Жіночий лікар by Besins-Ukraine

® Науково-практичне видання для практикуючих лікарів Видає тьс я за сприяння ГС «Українськ а медична спілк а»

№6 (92) №1 (93)

листопад-грудень 2020 Рі к з а с н у в а н н я • 2 0 0 5

cічень-лютий 2021

ЗВЕРНЕННЯ д. мед. н., професора, завідувача кафедри акушерства, гінекології та медицини плода НМАПО ім. П. Л. Шупика, Головного редактора журналу «Жіночий лікар», Заслуженого лікаря України

ЖУК СВІТЛАНИ ІВАНІВНИ Вроджені вади серця, викликані прийомом лікарських препаратів матір’ю Гідеон Корен Медичний факультет Адельсона, Аріельський Університет, м. Аріель, Ізраїль Програма «Motherisk Israel», Медичний центр Шамір, м. Аріель, Ізраїль

Лікарські засоби для лікування безпліддя: безпечність для плода Gideon Koren1,2, Yael Barer3, Yusuf C. Kaplan4,5 1 Медичний факультет Адельсона, Університет Аріель, Ізраїль 2 Програма «Motherisk Israel», Ізраїль 3 Служба охорони здоров’я Маккабі, Гамеред 27, Тель-Авів, Ізраїль 4 Університет Терафар-Ізмір Катіп Челебі, Інформаційний центр з тератології, Туреччина 5 Кафедра фармакології медичного факультету Університету Ізмір Катіп Челебі, Ізмір, Туреччина

К О Л О Н К А Р Е Д А К Т О РА

ШАНОВНІ КОЛЕГИ! Останнім часом мене не полишає думка про те, що контраверсійні питання поволі стають нормою нашої щоденної клінічної практики, бо як у науковому, так і в практичному світі все більше патологічних станів розглядається саме з позицій контраверсій. Нове століття змінило реальність. Настав час доказової медицини, стандартизації, уніфікації, глобальних підходів, час високих технологій та інформатизації. Нові методи діагностики та лікування, обсяг наукових даних не просто зросли кількісно — значно збільшилася швидкість їх оновлення. І аби розібратися в складних, контраверсійних клінічних питаннях ми повинні знати результати останніх досліджень, керуватися доведеними даними та застосовувати ті діагностичні та лікувальні втручання, що мають ґрунтовні клінічні докази. І, в той самий час, ми зобов’язані зберігати клінічне мислення. Наразі я переконана в тому, що доказова медицина і клінічне мислення мають бути завжди поруч, бо вони не є протилежностями, вони є союзниками, що доповнюють одне одного, коли ми обираємо найкраще клінічне рішення для наших пацієнтів. Завдяки доказовій медицині ми можемо розумно та усвідомлено застосовувати сучасні і найкращі доведені дані, надаючи медичну допомогу різного рівня ургентності та складності. Доказова медицина — це цілий рух, метою якого є розширення високоякісних клінічних знань, і який вимагає від клініциста нових навичок, включаючи ефективний пошук літератури і застосування формальних правил доказів при оцінці професійної медичної інформації. Вже можна сміливо констатувати, що практика доказової медицини — це процес безперервного самостійного навчання, в тому числі, з метою аналізу контраверсійних клінічних питань.

Утім, прискорення темпу життя і зростання потоку інформації породжує необхідність її відбору. Адже, на жаль, серед професійної медичної інформації все частіше

№6 (92) / 2020 №1 (93) / 2021

К О Л О Н К А Р Е Д А К Т О РА

з’являється недостовірна і викривлена, яку «прикривають», начебто, результатами клінічних досліджень. Подекуди такі викривлені дані можна почути й з високих трибун. Тому, колеги, не варто забувати, що відповідно до піраміди доказової медицини найвищим її рівнем є результати подвійних-сліпих, плацебо-контрольованих рандомізованих клінічних досліджень (РКД). Висока їх якість ґрунтується на достатній статистичній потужності, яка, в свою чергу, визначається кількістю включених до дослідження пацієнтів. І лише тоді, коли потужність окремого РКД не є достатньою для оцінки того чи іншого показника, вдаються до проведення мета-аналізу. Водночас, достовірність отриманих у ході мета-аналізу висновків залежить від якості включених до нього досліджень. Висновки повинні чітко відповідати поставленій меті, тобто давати відповідь на поставлене авторами огляду питання. Систематичні огляди, що не мають подібного фокуса, повинні розглядатися такими, що вводять в оману, на відміну від якісно організованих РКД. Варто пам’ятати, що думка і досвід окремих експертів у піраміді доказової медицини мають найнижчий рівень доказовості. Це твердження є так само справедливим і для рекомендацій на основі експертного консенсусу! Слід звернути увагу на деякі з ознак так званої «лженауки» (bad science), що мають насторожувати при аналізі будь-яких інформаційних джерел. 1. Некоректне трактування результатів. Краще звертатися до оригінальних наукових статей, а не до новинних оглядів і публікацій, в яких результати можуть представлятися в спотвореному вигляді. 2. Конфлікт інтересів. Деякі компанії вдаються до послуг експертів не тільки для проведення досліджень, а й для інтерпретування їх результатів відповідно до заздалегідь поставлених цілей. В результаті можливе «пересмикування» фактів, пов’язане з особистою або фінансовою зацікавленістю автора публікації. 3. Занадто малий розмір вибірки. У клінічних дослідженнях чим менша кількість включених до дослідження пацієнтів, тим менш достовірні його результати. Це має насторожувати, особливо тоді, коли було можливим застосувати більший розмір вибірки, проте з якоїсь причини це не було зроблено. 4. Відсутність упередженості при проведенні досліджень. Щоб уникнути будьякої упередженості пацієнти не повинні знати, до якої з двох груп (лікування або плацебо) вони потрапили, те саме стосується і дослідників, які не повинні знати, до якої з груп включений пацієнт. Не у всіх випадках це є можливим, тому ми інколи зустрічаємося зі «спотвореними» результатами. 5. Відсутність контрольної групи. При проведенні досліджень результати, отримані у пацієнтів у групі лікування (тест), порівнюються з такими, отриманими у пацієнтів, які не отримували даного лікування (контроль). При цьому пацієнти повинні розподілятися у групи випадковим чином, у чому і полягає принцип рандомізації.

Кожен з вас знає, що всі клінічні випадки стандартизувати неможливо, що бувають складні пацієнти, стан яких не підпадає під жоден клінічний протокол. Через це не варто сприймати доказову медицину як «кулінарну книгу» з рецептами на всі випадки життя, а тому ми маємо зберігати і розвивати клінічне мислення, яке має бути чітким, послідовним і доказовим. Клінічне мислення має багато складових: аналіз виявлених

№6 (92) / 2020 №1 (93) / 2021

К О Л О Н К А Р Е Д А К Т О РА

симптомів; ланцюжок міркувань, що веде до діагностичного висновку; уявне відтворення можливої послідовності факторів і ситуацій, що утворюють етіологію і патогенез хвороби; передбачення лікарського прогнозу; складання плану терапії; оцінка результатів лікування і планування профілактичних і реабілітаційних заходів. Із сумом доводиться констатувати, що ми поволі втрачаємо клінічне мислення. Підтвердженням цього є той факт, що подекуди має місце невідповідність між високим рівнем технічного оснащення медичних закладів і якістю роботи лікаря. Погодьтеся, колеги, існує небезпека того, що через надмірне захоплення технічними досягненнями можна втратити дещо важливе з глибокого і безцінного досвіду клінічної медицини. Гадаю, що багатьом із вас знайоме прагнення окремих колег, та й пацієнтів, широко застосовувати нові методи діагностики, іноді без належних до того обґрунтувань, за принципом: «а раптом щось знайдемо». При цьому складається зневажливе ставлення до методів класичного дослідження. А це — небезпечно, бо коли ми не впевнені у власному клінічному мисленні і покладаємося лише на техніку, можна піти хибним шляхом діагностичного пошуку і не помітити головного. З одного боку, добре, що медицина сьогодні все більше сегментується на вузькі медичні спеціальності за нозологічними формами, методами дослідження, органами і системами. Тепер хворого обстежує і лікує колектив лікарів. Проте в цих умовах неминуче втрачається загальне цілісне уявлення про пацієнта, слабшає особиста відповідальність лікаря за конкретного хворого, утруднюється психологічний контакт із ним і отримання довірчої інформації. І про це також варто пам’ятати. Отже, колеги, у мінливому світі ми маємо опановувати багато нового, але й відкидати класичну медицину небезпечно. Сьогодні ми мусимо вміти виокремлювати клінічні дослідження з якісним дизайном і великою статистичною потужністю, а в морі інформації впізнавати недостовірну і, звичайно ж, — продовжувати розвивати клінічне мислення. Бажаю, аби ми всі легко навчалися нового і плідно збагачували наші вміння і знання.

А своє вступне слово до цього випуску «Жіночого лікаря» я хочу завершити словами відомого вам Антуана де Сент-Екзюпері: «Я вірю, настане день, коли людина, хвора на невідому хворобу, потрапить до рук фізиків. Нічого не запитуючи, вони візьмуть у хворого кров, виведуть якісь величини, перемножать їх одна на іншу. А потім, звірившись з таблицею логарифмів, вони вилікують пацієнта однією-єдиною пігулкою. І все ж, якщо я захворію, то звернуся до якогось старого лікаря ... Він погляне на мене краєм ока, пощупає пульс і живіт, послухає. Потім кашляне, розпалюючи люльку, потре підборіддя і посміхнеться мені ... звичайно ж, я люблю науку, але я в захваті від мудрості». З повагою, головний редактор журналу «Жіночий лікар», д. мед. н., професор Світлана Жук

№6 (92) / 2020 №1 (93) / 2021

ТОЧК А ЗОРУ

Вроджені вади серця, викликані прийомом лікарських препаратів матір’ю* Гідеон Корен Медичний факультет Адельсона, Аріельський Університет, м. Аріель, Ізраїль Програма «Motherisk Israel», Медичний центр Шамір, м. Аріель, Ізраїль

Резюме Патологія серцево-судинної системи утворює найбільшу групу вроджених аномалій, як правило, 0,8 % від усіх живонароджених дітей. Доведено, що низка лікарських препаратів спричинює вади серцево-судинної системи. У статті обговорюються ризики основних відомих лікарських препаратів, включаючи літій, вальпроєву кислоту, ондансетрон, метилфенідат, топірамат та нещодавно виявлені ризики дидрогестерону. Напроти, розглядаються суперечливі та дискусійні ефекти селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну та селективних інгібіторів зворотного захоплення норадреналіну. А також описано принципи консультування вагітних жінок та тих, хто планує вагітність, і які приймають ці лікарські препарати.

Вступ Вроджені вади спостерігаються у 3–5 % усіх вагітностей [1]. Не дивлячись на те, що існували припущення, що багато ліків можуть спричинити вади серця, статистично доведено, що лише невелика кількість препаратів, застосованих під час органогенезу, викликає вроджені вади. Протягом останніх 35 років ми консультували багато пацієнток і членів їхніх родин та лікарів у різних країнах щодо безпеки/ризиків прийому лікарських препаратів під час вагітності та годування грудьми [3]. Нещодавно ми створили унікальний медичний журнал, який надав лікарям, науковцям та іншим медичним працівникам платформу для обговорення цих питань (міжнародний журнал «Motherisk International Journal») [4]. Завдання цього огляду полягає в тому, щоб поінформувати лікарів стосовно нових доказів розвитку патологій, пов’язаних з лікарськими препаратами, та забезпечити поліпшення консультування та клінічного управління. У таблиці 1 наведено короткий опис лікарських препаратів, які приймали матері, та зафіксовано, що

вони пов’язані зі збільшенням частоти вроджених вад серця.

Карбонат літію З 1980-х років з’явилися окремі повідомлення та докази отримані у серії спостережень щодо підвищеного ризику аномалії Епштейна (недостатність трикуспідального клапана) [5]. Карбонат літію — препарат першої лінії у лікуванні біполярного розладу. Оскільки половина усіх вагітностей є незапланованими, велика кількість жінок може піддавати свій плід тератогенним ризикам. Останнім часом проводяться великі спостережні дослідження, які пролили нове світло на значення та детермінанти таких ризиків. У великому американському дослідженні вади серця були зафіксовані у 16 з 663 немовлят, що зазнали внутрішньоутробного впливу літію (2,41 %), у порівнянні з 15 251 із 1 322 955 немовлят, які не зазнали внутрішньоутробного впливу літію (1,15 %), що дало скориговане співвідношення ризику 1,65 (95 % довірчий інтервал — ДІ 1,02–2,68) [6]. Це дослідження мало досить великий обсяг вибірки, щоб вперше розрахувати залежність тератогенного ефекту літію

від дози: співвідношення ризику становило 1,11 для добової дози до 600 мг/ добу, 1,6 для 601–900 мг/добу та 3,22 для доз, що перевищують 900 мг/добу. Частота виникнення дефектів обструкції вивідного тракту правого шлуночка становила 0,6 % серед немовлят, що зазнали впливу літію, у порівнянні з 0,18 % серед немовлят, у яких цей вплив був відсутній (скоригований коефіцієнт ризику 2,66, 95 % ДІ 1,00–7,06). Ці дозозалежні характеристики є новими та клінічно важливими, оскільки багатьом жінкам, які не потребують вищого рівня дози, до цього часу рекомендували уникати використання літію, навіть якщо це клінічно важливо. Типовою помилкою у лікуванні вагітних жінок, які отримують літій, є припинення прийому ліків на період усієї вагітності, незважаючи на те, що прийом препарату не призводить до патології після завершення ембріогенезу. Ще одне можливе помилкове сприйняття стосується дози, оскільки у другому та третьому триместрах вагітності помітно збільшується швидкість клубочкової фільтрації, виведення літію через нирки посилюється, і вагітній пацієнтці можуть знадобитися більш високі дози для підтримання терапевтичного діапазону [7]. Для бага-

* Журнал «Prenatal Cardiology», 2020 (оnline publish date: 2020/04/27, https://www.termedia.pl/Cardiac-birth-defects-induced-by-maternal-medications,146,40507,1,1.html) «Motherisk International Journal», 2020;1:11 (https://motheriskinternational.com/dydrogesterone-exposure-in-the-first-trimester-of-pregnancy-and-fetal-malformations/)

№6 (92) / 2020 №1 (93) / 2021

ТОЧК А ЗОРУ

Таблиця 1. Лікарські препарати, пов’язані з підвищеним ризиком вроджених вад серця Лікарські препарати

Вроджені вади серця Серцеві вади загалом Особлива увага приділяється аномалії Ебштейна та дефектам обструкції вивідного тракту правого шлуночка

Літій

Селективні інгібітори зворотного Відсутність очевидних підвищених показників ДМШП або захоплення серотоніну та селективні ДМПП інгібітори зворотного захоплення Обговоріть, чи є більш складні вади серця норадреналіну (SSRI, SNRI)

Вальпроєва кислота

Дефекти нервової трубки Дефекти сечостатевої системи та опорно-рухового апарату Дефекти кінцівок Когнітивні порушення Підвищений ризик аутизму Дефекти кардії (не зазначено)

Ондансетрон

Серцеві, здебільшого дефекти перегородки, здебільшого ВАП Орофаціальна щілина

Топірамат

Конотрункальні вади серця, дефекти міжшлуночкової перегородки, коарктація аорти та артеріальної протоки

Метилфенідат

Серцеві вади загалом

Дидрогестерон

Загальні вади серця Аортальна недостатність Розщілина хребта Гідроцефалія Гіпоспадія Крипторхізм

Ізотретиноїн

Дефекти обличчя та вух Дефекти піднебіння Дефекти спинного мозку Аномалії тимусу Когнітивні дефекти Загальні вади серця

Алкоголь

Когнітивні та поведінкові відхилення Дисморфологія обличчя Серцеві вади: перегородка

тьох лікарів ідея вводити більше ліків на пізніх термінах вагітності неприйнятна.

Антидепресанти

Депресія зустрічається у 20 % вагітних жінок, і багатьом з них потрібна фармакотерапія, щоб підтримувати відповідний стан свого здоров’я. З моменту виходу на ринок, селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну (SSRI та SNRI) стали основними лікарськими препаратами для лікування депресії і призначаються мільйонам вагітних жінок у всьому світі [8]. Початкові обсерваційні дослідження були обнадійливими та не показували ризиків виникнення патології плода. З іншого боку, їх застосування було пов’язане із синдромом припинення лікування новонароджених, за схемою, дуже схожою на ту, яка трапляється із дорослим пацієнтом, який раптово припиняє застосування SSRI/SNRI [9]. Досить часто жінки отримували дуже низькі, неоптимальні дози

№6 (92) / 2020 №1 (93) / 2021

лікарського препарату через страх перед розвитком вад. Однак, після 15 років переконливих даних, нові звіти, засновані на великих базах даних, стверджували про збільшену частоту виникнення вад серця, переважно внаслідок прийому пароксетину, через що Управління з контролю за продуктами харчування та ліками США (FDA) встановило попереджувальні застереження. Результати додаткових досліджень та мета-аналізів були суперечливими. Щоб спробувати вирішити цю проблему, ми провели проспективне обсерваційне дослідження з понад 1000 проспективно зібраних випадків застосування пароксетину, що показало лише 0,7 % вад серця, тобто показник, подібний до показника у контрольній групі, і збіжний із даними у літературі стосовно вроджених вад серця [10]. Ця розбіжність призвела до зосередження уваги на потенційних джерелах неконтрольованого упередження в дослідженнях, заснованих на великих адміністративних базах даних.

Згодом ми показали, що жінки з депресією значно частіше звертаються до лікарів, проводять ехокардіограму та ультразвукове дослідження плода, а їхні маленькі діти відвідують відділення невідкладної медичної допомоги [11], і все це призводить до набагато більшої ймовірності виявлення вади серця, ніж серед здорових жінок. Окрім того, оскільки більшість дефектів міжшлуночкової перегородки (ДМШП) стихійно зникають у молодому віці, раннє виявлення вад серця у групах жінок з депресією продемонструє більше таких випадків, ніж серед жінок у контрольних групах без підозри на ці дефекти. Цей тип упередженого встановлення раніше не досліджувався у вагітних. Наша гіпотеза була підтверджена великим когортним дослідженням, яке охоплювало понад 800 000 новонароджених у Данії [12]. Діти, які зазнали впливу SSRI, мали вдвічі вищий ризик розвитку ДМШП але його також мали і діти, народжені від матерів з депресією, які вирішили не приймати жоден антидепресант під час вагітності.

Вальпроєва кислота Взаємозв’язок між вальпроєвою кислотою та дефектами нервової трубки був вперше встановлений у 1980 році [13]. Протягом наступних десятиліть виявлялось усе більше тератогенних ризиків. У сукупному та загальноприйнятому мета-аналізі 59 когортних досліджень виявили наступне: дефекти нервової трубки були підтверджені у 1992 році, сечостатевої системи та опорно-рухового апарату у 2005 році, вроджені вади серця у 2006 році та когнітивні дефекти у 2010 році [14]. Станом на сьогодні, незважаючи на те, що це лікарський препарат першої лінії для генералізованих нападів та біполярного розладу, існують застереження проти його застосування у дедалі більшій кількості країн вагітним жінкам або тим, хто планує вагітність. Подібно до літію, останні дослідження переконливо демонструють дозову залежність з порогом тератогенності при добовій дозі 1000 мг/день [15].

Ондансетрон Ондансетрон став провідним лікарським препаратом від нудоти та блювання під час вагітності, незважаючи на те, що він не схвалений FDA для використання під час вагітності. Дані про різну патологію плода були суперечливими у

ТОЧК А ЗОРУ

різних дослідженнях [16]. Однак розщілини піднебіння та патологія серцевосудинної системи неодноразово демонстрували позитивний сигнал. Досліджуючи шведський медичний реєстр пологів, автори виявили 1349 немовлят, народжених від жінок, які приймали ондансетрон на ранніх термінах вагітності у період між 1998 і 2012 роками [17]. Після поправки на рік пологів, вік матері, паритет, паління на ранніх термінах вагітності та масу тіла до вагітності статистично значущого підвищеного ризику серйозних патологій плода загалом не було виявлено. На відміну від цього, ризик вродженої патології серцево-судинної системи і, особливо, дефектів серцевої перегородки був підвищений (СШ = 1,62, 95 % ДІ 1,04–2,14). У недавньому американському дослідженні серед 33 677 пологів шукали вплив у першому триместрі внутрішньовенного або перорального застосування ондансетрону на ризик серйозних вад плода, причому 3733 (11 %) отримували цей лікарський препарат у першому триместрі в дозах від 2,4 до 1008 мг [18]. Ондансетрон асоціювався з коефіцієнтом ризику від 1,7–2,1 для ДМШП у новонароджених. Цей ризик відповідає одному додатковому випадку ДМШП на кожні 330 вагітностей, які зазнали дії цього лікарського препарату у першому триместрі. Важливим було те, що зв’язок був дозозалежним з показником СШ 3,2 (95 % ДІ 1,0–9,9) серед жінок, які отримували найвищу кумулятивну дозу. В іншому недавньому дослідженні вивчався ризик виникнення специфічних структурних вроджених дефектів, пов’язаних із впливом ондансетрону протягом першого триместру, у великій комерційній застрахованій популяції США, що включала 864 083 пари матерів та немовлят у період з 2000 по 2014 рік [19]. Ефект ондансетрону у першому триместрі був пов’язаний з підвищеним ризиком виникнення вад серця (СШ = 1,52, 95 % ДІ 1,35–1,70) та рото-лицевих розщілин (СШ = 1,32, 95 % ДІ: 0,76–2,28) у немовлят у порівнянні з немовлятами жінок, які не приймали протиблювотні препарати під час вагітності. Незважаючи на те, що також були дослідження, які не виявляли підвищеного тератогенного ризику, у 2019 році Комітет з фармаконагляду та оцінки ризиків Європейського агентства з лікарських

засобів рекомендував не застосовувати ондансетрон жінкам під час першого триместру вагітності, оскільки він може збільшити ризик ротової розщілини або патологій серцево-судинної системи. Окрім того, агентство запропонувало жінкам, які приймають цей лікарський препарат до вагітності, використовувати ефективну контрацепцію [20].

Топірамат Цей протиепілептичний та антимігренозний засіб продемонстрував яскравий сигнал стосовно підвищеного ризику ротової розщілини при застосуванні у високих дозах (> 100 мг/добу) та дещо менше занепокоєння стосовно інших видів патології плода. Використовуючи чотири бази даних охорони здоров’я, Tennis et al. шукали загальні вади серця, показуючи, що конотрункальні вади серця, дефекти міжшлуночкової перегородки, коарктація аорти та артеріальної протоки мають коефіцієнт поширеності більше 1,5 [21]. Топірамат протипоказаний під час вагітності через його зв’язок з формуванням ротових розщілин.

Метилфенідат Протягом десятиліть синдром дефіциту уваги/гіперактивності (СДУГ) здебільшого розглядався як дитячий стан. Проте на нього страждають багато дорослих, і нині приблизно у 30–40 % пацієнтів симптоматика СДУГ продовжує зберігатися і у дорослому житті. Все більше дорослих при СДУГ використовують медикаментозні препарати, що свідчить про збільшення кількості застосування ліків при СДУГ вагітними. Метилфенідат був першою лінією лікування СДУГ, з порівняно великою кількістю користувачів. У огляді та мета-аналізі обсерваційних когортних досліджень, нещодавно ми порівняли показники вродженої патології серед дітей, які зазнали дії метилфенідату на ранніх термінах вагітності, із показниками серед загальної популяції. Метааналіз чотирьох когортних досліджень, де майже 3000 жінок зазнали дії лише метилфенідату та майже 3 мільйони контрольних випадків, дав СШ 1,26 (95 % ДІ 1,05–1,51) для основної патології плода та 1,59 (95 % ДІ: 1,02–2,49) при вадах серця. Отже, вплив метилфенідату на ранніх термінах вагітності пов’язаний з невеликим, але суттєво

підвищеним ризиком серйозних вад плода, що, в основному, може бути пов’язано зі збільшеним ризиком вад серця. Тепер, зважаючи на те, що ризик використання метилфенідату для ненародженого плода вимагає подальших досліджень, може бути доцільним розглянути питання ехокардіографії плода у жінок, які використовують метилфенідат під час вагітності [22].

Дидрогестерон Прогестин дидрогестерон (DYD) широко застосовується з 1961 року та призначається у випадках загрози викидня або повторюваних викиднів, лютеїнової недостатності, дисменореї та передменструального синдрому. Неодноразові дослідження продемонстрували ефективність, еквівалентну мікронізованому вагінальному прогестерону, з приблизно третиною успіху у збереженні вагітності. На відміну від цього, безпека плода досліджувалася мало, оскільки, як правило, звіти вчених з питань фертильності закінчуються після підтвердження вагітності, а не після народження дитини. Впровадження оральної контрацепції в 1960-х роках викликало серйозні занепокоєння стосовно статевих відхилень у плодів чоловічої статі. Однак численні дослідження та багаторазові мета-аналізи підтвердили безпеку «таблетки» для плода [23]. Оскільки DYD значно ефективніший, ніж більшість прогестинів, не можна екстраполювати безпеку пероральних контрацептивних таблеток до безпеки DYD для плода. У 2015 р. у контрольному дослідженні з Гази (Палестина) порівнювали малюків, народжених від жінок, які приймали DYD, та жінок, які його не приймали. У ході дослідження було зафіксовано у 2,5 рази підвищений ризик виникнення вад серця [24]. Результати цього випробування, що були опубліковані у журналі «Pediatric Cardiology», мабуть, залишилося б непоміченим, якби журнал «The Lancet» не вирішив його перевидати. Для вирішення цього питання безпеки ми скористалися послугами організації з охорони здоров’я «Maccabi Health Services» в Ізраїлі, де понад 2,1 мільйона застрахованих учасників [25]. Ми виявили усіх вагітних жінок, які отримували DYD у період з 1 січня 1999 по 31 грудня 2016 рр. Ми дізнались про

№6 (92) / 2020 №1 (93) / 2021

ТОЧК А ЗОРУ

усі випадки придбання DYD з медичних карт учасниць, включаючи дозу та кількість упаковок цього лікарського препарату протягом дев’яти місяців, що передували даті народження дитини, і перевірили вплив DYD на плід у першому триместрі. Ми встановили, чи додатково до DYD жінка проходила екстракорпоральне запліднення (ЕКЗ) або інші методи допоміжних репродуктивних технологій (ДРТ), оскільки ці процедури були пов’язані з підвищеним ризиком вродженої патології плода. Жінки, які перенесли ЕКЗ чи ДРТ, були виключені з первинного аналізу, але були включені у вторинний аналіз чутливості. Контрольну групу складали усі жінки, які народжували дітей в один і той же період, і які не приймали DYD. Усі основні вроджені вади були виявлені за допомогою Міжнародної класифікації хвороб (ICD9). Загалом народилося 8508 дітей після застосування DYD матір’ю під час вагітності (4417 хлопчиків, 4091 дівчаток). Після вилучення тих, хто проходив процедуру ДРТ, ми зафіксували 7728 немовлят. Загалом за цей період у Маккабі народилося 777 422 дітей (399 391 хлопчиків та 378 031 дівчаток). Жінки, які приймали DYD, вдвічі частіше перенесли ЕКЗ, ніж жінки контрольної групи (9 % проти 4 %

відповідно; р < 0,0001). Діти, що зазнали внутрішньоутробного впливу DYD, мали трохи меншу вагу при народженні (3096 ± 631 г проти 3222 ± 536 г, відповідно; р < 0,0001) і коротший термін вагітності (38,5 ± тиждень проти 39,0 ± 1,95 тижнів, відповідно; р < 0,0001).

підвищений ризик виникнення гідроцефалії без дефектів нервової трубки. Сукупні дані свідчать про те, що DYD збільшує ризик виникнення специфічних вроджених вад, включаючи декілька серйозних видів патології серцевосудинної системи.

Під впливом DYD спостерігався підвищений тератогенний ризик для вродженої аортальної недостатності та загальних вад серця, а також для гіпоспадії, розщілини хребта та вродженої гідроцефалії. Коли DYD поєднували з ДРТ, також підвищувався ризик крипторхізму, вивиху стегна та дисплазії нирок (табл. 2).

Ізотретиноїн

Підвищений ризик виникнення патології серцево-судинної системи відповідав дослідженню контролю випадків, про яке повідомляли з Сектора Газа [24]. Підвищений ризик гіпоспадії та крипторхізму відповідав біологічним ефектам дії високого рівня прогестину на чоловічі статеві органи. Підвищений ризик виникнення вади розвитку хребта (спинальний дизрафізм або рахішиз) узгоджується із задокументованим впливом оральних контрацептивів на зниження рівня фолієвої кислоти у плазмі крові [26]. Ми також виявили

Таблиця 2. Співвідношення шансів (95 % ДІ) обраних вроджених вад у дітей, що зазнали внутрішньоутробного впливу DYD, у порівнянні з контрольною групою, за винятком тих, хто також переніс ЕКЗ/ ДРТ, або у поєднанні з тими, хто переніс ЕКЗ/ДРТ, і після коригування для потенційних спотворюючих факторів Вроджені вади

Дидрогестерон

DYD + ЕКЗ

Гіпоспадія

1,28 (1,06–1,55)

1,56 (1,31–1,85)

Неопущене яєчко Крипторхізм

1,0 (0,85–1,19)

1,37 (1,19–158)

Вроджений вивих стегна

0,9 (0,78–1,04)

1,58 (1,42–1,78)

Тетрада Фалло

1,1 (0,72–1,33)

—

ДМШП

1,02 (0,91–1,32)

1,07 (0,86–1,34)

Дисплазія нирок

1,04 (0,85–1,33)

2,16 (1,22–3,82)

Вроджений пілоростеноз

1,04 (0,84–1,18)

1,25 (0,86–1,82)

ВАП

1,27 (0,96–1,67)

1,51 (1,17–1,95)

Вроджена аортальна недостатність

1,65 (1,008–2,71)

1,96 (1,25–3,1)

Стеноз легеневої артерії

0,95 (0,81 –1,48)

1,21 (0,81–1,81)

Вроджена катаракта

1,52 (0,84–2,76)

Розщілина хребта

2,29 (1,32–3,97)

Вроджена гідроцефалія

1,75 (1,03–1,96)

2,04 (1,28–3,25)

ТМС

2,03 (0,75–5,4)

Сукупна патологія серцево-судинної системи

1,18 (1,06–1,33)

1,31 (1,12–1,42)

ВАП — відкрита аортальна протока, ТМС — транспозиція магістральних судин

№6 (92) / 2020 №1 (93) / 2021

На початку 1980-х Ізотретиноїн почали застосовувати для усунення кістозного вугрового захворювання, стійкого до лікування. Незабаром після цього впровадження, аналогічно дослідженням на тваринах, цей аналог вітаміну А був визнаний сильнішим тератогеном за талідомід, що негативно впливає на розвиток мозку, обличчя, піднебіння, серця, спинного мозку, вух та тимусу [27]. Спочатку повідомлялося, що рівень серйозних аномалій становив майже 30 %, а серед плодів, які зазнали впливу ізотретиноїну, спостерігалося 30 % випадків розумової відсталості навіть за відсутності серйозних аномалій та до 60 % поганих показників у нейропсихологічних тестах. Попри перебування на ринку вже понад 40 років, ми не змогли знайти дослідження, яке б розглядало частоту та точну природу вад серця.

Етиловий спирт З моменту відкриття пренатального впливу етилового спирту у результаті вживання алкоголю матерями, стало очевидним, що крім основних результатів внутрішньоутробних і післяпологових обмежень росту, типових змін обличчя та низки порушень функції мозку, за фетального алкогольного синдрому (ФАС) також має місце розвиток вад серця. У 12 серійних дослідженнях пацієнтів із ФАС частка випадків із дефектами передсердя (ДМПП) та міжшлуночкової (ДМШП) перегородки, а також менш поширеними наслідками коливалась від 33 % до 100 %. В аналізі 14 ретроспективних досліджень частота виникнення дефектів перегородки становила 21 %, інших структурних дефектів 6 % та неуточнених дефектів 12 %. У двох дослідженнях з контролем випадків, випадки вроджених вад серця коливались від 1,0 (легкі симптоми) до 18,0 (виражений алкогольний синдром плода). Діти з ФАС потребують підвищеної уваги до пренатального впливу алкоголю як потенційної етіології вроджених вад серця [28].

ТОЧК А ЗОРУ

Консультування жінок щодо тератогенного ризику Через високий рівень тривожності серед вагітних — і оскільки половина всіх вагітностей є незапланованою — щороку багато тисяч жінок потребують консультацій щодо впливу ліків на плід. Лікарі, які надають такі консультації жінкам, які планують вагітність, або вагітним жінкам, повинні переконатись, що їхня інформація є актуальною та базується на доказах, і що жінка розуміє, що базовий тератогенний ризик під час вагітності (тобто ризик розвитку аномаллій у новонароджених у разі відсутності будь-якого відомого тератогенного впливу) становить близько 3 %. Крім того, критично важливо вирішити материнсько-фетальні ризики нелікованого стану, якщо уникати прийому ліків. Нещодавні дослідження показали серйозну захворюваність у вагітних жінок, які припинили терапію селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну при депресії через страх тератогенності. Жінка, яка потребує протиепілептичної терапії і добре контролює прийом вальпроєвої кислоти, повинна обговорити інші терапевтичні варіанти та вчасно розпочати прийом альтернативного препарату до зачаття. Якщо жінка приймає лікарський препарат протягом першого триместру, їй слід повідомити про супутні ризики виникнення патології плода та тести, які можна проводити під час вагітності. Оскільки у цій роботі ми досліджуємо лікарські препарати, що викликають вроджені вади серця, важливо враховувати результати УЗД, ехокардіограму, електрокардіограму та інші діагностичні тести, які можуть наблизити нас до встановлення конкретного діагнозу. Оскільки, як відомо, вальпроєва кислота, літій та ондансетрон викликають дозозалежну тератогенність, лікар повинен перевірити, чи не перевищує доза відомого обме-

ження безпеки. Однак нині межа безпеки визначається як загальна добова доза, і вона все ще не скоригована на кілограм маси тіла. У випадку DYD жінкам, які потребують прийому ліків, важливо пояснити про потенційне збільшення ризику виникнення патологій серцево-судинної системи та здатність виявляти певну їх частину пренатально.

15.

16.

17.

Література 1. Lobo, I, Zhaurova, K. Birth defects: causes and statistics. Nature Education 2028; 1: 18. 2. Hoffman JIE, Kaplan S. The incidence of congenital heart disease. J Am Coll Cardiol 2002; 39: 18901900. 3. Koren G, Nulman I, Aleksa K, Gareri J, Einarson A, Ito S . Essay for the 2011 CIHR/CMAJ award: Motherisk – caring for mothers, protecting the unborn. CMAJ 2012; 184: E155-E157. 4. Motherisk International Journal. https://motheriskinternational.com/ 5. Hermann A, Gorun A, Benudis A. Lithium use and non-use for pregnant and postpartum women with bipolar disorder. Curr Psychiatry Rep 2019; 21: 114. 6. Patorno E, Huybrechts KF, Bateman BT, et al. Lithium use in pregnancy and the risk of cardiac malformations. N Engl J Med 2017; 376: 2245- 2254. 7. Pariente G, Leibson T, Carls A, Adams-Webber T, Ito S, Koren G. Pregnancy-associated changes in pharmacokinetics: a systematic review. PLoS Med 2016; 13: e1002160. 8. Nulman I, Rovet J, Stewart DE, et al. Neurodevelopment of children exposed in utero to antidepressant drugs. N Engl J Med 1997; 336: 258-262. 9. Costei AM, Kozer E, Ho T, Ito S, Koren G. Perinatal outcome following third trimester exposure to paroxetine. Arch Pediatr Adolesc Med 2002; 156: 1129-1132. 10. Einarson A, Pistelli A, DeSantis M, et al. Evaluation of the risk of congenital cardiovascular defects associated with use of paroxetine during pregnancy. Am J Psychiatry 2008; 165: 749-752. 11. Bar-Oz B, Einarson T, Einarson A, et al. Paroxetine and congenital malformations: meta-analysis and consideration of potential confounding factors. Clin Ther 2007; 29: 918-926. 12. Jimenez-Solem E, Andersen JT, Petersen M, et al. Exposure to selective serotonin reuptake inhibitors and the risk of congenital malformations: a nationwide cohort study. BMJ Open 2012; 2: e001148. 13. Robert E, Lofkvist E, Mauguiere F. Valproate and spina bifida. Lancet 1984; 2: 1392. 14. Tanoshima M, Kobayashi T, Tanoshima R, Beyene J, Koren G, Ito S. Risks of congenital malformations

18.

19.

20.

21.

22.

23.

24.

25.

26.

27. 28.

in offspring exposed to valproic acid in utero: a systematic review and cumulative meta-analysis. Clin Pharmacol Ther 2015; 98: 417-441. Koren G, Berkovitch M, Ornoy A. Dose-dependent teratology in humans: clinical implications for prevention. Paediatr Drugs 2018; 20: 331-335. Kaplan YC, Richardson JL, Keskin-Arslan E, ErolCoskun H, Kennedy D. Use of ondansetron during pregnancy and the risk of major congenital malformations: a systematic review and metaanalysis. Reprod Toxicol 2019; 86: 1-13. Danielsson B, Wikner BN, Kallen B. Use of ondansetron during pregnancy and congenital malformations in the infant. Reprod Toxicol 2014; 50: 134-137. Lemon LS, Bodnar LM, Garrard W, et al. Ondansetron use in the first trimester of pregnancy and the risk of neonatal ventricular septal defect. Int J Epidemiol 2019; dyz255. Zambelli-Weiner A, Via C, Yuen M, Weiner DJ, Kirby RS. First trimester ondansetron exposure and risk of structural birth defects. Reprod Toxicol 2019; 83: 14-20. European Medicines Agency, 2019. Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) updated signal assessment report on birth defects following in-utero exposure during the first trimester of pregnancy arising from recent publications with ondansetron. https://www.ema.europa.eu/ en/documents/prac-recommendation/updatedsignal-assessment-report-birth-defects-following-utero-exposure-during-first-trimester_en.pdf Tennis P, Chan KA, Curkendall SM, et al. Topiramate use during pregnancy and major congenital malformations in multiple populations. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2015; 103: 269-275. Koren G, Barer Y, Ornoy A. Fetal safety of methylphenidate — A scoping review and meta analysis. Reprod Toxicol 2020; 93: 230-234. Raman-Wilms L, Tseng AL, Wighardt S, Einarson TR, Koren G. Fetal genital effects of first-trimester sex hormone exposure: a meta-analysis. Obstet Gynecol 1995; 85: 141-149. Zaqout M, Aslem E, Abuqamar M, Abughazza O, Panzer J, De Wolf D. The impact of oral intake of dydrogesterone on fetal heart development during early pregnancy. Pediatr Cardiol 2015; 36: 14831488. Koren G, Gilboa D, Katz R . Fetal safety of dydrogesterone exposure in the first trimester of pregnancy. Clin Drug Investig 2019; doi: 10.1007/ s40261-019-00862-w. Shere M, Bapat P, Nickel C, Kapur B, Koren G. Association between use of oral contraceptives and folate status: a systematic review and meta-analysis. J Obstet Gynaecol Can 2015; 37: 430-438. Lammer EJ, Chen DT, Hoar MP, et al. Retinoic acid embryopathy. N Engl J Med 1985; 313: 837-841. Burd L, Deal E, Rios R, et al. Congenital heart defects and fetal alcohol spectrum disorders. Congenit Heart Dis 2007; 2: 250-255.

Відомості про автора Гідеон Корен, професор Аріельського Університету (Ізраїль), член Королівської колегії терапевтів Канади, член Американської колегії токсичності лікарських препаратів, знаний клінічний фармаколог, експерт зі світовим ім’ям, автор численних публікацій в рецензованих міжнародних виданнях: • автор 1 850 статей, присвячених впливу лікарських засобів, які застосовуються під час вагітності, на розвиток і здоров’я дитини (з моменту зачаття, в період ембріонального розвитку, у неонатальному періоді і в дитячому віці); • з них 18 публікацій в «The New England Journal of Medicine» (імпакт-фактор/індекс цитування 74699); • 65 000 цитувань; • більше 150 публікацій з кількістю цитувань 100 і вище; • індекс Хірша* (H Factor) 110.

* Індекс Хірша – показник, запропонований у 2005 році американським фізиком Хорхе Хіршем в якості кількісної характеристики продуктивності вченого, що ґрунтується на кількості його публікацій і частоті їх цитувань.

№6 (92) / 2020 №1 (93) / 2021

ТОЧК А ЗОРУ

Шановні колеги! Питання безпеки застосування лікарських засобів у період вагітності завжди було й залишається надважливим, а лікар, приймаючи рішення про медикаментозне лікування вагітної, має ретельно зважувати імовірну користь для жінки і потенційний ризик для плода. Втім достатньо інформації щодо впливу на плід мають менше 10 % препаратів, а ліки нині приймають 9 із 10 вагітних1. Тож не випадково першою в цьому випуску ми розмістили статтю професора Гідеона Корена з Ізраїлю, чиї основні наукові дослідження стосуються саме впливу антенатально застосованих лікарських засобів на розвиток і здоров’я дитини, а результати цих

досліджень представлені в понад 1 850 публікаціях. Зважаючи на «інформаційний галас» довкола статті Г. Корена, яку спочатку було опубліковано в міжнародному виданні “Motherisk International Jornal”, а згодом у «Prenatal Cardiology», з якою ви вже мали змогу ознайомитися на сторінках нашого журналу, ми звернулися за коментарями до двох знаних експертів – професорів Володимира Медведя і Жана Карло Ді Ренцо (Італія). Нижче до вашої уваги — відповіді, які ми отримали. Виконавчий директор редакції журналу «Жіночий лікар» Лариса Мартиненко

Призначення ліків вагітним: пам’ятати про трагедії минулого, аби уникнути їх у майбутньому Медведь Володимир Ісаакович, доктор медичних наук, професор, член-кореспондент Національної академії медичних наук України, Заслужений лікар України, завідувач відділення внутрішньої патології вагітних ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології ім. академіка О. М. Лук’янової НАМН України», експерт МОЗ України за напрямом «Акушерство і гінекологія», науковий редактор журналу «Жіночий лікар» м. Київ

Історія перинатальної фармакології досить драматична і, на жаль, багата на трагедії. Деякі з них навіть були порівнянні з катастрофами. Досить згадати талідомідну катастрофу — найвідомішу медикаментозну тератогенію, або феномен трансплацентарного канцерогенезу. Щоразу здавалося, що це вже остання така масштабна трагедія, що тепер воно стало досвідченим, і подібне ніколи не повториться. Але людству ще не раз довелося переживати потрясіння, пов’язані з тяжкими наслідками впливу ліків на плід.

Досить свіжий і дуже гучний приклад — ондансетрон [1, 2]. Гучний тому, що в Сполучених Штатах відбувся судовий процес, де позивачами були сім’ї, в яких народилися діти з уродженими вадами розвитку, а жінки у першому триместрі вагітності отримували ондансетрон з приводу нудоти й блювання. Суд, провівши всілякі експертизи, встановив причинно-наслідковий зв’язок між застосуванням препарату та формуванням вад розвитку, і це рішення набуло широкого резонансу в суспільстві. А до того лікарі, попри відсутність в інструкції з медичного застосування ондансетрону раннього гестозу вагітних як показання до призначення, зовсім себе у такому призначенні не обмежували. Значно менш відома історія — порушення певними ліками пренатального програмування постнатальної поведінки (явище функціонального тератогенезу). Поки що

менш відома. Насправді, вона може стати гучною сенсацією, тому що, з одного боку, йдеться про засоби, які дуже широко застосовуються в акушерстві — метилдофу, блокатори кальцієвих каналів, глюкокортикоїди, з іншого, — про їх здатність порушувати статеве диференціювання мозку, тобто призводити до зміни сексуальної орієнтації. Це поки експериментальні наукові дані [3], але в наш швидкоплинний час вони ризикують невдовзі вибухнути новою трагедією. А скільки ще трагедій попереду? Гадаю, багато. Досвід про це свідчить. І от у спеціалізованому виданні [4] я читаю статтю ізраїльського професора Гідеона Корена, де наведено дані щодо відношення шансів (OR) народження дітей з різними вродженими вадами розвитку від матерів, які в І триместрі вагітності отримували дидрогестерон, порівняно з новонародженими від матерів, які цей препарат не приймали. Не викладатиму зміст статті, оскільки шановний читач має змогу особисто ознайомитися з її повним текстом у цьому числі «Жіночого Лікаря». Мені здалися переконливими кількість обстежених як у групі дидрогестерону, так і в групі порівняння, значення OR для всіх проаналізованих варіантів вроджених вад і 95 % довірчий інтервал в усіх без винятку випадках. Відверто кажучи, не розумію, які можуть бути претензії до автора, і чому навколо публікації стільки галасу. Про які методичні хиби тут можна казати? Не бачу їх.

Можна просто звинуватити автора у наданні неправдивої інформації, але ж у сучасному науковому світі так не роблять. Треба мати переконливі підстави так твердити і залізобетонні докази такого твердження. Тоді все було б зрозуміло, не було б навіть предмета для обговорення. Підстав не довіряти авторові — жодних, так само як і доказів його несумлінності. Тому радив би прийняти наведені у статті факти і враховувати їх, призначаючи лікування загрозливого аборту. Не вірю, що для акушера-гінеколога важливо, аби пацієнтка виносила вагітність, і при цьому байдуже, яку дитину вона народить.

Література 1. Ondansetron: small increased risk of oral clefts following use in the first 12 weeks of pregnancy // Medicines and Healthcare products Regulatory Agency. − Drug Safety Update volume 13, issue 6: January 2020: 2 2. Association of Maternal First-Trimester Ondansetron Use With Cardiac Malformations and Oral Clefts in Offspring / F. Krista Huybrechts, Sonia HernándezDíaz, Loreen Straub, [et al.] // JAMA. − 2018. − V. 320, N 23. − P. 2429−2437. 3. Резніков О. Г. Перинатальне програмування розладів ендокринних функцій і поведінки / О. Г. Резніков. – Київ : Наукова думка, 2019. − 271 с. 4. Koren G. Review paper Cardiac birth defects induced by maternal medications / G. Koren // Prenat Cardio: 2020; Online publish date: 2020/04/27; https://www.termedia.pl/Cardiac-birth-defectsinduced-by-maternal-medications,146,40507,1,1. html

1 Дані Центру з контролю і профілактики захворювань США (Centers for Disease Control and Prevention, CDC), https://www.cdc.gov/pregnancy/meds/ treatingfortwo/infographic_large.html

№6 (92) / 2020 №1 (93) / 2021

ТОЧК А ЗОРУ

Безпека під час вагітності важливіша за ефективність: принцип перестороги (звіт про експертизу) Жан Карло Ді Ренцо, Професор кафедри акушерства та гінекології Університету м. Перуджа, директор Центру перинатальної і репродуктивної медицини, почесний професор Королівського коледжу акушерів і гінекологів (RCOG) і Коледжу акушерства і гінекології США (ACOG), почесний генеральний секретар Міжнародної федерації акушерства і гінекології (FIGO), керівник Робочої групи FIGO з вивчення належної медичної практики в перинатології, головний редактор Journal of Maternal Fetal and Neonatal Medicine (Великобританія), головний редактор журналу Maternal Fetal Medicine (Китай), директор Постійної Європейської міжнародної школи перинатальної, неонатальної і репродуктивної медицини, генеральний секретар Нової європейської хірургічної академії м. Перуджа, Італія

Принцип перестороги або обережного підходу до управління ризиками полягає в такому: якщо певна дія, речовина або комплекс заходів пов’язані з потенційним ризиком завдання шкоди здоров’ю або оточуючому середовищу, то за відсутності наукового консенсусу вони розглядаються як такі, що безумовно чинять шкоду, а тягар відповідальності і доведення зворотного (тобто безпечності) покладається на того, хто безпосередньо вчиняє дію. Це — одна з причин, через яку варто взяти до уваги відповідні висновки, представлені професором Гідеоном Кореном, нещодавно опубліковані у двох міжнародних виданнях. В них рекомендується інформувати пацієнтів про потенційну небезпеку для ембріона/плода окремих лікарських засобів, що застосовуються на ранніх термінах вагітності [1, 2], доти, допоки не буде отримано результатів досліджень, які б підтверджували їх безпечність. Приклад прогестинів порівняно з натуральним прогестероном На основі бази даних найбільшої страхової компанії системи охорони здоров’я Ізраїлю Maccabi Health Service, яка містить інформацією про 2,5 млн пацієнтів, було виявлено, що частота вроджених вад розвитку у плодів, які піддалися впливу дидрогестерону в утробі матері протягом першого триместру вагітності, була вищою, ніж у тих, які не зазнали подібного впливу. В зв’язку з цим було висловлено припущення, що дидрогестерон потенційно чинить тератогенну дію в результаті застосування в рекомендованих дозах у вагітних. На думку дослідників, ризик гіпоспадії і крипторхізму є біологічно обґрунтованим на основі описаних ефектів впливу (прогестинів) на чоло-

вічі геніталії так само, як доведено, що ризик розвитку spina bifida пов’язаний зі зниженням рівня фолієвої кислоти на фоні прийому дидрогестерону. Деякі з цих несприятливих ефектів на плід додатково поглиблюються при одночасному застосуванні допоміжних репродуктивних технологій (ДРТ) [1, 2]. Варто зазначити, що висновки дослідження слід інтерпретувати з обережністю через недостатньо повно представлені дані щодо його дизайну і неврахованих факторів при проведенні статистичного аналізу (через що першу статтю було відізвано з друку). Разом з тим, останніми роками подібні проблеми безпечності дидрогестерону були озвучені в низці інших незалежних досліджень [4−7]. У дослідженні випадок-контроль, опублікованому в The Lancet, застосування дидрогестерону у І триместрі вагітності було пов’язане з вищою частотою народження дітей із вродженими вадами серця (75 із 202) порівняно з контрольною групою (36 із 200; скориговане відношення шансів — ВШ 2,71, 95 % довірчий інтервал — ДІ 1,54−4,24, р < 0,001) [3, 4]. Попри те, що результати двох нещодавніх рандомізованих контрольованих досліджень продемонстрували відсутність різниці в частоті вроджених аномалій між дидрогестероном і вагінальним мікронізованим прогестероном, які застосовувалися для підтримки лютеїнової фази в программах ДРТ з переносом свіжих ембріонів [8, 9], робоча група зі створення настанов ESHRE (Європейська асоціація репродукції людини та ембріології) вважає ці дані недостатніми для однозначного висновку. В настанові 2019 року вказано, що, оскільки дидрогестерон

є перорально-активним прогестагеном, структура якого відрізняється від природного прогестерону, то, за відсутності досліджень довгострокових ефектів на здоров’я потомства, це викликає занепокоєння відносно його безпечності [10]. Більше того, в ретроспективному дослідженні за участі 1050 жінок, у яких були застосовані програми ДРТ з інтрацитоплазматичною ін’єкцією сперматозоїда від 2000 по 2011 рік у відділенні репродуктивної медицини (Сингапур), з оцінки частоти живонароджень і профілю безпечності дидрогестерону, який застосовували для підтримки лютеїнової фази, повідомлено, що сім жінок були змушені прийняти рішення про переривання вагітності через виявлені аномалії плода [5]. Водночас, існують переконливі дані подвійних сліпих плацебо-контрольованих рандомізованих досліджень, що підтверджують безпечність вагінального мікронізованого прогестерону (PREDICT, FVF study, PROMISE, PRISM і OPPTIMUM). Ці дослідження вивчали вплив вагінального мікронізованого прогестерону, що вводився, починаючи з ранньої лютеїнової фази, у циклах ДРТ і/або застосовувався протягом усієї вагітності до 37 тижнів гестації, на плід і здоров’я новонароджених, а також нейрофізіологічний розвиток дітей [11−15]. Цікаво, що після цих повідомлень принцип перестороги почали застосовувати регуляторні органи у різних країнах світу, наприклад, у Швейцарії, де дидрогестерон протипоказаний під час вагітності, або у Франції, де регуляторна агенція ANSM не рекомендує застосовувати препарат під час вагітності [14, 15].

№6 (92) / 2020 №1 (93) / 2021

ТОЧК А ЗОРУ

Історії минулого, повязані з диетилстильбестролом і талідомідом, мають слугувати застереженням для всіх нас, аби ми не забували про те, що тератогенний ефект, про який спочатку мало хто повідомляв, і який упродовж певного часу в професійному середовищі сприймали з великим скептицизмом, у подальшому був визнаний і оцінений як великий тягар для сімей і суспільства в цілому.

Література 1. Koren G. Cardiac birth defects induced bу maternal medications. Prenat Cardiol 2020 ;1(5). https://doi.org/10.5114/pcard. 2020.94827. 2. Koren G, Gilboa D. Dydrogesterone Exposure in the First Trimester of Pregnancy and Fetal Malformations. Motherisk Int J 2020;1:11.

№6 (92) / 2020 №1 (93) / 2021

3. Zaqout М, Aslem Е, Abuqamar М, Abughazza О, Panzer J, De Wolf D. The impact of oral intake of dydrogesterone оп fetal heart development during early pregnancy. Pediatr Cardiol 2015;36(7): 1483е8. 4. Zaqout М. Association between oral intake of dydrogesterone during early pregnancy and congenital heart disease: а case-control study. Lancet 2017; 390(2): S8. 5. Nadarajah R, Rajesh Н, Wong КУ, Faisal F, Yu SL. Live birth rates and safety profile using dydrogesterone for luteal phase support in assisted reproductive techniques. Singap Med J 2017;58(6):294е7. 6. Malherbe J, Garas G, Khor TZ, MacQuillan GC. Delayed Fulminant Hepatic Failure from Dydrogesterone-Related In Vitro Fertilization Therapy Requiring Liver Transplantation During Pregnancy. Am J Case Rep 2020; 21: е925690. doi:10.12659/ AJCR.925690. 7. Altintas Е, Oguz D, Кас;аг S et al. Dydrogesterone-induced hepatitis and autoimmune

hemolytic anemia. Turk J Gastroenterol, 2004; 15: 49-52. 8. Griesinger G, Blockeel С, Sukhikh GT, Patki А, Dhorepatil В, Yang DZ, et al. Oral dydrogesterone versus intravaginal micronized progesterone gel for luteal phase support in IVF: а randomized clinical trial. Hum Reprod 2018;33(12): 2212е21. 9. Tournaye Н, Sukhikh GТ, Kahler Е, Griesinger G. А Phase 111 randomized controlled trial comparing the efficacy, safety and tolerability of oral dydrogesterone versus micronized vaginal progesterone for luteal support in in vitro fertilization. Hum Reprod 2017;32(5): 1019е27. 10. ESHRE Reproductive Endocrinology Guideline Group. Guideline of the European society of human reproduction and embryology. October 2019. 11. Coomarasamy А, Williams Н, Truchanowicz Е, Seed РТ, Small R, Quenby S, et al. А randomized trial of progesterone in women with recurrent miscarriages. N Engl J Med 2015;373(22):2141е8.

ТОЧК А ЗОРУ

оригінальний ідентичний ендогенному прогестерон

НОВА СТОРІНКА ДОКАЗОВОЇ МЕДИЦИНИ В ТЕРАПІЇ ВИКИДНІВ Достовірно підвищує ймовірність народження живої дитини у вагітних з вагінальними кровотечами на ранніх термінах, які мають 1 і більше попередніх викиднів[1] Безпека для плода при застосуванні в I триместрі підтверджена результатами плацебо-контрольованих РКД (PROMISE і PRISM)[2,3] Наступність зберігаючої терапії до 36 тижнів у пацієнток груп ризику[4]

ϭ͘ ̨̨ŵĂƌĂƐĂŵǇ Ğƚ Ăů͘ DŝĐƌŽŶŝǌĞĚ ǀĂŐŝŶĂů ƉƌŽŐĞƐƚĞƌŽŶĞ ƚŽ ƉƌĞǀĞŶƚ ŵŝƐĐĂƌƌŝĂŐĞ͗ Ă ĐƌŝƟ ĐĂů ĞǀĂůƵĂƟ ŽŶ ŽĨ ƌĂŶĚŽŵŝǌĞĚ ĞǀŝĚĞŶĐĞ͘ ŵ : KďƐƚĞƚ 'ǇŶĞĐŽů ϮϬϮϬ Ϯ͘ ˁŽŽŵĂƌĂƐĂŵǇ ͘ Ğƚ Ăů͘ E ŶŐů : DĞĚ ϮϬϭϱ͖ ϯϳϯ͗ ϮϭϰϮͲϮϭϰϴ ® ϯ͘ ŽŽŵĂƌĂƐĂŵǇ ͘ Ğƚ Ăů͘ E ŶŐů : DĞĚ ϮϬϭϵ͖ ϯϴϬ͗ϭϴϭϱоϭϴϮϰ ϰ͘ ʰ̶̡̦̭̯̬̱̞́ ̨̪ ̸̨̛̥̖̦̥̱̔ ̨̭̯̭̱̦̦̌̏̌̀̚ ̪̬̖̪̬̯̱̌̌ ˄̨̯̬̙̖̭̯̦͕̌ ˀʿ h ͬϮϲϱϭͬϬϭͬϬϭ ̯̌ h ͘ϮϲϱϭͬϬϭͬϬϮ ̞̏̔ ϬϮ͘Ϭϭ͘ϮϬϭϵ №6 (92) / 2020 №1 (93) / 2021

ОГЛЯД

Лікарські засоби для лікування безпліддя: безпечність для плода* Gideon Koren1,2, Yael Barer3, Yusuf C. Kaplan4,5 1 Медичний факультет Адельсона, Університет Аріель, Ізраїль 2 Програма «Motherisk Israel», Ізраїль 3 Служба охорони здоров’я Маккабі, Гамеред 27, Тель-Авів, Ізраїль 4 Університет Терафар-Ізмір Катіп Челебі, Інформаційний центр з тератології, Туреччина 5 Кафедра фармакології медичного факультету Університету Ізмір Катіп Челебі, Ізмір, Туреччина

Резюме Вступ. Лікарські засоби, що використовуються у допоміжних репродуктивних технологіях (ДРТ), призначають до початку вагітності і, відповідно, до початку появи несприятливих наслідків для плода. У цьому огляді представлено оновлений звіт з безпечності цих засобів для плода та обговорюються методологічні проблеми інтерпретації наявних даних. Сфери охоплення. Обговорюються безпечність та ризики впливу на майбутній плід кломіфену цитрату, інгібіторів ароматази, метформіну, гонадотропінів і прогестинів. Пошук публікацій стосовно даної теми здійснювали в базах PubMed, EMBASE, Cochrane, Google та Google Scholar від моменту їх створення до 30 квітня 2020 року. Експертні висновки. Існує кілька нагальних проблем при вивченні безпечності для плода лікарських засобів, що використовуються у ДРТ. Фактом є те, що показник вроджених вад розвитку потомства у жінок з безпліддям, у яких вагітність настала спонтанно, вищий, ніж у здорових жінок. У більшості клінічних досліджень ДРТ первинною кінцевою точкою є успішне настання вагітності, при цьому їх автори часто нехтують повідомленнями про результати вагітності та несприятливі неонатальні події. Реальний приклад: було підраховано, що в період від 1977 по 2005 рік дидрогестерон призначався в майже в 10 мільйонах вагітностей, проте до 2019 року повідомлялось про дуже незначну кількість досліджень з безпеки плода із загальним обсягом вибірки менше 600. Ключові слова: безпліддя, субфертильність, вагітність, безпека плода, вроджені вади розвитку, кломіфену цитрат, інгібітори ароматази, летрозол, метформін, прогестерон.

Ключові тези

• В наш час жоден з лікарських засобів, що використовуються в допоміжних репродуктивних технологіях (ДРТ), не є для людини значним тератогеном. • Схоже, що призначення кломіфену цитрату не асоціюється з підвищеним ризиком вроджених вад розвитку. • На основі результатів представленого тут нового систематичного огляду та мета-аналізу летрозол не підвищує тератогенні ризики. • Оскільки гонадотропіни та гонадотропін-рилізинг гормон використовують практично для всіх видів допоміжних репродуктивних технологій, складно незалежно оцінити їх тератогенний потенціал. • Схоже, дидрогестерон асоціюється з підвищеним ризиком появи декількох вроджених вад розвитку, включаючи гіпоспадію, spina bifida та вади розвит-

ку органів серцево-судинної системи. Однак, можливо, має місце залишкова індикативна систематична похибка.

Вступ Безпліддя визначається як відсутність настання спонтанної вагітності після принаймні 12 місяців регулярних спроб незахищених статевих контактів. У деяких визначеннях термін спроб подовжується щонайменше до 2 років [1–2]. Згідно з даними масштабного опитування, проведеного ВООЗ й іншими інституціями, тягар безпліддя в країнах, що розвиваються, був досить стабільним, а його поширеність, за різними джерелами, коливається в межах 12–18 % для США з 1–10 % випадків первинного безпліддя у світі. На відміну від цього, показники вторинного безпліддя — відсутність настання вагітності після принаймні одних успішних пологів в анам-

незі — коливаються між 9 і 38 % [3]. До основних причин жіночого безпліддя належать: порушення овуляції, патологія маткових труб чи матки, дисфункція шийки матки [1–3]. Спектр лікарських засобів, що застосовуються у програмах ДРТ, включає кломіфену цитрат, гонадотропіни, інгібітори ароматази, метформін, агоністи або антагоністи гонадотропін-рилізинг гормону, прогестини. Оскільки ці засоби призначають до настання вагітності та на її ранніх термінах, ембріон потенційно зазнає несприятливого впливу, який вони можуть чинити. Проблемою, що ускладнює оцінку безпечності препаратів для лікування безпліддя, є те, що показник вроджених вад розвитку потомства у жінок з безпліддям, які завагітніли спонтанно, вищий, ніж у здорових жінок зі спонтанним настанням

* Надруковано вперше в журналі «Expert Review of Clinical Pharmacology»: Pages 991-1000 | Received 18 May 2020, Accepted 28 Jul 2020, Accepted author version posted online: 20 Aug 2020, Published online: 03 Oct 2020 DOI: 10.1080/17512433.2020.1803738

№6 (92) / 2020 №1 (93) / 2021

ОГЛЯД

вагітності. У масштабному дослідженні 2012 року Davies et al. продемонстрували, що з підвищеним ризиком вроджених вад розвитку значною мірою асоціювалась наявність безпліддя в анамнезі як із застосуванням ДРТ, так і без них [4]. Цей феномен слід враховувати при консультуванні сімей, особливо в контексті довгоочікуваної вагітності. У цьому огляді висвітлено різні лікарські засоби, що використовуються для лікування безпліддя, представлено результати оновленого огляду, зосереджено увагу на безпечності для плода та обговорюються методологічні труднощі інтерпретації наявних даних.

Методи Здійснено систематичний огляд усіх досліджень лікарських засобів, що застосовуються для лікування безпліддя у жінок. Пошук проводили у базах Medline, EMBASE, Cochrane та Google і Google Scholar від моменту їх створення до 30 квітня 2020 р. Аби заповнити наявні прогалини в знаннях, ми здійснили метааналіз для двох препаратів (летрозолу та дидрогестерону). Методологія, що використовується для проведення цих метааналізів детально описана в додатках.

Лікарські засоби Кломіфену цитрат (КЦ) КЦ — антиестрогенний засіб першої лінії для індукції овуляції, представлений наприкінці 1960 років. Частота його використання становить близько 2 %, а дані останніх опитувань свідчать про її постійне збільшення [5]. Препарат має період напіввиведення до 7 днів, його сліди можна виявити в крові протягом 3 тижнів, а отже, після успішної індукції овуляції можливий його вплив на плід. КЦ складається з рацемічної суміші двох енантіомерів: енхломіфену, що має короткий період напіввиведення, тоді як зукломіфен зберігається і може накопичуватися протягом циклів. На тваринних моделях КЦ чинив негативний вплив на ембріональний розвиток при перфузії яєчників дозою КЦ 10-5 M, що в 100 разів перевищує концентрацію в сироватці крові жінок, які отримували лікування (10-7 М) [6–7]. За хімічною будовою КЦ є подібним до діетилстильбестролу (DES), який, як було задокументовано, викликає вагінальний аденоз серед дівчаток та

гіпоспадію серед хлопчиків, народжених жінками, які отримували цю речовину [8]. Протягом останніх 40 років було проведено чимало досліджень, в яких відстежували результати вагітності та стан плода після лікування КЦ. Дослідження повідомляли про протилежні результати — або появу потомства зі специфічними вадами розвитку, або відсутність несприятливих наслідків для плода. Повідомлення про специфічні вади розвитку включали переважно дефекти нервової трубки, аненцефалію та гіпоспадію [9]. У 1995 р. під час аналізу 10 контрольованих епідеміологічних досліджень Greenland та Ackerman не виявили доказів підвищеного ризику розвитку пов’язаних з КЦ дефектів нервової трубки (коефіцієнт поширеності 1,08, 95 % довірчий інтервал — ДІ 0,76–1,51) [10]. У масштабному популяційному дослідженні 2017 року Weller et al. простежили за результатами 1872 малюків, які зазнали дії КЦ внутрішньоутробно, та порівняли їх з 113 089 результатами групи контролю без застосування КЦ. Діти були народжені між 1998 та 2009 рр. [11]. Після коригування на вік матері, паритет, рік народження, наявність діабету до вагітності, статус курця, етнічну приналежність та використання гонадотропінів чи прогестерону, між експозицією КЦ і загальними показниками основних вад розвитку зв’язку виявлено не було (середнє співвідношення шансів — сСШ 1,08; 95 % ДІ 0,88–1,32). Показники пов’язаних з препаратом ризиків виникнення специфічних вад розвитку, про які повідомлялося раніше (аненцефалія та атрезія стравоходу) не збільшувались. Перевагами цього дослідження, порівняно з попередніми, було включення даних про переривання вагітності за підозри на вроджені вади розвитку (ці дані зазвичай не враховували), а також вивчення потенційних дозозалежних ефектів КЦ шляхом використання визначених добових доз. Методологічним питанням усіх досліджень великих електронних медичних архівів є припущення, що призначений лікарський засіб (у даному випадку КЦ) також можна придбати та використовувати поза організаціями системи охорони здоров’я. У цьому дослідженні Weller et al. підтвердили таку можливість на основі результатів кількох інших подібних випробувань. Дослідженням субфертильності властивий ризик виникнення похибок через різноманітність критеріїв; однак внаслідок негативних результатів цього дослідження, оскільки не вдалось

продемонструвати підвищений ризик вад розвитку, потенційний вплив похибок подібного типу не відіграє ролі. Загалом, визначені після шістдесяти років використання дані не вказують на очевидне підвищення тератогенного ризику, і це повідомлення є важливим для консультування сімейних пар перед застосуванням допоміжних репродуктивних технологій.

Інгібітори ароматази Летрозол і анастразол — нестероїдні інгібітори ароматази третього покоління, розроблені спочатку як ад’ювантні засоби для лікування раку молочної залози. Ці молекули добре абсорбуються при пероральному прийомі з середнім періодом напіввиведення 2 дні [12]. Такий короткий порівняно з кломіфену цитратом період напіввиведення ще більше підтверджує докази безпечності цієї молекули для плода. Препарати були введені до протоколів 2004 року для індукції овуляції у жінок із синдромом полікістозних яєчників (СПКЯ), і відтоді їх застосування поширилося на лікування інших форм безпліддя. 2005 року в короткому повідомленні на науковій зустрічі було висловлено припущення стосовно підвищеного тератогенного ризику у 150 дітей, які зазнали внутрішньоутробного впливу летрозолу внаслідок його прийому їхніми матерями. Ця інформація, хоча й зазнала жорсткої критики щодо методології, викликала тривогу та занепокоєння серед громадськості з приводу використання летрозолу для лікування безплідних пар. Це також спонукало до проведення досліджень порівняння летрозолу з першою лінією терапії КЦ для вивчення безпечності для плода [9]. З цією метою ми провели та представили тут систематичний огляд і мета-аналіз ризиків вроджених вад розвитку при застосуванні для індукції овуляції летрозолу порівняно з КЦ. Методи проведення цього аналізу докладно описані в додатку 2. Коротко, від 2006 р., майже від появи летрозолу у протоколах, і до 2018 р. в шести когортних дослідженнях порівнювали частоту виникнення вад розвитку серед дітей жінок, які отримували летрозол, з вадами, які викликає КЦ [13–18]. Загалом, при порівнянні 1692 випадків експозиції летрозолу з 3409 випадками впливу КЦ не було виявлено підвищеного ризику серйозних вад розвитку (СШ 0,74, 95 % ДІ

№6 (92) / 2020 №1 (93) / 2021

ОГЛЯД

0,51–1,08 для фіксованого ефекту та відношення ризику — 0,75, 95% ДІ 0,43–1,33 для випадкового ефекту), без відсутності однорідності та без доказів впливу систематичних похибок (рис. 1а, b). Клінічно ці результати можуть підбадьорити клініцистів та сім’ї, які планують лікування летрозолом, виходячи з досвіду та уподобань клініцистів.

Метформін Метформін належить до групи бігуанідів, що широко використовуються для лікування неінсулінозалежного цукрового діабету 2-го типу. Його спосіб дії полягає у збільшенні чутливості скелетних м’язів і печінки до інсуліну та зменшенні продукування глюкози печінкою. СПКЯ є основною причиною ановуляції, пов’язаної з резистентністю до інсуліну, і тому на початку 1990-х років вчені спробували застосовувати метформін спершу для індукції овуляції у жінок із СПКЯ, при цьому демонструючи постійні докази ефективності [19]. Безпечність метформіну для плода вивчали в порівняно великій кількості контрольованих когортних досліджень, що увійшли до двох мета-аналізів. Gilbert et al. [20] повідомили про результати 8 ранніх (до 2005 р.), переважно невеликих досліджень (загальна кількість учасників n = 172), не виявивши при цьому підвищеного тератогенного ризику (СШ 0,5, 95 % ДІ 0,15–1,6). У наступному мета-аналізі 2014 року Cassina et al. повідомили про загалом 9 досліджень (n = 351) зі СШ для

вроджених вад 0,86 (95 % ДІ 0,18–4,08) [21]. Якщо розглядати додатково 517 немовлят, народжених після впливу метформіну, без контрольної групи, то рівень вроджених вад розвитку становив 0,6 %, що нижче очікуваного діапазону 1–3 % серед загальної популяції. Обидва мета-аналізи не виявили достатньої кількості досліджень для одержання висновків стосовно безпеки плода, де метформін застосовувався у хворих на цукровий діабет жінок. Від часу проведення цього мета-аналізу у трьох когортних та двох дослідженнях типу випадок-контроль вивчали зв’язок застосування метформіну під час вагітності для різних показань (діабет 2-го типу, СПКЯ тощо) зі значними вродженими вадами розвитку [22–26]. У когортних дослідженнях значних асоціацій виявлено не було. Важливими є результати стратифікованого аналізу Panchaud et al., де вчені припустили, що несприятливі результати вагітності, схоже, пов’язані з наявністю діабету до гестації та його тяжкістю, а не з впливом метформіну [24]. Дослідження випадок-контроль повідомляли дещо інші результати, проте жодних вагомих сигналів про тератогенні ефекти виявлено не було [25, 26]. Перше дослідження випадок-контроль, проведене Given et al., не виявило доказів підвищеного ризику розвитку негенетичних значних вроджених вад розвитку після застосування метформіну протягом І триместру (сСШ 0,84, 95 % ДІ 0,55–1,3). Єдиним можливим сигналом, що залишався значущим після коригування на наявність діабету та інших факторів впливу була атрезія легеневого

клапана (сСШ 2,86, 95 % ДІ 0,79–10,30), що, можливо, стало ефектом залишкового спотворення результатів або багаторазового тестування [25]. Інше дослідження випадок-контроль, проведене Dukhovny et al., виявило помірне збільшення ризиків для трьох дефектів (аноректальний дефект, недостатній розвиток кінцівок та дефект міжпередсердної перегородки типу ostium secundum) у дітей жінок, які піддавалися впливу метформіну за показаннями як лікування діабету, так і субфертильності [26]. Однак авторами також були виділені два важливі моменти. По-перше, ці три дефекти раніше асоціювалися з цукровим діабетом матері. По-друге, субфертильність може бути сама пов’язана з підвищеним ризиком серйозних вад розвитку, а СПКЯ являє підвищений ризик діабету. Таким чином, використання метформіну з приводу субфертильності як контрольної групи може лише зменшити ступінь протиріч, але не повністю їх усунути. У своїх висновках автори припустили, що використання метформіну на ранніх термінах вагітності не являє значного ризику виникнення серйозних вроджених вад розвитку [26]. Очевидно, будуть потрібні масштабніші дослідження, щоб адекватно вирішити питання безпечності метформіну для плода, оскільки сукупний обсяг вибірки — кілька сотень немовлят, які перебували під впливом препарату, не дозволяє виключити навіть подвійне підвищення ризику серйозних вад розвитку. Оскільки препарат використовується жінками, які страждають на цукровий діабет протягом різного періоду часу, майбутні дослідження також повинні бути спрямовані на вирішення можливих ефектів тривалості лікування.

Гонадотропіни

Рис. 1а. Мета-аналіз вроджених вад розвитку при застосуванні летрозолу

порівняно з кломіфену цитратом, модель з фіксованими ефектами

Рис. 1b. Мета-аналіз вроджених вад розвитку при прийомі летрозолу порів-

няно з кломіфену цитратом, модель з випадковими ефектами

№6 (92) / 2020 №1 (93) / 2021

Від моменту початку їх застосування понад 60 років тому для індукції овуляції у жінок з аменореєю було використано кілька типів цих молекул, включаючи людські гіпофізарні гонадотропіни, людські уринарні менопаузальні гонадотропіни (Лмг) та пізніше рекомбінантні гонадотропіни, що використовуються в набагато вищих дозах в програмах ДРТ [27]. У масштабному дослідженні, що оцінювало ризик вроджених вад розвитку серед 6163 немовлят, які піддавались in utero впливу лікарських засобів в програмах ДРТ, та 302811 немовлят групи контролю, Davies et al. повідомили про підвищений тератогенний ризик як при застосуванні

ОГЛЯД

програм запліднення ін вітро (IVF) (СШ 1,26, 95 % ДІ 1,07–1,48), так і при інтрацитоплазматичному введенні сперматозоїда (ICSI) (СШ 1,77, 95% ДІ 1,47–2,12) [4]. Після поправки на вплив спотворюючих факторів ризик вроджених вад залишався значним для ICSI, проте не для IVF. При використанні обох технологій певна частина жінок отримувала також гонадотропін-рилізинг гормон. Подібним чином, народження після інтрафалопієвого переносу статевих клітин, внутрішньоматкової інсемінації та використання кломіфену в домашніх умовах також були пов’язані з використанням гонадотропін-рилізинг гормону, що виявило підвищений тератогенний ризик. Однак в аналітичній базі був відсутній контроль впливу гонадотропіну, а отже, неможливо було визначити його потенційні тератогенні ефекти [4]. У попередньому огляді 1160 немовлят, народжених після індукції овуляції Лмг, показники основних вроджених вад (2,16 %) не відрізнялися від загальної популяції [28].

Прогестерон Під терміном «прогестерон» розуміємо натуральний прогестерон, що характеризується низькою біодоступністю при пероральному прийомі, та різні синтетичні прогестини, що виявляють подібні біологічні ефекти і характеризуються значно поліпшеною пероральною біодоступністю. Прогестерон широко застосовується для підтримки вагітностей групи високого ризику і звичного невиношування. Не дивно, що безпечність прогестерону для плода була ретельно вивчена для жінок з невдачею контрацепції, які завагітніли попри прийом «таблеток». У мета-аналізі 12 проспективних досліджень показник СШ для всіх вроджених вад розвитку становив 0,99 (95 % ДІ 0,83–1,19). СШ для вроджених вад серця становило 1,06 (95 % ДІ 0,72–1,56), а для дефектів розвитку кінцівок — 1,04 (95 % ДІ 0,30–3,55). Така відсутність зв’язку між прийомом оральних контрацептивів (ОК) та вродженими вадами розвитку в проспективних дослідженнях узгоджується з результатами більшості досліджень випадок-контроль з кращим дизайном [28]. Однак, виходячи зі способу їх фармакологічної дії, конкретні занепокоєння стосувались ризику застосування статевих гормонів, що спричиняють вади розвитку статевих органів плода. У мета-аналізі

Таблиця 1. Дослідження, включені до мета-аналізу DYD Назва

Рік

Кількість випадків застосування DYD

Кількість випадків вад розвитку

Контроль

Вади розвитку в групі контролю 2

Misto

1967

El Zibdeh

2009

Pandian

2009

Tournaye

2017

203

158

Griesinger

2018

221

201

Huang

2019

1429

2127

Koren

2019

8508

1205

738 583

79 461

чотирнадцяти досліджень, семи когортних та семи типу випадок-контроль, в яких взяли участь 65 567 жінок, загальне підсумкове СШ для статевих гормонів становило 1,09 (95 % ДІ 0,90–1,32); а субаналіз щодо експозиції ідентифікував СШ 0,98 (95 % ДІ 0,24–3,94) [25]. Не було показано зв’язку між застосуванням статевих гормонів у І триместрі (зокрема, ОК) та вадами розвитку зовнішніх статевих органів. Таким чином, жінки, які приймають ОК після зачаття, можуть бути впевнені у відсутності підвищеного ризику розвитку вад статевих органів плода.

Дидрогестерон Дидрогестерон (DYD) є широко застосовним прогестином, призначеним для профілактики загрозливих викиднів та звичного невиношування, а також для багатьох інших акушерських та гінекологічних показань, включаючи недостатність лютеїнової фази, дисменорею, передменструальний синдром [31–32]. Від моменту його появи в 1961 році препарат застосовували у всьому світі, при цьому неодноразові дослідження підтверджували ефективність, еквівалентну ефективності мікронізованого вагінального прогестерону [33–35]. Хоча було показано, що препарат має переважно легкі побічні ефекти для матері, його безпечність для плода вивчена лише у незначній кількості досліджень, оскільки в більшості репродуктивних досліджень первинною кінцевою точкою було успішне настання вагітності. Отже, попри мільйони випадків застосування DYD, до 2018 року в контрольованих дослідженнях було опубліковано лише 500 звітів про неонатальні результати (табл. 1). Поява оральних контрацептивів у 1960-ті роки викликала занепокоєння щодо статевих відхилень у плодів чоловічої статі, проте численні дослідження та кілька мета-аналізів підтвердили безпечність «таблеток» [29–30]. На відміну від цього,

після початку застосування DYD жодних подібних досліджень не проводилось. Показано, що DYD значно ефективніший, ніж інші прогестини, завдяки конфігурації на C9 і C10, а також підвищеній стійкості завдяки подвійному зв’язку C6–C7 [36]. Отже, показники безпечності для плода ОК не можна екстраполювати на DYD. У серпні 2017 року, після відкликання DYD з американського ринку, громадяни в петиції попросили FDA визначити, чи було це відкликання спричинене питаннями безпеки. В офіційній відповіді FDA було повідомлено, що зняття з продажу пероральних таблеток DYD 5 мг та 10 мг не спричинене проблемами безпечності й ефективності [37]. В аналізі FDA було заявлено, що дані аналізу не показали проблем безпеки. Однак мала кількість досліджень, присвячених безпечному розвитку плода під впливом DYD, викликає питання щодо обґрунтованості такого твердження (див. табл. 1). Для цілей цієї публікації ми провели систематичний огляд і мета-аналіз усіх досліджень, що вивчають частоту виражених вад розвитку у немовлят, які зазнали впливу DYD протягом І триместру вагітності. Методи Були проведені систематичний огляд та мета-аналіз усіх обсерваційних когортних рандомізованих контрольованих досліджень і досліджень типу випадокконтроль, що стосувалися взаємозв’язку DYD і вроджених вад розвитку. Детальна інформація представлена в додатках. Результати Електронний пошук в усіх базах даних виявив загалом 12 100 записів (рис. 2). З 12 100 опублікованих матеріалів ми ідентифікували 14 досліджень. З них 5 досліджень було виключено через відсутність груп порівняння (без впливу DYD), і одне дослідження через те, що дублюва

№6 (92) / 2020 №1 (93) / 2021

ОГЛЯД

Аналіз специфічних вад розвитку В одному дослідженні випадок-контроль [45] та в одному когортному дослідженні [44] аналізували ризик виникнення специфічних вад розвитку.

Рис. 2. Схема дослідження Prisma, мета-аналіз застосування DYD

Рис. 3а. Мета-аналіз вад розвитку при застосуванні DYD; усі когортні та рандо-

мізовані контрольовані дослідження — фіксований ефект

Рис. 3b. Мета-аналіз вад розвитку при застосуванні DYD; усі когортні та рандо-

мізовані контрольовані дослідження — випадковий ефект

лося. У дослідженнях, що пройшли процедуру схвалення, повідомлялося про 10 531 випадків впливу DYD та 741 218 контрольних випадків. Перше дослідження було опубліковано 1967, а останнє — 2019 року. Щороку спостерігалось постійне зростання об’єму досліджень (див. табл. 1). З 7 випробувань, якість була низькою в 3 невеликих, і хорошою в 4 великих дослідженнях. Два рандомізовані контрольовані дослідження (РКД) були спонсоровані виробником DYD [38–39]. Мета-аналіз досліджень, що оцінюють загальний ризик появи значних вад розвитку До цього мета-аналізу були включені дані 5 когортних досліджень [40–44] та

№6 (92) / 2020 №1 (93) / 2021

2 РКД [38–39]. Однак у двох невеликих дослідженнях [40, 42] були отримані результати з відсутністю вад розвитку, саме тому їх не можна було включити до форест-діаграми. У дослідженні Pandian [42] не було виявлено вад розвитку як у групі DYD, так і в контрольній групі. Дослідником Misto не було визначено вад розвитку у 6 випадках застосування DYD та в 2 серед 9 представників контрольної групи [40]. Загальний ризик появи серйозних вад розвитку в потомства жінок, які зазнали впливу DYD, був вищим, ніж у контрольної популяції (СШ 1,31; 95 % ДІ 1,24–1,38) як у моделі з фіксованим (рис. 3а), так і з випадковим ефектом (рис. 3b). Показник Q-статистики для гетерогенності ефектів не був суттєвим (р > 0,05, 12,0 %).

У дослідженні типу випадок-контроль, проведеному 2017 року, Zaqoutand et al. розрахували співвідношення шансів розвитку вад серця після впливу DYD під час вагітності [45]. Учені опитали жінок, які народили 202 дитини з вадами серцево-судинної системи, і порівняли їх з 200 дітьми від матерів з відсутніми ознаками вад серця. Вплив DYD спостерігався у 75 дітей з ураженням серця та в 36 представників контрольної групи, що було причиною великого значення СШ 2,71 (95 % ДІ 1,54–4,24) (р < 0,001). У когортному дослідженні 2019 р., проведеному в Ізраїлі, що включало 7742 випадки впливу DYD, та 777422 контрольних випадків, розрахували показник СШ для різних вроджених вад розвитку [39]. Експозиція DYD була пов’язана з підвищеним ризиком розвитку гіпоспадії, крипторхізму, spina bifida, гідроцефалії, загальних вад розвитку серцево-судинної системи та кількох специфічних вад розвитку серця, включаючи тетраду Фалло, недостатність аортального та стеноз легеневого клапана (табл. 2). Було підраховано, що в період від 1977 по 2005 рр. близько 38 мільйонів жінок отримували лікування DYD, і що плоди зазнавали дії препарату in utero у понад 10 мільйонах вагітностей [46]. Тому видається дивним, що до 2019 року було зареєстровано дуже мало досліджень з безпеки плода із загальним обсягом вибірки менше 600. Основною причиною, вочевидь, є добре простежувана тенденція клініцистів і науковців з лікування безпліддя використовувати настання вагітності як основну кінцеву точку. Таким чином, у більшості досліджень не повідомлялося про наслідки для плода та вроджені вади. Щоб довести тезу про збільшення загального показника вад розвитку вдвічі, для дослідження потрібні тисячі випадків, щоб підтримувати потужність 80 % і значення альфа 5 % [47]. Тим часом використовуваний виробниками DYD аргумент про можливу безпечність цього засобу, оскільки в стількох мільйонах вагітностей не було виявлено сигналів тривоги щодо безпечності для плода, є вкрай хибним, оскільки дослідження з безпеки в подальшому не

ОГЛЯД

проводились. Це засмучує, оскільки саме виробники могли і повинні були провести ці дослідження. Перше зауваження, яке можна зробити за результатами цього систематичного огляду, полягає в тому, що загальний рівень вроджених вад розвитку при застосуванні DYD не є високим, імовірно, нижчий, ніж дворазове перевищення у всіх дослідженнях. П’яти дослідженням, проведеним перед масштабним випробуванням 2019 р., бракувало статистичної потужності для розпізнавання ризиків специфічних вад розвитку. В наш час більшість перевірених засобів, тератогенних для людини, не підвищують загального ризику серйозних вад розвитку, а впливають на ризики специфічних вад розвитку (наприклад, вплив літію і вади розвитку серця, вплив топірамату та розвиток ротолицевої розщілини тощо) [47]. Дослідження, проведене в Ізраїлі [44], засноване на дуже великому обсязі вибірки плодів, які зазнали впливу DYD, виявило підвищений тератогенний ризик низки тяжких специфічних вад розвитку. Дослідження базувалося на дуже великій кількості вагітностей, які піддалися впливу DYD, та групі порівняння — понад 770 000 пологів. Потенційний підвищений ризик розвитку гіпоспадії узгоджується з очікуваними біологічними ефектами значного впливу прогестину на чоловічі статеві органи [48], як і підвищений ризик крипторхізму, що спостерігається при аналізі чутливості. Загальний підвищений ризик вад розвитку серця узгоджується з нещодавнім контрольним дослідженням з Гази [45], включеним до нашого аналізу. Виявлений нами підвищений ризик розвитку spina bifida узгоджується з великою кількістю досліджень і мета-аналізів, які показують, що використання ОК призводить до зниження концентрації фолієвої кислоти в крові, а отже, можливого збільшення ризику розвитку spina bifida [49]. Ми також виявили підвищений ризик розвитку гідроцефалії без ознак дефектів нервової трубки. При аналізі цих результатів необхідно враховувати кілька важливих методологічних викликів Оскільки DYD використовується для лікування у жінок із субфертильністю, помилковість трактувань результатів є основною проблемою, яку потрібно вирішити, перш ніж пов’язати підвищений ризик для плода із застосуванням DYD.

Таблиця 2. Співвідношення шансів (95 % ДІ) обраних вроджених вад у дітей, що зазнали внутрішньоутробного впливу DYD, у порівнянні з контрольною групою, за винятком тих, хто також переніс IVF/ДРT, або у поєднанні з тими, хто переніс IVF/ДРT, і після коригування для потенційних спотворюючих факторів Вроджена вада розвитку

СШ

ДІ Мін.

Макс.

1,28

1,06

1,55

Неопущення яєчка/крипторхізм

1,0

0,85

1,19

Вроджений вивих стегна

0,9

0,78

1,04

Тетрада Фалло

1,1

0,72

1,33

Гіпоспадія

ДМП

1,02

0,91

1,32

Дисплазія нирок

1,04

0,85

1,33

Вроджений стеноз пілоруса

1,04

0,84

1,18

НАП

1,27

0,96

1,67

Вроджена аортальна недостатність

1,65

1,008

2,71

Стеноз легеневої артерії

0,95

0,81

1,48

Вроджена катаркта

1,52

0,84

2,76

Spina bifida

2,29

1,32

3,97

Вроджена гідроцефалія

1,75

1,03

1,96

ТМА

2,03

0,75

5,4

Сукупна патологія серцево-судинної системи

1,18

1,06

ДМП − дефект міжшлуночкової перегородки; НАП − незакрита артеріальна протока; ТМА − транспозиція магістральних артерій

Зокрема, численні недавні дослідження та мета-аналізи, що вивчають безпечність для плода, були зосереджені на використанні ДРТ, включаючи IVF. Загалом, існує консенсус з питання, що застосування IVF/ICSI асоціюється з підвищеним ризиком виникнення тератогенних ефектів [50–52]. Показано, що навіть зниження фертильності без застосування ДРТ збільшує тератогенні ризики [4]. Однак ці вади розвитку не є специфічними, як ті, що виявлені в ізраїльському дослідженні 2020 року [4]. Намагаючись додатково відокремити потенційні несприятливі наслідки DYD для плода від ефектів IVF/ДРТ, щоб уникнути потенційної дії адитивних ефектів, у цьому дослідженні під час первинного аналізу виключили вагітності, в яких жінки одночасно зазнавали впливу DYD та/або ДРТ. В аналізі чутливості автори підрахували ризики для плода в комбінованій когорті DYD та ДРТ, демонструючи потенційні адитивні або синергетичні несприятливі наслідки для плода, куди входили крипторхізм і вроджений вивих стегна. Оскільки ці методи поєднуються з DYD у 9 % жінок з нашої когорти, додаткові тератогенні ризики в загальній оцінці ризику та вигоди також слід враховувати. Важливо, що підвищені показники вад розвитку, описані для субфертильності, відрізняються від виявлених при впливі DYD показників, що біологічно пов’язані з ефектами прогестинів [43].

Це дослідження може підлягати критиці за виявлення сигналів стосовно дефектів розвитку, не виявлених у інших попередніх дослідженнях. Проте всі інші дослідження були на порядок меншими, і в них бракувало потужності для розпізнання підвищеного ризику, показаного в ізраїльському дослідженні (див. табл. 1, 2). Важливо пам’ятати, що обсяг вибірки лише із 600 випадків захворювання має обмежену потужність для виявлення навіть подвійного підвищення тератогенного ризику [46]. У цій вибірці дослідження майже 8000 випадків застосування DYD і понад 700 000 контрольних випадків призвели до задокументованого СШ менше, ніж удвічі. Таким чином, обсяг вибірки навіть у 600 випадків не буде статистично значущим. Ця статистична помилка 2 типу може бути помилково інтерпретована як «безпечний» сигнал, що й стверджувалося в літературних джерелах про безпечність DYD. Ізраїльське дослідження має на порядок вищу потужність, ніж будь-яке інше дослідження використання DYD. Важливим є те, що дослідження випадок-контроль, проведене Zaqout et al. [45], показало підвищений ризик серцево-судинних вад розвитку, як і ізраїльське дослідження. Масштабне дослідження 2019 р. [44] також може бути піддане критиці за розширене, але не всеохоплююче коригування впливу можливих спотворюючих фак-

№6 (92) / 2020 №1 (93) / 2021

ОГЛЯД

торів. Однак той факт, що група немовлят, які зазнали впливу DYD, показала значне співвідношення ризиків для специфічних, залежних від ефекту прогестину, а не просто будь-яких вад розвитку, забезпечує біологічну правдоподібність, що є найважливішим компонентом даних спостережень. За результатами цього аналізу можна припустити, що DYD виявляє незалежні тератогенні ефекти, які можуть мати важливі наслідки для дитини та її сім’ї. Оскільки ефективність застосування DYD у лікуванні загрози викидня та звичного невиношування виявляється еквівалентною ефективності мікронізованого вагінального прогестерону [33–35], слід провести ретельну оцінку переваг і ризиків, щоб зробити оптимальний вибір. Поки не будуть доступними результати більшої кількості досліджень, доцільним може бути інформування майбутніх батьків про такі потенційні наслідки для плода. Ризики гіпоспадії та крипторхізму мають біологічну правдоподібність завдяки відомому впливу DYD на чоловічі статеві органи, так само, як і ризик spina bifida через доведене зниження рівня фолієвої кислоти. Клінічно може бути доцільним проведення експертами з питань фертильності тестів у антенатальному періоді, щоб виключити для плода можливість серцево-судинних ефектів і spina bifida, які можна візуалізувати пренатально.

Експертні висновки Основні результати

Зниження фертильності або розвиток безпліддя спостерігається у великої кількості жінок, які потребують застосування ДРТ. Основні лікарські препарати, що застосовуються для лікування безпліддя, включають кломіфену цитрат, інгібітори ароматази, метформін, гонадотропіни, агоністи або антагоністи гонадотропінрилізинг гормону та прогестини. Через часові рамки дії цих препаратів на ранніх термінах вагітності потрібно довести, що вони не чинять негативного впливу на ембріон або плід, який розвивається. В наш час існує невелика кількість досліджень стосовно безпеки розвитку плода для більшості цих препаратів, і хоча жоден з них не був визначений відомим тератогеном для людини, дослідженням бракує статистичної потужності, щоб дійсно переконатися в їх безпечності. Головною

№6 (92) / 2020 №1 (93) / 2021

причиною такої суворої реальності є той факт, що основною кінцевою точкою для більшості досліджень лікарських засобів для лікування безпліддя є успішне зачаття, а не перебіг вагітності та результати для плода. Тому часто можна спостерігати масштабні дослідження успішного настання овуляції, в яких не завжди повідомляється про результати вагітності. Оскільки наявність в анамнезі безпліддя або зниження фертильності асоціюється з вищими показниками вроджених вад розвитку, ця «похибка за показаннями» істотно ускладнює завдання доведення безпечності лікарських засобів. Важливо зазначити існування серйозної проблеми вирішення питання безпечності цих лікарських засобів для плода, оскільки проводити рандомізовані контрольовані дослідження достатньої потужності для вирішення питань безпеки плода неможливо з етичної точки зору. Як результат, ми використовуємо дані обсерваційних досліджень, в яких не можна легко розглядати ефекти, що утруднюють інтерпретацію безпліддя самого по собі.

Потенційні слабкі сторони Основною проблемою інтерпретації даних про безпечність для плода засобів лікування безпліддя є брак клінічних даних, що має місце, попри дуже велику кількість лікувальних процедур. Наприклад, якщо між 1977 і 2005 рр. впливу DYD in utero піддалося більше 10 мільйонів плодів, наявні дослідження, про які повідомлялося до 2018 року, охопили менше 600 результатів новонароджених, що свідчить про серйозний збій в системі. Огляд наявних досліджень показав існування численних випробувань з успішного зачаття та збереження вагітності, здійснених експертами з питань лікування безпліддя, проте вони не визнали достатньо важливим звітувати про ризики для стану плода та вади його розвитку. Оскільки подібні дослідження не були ініційовані ні клініцистами, ні виробниками лікарських засобів, повинні втрутитись регулятори і вимагати проведення таких випробувань. Існує й інша значна проблема при оцінці безпечності для плода репродуктивних препаратів — це похибки за показаннями. Як було показано Davies et al. [4] та підтверджено в інших дослідженнях, діти, народжені жінками з субфертильністю, мають вищі показники вад розвитку, навіть коли жінкам вдається зава-

гітніти спонтанно, а не за допомогою IVF чи ICSI. Це вимагає проведення набагато масштабніших досліджень, щоб спробувати врахувати вплив спотворюючих чинників, але наразі таких даних немає. В даний час обмежені відомості про лікарські засоби, що застосовуються в ДРТ, не свідчать, що будь-який з цих препаратів є значним тератогеном для людини. Ця інформація може допомогти заспокоїти сім’ї, які переживали тривале очікування та глибокі страждання при створенні сім’ї.

Сфери, що потребують подальших досліджень Існує нагальна потреба в проведенні масштабних досліджень з безпечності для плода більшості препаратів лікування безпліддя. Такі дослідження повинні бути порівняно простими у проведенні, оскільки результат завершення вагітності в усіх цих випадках фіксується в медичній документації. Схоже, що оскільки ні експерти з питань лікування безпліддя, ні виробники цих препаратів недостатньо зацікавлені у проведенні таких досліджень, ця нагальна потреба повинна бути врегульована законодавчо. Такий реальний стан справ розчаровує, оскільки це дуже цікавий напрям медицини як для експертів з питань лікування безпліддя, так і для виробників лікарських засобів.

Фінансування Створення цього документу не фінансувалося.

Декларація про конфлікт інтересів Автори не мають відповідних зв’язків чи фінансової участі в будь-якому товаристві чи організації, що має фінансові інтереси або фінансовий конфлікт із предметами або матеріалами, які обговорюються в статті. Сюди входять працевлаштування, консультації, гонорари, володіння акціями або опціони, свідчення експертів, гранти чи патенти, отримані або очікувані на розгляд, а також роялті.

Розкриття інформації рецензента Рецензенти цього рукопису не мають жодних фінансових та інших взаємовідносин, що підлягають розголошенню.

ОГЛЯД

Додаток 1. Методи виконання систематичних оглядів та мета-аналізів вроджених вад розвитку після впливу летрозолу та DYD у І триместрі Стратегія пошуку. Систематичний огляд DYD був зареєстрований у PROSPERO 16 квітня 2020 р. (№ 180088). Систематичний огляд летрозолу був зареєстрований 3 травня 2020 р. (№ 180181). Використовуючи настанови PRISMA [53], було проведено два окремі систематичні огляди, щоб отримати всі опубліковані статті, які стосуються впливу DYD або летрозолу під час вагітності. Було організовано пошук відповідних статей, опублікованих будь-якою мовою від моменту створення до 30 квітня 2020 року в електронних базах даних, куди ввійшли PubMed, EMBASE, Cochrane Controlled Register of Trials та Google Scholar. Пошук здійснювався в полях заголовка бази даних (наприклад, MeSH у MEDLINE, Emtree у EMBASE) і текстових полях слів з використанням термінів «дидрогестерон» або «летрозол», а також інших синонімічних термінів, отриманих з приміток до бази даних. Шукали комбінацію заголовків статей і текстових полів слів, щоб охопити поняття вроджених вад розвитку або порушень вагітності. Ці два поняття, вплив DYD або летрозолу на вроджені вади розвитку або перебіг вагітності поєднувались із застосуванням булевого оператора «І». Заголовки тем у базах даних розкривались, коли це було можливо, щоб включати до пошуку вужчі підзаголовки. У всіх базах даних при пошуку текстових слів використовували символи скорочення та оператори суміжності, коли це було доречно, для фіксації змін у написанні та формулюванні. До публікацій не застосовувались жодні обмеження щодо мови та дати. Деталі процесу пошуку представлені в додатку 2. Вибір дослідження. До систематичного огляду та мета-аналізу було включено будь-яке опубліковане дослідження з участю людей, яке відповідало таким критеріям: 1) обсерваційні когортні дослідження типу випадок-контроль або рандомізовані контрольовані дослідження, в яких в оригінальній статті існував чітко підтверджений вплив DYD або летрозолу протягом І триместру вагітності, та дослідження, що мали достат-

ньо даних для вибору групи пацієнток з експозицію досліджуваних препаратів у І триместрі; 2) дослідження, що мали достатньо даних для вибору типу тяжких вад розвитку серед потомства жінок, які піддавалися дії DYD або летрозолу протягом І триместру вагітності, і були порівняні з контрольною групою, що складалася з жінок, які а) не піддавались впливу будь-яких лікарських засобів протягом І триместру, або b) жінок, які зазнавали дії інших, крім DYD або летрозолу препаратів, переважно для цілей ДРТ; 3) дослідження, що надали достатньо даних для розрахунку показника СШ та 95 % ДІ для визначення ризику вад розвитку; 4) два автори перевірили назви й абстракти всіх досліджень, знайдених за допомогою електронного пошуку, щоб визначити їх відповідність критеріям включення для оцінки повного тексту. Повний текст імовірних досліджень було переглянуто на прийнятність двома авторами. Розбіжності вирішувались із залученням третього автора. Виключались дослідження на тваринах, редакційні статті, огляди, що не містили оригінальних даних, та тези доповідей, що не містили інформації, виділеної вище. Також були виключені дублікати або збіги описів досліджень, а також випробування без порівняльної (контрольної) групи. Отримання даних. Інформація з кожного дослідження була зібрана за допомогою форми отримання даних. Зібрана інформація включала такі відомості: експозиція DYD або летрозолу, ім’я першого автора, рік публікації, назва журналу, дизайн дослідження, місце проведення дослідження, рік проведення дослідження, триместр, у якому відбувалась експозиція, тип контролю та показники результатів в термінах специфічних вад розвитку. Результати оцінювали як для групи прийому препаратів, так і для контрольної групи, вони включали серйозні вади розвитку (будь-який

структурний дефект, що спричинив значні медичні, хірургічні або косметичні проблеми) [54]. Щоб бути включеними, в оригінальних дослідженнях повинна була використовуватись однакова термінологія для оцінки результатів та/або визначень. Усі дані були розміщені в таблицях 2х2 для розрахунку СШ або 95 % ДІ, всі вади розвитку вважалися бінарними результатами (несприятливі результати мали два можливі значення: все або нічого). Аналіз даних. Загальний ризик вад розвитку, зібраний у всіх дослідженнях, комбінувався з використанням комплексного мета-аналізу версії 6.0, використовуючи моделі як з випадковими, так і з фіксованими ефектами [55]. Ми вважали за краще використовувати обидві моделі, щоб побачити, чи зміняться наші результати, якщо припустити, що реальний ефект впливу може варіювати між дослідженнями (випадкові ефекти), або припускаючи, що існує один реальний ефект впливу для всіх досліджень (фіксований ефект). Для кожного результату розраховували співвідношення шансів та 95 % довірчі інтервали. Неоднорідність результатів досліджень оцінювали за допомогою Q-статистики, потім кількісно визначали за I2. Значущі дані Qстатистики (р < 0,05) представляють високий ступінь дисперсії серед проаналізованих досліджень. Асоційоване значення І2 від 0 до 40 % може бути неважливим, тоді як від 30 до 60 % може представляти помірну неоднорідність, від 50 до 90 % — значну неоднорідність і від 75 до 100 % — виключну неоднорідність [57]. Аналіз систематичних помилок публікації. Для оцінки систематичних помилок, пов’язаних з переважною публікацією позитивних результатів, лійкоподібна діаграма не використовувалась, оскільки припускається низька потужність для виявлення асиметрії з хорошою точністю, якщо кількість включених досліджень менше 10 [56]. Оцінка якості. Для оцінки якості включених до мета-аналізів випро-

№6 (92) / 2020 №1 (93) / 2021

ОГЛЯД

бувань використовували шкалу оцінки Ньюкасла-Оттави для когортних досліджень і досліджень типу випадок-контроль [57]. Проведення оцінки було зосереджене на таких трьох категоріях: категорія відбору становила від 0 до 4 балів, категорія порівнянності — від 0 до 2 балів і категорія результатів — від 0 до 3 балів

(категорія результатів для когортних і досліджень випадок-контроль називалася категорією експозиції). Діапазон шкал становив від 0 до 9. Для категорії порівнянності контроль за віком матері був найважливішим фактором, оскільки дослідженням присвоювали за цей фактор 1 бал, і якщо були контрольовані будь-які

інші фактори, такі як вплив нікотину, вживання алкоголю, наявність діабету, гіпертонії, попередніх абортів та/ або вад розвитку в анамнезі, вони отримували 2 бали. Для категорії результатів у когортних дослідженнях період спостереження за серйозними вадами розвитку повинен був становити щонайменше 6 місяців.

Додаток 2. Пошук у базах даних База даних Embase. 1 Дидрогестерон, дуфастон або фемостон АБО летрозол чи анастразол 2 exp вроджений розлад; 3 пренатальний вплив лікарського препарату/або пренатальний вплив; 4 exp внутрішньоутробний розвиток; 5 exp ембріональні структури; 6 exp тератогенезис/або exp тератогенний агент; 7 exp вагітності; 8 exp пренатального розладу; 9 пренатальний період; 10 (вагітність* або пренатальний* або антенатальний*); 11 (тератоген* або ембріон*

Література

1. Infertility definitions and terminology. World health organization https://www.who.int/ reproductivehealth/topics/infertility/definitions/en/ Accessed MAY 8, 2020 2. Infertility. Mayo clinic. https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/infertility/symptoms-causes/syc-20354317 Accessed May 8, 2020 3. Prevalence of infertility in women, www.measurevaluauwi.org 4. (**) Davies MJ, Moore VM, Willson KJ, Van Essen P, Priest K, Scott H et al. Reproductive technologies and the risk of birth defects. N Engl J Med. 2012 May 10;366(19):1803-13. doi: 10.1056/NEJMoal008095. Epub 2012 May 5. 5. Wu YW, Croen LA, Henning L, Najjar DV, Schembri M, Croughan MS. Potential association between infertility and spinal neural tube defects in offspring. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2006 Oct;76(10):718-22. 6. Young SL, Opsahl MS, Fritz MA. Serum concentrations of enclomiphene and zuclomiphene across consecutive cycles of clomiphene citrate therapy in anovulatory infertile women. Fertil Steril. 1999 Apr;71(4):639-44. 7. Yoshimura Y, Hosoi Y, Atlas SJ, Wallach EE. Effect of clomiphene citrate on in vitro ovulated ova. Fertil Steril. 1986 Jun;45(6):800-4. 8. Scott JW, Seckinger D, Puente-Duany W. Colposcopic aspects of management of vaginal adenosis in DES children. J Reprod Med. 1974 May;12(5):187-93. 9. Elizur SE, Tulandi T. Drugs in infertility and fetal safety. Rertil Steril 2008; 89; 1595-98,

або плід* або плодовий або фетальний); 12 ((при народженні або вроджений) adj4 (дефект* або мальформ* або аномалії* або аномальний*)); 13 (материнський adj4 вплив*); 14 або / 3–14; 17 2 і 15. База даних Ovid MEDLINE (R). 1 Дидрогестерон, АБО летрозол чи анастразол; 2 або дуфастон або Фемостон; 3 1 або 2. 4 exp «вроджені, спадкові та неонатальні захворювання і аномалії»; 5 пренатальні травми/або відкладені

ефекти пренатального впливу; 6 exp «Ембріональний та фетальний розвиток»; 7 exp Ембріональні Структури; 8 exp Тератогени; 9 Тератогенез; 10 exp Вагітність/; 11 (вагітність* або пренатальний* або антенатальний*); 12 (тератоген* або ембріон* або плід* або плодовий або фетальний).mp.; 13 ((при народженні або вроджений) adj4 (дефект* або мальформ* або аномалії* або аномальний*)); 14 (материнський adj4 expos*).mp.; 15 або / 4-14; 16 3 і 15.

10. Greenland S, Ackerman DL. Clomiphene citrate and neural tube defects: a pooled analysis of controlled epidemiologic studies and recommendations for future studies. Fertil Steril. 1995 Nov;64(5):936-41. 11. (*) Weller A, Daniel S, Koren G, Lunenfeld E, Levy A. The fetal safety of clomiphene citrate: a population-based retrospective cohort study. BJOG. 2017 Oct;124(ll):1664-70 12. Holzer H.Casper R, Tulandi T. A new era in ovulation induction. Fertil Steril 2006;85:277-84 13. Sharma S, Ghosh S, Singh S, et al. Congenital malformations among babies born following letrozole or clomiphene for infertility treatment. Plos One 2014;9 108219 14. Forman R, Gill S, Moretti M, Tulandi T, Koren G, Casper R. Fetal safety of letrozole and clomiphene citrate for ovulation induction. J Obstet Gynaecol Can 20102007;29:668-71 15. Tulandi T, Martin J, Al Fadhli R et al. Congenital malformations among 911 newborns conceived after infertility treatments with letrozole and gonadotropins. Fertil Steril 2006;85:1761-5 16. (*) Yum J, Choi YS, Won YB, et al. Comparison of congenital malformations among babies born after administration of letrozole of clomiphene citrate for infertility in a Korean cohort. Reprod Toxicol 2018;82:88-93 17. Tatsumi T, Jwa SC, Kuwahara A et al. No increased risk of major congenital anomalies or adverse pregnancy or neonatal outcomes following letrozole use in assisted reproductive technology. Hum Reprod 2017; 32:125-32 18. Akbari-Sene A, Ghorbani S, Ashrafi M. Comparison of the pregnancy outcomes and the

incidence of fetal congenital abnormalities in infertile women treated with letrozole and clomiphene citrare. J Obstet Gynecol Res 2018;44;1036-41 19. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Role of metformin for ovulation induction in infertile patients with polycystic ovary syndrome (PCOS): a guideline. Fertil Steril. (2017) 20. Gilbert C, Valois M, Koren G. Pregnancy outcome after first-trimester exposure to metformin: a meta-analysis. Fertil Steril. 2006 Sep;86(3):658-63. 21. Cassina M, Dona M, Di Gianantonio E, Litta P, Clementi M. First-trimester exposure to metformin and risk of birth defects: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2014 Sep-Oct;20(5):656-69. 22. Diav-Citrin O, Steinmetz-Shoob S, Shechtman S, Ornoy A. In-utero exposure to metformin for type 2 diabetes or polycystic ovary syndrome: A prospective comparative observational study. Reprod Toxicol. 2018;80:85-91. 23. Scherneck S, Schlinke N, Beck E, Grupe K, Weber-Schoendorfer C, Schaefer C. Pregnancy outcome after first-trimester exposure to metformin: A prospective cohort study. Reprod Toxicol. 2018;81:79-83. 24. Panchaud A, Rousson V, Vial T, et al. Pregnancy outcomes in women on metformin for diabetes or other indications among those seeking teratology information services. Br J Clin Pharmacol. 2018;84(3):568-78. 25. Given JE, Loane M, Game E, etal. Metformin exposure in first trimester of pregnancy and risk of all or specific congenital anoma-

Літературні джерела, які є важливими, або можуть становити значний інтерес для читачів позначені символами (*) або (**) відповідно.

№6 (92) / 2020 №1 (93) / 2021

ОГЛЯД

lies: exploratory case-control study. BMJ. 2018;361:k2477. 26. Dukhovny S, Van Bennekom CM, Gagnon DR, et al. Metformin in the first trimester and risks for specific birth defects in the National Birth Defects Prevention Study. Birth Defects Res. 2018;110(7):579-86. 27. Von Hofe J, Bates GW. Ovulation induction. Obstet Gynecol Clin North Am. 2015 Mar;42(l):27-37. 28. Shoham Z, Zosmer A, Insler V. Early miscarriage and fetal malformations after induction of ovulation (by clomiphene citrate and/or human menotropins), in vitro fertilization, and gamete intrafallopian transfer. Fertil Steril. 1991 Jan; 55(1):1-11. 29. Bracken MB. Oral contraception and congenital malformations in offspring: a review and meta-analysis of the prospective studies. Obstet Gynecol. 1990 Sep;76(3 Pt 2):552-7. 30. (*) Raman-Wilms L, Tseng A, Wighardt S, et al. Fetal genital effects of first-trimester sex hormone exposure: a meta-analysis. Obstet Gynecol. 1995 Jan;85(l):141-9. 31. Griesinger G, Blockeel C, Tournaye H et al. Oral dydrogesterone for lutheal phase support in fresh in vitro fertilization cycles; a new standard? Fertil Steril. 2018;109(5):756-762. 32. Schindler AE. Present and future aspects of dydrogesterone in prevention or treatment of pregnancy disorders: an outlook. Horm Mol Biol Clin Investig. 2016 Aug 1;27 (2):49-53. 33. Tomic V, Tomic J, Klaic DZ, Kasum M, Kuna K. Oral dydrogesterone versus vaginal progesterone gel in the luteal phase support: randomized controlled trial. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2015 Mar;186:49-53 34. Nadarajah R, Rajesh H, Wong KY,et al. Live birth rates and safety profile using dydrogesterone for luteal phase support in assisted reproductive techniques. Singapore Med J. 2017Jun;58(6):294-97. 35. Siew JYS, Allen JC, Hui CYY, etal. The randomised controlled trial of micronised progesterone and dydrogesterone (TRoMaD) for threatened miscarriage. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2018 Sep;228:319-24 36. Colombo D, Ferraboschi P, Prestileo P et al. A comparative molecular modeling study of dydrogesterone with other progestational agents through theoretical calculations and nuclear magnetic resonance spectroscopy. Steroid Biochem Mol Biol. 2006 Jan;98(l):56-62.

37. Federal Registrar, https://www.federalregister.gov/documents/2017/09/06/2017-18816/ determination-that-gynorest-dydrogesterone-oral-tablets-5-milligrams-and-10-milligrams-were-not. Accessed May*), 2020 38. Tournaye H, Sukhikh GT, Kahler E et al. A Phase III randomized controlled trial comparing the efficacy, safety and tolerability of oral dydrogesterone versus micronized vaginal progesterone for luteal support in in vitro fertilization. Hum Reprod. 2017 May l;32(5):1019-27 39. Griesinger G, Blockeel C, Sukhikh GT et al. Oral dydrogesterone versus intravaginal micronized progesterone gel for luteal phase support in IVF: a randomized clinical trial. Hum Reprod. 2018 Dec 1;33(12):2212-21 40. Misto A. Experiences with 6-dehydro retroprogesterone in the treatment of placental insufficiency. Ann Ostet Ginecol Prenat 1967; 89:102-12 41. El-Zibdeh MY, Yousef LT. Dydrogesterone support in threatened miscarriage. Maturitas. 2009 Dec;65 Suppl l:S43-6. 42. Pandian RU. Dydrogesterone in threatened miscarriage: a Malaysian experience. Maturitas. 2009 Dec; 65 Suppl 1:S47-50 with 6 dehydro-retroprogesterone in the treatment of placental insufficiency. Ann Ostet Ginecol Med Perinat 1967;89: 102-12 43. Huang J, Xie Q, Lin J. Neonatal outcomes and congenital malformations in children born after dydrogesterone application in progestinprimed ovarian stimulation protocol for IVF: a retrospective cohort study. Drug Des Devel Ther. 2019 Jul 26;13:2553-63. 44. (**) Koren G, Gilboa D. Dydrogesterone Exposure in the First Trimester of Pregnancy and Fetal Malformations MotherisklntJ 2020;1:11 45. Zaqout M, Aslem E, Abuqamar M, et al. The Impact of Oral Intake of Dydrogesterone on Fetal Heart Development During Early Pregnancy. Pediatr Cardiol. 2015 Oct;36(7):1483-8. 46. Sample Sizes Necessary to Detect a Two-Fold (100%) Increase in Selected Adverse Pregnancy Outcomes (80% power, 5% Level of Significance), perinatology.com. http:// perinatology.com/Reference/Sample%20Size%20 Necessary.htm 47. Koren G: Special aspects of perinatal and pediatric pharmacology. In KatzungBG (ed): Basic and Clinical Pharmacology. Lange McGraw Hill, 14th Edition, NY, 2018, pp 1047-57 48. Carmichael SL, Shaw GM, Laurent C et al. Maternal progestin intake and risk of hy-

pospadias. Arch Pediatr Adolesc Med. 2005 Oct;159(10):957-62. 49. Shere M, Bapat P, Nickel C et al. Association between use of oral contraceptives and folate status: A systematic review and meta-analysis. J Obstet Gynaecol Can. 2015 May; 37(5):430-38. 50. Lacamara C, Ortega C, Villa S, et al. Are children born from singleton pregnancies conceived by ICSI at increased risk for congenital malformations when compared to children conceived naturally? A systematic review and meta-analysis. JBRA Assist Reprod. 2017 Sep 1;21(3):251-259 51. (*) Qin J, Sheng X, Wang H et al. Assisted reproductive technology and risk of congenital malformations: a meta-analysis based on cohort studies. Arch Gynecol Obstet. 2015 Oct;292(4):777-98 52. (*) Chen L, Yang T, Zheng Z et al. Birth prevalence of congenital malformations in singleton pregnancies resulting from in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection worldwide: a systematic review and metaanalysis. Arch Gynecol Obstet. 2018 May; 297(5):1115-30 53. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG; PRISMA Group. Reprint — preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA statement. Phys Ther. 2009 Sep; 89(9):873-80. 54. Rasmussen SA, Olney RS, Holmes LB, Lin AE, Keppler-Noreuil KM, Moore CA; National Birth Defects Prevention Study. Guidelines for case classification for the National Birth Defects Prevention Study. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2003 Mar; 67(3):193-201. 55. Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 6 2019]. The Cochrane Collaboration, 2019. Available from www.cochrane-handbook.org. 56. Lau J, Ioannidis JP, Terrin N, Schmid CH, Olkin I. The case of the misleading funnel plot. BMJ 2006; 333: 597-600 14. Stang A. Critical evaluation of the Newcastle-Ottawa scale for the assessment of the quality of nonrandomized studies in meta-analyses. Eur J Epidemiol. 2010Sep;25(9):603-5. 57. Stang A. Critical evaluation of the NewcastleOttawa scale for the assessment of the quality of nonrandomized studies in meta-analyses. Eur J Epidemiol. 2010 Sep;25(9):603-5.

Відомості про першого автора Гідеон Корен, професор Аріельського Університету (Ізраїль), член Королівської колегії терапевтів Канади, член Американської колегії токсичності лікарських препаратів, знаний клінічний фармаколог, експерт зі світовим ім’ям, автор численних публікацій в рецензованих міжнародних виданнях: • автор 1 850 статей, присвячених впливу лікарських засобів, які застосовуються під час вагітності, на розвиток і здоров’я дитини (з моменту зачаття, в період ембріонального розвитку, у неонатальному періоді і в дитячому віці); • з них 18 публікацій в «The New England Journal of Medicine» (імпакт-фактор/індекс цитування 74699); • 65 000 цитувань; • більше 150 публікацій з кількістю цитувань 100 і вище; • індекс Хірша* (H Factor) 110.

Переклад О. М. Щербаня

№6 (92) / 2020 №1 (93) / 2021

Besins Healthcare Надійний партнер ДРТ клінік*

Підготовка ендометрію та підтримка лютеїнової фази у циклах ДРТ

ǳȟȠȞȜȔȓșȪ

ǀȅǭȅǣǤǬǱǧǶǬǺǨ Ə ǤǰǱǯǟǣȅǭǪ ǲ ǳǭǯǫȅ ǱǯǟǬǰǣǤǯǫǟǪǻǬǭǢǭ ǢǤǪǽ

ǍǣǬǟ ǩǟǮǰǲǪǟ ̴ ǣǡǟ ǷǪǾǴǧ ǡǡǤǣǤǬǬǾ

ǂ ǂǄǊǝ ǒ ǓǊƿǉǍǌƵ ǍǃǌǄ ǌƿǑǇǐǉƿǌǌǞ ǂ ǂǄǊǝ ǋǂ ǄǐǑǏƿǃƵǍǊǒ Реєстраційне посвідчення УТРОЖЕСТАН® UA/2651/01/01, № UA/2651/01/02 вiд 02.01.2019.

Котлик В.В. Програмування ендометрію ® в циклах ДРТ: безвихідь чи перспектива? – доповідь на УАРМ 2019. Жіночий лікар №6 №4 (84) липень-серпень 2019 р. (92) / 2020

№1 (93) / 2021

Реєстраційне посвідчення EСТРОЖЕЛЬ® UA/4120/01/01 вiд 16.03.2016.

Vaisbuch E, et al. Reprod Biomed Online 2012; 25, 139–145 Vaisbuch E, et al. Reprod Biomed Online 2014; 28: 330–335 *18th World Congress of the Academy of Human Reproduction, Dublin 2019 www.ivf-worldwide.com