Promo materials by Besins-Ukraine

Besins Healthcare Надійний партнер ДРТ клінік*

Підготовка ендометрію та підтримка лютеїнової фази у циклах ДРТ

Естрожель

Біоідентичный 17-β естрадіол у формі трансдермального гелю

Одна капсула — два шляхи введення

80 Г ГЕЛЮ У ФЛАКОНІ ОДНЕ НАТИСКАННЯ = 1,25 Г ГЕЛЮ = 0,75 МГ ЕСТРАДІОЛУ Реєстраційне посвідчення УТРОЖЕСТАН® UA/2651/01/01, № UA/2651/01/02 вiд 02.01.2019.

Котлик В.В. Програмування ендометрію в циклах ДРТ: безвихідь чи перспектива? – доповідь на УАРМ 2019. Жіночий лікар №4 (84) липень-серпень 2019 р.

Реєстраційне посвідчення EСТРОЖЕЛЬ® UA/4120/01/01 вiд 16.03.2016.

Vaisbuch E, et al. Reprod Biomed Online 2012; 25, 139–145 Vaisbuch E, et al. Reprod Biomed Online 2014; 28: 330–335 *18th World Congress of the Academy of Human Reproduction, Dublin 2019 www.ivf-worldwide.com

Біоідентичний 17-β естрадіол у формі трансдермального гелю

80 г гелю у флаконі; 1 г гелю = 0,6 мг естрадіолу Усього флакон містить об’єм гелю на 64 натискання помпи Одне натискання = 1,25 г гелю або 0,75 мг естрадіолу

Одна капсула — два шляхи введення

Реєстраційне посвідчення Естрожель® №UA/4120/01/01 від 16.03.2016 Реєстраційне посвідчення Утрожестан® № UA/2651/01/01 та UA/2651/01/02 від 02.01.2019.

ПРАКТИЧНІ АСПЕКТИ ДО ЗАСТОСУВАННЯ ЕСТРОГЕНОВОГО ПРАЙМІНГУ ЕСТРОЖЕЛЬ®1 Протокол ЗГТ без блокади гіпофізу

Естрадіол 17-β

Естрожель®

РЕЖИМ ПІДВИЩЕННЯ ДОЗИ: 1,5-3-4,5-5,25 МГ (0,75 МГ ЕСТРАДІОЛУ – ОДНЕ НАТИСКАННЯ ПОМПИ ЕСТРОЖЕЛЬ® ГЕЛЬ)

1.5 – 3 мг

3 – 4.5 мг

4.5 – 5.25 мг

14 ®*

Протокол ЗГТ з блокадою гіпофізу

Естрадіол 17-β

Естрожель®

Агоніст ГнРг-3,75 мг на 18-21 день циклу

МОНОДОЗОВИЙ РЕЖИМ – 5.25 МГ ЕСТРАДІОЛУ – 7 НАТИСКАНЬ ПОМПИ ЕСТРОЖЕЛЬ® ГЕЛЬ

14 ®*

* Утрожестан® призначається при досягненні висоти ендометрія 7-10 мм за його нормальної УЗД-картини 1. Котлик В.В. Програмування ендометрію в циклах ДРТ: безвихідь чи перспектива? – доповідь на УАРМ 2019. Жіночий лікар №4 (84) липень-серпень 2019 р. 2. Виступ на конференції «Мультидисциплінарний підхід до проблеми невдалих спроб ДРТ» щорічного міжнародного науково-практичного форуму репродуктивної медицини» (IFRM), 27 вересня 2019 р. 3. Виступ на вебінарі «Здоров’я жінки 40+. Правила життя», 7 травня 2020 р. 4. В. В. Котлік, Підготовка до зачаття: фокус на ендометрій - в рамках публікації «Довгоочікувана вагітність: від прегравідарної підготовки до успішного розродження». Здоров’я України №5, 2020 р.

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ НАЦІОНАЛЬНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ ІМЕНІ П. Л. ШУПИКА

ЕТИЧНИЙ КОДЕКС ЛІКАРЯ, ЯКИЙ ПРИЗНАЧАЄ ГЕСТАГЕНИ В АКУШЕРСЬКО-ГІНЕКОЛОГІЧНІЙ ПРАКТИЦІ. ДОКАЗОВА БАЗА Методичні рекомендації

Київ-2019

ЗАТВЕРДЖЕНО Рішення вченої ради НМАПО імені П. Л. Шупика Протокол від 23.05.2019 № 5 Уведено в дію Наказ НМАПО імені П. Л. Шупика 14.06.2019 № 2983

Київ-2019

Установи-розробники: Національна медична академія післядипломної освіти імені П. Л. Шупика Кафедра акушерства, гінекології та медицини плода

Укладачі: д. мед. н., професор Жук С. І.

+38044 460 54 45

д. мед. н, професор Кондратюк В. К.

+38044 460 54 45

к. мед. н., доцент Дзюба Г. А.

+38044 460 54 45

Рецензенти: д. мед. н, професор Романенко Т. Г. д. мед. н., професор Бенюк В. О.

Експерт МОЗ України: Завідувач кафедри акушерства і гінекології № 1 НМУ імені О. О. Богомольця, д. мед. н., професор Венцківська І. Б.

ЗМІСТ

Перелік умовних скорочень

Вступ

1. Загроза переривання вагітності на ранніх термінах

2. Звичне невиношування вагітності

3. Профілактика передчасних пологів у пацієнток груп ризику

Використана література

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

ГАМК – гамма-аміномасляна кислота ДРТ – допоміжні репродуктивні технології ЗНВ – звичне невиношування вагітності МЦ − менструальний цикл ПП − передчасні пологи РКД – рандомізоване контрольоване дослідження ESHRE − Європейська асоціація репродукції людини та ембріології FIGO − Міжнародна федерація акушерів і гінекологів

ВСТУП Медичний світ сьогодні − динамічне, висококонкурентне середовище, в якому немає місця догмам, міфам, неконструктивним висновкам, недоведеним фактам та невігластву. Саме тому, міжнародні професійні об’єднання та товариства під егідою міжнародних експертних груп і комітетів відкрито публікують перевірені наукові дані у вигляді методичних рекомендацій, консенсусів, статей і рефератів. Міжнародна федерація акушерів-гінекологів (FIGO) − одне з найавторитетніших професійних товариств, яке надзвичайно уважно слідкує за чіткістю рекомендацій, що засновані на доказах. Отримані нові наукові знання підвищують професійний рівень лікарів, роблять їх конкурентними і вкрай необхідними на ринку медичних послуг, а також дозволяють надавати медичну допомогу на якісно новому рівні, − заснованому не тільки на доведених фактах, а й на рекомендаціях світових професійних товариств. Дане керівництво присвячене найактуальнішій проблемі акушерсько-гінекологічної практики – невиношуванню вагітності. Вказаний патологічний стан є провідною причиною репродуктивних втрат та перинатальної захворюваності і смертності не тільки в Україні, а й в усьому світі. Тому, практична охорона здоров’я потребує аналізу та нових доказових даних з питань невиношування. Автори методичних рекомендацій представляють для практичних лікарів доказову базу щодо гестагенних препаратів, які можуть з найбільшою ефективністю бути призначеними у пацієнток з невиношуванням вагітності.

1. ЗАГРОЗА ПЕРЕРИВАННЯ ВАГІТНОСТІ НА РАННІХ ТЕРМІНАХ Загроза викидня − найчастіше ускладнення вагітності у ранніх термінах, що виникає приблизно у 15−20 % вагітних жінок та завдає значної шкоди здоров’ю пацієнток. Дослідження провідних вчених показують, що рівень стресу, викликаний ранніми втратами вагітності, можна порівняти з таким у жінок, які втратили доношену дитину в процесі пологів [1]. Причини мимовільних викиднів численні. Як правило, вони обумовлені поєднанням ряду причин, які можуть діяти або одночасно, або приєднуватись з прогресуванням вагітності. Найбільш частими з них, на думку ряду авторів, є гормональні порушення та хронічні запальні процеси ендометрію. Останнім часом встановлено зв’язок між низькими рівнями прогестерону і підвищеним ризиком мимовільного викидня в першому триместрі вагітності, але природа цього взаємозв’язку до кінця ще не вивчена [2]. Систематичний огляд і мета-аналіз H. J. Lee et al. (2017) вказує на ефективність прогестагенів в лікуванні загрозливого викидня [3]. Публікація добре документована і, незважаючи на те, що автори мета-аналізу об’єднали в ній кілька протоколів і різні прогестагени (мікронізований прогестерон і дідрогестерон), висновок про те, що терапія прогестероном може ефективно запобігати викидню у вагітних жінок з клінікою загрозливого аборту, видається цілком обґрунтованим. Оцінка ефективності лікування у підгрупах показала, що частота викиднів у підгрупі застосування вагінального прогестерону і перорального дідрогестерону не мала статистично значущих відмінностей [3]. Результати систематичного кокранівського огляду Whahabi et al. (2018) підтримують положення про вірогідне зниження частоти викиднів у пацієнток із загрозою мимовільного аборту при застосуванні прогестагенів в порівнянні з плацебо або відсутністю лікування (відносний ризик − ВР 0,64, 95 % довірчий інтервал − ДІ 0,47 – 0,87; 7 досліджень; 696 жінок; докази середньої якості) [4]. Автори огляду також вказують на відсутність відмінностей між підгрупами в залежності від шляху введення прогестагену (вагінальний або пероральний) [4], у зв’язку з чим застосування обох прогестагенів у пацієнток із загрозою мимовільного аборту видається однаково ефективним. У 2018 році ефективність застосування мікронізованого прогестерону при загрозі викидня підтверджена результатами масштабного мультицентрового дослідження за участі 1 241 пацієнтки, яке було проведено в умовах реальної клінічної практики [5]. Відкрите проспективне порівняльне неінтервенційне дослідження, в якому взяли участь жінки віком 18−35 років з підтвердженою загрозою спонтанного викидня (незначні кров’яні виділення зі статевих шляхів, тягнучий біль внизу живота) в гестаційному терміні від 8 до 22 повних тижнів, зареєстровано на сайті національної медичної бібліотеки США (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT03309735). Залежно від призначеного лікування, пацієнтки були розподілені на три групи (табл. 1). Період динамічного спостереження за ними відповідав тривалості стаціонарного лікування у зв’язку із загрозою спонтанного викидня до моменту виписки (в середньому 8,5 ± 0,1 доба).

Група1 n = 399 Мікронізований прогестерон per os 200 мг 3 рази на добу до усунення гострих симптомів, потім мікронізований прогестерон вагінально 200 мг 2 рази на добу + 200 мг per os на ніч. Група 2 n = 436 Мікронізований прогестерон вагінально 200 мг 2 рази на добу та per os 200 мг 1 раз на добу. Група 3 n = 406 Дідрогестерон per os 40 мг одноразово, потім по 10 мг кожні 8 годин до зникнення симптомів. Таблиця 1. Результати лікування пацієнток дослідження (%) Група 1-а 2-а 3-я

Валідні значення 397 431 404

Вагітність пролонгована перервалася 386 (97,2) 11 (2,8) 427 (99,1) 4 (0,9) 394 (97,5) 10 (2,5)

Р 0,127

За первинним критерієм ефективності (виписка зі стаціонару з пролонгованою вагітністю) та за тривалістю госпіталізації пацієнтки досліджуваних груп не відрізнялись, у зв’язку з чим авторами дослідження було зроблено висновок про порівнянну ефективність терапії загрозливого викидня мікронізованим прогестероном і дідрогестероном. Пролонгації вагітності на момент виписки зі стаціонару було досягнуто у 99,1 % пацієнток (n = 436), які отримували комбіновану схему лікування мікронізованим прогестероном (200 мг 2 рази на день вагінально + 200 мг на ніч) (рис. 1). Стандартна схема

400 мг/добу

200 мг вагінально

Схема при кровомазанні

600 мг/добу

200 мг вагінально

+ 200 мг вагінально

200 мг перорально на ніч

З подальшим зниженням дози після усунення симптомів

Рис. 1. Схеми застосування мікронізованого прогестерону при загрозі викидня

При цьому швидкість усунення симптомів загрозливого викидня (тягнучий біль внизу живота) була значимо вища у пацієнток 1-ї та 2-ї груп, які отримували мікронізований прогестерон, в порівнянні з пацієнтками 3-ї групи (p = 0,019). У квітні 2019 року Національний інститут охорони здоров’я та медичної допомоги Великобританії (NICE) опублікував оновлені рекомендації [6], в яких, зокрема, йдеться про те, що дані мета-аналізу декількох невеликих досліджень 7

дозволяють припустити, що прогестагени працюють ефективніше, ніж плацебо. Однак, з позицій доказової медицини, для підтвердження даного припущення потрібне проведення мультицентрового рандомізованого контрольованого дослідження за участі жінок, які отримують лікування прогестероном, в порівнянні з плацебо з високою статистичною потужністю для виявлення відмінностей в довгострокових результатах. Популяція − жінки з болем і вагінальною кровотечею при наявності спонтанної, підтвердженої, життєздатної внутрішньоматкової вагітності в терміні від 6 до 12 тижнів гестації; з необхідністю оцінки живонародження в групах, результатів вагітності та наявності вроджених аномалій. До 2019 року доказова база прогестагенів не мала жодного дослідження, що відповідає даним критеріям − опубліковані раніше дослідження мали невеликий обсяг вибірки і слабку методологічну якість, при цьому оцінка ефективності проведеного лікування в порівнянні з плацебо здійснювалася на підставі зниження частоти викиднів. У зв’язку з цим особливого значення для клінічної практики набувають результати нещодавно опублікованого незалежного рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження PRISM (Progesterone in early pregnancy bleeding) − присвяченого оцінці впливу вагінального мікронізованого прогестерону в порівнянні з плацебо на результати вагітності у жінок з кровотечами на ранніх термінах (тобто із загрозливим викиднем), проведеного на базі 48 клінічних центрів Великобританії під керівництвом професора Arri Commarasamy [7]. Це перше і єдине в історії прогестагенів дослідження за участі 4 150 пацієнток з оцінкою показника живонародження в терміні ≥ 34 тижнів в якості первинної кінцевої точки. Пацієнтки, включені до дослідження (n = 4 153) та рандомізовані у дві групи, отримували вагінальні капсули, що містять 400 мг мікронізованого прогестерону* або плацебо, двічі на день з моменту підтвердження вагінальних кров’янистих виділень на етапі включення до 16 тижнів гестації. Первинна кінцева точка дослідження – показник живонародження у терміні ≥ 34 тижнів вагітності. У пацієнток, які увійшли до дослідження PRISM (включно з першовагітними), що отримували мікронізований прогестерон, частота живонародження була на 3 % вищою порівняно з плацебо. В абсолютних цифрах – це на 54 живі дитини більше у матерів у групі мікронізованого прогестерону. Гранична статистична значущість (ВР = 1,03; 95 % ДІ: 1,00 – 1,07; P = 0,08). Висока статистична потужність дослідження дозволила визначити основні ефекти у підгрупах (табл. 2). Таблиця 2. Результати у підгрупах дослідження Кількість попередніх викиднів 0 1−2 ≥3 Будь-яка кількість викиднів ≥ 1

ВАГІНАЛЬНИЙ ПЛАЦЕБО (%) ПРОГЕСТЕРОН (%)

ВР (95 % ДІ)

824/1111 (74)

840/1 127 (75)

0,99 (0,95−1,04), p = 0,71

591/777 (76)

534/738 (72)

1,05 (1,00−1,12), p = 0,07

98/137 (72)

85/148 (57)

1,28 (1,08−1,51), p = 0,004

689/914 (75)

619/886 (70)

1,09 (1,03–1,15), p = 0,003

* У групі мікронізованого прогестерону пацієнтки отримували препарат UTROGESTAN® (Besins Healthcare)

Чим вища кількість попередніх викиднів, тим ефективніше працює мікронізований прогестерон у жінок із кровотечами на ранніх термінах вагітності (тобто із загрозливим викиднем). • Достовірне підвищення частоти народження живої дитини на 5 % у пацієнток із ≥ 1 викиднями в анамнезі, які отримували вагінальний мікронізований прогестерон порівняно з плацебо (p = 0,003). • Достовірне підвищення частоти живонародження на 15 % у пацієнток зі звичним невиношуванням (3 і більше викиднів в анамнезі), які застосовували мікронізованний прогестерон порівняно з плацебо: 72 % проти 57 % відповідно (p = 0,004). Згідно з наявними даними, у 50 % випадків причиною ранніх спорадичних викиднів є хромосомні аномалії [8–10]. Незначна різниця частоти живонарождення між підгрупами пацієнток, які отримували прогестерон і плацебо при загрозі викидня, і відсутності втрат в анамнезі побічно свідчить про те, що мікронізований прогестерон не перешкоджає генетичному скиданню, що має важливе клінічне значення. З позицій EBM (Evidence Based Medicine) дослідження PRISM надало докази найвищого рівня, що підтверджують безпеку застосування мікронізованного прогестерону у ранніх термінах вагітності − не було відмінностей щодо ризику вроджених аномалій між групою вагінального прогестерону і плацебо. Фундаментальне правило клінічної фармакології свідчить, що застосування лікарських засобів під час вагітності виправдане лише в тому випадку, якщо потенційна користь від їх застосування перевищує потенційний ризик побічних ефектів для матері і плода. Найбільшу актуальність для практичного лікаря має вибір препарату, що призначається в першому триместрі вагітності, тому що у перші 8 тижнів відбувається формування органів і систем майбутньої дитини і, відтак, є високий ризик аномалій розвитку. Одним з найбільш вивчених в даному питанні препаратів є мікронізований прогестерон, який нині успішно застосовується більш ніж у 100 країнах світу. Остаточним підтвердженням його безпеки щодо неонатальних результатів стали дані мультицентрового рандомізованого, подвійного сліпого, плацебо-контрольованого дослідження PROMISE, опублікованого в престижному міжнародному виданні «The New England Journal of Medicine» [11]. В рамках затвердженого протоколу мікронізований прогестерон призначали пацієнткам (n = 404) вагінально в дозі 800 мг на добу з моменту отримання позитивного тесту на вагітність та до 12 тижнів гестації. Пацієнтки контрольної групи (n = 432) отримували ідентичні за виглядом капсули плацебо вагінально 2 рази на день. Отримані результати підтверджують, що застосування мікронізованого прогестерону в першому триместрі вагітності не пов’язане з підвищенням ризику вроджених аномалій в порівнянні з плацебо (найвищий рівень доказовості). Враховуючи унікальний фармакодинамічний профіль мікронізованого прогестерону (рис. 2) і підтверджену з позиції доказової медицини безпеку для плода [8, 11], сформульовані рекомендації щодо його застосування у пацієнток із загрозливим викиднем.

Моделювання імунної відповіді матері (захист плода)1,2

Покращення матковоплацентарної циркуляції3

Матковий нормотонус

Секреторні зміни ендометрію, децидуалізація, вазоділятація ( апоптоз7)

Прогестерон і його метаболіти

— —

Прогестеронові рецептори (PRA, PRB та інші)

+ Цілісність шийки матки8

—

КРГ

—

Пригнічення іммуноплацентарної запальної відповіді 4

Зниження скорочувальної здатності матки5,6

Дозрівання шийки матки

Простагландини

1. Norwitz E. R., et al., N. Engl. J. Med., 2001; 2. Druckmann R., et al., J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 2005; 3. Czajkowski K., et al., Fertil. Steril., 2007; 4. Schwartz N., et al., Am. J. Obstet. Gynecol., 2009; 5. Fanchin R., et al., Hum. Reprod., 2000; 6. Perusquia M., et al., Life Sci., 2001; 7. Lovely L. P., et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 2005; 8. Iams J. D., et al., Lancet, 2008

Рис. 2. Фармакодинамічний профіль мікронізованого прогестерону

Рекомендації 1. Терапія прогестероном може бути ефективною у зниженні частоти викиднів у вагітних жінок з клінікою загрозливого аборту [3−5]. 2. При виникненні гострих симптомів загрози переривання вагітності (кровомазання − червоні виділення, біль) рекомендується використання до 600 мг мікронізованого прогестерону на добу з подальшим переходом після зникнення симптомів на дозу 400 мг; після 12−16 тижнів − зниження дози до 200 мг. 3. Наявність кров’янистих виділень не обмежує вагінального застосування і не знижує ефективності лікування [5, 12, 13]. Однак для жінок, що віддають перевагу альтернативному способу застосування, можливий перехід на пероральне використання в тій же дозі (600 мг) до зникнення гострих симптомів з подальшим переходом на вагінальний шлях після усунення гострих клінічних проявів. 4. З урахуванням стресогенних факторів, супутніх загроз переривання вагітності [14], доцільне комбіноване застосування мікронізованого прогестерону − 400 мг вагінально протягом дня і 200 мг перорально на ніч − для посилення анксіолітичної дії мікронізованого прогестерону [15, 16]. 5. При дисбіотичних станах у вагітної патологічні білі не є протипоказанням для вагінального шляху застосування, однак він може бути замінений на пероральний шлях, аж до закінчення лікування дисбіотичного процесу.

2. ЗВИЧНЕ НЕВИНОШУВАННЯ ВАГІТНОСТІ Звичне невиношування вагітності (ЗНВ) визначається двома або більше невдалими клінічними вагітностями поспіль, і зустрічається приблизно у 1−2 % подружніх пар. Як відомо, звичний викидень є поліетіологічним. У структурі причин виділяють генетичні, анатомічні, імунологічні, ендокринні, інфекційні і тромбофілічні чинники. Приблизно в 50 % випадків після повного клініко-лабораторного обстеження етіологія ЗНВ залишається нез’ясованою. Кокранівський систематичний огляд з мета-аналізом D. M. Haas et al. (2018) вказує на зниження ризику викиднів у пацієнток, які отримували прогестагени в порівнянні з плацебо чи відсутністю лікування (середнє ВР 0,69, 95 % ДІ 0,51−0,92; 2 359 жінок, докази помірної якості ) [17]. До мета-аналізу включено 11 досліджень, значна частина яких мають низький індекс упередженості для більшості доменів. На відміну від публікації D. M. Haas, P. S. Ramsey (2013) [18], оновлений мета-аналіз 2018 року виглядає більш переконливим завдяки включенню в нього даних двох найбільш значущих рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих досліджень із застосуванням мікронізованого прогестерону, а саме − дослідження Commarasamy et al. (2015) [11] та A. Ismail et al. (2018) [19], за рахунок яких кількість пацієнтів у підгрупі вагінального прогестерону збільшилася на 738. Аналіз у підгрупах під час оцінки ефективності різних шляхів введення прогестагенів, в порівнянні з плацебо або при відсутності лікування, продемонстрував відсутність відмінностей між підгрупами відносно ризику викидня [17]. Щоб визначити роль і місце мікронізованого прогестерону в терапії ЗНВ, вбачається доцільним простежити еволюцію його доказової бази, яка, як ми бачимо, істотно розширилася за останні кілька років. До числа найбільш доленосних можна віднести дослідження 2015 року [11], результати якого викликали безліч дискусій як в наукових колах, так і серед практикуючих акушерів-гінекологів. Для оцінки впливу вагінального прогестерону в І триместрі вагітності на частоту живонародження і виживання новонароджених у жінок з ЗНВ неясного генезу в анамнезі, у 2010−2013 рр. було проведено міжнародне багатоцентрове, рандомізоване, плацебо-контрольоване дослідження PROMISE. У дослідження було включено пацієнток віком від 18 до 39 років з трьома і більше викиднями в І триместрі вагітності, у яких в результаті ретельного вивчення анамнезу та обстеження були виключені такі причини невиношування вагітності, як ендокринопатії, антифосфоліпідний синдром та інші. З 1568 пацієнток, після отримання інформованої згоди, відібрали 836 жінок зі звичайним невиношуванням вагітності неясного генезу в анамнезі. Вагітних розподілили методом рандомізації в режимі он-лайн через безпечний інтернет. Об’єкт для порівняння результатів − лікування вагінальним мікронізованим прогестероном у вигляді капсул по 400 мг 2 рази на день (404 жінки) або капсули плацебо 2 рази на день (432 жінки). Основними критеріями оцінки вважали народження живого плода в терміні після 24 тижнів вагітності (первинний результат). Підвищення частоти живонародження після 24 тижнів, як мінімум на 10 %, в групі вагінального прогестерону, в порівнянні з групою плацебо, не відбулося: • 65,8 % в групі прогестерону і 63,3 % в групі плацебо; • відносний ризик = 1,04; 95 % ДІ: 0,94 – 1,15; • абсолютна різниця частоти 2,5 % на користь прогестерону (статистично достовірно). 11

Однак, до інтерпретації результатів PROMISE слід підходити більш усвідомлено, враховуючи наступні його обмеження: 1. Призначення прогестерону було розпочато занадто пізно − після позитивного тесту на вагітність (але не пізніше 6 тижнів гестації) − і продовжено лише до 12 тижнів. 2. HLA-типування та дослідження абортивного матеріалу на предмет генетичних аномалій в усіх пацієнток не проводили. У зв’язку з цим якісний аналіз ефективності щодо втрат вагітності, які можна попередити, фактично був неможливий. 3. Прегравідарна підготовка для жінок з 3 і більше незрозумілими втратами вагітності не проводилась, що також викликає багато запитань. 4. Включення в дослідження жінок із ЗНВ неясного ґенезу, передбачає можливість присутності інших переважаючих механізмів, ніж абсолютний або відносний дефіцит прогестерону. Тенденція до зниження числа викиднів у групі прогестерону, в порівнянні з плацебо, підштовхнула авторів і експертів до думки про необхідність продовження досліджень в цьому напрямі, зокрема про проведення субаналізу з ефективності після виключення випадків викидня через генетичні причини. Таким чином, дослідження PROMISE продемонструвало, що терапія вагінальним прогестероном після 5−6 тижнів вагітності при ЗНВ неясного генезу є «запізнілою». У більшості тих пацієнток, які вибули з дослідження, вагітність переривалася у терміні 6−7 тижнів гестації (медіана 7,3 тижні в групі вагінального прогестерону і 7,1 тиждень в групі плацебо). Для успішної імплантації ембріона і поліпшення результату вагітності найбільш виправданим є призначення мікронізованого прогестерону з етапу прегравідарної підготовки, в лютеїнову фазу циклу, що передує зачаттю. При підтвердженні вагітності − пролонгація зберігаючої терапії після 12 тижнів за показаннями. Про це свідчить багаторічний досвід успішного застосування вагінального прогестерону в циклах допоміжних репродуктивних технологій. Дане положення повністю узгоджується з новітніми рекомендаціями Європейської асоціації репродукції людини та ембріології (ESHRE) щодо ведення пацієнток зі звичним невиношуванням вагітності [20]. Прогестерон необхідний для настання та підтримки вагітності і, таким чином, недостатність лютеїнової фази є фактором ризику звичного викидня. Прогестерон відіграє важливу роль при імплантації ембріона, при цьому позитивного впливу прийому прогестерону може бути досягнуто, якщо його застосовувати з лютеїнової фази, а не після визначення позитивного тесту на вагітність. Гіпотеза про те, що при звичному невиношуванні терапію мікронізованим прогестероном слід починати з прегравідарного етапу, коли існує можливість вплинути на процес імплантації, блискуче підтвердилася результатами двох великих міжнародних рандомізованих клінічних досліджень (РКД) [19, 21]. Таким чином, групою дослідників M. D. Stephenson et al. (2017) Університету Штату Іллінойс (Чикаго) було показано, що у пацієнток зі звичним невиношуванням і ознаками дисфункції ендометрію (підвищення експресії ядерного цикліну Е) терапія вагінальним прогестероном, що розпочата з прегравідарного етапу та продовжена на ранніх термінах гестації, підвищує вірогідність збереження вагітності у порівнянні з плацебо (ВР 2,1; 95 % ДІ 1,0−4,4) (рис. 3) [21]. 12

Рис. 3. Вагінальний мікронізований прогестерон 200−400 мг з прегравідарного етапу і на ранніх термінах гестації достовірно підвищує частоту збереження вагітності у пацієнток зі звичним невиношуванням [21]

*В групі пацієнток зі звичним невиношуванням і ознаками дисфункції ендометрію

Рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження A. Ismail et al. за участі 700 жінок зі звичним невиношуванням неясного ґенезу [19], в якому вагінальний прогестерон призначали в дозі 400 мг двічі на день з преконцепційного етапу до 28 тижнів вагітності (n = 350), переконливо продемонструвало, що частота викиднів (первинна точка) в групі вагінального прогестерону була істотно нижчою в порівнянні з плацебо (12,4 % проти 23,3 % відповідно, р = 0,001) (рис. 4). Рис. 4. Частота викиднів (первинна точка) в групі вагінального прогестерону істотно нижча в порівнянні з плацебо (12,4 % проти 23,3 % відповідно, р = 0,001) [19]

Крім того, було показано, що вагінальний прогестерон в 2 рази зменшує кількість епізодів вагінальних кровотеч в ранніх термінах вагітності у пацієнток зі ЗНВ в порівнянні з плацебо (15,7 % проти 33,5 % відповідно, p = 0,0001). Преконцепційне лікування вагінальним мікронізованим прогестероном, продовжене до 28 тижнів вагітності, продемонструвало підвищення частоти народження у жінок зі ЗНВ неясного ґенезу (вторинна точка) (рис. 5). 13

Рис. 5. Мікронізований прогестерон знижує частоту викиднів і передчасних пологів у пацієнток зі ЗНВ неясного ґенезу [19]

На підставі аналізу існуючої на сьогоднішній день доказової бази дозволимо собі зазначити наступне: 1. PROMISE − перше з відомих нам рандомізованих контрольованих досліджень за участі пацієнток зі ЗНВ неясного ґенезу, в якому в якості первинної кінцевої точки оцінювалося живонародження [11]. 2. Результати рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження Ismail et al., 2018 [19] дозволяють припустити, що призначення вагінального прогестерону пацієнткам зі ЗНВ з прегравідарного етапу (в лютеїнову фазу менструального циклу), може підвищувати частоту живонародження. 3. Результати PRISM [7], а також дані опублікованих раніше досліджень [4, 5] підтверджують: мікронізований прогестерон, що має таку ж будову молекули діючої речовини, як і ендогенний гормон, ефективний в запобіганні нового епізоду невиношування при обґрунтованому/своєчасному призначенні і дотриманні схеми прийому. Переважний шлях введення прогестерону – вагінальний (таргетний вплив на матку). Доза до 800 мг на добу є безпечною для плода [7, 11]. 4. Для дідрогестерону РКД з оцінкою живонародження в якості первинної кінцевої точки у пацієнток групи ЗНВ не проводилися. Беручи до уваги вищевикладене, нами запропоновані наступні практичні рекомендації. Рекомендації 1. Рутинний прийом прогестерону у другій фазі МЦ (за 2−3 міс. до планованої вагітності) і протягом перших 12 тижнів після зачаття рекомендується всім жінкам зі звичним невиношуванням вагітності в анамнезі [19−21]. 2. Після 12 тижнів вагітності можлива пролонгація терапії мікронізованим прогестероном за показаннями [22]. 3. Призначення гестагенної підтримки пацієнткам зі звичним невиношуванням без прегравідарного етапу (на початку терапії при факті вагітності, що відбулася) характеризується меншою ефективністю [11]. 4. Переважний шлях призначення прогестерону в групі звичного невиношування − вагінальний, завдяки цільовій доставці в матку з досягненням синхронної трансформації ендометрію [23−25]. Рекомендована доза з прегравідарного етапу − 400 мг/доб. [22]. 14

3. ПРОФІЛАКТИКА ПЕРЕДЧАСНИХ ПОЛОГІВ У ПАЦІЄНТОК ГРУП РИЗИКУ Пацієнтки з безсимптомним вкороченням шийки матки до 25 мм, а також пацієнтки з передчасними пологами в анамнезі належать до групи ризику дострокового завершення гестації. Ефективність вагінального мікронізованого прогестерону для запобігання передчасних пологів (ПП) при вкороченій шийці матки продемонстрована в багатьох дослідженнях [26−31]. Опублікований в 2013 р. систематичний огляд 36 рандомізованих контрольованих досліджень за участі 8523 жінок і 12 515 новонароджених показав, що профілактичне застосування препаратів прогестерону (внутрішньом’язові ін’єкції 17-оксіпрогестерону капронату та вагінальний мікронізований прогестерон) з 20 до 36 тижнів у вагітних з короткою шийкою матки достовірно знижує частоту ПП (ВР = 0,64; 95 % ДІ 0,45−0,90), а також показник перинатальної смертності, неонатальної захворюваності та ризик народження дітей з низькою масою тіла (ВР = 0,55, 95 % ДІ 0,74 і 0,92 відповідно) в порівнянні з плацебо [32]. У жовтні 2015 року одне з найбільш авторитетних міжнародних професійних співтовариств − Міжнародна федерація акушерів і гінекологів (FIGO) − опублікувала рекомендації щодо вдосконалення практичних підходів в акушерстві та фетальній медицині, основні положення яких також стосувалися профілактики передчасних пологів [33]. По суті, викладені нижче положення, являють собою орієнтири для світової лікарської спільноти з клінічної проблеми, обсяг доказової бази якої перевищив всі можливі ліміти і вимагає якомога швидшого впровадження в рутинну акушерську практику. ПОЛОЖЕННЯ 1. Трансвагінальна цервікометрія (трасвагінальне УЗД) необхідна всім вагітним у терміні 19−23 6/7 тижнів. Цервікометрію доцільно поєднувати з фетометрією. 2. При вкороченні довжини шийки матки до 25 мм і менше (за результатами трансвагінальної цервікометрії) рекомендовано використовувати мікронізований прогестерон, що дозволяє достовірно знизити ризик передчасних пологів і поліпшити перинатальні наслідки. 3. Краще використовувати інтравагінальний шлях введення мікронізованого прогестерону у вигляді капсул 200 мг на ніч або гелю 90 мг вранці з моменту діагностування короткої шийки матки аж до завершення 36-го тижня вагітності, пологів або розриву плодових оболонок. Оновлені у 2017 році рекомендації Європейської асоціації медицини плода (European Association of Fetal Medicine) повністю узгоджуються з представленими вище положеннями [34]. Безсимптомним жінкам із сонографічно короткою шийкою матки (25 мм) незалежно від їх акушерського анамнезу варто пропонувати лікування вагінальним прогестероном для запобігання передчасних пологів та неонатальної захворюваності. Для цих цілей можна щодня використовувати дві форми мікронізованого прогестерону: м’які вагінальні капсули 200 мг або вагінальний гель 90 мг. На сьогодні лікарі і дослідники отримали нові беззаперечні докази, засновані на даних мета-аналізу R. Romero et al. (2018) [35], який узагальнив індивідуальні 15

дані пацієнток з раніше опублікованих досліджень (що є «золотим стандартом» узагальнення клінічних даних і відповідає найвищому рівню доказовості). Особливої уваги заслуговує той факт, що більшість пацієнток, індивідуальні дані яких включені в даний мета-аналіз, в якості прогестеронової підтримки отримували мікронізований прогестерон в капсулах, які застосовували інтравагінально. Вперше було продемонстровано, що призначення вагінального прогестерону достовірно знижує рівень ПП в терміні не тільки < 28, < 30, < 32, < 33, < 34, < 35, але і < 36 тижнів, а також частоту ускладнень у недоношених дітей і відсоток новонароджених з вагою менше 1500 г [35]. Автори також провели огляд фармако-економічних досліджень, які продемонстрували, що вагінальне сонографічне вимірювання довжини шийки матки в комплексі з призначенням вагінального прогестерону у пацієнток з короткою шийкою є економічно виправданим (в США використання даної стратегії, за оцінками експертів, забезпечує економію в розмірі 500 млн доларів щорічно). Вагінальний прогестерон, призначений пацієнткам з безсимптомним укороченням шийки матки, знижує частоту ПП в терміні < 33 тижнів на 38 % в порівнянні з плацебо (рис. 6). (ВР = 0,62; 95 % ДІ 0,47−0,81; p = 0006; докази високого рівня).

Рис. 6. Вплив вагінального прогестерону на частоту передчасних пологів в терміні < 33 тижнів гестації [35]

У рандомізованих дослідженнях продемонстровано, що застосування вагінального прогестерону у жінок з попередніми ПП, короткою шийкою або з їх поєднанням знижує частоту передчасних пологів і рекомендовано для жінок з даними факторами ризику [36].

Рекомендації 1. Пацієнткам із безсимптомним вкороченням шийки матки до 25 мм, а також з передчасними пологами в анамнезі або з їх поєднанням показано призначення мікронізованого прогестерону для профілактики (попередження) передчасних пологів. 2. Згідно наявної доказової бази, рекомендований шлях застосування − вагінальний, капсули 200 мг або гель 90 мг до 36 тижнів вагітності[33]. Нейропротективна дія біоідентичного прогестерону і його активних метаболітів для профілактики постнатальних ускладнень Натуральному мікронізованому прогестерону притаманний ряд унікальних властивостей, які детермінуються його відновленими метаболітами і не відтворюються жодним із синтетичних прогестинів [37]. У тканинах головного мозку прогестерон перетворюється у фізіологічні нейростероїди − прегнанолон і аллопрегнанолон, які конкурентно взаємодіють з рецепторами гальмівного нейромедіатора − гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК), проявляючи властивості агоністів ГАМК. Цим пояснюється анксіолітична дія прогестерону і його седативний ефект, що сприяють формуванню домінанти вагітності і охоронного режиму психоемоційного стану жінки. Прогестерон і його метаболіт аллопрегнанолон забезпечують захист мозку плода з ранніх строків вагітності аж до пологів. Вже з 6−8 тижня в головному мозку плода за участі прогестерону і алопрегналону відбуваються процеси диференціювання нервових клітин, закладається основа нейрогенезу та мієлінізації нервових волокон. Нейпротекторна дія прогестерону захищає мозок плода від ішемічного пошкодження внутрішньоутробно і під час пологів. На пізніх термінах 5α/β-відновлені метаболіти прогестерону можуть чинити значний вплив на стабільність вагітності, забезпечувати захист проти ексайтотоксичності внаслідок гострого гіпоксичного стресу, а також на сприйняття болю у матері та плода [38]. Концентрації нейроактивних стероїдів в мозку плода надзвичайно високі на пізній стадії вагітності. Вони підтримуються синтезом плацентарного прогестерону і взаємодією ферментів у плаценті та мозку плода. Аллопрегнанолон є ключовим нейроактивним стероїдом для плода, хоча інші 3α-гідроксіпрегнани можуть вносити додатковий внесок в нейроактивну дію стероїдів. Аллопрегнанолон модулює ГАМК-ергічне гальмування, що пригнічує мозок плода на пізніх термінах вагітності. Цей сноподібний стан, в свою чергу, має важливе значення для нормального розвитку нервової системи. Зменшення збудливості, індукована дія нейроактивних стероїдів, відіграє ключову роль у захисті мозку плода від гострої гіпоксії/ішемії. Швидке зростання рівня аллопрегнанолону спостерігається також в якості відповідної реакції на стрес і може розглядатися в якості захисного механізму. На пізніх термінах вагітності аллопрегнанолон відіграє трофічну роль в регуляції розвитку, підтримки нормальних рівнів апоптозу і збільшення мієлінізації в головному мозку плода. Хронічні фетальні джерела стресу, включаючи обмеження внутрішньоутробного росту, не збільшують рівень нейроактивних стероїдів в головному мозку, а повторювана дія синтетичних кортикостероїдів, навпаки, знижує їх рівень. Це обумовлює негативні наслідки для мозку плода та новонародженого. 17

Передчасні пологи також позбавляють плід захисту, опосередкованого нейроактивними стероїдами, і можуть підвищити вразливість щодо черепно-мозкової травми та порушень нормального розвитку [39]. Так, відповідно до даних мультицентрового рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження OPPTIMUM [40], ураження головного мозку плода в групі жінок, які отримували вагінальний мікронізований прогестерон в дозі 200 мг/доб. з метою профілактики передчасних пологів, зустрічалося вдвічі рідше в порівнянні з групою плацебо (3 % ушкоджень головного мозку в групі прогестерону проти 6 % в групі плацебо, P=0,008). Більше можливостей і більше здорових новонароджених: нині дані про неонатальні ефекти і здоров’я новонародженого відповідно до найвищих стандартів доказової медицини доступні для єдиного вагінального мікронізованого прогестерону в капсулах Утрожестан® на підставі досліджень PROMISE [11], PRISM [7] і OPPTIMUM [ 40].

Використана література 1. Frost J. Et al. The loss of possibility: scientication of death and the spesial care of early miscarriage. Sociology of Health and Illness, 2007; 29 (7): 1003-1022. 2. Harb H., Coomarasamy A. Progesterone use in early pregnancy. In R. Farquhanson&M. Stephenson (Eds.), Cambridge: Cambridge University Press, 2017. pp 256-261. 3. Lee HJ et al. The influence of oral dydrogesterone and vaginal progesterone on threatened abortion: A szstematic review and meta-analysis. BioMed Research International. Volume 2017, Article ID 3616875, 10 pages. 4. Wahabi HA, Fayed AA, Esmaeil SA, Bahkali K. Progestogen for treating threatened miscarriage. Cochrane Database of Systematic Reviews 2018, Issue 8. Art. No.: CD005943. DOI: 10.1002/14651858.CD005943.pub5. 5. Manuchin et al. Therapy for threatened miscarriage with micronized progesterone and dydrogesterone (results of multicenter open prospective comparative noninterventional study)//Problems of reproduction (3), 2018. NCT03309735. 6. NICE Guideline NG 126. Ectopic pregnancy and miscarriage: diagnosis and initial management. Punlished date: April 2019. 7. Coomarasamy A. et al. A Randomized Trial of Progesterone in Women with Bleeding in Early Pregnancy. N Engl J Med 2019; 380:1815-1824. 8. Coomarasamy A. Prpgesterone to prevent first trimester pregnancy loss, 2nd SMFM, London, April 5th 2019. http//www.msascientificevents.eu. Scientific program, PDF. 9. Zhang T, Sun Y, Chen Z, Li T. Traditional and molecular chromosomal abnormality analysis of products of conception in spontaneous and recurrent miscarriage. BJOG. Vol. 125, Issue 4. 10. Hsu LYF. Prenatal diagnosis of chromosomal abnormalities through amniocentesis. In: Genetic disorders and the fetus. 4th ed, Milunsky A. (Ed), The Johns Hopkins University Press, Baltimore 1998, p.179. 11. Coomarasamy A et al. A Randomized Trial of Progesterone in Women with Recurrent Miscarriages. N Engl J Med 2015; 373:2141-2148. 12. Czajkowsi K., Sienko J., Mogilinski M. et al. Uteroplacental circulation in early pregnancy complicated by threatened abortion supplemented with vaginal micronized progesterone or oral dydrogesterone // Fertil. Steril. 2007. Vol. 87. №3. Р. 613–618. [PMID: 17126337]. 13. Tomic V., Tomic J., Klaic D.Z. et al. Oral dydrogesterone versus vaginal progesterone gel in the luteal phase support: randomized controlled trial // Eur. J. Obstet Gynecol. Reprod. Biol. 2015. Vol. 186. Р. 49–53. [PMID: 25622239]. 14. Nepomnaschy P.A., Welch K.B., McConnell D.S. et al. Cortisol levels and very early pregnancy loss in humans // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2006. Vol. 103. №10. p. 3938–3942. [PMID: 16495411]. 15. Де Ліньєр Б. Натуральний прогестерон і його особливості // Російський Вісник акушера-гінеколога. 2003. №3. С. 27–30. 16. Dennerstein L., Spencer-Gardner C., Gotts G. et al. Progesterone and the premenstrual syndrome: a double blind crossover trial // Br. Med. J. 1985. Vol. 290. 6482. p. 1617–1621. [PMID: 3924191]. 17. Haas D.M., Ramsy P.S.Progestogen for preventing miscarriage in women with recurrent miscarriage with unclear ethiology. Cochrane Database of Systematic Reviews 2018, Issue 10. Art. No.: CD003511. DOI: 10.1002/14651858. CD003511.pub4. 18. Haas D.M., Ramsy P.S. Progestogen for preventing miscarriage. Cochrane Database of Systematic Reviews, October 2013, WileyDOI: 10.1002/14651858.cd003511. pub3. 19

19. Ismail A.M., Abbas A.M., Ali M.K., Amin A.F. Peri-conceptional progesterone treatment in women with unexplained recurrent miscarriage: A randomized doubleblind placebo-controlled trial // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. 2018. Vol. 31. №3. Р. 338–394. [PMID: 28114846] 20. Recurrent pregnancy loss Guideline of the European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) November 2017. 21. Stephenson M.D., McQueen D., Winter M., Kliman H.J. Luteal start vaginal micronized progesterone improves pregnancy success in women with recurrent pregnancy loss // Fertility and Sterility. 2017. Vol. 107. №3. Р. 684.e2–690.e2. [PMID: 28081870] 22. Інструкція для медичного застосування препарату Утрожестан®. 23. Bulletti C., de Ziegler D., Flamigni C. et al. Targeted drug delivery ingynaecology: the first uterine pass effect // Hum. Reprod. 1997. Vol.№5. Р. 1073–1079. [PMID: 9194669] 24. Fatemi H.M., Bourgain C., Donoso P. et al. Effect of oral administrationof dydrogesterone versus vaginal administration of natural micronizedprogesterone on the secretory transformation of endometrium andluteal endocrine profile in patients with premature ovarian failure: aproof of concept // Hum. Reprod. 2007. Vol. 22. №5. Р. 1260– 1263.[PMID: 17227809] 25. Miles R.A., Paulson R.J., Lobo R.A. et al. Pharmacokinetics and endometrialtissue levels of progesterone after administration by intramuscularand vaginal routes: A comparative study // Fertil. Steril. 1994.Vol. 62. №3. Р. 485–490. [PMID: 8062942] 26. Fronseca E., Celik E., Parra M et al. Progesterone and the risk of preterm birth among women with a short cervix// New Engl. J. Med. 2007. Vol. 357. P. 462-469. 27. Hassan S.S., Romero R., Vidyadhari D et al. Vaginal progesterone reduces the rate of preterm birth in women with a sonographic short cervix: a multicenter, randomized, placebo-controlled trial//Ultrasound Obstet. Gynec. 2011. Vol. 38. P. 18-31. 28. Cetingoz E., Cam C., Sakali M. et al. Progesterone effect on preterm birth in highrisk pregnancies: a randomized placebo-controlled trial// Arch. Gynecol. Obstet. 2011. V. 283. P. 423-429. 29. DeFranco E.A., O’Brien J.M., Adair C.D. et al. Vaginal progesterone is associated with a decrease in risk for early preterm birth and improved neonatal outcome in women with a short cervix: a secondary analysis from a randomized, double-blind, placebocontrolled trial // Ultrasound Obstet Gynecol. — 2007. — Vol. 30. — Р. 697-705. 30. Rode L., Kein K., Nicolaides K. et al. Prevention of preterm delivery in twin gestations (PREDICT): a multicenter, randomized, placebo-controlled trial on the effect of vaginal micronized progesterone//Ultrasound Obstet. Gynec. 2011. Vol. 38. P. 272-280. 31. Romero R., Nicolaides K., Conde-Agudelo A., et al. Vaginal progesterone in women with an asymptomatic sonographic short cervix in the midtrimester decreases preterm delivery and neonatal morbidity: A systematic review and meta-analysis of individual patient data. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 2012, vol. 206, no. 2, pp. 124.e1-124.e19. DOI: 10.1016/j.ajog.2011.12.003. 32. Dodd JM, Jones L, Flenady V, Cincotta R, Crowther CA. Prenatal administration of progesterone for preventing pretermbirth in women considered to be at risk of preterm birth. CochraneDatabase Syst Rev. 2013;7:Cd004947. 33. FIGO committee report. Best practice in maternal—fetal medicine. FIGO Working group on best practice in maternal–fetal medicine // Int. J. Gynecol. Obstet. 2015. Vol. 128. №1. Р. 80–82. [PMID: 25481030] 34. Di Renzo GC, et al. Preterm labor and Birth Management: Recommendations from the European Association of Fetal Medicine. The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine, 2017, 30:17, 2011-2030, DOI: 10.1080/14767058.2017.1323860 35. Romero R. Et al. Vaginal progesterone for preventing preterm birth and adverse 20

perinatal outcomes in singleton gestations with a short cervix: a meta-analysis of individual patient data. American Journal of Obstetrics & Gynecology , 2018, Volume 218, Issue 2 , 161 – 180. 36. Iams J.D. Prevention of Preterm Birth. N Engl J Med 2014 ; 370: 254-261. 37. Резников О.Г., Занько С.Н. Утрожестан - прогестерон з доведеною безпекою для матері і плоду. Здоров’я України. Тематичний номер «Акушерство», червеньлипень 2017 р. 38. Hill M., Parizek A., Kancheva R., Jirasek J.E. Reduced progesterone metabolites in humanl Late pregnancy//Physiol. Res. 60; 225-241, 2011. 39. Hirst JJ et al. Neuroactive steroids in pregnancy: key regulatory and protective roles in the foetal brain. J Ster Biochem 2014. 40. Norman J. Vaginal progesterone prophylaxis for preterm birth (the OPPTIMUM study): a multicentre, randomised, double-blind trial. Lancet. 2016 May 21;387(10033):2106-2116.

Віддруковано: ПП «ЮИС». Адреса: 04074, м. Київ, вул. Новозабарська, 21 Тел.: (044) 451-89-71. Замовлення №1554 від 17.10.2019. На замовлення компанії Besins Healthcare. Наклад: 2500 прим.

оригінальний ідентичний ендогенному прогестерон

Швидка допомога при загрозливому викидні з можливістю двох шляхів введення (вагінального і перорального)2 Збереження вагітності протягом усього періоду1-8 Клінічно підтверджена безпека для матері та плода (доказовий рівень 1)9-10

1. Utrogestan® CCDS Monograph. 2. Інструкцiя по медичному застосуванню препарату Утрожестан® РП UA/2651/01/01 і UA/2651/01/02 від 02.01.2019. 3. Fatemi 2007. 4. Palagiano А. et al. Ann NY Acad Sci 2004; 1034: 200-210. 5. Haas DM and Ramsey PS Cochrane Database Syst Rev. 2008, issue 2. Art. №CD 003511. 6. Di Renzo GC et al. Guidelines for the management of spontaneous preterm labor. J Matern Fetal Neonatal Med 2011. 7. Профілактика невиношування і ПП в сучасному світі. Резолюція Експертної ради в рамках XVI Всесвітнього конгресу з питань репродукції людини, Берлін, 18-25 березня 2015 р. 8. FIGO Committee report. Best practice in maternal-fetal medicine. lnternationaljournal of Gynecology and Obstetrics 128 (2015), 80-82. 9. Coomarasamy А et al. N EngJ Med 2015; 373:2142-2148. 10. Norman et al. Lancet 2016. PuЬlished Online Febr uary 23, 2016 http://dx.doi.org/10.1016/ S0140-6736(16)00350-0.

LACTOGINAL LP

Вагінальний пробіотик нового покоління Лактобактерії LCR 35 Regenerance з посиленою здатністю:  Пригнічувати активність ключових патогенів

Gardnerella Vaginalis, Candida Albicans, Prevotella Bivia1,2,3  Створювати захисні біоплівки на слизовій піхви  Продукувати молочну кислоту

ШВИДКЕ, ЕФЕКТИВНЕ, ЗРУЧНЕ ВІДНОВЛЕННЯ НОРМОЦЕНОЗУ ПІХВИ ЛОГІЯ ТЕХНО НА Е ЗАХИЩ М ТО ПАТЕН

Вагінальні таблетки з пролонгованою дією 1 таблетка на кожні 4 дні лікування – швидка колонізація піхви 2 таблетки (8 днів) для ефективного відновлення нормоценозу піхви 6 таблеток (24 дні) для профілактики рецидивів дизбіозу піхви 1. Petricevic L., Witt A. The role of Lactobacillus casei rhamnosus Lcr35 in restoring the normal vaginal flora after antibiotic treatment of bacterial vaginosis. BJOG, 2008; 115 (11): 1369–1374. 2. Савичева А.М., Рыбина Е.В. Исследование in vitro роста, размножения, антибиотикорезистентности, конкурентных взаимоотношений штамма Lactobacillus Casei Rhamnosus. Акушерство и гинекология, №7, 2014. 3. Coudeyras S., Jugie G., Vermerie M., Forestier C. Adhesion of human probiotic Lactobacillus rhamnosus to cervical and vaginal cells and interaction with vaginosis-associated pathogens. Infect Dis Obstet Gynecol. 2008.doi: 10.1155/2008/549640

(Ожестан) НОВА ФІЛОСОФІЯ НУТРІТИВНОЇ ПІДТРИМКИ ПІДГОТОВКА ДО ЗАЧАТТЯ ВАГІТНІСТЬ ГРУДНЕ ВИГОДОВУВАННЯ

БАД. НЕ Є ЛІКАРСЬКИМ ЗАСОБОМ. Для жінок зазначених групп, незалежно від нутрітивного статусу

(Ожестан) Ретельно відібрані мікронутрієнти з доведеною потребою для матері та дитини у безпечних і науково обгрунтованих дозах1-6 Вміст в одній капсулі ОЖЕСТАН®

Рекомендації експертів ВООЗ

ФОЛІЄВА КИСЛОТА ( ВІТ. В9)

400 мкг

400 мкг**7,8,9

ОМЕГА -3 ПНЖК ( У ТОМУ ЧИСЛІ ДГК )

200 мг

200 мг9,10

ЙОД

150 мкг

150 мкг9

5 мкг/ 200 IU

5 мкг/ 200 IU***11,12

ВІТАМІН D

* Вітамін Е в дозі 12 мг — природний антиоксидант, захищає Омега-3 кислоти від окислення. **Загальна рекомендація WHO, ACCP, RCOG, FIGO: дотація 400 μg фолієвої кислоти на добу всім жінкам з нормальною вагою без факторів ризику. Метафолін для масової профілактики не рекомендований! *** 5 мкг вітаміну D3 — доза регламентована європейськими вимогами до вмісту цього мікронутрієнта в складі харчових добавок і відповідає вимогам безпечності. Рішення про додатковий прийом високих доз вітаміну D має прийматися на підставі результатів додаткового визначення його концентрації в крові

1. FIGO Working Group on Best Practice in Maternal-Fetal Medicine. Best practices in maternal fetal medicine. Int J Gynecol Obstet. 2015; 128:80–82. 2. Obstetric Evidence Based Guidelines, Third Edition/Edited by Vincenzo Barghella 2017, 359 pages. NCBI 13: 978-1-4987-4746-2. 3. Chitayat D. Et al. Folic Acid Supplementation for Pregnant Women and Those Planning Pregnancy: 2015 Update. The Journal of Clinical Pharmacology 2016 Feb; 56(2):1705. doi: 10.1002/jcph.616. 4. European Food Safety Authority NDA Panel Scientific opinion on dietary reference values for fats, including saturated fatty acids, polyunsaturated fatty acids, monounsaturated fatty acids, trans fatty acids, and cholesterol. EFSA J. 2010; 8:1-107. 5. Andersson, M., De Benoist, B., Delange, F., & Zupan, J. (2007). Prevention and control of iodine deficiency in pregnant and lactating women and in children less than 2-years-old: Conclusions and recommendations of the Technical Consultation. Public Health Nutrition, 10(12A), 1606-1611. doi:10.1017/S1368980007361004. 6. Both Mother and Infant Require a Vitamin D Supplement to Ensure That Infants’ Vitamin D Status Meets Current Guidelines. Nutrients 2018, 10(4), 429; doi:10.3390/nu10040429.

Містить унікальні Омега-3 кислоти

POLLUANTS ? NON MERCI

Запатентовані технології виробництва Polaris®(Франція): CR É AT I ON H OLEN ST UDI O : w w w.holens tudio. co m

ВИСОКА КОНЦЕНТРАЦІЯ ДГК У СК ЛАДІ РИБ'ЯЧОГО ЖИРУ ДОЗВОЛИЛА ЗМЕНШИТИ ОБ'ЄМ КАПСУЛИ ЕКСК ЛЮЗИВНА ТЕХНОЛОГІЯ ОЧИЩЕННЯ ГАРАНТУЄ ВІДСУТНІСТЬ ТОКСИЧНИХ ДОМІШОК ( СОЛЕЙ ВАЖКИХ МЕТАЛІВ, ПОЛІХ ЛОРБІФЕНИЛУ, ПЕСТИЦИДІВ ) ТРИВАЛА СТАБІЛЬНІСТЬ ЗАБЕЗПЕЧУЄ ДОВГИЙ ТЕРМІН ЗБЕРІГАННЯ ( ДО 3 РОКІВ ) СУМІСНІСТЬ З ІНШИМИ КОМПОНЕНТАМИ У СК ЛАДІ ОДНІЄЇ КАПСУЛИ

7. WHO recommendations on antenatal care for a positive pregnancy experience, 2017. р. 8. Proper maternal nutrition during pregnancy planning and pregnancy: a healthy start in life recommendations for health care professionals, 2017. Developed for Latvia in collaboration with experts from the WHO Regional Office for Europe. 9. Healthy eating and vitamin supplements in pregnancy. Royal College of Obstetric and Gynecology. Published in October 2014. 10. FAO/WHO Expert Consultation on Fats and Fatty Acids in Human Nutrition. Fats and Fatty Acids in Human Nutrition: Report of an Expert Consultation; 10–14 November 2008. Geneva: Food and Agriculture Organization of the United Nations; 2010, 91: 1-166. 11. Vitamin D supplementation during pregnancy. WHO Guidelines available at https://www.who.int/elena/titles/guidance_summaries/vitamind_supp_pregnancy/en/. 12. В.І.Медведь, М. Є. Кирильчук «Нутритивна підтримка вагітних: ключовий принцип — найнеобхідніші мікронутрієнти в рекомендованих дозах» //Жіночий лікар. — 2020. — 3 (89).

Підставою для додавання будь-якого компоненту є його ідентифікований дефіцит, який неможливо компенсувати з їжею Food and Drug Administration

ПНЖК

Фолієва кислота

Йод

БАЗОВИЙ КОМПЛЕКС для профілактики дефіцитних станів

Вітамін

D Ca I

Вітамін

Індивідуальна корекція додатковим прийомом монокомпонентного засобу у випадку підтвердженого дефіциту

НЕОБХІДНІ МІКРОНУТРІЄНТИ У НАУКОВО-ОБГРУНТУВАНИХ ДОЗАХ ПЛАНУВАННЯ – ВАГІТНІСТЬ – ГРУДНЕ ВИГОДОВУВАННЯ 1 МАЛЕНЬКА КАПСУЛА НА ДОБУ

Попередити – означає перемогти!

Своєчасне виявлення та лікування мастопатії — шлях профілактики та зниження ризику РМЗ IНФОРМАЦIЯ ДЛЯ СПЕЦIАЛIСТIВ ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я

При порушенні балансу гормонів в молочній залозі запускаються патологічні процеси1,2 Абсолютна або відносна гіперестрогенія, надлишкова проліферація епітелію

Генетичні ушкодження вроджені чи набуті

Немає

ФКХ

РМЗ

Тисячі жінок з виявленими дифузними формами мастопатій залишаються без лікування гормонального дисбалансу, яке допомогло б їм відновити повноцінне здоров’я репродуктивної системи і вплинути на зниження захворюваності на РМЗ в цілому.3

«Не завжди мастопатія призводить до раку молочної залози, але рак завжди починається з мастопатії»* Систематичний огляд і мета-аналіз 32 досліджень

• Сер. вік виявлення мастопатії при біопсії — 46.1 рік • Сер. вік діагнозу РМЗ — 55,9 років • Сер. термін спостереження — 12.8 років (3.3-20.6)

3,93

1,76

Проліферативні без атипії

Проліферативні з атипією

Проліферативні форми мастопатії як з атипією, так і без, достовірно підвищують ризик РМЗ.4

Прожестожель® впливає на ключову ланку патогенезу — локальну гіперестрогенію • П ригнічує синтез рецепторів естрадіолу. • П ідвищує активність ферменту, що трансформує естрадіол в менш активний метаболіт (естрон). Обмеження дії естрогенів на МЗ Диференціація епітелію Припинення мітотичної активності

ЦІЯ ІФЕРА ПРОЛ



Проліферація протоків епітелію і строми молочної залози

Антипроліферативна дія Прожестожелю® на рівні молочної залози досягається тільки при призначенні препарату з першої фази менструального циклу в безперервному режимі застосування.

Пашов і співавт., 2015

При застосуванні Прожестожелю® високі концентрації прогестерону створюються в тканинах МЗ5

мг/сут

На кожну МЗ наносять 2,5 г гелю. 5 г гелю містить 50 мг прогестерону. До тканини молочної залози потрапляє близько 10%, тобто 5 мг.

 Н е має системного ефекту 5  Н е впливає на ендометрій і менструальний цикл 6,7  Н е підвищує ризик раку молочної залюзи8

Місцеве застосування гелю прогестерону у жінок з доброякісними захворюваннями МЗ не має несприятливих наслідків і не підвищує ризик РМЗ1 Когортне дослідження (Франція) 1150 перименопаузальних жінок c доброякісними захворюваннями МЗ. • 58% учасниць дослідження отримували Прожестожель®; • Загальний період спостереження — 12 років.

Кількість пацієнтів

Кількість діагностованих випадків РМЗ

Відносний ризик розвитку РМЗ (95% ДІ)

Контроль

481

Прожестожель®

669

0,8

Група

У жінок, які отримували лікування із застосуванням Прожестожеля®, ризик РМЗ був нижче, ніж у контрольній групі.

1. Plu-Bureau G., Le M.G., Thalabard J.C. et al. Percutaneous progesterone use and risk of breast cancer: Results from a French cohort study of premenopausal women with benign breast disease. Cancer Det Prev 1999;23(4): 290–6

Прожестожель® знижує мамографічну щільність і покращує стан тканини МЗ9

До лікування

Через 4 міс.

Через 3 міс.

Зниження мамографічної щільності пов’язано зі зменшенням ризику РМЗ в порівнянні з жінками, у яких категорія щільності молочної залози залишається незмінною.10

Зменшення дрібних кіст на тлі лікування Прожестожелем®

• Т ерапія проводиться безперервно протягом місяця, включаючи дні менструації, зі щоденним застосуванням ЛЗ. • 1 аплікація (2,5 г гелю) наноситься на чисту шкіру молочних залоз 1-2 рази на добу. • Т ривалість курсу становить до 3 циклів. Повторний курс може бути призначений тільки після консультації з лікарем. • М аксимальна добова доза становить 5 г.

Прожестожель® Лікарська форма: гель для зовнішнього застосування. Діюча речовина: 1 г гелю містить 10 мг прогестерону. Показання: Доброякісні захворювання молочної залози: – есенціальна мастодинія; – мастодинія, пов’язана з доброякісним захворюванням молочної залози (комплексне лікування доброякісної мастопатії на фоні прогестеронової недостатності). Протипоказання: Підвищена чутливість до будь-якого з компонентів препарату. Рак молочної залози. Вузлові форми фіброзно-кістозної мастопатії. Пухлини (пухлиноподібні утворення) молочної залози неясної етіології. Рак статевих органів (як монотерапія). Спосіб застосування та дози Для трансдермального застосування. Терапія впродовж місяця, включаючи дні менструації, має бути безперервною зі щоденним застосуванням лікарського засобу. Курс лікування визначає лікар, зазвичай середня тривалість лікування становить від 3 до 6 місяців. Максимальна добова доза становить 5 г. Спосіб застосування Натискають на нижню частину туби та розміщують дозу лікарського засобу у жолобку шпателя-дозатора. На чисту та суху шкіру кожної молочної залози наносять одну або дві дози (по 2,5 г) гелю за допомогою шпателя-дозатора. Обережно втирають до повного проникнення лікарського засобу у шкіру. Детальна інформація міститься в інструкції для медичного застосування лікарського засобу Прожестожель® РП UA/3839/01/01. Виробник: Безен Меньюфекчурінг Белджіум, Бельгія. 1. Desreux J, et al. Eur J Cancer 2000;36: S90-S91. 2. Malet C, et al. J Steroid Biochem Mol Biol 2000;73:171-181. 3. Черенков В.Г., Петров А.Б., Тверезовський С.А., Строженков М.М. Від патогенезу пухлин молочних залоз і гінекологічних хвороб до практичного вирішення проблеми, РОЖ, №5, 2014, с. 47-51. 4. Dyrstard et al. Breast cancer risk associated with benign breast disease: systematic review and meta-analysis/ Breast Cancer Res Treat. 2015 Feb;149(3):569-75. 5. De Boever J, Verheugen C, Van Maele G, Vandekerckhove D. Steroid concentrations in serum, glandular breast tissue, and breast cyst fluid of control and progesterone treated patients. Endocrinology of cystic breast disease. New York: Raven Press; 1983;93-99. 6. Stute P et al. T he impact of micronized progesterone on the endometrium: a systematic review. Climacteric, 19:4б 316-328. 7. W. Schroeder, Arzliche Praxis, 1984. 8. A Fournier, F Berrino, F Clavel Chapelon: Unequal risks for breast cancer associated with

different hormone replacement therapies: Results from the E3N cohort study. Breast Cancer Res Treat 107:103111, 2008. 9. Беспалов В.Г., Травіна М.Л. Пухлини жіночої репродуктивної системи 2015; 11: с.39. 10. K. Kerlokovske

et al. Longitudinal Mesuarment of Clinical Mammographic Breast Density to Improve Estimation of Breast Cancer Risk// J Natl CancerInst. 2007 Mar 7;99(5):386-95.

ПРИРОДНА РЕГУЛЯЦІЯ МЕНСТРУАЛЬНОГО ЦИКЛУ

 О ригінальний препарат,

зареєстрований більш ніж у 100 країнах світу

 Н айбільша доказова база  О дна лікарська форма –

два шляхи введення: капсули для вагінального та перорального застосування

 Б езпека підтверджена

масштабними рандомізованими клінічними дослідженнями

ЧОМУ УТРОЖЕСТАН НЕОБХІДНО ЗАСТОСОВУВАТИ З 17 ПО 26 ДЕНЬ МЕНСТРУАЛЬНОГО ЦИКЛУ? ОВУЛЯЦІЯ ДЕНЬ ФОЛІКУЛЯРНА ФАЗА

ЛЮТЕЇНОВА ФАЗА

Даний підхід повністю відповідає фізіології нормального менструального циклу • З 17-го дня починається синтез прогестерону у жовтому тілі • З 26-го дня жовте тіло зменшується і, синтез прогестерону припиняється

При лютеїновій недостатності Пероральний шлях введення У середньому доза складає 200-300 мг прогестерону на добу, що розподілені на 1 або 2 прийоми, тобто 200 мг ввечері перед сном і 100 мг зранку 14

14. Инструкции по медицинскому применению препарата Утрожестан® РС UA / 2651/01/02 от 02.01.2019.