UNIVERSIDAD TÉCNICA DE MACHALA Calidad, Pertinencia y Calidez UNIDAD ACADÉMICA DE CIENCIAS QUÍMICAS Y DE LA SALUD CARRERA DE BIOQUÍMICA Y FARMACIA
NOMBRE DEL CATEDRATICO BIQ. CARLOS GARCIA
Control de Calidad
ALUMNA KARLA SILVA S.
“LA INDUSTRIA FARMACEUTICA Y SUS PRODUCTOS CON UN CONTROL DE CALIDAD”
VITAMINA B 12
5to “B”
La calidad nunca es un accidente, siempre es el resultado de un esfuerzo de la inteligencia… Jhon Ruskin
RESUMEN El presente trabajo tiene como objetivo dar a conocer la importancia del Control de Calidad en la Industria Farmacéutica. Se explicarán los parámetros requeridos en cada etapa del proceso productivo, con la finalidad de establecer los lineamientos y las diferentes normativas que se pueden utilizar para poder tener productos con calidad, seguros y eficaces. Control de Calidad es el ente encargado de realizar todos los análisis para poder establecer si el medicamento cumple con los requisitos legales declarados por cada empresa y con los parámetros que deben cumplir los productos farmacéuticos, según lo indicado en las especificaciones.
Un medicamento se encuentra fundamentado en su principio activo (conocido por sus siglas en inglés como API), sustancia que le da el efecto farmacológico al medicamento. Por esta razón, es importante que Control de Calidad identifique y valore la cantidad del mismo.
El medicamento y su presentación permiten asegurar la dosis que se debe suministrar al paciente; es por esta razón que las empresas farmacéuticas Cuidan la dosificación de los productos y, debe garantizar que el proceso de manufactura sea controlado para ofrecer productos de alta calidad.
Seguido de un ejemplo como la vitamina B 12 de la cual se explica cada uno de los ensayos realizados a la misma, información obtenida de la USP.
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INTRODUCCION El Control de Calidad consiste en realizar mediciones de pará metros del producto, determinando si los valores obtenidos están en concordancia con unas especificaciones preestablecidas. Generalmente, dicho control de calidad es
aplicado a los productos
producidos y utilizados por una empresa, ya se trate de productos finales, intermediarios o materias primas.
La industria farmacéutica es un importante elemento de los sistemas de asistencia sanitaria de todo el mundo; está constituida por numerosas organizaciones públicas y privadas dedicadas al descubrimiento, desarrollo, fabricación y comercialización de medicamentos para la salud humana.
Su fundamento es la investigación y desarrollo de medicamentos para prevenir o tratar las diversas enfermedades y alteraciones. Los principios activos que se utilizan en los medicamentos presentan una gran variedad de actividades farmacológicas y propiedades toxicológicas. Los modernos avances científicos y tecnológicos aceleran el descubrimiento y desarrollo de productos farmacéuticos innovadores dotados de mejor actividad terapéutica y menos efectos secundarios. En este sentido los biólogos moleculares, químicos y farmacéuticos mejoran los beneficios de los fármacos aumentando la actividad y la especificidad.
La economía en la industria farmacéutica es un factor muy importante ya que de esto dependerá el nivel de la calidad de los medicamentos manufacturados. Este trabajo tiene como objetivo explicar el control de calidad de la industria farmacéutica.
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CONTROL DE CALIDAD EN LA INDUSTRIA FARMACEUTICA
Calidad, es producir de acuerdo con las especificaciones que se han determinado en el diseño o fase de desarrollo. Calidad es el mejor producto, con los mejores componentes, materias primas, controles, etc., esto es, alcanzar el producto final con el mayor valor posible. Calidad es hacer lo que quiere el cliente, satisfacer sus expectativas y sobrepasarlas. Los requisitos de calidad de un medicamento implican que diferentes lotes de un mismo producto conserven, durante su fabricación, condiciones idénticas, que les permitan garantizar la efectividad del producto en el momento de su aplicación y su estabilidad en el tiempo. Por este motivo, todo proceso de producción de un medicamento deberá cumplir estrictamente con los parámetros de calidad, en relación al concepto de BPM. La elaboración de un medicamento debe atender las siguientes etapas: Las materias primas utilizadas en la fabricación del medicamento, como sustancias químicas o biológicas, y los envases y accesorios de vidrio, deben ser transportados a las plantas de producción, bajo estrictas normas de higiene. Pesado y medición de las materias primas. Pruebas fisicoquímicas y microbiológicas de las materias primas para certificar su calidad y eficacia. Almacenamiento de materias primas bajo control de temperatura y luz.
Selección y medición de los componentes requeridos para la elaboración de un lote de medicamentos.
La calidad de una forma farmacéutica está dada por la determinación del contenido del principio activo y su pureza. Sin embargo, hay otros factores que influyen en la calidad del producto, como la estabilidad de la forma farmacéutica, que se determina a través de un monitoreo del principio activo, cuando el medicamento es sometido a factores ambientales extremos de temperatura y humedad relativa en el tiempo, con el fin de establecer la vida útil del producto.
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FACTORES FUNDAMENTALES QUE INFLUYEN EN EL CONTROL DECALIDAD
Hay varios factores que influyen en el control de la calidad de la Industria farmacéutica, con el motivo de llevar a la empresa al éxito mediante la elaboración de sus productos de buena calidad con instrumentos que estén a la vanguardia pero eso sí sin gastar más delo que se pueda recuperar y no olvidando al consumidor tercer mundista. Factor hombre: Este es el factor más delicado, porque sin su buen funcionamiento la industria no se echa a andar. El factor hombre debe saber cómo realizar todos los procedimientos, esto es mediante su actualización a menudo por personas expertas en estos temas, pero no solo en lo técnico sino también para desenvolverse en esa industria, ahí tenemos el caso de otras industrias como dominós pizza que hacen reuniones seguidas para enseñarles a sus trabajadores a tratar bien a sus clientes. Al factor hombre hay que tratarlo con mucha precaución, porque de el depende el buen funcionamiento de la industria. Factor dinero: El control de calidad realizado a la industria farmacéutica debe ser el mejor, ya que estamos jugando con el bienestar del consumidor, pero así como nos ponemos a pensar en el consumidor nos debemos deponer a pensar en su capacidad para comprarlo, porque no debemos olvidar que es una empresa como cualquiera que lo que busca es una buena remuneración de sus productos. Maquinas: Las maquinas deben de ser las mejores, ya que nuestros productos van dirigidos al control de la salud, hay que darles mantenimiento, ya que como un carro (maquina) sino le das mantenimiento se te descompone y gasta más de los que te da. En las industrias dirigidas a la salud al igual que otras como la de alimentos, la maquinaria debe estar impecable ya que esto podría ocasionar algún daño al consumidor y no digamos que salubridad puede clausurar la industria. Materiales: La adquisición de las materias primas, tanto si se trata de productos activos como de excipientes, es una operación importante y un punto crítico en el proceso de fabricación de los medicamentos. Esta operación debe llevarla a cabo personal que conozca a los proveedores de forma particular y a fondo. Métodos: Los Aspectos a considerar son: La necesidad de decisiones superiores, apreciación de las necesidades del sistema, separación de autoridad para prevenir conflictos de intereses entre varios niveles administrativos.
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ASEGURAMIENTO DE CALIDAD EN LA INDUSTRIA FARMACÉUTICA La finalidad del área de Aseguramiento de Calidad es garantizar la disminución o eliminación de errores en el diseño, desarrollo, fabricación, control, liberación y distribución del producto cumpliendo las normas BPM, para garantizar la seguridad, calidad y eficacia de los medicamentos. Para el cumplimiento de estas acciones es necesaria la implementación de un sistema de calidad. Cada empresa farmacéutica funciona con un sistema de calidad que le permite conseguir sus objetivos bajo condiciones de una fluida interrelación, con el criterio de procedimientos calificados por personal debidamente entrenado y consciente de que el autocontrol es el motor de la calidad. El sistema de calidad asegura que la producción farmacéutica se mantenga controlada en todas sus operaciones, desde la adquisición de la materia prima y materiales, hasta la elaboración, confección y distribución del producto.
El sistema de calidad de la empresa gira en torno al cumplimiento de las normas de BPM: insumos, instalaciones y maquinaria, procedimientos operativos, registros, recursos humanos y compromiso gerencial; a su vez se complementa con normas de seguridad, normas ambientales y normas de control de laboratorio. Con el fin de comprender el contenido y alcance de las BPM, es necesario conocer su definición e importancia, lo cual involucra tanto la producción como el CC del producto para el logro de medicamentos eficaces y confiables. A las BPM se las define como un “conjunto de normas destinadas a asegurar la calidad, seguridad y eficacia de los medicamentos” EL PROGRAMA DE CONTROL DE CALIDAD COMPRENDE: Numero de lotes recibidos, elaborados o despachados, uniformidad del producto, así como también debe garantizar que al final el producto posee todas las características para las designadas como identidad, pureza, potencial, uniformidad, inocuidad, eficacia y estabilidad dentro de los niveles establecidos, así como también, el cumplimiento de los requisitos legal, profesional y normas establecidas por la compañía. El departamento de control de calidad es el responsable de disminuir o eliminar la posibilidad de cometer errores en el diseño, desarrollo, fabricación, control, liberación y distribución del producto .Además de asegurar la seguridad, calidad y eficacia del medicamento y el cumplimiento regulatorio por parte del personal.
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CAMPO DE APLICACIÓN DEL CONTROL DE CALIDAD •NUEVOS PROYECTOS DE CONTROL: En esta área se lleva acabo el análisis del costo del medicamento contra la calidad de él, la realización del medicamento contra la calidad de él y la confiabilidad del medicamento contra su calidad, además de evaluar si hay posibles fuentes de error.
•CONTROL DE MATERIAL DE LLEGADA: la recepción y almacenamiento a los niveles más económicos de calidad deben hacerse solamente de estas materias. Además el proceso para la aprobación de proveedores de la industria farmacéutica es un proceso Complejo que pasa por diversas etapas. La finalidad es poder disponer de un proveedor de confianza que pueda facilitar al laboratorio farmacéutico unas materias primas de la calidad acordada de una manera consistente. •CONTROL DEL PRODUCTO: este aspecto del programa controla los procesos que dan como resultado el producto, su inspección final y procedimientos patrones.
CONTROL EN LA INDUSTRIA FARMACEUTICA La producción farmacéutica a nivel de industria presenta variados problemas no observados en la elaboración y despacho de recetas en una farmacia, lo que denominamos fórmula magistral, que es un preparado por el farmacéutico a pacientes en general para cuando lo necesiten, pero gracias a esto se evitan demasiado problemas técnicos, y el producto la mayoría de las veces es satisfactorio. La preparación a gran escala tiene tanto beneficios como desventajas, ya que como dice “gran escala” se elaboran miles y miles de productos, y no siempre ocurre que se prepare un medicamento bueno con calidad. En la industria farmacéutica es necesario la creación de un de un grupo llamado división de control con la finalidad de analizar y ser responsable de la concentración, calidad y pureza de los medicamentos que se elaboran. Hay que recalcar que la división de control difiere del tipo de industria y los resultados obtenidos que quieran. En este aspecto es interesante observar los requisitos fijados por la Administración de drogas y alimentos (FDA) como medidas necesarias en un sistema adecuado de control, tales requisitos son: a) Suficiente personal calificado y experimentado, que comprende un químico farmacéutico para trabajo de control de calidad. b) Un sistema adecuado para manejar las materias primas que se reciban y que abarquen la identificación, muestreos, pruebas y almacenamiento. c) La pesada de las materias primas. La preparación de fórmulas y etiquetado deberán ser comprobados por un segundo individuo calificado.
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d) Los productos deberán analizase en sus formas de acabado definitivo. e) No debe haber ni faltantes, ni sobrantes desacostumbrados o no aplicados en el rendimiento final. f) No debe haber distribución de nuevas drogas sin efectiva aplicación. g) No deben hacerse embarques antes del análisis definitivo y debe haber un sistema adecuado para registrar y manejar las mercancías de vueltas.
ORGANIZACIÓN DE CONTROL La organización del control de calidad se divide en varias secciones, estas son: laboratorio químico, biológico, dirección de oficina administrativa, inspectores, mercancías devueltas. Laboratorio químico: Debido a la amplia variedad de material que se usan en medicina, existen una mayor diversidad de pruebas necesarias en la industria farmacéutica que en cualquier otro tipo de producción, para lo cual se requiere un laboratorio bien equipado con personal apropiado para efectuar todo tipo de análisis químicos. Debe estar ubicado en un área de fácil acceso, protegido de ruidos, vibraciones y otros trastornos comunes en las operaciones industriales. Laboratorio biológico: Debido a que existen muchos productos que no se le pueden realizar análisis químicos, sino solamente en forma biológica, es necesario tener este laboratorio bien Equipado. Más aun, existen numerosas pruebas para garantizar que se llenan los requisitos exigidos como en lo referido a pirógenos, esterilidad, toxicidad, etc., en numerosos productos aunque otras pruebas para tales productos puedan realizarse químicamente. Se debe contar con locales adecuados para el cuidado de varias especies de animales que se emplean en los ensayos biológicos. Es requisito indispensable que la humedad y temperatura estén constantemente controladas a fin de obtener resultados uniformes en dichas pruebas. Dirección de Oficina administrativa: En esta sección debe de llenarse los requisitos de los numerosos productos analizados tales registros deben estar disponibles en todo tiempo, por lo que es necesario tener personal de oficina cuidadosamente organizados que se encarguen de la preparación sistemática y de la conservación delos registros. Todos los registros deberán quedarse varios años hasta que haya poca probabilidad de que surja algún problema relacionado con el lote del material a que se refiere. En caso de tratarse de un laboratorio que produce Antibióticos que han de garantizarse, será preciso un trabajo considerable para preparar solicitudes de garantías y llenar los registros necesarios, lo mismo es aplicable para los productos controlados por los Institutos Nacionales de Salud. Estos son un grupo de personas que se distribuyen en la industria con el fin de verificar y vigilar la realización de todos los procesos para la producción y empaque del medicamento Mercancías devueltas:
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Aunque se lleve el control de calidad de la industria farmacéutica, que no quepa duda de que más de alguna venta será remitida o devuelta porque la calidad del producto no le satisfago al comprador, cuando este sea el caso debe haber un sujeto designado para dicho cargo. Este debe contar con la experiencia y ser experto en el manejo de dichos medicamentos además de conocer los totalmente o sea que este familiarizado con ellos. Cuando este suceso se lleva a cabo la industria debe tener formatos ya hechos que lleven el nombre y dirección del remitente, el número de control y la condición que tenga el medicamento desde el día que se creó hasta el día de devolución. Ya que se hizo esto, no nada más hay que tirar o arrumazar los medicamentos devueltos sino que hay que almacenarlos de una forma ordenada y clasificada porque hay que decidir qué hacer con ella. En primer lugar no estamos seguros de que él que nos devolvió el producto está diciendo la verdad de la calidad del producto y en segundo lugar podemos reutilizar algunos de los elementos de este producto devuelto. FUNCIONES DEL CONTROL Las funciones son: Especificaciones, material de llegada, control de fabricación, control de empaque, inspección y muestras de control. ESPECIFICACIONES Las materias primas tienen que provenir solamente de proveedores aprobados citados en las especificaciones y, siempre que sea posible, directamente de los fabricantes. Estas especificaciones deberían ser discutidas previamente con los proveedores. Además, se recomienda que todos los aspectos relacionados con la producción y el control, incluidos los requerimientos sobre la manipulación, el etiquetaje y el empaquetado, así como los procedimientos referentes a las reclamaciones y devoluciones también sean discutidos con los proveedores. MATERIAL DE LLEGADA La función del material de llegada engloba a las materias primas y componentes de empaque. Todas las materias primas empleadas en la fabricación de un producto son recibidas por el departamento de recepción y son almacenadas hasta que su uso sea aprobado. Para determinar si son o no las materias primas aceptadas se les realizan las pruebas necesarias, se les asigna un número de lote por el cual se les identificará en las siguientes operaciones hasta que se haya usado completamente y se coloca en existencia o mercancías almacenadas. El número de lote deberá tener un carácter distinto que evite toda posibilidad de confusión con otro número que el proveedor haya puesto en los envases. Este puede lograrse añadiendo el nombre de la empresa o la marca registrada dela compañía al número, de manera que no haya posibilidad de confusión. El departamento de control de calidad tiene la obligación de proporcionar un lugar adecuado para el almacenamiento de las materias primas, ya que de ellas depende el buen producto que se comercializara. Cualquier materia prima que no cumpla con las especificaciones aceptables se aislara de las que ya han sido aceptables y devueltas al proveedor en forma adecuada. CONTROL DE FABRICACIÓN Una vez que se ha analizado la muestra y se ha encontrado que se ajusta a las especificaciones, se hacen las anotaciones apropiadas en la hoja especial, la hoja de informe del examen en la etiqueta de identificación o la tarjeta de revisión del material se marca La calidad nunca es un accidente, siempre es el resultado de un esfuerzo de la inteligencia… Jhon Ruskin
adecuadamente y se fija al envase. Esto constituye el permiso para usar el material en las operaciones de fabricación. No podrá usarse ningún material hasta que no haya sido aprobado por el Departamento de Control. Las boletas que se han preparado previamente se envían al Departamento para su preparación. Cuando los diversos ingredientes se pesan o se miden por volumen, se anota el número de identificación de cada uno en la hoja de trabajo en un espacio en blanco junto al nombre del ingrediente. El número de lote en proceso la cantidad empleada se asientan en la tarjeta de comprobación del material. Es aconsejable que dos individuos comprueben el peso del volumen de cada ingrediente con objeto de evitar errores. Los números de identificación anotados, se identifican con la lista maestra. Un empleado lee en voz alta el número de boleta y un segundo empleado busca este número en
la lista maestra y le dice en voz alta el nombre del ingrediente que corresponde al número en caso de desacuerdo esto debe de conciliarse antes de aprobar el proceso. El peso o volumen total de cada lote deberá calcularse en las diferentes etapas de producción subsecuentes al peso o medición inicial de los ingredientes. Nótese que si se encuentra alguna anomalía en la fabricación de cualquier forma farmacéutica esta deberá ser investigada, para saber cuál es el motivo. Deberán hacerse análisis en las diferentes etapas de fabricación de todos los productos. Todos los tipos de productos preparados deberán sujetarse al examen y pruebas más inteligentes cuidadosas de que se puede disponer. Deberán seguirse siempre un plan de pruebas y analizar todos los lotes, no debe descuidarse ni presuponerse ningún detalle. Si dedicarse a la misma actividad crítica hacia los productos químicos elaborados, que si se tratase de artículos farmacéuticos; cualquiera de los productos químicos que han de usarse en la producción farmacéutica deberá sujetarse al mismo sistema de identificación y pruebas que hemos visto en material de llegada CONTROL DE EMPAQUES muy importante tener un control de empaque, para esto se debe de examinar los materiales de empaque para y tener un laboratorio de experimentación, este funciona con muchos procesos: uno de ellos es hacer un dibujo que tengan las medidas necesarias de los empaques a realizar; luego asignar un numero o clave que indique las características del producto y sea fácil de identificar, así poder enviarlo al proveedor este recibirá el empaque y deberá sacar muestras para comprobar si está bien elaborado o experimentado; pero ningún producto(empaque) debe usarse hasta que haya sido aprobado por el departamento de control. Además cuando los productos se prueban cuando están envasados se debe enviar al departamento de empaque para que se encargue de realizar un empaque determinado para el producto, por lo tanto se debe de revisar por una persona específica para los productos. INPECCION Las personas que trabajan en esta área deberán tener mucha experiencia, habilidad y ánimo para desarrollar bien su trabajo, así no hayan equivocaciones en las inspecciones. En la sala de inspecciónelos operadores de maquina son los que realizan las características de la calidad de la mercancía y si hay duda, diferencia u opinión se debe de comunicar a los jefes de inspectores y supervisores para que ellos puedan valorar dichas dudas, diferencias u La calidad nunca es un accidente, siempre es el resultado de un esfuerzo de la inteligencia… Jhon Ruskin
opiniones que hayan surgido en la inspección realizada. También hay inspecciones en los productos estériles y de volumen rellenado de los productos, ellos debe hacer una comprobación al alarde la mercancía (producto) para que no hayan agentes microbianos principalmente el agente pirógeno este un agente que produce fiebre; sino se encuentran este agente podríamos decir que hay esterilidad en la mercancía. También debe haber la comprobación al momento de empaquetar los productos, para tener la seguridad que el producto haya sido bien empaquetado y en buenas condiciones, no hayan errores en las etiquetas de los empaques así poder usarlos correctamente de acuerdo al número de clave especifico en el orden de empaque. Es muy importante que los inspectores vigilen la aparición de cambios que ocurran antes de empaquetar y de ser aprobado por el laboratorio, si esto sucede hacer las correcciones adecuadas, cuando la operación de empaque y la mercancía ha sido enviada al almacénela oficina de control deberá justificar por medio de una boleta década porción; una vez hecho esta comprobación final se deberá tenerla seguridad de que todos los registros estén bien, para poder ser aprobados por la Administración de Alimentos y Medicinas. MUESTRAS DE CONTROL Para este tipo de muestras de control se deberá tener una muestra década porción para que este sirva de referencia cuando se necesite deberá tomarse cuando la operación de empaque y de envase sea idéntico al empleado del paquete comercial, probablemente sea diferente en el tamaño; además se debe conservar la cantidad adecuada del material para cada producto. Las condiciones de almacenamiento deberán ser las mismas para el envase comercial, en las muestras de control se debe de revisar la estabilidad y de que el producto no tenga una perdida en su concentración y ha cambiado su estado físico, así no puede ser aceptado, es decir que la fecha de expiración haya terminado; la obligación de revisar todo los productos y separarlos de acuerdo a la fecha específica es el departamento de control. Si nos damos cuenta es muy importante realizar estos procesos, ya que si no se dan cuenta de la fecha de expiración y lo envían sin revisarlos, la población está corriendo el riesgo de ingerir los productos ya caducados, algunas empresas no tienen esa precaucióno el departamento de control no hace bien sus obligaciones, por eso el sistema de control debe asegurar la calidad apropiada de los productos medicinales preparados en grandes cantidades. Además para determinar la clasificación defectuosa o no defectuosa y que pueda ser de muchos productos es la unidad de producto, este tiene la obligación de cada artículo sea la misma que la de compra o la que ya ha sido enviada. MUESTREO DE MATERIAS PRIMAS Y COMPONENTES DE EMPAQUE. Este comprende los siguientes términos en cuanto a la presentación de los productos. LOTE O PARTIDA Este es un conjunto de unidad del producto donde se inspecciona una muestra para poder ser aceptable, cada lote consta de un solo tipo, grado, clase y tamaño en las condiciones
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necesarias, así la muestra será el número de unidades del producto extraído de un lote siempre Y cuando sea al azar sin atender la calidad de cada producto. MUESTREO Se extrae una muestra para poder estudiarla, para esto se necesita tomar la muestra en cualquier dimensión con un aparato especial este extraerá el fondo del envase o donde se encuentre la muestra para obtener la muestra que deseamos. La fábrica primero pesa la droga si este pesa menos de 10Kgr la muestra no deberá ser menor de 250gr, así representara la muestra oficial; pero si pesa más de 100Kgr se deberá tomar varias muestras juntarlas y hacer el método de cuarteo para determinar 2 porciones mínimo que pesen 250gr, así podrá estar en las muestra oficial. Además si la muestra mide 1cm el peso deberá ser menos 100Kgrpor lo tanto se muestreará a mano y pesara menos de 500gr y será la muestra oficial pero si es mayor de 100Kgr hacer el mismo proceso pero ahora se hará el método de cuarteo y pesara
500gr.Entonces cuando no se pueda muestrear para poder obtener la muestra oficial esta se dividirá en 2 partes para ser analizadas y comprobadas si es necesario, si la muestra es representativa los resultados del valor se perderá el tiempo analizando; entonces se utilizara un muestreo geométrico. RESPONSABILIDAD DE ASEGURAR LA CALIDAD Este concepto tiene como objetivo primordial cerciorar que los productos (fármacos) que se presenten al mercado se encuentren en condiciones óptimas, y se da gracias a dos grandes personajes: Receptor o consumidor: es el cliente, y es el que asegura la aceptación de la calidad del producto, es decir; si el producto cumple con sus expectativas o no, aplicando diferentes técnicas de aceptación de lotes, inspección 100 %, certificación, y técnicas de muestreo. Y nos brinda la confianza adecuada de que un producto satisfaga los requisitos para la calidad. Productor o fabricante: este lleva el control de calidad en la industria farmacéutica, el cual consiste en llevar una supervisión y evaluación que asegure que cada trabajador y cada unidad de trabajo alcance los estándares establecidos, para una buena calidad del producto. CONTROL ESTADÍSTICO DE LA CALIDAD Como bien sabemos control es un conjunto de esfuerzos de diferentes tipos de organización del desarrollo en el mantenimiento y de la superación de la calidad de un producto Nos sirve para saber si un producto se acepta o se rechaza, mediante una serie de estudios análisis de los datos recolectados aplicando dos importantes mediciones , las cuales son las medidas de tendencia central (que miden la exactitud) y las medidas de dispersión (miden la precisión),y por supuesto dentro de ellas está la aplicación de las reglas de Wesgard a la gráfica de Levey y Jennings, graficada de los datos estadísticos obtenidos, confirmando si el producto está La calidad nunca es un accidente, siempre es el resultado de un esfuerzo de la inteligencia… Jhon Ruskin
bien o no. Este control tiene como objetivo mejorar los procesos productivos, disminuyendo costos para así ofrecer productos realmente competitivos.
CLASIFICACIÓN DE DEFECTOS Y DE UNIDADES DEFECTUOSAS En toda industria existen defectos en la elaboración del producto, es decir inconformidad acerca de este con respecto a los requisitos establecidos, dichos defectos son ocasionados por fallos o errores los cuales pueden ser sistemáticos o aleatorios, de manera personal o por mal calibración de los instrumentos utilizados para la elaboración del producto. Un defecto aplicado en la industria farmacéutica, es por ejemplo si un fármaco no contiene en si la cantidad apropiada de principio activo o bien que el principio activo no se manipulo correctamente, desde la extracción de la droga, hasta su almacenamiento y procesado, dando como consecuencia que el fármaco fabricado no tenga ninguna reacción en el organismo es decir que no cure. Ciertos defectos se pueden clasificar en: Defecto crítico, mayores o principales, menores o secundarios NIVEL DE CALIDAD ACEPTABLE (NCA o AQL) Es el número de defectos en 100 unidades o bien máximo porcentaje de unidades defectuosas, alcanzable por la media del proceso, para saber si cierto proceso es confiable o no, desde el punto de vista de la inspección por muestreo, y se determina tomando una cantidad parcial, del lote de producción total por muestreo. Estas muestras se controlan según normas y especificaciones determinadas y el resultado permite sacar deducciones sobre la calidad del lote total. Por lo tanto el AQL es un procedimiento estadístico para determinar la calidad de un producto. Se pueden establecer diferentes NCA para grupos de defectos considerados o para un grupo de defectos. ADVERTENCIA SOBRE LA SIGNIFICACIÓN DEL NCA Dichos lotes o partidas deben de ser menor al valor de AQL, del porcentaje de unidades defectuosas. ACEPTACION Y RECHAZO El hecho de que un lote o partida se acepte o rechace es determinado por el porcentaje de unidades defectuosas (NCA) establecidas, pasando por procesos de inspección . Estos dos conceptos nos indican si se está trabajando correctamente, si el personal en verdad está capacitado, si se le está dando el adecuado mantenimiento a las maquinas, como también para saber los tipos de errores que están causando el rechazo. Las unidades que se rechazase vuelven a presentar a la inspección y aprobadas por la autoridad. NIVELES DE INSPECCIÓN Una inspección es una revisión especializada del proceso y maquinas que se está usando, para saber que este en su adecuado uso, los niveles son: normal, rigoroso y reducido, estos La calidad nunca es un accidente, siempre es el resultado de un esfuerzo de la inteligencia… Jhon Ruskin
niveles nos determinan la relación entre la magnitud del lote y la magnitud de la muestra, ciertos niveles serán establecidos por la autoridad competente, las magnitudes se identifican mediante letras y códigos.
PLAN DE MUESTREO Este nos indica el número se unidades de producto a inspeccionar encada lote o partida y el criterio para la determinación de la aceptación del lote o partida y si no se cuenta con este plan de muestreo para una combinación de letra- código y NCA dada, las tablas remitirán al usuario una letra diferente. Para poder determinar la aceptabilidad de cierto producto, lote o partida se hace una inspección de porcentaje de los elementos defectuosos encontrados, y para llevarlo a cabo se usaron 3 planes de muestreo, los cuales nos indican si el lote se acepta o rechaza y son: Plan de muestreo simple: Nos indica si el lote es aceptable o rechazado, relacionando el número de defectos encontrados en la muestra que debe de ser igual o menor que el número de aceptación, para que el lote sea aceptado. Plan de muestreo doble: Este se toma en cuenta el número de los defectos encontrados en la primera muestra que debe de ser igual o menor al de aceptación. Y es doble por qué se hace una segunda inspección a una segunda muestra y si el número total de elementos defectuosos encontrados es igual o menor que el segundo número de aceptación el lote se acepta. Plan de muestreo múltiple: Este plan toma en cuenta más de dos muestras, y sigue el mismo criterio que el anterior para poder ser aceptado el lote. Existe un procedimiento especial para la inspección Reducida, que se aplica cuando algunos de los planes de muestreo antes mencionado se concluyen sin que se cumpla los criterios de aceptación y de rechazo. CONDICIONAMIENTO DE ALMACENAMIENTO Este proceso es de suma importancia para la buena conservación del medicamento, y son una serie de condiciones que se deben de cumplir y que deben de estar de una forma clara a la vista del cliente, para que este pueda llevarlo a cabo, en la mayoría ciertas condiciones van en la etiqueta del medicamento. En el condicionamiento de almacenamiento del medicamento también depende del tipo de droga de procedencia. ALMACENAR EN LUGAR FRESCO . La temperatura es un factor importante en la conservación de las drogas, ya que el calor produce pérdida de los principios activos y favorece la alteración de la droga. Es decir la temperatura de almacenamiento debe ser especificado por la USP: frio temperatura por debajo de los 8ºC, para medicamentos que indica congelado la temperatura esta entre los 20 y -10 ºC. Cuando indique en un lugar fresco, quiere decir que el medicamento debe de estar entre 8 y 5 ºC, y cuando en la etiqueta marque calor la temperatura es arriba de 40 ºC. La calidad nunca es un accidente, siempre es el resultado de un esfuerzo de la inteligencia… Jhon Ruskin
ALMACENAR EN LUGAR SECO El exceso de humedad favorece la hidrólisis y degradación de las drogas, así como el enmohecimiento. PRESERVAR DE LA LUZ. La luz cataliza muchos procesos químicos en las plantas y acelera su degradación. La luz decolora también a la mayoría de las drogas, reduciendo su calidad. AISLAR DE LA ATMOSFERA. El contacto con el aire facilita la oxidación de los principios activos, el enrancia miento de las grasas y la proliferación de parásitos, moho, insectos, etc. Normalmente las drogas se almacenan en recipientes herméticos. Entre otros aspectos tenemos a: ESTABILIDAD Nos brinda la seguridad de que el medicamento sea a comportar como cuando se formula es necesario considerar la estabilidad la cual es la capacidad de una formulación particular en un contenedor específico de permanecer dentro de sus especificaciones físicas, químicas, microbiológicas, terapéuticas toxicológicas. Puede definirse también como el tiempo que transcurre desde la fecha de fabricación y envasado durante el cual la actividad química o Biológica no desciende de un nivel predeterminado de potencia fijada y sus características físicas no se modifican apreciablemente o degeneran, este nivel debe ser como mínimo del90% de la potencia inicial. Razones por las que no se puede discriminar la estabilidad: •Asegurar lo dicho en la definición anterior. •medicamento no tenga efectos nocivos, no implica que sus productos de degradación no los tengan y puedan ser tóxicos o con efectos terapéuticos menores al deseado. •Razones de tipo legal, a todo medicamento se le exige unas condiciones de efectividad, potencia mientras estén en el mercado. GUÍA ILUSTRADA DE LOS ESTÁNDARES DE USP BASADA EN LASMONOGRAFÍAS DE VITAMINA B12 ENSAYOS CIANOCOBALAMINA o vitamina B12
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Contiene no menos de 96% y no más del 100.5% de C63H88CON14P, calculando con referencia de sustancia seca. Descripción: Cristales rojos oscuros o amorfos, o polvo cristalino rojo. La forma anhidra es muy higroscópica y cuando se expone al aire puede absorber alrededor de 12. Solubilidad: soluble en alcohol; poco soluble en agua; insoluble en acetona, cloroformo y éter. ENSAYOS DE IDENTIDAD A.MGA 0361 ( ESPECTOFOTOMETRIA DE ABSORCION VISIBLE El espectro de absorción en la región ultravioleta, de la solución empleada para medir la absorbancia en la valoración, exhibe máximas destro de +- 1 nm a 278 nm y 361 nm y dentro de +- 2 nm a 550 nm. La relación A 361/ A 278 es entre 1.70 y 1.90 y la relación A 361/ A550 entre 3.15 y 3.40. B. En capsula de porcelana fundir aproximadamente 1 mg de la muestra, con cerca de 50 mg de piro sulfato de potasio, enfriar desmenuzar la masa con un agitador de vidrio agregar 3 ml de agua y disolver por ebullición. Agregar 1 gota de SI de fenolftaleína y gota a gota de solución de hidróxido de sodio 1 en 10 hasta color rosa. Enseguida agregar 500 mg de acetato de sodio, 0.5 ml de solución 1 en 500 preparada en el reactivo sal nitroso, enseguida aparece una coloración coloración naranja rojiza. Agregar 0.5 ml de ácido clorhídrico y hervir durante 1 min, persistente la coloración rojiza. C. En 5 ml de agua se disuelve 5mg de muestra utilizando un matraz de destilación de 50 ml, conectando con un condensador corto enfriado con agua. Al matraz agregar 2.5 ml de ácido hipofosforo, taparlo y calentar suavemente durante 10 minutos, enseguida destilar 1 ml de solución de hidróxido de sodio. Al tubo de ensayo se agrega 4 gotas de solución saturada fría de sulfato ferroso amoniaco, agitar suavemente, enseguida agregar cerca de 30 mg de floruro de sodio y llevar el contenido de ebullición. Inmediatamente agregar, gota a gota, solución 5N de ácido sulfúrico hasta qye la solución quede clara, entonces agregar 3 a 5 gotas más de ácido; produciéndose una coloración de color azul - verdosa. PERDIDA DE SECADO MGA 0671 En un aparato para secado al vacío y a una presión no mayor de 5 nm de mercurio, secar aproximadamente 25 mg de la muestra de cianocobala mina a 105 ºC durante 2 horas, enfriar y pesar. Pierde el 12 % de su peso. En 20 ml de agua disolver 1 mg de la muestra, agregar 5 ml de una mezcla de volúmenes iguales de tetracloruro de carbono y cresol y capa baja a un segundo pequeño embudo de separación, agregar 5 ml de solución 5 N de ácido sulfúrico agitar bien y dejar separar La calidad nunca es un accidente, siempre es el resultado de un esfuerzo de la inteligencia… Jhon Ruskin
completamente. La capa superior separada es incolora o tiene nomas color, que el de una mezcla de 0.15 ml de la solución 0.1 N de permanganato de potasio y 250 ml de agua. VALORACION Con la ayuda de agua transferir cerca 30 mg de la muestra a un matraz volumétrico aforado de 1 litro, diluir con agua hasta aforo y mezclar. Disolver en agua hasta el aforo y mezclar. Disolver en agua una porción calculada de la Sref de muestra y diluir cuantitativamente y poco a poco con agua hasta obtener una solución de referencia de cerca de 30 ug / ml. En un espectrofotómetro determinar contaminante las absorbancia de ambas soluciones, en celdillas de 1 cm a la longitud de onda máxima absorbancia a cerca de 361 nm utilizando agua como blanco. Calcular la cantidad en mg de C63H88CON14O4P en la muestra utilizada por la formula en el cual la concentración en ug por ml de la sref. CONSERVACION En recipiente cerrados, resistentes a la luz.
MGA 0965 - VALORACIÓN MICROBIOLOGICA DE VITAMINA B12 Preparación de la muestra ( cianocobalamina) Solución de referencia concentrada de cianocobalamina Solución concentrada de medio basal Medio de cultivo para la prueba Medio para suspensión Activación de microorganismos Inoculo Cálculos DETERMINACION DEL pH
Entre 4.0 y 6.0 PUREZA RADIONUCLEIDICA Obtener y registrar el espectro de radiaciones gamma empleando un sistema de espectrometría gamma de alta resolución debidamente calibrado el espectro al cobalto – 57. Determinar las cantidades relativas de cobalto -57, cobalto -56 -58-60 y de otras impurezas radionucleidicas en capsulas de cianocobalamina. La actividad – 60 no debe ser mayor al 1 % de radiactividad total y no más del 2 % de la reactividad es debida al cobalto 58-60 y otras impurezas. PUREZA RADIOQUIMICA o Sistema cromatografico, solución reguladora pH 3.5, fase móvil y solución estándar. La calidad nunca es un accidente, siempre es el resultado de un esfuerzo de la inteligencia… Jhon Ruskin
o Solución muestra : cianocobalamina o Procedimiento: proceder según las capsulas de cianocobalamina pureza radioquímica. Determinar la respuesta de los picos empleando el detector gamma y calcular el % de cobaltos en forma de cianocobalamina por la formula siguiente: 100 (rM/rT) No menos de la radioactividad se encuentra cianocobalamiana cobalto al 57. ESPECTROFOTOMETRÍA ULTRAVIOLETA por ser este un método más sencillo, económico y que permite controlar la calidad del producto terminado. La curva de calibración se realizó en el intervalo de 60 al 140%, donde fue lineal con un coeficiente de correlación igual a 0.9999; la prueba estadística para el intercepto y la pendiente se consideró no significativa. Se obtuvo un recobrado del 99.97% en el intervalo de concentraciones estudiado, y las pruebas de Cochran (G) y Student (t) resultaron no significativas. El coeficiente de variación en el estudio de la repetibilidad fue igual a 0.59% para las 6 réplicas ensayadas, mientras que en los análisis de la precisión intermedia las pruebas de Fischer y Student no significativas. El método analítico resultó lineal, preciso, específico y exacto en el intervalo de concentraciones estudiadas. CONSIDERACIONES SOBRE ESTABILIDAD LA DISTRIBUCIÓN EN LAPRÁCTICA DE DISTRIBUCIÓN Son los detalles de la estabilidad de la droga de un producto, que concierne al farmacéutico en la distribución de la medición, Se conocen 5 tipos de estabilidad, las cuales son:
Química: Nos dice que cada ingrediente activo del medicamento retiene su integridad química y potencia. Dichas especificaciones están marcadas en las etiquetas. Física: Son retenidas sus propiedades físicas, en este tipo de estabilidad se aplicarían los ensayos de control de tipo organolépticos. Microbiológica: Este tipo de estabilidad se retiene de acuerdo a la esterilidad o resistencia al crecimiento microbiano, aquí intervienen los ensayos microscópicos. Terapéutica: el efecto terapéutico se mantiene intercambiable. Toxicológica: La toxicidad que presente dicha droga no debe der ser significativa, es decir que no afecte al organismo. Se realizan estudios de toxicidad aguda, subaguda y crónica en animales de laboratorio, así como pruebas de toxicidad específica (terato genecidad, mutagenecidad, carcinogenecidad). Los estudios toxicológicos ofrecen a los investigadores información sobre la dosis de las cuales los efectos tóxicos comienzan a aparecer, y pueden serdel tipo: Toxicidad aguda, Toxicidad subaguda (se presenta en caso de intoxicación), y Toxicidad crónica (presentan efectos teratogénicos, carcinógenos, muta génicos). Los estudios de la estabilidad en la manufactura varía de acuerdo al producto, tomando en cuenta sus factores que puedan afectar su estabilidad, con esta información cada forma de
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Dosificación son preparados, envasados y almacenadas, en estos estudios intervienen los ensayos biológicos, con sus estudios de actividad farmacológica y estudios de toxicidad. El farmacéutico se responsabiliza de garantizar que los productos cumplan con la estabilidad, evitando la inestabilidad del producto causado por algún factor ambiental, físico o químico, tratando y etiquetando de manera correcta los productos reempacados,distribuyéndolos en sus correctos contenedores, informando y educando al paciente con respecto del almacenamiento. OBSERVACIÓN DE PRODUCTOS PARA LA EVIDENCIA DEINESTABILIDAD La pérdida de potencia de los ingredientes activos se da por un cambio químico. Dicha potencia se determina por procedimientos de ensayos que diferencian entre las moléculas intactas y los productos de degradación y la fecha de estabilidad química. Hay que controlare identificar las situaciones que pueden hacer que se pierda estabilidad en el medicamento, primero solo el principio activo y luego con un líquido (solución, emulsión o suspensión). La degradación que puede sufrir un medicamento está relacionada directamente con su naturaleza. Los factores que afectan son: tiempo, luz, oxígeno, humedad, condiciones del medio de la disolución como el pH, agitación, fuerza iónica. También pueden influir las propias sustancias que acompañan al principio activo como el excipiente o los aditivos. Las impurezas pueden ser catalizadores natos de la degradación del principio activo, en este sentido indicar que toda sustancia medicamentosa debe tener una pureza del 100%, es importante por tanto conocer la pureza en base a la dosis de principio activo a utilizar. Los productos de degradación además de tóxicos pueden actuar como catalizadores de posteriores degradaciones. El proceso tecnológico también puede ser responsable de la inestabilidad. Los factores bacteriológicos que afectan por contaminación y por último el propio envase. FORMA DE DOSIFICACIÓN La disposición externa que se da a la formulación, puede estar formada por una o más sustancias medicamentosas, excipientes y aditivos para facilitar la administración aunque en algunos casos servirán para modificar la acción. Vía oral: Sólidos: cápsulas, comprimidos, gránulos, granulados, micro capsulas Líquidos: jarabes, gotas orales, pociones, emulsiones, suspensiones, soluciones, inyectables bebibles. Vía parenteral: Inyectables Otras vías: Piel y mucosas: cremas, pomadas, ungüentos, supositorios, óvulos, comprimidos ginecológicos, colirios, aerosoles. En ocasiones la absorción de una forma sólida es menor que en la líquida, no tanto en magnitud sino en tiempo, ya que la forma sólida debe disgregarse con anterioridad, mientras que la líquida ya está disuelta previamente en el fluido biológico. En la dosificación solida se debe de almacenar en envases bien cerrados, evitando en su totalidad la humedad, y los medicamento en forma de polvo y gránulos para poder ser aceptados no deben aglutinarse en su contenedor ni cambiar de color.
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ETIQUETADO Este describe el nombre de la preparación, vía de administración, establecimiento de almacenamiento, fecha de expedición, nombre del fabricante, número de lote. Se realiza según lo especificado en la NORMA Oficial de” Etiquetado de medicamentos” METODOLOGÍA ANALÍTICA EMPLEADA EN CONTROL DE CALIDAD Para definir un método de análisis es necesario realizar varios estudios acerca de la composición del medicamento: su estructura, sus propiedades físicas y sus propiedades químicas. Por lo general, se analiza de forma cuantitativa los componentes o principios activos, el proceso del estudio previo que se ha realizado del producto y sus componentes obliga a tener conocimiento de técnicas generales de análisis y disposición de materiales requeridos: reactivos, equipos de laboratorio e información bibliográfica. Se debe estar familiarizado con la química moderna mineral y orgánica, aplicada al análisis cuantitativo y cualitativo, al igual que con las reacciones de grupos funcionales, separación de cationes, aniones, polaridad de moléculas, reacciones químicas estequiometrias, reversibles, ionización, acción de masas, efecto del ion común, solubilidad de moléculas, formación de complejos coloreados, quelación, hidrólisis, etc. Es fundamental el conocimiento de técnicas en Cromatografía en Capa Fina, Cromatografía Líquida de Alta Eficiencia (HPLC), Cromatografía de Gases (CG), Espectrofotometría UVVIS, Infrarrojo (IR), Espectroscopia de infrarrojo cercano (NIR), etc.
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CONCLUSION El área de Control de calidad en la industria farmacéutica asegura la calidad de la materia prima a través de ensayos descritos en la normativa farmacéutica nacional o internacional que verifican identidad y pureza. El área de Control de calidad tiene como finalidad asegurar que los productos cumplan con las especificaciones internas o según normativa regulatoria de calidad. La confiabilidad de los resultados ensayados en materia prima, producto semielaborado y producto terminado dependen en gran medida de las técnicas analíticas que identifiquen y cuantifiquen el principio activo de forma confiable y asegure la dosis en el medicamento para cumplir con el fin propuesto. Es necesario que el área de Control de Calidad cuente con personal entrenado y calificado en ensayos físicos y químicos, en técnicas analíticas como cromatografía líquida HPLC, cromatografía de gases CG, espectrometría de infrarrojo IR, espectrofotometría UV-VIS, etc. que garanticen los resultados durante los controles en proceso de manufactura del medicamento. La tendencia del análisis farmacéutico, es utilizar métodos selectivos capaces de identificar interferencias del principio activo, como impurezas y Productos de degradación; para ello se recomienda utilizar la técnica basada en cromatografía líquida de alta eficiencia por su versatilidad y sensibilidad en detección y cuantificación de este tipo de compuestos. Actualmente la Industria Farmacéutica está en capacidad de elaborar diferentes formas farmacéuticas tales como comprimidos, cápsulas, inyectables, suspensiones, etc.; bajo los más altos estándares de calidad. La importancia de aplicar normativas de calidad es garantizar los estándares de calidad en la cadena productiva de los medicamentos y generar resultados confiables que cumplen la especificación.
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ANEXOS
FIGURA 1. Actividades que realizan el área de Control de Calidad y su relación con las áreas involucradas durante el proceso de manufactura. La calidad nunca es un accidente, siempre es el resultado de un esfuerzo de la inteligencia… Jhon Ruskin
Figura 2.
Flujo grama del proceso de aprobaciĂłn de materias primas
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FORMA PRUEBAS FARMACEUTICA -
Características organolépticas
- Redispersión (emulsiones y suspensiones) -
pH
-
Viscosidad (emulsiones, suspensiones)
- Densidad o peso específico Emulsiones, suspensiones y
-
Control de volumen
-
Identidad del (o los) principios activos.
jarabes - Ensayo de disolución o de liberación (si procede) - Valoración del (o los) principios activos. - Ensayo productos de degradación (si procede)
Soluciones y
-
Control microbiológico
-
Características organolépticas
-
pH
-
Control de volumen
-
Identidad y valoración del principio activo
suspensiones oftálmicas - Ensayo de degradación (si procede) -
Ensayo de esterilidad
- Tipo y material de envase Fuente: (Marchante et. al., 2002).
Tabla 1. Pruebas de producto terminado para formas Farmacéuticas líquidas
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Tabla 2.
Pruebas
de
producto
terminado
para
formas
FarmacĂŠuticas
Inyectables.
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Figura 3 farmacopea argentina
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Figura 4 diagrama de interrelación de entre las áreas de una empresa farmacéutica y el proceso de manufactura.
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