Eribulin in the treatment of advanced breast cancer: real-world scenario from 39 Italian centers

Research Article

Eribulin in the treatment of advanced breast cancer: real-world scenario from 39 Italian centers – ESEMPiO study Sandro Barni*,1 , Luca Livraghi2 , Maria Morritti3 , Patrizia Vici4 , Andrea Michelotti5 , Saverio Cinieri6 , Caterina Fontanella7 , Luca Porcu8 , Lucia Del Mastro9 & Fabio Puglisi7,10 1

Oncology Unit, Medical Department, ASST Bergamo Ovest, 24047, Treviglio, Italy Medical Oncology Unit, ASST Papa Giovanni XXIII, 24127, Bergamo, Italy 3 Oncology Unit, Ospedale Casa Sollievo della Sofferenza, 71013, San Giovanni Rotondo, Foggia, Italy 4 Division of Medical Oncology 2, ”Regina Elena” National Cancer Institute, 00128, Rome, Italy 5 Oncology Unit 1, Azienda Ospedaliera Universitaria Pisana, 56126, Pisa, Italy 6 Medical Oncology Division and Breast Unit, ”Senatore Antonio Perrino” Hospital, 72100, Brindisi, Italy 7 Unit of Medical Oncology and Cancer Prevention, IRCCS Centro di Riferimento Oncologico Aviano-National Cancer Institute, 33081, Aviano, Italy 8 Laboratory of Methodology for Clinical Research, Oncology Department, IRCCS – Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, 20156, Milan, Italy 9 Department of Internal Medicine, University of Genova, Ospedale Policlinico San Martino, 16132, Genoa, Italy 10 Medical Oncology, Department of Medicine, University of Udine, 33100, Udine, Italy *Author for correspondence: Tel.: +39 0363 424223; Fax: +39 0363 424380; sandro barni@asst-bgovest.it 2

Aim: We performed a multicenter retrospective cohort study of eribulin mesylate (EM) use in Italy, to describe the current practice for metastatic breast cancer patients (ESEMPiO) in the real-world. Patients & methods: Baseline characteristics, treatment administration and safety were summarized using descriptive statistics. Results: No safety concerns were raised in the population enrolled in the ESEMPiO database and treated in a real-life practice. Median progression-free survival and overall survival were 3.2 and 10.1 months, respectively. EM activity was similar between breast cancer subtypes. Conclusion: In metastatic breast cancer patients treated with EM in ‘real-world’ setting, the clinician-registered outcomes were comparable to those reported in pivotal trials. Furthermore, EM maintained clinical activity and a tolerable safety profile.

First draft submitted: 23 April 2018; Accepted for publication: 27 September 2018; Published online: 9 November 2018 Keywords: database • eribulin mesylate • metastatic breast cancer • real-world • safety

Breast cancer is the most common malignancy and the leading cause of cancer mortality in women worldwide [1].

The scenario of available drugs for treatment of metastatic breast cancer (MBC) is continuously expanding. Eribulin mesylate (EM) is a structurally simplified synthetic analog of halichondrin B, which is a natural product isolated from the marine sponge Halichondria okadai. It interferes with microtubule dynamics by suppressing the growth phase of microtubules, thus differing from other tubulin-targeting drugs (e.g., taxanes and vinca alkaloids). Indeed, EM prevents the formation of mitotic spindle, irreversibly blocks the cell cycle in the G2-M phase and induces apoptosis [2–5].

In the EMBRACE trial, treatment with EM conferred a significant survival advantage compared with treatment of physician’s choice (TPC), with a manageable toxicity profile [6]. Based on this study, in 2011 the EMA initially approved EM on the treatment of patients with locally advanced or MBC who have progressed after at least two chemotherapeutic regimens for advanced disease (prior therapy should have included an anthracycline and a taxane unless patients were not suitable for these treatments). In 2014, the EMA approved the use of EM also in second-line setting, based on results from another randomized Phase III study [7].

Although patients enrolled in clinical trials usually differ from patients treated in the community setting, the latter usually being of older age and having worse performance status and more co-morbidities [8,9], in daily clinical

C 2018 Future Medicine Ltd 10.2217/fon-2018-0324 �

Future Oncol. (2019) 15(1), 33–44

ISSN 1479-6694

33

Research Article

Barni, Livraghi, Morritti et al.

practice, treatment with EM showed similar results to those reported in pivotal trials, with a favorable risk-to-benefit balance [10–15].

However, use of chemotherapy agents in the ‘real-world’ setting (i.e., outside of clinical trials) may differ from the strictly controlled protocols used in trials, due to local and regional guidelines, physicians’ practice, patients’ needs and single centers situation (either regulatory or economical). These discrepancies between clinical trials and community-based practice may determine differences in efficacy and safety profile; therefore, the assessment of performance of new drugs in the real-world scenario may help clinicians to better apply results from clinical studies to everyday practice [16].

We performed a multicenter retrospective cohort study of EM use in MBC patients across several community and academic centers in Italy, to describe current practice in the real-world with a focus on safety outcomes.

Patients & methods Effectiveness and Safety of Eribulin Mesylate in Patients with locally advanced or MBC: an Observational study (ESEMPiO) is a multicenter retrospective cohort study collecting data on patients treated with EM at the oncology centers in Italy. To capture a better picture of the actual use of EM in the Italian oncology practice, participating centers were selected between community, teaching and university hospitals; no selection criteria based on number of patients treated per year were used. Patients diagnosed with locally advanced or MBC were enrolled in the ESEMPiO study if they had received at least one dose of EM between January 2012 and December 2014. The ESEMPiO study was approved by local ethics committees. Patients were followed-up until death or the local database discrepancies were resolved (whichever occurred first).

EM was administered at the approved dose of 1.4 mg/mq infused over 2–5 min intravenously on days 1 and 8 every 3 weeks, with dosing adjustments as deemed necessary by physician’s judgment. Treatment was continued until disease progression as per local evaluation, severe toxicity or patient refusal. Dose modifications were described.

Treatment response was assessed by local investigators every two cycles of treatment or sooner if needed, using RECIST criteria version 1.1. Toxicity was evaluated every cycle as per standard clinical practice and graded according to National Cancer Institute – Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE, version 4.0).

Baseline characteristics, treatment administration and safety end points were summarized using descriptive statistics (median and range for continuous variables, and absolute and percentage frequencies for categorical variables). Survival functions were estimated using the product-limit method. Median and interquartile range of follow-up were estimated using the inverse product-limit method. The log-rank test and the log-rank test for trend were used, respectively, to detect a difference and a trend in survival distributions.

Due to the descriptive nature of this study, hypothesis testing was applied qualitatively and not formally (e.g., no threshold for statistical significance level was defined).

Statistical analysis was generated using SAS/BASE and SAS/STAT software, version 9.4 of the SAS System for Windows. Survival curves were plotted using Stata software, version 12.1 (StataCorp. 2011. Stata Statistical Software: Release 12, TX, USA; StataCorp LP).

Results Patients’ characteristics From January 2012 to December 2014, 622 patients were enrolled in 43 centers across Italy. After revision, 48 patients (8%) enrolled by four centers were excluded due to unresolved local database discrepancies, resulting in 574 patients included in the final analysis from a total of 39 centers. Centers were located in northern (27), central (6) and southern (5) Italy; 16 centers were research centers (IRCSS) and universities, the others were general hospitals.

The list of participating centers is available in the Supplementary Materials section. Patients’ characteristics are summarized in Table 1. Median age at start of EM treatment was 59.5 years, 79 (13.8%) patients were 70 years old or older; 491 patients (85.5%) were diagnosed with early-stage breast cancer and subsequently developed distant metastasis, while 83 (14.5%) presented with de novo MBC. Median time between diagnosis of breast cancer and development of metastatic disease was 3.9 years. Most tumors showed ductal histology (467, 81.4%) and were grade 2 or 3 (458, 79.8%). HER2 positivity (HER2 amplification or overexpression) was present in 103 tumors (19.6%); 70 tumors (13.3%) showed ‘triple-negative’ subtype (i.e., tested negative for estrogen and progesterone receptors and were HER2-negative). Most patients had 0–1 Eastern Cooperative Oncology Group performance status when EM treatment was started (476 patients, 82.9%). 341 patients (59.4%) had visceral metastasis, 226 (39.4%) had bone and/or soft tissues only metastasis and seven (1.2%) presented exclusively brain metastasis.

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Future Oncol. (2019) 15(1)

future science group

Real-world use of eribulin in breast cancer

Research Article

Table 1. Baseline characteristics.

Patients’ characteristics (n = 574)

n (%)

Age (years) at commencement of treatment with eribulin; median (min–max)

59.5 (26.3–84.8)

Stage at diagnosis of breast cancer: – M0

491 (85.5)

– M1

83 (14.5)

– If M0, time (years) from initial diagnosis and first metastatic event; n (median)†

488 (3.9)

Tumor histological type: – Ductal

467 (81.4)

– Lobular

66 (11.5)

– Other

35 (6.1)

– Missing data

6 (1.0)

Tumor grade: – G1

27 (5.6)

– G2

228 (47.0)

– G3

230 (47.4)

– Missing data

89 (15.5)

ECOG performance status (at commencement of eribulin treatment): –0

235 (42.3)

–1

241 (43.3)

–2

75 (13.5)

–3

5 (0.9)

– Missing data

18 (3.1)

Hormone receptor and HER2 tumor status (at diagnosis): – Any ER/PgR, HER2-positive

103 (19.6)

– ER- and/or PgR+, HER2-negative

353 (67.1)

– ER- and PgR-negative, HER2-negative

70 (13.3)

– Missing data

48 (8.4)

Metastasis site: – Visceral

341 (59.4)

– Bone and/or soft tissue only

226 (39.4)

– Only brain

7 (1.2)

† Missing

data for three patients.

ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group.

Treatment characteristics

Characteristics of EM treatment are summarized in Table 2. A total of 2869 cycles of EM had been administered, with a median of four cycles per patient (interquartile range: 3–6). 166 patients (29.0%) received EM as a third-line chemotherapy, while 145 and 90 (25.3 and 15.7%) as fourth- and fifth-line chemotherapy, respectively. Overall, 136 patients (23.7%) received EM treatment after at least five previous regimens of chemotherapy. Eribulin was used as first chemotherapeutic drug in the metastatic setting in only two cases and as second-line chemotherapy in 34 patients (5.9%). Median time between diagnosis of metastatic disease and EM treatment was 39.5 months (interquartile range: 22.8–63.6). Treatment with EM was discontinued in all patients by the time of last follow-up; the main cause for treatment discontinuation was progressive disease described in 509 patients (91.2%), toxicity in 34 patients (6.1%), performance status deterioration in nine patients (1.6%), physician’s or patient’s choice in four patients (0.8%) and death not related to breast cancer in one patient (0.2%); data on cause of treatment discontinuation were not available for 17 patients (3.0%).

Data on dose of EM administered at first cycle were available for 542 (94.4%) patients: EM treatment was administered at the registered starting dose of 1.23 mg/m2 in 439 (81.0%) of patients and at a reduced starting dose (75% of registered dose) in 103 patients (19.0%).

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Barni, Livraghi, Morritti et al.

Table 2. Characteristics of eribulin treatment.

Characteristic

n (%)

Number of chemotherapy regimens before eribulin treatment: –0

2 (0.3)

–1

34 (5.9)

–2

166 (29.0)

–3

145 (25.3)

–4

90 (15.7)

–5

76 (13.3)

–6

32 (5.6)

–7

21 (3.7)

– 8–12

7 (1.2)

– Missing data

1 (0.2)

Time between diagnosis of metastatic disease and start of eribulin treatment; median (Q1–Q3): – Months

39.5 (22.8–63.6)

Initial dose of eribulin: – Reduced dose (75%)

103 (17.9)

– Standard dose 1.23 mg/m2

439 (76.5)

– Missing data

32 (5.6)

Numbers of cycles of eribulin treatment; median (Q1–Q3): – Cycles

4.0 (3.0–6.0)

Cause of eribulin treatment interruption: – Progressive disease

509 (91.2)

– Toxicity

34 (6.1)

– Performance status decline

9 (1.6)

– Patient’s refusal

2 (0.4)

– Treating physician’s decision

2 (0.4)

– Lost to follow-up

1 (0.2)

– Death not related to breast cancer

1 (0.2)

– Missing data

16 (2.8)

Eribulin dose modification during treatment: – No

446 (78.1)

– Yes

125 (21.9)

– Missing data

3 (0.5)

Table 3. Response to treatment.

Best response

Number of patients (%)

Complete response

4 (0.8)

Partial response

99 (18.6)

Stable disease

168 (31.6)

Progressive disease

261 (49.1)

Not evaluable

14 (2.4)

Data missing

28 (4.9)

Efficacy

Of the 532 (92.7%) patients evaluable for objective response, disease control was obtained in 271 patients (50.9%), with complete response (CR), partial response (PR) and stable disease (SD) being the best response achieved in four (0.8%), 99 (18.6%) and 168 (31.6%) patients, respectively. Progressive disease was observed at first evaluation in 261 (49.1%) patients (Table 3). For the overall survival (OS) analysis, 545 patients were evaluable and 522 for progression-free survival (PFS) analysis. After a median follow-up of 32.9 months (interquartile range: 17.2–43.6), 438 (80.4%) patients had deceased, all after experiencing progressive disease. Of the 107 patients still alive at last

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Real-world use of eribulin in breast cancer

Research Article

Progression free survival Proportion of event-free patients

1.00

PFS OS

0.75

0.50

0.25

0.00 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Time from the start of eribulin (months) Number at risk PFS 522 OS 545

277 456

129 358

45 259

22 184

10 140

6 98

Figure 1. Survival, all patients, from first administration of eribulin.

OS: Overall survival; PFS: Progression-free survival.

Overall survival

Proportion of patients alive

1.00

Events: 440/548 (80.3%) Median (95% CI): 58.1 months (52.5–60.9)

0.75

0.50

0.25

0.00 0

12 24 36 48 60 72 84 Time from the diagnosis of metastatic disease (months)

96

Number at risk 548

Figure 2.

529

473

389

290

221

157

114

80

Overall survival, all patients, from date of diagnosis of metastatic disease.

follow-up, 100 (94.3%) had disease progression on EM treatment, six (5.7%) were still on treatment and one had missing data. 50 patients were lost to follow-up (9.2%). The cause of death was progressive disease in 349 patients, and other causes in six patients (one suicide, one heart attack, four unknown causes); data on cause of death were missing for 83 patients (24%).

Median OS from start of EM treatment was 10.1 months (95% CI: 9.0–11–3) and median PFS was 3.2 months (95% CI: 3.0–3.5), Figures 1 and 2. A subgroup analysis of OS and PFS according to different line of treatment

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Barni, Livraghi, Morritti et al.

Table 4. Clinical outcomes per previous therapeutic line.

Therapeutic line (including hormonal therapies)

PFS (months from start of eribulin)

OS (months from start of eribulin)

n◦ events/pts (%)

Median

95% CI

n◦ events/pts (%)

Median

95% CI

1–3

85/86 (99)

3.2

2.5–4.1

70/91 (77)

11.8

9.3–13.9

4

100/101 (99)

2.5

2.0–3.0

92/108 (85)

10.3

6.3–14.3

5

96/97 (99)

3.4

3.0–4.3

85/106 (80)

10.2

7.9–11.6

6

70/72 (97)

4.0

3.0–5.3

59/75 (79)

11.8

8.6–14.9

7

75/77 (97)

3.4

2.9–4.1

60/78 (77)

9.4

7.0–11.7

8–13

88/88 (100)

3.3

2.7–4.3

71/86 (83)

8.8

7.7–10.1

Overall†

515/522 (99)

3.2

3.0–3.5

438/545 (80)

10.1

9.0–11.3

Trend test for therapeutic line

Z = 0.045; p-value = 0.964

Z = 1.416; p-value = 0.157

† One patient with missing data on line of therapy was counted for overall evaluation.

OS: Overall survival; PFS: Progression-free survival.

Table 5. Clinical outcomes per previous chemotherapy line.

N◦ of previous chemotherapy lines

PFS (months from start of eribulin)

OS (months from start of eribulin)

n◦ events/pts (%)

Median

95% CI

n◦ events/pts (%)

Median

95% CI

0–1

29/29 (100)

3.4

2.1–5.3

29/35 (83)

13.4

7.8–16.6

2

146/147 (99)

3.2

2.8–4.1

120/153 (78)

11.7

9.3–14.5

3

128/131 (98)

3.2

2.7–4.0

112/139 (81)

10.8

8.6–13.7

4

79/82 (96)

3.0

2.5–4.6

65/87 (75)

9.1

6.7–10.9

5

74/74 (100)

3.0

2.4–4.0

61/73 (84)

8.7

6.6–10.1

6–12

58/58 (100)

3.6

3.0–4.5

50/57 (88)

8.8

7.2–11.3

Overall†

515/522 (99)

3.2

3.0–3.5

438/545 (80)

10.1

9.0–11.3

Trend test for previous CT lines

Z = 1.581; p-value = 0.114

Z = 2.735; p-value = 0.006

† One patient with missing data on previous chemotherapy lines was counted for overall evaluation.

CT: Chemotherapy; OS: Overall survival; PFS: Progression-free survival.

(either hormonal therapy and chemotherapy or only chemotherapy) had been performed and is summarized in Tables 4 and 5. No trend in PFS according to different lines of treatment was found with log-rank test. Detected trend in OS for previous chemotherapy lines could be merely due to natural history of disease.

Results of the analysis of OS and PFS according to tumor subtype and site of metastasis are shown in Figures 3–6.

There were no differences in OS and PFS across the subgroups according to performed log-rank test.

Safety

Table 6 summarizes toxicities reported in more than 1% of patients. The most common toxicities were asthenia (64.6% of patients), neutropenia (31.3%) and neuropathy (23.0%). The most common grade 3–4 toxicities were neutropenia (12.2% of patients) and asthenia (7.4%). Of the toxicities reported in less than 1% of patients none was grade 4. Toxicities that lead to discontinuation of EM treatment were grade 3–4 neutropenia and neurotoxicity in most cases: a detailed list of toxicities that lead to discontinuation of treatment is available in the Supplementary Materials section.

Dose reductions during EM treatment were made in 125 patients (21.9%), with toxicity being the cause for reduction in most cases (111 patients). Granulocyte colony-stimulating factors (G-CSF) were used in 90 patients (15.9%), either at first cycle of EM as primary prophylaxis (26.6% of cases) or in subsequent cycles (73.4%).

Median number of G-CSF vials used was 6 (interquartile range: 3–155).

Subsequent therapies

After discontinuation of EM treatment, 380 patients (66.2%) received additional therapy: the first agent used after EM had been a chemotherapeutic drug in 340 patients (89.4% of patients receiving active treatment) and a hormonal therapy in 40 patients (10.6%).

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Real-world use of eribulin in breast cancer

Research Article

Progression free survival

Proportion of patients alive and progression-free

1.00

Events PFS: 467/474 (98.5%) Median PFS (95% CI, months): HER2+ 3.2 (2.7–3.7) HER2-, ER/PgR+ 3.2 (2.8–3.6) HER2-, ER/PgR- 2.8 (2.3–3.4) Log-rank: χ2: 4.645 p-value: 0.098

0.75

0.50

0.25

HER2+ ER/PgR+, HER2ER/PgR-, HER2-

0.00 0 Number at risk HER2+ 95 ER/PgR+, HER2- 319 ER/PgR-, HER2- 60

1 2 3 4 5 Time from the start of eribulin (months) 92 292 53

70 234 42

51 167 26

36 138 19

22 108 14

6 17 84 9

Figure 3. Progression-free survival according to tumor characteristics.

PFS: Progression-free survival.

Overall survival

Proportion of patients alive

1.00

Events OS: 406/498 (81.5%) Median OS (95% CI, months): HER2+ 10.2 (8.8–12.0) HER2-, ER/PgR+ 10.1 (8.5–11.5) HER2-, ER/PgR9.1 (5.3–13.4) Log-rank: χ2: 2.320 p-value: 0.313

0.75

0.50

0.25

HER2+ ER/PgR+, HER2ER/PgR-, HER2-

0.00 0 Number at risk HER2+ 100 ER/PgR+, HER2- 334 ER/PgR-, HER2- 64

3 6 9 12 15 Time from the start of eribulin (months) 89 271 51

72 218 34

52 160 28

33 118 20

26 90 13

18 21 61 8

Figure 4. Overall survival according to tumor characteristics.

OS: Overall survival.

Discussion The ESEMPiO study is the largest database collecting real-world experience of EM for the treatment of MBC currently reported. By collecting these data, we described the genuine scenario of EM use in clinical practice, giving insight about the reproducibility of clinical trials data of EM use in a community-based MBC population.

The main aim of the ESEMPiO study was to collect data on safety of EM use in the real-life scenario. No safety concerns were raised in the population enrolled in the ESEMPiO database regarding treatment with EM, even

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Barni, Livraghi, Morritti et al.

Progression free survival Events PFS: 515/522 (98.7%) Median PFS (95% CI, months): Visceral 3.2 (2.9–3.6) Bone + soft tissue 3.2 (2.9–4.1) Brain only 3.2 (0.9–5.9) Log-rank: χ2: 1.266 p-value: 0.531

Proportion of patients alive and progression-free

1.00

0.75

0.50

0.25

Bone + soft tissue Visceral Only brain

0.00 0 Number at risk Bone + soft tissue 209 Visceral 307 Only brain 6

3 6 9 12 15 Time from the start of eribulin (months) 191 287 5

156 226 5

113 161 3

93 124 2

66 98 1

18 53 76 0

Figure 5. Progression-free survival according to sites of metastases.

PFS: Progression-free survival.

Overall survival Events OS: 438/545 (80.4%) Median OS (95% CI, months): Visceral 9.5 (8.3–11.0) Bone + soft tissue 11.1 (9.1–12.2) 7.8 (0.9–9.2) Brain only Log-rank: χ2: 5.160 p-value: 0.076

Proportion of patients alive

1.00

0.75

0.50

0.25

Bone + soft tissue Visceral Only brain

0.00 0 Number at risk Bone + soft tissue 222 Visceral 316 Only brain 7

3

6 9 12 15 Time from the start of eribulin (months)

189 261 6

153 202 3

111 146 2

81 103 0

56 84 0

18 39 59 0

Figure 6. Overall survival according to tumor characteristics.

OS: Overall survival.

in heavily pretreated patients: main toxicities were hematological toxicities, asthenia and gastrointestinal toxicities (nausea and constipation), with less than 5% of patients experiencing grade 4 toxicities. Our findings offer a better perspective of safety outcomes of EM treatment in unselected populations, reinforcing the data from pivotal studies of a manageable safety profile of the drug, with low rate of toxicities of grades 3 and 4.

In the ESEMPiO study, we report an overall lower rate of toxicities of grades 3 and 4 as compared with the EMBRACE study; for example, we described grade 4 neutropenia, febrile neutropenia and grades 3–4 neuropathy

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Real-world use of eribulin in breast cancer

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Table 6. Reported adverse events (according to CTCAE v.4).

Adverse event

G1 (%)

G2 (%)

G3 (%)

G4 (%)

G3–G4 (%)

Asthenia

169 (29.6)

158 (27.7)

41 (7.2)

1 (0.2)

42 (7.4)

Neuropathy

69 (12.0)

48 (8.4)

13 (2.3)

2 (0.3)

15 (2.6)

Nausea

78 (13.6)

34 (5.9)

2 (0.3)

0

2 (0.3)

Neutropenia

46 (8.0)

63 (11.0)

53 (9.3)

17 (3.0)

70 (12.2)

Febrile neutropenia

–

–

12 (2.1)

3 (0.5)

15 (2.6)

Alopecia

36 (6.7)

57 (10.7)

10 (1.9)

8 (1.5)

18 (3.4)

Constipation

35 (6.3)

14 (2.5)

1 (0.2)

0

1 (0.2)

Other selected G3–G4 toxicities Liver toxicity (increased AST/ALT† )

4 (0.7)

0

4 (0.7)

Thrombosis

2 (0.4)

0

2 (0.4)

Pneumonia

1 (0.2)

0

1 (0.2)

Hyperglycemia

1 (0.2)

0

1 (0.2)

Anemia

5 (0.9)

0

5 (0.9)

Mucositis

3 (0.6)

0

3 (0.6)

Dyspnea

2 (0.4)

0

2 (0.4)

Leukopenia

4 (0.7)

0

4 (0.7)

Intestinal occlusion

1 (0.2)

0

1 (0.2)

Abdominal pain

1 (0.2)

0

1 (0.2)

Gastric pain

1 (0.2)

0

1 (0.2)

Confusion

1 (0.2)

0

1 (0.2)

Headache

1 (0.2)

0

1 (0.2)

Bone pain

3 (0.6)

0

3 (0.6)

Low platelet count

2 (0.4)

0

2 (0.4)

† These

were the only G3–G4 liver toxicities reported.

AST/ALT: Aspartate aminotransferase/alanine aminotransferase; CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events.

in 3, 2.6 and 2.6% of patients versus 24, 5 and 8% in EMBRACE. These findings may be explained by difference in EM dosing in the real-life setting: in our study, 19% of patients started EM treatment at a reduced dose, reflecting the common practice among oncologists of starting a new chemotherapy at a reduced dose to test its tolerability in pretreated patients.

The population of the ESEMPiO study appears to be more extensively pretreated than in the EMBRACE study, with 39.5% of patients having received four or more lines of chemotherapy before EM, compared with 8% in EMBRACE [6]. Of note, 501 patients (87.3%) of the ESEMPiO study received taxane-based chemotherapy before being treated with EM. A previously published paper on the efficacy of EM in 91 patients of the ESEMPiO study with taxane-refractory disease showed that EM was effective and well tolerated in that subgroup of patients [13].

In our series, patients treated with EM in the metastatic setting had a median PFS of 3.2 months and a median OS of 10.1 months. Those data are comparable to the results of the clinical studies that led to registration of EM: a pooled analysis of EMBRACE and study 301 showed in the intention to treat population median PFS and OS of 4.0 and 15.2 months, respectively [17]. Furthermore, outcomes of patients in the ESEMPiO database corroborate data from a recently published retrospective study of efficacy and safety of EM in patients not eligible to participate in Phase III clinical trials [18].

Our data support that EM maintains its activity in highly pretreated patients, with efficacy in terms of PFS and OS maintained across the different lines of treatment. Nonetheless, a numerical trend in decrease in OS when EM is used in later lines is present, but most likely it simply reflects the fact that the more lines of therapy the patient did before getting to EM, the longer is the time already passed since diagnosis of metastatic disease.

Furthermore, in our study EM activity does not seem to differ between breast cancer subtypes; median OS and PFS in patients with triple-negative breast cancer (respectively, 9.1 and 2.8 months) are numerically similar to those in hormone receptor-positive or HER2-positive cancers. Prognosis of triple-negative breast cancers is typically dismal compared with other subtypes: the fact that in our study survival curves of different subtypes do not diverge support the findings from the pooled analysis of Phase III studies, which showed better hazard ratios in favor of

future science group

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41

Research Article

Barni, Livraghi, Morritti et al.

EM in the triple-negative subgroup compared with nontriple-negative [17]. The validity of these considerations is nonetheless limited by the retrospective nature of our study and by the small number of patients in each subgroup.

Consistently with data from other published experiences [12], we report that two thirds of patients treated with EM received further therapies: these findings suggest that EM treatment is well tolerated in highly pretreated patients and does not negatively affect the possibility of subsequent treatment.

This study has strengths and limitations. First, this is the largest dataset on ‘real life’ use of EM published so far in the English medical literature. Second, the high number of centers enrolled in the study and their nature (both community hospitals and university hospitals) allowed us to obtain a picture of real clinical use of EM across the Italian territory, without selecting for patients treated only in highly specialized oncological centers. The main limitation is the retrospective nature of our analysis, which implies potential biases in the selection of patients: we tried to address it by describing all the consecutive patients treated with EM at every center, without selecting for patients’ characteristics or line of treatment. Data retrospectively collected from medical records may also have resulted in the underreporting of some toxicities. Moreover, some characteristics of EM treatment (e.g., starting dose and reason for discontinuation of treatment) were in part different across centers due to physicians’ choices based on patients’ needs and other factors. These differences were partly mitigated by the fact that EM reimbursement is regulated in Italy with an electronic report system.

Conclusion We collected the largest series of MBC patients treated with EM in ‘real-world’ practices in a countrywide scenario up to date and reported that clinicians-registered outcomes in this setting are comparable to those reported in clinical trials. In our series, EM maintains clinical activity and a tolerable safety profiles in a population of patients not selected with strict inclusion criteria of clinical trials and that is more representative of patients encountered in everyday practice.

Future perspective EM is a novel agent tubulin-targeting agent, currently approved as second-line treatment for MBC. Data from both pivotal trials and real-world studies indicate that eribulin is safe and active in patients with different characteristics, including highly pretreated women, elderly, patients with triple-negative subtype. Therefore, clinicians should be aware that eribulin may be a feasible and valuable option to prolong survival without affecting the overall health status of patients and their quality of life. Hematological toxicities, asthenia and gastrointestinal disorders are the most common adverse events, but the incidence of these side effects in real-world resulted as lower than in the pivotal trial. Adjusting dose and providing a continuous monitoring of patients are determinant to control side effects and gain the major benefit from this treatment. The data reported in this article will contribute to improve the management of patients on eribulin treatment, consolidating the use of EM as second-line therapy and evaluating it as a potential first-line treatment.

Summary points • Patients enrolled in clinical trials usually differ from patients treated in the community setting, the latter usually being of older age and having worse performance status and more co-morbidities.

• The ESEMPiO study is the largest database collecting real-world experience of eribulin mesylate (EM) for the treatment of metastatic breast cancer.

• Our findings indicate that safety outcomes of EM treatment in unselected populations reinforce the data from pivotal studies of a manageable safety profile of the drug, with low rate of toxicities of grades 3 and 4.

• EM treatment does not impair the possibility for patients to receive further treatment at disease progression.

• Clinical outcomes (overall survival and progression-free survival) in unselected patients are comparable with those obtained in pivotal trials.

• EM activity does not seem to differ between breast cancer subtypes.

• EM treatment is well tolerated in highly pretreated patients and does not negatively affect the possibility of subsequent treatment.

42

Future Oncol. (2019) 15(1)

future science group

Real-world use of eribulin in breast cancer

Research Article

Supplementary data To view the supplementary data that accompany this paper please visit the journal website at: https://www.futuremedicine.com/d oi/suppl/10.2217/fon-2018-0324 Financial & competing interests disclosure The authors have no relevant affiliations or financial involvement with any organization or entity with a financial interest in or financial conflict with the subject matter or materials discussed in the manuscript. This includes employment, consultancies, honoraria, stock ownership or options, expert testimony, grants or patents received or pending, or royalties.

No writing assistance was utilized in the production of this manuscript.

Ethical conduct of research The ESEMPiO study was approved by local ethical committees of participating centers. All the authors in the ESEMPiO Study Group contributed as coauthors in writing this paper: ESEMPiO Group: Luca Livraghi, Paola Lucia Poletti, Elena Rota Caremoli, Laura Ghilardi (ASST Papa Giovanni XXIII, Bergamo); Evaristo Maiello, Maria Grazia Morritti, Carmela D’Addetta (San Giovanni Rotondo Hospital, Foggia); Patrizia Vici, Laura Pizzuti (Regina Elena National Cancer Institute, Roma); Andrea Michelotti, Claudia De Angelis, Ilaria Bertolini (Azienda Ospedaliera Universitaria, Pisa); Saverio Cinieri, Laura Orlando, Palma Fedele (Brindisi Hospital); Mariangela Ciccarese, Rosachiara Forcignanò, Silvana Leo (Vito Fazi Hospital, Lecce); Antonio Musolino, Daniela Boggiani (Azienda Ospedaliera, Parma); Claudio Zamagni, Daniela Rubino (Policlinico Sant’Orsola, Bologna); Ornella Garrone, Paola Vanella (Azienda Sanitaria Ospedaliera S.Croce e Carle, Cuneo); Francesca Martella, Luisa Fioretto (S. Maria Annunziata Hospital, Firenze); Fabio Puglisi, Caterina Fontanella (CRO, Aviano); Rossana Berardi, Mirco Pistelli (Clinica Oncologica Ancona Hospital, Ancona); Lucia Del Mastro, Alessia D’Alonzo (National Cancer Institute, Genova); Clara Natoli, Laura Iezzi Università G. Annunzio, Chieti-Pescara); Lucia Mentuccia, Federica Zoratto (Frosinone Hospital); Daniele Santini, Loretta D’Onofrio (Policlinico Universitario Campus Biomedico, Roma); Francesco Giotta, Agnese Latorre (Giovanni Paolo II Cancer Institute, Bari); Vita Leonardi, Antonella Usset (Ospedale ARNAS Civico, Palermo); Mario Airoldi, Fulvia Pedani (Oncologia Medica 2 Molinette, Torino); Lorenzo Livi, Icro Meattini (Azienda Ospedaliera-Universitaria Careggi, Firenze); Nicla La Verde, Chiara Dazzani (Ospedale Fatebenefratelli, Milano); Fausto Tuccia (Ospedale Civile, Belluno); Erardo Bucci, Luisa Paola Molteni (MultiMedica, Castellanza); Daniele Andreis, Lorenzo Cecconetto (IRST, Meldola); Domenico Marra, Mauro D’Amico (Ospedale Galliera, Genova); Sandro Barni, Fausto Petrelli (Treviglio Hospital, Treviglio); Elisabetta Cretella (Azienda Sanitaria Alto Adige, Bolzano); Alessia Ferrari (Azienda USL di Modena – Oncologia Ospedali Carpi e Mirandola); Alessandra Fabi (Regina Elena National Cancer Institute, Oncologia medica A, Roma); Stefania Gori (Ospedale Sacro Cuore Don Calabria Negrar, Verona); Elisabetta Menatti (Azienda Ospedaliera Valtellina e Valchiavenna, Sondrio); Valentina Gambi (Ospedale Niguarda Ca Granda, Milano); Anna Rita Gambaro (Ospedale Sacco, Milano); Silvana Saracchini (Azienda Ospedaliera Santa Maria degli Angeli, Pordenone); Mara Frascaroli (Fondazione Maugeri, Pavia); Sara Donati (AUSL 12, Viareggio); Valentina Cocciolone (S.Salvatore Hospital, L’Aquila); Isacco Falco (San Bassiano Hospital, Bassano del Grappa); Cristina Oliani (Azienda ASSL Ovest Vicentino).

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HALAVEN - CONFEZIONI E PREZZI AL PUBBLICO (IVA INCLUSA) 0,44 mg/ml - soluzione iniettabile - uso endovenoso - 1 flaconcino 2ml

A.I.C n.041021015/E - € 660,16

Condizioni e modalità di impiego: per l’indicazione “trattamento di pazienti adulti con liposarcoma inoperabile, sottoposti a precedente terapia contenente antracicline (eccetto se non idonei) per malattia avanzata o metastatica”, la prescrizione del medicinale è soggetta a piano terapeutico ospedaliero cartaceo

“Eribulin in the treatment of advanced breast cancer: real world scenario from 39 Italian centres – ESEMPiO study” Barni et al.

Future Oncology (2019) 15(1), 33–44 Via Cornelia, 498 - 00166 Roma Tel: (+39) 06 60 200 526; Fax: (+39) 06 89 671 645 amministrazione@contentednet.com

Whilst every effort is made by the publishers and advisory board to ensure that no inaccurate or misleading data, opinions or statements appear in this journal, they wish to make it clear that the data and opinions appearing herein are the responsibility of the contributor concerned. Accordingly, the publishers, advisory board, editors and their respective employees, officers and agents accept no liability whatsoever for the consequences of any inaccurate or misleading data, opinions or statements.

Approved product information should always be reviewed prior to prescribing. © Future Science Group 2019 IT-FM-EI-04021-LM

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Cod. IT-HAL-21-00021 Data di deposito AIFA XX/XX/2021

Classificazione ai fini della rimborsabilità e fornitura: H/OSP

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE HALAVEN 0,44 mg/ml soluzione iniettabile 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Un ml contiene eribulina mesilato equivalente a 0,44 mg di eribulina. Ogni flaconcino da 2 ml contiene eribulina mesilato equivalente a 0,88 mg di eribulina Ogni flaconcino da 3 ml contiene eribulina mesilato equivalente a 1,32 mg di eribulina. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA Soluzione iniettabile (iniezione). Soluzione acquosa limpida, incolore.

4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche HALAVEN è indicato per il trattamento di pazienti adulti con cancro della mammella localmente avanzato o metastatico, che hanno mostrato una progressione dopo almeno un regime chemioterapico per malattia avanzata (vedere paragrafo 5.1). La terapia precedente deve avere previsto l’impiego di un’antraciclina e di un taxano, in contesto adiuvante o metastatico, a meno che i pazienti non siano idonei a ricevere questi trattamenti. HALAVEN è indicato per il trattamento di pazienti adulti con liposarcoma inoperabile, sottoposti a precedente terapia contenente antracicline (eccetto se non idonei) per malattia avanzata o metastatica (vedere paragrafo 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione HALAVEN deve essere esclusivamente prescritto da un medico qualificato, esperto nel corretto uso di terapie antitumorali. Deve essere somministrato esclusivamente da un operatore sanitario adeguatamente qualificato.

Posologia La dose raccomandata di eribulina come soluzione pronta per l’uso è 1,23 mg/m2, da somministrare per via endovenosa nell’arco di 2-5 minuti, i Giorni 1 e 8 di ciascun ciclo di 21 giorni.

Nota: Nell’UE la dose raccomandata si riferisce alla base del principio attivo (eribulina). Il calcolo della dose individuale da somministrare al paziente deve basarsi sul dosaggio della soluzione pronta per l’uso, che contiene 0,44 mg/ml di eribulina, e sulla dose raccomandata di 1,23 mg/m2. Anche le raccomandazioni per la riduzione della dose di seguito indicate sono riportate come dose di eribulina da somministrare sulla base del dosaggio della soluzione pronta per l’uso. Negli studi registrativi, nelle relative pubblicazioni e in alcuni altri paesi, ad es. negli Stati Uniti e in Svizzera, la dose raccomandata si basa sulla forma salificata (eribulina mesilato). I pazienti possono manifestare nausea o vomito.

Deve essere considerata la profilassi antiemetica, comprendente corticosteroidi.

Rinvio della somministrazione della dose durante la terapia La somministrazione di HALAVEN deve essere rinviata il Giorno 1 o il Giorno 8 per uno qualsiasi dei motivi seguenti: - Conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1 x 10 9/l - Conta piastrinica < 75 x 10 9/l - Tossicità non ematologiche di grado 3 o 4.

Riduzione della dose durante la terapia Le raccomandazioni per la riduzione della dose in caso di ripetizione del trattamento sono riportate nella tabella seguente.

Raccomandazioni per la riduzione della dose REAZIONE AVVERSA DOPO LA PRECEDENTE SOMMINISTRAZIONE DI HALAVEN

DOSE RACCOMANDATA DI ERIBULINA

Ematologica: ANC < 0,5 x 109/l di durata superiore a 7 giorni Neutropenia con ANC < 1 x 109/l complicata da febbre o infezione Trombocitopenia con conta piastrinica < 25 x 109/l Trombocitopenia con conta piastrinica < 50 x 109/l complicata da emorragia o richiedente trasfusione ematica o piastrinica

0,97 mg/m2

Non ematologica: Qualsiasi evento di grado 3 o 4 nel ciclo precedente Ricomparsa di qualsiasi reazione avversa ematologica o non ematologica come sopra specificato Nonostante la riduzione a 0,97 mg/m2

0,62 mg/m2

Nonostante la riduzione a 0,62 mg/m2

Considerare l’interruzione

La dose di eribulina non deve essere nuovamente aumentata una volta effettuata la riduzione.

Pazienti con compromissione epatica Compromissione della funzione epatica dovuta a metastasi In pazienti con lieve compromissione epatica (Child-Pugh A), la dose raccomandata di eribulina è 0,97 mg/m2, somministrata per via endovenosa nell’arco di 2-5 minuti i Giorni 1 e 8 di un ciclo di 21 giorni. La dose raccomandata di eribulina in pazienti con moderata compromissione epatica (Child-Pugh B) è 0,62 mg/m2, somministrata per via endovenosa nell’arco di 2-5 minuti i Giorni 1 e 8 di un ciclo di 21 giorni.

La compromissione epatica severa (Child-Pugh C) non è stata studiata, ma si prevede la necessità di una più marcata riduzione della dose se l’eribulina deve essere utilizzata in tali pazienti.

Compromissione della funzione epatica dovuta a cirrosi Questo gruppo di pazienti non è stato studiato. Le dosi sopra citate possono essere utilizzate in caso di lieve e moderata compromissione, ma si consiglia un attento monitoraggio poiché può essere necessario aggiustare nuovamente la dose.

Pazienti con compromissione renale Alcuni pazienti con moderata o severa compromissione renale (clearance della creatinina < 50 ml/min) possono avere un’aumentata esposizione a eribulina e necessitare di una riduzione della dose.

Per tutti i pazienti con compromissione renale si consiglia prudenza e un attento monitoraggio per la sicurezza (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti anziani Non sono raccomandati aggiustamenti specifici della dose in base all’età del paziente (vedere paragrafo 4.8).

Popolazione pediatrica Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di HALAVEN nei bambini e adolescenti per l’indicazione del cancro della mammella.

La sicurezza e l’efficacia di HALAVEN nei bambini di età compresa tra la nascita e 18 anni non sono state ancora stabilite nel sarcoma dei tessuti molli. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione HALAVEN è per uso endovenoso. La dose può essere diluita in una quantità massima di 100 ml di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%). Non deve essere diluita in soluzione per infusione di glucosio al 5%. Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6. Prima della somministrazione deve essere assicurato un buon accesso venoso periferico, o catetere venoso centrale pervio. Non esiste alcuna evidenza di proprietà vescicanti o irritanti da parte di eribulina mesilato.

In caso di stravaso, il trattamento deve essere sintomatico. Per informazioni inerenti alla manipolazione di medicinali citotossici, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni - Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

- Allattamento 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego Ematologia La mielosoppressione è dose-dipendente e si manifesta principalmente sotto forma di neutropenia (vedere paragrafo 4.8). Il monitoraggio del quadro emocromocitometrico deve essere eseguito in tutti i pazienti prima di somministrare ogni dose di eribulina. Il trattamento con eribulina deve essere iniziato solo in pazienti con valori di ANC ≥ 1,5 x 10 9 /l e piastrine > 100 x 10 9 /l. Neutropenia febbrile si è verificata in < 5% dei pazienti trattati con eribulina. I pazienti che manifestano neutropenia febbrile, neutropenia severa o trombocitopenia devono essere trattati secondo le raccomandazioni indicate al paragrafo 4.2. I pazienti con alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) > 3 volte il limite superiore della norma (ULN) hanno evidenziato un’incidenza più elevata di neutropenia di grado 4 e neutropenia febbrile. Sebbene i dati siano limitati le pazienti con bilirubina > 1,5 volte l’ULN hanno evidenziato un’incidenza più elevata di neutropenia di grado 4 e neutropenia febbrile. Sono stati segnalati casi fatali di neutropenia febbrile, sepsi neutropenica, sepsi e shock settico.

La neutropenia severa può essere trattata con l’uso di fattore stimolante le colonie granulocitarie (G CSF) o equivalente, a discrezione del medico, in conformità alle linee guida pertinenti (vedere paragrafo 5.1).

Neuropatia periferica I pazienti devono essere tenuti sotto attenta osservazione per rilevare segni di neuropatia motoria e sensoriale periferica. Lo sviluppo di neurotossicità periferica severa richiede il rinvio della somministrazione o la riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2). Negli studi clinici, i pazienti con neuropatia preesistente di grado superiore a 2 sono stati esclusi. Tuttavia, i pazienti con neuropatia preesistente di grado 1 o 2 non hanno avuto una probabilità maggiore di sviluppare nuovi sintomi o un aggravamento degli stessi, rispetto ai pazienti entrati nello studio senza tale condizione clinica.

Prolungamento dell’intervallo QT In uno studio non controllato in aperto sull’ECG condotto su 26 pazienti, il giorno 8 è stato osservato un prolungamento del QT, indipendente dalla concentrazione di eribulina, mentre non è stato osservato un prolungamento del QT il giorno 1. Il monitoraggio ECG è raccomandato se la terapia viene iniziata su pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, con bradiaritmie o in trattamento concomitante con medicinali noti per prolungare l’intervallo QT, compresi gli antiaritmici di classe Ia e III e con anomalie elettrolitiche. L’ipokaliemia, l’ipocalcemia

e l’ipomagnesiemia devono essere corrette prima di cominciare la terapia con HALAVEN e questi elettroliti devono essere monitorati periodicamente durante la terapia. Eribulina deve essere evitata in pazienti con sindrome congenita del QT lungo.

Eccipienti Questo medicinale contiene piccole quantità di etanolo (alcool) inferiori a 100 mg per dose.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione L’eribulina viene eliminata principalmente (fino al 70%) per escrezione biliare.

Non è nota la proteina di trasporto coinvolta in questo processo. Eribulina non è un substrato dei trasportatori della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP), di anioni organici (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3), delle proteine associate alla resistenza multifarmaco (MRP2, MRP4) e della pompa di esportazione dei sali biliari (BSEP). Non sono attese interazioni farmacofarmaco con gli inibitori e gli induttori del CYP3A4. L’esposizione all’eribulina (AUC e Cmax ) non è stata influenzata da ketoconazolo, un inibitore del CYP3A4 e della P glicoproteina (Pgp), e da rifampicina, un induttore del CYP3A4.

Effetti dell’eribulina sulla farmacocinetica di altri medicinali I dati in vitro indicano che l’eribulina è un lieve inibitore dell’importante enzima di metabolizzazione dei farmaci CYP3A4. Non sono disponibili dati in vivo. Si raccomandano cautela e il monitoraggio degli eventi avversi in caso di uso concomitante di sostanze che hanno una finestra terapeutica ristretta e che sono eliminate principalmente attraverso il metabolismo mediato dal CYP3A4 (ad es. alfentanil, ciclosporina, ergotamina, fentanil, pimozide, chinidina, sirolimus, tacrolimus). L’eribulina non inibisce gli enzimi del CYP CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 o 2E1 alle concentrazioni cliniche pertinenti. Alle concentrazioni cliniche pertinenti, eribulina non ha inibito l’attività mediata dai trasportatori di BCRP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 e OATP1B3.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza Non ci sono dati riguardanti l’uso di eribulina in donne in gravidanza. L’eribulina è embriotossica, fetotossica e teratogena nel ratto.

HALAVEN non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità e dopo un’attenta considerazione delle esigenze della madre e del rischio per il feto. Le donne in età fertile devono essere avvisate di evitare di iniziare una gravidanza mentre seguono il trattamento, o mentre il loro partner segue il trattamento con HALAVEN e devono usare misure

contraccettive efficaci durante e fino a 3 mesi dopo il trattamento.

Allattamento Non è noto se eribulina/metaboliti siano escreti nel latte materno umano o di animali. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso, pertanto HALAVEN non deve essere usato durante l’allattamento con latte materno (vedere paragrafo 4.3).

Fertilità Tossicità testicolare è stata osservata nel ratto e nel cane (vedere paragrafo 5.3). I pazienti di sesso maschile devono chiedere consulenza sulla conservazione dello sperma prima del trattamento, a causa della possibilità di infertilità irreversibile dovuta alla terapia con HALAVEN. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari HALAVEN può causare reazioni avverse, come stanchezza e capogiro, che possono alterare lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere avvisati di non guidare veicoli o usare macchinari se avvertono stanchezza o capogiro.

4.8 Effetti indesiderati Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comunemente segnalate in riferimento ad Halaven sono mielosoppressione, che si manifesta con neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia con infezioni associate. È stata segnalata anche neuropatia periferica di nuova insorgenza o aggravamento della neuropatia periferica preesistente. Tra gli effetti indesiderati segnalati figurano tossicità gastrointestinali, che si manifestano con anoressia, nausea, vomito, diarrea, costipazione e stomatite. Altri effetti indesiderati comprendono affaticamento, alopecia, aumento degli enzimi epatici, sepsi e fibromialgia.

Tabella delle reazioni avverse Se non diversamente indicato, la tabella seguente mostra i tassi di incidenza di reazioni avverse osservate in pazienti con cancro della mammella e sarcoma dei tessuti molli che hanno ricevuto la dose raccomandata negli studi di Fase 2 e di Fase 3. Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000) e molto raro (<1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di frequenza. Laddove si sono verificate reazioni di grado 3 o 4, vengono indicate la frequenza effettiva totale e la frequenza delle reazioni di grado 3 o 4.

Patologie vascolari

REAZIONI AVVERSE – TUTTI I GRADI Molto comune (Frequenza %) Comune (Frequenza %) Infezioni del tratto urinario (8,5%) (G3/4: 0,7%), Polmonite (1,6%) (G3/4: 1,0%), Candidosi orale, Herpes orale, Infezione delle vie respiratorie superiori, Rinofaringite, Rinite, Herpes zoster Neutropenia (53,6%) (G3/4: 46,0%) Linfopenia (5,7%) (G3/4: 2,1%) Leucopenia (27,9%) (G3/4: 17,0%) Neutropenia febbrile (4,5%) (G3/4: 4,4%)a Trombocitopenia (4,2%) (G3/4: 0,7%) Anemia (21,8%) (G3/4: 3,0%) Ipokaliemia (6,8%) (G3/4: 2,0%) Ipomagnesiemia (2,8%) (G3/4: 0,3%) Diminuzione dell’appetito (22,5%) Disidratazione (2,8%) (G3/4: 0,5%)d (G3/4: 0,7%) d Iperglicemia Ipofosfatemia Ipocalcemia Insonnia, Depressione Neuropatia perifericac (35,9%) Disgeusia, Capogiro (9,0%) (G3/4: 0,4%)d, Ipoestesia, (G3/4: 7,3%), Cefalea (17,5%) Letargia, Neurotossicità (G3/4: 0,7%) Aumento della lacrimazione (5,8%) (G3/4: 0,1%)d, Congiuntivite Vertigini Tinnito Tachicardia Vampate di calore Embolia polmonare (1,3%) (G3/4: 1,1%)a

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Dispnea (15,2%)a (G3/4: 3,5%) Tosse (15,0%) (G3/4: 0,5%)

Dolore orofaringeo, Epistassi, Rinorrea

Patologie gastrointestinali

Nausea (35,7%) (G3/4: 1,1%) d Stipsi (22,3%) (G3/4: 0,7%) d Diarrea (18,7%) (G3/4: 0,8%) Vomito (18,1%) (G3/4: 1,0%)

Dolore addominale, Stomatite (11,1%) (G3/4: 1,0%)d, Bocca secca, Dispepsia (6,5%) (G3/4: 0,3%)d, Malattia da reflusso Ulcerazione orale Pancreatite gastroesofageo, Distensione addominale

CLASSIFICAZIONE PER SISTEMI E ORGANI Infezioni ed infestazioni Patologie del sistema emolinfopoietico

Disturbi del metabolismo e della nutrizione Disturbi psichiatrici Patologie del sistema nervoso Patologie dell’occhio Patologie dell’orecchio e del labirinto Patologie cardiache

Patologie epatobiliari

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Alopecia

Non comune (Frequenza %) Sepsi (0,5%) (G3/4: 0,5%)a Sepsi neutropenica (0,2%) (G3/4: 0,2%)a Shock settico (0,2%) (G3/4: 0,2%)a

*Coagulazione intravascolare disseminatab

Trombosi venosa profonda, Malattia polmonare interstiziale (0,2%) (G3/4: 0,1%)

Aumento dell’aspartato aminotransferasi (7,7%) (G3/4: 1,4%)d Aumento dell’alanina aminotransferasi (7,6%) (G3/4: 1,9%)d Epatotossicità (0,8%) (G3/4: Aumento della gamma glutamiltransferasi (1,7%) (G3/4: 0,9%)d 0,6%) Iperbilirubinemia (1,4%) (G3/4: 0,4%) Rash (4,9%) (G3/4: 0,1%) Prurito (3,9%) (G3/4: 0,1%) d Alterazioni delle unghie, Iperidrosi notturna, Cute secca, Angioedema Eritema, Iperidrosi, Eritrodisestesia palmo-plantare (1,0%) (G3/4: 0,1%)d

a Comprende eventi di grado 5 b Da segnalazione spontanea c Comprende i termini preferiti (preferred terms) di neuropatia periferica, neuropatia motoria periferica, polineuropatia, parestesia, neuropatia sensoriale periferica, neuropatia sensomotoria periferica e polineuropatia demielinizzante

Raro o non nota

d Nessun evento di grado 4 * Raro **Frequenza non nota

**Sindrome di Stevens-Johnson/ necrolisi epidermica tossicab

Patologie epatobiliari

Patologie della cute eCLASSIFICAZIONE del tessuto sottocutaneo PER SISTEMI E ORGANI Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Aumento dell’alanina aminotransferasi (7,6%) (G3/4: 1,9%)d Aumento della gamma glutamiltransferasi (1,7%) (G3/4: 0,9%)d Iperbilirubinemia (1,4%) (G3/4: 0,4%) Rash (4,9%) (G3/4: 0,1%) Prurito (3,9%) (G3/4: 0,1%) d Alterazioni delle unghie, Iperidrosi notturna, Cute secca, Alopecia REAZIONI AVVERSE – TUTTI I GRADI Eritema, Iperidrosi, Eritrodisestesia palmo-plantare (1,0%) d Molto comune (Frequenza %) Comune (Frequenza %) (G3/4: 0,1%) Artralgia e mialgia (20,4%) (G3/4: Dolore osseo (6,7%) (G3/4: 1,2%), Spasmi muscolari 1,0%), Lombalgia (12,8%) (G3/4: (5,3%) (G3/4: 0,1%)d, Dolore muscoloscheletrico, Dolore 1,5%), Dolore alle estremità muscoloscheletrico al torace, Debolezza muscolare d (10,0%) (G3/4: 0,7%)

Patologie renali e urinarie

Angioedema Non comune (Frequenza %)

**Sindrome di Stevens-Johnson/ necrolisi epidermica Raro o non nota tossicab

Ematuria, Proteinuria, Insufficienza renale

Disuria

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Affaticamento/astenia (53,2%) Infiammazione delle mucose (6,4%) (G3/4: 0,9%)d, Edema (G3/4: 7,7%), Febbre (21,8%) (G3/4: periferico, Dolore, Brividi, Dolore toracico, Malessere simil-influenzale 0,7%)

Esami diagnostici

Calo ponderale (11,4%) (G3/4: 0,4%) d

a Comprende eventi di grado 5 b Da segnalazione spontanea c Comprende i termini preferiti (preferred terms) di neuropatia periferica, neuropatia motoria periferica, polineuropatia, parestesia, neuropatia sensoriale periferica, neuropatia sensomotoria periferica e polineuropatia demielinizzante

Nel complesso, il profilo di sicurezza nelle popolazioni di pazienti con cancro della mammella e sarcoma dei tessuti molli è risultato simile.

Descrizione di reazioni avverse selezionate Neutropenia La neutropenia osservata è stata reversibile e non cumulativa; il tempo medio al nadir è stato di 13 giorni, mentre il tempo medio al recupero da neutropenia severa (< 0,5 x 10 9 /l) è stato di 8 giorni. Una conta dei neutrofili < 0,5 x 10 9 /l di durata superiore a 7 giorni si è verificata nel 13% dei pazienti con cancro della mammella trattati con eribulina nello studio EMBRACE. Neutropenia è stata segnalata come evento avverso insorto durante il trattamento (TEAE) in 151/404 pazienti (37,4% per tutti i gradi) nella popolazione con sarcoma, rispetto a 902/1559 (57,9% per tutti i gradi) nella popolazione con cancro della mammella. Le frequenze di TEAE e anomalie di laboratorio relative ai neutrofili combinati raggruppati sono state rispettivamente 307/404 (76,0%) e 1314/1559 (84,3%).

La durata mediana del trattamento è stata di 12,0 settimane per i pazienti con sarcoma e di 15,9 settimane per i pazienti con cancro della mammella. Sono stati segnalati casi fatali di neutropenia febbrile, sepsi neutropenica, sepsi e shock settico.

Su 1963 pazienti con carcinoma mammario e sarcoma dei tessuti molli trattati con eribulina alla dose raccomandata negli studi clinici, vi è stato un evento fatale rispettivamente di sepsi neutropenica (0,1%) e di neutropenia febbrile (0,1%). Inoltre, vi sono stati 3 eventi fatali di sepsi (0,2%) e uno di shock settico (0,1%). a neutropenia severa può essere trattata con l’uso di G-CSF o equivalente, a discrezione del medico, in conformità alle linee guida pertinenti. Il 18% e il 13% dei pazienti trattati con eribulina hanno ricevuto G-CSF nei due studi di fase 3 nel cancro della mammella (rispettivamente Studi 305 e 301).

Nello studio di fase 3 nel sarcoma (Studio 309), il 26% dei pazienti trattati con eribulina ha ricevuto G-CSF. a neutropenia ha comportato l’interruzione del trattamento in < 1% dei pazienti in terapia con eribulina.

Coagulazione intravascolare disseminata Sono stati segnalati casi di coagulazione intravascolare disseminata, generalmente in associazione a neutropenia e/o sepsi.

Neuropatia periferica Nei 1559 pazienti con cancro della mammella, la reazione avversa più comune, che ha comportato l’interruzione del trattamento con eribulina, è stata la neuropatia periferica (3,4%).

Il tempo mediano alla neuropatia periferica di grado 2 è stato di 12,6 settimane (dopo 4 cicli). Dei 404 pazienti con sarcoma, 2 hanno interrotto il trattamento con eribulina a causa di neuropatia periferica.

Il tempo mediano alla neuropatia periferica di grado 2 è stato di 18,4 settimane.

Lo sviluppo di neuropatia periferica di grado 3 o 4 si è verificato nel 7,4% dei pazienti con cancro della mammella e nel 3,5% dei pazienti con sarcoma. Negli studi clinici, i pazienti con neuropatia preesistente hanno avuto la stessa probabilità di sviluppare nuovi sintomi o un aggravamento degli stessi, rispetto a quelli entrati nello studio senza tale condizione clinica.

Nei pazienti affetti da cancro della mammella con neuropatia periferica preesistente di grado 1 o 2, la frequenza di neuropatia periferica di grado 3 emergente dal trattamento è stata del 14%.

Epatotossicità In alcuni pazienti con enzimi epatici nella norma/anomali prima del trattamento con eribulina, è stato segnalato un aumento dei livelli di enzimi epatici con l’inizio del trattamento con eribulina.

Tali innalzamenti sembrano essersi verificati ai primi stadi del trattamento con eribulina, nel ciclo 1-2, per la maggior parte di questi pazienti e, sebbene ritenuto probabilmente un fenomeno di adattamento del fegato al trattamento con eribulina e non un segno di tossicità epatica significativa nella maggior parte dei pazienti, è stata segnalata anche epatotossicità.

Epatotossicità (0,8%) (G3/4: 0,6%)

d Nessun evento di grado 4 * Raro **Frequenza non nota

Popolazioni speciali Popolazione anziana Tra 1559 pazienti con cancro della mammella trattati con la dose raccomandata di eribulina, 283 pazienti (18,2%) avevano ≥ 65 anni di età. Nella popolazione di 404 pazienti con sarcoma, 90 pazienti (22,3%) trattati con eribulina avevano un’età ≥ 65 anni. Il profilo di sicurezza di eribulina in pazienti anziani (≥ 65 anni di età) è risultato simile a quello dei pazienti < 65 anni di età, eccetto per astenia/ affaticamento, che ha evidenziato la tendenza ad aumentare con l’età.

Non sono raccomandati aggiustamenti della dose per la popolazione anziana.

Pazienti con compromissione epatica I pazienti con ALT o AST > 3 volte l’ULN hanno evidenziato un’incidenza più elevata di neutropenia di grado 4 e neutropenia febbrile. Sebbene i dati siano limitati, i pazienti con bilirubina > 1,5 volte l’ULN hanno anche un’incidenza più elevata di neutropenia di grado 4 e neutropenia febbrile (vedere anche paragrafi 4.2 e 5.2).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio In un caso di sovradosaggio, il paziente aveva inavvertitamente ricevuto 7,6 mg di eribulina (circa 4 volte la dose prevista) e aveva successivamente sviluppato una reazione di ipersensibilità (grado 3) il Giorno 3 e neutropenia (grado 3) il Giorno 7.

Entrambe le reazioni avverse si sono risolte con una terapia di supporto.

Non esiste un antidoto noto per il sovradosaggio con eribulina.

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere tenuto sotto attenta osservazione. Il trattamento del sovradosaggio deve prevedere interventi medici di supporto, per trattare le manifestazioni cliniche che si presentano.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: altri agenti antineoplastici, codice ATC: L01XX41 Eribulina mesilato è un inibitore della dinamica dei microtubuli, appartenente alla classe di agenti antineoplastici delle alicondrine. È un analogo sintetico strutturalmente semplificato dell’alicondrina B, un prodotto naturale isolato dalla spugna marina Halichondria okadai.

L’eribulina inibisce la fase di accrescimento dei microtubuli, senza influire sulla fase di accorciamento, e sequestra la tubulina in aggregati non produttivi. L’eribulina esplica i suoi effetti tramite un meccanismo antimitotico basato sulla tubulina, che porta al blocco del ciclo cellulare in G2/M, all’alterazione dei fusi mitotici e, infine, alla morte apoptotica delle cellule dopo blocco mitotico prolungato e irreversibile.

Efficacia clinica Cancro della mammella L’efficacia di HALAVEN nel cancro della mammella è supportata principalmente da due studi comparativi di Fase 3 randomizzati. I 762 pazienti nello studio cardine di fase 3 EMBRACE (Studio 305) presentavano cancro della mammella metastatico o localmente ricorrente ed erano stati sottoposti in precedenza ad almeno due e fino a un massimo di cinque regimi di chemioterapia, comprendenti un’antraciclina e un taxano (se non controindicato). I pazienti dovevano avere registrato una progressione della malattia entro 6 mesi dall’ultimo regime chemioterapico.

Lo stato HER2 dei pazienti era: 16,1% positivo, 74,2% negativo e 9,7% non noto, mentre il 18,9% dei pazienti era triplo-negativo. Sono stati randomizzati in rapporto 2:1 al trattamento con HALAVEN, oppure al trattamento scelto dal medico (TPC), composto per il 97% da

chemioterapia (26% vinorelbina, 18% gemcitabina, 18% capecitabina, 16% taxano, 9% antraciclina, 10% altra chemioterapia) o per il 3% da terapia ormonale.

Lo studio ha soddisfatto il suo endpoint primario, con un risultato di sopravvivenza complessiva (OS) migliore in misura statisticamente significativa nel gruppo eribulina rispetto al gruppo TPC, al 55% degli eventi.

Questo risultato è stato confermato con un’analisi aggiornata della sopravvivenza complessiva, eseguita al 77% degli eventi.

Lo stato HER2 dei pazienti era: 15,3% positivo, 68,5% negativo e 16,2% non noto, mentre il 25,8% dei pazienti era triplo-negativo.

Studio 301 - Sopravvivenza complessiva (popolazione ITT) PARAMETRO DI EFFICACIA

HALAVEN (n = 554) 446

459

Mediana (mesi)

15,9

14,5

TPC (n = 254)

Numero di eventi

386

203

0,9

Mediana (mesi)

13,2

10,5

0,8

b

1,0

0,805 (0,677, 0,958)

Hazard Ratio (IC al 95%)a

0,014b

Valore p nominale (log-rank)

stato HER2/neu e precedente terapia con capecitabina .

HALAVEN

0,7 0,6 0,5

Capecitabina

0,4 0,3 0,2 0,1

HALAVEN

0,0

0,9

Percentuale di pazienti in vita

Probabilità di sopravvivenza

Sopravvivenza complessiva

1,0

0,056b

Rischi proporzionali di Cox Stratificato per regione geografica, stato HER2/neu

HALAVEN (n = 508)

a Rischi proporzionali di Cox b Stratificato per regione geografica,

0,879 (0,770, 1,003)

Valore p (log-rank) a

Capecitabina (n = 548)

Numero di eventi Hazard Ratio (IC al 95%)a

Studio 305 - Sopravvivenza complessiva aggiornata (popolazione ITT) PARAMETRO DI EFFICACIA

OS nella popolazione ITT

0,8

0

0

0,7

2

4

6

8

10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58

Tempo (mesi) NUMERO DI PAZIENTI A RISCHIO

0,6 0,5

HALAVEN Capecitabina

TRATTAMENTO SCELTO DAL MEDICO (TPC)

0,4

554 530 505 464 423 378 349 320 268 243 214 193 173 151 133 119 99 77 52 38 32 26 22 15 13

9

7

2

2

0

548 513 466 426 391 352 308 277 242 214 191 175 155 135 122 108 81 62 42 33 27 23 17 13 12 10

2

2

1

0

0,3 0,2 0,1 0,0 0

HALAVEN TPC

508 254

6

12

18 Tempo (mesi)

24

30

36

406 178

274 106

142 61

54 26

11 5

0 0

Secondo una revisione indipendente, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è stata di 3,7 mesi per eribulina, rispetto a 2,2 mesi per il braccio TCP (HR 0,865, IC al 95%: 0,714, 1,048, p=0,137).

In pazienti valutabili per la risposta, il tasso di risposta obiettiva secondo i criteri RECIST è stato del 12,2% (IC al 95%: 9,4%, 15,5%) secondo revisione indipendente per il braccio eribulina, rispetto al 4,7% (IC al 95%: 2,3%, 8,4%) per il braccio TPC. L’effetto positivo sulla sopravvivenza complessiva (OS) è stato osservato nei gruppi di pazienti sia refrattari ai taxani che non refrattari.

Nell’aggiornamento sulla OS, l’HR per eribulina rispetto a TPC era 0,90 (IC al 95%: 0,71, 1,14) a favore di eribulina per i pazienti refrattari ai taxani e 0,73 (IC al 95%: 0,56, 0,96) per i pazienti non refrattari ai taxani. L’effetto positivo sulla OS era stato osservato sia nei gruppi di pazienti mai sottoposti a trattamento con capecitabina che in quelli pretrattati con capecitabina.

L’analisi della OS aggiornata ha mostrato un beneficio in termini di sopravvivenza per il gruppo eribulina rispetto al TPC, sia nei pazienti pre-trattati con capecitabina, con un HR di 0,787 (IC al 95%: 0,645, 0,961), che nei pazienti mai sottoposti a trattamento con capecitabina, con un corrispondente HR di 0,865 (IC al 95%: 0,606, 1,233).

Il secondo studio di Fase 3, condotto nel cancro della mammella metastatico in uno stadio di trattamento precedente, lo Studio 301, era uno studio in aperto, randomizzato, in pazienti (n=1102) con cancro della mammella localmente avanzato o metastatico, per esaminare l’efficacia di HALAVEN in monoterapia, rispetto alla capecitabina in monoterapia, in termini di OS e di PFS come endpoint co-primario.

I pazienti erano stati sottoposti in precedenza a un massimo di tre regimi chemioterapici, comprendenti sia un’antraciclina che un taxano, e a un massimo di due per malattia avanzata, con una percentuale di pazienti sottoposti a 0, 1 o 2 precedenti trattamenti chemioterapici per cancro della mammella metastatico pari rispettivamente a 20,0%, 52,0% o 27,2%.

La sopravvivenza libera da progressione valutata da una revisione indipendente è risultata simile tra eribulina e capecitabina, con mediane rispettivamente di 4,1 mesi vs 4,2 mesi (HR 1,08 [IC al 95%: 0,932, 1,250]). Anche il tasso di risposta obiettiva valutato da una revisione indipendente è risultato simile tra eribulina e capecitabina: 11,0% (IC al 95%: 8,5, 13,9) nel gruppo eribulina e 11,5% (IC al 95%: 8,9, 14,5) nel gruppo capecitabina.

La sopravvivenza complessiva nei pazienti HER2-negativi e HER2positivi, nel gruppo eribulina e nel gruppo di controllo nello Studio 305 e 301, è riportata di seguito:

PARAMETRO DI EFFICACIA

Studio 305 Sopravvivenza complessiva aggiornata popolazione ITT HER2 Negativo

HER2 Positivo

HALAVEN (n = 373)

TPC (n = 192)

Numero di eventi

285

151

66

37

Mediana (mesi)

13,4

10,5

11,8

8,9

Hazard Ratio (IC al 95%)

0,849 (0,695, 1,036)

0,594 (0,389, 0,907)

0,106

0,015

Valore p (log-rank)

PARAMETRO DI EFFICACIA

Numero di eventi Mediana (mesi) Hazard Ratio (IC al 95%) Valore p (log-rank)

HALAVEN (n = 83)

TPC (n = 40)

Studio 301 Sopravvivenza complessiva popolazione ITT HER2 Negativo HALAVEN Capecitabina (n = 380) (n = 375) 296 316 13,5

15,9

HER2 Positivo HALAVEN Capecitabina (n = 86) (n = 83) 73 73 14,3

17,1

0,838 (0,715, 0,983)

0,965 (0,688, 1,355)

0,030

0,837

Nota: La terapia anti-HER2 concomitante non è stata inclusa nello Studio 305 e nello Studio 301.

Liposarcoma Nel liposarcoma l’efficacia di eribulina è supportata dallo studio registrativo di fase 3 nel sarcoma (Studio 309). I pazienti in questo studio (n=452) presentavano sarcoma dei tessuti molli localmente ricorrente, inoperabile e/o metastatico di uno dei

Studio 309 Sottogruppo liposarcoma HALAVEN (n=71)

Studio 309 Sottogruppo leiomiosarcoma

Dacarbazina (n=72)

HALAVEN (n=157)

Studio 309 Popolazione ITT

Dacarbazina (n=152)

HALAVEN (n=228)

Dacarbazina (n=224)

Sopravvivenza globale Numero di eventi

52

63

124

118

176

181

Mediana (mesi)

15,6

8,4

12,7

13,0

13,5

11,5

Hazard ratio (IC al 95%)

0,511 (0,346, 0,753)

0,927 (0,714, 1,203)

0,768 (0,618, 0,954)

0,0006

0,5730

0,0169

Valore p nominale

Sopravvivenza libera da progressione Numero di eventi

57

59

140

129

197

188

Mediana (mesi)

2,9

1,7

2,2

2,6

2,6

2,6

Hazard ratio (IC al 95%)

0,521 (0,346, 0,784)

1,072 (0,835, 1,375)

0,877 (0,710, 1,085)

0,0015

0,5848

0,2287

Valore p nominale

Studio 309 - Sopravvivenza globale nel sottogruppo con liposarcoma

Probabilità di sopravvivenza

1.0 HALAVEN

0.8 0.6 0.4

Dacarbazina

0.2 0.0 0

3

6

9

12

15

18

21

Tempo (mesi)

24

27

30

33

36

39

12 3

7 2

4 0

2 0

0 0

NUMERO DI PAZIENTI A RISCHIO

Halaven Dacarbazina

71 72

63 59

51 42

43 33

39 22

34 17

30 12

20 11

15 6

Studio 309 - Sopravvivenza libera da progressione nel sottogruppo con liposarcoma

1.0

Probabilità di sopravvivenza

due sottotipi seguenti: leiomiosarcoma o liposarcoma. I pazienti erano stati sottoposti in precedenza ad almeno due regimi di chemioterapia, uno dei quali doveva essere un’antraciclina (se non controindicata).

I pazienti dovevano avere avuto una progressione della malattia entro 6 mesi dall’ultimo regime chemioterapico. Sono stati randomizzati in rapporto 1:1 al trattamento con eribulina 1,23 mg/m 2 i giorni 1 e 8 di un ciclo di 21 giorni, o dacarbazina 850 mg/m 2 , 1000 mg/ m 2 o 1200 mg/m 2 (dose stabilita dallo sperimentatore prima della randomizzazione), ogni 21 giorni.

Nello Studio 309, un miglioramento statisticamente significativo dell’OS è stato osservato nei pazienti randomizzati al braccio di trattamento con eribulina, rispetto al braccio di controllo. Ciò si è tradotto in un miglioramento di 2 mesi dell’OS mediana (13,5 mesi per i pazienti trattati con eribulina vs 11,5 mesi per i pazienti trattati con dacarbazina). Non vi è stata una differenza significativa nel tasso di sopravvivenza libera da progressione o di risposta globale fra i bracci di trattamento nella popolazione generale.

Gli effetti del trattamento di eribulina si sono limitati ai pazienti con liposarcoma (45% dedifferenziato, 37% mixoide/a cellule rotonde e 18% pleomorfo nello Studio 309), sulla base di analisi dei sottogruppi pre-pianificate di OS e PFS. Non vi è stata differenza di efficacia tra eribulina e dacarbazina nei pazienti con leiomiosarcoma avanzato o metastatico.

0.8 HALAVEN

0.6 0.4 0.2

Dacarbazina

0.0 0

3

6

71 72

28 15

17 5

9

Tempo (mesi)

12

15

18

21

3 0

1 0

0 0

NUMERO DI PAZIENTI A RISCHIO

Halaven Dacarbazina

12 2

9 1

Popolazione pediatrica L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi condotti con eribulina in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per l’indicazione del cancro della mammella (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con HALAVEN in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento del rabdomiosarcoma e del sarcoma dei tessuti molli non rabdomiosarcoma. Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico.

5.2 Proprietà farmacocinetiche Distribuzione La farmacocinetica dell’eribulina è caratterizzata da una fase di distribuzione rapida, seguita da una fase di eliminazione prolungata, con un’emivita terminale media di circa 40 ore. Ha un elevato volume di distribuzione (intervallo delle medie da 43 a 114 l/m 2 ).

Eribulina si lega debolmente alle proteine plasmatiche. Il legame alle proteine plasmatiche di eribulina (100-1000 ng/ml) è compreso tra il 49% e il 65% nel plasma umano.

Biotrasformazione Eribulina immodificata è risultata la principale specie circolante nel plasma, dopo la somministrazione di 14 C-eribulina ai pazienti. Le concentrazioni dei metaboliti rappresentavano < 0,6% del composto progenitore, confermando l’assenza di metaboliti umani principali dell’eribulina.

Eliminazione Eribulina ha una bassa clearance (intervallo delle medie da 1,16 a 2,42 l/h/m 2 ). Non si osserva un accumulo significativo di eribulina con la somministrazione settimanale. Le proprietà farmacocinetiche non sono dipendenti dalla dose o dal tempo, nell’intervallo di dosi di eribulina compreso tra 0,22 e 3,53 mg/m 2 .

Eribulina viene eliminata principalmente per escrezione biliare. Non è nota al momento la proteina di trasporto coinvolta nell’escrezione. Gli studi preclinici in vitro indicano che l’eribulina viene trasportata dalla Pgp. Tuttavia, è stato dimostrato che, a concentrazioni rilevanti dal punto di vista clinico, eribulina non è un inibitore della Pgp in vitro.

Inoltre, in vivo, la somministrazione concomitante di ketoconazolo, un inibitore della Pgp, non ha alcun effetto sull’esposizione a eribulina (AUC e Cmax). Gli studi in vitro hanno anche indicato che l’eribulina non è un substrato per il trasportatore di cationi organici 1 (OCT1). Dopo la somministrazione di 14 C-eribulina ai pazienti, circa l’82% della dose è stata eliminata nelle feci e il 9% nell’urina, indicando che la clearance renale non è una via di eliminazione significativa per eribulina.

Eribulina immodificata ha rappresentato la maggior parte della radioattività totale nelle feci e nell’urina.

Compromissione epatica Uno studio ha valutato la farmacocinetica di eribulina in pazienti con lieve (Child-Pugh A; n=7) e moderata (Child-Pugh B; n=4) compromissione epatica, dovuta a metastasi epatiche. Rispetto a pazienti con funzione epatica normale (n=6), l’esposizione all’eribulina è aumentata di 1,8 volte e di 3 volte rispettivamente in pazienti con lieve e moderata compromissione epatica.

La somministrazione di HALAVEN a una dose di 0,97 mg/m 2 a pazienti con lieve compromissione epatica, e di 0,62 mg/m 2 a pazienti con moderata compromissione epatica, ha comportato un leggero aumento dell’esposizione all’eribulina rispetto ad una dose di 1,23 mg/m 2 in pazienti con funzione epatica normale. HALAVEN non è stato studiato in pazienti con severa compromissione epatica (Child-Pugh C).

Non esistono studi in pazienti con compromissione epatica dovuta a cirrosi.

Per le raccomandazioni posologiche, vedere paragrafo 4.2.

Compromissione renale Un aumento dell’esposizione a eribulina è stato osservato in alcuni pazienti con moderata o severa compromissione renale, con un’elevata variabilità interindividuale.

La farmacocinetica di eribulina è stata valutata in uno studio di fase 1 in pazienti con funzione renale normale (clearance della creatinina: ≥ 80 ml/

min; n = 6), compromissione renale moderata (30-50 ml/min; n = 7) o severa (15-<30 ml/min; n = 6).

La clearance della creatinina è stata stimata con la formula di CockcroftGault. Un aumento di 1,5 volte (IC al 90%: 0,9-2,5) dell’AUC(0-inf) normalizzata per la dose è stato osservato in pazienti con compromissione renale moderata e severa.

Per le raccomandazioni di trattamento, vedere paragrafo 4.2.

5.3 Dati preclinici di sicurezza L’eribulina non è risultata mutagena in vitro nel test di retromutazione su batteri (test di Ames). L’eribulina è risultata positiva al test di mutagenesi del linfoma del topo e clastogenica nel test del micronucleo nel ratto in vivo.

Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità con eribulina.

Non è stato condotto uno studio di fertilità con eribulina ma, sulla base dei risultati non clinici in studi con somministrazioni ripetute, dove è stata osservata una tossicità testicolare sia nei ratti (ipocellularità dell’epitelio seminifero con ipospermia/aspermia) che nei cani, la fertilità maschile può essere compromessa dal trattamento con eribulina.

Uno studio sullo sviluppo embriofetale nel ratto ha confermato la tossicità dello sviluppo e il potenziale teratogeno di eribulina. Femmine di ratto gravide sono state trattate con eribulina mesilato equivalente a 0,009, 0,027, 0,088 e 0,133 mg/kg di eribulina nei giorni di gestazione 8, 10 e 12.

Sono stati osservati un aumento dose-correlato del numero di riassorbimenti e una riduzione del peso fetale, a dosi di ≥ 0,088 mg/kg, mentre un aumento dell’incidenza di malformazioni (assenza di mascella, lingua, stomaco e milza) è stato registrato con 0,133 mg/kg.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Etanolo anidro; Acqua per preparazioni iniettabili; Acido cloridrico (per l’aggiustamento del pH); Sodio idrossido (per l’aggiustamento del pH) 6.2 Incompatibilità In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità Flaconcini integri 5 anni. Periodo di validità in uso Da un punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di apertura non precluda il rischio di contaminazione microbica, il medicinale deve essere usato immediatamente.

Se non utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione in uso sono di responsabilità dell’utilizzatore.

Se non utilizzato immediatamente, HALAVEN come soluzione non diluita in una siringa non deve essere di norma conservato per un periodo superiore a 4 ore, a una temperatura di 25 °C e in condizioni di luce ambiente, o per 24 ore a 2°C-8°C. Le soluzioni diluite di HALAVEN (da 0,018 mg/ml a 0,18 mg/ml di eribulina in sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%)) soluzione iniettabile non devono essere conservate per più di 24 ore a una temperatura di 2°C-8°C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni di asepsi controllate e validate.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura o la diluizione vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore Flaconcino di vetro di tipo I da 5 ml, con tappo in gomma butilica rivestito in teflon e cappuccio di alluminio a strappo, contenente 2 ml di soluzione.

Flaconcino di vetro di tipo I da 5 ml, con tappo in gomma butilica rivestito in teflon e cappuccio di alluminio a strappo, contenente 3 ml di soluzione.

Le confezioni sono astucci di cartone da 1 o 6 flaconcini. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione HALAVEN è un medicinale antitumorale citotossico e, come per altri composti tossici, si deve usare cautela durante la manipolazione. È raccomandato l’uso di guanti, occhiali e indumenti di protezione.

Se la cute viene a contatto con la soluzione, la zona interessata deve essere lavata immediatamente e accuratamente con acqua e sapone.

Se il contatto avviene con le mucose, si deve sciacquare accuratamente con acqua. HALAVEN deve essere preparato e somministrato solo da personale adeguatamente istruito nella manipolazione di agenti citotossici. Il personale in gravidanza non deve manipolare HALAVEN. Mediante una tecnica asettica, HALAVEN può essere diluito in una quantità massima di 100 ml di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ ml (0,9%).

Dopo la somministrazione, si raccomanda di effettuare un lavaggio iniettando nella linea di infusione endovenosa una soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) per garantire che venga somministrata la dose completa.

Non deve essere miscelato con altri medicinali né diluito in soluzione per infusione di glucosio al 5%. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Eisai GmbH - Edmund-Rumpler-Straße 3 - 60549 Frankfurt am Main Germania e-mail: medinfo_de@eisai.net 8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO EU/1/11/678/001-004 9.

DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE Data della prima autorizzazione: 17 marzo 2011 Data del rinnovo più recente: 19 novembre 2015 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO 01/2021

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali: http://www.ema.europa.eu

HALAVEN - CONFEZIONI E PREZZI AL PUBBLICO (IVA INCLUSA) 0,44 mg/ml - soluzione iniettabile - uso endovenoso - 1 flaconcino 2ml A.I.C n.041021015/E - € 660,16 Classificazione ai fini della rimborsabilità e fornitura: H/OSP

Cod. IT-HAL-21-00021

Condizioni e modalità di impiego: per l’indicazione “trattamento di pazienti adulti con liposarcoma inoperabile, sottoposti a precedente terapia contenente antracicline (eccetto se non idonei) per malattia avanzata o metastatica”, la prescrizione del medicinale è soggetta a piano terapeutico ospedaliero cartaceo.