La placenta, un reloj para dos.

El diálogo

materno-fetal

Stefania Carbonella - Psicóloga, psicoterapeuta

Gloria Curati - Osteópata fisioterapeuta

Lisa Gaiarsa - Osteópata

Vera Gandini - Pediatra

Federica Lavista - Médico psicoterapeuta

Ornella Righi - Pediatra

Gloria Trapletti - Pediatra

Comisión Nacional de SIPNEI Early Life

La placenta envía gran cantidad de mensajes al feto, incluyendo los biorritmos maternos, que permiten al reloj biológico del feto recibir información sobre los cambios ambientales y sobre el paso del tiempo. El origen del reloj circadiano de los mamíferos es un proceso gradual, que se inicia en el útero y madura su funcionamiento durante la primera infancia.

La placenta es un órgano que suscita gran interés debido a su naturaleza única, ya que es el único que se origina por la interacción de los tejidos maternos y fetales, los cuales al entrelazarse íntimamente van formando una interfaz entre ambos sistemas circulatorios. Dicho órgano permite el crecimiento y desarrollo del feto mediante el paso de nutrientes, hormonas, proteínas mensajeras y moléculas de señalización. Este extraordinario tejido neuroinmunoendocrino responde a las alteraciones del entorno materno generando efectos a corto y largo plazo en el feto. (1)

Cada vez resulta más claro que el estrés materno repercute sobre el embrión pudiendo alterar de forma permanente su expresión génica, y provocando el desarrollo de enfermedades crónicas en la edad adulta. Entre las 22 semanas de gestación y las primeras cuatro semanas de vida (período perinatal) los factores externos causantes del estrés, como las alteraciones en la exposición a la luz solar (fotoperiodo externo), pueden afectar de manera crítica a la programación fetal a través de la placenta, además de condicionar muchas otras funciones fisiológicas en épocas posteriores de la vida.

Mediante la placenta el feto recibe una gran cantidad de información, incluidas las señales de los biorritmos maternos, las cuales a su vez transmiten al reloj biológico del feto información sobre los cambios ambientales y el paso del tiempo. La formación del reloj circadiano de los mamíferos es un proceso gradual, que empieza a funcionar en el útero y madura durante la primera infancia.

Se sabe que el ciclo circadiano de los mamíferos está organizado de forma jerárquica, cuyo reloj principal se sitúa en el núcleo supraquiasmático hipotalámico (NSQ) y posee relojes subordinados a nivel del sistema nervioso central y periférico. El NSQ percibe la hora del día a través de la retina, que capta la luz ambiental y, a continuación, transmite la información horaria al organismo. Los relojes periféricos también son capaces de medir el tiempo incluso en ausencia del NSQ. Sin embargo, para sincronizar los relojes periféricos con el tiempo externo, se requieren los sincronizadores (zeitgebers) provenientes del NSQ, tanto para el tiempo natural como para el reloj biológico. El mecanismo de esta sincronización circadiana sistémica es aún poco conocido. (2)

La presencia de luz hace que los fotorreceptores de la retina del ojo transmitan dicha información al NSQ a través del tracto retinohipotalámico (TRH). Cuando esto ocurre, las neuronas del NSQ inhiben a las neuronas del núcleo paraventricular hipotalámico (NPV), que son las que estimulan la glándula pineal para que secrete melatonina.

En el periodo prenatal, el sistema circadiano materno es el que regula la adaptación fisiológica del feto a los cambios recurrentes que se repiten durante las 24 horas del día, por medio de señales de arrastre que se transmiten a través de la placenta hasta que, hacia el final del embarazo, se crea el sistema circadiano fetal capaz de coordinar comportamientos complejos como el sueño, la actividad, la ingesta de alimentos y las respuestas al estrés.

Los circuitos transcripcionales del reloj circadiano, que aparecen en células individuales durante el crecimiento, están inicialmente incompletos. En la fase perinatal oscilan y se sincronizan mediante un mecanismo de acoplamiento intercelular, apoyado por señales rítmicas maternas comunicadas al embrión a través de la placenta. Se cree que el NSQ fetal y los propios órganos del feto funcionan como osciladores circadianos maternos periféricos, arrastrados a través de señales procedentes del NSQ de la madre. Como en una orquesta, este último actúa como director de los relojes fetales para mantener la sincronización con el entorno, produciendo un orden temporal similar al de los relojes periféricos del adulto. Hasta poco antes del nacimiento, el reloj fetal no empieza a mostrar un ritmo propio. Tras el nacimiento, el comportamiento materno, la temperatura corporal y las señales transmitidas a través de la leche materna, como se verá más adelante, influyen aún más en el sistema circadiano del neonato hasta el momento del destete. (4)

Durante la gestación se produce, por tanto, una fascinante interacción entre los tres relojes: el materno (Maternal clock), el placentario (Placenta clock) y el fetal (Embryo clock). (5)

El papel de la placenta como entidad circadiana reviste especial importancia, ya que no solo transmite señales del entorno externo sino que también puede exhibir un ritmo propio, controlando el proceso de transmisión de señales de la madre al reloj fetal en desarrollo. De hecho, la placenta posee un reloj molecular funcional que controla los ritmos circadianos celulares endógenos.

Glándula pineal

Melatonina Luz Efectos pleiotrópicos

Antioxidante

Antiinflamatorio

Antihipertenso Regulación epigenética Desarrollo fetal

Glándula suprarrenal

Glucocorticoide

Tracto retinohipotalámico

Ritmo circadiano

Vía negativa Per-Cry

Reloj-Bmal1

Vía positiva

Reloj central Reloj periférico

Fig 1: Hsu CN, Tain YL.: «Light and Circadian Signaling Pathway in Pregnancy: Programming of Adult Health and Disease» (Vías de señalización lumínica y circadiana en el embarazo: programación de la salud y la enfermedad en el adulto), Int J Mol Sci. 2020 Mar 23; 21(6): 2232. Doi: 10.3390/ ijms21062232. PMID: 32210175; PMCID: PMC7139376.

La coordinación de estos tres sistemas desempeña un papel fundamental durante todo el embarazo, pero también en el parto y la lactancia. Principalmente durante el embarazo se producen cambios dinámicos en la interacción entre la madre, la placenta y el feto. Los ritmos circadianos maternos cambian notablemente durante la gestación para facilitar la adaptación metabólica de la madre, necesaria para favorecer el crecimiento del feto. Las mujeres embarazadas experimentan diversos cambios, como variaciones de los niveles plasmáticos de cortisol, alteraciones en la concentración de melatonina y cambios de la temperatura corporal interna, así como cambios en los patrones del sueño.

Reloj placentario

Puerta de – transmisión (ABCB1…) – metabolización (11-ßHSD2…)

Zeitgebers externos

Reloj materno

Hormonas y metabolitos (melatonina, GCs… )

Reloj fetal

Puerta de – recepción (GR…) – señalización (Rev-erbs…) – Generación de ritmos (¿)

Fig 2: Astiz M, Oster H.: «Feto-Maternal Crosstalk in the Development of the Circadian Clock System» (Interacción materno-fetal en el desarrollo del sistema del reloj circadiano), Front Neurosci. 2021 Jan 12; 14: 631687. Doi: 10.3389/Fnins. 2020. 631687. PMID: 33510617; PMCID: PMC7835637.

Señales circadianas maternas: la función de la melatonina, la dopamina y los glucocorticoides en la placenta

De los diversos mensajeros susceptibles de alcanzar y regular el reloj fetal, la melatonina, la dopamina y los glucocorticoides parecen desempeñar un papel clave, ya que pueden llegar hasta la placenta.

La melatonina, secretada por la glándula pineal y controlada por el NSQ a través de vías neuronales específicas, responde y modula las señales maternas que atraviesan la placenta y llegan al reloj fetal. La melatonina, a nivel placentario, actúa como hormona autocrina, paracrina y endocrina. Los trofoblastos de las vellosidades placentarias actúan a la vez como fuente de melatonina y como zona de expresión de sus receptores, MT1 y MT2. (6)

La melatonina no solo regula el correcto funcionamiento del ritmo circadiano, sino que también desempeña un papel clave como antioxidante natural, capaz de regular la sobreproducción de especies reactivas del oxígeno (Reactive Oxygen Species, ROS), que pueden generarse por situaciones adversas en el útero, cuando el desarrollo fetal es especialmente susceptible a daños por estrés oxidativo. Entre estos daños figuran la desnutrición materna, la diabetes materna, la exposición al alcohol (etanol), la inflamación materna, la exposición a altos niveles de glucocorticoides a causa del estrés materno, la preeclampsia, la hipoxia prenatal y una dieta materna con excesivos nutrientes ricos en metilo.

La producción circadiana de melatonina aumenta durante el embarazo a medida que crece la placenta, y vuelve a los niveles anteriores a la gestación después del parto. La melatonina pineal materna sincroniza los ritmos circadianos de los trofoblastos y el tejido endotelial de la placenta, coincidiendo con la expresión de genes reloj similares en el feto, lo que favorece el desarrollo de procesos metabólicos adaptativos. Se cree que el ritmo circadiano fetal surge como consecuencia de la aparición de receptores de melatonina en el feto, transferidos por la madre en las primeras fases del embarazo. A las 18 semanas de gestación, los receptores de melatonina están presentes en el NSQ fetal y se hallan ampliamente distribuidos en otros tejidos. Esto sugiere que la melatonina materna y la melatonina placentaria desempeñan un papel fundamental en el desarrollo temprano del feto al promover el desarrollo morfológico y funcional del NSQ, la glándula pineal y otros sistemas rítmicos del organismo, incluidos el corazón, los sistemas de regulación de la temperatura y los niveles de cortisol. Los datos obtenidos de primates no humanos corroboran esta afirmación; y la exposición continuada a la luz en ratas gestantes altera la expresión rítmica de los genes reloj en el feto. Así, aunque la glándula pineal del feto produce melatonina, funciona durante mucho tiempo como un oscilador periférico, cuyo ritmo está determinado por la melatonina pineal de la madre, que prepara al feto para la integración postnatal de los biorritmos endógenos, guiada por la acción de la luz sobre el tracto retinohipotalámico. La sincronización circadiana representa un aspecto fundamental del embarazo como periodo de «entrenamiento ambiental».

Muchos de los efectos circadianos de la melatonina se deben a la acción del gen circadiano Bmal1. Los genes Clock y Bmal1 son importantes para la regulación circadiana del metabolismo mitocondrial y para la regulación energética, con efectos sobre el metabolismo lipídico y sobre los niveles diurnos de glucosa y triglicéridos. La melatonina también tiene efectos hipoglucemiantes similares a los de la insulina.

No es difícil imaginar cómo la pérdida de esta información circadiana preprogramada puede tener importantes consecuencias para el feto. La ausencia o supresión de la producción de melatonina en mujeres embarazadas, como puede ocurrir en condiciones de obesidad materna, síndrome metabólico, endometriosis o síndrome de ovario poliquístico, así como en embarazos complicados por preeclampsia, insuficiencia placentaria crónica, depresión, exposición a la luz nocturna o por condiciones de trabajo nocturno, perturban el desarrollo del NSQ y del ritmo circadiano, con consecuencias nada desdeñables sobre el metabolismo y el sistema inmunitario fetal, que a su vez están regulados por el ritmo circadiano.

La interacción entre los sistemas circadianos materno, placentario y fetal es fundamental para el desarrollo satisfactorio del embarazo en todas sus fases, como demuestran los efectos de la alteración circadiana. Tal alteración puede causar complicaciones como el aborto espontáneo, el parto prematuro o un nacimiento de bajo peso. La propia melatonina y su ritmo de incremento circadiano garantizan un desarrollo óptimo de la placenta.

Desde el momento de la fecundación y la implantación embrionaria, la melatonina materna participa en los mecanismos de regulación de la producción hormonal de la placenta y la activación de su ritmo circadiano mediante el control de la expresión de los genes (Bmal1, Perl3, Cry1-2, Clock, VEGE). Como agente inmunomodulador y regulador de la hemostasia plaquetaria vascular, la melatonina interviene en la placentación y en el desarrollo morfológico y funcional de la placenta, así como en el mantenimiento de su función neuroinmunoendocrina destinada a la formación y la activación de los sistemas vitales del feto. (6)

Además, la melatonina y sus metabolitos, como se ha mencionado anteriormente, actúan como eliminadores directos de radicales libres durante el embarazo mediante la estimulación de enzimas antioxidantes, proporcionando una protección estable contra daños a los radicales libres a nivel celular y tisular, dentro del sistema madre-placenta-feto. Debido a su capacidad para suprimir la expresión de los genes inducibles de la óxido-nitroso-sintasa y la ciclooxigenasa, la melatonina limita la producción de moléculas proinflamatorias (prostanoides, leucotrienos, citoquinas, etc.), proporcionando una protección antiinflamatoria. En este sentido, es interesante especular que los niveles elevados de melatonina pueden estar implicados en la resistencia de las mujeres embarazadas al COVID-19. Por último, dado que los niveles de melatonina en sangre son normalmente más elevados durante los períodos de oscuridad, la propensión a dar a luz por la noche puede estar relacionada con la acción de la melatonina, en sinergia con la acción de la oxitocina, para aumentar la fuerza de las contracciones del útero.

La administración de melatonina exógena durante el embarazo está indicada para proteger al binomio madre-feto del estrés oxidativo y la disfunción mitocondrial resultantes de la alteración de los niveles de melatonina en la placenta y el feto, que puede estar relacionada con cambios en los ritmos circadianos. La suplementación con melatonina debe considerarse en casos de disfunción placentaria para reducir el exceso de radicales libres, como ocurre en la preeclampsia y otras situaciones adversas que pueden producirse en el útero.

En cuanto a la dopamina, parece funcionar como señal circadiana de «fase luminosa», es decir, como señal antifásica y antagonista de la melatonina durante el desarrollo del sistema circadiano fetal. Los receptores de dopamina están ampliamente distribuidos en el cerebro fetal y neonatal. Como todas las monoaminas, la dopamina es capaz de atravesar la barrera placentaria y se encuentra en cantidades significativas en la leche materna contribuyendo, entre otras cosas, al ritmo sueño-vigilia. Todavía no disponemos de suficientes pruebas experimentales que documenten su papel específico en la programación de las funciones del sistema circadiano fetal y neonatal; sin embargo, ya es bien conocido el mecanismo de inhibición de la liberación de dopamina provocada por la melatonina en zonas específicas del sistema nervioso central, incluidos el hipotálamo y la retina. Existe un creciente interés por el papel de la transmisión dopaminérgica en la sincronización fótica y afótica del reloj biológico. En efecto, el estudio del sistema dopaminérgico activable del feto revela gran parte del mecanismo por el que las señales maternas inician la sincronización circadiana fetal, así como el mecanismo por el que determinados psicofármacos administrados a la mujer embarazada, especialmente si son dopaminérgicos, pueden desviar a veces el desarrollo fisiológico del sistema de sincronización circadiana fetal y neonatal, dando lugar a trastornos del sueño ya en la primera infancia.

En muchas regiones cerebrales oscilatorias fuera del NSQ se han identificado ritmos propios que apoyan la función de la dopamina como reloj molecular. Entre estas regiones con propiedades circadianas propias se encuentran el área tegmental ventral (ATV) y el núcleo accumbens (Nac), que constituyen las principales estaciones del sistema mesolímbico dopaminérgico, o sistema de recompensa, debido también a la importancia de sus funciones y a su papel en el procesamiento de la gratificación.

El NSQ transmite información cronológica procedente de la luz a través del cerebro (mediante osciladores periféricos a nivel central fuera del NSQ) y de órganos periféricos (osciladores periféricos) mediante señales autonómicas, metabólicas y hormonales, sincronizando y organizando, como se ha descrito ampliamente hasta ahora, la actividad rítmica del organismo. Los osciladores periféricos a nivel central fuera del NSQ completan la arquitectura de este complejo sistema multioscilatorio, con propiedades específicas pero sincronizado por el NSQ, manteniendo así una organización circadiana global.

Se cree que los osciladores fuera del NSQ, así como los del sistema dopaminérgico, pueden desempeñar un papel esencial en la regulación de comportamientos específicos a lo largo del día. Las estructuras mesolímbicas de recompensa actúan como un reloj circadiano que guía los ritmos de procesamiento de la recompensa y el comportamiento motivado, siendo la vía mesolímbica la estructura neuronal encargada de asignar una respuesta motivacional/hedónica a un estímulo y, en última instancia, guiar el comportamiento orientado a la recompensa y el placer. Por ejemplo, en el periodo inmediatamente posterior al parto, el acto de mamar.

En el ámbito de la investigación preclínica, sabemos desde hace tiempo que el procesamiento de la recompensa está estrechamente relacionado con el sistema circadiano. La leche materna —y la comida en general— es una poderosa recompensa natural para todas las especies y su ingesta está fuertemente regulada por el reloj biológico, de modo que se alinea con la fase activa de los organismos. Las recompensas naturales, así como cualquier otro tipo de estímulo para los centros del placer, actúan como fuertes zeitgebers, impulsando el sistema circadiano y el comportamiento motivado resultante. El ATV y el Nac actúan como osciladores circadianos que regulan la recompensa y la motivación a lo largo del día.

Hasta la fecha, ningún estudio ha identificado una proyección directa del NSQ al ATV. Algunos trabajos han destacado el hecho de que el ATV puede recibir información circadiana del NSQ de forma indirecta, a través del área preóptica medial (mPOA), del hipotálamo y de la habénula lateral (LHb). Los estudios electrofisiológicos a nivel del ATV muestran, además, una actividad neuronal que presenta variaciones diurnas en la activación de los impulsos, como consecuencia de tasas de dopamina significativamente más altas durante la fase activa. Por otra parte, se ha señalado el posible papel del ATV en la regulación del NSQ. Así pues, la comunicación recíproca entre el ATV y el NSQ establece un mecanismo de retroalimentación por el cual el procesamiento de la recompensa y el comportamiento relacionado se hallan bajo regulación circadiana y, a la inversa, los estímulos gratificantes pueden influir directamente en los ritmos circadianos para organizar y guiar el comportamiento de búsqueda de placer según un horario específico a lo largo del día. Aunque existen numerosas pruebas que respaldan este modelo de organización, siguen faltando estudios que expliquen esta relación con más detalle. La referencia a la lactancia materna, como metrónomo y gratificación a la vez, será sin duda una guía clarificadora en este sentido.

Como en el caso del ATV, no está clara la existencia de una proyección directa del NSQ al Nac. Algunos estudios han señalado que el Nac puede recibir información circadiana del NSQ en forma indirecta, a través del núcleo paraventricular del tálamo (PVT), un núcleo talámico altamente rítmico que se comunica con el NSQ, recibiendo una señal extra-hipotalámica directa. Debido a su estrecha relación con el NSQ y con varias regiones cortico-límbicas (como la CPF, la amígdala y el Nac), el

PVT interviene en la regulación del estado de ánimo, la recompensa, el estrés, la excitación y los ritmos de sueño y de vigilia. Aunque se sabe desde hace tiempo que muchos trastornos psiquiátricos y neurológicos presentan como síntomas tanto la fragmentación del sueño —o patrones de sueño deficientes— como la alteración de la función del Nac, incluido el abuso de sustancias, solo recientemente se ha empezado a plantear y a definir el papel del Nac en la regulación del ritmo sueño-vigilia. Además, los individuos con ritmos circadianos fragmentados o con horas de sueño insuficientes son más propensos a comportamientos compulsivos y abusivos, lo que demuestra una alteración de los sistemas de regulación de la recompensa. (6)

Así, con la oscilación inducida sobre los núcleos supraquiasmáticos fetales, la dopamina contribuye también a la sincronización óptima de los procesos fisiológicos y conductuales de la madre y del feto, gracias a la transferencia placentaria, garantizando una regulación aún más precisa de los ritmos biológicos del feto. Los glucocorticoides maternos son esenciales para la maduración del tejido del feto, especialmente en los pulmones, y se liberan de forma rítmica, aumentando su concentración hacia el final de la gestación. Aunque los niveles gestacionales de glucocorticoides muestran una fuerte variación circadiana, esta variación no se traslada al embrión. Las concentraciones fetales pueden mantenerse a un nivel estable debido a su inactivación por la barrera placentaria. Sin embargo, en situaciones de estrés, los niveles excesivos de glucocorticoides pueden saturar la barrera y alcanzar los tejidos fetales, interfiriendo en la programación del desarrollo del reloj circadiano y del sistema del estrés.

También sabemos que un déficit en el número de receptores de glucocorticoides (GR) o un déficit de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) en la madre pueden ser letales para el feto. Muchos estudios epidemiológicos sugieren que la exposición del feto a niveles elevados de glucocorticoides durante el embarazo, como consecuencia del aumento del estrés materno y de la reducción de GR y GnRH, aumenta significativamente el riesgo de desarrollar trastornos conductuales y metabólicos en la edad adulta. En particular, los hijos de madres expuestas a niveles elevados de glucocorticoides debido a una manipulación de la respuesta circadiana durante la fase de reposo, presentan peores fenotipos de respuesta al estrés que los hijos de madres expuestas a la misma concentración durante la fase activa del ciclo sueño-vigilia. Los glucocorticoides se metabolizan mediante determinadas enzimas que están presentes en abundancia en la zona laberíntica de la placenta; en concreto, enzimas como la 11-ßHSD2 (11 beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2) y la ABCB1 (ATP-Binding Cassette Subfamily Member 1) protegen al feto de niveles elevados de glucocorticoides y se manifiestan de forma diferente en función del arco circadiano. (7)

Otras señales, como el lactógeno placentario, la prolactina, la progesterona, el estradiol y la insulina, son menos susceptibles de influir en la sincronización circadiana del feto. Y hay todavía mucho menos conocimiento sobre otras señales rítmicas en la madre que atraviesan la placenta e influyen en el desarrollo del feto, como es el caso de la leptina.

Conocer más en profundidad cómo los tres relojes interactúan entre sí y cómo perciben, integran y coordinan las señales del entorno ayudará a comprender mejor cómo se forma el sistema circadiano durante el desarrollo del feto, y cómo este incide en la respuesta fisiológica adaptativa a las perturbaciones externas que se produzcan durante este periodo crítico. En esta etapa sensible del desarrollo, cada célula del reloj es un oscilador débil, potencialmente influido por las señales de los ritmos diarios de la madre en cuanto a niveles hormonales, temperatura corporal, actividad física y comportamiento alimentario.

Alteración cronológica de los ritmos circadianos y efectos a largo plazo sobre la salud del feto. De lo expuesto anteriormente se desprende que cualquier factor capaz de alterar la homeostasis neuroendocrina en cualquier etapa de la gestación, como el estrés o las alteraciones de los ritmos circadianos maternos, puede tener efectos negativos en la programación de la función circadiana del feto. Varios estudios han demostrado que la alteración cronológica de los ritmos circadianos maternos favorece la aparición de problemas psicológicos y de comportamiento, déficits de memoria y de aprendizaje, aumento de la ansiedad, anhedonia y comportamientos similares a la depresión, así como efectos metabólicos como adiposidad y reducción de la tolerancia a la glucosa, enfermedades cardiovasculares, cáncer y trastornos neurodegenerativos.

Los hijos de madres que declararon patrones de sueño alterados, estrés, ansiedad o depresión durante el embarazo muestran una mayor incidencia de déficit de atención, impulsividad y trastornos del estado de ánimo. Además, se observan anomalías a largo plazo, como alteraciones en la producción de cortisol o niveles más elevados de cortisol basal, problemas que posiblemente se hallan tras la alteración de las funciones del sueño y el desarrollo de trastornos conductuales y emocionales. La investigación en animales respalda estos hallazgos, demostrando que la alteración ambiental de los ritmos circadianos durante el embarazo conlleva problemas para el propio embarazo y para la descendencia en etapas posteriores de la vida, como alteraciones a múltiples niveles de la función suprarrenal y del sistema inmunitario; pero también problemas de evitación social y comportamiento depresivo, cualquiera que haya sido la alteración del sistema circadiano materno o la edad gestacional.

Los estudios epidemiológicos también han demostrado que la alteración cronológica de los ritmos circadianos maternos a causa, por ejemplo, del trabajo nocturno, la exposición a la luz durante la noche o el jet lag, generan una serie de riesgos como hipertensión gestacional, menor tamaño del feto, puntuaciones más bajas en la escala de APGAR y dificultades en la lactancia; además, aumenta el riesgo de aborto espontáneo, parto prematuro o preeclampsia.

Trabajos recientes han demostrado que los hijos varones de entre 9 y 16 años nacidos de madres que trabajaban en turnos nocturnos, tenían niveles de cortisol más elevados al despertar, seguidos de una reducción temprana más rápida y una reducción tardía más estática (entre 4 y 16 horas después de despertarse), que los hijos nacidos de madres que no trabajaban de noche. Esta investigación sugiere que la actividad laboral

• Turnos laborales

• Viaje entre zonas horarias

• Comidas a destiempo

• Exposición nocturna a la

• Estrés oxidativo

• RAS inapropiado

• Regulación epigenética

• Programación de glucocorticoides nocturna de las mujeres embarazadas influye en el ritmo circadiano que sustenta la secreción y la pulsatilidad de glucocorticoides (GC) en la juventud de la descendencia adulta. (3)

El control circadiano de la secreción de GC es el resultado de la cooperación entre el núcleo supraquiasmático (NSQ) y los relojes tisulares situados a lo largo del eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal (HPA). El NSQ controla la liberación de arginina vasopresina (AVP) del núcleo paraventricular de hipotálamo (NPV) y la secreción rítmica de la hormona liberadora de corticotropina (CRH), que a su vez controla la liberación de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH), la cual estimula la producción de GC en la zona fascicular de la corteza suprarrenal. A través de canales autónomos, el NSQ también sincroniza los relojes suprarrenales, regulando la sensibilidad a la ACTH del proceso esteroidogénico en función de la hora del día. Por lo tanto, para una secreción rítmica significativa de GC se requiere una cadena inalterada del reloj circadiano a lo largo del eje HPA. Los relojes periféricos del hígado, el tejido adiposo y el riñón están regulados por el NSQ a través del sistema nervioso autónomo y mediante señales de arrastre rítmicas como las expresadas por la pulsatilidad del GC.

Cerebro

-Glándula pineal

-Células de Purkinje en el cerebelo

-Fotorreceptores de la retina

Timo

Corazón

Células inmunocompetentes

-Linfocitos T

-Células NK

-Mastocitos

-Plaquetas

-Leucocitos eosinófilos

Riñón Glándula suprarrenal

Hígado

Tracto gastrointestinal

Placenta

J Mol Sci. 2022 Feb 6; 23(3):1835. doi: 10.3390/ijms23031835. PMID: 35163757; PMCID: PMC8836571.

En condiciones de estrés agudo, el tronco encefálico y los núcleos límbicos del cerebro anterior activan el eje HPA a través del núcleo paraventricular del hipotálamo, lo que da lugar a la producción aguda de GC por la corteza suprarrenal. Aproximadamente una hora después, los niveles de GC vuelven al estado basal debido a un proceso de retroalimentación negativa por el que los GC inhiben la producción de la hormona liberadora de corticotropina (CRH) en el NPV y, por tanto, la producción de ACTH en la hipófisis, reduciendo así la actividad del sistema del estrés e interrumpiendo la producción de esteroides en la corteza suprarrenal. Al unirse a los receptores de glucocorticoides (GR) y mineralocorticoides (MR), los GC inhiben la síntesis de CRH en el NPV hipotalámico y de ACTH en la hipófisis, suprimiendo el sistema del estrés e interrumpiendo la producción de esteroides a nivel de la corteza suprarrenal.

El acoplamiento entre el reloj circadiano y el sistema regulador del estrés se transmite, a nivel molecular, en dos bucles paralelos de retroalimentación transcripcional-traduccional (TTL) que se modulan mutuamente. En situaciones de estrés agudo o crónico, un aumento de la liberación de GC puede restablecer la fase del sistema del reloj circadiano.

La magnitud de las respuestas al estrés depende de la hora del día y de la naturaleza del factor estresante. La alteración genética en el sistema circadiano afecta drásticamente a la actividad del sistema del estrés; curiosamente, el impacto de la supresión del gen del reloj en los GC circulantes depende de cuál de los dos bucles de retroalimentación transcripcional paralelos esté ausente. Los ratones que carecían de un gen de la vía positiva del sistema circadiano molecular, como BMAL1 o CLOCK, mostraron hipocortisolismo e insensibilidad al estrés agudo en términos de respuesta conductual y hormonal. Por el contrario, los ratones que carecían de genes de la vía negativa TTL mostraron tanto hipercortisolismo como hipocortisolismo. (2)

Por consiguiente, el estilo de vida moderno, con la exposición a la luz continua o a la luz azulada de las pantallas y el trabajo nocturno, tiende a favorecer esa transmisión de la alteración cronológica de los ritmos circadianos maternos a los hijos. Un estudio reciente de Clarkson-Townsend et al. evaluó el impacto de la alteración cronológica ambiental en los resultados fetales y placentarios en un tipo de ratón. Mostró cómo esta alteración afecta a la expresión de las células inmunitarias placentarias, pudiendo así programar un entorno tisular proinflamatorio, revelado por el aumento significativo de los marcadores de células inmunitarias en la placenta. (8)

En ratas con estrés prenatal causado por restricción del movimiento (PRS) se observó hiperactividad del eje HPA, así como una mayor susceptibilidad al abuso de drogas, trastornos del aprendizaje en animales de mayor edad, alteraciones del comportamiento emocional relacionadas con la ansiedad y la depresión, y cambios en los patrones de sueño.

Otras causas de alteración cronológica circadiana durante el embarazo, como la hipoxia prenatal, conducen a patrones de actividad circadiana alterados en condiciones estándar de luz-oscuridad (12 horas / 12 horas) y a respuestas exacerbadas al estrés agudo.

También se sabe que el abuso de alcohol durante el embarazo es perjudicial para el desarrollo normal del cerebro del feto, y que afecta a la regulación del sueño y la vigilia y a la respuesta al estrés en la edad adulta.

Otro estudio de Clarkson-Townsend et al, de 2019, destaca el papel central de la placenta en la regulación cronobiológica entre madre e hijo. El estudio examinó el impacto epigenético que el trabajo nocturno tiene sobre la placenta. Los patrones de metilación a nivel de tejido placentario entre las trabajadoras nocturnas y las no nocturnas presentaban diferencias. Dado que la placenta está compuesta por ADN fetal, la metilación en esta área puede reflejar la exposición fetal. Aunque subrayan que los resultados deben interpretarse con cautela, los autores sugieren que la metilación del tejido placentario es un indicador del paisaje epigenético in utero, que refleja cómo las actividades funcionales de la placenta pueden influir en diversos aspectos del desarrollo fetal, incluido su neurodesarrollo. (9)

Es evidente que una correcta regulación temporal durante el desarrollo del feto es importante para gozar

Astiz M, Oster H: «Perinatal Programming of Circadian Clock-Stress Crosstalk» (Programación perinatal de la interacción entre el reloj circadiano y el estrés), Neural Plast. 2018 de buena salud en la edad adulta. Mantener un ciclo regular de luz/oscuridad y sueño/vigilia es esencial para estabilizar el reloj circadiano materno que programa el del feto en desarrollo, especialmente durante el último trimestre del embarazo.

Puede establecerse una relación entre los trastornos del sueño en los niños y problemas como ansiedad, hiperactividad, comportamiento agresivo, trastornos psicosociales, dificultades de atención, trastornos del estado de ánimo, menor rendimiento cognitivo y mal rendimiento escolar. En vista de la alta incidencia de estos trastornos, no cabe duda de la importancia de apoyar y fomentar una buena salud circadiana en la fase prenatal, sentando así las bases para el desarrollo posterior de una regulación del sueño saludable. Al igual que sucede en los roedores, el eje HPA y el sistema circadiano humano se desarrollan durante el periodo prenatal tardío y el postnatal temprano. Por lo tanto, otro aspecto a tener en cuenta es la constante exposición a la luz brillante en las unidades de cuidados intensivos neonatales. Recientemente se han ensayado distintas estrategias de iluminación, demostrando cómo la exposición cíclica a la luz en una fase nocturna y otra diurna mejora el desarrollo del sueño y el aumento de peso en los lactantes.

Una mejor comprensión de cómo influyen las señales temporales maternas en la programación del sistema circadiano fetal y cómo la coordinación entre el reloj materno, embriofetal y placentario determina el desarrollo circadiano del recién nacido, puede orientar las intervenciones preventivas y terapéuticas desde la perspectiva de la PNEI, con el fin de favorecer al máximo el bienestar materno y neonatal.

Sensibilizar a madres y profesionales sanitarios sobre cómo minimizar las alteraciones circadianas es una estrategia que puede mejorar la salud y la calidad de vida del binomio madre-hijo. Para mantener un correcto equilibrio en el reloj maternal es importante evitar la interrupción de los ritmos circadianos, limitar los factores de estrés durante el embarazo, evitar una exposición inadecuada a la luz, reducir la luz azulada nocturna y aumentar la exposición a la luz diáfana por la mañana, especialmente la luz natural, así como cumplir con las actividades programadas y el consumo de alimentos a las horas del día establecidas. Todos estos son factores que ayudan a mantener la sincronización del reloj materno, lo que tiene efectos beneficiosos sobre el sistema del reloj fetal.

> Referencias bibliográficas

- 1. Nugent BM, Bale TL: «The omniscient placenta: Metabolic and epigenetic regulation of fetal programming» (La placenta omnisciente: regulación metabólica y epigenética de la programación fetal), Front Neuroendocrinol. 2015 Oct; 39: 28-37. doi: 10.1016/j. yfrne. 2015.09.001. Epub 12 de septiembre de 2015. PMID: 26368654; PMCID: PMC4681645.

- 2. Astiz M, Oster H: «Perinatal Programming of Circadian ClockStress Crosstalk» (Programación perinatal de la interacción entre el reloj circadiano y el estrés), Neural Plast. 8 de febrero de 2018; 2018: 5689165. doi: 10.1155/2018/5689165. PMID: 29593783; PMCID: PMC5822916.

- 3. Hsu CN, Tain YL: «Light and Circadian Signaling Pathway in Pregnancy: Programming of Adult Health and Disease» (Vías de señalización lumínica y circadianas en el embarazo: programación de la salud y la enfermedad en el adulto), Int J Mol Sci. 23 de marzo de 2020; 21(6): 2232. doi: 10.3390/ijms21062232. PMID: 32210175; PMCID: PMC7139376.

- 4. Myung J, Nakamura TJ, Jones JR, Silver R, Ono D. Editorial: «Development of Circadian Clock Functions» (Desarrollo de las funciones del reloj circadiano), Front Neurosci. 9 de agosto de 2021; 15:735007. doi: 10.3389/fnins. 2021. 735007. PMID: 34434086; PMCID: PMC8380925.

- 5. Astiz M, Oster H: «Feto-Maternal Crosstalk in the Development of the Circadian Clock System» (Interacción materno-fetal en el desarrollo del sistema del reloj circadiano), Front Neurosci. 12 de enero de 2021; 14:631687. doi: 10.3389/fnins. 2020. 631687. PMID: 33510617; PMCID: PMC7835637.

- 6. Kvetnoy I, Ivanov D, Mironova E, Evsyukova I, Nasyrov R, Kvetnaia T, Polyakova V: «Melatonin as the Cornerstone of Neuroimmunoendocrinology» (La melatonina como piedra angular de la neuroinmunoendocrinología), Int J Mol Sci. 6 de febrero de 2022; 23(3):1835. doi: 10.3390/ijms23031835. PMID: 35163757; PMCID: PMC8836571.

- 7. Becker-Krail DD, Walker WH 2nd, Nelson RJ: «The Ventral Tegmental Area and Nucleus Accumbens as Circadian Oscillators: Implications for Drug Abuse and Substance Use Disorders» (El área tegmental ventral y el nucleus accumbens como osciladores circadianos: implicaciones en el consumo de drogas y el uso de sustancias), Front Physiol. 27 de abril de 2022; 13:886704. doi: 10.3389/ fphys.2022.886704. PMID: 35574492; PMCID: PMC9094703.

- 8. Clarkson-Townsend DA, Bales KL, Hermetz KE, Burt AA, Pardue MT, Marsit CJ: «Developmental chronodisruption alters placental signaling in mice» (La alteración cronológica del desarrollo afecta a las señales placentarias en los ratones), PLoS One. 9 de agosto de 2021; 16(8): e0255296. doi: 10.1371/journal.pone.0255296. PMID: 34370755; PMCID: PMC8351967.

- 9. Clarkson-Townsend DA, Everson TM, Deyssenroth MA, Burt AA, Hermetz KE, Hao K, Chen J, Marsit CJ: «Maternal circadian disruption is associated with variation in placental DNA methylation» (La alteración circadiana materna se asocia con variaciones en la metilación del ADN en la placenta), PLoS One. 26 de abril de 2019; 14(4): e0215745. doi: 10.1371/journal.pone.0215745. PMID: 31026301; PMCID: PMC6485638.

Stefania Carbonella - Psicóloga, psicoterapeuta

Gloria Curati - Osteópata fisioterapeuta

Lisa Gaiarsa - Osteópata

Vera Gandini - Pediatra

Federica Lavista - Médico psicoterapeuta

Ornella Righi - Pediatra

Gloria Trapletti - Pediatra

Comisión Nacional de SIPNEI Early Life

La placenta se relaciona de manera muy estrecha con el cerebro del feto, formando un verdadero eje entre ambos. A través de la producción de numerosos neurotransmisores como la serotonina, la dopamina y la noradrenalina, la placenta puede influir en el desarrollo del cerebro del feto. Al mismo tiempo, es fuente de marcas epigenéticas.

Una de las tareas de la placenta es reconocer las alteraciones del entorno intrauterino, por leves que sean, para adaptarse a ellas rápidamente y mantener el intercambio adecuado de gases, nutrientes y productos de desecho entre el feto y la madre. Si los ajustes no son los adecuados, podrían producirse alteraciones en el desarrollo del feto que afecten a su salud y al posible desarrollo futuro de enfermedades (Developmental Origins of Health and Disease, DOHaD).

La placenta tiene la capacidad de modificar diversos órganos del feto. De entre todos, se ha demostrado que el cerebro es uno de los más vulnerables a estos cambios, hasta el punto de que la conexión entre ambos ha llevado a acuñar el término «eje placenta-cerebro», ampliamente utilizado en la actualidad. Existen varios mecanismos por los que la placenta puede influir en el desarrollo del cerebro del feto.

La placenta como fuente de producción de neurotransmisores Además de segregar hormonas esteroideas, como es sabido desde hace tiempo, la placenta también libera neurotransmisores como serotonina, dopamina, epinefrina y norepinefrina, a través de los cuales regula el desarrollo cerebral del feto, como demuestran los últimos estudios realizados. (1)

Numerosos estudios sugieren que la placenta sintetiza de manera directa la serotonina (5-HT). Además, parece ser la única fuente de este neurotransmisor, razón por la cual el cerebro del feto es tan susceptible a la fluctuación de la serotonina placentaria. La 5-HT tiene varias funciones fundamentales para el desarrollo del cerebro: estimula la división celular, la migración neuronal, la diferenciación celular y la sinaptogénesis.

En caso de existir niveles elevados de serotonina, puede producirse una retroalimentación negativa en el cerebro del feto que inhiba la expresión de los receptores serotoninérgicos cerebrales. Los niveles elevados de serotonina producidos por el propio feto también pueden inhibir la producción de oxitocina por parte del núcleo paraventricular del hipotálamo (NPV), por un lado, y, por otro, elevar el péptido relacionado con la calcitonina (CGRP) en el núcleo central de la amígdala. Tanto la oxitocina como el CGRP favorecen los comportamientos sociales; por lo que constituyen factores de riesgo relacionados con la aparición de trastornos del espectro autista (TEA) y trastornos de ansiedad. (1)

Asimismo, una escasa producción de 5-HT también puede ser problemática, al impedir el crecimiento normal del feto y el desarrollo de las capacidades sensoriales, motoras y cognitivas, que también se asocian colectivamente con el TEA y otros trastornos neuroconductuales. En el marco de la investigación de la 5-HT y del eje placenta-cerebro, están apareciendo los primeros estudios sobre los riesgos de utilizar inhibidores selectivos de los receptores de serotonina (ISRS), antidepresivos que se recetan cada vez más a las mujeres que sufren depresión durante el embarazo. Los ISRS no solo aumentan los niveles de serotonina en el cerebro materno, sino que también pueden llegar a la placenta donde, al unirse a los transportadores de serotonina (SERT), bloquean su reabsorción y favorecen un aumento de su concentración, lo que se traduce en un aumento del paso de 5-HT al cerebro del feto. (2)

Además de la síntesis de serotonina, la placenta humana constituye un espacio no neuronal único para el metabolismo y el transporte de dopamina (DA) y norepinefrina (NE). Como mensajeros en el eje placentacerebro, estos neurotransmisores monoaminérgicos desempeñan papeles esenciales en el desarrollo y la programación del feto. En el cerebro fetal temprano, los receptores de monoaminas se expresan antes del inicio de la sinaptogénesis, lo que pone de manifiesto su relevancia para el desarrollo del comportamiento. Además, participan en los procesos de proliferación y diferenciación celular, crecimiento de proyecciones neuronales (neuritas), modulación del ciclo celular y migración neuronal.

La noradrenalina es una monoamina esencial para el sistema cardiovascular, la función pulmonar y la movilización de la glucosa en el feto. (3)

Al igual que los transportadores de serotonina (SERT), en la placenta existen receptores similares para las catecolaminas: el transportador de norepinefrina (NET) y el transportador de monoaminas extracelulares (MET). Se ha observado que la placenta de las mujeres embarazadas con preeclampsia (PE) muestra una expresión reducida de NET y MET. La hipótesis predominante en estos casos es que la reducción de estos receptores podrían impedir la vasoconstricción de las venas placentarias inducida por las catecolaminas, asegurando la continuidad del flujo sanguíneo uterino y reduciendo el riesgo de hipoxia y de parto prematuro.

(5) Respecto a la dopamina, esta tiene efecto sobre las funciones endocrinas placentarias, regulando la producción de progesterona y gonadotropina coriónica (hCG), esenciales para el desarrollo del embarazo.

(1) La alteración de la homeostasis de la dopamina se relaciona con un mayor riesgo de desarrollo de trastornos neurológicos después del nacimiento, como la esquizofrenia, el trastorno del espectro autista, el trastorno afectivo bipolar o el trastorno por déficit de atención con hiperactividad. (3)

En cuanto a los neurotransmisores y el eje placentacerebro, merece especial atención el impacto sobre la placenta de los disruptores endocrinos (EDC), como el bisfenol A (BPA) y el bisfenol S (BPS). Ante la abundante presencia de receptores de hormonas neurotransmisoras, los disruptores endocrinos pueden reducir la concentración total de serotonina y catecolaminas, con las consecuencias antes señaladas. (4)

Epigenética

Se ha demostrado que el entorno intrauterino puede modular la trayectoria del neurodesarrollo fetal a través de mecanismos epigenéticos placentarios. Para estudiar mejor este fenómeno, se han creado modelos de ratones transgénicos. Estos ratones carecían de genes metabólicos, genes dependientes del crecimiento y genes inflamatorios en células de la placenta (trofoblásticas). Los estudios han sido de gran utilidad para evidenciar el papel de dichos genes en la placenta, así como sus consecuencias neuroconductuales posteriores, incluidas las dependientes del sexo.

Teniendo en cuenta que las modificaciones epigenéticas placentarias repercuten en el desarrollo cerebral y la trayectoria neuroconductual del feto, el uso de virus modificados que hacen de vehículo para introducir material genético en una célula (vectores lentivirales) y del sistema CRISPR/Cas9 (basado en el uso de la proteína Cas9, una especie de tijera molecular que puede cortar un ADN diana y que es programable, permitiendo realizar modificaciones específicas en el genoma celular) permitirá en el futuro manipular los patrones de expresión génica de la placenta para estudiar de forma cada vez más eficaz los efectos neurocomportamentales. Las mismas técnicas podrían utilizarse también para realizar «modificaciones terapéuticas» del genoma de la placenta y prevenir trastornos posteriores.

Así pues, una mayor comprensión de cómo los cambios en el ARN (transcriptoma) de la placenta influyen en el desarrollo del cerebro fetal puede conducir a la identificación de biomarcadores que ayuden en la detección precoz de trastornos del neurodesarrollo, así como contribuir al desarrollo de terapias específicas. (1)

Alteraciones histopatológicas de la placenta Varios estudios han puesto de manifiesto la correlación entre las alteraciones histopatológicas de la placenta y un neurodesarrollo desfavorable, lo que incluye la posibilidad de desarrollar trastornos del espectro autista (TEA). En este sentido, se ha demostrado una fuerte correlación entre la inflamación del lado fetal de la placenta (coriónica) y un flujo sanguíneo insuficiente (perfusión) de la placenta materna con el riesgo de desarrollar TEA. Una menor variabilidad en la morfología de la placenta también se ha asociado con un mayor riesgo de TEA. Además, se ha demostrado que la presencia de placentas con déficit de desarrollo (hipoplásicas) con infiltrados de linfocitos CD4+ y CD8+, típica de la inflamación sistémica crónica en madres expuestas a altas concentraciones de mensajeros inflamatorios (IL- 1-beta), se acompaña de la presencia de atrofia del área cortical del cerebro fetal.

En cuanto al impacto de la hipoperfusión placentaria en el desarrollo cerebral del feto, se han realizado varios estudios en ratones mediante ligadura de los vasos útero-placentarios en los que, paralelamente al aumento de los partos prematuros, se observó un incremento en anomalías del neurodesarrollo.

Siguiendo con las alteraciones histopatológicas placentarias, varios estudios han investigado en detalle la relación entre la preeclampsia (PE) y el TEA, demostrando una relación entre ambos cuadros. En un estudio retrospectivo (Walker et al, 2015), se observó que los niños con TEA tenían más probabilidades de haber sido expuestos a PE en el útero. De forma similar, otro estudio muy amplio (Mann et al, 2010), demostró que la exposición a PE en el útero estuvo asociado a un mayor riesgo de desarrollar TEA. El hallazgo se confirmó (Nahum et al, 2019) en otra muestra muy amplia de niños, demostrando que la exposición a PE en el útero promueve no solo el desarrollo de TEA, sino también otros trastornos del neurodesarrollo.

En el marco de la conexión placenta-cerebro, la preeclampsia, al igual que otras causas de alteración histopatológica de la placenta, predispone al desarrollo de TEA y otras alteraciones del neurodesarrollo. (6)

Diferencias sexuales

Los efectos de los fenómenos descritos sobre la placenta y el eje placenta-cerebro varían en función del sexo del feto. Ciertamente, existen respuestas placentarias dependientes del sexo. Esta variabilidad es atribuible a las diferencias epigenéticas que se producen en la placenta en función de si el feto es macho o hembra. Un ejemplo de esta variabilidad epigenética sexodependiente es la expresión de micro-ARN (miRs): en las mujeres, los miR-34, miR- 146a y miR-222 se correlacionan positivamente con la longitud de los telómeros, mientras que en los hombres la expresión de miR-21 se correlaciona negativamente. Para determinar el efecto de estas diferencias epigenéticas tanto en la placenta como en el eje placenta-cerebro se tuvieron en cuenta varios factores de riesgo, como la obesidad materna, el estrés y la edad de la madre. Se ha demostrado que la obesidad materna se asocia con un aumento de la expresión de miR-210 y una reducción del factor neurotrófico derivado del cerebro por sus siglas en inglés) en las placentas del sexo femenino, mientras que en las placentas del sexo masculino se acompaña de una reducción su precursor, PRO-BDNF. Del mismo modo, la fosforilación de la MAPK 38 (en la vía del BDNF) solo aumenta en la placenta femenina y no en la placenta masculina de las madres obesas. Esto significa que la obesidad tiene efectos sobre la vía de señalización del BDNF (BDNF/TRKB/ MAPK 38) que dependen del sexo del feto.

La placenta de los fetos masculinos de madres obesas también carece de ciertos mecanismos antioxidantes que están normalmente presentes; mientras que en las madres más delgadas, la placenta de los fetos masculinos presenta una mayor actividad de la superóxido dismutasa (SOD) y una mayor actividad antioxidante global; en el caso de los fetos masculinos de mujeres obesas, la placenta presenta una mayor proporción de marcadores de estrés oxidativo (carbonilo y nitrotirosina) y, como mecanismo compensatorio, un aumento de la actividad de protectores antioxidantes (glutatión peroxidasa y tiorredoxina reductasa). Aunque estas diferencias epigenéticas placentarias dependientes del sexo están claramente identificadas, aún no se sabe con exactitud cómo afectan al desarrollo del cerebro.

En cuanto al estrés, se ha demostrado que suprime el OGT (un gen ligado al cromosoma X) en las placentas masculinas, pero no en las femeninas. Lo mismo ocurre con la exposición a la corticosterona (precursor de la aldosterona, que regula el equilibrio del agua en el organismo) en ratones hembra gestantes de ratones macho cuyas placentas muestran un aumento de la AKT-O- GLcNacylation y una reducción de la fosforilación placentaria. En cambio, en las placentas de ratones hembra se observa un aumento de la OGT basal y del complejo OGT/GR en comparación con los machos. El estrés materno en ratones machos, pero no en hembras, induce un aumento de la expresión placentaria de PPPara, Igfbp1, Hifa y Glut4. Los ratones macho de madres sometidas a estrés también desarrollan respuestas desadaptativas al estrés (anhedonia) y déficits en el eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal; de forma similar, en los machos se produce una regulación al alza de las citocinas proinflamatorias IL6 e IL1b en la placenta con hiperreactividad locomotora y expresión neuronal alterada de los receptores DA D1 y D2.

La exposición a corticoides (dexametasona) induce una respuesta diferente en placentas masculinas y femeninas. En las hembras se produce un aumento de la expresión de los receptores de glucocorticoides (GR) y de los GRalpha-C; en los machos, en cambio, aumentan los GRalpha-A y se suprimen los GRalpha-C. El aumento de GRalpha-C en placentas de hembras expuestas a la dexametasona se traduce en un aumento de la expresión de Sgk1 y Bcl2111. También se han encontrado diferencias placentarias sexo-dependientes en la respuesta al estrés según la edad de la madre. Normalmente, las madres de más edad tienen respuestas placentarias diferentes a las madres más jóvenes.

Asimismo, se ha observado que estas respuestas varían en función del sexo.

En las placentas femeninas de madres mayores, hay un mayor componente endocrino con aumento de Igf2 y Prl3b1. También hay un aumento del metabolismo de los glucocorticoides con una mayor expresión de 11bhsd2. Tanto en las placentas masculinas como en las femeninas de mujeres en edad avanzada hay un aumento del estrés oxidativo, pero sólo en los varones se da un aumento de apoptosis (muerte celular programada).

Estas diferencias según el sexo en el modo que tiene la placenta de reaccionar al estrés pueden explicar el mayor riesgo que sufren los varones de desarrollar trastornos neuroconductuales. Queda por aclarar si ocurre lo mismo en las mujeres, como en los ratones, o si es la placenta femenina la que es más vulnerable.

Conclusión

Podemos afirmar que la placenta es, a todos los efectos, un órgano fundamental para el desarrollo de la salud del feto y, en particular, para el neurodesarrollo y el desarrollo del comportamiento. La placenta tiene una estrecha relación con el cerebro del feto, formando un verdadero eje que hoy se conoce como «eje placentacerebro». Se ha demostrado que las formas en que la placenta influye en el desarrollo del cerebro fetal son muy diversas: por un lado, la variabilidad que afecta a la producción de neurotransmisores y, por otro, las modificaciones epigenéticas de los genes placentarios provocadas por el entorno intrauterino y materno.

Los estudios sobre ratones transgénicos han revelado la presencia de varios genes placentarios implicados de manera directa en el desarrollo cerebral del feto. Gracias al descubrimiento de estos y otros genes, será posible elaborar una terapia destinada a prevenir las enfermedades del neurodesarrollo infantil mediante la reprogramación de los genes placentarios («transcriptoma placentario»).

Por otra parte, una gran cantidad de estudios sobre la placenta ha puesto de manifiesto la diversidad en la expresión génica de determinados genes en relación con el sexo del feto. Esto ha permitido identificar resultados variables del neurodesarrollo fetal en relación con esa diversidad, lo que sin duda será objeto de estudio en nuevas investigaciones.

> Referencias bibliográficas

- 1. Cheryl S. Rosenfeld (2021): «The Placenta-Brain-Axis» (El eje placenta-cerebro), J Neurosci Res. 99(1) :271-283.

- 2. Cheryl S. Rosenfeld (2020): «Placental serotonin signaling, pregnancy outcomes, and regulation of fetal brain development» (Señales de la serotonina placentaria, consecuencias sobre el embarazo y regulación del desarrollo cerebral del feto), Biology of Reproduction, 102(3), 532-538.

- 3. Horackova H., Karahoda R., Vachalova V., Turkova H., Abad C. & Staud F. (2022): «Functional characterization of dopamine and norepinephrine transport across the apical and basal plasma membranes of human placental syncytiotrophoblast» (Caracterización funcional del transporte de dopamina y norepinefrina a través de las membranas plasmáticas apical y basal del sincitiotrofoblasto placentario), Scientific report / nature portfolio

- 4. Jeremy Gingrich, Elvis Ticiani, Almudena Veiga-Lopez (2020): «Placenta disrupting chemicals and pregnancy» (Sustancias químicas que alteran la placenta y el embarazo), Trends Endocrinol Metab, 31(7): 508-524.

- 5. Jonh D. Aplin, Jenny E. Myers, Kate Timms, Melissa Westwood (2020): «Tracking placental development in health and disease» (Seguimiento del desarrollo de la placenta en la salud y la enfermedad), Nature Review - Endocrinology

- 6. Caichen Zhong, Ruchit Shah, Jukliette Rando et al. (2022): «Placental Morphology in association with autism-related traits in the EARLi study» (Morfología de la placenta y su asociación con rasgos relacionados con el autismo en el estudio EARLi), BMC Pregnancy Childbirth

En el próximo número Especial La Placenta 2 Obesidad e inflamación de la placenta El origen placentario de las enfermedades