Revista Medica | Clínica del Country by Internet Estrategico

ISSN 2248-860X • JUNIO DE 2013 • VOLUMEN 3 - NÚMERO 1

 Editorial

• Clínica del Country: una nueva proyección

 Investigación

• Utilidad diagnóstica de la elastografía en la evaluación de ganglios axilares en pacientes con diagnóstico de cáncer de mama • El histograma en control de calidad de la imagen mamográfica • La desviación estándar del histograma mamográfico como índice de densidad del tejido mamario • Estudio genético de los restos ovulares mediante detección de deleciones y duplicaciones subteloméricas por MLPA

 Casos clínicos

• Nódulo del estroma endometrial: reporte de un caso y revisión de la literatura • Efectos tardíos conjuntivales del docetaxel

 Revisión de temas

• Reconstrucción microquirúrgica de la cara paralizada

 Guías de manejo

• Guía de tratamiento antitrombótico y de prevención de trombosis en el paciente hospitalizado Clínica del Country

Un mundo más feliz empieza con un mundo más sano. Las respuestas de Siemens están mejorando vidas con avances en diagnóstico, terapia y tecnologías IT para la salud.

Contenido

Volumen 3 Número 1 Junio de 2013 Junta Directiva Camilo Casas Ortiz, MD Carlos Kubick Castro Carlos Mahecha Díaz, MD Fernando Robledo Quijano

 EDITORIAL

Presidente

 INVESTIGACIÓN

Consuelo González Pardo

Clínica del Country: una nueva proyección �� 4

Thomas Romero Cohen, MD

Utilidad diagnóstica de la elastografía en la evaluación de ganglios axilares en pacientes con diagnóstico de cáncer de mama �� 6

Carlos Eduardo Esquivel Areiza, MD; Sandra Marcela Gómez Cruz, MD; Andrés Henao Cadavid, MD

Consejo Editorial

El histograma en control de calidad de la imagen mamográfica �� 12

Alfonso Correa Uribe, MD

Mauricio Vergara, MSc

La desviación estándar del histograma mamográfico como índice de densidad del tejido mamario �� 16

Mauricio Vergara, MSc; José F. Robledo, MD; Sandra Gómez, MD; Roxana Aycardi, MD; Nicolás Jiménez, MD

Estudio genético de los restos ovulares mediante detección de deleciones y duplicaciones subteloméricas por MLPA �� 21

Suleima Carpeta, MSc(c); Lorena Sánchez, MSc; Claudia Serrano, MD, MSc; Camilo Hernández de Alba, MD

Editor Jorge Ospina Londoño, MD Director Médico

Subdirector Médico de Desarrollo

Ángela Hoyos Restrepo, MD Jefe Neonatología

Lisbeth Ortiz Tovar Epidemióloga Centro de Investigaciones

Camilo Hernández de Alba, MD Ginecólogo y Obstetra

Mauricio Vergara Edwards Físico asesor

Coordinación y producción Mónica Jimeno Jiménez

 CASOS CLÍNICOS

Producción editorial

Nódulo del estroma endometrial: reporte de un caso y revisión de la literatura �� 24. Sorssy Elena Urzola González, MD; Juan Carlos Ramírez Mejía, MD; Claudia Borrero, MD

Efectos tardíos conjuntivales del docetaxel �� 27

C. Alberto Calle, MD, FACs; Evelyn Coromoto Matheus Torres, MD; Andrea Mello

www.segmente.com Teléfonos: (571) 4255255 exts. 1314, 1393, 1516 Av. calle 26 N° 82-70, Bogotá, D.C. - Colombia

Preprensa e impresión LEGIS S.A.

Carrera 16 Nº 82-57 Teléfonos: 530 0470 - 530 1270 www.clinicadelcountry.com DICIEMBRE 2012 / VOLUMEN 2 - NÚMERO 2

 REVISIÓN DE TEMAS

Reconstrucción microquirúrgica de la cara paralizada �� 30

Carlos López Valderrama, MD

 GUÍAS de manejo

Guía de tratamiento antitrombótico y de prevención de trombosis en el paciente hospitalizado (Clínica del Country) �� 37

Frank B. Pernett A., MD

 Información para los autores ��

Editorial

Clínica del Country: una nueva proyección Thomas Romero Cohen, MD*

ras haber logrado una demostración sólida de existencia a lo largo de sus primeros 50 años al obtener el título de acreditación en calidad superior, la Clínica del Country se prepara ahora para un nuevo e interesante reto, replicar su exitoso modelo de atención en salud. Dado que el crecimiento en los alrededores de la Clínica debió limitarse, surgió la idea de un nuevo hospital en un sector distante, con las mismas características del anterior. Se abren frente a nosotros nuevos horizontes, nuevas oportunidades de continuar con la política de servicio. Es el momento de crear el hospital del futuro. Las nuevas estructuras hospitalarias deberían ser sólidas, amigables para el personal de salud y tener la capacidad de solucionar los problemas asistenciales cotidianos. En un sector estratégico de la ciudad, se erige un edificio de nueve pisos en el que se está ofreciendo una atención de salud de alta complejidad dirigida en su mayoría a una población de afiliados a planes de medicina prepagada y pólizas de seguros. La Clínica La Colina brinda un servicio quirúrgico que comprende las diferentes especialidades, atención obstétrica, hospitalización en diferentes áreas, incluyendo unidades de cuidado intensivo adulto, neonatal e intermedios, con servicios de urgencias y medicina ambulatoria. Quienes tenemos esta tarea estamos conscientes de la gran responsabilidad que el reto representa, pues, aunque gozamos del privilegio de contar con el respaldo de un gran padrino, igualmente debemos mantener el prestigio de una marca posicionada como el top of mind de los bogotanos. El escenario que enfrentaremos es bastante diferente al que existía en el año 1962. Nos encontramos ante un paciente que, al mantenerse actualizado, resulta mucho más demandante, con mayor

requerimiento de información y servicios de lujo, con un pagador intermediario interesado en costos de atención cada vez más bajos, pero con unos estándares de calidad cada vez más altos. La ecuación de servicio se resume en: satisfacción = percepción - expectativa. La expectativa de nuestros pacientes resulta muy alta al ser nuestra Clínica una institución que procede de la Clínica del Country, debido a sus altos estándares de servicio y al posicionamiento histórico en la mente de sus usuarios. Por esta razón, la percepción de nuestros pacientes debe ser la de una experiencia superior. Esto se logra generando una propuesta de valor agregado consistente, basada en definir una cultura corporativa que resulte en el crecimiento y solidez soportados en el trabajo conjunto de las diferentes instancias de la empresa, más allá del credo individual, una conciencia de grupo, un grupo que crece y se vuelve más fuerte para competir con otros gigantes de la salud. Una atención satisfactoria en salud será aquella en la que se perciba un abordaje integral de las necesidades del paciente, incluyendo las no asistenciales. Esto describe el modelo exitoso de la atención de la Clínica del Country, y quienes hemos tenido la oportunidad de vivirlo sentimos la imperiosa necesidad de replicarlo por entender el beneficio holístico que representa para el paciente. El objetivo de la Clínica La Colina es posicionarse en la mente de los bogotanos como una opción de atención hospitalaria segura, efectiva y humana, respondiendo a las expectativas de un modelo históricamente ganador, el modelo uno a uno, de atención personalizada, el modelo de atención en salud de calidad superior, con la huella de la Clínica del Country.

* Director Médico Clínica La Colina.

REVISTA MÉDICA / CLÍNICA DEL COUNTRY

Investigación

Utilidad diagnóstica de la elastografía en la evaluación de ganglios axilares en pacientes con diagnóstico de cáncer de mama CARLOS EDUARDO ESQUIVEL AREIZA, MD*; SANDRA MARCELA GÓMEZ CRUZ, MD**; ANDRÉS HENAO CADAVID, MD***

Resumen

Abstract

Objetivo: describir la utilidad diagnóstica de la elastografía para la caracterización de ganglios axilares en pacientes con cáncer de mama; además, determinar la concordancia de los hallazgos de la elastografía, el examen físico de la axila y el ultrasonido con el diagnóstico histopatológico del ganglio linfático.

Objective: The purpose of this study was to describe the diagnostic role of elastography for the axillary lymph node characterization in breast cancer patients, and to correlate elastographic findings with the axillary physical exam and the lymph node histopathologic diagnosis.

Método: estudio prospectivo de prueba diagnóstica en el que se determinaron concordancias entre pruebas, se valoraron características operativas y se graficaron normogramas de Fagan.

Method: A prospective diagnostic test study with agreement analysis between several test, their sensibility and especifity and Fagan nomograms graphics was done.

Resultados: entre febrero y mayo del 2011, se valoraron los ganglios linfáticos axilares de 24 mujeres, por tres radiólogos expertos en imagen mamaria, con edades comprendidas entre los 33 y 83 años (media de 58,3 años) y diagnóstico confirmado de cáncer de mama, mediante ultrasonido modo B y elastografía (índice de UENO mayor a 4 como positivo), con posterior confirmación histopatológica quirúrgica o percutánea del ganglio linfático. La frecuencia en nuestro estudio para enfermedad metastásica axilar fue del 50%, encontrando 17 pacientes con elastografía positiva y 12 con compromiso histopatológico confirmado. La sensibilidad de la elastografía en el presente estudio fue del 100% con especificidad del 58%. El uso combinado de la elastografía y el ultrasonido demostró una sensibilidad y especificidad del 100%.

Results: Between February and May 2011, three experienced radiologist evaluated axillary lymph nodes in 24 women between 33 and 83 years old (average 58.3 years). Breast cancer diagnosis was positive with B mode sonography and elastrography (UENO index over 4 was considered positive) all with later histopathologic confirmation. We found 50% of the cases with metastatic axillary lymph nodes. The elastography was positive for 17 patients, 12 of them confirmed with metastatic axillary lymph nodes. Elastographic sensibility in the present study was 100%, with 58% specificity. Combined B-mode sonographic and elastographic evaluation improved the sensitivity and especificity to 100%.

Conclusiones: la elastografía podría jugar un papel potencial en la exclusión del compromiso metastásico axilar en pacientes con cáncer de mama, que, asociado al ultrasonido, mejora la precisión diagnóstica.

Introducción El cáncer de mama es una patología de alta incidencia y prevalencia, y un problema de salud pública con una tasa cruda de incidencia de 31,2 por 100.000 habitantes (Globocam Colombia) con 6.655 casos calculados para el 2008. El Instituto Nacional de Cancerología de Bogotá, en el año 2008, diagnosticó 640 casos nuevos (19,4%); de estos, el 73,8% estaba en el grupo de edad entre 35 y 64 años.

Conclusions: Elastography could have a potential role in the axillary lymph nodes metastatic disease exclusion in patients with breast cancer, and the addition of sonography, may improve diagnosed accuracy.

Importancia de las metástasis linfáticas en el cáncer de mama La existencia de tumor en los ganglios linfáticos indica que se ha desarrollado capacidad metastásica y que la enfermedad debería considerarse sistémica. Los tres indicadores principales para el pronóstico del cáncer de mama son la presencia de metástasis en los ganglios linfáticos,1 el diámetro máximo tumoral y el grado histológico.2

* Médico radiólogo, Liga Contra el Cáncer, Seccional Bogotá. ** Médico radiólogo, Centro de Enfermedades Mamarias. Correspondencia: Sandra M. Gómez Cruz, MD. Dirección: Cra. 16 Nº 82-51 6º piso (Bogotá, Colombia). Tel.: + 57 (1) 691 0851. Fax: + 57 (1) 618 3275. Correo electrónico: sgomezcruz@gmail.com *** Médico radiólogo del Centro de Oncología Clínica del Country.

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Algunas series en Colombia han mostrado –del total de ganglios linfáticos resecados quirúrgicamente– metástasis en el 34% de las pacientes que recibieron quimioterapia preoperatoria y en el 16% de las pacientes que fueron intervenidas quirúrgicamente sin quimioterapia preoperatoria.3 La incidencia de invasión ganglionar axilar en revisiones españolas es del 28% (17% en T1a y 30% en T1b)4 y en venezolanas, del 41,32%.5 Aspecto ecográfico de los ganglios linfáticos Las metástasis tienden a afectar a la corteza y estas provocan cambios morfológicos importantes que pueden ser detectados ecográficamente;2 sin embargo, no es posible diferenciar una adenopatía benigna de otra debida a una metástasis de cáncer de mama. Más aún, los ganglios axilares pueden tener una apariencia normal y contener cáncer. La apariencia varía con los tamaños relativos de la corteza y del mediastino, y con el grado de infiltración grasa del mediastino.6,7 Valoración ecográfica de los ganglios linfáticos anómalos El ultrasonido de los ganglios axilares ha demostrado moderada sensibilidad (48,8 al 87,1%) en la detección del compromiso metastásico.8 Existen tres parámetros que pueden valorar los ganglios linfáticos: el primero es determinar si el nódulo es linfático o de otro tipo; el segundo, si el ganglio es ecográficamente normal; y el tercero y más difícil, si es por inflamación o neoplasia que el ganglio aparece anómalo. Debido a las limitaciones del tamaño, suele ser mucho más importante la evaluación de los rasgos morfológicos.9,10,11 Evaluación de los ganglios linfáticos regionales en pacientes sospechosos de cáncer de mama El mayor desafío del especialista en imágenes de la mama es la detección del cáncer subclínico.12 El empleo de nuevas tecnologías busca mejorar la precisión diagnóstica favoreciendo su inclusión en los programas de rastreo de cáncer de mama. Con la técnica de ganglio centinela y/o la linfadenectomía, se sabe si hay ganglios linfáticos axilares comprometidos,13,14 así como el número de los ganglios positivos para metástasis y si estas miden más o menos 2 mm.

JUNIO 2013 / VOLUMEN 3 - NÚMERO 1

En casos en los que se encuentre un ganglio axilar anormalmente engrosado, la biopsia con aguja guiada por ultrasonido puede hacer que el estudio del ganglio centinela sea innecesario. Elastografía Existen nuevos software, como la elastografía, que permite evaluar la rigidez de las áreas por estudiar y añade información a las propiedades morfológicas de la lesión. La elastografía en ganglios axilares no ha sido ampliamente evaluada, no obstante, se ha demostrado su utilidad en diferenciar ganglios linfáticos benignos y malignos a nivel cervical en pacientes con cáncer de tiroides e hipofaringe, con especificidades que alcanzan el 98% y sensibilidades del 83%.15 El estudio sonoelastográfico consiste en una extensión de la palpación y se basa en el hecho de que el tejido canceroso es más duro que el tejido mamario normal adyacente. Cuando se aplica una fuerza externa (estrés) sobre un área de interés, esta fuerza determina una deformación de los tejidos presentes en el área de estudio (distensión).12,16 Se parte del principio de que los nódulos malignos tienden a ser de 5 a 10 veces más rígidos que los benignos. Actualmente, hay dos líneas principales de investigación para determinar su aplicabilidad clínica: una basada en la evaluación de las dimensiones del nódulo antes y después de ejercer compresión sobre el área de interés, y que utiliza un software que torna las lesiones blandas más claras y las rígidas más oscuras. La otra línea se apoya en un software que aplica diferentes espectros de colores a los tejidos, de acuerdo con su rigidez. Habitualmente, se evalúa la lesión en modo B y, posteriormente, se realiza el estudio elastográfico.17 La elastografía ha demostrado utilidad en la evaluación de lesiones en el hígado, tiroides y próstata,18 y en el diagnóstico diferencial de metástasis linfáticas cervicales e inguinales.19,20 La elastografía como técnica no invasiva puede ser un buen predictor del compromiso de los ganglios axilares. El propósito del presente trabajo es demostrar el papel diagnóstico que tiene la elastografía en la caracterización de ganglios axilares metastásicos, con el fin de ofrecer estadificación locorregional al cirujano, que permita racionalizar y realizar cada vez más linfadenectomías 7

Investigación

selectivas y más conservadoras para el manejo, morbilidad quirúrgica y pronóstico de las pacientes (ver figuras 1 y 2).

Material y métodos El presente consiste en un estudio prospectivo de prueba diagnóstica. Entre febrero y mayo del 2011, se incluyeron 24 mujeres con diagnóstico confirmado de cáncer, excluyendo todas las pacientes con antecedente quirúrgico de la axila, prótesis mamarias, quimioterapia neoadyuvante o antecedente de radioterapia axilar, enfermedad linfoproliferativa o inmunológica. En la historia de cada una de las pacientes, se registró la edad, la lateralidad de la lesión y el resultado del examen físico axilar, y, a continuación, se procedió a efectuar la valoración por imágenes. Para el estudio ecográfico, se les llevó a cabo primero exploración axilar del mismo lado del tumor

FIGURA 1. Imagen de ecografía con elastografía donde se muestra un índice de 17 del ganglio estudiado, sugestivo de compromiso axilar. Imagen en modo B donde se visualiza ganglio redondeado con engrosamiento de su corteza y pérdida de su hilio central, hallazgos sugestivos de compromiso axilar, al cual se le demostró, posteriormente, compromiso tumoral.

con equipo Toshiba Aplio XG y transductor de 14 MHz en modo B y posición decúbito lateral en busca de ganglio dominante y/o sospechoso. Posteriormente, se disminuyó la frecuencia del transductor a 7,5 MHz, alcanzándose una frecuencia mayor si el ganglio se encuentra en una posición más superficial, y se colocó la escala Doppler a 2,8 cm/s con la caja de la elastografía cubriendo toda la pantalla y en la parte superior de la misma. Se ubicó el ganglio de interés para luego dividir la pantalla y realizar de 3 a 5 compresiones uniformes (cada ciclo de 1 segundo) de forma paralela a la pared torácica, congelando la imagen y colocando la herramienta de elastografía, evaluando la calidad de la compresión y su velocidad. Se escogió la curva más apropiada y se hizo una medida cuantitativa de esta, teniendo en cuenta que lo que se colorea de azul significa tejido duro; de verde, tejido normal; y de rojo, tejido blando.

FIGURA 2. Imagen de ecografía con elastografía en donde se demuestra un índice de 3 del ganglio estudiado, sugestivo de ausencia de compromiso axilar. Imagen en modo B de ganglio axilar con ecoestructura normal, el cual fue negativo en estudio histopatológico final.

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Se colocó el primer indicador o Row sobre el tejido normal lo más próximo a la lesión y a la misma profundidad en lo posible, y el segundo sobre la lesión por estudiar (el indicador debía estar en toda la lesión; si la lesión era mayor o más pequeña, se debía dibujar) y se calculaba el índice de UENO, siendo menor de 4 indicativo de benignidad y mayor de 4, de sospecha, estándares determinados por el equipo. A todas las pacientes se les realizó confirmación diagnóstica axilar histopatológica quirúrgica o percutánea y los datos se recopilaron en una base de Excel.

Análisis estadístico Las variables del presente estudio fueron categorizadas en forma cualitativa, teniendo en cuenta el diseño de pruebas diagnósticas planteado. De tal forma que, para las variables examen físico, hallazgos ecográficos, cuantificación por elastografía y hallazgo patológico, el resultado fuera reportado como positivo (incluyente de la enfermedad) o negativo (excluyente de esta). En primera instancia, se determinó la concordancia entre las pruebas mediante estadístico Kappa. Se calcularon las medidas operativas de las pruebas: sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo de la prueba positiva, valor predictivo negativo de la prueba negativa y razones de verosimilitud (o likelihood ratio, LR) para las pruebas positiva y negativa, con sus respectivos

FIGURA 3. Nomograma de Fagan para la probabilidad postest de una ecografía.

JUNIO 2013 / VOLUMEN 3 - NÚMERO 1

FIGURA 4. Nomograma de Fagan para la probabilidad postest de una elastografía.

intervalos de confianza. Se graficaron los respectivos nomogramas de Fagan (figuras 3, 4, 5 y 6). Para el cálculo de la muestra, se tuvo en cuenta la ecuación propuesta por Buderer, esperando una sensibilidad del 83% y suponiendo una prevalencia de enfermedad metastásica axilar de cáncer de mama en nuestro medio del 34%.

Resultados La presente corresponde a una investigación con riesgo mínimo, ya que solo se emplearon técnicas y métodos de diagnóstico requeridos de acuerdo con las guías de manejo vigentes para la enfermedad, sin someterlas a ninguna intervención o modificación intencionada de las variables biológicas, fisiológicas, sicológicas o sociales. Se respetaron los conceptos divulgados por la Asociación Médica Mundial y el Ministerio de Salud y Protección Social colombiano. Se incluyeron en este estudio un total de 24 mujeres previo consentimiento verbal, con edades comprendidas entre los 33 y 83 años, y un promedio de edad de 58,3 años (DE 12,4). De las 30 pacientes iniciales, 2 casos se perdieron y 4 pacientes se excluyeron por estadios avanzados y por recibir quimioterapia neoadyuvante. El 62% de las lesiones eran izquierdas. La elastografía fue positiva en 17 pacientes, de las cuales se confirmó enfermedad metastásica axilar en 12 (el 50% de los casos).

FIGURA 5. Nomograma de Fagan para la probabilidad postest de una ecografía o una elastografía positivas.

FIGURA 6. Nomograma de Fagan para la probabilidad postest de una ecografía y una elastografía negativas.

Investigación

Primero, se valoró la concordancia entre las diferentes pruebas empleadas en el proceso diagnóstico. Estos resultados se resumen en la tabla 1. TABLA 1. Concordancias entre las pruebas diagnósticas empleadas Concordancias Examen físico * Patología Ecografía * Patología Elastografía * Patología Examen físico * Elastografía Ecografía * Elastografía Examen físico * Ecografía Ecografía o elastografía * Patología Ecografía y elastografía * Patología

Valor de Kappa 0,58 0,58 0,58 0,29 0,36 0,65 0,58 1,00

Sig. 0,00 0,00 0,00 0,04 0,05 0,00 0,00 0,00

La tabla 2 expone los valores de la utilidad diagnóstica para los distintos parámetros estimados con respecto al resultado histopatológico axilar como patrón de oro.

Discusión y conclusiones El ultrasonido ha sido una técnica frecuentemente utilizada en la detección de compromiso axilar (modo B y Doppler), sin embargo, no existen criterios estandarizados para su caracterización.18 Al revisar la literatura encontramos pocos estudios de elastografía para la valoración de ganglios linfáticos axilares. En senología, su utilidad se plantea para mejorar el desempeño del médico radiólogo con poca experiencia como complemento a la evaluación ecográfica de los nódulos mamarios21 sin aumentar significativamente el tiempo del

estudio. Usada de forma aislada, puede no ser más eficaz que otras técnicas como la ecografía. La sensibilidad y especificidad de la elastografía en el presente estudio fue del 100 y 58% respectivamente (VPP:70%; VPN:100%) frente al ultrasonido con una sensibilidad del 75% y especificidad del 83%, y el examen físico con sensibilidad del 58% y especificidad del 100%. Se pudo comprobar aumento en la detección de metástasis ganglionares al combinar ultrasonido y elastografía, lo que está en concordancia con el estudio efectuado por Jae Jeong Choi y colaboradores,18 en el que encontraron diferencias significativas en la elasticidad de los ganglios metastásicos y reactivos. Como limitante del estudio, debemos mencionar el tamaño de muestra. La utilidad del método analizado en poblaciones más grandes y caracterizadas podría permitir la emisión de recomendaciones extrapolables a la población general. También deben considerarse limitantes anatómicas que pueden implicar variaciones en la utilidad diagnóstica de la prueba, tales como el volumen del panículo adiposo del hueco axilar y la no exacta correlación ganglio a ganglio entre la evaluación imagenológica e histopatológica. Sin embargo, la tendencia demuestra que la elastografía es una técnica fácil de realizar y una buena predictora de compromiso axilar metastásico en pacientes con cáncer de mama, que mejora el rendimiento diagnóstico asociado a la ecografía y al examen físico.

TABLA 2. Utilidad diagnóstica del examen físico, la ecografía y la elastografía Examen físico Ecografía Elastografía Eco o elastografía Eco y elastografía

Sensibilidad

Especificidad

VPP

VPN

LR positivo

0,58 0,75 1,00 1,00 1,00

1,00 0,83 0,58 0,58 1,00

1,00 0,81 0,70 0,70 1,00

0,70 0,77 1,00 1,00 1,00

Inf 4,50 2,40 2,40 Inf

IC 95% LR positivo [0,95,236] [1,22,17] [1,19,4,33] [1,19,4,33] [1,65,380]

LR negativo 0,42 0,30 0,00 0,00 0,00

IC 95% LR negativo [0,23,0,84] [0,11,0,83] [0,00,1,05] [0,00,1,05] [0,00,0,61]

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Referencias 1. Fisher B, Bauer M, Wickerham DL, Redmond CK, Fisher ER, Cruz AB, et al. Relation of number of positive axillary nodes to the prognosis of patients with primary breast cancer. An NSABP update. Cancer 1983;52(9):1551-7. 2. Stavros T. Breast ultrasound. 2nd ed. Philadelphia: Marban; 2006. p. 834-76. 3. Mejía M, Jaramillo LF. Carcinoma canalicular infiltrante de glándula mamaria: análisis descriptivo Hospital Universitario San Ignacio, 1995-2002. Universitas Medica 2004;45(1):13-6. 4. Gómez CG, Carreira JM, Losada JA, Vales EC, Pena JC, Villanueva JM, et ál. Invasión ganglionar axilar en el carcinoma mamario T1a y T1b. Cir Esp 2003;73(3):166-9. 5. Godoy AJ, Betancourt L, Parada D, Osorio S. Factores predictivos de metástasis ganglionares axilares en cáncer de mama menor de 2 centímetros. Rev Venez Oncol 2007;19(4):302-12. 6. Rubaltelli L, Proto E, Salmaso R, Bortoletto P, Candiani F, Cagol P. Sonography of abnormal lymph nodes in vitro: correlation of sonographic and histologic findings. AJR Am J Roentgenol 1990;155(6):1241-4. 7. Vassallo P, Wernecke K, Roos N, Peters PE. Differentiation of benign from malignant superficial lymphadenopathy: the role of high-resolution US. Radiology 1992;183(1):215-20. 8. Álvarez S, Añorbe E, Alcorta P, López F, Alonso I, Cortés J. Role of sonography in the diagnosis of axillary lymph node metastases in breast cancer: a systematic review. AJR Am J Roentgenol 2006;186(5):1342-8. 9. Cardenosa G. Breast imaging. 1a ed. Buenos Aires: Journal; 2005. p. 93-134. 10. Bruneton JN, Caramella E, Héry M, Aubanel D, Manzino JJ, Picard JL. Axillary lymph node metastases in breast cancer: preoperative detection with US. Radiology 1986;158(2):325-6. 11. Choi YJ, Ko EY, Han BK, Shin JH, Kang SS, Hahn SY. High-resolution ultrasonographic features of axillary lymph node metastasis in patients with breast cancer. Breast 2009;18(2):119-22.

JUNIO 2013 / VOLUMEN 3 - NÚMERO 1

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Investigación

El histograma en control de calidad de la imagen mamográfica MAURICIO VERGARA, MSc*

Antecedentes La imagen mamográfica digital es una representación bidimensional de la distribución de fotones que emergen del paciente y son capturados por el detector. Para establecer la distribución espacial de estos fotones, el detector es representado por una matriz de más 1.000 x 1.000 celdas (1 MB de pixeles) de 50 a 120 micrones. El detector y la electrónica asociada transforman el número de fotones que llegan a cada pixel durante el tiempo de exposición (milisegundos), en un pulso eléctrico de altura proporcional a estos fotones. A continuación, se establece una correspondencia entre el tamaño de estos pulsos y una escala de tonos de grises (4.096 grises o 12 bits, o más, en mamografía digital). En resumen, tenemos una matriz de pixeles con un número (tono de gris) que representa la intensidad de fotones que incidieron en cada pixel y se muestran en un monitor o en película (figura 1). Matriz imagen

Pixel

Pulso eléctrico

alturas de pulsos en pixeles Tonos de gris en pixeles

FIGURA 1. La matriz imagen y reemplazo de pulsos en cada pixel por un tono de gris. Esta situación se representa gráficamente como el número de pixeles asociado a cada tono de gris en una imagen en particular: el histograma. El histograma excluye la posición de los pixeles en el detector, solo muestra la distribución de grises y su correlación con las diferentes densidades de los

tejidos en el objeto. La presencia de tejidos densos se visualiza por valores significativos (número de pixeles) a la derecha de la escala horizontal de grises. Tonos bajos (tejido de alta densidad) de gris corresponden a valores altos en la escala; tonos oscuros (tejidos de baja densidad) a valores bajos (negro es 0, blanco es 4.096 para una escala de 12 bits).

Material y método Ahora bien, es claro que el histograma de la imagen de un mismo objeto (fantoma CIRS), adquirida en condiciones similares de exposición (kVp y mAs), debe ser una constante para cada modelo de mamógrafo. Aún más, debemos esperar que entre diferentes modelos los histogramas de un mismo fantoma sean muy similares. De aquí nuestra propuesta de utilizar el histograma del fantoma como una herramienta para evaluar el estado operacional de un mamógrafo digital. Desviaciones en la calidad de la imagen, con respecto a un estándar de óptima calidad, deberían reflejarse en el histograma. Para establecer correlaciones entre distintos mamógrafos, se requiere que sus histogramas se ‘normalicen’ a una misma escala de grises (12 bits u 8 bits) y a una altura máxima del número de pixeles (0 a 1). Para este estudio, se adoptó el estándar de 28 kVp y 70 mAs en la exposición, y 8 bits de grises para la cuantificación del histograma. El estándar de exposición refleja los valores más frecuentes en mamografía (en modo automático) para el fantoma CIRS. La matriz de pixeles es la propia en cada uno de los mamógrafos utilizados (cinco modelos Selenia de Hologic y Mam de GE con digitalizador Profect de Fuji). Para acceder a los histogramas, las imágenes originales DICOM de 12 bits fueron transferidas desde el procesador del mamógrafo a una memoria auxiliar en formato

* Clínica del Country (Bogotá, Colombia).

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TIFF de 8 bits. Esto último permite su procesamiento y visualización en un PC común. Los histogramas de estas imágenes fueron generados en el PC utilizando el software ImageJ (National Institutes of Health, USA). Este software requiere definir los bordes (ROI) de la imagen de la mama con respecto al fondo (área sin tejido). La definición de los bordes en forma manual (ROI poligonal) es una tarea lenta y afecta a distorsiones. Problema que se resolvió comparando histogramas de una misma imagen (fantoma CIRS) (figura 2) con bordes en un ROI poligonal y con un ROI rectangular que incluye los bordes visuales de la mama (figura 3). El análisis de estos histogramas mostró que ambos tenían la misma distribución con una sola diferencia: el número de pixeles que representan el valor 0 (tono negro), correspondiente al fondo de la imagen presente en el ROI rectangular y no en el manual. Eliminando en el histograma del ROI rectangular el valor 1 correspondiente al fondo, ambos histogramas (el manual y el rectangular) se mostraron idénticos. El método con ROI rectangular y supresión del valor 0 requiere solo unos pocos segundos y define fielmente el histograma del tejido mamario (excluye el fondo de la imagen). Con esta herramienta (histograma de imagen del fantoma CIRS), se obtuvieron registros en 4 sistemas Selenia y sistemas Mamm-Profect, con exposiciones en modo automático. Los valores nominales de kVp de estas exposiciones fueron comparados con los registrados, en una segunda e idéntica exposición, con un dosímetro (Unfors Xi). La calidad

FIGURA 2. Imagen mamográfica del fantoma CIRS. Exposición de 28 kVp y 70 mAs en mamógrafo Selenia (Hologic). El marco blanco define el ROI rectangular que incluye el fantoma y el área parcial del fondo.

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FIGURA 3. Comparación de histogramas fantoma CIRS, con ROI manual (poligonal) que excluye totalmente el fondo y ROI rectangular que incluye la imagen de la mama y el área parcial del fondo. radiográfica de la imagen del fantoma se evaluó midiendo la razón señal/ruido S/N en la zona del tejido mamario (ROI circular central) y la detección visual de los artefactos propios del fantoma. Los registros de kVp (nominal y medido) y S/N proveen información sobre el comportamiento correcto del modo automático del equipo mamográfico propiamente, excluyendo el procesamiento digital de la imagen. El histograma representa el comportamiento global del sistema mamográfico.

Resultados En la figura 4, se muestran los histogramas del fantoma CIRS obtenidos en tres mamógrafos Selenia (Hologic). En el caso del equipo Selenia3, se evidencian los histogramas inicial y posterior a la intervención del servicio técnico (calibración).

FIGURA 4. Histogramas equipos Selenia1, Selenia2 y Selenia3. 13

Investigación

La tabla 1 muestra los valores de los parámetros de estos histogramas. Es interesante observar la gran similitud entre ellos y la mejoría lograda en la unidad 3 luego de su calibración (Selenia3c), específicamente en la forma de la distribución y valores de sus parámetros. TABLA 1 Equipo Selenia1 Selenia2 Selenia3i Selenia3c

Mean 70,3 65,1 72,6 70,2

StdDev 25,4 24,7 26,7 24,6

Mode 74,4 72,4 75,4 76,4

En la figura 5, se observa el histograma de un mamógrafo análogo GE con un procesador digital tipo CR de Fuji (Profect). Es notoria la falta de contraste en el borde del fantoma al comparar con la imagen del mismo fantoma en el sistema Selenia (figura 2). Ello está implícito en el histograma por la presencia de un pico secundario en la zona de los tonos gris oscuro, que se confunde con la zona del fondo. El pico principal (mode) está desplazado hacia la derecha, con un valor 87, que se compara con el valor 74 a 76 para el sistema Selenia: el sistema GE + Profect muestra más tonos claros.

FIGURA 6. Histogramas fantoma CIRS en sistemas CR Profect (Fuji) con mamógrafo análogo y sistema DR Amulet (Fuji). los picos máximos (mode) del Amulet están más a la derecha que en el Selenia. Ello resume dos estrategias diferentes de visualización en mamografía: el sistema Selenia demuestra más contraste. El sistema Amulet simula más fielmente la imagen clásica de la mamografía de película, con una degradación más suave en la tonalidad de grises. TABLA 2 Mean

StdDev

Mode

Profect1

82,7

28,3

92,3

Profect2

75,6

30,6

Amulet H

109,8

40,2

129

Amulet N

106,5

39,3

124

Conclusiones

FIGURA 5. Histograma de mamógrafo GE con digitalizador Fuji (CR

Profect).

En la figura 6, se muestran histogramas del fantoma CIRS en un sistema CR (Profect, Fuji) y un equipo DR (Amulet, Fuji). La tabla 2 resume sus características. De la tabla 2 es claro que los sistemas Fuji (Profect y Amulet) exponen imágenes con una mayor variedad de tonos de grises que el sistema Hologic (Selenia): la StdDev es mucho más amplia. Aún más, 14

El histograma de un fantoma resume gráficamente y cuantifica con solo tres parámetros (promedio, desviación estándar y modo) la estructura de la imagen mamográfica, entregando un instrumento simple de obtener y que permite comparar el estado operacional de un mismo sistema mamográfico digital y entre diferentes sistemas. Anormalidades en el histograma actual, al comparar con una referencia obtenida en condiciones operacionales óptima, son una alerta para solicitar la intervención del servicio técnico y certificar su eficacia.

Referencias 1. Dougherty G. Digital image processing for medical applications. Cambridge University Press; 2009. 2. Birkefellner W. Applied medical image processing. CRC Press; 2011. 3. Bushberg JT, Seibert JA, Leidholdt EM, Boone JM. The essential physics of medical imaging. 2nd ed. Lippincot Williams & Wilkins; 2002.

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Investigación

La desviación estándar del histograma mamográfico como índice de densidad del tejido mamario MAURICIO VERGARA, MSc*; JOSÉ F. ROBLEDO, MD*; SANDRA GÓMEZ, MD**; ROXANA AYCARDI, MD***; NICOLÁS JIMÉNEZ, MD*

Antecedentes La densidad mamaria es considerada actualmente como un factor de riesgo moderado independiente para el desarrollo de cáncer de mama; la mayoría de los estudios realizados han mostrado un incremento de 4 a 6 veces en el riesgo de cáncer de las mujeres con mamas densas comparativamente con las mujeres con mamas con densidad menor al 50%. Este riesgo es mayor incluso que el atribuible a factores como la nuliparidad y la menarquia temprana.1 La mama madura presenta cambios durante las diferentes fases del ciclo ovárico, en relación con los niveles de estrógenos y progesterona, los cuales se elevan en la fase folicular aumentando la proliferación celular y llegando a su máximo incremento en la fase lútea;2 esto se demuestra en mamografías como una mayor densidad del parénquima durante la fase lútea comparativamente con la densidad en la fase folicular.3 En la perimenopausia, el 50% de las mujeres muestran una densidad mamaria mayor del 50%.4 En la menopausia, la reducción de estrógenos y progesterona anula la fase proliferativa del ciclo menstrual, causando una regresión del tejido lobular, preservándose el sistema ductal proximal; la mamografía evidencia un incremento en la radiolucencia.5 El 34% de las mujeres entre los 75-79 años presenta reemplazo graso total del parénquima y el 30% llega a tener una densidad igual o mayor al 50%.6 Los métodos de medición de la densidad mamaria y la asociación de medidas cuantitativas de densidad con riesgo de cáncer de mama

han cobrado importancia en la última década; en 1976, Wolfe describió una clasificación de los tipos de parénquima mamario usando criterios cuantitativos y cualitativos, y fue el primero en relacionar la densidad mamaria con el riesgo de cáncer de mama. Describió tres categorías: categoría N1 para las mamas con reemplazo graso con pequeños focos de displasia y sin evidencia de ductos; categoría P1 para mamas con reemplazo graso, evidencia de ductos prominentes en la porción anterior que ocupaban menos de ¼ del volumen del seno y con bandas de ductos que podían extenderse a uno de los cuadrantes; categoría P2, que se refiere al patrón ductal prominente que ocupa más de ¼ del volumen de la mama; y la categoría DY, que muestra un severo compromiso con displasia que oscurece y oculta el patrón ductal prominente.7 Esta clasificación se usó irregularmente y los estudios posteriores demostraron una correlación interobservador del 52% y una asociación entre el riesgo de cáncer y las categorías P2 y DY menores a las reportadas originalmente por Wolf;8,9 incluso algunos estudios reportaron una débil o nula asociación.8 The Breast Imaging and Data System (BI-RADS) no se describió como un sistema de medida de la densidad mamaria, pero determinó una clasificación de cuatro categorías (mama enteramente grasa, mama con densidades fibroglandulares dispersas, mamas heterogéneamente densas y mamas extremadamente densas, las cuales pueden ocultar lesiones en la mamografía).10 A pesar de estar basada en una apreciación cuantitativa y de su amplia adherencia a nivel mundial,

* Clínica del Country (Bogotá, Colombia). ** Centro de Enfermedades Mamarias (Bogotá, Colombia). *** Sabbag Radiólogos (Barranquilla, Colombia).

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la correlación interobservador de la determinación de la densidad mamaria en el BI-RADS es moderada con un K de 0,43 a 0,59.11,12 Con el fin de disminuir la subjetividad en la cuantificación y clasificación de la densidad del parénquima mamario y de homogeneizar la variabilidad interobservador, se plantea la necesidad del uso de métodos cuantitativos en la mamografía digital, como el que se propone en este artículo. La imagen radiográfica digital es una representación bidimensional de la distribución de fotones que emergen del paciente y son capturados por el detector. El área del detector se reemplaza por una matriz virtual de celdas (pixeles), y en cada pixel el número de fotones registrados se convierte en un pulso eléctrico cuya amplitud, finalmente, se representa por un tono de gris de una escala del negro al blanco, con miles de tonos intermedios. Esta situación se representa gráficamente como el número de pixeles asociado a cada tono de gris en una imagen en particular: el histograma. El histograma excluye la posición de los pixeles en el detector, solo muestra la distribución de grises y su correlación con las diferentes densidades de los tejidos en el objeto. La presencia de tejidos densos se visualiza por valores significativos (número de pixeles) a la derecha de la escala horizontal de grises. Tonos bajos (tejido de alta densidad) de gris corresponden a valores altos en la escala; tonos oscuros (tejidos de baja densidad) a valores bajos (negro es 0, blanco es 4.096 para una escala de 12 bits). En otras palabras, la distribución de grises en el histograma mamográfico refleja la distribución de tejidos mamarios según sus densidades. La hipótesis de este trabajo es que un parámetro del histograma (la desviación estándar) es un excelente índice cuantitativo de la densidad global de la mama. El interés clínico por validar un índice de densidad está fundamentado por una amplia literatura que establece una correlación positiva entre densidad de la glándula y riesgo de cáncer.12 Sin embargo, en la rutina clínica, esta correlación se evalúa con base en la interpretación subjetiva de la distribución de grises en la imagen mamográfica final. La validación de la desviación estándar del

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histograma entregaría una herramienta para soportar cuantitativamente esta correlación y su uso diagnóstico.

Material y métodos Estos antecedentes justifican el análisis de la distribución de grises en el histograma específico de cada imagen mamográfica digital para establecer la presencia y el tamaño (número de pixeles) de masas de alta densidad. Para determinar correlaciones entre diferentes mamografías, se requiere que las imágenes se adquieran en condiciones de exposición (kVp y más) similares y sus histogramas se ‘normalicen’ a una misma escala de grises (12 u 8 bits) y a una altura máxima del número de pixeles (0 a 1). Para este estudio, se adoptaron el estándar de 28 kVp y 70 más en la exposición, y 8 bits de grises para la cuantificación del histograma. El estándar de exposición refleja los valores más frecuentes en mamografía (en modo automático). La matriz de pixeles elegida es la norma en los mamógrafos utilizados (modelos Selenia de Hologic). Para obtener los histogramas, las imágenes originales DICOM de 12 bits fueron transferidas desde el procesador del mamógrafo a una memoria auxiliar en formato TIFF de 8 bits. Esto último permite su procesamiento y visualización en un PC común. Los histogramas de estas imágenes fueron generados en el PC utilizando el software ImageJ (National Institutes of Health, USA). Este software requiere definir los bordes (ROI) de la imagen de la mama con respecto al fondo (área sin tejido). La definición de los bordes en forma manual (ROI poligonal) es una tarea lenta y afecta a distorsiones. Este problema se resolvió comparando histogramas de una misma imagen (fantoma CIRS) con bordes en un ROI poligonal y con un ROI rectangular que incluye los bordes visuales de la mama. El análisis de estos histogramas mostró que ambos tenían la misma distribución con una sola diferencia: el número de pixeles con el valor 0 (tono negro), correspondiente al fondo de la imagen presente en el ROI rectangular y no en el manual. Eliminando en el histograma del ROI rectangular el valor correspondiente al fondo, ambos histogramas (el manual y el rectangular) se mostraron idénticos. El 17

Investigación

método con ROI rectangular y supresión del valor 0 precisa solo unos pocos segundos y define fielmente el histograma del tejido mamario (excluye el fondo de la imagen) (ver figuras 1 y 2). Ahora solo nos falta definir un parámetro del histograma que acuse cuantitativamente la presencia de tejidos de alta densidad. El formato de ImageJ entrega los siguientes parámetros del histograma: media promedio, desviación estándar (StdDev) y máximo (mode). El candidato más favorable es la StdDev, pues las imágenes mamográficas son intrínsecamente de alto contraste –incluyen pixeles con valores bajos de grises (tonos oscuros) y valores altos de la StdDev acusarán la presencia de tonos claros, correspondientes a masas de alta densidad–.

Resultados En una primera muestra de 58 mamografías craneocaudales (CC) derechas con BIRADS menores a 5, registradas con valores de exposición de 28 kVp y 60 a 70 mAs, se compararon sus promedios, StdDev y mode para dos rangos de edades: menores de 50 años y mayores de 49. En ambas series, las imágenes fueron seleccionadas secuencialmente. En la primera muestra, la edad mínima fue de 39 años, máxima de 50 y mediana de 45. En la segunda muestra, la edad mínima fue de 51 años, máxima de 78 y mediana de 57. La diferencia entre ambas muestras fue máxima para la StdDev (figuras 3 y 4). El valor de corte en las edades fue levemente modificado (49 años) midiendo la diferencia

60 55 50

57,1

48,45

49,3

stdDev

45 40 35

42,025

41,525

34,075

30 25

24,2

20 edad < 49

FIGURA 1. Imagen mamográfica del fantoma CIRS. Exposición de 28 kVp y 70 mAs en mamógrafo Selenia (Hologic).

edad > 48

FIGURA 3. Distribución de la desviación estándar (StdDev)

en histogramas de 58 mamografías negativas según edades. Representación diagrama de caja. La caja define percentiles 75% y 25%.

Promedio

80 75 70 65 60 55 50 edad < 49

FIGURA 2. Comparación de histogramas fantoma CIRS, con ROI manual (poligonal) que excluye totalmente el fondo y ROI rectangular que incluye la imagen de la mama y el área parcial del fondo.

edad > 48

FIGURA 4. Distribución del valor promedio del histograma en dos series de edades.

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(delta) entre los percentiles 25% de la StdDev de una muestra y el 75% de la segunda para valores de edad en el rango de 46 a 54 años; el máximo (valor positivo) se obtuvo para 49 años (figura 5). La comparación entre ambas muestras (test de Student) se hizo utilizando los percentiles de sus valores registrados.13 Su diferencia resultó altamente significativa (p = 0,0019), lo cual soporta la elección de la StdDev como índice de densidad (figura 6). El mismo análisis se completó para 17 mamografías histológicamente positivas, obtenidas en condiciones de exposición similares a las negativas. En esta muestra, las edades fueron de un mínimo de 36 años, máxima de 86 y mediana de 57. Esta mediana coincide con la del grupo de casos negativos y edades superiores a 49 años. No obstante, como se muestra en la (figura 7), la 1 0

-1

edad años

-2 -3 -4 -5 -6 -7

FIGURA 5. Diferencias (delta) entre percentil menor (25%) y mayor (55%) para establecer edad de corte (edad años) que optimice la diferencia entre ambas muestras.

distribución de sus valores de StdDev se asemeja a una muestra de edades menores, en un rango asociado a tejidos de alta densidad.

Conclusiones Nuestros resultados muestran sólidamente que la desviación estándar del histograma de la imagen mamográfica es un índice confiable de la densidad del tejido mamario. También demostramos que las glándulas con diagnóstico histológico de cáncer presentan significativamente valores altos de densidad, tanto comparadas con glándulas negativas en diferentes pacientes como con la contralateral del mismo paciente. Ello confirmaría la percepción clínica de que la alta densidad es un factor importante de riesgo de enfermedad maligna. Es una limitante de este trabajo el uso exclusivo del sistema Selenia de Hologic. Deberíamos esperar conclusiones similares, pero con valores diferentes, en otros sistemas mamográficos. Otros sistemas presentan histogramas distintos. Es el caso de los sistemas CR Profect de Fuji, como se muestra en la (figura 8). Ambos histogramas corresponden a imágenes adquiridas en un mismo fantoma CIRS, en condiciones de exposición similares. Sus diferencias son obvias, sin embargo, deberíamos esperar conclusiones similares a las presentadas en este trabajo. Para este efecto, los autores están completando un estudio paralelo con el sistema CR Profect, de amplia disponibilidad local. 60

55 50

StdDev

edad < 49

edad > 48

sin Ca <49 a con Ca sin Ca >48 a

20 0%

20%

40%

60%

80%

percentiles

FIGURA 6. Distribución StdDev en 58 histogramas según edades.

Representación en percentiles.

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20%

40%

60%

80%

100%

FIGURA 7. Distribución de percentiles de la StdDev para tres

muestras. Dos negativas, con edades < 49 años y > 48 años. La tercera muestra es de casos con diagnóstico histológico de cáncer de mama.

Investigación

4. White E, Velentgas P, Mandelson MT, Lehman CD, Elmore JG, Porter P, et al. Variation in mammographic breast density by time in menstrual cycle among women aged 40-49 years. J Natl Cancer Inst 1998;90(12):906-10. 5. Ursin G, Parisky YR, Pike MC, Spicer DV. Mammographic density changes during the menstrual cycle. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2001;10(2):141-2. 6. Wolfe JN. Breast patterns as an index of risk for developing breast cancer. AJR Am J Roentgenol 1976;126(6):1130-7. 7. Oza AM, Boyd NF. Mammographic parenchymal patterns: a marker of breast cancer risk. Epidemiol Rev 1993;15(1):196-208.

FIGURA 8. Histograma mamográfico de un sistema CR Profect de

Fuji y un DR Selenia (Hologic) para un mismo fantoma CIRS.

Referencias 1. Söderqvist G, Isaksson E, von Schoultz B, Carlström K, Tani E, Skoog L. Proliferation of breast epithelial cells in healthy women during the menstrual cycle. Am J Obstet Gynecol 1997;176(1 Pt 1):123-8. 2. Graham SJ, Stanchev PL, Lloyd-Smith JO, Bronskill MJ, Plewes DB. Changes in fibroglandular volume and water content of breast tissue during the menstrual cycle observed by MR imaging at 1.5 T. J Magn Reson Imaging 1995;5(6):695-701. 3. Stomper PC, D’Souza DJ, DiNitto PA, Arredondo MA. Analysis of parenchymal density on mammograms in 1353 women 25-79 years old. AJR Am J Roentgenol 1996;167(5):1261-5.

8. Saftlas AF, Szklo M. Mammographic parenchymal patterns and breast cancer risk. Epidemiol Rev 1987;9:146-74. 9. American College of Radiology. Breast imaging reporting and data system (BI-RADS). Reston, VA: American College of Radiology; 1993. 10. Berg WA, Campassi C, Langenberg P, Sexton MJ. Breast Imaging Reporting and Data System: inter- and intraobserver variability in feature analysis and final assessment. AJR Am J Roentgenol 2000;174(6):1769-77. 11. Byng JW, Yaffe MJ, Jong RA, Shumak RS, Lockwood GA, Tritchler DL, et al. Analysis of mammographic density and breast cancer risk for digitized mammograms. Radiographics 1998;18(6):1587-98. 12. Vergara M, Aycardi R. Estimación cuantitativa de la densidad mamográfica. Revista Médica Clínica del Country 2012;2(1):13-5. 13. Cleveland WS. The elements of graphing data. Wadsworth Advanced Books and Software; 1985.

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Estudio genético de los restos ovulares mediante detección de deleciones y duplicaciones subteloméricas por MLPA SULEIMA CARPETA, MSc(c)*; LORENA SÁNCHEZ, MSc**; CLAUDIA SERRANO, MD, MSc***; CAMILO HERNÁNDEZ DE ALBA, MD+

El aborto espontáneo se presenta en el 10 al 15% de las gestaciones reconocidas clínicamente, y, en más del 60% de los casos, obedece a una anomalía cromosómica.1,2 El análisis genético de los restos ovulares se realiza, habitualmente, por técnicas citogenéticas convencionales, empleando cultivos celulares. Sin embargo, la tasa de falla por no crecimiento es de hasta el 42%, quedando un alto porcentaje de pacientes sin diagnóstico. Esto supone una gran limitante para un adecuado manejo clínico y un asesoramiento genético dirigido en las parejas abortadoras. La utilización de técnicas moleculares alternas a la citogenética convencional, como la hibridación in situ fluorescente (FISH) y la multiplex ligation-dependant probe amplification (MLPA), han permitido evaluar aneuploidías, duplicaciones, microdeleciones y mutaciones puntuales, con gran sensibilidad y especificidad, convirtiéndose en técnicas herramientas de diagnóstico rápido.

Objetivo Analizar los resultados obtenidos mediante el estudio de restos ovulares empleando la técnica de MLPA subteloméricas, determinando las frecuencias de las alteraciones cromosómicas y comparándolas con lo reportado en la literatura.

Materiales y métodos Se trata de un estudio descriptivo y retrospectivo en 125 muestras remitidas al Centro de *Bióloga, citogenetista, magíster en Genética Humana, Genetix. **Microbióloga, magíster en genética humana, Genetix. ***Ginecóloga, obstetra, genetista, directora científica de Genetix, adscrita a la Clínica del Country. + Ginecólogo, obstetra, alto riesgo, adscrito a la Clínica del Country.

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Resumen La evaluación citogenética de los abortos tempranos mediante la aplicación de técnicas moleculares como la MLPA (multiplex ligation-dependant probe amplification) permite la identificación de alteraciones cromosómicas numéricas y estructurales en forma rápida y exacta. La asesoría genética que se deriva de su aplicación es útil para, en caso de ser positiva, objetivar la causa del aborto, establecer la posibilidad de repetición y reducir el nivel de ansiedad generado en la pareja por la pérdida.

Investigación en Genética Humana y Reproductiva Genetix, entre el período de enero a agosto del 2012. Las muestras fueron tomadas de abortos retenidos durante el legrado obstétrico, biopsia transvaginal de vellosidades coriales o histeroscopia y fueron almacenadas en etanol al 100% y una vez ingresadas en el laboratorio se seleccionaban las vellosidades en el estereomicroscopio para evitar el análisis de decidua y la contaminación materna. Las muestras que no contenían vellosidades coriales fueron excluidas. Se seleccionaron 10-20 mg de tejido y se realizó la extracción de ADN con el kit QIAamp DNA Mini. Se amplificó con el kit MLPA SALSA P070 de MRC Holland. El análisis se realizó aplicando protocolos estándar del fabricante. Se definió como trisomía un resultado en el cual hay duplicación de la región subtelomérica de brazo largo y brazo corto del mismo cromosoma; y la monosomía, como una deleción subtelomérica del brazo corto y largo del mismo cromosoma.

Investigación

Introducción

Investigación

Los resultados fueron consignados en una base de datos para su posterior análisis. La comparación de los resultados obtenidos con respecto a otras publicaciones se realizó mediante el programa Epidat. Se consideró como significativo un p < 0,05.

Resultados De las 125 muestras analizadas, 56 (44,8%) presentaron una alteración cromosómica y 69 (55,2%) fueron normales, como se analiza en la tabla 1. Las trisomías autosómicas se observaron en 26 de las 56 anormales (46,42%), siendo el grupo de alteraciones más frecuentes. La monosomía X se encontró en el 21,42% de los casos. Se observaron microdeleciones y duplicaciones en el 12,5 y 14,28% respectivamente, y dobles alteraciones cromosómicas en el 5,34%, como se detalla en la tabla 2. Estas últimas fueron una doble trisomía del cromosoma 13 y 20, una trisomía del cromosoma 10 con una duplicación subtelomérica del X y una trisomía del 15 con monosomía del 2. Dentro del grupo de trisomías, la trisomía 21 se presentó con mayor frecuencia (16,07%), seguida de las trisomías 16 (7,14%), 15 y 13 (5,35% cada una). En menor frecuencia se encontraron trisomías en los cromosomas 20, 22, 18, 14, 9 y 2. En la tabla 3, se describen alteraciones halladas con mayor frecuencia.

Discusión En este estudio, se analizaron 125 muestras de restos ovulares mediante MLPA y se observaron 56 (44,8%) con alteraciones cromosómicas. Estos valores son similares a los reportados a nivel TABLA 1. Resultados de MLPA anormales y normales en productos de aborto Resultado Anormal Normal Total

n 56 69

% 44,8 55,2

125

TABLA 2. Alteraciones cromosómicas analizadas por MLPA en muestras de productos de aborto Alteración Trisomías Monosomías Microdeleciones subteloméricas Microduplicaciones subteloméricas Dobles alteraciones Total

n 26 12 7 8 3 56

% 46,42 21,42 12,5 14,28 5,35 22,4

TABLA 3. Aneuploidías en diferentes cromosomas analizadas por MLPA

Trisomía 21

Aneuploidía

16,07

Trisomía 22

1,78

Trisomía 20

5,57

Trisomía 18

1,78

Trisomía 16

7,14

Trisomía 15

5,35

Trisomía 14

1,78

Trisomía 13

5,35

Trisomía 9

1,78

Trisomía 2

1,78

Monosomía X

21,42

Total

67,85

mundial respecto al estudio citogenético convencional del aborto. Las alteraciones más frecuentes fueron las trisomías en el 46,42% de los casos, seguidas de la monosomía X con el 21,42%. Los estudios realizados por Simpson y Leigh en revisiones norteamericanas reportan una tasa de trisomías autosómicas del 50% y de monosomía de X del 20% (p > 0,05).5,6,7 En nuestro estudio, la trisomía 21 fue la más frecuente, observándose en el 16,07%, seguida de la trisomía 16 con el 7,14%. Estos datos contrastan con los reportes que indican que la trisomía 16 es la más usual en estudios citogenéticos de aborto (p < 0,05). Nuestros resultados evidenciaron una frecuencia casi dos veces mayor para trisomía 21, lo cual podría explicarse por el análisis de edades gestacionales, que son menores en otros estudios,8 siendo en ellos inferiores a 12 semanas. En nuestra población, encontramos pérdidas gestacionales de hasta 34 semanas. Estos datos también fueron estadísticamente significativos (p < 0,05). Las dobles trisomías encontradas en este análisis corresponden a un 2,4% de los casos analizados, cuyo dato es comparable con algunos reportes que indican que esta frecuencia es cercana al 2% (p > 0,05). Las poliploidías, de acuerdo con los reportes mundiales, son una de las alteraciones cromosómicas más frecuentes en abortos espontáneos, presentándose en un 20,4%.5,7 Las MLPA no permiten detectar poliploidías, así como translocaciones balanceadas o mosaicismos menores al 30%.

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Ello se convierte en una limitante, ya que estos eventos son causas de aborto. En nuestro Centro, complementamos este estudio con análisis de FISH para evaluar poliploidías, lo cual no fue evaluado en este estudio y es posible que esto haya influido en nuestros hallazgos y en una menor tasa de aneuploidías comparada con lo reportado a nivel mundial. El cariotipo convencional detecta anormalidades cromosómicas numéricas y estructurales con gran precisión y exactitud en estudios prenatales (99,4-99,8%)9 y es el gold standard para la evaluación de alteraciones cromosómicas. No obstante, las muestras de restos ovulares generalmente pertenecen a abortos retenidos en los cuales ya ha empezado el proceso de apoptosis, por lo que la respuesta al medio de cultivo no es óptimo, además de la alta probabilidad de contaminación bacteriana o fúngica, dificultando el análisis de estas muestras. Adicionalmente, las muestras que van a cultivo celular presentan una baja estabilidad y deben ser procesadas rápidamente una vez obtenidas (ocho horas). Es por esto por lo que consideramos que el análisis de restos ovulares mediante MLPA favorece la obtención de un resultado obviando las limitantes descritas y facilitando el procesamiento de muestras que están fuera de horas laborales, pues la estabilidad de la muestra es mayor. Sería de gran interés realizar un nuevo estudio en el que se comparen las dos técnicas directamente, para determinar las diferencias en los resultados, así como las técnicas de obtención del material de aborto.

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Conclusión La utilización de técnicas moleculares como las MLPA para el análisis de abortos permite evaluar un alto porcentaje de alteraciones cromosómicas, obteniendo resultados semejantes a lo evidenciado por citogenética convencional. Además, es útil para evaluar deleciones y duplicaciones no detectables con el cariotipo, convirtiéndose en una excelente herramienta para obtener resultados del estudio del producto de aborto.

Referencias 1. Rai R, Regan L. Recurrent miscarriage. Lancet 2006;368(9535):601-11. 2. Hacker N, Moore J, Gambone J. Essentials of obstetrics and gynaecology. 4th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2004. p. 85. 3. Sparkes R, Johnson JA, Laglois S, Wilson RD, Allen V, Blight C, et al. New molecular techniques for the prenatal detection of chromosomal aneuploidy. J Obstet Gynaecol Can 2008;30(7):617-21. 4. Yan JB, Xu M, Xiong C, Zhou DW, Ren ZR, Huang Y, et al. Rapid screening for chromosomal aneuploidies using array-MLPA. BMC Med Genet 2011;12:68. 5. Simpson J, Elias S. Genetics in obstetrics and gynecology. 2nd ed. Philadelphia: Saunders; 2003. p. 101-32. 6. Simpson JL. Causes of fetal wastage. Clin Obstet Gynecol 2007;50(1):10-30. 7. Quiroga de Michelena M, Díaz AL, Paredes D, et ál. Estudio cromosómico en el aborto espontáneo y su aplicación clínica. Rev Per Ginecol Obstet 2007;53(2):124-9. 8. García AL, Bermejo S, Hernández RG, et ál. Diagnóstico citogenético en aborto espontáneo del primer trimestre. Ginecol Obstet Mex 2011;79(12):779-84. 9. Los FJ, van Den Berg C, Wildschut HI, Brandenburg H, den Hollander NS, Schoonderwaldt EM, et al. The diagnostic performance of cytogenetic investigation in amniotic fluid cells and chorionic villi. Prenat Diagn 2001;21(13):1150-8.

Casos clínicos

Nódulo del estroma endometrial: reporte de un caso y revisión de la literatura SORSSY ELENA URZOLA GONZÁLEZ, MD*; JUAN CARLOS RAMÍREZ MEJÍA, MD**; CLAUDIA BORRERO, MD***

Reporte de caso Se trata de una paciente de 48 años, procedente de Bogotá, quien consulta a ginecología por primera vez por sangrado genital abundante de dos semanas de evolución asociado a leve dolor pélvico. Tiene como antecedente de importancia hipotiroidismo controlado. Antecedentes obstétricos, gestaciones: 3, partos: 2, cesáreas: 2 y un aborto espontáneo. En su seguimiento citológico de rutina, presentó atipias celulares escamosas indeterminadas (ASCUS), para lo cual recibió manejo con cauterización dos años previos a la consulta actual, con seguimiento colposcópico cada año, dentro de límites normales. El examen ginecológico inicial no presenta hallazgos patológicos. Al tacto vaginal, se encontró un útero en anteversión de forma y tamaño normal, sin masas pélvicas, con escaso sangrado genital. Se realizó ecografía transvaginal, reportada dentro de límites normales, endometrio lineal sin masas anexiales. Sin embargo, por persistencia de sangrado genital intermitente, se realiza seguimiento ecográfico seis meses después, donde se evidencian alteraciones endometriales, dentro de lo que se describe: endometrio de 11 mm con coágulos escasos intracavitarios. El manejo inicial fue progesterona micronizada 400 mg durante 10 días. Luego de dos meses, hay evidencia ecográfica de lesión de 9 mm intracavitaria, que impresiona como pólipo endometrial, motivo por el que se solicita ecografía en 3D, la cual reportó una lesión en el miometrio isoecogénica posterior intramural y submucosa de 15 x 19 mm. Dado el hallazgo ecográfico, se lleva a cabo histeroscopia operatoria. Durante el procedimiento, se identifica lesión de 3 x 2 cm, y es llamativa la importante vascularización de la lesión, que impresiona inicialmente como mioma submucoso dependiente de cara

posterior y lateral izquierda, con un tejido desorganizado al finalizar la entrada del lente por el canal cervical (figuras 1 y 2). Para este procedimiento, se utilizó solución salina normal como medio de distensión y la resección de la lesión se realizó con electrodo bipolar. La confirmación patológica del espécimen producto de la miomectomía realizada sugiere sarcoma del estroma endometrial de bajo grado, dada la observación de extensa necrosis de apariencia coagulativa, asociada a una proliferación moderada de células de núcleos fusiformes, ovales

FIGURA 1.

FIGURA 2.

* Residente de IV año de Ginecología y Obstetricia, Universidad El Bosque (Bogotá, Colombia). Correspondencia: Sorssy Elena Urzola González. Cel.: 312 329 4504. sorssyelenaurzola@hotmail.com ** Ginecólogo laparoscopista, Sección de Endoscopia Ginecológica, Clínica del Country (Bogotá, Colombia). *** Ginecóloga, especialista en Reproducción Humana. Directora de Conceptum (Bogotá, Colombia).

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y redondos, con citoplasmas inconspicuos, que recuerda el estroma endometrial, sin observar invasión linfática ni actividad mitótica (figura 3).

Tiene una incidencia de aproximadamente dos casos en cada millón de mujeres.2,6 Los nódulos del estroma endometrial son un raro subtipo que aporta una cuarta parte de todos los tumores estromales uterinos, constituyendo así menos del 5%.3 Debido a la infrecuente presentación de esta entidad, los sarcomas del estroma endometrial y sus variantes han sido reportados en pocos estudios, y estos han sido limitados a reporte de casos o análisis retrospectivos basados en un número bajo de pacientes. El nódulo del estroma endometrial es la variante benigna de la patología y se caracteriza por tener rebordes bien delimitados.4

Discusión FIGURA 3. Se llevan a cabo marcadores de identificación tumoral que muestran positividad de las células neoplásicas para CD10, focal para actina y negativa para desmina, con índice de proliferación celular con el marcador Ki-67 bajo. Con la impresión diagnóstica de sarcoma del estroma endometrial versus el nódulo del estroma endometrial, se realizó histerectomía más salpingooforectomía bilateral por laparoscopia, procedimiento sin complicaciones. La patología definitiva de la pieza quirúrgica de histerectomía reporta negativo para tumor residual en los cortes procesados, por lo que se define que la lesión fue extraída por completo durante el primer procedimiento quirúrgico y se confiere carácter de bajo grado de malignidad, confirmando el diagnóstico final de nódulo del estroma endometrial.

Introducción Los tumores del estroma endometrial son tumores mesenquimales del útero muy raros que presentan hallazgos citológicos y estructurales que semejan células del estroma endometrial.1 Los nódulos del estroma endometrial hacen parte de la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS), la cual describe las neoplasias estromales uterinas en tres grupos: nódulo estromal endometrial benigno, sarcoma del estroma endometrial de bajo grado y sarcoma del estroma endometrial de alto grado o indiferenciado.2

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El nódulo del estroma endometrial se describe como un agregado bien circunscrito de células del estroma endometrial ubicado en el miometrio, que no lo infiltra y ocasiona pocos inconvenientes. Los nódulos del estroma endometrial se diferencian del sarcoma estromal por las características de este último, que son infiltración difusa del miometrio o la invasión de los vasos linfáticos, anteriormente llamado miosis estromal endolinfática.5 Los nódulos del estroma endometrial pueden presentarse en mujeres de cualquier edad, pero la edad pico de aparición es alrededor de los 50 años; la clínica usual de presentación es la aparición de hemorragia uterina anormal, y algunas personas afectadas por esta patología, pueden acusar dolor pélvico o sensación de distensión abdominal. No obstante, existen personas que cursan de manera asintomática en las que se detecta la enfermedad posterior a la realización de histerectomía por cualquier otra condición.6 Tradicionalmente, ha sido clasificada con base en el tamaño nuclear, grado de atipia celular e índice mitótico, con un espectro que va desde bajo grado hasta alto grado de presentación de los sarcomas del estroma endometrial.7 Con frecuencia, en los nódulos del estroma endometrial, existen menos de tres atipias por campo de alto poder (10X) de microscopio y la actividad mitótica es variable pero usualmente baja.5-9 El tamaño de las lesiones puede variar desde menos de 1 cm hasta 20, sin embargo, las lesiones más frecuentes tienen tamaños de 5-6 cm7. La evaluación microscópica revela que los nódulos del estroma endometrial dan la apariencia 25

Casos clínicos de desplazar el tejido y tienen márgenes que lo comprimen.9,10 El diagnóstico de estos tumores es un reto cuando son detectados en las muestras de biopsia o legrado. El patólogo que analiza la muestra debe primero reconocer que el tumor hace parte de los tumores estromales endometriales. Cuando la histología es típica, se puede sospechar un tumor estromal; no obstante, cuando la patología hace parte de las variantes tales como fibrosos, mixoides o tumores del estroma endometrial con elementos sexuales, es muy difícil su reconocimiento y diferenciación.3-7 Los diagnósticos diferenciales de los nódulos del estroma endometrial incluyen con frecuencia un tumor de músculo liso, tal como los leiomiomas altamente celulares o epitelioides, sarcoma del estroma endometrial de bajo grado o un sarcoma del estroma endometrial de alto grado.7,8 Una vez el diagnóstico de un tumor del estroma endometrial está establecido, debe clasificarse como un nódulo del estroma endometrial, que es un tumor benigno, o un sarcoma del estroma endometrial, que es un tumor maligno de bajo grado. Las células tumorales tienen una apariencia similar en ambos casos, así que la diferenciación entre estos se realiza con base en la naturaleza de los márgenes tumorales o la invasión que tienen estos. Los bordes del tumor pueden ser ocasionalmente identificados en fragmentos de especímenes aportados por un legrado o una biopsia, es por esto por lo que generalmente es necesaria la realización de histerectomía para la adecuada clasificación.8,9 La inmunohistoquímica ayuda a identificar y a confirmar el diagnóstico. El marcador CD10 es el más útil para la caracterización de los tumores del estroma endometrial. El CD10 marca tanto para tumores de músculo liso como para estroma endometrial. Los tumores estromales exhiben tinción variable para marcadores de músculo liso, como actina, desmina y caldesmon. Existen marcadores auxiliares, como WT-1 y B-catenina, los cuales pueden mostrar marcaje nuclear de las células del estroma endometrial.11 Los nódulos del estroma endometrial son benignos, pero son usualmente tratados con histerectomía debido a la necesidad de visualizar y analizar la periferia del tumor para estar seguros de su carácter circunscrito y no invasivo.9,10 Sin embargo, los 26

nódulos que se ubican en pólipos o miomas pueden ser resecados localmente en su totalidad a cambio de histerectomía.10

Conclusiones Los nódulos del estroma endometrial son patologías tumorales benignas que se identifican por su carácter circunscrito y no invasivo. Su diagnóstico se dificulta cuando la muestra enviada a análisis hace parte de fragmentos de muestra obtenida por biopsia y curetaje endometrial. Existen marcadores tumorales que pueden ayudar a identificar estos tumores de manera confiable. El tratamiento usualmente se puede efectuar con solo la resección de la lesión circunscrita, sin embargo, por tranquilidad, se prefiere la realización de histerectomía para establecer adecuadamente si los bordes que rodean la lesión están libres de patología.

Referencias 1. Elagoz S, Kivanc F, Aker H, et al. Endometrial stromal tumors--a report of 5 cases. Aegean Pathology Journal 2005;2:140-5.. 2. Tavassoli FA, Devilee P. World Health Organization classification of tumors. Pathology and genetics of the breast and female genital organs. Lyon: IARC Press; 2003. 3. Ryuko K, Takahashi K, Miyazaki K. A case of endometrial stromal nodule. Shimane Journal of Medical Science 1996;14:27-. 4. Li N, Wu LY, Zhang HT, An JS, Li XG, Ma SK. Treatment options in stage I endometrial stromal sarcoma: a retrospective analysis of 53 cases. Gynecol Oncol 2008;108(2):306-11. 5. Leath CA 3rd, Huh WK, Hyde J Jr, Cohn DE, Resnick KE, Taylor NP, et al. A multi-institutional review of outcomes of endometrial stromal sarcoma. Gynecol Oncol 2007;105(3):630-4. 6. Zaloudek CJ. Low-grade endometrial stromal tumors of the uterus: endometrial stromal nodule and endometrial stromal sarcoma; case review. Pathology Case Reviews 2011;16(3):130-8. 7. Hasiakos D, Papakonstantinou K, Kondi-Paphiti A, Fotiou S. Low-grade endometrial stromal sarcoma of the endocervix. Report of a case and review of the literature. Eur J Gynaecol Oncol 2007;28(6):483-6. 8. Garg G, Shah JP, Toy EP, Bryant CS, Kumar S, Morris RT. Stage IA vs. IB endometrial stromal sarcoma: does the new staging system predict survival? Gynecol Oncol 2010;118(1):8-13. 9. Tavassoli FA, Norris HJ. Mesenchymal tumors of the uterus. VII. A clinicopathological study of 60 endometrial stromal nodules. Histopathology 1981;5(1):1-10. 10. Fekete PS, Vellios F. The clinical and histologic spectrum of endometrial stromal neoplasms: a report of 41 cases. Int J Gynecol Pathol 1984;3(2):198-212. 11. McCluggage WG, Sumathi VP, Maxwell P. CD10 is a sensitive and diagnostically useful immunohistochemical marker of normal endometrial stroma and of endometrial stromal neoplasms. Histopathology 2001;39(3):273-8.

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Efectos tardíos conjuntivales del docetaxel C. ALBERTO CALLE, MD, FACS*; EVELYN COROMOTO MATHEUS TORRES, MD**; ANDREA MELLO***

Introducción

Resumen Se describe el caso de una paciente con antecedente de carcinoma de mama, quien recibió radio y quimioterapia (docetaxel), presentando secundariamente epífora bilateral, la cual fue manejada con conjuntivodacriocistorrisnostomía (CDCR) por obstrucción completa de los canalículos, 10 meses posteriores a la culminación del tratamiento quimioterápico. La paciente obtuvo mejoría total de su epífora posterior a la CDCR, y un mes después presentó obstrucción del tubo por la conjuntiva en la vía lagrimal izquierda. La CDCR es una alternativa de manejo en estenosis de la vía lagrimal por docetaxel, aunque puede presentarse reincidencia en la oclusión, debido al proceso cicatricial de la vía lagrimal y conjuntival, en un tiempo mayor a 10 meses posterior a la culminación del tratamiento.

Los efectos comunes del docetaxel incluyen neutropenia, fiebre, anemia, retención de líquidos, reacción de hipersensibilidad, anorexia, mialgias, mucositis, alopecia, toxicidad en uñas y piel, y neuropatía periférica.4 Existen otros agentes quimioterapéuticos que, al igual que el docetaxel, producen estenosis canalicular, como el 5-fluoracilo y la mitomicina C.7-9 Estudios histológicos realizados en tres pacientes han demostrado hallazgos como infiltrado linfocítico y fibrosis crónica del estroma de la mucosa del saco y del conducto nasal, obtenidos al momento de la cirugía; otro paciente mostró, en biopsia de la mucosa nasal obtenida de la pared lateral de la nariz, cerca de la turbina inferior al tiempo de la cirugía, marcada epidermalización de la superficie del epitelio, engrosamiento del epitelio escamoso y paraqueratosis e hiperqueratosis media del epitelio escamoso, y cambios fibróticos a nivel del estroma.3 Se ha reportado que puede presentarse obstrucción completa puntal o canalicular aun después de la descontinuación del medicamento.5

* Oftalmólogo, especialista en Órbita y Oncología. Adscrito a la Clínica del Country Correspondencia: celular: 315 829 9494. Fax: 571 622 1321. callev@eyecancer.com ** Oftalmóloga, fellow en Órbita y Oncología del Centro Oftalmológico Calle. evelynmatheus@hotmail.com *** Oftalmóloga, fellow en Órbita y Oncología del Centro Oftalmológico Calle. andreamm2205@hotmail.com

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Casos Clínicos

El docetaxel es un agente quimioterapéutico usado para el cáncer de mama, siendo uno de los más efectivos para el manejo de cáncer metastásico o localmente avanzado y otras malignidades comunes, como el sarcoma de tejidos blando y óseo, y el cáncer de próstata y pulmón.1,2,3,5,6 Es usualmente administrado en infusión intravenosa durante 1 hora, cada 21 días. La epífora es un efecto adverso común del tratamiento del docetaxel, especialmente cuando las dosis son semanales, ocurriendo en un 77% de pacientes tratados con este régimen;1 aunque otros reportes lo indican en un 50% y con menor frecuencia en aquellos que lo reciben cada tres semanas.3,4 La secreción de docetaxel en la lágrima una vez administrado de forma intravenosa produce irritación de la superficie ocular y fibrosis del sistema de drenaje lagrimal (punto y canalículos),5 el cual puede deberse en parte al contacto directo entre el medicamento y la superficie conjuntival y la mucosa de la vía lagrimal.2 Para la prevención del cierre del canalículo durante el tratamiento, se sugiere la intubación con silicon de la vía lagrimal o la oclusión temporal de los puntos.3 El excesivo lagrimeo presumiblemente puede ser el resultado de una conjuntivitis, que ha sido descrita como uno de los efectos secundarios del tratamiento con docetaxel.7 Este medicamento está contraindicado en enfermedad hepática, renal, falla cardíaca congestiva o alergia a este, y su vida media es de alrededor 11,1 días. La intubación de la vía lagrimal se recomienda por 4 a 6 semanas después de la culminación de la quimioterapia.1

Casos clínicos Descripción del caso Paciente femenina de 61 años, con antecedente de cáncer de seno, manejada quirúrgicamente con cuadrantectomía y tratamiento médico adicional con docetaxel 4 ciclos (18 sesiones). La paciente presentaba desde hacía 10 meses epífora bilateral. Al examen oftalmológico inicial, se encontró obstrucción canalicular bilateral. Se realizó conjuntivodacriocistorrinostomía (CDCR), la cual fue primero efectuada en la vía derecha y, posteriormente, en la izquierda. En el primer mes poscirugía, la paciente presentaba nuevamente epífora en ojo izquierdo; al examen oftalmológico, presentaba quemosis conjuntival que obstruía el tubo. Se dio manejo con antibiótico y esteroide tópico, y se reevaluó la vía, la cual estaba permeable. Se solicitó TAC de órbita: se evidenciaron tubos de Jones ubicados simétricamente en vía lagrimal de ambos ojos. Posteriormente, la mucosa conjuntival obstruyó el tubo completamente en el ojo izquierdo. Al examen oftalmológico, la vía lagrimal derecha era permeable y la vía lagrimal izquierda estaba obstruida por conjuntiva que obstruía la entrada del tubo. Se llevó a cabo toma de biopsia de conjuntiva, en la que se reportó tejido cicatricial, inflamación aguda y crónica severa, y no se encontró epitelio (figura 1, evidencia: TAC corte coronal y

FIGURA 1.

figura 2, corte axial). Se identificaron los tubos de Jones en cada vía lagrimal bien posicionados. Se retiró tubo de Jones y se mantuvo con tratamiento médico.

FIGURA 2.

Discusión Las complicaciones de la estenosis del punto lagrimal y del canalículo secundarias a docetaxel se pueden prevenir completamente con oclusión terapéutica de la vía lagrimal temprana, cuando el paciente inicie su tratamiento con este medicamento. En caso de producirse fibrosis del canalículo, el procedimiento a seguir es la CDCR. En este caso, la paciente presentó cicatrización de la conjuntiva sobre la apertura del tubo de Jones de la vía lagrimal izquierda, lo que demuestra que, a pesar del adecuado manejo, y de 10 meses de la culminación de la terapia con docetaxel (tiempo mucho mayor al recomendado para retirar el cierre terapéutico de la vía lagrimal),10 queda claro que no hay garantía que el proceso de efecto tóxico del medicamento, como la cicatrización y fibrosis, no persista. Este caso comprueba que los efectos tardíos del docetaxel sobre la vía lagrimal aún no están bien determinados.

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Referencias 1. Ahmadi MA, Esmaeli B. Surgical treatment if canalicular stenosis in patients receiving docetaxel weekly. Arch Ophthal 2011;119(12):1802-4. 2. Esmaeli B, Ahmadi MA, Rivera E, Valero V, Hutto T, Jackson DM, et al. Docetaxel secretion in tears: association with lacrimal drainage obstruction. Arch Ophthalmol 2002;120(9):1180-2. 3. Esmaeli B, Burnstine MA, Ahmadi MA, Prieto VG. Docetaxel-induced histologic changes in the lacrimal sac and the nasal mucosa. Ophthal Plast Reconstr Surg 2003;19(4):305-8. 4. Esmaeli B, Hortobagyi GN, Esteva FJ, Booser D, Ahmadi MA, Rivera E, et al. Canalicular stenosis secondary to weekly versus every-3-weeks docetaxel in patients with metastatic breast cancer. Ophthalmology 2002;109(6):1188-91. 5. Esmaeli B, Valero V, Ahmadi MA, Booser D, Canalicular stenosis secondary to docetaxel (taxotere): a newly recognized side effect. Ophthalmology 2001;108(5):994-5.

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Reconstrucción microquirúrgica de la cara paralizada CARLOS LÓPEZ VALDERRAMA, MD*

Introducción Las secuelas de la parálisis facial afectan considerablemente al paciente que las sufre no solo en su apariencia física, sino también en la relación con los demás, por la limitación para comunicar sus emociones a través del lenguaje no verbal, en el que los músculos de la expresión facial juegan un papel fundamental.1-2 Otras secuelas no menos importantes son las derivadas de la exposición corneal, por el lagoftalmos paralítico, y las alteraciones en la articulación del lenguaje y la deglución.3-4 El tratamiento de la parálisis facial se ha enfocado usualmente al manejo de rehabilitación y a la corrección quirúrgica de las secuelas en los casos en los que no se observa una adecuada reinervación de los músculos afectados. Gracias a los nuevos conocimientos sobre la regeneración neuronal y a las técnicas de reparación nerviosa con microcirugía, además de la posibilidad de realizar autotrasplantes microvasculares de tejidos compuestos, es posible, hoy en día, lograr recuperar la mímica facial en la mayoría de los pacientes, evitando así las secuelas tan devastadoras que produce la cara paralizada. Reparación primaria (neurorrafia) El mejor tratamiento posible para la sección de un nervio periférico o neurotmesis es la sutura primaria, y esto se aplica a las secciones del nervio facial, las cuales son usualmente traumáticas o posquirúrgicas.5 Una gran ventaja de las lesiones del nervio facial, a diferencia de las lesiones de otros nervios periféricos, es la corta distancia que existe entre

el sitio de lesión nerviosa y los músculos que van a ser reinervados. Entre menor sea esta distancia y más pronto se realice esta reparación, se obtiene mayor probabilidad de reinervación.6 En las lesiones del plejo braquial, la posibilidad de reinervación de los músculos intrínsecos de la mano es muy baja, a pesar de una reparación temprana, por la larga distancia entre el sitio de la lesión y la musculatura tenar, que es de alrededor de 75 cm en el adulto.7 En las lesiones del nervio facial, esta distancia nunca supera los 7 cm, por lo que el pronóstico de la reparación es mucho mejor. La velocidad de regeneración nerviosa es de aproximadamente 1 mm por día,8 y, entre más pronto se haga la reparación y más corta sea la distancia entre la lesión y el músculo, mayor es la probabilidad de reinervación. Para la reparación primaria, es necesario que los cabos proximales y distales del nervio puedan abordarse en cirugía, y que, idealmente, el tiempo entre la lesión y la reparación sea de menos de un mes (figura 1). En las lesiones traumáticas de más de un mes, es posible que se requiera de la interposición de injertos de nervio, por la retracción de los cabos nerviosos, que ocurre normalmente después de ese tiempo.9 Los injertos nerviosos son tomados con frecuencia del nervio auricular mayor, que se encuentra dentro del mismo campo operatorio, y, en los casos en que se requiera una mayor longitud, se utiliza el nervio sural (figura 2).10-11 La neurorrafia se lleva a cabo bajo magnificación con el microscopio quirúrgico, utilizando suturas calibre 9-0 o 10-0, y empleando técnicas de reparación epineural, orientando adecuadamente

* Cirujano plástico-microcirujano. Correspondencia: carrera 19C Nº 90-14 Cons. 409 (Bogotá, Colombia). www.doctorcarloslopez.com, info@doctorcarloslopez.com

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FIGURA 1. Arriba, neurorrafia primaria del tronco del nervio facial a la salida del agujero estilomastoideo. Abajo, neurorrafia primaria de la división inferior del nervio facial.

FIGURA 2. Arriba, resección del tronco del nervio facial y sus ramas intraparotídeas posterior a parotidectomía radical. Se identifican sobre los contrastes azules las ramas seccionadas. Abajo, reconstrucción del nervio facial con injertos nerviosos tomados del nervio sural.

los fascículos y evitando la malrotación del nervio al ser reparado, para disminuir la posibilidad de sinquinesias.12

El procedimiento de neurotización facio-facial utiliza el nervio facial contralateral como donante de la neurotización. Por un abordaje preauricular y con estimulación eléctrica, se identifican las diferentes ramas intraparotídeas del nervio facial. Con frecuencia se toma una de las ramas bucales del nervio facial sano, la cual se conecta con la rama del nervio que se desea reparar, comúnmente la rama cigomática o bucal. Es necesario el uso de un injerto de nervio sural de 30 a 35 cm, el cual se tuneliza a través de la mejilla y el labio superior. La ventaja de utilizar el nervio facial contralateral es que puede obtenerse actividad muscular sincrónica y espontánea con la hemicara sana.21 El tiempo de reinervación en esta transferencia es de aproximadamente un año, lo cual se relaciona con la longitud del injerto nervioso necesario. Es importante realizar este procedimiento lo más pronto posible, con el fin de evitar la atrofia muscular producto de

Transferencias nerviosas En los casos en los que no es posible realizar una coaptación directa entre los extremos proximales y distales del nervio facial, usualmente por la imposibilidad de abordar el extremo proximal, como en la parálisis facial posterior a la resección de tumores del ángulo pontocerebeloso o en las lesiones intratemporales no abordables quirúrgicamente, se indica la utilización de un nervio motor donante diferente (neurotización). Los nervios motores que normalmente se usan son el hipogloso,13-14 el maseterino15,16 y el nervio facial contralateral (cross face).17-18 Otros nervios descritos como potenciales donantes de neurotizaciones al nervio facial son el espinal accesorio19 y el frénico.20

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FIGURA 3. Paciente con parálisis facial derecha posterior a parotidectomía. Reconstrucción con neurotización hipogloso-facial. A la derecha, disección intraoperatoria, se observan los cabos del nervio hipogloso y el nervio facial para ser neurotizados. la denervación. Usualmente se indica en parálisis faciales de menos de un año de evolución e idealmente en las de menos de seis meses.22 En la neurotización con el hipogloso, la incisión preauricular se extiende con un abordaje de cervicotomía transversa alta; este abordaje se emplea frecuentemente en los procedimientos de parotidectomía. El nervio hipogloso ipsilateral se identifica inferior y profundo al tendón del músculo digástrico, y cruzando los vasos carotídeos.23 En la mayoría de los casos puede realizarse la neurorrafia entre el hipogloso y el facial sin necesidad de interponer injertos nerviosos (figura 3),24 lo que acorta considerablemente el tiempo de reinervación. Esta transferencia puede indicarse en parálisis faciales de hasta dos años de evolución. Tiene como inconveniente que los movimientos faciales se logran al llevar a cabo movimientos de la lengua y, para obtener movimientos simétricos, es necesario realizar un entrenamiento dirigido a la reeducación motora (figura 4).25 A diferencia de la neurotización facio-facial, la neurotización con el hipogloso no consigue una buena simetría en los movimientos involuntarios de la sonrisa.26 Otro inconveniente mencionado es la atrofia de la hemilengua, que puede producir dificultades en la articulación del lenguaje en algunos pacientes. Para disminuir el grado de atrofia, es recomendable utilizar solo el 50% del nervio hipogloso en la neurotización.27 Es posible combinar estas dos técnicas con el fin de lograr una reinervación selectiva de diferentes ramas del nervio: podemos realizar un injerto cruzado de la rama bucal del nervio facial sano a la 32

rama cigomática contralateral, para lograr una reinervación del músculo orbicular, y lograr un mejor cierre palpebral y una neurotización con el hipogloso para la división inferior del nervio facial o la rama bucal, y conseguir así control independiente de los movimientos de la mitad superior y la mitad inferior de la cara, disminuyendo el riesgo de movimientos en bloque o sinquinesias.28 Terzis29-30 utiliza la combinación de estas dos técnicas empleando la neurotización con el hipogloso como una niñera (baby sitter), con el fin de recuperar rápidamente el trofismo de los músculos paralizados, mientras se logra la regeneración de un injerto nervioso de sural conectado al nervio facial contralateral. En el momento en el que se encuentran signos de regeneración nerviosa en el extremo distal del injerto (ej., signo de Tinel), procede a realizar la neurorrafia del extremo distal del injerto de sural al nervio facial lesionado y a retirar la niñera, es decir, el nervio hipogloso. Con esta técnica, es posible

FIGURA 4. Corrección del lagoftalmos paralítico lograda con la neurotización hipogloso-facial. Obsérvese además el mejor balance de la sonrisa.

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ampliar la indicación del injerto cruzado facio-facial en parálisis de hasta dos años de evolución. Transferencias musculares microvasculares En las parálisis faciales de más de dos años de evolución, es poco probable lograr la reinervación con transferencias o injertos nerviosos, por el grado de atrofia de los músculos paralizados después de este tiempo.31 Luego de este tiempo, los músculos denervados han sido reemplazados por tejido adiposo y colágeno.32 En la electromiografía, es usual encontrar ausencia de actividad muscular y silencio eléctrico. En estos casos, es necesario la realización de autotrasplantes musculares, los cuales deben ser revascularizados con anastomosis vasculares microquirúrgicas y reinervados con las técnicas de transferencias e injertos nerviosos mencionados previamente. Dentro de los músculos donantes reportados como transferencias microvasculares para la parálisis facial, están el gracilis,33-34 dorsal ancho,35 serrato anterior,36 pectoral menor37 y extensor corto de los dedos del pie,38 entre otros. El músculo gracilis o recto interno del muslo es el más empleado, por su anatomía constante y la gran longitud de sus fibras, que permiten obtener una mayor excursión de movimiento.39 La toma de este autotrasplante se lleva a cabo por medio de una incisión vertical en la cara medial del muslo, posterior al tendón del aductor mayor (figura 5). Se selecciona un segmento de 6 a 8 cm de longitud, basado en su pedículo vascular, rama de la arteria circunfleja femoral medial, y con la rama motora del nervio obturador. Debe verificarse la contracción del segmento muscular que va a ser transferido al estimular la rama motora del nervio obturador. Usualmente se encuentran dos ramas motoras, la anterior inerva el 80% del segmento anterior del músculo.40 Puede realizarse un tallado del segmento muscular que va a ser transferido, para incluir solo el inervado por la rama motora anterior y, así, disminuir el volumen de la transferencia y el abultamiento en la mejilla. Algunos autores han reportado la transferencia de dos segmentos motores independientes, basados en las dos ramas motoras y orientados en dos diferentes vectores de momento en la mejilla.41 El trasplante muscular se inserta en un túnel subcutáneo en la mejilla, anclando su extremo medial al modiolo, labio superior e inferior, y su extremo

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FIGURA 5. Detalle de la disección intraoperatoria del músculo

gracilis. Arriba, a la derecha, la línea punteada corresponde al tendón del aductor mayor. El músculo gracilis se encuentra posterior a esta línea. A la izquierda, el segmento de músculo que va a ser transferido; sobre el contraste, se observan las ramas del nervio obturador. Abajo, derecha, identificación del extremo distal del injerto de nervio sural transferido previamente (cross face). A la izquierda, segmento de músculo aislado para la transferencia; se visualiza el pedículo vascular y la rama motora del nervio obturador.

lateral al arco cigomático y a la fascia parótido-maseterina. Es revascularizado mediante la realización de anastomosis microvasculares de la arteria y vena facial a los vasos del pedículo del colgajo. En algunos casos, pueden emplearse los vasos temporales superficiales para la revascularización. La reinervación del segmento muscular trasplantado se logra con la neurorrafia de la rama motora del nervio obturador a un nervio motor en la cara, como las ramas del nervio facial contralateral con injerto de nervio sural en un tiempo quirúrgico previo (cross face) o el nervio del músculo masetero.43 Personalmente he obtenido mejores resultados con el empleo del nervio maseterino, con la ventaja de realizar la reinervación en un solo tiempo quirúrgico sin la necesidad de realizar injertos nerviosos previos, y, por la corta distancia entre el nervio donante y el segmento muscular, se consigue una reinervación más temprana (figura 6). Los pacientes con síndrome de Moebius44-45 presentan una parálisis facial congénita usualmente bilateral y no es posible utilizar el nervio facial como donante motor de las transferencias. El nervio motor donante indicado en estos pacientes es el nervio maseterino,46 siempre y cuando no exista compromiso del V par (figura 7). 33

Revisión de temas

FIGURA 6. Paciente con parálisis facial de cuatro años de evolución posterior a la resección de neurinoma del VIII par. Resultado de la reconstrucción microquirúrgica con autotrasplante microvascular de músculo gracilis.

musculares microquirúrgicos utilizando el colgajo pediculado del músculo digástrico,48 elevado con técnica microquirúrgica para preservar su inervación y pedículo vascular. Se realiza una rotación de 180 grados del músculo, anclando el tendón del músculo al remanente del músculo orbicular en el labio inferior y modificando la inserción muscular en la mandíbula, para que el vector de movimiento corresponda al del músculo depresor del labio inferior paralizado. Otra opción es la transferencia microvascular del músculo extensor corto de los dedos del pie (extensor digitorum brevis),49 llevando a cabo anastomosis de los vasos dorsales pedios a los vasos faciales y la rama del nervio peronero profundo neurotizada a un injerto cruzado del nervio facial contralateral o al nervio hipogloso (figura 8). Aunque la aplicación de toxina botulínica en el lado sano ha sido el manejo convencional de la parálisis del músculo depresor del labio inferior,50 su empleo debe realizarse con precaución, por el riesgo de presentarse incontinencia labial tras su administración.51 Es preferible, en estos casos, realizar reconstrucciones que aumenten la movilidad en el lado paralizado y no paralizar más el lado sano, por el riesgo particular de la incontinencia reportada.

FIGURA 7. Paciente con síndrome de Moebius, parálisis facial congénita bilateral. Resultado de la reconstrucción microquirúrgica con autotrasplantes bilaterales de músculos gracilis neurotizados al nervio maseterino. Abajo, excursión de la transferencia muscular microvascular realizada. Manejo de las parálisis faciales incompletas No es infrecuente observar recuperaciones incompletas en los pacientes con parálisis facial, aun en los casos de parálisis idiopáticas. Estos pacientes pueden beneficiarse de la realización de injertos cruzados facio-faciales, incluso en parálisis de más de dos años de evolución,47 pues la recuperación incompleta mantiene el trofismo muscular por más tiempo por un efecto similar al observado con la técnica de baby sitter de Terzis. En las parálisis de la rama marginal mandibular de larga evolución, pueden efectuarse autotrasplantes 34

FIGURA 8. Paciente con parálisis del depresor del labio inferior derecho. Reconstrucción microquirúrgica con autotrasplante del músculo extensor digitorum brevis. Abajo, detalle de la disección intraoperatoria. El autotrasplante muscular se transfiere al mentón y es revascularizado con anastomosis de los vasos tibiales anteriores a los vasos faciales en el cuello. El nervio peronero profundo se neurotiza con el nervio hipogloso.

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En algunos casos de reinervaciones anómalas, como en las hipertonías y las sinquinesias,52-53 pueden realizarse injertos cruzados facio-faciales tipo cross face, planeados para balancear la actividad muscular facial y lograr un control independiente de los movimientos, particularmente en las sinquinesias oculobucales. En estos casos, se identifica, mediante estimulación eléctrica transoperatoria, la rama motora responsable de la hipertonía o la sinquinesia, y mediante un injerto nervioso faciofacial, se obtiene un control motor contralateral de la rama afectada. En las sinquinesias oculobucales, usualmente se realiza un injerto nervioso cruzado de la rama bucal sana a la rama bucal responsable de la sinquinesia.54 Estos injertos nerviosos acompañados de neurectomías selectivas producen un efecto superior al obtenido con la aplicación de la toxina botulínica por un control motor selectivo e independiente, en un solo procedimiento quirúrgico.

Recomendaciones

7. Magdi Sherif M, Amr AH. Intrinsic hand muscle reinnervation by median-ulnar end-to-side bridge nerve graft: case report. J Hand Surg Am 2010;35(3):446-50. 8. Sundine MJ, Quan EE, Saglam O, Dhawan V, Quesada PM, Ogden L, et al. The use of end-to-side nerve grafts to reinnervate the paralyzed orbicularis oculi muscle. Plast Reconstr Surg 2003;111(7):2255-64. 9. Gur E, Stahl S, Barnea Y, Leshem D, Zaretski A, Amir A, et al. Comprehensive approach in surgical reconstruction of facial nerve paralysis: a 10-year perspective. J Reconstr Microsurg 2010;26(3):171-80. 10. Ozmen OA, Falcioni M, Lauda L, Sanna M. Outcomes of facial nerve grafting in 155 cases: predictive value of history and preoperative function. Otol Neurotol 2011;32(8):1341-6. 11. Humphrey CD, Kriet JD. Nerve repair and cable grafting for facial paralysis. Facial Plast Surg 2008;24(2):170-6. 12. Piza-Katzer H, Balogh B, Muzika-Herczeg E, Gardetto A. Secondary end-toend repair of extensive facial nerve defects: surgical technique and postoperative functional results. Head Neck 2004;26(9):770-7. 13. Terzis JK, Konofaos P. Nerve transfers in facial palsy. Facial Plast Surg 2008;24(2):177-93. 14. Furukawa H, Saito A, Mol W, Sekido M, Sasaki S, Yamamoto Y. Double innervation occurs in the facial mimetic muscles after facial-hypoglossal end-to-side neural repair: rat model for neural supercharge concept. J Plast Reconstr Aesthet Surg 2008;61(3):257-64. 15. Faria JC, Scopel GP, Ferreira MC. Facial reanimation with masseteric nerve: babysitter or permanent procedure? Preliminary results. Ann Plast Surg 2010;64(1):31-4. 16. Coombs CJ, Ek EW, Wu T, Cleland H, Leung MK. Masseteric-facial nerve coaptation--an alternative technique for facial nerve reinnervation. J Plast Reconstr Aesthet Surg 2009;62(12):1580-8.

El conocimiento de las aplicaciones de la microcirugía en las lesiones agudas del nervio facial y en sus secuelas ofrece a los pacientes la mejor opción de tratamiento según la etiología y el tiempo de evolución de la lesión. Aunque es posible realizar reconstrucciones microquirúrgicas en parálisis faciales de larga evolución, la intervención temprana, sin duda, ofrece los mejores resultados en la recuperación de la simetría facial y de un mayor grado de motilidad en la cara paralizada.

18. Chuang DC, Wei FC, Noordhoff MS. “Smile” reconstruction in facial paralysis. Ann Plast Surg 1989;23(1):56-65.

Referencias

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Guía de tratamiento antitrombótico y de prevención de trombosis en el paciente hospitalizado Clínica del Country FRANK B. PERNETT A., MD*

Grados de evidencia Para evaluar la calidad de la evidencia clínica, se utilizó el sistema GRADE.1 Este sistema es el que utilizan las guías de manejo actuales y permite evaluar la importancia de una recomendación evaluando la calidad de la investigación que la sustenta (tabla 1). Frente a cada recomendación, se anota el grado de evidencia, para facilitar la toma de decisiones en el escenario clínico.

Recomendaciones generales basadas en la evidencia 1. Inicio de anticoagulación2 a) Si se decide manejo con heparina no fraccionada (HNF), se sugiere iniciar así: i. Bolo de 80 UI/kg y continuar infusión a 18 UI/kg/hora (tromboembolismo venoso). ii. Bolo de 70 UI/kg y continuar infusión a 15 UI/kg/hora (enfermedad coronaria o enfermedad cerebrovascular –ECV–).

Grado de recomendación

Beneficio vs. riesgo

Peso de la evidencia

Implicaciones

Recomendación fuerte, evidencia de alta calidad (1A).

Los beneficios claramente sobrepasan el riesgo o viceversa.

Evidencia consistente de estudios aleatorizados y controlados sin limitaciones importantes.

Recomendación que aplica a la mayoría de pacientes en la mayoría de circunstancias. Poco probable que la investigación cambie la estimación del efecto.

Recomendación fuerte, evidencia de moderada calidad (1B).

Los beneficios claramente sobrepasan el riesgo o viceversa.

Evidencia de estudios aleatorizados y controlados con limitaciones importantes.

Recomendación que aplica a la mayoría de pacientes en la mayoría de circunstancias. La investigación puede cambiar el efecto estimado.

Recomendación fuerte, evidencia de baja o muy baja calidad (1C).

Los beneficios claramente sobrepasan el riesgo o viceversa.

Evidencia de al menos un resultado clínico, proveniente de estudios observacionales, series de casos o estudios aleatorizados controlados, pero con grandes limitaciones metodológicas.

Recomendación que aplica a la mayoría de pacientes en la mayoría de circunstancias. La investigación puede cambiar el efecto estimado.

Recomendación débil, evidencia de alta calidad (2A).

Los beneficios son muy similares a los riesgos.

Evidencia consistente de estudios aleatorizados y controlados sin limitaciones importantes.

La mejor acción puede variar de acuerdo con las circunstancias o con el paciente. Poco probable que cambie con mayor investigación.

Recomendación débil, evidencia de moderada calidad (2B).

Los beneficios son muy similares a los riesgos.

Evidencia de estudios aleatorizados y controlados con limitaciones importantes.

La mejor acción puede variar de acuerdo con las circunstancias o con el paciente. La investigación puede cambiar el efecto estimado.

Incertidumbre en la estimación de riesgos y beneficios.

Evidencia de al menos un resultado clínico, proveniente de estudios observacionales, series de casos o estudios aleatorizados controlados, pero con grandes limitaciones metodológicas.

La mejor acción puede variar de acuerdo con las circunstancias o con el paciente. La investigación puede cambiar el efecto estimado.

Recomendación débil, evidencia de baja o muy baja calidad (2C).

Guías de manejo

TABLA 1

* Médico internista-neumólogo, jefe de Hospitalización, Clínica del Country.

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Guías de manejo iii. Dosis fija de 5.000 UI en bolo y continuar infusión a 1.000 UI/hora (grado 2C). b) En pacientes que se encuentren lo suficientemente sanos para manejo ambulatorio, se iniciará warfarina 10 mg/día por dos días y se continúa dosis de acuerdo con resultado de international normalized ratio (INR) (grado 2C). c) En pacientes con tromboembolismo venoso (TEV) agudo en que se decide anticoagulación oral con antagonistas de la vitamina K (AVK), se recomienda iniciarla en el día 1 o 2 de uso de la heparina de bajo peso molecular (HBPM) o de HNF (grado 2C). d) En pacientes con insuficiencia renal y depuración de creatinina calculada < 30 ml/min., si se inicia HBPM, se sugiere utilizar enoxaparina y disminuir la dosis (grado 2C). e) En pacientes con TEV agudo y peso corporal mayor de 100 kg, se recomienda una dosis de fondaparina de 10 mg, en lugar de los 7,5 mg usuales (grado 2C). 2. Manejo de la anticoagulación oral3 a) Se recomienda, en pacientes anticoagulados con AVK que tengan el INR estable, realizar control cada 12 semanas en lugar de cada 4 (grado 2B). b) Para pacientes en control con INR estable, en que se encuentra un valor único de INR ≤ 0,5 por encima o debajo de los rangos de anticoagulación, se aconseja continuar igual dosis y repetir en 1-2 semanas (grado 2C). c) En pacientes con INR estable, en quien se encuentra un único valor de INR en rango subterapéutico, no se recomienda iniciar rutinariamente manejo puente con heparina (grado 2C). d) Para pacientes que toman AVK, no se recomiendan suplementos de vitamina K (grado 2C). e) No se recomienda, para pacientes que toman AVK, el uso de antiinflamatorios no esteroideos, incluyendo inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2(COX-2) ni cierto tipo de antibióticos (ver tabla 2) (grado 2C). f) Para pacientes que toman AVK, no se recomienda combinar con antiagregantes plaquetarios, excepto en patologías en las que el beneficio es mayor que el riesgo, como 38

TABLA 2. Listado de medicamentos que aumentan el riesgo de sangrado • AINE

• Levofloxacina

• COX-2

• Norfloxacina

• Ácido acetil-salicílico

• Amoxacilina

• Clopidogrel

• Amoxacilina/clavulanato

• Cefalexina

• Doxiciclina

• Cefradina

• Fluconazol

• Metronidazol

• Inhibidores de la recaptación de serotonina

• Trimetoprim-sulfa • Ciprofloxacina Medicamentos naturales: • Coenzima Q10

• Tramadol • Jengibre

pacientes con válvula cardíaca mecánica, síndrome coronario agudo, poscolocación de estents coronarios y cirugía de revascularización miocárdica (grado 2C). 3. Monitoreo de la anticoagulación3 a) Para pacientes tratados con AVK, se recomienda mantener un rango de INR de 2,0-3,0 (INR objeto de 2,5), en lugar de mantener niveles más bajos (INR < 2,0) o más altos (INR 3,0-5,0) (grado 1B). *Se incluyen en este grupo pacientes con síndrome de anticuerpos antifosfolípidos con eventos trombóticos arteriales o venosos previos. 4. Suspensión de la anticoagulación3 a) En pacientes candidatos para descontinuar el tratamiento con AVK, se recomienda descontinuación abrupta y no escalonada (grado 2C). 5. Manejo de la sobreanticoagulación3 a) Para pacientes en tratamiento con AVK e INR entre 4,5-10, sin evidencia de sangrado, no se aconseja el uso rutinario de vitamina K (grado 2B). b) En pacientes anticoagulados con AVK y valores de INR > 10, sin evidencia de sangrado, se sugiere el inicio de vitamina K oral (grado 2C). c) En pacientes con sangrado mayor, asociado a sobreanticoagulación con AVK, se recomienda el uso de complejo concentrado de protrombina (CCP) de cuatro factores en lugar de plasma fresco congelado (PFC) (grado 2C). i. Se sugiere el uso asociado de 5-10 mg de vitamina K, intravenosa lenta.

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Tromboprofilaxis en pacientes con patología médica hospitalizados Para poder definir con claridad qué pacientes se benefician de la profilaxis antitrombótica, es necesario evaluar el riesgo de estos de sufrir un TEV y sopesar la posibilidad de una complicación hemorrágica. Se recomienda aplicar el puntaje de predicción de Padua (tabla 3)4 o utilizar la herramienta web: <https://www.zonalibredetrombosis.org/calculadorariesgo/evaluar> para determinar si el paciente requiere o no tromboprofilaxis. Se han identificado tres factores de riesgo independientes que predicen riesgo de sangrado: úlcera duodenal activa, antecedente de sangrado en los últimos tres meses y recuento de plaquetas < 50.0005. En estos casos, se debe evaluar con precaución el inicio de la profilaxis. Se recomienda enfocar al paciente en dos entornos diferentes: hospitalización crítica y no crítica.6 Generalmente los primeros tienen más factores de riesgo para embolia pulmonar (EP) fatal.

Recomendaciones6 1. Para pacientes con patología médica, agudamente enfermos y con alto riesgo de presentar eventos trombóticos, se recomienda profilaxis con HBPM, HNF a dosis bajas cada 12 horas o cada 8 y fondaparina (grado 1B). 2. Para pacientes con patología médica, agudamente enfermos y con bajo riesgo de eventos trombóticos, no se recomienda profilaxis farmacológica ni mecánica (grado 1B). 3. En pacientes con sangrado o alto riesgo de sangrado5, no se recomienda iniciar profilaxis antitrombótica (grado 1B). 4. En pacientes con patología médica, con alto riesgo de eventos trombóticos, pero con sangrado activo o alto riesgo de sangrado, se recomienda uso de medias de compresión graduadas (MCG) (grado 2C) o compresión neumática intermitente (CNI) (grado 2C), en lugar de no dar profilaxis mecánica; si el riesgo de sangrado disminuye y persiste alto riesgo de trombosis, se recomienda cambiar a profilaxis farmacológica en vez de mecánica (grado 2B). 5. En pacientes en los que se inició profilaxis farmacológica, no se recomienda realizar manejo extendido. La duración debe ser durante la estancia hospitalaria (grado 2B).

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TABLA 3. Factores de riesgo de TEV en pacientes médicos hospitalizados4

Factor de riesgo Cáncer activo Antecedente de TEV (excepto trombosis venosa superficial) Movilidad reducida Trombofilia conocida* Antecedente reciente (≤ 1 mes) de cirugía y/o trauma Edad avanzada (≥ 70 años) Falla respiratoria y/o cardíaca Infarto agudo del miocardio o ECV isquémico Infección aguda o enfermedad reumatológica Obesidad (IMC ≥ 30) Tratamiento hormonal

Puntos 3 3 3 3 2 1 1 1 1 1 1

Se considera alto riesgo cuando el puntaje es ≥ 4. * Portadores de defectos de la antitrombina, proteína S, proteína C, factor V Leiden, mutación G20210A de la protrombina, anticuerpos antifosfolípidos.

Tromboprofilaxis en pacientes médicos críticamente enfermos Recomendaciones6 1. En pacientes con patología médica y críticamente enfermos, se indica profilaxis con HBPM o HNF en dosis bajas (grado 2C). 2. En pacientes con patología médica y críticamente enfermos, con alto riesgo de eventos trombóticos, pero con sangrado activo o alto riesgo de sangrado, se recomienda uso de medias de compresión graduadas (grado 2C) o compresión neumática intermitente (grado 2C), en lugar de no dar profilaxis mecánica; si el riesgo de sangrado disminuye y persiste alto riesgo de trombosis, se recomienda cambiar a profilaxis farmacológica en vez de mecánica (grado 2B).

Tromboprofilaxis en pacientes quirúrgicos (no ortopédicos)7 Al evaluar un paciente quirúrgico (no ortopédico), el riesgo de TEV está dado por el tipo de cirugía y las patologías o condiciones previas del paciente. Por lo tanto, la evaluación del riesgo se torna bastante compleja. Se han utilizado dos puntajes para evaluar el riesgo (Rogers y Caprini). El puntaje de Rogers8 tiene el inconveniente de ser muy complicado y además no ha sido validado externamente. El puntaje de Caprini fue validado recientemente9 en un estudio retrospectivo de pacientes de cirugía general, vascular y urológica, y su simplicidad lo hace de fácil aplicación. A pesar de las falencias de ambos puntajes, recomendamos la 39

Guías de manejo aplicación del puntaje de Caprini (ver tabla 4) o ingresar a <https://www.zonalibredetrombosis.org/ calculadorariesgo/evaluar>. Los pacientes de cirugía cardíaca tienen un riesgo de TEV entre el 0,8-1,1%,10 lo que los coloca en riesgo moderado, pero con alto riesgo de sangrado mayor (3,1-5,9%).7 El riesgo de TEV en pacientes sometidos a cirugía de tórax se establece en un 1,6%,11 por lo tanto, se consideran pacientes de riesgo moderado. Pero el riesgo de TEV se estima alto en pacientes con malignidad que son llevados a resección pulmonar ampliada, neumonectomía, incluyendo extrapleural y esofagectomía, llegando a ser del 7,4%.12 No obstante, por el riesgo de sangrado y reintervención, especialmente en el grupo de pacientes sometidos a neumonectomía o resección pulmonar extendida, se recomienda prudencia en el momento de decidir profilaxis farmacológica. A pesar de no existir una escala validada para evaluar el riesgo de TEV en pacientes neuroquirúrgicos (incluyendo craneotomía y cirugía de columna), estudios observacionales han encontrado que la presencia de cáncer, edad avanzada, tiempo quirúrgico prolongado y paresias se asocia con mayor

riesgo de TEV.13 De los datos obtenidos de 2.400 pacientes en el estudio de Chan y colaboradores,14 el riesgo de TEV a los 30 días fue del 3,9% para todos los pacientes y fue especialmente alto en pacientes que requirieron craneotomía por cáncer primario (7,5%) o metastásico (19%). En este grupo de pacientes (sometidos a craneotomía), la complicación hemorrágica más grave es la hemorragia intracraneana y el riesgo de esta sin profilaxis farmacológica es del 1%, pero no hay evidencia clara de la incidencia real. Por la severidad de esta complicación, se consideran pacientes de alto riesgo de sangrado. Con base en esta evidencia observacional, el riesgo de TEV, para pacientes que requieren craneotomía, se estima como alto cuando no está relacionado con cáncer (5%) y muy alto cuando la cirugía es por malignidad (> 10%).7 En los pacientes sometidos a cirugía de columna, la incidencia no es clara por la falta de estudios prospectivos. La mejor evidencia disponible para evaluar el riesgo de TEV proviene de un estudio retrospectivo, donde se incluyeron 34.355 pacientes,11 y, de acuerdo con estos, se puede considerar que este grupo de pacientes es de bajo riesgo. En los pacientes en que la cirugía se realiza por

TABLA 4.26 Puntaje de Caprini modificado para riesgo de TEV en paciente quirúrgico no ortopédico 1 punto Edad 41-60 años Cirugía menor IMC > 25 Edema de piernas Venas varicosas Embarazo o posparto Historia de abortos inexplicados o recurrentes Uso de anticonceptivos orales o reemplazo hormonal Sepsis (< 1 mes) Enfermedad pulmonar grave, incluyendo neumonía (< 1 mes) Función pulmonar anormal Infarto agudo del miocardio Falla cardíaca (< 1 mes) Historia de enfermedad inflamatoria intestinal Paciente con reposo en cama

2 puntos Edad 61-74 años Cirugía artroscópica Cirugía mayor abierta (> 45 minutos) Cirugía laparoscópica (> 45 minutos) Cáncer Confinado a la cama (> 72 horas) Yeso inmovilizador

3 puntos Edad ≥ 75 años Historia de TEV Historia familiar de TEV Trombofilia conocida

5 puntos ECV (< 1 mes) Artroplastia electiva Fractura de cadera, pelvis o pierna Lesión espinal aguda (< 1 mes)

Acceso venoso central

ECV = enfermedad cerebrovascular isquémica Trombofilia conocida = factor V Leiden, mutación de la protrombina 20210A, anticoagulante lúpico positivo, anticuerpos anticardiolipina, niveles séricos elevados de homocisteína, trombocitopenia inducida por heparina y otras trombofilias congénitas o adquiridas: • Bajo riesgo: 0 puntos • Riesgo moderado: 1-2 puntos • Alto riesgo: 3-4 puntos • Muy alto riesgo: > 5 puntos

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malignidad, el riesgo es moderado. El riesgo de sangrado es < 0,5%, pero se debe tener en cuenta que las consecuencias de estos son muy severas. La tromboprofilaxis en pacientes que han sufrido trauma mayor (incluido trauma craneoencefálico y trauma raquimedular) es una decisión muy compleja, pues, a pesar de los riesgos de TEV, el sangrado, especialmente en trauma visceral, craneoencefálico y medular, ensombrece el pronóstico. El riesgo varía de < 1-7,6% y es mayor en pacientes con trauma raquimedular15. El riesgo global de TEV se estima entre el 3-5% y un poco mayor (8-10%) en pacientes con TCE, TRM y cirugía de columna por trauma7. En los estudios de riesgo de sangrado asociado a tromboprofilaxis en trauma, la incidencia es del 0,7%, pero es importante aclarar que, en estos estudios, se excluyeron los pacientes con alto riesgo de sangrado.

Recomendaciones para cirugía general, abdominal y pélvica 1. Para pacientes de cirugía general, abdominal y pélvica, con bajo riesgo de TEV (puntaje Caprini = 0), no se recomienda ningún tipo de prevención farmacológica (grado 1B) ni mecánica (grado 1C), salvo la deambulación temprana. 2. Para pacientes de cirugía general, abdominal y pélvica con riesgo moderado de TEV (puntaje Caprini = 1-2), se recomienda profilaxis mecánica, preferiblemente con CNI sobre ausencia de profilaxis (grado 2C). 3. Para pacientes de cirugía general, abdominal y pélvica, con alto riesgo de TEV (puntaje de Caprini = 3-4) y que no tienen alto riesgo de complicaciones hemorrágicas mayores, se recomienda prevención con HBPM (grado 2B), HNF a dosis bajas (grado 2B) o profilaxis mecánica con CNI preferiblemente (grado 2C). 4. Para pacientes de cirugía general, abdominal y pélvica, con alto riesgo de TEV (puntaje de Caprini = 3-4), pero con alto riesgo de complicaciones hemorrágicas mayores o en quienes el sangrado se prevea severo, se recomienda profilaxis mecánica con CNI (grado 2C). 5. Para pacientes de cirugía general, abdominal y pélvica, con muy alto riesgo de TEV (puntaje de Caprini ≥ 5), sin riesgo de complicaciones hemorrágicas mayores, se recomienda prevención con HBPM (grado 1B), HNF a dosis bajas (grado 1B)

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y se sugiere añadir profilaxis mecánica con MCE o CNI (grado 2C). 6. En pacientes con muy alto riesgo de TEV (puntaje de Caprini ³ 5), sometidos a cirugía general, abdominal o pélvica por cáncer y que no tienen alto riesgo de hemorragia, se recomienda profilaxis extendida (cuatro semanas) con HBPM (grado 1B). 7. Para pacientes de cirugía general, abdominal y pélvica, con muy alto riesgo de TEV (puntaje de Caprini ≥ 5) y alto riesgo de complicaciones hemorrágicas mayores, se recomienda profilaxis mecánica con CNI, hasta que el riesgo de sangrado disminuya y se pueda iniciar prevención farmacológica (grado 2C). 8. Para pacientes de cirugía general, abdominal y pélvica, con muy alto riesgo de TEV (puntaje de Caprini ≥ 5), en quienes la HBPM o la HNF está contraindicada o no disponible, y no tienen riesgo alto de hemorragia mayor, se recomienda prevención con dosis bajas de aspirina (grado 2C), fondaparina (grado 2C) o profilaxis mecánica, preferiblemente con CNI (grado 2C).

Recomendaciones para cirugía cardíaca 1. Para pacientes con cirugía cardíaca sin complicaciones, se recomienda profilaxis mecánica con CNI sobre no profilaxis (grado 2C) o profilaxis farmacológica. 2. Para pacientes con cirugía cardíaca, con estancia prolongada debida a complicaciones no hemorrágicas, se recomienda adicionar profilaxis con HBPM o HNF a dosis bajas a la profilaxis mecánica (grado 2C). Recomendaciones para cirugía de tórax 1. Para pacientes con riesgo moderado de TEV y sin factores de riesgo alto para sangrado, se recomienda profilaxis con HNF a dosis bajas (grado 2B), HBPM (grado 2B) o CNI (grado 2B). 2. Para pacientes de alto riesgo de TEV, pero sin factores de riesgo alto para sangrado, se recomienda profilaxis con HNF a dosis bajas (grado 1B), HBPM (grado 1B) y, adicionalmente, utilizar MCE o CNI (grado 2C). 3. Para pacientes con alto riesgo de sangrado, se recomienda profilaxis mecánica con CNI (grado 2C) hasta que el riesgo de sangrado disminuya y se pueda iniciar profilaxis farmacológica. 41

Guías de manejo Recomendaciones para craneotomía 1. Se prefiere profilaxis mecánica, con CNI (grado 2C), sobre profilaxis farmacológica. 2. En pacientes de muy alto riesgo de TEV (craneotomía por malignidad), se recomienda adicionar profilaxis farmacológica una vez se asegure una adecuada hemostasia y disminuya el riesgo de sangrado (grado 2C). Recomendaciones para cirugía de columna 1. Se prefiere profilaxis mecánica, con CNI (grado 2C), sobre profilaxis farmacológica. 2. En pacientes de muy alto riesgo de TEV (malignidad), se recomienda adicionar profilaxis farmacológica una vez se asegure una adecuada hemostasia y se reduzca el riesgo de sangrado (grado 2C). Recomendaciones para pacientes de trauma 1. Para pacientes de trauma mayor, se sugiere el uso de HNF a dosis bajas (grado 2C), HBPM (grado 2C) o profilaxis mecánica, preferiblemente CNI (grado 2C). 2. Para pacientes con trauma mayor, y alto riesgo de TEV (incluyendo trauma raquimedular, trauma craneoencefálico y cirugía de columna por trauma), se recomienda adicionar profilaxis mecánica a la profilaxis farmacológica (grado 2C), cuando no esté contraindicada por lesión en miembros inferiores. 3. Para pacientes con trauma mayor, que tengan contraindicado el uso de HNF y HBPM, se recomienda profilaxis mecánica, preferiblemente con CNI (grado 2C), cuando no esté contraindicada por lesión en extremidades inferiores. Se recomienda añadir profilaxis farmacológica con HBPM o HNF cuando el riesgo de sangrado disminuya o se resuelva la contraindicación para heparina (grado 2C). 4. Para pacientes con trauma mayor, no se recomienda la profilaxis primaria de TEV con colocación de filtro de vena cava inferior (grado 2C). Recomendaciones adicionales 1. Usualmente la adherencia a la CNI es menos que óptima. Para que sea efectiva, debe usarse por lo menos 18 horas al día. 2. El ajuste de las MCE es muy importante para su eficacia. Se recomienda que a nivel del tobillo 42

la presión sea de 18-23 mmHg. Y se recomienda usar medias que lleguen a los muslos. 3. La compresión unilateral en el miembro no afectado no se considera una profilaxis adecuada. 4. Cuando se use profilaxis farmacológica, se deben seguir las recomendaciones del fabricante en cuanto a la dosis. En pacientes de cirugía bariátrica y, en general, en pacientes muy obesos, se recomienda consultar con farmacovigilancia la dosis adecuada.

Prevención de TEV en pacientes de cirugía ortopédica16 Definir el riesgo de TEV en ausencia de profilaxis es bastante difícil, por lo que se deben analizar estudios sin tratamiento o con placebo,17 pero esto no es totalmente exacto debido a los cambios en técnicas quirúrgicas, deambulación y alta temprana, que pueden impactar la incidencia de trombosis. También se debe tener en cuenta que existen dos períodos de riesgo. La incidencia de TEV es mayor en los primeros 15 días, pero, igualmente, hay un período de riesgo extendido que puede llegar a los 35 días posoperatorios. El tiempo medio de aparición de eventos tromboembólicos es de 7 días para artroplastia total de rodilla (ATR) y de 17 días para artroplastia total de cadera (ATC).18 El riesgo de TEV a los 35 días de cirugía se estima en un 4,3%16 y es el valor que se debe utilizar para evaluar riesgo contra beneficio de la tromboprofilaxis, y aplica para las tres cirugías ortopédicas con mayor riesgo: ATR, ATC y cirugía por fractura de cadera (CFC). Estimar el riesgo de sangrado es aún más difícil, ya que los datos derivados de estudios controlados no reflejan el riesgo real, por ser pacientes muy seleccionados y con bajo riesgo de sangrado, lo que explica la alta variación en la incidencia de sangrados mayores.18 En las últimas guías del Colegio Americano de Médicos del Tórax (ACCP, por su sigla en inglés), se consideró que el riesgo real es del 1,5%.16 Debido a que el riesgo propio de la cirugía supera los riesgos individuales de TEV, no se considera aplicar escalas basadas en condiciones del paciente. Se debe tener especial cuidado en pacientes con alto riesgo de sangrado, como son:

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1. Sangrado mayor previo 2. Falla renal severa 3. Uso concomitante de antiagregantes plaquetarios 4. Factores quirúrgicos a) Historia o dificultad de controlar sangrado en cirugía b) Disección quirúrgica extensa c) Cirugía de revisión

Recomendaciones 1. En pacientes sometidos a ATR o ATC, se recomienda utilizar profilaxis por lo menos 14 días con cualquiera de las siguientes opciones: HBPM, fondaparina, apixaban, dabigatran, rivaroxaban, HNF a dosis bajas, en lugar de ninguna profilaxis (evidencia 1B). 2. En pacientes sometidos a CFF, se aconseja utilizar profilaxis por lo menos 14 días con cualquiera de las siguientes opciones: HBPM, fondaparina o HNF a dosis bajas, en lugar de ninguna profilaxis (grado 1B). Se recomienda iniciar la tromboprofilaxis 12 horas después de la cirugía.16 El inicio perioperatorio de la profilaxis (2-4 horas) previa a la cirugía no disminuye el riesgo de trombosis significativamente, pero sí aumenta el riesgo de sangrado,19 por lo que no se recomienda esta estrategia. 3. En pacientes sometidos a ATC o ATR, se recomienda usar HBPM, en lugar de otras alternativas, como fondaparina, apixaban, dabigatran, rivaroxaban, HNF a dosis bajas (grado 2B). Si se inicia la profilaxis antes de la cirugía, se debe aplicar la HBPM ≥ 12 horas previas a la cirugía. En pacientes que prefieren medicamentos orales, para evitar inyecciones, se pueden ofrecer las otras alternativas, teniendo en cuenta las desventajas, como aumento del riesgo de sangrado (fondaparina y rivaroxaban), menor eficacia (HNF, CNI) y falta de datos sobre seguridad a largo plazo (apixaban, dabigatran, rivaroxaban). 4. En pacientes sometidos a CFC, se recomienda usar HBPM, en lugar de otras alternativas, como HBPM, fondaparina o HNF a dosis bajas (grado 2B). Si se inicia la profilaxis antes de la cirugía, se debe aplicar la HBPM ≥ 12 horas previas a la cirugía. En pacientes que prefieren medicamentos

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orales, para evitar inyecciones, se pueden ofrecer las otras alternativas, teniendo en cuenta las desventajas, como aumento del riesgo de sangrado (fondaparina y rivaroxaban) y menor eficacia (HNF, CNI). 5. En pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor, se recomienda extender la profilaxis antitrombótica a 35 días en lugar de a solo 14 días (grado 2B). 6. En pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor, se recomienda utilizar profilaxis dual, añadiendo al agente farmacológico CNI, durante su estancia hospitalaria (grado 2C). 7. En los pacientes con alto riesgo de sangrado, se recomienda utilizar CNI o no profilaxis en lugar de tratamiento farmacológico (grado 2C). 8. En pacientes con cirugía ortopédica mayor que se rehúsan a utilizar inyecciones o CNI, se recomienda el uso de apixaban o dabigatran (alternativamente rivaroxaban) (grado 1B). 9. En pacientes con lesiones aisladas de extremidades inferiores que requieren inmovilización, no se recomienda profilaxis antitrombótica (grado 2C). 10. En pacientes sometidos a artroscopia de rodilla y que no tienen antecedentes de TEV, no se recomienda tromboprofilaxis (grado 2B).

Manejo perioperatorio de la terapia antitrombótica en pacientes tomando AVK20 El manejo perioperatorio de pacientes anticoagulados o antiagregados cada vez se ha tornado más complejo y la calidad de evidencia no es muy alta, por lo que no hay recomendaciones claras. Con base en el último consenso de anticoagulación,20 se intentará dar las mejores recomendaciones basadas en la evidencia clínica actual. Para lograr una mejor comprensión, es importante aclarar algunas definiciones: • Anticoagulación puente: consiste en la administración de un anticoagulante de acción corta, como HBPM subcutánea o HNF endovenosa, por un período de 10-12 días durante la suspensión de AVK cuando el INR no está en rango terapéutico. • Intención terapéutica de la anticoagulación puente: la anticoagulación puente busca 43

Guías de manejo minimizar los riesgos de un tromboembolismo arterial (TEA) en pacientes con reemplazo valvular mecánico o fibrilación auricular, y minimizar el riesgo de trombosis recurrente en pacientes con TEV previo. • Regímenes de anticoagulación puente: – Dosis altas (dosis terapéuticas): involucra el uso de un anticoagulante a la dosis que se utiliza para manejo del TEV agudo o de un evento coronario agudo (enoxaparina 1 mg/kg cada 12 horas, enoxaparina 1,5 mg/kg/día, dalteparina 100 UI/kg cada 12 horas, dalteparina 200 UI/kg/día, HNF endovenosa hasta lograr un PTT entre 1,5-2 veces el control normal). – Dosis bajas (dosis profiláctica): involucra una dosis que usualmente se utiliza para prevenir TEV posoperatorio (enoxaparina 30 mg cada 12 horas, enoxaparina 40 mg SC/día, dalteparina 5000 UI SC cada día, HNF 5.000-7.500 UI SC cada 12 horas). Se deben tener dos consideraciones al momento de decidir el manejo perioperatorio de un paciente con tratamiento antitrombótico, definir el riesgo de TEV del paciente y evaluar el riesgo de sangrado quirúrgico, y, de esta manera, evaluar la seguridad del retiro de la anticoagulación y la pertinencia de la terapia puente. No existen escalas específicas prequirúrgicas para evaluar el riesgo de trombosis, pero, en los tres grupos principales de pacientes que pueden requerir terapia puente (prótesis valvular, fibrilación auricular y TEV previo), se puede estratificar el riesgo de trombosis con base en escalas no específicas (tabla 5). Se debe tener muy claro que estas escalas no son una guía exacta, ya que el riesgo también depende del estado clínico del paciente y del tipo de cirugía al que va a ser sometido.21

Al momento de evaluar el riesgo de sangrado, se debe tener en cuenta si el paciente está en terapia puente a dosis altas o a dosis bajas. En otras palabras, si el objetivo es mantener anticoagulación o evitar TEV, y estar conscientes de que es difícil crear un esquema basado en la evidencia donde se evalúe el riesgo, debido a la gran cantidad de variables. Existe un grupo de cirugías que se asocian con alto riesgo de sangrado, en las que se puede sopesar el riesgo sobre el beneficio: 1. Cirugía urológica, incluyendo resección transuretral de próstata, resección de vejiga, nefrectomía y biopsia renal. 2. Colocación de marcapasos o cardiodesfibrilador implantable. 3. Resección de pólipos colónicos (especialmente > 1-2 cm). 4. Cirugía o procedimientos en órganos altamente vascularizados (riñón, hígado, bazo). 5. Resección intestinal. 6. Cirugía mayor con daño extenso de tejido (cirugía por cáncer, artroplastias, cirugía plástica reconstructiva). 7. Cirugía cardíaca, intracraneal o espinal. Dentro de las estrategias para disminuir las complicaciones, se recomienda lo siguiente: 1. Valorar al paciente al menos siete días antes de la cirugía para planear el manejo de la anticoagulación. Se enfatiza la correcta evaluación de riesgos trombóticos y de sangrado. 2. Proveer a pacientes y prestadores con un calendario que delinee claramente los momentos y tiempos para suspender los AVK y los antiagregantes plaquetarios, cuándo y a qué dosis reiniciarlos, y especificar el momento de iniciar anticoagulación puente con HBPM.

TABLA 5. Estratificación del riesgo de tromboembolismo perioperatorio Riesgo Alto

Medio

Bajo

Válvula protésica mecánica • Cualquier prótesis valvular mitral • Cualquier prótesis valvular aórtica de balón o disco • ECV isquémico o AIT reciente (< 6 meses) Prótesis valvular aórtica bivalva y uno o más de los siguientes factores de riesgo: fibrilación auricular, ECV o AIT previos, hipertensión arterial, diabetes, edad > 75 años Prótesis valvular aórtica bivalva sin factores de riesgo

Indicación de tratamiento con AVK Fibrilación auricular • Puntaje CHADS2 > 5 • ECV isquémico o AIT reciente (< 3 meses) • Enfermedad valvular reumática • Puntaje CHADS2 3-4

• Puntaje CHADS2 < 2 (sin ECV o AIT previos)

TEV • TEV reciente (< 3 meses) • Trombofilia severa

• TEV en los últimos 3-12 meses • Trombofilia no severa (factor V Leiden heterocigoto, mutación gen de la protrombina) • TEV recurrente • Cáncer activo • TEV > 12 meses • No otros factores de riesgo

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3. Evaluar valor de INR el día de la cirugía. 4. Evaluar hemostasia el día de la cirugía y al día siguiente para facilitar el reinicio de la medicación anticoagulante.

Recomendaciones 1. En pacientes que requieren interrupción de los AVK, antes de la cirugía, se recomienda iniciarlos 12-24 horas después y cuando se ha asegurado una adecuada hemostasia (grado 2C). 2. En los pacientes con válvula protésica, fibrilación auricular y TEV previo, en el grupo de alto riesgo (tabla 5), se recomienda anticoagulación puente (grado 2C). a) En los pacientes con válvula protésica, fibrilación auricular y TEV previo que se encuentran en el grupo de bajo riesgo (tabla 5), no se recomienda anticoagulación puente (grado 2C). b) Para los pacientes de estos grupos en riesgo moderado, se debe individualizar la decisión de anticoagulación puente. 3. En pacientes que requieran un procedimiento dental menor y están tomando AVK, se sugiere suspender 2-3 días antes del procedimiento, en lugar de otras estrategias (grado 2C). En pacientes que requieren un procedimiento dermatológico menor, se sugiere continuar el AVK y optimizar la hemostasia (grado 2C). En pacientes que requieren cirugía de catarata, se recomienda continuar el AVK, en lugar de otra estrategia.

Manejo perioperatorio de la terapia antitrombótica en pacientes con antiagregación plaquetaria20 Los medicamentos que inhiben irreversiblemente la función plaquetaria incluyen ácido acetil-salicílico (ASA, por su sigla en inglés), clopidogrel, ticlopidina y prasugrel, por esta razón, su vida media es clínicamente irrelevante y toma de 7 a 10 días para que se renueven completamente las plaquetas y pierdan su acción. A pesar de no existir estudios aleatorizados que evalúen el momento correcto para suspender este grupo de medicamentos antes de un procedimiento quirúrgico, se recomienda realizarlo 7 a 10 días antes. En cuanto al momento óptimo de reiniciar estos medicamentos, se sugiere empezar nuevamente 24 horas después del procedimiento.

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Hasta el momento, ninguna prueba para evaluar la función plaquetaria ha demostrado predecir el riesgo de sangrado.22 Esto aplica, incluso, para técnicas de análisis en el sitio de cuidado, como la tromboelastografía.23

Recomendaciones 1. En pacientes que reciben ASA como prevención secundaria de enfermedad cardiovascular y que van a ser sometidos a procedimientos dentales, dermatológicos o cirugía de catarata, se recomienda continuar el tratamiento, en lugar de suspenderlo 7-10 días antes (grado 2C). 2. En pacientes con riesgo moderado o alto de eventos cardiovasculares (enfermedad isquémica coronaria, diabetes mellitus, falla cardíaca, insuficiencia renal o enfermedad isquemia cerebral) y que van a ser sometidos a cirugía no cardíaca, se recomienda continuar el ASA, en lugar de suspenderla 7-10 días antes (grado 2C). En pacientes con bajo riesgo de eventos cardiovasculares, se recomienda suspender el ASA 7-10 días antes de la cirugía en lugar de continuarlo (grado 2C). 3. En pacientes que reciben ASA y requieren revascularización miocárdica (RVM), se sugiere continuar el ASA, en lugar de suspenderlo 7-10 días antes (grado 2C). En los pacientes que reciben antiagregación plaquetaria dual y requieren RVM, se sugiere continuar el ASA y suspender clopidogrel/prasugrel (grado 2C). 4. En pacientes con estent coronario que reciben antiagregación plaquetaria dual, se recomienda diferir la cirugía por lo menos seis semanas si es un estent convencional y 6 meses si es un estent medicado, de haber sido colocados (grado 1C). En los pacientes en los que la cirugía se realizará antes de los tiempos sugeridos, se recomienda continuar antiagregación dual, en lugar de suspenderla 7-10 días antes (grado 2C). La trombosis del estent y los eventos coronarios asociados se asocian con tasas de eventos fatales > 50%24. Pero, a pesar de estos hallazgos, no hay estudios aleatorizados donde se evalúen diferentes estrategias de manejo perioperatorio y, por supuesto, las conclusiones son limitadas. La evidencia indirecta de otros escenarios clínicos indica que el retiro prematuro de la antiagregación dual (< 6 semanas para estent convencional y < 3-6 meses para estent medicado) es el predictor más fuerte 45

Guías de manejo de trombosis del estent. Por otro lado, los pacientes que requieren RVM y continúan con antiagregación dual tienen mayor riesgo de sangrado, incluyendo taponamiento cardíaco. Pero es difícil inferir que este riesgo es igual en cirugía no cardíaca. El papel de la terapia puente en pacientes con estent que requieren cirugía electiva no es muy claro. Solamente muy pocos reportes de casos han evaluado el uso de HNF, HBPM o antagonistas de la glicoproteína IIB/IIIA (tirofiban, eptifibatide) en el escenario perioperatorio. Los inhibidores reversibles del receptor P2 plaquetario, como el ticagrelor, pueden ser útiles como terapia puente en este escenario, pero, hasta que no se tengan más datos, no se puede recomendar el uso de medicamentos antitrombóticos de corta acción en pacientes que requieren interrupción temporal de la terapia antiagregante plaquetaria.20

Manejo perioperatorio de la terapia puente con heparinas El objetivo de la terapia puente es disminuir el riesgo de eventos trombóticos, sin aumentar el riesgo de sangrado. No existen estudios controlados que evalúen alguna estrategia específica y, por eso, hay algunos puntos que es importante tener en cuenta a la hora de definir cuál estrategia es la mejor. • Intensidad de la anticoagulación: a pesar de no existir evidencia directa, la evidencia indirecta indica que las HBPM son igual de efectivas a los AVK en la prevención de ECV isquémico, cuando se usan a dosis máxima. El uso de HBPM y HNF en dosis para prevención de TEV no es claro que sea efectivo también para prevenir trombosis arterial o ECV. • La evidencia clínica es consistente en demostrar que, entre más temprano se inicia la terapia, hay mayor riesgo de complicaciones hemorrágicas; cuando se inicia el tratamiento entre 4-8 horas, disminuye, lo mismo que cuando se inicia entre 12-24 horas, y es mucho menor cuando se inicia > 24 horas después. La hemostasia es la que define mejor cuál es el momento para empezar. Se debe tener especial precaución cuando se inicia anticoagulación puente con heparinas a dosis terapéuticas y se recomienda solo iniciar solo hasta que se tenga una hemostasia adecuada. • Un estudio observacional mostró que la anticoagulación puente de alta intensidad incrementa 46

cuatro veces el riesgo de sangrado posoperatorio mayor, al compararla con dosis bajas, por lo que se debe tener especial precaución en pacientes que requieren anticoagulación puente a dosis máximas, principalmente en cirugías con alto riesgo de sangrado. Debido a estas consideraciones, se recomienda lo siguiente: 1. La HBPM o HNF no deben reiniciarse a tiempo preestablecido, sin evaluar primero el riesgo de sangrado y lo adecuado de la hemostasia posoperatoria. 2. Si se usa anticoagulación puente en dosis terapéuticas con pacientes que tienen alto riesgo de sangrado, su inicio debe ser 48-72 horas después de la cirugía, cuando se haya logrado hemostasia adecuada. Si el sangrado persiste por más de 72 horas, se recomienda terapia puente con dosis bajas.

Recomendaciones 1. Uso perioperatorio de la HNF endovenosa: se recomienda en pacientes con insuficiencia renal severa o que estén en hemodiálisis, ya que en ellos las HBPM están contraindicadas. Se recomienda suspender 4-6 horas antes de la cirugía (grado 2C). En pacientes con alto riesgo de sangrado, se recomienda reiniciar la infusión 48-72 horas después de la cirugía, sin bolo y a la misma infusión previa a la cirugía, con control de PTT cada 6 horas. 2. Uso perioperatorio de las HBPM: a) A pesar de que la mayoría de estudios consideran seguro dejar solo 12 horas de diferencia entre la última dosis de HBPM y la cirugía, un estudio demostró que la actividad de las HBPM duraba hasta 24 horas después de suspendida,25 por esta razón, se recomienda aplicar la última dosis de HBPM 24 horas antes de la cirugía, en lugar de 12 horas antes (grado 2C). b) En pacientes con cirugía de alto riesgo de sangrado, se recomienda iniciar la anticoagulación puente, en dosis terapéuticas, 48-72 horas luego de la cirugía (grado 2C). c) En pacientes con cirugía que no es de alto riesgo de sangrado, se recomienda iniciar la anticoagulación puente, en dosis terapéuticas, 24 horas después de la cirugía, y no más tarde (grado 2C).

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Referencias 1. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, Vist GE, Falck-Ytter Y, Schünemann HJ, et al. What is “quality of evidence” and why is it important to clinicians? BMJ 2008;336(7651):995-8. 2. Guyatt GH, Akl EA, Crowther M, Gutterman DD, Schuünemann HJ; American College of Chest Physicians Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis Panel. Executive summary: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians EvidenceBased Clinical Practice Guidelines. Chest 2012;141(2 Suppl):7S-47S. 3. Holbrook A, Schulman S, Witt DM, Vandvik PO, Fish J, Kovacs MJ, et al. Evidence-based management of anticoagulant therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012;141(2 Suppl):e152S-84S. 4. Barbar S, Noventa F, Rossetto V, Ferrari A, Brandolin B, Perlati M, et al. A risk assessment model for the identification of hospitalized medical patients at risk for venous thromboembolism: the Padua Prediction Score. J Thromb Haemost 2010;8(11):2450-7. 5. Decousus H, Tapson VF, Bergmann JF, Chong BH, Froehlich JB, Kakkar AK, et al. Factors at admission associated with bleeding risk in medical patients: findings from the IMPROVE investigators. Chest 2011;139(1):69-79. 6. Kahn SR, Lim W, Dunn AS, Cushman M, Dentali F, Akl EA, et al. Prevention of VTE in nonsurgical patients: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012;141(2 Suppl):e195S-226S. 7. Gould MK, Garcia DA, Wren SM, Karanicolas PJ, Arcelus JI, Heit JA, et al. Prevention of VTE in nonorthopedic surgical patients: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012;141(2 Suppl):e227S-77S. 8. Rogers SO Jr, Kilaru RK, Hosokawa P, Henderson WG, Zinner MJ, Khuri SF. Multivariable predictors of postoperative venous thromboembolic events after general and vascular surgery: results from the patient safety in surgery study. J Am Coll Surg 2007;204(6):1211-21. 9. Bahl V, Hu HM, Henke PK, Wakefield TW, Campbell DA Jr, Caprini JA. A validation study of a retrospective venous thromboembolism risk scoring method. Ann Surg 2010;251(2):344-50. 10. DeLaria GA, Hunter JA. Deep venous thrombosis. Implications after open heart surgery. Chest 1991;99(2):284-8. 11. White RH, Zhou H, Romano PS. Incidence of symptomatic venous thromboembolism after different elective or urgent surgical procedures. Thromb Haemost 2003;90(3):446-55. 12. Mason DP, Quader MA, Blackstone EH, Rajeswaran J, DeCamp MM, Murthy SC, et al. Thromboembolism after pneumonectomy for malignancy: an independent marker of poor outcome. J Thorac Cardiovasc Surg 2006;131(3):711-8. 13. Khaldi A, Helo N, Schneck MJ, Origitano TC. Venous thromboembolism: deep venous thrombosis and pulmonary embolism in a neurosurgical population. J Neurosurg 2011;114(1):40-6.

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14. Chan AT, Atiemo A, Diran LK, Licholai GP, McLaren Black P, Creager MA, et al. Venous thromboembolism occurs frequently in patients undergoing brain tumor surgery despite prophylaxis. J Thromb Thrombolysis 1999;8(2):139-42. 15. Cipolle MD, Wojcik R, Seislove E, Wasser TE, Pasquale MD. The role of surveillance duplex scanning in preventing venous thromboembolism in trauma patients. J Trauma 2002;52(3):453-62. 16. Falck-Ytter Y, Francis CW, Johanson NA, Curley C, Dahl OE, Schulman S, et al. Prevention of VTE in orthopedic surgery patients: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012;141(2 Suppl):e278S-325S. 17. Sevitt S, Gallagher NG. Prevention of venous thrombosis and pulmonary embolism in injured patients. A trial of anticoagulant prophylaxis with phenindione in middle-aged and elderly patients with fractured necks of femur. Lancet 1959;2(7110):981-9. 18. White RH, Romano PS, Zhou H, Rodrigo J, Bargar W. Incidence and time course of thromboembolic outcomes following total hip or knee arthroplasty. Arch Intern Med 1998;158(14):1525-31. 19. Strebel N, Prins M, Agnelli G, Büller HR. Preoperative or postoperative start of prophylaxis for venous thromboembolism with lowmolecular-weight heparin in elective hip surgery? Arch Intern Med 2002;162(13):1451-6. 20. Douketis JD, Spyropoulos AC, Spencer FA, Mayr M, Jaffer AK, Eckman MH, et al. Perioperative management of antithrombotic therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012;141(2 Suppl):e326S-50S. 21. Kaatz S, Douketis JD, Zhou H, Gage BF, White RH. Risk of stroke after surgery in patients with and without chronic atrial fibrillation. J Thromb Haemost 2010;8(5):884-90. 22. Price MJ. Monitoring platelet function to reduce the risk of ischemic and bleeding complications. Am J Cardiol 2009;103(3 Suppl):35A-39A. 23. Ganter MT, Hofer CK. Coagulation monitoring: current techniques and clinical use of viscoelastic point-of-care coagulation devices. Anesth Analg 2008;106(5):1366-75. 24. Schouten O, van Domburg RT, Bax JJ, de Jaegere PJ, Dunkelgrun M, Feringa HH, et al. Noncardiac surgery after coronary stenting: early surgery and interruption of antiplatelet therapy are associated with an increase in major adverse cardiac events. J Am Coll Cardiol 2007;49(1):122-4. 25. Douketis JD, Woods K, Foster GA, Crowther MA. Bridging anticoagulation with low-molecular-weight heparin after interruption of warfarin therapy is associated with a residual anticoagulant effect prior to surgery. Thromb Haemost 2005;94(3):528-31. 26. Caprini JA, Arcelus JI, Traverso CI, Hasty JH. Low molecular weight heparins and external pneumatic compression as options for venous thromboembolism prophylaxis: a surgeon’s perspective. Semin Thromb Hemost 1991;17(4):356-66.

Información para los autores

Información para los autores La Revista Médica Clínica del Country es una publicación oficial de la organización Clínica del Country, de circulación semestral (inicialmente), cuya finalidad es la divulgación del conocimiento. Por otro lado, tiene como propósito estimular y apoyar a los autores médicos de la comunidad para que su actividad investigativa y sus trabajos clínicos, presentados en distintos tipos de jornadas académicas o de actualización de todas las especialidades médicas, tengan un amplio radio de difusión o culminen en una publicación científica. La Revista, por lo tanto, acepta, para su revisión y publicación, artículos originales, revisiones, casos clínicos, guías de manejo entre otros, sobre temas de interés y actualidad médica, sin preferencia de especialidad. También acepta una segunda publicación en el mismo idioma, en su versión en español, si está ampliamente justificada y puede ser de gran interés para la comunidad, siempre y cuando cumpla con las siguientes condiciones: - Los autores o proponentes cuentan con el consentimiento de los directores de ambas revistas. El director a cargo de la segunda publicación debe tener una fotocopia o ejemplar de la primera publicación. - La prioridad de la primera publicación se respetará con un intervalo de al menos una semana entre ambas publicaciones (a menos que se sustente un acuerdo diferente entre ambos directores). - El trabajo para la segunda publicación estará destinado a un grupo distinto de lectores; podría bastar con una versión abreviada. - La segunda versión reflejará fielmente la información e interpretaciones de la primera. - En la segunda versión, mediante una nota introductoria, se informará a los lectores, 48

investigadores y centros de documentación, que el artículo ya ha sido publicado en parte o en su totalidad y se hará constar la referencia de la primera publicación. - La autorización para la segunda publicación no debe implicar cobro alguno, en papel monetario o mediante algún tipo de canje, distinto del intercambio de información o artículos. No se aceptarán informes preliminares (resúmenes o carteles) presentados en reuniones científicas, ni informaciones periodísticas de reuniones programadas. Las copias de cualquier artículo se mantendrán bajo custodia del Comité Editorial de la Revista. Los autores, por su parte, serán responsables de obtener el permiso para usar el texto, figuras o tablas de otras publicaciones. Los agradecimientos a las personas que presten el material deberán seguir las recomendaciones de los editores originales. De otra forma, se citarán el autor, el número de referencia y el editor. El material prestado deberá acompañarse de una carta de permiso por parte del dueño de los derechos de reproducción.

Categorías de publicación • Trabajos originales: son manuscritos que reportan resultados originales de estudios realizados en cualquier especialidad. Se incluyen en esta categoría las revisiones sistemáticas y los metaanálisis siempre y cuando cumplan con la rigurosidad metodológica que requiere este tipo de trabajos. • Artículos de revisión: son escritos resultado de una consulta cuidadosa y crítica de la bibliografía existente sobre un tema, que proporcionan una actualización acerca de un tema específico o sugieren pautas para nuevas investigaciones. • Caso clínico: consiste en la presentación de

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casos clínicos poco frecuentes en la práctica médica diaria y que, por lo tanto, aportan conocimiento relevante para la toma de decisiones o el desarrollo de investigación. Puede o no incluir revisión del tema, que debe quedar especificado en el título. • Cartas al editor: las cartas deben ser comentarios sobre el contenido de la Revista u otros tópicos de interés para los lectores. • Guía de manejo: consiste en un texto de revisión basado en la evidencia de un tema específicamente dirigido al manejo. Se recomienda que sea lo más práctico posible y utilizar flujogramas. Se intentará publicar una guía de manejo idealmente de la Clínica por Revista. • Artículos especiales: corresponden a escritos tipo ensayo o crónica sobre una temática particular que conlleve gran interés y oportunidad de actualización para los lectores de la Revista, es decir, la comunidad médica. Estos, igualmente, serán sometidos al escrutinio del Comité Editorial.

- Reunirse periódicamente y con suficiente antelación a la edición de cada número para hacer la planeación editorial de la Revista, discutir sobre la evaluación realizada a los artículos y darle su aprobación o rechazo, según sea el caso. - Realizar un acta del Comité después de cada reunión, para que quede constancia de su ejercicio. El Comité Editorial se compromete a: - No devolver a los autores los artículos elaborados de acuerdo con el estilo definido para la Revista, que cumplan los requisitos exigidos para su publicación y que no requieran correcciones de consideración previas a la publicación. - Proteger el derecho a la intimidad de las personas que participan en las investigaciones que se presentarán en los artículos y a exigir el documento de consentimiento informado, cuando sea el caso. - Velar por el mantenimiento del criterio científico, la ética y la idoneidad de lo publicado en la Revista.

Objeto y funciones del Comité Editorial El Comité Editorial de la Revista Médica Clínica del Country está constituido de tal forma que cuenta con expertos que cubren todas las especialidades médicas tratadas en las instituciones mencionadas. No obstante, de ser necesario y para casos especiales, el Comité tendrá la potestad de invitar a expertos o eminencias en el tema en cuestión para participar en la toma de decisiones y en la evaluación de los escritos por considerar. El Comité tendrá como principales funciones, las siguientes: - Evaluar y aprobar los artículos que, según su criterio y experticia, considere aptos para ser publicados en la Revista. - Rechazar aquellos artículos que no correspondan al contexto científico, directrices y estilo de publicación de esta. - Guardar copia de todo el material remitido a la Revista.

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Sometimiento de los artículos Se podrán recibir los artículos vía correo electrónico o medio magnético (CD). Los artículos en papel deben redactarse en formato Word, con fuente Arial de 12 puntos, con interlineado de doble espacio (2 puntos) y con márgenes de 2,5 cm por cada lado de cada hoja. Las páginas de las secciones deben estar en hojas separadas (hoja de presentación, resumen, texto, agradecimientos, referencias, tablas y figuras cada una en hoja independiente). De igual forma, se deben enumerar las páginas consecutivamente empezando por la página del título. La correspondencia de la copia impresa debe dirigirse al Editor Jefe de la Revista Médica Clínica del Country, Jorge Ospina, a la dirección: Cra. 16 Nº 82-57, Bogotá, Colombia. Los correos electrónicos deben enviarse a los siguientes e-mails:jospina@clinicadelcountry.com o ahoyos@clinicadelcountry.com 49

Información para los autores

Las fotografías deben entregarse en formato JPG o TIF, con resolución mínima de 300 dpi. Debe asegurarse de que las fotos, tablas, esquemas y figuras vayan enumerados, según sea el orden como deben aparecer en la diagramación de la Revista y en concordancia con la leyenda y/o los títulos que se les asignará a cada uno. • Carta de presentación: los autores deben adjuntar una carta de presentación aclarando que el contenido no ha sido publicado en otras revistas y que es conocido y aceptado por todos los autores, con firma del autor responsable. Si se trata de un artículo ya publicado, se debe adjuntar la carta de autorización del primer director de publicación, según lo acordado. • Sometimiento de manuscritos: se incluyen los datos y firmas de los autores, así como la declaración de derechos de autor. Se debe indicar si se presenta un posible conflicto de intereses. • Declaración de conflicto de interés: solo se debe completar si se marca “SÍ” en el formato anterior. El hecho de que exista conflicto de interés no inhabilita la publicación del artículo. Los autores deberán describir cualquier interés financiero o de otro tipo, directo o indirecto, que pueda haber afectado el desarrollo o los resultados del proyecto. Si los autores no están seguros en cuanto a lo que podría considerarse conflicto de intereses, deberán revelar todos los detalles relacionados. La información sobre posibles conflictos de interés podrá remitirse a los revisores. La publicación de esta información estará a discreción de los editores.

Presentación de artículos Los trabajos enviados para ser publicados en la Revista Médica Clínica del Country deben ceñirse a requisitos de uniformidad para manuscritos presentados a revistas biomédicas: Normas del Grupo de Vancouver (International Committee of Medical Journal Editors. Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical 50

Journals. N Engl Med. 1997;336:309-315) en su versión actualizada de febrero del 2006. • Idioma: se publicarán artículos en español. • Hoja de presentación del manuscrito: en una página independiente se presentará el título, que debe ser conciso y descriptivo, no declarativo. Incluya los autores en el orden de aparición indicando su nombre completo. Si el autor solicita en la publicación más de un apellido esto se realizará con una sola palabra uniendo los apellidos por un guión. Incluya la filiación institucional de cada autor indicando profesión y o especialidad, departamento e institución; información adicional no será publicada. La filiación institucional será incluida en una nota a pie de página en cada artículo. Identifique al autor de correspondencia para la comunicación con el Comité indicando nombre, dirección completa, teléfono y correo electrónico. Para los artículos de investigación describa de manera breve y concisa las fuentes de financiación del estudio. • Abreviaciones: excepto para las unidades de medida (medidas internacionales), las abreviaciones deben evitarse. Solo se aceptarán siglas y abreviaciones reconocidas. La primera vez que una abreviación aparece debe ser precedida de las palabras que dan su significado.

Contenido Artículos originales El texto no debe exceder las 5.000 palabras, y la suma de figuras y tablas no debe ser mayor de seis. • Resumen: puede figurar en una hoja aparte, en español y si desea en inglés, de máximo 250 palabras cada uno. En los trabajos de investigación debe ser estructurado con cuatro elementos: objetivos, métodos, resultados y conclusiones, los cuales describen en forma breve el problema que está siendo examinado en el estudio, cómo fue realizado, los resultados

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y qué concluyen los autores a partir de estos resultados. • Introducción: establezca el propósito del artículo. Resuma la base racional para el estudio o la observación. Cite las referencias estrictamente. No incluya datos o conclusiones del trabajo que está siendo reportado. • Métodos: - Describa la selección de sujetos de experimentación u observación (pacientes o animales de laboratorio incluyendo controles). - Identifique las características de los sujetos. - Identifique los métodos, aparatos (nombre del fabricante y dirección en paréntesis) y procedimientos con suficiente detalle que lleve a otros investigadores a reproducir sus resultados. - Mencione las referencias de métodos estándares incluyendo los métodos estadísticos; incluya referencias y otras descripciones para métodos que han sido publicados y no son bien conocidos; describa métodos nuevos o que han sido sustancialmente modificados, presentando las razones para usarlos y evaluando sus limitaciones. - Identifique con precisión todos los principios activos, químicos y procesos tecnológicos usados, incluyendo dosis y rutas de administración. - Describa los métodos estadísticos con suficiente detalle como para que un lector con conocimiento y acceso a los datos originales verifique los resultados que se reportan. - Cuando sea posible, cuantifique los hallazgos y preséntelos con indicadores apropiados de errores de medición o variabilidad (como intervalos de confianza). - Evite mencionar solo los valores “P” cuando está examinando pruebas de hipótesis. - Discuta la elegibilidad de los sujetos de experimentación. - Aporte detalles sobre la aleatorización y el enmascaramiento de las observaciones.

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- Reporte las complicaciones del tratamiento. Dé el número de observaciones. Reporte las pérdidas de observaciones (deserciones en ensayos clínicos). - Las referencias para el diseño del estudio y métodos estadísticos deben ser de trabajos conocidos. - Especifique los programas de computador o software que se utilizaron. • Resultados: presente los resultados en secuencia lógica en el texto, cuadros estadísticos e ilustraciones. No repita en el texto los datos de los cuadros estadísticos o ilustraciones, enfatice o resuma solo las observaciones importantes. Sintetice los cuadros estadísticos y gráficas a aquellas necesarias para explicar y sustentar los argumentos del trabajo. Use gráficas como alternativa de cuadros estadísticos con muchas entradas, no duplique datos en gráficos y cuadros estadísticos. • Discusión: resalte los aspectos nuevos e importantes del estudio y las conclusiones derivadas de este. No repita en detalle los datos u otro material dado en la introducción o los resultados. Incluya en la discusión las implicaciones de sus hallazgos, así como las limitaciones y los aportes para futuras investigaciones. Relate las observaciones relevantes de otros estudios similares. Relacione las conclusiones con los objetivos del estudio, pero evite criterios no calificados y conclusiones no completamente respaldadas por sus datos. Establezca nuevas hipótesis, cuando se requieran, pero menciónelas claramente como tales. Artículos de revisión El texto no debe exceder las 4.500 palabras, y la suma de figuras y tablas no debe ser mayor de seis páginas. Uno de los apartes del artículo deberá establecer los procedimientos involucrados en encontrar las fuentes de información (revistas, libros, documentos y otras fuentes de consulta). Debe incluir el tratamiento a fondo de un 51

Información para los autores

determinado tema, con amplia bibliografía, análisis y comentarios acerca de trabajos de otros autores. • Resumen: puede tener un máximo de 250 palabras, no estructurado, en español y ‘si se desea’ en inglés. • Introducción: debe establecer el propósito y fundamento de la revisión. Es ideal incluir un párrafo acerca de los procesos de búsqueda, las fuentes de información y los criterios de selección de estas. • Desarrollo del tema: debe incluir un análisis crítico de la literatura y datos propios de los autores. Se aconseja que incluya tablas, esquemas y figuras que hagan ágil el texto y ofrezcan una comprensión más rápida de su contenido. El desarrollo del tema se puede estructurar en capítulos de acuerdo con la temática establecida y estos, a su vez, pueden organizarse mediante subtítulos, pero no se acepta más de un nivel de subtítulos. Tal organización debe responder a un orden lógico de acuerdo con el tema tratado. • Conclusiones: se sugiere incluir consideraciones que puedan resultar importantes para quienes deben tomar decisiones sobre el tema. Casos clínicos El texto no debe exceder las 2.500 palabras, y la suma de figuras y tablas no debe ser mayor de seis. • Resumen: puede tener un máximo de 150 palabras, no estructurado, en español y ‘si se desea’ en inglés. • Introducción: debe establecer el propósito y justificación del reporte de caso. • Descripción del caso. • Discusión: es necesario explicar las consideraciones éticas y las precauciones tomadas para proteger la confidencialidad del paciente. Es conveniente que estos artículos presenten por lo menos 10 referencias bibliográficas. 52

Cartas al editor El texto no tendrá una extensión mayor de 1.000 palabras. El Comité Editorial debe vigilar y verificar el buen uso del lenguaje y la precisión de la información que se incluya en el escrito. Guías de manejo El texto no debe exceder las 2.500 palabras, y la suma de figuras y tablas no debe ser mayor de cinco páginas. Debe incluir el tratamiento a fondo de un determinado tema en forma integral para el manejo completo de la patología. A continuación cada área si aplica. • Resumen: puede tener un máximo de 250 palabras, no estructurado, en español y ‘si se desea’ en inglés. Debe contener: 1. Objetivo: debe establecer el propósito y fundamento de la guía. Describa de forma breve el potencial impacto de la guía sobre la población que atiende la Clínica; esto debe quedar explícito con los beneficios en salud esperados a partir de la guía y deben ser específicos al problema clínico. 2. Conformación de equipos: 2.1. Equipo técnico: describa el equipo técnico humano de trabajo. 2.2. Equipo validador: describa las personas o el equipo de la institución que valida la guía. 3. Población objeto: describa claramente la población a la que aplicará la guía; deben proporcionarse datos sobre el rango de edad, sexo, descripción clínica y comorbilidad. 4. Personal asistencial objeto. 5. Metodología: describa los detalles de la estrategia utilizados para la búsqueda de la evidencia, incluyendo los términos de búsqueda usados, fuentes consultadas y el rango de fechas cubierto. Las fuentes

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pueden incluir bases de datos electrónicas como Medline®, Embase® etc.; bases de datos de revisiones sistemáticas como Cochrane Library, DARE, entre otras; así como búsqueda manual de revistas, etc. Describa los criterios empleados para incluir o excluir la evidencia y los métodos utilizados para formular las recomendaciones (votación, técnicas de consenso, etc.). 6. Definiciones: describa las definiciones de palabras técnicas o específicas del contenido, incluidas durante la descripción de actividades del procedimiento. 7. Etiología: describa el agente causal de la patología. 8. Factores de riesgo asociados: enuncie en la casilla correspondiente el factor de riesgo asociado a la patología. 9. Manifestaciones clínicas. 10. Diagnóstico: cuadro clínico y complicaciones; describa los datos clínicos, anamnesis, antecedentes y revisión por sistemas, hallazgos al examen físico y las posibles complicaciones. 10.1. Diagnóstico diferencial: enuncie la(s) patología(s) que por su presentación clínica puede(n) resultar similar(es) a la impresión diagnóstica. 10.2. Hallazgos clínicos con niveles de evidencia. 10.3. Pruebas de laboratorio: apoyos diagnósticos con niveles de evidencia. 10.4. Imágenes diagnósticas con nivel de evidencia. 11. Tratamiento. 11.1. Tratamiento farmacológico: describa las alternativas medicamentosas generales y básicas que resuelven la patología y responden a la mayoría de necesidades de tratamiento. Especifique el nombre genérico del medicamento por utilizar. Defina el medicamento de primera, segunda y

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tercera elección, junto con la dosis, vía de administración y frecuencia. Con niveles de evidencia. 11.2. Tratamiento no farmacológico: describa las actividades terapéuticas complementarias al tratamiento farmacológico. Con niveles de evidencia. 11.3. Prevención: incluya nivel de evidencia. 12. Clasificación de los niveles de evidencia: especifique el nivel de evidencia usado para la clasificación de la evidencia de la guía. 13. Flujograma: describa de manera gráfica las manifestaciones clínicas, diagnóstico y tratamiento de la patología, con niveles de evidencia. 14. Bibliografía: enuncie la información científica sustentada en medicina basada en la evidencia que permite confirmar y ratificar los conceptos y definiciones mencionados en el desarrollo de la guía de práctica clínica. Utilice la metodología descrita anteriormente. Artículos especiales El texto no debe exceder las 2.000 palabras. • Introducción: debe establecer el propósito y fundamento del artículo. Es ideal incluir un párrafo acerca del proceso de documentación que se adelantó para su elaboración. Siempre se deberán incluir referencias bibliográficas o de documentación. Referencias (para todas las categorías de publicación) Las referencias deben ser escritas a doble espacio y enumeradas consecutivamente como hayan sido citadas dentro del escrito. Las referencias citadas en las leyendas de gráficas o figuras deben ser enumeradas de modo que estén en secuencia con las referencias citadas en el texto. El estilo de las referencias es el mismo del Index Medicus. Escriba todos los autores cuando estos sean cinco 53

Información para los autores

(5) o menos; y cuando haya seis (6) o más, debe escribir los cinco (5) primeros y luego et al. Las referencias numeradas como comunicaciones personales, datos no publicados y manuscritos como ‘en preparación’ o ‘remitido para publicación’, no son aceptadas. Si es esencial, tal material debe ser incorporado en el lugar apropiado del texto. Proceso de revisión Una vez recibidos los artículos, cumpliendo con todos los requisitos mencionados anteriormente, se les asignará un número de radicación con el cual quedarán registrados para el proceso de revisión por parte del Comité Editorial. Cada texto será presentado al Comité donde se decidirá su pertinencia y relevancia. En caso de considerarse necesario, los miembros del Comité podrán acudir a revisores externos. Las decisiones sobre aceptación o rechazo definitivos

se comunicarán mediante correo electrónico al autor o los autores correspondientes. Es importante aclarar que no se retornará el material de los artículos rechazados, por lo que los autores deberán conservar copias de este. Igualmente, se comunicará por vía de correo electrónico si el Comité considera que el autor o los autores deben hacer algún ajuste o aclaración de un contenido del artículo. Una vez los autores hagan los ajustes, el artículo se someterá a una segunda revisión y su aprobación final se comunicará mediante correo electrónico. La corrección de estilo y ortografía de los artículos estará a cargo de la compañía editora e impresora de la Revista, Legis S.A., y dicho proceso se adelantará una vez los artículos hayan sido aprobados por el Comité Editorial. La corrección de estilo también será sometida a aprobación por parte del Comité Editorial.

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