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Novedades Farmacéuticas

Eficacia y seguridad de los inhibidores directos de trombina de última generación derivados del transcriptoma de garrapatas

A pesar de sus limitaciones, la heparina no fraccionada (HNF) y la bivalirudina siguen siendo los anticoagulantes parenterales de referencia para la intervención coronaria percutánea (ICP). Descubrimos nuevos inhibidores directos de trombina (DTI) de transcriptomas salivales de garrapatas y optimizamos su actividad farmacológica. La ultravariegina más potente inhibe la trombina con una Ki de 4,0 pM, 445 veces mejor que la bivalirudina. Inesperadamente, a pesar de su mayor efecto antitrombótico, la variegina/ultravariegina demostró menos sangrado, logrando un índice terapéutico de tres a siete veces más amplio en modelos de trombosis y sangrado en roedores. Cuando se usó en combinación con aspirina y ticagrelor en un modelo porcino, la variegina/ultravariegina redujo la trombosis del stent en comparación con la terapia antiplaquetaria sola, pero logró un

tiempo de hemorragia de cinco a siete veces menor que la HNF/bivalirudina. Además, dos anticuerpos seleccionados de una biblioteca de anticuerpos humanos ingenuos revirtieron de manera efectiva la actividad anticoagulante de la ultravariegina, demostrando la prueba de concepto para la reversión del antídoto. Variegina y ultravariegina son dos candidatas traslacionales prometedores para DTI de próxima generación que pueden reducir el sangrado peri-PCI en presencia de terapia antiplaquetaria. Fuente: Nature Communications 12, 6912 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-021-27275-8

PD-L1 frena la inflamación adiposa

La PD-L1 innata limita la inflamación del tejido adiposo mediada por células T y mejora la obesidad inducida por la dieta

La obesidad se ha convertido en un importante problema de salud en el mundo industrializado. La regulación inmunitaria juega un papel importanteenlahomeostasisdeltejido adiposo; sin embargo, los eventos iniciales que cambian el equilibrio de un entorno homeostático no inflamatorio hacia la inflamación que conduce a la obesidad son poco conocidos. Aquí, informamos un papelparalamoléculacoestimuladora del ligando de muerte programada 1 (PD-L1) en la limitación de la obesidad inducida por la dieta. La ablación funcional de PD-L1 en células dendríticas (DC) usando ratones knock-out condicionales incrementó el aumento de peso y el síndrome metabólico durante la obesidad inducida por dieta, mientras que la expresión de PD-L1 en células linfoides innatas tipo 2 (ILC2), células T y macrófagos era prescindible para el control de la obesidad. Usando cocultivos in vitro, las DC interactuaron con las células T y las ILC2 a través del eje PD-L1:PD-1 para inhibir la proliferacióndeThelpertipo1ypromover la polarización tipo 2, respectivamente. También se demostró un papel de PD-L1 en la regulación del tejido adiposo en humanos, con una correlación positiva entre la expresión de PD-L1 en la grasa visceral de personas con obesidad y peso corporal elevado. Por lo tanto, definimos un mecanismo de homeostasis del tejido adiposo controlado por la expresióndePD-L1porlasCD,loque puede ser un hallazgo clínicamente relevante con respecto a los eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario durante la terapia con inhibidores del punto de control inmunitario.

Fuente: Science Translational Medicine, 9 Mar 2022, Vol 14, 635. DOI: 10.1126/scitranslmed.abj6879