Powikłania infekcyjne

5. Przy braku odpowiedzi na leczenie ESA, gdy wzrost HGB < 1–2 g/dl po 6–8 tygodniach leczenia, nie zaleca się eskalacji dawki czynników stymulujących erytropoezę. Zalecenia ASCO/ASH i EORTC nie zalecają eskalacji dawek ESA, gdyż nie ma przekonujących dowodów na skuteczność tego typu postępowania. Podwyższenie dawki zalecane jest zaś przez FDA, jak przedstawiono w tabeli 15.1.

6. U chorych, u których uzyskano zwiększenie stężenia hemoglobiny do około 12 g/dl, należy stosować leczenie podtrzymujące przy pomocy najmniejszej skutecznej dawki lub przez zmniejszenie dawki i wydłużenie odstępów podawania ESA.

7. Preparaty żelaza nie powinny być podawane rutynowo, ich stosowanie zastrzeżone jest dla chorych z bezwzględnym lub czynnościowym niedoborem żelaza (ferrytyna < 100 ng/ml,

Tsat < 15%). Wykazano również, iż jedynie dożylna suplementacja żelaza jest skuteczna w leczeniu niedoborów żelaza w czasie stosowania ESA.

Spośród objawów niepożądanych stosowania ESA w leczeniu niedokrwistości u chorych na nowotwory należy przede wszystkim wymienić ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych (6,1%), nadciśnienie tętnicze (5%) czy bardzo rzadko występującą niedokrwistość czysto czerwonokrwinkową. Niedokrwistość czysto czerwonokrwinkowa związana jest z obecnością autoprzeciwciał skierowanych przeciwko epoetynie, przy czym może być również niszczona endogenna erytropoetyna.

POWIKŁANIA INFEKCYJNE Zakażenia stanowią jedną z wiodących przyczyn śmiertelności chorych na szpiczaka plazmocytowego. Powodem są zaburzenia odporności związane z chorobą, czynnikami zależnymi od pacjenta (starszy wiek i choroby współistniejące, np. niewydolność nerek, serca, cukrzyca) oraz stosowanym leczeniem przeciwnowotworowym.

Rozwój i progresja szpiczaka powoduje złożone zaburzenia odporności, do najważniejszych należą:

• obniżenie odporności humoralnej związane ze zmniejszonym wytwarzaniem poliklonalnych immunoglobulin, obniżeniem liczby i upośledzeniem funkcji limfocytów B, predysponujące do nawracających zakażeń bakteryjnych;

• zaburzenia czynności efektorowych limfocytów T oraz komórek dendrytycznych;

• zwiększenie odsetków komórek supresorowych – min.: Treg (limfocytów T regulatorowych), Breg (limfocytów B regulatorowych), MDSC (komórek supresorowych pochodzenia mieloidalnego).

Wpływ leczenia przeciwnowotworowego na zaburzenia odporności predysponujące do określonych zakażeń przedstawiono w tabeli 15.2.

Tabela 15.1. Zalecenia FDA dotyczące leczenia ESA u pacjentów z niedokrwistością towarzyszącą chorobom nowotworowym związaną z chemioterapią zakażeń

Czynnik stymulujący erytropoezę Dawkowanie ESA Przy braku odpowiedzi*

Epoetyna α 40 000 j.m. 1 × w tygodniu s.c. do 60 000 j.m. 1 × w tygodniu s.c.

Epoetyna β

Darbepoetyna α 30 000 j.m. 1 × w tygodniu s.c.

6,25 μg/kg m.c. 1 × na 3 tygodnie s.c. W praktyce 500 mg/3 tyg. kontynuacja dawki

* Odpowiedź definiowana jest jako wzrost stężenia hemoglobiny przynajmniej o 1 g/dl, oceniana po 4 tygodniach leczenia epoetyną alfa lub epoetyną beta i po 6 tygodniach leczenia darbepoetyną. Zwiększenie dawki zalecane jest przez FDA, jednak wg ASCO/ASH,

EORTC nie ma przekonujących dowodów na skuteczność takiego postępowania. do 60 000 j.m. 1 × w tygodniu s.c.

Zakażenia są wywołane najczęściej przez bakterie i wirusy. Ryzyko zakażeń jest największe w czasie pierwszych trzech miesięcy od rozpoznania MM oraz u chorych z nawrotowym/opornym MM. U pacjentów z nowo zdiagnozowanym MM dominują zakażenia o etiologii bakteryjnej (np. Streptococcus pneumoniae, Haemophillus influenzae, pałki G (-) ujemne). Zakażenia wirusowe są najczęściej wywołane przez wirusa grypy i ospy wietrznej/półpaśca. U chorych na szpiczaka opisano również większe ryzyko zakażenia wirusem SARS-CoV-2, ciężkiego/przedłużonego przebiegu oraz śmiertelności z powodu COVID-19. Do czynników ryzyka śmierci należały: wiek, zaawansowana choroba (ISS 3), wysokie ryzyko cytogenetyczne, niewydolność nerek, aktywna lub progresywna choroba, choroby współistniejące. Rodzaj stosowanego leczenia nie wpływa na przebieg zakażenia. Odpowiedź na szczepienie przeciw COVID-19 jest gorsza u chorych na szpiczaka w porównaniu do zdrowej populacji. Indukcję odpowiedzi humoralnej po szczepieniu obserwowano u około 76% chorych, przy czym istotny wzrost serokonwersji zanotowano po podaniu 2. dawki szczepionki. Znacznie mniej jest danych na temat odpowiedzi T-komórkowej po szczepieniu przeciw COVID-19 u chorych onkohematologicznych. U chorych na szpiczaka plazmocytowego odsetkiodpowiedzi T-komórkowej były podobne do humoralnej, przy czym nie obserwowano korelacji między jednym a drugim rodzajem odpowiedzi.

W profilaktyce powikłań infekcyjnych u chorych na szpiczaka plazmocytowego zaleca się następujące strategie:

1. Szczepienia ochronne:

Szczepienia ochronne są zalecane u chorych na MM, chociaż odpowiedź poszczepienna jest słabsza niż w zdrowej populacji.

Optymalny czas szczepienia: Inaktywowana szczepionka przeciw grypie (corocznie, zalecane jest podanie 2 dawek).

Inaktywowana szczepionka przeciw Streptococcus pneumoniae: skoniugowana PCV13 oraz po co najmniej 8 tygodniach PPSV23 (powtarzana co 5 lat).

Szczepionka przeciw COVID-19 (mRNA, wektorowa) zgodnie z aktualnymi zaleceniami grup eksperckich i towarzystw naukowych.

Chorzy po ASCT powinni mieć przeprowadzone szczepienia zgodnie z kalendarzem po upływie 6 – 24 miesięcy od przeszczepienia. Nowością jest możliwość stosowania szczepień ochronnych przeciwko VZV u chorych leczonych inhibitorami proteasomu, przeciwciałami anty-CD38, melfalanem w dużych dawkach, a następnie auto-HSCT oraz dużymi dawkami glikokortykosteroidów ze względu na zwiększone ryzyko zakażenia wirusem ospy wietrznej i półpaśca (VZV).

Pacjenci powinni otrzymać dwie dawki w odstępie 2–6 miesięcy. Strategię tę należy uzupełnić konwencjonalną profilaktyką acyklowirem lub walacyklowirem w celu dalszego zmniejszenia ryzyka.

U chorych na MM zalecane są wyłącznie szczepionki inaktywowane.

W przypadku podróży do obszarów endemicznych zakażeń chorym na MM zaleca się profilaktykę w postaci odpowiednich szczepień i leków przeciwinfekcyjnych oraz szczepienia ochronne (przeciw grypie, pneumokokom u osób > 50. r.ż.). Zalecane są również u pracowników służby zdrowia sprawujących opiekę nad chorymi na MM.

2. Profilaktyczne stosowanie immunoglobulin nie jest zalecane rutynowo, jest zastrzeżone dla chorych z zakażeniami zagrażającymi życiu oraz chorych z ciężkimi, nawracającymi zakażeniami i obniżonym stężeniem IgG (w Polsce leczenie jest refundowane przy stężeniu IgG < 500 m g/dl).

3. Profilaktyczne stosowanie acyklowiru

zaleca się u chorych leczonych inhibitorami proteasomów lub walacykowiru (bortezomib, karfilzomib, iksazomib), daratumumabem, po auto-HSCT i u pacjentów z nawracającymi infekcjami wirusem opryszczki.

4. Stosowanie trimetoprimu-sulfometoksazolu

w profilaktyce zakażenia Pneumocystis jiroveccii zaleca się u chorych na nawrotowego/opornego

MM lub chorych leczonych dużymi dawkami kortykosteroidów (np. > 40 mg dz. 4 dni w tygodniu).

5. Profilaktykę przeciwbakteryjną (np. lewofloksacynę 500 mg 1 × dz.) można rozważyć u chorych z wysokim ryzykiem zakżeń w trakcie trzech pierwszych miesięcy leczenia.

5. Z uwagi na słabszą odpowiedź na szczepienie przeciw COVID-19, w wybranych sytuacjach klinicznych należy rozważyć zastosowanie

profilaktyki przedekspozycyjnej

w postaci przeciwciał monoklonalnych (tiksagewimab – cilgawimab).