Amoxicilina, Química Medicinal

INTRODUCCIÓN

La amoxicilina es uno de los antibióticos más utilizados en todo el mundo, especialmente en el tratamiento de infecciones de garganta, muelas y otras afecciones bacterianas.

Pero, ¿qué es exactamente la amoxicilina y cómo funciona en nuestro cuerpo?

Pertenece a la clase de antibióticos conocidos como penicilinas y funciona mediante la inhibición de la síntesis de la pared celular bacteriana, lo que impide que las bacterias se multipliquen y eventualmente mueran. Es efectiva contra una amplia gama de bacterias, incluyendo Streptococcus, Haemophilus influenzae, E. coli y muchas otras.

un poco de historia

La amoxicilina es un antibiótico derivado de la penicilina, que fue descubierto en la década de 1970, unos 30 años después del descubrimiento de la penicilina.

Su historia se remonta a Alexander Fleming, quien accidentalmente descubrió en 1928 las propiedades antibacterianas de un hongo que creció en una de sus placas de cultivo. Este hongo pertenecía al género Penicillium y producía una sustancia que tenía efecto letal sobre las bacterias circundantes. Este hallazgo fue un hito en la historia de la medicina y condujo a la producción en masa de penicilina en la década de 1940. A medida que los científicos empezaron a utilizar la penicilina (que llamaremos el compuesto líder) para tratar infecciones bacterianas, se dieron cuenta de sus limitaciones. Tenía un espectro de actividad limitado, siendo eficaz principalmente contra bacterias Gram positivas, no podía ser administrada por vía oral debido a su sensibilidad a los ácidos, era susceptible a las enzimas betalactamasas, se eliminaba rápidamente a través de la orina y podía provocar reacciones de

hipersensibilidad en algunos individuos. Como resultado, comenzaron a buscar derivados de la penicilina que pudieran ampliar su espectro de actividad y ser efectivos contra una gama más amplia de bacterias.

En la década de 1960, se descubrió la ampicilina, un derivado de la penicilina que era eficaz contra un espectro más amplio de bacterias. Sin embargo, tenía algunas desventajas, como la necesidad de una dosificación más frecuente y una mayor susceptibilidad a la degradación por las enzimas bacterianas.

Fue en 1972 cuando se descubrió la amoxicilina en los laboratorios de investigación Beecham. Es un derivado de la ampicilina que se diferencia por tener un grupo hidroxilo en el anillo de benceno. Esta modificación mejoró su absorción por vía oral y su vida media en el cuerpo. Además, la amoxicilina tiene un espectro de actividad más amplio

que la penicilina original, ya que es capaz de inhibir la síntesis de la pared celular tanto en bacterias Gram positivas como en bacterias Gram negativas. Esta última se debe a su capacidad para atravesar, en su forma zwitteriónica, el canal de acuoporina presente en la membrana externa de estas bacterias.

Pero a todo esto, ¿Cómo fue la síntesis para llegar a nuestro fármaco?

Penicilina G benzilpenicilina, es nuestro compuesto líder utilizado en la síntesis de la amoxicilina.

acetilación

Penicilina V fenoximetilpenicilina

Esta modificación permite una mejor absorción oral y mayor estabilidad frente a las enzimas digestivas.

aminación Ampicilina

Presenta un espectro de actividad más amplio, siendo efectiva contra una gama más amplia de bacterias.

hidroxilación

Amoxicilina

La adición de un grupo hidroxilo mejora la absorción oral y la vida media en el cuerpo de la amoxicilina.

no se agregó ningún escudo estérico que permita bloquear el acceso de las enzimas betalactamasas

se agregó grupos atractores de electrones para permitir administración vía oral

ESTRUCTURA QUÍMICA Y FUNCIONES

Comencemos a hablar un poco de la estructura de este gran fármaco, conociendo primero su nombre IUPAC el cual es Ácido (2S,5R,6R)-6[[(2R)-2-amino-2-(4-hidroxifenil)acetil]amino]-3,3-dimetil-7oxo-4- tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxílico.

amina anillo betalctámico

ácido carboxílico

Estos grupos pueden actuar como grupos de unión de tal forma que:

Grupo de ácido carboxílico: Como carboxilato puede formar uniones iónicas, ion- dipolo o puente de hidrógeno (HBA) .

Grupo amino: enlace covalente, puente hidrógeno (HBD) o enlaces iónicos (si el grupo amino se ioniza).

Grupo fenilo: Van der Waals o pi-stacking.

Betalactama: puente hidrógeno (HBA)

¡La importancia del anillo betalactámico!

Los ATB betalactamicos son inhibidores suicidas, es decir, se unen covalentemente y, por lo tanto, de forma irreversible a la diana provocando la inhibición esta. Por eso, lo llamaremos como nuestro farmacóforo

En páginas posteriores profundizaremos en este anillo.

En cuanto al valor de pKa de la amoxicilina es de aproximadamente 3,23 para el grupo carboxílico (-COOH) y alrededor de 7,22 para el grupo amino (-NH2).

Estos valores indican que la amoxicilina es un ácido débil, ya que su grupo carboxílico puede liberar protones en solución acuosa, mientras que su grupo amino puede aceptar protones

¿Qué importancia tienen estos valores?

Estos valores de pKa son importantes porque pueden influir en la absorción, distribución y eliminación del fármaco en el cuerpo

Veamos en una tabla el porcentaje de las especies que se presentan a los distintos pH de interés

Predomina la forma donde la amina está protonada en forma de amoníaco.

Se observa un 50% aproximadamente de la forma con el carboxilato y 50% aproximadamente de la forma zwitterion

Se observa un predominio de la especie con el carboxilato con respecto a la especie switteriónica, pero ambas conviven en este pH.

¿Alguna vez han escuchado hablar sobre la lipofilicidad?

La lipofilicidad se refiere a la capacidad de una sustancia para disolverse en compuestos grasos, como los lípidos presentes en las membranas celulares.

Un parámetro muy interesante para medir la lipofilicidad es el coeficiente de partición octanol-agua, o LogP, el cual mide la capacidad de una sustancia para distribuirse entre el octanol, que es lipófilo, y el agua, que es hidrófilo. Es como una especie de competencia entre las dos fases para ver en cuál se disuelve más la sustancia.

Tenemos 2 interpretaciones en cuanto al valor de logP:

Si el valor de LogP es positivo, significa que la sustancia es más soluble en el octanol, lo que indica una mayor lipofilicidad y una mayor afinidad por las membranas lipídicas.

Si el valor de LogP es negativo, la sustancia es más soluble en agua y tiene una menor lipofilicidad.

Existe otro parámetro llamado LogD, que es similar al LogP, pero se ajusta al pH del medio. Como pudimos ver anteriormente, el pH puede afectar la ionización de una molécula, por eso, el LogD tiene en cuenta este factor y proporciona una estimación más precisa de la lipofilicidad de una sustancia en diferentes condiciones de pH

En resumen, la lipofilicidad es una propiedad química que nos dice qué tan soluble es una molécula en compuestos grasos. Y el LogP y el LogD son herramientas útiles para cuantificar esta propiedad y comprender mejor cómo interactúan las sustancias con las membranas celulares.

Vayamos a lo que nos interesa, ¿cómo es la lipofilicidad de la amoxicilina?

El valor del logP de la amoxicilina es aproximadamente -0,04 en su forma neutra y tiene un valor de -2,31 en su forma zwitteriónica, que básicamente es el de nuestra relevancia en pH fisiológico.

Al tener un valor negativo de logP, indica que nuestra droga en cuestión, es más hidrófila (afinidad por el agua) que lipófila (afinidad por las grasas).

Entonces, ¿Cómo puede atravesar la membrana plasmática teniendo un logP negativo?

Por suerte, en la membrana plasmáticas hay proteínas transportadoras dipeptídicas carrier con nombre, hasta el momento, desconocidos , que reconocen a la amoxicilina y la ayudan a atravesar la membrana

LEY DE LIPINSKI

La Ley de Lipinski, también conocida como la Regla de los Cinco de Lipinski, es una regla empírica utilizada en química medicinal para evaluar la capacidad de un compuesto para ser absorbido, distribuido, metabolizado y eliminado (ADME) en el cuerpo humano. Esta regla establece que, en general, los compuestos con una buena biodisponibilidad oral (es decir, la capacidad del fármaco para llegar al sitio de acción en el organismo después de la administración oral) tendrán las siguientes características:

Peso molecular menor a 500 Daltons.

LogP (coeficiente de partición octanol-agua) menor a 5.

Menos de 5 puentes de hidrógeno aceptores de enlace de hidrógeno (por ejemplo, grupos hidroxilo y grupos amida).

Menos de 10 donadores de enlace de hidrógeno.

¿La amoxicilina cumple con esta regla?

Si cumple, es decir que tiene la capacidad de un compuesto para ser absorbido, distribuido, metabolizado y excretado (ADME) en el cuerpo humano

PM: 365,41 daltons

logP: 0,87

Grupos dadores de enlace hidrógeno: 5

Grupos aceptores de enlace hidrógeno: 10

un largo camino farmacocinética

El metabolismo ADME (absorción, distribución, metabolismo y eliminación) de la amoxicilina es el siguiente:) de la amoxicilina es el siguiente:

Absorción: La amoxicilina se absorbe rápidamente después de la administración oral. Su absorción no se ve afectada por los alimentos, por lo que puede tomarse con o sin comida. Alrededor del 75% de la dosis administrada se absorbe en el tracto gastrointestinal.

Distribución: La amoxicilina se distribuye ampliamente por los tejidos corporales y los fluidos. Se encuentra en concentraciones terapéuticas en la mayoría de los tejidos y fluidos corporales, incluyendo los pulmones, la piel, la bilis, el líquido cefalorraquídeo, la saliva y la orina. También atraviesa la placenta y se excreta en la leche materna.

Metabolismo: La amoxicilina se metaboliza de manera mínima en el hígado. La mayor parte de la dosis administrada se excreta en su forma original en la orina. El metabolismo constituye un proceso de destoxificacion por el que cualquier fármaco o molécula extraña al organismo experimenta diversas transformaciones químicas que tienden a incrementar su solubilidad en agua con objeto de facilitar su eliminación.

Hay 2 fases en estos procesos:

Fase I: En la que se crean grupos polares a través de reacciones enzimáticas de oxidación, reducción o hidrólisis

Fase II: En la que los metabolitos creados en la fase I experimentan procesos de conjugación con moléculas endógenas de elevada polaridad

Ahora que hemos comprendido el concepto de metabolismo y sus diferentes fases, nos surge la pregunta: ¿cómo se metaboliza la amoxicilina?

Comencemos analizando la molécula de amoxicilina y exploremos las posibles reacciones que podrían conducir a la formación de sus metabolitos

FASE I

Hidroxilación aromática gracias a la acción del citocromo P450: se le agregan OH en posición meta y orto

Hidroxilación alifática en posición omega gracias a la acción del citocromo P450: La cadena recibe un grupo hidróxido generando alcoholes y posteriormente se pueden oxidar a aldehídos y cetonas

Acción de la enzima aminooxidasas (MAO): Origina un grupo aldehído y un amoníaco

Hidroxilación de amina primaria gracias a la acción del citocromo P450: uno de los hidrógenos del grupo amino se sustituye con un grupo hidroxilo

S-oxidación gracias a la acción del citocromo P450: Incorporación de un oxígeno al azufre generando sulfóxidos

FASE II

Los grupos oxhidrilos añadidos a la molécula sufren una conjugación con ácido glucorónico

Considerando los supuestos metabolitos, veamos de manera real lo que ocurre en el metabolismo de la amoxicilina

Según la página de drugbank hay 7 metabolitos:

Metabolito 1: Incorporación de un grupo OH en posición orto del anillo bencénico

Metabolito 2: Desanimación oxidativa

Metabolito 3: Hidroxilación alifática en un metilo en posición 3

Metabolito 4: Oxidación al hidroxilo agregado en el metabolito 3

Metabolito 5: Hidroxilación alifática en un metilo en posición 3

Metabolito 6: Descarboxilación oxidativa en el grupo del ácido carboxílico

Metabolito 6: O-glucuronidación

Eliminación: Ocurre principalmente a través de los riñones mediante filtración glomerular y secreción tubular. Aproximadamente un 60% a 70% de la dosis administrada se elimina sin cambios en la orina dentro de un período de 6 a 8 horas después de la administración. Una pequeña cantidad se excreta en las heces.

CAMPO DE BATALLA

La amoxicilina es efectiva para el tratamiento de infecciones bacterianas porque interrumpe un proceso esencial en el ciclo de vida de la bacteria: la creación de pared celular

Veamos cómo son las paredes celulares de las bacterias gram positivas y gran negativas:

El agua entra constantemente en la célula bacteriana por ósmosis aumentando la presión en la membrana celular. Los peptidoglicanos permiten que la célula resista esa presión dandole soporte estructural a la membrana. La amoxicilina impide que la bacteria forme la capa de peptidoglicanos causando que la bacteria explote por la presión.

Pero acerquémonos un poco más para comprender cómo la amoxicilina actúa a nivel molecular. Los peptidoglicanos están constituídos por pequeños bloques, cada uno compuesto de dos azúcares conectados a una cadena corta de aminoácidos con un puente peptídico que se extiende lateralmente. Estos azúcares se ensamblan en cadenas que se entrecruzan a través de puentes peptídicos para formar una resistente matriz de peptidoglicanos.

La transpeptidasa, también conocida como proteína de unión de penicilina, colabora con el ensamblaje de la matriz de peptidoglicanos, creando entrecruzamientos (cross-linking) entre las cadenas. La amoxicilina bloquea esta enzima al enlazarse directamente a un aminoácido serina clave en su sitio activo. La porción activa de la amoxicilina es el anillo betalactámico que es reactivo químicamente debido a la tensión anular y a la naturaleza electrófila del grupo carbonilo haciendo que sea susceptible a la nucleofilia, es decir, a la atracción de electrones por parte de especies con pares de electrones disponibles.

Este grandioso anillo se abre para formar un enlace con la serina del sitio activo. Esto inactiva la enzima y evita la formación de la matriz de peptidoglicanos y el ingreso de agua, provocando finalmente la destrucción de la bacteria.

inhibición de las penicilinas

En las bacterias gram positivas, la amoxicilina atraviesa fácilmente la capa de peptidoglicano de la pared celular, pero en las gram negativas se se enfrentan a u n desafío adicional debido a que, como vimos anteriormente, contienen además una capa externa de membrana, impermeable al agua y a moléculas polares. Pero, para nuestra salvación, ésta membrana externa posee proteínas llamadas porinas, poros que permiten el pasaje de agua y nutrientes esenciales. En general, permiten el pasaje de moléculas pequeñas, hidrofílicas y en su forma zwitteriónica.

forma en 3D donde podemos ver la estructura de la amoxicilina unida a la transpeptidasa

Sin embargo, como dicen por ahí, todo lo bueno tiene a veces algo negativo. En el caso de las comunidades bacterianas, al ser organismos vivos, tienen la capacidad de adaptarse y sobrevivir. Como una forma de protección contra los antibióticos, las bacterias desarrollan mecanismos de resistencia. Una de estas estrategias es la producción de enzimas llamadas betalactamasas, que se especializan en unirse a los antibióticos betalactámicos y romper su anillo betalactámico esencial. Esta acción invalida la eficacia de la amoxicilina, volviéndolo inefectivo en la lucha contra las bacterias.

SUmejor amigo

El ácido clavulánico actúa como un inhibidor competitivo de las betalactamasas. Al combinarse con la amoxicilina, el ácido clavulánico la protege a la de su inactivación por parte de las betalactamasas, aumentando su eficacia frente a las bacterias resistentes a los antibióticos.

efectosadversos

La amoxicilina, como se mencionó previamente, tiene como objetivo combatir las bacterias. Si bien es efectiva contra las bacterias infecciosas, también puede afectar a las bacterias beneficiosas presentes en la microbiota intestinal. Cuando se administra este medicamento, existe la posibilidad de que algunas bacterias beneficiosas en el intestino sean eliminadas junto con las bacterias patógenas que se pretenden tratar. Esto puede provocar una alteración temporal del equilibrio de la microbiota intestinal, lo que a su vez puede dar lugar a efectos secundarios gastrointestinales, como diarrea o náuseas

Además, otro efecto adverso importante es la hipersensibilidad que puede experimentar algunas personas al tomar amoxicilina. El organismo considera a este medicamento como algo extraño, lo que desencadena una respuesta inmunológica exagerada para combatirlo. Esto se manifiesta en forma de síntomas alérgicos, como erupciones cutáneas, picazón, urticaria, hinchazón de la cara, labios o lengua, dificultad para respirar, entre otros. Es fundamental tener en cuenta estos posibles efectos adversos y, en caso de experimentarlos, es importante buscar atención médica para recibir el diagnóstico y tratamiento adecuados.

bibliografía de consulta

https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/33613

https://go.drugbank.com/drugs/DB01060

Aplicación Marvin

Power Point clase "antibióticos" de Química Medicinal Libro "Introducción a la Química Terapéutica 2da edición" de Antonio Delgado Cirilo, Cristina Minguillón Llombart, Jesús Joglar Tamargo

https://medlineplus.gov/spanish/druginfo/meds/a685024-

es.html#:~:text=La%20amoxicilina%20pertenece%20a%20una,las%20bact erias%20destruyan%20la%20amoxicilina.

https://www.rcsb.org/3d-view/6KGV/1

M. GUADALUPE BOSQUET

CÁTEDRA DE QUÍMICA MEDICINAL

UNIVERSIDAD JUAN AGUSTÍN MAZA