Monografia Trabalho de Investigação Cancro, Sistema Imunitário e Fatores de Transferência

REVISÃO DE ARTIGOS SOBRE OS EFEITOS DOS FATORES DE TRANSFERÊNCIA NA PREVENÇÃO E NO APOIO AOS TRATAMENTOS CONVENCIONAIS, EM DOENTES COM CANCRO

FERNANDA MARIA PIMENTEL MIRANDA TAVARES PATRICIA ISABEL LOURENÇO MARTINS

Pós Graduação em Terapêutica Ortomolecular e Nutrição Funcional

2017, CESPU Vila Nova de Famalicão

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Revisão de Artigos sobre os Efeitos dos Fatores de Transferência na Prevenção e no apoio aos tratamentos convencionais, em casos de Doentes com Cancro

Fernanda Miranda Tavares e Patrícia Martins

Monografia apresentada como pré-requisito para conclusão do Curso de Pós-Graduação em Terapêutica Ortomolecular e Nutrição Funcional da Escola Superior de Saúde do Vale do Ave, Departamento das Tecnologias de Diagnóstico e Terapêutica

Orientadora: Doutora Professora Marisa Rodrigues Machado

2017, CESPU Vila Nova de Famalicão 2

RESUMO Introdução: O sistema imunitário (SI) é responsável pela defesa do corpo contra invasores estranhos e perigosos. Sendo o cancro uma doença que se desenvolve em pessoas com o SI deprimido, podemos dizer que este é a chave para travar e eliminar o cancro e muitas outras doenças.

Descobertos há mais de 60 anos os Fatores de Transferência (FT) são pequenas moléculas que transmitem informação imunitária. Têm como função transferir sinais de reconhecimento entre células, educando-as quanto a um perigo presente ou potencial, como o caso de células cancerígenas.

Foram realizados centenas de estudos para confirmar a eficácia e a importância dos TF na imunoterapia, tanto extraídos das células de sangue humano, como extraídos por ultrafiltração do colostro bovino e gema de ovo. A capacidade de obter FT de colostro bovino e ovos é um desenvolvimento notável com o potencial de alterar significativamente o futuro do tratamento e prevenção do cancro.

Objetivos: Com esta revisão de artigos pretende-se reforçar a eficácia da atuação dos FT na imunidade, confirmando os benefícios dos FT na prevenção e no apoio a tratamentos em casos de cancro, nos diversos estádios da doença, tanto extraídos das células de sangue humano, como extraídos por ultrafiltração do colostro bovino e gema de ovo.

Material e Métodos: O nosso trabalho teve como material artigos científicos direcionados para testar a atividade potencial dos FT na prevenção e tratamento do cancro, tanto em doentes já com cancro, quanto em células cancerígenas de preparações in vitro.

O método foi a pesquisa, estudo e análise desses artigos de diferentes investigadores de diversos países e ao longo de décadas.

Resultados e conclusões: Da nossa análise podemos concluir que as preparações de FT, isoladas ou em combinação com tratamentos anticancerígenos convencionais, podem ser aplicadas com sucesso contra alguns tipos de cancro e outras doenças que dependem de um sistema imunitário saudável.

Podemos confirmar que estamos perante uma terapêutica imunoterápica eficiente e sem efeitos secundários que pode abrir portas para um futuro diferente a nível da prevenção e tratamento do cancro.

Palavras-chaves: Fatores de Transferência, Sistema Imunitário, Cancro, Revisão de Artigos Científicos, Imunoterapia, Prevenção

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ABSTRACT Review of Articles on the Effect of Transfer Factors on Cancer Prevention and, in Support of Conventional Treatments in Cases of Cancer Patients Summary: The immune system (IS) is responsible for defending the body against strange and dangerous invaders. Being cancer a disease that develops in people with depressed IS, we can say that this is the key to curbing and eliminating cancer and many other diseases.

Discovered over 60 years ago Transfer Factors (TF) are tiny molecules that transmit immune information. They are responsable for transferring recognition signals between cells, educating them about a potential or present danger, such as cancer cells.

Hundreds of studies have been done to confirm the efficacy and the importance in immunotherapy based on TF, both extracted from human blood cells and extracted by ultrafiltration of bovine colostrum and egg yolk. The ability to obtain TF from bovine colostrum and eggs is a remarkable development with the potential to significantly alter the future of cancer treatment and prevention Objectives: This review of articles intends to reinforce the effectiveness of TF in immunity, confirming the benefits of it in the prevention and support of cancer treatments in the various stages of the disease, both extracted from human blood cells, as extracted by ultrafiltration of bovine colostrum and egg yolk.

Material and Methods: This paper is based on scientific articles aimed at testing the potential activity of TF in the prevention and treatment of cancer, both in patients with cancer and in cancer cells from preparations in vitro.

The used methodology was research, study and analysis of articles of different researchers and from different countries, for decades.

Results and conclusions: From our analysis we can conclude that TF preparations, alone or in combination with conventional anticancer treatments, can be successfully applied against some types of cancer and other diseases that depend on a healthy immune system.

We can confirm that we are dealing with efficient immunotherapy without side effects that can open doors to a different future in the prevention and treatment of cancer.

Keywords: Transfer Factors, Cancer, Review oof Articles, Immunotherapy, Immunity system, prevention

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ÍNDICE RESUMO………………………………………………………………………………...3 ABSTRACT……………………………………………………………………………..4 ÍNDICE DE FIGURAS………………………………………………………………….7 ÍNDICE DE TABELAS…………………………………………………………………7 ÍNDICE DE ABREVIATURAS………………………………………………………...8 1. INTRODUÇÃO……………………………………………………………………….9 1.1. SISTEMA IMUNITÁRIO…………………………………………………………..9 1.1.1. Imunidade Inata…………………………………………………………………...9 1.1.2. Imunidade Adquirida…………….………………………………………………10 1.1.3. Órgãos do Sistema Imunitário…………………………………………………...11 1.1.4. Células do Sistema Imunitário…………………………………………………...12 1.1.5. Mecanismo de Ação do Sistema Imunitário……………………………………..12 1.2. CANCRO…………………………………………………………………………..13 1. 2.1. Definição de Cancro…………………………………………………………….14 1.2.2. Causas da Multiplicação Descontrolada das Células…………………………....14 1.2.3. Tipos de Cancro………………………………………………………………….15 1.2.4. Fases do Cancro………………………………………………………………….15 1.3. FATORES DE TRANSFERÊNCIA…………………………………………… ...15 1.3.1 Definição, Contextualização Histórica…………………………………………...15 1.3.2. Mecanismo de Ação dos Fatores de Transferência……………………………...17 2. JUSTIFICAÇÃO DO ESTUDO…………………………………………………….18 2.1. Objetivos Gerais…………………………………………………………………..19 2.2. Objetivos Específicos……………………………………………………………..19 2.2.1. Na Prevenção……………………………………………………………………19 2.2.2. Na Doença………………………………………………………………………19 3. METODOLOGIA………………………………………………………………….19 5

4. APLICAÇÃO CLÍNICA DOS FATORES DE TRANSFERÊNCIA……………….33 5. CONCLUSÃO……………………………………………………………………….35 6. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS………………………………………………36 7. ANEXOS…………………………………………………………………………….39 ANEXO 1. Tabela Resumo dos Artigos……………………………………………….40 ANEXO 2. Carta Metodológica Russa…………………………………………………44

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ÍNDICE DE FIGURAS Figura 1. Imunidade Inata e Imunidade Adquirida……………………………………..9 Figura 2. Tipos de Células do Sistema Imunitário Consoante o Tipo de Imunidade….11 Figura 3.Tipos de Células do Sistema Imunitário……………………………………...12 Figura 4. Mecanismo de Ação do Sistema Imunitário…………………………………13 Figura 5. Mecanismo de ação dos Fatores de Transferência…………………………...18 Figura 6. Aplicações Clínicas dos Fatores de Transferência…………………………...33 Figura 7. Percentagem de Aumento das Células NK Sobre a Linha de base………….34

ÍNDICE DE TABELAS Tabela 1. Estádio em Doentes com Osteossarcoma……………………………………21 Tabela 2. Efeitos Clínicos da Administração de DLE…………………………………23 Tabela 3. Resposta das Infeções ao DLE………………………………………………25 Tabela 4. Esquema de Tratamento com FT e FT Plus em Adultos (FT+)……………..29 Tabela 5. Resumo dos Artigos………………………………………………………….40

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ÍNDICE DE ABREVIATURAS Ac - Anticorpo CPNPC - Cancro de pulmão de não pequenas células CD4+ - Linfócito T auxiliar CD8+ - Linfócito T citotóxico DTH - Hipersensibilidade de tipo retardado DLE - Extrato dialisável de leucócitos DSE - Extrato de baço dialisável FT - Fatores de Transferência DTH - Hipersensibilidade de tipo retardado Ig - Imunoglobulinas LT - Linfócito MIF - Fator inibitório de migração NK - Natural Killers SI - Sistema Imunitário TB - Tuberculose TF - Transfer Factors TCR - Recetor de superfície de um linfócito T Th1 - Linfócitos T auxiliares tipo 1 Th2 - Linfócitos T auxiliares tipo 2

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1. INTRODUÇÃO

1.1. SISTEMA IMUNITÁRIO O sistema imunitário (SI), também chamado imune ou imunológico, é o conjunto de células, tecidos, órgãos e moléculas responsáveis pela defesa do corpo contra invasores estranhos e perigosos. Os invasores incluem microrganismos tais como bactérias, vírus e fungos, parasitas, células cancerígenas e até órgãos e tecidos transplantados.

O bom funcionamento do SI depende da sua capacidade em distinguir o que pertence ao organismo e o que não pertence, em especial se as substâncias estranhas tiverem condições de provocar uma doença, os antigénios.

O SI é dividido em dois tipos de imunidade que caracterizam dois tipos de respostas: a imunidade inata e a imunidade adquirida.

Figura 1. Imunidade Inata e Imunidade

1.1.1. Imunidade Inata é a primeira linha de defesa do organismo, é uma resposta rápida, não específica e limitada aos estímulos estranhos ao corpo. A imunidade inata é representada por barreiras físicas, químicas e biológicas, células e moléculas, presentes em todos os indivíduos. Os principais componentes da imunidade inata são: 

Barreiras físicas e mecânicas - retardam ou impedem a entrada de moléculas e agentes infeciosos como a pele, o aparelho respiratório, membranas, mucosas, fluidos corporais, tosse, espirro.

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Barreiras fisiológicas ou químicas - inibem ou eliminam o crescimento de microrganismos patogênicos devido à temperatura corporal, pH do trato gastrointestinal, enzimas. Atuam rompendo as paredes celulares das células patogénicas através de mediadores, como as citocinas.

Barreiras celulares - fagocitam as partículas e microrganismos estranhos, eliminando-os, são elas os linfócitos Natural killers (NK) e leucócitos fagóciticos (neutrófilos, monócitos e macrófagos).

Barreira inflamatória - é a reação a infeções com danos tecidulares, havendo indução das células fagocitárias para a área afetada.

A resposta imune inata é capaz de prevenir e controlar diversas infeções, e ainda pode otimizar as respostas imunes adaptativas contra diferentes tipos de microrganismos. É a imunidade inata que avisa sobre a presença de uma infeção, acionando assim os mecanismos de imunidade adaptativa contra os microrganismos causadores de doenças que conseguem ultrapassar as defesas imunitárias inatas.

1.1.2. Imunidade Adquirida ou adaptativa é ativada pelo contato com agentes infeciosos e a sua resposta à infeção aumenta em magnitude em cada exposição sucessiva ao mesmo invasor. São suas características a capacidade de aprender, adaptar e lembrar. Este tipo de imunidade surgiu como mecanismo altamente sofisticado dos organismos superiores, existindo dois tipos: a imunidade humoral e a imunidade celular. 

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A imunidade humoral gera uma resposta mediada por moléculas no sangue e nas secreções da mucosa, chamadas de anticorpos (Ac), circulantes no sangue e na linfa e produzidos pelos linfócitos B são o principal mecanismo de defesa contra microrganismos extracelulares e suas toxinas. Os anticorpos reconhecem os antigénios, neutralizam a infeção e eliminam estes antigénios por variados mecanismos efetores.

A imunidade celular gera resposta mediada por células, os linfócitos T. Quando microrganismos intracelulares, como os vírus e algumas bactérias, sobrevivem e proliferam dentro das células hospedeiras, estando inacessíveis aos anticorpos circulantes, as células T promovem a destruição do microrganismo ou a morte das células infetadas, eliminando a infeção.

As duas respostas têm alto grau de especificidade direcionada para epítopos antigênicos (área da molécula do antigénio que se liga aos recetores celulares e aos anticorpos, ou seja, é o sítio de ligação específico que é reconhecido por um anticorpo ou por um recetor de superfície de um linfócito T - TCR) expressos nos componentes moleculares dos agentes infeciosos de células estranhas (transplantes), ou transformadas (cancro), ou até de células autólogas (autoimunidade). (1)

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Durante a resposta celular existe a intervenção de diversos tipos de linfócitos, os linfócitos T auxiliares, os linfócitos T citolíticos, os linfócitos T supressores, os linfócitos T memória e os linfócitos NK, cada um com funções específicas. À medida que é efetuada a imunidade mediada por células, há uma constante ativação, divisão e diferenciação dos linfócitos T noutros linfócitos. Este tipo de imunidade tem uma função muito importante no combate a agentes infeciosos e no reconhecimento e destruição de células cancerígenas.

Figura 2. Tipos de Células do Sistema Imunitário Consoante o Tipo de Imunidade

1.1.3. Órgãos do Sistema Imunitário Além de células dispersas por todo o corpo, o SI é constituído por vários órgãos: 

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Órgãos linfóides primários, onde os linfócitos são produzidos e/ou multiplicados, a medula óssea e o Timo. A medula óssea produz todos os diferentes tipos de glóbulos brancos, inclusive neutrófilos, eosinófilos, basófilos, monócitos, células B e células que se tornam as células T (células T precursoras), enquanto que no Timo as células T multiplicam-se e são treinadas para reconhecer antigénios estranhos e ignorar os antigénios próprios do organismo. As células T são essenciais na imunidade adquirida. Órgãos linfóides secundários, onde inicia a resposta imune adquirida, sendo eles o baço, e os linfonodos.

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1.1.4. Células do Sistema Imunitário Existem dois tipos de células: 

Células da linhagem mielóide, os fagócitos dentre os quais podemos destacar os eosinófilos, neutrófilos, basófilos, monócitos, macrófagos, células dendríticas e mastócitos. Os macrófagos são as células fagocitárias mais relevantes, tendo como funções neutralizar, ingerir (fagocitose) e destruir os antigénios, além de processar e apresentar antigénios para os linfócitos T.

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Células da linhagem linfóide, os linfócitos dentre os quais os linfócitos B, plasmócitos, linfócitos T e células NK. Os linfócitos T apresentam-se em duas classes principais, as T CD8+ ou citotóxicas, que matam as células infetadas, e as T CD4+ ou auxiliares, que atuam na ativação de outras células, como os linfócitos B e os macrófagos, além de coordenar a resposta imune.

As células NK, assim como as células T citotóxicas, são capazes de reconhecer e matar algumas células anormais, como células tumorais e células infetadas.

Figura 3. Tipos de Células do Sistema Imunitário

1.1.5. Mecanismo de Ação do Sistema Imunitário Quando surge um agente invasor no organismo (antigénio) alguns dos linfócitos B poderão reconhecê-lo, assim como as células dendríticas e os macrófagos, sendo todos apresentadores de antigénios. Eles podem fagocitar, digerir e depois expor o antigénio em complexos na sua superfície de membrana (MHC2).

Os linfócitos T auxiliares reconhecem o complexo MHC2, graças às suas proteínas de membrana que são do tipo CD4+, e ele torna-se ativo e multiplica-se. Dá-se então a 12

produção dos linfócitos T efetores que produzem as citocinas e as células de memória.

As citocinas enviam informação para os linfócitos B e estes também se diferenciam em células de memória e plasmócitos.

As células T auxiliares (CD4+) para além de estimularem a produção de anticorpos pelas células B, alertam as células T citotóxicas (CD8+) e ativam as NK. As células CD8+ também se diferenciam em células de memória e linfócitos T citotóxicos efetores, que vão reconhecer os complexos MHC1 das células infetadas e libertar substâncias que provocam a morte dessas células. Podemos assim dizer que os CD8+ são os linfócitos que matam células doentes, como o caso das células cancerígenas.

Figura 4. Mecanismo de Ação do Sistema Imunitário

A resposta imunitária inicial (primária) evolui em 8 a 14 dias. Parte desta resposta inclui a produção de linfócitos B e linfócitos T de memória que proporcionam um SI duradouro, para que surja uma rápida resposta imunológica numa exposição subsequente ao antigénio (resposta secundária). Isto permite o desenvolvimento de células T imunológicas e de anticorpos dentro de 1 a 3 dias da exposição ao antigénio para o rápido controle e destruição do estímulo imunitário. (1) Esta rapidez de resposta deve-se ao grande número de células de memória que surgem da ativação dos linfócitos T e B.

1.2. CANCRO O cancro tem um impacto cada vez mais emergente nas sociedades em desenvolvimento e no mundo em geral, surgindo muitas vezes associado aos hábitos de vida das populações, nomeadamente o tabaco, a alimentação, a obesidade, exercício físico e emoções. Segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS), mais de 14 milhões de pessoas desenvolvem cancro todos os anos e esse número deve subir para 21 milhões

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em 2030. Responsável por uma em cada seis mortes no mundo, morrem 8,8 milhões de pessoas por causa desta doença.

O SI é capaz de manter os tumores “adormecidos”, sem se desenvolverem. Foi experienciado e comprovado que a maior parte dos tumores antes de serem clinicamente visíveis são destruídos pelo SI, que também tem o papel de atrasar o crescimento ou causar regressão de tumores estabilizados. O cancro desenvolve-se em pessoas com o SI deprimido. (2)

1. 2.1. Definição de Cancro Podemos definir o cancro como um grupo de doenças caracterizadas pelo crescimento descontrolado e proliferativo de células anormais, os tumores. (3) Esses tumores, que invadem os tecidos e órgãos, podem ou não espalhar-se para outras partes do corpo, num processo de metástase.

O Dr. Mark Rosenberg, M.D., médico e cientista, trabalhou com terapêutica de cancro integrativa e estudou os mecanismos de falha no tratamento do cancro, redefinindo o cancro como a interação entre células anormais com o seu ambiente natural, resultando num crescimento descontrolado.

O ambiente natural consiste na medula óssea, onde reside o SI, o meio diretamente fora das células cancerígenas, e o suprimento de energia para os tumores.

Ainda segundo investigações do Dr. Mark Rosenberg, a quimioterapia e a radioterapia visam as células cancerígenas, ignorando o meio ambiente. Enquanto o ambiente permanecer inalterado, as células cancerosas continuarão a comunicar-se e a propagar o cancro.

Depois de muitos estudos aprofundados sobre o assunto, chegou-se à conclusão que existem três grandes pilares que propiciam o aparecimento do tumor: a desnutrição, a intoxicação e o conflito emocional.

O tratamento para a doença não está só nos métodos clássicos mas também em controlar todos os fatores causadores da doença.

Torna-se assim, muito importante tratar o ambiente natural, a imunidade do doente e o seu estado emocional.

Podemos dizer: “Não existe uma única solução para a cura do cancro”.

1.2.2. Causas da Multiplicação Descontrolada das Células A multiplicação descontrolada deve-se a uma mutação no material genético de uma célula. Esta mutação no ADN da célula pode ter como causa um carcinogéneo externo, 14

inflamação crónica, infeção por uma bactéria ou vírus, ou também um excesso de radicais livres. As nossas células estão programadas para se suicidarem através da apoptose, ou morte celular programada, quando isto não acontece ocorre a multiplicação de células defeituosas.

Na impossibilidade de se travar as células diferenciadas e já danificadas pode desenvolver-se um tumor.

Quando se dá a morte celular programada criam-se corpos apoptóticos que são eliminados, não se gerando detritos nem fatores inflamatórios graças a um SI eficiente.

1.2.3. Tipos de Cancro   

Carcinomas, têm origem em células epiteliais. Aqui enquadra-se o cancro da pele, do tubo digestivo, do aparelho respiratório e geniturinário.

Cancros hematológicos das células do sangue, podem ser leucemias, linfomas ou mielomas. São na maioria das vezes cancros com origem nos glóbulos brancos.

Sarcomas, têm origem nos tecidos de suporte como o osso, cartilagem, gordura, músculos, vasos ou outros tecidos conjuntivos.

1.2.4. Fases do Cancro O cancro tem 3 fases, são elas a iniciação, a promoção e a progressão com a formação de metástases.

Em 1993, Jonathan F. Head et al. publicaram um estudo de 12 anos em 77 mulheres com cancro da mama, verificando que 50% das mulheres com as NK inativas morreram, enquanto 95% das mulheres com as NK ativas sobreviveram. Este estudo veio provar que a chave para travar todo o processo do cancro, independentemente da fase, é o SI. (4)

1.3. FATORES DE TRANSFERÊNCIA 1.3.1. Definição, Contextualização Histórica Os Fatores de Transferência (FT), ou Transfer Factors (TF) na versão inglesa, são pequenas moléculas (nanomoléculas de polipeptídeos com sequências de 40 a 44 aminoácidos) que transmitem informação imunitária. Têm como função transferir sinais de reconhecimento entre células, ajudando a educá-las quanto a um perigo presente ou potencial e contribuindo na aceleração à reação do organismo perante um problema.

São cadeias de polipeptídeos ligados a ácidos nucleicos ou fosfodiésteres que estão presentes nos corpos de todas as espécies de animais, mesmo em SI muito primitivos.

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O nosso estudo está direcionado para as doenças oncológicas, tendo em conta todas as evidências científicas que comprovam a necessidade de um SI saudável para prevenir e ajudar na abordagem terapêutica.

O século passado testemunhou vários avanços importantes no tratamento e prevenção de doenças. Em 1945, Chase descobriu a transferência de informação de dadores imunes para recetores não imunes. Mais tarde, em 1949, num momento em que os benefícios das vacinas se tornavam evidentes e a penicilina, juntamente com os antibióticos sulfa desenvolvidos na Alemanha, ganhavam reputação como drogas maravilhosas, um investigador da tuberculose e imunologista da Universidade de Nova York chamado Dr. H Sherwood Lawrence, a partir do estudo de Chase, descobriu uma substância, e determinou que através dela uma resposta imune melhorada poderia ser transferida de um indivíduo recuperado de uma doença específica para um recetor que não tenha sofrido a dita doença.

Para chegar a essa conclusão ele extraiu fluido intracelular de glóbulos brancos circulantes em indivíduos que haviam sido expostos a tuberculose (TB) e injetou o conteúdo dessas células em indivíduos não expostos. Usando um teste para uma resposta imune conhecida como hipersensibilidade de tipo retardado (DTH), ele demonstrou que o SI do indivíduo não exposto reconheceu TB e respondeu como se já tivesse lutado contra ele. Em outras palavras, a imunidade à TB foi de alguma forma transferida de uma pessoa para outra através do extrato de glóbulos brancos.

Ele transferiu imunidade para a Tuberculose de doadores portadores da doença, para recetores saudáveis usando um extrato de leucócitos dos doentes com tuberculose. A essa substância desconhecida do extrato chamou Fatores de Transferência (FT).

Pesquisas durante décadas sugerem que a informação contida nas moléculas que o Dr. Lawrence chamou de FT podem instruir o SI a fazer várias coisas diferentes, influenciando assim a imunidade através de rotas diferentes e podem realmente vir em várias - três para ser exato - diferentes tamanhos. Assim, em vez de um fator, parece haver múltiplos fatores envolvidos na transferência de imunidade.

Desde o trabalho pioneiro do Dr. Lawrence, foram feitas dezenas de conferências internacionais relacionadas com este tema, tendo sido gastos cerca de 40 milhões de dólares em investigações científicas, dando lugar a mais de 3.000 artigos científicos que documentam os resultados.

O Dr. Aaron White apresenta evidências de que os mensageiros imunes chamados de FT, podem ajudar o corpo a vencer uma grande variedade de doenças para as quais faltam tratamentos efetivos. (5) Dr. White também explica como os fatores de transferência ajudam o corpo a combater vírus (herpes, hepatite C, HPV, HIV), micobactérias (tuberculose), bactérias de paredes celulares (Lyme), cancro, doenças autoimunes e outras patologias; como as vacinas,

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mas mais seguros, os FT podem ser usados para imunizar o público contra doenças antes de se espalharem. (6) Tendo em conta toda evidência científica obtida nas centenas de estudos efetuados, hoje em dia recorre-se aos FT para ajudar a melhorar o SI para ajudar o tratamento de diversas patologias específicas, e na saúde em geral.

Os FT durante muitos anos só eram usados em ambientes hospitalares, principalmente nos EUA. Eles eram feitos sob medida para pacientes de células de sangue humano em laboratório, e não estavam disponíveis para o público, nem para a maioria dos médicos.

Na última década, várias empresas começaram a usar processos patenteados para extrair FT de colostro de vaca e ovos de galinha. Esses extratos agora estão amplamente disponíveis.

A capacidade de extração por ultrafiltração dos FT, a partir do colostro bovino e da gema de ovo é um desenvolvimento notável com o potencial de alterar significativamente o futuro do tratamento e prevenção da doença. (4)

1.3.2. Mecanismo de Ação dos Fatores de Transferência Os FT são produzidos pelos linfócitos T auxiliares (CD4+), mais precisamente as células T Helper (Th1).

Como já descrito no mecanismo de ação do SI em geral, as células T auxiliares (CD4+) estimulam a produção de anticorpos pelas células B, alertam as células T citotóxicas (CD8+) e ativam as NK. As CD4+ podem ter dois modelos de mecanismos diferentes, um mediado pelas células Th1 e outro pelas células Th2. 

No mecanismo mediado por células Th1, os fagócitos apresentam antigénios e citocinas às células Th1 que libertam fatores de transferência para marcar antigénios. As citocinas Th1 estimulam as células CD8+ (T citotóxicas) a destruir antigénios identificados.



No mecanismo mediado por células Th2, os fagócitos mostram antigénios às células T e células B, que posteriormente interagem através de citocinas. As células B são estimuladas para produzir anticorpos.

O mecanismo de ação dos FT é feito através das células Th1, destruindo as células cancerígenas e outros microorganismos pela ação das CD8+.

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Para além da eliminação das células doentes, os FT ajudam a proteger contra a reinfeção devido à sua memória imunitária.

Figura 5. Mecanismo de ação dos Fatores de Transferência

O reconhecimento de um invasor e as correspondentes respostas são transmitidos através dos fatores de indução, supressão e de antigénios específicos, que mantêm o equilíbrio do SI. • O Fator de Indução permite aos FT ajudar na resposta imunitária adequada às infeções virais, parasitárias e malignas, doenças bacteriológicas e micro bacteriológicas, infeções fúngicas, desarranjos autoimunes e doenças neurológicas. Este fator pode transferir uma resposta imunitária em menos de 24 horas e reduzir significativamente ou eliminar sintomas de indisposição.

• O Fator Supressor evita que o SI forneça resposta excessiva para o pólen e outros corpos estranhos, como também para si mesmo no caso de distúrbios autoimunes.

• O Fator Antigênico Específico contém informações importantes que o SI usa para identificar micróbios e células estranhos.

2. JUSTIFICAÇÃO DO ESTUDO Como já foi referido em relação ao cancro, o tratamento da doença não está apenas nos métodos clássicos mas também em controlar todos os fatores causadores de doença.

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As evidências científicas são claras em dizer que o reforço do SI é importante, não só para prevenção do cancro como de uma série de patologias que podem direta ou indiretamente estar ligadas a esta condição clínica.

O nosso interesse neste trabalho de revisão de artigos prende-se com a necessidade de reconhecer o grande valor destas moléculas mensageiras de imunidade, os FT.

2.1. Objetivos Gerais Através da pesquisa de artigos, apreciação crítica e síntese da informação selecionada, pretende-se elaborar uma Revisão Narrativa com diversos artigos científicos que comprovem a eficácia dos Fatores de Transferência (FT) na prevenção e no apoio a tratamentos em casos de cancro, nos diversos estádios da doença.

Tencionamos assim, confirmar a importância da Imunoterapia tendo como base os FT.

2.2. Objetivos Específicos 2.2.1. Na Prevenção - pretende-se esclarecer onde os FT atuam para evitar o cancro.

2.2.2. Na Doença - Pretende-se esclarecer como os FT podem atuar numa situação de cancro, nas suas 3 fases, a iniciação, a progressão e a promoção.

3. METODOLOGIA Os FT foram descobertos em 1955 pelo Dr. Sherwood Lawrence. Pelo facto da atividade dos FT só poder ser demonstrada no homem e não em qualquer animal de laboratório este estudo foi ignorado até 1970, quando um grupo de investigadores na Califórnia mostrou que os FT podiam transferir parâmetros de imunidade celular importantes por fator inibitório de migração (MIF) e aumento de atividade das células T CD4+.

A partir de então foram realizados vários estudos, durante vários anos, um trabalho de muitas instituições para esclarecer as dúvidas que foram surgindo sobre os FT dialisável:       

Será que existem os FT? Se realmente existem têm efeito sobre o SI? Têm algum efeito especialmente nas células malignas?

Qual será o mecanismo de ação?

São os efeitos específicos ou inespecíficos?

Quais são as células que produzem os FT? E se existem, o que são?

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Para tentar responder a estas perguntas e descobrir as razões de algumas discrepâncias que surgiram na literatura existente anteriormente, vários investigadores fizeram experiências das quais resultaram algumas conclusões muito favoráveis ao uso de FT no cancro: (7) 

 

 

Brandes administrou DLE derivado de 6 unidades de sangue (60 x 108 linfócitos) de um doador saudável e relatou uma redução de 25%-30% em múltiplas lesões de melanoma cutâneo. (8) Thompson relatou que 7 dos 19 doentes que receberam DLE apresentaram redução de 50% na massa tumoral. (9) Oettgren observou uma diminuição transitória do tamanho do tumor em 1 dos 4 doentes com cancro da mama recorrente (DLE correspondente a aproximadamente 800 x 108 linfócitos). (10) Spitler observou regressão de metástases coincidentes com a terapia com DLE em 1 de 4 doentes com melanoma. (11) Smith usou DLE de dadores imunizados, derivado de 10-40 unidades de sangue (100-400 x 108 linfócitos) e relatou resposta clínica em 5 dos 10 doentes com melanoma. Essas respostas incluíram eritema, necrose e/ou desaparecimento de nódulos tumorais. (12)

Numa universidade de Ohio, nos EUA, Albert F. LoBuglio e sua equipa usaram DLE sobre um jovem com sarcoma de partes moles alveolar preparado a partir do seu gêmeo idêntico saudável. (13) O DLE foi administrado ao gêmeo portador de tumor numa dose total equivalente a 45 x 108 linfócitos, em três doses separadas. O tumor não regrediu nem progrediu durante o período de 6 meses após a terapia.

Oettgen e outros cientistas, em 1974, elaboraram um estudo para provar que um dos métodos imunológicos considerado no contexto da terapia do cancro seria a transferência de imunidade com linfócitos ou extratos de linfócitos de dadores imunizados ou de doadores resistentes ao tipo de cancro em questão - ou seja, utilizar DLE com especificidade demonstrada para os antigénios do tumor em questão com a intenção de transferir imunidade específica do tumor. (14) O estudo foi feito com 5 mulheres com cancro da mama avançado, tratadas com DLE combinado de doadoras adultas saudáveis com mais de 40 anos de idade, sem quimioterapia ou radioterapia.

O período de tratamento variou de 21 a 310 dias e a dose total de 20 a 257 ml.

O tratamento não provocou reações inflamatórias ou de hipersensibilidade ou formação detetável de anticorpos, nem quaisquer anomalias hematológicas ou bioquímicas ou outros efeitos secundários.

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Foi observada regressão parcial marcada do cancro da mama com duração de 6 meses numa das mulheres.

No ano seguinte, em 1975, Levin e seus colegas, investigarem 13 doentes com osteossarcoma tratados com DLE específico do tumor, derivado de doadores saudáveis que tiveram citotoxicidade específica mediada por células contra o tumor. (15) Cada doente recebeu injeções quinzenais de 1 unidade de DLE específico do tumor (1 unidade é a quantidade preparada a partir de 1x109 leucócitos).

A citotoxicidade dos linfócitos aumentou após administração do DLE específico do tumor em todos os doentes tratados, após amputação ou após tratamento cirúrgico ou radiológico de pequenas metástases isoladas.

Doentes que receberam DLE inespecífico mostraram um declínio na citotoxicidade mediada por células.

Em 1976 foi realizado outro estudo em doentes com osteossarcoma. (16) No momento em que foram iniciados estes ensaios, não havia terapia efetiva após a cirurgia, isto é, radioterapia, quimioterapia e terapia endócrina, isoladamente ou em combinação, foram ineficazes.

Os doentes, 13 no total, divididos por estádio da doença.

Estádio da Doença 1. Tumor primário removido.

Nenhuma metástase demonstrável.

2. Tumor primário removido.

Metástase única.

3. Tumor primário não operável.

Sem metástases.

4. Tumor primário não operável.

Metástases múltiplas.

Objetivo Prevenir metástases.

Destruir metástases (possível se muito pequenas).

Prevenir novas metástases.

Prevenir crescimento do tumor primário.

Prevenir metástases.

Paliativo.

Tabela 1. Estudo em Doentes com Osteossarcoma

21

Foi utilizado DLE específico de células tumorais e DLE inespecífico.

Depois de 20 meses, 6 doentes do primeiro estádio não tiveram novas metástases demonstráveis por critérios clínicos, químicos ou radiológicos, quando seria de esperar que aproximadamente 80% tivessem metástases no pulmão e mais tarde morressem.

Do segundo estádio, dois doentes seguiram o curso típico de metástase e morte, entre 10-32 meses após a cirurgia.

O estudo concluiu que o tratamento com DLE deve ser específico do tumor, com doses apropriadas, provando que há mais eficácia na terapêutica convencional associada ao DLE e uma melhor profilaxia contra metástases após remoção do tumor primário.

Em 1976, 35 doentes com neoplasia avançada e recorrente, em quem a terapia convencional falhou, foram tratados com DLE de doadores familiares que tinham uma longa associação física com o doente. (17) O tratamento (1x 109 leucócitos) foi administrado por via subcutânea em intervalos de 2 semanas.

Não ocorreram sintomas sistêmicos como mal-estar, febre, urticária ou queixas gastrointestinais.

Esta abordagem produziu um efeito clínico em 13 doentes em termos de regressão do tumor, diminuição de metástases ou alívio da dor.

7 Dos 11 doentes que não responderam à terapia apresentaram bloqueio sérico da capacidade de resposta dos linfócitos.

Em 11 doentes não há dados suficientes para avaliar a eficácia clínica desta terapia pelas seguintes razões: a) alguns não apresentaram doença avaliável para resposta; b) a radioterapia ou quimioterapia foi adicionada durante o tratamento; c) o doente interrompeu o tratamento.

22

Doente - Tumor

A - Melanoma A* B - Melanoma C - Melanoma D - Osteossarcoma E - Rabdomiossarcoma E* F - Rabdomiossarcoma G - Leiomiossarcoma H - Tumor de Wilms I - Carcinoma Renal J - Carcinoma Epidermoide K - Adenocarcinoma do cólon L - Linfossarcoma M - Neuroblastoma

Administração DLE (unidades) Antes da Durante a resposta resposta 1 1 7 2 1 1 1 7 ½ ½ 2 1 3 1 5 1 1 1 1 1 1

12 5 8 1 2

Efeito Clínico

Duração do Efeito

Regressão Total 50% Regressão Regressão Total 25-50% Regressão Retenção de metástases Regressão Total 25% Regressão 25% Regressão Alívio da dor Necrose de metástases pulmonares Retenção de metástases Alívio da dor 75% Regressão 50% Regressão 50% Regressão

5 meses 2 meses 12 meses 1 mês 8 meses 5 meses 6 semanas 5 meses morte 2 semanas após FT 9 meses 6 meses 3 meses 2 semanas 2 meses

* Tratamento secundário da recorrência após período sem tumor

Tabela 2. Efeitos Clínicos da Administração de DLE

Os resultados sugerem que os FT podem estimular a imunidade mediada por células específicas em doentes com cancro e produzir um efeito clínico no tumor em determinadas circunstâncias.

Em 1976, numa universidade da Califórnia, 7 doentes com osteossarcoma do fêmur proximal, do fêmur distal ou da tíbia proximal foram inseridos num programa de terapia de DLE, administrado a cada 2 semanas e com duração de 2 anos ou até desenvolvimento da primeira metástase pulmonar. (18) Os doentes foram tratados apenas com DLE específico do tumor e de doador saudável e, não receberam outra forma de tratamento.

Dos 7 doentes que iniciaram o tratamento após remoção cirúrgica do tumor clinicamente evidente, 4 permaneceram livres do tumor por mais 2 anos (26-37 meses).

Com este estudo sugere-se que a administração profilática de DLE após remoção cirúrgica do tumor, ao aumentar a imunidade mediada por células contra o osteossarcoma, elimina as lesões de metástases pulmonares subclínicas que se sabem estar presentes em mais de 85% destes doentes e aumenta o intervalo livre de doença entre remoção cirúrgica do tumor e primeira metástase. Estes resultados são comparáveis com os de quimioterapia profilática.

23

Em 1977 foi elaborado um estudo em doentes com carcinoma de células de transição da bexiga, onde DLE específico do tumor (1x108 a 6 x l08 leucócitos) foi administrado por via intramuscular.

Foi acompanhado o estado de sistema imunitário de 4 doentes, os quais foram tratados com DLE 108 a 6 x l08 leucócitos por cada injeção, durante 7 a 11 meses.

Nenhum efeito secundário foi notado durante as injeções de DLE e todos responderam à aplicação.

RESULTADOS Caso 1. BA, mulher, 63 anos, TCCB (estágio T2). Aumento de linfócitos e E-rosetas até ao dia 210, isto é, até à quarta injeção de DLE. Posteriormente a percentagem de Erosetas permaneceu constante, embora tenha sido notada uma diminuição no número total de linfócitos.

Caso 2. CR, homem, 54 anos, TCCB (estágio T2). A contagem de linfócitos e E-rosetas aumentou constantemente até ao dia 156, após este dia diminuíram. Observou-se novamente um aumento dois dias após a última injeção de DLE, no dia 209.

Caso 3. PC, homem, 65 anos, TCCB estágio T2, hipernefroma estágio T3. A contagem de linfócitos e E-rosetas aumentou até ao 4º mês após a cirurgia e depois diminuiu. Essa diminuição coincidiu com a recaída. No entanto, aumentaram novamente após a 4ª injeção de DLE, no dia 215.

Caso 4. RG, homem, 38 anos, hipernefroma estádio T2 com duas metástases pulmonares de aproximadamente 1 cm de diâmetro. E-rosetas aumentaram espontaneamente após a cirurgia, enquanto a contagem de linfócitos não foi afetada.

Este aumento permaneceu até 45 dias após a cirurgia, ou seja, 2 dias após a última injeção de DLE. Embora os resultados nenhuma conclusão pode ser extraída destas observações. Pois apenas um ensaio clínico de longo prazo (5 anos), num grande grupo de doentes poderia comprovar a eficácia clínica do DLE. Steven J. Ketchel e outros pesquisadores do Centro Hospitalar do Texas, em 1979, elaboraram um estudo apoiado pelo Instituto Nacional do Cancro, um Serviço de Saúde Pública dos EUA. (20) Como os doentes com cancro podem tornar-se suscetíveis a infeções oportunistas projetou-se este estudo piloto para usar DLE no tratamento de 15 doentes com cancro grave, a maioria com leucemia, que tiveram infeções fúngicas, micobacterianas ou virais e que não responderam à terapia convencional.

5 Doentes tiveram óbito precoce, pelo que foram apenas avaliados 10 doentes. A maioria dos doentes recebeu quimioterapia e encontravam-se severamente neutropénicos e imunossuprimidos.

24

A dose de DLE foi administrada por via intramuscular, em dias alternados com a terapia antifúngica. Foi administrada 1 unidade de DLE (aproximadamente 1 x 109 linfócitos).

Como resultado, 7 dos 10 doentes tiveram controlo terapêutico das infeções enquanto receberam DLE. Os resultados sugerem que a administração de DLE tem realmente um papel importante na recuperação dos doentes. O DLE é de administração segura, não sensibiliza o doente para antigénios leucocitários, não interfere com a quimioterapia administrada e não possui toxicidade significativa. Neste sentido merece uma investigação mais aprofundada.

Doente n.º

Idade

Sexo

Diagnóstico

1 2 3

28 21 36

M M M

Leucemia aguda Leucemia aguda Leucemia aguda

Agente Patogénico Candida sp Candida sp Candida sp

4 5 6 7 8 9 10

17 22 36 21 46 35 62

F M F M F M M

Leucemia aguda Leucemia aguda Leucemia aguda Leucemia aguda Cancro da Mama Cancro do Testículo Leucemia aguda

Candida sp Candida sp Aspergillus Herpes Herpes Herpes Mycobacterium

Resultado Resposta Resposta Resposta Parcial Falha Falha Resposta Resposta Resposta Resposta Falha

Tabela 3. Resposta das infeções ao DLE

Em 1983, no departamento de Hematologia e Oncologia Médica de Cleveland, Ohio, R. M. Bukowski dividiu 36 doentes com melanoma maligno estádio II em dois grupos, o grupo FT e grupo de controlo, cada um deles constituído por 18 doentes. O grupo de controlo foi apenas submetido a tratamento cirúrgico. (21) O grupo FT incluiu 39% doentes com melanoma maligno estádio II, enquanto o grupo de controlo incluiu 22%.

O grupo FT foi tratado com DLE de doador saudável (1x109 leucócitos), administrado por via intramuscular nos dias 1, 8, 15, 22, 36, 50 e a cada 28 dias durante 2 anos ou até recaída. A administração foi bem tolerada, não sendo observados efeitos secundários significativos.

Os intervalos médios sem doença entre o grupo FT e o grupo de controlo foram de 12 e 10 meses e a sobrevivência de 41 e 27 meses, respetivamente. Não foram portanto observados efeitos sobre o intervalo sem doença, mas a sobrevivência após recorrência melhorou no grupo FT.

25

Em 1984, Fujisawa estudou o efeito clínico do DLE em diferentes tipos histológicos de cancro do pulmão ressecado primário. 171 Doentes foram divididos em dois grupos.

(22) O grupo FT e o grupo de controlo consistiram em 75 e 74 doentes respetivamente, selecionados aleatoriamente. O grupo FT incluiu 40 adenocarcinomas, 29 carcinomas epidermóides e 6 outros tipos histológicos de carcinoma. O grupo de controlo incluiu 42 adenocarcinomas, 25 carcinomas epidermóides e 7 outros tipos histológicos de carcinoma.

O grupo FT foi tratado com DLE derivado de doador saudável (5x108 linfócitos) + quimioterapia, enquanto o grupo de controlo foi apenas tratado com quimioterapia.

O tempo de seguimento pós-operatório foi de 2 a 55 meses em ambos os grupos.

A sobrevivência de doentes com adenocarcinoma estádio I e II foi significativamente maior no grupo FT. Não houve diferença significativa entre os grupos relativamente ao adenocarcinoma estádios III e IV e carcinoma epidermóide estádios I e II ou III e IV. A frequência de metástases foi menor no grupo FT. Sugere-se que o uso de DLE pode ser benéfico como imunoterapia adjuvante pósoperatória em doentes com cancro do pulmão ressecado primário de fase relativamente precoce.

Whyte e outros investigadores, em 1992, num estudo prospetivo e randomizado administraram DLE derivado de doador saudável em doentes com carcinoma broncogénico de não pequenas células. (23) 63 doentes , submetidos a resseção pulmonar e quando indicado a disseção do linfonodo mediastinal, foram divididos em dois grupos.

O grupo FT, constituído por 28 doentes, recebeu 1ml de DLE (1 a 6x108 linfócitos), administrado via intramuscular 1 mês após cirurgia ou após radioterapia. Doses seguintes foram administradas em intervalos de 3 meses até ao final do estudo.

O grupo de controlo, constituído por 35 doentes, recebeu apenas solução salina.

Não houve diferenças estatisticamente significativas entre os dois grupos em relação à idade, sexo, histologia do tumor, estádio da doença ou extensão da resseção. O estudo decorreu de 1976 a 1990.

Nos doentes que receberam DLE as taxas de sobrevivência de 2, 5 e 10 anos foram de 82%, 64% e 43%, respetivamente, enquanto no grupo de controlo foram de 63%, 43% e 23%, respetivamente. A taxa de sobrevivência em doentes que receberam DLE foi 26

maior em todos os estádios da doença, tanto para o adenocarcinoma quanto para o carcinoma de células escamosas.

Os resultados confirmam que a administração de DLE pode melhorar a sobrevivência de doentes com carcinoma broncogénico.

Em 1996 Pilotti publicou um estudo de 11 anos onde obteve resultados benéficos em relação ao tratamento adjuvante do cancro do pulmão de não pequenas células (CPNPC) com DLE derivado de doador saudável. (24) 99 Doentes com CPNPC ressecado foram tratados mensalmente com DLE (2x108 leucócitos) entre 18 a 36 meses.

No mesmo período, 257 doentes com CPNPC não receberam tratamento com DLE, sendo portanto o grupo de controlo.

As taxas de sobrevivência do grupo tratado com DLE aumentaram significativamente em relação aos doentes não tratados tanto nos estádios III A e III B quanto para doentes com subtipo histológico de carcinoma de grandes células e doentes com envolvimento ganglionar (doença N2).

Os resultados deste estudo sugerem que a administração de DLE aos doentes com CPNPC ressecado pode melhorar a sua esperança média de vida.

Em 1996, nos EUA, Denver, Charles H. Kirkpatrick, professor universitário na área de alergias e imunologia clínica, interessado em terapêutica inovadora, fez um estudo com o propósito de observar a eficácia dos FT administrados na forma oral. Até então vários estudos clínicos tinham sido feitos mas os céticos rejeitavam essas descobertas assumindo que o ambiente ácido e enzimático do trato gastrointestinal destruiria os FT. (25).

Para investigar mais exaustivamente esta questão foram realizados estudos doseresposta da reação de hipersensibilidade de tipo retardado em ratos, a quem foram administrados FT por gavagem ou via subcutânea. Não havendo alteração na resposta independentemente da via de administração foi então concluído que a administração por via oral é eficaz e deve ser usada sempre que possível.

Em 1996, Pizza e sua equipa, num hospital em Bolonha, Itália, realizaram tratamentos com FT específico produzido in vitro em 50 doentes com cancro da próstata no estádio D3 que não respondiam à terapia convencional. O estudo decorreu entre 1 a 9 anos. (26) Foi administrada mensalmente uma injeção intramuscular de 2-5 unidades de FT específico (2-5x108 leucócitos), entre 3 a 56 meses. Não se verificaram efeitos secundários.

27

Os resultados mostraram que a remissão completa foi alcançada em 2 doentes, a remissão parcial em 6 e nenhuma progressão de metástases em 14. Em 44% dos doentes observaram-se maiores taxas de sobrevivência. A média foi de 126 semanas, sendo superior à relatada na literatura para doentes no mesmo estádio.

Seria favorável estender o estudo a um estudo randomizado prospetivo. Desta forma, os doentes que receberam tratamento convencional poderiam ser comparados aos doentes que receberam FT. Assim, seria mais fácil determinar o papel que os FT desempenham na progressão da doença.

No Instituto de Medicina de Longevidade, em 1999, um estudo in vitro teve como objetivo determinar os efeitos anticancerígenos do Transfer Factor e Transfer Factor Plus (cápsulas), usando células mononucleares de sangue periférico (PBMC) isoladas de voluntários humanos. (27) O Transfer Factor e o Transfer Factor Plus induziram a lise de células K562 (célula cancerígena de leucemia mieloide). Os ensaios também foram correlacionados com o aumento da atividade contra infeções crónicas e agudas.

O Transfer Factor aumentou as células NK em 103% e o Transfer Factor Plus em 248%.

Sendo as células NK particularmente importantes na destruição de células cancerígenas estes produtos são candidatos ideais para terapia adjuvante do cancro.

Em 2002 outro estudo conduzido por Darryl See incluiu 20 doentes com cancro, 12 homens e 8 mulheres, com a idade média de 49,3 anos, com cancro de estádio 3 ou 4. A expectativa de vida média destes doentes era de 3,7 meses. (28) Foram administradas 3 cápsulas de Transfer Factor Plus™ três vezes por dia + multivitaminas, antioxidantes, probióticos e enzimas digestivas.

Após 4 semanas a função média das células NK aumenta para 25,7 e em 6 meses aumenta para 27,6. Isso representou um aumento de 400%.

Após 6 meses: 16 doentes permanecem vivos.

Em 2004 outros ensaios clínicos foram realizados para estudar a eficácia de dois produtos complexos, Transfer Factor™ (300 mg de concentrado patenteado de FT extraídos do colostro bovino e gema de ovo) e Transfer Factor Plus™ (150 mg de concentrado patenteado de FT extraídos de colostro bovino e gema de ovo, associados a outros nutrientes eficazes no reforço do SI) em diversas situações patológicas. (29) Os autores entregaram recomendações sobre o uso de produtos com FT na prática médica, através de uma Carta Metodológica que foi considerada e aprovada na reunião de coordenação central do Conselho Metodológico da Universidade Estadual Altay 28

Medicine (Protocolo 4, 05.11.2003) e enviada para consideração para o Ministério da Saúde e Desenvolvimento Social da Federação Russa. (Anexo 2)

DOENÇA

TRATAMENTO

DOSE

DURAÇÃO DO TRATAMENTO

Infeção por HIV

FT+

1 Cápsula 3x / dia

Tratamento de 14 Dias repetido após avaliação de níveis séricos de imunoglobulina.

Hepatite B aguda

FT

1 Cápsula 3x / dia

Tratamento individual repetido durante o acompanhamento.

14 Dias por mês durante os primeiros 3 Meses.

Hepatite B e C crónica

FT ou FT+

1 Cápsula 3x / dia

Osteomielite hematogênica aguda

FT e antibiótico

2 Cápsulas 3x / dia

14 Dias antes da cirurgia e 2 Meses após cirurgia.

Imunodeficiência persistente após tratamento de 2 meses

FT

1 Cápsula 3x / dia

2 Meses

Agravamento da Osteomielite crónica

FT e tratamento básico

2 Cápsulas 3x / dia

1 Semana antes da cirurgia e 1 Mês após cirurgia.

Opistorquíase

FT ou FT+ após antihelmíntico

Clamídia Genital aguda

TF + e antibiótico

Clamídia Genital crónica

FT ou FT+ e antibiótico

Comprometimento dos órgãos internos do sistema reprodutor como complicação da Clamídia Genital crónica

FT+ e tratamento básico

Psoríase, Dermatite Atópica

FT

1 Cápsula 3x / dia

Cancro do estômago, após cirurgia

FT+

1 Cápsula 2x / dia

Período mínimo de 30 Dias de tratamento repetido.

2 Cápsulas 3x / dia

7-10 Dias 20-23 Dias 1 Mês no início da primavera e no fim do outono

1-2 Cápsulas 3x / dia 1 Cápsula 3x / dia 2 Cápsulas 3x / dia

Tratamento repetido após análise bioquímica e pesquisa ultrassónica do fígado uma vez a cada 2 ou 3 meses.

Tratamento repetido de 7 Dias em caso de manifestações de processos imunopalológicos (artralgia, vasculite).

10 Dias 10 Dias

1 Cápsula 3x /dia

10 Dias e durante 2 Meses depois de terminar o antibiótico.

2 Cápsulas 3x / dia

10 Dias durante um processo de agravamento.

1 Cápsula 3x / dia

10 Dias como medida preventiva.

Tratamentos repetidos 2 a 4x / ano.

14-21 Dias Tratamentos repetidos durante as estações desfavoráveis do ano.

2 Meses

Úlcera duodenal: Durante tratamento de erradicação

FT+

Após erradicação Tratamento anti-recaída

1 Cápsula 3x / dia 1 Cápsula 2x / dia

Tabela 4. Esquema de Tratamento com FT e FT Plus (FT+) em adultos

Ainda nessa Carta Metodológica conta um estudo clínico realizado em 25 doentes com carcinoma do estômago tratados com Transfer Factor Plus™.

O estudo foi realizado no centro RAMS de Investigação do Cancro e o grupo controlo foi composto por doentes de idade, sexo e estádio patológico equivalentes.

29

Ambos os grupos foram submetidos a tratamento cirúrgico e no pós-operatório a tratamento imunoterapêutico. Para estimular a imunidade não específica os doentes do grupo de tratamento receberam TF Plus, uma cápsula três vezes por dia durante 30 dias, associado ao tratamento padrão.

De acordo com os resultados o tratamento contínuo foi benéfico para o estado imunitário de interferões e citocinas. Houve um aumento de células CD3+, CD4+, CD8 + e células NK. Foram registadas alterações positivas nos níveis de produção de TNF-α e IL-1β.

O uso oral de FT minimizou os efeitos adversos e ajudou a encurtar o tempo de terapia de imuno-reabilitação, aumentando o apetite, diminuindo a fraqueza e fadiga. O pósoperatório decorreu sem intercorrências e não houve recidiva da doença durante o tratamento.

O estudo concluiu que o TF Plus é bem tolerado, é eficaz como imunoterapia e pode ser usado com sucesso na prática clínica.

Em 2005, Pineda estudou a eficácia de FT como imunoterapia para tratar glioma maligno C6 (cancro cerebral) experimental em ratos. (30) O FT foi obtido a partir de suínos imunizados e administrado em doses de 4 × 10 6 leucócitos.

FT, Carmustina (medicamento antineoplásico) e FT + Carmustina foram administrados e comparados.

A combinação de FT + Carmustina proporcionou os melhores resultados (redução de 84% do volume do tumor). Os autores observaram que o tratamento aumenta a apoptose em células de glioma e aumenta a contagem de células CD2+, CD4+, CD8+ e NK. O estudo demonstrou benéficos da terapia conjunta dos FT com a quimioterapia, podendo levar a uma redução nas doses de quimioterapia, preservando o efeito terapêutico e aumentando a esperança de vida.

Franco-Molina, em 2006, estudou in vitro o efeito do DLE bovino (15×108 leucócitos) em células MCF-7 do cancro da mama. Confirmou que o O DLE induz efeito citotóxico ao modificar a expressão do gene da apoptose em células MCF-7. (31) O efeito citotóxico do DLE foi dependente da dose, o que significa que maior dose leva a uma maior destruição de células cancerígenas.

30

O extrato não afetou a viabilidade das células normais e saudáveis, indicando que os constituintes do extrato ajudam especificamente o SI a lidar com agentes patogénicos e não danificam o tecido saudável.

Já com a existência de várias publicações sobre as indicações clínicas dos FT para diversas doenças foram realizadas, em 2007, novas experiências clínicas e básicas especialmente no que diz respeito às indicações, uso e dosagem. (32) Foi demonstrado que os FT aumentam a expressão de IFN-γ enquanto diminuem a expressão de osteopontina.

Os FT foram usados com sucesso isolados e combinados com vários medicamentos para o tratamento de diversas doenças, como infeções produzidas por vírus, bactérias, parasitas e fungos, bem como alergias, neoplasias e algumas doenças autoimunes.

A maioria dos casos em que os resultados foram contraditórios envolveu FT não específico. Confirmando que a eficácia do TF está relacionada com a sua especificidade.

Ainda em 2007 foi feito um estudo in vivo onde foi utilizado extrato de baço dialisável de células imunes específicas de tumor com atividade imunomoduladora (DLE).

Usando o modelo de melanoma B16-F10 em ratos procurou-se investigar a eficácia do DLE como terapia profilática pré-metastática. (33) 1 Unidade de DLE (equivalente a 1x105 células do baço) ou 0,1 unidade foram administradas por via oral, diariamente e durante 7 dias a 6 e 4 ratos, respetivamente.

Um terceiro grupo que incluía 6 ratos foi tratado com placebo.

Foi observada uma diminuição estatística nos nódulos metastáticos em ambos os grupos que receberam DLE quando comparados com o grupo controlo. Sendo concluído que o DLE é uma abordagem promissora para inibir o crescimento de tumores metastáticos.

Franco-Molina, em 2008, num estudo de fase I com doentes com cancro do pulmão de não pequenas células mostrou que a imunoterapia adjuvante com DLE bovino (na forma da preparação IMMUNEPOTENT CRP) pode causar efeito imunomodulador. (34) 24 Doentes foram divididos em 2 grupos. Um dos grupos recebeu tratamento convencional de radioterapia externa de 5400 cGy em 28 frações e quimioterapia (cisplatina intravenosa 40 mg/m2), administrado semanalmente durante 6 semanas.

O outro grupo recebeu tratamento convencional e IMMUNEPOTENT CRP (5x108 leucócitos), administrado diariamente, por via oral e intramuscular (alternadamente), durante 180 dias.

31

A administração de IMMUNEPOTENT CRP induziu atividade imunomoduladora, aumentando os leucócitos totais e as subpopulações de linfócitos T CD4+, CD8+, CD16+, CD56+.

Aumentou a qualidade da vida dos doentes, sugerindo proteção imunológica contra os efeitos secundários da quimioterapia e radioterapia.

Em 2010, 43 doentes com cancro da mama foram divididos aleatoriamente, 25 receberam quimioterapia e DLE como terapia adjuvante e 18 receberam apenas quimioterapia sem tratamento adjuvante. (35) Entre o grupo de doentes que receberam DLE como terapia adjuvante 60% apresentaram resposta completa, 32% apresentaram resposta parcial e 8% não responderam. Em contrapartida, no grupo dos doentes sem adjuvante 39% apresentaram resposta completa, 50% apresentaram resposta parcial e 11% não responderam.

No grupo com DLE como terapia adjuvante a regressão de metástases foi obtida em menor tempo, apresentando respostas clínicas melhoradas em 6-12 meses em comparação com o grupo que não recebeu terapia adjuvante com DLE. Os resultados mostram um efeito protetor em linfócitos T CD4+, CD8 +, CD19+, linfócitos B e células NK. A administração de DLE foi segura e bem tolerada.

Foi concluído que o tratamento adjuvante com DLE contribui para uma resposta imunológica significativa em doentes submetidos à quimioterapia, aumentando a resposta clínica e a qualidade de vida.

Em 2011, Juarez ao testar uma preparação de FT (Transferón®) como adjuvante para quimioterapia em doentes com osteossarcoma nos estádios III e IV registou um aumento no número de células CD3+, CD8+, CD16+ e CD56+. O autor também observou que os doentes tratados com Transferón® permaneceram no mesmo estádio sem novas lesões metastáticas. (36) Pela importância da relação de outras patologias com o cancro apresentamos um estudo de 2016, de Sofia Fonseca, farmacêutica, para Construção de uma Base de dados.

O estudo teve como população alvo indivíduos de várias idades portadores de diversas patologias do foro imunitário (dermatologia, alergologia, infeciologia e drepanocitose).

Foi realizado em Portugal e Angola e abrangeu 31 casos clínicos em que foram administrados FT extraídos do colostro bovino e gema de ovo, em diversas doses consoante os casos. (37)

32

Em 80,6% das patologias foram registadas melhorias durante o tempo de estudo (1 a 3 meses). As doenças autoimunes não registaram melhorias, sendo que haveria necessidade de um estudo mais longo no tempo.

O estudo mostrou que os FT são relevantes na melhoria ou prevenção de patologias como dermatite, infeções, sinusite, rinite, asma e drepanocitose em qualquer idade e sexo, tanto como adjuvantes da terapêutica como isoladamente dependendo da patologia e do seu grau.

4. APLICAÇÃO CLÍNICA DOS FATORES DE TRANSFERÊNCIA Os FT, tanto extraídos do DLE (sangue) como do colostro bovino e da gema de ovo (cápsulas), são eficazes na prevenção de muitas doenças derivadas por vários tipos de alterações do SI. Um sistema imunitário hiperativo, através de agressões externas podem surgir reações alérgicas e intolerâncias. Caso sejam agressões internas podem surgir doenças autoimunes.

Quando o sistema imunitário está hipoativo, através de agressões externas (de vírus, parasitas, bactérias) podem surgir doenças infeciosas. Quando as agressões são internas podem surgir células tumorais.

Figura 6. Aplicações Clínicas dos Fatores de Transferência

33

Segundo o mecanismo de ação dos FT, que é feito através das células Th1, este destrói as células cancerígenas e outros microrganismos pela ação das CD8+ (células T citotóxicas).

Para além da eliminação das células doentes os FT ajudam a proteger contra a reinfeção devido à sua memória imunitária.

Podemos então dizer que atualmente os FT encontram evidência científica em várias patologias: autoimunes (artrite reumatóide, lúpus eritematoso, diabetes mellitus tipo I e II, asma, alergias, dermatite atópica, psoríase…); infeto-contagiosas virais (HIV, herpes labial e genital, herpes zoster, hepatite B e C, vírus papiloma humano, citomegalovirus, varicela…); infeções bacterianas (tuberculose, broncopneumonia, amigdalite, otite crónica, infeção gástrica por Helicobacter Pilory…); infeções por fungos e parasitas (candidíase, aspergilose, malária, toxoplasmose…); oncológicas (linfoma, leucemia, cancro do pulmão, cólon, mama e próstata…); neurológicas (alzheimer, epilepsia, autismo, esclerose múltipla…).

Os FT podem ser aplicados tanto em doenças específicas, através de tratamentos que dependem da dose e tempo de toma, como na saúde em geral, através da toma de doses mais baixas, visto serem dose-dependentes.

Em 2009 foi publicado o resultado de um estudo com diversos produtos aonde foi medida a capacidade de aumentar a função das células NK, células citotóxicas e linfócitos, além de determinar o grau de toxicidade dos mesmos. Dos 196 produtos testados registaram-se aumentos de 10 a 48,6% na atividade das células NK. A fórmula de FT combinada aumentou a atividade das células NK em 248%, aumentando a atividade contra infeções crónicas e agudas e atividade antiviral. Em relação à toxicidade, 97 produtos dos 196 eram tóxicos. Os FT em concentrações até cem vezes a dose recomendada não produziram efeito tóxico. (38)

Figura 7. Percentagem de Aumento das Células NK Sobre a Linha de base

34

Sendo as células NK particularmente importantes na destruição de células cancerígenas os FT são sem dúvida candidatos ideais para terapia adjuvante do cancro.

5. CONCLUSÃO Com base em estudos in vitro os FT facilitam a capacidade dos linfócitos de destruir o tecido cancerígeno.

Muitos foram os estudos com resultados satisfatórios utilizando os FT para estimular a imunidade celular imunológica em antigénios tumorais específicos em doentes com cancro.

Ficou bastante evidente a importância da administração profilática de FT após a remoção cirúrgica dos tumores, com aumento do intervalo livre de doença entre remoção cirúrgica do tumor e primeira metástase. Estes resultados são comparáveis com os de quimioterapia profilática.

Existem benéficos de combinar FT com quimioterapia. Devido ao efeito sinérgico permite uma redução nas doses de quimioterapia, preservando o efeito terapêutico e aumentando a esperança de vida.

Os FT são de administração segura, não sensibilizam o doente para antigénios leucocitários, não interferem com a quimioterapia administrada e não possuem toxicidade significativa. Neste sentido os FT merecem uma investigação mais aprofundada.

Ficou comprovada a eficácia dos FT usados na forma oral, com boa absorção, sem destruição por parte do ambiente ácido e enzimático do trato gastrointestinal, e igual eficácia comparativamente ao DLE. Foi então concluído que a administração por via oral é eficaz e deve ser usada sempre que possível.

O uso oral de FT minimiza os efeitos adversos e ajuda a encurtar o tempo de terapia de imuno-reabilitação, aumentando o apetite, diminuindo a fraqueza e fadiga.

Os resultados confirmam que a administração de FT pode melhorar a sobrevivência de doentes com cancro.

35

6. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. HARDMAN, J. G.; LIMBIRD, L. E.:As Bases Farmacológicas da Terapêutica de Goodman & Gilman, 9ª ed.

2. KOEBEL, C. M.; VERMI, W.; SWANN, J. B.; ZERAFA, N.; RODIG, S. J.; OLD, L. J.; SMYTH, J. M.; SCHREIBER, R. D.: Adaptive Immunity Maintains Occult Cancer in an Equilibrium State. Nature 450: 903-907, 2007.

3. Câncer. Wikimedia project [Online], 16 Nov 2017. https://pt.wikipedia.org/wiki/C%C3%A2ncer 4. JONATHAN F. H.; WANG F.; ELLIOTT, R. L.; MCCOY, J. L.: Assessment of Immunologic Competence and Host Reactivity against Tumor Antigens in Breast Cancer Patients. Prognostic Value and Rationale of Immunotherapy Development.

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12. SMITH, G. V.; MORSE, P. A.; DERAPS, G. D.; RAJU, S.; HARDY, J. D.: Immunotherapy of Patients with Cancer. Surgery 74: 59-68, 1973.

13. LOBUGLIO, A. F.; NEIDHART, J. A.; HILBERG, R. W.; METZ, E. N.; BALCERZAK, S. P.: The Effect of Transfer Factor Therapy on Tumor Immunity in Alveolar Soft Part Sarcoma. Cellular Immunology 7: 159-165, 1973.

36

14. OETTGEN, H. F.; OLD, L. J.; FARROW, J. H.; VALENTINE, F. T.; LAWRENCE, H. S.; THOMAS L.: Effects of Dialyzable Transfer Factor in Patients with Breast Cancer. Proc. Nat. Acad. Sci. USA, Vol. 71, N.ยบ 6: 2319-2323, 1974.

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25. KIRKPATRICK, C. H.: Activities and Characteristics of Transfer Factors.

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37

26. PIZZA, G.; DE VINCI, C.; CUZZOCREA, D.; , MENNITI, D.; AIELLO, E.; MAVER, P; CORRADO, G.; ROMAGNOLI, P.; DRAGONI, E.; LOCONTE, G.; Riolo, U.; Palareti, A.; ZUCCHELLI, P.; FORNAROLA, V.; VIZA, D.: A Preliminary Report on the Use of Transfer Factor for Treating Stage D3 Hormone-Unresponsive Metastatic Prostate Cancer. Biotherapy 9: 123-132, 1996.

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29. Ministerio de Salud y Desarrollo Social de la Federación Rusa. Uso de los Factores de Transferencia en la Rehabilitación Inmunológica después de Enfermedades InfectoInflamatorias y Enfermedades Somáticas. Moscú, 2004.

30. PINEDA, B.; ESTRADA-PARRA, S.; PEDRAZA-MEDINA, B.; RODRIGUEZROPON, A.; ARRIETA, O.; PÉREZ, R.: Interstitial Transfer Factor as Adjuvant Immunotherapy for Experimental Glioma. Journal of Experimental and Clinical Cancer Research 24: 575-583. 2005.

31. FRANCO-MOLINA, M. A.; MENDOZA-GAMBOA, E.; MIRANDAHERNÁNDEZ, D.; ZAPATA-BENAVIDES, P.; CASTILLO-LEÓN, L.; ISAZABRANDO, C.; TAMEZ-GUERRA, R. S.; RODRÍGUEZ-PADILLA, C.: In Vitro Effects of Bovine Dialyzable Leukocyte Extract (bDLE) in Cancer Cells. Cytotherapy 8 (4): 408-14, 2006.

32. Berrón-Pérez, R.; Chávez-Sánchez, R.; Estrada-García, I.; Espinosa-Padilla, S.; Cortez-Gómez, R.; Serrano-Miranda, E.; Ondarza-Aguilera, R.; Pérez-Tapia, M.; Pineda Olvera, B.; Jiménez-Martínez, M. C.; Portugués, A.; Rodríguez, A.; Cano, L.; Pacheco, P. U.; Barrientos, J.; Chacón, R.; Serafín, J.; Mendez A, P.; Monges N, A.; Cervantes, E.; Estrada-Parra, S.: Indications, Usage, and Dosage of the Transfer Factor. Revista Alergia México 54 (4): 134-139, 2007.

33. PEREZ-TAPIA, S. M.; MARTINEZ/RUIZ, G.; SALINAS, N.; ESTRADAGARCIA, I. C.; ESTRADA-PARRA, S. A.; VELASCO-VELAZQUEZ, M. A.: Inhibition of Metastatic B16-F10 Melanoma Tumor Growth by Murine Dialyzable Spleen Extracts (DSE). J Immunology 178 (1 Supplement) S82, 2007.

34. FRANCO-MOLINA, M. A.; MENDOZA-GAMBOA, E.; ZAPATA-BENAVIDES, P.; VERA-GARCÍA, M. E.; CASTILLO-TELLO, P.; GARCÍA DE LA FUENTE, A.; MENDOZA, R. D.; GARZA, R. G.; TÁMEZ-GUERRA, R. S.; RODRÍGUEZPADILLA, C.: IMMUNEPOTENT CRP (bovine dialyzable leukocyte extract) Adjuvant Immunotherapy: A Phase I Study in Non-Small Cell Lung Cancer Patients. Cytotherapy 10 (5): 490-496, 2008.

38

35. Lara, H. H.; Turrent, L. I.; Garza-Trevño, E. N., Tamez-Guerra, R.; RodriguezPadilla, C.: Clinical and Immunological Assessment in Breast Cancer Patients Receiving Anticancer Therapy and Bovine Dialyzable Leukocyte Extract as an Adjuvant. Experimental and Therapeutic Medicine 1: 425-431, 2010.

36. JUAREZ, P.C.: Effect of Transferon as an Adjuvant in the Treatment of Osteossarcoma. Mexico City: National Polytechnic Institute, 2011.

37. Fonseca, S.: Construção de uma Base de Dados de Estudos Clínicos sobre Fatores de Transferência. Universidade de Lisboa, 2016. (https://sites.google.com/site/fatoresdetransferencia2016/) 38. HENNEN, W. J.: El Factor de Transferencia Fortalecido. La Combinacion de un Extraordinario Suplemento para una Funcion Imune Optima. In SlideShare [Online], 24 Jan 2013. (https://pt.slideshare.net/licrichard1986/libro-del-dr-william-hennen

39

7. ANEXOS ANEXO 1. Tabela Resumo dos Artigos

ANO 1971

TIPO DE CANCRO

POPULAÇÃO ALVO

Melanoma Cutâneo

1971

19 Doentes

TRATAMENTO

RESULTADOS

DLE de doador saudável (60x108 linfócitos).

Redução de 25-30% das lesões.

8

DLE

7 Doentes - redução de 50% da massa tumoral.

9

8

ARTIGO

1971

Cancro da Mama recorrente

4 Doentes

DLE (aproximadamente 800x10 linfócitos).

1 Doente - diminuição do tumor.

10

1972

Melanoma

4 Doentes

DLE de doador saudável

1 Doente - regressão de metástases.

11

5 Doentes - resposta clínica.

12

Tumor sem alterações durante 6 meses após o tratamento.

13

1 Doente - regressão parcial do tumor com duração de 6 meses.

15

A citotoxicidade dos linfócitos aumentou em todos os doentes, após amputação, tratamento cirúrgico ou radioterapia de pequenas metástases isoladas.

15

1973 1973

Melanoma Sarcoma de partes moles Alveolar

10 Doentes 1 Doente

8

DLE de dador saudável (100-400x10 linfócitos).

DLE preparado a partir do gêmeo saudável (45x10 linfócitos). Administrado em 3 doses separadas.

8

DLE de doador saudável.

1974

Cancro da Mama avançado

5 Doentes

Dose total de 20 a 257 ml.

Sem quimioterapia ou radioterapia.

Tempo de tratamento: 21-310 dias.

1975

1976

Osteossarcoma

Osteossarcoma

13 Doentes

18 Doentes divididos conforme o estádio da doença

DLE específico do tumor, de doador saudável (1x109 leucócitos).

Injeções quinzenais.

Se DLE inespecífico - declínio na citotoxicidade mediada por células.

DLE específico do tumor, de doador saudável (1x109 leucócitos).

6 Doentes nos estádios 1 e 2 (sem metástases clinicamente evidentes no momento da remoção cirúrgica do tumor primário) - ausência de novas metástases.

Sem quimioterapia ou radioterapia após cirurgia.

Tempo do estudo: 5 anos.

1976

Neoplasia avançada e recorrente

35 Doentes onde a terapia convencional falhou

DLE específico do tumor, de doador saudável (1x109 leucócitos).

Administrado por via subcutânea em intervalos de 2 semanas.

16

Não foi totalmente claro se o tratamento seria superior à quimioterapia.

13 Doentes - regressão do tumor, diminuição de metástases ou alívio da dor.

17

40

DLE específico do tumor, de doador saudável.

Administrado a cada 2 semanas.

1976

Osteossarcoma

7 Doentes

Tempo de tratamento: 2 anos ou até desenvolvimento da primeira metástase pulmonar.

4 Doentes - ausência de metástases durante 26-37 meses, após remoção cirúrgica do tumor.

18

Sem quimioterapia ou radioterapia após cirurgia.

1977

1979

1983

Carcinoma de células de transição da Bexiga

Infeções Oportunistas em doentes com cancro grave

Melanoma maligno estádio II

4 Doentes

DLE específico do tumor (1x108 a 6 x l08 leucócitos), administrado por via intramuscular.

Tempo de tratamento: 7-11 meses.

10 Doentes, a maioria com leucemia, severamente neutropénicos e imunossuprimidos pós quimioterapia, com infeções oportunistas que não respondem à terapia convencional.

36 Doentes

DLE (1 x 109 linfócitos), administrado via intramuscular, em dias alternados com a terapia antifúngica.

Grupo FT (n=18), tratamento com DLE de doador saudável (1x109 leucócitos), administrado por via intramuscular nos dias 1, 8, 15, 22, 36, 50 e a cada 28 dias durante 2 anos ou até recaída.

Aumento de linfócitos e E-rosetas em todos os doentes.

Sem efeitos secundários.

7 Doentes - controlo terapêutico das infeções oportunistas.

19

20

Sobrevivência após recorrência aumentou no grupo FT (41 meses comparativamente a 27 meses).

Sem efeitos secundários.

21

Grupo de controlo (n=18): apenas tratamento cirúrgico.

1984

1992

Cancro do Pulmão ressecado primário

Carcinoma broncogénico de não pequenas células

171 Doentes

Grupo 1 (n=75): tratamento com DLE de doador saudável (5x108 linfócitos) + quimioterapia.

Grupo 2 (n=74): apenas quimioterapia.

63 Doentes, submetidos a resseção pulmonar e quando indicado a disseção do linfonodo mediastinal.

Grupo 1: sobrevivência de doentes com adenocarcinoma estádio I e II significativamente maior; frequência de metástases menor.

Tempo do estudo: 4 anos.

Sem diferença significativa relativamente ao adenocarcinoma estádios III e IV e carcinoma epidermóide estádios I e II ou III e IV.

Grupo 1 (n= 28 doentes): tratamento com DLE de doador saudável (1 a 6x108 linfócitos), administrado via intramuscular 1 mês após cirurgia ou após radioterapia. Doses seguintes administradas em intervalos de 3 meses até ao final do estudo.

Taxas de sobrevivência de 2, 5 e 10 anos:

Grupo 2 (n=35): tratado com solução salina.

Grupo 1 - 82%, 64% e 43%, respetivamente.

22

23

Grupo 2 - 63%, 43% e 23%, respetivamente.

Tempo do estudo: 1976-1990.

41

DLE de doador saudável (2x108 leucócitos), administrado mensalmente.

1996

Cancro do Pulmão de não pequenas células (CPNPC)

99 Doentes com CPNPC ressecado

Grupo controlo (n= 257): sem tratamento com DLE. Tempo de tratamento: entre 18-36 meses.

Tempo do estudo: 11 anos.

1996

1996

Estudo in vivo em ratos

Cancro da Próstata estádio D3

50 Doentes, que não respondem à terapia convencional.

FT administrado na forma oral ou via subcutânea.

Taxas de sobrevivência do grupo tratado com DLE aumenta significativamente para doentes nos estádios III A e III B, doentes com subtipo histológico de carcinoma de grandes células e doentes com envolvimento ganglionar (doença N2).

24

Sem alteração na resposta, independentemente da via de administração.

25

FT produzido in vitro (2-5x108 leucócitos), administrado mensalmente, por via intramuscular.

2 Doentes - remissão completa;

Tempo de tratamento: 3-56 meses.

14 Doentes - sem progressão de metástases.

Tempo do estudo: 1-9 anos.

Maiores taxas de sobrevivência em 44% dos doentes.

6 Doentes - remissão parcial;

26

TF aumenta células NK em 103% e TF PLUS em 248%.

1999

Estudo in vitro

TF e TF PLUS (cápsulas)

TF e TF PLUS induzem lise de células K562 (células cancerígenas de leucemia mieloide).

27

Aumento de atividade contra infeções crónicas e agudas.

20 Doentes 2002

Cancro de estádio 3 ou 4

(esperança média de vida: 3,7 meses)

TF PLUS, 3 cápsulas três vezes por dia + multivitaminas, antioxidantes, probióticos e enzimas digestivas

Após 4 semanas função média das células NK aumenta para 25,7; após 6 meses aumenta para 27,6.

Após 6 meses: 16 doentes permanecem vivos.

28

Aumento de células CD3+, CD4+, CD8 + e células NK. TF PLUS, 1 cápsula três vezes por dia, durante 30 dias.

2004

Carcinoma do Estômago

25 Doentes

Grupo de controlo (n= 25).

Tratamento cirúrgico e tratamento imunoterapêutico no pósoperatório.

Aumenta produção de TNF-α e IL-1β.

Pós-operatório decorre sem intercorrências.

29

Diminui tempo de tratamento imunoterapêutico.

Ausência de doença durante o tratamento.

2005

Glioma maligno

Estudo in vivo em ratos (Glioma maligno C6)

DLE de porcos imunizados (4×106 leucócitos).

Grupo 3: redução de 84% do volume do tumor.

Grupo 1: tratamento com DLE.

Aumenta apoptose em células de glioma. Aumento de células CD2+, CD4+, CD8+ e NK.

Grupo 2: tratamento com Carmustina.

Grupo 3: tratamento com DLE + Carmustina.

Modifica expressão do gene da apoptose em células MCF7.

Estudo in vitro 2006

Cancro da Mama

(células MCF-7 do cancro da mama)

30

Efeito sinérgico pode permitir redução nas doses de quimioterapia.

DLE bovino (15×108 leucócitos).

Efeito citotóxico dependente da dose:

31

> dose > destruição de células cancerígenas.

Não afeta a viabilidade das células normais e saudáveis.

42

DLE específico do tumor (1x105 células do baço), administrado por via oral, diariamente, durante 7 dias.

2007

Modelo de melanoma B16F10

Estudo in vivo em ratos

Grupo 1 e 2 - diminuição no número de nódulos metastáticos.

Grupo 1 (n = 6): tratamento com 1 unidade de DLE.

33

Grupo 2 (n=4): tratamento com 0,1 unidade.

Grupo 3 (n = 6): tratado com placebo.

DLE bovino, na forma da preparação IMMUNEPOTENT CRP.

2008

Cancro do Pulmão de não pequenas células

24 Doentes

Grupo 1 (n=12): tratamento convencional de radioterapia externa 5400 cGy em 28 frações + quimioterapia (cisplatina intravenosa 40 mg/m2), administrado semanalmente, durante 6 semanas.

Grupo 2 (n=12): tratamento convencional + IMMUNEPOTENT CRP (5x108 leucócitos), administrado diariamente, por via oral e intramuscular (alternadamente), durante 180 dias.

Grupo 1 (n=25): tratamento com quimioterapia + DLE bovino como terapia adjuvante.

2010

Cancro da Mama

2011

Osteossarcoma estádios III e IV

ANO

PATOLOGIA

2016

Diversas patologias do foro imunitário (dermatologia, alergologia, infeciologia e drepanocitose)

43 Doentes

Grupo 2: 39% resposta completa, 50% resposta parcial e 11% sem resposta.

Dose de DLE administrada de acordo com o estado imunológico do doente.

Grupo 1 regressão de metástases obtida em menor tempo (6-12 meses)

Tempo de tratamento: 9 meses.

Efeito protetor em linfócitos T CD4+, CD8 +, CD19+, linfócitos B e células NK.

31 Doentes

TRATAMENTO TF (cápsulas).

Tratamento: 1-3 meses.

34

Grupo 1: 60% resposta completa, 32% resposta parcial e 8% sem resposta.

Grupo 2 (n=18): apenas quimioterapia.

FT (Transferón®) como adjuvante para quimioterapia.

POPULAÇÃO ALVO

IMMUNEPOTENT CRP induz atividade imunomoduladora. Aumento de leucócitos totais e linfócitos T CD4+, CD8+, CD16+, CD56+. Aumenta qualidade de vida, proteção imunológica contra efeitos secundários da quimioterapia e radioterapia.

Aumento de células CD3+, CD8+, CD16+ e CD56+.

Ausência de novas metástases.

RESULTADOS Resultados em 80.6% das patologias, em qualquer idade e sexo.

Doenças autoimunes não registam melhorias, necessidade de maior tempo de tratamento.

35

36

ESTUDO Construção de Base de Dados de estudos clínicos sobre FT. Estudo realizado em Portugal e Angola.

37

43

ANEXO 2. Carta Metodológica Russa (Traduzida e Resumida) “1. Prefácio Os grandes avanços da civilização, progresso científico e tecnológico e realizações na medicina não têm ajudado a reduzir a incidência de doenças infeciosas e não infeciosas que afetam a população a nível mundial. Por outro lado, o número de doenças oncológicas, cardiovasculares, do sistema respiratório e doenças endócrinas, bem como distúrbios neuropsiquiátricos estão em grande crescimento. Para além destas, surgiram outros tipos de doenças infeciosas como a SIDA, hepatites e outras.

A população mundial tem uma diminuição da resistência geral devido a vários fatores, entre eles os sociais como a desnutrição, a poluição atmosférica e ambiental, o uso e abuso de medicamentos, nomeadamente os antibióticos, o uso de narcóticos, álcool, stress e outros.

Todos estes factores são prejudiciais ao sistema imunitário e podem causar imunodeficiência.

A utilização de imunomoduladores é um dos principais meios para manter a função normal do sistema imunitário e restaurar condições de imunodeficiência. Os imunomoduladores são substâncias, tanto naturais como sintéticas, capazes de estimular ou suprimir o sistema imunológico.

Na prática médica muitos modeladores da imunidade são utilizados, mas a sua eficácia e propriedades que definem a sua segurança, facilidade de uso e economia diferem muito.

Os imunomodeladores endógenos naturais, que contêm substâncias básicas que estão envolvidos na regulação da imunidade, são os mais aceitáveis e adequados para os seres humanos.

Por ser composto de péptidos naturais obtidos a partir de colostro bovino, o FT é considerado um desses imunomoduladores. A principal função destes péptidos no corpo é proporcionar uma proteção imunológica contra micróbios (bactérias, vírus, fungos e/ou protozoários), células cancerígenas e outros antigénios capazes de desequilibrar os processos vitais do corpo.

Os FT estimulam os componentes celulares do SI (especialmente linfócitos assassinoscélulas NK), ativam a síntese imunocitocinética e regulam as funções imunitárias.

O FT é superior a outros moduladores, sendo extremamente eficaz na melhoria do SI. Tem um amplo espectro de ação, é seguro, é usado por via oral, não causa reações adversas, e é eficaz tanto em adultos como em crianças.

Os FT têm sido usados com sucesso ao longo de muitos anos, no tratamento e prevenção de infeções causadas por bactérias, vírus e fungos, doenças parasitárias, tumores malignos, doenças autoimunes, distúrbios neurastênicos, alérgicos e

44

endócrinos, imunodeficiências primárias e secundárias, e outras doenças derivadas por distúrbios das funções imunitárias.

2. Conceitos atuais sobre o Desenvolvimento dos Mecanismos de Resposta Imunitária e os Princípios de Reparação das Funções das Células Imunitárias As últimas décadas do séc. XX e início do séc. XXI caracterizaram-se por um grande acréscimo de doenças infeciosas devido à proliferação de microrganismos patogénicos e a uma maior agressividade da microflora oportunista.

A importância do problema da prevenção de doenças infeciosas tem sido especialmente notória devido ao surgimento de doenças antes desconhecidas (SIDA) e à ausência de tratamentos profiláticos eficazes para um grande número de infeções bem conhecidas (doenças respiratórias agudas, infeções intestinais agudas, etc.).

A alta taxa de infeções virais e bacterianas deve-se não só à resistência desenvolvida por microrganismos, mas também aos distúrbios nos mecanismos de proteção, que são o resultado de vários fatores internos e externos de risco e de imunodeficiência congénita e adquirida.

Apesar dos avanços notáveis no campo da profilaxia específica e das terapias antibacterianas de doenças infeciosas, o problema continua a ser extremamente importante devido à resistência dos microrganismos patogénicos aos métodos de tratamento atuais.

A situação parece ser uma eterna batalha entre microrganismos patogénicos e humanos na luta pela sobrevivência.

Nesta situação, a única alternativa às vacinas ou terapias antibacterianas é o uso de imunomoduladores que melhorem as funções específicas e não específicas da função do SI. Os imunomoduladores podem ser bastante importantes na imunoprofilaxia específica para fortalecimento dos estímulos de emergência, quando os mecanismos de defesa do corpo enfrentam o desafio de dar resposta a uma infeção virulenta, quando surge um organismo patológico desconhecido em casos de maior risco de infecção ou quando os tratamentos convencionais falham.

A imunogenicidade e o reconhecimento do antigénio desempenham um papel importante na definição do caráter de inter-relações entre um agente externo e o hospedeiro, e a formação de imunidade específica adequada.

A fagocitose de microrganismos, seguida por digestão intracelular, é a fase inicial de uma reação imune. Os neutrófilos e macrófagos polimorfonucleares são as principais células fagocitárias. Uma cascata de reações enzimáticas promove a ativação da imunidade humoral ligada a fatores não específicos aumentando assim a permeabilidade capilar e melhorando a quimiotaxia dos leucócitos polinucleares, resultando daí a 45

ingestão de microrganismos por fagocitose. São então utilizados numerosos mecanismos bactericidas intracelulares dependentes e independentes do oxigénio. O fluxo de leucócitos polimorfonucleares e o aumento da permeabilidade vascular conduz a uma grande reação inflamatória aguda antimicrobiana.

Certos anticorpos específicos destroem os microrganismos, o que implica a ativação das células fagocitárias. Um anticorpo forma um complexo com um antigénio e ativa a fagocitose.

Os anticorpos são formados por células plasmáticas e os seus precursores são os linfócitos B. Cada linfócito B está programado para sintetizar determinados anticorpos específicos que são formados de IgA, IgM, IgG, IgE, IgD. Outro tipo de linfócitos, os linfócitos T, controla outros agentes patogénicos, incluindo as infeções intracelulares. Assim como os linfócitos B, cada linfócito T é provido de um recetor específico que reconhece um antigénio. Mais tarde, as células T diferenciam-se formando os linfócitos T-helper, os linfócitos T-supressores, os linfócitos T de memória e os linfócitos T-citotóxicos, os quais monitorizam a intensidade da resposta imunitária e a resposta das células assassinas NK. O sistema de duas fases do desenvolvimento da resposta imunitária específica, que foi confirmado experimentalmente e clinicamente, é uma ilustração viva da influência de um antigénio altamente imunogénico. De acordo com este conceito é a atividade diretiva de mediadores celulares (citocinas) que provoca a ativação do macrófago, fagocitose de micróbios (vírus) e maior resposta imunológica dos linfócitos T aos antigénios com subsequente diferenciação.

Foi estabelecido que durante a primeira fase da resposta imunitária um macrófago é ativado tanto pelas suas próprias citocinas (IL-1), como por citocinas (IL-2 e 4, INF-α, IFN-γ) produzidas pelos linfócitos Th0. Acredita-se que este complexo de citocinas induz atividade da segunda classe de antigénios do principal complexo de histocompatibilidade (MHC).

O uso de FT em diversas doenças: com a diversidade de imunomoduladores que são capazes de produzir efeitos estimulantes ou supressores sobre o sistema imunitário, optou-se por investigar cientificamente o uso de produtos de FT em condições patológicas que precisam de imunocorreção.

Em diferentes clínicas da Federação Russa, entre 2000 e 2003, foram realizados estudos que demonstraram a eficácia clínica e imunológica do Transfer Factor™ e Transfer Factor Plus™ no tratamento de doentes com HIV, hepatite B e C, herpes, clamidiose urogenital, infeções bacterianas graves (osteomielite), invasões de helminths (opisthorchiasis), bem como tumores malignos (cancro gástrico), dermatose (psoríase, dermatite atópica) e úlcera duodenal.

Os resultados destes ensaios clínicos ajudaram a avaliar a eficácia e a segurança, a duração dos tratamentos e as doses de suplementos com FT e as perspetivas do seu uso, 46

não apenas nas doenças já mencionadas, mas também em tratamentos complexos de várias condições patológicas.”

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