Indholdsfortegnelse og forord til Medicinsk genetik, 3. udgave

G

3. UDGAVE

MEDICINSK GENETIK REDIGERET AF Lone Sunde Elsebet Østergaard

FADL’S FORLAG

Medicinsk genetik Lone Sunde og Elsebet Østergaard 3. udgave, 1. oplag © FADL’s Forlag, 2022 ISBN: 978-87-93810-33-4 Forlagsredaktion og projektledelse: Joachim Sømark Grafisk tilrettelæggelse: Gitte Thorsted Illustrator: Lars Thorsen, Birgitte Lerche og Asta Grønbæk Cover: Le Bureau, Lene Nørgaard Tryk: TrykNet, Danmark, 2022 Mekanisk, fotografisk eller anden gengivelse af denne bog eller dele heraf er kun tilladt ifølge overenskomst mellem Undervisningsministeriet og Copydan Tekst & Node. Enhver anden udnyttelse uden forlagets skriftlige samtykke er forbudt ifølge gældende dansk lov om ophavsret.

FADL’s Forlag A/S Blegdamsvej 26 2400 København N Besøg os på fadlforlag.dk eller skriv til redaktion@fadlsforlag.dk

INDHOLD FORORD FORFATTERE

8 10

DEL 1. BASAL HUMAN GENETIK 1.1. BASAL MOLEKYLÆRGENETIK

15

Indledning 15 DNA og RNA 16 Gener 19 Repetitivt DNA 24 DNA-replikation 26 Transskription 27 Translation og posttranslationel modifikation 33 Genekspression 36 DNA-repair 38 Organisering af DNA i cellekernen – kromatin og kromosomer 39 Mitokondrierne 45

1.2. CELLECYKLUS, MITOSE OG MEIOSE Cellecyklus Cellecyklusregulering og checkpoints Mitosen Transskription i mitosen Meiosen

1.3. GENETISK VARIATION Indledning Varianters opståen Typer af varianter Beskrivelse af sekvensvariation på DNA- og proteinniveau Referencesekvenser Beskrivelse af varianter på nukleotidniveau

49 49 52 56 60 61

67 67 68 69

Beskrivelse af varianter på proteinniveau Effekt af varianter på proteiner Funktionel effekt af varianter på protein Varianter i ikke-transkriberede sekvenser Genetiske markører og markøranalyser Haplotyper og haplogrupper Variantklassifikation Kromosomabnormiteter Blodtyper

1.4. GENETIK I FAMILIER Fænotype vs. genotype og monogen vs. polygen arvegang Baggrunden for arvegangene Stamtræer Autosomal dominant arvegang Autosomal recessiv arvegang X-bundet recessiv arvegang X-bundet dominant arvegang Y-bunden arvegang Digen arvegang Repeatsygdomme og anticipation Mosaicisme Uniparental disomi Imprinting Mitokondriel arvegang

1.5. GENETIK I POPULATIONER 74 75 76

77 78 82 83 83 84 85 87 95

98 98 99 101 103 106 107 109 109 109 109 110 110 111 112

115

Indledning 115 Hardy-Weinberg-proportioner (HW-proportioner) 117 Hardy-Weinberg-loven (HW-loven) 117

Begrænsninger for HW-lovens gyldighed Genetisk ligevægt Anvendelse af populationsgenetiske principper i klinisk praksis

1.6. GENETIK I NEOPLASTISK VÆKST Introduktion Cancercellers egenskaber Cancergener Naturlig selektion og klonal udvikling Genetisk heterogenitet Årsager til cancer: miljø, arv og tilfældigheder

118 125 125

130 130 131 133 135 137 141

1.7. GENETISKE LABORATORIEANALYSER BASERET PÅ DNA OG RNA 144 Indledning Baggrund Polymerasekædereaktion (PCR) DNA-sekventering DNA-microarray-baserede teknologier Analyse for specifikke varianter (SNP) Fragmentanalyser Fluorescens In Situ-Hybridisering (FISH)

1.8. BASALE ANALYSEMETODER I MEDICINSK GENETIK

144 144 145 149 158 160 163 171

172

Monogene versus polygene træk 172 Metoder: Monogene sygdomme 175 Risikoberegning for monogene sygdomme (og genetiske tests) 187 Metoder: sygdomme med polygen/ multifaktoriel ætiologi 197

DEL 2. SYGDOMMES GENETIK 2.1. ARVELIGE NEUROLOGISKE SYGDOMME Introduktion Sygdomme i det centrale nervesystem Genetisk betingede ataksisygdomme Genetisk betingede prionsygdomme Sygdomme i det centrale motoriske neuron Sygdomme i det centrale og perifere motoriske neuron Sygdomme i det perifere motoriske neuron Sygdomme i det perifere motoriske og sensoriske neuron Sygdomme i muskler

2.2. GENETIKKEN BAG PSYKIATRISKE SYGDOMME Introduktion Skizofreni Bipolar affektiv sindslidelse Depression Autismespektrum-forstyrrelser

2.3. ARVELIGE ØJENSYGDOMME

229 229 230 232 235 237 237 238 239 240

245 245 248 248 249 249

251

Introduktion 251 Retinitis pigmentosa (RP) 251 Kjers optikusatrofi (ADAO eller OPA1) 253 Lebers kongenitte amaurose (LCA) 254

2.4. ARVELIG HØRENEDSÆTTELSE

256

Introduktion 256 Non-syndromisk hørenedsættelse (NSHL) 256 Syndromisk hørenedsættelse (SHL) 256 Udredningsstrategi 259

Eksempler på årsager til arvelig hørenedsættelse 259

2.5. HJERTESYGDOMME Introduktion Kongenit hjertesygdom Iskæmisk hjertesygdom Arytmi Kardiomyopati Aortasygdom Pludselig uventet hjertedød (eng. sudden cardiac death, SCD)

262 262 263 263 266 267 270 272

2.6. LUNGESYGDOMME

275

2.7. NYRESYGDOMME

278

Introduktion

278

2.8. HUDSYGDOMME Introduktion Hyppige sygdomme med overvejende polygen/multifaktoriel ætiologi Sjældne sygdomme med overvejende monogen ætiologi

2.9. ONKOGENETIK I: ARVELIG DISPOSITION TIL CANCER Introduktion Hvornår skal man tænke arvelighed?

Den onkogenetiske udredning og rådgivning Disposition til cancer i udvalgte organer Udvalgte syndromer med øget cancerrisiko Cancer hos børn og arvelig disposition Personlig medicin og monogen cancerdisposition

281 281

281 282

2.10. ONKOGENETIK II: SOMATISK CANCERGENETIK Indledning Genetiske og epigenetiske varianter i neoplastiske celler Metoder og prøver Diagnostik, prognose og behandling Fremtidsperspektiver

2.11. ARVELIGE ÆNDRINGER I KOAGULATIONSSYSTEMET OG HÆMOGLOBINSYGDOMME Trombofili Blødersygdomme

318 318 320 320 323 320

331 331 332

2.12. GENETIK VED ENDOKRINOLOGISKE TILSTANDE 336 Introduktion Hypofyse Glandula thyroidea Glandulae parathyroideae Binyrer Pankreas Gonader Knogle Diverse

336 337 339 339 340 342 344 346 347

291 291 294 296 298 308 313 314

2.13. IMPRINTING Indledning Beckwith-Wiedemanns syndrom (BWS) og Silver-Russells syndrom (SRS) Beckwith-Wiedemanns spektrum (BWSp) Silver-Russells syndrom (SRS) Prader-Willis syndrom (PWS) og Angelmans syndrom (AS) Angelmans syndrom (AS) Prader-Willis syndrom (PWS)

348 348

353 355 355 356 357 357

Temples syndrom (TS14) og Kagami-Ogatas syndrom (KOS14) 6q24-relateret Transient Neonatal Diabetes Mellitus (TNDM) Multilocus Imprinting Disorder (MLID) Assisteret befrugtning (inkl. inseminationsbehandling og behandling med reagensglasteknik) Mola hydatidosa

2.17. KROMOSOMSYGDOMME 357 358 358

359 359

2.14. ARVELIGE STOFSKIFTESYGDOMME 363 Introduktion Arvelige stofskiftesygdomme

2.15. MITOKONDRIESYGDOMME Introduktion mtDNA-deletioner Sporadiske større enkelt-deletioner Multiple mtDNA-deletioner mtDNA-duplikationer og komplekse rearrangementer Sekvensvarianter i mtDNA tRNA-varianter rRNA-variant Varianter i proteinkodende gener Varianter i nukleære gener, der medfører mitokondriesygdomme Reproduktive muligheder ved mtDNA-varianter

363 365

385 385 386 386 387 388 388 388 390 390 391 392

2.16. SYNDROMER, MEDFØDTE MISDANNELSER OG MENTAL RETARDERING 393 Isolerede misdannelser Multiple misdannelser Malformationssyndromer Genetisk udredning Udviklingshæmning og mental retardering

395 399 400 408 416

Indledning Autosomale kromosomaneuploidier Kønskromosomaneuploidier Deletionssyndromer

DEL 3. KLINISK GENETIK 3.1. GENETISK UDREDNING OG RÅDGIVNING Indledning Delelementer i den genetiske udredning og rådgivning Mål, formål og resultatet af genetisk udredning og rådgivning Særlige forhold af betydning for genetisk rådgivning Fremtiden, behov og muligheder

3.2. PRÆNATAL GENETISK DIAGNOSTIK

423 423 423 425 426

431 431 436 446 447 451

453

Det offentlige tilbud om prænatal screening og fosterdiagnostik Prænatal genetik ved kendt sygdom Mulighed for abort ved føtal sygdom Udredning efter tidligere sygt barn/foster uden påvist diagnose Screening for recessive sygdomme og graviditet Præimplantationsgenetisk testning (PGT) Invasive undersøgelser Mosaicisme Analysemetoder Kommunikation med den gravide om resultater

466

Opsummering: et ensartet gratis tilbud i udvikling

468

453 456 457 458 458 459 459 461 462

3.3. NEONATAL SCREENING

470

Introduktion 470 Biokemisk og genetisk screening 470

3.4. ETIK OG JURA Introduktion Etiske principper Etiske teorier Hvorfor særlig opmærksomhed på etik i relation til genetisk rådgivning?

Nationalt Genom Center og samtykke til genetiske analyser Etiske overvejelser og juridiske forhold i den genetiske rådgivningsklinik

3.5. BEHANDLING AF GENETISKE SYGDOMME Introduktion Konventionelle behandlinger Genterapi

3.6. FARMAKOGENETIK

477 477 478 480

480 483

485

501 501 501 502

518

Personlig medicin Farmakogenetik

519 519

TEST DIN VIDEN - SVAR

534

STIKORDSREGISTER

543

8

FORORD Fundamentet i vores forståelse af arvelige sygdomme er stadig de lovmæssigheder, som Gregor Mendel beskrev i 1860’erne efter at havde studeret ærteplanter. Mendel beskrev, hvordan nogle egenskaber er dominante og andre recessive og sluttede, at de skyldes distinkte arvelige enheder, Elemente. Det, vi i dag kalder gener. Der skulle gå næsten 100 år, før Watson og Crick i 1950’erne på basis af Rosalind Franklins arbejde beskrev DNA’s dobbeltspiral og dernæst det centrale dogme: Genernes information findes i DNA, herfra transskriberes et RNA-molekyle, der translateres til protein.

Vi ved nu, at Mendels love kun gælder tilstande, der udelukkende bestemmes af varianter i ét gen (monogen ætiologi), men at langt de fleste egenskaber/sygdomme hos mennesket skyldes et samspil mellem varianter i flere gener og miljøfaktorer (multifaktoriel ætiologi). Og omend mange gener koder for proteiner, så ved vi nu, at det aktive produkt af mange andre gener er det RNA-molekyle, der transskriberes.

Også på andre områder har genetikken vist sig at være mere kompleks, end man havde forudset. Funktionen af gener bestemmes ikke udelukkende af basesekvensen; genregulering – blandt andet ved hjælp af transskriptionsfaktorer og epigenetiske modifikationer som fx binding af metylgrupper til visse baser i DNA-molekylet og DNA’s organisation i cellekernen – har også betydning.

Klinisk genetik har eksisteret i Danmark i godt 50 år: I 1970 blev menneskets

kromosomer første gang fotograferet i en farvning, der tillod, at man med sikkerhed kunne kende dem fra hinanden, og samme år blev der udført kromosomanalyse på 8 fostervandsprøver i Danmark: 1 på Kennedy Instituttet i Glostrup og 7 på Institut for Human Genetik, Aarhus Universitet. I mange år herefter vedblev klinisk genetik at være en disciplin, der blev udøvet af forskere og andre med en relevant uddannelse og interesse. Først i 1996 blev det lægelige speciale klinisk genetik oprettet.

Ud over præ- og postnatale kromosomanalyser bestod klinisk genetik i starten overvejende i at forsøge at stille diagnoser og estimere gentagelsesrisiko ud fra patientens fænotype og stamtræet. I 1980’erne blev det teknisk muligt at bestemme basesekvensen, fx ved hjælp af Sanger-sekventering. Men arbejdet var så stort, at man udelukkende gjorde dette, hvis man havde en meget konkret mistanke om, hvilket gen der skulle undersøges, og hvis resultatet kunne udnyttes, fx til prænatal diagnostik.

I 2021 kan vi sekventere alle gener eller hele genomet, så hurtigt og så billigt, at kriterierne for, hvornår dette bør gøres, er ændret radikalt – nu er udfordringen overvejende at fortolke de mange data, og af og til må vi forholde os til uventede (sekundære) fund. Vi kan også sekventere DNA fra forskellige væv og fx udnytte, at genvarianter påvist i en malign tumor kan være target for en specifik behandling, og vi kan analysere meget små mængder DNA og fx stille diagnoser på den lille mængde DNA/

9

de få celler fra graviditeten, der cirkulerer i den gravides blod, eller den lille mængde tumorspecifikt DNA, der cirkulerer i kræftpatientens blod. Desuden har vi metoder, der ikke blot tillader at bestemme basesekvensen, vi kan også foretage analyser af genekspression, epigenetisk modifikation med videre.

Samtidig er vores genetiske forståelse øget, og vi har fået redskaber, der tillader at kombinere data fra genetiske laboratorieanalyser, personens fænotype, familieanamnese og miljøfaktorer, så vi kan stille en individuel diagnose og designe en behandling eller et kontrolprogram. På det seneste har vi fået metoder, der tillader specifik modifikation af DNA-sekvensen eller specifik intervention i forhold til et gens ekspression.

Kære læser, du holder derfor en helt ny udgave af Medicinsk Genetik i dine hænder. I forhold til 2. udgave er størstedelen af bogen reformuleret. Nogle afsnit er udbygget væsentligt, bl.a. afsnittene om metoder til laboratorieanalyser og fortolkning af data og afsnittet om genterapi. Derudover er der tilkommet en række nye afsnit, bl.a. om sygdomme med monogen eller multifaktoriel ætiologi, risikovurdering, teoretisk cancergenetik, behandling af solide tumorer på baggrund af tumors genetiske konstitution, farmakogenetik og etik og jura.

Bogen er primært tiltænkt den prægraduate uddannelse af læger og andre akademikere, der skal arbejde i sundhedsvæsenet. Men vi håber også, at den vil være nyttig for personer med mellemlange

sundhedsfaglige uddannelser og for andre, der ønsker en indføring i klinisk genetik anno 2021.

Bogen består af tre dele. I del 1 gennemgås den basale humane genetik og de metoder, der bruges til genetiske laboratorieanalyser og til fortolkning af resultaterne; denne del kan fx anvendes til undervisningen i basal genetik på medicinstudiet. I del 2 gennemgås genetiske aspekter ved udvalgte sygdomme. Del 3 omhandler mere overordnede biologiske, praktiske, etiske og juridiske aspekter af klinisk genetik.

Del 2 og 3 er egnede til undervisningen i klinisk genetik/diagnostiske fag på medicinstudiet.

Vi vil gerne takke Søren Nørby og Peter K.A. Jensen, som var redaktører på de to første udgaver af bogen, og som har efterladt store sko at fylde ud, hvilket vi har forsøgt i denne 3. udgave. Vi vil også rette en stor tak til forfattere til tidligere udgaver, hvis kapitler i større eller mindre grad har været inspirationskilder i denne nye udgave: Karen Brøndum-Nielsen, Thomas Corydon, Jens Michael Hertz, Susanne Kjærgaard, Kirsten Rasmussen, Torben Kruse, Kaare Christensen, Anders Børglum, og Uffe Birk Jensen. Vi vil gerne takke følgende for gennemlæsning af kapitler eller bidrag til figurer: Juliane Theilade, Lotte Welinder, Søren Kromann Abildgaard, Isa Niemann, Anne-Vibeke Lænkholm Jørgen Nielsen, Jonas K. Hansen, Henrik Dibbern og Iben Bache.

Fagredaktørerne, december 2021 Lone Sunde og Elsebet Østergaard

10

FORFATTERE Allan M. Lund Professor, overlæge dr.med.

Center for Medfødte Stofskiftesygdomme Afdeling for Børn og Unge og Afdeling for Genetik Rigshospitalet Allan Thomas Højland Læge, ph.d.

Klinisk Genetisk Afdeling Aalborg Universitetshospital Anette Bygum Speciallæge i dermatologi, professor, dr.med.

Hudklinikken Kolding og Klinisk Institut Syddansk Universitet Anja Lisbeth Frederiksen Overlæge, klinisk lektor, ph.d.

Klinisk Genetisk Afdeling, Aalborg Universitetshospital Anne-Marie Axø Gerdes Professor, overlæge, ph.d.

Klinisk Genetisk Afdeling Rigshospitalet Anne-Mette Hvas Professor, overlæge, ph.d.

Klinik for Koagulation, Blodprøver og Biokemi Aarhus Universitetshospital/ Aarhus Universitet

Asta Grønbæk Stud.med.

Aarhus Universitet Birgitte Rode Diness Læge, ph.d.

Afdeling for Genetik Rigshospitalet Charlotte Kvist Lautrup Overlæge, klinisk lektor, ph.d.

Klinisk Genetisk Afdeling, Aarhus Universitetshospital Eigil Kjeldsen Klinisk professor, overlæge, dr.med.

Blodsygdomme Laboratorium Cancercytogenetisk afsnit Aarhus Universitetshospital Institut for Klinisk Medicin Aarhus Universitet Elsebet Østergaard Overlæge, ph.d.

Afdeling for Genetik Rigshospitalet Klinisk lektor Institut for Klinisk Medicin Københavns Universitet Flemming Skovby Overlæge, dr.med.

Klinisk Genetisk Enhed Sjællands Universitetshospital

11

Ida Vogel Professor, ph.d., dr.med.

Klinisk Genetisk Afdeling/Center for Fosterdiagnostik, Institut for Klinisk Medicin Aarhus Universitetshospital/Aarhus Universitet Inge Søkilde Pedersen Klinisk Laboratoriegenetiker, professor, ph.d.

Afdeling for Molekylær Diagnostik Aalborg Universitetshospital Irene Kibæk Nielsen Ledende overlæge, klinisk lektor Klinisk Genetisk Afdeling Aalborg Universitetshospital Karin Wadt Overlæge, klinisk lektor, ph.d.

Afdeling for Genetik Rigshospitalet Kent Kristensen Lektor, ph.d.

Juridisk Institut Syddansk Universitet Kim Brøsen Forskningsleder, professor Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet Institut for Sundhedstjenesteforskning Klinisk farmakologi, farmaci og Miljømedicin Lilian Bomme Ousager Professor, ledende overlæge, ph.d.

Klinisk Genetisk Afdeling Odense Universitetshospital

Lone Sunde Professor, overlæge, postgraduat klinisk lektor, ph.d.

Klinisk Genetisk Afdeling/Institut for Klinisk Medicin Aalborg Universitetshospital/Aalborg Universitet og Institut for Biomedicin og Institut for Klinisk Medicin Aarhus Universitet Mads Engel Hauberg Læge, ph.d.

Klinisk Genetisk Afdeling Aalborg Universitetshospital Maria Rasmussen Overlæge, lektor, ph.d.

Klinisk Genetik Sygehus Lillebælt Syddansk Universitetshospital Mette Klarskov Andersen Overlæge, dr.med.

Afdeling for Genetik Rigshospitalet Morten Dunø Klinisk laboratoriegenetiker, ErCLG, phd Afdeling for Genetik Rigshospitalet Olav Bjørn Petersen Overlæge, professor, ph.d.

Obstetrisk Afdeling Juliane Marie Centret Insitut for Klinisk Medicin Københavns Universitet Rigshospitalet

12

Rasmus O. Bak Lektor, ph.d.

Institut for Biomedicin Aarhus Universitet

Thomas Damm Als Biolog, lektor, ph.d.

Institut for Biomedicin Aarhus Universitet

Stina Lou Lektor, ph.d.

Center for fosterdiagnostik, Institut for Klinisk Medicin, Health, Aarhus Universitet og Defactum – Folkesundhed & Sundhedstjenesteforskning, Region Midtjylland

Thomas G. Jensen Professor, dr.med.

Institut for Biomedicin Aarhus Universitet

Susanne Eriksen Boonen Overlæge, klinisk lektor, ph.d.

Klinisk Genetisk Afdeling Odense Universitetshospital Suzanne Granhøj Lindquist Overlæge, ph.d.

Afdeling for Genetik Hukommelsesklinikken, Afdeling for Hjerne- og Nervesygdomme Rigshospitalet Klinisk undervisningslektor Institut for Klinisk Medicin Københavns Universitet

Tue Diemer Afdelingslæge Klinisk Genetisk Afdeling Aalborg Universitetshospital

13