Prostatacancer

PÅ JAKT EFTER NYA OCH SPECIFIKA LÄKEMEDEL MOT CANCER

Maréne Landström och hennes kollegor upptäckte en cellulär signalväg som bara är aktiv i cancerceller. Nu pågår arbetet med att ta fram ett läkemedel som specifikt slår mot aggressiva tumöromvandlade celler, medan friska celler lämnas i fred.

Prostatacancer är den vanligaste cancerformen hos män, och årligen får 10 000 svenskar denna diagnos. Maréne Landström, professor i patologi vid Umeå universitet och klinisk patolog vid Norrlands universitetssjukhus i Umeå, inledde sin yrkesbana som sjuksköterska och träffade då män som var svårt sjuka i prostatacancer. – Det gjorde starkt intryck. Eftersom jag ville förstå mer om sjukdomen för att kunna bidra, utbildade jag mig vidare till läkare och forskare och det har jag aldrig ångrat, säger hon.

Prostatacancer går att få bukt med om den upptäcks tidigt, medan tumören håller sig inom prostatakörtelns kapsel. Men har cancern spritt sig är den betydligt allvarligare. – Vissa av de som drabbas av spridd cancer överlever bara ett drygt halvår efter det att man

kunnat konstatera spridning. Det är en grym sjukdom när den drabbar i det formatet, säger hon.

I sin forskning ville hon förstå varför prostatacancer sprider sig och för drygt tio år sedan gjorde hon och hennes kolleger en avgörande upptäckt. – Vi hittade en signalväg som var aktiv bara i aggressiva cancerceller och inte i normala celler, säger hon.

De fann att en mottagare på cellytan, en så kallad receptor, själv var en del av signaleringsvägen på så vis att den kan skicka in en del av sig till cellkärnan. Då sätts en serie reaktioner igång som leder till att cancercellen kan invadera omgivande vävnad. Den molekyl som binder till den aktuella receptorn är en tillväxtfaktor kallad TGF-beta, där förkortningen står för ”transforming growth factor”. Tidigare har forskare visat att TGF-beta bildas i högre utsträckning i tumörceller. Män med prostatacancer som har höga halter TGF-beta i blodet hade också sämre prognos, än de med lägre halter. – Om det gick att stoppa denna specifika signalering i cancerceller skulle det kunna vara en väg till ett nytt läkemedel som hindrar tumörceller att sprida sig, säger Maréne Landström.

Fyndet publicerades i tidskriften Nature Communications 2011.

Ett par år senare inledde hennes forskargrupp ett samarbete med den nationella SciLifeLab Drug Discovery Development-plattformen i Stockholm och Uppsala. Målet var att ta fram antikroppar som kunde stoppa signaleringen. – De har varit ett fantastiskt stöd i utvecklingsarbetet och när de tog sig an vårt projekt 2014 kände jag att detta verkligen skulle kunna bli ett nytt läkemedel, säger hon.

Med projektet Targeting the oncogenic

”Om det gick att stoppa denna specifika signalering i cancerceller skulle det kunna vara en väg till ett nytt läkemedel som hindrar tumörceller att sprida sig.”

Maréne Landströms drivkraft är att kunna göra något för svårt sjuka patienter. ”Nu har jag goda skäl att tro att vårt arbete kan komma att göra nytta!”

TGF-beta signalling pathway – a novel cancer treatment strategy and drug developing program går nu arbetet in i en ny fas.

Från att inledningsvis ha haft 19 olika kandidatantikroppar, har forskarna genom en rad olika tester snävat ner till en enda. För att den ska kunna provas som läkemedel behöver den byggas om och testas i mänskliga cancerceller, och även i olika djurmodeller, innan det blir dags att ge den till patienter.

I detta arbete är finansieringen från ErlingPerssons Stiftelse mycket välkommen. – Vi är jätteglada för detta, då vi kan fortsatt ha skickliga medarbetare anställda i forskargruppen. Stödet innebär att vi kan ta oss till nästa steg och utveckla nya, förbättrade antikroppar som inte behöver ges i så höga koncentrationer, säger hon.

Om arbetet fortskrider som planerat kan de första kliniska prövningarna bli aktuella inom 3–4 år, enligt Maréne Landström. Forskarna har patenterat upptäckten och utvecklingsarbetet pågår i samarbete med ett bioteknikföretag. Förhoppningen är att läkemedlet inte ska innebära så mycket biverkningar, då det är riktat mot just cancerceller. En fördel med det nya angreppssättet är också att det inte bara kan användas vid prostatacancer.

År 2016 publicerade Maréne Landströms grupp i Oncotarget att de funnit att samma signalväg är aktiv även i ett slags njurcancer, kallad klarcellig njurcancer, där det i dag inte finns någon effektiv behandling. – Vi kommer inom projektets ram att försöka utveckla antikroppar även mot denna cancerform, säger Maréne Landström och fortsätter: – Min drivkraft har alltid varit att kunna göra något för svårt sjuka patienter och för att lyckas måste man våga ta steget. Nu har jag goda skäl att tro att vårt arbete kan komma att göra nytta!

10 000

Prostatacancer är den vanligaste formen av cancer hos svenska män, och omkring 10 000 personer beräknas få diagnosen varje år. Årligen avlider omkring 2 400 män i prostatacancer.

90%

Om sjukdomen inte har spritt sig går den oftast att bota med en kombination av kirurgi, strålning och hormonbehandling. Då är långtidsöverlevnaden god, i regel över 90 procent.

3–5

När cancern har spritt sig är diagnosen betydligt sämre. Vid cancer som har spritt sig till skelettet lever patienten i genomsnitt 3-5 år.

OM PROJEKTET Projektledare: Maréne Landström, professor i patologi vid Institutionen för Medicinsk Biovetenskap vid Umeå universitet, och verksam som klinisk patolog vid Norrlands universitetssjukhus i Umeå.

Namn: ”Targeting the oncogenic TGF-beta signalling pathway – a novel cancer treatment strategy and drug developing program”.

Vad: Forskarna har kunnat identifiera en signalväg som är unik för cancerceller som sprider sig. I projektet ska forskarna utvärdera en antikropp som tycks kunna blockera signalvägen – ett sätt att riktat kunna slå mot just cancercellerna, medan friska celler skonas.

Finansiering: Erling-Perssons Stiftelse stödjer projektet med 2 miljoner kronor per år under tre år, totalt 6 miljoner kronor.

Läs mer: Nature Communications 2011: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21629263/ Oncotarget 2016: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27166254/

Övriga donationer

Cancer är en av de vanligaste orsakerna till ohälsa i vårt samhälle. Ungefär en tredjedel av oss kommer någon gång under vår livstid att drabbas av cancersjukdom.

Varje dygn städas miljontals åldrade eller skadade celler bort från vår kropp och nybildade celler tar vid i deras ställe för att utföra kroppens funktioner. Kroppen har en fantastisk förmåga att kompensera för förlorade celler och känna av när förrådet av celler är påfyllt igen. Balansen mellan gas och broms i celltillväxten regleras av ett komplext samspel mellan våra gener. Om aktiviteten hos de tillväxtreglerande generna rubbas, en bromsande gen mister sin bromskraft eller en tillväxtstimulerande gen blir överaktiv, ökar risken för att cancer ska bildas.

I takt med att vi lär oss mer om mekanismerna bakom cancerns uppkomst blir sjukvården bättre på att diagnostisera och behandla cancersjukdomar. Behandling mot cancer har gjort stora framsteg, men hos vissa patienter biter den trots allt inte på sjukdomen. Under senare år har forskarna därför fokuserat alltmer på att försöka hitta behandlingar som skräddarsys för den enskilde patienten.

Under 2020 har Erling-Perssons Stiftelse delat ut medel till flera projekt som på olika sätt syftar till en mer individanpassad behandling av cancer. Förhoppningen är att nya behandlingar ska bli både mer precisa, ge färre biverkningar och vara mer effektiva.

FÖRLORADE GENER EN MÖJLIG AKILLESHÄL

Tobias Sjöblom, Uppsala universitet 9 MKR / 3 ÅR Tobias Sjöblom vid Uppsala universitet jobbar med en sådan ny metod. Med metoden vill man påverka cancerceller med läkemedel riktade mot genetiska förändringar som kan uppstå då cancerceller förökar sig. Bakgrunden är att cancerceller, som bland annat kännetecknas av en mer eller mindre ohämmad tillväxt, också blir sämre på att överföra felfria kopior av det genetiska materialet till dottercellerna. Ofta förloras flera gener, eller delar av gener, längs vägen. Forskargruppen har visat att det finns substanser som effektivt dödar tumörceller som har förlorat en specifik gen under utvecklingen av tjock- och ändtarmscancer. Så länge friska gener finns på plats skyddar de däremot mot substansernas giftiga effekt. I projektet har man hittat ytterligare en ”förlust-gen” och man söker efter ytterligare möjliga läkemedelskandidater som kan döda tumörceller som saknar de specifika generna. Finessen här är att omgivande normala celler, som inte förlorat några gener, heller inte är känsliga för läkemedlet. I den bästa av världar skulle man alltså kunna rikta brutal behandling mot cancercellerna, medan friska celler skonas helt.

PROTEINKARTOR VISAR VÄGEN MOT BEHANDLING

Janne Lehtiö, Uppsala universitet 7,5 MKR / 3 ÅR Vid Karolinska Institutet jobbar Janne Lehtiös forskargrupp på en annan strategi för att hitta individanpassade behandlingsformer för cancer. Cancercellers benägenhet att göra fel när de kopierar det genetiska materialet till dottercellerna, leder inte bara till förlust av gener utan också till uppkomst av nya genkombinationer. Om de nya genkombinationerna är läsbara för maskineriet i cellen som, med generna som mall, producerar proteiner, kan nya proteiner uppstå. De nya proteinerna, så kallade neoantigen, finns alltså inte i de friska cellerna och därför försöker man hitta läkemedelssubstanser som kan angripa cancercellerna via dessa neoantigen.

För att hitta neoantigen har Lehtiös grupp karaktäriserat cellens hela proteinuppsättning i två former av leukemi: Akut myeloisk leukemi (AML) och kronisk lymfocytär leukemi (KLL). Målet är att använda informationen om proteinuppsättningen, i kombination med genetiska markörer och blodmarkörer, för att identifiera undergrupper av leukemierna och kunna anpassa behandling efter undergruppens specifika egenskaper. Genom arbetet kan patientgrupper med olika prognos och olika känslighet mot läkemedel identifieras.