KIMIA FARMACEUTIKE I (Pjesa e Pergjithshme)

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Dr. Enver MUSTAFAJ

KIMIA FARMACEUTIKE PJESA E PËRGJITHSHME (KAP.1-6) Cikel ligjëratash për Kursin II, Farmaci _2012 Un. ILIRIA, Kolegji ShM “REZONANCA”, Prishtinë –KOSOVË

Enver MUSTAFAJ

Përmbajtja ASPEKTE TË PËRGJITHSHME ..........................................................................................................5 OBJEKTI I KIMISË FARMACEUTIKE DHE DISA KONCEPTE THEMELORE ................................................................... 7 EMËRTIMI I BARNAVE ............................................................................................................................. 9 1. Emrat e përbashkët ndërkombëtar (EPN ose Emrat xhenerik) ............................................. 9 2. Emërtimi kimik ...................................................................................................................... 11 3. Emrat pronësor (kombëtar e tregtar)................................................................................... 12 KLASIFIKIMI I BARNAVE ......................................................................................................................... 12 Sistemet e klasifikimit ............................................................................................................... 12 Klasifikimet praktike ................................................................................................................. 15 VETITË FIZIKO-KIMIKE DHE VEPRIMI BIOLOGJIK I BARNAVE ........................................................ 19 NDIKIMI I VETIVE FIZIKO-KIMIKE TË BARIT NË FAZEN FARMACEUTIKE, FARMAKOKINETIKE E FARMAKODINAMIKE ....... 22 Faza farmaceutike e barit......................................................................................................... 22 Faza farmakokinetike ............................................................................................................... 27 Faza farmakodinamike ............................................................................................................. 34 TRETSHMËRIA ..................................................................................................................................... 38 Koeficientët e ndarjes ............................................................................................................... 40 STEREOKIMIA E MOLEKULËS MEDIKAMENTOZE DHE VEPRIMI BIOLOGJIK ........................................................... 41 Izomeria optike ......................................................................................................................... 42 Izomeria gjeometrike................................................................................................................ 45 Izomeria konformacionale........................................................................................................ 46 STRUKTURA ELEKTRONIKE DHE EFEKTET E SAJ NË VEPRIMIN E BARIT ................................................................ 50 QSAR dhe korrelacionet Hammet ............................................................................................. 51 Jonizimi i barnave ..................................................................................................................... 52 LIDHJA KIMIKE DHE AKTIVITETI BIOLOGJIK .................................................................................................. 62

Dispersioni ose forcat van der Waals ....................................................................................... 62 Ndërveprimet hidrofobe ........................................................................................................... 63 Lidhja hidrogjenore................................................................................................................... 64 Transferimi i ngarkesave .......................................................................................................... 65 Dipolet ...................................................................................................................................... 65 Lidhjet jonike ............................................................................................................................ 66 Lidhjet kovalente ...................................................................................................................... 67 IZOSTERIA DHE VEPRIMI BIOLOGJIK .......................................................................................................... 67 VINILOGJIA DHE IMPLIKIMET NË VEPRIMIN BIOLOGJIK .................................................................................. 71 RECEPTORËT .............................................................................................................................. 75 NJOHURI TË PËRGJITHSHME ................................................................................................................... 77 NDERVEPRIMET BAR-RECEPTOR DHE NDERTIMI MOLEKULAR I RECEPTORËVE .................................................... 78 PËRSHKRIMI MATEMATIKOR I NDËRVEPRIMIT BAR-RECEPTOR ........................................................................ 82 TEORITË MBI RECEPTORËT ..................................................................................................................... 85 Teoria e okupimit ...................................................................................................................... 85 Teoria e shpejtësisë .................................................................................................................. 86 Teoria e përshtatjes së induktuar ............................................................................................. 86 Modelet dy-gjëndjesh të receptorëve ...................................................................................... 87 TRANSPORTI MEMBRANOR I BARNAVE ...................................................................................... 91 STRUKTURA E MEMBRANEVE BIOLOGJIKE .................................................................................................. 93 TRANSPORTI PASIV I BARNAVE, MEKANIZMAT E TIJ ...................................................................................... 96 Difuzioni pasiv .......................................................................................................................... 96 Absorbimi i çifteve jonike ......................................................................................................... 97 Difuzioni përmes poreve ........................................................................................................... 98 TRANSPORTI AKTIV I BARNAVE, MEKANIZMAT E TIJ ...................................................................................... 99 DIFUZIONI I LEHTËSUAR ....................................................................................................................... 101 ABSORBIMI KORPUSKULAR ................................................................................................................... 101

BIOTRANSFORMIMI I BARNAVE ................................................................................................ 103 REAKSIONET E FAZËS SË PARË ............................................................................................................... 106 Reaksionet e oksidimit ............................................................................................................ 106 Reaksionet e reduktimit.......................................................................................................... 110 Reaksionet e hidrolizës ........................................................................................................... 112 REAKSIONET E FAZËS II ........................................................................................................................ 114 Reaksionet e konjugimit ......................................................................................................... 114 Metilimet ................................................................................................................................ 117 METABONATËT ................................................................................................................................. 118 EFEKTI FIRST-PASS (EFEKTI I KALIMIT FILLESTAR) ....................................................................................... 119 INDUKSIONI ENZIMATIK ....................................................................................................................... 119 PRO-MEDIKAMENTET (PRODRUGS) .......................................................................................... 121 KONCEPTET BAZË MBI PRO-MEDIKAMENTET ............................................................................................ 123 PRO-MEDIKAMENTET, SI ZGJIDHJE PËR PROBLEMET TEKNOLOGJIKE ............................................................... 125 Tretshmëria ............................................................................................................................ 125 Shija e papëlqyeshme ............................................................................................................. 126 PRO-MEDIKAMENTET DHE PROBLEMI I HELMUESHMËRISË .......................................................................... 127 RRITJA E SELEKTIVITETIT VEPRUES PËRMES PRO-MEDIKAMENTEVE ................................................................ 127 NDËRHYRJA NË FARMAKOKINETIKËN E BARIT ........................................................................................... 129 Depërtimi i membranave ........................................................................................................ 129 Pro-medikamentet me veprim të zgjatur (barnat depot) ...................................................... 130

1 Aspekte të përgjithshme

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

Objekti i kimisë farmaceutike dhe disa koncepte themelore Kimia farmaceutike është njëra nga shkencat farmaceutike që studion kryesisht aspektet kimike të barnave, por, ndryshe nga një kimi organike e aplikative, kimia farmaceutike studion njëkohësisht edhe lidhjet mes të dhënave kimike dhe atyre biologjike e farmakologjike për barna të veçanta ose grupe barnash dhe mbi këtë bazë, përpiqet të sintetizojë molekula të reja medikamentoze, çka përbën edhe qëllimin final të saj.

Fillimet e kimisë farmaceutike i përkasin fundit të shekullit XVIII dhe fillimeve të shekullit XIX, kur nga burime natyrore u veçuan shumë lëndë aktive me rëndësi terapeutike (alkaloide, acide organike etj), ndersa bazat e mirëfillta të kësaj shkence u hodhen me fillimin e sintezës organike, në fund të shekullit të XIX dhe fillim të shekullit XX, sidomos me futjen në përdorim të kimioterapikëve antisifilitik nga P.Ehrlich. Progresi i jashtëzakonshëm i shënuar gjatë shekullit XX në kiminë farmaceutike, i lidhur ngushtë me arritjet e mëdha në shkencat kimike, biologjike, mjekësore e informatike, e ka zgjeruar dhe ndërlikuar shumë tematiken e kësaj shkence, çka ka çuar në lindjen e drejtimeve të reja në kerkimin e barnave. I tillë është kerkimi dhe zbulimi i molekulave të reja përmes projektimit racional (në anglisht: rational drug design), qoftë edhe me ndihmen e grafikëve kompjuterik, e njohur si metoda e projektimit me ndihmen e grafikëve kompjuterik (computer aided drug design).

Si disiplinë mësimore, kimia farmaceutike synon që t’i pajisë studentët me konceptet bazë teorike e praktike të kësaj shkence, duke përfshirë aspekte të krijimit e përftimit të barnave të reja, të lidhjeve mes strukturës e vetive kimike, nga njëra anë dhe përgjigjes biologjike, farmakokinetikës e biotransformimit të lëndëve vepruese, nga ana tjeter. Po kështu, jashtë objektit të kësaj disipline nuk mund të lihen edhe disa koncepte të sintezës kimiko-farmaceutike, si dhe ato të analizës kimike të lëndëve vepruese dhe atyre ndihmëse.

Duke qënë një disiplinë që përfshin në kuadrin e saj tema komplekse dhe të shumëllojshme, në shumë shkolla farmaceutike kjo disiplinë zhvillohet e ndarë në disa nëndisiplina. Kështu, krahas disiplinës bazë të kimisë farmaceutike (në shkollat anglo-amerikane e njohur me emrin kimi mjekësore) plan-programet mësimore përfshijnë edhe disiplinat e përafërta të projektimit të barnave, sintezës farmaceutike dhe analizës kimiko-farmaceutike, të cilat merren me aspekte të Objekti i kimisë farmaceutike dhe disa koncepte themelore

7

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

veçanta të objektit të saj. Kështu, në kiminë farmaceutike (apo kiminë mjekësore), studiohen, krahas aspekteve kimike edhe lidhjet midis strukturës dhe veprimit të barit, mekanizmat e veprimit biologjik në nivel molekular, si dhe biotransformimi i barnave, ndërkohë që objekt i drug design (ndonjëherë pjesë e kimisë farmaceutike) mbetet studimi i parimeve bazë të projektimit racional, rrugëve e metodave që çojnë në konceptimin e krijimin e molekula të reja medikamentoze; në kuadrin e sintezës kimiko-farmaceutike studiohen rrugët dhe mekanizmat e sintezës së lëndëve medikamentoze nga lëndë e parë kimike ose nga burime natyrore (gjysmësintezë kimike); analiza farmaceutike studion metodat cilësore e sasiore të analizës së barnave dhe lëndëve ndihmëse, si dhe zbulimin e vlerësimin e papastertive shoqëruese kimike e biologjike.

Në kapitujt pasues të këtij teksti do të trajtohen kryesisht aspekte bazë të kimisë farmaceutike, ndërsa vetëm për barna të caktuara, ose grup barnash, do të përshkruhet edhe mënyra e përftimit (sinteza kimike); kjo pasi parimet bazë të sintezës trajtohen në tekstet e kimisë organike. Meqënëse në plan-programet e shkollave tona farmaceutike analiza kimiko-farmaceutike zhvillohet si disiplinë e veçantë, ndërsa parimet bazë të saj trajtohen edhe në tekstet e kimisë analitike e metodave fiziko-kimike të analizës, këtu nuk janë përfshirë aspektet e analizës së barnave.

Para se të kalohet në trajtimin e kapitujve bazë është e arsyeshme të njihen, ose të rikujtohen, disa prej termave që ndeshen më shpesh gjatë studimit të kimisë farmaceutike, bile dhe më gjërë, në gjithë literaturen farmaceutike, nderkohë që shumë terma të tjerë do të shtjellohen në kapitujt përkatës.

Barna ose medikamente janë quajtur lëndët kimike të përfituara me sintezë kimike, nga burime natyrore ose procese bioteknologjike, të cilët përdoren për parandalimin, përmirësimin, ekzaminimin ose shërimin e sëmundjeve. Termi formë farmaceutike ka më shumë kuptimin e barit në formën e gatshme për tu përdorur nga i sëmuri (tabletë, kapsulë, supozitore, pomadë etj). Në përgjithësi, forma farmaceutike përbëhet nga lëndët vepruese (bari), përgjegjëse për veprimin biologjik dhe nga lëndët ndihmëse (eksipientët). Në qoftë se forma farmaceutike është përgatitur pa lëndë vepruese, atëherë ajo njihet me emrin placebo dhe përdoret, kryesisht, gjatë provave klinike për të diferencuar efektin e vet barit nga efekti psikoterapik i trajtimit medikamentoz.

Objekti i kimisë farmaceutike dhe disa koncepte themelore

8

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

Bar i patentuar ose pronësor është ai që përgatitet me një cilësi e formë farmaceutike të caktuar dhe përdoret për një kohë të gjatë në formë të pandryshueshme. Ai është i pranishëm në treg në një ambalazh të standardizuar dhe mban një emër tregtar ose një shenjë tregtare të regjistruar pranë autoriteteve kombëtare kompetente per markat dhe patentat. Krahas patentës mbi barin si formë farmaceutike, ekzistojnë edhe patentat mbi barin si lëndë vepruese (patenta mbi lëndën kimike medikamentoze).

Emërtimi i barnave 1. Emrat e përbashkët ndërkombëtar (EPN ose Emrat xhenerik) Për të mënjanuar konfuzionin dhe vështirësitë e shkaktuara nga perdorimi i emrave të shumtë pronësor (tregtarë) të firmave të ndryshme farmaceutike, si dhe emrave kombëtar të rekomanduar nga autoritetet e vëndeve të ndryshme, Organizata Botërore e Shëndetësisë –OBSh (WHO, OMS), duke filluar nga viti 1953, ka rekomanduar që barnat të njihen dhe përshkruhen me emrat jopronësor, të ashtuquajturit Emra të Përbashkët Ndërkombëtar EPN ose emra xhenerik (anglisht, International Nonproprietary Names – INN; frëngjisht, Dénominations Communes Internationales – DCI). Ekzistenca e një nomenklature të njësuar nderkombëtare për lëndët farmaceutike, në formen e EPN, është e rëndësishme si per përshkrimin dhe shpërndarjen e sigurtë të barnave tek pacientët, ashtu edhe per komunikimin e shkëmbimin e informacionit ndërmjet punonjësve shëndetësor në të gjithë boten. Kështu, duke përdorur EPN, lëndët farmaceutike identifikohen me anë të emrave të thjeshtë, të kuptueshëm, të njohur universalisht, që janë pasuri publike dhe pranohen nga të gjithë.

OBSH ka percaktuar edhe proceduren per zgjedhjen e EPN per lëndët farmaceutike, si dhe parimet e pergjithshme orientuese per fiksimin e këtij emri. Pas kërkesës së prodhuesit dhe marrjes në konsideratë nga ana e Komitetit te OBSH për Nomenklaturen, ky i fundit boton propozimin e prodhuesit për emrin e përbashkët ndërkombëtar në Chronicle të OBSH dhe pas katër muajsh, periudhë që lejon zgjidhjen e kontestimeve ligjore të lidhura me emrat tregtar ose pronësor etj, emri i propozuar ndërkombëtar kthehet në EPN. Sipas parimeve të pergjithshme orientuese të OBSh, për fiksimin e EPN kerkohet që emri i propozuar nga prodhuesi i lëndës farmaceutike të përmbushë këto kerkesa: Emërtimi i barnave

9

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)   

Enver MUSTAFAJ

Të jetë i qartë në shqiptim (tingëllim) e në të shkruar dhe të mos krijojë mundësi për ngatërresa me emra të perdorimit të përditshëm; Nuk duhet të jetë shumë i gjatë; Duhet të tregojë ngjashmërinë me lëndë që kanë të njëjtin veprim farmakologjik.

Meqënëse EPN duhet të tregojë analogjinë me lëndë të tjera që kanë veprim farmakologjik të ngjashëm, tashmë janë krijuar disa rrokje të përbashkëta. Një numer i madh i këtyre rrokjeve ka hyrë në perdorim gjërësisht, nderkohë që mjaft rrokje-kyç të reja krijohen sipas nevojave. Disa shëmbuj tipik paraqiten në Tab. 1.1.

Tabela 1.1. Rrënjët e përbashkëta per formimin e EPN Rrënja* Grupi farmakoterapeutik -ac Agjentët antiinflamatorë të grupit të diklofenakut -actide Polipeptidet sintetike me veprim të ngjashem me kortikotropinen -ast Antiastmatikët, lëndët antialergjike që parimisht nuk veprojnë si antihistaminikët -astina Antihistaminikët -azepam Derivatet benzodiazepinike (grupi diazepamit) -bactam Frenuesit (inhibitorët) e -laktamazave bol Steroidet, anabolizantët -cainLëndët antiaritmike me veprim anestezik lokal -caina Anestezikët lokal cefAntibiotikët, derivate të acidit cefalosporanik -cillina Antibiotikët, derivate të acidit 6-aminopenicilanik -conazolo Agjentët antimykotik sistemik, grupi mikonazolit cort Kortikosteroidet, me përjashtim të derivateve të prednizolonit -dipina Bllokuesit e kanaleve të kalciumit, grupi nifedipinës -fibrato Hipolipidemizantët, grupi klofibratit gest Steroidet, progestogjenët gli Sulfonamidet hipoglicemizante -io Komponimet e amoniumit kuaternarë -mycina Antibiotikët, produkte të gjinisë Streptomyces -nidazolo Lëndët antiprotozoare, grupi metronidazolit -ololo Antagonistët -adrenergjik -oxacina Agjentët antibakterorë, grupi acidit nalidiksik -pril(at) Frenuesit e enzimës së konversionit të angiotensinës -profen Lëndët antinflamatore, grupi i ibuprofenit prost Prostaglandinat -relina Peptidet që stimulojnë çlirimin e hormonev të hipofizës -terolo Bronkodilatatorët, derivate feniletilaminike -tidina Antagonistët e receptorëve H2-histaminergjik -trexato Antagonistët e acidit folik -verina Spazmolitikët me veprim të ngjashëm me papaverinen *Rrënjët janë dhënë sikurse rekomandohen e shkruhen në origjinal edhe EPN, pa u përshtatur në shqip.

Emërtimi i barnave

10

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

Deri në ditët e sotme numri i EPN të zgjedhur ka arritur në mbi 7000 dhe meqënëse vazhdimisht krijohen e zbulohen lëndë farmaceutike të reja, rezulton se çdo vit publikohen 150 deri 170 EPN të rinj. Të gjithë emrat e zgjedhur si EPN janë publikuar në një listë përmbledhëse e cila rifreskohet periodikisht. Në këtë listë emrat xhenerik renditen sipas rendit alfabetik, duke marrë per bazë emrat korespondues të tyre në latinisht, ndersa jepen edhe perkthimet e tyre në anglisht, frëngjisht, rusisht dhe spanjisht. Është me rëndësi të theksohet se, për të lehtësuar perkthimin dhe shqiptimin në gjuhë të tjera, emrat xhenerik në origjinal zakonisht nuk përmbajnë shkronja të tilla si ‘h’ dhe ‘k’, si dhe preferohet përdorimi i ‘f’ në vend të ‘ph’, ‘t’ në vend të ‘th’, ‘e’ në vend të ‘ae’ ose ‘oe’ dhe ‘i’ në vend të ‘y’. Për shembull, EPN i saktë per amphetamine është amfetamine, ndersa në perkthimin shqip amfetaminë. Si rrjedhim, për të shmangur çdo paqartësi në shkrimin dhe shqiptimin e EPN, gjatë kapitujve vijues të këtij teksti do të perdoren vetëm EPN në shqip.

Fillimisht si emra xhenerik rekomandoheshin të përdoren emrat kimik të shkurtuar, por ky sistem rezultoi të jetë mjaft i kufizuar pasi shumë molekula përmbajnë në strukturen e tyre kimike elementë dhe grupe të ngjashme, si p.sh., një fraksion fenolik, një atom klor, grupe metil apo një grup benzilik. Përveç kësaj, në të shumten e rasteve, për përdoruesit e barnave do të ishte më domethënës një emër që tregon lidhjen me një grup lëndësh, të cilat, për nga këndvështrimi farmakologjik, veprojnë në mënyrë të ngjashme. Megjithatë, perdorimi i emrave kimik të shkurtuar, si bazë për vendosjen e emrave xhenerik ka bërë që sot mjaft lëndë farmaceutike të mbajnë një EPN që të kujton elementë ose grupe kimike përbërëse të strukturës së barit.

2. Emërtimi kimik Kuptohet se lëndët farmaceutike, si çdo lëndë tjetër kimike, mund të identifikohen edhe me anë të emrave kimik sistemik, të kodifikuar nga organizma nderkombëtare si IUPAC (International Union for Pure and Applied Chemistry) e IUB (International Union of Biochemistry), pasi edhe këta janë emra të qartë, jopronësor, të pranuar nga të gjitha vëndet dhe nuk lënë shteg per keqkuptime. Por, këta emra shpesh janë shumë të gjatë, të vështirë për tu memorizuar dhe praktikisht të pakuptimtë për atë që nuk është kimist. Përveç kësaj, emrat kimik nuk tregojnë asgjë lidhur me veprimin terapeutik të lëndëve.

Emërtimi i barnave

11

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

3. Emrat pronësor (kombëtar e tregtar) Emrat pronësor janë emrat që kompanitë farmaceutike zgjedhin për prodhimet e tyre dhe, me emrin tragtar, ato i patentojnë barnat pranë autoritetit përkatës për markat dhe produktet tregtare. Për të njëjtin bar, ndeshen emërtime të shumta, pasi nuk ka një kriter të përcaktuar në vendosjen e këtyre emërtimeve.

Megjithë rekomandimet e vazhdueshme të OBSh akoma dhe sot ndeshet sistemi i mëparshëm i nomenklaturës kombëtare (të njohur si emrat kombëtar), por ky po zëvendësohet çdo herë e më shumë nga EPN. Si shembull mund të citohet rasti i acenokumarolit:

O

NO2

O

OH

Emri shkencorë (ose emri kimik)

4-hidroksi-2-okso-3[3-okso-1-(4-nitrofenil)-butil]-2Hkromen

EPN (ose xhenerik)

Acenokumarol (në origjinal, Acenocoumarol)

O CH3

Emra pronësorë

1. Emra kombëtar, të përdorur më parë: Acenocumarin në Gjermani; Nicoumalone në Britani; Acenocoumarol në Francë; Acenocumarolum në Skandinavi; Acenocoumarin në SHBA. 2. Emra tregtarë, të kompanive farmaceutike: ® ® ® Askumar , Neo-Sintrom , Sintrom etj.

Gjatë 20 vjetëve të fundit, në shumë vende, është bërë e zakonshme që lëndët farmaceutike me rëndësi për tregun të shiten me EPN. Natyrisht, kjo është e mundur kur patenta e kompanisë (firmës) që e ka prodhuar për herë të parë të ketë skaduar në atë vend.

Klasifikimi i Barnave Të gjitha tentativat për të përpunuar një klasifikim të perpiktë të barnave kanë çuar në rezultate jo të kënaqshme dhe kjo për shkak të natyrës komplekse të tyre, pasi barnat nuk i përshtaten një skeme të thjeshtë klasifikimi. Mënyra më e mirë për t’i krahasuar barnat njëri me tjetrin duket se është përdorimi i shumë sistemeve të klasifikimit, të bazuara në kritere të ndryshme.

Sistemet e klasifikimit Metodat më të përhapura të klasifikimit të barnave bazohen në konceptet e mëposhtme: Klasifikimi i Barnave

12

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

1. Në origjinen e barnave. Barnat me origjinë natyrore vijnë nga tre burime. Ato mund të rrjedhin nga bota minerale: shumë lëndë inorganike të thjeshta përdoren akoma në mjekësi, si p.sh., squfuri, jodi, fosfatet, komponimet e arsenikut, si dhe kripërat e natriumit, kalciumit, magnezit, hekurit e bismutit etj. Nga bota shtazore përftohen akoma ekstraktet e disa hormoneve (p.sh., insulinës) dhe vaji i peshkut, nga i cili nxirren vitaminat A dhe D. Kripërat biliare janë burim furnizimi per pararendësit e steroideve gjysmësintetike (hormonet kortikoide dhe seksuale). Megjithatë, shumica e komponimeve natyrore janë me origjinë vegjetale (alkaloidet, heterozidet kardiake, antibiotikët dhe barnat antitumorale). Barnat me origjinë sintetike e kalojnë numrin e atyre natyrore, duke gjetur përdorim si analog sintetik të tyre me një strukturë më të thjeshtuar dhe të përmirësuar, prodhimi i të cilave nuk kushtëzohet më nga furnizimi i paparishikueshëm botanik. Në një pozicion të ndërmjetëm mes komponimeve natyrore e atyre sintetike gjënden produktet e ndryshme të fermentimit (vitaminat, antibiotikët, aminoacidet), si dhe produktet e inxhinierisë gjenetike (p.sh., insulina e rikombinuar).

2. Në mënyren e veprimit. Mund të dallohen medikamente që kurojnë shkakun e një sëmundje, medikamente që kompensojnë mungesën e një lënde të caktuar dhe medikamente që kufizohen vetëm në permirësimin e simptomave të një sëmundje.

Barnat që veprojnë drejtpërdrejt mbi agjentët shkaktues të një sëmundje quhen barna etiologjike dhe përfaqësojnë medikamentet e ‘verteta’. Aktualisht shumica e tyre i perkasin klasës së barnave kimioterapike, pra komponimeve që perdoren kundër sëmundjeve infektive (antibakterorët, antimykotikët, antiviralët) dhe kundër sëmundjeve parazitare. Efikasiteti i këtyre barnave bazohet mbi toksicitetin selektiv: pra aftësinë për të shkatërruar agjentin invadues pa dëmtuar organizmin mbartës. Në këtë grup është e arsyeshme të përfshihen edhe lëndët që perdoren nga persona të shëndoshë për qëllime parandaluese, si mbrojtës kundër sëmundjeve të mundshme (vaksinoterapia, aspirina dhe antikoagulantët e përdorur per parandalimin e infarktit të miokardit, vitaminat dhe antioksidantët per parandalimin e çrregullimeve neuro-degjenerative). Të tjera barna mund të shërbejnë per modifikimin e perkohshëm të një procesi fiziologjik (kontraceptivët steroidik).

Barnat zëvendësuese përmbushin nevojat e organizmit per një lëndë defiçitare, mungesa e së cilës mund të ketë ardhur nga arsye dietetike (mungesë vitaminash) ose nga çrregullime fiziologjike (insulina në diabet, estrogjenët në menopauzë). Trajtimi zëvendësues mund të Klasifikimi i Barnave

13

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

zgjatë për një kohë të shkurtër (si p.sh., rehidratimi endovenoz në rast hemoragjie ose diareje) ose mund të zgjatë per tërë jetën (si p.sh., trajtimi hormonal në sëmundjen Addison).

Mjekimi simptomatik aplikohet per lehtësimin ose mënjanimin e çrregullimeve që vijnë nga një gjëndje patologjike, per mënjanimin e simptomave ‘të pergjithshme’ si ethet, dhimbjet e pagjumësia. Barnat simptomatike mund të kryejnë edhe një veprim akoma më specifik, të adresuar për një sistem të caktuar: ekzistojnë tashmë barna simptomatike për sëmundjet kardiovaskulare, neuro-psikiatrike, respiratore, digjestive etj. Si rregull, trajtimi simptomatik nuk është në gjëndje të kurojë pacientin por mundet nganjëherë t’i zgjatë jetën atij dhe në çdo rast, të pakten, ja permirëson atë. Në të vërtetë, dallimi mes barnave zëvendësuese, parandaluese dhe simptomatike nuk është gjithmonë i lehtë. Për shëmbull, barnat antihipertensive mënjanojnë ose të pakten lehtësojnë simptomat e që lidhen me hipertensionin arterial, por ushtrojnë edhe një rol parandalues kunder komplikacioneve kardiovaskulare të hipertensionit (veçanërisht infarktit të miokardit).

3. Në natyren e sëmundjes. I ashtuquajturi klasifikim fiziologjik është miratuar nga OBSH që në 1968. Sipas këtij klasifikimi, barnat dallohen mbi bazen e sistemit organik ku ato veprojnë (barna që veprojnë në sistemin nervor qëndror, në traktin gjenito-urinar, në aparatin muskulo-skeletor, etj.). OBSH kerkon që shtetet anëtare të bëjnë klasifikimin e sëmundjeve sipas skemës së publikuar në Manualin e Klasifikimit Statistikor Nderkombëtar të Sëmundjeve, Botimi i nëntë (1975), WHO, Geneva, 1977. Aty perfshihen 17 kategori kryesore barnash dhe çdo sëmundje e veçantë tregohet me një numer me tri shifra. Për shembull, kolera është shënuar me 001 dhe çrregullimet mendore si psikozat skizofrenike janë përfshirë nga numri 295 deri 299.

4. Në strukturen kimike. Një klasifikim i bazuar mbi strukturen kimike është i rëndësishëm per ata që merren me kerkime ne fushen farmaceutike. Një ekspert i kimisë së prostaglandinave ose peptideve do të ishte i interesuar kryesisht për mundësitë e manipulimeve kimike që mund të kryhen te këto molekula dhe do t’ua referonte ekspertëve të tjerë, si derivate kimike, për të testuar efektet mbi sëmundje të ndryshme që trajtohen me terapi peptidike ose prostaglandinike. Nga ana tjetër, klasifikimi kimik mundëson më mirë krahasimin e gjithë analogëve ose derivateve që përftohen nga një komponim drejtues fillestar dhe në këtë mënyrë, lehtëson studimin e lidhjeve strukturë-veprim.

Klasifikimi i Barnave

14

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

Klasifikimet praktike Në praktikë, sistemi klasifikues më i përdorshëm dhe më efikas i përpunuar deri tani është një kompromis mes disa prej klasifikimeve të trajtuara më lart, i njohur si sistemi Anatomiko-TerapeutikoKimik (sistemi ATC).

Figura 1.1. A)Skemë e klasifikimit ATC, B)Ilustrimi me shëmbullin e acidit acetilsalicilik

(A)

(B)

Ky sistem i ndan produktet farmaceutike në 14 grupe të përgjithshme, bazuar mbi sistemin organik ku ato veprojnë, të shënuar me nga një shkronjë: A, sistemi i të ushqyerit; B, gjaku dhe organet hemopoetike, e kështu me rradhë. Kjo ndarje e parë pasohet nga ndarja sipas grupeve terapeutike kryesore të atij sistemi -tregues i sëmundjes ku ato veprojnë, që shënohet me një kod dy shifrorë Klasifikimi i Barnave

15

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

(niveli 2të); më tej vjen nëngrupi terapeutik (niveli 3të, i shënuar me një shkronjë); nivelin e 4të e përbën nëngrupi terapeutiko-kimik, që shënohet përsëri me nga një shkronjë dhe në fund, nëngrupi kimik (ose komponimi veprues përkatës), i treguar me një kod dy shifrorë (niveli 5të), shih skemen dhe shëmbullin në Figuren 1.1 (për hollësi të tjera lidhur me sistemin ATC mund të konsultohen manualet e ndryshme përshkruese të barnave).

Një klasifikim akoma më i thjeshtë përdoret në komunitetin kimikofarmaceutik. Edhe ky klasifikim, ashtu si sistemi ATC, paraqet një kompromis mes klasifikimit të bazuar në mënyren e veprimit, atij fiziologjik dhe klasifikimit kimik. Sipas klasifikimit kimikofarmaceutik, të shfrytëzuar deri diku edhe në këtë tekst, barnat ndahen në tri kategori kryesore: 1. Agjentët farmakodinamik, të cilët ndërhyjnë në mënyrë ndreqëse mbi proceset apo ekuilibrat fiziologjik të çrregulluar. Brënda kësaj kategorie të madhe bëhet një ndarje e mëtejshme, duke i grupuar barnat në bazë të sistemeve ku ato nderhyjnë: p.sh., barna që veprojnë në sistemin nervor qëndror e periferik, në sistemin endokrin dhe në metabolizem, barna kardio-vaskulare, barna që veprojnë në traktin gastro-intestinal, barna që veprojnë në sistemin respiratorë, urinarë etj. Kjo ndarje sistemike pasohet nga ndarja në grupet farmakoterapeutike dhe më tej bëhet klasifikimi kimik.

2. Kimioterapikët, të cilët perdoren kundër infeksioneve të shkaktuara nga mikroorganizma patogjen (baktere, protozoarë, mykra, viruse) dhe në parazitoza (krimba, parazitë të trupit etj). Duke u nisur nga konteksti i toksicitetit selektiv, në këtë grup duhet të futen edhe barnat antineoplastike (terapia antikanceroze). Edhe në këtë kategori, ndarja fillestare, e bazuar në infeksionin që luftojnë barnat, pasohet nga klasifikimi kimik.

3. Diagnostikët, të cilët shërbejnë për të njohur dhe për të regjistruar stadin e sëmundjes ose të mjekimit. Këtu mund të përmendim agjentët radiologjik të kontrastit (p.sh., sulfati i bariumit, komponimet organike të jodit që treten në ujë), agjentët farmaceutik radioaktiv (komonimet e tekneciumit radioaktiv, të jodit radioaktiv, të indiumit etj) që perdoren në radiologjinë diagnostikuese dhe mjekësinë berthamore (nukleare) për përftimin e imazhit të organeve të brëndëshme dhe të proceseve të tyre, pa ndërhyrje kirurgjikale.

Si përfundim: Per kurimin e sëmundjeve janë në qarkullim mbi 6000 lëndë kimike, të cilat hyjnë në përbërje të shumë formave Klasifikimi i Barnave

16

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

farmaceutike; të gjitha tentativat per t’i klasifikuar në mënyrë strikte janë arbitrare, pasi akoma nuk është gjetur një bar që të manifestojë një lloj të vetëm veprimi biologjik. Per shëmbull, antimalariku klorokinë është edhe antiinflamator, benzodiazepinat anksiolitike kanë edhe veti antiepileptike, etj. Nga ana tjeter, çdo bashkësi ka kerkesat e veta specifike: një klasifikim kimik, shumë i pershtatshëm per komunitetin kimiko-farmaceutik, mund të jetë pa interes per farmakologët, mjekët apo dhe farmacistët që ndoshta do të preferonin një klasifikim fiziologjik, më pak të rëndësishëm per një kimist farmaceutik.

Klasifikimi i Barnave

17

2 VetitĂŤ fiziko-kimike dhe veprimi biologjik i barnave

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

Qysh nga fundi i shek.XIX, nisur nga njohuritë e grumbulluara deri atëhere, ishte pranuar lidhja mes veprimit biologjik te barit (ndikimit te barit ne funksionet fiziologjike te organizmit) dhe karakteristikave te tij strukturore e kimike. Në ditët e sotme dihet se të gjitha molekulat medikamentoze ndërveprojnë me makromolekula biologjike (objektivin), siç janë receptorët lipoproteinorë, enzimat, acidet nukleike ose membranat biologjike. Ky ndërveprim shkakton menjëherë një varg ndryshimesh zinxhirë (kaskadë reaksionesh brëndaqelizore), të cilat, në fund të fundit, çojnë në një ndryshim fiziologjik makroskopik, çka përbën edhe efektin e barit. Për të kuptuar veprimin e barit në nivel qelizor, fillimisht duhet të veçohet ndërveprimi i parë relativisht i thjeshtë, mes molekulës së barit e strukturës makromolekulare, nga ndryshimet e mëtejshme. Nga ana tjetër, nuk duhet harruar se organet dhe krejt organizmi janë jashtëzakonisht më të nderlikuar sesa makromolekulat e qelizat individuale dhe, si rrjedhim, për të patur sa më të qartë efektin e barit, kërkohet që të dihen edhe shumë të dhëna të tjera, sesi përcillet më tej në organizem ndërveprimi fillestar bar-objektiv.

Duke pranuar se përgjigja biologjike (efekti i barit) vjen si rezultat i ndërveprimit mes dy molekulave, molekulës medikamentoze dhe makromolekulës biologjike, është e kuptueshme se ajo do të varet jo vetëm nga vetitë fiziko-kimike, karakteristike të vet molekulës së barit, por varen edhe nga vetitë fiziko-kimike të makromolekulës biologjike me të cilën ndërvepron bari. Si rrjedhim, me qëllim që të arrihet një projektim racional i barit (drug design racionale) përmes studimit dhe eksperimentimit, çka është edhe qëllimi perfundimtar i kimisë farmaceutike, duhet të studiohen vetitë fizike e kimike të molekulës medikamentoze dhe të objektivit ku ato veprojnë dhe pastaj të bëhet krahasimi i tërësisë së këtyre vetive molekulare, me efektet biologjike të ndërveprimeve bar-objektiv. Meqënëse njohuritë për këto makromolekula biologjike janë më të kufizuara dhe fitohen vetëm pas pas një periudhe shumë të gjatë eksperimentimi me komponime të vogla, fillimisht do të shqyrtohen veças karakteristikat e molekulës së vogel medikamentoze.

Në realitet, vetitë fiziko-kimike të molekulës medikamentoze ndikojnë në veprimin biologjik jo vetëm drejtpërdrejt, duke qënë përcaktuese në lidhjen bar-objektiv. Karakteristikat molekulare ndikojnë ose kushtëzojnë edhe faza të tjera, para apo dhe pas fazës së ndërveprimit mes dy molekulave reaguese, çka përbën një ndikim të tërthortë në përgjigjen biologjike. Për të kuptuar sa më mirë këtë

21

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

ndikim të gjithanshëm të vetive fiziko-kimike në veprimin biologjik, përpara se të shqyrtohet veças secila prej atyre karakteristikave me implikimet përkatëse, në paragrafin vijues synohet fillimisht të krijohet një ide e përgjithshme sesi ato ndikojnë në të tri fazat të cilat kontrollojnë dhe nga të cilat varet veprimi biologjik i barit: në fazen farmaceutike, fazen farmakokinetike dhe fazen farmakodinamike të barit.

Ndikimi i vetive fiziko-kimike të barit në fazen farmaceutike, farmakokinetike e farmakodinamike Nisur nga përkufizimi strikt i konceptit bar, fjala është për një lëndë kimike, një molekulë me karakteristikat përkatëse fiziko-kimike e cila, para se të merret nga i sëmuri, duhet të përgatitet në një formë të përshtatshme për t’u administruar nga personeli mjekësor apo nga vet i sëmuri, çka presupozon edhe përzgjedhjen e rrugës së duhur për administrim tek pacienti. Qysh në këtë fazë duhet të merren në konsideratë një sërë karakteristikash fiziko-kimike të molekulës vepruese. Nga ana tjetër, edhe veprimi në organizem i kësaj molekule varet nga ecuria e fenomeneve që fillojnë qysh në momentin kur ajo depërton në organizmin e gjallë dhe kulmojnë me arritjen e saj tek objektivi me të cilin ndërvepron, ku provokon edhe përgjigjen biologjike dhe më tej, deri në largimin e plotë të saj nga organizmi.

Faza farmaceutike e barit Faza farmaceutike, e cila njihet edhe si faza biofarmaceutike, përfshin: (a) përzgjedhjen e rrugës së administrimit të barit dhe (b) përgatitjen e një forme farmaceutike sa më të përshtatshme. Objektivat e kësaj faze, të cilët synojnë: 1)përmirësim të përthithjes, 2)shpërndarje të mirë të barit dhe 3)mënjanim të karakteristikave organoleptike të padëshiruara, janë të lidhura me veti të caktuara kimike-fizike të molekulës së barit. Mënyra e zgjidhjes së këtyre objektivave, natyrshëm ndikon në fazen farmakokinetike dhe fazen farmakodinamike, pra tërthorazi ndikon në veprimin biologjik të barit.

Rrugët e mundshme të administrimit të barit mund të ndahen në dy grupe të mëdha: rrugët enterale, kur barnat jepen dhe përthithen nga kanali alimentar (orale, rektale, sublinguale) dhe rrugët parenterale, Ndikimi i vetive fiziko-kimike të barit në fazen farmaceutike, farmakokinetike e farmakodinamike

22

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

kur barnat hyjnë në rrjedhën e qarkullimit drejtpërdrejt (injektimi endovenoz) ose përmes rrugëve të tjera jo enterale (injektimi intramuskular, subkutan, aplikimet transdermike, aerosolet, sprei nazale, etj).

Injektimi endovenoz është rruga e administrimit që siguron veprim shumë të shpejtë pasi, kështu bari futet drejtpërdrejt në rrjedhën e gjakut qarkullues dhe lënda vepruese transportohet menjëherë për tek vëndi i veprimit. Injektimi endovenoz mënjanon shumë barriera natyrore të organizmit që ngadalësojnë përthithjen dhe mundëson arritjen e shpejtë të përqëndrimit hematik të nevojshëm për efektin terapeutik. Në këtë rast, lënda vepruese duhet të tretet plotësisht (në mjedis ujor), ndërsa tretësira për injeksion duhet të jetë krejtësisht e pastër dhe pa grimca, sterile (për të evituar ndonjë infeksion), duhet të jetë izotonike dhe me një vlerë pH të afërt me atë të plazmës (pH ~7.4, për të evituar dhimbjen në vendin e injektimit dhe nekrozen e indeve). Me të arritur ‘objektivin’, bari mund të ndërveprojë me receptorin specifik dhe të iniciojë përgjigjen e dëshiruar biologjike (Figura 2.1).

Në realitet, ashtu sikurse edhe gjatë administrimit me rrugë të tjera, pas arritjes në qarkullimin sistemik, situata nuk paraqitet kaq e thjeshtë sa përshkruhet më lart. Në përgjithësi, njëkohësisht me arritjen e molekulave vepruese në qarkullimin sistemik, mund të vërehen edhe fenomene të tjera plotësuese, disa edhe të padëshiruara (shih Figuren 2.1): 1. Në rrjedhën qarkulluese bari mund të lidhet me proteinat plazmatike apo me rruazat e gjakut dhe, si rrjedhim, mund të arrijë tek organi objektiv në një përqëndrim të pamjaftueshëm për të provokuar përgjigjen e dëshiruar.

2. Bari mund të ketë vështirësi në depërtimin e membranave biologjike lipidike, për shkak të jonizimit të lartë apo koeficientit të ndarjes, jo të përshtatshëm.

3. Bari mund të përqëndrohet më tepër në depozitat yndyrore të organizmit sesa të ndodhet në biofazen ujore qarkulluese, nëse është shumë lipofil.

4. Bari mundet edhe të degradohet (biotransformohet) shpejt nga proceset e metabolizmit. Përgjithësisht, metabolizmi i barit priret drejt formimit të komponimve më të tretshme në ujë, që janë biologjikisht më pak aktive dhe më pak toksike sesa bari fillestar.

Megjithatë, njihen edhe raste kur proceset metabolike krijojnë molekula më vepruese, mundet edhe më toksike.

Ndikimi i vetive fiziko-kimike të barit në fazen farmaceutike, farmakokinetike e farmakodinamike

23

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

5. Si rezultat i shkëmbimeve në nivel intestinal, renal ose pulmonar, mundet që bari fillestar, ose metabolitët e tij, të jashtëqiten nga organizmi shumë më shpejt se të arrijnë objektivin.

6. Nga këndvështrimi praktik, vetëm barnat e tretshme në ujë mund të jepen me rrugë endovenoze dhe në këtë rast, bari duhet injektuar ngadalë, për të shmangur arritjen e përqëndrimeve shumë të larta në indin kardiak (përqëndrime 400 herë më të larta se vlera përfundimtare që arrin në gjak).

Rruga më e zakonshme e administrimit të barnave është rruga orale.

Në këtë rast bari kalon nga trakti gastro-intestinal në qarkullimin sistemik dhe transportohet për tek vëndi i veprimit duke kapërcyer një numer më të madh ‘pengesash’. Pas gëlltitjes, forma farmaceutike zbërthehet dhe lënda vepruese absorbohet nga mukoza e zorrës së hollë ose, në një masë të vogel, edhe nga mukoza e stomakut. Duke pranuar se absorbimin më të madh përmes mukozave e ka forma e pajonizuar e molekulës, kuptohet se barnat me karakter acid do të mund të absorbohen më lehtë nga epitelet gastrike (pH gastrik 2-3) dhe barnat me karakter bazik të dobët kalojnë më lehtë përmes epiteleve intestinale (pH varion nga 5-7). Barnat, me t’u absorbuar, arrijnë përmes venës porta në mëlçi, ku ndeshen me një sërë reaksionesh kimike (oksidime, reduktime, hidrolizë, konjugime me molekula që favorizojnë tretshmërinë) dhe më tej kalojnë në rrjedhën qarkulluese. Sulmi enzimatik, i cili ndodh para se bari të kalojë në qarkullimin sistemik, njihet si “efekti first-pass”, ose efekti i kalimit fillestar dhe mund të mënjanohet nëse bari administrohet në rrugë endovenoze. Pikërisht, efekti i kalimit fillestar përbën ndryshimin kryesor mes rrugës orale dhe endovenoze. Një bar që degradohet (biotransformohet) tërësisht nga efekti i kalimit fillestar, kuptohet se nuk ia vlen të përdoren në rrugë orale.

Një lëndë vepruese që administrohet në rrugë orale zakonisht trupëzohet në formen e një tablete, kapsule xhelatinoze, ose tablete të veshur. Meqënëse as përgatitja dhe as marrja e tabletave nuk paraqet probleme, tabletat përbëjnë formen farmaceutike më të përdorshme.

Për formulimin e tabletës, së pari, duhet të konsiderohet gjëndja fizike e lëndës: e ngurtë apo e lëngët, pastaj madhësia e grimcave (përkatësisht tretshmëria), forma kristalore, shkalla e hidratimit, karakteristikat organoleptike etj. Përgjithësisht, një tabletë, krahas lëndës vepruese, përmban edhe eksipientë (hollues, dezintegrues, lubrifikues, lidhës, etj) dhe lëndë që ndihmojnë zberthimin dhe tretjen e saj në stomak e në zorrë. Lloji i eksipientëve e lëndëve ndihmëse dhe raporti sasior mes tyre dhe lëndës vepruese (formula

Ndikimi i vetive fiziko-kimike të barit në fazen farmaceutike, farmakokinetike e farmakodinamike

24

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

teknologjike) gjithashtu do të varet nga karakteristikat e lëndës vepruese. Duke shfrytëzuar teknika të veçanta të formulimit farmaceutik është e mundur të modifikohet koha e zbërthimit për të marrë efekt të shpejtë, apo edhe efekt të vonuar. Veshje të veçanta mund ta bëjnë tabletën gastrorezistente, në mënyrë që zberthimi të ndodhë vetëm në duoden nën veprimin e kombinuar të enzimave intestinale dhe ndryshimeve të pH. Në format farmaceutike me përdorim oral futen edhe pilulat e veshura me sheqer, ose me një shtresë të hollë llaku (me ngjyrë) apo dylli, me qëllim maskimin e erës së padëshiruar. Në 10-vjeçarin e fundit, veshjet në formë filmi të hollë po zëvendësojnë sheqerin dhe ngjyruesit. Ndryshe nga tabletat, kapsulat përbëhen nga një mbështjellje xhelatine që mbyll në brendësi lëndën vepruese në formë pluhuri apo granulesh. Prej kapsulave më të përhapura janë kapsulat xhelatinoze elastike ose të forta, kapsulat për t’u përtypur dhe ato për përdorim rektal.

Injektim intravenoz Rrugë enterale Nga goja (orale, p.o.)

Nga rektumi (rektale) Nën gjuhë (sublinguale) Rrugë parenterale Injektim në muskul (i.m.)

Injektim nën lëkurë (s.c.)

Nga hunda (nasale) Nga lëkura (transdermike) Nga mushkëritë (aerosolet e ilacione

Metabolizmi hepatik Aktivizimi metabolik

Depozita

Barriera membranore

Barriera membranore

Qarkullim Sistemik I lidhur ó i lirë

Ndërveprim me regjionet e receptorit ose me organet ‘shënjë’

(nderveprim me proteinat plazmatike)

Veshka

Zorrë

Mushkëri

Urinë

Feçe

Frymënxjerri

PERGJIGJA BIOLOGJIKE

Figura 2.1. Skemë e shpërndarjes së barit në organizem

Të tjera forma farmaceutike për përdorim enteral janë supostet që përmbajnë një eksipient, i cili shkrin në temperaturen e trupit, si gjalp kakao ose polietilenglikol (Carbowax). Duke u përdorur vetëm në rrugë rektale (në anus), për arsye të vaskularizimit të madh të zorrës së trashë, veprimi i tyre është më i shpejtë sesa i tabletave. Për më tepër, përdorimi i suposteve mënjanon veprimin metabolik të sistemit tretës.

Ndikimi i vetive fiziko-kimike të barit në fazen farmaceutike, farmakokinetike e farmakodinamike

25

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

Ovulat janë forma të tjera farmaceutike ku lënda vepruese zakonisht trupëzohet me xhelatinë të butë, aplikohen në vaginë dhe veprimi mbetet lokal. Pomadat dhe kremrat janë forma me përdorim dhe veprim lokal (lëkurë apo mukoza), ku lënda vepruese trupëzohet në një eksipient të përshtatshëm. Tek aerosolet lënda vepruese aplikohet lokalisht në formen e sprei. Ato kanë rëndësi të veçantë për terapinë e rrugëve të frymëmarrjes (sistemit respirator) dhe paraqesin disa përparësi, si: mundësia e trajtimit të një siperfaqeje të madhe, përthithja shumë e mirë nga mukozat dhe lehtësia e përdorimit.

Format farmaceutike të lëngshme, që kryesisht janë sterile, përbëhen nga tretësira e lëndës vepruese. Këtu mund të përmendim, përveç injeksioneve endovenoze, perfuzionet për ushqim parenteral, që përdoren pas ndërhyrjeve kirurgjikale apo traumave, ose për larje gastrike pas intoksikimeve, si dhe tretësirat e lëngshme në flakone për përdorim oral, etj.

Procedura e përdorur për të krijuar formen farmaceutike të një lënde vepruese siguron tek pacienti një biodisponibilitet* të përcaktuar.

Mundet që një modifikim i lehtë i procedurës (p.sh., ndryshime të një eksipienti, të procedurës së granulimit në prodhimin e tabletave, të një procesi tharje, apo dhe ndryshimi i kushteve të vjetrimit ose konservimit) të ketë një ndikim të konsiderueshëm mbi çlirimin e lëndës vepruese nga produkti përfundimtar. Po kështu, ndikim të konsiderueshëm mbi biodisponibilitetin mund të ketë edhe modifikimi i procesit final të pastrimit të lëndës vepruese. P.sh., ndryshimi i tretësve, i përqëndrimeve ose temperaturës së shfrytëzuar për rikristalizimin e lëndës vepruese mund të çojë në izolimin e formave kristalore mezomorfe që kanë tretshmëri të ndryshme dhe, për pasojë, biodisponibilitet të ndryshëm. Kjo është arsyeja pse ‘kur një pacient është trajtuar dhe stabilizuar me sukses duke përdorur një produkt të një kompanie të caktuar, nuk është mirë të ndërrohet ky produkt me një produkt tjetër kimikisht të njëjtë, i përgatitur nga një kompani tjetër, por që nuk është verifikuar nga këndvështrimi i bioekuivalencës. Motivet ekonomike për zëvendësimin e një produkti farmaceutik duhet të kundërshtohen, të

*

Biodisponibiliteti është fraksioni i dozës së administruar të barit që arrin në qarkullimin sistemin për një kohë të caktuar.

Ndikimi i vetive fiziko-kimike të barit në fazen farmaceutike, farmakokinetike e farmakodinamike

26

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

pakten deri sa të paraqiten të dhëna të dokumentuara edhe për bioekuivalencën, të cilat justifikojnë ‘zëvendësimin’.

Kur formulimi farmaceutik i një lënde vepruese rezulton jo efikas, modifikime të vogla kimike, si formimi i derivateve bioreversible (derivate që in vivo kthehen tek molekula fillestare: estere, amide, peptide) mund të përmirësojë vetitë fiziko-kimike (lipofilitetin, pKa, polaritetin) dhe optimizojë mbarëvajtjen e disolucionit në lëngjet biologjike dhe transportin përmes membranave biologjike, qoftë dhe atyre më periferike. Në fund të fundit, qëllimi final i modifikimit në formulim, apo në strukturen kimike, duhet të jetë përmirësimi i depërtimit të barit në organizem.

Faza farmakokinetike Kjo fazë ka të bëjë me ecurinë e barit në organizem dhe përfshin fenomenet që ndodhin me molekulen e barit pas marrjes, duke filluar nga vëndi (indi) i administrimit tek vëndi i veprimit, si dhe ato fenomene që sigurojnë shpërndarjen dhe/ose jashtëqitjen e tij pas arritjes së efektit të dëshiruar. Në shumicen e rasteve, vëndi i administrimit dhe vëndi i veprimit të barit janë të veçuar, si nga këndvështrimi i largësisë por dhe ai kohorë. Fenomenet që ndodhin në fazen farmakokinetike, sipas një rendi kronologjik, janë absorbimi (përthithja), shpërndarja, metabolizmi dhe jashtëqitja dhe, sikurse u përmend më lart, ndikohen nga faza pararendëse farmaceutike. Nga ana tjetër, vetë objektivi i kësaj faze që synon kontrollin e biodisponibilitetit, është i varur nga veti të caktuara kimike-fizike të molekulës së barit. Mënyra e zgjidhjes së këtij objektivi ndikon në fazen farmakodinamike, pra tërthorazi ndikon në veprimin biologjik të barit.

Proceset e përthithjes së barit përmes membranave dhe seksioneve të ndryshme biologjike varen në mënyrë të konsiderueshme nga vetitë fizike të molekulës medikamentoze (forma e jonizuar apo e pa jonizuar, tretshmëria dhe koeficienti i ndarjes, madhësia e pesha molekulare) dhe mund të realizohen me anë të difuzionit pasiv ose me mekanizma të tjerë më të komplikuar të transportit fiziologjik (shih transportin e barnave).

Me përjashtim të barnave të destinuara për veprim lokal: në lëkurë, mukoza, apo në traktin gastrointestinal, të tjerat, pas përthithjes përmes membranave e seksioneve të para biologjike, duhet të kalojnë nga mjedisi lipidik i membranave qelizore ose mjedisi i brendshëm Ndikimi i vetive fiziko-kimike të barit në fazen farmaceutike, farmakokinetike e farmakodinamike

27

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

ujor i qelizave ku përthithen, për në mjedisin ujor të gjakut qarkullues. Rrjedha qarkulluese siguron shpërndarjen e barit në brendësi të seksioneve të ndryshme biologjike, deri tek vëndi i veprimit. Në përbërje të plazmës së gjakut qarkullues ndodhen edhe proteinat plazmatike (albuminat e globulinat), të cilat janë në gjëndje të lidhin molekula të ndryshme medikamentoze (veçanërisht albuminat), duke pamundësuar përkohësisht veprimin e tyre farmakologjik. Ndërsa, me anë të qarkullimit limfatik shpërndahen disa barna shumë të tretshme në yndyrna, të cilat mund të ndjekin rrugen që përshkojnë edhe yndyrnat ushqimore: pas përthithjes nga trakti intestinal, ato bëhen pjesë e micelave të përziera, kalojnë nga qelizat mukozale në kanalet limfatike të paretit intestinal dhe më në fund, përmes kanalit torakal, hyjnë në qarkullimin venoz.

Procesi i shpërndarjes së barit në organizem, por edhe në brendësi të seksioneve të ndryshme të tij, sigurohet nga qarkullimi hematik dhe në masë të vogel nga qarkullimi limfatik. Me të hyrë në qarkullimin sistemik, molekula e barit mund t’iu nënshtrohet disa fenomeneve. Ajo mund të mbetet e lirë në tretësirë (disa barna), por shumë barna të tjera mund të lidhen me proteinat plazmatike, zakonisht albuminat e serumit, duke krijuar një ekuiliber të ri mes formes së lidhur dhe asaj të lirë të barit.

Në vartësi të konstantes së ekuilibrit, bari mund të mbetet në qarkullimin sistemik i lidhur me albuminat për një periudhë kohore të konsiderueshme, pa iu nënshtruar fenomeneve të tjera, si biotransformimit, ndërveprimit me receptorët farmakologjik, apo jashtëqitjes.

Fenomeni i lidhjes me proteinat mund të ketë një efekt të konsiderueshëm në tretshmërinë efektive të barit, shpërndarjen biologjike, gjysmëjetën në organizem dhe ndërveprimin me barna të tjerë. Një bar me tretshmëri mjaft të keqe në ujë, aq sa normalisht nuk arrin as përqëndrimet terapeutike të formës së lirë vepruese, në realitet mund të jetë një agjent shumë efektiv. Në këtë rast, kompleksi bar-albuminë vepron si një rezervuar, duke siguruar përqëndrime aq të larta të barit të lirë sa të shkaktojnë një pergjigje biologjike tek receptori.

Ndikimi i vetive fiziko-kimike të barit në fazen farmaceutike, farmakokinetike e farmakodinamike

28

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

Lidhja me proteinat gjithashtu mund të kufizojë hyrjen e barit në seksione të caktuara të organizmit. Placenta është e aftë të bllokojë kalimin e proteinave nga qarkullimi amnor tek qarkullimi i fetusit.

Kështu, barnat që normalisht mund ta kalonin barrierën placentale dhe ndoshta ta dëmtonin fetusin, mbeten në qarkullimin sistemik amnor, për aq kohë sa janë të lidhura me proteinat plazmatike.

Po kështu, lidhja me proteinat mund të zgjatë edhe kohen e veprimit të barit. Kompleksi bar-proteinë rezulton të jetë shumë i madh për të kaluar përmes membranave glomerulare të veshkave, duke parandaluar kështu jashtëqitjen e shpejtë të barit. Lidhja me proteinat kufizon sasinë e barit të gatshëm për biotransformim dhe për nderveprim me regjionet specifike të receptorit. P.sh., bari tripanocid suraminë, një molekulë e madhe dhe polare, mbetet në organizem e lidhur me proteinat për gati 3 muaj (t1/2 = 50 ditë). Doza mbajtëse për këtë bar bazohet në dhënjen javore të tij. Fillimisht, kjo mund të duket si një përfitim për pacientin, por, nëse pacienti ka efekte anësore të padëshirueshme serioze, atëhere do të duhet shumë kohë përpara se përqëndrimi i barit të bjerë nën nivelet toksike.

Fenomeni i lidhjes së barit me proteinat plazmatike mund të çojë në disa ndërveprime interesante bar-bar, që shfaqen kur një bar zhvendos një tjetër prej regjionit lidhës të albuminës. Një numer barnash mund të zhvendosin varfarinen antikoagulante prej regjioneve lidhëse të saj me albuminen. Kjo dalje e lirë e varfarinës do të rritë përqëndrimin efektiv të saj tek receptori, duke çuar në rritje të kohës së protrombinës (zgjatje të kohës së formimit të koagulave), çka përbën një rrezik potencial për hemoragji.

Një fenomen tjetër që mund të ndodhë me molekulen e barit, pas futjes në organizem, është edhe depozitimi në inde të caktuara. Më së shpeshti, si depozitë indore mund të sherbejë indi dhjamor, që përbën 20–50% të masës trupore. Sa më lipofile të jetë molekula e barit, aq më lehtë ajo përqëndrohet në këto depozita, të mënjanuara nga veprimi farmakologjik. P.sh., tiopentali, një barbiturat lipofil me veprim shumë të shkurtër, pas injektimit lidhet shumë me proteinat plazmatike (mbi 80% e sasisë) dhe shpërndahet e depozitohet nëpër yndyrnat trupore. Më tej bari shpërhapet përsëri ngadalë prej depozitave yndyrore për në qarkullimin sistemik, duke krijuar tashmë përqëndrime shumë të vogla, të pamjaftueshme për një përgjigje biologjike. Kështu, vetëm tiopentali i dhënë fillimisht, i pa lidhur akoma me proteinat, mund të krijojë përqëndrime të mjaftueshme për të inicuar veprimin farmakologjik (anestezik të

Ndikimi i vetive fiziko-kimike të barit në fazen farmaceutike, farmakokinetike e farmakodinamike

29

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

përgjithshëm), ndersa ai që del nga depozitat, duke qënë në perqëndrime jo efektive, metabolohet në mëlçi dhe jashtëqitet.

Në përgjithësi, në serinë e barbiturateve (shih gjumësjellësit) ndryshimet strukturore që favorizojnë shpërndarjen dhe kalimin në depozitat yndyrore të organizmit ulin kohëzgjatjen e veprimit, por edhe rritin veprimin deprimues mbi sistemin nervor qëndror.

Anasjelltas, ato barbiturate që kanë fillim të ngadaltë veprimi dhe kohë më të zgjatur veprimi përmbajnë në strukturë vargje anësore me polaritet më të lartë. Ky grup barbituratesh depërton, por edhe largohet nga sistemi nervor qëndror shumë më ngadalë se tiopentali që është më lipofil.

Proceset e metabolizmit kanë si objektiv përfundimtar transformimin kimik të barnave dhe lëndëve të tjera të huaja për organizmin (ksenobiotikëve) në derivate hidrosolubile që jashtëqiten lehtë. Organi kryesor (por jo i vetëm) ku ndodh ky biotransformim është mëlçia, pasi aty gjënden sisteme të shumta enzimatike, por edhe pse të gjitha lëndët që gjënden në sistemin e qarkullimit të gjakut, duke përfshirë barnat, metabolitët dhe lëndët ushqyese, duhet të kalojnë nëpër mëlçi. Shumica e molekulave të përthithura nga trakti gastro-intestinal hyjnë në venën porta dhe fillimisht transportohen për në mëlçi. Një përqindje e konsiderueshme e tyre përhapet ose transportohet në hepatocite, ku mund të metabolohet prej enzimave hepatike në kimikate inaktive. Nëse ky biotransformim çaktivizues ndodh qysh në udhëtimin e parë të lëndës nëpër mëlçi, atëhere kemi të bëjmë me të ashtuquajturin efekt first-pass.

Lidokaina është një shëmbull klasik i domethënies së efektit firstpass. Mbi 60% e këtij bari anestezik lokal dhe antiaritmik metabolohet që në kalimin e parë nëpër mëlçi, duke e bërë të pajustifikuar administrimin oral të saj. Nëse do të duhet të përdoret si antiaritmik, lidokaina duhet të jepet në rrugë intravenoze. Ky metabolim i shpejtë i saj përbën një përparësi në rastin e trajtimit të një pacienti me aritmi kardiake. Edhe nëse tejkalohet doza intravenoze e lidokainës, shënjat e helmimit do të dobësohen shpejt, pasi ajo biotransformohet lehtë në metabolitë pa veprim. Njohja e mënyrës së biotransformimit dhe regjioneve molekulare të ndjeshme nga sulmi enzimatik çoi në krijimin e analogut strukturor të saj, tokainidit, një aminë primare. Ndryshe nga lidokaina, që ka një ½-jetë më pak se 2 orë, tokainidi ka ½-jetë rreth 15 orë dhe 40% e tij jashtëqitet i pandryshuar.

Ndikimi i vetive fiziko-kimike të barit në fazen farmaceutike, farmakokinetike e farmakodinamike

30

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

Studimi i mënyrës së biotransformimit është kerkesë për të gjitha produktet e reja. Megjithëse zakonisht biotransformimi çon drejt rënjes ose humbjes së veprimit farmakologjik dhe helmueshmërisë së molekulës bioaktive, janë të mundura edhe rastet e anasjellta, kur molekula fillestare pa veprim biotransformohet në një lëndë farmakologjikisht vepruese (shih pro-medikamentet) ose në një ndërmjetës mjaft reaktiv. Këta metabolitë të bari mund të jenë orientues në kerkimet e mëtejshme për produkte të reja potencialisht aktive. Ilustrim i rastit kur molekula fillestare jovepruese shndërrohet në një metabolit aktiv është bari antiinflamator josteroidal sulindak, që reduktohet në metabolitin veprues sulfidik, Figura2.2.

Figura 2.2. Biotransformimi i sulindakut (promedikament) në formen vepruese

COOH F

CH3 CH3 S H Sulindak

R2 S O O Forma inaktive sulfonike R1

R1

O

S

R2

O Forma fillestare sulfinike (promedikament)

R1

S

R2

Forma aktive sulfidike

Në mënyrë të ngjashme, imunodepresori azatioprinë ndahet, duke u reduktuar in vivo, në antimetabolitin purinik veprues 6merkaptopurinë, ndërkohë që antimetabolitët purinik e pirimidinik me veprim antiviral konjugohen me mbetje fosfat duke formuar nukleotidin pëkatës veprues (p.sh., acikloviri biotransfor-mohet in vivo në aciklovir trifosfat), Figura 2.3.

Shpesh mund të ndodhë që si bari fillestar ashtu edhe metaboliti të jenë veprues, çka ka çuar në futjen në qarkullim të dy produkteve.

Kështu, rreth 75% deri 80% e fenacetinës (tashmë e hequr nga qarkullimi) transformohet në paracetamol; në serinë e antidepresivëve triciklik (shih antidepresivët) imipramina dhe amitriptilina N-demetilohen, përkatësisht, në desipraminë e Ndikimi i vetive fiziko-kimike të barit në fazen farmaceutike, farmakokinetike e farmakodinamike

31

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

nortriptilinë dhe të kater komponimet qarkullojnë në tregun farmaceutik (Figura 2.3).

Megjithëse metabolizmi i barit mund të jetë një burim kokëçarje për kimistët farmaceutik, farmacistët e mjekët dhe mund të çojë në probleme të vështira e të komplikuara me pacientin, prapëseprapë është i mirëpritur fakti që organizmi ka aftësinë të metabolojë molekulat e huaja (ksenobiotikët). Nëse nuk do të ndodhte kështu, këto lëndë do të mbeteshin në trup me vite, siç ndodh me disa kimikate lipofile ndotëse të mjedisit, duke përfshirë dhe insekticidin e njohur masivisht DDT. Pas futjes në organizem, këto kimikate mbeten dhe përqëndrohen në inde të caktuara trupore, përhapen ngadalë prej këtyre depozitave dhe mund të bëhen shkak i dëmtimit kronik të individit për disa vjet. Ato mund të gjënden edhe në indet e kafshëve që tregtohen si ushqim, nëse kafshët janë therur përpara se kimikatet të jenë ‘shpëlarë’ nga organizmi i tyre.

Figura 2.3. Shëmbuj të biotransformimit të barnave ku metabolitët mbeten aktiv

Jashtëqitja e barit apo metabolitëve të tij, që normalisht duhet të ndodhë pas realizimit të efektit farmakologjik (pra, pas fazës Ndikimi i vetive fiziko-kimike të barit në fazen farmaceutike, farmakokinetike e farmakodinamike

32

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

Përqëndrimi në gjak

Figura 2.4. Kinetika e jashtëqitjes së barit: e rendit parë (A) dhe e rendit zero (B)

Përqëndrimi në gjak

farmakodinamike), mund të kryhet me shpejtësi të ndryshme. Nëse procesi i jashtëqitjes kryhet shumë ngadalë atëhere mund të arrihet në akumulim progresiv të barit në organizem dhe lindjen e efekteve toksike. E kundërta, nëse jashtëqitja është shumë e shpejtë, lind nevoja e marrjes së përsëritur disa herë në ditë e dozave të barit, çka do të përbënte një vështirësi dhe kundërshtim nga ana e pacientit.

Rrugët kryesore të jashtëqitjes së barit dhe metabolitëve të tij janë ajo renale (me urinë) dhe ajo rektale (me feçe). Ndonjëherë barnat mund të jashtëqiten edhe me rrugë pulmonare (me ajrin ekspirues), me rrugë orale (me pështymosje) dhe nga lëkura (me djersë).

Kinetika e jashtëqitjes së barit në të shumtën e rasteve është e rendit të parë (Figura 2.4A) dhe rrallë herë ajo është e rendit zero (Figura 2.4B).

(A)

Koha

(B)

Koha

Për rastin e kinetikës së rendit parë, koha e domosdoshme për jashtëqitjen (largimin) e plotë të barit nga gjaku nuk mund të përcaktohet në mënyrë të thjeshtë pasi kurba nuk e ndërpret boshtin x (koha) por vetëm i afrohet atij në mënyrë asimptotike. Në këtë rast është shumë më e lehtë të përcaktohet e ashtuquajtura kohë e gjysmëjetës biologjike (t1/2), që korespondon me kohen e domosdoshme për rënjen e përqëndrimit të barit deri në gjysmën e përqëndrimit fillestarë. Ndërsa kinetika e rendit zero ka një ecuri lineare, çka mundëson përcaktim më të lehtë të kohës së jashtëqitjes së plotë apo dozës së marrë të barit, tipik është rasti i etanolit.

Si konkluzion, të kater proceset e farmakokinetikës: përthithja, shpërndarja, metabolizmi dhe jashtëqitja përcaktojnë biodisponibilitetin, përqindjen e barit që arrin në qarkullimin sistemik për një kohë të caktuar. Në Figuren 2.1 paraqitet një skemë e plotë e fenomeneve që mund të ndodhin me molekulen medikamentoze pas administrimit: procesit të përthithjes, lidhjes me Ndikimi i vetive fiziko-kimike të barit në fazen farmaceutike, farmakokinetike e farmakodinamike

33

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

proteinat plazmatike, depozitimit në seksionet yndyrore të organizmit, metabolizmit, apo jashtëqitjes me ndonjërën nga rrugët e paraqitura më lart. P.sh., në rastin e administrimit venoz biodisponibiliteti është 100%, pasi e gjithë doza kalon menjëherë në qarkullimin sistemik, ndërsa biodisponibiliteti pas marrjes orale kushtëzohet nga shkalla e përthithjes prej traktit gastro-intestinal dhe nga efekti first-pass.

Faza farmakodinamike Kjo fazë ka të bëjë me fenomenet e ndërveprimit te barit me ‘objektivin’ dhe pergjigjen biologjike rezultuese. Pra, faza farmakodinamike përfshin studimin e tipeve të reaksioneve që zhvillohen mes barit dhe receptorit-objektiv, si dhe natyren e intensitetin e përgjigjes biologjike. Objektivat e kësaj faze janë: 1.veprim maksimal, 2.selektivitet maksimal dhe 3.toksicitet minimal i barit. Në këtë kontekst mund të thuhet se faza farmakodinamike është faza më me interes për kimistin farmaceutik pasi, duke u nisur nga molekula shpesh jo shumë vepruese (pak reaktive me receptorin) dhe jo selektive, synohet rritja e fuqisë vepruese dhe zvogëlimi i efekteve toksike dhe të padëshiruara.

Përgjigja biologjike bëhet maksimale kur molekula vepruese paraqet një komplementaritet stereoelektronik* me regjionin lidhës të objektivit biologjik. Në këndvështrimin teorik, kimisti farmaceutik, duke njohur fillimisht karakteristikat e objektivit biologjik (receptorit, enzimës, proteinës transportuese apo acidit nukleik), duhet të synojë projektimin e një bari me përmasa, formë hapsinore, tretshmëri ujë/yndyrë dhe vendosje të grupeve funksionale (reaguese) sa më komplementare me ato të regjinit lidhës të receptorit. Sa më e madhe të jetë plotpërputhja mes dy molekulave, molekulës së barit dhe makromolekulës receptore, aq më i madh është selektiviteti i barit në provokimin vetëm të përgjigjes së dëshiruar biologjike.

*Komplementaritet

stereoelektronik ose plotpërputhje stereoelektronike: plotpërputhje hapsinore mes formës molekulare e shpërndarjes së elektroneve të molekulës medikamentoze (apo grupeve farmakofore të saj) dhe një regjioni të caktuar të makromolekulës receptore (objektivit biologjik).

Ndikimi i vetive fiziko-kimike të barit në fazen farmaceutike, farmakokinetike e farmakodinamike

34

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

Pas futjes në organizem molekula e barit duhet të kalojë përmes shumë barrierave dhe, përpara se të arrijë vendin e veprimit (objektivin), zakonisht një receptor, duhet t’u “shmanget” lidhjeve me vende të tjera ku mund të mbetet e depozituar dhe njëkohësisht t’u “mbijetojë” edhe shkatërrimeve esenciale metabolike. Tek objektivi (receptori, enzima apo acidi nukleik), në shumicen e rasteve vendoset një ekuiliber i tillë:

Bar

+

Objektiv (receptor, enzimë, ac.nukleik)

Kompleksi [Bar-Objektiv]

PERGJIGJA BIOLOGJIKE

Një molekulë bari ideale duhet të lidhet me objektivin në mënyrë të tillë që ekuilibri të zhvendoset në të djathtë (në favor të numrit të komplekseve bar-objektiv). Pas shpërbashkimit nga kompleksi mundet që molekula e barit të lidhet përsëri me objektivin ose mund të rifutet në qarkullimin sistemik, duke iu nënshtruar më tej biotransformimit dhe/ose jashtëqitjes.

Në disa raste të tjera më të rralla, siç janë agjentët alkilues që përdoren në kimioterapinë antikanceroze (shih citostatikët alkilues), disa inhibitor të enzimës acetilkolinesterazë (shih antikolinesterazikët) dhe disa agjentë antimikrobikë, lidhja me receptorin-objektiv është e tipit kovalent, çka nënkupton një farë shmangie nga skema e mësiperme e ndërveprimit bar-receptor. Në këto raste, qeliza duhet t’a shkatërrojë receptorin, ose të vetshkatërrohet. Në rastin e agjentëve alkilues, qeliza tumorale duhet të zëvendësohet, mundësisht me një qelizë tjetër normale.

Bar

+

Objektiv (receptor, enzimë, ac.nukleik)

Kompleksi [Bar-Objektiv]

PERGJIGJA BIOLOGJIKE

Si në rastin e parë, të formimit të komplekseve të rikthyeshme, ashtu dhe në rastin e formimit të komplekseve të qëndrueshme, pas një periudhe kohore të caktuar, organizmi ‘çlirohet’ nga efekti i barit (përgjigja biologjike) dhe, nëse kerkohet që efekti të vazhdojë më gjatë, atëhere bari duhet të merret në mënyrë të përsëritur.

Madhësia e përgjigjes biologjike, përfshirë dhe efektin farmakologjik që rezulton nga ndërveprimi bar-objektiv, varet nga karakteristikat e dy molekulave reaguese, por drejtpërdrejt varet edhe nga numri i komplekseve [bar-objektiv]. Duke e konsideruar të pandryshuar Ndikimi i vetive fiziko-kimike të barit në fazen farmaceutike, farmakokinetike e farmakodinamike

35

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

numrin e objektivave-receptor në organizem, kuptohet se madhësia e efektit farmakologjik do të varet nga doza e barit, pra sasia e molekulave vepruese që arrijnë tek receptori. Duke vazhduar me të njëjtën linjë arsyetimi, ky efekt do të jetë maksimal kur të gjithë receptorët të jenë ‘pushtuar’ nga bari.

Figura 2.5. Modele të kurbave dozë-efekt

% e individëve që përgjigjen

Me anë të kerkimeve eksperimentale farmakologjike, të kryera në kafshë apo organe të izoluara, synohet stabilizimi i lidhjeve mes përqëndrimit të lëndës vepruese dhe efektit farmakologjik. Në këtë mënyrë merren të dhëna që përshkruajnë fuqinë e veprimit të komponimit, e cila më tej mund të shërbejë për krahasim me atë të lëndëve të tjera. Eksperimentalisht, nëse përqëndrimi in vivo i lëndës vepruese rritet gradualisht në mënyrë të njëtrajtshme, fillimisht vërehet një rritje graduale dhe konstante e efektit, e cila, me rritjen e mëtejshme progresive të përqëndrimit, zvogëlohet gradualisht dhe tenton drejt vlerës zero sa më shumë që përqëndrimi i afrohet efektit maksimal. Meqënëse përqëndrimi që prodhon efektin maksimal është i vështirë të matet me saktësi, në praktikë është shumë më lehtë të matet me saktësi përqëndrimi që shkakton gjysmën e efektit maksimal, i quajtur përqëndrimi efektiv 50%. Kjo vlerë, e njohur me inicialet EC50, (nga anglishtja: Efektive Concentration 50%) korespondon me piken e thyerjes (infleksionit) të kurbës sigmoide të marrë nga pasqyrimi grafik i të dhënave efekt-përqëndrim në koordinata semilogaritmike (e ngjashme me kurbat dozë-efekt, Figura 2.5).

Efekt ED50

Vdekje LD50

log i dozës (mg/kg)

Në realitet, kur një bar futet në një organizem të gjallë, nuk përftohet gjithmonë e njëjta vartësi mes intensitetit të efektit dhe dozës së barit. Lidhjet mes përqëndrimit in vivo të barit dhe efektit të tij farmakologjik, të njohura si kurbat dozë-efekt, mund të jenë sigmoide, lineare, konkave, ose konvekse. Përveç kësaj, vërehen diferenca në Ndikimi i vetive fiziko-kimike të barit në fazen farmaceutike, farmakokinetike e farmakodinamike

36

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

madhësinë e përgjigjes edhe kur i referohemi dozës mesatare të të njëjtit bar për individë të të njëjtit grup, çka do të thotë se efektet e një bari nuk janë kurrë të njëjta për të gjitha organizmat, qofshin edhe pacientë të të njëjtit grup. Me fjalë të tjera, në një bashkësi individësh, për të përftuar një efekt farmakologjik me intensitet të përcaktuar janë të nevojshme doza të ndryshme të barit; e shprehur ndryshe, një dozë e përcaktuar bari provokon efekte të ndryshme në madhësi edhe kur administrohet tek individë të të njëjtit grup. Megjithatë, është e mundur të stabilizohet dhe gjëndet doza e nevojshme për të përftuar një efekt specifik tek një individ i caktuar, p.sh., doza individuale efektive për të cilen vërehet një intensitet specifik i efektit (shëmbull, pas trajtimit të kafshëve eksperimentale me një hipnotik vërehet nëse ato flenë apo nuk flenë). Duke vendosur në grafik përqindjen e individëve që demonstrojnë shfaqjen e efektit specifik në funksion të logaritmit të dozës (mg/kg) merret një kurbë e caktuar, kurba dozë-efekt, e cila, në shumicen e rasteve ka formë sigmoide (Figura 2.5). Doza e nevojshme për të përftuar një intensitet specifik të efektit në 50% të individëve njihet si doza efektive mesatare ose ED50 (Figura 2.5). Nëse efekti specifik është vdekja, atëhere doza efektive mesatare njihet si doza vdekjeprurëse mesatare, ose LD50. Raporti mes LD50/ ED50 përfaqëson indeksin terapeutik (raporti terapeutik). Ky tregues ka një përdorim të kufizuar pasi nuk mund të llogaritet për njerëzit dhe të dhënat e marra nga studimet në kafshë eksperimentale nuk mund të jenë po aq të besueshme edhe për njerëzit.

Si përfundim, mund të thuhet: Për fazen farmakodinamike rol të rëndësishëm luajnë karakteristika molekulare të tilla si, përmasat, forma hapsinore, raporti tretshmërisë ujë/yndyrë, pozicionimi i grupeve funksionale dhe reaktiviteti; pra, komplementariteti dhe reaktiviteti kimik mes dy molekulave ndërvepruese përcaktojnë drejtpërdrejt përgjigjen biologjike.

Në përgjithësi, për të tre fazat që përcaktojnë veprimin e barit, ndikim kryesor kanë karakteristika molekulare si: tretshmeria dhe koeficienti i ndarjes vaj-ujë (ose raporti hidrofilitet/lipofilitet dhe shkalla e hidratimit të molekulës), madhësia dhe stereokimia e molekulës (forma në hapësirë), karakteri acido-bazik dhe shkalla e jonizimit, shpërndarja elektronike (polariteti e polarizueshmeria), reaktiviteti dhe lidhja kimike; ndërsa për lëndët vepruese të ngurta edhe madhësia e grimcave, forma kristalore, amorfe ose polimorfe e lëndës, që ndikojnë veçanërisht në fazen farmaceutike.

Ndikimi i vetive fiziko-kimike të barit në fazen farmaceutike, farmakokinetike e farmakodinamike

37

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

Tretshmëria dhe veprimi biologjik Një ndër karakteristikat më të rëndësishme fiziko-kimike e të gjithave molekulave të vogla me rëndësi fiziologjike dhe farmakologjike është tretshmëria e tyre, pasi vetëm në tretësirë ato mund të ndërveprojnë me strukturat qelizore ose nënqelizore, ku janë të vendosur receptorët medikamentoz, duke iniciuar kështu reaksionin farmakologjik.

Kur flitet për tretshmërinë, që në fillim duhet të jetë e qartë se fjala është për tretshmërinë e lëndës vepruese, si në mjedisin ujor, ashtu edhe në atë yndyror. Kjo për arsye se organizmat e gjallë përbëhen në përqindjen më të madhe nga uji, ku ndodhin shumica e reaksioneve biokimike, por edhe nga strukturat joujore të qelizës, si membrana plazmatike ose membranat e organelave, që kanë natyrë lipidike dhe mund të tretin molekulat polare ose jopolare hidrofobe. Nga ana tjetër, duke vënë theksin mbi rolin e tretshmërisë në nderveprimin bar-objektiv, nuk duhet lënë jashtë vëmëndjes rëndësia dhe ndikimi i tretshmërisë edhe në fazen farmaceutike (përgatitje e administrim i barit) apo farmakokinetike (ecurinë në organizem).

Tretshmëria është funksion i shumë parametrave molekularë. Shkalla e jonizimit, madhësia dhe struktura e molekulës, stereokimia e shpërndarja elektronike, të gjitha këto ndikojnë në ndërveprimin bazë, midis tretësit dhe lëndës së tretur, duke përcaktuar tertshmërinë e lëndës. Dimë tashmë që uji formon lidhje hidrogjenore me jonet ose me komponimet polare jojonike, përmes grupeve -OH, =NH, -SH, =C=O ose përmes çifteve elektronike të palidhura të atomeve të oksigjenit dhe azotit. Në këtë mënyrë, joni ose molekula do të krijojë një mbështjellje hidratuese dhe do të ndahet nga masa kompakte, d.m.th. do të tretet. Ndërveprimi i komponimeve jopolare me yndyrnat bazohet në një dukuri tjetër, që është ndërveprimi hidrofob, por rezultati përfundimtar është i njëjtë: formimi i një shpërndarje molekulare të lëndës së tretur në tretës.

Teorikisht nuk ka komponime absolutisht të patretshme; çdo molekulë është e tretshme si në pjesën ujore edhe në atë joujore lipidike të një qelize, por shkalla e tretshmërisë është e ndryshme në njërën dhe në tjetrën fazë. Përpjestimet e këtyre përqëndrimeve në baraspeshë -pra, raporti i tretshmërive -është quajtur koficient i ndarjes dhe do të diskutohet më poshtë.

Tretshmëria dhe veprimi biologjik

38

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

Ka pak raste ku tretshmëria vetëm në njërën fazë është në ndërvartësi të plotë me veprimtarinë farmakologjike. Një shembull i tillë është ai i veprimit anestezik lokal të estereve të acidit paminobenzoik, i cili është pjesërisht përpjestimor me tretshmërinë e tyre në yndyrna. Një tjetër ndërvartësi e studiuar mirë është ajo midis veprimtarisë baktericide të alkooleve alifatike dhe tretshmërisë së tyre (Figura 2.6).

Në serinë homologe, duke filluar me n-butalonin dhe përfunduar me n-oktanolin, veprimtaria baktericide ndaj kulturave të Salmonella typhi rritet njëkohësisht me rritjen e masës molekulare, nderkohë që tretshmëria ulet (çka do të thotë se ulet edhe log. perqëndrimit toksik). Bile edhe oktanol, thuajse i patretshëm në ujë, është aktiv në një përqëndrim më të vogel se pika e ngopjes. “vija e ngopjes” në Figuren 2.6 është një vijë diagonale (e ndërprerë) me pjerrësi 1 njësi (log i tretshmërisë perkundrejt log të tretshmërisë, meqënëse shkallëzimet e ordinatës dhe abshisës janë të njëjta).

Figura 2.6. Perqëndrimi baktericid i alkooleve alifatike primare perkundrejt tretshmërisë së tyre në ujë. Meqënëse dy akset kanë të njëjten -6 shkallë (10 ), vija e ndërprerë e ngopjes ka pjerrësi një.

Nëse po kjo seri homologe testohet te kulturat e Staphylococcus aureus, që është më pak i ndjeshëm (shih Figuren2.6), linja e aktivitetit çvendoset drejt pëqëndrimeve më të larta. Ndërsa nbutanoli dhe n-pentanoli janë veprues, anëtarët e tjerë më të lartë të kësaj serie nuk mund t’i vrasin bakteret. Sipas interpretimit Tretshmëria dhe veprimi biologjik

39

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

interesant të J.Fergurson per këtë pikë “ndërprerje” (cutoff point), kjo ndodh pasi nuk arrihet përqëndrimi i nevojshëm; ai është më i lartë se përqëndrimi i ngopjes, pra gjëndet mbi vijen e ngopjes.

Si përfundim, mund të thuhet se efekti i tretshmërisë mbi veprimin e barit është, kryesisht, një çeshtje e baraspeshës së përqëndrimit të tij midis fazës ujore dhe fazës lipidike të membranës qelizore, ose depozitës së indit yndyror dhe kjo çon në diskutimin e koeficentëve të ndarjes.

Koeficientët e ndarjes Koeficenti i ndarjes së një bari përcaktohet si një konstante e baraspeshës së përqëndrimeve të barit (e shënuar në kllapa katrore) në të dy fazat, pra fazen ujore dhe atë yndyrore të organizmit.

Meqenëse koeficientët e ndarjes janë të vështirë për t’u matur në sistemet e gjalla, ata zakonisht përcaktohen "in vitro", duke përdorur n-oktanol, si fazë yndyrore dhe tampon fosfat me pH 7.4, si fazë ujore.

Kjo lejon matje standarde të koeficientëve të ndarjes. Duke qënë se kemi të bëjmë me një raport, Knd është një madhësi pa dimensione. Ai është edhe një veti tjetër e molekulës, pasi çdo grup funksional ndihmon në përcaktimin e polaritetit dhe, si rrjedhim, karakterit lipofil ose hidrofil të molekulës. Kontributi i këtyre grupeve të zëvendësueshme shfrytëzohet gjerësisht në studimet sasiore strukturë-veprim.

Knd =

[bar]lipid [bar]ujë

Koeficentët e ndarjes padiskutim ndikojnë në farmakokinetiken e barit, duke përcaktuar mënyren si transportohet bari prej vendit të aplikimit deri tek vendi i veprimit (p.sh., prej vendit të injektimit, traktit gastrointestinal etj). Meqënëse barnat zakonisht shpërndahen nga gjaku, për të arritur vendin e veprimit, ato duhet të depërtojnë e të përshkojnë shumë qeliza. Kështu, koeficienti i ndarjes do të përcaktojë çfarë indesh mund të arrijë një komponim i dhënë. Nga njëra anë, barnat shumë të tretshëm në ujë mund të jenë të paafta për të kapërcyer barrierat lipidike dhe nuk mund të futen në organet e pasura me yndyrna, siç janë truri dhe indet e tjera nervore.

Megjithatë, këto komponime mund të kapërcejnë "barrierën hematoencefalike" duke u shpërhapur (difuzuar) prej një faze ujore (gjaku) tek një tjetër (lëngu trunoshpinor), nëse difuzioni është i mundur (shih transportin e barnave, Kapitulli 4). Nga ana tjetër, komponimet Tretshmëria dhe veprimi biologjik

40

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

që janë shumë lipofile do të mbeten "të mbërthyer" në indin më të parë yndyror dhe nuk do të jenë në gjendje të largohen shpejt prej aty, për të arritur destinacionin e tyre. Natyrisht, koeficienti i ndarjes është vetëm njëri prej parametrave fiziko-kimik që ndikojnë në transportin dhe difuzionin e barit, i cili edhe vet është vetëm një aspekt i lidhur me veprimtarinë e barit në organizëm.

Koeficienti i ndarjes dhe konceptet që rrjedhin prej tij janë veçanërisht të rëndësishme në shpjegimin e mënyrës së veprimit të barnave deprimuese të përgjithshme jospecifike, siç janë anestezikët dhe disa barbiturate hipnotike ("pilulat gjumësjellëse"), po kështu edhe të dezinfektantëve me strukturë jospecifike që veprojnë në membranat bakterore.

Në Tabelen 2.1 paraqiten vlerat e koeficientëve të ndarjes (të matura in vitro) dhe përqëndrimet përkatëse në fazen ujore të disa lëndëve deprimuese që shkaktojnë paralizen e larvave të bretkosës.

Tabela 2.1. Koeficientët e ndarjes yndyrë-ujë të disa komponimeve deprimuese

Lënda Etanol n-Butanol Valeramid Benzamid Salicilamid o-Nitroanilinë Timol

Koeficienti i ndarjes, alkool oleik/ujë 0.1 0.65 0.30 2.50 5.90 14.0 950.0

Përqëndrimi paralizues për larvat e bretkocës, mol/L (në ujë)

Përqëndrimi deprimues i njehsuar në mol/L (në yndyren qelizore)

0.33 0.03 0.07 0.013 0.0033 0.0025 4.7×10-5

0.033 0.020 0.021 0.033 0.021 0.035 0.045

Nëse lënda deprimuese shtohet gradualisht në mjedisin ujor ku ndodhen larvat, atëhere mund të konsiderohet se përqëndrimi i saj në ujin rrethues thuajse arrin të barazohet me përqëndrimin në mjedisin ujor të indeve të larvave (përqëndrimi i barit në fazen ujore). Si rrjedhim, është e mundur të përllogaritet përqëndrimi i deprimuesit në indin nervor lipidik të larvave (pra, përqëndrimi i barit në fazen yndyrore).

Stereokimia e molekulës medikamentoze dhe veprimi biologjik Shumë barna, duke qenë se ndërveprojnë me makromolekula biologjike asimetrike dhe optikisht aktive, siç janë proteinat, polinukleotidet ose glikolipidet që shërbejnë si receptor, është e Stereokimia e molekulës medikamentoze dhe veprimi biologjik

41

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

kuptueshme që të shfaqin specifitet stereokimik (përzgjedhje stereokimike). Kjo do të thotë: ekzistojnë ndryshime në veprim ndërmjet izomerëve të të njëjtit komponim, ku njëri izomer shfaq veprimtari farmakologjike, ndërsa tjetri është pak a shumë joveprues.

Si rrjedhim, komplementariteti (mundësia e plotpërputhjes së dy njesive) midis një bari asimetrik dhe receptorit të tij asimetrik shpesh është një kusht për veprimin e barit. Efektet e barnave shumë aktive, ose shumë specifike, varen shumë më tepër nga ky komplementaritet sesa ato të barnave me veprim të dobët. Nganjëherë, stereoselektiviteti i një bari është shkak i një metabolizmi specifik dhe përgjegjës vetëm për njërin izomer, ose i një biotransformimi që në mënyrë përzgjedhëse largon njërin izomer. Ky biotransformim stereoselektiv nganjëherë mund të ketë disa përfundime të mëvonshme, p.sh., hidroksilimi në mikrozome i diazepamit (anksiolitik) ndodh në mënyrë stereoselektive duke dhënë (S)-Nmetiloksazepamin.

CH3 O N

CH3 O N

N

N

OH Cl

Diazepam

Cl

(S)-N-Metiloksazepam

Meqenëse ky metabolit i oksiduar eshtë farmakologjikisht veprues, atëherë kushti stereokimik i procesit të aktivizimit është vendimtar, jo vetëm për zgjatjen e veprimit, por edhe për ritmet e jashtëqitjes së metabolitit.

Në vazhdim të këtij paragrafi, ndikimi i stereokimisë në veprimin e barit dhe implikimi i saj në përftimin e molekulave të reja medikamentoze do të trajtohet i ndarë në tre aspekte: atë të izomerinë optike, gjeometrike dhe konformacionale.

Izomeria optike Izomeria optike është rezultat i asimentrisë në zëvëndësimin molekular. Nocionet bazë të kësaj izomerie tashmë janë të njohura nga kimia organike, kështu që nuk do të trajtohen këtu.

Stereokimia e molekulës medikamentoze dhe veprimi biologjik

42

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

Izomerët optik (enantiomerët) mund të kenë efekte të ndryshme fiziologjike nga njëri- tjetri, në rast se ndërveprimi me receptorin ose me një strukturë tjetër efektore përfshin njëkohësisht atomin e karbonit kiral të molekulës enantiomere dhe tre zëvëndësuesit e ndryshëm të këtij atomi.

Hipoteza Easson-Stedman supozon se ndërveprimi tre-pikësh (kontakti me anë të tri grupeve) siguron stereospecifitet; meqenëse vetëm njëri prej enantiomereve do të përputhej me një receptor të supozuar të rrafshtë, tjetri ka mundësi të realizojë vetëm kontakt njëpikësh siç tregohet në Figura 2.7, ose maksimumi mund të realizojë një kontakt dy-pikësh. Megjithatë, mund të mendohet se stereospecifiteti i receptorit mundet edhe të pësojë ndryshime, kur konformacioni i tij ndryshohet nga një ndërveprim receptor-bar.

Figura 2.7. Model i komponimit kiral duke kontaktuar me një receptor. Njëri enantiomer mund të realizojë kontakt tri-pikësh, i nevojshëm për veprimin farmakologjik, tjetri bën vetëm një kontakt një-pikësh, pasi atomet B dhe C nuk mund të lidhen tek vëndet e njëri tjetrit.

D

D

Forma-(S) e barit

Forma-(R) e barit

B

C A

A

C

B C' A'

B'

C' A'

B'

Receptor ose enzimë biotransformuese

Ndryshimet në veprimin farmakologjik ndërmjet enantiomerëve mund të jenë të konsiderueshme. P.sh., (-)levorfanoli, një analgjezik sintetik, ka një konstante ekuilibri të lidhjes me receptorët (KD) në përqendrimin 10-9 M. (KD është konstante e shpërbashkimit, që tregon se ky bar do të okupojë gjysmën e receptorëve morfinik të mundshëm në një përqendrim nanomolar, pra 10-9 M. (+)Dekstrorfani, antipodi optik i (-)levorfanolit, ka një KD prej 10-2M, një vlerë përqëndrimi e lartë dhe jo fiziologjike. Pra, dekstrorfani nuk mund të përdoret si analgjezik, por ai zotëron një veprim antitusiv (kundër kollës) shumë të mirë, një veprim krejt i ndryshëm prej analgjezisë. Po kështu, mund të përmedim rastin e (+)muskarinës, e

Stereokimia e molekulës medikamentoze dhe veprimi biologjik

43

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

cila si neurotransmetuese kolinergjike është afërsisht tri herë më efektive sesa (-)muskarina.

Duhet të jetë e qartë për të gjithë se shënja e thjeshtë (+ ose -, përkatësisht d ose l) e rrotullimit optik, e krijuar nga një enantiomer, nga pikëpamja biokimike nuk është vendimtare në veprimin e një molekule të tillë. Për të përcaktuar veprimin e komponimit në fjalë, duhet të merret në konsideratë konfiguracioni absolut i komponimit, i njohur nga kimia organike si rregullat e sekuencës së Cahn-IngoldPrelog, që thuajse i kanë zëvëndësuar përcaktimet jo shumë të qarta dhe të vjetëruara me D e L për konfiguracionin absolut (shih tekstin e Kimisë Organike). Rregullat e sekuencës lidhin konfiguracionin absolut të të gjithë komponimeve me (+)gliceraldehidin, i përcaktuar si lënda R (rectus = drejtues).

Edhe pse çiftet enantiomere të barnave shpesh tregojnë fuqi të ndryshme, ata rrallë janë antagonistë të njëri-tjetrit, pasi ndryshimet në veprimin e tyre janë për shkak të ndryshimeve në vetitë e tyre për t'u lidhur me receptorin; antagonistët zakonisht lidhen më fortë se agonistët, ndërsa tek izomerët optikë, enantiomeri më pak aktiv i një çifti është i paaftë të zhvendosë prej receptorit atë që është më aktiv.

Barnat diastereomere, ato që kanë dy ose më shumë qëndra asimetrie, zakonisht janë veprues vetëm në një konfiguracion.

Ndryshe nga enantiomerët, të cilët kanë veti fiziko-kimike të njëjta, për çdo diasteromer përthithja, shpërndarja, lidhja me receptorin, metabolizmi dhe çdo aspekt tjetër që ndikon në veprimtarinë farmakologjike të barit, është i ndryshëm.

Lehman e bp. (1976) kanë dhënë përcaktimet e stereoselektivitetit në këtë mënyrë: enantiomeri që përshtatet më mirë (ai që ka afinitet më të lartë për receptorin) është quajtur eutomer, ndërsa ai me afinitet më të ulët është quajtur distomer. Raporti i veprimtarisë së eutomerit dhe distomerit është quajtur raport eudizmik; ndërsa treguesi eudizmik shprehet kështu: EI = log.afinitetit Eu - log.afinitetit Dist

Në një seri të agonistëve dhe antagonistëve, vlera e afinitetit eudizmik mund të merret edhe si një masë e stereoselektivitetit. Për shkak të një keqkuptimi mjaft të përhapur, distomeri i një racemati shpesh është konsideruar "joveprues" dhe i parëndësishëm për veprimin

Stereokimia e molekulës medikamentoze dhe veprimi biologjik

44

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

farmakologjik, një ide e përforcuar edhe nga fakti se ndarja e racematit është ekonomikisht e paleverdisshme. Ariëns dhe bp. kanë treguar gabimin e këtij koncepti dhe kanë sqaruar domosdoshmërinë e përdorimit të enantiomerëve të pastër në mjekim dhe në kërkim shkencor.

Si rrjedhim, distomeri racemat duhet të shihet si një papastërti që përmban 50% të masës së përgjithshme të barit -një papastëri që në shumicën e rasteve është pa dyshim "e plogët". Efektet e padëshirueshme të mundshme të një distomeri janë: 1. Të kontribuojë në efektet anësore 2. Të kundërshtojë veprimin farmakologjik të eutomerit 3. Të metabolohet në një komponim me veprim të padëshiruar ose helmues.

Megjithatë, ka raste që përdorimi i një racemati justifikohet nga kostoja relativisht e lartë e ndarjes së racematit, sikurse justifikohet dhe përdorimi i racematit kur distomeri in vivo kthehet në eutomer (p.sh., bari antiinflamator ibuprofen). Duke pranuar që ndarja e enantiomerëve shpesh është e vështirë dhe e kushtueshme dhe kur nuk ka alternativë tjetër, atëherë përdoren racematet. Ka raste kur një bar jokiral mund të ketë efekt të njëjtë ose më të madh sesa analogu i tij (p.sh., sulfentanili përkundrejt morfinës), në këtë rast përdorimi i tij është i justifikuar.

Izomeria gjeometrike Izomerët cis/trans (ose më saktë, Z dhe E; nga gjermanishtja: zusammen = së bashku dhe entgegen = përkundrejt) janë rezultat i rrotullimit të kufizuar përgjatë një lidhje kimike, kufizim i shkaktuar nga lidhjet dyfishe ose sistemet unazore të ngurta (të shtangëta) të molekulës izomere. Izomerët cis/trans nuk janë si objekti me shëmbëllimin, ata kanë veti fiziko-kimike shumë të ndryshme dhe kjo pasqyrohet edhe në aktivitetin farmakologjik; kështu mund të përmendim rastin e barit antiestrogjen klomifen (izomeri E), ndërsa izomeri Z vepron si estrogjen (shih antiestrogjenët). Po kështu, meqënëse grupet funksionale në këto molekula janë ndarë nga distanca të ndryshme tek izomerë të ndryshëm, ato si rregull nuk mund të lidhen me të njëjtin receptor.

Si rrjedhim, izomeria gjeometrike nuk ka aq shumë interes për kiminë mjekësore. Ajo që na intereson më shumë nga kjo lloj izomerie Stereokimia e molekulës medikamentoze dhe veprimi biologjik

45

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

është reaktiviteti (aftësia për të hyrë në reaksion) dhe mundësia e pranimit të zëvendësuesve nga ana e një kornize (skeleti) të tillë të ngurtë. Ky aspekt do të trajtohet i lidhur me analizën konformacionale.

Duke shfrytëzuar rregullat e sekuencës së Cahn-Ingold-Prelog, është e mundur të përshkruhet qartë dhe pa mëdyshje tipi i izomerit gjeometrik, edhe në rastet kur zëvendësuesit (grupet funksinale) te karbonet e bashkuar me lidhje dyfishe ose te lidhjet C==N janë të ndryshëm. Per shëmbull, komponimi CHCl==CBrI nuk mund të emërtohet saktë duke u nisur nga rregullat klasike (pra emertimet e mëhershme cis/trans per lidhjen C==C dhe sin/anti per lidhjet C==N).

Megjithatë, pas percaktimit të prioriteteve të zëvendësuesve te secili atom karboni (sipas rregullave të sekuencës), konfiguracioni në të cilin dy zëvendësuesit me prioritet më të lartë gjënden në të njëjten anë përshkruhet si izomeri Z, ndërsa konfiguracioni në të cilin këta zëvendësues gjënden në anë të kunderta përshkruhet si izomeri E, Figura 2.8.

Figura 2.8. Izomerët gjeometrik te komponimet me lidhje dyfishe dhe sistemet unazore

O

O H H

OH

O Acid maleik cis (Z)

CH3

H

OH HO

H3C

OH H

O Acid fumarik trans (E)

CH3

CH3 Dekalinë trans

cis

Izomeria konformacionale Izomeria mund të vihet re edhe në komponimet në të cilat rrotullimi i lirë i atomeve përreth lidhjeve kimike është pjesërisht i penguar. Tek këta izomerë, barriera energjetike në kalimet ndërmjet konformerëve të ndryshëm zakonisht është më e ulët (në rendin e 4-8 kJ/mol) dhe mposhtet lehtë nga lëvizja termike (me përjashtim të rastit kur molekula është bërë e shtangët për shkak të ndërveprimeve jo lidhjeformuese midis grupeve funksionale të molekulës, ndërveprimeve të cilat favorizojnë më shumë njërin nga konformerët e pafund në numër).

Për të treguar pozicionin relativ të zëvendësuesve mbi dy atome të lidhur me njëri-tjetrin, për komponimet alifatike, përdoret i mirënjohuri Projeksion i Newman-it (sikurse në rrjedhësit e etanit).

Stereokimia e molekulës medikamentoze dhe veprimi biologjik

46

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

P.sh., në Figuren 2.9 tregohen disa konformerë të mundshëm të acetilkolinës. Kur grupet funksionale të jonit trimetilamonium dhe acetoksi janë të larguar aq larg sa është e mundur, flitet për një konformacion plotësisht të tendosur (gabimisht ndonjëherë quhet edhe konformacioni trans). Kur të dy grupet funksionale mbivendosen, atëherë flitet për konformerë të eklipsuar. Ndërmjet këtyre dy ekstremeve eksistojnë një numër i pafundëm konformerësh të quajtur konformerë të përdredhur ose gauche, ndonjëherë edhe rotamerë (izomerë të rotacionit).

N H

H

O

H

H

O

H

H

O H

H

H

H

O

H

O

NO

N

N

H

O H H

H H

O

I tendosur (anti)

Të perdredhur (gauche)

Plotësisht i eklipsuar

Figura 2.9. Projeksioni Newman i konformerëve të acetilkolinës

Energjia potenciale e ndërveprimit e grupeve të jonit trimetilamonium dhe acetoksi është më e ulur në konformacionin e tendosur, dhe më e lartë kur dy grupet janë të eklipsuara.

Qëndrueshmëria e këtyre rotamerëve normalisht është e kundërt me energjinë. Përjashtim bëhet për rastin kur dy grupet funksionale shfaqin preferencë për ndërveprim me njëri tjetrin, por pa formuar lidhje të mirëfilltë kimike.

Për shkak se tranzicioni ndërmjet rotamerëve ndodh shumë shpejt, ekzistenca e ndonjë konformeri mund të diskutohet vetëm nga pikëpamja statistikore. P.sh., ka qënë pranuar se vargjet e gjata të hidrokarbureve ekzistojnë në konformacionin e tendosur, zigzag. Por, rezulton se ka edhe një probabilitet të madh të ekzistencës së tyre në konformacionet e përdredhura, të cilat efektivisht e ulin gjatësinë e llogaritur statistikisht të vargut karbonik. Të tilla konsiderata bëhen të rëndësishme nëse duhet të llogaritet largësia reale ndërmjet grupeve të barit që janë të rëndësishme për përshtatjen dhe lidhjen te receptorët. P.sh., tek barnat antikolinergjikë heksameton dhe dekameton, dy grupet kuaternare trimetilamonium janë të lidhura përkatësisht, prej 6 e 10 grupesh -CH2-. Largësitë e llogaritura ndërmjet dy azoteve, të bazuara në gjendjet plotësisht të tendosura të vargjeve me 6 dhe 10 karbone në të dy barnat, janë përkatësisht, 0.95

Stereokimia e molekulës medikamentoze dhe veprimi biologjik

47

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

dhe 1.35 nm. Megjithatë, eksperimentet konduktometrike tregojnë që largësitë reale janë vetëm 0.63 dhe 0.95 nm. Këto vlera eksperimentale janë në përputhje me largësitë ndërmjet azoteve, të vërejtura në bllokuesit neuromuskularë me strukturë të shtangët, siç janë kuraret.

Barriera e ulët energjitike, që pengon kalimin nga një gjëndje konformacionale tek tjetra, mund të mposhtet nga energjia e ndërveprimit me ndonjë lloj receptori, ose dhe enzime. Ky konstatim është baza e teorisë së përshtatjes së induktuar të Koshlandit. Ilustrim i kësaj teorie janë të dhënat kristalografike për agonistët ßadrenergjikë, ku largësia e unazës aromatike prej azotit të ngarkuar dhe prej oksigjenit është kritike për veprimin farmakologjik. Nëse është e nevojshme që të përshtatet, molekula paloset për të fituar konformacionin optimal, i cili nuk gjëndet as në gjëndjen e ngurtë dhe as në tretësirën e pastër të lëndës vepruese.

Eshtë e njohur mirë analiza e konformacionit të cikloheksanit dhe rrjedhësve të tij. Vet unaza e cikloheksanit mund të pranojë disa konformacione. Konformacioni në trajtë karrikeje është më i qëndrueshëm sesa ai në formë varke ose i përdredhur, sepse lejon ekzistencën e numrit maksimal të zëvendësuesve në konformacion të tendosur, në lidhje me fqinjët e tyre. Zëvëndësuesit mund të pranojnë dy konformacione në lidhje me planin e unazës (të përcaktuar nga atomet e karbonit 2,3,5 dhe 6): aksial (a), në të cilin ata tregojnë lart dhe poshtë; dhe ekuatorial (e), në të cilin ata tregojnë në drejtim të rrethit të unazës. Ndërkohë që unaza e cikloheksanit gjendet nën goditje nga prapa e përpara ndërmjet shumë formave karrike, zëvëndësuesit në unazë alternohen midis konformerëve aksial dhe ekuatorial pa u stabilizuar.

Karrike

Varkë

I përdredhur

a a

1

e e

e 2

1

e

2

a

Stereokimia e molekulës medikamentoze dhe veprimi biologjik

a

48

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

Ka disa mënyra për të stabilizuar ose "ngrirë" një konformacion të dhënë: 1. Me shtytje elektrostatike të dy zëvendësuesit të pozicionit me të afërt (p.sh., tek 1,2-dyklorocikloheksani është i imponuar një konformacion dy aksial.

2. Me shtytje sterike, duke përdorur një zëvendësues masiv sikurse grupi t-butil, i cili gjithmonë ruan pozicion ekuatorial.

Strukturat policiklike, si dekalina ose steroidet, janë të shtangëta dhe ruajnë konformacione të qëndrueshme. Në të tilla sisteme të shtangëta, zëvendësuesit aksial ose ekuatorial mund të paraqesin izomeri cis/trans pa praninë e lidhjes dyfishe; kufizimi në rrotullim sigurohet nga vet sistemi unazor. Në këto molekula mund të ndeshet edhe diastereomerizmi. Në cikloheksanet e zëvëndësuar ose në analogët e tyre heterociklik, çiftet zëvëndësuese 1,2-dyaksiale, ose ekuivalentët ekuatorial, janë konsideruar si trans, ndërsa çiftet aksialekuatorial janë vlerësuar si cis. Po kështu, cis janë edhe zëvendësuesit 1,3-dyekuatorial.

Natyra aksiale ose ekuatoriale e një zëvëndësuesi ka të bëjë me reaktivitetin e tij ose aftësinë që të ndërveprojë me mjedisin rrethues.

Zëvëndësuesit ekuatorial janë më të qëndrueshëm dhe më pak reaktiv sesa të kundërtit e tyre aksial. P.sh., grupet karboksile ekuatoriale janë acide më të forta sesa aksialet, për shkak të qëndrueshmërisë më të lartë të jonit karboksilat, ndërsa esteret ekuatoriale hidrolizohen më ngadalë sesa ato aksiale, për shkak se ato janë më pak të arritshme për protonet ose jonet hidroksile gjatë hidrolizës së katalizuar acide ose bazike.

Kur flitet për efektin e konformacionit të barit në ndërveprimet barreceptor, nuk duhet të harrohet se edhe makromolekula e receptorit pëson ndryshime në gjeometrinë e saj molekulare, sikurse parashtrohet nga hipoteza Koshland e përshtatjes së induktuar. Për shkak të natyrës jashtëzakonisht komplekse, deri tani dihet shumë pak për këto ndryshime konformacionale. Janë studiuar tashmë ndryshimet konformacionale te hemoglobina gjatë lidhjes me oksigjenin dhe ato të enzimave, si karboksi-peptidazë, dyhidrofolatreduktazë dhe acetilkolinesterazë gjatë reaksioneve me substratet e tyre.

Njohja e gjeometrisë molekulare luan një rol të rëndësishëm edhe në kuptimin e marrëdhënieve sasiore strukturë-veprim biologjik.

Stereokimia e molekulës medikamentoze dhe veprimi biologjik

49

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

Struktura elektronike dhe efektet e saj në veprimin e barit Struktura kimike e një bari dhe karakteristikat e tij fiziko-kimike, reaktiviteti kimik, aftësia për të ndërvepruar me receptorët, në fund të fundit varen nga struktura e tij elektronike -pra nga vendosja, natyra dhe ndërveprimi i elektroneve në molekulë. Në përgjithësi, efektet e shpërndarjes elektronike në komponimet organike mund të jenë të drejtpërdrejta (në largësi të vogla) dhe të tërthorta (në largësi të mëdha).

Efektet elektronike të drejtpërdrejta kanë të bëjnë kryesisht me lidhjen kovalente, pra nënkuptojnë mbivendosje të orbitaleve elektronike. "Fuqia" e lidhjeve kovalente, largësia midis atomeve të lidhura me të tilla lidhje dhe konstantet e shpërbashkimit (disocijimit) janë të gjitha rrjedhojë e drejtpërdrejtë e natyrës së elektroneve kovalente.

Edhe çiftet elektronike të palidhura të heteroatomeve, si O, N, S, dhe P, luajnë një rol të rëndësishëm në karakteristikat e barit. Ata janë bazë e ndërveprimeve jokovalente, të tilla si lidhja hidrogjenore (e cila ka një efekt të madh në karakteristikat hidrofile dhe hidrofobe të molekulës), formimi i komplekseve me transferim ngarkese dhe formimi i lidhjes jonike. Në të gjitha këto dukuri, çifti i lirë elektronik merr pjesë në një ndërveprim donoro-akceptor.

Efektet elektronike të tërthorta ndodhin në një largësi më të madhe sesa efektet e drejtpërdrejta dhe nuk kërkojnë mbivendosje orbitale.

Ndërveprimet elektrostatike të joneve i përkasin pjesërisht kësaj kategorie, përderisa efekti i forcave ndërjonike pakësohet me katrorin e largësisë në të cilën ato ndërveprojnë. Të tilla forca induktive, si lidhjet van der Waals dhe momentet bipolare, janë rezultat i polarizimit ose polarizueshmërisë, një çrregullues i përhershëm ose induktues i shpërndarjes elektronike brenda një molekule. Këto forca janë veçanërisht të rëndësishme në studimet e lidhjeve sasiore strukturë-veprimtari (QSAR, nga anglishtja = Quantitative Structure-Activity Relationship), për shkak se efekti elektronik i një zëvëndësuesi mundet që me anë të rezonancës, ose të një veprimi induktiv ose fushor, të ndryshojë vetitë stereoelektronike të një molekule dhe kështu të ndikojë në veprimtarinë e saj biologjike.

Shëmbuj të llojeve të ndryshme të lidhjeve dhe hollësira që lidhen me to do trajtohen më vonë.

Struktura elektronike dhe efektet e saj në veprimin e barit

50

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

QSAR dhe korrelacionet Hammet Këto korrelacione (Hammet, 1970) shprehin në mënyrë sasiore lidhjet midis reaktivitetit kimik dhe natyrës dhënëse të elektroneve (elektrono-akceptore) ose marrëse të elektroneve (elektronodonatore) të një zëvëndësuesi. Ato janë ndoshta treguesit e përdorur më gjerësisht në studimet QSAR për barnat. Konstantja zëvëndësuese Hammet (σ) fillimisht u fut për të përcaktuar nga ana sasiore efektin e një zëvëndësuesi mbi konstanten e shpërbashkimit të acidit benzoik:

log

KX



KH ku: KX është konstantja e shpërbashkimit të acidit benzoik që përmban zëvendësuesin X; KH është konstantja e shpërbashkimit të acidit benzoik të pazëvëndësuar. Po kështu, është studiuar me hollësi efekti i zëvëndësuesve edhe në reaksione të tjera. Zëvëndësuesit marrës të elektroneve (-COOH, -NO2, -NR3⁺) kanë një vlerë pozitive të σ, ndërsa zëvendësuesit dhënës të elektroneve (-OH, -OCH3, -NH2, CH3) kanë vlerë negative të σ. Vlera e σ ndryshon gjithashtu në varësi të faktit nëse zëvëndësuesi është në pozicion meta apo para.

Zëvendësuesit orto ndikohen nga shumë interferime dhe nuk shfrytëzohen në llogaritjen e σ.

Konstantja zëvëndësuese Hammet përfshin efektet induktive dhe ato të rezonancës (d.m.th., efektet elektronike të përçuara përmes hapësirës dhe efektet e përcjella me anë të lidhjeve të konjuguara). Në rastin e acideve benzoike të zëvëndësuara, në një hibrid të rezonancës (Figura 2.10), nitrogrupi marrës i elektroneve vendos një ngarkesë pozitive mbi karbonin C1, duke stabilizuar kështu jonin karboksilat dhe duke ulur pKa e acidit të zëvëndësuar. Ndërsa grupi hidroksil fenolik dhënës i elektroneve përkundrazi, nga shtytja e ngarkesës, e destabilizon anionin karboksilat, duke e bërë acidin e zëvëndësuar më të dobët.

Struktura elektronike dhe efektet e saj në veprimin e barit

51

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme) Figura 2.10. Efektet e rezonancës dhe të fushës së nitrogrupit elektronoakceptor, si dhe ato të grupit hidroksil elektrono-donator mbi stabilitetin (dhe pKa) e jonit benzoat.

Elektronoakceptorët e stabilizojnë anionin, ndërsa elektrono-donatorët kanë efekt të kundert, rritin densitetin elektronik në afersi të jonit karboksilat dhe krijojnë një nderveprim jo të favorshem jon-dipol.

Enver MUSTAFAJ O

O C

N

O

C O

O

O

N

O

C O

H

O

O

O C

O

O

O

H

Konstantet zëvëndësuese elektronike për komponimet joaromatike, të paraqitura nga Taft, bazohen në shpejtësinë e hidrolizës acide dhe bazike të estereve të zëvëndësuara të acidit acetik.

Jonizimi i barnave Në vija të përgjithshme mund të thuhet se shkalla e jonizimit të molekulës është një tjetër funksion i strukturës elektronike të saj.

Ndersa, duke zbritur në terma më konkret, jonizimi i barit do të varet nga pKa e molekulës dhe vlera e pH në të cilin ndodhet ajo. Duke ditur pKa e një bari, është e mundur të rregullohet pH në drejtimin që siguron një tretshmëri maksimale në ujë (mbizotërim të formës jonike të barit), ose tretshmëri maksimale në mjedis jopolar (forma jojonike). Pra, duke ndryshuar shkallen e jonizimit të molekulës mund të ndikohet në përthithjen dhe kalimin e barit përmes membranave qelizore dhe, si rrjedhim, në veprimin farmakologjik të tij. Ndonjëherë shkalla e jonizimit mund të lidhet edhe drejtpërdrejt



Duhet të mbahet mend se kur flitet per pKa e një baze, në realitet, fjala është per pKa e acidit të konjuguar (formen e protonizuar) të bazës.

Struktura elektronike dhe efektet e saj në veprimin e barit

52

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

me veprimin e barit, kështu ndodh kur vetëm forma jonike e molekulës paraqitet aktive në kushte biologjike.

Jonizimi mund të luajë rol edhe në ndërveprimet elektrostatike ndërmjet barnave jonike dhe vargjeve anësore proteinike të jonizuara të receptorëve medikamentoz. Si rrjedhim, kur kryhen eksperimente mbi lidhjet bar-receptor, është e këshillueshme të rregullohet shpërbashkimi i proteinës duke përdorur një tretësirë tampon.

Shumica e barnave që përdoren sot mund të klasifikohen si acide ose si baza të dobëta. Kjo do të thotë se, që nga marrja e tyre prej pacientit, në forma të ndryshme të dozuara dhe gjatë gjithë rrugës që përshkojnë në organizem, deri sa perfundojnë në qarkullimin sistemik, ato sillen ose si acide ose si baza. Shkalla e jonizimit e një komponimi me karakter acid ose bazik të dobët, sikurse janë në realitet edhe shumica e barnave, mund të llogaritet lehtë nga forma e përgjithshme e ekuacionit Henderson-Hasselbalch:

pH  pK a  log

bazes konjug. acidit

(Ekuacioni 2.1)

ku, pKa = logaritmi negativ i konstantes së modifikuar të ekuilibrit per reaksionin acido-bazik në të cilin uji funksionon si bazë ose si marrës protonesh. Kjo formë e ekuacionit Henderson-Hasselbalch është tashmë e njohur mirë edhe nga tekstet e kimisë së përgjithshme e analitike, por më poshtë, duke u nisur nga natyra kimike e barnave të grupeve të ndryshme, do të jepet një formë më praktike e këtij ekuacioni, që mundëson edhe llogaritjen e drejtpërdrejtë të sasisë së barit në përqindje që ndodhet në formë jonike apo jo-jonike.

Per rastin e një bari me natyrë acide të dobët, i tipit HA, reaksioni me ujin shprehet si vijon: Acid

Baze

HA + H2O

Acid i konjug. +

H3O

Baze e konjug.

+ A

-

(Ekuacioni 2.2)

Nga ky ekuacion, duke presupozuar koeficientin e aktivitetit a per një tretësirë të holluar gati te barabartë me një njësi, merret konstantja e ekuilibrit ose konstantja e shperbashkimit Kek:

Struktura elektronike dhe efektet e saj në veprimin e barit

53

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme) +

-

Enver MUSTAFAJ

acid i konjug. baze e konjug.

Kek = H3O A HA H2O

=

acid

baze

(Ekuacioni 2.3)

Duke konsideruar se për tretësiren e holluar të një acidi të dobët, përqëndrimi molar i ujit mbetet thuajse i pandryshuar 55.5 M, ekuacioni 2.3 mund të shkruhet në këtë formë: +

Ka

=

Kek H2O

=

H3O

A

-

acid i konjug. baze e konjug. =

acid

HA

(Ekuac. 2.4)

Nëse logaritmohet ekuacionin 4 merret shprehja e mëposhtme e tij: log Ka = log H3O+ + log

A

-

(Ekuacioni 2.5)

HA

Nga ana tjeter, duke ditur se pKa = -log Ka dhe pH = -log [H3O+], si dhe faktin se A- është forma e jonizuar e acidit të dobët, ndersa HA është forma e pajonizuar e tij, shprehja bëhet: pH - pKa = log

formes jonizuar formes pa-jonizuar

(Ekuacioni 2.6)

Ekuacioni 2.6 është një formë tjeter e shprehjes së ekuacionit Henderson-Hasselbalch, që shërben, ndër të tjera, per llogaritjen e përqindjes së formes së jonizuar të një lënde me karakter acid të dobët në një pH të caktuar.

Nëse shënojmë me  pjesen e formes së jonizuar dhe 1- pjesen që mbetet e pajonizuar, ekuacioni 6 mund të shkruhet në këtë mënyrë: pH - pKa = log  1-  = Antilog (pH - pK ) a 1-

(Ekuacioni 2.7) (Ekuacioni 2.8)

Per rastin e një acidi të dobët të tipit BH+ (një aminë e protonizuar) reaksioni me ujin mund të shprehet kështu: Acid

Baze

+

BH + H2O Struktura elektronike dhe efektet e saj në veprimin e barit

Acid i konjug. +

H3O +

Baze e konjug.

B

(Ekuacioni 2.9)

54

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

Duke arsyetuar në të njëjten mënyrë si per acidin e tipit HA, konstantja e ekuilibrit do të ishte: +

acid i konjug. baze e konjug.

Kek = H3O B + BH H2O

=

acid

baze

(Ekuacioni 2.10)

Meqënëse përqëndrimi i ujit [H2O] mbetet i pandryshuar në tretësira të holluara (55.5 M), ekuacioni 2.10 mund të shkruhet edhe në këtë mënyrë: +

Ka

=

Kek H2O

H3O

=

B +

=

BH

acid i konjug. baze e konjug. (Ekuacioni 2.11) acid

Duke kaluar ne formen logaritmike dhe zëvendësuar -log Ka = pKa dhe -log [H3O+] = pH, ekuacioni 11 merr formen e Ekuacionit 2.6: pKa = pH - log

B +

= pH - log

BH

formes pa-jonizuar formes jonizuar

(Ekuacioni 2.6)

dhe, në një transformim të mëtejshëm: pKa - pH = log

formes jonizuar formes pa-jonizuar

(Ekuacioni 2.12)

Duke arsyetuar njëlloj si më siper, nëse shënojmë me  pjesen e formes së jonizuar dhe me 1- pjesën e formes së pa-jonizuar, ekuacioni 2.12 bëhet:

pKa - pH = log  1-

 = Antilog (pK - pH) a 1-

(Ekuacioni 2.13) (Ekuacioni 2.14)

Por ç’mund të thuhet per rastin e një bari me natyrë bazike të dobët (tipi B), siç janë aminat? Në një tretësirë ujore, uji do të funksiononte si një dhënës protonesh, pra si acid, duke u shndërruar në bazen e tij të konjuguar, jonin hidroksid (Ekuacioni 2.15).

Struktura elektronike dhe efektet e saj në veprimin e barit

55

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Bazë

Acid

B + H2O

Enver MUSTAFAJ Baze e konjug.

-

OH +

Acid i konjug. +

BH

(Ekuacioni 2.15)

Edhe në këtë rast, në të njëjten mënyrë si per rastin e acideve të dobët, mund të nxirret një konstante e modifikuar e ekuilibrit e njohur si pKb. Vlerat e pKa dhe pKb përbëjnë një tregues të forcës së acideve dhe bazave të dobëta: sa më e ulët vlera e pKa , aq më i fortë është acidi; sa më e ulët vlera e pKb, aq më e fortë është baza. pKa e pKb lidhen me njëra tjetren përmes shprehjes: pKa + pKb = pKu

(Ekuacioni 2.16)

ku, pKu është logaritmi negativ i konstantes së shperbashkimit të ujit, vlera e së ciles në 25 °C është 14. Duke zëvendësuar pKb me pKu – pKa, edhe per rastin e bazave të dobëta, mund të arrihet tek një shprehje e njëjtë me Ekuacionin 12. Është bërë tashmë e zakonshme që, duke shfrytëzuar Ekuacionin 16, baziciteti i një lënde të shprehet me termin e pKa. Një rregull i përgjithshëm orientues për percaktimin nëse një lëndë është acid apo bazë e fortë ose dobët është si më poshtë: pKa < 2: acid i fortë, përgjithësisht pa veti bazike në ujë pKa 4-6: acid i dobët; baza e konjuguar shumë e dobët pKa 8-10: acid shumë i dobët; baza e konjuguar e dobët pKa >12: pergjithësisht pa veti acide në ujë; baza e konjuguar e fortë Duhet të jetë e qartë se pKa thjesht tregon per vetitë acide të formës së protonizuar të lëndës. Ajo nuk jep ndonjë të dhënë tjetër lidhur me vetitë potenciale toksike të lëndës. Per shëmbull, fenoli ka një pK a = 9.9, pra është një acid shumë i dobët, pak më i dobët se klorhidrati i efedrinës. Megjithatë, fenoli është gërryes për lëkuren, ndërsa klorhidrati i efedrinës dhe vetë efedrina konsiderohen të padëmshme për lëkuren. Kjo ndodh pasi fenoli ka aftësi të shpërndahet nëpër shtresat lipidike mbrojtëse të lëkurës. Në sajë të kësaj vetie, ky acid jashtëzakonisht i dobët ka marrë emrin acid karbolik.

Nga Ekuacioni 2.8 dhe 2.14 është e mundur të llogaritet pjesa ose përqindja e formës së perthithshme ose paperthithshme të një acidi

Struktura elektronike dhe efektet e saj në veprimin e barit

56

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

të dobët, përkatësisht baze të dobët, nëse njihet pH i mjedisit në të cilin gjëndet bari.

% jonizimit 

100 1  10pKapH

(Ekuacioni 2.17)

Perqindja e jonizimit per acidet e tipit HA)

% jonizimit 

100 1  10pHpKa

(Ekuacioni 2.18)

Perqindja e jonizimit per acidet e tipit BH+ dhe bazat) Pra, gjatë këtyre llogaritjeve gjithnjë duhet të merret në konsideratë karakteri acido-bazik i molekulës sikurse jepet edhe nga Figura 2.11 dhe Tabela 2.2.

Ndikimi i madh që kanë ndryshimet e vogla të pH mbi perqindjen e jonizimit mund të bëhen më të qarta në një paraqitje grafike ilustruese për rastin e acideve të tipit HA (indometacina) dhe BH + (efedrina e protonizuar), sikurse tregohet në Figuren 2.11 100

PERQINDJA E JONIZIMIT

Figura 2.11. Perqindja e jonizimit kundrejt pH për indometacinen (pKa 4.5) dhe efedrinen (pKa 9.6)

90 80

Indometacina pKa = 4.5

Efedrina pKa = 9.6

70 60 50 40 pH = pKa

30 20 10 0 1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

pH

Së pari, shihet se kur pKa = pH, komponimi është 50% i jonizuar (ose 50% i pajonizuar). Me fjalë të tjera, kur pKa është e barabartë me pH, Struktura elektronike dhe efektet e saj në veprimin e barit

57

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

përqëndrimi molar i acidit është i barabartë me pëqëndrimin molar të bazës së konjuguar të tij. Në ekuacionin Henderson-Hasselbalch, pKa = pH kur log[bazës konjug.]/[acidit] = 1. Një rritje e pH me 1 njësi më shumë se pKa (rritje e alkalinitetit) bën që acidi i tipit HA (indometacina) të gjëndet 90.9% në formen jonike të bazës së konjuguar, ndërsa për acidet e tipit BH+ (klorhidrat efedrine) rritja e pH me 1 njësi mbi vleren ku pH = pKa rezulton me uljen e përqëndrimit të formës jonike të tij deri në 9.1%. Rritja e pH me 2 njësi e kalon thuajse krejtësisht (99%) acidin e tipit HA në formen plotësisht të jonizuar dhe acidin e tipit BH+ në formen e bazës së tij të konjuguar jojonike (0.99%).

Një fenomen krejt i kundërt ndodh kur mjedisi bëhet më acid sesa vlera e pKa së barit. Rritja e përqëndrimit të joneve hidrogjen (ulja e pH) do ta çvendosë ekuilibrin majtas, pra do të rritë përqëndrimin e acidit dhe zvogëlojë pëqëndrimin e bazës së konjuguar. Në rastin e indometacinës, zvogëlimi i pH me 1 njësi poshtë vlerës së pKa do të rritë përqëndrimin e indometacinës së pa-jonizuar (protonizuar), vetëm 9.1% e saj do të gjëndet në formen jonike. Në mënyrë të ngjashme, ulja e pH me 2 njësi bën që vetëm 0.99% e indometacinës të gjëndet në formen jonike të bazës së konjuguar. E kundërta ndodh me acidet e tipit BH+. Përqindja e efedrinës së pranishme si acid i jonizuar (forma e protonizuar) në pH 1 njësi poshtë pK a është 90.9% dhe në pH 2 njësi poshtë pKa është 99%. Këto rezultate jepen në Tabelen 2.2.

Tabela 2.2.Perqindja e jonizimit të acideve dhe bazave

pKa – 2 njësi pH pKa – 1 njësi pH pKa = pH pKa + 1 njësi pH pKa + 2 njësi pH

HA-acidet 0.99 9.1 50.0 90.9 99.0

Jonizimi në % BH+-acidet dhe bazat (B) 99.0 90.9 50.0 9.1 0.99

Por, si qëndron situata për rastin e barnave me shumë grupe funksionale që kanë disa pKa, siç është p.sh., amoksicilina.

Struktura elektronike dhe efektet e saj në veprimin e barit

58

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

pKa3 = 9.6 HO O C CH

H

H S H

N H

NH3

N

CH3

O C

pKa2 = 7.4

CH3

O

O pKa1 = 2.4 Amoksiciline

Në vlerat fiziologjike të pH = 7.4, acidi karboksilik (acid i tipit HA; pKa1 = 2.4) do të ndodhet në formen e karboksilatit të jonizuar, amina primare (acid i tipit BH+; pKa2 = 7.4) do të ndodhet 50% e protonizuar dhe 50% në formen e aminës së lirë, ndersa fenoli (acid i tipit HA; pKa3 = 9.6) do të jetë në formen e protonizuar jojonike. Njohja e përqindjes së jonizimit e bën më të lehtë shpjegimin dhe parashikimin e problemeve dhe vështirësive që krijohen gjatë përdorimit të disa preparate kur ndryshojnë dukshëm vlerat e pH. Në rastin e injeksioneve të fenitoinës (acid i tipit HA; pKa = 8.3), për ta kaluar në formen plotësisht të jonizuar dhe maksimalisht të tretshme në ujë, duhet që pH i tretësirës për injeksion të rregullohet me hidroksid natriumi në vlerën 12. Teorikisht, një vlerë pH = 10.3 do të bënte që 99% e barit të gjëndej si bazë e konjuguar anionike e tretshme në ujë. Për të zvogëluar më tej sasinë e patretshme prej 1% të formës acide dhe për të ruajtur një alkalinitet pak më të lartë, pH çohet në 12 dhe, në këtë mënyrë, sasia e barit në formen e jonizuar të tretshme arrin në 99.98%. Përveç kësaj, për të siguruar një tretje të plotë, përdoret jo një tretës i vetëm por një sistem tretësish i përbërë nga 40% propilenglikol, 10% alkool etilik dhe 50% ujë per injeksion.

Kjo tretësirë shumë alkaline është irrituese për pacientin dhe nuk mund të jepet e përzierë me tretësira të tjera intravenoze të tamponuara në vlera pH të afërta me atë fiziologjike 7.4.

Struktura elektronike dhe efektet e saj në veprimin e barit

59

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

Fenitoinë sodike

Ndikimi i jonizimit, përkatësisht i pKa, në farmakokinetiken e barit është jashtëzakonisht i madh. Duket se transporti i barit paraqet një kompromis ndërmjet tretshmërisë së rritur të formës së jonizuar dhe aftësisë së shtuar të formës së pajonizuar të tij për të kaluar tejpërtej lipidit dyshtresor të membranave qelizore. Një bar duhet të kalojë shumë barriera lipidike ndërsa “udhëton” për tek receptori që është vendi i tij i veprimit. Përveç kësaj, membranat qelizore përmbajnë shumë lloj jonesh (fosfolipide, proteina etj.), të cilat mund t’i shtyjnë ose mund t’i lidhin barnat e jonizuara; po kështu kanalet jonike, që zakonisht janë të veshura me grupe funksionale polare, mund të veprojnë në të njëjtën mënyrë. Barnat jonike janë gjithashtu më të hidratuara, pra janë më masive sesa ato jojonike.

Si rregull i nxjerrë nga eksperienca, barnat kalojnë përmes membranave në një formë të pashpërbashkuar, por veprojnë si jone (n.q.s. jonizimi është i mundur). Një vlerë e pKa nga 6-8 do të ishte më e përshtatshme, sepse llojet e pajonizuara, që kalojnë përmes membranave lipidike, kanë një mundësi të madhe që të jonizohen dhe të bëhen aktive brenda kufijve të tillë të pKa. Ky konkluzion nuk ka të bëjë me komponimet që transportohen në mënyrë aktive përmes membranave lipidike.

Në rastin e acideve të tipit HA, forma fillestare acide do ti kalonte më lehtë membranore lipidike jopolare. E kunderta ndodh në rastin e acideve BH+. Forma e pajonizuar e bazës së konjuguar (amina e lirë) është ajo që i kalon më lehtë membranat jopolare (Figura 2.12).

Struktura elektronike dhe efektet e saj në veprimin e barit

60

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

HA + H2O

+

H3O

+ A

-

Enver MUSTAFAJ

+

BH + H2O

+

H3O +

B

Barriera

Barriera

lipidike

lipidike

HA + H2O

+

H3O

+ A

-

+

BH + H2O

+

H3O +

B

+

Figura 2.12. Kalimi i acideve HA dhe BH përmes barrierës lipidike

Nga ana tjetër, duhet thënë se një shkallë e lartë jonizimi mund t’i mbajë barnat jashtë qelizës dhe të pakësojë helmueshmërinë e tyre sistemike. Kjo është një përparësi në rastin e dezinfektanteve me përdorim të jashtëm, ose sulfonamideve antibakterore, të cilat janë paracaktuar që të mbeten në traktin intenstinal për të luftuar infeksionin.

Në rastin administrimit oral të një bari, molekulat e tij do t’i nënshtroheshin ndryshimeve të skajshme të pH të mjedisit. Së pari, bari do të ndeshte në mjedisin acid të stomakut, ku pH varion nga 2 deri në 6 në varësi të pranisë së ushqimit. Acidet HA me vlera të pKa nga 4 deri në 5 do të gjënden kryesisht në formen jojonike dhe do të përthithen pjesërisht nga mukoza gastrike. Në realitet, arsyeja kryesore që barnat acide përthithen më shumë nga trakti intestinal sesa nga stomaku është se mikrovilet e mukozës intestinale sigurojnë një sipërfaqe shumë më të madhe krahasuar me atë të mukozës gastrike. Për barnat acide BH+ (p.sh., amina me pKa 9 deri 10) ndodh një fenomen i kundërt. Ato do të ndodhen në stomak në formen e protonizuar dhe nuk do të perthithen deri sa të arrijnë në mjedisin lehtësisht alkalin të traktit intestinal (pH ≈ 8). Edhe në këtë rast vetëm një pjesë e këtyre barnave aminike do të gjëndet në formen e bazës së tyre të konjuguar jopolare. Në çdo vend që forma jopolare e një acidi HA (si acid) ose një acidi BH+ (si bazë e konjuguar) e kalon barrieren lipidike, duhet të ruhet ekuilibri bazë e konjug./acid (i përcaktuar edhe nga pH i mjedisit).

Për shembull, me të hyrë në qarkullimin sistemik, pH 7.4 i plazmës do të jetë njëri nga përcaktuesit kryesor nëse bari do të priret të mbetet në mjedisin ujor të gjakut apo do të shpërndahet dhe kalojë membranat yndyrore të indit hepatik (mëlçi) dhe të biotransformohet, të veshkave për t’u jashtëqitur, të depozitave indore, ose të indit ku ndodhen receptorët. Edhe në këtë rast ekuacioni Henderson-Hasselbalch ose ekuacionet 17 e 18 që tregojnë përqindjen e jonizimit do të ishin të përshtatshme për të llogaritur Struktura elektronike dhe efektet e saj në veprimin e barit

61

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

sasinë e mundshme për t’u përthithur apo kaluar membranat yndyrore në stomak (pH 3.5), në zorrë (pH 8) dhe në plazmë (pH 7.4).

Natyrisht, këto llogaritje do të ishin afër vlerave reale biologjike të shpërndarjes së barit në organizem në rastet kur lidhja me proteinat plazmatike nuk ka ndikim më të fuqishëm sesa pKa në shpërndarjen e molekulave të barit. Në rastet kur bari lidhet me proteinat plazmatike krijohet një ekuiliber i ri (formohet kompleksi bar-albuminë), i cili, në varësi të konstantes së tij, mund të ndikojë dukshëm në tretshmërinë efektive të barit, shpërndarjen biologjike (biodisponibilitetin), në gjysmëjetën në organizem dhe në ndërveprimin me barna të tjera.

Lidhja kimike dhe veprimi biologjik Duke zbritur në nivelin molekular, mund të thuhet se aktiviteti i barnave mundësohet nga ndërveprimi fillestar i tyre me një receptor të dhënë. Meqenëse bashkimi i molekulave të vogla (p.sh.,barnave) me makromolekulat (p.sh.,receptorët) realizohet, por edhe stabilizohet, nga formimi i lidhjeve, është me interes të madh të kuptohet natyra dhe kombinimet e lidhjeve të ndryshme kimike.

Sikurse dihet tashmë, lidhjet kovalente dhe jokovalente bazohen të dyja në ndërveprimet elektronike, por dallohen shumë përsa i përket qëndrueshmërisë së tyre, e cila shprehet duke ju referuar energjisë së shpërbashkimit të lidhjes. Megjithëse nuk ka ndonjë korrelacion të drejtpërdrejtë ndërmjet energjisë së lidhjes dhe fuqisë së barit, vlerat e energjisë japin një ide të përafërt të lehtësisë së formimit, të ndarjes dhe të fuqisë relative të llojeve të ndyshme të lidhjeve.

Dispersioni ose forcat van der Waals Lidhjet van der Waals ekzistojnë ndërmjet të gjithë atomeve, bile edhe të gazeve inerte, dhe bazohen në polarizueshmërinë induksionin e asimetrisë në renë elektronike të një atomi, nga ana e bërthamës së një atomi fqinj (d.m.th., një ngarkese pozitive). Kjo është e njëjtë me formimin e induktuar të një dipoli. Por, megjithëse ndërveprimi dipol i induktuar-dipol i induktuar krijon një tërheqje lokale të përkohëshme ndërmjet dy atomeve, ky ndërveprim jokovalent zvogëlohet shumë shpejt, në përpjestim me 1/R6, ku R është largësia që ndan dy molekulat. Të tilla forca të van der Waalsit veprojnë brenda një largësie efektive prej 0.4-0.6 nm dhe ushtrojnë

Lidhja kimike dhe veprimi biologjik

62

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

një forcë tërheqëse më të vogël se 2 kJ/mol. Si rrjedhim, ato shpesh mbulohen nga ndërveprime më të fuqishme.

Ndërsa lidhjet e veçuara të van der Waalsit përbëjnë një kontribut shumë të vogël energjitik në të gjithë sistemin, një numër shumë i madh i tyre së bashku mund të krijojnë një vlerë të madhe energjitike.

Në vargjet e hidrokarbureve të lipideve, në membranat fosfolidopike, në membranat fosfolipidike, grupet e –CH2- e tërheqin njëri tjetrin me një forcë rreth 33 kJ/mol, me kusht që vargjet të jenë ngjitur me njëri tjetrin. Në rast se ndarja e vargjeve fosfolipidike është e detyruar nga lidhet dyfishe cis, ose degëzime alkilike anësore, tërheqja bie në 1012 kJ/mol. Zëvendësuesit lipofil polar e rritin shumë ndërveprimin van der Waals; kështu hidrokarburet e halogjenuara, si halotani (CF3CHCIBr) dhe metoksiflurani (H3CO-CF2-CHCI2), janë më të fuqishëm si anestezik sesa lëndët apolare, si ksenoni ose ciklopropani, pasi ato lidhen më mirë tek yndyrnat e indit nervor.

Ndërveprimet hidrofobe Lidhja hidrofobe luan një rol të rëndësishëm në stabilizimin e konformacionit të proteinave, në transportin e yndyrnave nga ana e proteinave plazmatike, në lidhjen e steroideve tek receptorët e tyre etj. Ideja mbi ekzistencën e këtyre forcave të tërthorta, së pari e paraqitur nga Kauzman në fushën e kimisë së proteinave, shpjegon gjithashtu edhe tretshmërinë e ulët të hidrokarbureve në ujë. Duke qënë se molekulat jopolare të një hidrokarburi nuk tretën në ujë, pasi ato nuk mund të formojnë lidhje hidrogjenore me molekulat e ujit, këto të fundit bëhen më të sistemuara përqark molekulës së hidrokarburit duke formuar një ndërfaqe në nivel molekular, e cila është e krahasueshme me një kufi gaz-lëng. Kjo rritje e rregullsisë së strukturës së tretësit çon në një shkallë më të lartë organizimin e gjithë sitemit (tretës-lëndë e tretur), krahasuar me atë të masës ujore dhe, si rrjedhim, çon në uljen e entropisë. Kur strukturat e hidrokarbureve, p.sh., dy vargje anësore proteinike ose dy molekula heksan të shpërndahen në ujë, afrohen shumë me njëra tjetrën, atëhere, ato do të “përzënë” molekulat e organizuara të ujit që ndodhen midis tyre (shih Figuren 2.13). Meqenëse uji i zhvendosur nuk i përket më pjesës kufizuese, ai rikthehet te një stukturë më pak e organizuar, çka rezulton me rritjen e entropisë. Ky ndryshim është i mjaftueshëm për të ulur energjinë e lirë të sistemit me 3.4 kJ/mol për çdo grup metilen dhe është i njëvlefshëm me një energji lidhjeje, pasi kështu favorizohet bashkimi i strukturave hidrofobe. Natyrisht, sapo

Lidhja kimike dhe veprimi biologjik

63

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

vargjet e hidrokarbureve vijnë në një afërsi të mjaftueshme, mes tyre fillojnë të veprojnë edhe forcat van der Waals.

Figura 2.13. Paraqitje skematike e ndërveprimit hidrofob midis dy vargjeve anësore të leucinës së një proteine. Duke zhvendosur pjesë të mbështjelljes hidratuese, dy vargjet alkilike okupojnë të njëjtën “zgavër”ujore, ndërkohë që shumë molekula të ujit (të paraqitura me rrathë) shpërndahen pa rregull.

Kështu rritet entropia e sistemit dhe si rezultat favorizohet edhe qëndrueshmëria e tij.

Lidhja hidrogjenore Lidhja hidrogjenore ka rëndësi të madhe në stabilizimin e strukturave me anë të formimit të lidhjeve ndërmolekulare, siç ndodh tek proteinat heliks dhe tek çiftet bazale të ADN. Megjithatë, lidhjet hidrogjenore nuk janë të rëndësishme në ndërveprimet molekulare midis dy strukturave në tretësirë ujore, pasi grupet polare të strukturave të tilla formojnë lidhje hidrogjenore të shumta me molekulat e ujit. Kjo rëndësi bëhet edhe më e vogel po të kihet parasysh fakti se nuk ekziston ndonjë përparësi në shkëmbimin e lidhjeve hidrogjenore të formuara me molekulat e ujit, me lidhje hidrogjenore me ndonjë molekulë tjetër. Ky shkëmbim mund të ndodhë vetëm nëse lidhje të tjera më të fuqishme i afrojnë të dy molekulat në një largësi të mjaftueshme.

Dihet tashmë që lidhjet hidrogjenore bazohen në ndërveprimin elektrostatik ndërmjet çiftit elektronik të palidhur të një heteroatomi (N, O dhe S), si donator dhe atomit elektrono-defiçitarë të hidrogjenit të grupeve –OH, –SH dhe –NH-. Është e rëndësishme të mbahet mend se hidrogjenet e –CH= nuk formojnë lidhje hidrogjenore. Lidhjet hidrogjenore janë rreptësisht të drejtuara, dhe ato lineare janë më të

Lidhja kimike dhe veprimi biologjik

64

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

preferuara nga ana energjitike sesa lidhjet këndore. Lidhjet hidrogjenore janë të dobëta dhe kanë një energji që varion prej 7 deri 40 kJ/mol.

Transferimi i ngarkesave Termi “transferim ngarkese” i referohet një serie ndërveprimesh mes dy molekulave, të cilat, në vartësi të shkallës së delokalizimit të elektroneve, mund të variojnë prej ndërveprimeve dipolare shumë të dobëta donoro-akceptore (dhuruese-pranuese) tek ndërveprimet që rezultojnë me formimin e çifteve jonike: D + A

δ+ δ

D A

+ ˉ

DA

+

ˉ

D + A

Komplekset me transferim ngarkese (TN) formohen ndërmjet molekulave donatore të pasura me elektrone dhe marrësve elektrono-defiçitarë. Molekula donatore tipike janë heterociklet e pasura me π-elektrone (furan, pirrol, tiofen), komponimet aromatike me zëvëndësues elektrono-donator dhe komponimet me çifte elektronike të lira, të palidhur. Molekula pranuese janë sistemet defiçitare me π-elektrone si: purinat, pirimidinat, komponimet aromatike me zëvendësues elektrono-akceptor (acidi pikrik) dhe tetracian-etileni.

Ndërveprimet bar-receptor shpesh përfshijnë edhe formimin e komplekseve me TN. Shëmbuj janë reaksionet e antimalarikëve me receptorët e tyre, ato të disa antibiotikëve që interkelohen me ADN dhe formimi i komplekseve sinaptike rezervë të neurotransmetuesve, si norepinefrina e serotenina me ATP etj. Energjia e TN është proporcionale me potencialin e jonizimit të donatorit dhe afinitetin elektronik të receptorit, por, zakonisht nuk është më e lartë se 30 kJ/mol.

Dipolet Molekulat, të cilat në vetvete paraqiten me një veçim të pjesshëm të ngarkesës, mund të ndërveprojnë me njëra tjetrën (ndërveprim dipol-dipol ) ose me jonet (ndërveprim dipol-jon). Momentet dipolare janë momente të lidhjes që rrjedhin nga ndryshimet në ngarkesë dhe nga largësia ndërmjet ngarkesave brenda një molekule; ato janë madhësi vektoriale dhe shprehen me Debye. Momentet lineare Lidhja kimike dhe veprimi biologjik

65

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

grupore (sikurse tek p-dyklorobenzeni) mund të asnjënësojnë njëri tjetrin; ndërsa ato jolineare (p.sh., te m-dyklorobenzeni ) mblidhen si vektorë. Meqënëse një numër shumë i madh grupesh funksionale kanë momente dipolare, ndërveprimet dipol-dipol janë të shpeshta.

Energjia e këtyre ndërveprimeve do të varet nga momenti dipolar μ, nga këndi θ i formuar midis dy poleve të dipolit, nga konstantia dielektrike e mjedisit D dhe nga largësia r ndërmjet ngarkesave.

Energjia e këtyre ndërveprimeve llogaritet nga shprehja e mëposhtme:

E

212 cos 1 2 Dr3

Sikurse duket edhe nga shprehja e mësipërme, ndërveprimet dipoldipol ndodhin në një largësi mjaft të madhe.

Ndërveprimet dipol-jon janë më të fuqishme, me një energji që mund të arrijë 100-150 kJ/mol. Një shëmbull klasik i ndërveprimit dipol-jon është ai i joneve të hidratuara, të cilët, në procesin e hidratimit, bëhen të ndryshme nga të njëjtat jone të vendosura në konturin kristalor.

Shprehja për këtë rast është:

E

e cos  D( r 2  d 2 )

Ku, e është ngarkesa e caktuar dhe d gjatësia e dipolit. Meqenëse energjia e lidhjes zvogëlohet me katrorin e largësisë midis ngarkesave, është e nevojshme lindja e një ndërveprimi fillestar ndërmjet dy ligandëve.

Lidhjet jonike Këto lidhje formohen ndërmjet joneve me ngarkesë të kundërt.

Ndërveprimi i tyre elektrostatik është shumë i fortë:

E

e1e2 Dr

Energjia e lidhjes (E) mund të arrijë, ose dhe të tejkalojë energjinë e lidhjes kovalente. Lidhjet jonike janë të kudogjëndura dhe, meqënëse

Lidhja kimike dhe veprimi biologjik

66

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

veprojnë përmes largësive të mëdha, luajnë një rol të rëndësishëm në veprimet e barnave të jonizueshme.

Lidhjet kovalente Mëgjithëse janë shumë të rëndësishme në përgjithësi, në ndërveprimet bar-receptor lidhjet kovalente janë më pak të rëndësishme se lidhjet e tjera. Ato janë vërejtur në rastet e agjentëve antiparazitar që përmbajnë metale të rënda (As, Bi, Sb), të cilët, përmes lidhjes së metalit të rëndë me atomin e squfurit të grupit tiolik të enzimës, çaktivizojnë enzimat tiolike të një paraziti. =Sb—OR +

Enzimë—SH

=Sb—S—Enzimë

+

R—OH

Po kështu, edhe penicilinat veprojnë duke aciluar një enzimë të njohur si transpeptidazë, që është vitale për sintezen e murit qelizor bakteror. Nitromustardat antitumorale i alkilojnë grupet aminike të bazave të guaninës tek ADN dhe kryejnë lidhje të kryqëzuara mes dy fijeve dyfish heliks të ADN, duke parandaluar kështu kopjimin dhe transkriptimin e gjenit. Megjithatë, shumica e barnave nuk lidhen kaq fort me receptorët e tyre.

Izosteria dhe veprimi biologjik Koncepti i izosterisë është përdorur gjërësisht per njësi (komponente) strukturore të caktuara, të cilat, duke patur karakteristika sterike, elektronike dhe të tretshmërisë të ngjashme, mund të shkëmbehen me njëra tjetren tek molekulat e barnave të të njëjtit grup farmakologjik. Zëvendësimi në një molekulë i një atomi ose grupi atomesh me një tjetër, që paraqet një dispozicion elektronik dhe sterik të krahasueshëm, bazohet pikërisht në konceptin e izosterisë.

Termi izosteri u fut për herë të parë nga Langmuir në 1919, ndërsa ishte duke kërkuar per lidhjet që mund të shpjegonin ngjashmërinë në vetitë fizike të molekulave joizomere. Sipas Langmuir, izosteret janë komponime apo grupe atomesh që kanë numer të njëjtë dhe vendosje të ngjashme elektronesh periferike. Ata izosterë që janë edhe izoelektrik (d.m.th., kanë ngarkesë totale të njëjtë dhe numer

Izosteria dhe veprimi biologjik

67

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

elektronesh të barabartë) mund të zotërojnë karakteristika fizike të ngjashme. Për shembull, molekulat N2 dhe CO, të dyja kanë gjithsejt nga 14 elektrone dhe janë pa ngarkesë, për pasojë zotërojnë veti fizike të ngjashme. Shëmbuj të ngjashëm janë edhe CO2, N2O; N3- e NCO- etj (Tabela 2.3).

Me shtimin e njohurive mbi strukturen molekulare, u bë e qartë se numri i elektroneve totale nuk është i mjaftueshëm për shpjegimin e sjelljes fizike të molekulave të ndryshme, pasi ndryshimet në hibridizim gjatë formimit të lidhjeve mund të çojnë në diferenca të konsiderueshme të këndeve, të gjatësive dhe polaritetit të lidhjeve të fomuara nga atome me të njëjtin numer elektronesh periferike. Bile edhe i njëjti atom mund të variojë gjërësisht përsa i përket karakteristikave strukturore dhe elektronike, kur ai bëhet pjesë e grupeve të ndryshme funksionale. Kështu, azoti është përbërës i një strukture planare tek grupi nitro, por formon majen e një strukture piramidale tek amonjaku dhe aminat.

Tabela 2.3. Disa izosterë kimik aliciklik që përdoren më shpesh

A

B

C

Atome dhe grupe monovalente 1 -CH3 -NH2 2.

-Cl -SH 3.

-Br i-propil Atome dhe grupe dyvalente 1.

-CH2S-O -NH 2.

-COCH2R -CONHR 3.

-CO2R -COSR Atome dhe grupe trivalente 1.

-CH= -NH=

-OH

-F

-Cl

Aktualisht, si izostere kimike njihen grupet atomike, të cilat, për shkak të ngjashmërive në madhësi, elektronegativitet ose stereokimi, i japin një molekule karakteristika të ngjashme fizike ose kimike. Kështu, njohja me kohë e faktit se benzeni dhe tiofeni ngjasonin në shumë nga vetitë e tyre çoi në futjen e termit “ekuivalent unazor” per grupin vinilen (-CH=CH-) dhe squfurin dyvalent (-S-), Tabela 2.4. Ishte ky koncept që çoi në zëvendësimin e atomit të squfurit te sistemi unazor fenotiazinik i neuroleptikëve me grup vinilen për të përftuar grupin e dybenzodiazepinave antidepresive (shih antidepresivët). Grupi vinilen në një sistem unazor aromatik mund të zëvendësohet edhe nga atome të tjera izostere me squfurin, si oksigjeni (furan) ose NH (pirrol); megjithatë, në të tilla raste, karakteri aromatik ulet ndjeshëm.

Izosteria dhe veprimi biologjik

68

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

Shëmbuj të çifteve izostere që zotërojnë konfiguracion sterik dhe elektronik të ngjashëm janë jonet karboksilat (-COO-) dhe sulfonamid (-SO2NH-), grupet ketonike (=C=O) dhe sulfonike (=SO2), grupet klorur (-Cl) dhe trifluormetil (-CF3). Grupet eterike dyvalente (-O-), sulfure (-S-), amina (-NH-) dhe metilene (-CH2-), megjithëse elektronikisht të ndryshëm, kanë ngjashmëri të mjaftueshme sterike sa shpesh mund të shkëmbehen me njëri tjetrin gjatë projektimit të barnave të reja.

Tabela 2.4. Shëmbuj izosterësh kimik unazor (“ekuivalentësh unazor”)

N Benzen

Piridinë

S

O

Tiofen

Furan

N

S

N H

N H Fenotiazinë

Dybenzodiazepinë S

Ciklopentan

N H Pirrol

Tetrahidrotiofen

O Tetrahidrofuran

N H Pirrolidinë

Kur, përveç ngjashmërisë së tyre fiziko-kimike, komponime të ndryshme kanë edhe disa karakteristika biologjike të përbashkëta, përdoret termi bioizosteri. Ky koncept u fut për herë të parë nga Friedman në 1951 edhe për ato komponime tek të cilat përngjasimi fiziko-kimik është mjaft i dobët, ndërsa zotërojnë të njëjtin lloj veprimi biologjik ose mundet edhe të demonstrojnë veti të kundërta biologjike (veprim antagonist), pra përgjithësisht ndërveprojnë me të njëjtin vënd njohës (regjion) të receptorit. Si rrjedhim i zgjerimit të konceptit fillestar të izosterisë, sot, në kiminë farmaceutike, me termin bioizoster njihen gupet apo molekulat që kanë ngjashmëri kimike e fizike dhe që japin efekte biologjike mjaft të krahasueshme.

Për seritë e komponimeve bioizostere me një efekt biologjik të caktuar nuk ekziston ndonjë rregull i përgjithshëm që mund të parashikojë nëse veprimi biologjik do të rritet apo do të ulet nga zëvendësimet e ndryshme, prandaj secila seri duhet të shqyrtohet veças. Disa shëmbuj të këtij lloji paraqiten në Tabelen 2.5.

Izosteria dhe veprimi biologjik

69

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme) Tabela 2.5. Shëmbuj bioizosterësh.

HO

Enver MUSTAFAJ

I

I

I X

H3N

H

O O

I

Analogë të hormonit të tiroides: X = O, S, CH2

X

OH

Fenole antibakterorë: X = S, Se, O, NH, CH2

Antihistaminikët: X = O, NH, CH2 , ndërsa tek Agjentët bllokues kolinergjik: X = -CO2-, CONH-, COS-

Kur një grup i pranishëm si një pjesë e molekulës përfshihet në një ndërveprim të rëndësishëm ose ndikon në reaksionet e grupeve fqinje, zëvendësimi izosterik nganjëherë çon në përftimin e analogëve që veprojnë si antagonist. Shëmbuj të kësaj natyre janë nga fusha e kimioterapisë antikanceroze, Tabela 2.6.

Tabela 2.6. Shëmbuj bioizosterësh nga kimioterapia antitumorale

Grupet 6-NH2 dhe 6-OH duket se luajnë një rol të rëndësishëm në ndërveprimet me formim lidhje hidrogjenore të çifteve bazike gjatë replikimit të acidit nukleik në qeliza. Zëvendësimi i tyre me grupe Izosteria dhe veprimi biologjik

70

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

izostere sulfidril, shumë më të dobëta si formuese të lidhjeve hidrogjenore, rezulton me një bllokim të pjesshëm të këtij ndërveprimi dhe me uljen e shpejtësisë së biosintezës qeliore. Në një mënyrë të ngjashme, zëvendësimi i grupit hidroksil të acidit folik (pteroilglutamik) me grup aminik çon tek aminopterina, një antimetabolit i folateve. Përveç kësaj, shtimi edhe i një grupi metil te azoti i p-aminobenzoatit jep metotreksatin, që përdoret si kimioterapik antikanceroz, kundër psoriazës dhe si imunodepresor në artritin reumtoid.

Njohja më e mirë në të ardhmen e natyrës së ndërveprimeve midis enzimave metaboluese të barnave dhe receptorëve biologjik, si dhe përzgjedhja e grupeve izostere me karakteristika të caktuara elektronike, sterike dhe të tretshmërisë do të mundësojë përgatitjen racionale të barnave me veprim përzgjedhës të lartë. Në të njëjtën kohë, rezultatet e fituara nga aplikimi sistemik i parimeve të zëvendësimit izosterik ndihmojnë kërkimet aktuale në njohjen e natyrës së këtyre receptorëve.

Vinilogjia dhe implikimet në veprimin biologjik Parimi i vinilogjisë u formulua për herë të parë nga Claisen në 1926, i cili vërejti se formilacetoni kishte veti acide të ngjashme me ato të acidit acetik. Grupi vinilik luan rolin e një kanali që përçon elektronet midis grupit karbonil dhe grupit hidroksil. I njëjti efekt shpjegon edhe aciditetin e acidit askorbik (vitaminës C), (Figura 2.14.

Figura 2.14. Formilacetoni (forma enolike) dhe vitamina C paraqesin një aciditet të krahasueshëm me acidet karboksilike (si acidi acetik).

O

O

H3C

O H

O

H3C

OH

Formilaceton

H3C

OH

Acid acetik OH

HO

HO

O

O

H

OH Acid askorbik (Vit. C)

Parimi i vinilogjisë sot shpjegohet me efektin mezomer dhe iu referohet të gjitha sistemeve të konjuguara: grupeve iminike e etinilike, unazave fenilike e heterocikleve aromatike (Figura 2.15).

Vinilogjia dhe implikimet në veprimin biologjik

71

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme) Figura 2.15. Vinilogjia dhe shtrirjet e saj

Enver MUSTAFAJ

X C

C

Vinilog Y

X

C

C

Y

X

Y

Etinolog Z X

Y

Arenolog ose ciklovinilog

X C

N

Azavinilog Y

X

Y

X

Y

Benzolog

Tashmë, në literaturen kimiko-farmaceutike gjënden shumë zbatime të konceptit të vinilogjisë, por pak prej tyre janë me interes praktik, kryesisht pasi përgatitja e vinilogëve, zakonisht, çon në komponime që janë më të ndjeshëm nga degradimet metabolike e më toksik se bari fillestar (reaktiviteti i lidhjes dyfishe të konjuguar), pa ndonjë rritje të aktivitetit.

Duhet thënë se për shkak të ndryshimeve në gjeometrinë molekulare, vinilogët shpesh paraqesin një aktivitet të paparashikueshëm. Përveç kësaj, qëndrueshmëria e pakët ndaj metabolizmit si dhe rritja përgjithësisht e helmueshmërisë, bëjnë që rëndësia e tyre per kiminë farmaceutike të jetë e vogel. Kështu, p.sh., vinilogut të acetilkolinës i mungon veprimi muskarinik dhe nuk ndikohet nga acetilkolinëesteraza.

Janë bërë të njohur nga studjues të ndryshëm vinilogët e disa barnave, si fenilbutazonit (stirilbutazoni), meperidinës, acetilkolinës etj (Figura 2.16), apo etinologët e nikotinamidit e izoniazidit, azavinilogët e oksimave, benzologët e purinave (Figura 2.17), ciklovinilogët e prokainamidit (Tabela 2.7).

Vinilogjia dhe implikimet në veprimin biologjik

72

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme) Figura 2.16. Vinilogë të fenilbutazonit, meperidinës dhe acetilkolinës

Enver MUSTAFAJ

OH

OH

H3C

H3C N

O

Fenilbutazon

O O

C 2H5

O

N

N

CH3

CH3

Meperidina (Petidina) O

N

H3C

N

Stirilbutazon

O

H3C

N

O

N

CH3 Acetilkolina

C 2H5

Vinilog H3C

CH3

H3C

O

Figura 2.17. Benzologë të adeninës

N

O

CH3

CH3 Vinilog i ACh

O

NH2

N N

NH

N

NH2

Benzolog linear

NH

N

N

NH2

Adenina

N NH2

HN N

N

N N

N

NH N

Benzologë këndor proksimal dhe distal

Përjashtim, përsa i përket qëndrueshmërisë ndaj biotransformimeve metabolike, paraqesin ciklovinilogët. Për më tepër, këta lejojnë edhe modifikimet molekulare me izomerë të pozicioneve orto, meta e para, si dhe mundësinë e ndarjes së veprimit anestezik nga veprimi antiaritmik (Tabela 2.7).

Vinilogjia dhe implikimet në veprimin biologjik

73

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme) Tabela 2.7. Ciklovinilogë të prokainamidit dhe veprimi i tyre krahasuar me prokainamidin

O

Enver MUSTAFAJ

Et N

N H

O

Et

Et

N H

H2N

CH2

N Et

H2N

Komponimi

Fuqia anestezike lokale

Veprimi antiaritmik

Prokainamidi Ciklovinilogu orto

1 ~0

1 0.17

Ciklovinilogu meta Ciklovinilogu para

47 35

0 0

Ndonjëherë parimi i vinilogjisë mund të jetë shkak i një aktiviteti kimik të paparishikueshëm me vështrim të parë të komponimit në fjalë. Kështu, për shkak të ndikimit të azotit kinolinik përmes grupit vinilog, grupi karbonil i benzopiperidoneve, ose i 3-acil-indolit, sillet kimikisht më shumë si karbonil amidik sesa si keton (Figura 2.18).

Tek 2-metoksi-p-benzokinoni reaktiviteti i grupit metoksi është i njëjtë me atë të estereve karboksilike, duke u bërë i ndjeshëm ndaj sulmit prej aminave sekondare (Figura 2.18).

Figura 2.18. Raste të një reaktiviteti kimik të paparashikueshëm të shkaktuar nga vinilogjia

O

O CH3

N CH3 N-Metil-benzopiperidon

N H 3-Acetil-indol O

O H3C +

NH H3C

H3CO O

2-Metoksi-p-benzokinoni

Vinilogjia dhe implikimet në veprimin biologjik

H3C

+ CH3OH N CH3

O

2-Dymetilamino-p-benzokinoni

74

3 ReceptorĂŤt

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Dr. Enver MUSTAFAJ

Njohuri të përgjithshme Në nivelin molekular barnat zotërojnë dy mundësi të ndryshme reagimi. Ka barna, të cilat veprimin e tyre e ushtrojnë duke u bazuar mbi një mekanizëm të thjeshtë fizik ose kimik, p.sh., duke vepruar si kripë, si bazë, si adsorbent, si tretësirë ose si lëndë osmotike aktive.

Në këtë rast nuk gjëndet ndonjë lidhje mes strukturës dhe veprimit.

Të gjitha acidet, pavarësisht nga struktura e tyre, e ulin pH; të gjitha lëndët makromolekulare të tretshme e rritin presionin osmotik; të gjitha lëndët e avullueshme të tretshme në yndyrna mund të japin narkozë. Të tilla lëndë quhen barna jospecifike, pra barna me veprim të pavarur nga struktura. Të gjitha lëndët medikamentoze jospecifuke janë vepruese vetëm në përqendrime relativisht të larta. Veprimi është i varur vetëm nga një presion i caktuar parcial ose osmotik, ose nga një përqendrim jonik i përcaktuar.

Megjithatë, tashmë në shumicën e rasteve, si barna përdorën lëndë të cilat qëllimin e tyre terapeutik e përmbushin në doza shumë të vogla (barna specifike). Për të tilla molekula ekziston një ndërvartësi e qartë mes strukturës dhe veprimit. Veprimi i tyre është i varur nga struktura. Ndryshime shumë të vogla strukturore mund të shkaktojnë një ndryshim rrënjësor në veprimin farmakologjik. Kështu ndodh, p.sh., në rastin e morfinës, veprimi analgjezik i saj humbet plotësisht kur grupi N-metil zëvëndësohet me një N-alil. Në përgjithësi, mund të thuhet se shumica e antagonistëve kanë lidhje shumë të afërta srukturore me agonistët. Tek barnat, ku veprimi është i varur nga kiraliteti i strukturës, gjënden enantiomerë me fuqi veprimi parimisht të ndryshme. P.sh., (S)()-propranololi vepron duke i bllokuar βreceptorët adrenergjik 100 herë më fort sesa (R)(+)-propranololi.

Edhe më të theksuara janë ndryshimet në veprim tek barbituratet kirale të C5-dyzëvendësuara dhe N-alkiluara. Në këtë grup njëri enantiomer vepron si hipnotik, ndërsa tjetri lehtëson konvulsionet.

Një sjellje e ngjashme kohët e fundit është gjetur edhe tek 1,4dyhidropiridinat kirale të tipit nifedipinë, ku, njëri enatiomer ka veti bllokuese për kanalet e Ca, ndërsa tjetri i aktivizon ato.

Dukuritë e përshkruara më lart mund të kuptohen vetëm nëse supozohet se në regjionin fiziologjik përkatës funksionojnë struktura të trupëzuara specifike, të cilat shërbejnë si partnere lidhëse të barit.

Për këto strukrura është diskutuar deri nga fundi i shekullit të XIX,

Njohuri të përgjithshme

77

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

ndersa sot prania e tyre është konfirmuar edhe eksperimentalisht.

Ato janë quajtur receptorë dhe janë përkufizuar si më poshtë: Receptorët janë proteina të lokalizuara në membranen plazmatike ose berthamen e qelizava bimore e shtazore, të cilat, përmes lidhjeve me mesazherët kimik specifik (neurotransmetues, hormon, bar), marrin një sinjal ndërqelizor dhe këtë sinjal mund t’a shndërrojnë në një përgjigje stimuluese për qelizen. Kjo përgjigje stimuluese mund të jetë një ndryshim i madhësive fizike (potencialit elektrik, kontraktimit etj.) ose madhësive kimike (transportit të lëndëve, biosintezës etj.).

Në vitet e fundit janë zbuluar një sërë receptorësh proteinik.

Pjesërisht, bëhet fjalë për receptor të neurotransmetuesve (acetilkolinë, noradrenalinë, dopaminë, serotoninë, histaminë, adenozinë, acid -aminobutirik) ose hormoneve (insulinë, steroide, tironinë). Po kështu, janë zbuluar receptor thjesht medikamentoz (receptor benzodiapezik, 1,4-dyhidropiridinik). Por, për këtë grup receptorësh supozohet se, në parim, duhet të ekzistojnë edhe ligandët fiziologjik të tyre, sikurse u provua me zbulimin e enkefalinave ligandëve fiziologjik të receptorëve morfinik.

Nderveprimet bar-receptor dhe ndertimi molekular i receptorëve Megjithëse njohuritë mbi ndërtimin hapsinor të rajoneve lidhëse të receptorit akoma edhe sot janë mjaft të kufizuara, megjithëse përfytyrimi mbi to ka filluar të bëhet më konkret. Gjatë viteve të fundit janë bërë përparime të jashtëzakonshme në kërkimet biokimike për receptorët. Për këtë ka kontribuar edhe zhvillimi i shpejtë i metodave teorike ndihmëse të modelimit molekularë (përdorimi i kompjuterave me programe grafike tridimensionale), kështu që, idetë mbi mekanizmat molekular të veprimit të lëndëve janë bërë më të qarta.

Shumica e rezultateve të paraqitura mbi kërkimet strukturore të receptorëve janë nxjerrë në rrugë të tërthortë. Konkluzionet mbi strukturën e receptorit rezultojnë, p.sh., nga përcaktimi i grupeve farmakofore të një klase lëndësh medikamentoze, për të cilat receptori duhet të paraqitet si sipërfaqe lidhëse komplementare. Për lidhjen specifike të lëndës vepruese (mesazherit primarë) me Nderveprimet bar-receptor dhe ndertimi molekular i receptorëve

78

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

molekulen fiziologjike tek proteina receptore luajnë rol aminoacidet polare, si lizinë, argininë, acidet glutaminik dhe asparaginik, si dhe histidina, triptofani ose metionina. Aminoacidet polare janë të vendosura, kryesisht, në sipërfaqe të proteinës dhe në këtë mënyrë paraqiten si partner lidhës. Mbi bazën e këtyre njohurive për strukturën parciale thelbësore të receptorit, mund të përgatiten të ashtuquajturat “skica” të receptorit dhe më tej, përmes tyre, mund të përshkruhet harta-model e vendit lidhës të receptorit. Në të vertetë, përfytyrimi figurativ mbi harten-model të receptorit, parimisht nuk mund të jetë i plotë përderisa nuk mund të përfytyrohet fleksibiliteti (përshtatja) konformacional i barit dhe i receptorit. Vetëm përshtatja dhe transformimi dinamik i të dy partnerëve reagues mund të luajë rol vendimtar në inicimin e efekteve biologjike. Molekulat, të cilat vetëm sa lidhen me receptorin, pa iniciuar ndonjë ndryshim specifik, pra pa shkaktuar ndonjë përgjigje biologjike, do të quhen antagonistë (bllokues të receptorit). Agonistë (aktivizues të receptorit) do të quhen lëndët që, krahas afinitetit për receptorin, zotërojnë edhe aktivitet intrinsik (aktivitet i brendëshëm, i qënësishëm). Me aktivitet intrinsik kuptohet aftësia molekulave të një lënde për të ndërvepruar me receptorin dhe shkaktuar një ndryshim specifik të vetive fiziko-kimike (konformacionit, shpërndarjes së ngarkesave) të receptorit, ndryshim që është i domosdoshëm për prodhimin e një sinjali biologjik. Antagonistët, të cilët bllokojnë drejtpërdrejt një vend lidhës të receptorit, do të quhen antagonistë konkurues. Bllokimi i një receptori mund të ndodhë edhe përmes ndikimit allosterik. Kështu, mundet që nga ndërveprimi i rajoneve të tjera të proteinës receptore, me lëndë vepruese të veçanta, vendi lidhës aktiv i receptorit të ndryshojë aq shumë saqë aktivizuesit (agonistët) nuk mund të lidhen dhe/ose nuk mund të iniciojnë ndonjë efekt. Të tilla lëndë vepruese do të quhen antagonistë jokonkurues ose allosterik.

Një vështirësi e veçantë për kiminë e proteinave receptore, krahasuar me atë të proteinave enzimatike, qëndron në faktin se receptorët janë, kryesisht, proteina membranore, të cilat e humbasin funksionin e tyre me largimin nga mjedisi lipidik i membranës. Vitet e fundit, në sajë të zhvillimit të vrullshëm të metodave të teknologjisë gjenetike, është arritur të sqarohen sekuencat e aminoacideve të një numri neurotransmetueshish, si dhe janë bërë të njohura sequencat (renditjet) e aminoacideve të disa proteinave receptore. Megjithatë, deri tani nuk ka patur ndonjë rast të suksesshëm ku të jetë sqaruar plotësisht struktura tridimensionale ose mekanizmat molekular të receptorit. Parashikimi fillimisht dhe njohja e strukturës sekondare të

Nderveprimet bar-receptor dhe ndertimi molekular i receptorëve

79

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

receptorëve proteinik, si dhe sqarimi i rrugës së transmetimit të sinjalit, ka bërë të mundur klasifikimin e receptorëve në dy familje të mëdha: 1. Receptorët e kanaleve jonik të kontolluar nga ligandët 2. Receptorët e bashkuar me G-proteinen3 Një familje të tretë.pak më të vogel, formojnë receptorët e hormoneve steroidike, të cilët, sipas njohurive më të reja, duhet të gjënden drejtpërdrejt në bërthamën qelizore.

Me anë të mikroskopisë elektronike, tashmë është bërë e njohur struktura terciare e segmenteve transmembranore të receptorëve që bashkohen me G-proteinen. Nga kërkimet në këtë fushë është dhënë një organizim i supozuar i proteinës receptore në membranën qelizore. Pranohet si postulat se vargjet e aminoacideve e depërtojnë (përshkojnë tejpërtej) 7 herë membranën qelizore. Segmentet transmembranore, të përbërë secili nga 20-28 aminoacide, janë me natyrë shumë hidrofobe dhe, me një probabilitet të madh, zotërojnë një ndërtim α-heliks (Fig.3.1).

Receptorët neurotransmetues-lidhës të G-proteinës, zotërojnë një parim të përbashkët për dhënjen e sinjalit: formimin e një kompleksi të trefishtë agonist/receptor/proteinë rregulluese e guanidinë nukleotidit, i cili shkakton shkëmbimin e GDP së lidhur te G-proteina me një GTP. Në këtë gjëndje të ndryshuar, G-proteina do të mund të çiftëzohet me enzimen efektore, një proteinë tjetër membranore.

Ndërmjet receptorëve të veçantë ekzistojnë ndryshime, nga njëra anë në llojin e G-proteinave (këto mund të veprojnë si stimulues (Gs) ose si inhibuese (Gi) mbi enzimën efektore) dhe nga ana tjetër, në llojin e enzimës efektore, përkatësisht adenilatciklazë ose fosfolipazë C.



Të dy këto familje i përkasin grupit të proteinave membranore, d.m.th. receptori është, së paku pjesërisht, i inkluduar në shtresën lipidike të membranës qelizore. 

G-proteinë= proteinë rregulluese e guadinë nukleotidit.

Nderveprimet bar-receptor dhe ndertimi molekular i receptorëve

80

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

Figura 3.1. Struktura skematike e një receptori neurotrans-metues që bashkohet me G-proteinen.

Regjionet α-heliks paraqiten të vendo-sura transmembranor në shtresën dyfish fosfolipidike (kokë-vijë zikzak). Proteina ekspozon tri regjione të lakuara jashtëqeli-zore dhe tri brëndaqe-lizore. Vendi lidhës me G-proteinën lokalizohet në lakoren e tretë brënda-qelizore.

Gjatë aktivizimit të adenilatciklazës, nëpërmjet transformimit të ATP, shkaktohet një rritje e përqendrimit brëndaqelizor të 3’,5’-AMP-c (ciklike). Ndërsa aktivizimi i fosfolipazës C ka si rrjedhim një reaksion katalitik ku fosfatidil-inozitol-difosfatit (PIP2) shndërrohet në D-myoinozotol-1,4,5-trifosfat (IP3) dhe dyacilglicerol (DG).

Brënda një familje receptorësh mund të takohen dy tipe të ndryshme, p.sh., njëri tip mund të jetë aktivizues i fosfolipazës C dhe tjetri të shërbejë si mesazher sekondar. Kështu, receptori 5-HT2 i përket tipit të receptorëve aktivizues të fosfolipazës C, ndërsa receptori 5-HT1a shfrytëzon AMP-ciklike si mesazher sekondar.

Ndërtimi hapsinor dhe mënyra e funksionimit të receptorëve të kanaleve jonik vazhdon të jetë akoma i panjohur, megjithëse sekuencat e aminoacideve edhe për këtë lloj receptorësh tashmë janë bërë të njohura. Në efektorët (ligandët) e receptorëve të kanaleve jonik, të kontrolluara nga ligandët, bëjnë pjesë, krahas acetilkolinës (efekti në receptorët nikotinik) e acidit gamaamino-butirik (GABA), edhe benzodiazepinat dhe 1.4-dyhidropiridinat. Modulimi i fluksit jonik ka një ndikim të drejtpërdrejtë në transmetimin e mëtejshëm të ngacmimeve nervore.

Nderveprimet bar-receptor dhe ndertimi molekular i receptorëve

81

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

Përshkrimi matematikor i ndërveprimit bar-receptor Nëse ndërveprimi në nivel molekular mes barit dhe receptorit supozohet se ndodh sipas konceptit klasik (teorisë klasike) të okupimit, të dhënë nga Clark, është i mundur edhe një pershkrim matematikor i lidhjeve ndërmjet përqëndrimit të barit dhe pergjigjes biologjike. Në bazë të teorisë së okupimit, molekulat e barit ndërveprojnë me vënde lidhëse identike e të pavarura të receptorit, i aktivizojnë ato, duke çuar në një përgjigje biologjike që është proporcionale me shumën e komplekseve të formuara bar-receptor.

Përgjigja biologjike ndërpritet kur këto komplekse shpërbashkohen.

Pra, formimi i komplekseve bar-receptor ngjason me ndërveprimin mes një enzime dhe substratit të saj. Si rrjedhim, është e mundur që trajtimi matematikor i realizuar për ndërveprimin mes një enzime dhe substratit, nga Michaelis dhe Menten, të shfrytëzohet edhe për trajtimin e lidhjes së barit me receptorët. Meqënëse formimi i komplekseve bar-receptor është një fenomen i rikthyeshëm, përshkimi i tij matematikor mund të bazohet në ligjin e veprimit të masave, pra është i vlefshëm ky ekuacion i thjeshtë reagimi: R + A

k1 k2

RA

Ku A = bari, R = receptori dhe RA = kompleksi receptor-bar, k1 = konstantja e shpejtësisë së formimit të kompleksit dhe k2 = konstantja e shpejtësisë së shpërbashkimit të kompleksit. Kur arrihet ekuilibri, reaksionet në të dy drejtimet ecin me shpejtësi të barabarta (v1 dhe v2), si rrjedhim ekuacionet korresponduese mund të shkruhen: v 1  k 1  (cR  cA) v 2  k 2  cRA

k 1  (cR  cA)  k 2  cRA

cR  cA k 2   KA cRA k1

(Ekuacioni 3.1)

Shprehja KA është konstantja e shpërbashkimit të kompleksit barreceptor. 1/KA është konstantja e bashkimit të kompleksit.

Përqëndrimi total i receptorëve (cRt) jepet nga shuma e Përshkrimi matematikor i ndërveprimit bar-receptor

82

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

përqëndrimeve të receptorëve të lirë dhe atyre të okupuar, si rrjedhim: cRt = cR + cRA

(Ekuacioni 3.2)

Duke e inkuadruar këtë shprehje në Ekuacionin 3.1. fitohet Ekuacioni 3.3: (cR t  cRA )  KA cRA

(Ekuacioni 3.3)

Meqenëse interes paraqet përqëndrimi i komleksit bar-receptor cRA, atëherë mund të transformohet Formula 2.3 që të dalë e lirë cRA cR t  cA cRA  cA   KA cRA cRA

cRA 

cRt  KA   1   cA 

cR t  cA  (K A  cA) cRA cRA 

cR t  cA  (K A  cA)

cR t  cA K  cA A  1  cA 

(Ekuacioni 3.4)

Kur përqendrimi i receptorëve të okupuar, nga të cilët varet efekti i barit, barazohet me përqëndrimin total të receptorëve, pra kur të gjithë receptorët janë të okupuar, atëherë do të arrihet efekti maksimal i barit (Emaks). Kur janë të okupuar 50% e tyre do të arrihet 50% e efektit maksimal. Pra, ekziston një proporcionalitet linear mes përqendrimit të receptorëve të okupuar dhe efektit (E): E ~ cRA. Faktori i proporcionalitetit do të përshkruhet si aktivitet intrinsik (α).

Kjo madhësi mbështet faktin e vëzhguar se lëndët vepruese, të cilat atakojnë të njëjtin receptor, nuk mund të iniciojnë të gjitha një efekt maksimal të barabartë. Ekuacioni 3.4 duhet që të zgjerohet edhe me faktorin α, i cili përfaqëson aktivitetin intrinsik relativ: E    cRA 

  cR t  KA   1   cA 

Përshkrimi matematikor i ndërveprimit bar-receptor

(Ekuacioni 3.5)

83

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

Kur okupohen të gjithë receptorët, pra kur cRt, dotë rezultojë: E maks    cR t

(Ekuacioni 3.6)

Ekuacioni 3.5 mund të formulohet edhe ndryshe: E

E maks  KA   1   cA 

(Ekuacioni 3.7)

Ky barazim shpreh në mënyrë të përgjithme dhe të thjeshtuar lidhjen mes një bari dhe efektit të iniciuar prej tij.Gjatë këtyre trajtimeve është lënë pa u përmëndur fakti se, midis procesit të lidhjes së barit dhe efektit të vlerësuar fiziologjk, rrjedhin një kaskadë reaksionesh akoma të panjohura plotësisht. Këto reaksione do të përmblidhen së bashku në konceptin e “transferimit të stimulit” (transferim i ngacmimit). Nga Formula 3.6 mund të nxirret α:



E maks cR t

Përqëndrimi total i receptorëve është një koncept fiktiv (i sajuar) dhe, si rrjedhim, mund të shkruahet në mënyrë të thjeshtuar cRt = 1. Nga këtu, për aktivitetin intrinsik rezulton shprehja:  = Emaks

(Ekuacioni 3.8)

Si rrjedhim, aktiviteti intrinsik (α) i një bari karakterizohet si një efekt maksimal i mundshëm. Vlera më e madhe e mundshme është α = 1; α = 0.5 nënkupton se një bar me veprim të fuqishëm arrin vetëm 50% të efektit maksimal të mundshëm. Sa më i madh të jetë afiniteti i një molekule të barit për receptorin, aq më i vogël është përqëndrimi i domosdoshëm për të arritur 50% të veprimit maksimal (Emaks). Ky përqendrim do të përshkruhet si cA50. Bazuar në këto përcaktime, në përqendrimin cA50 do të okupoheshin ekzaktësisht 50% e receptorëve: cR = cRA = cRt/2 Dhe nga Ekuacioni i mësipërm 3.1 rrjedh Ekuacioni 3.9: cA50 = KA

Përshkrimi matematikor i ndërveprimit bar-receptor

(Ekuacioni 3.9) 84

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

Pra, përqendrimi i barit, i cili shkakton 50% të efektit maksimal, është një masë për konstanten e shpërbashkimit të kompleksit barreceptor. Sa më e madhe cA50 përkatësisht edhe KA, aq më i vogel është afiniteti i barit për receptorin. Vlera reciproke e KA, KA-1 = 1/KA, jep afinitetin e një bari. Ajo jepet zakonisht në mënyrë logaritmike:

log K A1   log K A   log cA 50  pD2 Kryesisht përdoret logaritmi dhjetor negativ i afinitetit, i cili shënohet me simbolin pD2. Sa më e madhe vlera e pD2, aq më i madh është afiniteti i barit në fjalë. Vlera e pD2 përdoren vetem kur flitet për agonistët. Ndërsa konstantet e afinitetit për antagonistët konkurues shënohen si vlera pA2. Ato kanë domethënje analoge dhe përcaktohen si logaritëm dhjetor negativ i përqendrimit molar të antagonistit, i cili bën të domosdoshëm dyfishimin e pëqendrimit të agonistit, kur synohet ruajtja e efektit maksimal të këtij të fundit.

Si përfundim, duhet të jetë e qartë se këto llogaritje matematikore janë veçanërisht të përshtatshme për eksperimentet in vitro të ndërveprimit bar-receprtor, por nuk janë gjithnjë të përshtatshme për preparatet organike ose për studimet në kafshë eksperimentale pasi, siç do të shihet në paragrafet pasues, ekzistojnë mjaft fenomene të tjera në ndërveprimin bar-receptor që nuk mund të shpjegohen thjesht me teorinë klasike të okupimit.

Teoritë mbi receptorët Për të përshkruar fenomenet molekulare që ndodhin gjatë formimit të një kompleksi bar-receptor u shtjelluan dy koncepte (teori) të kundërta, teoria e okupimit dhe teoria e shpejtësisë. Si një përpjekje për të kapërcyer paaftësitë dhe mangësitë e tyre më vonë u zhvillua edhe teoria e përshtatjes së indikuar. Ndërsa, në të ashtëquajturit modele në dy gjendje tentohet të përshkruhen skematikisht gjëndja e receptorëve para dhe pas ndërveprimit me agonistët dhe antagonistët.

Teoria e okupimit Sikurse u tha edhe më lart, bazë e teorisë së okupimit, e cila u shtjellua nga Clark dhe Gaddum, është idea se ndërmjet numrit të receptorëve të okupuar dhe madhësisë së stimulimit (ngacmimit) të Teoritë mbi receptorët

85

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

inicuar ekziston një lidhje linare. Transferimi i mëtejshëm i stimulimit mund të çojë në një efekt të matshëm farmakologjik linear ose jolinear. Përshkrimi sasior i këtyre lidhjeve (ndërvartësive) mund të sigurohet nga ligji i veprimit të masave (shih paragrafin e mësiperm).

Në kuardin e kësaj teorie është e mundur që si agonistët ashtu edhe antagonistët të zotërojnë afinitet të krahasueshëm. Antagonistëve iu mungon fare aktiviteti intrinsik (α = 0), ndërsa agonistët shfaqin një aktivitet intrinsik të ndryshëm prej zeros (α>0).

Teoria e shpejtësisë Teoria e shpejtësisë u shtjellua nga Paton. Ajo jep një ide krejtësisht tjetër mbi dukuritë molekulare tek receptori. Sipas kësaj teorie, stimulimi iniciohet gjatë procesit të formimit të kompleksit barreceptor. Madhësia e stimulit të iniciuar varet nga shpejtësia e shpërbashkimit të kompleksit bar-receptor, pra ajo është krejtësisht e pavarur nga numri i receptorëve të okupuar. Agonistët mund të formojnë vetëm lidhje të dobëta me receptorin, kështu që të dy (agonisti dhe receptori) kanë mundësi të reagojnë me njëri tjetrin, në mënyrë të përsëritur, shpesh herë. Ndërsa antagonistët, të cilët kanë një afinitet të lartë për receptorin, e bllokojnë atë.

R + A

k1 k2

RA

Ndërkohë që afiniteti për receptorin edhe në teorinë e shpejtësisë përcaktohet mbi bazën e konstantes së bashkimit (asocijimit) të komleksit bar-receptor, aktiviteti intrinsik, në ndryshim nga teoria e okupimit, këtu identifikohet me konstanten e shpejtësisë së shpërbashkimit të kompleksit bar-receptor.

Teoria e përshtatjes së induktuar Teoria e përshtatjes së induktuar, fillimisht e shtjelluar nga Koshland për enzimat, thotë se morfologjia e një regjioni lidhës nuk është e thënë të jetë patjetër, që në fillim, komplementare me konformacionin e ligandit (p.sh., barit). Bazuar në këtë teori, një ndërveprim fillestar i pjesshëm mes barit e receptorit bën të mundur një shkrirje (modelim) plastike të dyanshme, të ligandit dhe të receptorit. Pra, nga ndërveprimi fillestar iniciohet një përshtatje reciproke (përshtatje konformacionale e indikuar). Më tej, ndryshimi konformacional i receptorit transmetohet si një sinjal biologjik.

Teoritë mbi receptorët

86

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

Megjithëse ky model nuk mbështetet mbi një trajtim matematikor të të dhënave mbi lidhjen e ligandit me receptorin, ai e ndryshon idenë tonë mbi këtë lidhje, duke eliminuar konceptin e ngurtë dhe të vjetëruar të teorisë së “bravës dhe çelësit” të kohëve të mëparshme.

Modelet dy-gjëndjesh të receptorëve Ndërkohë që ndërveprimi mes agonistit dhe receptorit çon në një aktivizim, mundet që edhe molekula antagoniste të vendoset tek receptori dhe, për pasojë, të mos ndodhë inicimi i stimulit. Për sqarimin e kësaj dukurie janë dhënë disa hipoteza, tri prej të cilave do të shtjellohen më poshtë. E përbashkëta e tyre është supozimi për ekzistencën e receptorëve në dy gjendje të ndryshme, njëra është gjendja inaktive ose e qetësisë dhe tjetra gjëndja aktive. Si rrjedhim, ato njihen edhe si modelet në dy gjëndje.

Sipas autorëve (Monod-Vyman-Changeux), të cilët e shtjelluan të parët hipotezën për dy gjendjet, përpara se të ndërhyjë ndonjë ligand, receptorët e të dy gjëndjeve ndodhen në barazpeshë (ekuilibër) si në Figuren 3.2.

Fig.3.2. Mekanizmi Monod-Vyman-Changeux i receptorëve në dy gjëndje.

Një agonist (katrori i vogel) mund të lidhet vetëm me formën aktive të receptorit (drejtkëndëshi i madh). Pas lidhjes së agonistit me receptorin aktiv, ekuilibri i mëparshëm prishet dhe pason një kalim i gjëndjeve inaktive në ato aktive, deri në arritjen e qëndrueshmërisë, pra një ekuilibri të ri. Një antagonist (trekëndëshi i vogel) mund të Teoritë mbi receptorët

87

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

lidhet vetëm me formen inaktive (e qetësisë) të receptorit. Kjo parandalon krijimin e mëtejshëm të formave aktive. Nga autorët e mësipëm, fillimisht, ky model u shtjellua për të dhënë konceptin mbi proteinat allosterike.

Të dy modelet e mëposhtme për receptorin në dy gjendje të cilat përpiqen, të ilustrojnë fenomenin e antagonizmit (Figura 3.3 dhe Figura 3.4), janë në përputhje me mekanizmin e përshtatjes së indikuar të Koshland. Forma aktive e receptorëve krijohet në moment, vetëm gjatë lidhjes së agonistëve dhe nuk ndodhet e pranishme që përpara bashkëveprimit.

Në rastin e antagonistëve konkurues, si agonisti ashtu dhe antagonisti mund të lidhen tek receptori inaktiv. Ata kanë mundësi që të zhvendosen reciprokisht, në vartësi të përqëndrimit të tyre momental. Vetëm agonisti është në gjendje të aktivizojë receptorin dhe, në këtë mënyrë, të iniciojë një stimul. Përveç afinitetit për receptorin, agonisti zotëron edhe aktivitet intrinsik. Natyrisht, edhe sipas këtij modeli, antagonistët kanë afinitet për receptorin, por atyre u mungon aktiviteti intrinsik.

Modeli i tretë dy gjendjesh përshkruan mënyrën e veprimit të antagonistëve jokonkurues. Agonisti dhe antagonisti, edhe në këtë rast, lidhen me formën inaktive të receptorit, por në dy vende (regjione) lidhëse të veçuara. Pas lidhjes së antagonistit, bllokohet vendi i lidhjes për agonistin (Figura 3.4). Edhe nëse rritet përqëndrimi i agonistit, receptori nuk mund të aktivizohet prej tij.

Fig.3.3. Modeli dygjëndjesh dhe antagonizmi konkurues

Teoritë mbi receptorët

88

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

Fig.3.4. Modeli dygjëndjesh dhe antagonizmi jokonkurues

Në përfundim, duhet të jetë e qartë se jo të gjithë mekanizmat e veprimit antagonist mund të kuptohen me modelet e përshkuara më lart, pasi nuk ndodh gjithmonë që antagonisti të bllokojë lidhjen e agonistit. Është gjithashtu e mundur që antagonisti të frenojë një proces të transferimit të stimulit pas komandimit të tij, p.sh., fluksin jonik përmes një kanali të hapur jonik, ose çiftëzimin mes vendit lidhës të transmetuesit dhe kanalit jonik, pra të frenojë hapjen e kanaleve jonik. Disa anestezikë lokal shfaqen si mbyllës të kanaleve jonik të hapur paraprakisht, duke i bllokuar ato.

Teoritë mbi receptorët

89

4 Transporti membranor i barnave

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

Njëra ndër fazat e farmakokinetikës, e cila kushtëzon dhe përcakton në mënyrë të konsiderueshme veprimin farmakologjik të lëndës vepruese, është transporti i saj prej vëndit të aplikimit deri tek objektivi -receptori në organin efektor. Dihet se mundësia dhe mënyra e transportit të lëndës do të varet, nga njëra anë, prej karakteristikave të vet lëndës, si tretshmëria e koeficientët e ndarjes (raporti hidrofilitetit/lipofilitetit), polarizueshmëria, shkalla e jonizimit etj, por, nga ana tjetër, ajo do të varet edhe nga struktura e natyra kimike e membranave biologjike përmes të cilave realizohet transporti i saj. Në këtë rast fjala është kryesisht për membranat e qelizave epiteliale të traktit gastro-intestinal dhe të kapilarëve të gjakut, por edhe për membranat e qelizave të tjera mukozale apo të lëkurës nëpër të cilat është e ‘detyruar’ të kalojë molekula medikamentoze. Ndonjëherë, kur objektivi ndodhet në berthamen qelizore, molekula vepruese duhet të kalojë jo vetëm membranat qelizore, por edhe ato të berthamës së saj.

Si konkluzion, për të qënë sa më racional në projektimin e molekulave të reja medikamentoze është e domosdoshme më parë të njihet mënyra dhe mekanizmat e transportit të barit, çka dikton një rishqyrtim të njohurive bazë mbi ndërtimin e funksionimin e membranave dhe mekanizmat e transportit të lëndëve, në përgjithësi.

Struktura e membraneve biologjike Ashtu sikurse u përmend edhe më lart, membranat biologjike luajnë një rol të rëndësishëm në përcaktimin e një efekti biologjik të caktuar, pasi barit, për të arritur tek vendi i veprimit, i duhet të kalojë të paktën një dhe në shumicën e rasteve disa membrana. Nga këndvështrimi kimik, mund të thuhet se membranat janë të ndërtuara vetëm nga dy klasa kimike: nga proteinat dhe nga yndyrnat. Proteinat, kur ato funksionojnë edhe si enzima, mund t’i japin membranave veçori funksionale specifike (p.sh., membrana e mitokondrive), ndërsa yndyrnat janë përgjegjëse për vetitë strukturore të veçanta të membranave dhe përcaktojnë, në një masë të konsiderueshme, përshkueshmërinë e tyre.

Tashmë njihen dhe pranohen disa modele strukturore të membranave, njëri prej të cilëve, i dhënë që në vitet ’30 nga Darson dhe Danielli, paraqitet në Figuren 4.1. Megjithëse është një model skematik dhe nuk pasqyron të gjitha vetitë e mebranave, ai

Struktura e membraneve biologjike

93

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

prapëseprapë edhe sot jep konceptin themelor për membranat. Sipas këtij modeli, ndërtimi i membranës realizohet nga dy shtresa paralele yndyrore (lipidike) me vendosje laminare. Secila shtresë përbëhet nga molekula me natyrë yndyrore, njëri skaj i të cilave ka karakter hidrofob dhe tjetri është hidrofil. Regjioni hidrofob është apolar, ndërsa regjioni hidrofil, me bazë ngarkesat jonike, ka karakter polar.

Strukturat lipidike laminare vendosen me pjesët apolare përkundrejt njëra tjetrës dhe si rrjedhim, sipërfaqet polare kanë kontakt me mjedisin ujor të faqes të jashtme dhe të brendshme.

Figura 4.1. Skemë e strukturës membra-nore sipas Darson & Danielli (modeli-sanduiç)

Në shumicën e membranave regjioni polar përbëhet nga acide yndyrore me varg të gjatë; dy nga këto acide, me anën e grupeve karboksilike, esterifikohen me një molekulë glicerinë, ndërsa grupi i tretë hidroksil i pro-glicerinës esterifikohet me të ashtuquajturen kokë polare, e cila përbëhet nga kolina e fosforiluar. Në fundin kuaternar (grupi trialkilamonium) nganjëherë ndodhet edhe një molekulë kolesterol, ose sterol tjetër (si p.sh., tek mykrat), i cili ka si kufizues grupin hidroksil. Të dy zonat polare mbulohen nga një shtresë monomolekulare proteinike, e cila e mbështjell shtresën lipidike gjithandej, bile edhe në brendësi të poreve membranore të mbushura me ujë. Poret (ose kanalet) membranore e ndërpresin vënde-vënde sipërfaqen uniforme të membranës (Figura 4.2).

Struktura e membraneve biologjike

94

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

Figura 4.2. Përbërja kimike dhe struktura molekulare e një shtrese membranore

Sipas një modeli më të ri të dhënë nga Wallach dhe Zahler, të quajtur modeli-mozaik, pranohet se shtresat proteinike mbi mbaresat polare nuk janë monomolekulare por përbëhen nga grumbullime (tapa) proteinike në formë globulash, të cilat i përshkojnë tej për tej membranën. Kjo formë ndërtimi njihet si modeli mozaik i ndërtimit dhe paraqitet në Figura 4.3.

Fig.4.3. Modeli mozaik i një membrane sipas Wallach & Zahler

Sido që të jetë mënyra e ndërtimit të membranës, është me rëndësi fakti se lidhja mes yndyrnave dhe proteinave bazohet në forcat van der Waals dhe në ndërveprimet hidrofobe. Eksperimentalisht vertetohet qartë se lidhjet kimike me energji më të lartë nuk janë shumë të pranishme dhe nuk luajnë ndonjë rol të rëndësishëm në strukturen membranore. Kjo rezulton nga fakti se, me anë të një tretësi organik, yndyrnat mund të ekstraktohen shumë lehtë nga membranat biologjike, duke u tretur dhe larguar prej tyre. Pra, membranat nuk kanë një strukturë të fortë dhe të përcaktuar, ato praqesin një gjëndje kristalore të dobët që mund të transformohet në forma të tjera kristalore, duke ndryshuar edhe strukturën e tyre.

Struktura e membraneve biologjike

95

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

Kjo strukturë e dobët molekulare mund të prishet nga molekula masive ose gjatësore, të afta për të formuar lidhje të shumta hidrofobe (energji e lartë për njësi mol), apo edhe hidrogjenore, me molekulat membranore. Kështu, antibiotikët polipeptidik e polienik e dezintegrojnë këtë strukturë të dobët, duke prishur membranen dhe dëmtuar qelizen mikrobike.

Struktura e membranave e përshkuar më lart e bën të qartë se përse është i lehtë kalimi nëpër to i lëndëve lipofile hidrofobe, ndërkohë që për të gjitha lëndët polare dhe jonike membranat paraqiten si pengesa të pakalueshme. Lëndëve polare dhe jonike i përkasin, në një pjesë të madhe, lëndët e rëndësishme për proçesin jetësor të organizmit, siç janë jonet inorganike, aminoacidet dhe karbohidratet.

Për transportin e tyre përmes membranave organizmi ka krijuar një seri mekanizmash të transportit aktiv specifik, ndërkohë që për shumicen e barnave polare këto rrugë transporti janë të mbyllura.

Barnat mund t’i kalojnë membranat dhe të arrijnë receptorin vetëm nëse ato janë kimikisht dhe strukturalisht të ngjashme me substratet ushqyese (jone inorganike, aminoacide apo sheqerna), ose nëse ato përmbushin karakteristikat për një transport pasiv dhe kjo na çon në shqyrtimin e llojeve dhe mekanizmave të transportit të barnave. Edhe për barnat, dy janë tipet kryesore të transportit: transporti pasiv dhe transporti aktiv, ndërsa difuzioni i lehtësuar dhe absorbimi korpuskular përbëjnë forma më të rralla dhe specifike.

Transporti pasiv i barnave, mekanizmat e tij Transporti pasiv është mënyra më e zakonshme për transportin e shumicës së barnave. Kjo formë transporti realizohet përmes disa mekanizmash, si difuzioni i thjeshtë pasiv i lëndëve, përthithja në formen e çifteve jonike dhe difuzioni përmes poreve membranore.

Difuzioni pasiv Rolin më të rëndësishëm në transportin e barnave në përgjithësi e luan difuzioni i thjeshtë pasiv. Me difuzion pasiv kuptohet udhëtimi përmes membranave i një lënde të tretshme në ujë dhe në yndyrna.

Veçori dalluese e këtij mekanizmi transportues është se ai mund mund të ndodhë vetëm në drejtim të një përqëndrimi më të ulët dhe se ky mekanizem çon në vendosjen e një ekuilibri përqëndrimi në të dy anët e membranës. Në këtë rast nuk arrihet patjetër një gjendje Transporti pasiv i barnave, mekanizmat e tij

96

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

ngopje. Sasia e transportuar varet vetëm nga gradientët e përqendrimit ndërmjet anës së jashtme dhe anës së brëndshme të membranës. Ligji i Fikut e përshkruan matematikisht këtë dukuri si më poshtë:

Vd 

Sm K d (C j  Cb ) Dm

Ku: Vd =shpejtësia e difuzionit; Sm =sipërfaqja e membranës; Dm =trashësia e membranës; Kd =koefiçienti i difuzionit të barit; (Cj - Cb) =gradienti i përqendrimit (diferenca mes përqëndrimit jashtë dhe brënda membranës).

Koefiçienti i difuzionit influencohet para së gjithash nga koefiçienti i ndarjes (Knd) lipid/ujë i një lënde, por edhe madhësia e molekulës. Sa e më e lartë tretshmëria në lipide, aq më e madhe është sasia e lëndës që kalon përmes membranave.

Për barnat me veti acide ose bazike duhet të merret në konsideratë edhe vlera e pH të fazës ujore. Ajo influencon në mënyrë vendimtare në kalimin e membranës, meqënëse vetëm forma e pajonizuar është e tretshme në yndyrna dhe si rrjedhim, mund ta kalojë membranën. Për këtë arsye barnat acide përthithen nga stomaku dhe ato bazike përthithen më mirë nga zorrët.

Absorbimi i çifteve jonike Një rast të veçantë të transportit pasiv paraqet absorbimi i çifteve jonike. Ky mekanizem ecën sipas të njëjtit ligj të difuzionit pasiv pasi, por realizon transportin e lëndëve jonike thuajse të patretshme në yndyrna. Sipas Higuchit, mekanizmi i transportit për komponimet jonike të amoniumit kuaternar dhe acidet sulfonike, të cilat thuajse ndjekin ligjin e difuzionit pasiv, mund të kuptohet vetëm nëse pranohet se këto komponime jonike formojnë me anionet, ose përkatësisht me kationet e mëdha organike (kundrajonet e tyre), çifte jonike me paraqitje elektrike neutrale. Më tej, pas bashkimit me kundrajonet përkatëse, këto çifte jonike neutrale mund të kalojnë membranen me një mekanizem të ngjashëm me difuzionin pasiv.

Antibiotikët jonofor duket se përfshihen në një mekanizëm të tillë transporti, duke nundësuar kalimin e joneve alkalin përmes membranës së mitokondrive. Kështu p.sh., antibiotiku valinomycinë transporton jonet K+, ndërsa përfaqësues të tjerë të këtyre lëndëve Transporti pasiv i barnave, mekanizmat e tij

97

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

mund të transportojnë jonet Na+ ose K+. Transporti është i mundur mëqënëse valimycina i lidh jonet K+ në formën e një kompleksi molekular të brendshëm dhe, në këtë mënyrë, ngarkesa elektrike paraqitet e mbrojtur prej një mbulese lipofile. Jonet alkaline K+ akumulohen në brendësi të mitokondrive. Veprimi antibiotik bazohet pikërisht në varfërimtë in e citosolit nga jonet K+. Si rrjedhim, do të ndërpritet prodhimi i proteinave, pasi funksionimi i enzimave sintetizuese të tyre varet nga një përqëndrim i caktuar i joneve K+.

Veprimi është jospecifik dhe dëmton jo vetëm qelizat mikrobike por edhe qelizat shtazore. Për këtë asye, këto komponime janë mjaft toksike.

Difuzioni përmes poreve Difuzioni përmes poreve konsiston në kalimin e lëndëve të tretshme në ujë nëpërmjet poreve membranor, ose kanaleve jonike të mbushura me ujë, p.sh., atyre të zorrëve të holla me diametër 6-8 Aº.

Meqenëse lëndët ndodhen në një vazhdimësi ujore, në këtë rast tretshmëria e tyre në lipide nuk luan ndonjë rol, por, që të realizohet ky lloj transporti, duhet që diametri i molekulave të hidratuara të mos jetë më i madh se 5 A°. Si rrjedhim, me këtë mekanizem mund të kalojnë membranen pa pengesë vetëm molekulat e vogla ose stërgjatshe dhe pa ngarkesa të mëdha. Meqenëse shumica e molekulave medikamentoze nuk i përmbushin këto kerkesa, ky lloj transporti, i njohur edhe si absorbimi konvektiv, luan një rol të dorës së dytë në përthithjen e barnave. Megjithatë, duhet thënë se barnat që ndërhyjnë tek kanalet jonike, pamvarësisht nga mundësia e transportit të tyre, mund të ushtrojnë një veprim të fuqishëm biologjik. Kjo për arsye të funksionit specifik fiziologjik që kryejnë kanalet jonike.

Kanalet jonike janë pore specifike, të cilat lejojnë që të depërtohen vetëm prej llojeve të caktuara të joneve. Janë të njohura kanalet e Na +, K+ , Ca2+, dhe CI- (për më shumë hollësi, shih tekstet e fiziologjisë).

Raporti i hapjes së këtyre kanaleve mund të rregullohet nëpërmjet ATP, ose varet dhe kontrollohet nga potenciali veprues membranor.

Në ndryshim nga pompat jonike (shih paragrafin pasardhës), energjia këtu përdoret për bllokimin e kanalit dhe jo për transportimin e joneve. Me kanalet jonike të kaliumit dhe të natriumit reagojnë barna të ndryshme, si: 1. Anestezikët lokal dhe disa neurotoksina, të cilët i mbyllin kanalet e hapura, Transporti pasiv i barnave, mekanizmat e tij

98

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

2. Anestezikët e përgjithshëm (barnat e narkozës), që pengojnë transportin e joneve, duke dezintegrue fazën lipidike të mëmbranës (shih mekanizmin e veprimit të anestezikëve).

Në të dy rastet rezulton një çrregullim i depolarizimit të membranës dhe si rrjedhim, bllokimi i neuronit përkatës.

Transporti aktiv i barnave, mekanizmat e tij Kur flitet për transport aktiv kuptohet gjithmonë: lëvizje me konsumim energjie. Si burim i energjisë, në anologji me proceset e tjera biologjike që konsumojnë energji, pranohet para së gjithash energjia e siguruar nga ATP përkatëse.

Fakti se shumica e indeve, për transportin aktiv të joneve, konsumojnë edhe oksigjen, ka çuar në pranimin e teorisë se një zinxhirë reaksionesh oksido-reduktimi mund të jetë i lidhur drejtpërdrejt me mekanizmat e transportit aktiv. Koncepti bazë i kësaj teorie, të quajtur hipoteza e oksido-reduktimit, është se elektronet transportohen përgjatë një vargu red-oks tek një përbërës (komponent) i membranës, prej nga ato mbarten mbi oksigjenin.

Energjia e përftuar përdoret më tej për sistemin e transportit të lëndëve. Kërkimet e sakta shkencore kanë treguar se oksigjeni i konsumuar për të tilla sisteme do të mjaftonte vetëm për rreth 30% të volumit të transportit të vrojtuar dhe, si rrjedhim, burimi kryesor energjitik mbetet për t’u kërkuar jashtë ATP-së qelizore. Mekanizmi i transportit aktiv ka vetitë e mëposhtme: 1. Transporti zhvillohet përkundrejt një perqëndrimi gradient.

2. Mund të arrihet një ngopje, d.m.th. shpejtësia e tranportit ka një kufi.

3. Mund të tranportohen vetëm lëndë me struktuara specifike (transport selektiv).

4. Janë të mundura frenimet konkuruese të transportit, kur dy lëndë konkurojnë për të njëjtin sitem mbartës.

5. Frenimet jokunkuruese vërehen tek lëndë të cilat ndërhyjnë në metabolizmin e qelizës (p.sh., cianuret).

Transporti aktiv kryhet nga lëndë transportuese specifike, kryesisht nga proteinat enzimatike (permeazat), të cilat janë pjesë përbërëse e membranës qeliore. Molekula që transportohet krijon një kompleks

Transporti aktiv i barnave, mekanizmat e tij

99

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

me transportuesin në anën e brëndshme ose të jashtme të membranës. Kompleksi i formuar lëviz në drejtim të anës tjetër të membranës (nga brënda-jashtë, ose anasjelltas) dhe atje shpërbashkohet duke lënë të lirë molekulen apo jonin përkatës. Edhe bartësi i çliruar kthehet përsëri mbrasht, në anën tjetër të membranës. Pothuajse në të gjitha qelizat ka së paku dy sisteme transporti të ndryshme: 1. I pari është pompa natrium/kalium, e cila shërben për vendosjen në qelizë të ekuilibrit të joneve K+, Na+ dhe ujit; 2. Ndërsa sistemi dytë i transportit aktiv është përgjegjës për futjen në qelizë të lëndëve ushqyese (jone inorganike, aminoacide e karbohidrate).

Në vija të përgjithshme, sot është i njohur mirë funksionimi i pompës natrium/kalium. Pompa Na+/K+ është e lokalizuar në poret membranore të mbushura me ujë. Jonet natrim dhe kalium mund të mos e kalojnë dot membranen për shkak të pranisë së ngarkesave stacionare pozitive të ndodhura aty. Kalimi i tyre mundësohet nga hidroliza e ATP që ndodh në anën e brendshme dhe komandohet prej ATP-azës së lokalizuar në membranë. ATP-aza indukton me anë të fosforilimit, përkatësisht defosforilimit, të mbartësit (Na-fosforilim në anën e brendshme dhe K-defosforilim në anën e jashtme) një ndryshim të konformacionit të proteinës mbartëse. Kjo çon në një rritje të afinitet të mbarësit për jonet natrium, në anën e brendshme dhe për jonet kalium, në anën e jashtme të membranës (Figura 4.4).

Figura 4.4. Mekanizmi i supozuar i pompës natrium/kalium

Transporti aktiv i barnave, mekanizmat e tij

100

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

Për mekanizmat molekular deri tani ekzistojnë vetëm hipoteza.

Padyshim që mekanizmi i paraqitur në Figuren 4.4 është tashmë i vertetuar por, mbetet në kuadrin e hipotezës dhe i pasqaruar fakti nëse transportuesi proteinik mund të çvendoset nëpër membranë.

Pompa natrium/kalium është provuar se ekziston në shumicën e qelizave, si tek qelizat nervore por edhe në membranen e qelizave të muskujve të zemrës, skeletit, zorrëve dhe në atë eritrociteve. Ajo ka rëndësi të madhe për transmetimin e ngacmimeve nervore (ruajtjen e potencialit të qetësisë) dhe për transportin e lëndëve ushqyese në lumenin e zorrëve (mbajtjen e një përqendrimi të lartë jashtëqelizor të natriumit). Një përqendrim i lartë dhe i mjaftueshëm i joneve kalium në qelizë është i domosdoshëm për aktivitetin e shumë enzimave dhe gjithashtu edhe për sintezën e proteinave në ribozome.

Një pompë protonike e ngjashme ndodhet edhe tek enzimat zinxhir të frymëmarrjes, por funksionimi i saj bazohet në një mekanizëm krejt të ndryshëm. Shumë grupe barnash e realizojnë efektin e tyre pikërisht duke ndërhyrë tek pompat jonike. Kështu p.sh., veprimi i glikozideve steroide me aktivitet kardiak bazohet në frenimin e pompës natrium/kalium të qelizave të muskulit të zemrës.

Difuzioni i lehtësuar Transporti aktiv i lehtësuar është një formë e veçantë e transportit me mbartës, i cili megjithëse zhvillohet në drejtim të një përqendrimi gradient nuk është i mundur pa mbartësin. Kompleksi i formuar (bar/mbartës) e përshkon membranen pa harxhim energjie, tamam si në rastin e një difuzioni të thjeshtë pasiv, por me shpejtësi më të madhe. Pra, kjo formë transporti, për nga karakteristikat, qëndron mes transportit aktiv (kërkon mbartës specifik) dhe difuzionit të thjeshtë (pa harxhim energjie dhe në drejtim të përqëndrimit gradient). Një shëmbull tipik të këtij lloj mekanizmi transportues paraqet rasti i ciankobalaminës (Vitaminës B12).

Absorbimi korpuskular Lëndët e patretshme mund të kalojnë membranat përmes procesit të ashtuquajtur absorbim korpuskular (përthithje e grimcave). Në rastin e lëndëve të ngurta ky proçes quhet persorbim, ndërsa pikat e lëngëshme të patretshme përthithen përmes të ashtuquajtuës Difuzioni i lehtësuar

101

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

pinocitozë. Ky mekanizëm transporti është i rëndësishëm sidomos në përthithjen e yndyrnave nga epitelet e zorrëve të holla. Ndërsa përthithja e grimcave të lëndëve të ngurta siç janë: alergjenët, lëndët neurotransmetuese, grimcat e amidonit, të PVC, si dhe vezët e vogla të parazitëve e polenet e luleve është provuar se kryhet përmes persorbimit, proces që i kalon ato në rrjedhën e gjakut dhe të limfës.

Me anë të pinocitozës së realizuar nga qimet e holla të membranës së zorrëve (nga mikrovilet) pikat e lëngëshme fillimisht mbyllen në një vakuolë. Në këtë mënyrë ato largohen nga membrana dhe duke u ‘vërdallosur’ nëpër qelizë, mund ta përshkojnë atë dhe të arrijnë në rrjedhën e gjakut dhe të limfës.

Absorbimi korpuskular

102

5 Biotransformimi i barnave

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

Në shekullin e XIX u bë e njohur se kimikatet, të cilat futen në organizmin shtazor ose të njeriut, jashtëqiten me anë të urinës në një formë kimike të ndryshuar. Në atë kohë u veçuan nga urina disa produkte të biotransformimit të kimikateve, të cilët u quajtën metabolitë. Njohuri më të plota mbi mekanizmin enzimatik, i cili kryen biotransformimin (metabolizmin) e ksenobiotikëve* janë arritur sidomos gjatë 30 viteve të fundit. Organet më të rëndësishme ku ndodh degradimi metabolik i barnave janë veshkat, mushkëritë, gjaku e lëkura dhe, para së gjithash, mëlçia, e cila është organi biotransformues më i rëndësishëm. Kjo për dy arsye: së pari, në mëlçi gjënden shumica e enzimave me veprim metabolik dhe së dyti, ky organ ka një qarkullim të shtuar të gjakut. Përmes biotransformimit, shumica e barnave shndërrohen në një formë më të tretshme në ujë, çka është shumë e rëndësishme për jashtëqitjen me anë të veshkave.

Rruga urinare (me anë të veshkave) është dhe rruga kryesore e jashtëqitjes së lëndëve dhe, nëse lënda apo metaboliti i saj ka karakter lipofil edhe kur arrin në veshka, atëhere ajo sekretohet dhe ripërthithet po aty, duke mbetur në organizem për një periudhë shumë të gjatë.

Reaksionet e biotransformimit mund të ndahen në dy tipa kryesorë: Reaksione të fazës së parë (faza I), ku me anë të oksidimit, reduktimit ose hidrolizës futen në molekulë, ose dalin në pah, grupe funksionale polare të reja; Reaksione të fazës së dytë (faza II), ku bari në formen fillestare të pandryshuar, ose metaboliti polar (i fazës I), bashkohet (konjugohet) me acidet glukuronik, sulfurik, acetik, ose me aminoacide, bëhet më polar dhe jashtëqitet shpejt. Formalisht, në reaksionet e fazës II futen edhe metilimet.

Vetëm dy lloj komponimesh nuk e pësojnë këtë fat: gazet e plogët me veprim anestezik të përgjithshëm (p.sh., Ar, Xe) dhe komponimet shumë jonike. Këto të fundit nuk mund të depërtojnë qelizën dhe, si

*

Ksenobiotik, me këtë term njihen të gjitha lëndët e huaja për organizmin, përfshirë edhe barnat

Biotransformimi i barnave

105

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

rrjedhim, nuk i ekspozohen sulmit të enzimave metaboluese brëndaqelizore.

Ka rëndësi të theksohet se metabolizmi nuk çon patjetër në lindjen e komponimeve pa veprim fiziologjik. Shpesh një metabolit është një bar në vetvete dhe parardhësi (prekursori) i tij është një promedikament joveprues; ose metaboliti mund të jetë i aftë për lidhje kovalente dhe, duke u bashkuar me ADN, mund të veprojë si mutagjen ose karcinogjen.

Shkalla e shndërrimeve të një bari të caktuar varet nga një numer faktorësh, si seksi, mosha, të ushqyerit, koha e marrjes apo ndërveprimet me barna të tjerë. Ajo ndikohet shumë edhe nga gjëndjet patologjike. Rezultatet e fituara nga provat me kafshë eksperimentale shpesh nuk mund të kenë të njëjtën vlerë edhe për njerëzit, pasi organizmat e disa lloje kafshësh tregojnë veçori gjatë biotransformimit.

Reaksionet e fazës së parë Reaksionet e oksidimit Nga reaksionet e fazës së parë, rolin më të madh e luajnë reaksionet e oksidimit që ndodhin në organin kryesor enzimatik, në mëlçi. Ato katalizohen nga enzima jospecifike, të lidhura tek retikulumi endoplazmatik, të quajtura monooksigjenaza mikrozomale (Tab. 5.1).

Tabela 5.1. Reaksionet e Oksidime me anë të monooksigjenazave (p.sh., Cyt P-450) tipit oksidues dhe enzimat 1.

Hidroksilimi aromatik biotransformuese 2.

Hidroksilimi alifatik 3.

N-, O-, S-Dezalkilimi oksidues 4.

Dezaminimi oksidues 5.

N-, S-, As-, P-, Si-Oksidimi Oksidime me anë të alkooldehidrogjenazës 6.

Oksidimi i alkooleve Oksidime me anë të aldehiddehidrogjenazës 7.

Oksidimi i aldehideve

Njësia bazë e sistemit të monooksigjenazave është citokromi P-450 (Cyt P-450), ose ndonjë izoenzimë e tij. Cyt P-450 është një hemoproteinë membranore, në qëndër të së cilës ndodhet joni Fe+2/+3. Në transmetimin e oksigjenit te substrati marrin pjesë, përveç Reaksionet e fazës së parë

106

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

Cyt P-450 reduktazës, edhe NADPH si furnizues elektronesh. Gjatë periudhës së reaksionit të oksidimit joni qëndror i hekurit tek hemi pëson një ndryshim të shkallës së oksidimit, prej Fe+3 në Fe+2 dhe në të kundërt, përsëri në Fe+3. Oksigjeni molekular fillimisht shndërrohet në një peroksid. Në një stad të dytë, një atom oksigjen mbartet te substrati dhe tjetri merr dy protone e reduktohet në ujë.

Mekanizmi molekular i hidroksilimit të sistemeve aromatike (hidroksilimi aromatik) sot paraqitet ashtu siç tregohet në Figura 5.1.

Fillimisht fitohet një epoksid, nga i cili lind një zwitterion (jon i dyfishtë) dhe, ky i fundit, mund të shndërrohet në fenol përmes dy rrugëve të ndryshme.

Figura 5.1.Mekanizmi i oksidimit të komponimeve aromatike i varur nga Cyt P-450

Në rastin e komponimeve me zinxhirë anësor alifatik, në shumicen e rasteve, oksidohen atomet karbon të fundit ose ato të parafundit. Për më tutje vlen ky rregull: atomet karbon terciare janë më të preferuara për t’iu nënshtruar biotransformimit, krahasuar me ato sekondare dhe, këto të fundit, më të preferuara sesa primaret.

Në reaksionet biotransformuese që ndeshen më shpesh, të varura nga Cyt P-450, bën pjesë edhe dezalkilimi oksidues i heteroatomeve (N, S, O). Në këto raste oksigjeni i aktivizuar mbetet te atomi C- (atomi karbon i pozicionit ) duke formuar karbinolamina, përkatësisht semiacetale (Figura 5.2), të cilat menjëherë zberthehen në amina, përkatësisht alkoole ose tioalkoole dhe aldehide. Aminat terciare dezalkilohen më lehtë sesa sekondaret.

Reaksionet e fazës së parë

107

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

Figura 5.2. Skema e dezalkilimit oksidativ të aminave dhe estereve

Dezaminimi oksidues zhvillohet edhe në stadin e karbinolaminës. Si produkt shpërbërje formohet, krahas aldehidit, edhe amoniak. Këto reaksione kryhen prej monoaminoksidazave mikrozomale.

Aminoksidazat janë flavoproteina të varura nga NADPH, të cilat ndodhen edhe në mitokondre.

Krahas azotit, squfurit, arsenikut dhe fosforit, oksidimi i të cilëve më së shumti i varur prej Cyt P-450 çon tek oksidet përkatëse, prej monooksigjenazave mund të transformohen edhe komponimet që përmbajnë silic, reaksion që çon tek silanolet.

Oksidimi metabolik tek azoti (N-oksidimi) është me interes të veçantë sepse me këtë rrugë lindin produkte zberthimi shumë reaktive dhe njëkohësisht toksike. Prej aminave primare krijohen fillimisht hidroksilaminat, të cilat më tej transformohen në nitrozo- ose nitrokomponime. Aminat sekondare, po ashtu formojnë hidroksilamina. Tek aminat terciare formohen N-okside. Për oksidimin e aminave terciare dhe sekondare nuk janë përgjegjëse Noksidazat e varura prej Cyt P-450.

Oksidimi i alkooleve në aldehide, përkatësisht në ketone, kryhet prej alkool-dehidrogjenazave të varura nga NAD+. Alkoolet primare dehidrohen (oksidohen) më shpejt sesa sekondaret. Në një fazë të mëtejshme, aldehidet e krijuara oksidohen shumë shpejt prej aldehiddehidrogjenazës në acide karbonike.

Edhe aldehiddehidrogjenaza është e varur nga NAD+.

Shëmbuj reaksionesh biotransformuese të tipit oksidues, nga grupe të ndryshme barnash, jepen në Tabelen 5.2.

Reaksionet e fazës së parë

108

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme) Tabela 5.2. Shëmbuj të reaksioneve biotransformuese të tipit oksidues

Enver MUSTAFAJ

Hidroksilim aromatik

Hidroksilim alifatik

N-, O-dezalkilimi oksidues

Dezaminimi oksidues

Reaksionet e fazës së parë

109

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

N-, S-, As-, P-, Si-oksidimi

Oksidimi i alkooleve

Oksidimi i aldehideve

Reaksionet e reduktimit Mekanizmat biokimik molekular të reaksioneve biotransformuese të llojit reduktues akoma nuk janë plotësisht të qarta. Kështu p.sh., nuk njihen akoma të gjitha sistemet enzimatike që marrin pjesë në reduktimin e nitrokomponimeve në amina primare. Në stadin e parë të transformimit të tyre në nitrozo-komponim duket se janë përgjegjëse NADPH-Citokrom-reduktazat mikrozomale.

Këto supozohet se luajnë rol edhe në dehalogjenimin reduktues të komponimeve alifatike të halogjenuara. Edhe në rastin e

Reaksionet e fazës së parë

110

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

azoreduktazave bëhet fjalë për enzima me veti si të Cyt P-450, të quajtura Cyt C-reduktaza.

Përmbledhtas reaksionet e reduktimit mund të grupohen si në Tabelen 5.3.

Tabela 5.3. Reaksione të tipit reduktues dhe enzimat biotransformuese

Reduktime me anë të NADPH-Cytochrom-C-reduktazave 1. Reduktimi i nitrokomponimeve 2. Dehalogjenimi reduktues i alkilhalogjenureve 3. Reduktimi i azokomponimeve Reduktime me anë të alkooldehidrogjenazës 4.

Reduktimi i aldehideve

Sikurse shihet nga tabela e mësiperme, aldehidet mund të reduktohen në alkoole prej alkooldehydrogjenazës, enzimë e cila rregullon zhvillimin e reaksioneve të rikthyeshme në të dy drejtimet, duke funksionuar si reduktuese (forma NADPH) dhe si oksiduese (forma NADP+).

Më poshtë jepen shembuj nga barna të ndryshme që iu nënshtrohen reaksioneve metabolike të tipit reduktues, Tabela 5.4.

Tabela 5.4. Shëmbuj të reaksioneve biotransformuese të tipit reduktues

Reduktimi i nitrokomponimeve

Dehalogjenimi reduktues i alkilhalogjenureve

Reaksionet e fazës së parë

111

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

Reduktimi i azokomponimeve

Reduktimi i aldehideve

Reaksionet e hidrolizës Reaksioneve e tipit hidrolitik përfshihen në biotransformimin e shumë barnave të rëndësishme: estereve, amideve, glikozideve dhe epoksideve (Tabela 5.5). Në Tabelen 5.6 jepen shëmbuj tipik të biotranformimeve të ndryshme hidrolitike.

Tabela 5.5. Reaksionet e Hidrolizë me anë të esterazave tipit hidrolitik dhe enzimat 1. Hidroliza e estereve biotransfor-muese 2. Hidroliza e amideve Hidrolizë me anë të glikozidazave 3. Hidroliza e acetaleve (glikozideve) Hidrolizë me anë të epoksid-hidratazave 4.

Hidroliza e epoksideve

Esteret alifatike zberthehen jashtëzakonisht shpejt prej esterazave të serumit (pseudo-kolinesterazave). Këto lloj esteresh mund të mbrohen pjesërisht me anë të zëvendësuesve sterik të vendosur në afërsi të funksionit ester.

Edhe amidet alifatike hidrolizohen prej të njëjtave enzima, por për një kohë shumë më të gjatë. Për zberthimin e estereve dhe amideve me mbetje aromatike (regjione aromatike) janë përgjegjëse arilesterazat; ndërsa për rastin e glikozideve përgjegjëse janë glikozidazat specifike.

Reaksionet e fazës së parë

112

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

Tabela 5.6. Shëmbuj të 1. Hidroliza e estereve reaksioneve biotransformuese të tipit hidrolitik

2. Hidroliza e amideve

3. Hidroliza e acetaleve (glikozideve)

4. Hidroliza e epoksideve

Epoksidet i nënshtrohen sulmit të enzimave të njohura si epoksidhidrataza, të cilat, zakonisht, formojnë me monooksigjenazat një kompleks multienzimatik. Ato i biotransformojnë epoksidet në diole viçinal (fqinj) dhe luajnë rol në detoksikimin e epoksideve kancerogjene të hidrokarbureve aromatike policiklike.

Reaksionet e fazës së parë

113

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

Reaksionet e fazës II Reaksionet e konjugimit Me anë të reaksioneve të konjugimit lëndë trupore (të vet organizmit) bashkohen përmes transferazave më lëndë të huaja, ksenobiotikë ose metabolitë të tyre, të cilët disponojnë një grup funksional hidroksil, karboksil, aminik, tiolik etj. Nga ky reaksion rezultojnë bashkime molekulare të njohura si konjugate (Tabela 5.7).

Grupet funksionale polare, në të shumten e rasteve, formohen vetëm përmes reaksioneve të fazës së I. Si rregull, duhet që partneri reagues trupor, ose ai i huaj, të jetë në formën reaktive ose të aktivizohet përpara bashkimit. Përjashtim bëjnë epoksidet, të cilat në sajë të reaktivitetit të lartë, mund të reagojnë direkt me glutationin.

Metabolitët e fazës II janë të tretshëm mirë në ujë (përjashtim bëjnë p.sh., N-acetilsulfamidet) dhe për këtë arsye jashtëqiten shpejt me anë të veshkave. Në rastin e jashtëqitjes përmes lëngut biliar metabolitët sekondar kalojnë në të ashtuquajturin qarkullim enterohepatik*. Pas sekretimit në zorrë, konjugatet i nënshtrohen hidrolizës, proces që çon në riformom të metabolitëve primarë, të cilët përthithen përsëri nga zorrët.

Tabela 5.7. Reaksionet e konjugimit dhe enzimat pjesëmarrëse

Konjugime me acidin glukuronik të aktivizuar (katalizuar nga UDP-glukuroniltransferazat) Konjugime me acidin sulfurik të aktivizuar (katalizuar nga trans-sulfatazat) Konjugime me acidin acetik të aktivizuar (katalizuar nga N-acetiltransferazat) Konjugime me glicinen (katalizuar nga glicinë-N-acilaza) Konjugime me glutationin (katalizuar nga glutationtransferazat)

Në themel të reaksioneve të fazës së dytë qëndrojnë reaksionet e konjugimit me acidin UDP-glukuronik. Ato ndodhin në mëlçi dhe katalizohen prej UDP-glukuroniltransferazave të ndryshme.

*

Qarkullim enterohepatik, procesi kur lënda sekretohet nga lëngu biliar në zorrë prej nga ripërthithet (mundet pas shpërbërjes) dhe kalon përsëri në mëlçi e në lëngun biliar, duke përsëritur këtë cikel disa herë.

Reaksionet e fazës II

114

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

Glukuroniltransferazat gjënden në retikulumin endoplazmatik (RE) në një afërsi të drejtpërdrejtë me Cyt P-450 (në vazhdimësi të Cyt P450). Si rrjedhim, metabolitët primarë të hidroksiluar mund të shndërrohen menjëherë në glukuronide. Deri tani akoma nuk është e qartë nëse glukuroniltransferazat janë krejtësisht jospecifike apo zotërojnë një specifitet të lartë për substratin.

Glukuroniltransferazat, duke konsumuar uridintrifosfat (UTP), e transportojnë mbetjen aktive të acidit glukoronik mbi molekula që përmbajnë grupe hidroksile fenolike, grupe aminike apo karboksile (Figura 5.3A). Në rastin e hidroksileve fenolike formohen glukuronide me karakter glikozidik (acetale të plota, Figura 5.3B). Krahas O- dhe N-glukuronideve janë gjetur edhe S-glukuronide dhe shumë më rrallë, edhe C-glukuronide (p.sh., rasti i fenilbutazonit). Ndërsa në rastin e acideve karboksilike, pas konjugimit rezultojnë glukuronide të tipit ester (acetale, Fig.5.3C).

Konjugimi me acidin sulfurik zhvillohet me formen aktive të tij.

Aktivizimi bëhet përmes reaksionit me ATP. Me shkëputjen e fosfatit krijohet 3-fosfoadenozinë-5’-fosfosulfati (PAPS, Fig.5.3D). Mbetja sulfat tranferohet mbi një grup hidroksil fenolik ose alkoolik me anë të katalizës prej sulfotransferazave (të njohura edhe me amrin transsulfataza). Rrallë herë takohen edhe amina primare të sulfatuara.

Ekzistojnë sulfotransferaza të ndryshme, të cilat kryesisht gjënden në mëlçi, por edhe në veshka e në zorrë. Nga kataliza e sulfotransferazave mbetja sulfat (acidi sulfurik i aktivizuar) mbartet prej PAPS tek grupet hidroksile fenolike e alkoolike dhe më rrallë tek grupet aminike primare. Ekzistojnë sulfotransferaza të ndryshme, të cilat kryesisht ndodhen në melçi por edhe në veshka dhe në zorrë.

Fig.5.3. (A)Formimi i acidit UDP–glukuronik; (B)acetalglukuronid i paracetamolit; (C)ester-glukuronid i acidit salicilik; (D)forma aktive e acidit sulfurik: 3’fosfoadenozinë-5’fosfosulfati (PAPS).

Reaksionet e fazës II

115

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

Aminat aromatike primare (p.sh., kimioterapikët sulfamidikë) më shpesh konjugohen me acidin acetik të aktivizuar, acetil-CoA. Naciltransferazat, të cilat katalizojnë këtë reaksion, janë të lokalizuara kryesisht në fraksionin e tretshëm të mëlçisë. Përmbajtja e Naciltransferazave është e përcaktuar gjenetikisht dhe është përgjegjëse për acetilimet e “shpejta” ose të “ngadalshme”. Edhe glicinë-N-acilaza, e cila është përgjegjëse për bashkimin e komponimeve të aciluara aktive me glicinen, bën pjesë tek Reaksionet e fazës II

116

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

aciltransferazat. Ajo gjëndet si në fraksionin e tretshëm të mëlçisë ashtu edhe në mitokondre. Aktivizimi i acideve karbonike realizohet nga CoA me konsumim e një molekule ATP (Fig. 5.4A).

Krahas glicinës, si partner bashkues për reaksionet e fazës së II, janë gjetur edhe dy aminoacide fiziologjike të tjera, glutamina dhe taurina.

Glatamina lidhet p.sh., me acidin fenilacetik të aktivizuar. Acidet biliare janë partner lidhës fiziologjik të taurinës (Fig. 5.4B).

Figura 5.4. A)Aktivizimi i acideve karbonike; B)aminoacide të tjera si partnere bashkuese; C)biotransformimi i benzokinoniminave dhe formimi i cistein-konjugatit me paracetamolin.

Me interes toksikologjik janë reaksionet e konjugimit të molekulave reaktive elektronodefiçitare me tripeptidin glutation (Gly-Cys-Glu).

Me ndëmjetësimin e glutation-transferazave, nga glutation-kunjugati fillestar shkëputen mbetjet e glicinës e glutaminës, duke kaluar në një cystein-konjugat, i cili i nënshtrohet N-acetilimit. Ky reaksion luan një rol të rëndësishëm, p.sh., në detoksikimin e N-acetil-benzokinoniminave hepatotoksike, të cilat, nga biotransformimi dalin si konjugat i paracetamolit me cisteinen (Figura 5.4C).

Metilimet Edhe reaksionet e metilimit formalisht futen në reaksionet e fazës II, megjithëse ndryshe nga reaksionet e konjugimit, vetitë fiziko-kimike të metabolitëve përkatës sekondar dallohen shumë pak prej atyre të Reaksionet e fazës II

117

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

metabolitëve primar. Si donator i grupeve metil shërben S-adenozilmetionina (SAM) dhe si enzima katalizuese transportuese shërbejnë metiltransferazat.

S-Adenozil-metioninë (SAM)

Me rëndësi të madhe janë metilimet e katekoleve (o-difenoleve) në etere përkatëse, të cilat kryhen nga katekol-O-metiltransferazat (COMT), ndërkohë që m-difenolet, monofenolet dhe tiolet nuk metilohen. Edhe N-metilimet janë më rëndësi fiziologjike, p.sh., rasti i biosintezës së adrenalinës nga noradrenalina.

Metabonatët Disa produkte të metabolizmit, të cilat nuk rrjedhin nga reaksione enzimatike sikurse metabolitët primar ose sekondar, quhen metabonatë. Kështu p.sh., bari metadon fillimisht i nënshtrohet reaksionit të fazës parë të N-demetilimit enzimatik, ndërsa në një fazë të dytë ndodh mbyllja e unazës së aminës sekondare dhe formohet, pa pjesëmarrjen e enzimave një metabolit sekondar, derivat i pirrolinës (Figura 5.5).

Figura 5.5. Formimi i metabonatit nga biotransformimi i metadonit

Metabonatët

118

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

Efekti first-pass (efekti i kalimit fillestar) Barnat që merren nga goja dhe përthithen nga trakti gastrointestinal, më parë se të shpërndahen me rrjedhën e gjakut në organizëm, fillimisht bëjnë një kalim nëpër mëlçi. Gjatë këtij kalimi fillestar mundet që bari të shndërrohet shpejt dhe në sasi të konsiderueshme në metabolit pa veprim dhe, si rrjedhim, nuk e arrin përqendrimin hematik të domosdoshëm për veprim. Ky efekt metabolik, i cili ndodh sapo përthithet bari, njihet si efekti “first-pass”, ose efekti i hapit të parë apo i kalimit fillestar. Ky proces është mjaft i shprehur për shumë barna, si klorpromazina, propranololi, lidokaina, testoteroni, estradioli dhe progesteroni. Prej pak kohësh është bërë e njohur se edhe muri i zorrëve përmban enzima metaboluese, kështu që, edhe gjatë kalimit të barit nëpër murin e zorrëve mund të ndodhë një farë biotransformimi.

Induksioni enzimatik Ekzistojnë barna apo kimikate që e stimulojnë prodhimin enzimatik në mikrozome, duke çuar në një pëqëndrim të shtuar të tyre. Të tilla lëndë quhen induktorë enzimatik. Veçanarisht induktorë të fortë janë barbituratet, rifampicina, griseofulvina dhe insekticidet e tipit të hidrokarbureve të kloruara, si DDT. Me anë të këtyre produkteve mund të induktohet aq shumë formimi i citokrom-oksidazave, sa që oksidimi i lëndëve të tjera të organizmit, ose atyre të marra nga jashtë (p.sh., barnave) mund të zhvillohet shumë më shpejt se normalisht.

Nëse ndodh kjo, atëhere do të shkurtohet gjysmëjeta biologjike e lëndëve në fjalë. Si rrjedhim, mundet që niveli plazmatik i lëndëve vepruese të organizmit ose barnave të bjerë nën vlerën normale ose vlerën e nevojshme terapeutike. Tek barnat kjo mund të rregullohet përmes rritjes së dozave mbi vlerat e zakonshme. Në këtë rast duhet të mbahet në vëmëndje fakti se, pas ndërprerjes së barit-induktor, aftësia enzimatike kthehet ngadalë në vlerat origjinale, çka bën të nevojshme reduktimin gradual të dozave të larta, deri në ndërprerjen e plotë të tij.

Efekti first-pass (efekti i kalimit fillestar)

119

6 Pro-medikamentet (Prodrugs)

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Dr. Enver MUSTAFAJ

Konceptet bazë mbi pro-medikamentet Koncepti mbi pro-medikamentet është prezantuar gjërësisht, me të gjithë rendësinë e tij, sidomos në vitet e fundit. Kjo u bë e mundur kryesisht si rezultat i njohurive të reja mbi proceset farmakodinamike dhe metabilizmin in-vivo, si edhe në sajë të zhvillimit të teknikave mikroanalitike të shpejta dhe të sigurta. Nga ana tjetër, shtimi i vështirësive në industrinë farmaceutike për të futur në përdorim terapeutik lëndë vepruese të reja, i dha shtytje kërkimeve në fushën e promedikamenteve. Aktualisht, koncepti mbi pro-medikamentet mund të përkufizohet si më poshtë: Pro-medikamentet janë lëndë, në vetvete biologjikisht inaktive, me strukturë kimike të ndryshme nga format aktive, të cilat në organizem shndrrohen me rrugë enzimatike ose joenzimatike në forma aktive.

Pro-medikamentet mund të gjejnë zbatim për zgjidhjen e problemeve të mëposhtme: 1. Problemeve teknologjike, ku mund të përmenden, krahas tretshmërisë në ujë ose paqëndrueshmërisë fizike, edhe shija apo era e papëlqyeshme e barit.

2. Problemit të helmueshmërisë së lartë sistemike.

3. Problemeve të mungesës së specifitetit e selektivitetit (kur bari ka më shumë se një veprim, ose vepron edhe në inde ose organe të tjera).

4. Problemit të farmakokinetikes së pa përshtatshme, si p.sh., bari ka kohë të shkurtër veprimi, nuk përthithet ose nuk kalon dot barrierën hematoencefalike.

Në të shumten e rasteve pro-medikamentet përftohen nga reaksionet e esterifikimit tek grupet karboksile dhe funksionet hidroksile alkoolike apo fenolike, ndërsa aminat mund të shndrrohen në një amid ose në një bazë të Schiffit (Tabela 6.1).

Ndër problemet kryesore që duhen sqaruar gjatë krijimit të një promedikamenti të vlefshëm janë aspektet farmakokinetike dhe ato të helmueshmërisë. Duhet sqaruar si ndryshon helueshmëria tek promedikamenti krahasuar me molekulen vepruese (pra, nëse duhen kryer rishtas provat toksikologjike) dhe veçanërisht, çfarë ndryshimesh ka në kinetikë mes medikamentit e pro-medikamentit.

123

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme) Tabela 6.1. Mënyrat e zakonshme të krijimit të pro-medikamenteve

Medikamenti Acid

Enver MUSTAFAJ

Grupi kimik që instalohet Pro-medikamenti Alkool, Ester, N,N-dimetil-etanolaminë Ester bazik

O

O

R

+

OH

HO

R'

O

R

R

CH 3 +

OH

Alkool

O

O

CH 3

N HO

CH 3

Acid karbonik, Ure

N R

O

CH 3

Ester, Ester i acidit karbamik O

O R

OH

+ HO

R

R'

O

O R

OH

Aminë

O

NH2

Acid karbonik, Aldehid, Keton

R

O

O

+ HO

R'

R

N H

NH2

+ H

R'

R

N

NH2

R' R''

O R

R' H

O R

NH2

Amid, Bazë e Schiffit Bazë e Schiffit

O NH2

R'

+ H 2N

R

R'

+ R''

R'

R

N

R'

Në aspektin e farmakokinetikës, duhet të jetë përcaktuar me siguri se konstantja e shpejtësisë së eliminimit të pro-medikamentit (k2) është dukshëm më e vogel se konstantja e transformimit metabolik në formën aktive (k1). Vetëm nëse ndodh kështu, përqëndrimi i formës aktive në biofazë (tek receptori) do të jetë i mjaftueshëm për inicimin e efektit dhe veprimin e barit (Figura 6.1).

Konceptet bazë mbi pro-medikamentet

124

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

Figura 6.1. Parametrat farmakokinetikë të promedikamentit

Pro-medikamentet, si zgjidhje për problemet teknologjike Tretshmëria Tretshmëria e keqe në ujë e lëndëve medikamentoze e bën të pamundur prodhimin e formave farmaceutike parenterale, kryesisht të perfuzioneve. Zgjidhjet thjesht teknologjike të këtij problemi, p.sh., duke shtuar trëtës të ndërmjetëm (ku, krahas ujit ndodhet i pranishëm edhe tretësi organik), kanë të metë se bari mund të veçohet gjatë injektimit në vendin e aplikimit. Pro-medikamentet e tretshme në ujë nuk e shfaqin këtë mangësi.

Si rregull, tretshmëria në ujë mund të zgjidhet me anë të esterifikimit dhe kripëzimit me acide polivalente. Fjala është për kripërat e natriumit të estereve hemisuksinat ose fosfat të lëndëve medikamentoze (forma të maskuara inaktive), të cilat në organizëm, përmes esterazave ose fosfatazave biotransformohen në forma vepruese. Shëmbull tipik, i rëndësishëm për terapinë, janë derivatet glukokortikoide të tretshme në ujë. Për t’u bërë të tretshme në ujë, fillimisht këto lëndë esterifikohet me acide polivalente tek grupi hidroksil C-21 (njëri funksion acid), ndërkohë që një apo dy funksionet e tjera acide kripëzohen me natriumin. Për shembull, kripërat dysodike te betamazon- ose deksametazon-21-fosfatit hyjnë në përbërje të disa specialiteteve farmaceutike, ndërsa metilprednizoloni gjëndet si kripë e natriumit e 21- hemisuksinatit tek disa forma të tretshme në ujë (Figura 6.2).

Pro-medikamentet, si zgjidhje për problemet teknologjike

125

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

Figura 6.2. Promedikamente të tretshme në ujë

Shija e papëlqyeshme Një seri shëmbujsh, ku problemi i shijes së papëlqyeshme është zgjidhur duke shfrytëzuar pro-medikamentet, gjënden tek disa preparate me antibiotikë, të cilët përdoren kryesisht në pediatri.

Kështu p.sh., kloramfenikoli (megjithëse tashmë me përdorim të kufizuar) është jashtëzakonisht i hidhur dhe i papërshtatshëm për preparatet pediatrike. Kjo shije mund të hiqet përmes esterifikimit tek grupi hidroksil fundor, sikurse ndodh tek esteret e tij me acidin palmitik dhe stearilglikolik, Figura 6.3.

Figura 6.3.

Promedikamente të kloramfenikolit

Pro-medikamentet, si zgjidhje për problemet teknologjike

126

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

Edhe tek antibiotikët makrolidë eritromicinë e oleandomicinë problemet e shijes zgjidhen përmes esterifikimit. Në përdorim pediatrik janë eritromicina si etilsuksinat e oleondimicina si triacetat.

Pro-medikamentet dhe problemi i helmueshmërisë Si shembull i zgjidhjes së problemit të helmueshmërisë përmes përdorimit të një pro-medikamenti mund të përmendet rasti i imunosupresorit azatioprinë, e cila në organizem shndrrohet, thuajse plotësisht, në 6-merkaptopurinë.

NO 2

S

N

N

N

N

N H

6-Merkaptopurinë Azatioprinë

6-Merkaptopurina, që përdoret edhe si citostatik, zotëron një toksicitet të lartë sistemik. Nëse ajo shfrytëzohet si azatioprinë (promedikament) për veprimin imunosupresor, biotransformimi në merkaptopurinë ecën shumë ngadalë, çka pakëson në mënyrë të konsiderueshme rrezikun terapeutik që vjen si pasojë e efektit të padëshirueshëm citostatik. Në realitet, disa studime të mëvonshme kanë treguar se edhe vet molekula e azatioprinës ka një farë veprimi farmakologjik, kështu që, në këtë rast nuk plotësohet një pikë e rëndësishme e përkufizimit të pro-medikamentit (molekula nuk është plotësisht inaktive).

Rritja e selektivitetit veprues përmes pro-medikamenteve Një pro-medikament do të kishte selektivitet ideal (më saktë: organoseltivitet) kur ai, si rezultat i katalizës enzimatike specifike të një organi të caktuar, të mund të rikthehej në formën vepruese vetëm në atë organ. Megjithëse nuk ka një rast që e përmbush tërësisht këtë Pro-medikamentet dhe problemi i helmueshmërisë

127

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

kërkesë, në parim mund të merret si shembull dyfosfati i dyetilstilbestrolit (i njohur si fosfestrol).

Koncepti mbi të cilin bazohet krijimi i këtij pro-medikamenti mbështetet në zbulimin se karcinomat e prostatës kanë një përqendrim më të lartë të fosfatazave acide, krahasuar me indet e tjera. Për këtë arsye shndrrimi i pro-medikamentit inaktiv në dyetilstilbestrol veprues do të ndodhte më me preferencë në indin e karcinomës. Si rrjedhim, efektet anësore të tipit feminizues (pasojë e veprimit në sferën hormonale mashkullore) do të jenë relativisht të dobëta. Kohët e fundit është gjetur se fosfatazat acide, për fat të keq, ndodhen edhe në disa inde të tjera dhe, si rrjedhim, bioaktivizimi i fosfestrolit nuk kufizohet vetëm në indin tumoral të prostatës.

Një mundësi tjetër për të rritur selektivitetin e molekulës vepruese është ndërhyrja mbi shpërndarjen e barit në organizëm (ndërhyrje në kinetiken e lëndës). Ky parim shfrytëzohet p.sh., tek sulfonamidi i përthithshëm me vështirësi salazosulfapiridina.

OH

N

O

HN N

S O

HO

N

O Salazosulfapiridinë (Pro-medikament)

O N

HO HN HO

NH2

+ H2N

S O O Sulfapiridinë (Medikament)

Rritja e selektivitetit veprues përmes pro-medikamenteve

128

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

Për shkak të polaritetit të lartë të sulfonamidit që e shkakton futja e mbetjes së acidit 5-aminosalicilik, salazosulfapiridina nuk mund të përthithet nga trakti gastro-inestinal. Në segmentet fundore të zorrëve (në zorrën e trashë), me ndarje reduktuese të lidhjes azoike të saj prej baktereve që popullojnë këtë regjion, dalin të lira sulfapiridina vepruese dhe acidi 5-aminosalicilik. Kështu, në rastin e infeksioneve të zorrës së trashë, krijohet një përqëndrim i lartë i lëndës vepruese pikërisht në organin që kerkohet.

Ndërhyrja në farmakokinetikën e barit Tashmë është i njohur fakti se farmakokinetika e lëndës vepruese varet nga disa veti të molekulës, veçanërisht ajo varet nga polariteti, shkalla e jonizimit dhe raporti lipofilitet/hidrofilitet i molekulës (koeficienti i ndarjes). Duke modifikuar ndonjërin nga këta parametra është e mundur të krijohet një bar (pro-medikament) me kinetikë të përshtatshme për qëllimin e veprimit.

Depërtimi i membranave Nëse molekula vepruese gjëndet e jonizuar, ose kur polariteti i saj rritet relativisht shumë, pamundësohet përthithja intestinale e lëndës. Ky ndryshim i vetive fizike mund të shfrytëzohet për përftimin e barnave me veprim lokal, p.sh., vetëm në traktin gastrointestinal (rasti i salazosulfapiridinës). E kundërta është e domosdoshme për lëndët që duhet të kalojnë barrierën hematoencefalike për të ushtruar funksionin e tyre terapeutik në SNQ. Vetëm lëndët jo polare, shumë të tretshme në yndyrna mund të depërtojnë përmes kësaj barriere për të arritur indin trunor, duke shfrytëzuar difuzionin e thjeshtë pasiv. Përjashtim nga ky rregull bëjnë disa lëndë polare për të cilat ekzistojnë mekanizma të transportit aktiv, siç janë aminoacidet dhe sheqernat.

Në këtë kontekst ja vlen të përmendim terapinë e sëmundjes së Parkinsonit, të ndihmuar nga pro-medikamentet me veprim dopaminergjik. Duke ditur se në themel të sëmundjes së Parkinsonit qëndron varfërimi i rezervave të dopaminës në regjione të caktuara të trurit, teorikisht do të ishte e arsyeshme një terapi zëvëndësuese me neurotransmetuesin dopaminë. Por dopamina, për shkak të polaritetit të lartë të saj, nuk mund të kalojë barrirën hematoencefalike. Ky problem farmakokinetik mund të zgjidhet duke Ndërhyrja në farmakokinetikën e barit

129

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

përdorur pro-medikamentin levodopa (L-dihidroksifenil-alaninë). Si aminoacid që është, levodopa mund ta kalojë barrierën hematoencefalike me ndihmen e mekanizmave të transportit aktiv.

Në indin trunor, nën veprimin e dopa-dekarboksilazave, ajo dekarboksilohet në dopaminë. Nëse levodopa jepet njëkohësisht me një frenues të DOPA-dekarboksilazës me polaritet të lartë (që nuk e kalon dot barrierën hematoencefalike), atëhere biotransformimi i saj jashtë SNQ do të ishte i papërfillshëm dhe, si rrjedhim, përqendrimi në indin trunor do të ishte i mjaftueshëm. I tillë është preparati madopar®, i cili përmban levodopa dhe benserazid.

Pro-medikamentet me veprim të zgjatur (barnat depot) Zgjatja e veprimit të barit mund të realizohet edhe me metoda thjesht teknologjike. P.sh., në rastin e injeksioneve intramuskulare, zgjatja e veprimit realizohet duke e dhënë barin në formen e suspensionit të kristaleve të lëndës vepruese, ose duke rritur viskozitetin e tretësirës me ndihmen e lëndëve makromolekulare, çka vonon difuzionin e lëndës tek vëndi i aplikimit.

Në praktikë, për zgjatjen e veprimit shpesh kombinohen të dy metodat: formulimi i përshtatshëm teknologjik dhe ndërhyrja në vetitë e molekulës vepruese, duke e shndrruar atë në promedikament. Transformimi në pro-medikament synon vonimin e sulmit enzimatik dhe/ose rritjen e depozitimit indor (akumulimit) të lëndës.

Kështu, në rastin e preparateve hormonale steroide, përmes esterifikimit të grupeve të rëndësishme hidroksile në C-17 ose C-21 me acide karbonike varg gjatë, fitohen pro-medikamentet përkatëse të tipit ester me veprim të zgjatur (Figura 6.4).

Pro-medikamentet estere në vetvete nuk zotërojnë asnjë veti farmakodinamike (kimikisht të ndryshme dhe pa veprim biologjik).

Ndërhyrja në farmakokinetikën e barit

130

Kimia Farmaceutike 1 (Pjesa e Përgjithshme)

Enver MUSTAFAJ

Kalimi në formën vepruese ndodh përmes esterazave, të cilat i hidrolizojnë dhe i shndrrojnë ato në molekula vepruese.

Figura 6.4. Estere të acideve karbonike me varg të gjatë

R=

CH3 O

O

O

R

CH3

R=

CH3

Esteri heksanoik O

HO O CH3

Esteri pentanoik

R' R=

H

CH3 O

H

Esteri heptanoik

H

CH3

R=

O

O

Esteri dekanoik

R=

CH2 O

Esteri undecilenik

Një mekanizëm i veçantë përshkruhet për undekanoatin e testosteronit i cili, kohët e fundit, është futur në terapi si androgjen oral (p.sh., preparati Andriol®).

CH3

CH3

H

H O

OR

H

R=

CH3 O

Undekanoati i TESTOSTERONIT (Andriol®, Pro-medikament)

Nëse merret nga goja testosteroni i nënshtrohet efektit first-pass dhe çaktivizohet që në kalimin e parë nëpër mëlçi. Undekanoati i testosteronit, në ndryshim nga testosteroni, pas përthithjes mbetet në murin e zorrës së hollë. Prej këtu, në formen e kilomikroneve, ai kalon me anë të sistemit limfatik në qarkullimin periferik, pa iu nënshtruar metabolizmit në mëlçi. Biotransformimi ndodh vetëm në organin e paracaktuar nga enzimat hidrolitike esteraza.

Ndërhyrja në farmakokinetikën e barit

131