Endokrinologas 2018 nr3 4 4 by Medicininės Informacijos Centras

2018 Nr. 3–4 (31–32)

ISSN 2029-5804

Ligą pažinkime ir gydykime kartu

Lietuvos endokrinologų draugijos periodinis specializuotas leidinys medikams Gydymo rekomendacijos Naujasis ADA ir EASD sutarimas – 3 psl. 2018 m. ADA / EASD 2 tipo CD gydymo rekomendacijos: nauji akcentai skiriant insulino terapiją – 6 psl. ADA – EASD 2018 m. konsensusas: GLP-1 agonistų vieta gydant 2 tipo CD – 10 psl. Bazinių insulinų vieta 2018 m. ADA / EASD sutarime bei naujausių duomenų apžvalga – 13 psl.

KLINIKINĖ PRAKTIKA Šeimos gydytojo darbo krūvio ir požiūrio į glikemijos savikontrolę sąsajos – 32 psl.

Klinikinis atvejis Netipinė Kušingo liga – 38 psl.

Lietuvos Sveikatos mokslų universitetas Endokrinologijos institutas Endokrinologijos klinika Lietuvos Endokrinologų draugija

Mokslinės-praktinės konferencijos

cukrinis diabetas: diabetinė nefropatija PROGRAMA Viešbutis AMBERTON (Naujojo Sodo g. 1, Klaipėda) 2018 m. lapkričio 30 – gruodžio 1 d.

Lapkričio 30 d. RYTINIS PLENARINIS POSĖDIS. Pirmininkauja Rasa Verkauskienė, Antanas Norkus 1030–1045 Sveikinimo žodis ir monografijos „Diabetinė nefropatija“ pristatymas 1045–1110 Diabetinės nefropatijos etiopatogenezė: panašumai ir skirtumai 1-jo ir 2-jo tipų diabeto atvejais. Jūratė Pečeliūnienė, VU Medicinos fakultetas, Inga Arūnė Bumblytė, LSMU Nefrologijos klinika 1110–1150 New views on diabetic nephropathy from the InterDiane consortium (Naujas požiūris į diabetinę nefropatiją: tarptautinio konsorciumo „InterDiane“ duomenys). Carol Forsblom, FinDiane, international coordinator Abdominal Center Nephrology, Helsinki University Centre Hospital 50 15 11 –12 Kontrastinė nefropatija: rizikos įvertinimas ir profilaktika. Inga Skarupskienė, LSMU Nefrologijos klinika 1215–1235 Inkstų transplantacijos galimybė sergant diabetine nefropatija. Rūta Vaičiūnienė, LSMU Nefrologijos klinika 1235–1300 Beta ląstelių pakaitinis gydymas: dabartis ir ateitis. Marius Miglinas, VU Medicinos fakultetas 1300–1400 Pietūs Pirmasis popietinis posėdis. Pirmininkauja Antanas Norkus 1400–1600 Lietuvos endokrinologų draugijos (LED) asamblėja (visuotinis susirinkimas). LED organizaciniai klausimai. Antanas Norkus, LED pirmininkas 1600–1615 Kavos pertrauka ANTRASIS POPIETINIS POSĖDIS. Pirmininkauja Jonas Čeponis, Inga Arūnė Bumblytė 1615–1635 Nauji teisės aktai, reglamentuojantys endokrininę tarnybą Lietuvoje. LR SAM atstovas 1635–1655 Diabetinė nefropatija ir kritinės būklės. Dalia Adukauskienė, LSMU Intensyvios terapijos klinika 1655–1715 Naujausių ADA ir EASD rekomendacijų apžvalga. Jonas Čeponis, LSMU Endokrinologijos klinika 1715–1735 Kas įtakoja šeimos gydytojų požiūrį į gliukozės savikontrolę? Antanas Norkus, LSMU Endokrinologijos institutas, Jūratė Pečeliūnienė, VU Medicinos fakultetas 1735–1755 Ureminio niežulio etiopatogenezė ir gydymo principai. Arūnas Petkevičius, LSMU Odos ir venerinių ligų klinika 1755–1815 Klausimai. Atsakymai. Diskusijos 1900 Vakarienė

Gruodžio 1 d. PIRMASIS RYTINIS POSĖDIS. Pirmininkauja Birutė Žilaitienė, Žydrūnė Visockienė 930–1000 Insulinų vieta 2-ojo tipo cukrinio diabeto gydyme. Jonas Čeponis, LSMU Endokrinologijos klinika 1000–1040 SGLT-2 kardiovaskulinis saugumas. Bength-Olov Tengmark, Consultant in Internal Medicine and Diabetology, Citydiabetes, Stockholm 1040–1110 GLP-1RA vieta naujame ADA-EASD diabeto gydymo sutarime. Žydrūnė Visockienė, VU Medicinos fakultetas 1110–1130 Kavos pertrauka ANTRasis RYTINIS posėdis. Pirmininkauja Antanas Norkus, Rytas Ostrauskas 1130–1200 Koncentruoti insulinai. Praktiko požiūris. Natalija Denisova, Kauno m. poliklinika, Šilainių padalinys 1200–1230 Kitokios eigos diabetinė nefropatija ir naujos galimybės progresavimo stabdymui. Inga Arūnė Bumblytė, LSMU Nefrologijos klinika 1230–1245 Lietuvos diabeto asociacijos veiklos aktualijos: šiandienos iššūkiai. Vida Augustinienė, LDA prezidentė 1245–1300 Diskusija. Atsakymai į klausimus. Konferencijos pabaiga Pietūs. Išvykimas 1300

Turinys Vyr. redaktorius prof. habil. dr. Antanas Norkus, LSMU Redakcinė kolegija: dr. Agnė Abraitienė, VU dr. Lina Barsienė, LSMU gyd. Arvydas Baublys, VšĮ Alytaus ligoninė dr. Jūratė Butnorienė, LSMU doc. dr. Jonas Čeponis, LSMU doc. dr. Evalda Danytė, LSMU gyd. Natalija Denisova, VšĮ Kauno Šilainių poliklinika gyd. Ona Jurkauskienė, VšĮ Antakalnio poliklinika gyd. Vaida Kakariekienė, Panevėžio ligoninė dr. Robertas Kemežys, VU doc. dr. Aurelija Krasauskienė, LSMU prof. Liudvikas Lašas, LSMU gyd. Antanas Navickas, VšĮ Klaipėdos universitetinė ligoninė dr. Rytas Ostrauskas, LSMU gyd. Algirdas Palinauskas, Panevėžio ligoninė gyd. Arūnas Pangonis, VšĮ Klaipėdos universitetinė ligoninė dr. Lina Radzevičienė, LSMU gyd. Danutė Skuodytė, UAB Medicinos tyrimų ir konsultacijų centras gyd. Antanas Šatas, VšĮ VRM Poilsio ir reabilitacijos centras „Pušynas“ doc. dr. Rita Šulcaitė, LSMU dr. Eglė Urbanavičienė, VšĮ Kauno Šilainių poliklinika prof. dr. Vaidotas Urbanavičius, VU doc. dr. Eglė Varanauskienė, LSMU prof. dr. Džilda Veličkienė, LSMU prof. dr. Rasa Verkauskienė, LSMU doc. dr. Žydrūnė Visockienė, VU doc. dr. Lina Zabulienė, VšĮ Antakalnio poliklinika prof. dr. Birutė Žilaitienė, LSMU Leidėjas UAB „Medicininės informacijos centras“ (MIC) Direktorė Jolanta Bagdonienė Projektų vadovė Jūratė Saveikienė (8 698) 8 65 12 el. paštas: jurate@medinfocentras.lt Kalbos redaktorė Aurelija Gražina Rukšaitė Maketuotoja Asta Dambravaitė-raškevičienė Redakcijos nuomonė nebūtinai sutampa su straipsnių autorių nuomone.

Šiame žurnale pateikta informacija skiriama TIK specialistams. Už reklamos turinį ir kalbą redakcija neatsako. Visos teisės saugomos. Autorių teisės į šio leidinio formatą ir turinį priklauso UAB „MIC“. Kopijuoti visą tekstą ar bet kurias jo dalis bet kuriuo būdu, negavus raštiško UAB „MIC“ sutikimo, draudžiama. Tiražas: 1000 egz.

Gydymo rekomendacijos Naujasis ADA ir EASD sutarimas.................................................3 2018 m. ADA / EASD 2 tipo CD gydymo rekomendacijos: nauji akcentai skiriant insulino terapiją............................6 ADA – EASD 2018 m. konsensusas: GLP-1 agonistų vieta gydant 2 tipo CD......................... 10 Bazinių insulinų vieta 2018 m. ADA / EASD sutarime bei naujausių duomenų apžvalga............................................................... 13

Naujienos gydytojui praktikui 2 tipo cukrinio diabeto gydymas sitagliptinu: nauji efektyvumo įrodymai pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi....................................................... 18

Klinikiniai tyrimai Liksizenatido poveikis sergančiųjų 2 tipo CD inkstų funkcijai.................................................... 21 Ar galima pagerinti šeimos medicinos gydytojų požiūrį į cukriniu diabetu sergančių pacientų glikemijos savikontrolę: pirminės sveikatos priežiūros gydytojų darbo aplinkos faktorių ištyrimo tęstinis pilotinis tyrimas..................... 24

Klinikinė praktika Ką svarbu žinoti apie glikemijos fiziologiją pasirenkant valgio metu vartojamą greito veikimo insuliną?................................. 27 Šeimos gydytojo darbo krūvio ir požiūrio į glikemijos savikontrolę sąsajos...................................... 32

Mokslo įrodymai praktikai Tirotropinio hormono koncentracijos kraujyje sumažėjimas – ar visada reikia gydyti? .......................................................................... 34

Klinikinis atvejis Netipinė Kušingo liga................................................................. 38

Spausdino UAB „Firidas“

2018 m. Nr. 3−4 (31−32)

Redakcijos puslapis.......................................................... 2

endokrinologas.lt

Redakcijos puslapis

Mieli kolegos,

Doc. dr. A. Krasauskienė

Lapkritis – cukrinio diabeto mėnuo ir nuo seno mūsų rudeninės konferencijos laikas. Pasimatom, pasidalijam naujienomis, problemomis, susipažįstame su naujais endokrinologų šeimos nariais. Spalis – osteoporozės mėnuo. Kaulo lūžumo ir jos rizikos vertinimo problema jau nebėra tokia ak tuali, kaip buvo prieš kelis dešimtmečius. Todėl ir spalio 20-oji daugelyje pasaulio šalių nebeminima taip garsiai, nors IOF pateikti duomenys apie senstančią ir „lūžtančią“ visuomenę bei išlaidų dėl os teoporozės patirtiems lūžiams gydyti ir slaugai skaičiai tikrai įspūdingi. Šių metų osteoporozės dienos moto: lūžę kaulai – sulaužytas gyvenimas. Tuo pabrėžiama, kad po didžiųjų osteoporozinių lūžių daugelis neapsitarnauja patys, ne iki galo grįžta į buvusio iki lūžio gyvenimo ritmą, jiems reikia šei mos narių ar slaugos specialisto pagalbos. Apskaičiuota, kad per pirmus metus po šlaunikaulio lūžio artimieji slaugai paskiria 370 valandų/1000 ligonių, po stuburo slankstelių lūžių 263 valandų, kitų lokalizacijų lūžių slaugai – 130 valandų. Daugiausia šeimos narių slaugai paskiria italai. Osteoporozės krizei, apie kurią kalbėti pradėta 2013 m., visame pasaulyje pasitarnavo keli jau dabar aiškiai įvardinti veiksniai: • kaulų mineralų tankio (KMT) DXA metodu tyrimų skaičiaus mažėjimas, moksliniais tyrimais pagrindus, kad jo dydis nėra pagrindinis vertinant lūžio riziką. Dėl to sumažėjo ligos atvejų ir gydomų pacientų skaičius; • klaidos atliekant, vertinant ir interpretuojant KMT tyrimą, nulemiančios neteisingus klinikinius sprendimus ir nepasitikėjimą tyrimu bei gydymu; • ilgalaikio gydymo antirezorbciniais medikamentais komplikacijos – atipiniai šlaunikaulio lūžiai ir žandikaulio osteonekrozė. Šiuo metu didžiausias dėmesys kreipiamas į rizikos lūžti ir kristi veiksnius. Tarptautinio osteopo rozės fondo (IOF) duomenimis, kas trečia moteris, vyresnė nei 50 metų amžiaus, ir kas penktas vyras sendami patirs nors vieną osteoporozinį kaulo lūžį. Osteoporozinis kaulo lūžis – pagrindinis rizikos veiksnys patirti kitą lūžį. Priklausomai nuo sulūžusio kaulo vietos, asmens amžiaus ir lyties, kito lūžio tikimybė išauga iki penkių kartų dvejų metų laikotarpiu. Nepaisant šios žinios, 60–85 proc. pacientų po patirto netrauminio lūžio negydomi, o stuburo slankstelių lūžiai nediagnozuojami. Diagnozuodami ir gydydami sergančius OP, vadovaujamės SAM 2014 m. patvirtintomis reko mendacijomis. Pagal jas, kaip ir priklauso rekomendacijoms, sprendimas turi būti daromas ne tik vadovaujantis jomis, bet ir pasikliaujant savo klinikine patirtimi ir naujausiomis žiniomis. Gal todėl sulaukiu nemažai kolegų klausimų, prašymo pasidalyti klinikine patirtimi ar pakonsultuoti pacientą. Dėkui Jums, kolegos, – taip mokomės visi. Visada tarkimės, nes, kaip sakė išmintingasis Konfucijus, žinoti, kad mes žinome tai, ką žinome, ir kad nežinome to, ko nežinome, tai ir yra žinojimas. Esu dėkinga prof. A. Norkui, rėmėjams, visiems LED nariams, padėjusiems organizuoti, aktyviai dalyvavusiems organizuotose septyniose Kaulų ir DXA mokyklose. Jų metu mokėmės ne tik patys, bet ir dalijomės žiniomis ir patirtimi su kolegomis rentgenologais, reumatologais, nefrologais, traumato logais, šeimos gydytojais. Bet lapkritį endokrinologai kalba apie cukrinį diabetą. CD sergančių pacientų kaulinio audinio stiprumui, kalcio ir fosforo apykaitai, antrinės hiperpa ratirozės profilaktikai, diagnostikai ir ankstyvam gydymui, manau, dėmesio turėtume skirti daugiau. Nemažai kalbama apie rizikos veiksnius susirgti CD, rezistentiškumą insulinui, metabolinį sin dromą. Todėl atsiranda nauji radiologiniai būdai, padedantys vienu metu spręsti kelis klausimus. Naujos kartos DXA aparatai gali ne tik matuoti KMT. Šiuo metu LSMU veikia DXA aparatas, kuriuo galima analizuoti kūno sandarą, matuojant riebalinio ir raumeninio audinio santykį įvairiose kūno vietose, apskaičiuoti visceralinių riebalų kiekį ir stebėti jų kitimą. Manau, kad tai ypač aktua lu cukrinio diabeto profilaktikai ir paciento motyvacijai. Yra galimybė apskaičiuoti bet kurio kaulo KMT, pvz., palyginti jį abiejuose diabetinės osteopatijos apimtuose čiurnos sąnariuose. Yra darbų, kad tai gali padėti Šarko sąnario diagnostikai ir gydymui. Baigdama norėčiau palinkėti kolegoms įgyti kuo mažiau rizikos veiksnių kristi, lūžti, palūžti, išlai kyti pusiausvyrą. Nepamirškim, kad bet kuris endokrininės sistemos sutrikimas bet kuriame amžiuje veikia kaulo audinio stiprumą. Pasirūpinkime savo ir savo pacientų kaulų sveikata. Sveikata – tokia sąmonės būsena, kai kūnas nevadovauja protui, tai džiaugsmo būsena viską su vokiant, galint mąstyti, jausti, egzistuoti, matyti. (E. Klarkas) Doc. dr. Aurelija Krasauskienė, LSMU Endokrinologijos klinika endokrinologas.lt

2018 m. Nr. 3−4 (31−32)

Gydymo rekomendacijos

NAUJASIS ADA IR EASD SUTARIMAS (Straipsnyje pateikiamos pagrindinės sutarimo tezės)

Prof. A. Norkus

Prof. Antanas Norkus

2018 m. spalio mėn. Europos diabeto asociacijos tyrėjų (EASD) kongrese Berlyne buvo pristatytas Amerikos diabeto asociacijos (ADA) ir EASD naujasis jungtinis sutarimas, kuriame pagrindinis dėmesys skiriamas ne tik glikemijos, bet ir vėlyvųjų diabeto komplikacijų problemoms aptarti. Nepamirštas ir cukrinio diabeto (CD) ryšys su kitomis lėtinėmis patologijomis, pateiktos naujos CD gydymo rekomendacijos: akcentuojama gyvensenos korekcijos, savikontrolės, mokymo, svorio mažinimo svarba. Esant kardiovaskulinei patologijai, pirmiausia pasirenkami medikamentai turėtų būti natrio-gliukozės kotransporterio-2 (SGLT2) inhibitoriai arba į gliukagoną panašaus peptido-1 (GLP-1) receptorių agonistai su įrodytu kardioprotekciniu poveikiu. Sergantiems lėtine inkstų liga (LIL) ir širdies nepakankamumu (ŠN) su aterosklerozine širdies ir kraujagyslių liga pasirinkimo medikamentai – SGLT2. Sutarime keičiasi požiūris į glikemijos tikslus: griežta glikemijos kontrolė siektina tuomet, kai numatoma ilga gyvenimo trukmė. Siektinas HbA1c turėtų būti 7,0 proc. arba mažiau. Įrodyta, kad ryškus glikemijos sumažėjimas, esant blogai kontrolei, mažina komplikacijų atsiradimo ir jų progresavimo riziką, tačiau, jei glikemija sumažinama saikingai, nors beveik ir iki normalių reikšmių, komplikacijų rizika mažėja ne taip smarkiai. Gera glikemijos kontrolė reikšmingiau apsaugo nuo mikrokraujagyslinių komplikacijų. Pagrindinis gydymo tikslas – parinkti individualų gydymą kiekvienam pacientui, užtikrinant ne tik gerą glikemijos kontrolę, bet ir komplikacijų profilaktiką, progresavimo stabdymą. Kita svarbi rekomendacija: reguliari glikemi jos SAVIKONTROLĖ rekomenduojama tik insu liną vartojantiems pacientams, nes pacientams, nevartojantiems insulino, rutininis gliukozės matavimasis suteikia ribotą klinikinę naudą. Taigi glikemijos matavimai turi būti individualizuoti kiekvienam pacientui. 2018 m. Nr. 3−4 (31−32)

endokrinologas.lt

Siekiant gerai valdyti CD, būtina atsižvelgti į bendrą paciento būklę, gretutines ligas, paciento pageidavimus, finansines paciento galimybes, galimą gydymo poveikį, paciento pažintines funkcijas, raštingumo lygį. Teisingiausia gydymo strategija – su pacientu priimtas bendras sprendimas. Kalbant apie medikamentinį gydymą, metforminas yra pirmo pasirinkimo vaistas naujai diag nozavus 2 tipo CD. Pradinė jo dozė – 500 mg 1–2 k./d. Toleruojant vaistą – tikslinė dozė po 1000 mg 2 k./d. Didesnės nei 2000 mg dozės paprastai susijusios su nedideliu papildomu veiksmingumu ir blogesniu toleravimu. Intensyvinant gydymą, pradiniai vaistų deriniai turėtų būti skiriami, kai HbA1c 1,5 proc. didesnis už tikslinį. Derinant kitus medikamentus su metforminu turi būti atsižvelgta į ligos eigą, gretutines ligas, tokias kaip širdies koronarinė liga (ŠKL), ŠN, LIL. Nepamiršti galimos hipoglikemijos rizikos, svorio augimo. Kai kurie SGLT2 preparatai turi įrodytą teigiamą kardiovaskulinę naudą, todėl pirmiausia jie ir rekomenduojami. Šie preparatai yra efektyviausi, kai HbA1c <9,0 proc., be to, jie mažina svorį ir hipoglikemijų riziką. Naudinga gydymą jais pradėti, kai HbA1c >7,0 proc. Geriamųjų vaistų deriniai daugeliui leidžia pasiekti gydymo tikslus. GPL-1 receptorių agonistų veiksmingumas mažinant HbA1c, palyginti su insulinu, yra panašus arba net geresnis. Kalbant apie gydymo papildymą injekciniais vaistais, pirmenybė teikiama insulinui. Pirmenybė teikiama baziniam insulinui. Efektyvus yra gydymas geriamaisiais vaistais ir baziniu insulinu. Ypač efektyvus yra bazinio insulino ir GLP-1 derinys. Intensyvinant gydymą, galima pereiti prie mišraus veikimo insulino arba gydytis intensyvia insulino terapija. Nerekomenduojama skirti trijų mišraus veikimo insulino injekcijų.

Gydymo rekomendacijos

1 lentelė. Gliukozės kiekį mažinančių vaistų skyrimas 2 tipo diabetu sergantiems pacientams: bendrasis požiūris PIRMIAUSIA PASIRENKAMAS GYDYMAS METFORMINU IR GYVENSENOS KOREKCIJA JEI HBA1c VIRŠIJA SIEKTINĄ REIKŠMĘ, VADOVAUKITĖS ŽEMIAU APIBRĖŽTA TVARKA YRA NUSTATYTA ASŠKL ARBA LIL DOMINUOJA ASŠKL ARBA / ARBA

GLP-1 RA, kurio nauda ŠKL įrodyta1

SGLT2i, kurio nauda ŠKL įrodyta1, jei nustatomas pakankamas aGFG2

NĖRA NUSTATYTA ASŠKL ARBA LIL

DOMINUOJA ŠN ARBA LIL

GERIAUSIA SKIRTI SGLT2i, kurio nauda, mažinant ŠN ir (arba) LIL progresavimą, įrodyta poveikio su ŠKS susijusioms baigtims tyrimuose, jei nustatomas pakankamas aGFG3 ARBA SGLT2i netoleravimo atveju ar nustačius nepakankamą aGFG2, gydymą papildykite GLP-1 RA, kurio nauda ŠKL įrodyta1

Jei HbA1c viršija siektiną reikšmę

Jei reikia tolesnio intensyvinimo arba pacientas nebetoleruoja GLP-1 RA ir (arba) SGLT2i, parinkite ŠKS saugius preparatus: • Apsvarstykite galimybę gydymą papildyti kitos klasės preparatu (GLP-1 RA arba SGLT2i), kurio nauda ŠKL įrodyta • Skirkite DPP-4i, jei pacientas nevartoja GLP-1 RA • Skirkite bazinį insuliną4 • Skirkite TZD5 • Skirkite SU6

• Venkite skirti TZD, jei yra nustatytas ŠN Parinkite ŠKS saugius preparatus: • Apsvarstykite galimybę gydymą papildyti kitos klasės preparatu, kurio nauda ŠKL įrodyta1 • Jei yra nustatytas ŠN, skirkite DPP-4i (ne saksagliptiną) (jei pacientas nevartoja GLP-1 RA) • Skirkite bazinį insuliną4 • Skirkite SU6

1. Įrodyta nauda ŠKL reiškia, kad vaisto pakuotės lapelyje yra nurodyta skyrimo ŠKL reiškiniams mažinti indikacija. GLP-1 RA klasėje stipriausiai įrodyta liragliutido > semagliutido > eksenatido nauda ŠKL. SGLT2i klasėje šiek tiek stipriau įrodyta empagliflozino > kanagliflozino nauda ŠKL 2. Skirdami SGLT2i, atkreipkite dėmesį, kad gali skirtis skirtinguose regionuose ir skirtingiems SGLT2i preparatams taikomas aGFG dydis, kurį nustačius, preparato negalima skirti arba jo skyrimas turi būti nutrauktas 3. Poveikio su ŠKS susijusioms baigtims tyrimuose ir empagliflozinas, ir kanagliflozinas mažino ŠN ir LIL progresavimą 4. Nustatyta, kad degludekas arba glarginas V100 yra saugūs ŠKL

REIKIA MAŽINTI SVORIO PRIAUGIMĄ ARBA SKATINTI SVORIO MAŽINIMĄ ARBA / ARBA

REIKIA MAŽINTI HIPOGLIKEMIJĄ

DPP-4i

GLP-1 RA

SGLT2i2

TZD

Jei HbA1c viršija siektiną reikšmę

SGLT2i2 ARBA TZD

GLP-1 RA ARBA DPP-4i, ARBA TZD

SGLT2i2 ARBA DPP-4i, ARBA GLP-1 RA

Veiksmingai svorį mažinantis GLP-1 RA8

SGLT2i2

SU6

Jei HbA1c viršija siektiną reikšmę

SGLT2i

Veiksmingai svorį mažinantis GLP-1 RA8

Jei HbA1c viršija siektiną reikšmę

PAGRINDINĖ PROBLEMA – KAINA9–10

TZD10

Jei HbA1c viršija siektiną reikšmę

TZD10

SU6

Jei HbA1c viršija siektiną reikšmę

Jei reikia gydymo trimis • Insulino terapija baziniu insulinu, kurio įsigijimo vaistais arba pacientas kaina žemiausia netoleruoja ar yra kontraindikacijų skirti ARBA SGLT2i ir (arba) GLP-1 RA, • Apsvarstykite galimybę Jei HbA1c viršija siektiną reikšmę parinkite vaistus, kuriuos skirti DPP-4i, kurio vartojant svorio priaugimo įsigijimo kaina žemiausia, Apsvarstykite galimybę gydymą papildyti SU6 ARBA baziniu rizika mažiausia ARBA SGLT2i, kurio insulinu: GERIAUSIA SKIRTI įsigijimo kaina žemiausia10 • Parinkite vėlesnės kartos SU, kurį vartojant DPP-4i (jei pacientas hipoglikemijos rizika mažesnė nevartoja GLP-1 RA), kurio • Apsvarstykite galimybę gydymą papildyti baziniu poveikis svoriui neutralus insulinu, kurį vartojant hipoglikemijos rizika mažesnė7 Tęskite, gydymą papildę kitais aukščiau apibrėžtais preparatais

5. Maža dozė gali būti geriau toleruojama, bet mažiau tirta poveikio ŠKL atžvilgiu 6. Parinkite vėlesnės kartos SU, kurį vartojant hipoglikemijos rizika mažesnė Jei pacientas netoleruoja ar 7. Degludekas / glarginas V300 < glarginas V100 / yra kontraindikacijų skirti detemiras < NPH insulinas DPP-4i arba jei pacientas jau 8. Semagliutidas > liragliutidas > dulagliutidas > vartoja GLP-1 RA, gydymą eksenatidas > liksisenatidas atsargiai papildykite: 9. Jei nėra specifinių gretutinių ligų (tai yra nėra nustatyta • SU6 ŠKL, hipoglikemijos rizika yra maža, svorio priaugimo • TZD5 išvengimas nelaikomas svarbiausiu prioritetu arba nėra • Baziniu insulinu su svoriu susijusių gretutinių ligų) 10. Atsižvelkite į šalyje ir regione taikomą vaistų kainą. Kai kuriose šalyse TZD yra santykinai brangesni, o DPP-4i – santykinai pigesni

ŠKS – širdies ir kraujagyslių sistema DPP-4i – dipeptidilpeptidazės 4 inhibitorius GLP-1 RA – į gliukagoną panašaus peptido 1 receptorių agonistas SGLT2i – SGLT2 inhibitorius SU – sulfonilkarbamido preparatas

endokrinologas.lt

2018 m. Nr. 3−4 (31−32)

Gydymo rekomendacijos

2018 m. ADA / EASD 2 tipo CD gydymo rekomendacijos: nauji akcentai skiriant insulino terapiją Gyd. Berta Zaleckienė VŠĮ Naujosios Vilnios poliklinika

2 tipo cukrinis diabetas (CD) – vis labiau plintanti lėtinė, daugiaetiologinė medžiagų apykaitos liga. Pa skutiniais dešimtmečiais atliktų tyrimų duomenys iš esmės pakeitė CD sampratą – šiandien, remiantis turimais duomenimis, CD nebėra tik padidėjusi gliukozės koncentracija kraujyje, o sudėtinga patologija, kai dėl įvairių paveldimų ir įgytų priežasčių sutrinka insulino gamyba, sekrecija ir poveikis bei atsiranda visų medžiagų (angliavandenių, baltymų, riebalų) apykaitos sutrikimas, išsivysto lėtinė hiperglikemija ir daugelio organų (ypač akių, inkstų, nervų, širdies ir kraujagyslių sistemos) ilgalaikis pažeidimas ar disfunkcija. Kalbant apie 2 tipo CD, niekada nepamirštamas šios ligos ryšys su kitomis lėtinėmis patologi jomis. Skiriant gydymą pagrindinis tikslas yra ne tik efektyviai koreguoti glikemiją, bet taip pat sumažinti komplikacijų išsivystymo riziką, turėti papildomos naudos kitiems organams ir sistemoms. CD gydymo rekomendacijos yra dažnai peržiūrimos ir atnaujinamos. 2018 m. Amerikos diabeto asociacija (ADA) ir Europos diabeto studijų asociacija (EASD) pristatė naują sutarimą, apibrėžiantį 2 tipo CD gydymą. Šiame straipsnyje trumpai pristatomos naujausios insulino terapijos rekomendacijos. Insulino terapija: kokį insuliną pasirinkti? Šiuo metu tiek pasaulio, tiek ir Lietuvos rinkoje yra nemažai skirtingų pavadinimų insulinų, besi skiriančių vienas nuo kito veikimo trukme. Pagrin di nis insulino pranašumas, palyginti su kitais gliukozės koncentraciją kraujyje mažinančiais me dikamentais, yra tai, kad glikemiją mažinantis poveikis priklauso nuo dozės, kurią galima koreguoti labai plačiai. Jau patys pirmieji klinikiniai tyrimai su įvairiais insulinais parodė, kad insulino terapija padeda sumažinti mikrokraujagyslinių komplikacijų riziką, mirštamumą dėl bet kokios priežasties bei mirštamumą dėl su diabetu susijusių priežasčių. Vienas iš pagrindinių šio CD gydymo metodo trūkumų yra tai, kad netinkamai parinkta dozė arba netinkama insulino terapijos schema gali būti susijusi su padidėjusia hipoglikemijos rizika. Tiek mokslininkai, tiek praktikuojantys gydytojai sutinka, kad insulino terapijos efektyvumas ir saugumas labai priklauso nuo konkretaus insulino pasirinkimo, tinkamo dozavimo, pacientų mokymų apie dietą ir insulino titravimą efektyvumo ir nuolatinio glaudaus paciento bei medicinos paslaugas teikiančių specialistų bendradarbiavimo [1, 3]. Kaip parinkti tinkamiausią insuliną pacientui?

Bazinis insulinas Idealus bazinis insulinas yra ilgai veikiantis in-

sulinas, užtikrinantis organizmo insulino poreikį baziniam metabolizmui (didžiąja dalimi priklausančiam nuo gliukozės gamybos ir išskyrimo kepenyse) [1]. O valgio insulinas yra skiriamas į organizmą su maistu patekusiam gliukozės kiekiui koreguoti. Rekomenduojama insulino terapiją 2 tipo CD sergančiam pacientui pradėti būtent baziniu insulinu. Galimos įvairios schemos: vieną ar du kartus per dieną skiriamas vidutinio veikimo NPH insulinas arba insulinas detemiras; vieną kartą per dieną skiriamas insulinas glarginas (100 VV/ml ar 300 VV/ml koncentracijų) arba insulinas degliudekas (100 VV/ml arba 200 VV/ml koncentracijų). Nors yra šiek tiek brangesni, ilgo veikimo insulino analogai (insulinas degliudekas (100 VV/ml ir 200 VV/ml koncentracijų), insulinas glarginas (100 VV/ml ir 300 VV/ ml koncentracijų) bei insulinas detemiras) pasižymi mažesne absoliučia hipoglikemijų rizika, palyginti su NPH insulinu. Vis dėlto ir baziniai ilgai veikiantys insulinai nėra visiškai identiški. Vieno tyrimo duomenimis, siekiant intensyvios glikemijos kontrolės ilgą laiką CD sergantiems pacientams, kuriems yra didelė širdies ir kraujagyslių ligų rizika, insulinas degliudekas buvo susijęs su mažesne sunkios hipoglikemijos rizika, palyginti su insulinu glarginu 100 VV/ml (absoliutus pasireiškimo skirtumas 1,7 proc. 2 metų laikotarpiu (p<0,001 insulino degliudeko pranašumui; OR 0,73) [2, 4–8]. Šiuo metu rinkoje yra ir biopanašių į insuliną glarendokrinologas.lt

2018 m. Nr. 3−4 (31−32)

Gydymo rekomendacijos

Skirtumas periodo pabaigoje 0,09 [-0,04; 0,23]

Skirtumas periodo pabaigoje 0,06 [-0,07; 0,18]

0 4 8 12 16 20 24 28 32 0 4 8 12 16 20 24 28 32 Titravimas Dozės Titravimas Dozės dozės 1 išlaikymas 1 dozės 2 išlaikymas 2 Periodas 1 Periodas 2

Visos hipoglikemijos 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 30% mažiau su degludec 0,2 (p<0,0001) 0,1 0,0 16 18 20 22 24 26 28 30 32

9,0 8,5 8,0 7,5 7,0 6,5 6,0 0,0

Glargine U100 OD

Sunkios hipoglikemijos

Sunkios hipoglikemijos vienam pacientui

HbA1c

Pakeitimas

0,063 0,056 0,049 46% mažiau su degludec 0,042 (NS) 0,035 0,028 0,021 0,014 0,007 0,000 16 18 20 22 24 26 28 30 32

Laikas (savaitės)

Naktinės hipoglikemijos vienam pacientui

Visos hipoglikemijos vienam pacientui

9,0 8,5 8,0 7,5 7,0 6,5 6,0 0,0

HbA1c (%)

Degludec OD

Laikas (savaitės)

Naktinės hipoglikemijos 0,32 0,28 0,24 0,20 0,16 0,12 42% mažiau su degludec 0,08 (p<0,0001) 0,04 0,00 16 18 20 22 24 26 28 30 32 Laikas (savaitės)

Wysham et al. // JAMA. – 2017, 318, p. 45–56.

1 pav. SWITCH 2 tyrimo rezultatai giną preparatų – jie pasižymi panašiu efektyvumo profiliu, bet kainuoja mažiau. Šiuo metu turimais duomenimis, nė vienas rinkoje esantis insulinas nemažino širdies ir kraujagyslių ligų rizikos, tačiau yra duomenų, kad insulinas glarginas 100 VV/ml ir insulinas degliudekas nedidina didžiųjų kardiovaskulinių įvykių rizikos. Koncentruotas insulinas degliudekas (Lietuvoje nėra) ir insulinas glarginas yra svarstytini pasirinkimo variantai pacientams, kuriems skiriamos didelės insulino dozės, kadangi į poodį sušvirkščiamas mažesnis kiekis skysčio. Koncentruotas insulinas glarginas 300 VV/ml pasižymi mažesne nei įprastos koncentracijos insulinas glarginas 100 VV/ml naktinių hipoglikemijų rizika, tačiau tokiam pačiam glikemiją mažinančiam poveikiui pasiekti reikia apie 10–14 proc. didesnės koncentruoto insulino glargino dozės [2, 4–8].

Valgio metu skiriamas insulinas Ne visiems pacientams efektyviai glikemijos kontrolei pasiekti pakanka bazinio insulino. Intensyvinti gydymą dažniausiai prireikia tiems, kurių HbA1c jau gydymo pradžioje yra didesnis, taip pat pacientams, turintiems antsvorio ar nutukusiems, ilgiau sergantiems diabetu bei tiems, kuriems iki insulino terapijos buvo išbandyta daugiau įvairių neinsulininių glikemiją mažinančių vaistų ir jų derinių. Intensyvinant insulino terapiją, prie bazinio insulino pridedami trumpo ir greito veikimo insulinai. Šiuo metu glikemijai koreguoti valgio metu gali būti skiriami įvairūs insulino analogai. Lietuvoje yra įregistruotas insulinas aspartas, insulinas glulizinas, insulinas lispro bei greičiau veikiantis insulinas aspartas. Rekomendacijose teigiama, kad greitai 2018 m. Nr. 3−4 (31−32)

endokrinologas.lt

Šansų santykis [95% CI] 0,70 [0,61; 0,80], p<0,0001 0,77 [0,70; 0,85], p<0,0001 0,58 [0,46; 0,74], p<0,0001 0,75 [0,64; 0,89], p=0,007 0,54 [0,21; 1,42], NS 0,49 [0,26; 0,94], p=0,0306

Dažnis visų simptominių hipoG Dažnis naktinių hipoG Dažnis sunkių hipoG 0,25

Po dozės nutitravimo Visas tyrimo laikotarpis

% pac. NNT Deg/glarg

0,5

Geriau degludec

Geriau glargine U100

NS – be skirtumo; NNT – kiek reikia gydyti pacientų metus laiko, kad išvengti vienos hipoglikemijos Wysham et al. // JAMA. – 2017, 318, p. 45–56.

2 pav. SWITCH 2 tyrimo rezultatai (hipoglikemijos) veikiantys insulino analogai pasižymi mažesne hipoglikemijos rizika [12–15].

Insulinas degliudekas: įrodymais pagrįstas efektyvumas ir saugumas 2018 m. ADA ir EASD sutarime teigiama, kad insulinas degliudekas pasižymi mažesne hipoglikemijų rizika, palyginti su insulinu glarginu. Šį teiginį pagrindžia didelės apimties klinikinio tyrimo SWITCH 2 rezultatai [24]. Į šį dvigubai aklą kryžminį 152 JAV centruose atliktą tyrimą buvo įtraukti suaugusieji, sergantys 2 tipo CD. Visi tiriamieji sirgo 2 tipo CD ilgiau nei 26 savaites ir buvo gydyti baziniu insulinu (monoterapija arba derinant su geriamaisiais glikemiją mažinančiais vaistais). HbA1c buvo mažesnis arba lygus 9,5 proc., KMI ≤45 kg/m2. Pacientai buvo suskirstyti į dvi grupes – pirmosios grupės pacientai gavo insuliną degliudeką kartą per

Gydymo rekomendacijos

Farmakokinetika

(b)

Greičiau veikiantis insulinas aspartas Insulinas aspartas

300 250 200 150 100 50

0 0 60 120 180 240 300

Gliukozės infuzijos greitis (mg/kg/min.)

Insulino asparto koncentracija kraujo serume (pmol/l)

(a)

Farmakodinamika

6 4 2 0 0 60 120 180 240 300

Laikas po injekcijos (minutės)

(d)

300

Gliukozės infuzijos greitis (mg/kg/min.)

Insulino asparto koncentracija kraujo serume (pmol/l)

(c)

250 200 150 100

Greičiau veikiantis insulinas aspartas Insulinas aspartas

50 0 0

Laikas po injekcijos (minutės)

Greičiau veikiantis insulinas aspartas Insulinas aspartas

120

8 6 4 2 0 0

Greičiau veikiantis insulinas aspartas Insulinas aspartas

120

Laikas po injekcijos (minutės)

3 pav. Farmakokinetiniai ir farmakodinaminiai greičiau veikiančio insulino asparto ir įprastai veikiančio insulino asparto po poodinės 0,2 VV/kg injekcijos: vidutinė insulino asparto koncentracija kraujyje per: a) 5 val. ir c) 2 val. po injekcijos; poveikis glikemijai per: b) 5 val. ir d) 2 val. po insulino injekcijos dieną (monoterapija arba derinant su geriamaisiais glikemiją mažinančiais vaistais), antrosios – insuliną glarginą 100 VV/ml (monoterapija arba derinant su geriamaisiais glikemiją mažinančiais vaistais). Pirmą 16 savaičių periodą insulinas buvo titruojamas, vėliau buvo 16 savaičių dozės išlaikymo periodas. Po 32 savaičių gydymo schemos buvo sukeistos ir vėl taikytas 16 savaičių insulino titravimo ir 16 savaičių dozės išlaikymo periodas. Pirminis tikslas buvo nustatyti sunkių ar matavimais patikrintų (<3,1 mmol/l) hipoglikemijų dažnį. Antriniai tikslai – nustatyti naktinių simptominių hipoglikemijų dažnį ir apskaičiuoti, kokia dalis pacientų patyrė sunkias hipoglikemijas po insulino dozės titravimo. Tyrimo rezultatai, rodantys, kad insulinas degliudekas pasižymi statistiškai reikšmingai mažesne visų hipoglikemijų ir naktinių hipoglikemijų rizika bei tokiu pačiu efektyvumu, kaip insulinas glarginas 100 VV/ml, pateikti 1 pav. ir 2 pav.

Greičiau veikiantis insulinas aspartas FIASP – greitesnė, efektyvesnė ir saugesnė glikemijos po valgio kontrolė Pastaraisiais metais buvo atlikti keli klinikiniai tyrimai, kuriuose įvertintas ir įrodytas greičiau veikiančio insulino asparto FIASP pranašumas, palyginti su įprasto veikimo insulinu aspartu. T. Heise su kolegomis atliko 6 atsitiktinių imčių dvigubai aklų kryžminių tyrimų rezultatų analizę [15, 21]. Iš viso tyrimuose dalyvavo 218 suaugusieji, sergantys 1 tipo CD. Tiriamiesiems glikemijos kon-

trolei buvo skiriama 0,2 VV/kg poodinio greičiau veikiančio insulino asparto ir įprastai veikiančio insulino asparto. 3 analizuotuose tyrimuose, siekiant įvertinti skiriamo insulino farmakodinamines savybes, buvo siekiama 12 valandų išlaikyti euglikeminę būklę (gliukozės koncentracija kraujyje 5,5 mmol/l). Rezultatai atskleidė, kad greičiau veikiantis insulinas aspartas farmakodinaminėmis ir farmakokinetinėmis savybėmis buvo pranašesnis už įprastai veikiantį insuliną aspartą. Greičiau veikiantis insulinas aspartas pradeda veikti vidutiniškai 4,9 min. greičiau po poodinės injekcijos (95 proc. pasikliautinasis intervalas (CI, angl. confidence interval) greičiau veikiančio insulino asparto: [-5,3 iki -4,4] (p<0,001), ankstyva ekspozicija yra du kartus didesnė (apskaičiuotas santykis greičiau veikiantis insulinas aspartas / insulinas aspartas yra 2,01 [1,87–2,17] (p<0,001), ekspozicijos pabaiga yra apie 12,2 min. ankstesnė [-17,9 iki -6,5] (p<0,001). 4,9 min. ankstesnė greičiau veikiančio insulino asparto veikimo pradžia lemia net 74 proc. didesnį glikemiją mažinantį poveikį ankstyvuoju insulino veikimo periodu (1,74 [1,47–2,10], p<0,001). Šio tyrimo rezultatai įrodo, kad greičiau veikiantis insulinas aspartas kur kas labiau imituoja sveiko žmogaus organizme vykstančią insulino sekreciją valgio metu, palyginti su įprastai veikiančiu insulinu aspartu [15, 21]. Grafiškai tyrimo rezultatai pateikti 3 pav. 2017 m. pristatyti dar vieno daugiacentrio III fazės klinikinio tyrimo ONSET 1 rezultatai [22]. Šiame tyrime buvo analizuojamas greičiau veikiančio insulino asparto ir įprasto veikimo insulino asparto saugumas ir efektyvumas gydant 1 tipo CD sergančius pacientus. Pirminė tyrimo baigtis buvo glikuoto hemoglobino (HbA1c) pokytis 26-tą tyrimo savaitę. Po 8-nių įvadinių savaičių visi tyrimo dalyviai buvo suskirstyti į tris lygias grupes – vienai grupei skirtas greičiau veikiantis insulinas aspartas valgių metu (n=381), kitai grupei – įprastai veikiantis insulinas aspartas valgių metu (n=380) (abiem atvejais dvigubai aklu būdu), trečiai grupei – greičiau veikiantis insulinas aspartas po valgio (n=382) (atviru būdu). Kaip bazinį insuliną visi tiriamieji gavo detemirą. Rezultatai atskleidė, kad tiek prieš valgį, tiek po valgio skiriamas greičiau veikiantis insulinas aspartas buvo ne mažiau efektyvus nei įprastai veikiantis insulinas aspartas (apskaičiuotas gydymo skirtumas greičiau veikiantis insulinas aspartas / įprastai veikiantis insulino aspartas, skiriamas prieš valgį, buvo -0,15 proc. [95 proc. CI -0,23; -0,07] ir skiriant po valgio 0,04 proc. [-0,04; 0,12]). Gliukozės koncentracijos po valgio pakilimas buvo reikšmingai mažesnis skiriant greičiau veikiantį insuliną aspartą: praėjus 1 val. po valgio: -1,18 mmol/l [95 proc. CI -1,65; -0,71] (p<0,0001], praėjus 2 val. po valgio: -0,67 mmol/l [-1,29; -0,04] (p=0,0375). Sunkių hipoglikeminių epizodų dažnis ir vaisto saugumo profilis buvo paendokrinologas.lt

2018 m. Nr. 3−4 (31−32)

Gydymo rekomendacijos

GPV padidėjimas (mmol/l)

Glikemija po valgio (mmol/l)

6 5 4 3

Greitas aspartas

Insulinas aspartas

1 0

0 60 120 180 240

Bolus dozė 0,1 U/kg

Laikas (min.)

* Statistiškai reikšminga Russell-Jones et al. // Diabetes Care. – 2017, 40, p. 943–950; Mathieu et al. // Diabetes. – 2017, 66(Suppl. 1), 992-P

5 Greitas aspartas Insulinas aspartas

4 3 2 1 0 0

Vidutinė bolus dozė: 0,16 U/kg

120

180

240

Laikas (min.)

* p=0,0198 – statistiškai patikimas skirtumas Bowering et al. // Diabetes Care. – 2017, 40, p. 951–957

4 pav. Greičiau veikiančio insulino asparto ir įprastai veikiančio insulino asparto poveikis glikemijai po valgio. A – insuliną skiriant prieš valgį. B – insuliną skiriant po valgio našūs abiejose tiriamųjų grupėse. Apibendrinus šio tyrimo rezultatus matosi, kad greičiau veikiantis insulinas aspartas efektyviai mažina HbA1c ir yra ne mažiau efektyvus nei įprastai veikiantis insulinas aspartas. Jei vaisto skiriama prieš valgį, greičiau veikiantis insulinas aspartas efektyviau koreguoja glikemiją po valgio, palyginti su įprastai veikiančiu insulinu aspartu (4 pav.). Po valgio skiriamas greičiau veikiantis insulinas aspartas yra ne mažiau efektyvus nei įprastai veikiantis insulinas aspartas ir pasižymi panašiu poveikiu HbA1c [22]. Greičiau veikiantis insulinas aspartas gali būti švirkščiamas į poodį 2 min. prieš valgį, valgio metu ir net iki 20 min. po valgio. Lankstus dozavimas leidžia pasiekti geresnę glikemijos kontrolę ir yra kur kas patogesnis pacientui.

Apibendrinimas Išanalizavus naująjį ADA / EASD cukrinio dia beto gydymo sutarimą, galima gana aiškiai pastebėti, kad šiandien gydymas yra ,,priartinamas“ prie paciento – rekomenduojama įvertinti konkretaus paciento rizikos veiksnius, bendrą būklę, numatomą gydymo efektyvumą, kaštus, patogumą pacientui. Taip pat visais atvejais rekomenduojama parinkti maksimaliai fiziologiškiausią gydymo metodą. Insulinas degliudekas atitinka baziniam insulinui keliamus reikalavimus – veikia tolygiai, ilgiau nei parą, taigi puikiai padengia bazinei medžiagų apykaitai reikalingą insulino poreikį. Labai svarbu yra tai, kad šis insulinas yra ne tik efektyvus, bet ir pasižymi mažesne hipoglikeminių epizodų rizika. Greičiau veikiantis insulinas aspartas kur kas efektyviau atkuria normalią sveiko žmogaus organizme po valgio vykstančią insulino sekreciją, efektyviai koreguoja glikemiją, pasižymi lanksčiu ir pacientui patogiu vartojimu. Insulino degliudeko ir insulino asparto derinys gali būti pasirenkamas tuomet, kai reikia efektyvios ir saugios glikemijos kontrolės insulinu. 2018 m. Nr. 3−4 (31−32)

endokrinologas.lt

Literatūra: 1. Lipska K.J., Parker M.M., Moffet H.H., Huang E.S., Karter A.J. Association of initiation of basal insulin analogs vs neutral protamine hagedorn insulin with hypoglycemia-related emergency department visits or hospital admissions and with glycemic control in patients with type 2 diabetes // JAMA. – 2018, 320, p. 53–62. 2. Marso S.P., McGuire D.K., Zinman B. et al.; DEVOTE Study Group. Efficacy and safety of degludec versus glargine in type 2 diabetes // N Engl J Med. – 2017, 377, p. 723–732. 3. Rosenstock J., Hollander P., Bhargava A. et al. Similar efficacy and safety of LY2963016 insulin glargine and insulin glargine (Lantus) in patients with type 2 diabetes who were insulin naÏve or previously treated with insulin glargine: a randomized, double-blind controlled trial (the ELEMENT 2 study) // Diabetes Obes Metab. – 2015, 17, p. 734–741. 4. Gerstein H.C., Bosch J., Dagenais G.R. et al.; ORIGIN Trial Investigators. Basal insulin and cardiovascular and other outcomes in dysglycemia // N Engl J Med. – 2012, 367, p. 319–328. 5. Riddle M.C., Yki-Järvinen H., Bolli G.B. et al. One-year sustained glycaemic control and less hypoglycaemia with new insulin glargine 300 U/ml compared with 100 U/ml in people with type 2 diabetes using basal plus meal-time insulin: the EDITION 1 12-month randomized trial, including 6-month extension // Diabetes Obes Metab. – 2015, 17, p. 835–842. 6. Yki-Järvinen H., Bergenstal R., Ziemen M. et al.; EDITION 2 Study Investigators. New insulin glargine 300 units/mL versus glargine 100 units/mL in people with type 2 diabetes using oral agents and basal insulin: glucose control and hypoglycemia in a 6-month randomized controlled trial (EDITION2) // Diabetes Care. – 2014, 37, p. 3235–3243. 7. Riddle M.C., Bolli G.B., Ziemen M. et al. EDITION 1 Study Investigators. New insulin glargine 300 units/mL versus glargine 100 units/mL in people with type 2 diabetes using basal and mealtime insulin: glucose control and hypoglycemia in a 6-month randomized controlled trial (EDITION 1) // Diabetes Care. – 2014, 37, p. 2755–2762. 8. Khunti K., Damci T., Husemoen L.L., Babu V., Liebl A. Exploring the characteristics of suboptimally controlled patients after 24 weeks of basal insulin treatment: an individualized approach to intensification // Diabetes Res Clin Pract. – 2017, 123, p. 209–217. 9. Jensen M.D., Ryan D.H., Apovian C.M. et al.; American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines; Obesity Society. 2013 AHA/ACC/TOS guideline for the management of overweight and obesity in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and The Obesity Society // J Am Coll Cardiol. – 2014, 63(25 Pt B), p. 2985–3023. 10. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus // N Engl J Med. – 1993, 329, p. 977–986. 11. Stratton I.M., Adler A.I., Neil H.A. et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study // BMJ. – 2000, 321, p. 405–412. 12. Woerle H.J., Neumann C., Zschau S. et al. Impact of fasting and postprandial glycemia on overall glycemic control in type 2 diabetes Importance of postprandial glycemia to achieve target HbA1c levels // Diabetes Res Clin Pract. – 2007, 77, p. 280–285. 13. Monnier L., Lapinski H., Colette C. Contributions of fasting and postprandial plasma glucose increments to the overall diurnal hyperglycemia of type 2 diabetic patients. Variations with increasing levels of HbA1c // Diabetes Care. – 2003, 26, p. 881–885. 14. Mitrakou A., Kelley D., Mokan M. Role of reduced suppression of glucose production and diminished early insulin release in impaired glucose tolerance // N Engl J Med. – 1992, 326, p. 22–29. 15. Heise T. Getting closer to physiologic insulin secretion // Clin Ther. – 2007, 29, S161–165. 16. Heinemann L., Muchmore D.B. Ultrafast-acting insulins: state of the art // J Diabetes Sci Technol. – 2012, 6, p. 728–742.

(Visas literatūros sąrašas – redakcijoje)

Rėmėjas UAB Novo Nordisk Pharma

Gydymo rekomendacijos

ADA – EASD 2018 m. konsensusas:

GLP-1 agonistų vieta gydant 2 tipo CD R. Krikščiūnienė

Gyd. endokrinologė Rūta Krikščiūnienė LSMU Endokrinologijos klinika

2018 m. spalio 1–5 d. vykusiame EASD (European Association for the Study of Diabetes) kongrese Berlyne pristatytas naujas jungtinis ADA (American Diabetes Association) – EASD konsensusas, apžvelgiantis nau jausias 2 tipo cukrinio diabeto (CD) gydymo rekomendacijas [1]. Pagrindinis konsensuso tikslas – parinkti individualų gydymą kiekvienam pacientui, užtikrinant CD komplikacijų profilaktiką, lygiagrečiai optimi zuojant paciento gyvenimo kokybę. Pagrindinis fokusas gydant CD – gyvensenos pokyčiai, savikontrolės ir mokymo svarba. Nutukusiems ar antsvorio turintiems pacientams pagrindinis akcentas turėtų būti svo rio mažinimas, tiek keičiant gyvenseną, tiek gydant vaistais ar chirurginėmis intervencijomis. Pacientams, kuriems pasireiškia gretutinė kardiovaskulinė patologija, pasirinkimo medikamentai turėtų būti natriogliukozės 2-jo pernešėjo inhibitoriai (SGLT2i) arba į gliukagoną panašaus peptido-1 receptorių agonistai (GLP-1) su įrodytu kardioprotekciniu poveikiu. Pacientams, sergantiems lėtine inkstų liga (LIL) ar širdies nepakankamumu (ŠN) su aterosklerozine širdies ir kraujagyslių liga, pasirinkimo medikamentai – SGLT2i. GLP-1 rekomenduojamas kaip pasirinktinas injekuojamasis preparatas gydant 2 tipo CD.

Naujai diagnozavus 2 tipo CD, koreguojama gy ven sena ir pradedamas gydymas metforminu. Konsensuse pabrėžiama, kad gydant CD būtina vengti inertiškumo ir, jei nėra pasiekti tiksliniai rodikliai, gydymą koreguoti kas 3–6 mėn. Antrojo preparato parinkimas priklauso nuo vyraujančios gre tu ti nės patologijos. Svarbiausi veiksniai, le miantys, kurį preparatą rekomenduojama parink ti, yra: aterosklerozinė širdies ir kraujagyslių liga (ASŠKL), LIL, ŠN, hipoglikemijos rizika, antsvo ris / nutukimas. Prioritetas pasirenkant antrąjį preparatą CD gydyti – kardiovaskulinės rizikos įver ti ni mas. Jei dominuoja ASŠKL, pirmos eilės preparatas – GLP-1 agonistas arba SGLT2 inhibitorius su įro dytu kardioprotekciniu poveikiu. Stipriausiu kar dioprotekciniu poveikiu, atliktų tyrimų su GLP-1 agonistais duomenimis, pasižymi liragliutidas [2, 3, 4, 5] (1 pav.). Liragliutidas – ilgo veikimo GLP-1 analogas, kurio 97 proc. aminorūgščių seka atitinka natūralų GLP-1. LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcomes) ty ri mo duomenimis (n=9340), kardiovaskulinių įvy kių rizika (mirtis, nemirtinas miokardo in fark tas, nemirtinas insultas) gydant liragliutidu per 3,8 m. tyrimo laikotarpį reikšmingai mažėjo,

palyginti su placebu: rizikos santykis (HR) 0,87 (95 proc. CI 0,78, 0,97; p=0,01). Tyrimo duomenimis, gydant liragliutidu mažėja tiek kardiovaskulinės mirties (HR 0,78 (95 proc. CI 0,66, 0,93; p=0,007)), tiek mirties dėl bet kokios priežasties (HR 0,85 (95 proc. CI, 0,74, 0,97; p=0,02) rizika. Semagliutidas – tai ilgo veikimo GLP-1 ago nistas, kurio molekulė 94 proc. atitinka natyvinę žmogaus GLP-1. Skilimo pusperiodis – 1 savaitė. Šis preparatas, klinikinių tyrimų duomenimis, taip pat turi kardioprotekcinį poveikį. SUSTAIN 6 (Cardiovascular and Other Long-term Outcomes with Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes) tyrimo duomenimis, palyginti su placebu, sema gliutidas mažina didžiųjų kardiovaskulinių įvykių riziką (HR 0,74 (95 proc. CI 0,58, 0,95; p=0,02)). Ilgo veikimo eksenatidas – trečiasis preparatas, turintis kardiovaskulinį poveikį, tačiau jo įrodymai silpniausi. Jei vyraujanti gretutinė patologija LIL ar ŠN, pirmiausia būtina koreguoti metformino dozę pa gal glomerulų filtracijos greitį. Nepavykus pasiek ti tikslinių glikemijos rodiklių, gydymą rekomen duojama papildyti SGLT2i grupės vaistais, kurie, kaip įrodyta, mažina ŠN ir / ar LIL progresavimą kardiovaskulinio saugumo tyrimuose (empagliflo zi no įrodymai stipriausi [6]). Būtina nepamiršti endokrinologas.lt

2018 m. Nr. 3−4 (31−32)

Gydymo rekomendacijos

ELIXA2

Liksisenatidas

LEADER3

Placebas

Didieji kardiovaskuliniai įvykiai Nestabili krūtinės angina Kardiovaskulinė mirtis Insultas Infarktas 0,3

Rizikos santykis [95 proc. CI]

0,3

2,0

p=0,81 didesniam saugumui p<0,001 ne mažesniam saugumui

SUSTAIN 64

Semagliutidas

Placebas

Rizikos santykis [95 proc. CI]

2,0

p=0,01 didesniam saugumui p<0,001 ne mažesniam saugumui

EXSCEL5

Placebas

Didieji kardiovaskuliniai įvykiai Kardiovaskulinė mirtis Insultas Infarktas 0,3

Liraqliutidas

Didieji kardiovaskuliniai įvykiai Kardiovaskulinė mirtis Insultas Infarktas

Eksenatidas

Placebas

Didieji kardiovaskuliniai įvykiai Kardiovaskulinė mirtis Insultas Infarktas Rizikos santykis [95 proc. CI]

2,0

p=0,02 didesniam saugumui p<0,001 ne mažesniam saugumui

0,3

Rizikos santykis [95 proc. CI]

2,0

p=0,06 didesniam saugumui p<0,001 ne mažesniam saugumui

1 pav. GLP-RA kardiovaskulinio saugumo tyrimai koreguoti SGLT2i dozę pagal inkstų funkcijos ro diklius. Jei SGLT2i yra netoleruojami ar kontra indikuotini arba jei paciento glomerulų filtracijos greitis sumažėjęs, rekomenduojama skirti GLP-1 su įrodyta ŠKL nauda. Kaip minėta, liragliutidas turi stipriausius kardiovaskulinio saugumo įrodymus. Pasirinkimo preparatai mažinti kūno svorį ar kūno svorio didėjimą – GLP-1 agonistai bei SGLT2 grupių vaistai. Remiantis atliktų tyrimų duomeni mis (SUSTAIN 2–4 [7, 8, 9]), stipriausius įrody mus šiuo požiūriu turi semagliutidas ir liragliuti das, tuomet rikiuojasi dulagliutidas > eksenatidas > liksisenatidas. Jei pasirenkant antros eilės gydymą svarbu ma ksimaliai sumažinti hipoglikemijos riziką, galima rinktis iš šių preparatų: DPP-4 (dipeptidil peptida zės-4) inhibitoriai, GLP-1 agonistai, SGLT2 inhibi toriai, TZD (tiazolidinedionai). GLP-1 agonistai rekomenduojami kaip pirmieji injekuojamieji preparatai. Įrodyta, kad GLP-1 ago

nistų HbA1c mažinantis efektas yra panašus kaip gydant insulinais, tačiau GLP-1 agonistai yra pra našesni dėl mažesnės hipoglikemijos rizikos ir svo rį mažinančio efekto, o insulino terapija svorį ir hi poglikemijų riziką didina. Gerėjant naujų vaistų prieinamumui, svarbu nepamiršti, kad 2 tipo CD gydymas turi būti kom pleksinis, būtina įvertinti gretutines paciento ligas bei tokius veiksnius, kaip antsvoris / nutukimas ar galima hipoglikemijų rizika, ir pasirinkti saugiau sią preparatą. Literatūra: 1. Davies M.J. et al. // Diabetologia. – 2018. https://doi.org/10.1007/s00125018-4729-5. 2. Pfeffer M.A. et al. // N Engl J Med. – 2015, 373, p. 2247–2257. 3. Marso S.P. et al. // N Engl J Med. – 2016, 375, p. 311–322. 4. Marso S.P. et al. // N Engl J Med. – 2016, 375, p. 1834–1844. 5. Holman R.R. et al. // N Engl J Med. – 2017, 377, p. 1228–1239. 6. Zinman B. et al. // Cardiovasc Diabetol. – 2014, 13, 102. 7. Sustain 2. Ahrén B. et al. // Lancet Diabetes Endocrinol. – 2017, 5(5), p. 341–354. 8. Sustain 3. Ahmann A. et al. // Diabetes Care. – 2018, 41, p. 258–266. 9. Sustain 4. Aroda V. et al. // Lancet Diabetes Endocrinol. – 2017, 5(5), p. 355–366.

Rėmėjas UAB Novo Nordisk Pharma

endokrinologas.lt

2018 m. Nr. 3−4 (31−32)

Gydymo rekomendacijos

Bazinių insulinų vieta 2018 m. ADA / EASD sutarime bei naujausių duomenų apžvalga Dr. Lina Radzevičienė, gyd. endokrinologė

Dr. L. Radzevičienė

LSMU Endokrinologijos institutas VšĮ Kauno miesto poliklinika

2018 m. Nr. 3−4 (31−32)

endokrinologas.lt

Pirmos kartos

kuris ilgą laiką buvo laikomas auksiniu gydymo standartu. Palyginti su iki tol vartotu tradiciniu neutralaus protamino Hagedorn (NPH) insulinu, Gla-100 pasižymi tolygesniu veikimu, ilgesne vei kimo trukme (iki 24 val.), mažesne hipoglikemijos rizika bei mažesniu poveikiu svoriui. Kitas pirmosios kartos bazinis insulinas yra detemiras, kuris taip pat veikia tolygiau nei NPH insulinas, tačiau jo veikimo trukmė yra 17,5–24 val., todėl kai kuriems pacientams turėtų būti skiriamas 2 kartus per dieną. Jau kurį laiką turime galimybę gydyti pacientus antrosios kartos baziniu insulinu glarginu 300 vienetų/ml (Gla-300) ir degludeku 100 vienetų/ml (IDeg-100). Šiems insulinams būdingas tolygesnis vei ki mas, palyginti su insulinu Gla-100, ilgesnė veikimo trukmė, užtikrinanti stabilų poveikį ilgiau nei 24 val. (1 pav.) [2]. Atsiradus antros kartos baziniams insulinams, buvo siekiama išsiaiškinti, kokiais klinikiniais privalumais pastarieji pasižymi, palyginti su pirmos kartos baziniais insulinais. Buvo atlikti šių ilgiau veikiančių bazinių insulinų tiesioginio palyginimo su Gla-100 tyrimai. Šių tyrimų tikslas buvo įvertinti poveikį mažinant HbA1c lygį bei hipoglikemijos riziką lyginant Gla-300 (EDITION tyrimas) ar IDeg-100 (BEGIN tyrimas) su insulinu Gla-100.

Antros kartos

Kartu su didėjančiomis 2 tipo cukrinio diabeto (CD) gydymo pasirinkimo galimybėmis bei atsirandančiais naujų tyrimų duomenimis taip pat daugėja ir klausimų, kaip konkrečiam pacientui parinkti jam tinkamiausią gydymo taktiką. Naujausiame Amerikos diabeto asociacijos (ADA) ir Europos diabeto studijų grupės (EASD) 2 tipo diabeto gydymo sutarime akcentuojama, kad visų dia beto kontrolės veiksmų centre turi būti pacientas. Šiame sutarime pateikiamos gydymo taktikos atitinkamai pagal paciento charakteristikas bei gretutines ligas. Be to, akcentuojama, kad svarbu ne tik parinkti tinkamą gydymą, tačiau ir tai, kad pacientas kiek yra įmanoma būtų įtrauktas į jo glikemijos kontrolės valdymą. ADA / EASD sutarime atskirai išskirtas gydymo intensyvinimo injekciniais preparatais etapas, kai nebepakanka dviejų ar trijų geriamųjų vaistų gerai glikemijos kontrolei pasiekti. Dėl įrodyto panašaus poveikio mažinant glikozilintą hemoglobiną (HbA1c) ir esant pranašumams mažinant svorį bei hipoglikemijų riziką, lyginant su insulinu, daugumai pacientų rekomenduojama skirti injekcinius į gliukagoną panašaus peptido-1 receptorių agonistus (GLP-1). Pacientams, kuriuos reikia gydyti insulinu, rekomenduojama skirti bazinį insuliną, palaipsniui jį titruojant, iki bus pasiekta tikslinė glikemija nevalgius. Pabrėžiama, kad geresnių rezultatų pasiekiama, kai pacientai yra mokomi ir bazinio insulino dozę titruoja patys, pagal gliukozės kiekį ryte nevalgius. Jei, nutitravus bazinio insulino dozę, HbA1c lygis išlieka per didelis, pridedamas prandialinis insulinas. Pradžioje pridedama viena injekcija, vėliau gali būti intensyvinama skiriant bazės-boliuso terapiją. Mišraus veikimo insulinus ADA / EASD sutarimo autoriai rekomenduoja skirti tik įvertinus galimą didesnę hipoglikemijos ir / ar svorio didėjimo riziką gydant šiais preparatais [1]. Šiame straipsnyje plačiau apžvelgsime bazinius insulinus bei naujausių atliktų tyrimų duomenis. Pirmasis bazinio insulino analogas klinikinėje praktikoje buvo glarginas 100 vienetų/ml (Gla-100),

Insulinas

Veikimo pradžia, val.

Veikimo pikas, val.

Skilimo pusperiodis, val.

Veikimo trukmė, val.

Glarginas 100 V/ml

1–1,5

8–12

Iki 24

Detemiras 100 V/ml

1–1,5

4–7

5-7

Iki 24 (kai kuriuose tyrimuose 17,5)

Glarginas 300 V/ml

2 (maksimalus veikimas po ~12 val.) 0,5–1,5 (pastovus veikimas po 2–3 dienų)

Artimas tolygiam

Degludekas 100 V/ml

1 pav. Bazinių insulinų veikimo profiliai

Gydymo rekomendacijos

IDeg vs Gla-100 (BEGIN tyrimai)

Gla-300 vs Gla-100 (EDITION tyrimai) Palanku Palanku Gla-300 Gla-100

Palanku insulinui Palanku degludekui Gla-100

Apskaičiuotas LS vidutinis skirtumas (PI 95%)

HbA1c (%)

Apskaičiuotas LS vidutinis skirtumas (PI 95%)

HbA1c (%)

EDITION 1

-0,03

(-0,14 to 0,08)

BEGIN Basal-Bolus Type 2

0,08

(-0,12 to 0,28)

EDITION 2

-0,03

(-0,16 to 0,10)

BEGIN Once Long

0,09

(-0,05 to 0,23)

EDITION 3

0,04

(-0,09 to 0,17)

BEGIN Low Volume

0,04

(-0,20 to 0,28)

EDITION JP 2

0,11

(-0,06 to 0,28)

BEGIN Flex (OD)

0,18

(-0,04 to 0,40)

BEGIN Once Asia

0,09

(-0,08 to 0,26)

0,09

(0,01 to 0,18)

Bendrai (HbA1c)

0,01

-0,5

0,0

(-0,06 to 0,08)

Bendrai (HbA1c)

0,5

-0,5

Gla-300 vs Gla-100 (EDITION tyrimai)

Bet kuriuo paros metu (24 val.) EDITION 1 EDITION 2 EDITION 3 EDITION JP 2

Bendrai Nakties metu (00:00 – 05:59 val.) EDITION 1 EDITION 2 EDITION 3 EDITION JP 2

Bendrai 0,2

Apskaičiuota RR (PI 95%) 0,90 0,86 0,85 0,94

(0,83 to 0,98) (0,76 to 0,98) (0,71 to 1,03) (0,69 to 1,28)

0,89

(0,83 to 0,95)

0,74 0,73 0,80 0,59

(0,63 to 0,88) (0,58 to 0,92) (0,57 to 1,11) (0,36 to 0,99)

0,74

(0,65 to 0,83)

0,5

IDeg vs Gla-100 (BEGIN tyrimai)

Dokumentuota simptominė (≤3,9 mmol/l) hipoglikemija Palanku Palanku Gla-300 Gla-100

0,0

Dokumentuota simptominė (≤3,9 mmol/l) hipoglikemija Palanku insulinui Palanku degludekui Gla-100

Apskaičiuota RR (PI 95%)

Bet kuriuo paros metu (24 val.) BEGIN Basal-Bolus Type 2 BEGIN Once Long BEGIN Low Volume BEGIN Flex (OD) BEGIN Once Asia Bendrai

0,99 1,09 0,97 1,06 1,09 1,02

(0,94 to 1,05) (0,95 to 1,24) (0,78 to 1,21) (0,89 to 1,27) (0,95 to 1,24) (0,97 to 1,06)

Bet kuriuo paros metu (24 val.) BEGIN Basal-Bolus Type 2 BEGIN Once Long BEGIN Low Volume BEGIN Flex (OD) BEGIN Once Asia Bendrai

0,85 0,90 0,85 0,77 1,00 0,87

(0,74 to 0,97) (0,69 to 1,18) (0,54 to 1,35) (0,55 to 1,08) (0,75 to 1,33) (0,87 to 0,96)

1,0 2,0 RR

0,2

1,0 2,0 RR

LS – mažiausi kvadrantai; PI – pasikliautinumo intervalas; RR – reliatyvi rizika

2 pav. Insulino glargino-300 ir insulino degludeko palyginimas su glarginu-100 Neseniai publikuota šių klinikinių tyrimų – EDITION ir BEGIN – apibendrinanti analizė. Jos rezultatai rodo, kad insulinas Gla-300 vienodai efektyviai sumažina HbA1c lygį, kaip ir Gla-100, tačiau su reikšmingai mažesne hipoglikemijų rizika – tiek bet kuriuo paros (24 val.), tiek nakties metu. IDeg, nepaisant šiek tiek stipresnio glikemijos nevalgius sumažinimo, HbA1c lygį sumažino šiek tiek mažiau nei insulinas Gla-100 su mažesne hipoglikemijų rizika nakties metu (2 pav.) [3]. Neseniai publikuotas pirmasis tiesioginio bazinių insulinų Gla-300 ir IDeg palyginimo tyrimas (BRIGHT), kuriuo buvo siekiama įvertinti šių antros kartos bazinių insulinų veiksmingumą ir hipoglikemijos riziką pacientams, sergantiems 2

tipo CD, anksčiau negydytiems insulinu. BRIGHT buvo daugiacentris (158 centrai 16 šalių), atviras, atsitiktinių imčių, aktyviai kontroliuojamas, dviejų paralelinių grupių, 24-rių savaičių nemažesnio veiksmingumo tyrimas, kuriame dalyvavo suaugę nekontroliuojamu 2 tipo cukriniu diabetu sergantys tiriamieji (HbA1c ≥7,5 proc. ir ≤10,5 proc. atrankos metu), vartojantys geriamųjų vaistų, įskaitant natrio-gliukozės kotransporterio 2 (SGLT2) inhibitorius (GLP-1 RA vartota arba nevartota). Tinkami tiriamieji santykiu 1:1 buvo atsitiktiniu būdu priskirti vartoti Gla-300 ar IDeg ir buvo stratifikuoti pagal HbA1c lygį (<8,0 proc. ir ≥8,0) ir sulfonilkarbamidų (SK) ar glinidų vartojimą atrankos metu. Gla-300 ir IDeg pacientai patys leidosi po endokrinologas.lt

2018 m. Nr. 3−4 (31−32)

Gydymo rekomendacijos

2018 m. Nr. 3−4 (31−32)

endokrinologas.lt

HbA1c (%) vidurkis ± SP

9,0

75 Gla-300 IDeg-100

8,5

70 65

8,0

7,5

7,0

6,5

8 sav.

12 sav.

Titravimo laikotarpis

HbA1c (mmol/mol) vidurkis ± SP

oda kartą per parą tarp 18:00 val. ir 20:00 val. visu tyrimo laikotarpiu. Pradinės dozės (kaip nurodyta patvirtintuose informaciniuose dokumentuose) buvo 0,2 vieneto/kg Gla-300 ir 10 vienetų IDeg. Dozės buvo koreguojamos ne rečiau kaip kas savaitę, bet ne dažniau kaip kas 3 dienas, siekiant, kad tiriamojo gliukozės kiekis kraujo plazmoje tiriant savikontrolės priemonėmis (angl. self-monitored plasma glucose, SMPG) nevalgius būtų 4,4–5,5 mmol/l, ir vengiant hipoglikemijos. Aktyvusis dozės koregavimo laikotarpis buvo tęsiamas 0–12 savaites, jų metu buvo siekiama, kad SMPG rodmuo nevalgius taptų tikslinis. 13–24 savaitėmis dozę, esant poreikiui, taip pat buvo leidžiama koreguoti. HbA1c labiausiai mažėjo per pirmąsias 12 savaičių, kai intensyviau buvo koreguojama insulino dozė (–1,4 proc. abiejose grupėse). Tyrimo pabaigoje HbA1c sumažėjimas abiejose bazinio insulino grupėse taip pat buvo panašus ir siekė –1,6 proc. (skaičiuojant nuo bendrojo vidutinio 8,6 proc. rodmens tyrimo pradžioje iki 7,0 proc. 24 savaitę) (3 pav.). Be to, tikslinį HbA1c, mažesnį nei 7,0 proc., be patvirtintos hipoglikemijos pasiekė panaši dalis Gla-300 ir IDeg grupių tiriamųjų. Tiriamojo asmens savikontrolės priemonėmis pastebimo gliukozės kiekio kraujo plazmoje (SMPG) nevalgius sumažėjimas abiejose grupėse visu tyrimo laikotarpiu buvo panašus. Hipoglikemijos atvejų skaičius ir dažnis 24-rių savaičių laikotarpiu tarp grupių nesiskyrė. Pacientams, kurie atrankos metu vartojo SK ar glinidų, buvo didesnė hipoglikemijos pasireiškimo tikimybė, palyginti su tiriamaisiais, kurie šių vaistų nevartojo. Vertinant hipoglikemijos riziką tarp pacientų, gydytų insulinu Gla-300 ir IDeg kartu su SK ar glinidais, reikšmingų skirtumų nebuvo nustatyta. Tačiau pradiniu aktyvaus dozės koregavimo laikotarpiu (0–12 savaitėmis) patvirtintos hipoglikemijos (≤3,9 mmol/l ir ≤3,0 mmol/l) atvejų dažnis bet kuriuo paros metu buvo mažesnis vartojant Gla-300, nepaisant to, kad šiuo laikotarpiu labiausiai padidėjo insulino dozės ir labiausiai sumažėjo glikemijos nevalgius bei HbA1c rodmenys. Taip pat Gla-300 grupėje pastebėtas mažesnis naktinės (00.00–05.59 val.) patvirtintos hipoglikemijos (≤3,9 mmol/l) dažnis, palyginti su IDeg dozės koregavimo laikotarpiu (4 pav.). Vidutinė insulino paros dozė (±SN) 1-mą dieną buvo 16,9±4,4 vieneto (0,19±0,04 vieneto/kg) Gla-300 ir 10,2±1,9 vieneto (0,12±0,04 vieneto/ kg) IDeg. 24-tą savaitę vidutinė paros dozė buvo 50,5±25,6 vieneto (0,54±0,26 vieneto/kg) Gla-300 ir 39,2±23,3 vieneto (0,43±0,24 vieneto/kg) IDeg. Vidutinė dozė nuo tyrimo pradžios iki 24-tos savaitės padidėjo 33,6±24,4 vieneto (0,36±0,25 vieneto/kg) ir 29,1±23,3 vieneto (0,31±0,24 vieneto/kg) atitinkamai Gla-300 ir IDeg grupėse. Publikacijoje

24 sav.

Palaikomasis laikotarpis

3 pav. Panašus glargino-300 ir insulino degludeko poveikis mažinant HbA1c pacientams, anksčiau negydytiems insulinu

Bet kuriuo paros metu (24 val.)

-23 proc.

Patvirtinta (≤3,9 mmol/l)

-43 proc.

Patvirtinta (≤3 mmol/l)

Palanku Palanku INSULINUI SD GLARGINUI 300 V/ml DEGLUDEKUI 100 V/ml (95 proc. PI) 0,77 (0,62–0,96)

p-vertė 0,023

0,57 (0,34–0,97) 0,038

Naktinė (00.00–05.59 val.)

-35 proc.

Patvirtinta (≤3,9 mmol/l)

-15 proc.

Patvirtinta (≤3 mmol/l) 0,25

0,65 (0,43–0,98) 0,040 0,85 (0,40–1,79)

0,52

1,0

0,662

2,0

SD (95 proc. PI)

4 pav. Mažesnis hipoglikemijos įvykių dažnis vartojant glarginą-300 dozės parinkimo laikotarpiu, palyginti su insulinu degludeku pateikiama hipotezė, kad šiek tiek didesnė po oda leidžiama Gla-300 dozė reikalinga siekiant kompensuoti mažesnį jo biologinį prieinamumą, atsižvelgiant į ilgesnį mikroprecipitatų buvimą poodyje ir stipresnį suirimą veikiant audinių proteazėms. Tokį paaiškinimą netiesiogiai patvirtina faktas, kad šiek tiek didesnė Gla-300 dozė BRIGHT tyrime nelėmė nei padidėjusios hipoglikemijos rizikos, nei didesnio kūno svorio padidėjimo (vidutinis kūno svoris nuo pradinio rodmens iki 24-tos savaitės padidėjo 2,0 kg vartojant Gla-300 ir 2,3 kg vartojant IDeg [4]. Atsitiktinių imčių kontroliuojami klinikiniai tyrimai (angl. randomized clinical trial, RCT) yra laikomi auksiniu standartu siekiant įvertinti vaistų veiksmingumą bei saugumą. Tačiau ir jie turi tam tikrų ribojimų, tokių kaip, pavyzdžiui, itin griežti atrankos kriterijai, leidžiantys įvertinti tik tam tik rą pacientų grupę, kurioje gauti rezultatai ne visuomet gali būti pritaikomi bendrai populiacijai. Tokiu atveju papildomų vertingų duomenų gali

Gydymo rekomendacijos

p=0,006 p=0,115

Hipoglikemijos dažnis (%)

15,6

14,3

12,7

p=0,007

6 4

p=0,399

5,3

4,1

3,5

2 0

Pradinis Pakeitus gydymą į Gla-300 Pakeitus gydymą į IDeg

Visų

Hospitalizacijų dėl hipoglikemijos

Visų

Pakeitus į glarginą-300 (n=1592)

3,6

Hospitalizacijų dėl hipoglikemijos

Pakeitus į insuliną degludeką (n=1592)

5 pav. Hipoglikemijų rizika pakeitus gydymą pirmos kartos baziniais insulinais insulinu glarginu-300 arba insulinu degludeku

Įvykiai pacientui per metus

Inkstų pažaida 1,0

Amžius ≥65 metų

Bazė-bolus

p=0,13*

0,8

p=0,14*

0,6

p=0,92*

0,4 0,2 0,0

Gla-300 n=460

IDeg n=475

HbA1c sumažinimas: 0,58% vs. 0,64%

Gla-300 n=535

IDeg n=526

0,54% vs. 0,47%

Gla-300 n=811

IDeg n=794

0,56% vs. 0,51%

6 pav. Hipoglikemijų rizika pakeitus gydymą pirmos kartos baziniais insulinais insulinu glarginu-300 arba insulinu degludeku skirtingose pacientų populiacijose suteikti realia klinikine praktika paremti tyrimai (angl. real world evidence, RWE). Tokie tyrimai yra retrospektyvieji, stebimieji, juose analizuojami klinikiniai duomenys paimti iš pacientų duomenų bazių bei atrinkti remiantis panašiausių atvejų analizės kriterijais [5]. Vienas tokių tyrimų buvo DELIVER-D+, kurio tikslas buvo palyginti pirmos kartos bazinių insulinų analogų (Gla-100 ar insulino detemiro) keitimo į insuliną Gla-300 ar IDeg rezultatus. Duomenys buvo surinkti iš JAV elektroninių medicininių įrašų duomenų bazės, apimančios 39 integruotus sveikatos priežiūros teikimo tinklus. Pradžioje buvo atrinkti 24 067 pacientų, gydytų 2015–2017 metų laikotarpiu, duomenys. Po kohortos sugrupavimo atrinkti 3 184 pacientų duomenys, atitinkantys panašiausių atvejų analizės kriterijus (po 1 592 pacientus abiejose grupėse). Rezultatai parodė, kad tiek Gla-300, tiek IDeg panašiai sumažino HbA1c lygį (atitinkamai 0,63 proc. ir 0,58 proc.), pakeitus pirmos kartos bazinius insulinus. Taip pat panašiai daliai pacientų pavyko pasiekti HbA1c lygį mažiau

7 proc. ir mažiau 8 proc. (atitinkamai 15,1 proc., palyginti su 16,1 proc. (p=0,628), ir 44,3 proc., palyginti su 44,4 proc. (p=0,979). Per 6 mėnesius pakeitus gydymą hipoglikemijos dažnis reikšmingai sumažėjo Gla-300 grupėje, palyginti su pradine rizika (5 pav.). Hipoglikemijos dažnis Gla-300 ir IDeg grupėse buvo panašus. Subgrupių analizė parodė panašią hipoglikemijos riziką pacientams, kuriems buvo inkstų pažaida, vyresniems nei 65 metų amžiaus ar gydytiems intensyvia bazės-boliuso terapija (6 pav.) [6].

Apibendrinimas Naujausiame ADA / EASD 2 tipo diabeto gy dy mo sutarime akcentuojama, kad, parenkant tin ka mą gy dy mo strategiją, svarbu atsižvelgti į konkretaus paciento situaciją bei gretutines ligas. Pacientams, kuriuos reikia gydyti insulinu, reko menduojama skirti bazinį insuliną bei palaipsniui jį titruoti, iki bus pasiekta tikslinė glikemija nevalgius. Pabrėžiama, kad geresnių rezultatų pasiekiama, kai pacientai yra mokomi ir insuliną titruoja patys, atsižvelgdami į rytinės glikemijos rodiklius. Antros kartos ilgiau veikiantys baziniai insulinai pasižymi palankesnėmis charakteristikomis bei mažesne hipoglikemijų rizika, palyginti su trumpiau veikiančiais baziniais insulinais. Pirmasis tie sioginio Gla-300 ir IDeg palyginimo klinikinis ty rimas BRIGHT parodė panašų HbA1c sumažėjimą bei hipoglikemijų dažnį viso tyrimo laikotarpiu, tačiau mažesnę hipoglikemijų riziką aktyvaus titra vimo periodu Gla-300 grupėje. Realia praktika pa remti tyrimai papildo klinikinių tyrimų duomenis ir leidžia įvertinti veiksmingumą bei saugumą ki tose tiriamųjų populiacijose, tačiau turi būti verti nami kritiškai, atsižvelgiant į galimus skirtumus lyginamosiose grupėse. Renkantis, kurį antrosios kartos bazinį insuliną skirti, šalia klinikinių veiksnių rekomenduojama atsižvelgti ir į tokius praktinius aspektus, kaip prieinamumas bei kaina. Literatūra: 1. Davies M.J., D’Alessio D.A., Fradkin J. et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2018. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD); Diabetes Care Publish Ahead of Print, published online October 4, 2018; https://doi.org/10.2337/dci18-0033. 2. Pettus J. et al. The past, present, and future of basal insulins // Diabetes Metab Res Rev. – 2016, 32, p. 478–496. 3. Roussel R. et al. Clinical perspectives from the BEGIN and EDITION programmes: 4 Trial-level meta-analyses outcomes with either degludec or glargine 5 300 U/mL vs glargine 100 U/mL in T2DM // Diabetes Metab. – 2018; doi: 10.1016/j.diabet.2018.02.002. 4. Rosenstock J. et al. More Similarities Than Differences Testing Insulin Glargine 300 Units/mL Versus Insulin Degludec 100 Units/mL in InsulinNaive Type 2 Diabetes: The Randomized Head-to-Head BRIGHT Trial // Diabetes Care. – 2018, 41, p. 2147–2154; https://doi.org/10.2337/dc18-0559. 5. Kim J.H. et al. Real-world Evidence versus Randomized Controlled Trial: Clinical Research Based on Electronic Medical Records // J Korean Med Sci. – 2018 Aug 20, 33(24), e213; https://doi.org/10.3346/jkms.2018.33.e213. 6. Sullivan S.D. et al. Clinical outcomes in real-world patients with type 2 diabetes switching from first- to second-generation basal insulin analogues: Comparative effectiveness of insulin glargine 300 units/mL and insulin degludec in the DELIVER D+ cohort Study // Diabetes. – 2018, 67(Suppl.1), 1057-P.

SALT.TJO.18.11.0346 | Patvirtinimo data: 2018 m. lapkričio mėn. | Reklamos teksto parengimo data: 2018 m. lapkričio mėn.

endokrinologas.lt

2018 m. Nr. 3−4 (31−32)

Naujienos gydytojui praktikui

2 tipo cukrinio diabeto gydymas sitagliptinu: nauji efektyvumo įrodymai pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Dr. L. Radzevičienė

Dr. Lina Radzevičienė, gyd. endokrinologė LSMU Endokrinologijos institutas VšĮ Kauno miesto poliklinika

2 tipo cukrinis diabetas (CD) – sparčiai plintanti lėtinė liga [1]. Ilgėjant gyvenimo trukmei, daugėja ir vyres nio amžiaus žmonių, sergančių CD. Inkstų funkcijos sutrikimas yra gana dažnas palydovas sergant diabetu ir yra susijęs tiek su sirgimo CD trukme, tiek su pacientų amžiumi. Vidutinis ir sunkus inkstų funkcijos ne pakankamumas (IFN), kai apskaičiuojamas glomerulų filtracijos greitis (aGFG) <60 ml/min./1,73 m², nusta tomas 22 proc. sergančių 2 tipo CD pacientų, o lengvas IFN, kai aGFG ≥60 ir <90 ml/min./1,73 m², diagno zuojamas 38 proc. sergančių šia liga. Tačiau tarp vyresnių asmenų šie skaičiai didėja: vidutinis ar sunkus IFN nustatomas 43 proc., lengvas IFN – net 48 proc. 65 metų ir vyresnių pacientų, sergančių 2 tipo CD [2].

Gydant diabetą yra svarbu įvertinti pacientų inkstų funkciją. Tačiau perspektyviųjų klinikinių tyrimų, vertinusių, kokį poveikį lengvas inkstų funkcijos nepakankamumas gali turėti daugumos gliukozės kiekį kraujyje mažinančių vaistų 2 tipo CD gydyti efektyvumui ir saugumui, nebuvo atlikta [3]. Tarp 2 tipo cukriniam diabetui gydyti skiriamų geriamųjų hipoglikeminių vaistų klasių dipeptidilpeptidazės-4 (DPP-4) inhibitoriai laikomi veiksmingais ir gerai toleruojamais esant įvairaus

1 pav. 2 tipo CD sergančių pacientų, kuriems išsivystęs lengvas IFN, gydymo sitagliptinu ir dapagliflozinu palyginimas: CompoSIT-R tyrimo modelis

sunkumo inkstų funkcijos sutrikimui [4]. O natrio gliukozės nešiklio-2 (SGLT2) inhibitoriai dėl savo veikimo mechanizmo mažiau veiksmingi pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi vidutiniškai ir sunkiai [5]. Siekiant įvertinti naujesnių vaistų klasių efektyvumą, buvo atliktas perspektyvusis atsitiktinių imčių klinikinis tyrimas CompoSIT-R (angl. Efficacy and Safety of Sitagliptin Compared with Dapagli flozin in Subjects with Type 2 Diabetes, Mild Renal Impairment and Inadequate Glycemic Control on Metformin ± a Sulfonylurea), lyginęs DPP-4 inhibitoriaus sitagliptino ir SGLT2 inhibitoriaus dapagliflozino veiksmingumą ir saugumą pacientams, sergantiems 2 tipo CD, kuriems išsivystęs lengvas inkstų funkcijos nepakankamumas. Į tyrimą buvo įtraukiami 25 metų ir vyresni 2 tipo CD sergantys pacientai, kurių glikozilintas hemoglobinas (HbA1c) nuo ≥7,0 iki ≤9,5 proc. (≥53 iki ≤80 mmol/ mol) ir aGFG nuo 60 iki 90 ml/min./1,73 m², ir ne trumpiau kaip 8 savaites gydomi metforminu ≥1500 mg/p. ar metforminu ≥1500 mg/p. ir sulfonilkarbamidais ≥50 proc. maksimalios dozės (1 pav.). Pacientai atsitiktiniu būdu buvo suskirstyti į dvi grupes, vieni vartojo 100 mg (n=307) sitagliptino, kiti – dapagliflozino, 5 mg, vėliau dozę titruojant iki 10 mg (n=306) vieną kartą per parą, 24 savaites. Po 24 savaičių gydymo tikslinį HbA1c <7 proc. pasiekė 43 proc. pacientų, gydytų sitagliptinu, ir 27 proc. gydytų dapagliflozinu. Tiek hipo-

endokrinologas.lt

2T CD ir aGFR ≥60 ir <90 ml/min./1,73 m2 IR HbA1c ≥7 proc. ir ≤9,5 proc. Vartojantys Metforminą ≥1,500 mg/p. (≥8 sav.) ARBA Metforminą ≥1,500 mg/p. + SK

Sitagliptinas, 100 mg 1 kartą per parą (N=307)

R Dapagliflozinas, 5 mg 1 kartą per parą, didinant dozę iki 10 mg 1 kartą per parą (N=306)a

aGFR ≥60 ir <90 ml/min./1,73 m IR 2-ro vizito ir 1-mo vizito skirtumas ≤20 ml/min./1,73 m2 2

Atrankos laikotarpis Placebo laikotarpis 1 vizitas Atranka

2 vizitas –2 savaitė

3 vizitas 1 diena

Dvigubai koduotas gydymo laikotarpis 4 vizitas 4 savaitė

5 vizitas 10 savaitė

6 vizitas 16 savaitė

7 vizitas 24 savaitė

Stabili metformino dozė ≥1,500 mg/p. ± SK a

Dapagliflozinas, 5 mg paskirta 3-čio vizito (1 diena) metu, dozė padidinta iki 10 mg 4-to vizito metu

2018 m. Nr. 3−4 (31−32)

Naujienos gydytojui praktikui

Normali, lengvai ar vidutiniškai sutrikusi inkstų funkcija (GFG ≥45 ml/min.)

Vidutiniškai sutrikusi inkstų funkcija (GFG nuo ≥30 iki <45 ml/min.)

Smarkiai sutrikusi inkstų funkcija arba galutinės stadijos inkstų liga (GFG <30 ml/min.)

100 mg sitagliptino

50 mg sitagliptino

25 mg sitagliptino

2 pav. Sitagliptino dozės koregavimas pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi glikemijų, tiek nepageidaujamų poveikių abiejose tiriamųjų grupėse buvo panašiai, tačiau grybelinių lytinių organų infekcijų buvo daugiau dapagliflozino grupėje, ir tai vertinama kaip pačios SGLT2 grupės bruožas, susijęs su vaisto veikimo mechanizmu ir padidėjusia gliukozurija [6]. Šioje grupėje taip pat pastebėtas didesnis sistolinio kraujo spaudimo ir svorio sumažėjimas, palyginti su pradiniu lygiu [7]. Apibendrinant šį tyrimą, nepakankamai efektyviai gydytiems metforminu ar metforminu ir sulfonilkarbamidais pacientams, sergantiems 2 tipo CD ir lengvu IFN, gydymas papildomai paskyrus sitagliptiną buvo saugesnis, veiksmingesnis, didesnė pacientų dalis pasiekė tikslinį HbA1c, palyginti su gydymu papildomai paskyrus dapaglifloziną [3]. Dėl progresuojančio ligos pobūdžio daugeliui pacientų reikia kelių glikemiją mažinančių preparatų terapiniams tikslams pasiekti. Gydytojui tenka svarbus uždavinys – įvertinus paciento amžių, inkstų funkciją, paskirti efektyvius ir saugius gliukozės kiekį mažinančius medikamentus, užtik rinančius ilgalaikę glikemijos kontrolę, nedidinančius hipoglikemijos rizikos bei svorio, saugius širdies bei kraujagyslių sistemai. Lietuvoje diabetui gydyti pirmos eilės vaistas yra metforminas (jeigu nėra kontraindikacijų ir vaistas gerai toleruojamas), vėliau skiriami sulfonilkarbamidai ir tik kaip trečios eilės vaistas gydymo schemoje gali būti DPP-4 inhibitoriai, į gliukagoną panašaus peptido-1 receptorių agonistai, tiazolidinedionai ar SGLT2 inhibitoriai. DPP-4 inhibitorių veiksmingumas įrodytas ne tik klinikiniais tyrimais. Daugiau nei 10 metų vartojimo klinikinėje praktikoje patirtis patvirtina, kad sitagliptinas pagerina glikemijos kontrolę taip pat efektyviai, kaip sulfonilkarbamidai, tačiau nesukelia hipoglikemijos ir nedidina svorio, taip pat, kaip įrodė TECOS (angl. Trial Evaluating Cardio vascular Outcomes With Sitagliptin) tyrimas, nepadidina širdies ir kraujagyslių ligų rizikos pacientams, sergantiems 2 tipo CD [8]. Vertinant sitagliptino monoterapijos veiksmingumą ir saugumą senyviems (≥65 metų) 2 tipo diabetu sergantiems pacientams, kurių HbA1c 7–10 proc., po 24 savaičių gydymo nustatyta, kad sitagliptinas buvo gerai toleruojamas, veiksmin-

gai sumažino glikemiją, hipoglikemijos dažnis ir poveikis kūno svoriui buvo panašūs, kaip placebo grupėje [9]. Sitagliptino ir glipizido poveikio sergant 2 tipo CD ir vidutiniu arba sunkiu inkstų funkcijos nepakankamumu tyrimas parodė, kad sitagliptino bendras toleravimas panašus, kaip gliklazido, jis vienodai reikšmingai mažino HbA1c visose amžiaus ir diabeto trukmės grupėse, buvo mažiau hipoglikemijų negu vartojant glipizidą [10]. Apžvelgus sitagliptino veiksmingumo ir saugumo įrodymus, pateikiamos ir atnaujintos vaisto dozavimo rekomendacijos. Sitagliptino dozė priklauso nuo paciento inkstų funkcijos (2 pav.). Pacientams, kurių inkstų funkcija normali, lengvai ar vidutiniškai sutrikusi (aGFG nuo ≥45 ml/min./1,73 m2), sitagliptino dozė yra 100 mg 1 kartą per parą. Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi vidutiniškai (aGFG nuo ≥30 ml/min./1,73 m2 iki <45 ml/min./1,73 m2), sitagliptino dozė yra 50 mg vieną kartą per parą. Kai inkstų funkcija sutrikusi sunkiai (aGFG nuo ≥15 ml/min./1,73 m2 iki <30 ml/ min./1,73 m2) arba yra galutinės stadijos inkstų liga (GSIL) (aGFG <15 ml/min./1,73 m2) su hemodializių arba peritoninių dializių poreikiu, sitagliptino dozė yra 25 mg vieną kartą per parą. Sitagliptino dozę rekomenduojama koreguoti, kad plazmoje veikliosios medžiagos koncentracija būtų panaši, kaip esant normaliai inkstų funkcijai. Ši rekomendacija nėra susijusi nei su nepageidaujamu poveikiu bendrai, nei su toksinio poveikio inkstams rizika. Vyresnio amžiaus pacientams priklausomai nuo amžiaus dozės koreguoti nereikia [11]. Literatūra: 1. Ogurtsova K., Fernandes D.R., Huang Y. et al. IDF diabetes atlas: global estimates for the prevalence of diabetes for 2015 and 2040 // Diabetes Res Clin Pract. 2017, 128, p. 40–50. 2. Bailey R.A., Wang Y., Zhu V., Rupnow M.F. Chronic kidney disease in US adults with type 2 diabetes: an updated national estimate of prevalence based on kidney disease: improving global outcomes (KDIGO) staging // BMC Res Notes. – 2014, 7, 415. 3. Scott R., Morgan J., Zimmer Z. et al. A randomized clinical trial of the efficacy and safety of sitagliptin compared with dapagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus and mild renal insufficiency: The CompoSIT-R study // Diabetes Obes Metab. – 2018 Jul 18, p. 1–9. doi: 10.1111/ dom.13473. 4. Deacon C.F. A review of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors. Hot topics from randomized controlled trials // Diabetes Obes Metab. – 2018, 20 (Suppl 1), p. 34–46. 5. Arnouts P., Bolignano D., Nistor I. et al. Glucose-lowering drugs in patients with chronic kidney disease: a narrative review on pharmacokinetic properties // Nephrol Dial Transplant. – 2014, 29, p. 1284–1300. 6. Scheen A.J. SGLT2 inhibition: efficacy and safety in type 2 diabetes treatment // Expert Opin Drug Saf. – 2015, 14, p. 1879–1904. 7. Zaccardi F., Webb D.R., Htike Z.Z. et al. Efficacy and safety of sodiumglucose co-transporter-2 inhibitors in type 2 diabetes mellitus: systematic review and network meta-analysis // Diabetes Obes Metab. – 2016, 18, p. 783–794. 8. Green J.B., Bethel M.A., Armstrong P.W. et al. Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes // N Engl J Med. – 2015 Jul 16, 373(3), p. 232–242. 9. Barzilai N., Guo H., Mahoney E.M. et al. Efficacy and tolerability of sitagliptin monotherapy in elderly patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Curr Med Res Opin. – 2011 May, 27(5), p. 1049–1058. 10. Arjona Ferreira J.C., Corry D., Mogensen C.E. et al. Efficacy and safety of sitagliptin in patients with type 2 diabetes and ESRD receiving dialysis: a 54week randomized trial // Am J Kidney Dis. – 2013 Apr, 61(4), p. 579–587. 11. JANUVIATM (sitagliptinas) PCS // Merck 2018.

Straipsnį remia

endokrinologas.lt

2018 m. Nr. 3−4 (31−32)

Klinikiniai tyrimai

Liksizenatido poveikis sergančiųjų 2 tipo CD inkstų funkcijai Dr. Eglė Urbanavičienė

Dr. E. Urbanavičienė

Kauno miesto poliklinika

Sparčiai augant sergančiųjų diabetu skaičiui, daugėja ir diabeto komplikacijų. Diabetinė inkstų liga – gana dažna ir sunki ilgalaikė cukrinio diabeto (CD) komplikacija. Daugelyje pasaulio regionų ji tapo pagrindine lėtinės inkstų ligos priežastimi. Maždaug 40 proc. pacientų, sergančių 2 tipo CD, išsivysto lėtinė inkstų liga, kurios klinikinė išraiška yra albuminurija ir / arba sumažėjęs glomerulų filtracijos greitis (GFG). Net ir neryškus albuminurijos padidėjimas ar GFG sumažėjimas reikšmingai padidina širdies ir kraujagyslių ligų riziką bei yra susiję su didesnėmis sveikatos priežiūros išlaidomis. Išsivysčiusiose šalyse diabetinė inkstų liga sukelia apie 33 proc. visų galutinės stadijos inkstų nepakankamumo atvejų, ir šie skaičiai vis didėja, nes daugėja CD sergančių asmenų. Todėl, siekiant pagerinti CD sergančių pacientų klinikines baigtis bei sumažinti jų gydymo išlaidas, atsirandančias dėl lėtinės inkstų ligos, diabetinės inkstų ligos profilaktika yra labai svarbi.

Širdies ir kraujagyslių bei inkstų ligų profilaktika apima gyvensenos pokyčius bei farmakologinę modifikuojamų rizikos veiksnių kontrolę. Pradinėje ligos stadijoje ypač svarbi lėtinės hiperglikemijos ar sisteminės hipertenzijos kontrolė, o, sergant progresavusia inkstų liga, renino–angiotenzino sistemos (RAS) inhibitorių vartojimas. Nors per pastaruosius 30 metų šios priemonės padėjo sumažinti širdies ligų, insulto ir bendrą mirtingumą daugiau kaip 50 proc., tačiau 2 tipo CD sukeltos galutinės stadijos inkstų ligos dažnis sumažėjo tik 29 proc. (nuo 28 iki 20 atvejų 10 000 sergančiųjų per metus). Deja, nuo 2000-ųjų, kai diabetinei inkstų ligai gydyti buvo patvirtinti angiotenzino II receptorių blokatoriai, naujų vaistų nuo šios ligos neatsirado. Tiesa, buvo sukurta keletas daug žadančių renoprotekciniu poveikiu pasižyminčių vaistų, pvz., bardoksolonas ir sulodeksinas, tačiau klinikiniai jų tyrimai buvo nesėkmingi. Taigi inkstų ligos rizika pacientams, sergantiems 2 tipo CD, išlieka didelė, o jos gydymas vis dar yra nemenkas iššūkis gydytojams.

GLP-1 receptorių agonistų poveikis inkstų funkcijai Per pastaruosius 5 metus tyrimų rezultatai ir klinikiniais stebėjimais sukaupti duomenys rodo, kad 2 tipo CD gydyti skiriami naujos kartos gliu2018 m. Nr. 3−4 (31−32)

endokrinologas.lt

kozės koncentraciją mažinantys vaistai, tokie kaip natrio – gliukozės transporterio 2-ojo (SGLT2) inhibitoriai, dipeptidilpeptidazės-4 (DPP-4) inhibitoriai ir į gliukagoną panašaus peptido 1-ojo (GLP-1) receptorių agonistai, turi didesnį teigiamą poveikį inkstų funkcijai, negu būtų galima tikėtis efekto vien dėl geros glikemijos kontrolės. Eksperimentiniuose modeliuose GLP-1 receptorių agonistai apsaugo nuo diabetinei inkstų ligai būdingų histologinių pokyčių, o klinikiniuose tyrimuose pagerina inkstų funkcijos biologinius žymenis, ir šie pokyčiai nepriklauso nuo glikemijos kontrolės. Pagal farmakodinamines ir farmakokinetines savybes GLP-1 RA skirstomi į trumpo ir ilgo vei kimo preparatus, kurie atitinkamai sukelia trum palaikį arba ilgai besitęsiantį receptorius stimu liuojantį poveikį. Farmakokinetiniai šių preparatų skirtumai turi įtakos ne tik gliukozės koncentracijos mažinimui, bet ir poveikiui kitiems audiniams, įskaitant kraujagysles ir inkstus. Liksizenatidas, trumpo veikimo GLP-1 receptorių agonistas, skiriamas kartą per dieną, efektyviai mažina gliukozės koncentraciją kraujyje cukriniu diabetu sergantiems pacientams, nepriklausomai nuo pradinės inkstų funkcijos, sustip rindamas nuo gliukozės priklausomą insulino sekreciją bei slopindamas gliukagono išsiskyrimą, maisto pasisavinimą, skrandžio turinio evakuaciją

Klinikiniai tyrimai ir gliukozės rezorbciją žarnyne. Tyrimai rodo, kad liksizenatidas pasižymi stipresniu poveikiu mažinant glikemiją po valgio negu kiti GLP-1 RA. Tyrimuose, kuriuose dalyvavo 2 tipo cukriniu diabetu sergantys pacientai, nustatyta, kad, skiriant ilgą laikotarpį, liksizenatidas, priešingai nei liragliutidas, padidina natrio išskyrimą su šlapimu.

Liksizenatidas ir inkstų funkcija Kardiovaskulinių baigčių tyrime ELIXA, kuriame 6068 pacientai, sergantys 2 tipo cukriniu diabetu ir neseniai patyrę ūminio koronarinio sindromo epizodą, buvo stebimi vidutiniškai 608 savaites, nustatyta, kad liksizenatidas neturėjo reikšmingo poveikio širdies ir kraujagyslių įvykių dažniui. Taigi tyrimas patvirtino šio vaisto kardiovaskulinį saugumą. Be to, nustatyta, kad, gydant liksizenatidu, lėčiau didėjo albumino ir kreatinino santykis šlapime, palyginti su placebu: pokytis per 108 savaites buvo atitinkamai 24 proc. ir 34 proc. (p=0,004). Šie rezultatai paskatino atlikti papildomą analizę ir išnagrinėti ilgalaikį liksizenatido poveikį klinikinėms inkstų funkcijos baigtims, įvertinant ir pradinės albuminurijos reikšmę. Nuo 2010 m. liepos 9 d. iki 2013 m. rugpjūčio 2 d. į ELIXA tyrimą buvo įtraukti 6068 pacientai, kurie atsitiktine tvarka buvo suskirstyti į gydymo grupes (3034 į placebo grupę ir 3034 į liksizenatido grupę). Šlapimo albumino / kreatinino santykis (UACR) tyrimo pradžioje buvo ištirtas 5978 pacientams, iš kurių 4441 pacientui (74 proc.) buvo nustatyta normoalbuminurija, 1148 (19 proc.) – mikroalbuminurija ir 389 (7 proc.) – makroalbuminurija. Pagrindinės tiriamųjų chaMikroalbuminurija

90 80 70 60 50 ptrend=0,0889 0 0

Pacientų skaičius Placebas 596 Liksizenatidas 552 Placebas

471 417

280 239

1000 800 600 400 200 ptrend=0,0163 0 0

108

Trukmė nuo atsitiktinės atrankos (savaitės) 529 475

Makroalbuminurija

1200

Vidutinis albumino kreatinino santykis šlapime (mg/g)

100

rakteristikos tarp dviejų grupių buvo panašios, tik pradinis vidutinis GFG mažiausias buvo pacientų, kuriems buvo makroalbuminurija, grupėje, o mikroalbuminurijos grupėje mažesnis nei normoalbuminurijos grupėje. Pacientų, vartojančių RAS blokatorius, skaičius buvo panašus visose grupėse. Daugiau negu 90 proc. visų tiriamųjų vartojo statinus. 77 proc. visų tiriamųjų nustatytas GFG buvo mažesnis nei 90 ml/min./1,73 m2, ir tokių pacientų daugiausiai buvo makroalbuminurijos grupėje (205 iš 389 (53 proc.), palyginti su 357 iš 1148 (31 proc.) mikroalbuminurijos grupėje ir 825 iš 4441 (19 proc.) normoalbuminurijos grupėje. Pacientų, kurių pradinis GFG ir albumino / kreatinino santykis buvo žinomi, GFG sumažėjimas nuo tyrimo pradžios iki 108 savaitės pabaigos buvo panašus abiejose gydymo grupėse, o gautas atsakas į gydymą nepriklausė nuo pradinio albumino / kreatinino santykio (p=0,8949). Didžiausias GFG sumažėjimas tyrimo laikotarpiu buvo makroalbuminurijos grupėje, tačiau reikšmingo skirtumo tarp gydymo grupių nebuvo. Nenustatyta skirtumų tarp gydymo grupių vertinant tiek pagal pradinį GFG, tiek pagal GFG pokytį per metus. Kreatinino koncentracijos padidėjimas du kartus nuo pradinio lygio buvo nustatytas tik 1 proc. pacientų abiejose, placebo ir liksizenatido, grupėse (rizikos santykis (SR) – 1,16, 95 proc. PI 0,74 – 1,825, p=0,5127). Per visą tyrimo laikotarpį placebo grupėje albumino / kreatinino santykis šlapime nekito arba padidėjo. Gydant liksizenatidu, albumino / kreatinino santykis sumažėjo pacientams, kuriems buvo tiek mikroalbuminurija, tiek ir makroalbuminuri-

Pacientų skaičius Placebas 207 Liksizenatidas 182

108

Trukmė nuo atsitiktinės atrankos (savaitės) 186 156

153 134

87 76

Liksizenatidas

1 pav. Gydant liksizenatidu sumažėja vidutinis albumino ir kreatinino santykis šlapime

endokrinologas.lt

2018 m. Nr. 3−4 (31−32)

Klinikiniai tyrimai

Apibendrinimas ELIXA tyrimo rezultatai parodė, kad liksizena tidas gali sulėtinti inkstų ligos progresavimą 2 tipo

2018 m. Nr. 3−4 (31−32)

endokrinologas.lt

Vidutinis procentinis albumino kreatinino santykio šlapime pokytis (proc.)

ja (1 pav.). Po 108 gydymo savaičių vidutinis procentinis albumino / kreatinino pokytis pacientų, kuriems buvo normoalbuminurija, grupėje buvo 1,69 proc. (standartinė paklaida 5,1; 95 proc. PI -11,69–8,30; p=0,7398), mikroalbuminurijos grupėje – 21,10 proc. (10,79; 95 proc. PI – 42,25–0,04; p=0,0502) ir makroalbuminurijos grupėje – 39,18 proc. (14,97; 95 proc. PI – 68,53–-9,84; p=0,0070) (2 pav.). Atlikus analizę (koreguojant pagal pradinį HbA1c) rezultatai iš esmės nepasikeitė: albumino / kreatinino santykis šlapime sumažėjo makroalbuminurijos grupėje – 42,54 proc. (95 proc. PI – 74,97–10,11, p=0,0085), mikroalbuminurijos grupėje – 21,45 proc. (-42,61–-0,29; p=0,0470) ir normoalbuminurijos grupėje – 1,86 proc. (-12,01– -8,30; p=0,7203). Šiuos rezultatus patvirtino ir jautrumo analizės rezultatai. Tarp pacientų, kurie užbaigė pilną 108 savaičių gydymo kursą ir kuriems tyrimo pabaigoje buvo ištirtas albumino / kreatinino santykis šlapime, makroalbuminurijos grupėje gydant liksizenatidu buvo pastebimas šio santykio sumažėjimas 46,49 proc. (95 proc. PI 84,70–8,08; p=0,0146), palyginti su placebu. Tyrimo metu nebuvo nustatyta skirtumo tarp gydymo liksizenatidu ir placebu vertinant pacientus, kuriems nuo normoalbuminurijos tyrimo pradžioje išsivystė makroalbuminurija arba kuriems makroalbuminurija regresavo į mikroalbuminuriją ar normoalbuminuriją. Tačiau gydymas liksizenatidu buvo susijęs su mažesne naujų makroalbuminurijos atvejų išsivystymo rizika, palyginti su placebu, atsižvelgiant į pradinį HbA1c kiekį (RS=0,808 (95 proc. PI 0,660 iki 0,991; p=0,0404).

-1,69 (SP 5,10; 95% PI -11,69 to 8,30; p=0,7398)

-21,10 (SP 10,79; 95% PI -42,45 to 0,04; p=0,0502)

-39,18 (SP 14,97; 95% PI -68,53 to -9,84; p=0,0070)

Mikroalbuminurija

Makroalbuminurija

40 20 0 -20 -40 -60

Placebas Liksizenatidas

Normoalbuminurija

2 pav. Albumino/kreatinino santykio šlapime vidutinis procentinis pokytis gydant liksizenatidu CD sergantiems pacientams. Šiame tyrime nusta tyta, kad gydymas liksizenatidu pagerina albumino / kreatinino santykį šlapime bei sumažina makroalbuminurijos išsivystymo riziką, palyginti su placebu. Taip pat galima manyti, kad tiesioginis GLP-1 receptorių aktyvinimas inkstuose teigiamai veikia inkstų funkciją: preklinikiniuose tyrimuose įrodytas daugialypis poveikis, mažinantis oksidacinį stresą ir uždegimą, galbūt tiesioginis poveikis kraujagyslių endoteliui. Tačiau GLP-1 receptorių agonistų teigiamas poveikis, mažinantis glomerulų filtracijos greitį, nėra iki galo aiškus ir turėtų toliau būti tiriamas pacientams, sergantiems labiau progresavusia inkstų liga. Straipsnis parengtas pagal: Muskiet M.H.A. et al. Lixisenatide and renal outcomes in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome: an exploratory analysis of the ELIXA randomised, placebo-controlled trial // Lancet Diabetes Endocrinol. – 2018. Published online http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(18)30268-7. SALT.LIX.18.11.0345 | Patvirtinimo data: 2018 m. lapkričio mėn. | Reklamos teksto parengimo data: 2018 m. lapkričio mėn.

Klinikiniai tyrimai

Ar galima pagerinti šeimos medicinos gydytojų požiūrį į cukriniu diabetu sergančių pacientų glikemijos savikontrolę: pirminės sveikatos priežiūros gydytojų darbo aplinkos faktorių ištyrimo tęstinis pilotinis tyrimas Jolanta Volkova1, Kotryna Tamaševičienė1, Jūratė Pečeliūnienė1, Antanas Norkus2, Irena Žukauskaitė3 1 2 3

Vilniaus universiteto Medicinos fakultetas Lietuvos sveikatos mokslų universitetas Vilniaus universiteto Filosofijos fakultetas

Diagnozavus cukrinį diabetą (CD), turi būti nuolat vykdomas pacientų mokymas apie šią ligą, galimas jos komplikacijas, jų prevenciją, aiškinama apie tinkamą dietą ir fizinį krūvį, nes tai yra sudedamoji pacientų gydymo dalis [1]. Sveikatos priežiūros specialistams ir pacientams sudaryto gliukozės kontrolės plano veiksmingumui įvertinti yra taikomi šie pagrindiniai metodai: paciento glikemijos savikontrolė (PGS), alkio glikemijos bei glikozilinto hemoglobino (toliau – HbA1c) koncentracijos nustatymas kraujyje [2]. CD kontro lei ir savikontrolei pakanka kapiliarinio kraujo glikemijos tyrimo, atlikto individualiu glikemijos matavimo aparatu. Glikemijos savikontrolės tyrimo siektini rezultatai: prieš valgį ≤7,0 mmol/l, po valgio (2 val. nuo valgio pradžios) ≤8,5 mmol/l, nėra sunkios (kurią reikėtų gydyti) ir (ar) naktinės hipoglikemijos. Gydymo efektyvumas vertinamas pagal HbA1c rodiklį ne dažniau kaip kas 3 mėnesius atliekant tyrimą, vadovau jantis Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministro 2005 m. gruodžio 5 d. įsakymu Nr. V-943 [1]. Gli kemijos savikontrolės tikslumas priklauso nuo naudojamo prietaiso ir nuo paties naudotojo, todėl svarbu įvertinti kiekvieno paciento savikontrolės atlikimo metodiką gydymo pradžioje ir vėliau reguliariais inter valais gydymo metu. Siekiant optimalios PGS, svarbu tinkamas duomenų interpretavimas. Pacientus rei kia išmokyti gautus duomenis pritaikyti koreguojant jų dietą, fizinį krūvį bei medikamentinį gydymą [2].

Glikemijos kontrolės ir pacientų glikemijos savikontrolės tikslas yra pasiekti optimalią gliuko zės koncentraciją kraujyje, taip siekiant sumažinti ilgalaikių diabeto komplikacijų riziką [3], tačiau praktika rodo, kad dažniausiai pacientai ją atlieka padrikai, nestruktūriškai arba neatlieka iš viso. Yra įrodyta, kad glikemijos savikontrolė, atlikta 3 arba daugiau kartų per dieną 1 tipo diabetu sergančių pacientų grupėje, bei bent 1 kartą per dieną sergančių 2 tipo diabeto grupėje, kuriems taikomas medikamentinis gydymas, buvo susijusi su mažesne HbA1c procentine dalimi [4].

Sveikatos priežiūros paslaugų teikėjams pa tariama padėti savo pacientams ir jiems parengti struk tū rizuotą stebėsenos programą, pritaikytą konkrečiai jų gyvensenai [5]. LR SAM ministro apibrėžta CD priežiūros tvarka, kurioje nurodoma, kad pacientų savikontrolė yra privaloma, siekiant metabolinių sutrikimų kontrolės [1]. Sveikatos priežiūros specialistų požiūris į PGS bei jos atlikimo dažnį grindžiamas jų asmenine patirtimi. Tai gali paaiškinti, kodėl gydytojų re komendacijos pacientams skiriasi nuo gairėse pa tvir tintų rekomendacijų. Svarstoma, kad galbūt endokrinologas.lt

2018 m. Nr. 3−4 (31−32)

Klinikiniai tyrimai ne visi sveikatos priežiūros specialistai žino gai rėse pateikiamas rekomendacijas PGS klausimu [3] arba žino nepakankamai, kad galėtų teisin gai perteikti savikontrolės principus savo diabe tu sergantiems pacientams. Dideli darbo krūviai, reikalingos informacijos ir priemonių stoka, psi chologinis perdegimo darbe sindromas gali nu lemti nepakankamą gydytojų (pradedant šeimos gydytojo institucija) komunikaciją su diabetu ser gančiu pacientu. Tačiau iki šiol Lietuvoje atliktų tyrimų, vertinančių šiuos aspektus kompleksiškai diabeto savikontrolės klausimu pirminėje grandy je, mūsų žiniomis, nebuvo. Tai mus paskatino atlikti tyrimą, siekiant išsiaiškin ti, kokia yra padėtis tarp Lietuvos šeimos medicinos gydytojų. Mūsų tikslas buvo išsi aiškinti, koks yra pirminės sveikatos priežiūros įstai gose (PSPĮ) dirbančių šei mos medicinos gydytojų (ŠG) po žiū ris į pacientų glikemijos savikontrolę bei kokie faktoriai veikia šį ŠG požiūrį. Tiksliau ta riant, siekėme išsiaiškinti Lietuvos šeimos medicinos gydytojų žinias, taikomą praktiką bei požiūrį į pa cientų PGS, gydytojų dar bo aplinkos ypatybes ir tuo remiantis numatyti, ko kiems veiksniams darant įtaką galima būtų jų požiū rį pagerinti. Į mūsų pilotinį tyrimą įtraukėme 7 PSPĮ. Iš viso apklausėme 24 šeimos me dicinos gydytojus du kar tus: tyrimo pradžioje ir po dviejų mėnesių. Sudarytame specialia me 6 klausimų klausimyne su plačia vertinimo ska le (0–11 balų), ŠG turėjo įvertinti šiuos teiginius: 1) Pacientų glikemijos savi kontrolė Jūsų darbe: pri einamumas; 2) Pacientų glikemijos savikontrolės rezultatai ir Jūsų sprendi mų priėmimas; 3) Pacien tų glikemijos savikontrolės įtaka diabeto korekcijai / 2018 m. Nr. 3−4 (31−32)

endokrinologas.lt

HbA1c koncentracijai; 4) Pacientų glikemijos sa vikontrolės tyrimas ir gydytojo laiko sąnaudos; 5) Pacientų glikemijos savikontrolė ir bendradarbia vimas su gydytoju; 6) Pacientų diabeto savikon trolės naudos ir žalos santykis. Taip pat įtraukėme administracijos palaikymo klausimą kaip galimą veiksnį, lemiantį šeimos gydytojo požiūrį į PGS. ŠG turėjo pažymėti, ar sutinka su šiais teiginiais: 1) Va do vas / administracija užtikrina, kad bū čiau įvertintas, kai atlieku kažką ypač reikšmingo darbe; 2) Vadovas / administracija suteikia nau dingą grįžtamąjį ryšį apie mano darbo atlikimą;

www.abovita.lt Informacija nemokamu telefonu 8 800 20055

Klinikiniai tyrimai 3) Vadovas / administracija, jei reikia, man pata ria, kaip pagerinti savo darbo atlikimą; 4) Vadovas palaiko mano siekius papildomai mokytis ar įgyti žinių, reikalingų mano karjerai; 5) Vadovas / ad ministracija skiria man užduotis, kurios suteikia galimybę formuoti naujus ir stiprinti turimus įgūdžius. Galiausiai prašėme įvertinti darbe patiriamą nuovargį ir stresą pagal 10 balų skalę. Mūsų dar be nekėlėme klausimo apie ŠG bazinį pasiruošimą (buvusius specialius mokymus PGS klausimu, supažindinimą apie savikontrolės metodus, etapinius mokymus ir t. t.), optimalios savikontrolės, kaip sudedamosios tokios programos dalies, klau simo, taip pat ŠG pasirengimo lygmens. Įvertinę gautus duomenis, atskleidėme didelį procentą (50 proc.) skeptiškai nusiteikusių ŠG gli kemijos savikontrolės klausimu. Tačiau pakarto tinėje apklausoje pastebėjome ryškų gydytojų po žiūrio į PGS pagerėjimą, ypač tų gydytojų grupėje (I grupė), kurie savo darbo sąlygas įvertino palan kiau nei kita grupė (II grupė), t. y. darbe patyrė ma žiau streso ir nuovargio bei sulaukė daugiau vado vybės palaikymo ir paskatinimo. Tai, kad tyrimo metu dalies gydytojų nuomonė pagerėjo (I grupė), palyginti su tyrimo pradžia, yra įdomus rodiklis, kuriam yra reikalingas tolimesnis ir išsamesnis vertinimas. Gali būti, kad ši gydytojų dalis pradėjo dažniau taikyti PGS kontroliavimą jų CD sergan tiems pacientams, kartu galimai įvertino šio meto do naudą, kas galėjo paveikti pagerėjusią nuomonę bei požiūrį į pacientų bendradarbiavimą, susijusį su glikemijos matavimu namuose. Taigi kyla klau simas, ar diabeto gliukozės savikontrolės klausi mas nėra būtinas kaip diabeto mokymo dalis ne tik CD sergantiems pacientams (jų diabeto raštin gumo klausimas), bet ir juos gydantiems pirminės sveikatos priežiūros gydytojams. Abiejuose tyrimo etapuose nustatėme, kad iš es mės šeimos gydytojų darbo aplinkos sąlygos, psichologiniu požiūriu, dinamikoje išliko panašios: ŠG darbe patyrė tokį patį stresą ir nuovargį,

kaip ir tyrimo pradžioje. Panašiai ŠG nesulaukė didesnio vadovo įvertinimo, naudingų patarimų dėl darbo atlikimo ar palaikymo siekiant papildomų žinių, reikalingų tobulėti profesinėje srityje. Mūsų pilotinio tyrimo rezultatai leidžia da ryti išvadą, kad palanki psichologinė ŠG darbo aplinka ir PSPĮ administracijos palaikymas yra labai svarbūs veiksniai, siekiant užtikrinti gerą pacientų CD kontrolę. Šią reikšmingą išvadą laikome savo darbo stipriąja puse ateities praktinių rekomendacijų požiūriu. Gera CD kontrolė lemia geresnę pacientų savijautą, mažesnę ūminių ir lėtinių komplikacijų riziką bei sumažina gydymui skirtas išlaidas. Todėl svarbu ŠG užtikrinti palankias darbo sąlygas: adekvatų darbo krūvį, palankią psichologinę atmosferą, vadovo reiškiamą palaikymą, teikiamą pa gal bą spren džiant iškilusias problemas, naudingą grįžtamąjį ryšį apie atliktus darbus, gydytojo pasiekimus, o ne tik galimybę įgyti bei tobulinti profesines žinias, įgūdžius. Reikia daugiau mokslinių tyrimų šioje srityje, kad į šią problemą būtų galima pažiūrėti kompleksiškai ir, remiantis rezultatais, formuoti rekomendaci jas, siekiant užtikrinti geresnes ŠG darbo sąlygas bei darbo rezultatus, susijusius su CD sergančių pacientų glikemijos savikontrole pirminėje praktikoje. Literatūra: 1. Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerija. „Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministro įsakymas dėl cukrinio diabeto ambulatorinio gydymo kompensuojamaisiais vaistais tvarkos aprašo patvirtinimo“. 2012 m. vasario 28 d. Nr. V-159, Vilnius. [elektroninis išteklius] [žiūrėta 2018 m. balandžio 21 d.]. https://www.e-tar.lt/portal/lt/ legalAct/TAR.1657DC90A805. 2. Standards of Medical Care in Diabetes – 2010. American Diabetes Association // Diabetes Care. – Jan 2010, 33 (Supplement 1), S11– S61; DOI: 10.2337/dc10-S011 [Internet] [cited 2018 Apr 18]. Available from: http://care.diabetesjournals.org/content/33/Supplement_1/S11. 3. Hortensius J.1, Kleefstra N., Houweling S.T., van der Bijl J.J., Gans R.O., Bilo H.J. What do professionals recommend regarding the frequency of self-monitoring of blood glucose? // The Netherlands Journal of Medicine. – August 2012, vol. 70, no 6, p. 287–291. 4. Karter, Andrew J. et al. Self-monitoring of blood glucose levels and glycemic control: the Northern California Kaiser Permanente Diabetes registry // The American Journal of Medicine. – 2001, Volume 111, Issue 1, p. 1–9. 5. Cuevas Heather E., Brown Sharon A., García Alexandra A., Winter M., Brown A. and Hanis Craig L. Blood Glucose Self-Monitoring Patterns in Mexican Americans: Further Lessons from the Starr County Border Health Initiative // Diabetes Technology & Therapeutics. – Feb 2015. http://doi.org/10.1089/dia.2014.0147.

endokrinologas.lt

2018 m. Nr. 3−4 (31−32)

Klinikinė praktika

Ką svarbu žinoti apie glikemijos fiziologiją pasirenkant valgio metu vartojamą greito veikimo insuliną?

Dr. E. Urbanavičienė

Dr. Eglė Urbanavičienė, Kauno miesto poliklinika

1. Virškinimo fiziologija Angliavandeniai („A“)

Baltymai („B“)

Riebalai („R“)

„A“ virškinimo tikslas – fermentinių reakcijų metu disacharidus ir polisacharidus suskaldyti iki monosacharidų, kurie absorbuojami iš plonojo žarnyno. Dalis „A“ yra skaidulos, todėl nėra pasisavinami, tačiau šios skaidulos užtikrina maisto pasažą žarnynu. „Greitieji A“ – tai paprastieji „A“, kurie yra labai greitai pasisavinami iš virškinamojo trakto, todėl būna staigus ir ankstyvas gliukozės kiekio kraujyje padidėjimas. „Lėtieji A“ – tai sudėtingieji „A“, kurie žarnyne iki monosacharidų skyla santykinai lėtai (iš jų gaunama gliukozė į kraują patenka per 1–4 val.). Glikemijos indeksas (GI) – „A“ įtakos gliukozės kiekiui kraujyje rodiklis: t. y. kaip maisto produktas didina gliukozės kiekį kraujyje, palyginti su gryna gliukoze, nuo 0 iki 100. GI iki 55 – žemas, nuo 55 iki 70 – vidutinis, o nuo 70 iki 100 – aukštas. Aukšto GI produktuose dažniausiai būna didesnis kiekis „greitųjų A“ (maistas ir gėrimai, kuriuose yra gausu cukraus, balta duona, bulvės, baltieji ryžiai, moliūgas, arbūzas). Žemo ar vidutinio GI produktų sudėtyje vyrauja „lėtieji A“ (ankštiniai augalai, viso grūdo produktai, kai kurie vaisiai ir daržovės, tokie kaip vyšnios, obuoliai, kriaušės, slyvos, pupelės, brokoliai, salotos, pomidorai).

„B“ virškinimo tikslas – fermentinių reakcijų metu aminorūgščių grandines suskaldyti iki aminorūgščių. „B“ virškinimas prasideda skrandyje, kur druskos rūgštis ir pepsinas pradeda skaldyti baltymus iki mažesnės struktūros polipeptidų. Tolimesnis baltymų virškinimas vyksta dvylikapirštėje ir tuščiojoje žarnose, kur kasos fermentai (tripsinas, chimotripsinas, elastazė, karboksipeptidazės), plonojo žarnyno liaukinių ląstelių išskiriami fermentai (aminopeptidazės, dipeptidazės) „B“ ir polipeptidus skaldo iki aminorūgščių. Svarbų vaidmenį „B“ virškinime vaidina cholecistokininas, inkretinai (GLP-1, GIP) ir kiti peptidiniai signalai, kurie lėtina maisto slinkimą iš skrandžio, didina sotumo jausmą.

Dažniausi maiste esantys „R“ yra trigliceridai, kurie yra sudaryti iš riebalų rūgščių (RR) ir glicerolio. „R“ virškinimas prasideda burnoje ir skrandyje. Pagrindinis „R“ virškinimas vyksta plonajame žarnyne, kur kasos lipazė baigia skaldyti kiekvieną trigliceridą iki riebalų rūgščių ir glicerolio. Svarbų vaidmenį „R“ virškinime taip pat vaidina cholecistokininas, inkretinai (GLP-1, GIP) ir kiti peptidiniai signalai, lėtindami skrandžio išsituštinimą, skatindami tulžies ir plonojo žarnyno ląstelių sekreciją.

Komentaras. Paprastieji („greitieji“) angliavandeniai yra labai greitai pasisavinami iš virškinamojo trakto (jų absorbcija prasideda jau burnoje), nes jų fermentinių reakcijų grandinė iki monosacharidų (pasisavinamos angliavandenių formos) santykinai yra labai trumpa. Sudėtingųjų angliavandenių, ypač jei jų sudėtyje yra gausu skaidulų, virškinimo procesas

yra lėtesnis ir ilgesnis dėl jame dalyvaujančių įvairių peptidinių signalų (pvz., inkretinų) ir lėto skaidulų pasažo žarnyne. Baltymų ir riebalų fermentinių reakcijų grandinė santykinai yra ilga, visavertį šių maisto medžiagų pasisavinimą užtikrina peptidiniai signalai virškinamajame trakte, kurie lėtina skran džio išsituštinimą ir žarnyno peristaltiką (pvz., cholecistokininas, inkretinai).

2. Mitybos rekomendacijos sergant diabetu (apibendrinta tarptautinių vadovų informacija) ADA (2018)

AACE/ACE (2018) Diabetes Canada (2018)

IDF T2DM in Primary Care Joslin center (2016)

Angliavandeniai („A“)

Baltymai („B“)

Riebalai („R“)

Daržovės, vaisiai, ankštiniai augalai, viso grūdo produktai; gausu skaidulų; mažo GI Daržovės (neapdorotos), vaisiai, ankštiniai augalai; 20–35 g skaidulų, mažiau didelio GI Turi sudaryti ≥45 proc. raciono; 60 proc., jei žemo GI ir gausu skaidulų; didelio GI keisti į mažo GI Gausu skaidulų, mažo GI 40 proc. raciono; 20–35 g skaidulų, mažiau aukšto GI

15–20 proc. (20–30 proc.); vengti „A“ su ↑ „B“ kiekiu hipoglikemijos prevencijai (dėl galimo endogeninio insulino ↑) 15–35 proc.

MNRR, PRR; omega-3 RR, riešutai, sėklos

15–20 proc.

20–30 proc.: žuvis, vištiena ir kalakutiena be odelės, tofu, ankštiniai augalai

30 proc.: MNRR 15–20 proc., PRR 10 proc.; SRR<7 proc.; augalinis aliejus, riešutai, sėklos MNRR ir PRR; SRR<9 proc.

MNRR 15–35 proc.

MNRR – mononesočiosios riebalų rūgštys; PRR – polinesočiosios riebalų rūgštys; SRR– sočiosios riebalų rūgštys; RR – riebalų rūgštys; GI – glikeminis indeksas

2018 m. Nr. 3−4 (31−32)

endokrinologas.lt

Klinikinė praktika mos), jas keisti augalinės kilmės PRR ir MNRR; • Alkoholio – moterims ne daugiau kaip 1, vyrams 2 alkoholio vienetai per dieną (vienas alkoholio vienetas yra: 50 ml degtinės arba 120 ml vyno, arba 160 ml alaus). Komentaras. Remiantis daugeliu pripažintų gairių mažo glikeminio indekso ir skaidulų gausi die ta yra rekomenduojama tiek sergant 1 tipo cukriniu diabetu, tiek ir visose 2 tipo cukrinio diabeto ligos stadijose: ankstyvoje (patvirtinus diagnozę) ir vėlesnėse stadijose, kai skiriamas gydymas geriamaisiais glikemiją mažinančiais vaistas, inkretinų grupės leidžiamais vaistais ar perėjus prie įvairių gydymo insulinu schemų. Mažo glikeminio indekso ir daug skaidulų turinti dieta turi panašų poveikį, kaip akarbozė (1 pav.). Pacientams, kurie serga 2 tipo CD ir vartoja akarbozę, GPV kraujyje didėja iš lėto ir piką pasiekia apie 90 min. po valgio. Tai svarbu atminti renkantis valgio metu vartojamą insuliną, ypač jei pacientas taiko mažo glikeminio indekso ir gausią skaidulų dietą. 16 14 12

Gliukozė (mmol/l)

• Nėra idealaus mitybos sergant cukriniu diabetu plano; • Tinkamas mitybos planas HbA1c gali sumažinti 1,0–2,0 proc.; • Pagrindinis tikslas – sumažinti vartojamų kalorijų kiekį; • Maistas turėtų būti subalansuotas, t. y. iš įvairių sudedamųjų dalių (angliavandenių, riebalų, baltymų); • Mityba turėtų būti reguliari (pvz., tris kartus per dieną panašiu laiku) ir pastovi (tokios pačios energetinės vertės produktų); • Angliavandenių kiekis per parą – apie 45–60 proc.; • Didelio glikeminio indekso angliavandeniai turėtų būti pakeisti į mažo indekso (dėl geresnės glikemijos ir MTL kontrolės bei mažesnės ŠKL rizikos); • Mažo glikeminio indekso dieta HbA1c gali sumažinti 0,5 proc., mažina rezistenciją insulinui, gerina lipidų kraujo profilį (tikėtina – dėl sumažėjusio angliavandenių virtimo trigliceridais), turi teigiamą poveikį kūno svoriui (užtikrina sotumo jausmą); • Rinktis produktus, turinčius daug skaidulų (20–50 g), iš kurių 30 proc. būtų tirpios (dėl geresnės glikemijos ir MTL kontrolės bei mažesnės ŠKL rizikos); • Produktai, gausūs skaidulų, pailgina skrandžio išsituštinimo laiką ir pavėlina gliukozės pasisavinimą iš plonojo žarnyno, taip mažindami glikemiją po valgio (GPV); • Rinktis daržoves ir vaisius (dėl teigiamo poveikio glikemijos kontrolei ir mažesnės ŠKL rizikos), ankštinius augalus (dėl teigiamo poveikio glikemijos kontrolei, sistoliniam AKS ir kūno svoriui), riešutus (dėl geresnės glikemijos ir MTL kontrolės); • Rinktis viso grūdo ir gausius skaidulų produktus; • Baltymų kiekis per parą – apie 15–35 proc.; • Riebalų kiekis per parą – apie 30–35 proc.; • Vengti transriebalų rūgščių ir vartoti mažesnį kiekį SRR (<7–9 proc. bendros dienos kalorijų su-

10 8 6 4 2 0

p=0,0017 0 60 120 180 240

1 pav. Akarbozės poveikis glikemijai po valgio

(grafikas su juodas apskritimais – GPV 2 tipo CD sergantiems pacientams, vartojantiems maistą su akarboze; grafikas su baltais apskritimais – GPV 2 tipo CD sergantiems pacientams, vartojantiems maistą be akarbozės; grafikas su baltais trikampiais – sveikų asmenų GPV vartojant maistą)

3. Maisto medžiagų poveikis glikemijai po valgio (GPV) ir rekomendacijos valgio metu vartojant insuliną: klinikinių tyrimų įrodymai (1 tipo CD sergantys pacientai) Angliavandeniai („A“)

Baltymai („B“)

Riebalai („R“)

(duomenys iš 7 klinikinių tyrimų) • Įtaka GPV tiesiogiai priklauso nuo vartojamų „A“ glikemijos indekso. • Aukšto glikeminio indekso „A“ GPV profilis – „staigus ir ankstyvas“ (per 15–30 min.). • Žemo glikeminio indekso „A“ GPV profilis – „lėtas ir vėlyvas“ (per 1–4 val.). • Produktų, kuriuose gausu skaidulų, GPV profilis – „lėtas ir vėlyvas“ (per 90 min.).

(duomenys iš 8 klinikinių tyrimų) • „B“ turi įtaką GPV. • „B“ poveikis GPV pastebimas apie 100 min. po valgio. • GPV profilis priklauso ar „B“ yra vartojami be „A“ ar kartu su jais. • „B kartu su A“ pasižymi daug didesniu poveikiu glikemijai negu tik „B“. • Kai „B“ vartojami kartu su „A“, gliukozės pasisavinimas iš plonojo žarnyno yra reikšmingai sulėtėjęs, ir GPV pikas pasiekiamas po kelių valandų. • 75–100 g „B“ didina glikemiją panašiai, kaip 20 g „A“, tačiau šis poveikis yra uždelstas.

(duomenys iš 7 klinikinių tyrimų) • „R“ turi įtaką GPV. • „R“ pailgina skrandžio išsituštinimo laiką ir vėlina gliukozės pasisavinimą iš plonojo žarnyno; GPV pikas yra vėlesnis (2 pav.). • „R“ sukelia mažesnę GPV per pirmas 2–3 val. • Maksimalus poveikis GPV pastebimas 3 val. po valgio. • 35 g „R“ gali padidinti gliukozės kiekį kraujyje 2,3 mmol/l; kai kuriais atvejais 50 g „R“ insulino poreikį gali padidinti 2 kartus.

endokrinologas.lt

2018 m. Nr. 3−4 (31−32)

Klinikinė praktika

Tęsinys.

Angliavandeniai („A“) Rekomendacijos valgio metu vartojant insuliną

Baltymai („B“)

Riebalai („R“)

• Didesnis insulino poreikis ankstyvuoju periodu po valgio, kai yra vartojami aukšto glikeminio indekso „A“. • Didesnis insulino poreikis vėlyvuoju periodu po valgio, kai yra vartojami žemo glikeminio indekso „A“ ir gausūs skaidulų produktai.

• Didesnis insulino poreikis vėlyvuoju periodu po valgio, kai yra vartojami „B“ kartu su „A“. • Jei yra vartojamas tik baltyminis maistas (be „A“), reiktų spręsti dėl skirtingos su maistu vartojamo insulino dozavimo strategijos.

• Didesnis insulino poreikis vėlyvuoju periodu po valgio. • Didesnė hipoglikemijos rizika, jei per didelė su maistu vartojamo insulino dozė.

Bendra rekomendacija valgio metu vartojant insuliną Atsižvelgti į vartojamo maisto sudėtį ir pagal tai parinkti insulino dozę (remtis ne tik „A“). 20

Maistas su mažai riebalų Maistas su daug riebalų

P-gliukozė (mmol/l)

Komentaras. Remiantis klinikinių tyrimų įrodymais, dozuojant valgio metu vartojamą insuliną, reiktų atsižvelgti į maisto sudėtį dėl skirtingo maisto medžiagų poveikio glikemijai ir ypač GPV. Tyrimas, kurio metu buvo palygintas valgio metu vartojamo insulino poreikis valgant picą su sūriu („maistas su daug riebalų ir baltymų“) ir picą be sūrio („maistas su mažai riebalų ir baltymų), tai patvirtina. Valgant „maistą su dideliu riebalų ir baltymų kiekiu“ buvo reikalingas 65 proc. didesnis valgio metu vartojamo insulino kiekis. Insulino dozės santykis užtikrinant gerą glikemijos po valgio kontrolę – 30 proc./70 proc. 2,4 val. laikotarpiu po valgio, t. y. ankstyvuoju laikotarpiu po valgio insulino poreikis buvo reikšmingai mažesnis. Tad, dozuojant valgio metu vartojamą insuliną, svarbu atminti, ne tik tai, kad gali prireikti didesnės insulino dozės, kai maisto sudėtyje yra baltymų ir riebalų, bet ir tai, kad insulino porei kis bus didesnis vėlesniu laikotarpiu po valgio, tikėtina, dėl sulėtėjusio gliukozės pasisavinimo iš virškinamojo trakto (baltymų ir riebalų įtakos skrandžio ir žarnyno peristaltikai).

120

150

180

210

240

Laikas (min.) 2 pav. Maisto su mažu ir dideliu kiekiu riebalų poveikis glikemijai po valgio

4. Ar galima numatyti glikemiją po valgio sergant cukriniu diabetu? Kaip rodo tyrimų duomenys, vartojant tokios pačios sudėties maistą yra pastebimas GPV variabilumas tiek skirtingiems pacientams, tiek ir tam pačiam pacientui. Atliktas tyrimas [19], kuriame dalyvavo per 800 sveikų asmenų ir buvo vertintas 46 898 maisto porcijų poveikis GPV, parodė didelį glikemijos variabilumą skirtingiems asmenims valgant identišką maistą. Tai svarbu atminti, nes ir skirtingiems diabetu sergantiems pacientams tokia pati maisto porcija gali nulemti visiškai skirtingą glikemijos profilį po valgio. Tam pačiam diabetu sergančiam pacientui GPV taip pat gali skirtis valgant identišką maistą, kadangi veiksnių, turinčių įtaką gliukozės kiekiui kraujyje, yra per 40. Veiksniai, kurie, kaip manoma, ypač svarbūs GPV, yra pateikti 1 lentelėje. 1 tipo CD sergantiems pacientams (pagrindinis vyraujantis patogenetinis faktorius – endogeninės insulino sekrecijos stoka), kai yra gera ligos kontrolė ir nėra autonominės nervų sistemos komplikacijų (gastroparezės), GPV, atsižvelgus į maisto sudėtį ir 2018 m. Nr. 3−4 (31−32)

endokrinologas.lt

1 lentelė. Veiksniai, turintys įtakos glikemijai po valgio Veiksniai, turintys įtakos glikemijai po valgio Aukšto GI angliavandeniai Žemo GI angliavandeniai Maistas, gausus angliavandenių Maistas, gausus skaidulų Baltymai Riebalai Padidėjęs gliukozės kiekis kraujyje prieš valgį Sumažėjęs gliukozės kiekis kraujyje po valgio Gastroparezė GLP-1 RA vartojimas Nėštumas

Glikemija po valgio Staigi ir ankstyva Lėta ir vėlyva Staigi / lėta ir vėlyva Lėta ir vėlyva Vėlyva Vėlyva Lėta Staigi Lėta ir vėlyva Lėta ir vėlyva Lėta ir vėlyva

jai įtaką darančius veiksnius, galima tiksliau numatyti negu 2 tipo CD sergantiems pacientams. 2 tipo CD sergančių pacientų (vyrauja keletas patogenetinių faktorių, tokių kaip endogeninės insulino sekrecijos stoka, padidėjęs gliukagono aktyvumas, rezistencija insulinui, sumažėjusi inkretinų funkcija) GPV yra sunkiau prognozuoti, ypač vėles-

Klinikinė praktika nėse stadijose, kai liga yra pažengusi ir / ar lydima komplikacijų. Klinikinis tyrimas su 2 tipo CD sergančiais pacientais, gydomais insulinu bazė-boliusas režimu, pabandė atsakyti, ar galima numatyti GPV [20]. Tyrimo metu vertintas ryšys tarp angliavandenių vartojimo ir GPV, norint nustatyti, kuris valgis dienos metu turi didžiausią įtaką postprandinei glikemijai. Įdomu, kad didesnei daliai pacientų ryšys tarp angliavandenių kiekio maiste ir GPV nebuvo nustatytas. Postprandinei glikemijai svarbią

reikšmę turėjo kiti veiksniai, tokie kaip baltymų ir riebalų vartojimas, antrinis maisto poveikis, glikemija prieš valgį, rezistencija insulinui. Komentaras. Daugelis veiksnių (maisto sudėtis, vartojami vaistai, psichologiniai ir biologiniai faktoriai) turi įtakos glikemijai po valgio. Norint kuo tiksliau numatyti postprandinę glikemiją, reiktų atsižvelgti ne tik į angliavandenių kiekį maiste, bet ir į šiuos veiksnius.

5. Kokį valgio metu vartojamą insulino analogą rinktis? Šiuo metu rinkoje yra keletas valgio metu vartojamų insulino analogų (2 lentelė). Priimant sprendimą, kurį insuliną rinktis, reiktų atsižvelgti į prieš kelerius metus priimtą ADA ir EASD sutarimą, kuriame nurodoma, kad gydymas turėtų būti individualus, t. y. pacientui skiriamas labiausiai jam tinkamas gydymas. GPV kontrolė nėra išimtis, ji taip pat turėtų būti vykdoma individualizuotai. Greito veikimo insulinai, tokie kaip insulinas lis pro (Humalog), insulinas aspartas (NovoRapid) ir insulinas glulizinas (Apidra), sušvirkšti po oda pradeda veikti greitai (maždaug per 15 min.) ir veikia iki 5 val. „Ultra greito“ veikimo insulinas, kuris yra greitai veikianti insulino asparto forma (Fiasp), sušvirkštas po oda pradeda veikti maždaug per 10 min. (5 min. anksčiau už insuliną aspartą), ir jo veikimo trukmė yra trumpesnė (palyginti su insulinu aspartu). Tad kokį valgio metu vartojamą insulino analogą rinktis? Jei pacientas laikosi mitybos rekomendacijų, vartoja maisto produktus su mažesnio glikeminio indekso angliavandeniais, gausų skaidulų, su subalansuotu baltymų ir riebalų kiekiu, tikėtina, kad GPV nebus staigi ar pikas vėlyvas, greito veikimo insulinai (Humalog, NovoRapid, Apidra) galėtų būti „auksinis standartas“. Tai patvirtina daugybė įrodymų atlikus klinikinius ir kasdieninės praktikos tyrimus per paskutinius 20 metų. „Ultra greito“ veikimo insulino poveikis tokiam pacientui gali būti per greitas, tai padidintų ankstyvos hipoglikemijos riziką, taip pat, tikėtina, būtų neužtikrintas insulino poreikis vėlyvuoju laikotarpiu po valgio dėl trumpesnės veikimo trukmės. Ypač svarbu atminti, kad 2 tipo CD sergantiems pacientams veiksnių, kurie gali turėti įtakos lėtesniam ir vėlyvam GPV pikui, yra daugiau negu sergantiems 1 tipo CD. Įvairių ekspertų nuomone, didesnė „ultra greito“ veikimo 2 lentelė. Valgio metu vartojami greito veikimo insulinai Valgio metu vartojami greito veikimo insulinai Insulinas lispro (Humalog) Insulinas glulizinas (Apidra) Insulinas aspartas (NovoRapid) Greitai veikiantis insulinas aspartas („ultra greitas“) (Fiasp)

Veikimo pradžia / trukmė Per 15 min. / iki 5 val. Per 10–20 min. / iki 5 val. Per 10–20 min. / iki 5 val. 5 min. anksčiau už aspartą (maždaug per 10 min.) / trumpiau už aspartą

insulinų nauda gali būti pastebima 1 tipo CD sergantiems pacientams, ypač kai tokio poveikio insulinas yra vartojamas insulino pompomis. Sutrumpinimai AKS – arterinis kraujo spaudimas CD – cukrinis diabetas GI – glikeminis indeksas GPV– glikemija po valgio MTL – mažo tankio lipoproteinai ŠKL – širdies ir kraujagyslių liga Literatūra: 1. Koeppen B.M., Stanton B.A. Berne and Levy Physiology. 6th Edition. – St. Louis, Missouri: Elsevier-Mosby, 2009. 2. Guyton A.C., Hall J.E. Textbook of Medical Physiology. 11th Edition. – Philadelphia, PA: W.B. Saunders Company, 2006. 3. Marieb E.N., Hoehn K. Human Anatomy & Physiology. 8th Edition. – San Francisco, California: Pearson Benjamin Cummings, 2010. 4. Alvarado F., Lherminier M., Phan H.H. Hamster intestinal disaccharide absorption: extracellular hydrolysis precedes transport of the monosaccharide products // J Physiol. – 1984 Oct, 355, p. 493–507. 5. Diabetes Care. – 2018 Jan, 41 (Supplement 1), S38–S50. 6. Endocrine Practice. – January 2018, Vol. 24, No. 1, p. 91–120. 7. Can J Diabetes. – 2018, 42, S64–S79. 8. International Diabetes Federation. Recommendations For Managing Type 2 Diabetes In Primary Care, 2017. www.idf.org/managing-type2-diabetes 9. Clinical Nutrition Guideline for Overweight/Obese Adults with Type 2 Diabetes Joslin 2016. www.joslin.org/joslin_clinical_guidelines.html 10. Augustin L.S., Kendall C.W., Jenkins D.J., Willett W.C., Astrup A., Barclay A.W., Björck I., Brand-Miller J.C. et al. Glycemic index, glycemic load and glycemic response: An International Scientific Consensus Summit from the International Carbohydrate Quality Consortium (ICQC) // Nutr Metab Cardiovasc Dis. – 2015 Sep, 25(9), p. 795–815. 11. Shimabukuro M., Higa N., Chinen I., Yamakawa K., Takasu N. Effects of a single administration of acarbose on postprandial glucose excursion and endothelial dysfunction in type 2 diabetic patients: a randomized crossover study // Clin Endocrinol Metab. – 2006 Mar, 91(3), p. 837–842. 12. Marion J.F. Protein Controversies in Diabetes // Nutr Diabetes Spectrum. – 2000, Volume 13, Number 3, 132. 13. Bell K.J., Smart C.E., Steil G.M., Brand-Miller J.C., King B., Wolpert H.A. Impact of fat, protein, and glycemic index on postprandial glucose control in type 1 diabetes: implications for intensive diabetes management in the continuous glucose monitoring era // Diabetes Care. – 2015 Jun, 38(6), p. 1008–1015. 14. Bell K.J., Toschi E., Steil G.M., Wolpert H.A. Optimized Mealtime Insulin Dosing for Fat and Protein in Type 1 Diabetes: Application of a ModelBased Approach to Derive Insulin Doses for Open-Loop Diabetes Management // Diabetes Care. – 2016, 39, p. 1631–1634. 15. Paterson M.A., Smart C.E., Lopez P.E., McElduff P., Attia J., Morbey C., King B.R. Influence of dietary protein on postprandial blood glucose levels in individuals with Type 1 diabetes mellitus using intensive insulin therapy // Diabet. Med. – 2016, 33, p. 592–598. 16. Paterson M.A., Smart C.E.M., Lopez P.E., Howley P., McElduff P., Attia J., Morbey C., King B.R. Increasing the protein quantity in a meal results in dose-dependent effects on postprandial glucose levels in individuals with Type 1 diabetes mellitus // Diabet Med. – 2017 Jun, 34(6), p. 851–854. 17. Wolpert H.A., Atakov-Castillo A., Smith S.A., Steil G.M. Dietary fat acutely increases glucose concentrations and insulin requirements in patients with type 1 diabetes: implications for carbohydrate-based bolus dose calculation and intensive diabetes management // Diabetes Care. – 2013, 36, p. 810–816. 18. Lodefalk M., Aman J., Bang P. Effects of fat supplementation on glycaemic response and gastric emptying in adolescents with Type 1 diabetes // Diabet Med. – 2008 Sep, 25(9), p. 1030–1035. 19. Zeevi D., Korem T., Zmora N., Israeli D., Rothschild D., Weinberger A., Ben-Yacov O., Lador D. et al. Personalized Nutrition by Prediction of Glycemic Responses // Cell. – 2015 Nov 19, 163(5), p. 1079–1094. 20. Franc S., Dardari D., Peschard C., Riveline J.P., Biedzinski M., Boucherie B., Petit C. et al. Can postprandial blood glucose excursion be predicted in type 2 diabetes? // Diabetes Care. – 2010 Sep, 33(9), p. 1913–1918. 21. Brown A. Bright Spots & Landmines: The Diabetes Guide I Wish Someone Had Handed Me. – The diaTribe Foundation, 2017. 22. Humalog PCS. 23. Novorapid PCS. 24. Fiasp PCS. 25. Apidra PCS.

PP-HI-LT-0176

endokrinologas.lt

2018 m. Nr. 3−4 (31−32)

endokrinologas.lt

Klinikinė praktika

Šeimos gydytojo darbo krūvio ir požiūrio į glikemijos savikontrolę sąsajos Kotryna Tamaševičienė1, Jolanta Volkova2, Antanas Norkus3, Irena Žukauskaitė4, Jūratė Pečeliūnienė5 Vilniaus universiteto medicinos fakultetas Lietuvos sveikatos mokslų universitetas 4 Vilniaus universiteto Filosofijos fakultetas 1,2,5 3

Pastaraisiais metais reikalavimai ir atsakomybės šeimos gydytojo darbe vis auga – ne tik dėl darbo krūvio, bet ir dėl didėjančio darbo sudėtingumo bei intensyvumo. Šeimos gydytojas yra pagrindinis asmuo, užtik rinantis visus būtinus žingsnius siekiant veiksmingos pacientų glikemijos savikontrolės pirminėje sveika tos priežiūros grandyje. Daugėja įrodymų, kad glikemijos savikontrolės metodika, pagal kurią, tinkamai išmokius tiek diabetu sergantį asmenį, tiek ir sveikatos priežiūros paslaugų tiekėją pastebėti glikemijos sutrikimą ir atsižvelgiant į jo pobūdį imtis tinkamų veiksmų, gali būti reikšmingas veiksnys optimizuojant glikozilinto hemoglobino rodiklio reikšmes ir gerinant paciento bendrą savijautą.

Ne mažiau svarbu suprasti, kas yra tinkama glikemijos savikontrolė – tai glikemijos vertinimo metodas, kurio metu glikemija yra matuojama struktūriškai, t. y. 7 kartus per parą: prieš pusryčius, praėjus 2 val. po pusryčių, prieš pietus, 2 val. po pietų, prieš vakarienę, 2 val. po vakarienės ir prieš miegą, ne daugiau kaip tris dienas iš eilės mėnesio laikotarpiu. Glikemijos savikontrolė yra įtraukta į Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministro įsakymą dėl cukrinio diabeto ambulatorinio gydymo kompensuojamaisiais vaistais tvarkos aprašą kaip viena iš cukrinio diabeto valdymo priemonių. Apsvarstę minėtus veiksnius, atlikome tyrimą, siekdami įvertinti šeimos gydytojo darbo krūvio ir jo požiūrio į pacientų glikemijos savikontrolę sąsajas. Į tyrimą įtraukėme 43 gydytojus iš 7 skirtingų pirminės sveikatos priežiūros įstaigų Lietuvoje. Jų buvo paprašyta užpildyti klausimynus, įvertinant savo darbo krūvį bei išreiškiant požiūrį į pacientų glikemijos savikontrolę. Tyrimo rezultatai atskleidė, kad didžiąją dalį laiko – 35,8 proc. – šeimos gydytojai praleidžia pildydami medicininę dokumentaciją,

28,1 proc. – rašydami receptus, ir tik 15,0 proc. tenka paciento apžiūrai, 14 proc. – anamnezės rinkimui. Gydytojai glikemijos savikontrolę vertino kaip svarbų cukrinio diabeto / glikozilinto hemoglobino kontrolės įrankį, tačiau abejojo, ar šis metodas nepailgina konsultacijos laiko. Taip pat buvo nustatyta, jog kuo mažiau gy dytojas skiria laiko anamnezei, tuo mažesnis jo įsitikinimas, kad pacientų glikemijos savikontrolės metodo taikymas nereikalauja didelių laiko sąnaudų. Ir kartu kuo mažiau skiriama laiko anamnezei, tuo ma žes nis įsitikinimas, kad šis metodas yra naudingas abipusiam bendradarbiavimui. Be to, nustatyta, kad kuo mažiau skiriama laik o paciento apžiūrai, tuo mažiau matoma ga lim yb ių ger int i abipusį bendradarbiavimą taikant pacientų glikemijos savikontrolės metodą ir tokio bend rad arb iav imo naudos ir žalos santykį. Taigi mūsų atlikto tyrimo rezultatai rodo, kad šeimos gydytojai skeptiškai vertina pacientų glikemijos savikontrolės metodo naudą savo praktikoje, ir tai gali būti susiję su jų darbo krūendokrinologas.lt

2018 m. Nr. 3−4 (31−32)

Klinikinė praktika vio pasiskirstymu. Kuo daugiau laiko šeimos gydytojas praleidžia gyvai bendraudamas (anamnezei, paciento apžiūrai), tuo ma žiau nau dos įžvelgiama pacientų glikemijos savikontrolės metode. Reikia atlikti išsamesnius tyrimus, kad būtų ga li ma įvertinti kitų veiksnių (administracijos palaikymo, šeimos gydytojo patiriamo streso ir nuovargio, perdegimo sindromo darbe, pirminės sveikatos priežiūros pacientų diabeto raštingumo ir kt. kaip kompleksinės problemos sąsajų) įtaką šeimos gydytojų požiūriui į pacientų glikemijos savikontrolės metodo taikymą pirminės asmens sveikatos priežiūros grandyje.

2018 m. Nr. 3−4 (31−32)

endokrinologas.lt

Literatūra: 1. Baird B., Charles A., Honeyman M., Maguire D., Das P. Understanding pressures in general practice // The Kings Fund [internet]. – 2016 May [cited 2018 Mar 13]. Available from: https://www.kingsfund.org.uk/sites/ default/files/field/field_publication_file/Understanding-GP-pressuresKings-Fund-May-2016.pdf. 2. McGill M., Blonde L., Chan J.C.N, Khunti K., Lavalle F.J., Bailey C.J., on behalf of The Global Partnership for Effective Diabetes Management. The interdisciplinary team in type 2 diabetes management: Challenges and best practice solutions from real-world scenarios // Journal of Clinical & Translational Endocrinology [internet]. – 2017 Mar [cited 2018 Mar 13]; Volume 7. Available from: https://www.sciencedirect.com/science/article/ pii/S2214623716300370. 3. Parsons S., Luzio S., Bain S. et al. Self-monitoring of Blood Glucose in Non-Insulin Treated Type 2 Diabetes (The SMBG Study): study protocol for a randomized controlled trial // BMC Endocrine Disorders [internet]. – 2017 Jan 26 [cited 2018 Mar 13]. Available from: https:// bmcendocrdisord.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12902-0170154-x. 4. LR SAM įsakymas: Dėl cukrinio diabeto ambulatorinio gydymo kom pensuojamaisiais vaistais tvarkos aprašo patvirtinimo. 2012 Feb 28; V-159. Available from: https://www.e-tar.lt/portal/lt/legalAct/ TAR.1657DC90A805

Mokslo įrodymai praktikai

Tirotropinio hormono koncentracijos kraujyje sumažėjimas – ar visada reikia gydyti? J. Vainikonytė-Krištaponė1, G. Kuprionis2 1 2

Šiaulių centro poliklinika, VšĮ Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė Kauno klinikos, Radiologijos klinika

Subklinikinė tirotoksikozė (ST) – tai būklė, kai nustatomas sumažėjęs tirotropinio hormono kiekis esant normaliai periferinių skydliaukės hormonų koncentracijai. Vis dėlto subklinikinės tirotoksikozės terminas yra gana klaidinantis, kadangi pagrįstas tik laboratoriniais rodikliais, be klinikinių kriterijų. Todėl, kai ku rių autorių nuomone, painaus termino „subklinikinis“ reikėtų vengti. Šioje apžvalgoje aptarsime pagrindi nes tirotropino kiekio sumažėjimo priežastis bei galimas ST interpretavimo klaidas.

Subklinikinė tirotoksikozė – diskutuotinas terminas Subklinikinė tirotoksikozė (ST) – tai būklė, kai nustatomas sumažėjęs tirotropinio hormono (TTH) kiekis kraujyje esant normaliai periferinių skydliaukės hormonų – laisvo tiroksino (LT4) bei laisvo ir / arba bendro trijodtironino (LT3/TT3) – koncentracijai [1–4]. Pagrindinės ST priežastys – skydliaukės hormonų hiperprodukcija, padidėjusi sekrecija bei egzogeninis jų vartojimas [5]. ST paplitimas bendroje populiacijoje – apie 1–10 proc. [6–8]. ST gali būti endogeninės ir egzogeninės kilmės. Dažniausios endogeninės ST priežastys – Greivso liga, toksinė skydliaukės adenoma, toksinis daugiamazgis gūžys [1, 9]. Greivso liga labiau būdinga jaunesniems negu 65 m. amžiaus pacientams, gyvenantiems pakankamo jodo kiekio regionuose. Toksinė autonominė adenoma ir toksinis daugiamazgis gūžys labiau būdingi vyresniems negu 65 m. amžiaus pacientams, gyvenantiems jodo stokos regionuose [10]. Toksinė autonominė adenoma dažniau nustatoma moterims nei vyrams [11, 12], neretai didesniuose negu 3 cm dydžio skydliaukės mazguose [13, 14]. Dažniausios egzogeninės ST priežastys – skydliaukės hormonų perteklinė pakaitinė bei supresinė terapijos [1]. Vis dėlto ST terminas yra gana klaidinantis, kadangi pagrįstas išimtinai biocheminiais kriterijais [2, 15], o kai kurie klinikiniai požymiai (pvz., prieširdžių vir-

pėjimas) gali tik imituoti sąsajas su skydliaukės hiperfunkcija [5, 16]. Minėtam teiginiui pritarė Wiersinga W.M. 2015 m. literatūros apžvalgoje, kurioje detaliai aprašė termino „subklinikinis“ prieštaringumą. Europos skydliaukės asociacijos (angl. European Thyroid Association, ETA) 2015 m. ST gairėse [17] analizuota, kad ST apibrėžimas pagrįstas tik biocheminiais kriterijais, tad gali būti nesusijęs su padidėjusia skydliaukės hormonų gamyba, sekrecija bei egzogeniniu perteklinių dozių vartojimu. Manoma, kad klinikinė ST svarba yra susijusi su TTH koncentracijos kraujyje supresijos lygiu [17]. ST turėtų būti skirstoma į 2 kategorijas: pirmo laipsnio, kai TTH koncentracija kraujyje žema, bet išmatuojama (0,1–0,39 mU/l), ir antro laipsnio, kai TTH koncentracija mažesnė negu 0,1 mU/l [1, 2, 9]. Be to, izoliuotai sumažėjęs TTH kiekis kraujyje gali normalizuotis savaime, negydant [18]. Todėl kai kurie autoriai rekomenduoja atlikti ne mažiau nei du TTH kiekio kraujyje tyrimus per 3 mėnesius: pakartojus tyrimą, TTH koncentracija gali grįžti į normos ribas [6]. Pastaruosius duomenis patvirtino Parle ir kt. [19], tirdami vyresnius nei 60 metų amžiaus pacientus, kurių TTH koncentracija buvo sumažėjusi, tačiau išmatuojama. Per 12 mėn. ji normalizavosi 38 iš 50 pacientų. Retrospektyviame tyrime ištirti 346 549 tiriamieji, kurie nebuvo gydomi medikamentais dėl skydliaukės patologijos. Nustatyta, kad 51,5 proc. asmenų, kurių TTH koncentraciendokrinologas.lt

2018 m. Nr. 3−4 (31−32)

Mokslo įrodymai praktikai ja kraujyje buvo mažesnė negu 0,35 mU/l, per 5 metus normalizavosi savaime [20]. Manoma, kad TTH kiekis kraujyje, kuris grįžta į normos ribas be gydymo, dažniausiai susijęs su tranzitinio (praeinančio) tiroidito ar Greivso ligos epizodais. Rečiau TTH koncentracija kraujyje normalizuojasi sergant toksine autonomine adenoma ar toksiniu daugiamazgiu gūžiu [21]. Tiesa, apie 1–5 proc. pacientų gali pereiti į tikrąją (angl. overt) hipertirozę [22–24], kai kraujyje nustatoma sumažėjusi TTH bei padidėjusios LT4 ir / arba LT3 koncentracijos kraujyje [25]. Tikrosios tirotoksikozės progresavimo dažnis varijuoja, tačiau labiau būdingas pacientams, kurių TTH kiekis kraujyje yra visiškai supresuotas [26–29]. Taigi, apibrėžti TTH koncentracijos kraujyje normos ribas yra pakankamai komplikuota, o į klausimą „kas yra normalu?“ atsakyti itin sudė tinga [30]. Dėl minėtos priežasties gydyti vertinant vienintelį biocheminį kriterijų – TTH koncentracijos kraujyje tyrimą – nerekomenduojama [18]. Benson ir kt. taip pat pritarė nuomonei, kad TTH koncentracijos „normos ribos“ yra miglotos, tačiau „didina komfortą“ laboratorinėje medici noje [31]. Šioje apžvalgoje aptarsime pagrindinius TTH koncentracijos kraujyje sumažėjimo veiksnius bei galimas interpretavimo klaidas.

Įvairių veiksnių įtaka TTH koncentracijos kraujyje pokyčiams ST, kuri nustatoma dėl padidėjusios skydliaukės hormonų gamybos, sekrecijos ar jų perteklinio egzogeninio vartojimo, nekelia abejonių. Vis dėlto TTH gali sumažėti dėl būklių, nesusijusių su skyd liaukės hormonų pertekliumi. Minėtas būkles panagrinėsim detaliau.

Kadangi TTH kiekis kraujyje gali sumažėti be skydliaukės hiperfunkcijos, ST klinikinė reikšmė bei gydymo nauda – itin prieštaringos [1, 2, 32, 33]. Sveikų asmenų hipotalamo-hipofizės-skyd liaukės ašies pokyčiams įtaką gali daryti įvairūs veiksniai, TTH koncentracija kraujyje gali varijuoti dėl tarpindividinių bei individinių veiksnių. Pastarieji gali būti susiję su hipotalamo-hipofizėsskydliaukės ašies sezoniškumu bei cirkadiniu rit mu [34–36]. TTH kiekio kraujyje svyravimus gali sukelti kiti veiksniai: amžius, egzogeninis jodas, lytis, rūkymas ir kt. [37–41]. TTH koncentracijos kraujyje normos ribas gali nulemti paciento rasė. JAV atlikus retrospektyvųjį tyrimą su 13 344 sveikų asmenų kraujo mėginiais, buvo gauti duomenys, jog serumo TTH koncentracija buvo mažesnė tamsiaodžių asmenų, palyginti su baltaodžiais. TTH kiekis mažesnis negu 0,4 mU/l nustatytas 4 proc. tamsiaodžių pacientų, baltaodžių – atitinkamai tik 1,4 proc. (p<0,01) [40]. Taigi, vadovaujantis tik laboratorinėmis normomis, sveikiems tamsiaodžiams pacientams galima klaidingai nustatyti subklinikinę tirotoksikozę. Apie paciento amžiaus sąsajas su TTH koncentracijos kraujyje svyravimu buvo žinoma prieš kelis dešimtmečius. Pastebėta, jog TTH kiekio kraujyje normos ribos platėja vyresniems pacientams: kyla viršutinė [39], sumažėja apatinė normos riba [37, 38]. Minėti pokyčiai daugiau būdingi moterims nei vyrams [34]. Tad, norint atmesti priežastis, dėl kurių TTH koncentracija kraujyje gali sumažėti ir kai nėra skydliaukės hormonų hiperprodukcijos, padidėjusios sekrecijos ar jų perteklinio egzogeninio vartojimo (1 lentelė), tikslinga išsamiai ištirti skydliaukės funkciją [1]. ST diferencijavimo svarba išanalizuota Carle ir kt. [3] 2017 m. literatūros apžvalgoje. Autorių ST klasi-

1 lentelė. Veiksniai, lemiantys TTH kiekio kraujyje sumažėjimą be skydliaukės hormonų hiperprodukcijos, padidėjusios sekrecijos ar jų perteklinio egzogeninio vartojimo Veiksnys Nėštumas [49, 67] Vyresnis amžius [37, 38]

TTH koncentracijos kraujyje pokyčiai Sumažėja Sumažėja

Rūkymas [68, 69] Tamsiaodžiai asmenys [70] Egzogeninis skydliaukės hormonų vartojimas [71] Vaistai (dopaminas, didelės GK dozės, somatostatino analogai, dobutaminas, amfetaminas, bromkriptinas ir kt.) [9] Hipofizės-hipotalamo nepakankamumas [18] Laboratorinė paklaida [72, 73] Psichikos liga [18, 74] Vyriška lytis [34] Amžius [34, 75] Sezoniškumas [34]

Sumažėja Mažesnis, palyginti su kitomis rasėmis Sumažėja Sumažėja

Priežastis Fiziologinis CGT padidėjimas Fiziologinis 5′-dejodinazės aktyvumo sumažėjimas; Sutrikusi hipotalamo-hipofizės-skydliaukės ašies reguliacija Duomenys prieštaringi Rasiniai ypatumai (priežastis nėra žinoma) Poveikis hipotalamo-hipofizės-skydliaukės ašiai Centrinės kilmės

Sumažėja Sumažėja/padidėja Sumažėja Mažesnis, palyginti su moteriška lytimi Atvirkščiai proporcingas amžiui Didžiausiasias TTH – žiemą

Tirotropino ir / ar tiroliberino trūkumas Autoantikūnai, biotinas ir kt. Centrinės kilmės Lytinių hormonų įtaka Hipotalamo-hipofizės-skydliaukės ašies reguliacijos pokyčiai Centrinės kilmės

Sutrumpinimai: CGT – žmogaus choriongonadotropinis hormonas; GK – gliukokortikoidai

2018 m. Nr. 3−4 (31−32)

endokrinologas.lt

Mokslo įrodymai praktikai

2 lentelė. ST diferencinė diagnostika bei gydymo taktika (sudaryta pagal Carle ir kt., 2017) [3] ST priežastis Autonominė skydliaukės hormonų sekrecija

Perteklinė TTH receptorių stimuliacija

Skydliaukės folikulų destrukcija

Ekstratiroidinis skydliaukės hormonų šaltinis

Kitos priežastys

Toksinis daugiamazgis gūžys Solidinė toksinė autonominė adenoma Aktyvuojančių TTH receptorių genų mutacija Greivso liga Gestacinė tranzitinė tirotoksikozė Šeiminė gestacinė tirotoksikozė TTH gaminanti hipofizės adenoma Beskausmis tiroiditas Ūminis tiroiditas Poūmis de Querveno tiroiditas Manipuliacinis tiroiditas Jatrogeninis tiroiditas dėl imunoterapijos ar kt. medikamentų Jatrogeninis LT4 perdozavimas Savavališkas skydliaukės hormonų vartojimas Hormonaliai aktyvios skydliaukės vėžio metastazės TTH supresinė terapija su steroidais ar dopaminu Struma ovarii Laboratorinė paklaida Vyresnis amžius

Gydymas 131I 131I Chirurginis [76] Antitiroidinis medikamentinis Stebėti Antitiroidinis [77] Chirurginis

Galimas pasveikimas negydant

Koreguoti gydymą Nutraukti vartojimą 131I Gydyti nereikia Chirurginis Gydyti nereikia

Sutrumpinimai: 131I – radioaktyvusis jodas.

3 lentelė. ST diferencinė diagnostika pagal scintigrafijos ir 24 val. 131I kaupimo rezultatus Veiksniai, galintys sukelti ST Greivso liga Toksinis daugiamazgis gūžys Toksinė autonominė adenoma Egzogeninis skydliaukės hormonų vartojimas Vaistai su jodu (pvz., amiodaronas) Beskausmis („tylusis“), amiodarono sukeltas, poūmis tiroiditai (de Querveno) Radiokontrastinės medžiagos vartojimas Maisto produktai turintys daug jodo (pvz., jūros gėrybės) Struma ovarii

Scintigrafijos ir/ar 24 val. 131I kaupimas Dažniausiai padidėjęs Padidėjęs / normalus Padidėjęs arba normalus 131I Sumažėjęs 131I kaupimas arba artimas nuliui Sumažėjęs 131I kaupimas arba artimas nuliui 131I kaupimas artimas nuliui 131I kaupimas labai sumažėjęs (apie 1–2 mėn.) 131I kaupimas sumažėja (retai <1 proc.) Nėra 131I kaupimo kaklo srityje

Sudaryta pagal: Ross ir kt., 2016 m.; Bahn ir kt., 2011 m. [42, 78]

fikacija bei rekomenduojamas gydymas parodė, kad, nenustačius tikslios ST priežasties, tikėtinas klaidingo gydymo pasirinkimas (2 lentelė). ST diferencinei diagnostikai itin svarbūs scintigrafija ir 24 val. radioaktyvaus jodo kaupimo testai (nėštumo metu kontraindikuotini) (3 lentelė) [42, 43]. Taip pat rekomenduojama atlikti TTH receptorių antikūnų (anti-TTH) kurie gali arba patvirtinti, arba paneigti Greivso ligą. Antikūnai prieš skyd liaukės peroksidazę (ATPO) ir / ar prieš tiroglobuliną (anti-Tg) gali arba patvirtinti, arba paneigti tranzitinį (praeinantį) autoimuninės kilmės hipertiroidizmą [44, 45]. Tiesa, anti-TTH gali būti ap-

tinkami ir esant toksiniam daugiamazgiam gūžiui, ypač jodo stokos regionuose [46], ATPO bei anti-Tg gali būti nustatomi sveikiems asmenims [47, 48]. Todėl gautus laboratorinius duomenis reikėtų derinti su auksčiau paminėtais radiologinių tyrimų rezultatais.

Negydomos ST galimos neigiamos pasekmės ST galimos neigiamos pasekmės tiesiogiai koreliuoja su ST priežastimi, trukme, paciento amžiumi bei TTH koncentracijos kraujyje supresijos lygiu [1, 49, 50]. Tad gydytojo veiksmai, nustačius ST, išlieka diskusiniu klausimu [6]. Šiame skyrelyje aptarsime pagrindines grėsmes, kai ST nustatoma dėl skydliaukės hiperfunkcijos. Literatūroje gana plačiai nagrinėjamos ST sąsajos su širdies ir kraujagyslių sistema, osteoporoze. Širdies ir kraujagyslių sistema – tai vienas pagrindinių skydliaukės hormonų taikinių [51]. Nustatytas tiesioginis ryšys tarp ST bei širdies ir kraujagyslių ligų. Mirtingumas dėl koronarinių širdies ligų, jų dažnis, kardiovaskulinės patologijos simptomai bei bendro mirtingumo rizika yra reikšmingai didesni pacientams, kuriems išsivysčiusi ST, nei tiems, kuriems ST nėra (1 grafikas) [9]. Collet ir kt. sisteminėje literatūros apžvalgoje išanalizavo penkių kohortinių tyrimų duomenis. Nustatyta, kad ST tiesiogiai koreliuoja su PV: santykinė rizika – 1,68 proc. (95 proc. pasikliautinasis intervalas (PI) 1,16–2,43) [52]. Selmer ir kt. gauti duomenys įrodė, jog PV dažnis proporcingai didėja mažėjant TTH [53], o su ST susijusio didesnio mirtingumo pagrindinė kardiovaskulinės patologijos priežastis – širdies nepakankamumas [54]. ST tiesiogiai koreliuoja su TTH koncentracija kraujyje, padidėjusiu kraujo krešėjimu [55], fibrinogeno lygiu kraujo plazmoje ir dėl to išsivystančiu galvos smegenų insultu, miego arterijų aterosklerozinių plokštelių susidarymu [56]. Pagrindinis širdies ir kraujagyslių ligų rizikos veiksnys – rezistencija insulinui – reikšmingai didesnė pacientams, kuriems nustatoma ST, palyginti su pacientais, kuriems ST nėra [57–60]. Kitas diskusinis klausimas – sąsajos tarp kaulų mineralinio tankio (KMT) bei ST. Pastebėta, kad ST turi tiesioginį ryšį su mažesniu KMT bei kaulų lūžiais moterims po menopauzės. Keletas autorių nustatė sąsajas tarp ST, intensyvesnio kaulų metabolizmo bei mažesnio KMT moterims pomenopauziniu laikotarpiu [61, 62]. Tiesa, minėti pokyčiai nenustatyti nei moterims iki menopauzės [61, 63], nei vyrams, kuriems išsivysčiusi ST [64]. Rosario su bendraautoriais atliko skerspjūvio tyrimą (angl. cross-sectional study) pomenopauzinio amžiaus moterims, kurioms buvo nustatyta endoendokrinologas.lt

2018 m. Nr. 3−4 (31−32)

Mokslo įrodymai praktikai

Padidėjęs atsparumas insulinui [54–57]

Padidėjusi plazmos fibrinogeno ir d-dimerų koncentracija kraujyje [53]

Storesnis miego arterijų intimos ir medijos sluoksnis [53]

Padažnėjęs ŠSD, padidėjusi kairiojo skilvelio masė, sutrikusi jo funkcija [51]

Padidėjusi PV, sinusinės tachikardijos, ŠN rizika [51, 49] Sutrumpinimai: PV – prieširdžių virpėjimas; ŠN – širdies nepakankamumas; ŠSD – širdies susitraukimų dažnis

1 grafikas. Subklinikinės tirotoksikozės sąsajos su kardiovaskuline patologija geninė ST (TTH 0,01–0,1 mU/l). Gautas reikšmingai mažesnis KMT šlaunikaulio bei juosmeninėje stuburo srityse. Moterims, kurioms pasireiškia ST iki menopauzės, aptiktas tik nedaug sumažėjęs KMT šlaunikaulio srityje, palyginti su moterimis, kurioms nustatyta eutirozė [65]. Segna ir kt. sisteminės literatūros apžvalgoje atlikę 6 perspektyviųjų kohortinių tyrimų metaanalizę nustatė sąsajas tarp ST ir šlaunikaulio kaklelio lūžio [66]. Kohortinio 7,5 metų trukmės tyrimo metu, dalyvaujant 222 138 tiriamiesiems, kurių TTH kiekis kraujyje buvo normalus, bei 9217 tiriamiesiems, kurių TTH kiekis buvo sumažėjęs, nustatyta eksponentinė sąsaja tarp sumažėjusios TTH koncentracijos trukmės bei kaulų lūžių [50]. Vis dėlto minėto ryšio priežastis išlieka nežinoma. Taigi sumažėjusi TTH koncentracija kraujyje dėl skydliaukės hiperfunkcijos gali neigiamai paveikti širdies ir kraujagyslių bei kaulų sistemas. Tad visų svarbiausia nustatyti ST priežastį. Ją nustačius, gydytojo taktika gali skirtis iš esmės.

Apibendrinimas Subklinikinė tirotoksikozė – tai terminas, kuris pagrįstas laboratoriniais rodikliais, be klinikinių kriterijų. Kai kurių autorių nuomone, šis terminas yra klaidinantis bei vengtinas vartoti. Sveikų asmenų tirotropino kiekį kraujyje gali įtakoti įvairūs veiksniai (tarpindividiniai, individiniai ir kt.). Subklinikinės tirotoksikozės nerekomenduojama diagnozuoti pagal vieną tirotropinio hormono laboratorinį rodiklį – jis gali sumažėti be skydliaukės hormonų hiperprodukcijos, padidėjusios sekrecijos ar jų perteklinio egzogeninio vartojimo. Kadangi gydymo taktika gali skirtis iš esmės, subklinikinę tirotoksikozę rekomenduojama gydyti tik nustačius jos priežastį. 2018 m. Nr. 3−4 (31−32)

endokrinologas.lt

Literatūra: 1. Biondi B., Cooper D.S. The clinical significance of subclinical thyroid dysfunction // Endocr Rev. – 2008, 29(1), p. 76–131. 2. Biondi B., Palmieri E.A., Klain M., Schlumberger M., Filetti S. et al. Subclinical hyperthyroidism: Clinical features and treatment options // Eur J Endocrinol. – 2005, 152(1), p. 1–9. 3. Carle A., Andersen S.L., Boelaert K., Laurberg P. MANAGEMENT OF ENDOCRINE DISEASE: Subclinical thyrotoxicosis: Prevalence, causes and choice of therapy // Eur J Endocrinol. – 2017, 176(6), R325–R337. 4. Cooper D.S., Biondi B. Subclinical thyroid disease // Lancet. – 2012, 379(9821), p. 1142–1154. 5. Kopp P. Thyrotoxicosis of other etiologies. In: De Groot L.J., Chrousos G., Dungan K., Feingold K.R., Grossman A. et al., editors. Endotext. – South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc., 2000. 6. Mitchell A.L., Pearce S.H. Subclinical hyperthyroidism: First do no harm // Clin Endocrinol (Oxf). – 2016, 85(1), p. 15–16. 7. Stott D.J., Bauer D.C., Ford I., Kearney P., Gussekloo J. et al. The dilemma of treating subclinical hypothyroidism: Risk that current guidelines do more harm than good // Eur Thyroid J. – 2014, 3(2), p. 137–138. 8. Sawin C.T., Geller A., Wolf P.A., Belanger A.J., Baker E. et al. Low serum thyrotropin concentrations as a risk factor for atrial fibrillation in older persons // N Engl J Med. – 1994, 331(19), p. 1249–1252. 9. Cooper D.S., Biondi B. Subclinical thyroid disease // Lancet. – 2012, 379(9821), p. 1142–1154. 10. Bulow Pedersen I., Knudsen N., Jorgensen T., Perrild H., Ovesen L. et al. Large differences in incidences of overt hyper- and hypothyroidism associated with a small difference in iodine intake: A prospective comparative register-based population survey // J Clin Endocrinol Metab. – 2002, 87(10), p. 4462–4469. 11. Hamburger J.I. Evolution of toxicity in solitary nontoxic autonomously functioning thyroid nodules // J Clin Endocrinol Metab. – 1980, 50(6), p. 1089–1093. 12. Bransom C.J., Talbot C.H., Henry L., Elemenoglou J. Solitary toxic adenoma of the thyroid gland // Br J Surg. – 1979, 66(8), p. 592–595. 13. Hamburger J.I. Evolution of toxicity in solitary nontoxic autonomously functioning thyroid nodules // J Clin Endocrinol Metab. – 1980, 50(6), p. 1089–1093. 14. Thomas C.G., Jr., Croom R.D., 3rd. Current management of the patient with autonomously functioning nodular goiter // Surg Clin North Am. – 1987, 67(2), p. 315–328. 15. Mitchell A.L., Pearce S.H. How should we treat patients with low serum thyrotropin concentrations? // Clin Endocrinol (Oxf). – 2010, 72(3), p. 292– 296. 16. Sawin C.T., Geller A., Wolf P.A., Belanger A.J., Baker E. et al. Low serum thyrotropin concentrations as a risk factor for atrial fibrillation in older persons // N Engl J Med. – 1994, 331(19), p. 1249–1252. 17. Biondi B., Bartalena L., Cooper D.S., Hegedus L., Laurberg P. et al. The 2015 european thyroid association guidelines on diagnosis and treatment of endogenous subclinical hyperthyroidism // Eur Thyroid J. – 2015, 4(3), p. 149–163. 18. Biondi B., Bartalena L., Cooper D.S., Hegedus L., Laurberg P. et al. The 2015 european thyroid association guidelines on diagnosis and treatment of endogenous subclinical hyperthyroidism // Eur Thyroid J. – 2015, 4(3), p. 149–163. 19. Parle J.V., Franklyn J.A., Cross K.W., Jones S.C., Sheppard M.C. Prevalence and follow-up of abnormal thyrotrophin (TSH) concentrations in the elderly in the united kingdom // Clin Endocrinol (Oxf). – 1991, 34(1), p. 77–83. 20. Meyerovitch J., Rotman-Pikielny P., Sherf M., Battat E., Levy Y. et al. Serum thyrotropin measurements in the community: Five-year follow-up in a large network of primary care physicians // Arch Intern Med. – 2007, 167(14), p. 1533–1538. 21. Schouten B.J., Brownlie B.E., Frampton C.M., Turner J.G. Subclinical thyrotoxicosis in an outpatient population – predictors of outcome // Clin Endocrinol (Oxf). – 2011, 74(2), p. 257–261.

(Visas literatūros sąrašas – redakcijoje)

Klinikinis atvejis

Netipinė Kušingo liga Aurelija Krasauskienė, Vita Lizdenienė, Birutė Žilaitienė Lietuvos sveikatos mokslų universitetas

Klinikinis atvejis pristatomas dėl tipinių Kušingo ligai požymių nebuvimo ir greito jos komplikacijų pasi reiškimo diagnozavus ligą.

Vyras, 60 m. amžiaus, 10 m. stebimas endokrinologų dėl daugiamazgės eutiroidinės skydliaukės, medikamentų nevartojo. Per minėtą laikotarpį atliktos trys hipoechogeninių mazgų aspiracinės punkcijos. Diagnozavus mikrofolikulinę epitelio proliferaciją (2014), ląstelinę atipiją (2015), du kartus konsultuotas chirurgo, tačiau chirurginis mazginės skydliaukės gydymas taikytas nebuvo. 2017 lapkričio mėn. kreipėsi į LSMUL Endokrinologijos ambulatorijos skyrių pas endokrinologą mazginės skydliaukės patikrai bei konsultacijai. Skundėsi bendru silpnumu, akių skausmu dėl prieš keletą mėnesių ruošiantis planinei kelio sąnario operacijai nustatytos hipokalemijos ir hipertenzijos. Stuburo skausmai nepastovūs – trunka apie aštuonerius metus, nustatyta osteochondrozė. Vyras normalaus kūno sudėjimo, KMI 24 kg/ m2, AKS 150/100 mmHg, kliniškai matoma eutirozė, skydliaukė abipus mazguota, II laipsnio, oda labai sausa, joje yra įvairaus senumo ir dydžio kraujosruvų, gausesnės kojų ir rankų srityse, strijų nėra (1 pav.).

1 pav.

Ambulatoriškai atlikus tyrimus nustatyta: hipokalemija iki 2,5 mmol/l, BKT – saiki anemija, normalus trombocitų kiekis, maži TTH ir FT4, FT3 (TTH 0,75 mU/l (n. 0,4–3,6), FT4 5,42 pmol/l (n. 9–21,07), FT3 2,08), GTM I – 6,35 mmol/l; II – 11,54 mmol/l; normalūs aldosterono, renino, LH, FSH kiekiai. Įtariant hipofizės patologiją, išsamiau ištirti 2017 rugsėjį pacientas hospitalizuotas į LSMUL KK Endokrinologijos skyrių. Čia atlikus tyrimus nustatyta hiperkortizolemija: AKTH 49,9 pmol/l (n. 1,63–14,15), smarkiai padidėjęs kortizolio kiekis, kuris nemažėja tiek po 1 mg deksametazono mėginio, tiek po mažų ir po didelių deksametazono slopinimo mėginių. Įtariant aktyvią AKTH gaminančią hipofizės adenomą, atliktas galvos smegenų MRT (2018 m. rugsėjo 11 d.). Tyrimo metu nustatyta hipofizės adenomai būdingų požymių: adenohipofizės vidurinėje dalyje 1x0,8x0,7 cm darinys, kuris nusileidžia į sfenoidalinio sinuso lateralinę dalį, kur matomas 1x0,6x0,6 cm tumoro komponentas. Diagnozuota Kušingo liga. 2017 spalio mėn. pacientui atlikta transfenoidalinė adenomektomija. Histologinis operacinės medžiagos atsakymas: chromofobinė hipofizės adenoma, PSO I laipsnio. Patikra po chirurginio gydymo vykdyta 2017 m. lapkritį. Pacientas vartojo tiroksiną, kalio druskas, antihipertenzinius medikamentus, metforminą, bet AKS ir glikemija sunkiai koreguojama. AKTH – 27,8 pmol/l, K 4,1 mmol/l. Varginant stuburo skausmams, vartojo nesteroidinius vaistus nuo uždegimo per os ir į raumenis. 2017 lapkritį pacientui atvertas pūlinys sėdmens srityje. 2018 sausį, įtariant Kušingo ligos recidyvą, atliktas mažų dozių deksametazono mėginys: kortizolio supresijos negauta, nustatytas dinamikoje didėjantis AKTH (iki 48,2 pmol/l). 2018 m. sausio 29 d. pakartotas galvos smegenų MRT. Nustatyta, kad hipofizė deformuota, heterogeniškos struktūros. Nuo hipofizės dešiniojo krašto palei sfenoidalinio sinuso lateralinę sienelę išliko analogiško ~0,4 x 1,7 cm dydžio papildoma struktūra, saikiai netolygiai kaupianti kontrastinę medžiagą; pagal MR SI panašu į tumoro likutinį audinį. Pacientui endokrinologas.lt

2018 m. Nr. 3−4 (31−32)

Klinikinis atvejis taip pat progresavo hiperkortizolemijos sukeltos bei pooperacinės komplikacijos. Nustatyta bloga 2 tipo CD kontrolė, didintos metformino dozės, paskirta insulino terapija. Pasireiškė antrinė osteoporozė, komplikuota L1, LZ, L3, L4, L5 kūnų lūžiais (2 pav.). Nustatytas hipopituitarizmas: antrinė hipotirozė (gydoma levotiroksinu, 75 mcg/p), hipogonadotropinis hipogonadizmas. Pacientui nuolat laboratoriškai ir kliniškai pasireiškia hipokalemija, koreguojama K preparatais, sunkiai kontroliuojama hipertenzija, gydoma 5 antihipertenzinių preparatų deriniu. Baltymų stygius koreguojamas specialiais baltyminiais mišiniais. 2018 m. vasario 2 d. vykusiame endokrinologų, neurochirurgų, radiologų konsiliume nuspręsta, esant išsemtoms chirurginio gydymo galimybėms, siekiant sumažinti likusį hipofizės tumoro audinį, taikyti spindulinį gydymą (ST). Laukiamas spindulinio gydymo poveikis po 1–2 metų, todėl nutarta laukiant ST gydymo rezultatų, siekiant sumažinti kortizolemiją bei su ja susijusias komplikacijas, papildomai skirti gydymą pasireotidu. Hipogonadotropiniam hipogonadizmui gydyti nuspręsta neskirti pakeičiamosios terapijos testosteronu dėl padidėjusios tromboembolinių komplikacijų rizikos šiuo gydymo etapu, sprendžiant dėl pakeičiamosios terapijos vėliau. Esant daugybiniams kompresiniams lūžiams, stuburo antrinei osteoporozei (sukeltai GKK pertekliaus), nutarta skirti zolendrono rūgštį, 5 mg/100 ml į/v. 1 kartą per metus. Tęsti hipotirozės, CD, arterinės hipertenzijos bei hipokalemijos gydymą. Nuo 2018 m. vasario 14 d. iki kovo 28 d. pacientui taikyta spindulinė terapija (50 Gy per 28

2 pav.

2018 m. Nr. 3−4 (31−32)

endokrinologas.lt

frakcijas) į hipofizės tumoro audinį. Nuo kovo pradėtas gydymas pasireotidu. Nepaisant gydymo, pacientui išliko atkakli hiperkortizolemija: Gegužės mėn. rytinis kortizolis nustatytas 1245 nmol/l (n. 147–726), AKTH 34,6 pmol/l (n. 1,63–14,15). 2018 birželį AKTH didėjo – 40,1 pmol/l, užregistruotas didelis kortizolio kiekis paros šlapime 1558,4 nmol/24 val. (n. 138–524,4). Birželio 26 d. pacientas skubiai hospitalizuotas į Utenos ligoninę (viešėjo pas gimines) dėl staigaus dusulio. Atlikus plaučių KT, diagnozuota plaučių embolija; atlikus kojų venų echoskopiją, nustatyta dešiniosios kojos giliųjų venų trombozė, skirtas gydymas antikoaguliantais. Vertinant padidėjusį paciento AKTH bei kortizolio kiekį, esant Kušingo ligos komplikacijų progresavimui gydant pasireotidu, endokrinologų konsiliumo metu nuspręsta hiperkortizolemijai gydyti skirti metiraponą. LSMUL Endokrinologijos skyriuje 2018 m. liepos 7 d. pradėtas gydymas metiraponu. Pacientas gydymą toleravo gerai. Parinkta optimali metirapono dozė (2250 mg/p.). Nustačius normokortizolemiją, išleistas iš stacionaro, stebimas ir gydomas ambulatoriškai.

Apie ligą Kušingo liga ir sindromas – tai sunki lėtinė patologija, kurią sukelia gliukokortikoidų perteklius organizme. Dažniausiai ja suserga 30–40 metų amžiaus asmenys, vyrai serga 5–9 kartus rečiau negu moterys. Kartais Kušingo liga ilgą laiką lieka nediagnozuota arba nustatoma jau vėlesnės stadijos, kai atsiranda sunkių negrįžtamų komplikacijų. Kušingo sindromu vadinamas kompleksas simptomų, sukeliamų ilgą laiką padidėjusio kortizolio kiekio. Sindromas gali būti: egzogeninės kilmės, kada gliukokortikoidų organizme gali padaugėti dėl ilgo šių hormonų preparatų vartojimo, bei endogeninės kilmės, kai kortizolio padaugėja, pvz., dėl sustiprėjusios kortizolio gamybos ant inksčių žievėje (žievės hiperplazijos ar hormonus išskiriančio naviko). Taigi Kušingo sindromo priežastys skiriamos į endogenines ir egzogenines. Endogeninės priežastys (perteklinė kortizolio gamyba): a) nuo AKTH priklausomą Kušingo sindromą gali sukelti hipofizės navikai (kitaip vadinama Kušingo liga, 68–70 proc.), ektopinis AKTH sindromas (12 proc.), b) nuo AKTH nepriklausomą Kušingo sindromą gali sukelti antinksčių adenoma (10 proc.), antinksčių karcinoma (8 proc.), Carney kompleksas ir kt. priežastys. Egzogeninės priežastys: gliukokortikoidų preparatų (hidrokortizono ar kitų) vartojimas. Laikinai kortizolio koncentracija gali padidėti sergant alkoholizmu, depresija, nervine anoreksija – tai tariamasis Kušingo sindromas.

Klinikinis atvejis

Sunkiai koreguojama medikamentinė hipertenzija Incidentaliomos (didesnės kaip 2 cm diametro)

Staigus svorio augimas su riebalinio audinio persiskirstymu

Kušingo sindromą įtarti, jeigu yra:

Blogai kompensuojamas cukrinis diabetas

Mėnesinių ciklo sutrikimai, nesant ginekologinių priežasčių

Stuburo lūžiais komplikuota osteoporozė

Odos pokyčiai

3 pav. Kada įtarti Kušingo sindromą Kušingo liga – dažniausia endogeninio Kušingo sindromo forma. Ją sukelia hipofizės navikas, gausiai išskiriantis adrenokortikotropinį hormoną (AKTH). Kušingo liga priskiriama labai retoms ligoms, ji įrašyta į retų ligų sąrašą numeriu ORPHA96253 (http://www.orpha.net/), o literatūroje nurodomas sergamumas 1,2–2,4 atv./1 000 000 gyventojų [1]. Veikiant naviko išskiriamam AKTH, antinksčiai gamina per daug kortizolio, kurio perteklius paveikia visą organizmą ir sukelia Kušingo sindromui būdingų somatinių, emocinių ir psichikos (suvokimo, pažinimo sutrikimų) simptomų: riebalinio audinio sankaupos veido, kaklo, viršutinėje nugaros dalyje, pilvo srityje, AKS padidėjimas, angliavandenių, baltymų, riebalų apykaitos sutrikimai, hipokalemija, osteoporozė, depresija, silpnumas, nuovargis [3]. AKTH priklausomo (hipofizinio) ir nepriklausomo (ant inkstinio) sindromo diferencinei diag nostikai atlikti daromi deksametazono mėginiai, vaizdiniai radiologiniai tyrimai. Mūsų pristatomu atveju nebuvo būdingų Kušingo sindromui centrinio tipo nutukimo riebalinio audinio persiskirstymo požymių. Tačiau, ligai progresuojant ir recidyvuojant, diagnozuojamos komplikacijos. Kaulinio audinio būklę blogina ne tik hiperkorticizmas, bet ir pooperacinis hipogonadizmas, baltymų stygius, hiperglikemija. Didžiajai daliai pacientų biocheminę ir klinikinę ligos kontrolę pasiekti pavyksta chirur-

ginio ar spindulinio gydymo būdu. Kai kuriais ligos atvejais šie gydymo metodai neveiksmingi. LSMUL KK Endokrinologijos klinikos duomenimis, tokių atvejų Lietuvoje per metus būna 1–2. Taigi būklė, kai įprastiniai Kušingo ligos gydymo metodai neefektyvūs, taip pat priskiriama labai retoms būklėms.

Pristatyto klinikinio atvejo paciento gydymas medikamentais Pazireotidas skiriamas pacientams, kuriems chirurginis Kušingo ligos gydymas neefektyvus ar nėra tokio gydymo galimybių. Pazireotidas yra somatostatino receptorių (SSR) agonistas. Jis jungiasi prie keturių SSR subtipų (labiausiai prie SSR1 ir SSR5). AKTH sekretuojančios hipofizės adenomos gausiai ekspresuoja SSR5, o pazireotidas, jungdamasis prie šių receptorių, sumažina AKTH sekreciją bei navikinių ląstelių proliferaciją [4]. Metiraponas – 11-β hidroksilazės inhibitorius, greitai stabdo kortizolio sekreciją antinksčiuose. Pagal 2015 m. Endokrinologų asociacijos gaires, rekomenduojama metiraponą skirti kaip antraeilį gydymo metodą po transfenoidalinės operacijos ir / ar radioterapijos, pastebėjus hipofizės adenomos recidyvą pacientams, sergantiems cukriniu diabetu [2]. Metiraponas slopina adrenokortikosteroidų sintezę. Šis vaistas sumažina kortizolio ir kortikosterono gamybą, inhibuodamas 11-β hidroksilazės veikimą antinksčių žievėje. Išnykus grįžtamojo ryšio slopinamajam poveikiui, didėja AKTH sekrecija hipofizėje. Esant ilgalaikei 11-β hidroksilazės inhibicijai, didėja 11-dezoksikortizolio ir dezoksikortikosterono koncentracija. Šie tarpiniai kortizolio sekrecijos produktai silpnai slopina AKTH sekreciją hipofizėje. Dėl to didėja AKTH koncentracija kraujyje bei minėtų metabolitų koncentracija šlapime. Suvaldžius hiperkortizolemiją, neprogresuoja anksčiau minėti Kušingo ligos simptomai. Metiraponu hiperkortizolemija sukontroliuojama 50–75 proc. Kušingo sindromo atvejų [4]. Literatūra: 1. Lindholm J., Juul S., Jorgensen J.O., Astrup J. et al. Incidence and late prognosis of Cushing‘s syndrome: a population-based study // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. – 2001, 86, p. 117–123. 2. An algorithm for the treatment of CS. Derived from Nieman L.K., Biller B.M., Finding J.W. et al. The diagnosis of Cushing’s syndrome: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline // J Clin Endocrinol Metab. – 2008, 93, p. 1526–1540. (17) 3. Orth D.N. Cushing‘s syndrome // N Engl J Med. – 1995, 332, 791. 4. Batista D.L., Zhang X., Gejman R. et al. The effects of SOM230 on cell proliferation and adrenocorticotropin secretion in human corticotroph pituitary adenomas // J Clin Endocrinol Metab. – 2006, 91, p. 4482–448. 5. Verhelst J.A., Trainer P.J., Howlett T.A. et al. Short and long-term responses to metyrapone in the medical management of 91 patients with Cushing’s syndrome // Clin Endocrinol (Oxf). – 1991, 35, p. 169–178. 6. Traina A.N., Farr A., Malik R., Bingham R.J. Metyrapone for Long-Term Medical Management of Cushing‘s Syndrome // Case Reports in Endocrinology. – 2013, 782068. doi: 10.1155/2013/782068. Epub 2013 Dec 12. 7. Daniel E., Aylwin S.J., Ball S.G. et al. Clinical effectiveness of metyrapone monotherapy in 195 patients with Cushing’s syndrome. – Presented at: 96th Annual Meeting and Expo of The Endocrine Society June 21–24, 2014; Chicago, IL. Abstract OR02–3. 8. Daniel E., Aylwin S.J., Ball S.G. et al. Clinical effectiveness of metyrapone monotherapy in 195 patients with Cushing’s syndrome. – Presented at: 96th Annual Meeting and Expo of The Endocrine Society June 21–24, 2014; Chicago, IL. Abstract OR02–3.

endokrinologas.lt

2018 m. Nr. 3−4 (31−32)

NAUJA, AKTUALU, MODERNU, PROFESIONALU! Startuoja naujos nuotolinių mokymų programos gydytojams! Mokymai interneto adresu www.medinfocentras.lt – tai nuotolinių medicininių mokymų, profesinės kvalifikacijos tobulinimo platforma esamiems ir būsimiems sveikatos priežiūros specialistams. Portale esančios mokymosi programos suderintos su Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerija ir registruotos medicinos elektroninėje tobulinimo administravimo sistemoje METAS. Dėmesio: Portale www.medinfocentras mokymo programos yra nemokamos. Tobulinimo programoje numatyti tokie nuotolinio mokymo metodai: – vaizdo paskaitos, – savarankiška pateiktos informacijos analizė, – testai po kiekvienos peržiūrėtos filmuotos paskaitos. Išklausius kursą išduodami kvalifikacijos kėlimo pažymėjimai pripažįstami institucijų, atsakingų už gydytojų, vaistinininkų ir kitų sveikatos priežiūros specialistų licencijų pratęsimą. Registruokitės svetainėje www.medinfocentras (Nuotoliniai mokymai) ir išklausykite: • 55 val. mokymų programos „KARDIOLOGIJOS, ENDOKRINOLOGIJOS, PSICHIATRIJOS IR NEUROLOGIJOS AKTUALIJOS“ kursą, skirtą šeimos gydytojams (programa galioja iki 2018 m. gruodžio mėn.) • 4 val. mokymų programos „AKTUALŪS PULMONOLOGIJOS KLAUSIMAI“ kursą, skirtą šeimos gydytojams (galioja iki 2019 m.) • 8 val. mokymų programos „ASTMOS GYDYMO NAUJOVĖS“ kursą, skirtą šeimos gydytojams, pulmonologams (galioja iki 2019 m.) • 6 val. mokymų programos „UŽDEGIMINIŲ (VIRUSINIŲ IR NEVIRUSINIŲ) KEPENŲ LIGŲ KLINIKINĖS AKTUALIJOS BENDROJOJE PRAKTIKOJE“ kursą, skirtą šeimos gydytojams (galioja iki 2021 m.) UAB „Medicininės informacijos centras“ info@medinfocentras.lt

Forxiga 5 mg, 10 mg plėvele dengtos tabletės Receptinis vaistas. Kiekvienoje tabletėje yra dapagliflozino propanediolo monohidrato kiekis, atitinkantis 5 mg arba 10 mg dapagliflozino (dapagliflozinum). Pakuotė. Pakuotėje yra 30 plėvele dengtų tablečių. Farmakoterapinė grupė – vaistai nuo cukrinio diabeto, natrio ir gliukozės nešiklio Nr. 2 (SGLT2) inhibitoriai. Terapinės indikacijos. Suaugusių 18 m. ir vyresnių pacientų, sergančių 2 tipo cukriniu diabetu, glikemijos kontrolei pagerinti. Monoterapija: kai vien dieta ir fizinis krūvis pacientams, kuriems gydymas metforminu laikomas netinkamu dėl netoleravimo, neužtikrina reikiamos glikemijos kontrolės. Papildomas kombinuotas gydymas: kartu su kitais gliukozės koncentraciją mažinančiais vaistiniais preparatais, įskaitant insuliną, kai pastarieji kartu su dieta ir fiziniu krūviu reikiamos glikemijos kontrolės neužtikrina. Kontraindikacijos. Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai. Dozavimas ir vartojimo metodas. Rekomenduojama dozė – 10 mg 1 k./parą. Forxiga galima vartoti bet kuriuo paros metu valgant arba kitu laiku. Nepageidaujamas poveikis. Labai dažni: hipoglikemija (vartojant kartu su sulfonilkarbamidu ar insulinu). Dažni: vulvovaginitas, balanitas ir susijusios genitalijų infekcijos, šlapimo takų infekcija, nugaros skausmas, išbėrimas, dizurija, poliurija, dislipidemija, padidėjęs hematokritas, sumažėjęs kretinino inkstų klirensas, galvos skausmas. Sąveika su kitais vaistais. Dapagliflozino ir tiazidinių bei kilpinių diuretikų diurezinis poveikis gali sumuotis, todėl gali padidėti dehidratacijos ir hipotenzijos rizika. Insulinas ir jo sekreciją skatinantys vaistiniai preparatai, pvz., sulfonilkarbamidai, sukelia hipoglikemiją, todėl norint sumažinti jos riziką gali tekti sumažinti kartu su dapagliflozinu vartojamo insulino ar jo sekreciją skatinančio vaistinio preparato dozę. Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės. Jeigu glomerulų filtracijos greitis (GFG) < 60 ml/min., pradėti vartoti Forxiga negalima. Jeigu GFG nuolat < 45 ml/min., šio vaistinio preparato vartojimą reikia nutraukti. Dėl inkstų finkcijos dozės koreguoti nereikia. Dėl savo veikimo mechanizmo dapagliflozinas sukelia diurezės padidėjimą, susijusį su nedideliu kraujospūdžio sumažėjimu, kuris gali būti ryškesnis pacientams, kurių gliukozės koncentracija kraujyje yra labai didelė. Vartojant kilpinius diuretikus arba sumažėjus kraujo tūriui (pvz., dėl ūminės virškinimo trakto ligos), dapagliflozinas nerekomenduojamas. Senyvų pacientų inkstų funkcijos sutrikimo tikimybė yra didesnė, taip pat jie dažniau vartoja antihipertenzinių vaistinių preparatų, kurie gali sukelti inkstų funkcijos sutrikimų. Vartojant SGLT2 inhibitorių, įskaitant dapaglifloziną, užfiksuota retų diabetinės ketoacidozės (DKA) atvejų, tarp kurių buvo pavojingų gyvybei ir mirtinų. Įtarus arba nustačius DKA, reikia nedelsiant nutraukti dapagliflozino vartojimą. Nėštumo ir žindymo laikotarpis. Moterims antrą ir trečią nėštumo trimestrus dapagliflozino vartoti nerekomenduojama. Nustačius nėštumą, dapagli flozino vartojimą reikia nutraukti. Žindymo laikotarpiu dapagliflozino vartoti negalima. Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus. Forxiga gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai. Dapaglifloziną kartu su sulfonilkarbamidu ar insulinu vartojančius pacientus reikia įspėti apie hipoglikemijos pavojų. Rinkodaros teisės turėtojas: AstraZeneca AB. Paskutinės peržiūros data: 2018 11 12. Čia pateikta sutrumpinta informacija apie vaistą. Visą informaciją rasite preparato charakteristikų santraukoje, http://www.ema.europa.eu. Specialistai, pastebėję šalutinį poveikį ir (ar) gavę informacijos apie tai, turi pranešti Valstybinei vaistų kontrolės tarny bai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt ar kitu būdu, kaip nurodyta jos interneto svetainėje www.vvkt.lt. Reklamos parengimo data: 2018 11. LT-0395-11-18-DIA