Endokrinologas 2015 nr3 4 by Medicininės Informacijos Centras

2015 Nr. 3–4 (19–20)

ISSN 2029-5804

Ligą pažinkime ir gydykime kartu

Lietuvos endokrinologų draugijos periodinis specializuotas leidinys medikams Tresiba_AD_LT_150x210a.pdf 1 2015.11.05 14:17:03

Konferencijos Joslin diabeto centro viešnagė Vilniuje – 5 psl.

Efektyvus HbA1c sumažinimas 3,4

GYDYTOJUI PRAKTIKUI

Mažesnė naktinių hipoglikemijų 3,4 rizika, lyginant su glarginu Galimybė lanksčiai rinktis kasdienio vartojimo laiką, kai to prireikia,1 ... vartojimas vieną kartą per parą.

Inkretinų terapijos poveikiai širdies ir kraujagyslių sistemai – 15 psl.

1 tipo cukrinio diabeto gydymas insulino preparatais – 24 psl.

CMY

Klinikinis atvejis Floating-Harbor sindromas – 37 psl.

Klinikinio anaplastinės skydliaukės karcinomos atvejo analizė: kokiems klinikiniams požymiams esant reikėtų sunerimti? – 40 psl.

Tresiba® 100 vienetų/ml injekcinis tirpalas užpildytame švirkštiklyje (FlexTouch®). Insulinas degludekas. Receptinis vaistinis preparatas. Prieš skirdami vaistą, perskaitykite preparato charakteristikų santrauką. Sudėtis: 1 ml tirpalo yra 100 vienetų insulino degludeko (atitinka 3,66 mg). Viename užpildytame švirkštiklyje yra 300 vienetų insulino degludeko 3 ml tirpale. Terapinės indikacijos: suaugusiųjų, paauglių ir vaikų nuo 1 metų amžiaus cukrinio diabeto gydymas. Dozavimas ir vartojimo metodas: Tresiba® - bazinis insulinas, leidžiamas po oda vieną kartą per parą bet kuriuo paros metu, pageidautina tuo pačiu paros laiku. Tais atvejais, kai insulino vartoti tuo pačiu paros metu neįmanoma, Tresiba® galima vartoti pasirinktu paros metu. Tarp injekcijų visada turi būti ne trumpesnis kaip 8 val. intervalas. Sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu, Tresiba® gali būti skiriama viena arba kartu su geriamaisiais antidiabetiniais vaistais, GLP-1 receptorių agonistais ir boliusiniu insulinu. Esant 1 tipo diabetui, Tresiba® skiriama kartu su trumpo arba greito veikimo insulinu. Tresiba® skirta tik leisti po oda. Tresiba® dozė matuojama vienetais. Tresiba® 100 vienetų/ml vienos injekcijos dozė yra 1–80 vienetų ir ją galima didinti po 1 vienetą. 2 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams rekomenduojama pradinė paros dozė yra 10 vienetų. Perėjimas nuo kitų insulino preparatų: esant 2 tipo diabetui, nuo bazinio insulino prie Tresiba® gali būti pereinama ankstesnio bazinio insulino dozę keičiant į tiek pat vienetų Tresiba® dozę, paskui dozė koreguojama individualiai. Esant 1 tipo diabetui, nuo bazinio insulino prie Tresiba® gali būti pereinama ankstesnio bazinio insulino dozę keičiant į tiek pat vienetų. Išskyrus, keičiant du kartus per parą vartojamą bazinį insuliną į Tresiba®, kai sergama 1 tipo diabetu arba kai HbA1c keitimo metu yra <8,0%, Tresiba® dozė turi būti nustatyta individualiai. Dozė mažinama ją koreguojant individualiai pagal glikeminį atsaką. Tresiba® vartojimas kartu su GLP-1 receptorių agonistais pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu: skiriant Tresiba® kartu su GLP-1 receptorių agonistais, rekomenduojama pradinė paros dozė yra 10 vienetų, vėliau dozę koreguojant individualiai. Skiriant GLP-1 receptorių agonistus kartu su Tresiba®, rekomenduojama 20 % sumažinti Tresibos® dozę, siekiant iki minimumo sumažinti hipoglikemijos riziką. Paskui dozė turi būti koreguojama. Visais atvejais dozė turi būti pritaikyta pagal paciento poreikius: optimizuojant bazinio insulino dozes, rekomenduojama vadovautis gliukozės koncentracija plazmoje nevalgius. Senyviems pacientams ir pacientams, kurių inkstų ir kepenų funkcija sutrikusi, turi būti dažniau tiriamas gliukozės kiekis kraujyje ir individualiai koreguojama insulino dozė. Pediatriniams pacientams bazinį insuliną keičiant į Tresiba®, kiekvienu atveju reikia apsvarstyti poreikį sumažinti bazinio ir boliusinio insulino dozę, tam, kad sumažinti hipoglikemijos riziką. Tresiba® tiekiama užpildytame švirkštiklyje FlexTouch® skirtame naudoti su NovoFine® arba NovoTwist® injekcinėmis adatomis. Kontraindikacijos: Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai. Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės: Pavartojus per didelę insulino dozę, nepavalgius arba neplanuotai patyrus sunkų fizinį krūvį, gali atsirasti hipoglikemija. Siekiant sumažinti vaikų hipoglikemijos

riziką, reikia pasirūpinti, kad insulino dozės (ypač taikant bazinį-boliusinį režimą) būtų suderintos su maisto suvartojimu ir fizine veikla. Pacientams, kurių gliukozės kiekio kraujyje kontrolė pagerėjo ir pacientams, kurie ilgai serga cukriniu diabetu gali pasikeisti jų įprasti įspėjamieji hipoglikemijos simptomai. Sunkios hiperglikemijos atvejais patariama vartoti greito veikimo insuliną. Netinkamas dozavimas ir/ar gydymo nutraukimas pacientams, kuriems reikia insulino, gali sukelti hiperglikemiją ir diabetinę ketoacidozę. Gretutinės ligos, ypač infekcinės, gali sukelti hiperglikemiją ir taip padidinti paciento insulino poreikį. Paciento perėjimas prie kitos rūšies, firmos arba gamintojo insulino turi būti atliekamas prižiūrint gydytojui ir dėl perėjimo gali tekti pakeisti dozavimą. Jeigu insulinas vartojamas kartu su pioglitazonu, reikia stebėti, ar pacientui nepasireiškia širdies nepakankamumo simptomų ir požymių, ar nedidėja svoris ir neatsiranda edema. Pastebėjus širdies funkcijos pablogėjimo simptomų, pioglitazono vartojimą reikia nutraukti. Pacientai turi būti įspėjami prieš kiekvieną injekciją patikrinti insulino etiketę, kad atsitiktinai nesupainiotų Tresiba® ir kitų insulino preparatų. Esant hipoglikemijai, gali būti rizikinga vairuoti ar valdyti mechanizmus. Nėštumo ir žindymo laikotarpis: Nėra klinikinės patirties, susijusios su Tresiba® vartojimu nėščioms moterims. Gyvūnų reprodukcijos tyrimų metu nepastebėta jokio embriotoksinio ir teratogeninio poveikio skirtumo tarp insulino degludeko ir žmogaus insulino. Nepageidaujami poveikiai: visą informaciją apie nepageidaujamus poveikius skaitykite preparato charakteristikų santraukoje. Labai dažni: hipoglikemija. Dažni: reakcijos injekcijos vietoje. Nedažni: lipodistrofija ir periferinė edema. Reti: padidėjęs jautrumas ir dilgėlinė. Vartojant insulino preparatus gali pasireikšti alerginių reakcijų: staigios alerginės reakcijos gali būti potencialiai pavojingos gyvybei. Reakcijos injekcijos vietoje paprastai yra silpnos ir laikinos bei išnyksta tęsiant gydymą. Rinkodaros teisės numeriai: EU/1/12/807/004. Rinkodaros teisės turėtojas: Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Danija. Teksto peržiūros data: 2015-07. Detali informacija apie Tresiba® pateikta http://www.ema.europa.eu. Nuorodos: 1. Tresiba® PCS. 2. Jonassen I, Havelund S, Hoeg-Jensen T, et al. Design of the novel protraction mechanism of insulin degludec, an ultra-long-acting basal insulin. Pharmaceutical Research 2012;29(8):2104-14. 3. Rodbard HW, Cariou B, Zinman B, Handelsman Y, Philis-Tsimikas A, Skjoth TV, Rana A, Mathieu C on behalf of the BEGIN Once Long Trial Investigators. Comparison of insulin degludec with insulin glargine in insulin-naive subjects with Type 2 diabetes: a 2-year randomized, treat-to-target trial. DIABETIC Medicine 2013;30(11):1298–304. 4. Bode BW, Buse JB, Fisher M, Garg SK, Marre M, Merker L, Renard E,Russell-Jones DL, Hansen CT, Rana A, Heller SR on behalf of the BEGINR Basal–Bolus Type 1 Trial Investigators. Insulin degludec improves glycaemic control with lower nocturnal hypoglycaemia risk than insulin glargine in basal–bolus treatment with mealtime insulin aspart in Type 1 diabetes (BEGINR Basal–Bolus Type 1): 2-year results of a randomized clinical trial. DIABETIC Medicine 2013;30(11):1293–297.

UAB „Novo Nordisk Pharma” J.Jasinskio g. 16B, LT-03163 Vilnius. Nemokamas informacijos tel. 8-800 21 222 www.novonordisk.lt © Novo Nordisk A/S DC 701-07/2015

ID B11504324273 04/2015

Turinys Vyr. redaktorius prof. habil. dr. Antanas Norkus, LSMU Redakcinė kolegija:

Redakcijos puslapis....................................................................3 Konferencijos

dr. Agnė Abraitienė, VU

Joslin diabeto centro viešnagė Vilniuje.........................................5

dr. Lina Barsienė, LSMU

Veiksmingai valdyti cukrinį diabetą – vis daugiau galimybių................................................................18

dr. Jūratė Butnorienė, LSMU gyd. Jonas Čeponis, LSMU dr. Evalda Danytė, LSMU gyd. Natalija Denisova, VšĮ Kauno Šilainių poliklinika gyd. Ona Jurkauskienė, VšĮ Antakalnio poliklinika gyd. Vaida Kakariekienė, Panevėžio ligoninė dr. Robertas Kemežys, VU dr. Aurelija Krasauskienė, LSMU prof. Liudvikas Lašas, LSMU gyd. Antanas Navickas, VšĮ Klaipėdos universitetinė ligoninė dr. Rytas Ostrauskas, LSMU gyd. Algirdas Palinauskas, Panevėžio ligoninė

Mokslo įrodymai praktikai Insulino degludeko farmakodinaminis variabilumas nekintamomis sąlygomis yra keturis kartus mažesnis už insulino glargino variabilumą.....................................................................7

Gydytojui praktikui Biologiškai panašūs vaistai................................................................9 2 tipo cukrinis diabetas ir gretutinės ligos................................12

gyd. Arūnas Pangonis, VšĮ Klaipėdos universitetinė ligoninė

Inkretinų terapijos poveikiai širdies ir kraujagyslių sistemai..................................................................15

dr. Lina Radzevičienė, LSMU

Vildagliptinas – efektyvus ir geru saugumo profiliu pasižymintis vaistas 2 tipo cukriniam diabetui gydyti, tinkamas ir vyresnio amžiaus ligoniams, ir sergantiesiems inkstų nepakankamumu........................19

dr. Eglė Sakalauskienė, VšĮ Kauno Šilainių poliklinika gyd. Danutė Skuodytė, UAB Medicinos tyrimų ir konsultacijų centras gyd. Antanas Šatas, VšĮ VRM Poilsio ir reabilitacijos centras „Pušynas“ dr. Rita Šulcaitė, LSMU prof. dr. Vaidotas Urbanavičius, VU doc. dr. Eglė Varanauskienė, LSMU dr. Džilda Veličkienė, LSMU doc. dr. Rasa Verkauskienė, LSMU doc. dr. Žydrūnė Visockienė, VU gyd. Lina Zabulienė, VšĮ Antakalnio poliklinika dr. Birutė Žilaitienė, LSMU Leidėjas UAB „Medicininės informacijos centras“ (MIC) Direktorė Jolanta Bagdonienė Projektų vadovė Jūratė Saveikienė (8 698) 8 65 12 el. paštas: jurate@medinfocentras.lt Kalbos redaktorė Aurelija Gražina Rukšaitė Maketuotoja Asta Dambravaitė-raškevičienė Redakcijos nuomonė nebūtinai sutampa su straipsnių autorių nuomone.

Šiame žurnale pateikta informacija skiriama TIK specialistams. Už reklamos turinį ir kalbą redakcija neatsako. Visos teisės saugomos. Autorių teisės į šio leidinio formatą ir turinį priklauso UAB „MIC“. Kopijuoti visą tekstą ar bet kurias jo dalis bet kuriuo būdu, negavus raštiško UAB „MIC“ sutikimo, draudžiama. Tiražas: 1000 egz. Spausdino UAB „Firidas“

2015 m. Nr. 3−4 (19−20)

endokrinologas.lt

1 tipo cukrinio diabeto gydymas insulino preparatais....................................................................24 2 tipo cukrinio diabeto gydymas mišraus veikimo insulinu (mažesnės greito veikimo procentinės sudėties) ir geriamaisiais glikemiją mažinančiais vaistais: gydymo intensyvinimas...........................................27 Ankstyvos intervencijos gydant 2 tipo cukrinį diabetą nauda................................................................31

Naujienos endokrinologijoje........................................34 Klinikinis atvejis Floating-Harbor sindromas............................................................37 Klinikinio anaplastinės skydliaukės karcinomos atvejo analizė: kokiems klinikiniams požymiams esant reikėtų sunerimti?...................................40

Istorijos puslapiai 1. Ssrs mma Eksperimentinės endokrinologijos ir hormonų chemijos instituto Kauno filialas 1978–1990 m................................................................................43

Lietuvos Sveikatos mokslų universitetas Endokrinologijos institutas Endokrinologijos klinika Lietuvos Endokrinologų draugija

Mokslinės-praktinės konferencijos

Diabetinė pėda PROGRAMA Klaipėda 2015 m. lapkričio 20–21 d.d.

Lapkričio 20 d. Rytinis posėdis. Pirmininkauja Džilda Veličkienė, Antanas Norkus 10.30–10.50 Diabetinės pėdos aktualijos. Antanas Norkus, LSMU Endokrinologijos institutas 10.50–11.05 Nacionalinio referencijos centro endokrinologijos srityje klausimu. Birutė Žilaitienė, LSMU Endokrinologijos institutas 11.05–11.30 Nauji teisės aktai, reglamentuojantys endokrininę tarnybą Lietuvoje. Genovaitė Klimienė, SAM 11.30–11.50 Diabetinės pėdos priežiūros galimybės Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninėje „Kauno klinikos“. Rita Šulcaitė, LSMU ligoninė Kauno klinikos 11.50–12.10 Kritinės išemijos kojose diagnostika cukriniu diabetu sergantiems pacientams. Linas Velička, LSMU ligoninė Kauno klinikos 12.10–12.25 Blauzdos arterijų endovaskulinio gydymo galimybės. Rytis Kaupas, LSMU ligoninė Kauno klinikos 12.25–12.40 Diabetinė pėda ir profilaktinės priemonės. Tomas Žukas, AB „Ortopedijos technika“ 12.40–13.00 Cukrinio diabeto įtaka lėtinėmis ligomis sergančių pacientų sveikatos priežiūros kaštams – CHRODIS-JA projekto rezultatai. Žydrūnė Visockienė, VU Santariškių klinikų Endokrinologijos centras 13.00–14.00 Pietų pertrauka Pirmas popietinis posėdis 14.00–15.45 Apvalaus stalo diskusija. Pirmininkauja Evalda Danytė, Rita Šulcaitė Rytis Kaupas, Linas Velička, Astra Vitkauskienė, Mindaugas Stravinskas, Artūras Špucis, Iveta Ulpaitytė, Tomas Žukas, Artūras Didžiariekis, Ieva Baikštienė 15.45–16.00 Pertrauka Antras popietinis posėdis. Pirmininkauja Birutė Žilaitienė, Agnė Abraitienė 16.00–16.40 Individualizuotas antrojo tipo cukriniu diabetu sergančių pacientų gydymas. Timo Valle, Suomija 16.40–17.00 Diabetinės pėdos amputacija ir protezavimas. Artūras Didžiariekis, AB „Ortopedijos technika“ 17.00–17.30 Cukrinio diabeto gydymas ir realaus pasaulio patirtis. Žydrūnė Visockienė, VU Santariškių klinikų Endokrinologijos centras 19.00 Vakarienė

Lapkričio 21 d. 9.00–9.45 Lietuvos endokrinologų draugijos valanda Pirmasis rytinis posėdis. Pirmininkauja Žydrūnė Visockienė, Rytas Ostrauskas 10.00–10.15 Slaugytojų diabetologų vaidmuo diabetinės pėdos priežiūroje. Iveta Ulpaitytė, LSMU ligoninė Kauno klinikos 10.15–10.30 Cukrinis diabetas. Kuo mūsų praktika skiriasi nuo tarptautinių rekomendacijų. Evalda Danytė, LSMU ligoninė Kauno klinikos 10.30–10.40 Diabetinės pėdos amputacijų rezultatai Respublikinės Kauno ligoninės duomenimis. Artūras Špucis, Respublikinė Kauno ligoninė 10.40–11.00 Diabetinės pėdos sukėlėjo Stafilococus aureus atsparumo antibiotikams problema ir gydymas. Astra Vitkauskienė, LSMU ligoninė Kauno klinikos 11.00–11.15 Hipoglikemijos problema šiuolaikiniame diabeto gydyme. Eglė Urbanavičienė, AB VšĮ Kauno Šilainių poliklinika 11.15–11.30 Nuo pėdos infekcijos iki kojos infekcijos. Danguolė Važnaisienė, Rita Šulcaitė, Auksė Mickienė, LSMU ligoninė Kauno klinikos 11.30–11.40 Pertrauka Antrasis rytinis posėdis. Pirmininkauja Antanas Norkus, Rimantas Žalinkevičius 11.40–12.00 Lietuvos diabeto asociacijos dabarties aktualijos. Vida Augustinienė, LDA prezidentė 12.00–12.20 Insulino rezistencija ir vitamino D trūkumas antrojo tipo cukrinio diabeto neuropatijos link. Jūratė Pečeliūnienė, VU Šeimos medicinos centras 12.20–12.35 Blauzdos amputacijų technika. Mindaugas Stravinskas, LSMU ligoninė Kauno klinikos 12.35–12.55 Cirkadinio ritmo įtaka kūno masės kontrolei. Edita Gavelienė, VU 12.55–13.15 Lipoidinė nekrobiozė – nuoroda į cukrinį diabetą. Arūnas Petkevičius, LSMU ligoninė Kauno klinikos 13.15–13.30 Atsakymai į klausimus. Diskusijos. Konferencijos pabaiga 13.30 Pietūs. Išvykimas

Redakcijos puslapis

Gerbiamieji Kolegos, kalendoriniai metai paprastai skaičiuojami nuo sausio, o daugeliui mūsų, ypač tiems, kurie dirba pedagoginį darbą, dažniausiai metai prasideda nuo rugsėjo pirmosios. Su šia data siejame naujus savo planus, naujas idėjas, lyg atversdami naują švarų puslapį. Laikas nesulaikomas. Metų pabaiga – tai lyg atskaitos taškas, kai permąstome, įvertiname, kas nuveikta. Neabejoju, kad kiekvienas iš mūsų turi kuo didžiuotis. Ir mūsų bendruomenė gali didžiuotis bendrai nuveiktais darbais. Mano vertinimu, svarbiausi jų – valstybinės diabeto programos projekto parengimas, sergančiųjų cukriniu diabetu ambulatorinio gydymo kompensuojamaisiais vaistais aprašo naujo projekto parengimas. Lietuvos endokrinologų draugija ir toliau leidžia du mokslinius žurnalus ir vieną – skirtą informuoti medikų bendruomenę apie endokrinologijos mokslo ir praktikos naujienas pasaulyje ir mūsų šalyje. Toliau mokomės komandinio darbo – LSMUL KK Endokrinologijos klinikoje sistemingai, tiksliai nustatytu laiku rengiami konsiliumai diabetinės pėdos klausimais, kuriuose, be endokrinologo, dalyvauja angiochirurgai, chirurgai, traumatologai, infekcionistai, ortopedai ir kiti specialistai. Jau daugiametė tradicija – mūsų pajūryje organizuojamos respublikinės konferencijos diabetologijos klausimais. Šių metų konferencijos tema – „Diabetinė pėda“. Joje, be endokrinologų, pranešimus skaitys angiochirurgai, traumatologai, infekcionistai, šeimos gydytojai, dermatologai, diabetinės pėdos priežiūros specialistės ir kt. Turėsime svečių ir iš užsienio. Reikia tikėtis, kad konferencija praturtins mūsų žinias, padės naujausius mokslo pasiekimus diegti į praktiką.

Prof. A. Norkus

Lietuvos endokrinologų draugijos vardu noriu nuoširdžiai padėkoti visiems konferencijos rėmėjams. Jų parama leidžia mums organizuoti renginius, kurių metu praturtiname savo profesines žinias, turime galimybę dalintis savo patirtimi, pabendrauti. Šis žurnalo numeris šiais metais yra paskutinis, bendrauti jo puslapiuose galėsime jau tik kitais metais. Todėl noriu visiems Jums padėkoti už šiais metais nuveiktus darbus, palinkėti sėkmės Naujaisiais Metais. Antanas Norkus

2015 m. Nr. 3−4 (19−20)

endokrinologas.lt

Konferencijos

Joslin diabeto centro viešnagė Vilniuje Gyd. endokrinologė Donata Linkevičiūtė-Ulinskienė Lazdynų ir Centro poliklinikos

Ruduo – geriausias laikas naujų mokslų ir darbų pradžiai. Ta proga dar šiltą ir spalvotą spalio mėnesio dieną kompanija „Lilly“ Lietuvos endokrinologams suteikė galimybę praplėsti savo žinias bei akiratį ir artimiau susipažinti su Bostone, Jungtinėse Amerikos Valstijose, įsikūrusio bene garsiausio diabetologijos centro veikla.

Joslino (Joslin) diabeto centras, veikiantis nuo 1898 metų, – tai Harvardo medicinos mokyk los padalinys, nepriklausoma, nesiekianti pelno įstaiga, pripažinta visame pasaulyje dėl novato riškų sprendimų diabeto prevencijos, mokslinių tyrimų, švietimo ir pacientų priežiūros srityse. Centre atliekami tiek laboratoriniai, tiek kliniki niai diabeto tyrimai, vykdoma klinikinė pacientų priežiūra, kuriamos ir įgyvendinamos švietimo ir sveikatingumo programos pasauliniu mastu, siekiant, kad diabetu sergantys žmonės gyventų ilgai ir sveikai, kad progresuotų diabeto preven cijos ir gydymo galimybės. Šiame centre išplė toti komandinės diabeto priežiūros principai ir metodai, pagerinę sergančiųjų diabetu nėštumo baigtį, sukurta lazerio terapija diabetinei retino patijai gydyti, nustatytos 1 tipo diabeto imuno loginės priežastys, kasmet spausdinama daugybė tiek specialistams, tiek pacientams skirtų publi kacijų. Vilniuje viešėjo Harvardo medicinos mokyk los profesorius, Joslino diabeto centro vyresny sis tyrėjas, buvęs Amerikos diabeto asociacijos prezidentas dr. Edwardas S. Hortonas (Edward S. Horton), Harvardo medicinos mokyklos pro fesorius asistentas, Joslino diabeto centro tarp tautinės specialistų edukacinės programos direk torius dr. Enrikė Kabaleras (Enrique Caballero) ir specialistų edukacinės programos direktoriaus asistentė Karena J. Kuc (Karen J. Kuc). Svečius ir visus susirinkusiuosius su sergančiųjų diabe tu sveikatos priežiūros aktualijomis Lietuvoje ir mūsų šalyje vykdomomis iniciatyvomis supažin dino Lietuvos sveikatos mokslų universiteto En dokrinologijos instituto vadovė prof. Rasa Ver kauskienė. Konferencijoje nagrinėti naujausių tyrimų, susijusių su diabeto gydymo naujovėmis, rezul 2015 m. Nr. 3−4 (19−20)

endokrinologas.lt

1 nuotr. Dr. Edwardo S. Hortono įžanginis žodis

2 nuotr. Gydytojai endokrinologai klauso pranešimų

Konferencijos tatai, pateiktos rekomendacijos klinikinei prak tikai. Profesorius E. Hortonas, kurio pagrindinė domėjimosi sritis yra ryšys tarp diabeto ir širdies ir kraujagyslių ligų, gliukozės transporto ir meta

3 nuotr. Pranešėjai (iš kairės į dešinę): Enrique Caballero, Karen J. Kuc, Rasa Verkauskienė, Edward S. Horton

bolizmo reguliacijos ypatumai skeleto raumeny se bei riebaliniame audinyje, apžvelgė gyvenimo būdo korekcijos naudą diabeto prevencijai. Dr. Kabaleras pristatė naujausiųjų diabetui gydyti skirtų vaistų ypatumus ir jų vartojimo galimybes. Jis pabrėžė gydymo ir mokymo, parinkto indivi dualiam pacientui, taip pat komandinės ir kom pleksinės sergančiųjų diabetu priežiūros reikš mę, pristatė Joslino diabeto centre vykstančią programą, parengtą lotynų kilmės amerikiečių pacientų grupei, kuria siekiama geresnės, pagal kultūrinius ir socialinius ypatumus pritaikytos priežiūros. Ponia Kuc įtraukė konferencijos da lyvius į aktyvią diskusiją apie kasdienės kliniki nės praktikos trūkumus, tobulinimo galimybes, pabrėžė duomenų apie pacientus rinkimo, klasi fikavimo, analizės svarbą gerinant paslaugų ko kybę. Konferencija suteikė puikią progą palygin ti mūsų šalies įstaigų ir pirmaujančio pasaulyje centro pacientų priežiūros, dažniausių problemų panašumus ir skirtumus, su aukščiausios kvalifi kacijos specialistais akis į akį padiskutuoti endo krinologams aktualiais klausimais.

4 nuotr. Konferencijos dalyviai

endokrinologas.lt

2015 m. Nr. 3−4 (19−20)

Mokslo įrodymai praktikai

Insulino degludeko farmakodinaminis variabilumas nekintamomis sąlygomis yra keturis kartus mažesnis už insulino glargino variabilumą Gyd. endokrinologė Donata Linkevičiūtė-Ulinskienė, Lazdynų ir Centro poliklinika

Straipsnyje apžvelgiamas tyrimas, kuriuo palygintas insulino degludeko ir insulino glargino farmakodinaminis variabilumas, skiriant šiuos preparatus pacientams, sergantiems 1 tipo cukriniu diabetu. Sveikų žmonių insulino sekrecija yra griežtai re guliuojama, todėl paprastai kraujo plazmos gliuko zės koncentracija palaikoma apytiksliai 4–6 mmol/l. Sergančiųjų cukriniu diabetu vartojamas insulinas sukurtas taip, kad būtų galima derinti įvairius insu lino režimus (bazinis ir boliuso). Kuriant insulinus stengiamasi, kad suleisto insulino pokyčiai plazmoje būtų kuo panašesni į endogeninio insulino sekreciją. Pastaraisiais metais matomas insulino gamy bos tobulėjimas, sukurta skirtingu greičiu ir trukme veikiančių preparatų, tačiau klinikinėje praktikoje pastebima, kad, vartojant tokias pačias vaisto dozes tokiomis pačiomis sąlygomis, to paties insulino me tabolinio poveikio dažnai nepavyksta pakartoti kiek vieną dieną. Tai susiję su insulino absorbcijos kitimais dėl paties insulino fizinių, cheminių savybių ir fizio loginių ypatumų (pvz., injekcijos vietos, kraujotakos greičio, kūno temperatūros, organizmo hidracijos laipsnio). Tai neišvengiamai daro įtaką glikemijos kontrolei. Insulino titravimui labai svarbu, kad ta pa ti insulino dozė turėtų tokį patį gliukozės mažinimo poveikį kiekvieno suleidimo metu. Vadinasi, insuli nas, kurio numatomas gliukozės mažinimo efektas geriausiai prognozuojamas, turėtų būti saugesnis do zuojant ir kartu efektyvesnis siekiant rekomenduotos gliukozės koncentracijos kraujo plazmoje. Insulino absorbcijos kintamumas po suleidimo į poodį, kai tiriamieji yra 1 arba 2 tipo cukriniu diabe tu sergantys asmenys, nagrinėtas tik keliuose klini kiniuose tyrimuose. Tyrimų, nagrinėjančių insulino farmakodinamikos ypatumus sveikų žmonių orga nizme, yra dar mažiau. Šio straipsnio tikslas yra palyginti bazinių insuli nų, labai ilgai veikiančio insulino degludeko (deglu2015 m. Nr. 3−4 (19−20)

endokrinologas.lt

dec; IDeg) ir ilgai veikiančio insulino glargino (glargine; IGlar) gliukozės mažinimo poveikį. Labai ilgas insulino IDeg poveikis pasiekiamas dėl lėto IDeg monomerų atsipalaidavimo iš tirpių multiheksame rų, kurie susiformuoja poodyje iškart po injekcijos. Tai nulemia tolygų ir stabilų gliukozės mažinimo po veikį su labai ilgos trukmės veikimu. Tyrime, nagrinėjančiame insulino IDeg poveikį ir jo skirtumus nuo IGlar, dalyvavo 18–65 metų am žiaus žmonės, sergantys 1 tipo cukriniu diabetu, diag nozuotu ne anksčiau kaip prieš 12 mėnesių, ir gydo mi insulinu keletą kartų per dieną ne trumpiau negu 12 mėnesių. Jų glikozilintas hemoglobinas (HbA1c) ≤10,0%, kūno masės indeksas (KMI) – nuo 18,0 iki 28,0 kg/m2 ir C peptidas nevalgius <0,3 mmol/l. Li goniai, kuriems nustatytos sunkios gretutinės ligos, patyrusieji pasikartojančių sunkių hipoglikemijos ar hiperglikemijos epizodų, nėščiosios arba maitinan čios motinos į tyrimą neįtraukti. Tyrimą baigė 52 dalyviai, suskirstyti į dvi dalis: 25 pateko į IDeg, o 27 – į IGlar grupę. Insulinai skirti dvigubai aklu būdu. Kliniškai svarbių skirtumų tarp abiejų grupių nenustatyta. Visų tyrime dalyvavusių tiriamųjų demografiniai duomenys pateikti 1 lentelėje. 1 lentelė. Abiejų tiriamųjų grupių charakteristika Lytis (% vyrų) Lytis (% baltųjų) Amžius (metais) KMI (kg/m2) HbA1c (%) C peptidas (nmol/l)

IDeg (n=27) 85 96 40 24,6(±2,4) 7,8 (±1,1) 0,02 (±0,03)

IGlar (n=27) 93 100 36 24,8 (±2,0) 7,5 (±0,8) 0,03 (±0,05)

Mokslo įrodymai praktikai Tyrimo metu taikytas euglikeminis gliukozės in fuzijos mėginys (angl. euglycaemic glucose clamp). Li kus penkioms valandoms iki insulinų suleidimo, da lyviams į veną suleista ar infuzijos būdu skirta įprasto žmogaus insulino (Actrapid) ar gliukozės, kad būtų pasiekta nekintama 5,5 mmol/l gliukozės koncentra cija kraujyje. Po IDeg ar IGlar injekcijos (dozė – 0,4 veikimo vienetai kilogramui kūno svorio, vv/kg), gli kemijai sumažėjus 0,3 mmol/l ar daugiau, intraveni nė insulino infuzija būdavo nutraukiama, pradedama gliukozės infuzija. Mėginys buvo tęsiamas 24 val., ty rimo dalyviai mėginio metu gulėjo ir nevalgė, tačiau leista gerti vandenį. Gliukozės infuzijos dažnis (GID), reikalingas nekintamai nustatytai glikemijai užtikrin ti, buvo užrašomas kas minutę. Gliukozės koncentra cija kraujyje tirta kas pusvalandį, o insulinų koncen tracija – kas 1 valandą. Mėginys nutrauktas anksčiau numatyto laiko, jeigu gliukozės koncentracija kraujo plazmoje padidėdavo iki 13,9 mmol/l, neskiriant pa pildomos gliukozės infuzijos ilgiau nei 30 minučių. Gliukozės infuzijos dažniui vertinti buvo apskaičiuo tas kintamumo koeficientas (KK%). Naudojant KK% buvo palygintos abi tiriamųjų grupės (IDeg ir IGlar). Vertinant gliukozės infuzijos dažnio kitimo krei ves per parą, nustatyta, kad skiriant IDeg (KK 20%) gaunamas keturis kartus mažesnis glikemijos kinta mumas 0–24 valandų periodu nei skiriant IGlar (KK 82%) insuliną. Taip pat nustatytas statistiškai patiki mai mažesnis maksimalios gliukozės infuzijos dažnis ir mažesnis vidutinio GID svyravimas IDeg tiriamų jų grupėje. Be to, IDeg grupėje užfiksuotas mažesnis glikemijos svyravimas visu 24 valandų periodu. IGlar grupėje svyravimai buvo didesni: pikas nustatytas praėjus 6–8 valandoms po injekcijos, maksimumas – praėjus 14–16 valandų. Vaizdinis kintamumo koefi ciento skirtumo tarp abiejų tiriamųjų grupių palygi nimas pateiktas 1 grafike. Apskaičiavus maksimalų gliukozės mažinimo kintamumo koeficientą, t. y. potencialią riziką patirti dvigubai nei įprastai didesnį insulino poveikį (po tenciali hipoglikemijos grėsmė), IDeg atveju yra <0,1 proc., o IGlar atveju siekia apie 11 proc. Atvirkščiai, 220

Kintamumo koeficientas KK%

200 180

IDeg IGlar

160 140 120 100 80 60 40 20 0

0–2 2–4 4–6 6–8 8–10 10–12 12–14 14–16 16–18 18–20 20–22 22–24

Laiko intervalas valandomis

1 grafikas. Kintamumo koeficiento skirtumas tarp IDeg ir IGlar, priklausomai nuo laiko

rizika gauti perpus mažesnį nei įprastai poveikį (po tenciali hiperglikemija) vartojant IDeg yra <0,1 proc. ir 17 proc. – IGlar. Šiuo tyrimu nustatyta, kad labai ilgai veikiantis insulinas IDeg yra gerai toleruojamas, jokių svarbių nepageidaujamų poveikių nebuvo. Bendras nepa geidaujamų poveikių dažnis buvo labai mažas ir pa našus abiejose grupėse. Tyrimo metu neužfiksuota jokių insulino suleidimo vietos reakcijų ar sunkių hipoglikemijų. IDeg grupėje buvo mažiau naktinės hipoglikemijos epizodų (16 epizodų devyniems tiria miesiems) nei IGlar grupėje (26 epizodai trylikai ti riamųjų). Hipoglikemijos epizodų dažnis galėjo būti padidėjęs dėl iš anksto nustatytos fiksuotos IDeg ir IGlar dozės (po 0,4 vv/kg). Įvertinus analizės duomenis, galima teigti, kad skirtumas tarp abiejų insulinų kintamumo koeficien to yra kliniškai svarbus ir nulemia hiper- ir hipogli kemijos atsiradimą. Iš kitų klinikinių tyrimų žinoma, kad vartojant IDeg yra mažesnis bendros ir naktinės hipoglikemijos dažnis, palyginti su IGlar, kai HbA1c yra labai panašus. Mažesnis insulino poveikio kin tamumas būtų pagrindinis pranašumas titruojant individualią insulino dozę pacientams. Kintamumo koeficiento svyravimas yra siejamas su insulino atsi palaidavimo mechanizmo skirtumais. IDeg švirkščia mas į poodį, kur formuojasi tirpios multiheksameri nės grandinės. Šie susidarę kompleksai lėtai migruoja ir atpalaiduoja monomerus, kurie patenka į kraujota ką. Vartojant IGlar poodyje susiformuoja mikropre cipitatai, kurie vėl ištirpsta prieš absorbciją, o šie pro cesai yra priklausomi nuo įvairių veiksnių ir kintami. Aptariamasis IDeg ir IGlar variabilumo tyrimas turi ir pliusų, ir minusų. Teigiama šio tyrimo pusė yra ta, kad tyrimas vyko esant glikemijos pusiausvy ros būsenai, o tyrimo dalyviai buvo sergantieji 1 tipo cukriniu diabetu, kada fiziologinė insulino sekrecija sutrikusi, todėl endogeninis insulinas negalėjo iš kreipti tyrimo rezultatų. Nustatytas kasdienis insu lino išskyrimo kintamumas atspindi egzogeninių insulinų absorbcijos mechanizmus. Neigiama šio tyrimo pusė yra ta, kad tiesiogiai perteikti eksperimentinio mėginio rezultatus į klini kinę praktiką sudėtinga. Kaip minėta anksčiau, šio tyrimo metu nustatytas mažesnis naktinės hipogli kemijos dažnis IDeg grupėje, palyginti su IGlar. Šį skirtumą susieti vien tik su insulino išskyrimo kinta mumu negalima. Nereikia atmesti ir abiejų insulinų farmakodinaminių skirtumų. Apibendrinant teigiama, kad IDeg esant pusiau svyros būsenai turi labiau nuspėjamą gliukozės maži nimo poveikį nei IGlar. Lygus ir stabilus IDeg insuli no pasiskirstymas ir metabolizmas turėtų palengvinti insulino titravimą siekiant sumažinanti gliukozės koncentraciją kraujyje nevalgius. Literatūra: 1. Heise T., Hermanski L., Nosek L., Feldman A., Rasmussen S., Haahr H. In sulindegludec: fourtimeslowerpharmacodynamicvariabilitythaninsulinglar gineundersteady-stateconditionsintype 1 diabetes // Diabetes, Obesity and Metabolism. – 2012, 14, p. 859–864.

endokrinologas.lt

2015 m. Nr. 3−4 (19−20)

Gydytojui praktikui

Biologiškai panašūs vaistai Gyd. endokrinologė Kristina Lyskoit Antakalnio poliklinika, VšĮ

Įvadas Viena naujų vaistų kūrimo koncepcijų yra bio loginis panašumas. Ja remiantis kuriamos naujos originalių biologinių vaistų kopijos. Biologiškai panašių vaistų sukūrimo tikslas yra pagaminti vaistinį preparatą, pasižymintį panašiu veiksmin gumu ir saugumu, išlaikant tas pačias referencinio (pradinio) produkto farmakokinetines ir farma kodinamines savybes. Šiuo metu JAV nėra patvir tintų panašių biologinių preparatų. Europoje pa našūs biologiniai preparatai pirmą kartą pasirodė 2006 m., ir šiuo metu Europoje yra patvirtinti 6 grupių panašūs biologiniai preparatai: – augimo hormonas (somatropinas), – eritropoetinas (epoetinas alfa, zeta), – granulocitų kolonijas stimuliuojantis fakto rius (filgrastimas), – monokloninis antikūnas (infliksimabas), – folikulus stimuliuojantis hormonas (alfa foli tropinas), – ilgo veikimo insulino analogas (insulinas glarginas). Europos vaistų agentūros (EVA) priimtos gai rės nustatė griežtus šių vaistų saugumo, kokybės ir efektyvumo reikalavimus.

Kas yra biologiniai vaistai? Biologiniai vaistai – tai vaistiniai preparatai, kurių veiklioji medžiaga gaunama arba gaminama iš biologinių žaliavų šaltinių, t. y. tai vaistai, kurių bent viena veiklioji medžiaga yra pagaminta iš gy vų organizmų (bakterijų, mikroorganizmų, augalų arba gyvūnų organų ir audinių, žmonių ar gyvūnų ląstelių ar skysčių) arba išgauta iš gyvų organizmų. Kai kurių iš šių medžiagų, pvz., baltymų (kaip an tai insulino, augimo hormono ir eritropoetinų), galima rasti žmogaus organizme. Biologinių vaistų molekulės yra daug didesnės nei cheminių vaistų, ir tik gyvi organizmai gali gaminti tokio sudėtin gumo medžiagas. Dėl šių medžiagų sudėtingumo ir dėl to, kaip jos gaminamos, tos pačios veikliosios medžiagos molekulės gali skirtis, ypač jei tai yra skirtingų serijų ar kito gamintojo pagamintas pa našus biologinis vaistas. Skirtingai nuo cheminės kilmės vaistų, biologinių vaistų gamybos procesas yra daug sudėtingesnis, jam keliami aukštesni tiek klinikinių tyrimų, tiek kokybiniai gamybos reika lavimai. 2015 m. Nr. 3−4 (19−20)

endokrinologas.lt

Biologiniai preparatai – tai vaistiniai preparatai, kurių veiklioji medžiaga gaunama arba gaminama iš biologinių žaliavų šaltinių... • Biologinių preparatų molekulės yra daug didesnės nei cheminių preparatų

Dydis

Cheminiai vaistiniai preparatai Mažas Pvz., 180 daltonų (Aspirin®)

Biologiniai vaistiniai preparatai Didelis Pvz., ~5808 daltonai (insulinas)

Kas yra biologiškai panašūs (angl. biosimilars) vaistai? Panašus biologinis vaistas – tai biologinis vais tas, sukurtas taip, kad būtų panašus į egzistuo jantį biologinį vaistą (referencinį vaistą). Tokie vaistai yra gaminami naudojant biotechnologi nius metodus. Prieš patvirtinant panašų biologinį vaistą įrodoma, kad panašaus biologinio vaisto ir referencinio vaisto skirtumai neturi įtakos jo saugumui ar veiksmingumui. Vaistų panašumas, kalbant apie vaisto kokybės charakteristikas, bio loginį aktyvumą, saugumą ir veiksmingumą, turi būti nustatytas remiantis išsamiais palyginamai siais tyrimais. Panašūs biologiniai vaistai nėra generiniai vaistai, kurių cheminės struktūros paprastesnės ir kurie laikomi identiškais referenciniams vais tams.

Panašūs biologiniai vaistiniai preparatai nėra generiniai preparatai • Cheminiai vaistiniai preparatai – tai mažos molekulinės masės vaistai, paprastai mažesnės nei 1 000 daltonų (1 kDa), juos galima pagaminti che minės sintezės būdu, t. y. jiems gaminti nereikia jokių biologinių sistemų. Generiniai vaistai – tai identiškos cheminių preparatų kopijos. • Biologiniai preparatai – tai didelės mole kulinės masės rekombinantiniai baltymai (pvz., insulino molekulinė masė 5 808 daltonai), kurie turi sudėtingą struktūrą, juos gaminant reikia mo

Gydytojui praktikui

Terminai: generiniai ir panašūs biologiniai vaistiniai preparatai Mokslas apie baltymus

Cheminis vaistinis preparatas Pvz., Aspirin®

Biologinis vaistinis preparatas Pvz., insulinas

Cheminė sintezė

Kai skirtingi gamybos procesai, skiriasi ir preparatai

Originalus cheminis preparatas

Generinis preparatas

Originalus biologinis preparatas

≠

Panašus biologinis preparatas

dernių rekombinantinių technologijų ir biologinių sistemų. Panašūs biologiniai vaistiniai preparatai ga li būti tik panašūs į pradinį biologinį preparatą, kurį bandoma kopijuoti pasibaigus patento ap saugos laikotarpiui. Europos Sąjungoje panašius biologinius preparatus EVA vadina „panašiais biologiniais vaistiniais preparatais“ (angl. similar biological medicinal products), o JAV FDA vadina „biologinių preparatų modifikacija“ (angl. followon biologics). Panašus biologinis vaistas, kuriam suteikta rin kodaros teisė, paprastai vartojamas tokiomis pat dozėmis ir toms pačioms ligoms gydyti, kaip refe rencinis vaistas. Jeigu vartojant referencinį vaistą reikia atsižvelgti į specialias atsargumo priemones, iš esmės jos taip pat taikomos panašiam biologi niam vaistui.

Referencinio produkto pakeitimas/pakeičiamumas biologiškai panašiu vaistu Pakeičiamumas reiškia medicininę prakti ką keičiant vieną vaistą kitu, kai tikimasi pasiekti tą patį klinikinį poveikį esant tam tikrai kliniki nei būklei. Kita vertus, tai yra gydančio gydytojo sprendimas keisti vieną vaistą kitu vaistu, esant toms pačioms terapinėms indikacijoms ir saugu mui. Biologinių vaistinių preparatų (įskaitant ori ginalųjį preparatą ir biologiškai į jį panašius pre paratus) negalima automatiškai keisti vienų kitais, kadangi šiuo metu pasaulyje dar nėra atlikta šių vaistų keitimo vienų kitais (referencinio vaisto ir panašaus biologinio vaistinio preparato arba skir tingų referencinių vaistų) tyrimų. Panašaus bio loginio vaistinio preparato veiklioji medžiaga yra panaši į biologinio referencinio vaisto veikliąją medžiagą, tačiau gali būti skirtumų dėl jų sanda ros kompleksiškumo ir gamybos procesų. Pana šiam biologiniam vaistiniam preparatui, kaip ir referenciniam vaistui, būdingas tam tikras natū

ralus kintamumas, todėl biologiniams vaistiniams preparatams negali būti taikomos tos pačios tar pusavio pakeičiamumo taisyklės, kaip generiniams vaistams.

Apibendrinimas Panašus biologinis vaistas – tai biologinis vais tas, sukurtas taip, kad būtų panašus į egzistuojantį biologinį vaistą (referencinį vaistą). Prieš patvirti nant panašų biologinį vaistą, įrodoma, kad pana šaus biologinio vaisto ir referencinio vaisto skirtu mai neturi įtakos jo saugumui ar veiksmingumui. Sukurti dabartiniai biologiškai panašūs vaistai ES patvirtinti kaip aukštos kokybės ir yra veiksmingi ir saugūs, kaip ir jų referenciniai produktai. Pana šūs biologiniai vaistai nėra generiniai vaistai, kurių cheminės struktūros paprastesnės ir kurie laikomi identiškais referenciniams vaistams. Biologiniams vaistiniams preparatams negali būti taikomos tos pačios tarpusavio pakeičiamumo taisyklės, kaip generiniams vaistams. Literatūra: 1. Generics and Biosimilars Initiative Journal (GaBI Journal). – 2015, 4(1), p. 33–35. DOI, 10.5639/gabij.2015.0401.008 2. http, //www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/ HowDrugsareDevelopedandApproved/ApprovalApplications/ TherapeuticBiologicApplications/Biosimilars/ucm241718.htm 3. http, //goo.gl/x8LP6Z 4. http, //www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/ human/medicines/002835/smops/Positive/human_smop_000706. jsp&mid=WC0b01ac058001d127 5. http, //www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/ HowDrugsareDevelopedandApproved/ApprovalApplications/ TherapeuticBiologicApplications/Biosimilars/ucm241719.htm 6. EMA – http, //www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/ Medicine_QA/2009/12/WC500020062.pdf 7. FDA – http, //www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/ HowDrugsareDevelopedandApproved/ApprovalApplications/ TherapeuticBiologicApplications/Biosimilars/ ucm241719.htm 8. WHO – http, //www.who.int/biologicals/areas/biological_therapeutics/ BIOTHERAPEUTICS_FOR_WEB_22APRIL2010.pdf 9. Krämer // J Endocrinol Invest. – 2008, 31, p. 479–488. 10. Weise M., Bielsky M.C., De Smet K., Ehmann F., Ekman N., Giezen T.J. et al. Biosimilars, what clinicians should know // Blood. – 2012, 120(26), p. 5111–5117. 11. Weise M., Bielsky M.C., De Smet K., Ehmann F. et al. Biosimilars – why terminology matters // Nat Biotechnol. – 2011, 29(8), p. 690–693. 12. Weise M., Kurki P., Wolff-Holz E., Bielsky M.C., Schneider C.K. Biosimilars, the science of extrapolation // Blood. – 2014, 124(22), p. 3191–3196. 13. Interchangeability of Biosimilars – Position of Finnish Medicines Agency Fimea // Business ID 0921536–6. 14. Genazzani A., Biggio G., Caputi A.P., Del Tacca M. et al. Biosimilar drugs, concerns and opportunities // BioDrugs. – 2007, 21(6), p. 351–356. 15. Qureshi Z., Magwood J.S., Singh S., Bennett C.L. Rituximab biosimilars – equivalence and reciprocity // Biosimilars. – 2013(3), p. 19–25. 16. Endrenyi L., Chang C., Chow S.C., Tothfalusi L. On the interchangeability of biological drug products // Stat Med. – 2013, 32, p. 434–441. 17. Ebbers H., Chamberlain P. Interchageability. An insurmountable fifth hurdle? // Generics and Biosimilars Initiative Journal (GaBI Journal). – 2014, 3(2), p. 88–93. doi, 10.5639/gabij.2014.0302.022 18. Ebbers H.C., Muenzenberg M., Schellekens H. The safety of switching between therapeutic proteins // Expert Opin Biol Ther. – 2012, 12(11), p. 1473–1485. 19. http, //www.eurofins.com/pharma–services/bioanalytical–services/ biosimilars.aspx 20. Aapro M.S. What do prescribers think of biosimilars? // Targ Oncol. – 2012, 7 Suppl 1, S51–5. 21. GaBI Online – Generics and Biosimilars Initiative. France to allow biosimilars substitution [www.gabionline.net]. Mol, Belgium, Pro Pharma Communications International, [cited 2014 Dec 15]. Available from, www.gabionline.net/Policies–Legislation/France–to–allow–biosimilars– substitution 22. McCamish M., Woollett G. The state of the art in the development of biosimilars // Clin Pharmacol Ther. – 2012, 91(3), p. 405–417. 23. Crommelin D.J.A., Sindelar R.D., Meibohm B. Pharmaceutical Biotechnology, Fundamentals and Applications, 3rd Edition. New York, NY // Informa Healthcare. – 2008. 24. Lietuvos Respublikos gydytojų specialistų draugijų pozicija ir rekomendacijos dėl biologinių vaistinių preparatų vartojimo.

endokrinologas.lt

2015 m. Nr. 3−4 (19−20)

Gydytojui praktikui

2 tipo cukrinis diabetas ir gretutinės ligos Gyd. endokrinologė Dovilė Kriaučiūnienė VUL Santariškių klinikos

Įvykiai, tenkantys 10 000 diabetu sergančių suaugusiųjų

D. Kriaučiūnienė

Tiek Lietuvoje, tiek pasaulyje sergamumas cu kriniu diabetu (CD) sparčiai didėja – šiuo metu dia betu pasaulyje serga daugiau nei 380 mln. žmonių, ir manoma, kad 2035 m. sergančiųjų bus beveik 600 milijonų. CD yra susijęs su plačiu spektru kompli kacijų, kurios ne tik blogina pacientų gyvenimo ko kybę, bet ir reikšmingai didina jų mirtingumą. Gera subjektyvi paciento savijauta nereiškia, kad komp likacijos nesivysto. CD sukelia ne tik mikroangio patiją ir su tuo susijusias tris pagrindines diabeto

150

Ūmus MI

125

Insultas

100 75 50

Amputacijos Terminalinė inkstų liga

komplikacijas – diabetinę retinopatiją, nefropatiją ir neuropatiją, bet taip pat yra ir svarbus makro angiopatijos rizikos veiksnys, skatinantis korona rinės širdies ligos (KŠL) ir cerebrovaskulinės ligos vystymąsi. CD yra pagrindinė suaugusiųjų aklumo priežastis, taip pat pagrindinė terminalinės inkstų ligos stadijos ir dializių priežastis. Sergantiesiems CD galūnių amputacijos atliekamos 15–40 kartų dažniau nei nesergantiems CD; iš tiesų net 40–70 proc. netrauminių kojų amputacijų yra atliekama dėl CD komplikacijų. Be to, sergantiesiems cukri niu diabetu KŠL ir miokardo infarktas išsivysto 2–4 kartus dažniau negu nesergantiems šia liga, ir tik gera CD kontrolė mažina komplikacijų išsivystymo riziką [1–3]. 2014 m. E.W. Gregg ir kt. paskelbtos CD komplikacijų dažnio kitimo analizės duome nimis, nuo 1990 m. iki 2010 m. mažėjo sergamu mas su diabetu susijusiu MI, insultu, buvo mažiau atliekama galūnių amputacijų, tačiau terminalinės inkstų ligos dažnis liko toks pats didelis (1 pav.) [4].

Diabetinė nefropatija

2 pav. Intensyvi glikemijos kontrolė, kurios pagrindą sudaro gliklazidas MR, sumažina terminalinės inkstų ligos išsivystymo riziką (ADVANCE tyrimas), ir ši nauda išlieka ilgą laiką (ADVANCE-ON tyrimas) [5, 20]

Diabetas ir lėtinė inkstų liga sinergistiškai didi na bendro ir kardiovaskulinio mirtingumo riziką. Deja, specifinio diabetinės nefropatijos gydymo nė ra. Dėl to ypač svarbu apsaugoti nuo jos išsivystymo ir kiek galima atitolinti ar pristabdyti inkstų funk cijos blogėjimą. Klinikiniais tyrimais buvo įrodyta, kad griežta kraujo spaudimo kontrolė ir intensyvus glikemijos mažinimas gali reikšmingai sumažinti mikrokomplikacijų vystymąsi. ADVANCE tyrimo, kuriame 11 400 pacientų at sitiktine tvarka skirtas intensyvus arba standartinis gliukozės koncentraciją mažinantis gydymas ir bu vo sekami vidutiniškai 5 metus, rezultatai parodė, kad intensyvi glikemijos kontrolė, kurios pagrindą sudaro gliklazidas MR, sumažina inkstų kompli kacijų dažnį. Intensyvi glikemijos kontrolė skiriant gliklazidą MR mikroalbuminurijos išsivystymo ri ziką sumažino 9 proc., makroalbuminurijos – 30 proc. Albuminurijos progresavimas buvo reikšmin gai sumažintas 10 proc., o jos regresija reikšmingai padidėjo 20 proc. Intensyvios glikemijos kontrolės grupės pacientams terminalinės stadijos inkstų li gos išsivystymo rizika buvo 65 proc. mažesnė nei standartiniu būdu gydytiems pacientams. Pratęsus

endokrinologas.lt

4 2 0

Mirtis nuo hiperglikeminės krizės 1990 1995 2000 2005 2010

1 pav. Su diabetu susijusių MI, insultų, amputacijų dažnis mažėja, tačiau terminalinės inkstų ligos dažnis išlieka toks pat didelis [4]

Inkstų dializių ir transplantacijų dažnio sumažėjimas

Pacientai su įvykiais (%)

Rizikos santykis 0,54 (95 proc. PI 0,34–0,85) p=0,007

-46 %

11 140 pacientų 10 metų

standartinė kontrolė

-65 %

intensyvi kontrolė

0 0 2 4 6 8 10

Stebėjimo metai

2015 m. Nr. 3−4 (19−20)

Gydytojui praktikui Širdies ir kraujagyslių ligos Sergantiesiems cukriniu diabetu yra labai didelė širdies ir kraujagyslių ligų rizika. Jų gyvenimo prog nozė prilyginama nesergančiųjų diabetu, kurie yra persirgę MI. Dėl to 2 tipo cukriniu diabetu sergan tiems pacientams gydymas turi būti skiriamas atsi žvelgiant į paciento poreikius pasiekti kontroliuoja mą glikemiją ir nepadidinti KV sutrikimų rizikos. O kai CD ir KŠL pasireiškia kartu, rizikos veiksnių ko rekcija ir KŠL gydymas turi būti toks pat agresyvus, kaip ir tiems ligoniams, kurie yra persirgę MI [10]. 2012 m. ADA/EASD pareiškime apie 2 tipo cu krinio diabeto kontrolę nurodoma, kad, siekiant užtikrinti sėkmingą gydymą, kiekvienam pacien tui reikia skirti individualiai pritaikytą gydymą. Pasirenkant vaistus pagrindinis dėmesys turi būti kreipiamas į specialius paciento poreikius, jautru mą nepageidaujamam šalutiniam poveikiui, galimą svorio didėjimą ir hipoglikemiją. Vaistai nuo 2 tipo cukrinio diabeto turi užtikrinti gliukozės kontrolę, nesukeliant papildomos KV rizikos [11]. Dar 1970 m. UGDP tyrimas nurodė, kad pir mos kartos SK tolbutamidas didina KV mirtingu Terminalinės stadijos inkstų liga

p=0,017 n=4486

Glimepiridas Gliklazidas

Suminis įvykių dažnis, %

tų pačių pacientų stebėjimą ADVANCE-ON tyri mo metu nustatyta, kad buvusiems intensyvios gli kemijos kontrolės grupės pacientams terminalinės inkstų ligos rizika ir toliau išliko mažesnė 46 proc. (2 pav.). Be to, pacientams, kuriems glomerulų fil tracijos greitis tyrimo pradžioje buvo daugiau nei 60 ml/min./1,73 m², intensyvios glikemijos kontro lės gliklazidu MR nauda dar didesnė – jiems termi nalinės inkstų ligos rizika sumažėjo 71 proc. [5]. Tai rodo, kad gera glikemijos kontrolė nuo pat gydymo pradžios yra pagrindinis veiksnys, mažinantis inks tų komplikacijų dažnį. Tačiau kyla klausimas – ar tai yra tik geros glikemijos kontrolės nauda, ar tam įtakos turi ir pasirinktas gydymas? 2015 m. paskelbti Y. Lee ir kt. tyrimo, kuriame buvo vertintas glimepirido ir gliklazido poveikis inkstų funkcijai, rezultatai. Tyrime dalyvavo 4486 CD sergantys pacientai, daugiau nei 2 metus gydyti glimepiridu arba gliklazidu ir stebėti 5,5 metų. Po grupių analizė parodė, kad, nepaisant geros glike mijos kontrolės abiejose grupėse (HbA1c<7 proc.), gydymas gliklazidu sumažino inkstų dializių ir transplantacijų riziką 76 proc., palyginti su glimepi ridu gydytųjų grupe. Kaip būtų galima paaiškinti šiuos skirtumus? Manoma, kad hiperglikemijos su keltas oksidacinis stresas yra lemiamas diabetinės nefropatijos išsivystymo veiksnys. Nors gliklazido antioksidacinės savybės nėra labai ryškios, tačiau ši savybė siejama su papildomu teigiamu poveikiu inkstams (3 pav.) [6]. Kas dar svarbu klinikinėje praktikoje – kad pacientams, sergantiems lėtine inkstų liga, gliklazidas MR yra daug saugesnis pagal hipoglikemijų riziką. Tokį skirtumą lemia sutrikęs aktyvių metabolitų šalinimas per inkstus vartojant glimepiridą. O gliklazidas MR aktyvių metabolitų neturi, dėl to hipoglikemijų rizika išlieka minimali, netgi esant pablogėjusiai inkstų funkcijai [7]. Pastaruoju metu paskelbtų tyrimų su DPP4-I ar GLP1 agonistais rezultatai neparodė teigiamo po veikio mažinant inkstų komplikacijų dažnį. Taigi gliklazidas MR išlieka vieninteliu vaistu nuo diabe to, kurį skiriant įrodyta inkstų apsauga [8, 9].

HbA1c<7 %

2 1 0

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66

Stebėjimas (mėn.)

3 pav. Gliklazidas MR sumažina inkstų komplikacijų riziką lyginant su glimepiridu esant vienodai glikemijos kontrolei [6]

Hipoglikemija (≤3,1 mmol/l) 2

15,5 %

Sunki hipoglikemija (≤2,8 mmol/l)

Dažnis (%)

Glimepiridas

1,4 % Diaprel MR

-76 %

Rizikos santykis 0,24 (95 proc. PI 0,08–0,77)

2,1 %

0,9 % 0,1 % 0

Glimepiridas

Glipizidas

Diaprel MR

4 pav. Hipoglikemijos dažnis mažiausias gydant gliklazidu MR [23]

2015 m. Nr. 3−4 (19−20)

endokrinologas.lt

Gydytojui praktikui

n=63475 Stebėjimas 1997–2010 Metformino derinys su

KV mirtingumas, MI, insultas

gliklazidu

RR (95 proc. PI) 1

glibenklamidu

1,16 (0,98–1,36)

glimepiridu

1,10 (0,96–1,26)

glipizidu

1,30 (1,09–1,54)

repaglinidu

0,90 (0,69–1,17)

tolbutamidu

1,07 (0,84–1,36) 0,5

1,0 1,5 2,0 2,5

5 pav. Gliklazido MR ir metformino derinys palankiausias pacientams, ypač kuriems yra didelė KV rizika [25] mą. Nors vėlesniuose tyrimuose duomenys nebuvo nuoseklūs, vis dėlto dėl pirmo tyrimo rezultatų JAV FDA įspėjo, kad visiems SK gali būti būdingas KV mirtingumą didinantis poveikis. Pastarųjų metų stebėjimo tyrimai ir metaanalizės leidžia įtarti, kad KV riziką didinantis poveikis yra būdingas tik kai kuriems SK [12, 13]. 2015 m. Amerikos diabeto asociacijos konferencijoje pristatyti metaanalizės, apėmusios 47 atsitiktinės atrankos tyrimus, rezul tatai, rodantys, kad sulfonilkarbamidai nėra susiję su didesniu mirštamumu nuo širdies ir kraujagyslių ligų. Vertinant atskirai, vienintelis glipizidas buvo susijęs su padidėjusia bendro mirtingumo ir mirš tamumo nuo širdies ir kraujagyslių ligų rizika [14]. Kadangi SK preparatai yra plačiai vartojami 2 tipo CD gydyti, o 2 tipo CD kaip liga yra nepriklauso mas KV rizikos veiksnys, tai SK preparatų povei kis KV rizikai išlieka diskusijų objektu. Biologiniai mechanizmai, tikėtinai siejantys SK su KV įvykiais, yra išeminio prekondicionavimo slopinimas ir hi poglikemijos poveikis širdžiai [15]. Neselektyvieji SK (blokuojantys kasos ir širdies KATP kanalą) gali labiau didinti KV riziką nei selektyvieji. Gliklazido MR išskirtinumas yra jo selektyvumas. Šis prepara tas neblokuoja širdies KATP kanalų ir dėl to nesutrik do išeminio prekondicionavimo [16–19]. Hipoglikemija yra pagrindinis mirties nuo šir dies ir kraujagyslių prognostinis veiksnys. Intensy vus glikemiją mažinantis gydymas hipoglikemijos riziką padidina 2–3 kartus [20–22]. Tačiau neseniai publikuotos metaanalizės, apimančios 22 tyrimų su sulfonilkarbamidais duomenis, rezultatai parodė, kad hipoglikemija ir sunki hipoglikemija gydant gliklazidu MR pasireiškia itin retai – tik atitinkamai 1,4 proc. ir 0,1 proc. [23]. Ypač maža hipoglikemijų rizika yra siejama su grįžtamu gliklazido MR prisi jungimu prie kasos SK receptorių. Taigi gliklazidas MR neperstimuliuoja kasos, nesusidaro hiperinsu linemija ir hipoglikemija. O kiti SK jungiasi negrįž tamai ir receptorių stimuliuoja gerokai ilgiau ir, ne

priklausomai nuo glikemijos lygio, skatina insulino sekreciją, dėl to didėja hipoglikemijų rizika [16–19]. Neseniai atlikta 10 metų retrospektyvinė Da nijos duomenų analizė, kurioje nagrinėti 9600 pa cientų duomenys, parodė, kad mirštamumas nuo širdies ir kraujagyslių ligų gydant gliklazidu MR yra panašus, kaip ir gydant metforminu, ir mažesnis nei gydant kitais SK [24]. U.M. Mogensen ir kt. atlikta retrospektyvinė Danijos registro duomenų apie įvairių sulfonilkar bamidų ir metformino derinių įtaką mirtingumui nuo širdies ir kraujagyslių ligų analizė parodė, kad gliklazido MR ir metformino derinys palankiausias pacientams, kuriems yra didelė KV rizika (5 pav.) [25]. Be to, ADVANCE tyrimas patvirtino, kad inten syvus gydymas gliklazidu MR nedidina KV miršta mumo nuo širdies ir kraujagyslių ligų rizikos ir kad ši rizika išlieka nepadidėjusi ilgą laiką. Taip pat gydymas gliklazidu MR nepadidina šir dies nepakankamumo rizikos [20].

Apibendrinimas Cukrinio diabeto gydymas – pakopinis ir indi vidualizuotas. Gera glikemijos kontrolė nuo pat gy dymo pradžios yra pagrindinis veiksnys, mažinan tis inkstų komplikacijų dažnį. Intensyvus gydymas, kurio pagrindą sudaro gliklazidas MR, sumažina inkstų komplikacijų dažnį, nedidina mirštamumo nuo širdies ir kraujagyslių ligų rizikos, ir ši nauda išlieka ilgą laiką [20]. Svarbu sumažinti kraujagys linių komplikacijų riziką ne tik mažinant glikemiją, bet ir koreguojant kitus veiksnius. Literatūra: 1. Haffner //Am J Cardiol. – 1999, 84, 11J–4J. http, //www.diabetes.org/ diabetes–basics/diabetes–statistics/. 2. Keen and Viberti // J Clin Pathol. – 1981, 34, p. 1261–1266. McLaughlin N.G. et al., Northeast Florida Medicine, 2005. 3. PSO duomenys. 4. Gregg E.W. et al. // N Engl J Med. – 2014, 370, p. 1514–1523. 5. Zoungas et al. // N Engl J Med. – 2014, 371, p. 1392–1406. 6. Lee Y-h. et al. // Diabetes Metab. – 2015, http, //dx.doi.org/10.1016/ j.diabet.2015.01.004 7. Shernthaner G. et al. // Eur J Clin Invest. – 2004, 34, p. 535–542. 8. Green J.B. et al. Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes // NEJM. – 2015 Jun 8. [Epub ahead of print]doi, 10.1056/ NEJMoa1501352. 9. Scirica B.M., Bhatt D.L., Braunwald E. et al. // N Engl J Med. – 2013, doi, 10.1056/NEJMoa1307684. 10. Steven M. Haffner et al. // N Engl J Med. –1998, 339, p. 229–234. 11. Inzucchi S.E. et al. // Diabetes Care. – 2012, 35(6), p. 1364–1379. 12. Meinert C.L. et al. // Diabetes. –1970, 19, Suppl, p. 789–830. 13. US FDA CFR – Code of Federal Regulations Title 21. Available at, www. accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm?fr=310.517. 14. Rados D. et al. ADA – 2015 oral presentation 16–OR. 15. Abdelmoneim A.S. et al. // Diabetes, Obesity and Metabolism. – 2015, 17, p. 523–532. 16. Gribble F.M. Ashcroft, Tissue selectivity of gliclazide // Diabetologia. – 1999, 42, 45±848. 17. Gribble F.M. et al. Sulphonylurea action revisited, the post–cloning era // Diabetologia. – 2003, 46, p. 875–891. 18. Nagashima K. et al. // Diabetes Research and Clinical Practice 66S. – 2004, S75–S78. 19. Song D.K., Ashcroft F.M. // British Journal of Pharmacology. – 2001, 133, 193±199. 20. ADVANCE Collaborative Group. // N Engl J Med. – 2008, 358, p. 2545– 2559. 21. ACCORD Study Group // N Engl J Med. – 2008, 358, p. 2545–2559. 22. Duckworth W. et al. // N Engl J Med. – 2009, 360, p. 129–139. 23. Diabetes Metab Res Rev. – 2014, 30, p. 11–22. 24. Schramm T.K. et al. // Eur Heart J. – 2011, 32(15), p. 1900–1908. 25. Mogensen U.M. et al. // J Am CollCardiol. – 2013, 61(10_S). doi, 10.1016/ S0735–1097(13)61397.

endokrinologas.lt

2015 m. Nr. 3−4 (19−20)

Gydytojui praktikui

inkretinų terapijos poveikiai širdies ir kraujagyslių sistemai Doc. dr. Žydrūnė Visockienė, gyd. endokrinologė

Vilniaus universiteto ligoninė Santariškių klinikos, Endokrinologijos centro vadovė Gyd. endokrinologė Milda Girdžiūtė, Vilniaus Karoliniškių poliklinika

Antidiabetinių vaistų poveikis širdies ir krauja gyslių sistemai pradėtas stebėti jau 1971 m., gavus UGDP programos duomenis. Diskusijų sukėlė pir mos kartos sulfonilureos preparatai. Tačiau su an trosios kartos sulfonilkarbamidų atėjimu, šis klausi mas daugiau nenagrinėtas. Dutūkstantųjų pradžioje į antraštes iškilo glita zonų nepageidaujamas poveikis (edemos). Šios gru pės preparatai buvo nerekomenduojami pacientams su III–IV NYHA širdies funkcine klase. 2005-aisiais pirmą kartą pradėtas PROactive tyrimas, vertinantis pioglitazono poveikį širdies ir kraujagyslių baigtims didelės rizikos pacientams. 2006-aisiais pradėti naudoti naujos kartos anti diabetiniai preparatai (DPP-4 inhibitoriai). Privalu mai sieti su šia grupe – efektyvus glikozilinto hemo globino mažinimas, maža hipoglikemijos rizika ir neutralumas svoriui. Tačiau specifiškai širdies krau jagyslių sistemos saugumo tyrimų šiai grupei atliktų dar nebuvo [8]. 2 tipo cukrinis diabetas – tai ne vien tik gliu kozės, bet ir kitų medžiagų apykaitos reguliavimo sutrikimas, kurio patogenezėje svarbus ne tik in sulinas, bet ir kiti hormonai. Pastaruoju metu ypač gilinamasi į inkretinus ir jų veikimą bei apykaitos sutrikimus sergant cukriniu diabetu. Inkretinai – tai virškinamajame trakte kaip atsakas į suvalgytą maistą išskiriamos medžiagos: plonosios žarnos distalinių L ląstelių gaminamas į gliukagoną pana šus peptidas 1 (GLP-1) ir proksimaliosios plonosios žarnos K ląstelių gaminamas nuo gliukozės priklau somas insulinotropinis polipeptidas (GIP). GLP-1, prisijungdamas prie savo receptorių kasos beta ląs telėse, sustiprina gliukozės stimuliuojamą insulino, o alfa ląstelėse – slopina gliukagono sekreciją [1]. Analogiški receptoriai taip pat nustatyti ir nervų sis temoje, širdies raumenyje, kraujagyslių lygiuosiuose raumenyse, endotelio ląstelėse, monocituose, ma krofaguose [2]. Dėl plataus receptorių pasiskirstymo įvairiuose audiniuose inkretinai pasižymi ne tik su gliukozės reguliavimu susijusiu veikimu. GLP-1 su ardo dipeptidilpeptidazė 4 (DPP-4) [3]. Inkretinų sisteminis veikimas pavaizduotas 1 paveiksle. Daugiausia dėmesio tiriant gliukozės koncentra ciją mažinančius preparatus yra skiriama jų efekty vumui gydant cukrinį diabetą, tačiau dažniausiai jų poveikis ŠKL išsivystymui nėra nustatytas. Sergantieji 2015 m. Nr. 3−4 (19−20)

endokrinologas.lt

cukriniu diabetu dažnai serga ir kitomis ligomis, taip pat jiems yra didesnė širdies ir kraujagyslių ligų rizika. Atsižvelgdama į tai, JAV Maisto ir vaistų administra cija (FDA) 2008 m. liepos mėn., norėdama nustatyti naujų glikemiją mažinančių vaistų saugumą gydant 2 tipo cukrinį diabetą, sudarė gaires, padedančias įver tinti riziką. 2 tipo cukriniam diabetui gydyti skirtų vaistų gamintojai privalo įrodyti, kad jų produktas nedidina širdies ir kraujagyslių ligų rizikos. Į šiuos tyrimus turi būti įtraukti ir didelės rizikos grupei pri skiriami pacientai, o tyrimo trukmė – bent 2 metai [4]. Remiantis šiuo nurodymu, buvo atlikta keletas tyrimų, kurie įrodo, kad DPP-4 inhibitoriai nedidina širdies ir kraujagyslių sistemos ligų rizikos. Tyrimų palyginimas pateikiamas 1 ir 2 lentelėse [5, 6, 7]. Nepaisant vieningo tyrimų pirminio tikslo rezul tato, SAVOR TIMI-53 tyrimo metu buvo pastebėtas didesnis hospitalizacijų dėl širdies nepakankamumo dažnis saksagliptinu gydytų pacientų grupėje. Nėra patofiziologinio tokio rezultato paaiškinimo. Dis kusijose teigiama, kad toks rezultatas gautas galimai dėl DPP-4 inhibitorių tiesioginio poveikio tokiems substratams, kaip neuropeptidas Y arba substancija P, kurie svarbūs normaliai endotelio funkcijai, arba dėl to, kad į tyrimą buvo įtraukta pacientų, kuriems jau nustatyta širdies ir kraujagyslių patologija. FDA dar kartą išanalizavus šiuos tyrimus, tokio rezultato priežastis vis vien išliko neaiški. Tačiau pastebima

Doc. dr. Ž. Visockienė

M. Girdžiūtė

1 pav. Inkretinų sisteminis veikimas

Gydytojui praktikui

1 lentelė. Tyrimų pagrindinių charakteristikų palyginimas SAVOR TIMI 53 Saksagliptinas arba placebas 16492 65,0±8,6 31,1±5,6 11,9±8,9 6,5–12 8,0 78,3 2,1 1222

Vaistas Imties dydis Amžiaus vidurkis metais Vidutinis KMI, kg/m² Vidutinė cukrinio diabeto trukmė metais Pradinis HbA1c, % – HbA1c vidurkis, % Anksčiau nustatyta širdies ir kraujagyslių liga, % Vidutinė paciento sekimo trukmė metais Kardiovaskulinių įvykių skaičius

EXAMINE Alogliptinas arba placebas 5380 60,9±10,0 28,7 7,1 6,5–11 8,0 100 1,5 621

TECOS Sitagliptinas arba placebas 14671 65,5±8,0 30,2±5,6 11,6±8,1 6,5–8,0 7,2 74,0 3 1690

2 lentelė. Pirminiai ir antriniai tyrimų tikslai Pirminiai tyrimo tikslai

Pirminių tyrimo tikslų rezultatai Širdies nepakankamumo dažnis Bendras mirtingumas, didieji kardiovaskuliniai įvykiai

Hipoglikemija

SAVOR TIMI 53 Nemirtino miokardo infarkto, nemirtino insulto, hospitalizacijos pareikalavusios nestabilios krūtinės anginos ar mirties nuo širdies ir kraujagyslių ligos dažnių grupėse palyginimas HR 1,00, PI [0,89–1,12]

EXAMINE Nemirtino miokardo infarkto, nemirtino išeminio insulto ar mirties nuo širdies ir kraujagyslių ligos dažnių grupėse palyginimas

HR 1,27, PI [1,07–1,51], po FDA analizės: HR 1,16, PI [1,03–1,30] HR 1,23, PI [1,02–1,48]

HR 1,07, PI [0,79–1,46], po FDA analizės: HR 0,98, PI [0,84–1,13] Didieji kardiovaskuliniai įvykiai dažnesni: – rūkantiems, sergantiems cukriniu diabetu >10 metų, negydomiems metforminu, gydomiems insulinu, esant vidutiniam ir sunkiam inkstų funkcijos nepakankamumui; – pacientams iš JAV ir Kanados 6,7% prieš 6,6%

HR 1,16, PI [1,08–1,25]

HR 0,96, PI viršutinė riba 1,16

TECOS Nemirtino miokardo infarkto, nemirtino išeminio insulto, mirties nuo širdies ir kraujagyslių ligos ar hospitalizavimo dėl nestabilios krūtinės anginos dažnių grupėse palyginimas HR 0,98, PI [0,88–1,09] HR 1,00, PI [0,83–1,20], atlikus sudėtinę analizę: HR 1,02, PI [0,90–1,15] HR 1,01, PI [0,90–1,14]

HR 1,12, PI [0,89–1,40]

HR – šansų santykis, PI – pasikliautinasis intervalas

tendencija, kad dažniau hospitalizuoti dėl širdies nepakankamumo buvo vyresni (≥75 metų), jau ser gantys širdies nepakankamumu ir tie, kuriems buvo pablogėjusi inkstų funkcija (GFG ≤60 ml/min.). Kita me – EXAMINE tyrime, į kurį buvo įtraukti pacientai po ūminės širdies ir kraujagyslių patologijos, vartoju siųjų alogliptiną grupėje nei hipoglikemijų, nei hos pitalizacijų dėl širdies nepakankamumo dažniai ne siskyrė [7]. Taigi, SAVOR TIMI-53 tyrime pastebėtas didesnis hospitalizacijų dėl širdies nepakankamumo dažnis nepasikartojo EXAMINE tyrime, todėl daug vilčių dėta į TECOS tyrimą, tikintis gauti atsakymą į daugelį klausimų – ar DPP-4 inhibitoriai didina hos pitalizacijų dėl širdies nepakankamumo riziką, ar tai yra klasės efektas, ar tai tiesiog atsitiktinis radinys? TECOS tyrimas skyrėsi nuo prieš tai buvusių savo metodu – vaisto skyrimas ir pacientų įtraukimas bei

stebėjimas buvo atliekamas įprastinėmis ambulatori nėmis sąlygomis. Širdies ir kraujagyslių dažnis sita gliptino ir placebo grupėse nesiskyrė – kaip ir ankstes nių tyrimų metu, nedidino didžiųjų kardiovaskulinių įvykių (mirties nuo širdies ir kraujagyslių ligos, ne mirtino miokardo infarkto, nemirtino insulto, hos pitalizacijos dėl nestabilios krūtinės anginos) rizikos. Hipoglikemijų, hospitalizacijos dėl širdies nepakan kamumo ir mirties dėl bet kokios priežasties dažnis sitagliptino ir placebo grupėse nesiskyrė. Anksčiau buvo iškilusi teorija, kad gydomiems inkretinų gru pės vaistais pacientams yra didesnė kasos vėžio rizika. Šiame tyrime kasos vėžio atvejų buvo nedaug, tačiau paradoksalu – jis buvo kiek dažnesnis placebo gru pėje, nors statistiškai reikšmingai nesiskyrė. Ūminio pankreatito, kurio didesnė rizika taip pat siejama su inkretinų vartojimu, dažniai tarp grupių nesiskyrė. Dar viena įžvalga – gydymo papildymas sitagliptinu atitolino insulino skyrimo pradžią. Dažnai praktikoje sutinkame pacientų, kurie bijo injekcinių vaistų, ypač insulino, todėl jo pradžios atitolinimas paskyrus ge riamųjų preparatų jiems yra puiki alternatyva.

Apibendrinimas Cukrinis diabetas literatūroje neretai prilygina mas tyliajai epidemijai. Kadangi CD dažnai pirmais klinikiniais požymiais pasireiškia jau atsiradus jo sukeltų smulkiųjų ar stambiųjų kraujagyslių komp likacijų, gydytojo užduotis – pacientui parinkti tin kamiausią CD gydymą. TECOS tyrimas įrodė, kad sitagliptinas yra saugus preparatas cukriniu diabetu sergantiems pacientams. Kadangi nemaža dalis jų serga širdies ir kraujagyslių ligomis, vaistas nedidina naujų kar diovaskulinių įvykių skaičiaus ir mirtingumo, todėl galima jį skirti esant bet kokiai širdies ir kraujagyslių patologijai, labiau nepadidinant hipoglikemijos rizi kos, tačiau pagerinant diabeto valdymą. Literatūra: 1. Drucker D.J., Philippe J., Mojsov S., Chick W.L., Habener J.F. Glucagon-like peptide I stimulates insulin gene expression and increases cyclic AMP levels in a rat islet cell line // Proc Natl Acad Sci USA. – 1987, 84, p. 3434–3438. 2. Ban K., Noyan-Ashraf M.H., Hoefer J., Bolz S.S., Drucker D.J., Husain M. Cardioprotective and vasodilatory actions of glucagon-like peptide 1 recep tor are mediated through both glucagon-like peptide 1 receptor-dependent and -independent pathways // Circulation. – 2008, 117, p. 2340–2350. 3. Vanderheyden M., Bartunek J., Goethals M., Verstreken S., Lambeir A.M., De Meester I., Scharpé S. Dipeptidyl-peptidase IV and B-type natriuretic peptide. From bench to bedside // Clin Chem Lab Med. – 2009, 47, p. 248–252. 4. FDA. Guidance for industry, diabetes mellitus – evaluating cardiovascular risk in new antidiabetic therapies to treat type 2 diabetes. 2008. http, //www. fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/ Guidances/ucm071627.pdf. 5. Mosenzon O., Raz I., Scirica B.M., Hirshberg B., Stahre C.I., Steg P.G., Davidson J., Ohman P., Price D.L., Frederich B., Udell J.A., Braunwald E., Bhatt D.L. Baseline characteristics of the patient population in the Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in patients with diabetes mellitus (SAVOR)-TIMI 53 trial // Diabetes Metab Res Rev. – 2013 Jul, 29(5), p. 417–426. 6. White W.B. et al. Alogliptin after Acute Coronary Syndrome in Patients with Type 2 Diabetes // N Engl J Med. – 2013, 369, p. 1327–1335. 7. Ghosal S., Sinha B. Gliptins and Cardiovascular Outcomes. A Comparative and Critical Analysis after TECOS // Journal of Diabetes Research. – 2015. 8. Ghosal et al. Gliptins and Cardiovascular Outcomes: A Comparative and Crit ical Analysis after TECOS // Journal of Diabetes Research Article ID 427361.

Ši publikacija skirta medicininei visuomenei profesinio švietimo tikslams. Joje pateikiama informacija, susijusi su bet kuriuo vaistiniu preparatu (preparatais), gali netiksliai atspindėti vaistinio preparato charakteristikų santrauką. Prieš skirdami preparatus, kurie aptariami šioje publikacijoje, perskaitykite išsamią preparato charakteristikų santrauką. Šioje apžvalgoje autorių nuomonė nebūtinai sutampa su vaistų gamintojų požiūriu ir nuomone. Rubrikos rėmėjas – UAB „Oriola Vilnius“

endokrinologas.lt

2015 m. Nr. 3−4 (19−20)

endokrinologas.lt

Konferencijos

Veiksmingai valdyti cukrinį diabetą – vis daugiau galimybių Doc. Ž. Visockienė

Pasaulis sunerimęs dėl plintančios cukrinio diabeto epidemijos – nors vyksta intensyvūs šios ligos tyrimai, kuriami nauji vaistai, rengiamos gydymo metodikos, sergančiųjų daugėja. Apie tai, kas nauja pasaulio diabetologijoje, kaip medikai ir pacientai gali pasinaudoti naujovėmis, šalies endokrinologai kalbėjosi spalio pradžioje vykusioje konferencijoje.

Pasak Vilniaus universiteto ligoninės Santa riškių klinikų Endokrinologijos centro gydyto jos doc. Žydrūnės Visockienės, oficiali statistika rodo, kad cukriniu diabetu Lietuvoje serga apie 3,5 proc. populiacijos, o tai yra daugiau nei 100 tūkst. pacientų. Tačiau pagal Pasaulinės sveika tos organizacijos ir Tarptautinės diabeto fede racijos prognozes, diabeto paplitimas Lietuvoje turėtų būti gerokai didesnis, tad manoma, kad maždaug pusei sergančiųjų liga nėra diagnozuo ta. Docentės teigimu, Lietuvoje cukrinio diabe to diagnostika ir gydymas remiasi tomis pačio mis tarptautinių ekspertų parengtomis gairėmis ir rekomendacijomis, kaip ir Vakarų šalyse. Be to, iki šiol taikytos cukrinio diabeto gydymo schemos papildomos naujais vaistų deriniais. Didžioji dalis cukriniam diabetui gydyti skir tų vaistų yra Lietuvos rinkoje. Kitas klausimas, anot endokrinologės, – ne visi jie yra įtraukti į kompensuojamųjų vaistų sąrašą, ir tai apriboja jų skyrimą. „Vis dėlto šiuo metu galiojantis algoritmas, reglamentuojantis kompensuojamų vaistų sky rimą, nors ir yra su apribojimais, tačiau tik iš dalies turi įtakos cukrinio diabeto gydymo re zultatams. Algoritmo rėmuose gydytojas gali skirti medikamentų derinius ir su naujausiais vaistais, – sako Ž. Visockienė. – Nelabai gero cukrinio diabeto valdymo priežastis tam tikrais atvejais yra gydymo inercija, ir taip yra visame

pasaulyje. Norint pasiekti rezultatų, reikia ne tik laikytis gydymo algoritmo, bet ir laiku at likti tyrimus ir, jeigu reikia, iš karto koreguoti gydymą – atsikratyti tos klinikinės inercijos, kai vaistai paskiriami per vėlai. Čia ypatingai svarbus šeimos gydytojų ir specialistų bendra darbiavimas, kad pacientai laiku pakliūtų pas endokrinologą ir jiems būtų parinktas tinkamas individual us gydymas.“ Specialistės teigimu, vis dėlto pastebima ten dencija, kad cukrinio diabeto gydymas Lietuvoje tampa vis labiau individualizuotas, labiau pritai kytas konkrečiam pacientui. Konferencijoje specialistams pristatytas prieš kurį laiką Lietuvą pasiekęs ir į kompensuoja mųjų vaistų sąrašą jau įtrauktas preparatas Vil dagliptinas, skirtas 2 tipo cukrinio diabeto anks tyvam gydymui ir glikemijos kontrolei. Kliniškai jo poveikis pasireiškia gliukozės kiekio kraujyje mažėjimu, minimalia hipoglikemijų rizika, neu traliu poveikiu svoriui, kas yra ypač svarbu ser gant 2 tipo cukriniu diabetu. Vildagliptinas iš lieka saugus ir veiksmingas net ir lėtine inkstų liga sergantiems pacientams. Tam tikrais atvejais šis vaistas gali būti skiriamas ir vyresnio amžiaus pacientams. „Galima sakyti, kad Vildagliptinas – vienas iš medikamentų, padidinančių medikų galimybes veiksmingai pagelbėti pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu“, – sakė doc. Ž. Visoc kienė.

endokrinologas.lt

2015 m. Nr. 3−4 (19−20)

Gydytojui praktikui

Vildagliptinas – efektyvus ir geru saugumo profiliu pasižymintis vaistas 2 tipo cukriniam diabetui gydyti, tinkamas ir vyresnio amžiaus ligoniams, ir sergantiesiems inkstų nepakankamumu

V. Guntaitė

Gyd. rez. Vilija Guntaitė, VUL Santariškių klinikos

Įvadas

Vildagliptino efektyvumas

2 tipo cukrinis diabetas – tai lėtinė progresuo janti medžiagų apykaitos liga, kuri dažnai, ypač kol dar nebūna labiau progresavusi, gydoma kelių skirtingai patogeneziškai veikiančių vaistų deriniu. Atsiradus naujai vaistų grupei – inkretinams ir dau gėjant klinikinių tyrimų duomenimis pagrįstų šios grupės vaistų saugumo ir efektyvumo įrodymų, in kretinai užima vis svarbesnę vietą gydant cukrinį diabetą. Vildagliptinas – inkretinų grupės vaistas, DPP-4 (dipeptidilpeptidazės IV) inhibitorius – ma žina glikemiją pailgindamas endogeninių inkretinų veikimą. Dėl ilgesnio endogeninių inkretinų veiki mo skatinama nuo glikemijos priklausoma insuli no sekrecija, slopinama gliukagono sekrecija, lėtėja skrandžio išsituštinimas ir mažėja apetitas. Be to, vildagliptinas neskatina svorio didėjimo ir nedidina hipoglikemijų rizikos. Vyresnio amžiaus 2 tipo cukriniu diabetu ser gančių ligonių gydymas dažnai būna nelengvas uždavinys gydytojui. Kadangi šie ligoniai neretai vartoja keletą skirtingų vaistų, jų inkstų veikla būna pablogėjusi, didėja vaistų sąveikos ir nepageidau jamų poveikių pavojus, kuriam vyresnio amžiaus pacientai yra jautresni. Be to, vyresnio amžiaus li goniai dažniausiai nedalyvauja klinikiniuose vais tų tyrimuose, tad trūksta patikimos informacijos, kaip saugiai ir efektyviai gydyti tokius pacientus. Vis dėlto yra keletas klinikinių tyrimų, kurie įrodo, kad vildagliptinas – efektyvus ir gerai toleruojamas vyresnio amžiaus pacientų, tinkamas net ir sergant inkstų nepakankamumu. Šiame straipsnyje bus apžvelgiama keletas klini kinių tyrimų ir jų metaanalizių, įrodančių vildaglip tino efektyvumą ir saugumą.

2012 m. išspausdinta metaanalizė, kurioje susi steminti 77 klinikinių tyrimų duomenys ir palygin tas įvairių inkretinų (tiek GLP-1 RA (į gliukagoną panašaus peptido 1 receptorių agonistų), tiek DPP-4 inhibitorių) efektyvumas gydant 2 tipo cukrinį diabetą [1]. Metaanalizės duomenimis, inkretinai reikšmingai mažina alkio glikemiją, o, atskirai paly ginus skirtingus DDP-4 inhibitorius, vildagliptinas alkio glikemiją mažina efektyviausiai – vidutiniškai

2015 m. Nr. 3−4 (19−20)

endokrinologas.lt

Vidutinis alkio glikemijos pokytis, 95 proc. PI* -1,16 [-1,35 iki -0,97] -2,12 [-2,28 iki -1,96] -1,82 [-2,07 iki -1,57] -0,97 [-1,27 iki -0,67] -1,04 [-1,59 iki -0,49] -0,73 [-0,95 iki -0,50] -0,87 [-0,98 iki -0,77] -1,57 [-2,23 iki -0,90]

Eksenatidas 2 k./d. Eksenatidas 1 k./sav. Liraglutidas Alogliptinas Linagliptinas Saksagliptinas Sitagliptinas Vildagliptinas -2,5 -2,0 -1,5 -1,0 -0,5

Vidutinis alkio glikemijos pokytis (mmol/l)

*PI – pasikliautinasis intervalas.

1 pav. Vidutinis alkio glikemijos pokytis gydant įvairiais inkretinų grupės vaistais (pagal [1]) Vidutinis HbA1c pokytis, 95 proc. PI* -0,69 [-0,85 iki -0,54] -0,60 [-0,75 iki -0,46] -0,68 [-0,78 iki -0,57] -0,67 [-0,75 iki -0,60] -1,06 [-1,48 iki -0,64]

Alogliptinas Linagliptinas Saksagliptinas Sitagliptinas Vildagliptinas -1,5 -1,0 -0,5

Vidutinis HbA1c pokytis

*PI – pasikliautinasis intervalas.

2 pav. Vidutinis HbA1c pokytis gydant įvairiais DPP-4 inhibitoriais (pagal [1])

Gydytojui praktikui

9,0 Vildagliptinas, 50 mg × 2 k./d. Placebas

Vidutinis HbA1c, proc.

8,5

8,0

7,5

7,0

Laikas, savaitėmis

3 pav. Vidutinis HbA1c pokytis nuo pradinio iki tyrimo pabaigos kaip trečią medikamentą (prie metformino ir glimepirido) paskyrus vildagliptiną ir placebą (pagal [2])

Pacientų dalis, pasiekusi HbA1c<7 proc., proc.

45 * 38,6

40 35 30

Vildagliptinas, 50 mg × 2 k./d. Placebas

** 28,3

25 20 13,9

15 10 5 0

5,6 *p=0,014, **p<0,001

Visi tiriamieji

Tiriamieji, kurių HbA1c≤8 proc.

4 pav. Pacientų, tyrimo metu pasiekusių tikslinį HbA1c<7 proc., dalis iš visų tiriamųjų, kurių pradinis HbA1c≥7 proc., ir atskirai išskiriant tuos, kurių HbA1c tyrimo pradžioje buvo ≤8 proc. (pagal [2]) 1,57 mmol/l (1 pav.) [1]. Glikozilinto hemoglobino (HbA1c) vidutinis apskaičiuotas pokytis, lyginant skirtingus DPP-4 inhibitorius, taip pat buvo di džiausias tiems pacientams, kurie cukriniam dia betui gydyti vartojo vildagliptiną, t. y. vildagliptinas HbA1c vidutiniškai sumažino 0,98 proc. (2 pav.) [1]. Apibendrinus inkretinų grupės vaistų poveikį kūno svoriui buvo padaryta išvada, kad gydant DPP-4 in hibitoriais svoris yra linkęs mažėti [1].

Vildagliptinas – efektyvus trečios eilės medikamentas 2014 m. publikuoti klinikinio tyrimo, kuriuo buvo siekiama įvertinti vildagliptino efektyvumą ir saugumą paskyrus šį vaistą pacientams, kuriems metforminas ir glimepiridas neužtikrino geros gli kemijos kontrolės, rezultatai [2]. Tai 24 savaičių trukmės daugiacentris dvigubai aklas placebu kon troliuojamas atsitiktinių imčių tyrimas, jame iš vi so dalyvavo 318 pacientų: 158 pacientams kartu su metforminu ir glimepiridu buvo skirtas vildaglipti

nas, 50 mg 2 kartus per dieną, 160 pacientų kartu su minėtais vaistais nuo diabeto gavo placebą [2]. Vildagliptino grupėje pastebėtas reikšmingas al kio glikemijos sumažėjimas: vildagliptinu gydytų pa cientų grupėje alkio glikemija sumažėjo vidutiniškai 1,11 mmol/l (pradinė vidutinė alkio glikemija buvo 9,34 mmol/l), o placebo grupėje pastebėtas alkio gli kemijos padidėjimas 0,02 mmol/l (pradinė vidutinė alkio glikemija buvo 9,52 mmol/l) (p<0,001) [2]. Po 24 savaičių gydymo vidutinis HbA1c pokytis tarp dviejų palygintų pacientų grupių skyrėsi reikš mingai (p<0,001): vildagliptinas HbA1c sumažino 1,01 proc. (tyrimo pradžioje šios tiriamųjų grupės vidutinis HbA1c buvo 8,75 proc.), placebą gavu siųjų grupėje HbA1c sumažėjo 0,25 proc. (tyrimo pradžioje vidutinis HbA1c buvo 8,8 proc.) (3 pav.) [2]. Vildagliptino grupėje daugiau ligonių pasiekė tikslinį HbA1c<7 proc.: vildagliptino grupėje tiksli nį HbA1c pasiekė 28,3 proc. pacientų, placebo – 5,6 proc. (p<0,001) (4 pav.) [2]. Atskirai išnagrinėjus vildagliptino grupės pogrupį, kur tyrimo pradžioje pacientų HbA1c buvo ≤8 proc. (vidutinis HbA1c 7,82 proc.), nustatyta, kad net 38,6 proc. tiriamųjų pasie kė tikslinį HbA1c<7 proc. (4 pav.) [2]. Publikacijos autoriai pateikė išvadą, kad vildagliptiną būtų tin kamiausia skirti kaip trečią vaistą tiems pacientams, kuriems nepavyksta pasiekti geros glikemijos kon trolės skiriant metforminą su sulfonilkarbamidu, ypač kai HbA1c yra ≤8 proc. [2]. Remiantis šio tyrimo rezultatais konstatuota, kad vildagliptinas yra gerai toleruojamas (hipoglikemijos rizika vildagliptino grupėje (kartu su metforminu ir glimepiridu) buvo tik šiek tiek didesnė nei place bo (atitinkamai 5,1 proc. ir 1,9 proc.)) ir nepasižymi kūno svorį didinančiu poveikiu [2]. Nė vienam vil dagliptiną gavusių pacientų nebuvo pastebėta kepenų fermentų (alanininės ir asparagininės transferazių) padidėjimo daugiau kaip 3 kartus virš viršutinės nor mos ribos ar kitų laboratorinių rodiklių pokyčių [2].

Vildagliptinas – vaistas, turintis gerą saugumo profilį Vertinant vaisto saugumo ir toleravimo duome nis atskiruose klinikiniuose tyrimuose galimi netiks lumai dėl dažnai nedidelės tiriamųjų imties, specifi nio tyrimo metodo, trumpos tyrimo trukmės ir ypač dėl pasirinkto medikamento, su kuriuo bus palygina mas tiriamasis vaistas, todėl 2011 m. buvo atlikta II ir III fazių klinikinių tyrimų metaanalizė, siekiant įver tinti vildagliptino saugumą ir toleravimą [6]. Šioje metaanalizėje buvo nagrinėjami 38 klinikinių tyrimų duomenys [6]. Nustatyta, kad bendras nepageidau jamų įvykių dažnis gydant vildagliptinu, 50 mg du kartus per dieną, buvo labai panašus į palyginamųjų medikamentų (tiek placebo, tiek veikliųjų vaistinių medžiagų) grupėje nustatytą nepageidaujamų įvykių dažnį: vildagliptino grupėje bendras nepageidauja endokrinologas.lt

2015 m. Nr. 3−4 (19−20)

Gydytojui praktikui mų įvykių dažnis buvo 69,1 proc., sunkių nepagei daujamų įvykių dažnis – 8,9 proc., vaisto vartojimo nutraukimo dėl nepageidaujamų poveikių dažnis – 5,7 proc., mirčių dažnis – 0,4 proc., o palyginamų jų medikamentų grupėje atitinkamai 69,0 proc., 9,0 proc., 6,4 proc. ir 0,4 proc. [6]. Atskirai įvertinus su vaistu susijusius nepageidaujamus įvykius nustaty ta, kad šių įvykių dažnis vildagliptino grupėje buvo mažesnis nei palyginamųjų medikamentų grupėje, atitinkamai 15,7 proc. ir 21,7 proc. [6]. Taip pat, palyginus nepageidaujamų poveikių atskiroms organų sistemoms dažnį, nustatyta, kad tarp abiejų palyginamųjų grupių nepageidaujamų įvykių dažnis buvo panašus, išskyrus medžiagų apy kaitos/mitybos sistemą: vildagliptino grupėje nepa geidaujamų poveikių minėtai sistemai dažnis bu vo 7,8 proc., o palyginamųjų medikamentų – 11,4 proc. (didesnį nepageidaujamų įvykių dažnį lėmė didesnis hipoglikemijų dažnis palyginamųjų me dikamentų grupėje) [6]. Nepageidaujamų poveikių širdies ir kraujagyslių sistemai dažnis vildagliptino grupėje buvo 6,1 proc., palyginamųjų medikamen tų – 6,0 proc., kepenų ir tulžies organų sistemai ati tinkamai po 1,7 proc. ir 1,6 proc., odos atitinkamai po 12,6 proc. ir 14,4 proc., kraujagyslių sistemai – abiejose grupėse po 7,8 proc. [6].

Vildagliptinas nedidina kardiovaskulinių įvykių rizikos Kitos 2010 m. publikuotos metaanalizės, verti nusios vildagliptino saugumą širdies ir kraujagyslių sistemai (atskirai įvertinant galvos smegenų krau jotakos sutrikimus), duomenimis, vildagliptinas nesusijęs su padidėjusia kardiovaskulinių ir cere brovaskulinių įvykių rizika, taip pat vertinant ir di desnės širdies ir kraujagyslių ligų rizikos populiaciją [7]. Ši metaanalizė apibendrino 25 III fazės kliniki nius tyrimus, tyrimų trukmė buvo nuo 12 savaičių iki ≥2 metų [7]. Vildagliptino saugumas buvo ver tinamas palyginant kardiovaskulinių ir cerebrovas kulinių įvykių dažnį vildagliptino ir palyginamųjų medikamentų, tarp jų ir placebo, grupėse [7]. Buvo išskirtos tokios nepageidaujamų įvykių kategorijos: ūminis koronarinis sindromas, praeinantis išemijos priepuolis, insultas ir mirtis dėl kardiovaskulinių arba cerebrovaskulinių įvykių. Specialiai sudaryta nepriklausoma penkių kardiologų ir neurologo ko misija kiekvieną nepageidaujamą įvykį aklu pers pektyviuoju būdu vertino kaip neįvykusį, galimą ar patvirtintą, ir tik patvirtinti nepageidaujami įvykiai toliau buvo naudojami statistinėje analizėje [7]. Palyginamųjų medikamentų atžvilgiu vildaglip tino bendra nepageidaujamų įvykių nustatyta RR (reliatyvi rizika) yra <1, tiek vildagliptiną skiriant 50 mg 1 kartą per dieną (RR=0,88; 95% PI (pasikliau tinasis intervalas) (0,37, 2,11)), tiek 50 mg 2 kartus per dieną (RR=0,84; 95% PI (0,62, 1,14)); atskirai 2015 m. Nr. 3−4 (19−20)

endokrinologas.lt

nepageidaujamų įvykių rizika buvo palyginta išsky rus pogrupius pagal paciento amžių, lytį ir širdies ir kraujagyslių ligų riziką – gauti panašūs rezultatai: skiriant vildagliptiną, 50 mg 2 kartus per dieną, ≥65 metų amžiaus pacientų grupėje kardiovaskulinių ir cerebrovaskulinių įvykių RR=1,04; 95% PI (0,62, 1,73), vyrų – RR=0,87; 95% PI (0,60, 1,24), didelės kardiovaskulinės rizikos pacientų – RR=0,78; 95% PI (0,51, 1,19) [7]. Taip pat, įvertinus nuo medikamento vartojimo trukmės priklausomą atskirų nepageidau jamų įvykių kategorijų dažnį, buvo nustatyta, kad vil dagliptino nepageidaujamų įvykių rizika yra truputį mažesnė ar panaši į palyginamųjų medikamentų [7].

Vildagliptinas užtikrina mažesnį glikemijos svyravimą per parą 2010 m. publikuoti Italijoje atlikto skerspjūvio tyrimo rezultatai [3]. Šiuo tyrimu buvo siekiama palyginti 2 tipo cukriniu diabetu sergančiųjų glike mijos svyravimo paros laikotarpiu skirtumus, ka da gydant maksimalia metformino doze (3000 mg per dieną) nepasiekiama geros glikemijos kontrolės (HbA1c>7 proc.) ir kaip antras vaistas paskiriamas vildagliptinas, 50 mg 2 kartus per dieną, arba sita gliptinas, 100 mg 1 kartą per dieną [3]. Tyrime da lyvavo 38 atsitiktiniu būdu parinkti pacientai, 18 iš jų buvo mažiausiai 3 mėnesius gydomi metforminu ir vildagliptinu, 20 pacientų buvo gydyti metforminu ir sitagliptinu [3]. Abi tiriamosios grupės tyrimo pra džioje buvo panašios pagal antropometrinius ir me tabolinius duomenis [3]. Prieš papildomai skiriant DPP-4 inhibitorių ir praėjus mažiausiai 3 mėnesiams nuo gydymo pradžios visiems tiriamiesiems buvo at liktas 48 valandų trukmės nepertraukiamas poodinės glikemijos matavimo tyrimas [3]. Vidutinė glikemi jos svyravimo per parą amplitudė buvo pasirinkta kaip rodiklis gliukozės svyravimams per parą įvertin ti, taip pat buvo tiriamos į gliukagoną panašaus pep tido 1 (GLP-1), gliukagono ir insulino koncentracijos kraujyje standartizuotų valgymų metu [3]. Vildagliptinu gydytų pacientų grupėje glikemija per parą svyravo daug mažiau nei sitagliptino gru pėje (p<0,01) [3]. Taip pat vildagliptinu gydytų pa cientų grupėje, palyginti su sitagliptino grupe, pa stebėtas reikšmingai didesnis GLP-1 koncentracijos kraujyje padidėjimas tarp valgymų (p<0,01), be to, gliukagono koncentracijos kraujyje tarp valgymų buvo mažesnės vildagliptino grupėje, palyginti su sitagliptino grupe (p<0,01) [3]. Publikacijos autorių nuomone, vildagliptinas užtikrina mažesnius glikemijos svyravimus per parą galimai dėl to, kad yra skiriamas du kartus per parą ir dėl savo farmakokinetikos: vartojant vildaglip tiną, 50 mg 2 kartus per dieną, DPP-4 aktyvumas inhibuojamas beveik 97 proc. ir beveik visai parai, o vartojant sitagliptiną, 100 mg 1 kartą per dieną, DPP-4 aktyvumas pirmas 15–30 min. blokuojamas

Gydytojui praktikui 100 proc., po to apie 80 proc. iki 14 valandų [3–5]. Taip pat pažymima, kad gydant 2 tipo cukriniu dia betu sergančius ligonius yra svarbu ne tik pasiekti gerus glikemijos kontrolės tikslus (tikslinį HbA1c, glikemiją nevalgius ir po valgio), bet ir užtikrinti kuo mažesnį glikemijos svyravimą per parą, nes, esant dideliems hiperglikemijos pikams, suaktyvėja oksidacinis stresas, ir tai gali būti susiję su diabeto komplikacijų progresavimu [3].

5 pav. HbA1c pokytis tarp vildagliptinu ir placebu gydytų ≥75 metų amžiaus ligonių grupių (pagal [8])

cukrinio diabeto gydymą, gydymo kontrolės tikslus, hipoglikemijų ir hiperglikemijų priežastis, žalą), vil dagliptino grupėje individualų tikslinį HbA1c pasiekė 52,6 proc. pacientų; apskaičiavus standartizuotą šan sų santykį padaryta išvada, kad vartojant vildaglipti ną galimybė pasiekti tikslinį HbA1c padidėja daugiau kaip tris kartus [8]. Nustatytas statistiškai reikšmin gas HbA1c pokytis tarp palygintų pacientų grupių: vildagliptino grupėje HbA1c sumažėjo 0,9 proc., pla cebo – 0,3 proc. (5 pav.) [8]. Vertinant bendrą vaisto saugumą ir toleravimą nustatyta, kad placebo ir vil daglitino grupėse jis buvo panašus, abiejose grupėse hipoglikemijų dažnis buvo nedidelis: vildagliptino grupėje 2,2 proc., placebo – 0,7 proc.; visi hipoglike miniai įvykiai pasireiškė, kai kartu buvo vartojamas sulfanilšlapalo preparatas, sunkių hipoglikemijų (ka da reikėtų kito žmogaus pagalbos) nebuvo [8]. 2011 m. publikuota analizė, apžvelgianti vil dagliptino efektyvumą ir saugumą skiriant šį vais tą 75 metų amžiaus ir vyresniems 2 tipo cukriniu diabetu sergantiems ligoniams [9]. Ši analizė buvo atlikta peržiūrėjus II ir III fazės klinikinių tyrimų su vildagliptinu duomenų bazę ir išskyrus atskirą ≥75 metų amžiaus pacientų grupę [9]. Vildagliptino efektyvumui įvertinti buvo at rinkta 10 mažiausiai 24 savaičių trukmės atsitikti nių imčių kontroliuojamų dvigubai aklų klinikinių tyrimų: 7 tyrimai, kai vildagliptinas buvo skiriamas monoterapijai po 50 mg 2 kartus per dieną, ir 3, kai vildagliptinas buvo skiriamas kaip antras me dikamentas prie metformino [9]. Šiuose tyrimuose dalyvavo 87 pacientai, ≥75 metų amžiaus. Gydant vien vildagliptinu HbA1c sumažėjo 0,9 proc. (pra dinis HbA1c buvo 8,3 proc.), skiriant vildagliptiną su metforminu HbA1c sumažėjo 1,1 proc. (pradinis HbA1c buvo 8,5 proc.) [9]. Abiejose amžiaus grupė se pastebėta, kad, pradiniam HbA1c esant ≥8 proc., HbA1c pokytis gydant vildagliptinu (monoterapi ja ar su metforminu) buvo didesnis nei tada, kai pradinis HbA1c buvo <8 proc. [9]. Alkio glikemija gydant vildagliptino monoterapija sumažėjo 1,1 mmol/l, gydant vildagliptinu ir metforminu – 1,2 mmol/l [9]. Palyginus HbA1c ir alkio glikemijos pokytį tarp jaunesnių (<75 metai) ir vyresnių (≥75 metai) pacientų grupių pastebėta, kad jaunesnių pacientų grupėje HbA1c ir alkio glikemija sumažėjo panašiai, kaip vyresnių pacientų grupėje [9]. Verti nant kūno svorio pokyčius, nustatyta, kad vien vil dagliptinu gydytų pacientų grupėje svoris sumažėjo 0,9 kg, gydant vildagliptinu su metforminu – 0,2 kg [9]. Hipoglikemijų, net ir sunkių, ≥75 metų amžiaus pacientų grupėje nebuvo užfiksuota nei gydant vien vildagliptinu, nei vildagliptinu su metforminu [9]. Vertinant vildagliptino saugumą buvo atrinkti 38 klinikiniai tyrimai nuo ≥12 iki ≥104 savaičių trukmės, šiuose tyrimuose iš viso dalyvavo 301 pacientas, ≥75 metų amžiaus [9]. Palygintas nepageidaujamų po

endokrinologas.lt

Vildagliptinas – efektyvus ir gerai toleruojamas vyresnio amžiaus pacientų Septyniose Europos šalyse buvo atliktas 24 savai čių trukmės atsitiktinių imčių dvigubai aklas placebu kontroliuojamas klinikinis tyrimas, kurio tiriamoji imtis (n=278) buvo 2 tipo cukriniu diabetu sergantys vyresni kaip 70 metų amžiaus pacientai, atspindintys bendrą 2 tipo CD sergančių vyresnio amžiaus žmo nių populiaciją [8]. Pacientai buvo suskirstyti į dvi grupes, kurios buvo panašios pagal demografinius ir bendruosius sveikatos rodiklius, sveikatos būklę, cukrinio diabeto trukmę, kai kurie ligoniai iki tyri mo buvo negydyti, kai kurie jau vartojantys geria muosius vaistus nuo diabeto ir nepasiekiantys geros glikemijos kontrolės (HbA1c 7–10 proc.) [8]. Viena tiriamųjų grupė gavo placebą, kita buvo gydoma vil dagliptinu: 50 mg 1 kartą per dieną, jei tiriamasis iki tyrimo pradžios buvo gydytas vien sulfanilšlapalo preparatu, 50 mg 2 kartus per dieną, jei tiriamasis buvo visai negydytas ar vartojo kitus medikamentus nuo diabeto [8]. Tyrimo pradžioje tyrėjai, įvertinda mi ligonių amžių, pradinio HbA1c vertę, gretutines ligas ir ligonio sveikatos stiprumą, nustatė indivi dualius HbA1c tikslus [8]. Tyrimo pabaigoje buvo vertinama, kiek pacientų kiekvienoje grupėje pasiekė nustatytus individualius HbA1c tikslus ir koks buvo HbA1c pokytis [8]. Vidutinis pradinis HbA1c abiejo se grupėse buvo 7,9 proc., tyrėjų nustatytas viduti nis tikslinis individualus HbA1c buvo 7,0 proc. [8]. Placebo grupėje tikslinį HbA1c pasiekė 27 proc. pa cientų (abi tiriamosios grupės buvo mokomos apie 0

HbA1c polytis (proc.)

-0,2 -0,4 -0,6 -0,8 -1,0 -1,2

p<0,0001

Vildagliptinas (pradinis HbA1c 7,9%)

Placebas (pradinis HbA1c 7,9%)

2015 m. Nr. 3−4 (19−20)

Gydytojui praktikui veikių dažnis tarp pacientų, kurie vartojo vildaglip tiną, ir pacientų, vartojusių kitus vaistus nuo diabeto (metforminą, tiazolidindionus, sulfonilkarbamidus, akarbozę) ar placebą: vaistų sukeltų nepageidaujamų poveikių, sunkių nepageidaujamų poveikių ir mirčių dažnis buvo mažesnis vildagliptinu gydytų pacien tų grupėje nei kitais vaistais nuo diabeto ar placebu gydytų pacientų grupėje [9]. Vaistų vartojimo nu traukimo dėl nepageidaujamų poveikių dažnis buvo panašus abiejose grupėse [9]. Išskyrus pacientų, ku riems yra nustatytas vidutinio laipsnio inkstų nepa kankamumas, grupę, pastebėta, kad nepageidaujamų poveikių dažnis buvo mažesnis vildagliptinu gydytų pacientų grupėje nei palyginamaisiais medikamen tais gydytų ligonių grupėje [9].

Vildagliptinas efektyvus ir gerai toleruojamas vyresnių (≥75 metų amžiaus) ligonių, net ir sergančių inkstų nepakankamumu 2013 m. publikuotas straipsnis, apžvelgiantis daugiacentrio atsitiktinių imčių dvigubai aklo kon troliuojamo 24 savaičių trukmės klinikinio tyrimo subanalizės rezultatus vertinant vildagliptino efek tyvumą ir saugumą ≥75 metų amžiaus ligonių gru pėje [10]. Tyrime dalyvavo 105 ≥75 metų amžiaus (vidutinis tiriamųjų amžius 78,1 metų) ligoniai, kuriems diagnozuotas vidutinio laipsnio ar sun kus inkstų nepakankamumas (vidutinis glomerulų filtracijos greitis (GFG) pagal MDRD tyrimo pra džioje 35,3 ml/min./1,73 m2) [10]. Prieš tai skirtas gydymas 50 ligonių papildytas vildagliptinu, 50 mg 2 kartus per dieną, ir 55 ligoniams – placebu. [10]. Vildagliptinu gydytų pacientų grupėje HbA1c su mažėjo 1,0 proc. (pradinis HbA1c buvo 7,8 proc.) – reikšmingai labiau nei placebu gydytų ligonių gru pėje (pradinis HbA1c buvo 7,9 proc., HbA1c pokytis 0,2 proc.) [10]. Tikslinį HbA1c<7,5 proc. vildaglipti no grupėje pasiekė 51,9 proc. ligonių, placebo gru pėje – 26,3 proc. [10]. Alkio glikemija vildaglipti no grupėje sumažėjo 1,1 mmol/l (nuo pradinės 8,9 mmol/l), placebo grupėje – 0,9 mmol/l (skirtumas tarp grupių nereikšmingas) [10]. Gerėjanti glike mijos kontrolė nedidino hipoglikemijos dažnio: patvirtintos hipoglikemijos dažnis vildagliptinu gydytų pacientų grupėje buvo 0,49 atvejų per paci ento metus, placebu gydytų pacientų grupėje – 0,96 atvejų per paciento metus (skirtumas statistiškai ne reikšmingas) [10]. Svoris gydant vildagliptinu išliko stabilus [10]. Nepageidaujamų poveikių dažnis tarp abiejų palyginamųjų grupių buvo panašus arba ma žesnis vildagliptinu gydytų pacientų grupėje (1 len telė) [10]. Tyrimo pabaigoje įvertinus inkstų veiklą, nepastebėta reikšmingo GFG pokyčio nei vildaglip tinu, nei placebu gydytų ligonių grupėse, GFG su mažėjo atitinkamai 0,1 ir 2,0 ml/min./1,73 m2 [10]. 2015 m. Nr. 3−4 (19−20)

endokrinologas.lt

1 lentelė. Nepageidaujamų poveikių dažnis vyresnių (≥75 metų amžiaus) pacientų, gydytų vildagliptinu ir gydytų placebu, grupėje n Nepageidaujami poveikiai Sunkūs nepageidaujami poveikiai Vaisto nutraukimas dėl nepageidaujamų poveikių Mirtis

Vildagliptino grupė (%) 50 58,0 14,0 4,0 0

Placebo grupė (%) 55 72,7 16,4 9,1 5,5

Apibendrinimas Vildagliptinas – inkretinų grupės vaistas, DPP-4 inhibitorius, yra efektyvus medikamentas 2 tipo cu kriniu diabetu sergantiems ligoniams gydyti: efek tyviai mažina alkio glikemiją, HbA1c, nedidina kūno svorio, užtikrina mažesnį glikemijos svyravimą pa ros laikotarpiu. Net 38,6 proc. pacientų, kurių HbA1c buvo ≤8 proc., skiriant vildagliptiną kaip trečios eilės vaistą (prie metformino ir glimepirido), pa vyko pasiekti tikslinį HbA1c<7 proc. Atliktų didelės apimties metaanalizių duomenimis, vildagliptinas pasižymi geru saugumo profiliu: nepageidaujamų įvykių dažnis vildagliptinu gydytų pacientų grupėje yra panašus, kaip palyginamųjų medikamentų (taip pat ir placebą gavusiųjų) grupėje. Atskirai įvertinus vildagliptino saugumą širdies ir kraujagyslių siste mai, nenustatyta, kad vildagliptinu gydomų paci entų grupėje būtų didesnė kardiovaskulinių ir cere brovaskulinių nepageidaujamų įvykių rizika, net ir didelės širdies ir kraujagyslių ligų rizikos pacientų grupėje. Vildagliptinas efektyviai mažina glikemi ją ir gerai toleruojamas vyresnio amžiaus ligonių. Esant vidutinio sunkumo ir sunkiam inkstų nepa kankamumui, vildagliptinas išlieka efektyvus ir ne didina nepageidaujamų poveikių rizikos. Literatūra: 1. Aroda V.R., Henry R.R., Han J. et al. Efficacy of GLP-1 Receptor Agonists and DPP-4 Inhibitors, Meta-Analysis and Systematic Review // Clinical Therapeutics. – 2012, 34(6), 1247–58e4. 2. Lukashevich V., Del Prato S., Araga M., Kothny W. Efficacy and safety of vildagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled with dual combination of metformin and sulphonylurea // Diabetes, Obe sity and Metabolism. – 2014, 16, p. 403–409. 3. Marfella R., Barbieri M., Grella R. et al. Effects of vildagliptin twice daily vs. sitagliptin once daily on 24-hour acute glucose fluctuations // Journal of Diabetes and Its Complications. – 2010, 24, p. 79–83. 4. Herman G.A., Bergman A., Stevens C. et al. Effect of single oral doses of sita gliptin, a dipeptidyl peptidase inhibitor, on incretin and plasma glucose levels after an oral glucose tolerance test in patients with type 2 diabetes // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. – 2006, 91, p. 4612−4619. 5. Mari A., Sallas W.M., He Y.L. et al. Vildagliptin, a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor, improves modelassessed beta-cell function in patients with type 2 diabetes // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. – 2005, 90, p. 4888−4894. 6. Schweizer A., Dejager S., Foley J.E., Kothny W. Assessing the general safety and tolerability of vildagliptin, value of pooled analyses from a large safety database versus evaluation of individual studies // Vascular Health and Risk Management. – 2011, 7, p. 49–57. 7. Schweizer A., Dejager S., Foley J.E. et al. Assessing the cardio–cerebrovas cular safety of vildagliptin, meta-analysis of adjudicated events from a large Phase III type 2 diabetes population // Diabetes.Obesity and Metabolism. – 2010, 12, p. 485–494. 8. Strain W.D., Lukashevich V., Kothny W. et al. Individualised treatment targets for elderly patients with type 2 diabetes using vildagliptin add-on or lone therapy (INTERVAL): a 24 week randomised, double-blind, placebocontrolled study // Lancet. – 2013, 382, p. 409–416. 9. Schweizer A., Dejager S., Foley J.E. et al. Clinical Experience with Vilda gliptin in the Management of Type 2 Diabetes in a Patient Population ≥75 Years: a Pooled Analysis from a Database of Clinical Trials // Diabetes.Obe sity and Metabolism. – 2011, 13, p. 55–64. 10. Schweiser A., Dejager S. Experience with Vildagliptin in Patients ≥75 Years with Type 2 Diabetes and Moderate or Severe Renal Impairment // Diabetes Ther. – 2013, 4, p. 257–267.

B11511406270

Gydytojui praktikui

1 tipo cukrinio diabeto gydymas insulino preparatais Dr. endokrinologė Evalda Danytė Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė Kauno klinikos

1 tipo cukrinis diabetas vystosi autoimuniniam procesui pažeidus kasos beta ląsteles, gaminančias insuliną, todėl tokiam pacientui visą gyvenimą būtinas pakeičiamasis gydymas insulino preparatais. Suserga jauni, aktyvūs, darbingi žmonės, todėl gydymą insulinu reikia kiek įmanoma pritaikyti prie jų gyvensenos. Idealiu atveju insulinas skiriamas tam, kad jo veikimas pamėgdžiotų fiziologinę insulino sekreciją. Insuliną išskiria kasos Langerhanso salelių beta ląstelės, jos jaučia glikemijos lygį ir stengiasi palaikyti euglikemiją. Insulino išskyrimas padidėja padidėjus glikemijai. Sveiko žmogaus kasa nuolat išskiria insulino per visą parą (bazinė insulino sekrecija) ir slopina gliukagono skilimą bei gliukoneogenezę kepenyse. Jei trūksta bazinės insulino sekrecijos (ar skiriamo bazinio insulino), nustatoma didelė glikemija nevalgius ryte. Pavalgius stipriausiai insulino sekreciją stimuliuoja gliukozė (angliavandenių skilimo produktas) ir kai kurios aminorūgštys, todėl prieš kiekvieną valgymą turėtų būti vartojama greito veikimo insulino.

Insulino preparatai Seniau buvo vartojami insulino preparatai, iš skiriami iš kiaulių ir galvijų kasos, vėliau buvo var tojami žmogaus aminorūgščių seką turintys insu lino preparatai. Insulino preparatų kaita atspindi siekį – įgyti galimybę atkartoti fiziologinę insulino sekreciją. Sukurti ir kuriami nauji greito ir ilgo vei kimo insulino analogai, kuriuose modifikuojama insulino molekulė. Ieškoma, kaip sukurti dar greičiau veikiančius insulino preparatus, kuriuos būtų galima švirkšti prieš pat valgį ar po jo, nes šiuo metu vartojami greito veikimo insulino analogai NovoRapid (Aspart), Humalog (Lispro) ir Apidra (Glulisine) tu rėtų būti švirkščiami apie 15–20 min. iki valgymo gliukozės padidėjimui po valgio koreguoti. Šie preparatai greičiau absorbuojami, pradeda veikti po 10–30 min., turi trumpą veikimo piką po 45–90 min. ir trumpai veikia (2–5 val.). Ilgo veikimo insulino analogai skiriami bazi nei insulino sekrecijai imituoti – Lantus (Glargine), Levemiras (Detemiras) ir Humalog Basalis. Lantus – neturi veikimo piko, pirmoji injekcija pradeda veikti po 4 valandų, veikia apie 24 va landas, dažniausiai pakanka vienos injekcijos per dieną, kartais reikia dviejų. Jei skiriamas vieną kartą per dieną, turi būti švirkščiamas kasdien tuo pačiu metu. Levemiras veikia kiek trumpiau nei Lantus, dažniau reikia dviejų jo injekcijų per dieną, jį skiriant reikia kiek didesnės dozės, jo pri valumas – mažesnis svorio priaugimas normaliza vus glikemiją. Jei skiriamas vieną kartą per dieną,

jis taip pat turi būti švirkščiamas kasdien tuo pa čiu metu. Naujos kartos bazinis insulinas Tresiba (Degludec) veikia ilgiau nei 42 valandas. Jis skiriamas vieną kartą per dieną – kasdien. Jo privalumai – retesnės hipoglikemijos, ypač naktimis, gali būti švirkščiamas įvairiu paros metu – intervalai tarp injekcijų gali būti nuo 8 iki 40 valandų. Yra pa togus vartoti žmonėms, keliaujantiems per laiko juostas. Vieną dieną sušvirkštas insulinas „persi dengia“ su kitą dieną injekuotu insulinu, todėl, net ir pamiršus insulino injekciją, glikemijos svyravi mai ne tokie dideli, kaip švirkščiant kitus bazinius insulinus. Jei baziniu insulinu pasirenkamas Tresiba, o HbA1c<8,0 proc., rekomenduojama skirti 20 proc. mažesnę dozę nei prieš tai skiriamo bazinio insulino, dozę koreguoti kas 3 dienas pagal rytinę glikemiją. Jei HbA1c>8,0 proc., dozės mažinti ne reikia. Naujo insulino preparato Toujeo (Glargine) veiklioji medžiaga ta pati, kaip ir Lantus, skiriasi koncentracija – Toujeo – 300 vv/ml (Lantus, kaip ir visi kiti Lietuvoje prieinami insulino prepara tai, – 100 vv/ml). Mažesnis tūris, sušvirkštas į po odį, lėčiau rezorbuojasi, tolygiau veikia. Mišraus veikimo insulino preparatuose skir tingomis koncentracijomis sumaišytas greito ir pailginto veikimo insulinas. Šiuo metu Lietuvoje yra Humalog Mix 25, NovoMix 30 ir Humalog Mix 50, skaičius parodo, kiek procentų greito veikimo insulino yra mišinyje. Jie turi būti švirkščiami du kartus per parą prieš pusryčius ir prieš vakarienę. endokrinologas.lt

2015 m. Nr. 3−4 (19−20)

Gydytojui praktikui Kaip skiriamas insulinas Gydymo insulinu tikslas – kiek galima arti miau atkartoti (pamėgdžioti) sveiko žmogaus in sulino fiziologinę sekreciją. Mišraus veikimo insulino analogai sergantie siems 1 tipo cukriniu diabetu skiriami itin retai – dažniausiai asmenims, labai bijantiems injekcijų, tol, kol ta baimė praeina. Glikemijos padidėjimas po pusryčių ir vakarienės „padengiamas“ greito veikimo insulinu, dienos ir nakties glikemija re guliuojama pailginto veikimo insulinu. Kaip jau minėta, vienintelis privalumas – tik dvi injekcijos per dieną – prieš pusryčius ir vakarienę. Tačiau ne visuomet pailginto veikimo insulino poveikio pa kanka iki pusryčių, todėl glikemija prieš pusryčius gali pakilti. Nėra lankstumo reguliuojant pietų gli kemiją, nes, švirkščiant insuliną du kartus, insu lino dozė pasirenkama pagal planuojamą mitybą ir fizinį aktyvumą, o gyvenimo pokyčius sunku numatyti. Dažniausiai 1 tipo cukriniu diabetu sergantieji gydomi 4–5 injekcijomis per dieną. Viena arba dvi ilgo veikimo insulino (Lantus, Levemiro, Humalog Basalis, Tresiba arba Toujeo) injekcijos užtikrina bazinį insulino poreikį visą parą. Greito veikimo insulino analogai (NovoRapid, Humalog, Apidra), skiriami 20 minučių prieš valgymus, „padengia“ glikemijos pakilimus po valgymų. Pagrindinis dažnų insulino injekcijų privalumas – mitybos ir gyvensenos lankstumas. Galima pritaikyti insuli no dozes prie kiekvieno valgymo pagal glikemiją prieš valgį, angliavandenių kiekį maiste ir fizinį aktyvumą. Artimiausiai sveiko žmogaus insulino sekre ciją galima pamėgdžioti insuliną švirkščiant in sulino pompomis. Insulino pompa švirkščiamas tik greito veikimo insulinas. Vietoje ilgo veikimo insulino parenkamas bazinis greito veikimo in sulino švirkštimo greitis, užtikrinantis glikemijos stabilumą nevalgant. Ar bazinis greitis tinkamas, galime patikrinti praleisdami valgymus ir tirdami glikemiją kas 2 valandas. Prieš kiekvieną valgymą parenkama insulino dozė pagal angliavandenių kiekį ir sušvirkščiama paspaudus mygtuką. Tokiu pat būdu sušvirkščiama korekcinė dozė, jei glike mija viršija tikslines ribas.

Kaip pradėti gydymą insulinu Pradinė insulino dozė apskaičiuojama pagal paciento svorį. Susirgimo pradžioje dažniausiai 0,3–0,5 vv/kg/p., po kelerių metų dozė gali padi dėti iki 0,6–0,8 vv/kg/p. Jei diabeto kontrolė bloga, insulino poreikis dar didėja iki 0,8–1,0 vv/kg per parą. Diabetinės komos metu reikia skirti insulino 0,1 vv/kg/val. 2015 m. Nr. 3−4 (19−20)

endokrinologas.lt

Pusė apskaičiuotos dozės skiriama bazinio in sulino, kita pusė – greito veikimo insulino – pa dalijama į dalis pagal valgymų skaičių. Siekiama rytinė glikemija – 4–6 mmol/l, prieš valgymus – 4–8 mmol/l. Toliau insulino dozės keičiamos pagal savikontrolės rezultatus. Bazinio insulino dozė keičiama pagal ryto gli kemiją. Siekiama rytinė glikemija – 4–6 mmol/l. Jei glikemija <4 mmol/l, bazinio insulino dozė mažinama, jei >6 mmol/l ir nebuvo hipoglike mijos nakties metu, dozė didinama apie 10 proc. Rekomenduojama namuose bazinio insulino dozę keisti ne dažniau kaip kas 3–4 paras, kad būtų gali ma spėti įvertinti pakeitimo poveikį. Greito veiki mo insulino dozė parenkama pagal glikemiją prieš valgymą ir angliavandenių kiekį maiste.

Gydymo insulinu tikslas Gera glikemijos kontrolė – HbA1c<7 proc. ir nėra hipoglikemijų – šie kriterijai tinka daugeliui suaugusiųjų, sergančių 1 tipo cukriniu diabetu. Pastaruoju metu daug dėmesio skiriama indivi dualių gydymo tikslų nustatymui, kai kreipiamas dėmesys į diabeto trukmę, esamas komplikacijas ir gretutines ligas. Jei jaunas asmuo 1 tipo cukriniu diabetu serga neilgai, gerai jaučia hipoglikemijas, neserga širdies liga, galima siekti HbA1c<6,5 proc., jei tai pavyksta be sunkių hipoglikemijų. Amerikos diabeto asociacija siūlo tikslinį HbA1c<8,0 proc., kai negalavimai vidutinio sunkumo, ir HbA1c<8,5 proc., jei yra sunkių diabeto komplikacijų ir serga ma gretutinėmis ligomis (pvz., išeminė širdies liga ir dėl retinopatijos sutrikusi rega), anksčiau buvo sunkių hipoglikemijų, taip pat kai pacientai nejau čia hipoglikemijų simptomų.

Būtinos sąlygos Geros glikemijos kontrolės pasiekti neįmano ma be dažnos savikontrolės. Būtini glikemijos tyri mai prieš kiekvieną valgymą, prieš einant miegoti. Neretai reikia tirti glikemiją praėjus dviem va landoms po valgio – sužinoti, ar teisingai apskai čiuota maistui skirta greito veikimo insulino dozė. Rekomenduojama pradėjus vartoti naują bazinį insuliną tirtis glikemiją 2–4 valandą (nakties me tu) kartą per savaitę, kol parenkama tinkama bazi nio insulino dozė. Susirgus, karščiuojant, kintant dienos režimui, gali reikėti 10 ir daugiau glikemi jos tyrimų per dieną. Kita sąlyga – pacientas turi būti išmokytas val dyti savo ligą, koreguoti insulino dozes. Kad paci entas išgyventų, pradinių žinių ir įgūdžių (kaip ir kur švirkšti insuliną, kaip ir kada tirtis glikemiją, kaip elgtis ištikus hipoglikemijai) nepakanka. Jei nepavyksta pasiekti gydymo tikslų, gali bū ti, kad pacientui būtina pakartoti mokymą, kaip

Gydytojui praktikui suderinti gyvensenos veiksnius ir gydymą insuli nu. Pacientas turi žinoti savo vartojamo insulino preparato veikimą (kada pradeda veikti, ar yra veikimo pikas, kokia veikimo trukmė), galimus nepageidaujamus poveikius (hipoglikemija, svorio augimas, lipohipertrofijos insulino injekcijų vieto je), kaip ir kur saugoti insulino atsargas (namuose ir kelionėje).

Galimos su insulinu susijusios problemos Insulinas reaguoja į šilumą ir deguonį. Jei per mėnesį pradėtame vartoti insulino injektoriuje dar liko vaisto, jį vis tiek reikėtų išmesti, nes jo veiki mas sumažėja. Tresiba tinkamas vartoti 56 dienas. Pompos rezervuare insulinas tinkamas tik 3–6 pa ras. Gali būti, kad pervežant ar vaistinėje insulinas susiduria su karščiu ar kitais aplinkos veiksniais, ir jo aktyvumas sumažėja. Jei pacientas negali su prasti ir paaiškinti, kodėl jo glikemija neįprastai didelė, reikėtų pradėti švirkšti insuliną nauju in jektoriumi.

Svarbu atminti • Dauguma sergančiųjų 1 tipo cukriniu diabe tu turi būti gydomi dažnomis insulino injekcijo mis (1–2 bazinio insulino injekcijos, 3 ir daugiau greito veikimo insulino injekcijos prieš valgymus ir korekcinės dozės, kai nustato padidėjusią glike miją) arba insulino pompa. • Jie turi dažnai tirtis glikemiją. • Būtina mokyti apskaičiuoti greito veikimo insulino dozę pagal angliavandenių kiekį maiste, glikemiją ir planuojamą fizinį aktyvumą. • Pacientai ir jų artimieji privalo būti išmokyti, ką daryti ištikus hipoglikemijai. • Keičiantis situacijai (susirgus gretutine liga, kai reikia vartoti gliukokortikoidų, planuojant nėštumą ir t. t.) reikia papildomai mokyti, kaip na mie sureguliuoti glikemiją. Literatūra: 1. http://emedicine.medscape.com/article/117739–treatment#d8 2. http://care.diabetesjournals.org/content/early/2014/06/09/dc14–1140.full. pdf+html 3. http://www.diabetesvic.org.au/guide–to–diabetes/managing–diabetes/ medication–insulin–therapy–and–pumps/36–insulin–therapy–and–pumps 4. http://iddt.org/nice–guidelines 5. http://www.nice.org.uk/advice/esnm24/resources/type–1–diabetes–insulin– degludec–1502680863357637

endokrinologas.lt

2015 m. Nr. 3−4 (19−20)

Gydytojui praktikui

2 tipo cukrinio diabeto gydymas mišraus veikimo insulinu (mažesnės greito veikimo procentinės sudėties) ir geriamaisiais glikemiją mažinančiais vaistais: gydymo intensyvinimas Rasa Verkauskienė1, Antanas Norkus1, Rita Šulcaitė1, Lina Radzevičienė1, Jonas Čeponis1, Evalda Danytė1, Žydrūnė Visockienė2, Gintarė Naskauskienė2, Agnė Abraitienė2, Eglė Urbanavičienė3, Giedrė Vasylienė4, Vaida Kakariekienė4, Aleksandra Gražienė5 LSMU KK Endokrinologijos klinika VUL SK Endokrinologijos skyrius 3 VšĮ Kauno Šilainių poliklinika 4 VšĮ Respublikinė Panevėžio ligoninė 5 VšĮ Klaipėdos respublikinė ligoninė 1 2

Tai – ketvirtasis endokrinologų pasitarimas, kuriame buvo aptarta, kaip intensyvinti gydymą mišraus veikimo insulinu. Pirmajame pasitarime svarstėme, kaip pradėti gydymą insulinu sergantiesiems 2 tipo cukriniu diabetu ir gydomiems geriamaisiais glikemiją mažinančiais vaistais (GGMV). Antrajame ir trečiajame – kaip intensyvinti gydymą, kai nepavyksta pasiekti rekomenduojamų glikemijos tikslų.

Moksliniais tyrimais įrodyta, kad cukrinis dia betas yra progresuojanti liga, todėl laikui bėgant daugumai pacientų, juos gydant baziniu ar miš raus veikimo insulinu ir/ar GGMV, nebepavyksta pasiekti tikslinių glikemijos rodiklių. Kaip intensyvinti šį gydymą siekiant geros glikemijos kontrolės? Kokį gydymo insulinu re žimą pasirinkti, lemia ne tik glikemijos kontrolės rodikliai, bet ir paciento žinios, gebėjimai ir no ras valdyti ligą, gyvenimo būdas, cukrinio diabeto komplikacijos, gretutinės ligos ir kt. Atsižvelgiant į tai, rekomenduojama kiekvienam pacientui indi vidualiai parinkti tinkamiausią gydymo insulinu schemą, kuri būtų ir saugi, ir efektyvi. Lietuvoje cukrinio diabeto ambulatorinio gydymo kompensuojamaisiais vaistais tvarkos apraše [1] nurodoma, kada reikia pradėti gydymą insulinu sergantiesiems 2 tipo cukriniu diabetu. 2015 m. Nr. 3−4 (19−20)

endokrinologas.lt

Tačiau rekomendacijose nėra detaliau aprašoma, kaip turėtų būti intensyvinamas gydymas, kai ne bepavyksta pasiekti rekomenduojamų glikemijos rodiklių gydant baziniu insulinu ar mišraus vei kimo insulinu ir GGMV, kokias gydymo insulinu schemas ir kada pasirinkti, siekiant sumažinti gli kozilintą hemoglobiną (HbA1c) iki rekomenduoja mo lygio. Šis klausimas buvo aptartas 2015 m. balandžio mėn. 15 d. vykusiame gydytojų endokrinologų pasitarime, kuriame dalyvavo: prof. Rasa Ver kauskienė (LSMU KK Endokrinologijos klinika), prof. Antanas Norkus (LSMU KK Endokrinolo gijos klinika), doc. Rita Šulcaitė (LSMU KK En dokrinologijos klinika), dr. Lina Radzevičienė (LSMU KK Endokrinologijos klinika), dr. Jonas Čeponis (LSMU KK Endokrinologijos klinika), dr. Evalda Danytė (LSMU KK Endokrinologijos

Gydytojui praktikui klinika), doc. Žydrūnė Visockienė (VUL SK En dokrinologijos skyrius), gyd. Gintarė Naskauskie nė (VUL SK Endokrinologijos skyrius), dr. Agnė Abraitienė (VUL SK Endokrinologijos skyrius), dr. Eglė Urbanavičienė (VšĮ Kauno Šilainių po liklinika), dr. Giedrė Vasylienė (VšĮ Respubliki nė Panevėžio ligoninė), gyd. Vaida Kakariekienė (VšĮ Respublikinė Panevėžio ligoninė), dr. Alek sandra Gražienė (VšĮ Klaipėdos respublikinė li goninė). Kaip žinoma, švirkščiant mišraus veikimo insuliną užtikrinama ir glikemijos po valgio, ir glikemijos tarp valgių kontrolė, ir nakties metu. Skiriant mišraus veikimo insuliną pavyksta užblo kuoti hepatinės gliukozės gamybą. Progresuojant ligai, gydant pacientus mišraus veikimo insulinu ir GGMV, kurį laiką gliukozės kiekis laikosi rei kiamų ribų, tačiau palaipsniui jis pradeda didėti, ir nebepavyksta pasiekti rekomenduojamų glike mijos rodiklių. Moksliniais tyrimais įrodyta, kad pacientams, vartojantiems GGMV, kai glikemijos kontrolė bloga, galima siekti geresnių rodiklių ne didinant hipoglikemijos rizikos, papildomai ski riant vieną, dvi ar tris mišraus veikimo insulino injekcijas prieš pagrindinius valgymus [2]. Klini kinėje praktikoje vartojami tiek mažesnės greito veikimo procentinės dalies mišraus veikimo in sulinai (tai insulinai, kurių sudėtyje yra mažesnė dalis greitai veikiančio insulino ir didesnė bazinio insulino dalis (pvz.: 25/75, 30/70), tiek didesnės greito veikimo procentinės dalies mišraus veiki mo insulinai (tai insulinai, kurių sudėtyje greitai veikiančio ir bazinio insulino dalys yra vienodos (pvz.: 50/50), todėl neretai svarstoma, kada, kaip ir kokį mišraus veikimo insuliną pasirinkti, ka da ir kiek injekcijų skirti. Kai gydymas mišraus veikimo insulinu vieną kartą per parą ir GGMV gydymas tampa neefektyvus, gydymą reikia inten syvinti.

Gydant mišraus veikimo insulinu vieną kartą per parą ir geriamaisiais glikemiją mažinančiais vaistais gydymas tampa neefektyvus. Kada reikėtų intensyvinti gydymą: – jei HbA1c išlieka didesnis nei rekomenduotas individualus (daugumai pacientų tikslinis HbA1c <7,0 proc.); – pasiekta tikslinė glikemija ryte nevalgius; – mišraus veikimo insulino dozė >30 V. Gydymas mišraus veikimo insulinu: perėjimas nuo vienos injekcijos prie dviejų injekcijų mišraus veikimo insulino per parą. Kaip intensyvinti gydymą: – nutraukiamas gydymas sulfonilkarbamidais,

jeigu jie buvo skirti, toliau tęsiamas gydymas met forminu; – lieka pasiekta mišraus veikimo insulino dozė prieš vakarienę; – skiriama antroji mišraus veikimo insulino injekcija prieš pusryčius. Pradinė mišraus veikimo insulino dozė – 8–10 V prieš pusryčius. Insulino dozės koregavimas: – pagal 3 dienų glikemijos prieš vakarienę ro diklius, siekiant kiekvienam pacientui individua lios tikslinės glikemijos (rekomenduojama <7,0 mmol/l); – dozė koreguojama pagal glikemiją, ją didi nant ar mažinant po 2–4 V; – gydant mišraus veikimo insulinu du kartus per parą, matuoti glikemiją ne tik prieš vakarienę, bet ir ryte nevalgius. Insulino dozė koreguojama pagal glikemiją: dozė prieš pusryčius koreguojama pagal glikemiją prieš vakarienę, dozė prieš vaka rienę koreguojama pagal glikemiją prieš pusryčius. Vengti glikemijos sumažėjimo naktį.

Gydymas mišraus veikimo insulinu: perėjimas nuo dviejų mažesnės greito veikimo procentinės dalies mišraus veikimo insulino injekcijų prie trijų insulino injekcijų per parą. Kada reikėtų intensyvinti gydymą: – jei HbA1c išlieka didesnis nei rekomenduo tas individualus (daugumai pacientų tikslinis HbA1c<7,0 proc.); – jei pasiekta tikslinė glikemija prieš pusryčius ir prieš vakarienę, bet išlieka padidėjusi glikemija 2 valandos po valgio (dvi valandos nuo valgių pra džios); – suminė visų insulino injekcijų paros dozė di desnė nei 1,0 V/kg; – jei gydant išlieka dideli glikemijos svyravi mai. Kaip intensyvinti gydymą: Trečia insulino injekcija gali būti greitai vei kiančio insulino arba mažesnės greito veikimo procentinės dalies mišraus veikimo insulino: – pradinė dozė – 6 V prieš pietus greitai vei kiančio arba mažesnės greito veikimo procentinės dalies mišraus veikimo insulino; – dozė didinama kas 3 dienas po 1–2 V, pagal glikemiją 2 val. po valgio; – gydytojas nustato pacientui tikslinės glike mijos rodiklius. Kai gydymo poveikis nepakankamas, kai ne pavyksta užtikrinti geros glikemijos kontrolės po valgio [3], pacientas vartoja daug angliavan denių turinčio maisto, rekomenduojama skirti didesnio procentinio santykio mišraus veikimo insuliną. endokrinologas.lt

2015 m. Nr. 3−4 (19−20)

JO PIRMAS IR GALBŪT VIENINTELIS INSULINAS

Vienas švirkštiklis, net kai reikia intensyvinti gydymą.4 pacientų pasiekia HbA1c<7% gydant NovoMix® 30 vieną, du ar tris kartus per parą.4 Ženkliai mažesnė glikemija po valgio nei gydant glarginu.1 Maža hipoglikemijų rizika.2,3 Mažiau injekcijų nei gydant intensyvia insulino terapija.5

Šaltiniai. 1. Raskin PR et al. Basal insulin or premix analogue therapy in type 2 diabetes patients. Eur J Int Med 2007; 18: 56–62. 2. Strojek K et al. Once-daily initiation with biphasic insulin aspart 30 versus insulin glargine in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with oral drugs: an open-label, multinational RCT. Curr Med Res Opin 2009; 25(12): 2887–2894. 3. Home P et al. An observational non-interventional study of people with diabetes beginning or changed to insulin analogue therapy in non-Western countries: The A1chieve study. Diabetes Res Clin Pract 2011; 94: 352–363. 4. Garber AJ et al. Attainment of glycaemic goals in type 2 diabetes with once-, twice-, or thrice-daily dosing with biphasic insulin aspart 70/30 (The 1-2-3 study). Diabetes Obes Metab 2006; 8: 58–66. 5. Ligthelm RJ et al. Biphasic insulin aspart given thrice daily is as efficacious as a basal-bolus insulin regimen with four daily injections. A randomised open-label parallel group four months comparison in patients with type 2 diabetes. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2006; 114: 511–519. 6. Estimated number of patients using FlexPen® based on worldwide sales in number of packs sold, IMS world wide data Q2’10 and Daily Defined Dosage (DDD) for insulin as issued by WHO. 7. Reimer T et al. Instruction time, intuitiveness and patient acceptance of a prefilled and a reusable insulin delivery device – the NovoMix® 30 FlexPen® and the HumaPen® Luxura®. 2008; 30(12): 2252–2262.

NovoMix® 30 FlexPen® 100 vienetų/ml injekcinė suspensija užpildytame švirkštiklyje (dvifazis insulinas aspartas). Receptinis vaistinis preparatas. Išrašydami vaistą, remkitės preparato charakteristikų santrauka. 1 ml suspensijos yra 100 vienetų tirpiojo insulino asparto ir kristalinio insulino asparto protamino (30/70). Kiekviename užpildytame švirkštiklyje esantys 3 ml atitinka 300 vienetų. Dėžutėje yra 5 užpildyti švirkštikliai. Indikacijos: cukrinio diabeto gydymas suaugusiems, paaugliams, vaikams nuo 10 metų ir vyresniems. Gali būti skiriamas vyresnio amžiaus pacientams (≥ 65 m.). Dozavimas ir vartojimo metodas: individualus, atsižvelgiant į paciento poreikius. NovoMix® 30 leidžiamas po oda šlaunies, pilvo, sėdmenų arba deltinio raumens srityse. Kontraindikacijos: padidėjęs jautrumas aktyviajai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai. Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės: negalima leisti į veną. Keliaujant kertant laiko zonas, gali reikėti keisti insulino leidimo ir valgymo laiką. Nepakankamos dozės ar gydymo nutraukimas gali sukelti hiperglikemiją ir diabetinę ketoacidozę. Valgio praleidimas ar neplanuotas, sunkus fizinis krūvis gali sukelti hipoglikemiją. Ankstyvieji perspėjamieji hipoglikemijos simptomai gali susilpnėti, esant gerai gliukozės kontrolei. Esant inkstų arba kepenų sutrikimui, gali sumažėti insulino poreikis. Gali atsirasti injekcijos vietos reakcijos (skausmas, paraudimas, dilgėlinė, uždegimas, kraujosruva, patinimas, niežėjimas). Injekcijų vietą reikia nuolat keisti. Vartojant pioglitazoną kartu su insulinu, gali atsirasti širdies nepakankamumas. Tokiu atveju pioglitazoną reikia nutraukti. Gali susidaryti antikūnų prieš insuliną, todėl dozę gali reikėti koreguoti. Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis: turima ribota klinikinė patirtis vartojant nėštumo metu. Nėra jokių apribojimų žindymo metu. Tyrimai su gyvūnais parodė, kad insulino asparto bei žmogaus insulino poveikis vaisingumui nesiskiria. Sąveika su kitais vaistiniais preparatais: medžiagos mažinančios insulino poreikį: geriamieji vaistai nuo diabeto, monoaminooksidazės inhibitoriai (MAOI), beta - blokatoriai, AKF inhibitoriai, salicilatai, anaboliniai steroidai, sulfonilamidai. Medžiagos didinančios insulino poreikį: geriamieji kontraceptikai, tiazidai, gliukokortikoidai, skydliaukės hormonai, simpatomimetikai, augimo hormonas ir danazolas. Oktreotidas ar lanreotidas gali ir padidinti, ir sumažinti insulino poreikį. Beta - blokatoriai gali maskuoti hipoglikemijos simptomus. Alkoholis gali sustiprinti arba susilpninti insulino poveikį. Nepageidaujamas poveikis: hipoglikemija – dažniausiai pastebimas nepageidaujamas poveikis. Reakcijos injekcijos vietoje - praeinančios savaime ir paprastai išnyksta toliau tęsiant gydymą. Anafilaksinės reakcijos labai retos, tačiau, gali pasireikšti. Farmakoterapinė grupė: injekciniai insulinai ir analogai, vidutinio veikimo, kombinuoti su greito veikimo. ATC kodas: A10AD05. Rinkodaros pažymėjimo numeris: EU/1/00/142/009. Rinkodaros teisės turėtojas: Novo Nordisk A/S, Novo Allé, DK-2880 Bagsvaerd, Danija. Teksto peržiūros data: 2014 m. liepos mėn. UAB „Novo Nordisk Pharma“, nemokamas telefonas 880021222. Detali informacija apie NovoMix® 30 pateikta http://www.ema.europa.eu.

UAB „Novo Nordisk Pharma” J.Jasinskio g. 16B, LT-03163 Vilnius. Nemokamas informacijos tel. 8-800 21 222 www.novonordisk.lt © Novo Nordisk A/S DC 635-10/2014

Gydytojui praktikui Gydymas mišraus veikimo insulinu: perėjimas nuo mažesnės greito veikimo procentinės dalies mišraus veikimo prie didesnės greito veikimo procentinės dalies mišraus veikimo insulino. Kada reikėtų intensyvinti gydymą: – jei HbA1c išlieka didesnis nei rekomenduo tas, pasiekus tikslines glikemijas prieš pusryčius ir prieš vakarienę; – padidėjusi glikemija po valgių. Kaip intensyvinti gydymą: – atliekamas glikemijos profilis. Prieš valgy mą, po kurio praėjus dviem valandoms glikemija didžiausia, skiriama pirma didesnės greito veiki mo procentinės dalies mišraus veikimo insulino injekcija. Keičiamų insulinų injekcijų dozių san tykis 1:1. Didesnės greito veikimo procentinės da lies mišraus veikimo insulino dozė didinama 2–4 V pagal glikemiją dvi valandos po valgio, siekiant tikslinės glikemijos; – toliau gydymas intensyvinamas etapais kei čiant mažesnės greito veikimo procentinės dalies mišraus veikimo insulino injekcijas pagal didžiau sią glikemiją po valgio. Tačiau gali būti keičiamos ir visos mažesnės greito veikimo procentinės da lies mišraus veikimo insulino injekcijos į didesnės greito veikimo procentinės dalies mišraus veikimo injekcijas. Gydymo mažesnės greito veikimo procentinės dalies mišraus veikimo insulinu tris kartus per parą (arba dvi injekcijos mišraus veikimo insulino plius trečia greito veikimo insulino injekcija prieš pietus) keitimas/intensyvinimas bazine/boliuso terapija (BBT): – BBT gydymas skiriamas, jei yra padidėjusi glikemija nevalgius ir po valgio arba paros insu lino dozė >1,0 V/kg ir HbA1c išlieka didesnis nei rekomenduojamas. – Esant labiliai glikemijai, BBT skiriama nepri klausomai nuo paros insulino dozės ir HbA1c ro diklio. – BBT skiriama tiems pacientams, kurie geba tai atlikti. – Keičiant gydymą, insulinų paros dozės san tykis 1:1 (tarp mažesnės greito veikimo procenti nės dalies mišraus veikimo insulinų tris kartus per parą (arba dvi injekcijos mišraus veikimo insulino plius trečia injekcija greito veikimo insulino prieš pietus) ir BBT insulinų). 50 proc. paros insulino dozės sudaro bazinis insulinas, skiriamas kartą per parą vakare, ir 50 proc. – prandialinis insulinas, vienodai paskirstytas pagrindiniams valgymams. Toliau dozė koreguojama kaip skiriant BBT tera piją. Insulinų dozių santykis gali kisti individua liai, atsižvelgiant į valgį.

Gydymo didesnės greito veikimo procentinės dalies mišraus veikimo insulinu intensyvinimas/ keitimas į BBT: – jei išlieka didelis HbA1c, pasiekus tikslines glikemijas po valgių ir prieš pusryčius; – jei paros insulino dozė didesnė nei 1,5 V/kg; – esant labiliai glikemijai, BBT skiriamas ne priklausomai nuo paros insulino dozės ir HbA1c dydžio; – keičiant gydymą, BBT ir didesnės greito vei kimo procentinės dalies mišraus veikimo insulinų paros dozės santykis 1:1; – 50 proc. paros insulino dozės sudaro ba zinis insulinas, skiriamas kartą per parą vakare, ir 50 proc. – prandialinis insulinas, vienodai pa skirstytas pagrindiniams valgymams. Toliau dozė koreguojama kaip skiriant BBT terapiją. Insulinų dozių santykis gali kisti individualiai, atsižvelgiant į valgį. Jei gydymas BBT neefektyvus (HbA1c didesnis nei rekomenduojamas individualus): – koreguoti insulino dozes, siekiant išvengti hipoglikeminių būsenų; – sureguliuoti bazinio, po to boliuso insulino injekcijų dozes; – pasiekus 1,5 V/kg, sumažinti iki 1,0 V/kg, iš dalinti 50:50 tarp bazinio ir boliuso (valgymams) insulino ir toliau koreguoti insulinų dozes pagal glikemijos profilius; – nepasiekus tikslinių glikemijos kontrolės rodiklių, galima skirti ir paprastesnes insulino švirkštimo schemas, kad pacientas tiksliau vykdy tų medikų nurodymus; – pagalvoti apie kitus gydymo būdus: insuli no pompa, nepertraukiama glikemijos stebėsena, insulinų deriniai su kitais glikemiją mažinančiais medikamentais. Būtinas pakartotinis paciento mokymas pagal diabeto mokymo programą. Apibendrinimas: tinkamai parinktas, efek tyvus ir laiku pradėtas gydymas insulinu ir jo in tensyvinimas gali atitolinti ligos komplikacijas ir pagerinti sergančiųjų gyvenimo kokybę. Literatūra: 1. Cukrinio diabeto diagnostikos ir ambulatorinio gydymo, kompensuojamo iš Privalomojo sveikatos draudimo fondo biudžeto, metodika // LR SAM 2012 m. vasario 28 d. Nr. V-159 Vilnius. 2. Garber A.J. et al. Attainment of glycaemic goals in type 2 diabetes with once-, twice-, or thrice-daily dosing with biphasic insulin aspart 70/30 (The 1-2-3 study) // Diabetes, Obesity and Metabolism. – 2006, 8, p. 58– 66. 3. Peter R., Okosieme O.E., Evans L.M. Insulin therapy in type 2 diabetes, insulin analogue mix50, a potential role in reducing postprandial hyper glycaemia and cardiovascular disease // Expert Opin Pharmacother. – 2010, 11, p. 33–39. 4. Brito M., Ligthelm R.J., Boemi M. et al. Intensifying existing premix therapy (BIAsp 30) with BIAsp 50 and BIAsp 70: A consensus statement // Indian Journal of Endocrinology and Metabolism. – 2011 Jul, 15(3), p. 152–60.

endokrinologas.lt

2015 m. Nr. 3−4 (19−20)

Gydytojui praktikui

Ankstyvos intervencijos gydant 2 tipo cukrinį diabetą nauda Gyd. endokrinologė Milda Girdžiūtė

M. Girdžiūtė

Vilniaus Karoliniškių poliklinika

Sergančiųjų 2 tipo cukriniu diabetu skaičius sparčiai auga. Tam įtakos turi ne tik gyventojų skaičiaus didėjimas, gyvenimo trukmės ilgėjimas, urbanizacija, bet ir nutukimas ir sėslus gyvenimo būdas. Pasaulio sveikatos organizacijos duomenimis, 2014 m. cukriniu diabetu sirgo 9 proc. suaugusiųjų populiacijos [1]. Manoma, kad ateityje šis skaičius tik augs, daugiausia dėl didėjančio sergamumo aukštesnės ekonomikos šalyse. 2 tipo cukrinis diabetas daug metų gali nesukelti jokių specifinių simptomų, ir tai paaiškina, kodėl beveik pusė atvejų yra neišaiškinti [2, 3]. Nuolatinė hiperglikemija, net ir nesant cukrinio diabeto simptomų, žaloja organizmą, atsiranda komplikacijų, didėja mirtingumas dėl visų priežasčių [4]. Norint to išvengti, labai svarbu cukrinį diabetą kuo anksčiau išaiškinti ir pradėti gydyti.

Amerikos klinikinių endokrinologų asociacija ir Amerikos endokrinologų kolegija paskelbė ri zikos grupes, kurias reikėtų reguliariai tikrinti, ar neserga 2 tipo cukriniu diabetu, nes jiems šios ligos rizika yra didesnė. Įvardinti rizikos veiksniai, kai, esant bent vienam iš jų, ligonį, ar neserga cukriniu diabetu, reikia tirti kas 3 metus, o, esant dviem ir daugiau veiksnių, – kasmet. Rizikos veiksniai pa teikiami 1 lentelėje [5]. Įvertinus riziką susirgti 2 tipo cukriniu dia betu ir laiku išaiškinus ligą, galima užkirsti ke lią komplikacijų vystymuisi. Atsitiktinių imčių kontroliuojamais tyrimais įrodyta, kad intensyvi glikemijos kontrolė sumažina mikrovaskulinių komplikacijų atsiradimo tikimybę [6, 7]. Dėl ma krovaskulinių komplikacijų atsiradimo rizikos kol kas nėra visiškai aišku: Jungtinės Karalystės pers pektyvusis diabeto tyrimas (UKPDS) ir tolimesnis pacientų stebėjimas parodė, kad, anksti paskyrus intensyvų gydymą, sumažėjo miokardo infarkto ir mirties dėl visų priežasčių rizika [7–9]. Kitais tri mis intervenciniais tyrimais nustatyta, kad, esant progresavusiam cukriniam diabetui, trumpalaikė intensyvi glikemijos kontrolė ir pasiekta beveik normoglikemija didelės rizikos grupės pacientams nesumažino širdies ir kraujagyslių rizikos ir galbūt net buvo žalinga [10–12]. Bet, geriau išanalizavus visus šiuos tyrimus ir UKPDS tolimesnio pacien tų stebėjimo rezultatus, buvo padaryta išvada, kad pacientams, kurių cukrinio diabeto trukmė nedi delė, yra mažas pradinis HbA1c ir kurie neserga širdies ir kraujagyslių ligomis, intensyvi glikemijos 2015 m. Nr. 3−4 (19−20)

endokrinologas.lt

kontrolė sumažina širdies ir kraujagyslių ligų atsi radimo riziką [13]. Sutarta, kad ankstyva interven cija yra naudinga. Visų vadovų rekomenduojamas pirmas gydy mo etapas – gyvenimo būdo korekcija ir metfor minas. Šiuolaikinėje visuomenėje nutukimas tam pa globaline epidemija dėl sėslaus gyvenimo būdo ir persivalgymo. Kadangi antsvoris ir nutukimas yra pagrindiniai 2 tipo cukrinio diabeto rizikos veiksniai, todėl gyvenimo būdo pokyčiai, tokie kaip mažesnis kalorijų suvartojimas ir didesnis fi zinis aktyvumas, gerina glikemijos kontrolę [14]. Tokia intervencija dažniausiai yra visiškai sau gi, nebrangi ir svarbi ne tik ligos pradžioje, bet ir vėlesniu laikotarpiu [15]. Deja, vien tokiomis priemonėmis sergantiesiems 2 tipo cukriniu dia 1 lentelė. Cukrinio diabeto rizikos veiksniai Amžius ≥45 metų, esant kitiems rizikos veiksniams Širdies ir kraujagyslių ligos ar 2 tipo cukrinis diabetas šeimoje Antsvoris (KMI 25–30 kg/m²) ar nutukimas (KMI >30 kg/m²) Policistinių kiaušidžių sindromas, juodoji akantozė, nealkoholinis kepenų suriebėjimas Arterinė hipertenzija (AKS >140/90 mmHg arba pacientas gydomas antihipertenziniais vaistais) Gestacinis diabetas anamnezėje arba moterys, gimdžiusios >4 kg naujagimius Sėslus gyvenimo būdas Šizofrenijos ir/ar sunkaus bipolinio sutrikimo gydymas antipsichoziniais vaistais Ilgalaikis gliukokortikoidų vartojimas Priklausymas didesnės rizikos rasinėms ar etninėms grupėms (azijiečiai, afroamerikiečiai, ispanai, tikrieji amerikiečiai, Ramiojo vandenyno salų gyventojai) Miego sutrikimai, esant jau nustatytam gliukozės toleravimo sutrikimui DTL cholesterolis <0,9 mmol/l ir/ar trigliceridai >2,8 mmol/l Gliukozės toleravimo sutrikimas, sutrikusi glikemija nevalgius ir/ar metabolinis sindromas

Gydytojui praktikui

2 lentelė. Metformino kardioprotekcinio poveikio mechanizmai Veikimo mechanizmas Padidėjęs jautrumas insulinui (rezistentiškumo insulinui sumažinimas) Pagerėjęs lipidų profilis Sumažėjęs svoris ir centrinis nutukimas Pagerėjusi fibrinolizė Antioksidacinis poveikis Galutinių glikozilinimo produktų neutralizavimas Endotelio adhezijos molekulių sumažėjimas Sumažėjusi uždegiminių ląstelių diferenciacija į makrofagus Sumažėja lipidų patekimas į makrofagus Pagerėjusi mikrocirkuliacija

Poveikis ↓ kardiovaskulinių rizikos veiksnių, susijusių su metaboliniu sindromu ↓ sumažėjusi hiperinsulinemija ir gliukotoksiškumas ↓ aterogenezė ↓ visceralinių riebalų, gerėja jautrumas insulinui ↓ intravaskulinės trombozės rizika ↓ endotelio ląstelių apoptozė ↓ ląstelių komponentų oksidacinis pažeidimas ↓ audinių ir fermentų sistemų pažeidimas ↓ oksidacinis stresas ir apoptozė ↓ uždegiminių ląstelių adhezija prie endotelio ląstelių ↓ aterogenezė ↓ aterogenezė ↓ aterogenezė ↑ audinių aprūpinimas krauju

betu palaikyti gerą glikemijos kontrolę pavyksta neilgai, nes nenukrenta svoris arba grįžta numes ti kilogramai, progresuoja liga, todėl tenka skirti vaistų [15]. Pirmos eilės preparatas – metformi nas. Įrodyta, kad jis efektyviai mažina glikemiją (HbA1c sumažėja net iki 3 proc.), o hipoglikemijos tikimybė maža. Vaistas nedidina svorio ir net su sijęs su jo sumažėjimu. Dauguma pacientų jį gerai toleruoja, tačiau gydymo pradžioje iki 63 proc. gali pasireikšti virškinamojo trakto sudirginimo simptomų [15, 16]. Dėl šios priežasties rekomen duojama pradėti nuo mažos vaisto dozės (500 mg) vieną ar du kartus per dieną arba 850 mg vieną kartą per dieną, po 5–7 dienų, jei neatsirado virš kinamojo trakto sudirginimo simptomų, dozę pa laipsniui didinant. Rekomenduojama dozė – iki 1000 mg du kartus per dieną, maksimali – 3000 mg per dieną [15]. Pagal vaisto charakteristikų santrauką, vaisto vartojimą reikėtų nutraukti, kai glomerulų filtracijos greitis mažesnis nei 60 ml/ min., tačiau paskutiniais tyrimais įrodyta, kad metformino dozę reikia sumažinti, kai glomerulų filtracijos greitis mažesnis nei 45 ml/min., o nu traukti – kai sumažėja iki 30 ml/min., nes didėja, nors ir labai retos, bet gyvybiškai pavojingos lak tatinės acidozės rizika. Vaisto taip pat negalima skirti, kai yra jautrumas jo sudedamosioms da lims, esant būklėms, kai yra ūminė ar lėtinė aci dozė, tarp jų – ir diabetinė ketoacidozė su ir be komos. Metforminas ne tik efektyviai koreguoja gli kemiją – įrodytas ir jo kardioprotekcinis povei kis. Galimi jo mechanizmai pateikiami 2 lentelėje [17–22]. Taigi, ne tik gera glikemijos kontrolė, bet ir rizikos veiksnių korekcija vartojant šį prepara tą padeda sumažinti širdies ir kraujagyslių ligų dažnį.

2 tipo cukrinis diabetas jau pasiekė epidemijos ribas ir yra viena pagrindinių mirtingumo ir ser gamumo priežasčių. Jo diagnostika kol kas išlieka iššūkiu, nors ir yra griežtai apibrėžti diagnostiniai kriterijai, tačiau yra nemaža nediagnozuotų atve jų, nes liga ilgą laiką gali būti besimptomė. Dėl šios priežasties svarbus reguliarus rizikos grupių tikrinimas. Diagnozavus ligą, svarbu parinkti kuo optimalesnę gydymo strategiją, kad būtų užkirstas kelias komplikacijų vystymuisi. Literatūra: 1. Global status report on noncommunicable diseases 2014. Geneva, World Health Organization, 2012. 2. Age and sex-specific prevalences of diabetes and impaired glucose regulation in 13 European cohorts // Diabetes Care. – 2003, 26, p. 61–69. 3. Pani L.N., Korenda L., Meigs J.B., Driver C., Chamany S., Fox C.S., Sullivan L., D’Agostino R.B., Nathan D.M. Effect of aging onA1Clevels in individuals without diabetes, evidence from the Framingham Offspring Study and the National Health and Nutrition Examination Survey 2001–2004 // Diabetes Care. – 2008, 31, p. 1991–1996. 4. Stratton I.M., Adler A.I., Neil H.A. et al. Association of glycemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35), prospective observational study // BMJ. – 2000, 321, p. 405– 412. 5. Handelsman Y., Bloomgarden Z.T., Grunberger G. et al. American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology – Clinical Practice Guidelines for developing a diabetes mellitus comprehensive care plan // Endocrine Practice. – 2015, 21(suppl 1), p. 1–87. 6. Ohkubo Y., Kishikawa H., Araki E. et al. Intensive insulin therapy prevents the progression of diabetic microvascular complications in Japanese patients with non–insulin–dependent diabetes mellitus, a randomized prospective 6–year study // Diabetes Res Clin Pract. – 1995, 28, p. 103–117. 7. UK Prospective Diabetes Study Group. Intensive blood–glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33) // Lancet. – 1998, 352, p. 837–853. 8. UK Prospective Diabetes Study Group. Effect of intensive bloodglucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34) // Lancet. – 1998, 352, p. 854–865. 9. Holman R.R., Paul S.K., Bethel M.A. et al. 10–year follow–up of intensive glucose control in type 2 diabetes // N Engl J Med. – 2008, 359, p. 1577– 1589. 10. Patel A., MacMahon S., Chalmers J. et al. ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes // N Engl J Med. – 2008, 358, p. 2560–2572. 11. Gerstein H.C., Miller M.E., Byington R.P. et al. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes // N Engl J Med. – 2008, 358, p. 2545–2559. 12. Duckworth W., Abraira C., Moritz T. et al. VADT Investigators. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes // N Engl J Med. – 2009, 360, p. 129–139. 13. Skyler J.S., Bergenstal R., Bonow R.O. et al. Intensive glycaemic control and the prevention of cardiovascular events, implications of the ACCORD, ADVANCE, and VA diabetes trials, a position statement of the American Diabetes Association and a scientific statement of the American College of Cardiology Foundation and the American Heart Association // Diabetes Care. – 2009, 32, p. 187–192. 14. Ryan D.H., Espeland M.A., Foster G.D. et al. Look AHEAD Research Group. Look AHEAD (Action for Health in Diabetes), design and methods for a clinical trial of weight loss for the prevention of cardiovascular disease in type 2 diabetes // Control Clin Trials. – 2003, 24, p. 610–628. 15. Nathan D.M., Buse J.B., Davidson M.B. et al. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes, a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy, a consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes // Diabetes Care. – 2009, 32, p. 193–203. 16. Bolen S., Feldman L., Vassy J. et al. Systematic review, comparative effectiveness and safety of oral medications for type 2 diabetes mellitus // Ann Intern Med. – 2007, 147, p. 386–399. 17. Kao J., Tobis J., McClelland R.L. et al. Relation of metformin treatment to clinical events in diabetic patients undergoing percutaneous intervention // Am J Cardiol. – 2004, 93, p. 1347–1350. 18. Johnson J.A., Majumdar S.R., Simpson S.H., Toth E.L. Decreased mortality associated with the use of metformin compared with sulphonylurea monotherapy in type 2 diabetes // Diabetes Care. – 2002, 25, p. 2244–2248. 19. Johnson J.A., Simpson S.H., Toth E.L., Majumdar S.R. Reduced cardiovascular morbidity and mortality associated with metformin use in subjects with type 2 diabetes // Diabet Med. – 2005, 22, p. 497–502. 20. Eurich D.T., Majumdar S.R., McAlister F.A., Tsuyuki R.T., Johnson J.A. Improved clinical outcomes associated with metformin in patients with diabetes and heart failure // Diabetes Care. – 2005, 28, p. 2345–2351. 21. Evans J.M., Ogston S.A., Emslie-Smith A., Morris A. Risk of mortality and adverse cardiovascular outcomes in type 2 diabetes, a comparison of patients treated with sulphonylureas and metformin // Diabetologia. – 2006, 49, p. 930–936. 22. Sgambato S., Varricchio M., Tesauro P., Passariello N., Carbone L. L’utilisation de la metformin dans la cardiopathie ischemique // Clin Ter. – 1980, 94, p. 77–85.

endokrinologas.lt

2015 m. Nr. 3−4 (19−20)

500 mg, 850 mg, 1000 mg

Mažina kardiovaskulinį mirštamumą1,* Nedidina kūno svorio2,* Nuo dozės priklausomas gliukozę reguliuojantis poveikis3,* Firminis vaisto pavadinimas: Metforal 500 mg plėvele dengtos tabletės, Metforal 850 mg plėvele dengtos tabletės, Metforal 1000 mg plėvele dengtos tabletės. Kokybinė ir kiekybinė sudėtis: kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra atititinkamai 500 mg, 850 mg ir 1000 mg veikliosios medžiagos metformino hidrochlorido. Receptinis vaistas. Metforminas yra padidėjusį gliukozės kiekį kraujyje mažinantis biguanidas; jis mažina tiek bazinį gliukozės kiekį tiek hiperglikemiją po valgio (postprandialinę), nestimuliuoja insulino sekrecijos ir nesukelia hipoglikemijos. Vaisto forma: plėvele dengtos tabletės. Indikacijos: 2 tipo cukriniam diabetui gydyti, ypač esant nutukimui ir nepavykstant gliukozės kiekio kraujyje koreguoti tik atitinkama dieta ir fiziniu krūviu. Suaugusiesiems gydyti Metforal galima skirti tik vieną arba kartu su kitais geriamaisiais preparatais nuo cukrinio diabeto, arba su insulinu. Vyresniems nei 10 metų vaikams ir paaugliams Metforal galima skirti tik vieną arba kartu su insulinu. Kontraindikacijos. Padidėjęs organizmo jautrumas metformino hidrochloridui arba bet kuriai pagalbinei medžiagai. Acidozė dėl cukrinio diabeto, prekomos būsena. Sutrikusi inkstų funkcija arba jos nepakankamumas (pvz., kreatinino klirensas < 60 ml/min). Ūminės būklės, galinčios pakeisti inkstų funkciją: dehidracija, sunki infekcija, šokas. Sunkios ūminės ar lėtinės ligos, galinčios sukelti audinių hipoksiją: širdies veiklos ar kvėpavimo nepakankamumas, tik ką įvykęs miokardo infarktas, šokas. Kepenų funkcijos nepakankamumas, ūmi intoksikacija alkoholiu, alkoholizmas. Žindymo laikotarpis. Nerekomenduojama. Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės: gydytojai turėtų įspėti pacientus apie galimą pieno rūgšties acidozės riziką bei jos požymius. Kadangi metforminas iš organizmo išsiskiria per inkstus, prieš jo paskyrimą ir vartojant vėliau reikia reguliariai tirti kreatinino klirensą. Metformino vartojimą reikia nutraukti 48 valandas prieš chirurginę operaciją, kurios metu bus taikoma bendroji nejautra, spinalinė ar peridurinė anestezija. Atliekant radiologinius tyrimus, kurių metu naudojamos kontrastinės medžiagos su jodu, gali ūmiai sutrikti inkstų funkcija. Skiriant vaistinį preparato 10-12 metų pacientams rekomenduojama laikytis atsargumo. Nepageidaujamas poveikis: gydymo pradžioje gali atsirasti virškinamojo trakto sutrikimų – pykinimo, viduriavimo, skonio sutrikimo, vėmimo; pilvo skausmas, apetito stoka, kepenų funkcijos rodiklių pakitimai arba hepatitas. Laktatacidozė – labai retai. Sąveika su kitais vaistais: nerekomenduojami deriniai – alkoholis, kontrastinės medžiagos su jodu (metformino vartojimą reikia nutraukti 48 val. prieš tyrimą ir nepradėti vartoti kol nepraeis 48 valandos). Atsargiai skirti kartu su gliukokortikosteroidais ir AKFI. Atsargiai skirti kartu su beta-2-agonistais ir diuretikais vartojant kartu metforminą ir katijoninius vaistinius preparatus pvz., ranolaziną arba cimetidiną, kurie iš organizmo šalinami sekretuojant juos inkstų kanaliukuose, būtina nuolat kontroliuoti gliukozės kiekį kraujyje, tinkamai koreguoti dozę laikantis rekomendacijų ir spręsti dėl tolesnio cukrinio diabeto gydymo. Dozavimas: vaikams nuo 10 metų ir paaugliams: įprasta pradinė dozė yra 500 mg arba 850 mg metformino hidrochlorido vieną kartą per parą, kurią reikia išgerti valgymo metu arba pavalgius. Didžiausia rekomenduojama metformino hidrochlorido dozė 2 g per parą dozę reikia padalyti į dvi ar tris dalis. Suaugusiems: dažniausia pradinė dozė yra 500 mg arba 850 mg metformino hidrochlorido du arba tris kartus per parą valgio metu arba pavalgius. Didžiausia rekomenduojama metformino hidrochlorido dozė yra 3 g per parą; dozė dalijama į tris dalis. Kartu su insulinu metformino hidrochlorido skiriama įprastinė pradinė 500 mg arba 850 mg dozė du arba tris kartus per parą, o insulino pridedama pagal gliukozės kiekį kraujo plazmoje.). Kiekis pakuotėje: 120 tablečių. Rinkodaros teisės turėtojas: BERLIN-CHEMIE AG (MENARINI GROUP), Glienicker Weg 125, D-12489 Berlin, Vokietija. Atstovas Lietuvoje. UAB “Berlin Chemie Menarini Baltic”, J. Jasinskio g. 16a, LT-01112 Vilnius, Lietuva. Tel.: +370 5 269 19 43, el. paštas: lt@berlinchemie.com Paskutinį kartą informacija peržiūrėta: Metforal 500 mg plėvele dengtos tabletės, Metforal 850 mg plėvele dengtos tabletes – 2015-10-06. Metforal 1000 mg plėvele dengtos tabletės – 2014-07-30. Čia pateikta sutrumpinta informaciją apie vaistą. Visą informaciją rasite http://extranet.vvkt.lt/paieska/ Reklama paruošta 2015 m. spalio mėn. 1. UK Prospective Diabetes Study Group. Effect of intensive blood glucose control with metformin on complications in owerweight patients LT/Met/06/2015/V2 with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998;352:854-65. 2. Julia A. Balfour and Stephen P. Clissold. Management of Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus. Drugs in Disease Management & Health Outcomes. January 1997, Volume 1, Issue 1, pp 49-59. 3. Garber AJ, Duncan TG, Goodman AM, Mills DJ, Rohlf JL. Efficacy of metformin in type II diabetes: results of a double-blind, placebo-controlled, dose-response trial. AM J Med 1997 Dec;103(6):491-7. * Sergantiems 2 tipo CD.

Naujienos endokrinologijoje

Pranešimas žiniasklaidai „Jardiance®“ – tai vienintelis diabetui gydyti vaistas, smarkiai mažinantis tiek riziką susirgti širdies ir kraujagyslių ligomis, tiek mirties dėl širdies ir kraujagyslių sutrikimų riziką. Tai patvirtino baigčių klinikinio tyrimo duomenys.

• Skiriant „Jardiance®“ tyrimo metu pasiek tas pirminis tikslas, susijęs su širdies ir krauja gyslių ligų vertinamąja baigtimi: smarkiai suma žėjo sergančiųjų 2 tipo diabetu, kuriems buvo ir didelė širdies ir kraujagyslių sutrikimų rizika, mirtingumas nuo šių sutrikimų. • EMPA-REG OUTCOME® tyrimo rezul tatai buvo paskelbti žurnale „The New England Journal of Medicine“ (NEJM). Jie taip pat prista tyti per 51-ąjį kasmetinį Europos diabeto tyrimų asociacijos kongresą. Kompanija „Boehringer Ingelheim“ sukūrė preparatą „Jardiance®“ (empagliflozinas), ku ris, vartojamas kartu su kasdieniu įprastiniu gydymu, smarkiai, t. y. iki 14 proc., sumažino mirties nuo širdies ir kraujagyslių sutrikimų, nemirtino širdies priepuolio ar insulto riziką pacientams, sergantiems 2 tipo diabetu, ku riems yra didelė šių sutrikimų rizika. Tikimy bė, kad ištiks širdies ir kraujagyslių ligų sukelta mirtis, sumažėjo 38 proc., tačiau be ryškesnių skirtumų patirti nemirtiną širdies priepuolį ar ba insultą. Be to, gydant „Jardiance®“ 32 proc. sumažėjo mirtingumo rizika apskritai, ir buvo rečiau hos pitalizuojama dėl širdies sutrikimų (tokių atvejų sumažėjo 35 proc.). „Šie rezultatai yra nauji. Jie jaudina milijo nus žmonių, sergančių 2 tipo diabetu, kuriems yra ir širdies bei kraujagyslių ligų rizika. Spręsti problemas, susijusias su širdies ir kraujagyslių sutrikimais, įskaitant mirtį, yra esminis diabeto gydymo tikslas. Iki šiol joks preparatas, skirtas diabetu sergantiems žmonėms, nepadėjo su mažinti mirtingumo, – teigė pagrindinis tyrėjas daktaras Bernardas Zinmanas, Sinajaus kalno ligoninės Diabeto centro direktorius, Lunen feld-Tanenbaum tyrimų instituto vyresnysis mokslininkas ir Toronto universiteto medicinos profesorius. – Šio tyrimo rezultatai parodė, kad

empagliflozinas gali apsaugoti vieną iš trijų nuo kardiovaskuliarinės mirties.“ 2 tipo diabetu sergančių žmonių, kuriems yra didelė širdies ir kraujagyslių ligų rizika, gy venimo trukmė sutrumpėjo iki dvylikos metų [1], o maždaug 50 proc. visų šios ligos kamuo jamų žmonių miršta nuo širdies ir kraujagyslių ligų [2, 3]. Tyrimas parodė, kad „Jardiance®“ – tai geriausia, ką galima papildomai skirti taikant įprastinę terapiją. Šio preparato nauda pastebėta tiek pacientams, kurie prieš tai buvo gydyti nuo diabeto, tiek gydytiems nuo širdies ir kraujagys lių ligų (pavyzdžiui, kraujo spaudimą ir choles terolio kiekį mažinančiais vaistais). „EMPA-REG baigčių tyrimo rezultatai tei kia vilčių sveikatos priežiūros specialistams ir jų pacientams, – teigė daktaras Christopheris P. Cannonas, dirbantis Brigham ir moterų ligo ninės Širdies ir kraujagyslių ligų skyriuje, taip pat einantis medicinos profesoriaus pareigas Harvardo medicinos mokykloje (jis nedalyvavo atliekant tyrimą). – Pacientai vykdant tyrimą jau buvo gydomi vaistais, kurie, kaip įrodyta, mažina širdies ir kraujagyslių sutrikimus. Labai svarbu pastebėti, kad empagliflozinas dar labiau sumažina mirties nuo širdies ir kraujagyslių ligų pavojų ir savo veikimo mechanizmu lenkia kitus jau minėtus vaistus.“ Vertinant „Jardiance®“ saugumą, atsižvelgta į ankstesnius tyrimus. Diabetine ketoacidoze sir go mažiau nei 0,1 proc. pacientų, ir šis skaičius buvo panašus visose tiriamųjų grupėse. Šie duomenys pristatyti per 51-ąjį kasmeti nį Europos diabeto tyrimų asociacijos kongresą, vykusį Švedijos sostinėje Stokholme, ir tuo pat metu paskelbti žurnale „The New England Journal of Medicine“ www.nejm.org. „Kompanija „Boehringer Ingelheim“ džiau giasi, galėdama pasidalyti EMPA-REG baigčių tyrimo rezultatais su sveikatos priežiūros ben

endokrinologas.lt

2015 m. Nr. 3−4 (19−20)

endokrinologas.lt

Naujienos endokrinologijoje

druomene, – sakė profesorius Hansas-Juergenas Woerle, korporacijos „Boehringer Ingelheim“ viceprezidentas medicinos klausimais. – 2 tipo diabetu sergantys žmonės visame pasaulyje daž niausiai miršta nuo širdies ir kraujagyslių ligų. Siekiant pažaboti diabetą, visų pirma reikia su mažinti širdies ir kraujagyslių ligų riziką, įskai tant ir mirties riziką.“

Apie EMPA-REG baigčių tyrimą® EMPA-REG baigčių tyrimas – tai ilgalaikis daugiacentris atsitiktinių imčių dvigubai aklas placebu kontroliuojamas tyrimas. Jame dalyva vo daugiau kaip 7000 pacientų iš 42 šalių, ser gančių 2 tipo diabetu, kuriems buvo ir didelė širdies bei kraujagyslių sutrikimų rizika. Atlie kant EMPA-REG tyrimą, per vidutinį 3,1 metų laikotarpį pasitaikė 772 pirminės vertinamosios baigties atvejai. Tyrimas buvo skirtas „Jardiance®“ (10 mg ar ba 25 mg vieną kartą per dieną) poveikiui įver tinti, preparatą skiriant kartu su taikomu kasdie niu įprastiniu gydymu. Palyginimui tirta grupė, kuriai šalia įprastinio gydymo buvo skiriamas placebas. Pirminė vertinamoji baigtis apibrėžta kaip laikas iki pirmojo kardiovaskulinės mirties atvejo arba nemirtino širdies priepuolio ar in sulto. Šiuo tyrimu pirmiausia siekta išsiaiškinti, ar naujasis preparatas nėra prastesnis už jau rin koje esančius preparatus, o tada nustatyti, ar jis geresnis už juos. Įprastinio kasdienio gydymo standartą su darė gliukozės koncentraciją kraujyje mažinan tys preparatai ir širdies bei kraujagyslių sistemą gerinantys vaistai (įskaitant kraujo spaudimą ir cholesterolio kiekį mažinančius vaistus). Daugiau kaip 97 proc. iš 7020 gydytų paci entų dalyvavo iki tyrimo pabaigos, ir vital status formos pildytos daugiau nei 99 proc. pacientų. Tyrimo rezultatus nepriklausomai analizavo ir patvirtino Vokietijos Freiburgo universitetas. Jis tarptautiniu mastu yra žinomas kaip akademinis centras, kurio specializacija – statistinės analizės sritis.

Apie „Jardiance®“ „Jardiance®“ (empagliflozinas) yra vieną kar tą per dieną vartojamas geriamasis labai selekty vus konkurencinis natrio gliukozės antrojo vie nakrypčio nešiklio 2 (SGLT2) inhibitorius. Šis preparatas įteisintas Europos, Jungtinių Valstijų ir kitose viso pasaulio rinkose kaip vaistas, ski riamas 2 tipo diabetu sergantiems pacientams gydyti.

„Jardiance®“, sumažindamas gliukozės re absorbciją inkstuose, pagerina glikemijos kon trolę pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu. Gliukozės kiekis, pašalinamas iš inkstų šiuo mechanizmu, priklauso nuo gliukozės kon centracijos kraujyje ir nuo glomerulų filtracijos greičio. SGLT2 slopinimas pacientams, sergan tiems 2 tipo cukriniu diabetu ir hiperglikemija, paskatina gliukozės pertekliaus išskyrimą į šla pimą. Empagliflozino veikimo mechanizmas ne priklauso nuo β-ląstelių veikimo ir insulino metabolizmo, todėl hipoglikemijos pavojus yra mažas. „Jardiance®“ netinka 1 tipo diabetu sergan tiems žmonėms arba pacientams, kuriems bū dinga diabetinė ketoacidozė (padidėjęs ketonų kiekis kraujyje arba šlapime), gydyti.

Apie „Boehringer Ingelheim“ „Boehringer Ingelheim“ grupė yra viena iš 20 pasaulyje pirmaujančių farmacijos kompanijų. Centrinė būstinė įkurta Ingelheime, Vokietijo je. Bendrovei priklauso 146 filialai. Juose dirba daugiau nei 47 700 darbuotojų. Nuo pat 1885 metų, kai buvo įsteigta, šeimos valdoma kompa nija lieka ištikima užsibrėžtam siekiui – tyrinėti, plėtoti, gaminti ir tiekti į rinką pažangius, didelę terapinę vertę turinčius preparatus, skirtus žmo nėms ir gyvūnams gydyti. „Boehringer Ingelheim“ darbuotojai, atsa komybę suvokdami kaip svarbiausią savos kul tūros sudedamąją dalį, didžiuojasi, kad plėtoja socialiai atsakingą veiklą, įsitraukia į socialinius projektus, pavyzdžiui, „Making more Health“ iniciatyva rūpinasi savo darbuotojais ir jų šei momis, užtikrina lygias galimybes visiems dar buotojams ir renčia tvirtus pasaulinės svarbos veiklos pamatus. „Boehringer Ingelheim“ visada siekia puoselėti darnų abipusį bendradarbia vimą ir tarpusavio pagarbą, stengiasi tausoti ir saugoti aplinką. 2014-aisiais bendrovės „Boehringer Ingel heim“ grynieji pardavimai siekė 13,3 mlrd. eurų. 19,9 proc. šios sumos ji skyrė receptiniams vais tams tyrinėti ir plėtoti. Daugiau informacijos rasite šiuo adresu: www.boehringer-ingelheim.com Literatūra: 1. The Emerging Risk Factors Collaboration: Association of Cardiometa bolic Multimorbidity With Mortality // JAMA. – 2015, 314(1), p. 52–60. 2. Nwaneri C., Cooper H., Bowen-Jones D. Mortality in type 2 diabetes mellitus: magnitude of the evidence from a systematic review and metaanalysis // The British Journal of Diabetes & Vascular Disease. – 2013, 13(4), p. 192–207. 3. Morrish N.J. et al. Mortality and causes of death in the WHO Multina tional Study of Vascular Disease in Diabetes // Diabetologia. – 2001, 44 Suppl 2, S14–2.

endokrinologas.lt

2015 m. Nr. 3−4 (19−20)

Klinikinis atvejis

Floating-Harbor sindromas Gyd. rez. M. Vieželis LSMU Kardiologijos klinika

Gyd. endokrinologė R. Krikščiūnienė LSMU Endokrinologijos klinika

Floating-Harbor sindromas (FHS) yra itin retas. Pasaulyje šiuo metu aprašyta tik apie 100 šio sindromo atvejų. Kadangi pirmą kartą jis aprašytas Boston Floating ligoninėje (1973 m.) ir Harbor General ligoninėje (1975 m.), jis ir vadinamas Floating-Harbor vardu.

FHS vystosi dėl 16 chromosomoje esančio S RCAP geno mutacijos. Nors tai autosominiu do minantiniu būdu paveldimas sindromas, vis dėlto literatūroje dažniausiai aprašomi sporadiniai šio sindromo atvejai. Gali sirgti tiek vyrai, tiek mote rys. Būdingiausi FHS požymiai: 1) prenatalinio augimo atsilikimas; 2) specifiniai veido bruožai; 3) žemas ūgis (<3 procentilės); 4) vėluojantis kauli nis amžius (≥-2 SD, kuris normalizuojasi ~12 m.); 5) ekspresyviosios kalbos sutrikimai. Klinikinė išraiška gali būti įvairi, tačiau bū dingiausi šio sindromo požymiai yra žemas ūgis ir specifiniai veido bruožai, kurie išryškėja apie 3–4-uosius metus (1 lentelė, 1 pav.). Ekspresyviosios kalbos sutrikimai – tai paci ento negalėjimas išreikšti mintis žodžiais, gestais ar veido išraiškomis. Kalba gali būti sutrikusi net ir nenustatant objektyvių motorinių ar neurologi nių sutrikimų. Pacientų balsas apibūdinamas kaip nosinis, aukšto tembro. Sergantiesiems sindromu būdingas normalus intelektas, galimas lengvas ar vidutinis protinis atsilikimas. Atsiliekantį augimą lydi ankstyvas lytinis brendimas. Kiti klinikiniai požymiai, būdingi šiam sin dromui, tai: būgnų lazdelių pirštai, papildomas nykštys, „gilūs“ nagai, katarakta, hirsutizmas, val gymo problemos, vidurių užkietėjimas, dantų pa žeidimai, klubų displazija, dažni vidurinės ausies uždegimai, inkstų anomalijos, plaučių arterijos stenozė, hipospadija, celiakija, lengvas ir vidutinis protinis atsilikimas, temperamento sutrikimai, hi peraktyvumas, ankstyvas lytinis brendimas. Floating-Harbor sindromo gydymas yra simp tominis. Gydymo augimo hormonu poveikis yra tik saikingas. Itin svarbus paciento integravimas į visuomenę, psichosocialinė pagalba, elgesio ko rekcija, logopedo konsultacijos. Taip pat būti nas sindromui būdingų gretutinių ligų gydymas. Reikia nepamiršti ir šeimų genetinio konsultavimo bei paramos grupių. 2015 m. Nr. 3−4 (19−20)

endokrinologas.lt

1 lentelė. Floating-Harbor sindromui būdingi veido bruožai • • • • • • •

trikampio formos veidas trumpas atstumas tarp nosies ir viršutinės lūpos gilios akys ilgos blakstienos plati, specifinė nosis plonos lūpos žemai prisitvirtinusios ausys

1 pav. Floating-Harbor sindromui būdingi veido bruožai

Klinikinis atvejis Klinikinis atvejis Norėtume pristatyti šio itin reto genetinio sin dromo atvejį: 19 m. pacientė I. T. gydyta LSMUL KK Endokrinologijos klinikoje.

2 pav. Pacientės augimo kreivė 2 lentelė. Hormoninių tyrimų pokyčiai 2008 m. Hormoniniai tyrimai 2008 08 12 17-α-OH-P IGF-1 FSH LH Prolaktinas Estradiolis SHBH DHEAS Testosteronas TSH

2,69 nmol/l (n. 0.33–3.27) 118 nmol/l – amžiaus normos riba 6,0 IU/l (n. 1,8–9,4) 9,46 IU/l (n. 0,8–10,4) 363 mIU/l (n. 57–418) 223 pmol/l (n. 183–1769) 29 nmol/l (n. 20–85) 20,2 μmol/l (n. 2,1–12,8) 5,39 nmol/l (n. <0,17–2,65) 2,9 mIU/l (n. 0,27–3,75)

3 lentelė. Testosterono slopinimo mėginys 2008 08, skiriant deksametazoną, po 0,25 mg × 4 k./d. (kas 6 val.) 4 dienas Hormonų tyrimas Testosteronas (nmol/l) DHEAS (μmol/l) Kortizolis (nmol/l)

0 d. 4,18 15,6 439,59

4 d. 2,04 2,16 12,64

Pacientė gimė 1996 m. vasario mėn. Gimimo svoris 1600 g, gimimo ūgis buvo 43 cm (-7 cm <3 procentilės). Pacientė gimė išnešiota, 40-ties sa vaičių, po antro nėštumo. Dėl prasidėjusios vai siaus hipoksijos atlikta Cezario pjūvio operacija. Prenatalinis vaisiaus augimo atsilikimas buvo di agnozuotas jau 8-tą nėštumo savaitę. Po gimdymo pasireiškė kvėpavimo funkcijos nepakankamumas (KFN). Postnatalinis periodas buvo komplikuo tas – išsivystė pneumonija ir kairės viršutinės skil ties emfizema, dėl kurios 1,5 mėn. amžiaus pacien tei buvo atlikta lobektomija. Gimusi pacientė buvo nusiųsta į Vilniaus universiteto ligoninės Santa riškių klinikų Žmogaus genetikos centrą, kur di agnozuotas genetinis Floating-Harbor sindromas. 10 mėnesių amžiaus pacientė buvo labai smulki, miniatiūrinė. Jos ūgis siekė 56 cm (-4 cm <3 pro centilės), svoris – 3700 g. Apžiūrint pastebėtos ma žos, displazinės ausytės, mikrognatija, išliko KFN požymių. Atlikus plaštakos rentgenogramą nusta tytas kaulinis amžius <3 mėnesiai (nuo chronolo ginio amžiaus atsiliko apie 6–7 mėnesius). Dažnai kartojosi bronchiolitai, komplikuoti KFN, dėl to mergaitė gydyta intensyvios terapijos skyriuje. Kartojantis kvėpavimo takų infekcijoms tirta, ar nesivysto cistinė fibrozė, tačiau diagnozė paneigta nustačius normalią chloro koncentraciją prakaite. Pirmi dantys išdygo 10 mėnesių amžiuje, pastebė tos daugybinės dantų vystymosi anomalijos. Dėl dantų fistulių būdama 4 m. amžiaus pacientė buvo operuota. 3,5 metų mergaitės ūgis buvo 80 cm (-12 cm <3 procentilės), svoris 6780 g (žr. 2 pav.). Parašytas prašymas Valstybinėms ligonių kasoms ir paci entei skirtas 12 mėnesių gydymo kursas rekom binantiniu žmogaus augimo hormonu (AH) po 1 TV po oda kasdien. Per vienerius metus mergaitė paaugo 12 cm. Vėliau palaipsniui augimo greitis mažėjo iki 4,5 cm/m., sulaukusios septynerių pa cientės ūgis tesiekė 106,2 cm (-6 cm <3 procenti lės), svoris 12,2 kg. Skirtas papildomas 6 mėnesių gydymo kursas AH, po 2 TV kasdien. Skiriant gy dymą, augimo greitis padidėjo iki 4 cm/6 mėne sius. Gydymo AH pabaigoje mergaitės ūgis buvo 110,2 cm (-6 cm <3 procentilės). Matant teigiamą poveikį skirtas trečiasis gydymo augimo hormonu 6 mėnesių kursas po 2,5 TV kasdien. Po trečiojo gydymo kurso pacientė nuo 2004 m. iki 2008 m. LSMUL KK Endokrinologijos klinikoje nesilankė. 2008 m. sulaukusios 12 m. amžiaus pacientės ūgis buvo 130 cm (-10 cm <3 procentilės) ir nebedidėjo (-25 cm <3 procentilės suaugusiųjų amžiuje). Septynerių metų pacientė konsultuota logope do – nustatyta neaiški kalba, sutrikusi fonetika, ta čiau normalus, amžių atitinkantis intelektas. 2004 m. sausio 5 d. (7 m. 11 mėn.) prasidėjo ly endokrinologas.lt

2015 m. Nr. 3−4 (19−20)

Klinikinis atvejis tinis brendimas, pubarchė, vertinant pagal Tanner skalę: P2B1. Konsultuota ginekologų, nustatyta ankstyvo lytinio brendimo diagnozė. Dvylikos metų pacientei prasidėjo neregulia rūs ciklai, lytinis brendimas pagal Tanner skalę – P5B1, kaulinis amžius atitiko 14 m., pastebėtas ne taisyklingas kaulėjimas. Atlikus tyrimus nustatyta hiperandrogenemija (2 lentelė), kuri greičiausiai ir nulėmė ankstyvą kaulinių zonų užsidarymą. Sie kiant atskirti hiperandrogenemijos priežastį, at likti dinaminiai mėginiai: testosterono slopinimo ir sintetinio AKTH stimuliavimo mėginys (3 ir 4 lentelės). Įvertinus mėginių rezultatus, paneigta antinkstinė hiperandrogenemijos etiologija. Pacientė 2008 m. pakartotinai konsultuota gi nekologų. Kadangi pacientei visiškai nebrendo krūtys, nors laboratorinės hiperandrogenemijos metu nustatytas normalus moteriškas plaukuo tumas, ginekologų konsiliumo metu įtarta krūtų liaukinio audinio aplazija. Dėl sunkių gretutinių ligų, sunkaus dusulio ir mažo mobilumo pacientės stebėjimas išlieka su dėtingas. Paskutinį kartą hormonų tyrimai atlikti 2015 liepą. Palyginti su 2013 m., išlieka hiperan drogenemija, tačiau tyrimų rezultatai – be kliniš kai reikšmingos dinamikos (5 lentelė). Pacientė

4 lentelė. Sintetinio AKTH mėginys 2008 08 Hormonų tyrimas 17-OHP (nmol/l) Testosteronas (nmol/l) DHEAS (μmol/l) Kortizolis (nmol/l)

0 min. 6,03 1,96 8,41 313

30 min. 8,89 1,85 7,76 416

60 min. 8,52 1,92 7,56 516

5 lentelė. Hormonų tyrimų dinamika Hormonų tyrimas Progesteronas (n, 10,5–58 nmol/l) DHEA–SO4 (n, 2,1–12,8 μmol/l) Testosteronas (n, <0,17–2,65 nmol/l) Estradiolis (n,183–1769 pmol/l) Prolaktinas (n, 57–418 mU/l) TSH (n, 0,27–3,75 mU/l) FT4 (n, 10–22 pmol/l) SHBG (n, 20–85 nmol/l) IGF–1 (n, 25–62,5 nmol/l) LH (n, 0,8–10,4 U/l) FSH (n, 1,8–9,4 U/l) 17–OH–P (n, 0,33–3,27 nmol/l)

2013 m. 28,2 22,3 7,77 243 618 0,92 12,8 28 22,8 2,7 3,1 3,49

2015 m. 6,6 26,8 7,09 405 847 2,07 15,7 19 57,2 4,16

pakartotinai aptarta gydytojų endokrinologų kon siliume: išliekant laboratorinei hiperandrogene mijai, rekomenduotas endokrinologo stebėjimas 1 k./m.

Kokybė ir tikslumas DIABETO

savikontrolėje –

pagal naujausią ISO 15197:2013 tarptautinį kokybės standartą GDH-FAD* fermentinė juostelių technologija eliminuoja hematokrito, maltozės, trigliceridų kiekio, dalinio deguonies slėgio (pO2) kraujyje įtaką rezultatų tikslumui

NAUJIENA!

GLUCOCARD S TM

Naudojamas su GLUCOCARDTM S nekalibruojamomis diagnostinėmis juostelėmis gliukozės kiekiui nustatyti

gliukomatis, atitinkantis naujausią ISO 15197:2013 tarptautinį kokybės standartą

(išlieka stabilios net 6 mėn. nuo buteliuko atidarymo)

*gliukozės dehidrogenazės flavinadenindinukleotidas Įgaliotasis atstovas Lietuvoje

2015 m. Nr. 3−4 (19−20)

endokrinologas.lt

UAB„INTERLUX“ Aviečių g. 16, LT-08418 Vilnius Tel. (8~5) 278 6850; užsakymų tel. (8~5) 278 6853 El. p.: spirit@interlux.lt, SMG@interlux.lt www.interlux.lt

Klinikinis atvejis

Klinikinio anaplastinės skydliaukės karcinomos atvejo analizė: kokiems klinikiniams požymiams esant reikėtų sunerimti? Jelena Vainikonytė-Krištaponė, Lina Barsienė, Edita Prakapienė

Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė Kauno klinikos, Endokrinologijos klinika

Valdas Šarauskas

Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė Kauno klinikos, Patologinės anatomijos klinika

Lina Ališauskaitė-Kuzminienė, Dainora Butkutė

Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė Kauno klinikos, Onkologijos klinika

Gintaras Kuprionis

Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė Kauno klinikos, Radiologijos klinika

Klinikinė situacija 53 metų vyras atvyko į Lietuvos sveikatos moks lų universiteto ligoninės Kauno klinikų (LSMUL KK) Skubios pagalbos skyrių (SPS) dėl progresuo jančio dusulio, sutrikusio rijimo, balso užkimimo, Tarp skydliaukės ir galvos sukamojo raumens – neturinčios aiškios struktūros be aiškių ribų ertmės su neskaidriu skysčiu (rodyklės). Kairioji skiltis padidėjusi, sumažėjusio echogeniškumo, neryškaus kontūro. Skydliaukėje, ties trachėja, matomi neaiškių ribų dariniai su ertmėmis. Vienas jų – apie 1,8 cm skersmens darinys su kalcinatu. Aplinkiniai minkštieji audiniai infiltruoti.

1 pav. Skydliaukės UG tyrimas [1]

Keli limfmazgiai (rodyklės) su ertmėmis (galėtų būti išgriuvę arba reaktyviniai).

2 pav. Skydliaukės UG tyrimas [2]

kūno svorio kritimo. Prieš 1,5 mėn. pacientas kai rėje kaklo pusėje pastebėjo darinį, kuris gana greitai didėjo. Per minėtą laikotarpį neteko apie 11 kg kū no svorio. 10 dienų prieš atvykstant į SPS užkimimo balsas, atsirado dusulys, pasunkėjo rijimas. SPS atlikus skydliaukės ultragarsinį tyrimą (1 pav. ir 2 pav.) buvo nustatyta padidėjusi suma žėjusio echogeniškumo kairioji skydliaukės skiltis, neturinčios aiškios struktūros ertmės su neskaidriu skysčiu, limfmazgiai su ertmėmis (galėtų būti iš griuvę arba reaktyviniai).Vertinant tyrimo duome nis, buvo diferencijuota tarp kaklo flegmonos, ūmi nio tiroidito ir naviko griuvimo. Dėl nepatikslintos skydliaukės patologijos, įtariant skydliaukės vėžį, iš skydliaukės darinio ir kaklo ertmės su neskai driu turiniu paimta aspiracinė biopsija plona adata (ABPA). Dėl galimo bakterijų augimo atliktas pa sėlis. Dėl tolimesnės diagnostikos ir gydymo takti kai parinkti pacientas hospitalizuotas į LSMUL KK Bendrosios endokrinologijos skyrių. Apžiūrint nustatyta, kad kaklo oda kairėje pu sėje infiltruota, paraudusi, kaklo limfmazgiai padi dėję. Ties skydliauke, kairėje kaklo pusėje ir jungo įdubos srityje, apčiuoptas apie 6 cm skersmens kie tas, nepaslankus neskausmingas darinys. Atlikti tyrimai: skydliaukės funkcijos rodik liai – TTH – 4 mU/l, FT4 – 12,5 pmol/l – nor mos ribose. AntiTPO-Ak – 7 kU/l, AntiTg-Ak <2 kU/l – be patologijos. Kalcis – 2,35 mmol/l, fosfo ras – 1,29 mmol/l, PTH – 1,62 pmol/l, kepenų ir inkstų funkcijos rodikliai (ALT – 21 IU/l, AST – 10 IU/l, kreatinino kiekis – 70 µmol/l) – normalūs. Tačiau kraujyje buvo nustatyti padidėję uždegimo rodikliai: leukocitai – 11,56–21,37 × 109/l, ENG – 78 mm/val. (norma – 0–20 mm/val.), CRB – 106,32 mg/l (norma – 0–7,5 mg/l), saiki anemija – hemo globinas – 123 g/l (norma – 135–169 g/l). endokrinologas.lt

2015 m. Nr. 3−4 (19−20)

Klinikinis atvejis Atlikti radiologiniai tyrimai: 1. Kaklo kompiuterinės tomografijos tyrimas (KT): nustatyta deformuota, stenozuota trachėja – spindis apie 4 mm pločio; kairėje, žemiau poliežuvinio kaulo, šalia skydinės kremzlės kairiosios skydliaukės skilties projekcijoje matomos heterogeniškos struktūros, ne aiškių kontūrų, apie 6,0 × 5,7 cm dydžio, netolygiai kontrastinę medžiagą kaupiančios, su mažesnio tan kio iki apie 1,8 × 1,4 cm dydžio suskystėjimo zono mis ir apie 2,7 × 1,6 cm dydžio netolygiu kalcinatu navikinės masės, kurios leidžiasi žemyn, siekia ir dislokuoja m. sternocleidomastoideus. Nepakitusios skydliaukės audinio matomi tik fragmentai (3 pav.). 2. Pilvo organų echoskopija: patologinių pakiti mų nerasta. 3. Krūtinės ląstos rentgenograma (RO“): patolo ginių pakitimų nerasta. Kiti tyrimai ir jų išvados: 1. Fibrobronchoskopija (FBS). Tyrimo metu nu statyta plyšio formos trachėja ir spaudimas iš kairės. 2. ABPA iš skydliaukės darinio (4 pav.) bei kaklo ertmės su neskaidriu turiniu. Išvada – anaplastinė karcinoma. 3. Stulpelinė kaklo darinio biopsija. Paimti 5 mėginiai histologiniam įvertinimui atlikti. Pirmų jų dviejų mėginių tyrimo atsakymas – uždegimo sukelti pokyčiai. Likusiųjų histologinių mėginių išvados – anaplastinė karcinoma (5 pav.). Imuno histocheminio tyrimo metu buvo nustatyta, kad reakcijos su kalcitoninu, tiroglobulinu, sinaptofizi nu, S100 – neigiamos. Navikinės ląstelės teigiamai reagavo su imunožymenimis CK, CK19, o pavienės ląstelės – su TTF-1 (6 pav.). 4. Pasėlis iš kaklo ertmės. Bakterijų augimo ne nustatyta. Ligos eiga: stacionare pacientui temperatū ra pakilo iki 37,8 °C, progresavo dusulys, kraujyje nustatyti didėjantys uždegiminiai rodikliai. Skirta antibiotikų terapija cefuroksimu ir metronidazoliu nebuvo veiksminga, todėl nutraukta. Konsiliumo, kuriame dalyvavo chirurgas, onkologas, radiotera peutas, krūtinės ląstos chirurgas ir pulmonologas, metu buvo nuspręsta, kad radikalus chirurginis gydymas dėl daugybinio kaklo audinių navikinio peraugimo nėra galimas. Dėl trachėjos ir stemplės susiaurėjimo atlikti stentavimai. Pacientui skirta pa liatyvi radioterapija 50Gy/25 frakcijų, po kurios nu matyta paliatyvi chemoterapija cisplatina. Dėl blo gėjančios bendros būklės, progresuojant išsekimui, skirtas tik vienas chemoterapijos kursas. Praėjus 4 mėnesiams po ligos diagnozavimo, pacientas mirė.

ANAPLASTINĖ SKYDLIAUKĖS KARCINOMA: PAPLITIMAS IR DIAGNOSTIKA Šioje klinikinėje situacijoje buvo pateiktas ana plastinės skydliaukės karcinomos (ASK) atvejis, pa sibaigęs mirtimi. 2015 m. Nr. 3−4 (19−20)

endokrinologas.lt

Kaklo kairiosios pusės minkštieji audiniai netolygiai sustorėję – infiltruoti. Kairėje, žemiau poliežuvinio kaulo, šalia skydinės kremzlės kairiosios skydliaukės skilties projekcijoje matomos heterogeniškos struktūros, neaiškių kontūrų, apie 6,0 × 5,7 cm dydžio, netolygiai kontrastinę medžiagą kaupiančios su mažesnio tankio iki apie 1,8 × 1,4 cm dydžio suskystėjimo zonomis (rodyklė) ir apie 2,7 × 1,6 cm dydžio netolygiu kalcinatu navikinės masės (rodyklė). Trachėjos deviacija apie 1,3 cm į dešinę, jos spindis viršutinių ir vidurinių žiedų aukštyje apie 0,6 cm pločio. Kairėje infiltruotas karotidinis tarpas. Matomi kaklo limfmazgiai: kairėje IB iki 1,2 × 0,9 cm dydžio su nekrozės zonomis; IIA/III ~ iki 1,0 × 0,7 cm, žiedinės kremzlės aukštyje už m. sternocleidomastoideus su nekrozės zona; IV apie 1,1 × 0,5 cm dydžio. Dešinėje matomi smulkūs limfmazgiai, IIB grupės, apie 0,8 × 0,6 cm dydžio, su centrine nedidele hipodensine, galimai nekrozės zona.

3 pav. Kaklo minkštųjų audinių KT

Kraujas, gausūs neutrofiliniai granuliocitai ir navikinės ląstelės (rodyklės) smarkiai padidėjusiais polimorfiniais branduoliais su grubiu chromatinu. Kai kur matomi stambūs branduolėliai. Ląstelės dėstosi pabirai ir grupelėmis, su branduolių persidengimu.

4 pav. ABPA (citologinis tyrimas) Gautą medžiagą sudaro navikinis audinys, formuojamas spec. struktūrų nesudarančių labai stambių, polimorfiškų ar „monstriškų“, mitotiškai aktyvių navikinių ląstelių su stambiu branduoliu. Navikinės ląstelės su vietomis išryškėjančia nukleole, įvairiu kiekiu citoplazmos (rodyklės).

5 pav. Stulpelinė skydliaukės biopsija (histologinis tyrimas) ASK yra itin blogos prognozės, trumpo išgyve namumo liga. Tai itin agresyvios eigos liga, mirtin gumas nuo kurios siekia apie 100 proc. [1]. Įvairių šaltinių duomenimis, sergamumas ASK sudaro apie 1–2 atv./1 000 000 gyv. ir apie 0,9–9,8 proc. visų skydliaukės vėžio atvejų, tačiau mirtingumas siekia net 50 proc. mirčių nuo visų skydliaukės vėžio atve jų. Pacientų, kuriems diagnozuojama ASK, amžiaus vidurkis – apie 65-eri metai. Apie 70 proc. atvejų liga serga moterys [2, 3]. ASK gali išsivystyti naujai

Klinikinis atvejis

Navikinės ląstelės teigiamai reaguoja su imunožymenimis CK, CK19.

Tg mes netyrėme, tačiau gauti rezultatai gydymo taktikos nebūtų pakeitę. Itin svarbūs diagnozuojant ASK yra radiologi niai tyrimai. Šiuo metu „aukso standartu“ išlieka skydliaukės ultragarsinis tyrimas. KT, magnetinio rezonanso, pozitronų emisijos tomografijos (PET) tyrimai skiriami tik ligos išplitimui įvertinti, tačiau jie yra netinkami pirminei ligos diagnostikai [6].

ASK GYDYMAS IR PROGNOZĖ

6 pav. Imunoreakcija su citokeratinu ASK klinika Didėjantis kaklo darinys

Odos paraudimas, išopėjimas

Kaklo jautrumas

Kosulys

Užkimimas

Dusulys

1 grafikas. ASK pagrindiniai klinikiniai požymiai arba iš gerai diferencijuotos papilinės skydliaukės karcinomos (GDSK) dėl ląstelėse įvykusių mutaci jų (BRAFV600E, p53, RAS ir kt.). Nors, literatūros duomenimis, GDSK yra itin palankios eigos ir jos gydymas varijuoja nuo labai agresyvaus iki stebėji mo [4], visada reikėtų išlikti budriems – GDSK gali bet kada virsti itin agresyvia, mirtina ASK. Grįžtant prie mūsų paciento, mes negalime atsakyti, ar ASK išsivystė naujai, ar iš prieš tai buvusios GDSK. Tam išsiaiškinti reikėtų atlikti genetinius tyrimus. ASK diagnozuojama remiantis klinikiniais po žymiais, laboratoriniais kraujo ir radiologiniais ty rimais bei histologinio navikinio audinio ištyrimo rezultatais. Pagrindiniai klinikiniai požymiai yra kietas, greitai didėjantis kaklo darinys, užkimimas ir kt. (1 grafikas). Diagnozavus ASK, sritinių ir toli mųjų metastazių nustatoma apie 90 proc. atvejų [5]. Mūsų pacientui pasireiškė tipiniai klinikiniai požy miai ir simptomai – didėjantis kietas kaklo darinys, dusulys, rijimo sutrikimai, kaklo odos paraudimas. Taip pat buvo nustatytos sritinės metastazės (kaklo minkštųjų audinių KT diagnozuoti kaklo limfmaz giai su nekrozės zonomis ir kt. – 3 pav.). Tolimų jų metastazių diagnozuota nebuvo (krūtinės ląstos RO“, pilvo organų echoskopija – n.y.). ASK diagnostikoje svarbūs laboratoriniai kraujo tyrimai. Skydliaukės funkcijos rodikliai dažniausiai būna normalūs, o kalcio, fosforo apykaitos sutri kimų gali būti tik tuomet, jei navikas išplinta į pa raskydines liaukas. ASK atveju tiroglobulino (Tg) padidėjimas nebūdingas. Tačiau serumo Tg kiekis padidėja, jei pirminė naviko kilmė – papilinė GDSK [5]. Grįžtant prie mūsų paciento, jo skydliaukės funkcijos, kalcio apykaitos rodikliai buvo normalūs.

Efektyvaus ASK gydymo šiuo metu nėra. Vi dutinis ASK sergančio paciento išgyvenamumas – 4,2–6 mėnesiai [7]. Dažniausia mirties priežastis – asfiksija, kurią sukelia vietinis naviko išplitimas [8]. Sergantiesiems ASK dažniausiai skiriamas kom binuotas gydymas, galintis lokaliai sumažinti na viko tūrį. Įprastai taikoma radikali ar paliatyvioji spindulinė terapija ir chemoterapija; chirurginis gydymas dažniausiai skiriamas, kai yra matomas teigiamas atsakas į radio- ir/ar chemoterapiją arba kai ASK yra intratiroidinė (neišplitusi). Kai ASK yra išplitusi už skydliaukės ribų, chirurginio gydymo efektyvumas išlieka prieštaringas [8]. Dažniausiai ASK būna neoperabilios dėl daugybinio navikinio organų peraugimo. Mūsų pacientui buvo skirtas pa liatyvus spindulinis gydymas, chemoterapija, atlikti trachėjos, stemplės stentavimai (kvėpavimo takams atkurti ir mitybai užtikrinti). Nepaisant taikyto gy dymo, paciento išgyvenamumo trukmė siekė tik apie 4 mėn. nuo ASK diagnozavimo. Literatūros duomenimis, ASK būdingi bloges nės prognozės veiksniai yra vyresnis nei 65 metų amžius, vyriška lytis, dusulys diagnozės metu, pir minis navikas didesnis nei 7 cm [2, 3]. Mūsų paci entui buvo keli blogesnės prognozės veiksniai – vy riška lytis, dusulys ligos diagnozavimo metu. ASK reikėtų atskirti nuo kitų histologiškai pa našių į ASK piktybinių navikų, tokių kaip blogai di ferencijuota skydliaukės karcinoma (CA), medulinė skydliaukės CA, limfoma, melanoma, sarkoma. Apibendrinant reikia pastebėti, kad ASK mir tingumas yra beveik 100 proc., nepriklausomai nuo gydymo taktikos, kadangi šiuo metu tikrai veiks mingo gydymo nėra, o liga nustatoma dažniausiai išplitusi. Mūsų analizuotoje klinikinėje situacijoje pateiktas tipinis ASK atvejis su blogos prognozės veiksniais – vyriška lytimi, dusuliu, naviko išplitimu į sritinius limfmazgius. Visi šie veiksniai, taip pat naviko histologija ir nulėmė itin nepalankią baigtį ir greitą paciento mirtį. Literatūra: 1. Neff R.L., Farrar W.B., Kloos R.T., Burman K.D. Anaplastic thyroid cancer // Endocrinol Metab Clin North Am. – 2008, 37(2), p. 525–538, xi. 2. Kebebew E., Greenspan F.S., Clark O.H., Woeber K.A., McMillan A. Ana plastic thyroid carcinoma. Treatment outcome and prognostic factors // Cancer. – 2005, 103(7), p. 1330–1335. 3. Nagaiah G., Hossain A., Mooney C.J., Parmentier J., Remick S.C. Anaplastic thyroid cancer, A review of epidemiology, pathogenesis, and treatment // J Oncol. – 2011, 542358. 4. Feng J., Wang J. Diagnosis and treatment of thyroid micro carcinoma. Lin Chung Er Bi Yan HouTou Jing Wai Ke Za Zhi. – 2014, 28(24), p. 1911–1917.

(Visas literatūros sąrašas – redakcijoje)

endokrinologas.lt

2015 m. Nr. 3−4 (19−20)

Istorijos puslapiai

1. SSRS MMA EKSPERIMENTINĖS ENDOKRINOLOGIJOS IR HORMONŲ CHEMIJOS INSTITUTO KAUNO FILIALAS 1978–1990 M.

Prof. L. Lašas

Prof. habil.dr. Liudvikas LAŠAS Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, Medicinos akademija, Endokrinologijos institutas

Lietuvos endokrinologijos ištakos ir esama si tuacija liudijo, kad aštuntajame 20 amžiaus dešimt metyje susidarė geros sąlygos endokrinologijos centrui Lietuvoje kurti. Veikė moderni aukšto lygio Respublikinė Kauno klinikinė ligoninė (RKKL), kuriai vadovavo doc. P. Jašinskas, ir joje 1972 m. įsteigtas pirmasis Lietuvoje Endokrinologijos sky rius (vedėja – D. Grudzinskienė). Kuriant endokri nologijos centrą vienas iš lemiamų veiksnių buvo pavyzdinė SSRS Medicinos pramonės ministerijos Kauno endokrininių preparatų gamykla, vadovau jama prof. A. Gendrolio. Kaune susikūrė galingas mokslinis-praktinis, klinikinis ir gamybinis poten cialas. Nežiūrint organizacinių sunkumų, prof. J. Da nio iniciatyva ir pastangomis SSRS Valstybinio mokslo ir technikos komiteto (VMTK) sprendi mu, suderinus su Lietuvos SSR Ministrų Taryba, 1978 08 01 buvo įkurtas SSRS Medicinos mokslų akademijos (MMA) Eksperimentinės endokrinologijos ir hormonų chemijos instituto (EEHChI) Kauno filialas (KF) (toliau – Filialas). Tai buvo vienintelis centrinio endokrinologijos instituto fi lialas buvusioje SSRS. Direktoriumi buvo paskirtas prof. J. Danys. Filialo kūrimą rėmė MMA EEHChI direktorius akad. N. Judajevas, jo pavaduotoja prof. N. Starkova, doc. P. Jašinskas, prof. A. Gendrolis, gyd. D. Grudzinskienė ir kt. SSRS VMTK nutarimu buvo patvirtintos pagrindinės KF atliekamų mokslinių darbų kryptys: • cukrinio diabeto epidemiologiniai tyrimai, eksperimentiniai ir klinikiniai sergančiųjų cukriniu diabetu širdies ir kraujagyslių tyrimai; • skydliaukės ligų patogenezės, klinikos, gydy mo ir profilaktikos tyrimai; • hormonų veikimo molekulinių mechanizmų tyrimai. Moksliniams darbams vykdyti Filiale buvo įkurta Hormonų chemijos ir veikimo mechanizmų laboratorija (vėliau pervadinta į Hormonologijos) Kauno endokrininių preparatų gamyklos (KEPG) Centrinės laboratorijos (CL) bazėje, o Cukrinio 2015 m. Nr. 3−4 (19−20)

endokrinologas.lt

diabeto ir vėliau (1980 m.) Skydliaukės laboratorijos – RKKL bazėje. Prof. J. Danio pasiūlymui pritarus Sveikatos ap saugos ministrui doc. J. Platūkiui, 1981 m. Filiale pradėjo veikti gydytojų endokrinologų ir terapeutų 1 mėn. trukmės kursai. Šie kursai veikė Endokrino logijos klinikoje kartu su institutu.

1.1 pav. Prof. Jurgis Danys

1.2 pav. SSRS MMA EEHChI vadovų vizitas Kaune 1979 m. Iš kairės: L. Lašas, A. Pankovas, A. Judajevas, N. Starkova, A. Norkus, A. Mazoveckis, J. Danys

1.3 pav. Respublikinės Kauno klinikinės ligoninės (šiuo metu LSMU) centrinis pastatas

Istorijos puslapiai

1.5 pav. SSRS MMA EEHChI Kauno filialas

Vadovauti laboratorijoms buvo pakviesti ži nomi specialistai: doc. L. Lašas ir doc. A. Norkus. Skydliaukės laboratorijai vadovavo prof. J. Danys. Laboratorijų vadovai pasirinko personalą, buvo atsakingi už mokslinių temų vykdymą. Temos bu vo svarstomos Filiale ir tvirtinamos SSRS MMA EEHChI Mokslo taryboje. Darbuotojų skaičius Fi liale nuo 18 (1981 m.) padidėjo iki 33 (1989 m.). Klinikinį mokslinį darbą dirbantys filialo dar buotojai turėjo gerą bazę – RKKL Endokrinologijos skyrių ir palaipsniui kūrė Cukrinio diabeto ir Skyd liaukės laboratorijas. Produktyviai galėjo dirbti hormonologai, bazavęsi KEPG Centrinėje laboratorijoje, įkurtoje 1971 m. Abiejų laboratorijų darbui vadovavo doc. L. Lašas, pritariant sumaniems gamyklos vadovams A. Gendroliui ir V. Kivilšienei. Abi laboratorijos produktyviai bendradarbiavo kuriant naujus hor moninius preparatus, tiriant jų veikimo mechaniz mus, ruošiant hormonų nustatymo radioimuninius rinkinius ir kt. Įsteigus Filialą žymiai pagerėjo Lietuvos endo krinologų ryšiai su SSRS MMA EEHChI Maskvoje ir kitais SSRS endokrinologais. Tačiau laikui bėgant ėmė ryškėti instituto Maskvoje noras centralizuotai valdyti Filialą.

endokrinologas.lt

1.4 pav. Kauno endokrininių preparatų gamykla

Tęsinys – kitame numeryje

2015 m. Nr. 3−4 (19−20)

NAUJA NAUJA NAUJA NAUJA FREESTYLE FREESTYLEOPTIUM OPTIUMNEO NEO FREESTYLE FREESTYLE OPTIUM OPTIUM NEO NEO SISTEMA SISTEMA SISTEMA SISTEMA FreeStyle FreeStyleOptium OptiumNeo Neo– –tai taiNAUJA NAUJA FreeStyle FreeStyle Optium Optium Neo Neo – – tai tai NAUJA NAUJA gliukozės gliukozėsirirketonų ketonųmatavimo matavimo gliukozės gliukozės ir ir ketonų ketonų matavimo matavimo sistema, sistema,kuri kuripadės padėsbesigydantiems besigydantiems sistema, sistema, kuri kuripadės padės besigydantiems besigydantiems insulinu insulinugeriau geriau kontroliuoti kontroliuoti diabetą diabetą insulinu insulinugeriau geriaukontroliuoti kontroliuotidiabetą diabetą

Indikatoriai Indikatoriai Indikatoriai Indikatoriai signalizuoja signalizuoja signalizuoja signalizuoja apie apiehipo hipoarar apie apie hipo hipo arar hiperglikemijos hiperglikemijos hiperglikemijos hiperglikemijos pavojaus pavojaus pavojaus pavojaus tendencijas tendencijas tendencijas tendencijas

Priminimas Priminimasapie apie Priminimas Priminimas apie apie individualias individualias individualias individualias insulino insulinodozes, dozes, insulino insulino dozes, dozes, kurias kurias kurias kurias susileido, susileido, susileido, susileido, padės padėspacientui pacientui padės padės pacientui pacientui išlaikyti išlaikyti išlaikyti išlaikyti tinkamą tinkamą tinkamą tinkamą gliukozės gliukozės gliukozės gliukozės koncentraciją koncentraciją koncentraciją koncentraciją kraujyje kraujyje kraujyje kraujyje

Gliukozės Gliukozės Gliukozės Gliukozės koncentracijos koncentracijos koncentracijos koncentracijos kraujyje kraujyjetyrimai tyrimai kraujyje kraujyje tyrimai tyrimai greiti greitiirirtikslūs tikslūs greiti greitiirirtikslūs tikslūs

Du Dutyrimai tyrimai Du Du tyrimai tyrimai viename viename viename viename

Blood Blood Glucose Glucose andand Ketone Ketone Monitoring Monitoring System System Blood Blood Glucose Glucose andand Ketone Ketone Monitoring Monitoring System System

Nemokamas Nemokamastelefonas telefonas8 8800 80020055 20055 Nemokamas Nemokamas telefonas telefonas 88 800 800 20055 20055

NovoRapid® dažniausiai pasaulyje naudojamas greito veikimo insulinas4 15 metų klinikinė praktika

Įrodytas efektyvumas ir saugumas1 NovoRapid® FlexPen® 100 vienetų/ml injekcinis tirpalas užpildytame švirkštiklyje (insulinas aspartas). Receptinis vaistinis preparatas. Skirdami vaistą, remkitės preparato charakteristikų santrauka. NovoRapid® sudėtis: 1 ml injekcinio tirpalo yra 100 vientų insulino asparto. Kiekviename užpildytame švirkštiklyje yra 3 ml atitinkantys 300 vienetų. Dėžutėje yra 5 užpildyti švirkštikliai. Indikacijos: Cukrinio diabeto gydymas suaugusiems, paaugliams, vaikams nuo 2 metų ir vyresniems. Dozavimas ir vartojimo metodas: Tai greitai veikiantis insulino analogas. Dozavimas individualus, atsižvelgiant į paciento poreikius. NovoRapid® dažniausiai vartojama derinant kartu su vidutinio ar ilgo veikimo insulinu. Senyvo amžiaus pacientams ir tiems, kuriems sutrikusi inkstų ir kepenų veikla, rekomenduojama dažniau tirti gliukozės kiekį kraujyje ir koreguoti dozę. Tyrimų su jaunesniais kaip 2 metų vaikais neatlikta. NovoRapid® vartojamas prieš pat valgį. Prireikus, gali būti vartojamas tuoj pat po valgio. Leidžiamas po oda šlaunies, pilvo, žasto, deltinio raumens ar sėdmenų srityse. Kontraindikacijos: Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai. Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės: Keliaujantiems per kelias laiko zonas gali reikėti valgyti ir leisti insuliną kitu laiku. Nepakankamas dozavimas arba gydymo nutraukimas, ypač sergant 1 tipo diabetu, gali sukelti hiperglikemiją ir diabetinę ketoacidozę. Nepavalgius, neplanuotai patyrus sunkų fizinį krūvį arba jeigu insulino dozė yra per didelė, lyginant su jos poreikiu, gali atsirasti hipoglikemija. Pacientams, kurių gliukozės kiekis kraujyje yra gerai kontroliuojamas, gali pasikeisti įspėjamųjų hipoglikemijos simptomų pobūdis. Gretutinės ligos, ypač infekcinės ir karščiavimas, gali padidinti paciento insulino poreikį. Gali atsirasti injekcijos vietos reakcijos (skausmas, paraudimas, dilgėlinė, uždegimas, kraujosruva, patinimas, niežėjimas).

Lankstus dozavimas intensyvinant gydymą2,3 Injekcijų vietą reikia nuolat keisti. Vartojant pioglitazoną kartu su insulinu, gali atsirasti širdies nepakankamumas. Tokiu atveju pioglitazono vartojimą reikia nutraukti. Gali atsirasti antikūnų prieš insuliną, todėl, retais atvejais gali tekti pakoreguoti insulino dozę. Sąveika su kitais vaistiniais preparatais: Insulino poreikį mažinančios medžiagos: geriamieji vaistai diabetui gydyti, monoaminoksidazės inhibitoriai (MAOI), beta blokatoriai, angiotenziną konvertuojančių fermentų (AKF) inhibitoriai, salicilatai, anaboliniai steroidai, sulfonamidai. Insulino poreikį didinančios medžiagos: geriamieji kontraceptikai, tiazidai, gliukokortikoidai, skydliaukės hormonai, simpatomimetikai, augimo hormonas, danazolas. Beta adrenoblokatoriai gali maskuoti hipoglikemijos simptomus. Oktreotidas/lanreotidas gali padidinti arba sumažinti insulino poreikį. Alkoholis gali sustiprinti arba susilpninti insulino veikimą. Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis: Gali būti vartojamas nėštumo metu. Jokių apribojimų žindymo metu. Gyvūnų reprodukcijos tyrimų metu nustatyta, kad insulino asparto bei žmogaus insulino poveikis vaisingumui nesiskiria. Nepageidaujamas poveikis: Hipoglikemija – dažniausiai pastebimas nepageidaujamas poveikis. Refrakcijos anomalijos, edema, reakcijos injekcijos vietoje (skausmas, paraudimas, dilgėlinė, uždegimas, kraujosruvos, patinimas, niežėjimas injekcijos vietoje) yra praeinančios savaime. Lipodistrofijos riziką sumažina nuolatinis injekcijos vietos keitimas. Anafilaksinės reakcijos yra labai retos. Farmakoterapinė grupė: Insulinai ir analogai, greitai veikiantys. ATC kodas: A10AB05. Rinkodaros pažymėjimo numeris: NovoRapid® FlexPen® - EU/1/99/119/009. Rinkodaros teisės turėtojas: Novo Nordisk A/S, Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Danija. Teksto peržiūros data: 2015 m. sausio mėn. Detali informacija apie NovoRapid® pateikta http://www.ema.europa.eu.

Patvirtintas plačiam pacientų ratui1: - sergantiems 1 TCD, 2 TCD; - naudojantiems insulino pompas; - nėščioms, žindymo laikotarpiu; - vaikams nuo 2 m. amžiaus; - senyvo amžiaus pacientams; - esant kepenų ar inkstų nepakankamumui.

LITERATŪROS ŠALTINIAI: 1. NovoRapid® preparato charakteristikų santrauka. 2. Holman RR et al. 4-T Study Group. Three-year efficacy of complex insulin regimens in type 2 diabetes. New Engl J Med. 2009; 361(18): 1736-1747. 3. Meneghini L. et. al. Comparison of 2 intensification regiments with rapid-acting insulin aspart in type 2 diabites mellitus inadequately controlled by once-daily insulin detemir and oral antidiabetes drugs: the STEP-Wise randomized study. Endocr Pract. 2011, 17(5):727-736. 4. IMS duomenys.

UAB „Novo Nordisk Pharma” J.Jasinskio g. 16B, LT-03163 Vilnius. Nemokamas informacijos tel. 8-800 21 222, www.novonordisk.lt © Novo Nordisk A/S DC 673-03/2015