SYK1+2

Omfatte

nde nett

sted

friskogs yk.no Ă˜v til ek Mer ennsamen!

2 oppgav 500 er

vegard bruun wyller

1+2

Mikrobiologi, patofysiologi, farmakologi, klinisk medisin

5 Blodsykdommer friskogsyk.no

Din første jobb etter fullførte studier er i mottakelsen ved et middels stort sykehus. Du begynte i stillingen 1. januar, men de første ukene har fungert som en opplærings- og introduksjonsperiode, der du ikke har klart å gjøre noe særlig nytte for deg. Den 18. januar har du din første selvstendige dagvakt, og kl. 13.56 innlegges Kari-Anne Grønningen, 46 år gammel, fra legevakten som øyeblikkelig hjelp.

Pasienten forteller deg at hun har følt seg slapp og tufs i noen uker, før hun i dag fikk høy feber. «Jeg dro til legevakten for å få en penicillinresept,» forklarer hun, «men legen trodde visst det var noe annet ... enda jeg fortalte ham at jeg ofte er plaget med bihulebetennelse ... og derfor er jeg altså her. Må jeg bli her lenge?»

Mens dere snakker sammen, slår det deg at fru Grønningen virkelig ser syk ut: Hun har lett åndenød, hudfargen er gråblek, og enkelte steder legger du merke til millimeterstore bloduttredelser, omtrent på størrelse med et knappenålshode. Hun har feber 40,2 °C, og når du kopler henne til et overvåkningsapparat, finner du puls 160 slag/ minutt, BT 125/70 mm Hg og SaO2 98 %.

Hva gjør du nå?

00 104063 GRMAT Syk bind 1 og 2 140301.indb 263

08.04.14 16:16

Nedsatt allmenntilstand, takykardi, dyspné og petekkier kan være tegn på alvorlig sykdom

@ SYK figur S5.1

Hva er alarmerende i denne situasjonen? Du har merket deg at pasienten «virkelig ser syk ut» – allmenntilstanden er altså kraftig nedsatt (se 3.1.2). Dette er en viktig observasjon! Pasienter som ser syke ut, er gjerne nettopp det.

Men også andre forhold gir grunn til bekymring. For det første har pasienten påfallende rask puls eller takykardi. Feber øker hjertefrekvensen med ca. ti slag i minuttet for hver grad, og nervøsitet fører også til at hjertet slår fortere. Normal hvilepuls for en kvinne på Kari-Anne Grønningens alder er imidlertid sjelden mer enn 90 slag/minutt; 160 er altså en påfallende høy verdi, selv ved en kroppstemperatur på 40,2 oC. Kan pasienten ha en hjerterytmeforstyrrelse – en arytmi (se 7.2)? Eller lider fru Grønningen av anemi, altså nedsatt hemoglobinkonsentrasjon i blodet, noe som også kunne passe godt med den gråbleke hudfargen? Takykardien er i så fall uttrykk for en hensiktsmessig, homøostatisk kompensasjon for blodets nedsatte evne til å transportere oksygen.

For det andre har pasienten åndenød eller dyspné. Denne plagen er ofte et tegn på lungesykdom, men kan i likhet med rask puls også være uttrykk for en homøo­ statisk kompensasjon ved anemi. For det tredje har fru Grønningen små punktformede bloduttredelser, petekkier, i huden, noe som indikerer en forstyrrelse i blodets evne til å levre seg. Årsaken er vanligvis nedsatt konsentrasjon av blodplater – trombocytopeni.

Du ringer etter vakthavende lege, som kommer etter få minutter og gjør en rask klinisk undersøkelse. Han ber deg om å legge inn et perifert venekateter og henge opp 1 liter Ringer-acetat®, samt starte intravenøs antibiotikabehandling med benzylpenicillin (Penicillin®) og netilmicin (Netilyn®) etter at en bioingeniør har tatt blodkulturer og andre blodprøver.

20 minutter senere blir mottakelsen oppringt fra sykehuslaboratoriet, ettersom de medisinske biokjemiske undersøkelsene har avdekket svært avvikende hematologiske verdier, med Hb 5,6 g/dl, hvite blodceller 0,3 x 109 celler/l og blodplater 6 x 109 celler/l. Videre påviser man kraftig forhøyede betennelsesmarkører, med CRP 174 mg/l og SR 56 mm. Vakthavende lege ber deg ringe til blodbanken øyeblikkelig og bestille «2 SAG» (to enheter røde blodceller) og en pose blodplater.

Referanseområder: Hb 11,7–15,3 g/dl (kvinner) og 13,4–17,0 g/dl (menn), hvite blodceller 3,5–10,0 x 109 celler/l, blodplater 145–390 x 109 celler/l (kvinner) og 145–348 x 109 celler/l (menn), SR 1–17 mm (kvinner) og 1–12 mm (menn), CRP < 4 mg/l.

Lavt nivå av blodceller skyldes enten redusert produksjon eller økte tap

Hva forteller de medisinske biokjemiske analysene? Høy SR og CRP i kombinasjon med høy feber tyder på en bakterieinfeksjon. Pasienten får derfor kraftig antibiotika­behandling. Verdiene for Hb, hvite blodceller og blodplater er svært lave, noe som indikerer at pasienten mangler alle de tre typene av blodceller – denne tilstanden kalles pancytopeni. Dermed har vi fått bekreftet våre mistanker: Kari-Anne Grønningen har rask puls og åndenød på grunn av anemi, hun har hudblødninger som følge av trombocytopeni, og det er rimelig å anta at infeksjonen er forbundet med lavt antall hvite blodceller – levkopeni.

Alle disse mangeltilstandene kan – enkelt sagt – ha én av to årsaker, enten redusert produksjon eller økte tap. Hos fru Grønningen må man altså lete etter sykdomsprosesser som enten hemmer dannelsen av blodceller i beinmargen, eller som fører til at disse cellene blir ødelagt uforholdsmessig raskt. I dette kapittelet skal vi etter tur ta for oss sykdommer som rammer de røde blodcellene, de hvite blodcellene og blodplatene, før vi mot slutten vender tilbake til historien om fru Grønningen.

Enkelte tilstander forbundet med levkopeni kommer vi dessuten inn på i kapittel 18.

264 Kapittel 5

00 104063 GRMAT Syk bind 1 og 2 140301.indb 264

08.04.14 16:16

5.1 Sykdommer som rammer de røde blodcellene Du arbeider ved legevakten, og en ettermiddag kommer Kristian Pettersen innom «for å måle blodprosenten». Pettersen er 56 år gammel og etter eget utsagn «frisk som en fisk». Den siste tiden har han imidlertid av og til følt seg slapp og svimmel; i tillegg har kona lagt merke til at han virker blek og «blodfattig».

Legevakten har eget utstyr for måling av hemoglobinkonsentrasjonen i blodet, og hos Pettersen finner du Hb 10,5 g/dl. Pasienten takker og spør hvor han lettest får kjøpt jerntabletter, men du insisterer på at når han først er kommet til legevakten, bør han også undersøkes av legevaktlegen.

En rask klinisk undersøkelse avdekker ikke noe galt, men legen bestiller noen ekstra blodprøver og gir Pettersen streng beskjed om å ta med en avføringsprøve til fastlegen en av de nærmeste dagene. Deretter får han kjøre hjem – mye senere og mer bekymret enn han hadde regnet med.

Redusert hemoglobinkonsentrasjon i blodet kalles anemi (se 2.2.3). Årsaken kan være lav produksjon av røde blodceller, slik som ved mangel på folsyre eller vitamin B12, eller økte tap på grunn av hemolyse. En tredje mulighet er for lite hemoglobin i hver enkelt rød blodcelle, noe som er typisk for jernmangel.

Dersom Hb-verdien er lavere enn 7–8 g/dl, har pasienten betydelig nedsatt evne til oksygentransport i blodet og trenger som regel blodoverføring, slik som i historien om fru Grønningen (se 4.1.4). En lett anemi, som Kristian Pettersen har, gir i seg selv udramatiske symptomer og tegn som tretthet, svimmelhet og blekhet.

Den underliggende årsaken kan likevel være en alvorlig sykdomsprosess, og en slik pasient skal derfor alltid undersøkes grundig.

5.1.1 Jernmangelanemi Hemoglobinsyntesen reduseres ved mangel på jern

Hemoglobinmolekylene kan binde oksygenmolekyler til hemeringene, som omgir hvert sitt jernatom (se FRISK 5.1.2). Ved jernmangel hemmes hemoglobinsyntesen, slik at konsentrasjonen i hver enkelt rød blodcelle går ned – denne tilstanden kalles jernmangelanemi. Etter hvert rammes også selve blodcelleproduksjonen.

Jernmangelanemi kan skyldes lavt inntak i kosten, redusert absorpsjon i tarmen eller økt jerntap

Jernmangel kommer enten av lavt inntak i kosten, dårlig absorpsjon i tarmen eller økt jerntap (figur 5.1). Førstnevnte kan ramme personer med en ensidig diett og lavt kalori­inntak, for eksempel småspiste eldre. Melk inneholder lite jern; barn som utelukkende får i seg melkeprodukter, er derfor også en utsatt gruppe. Redusert absorpsjon er ofte uttrykk for en sykdom i tynntarmen, for eksempel cøliaki (glutenintoleranse).

Det meste av kroppens totale jerninnhold er til enhver tid bundet til hemoglobin i de røde blodcellene. Kronisk blødning er derfor den viktigste årsaken til økt jerntap. Beinmargen sørger for å opprettholde nivået av røde blodceller ved å øke produksjonen, men dette tærer på jernlagrene i leveren. Etter en stund blir lagrene tomme, og dermed svikter hemoglobinsyntesen.

Kvinner i fertil alder har økt risiko for å utvikle jernmangelanemi som følge av den månedlige menstruasjonsblødningen. Hos andre, for eksempel Kristian Pettersen, må man være på vakt mot en skjult blødning fra fordøyelseskanalen, som kan skyldes magesår, tykktarmskreft eller andre alvorlige sykdomsprosesser (figur 5.1).

Figur 5 jernma kan sk jernab tarmsy jerntap fra ford forårsa tykkta

Blodsykdommer 265

00 104063 GRMAT Syk bind 1 og 2 140301.indb 265

08.04.14 16:16

Jern i maten Jern

Nedsatt jerntilførsel pga. dårlig ernæring

STOPP STOPP

Redusert jernabsorpsjon pga. tarmsykdom

Økt jerntap pga. kronisk blødning

Tynntarmen (duodendum)

Figur 5.1 Viktige årsaker til jernmangelanemi.

Nedsatt jerntilførsel kan skyldes dårlig ernæring.

Redusert jernabsorpsjon er ofte uttrykk for en tarmsykdom, for eksempel cøliaki. Økt jerntap kommer ofte av en kronisk blødning fra fordøyelseskanalen, noe som igjen kan forårsakes av blant annet kreftsvulster i tykktarmen.

Tykktarmen (colon sigmoideum)

Jernmangel diagnostiseres ved å måle plasmakonsentrasjonen av ferritin og transferrinbundet jern, mens tarmblødning påvises ved hjelp av hemofec

@ SYK fordypning S5.1

Utenom hemoglobinet i de røde blodcellene er jern bundet til lagerproteinet ferritin og transportproteinet transferrin (se FRISK 10..3.5). Redusert plasmakonsentrasjon av ferritin eller transferrinbundet jern er ensbetydende med jernmangel, og kan lett påvises ved medisinske biokjemiske analyser.

En pasient med jernmangelanemi skal alltid utredes med tanke på kronisk tarmblødning dersom årsaken til jernmangelen ikke er åpenbar (for eksempel store menstruasjonsblødninger). Hemofec er med andre ord nærmest en obligatorisk undersøkelse, slik legevaktlegen understreker det for Kristian Pettersen. Som regel bør det tas flere avføringsprøver, fordi en blødning som kommer av en tarmsykdom, kan variere, og i perioder opphøre helt.

Jernmangelanemi behandles med tilførsel av jernpreparater

Behandlingen av jernmangelanemi består i økt jerntilførsel gitt som tabletter; eksempler på preparater er Duroferon®, Ferromax® og Ferro-Retard® Samtlige kan gi lette bivirkninger fra tarmkanalen i form av luftsmerter, forstoppelse eller løs avføring. I tillegg må man selvsagt behandle en eventuell underliggende sykdomsprosess, som tarmsvulst eller magesår. I sjeldne tilfeller kan det være nødvendig å gi jern som intramuskulær injeksjon.

Jernforgiftning er svært alvorlig; jernpreparater må derfor holdes utilgjengelige for barn (se 2.4.5).

5.1.2 Anemi ved mangel på folsyre og vitamin B12

Mangel på folsyre og vitamin B12 hemmer produksjonen av røde blodceller

Tilstrekkelig tilgang på vitamin B12 og folsyre er nødvendig for normal DNAsyntese, og dermed for normal celledeling. Mangel på disse vitaminene rammer i første rekke vev med høy celledelingshastighet, som beinmargen, noe som fører til 266 Kapittel 5

00 104063 GRMAT Syk bind 1 og 2 140301.indb 266

08.04.14 16:16

Folsyre

STOPP STOPP

Redusert absorpsjon av folsyre pga. cøliaki

Folsyre og vitamin B12 i maten Nedsatt tilførsel av vitaminer pga. dårlig ernæring

Tynntarmen (duodenum)

STOPP

Tynntarmen (ileum) STOPP

Vitamin B12

Redusert absorpsjon av vitamin B12 pga. Crohns sykdom

Figur 5.2 Viktige årsaker til mangel på folsyre og vitamin B12.

Folsyremangel skyldes ofte redusert absorpsjon i duodenum som følge av cøliaki. Mangel på vitamin B12 kan komme av redusert absorpsjon i ileum på grunn av Crohns sykdom.

Dårlig ernæring er i begge tilfeller en alternativ forklaring.

redusert produksjon av røde blodceller og anemi. I alvorlige tilfeller hemmes også produksjonen av de øvrige blodcellene.

Mangel på vitamin B12 har også negative konsekvenser for celler med høy protein­syntese, inkludert nerveceller. I verste fall kan pasienten utvikle redusert følesans i underekstremitetene kombinert med mentale forstyrrelser (se 13.9.4).

Folsyremangel skyldes ofte sykdommer i duodenum, mens mangel på vitamin B12 kan komme av sykdommer i magesekken eller ileum

Vitaminmangel kan – i likhet med jernmangel – skyldes dårlig ernæring (figur 5.2).

Redusert absorpsjon som følge av tarmsykdom er imidlertid en vanligere forklaring. Folsyre blir hovedsakelig tatt opp i øverste del av tynntarmen (duodenum) (se FRISK 9.3.4). Dette området av fordøyelseskanalen rammes hyppig ved cøliaki (glutenintoleranse), noe som kan gi opphav til en mangeltilstand. Vitamin B12 binder seg til proteinet intrinsisk faktor i magesekken, og absorberes ikke før i nederste del av tynntarmen (ileum). Crohns sykdom (en autoimmun lidelse) i dette tarmavsnittet er en vanlig årsak til lavt nivå av vitamin B12. En annen mulighet er sykdommer i magesekken som rammer produksjonen av intrinsisk faktor.

Figur 5 folsyre skylde duode på vita absorp sykdom en alte

Diagnosen stilles ved enkle medisinske biokjemiske undersøkelser, eventuelt kombinert med utredning for tarmsykdommer

Mangeltilstander diagnostiseres ved medisinske biokjemiske analyser der man bestemmer plasmakonsentrasjonen av de to vitaminene. I tillegg er høyt nivå av forbindelsene homocystein og metylmalonsyre gode indikatorer på vitamin B12-mangel.

Ulike tarmundersøkelser, som vi kommer nærmere tilbake til i kapittel 9, er viktige for å påvise underliggende årsaker.

@ SYK fordypning S5.2 Blodsykdommer 267

00 104063 GRMAT Syk bind 1 og 2 140301.indb 267

08.04.14 16:16

Mangel på folsyre og vitamin B12 behandles med vitamintilskudd

Behandlingen innebærer vitamintilskudd; vitamin B12 gis intramuskulært mens folsyre kan administreres som tabletter. I tillegg bør man sørge for vitaminrik kost; for eksempel inneholder frukt og grønnsaker rikelig med folsyre, mens kjøtt og meieriprodukter er de viktigste kildene for vitamin B12. Det perorale vitaminpreparatet TrioBe® kan brukes for å forebygge mangel på vitamin B6, B12 og folsyre dersom behovet ikke dekkes gjennom kosten.

Dersom en sykdomsprosess i fordøyelseskanalen forklarer mangeltilstanden, er behandling av denne selvsagt det viktigste.

5.1.3 Hemolytisk anemi Ved hemolyse blir de røde blodcellene ødelagt, noe som fører til økt plasmakonsentrasjon av bilirubin

Hemolyse innebærer at de røde blodcellene går i stykker. Dermed frigjøres store mengder hemoglobin, som blir brutt videre ned til bilirubin. Når plasmakonsentrasjonen av bilirubin overstiger leverens kapasitet for konjugering, utvikler pasienten gulsott eller ikterus (gul hud og gulfarget sclera).

Flere forskjellige sykdomsprosesser kan gi opphav til hemolytisk anemi; blant de vanligste er autoimmun celleskade og arvelige defekter i hemoglobinmolekylet.

Immunhemolytisk anemi kan oppstå ved infeksjoner, blodoverføring, revmatiske systemsykdommer og hos fosteret i svangerskapet

@ SYK fordypning S5.3 og S5.4

De røde blodcellene kan skades ved en cytotoksisk autoimmun reaksjon, der antistoff binder seg til autoantigener på celleoverflaten (se 2.7.2). Ofte er tilstanden utløst av en infeksjon, som følge av likhet mellom mikroorganismens og kroppens egne makromolekyler. Andre ganger dreier det seg om en komplikasjon til blodoverføring, slik vi beskrev det i forrige kapittel. Endelig kan tilstanden inngå i en revmatisk systemsykdom, der en rekke andre vev og organer også er rammet, noe vi kommer nærmere tilbake til i kapittel 18.

En spesiell form for immunhemolytisk anemi kan oppstå hos fostre som har en annen blodtype enn den gravide kvinnen. Kombinasjonen av rhesuspositivt barn (Rh(D)+) og rhesusnegativ mor (Rh(D) –) er spesielt uheldig; i denne situasjonen kan spesifikke IgG-molekyler passere fra moren til barnets blod gjennom placenta (morkaken), og binde seg til rhesusproteinet på barnets blodceller (se 21.1).

Ved hemolytisk anemi finner man økt konsentrasjon av bilirubin, laktatdehydrogenase og retikulocytter

Kombinasjonen av lav hemoglobinkonsentrasjon og høy bilirubinkonsentrasjon er karakteristisk for alle hemolytiske anemier. I tillegg påviser man økt konsentrasjon av laktatdehydrogenase (LD), slik som ved alle former for akutt celleskade. Økt mengde retikulocytter, altså forstadier til røde blodceller, er også vanlig; dette er et tegn på kompensatorisk økt blodcelleproduksjon i beinmargen. Ved autoimmun hemolytisk anemi kan det påvises antistoff på overflaten av de røde blodcellene – denne analysen kalles direkte antiglobulintest (DAT).

En presis diagnose av en hemolytisk anemi forutsetter vanligvis mikroskopisk undersøkelse av blodcellene kombinert med spesialiserte medisinske biokjemiske analyser.

268 Kapittel 5

00 104063 GRMAT Syk bind 1 og 2 140301.indb 268

08.04.14 16:16

Splenektomi og tilførsel av glukokortikoider brukes i behandlingen av hemolytisk anemi

Behandlingen av hemolytisk anemi avhenger av den underliggende sykdomsprosessen. Ved autoimmune varianter forsøker man ofte glukokortikoider.

Milten er hovedansvarlig for å fjerne gamle røde blodceller fra blodbanen, noe som imidlertid er lite hensiktsmessig når blodcellenedbrytningen i utgangspunktet er for omfattende (se FRISK 18.2.3). Kirurgisk fjerning av milten, splenektomi, kan derfor ha en gunstig effekt hos pasienter med hemolytisk anemi.

5.1.4 Andre former for anemi Levkemi fører til anemi på grunn av hemmet blodcelleproduksjon

Levkemi, som vi omtaler detaljert i neste hovedavsnitt, er en malign sykdom i beinmargen som blant annet hemmer den normale blodcelleproduksjonen og fører til anemi. Her er en mulig forklaring på historien om Kari-Anne Grønningen i innledningseksempelet. En presis diagnose krever mikroskopisk undersøkelse av beinmargen, noe som igjen forutsetter beinmargspunksjon, som vi beskriver neden­ for. Behandling av kreftsykdommen vil også korrigere anemien.

Nyresvikt gir anemi på grunn av redusert erytropoietinutskillelse

Normal blodcelleproduksjon forutsetter at de hematopoetiske stamcellene i beinmargen blir stimulert av hormonet erytropoietin, som produseres i nyrene. Nyresvikt innebærer redusert hormonutskillelse, noe som kan føre til alvorlig anemi, slik vi beskriver det i kapittel 11. Kunstig fremstilt erytropoietin, epoetin (Eprex®, Neo­ Recormon®), kan brukes i behandlingen.

@ SYK fordypning S5.5

Anemi – oppsummering Hovedgruppe

Sykdom

Sykdomsprosess – stikkord

Undersøkelse – stikkord

Behandling – stikkord

For lite hemoglobin i hver enkelt rød blodcelle

Jernmangel­ anemi

Lavt inntak i kosten Redusert absorpsjon på grunn av tarmsykdom Kronisk blødning

Blodprøver Ferritin Transferrinbundet jern Hemofecundersøkelse av avføringen

Jerntilførsel Tiltak mot eventuell grunnsykdom

Mangel på folsyre og vitamin B12

Lavt inntak i kosten Redusert absorpsjon på grunn av tarmsykdom

Blodprøver Folsyre Vitamin B12 Metylmalonsyre

Vitamintilførsel Tiltak mot eventuell grunnsykdom

Levkemi

Malign sykdom i bein­margen

Beinmargspunksjon og mikro­ skopisk undersøkelse

Tiltak mot kreft­ sykdommen

Nyresvikt

Redusert utskillelse av ­erytropoietin fra nyrene

Nyrefunksjonsundersøkelser

Tilførsel av kunstig fremstilt erytropoietin

Aplastisk anemi

Ødeleggelse av de hema­ topoetiske stamcellene

Beinmargspunksjon og mikro­ skopisk undersøkelse

Beinmargs­ transplantasjon

Sekundær anemi

Uspesifikk hemming av blodcelleproduksjonen

(Eksklusjonsdiagnose)

Tiltak mot grunn­ sykdommen

Immun­ hemolytisk anemi

Cytotoksisk autoimmun ­reaksjon mot de røde blod­ cellene

Blodprøver Bilirubin LD Retikulocytter Direkte antiglobulintest (DAT)

Splenektomi Glukokortikoidtilførsel

Redusert produksjon av røde blodceller i beinmargen

Økte tap av røde blodceller på grunn av hemolyse

Blodsykdommer 269

00 104063 GRMAT Syk bind 1 og 2 140301.indb 269

08.04.14 16:16

En rekke sykdommer kan uspesifikt hemme blodcelleproduksjonen, noe som gir opphav til sekundær anemi

Sekundær anemi innebærer at blodcelleproduksjonen er uspesifikt hemmet av for eksempel kronisk betennelse, kreft eller infeksjon. Dette er en eksklusjonsdiagnose; først må man utelukke andre mulige årsaker til anemi med rimelig grad av sikkerhet. Dersom pasienten blir frisk, normaliseres hemoglobinkonsentrasjonen spontant. Astrid Halvorsen, som vi møtte i kapitlene 3 og 4, hadde lett anemi sekundært til brystkreft.

Hemofectest bekreftet mistanken om tarmblødning hos Pettersen. Han ble henvist til nærmeste medisinske poliklinikk, der han gjennomgikk endoskopiske undersøkelser av både spiserøret/magesekken (gastroskopi) og tykktarmen (kolonoskopi). Heldigvis ble det ikke funnet noen kreftsvulster; derimot påviste man et stort magesår.

Pasienten fikk farmakologisk magesårbehandling kombinert med jerntilskudd. Ved kontroll to måneder senere var han i fin form, uten antydning til slapphetsfølelse eller svimmelhet. Hb-verdien ble nå målt til 14,3 g/dl.

5.2 Sykdommer som rammer de hvite blodcellene En venn ringer og ber om et råd angående sin tre år gamle sønn Petter, som ikke har vært i form de siste fire ukene. Gutten har flere ganger hatt høy feber, og to ganger fått antibiotika mot en sannsynlig bakteriell halsinfeksjon. Likevel har han ikke blitt «ordentlig frisk». De siste dagene har han mest ligget på sofaen; han har ikke lyst til å leke, vil ikke spise og klager over «vondt i beina».

Petter begynte i barnehage noen uker før han fikk sin første feberepisode. Din venn lurer på om det er normalt for et barnehagebarn å fange opp så mange infeksjoner i starten, eller om det kan tenkes at Petter feiler noe alvorlig. Hva svarer du?

Slike telefonforespørsler er alltid vanskelige – riktig svar i dette tilfellet er kanskje «vet ikke»? Sannsynligheten taler vel for at Petter ikke er alvorlig syk; de fleste barnehagebarn blir smittet av et utall virus, noe som kan forklare gjentatte feberepisoder.

Vi får imidlertid inntrykk av at Petter også har klart nedsatt allmenntilstand, blant annet har han sluttet å leke og spise, noe som er uvanlig ved bagatellmessige infeksjoner. Og hvorfor klager han over smerter i beina?

Du svarer at det høres ut som om Petter bør til en grundig undersøkelse hos fastlegen en av de nærmeste dagene. Uken etter ringer du tilbake for å høre hvordan det har gått. Far til Petter er da redd og trist i stemmen; han forteller at fastlegen syntes gutten virket ganske tufs, dessuten påviste han store lymfeknuter på halsen, samt forstørret lever og milt. Det ble tatt en rekke blodprøver; disse avslørte svært høy konsentrasjon av hvite blodceller, noe som kan tyde på levkemi. Petter er derfor innlagt i nærmeste barneavdeling for videre utredning.

De hvite blodcellene dannes i beinmargen og skilles ut til blodet. Mange vandrer gjennom kapillærveggen til ekstracellulærrommet, og kan derfra dreneres med lymfen tilbake til blodbanen. Andre er mer eller mindre permanent lokalisert i lymfatisk vev, som lymfeknutene, milten, tonsillene eller de peyerske flekkene (se FRISK 18.3.2).

270 Kapittel 5

00 104063 GRMAT Syk bind 1 og 2 140301.indb 270

08.04.14 16:16

De hvite blodcellene kan gi opphav til flere forskjellige former for kreft. Levkemi utgår fra hematopoetiske stamceller, myelomatose oppstår fra plasmaceller, og lymfom skyldes en neoplastisk transformasjon av lymfocytter. I dette hovedavsnittet skal vi gå nøye igjennom disse tre vanlige, maligne sykdommene, og også omtale et par litt sjeldnere varianter. I kapittel 18 tar vi for oss andre lidelser med tilknytning til de hvite blodcellene, blant annet visse infeksjoner og autoimmune tilstander.

5.2.1 Levkemi Ved levkemi blir beinmargen oversvømt av umodne hvite blodceller, som etter hvert går over i blodbanen

Kreftsykdommer oppstår når skader på onkogenene fører til at cellen mister kontrollen med vekst og deling; denne prosessen kalles en neoplastisk transformasjon (se 2.8.1). Etter en tid med uhemmet celledeling eller proliferasjon har den opprinnelige cellen gitt opphav til et stort antall datterceller – en klon.

Dersom hematopoetiske stamceller gjennomgår en neoplastisk transformasjon, kan det dannes en klon av umodne, hvite blodceller som gradvis hoper seg opp i beinmargshulen – dette kalles levkemi (figur 5.3). Til slutt blir beinmargen «oversvømt» slik at kreftcellene går over i blodbanen, noe som fører til økt konsentrasjon av umodne hvite blodceller i en vanlig blodprøve, slik som i historien om Petter.

Transformasjon av stamcellene kan også føre til en klon av umodne blodplater eller røde blodceller (det siste gir sykdommen polycytemia vera). Av ukjente grunner er imidlertid opphopning av hvite blodceller mye vanligere.

Figur 5 transfo stamce klon av i beinm produk og nor komm blodet andre

@ SYK fordypning S5.6

Anemi, trombocytopeni og nedsatt infeksjonsforsvar er karakteristisk for levkemi

Pasienter med levkemi har som regel nedsatt infeksjonsforsvar. De maligne cellene er nemlig umodne og funksjonsløse, samtidig som andelen av normale hvite blodceller ofte er redusert, fordi de normale stamcellene i beinmargen blir fortrengt av den raskt voksende klonen (figur 5.3). Her er forklaringen på Petters tallrike feberepisoder.

Produksjonen av røde blodceller og blodplater rammes som regel også. Pasientene utvikler derfor ofte både anemi og trombocytopeni.

Lav konsentrasjon av røde blodceller, blodplater og normale hvite blodceller i blodbanen

Beinmargen

Stamcelle

Klon av umodne hvite blodceller

Høy konsentrasjon av umodne hvite blodceller i blodbanen

Figur 5.3 Levkemi. Neoplastisk transformasjon av hematopoetiske stamceller gir opphav til en omfattende klon av umodne, hvite blodceller i beinmargen, noe som hemmer produksjonen av røde blodceller, blodplater og normale hvite blodceller. Etter hvert kommer de umodne hvite blodcellene ut i blodet, samtidig som konsentrasjonen av andre blodceller synker.

Blodsykdommer 271

00 104063 GRMAT Syk bind 1 og 2 140301.indb 271

08.04.14 16:16

kutt av en kning nde

Levkemiene deles i fire undergrupper

Ut fra hvor fort sykdommen utvikler seg, skiller vi mellom akutte levkemier, som er vanligst hos barn, og kroniske levkemier, som hovedsakelig forekommer hos voksne.

Man kan også dele disse sykdommene inn i lymfatiske former, der den maligne klonen består av forstadier til lymfocytter, og myelogene varianter, som domineres av forstadier til granulocytter eller monocytter (se FRISK 5.1.2).

En kombinasjon av disse to systemene gir opphav til fire undergrupper: Akutt lymfatisk levkemi (ALL), akutt myelogen levkemi (AML), kronisk lymfatisk levkemi (KLL) og kronisk myelogen levkemi (KML).

Dårlig allmenntilstand og knokkelsmerter kan skyldes levkemi

Symptomene ved levkemi er ofte uspesifikke; pasientene kan klage over uvelhet, tretthet og generell sykdomsfølelse. Petter er dessuten plaget av «beinsmerter».

Disse smertene skyldes sannsynligvis opphopning av levkemiske celler under den hinnen som omgir beinvevet.

Ved akutte levkemier oppstår symptomene i løpet av dager eller uker. Ved kroniske levkemier er forløpet mer snikende.

Klinisk undersøkelse og blodprøver kan gi sterk mistanke om levkemi, men sikker diagnose forutsetter beinmargspunksjon

@ SYK fordypning S5.7

Den kliniske undersøkelsen avdekker vanligvis tegn på nedsatt mengde normale blodceller, som langvarig feber (få hvite blodceller), blekhet (anemi) og blåmerker (trombocytopeni). I tillegg påviser man ofte forstørrede lymfeknuter, lever og milt.

Anemi og trombocytopeni kan bekreftes i medisinske biokjemiske analyser.

Analysemaskinene skiller vanligvis ikke mellom normale og maligne celler, og oppgir derfor ofte høy konsentrasjon av hvite blodceller. Ved mikroskopi av blodutstryk kan man imidlertid slå fast at flertallet av disse cellene har et umodent utseende.

En sikker diagnose og gruppering forutsetter beinmargspunksjon, der en grov nål stikkes inn i beinmargshulen i hoftekammen eller brystbeinet. Gjennom nålen kan det suges ut hematopoetisk vev, som deretter kan studeres i mikroskop og sendes til ulike biokjemiske og genetiske analyser (figur 5.4).

Umodne hvite blodceller

Normale røde blodceller

Figur 5.4 Mikroskopisk foto av beinmargsprøve fra en pasient med akutt myelogen levkemi.

Bildet domineres av en rekke umodne, hvite blodceller. Granskning av blodutstryk avdekker ofte tilsvarende funn.

272 Kapittel 5

00 104063 GRMAT Syk bind 1 og 2 140301.indb 272

08.04.14 16:16

Levkemi behandles med cytostatika, noe som imidlertid fører til redusert blodcelleproduksjon

Cytostatika (cellegift) er det viktigste våpenet mot alle former for levkemi (se 4.1.9).

Pasientene blir behandlet etter bestemte protokoller (standardiserte behandlingsplaner), avhengig av hvilken undergruppe levkemi de lider av. Vanligvis brukes en kombinasjon av flere forskjellige preparater, som dels gis peroralt, dels intravenøst.

Langtidsbruk av cytostatika gir en rekke bivirkninger, blant annet redusert blodcelleproduksjon. Levkemipasienter, som har en dårlig beinmarg fra før, får altså enda dårligere beinmargsfunksjon fordi behandlingen ikke bare dreper de neoplastiske cellene, men også normale hematopoetiske stamceller. Pasientene har derfor behov for regelmessig tilførsel av røde blodceller og blodplater, og de trenger også hyppige antibiotikakurer som følge av redusert infeksjonsforsvar.

Ved enkelte former for kronisk levkemi hos eldre kan farene og plagene ved cellegiftbehandling være større enn gevinsten. Det kan da være i pasientens interesse å avstå fra forsøk på helbredelse, og i stedet satse utelukkende på palliative (lindrende) tiltak.

@ SYK fordypning S5.8

Beinmargstransplantasjon er også en aktuell behandlingsform ved levkemi

Hvis det foreligger en levkemiform der man ut fra erfaring vet at risikoen for tilbakefall er høy, eller pasienten allerede har fått tilbakefall, er beinmargstransplantasjon en viktig behandlingsmulighet forutsatt at det finnes en brukbar beinmargsgiver (se 4.2.4). Først får pasienten svært store cytostatikadoser, som utrydder både den friske og den syke delen av beinmargen. Deretter tilføres hematopoetiske stam­ celler fra en annen person, som formerer seg og etter hvert danner utgangspunkt for normal blodcelleproduksjon.

Beinmargstransplantasjon er ikke uten risiko. Dersom de transplanterte stamcellene ikke klarer å etablere seg i beinmargshulen, blir det ikke produsert nye blodceller, noe som fører til at pasienten dør. I tillegg er det alltid en viss fare for at enkelte neoplastiske stamceller overlever den kraftige cytostatikabehandlingen, slik at levkemisykdommen gjenoppstår etter transplantasjonen.

Prognosen for pasienter med levkemi bedrer seg stadig

Uten behandling er akutte levkemier 100 % dødelige. Men fordi responsen på cytostatika ofte er svært god, spesielt ved akutt lymfatisk levkemi, blir i dag en stor andel av pasientene helbredet.

Cytostatika alene har inntil nylig hatt vesentlig dårligere effekt på kroniske levkemier. Imatinib (Glivec®) er et nytt medikament som har bedret utsiktene ved kronisk myelogen kevkemi. Dette middelet kan ofte holde sykdommen under kontroll i lang tid. Ved behandlingssvikt er deretter beinmargstransplantasjon en mulighet.

Kronisk lymfatisk levkemi har dårlig langtidsprognose, men fordi sykdommen hos de fleste pasienter opptrer sent i livet og utvikler seg langsomt, er det ikke sjelden at disse pasientene dør med sin sykdom og ikke av den.

5.2.2 Myelofibrose

@ SYK fordypning S5.9

5.2.3 Myelomatose Myelomatose skyldes neoplastisk transformasjon av plasmaceller

Når en mikroorganisme gir opphav til en immunreaksjon, stimuleres enkelte B-lymfocytter til å øke antistoffproduksjonen, og omdannes dermed til plasma­

Blodsykdommer 273

00 104063 GRMAT Syk bind 1 og 2 140301.indb 273

08.04.14 16:16

celler (se FRISK 18.2.1). De utvalgte plasmacellene blir mangfoldiggjort ved hurtig celledeling – dette er et eksempel på en normal klonal proliferasjon. Plasmaceller kan imidlertid også rammes av en neoplastisk transformasjon, slik at den klonale proliferasjonen finner sted uten en forutgående infeksjon, og frikoplet fra normale kontrollmekanismer. Resultatet blir en kreftsykdom som kalles myelomatose.

Myelomatose minner om levkemi ved at de maligne cellene «oversvømmer» beinmargshulen og hemmer produksjonen av normale blodceller (figur 5.5). De maligne plasmacellene er imidlertid ikke funksjonsløse. I likhet med normale plasmaceller skiller de ut antistoffmolekyler, som alle er av samme type (har like antigenbindende egenskaper). Dette skyldes at cellene er genetisk identiske – de hører til samme klon, og antistoffmolekylene kalles derfor monoklonale (se FRISK 18.4.3).

pphav og

Myelomatose, som aldri oppstår i barneårene, fører til knokkelsmerter, brudd og økt infeksjonstendens

@ SYK fordypning S5.10

Myelomatose rammer bare middelaldrende og eldre, og er derfor ikke en aktuell diagnose hos Petter i innledningseksempelet. Skjelettsmerter er et svært vanlig symptom ved myelomatose, noe som skyldes nedbrytning av beinvev – pasientene har av samme grunn økt risiko for brudd. Økt tendens til infeksjoner er også en alminnelig komplikasjon.

Diagnosen stilles ofte ved medisinsk biokjemisk analyse som påviser økt konsentrasjon av et monoklonalt antistoff i plasma. Beinmargspunksjon bekrefter diagnosen ved funn av et betydelig økt antall plasmaceller.

Myelomatose behandles med cytostatika, men har dårlig langtidsprognose

Myelomatose bekjempes hovedsakelig med cytostatika, av og til i kombinasjon med stråleterapi. Denne behandlingen har god effekt på plagsomme symptomer, og forlenger også levetiden for de fleste. Helbredelse er imidlertid ikke mulig, og halvparten av pasientene er døde etter tre til fire år.

@ SYK fordypning S5.11

5.2.4 Monoklonal gammopati og Waldenströms makroglobulinemi

5.2.5 Lymfom Lymfom, som skyldes neoplastisk transformasjon av lymfocytter, oppstår som regel i en lymfeknute

En immunreaksjon begynner med presentasjon av et kroppsfremmed molekyl (antigen); deretter skjer det en rask mangfoldiggjøring av utvalgte lymfocytter, slik Høy konsentrasjon av monoklonalt antistoff i blodet

Figur 5.5 Myelomatose. Neoplastisk transformasjon av plasmaceller gir opphav til en omfattende klon i beinmargen og produksjon av monoklonalt antistoff.

Beinmargen

Stamcelle

Klon av plasmaceller

Plasmacelle

274 Kapittel 5

00 104063 GRMAT Syk bind 1 og 2 140301.indb 274

08.04.14 16:16

at det dannes en klon (se FRISK 18.4.1). Lymfom kjennetegnes av en tilsvarende mangfoldiggjøring uten at cellene på forhånd har vært i kontakt med noe antigen. Forklaringen er at de aktuelle lymfocyttene har gjennomgått en neoplastisk transformasjon, slik at de er blitt «frikoplet» fra normale reguleringsmekanismer.

Celledelingen er i denne situasjonen ikke selvbegrensende, og den maligne klonen blir derfor gradvis større og større.

Når lymfom oppstår i en lymfeknute, hvilket er det vanligste, vil de maligne cellene etter en stund «oversvømme» organet og spre seg med lymfen til nabolymfeknuter for å fortsette mangfoldiggjøringen der. Lymfatisk vev andre steder i kroppen kan imidlertid også gi opphav til denne kreftformen, og fordi lymfocyttene sirkulerer mellom blodet og ekstracellulærvæsken, kan sykdommen etter hvert metastasere til praktisk talt alle organer.

Lymfomer deles inn i Hodgkins lymfom og non-Hodgkins lymfom

På bakgrunn av det histologiske bildet skiller man mellom Hodgkins lymfom og non-Hodgkins lymfom. Hodgkins lymfom er relativt sjelden, rammer som regel unge voksne og har ofte en god prognose. Non-Hodgkins lymfom deles inn i flere undergrupper, som blant annet avhenger av om den maligne klonen utgår fra Beller T-lymfocytter. Både unge og eldre rammes av denne kreftformen, og prognosen varierer betydelig.

@ SYK fordypning S5.12

Store, harde, uømme lymfeknuter er det viktigste tegnet på lymfom; diagnosen bekreftes med biopsi

Sykdommen debuterer ofte med én eller flere forstørrede, harde, uømme lymfeknuter, uten at man påviser noen underliggende infeksjon som kunne forklare tilstanden. Ved metastaser til lymfeknutenettverket langs aorta kan pasienten få symptomer på grunn av press mot nærliggende organer, for eksempel dyspné og kronisk hoste. Non-Hodgkins lymfomer sprer seg ofte videre til andre organer, noe som blant annet kan føre til forstørret lever og milt. Hodgkins lymfom sprer seg sjelden utenfor lymfeårene/lymfeknutene, men kan til gjengjeld gi opphav til generelle plager som nattesvette, feber, vekttap og kløe.

CRP og SR kan være lett forhøyet, mens andre rutineblodprøver som regel er normale; spesielt er det ingen dramatisk økning eller reduksjon i de ulike typene blodceller, slik man vanligvis ser ved levkemi. Diagnosen bekreftes ved patologiskanatomisk granskning av lymfeknutebiopsi. Undersøkelser med MR eller CT er velegnet for å kartlegge sykdommens utbredelse.

Lymfom behandles med stråleterapi, cytostatika eller en kombinasjon

Behandlingen av lymfom varierer betydelig, avhengig av undergruppe og utbredelse. Dersom sykdommen er lokalisert til én eller noen få lymfeknuter, kan pasienten i mange tilfeller helbredes ved stråleterapi alene (se 4.1.9). Hos eldre med en utbredt, men lite aggressiv form for lymfom kan lidelsen ofte holdes i sjakk ved hjelp av glukokortikoider i kombinasjon med et peroralt cytostatikum (for eksempel klorambucil (Leukeran®)). Lymfomer som både er utbredte og aggressive, krever avansert behandling; ofte gir man stråleterapi sammen med flere forskjellige cytostatika. Ved enkelte lymfomer er beinmargstransplantasjon også aktuelt.

5.2.6 Histiocytose

@ SYK fordypning S5.13 Blodsykdommer 275

00 104063 GRMAT Syk bind 1 og 2 140301.indb 275

08.04.14 16:16

Sykdommer som rammer hvite blodceller – oppsummering Sykdom

Sykdomsprosess – stikkord

Undersøkelse – stikkord

Behandling – stikkord

Levkemi

Hematopoetiske stamceller gjennomgår en neoplastisk transformasjon.

Umodne hvite blodceller «oversvømmer» beinmargen og hemmer normal blodcelleproduksjon

Symptomer Redusert allmenntilstand Knokkelsmerter Tegn Feber Blekhet Blåmerker Forstørrede lymfeknuter, lever og milt Uforklarlige brudd Supplerende undersøkelser Konsentrasjon av blodceller Blodutstryk Beinmargspunksjon

Cytostatika Tilførsel av normale blodceller Beinmargstransplantasjon

Myelomatose

Plasmaceller gjennomgår en neoplastisk transformasjon.

De maligne cellene «oversvømmer» beinmargen

Symptomer Redusert allmenntilstand Knokkelsmerter Tegn Uforklarlige brudd Økt infeksjonstendens Supplerende undersøkelser Monoklonalt antistoff i plasma Beinmargspunksjon

Cytostatika

Lymfom

Lymfocytter i lymfatisk vev gjennomgår en neoplastisk transformasjon. De maligne kan spre seg med lymfen og blodet til de fleste organer i kroppen

Symptomer Dyspné og hoste (ved spredning til lymfeknuter langs aorta) Kløe (Hodgkin) Nattesvette (Hodgkin) Tegn Store, harde uømme lymfeknuter Feber (Hodgkin) Vekttap (Hodgkin) Forstørret lever og milt (NonHodgkin) Supplerende undersøkelser Lymfeknutebiopsi CT/MR

Lokalisert lidelse Stråleterapi Utbredt, lite aggressiv lidelse Cytostatika Glukokortikoider Utbredt, aggressiv lidelse Cytostatika Stråleterapi

Noen måneder senere snakker du med far til Petter igjen, som nå virker atskillig mindre sjokkpreget – men du hører på stemmen hans at gråten ikke er langt borte.

Utredningen bekreftet mistanken om levkemi. Heldigvis dreide det seg om en akutt lymfatisk variant, som har temmelig god langtidsprognose. Petter er godt i gang med cellegiftkurene, og har hittil vært relativt lite plaget av kvalme og andre ubehagelige bivirkninger. To ganger har han imidlertid blitt akutt innlagt med høy feber og tegn på sepsis; ved begge tilfeller ble infeksjonen slått tilbake med kraftig intravenøs antibiotikabehandling. Han har også fått flere overføringer med røde blodceller for å opprettholde normal hemoglobinkonsentrasjon.

276 Kapittel 5

00 104063 GRMAT Syk bind 1 og 2 140301.indb 276

08.04.14 16:16

5.3 Sykdommer som rammer blodplatene og koagulasjonssystemet Knut Pederstad er 19 år og deltar i russefeiringen med liv og lyst. En formiddag føler han seg frossen og plages av ømhet i musklene, men skylder på lite søvn og mye festing. I løpet av noen timer blir han imidlertid gradvis verre – han hakker tenner og føler seg syk, og oppdager dessuten noen rare «blåmerker» i huden på underarmene, enda han ikke har slått seg. Etter hvert begynner det å svimle for øynene, og han blir nødt til å legge seg ned. Kameratene forstår at noe er galt, og ringer etter ambulanse, men Knut mister bevisstheten før den rekker frem. Rundt på kroppen har han nå fått en rekke tydelige bloduttredelser. De varierer i størrelse, fra et par millimeter til to centimeter, og går til dels over i hverandre.

Knut bringes hurtig til intensivavdelingen ved nærmeste sykehus. Ved innleggelse er han dypt bevisstløs og blør fra nesen og munnslimhinnen. Han får umiddelbart store doser antibiotika og maksimal intensivbehandling for øvrig, noe som fører til at situasjonen stabiliserer seg. Tredje døgnet etter innleggelsen er han klart bedre, og etter fire uker kan han skrives ut uten varige mén.

Sykehistorien til Knut er klassisk for sepsis (blodforgiftning) forårsaket av Neisseria meningitidis eller meningokokker (se 2.6.5). Her skal vi fokusere på hudblødningene, som ofte oppstår tidlig i sykdomsforløpet, og som mange kjenner som et alarmtegn.

En pasient med feber og spontane bloduttredelser skal altså straks innlegges i sykehus!

Hudblødninger skyldes enten skade på åreveggen, slik som ved mekanisk belastning (alminnelig «blåmerke»), eller dårlig hemostase, det vil si svekket funksjon av blodplatene eller koagulasjonssystemet (se FRISK 5.3). I dette hovedavsnittet skal vi konsentrere oss om sykdomsprosesser som påvirker hemostasen. I neste kapittel går vi nærmere inn på tilstander som skader åreveggen.

5.3.1 Trombocytopeni Spontane bloduttredelser oppstår bare ved alvorlig trombocytopeni

Trombocytopeni betyr unormalt lav konsentrasjon av blodplater (trombocytter) i blodet. Kroppen har imidlertid et funksjonelt «blodplateoverskudd». Økt blødningstendens og spontane bloduttredelser oppstår derfor ikke før konsentrasjonen synker under ca. 20 x 109 celler/liter.

Trombocytopeni kan skyldes beinmargssykdommer, isolert svikt i blodplateproduksjonen eller en cytotoksisk autoimmun reaksjon

Årsaken til trombocytopeni er enten for lav produksjon eller for store tap. Det første kan skyldes beinmargssykdommer som levkemi. Isolert svikt i produksjonen av trombocytter forekommer imidlertid også, blant annet som komplikasjon til visse virusinfeksjoner.

Autoimmune sykdomsprosesser er den vanligste årsaken til for store tap av blodplater. Mekanismen er den samme som ved immunhemolytisk anemi – altså en cytotoksisk autoimmun reaksjon – der antistoff binder seg til autoantigener på blodplatenes cellemembran (se 2.7.2). En slik reaksjon kan utløses av en infeksjonssykdom, eller den kan oppstå som ledd i en revmatisk systemsykdom. Vanligvis finner man imidlertid ingen bakenforliggende årsak, og tilstanden kalles da idiopatisk trombocytopenisk purpura (ITP). En spesiell variant kan oppstå i svangerskapet,

Blodsykdommer 277

00 104063 GRMAT Syk bind 1 og 2 140301.indb 277

08.04.14 16:16

dersom fosteret og den gravide kvinnen har ulike overflateproteiner på blodplatene.

Mekanismen for en slik neonatal alloimmun trombocytopeni er den samme som når ulike rhesusblodtyper gir opphav til hemolytisk anemi: En immunreaksjon hos moren fører til produksjon av IgG-antistoff, som overføres gjennom morkaken og angriper fosterets blodplater.

Petekkier, det vil si spontane, punktformede bloduttredelser, tyder på trombocytopeni

Det klassiske tegnet på trombocytopeni er petekkier, det vil si spontane, punktformede bloduttredelser i huden og på slimhinnene (figur 5.6). Ved å trykke mot huden med et gjennomsiktig materiale (for eksempel et alminnelig kjøkkenglass) kan man lett skille mellom petekkier – som ikke lar seg avbleke ved en slik test – og andre, liknende typer av utslett. Større spontane hudblødninger, slik som hos Knut i innledningseksempelet, blir ofte også omtalt som petekkier, men heter egentlig ekkymoser.

Mistanke om trombocytopeni bekreftes ved å måle blodplatekonsentrasjonen.

For å påvise den underliggende sykdomsprosessen er det ofte nødvendig med andre medisinske biokjemiske analyser, samt beinmargspunksjon.

s

Tilførsel av trombocyttkonsentrat kan være aktuelt ved alvorlig trombocytopeni, men det viktigste er å behandle den underliggende årsaken

e

Selv om blodplatekonsentrasjonen er lav, er det hos de fleste pasienter svært liten fare for alvorlige blødninger. Dersom verdien faller under 5 x 109 celler/liter, øker imidlertid risikoen for alvorlige indre blødninger; i denne situasjonen må man derfor vurdere å administrere blodplatekonsentrat fra blodgiver.

Behandlingen for øvrig retter seg mot årsaken til trombocytopenien. Pasienter med idiopatisk trombocytopenisk purpura har ofte nytte av glukokortikoider, som hemmer den autoimmune reaksjonen (se 4.1.8). Et alternativ er intravenøs infusjon av antistoff fra blodgivere (Kiovig®). Kirurgisk fjerning av milten, splenektomi, kan også være effektivt, på tilsvarende måte som ved immunhemolytisk anemi.

t mtaler alene kjedne

Ekkymoser

Petekkier

Figur 5.6 Petekkier og ekkymoser hos en pasient med meningokokksepsis, jf. historien om Knut Pederstad. Hudforandringene lar seg ikke avbleke ved trykk, til forskjell fra andre typer utslett. De spontane blødningene skyldes i dette tilfellet en kombinert forstyrrelse av blodplatefunksjonen og koagulasjonssystemet (disseminert intravaskulær koagulasjon), noe vi omtaler nærmere nedenfor. Trombocytopeni alene er som regel forbundet med mer beskjedne funn.

278 Kapittel 5

00 104063 GRMAT Syk bind 1 og 2 140301.indb 278

08.04.14 16:16

5.3.2 Trombocytopati

@ SYK fordypning S5.14

5.3.3 Hemofili

@ SYK fordypning S5.15

5.3.4 Ervervede koagulasjonsdefekter Sviktende koagulasjon kan skyldes lever- eller tarmsykdommer, og er dessuten et normalfenomen hos nyfødte

Ettersom koagulasjonsfaktorene produseres i levercellene, er sviktende hemostase en alminnelig komplikasjon til alle kroniske leversykdommer (se 10.7.1). Normal leversyntese forutsetter i tillegg normale konsentrasjoner av vitamin K. Redusert absorpsjon av dette vitaminet kan derfor også føre til en ervervet koagulasjonsdefekt. Den underliggende årsaken er ofte en kronisk tarmsykdom; lav vitamin K-absorpsjon er dessuten et normalfenomen hos alle nyfødte.

Visse legemidler hemmer også koagulasjonssystemet, og gir dermed opphav til en form for ervervet koagulasjonsdefekt. Blant de viktigste preparatene er warfarin (Marevan®), heparin (Heparin®, Hepaflex®) enoksaparin (Klexane®) og dalteparin (Fragmin®), som vi omtaler nærmere i neste kapittel.

Ervervede koagulasjonsdefekter blir diagnostisert med INR og cefotest, og behandles ved tilførsel av plasma eller vitamin K

INR (internasjonal normalisert ratio) og cefotest er medisinske biokjemiske analyser som på ulike måter måler hvor raskt blodet koagulerer, og som dermed viser avvikende verdier ved ervervede koagulasjonsdefekter. Videre utredning søker å kartlegge underliggende årsaker; ofte kan man med enkle blodprøver få gode holde­ punkter for om pasienten lider av kronisk lever- eller tarmsykdom.

Tilførsel av ferskfryst, virusinaktivert plasma – Octaplas® – forsyner pasienten med nye koagulasjonsfaktorer, og gir dermed en rask normalisering av koagulasjonssystemet (se 4.1.4). Ekstra tilskudd av vitamin K, som i denne sammenhengen kalles fytomenadion (Konakion Novum®, Kanavit®), kan også ha god effekt, og gis rutinemessig til alle nyfødte.

5.3.5 Disseminert intravaskulær koagulasjon Ved disseminert intravaskulær koagulasjon, som kan utløses av alvorlige infeksjoner, er pasienten utsatt for både blødninger og feilaktig dannede tromber

Ved meningokokksepsis, som Knut Pederstad lider av, frigjør bakteriene store mengder endotoksin, et giftstoff som blant annet ødelegger endotelceller, slik at det oppstår små blødninger mange steder på en gang (se 2.6.3) (figur 5.7). De hemostatiske mekanismene prøver å reparere disse skadene; resultatet blir imidlertid en rekke tromber, som hindrer blodstrømmen og gir opphav til tallrike små hypoksiske skader i ulike vev og organer (se 2.2.4). Samtidig innebærer denne situasjonen et stort forbruk av både blodplater og koagulasjonsfaktorer, slik at det etter hvert oppstår en kombinert trombocytopeni og koagulasjonsdefekt. Pasienten er altså utsatt for både uhensiktsmessig trombedannelse og blødninger.

Denne paradoksale tilstanden kalles disseminert intravaskulær koagulasjon eller DIC (disseminated intravascular coagulation). Den underliggende årsaken kan være en alvorlig infeksjon, slik som i Knuts tilfelle, men DIC kan også oppstå hos kritisk syke pasienter uten at én bestemt sykdomsprosess kan sies å være ansvarlig.

Blodsykdommer 279

00 104063 GRMAT Syk bind 1 og 2 140301.indb 279

08.04.14 16:16

Trombe Endotoksin fra bakterier

Endotel skadet av hypoksi

Kapillærer

Blødning

Trombe

Endotel skadet av endotoksin Figur 5.7 Disseminert intravaskulær koagulasjon (DIC) i forbindelse med alvorlig infeksjon, for eksempel meningokokksepsis slik som i historien om Knut Pederstad. Endotoksin fra bakteriene spiller her en sentral rolle; disse giftstoffene skader endotelet i blodårene, noe som fører til tallrike blødninger. Dermed aktiveres hemostasemekanismene og det dannes en rekke små tromber, som imidlertid hindrer blodstrømmen og fører til hypoksisk skade.

I tillegg forbrukes blodplater og koagulasjonsfaktorer i stor skala, noe som kan forsterke blødningstendensen (ikke vist).

I slike tilfeller må tilstanden snarere tolkes som uttrykk for en generell forstyrrelse i den fininnstilte balansen mellom faktorer som hemmer og faktorer som fremmer hemostasen.

Pasienter med DIC har forhøyet INR, cefotest og D-dimer, mens konsentrasjonen av blodplater og fibrinogen er unormalt lav

n om riene offene m fører es es en ndrer

Mistanke om DIC kan bekreftes ved hjelp av medisinske biokjemiske analyser. Både INR og cefotest er sterkt forhøyet, ettersom pasienten har forbrukt koagulasjonsfaktorene sine. Konsentrasjonen av blodplater og fibrinogen, det siste proteinet i koagulasjonsreaksjonen, er til gjengjeld svært lav, også som følge av forbruk. De tallrike trombene aktiverer dessuten fibrinolysen, noe som fører til høyt nivå av fibrinnedbrytningsprodukter – ofte brukes betegnelsen D-dimer.

g som ke

DIC kan bedres med tilførsel av plasma, blodplater og heparin, men det viktigste er å behandle den utløsende årsaken

Behandlingsmulighetene ved DIC er begrensede. Man kan forsøke å tilføre pasienten blodplater og plasma for å forebygge blødningskomplikasjoner, mens blodproppdannelsen kan hindres ved tilførsel av heparin (Heparin®), noe som imidlertid øker faren for blødninger ytterligere. Øvrig behandling retter seg mot den utløsende årsaken – ved meningokokksykdom er raskest mulig intravenøs tilførsel av antibiotika det viktigste tiltaket.

Prognosen ved DIC er ofte dårlig. Tilstanden er en alvorlig komplikasjon hos pasienter som i utgangspunktet er svært syke, og resulterer ofte i en ond sirkel der sluttresultatet er sviktende funksjon i mange organsystemer, slik at pasienten dør.

280 Kapittel 5

00 104063 GRMAT Syk bind 1 og 2 140301.indb 280

08.04.14 16:16

Sykdommer som rammer blodplater og koagulasjonssystemet – oppsummering Hovedgruppe

Vanlige årsaker – stikkord

Undersøkelse – stikkord

Behandling – stikkord

Trombocytopeni

Redusert produksjon Malign beinmargssykdom (levkemi, myelomatose) Visse virusinfeksjoner Økte tap Idiopatisk trombocytopenisk purpura (ITP) Neonatal alloimmun trombo­ cytopeni

Tegn Petekkier Supplerende undersøkelser Hematologiske analyser Beinmargspunksjon

Blodplatekonsentrat Glukokortikoider (ved ITP) Antistoff fra blodgivere (ved ITP) Splenektomi

Ervervede koagulasjons­ defekter

Sviktende leverfunksjon Mangel på vitamin K Kronisk tarmsykdom Normalfenomen hos nyfødte Bruk av bestemte legemidler

Supplerende undersøkelser INR Cefotest

Plasma Fytomenadion (vitamin K som legemiddel)

Disseminert intravaskulær koagulasjon (DIC)

Sepsis (spesielt med meningo­ kokker) Andre alvorlige sykdomstilstander

Tegn Petekkier og ekkymoser (store hudblødninger) Tegn på hypoksisk skade i ulike organsystemer Supplerende undersøkelser Hematologiske analyser Blodkulturer INR Cefotest Fibrinogen D-dimer

Plasma Blodplatekonsentrat Heparin

Avslutningsvis vender vi tilbake til innledningshistorien om Kari-Anne Grønningen, som ble innlagt med dårlig allmenntilstand, infeksjon og pancytopeni. Hun fikk behandling med antibiotika, samt tilførsel av røde blodceller og blodplater. Dagen etter innleggelsen var hun i mye bedre allmenntilstand, kroppstemperaturen hadde sunket, pustebesværet var gått over, og pulsen var tilnærmet normal med en frekvens på 80 og 90 slag per minutt. Blodprøvene viste nå Hb 10,3 g/dl, blodplater 68 x 109 celler/l, og CRP 103 mg/l.

Mikroskopi av blodutstryk ga ingen ytterligere informasjon, men ved beinmargspunksjon ble det påvist rikelig med umodne, hvite blodceller, forenlig med en akutt myelogen levkemi. I tillegg fant man svært få normale stamceller. Beinmargshulen virket ikke fullstendig «oversvømt» – da ville pasienten dessuten hatt maligne celler i blodet. Likevel må kreftsykdommen ha hatt en kraftig hemmende virkning på stamcellene og dermed blokkert produksjonen av alle typer blodceller, slik at pasienten utviklet en pancytopeni.

Kari-Anne fikk kraftig cytostatikabehandling, og en ny beinmargspunksjon noen uker senere viste markert tilbakegang av antall maligne celler. Legemidlene forårsaket imidlertid en rekke bivirkninger: pasienten ble svært kvalm og mistet matlysten, hun gikk ned fem kilo i vekt, mistet alt håret og hadde stadig behov for blodoverføringer og antibiotikakurer.

Blodsykdommer 281

00 104063 GRMAT Syk bind 1 og 2 140301.indb 281

08.04.14 16:16

Lenge så det ut til at sykdommen var slått tilbake, men ved rutinekontroll et halvt år senere påviste man et tilbakefall med oppvekst av maligne celler i beinmargen.

Denne gangen valgte man å utføre beinmargstransplantasjon etter først å ha gitt en ny omgang med cytostatikabehandling. Transplantasjonen var vellykket, etter syv uker ble Kari-Anne utskrevet fra sykehuset, og et halvt år senere føler hun seg helt frisk bortsett fra noe plager med tørre øyne og slimhinner. Hun må fremdeles leve med usikkerheten knyttet til at levkemisykdommen fortsatt kan blusse opp, men risikoen er liten hvis hun forblir frisk i minst to år etter transplantasjonen.

Forbered deg til eksamen på friskogsyk.no Bruk e-nøkkelen bak i boken og få gratis tilgang til læringsressursen SYK i tre år. ­Den inneholder • «test deg selv»-oppgaver • pasienthistorier med øvingsoppgaver • repetisjonsstoff • videoforelesninger • referanseområder for fysiologiske variabler og klinisk-kjemiske analyser • samlet fremstilling av mikrobiologi og farmakologi • fordypningsstoff • supplerende figurer • forslag til utfyllende litteratur

282 Kapittel 5

00 104063 GRMAT Syk bind 1 og 2 140301.indb 282

08.04.14 16:16

Omfatte

nde nett

sted

friskogs yk.no Ă&#x2DC;v til ek Mer ennsamen!

2 oppgav 500 er

vegard bruun wyller

2

Mikrobiologi, patofysiologi, farmakologi, klinisk medisin

[START DEL]

INFEKSJONS­ FORSVARET Flere viktige sykdomsgrupper har tilknytning til infeksjonsforsvaret.

Det kliniske bildet ved infeksjoner skyldes et samspill mellom mikroorganismene og kroppens forsvarsmekanismer (se 2.6).

Autoimmune sykdommer oppstår når infeksjonsforsvaret går til angrep på kroppens egne celler (se 2.7).

Flertallet av disse lidelsene har vi omtalt i de ulike organkapitlene.

Enkelte ganger blir imidlertid mange organer eller organsystemer rammet av den samme sykdomsprosessen; resultatet blir det vi kaller en systemsykdom. I kapittel 18 skal vi gå grundig igjennom revmatiske systemsykdommer, der den underliggende sykdomsmekanismen er en autoimmun reaksjon, og infeksiøse systemsykdommer, som skyldes invasjon av bestemte mikroorganismer. I tillegg kommer vi inn på problemene som er forbundet med sviktende infeksjonsforsvar.

00 104063 GRMAT Syk bind 1 og 2 140301.indb 907

13.05.14 15:48

00 104063 GRMAT Syk bind 1 og 2 140301.indb 908

13.05.14 15:48

18 Sykdommer knyttet til infeksjonsforsvaret friskogsyk.no

Etter et par rolige uker er du med på en ny dramatisk innleggelse den 30. september. Klokken 16.31 blir 38 år gamle Daniel Ramstad brakt til mottakelsen i ambulanse, etter at kona fant ham «glovarm og sløv» i sengen da hun kom hjem fra jobben. Hun forteller at mannen har følt seg ganske slapp og «tufs» i flere måneder, samt gått ned fem kilo i vekt og vært plaget med kraftig nattesvette. Han har også gjennomgått tre bakterielle lungebetennelser, og i tillegg hatt flere langvarige feberepisoder der fastlegen ikke har kunnet påvise noen bestemt infeksjon.

Ramstad er ansatt i utenrikstjenesten, og familien har vært bosatt i flere forskjellige land, siste gang i Kenya. Kona har lurt på om han kan ha pådratt seg en tropesykdom, for eksempel malaria, og har stadig mast om at mannen må se å bli grundig undersøkt. Han har imidlertid motsatt seg dette på det mest bestemte.

Ved innkomst har Ramstad tydelig redusert bevissthet, men svarer på tiltale. Huden er tørr, rød og varm, respirasjonsfrekvensen er 35 pust/minutt, og kroppstemperaturen er 40,4 °C. Skopet viser puls 155 slag/minutt, BT 95/65 mm Hg og SaO2 78 %. Hva nå?

00 104063 GRMAT Syk bind 1 og 2 140301.indb 909

13.05.14 15:48

Hypotensjon kan skyldes en unormal reduksjon av total perifer motstand, noe som blant annet forekommer ved sepsis

Nok en pasient med hypoksemi og hypotensjon! Akutte tiltak består som vanlig i oksygentilførsel gjennom maske eller nesekateter, samt innleggelse av perifert venekateter etterfulgt av rask væskeinfusjon. Kanskje blir det nødvendig med intubasjon; du bør derfor tenke igjennom hvor utstyr og legemidler befinner seg, slik at dette kan fremskaffes raskt. Supplerende undersøkelser er helt sikkert nødvendig – klargjør rekvisisjoner og ring eventuelt etter bioingeniør!

Hvilken sykdomsprosess kan forklare funnene hos Ramstad? Rask respirasjonsfrekvens er en kompensasjon for lav oksygenmetning, som i sin tur tyder på akutt respirasjonssvikt. Rask puls er en kompensasjon for lavt blodtrykk, som kan komme av akutt blødning, slik som i historien om Ihle, akutt hjertesvikt, som hos Kvalbein, eller dehydrering, som hos unge Harald Amundsen. Hos disse tre pasientene kunne man imidlertid også iaktta en annen kompensasjonsmekanisme; samtlige hadde blek, kald og klam hud som uttrykk for økt total perifer motstand. Hos Ramstad er derimot huden tørr, rød og varm; kan det tenkes at årsaken til det lave blodtrykket er omfattende arterioldilatasjon, altså en sykelig reduksjon av total perifer motstand?

Den høye kroppstemperaturen peker uansett mot en infeksjon. En kraftig bakteriell lungebetennelse, som pasienten jo har gjennomgått flere ganger tidligere, er en mulig årsak til respirasjonssvikten, mens sepsis kan forklare arterioldilatasjonen og blodtrykksfallet.

Referanseområder: Hb 11,7–15,3 g/dl (kvinner) og 13,4–17,0 g/dl (menn), hvite blodceller 3,5–10,0 x 109 celler/l, blodplater 145–390 x 109 celler/l, natrium 137–144 mmol/l, kalium 3,5–4,4 mmol/l, pH 7,35–7,45, pO2 10,0–14,0 kPa, pCO2 4,7–6,0 kPa, BE –3–3 mmol/l, kreatinin 45–90 µmol/l (kvinner) og 60–105 µmol/l (menn), bilirubin 5–25 µmol/l, ASAT 15–35 U/l (kvinner) og 15–45 U/l (menn), ALAT 10–45 U/l (kvinner) og 10–70 U/l (menn), albumin 34–48 g/l, INR 0,8–1,2, CRP < 4 mg/l.

Etter 20 minutter med rask intravenøs infusjon av Ringer-acetat® stiger blodtrykket til 105/70 mm Hg, og pulsen reduseres til 135 slag/minutt. Oksygentilførsel gjennom nesekateter har tilsvarende god effekt på metningsverdiene, som stabiliserer seg rundt 90 %.

Ramstad blir grundig undersøkt av vakthavende lege, som påviser en generell forstørrelse av lymfeknutene både på halsen, i armhulen og i lysken. Tonsillene og milten virker også større enn normalt. Enkelte steder i munnhulen og på leppene er det et hvitlig belegg som kan minne om candida-infeksjon, og på overkroppen har pasienten et utslett som gir assosiasjoner til herpes zoster (se 17.3.2). Litt over venstre ankel finner man flere centimeterstore, blårøde kuler. Resten av den kliniske undersøkelsen er normal: Pasienten er ikke nakkestiv, han har ingen petekkier, og det er normale auskultasjonsfunn over begge lungeflatene.

Blodprøver viser Hb 13,7 g/dl, hvite blodceller 7,1 x 109 celler/l, blodplater 99 x 109 celler/l, natrium 137 mmol/l, kalium 4,6 mmol/l, pH 7,33, pO2 7,5 kPa, pCO2 4,4 kPa, BE –7,8 mmol/l, kreatinin 98 µmol/l, bilirubin 43 µmol/l, ASAT 67 U/l, ALAT 105 U/l, albumin 43 g/l, INR 1,2 og CRP 245 mg/l. Stiksundersøkelse av urin (tatt fra blære­ kateter) avdekker rikelig med hvite blodceller og nitrat, og det er også en del proteiner og røde blodceller.

Uspesifikke sykdomstegn kombinert med generell hevelse i lymfatiske organer kan passe med både infeksiøse og revmatiske systemsykdommer, samt kreft

Disse undersøkelsesresultatene styrker mistanken om sepsis; CRP-verdier over 200 mg/l er nesten alltid uttrykk for en alvorlig bakteriell infeksjon. Samtidig er det mange holdepunkter for at Ramstad feiler noe mer. Han har for eksempel i lengre tid vært plaget av vekttap, nattesvette og kraftig utmattelse; slike uspesifikke tegn må tas på alvor, da de ofte er uttrykk for en alvorlig, kronisk sykdom. Hovne lymfeknuter, tonsiller og milt er også mistenkelig; dette tyder på en generell immunreak910 Kapittel 18

00 104063 GRMAT Syk bind 1 og 2 140301.indb 910

13.05.14 15:48

sjon, som ikke kan forklares av pasientens akutte sepsis, ettersom mikroorganismen må være i kroppen en stund for at immunsystemet skal rekke å reagere.

Hvilke diagnoser er aktuelle? Én mulighet er en kronisk, infeksiøs systemsykdom, for eksempel en smittsom tropesykdom, slik kona foreslår. Et annet alternativ er en revmatisk systemsykdom; da er også immunsystemet aktivert, men angriper i dette tilfellet kroppens egne celler i stedet for invaderende mikroorganismer. Ulike kreftsykdommer er også meget aktuelle; kombinasjonen av nattesvette og hovne lymfeknuter er for eksempel typisk for visse typer av lymfom (se 5.2.5).

Hyppige infeksjoner med forskjellige typer av mikroorganismer tyder på svekket infeksjonsforsvar

Uansett hvilken bakenforliggende lidelse Ramstad har, er det mye som tyder på at den har ført til et svekket infeksjonsforsvar. For det første har han i løpet av kort tid gjennomgått tre bakterielle lungebetennelser, noe som er høyst unormalt for en 38 år gammel mann. For det andre avdekker undersøkelsen i mottakelsen ikke bare en bakteriell sepsis, men også en virusinfeksjon (herpes zoster, helvetesild) og en soppinfeksjon (candidiasis); pasienten er altså invadert av tre forskjellige typer mikroorganismer samtidig. For det tredje er det påfallende at pasienten har normal konsentrasjon av hvite blodceller; ved en alvorlig bakteriell infeksjon skulle jo verdien normalt ha steget kraftig.

Vi skal i dette kapittelet gå grundig igjennom både infeksiøse systemsykdommer, autoimmune systemsykdommer og tilstander som gir svekket infeksjonsforsvar. Mot slutten kommer vi tilbake til historien om Ramstad; da skal vi også diskutere nærmere noen andre pussige observasjoner. Hvorfor er det for eksempel ingen fremmedlyder ved lungeauskultasjon, når blodgassanalysene avslører alvorlig hypoksemi?

18.1 Infeksiøse systemsykdommer Du arbeider på legevakten, som en ettermiddag blir oppsøkt av 20 år gamle Kai Roger Johansen. Han forteller at han har vært «fryktelig slapp» de siste par ukene; i tillegg har det vært smertefullt å svelge. I begynnelsen trodde han det bare dreide seg om en alminnelig forkjølelse, men nå har han vært plaget i snart 14 dager.

Pasienten ser virkelig ganske medtatt ut. Ansiktshuden er blek, øynene virker litt «rødsprengte», og halsen er påfallende hoven; når du kjenner etter, finner du flere store kuler rett under huden. Ved inspeksjon i munnhulen legger du merke til at slimhinnen i svelget er illrød, samtidig som tonsillene virker kraftig forstørret. Pulsen, blodtrykket og respirasjonsfrekvensen er imidlertid helt normal. Kroppstemperaturen er 38,1 °C.

Hva som feiler Kai Roger, er langt fra åpenbart; også her må man overveie en rekke diagnoser. Den illrøde halsslimhinnen og de forstørrede tonsillene kan passe med bakteriell halsbetennelse; en slik infeksjon utvikler seg imidlertid i løpet av forholdsvis kort tid (1–2 dager), og er alltid forbundet med høy feber (se 8.1.7). «Store kuler på halsen» er ensbetydende med hovne lymfeknuter; har pasienten en generell immunreaksjon, på samme måte som Ramstad? I så fall må man vurdere både infeksiøse og revmatiske systemsykdommer, samt lymfom og andre former for kreft.

De infeksiøse systemsykdommene skal vi gå grundig igjennom i dette hovedavsnittet, etter at vi først har gitt en samlet omtale av sepsis, som er en generell komplikasjon til en rekke forskjellige infeksjoner.

Sykdommer knyttet til infeksjonsforsvaret 911

00 104063 GRMAT Syk bind 1 og 2 140301.indb 911

13.05.14 15:48

18.1.1 Sepsis og septisk sjokk Sepsis er definert som mikroorganismer i blodet kombinert med generelle tegn på infeksjon; ved septisk sjokk har pasienten i tillegg sviktende sirkulasjon

Ved mange infeksjoner kan den aktuelle mikroorganismen påvises i blodbanen (jf. uttrykket bakteriemi, bakterier i blodet). Dersom pasienten i tillegg har generelle infeksjonstegn, som høy feber, frostanfall og dårlig allmenntilstand, brukes betegnelsen sepsis eller blodforgiftning. Hvis vedkommende dessuten har alvorlig hypotensjon og tegn på sviktende sirkulasjon, slik som Ramstad i innledningshistorien, snakker man om septisk sjokk.

Sepsis og septisk sjokk skyldes som regel bakterier; blant de vanligste artene er Staphylococcus aureus (gule stafylokokker), Streptococcus pneumoniae (pneumokokker), Neisseria meningitidis (meningokokker) og Eschericia coli. Tilstanden kan også forårsakes av sopp og parasitter, mens virusinfeksjoner derimot aldri gir opphav til et slikt klinisk bilde.

Sepsis skyldes enten spesielt virulente mikroorganismer eller svekket infeksjonsforsvar

Sepsis oppstår vanligvis som en komplikasjon til en lokal infeksjon, for eksempel en abscess, noe som i denne sammenhengen kalles et infeksjonsfokus. For at mikroorganismene skal komme ut i blodbanen, må de overvinne den lokale betennelsesreaksjonen og immunreaksjonen som søker å bekjempe inntrengerne i invasjonsområdet.

Vi kan altså forestille oss sepsis som en tilstand der en mikroorganisme har «vunnet krigen» mot infeksjonsforsvaret, noe som kan ha én av to forklaringer: Enten er den aktuelle organismen spesielt virulent, eller så er forsvaret svekket.

Sirkulasjonssvikten ved septisk sjokk skyldes en omfattende, akutt betennelsesreaksjon, kombinert med utskillelse av giftstoffer fra mikroorganismene

@ SYK figur S18.1

En forutsetning for utvikling av sepsis er vanligvis at den aktuelle mikroorganismen formerer seg i blodet, samtidig som den produserer giftstoffer (for eksempel endotoksin, som skilles ut av mange gramnegative bakterier) (se 2.6.3). Giftstoffene har i seg selv en rekke negative effekter; endotoksin hemmer blant annet hjertets kontraktilitet, noe som kan bidra til hypotensjon.

Et minst like stort problem er imidlertid infeksjonsforsvarets respons på infeksjonen. De tallrike mikroorganismene gir nemlig opphav til en akutt betennelsesreaksjon som ikke er begrenset til et lokalt infeksjonsområde, men som omfatter hele organismen. Dermed blir signalstoffer som histamin og komplementfaktorer frigjort i alle organer, noe som forårsaker en allmenn arterioldilatasjon og nedgang i total perifer motstand. Resultatet blir alvorlig hypotensjon og sviktende sirkulasjon; pasienten rammes av generell iskemi og hypoksisk vevsskade, noe som igjen bidrar til en ytterligere aktivering av betennelsesreaksjonen. På denne måten etableres en livstruende, selvforsterkende prosess.

Betennelsesreaksjonen påvirker også hemostasemekanismene. I verste fall kan pasienten utvikle disseminert intravaskulær koagulasjon (DIC) med både blødninger og trombedannelse, noe som gir ytterligere hypoksisk vevsskade (se 5.3.5). Når oksygenforsyningen svikter, reagerer kroppens celler med anaerob nedbrytning av glukose til melkesyre (laktat). Et vanlig funn ved septisk sjokk er derfor metabolsk acidose (lav pH og negativ verdi for BE), slik som hos Ramstad.

912 Kapittel 18

00 104063 GRMAT Syk bind 1 og 2 140301.indb 912

13.05.14 15:48

Sepsis kan føre til multiorgansvikt

Den hypoksiske vevsskaden ved septisk sjokk kan ramme alle deler av kroppen; i tillegg har selvsagt mikroorganismene og deres giftstoffer en selvstendig, negativ effekt.

Resultatet blir et meget komplekst klinisk bilde, preget av nedsatt funksjon i en rekke organer – ofte bruker man betegnelsen multiorgansvikt. Vi kommer tilbake til denne tilstanden i kapittel 24, her skal vi bare kort nevne enkelte sentrale momenter: • Sjokklunge eller ARDS (acute respiratory distress syndrome) er en vanlig komplikasjon, noe som kan føre til respirasjonssvikt (se 8.5.1). Her er en mulig forklaring på Ramstads alvorlige hypoksemi.

• Nyrene kan rammes av akutt tubulær nekrose, slik at pasienten utvikler akutt nyresvikt (se 11.3.3). Her er kanskje årsaken til urinfunnene hos Ramstad.

• Levercelleskade kan gi akutt leversvikt; merk at Ramstad har lett økte verdier for ASAT, ALAT og bilirubin (se 10.7).

• Slimhinnen i magesekken kan skades, slik at det oppstår et stressulcus (se 9.4.2).

• Hjernefunksjonen kan hemmes, noe som fører til redusert bevissthet, slik som hos Ramstad. I verste fall dør pasienten på grunn av global hjerneskade (se 13.2.11).

Sepsis kjennetegnes av høy feber, frostanfall og dårlig allmenntilstand; ved septisk sjokk ser man i tillegg redusert bevissthet, takykardi og rask respirasjon

Sepsis kan være utfordrende å diagnostisere. Høy feber, frostanfall og kraftig nedsatt allmenntilstand forekommer jo ved lokaliserte infeksjonssykdommer også, og om pasienten har mikroorganismer i blodet, vet man ikke før det foreligger svar på mikrobiologiske dyrkningsprøver, noe som kan ta flere dager. Forholdene kompliseres ytterligere av at enkelte pasienter, spesielt nyfødte og gamle, i liten grad reagerer med feber ved infeksjon; hos noen kan til og med kroppstemperaturen bli lavere enn normalt.

En forverring av tilstanden i retning av septisk sjokk kan også være forbundet med sparsomme tegn, og er derfor lett å overse. Redusert bevissthet, takykardi og rask respirasjon må imidlertid vekke mistanke om at sirkulasjonen er i ferd med å svikte. Ofte har pasienten paradoksal rød og varm hud, noe som skyldes den omfattende arterioldilatasjonen. Hypotensjon (lavt blodtrykk) er et sent tegn som vitner om at kroppens kompensasjonsmekanismer er i ferd med å bli overkjørt, slik at homøostasen bryter sammen.

Viktige supplerende undersøkelser omfatter blodkulturer, andre dyrkningsprøver, CRP, hvite blodceller og blodgassanalyse

Supplerende undersøkelser kan styrke den diagnostiske sikkerheten. CRP-konsentrasjonen er ofte høy; dersom sykdomsutviklingen er svært rask, slik som ved infeksjon med Neisseria meningitidis (meningokokker), kan imidlertid pasienten utvikle septisk sjokk før verdien rekker å stige. Normal CRP utelukker altså ikke en alvorlig infeksjon. Tilsvarende gjelder for hvite blodceller; nivået blir vanligvis betydelig høyere enn normalt, men svært virulente mikroorganismer kan «forbruke» hvite blodceller i et slikt antall at konsentrasjonen faktisk synker. Her er en mulig forklaring på blodprøvesvarene hos Daniel Ramstad i innledningseksempelet.

Blodgassanalyse kan avsløre metabolsk acidose som tyder på utvikling av septisk sjokk, og gir også informasjon om lungefunksjonen ved mistanke om

Sykdommer knyttet til infeksjonsforsvaret 913

00 104063 GRMAT Syk bind 1 og 2 140301.indb 913

13.05.14 15:48

multi­organsvikt. Transaminaser, bilirubin og kreatinin er viktige for å vurdere lever- og nyrefunksjonen, mens blodplater, INR, cefotest og D-dimer forteller om hemostasemekanismene og eventuell utvikling av DIC. Blodkulturer er selvsagt obligatoriske ved mistanke om sepsis. I tillegg må man jakte på et eventuelt infeksjonsfokus; aktuelle undersøkelser omfatter blant annet rtg. thorax med tanke på lungebetennelse, og stiksundersøkelse av urinen med tanke på pyelonefritt. Avhengig av det kliniske bildet bør man også vurdere dyrk­ ningsprøver fra spinalvæske, urin, oppspytt, sårsekret, abscessinnhold osv. Betydningen av å stille en presis mikrobiologisk diagnose kan neppe overvurderes!

Ved mistanke om sepsis gis umiddelbart intravenøs, bredspektret antibiotikabehandling; i tillegg må man vurdere tiltak mot et infeksjonsfokus

Behandlingen av sepsis bør ideelt sett rettes mot den ansvarlige mikroorganismen.

Samtidig kan man ikke vente på en presis mikrobiologisk diagnose; da kan pasienten i verste fall dø i mellomtiden. Ved mistanke om sepsis skal man derfor gi intravenøs behandling med bredspektret antibiotika, slik at man har effekt mot alle sannsynlige mikroorganismer; noen dager senere, når prøvesvarene foreligger, kan man gå over til mer målrettet behandling. Mange norske sykehus bruker rutinemessig benzylpenicillin i kombinasjon med et aminoglykosid i startfasen; alternativt kan man anvende et cefalosporin av tredje generasjon eller et karbapenem (se 4.1.7).

Behandlingen skal normalt ikke gis før det er tatt blodkulturer og eventuelt andre mikrobiologiske dyrkningsprøver.

Dersom undersøkelsen gir holdepunkter for en bestemt inntrenger, må legemiddelvalget justeres. En abscess i bukhulen kan for eksempel gi opphav til sepsis med anaerobe bakterier, noe som krever tillegg av metronidazol eller tilsvarende preparat.

Hos pasienter med svekket immunforsvar forekommer alvorlige soppinfeksjoner; her må man altså supplere med et antimykotisk middel. Personer som utvikler sepsis i etterkant av en utenlandsreise, representerer en spesiell utfordring; i slike tilfeller må man blant annet tenke på muligheten av ulike parasittinfeksjoner, som malaria.

I tillegg til slik generell behandling må man vurdere målrettede tiltak mot et eventuelt infeksjonsfokus. Dette er særlig viktig ved abscesser; her kan god drenasje føre til en rask bedring av pasientens tilstand.

Septisk sjokk bekjempes blant annet ved hjelp av rask væskeinfusjon og pressorer

Hos pasienter med septisk sjokk må antibiotikabehandlingen suppleres av intensivmedisinske tiltak, noe vi kommer nærmere tilbake til i kapittel 24. Det viktigste er tilførsel av oksygen og rask intravenøs væsketilførsel, samt korreksjon av elektrolytt- og syre-base-forstyrrelser. I tillegg kreves ofte behandling med pressorer; en gruppe legemidler som hever blodtrykket ved å påvirke hjertet og/eller arteriolene.

@ SYK fordypning S18.1

18.1.2 Skarlagensfeber

@ SYK fordypning S18.2

18.1.3 Tyfoidfeber og paratyfoidfeber

@ SYK fordypning S18.3

18.1.4 Miltbrann

@ SYK fordypning S18.4

18.1.5 Pest

914 Kapittel 18

00 104063 GRMAT Syk bind 1 og 2 140301.indb 914

13.05.14 15:48

18.1.6 Lepra

@ SYK fordypning S18.5

18.1.7 Syfilis

@ SYK fordypning S18.6

18.1.8 Borreliose Borreliose skyldes Borrelia burgdorferi, som blir overført fra dyr til menneske ved flåttbitt

Borreliose (enkelte ganger brukes betegnelsen Lyme-borreliose) er forårsaket av spiroketen Borrelia burgdorferi. Denne mikroorganismen finnes hos mange pattedyr, spesielt gnagere, og blir overført til mennesket ved bitt av flått (Ixodes ricinus, kalles også skaubjønn og hantikk). I Norge finnes dette blodsugende edderkoppdyret bare i kyststrøkene fra Trøndelag til svenskegrensen; utbredelsen av borreliose er følgelig begrenset til de samme områdene.

Faren for smitte avhenger av hvor lenge flåtten sitter fast i huden. Dersom den fjernes før det har gått 24 timer, er risikoen for å utvikle borreliose svært liten.

Første stadium av borreliose karakteriseres av erythema migrans; i stadium to og tre dominerer ofte plager fra leddene og nervesystemet

Sykdomsforløpet ved borreliose kan også deles inn i tre stadier, på samme måte som syfilis. Først får pasienten et rødt, ringformet utslett rundt flåttbittet; dette brer seg gradvis utover, og kalles derfor erythema migrans (figur 18.1). I tillegg er det vanlig med lokalt hovne lymfeknuter og lette, allmenne infeksjonssymptomer.

Plagene forsvinner vanligvis spontant i løpet av et par uker, og er hos enkelte så lite fremtredende at de ikke blir lagt merke til.

Stadium to, som skyldes spredning av bakteriene i blodbanen, inntrer fra uker til måneder etter smitten. Pasienten kan nå få symptomer og tegn fra en rekke organsystemer, som ledd- og muskelsmerter, uspesifikt utslett, myokarditt og arytmi. Hos mange invaderes også nervesystemet, noe som blant annet kan resultere i meningitt, nevropatiske smerter og lammelser (spesielt facialisparese) (se 13.4.3).

Stadium tre inntrer minst ett år etter smitten, og er uttrykk for en kronisk infeksjonstilstand. Det kliniske bildet kan variere; blant de mest fremtredende problemene er kronisk sykdom i nervesystemet, som i verste fall kan føre til kognitiv svikt, samt vedvarende leddsmerter.

Figur 1 pasien vanske tilfellet Flåtten halvsir bildet

Utslett

Figur 18.1 Erythema migrans hos en pasient med borreliose. Utslettet kan være vanskelig å få øye på, men synes i dette tilfellet som en halvsirkelformet, rød bue. Flåtten hadde bitt seg fast i sentrum av halvsirkelen, men ble fjernet flere dager før bildet ble tatt.

Sykdommer knyttet til infeksjonsforsvaret 915

00 104063 GRMAT Syk bind 1 og 2 140301.indb 915

13.05.14 15:48

Borreliose er vanskelig å diagnostisere; behandlingen er antibiotika

Borreliose er også en svært utfordrende diagnose. Forekomsten synes å øke, og tilstanden må derfor mistenkes hos alle pasienter med uspesifikke tegn på infeksjon, slik som Kai Roger i innledningseksempelet. Hos personer som vet at de har blitt bitt av flått, må man være spesielt oppmerksom på utvikling av erythema migrans i de påfølgende dagene. Bakterien lar seg i praksis ikke dyrke. Diagnosen kan imidlertid ofte bekreftes ved serologiske og/eller molekylærbiologiske undersøkelser av blod og spinalvæske.

Borreliose i første stadium (erythema migrans) behandles med peroral administrasjon av amoksicillin (Amoxicillin®, Amoxillin®, Imacillin®) eller doksysyklin (Doxylin®, Dumoxin®, Vibramycin®). I stadium to og tre kan man gi peroral doksysyklin ved moderat sykdomsaktivitet, mens man hos pasienter som er hardt rammet (infeksjon i hjertet og sentralnervesystemet), foretrekker intravenøs behandling, enten med benzylpenicillin (Penicillin®) eller ceftriaxon (Rocephalin®).

Forebyggende tiltak må i første rekke rette seg mot å unngå flåttbitt. Etter skogsturer i områder med høy forekomst bør man børste klærne grundig, og også se etter krypende flått på huden. Flått som har bitt seg fast, skal fjernes umiddelbart; bruk fingrene eller en pinsett og «vri» dyret ut av huden! Ofte blir enkelte munndeler sittende igjen, noe som imidlertid ikke medfører smitterisiko.

Infeksiøse systemsykdommer som skyldes bakterier – oversikt Sykdom

Sykdomsprosess

Undersøkelse

Behandling

Sepsis og septisk sjokk

Mangfoldiggjøring av en toksin­produserende mikroorganisme (oftest en bakterie) i blodet, noe som fører til en om­fattende, akutt betennelsesreaksjon; konsekvensen kan bli hypotensjon og multi­ organsvikt

Tegn Kraftig nedsatt allmenntilstand Høy feber (ikke hos alle nyfødte og gamle) Frostanfall Redusert bevissthet Rask respirasjon Takykardi Rød, varm hud Hypotensjon Supplerende undersøkelser Betennelsesmarkører Blodgassanalyse Markører for koagulasjon Blodkulturer Andre mikrobiologiske dyrkningsprøver Rtg. thorax Stiksundersøkelse av urin

Intravenøs, bredspektret antibiotikabehandling Benzylpenicillin og aminoglykosid Vurdere tilleggspreparat ved ­spesielle problemstillinger Kirurgisk tiltak mot eventuelt ­infeksjonsfokus Intensivmedisinske tiltak Intravenøs væskeinfusjon Oksygen Pressorer

Borreliose

Infeksjon med Borrelia burgdorferi, som overføres ved flåttbitt og gir opphav til et sykdomsforløp i tre stadier

Symptomer (varierer med stadiet!)

Allmenne infeksjonssymptomer Ledd- og muskelverk Nevropatiske smerter Tegn (varierer med stadiet!)

Erythema migrans Allmenne infeksjonstegn Lokal lymfeknuteforstørrelse Uspesifikt utslett Arytmi Meningitt Lammelser Kognitiv svikt Supplerende undersøkelser Serologiske tester

Behandling i stadium én Amoksicillin Doksysyklin Behandling i stadium to og tre Doksysyklin Benzylpenicillin Ceftriaxon Forebyggende tiltak Unngå flåttbitt Raskt fjerne flått som har bitt seg fast

916 Kapittel 18

00 104063 GRMAT Syk bind 1 og 2 140301.indb 916

13.05.14 15:48

18.1.9 Influensa Influensa skyldes influensavirus som invaderer slimhinnen i luftveiene

Fra bakterieinfeksjonene går vi over til de virale infeksjonene. Først ut er influensa, som i Norge gir opphav til epidemier hver vinter. Den ansvarlige mikroorganismen er influensavirus, som kan overføres både ved luftsmitte og kontaktsmitte (se 2.6.7).

Inngangsporten er luftveiene; her binder viruspartiklene seg til epitelcellene ved hjelp av spesielle overflateproteiner, noe som fremprovoserer endocytose.

I intracellulærrommet produseres tallrike nye viruspartikler. Til slutt ødelegges cellen; noen viruspartikler kommer da tilbake til luftveiene, og kan invadere andre slimhinneområder. Andre frisettes til ekstracellulærvæsken, passerer inn i nærliggende kapillærer og spres med blodet til resten av kroppen.

@ SYK fordypning S18.7

Influensa gir allmenne infeksjonstegn og luftveisplager; noen utvikler alvorlige komplikasjoner

Som regel gir influensa opphav til allmenne infeksjonstegn (feber, frysninger, hodepine, muskelverk), eventuelt kombinert med plager fra respirasjonsorganene som heshet og hoste. Mange rammes også av bronkitt eller viral lungebetennelse, som uttrykk for at viruset har spredd seg til de nederste områdene av luftveiene. Dette disponerer for sekundære bakterielle infeksjoner; spesielt øker risikoen for infeksjon med Staphylococcus aureus (gule stafylokokker), noe som kan gi opphav til livstruende sykdom hos eldre, svekkede pasienter.

Komplikasjoner fra andre organsystemer er sjeldne, men forekommer. Noen pasienter utvikler myokarditt og arytmi; andre kan rammes av encefalitt eller Guillain-Barrés syndrom.

Sikker diagnose krever mikrobiologiske undersøkelser; vaksinasjon er et effektivt forebyggende tiltak

Det kliniske bildet er ofte karakteristisk; pasienten klager først og fremst over høy feber og muskelsmerter. Tilstanden bedres som regel etter 3–4 dager. En sikker diagnose forutsetter imidlertid påvisning av viruspartikkelen, noe som kan gjøres ved dyrkningsprøver eller ved moderne molekylærbiologiske teknikker. Sero­ logiske tester kan også være til hjelp.

Zanamivir (Relenza®) og oseltamivir (Tamiflu®) er nye, antivirale midler som kan forkorte sykdomsforløpet. Vaksinasjon er det viktigste forebyggende tiltaket mot influensa, og bør tilbys alle over 65 år, samt alvorlig hjerte- og lungesyke i alle aldrer (se 4.5.1).

@ SYK fordypning S18.8

18.1.10 Meslinger

18.1.11 Mononukleose Infeksjon med Epstein Barr-virus fører i første omgang til akutt halsbetennelse

Mononukleose eller «kyssesyken» forårsakes av Epstein Barr-virus (EBV), som hører til herpesvirusfamilien. Viruspartiklene inneholder et dobbelttrådet DNA-molekyl omgitt av en proteinkappe, på samme måte som herpes simplex-virus (HSV) og varicella zoster-virus (VZV) (se 17.3.1).

EBV overføres ved kontaktsmitte og invaderer epitelcellene i svelget, noe som gir opphav til en lokal betennelsesreaksjon og immunreaksjon, der pasienten får rød og ødematøs slimhinne, store tonsiller og hovne lymfeknuter under underkjeven.

Førs­te stadium i sykdomsutviklingen består altså av en akutt halsbetennelse (se 8.1.7).

Sykdommer knyttet til infeksjonsforsvaret 917

00 104063 GRMAT Syk bind 1 og 2 140301.indb 917

13.05.14 15:48

Epstein Barr-virus går også inn i B-lymfocytter, som differensieres til plasmaceller og begynner å produsere heterofile antistoffer

EBV invaderer imidlertid også B-lymfocytter, og setter dermed i gang en prosess som kan minne om en humoral immunreaksjon (figur 18.2) (se FRISK 18.4.3). De infiserte B-lymfocyttene mangfoldiggjøres og differensieres; resultatet blir tallrike kloner av plasmaceller som produserer hvert sitt spesifikke antistoff. Disse antistoffene, som blir kalt heterofile, er imidlertid ikke rettet mot EBV; i dette tilfellet er det viruset som har tatt kontroll over lymfocyttene, i stedet for motsatt.

Denne prosessen kan finne sted i alt lymfatisk vev. Pasientene får dermed generelt hovne lymfeknuter og forstørret milt, jf. innledningshistorien om Kai Roger.

Organer utenfor infeksjonsforsvaret, for eksempel leveren, rammes også. Utmattelse er dessuten et karakteristisk symptom.

virus lir til nen

En kraftig immunreaksjon sørger for at pasienten friskner til; likevel etableres en latent infeksjon, der virus-DNA «gjemmer seg» i epitelceller og lymfocytter

EBV tar heldigvis ikke fullstendig kontroll over immunsystemet. TH-lymfocytter reagerer på vanlig måte mot virusantigener, og bidrar til å mobilisere både TC-lymfocytter og friske B-lymfocytter, som i sin tur er ansvarlige for å etablere både en humoral og en cellulær immunreaksjon. De friske B-lymfocyttene omdannes til plasmaceller, og i dette tilfellet dannes det antistoffer som er spesifikt rettet mot viruspartiklene (figur 18.2). TC-lymfocyttene på sin side bidrar til å ødelegge de virusinfiserte plasmacellene.

Til sammen sørger disse mekanismene for at infeksjonen kommer under kontroll, slik at pasientene friskner til. Fullstendig helbredet blir man likevel ikke. Virusets DNA-molekyl kan nemlig «gjemme seg» i kjernen til både B-lymfocytter og svelgets epitelceller, på samme måte som DNA fra HSV og VZV er permanent til stede i sensoriske nerveceller etter gjennomgått infeksjon. Resultatet blir en latent infeksjon som kan reaktiveres dersom infeksjonsforsvaret senere svekkes, for eksempel i forbindelse med intens cytostatikabehandling mot kreft.

t

sjonen

å ter. tter t mot ormale

d ellene kler. På troll bredet kan nde r vist

Komplikasjoner til EBV-infeksjon omfatter kronisk utmattelsessyndrom, miltruptur, ventilasjonshinder, encefalitt, hepatitt og lymfom

EBV-infeksjon kan gi opphav til en rekke komplikasjoner. Blant de viktigste er: • Kronisk utmattelsessyndrom. Denne tilstanden karakteriseres av kombinert mental og fysisk utmattelse som varer et halvt år eller mer (se 13.11.3). Mange pasienter har også tilbakevendende feber, lymfeknutehevelse og sår hals, og enkelte har symptomer på endret sirkulasjonsregulering med blant annet økt besvimelsestendens. Årsakssammenhengen til EBV-infeksjon er uavklart; en del pasienter med kronisk utmattelsessyndrom har for eksempel ikke gjennomgått mononukleose.

• Miltruptur. En forstørret milt kan sprekke (rumpere) ved mekaniske belastninger, noe som fører til blødning i bukhulen. Pasienter med stor milt bør derfor ikke utsette seg for situasjoner der de kan få et slag eller støt i venstre flanke, og blant annet holde seg midlertidig borte fra kontaktidrett.

• Ventilasjonshinder. Svelgslimhinnen og tonsillene kan enkelte ganger bli så hovne at luftpassasjen hindres.

• Encefalitt. Denne lidelsen er heldigvis svært sjelden, og har også en relativt god prognose. Andre nevrologiske komplikasjoner, blant annet facialisparese, forekommer også.

918 Kapittel 18

00 104063 GRMAT Syk bind 1 og 2 140301.indb 918

13.05.14 15:48

Epstein-Barr-virus TC-lymfocytt, normal

Plasmaceller invadert av virus

B-lymfocytter invadert av virus

B-lymfocytt, normal

TH-lymfocytt, normal Heterofile antistoffer Ødelagt infisert plasmacelle Bit av antigen fra EpsteinBarr-virus

Humoral og cellulær immunreaksjon Klon av normale plasmaceller

Ødelagt EpsteinBarr-virus

TC-lymfocytt MHC-klasse I-molekyl

Reseptorprotein spesifikt rettet mot Epstein-Barr-virus

Antistoffer spesifikt rettet mot Epstein-Barr-virus

Figur 18.2 Forenklet oversikt over de immunologiske mekanismene ved mononukleose. Etter at Epstein Barr-virus har trengt gjennom halsslimhinnen, blir B-lymfocytter invadert og omdannet til plasmaceller.

Dermed øker produksjonen av en rekke forskjellige antistoffer, som vi her har gitt en mørkegrønn farge. Disse antistoffene – som samlet kalles heterofile – er ikke rettet mot viruspartiklene. For å bekjempe infeksjonen er vi derfor avhengige av en spesifikk humoral og cellulær immunreaksjon rettet mot virus, noe som etableres på vanlig måte av ikke-infiserte lymfocytter. Sluttresultatet blir modne TC-lymfocytter med reseptorproteiner spesifikt rettet mot Epstein Barr-virus, samt en klon av normale plasmaceller som danner antistoffer (lysegrønn farge) med tilsvarende antigenbindende egenskaper. Dermed ødelegges både de infiserte plasmacellene og eventuelle frittliggende viruspartikler. På denne måten får immunsystemet kontroll over infeksjonen, men fullstendig helbredet blir man likevel ikke, fordi virus-DNA kan «gjemme seg» i kjernen til tilsynelatende normale B-lymfocytter, noe vi ikke har vist på denne figuren.

• Hepatitt. En viss levercelleskade er temmelig vanlig, og pasienten bør unngå legemidler som kan forsterke dette problemet, for eksempel paracetamol.

• Lymfom. EBV-infeksjon er assosiert med en bestemt form for lymfom (Burkitts lymfom), som imidlertid forekommer svært sjelden i vår del av verden; hyppigheten er størst i enkelte afrikanske land. Reaktivering av latent EBV hos pasienter med svekket infeksjonsforsvar kan imidlertid gi opphav til et lymfomliknende sykdomsbilde.

Sykdommer knyttet til infeksjonsforsvaret 919

00 104063 GRMAT Syk bind 1 og 2 140301.indb 919

13.05.14 15:48

Vanlige symptomer og tegn ved mononukleose er feber, svelgsmerter, utmattelse, store tonsiller, generelt hovne lymfeknuter og forstørret milt

Det kliniske forløpet av en EBV-infeksjon er variabelt, noe som kan gjøre diagnostikken utfordrende. Typisk mononukleose forekommer i praksis bare hos tenåringer og unge voksne; her debuterer tilstanden med feber, svelgsmerter og utmattelse, noe som passer godt på Kai-Roger i innledningseksempelet. Ved undersøkelse finner man store tonsiller med gulhvitt belegg, generelt hovne lymfeknuter, samt forstørret milt. Mange pasienter er også hovne i ansiktet, tette i nesen og har dårlig ånde. Feberen og svelgbesværet forsvinner vanligvis i løpet av noen uker, lymfeknutehevelsen går som regel tilbake etter noe lengre tid, mens følelsen av utmattelse kan vedvare i flere måneder.

Flertallet av disse plagene mangler hos små barn og eldre, som vanligvis bare får lette forkjølelsessymptomer. I visse tilfeller forløper infeksjonen helt ubemerket.

Viktige supplerende undersøkelser er serologiske tester, blodutstryk, UL-abdomen og medisinske biokjemiske analyser

Den kliniske mistanken kan bekreftes ved indirekte mikrobiologisk diagnostikk, som dels påviser heterofile antistoffer, og dels antistoffer som er spesifikt rettet mot bestemte virusantigener. «Monospot» er en av flere hurtigtester som benytter det sistnevnte prinsippet. Det tar imidlertid noe tid før antistoffproduksjonen kommer i gang; en sikker mikrobiologisk diagnose kan man derfor ikke stille før det har gått et par uker.

Mikroskopi av blodutstryk er et nyttig supplement. Her ser man tallrike lymfocytter med et karakteristisk utseende; disse er hovedsakelig aktiverte T-lymfocytter som deltar i kroppens normale immunreaksjon mot viruset. Ultralyd av abdomen er viktig for å vurdere graden av miltforstørrelse. Blodprøver hører også med; konsentrasjonen av hvite blodceller og CRP er vanligvis moderat forhøyet, og mange pasienter har dessuten en økning av ASAT og ALAT som tegn på moderat levercelleskade.

Mononukleose behandles hovedsakelig symptomatisk

Pasienter med mononukleose tilfriskner spontant, selv om forløpet kan være langvarig. Behandlingen må derfor i hovedsak rettes mot symptomene. Ibuprofen (Ibux®) eller andre ikke-steroide betennelsesdempende legemidler kan være nyttig mot allmennsymptomer som feber og hodepine (se 4.1.8). Pasientene kan gå tilbake til skole eller arbeid når de selv føler seg friske nok, men bør holde seg borte fra kontaktidrett i ca. to måneder dersom milten er forstørret. Det er holdepunkter for at pasienter som «presser seg» og ikke tar hensyn til følelsen av utmattelse, har økt risiko for å utvikle et kronisk utmattelsessyndrom.

Acyklovir (Zovirax®), som er virksomt mot infeksjoner med HSV og VZV, har beskjeden effekt ved mononukleose, men kan vurderes i spesielt alvorlige tilfeller.

18.1.12 Infeksjon med cytomegalovirus Cytomegalovirus kan infisere en rekke celler i kroppen og gi opphav til en latent infeksjon

Cytomegalovirus (CMV) hører også til herpesvirusfamilien, og er dermed nær beslektet med Epstein Barr-virus. Smitte forutsetter vanligvis intim personlig

920 Kapittel 18

00 104063 GRMAT Syk bind 1 og 2 140301.indb 920

13.05.14 15:48

kontakt, for eksempel seksuelt samkvem. Fra invasjonsstedet blir viruspartikkelen transportert til kroppen for øvrig, og infiserer sannsynligvis en rekke forskjellige celler og organer. Flere forhold rundt denne mikroorganismen er imidlertid uavklarte; blant annet vet man at den gir opphav til latente infeksjoner, på samme måte som andre herpesvirus, men det er ikke kjent hvilke celler den «gjemmer seg» i.

Fostre og pasienter med svekket infeksjonsforsvar er særlig utsatt for alvorlige CMV-infeksjoner

Det kliniske bildet ved CMV-infeksjon er også svært variabelt. Flertallet får sannsynligvis ingen symptomer i det hele tatt. Andre utvikler en mononukleose­ liknende tilstand med feber, utmattelse og forstørret milt; sår hals og generelt hovne lymfeknuter forkommer imidlertid langt sjeldnere enn ved EBV-infeksjon.

CMV-infeksjon hos gravide kan få tragiske konsekvenser (se 21.2.5). I mange tilfeller blir nemlig mikroorganismen overført til fosteret gjennom placenta, noe som kan føre til omfattende skader på blant annet hjernen, øynene og leveren. Resultatet blir betydelig mental og fysisk funksjonshemning.

Pasienter med svekket infeksjonsforsvar er også en risikogruppe. Her kan ­reaktivering av en latent CMV-infeksjon blant annet føre til livstruende viral lunge­betennelse og til infeksjoner i retina; det siste ender i verste fall med ­blindhet.

Organtransplanterte pasienter, som trenger livslang behandling med immun­ dempende legemidler, er særlig utsatt.

Diagnosen stilles ved direkte påvisning av viruspartikler i prøvemateriale; behandlingen er gancyklovir eller foscarnet

Presis mikrobiologisk diagnostikk av CMV-infeksjoner er mulig takket være moderne molekylærbiologiske teknikker, der viruspartiklene påvises direkte i ulike prøvematerialer, for eksempel blod eller urin. Serologiske analyser kan gi tilleggsinformasjon.

Behandling er bare hensiktsmessig hos pasienter som utvikler alvorlige organkomplikasjoner. To antivirale midler er aktuelle, gancyklovir (Cymevene®) og foscarnet (Foscavir®). Begge preparatene er forbundet med alvorlige bivirkninger, som anemi, trombocytopeni og redusert nyrefunksjon.

18.1.13 Roseola infantum

@ SYK fordypning S18.9

18.1.14 Erythema infectiosum

@ SYK fordypning S18.10

18.1.15 Røde hunder

@ SYK fordypning S18.11

18.1.16 Gul feber

@ SYK fordypning S18.12

Sykdommer knyttet til infeksjonsforsvaret 921

00 104063 GRMAT Syk bind 1 og 2 140301.indb 921

13.05.14 15:48

Infeksiøse systemsykdommer som skyldes virus – oversikt Sykdom

Sykdomsprosess

Undersøkelse

Behandling

Influensa

Infeksjon med influensavirus som invaderer luftveiene og kan spres til hele kroppen

Symptomer Muskelverk Hodepine Sår hals Tegn Høy feber Frostanfall Nesetetthet Hoste Supplerende undersøkelser Mikrobiologiske dyrkningsprøver Serologiske tester

Forebyggende tiltak Vaksinasjon (må ­fornyes årlig)

Mono­ nukleose

Infeksjon med Epstein Barr-virus som ­invaderer både epitelceller i svelgslimhinnen og B-lymfocytter; sistnevnte ­differensieres til plasmaceller og produserer heterofile antistoffer. I B-lymfocyttene etableres også en latent infeksjon

Symptomer Utmattelse Svelgsmerter Tegn Feber Rød svelgslimhinne Store tonsiller med belegg Generelt hovne lymfeknuter Forstørret milt Supplerende undersøkelser Betennelsesmarkører ASAT/ALAT Blodutstryk Serologiske tester UL-abdomen

Symptomatisk behandling Ikke-steroide betennelses­dempende legemidler Ro og hvile

Infeksjon med cytomegalo­ virus

Cytomegalovirus ­invaderer en rekke organer, men er ­alvorlig bare for ­gravide og personer med svekket immunforsvar. Etablerer en latent infeksjon

Symptomer Antivirale midler Utmattelse (bare i spesielle tilfeller) Tegn Feber Forstørret milt Fosterskader (gravide) Blindhet (kun ved svekket infeksjonsforsvar) Lungebetennelse (kun ved svekket infeksjonsforsvar) Supplerende undersøkelser Direkte påvisning av viruspartiklene Serologiske tester

18.1.17 Toksoplasmose Toksoplasmose, som ofte smitter via katteekskrementer, gir opphav til en latent infeksjon

Til slutt i dette hovedavsnittet skal vi gå igjennom de systemiske parasittinfeksjonene, og begynner med toksoplasmose, som forårsakes av Toxoplasma gondii (se 2.6.9). Denne encellede mikroorganismen har katter som hovedvert; mennesker smittes dersom de får i seg katteekskrementer, noe som for eksempel kan skje hvis man spiser uvaskede grønnsaker. En annen mulig smittemåte er inntak av rått kjøtt fra dyr som selv har vært infiserte. Invasjonen skjer i tarmen; herfra spres parasitten med blodet til de fleste organer, der den etablerer en intracellulær infeksjon.

T. gondii har visse fellestrekk med cytomegalovirus. Ved smitte sørger immunsystemet vanligvis for at infeksjonen raskt bringes under kontroll, noe som imidlertid 922 Kapittel 18

00 104063 GRMAT Syk bind 1 og 2 140301.indb 922

13.05.14 15:48

innebærer at parasitten går over i et «hvilestadium». Den slår seg altså til ro inne i kroppens celler og gjør ingen skade, men blir også «usynlig» for immunsystemet.

Resultatet blir en latent infeksjon, som kan reaktiveres dersom infeksjonsforsvaret på et senere tidspunkt skulle bli svekket.

Toksoplasmose hos gravide kan gi alvorlig fosterskade; hos pasienter med svekket infeksjonsforsvar rammes særlig sentralnervesystemet

Det kliniske bildet ved toksoplasmose kan også gi assosiasjon til CMV-infeksjon.

Friske voksne og barn utvikler som regel ingen symptomer og tegn; tilstanden forløper altså helt ubemerket. Noen får imidlertid generelt hovne lymfeknuter og miltforstørrelse, ofte ledsaget av allmenne infeksjonstegn som feber, hodepine, muskelsmerter og utmattelse. Tilstanden kan til forveksling likne mononukleose, og må følgelig vurderes hos Kai Roger i innledningseksempelet.

Også i dette tilfellet er det problemer forbundet med infeksjon hos gravide og hos personer med svekket infeksjonsforsvar. I det førstnevnte tilfellet kan fosteret smittes gjennom placenta, noe som ofte resulterer i hjerne- og øyemisdannelser (se 21.2.5).

Intrauterin fosterdød og abort forekommer også. Hos aids-pasienter og andre med svekket infeksjonsvar er skader i sentralnervesystemet den største bekymringen.

@ SYK fordypning S18.13

18.1.18 Malaria Malaria er en svært vanlig sykdom i mange land; den skyldes infeksjon med én av fire plasmodiumparasitter, som smitter via mygg

Malaria forårsakes av fire encellede parasitter innenfor samme slekt: Plasmodium falciparum, P. vivax, P. ovale og P. malariae. Her konsentrerer vi oss om de to førstnevnte, som er de klart hyppigste, og som gir opphav til hvert sitt kliniske bilde, henholdsvis malign malaria og benign malaria.

Samtlige plasmodiumparasitter smitter via mygg. Direkte overføring fra menneske til menneske forekommer sjelden, bortsett fra hos gravide, der parasitten kan infisere fosteret gjennom placenta. Malaria er ikke naturlig forekommende i Norge, men er utbredt i store deler av Afrika, Sør-Amerika og Sørøst-Asia, og utgjør et av verdens mest omfattende helseproblemer.

Figur 1 en plas kompl myggs tilgang omgan flere u det ytr denne frigjøre til å tre mangf Etter c cellene i stand det eta Ved et mikroo insekte utviklin som ti et nytt

Etter overføring gjennom et myggstikk gjennomgår plasmodiumparasittene flere utviklingstrinn i leveren, før de blir frigjort til blodet og infiserer røde blodceller

Alle plasmodiumparasittene har en komplisert livssyklus (figur 18.3). I forbindelse med et myggstikk kommer de direkte inn i blodbanen, men selv om de transporteres til alle deler av kroppen, infiserer de i første omgang bare leverceller. Her gjennomgår de i løpet av 1–2 uker flere utviklingstrinn, før de igjen blir frigjort til blodet. Parasittene har nå utviklet egenskaper som gjør dem i stand til å trenge inn i røde blodceller og mangfoldiggjøre seg i intracellulærvæsken. Prosessen kulminerer med at cellene sprekker eller hemolyserer, slik at mikroorganismene «slipper løs» og blir i stand til å infisere nye røde blodceller. På denne måten etableres en kronisk infeksjon.

Fullføring av livssyklusen forutsetter at enkelte parasitter tilbakeføres til en mygg, noe som også skjer i forbindelse med myggstikk (figur 18.3). Her gjennomgår de en rekke nye utviklingstrinn, som ender med invasjon av myggens spyttkjertler. Fra denne posisjonen er parasittene klare til å infisere et nytt offer neste gang myggen stikker.

Sykdommer knyttet til infeksjonsforsvaret 923

00 104063 GRMAT Syk bind 1 og 2 140301.indb 923

13.05.14 15:48

Figur 18.3 Malaria skyldes infeksjon med en plasmodiumparasitt, som har en komplisert livssyklus. Smitte skjer ved et myggstikk. Parasitten får dermed direkte tilgang til blodet, og invaderer i første omgang levercellene. Her gjennomgår den flere utviklingstrinn, blant annet endres det ytre utseendet, slik vi har markert på denne tegningen. Modne mikroorganismer frigjøres til blodet, og er nå i stand til å trenge inn i røde blodceller og mangfoldiggjøre seg i intracellulærvæsken. Etter cirka to døgn hemolyserer de infiserte cellene, slik at parasittene frigjøres og blir i stand til å angripe nye røde blodceller; det etableres altså en kronisk infeksjon. Ved et nytt myggstikk kan enkelte mikroorganismer dessuten tilbakeføres til insektet, der de gjennomgår ytterligere utviklingsprosesser i spyttkjertlene, noe som til slutt gjør dem i stand til å invadere et nytt individ.

Hemolytisk anemi, anfallsvis feberstigning og forstørret milt er karakteristisk for alle former for malaria

@ SYK fordypning S18.14

Det kliniske bildet ved malaria er i første rekke knyttet til det stadiet i parasittenes livssyklus der de røde blodcellene blir ødelagt. Ofte skjer dette mer eller mindre synkronisert slik at mange røde blodceller sprekker samtidig, noe som fører til hemolytisk anemi (se 5.1.3). I tillegg blir betennelsesreaksjonen kraftig stimulert når store mengder parasitter blir frigjort til blodet på én gang; resultatet blir voldsom feberstigning – et såkalt malariaanfall. Hos enkelte pasienter kommer disse anfallene etter hvert med regelmessige intervaller (for eksempel hver tredje dag). I mellomtiden kan kroppstemperaturen være forholdsvis normal, og allmenntilstanden temmelig god.

Fordi plasmodiumparasittene finnes i blodet, men ikke i lymfesystemet, blir milten hovedansvarlig for å etablere en immunreaksjon mot inntrengerne (se FRISK 18.2.3). Mange pasienter utvikler derfor en betydelig miltforstørrelse, men har som regel ikke hovne lymfeknuter.

Malariadiagnosen bekreftes ved mikroskopi av blodutstryk

Hos pasienter med regelmessige malariaanfall er diagnosen ofte åpenbar. Tidlig i sykdomsforløpet mangler imidlertid dette karakteristiske tegnet; pasienten har i stedet jevnt høy feber, kombinert med forstørret milt og allmenne infeksjonssymptomer som dårlig allmenntilstand, hodepine og muskelverk. Alle som utvikler influensaliknende plager etter en reise til tropiske områder, skal altså undersøkes med tanke på malaria! Ikterus og redusert bevissthet er signal om henholdsvis kraftig hemolyse og hjernepåvirkning, noe som indikerer alvorlig infeksjon med P. falciparum.

924 Kapittel 18

00 104063 GRMAT Syk bind 1 og 2 140301.indb 924

13.05.14 15:48

Den viktigste supplerende undersøkelsen er mikroskopi av blodutstryk. Her kan parasittene iakttas direkte, noe som muliggjør en presis mikrobiologisk diagnose.

Blodprøver med hematologiske analyser, betennelsesmarkører og hemolyseindikatorer hører også med.

Det finnes en rekke perorale antimalariamidler; ved alvorlig infeksjon med P. falciparum gir man imidlertid intravenøs infusjon med kinin

Behandlingen avhenger av hvilken plasmodiumart som er ansvarlig. Ved infeksjon med P. vivax foretrekker man gjerne klorokin (Klorokinfosfat®) eller hydroksyklorokin (Plaquenil®), etterfulgt av primakin (Primaquine®), som utrydder de hvilende parasittene i levercellene (se 4.1.7). P. falciparum behandles med meflokin (Lariam®), samt kombinasjonspreparatene proguanil-atovakvon (Malarone®) og artemeter-lumefantrin (Riamet®). Samtlige administreres peroralt. I alvorlige tilfeller er imidlertid intravenøs behandling med kinin (Kinin®), som blokkerer parasittenes nukleinsyresyntese, eller artesunat (Artesunate®), det beste alternativet.

Malaria kan forebygges ved å beskytte seg mot myggstikk, samt ved bruk av bestemte perorale antimalariamidler

Forebyggende tiltak har stor betydning ved reise til områder med høy malariaforekomst. Det viktigste er å unngå myggstikk, for eksempel ved hjelp av myggstift, myggolje, god bekledning og myggnett om natten. I tillegg bør man ofte bruke perorale antimalariamidler. Hvilke preparater som anbefales, avhenger av reisemålet; mest brukt er meflokin (Lariam®) og proguanil-atovakvon (Malarone®). På grunn av resistensutvikling gir imidlertid ingen av disse midlene 100 % beskyttelse.

Til tross for intens forskningsinnsats har man ikke klart å utvikle noen vaksine mot malaria.

18.1.19 Sovesyke

@ SYK fordypning S18.15

18.1.20 Svart feber

@ SYK fordypning S18.16

Kai Roger blir grundig undersøkt av legevaktlegen, som blant annet finner generelt hovne lymfeknuter og en forstørret milt. Blodprøver viser CRP 47 mg/l. Et blodutstryk avslører uvanlig mange plasmaceller.

Kai Roger blir informert om at han etter all sannsynlighet har pådratt seg mononukleose. For sikkerhets skyld tas det prøver til serologiske analyser, og pasienten får også en rekvisisjon til ultralydundersøkelse for å vurdere graden av miltforstørrelse, men i et så typisk tilfelle som dette er det liten grunn til å tvile på diagnosen. Han blir derfor sykemeldt, og får streng beskjed om å ta det med ro i tiden fremover; spesielt er det viktig å unngå støt mot buken.

Sykdommer knyttet til infeksjonsforsvaret 925

00 104063 GRMAT Syk bind 1 og 2 140301.indb 925

13.05.14 15:48

Infeksiøse systemsykdommer som skyldes parasitter – oversikt Sykdom

Sykdomsprosess

Undersøkelse

Behandling

Tokso­plasmose

Infeksjon med Toxoplasma gondii som sprer seg til hele ­kroppen, men som bare er alvorlig for gravide og personer med svekket immunforsvar.

Etablerer en latent infeksjon

Symptomer Ingen, eventuelt allmenne infeksjons­ symptomer Tegn Feber Generelt hovne lymfeknuter Miltforstørrelse Fostermisdannelser (gravide) Infeksjon i sentralnervesystemet (kun ved svekket infeksjonsforsvar) Supplerende undersøkelser Serologiske tester

Tiltak mot mikroorganismen Antiparasittære ­legemidler Forebyggende tiltak Unngå uvaskede ­grønnsaker Unngå rått kjøtt

Malaria

Infeksjon med én av fire plasmodiumparasitter; alle invaderer og hemolyserer røde blodceller etter et forutgående modningsstadium i leveren. P. vivax og P. ovale etablerer en latent infeksjon

Symptomer Hodepine Muskelverk Tegn Nedsatt allmenntilstand Jevn, høy feber Kraftige frostanfall Miltforstørrelse Fosterskader (gravide) Ikterus (malign malaria) Redusert bevissthet (malign malaria) Supplerende undersøkelser Hematologiske analyser Betennelsesmarkører Hemolyseindikatorer Blodutstryk

Tiltak mot mikroorganismen Antimalariamidler Forebyggende tiltak Unngå myggstikk Bruke antimalariamidler ved reiser til malaria­ områder

18.2 Revmatiske systemsykdommer Du arbeider på infeksjonsmedisinsk sengepost ved et stort sykehus og er ansvarlig for 55 år gamle Bjørg Sydnes, som har vært innlagt i snart 14 dager. Pasienten er gift, har to voksne sønner og arbeider som kontorsjef i en middelstor bedrift. Hun bar bodd i Norge i hele sitt liv, og har ikke vært i utlandet på to år; tropiske områder har hun aldri besøkt. Hun bruker ingen faste medisiner.

Fru Sydnes’ nåværende problemer begynte for halvannen måned siden med at hun følte seg slapp og litt frossen. Hun var i utgangspunktet overbevist om at hun brygget på en forkjølelse, men svelgsmerter og nesetetthet lot vente på seg; i stedet ble hun gradvis mer og mer utmattet, og målte også flere ganger feber opp mot 39 °C. Etter et par uker gikk hun til fastlegen, som ved en rask, klinisk undersøkelse ikke kunne finne noen forklaring på plagene. Blodprøver viste imidlertid Hb 11,1 g/dl, hvite blodceller 16,0 x 109 celler/l, blodplater 558 x 109 celler/l, CRP 31 mg/l og SR 51 mm. Rtg. thorax og stiksundersøkelse av urinen var normale.

Pasienten kom til kontroll en uke senere. Feberen var fremdeles høy; i tillegg klaget hun nå over hodepine, kraftig muskelverk og moderat åndenød. Fastlegen noterte seg et par hovne lymfeknuter på høyre side av halsen, samt et diffust erytem på forsiden av begge skinneleggene. For øvrig avdekket ikke undersøkelsen noen lokalisert sykdomsprosess denne gangen heller, men allmenntilstanden ble vurdert som så dårlig at pasienten ble innlagt i sykehus for øyeblikkelig hjelp.

926 Kapittel 18

00 104063 GRMAT Syk bind 1 og 2 140301.indb 926

13.05.14 15:48

En omfattende sykehusutredning ble etter hvert iverksatt. De viktigste prøvesvarene er: • Medisinske biokjemiske analyser: Hb 10,4 g/dl, retikulocytter 111 x 109 celler/l, hvite blodceller 14,4 x 109 celler/l, differensialtelling normal, blodplater 587 x 109 celler/l, CRP 29 mg/l, SR 63 mm, ALAT 78 U/l, ASAT 107 U/l, LD 569 U/l, kreatinin 78 µmol/l, INR 0,9, bilirubin 31 µmol/l, CK 121 U/l, ANA 8, RF (Waalers test) 16, ACE 66 U/l. Stiksundersøkelse av urinen viste spor av røde blodceller og proteiner, bekreftet ved mikroskopi. Blodutstryk ble bedømt som normalt. Hemofec var negativ.

• Mikrobiologiske analyser: Ingen oppvekst av bakterier eller sopp i gjentatte blodkulturer. Ingen syrefaste staver ved mikroskopi av opphost fra luftveiene. Ingen serologiske holdepunkter for nylig infeksjon med Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Borrelia burgdorferi, Epstein Barr-virus, cytomegalovirus, Toxoplasma gondii eller hiv (humant immunsviktvirus).

• Bildeundersøkelser: Rtg. thorax viste et lite infiltrat i nedre, midtre del av venstre ­lunge. UL-abdomen, mammografi og ekkokardigrafi var normale. ­Nukleærmedisinske undersøkelser ga ikke holdepunkter for osteomyelitt eller skjulte abscesser.

• Patologisk-anatomiske undersøkelser: Biopsi fra lymfeknute på halsen viste forandringer som ved en humoral immunreaksjon. Det var ingen holdepunkter for lymfom eller metastaser.

• Funksjonsundersøkelser: Normalt EKG, normale spirometriske verdier.

«Skal de aldri finne ut hva som feiler meg,» spør fru Sydnes fortvilet en ettermiddag.

Du forsøker å berolige henne så godt som mulig, men innerst inne må du medgi at du er litt tvilende selv.

Referanseområder: Hb 11,7–15,3 g/dl (kvinner) og 13,4–17,0 g/dl (menn), retikulocytter 30–100 x 109 celler/l, hvite blodceller 3,5–10,0 x 109 celler/l, blodplater 145–390 x 109 celler/l, CRP < 4 mg/l, SR 1–17 mm (kvinner) og 1–12 mm (menn), ALAT 10–45 U/l (kvinner) og 10–70 U/l (menn), ASAT 15–35 U/l (kvinner) og 15–45 U/l (menn), LD 105–255 U/l, kreatinin 45–90 µmol/l (kvinner) og 60–105 µmol/l (menn), INR 0,8–1,2, bilirubin 5–25 µmol/l, CK 35–210 U/l (kvinner) og 50–280 U/l (menn), ANA < 16, RF (Waalers test) < 16, ACE 20–100 U/l.

Noen pasienter utvikler feber uten kjent årsak; ofte finner man samtidig tegn på forstyrrelser i ulike organer

Til tross for et enormt tilfang av avanserte hjelpemidler i moderne medisin hender det en sjelden gang at det kan være nærmest umulig å stille en presis diagnose. De vanskeligste tilfellene er ofte der pasienten har langvarig feber og andre tegn på en betennelsesreaksjon, slik som fru Sydnes, noe som har gitt opphav til betegnelsen febris causa ignota (feber uten kjent årsak).

For å komme nærmere en mulig forklaring på denne pasientens problemer kan det være hensiktsmessig å ta utgangspunkt i hvilke organsystemer som synes å være påvirket: • Blodet. Fru Sydnes har lett anemi, og samtidig økte verdier for bilirubin, LD og retikulocytter, noe som kan passe med hemolyse (se 5.1.3). Dessuten er trombocyttkonsentrasjonen for høy, men dette kan godt være en uspesifikk reaksjon på en omfattende betennelsesreaksjon.

• Lungene. Pasienten hadde i utgangspunktet normalt rtg. thorax; senere ble det påvist et lite infiltrat på venstre side, samtidig som pasienten utviklet moderat åndenød. Disse funnene passer best med en bakteriell eller viral lungebetennelse, men kan også ha andre forklaringer. Normale spirometriske verdier taler imot et obstruktivt eller restriktivt ventilasjonshinder.

• Leveren. Lett forhøyede transaminaseverdier (ASAT og ALAT) tyder på moderat levercelleskade. Funksjonen synes imidlertid å være normal; i motsatt fall ville INR som regel vært forhøyet.

Sykdommer knyttet til infeksjonsforsvaret 927

00 104063 GRMAT Syk bind 1 og 2 140301.indb 927

13.05.14 15:48

• Nyrene. Spor av røde blodceller og protein i urinen tyder på en sykdomsprosess i nyrene eller urinveiene. Pasienten har imidlertid normal nyrefunksjon, ettersom kreatininkonsentrasjonen er innenfor referanseområdet.

• Bevegelsesapparatet. Fru Sydnes klager over muskelverk. Slike plager kan være helt uspesifikke, men kan også skyldes en sykdomsprosess i skjelettmuskulaturen. Skade på skjelettmuskelfibrer ville imidlertid medført økt verdi for CK, noe man ikke påviser.

• Huden. Fru Sydnes har et diffust rødlig, utslett på forsiden av begge skinneleggene; kan det dreie seg om erythema nodosum? Denne tilstanden er ofte assosiert med autoimmune sykdomsprosesser, men kan også være uttrykk for en infeksjon (se 17.1.9).

• Infeksjonsforsvaret. Her er den langvarige feberen selvsagt det mest øynefallende; i tillegg må man notere seg den høye SR-verdien, som er et generelt signal om betennelse et sted i organismen, samt de hovne lymfeknutene på halsen, som kan være uttrykk for det samme. Relativt beskjedne verdier for hvite blodceller og CRP taler imot en akutt bakterieinfeksjon.

Langvarig feber skyldes som regel en infeksjon, en autoimmun sykdom eller en kreftsykdom

@ SYK fordypning S18.17

Et alternativt utgangspunkt for den diagnostiske prosessen ved langvarig, uforklarlig feber er å fokusere på mulige sykdomsprosesser. Hos Bjørg Sydnes må man, på samme måte som hos Daniel Ramstad i innledningseksempelet i dette kapittelet, først og fremst vurdere infeksjoner, autoimmune sykdommer og kreftsykdommer.

Når det gjelder den første kategorien, er det informativt at fru Sydnes ikke har vært i utlandet; vi kan altså med én gang utelukke alle importsykdommer, som tyfoidfeber og malaria. Manglende oppvekst i gjentatte blodkulturer taler imot bakteriell infeksjon i sin alminnelighet; manglende hvite blodceller og nitrater i urinen passer ikke med urinveisinfeksjon. I tillegg er pasienten undersøkt spesielt med tanke på visse vanskelig påvisbare infeksjoner, som endokarditt (ekkokardiografi), lungetuberkulose (mikroskopi av opphost), osteomyelitt og skjult abscess (nukleærmedisinske teknikker). Endelig er de serologiske analysene heller ikke forenlige med en slik forklaring.

I forhold til kreftsykdommer er det også en rekke diagnoser som kan strykes av listen. Negativ hemofec og mammografi taler mot kreft i henholdsvis fordøyelseskanalen og brystene; normalt blodutstryk passer dårlig med levkemi. De øvrige bildeundersøkelsene har langt på vei utelukket kreft i andre indre organer, mens patologisk-anatomisk granskning av en biopsi fra en av de hovne lymfeknutene på halsen har avkreftet mistanken om lymfom eller metastase.

Dermed står vi igjen med de autoimmune sykdommene. Ettersom så mange organer er rammet, må man i første rekke fokusere på de revmatiske systemsykdommene, som er tema for dette hovedavsnittet.

18.2.1 Systemisk lupus erythematosus Systemisk lupus erythematosus skyldes en immunkompleksmediert autoimmun reaksjon; et karakteristisk trekk er produksjon av antinukleære antistoffer

Systemisk lupus erythematosus (ofte brukes forkortelsen SLE) er kroneksempelet på en revmatisk systemsykdom. Tilstanden debuterer hyppigst hos unge eller middelaldrende kvinner; fru Sydnes er altså i en risikogruppe.

928 Kapittel 18

00 104063 GRMAT Syk bind 1 og 2 140301.indb 928

13.05.14 15:48

SLE skyldes hovedsakelig en immunkompleksmediert autoimmun reaksjon (se 2.7.3). Mange av de antistoffene som påvises i pasientens blod, binder seg spesifikt til ulike autoantigener i normale cellekjerner (for eksempel DNA), og kalles derfor antinukleære antistoffer, forkortet ANA (nukleus betyr «kjerne»).

Man vet ikke hvorfor antistoffene har denne egenskapen; den kan imidlertid utnyttes diagnostisk, noe vi kommer tilbake til nedenfor. Det er heller ikke kjent hva som utløser den autoimmune reaksjonen; mye taler imidlertid for at infeksjoner kan spille en rolle i kombinasjon med en polygenetisk sykdomsdisposisjon.

Sommerfuglutslett i ansiktet, artritt og nyresykdom er karakteristisk for SLE, men en rekke andre organer kan også rammes

Den immunkompleksmedierte autoimmune reaksjonen gir varierende grad av vevsskade i en rekke forskjellige organer, noe som er ansvarlig for store variasjoner i det kliniske bildet. Mest utsatt er imidlertid huden, bevegelsesapparatet og nyrene: • Ansiktshuden rammes ofte av et erytematøst, uregelmessig utslett som dekker neseryggen og begge kinnene (figur 18.4). Utbredelsen kan gi assosiasjoner til en sommerfugl. Tilstanden forverres av ultrafiolette stråler, i motsetning til for eksempel eksem og psoriasis (se 17.1). Andre former for utslett forekommer også.

• Artritt, altså leddbetennelse, er vanlig, spesielt i fingrene. Det kliniske bildet kan til forveksling likne revmatoid artritt, men hos pasienter med SLE er det ikke alminnelig med feilstillinger (se 16.2.5).

• Glomeruluskapillærene i nyren kan skades, noe som resulterer i nefrotisk eller nefrittisk syndrom (se 11.2). Mange pasienter utvikler alvorlig kronisk nyresvikt, og må til slutt behandles med dialyse og eventuelt transplantasjon.

I tillegg kan pasienten utvikle betennelse og funksjonsforstyrrelser i hjertet, lungene, øynene og ulike deler av nervesystemet. Gravide har dessuten en høy risiko for spontanabort.

Figur 1 med sy Nesery kinn er somm erytem øyebry

@ SYK fordypning S18.18

Figur 18.4 Ansiktet til en pasient med systemisk lupus erythematosus.

Neseryggen og øverste del av begge kinn er rammet av et karakteristisk, sommerfuglaktig utslett. Enkelte erytematøse makler ses også over øyebrynene på begge sider.

Sykdommer knyttet til infeksjonsforsvaret 929

00 104063 GRMAT Syk bind 1 og 2 140301.indb 929

13.05.14 15:48

SLE er ofte forbundet med uspesifikke symptomer og tegn

SLE debuterer ofte gradvis og snikende med nedsatt allmenntilstand, muskelverk, leddstivhet, utmattelse og feber; denne diagnosen må altså avgjort vurderes hos fru Sydnes. Etter hvert utvikler mange pasienter et karakteristisk hudutslett, samt funksjonsforstyrrelser i indre organer. Forløpet er imidlertid varierende; noen får nyresvikt og sekundær hypertensjon i løpet av kort tid, andre rammes tidlig av uhensiktsmessige tromber, mens atter andre bare plages av generell sykdomsfølelse og «dårlig form».

Et karakteristisk funn ved SLE er høy konsentrasjon av ANA og lav konsentrasjon av komplementfaktorer

Hos de aller fleste SLE-pasienter påviser man høyt nivå av antinukleære antistoffer (ANA) i blodet; på dette punktet passer altså fru Sydnes ikke inn i bildet. Ved spesialanalyser skiller man mellom ulike undergrupper av ANA, noe som kan bidra til økt diagnostisk sikkerhet. Konsentrasjonen av ulike komplementfaktorer er vanligvis lav, som tegn på at disse forbrukes i den immunkompleksmedierte autoimmune reaksjonen.

For øvrig avslører blodprøvene ofte en lett hemolytisk anemi, jf. historien om fru Sydnes; mange har dessuten lave konsentrasjoner av hvite blodceller og blodplater. Senkningsreaksjonen er ofte kraftig forhøyet, mens CRP-konsentrasjonen kan være normal. Hvorvidt nyrene er rammet, kartlegges i første omgang best ved stiksundersøkelse av urinen; spor av blod (hematuri) eller proteiner (proteinuri), slik som hos fru Sydnes, er blant de tidligste tegnene. Stigende plasmakonsentrasjon av kreatinin, som indikerer sviktende nyrefunksjon, inntrer derimot ganske sent i forløpet. Røntgenundersøkelse av vonde ledd avdekker som regel ingen feilstillinger eller skjelettforandringer; dette har betydning for å skille SLE fra blant annet revmatoid artritt.

Behandlingen av SLE er farmakologisk; legemiddelvalget avhenger av sykdomsaktiviteten

I ukompliserte tilfeller av SLE kan et ikke-steroid betennelsesdempende legemiddel være tilstrekkelig for å lindre leddsmerter og leddstivhet (se 4.1.8). Slike preparater må imidlertid brukes med varsomhet dersom pasienten har redusert nyrefunksjon.

Utslett i ansiktet kan lindres ved hjelp av lokale glukokortikoider.

Antimalariamidler som klorokin (Klorokinfosfat®) og hydroksyklorokin (Plaque­ nil®) er aktuelle ved mild til moderat SLE. Hvis leddplager er et dominerende ­symptom, kan man også forsøke metotreksat (Emthexat®, Methotrexate®), på tilsvarende måte som ved revmatoid artritt.

Alvorlig SLE med påvirkning av indre organer behandles i første rekke med høye doser glukokortikoider, eventuelt i kombinasjon med et annet preparat; alternativene omfatter cellegiften cyklofosfamid (Sendoxan®) eller et spesifikt immundempende middel som azatioprin (Imurel®), cyklosporin (Sandimmun®) eller mykofenolat (CellCept®).

@ SYK fordypning S18.19

18.2.2 Sjögrens syndrom

@ SYK fordypning S18.20

18.2.3 Sklerodermi

@ SYK fordypning S18.21

18.2.4 Polymyositt og dermatomyositt

930 Kapittel 18

00 104063 GRMAT Syk bind 1 og 2 140301.indb 930

13.05.14 15:48

18.2.5 Polymyalgia rheumatica og arteritis temporalis Polymyalgia rheumatica, karakterisert av stive og ømme muskler, er forbundet med arteritis temporalis, der store arterier skades av en autoimmun reaksjon

Polymyalgia rheumatica er en vanlig sykdom som hyppigst rammer middelaldrende og eldre kvinner. Det kliniske bildet domineres av smerter og stivhet i musklene rundt skulderleddet og hofteleddet, jf. historien om fru Sydnes. Mange har også mer generelle plager som feber, utmattelse og nedsatt allmenntilstand; tilstanden blir enkelte ganger beskrevet som «kronisk influensa». Leddplager forekommer også, og av og til ses en blandingstilstand av polymyalgia rheumatica og revmatoid artritt.

Den underliggende sykdomsprosessen ved polymyalgia rheumatica er fremdeles uavklart. Tilstanden er imidlertid nær forbundet med arteritis temporalis, der de store arteriene i kroppen (særlig arteria temporalis superficialis, som har gitt sykdommen navn) rammes av en cellulær autoimmun reaksjon (se 2.7.4) (figur 18.5). Resultatet blir omfattende skader på blodåreveggen, noe som igjen disponerer for uhensiktsmessige tromber, akutt iskemi og hypoksisk celleskade, på tilsvarende måte som ved aterosklerose. De mest omfattende skadene finnes ofte i arteriene til hjernen og øynene; plutselig synstap er derfor en fryktet komp­ likasjon.

Figur 1 foreko rheum autoim arterie superfi autoim noe so i verste bakenf 6.3c.

Svært høy senkningsreaksjon er vanlig ved polymyalgia rheumatica med eller uten arteritis temporalis

Symptomene ved polymyalgia rheumatica listet vi opp over; dersom pasienten i tillegg har arteritis temporalis, plages vedkommende av hodepine og ømhet i tinningregionen. Synsforstyrrelser er et alarmsignal som tyder på overhengende fare for hypoksisk skade på netthinnen og permanent synstap.

Supplerende undersøkelser er til god hjelp. Senkningsreaksjonen er som regel kraftig forhøyet, slik som hos fru Sydnes – enkelte ganger finner man verdier over 100 mm. CRP-nivået er også høyt hos de fleste. Plasmakonsentrasjonen av muske-

Figur 18.5 Arteritis temporalis, som ofte forekommer samtidig med polymyalgia rheumatica, karakteriseres av en autoimmun reaksjon mot veggen i store arterier. Spesielt utsatt er arteria temporalis superficialis, slik vi har illustrert her. Den autoimmune reaksjonen skader endotelet, noe som kan føre til trombedannelse og i verste fall hypoksisk ødeleggelse av bakenforliggende celler og vev, jf. figur 6.3c.

Sykdommer knyttet til infeksjonsforsvaret 931

00 104063 GRMAT Syk bind 1 og 2 140301.indb 931

13.05.14 15:48

lenzymet CK (kreatinkinase) er imidlertid normal; muskelsmertene er altså ikke uttrykk for ødeleggelse av skjelettmuskulaturen. Pasienten har som regel også normale verdier for antinukleære antistoffer (ANA) og revmatoid faktor (RF). Arteritis temporalis bekreftes ved biopsi og patologisk-anatomisk undersøkelse av arteria temporalis superficialis.

Systemiske glukokortikoider er svært effektive ved polymyalgia rheumatica og arteritis temporalis

Behandlingen er systemiske glukokortikoider. Ved polymyalgia rheumatica starter man vanligvis med en beskjeden peroral dose (for eksempel Prednisolon® 15 mg daglig); i løpet av de påfølgende månedene kan denne som regel gradvis reduseres, helt til man når et vedlikeholdsnivå der pasienten akkurat holder seg symptomfri.

Ved arteritis temporalis starter man ofte med høyere doser; i alvorlige tilfeller må man vurdere intravenøs administrasjon.

Glukokortikoidbehandlingen må ofte vedvare i mange år. Prognosen er imidlertid utmerket. Mens legemidler ofte har en begrenset effekt ved mange andre autoimmune sykdommer, opplever pasienter med polymyalgia rheumatica og arteritis temporalis en umiddelbar lindring straks behandlingen starter, noe som faktisk kan brukes som et diagnostisk hjelpemiddel.

@ SYK fordypning S18.22

18.2.6 Kawasakis syndrom

18.2.7 Sarkoidose Sarkoidose, som antakelig skyldes en cellulær autoimmun reaksjon, rammer i første rekke lungene, huden og lymfeknutene i thoraxhulen

@ SYK fordypning S18.23 og S18.24

Sarkoidose er sannsynligvis forårsaket av en cellulær autoimmun reaksjon; mange forhold rundt denne sykdommen er imidlertid uavklarte. Tilstanden debuterer vanligvis hos unge voksne, og kan ha et varierende forløp, avhengig av hvilke organer som rammes. Et gjennomgående trekk er likevel lungeforandringer, noe som vanligvis fører til et restriktivt ventilasjonshinder, slik vi beskrev i kapittel 8. Lymfeknutene i thoraxhulen pleier også å bli angrepet; i tillegg er det vanlig med ulike typer utslett, spesielt erythema nodosum, som man påviste hos fru Sydnes. Mer sjelden fører sykdommen til funksjonsforstyrrelser i andre organer, som øynene, spyttkjertlene, leveren, milten, bevegelsesapparatet og nervesystemet.

@ SYK fordypning S18.25

18.2.8 Giktfeber

@ SYK fordypning S18.26

18.2.9 Amyloidose

932 Kapittel 18

00 104063 GRMAT Syk bind 1 og 2 140301.indb 932

13.05.14 15:48

Revmatiske systemsykdommer – oversikt Sykdom

Sykdomsprosess

Undersøkelse

Behandling

Systemisk lupus ­erythematosus (SLE)

En immun­ kompleksmediert autoimmun reaksjon som kan ramme en rekke forskjellige organsystemer

Symptomer (varierer!)

Leddsmerter Muskelverk Utmattelse Tegn (varierer!)

Nedsatt allmenntilstand Feber «Sommerfuglutslett» i ansiktet Røde, hovne ledd Ulike forstyrrelser i indre organer Supplerende undersøkelser Betennelsesmarkører ANA, RF Komplementfaktorer Hematologiske analyser Hemolysemarkører Markører for koagulasjon Stiksundersøkelse av urin Røntgen av ledd

Lav sykdomsaktivitet Ikke-steroide betennelsesdempende midler Lokale glukokortikoider Antimalariamidler Høy sykdomsaktivitet Systemiske glukokortikoider Cytostatika Spesifikt immundempende midler

Polymyalgia rheumatica og arteritis temporalis

Autoimmun reaksjon av ukjent karakter i skjelett­muskulaturen (polymyalgia ­rheumatica), ofte kombinert med en cellulær auto­ immun reaksjon i arteria temporalis ­superficialis og andre store arterier (arteritis temporalis)

Symptomer (varierer!)

Smerter og stivhet i skuldermuskler og hoftemuskler Utmattelse Leddsmerter Hodepine Synsforstyrrelser Tegn (varierer!)

Nedsatt allmenntilstand Feber Ømhet i tinningene Supplerende undersøkelser Betennelsesmarkører ANA, RF CK Biopsi fra arteria temporalis

Systemiske glukokortikoider

Sarkoidose

En cellulær auto­ immun reaksjon som først og fremst ­rammer lungene, huden og lymfe­ knuter i thoraxhulen

Symptomer (varierer!)

Utmattelse Leddsmerter Tegn (varierer!)

Nedsatt allmenntilstand Dyspné Tørrhoste Feber Erythema nodosum Ulike forstyrrelser i indre organer Supplerende undersøkelser Betennelsesmarkører ANA, RF ACE Kalsium Rtg. thorax/CT-thorax Biopsi

Lav sykdomsaktivitet Avvente Moderat sykdomsaktivitet Systemiske glukokortikoider Høy sykdomsaktivitet Cytostatika Antimalariamidler Spesifikt immundempende midler

Sykdommer knyttet til infeksjonsforsvaret 933

00 104063 GRMAT Syk bind 1 og 2 140301.indb 933

13.05.14 15:48

Dagen etter får fru Sydnes og hennes mann en grundig samtale med den ansvarlige legen på sengeposten, som oppsummerer alle undersøkelsesresultatene. Proteinuri og hematuri i kombinasjon med lett hemolytisk anemi kan passe med systemisk lupus erythematosus (SLE); fru Sydnes har imidlertid ingen leddsmerter, og heller ikke noe karakteristisk «sommerfuglutslett» i ansiktet. Dessuten er konsentrasjonen av ANA normal, noe som taler sterkt imot denne diagnosen. Hodepine og muskelverk er karakteristisk for polymyalgia rheumatica og arteritis temporalis, men denne lidelsen er sjelden forbundet med alvorlige funksjonsforstyrrelser i andre organer, og kan for eksempel vanskelig forklare lungeinfiltratene. Dette røntgenfunnet passer på sin side utmerket med sarkoidose, noe som også gjelder åndenøden, de forstørrede lymfeknutene på halsen og utslettet på forsiden av begge leggene. Pasienten har imidlertid normal plasmakonsentrasjon av ACE, og lymfeknutebiopsien viste ikke typiske sarkoidoseforandringer.

Selv om svært mye taler for at fru Sydnes har en revmatisk systemsykdom, er det altså fremdeles umulig å stille en presis diagnose. Dette skyldes blant annet at de ulike lidelsene i denne gruppen er mindre skarpt atskilt enn man har lett for å tro. Hos noen – som fru Sydnes – har det kliniske bildet likhetstrekk med flere ulike revmatiske systemsykdommer, men tilfredsstiller ikke fullt ut de diagnostiske kriteriene for noen av dem.

Derimot har man med stor grad av sikkerhet utelukket andre alvorlig lidelser, som infeksiøse systemsykdommer og kreftsykdommer. Postlegen foreslår derfor å gjennomføre et behandlingsforsøk med systemiske glukokortikoider, fremfor å fortsette med ytterligere utredning; uansett hvilken autoimmun sykdomsprosess som er ansvarlig for fru Sydnes’ plager, vil jo slike legemidler kunne ha positiv effekt.

Fru Sydnes takker ja til dette forslaget, og starter samme dag med prednisolon (Prednisolon®) 60 mg daglig. Allerede to dager senere merker hun bedring i allmenntilstanden, og etter en uke er en rekke av plagene hennes forsvunnet; hun har ikke lenger feber, hodepinen er borte, og muskelverkingen er atskillig mindre uttalt. Nye blodprøver viser reduksjon av betennelsesmarkørene, og et nytt rtg. thorax dokumenterer en tydelig tilbakegang av lungeinfiltratene.

Fru Sydnes kunne nå skrives ut, men kom til hyppige kontroller ved poliklinikken, der man gradvis trappet ned glukokortikoiddosen. Etter tre måneder var man kommet ned til 15 mg daglig; forsøkte man seg på ytterligere nedtrapping, fikk fru Sydnes tilbakefall av plagene. Både utslettet på leggene og de hovne lymfeknutene på halsen hadde nå forsvunnet fullstendig. Samtlige blodprøver hadde også normalisert seg, stiksundersøkelse av urinen var normal, og rtg. thorax var upåfallende. Pasienten hadde kommet tilbake til sin gamle stilling som kontorsjef, og var lykkelig over å «fungere igjen».

18.3 Sviktende infeksjonsforsvar Du er nettopp ansatt på en indremedisinsk sengepost. En dag ringer Tora Våge på vegne av sin mann, 53 år gamle Leif Våge, som har lungekreft, og som i tre uker har fått sterke kurer med cytostatika på poliklinikken. Hittil har han ikke hatt bivirkninger av denne behandlingen, men i dag klager han over at han føler seg frossen og uvel, og kona synes han virker litt «utafor». Nå spør hun om hun ikke bør ta ham med til avdelingen med en gang.

Du synes dette virker litt overdrevent – dessuten er avdelingen smekkfull. Kan ikke pasienten oppsøke legevakten som alle andre? Fru Våge avfinner seg med denne beskjeden, og virker faktisk lettet over at de slipper å dra til sykehuset.

Morgenen etter får du vite at Våge ble innlagt med septisk sjokk i løpet av natten.

Han vurderes som kritisk syk, og det er usikkert om han kommer til å overleve.

934 Kapittel 18

00 104063 GRMAT Syk bind 1 og 2 140301.indb 934

13.05.14 15:48

Sviktende infeksjonsforsvar disponerer for sepsis og opportunistiske infeksjoner

Denne historien illustrerer farene som er forbundet med sviktende infeksjonsforsvar.

Mikroorganismer som vanligvis gir opphav til en begrenset infeksjon, for eksempel halsbetennelse eller blærekatarr, får i denne situasjonen «fritt spillerom», og sprer seg raskt til store deler av organismen. Resultatet blir i verste fall livstruende sepsis, slik som hos Våge.

En annen viktig konsekvens av sviktende infeksjonsforsvar er opportunistiske infeksjoner, det vil si infeksjoner med mikroorganismer som normalt ikke forårsaker sykdom i det hele tatt. Ofte dreier det om arter i tarmens eller hudens normalflora, for eksempel bakterien Staphylococcus epidermidis og gjærsoppen Candida albicans.

De viktigste årsakene til sviktende infeksjonsforsvar er annen sykdom, bestemte legemidler, medfødte defekter eller hiv-infeksjon

Sviktende infeksjonsforsvar kan ha en rekke ulike årsaker. Ofte dreier det seg om en komplikasjon til en annen sykdom eller til en bestemt farmakologisk behandling, for eksempel cytostatikakurer som hos Våge. Problemet kan imidlertid også være medfødt.

Infeksjon med hiv (humant immunsviktvirus) kommer i en særstilling. Her blir de hvite blodcellene selv invadert av en mikroorganisme, noe som skaper en paradoksal situasjon der infeksjonsforsvaret blir et offer for den sykdomsprosessen som dette forsvaret er ment å beskytte mot.

@ SYK fordypning S18.27

18.3.1 Medfødt svikt i infeksjonsforsvaret

18.3.2 Legemiddelutløst svikt i infeksjonsforsvaret Cytostatika og en rekke andre legemidler kan gi nøytropeni og agranulocytose, noe som medfører økt risiko for sepsis

Cytostatika hemmer alle celler som deler seg hurtig, inkludert stamcellene i beinmargen (se 4.1.9). Resultatet blir redusert mengde blodceller. Konsentrasjonen av nøytrofile granulocytter synker imidlertid raskest, ettersom disse cellene har spesielt kort levetid – pasienten utvikler en nøytropeni. Dersom konsentrasjonen er svært lav, bruker vi betegnelsen agranulocytose.

En slik effekt av cytostatika er forutsigbar ut fra virkningsmekanismen; i innledningshistorien måtte man regne med at Våge var svært infeksjonsutsatt. Mange andre legemidler forårsaker imidlertid nøytropeni og agranulocytose hos enkelte pasienter, uten at man på forhånd kan vite hvem. En slik idiosynkratisk bivirkning er særlig forbundet med visse psykofarmaka som klozapin (Leponex®), enkelte midler mot hypertyreose som karbimazol (Neo-Mercazole®), samt antirevmatiske gullpreparater som aurotiomalat (Myocrisin®). En sjelden gang kan også ikke-steroide betennelsesdempende midler, tiaziddiuretika og visse antibiotika (sulfapreparater, aminoglykosider, tetrasykliner) gi opphav til en slik komplikasjon.

De nøytrofile granulocyttene er spesielt viktige for betennelsesreaksjonen, som jo har stor betydning for forsvaret mot bakterier (se FRISK 18.2.1). Pasienter med nøytropeni og agranulocytose er derfor særlig utsatt for alvorlige bakterielle infeksjoner, og kan raskt utvikle sepsis.

Bruk av glukokortikoider og spesifikt immundempende legemidler gir også en generelt økt infeksjonsrisiko, men faren for sepsis er forholdsvis liten

Glukokortikoider påvirker ikke produksjonen av hvite blodceller, men ­blokkerer utskillelsen av en rekke interlevkiner og hemmer dermed både betennelses­ Sykdommer knyttet til infeksjonsforsvaret 935

00 104063 GRMAT Syk bind 1 og 2 140301.indb 935

13.05.14 15:48

reaksjonen og immunreaksjonen (se 4.1.8). Systemisk bruk av slike legemidler gir derfor økt risiko for alle typer infeksjoner, selv om forløpet sjelden er spesielt dramatisk.

Spesifikt immundempende legemidler, som azatioprin (Imurel®) og cyklosporin (Sandimmun®), har ofte størst effekt på den cellulære immunreaksjonen. Pasienter som bruker slike preparater fast, har dermed økt risiko for å utvikle alvorlige infeksjoner med virus, sopp og visse intracellulære bakterier; vannkopper kan for eksempel få et stormende, livstruende forløp. Evnen til å bekjempe alminnelige bakterielle infeksjoner er imidlertid omtrent som hos andre, og risikoen for sepsis tilsvarende lav.

Måling av hvite blodceller og differensialtelling skal gjøres med regelmessige intervaller hos pasienter med risiko for nøytropeni og agranulocytose

Nøytropeni og agranulocytose gir mange ganger verken opphav til symptomer eller funn før pasienten utvikler en livstruende bakteriell infeksjon, jf. historien om Våge. Hos risikopasienter skal man derfor med regelmessige intervaller måle totalkonsentrasjonen av hvite blodceller, samt andelen av de ulike undergruppene (differensialtelling).

Behandlingen retter seg mot å normalisere infeksjonsforsvaret, forebygge infeksjoner, og bekjempe infeksjoner så raskt som mulig

Behandlingen har tre siktemål. For det første ønsker man å reetablere et normalt antall hvite blodceller så raskt som mulig. Helst bør det utløsende legemiddelet seponeres. Dersom dette ikke er aktuelt (slik som ved kreftbehandling), kan man i enkelte tilfeller forsøke kunstig tilførsel av kolonistimulerende faktorer (CSF, colonystimulating factors) for å øke blodcelleproduksjonen i beinmargen.

For det andre ønsker man å forebygge infeksjoner. Pasienter bør så godt som mulig unngå å eksponeres for smittestoff; de som har agranulocytose, skal isoleres.

I visse situasjoner, for eksempel når pasienter med svekket cellulær immunitet har vært utsatt for vannkoppsmitte, må man vurdere passiv immunisering, det vil si tilførsel av spesifikke antistoffer mot en bestemt mikroorganisme (se 4.5.1).

For det tredje skal man behandle eventuelle infeksjoner så raskt som mulig for å hindre at de får et livstruende omfang. Pasienter med nøytropeni som får feber og frysninger, skal umiddelbart ha intravenøs tilførsel av bredspektret antibiotika. Å «se situasjonen an» kan være skjebnesvangert, slik historien om Leif Våge illustrerer.

18.3.3 Svikt i infeksjonsforsvaret på grunn av annen sykdom Næringsmangel svekker infeksjonsforsvaret, noe som er et stort problem i mange u-land

Svekket infeksjonsforsvar er en vanlig komplikasjon til en rekke tilstander som vi har omtalt andre steder i dette læreverket. Et eksempel er underernæring, som vi tok for oss i kapittel 2. Denne tilstanden, som blant annet kan skyldes malabsorpsjon eller matmangel, går nemlig spesielt hardt ut over vev med høy celledeling, slik som beinmargen. Dermed reduseres produksjonen av alle typer hvite blodceller, noe som hemmer både betennelsesreaksjonen og immunreaksjonen. Her er noe av forklaringen på hvorfor mange infeksjonssykdommer ofte rammer innbyggere i u-land hardere enn innbyggere i i-land.

936 Kapittel 18

00 104063 GRMAT Syk bind 1 og 2 140301.indb 936

13.05.14 15:48

Hyperglykemi forklarer den økte risikoen for alvorlige infeksjoner hos pasienter med diabetes

Hyperglykemi, som vanligvis skyldes diabetes mellitus, hemmer funksjonen til de hvite blodcellene. Resultatet blir svekket infeksjonsforsvar. Diabetespasienter har riktignok ikke hyppigere infeksjoner enn andre, men forløpet er ofte mer alvorlig (se 12.5.3).

Skader på naturlige barrierer øker infeksjonsfaren; det samme gjelder alle typer fremmedlegemer

Dersom kroppens naturlige barrierer rammes av mekaniske eller termiske skader, får mikroorganismer direkte tilgang til det bakenforliggende vevet, der de lett kan etablere en infeksjon, jf. historien om den brannskadede Gro Hammer Næss i forrige kapittel. Her er også forklaringen på hvorfor kirurgiske inngrep alltid er forbundet med en viss infeksjonsrisiko. Narkomane stikker til stadighet urene sprøyter gjennom hudbarrieren, og er dermed selvsagt svært infeksjonsutsatt.

Naturlige barrierer kan også ødelegges av giftstoffer. Tobakksrøyk skader for eksempel epitelcellene i luftveiene, slik at flimmerhårene (ciliene) mister evnen til å fjerne slim og inhalerte mikroorganismer (se FRISK 8.1.2). Dermed øker infeksjonsfaren; røykere er for eksempel mer utsatt for bakterielle lungebetennelser enn andre.

Fremmedlegemer, uansett hvor i kroppen de befinner seg, utgjør også en infeksjonsrisiko. Dette skaper store utfordringer når man erstatter en kroppsdel med et kunstprodukt, for eksempel bytter ut dårlig fungerende hjerteklaffer med kunstige klaffer av metall.

Manglende strøm av væske i et hulorgan er også forbundet med økt infeksjonsrisiko

Kontinuerlig strøm av væske har ofte stor betydning for å beskytte ulike slimhinne­ barrierer. Urinveiene «spyles» for eksempel rene av urinstrømmen, galleveiene beskyttes av vedvarende gallestrøm, og fordøyelseskanalens motilitet bidrar til å hindre at mikroorganismer trenger gjennom tarmslimhinnen. Enhver forstyrrelse av slike mekanismer øker infeksjonsfaren; gallestein kan for eksempel forårsake kolangitt, mens nyrestein kan gi pyelonefritt. Som en generell, enkel regel kan vi slå fast at obstruksjon ofte fører til infeksjon!

Både infeksjoner i seg selv og endringer i normalfloraen kan ha en negativ virkning på infeksjonsforsvaret

Én infeksjon kan bane veien for en annen. Skaden som influensaviruset påfører luftveisepitelet, øker for eksempel risikoen for bakterielle lungebetennelser, mens alminnelig forkjølelse ofte etterfølges av en bakteriell bihulebetennelse. Enkelte alvorlige, kroniske infeksjoner, som tuberkulose og malaria, kan dessuten gi en generell svekkelse av betennelsesreaksjonen og immunreaksjonen.

Forstyrrelser av normalfloraen kan også ha stor betydning. Disse «vennligsinnede» mikroorganismene sørger nemlig for å «oppta plassen», slik at mer virulente arter ikke får anledning til å etablere seg. En svekkelse av normalfloraen, som vanligvis skyldes bruk av bredspektret antibiotika, gir derfor – paradoksalt nok – økt infeksjonstendens. Denne mekanismen er for eksempel viktig ved antibiotikaassosiert diaré, og forklarer også hvorfor mange kvinner er plaget med candidainfeksjoner i skjeden etter en antibiotikakur.

Sykdommer knyttet til infeksjonsforsvaret 937

00 104063 GRMAT Syk bind 1 og 2 140301.indb 937

13.05.14 15:48

Kreftsykdommer kan ødelegge naturlige barrierer, hemme produksjonen av blodceller og gi uttalt avmagring; alt sammen svekker infeksjonsforsvaret

Kreftsykdommer kan svekke infeksjonsforsvaret på flere forskjellige måter. For det første kan en svulst ødelegge naturlige barrierer, på tilsvarende måte som mekaniske belastninger, og kan også forårsake obstruksjon i et hulorgan; lungebetennelse er for eksempel en vanlig komplikasjon til lungekreft. For det andre kan visse kreftformer, spesielt levkemi og myelomatose, «oversvømme» beinmargen og hemme produksjonen av normale hvite blodceller. For det tredje er langt fremskreden kreftsykdom ofte forbundet med uttalt avmagring (kakeksi) og en generell svekkelse av infeksjonsforsvaret; her er forklaringen på hvorfor en bakteriell infeksjon mange ganger er den direkte dødsårsaken hos uhelbredelig syke kreftpasienter (se 2.8.3).

Aterosklerotiske stenoser hindrer blodstrømsøkningen ved en akutt betennelsesreaksjon, noe som forklarer utvikling av gangren

Den akutte betennelsesreaksjonen er kjennetegnet av økt blodstrøm i infeksjonsområdet, noe som sikrer rikelig tilførsel av hvite blodceller. Denne mekanismen ødelegges av aterosklerotiske stenoser, som jo utgjør et permanent hinder for blodstrømmen. Her er forklaringen på gangren, der bakterier etablerer en permanent infeksjon i iskemisk vev (se 6.1.2).

Iskemi er en vanlig komplikasjon til diabetes, og bidrar dermed til å forsterke infeksjonsproblemene hos denne pasientgruppen, som jo i utgangspunktet kan ha redusert funksjon av hvite blodceller.

Aspleni svekker forsvaret mot bestemte mikroorganismer, spesielt Streptococcus pneumoniae

Aspleni betyr manglende milt. Tilstanden kan en sjelden gang være medfødt, men skyldes vanligvis at milten er fjernet kirurgisk, enten som ledd i behandlingen av en annen sykdom, for eksempel hemolytisk anemi, eller i forbindelse med omfattende skader på bukorganene.

Sammenliknet med lymfeknutene har milten en relativt beskjeden funksjon i infeksjonsforsvaret; det er derfor ikke noe stort problem forbundet med å ta den vekk. Dette organet er imidlertid avgjørende for å etablere en immunreaksjon mot enkelte mikroorganismer som ofte sprer seg til blodet, spesielt Streptococcus pneumoniae (pneumokokker). Pasienter med aspleni er følgelig utsatt for pneumokokk­ sepsis.

Både eldre og gravide er mer utsatt for infeksjoner enn befolkningen for øvrig

Visse normaltilstander, som høy alder og graviditet, er også forbundet med økt infeksjonsrisiko. Årsaken til dette er imidlertid ikke den samme. Hos eldre dreier det seg om et komplekst samvirke av ulike faktorer, for eksempel atrofi av slimhinner kombinert med en viss aldersbetinget svekkelse av immunreaksjonen (se FRISK 23.2.3). Hos gravide er forklaringen en nødvendig tilpasning til fosteret, som jo representerer «kroppsfremmed materiale» og som derfor står i fare for å bli avstøtt (se FRISK 21.1.5). For å hindre dette svekkes spesielt den cellulære immunreaksjonen i svangerskapet. Ulempen er imidlertid økt infeksjonsrisiko; her er noe av forklaringen på hvorfor mange gravide er plaget av bakteriell cystitt (blærekatarr) og soppinfeksjon i skjeden.

938 Kapittel 18

00 104063 GRMAT Syk bind 1 og 2 140301.indb 938

13.05.14 15:48

Ved en rekke ulike sykdomstilstander er det særlig viktig med forebyggende tiltak, som god hygiene og vaksinasjon

Undersøkelse og behandling av tilstandene over har vi omtalt i andre kapitler. Her skal vi bare understreke betydningen av å huske på muligheten for svekket infeksjonsforsvar, og iverksette adekvate forebyggende tiltak.

Et viktig stikkord i denne sammenhengen er hygiene, som blant annet inkluderer hyppig håndvask og sterile forhold ved alle prosedyrer der man bryter en naturlig barriere (for eksempel sårskift og blodprøvetaking) (se 4.5.1). God hygiene kan spare pasientene for plagsomme – og i verste fall dødelige – infeksjonskomplikasjoner!

Mange pasienter med svekket infeksjonsforsvar bør også tilbys bestemte vaksiner. De viktigste er influensavaksine og pneumokokkvaksine, som bør gis til personer over 65 år, samt alle med kronisk hjerte- eller lungesykdom og alle med hiv-infeksjon. Pasienter med aspleni skal også rutinemessig pneumokokkvaksineres.

18.3.4 Hiv-infeksjon og aids Hiv, som har spredd seg over hele verden, forårsaker aids, en dødelig sykdom karakterisert av svekket infeksjonsforsvar

Hiv (humant immunsviktvirus) ble oppdaget så sent som i 1983, men har spredd seg svært raskt og representerer nå et enormt, verdensomspennende helseproblem med til sammen drøyt 40 millioner smittede (hiv-positive). Forekomsten er høyest i Sørøst-Asia og i Afrika sør for Sahara.

Hiv-infeksjon gir opphav til et særpreget og komplekst sykdomsbilde, som vi beskriver detaljert nedenfor. Sluttstadiet er aids (acquired immunodeficiency syndrome), som karakteriseres av betydelig svekket infeksjonsforsvar. Denne tilstanden er i praksis 100 % dødelig.

Hiv overføres først og fremst ved seksuell kontakt, blodtransfusjon, fellesbruk av kanyler hos narkomane, samt i forbindelse med svangerskap og fødsel

Hiv kan ikke trenge igjennom naturlige barrierer; viruset overføres altså ved ulike former for inokulasjonssmitte (se 2.6.2). Sprøytenarkomane er en utsatt gruppe på grunn av gjenbruk og fellesbruk av urene kanyler, og smitte ved blodtransfusjon er fremdeles et stort problem i mange u-land (figur 18.6). Den viktigste smitte­måten er imidlertid seksuell kontakt. I mange vestlige land har hovedproblemet vært k­ nyttet til mannlige homoseksuelle miljøer, men heteroseksuell spredning (blant annet via prostituerte) får stadig større betydning, og i de fleste u-land dominerer denne smittemåten.

Hiv kan også overføres fra mor til barn, særlig i forbindelse med selve fødselen.

Smitte via morsmelk forekommer også, men er vesentlig sjeldnere.

Smitteoverføring til helsepersonell (for eksempel i forbindelse med kirurgiske inngrep) er svært uvanlig. Alminnelig sosial kontakt med hiv-positive innebærer ingen smitterisiko.

Hiv invaderer bestemte hvite blodceller, noe som fører til en kraftig produksjon av viruspartikler hver gang en annen infeksjon stimulerer disse cellene

Inokulerte viruspartikler invaderer undergrupper av hvite blodceller, hovedsakelig TH-lymfocytter og monocytter, ved å binde seg selektivt til et reseptorprotein på overflaten av disse cellene (figur 18.6). I cytosol frigjøres virusets nukleinsyre, et

Sykdommer knyttet til infeksjonsforsvaret 939

00 104063 GRMAT Syk bind 1 og 2 140301.indb 939

13.05.14 15:48

RNA-molekyl, som deretter gir opphav til syntese av en korresponderende DNAtråd. Denne prosessen kalles revers transkripsjon og foregår ved hjelp av virusenzymet revers transkriptase (se 2.6.7) Det nylagede DNA-molekylet transporteres inn i cellekjernen og legger seg ved siden av cellens eget DNA (figur 18.6). Fra viruspartikkelens «synspunkt» er dette en ønskeposisjon. Når de hvite blodcellene stimuleres i forbindelse med en annen infeksjon, foregår det nemlig både en kraftig celledeling og en uttalt proteinsyntese. Hvis cellene er invadert av hiv på forhånd, bidrar disse prosessene også til en kraftig mangfoldiggjøring av virus-DNA, samt produksjon av store mengder virus-RNA og virusproteiner. Sluttresultatet blir at en stor mengde nye viruspartikler trenger ut av vertscellen og blir i stand til å infisere nye hvite blodceller.

n, for slik vi viruset g til ten hvite . Her e, som yre n NA er år

Hiv-infeksjon forårsaker gradvis redusert nivå av TH-lymfocytter, noe som innebærer en kraftig svekkelse av immunreaksjonen

De virusinfiserte hvite blodcellene mister sin normale funksjon, og går etter hvert til grunne. Karakteristisk for hiv-infeksjon er derfor gradvis redusert konsentrasjon av TH-lymfocytter i blodet, noe som har meget alvorlige konsekvenser: TH-lymfocyttene er jo immunsystemets «dirigenter»; mangel på disse cellene innebærer derfor en generell svekkelse av immunreaksjonene (se FRISK 18.4.1) (figur 18.6 og 18.7).

Den cellulære immunreaksjonen blir imidlertid hardest rammet, slik at pasientene er særlig utsatt for infeksjoner med andre virus, sopp og enkelte intracellulære bakterier.

Over tid resulterer dette i tallrike opportunistiske infeksjoner, slik som hos Daniel Ramstad i innledningshistorien til dette kapittelet. Immunsystemet beskytter dessuten mot kreftutvikling; hiv-positive har derfor økt risiko for visse maligne svulster.

I tillegg er det vanlig med nevrologiske funksjonsforstyrrelser, og mange pasienter utvikler en demensliknende tilstand; årsaken til disse problemene er ikke endelig avklart.

Når antall TH-lymfocytter er blitt tilstrekkelig lavt, bryter infeksjonsforsvaret mer eller mindre sammen (figur 18.7). Virusproduksjonen øker kraftig, samtidig som pasienten «oversvømmes» av opportunistiske infeksjoner. Betegnelsen aids brukes som dette sluttstadiet, som hos mange pasienter inntrer 10–15 år etter at de ble smittet.

år

emlig l slutt ed n som er. t «fritt av

Kroppens reaksjon mot en hiv-infeksjon har både positive og negative konsekvenser

De friske delene av infeksjonsforsvaret reagerer mot hiv på vanlig måte, noe som bidrar til å begrense sykdomsutviklingen, men som også kan ha negative effekter.

Makrofager kan for eksempel fagocyttere viruspartikler; i beste fall ødelegges inntrengerne, i verste fall får mikroorganismene en gyllen anledning til å gjøre det de er «eksperter» på, nemlig å etablere seg intracellulært. Spesifikke TC-lymfocytter kan ødelegge infiserte TH-lymfocytter; dermed begrenses virusproduksjonen, men baksiden av medaljen er ytterligere reduksjon i antall TH-lymfocytter, slik at immunsvikten forverres.

Den humorale immunreaksjonen mot hiv er mindre problematisk: 6–8 uker etter smitte dannes spesifikke antistoffer mot bestemte virusantigener, noe som utnyttes diagnostisk.

940 Kapittel 18

00 104063 GRMAT Syk bind 1 og 2 140301.indb 940

13.05.14 15:48

Reseptorproteiner Humant immunsviktvirus (hiv)

TH-lymfocytt

Virus-RNA

Revers transkriptase Virus-DNA

Bakterie Virus-DNA Immunreaksjon

Ødelagte TH-celler

Figur 18.6 Hiv smitter ved inokulasjon, for eksempel ved bruk av urene sprøyter, slik vi har illustrert i figuren til venstre. Når viruset er kommet inn i blodet, binder det seg til et bestemt reseptorprotein på overflaten av TH-lymfocytter (og enkelte andre hvite blodceller), og blir tatt opp til cytosol. Her frigjøres enzymet revers transkriptase, som med utgangspunkt i virusets nukleinsyre – en RNA-tråd – sørger for å danne en korresponderende DNA-tråd. Virus-DNA går deretter inn i cellekjernen og legger seg ved siden av cellens eget DNA. Når pasienten på et senere tidspunkt blir smittet av for eksempel en bakterie, etableres en immunreaksjon. Denne får imidlertid et unormalt forløp. Når TH-lymfocyttene deler seg, dannes det nemlig også et utall viruspartikler, noe som til slutt ødelegger de hvite blodcellene. Dermed frigjøres virusene til blodbanen og kan invadere nye TH-lymfocytter, samtidig som forsvaret mot andre infeksjoner svikter. Eventuelle bakterier får altså nærmest «fritt spillerom», slik at pasienten rammes av opportunistiske infeksjoner.

Sykdommer knyttet til infeksjonsforsvaret 941

04 12-24 Alt.indd 941

19.05.14 11:07

Hiv-infeksjon karakteriseres av en influensaliknende fase, en asymptomatisk fase, en fase med generelt hovne lymfeknuter og en siste fase med aids-utvikling

Hiv-infeksjon gir opphav til et komplekst klinisk bilde som noe forenklet kan deles inn i fire faser (figur 18.7). Første fase, som forekommer hos mindre enn 30 % av de smittede, inntrer ca. 6–8 uker etter smitte. Pasienten utvikler et influensaliknende sykdomsbilde, karakterisert av feber, svelgsmerter, muskelverk og ømme, hovne lymfeknuter. Diagnosen stilles sjelden på dette tidspunktet; slike plager har jo vanligvis en bagatellmessig forklaring, og blir sjelden nærmere utredet.

Etter en slik innledende episode opplever pasienten spontan bedring, og går nå inn i den lange, andre fasen, der vedkommende føler seg helt frisk, og der man ikke gjør avvikende funn ved en rutinemessig klinisk undersøkelse. I blodet kan man imidlertid påvise hiv-spesifikt antistoff, og pasienten er smittefarlig.

Etter noen år gjennomgår flertallet en tredje fase, karakterisert av generelt hovne lymfeknuter. Forstørret milt forekommer også; andre symptomer og tegn er imidlertid fraværende. Overgangen til fase fire, som innebærer utvikling av aids, skjer ofte gradvis, i løpet av måneder og år. Resultatet blir stor variasjon i det kliniske bildet.

pet mmer

De viktigste opportunistiske infeksjonene forårsakes av ulike herpesvirus, Candida albicans, Pneumocystis jiroveci og Mycobacterium tuberculosis

Hovedproblemet ved aids er opportunistiske infeksjoner (figur 18.7). Hvilke mikroorganismer som er ansvarlige for slike, avhenger av hvor man befinner seg. I Skan-

Konsentrasjon i blodet

TH-lymfocytter

Klinisk bilde

0

Viruspartikler

Symptomer Ingen tegn eller symptomer Svelgsmerter Muskelverk Tegn Feber Hovne, ømme lymfeknuter Både symptomer og tegn kan mangle

Smitte Fase I

Fase II

Tid

Tegn (kan mangle) Hovne lymfeknuter Forstørret milt

Infeksjoner med ulike mikroorganismer, bl.a.

Herpes simplex-virus Varicella zoster-virus Cytomegalovirus Pneumocystis jiroveci Mycobacterium tuberculosis Pseudomonas aeruginosa Streptococcus pneumoniae Kreftsykdommer Non-Hodgkins lymfom Kaposis sarkom Nevrologiske funksjonsforstyrrelser Avmagring

Fase III

Fase IV

Figur 18.7 Grafisk fremstilling av forløpet ved hiv-infeksjon. Fase I og III forekommer ikke hos alle, mens fase II ofte varer i mange år. Overgangen til fase IV er ensbetydende med utvikling av aids.

942 Kapittel 18

00 104063 GRMAT Syk bind 1 og 2 140301.indb 942

13.05.14 15:48

Figur 18.8 Candidainfeksjon i munnhulen – legg merke til det karakteristiske hvite belegget på tungen. Denne opportunistiske infeksjonen er vanlig hos aidspasienter, men kan også forekomme hos personer som har svekket infeksjonsforsvar av andre grunner.

dinavia er virusinfeksjonene dominert av herpes simplex-virus (HSV), varicella zoster-virus (VZV) og cytomegalovirus (CMV). Ofte er det snakk om reaktivering av en latent infeksjon; resultatet kan bli omfattende herpes labialis og herpes zoster, samt utvikling av chorioretinitt.

Soppinfeksjoner i vår del av verden forårsakes ofte av Candida albicans, som blant annet kan invadere slimhinnen i munnhulen og spiserøret (figur 18.8). I tillegg er aids-pasienter svært utsatt for angrep fra Pneumocystis jiroveci, som kan gi en alvorlig lungebetennelse karakterisert av uttalt hypoksemi; har vi her en forklaring på de avvikende blodgassverdiene hos Daniel Ramstad?

Blant de intracellulære bakteriene frykter man i første rekke Mycobacterium tuberculosis, som forårsaker tuberkulose (se 8.3.7). Ved langtkommet sykdom er det også en betydelig risiko for infeksjon med bestemte ekstracellulære bakterier, for eksempel den gramnegative staven Pseudomonas aeruginosa, som kan gi livstruende sepsis. Det er dessuten økt hyppighet av mer alminnelige infeksjonssykdommer, for eksempel vanlig bakteriell lungebetennelse forårsaket av Streptococcus pneumoniae (pneumokokker).

Figur 1 – legg belegg infeksj men ka som ha grunne

Aids-pasienter rammes også av kreft, nevrologiske funksjonsforstyrrelser og betydelig avmagring

I tillegg til opportunistiske infeksjoner utvikler aids-pasienter en rekke andre alvorlige komplikasjoner (figur 18.7). De viktigste faller i tre hovedgrupper: • Kreft. Non-Hodgkins lymfom forekommer hyppig (se 5.2.5). I tillegg kan hiv-positive rammes av en spesiell kreftform, Kaposis sarkom, som utgår fra blodårer og er karakterisert av blårøde kuler i huden, jf. historien om Daniel Ramstad.

• Nevrologiske funksjonsforstyrrelser. Mange pasienter utvikler en demensliknende tilstand, karakterisert av moderat hukommelsestap og nedsatt konsentrasjonsevne (se 13.2.4). Senere kan det oppstå hallusinasjoner, og i verste fall redusert bevissthet og koma, ofte kombinert med sentrale pareser og ataksi.

Sykdommer knyttet til infeksjonsforsvaret 943

00 104063 GRMAT Syk bind 1 og 2 140301.indb 943

13.05.14 15:48

• Avmagring. Uforklarlig vekttap, ofte kombinert med diaré, feber og nattesvette, kan føre til dramatisk avmagring og kakeksi, på samme måte som ved langt fremskreden kreftsykdom.

Hiv-infeksjon må i første rekke mistenkes hos personer som hører til en risikogruppe

For å gi best mulig behandling og for å forebygge smitteoverføring er det viktig at hiv-infeksjon blir diagnostisert så tidlig som mulig. Det kliniske bildet i de første tre fasene av sykdommen er imidlertid helt uspesifikt, noe som representerer en betydelig utfordring; de færreste med influensaliknende plager er smittet av hiv!

Hvorvidt det er rimelig å mistenke en slik infeksjon, avhenger av om pasienten hører til en risikogruppe. De viktigste risikogruppene i Skandinavia er sprøytenarkomane, prostituerte og deres kunder, menn som har sex med menn, innvandrere fra land med høy forekomst av hiv og barn av hiv-positive mødre.

Fokus på risikogrupper er nødvendig, men ikke uproblematisk. For det ­første kan disse føle seg mistenkeliggjort og stigmatisert; flertallet av innvandrere til Norge er for eksempel ikke hiv-positive. For det andre kan man komme til å glemme muligheten for hiv-infeksjon hos pasienter som tilsynelatende ikke hører til noen bestemt risikogruppe, noe historien om Daniel Ramstad ­illustrerer.

Diagnosen bekreftes ved serologiske analyser; blodkonsentrasjonen av TH-lymfocytter er markør for sykdomsutviklingen

Diagnosen bekreftes i første rekke ved serologiske analyser, der man finner høy plasmakonsentrasjon av spesifikke antistoffer mot virusproteiner. Man kan imidlertid også påvise virus-RNA direkte. Blodkonsentrasjonen av TH-lymfocytter, som i denne sammenhengen ofte kalles T4-celler eller CD4-celler, er en god markør for sykdomsutviklingen. Totalkonsentrasjonen av hvite blodceller holder seg lenge innenfor normalområdet, men reduseres ofte ved langt fremskreden sykdom (figur 18.7).

Diagnostikken av opportunistiske infeksjoner blir i stor utstrekning beskrevet i andre kapitler. Lungeinfeksjon med Pneumocystis jiroveci gir ofte beskjedne funn ved klinisk undersøkelse; rtg. thorax avdekker imidlertid karakteristiske forandringer. Selve parasitten påvises ved hjelp av bronkoskopi, der man skyller en bronkie med litt sterilt vann, som etterpå aspireres; denne teknikken kalles bronkioalveolær lavage. Mistanke om Kaposis sarkom bekreftes ved biopsi og patologisk-anatomisk undersøkelse.

Hiv-infeksjon kan ikke helbredes, men forløpet kan påvirkes ved behandling der hemmere av revers transkriptase kombineres med proteasehemmere

Til tross for meget intensiv forskningsinnsats har man hittil ikke klart å finne frem til noen behandling som utrydder hiv hos smittede personer. Infeksjonen er altså kronisk og livslang, og medfører nesten bestandig utvikling av aids, som i praksis er 100 % dødelig. Ulike antivirale midler har likevel stor betydning for sykdomsforløpet; de virker både livsforlengende og bedrer livskvaliteten. Flertallet faller i to hovedgrupper:

944 Kapittel 18

00 104063 GRMAT Syk bind 1 og 2 140301.indb 944

13.05.14 15:48

• Hemmere av revers transkriptase omfatter legemidler som etterlikner den kjemiske strukturen til nukleotider, og som dermed blokkerer syntesen av virus-DNA fra virus-RNA i de infiserte cellene (se 4.1.7). Acyklovir, som vi har omtalt flere ganger tidligere, bekjemper herpesvirus på tilsvarende måte. Viktige preparater i denne gruppen er zidovudin (Retrovir®), didanosin (Videx®), abakavir (Ziagen®), tenofovir (Viread®), emtricitabin (Emtriva®), lamivudin (Epivir®) og efavirenz (Stocrin®).

• Proteasehemmere er en fellesbetegnelse på legemidler som hindrer effekten av et annet viralt enzym, protease, slik at det ikke dannes funksjonelle viruspar­ tikler. Her er de viktigste preparatene saquinavir (Fortovase®), ritonavir (Norvir®), nelfinavir (Viracept®), amprenavir (Agenerase®), atazanavir (Reyataz®), og lopinavir (Kaletra®).

For å få maksimal effekt og for å hindre resistensutvikling bruker man rutinemessig en kombinasjonsbehandling; for eksempel kan to forskjellige hemmere av revers transkriptase gis sammen med én proteasehemmer. Samtlige preparater er imidlertid forbundet med mange plagsomme bivirkninger, som kvalme, magesmerter, diaré og hodepine. Alvorlige behandlingskomplikasjoner, blant annet anemi og levkopeni, forekommer også.

Behandlingen av de ulike opportunistiske infeksjonene er stort sett beskrevet i andre kapitler. Lungeinfeksjon med Pneumocystis jiroveci bekjempes med trimetoprim i kombinasjon med et sulfonamid (Bactrim®). I lav dose kan slike preparater brukes profylaktisk.

Viktige forebyggende tiltak mot hiv omfatter bruk av kondom og å unngå tilfeldige seksuelle forbindelser

Det finnes heller ingen vaksine mot hiv; hensiktsmessig atferd utgjør det viktigste forebyggende tiltaket. Kondom gir god beskyttelse mot seksuelt overført smitte, men det sikreste er selvsagt å unngå sex med personer som kan være hiv-smittet, og generelt unngå tilfeldige seksuelle forbindelser. Sprøytenarkomane bør bruke rene kanyler. Keisersnitt noe før termin kombinert med medikamentell behandling reduserer risikoen for smitteoverføring fra mor til barn.

Viktige profylaktiske tiltak kan enkelte ganger komme i konflikt med taushetsplikten og personvernet. En pasient som får diagnostisert hiv-infeksjon, bør for eksempel umiddelbart informere sin samboer eller ektefelle slik at vedkommende kan ta nødvendige forholdsregler for å hindre smitte. Helsepersonell settes imidlertid i et vanskelig dilemma hvis pasienten ikke oppfyller en slik åpenbar forpliktelse, noe som dessverre forekommer av og til. Dersom man i denne situasjonen informerer partneren uten at pasienten har gitt samtykke, bryter man taushetsplikten. Dermed risikerer man kanskje at hiv-positive i fremtiden blir skeptiske til helsevesenet og unngår å bli undersøkt, noe som kan føre til ytterligere smittespredning. Dersom man ikke informerer partneren, risikerer man på den annen side at vedkommende blir påført en dødelig sykdom.

Noen mener at dette er en form for drap som må hindres med alle midler, selv om man kommer i konflikt med taushetsplikten og personvernet. Hva mener denne bokens lesere?

Sykdommer knyttet til infeksjonsforsvaret 945

00 104063 GRMAT Syk bind 1 og 2 140301.indb 945

13.05.14 15:48

Sviktende infeksjonsforsvar – oversikt Sykdom/tilstand

Sykdomsprosess

Undersøkelse

Behandling

Legemiddelutløst svikt i infeksjonsforsvaret

Legemidler kan hemme infeksjonsforsvaret på forskjellige måter; mange blokkerer beinmargsproduksjonen av hvite blodceller, noe som gir nøytropeni og agranulocytose

Tegn (varierer!) Økt tendens til ­alvorlige ­bakterielle infeksjoner (­nøytropeni og granulocytose) Supplerende undersøkelser Hvite blodceller Differensialtelling

Tiltak for å normalisere nivået av hvite blodceller Seponere utløsende legemiddel Kolonistimulerende faktorer Tiltak for å forebygge infeksjoner Isolasjon Passiv immunisering Tiltak mot ulike infeksjoner Rask start av bredspektret, intravenøs antibiotikabehandling

Svikt i infeksjonsforsvaret på grunn av annen sykdom

En rekke forskjellige mekanismer

Avhenger av den underliggende sykdommen

Tiltak mot ulike infeksjoner og ulike underliggende sykdommer Forebyggende tiltak Hygiene Vaksine

Hiv-infeksjon og aids

Hiv invaderer og ødeSymptomer (varierer!)

Tiltak mot hiv legger TH-lymfocytter, Svelgsmerter Hemmere av revers transkriptase noe som svekker Muskelverk Proteasehemmere immunreaksjonen og Nattesvette Tiltak mot opportunistiske infeksjoner disponerer for opportu- Tegn (varierer!)

Forebyggende tiltak nistiske reaksjoner Feber Bruke kondom Generelt hovne lymfeknuter Unngå tilfeldige seksuelle forbinForstørret milt delser Opportunistiske infeksjoner Bruke rene kanyler (narkomane) Kreft Keisersnitt (gravide) Nevrologiske funksjonsforstyrrelser Avmagring Diaré Supplerende undersøkelser Serologiske analyser Direkte påvisning av virus Nivå av TH-lymfocytter Div. undersøkelser for infeksjoner og andre komplikasjoner Skjebnen til Våge går innpå deg. Utpå dagen går du bort i intensivavdelingen for å undersøke hvordan det går med pasienten; situasjonen er nå stabil, og vakthavende lege er heldigvis ganske optimistisk. Blodprøvene som ble tatt i mottakelsen ved innkomst, viste en totalkonsentrasjon av hvite blodceller på 1,8 x 109 celler/l, med en andel nøytrofile granulocytter på bare 20 % (0,3 x 109 celler/l). Det ble også tatt blodkulturer, og foreløpige svar fra laboratoriet tyder på sepsis med Streptococcus pneumoniae.

Tre dager senere blir Våge flyttet fra intensivavdelingen til sengeposten der du arbeider. Det er nå ingen tvil om at han kommer til å klare seg, men han må fortsette med intravenøs antibiotikabehandling i flere dager, og de planlagte kurene med cytostatika må utsettes inntil videre.

Vi vender til slutt tilbake til Daniel Ramstad, som hadde vært slapp og «tufs» i lang tid med blant annet vekttap og nattesvette. Grunnen til innleggelsen var imidlertid klare tegn på sepsis. Ved undersøkelsen påviste man et candidaliknende utslett i munn­ hulen og herpes zoster på brystkassen, flere blårøde kuler i huden over venstre ankel, samt generelt hovne lymfeknuter og forstørret milt. Stiksundersøkelse av urinen kunne passe med en urinveisinfeksjon.

946 Kapittel 18

00 104063 GRMAT Syk bind 1 og 2 140301.indb 946

13.05.14 15:48

I tillegg til intravenøs væskebehandling, som ble satt i gang umiddelbart, ble det forordnet store doser benzylpenicillin (Penicillin®) og tobramycin (Nebcina®) straks det var tatt dyrkningsprøver fra blodet og urinen. Rtg. thorax viste tydelige lunge­ infiltrater på begge sider; røntgenlegen mente det kunne se ut som en Pneumocystis jiroveci-infeksjon, og man startet derfor også behandling med trimetoprim i kombinasjon med et sulfonamid (Bactrim®). Diagnosen ble senere bekreftet ved hjelp av bronkioalveolær lavage; her var altså forklaringen på pasientens alvorlige hypoksemi.

Candidainfeksjon i munnhulen ble bekreftet ved dyrkningsprøver og mikroskopi, og deretter behandlet med flukonazol tabletter (Diflucan®). Herpes zoster-utslettet var så omfattende at man valgte å gi intravenøs tilførsel av acyklovir (Zovirax®).

Blodkulturene viste oppvekst av Pseudomonas aeruginosa, og den samme gramnegative stavbakterien ble påvist i urinen. UL-abdomen avdekket dessuten tegn på pyelonefritt i venstre nyre; bakteriene har altså først invadert urinveiene, og deretter spredd seg til blodbanen. Patologisk-anatomisk granskning av biopsi fra utslettet over venstre ankel viste typisk Kaposis sarkom.

Det kliniske bildet ga sterk mistanke om aids; pasienten hadde både typiske opportunistiske infeksjoner, Kaposis sarkom og uttalt avmagring, noe som passer med siste fase av hiv-infeksjonen. Diagnosen ble bekreftet av blodprøver der man påviste spesifikke hivantistoffer og store mengder virus-RNA, samt svært lav konsentrasjon av TH-lymfocytter.

Etter 14 dager hadde man fått samtlige opportunistiske infeksjoner under kontroll, og man valgte nå å starte kombinasjonsbehandling rettet mot hiv-viruset med tenofovir (Viread®), emtricitabin (Truvada®) og lopinavir (Kaletra®). Pasienten fortsatte dessuten med Bactrim® og Zovirax® i lav dose som profylakse mot oppblussing av de opportunistiske infeksjonene. Én måned senere var Ramstad i mye bedre forfatning enn ved innleggelsen, men det var ingen tvil om at han led av en alvorlig sykdom. Etter ytterligere et halvt år ble han akutt innlagt igjen; denne gangen avdekket utredningen tuberkulose, og samtidig fant man levermetastaser fra Kaposis sarkom. På tross av intensiv behandling forverret situasjonen seg, og han døde noen dager senere.

Kort tid etter den første innleggelsen fikk kona til Ramstad utført hiv-test hos fastlegen; denne viste seg å være positiv, og ved nærmere ettertanke kunne hun huske en influensaliknende sykdom ett år tidligere, som antakelig har vært infeksjonens første fase. Hun har heldigvis ingen plager av sykdommen foreløpig, men den psykiske belastningen er selvsagt formidabel. Hun er svært bitter på sin mann, og mener sykdommen må stamme fra kontakt med prostituerte i Kenya den gangen familien bodde der. Hun valgte å bryte all kontakt med Daniel selv da han var døende, og de tre barna – som alle er hiv-negative – reagerte på samme måte.

Forbered deg til eksamen på friskogsyk.no Bruk e-nøkkelen bak i SYK 1 og få gratis tilgang til læringsressursen SYK i tre år. ­Den inneholder • «test deg selv»-oppgaver • pasienthistorier med øvingsoppgaver • repetisjonsstoff • videoforelesninger • referanseområder for fysiologiske variabler og klinisk-kjemiske analyser • samlet fremstilling av mikrobiologi og farmakologi • fordypningsstoff • supplerende figurer • forslag til utfyllende litteratur

Sykdommer knyttet til infeksjonsforsvaret 947

00 104063 GRMAT Syk bind 1 og 2 140301.indb 947

13.05.14 15:48