СЕРУМНИТЕ ТУМОРНИ МАРКЕРИ ПОНАСТОЯЩЕМ
Тодор Шипков
08.04.09
1
08.04.09
Настоящият доклад цели представяне на актуалното състояние на приложението на серумните туморни маркери в клиничната лаборатория. Премина периодът на очакване, те да бъдат „златните куршуми“, които да решават ранната диагноза на неопластичните заболявания. Оформя се реалната оценка на мястото им в диагностичния процес и начина им на приложение. 2
08.04.09
Изложението се основава предимно на данните от National Academy of Clinical Biochemistry Laboratory Medicine Practice Guidlines for Use of Tumor Markers in Testicular, Prostate, Colorectal, Breast and Ovarian Cancers Catharine M. Sturgeon and 24 coautors and NACB Sub-committiee Members (27)
Clin.Chem., 54:12 (2008) e11-e79, както и на Abstracts of the 14th Internat. Hamburg Symposium on Tumor Markers 7-9 Dec. 2008 Коментирани понякога въз основа на собствен опит набран за 18 години работа в НСБАЛО. 3
Туморни маркери при карцином на тестиса
08.04.09
При предполагаем карцином на тестиса преди започване на лечение се препоръчва изследване на hCG, AFP и LDH. Препоръчва се изследването на hCG, AFP и LDH и при стадиране и изграждане на прогнозата. Ако hCG, AFP и LDH са повишени преди започване на лечението те трябва да бъдат изследвани всяка седмица до достигане на стойнсти в референтния интервал. 4
Туморни маркери при карцином на тестиса
08.04.09
Когато стойностите на маркерите надвишават горната референтна граница след лечение, това предполага остатъчна болест, която трябва да бъде потвърдена или изключена чрез други способи Системно изследване на hCG, AFP и LDH се препоръчва и когато те не са били повишени преди провеждане на лечение, понеже експресията на маркерите може да се промени в хода на лечението. Доколкото базисното ниво е индивидуално, по-важно е установено нарастване от абсолютната концентрация. 5
Туморни маркери при карцином на тестиса
08.04.09
Единична повишена стойност следва да бъде потвърдена чрез незабавно повторно изследване и като бъде обсъдена и възможността за преходно повишаване, което се дължи на неспецифична интерференция – напр. ятрогенен хипогонадизъм.
6
Аналитични изисквания при изследване на АFP
08.04.09
Методите за изследване на АFP трябва да бъдат калибрирани спрямо WHO стандарт 72/225 и да бъдат посочени ясно единиците, в които се съобщава резултатът: μg/l или kU/l. Откриваемостта за АFP трябва да бъде ≤ 1 μg/l (0.8 kU/l). АFP може да се повишава при доброкачествени заболявания, други злокачествени заболявания (pak черния дроб) или неспецифични интерференции и тези възможности трябва да се взимат предвид при интерпретиране на резултатите. 7
Аналитични изисквания при изследване на hCG
08.04.09
hCG и hCGβ се определят на еквимолекулярна основа, но откриваемостта трябва да бъде ≤ 1 U/l . При интерпретиране на резултати на hCG да се съобразява възможността за интерференции (напр. хетерофилни антитела) и преходни повишения (напр. в хода на провеждана химио-терапия).
8
Аналитични изисквания при изследване на LDH
08.04.09
Препоръчва се стойностите на LDH да се съобщават освен в IU/l и в кратно на горната референтна граница за да бъде избегнато влиянието на методични различия. Б.Л. LDH е много неспецифичен показател, който се повишава в терминалните стадии при всеки карцином. Повишава се и при възпалителни и дегенеративни изменения. Повишени стойности могат да подведат клинициста. Вероятно може да бъде от полза при семином, но едва ли при герминативен карциним на тестиса. 9
Туморни маркери при карцином на простатната жлеза
08.04.09
PSA за сега е най-полезният туморен маркер за проследяване на болни с карцином на простатната жлеза във всички стадии на заболяването. Не се препоръчва използването на възрастовоспецифични референтни граници за PSA. Не се препоръчва понижаването на десизионната граница за извършване на простатна биопсия под 4 μg/l. 10
Туморни маркери при карцином на простатната жлеза
08.04.09
Използването на %fPSA се препоръчва за диференциране на карцином на простатата от доброкачествена хипертрофия когато общата PSA в серума е в обсега 4-10 μg/l след негативно ДРТ и то, при пациенти с висок риск.
11
Туморни маркери при карцином на простатната жлеза
08.04.09
Няма окончателно становище дали може да се препоръча скриниране на населението чрез PSA. За окончателно становище следва да се изчака завършването на рандомизирани проучвания през 2010 г. Дори и в САЩ U.S.Preventive Services Task Force препоръчва (N.Calonge et al /17/, Ann.Intern.Med. 2008,149,185-91) да не се прилага скриниране за карцином на простатната жлеза при мъже на 75-годишна и по-голяма възраст.
12
Туморни маркери при карцином на простатната жлеза
08.04.09
PSA се препоръчва за проследяване на състоянието на болни с карцином на простатната жлеза след проведено лечение. А.Satoshi et al. (J.Natl.Med.Assoc. 2007,99, 895-899) при анализ на резултатите от изследване на PSA при 560 болни с карцином на простатната жлеза установяват, че при резултат със стойност над 30 μg/l може да се приеме „почти сигурно“ наличие на ракова тъкан.
13
Аналитични изисквания при изследване на PSA
08.04.09
Най-ниската измерима концентрация на PSA за лабораторита, както и резултатите за QC при тази концентрация трзбва да бъдат установени и да се предоставят на клиницистите при поискване. При интерпретиране на резултатите от стойностите на PSA трябва да се взима предвид интраиндивидуалната вариация. При съобщаване на резултатите освен референтните граници трябва да се напомня, че само въз основание на резултатите от едно изследване не трябва да се решава наличието или липсата на злокачествено заболяване.
14
Аналитични изисквания при изследване на PSA
08.04.09
Кръв за изследване да се взима преди мануално изследване на простатната жлеза. Пробите да се центрифугират и замразят до три часа от венепункцията, което е особенно важно за fPSA. Пробите могат да бъдат съхранявани за 24 часа в хладилник, но тези, които ще бъдат изследвани след по-продължителен период следва да бъдат съхранявани при -20 оС. 15
Туморни маркери при колоректален карцином
08.04.09
СЕА не може да се ползува при скриниране за ранен колоректален карцином. Преоператвната концентрация на СЕА може да се ползува в съчетание с други фактори при планиране на хирургичното лечение. При пациенти с повишено СЕА (т.е. >5 μg/l) трябва да се мисли за наличие на далечни метастази (?). Преоператвната концентрация на СЕА не следва да се ползва при подбор на пациенти за адювантна хемотерапия. 16
Туморни маркери при колоректален карцином
08.04.09
СЕА трябва да бъде изследван всеки три месеца у болни с колоректален карцином в продължение на три години, ако пациентът подлежи на хирургично лечение или системна химиотерапия. При значимо повишаване – т.е > 30%, следва да бъде изключена причина за фалшивоположително повишаване – освобождаване на маркера поради химиотерапия или развитие на доброкачествено заболяване, което води до повишаването 17
Туморни маркери при колоректален карцином
08.04.09
Рутинно изследване на Са 19-9, Са 242 и TIMP-I не се препоръчва. Б.Л. СЕА е много неспецифичен туморен маркер, често се повишава в малка степен, повишава се и при други неопластични заболявания, а има стоиности до10 μg/l у пушачи. Както в много Европейски страни, така и у нас Са 19-9 се приема за най-добър маркер при колоректален карцином . Авторите на раздела за колоректален карцином (N.Brünner et al.) се основават на публикации на M.Carpelan-Holstrom et al. От 2002 и 2004, като дори и заглавието на едната: “СЕА, CA 19-9 and CA 72-4 improuve the diagnostic accuracy in gastrointestinal cancers“ противоречи на тяхната теза. 18
Аналитични сравнения при изследване на CA 19-9
08.04.09
K.Hotakainen et al. Clin.Chim. Acta,2009,400,123-127. сравняват резултатите при изследване на Са 199 с Architect (Abbott); Elecsys 2010 (Roche) и Immuno 1 (Bayer). При изследване с Architect установяват значимо по-ниски стойнисти при здрави и болни с доброкачествени заболявания. Горна граница на референтните стойности 26 kU/l спрямо 36 kU/l (Elecsys). Това им дава основание да твърдят, че посредством Architect се постига най-добро разграничаване между доброкачествено и злокачествено заболяване 19
Туморни маркери при карцином на млечната жлеза
08.04.09
Първата препоръка на подкомисията за карцинома на млечна-та жлеза (M.J.Duffy et al.) e, че при всички болни трябва да бъде осигурено изследване на естрогенни и прогестеронови рецептори (ER и PR). Втората препоръка е на всички болни с инвазивен карцином да бъде осигурено изследване на HER-2 за да може да им бъде осигурена оптимална терапия. Третата препоръка е на всички болни с негативни за лимфни възли да бъде осигурено изследване на uPA(урокиназен тип плазминогенов активатор) и PAI-1 (инхибитор на плазминогенов активатор-1) в пресна тъкан за да бъде преценена нуждата от адювантна хемотерапия 20
Туморни маркери при карцином на млечната жлеза
08.04.09
В МДЛ Диагностика при съдействие на Zentralinstitut für Klinische Chemie u. Laboriums-medizin Stuttgart (E.Wieland) и Siemens Diаgnostics осъществихме при група болни с напреднал карцином на млечната жлеза, лекувани в СБАЛО изследване на HER 2 neu в серум. Тази методика на изследване на HER 2 neu позволява освен потвърждаване находката установена при изследване на биопсичен материал и оценка на ефекта от провежданото лечение
Туморни маркери при карцином на млечната жлеза
08.04.09
Подкомисията за карцинома на млечната жлеза (M.J.Duffy et al.) не препоръчва системно изследване на Са 15-3 и/или BR 27.29 за ранно откриване на метастази у болни в следоперативния период, но не оспорва правото на лекари и техни пациентки да извършват това въз основа на недостатъчно доказани съобщения. Са 15-3 и/или BR 27.29 заедно с клинични и рентгенологични изследвания се препоръчват за мониториране на лечението при болни с напреднало заболяване. Нарастване на стойностите на тези маркери говори за прогресиращо заболяване.
22
Туморни маркери при карцином на млечната жлеза
08.04.09
B.Rack et al. Anticancer research 2008: 28, 12 - при проучване извършено на 2669 болни, съобщават, че при Са (BR) 27.29 безспорно има пряка зависимост между серумното ниво на маркера и туморната маса при началото на лечението. Те смятат, че продължаването на трайла SUCCESS ще предостави информация доколко маркерът има място при мониториране на лечението и по каква схема би трябвало да бъде изследван при мониторирането. R.Molina Anticancer research 2008: 28, 79 счита, че не само по отношение на BR 27.29, но и за Са 15-3, СЕА, HER2/new и ТРА не е достатъчно изяснено взаимоотношението с провежданото лечение, което е най-важно за терапевта. 23
Туморни маркери при карцином на млечната жлеза
08.04.09
M.Dresse et al. Anticancer research 2008: 28, 18 съпоставят при 525 болни наличието на HER2 в тъкан и HER2/new в серума. Те установяват, че съшествува корелация между позитивен HER2 статус и високи стойности на HER2/new в серума. Серумни стойности на HER2/new >30μg/l са установявани само при болни с позитивен HER2 статус. Считат, че установяване на висока серумна концентрация на HER2/new би била белег на фалшиво отрицателни данни при изследването на тъкънта.
24
Туморни маркери при карцином на млечната жлеза
СЕА не се препоръчва за ранно откриване на метастази у болни в следоперативния период. В отделни случаи е възможно този маркер да се повишава у болни с напреднало заболяване, когато Са 15-3 и/или BR 27.29 остават в референтните граници.
08.04.09
25
Туморни маркери при карцином на млечната жлеза
08.04.09
F.J.Esteva et al (Breast Cancer Res. 2005,7, 436-443 въз основа на ретроспективно проучване при 103 болни твърдят, че при мониторирането на лечение с trastuzumab периодичното изследване на серумното ниво на HER2/neu предоставя съществена допълнителна информация към данните, предоставяни от Са 15-3.
26
Туморни маркери при карцином на яйчника
08.04.09
Са 125 не се препоръчва за скринингови проучвания при здрави жени. Са 125 се препоръчва заедно с трансвагинално ултразвуково изследване за ранно откриване на карцином на яйчника при фамилно обремени жени
27
Туморни маркери при карцином на яйчника
08.04.09
Са 125 се препоръчва, като средство за разграничаване на злокачествени от доброкачест-вени образувания в таза специално при постменопаузални жени. Са 125 може да се ползува при мониториране повлияването от хемотерапия. Първата проба следва да бъде взета 2 седмици преди лечението,след това по време на лечението и непосредствено след това на период от 2-4 седмици. 28
Туморни маркери при карцином на яйчника
08.04.09
При проследяване на болни с карцином на яйчника след лечение ползуваната практика препоръчва изследване на Са 125 всеки 2-4 месеца след лечението и на същия интервал през първите две години с разреждане след това. Концентрациите на Са 125, както преоперативно, така и постоперативно могат да имат прогностично значение. 29
Туморни маркери при карцином на яйчника
08.04.09
Две съобщения от14th Internat. Hamburg Symposium on Tumor Markers 7-9 Dec. 2008 третират Са 125 М.Lenhard et al.(24) установяват при 101 болни с „гранични“ тумори на яйчниците, че стойността на Са 125 корелира със стадия на тумора при поставяне на диагнозата и се увеличава при асцит, ендометриоза или перитонеални разсейки, има и прогностично значение. S.Mahner et al.(24) цитират незавършвн трайл в UK на 200000 постменопаузални жени, който ще реши ролята на Са 125 и ултразвук при скрийнингови програми. 30
Аналитични изисквания при изследване на Са 125
08.04.09
Болни, при които са прилагани антитела срещу Са 125 не могат да бъдат изследвани за този туморен маркер. При изследване на Са 125 серум трябва да бъде отделен до 1 час и анализиран при съхране-ние при 4 оС до 5 дни, а при съхранение при -20 оС до 3 месеца. 31
Фалшиво полжителен рзултат за Са 125
08.04.09
S.Sulaiman, K.H.Tan Eur.J.Intern.Med 2007,18,175-184 съобщават за рязко повишени стойности на Са 125 у жена с белодробна туберкулоза, които се нормализират след успешно противотуберкулозно лечение. Б.Л. Съвместно с проф.З.Кръстев установихме също рязко повишени стойности на Са 125 у жена с чернодробна туберкулоза, които се нормализираха след успешно противотуберкулозно лечение (непубликувани данни). 32
Други маркери- за карцином на белия дроб
08.04.09
ProGRP (Pro Gastrin Releasing Peptide) oткрит в Япония. Наличните данни сочат, че може да бъде използуван поради високата си специфичност за диагностиката, проследяване ефекта от лечението и изграждане на прогнозата при недребноклетъчен карцином на белия дроб P.Stieber Anticancer research 2008: 28, 31. 33
Други маркери- за невроендокринни тумори
08.04.09
Chromogranin A хидрофилен белтък, ММ – 49 KD, съдържс се в хромафинните гранули на невроендокринните клетки и се освобождава в циркулацията след смърта им. Може да бъде използуван при диагностиката, проследяване ефекта от лечението и изграждане на прогнозата на невроендокринни тумори C.Mombrial et al. Anticancer research 2008: 28, 67. 34
В ЗАКЛЮЧЕНИЕ
08.04.09
Може де се каже, че в значителна степен нещата около най-използуваните в практиката туморни маркери са решени. Продължава усилена работа за откриване нови възможности (само за декември 2008 и януари и февруари 2009) повече от 400 публикации на тема Tumor markers в Google!! 35
И накрая
08.04.09
Благодаря Ви за вниманието
36