Лабораторна диагноза на заболяванията на щитовидната жлеза Доц. К. Икономова Пета Национална Конференция по Клинична Лаборатория
Епидемиология на тироидните заболявания в България разкрива, че • 3,5 мил. от населението на България живее в райони с йоден дефицит • Гуша – 12,6% • Хипертиреоидизъм – 1,1% • Хипотиреоидизъм – субклинични форми – 5%, жени над 75 години – 17,4% • Тиреоиден карцином – 1% от онкологично болните • От ендокринната патология заболявания на щитовидната жлеза са втори по честота след диабета
Синтез на тиреоидни хормони • Транспорт и натрупване на йод • Синтез на тиреоглобулин (Tg) • Органификация на йода (ТРО) йодиране на тиреоглобулина и образуване на тирозини • Купелуване(сдвояване) на тирозини до йодтиронини (ТРО) • Секреция на хормони в кръвообръщението
Т4 – роля на плазмено депо на тиреоидни хормони Щитовидната жлеза секретира повече Т4, освен това Т4 има и подълъг полуживот. Т4 е относително неактивна молекула и се счита за прохормон. Празма - съотношение на Т4/Т3 20/1 Т3 – активен хормон в тъканите Дейодинази – на тъканно ниво превръщат Т4 в Т3 Физиологичен смисъл Т4 - изгражда фоновата активност Т3 - бърза адаптация към променящите се нужди
Щитовидна жлеза – склад за йод и тиреоидни хормони необходим на организма за 2 месеца
Транспорт на тиреоидни хормони 70%- ТBG 30 % - албумин Свободните форми са отговорни за хормоналното действие
Съотношение на секретираните тиреоидни хормони Съотношение на свободни форми в плазмата Относителна активност Полуживот (в дни)
Т3 10%
Т4 90%
1%
0,1%
10
1
1
7
Лабораторна диагностика 1. Дали пациентът е хипо- еу- или хипертиреоиден - ТСХ / FT4 диагностична стратегия 2. Да се изясни етиологията на процеса, отговорен за тироидната дисфункция – автоимунен, дегенеративен, неопластичен
ТСХ / FT4 диагностична стратегия Орледеля хипо, нормо, хипертиреоидизъм
Оптимален тест -ТСХ в плазмата - Негативна обратна връзка между ТСХ и Т3 и Т4 -Логаритмична линейна зависимост между серумното ниво на ТСХ и FT4 – минимална промяна на серумния FT4 води до многократно по-големи промени в освобождаването на ТСХ. Двукратно намаление на FT4 води до стократно повишение на ТСХ -Преданалитичните фактори обикновено не оказват влияние на ТСХ / FT4
Методите за определяне на ТСХ Трябва да се разграничат: -еутиреоидните концентрации - ТСХ -0,3 – 4,0 mIU/l -субклиничен хипертиреоидизъм - ТСХ - 0,3 0,1 mIU/l -силно подтиснатите нива на ТСХ <0,01 mIu/l Ултрасензитивни методи – с използване на две или три моноклонални антитела към различни епитопи на ТСХ, по-специално β субединица(специфична за ТСХ) Алфа субединица обща за ТСХ, ФСХ, ЛХ
При лечение концентрацията на серумния ТСХ не винаги отразява нивото на моментния тироиден статус за разлика от FT4 Хипотиреоидизъм – лечението с L-Тироксин води до бавно спадане на ТСХ спрямо нивото на FT4. Изследване на ТСХ се извършва не по-рано от месец и половина от началото на терапията. При хипертиреоидизъм и лечение с тиреостатици Концентрацията на ТСХ остава подтисната за дълъг период (до 6 месец от началото на терапията), когато болният е клинично еутироиден и FT4 е в норма
FT4(N)TSH
FT4(N)TSH FT4 TSH(N)
FT4 TSH(N)
1.Нелекуван лек субклиничен хипотиреоидизъм 2.Неадекватно лекуван с L-T4 хипотиреоидизъм
1.Изследвай antiTPO и повтори теста след 6 седмици 2. Увеличи доза на L-T4
1.Автономно функционираща 1.Лек, субклиничен гуша хипертиреоидизъм 2. Предозиране на Т3 препарати 2. Измери FT3 , за да изключиш Т3 токсикоза 1.Често при лечение с L-T4 2. Абнормно количество TBG u албумин 3. Повлияване от антитела – антитиреоидни, НАМА, ревматоиден фактор
1. Коригирай лечение с L-T4 2. Провери FT4 с друг метод 3. Използвай физическа сепарация на антителата чрез диализа или ултрафилтрация.
1.Лекарства свързващи серумните преносители на Т4 2. Бременност
1. Провери FT4 с друг метод, използващ минимално разреждане и независим от албумина 2.Използвай референтни граници за FT4 за бременност
TSH FT4(N)
TSH FT4(N)
1.Първи 6-8 седмици след лечение с L-T4 при хипотиреоидизъм 2. Наличие на НАМА или други интерференции
1.
1.
Първи 2-3 месеца след лечение с тиреостатици на хипертиреоидизма 2. Медикаменти – глюкокортикоиди, допамин
1.
TSH секретиращ хипофизен аденом
1. Провери TSH с друг метод. 2. Функционални тестове с TSH стимулация или супресорен тест с тироидни хормони 3. Рентгеново изследване на хипофизата
Централен хипотиреоидизъм
1. Намалена биоактивност на имунореактивния TSH 2. Потърси други признаци на хипофизна недостатъчност 3. Намален двукратно TRH отговор
TSH(N) FT4
TSH(N) FT4
Повторете отново TSH преди промяна на дозата на L-T4. Висок TSH персистира месеци след терапия на остър хипотиреоидизъм 2. Изследвай TSH с друг метод Изследвай FT4 и FT3 при началното лечение на хипертиреоидизъм. TSH се нормализира 6-8 месеца след началото на терапия с тиреостатици
Автоимунни тиреоидни заболявания 0 Генетично предразположение HLA гени Базедова болест B8/DR3 – 68% Риск за офталмопатия х 2,5-3,3 A1/DR5003 B1/DQ0301 Тиреоидит на Хашимото B8/DR3 - атрофия B8/DR5 - струма
Не HLA гени –
Автоантигени
на цитокини и костимулиращи молекули AIRE CITLA
(ТРО, Tg, TSH рецептори)
Апоптозни гени FAS/FAS L TRAIL – DR4/DR5
Anti TPO(MAT)цитотоксични Anti Tg(TAT) – маркер за автоимунитет TRAb(TRAK) Стимулиращи Подтискащи
Автоимунни тиреоидни заболявания Фактори на околната среда • Инфекции – Yersinia enterocolica, • E. coli- общи антигени с ТСХ рецептора • Нутритивни фактори – йодна профилактика, йод в храна, медикаменти – кордарон • Стрес – остър и хроничен • Тютюнопушене – покачва • риск с 50%
TRAb(ТРАК) Диагноза на Базедова болест Мониториране на ефекта от лечението с тиреостатици (60% негативират АТ ) Оценка на риск от рецидив Бременни Опасност от фетален хипертиреоидизъм
Anti TPO (МАТ)
AntiTg(ТАТ)
12%у здрави
10% у здрави
Диагноза Тиреоидит на Хашимото Оценка на риска от развитие на АТЗ след лечение с литий, кордарон, интерферон, интерлевкин 2 Бременни - Оценка Успех на ин витро фертилизация - Опасност от фетален хипотиреоидизъм
Оценка на риск от АТЗ - в области с йоден дефицит - нодозни струми Тиреоиден карцином 20% AntiTg(+) Прогноза при лечение на тиреоиден карцином
Anti TPO(MAT) Anti Tg(TAT)
Автоимунни болести и тиреоидни антитела • Базедова болест – антитела срещу меланоцити – 1% от болните с витилиго • Тиреоидит на Хашимото – антитела срещу – париеталните клетки на стомаха(60%) – интринзик фактора на стомха – космени фоликули(алопеция) • Пернициозна анемия – в 50% anti TPO, antiTG • Диабет - anti TPO, antiTG • Уртикария - anti TPO, antiTG
Хипертиреоидизъм честота – жени 1/50, мъже -1/250
Базедова Болест
Нодозна токсична Гуша
Токсичен Аденом
60% 15% - Т3 токсикоза
31% 15% - Т3 токсикоза
9% 25% - Т3 токсикоза
Йод базедов
Хашитоксикоза
Лабораторни отклонения при хипертиреоидизъм • Хематологично - Релативна или абсолютна лимфоцитоза, еозинофилия • Леки форми – вторична полицитемия, тежки форми – анемия • Нарушена хипоталамо-хипофизарно гонадна ос – SHBG LH FSH E2 – мено и метрорагии, стрерилитет, тестостерон –мъже – периферна ароматизация на андрогени до естрогени – гинекомастия, намалено либидо и потенция • Диабетогенно действие на тироидни хормони – хиперинсулинемия с инсулинова резистентност, влошаване на съществуващ диабет
Лечение медикаментозно, хирургично Хирургично Медикаментозно След операция се следи: хипертиреоидизъм КалциевоТионамиди фосфорна обмяна (метизол,пробицил) инхибират ТРО опастност от хипопаратиреоидизъм Ефект след 4-6 седмици. тиреоидни хормони опасност от дълготраен Следи се брой левкоцити! хипотиреоидизъм
Хипотиреоидизъм честота – жени 1/100, мъже – 1/500
Йоден дефицит 10%
Автоимунен Тиреоидит 50%
Постоперативно Лечение с радиоактивен Йод 30%
Лабораторни отклонения при хипотиреоидизъм • • • • •
Хематология – анемия в 30-40% от пациентите Биохимия – увеличено ниво на СРК, Дислипидемия. Пряка връзка между хипотиреоидизъм (даже субклиничен) и развитие на атеросклероза Хормонален статус • Често съчетание с хиперпролактинемия • Намален Е2 и тестостерон - мено и метрорагии, стрерилитет
Тиреоидити
Инфекциозни Автоимунни
Бактериални Микотични Вирусни - HIV специфични
Хашимото Постпартален Колагенози
Грануломатозен Де Кервен
Фиброзен Ридел
Ятрогенни -Радиационен -Пост Травматичен -Медикаментозен Интерферон Интерлевкин 2
Ход на тиреоидита Деструкция на жлезата – хипертиреоидизъм, еутироидна фаза, атрофия - хипотироидизъм
Тиреоидит на Хашимото Струма
antiTPO anti TG
Атрофия
• Клинична изява – 30% - еутиреоидизъм – 35% - субклиничен хипотиреоидизъм – всяка година 7% от пациентите преминават в хипотиреоидизъм – 30% - хипотиреоидизъм – 5% - Хашитоксикоза • Еволюция – спонтанна ремисия, хипотиреоидизъм, атрофия на жлезата
Бременност Бременната жена е с функционален хипертиреоидизъм поради нараснали нужди – T3 u T4 завишени. Необходими 200μg йод и 50μg селен на ден. При Хипотиреоидизъм – повишен риск за плода При Хипертиреоидизъм – повишен риск за майка – спонтанни аборти, прееклампсия
Фетус Тиреоидни хормони – хормони на интелекта • 10% - кретенизъм • 30% - хипотиреоидизъм • 50% - гуша Антителата – antiTPO, anti TG, ТРАК(IgG) преминават през плацентата и водят до вроден хипо или хипертиреоидизъм
Функционален хипертиреоидизъм Реципрочни взаимоотношения между TSH и βCG по време на бременност
Лабораторен мониторинг при бременност • При жени със стерилитет и автоимунни заболявания при подготовка за ин витро фертилизация – FT4, TSH, antiTPO, anti Tg, TRAK • На пациентки тироидна патология се препоръчва планирана бременност • По време на бременност на жени с тироидна патология се препоръчва на всеки триместър изследване на хормони и антитела. Целта е еутироидно състояние • Новородени от майки с тироидна патология – изследване и проследяване до 1 година
Напреднала възраст • При възрастни пациенти с тежки нетиреоидни заболявания се наблюдава лекостепенна супресия на ТСХ - 0,3 -0,1 mIU/l • ТСХ под 0,01 mIU/l при лица над 60 години се счита като независим рисков фактор за предсърдно мъждене • С напредване на възрастта намалява продукция на тиреоидни хормини, като при жени над 75 години в 17% се открива хипотиреоидизъм
Йодни съединения
Тиреостатици
- Ликвидират йоден дефицит - Високи дози – потенцират развитие на автоимуните тироидни заболявания
- Инхибират ТРО -- Притежават имуносупресивно - действие - Намаляват ТРАК, Тh/Ts
L – тироксин
Селен
- Заместително лечение на хипотиреоидизма - Имуномодулатор при лечение на атоимунни тироидни заболявания
- В структурата на периферните дейодинази. - Конверсия Т4 в Т3 - Снижава титъра на тиреоидните автоантитела
Тъканна (локална)регулация на тироидните хормони Търси се полиморфизъм в гените за дейодинази и транспортери на хормоналния сигнал в тъканите
Характерно за тъканна регулаторна система е относителната и независимост от нивото на серумните хормони • Дейодиназа 1 – регулира съотношението Т4/Т3 • Дейодиназа 2 – определя – Индивидуалния отговор на тъканите при лечение с тироидни хормони – Индивидуалния отговор на мозъчните структури на йоден дефицит – Свързва се с развитие на костни заболявания и хипертония • Фосфодиестераза 8В – регулира продукцията на ТСХ от хипофизата
Тъканна регулация на тироидните хормони • Очертава се новата роля на тъканните дейодинази в патогенезата на ССЗ, остеоартрит, депресия • От особено значение е роля на тъканните дейодинази за индивидуализиране на терапията с тироидни хормони • Поради относителната автономност на тъканната регулация обаче ще се наложи и нова интерпретация на функционалните тироидни тестове