Diagnostikk og teknikk

Protonbehandling; muligheter og utfordringer

Om fire til fem år vil protonbehandling være etablert som et behandlingstilbud i Norge. Hva skiller denne strålebehandlingen fra tradisjonell strålebehandling, hvilke muligheter har vi og hvilke tekniske/fysikalske utfordringer står vi ovenfor når denne behandlingen skal implementeres?

TARAN PAULSEN HELLEBUST Fysiker

Oslo Universitetssykehus, Radiumhospitalet

BRAGG PEAK OG SOBP D et har skjedd en rivende utvikling innen fotonbasert stråleterapi de siste 10-15 årene. Det har blitt utviklet teknikker som gjør at vi nå i større grad klarer å avgrense høydoseområdet til det området i pasienten som vi ønsker å bestråle. Slike moderne intensitetsmodulerte teknikker innebærer imidlertid at store volumer mottar middels til lave stråledoser. Det har blitt utrykt bekymring for at vi vil se konsekvensene av dette om noen år, f.eks. i form av høyere insidens av sekundær, stråleinduserte kreft. Akselererte protoner gjør det derimot mulig å avgrense høydoseområdet uten et slikt ‘lavdose-bad’. Figur 1a viser bakgrunnen for dette. Her vises doseavsetning for protoner og fotoner der dybdedosekurven angir dosen innover i kroppen når man bestråler en person [1]. Ved fotoner vil den høyeste dosen avsettes mellom 1.5 til 3 cm fra overflaten for deretter å falle innover, mens det for protoner vil være en jevn, lav dose inn til et vist dyp hvor dosen deretter stiger markant til en maksverdi og til nærmest null dose i bakkant. Det sistnevnte forløpet forklares ved at energiavsetningen (= dose) til protonene er omvendt proporsjonalt med energien på partiklene, dvs. at når partiklene er i ferd med å stoppe vil dosen øke markant. Denne toppen kalles Bragg peak etter fysikeren William Henry Bragg, som først beskrev dette fenomenet. Braggtoppen er relativt smal og det betyr at området som får høy dose er lite. Dersom energien på protonene endres underveis i behandlingen vil vi få en såkalt utsmurt Braggtopp (Spread-Out Bragg Peak – SOBP) og større områder kan behandles. Dette er illustrert i Figur 1b [1] . Som figuren viser vil en SOBP føre til høyere doser i forkant av høydoseområdet i forhold til en enkel Braggtopp.

PASSIV SPREDNING OG AKTIV SKANNING Protonstrålen er i utgangspunktet en tynn strålebunt. For å lage et strålefelt ble det tidligere benyttet en såkalt

Figure 2. Illustrasjon av aktiv-skanning-teknikk (Pencil Beam Scanning – PBS). Her lages et strålefelt ved å skanne den tynne protonstrålen i laterale retninger ved å bruke magneter (protoner er positivt ladet og lar seg derfor styre av magnetfelt). Rekkevidden på den tynne protonstrålen justeres ved å endre energien slik at ulike lag av tumor behandles suksessivt [2].

passiv-sprede-teknikk. Ved en slik teknikk plasseres spredende materiale i strålegangen for å spre strålen utover et bredt område. Feltet avgrenses ved hjelp av kollimatorer og rekkevidden justeres ved hjelp av en range shifter, et materiale i strålegangen som endrer protonenes energi. I tillegg benyttes det pasient- og feltspesifikke apertur og kompensatorer. En kompensator justerer rekkevidden til protonene i ulike deler av feltet slik at den matcher dypet på det man ønsker å bestråle (målvolumet). Det er selvsagt ressurskrevende å produsere feltspesifikke apertur og kompensatorer og muligheter for endring underveis i behandlingen er derfor begrenset. I moderne protonbehandling benyttes derfor en aktiv skanneteknikk (Pencil Beam Scanning – PBS). Her lages et strålefelt ved å skanne den tynne protonstrålen lateralt over det området som skal dekkes ved å bruke magneter (protoner er positivt ladet og lar seg derfor styre av magnetfelt). Rekkevidden på den tynne protonstrålen justeres ved å endre energien, såkalt energimodulering. Prinsippet er illustrert i Figur 2 [2]. Homogenitet og konformitet oppnås ved en optimal vekting av hver enkelt protonstråle. Ved aktiv skanning vil man oppnå bedre konformitet i forkant av det man ønsker å bestråle samtidig som det blir produsert mindre spredt stråling fra maskinen. Figur 3 viser forskjell på de to teknikkene [3].

UTFORDRINGER VED PROTONBEHANDLING Den største fordelen med protoner sammenlignet med fotoner er at vi har tilnærmet ingen dose bak Braggtoppen. Men dette betyr også at det er viktig å vite med stor nøyaktighet hvor protonene stopper som igjen betyr at usikkerheten i protonrekkevidden bør være så lav som mulig. Bidraget til denne usikkerheten deles ofte i to: 1) usikkerhet i beregningene i doseplansystemet og 2) avvik mellom anatomien på planleggingstidspunktet og ved behandling [4]. Den største usikkerheten i beregningene (1) er knyttet til konvertering av Hounsfieldenheter (HU) i CT-bilder til protonenes stoppeevne. Protonenes stoppeevne brukes til å beregne avsatt dose. Dette betyr at usikkerheter i HU vil føre til usikkerheter i doseberegningen. HU i et CT-opptak av samme pasient vil kunne variere fra maskin til maskin, fordi HU er avhengig av energien på røntgenstrålingen i CT’en. For å minimalisere betydningen av dette bør det gjennomføres en spesifikk kalibrering av hver enkelt CT-maskin som skal benyttes til doseplanlegging. Selv med en slik spesifikk kalibrering vil de gjenværende usikkerhetene i HU bidra til en rekkeviddeusikkerhet

Figur 3. Behandling av en leverlesjon med ett 270°-felt avlevert med passiv spredning (venstre bilde) og aktiv skanning (høyre bilde) [3].

Figur 4. Doseplan laget ved hjelp av SFUD- (a) og IMPT-teknikk (b) [5].

på ± 3% [4]. En måte å redusere denne usikkerheten er å benytte en såkalt Dual Energy CT. I en slik CT gjøres det opptak av pasienten ved hjelp av to røntgenrør med ulike energispekter på strålingen og man vil få mer informasjon om vevssammensetningen. Konvertering av HU til stoppeevne brukes for øvrig også for å beregne avsatt dose ved fotonbehandling, men konsekvensen av usikkerheten er ikke like stor som ved protonbehandling.

Selv om denne konverteringen bidrar til en ikke ubetydelig rekkeviddeusikkerhet, er det likevel avvik mellom anatomien på planleggingstidspunktet og ved behandling som kan gi den største usikkerheten. Variasjon i pasientens anatomi både på grunn av geometriske endringer og tetthetsendringer kan få betydelige konsekvenser. Dersom for eksempel bihulene er tette ved planlegging og dette ikke er tilfelle et stykke ut i behandlingsforløpet, vil rekkevidden på protonene endres. Dette betyr at strukturer som ligger bak den opprinnelige Braggtoppen vil få betydelig høyere dose en det doseplanen viser. Skrumping av målvolumet og hevelser vil også kunne få stor betydning for dosefordelingen. Følgelig er daglig avbildning og eventuell justering av dosefordelingen, såkalt adaptiv behandling, viktig ved protonbehandling.

Stråledosen, angitt i Gy (1 Gy = 1 J/kg), forteller hvor mye energi som er avsatt i vevet. For konvensjonell røntgenstråling (fotoner) er det veletablerte sammenhenger mellom biologisk effekt og dose, men denne sammenhengen endres når man bruker andre stråletyper, slik som protoner. En dose på 1 Gy kan ha ulik biologisk effekt avhengig av hva slags type stråling som avsetter dosen. Man snakker da om den relative biologiske effekten, RBE, definert som forholdet mellom dosen som må gis med fotoner og dosen som må gis med en annen type stråling for å oppnå samme biologiske effekt. Referansekvaliteten for fotoner er dose avgitt med stråling fra en Co60-kilde (stråling som er ganske lik den fra en lineærakselerator). RBE på 1.1 brukes ofte for protoner, det vil si at protonene er 10 % mer biologisk effektive enn fotoner. Man vet at RBE blant annet er avhengig av protonenergien, dose og fraksjonering, men det finnes foreløpig ikke nok kunnskap til å kvantifisere disse avhengighetene. Det å bruke en faktor på 1.1 er en pragmatisk tilnærming, men mye forskning foregår for øyeblikket og i framtiden vil man kunne tenke seg at en mer sofistikert konvertering fra dose til biologisk effekt kan være innebygget i doseplansystemet. Det kan for eksempel være fordelaktig å programmere protonene til å stoppe inne i tumor, siden lavenergetiske protoner har høyere RBE. Ved konvensjonell protonbehandling i dag stopper protonene i tumorperiferien, kanskje inn mot normalt friskt vev, hvilket kanskje ikke er ønskelig.

DOSEPLANLEGGING Fordi avlevering av dosen og usikkerhetene knyttet til behandlingen er forskjellig for proton- og fotonbehandling, vil måten man planlegger og behandler på også være forskjellige. Det er for eksempel en god regel å prøve å unngå å ha en feltretning som gjør at Braggtoppen havner rett foran et kritisk organ, for eksempel medulla. Dosefordelingen kan i et slikt tilfelle se bra ut på doseplanen, men med de usikkerhetene beskrevet ovenfor, vil man kunne ende opp med å avlevere Braggtoppen i medulla.

Når man gir protonbehandling med moderne Pencil Beam Scanning kan man benytte to teknikker for avlevering av den rekvirerte dosen: Intensity Modulated Proton Therapy (IMPT) eller Single Field Uniform Dose (SFUD). Ved IMPT vil det totale bidraget fra alle felt gi en homogen dose til målvolumet mens hvert enkelt strålefelt ikke vil gjøre det. Denne teknikken kan sammenlignes med intensitetsmodulert stråleterapi (IMRT) for fotoner. Ved SFUD-teknikk vil hvert enkelt felt gi homogen dose til målvolumet. Figur 4 viser en doseplan med fire felt som er laget med disse to teknikkene [5]. SFUD-teknikken vil være mer robust mot usikkerheter, blant annet for bevegelse mellom feltene. IMPT vil derimot i noen tilfeller kunne gi mer konform dosefordeling sammenlignet med SFUD. Det meste av den kliniske erfaringen som finnes på Pencil Beam Scanning i dag er bygget på behandling med SFUD.

Figur 5. Illustrasjon av effekten av å skanne protonstrålen flere ganger over målvolumet. Venstre bilde viser dosefordelingen på et statisk CT-bilde. På midtre bilde er det tatt hensyn til pustebevegelser og strålen er skannet kun én gang. Høyre bilde viser dosefordelingen med samme pustebevegelse og seks skanninger. D5 og D95 er dosen til henholdsvis 5 og 95 % av målvolumet og D5-D95 indikerer derfor dosegradienten over målvolumet [6, modifisert].

Protonbehandling med Pencil Beam Scanning vil naturlig nok være veldig følsom for bevegelser under bestråling, for eksempel pustebevegelse. Dosen avleveres ved å flytte små høydose punkter rundt i målvolumet slik som illustrert i Figur 2. Dersom vevet flytter på seg underveis vil man kunne få noen områder som får høye doser og noen som får lave doser. Dette betegnes ofte som interplay-effekten [6]. Det er vist et eksempel på en slik effekt i Figur 5. Bildet til venstre viser en protonplan for behandling av en leverlesjon med ett felt inn fra siden hvor beregningen er gjort på et statisk CT-bilde. Det betyr at det ikke er tatt hensyn til pustebevegelse hos pasienten. Det midtre bildet viser derimot hvordan planen blir dersom man tar hensyn til pustebevegelsen. Det er tydelig at interplay-effekten fører til en mer ujevn dose i målvolumet sammenlignet med beregninger gjort på det statiske bildet. Denne effekten kan reduseres ved å dele opp feltet i flere skanninger. Da vil ujevnhetene i målvolumet jevnes ut. Bildet til høyre viser hvordan dosefordelingen blir når man har delt opp feltet i 6 skanninger og resultatet er bedre enn ved kun én skanning (midtre bilde). For en doseplan med flere feltvinkler planlagt med SFUD-teknikk, vil interplayeffekten reduseres. Pustestyring vil også være en måte å håndtere usikkerheter knyttet til pustebevegelse, på samme måte som for fotonbehandling. Da gir man kun behandling i en liten del av pustesyklusen og oppnår en mer stabil anatomi under selve bestrålingen.

ROBUST DOSEPLANLEGGING OG EVALUERING For fotonbehandling benyttes «marginkonseptet» for å ta høyde for usikkerheter. Det betyr at man ekspanderer volumet man ønsker å bestråle, og lager et såkalt Planning Target Volume (PTV), for å sikre at man får en høy nok dose i det opprinnelige volumet. Dette konseptet fungerer dårlig ved protonbehandling. I stedet er det vanlig å bruke det som kalles robust optimalisering. Ved et slikt konsept spesifiseres usikkerhetene det skal tas høyde for, f.eks. innstillingsusikkerheter i ulike retninger og usikkerhet i tetthet (rekkeviddeusikkerheter). Samtidig kan man spesifisere hvilke parametere man ønsker skal være robuste. I noen doseplansystem kan man også ta hensyn til organbevegelse ved bruk av flere bildeserier.

Selv om en doseplan ikke er laget ved hjelp av robust optimalisering bør det gjøres en robust evaluering. Dette betyr at man simulerer usikkerheter og evaluerer konsekvensene dette vil ha på dosefordeling. Ved en slik evaluering kan man få en formening om hvor robust planen er.

INDIKASJON FOR PROTONBEHANDLING På grunn av de fysiske egenskapene ved protoner vil man i svært mange tilfeller kunne lage en doseplan som har bedre eller lik dosefordeling sammenlignet med fotoner. Dekningen av målvolumet vil sjelden være forskjellig, men det er strålebelastningen på friskvevet som stort sett blir mindre ved bruk av protoner. Fordi redusert strålebelastning til normalt vev gir lavere risiko for langtidsbivirkninger og sekundærkreft, er barn en pasientgruppe som opplagt bør tilbys protoner hvis de skal strålebehandles [7]. For voksne pasienter er det mer uklart hvilke grupper som bør få en slik behandling, men det er en gjengs oppfatning at unge voksne med svulster i eller nær sentralnervesystemet vil ha en fordel av protonbehandling. Det er også gjort en metaanalyse på strålebehandling av bihulekreft og her ble det konkludert med at protonbehandling er fordelaktig for denne gruppen av pasienter [8].

Det finnes dessverre svært få randomiserte studier som sammenligner proton- og fotonbehandling [9]. Dale og Waldeland har diskutertkort årsaken til dette, samt mulige modeller for å identifisere pasienter som vil ha fordel av protonbehandling [10]. Samtidig poengterer de at når protonbehandling etableres i Norge om noen år vil det være viktig at denne satsningen bidrar til å framskaffe manglende kunnskap om den kliniske nytten av protonbehandling.

Referanser:

Red.anm.: På grunn av tidsskriftets omfang har vi besluttet om å ikke trykke referanselisten i papirutgaven. Den finner du i den elektroniske versjonen av artikkelen på www.onkonytt.no.

Opdivo Bristol-Myers Squibb ▼ C Antineoplastiskmiddel, monoklonalt antistoff. ATC-nr.: L01X C17 KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning 10 mg/ml:1 ml inneh.:Nivolumab 10mg, natriumsitratdihydrat, natriumklorid, mannitol, dietylentriaminpentaeddiksyre, polysorbat80, natriumhydroksid/saltsyre (til pH-justering), vann til injeksjonsvæsker. Indikasjoner: Melanom:Monoterapi eller i kombinasjon med ipilimumab til behandling av avansert (inoperabel eller metastatisk) melanom hos voksne. Sammenlignet med nivolumab som monoterapi gir kombinasjonen av nivolumab med ipilimumab en økning i progresjonsfri overlevelse (PFS) og total overlevelse (OS) kun hos pasienter med lav PD-L1-ekspresjon i tumor. Adjuvant behandling av melanom: Som monoterapi til adjuvant behandling av voksne med melanom med involvering av lymfeknuter eller metastatisk sykdom som har gjennomgått fullstendig reseksjon. Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC): Som monoterapi til behandling av lokalavansert eller metastatisk ikke-småcellet lungekreft etter tidligere kjemoterapi hos voksne. Nyrecellekarsinom (RCC): Monoterapi til behandling av avansert nyrecellekarsinom etter tidligere behandling hos voksne. Kombinasjonsterapi med ipilimumab til førstelinjebehandling av voksne med avansert nyrecellekarsinom med intermediær/høy risiko. Klassisk Hodgkins lymfom (klassisk HL): Som monoterapi til behandling av voksne med residiverende eller refraktær klassisk Hodgkins lymfom etter autolog stamcelletransplantasjon (ASCT) og behandling med brentuksimabvedotin. Plateepitelkreft i hode og hals (SCCHN): Som monoterapi til behandling av tilbakevendende eller metastatisk plateepitelkreft i hode og hals hos voksne med progresjon under eller etter platinabasert behandling. Urotelialt karsinom: Som monoterapi til behandling av lokalavansert inoperabelt eller metastatisk urotelialt karsinom hos voksne der tidligere platinabasert behandling har mislyktes. Doser- ing: Behandling må initieres og overvåkes av lege med erfaring i kreftbehandling. Pasienten må utleveres pasientkort og informeres om risiko ved bruk. Monoterapi:Anbefalt dose er enten 240 mg hver 2. uke eller 480 mg hver 4. uke avhengig av indikasjon i følgende tabell: Indikasjon 1 : Melanom. Anbefalt dose og infusjonsvarighet: 240 mg hver 2. uke i løpet av 30 minutter eller 480 mg hver 4. uke i løpet av 60 minutter. Indikasjon 1 : Nyrecellekarsinom (RCC): 240 mg hver 2. uke i løpet av 30 minutter eller 480 mg hver 4. uke i løpet av 60 minutter. Indikasjon 1 : Ikke-småcel- let lunge-kreft (NSCLC). Anbefalt dose og infusjonsvarighet: 240 mg hver 2. uke i løpet av 30 minutter. Indikasjon 1 : Klassisk Hodgkins lymfom (klassisk HL). Anbefalt dose og infusjonsvarighet: 240 mg hver 2. uke i løpet av 30 minutter. Indikasjon 1 : Plateepitelkreft i hode og hals (SCCHN). Anbefalt dose og infusjonsvarighet: 240 mg hver 2. uke i løpet av 30 minutter. Indikasjon 1 : Urotelialt karsinom. Anbefalt dose og infusjonsvarighet: 240 mg hver 2. uke i løpet av 30 minutter. 1 Dersom pasienter med melanom eller RCC må bytte fra behandlingsregimet med 240 mg hver 2. uke til behan- dlingsregimet med 480 mg hver 4. uke, bør den første dosen på 480 mg administreres 2 uker etter den siste dosen på 240 mg. Dersom pasienter må bytte fra behandlingsregimet på 480 mg hver 4. uke til behandlingsregimet på 240 mg hver 2. uke, bør den første dosen på 240 mg administreres 4 uker etter den siste dosen på 480 mg. Adjuvant behandling avmelanom:Anbefalt dose er 3 mg/kg nivolumab administrert i.v. i løpet av 60 minutter annenhver uke. For adjuvant behandling er maks. behandlingsvarighet 12 måneder. Nivolumab i kombinasjon med ipilimum- ab:Melanom:Anbefalt dose for de 4 første dosene er 1 mg/kg nivolumab i kombinasjon med 3 mg/kg ipilimumab administrert i.v. hver 3. uke. Dette følges av 2. fase der nivolumab som monoterapi administreres i.v. som enten 240 mg hver 2. uke eller som 480 mg hver 4. uke, som vist i tabellen under. For monoterapifasen bør 1. dose med nivolumab administreres 3 uker etter siste dose med kombinasjonen nivolumab og ipilimumab hvis det gis 240 mg hver 2. uke, eller 6 uker etter siste dose med kombinasjonen nivolumab og ipilimumab hvis det gis 480 mg hver 4. uke. Nivolumab: Kombinasjonsfase, hver 3. uke i 4 doseringssykluser: 1 mg/kg i løpet av 30 minutter. Monoterapifase: 240 mg hver 2. uke i løpet av 30 minutter eller 480 mg hver 4. uke i løpet av 60 minutter. Ipilimumab: Kombinasjons- fase, hver 3. uke i 4 doseringssykluser: 3 mg/kg i løpet av 90 minutter. Monoterapifase: - Nyrecellekarsinom:Anbefalt dose er 3 mg/kg nivolumab i kombinasjon med 1 mg/kg ipilimumab administrert i.v. hver 3. uke for de første 4 dosene. Dette følges av 2. fase der nivolumab som monoterapi administreres i.v. som enten 240 mg hver 2. uke eller som 480 mg hver 4. uke, som vist i tabellen under. For monoterapifasen bør 1. dose med nivolumab administreres 3 uker etter siste dose med kombinasjonen nivolumab og ipilimumab hvis det gis 240 mg hver 2. uke, eller 6 uker etter siste dose med kombinasjonen nivolumab og ipilimumab hvis det gis 480 mg hver 4. uke. Nivolumab: Kombinasjonsfase, hver 3. uke i 4 doseringssykluser. 3 mg/kg i løpet av 30 minutter Monoterapifase: 240 mg hver 2. uke i løpet av 30 minutter eller 480 mg hver 4. uke i løpet av 60 minutter. Ipilimumab: Kombinasjons- fase, hver 3. uke i 4 doseringssykluser: 1 mg/kg i løpet av 90 minutter. Monoterapifase: - Tilbakeholdelse av doser eller seponering ved monoterapi eller kombinasjonsbehandling:Behandlingen, enten som monoterapi eller i kombinasjon med ipilimumab, bør fortsette så lenge det er observert en klinisk fordel eller til behandlingen ikke lenger tolereres av pasienten. Atypisk respons (dvs. en initiell forbigående økning av tumorstørrelse eller små, nye lesjoner innen de første månedene etterfulgt av reduksjon i tumorstørrelse) er sett. Det anbefales å fortsette behandling med nivolumab, inkl. kombinasjonsbehandling, hos klinisk stabile pasienter med tidlige tegn på sykdomsprogresjon inntil bekreftelse av sykdomsprogresjon. Doseeskalering eller -reduksjon anbefales ikke. Basert på individuell sikkerhet og toleranse kan doseutsettelse eller seponering være nødvendig. Retningslinjer for permanent seponering eller tilbakeholdelse av doser: Immunrelaterte bivirkninger: Pneumonitt: Alvorlighetsgrad (NCI-CTCAE v4): Grad 2. Behandlingsmodifikasjoner: Utsett dosen(e) inntil symptomene går tilbake, radiografiske unormaliteter bedres og behandling med kortikosteroider er fullført. Alvorlighetsgrad (NCI-CTCAE v4): Grad 3 eller 4. Behandlingsmodifikasjoner: Seponer behandlingen permanent. Immunrelaterte bivirkninger: Diaré eller kolitt Alvorlighetsgrad (NCI-CTCAE v4): Grad 2. Behandling- smodifikasjoner: Utsett dosen(e) inntil symptomene går tilbake og ev. behandling med kortikosteroider er fullført. Alvorlighetsgrad (NCI-CTCAE v4): Grad 3 - monoterapi. Behandlingsmodifikasjoner: Utsett dosen(e) inntil symp- tomene går tilbake og behandling med kortikosteroider er fullført. Alvorlighetsgrad (NCI-CTCAE v4): - + ipilimumab og Grad 4. Behandlingsmodifikasjoner: Seponer behandlingen permanent. Immunrelaterte bivirkninger: Hepatitt. Alvorlighetsgrad (NCI-CTCAE v4): Grad 2 (økt ASAT, ALAT eller totalbilirubin). Behandlingsmodifikasjoner: Utsett dosen(e) inntil laboratorieverdiene går tilbake til baseline og ev. behandling med kortikosteroider er fullført. Alvorlighetsgrad (NCI-CTCAE v4): Grad 3 eller 4 (økt ASAT, ALAT eller totalbilirubin). Behandlingsmodifikasjoner: Seponer permanent. Immunrelaterte bivirkninger: Nefritt og nyresykdom. Alvorlighetsgrad (NCI-CTCAE v4): Grad 2 eller 3 (økt kreat- inin). Behandlingsmodifikasjoner: Utsett dosen(e) inntil kreatinin går tilbake til baseline og ev. behandling med kortikosteroider er fullført. Alvorlighetsgrad (NCI-CTCAE v4): Grad 4 (økt kreatinin). Behandlingsmodifikasjoner: Seponer behandlingen permanent. Immunrelaterte bivirkninger: Endokrinopatier. Alvorlighetsgrad (NCI-CTCAE v4): Symptomatisk grad 2 eller 3 hypotyreoidisme, hypertyreoidisme, hypofysitt. Grad 2 binyreinsuffisiens. Grad 3 diabetes. Behandlingsmodifikasjoner: Utsett dosen(e) inntil symptomene går tilbake og ev. behandling med kortikosteroider (ved symptomer på akutt inflammasjon) er fullført. Ved hormonsubstitusjonsbehandling bør behandlingen opprettholdes ved symptomfrihet. Alvorlighetsgrad (NCI-CTCAE v4): Grad 4 hypotyreoidisme. Grad 4 hypertyreoidisme. Grad 4 hypofysitt. Grad 3 eller 4 binyreinsuffisiens. Grad 4 diabetes. Behandlingsmodifikasjoner: Seponer behandlingen permanent. Immunrelaterte bivirkninger: Hudbivirkninger. Alvorlighetsgrad (NCI-CTCAE v4): Grad 3 utslett. Behandlingsmodifikasjoner: Utsett dosen(e) inntil symptomene går tilbake og behandling med kortikosteroider er fullført. Alvorlighetsgrad (NCI-CTCAE v4): Grad 4 utslett. Stevens-Johnsons syndrom (SJS) eller toksisk epidermal nekrolyse (TEN) Behandlingsmodifikasjoner: Seponer behandlingen permanent. Immunrelaterte bivirkninger: Andre bivirkninger. Alvorlighetsgrad (NCI-CTCAE v4): Grad 3 (første hendelse) Behandlingsmodifikasjoner: Utsett dosen(e). Alvorlighetsgrad (NCI-CTCAE v4): Grad 3 myokarditt. Behandlingsmodifikasjoner: Seponer behandlingen permanent. Alvorlighetsgrad (NCI-CTCAE v4): Grad 4 eller tilbakeven-dende grad 3, vedvarende grad 2 eller 3 til tross for behandlingsmodifikasjon, eller når kortikoiddosen ikke kan reduseres til 10 mg prednisolon eller tilsvarende pr. dag Behandlingsmodifikasjoner: Seponer behandlingen permanent. Nivolumab eller nivolumab/ipilimumab skal seponeres permanent ved grad 4 eller tilbakevendende grad 3-bivirkninger og vedvarende grad 2- eller 3-bivirkninger til tross for håndtering. Når nivolumab administreres i kombinasjon med ipilimumab og et av legemidlene holdes tilbake, bør det andre legemidlet også holdes tilbake. Dersom doseringen gjenopptas etter tilbakehold, bør enten kombinasjonsbehandlingen eller nivolumab som monoterapi gjenopptas basert på evaluering av den enkelte pasient. Spesielle pasientgrupper:Nedsatt leverfunksjon:Unødvendig med dosejustering ved lett nedsatt leverfunksjon. Data ved moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon er for begrenset til å trekke konklusjoner. Administreres med forsiktighet ved moderat (totalbilirubin >1,5 × til 3 × øvre normalverdi (ULN) og enhver ASAT-verdi) eller alvorlig (totalbilirubin >3 × ULN og enhver ASAT-verdi) nedsatt leverfunksjon. Nedsatt nyrefunksjon: Unødvendig med dosejustering ved lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon. Data ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon er for begrenset til å trekke konklusjoner. Barn og ungdom <18 år: Ingen tilgjengelige data. Eldre ≥65 år: Dosejustering unødvendig. Data fra pasienter med NSCLC, SCCHN, adjuvant melanom og førstelinje RCC ≥75 år er for begrensede til å trekke konklusjoner. Klassisk Hodgkins lymfom: Data fra pasienter ≥65 år er for begrensede til å trekke konklusjoner. Tilberedning/Håndtering:Tilberedning av infusjonsvæsken, se pakningsvedlegget eller SPC. Ubrukt infusjonsvæske skal ikke oppbevares til senere bruk. Ubrukt legemiddel samt avfall bør destrueres iht. lokale krav. Administrering:Til i.v. bruk. Infusjonen gis over 30 eller 60 minutter, avhengig av indikasjon og dose, se ovenfor. Må administreres gjennom et inline, sterilt, ikke-pyrogent filter med lav proteinbinding, med porestørrelse 0,2-1,2 µm. Skal ikke administreres som hurtig i.v. injeksjon eller bolusinjeksjon. Den totale dosen som kreves kan infunderes direkte som en 10 mg/ml oppløsning eller kan fortynnes med natriumklorid 9 mg/ml (0,9%) injeksjonsvæske eller glukose 50 mg/ml (5%) injeksjonsvæske. Ved administrering i kombinasjon med ipilimumab bør nivolumab gis først, etterfulgt av ipilimumab på samme dag. Bruk separate infusjonsposer og filtre for hver infusjon. Skyll linjen med natriumklorid 0,9% eller glukose 5% etter avsluttet administrering. Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for innholdsstoffene. Forsiktighetsregler: Når nivolumab administreres i kombinasjon med ipilimumab, henvises det til preparatomtalen for ipilimumab før behandlingsstart. Immunrelaterte bivirkninger har forekommet hyppigere når nivolumab ble administrert i kombinasjon med ipilimumab, sammenlignet med nivolumab som monoterapi. De fleste immunrelaterte bivirkningene ble bedre eller gikk tilbake med hensiktsmessig behandling, inkl. oppstart med kortikosteroider og behandlingsmodifikasjoner. Kardiale og pulmonale bivirkninger, inkl. lungeembolier, rapportert ved kombinasjonsterapi. Pasienten bør overvåkes kontinuerlig for kardiale og pulmonale bivirkninger, i tillegg til kliniske tegn, symptomer og unormale laboratoriefunn som indikerer elektrolyttforstyrrelser og dehydrering før og regelmessig under behandlingen. Nivolumab i kombinasjon med ipilimumab bør seponeres ved livstruende eller tilbakevendende alvorlige kardiale og pulmonale bivirkninger. Pasienten bør overvåkes kontinuerlig (og i minst 5 måneder etter siste dose), da bivirkninger kan oppstå når som helst under eller etter seponering av behandling. Ved mistenkte immunrelaterte bivirkninger bør tilstrekkelig evaluering gjøres for å bekrefte etiologi eller utelukke andre årsaker. Basert på alvorlighetsgraden av bivirkningen bør nivolumab eller nivolumab/ ipilimumab holdes tilbake og kortikosteroider administreres. Hvis det brukes immunsuppresjon med kortikosteroider til behandling av en bivirkning og denne er bedret, bør en nedtrapping på minst 1 måneds varighet igangsettes. Immunsuppressiv behandling uten kortikosteroider bør legges til ved en forverring eller ingen forbedring til tross for bruk av kortikosteroider. Nivolumab eller nivolumab/ipilimumab bør ikke gjenopptas mens pasienten får immunsuppressive doser med kortikosteroider eller annen immunsuppressiv behandling. Profylaktiske antibiotika bør benyttes for å forebygge opportunistiske infeksjoner hos pasienter som får immunsuppressiv behandling. Nivolumab eller nivolumab/ ipilimumab skal seponeres permanent ved enhver alvorlig immunrelatert bivirkning som gjenoppstår og ved enhver livstruende immunrelatert bivirkning. Immunrelatert pneumonitt: Alvorlig pneumonitt eller interstitiell lungesykdom, inkl. fatale hendelser, er observert. Pasienten skal overvåkes for tegn og symptomer på pneumonitt slik som radiografiske endringer, dyspné og hypoksi. Immunrelatert kolitt: Alvorlig diaré eller kolitt er observert. Pasienten skal overvåkes for diaré og tilleggssymptomer fra kolitt, slik som abdominalsmerter og slim eller blod i avføring. Immunrelatert hepatitt: Alvorlig hepatitt er observert. Pasienten skal overvåkes for tegn og symptomer på hepatitt, slik som økning i transaminaser og totalbilirubin. Immunrelatert nefritt og nyresykdom: Alvorlig nefritt og nyresykdom er observert. Pasienten skal overvåkes for tegn og symptomer på nefritt eller nyresykdom. De fleste pasientene har asymptomatiske økninger i serumkreatinin. Immunrelaterte endokrinopatier: Alvorlige endokrinopatier, inkl. hypotyreoidisme, hypertyreoidisme, binyreinsuffisiens (inkl. sekundær binyrebarksvikt), hypofysitt (inkl. hypopituitarisme), diabetes mellitus og diabetisk ketoacidose er observert. Pasienten bør overvåkes for kliniske tegn og symptomer på endokrinopatier og for hyperglykemi og endringer i thyreoideafunksjon (ved oppstart av behandling, periodisk under behandling, og som indisert basert på klinisk evaluering). Pasienten kan oppleve fatigue, hodepine, endringer i mental status, magesmerter, uvanlig avføringsmønster og hypotensjon, eller uspesifikke symptomer som kan ligne andre årsaker, som f.eks. hjernemetastaser eller underliggende sykdom. Med mindre alternativ etiologi er identifisert, bør dette anses som immunrelatert. Immunrelaterte hudbivirkninger: Alvorlige infusjonsreaksjoner er rapportert. Ved alvorlig eller livstruende infusjonreaksjon skal infusjonen avsluttes og hensiktsmessig medisinsk behandling igangsettes. Pasienter med milde eller moderate infusjonsreaksjoner kan få nivolumab eller nivolumab/ipilimumab med tett oppfølging. Andre immunrelaterte bivirkninger: Tilfeller av VogtKoyanagi-Haradas sykdom er rapportert. Sjeldne tilfeller av myotoksisitet (myositt, myokarditt og rabdomyolyse), noen med fatalt utfall, er rapportert med nivolumab eller nivolumab/ipilimumab. Hvis en pasient utvikler tegn og symptomer på myotoksisitet, skal nøye overvåkning igangsettes og pasienten umiddelbart henvises til spesialist for vurdering og behandling. Ut ifra alvorlighetsgraden av myotoksisiteten, skal nivolumab eller nivolumab/ipilimumab holdes tilbake eller seponeres (se Dosering) og egnet behandling innledes. Transplantatavstøtning av solide organer er sett hos pasienter behandlet med PD-1-hemmere. Behandling med nivolumab kan øke risikoen for transplantatavstøtning hos mottakere av solide organer. Fordelen av behandling med nivolumab vs. risiko for mulig transplantatavstøtning bør vurderes hos disse pasientene. Infusjonsreaksjoner: Alvorlige infusjonsreaksjoner er rapportert. Ved alvorlig eller livstruende infusjonreaksjon skal infusjonen avsluttes og hensiktsmessig medisinsk behandling igangsettes. Pasienter med milde eller moderate infusjonsreaksjoner kan få nivolumab eller nivolumab/ipilimumab med tett oppfølging. Sykdomsspesifikke forholdsregler: Avansert melanom: Pga. manglende data bør forsiktighet utvises hos pasienter med funksjonsscore ≥2 ved baseline, aktive hjernemetastaser, okulært melanom, autoimmun sykdom, pasienter som tidligere har mottatt systemiske immunsuppressiver, og pasienter med grad 4-bivirkninger relatert til anti-CTLA-4- behandling. Sammenlignet med nivolumab som monoterapi gir kombinasjon av nivolumab med ipilimumab en økning i PFS kun hos pasienter med lav PD-L1-ekspresjon i tumor. Forbedringen i OS var tilsvarende for nivolumab i kombinasjon med ipilimumab og nivolumab som monoterapi hos pasienter med høy PD-L1-ekspresjon i tumor (PD-L1 >1%). Før oppstart av kombinasjonsbehandlingen rådes leger til å evaluere de individuelle pasient- og tumorkarakteristikkene nøye, og ta i betraktning de observerte fordeler og toksisiteten til kombinasjonen i forhold til nivolumab som monoterapi. Melanompasienter med raskt progredierende sykdom: Vurder den forsinkede innsettende effekten av nivolumab før behandling startes opp hos denne pasientgruppen. Adjuvant behandling av melanom: Data mangler vedrørende adjuvant behandling hos melanompasienter med følgende risikofaktorer: Tidligere autoimmun sykdom, enhver tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (≥10 mg prednison eller tilsv. daglig) eller andre immunsuppressiver, tidligere behandling mot melanom (med unntak av pasienter behandlet med kirurgi, adjuvant radioterapi etter nevrokirurgisk reseksjon av lesjoner i CNS og tidligere adjuvant interferon fullført ≥6 måneder før randomisering), tidligere behandling med anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CD137- eller anti-CTLA-4-antistoff (inkl. ipilimumab eller annet antistoff eller legemiddel som retter seg spesifikt mot T-celle-kostimulering eller sjekkpunktsignalveier) og pasienter <18 år. Pga. manglende data bør nivolumab brukes med forsiktighet og etter nøye nytte-/risikovurdering hos disse. Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC): Pga. manglende data bør forsiktighet utvises hos pasienter med funksjonsscore ≥2 ved baseline, aktive hjernemetastaser eller autoimmune sykdommer, symptomatisk interstitiell lungesykdom og pasienter som mottatt systemiske immunsuppressiver før inklusjon. Ta hensyn til den forsinkede innsettende effekten av nivolumab før oppstart av behandling hos pasienter med dårlige prognoser og/eller aggressiv sykdom. Ved NSCLC av typen ikke-plateepitelkarsinom ble det observert et høyere antall dødsfall innen 3 måneder med nivolumab sammenlignet med docetaksel. Faktorer assosiert med tidlig død var dårligere prognostiske faktorer og/eller mer aggressiv sykdom, kombinert med lav eller ingen PD-L1-ekspresjon i tumor. Nyrecellekarsinom: Pga. manglende data bør forsiktighet utvises ved behandling med nivolumab, inkl. kombinasjonsbehandling, hos pasienter med tidligere eller samtidige hjernemetastaser, aktiv autoimmun sykdom eller medisinske tilstander som krever systemisk immunsuppresjon. Klassisk Hodgkins lymfom (klassisk HL): Pga. manglende data bør forsiktighet utvises hos pasienter med aktiv autoimmun sykdom og symptomatisk interstitiell lungesykdom. Komplikasjoner ved allogen hematopoetisk stamcellebehandling (HSCT) ved klassisk HL: Pga. manglende data bør potensiell nytte av HSCT og mulig økt risiko for transplantasjonsrelaterte komplikasjoner vurderes i hvert enkelt tilfelle. Behandling kan øke risikoen for alvorlig GVHD og død hos pasienter som har gjennomgått allogen HSCT, hovedsakelig hos dem som har hatt GVHD tidligere. Hos disse pasientene bør nytten av behandling med nivolumab vurderes opp mot den potensielle risikoen. Hode- og halskreft: Pasienter med funksjonsscore ≥2 ved baseline, aktive hjerne- eller leptomeningeale metastaser, aktiv autoimmun sykdom, medisinske tilstander som krever systemisk immunsuppresjon eller karsinom i nasofarynks eller spyttkjertel som de primære tumorstedene, ble ekskludert fra den kliniske studien på SCCHN. Pga. manglende data bør nivolumab brukes med forsiktighet i disse populasjonene etter nøye vurdering av potensiell nytte/ risiko på individuell basis. En bør ta hensyn til den forsinkede innsettende effekten av nivolumbab før oppstart av behandling hos pasienter med dårlige prognoser og/eller aggressiv sykdom. Ved hode- og halskreft ble det observert et høyere antall dødsfall innen 3 måneder med nivolumab sammenlignet med docetaksel. Faktorer assosiert med tidlig død var ECOG-funksjonsstatus, rask progressiv sykdom etter tidligere platinaterapi og høy tumorbyrde. Urotelialt karsinom: Pasienter med funksjonsscore ≥2 ved baseline, aktive hjerne- eller leptomeningeale metastaser, aktiv autoimmun sykdom eller medisinske tilstander som krever systemisk immunsuppresjon ble ekskludert fra de kliniske studiene på urotelialt karsinom. Pga. manglende data bør nivolumab brukes med forsiktighet i disse populasjonene etter nøye individuell vurdering av potensiell nytte/risiko. Hjelpestoffer: Inneholder 2,5 mg/ml natrium, noe som bør tas i betraktning ved natriumkontrollert diett. Sikkerhetsinformasjon: Alle som forskriver Opdivo skal være kjent med spesiell sikkerhetsinformasjon for leger og retningslinjer for behandling. Risiko av behandling må diskuteres med pasient. Bilkjøring og bruk av maskiner: Pasienten bør tilrådes å utvise forsiktighet ved kjøring eller bruk av maskiner pga. potensielle bivirkninger, som fatigue, til reaksjonen på preparatet er kjent. Interaksjoner: For utfyllende informasjon om relevante interaksjoner, bruk interaksjonsanalyse. Farmakokinetiske interaksjonsstudier er ikke utført. Pga. poten- siell innvirkning på farmakodynamisk aktivitet, bør det unngås å bruke systemiske kortikosteroider og andre immun- suppressiver før oppstart av nivolumab. Bruk av systemiske immunsuppressiver etter oppstart av nivolumabbehandling, synes ikke å motvirke responsen på nivolumab. Graviditet, amming og fertilitet: Graviditet:Ingen data. Studier i dyr har vist embryoføtal toksisitet. Humant IgG4 krysser placenta. Nivolumab er et IgG4 og har derfor potensiale til å overføres fra mor til foster. Nivolumab anbefales ikke under graviditet eller til kvinner som kan bli gravide som ikke bruker sikker prevensjon, med mindre klinisk nytte oppveier potensiell risiko. Kvinner i fertil alder må bruke sikker prevensjon i minst 5 måneder etter siste dose. Amming:Det er ukjent om nivolumab utskilles i morsmelk. Antistoffer utskilles i morsmelk, og risiko for nyfødt barn/spedbarn kan ikke utelukkes. Fertilitet:Data mangler. Bivirkninger: Nivolumab som monoterapi:Svært vanlige (≥1/10): Blod/lymfe: Nøytropeni. Gastrointestinale: Diaré, kvalme. Hud: Utslett, kløe. Undersøkelser: Økt ASAT, økt ALAT, økt alkalisk fosfatase, økt lipase, økt amylase, hypokalsemi, økt kreatinin, hyperglykemi, lymfopeni, leukopeni, trombocytopeni, anemi, hyperkalsemi, hyperkalemi, hypokalemi, hypomagnesemi, hyponatremi. Øvrige: Fatigue. Vanlige (≥1/100 til <1/10): Endokrine: Hypotyreoidisme, hypertyreoid- isme. Gastrointestinale: Kolitt, stomatitt, oppkast, abdominalsmerte, forstoppelse, munntørrhet. Hjerte/kar: Hyperten- sjon. Hud: Vitiligo, tørr hud, erytem, alopesi. Immunsystemet: Infusjonsrelatert reaksjon, hypersensitivitet. Infeksiøse: Infeksjon i øvre luftveier. Luftveier: Pneumonitt, dyspné, hoste. Muskel-skjelettsystemet: Muskel- og skjelettsmerter, artralgi. Nevrologiske: Perifer nevropati, hodepine, svimmelhet. Stoffskifte/ernæring: Nedsatt appetitt. Undersøkelser: Økt totalbilirubin, hypoglykemi, hypermagnesemi, hypernatremi, vekttap. Øvrige: Pyreksi, ødem, inkl. perifert ødem. Mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100): Blod/lymfe: Eosinofili. Endokrine: Binyreinsuffisiens, hypopituitarisme, hypofysitt, tyreoiditt, diabetes mellitus. Gastrointestinale: Pankreatitt, gastritt. Hjerte/kar: Takykardi, perikardsykdommer. Hud: Erythema multiforme, psoriasis, rosacea, urticaria. Infeksiøse: Bronkitt, pneumoni. Lever/galle: Hepatitt. Luftveier: Pleural effusjon. Muskel-skjelettsystemet: Revmatisk polymyalgi, artritt. Nevrologiske: Polynevropati, autoimmun nevropati (inkl. parese i ansiktsnerve og 6. hjernenerve. Nyre/urinveier: Tubulær interstitiell nefritt, nyresvikt (inkl. akutt nyreskade). Stoffskifte/ernæring: Dehydrering, metabolsk acidose. Øye: Uveitt, tåkesyn, tørre øyne. Øvrige: Smerter, brystsmerter. Sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000): Endokrine: Diabetisk ketoacidose. Gastrointestinale: Sår på tolvfinger- tarmen. Hjerte/kar: Arytmi, inkl. ventrikulær arytmi, atrieflimmer, myokarditt, vaskulitt. Hud: Toksisk epidermal nekrolyse, Stevens-Johnsons syndrom. Immunsystemet: Anafylaktisk reaksjon. Lever/galle: Kolestase. Luftveier: Lungeinfiltras- jon. Muskel-skjelettsystemet: Sjøgrens syndrom, myopati, myositt (inkl. polymyositt), rabdomyolyse. Nevrologiske: Guillain-Barrés syndrom, demyelinisering, myastenisk syndrom, encefalitt. Svulster/cyster: Histocytisk nekrotiserende lymfadenitt (Kikuchi lymfadenitt). Ukjent frekvens:Immunsystemet: Transplantatavstøtning av solide organer, sarkoidose. Infeksiøse: Aseptisk meningitt. Stoffskifte/ernæring: Tumorlysesyndrom. Øye: Vogt-Koyanagi-Haradas sykdom. Nivolumab i kombinasjon med ipilimumab: Svært vanlige (≥1/10): Endokrine: Hypotyreoidisme. Gastrointestina- le: Kolitt, diaré, oppkast, kvalme, abdominalsmerte. Hud: Utslett, kløe. Luftveier: Dyspné. Muskel-skjelettsystemet: Artralgi. Nevrologiske: Hodepine. Stoffskifte/ernæring: Nedsatt appetitt. Undersøkelser: Økt ASAT, økt ALAT, økt total- bilirubin, økt alkalisk fosfatase, økt lipase, økt amylase, økt kreatinin, hyperglykemi, hypoglykemi, lymfopeni, leukope- ni, nøytropeni, trombocytopeni, anemi, hypokalsemi, hyperkalemi, hypokalemi, hypomagnesemi, hyponatremi. Øvrige: Fatigue, pyreksi. Vanlige (≥1/100 til <1/10): Blod/lymfe: Eosinofili. Endokrine: Binyreinsuffisiens, hypopituitarisme, hypofysitt, hypertyreoidisme, tyreoiditt. Gastrointestinale: Stomatitt, pankreatitt, forstoppelse, munntørrhet. Hjerte/kar: Hypertensjon, takykardi. Hud: Vitiligo, tørr hud, erytem, alopesi, urticaria. Immunsystemet: Infusjonsrelatert reaksjon, hypersensitivitet. Infeksiøse: Pneumoni, infeksjon i øvre luftveier. Lever/galle: Hepatitt. Luftveier: Pneumonitt, lungeemboli, hoste. Muskel-skjelettsystemet: Muskel- og skjelettsmerter. Nevrologiske: Perifer nevropati, svimmelhet. Nyre/urinveier: Nyresvikt (inkl. akutt nyreskade). Stoffskifte/ernæring: Dehydrering. Undersøkelser: Hyperkalsemi, hypermagnesemi, hypernatremi, vekttap. Øye: Uveitt, tåkesyn. Øvrige: Ødem (inkl. perifert ødem), smerter. Mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100): Endokrine: Diabetisk ketoacidose, diabetes mellitus. Gastrointestinale: Tarmperforasjon, gastritt, duodenitt. Hjerte/kar: Arytmi (inkl. ventrikulær arytmi), atrieflimmer, myokarditt. Hud: Psoriasis. Immunsystemet: Sarkoidose. Infeksiøse: Bronkitt. Luftveier: Pleural effusjon. Muskel-skjelettsystemet: Spondylartropati, Sjøgrens syndrom, artritt, myopati, myositt (inkl. polymyositt), rabdomyolyse. Nevrologiske: Guillain-Barrés syndrom, polynevropati, nevritt, fibularislammelse, autoimmun nevropati (inkl. parese i ansiktsnerve og 6. hjernenerve), encefalitt. Nyre/urinveier: Tubulær interstitiell nefritt. Øvrige: Brystsmerter. Sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000): Hud: Toksisk epidermal nekrolyse, Stevens-Johnsons syndrom. Ukjent frekvens: Hjerte/kar: Perikardsykdommer. Immunsystemet: Transplantatavstøtning av solide organer. Infeksiøse: Aseptisk meningitt. Stoffskifte/ernæring: Tumorlysesyndrom. Øye: Vogt-Koyanagi-Hara- das sykdom. Nivolumab 3 mg i kombinasjon med ipilimumab 1 mg: Svært vanlige (≥1/10): Endokrine: Hypoty- reoidisme, hypertyreoidisme. Gastrointestinale: Diaré, oppkast, kvalme. Hud: Utslett, kløe. Muskel-skjelettsystemet: Muskel- og skjelettsmerter, artralgi. Stoffskifte/ernæring: Nedsatt appetitt. Undersøkelser: Økt ASAT, økt ALAT, økt totalbilirubin, økt alkalisk fosfatase, økt lipase, økt amylase, økt kreatinin, hyperglykemi, hypoglykemi, lymfopeni, leu- kopeni, nøytropeni, trombocytopeni, anemi, hyperkalsemi, hypokalsemi, hyperkalemi, hypokalemi, hypomagnesemi, hyponatremi. Øvrige: Fatigue, pyreksi. Vanlige (≥1/100 til <1/10): Endokrine: Binyreinsuffisiens, hypofysitt, tyreoiditt, diabetes mellitus. Gastrointestinale: Kolitt, stomatitt, pankreatitt, abdominalsmerte, forstoppelse, munntørrhet. Hjerte/ kar: Takykardi, hypertensjon. Hud: Tørr hud, erytem, urticaria. Immunsystemet: Infusjonsrelatert reaksjon, hypersen- sitivitet. Infeksiøse: Pneumoni, infeksjon i øvre luftveier, konjunktivitt. Lever/galle: Hepatitt. Luftveier: Pneumonitt, dyspné, pleuraeffusjon, hoste. Muskel-skjelettsystemet: Artritt, muskelspasmer, muskelsvakhet. Nevrologiske: Hodepine, perifer nevropati, svimmelhet. Nyre/urinveier: Nyresvikt (inkl. akutt nyreskade). Stoffskifte/ernæring: Dehydrering. Undersøkelser: Hypermagnesemi, hypernatremi, vekttap. Øye: Tåkesyn. Øvrige: Ødem (inkl. perifert ødem), smerter, brystsmerter, frysninger. Mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100): Blod/lymfe: Eosinofili. Endokrine: Diabetisk ketoacidose, hypopituitarisme. Gastrointestinale: Gastritt. Hjerte/kar: Arytmi (inkl. ventrikulær arytmi), myokarditt. Hud: Stevens-John- sons syndrom, vitiligo, erythema multiforme, alopesi, psoriasis. Infeksiøse: Bronkitt, aseptisk meningitt. Muskel-sk- jelettsystemet: Polymyalgia rheumatica, myositt (inkl. polymyositt), rabdomyolyse. Nevrologiske: Polynevropati, auto- immun nevropati (inkl. parese i ansiktsnerve og 6. hjernenerve), myasthenia gravis. Nyre/urinveier: Tubulær interstitiell nefritt. Stoffskifte/ernæring: Metabolsk acidose. Øye: Uveitt. Overdosering/Forgiftning: Ingen tilfeller av overdose er rapportert. Behandling: Pasienten overvåkes nøye mht. bivirkninger, og adekvat symptomatisk behandling må igangsettes øyeblikkelig. Se Giftinformasjonens anbefalinger for monoklonale antistoffer L01X C på www.felleskatalogen. no. Oppbevaring og holdbarhet: Bør fra et mikrobiologisk synspunkt brukes umiddelbart. Brukeren er ansvarlig for oppbevaringstid og -forhold, som bør være <24 timer ved 2-8°C, beskyttet fra lys, og <8 timer ved romtemperatur, med mindre fortynning er utført under aseptiske forhold. Opdivo, KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning: Styrke: 10 mg/ml. Pakning Varenr.: 4 ml (hettegl.) 539385. Pris (kr): 5390,40. Styrke: 10 mg/ml. Pakning Varenr.: 10 ml (hettegl.) 579240. Pris (kr): 13415,20. Styrke: 10 mg/ml. Pakning Varenr.: 24 ml (hettegl.) 479954. Pris (kr): 32145,80. Sist endret: 03.04.2019 Basert på SPC godkjent av SLV: 28.03.2019

ANNONSE

8 godkjente indikasjoner

Plateepitelkreft i hode og hals (SCCHN) OPDIVO som monoterapi er indisert til behandling av tilbakevendende eller metastatisk plateepitelkreft i hode og hals hos voksne med progresjon under eller etter platinabasert behandling.

ANNONSE

Melanom* OPDIVO som monoterapi eller i kombinasjon med Yervoy er indisert til behandling av avansert (inoperabel eller metastatisk) melanom hos voksne. Sammenlignet med nivolumab som monoterapi gir kombinasjonen av nivolumab med ipilimumab en økning i progresjonsfri overlevelse (PFS) og total overlevelse (OS) kun hos pasienter med lav PD-L1-ekspresjon i tumor.

Adjuvant behandling av melanom † OPDIVO som monoterapi er indisert til adjuvant behandling av voksne med melanom med involvering av lymfeknuter eller metastatisk sykdom som har gjennomgått fullstendig reseksjon.

Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) Behandling av lokalavansert eller metastatisk ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) etter tidligere kjemoterapi hos voksne.

Nyrecellekarsinom (RCC) ‡ OPDIVO i kombinasjon med YERVOY er indisert som førstelinjebehandling av voksne pasienter med intermediær/høy risiko avansert nyrecellekarsinom.

Nyrecellekarsinom (RCC) Monoterapi er indisert til behandling av avansert nyrecellekarsinom etter tidligere behandling hos voksne.

Klassisk Hodgkins lymfom (klassisk HL) Til behandling av voksne med residiverende eller refraktær klassisk Hodgkins lymfom (klassisk HL) etter autolog stamcelletransplantasjon (ASCT) og behandling med brentuksimab vedotin.

Urotelialt karsinom (UC) OPDIVO som monoterapi er indisert til behandling av lokal-avansert inoperabelt eller metastatisk urotelialt karsinom hos voksne der tidligere platinabasert behandling har mislyktes.

OPDIVO® er assosiert med immunrelaterte bivirkninger. For pasienter med NSCLC av typen ikke-plateepitelkarsinom og plateepitelkarsinom i hode og hals, bør legen ta hensyn til den forsinkede innsettende effekten av nivolumab før oppstart av behandling hos pasienter med dårlige prognoser og/eller aggressiv sykdom. Kombinasjonen av OPDIVO og YERVOY™ gir en høyere frekvens av immunrelaterte bivirkninger enn monoterapi.

Se SPC for fullstendig sikkerhetsinformasjon.

1. OPDIVO SPC kap 4.1, 4.2, 4.4, 4.8, 5.1, godkjent 28.mars 2019.

† Ved adjuvant behandling av melanom blir OPDIVO 3 mg/kg nivolumab administrert intravenøst i løpet av 60 minutter annenhver uke.

‡ Anbefalt dose er 3 mg/kg nivolumab i kombinasjon med 1 mg/kg ipilimumab administrert i.v. hver 3. uke for de første 4 dosene. Dette følges av 2. fase der nivolumab som monoterapi administreres i.v. som enten 240 mg hver 2. uke eller som 480 mg hver 4. uke. For monoterapifasen bør 1. dose med nivolumab administreres 3 uker etter siste dose med kombinasjonen nivolumab og ipilimumab hvis det gis 240 mg hver 2. uke, eller 6 uker etter siste dose med kombinasjonen nivolumab og ipilimumab hvis det gis 480 mg hver 4. uke.

* I kombinasjon med ipilimumab: Anbefalt dose er 1 mg/kg nivolumab hver 3. uke for de første 4 dosene i kombinasjon med 3 mg/kg ipilimumab. Dette føl ges av 2. fase der nivolumab som monoterapi administreres i.v. som enten 240 mg hver 2. uke eller som 480 mg hver 4. uke. For monoterapifasen bør 1. dose med nivolumab administreres 3 uker etter siste dose med kombinasjonen nivolumab og ipilimumab hvis det gis 240 mg hver 2. uke, eller 6 uker etter siste dose med kombinasjonen nivolumab og ipilimumab hvis det gis 480 mg hver 4. uke.