Page 1


ENDOKRİNOLOJİ VE METABOLİZMA

Editör

Prof. Dr. Metin Özata


©İs­tan­bul Me­di­kal Ya­yın­cı­lık BİLİMSEL ESER­LER di­zi­si Endokrinoloji ve Metabolizma Editör: Prof. Dr. Metin Özata 3. Bas­kı 2016 ISBN - 978-605-5507-01-5 2016 İs­tan­bul Me­di­kal Sağ­lık ve Ya­yın­cı­lık Hiz. Tic. Ltd. Şti. 34104, Ça­pa-İs­tan­bul-Tür­ki­ye www.is­tan­bul­tip.com.tr e-ma­il: in­fo@is­tan­bul­tip.com.tr Merkez: Turgut Özal Cad. No: 4/A Çapa-İST. Tel: 0212.584 20 58 (pbx) 587 94 43 Faks: 0212.587 94 45 Kadıköy Şube: Turgut Özal Cad. No: 4/A Çapa-İST. Tel: 0212.584 20 58 (pbx) 587 94 43 Faks: 0212.587 94 45 Konya Şube: Turgut Özal Cad. No: 4/A Çapa-İST. Tel: 0212.584 20 58 (pbx) 587 94 43 Faks: 0212.587 94 45

www.is­tan­bul­tip.com.tr Ya­sa­lar uya­rın­ca, bu ya­pı­tın ya­yın hak­la­rı is­tan­bul me­di­kal sağ­lık ve ya­yın­cı­lık hiz. tic. ltd. şti.’ye ait­tir. Yazarın ve yayın evinin ya­zı­lı izni alın­ma­dan ve kay­nak ola­rak gös­te­ril­me­den, elek­tro­nik, me­ka­nik ve di­ğer yön­tem­ler­le kıs­men ve­ya ta­ma­men kop­ya edi­le­mez; fo­to­ko­pi, tek­sir, bas­kı ve di­ğer yol­lar­la ço­ğal­tı­la­maz. UYA­RI Me­di­kal bil­gi­ler sü­rek­li de­ğiş­mek­te ve ye­ni­len­mek­te­dir. Stan­dart gü­ven­lik uy­gu­la­ma­la­rı dik­ka­te alın­ma­lı, ye­ni araş­tır­ma­lar ve kli­nik tec­rü­be­ler ışı­ğın­ da te­da­vi­ler­de ve ilaç uy­gu­la­ma­la­rın­da­ki de­ği­şik­lik­le­rin ge­rek­li ola­bi­le­ce­ği bi­lin­me­li­dir. Oku­yu­cu­la­ra ilaç­lar hak­kın­da üre­ti­ci fir­ma ta­ra­fın­dan sağ­la­nan her ila­ca ait en son ürün bil­gi­le­ri­ni, do­zaj ve uy­gu­la­ma ekil­le­ri­ni ve kon­tren­di­kas­yon­la­rı kon­trol et­me­le­ri tav­si­ye edi­lir. Her has­ta için en iyi te­da­vi şek­li­ni ve en doğ­ru ilaç­la­rı ve doz­la­rı­nı be­lir­le­mek uy­gu­la­ma­yı ya­pan he­ki­min so­rum­lu­lu­ğun­da­dır. Ya­yın­cı ve edi­tör­ler bu ya­yın­dan do­la­yı mey­da­na ge­le­bi­le­cek has­ta­ya ve ekip­man­la­ra ait her­han­gi bir za­rar ve­ya ha­sar­dan so­rum­lu de­ğil­dir.

Ya­yı­na ha­zır­la­yan Ya­yın­cı ser­ti­fi­ka no İmy adı­na gra­fi­ker­ Sayfa düzeni Yazar Ka­pak Bas­kı ve cilt

İs­tan­bul Me­di­kal Sağ­lık ve Ya­yın­cı­lık Hiz. Tic. Ltd. Şti. 12643 Me­sut Ars­lan İnci Gamze Karaevli Metin Özata İmy Tasarım Gezegen Basım San. ve Tic. Ltd. 100. Yıl Mah. Matbaacılar Sitesi 2. Cad. No: 202/A, Bağcılar/İST Tel : 0212. 325 71 25


Adrenal Yetmezlik Adrenal Yetmezlik iii iii

İçindekiler

BÖLÜM I.

ENDOKRİNOLOJİYE GİRİŞ......................................................................... 1 Bölüm 1. Endokrinolojiye Giriş....................................................................................1

BÖLÜM II.

NÖROENDOKRİNOLOJİ, HİPOFİZ-HİPOTALAMUS HASTALIKLARI...................................................................................... 19 Bölüm 2. Hipofiz Bezi ve Hormonları.......................................................................21 Bölüm 3. Hipotalamus.................................................................................................35 Bölüm 4. Nöroendokrinoloji, Pineal bez, melatonin...............................................47 Bölüm 5. Büyüme Bozuklukları..................................................................................59 Bölüm 6. Akromegali...................................................................................................77 Bölüm 7. Hiperprolaktinemiler ve prolaktinoma....................................................83 Bölüm 8. Glikoprotein Sekrete Eden Hipofiz Adenomları.....................................93 Bölüm 9. Diyabetes İnsipidus.....................................................................................99 Bölüm 10. Hipopitüitarizm.......................................................................................109

BÖLÜM III.

TİROİD HASTALIKLARI......................................................................... 117 Bölüm 11. Tiroid Bezi ve Tiroid Hormonları (Fizyoloji).......................................119 Bölüm 12. Kafa Karıştıran Tiroid Fonksiyon Test Sonuçları................................125 Bölüm 13. Endemik Guatr, İyot Eksikliği Hastalıkları ve Türkiye’de İyot Eksikliği Durumu........................................................139 Bölüm 14. Tirotoksikoz..............................................................................................149 Bölüm 15. Hipotiroidi................................................................................................161 Bölüm 16. Subklinik Tiroid Hastalıkları..................................................................175 Bölüm 17. Tiroiditler..................................................................................................183 Bölüm 18. Ötiroid Hasta Sendromu.........................................................................197 Bölüm 19. Tiroid Nodülleri.......................................................................................203 Bölüm 20. Tiroid Kanserleri......................................................................................215 Bölüm 21. Gebelik ve Tiroid Hastalıkları................................................................239 Bölüm 22. Tiroid Hormon Rezistansı......................................................................251

BÖLÜM IV.

PARATİROİD HASTALIKLARI................................................................. 263 Bölüm 23. Hiperkalsemiler ve Hiperparatiroidi....................................................265 Bölüm 24. Hipoparatiroidizm...................................................................................285

BÖLÜM V.

SÜRRENAL HASTALIKLARI.................................................................... 295 Bölüm 25. Adrenal Bez Hormonları (Fizyoloji)......................................................297 Bölüm 26. Adrenal Yetmezlik...................................................................................303 Bölüm 27. Aldosteron Hormon Hastalıkları...........................................................317 Bölüm 28. Cushing Sendromu..................................................................................333 Bölüm 29. Feokromositoma.......................................................................................351 Bölüm 30. Endokrin Hipertansiyon.........................................................................373


iv

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları BÖLÜM VI.

GONAD HASTALIKLARI......................................................................... 381 Bölüm 31. Erektil Disfonksiyon................................................................................383 Bölüm 32. Hipogonadizm.........................................................................................393 Bölüm 33. Jinekomasti................................................................................................411 Bölüm 34. Over endokrinolojisi, Hirşutizm, Polikistik Over Sendromu............417 Bölüm 35. Menopoza Güncel Yaklaşım...................................................................431

BÖLÜM VII.

OSTEOPOROZ VE METABOLİK KEMİK HASTALIKLARI.............................. 443 Bölüm 36. Osteoporoz................................................................................................445 Bölüm 37. Osteomalazi..............................................................................................453 Bölüm 38. Osteitis deformans (kemiğin paget hastalığı)......................................463

BÖLÜM VIII.

OBEZİTE VE METABOLİK SENDROM....................................................... 475 Bölüm 39. Obezite.......................................................................................................477 Bölüm 40. Metabolik sendrom..................................................................................499

BÖLÜM IX.

DİYABETES MELLİTUS.......................................................................... 509 Bölüm 41. Pankreas Bezi Hormonları (Fizyoloji)...................................................511 Bölüm 42. Diyabetes Mellitus’a Genel Bir Bakış....................................................519 Bölüm 43. Diyabetes Mellitus...................................................................................523 Bölüm 44. Tip 2 Diyabetes Mellitus’un İnsülin Dışı Tedavisi..............................543 Bölüm 45. Diyabette İnsülin Tedavisi......................................................................561 Bölüm 46. Diyabetik Nefropati.................................................................................579 Bölüm 47. Diyabetik Nöropati..................................................................................589 Bölüm 48. Diyabetik Retinopati................................................................................605 Bölüm 49. Gestasyonel Diyabetes Mellitus ve Pregestasyonel Diyabet.............611 Bölüm 50. Hipoglisemi..............................................................................................623 Bölüm 51. Diyabetin Akut Komplikasyonları........................................................633 Bölüm 52. Diyabetik Ayak.........................................................................................643 Bölüm 53. Diyabetik Hastanın Cerrahiye Hazırlanması.......................................661

BÖLÜM X.

DİSLİPİDEMİLER.................................................................................. 671 Bölüm 54. Dislipidemi................................................................................................673

BÖLÜM XI.

POLİGLANDÜLER YETMEZLİKLER.......................................................... 689 Bölüm 55. Multipl Endokrin Neoplazi Sendromları ve Poliglandüler Yetmezlik Sendromları..................................................691

BÖLÜM XII.

ENDOKRİNOLOJİK TESTLER.................................................................. 707 Bölüm 56. Endokrinolojik Testler.............................................................................709

BÖLÜM XIII.

ENDOKRİN ACİL DURUMLAR................................................................. 763 Bölüm 57. Endokrin Acil Durumlar.........................................................................765

BÖLÜM XIV.

VİTAMİN VE MİNERALLER..................................................................... 797 Bölüm 58. Vitaminler ve Mineraller.........................................................................799

BÖLÜM XV.

SAĞLIKLI BESLENME VE DİYET.............................................................. 839 Bölüm 59. Sağlıklı Beslenme Ve Diyet.....................................................................841


Adrenal Yetmezlik Adrenal Yetmezlik v

Önsöz Endokrinoloji alanında özellikle tıp fakültesi öğrencilerimize, pratisyen hekimlere, asistan ve uzmanlara başvuru kaynağı olarak kullanabilecekleri bir kitap hazırlamaya çalıştık. Endokrinoloji ve metabolizma bilim dalında son yıllarda çok hızlı gelişme ve yenilikler ortaya çıkmıştır. Özellikle endokrin hastalıkların etiyopatogenezi, tanı ve tedavi yöntemleri konusunda sürekli gelişmeler olmaktadır. Moleküler biyoloji ve immünoloji alanında yapılan araştırmalar yeni hormonların keşfine neden olduğu gibi hastalıkların etiyoloji ve tedavisine büyük yenilikler getirmiştir. Endokrin hastalıkların genetik nedenleri konusunda büyük ilerlemeler olmasına karşın bazı hastalıkların temelinde yatan genetik bozukluklar henüz tam anlamıyla çözülememiştir. Konular ülkemizin çeşitli tıp fakültelerinden öğretim üyeleri tarafından en güncel bilgiler göz önüne alınarak hazırlanmıştır. Teknoloji ve bilginin hızla değiştiği günümüzde geniş kapsamlı bir kitap hazırlarken birtakım eksikliklerin olması doğaldır. Bütün bunlara rağmen, kitabın bir başvuru kaynağı olabileceğini ümit ediyoruz. Editör olarak kitabın hazırlanmasında emeği geçen hocalarımıza ve tüm öğretim üyesi meslektaşlarıma katkılarından dolayı şükranlarımı sunuyorum. Baskı aşamasında büyük gayret gösteren İstanbul Tıp Kitabevinden sayın Mesut Arslan ve İsmail Bey’e ve Dr. Seyid Ahmet Ay’a ayrıca teşekkür ederim. Kitabın yararlı bir başvuru kaynağı olması dileğiyle. Prof. Dr. Metin Özata

v


KISIM

1

Adrenal Yetmezlik

ENDOKRİNOLOJİYE GİRİŞ


Bölüm

1

Adrenal Yetmezlik

ENDOKRİNOLOJİYE GİRİŞ Uzm. Dr. Kamil Başköy, Doç. Dr. Arif Yönem GATA Haydarpaşa Eğitim Hastanesi Endokrinoloji Servisi, İstanbul

Endokrinoloji, iç salgı bezlerinde gerçekleşen metabolik olayları veya daha geniş anlamda, organizmanın tümünde veya bir bölümünde üretilen kimyasal haberciler yoluyla, organizma içinde gerçekleşen iletişim veya kontrolü inceleyen bilim dalıdır. Metabolizma canlı organizmada gerçekleşen kimyasal olayları inceler ve bu nedenle de endokrinolojinin bir parçası olarak değerlendirilmektedir. Metabolizma kapsamında gen ekspresyonu, biyosentez yolakları ve bu yolaklarda görevli enzimler, biyolojik maddelerin modifikasyonu, transformasyonu ve yıkımı, bu maddelerin etki mekanizmaları, birbiriyle ilişkileri gibi konular yer almaktadır. Endokrin sistemdeki kimyasal habercilere hormon adı verilir. Hormon kelimesi Grek dilinde “uyarmak, harekete geçirmek” anlamındadır. Hücre dışı sıvı gibi çözünür bir ortamda, bir hücreden diğerine bilgi geçişini sağlayan uyarı molekülleridir. Hormonlar çok güçlüdür. Küçük bir miktarı bile hücrelerde, hatta tüm vücutta büyük değişikliklere neden olabilir. Laboratuvar testleri ile kan, idrar veya tükürükte hormon düzeylerini ölçmek mümkündür.

Endokrin Sistem ve Sinir Sistemi Arasındaki İlişki Çok hücreli canlıların yaşamı çevreye uyumlarına bağlıdır. Bu adaptasyonda sinir sistemi ve endokrin sistem etkin bir role sahiptir. Hem hücreler arası iletişim hem de tüm organizmadaki iletişim temel olarak bu iki sistem üzerinden olmaktadır. Sinir sitemi sabit iletim sistemi iken, endokrin sistem daha hareketli, daha değişken iletim sistemidir. Aslında bu iki düzenleyici sistem birçok yerde birlikte çalışarak fonksiyon gösterirler. Endokrin sistemin nöral düzenlenmesi çoğu hormonun üretim ve sekresyonu için önemlidir. Çok sayıda nörotransmitterin taşınması, sentez ve etki mekanizması hormona benzerken, birçok hormon da sinir sisteminde sentezlenmektedir. Hormonlar salgılandıkları noktadan uzakta bir hedef dokuda etki gösterebilirler. Bu etkiyi oluşturabilmeleri için dolaşımında genellikle bir taşıyıcı proteine bağlanarak yol alır. Bununla birlikte salgılandıktan sonra lokal olarak komşu hücrelere, salgılandığı hücrenin kendisine ya da salgılayıcı hücreden salgılanmadan aynı hücre içinde etki edebilirler. Bir hormonun herhangi bir hücreye etki edebilmesi için hücre içinde veya zarında o hormonun reseptörü bulunması gerekir. Sinir sistemi ile endokrin sistem arasında sinyal iletim süreleri açısından büyük fark vardır. Sinir sisteminde iletim anlık olarak gerçekleşirken, endokrin sistemde dolaşım hızına ve

3


4

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları organizmanın ihtiyacına göre gecikmiş olarak gerçekleşir. Bu süre dakika ya da saatlerle ifade edilebilir. İki sistem arasındaki diğer fark ise ligand-reseptör etkileşmesi açısından ortaya çıkmaktadır. Sinir sisteminde reseptör afinitesi düşük, ligand konsantrasyonu yüksek ve hızlı biyolojik aktivasyon-inaktivasyon bulunmaktadır. Endokrin sistemde ise geniş dağılım hacmine sahip dolaşım sisteminden dolayı yüksek afiniteli reseptörler bulunmaktadır. Aslında bu iki sistem sadece birbirleri ile ilişkili değil, birbirlerini tamamlayıcı özelliklere de sahiptirler.

Hormonların Görevleri Hormonların fizyolojik görevleri 5 ana grupta ele alınabilir: • Büyüme ve farklılaşma • Metabolizma • Üreme • Cinsel fonksiyon • Ruhsal durum Fetusun büyümesi için genetik faktörlere bağlı olarak plasenta tarafından yeterli oksijen ve besin maddesinin sağlanması gereklidir. Aslında plasenta bir endokrin organ gibi davranarak bebeğin büyümesi için hormon ve büyüme faktörlerinin kontrolünü sağlamaktadır. Doğum sonrası büyümeyi sağlayan hormonlar fetüs üzerinde aynı etkiyi göstermeyebilir. Nedeni bu hormonların reseptörlerinin sayıca az olmasıdır. GH reseptörlerinde sayıca azalma, anormallik ya da yokluğunda GH etkisiz kalabilmektedir. Özellikle Laron tipi cücelikte GH serum düzeyi artmış, İGF-1 düzeyi azalmış olarak bulunur. Çok sayıda hormon ve faktör büyüme olayında etkilidir. Büyüme hormonu etkilerinin çoğu İGF üzerinden olmaktadır. Ancak GH karaciğerde protein ve glukoz sentezi, kıkırdak yapıdaki büyüme ve aminoasit taşınmasını doğrudan kendi etkisi ile sağlar. Büyüme çağında ortaya çıkan hipotiroidi tedavi edilmez ise aşırı büyüme geriliği ortaya çıkar. Aynı zamanda konjenital hipotiroidi entellektüel fonksiyonlarda ve motor fonksiyonlarda geriliğe neden olabilir. Gonadal steroidlerin özellikle pubertel büyümeye etkisi çok fazladır. Eğer seks steroidlerindeki artış erken olursa epifizlerin kapanmasına ve boyda kısalmaya neden olmaktadır. Gerek endojen, gerekse eksojen glukokortikoidlerin fazlalığı büyümeyi durdururken, eksikliği komorbid bir durum yoksa büyümeyi etkilemez. Tüm bu hormonların yanında genetik özellikler, sosyoekonomik faktörler, nutrisyonel faktörler, psikolojik faktörler ve kronik hastalıklar da büyüme üzerinde oldukça etkilidir. Hemen her hormon vücut homeostazında etkilidir. Ancak bunlar arasında en önemlileri şunlardır: • Tiroid hormonları → çoğu dokuda bazal metabolizmanın %25’ini kontrol eder. • Kortizol → kendisinin doğrudan etkilerine ilaveten birçok hormonun etkisini de kolaylaştırır. • Parathormon → kalsiyum ve fosfor dengesini sağlar. • Vazopressin → vücut su dengesini sağlar. • Mineralokortikoidler → vasküler volüm ve serum elektrolitlerini kontrol ederler. • İnsülin → açlık ve toklukta normogliseminin sürdürülmesini sağlar.


Endokrinolojiye Giriş Organizmada adaptif cevapta ilk basamak, uyarının tanınmasıdır. Organizma tad, dokunma, işitme, görme, ağrı gibi duyuların yardımı ve SSS işlevleri ile uyarıları algılanmaktadır. Fizikokimyasal faktörler (pH, O2 basıncı, sıcaklık, beslenme durumu, zararlı metabolitler ve osmolalite) ile homeostatik denge sağlanmaya çalışılmaktadır. Hormonlar, sitokinler, interlökinler ve büyüme faktörleri hücresel adaptif cevapta çeşitli sinyal mekanizmalarını kullanırlar. Plazma glukoz konsantrasyonu nöral, humoral ve hücresel fonksiyonlar ile dar bir aralıkta tutulmaya çalışılmaktadır. Özellikle santral sinir sisteminin enerjisi için glukoz çok önemlidir. Glukozun düşme hızı, kan-beyin bariyeri ve beyin dokusu bu ihtiyacı belirleyen unsurlardır. Hipoglisemiye vücudun hormonal tepkisi, hormonların bir uyum içinde hareket ederek, homoestaz sağlamalarına tipik bir örnektir. Hipoglisemiye karşı düzenleyici yanıtta insülin, katekolaminler, glukagon, kortizol, GH, kolinerjik nörotransmitterler önemli rol oynar. Vazopresin su tutan ve osmolalitenin düzenlenmesinde rol oynayan hormondur. Basınç ve volüm değişiklikleri renin-anjiotensin-aldosteron sistemi tarafından algılanarak, böbrek toplayıcı kanalların üzerinde bulunan vazopresin reseptörleri etkisi ile kontrol edilmektedir. Kalsiyum hem intraselüler hem de ekstraselüler olaylarda önemli rol oynar. İskelet ve kalp kası kontraksiyonunda, sinir sisteminde iletimin sağlanmasında, trombosit agregasyonunda, hücre bölünmesinde, hormonların salınma ve fonksiyon göstermesinde önemli görevleri vardır. Kalsiyum homeostazında kan kalsiyum düzeyi çok dar bir aralıkta tutulmaya çalışılmakta ve hücreler, dokular ve kemiğin kalsiyum ihtiyacı sağlanmaktadır. Bu homeostatik dengenin sağlanmasında serum kalsiyum düzeyindeki değişimlere karşı oldukça duyarlı olan iki hormon PTH ve D vitamini önemli role sahiptir. Bu iki hormon kemik, bağırsak ve böbrekler üzerinde etki göstermektedir. PTH böbreklerde 1,25 dihidroksi-D vitamini sentezini artırır. D vitamini ise gastrointestinal kanaldan kalsiyum emilimini artırır, kemiklerde PTH’un etkisini güçlendirir. Kan kalsiyumunun artması ise PTH salgısını baskılar. Strese yanıt santral sinir sistemi ve endokrin sistemin bir arada çalışması ile ortaya çıkmaktadır. Önce hipotalamusdan CRH salgılanır. Sonra hipofiz ve adrenal bez devreye girer. Norepinefrin düzeyi artar. Postsinaptik alanda 5- hidroksitriptamin miktarı artar. Ön hipofizden PRL, ACTH, GH, arka hipofizden ADH salgılanması artar. Tiroid hormon sentezi ise baskılanmıştır. Üreme ve büyüme fonksiyonları durma noktasına gelmiştir. Bu olaylar adaptif olup stres boyunca enerjinin korunmasını sağlar. Vücuttaki herhangi bir stres durumunda, stresin şiddeti, akut veya kronik oluşuna göre, çok sayıda endokrin ve sitokin yolağı harekete geçer. Travma veya şok gibi şiddetli akut streslerde sempatik sinir sistemi aktive olur, katekolaminler artar, kalp debisi çoğalır, kan basıncı ve glukoz yapımı artar. ACTH adrenal bezi uyarır, kortizol yapımı artar. Artan kortizol kan basıncının devamlılığını sağlar, iltihabi yanıtı azaltır. ADH artışı su tutulmasını sağlar. Menstrüel siklus hipotalamo-hipofizer- overyen (HPO) aks ile uterus arasındaki ilişki ile ayarlanmaktadır. Hipotalamusdan GnRH salgılanması ile hipofizden FSH, LH üretim ve salgılanması artar. Kadınlarda gonadotiropinler yardımı ile ovulasyon olur. Overler endometriumun yüzeyini olası implantasyona hazırlamak için gerekli olan hormonları salgılar. Erkeklerde ise LH, Leydig hücrelerini uyararak testosteron üretimini sağlar. FSH, Sertoli hücrelerindeki spesifik reseptörlerine bağlanır ve androjen bağlayıcı protein sentezini artırır. Spermatogenezin başlaması için FSH gereklidir. Oksitosinin ise laktasyon ve

5


6

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları uterus kontraksiyonunu sağlayarak doğumda önemli görevleri vardır. Ayrıca her iki cinste ovum ve spermin transportu, empati, beraber sosyal yaşam, sosyal bellek, güven duyma gibi duyguların temelinde olumlu rollere sahip olduğu düşünülmektedir.

Hormon Biyosentezi ve Metabolizması Plazmada hormon seviyesini arttırmak için temel mekanizmalardan biri de yeni hormon üretimidir. Protein ve peptid yapılı hormonların sentezi, kendileri ile ilgili gen ekspresyonunun artışı ve sonunda mRNA artışı ile olmaktadır. Protein hormonlar sekrete edilmeden önce optimal biyolojik aktiviteye ulaşmak için glikozilasyon ve heterodimerizasyon gibi modifikasyonlara ihtiyaç duyabilirler. Steroid yapılı hormonlarda ise kolesterol gibi öncüllerinin düzeyinin artışı ile sentezinde artış görülür. Bu mekanizma tiroid hormonları için de geçerlidir. İyotun sekestrasyonundaki artış, tiroid hormon sentezini uyarabilmektedir. Ayrıca hormon biyosentezinde hız kısıtlayıcı basamakta rol alan enzimatik aktivasyon, hormon sentezi için gereklidir. D vitamini sentezi için, hız kısıtlayıcı basamakta yer alan 1-α hidroksilaz aktivitesi büyük öneme sahiptir. Hormonal metabolizmanın, hormon seviyesinin ayarlanmasında büyük önemi vardır. Bazı metabolik süreçte hormonlar düşük aktiviteli yapıdan, yüksek hormonal aktivite gösteren yapıya dönüşür. Bunun en iyi örneği inaktif hormon 25-OH vitamin D’nin, aktif hormon olan 1,25-dihidroksivitamin D’ye dönüşmesidir. Bazı hormonlar ise metabolik süreçte degredasyona uğrayarak inaktive olmakta ve hormonal aktivitelerini yitirmektedir. Steroid yapılı hormonlar bu süreci yaşayan hormonların başında gelir. Metabolizma sonucu steroid yapılı hormonlar inaktive olur ve metabolitlerine dönüşerek vücuttan atılır. Yine tiroid hormonları foliküler yapılarda deiyodinasyona uğrayarak biyolojik etkilerini kaybetmektedir. Protein ve peptid yapılı hormonlar hedef hücreleri tarafından sitoplazmada bulunan lizozomların içine alınır ve burada yıkılırlar. Bu yıkım ne kadar hızlı ise, hormonun yarı ömrü de o kadar kısa olacaktır.

Hormonal Geri-Beslenme (Feedback) Kontrol Sistemleri Birçok hormon düzeyi direkt ya da indirekt olarak biyolojik aktiviteleri ile düzenlenmektedir. Örneğin hücre dışında kalsiyum miktarı düşünce paratiroid bezlerinden PTH salgılanır. Kemik ve bağırsaklara etki ederek kan kalsiyum seviyesini normal aralıkta tutmaya çalışır. Kan kalsiyum seviyesinin artması ile paratiroid bezlerine sinyal gider ve PTH salgılanması durur. Bu negatif geri besleme kontrol (feedback) sistemi, endokrinolojik sistemde oldukça önemli bir düzenleme mekanizmasıdır. Düzenleyici son ürün inorganik metabolit, iyon ya da hedef dokulardan salınan bir hormon olabilir. Örneğin, hipotalamusun her bir major hormon aksında negatif feedback sistemi hakimdir ve bunun sayesinde hormonların kandaki düzeyi dar sınırlar içinde tutulur. Hipotalamik-hipofizer akslardaki negatif feedback kontrollara TRH-TSH aksı, CRH-ACTH aksı, GnRH-FSH/LH aksı ve GHRHGH aksı örnek verilebilir. Bu düzenleyici akslarda hem pozitif (TRH-TSH) hem de negatif komponentler (T3, T4) olabilir. Örneğin, tiroid hormon düzeylerindeki çok az bir düşme dahi TRH ve TSH sekresyonunda hızlı bir artışa neden olur, tiroid bezi stimüle edilerek, hormon yapımı artırılır. Tiroid hormonları normal düzeylere ulaşınca, TRH ve TSH salgısı baskılanır ve yeni bir denge durumu meydana gelir. Hipofiz dışında da (örneğin PTHkalsiyum aksında, glukoz-insülin aksında, vs.) feedback düzenleme olur. Tüm geri besle-


Endokrinolojiye Giriş me sistemi negatif yönlü değildir. Pozitif yönlü geri besleme sistemleri de vardır. Pozitif feedback mekanizmasına örnek olarak menstrüel siklus ortasında östradiol ile uyarılan LH’nın zirve değere ulaşması ve laktasyonda memenin uyarılması sonucu PRL sentezinin daha fazla artışı verilebilir.

Hormon Sentezi, Taşınması ve Fonksiyonları Endokrin bezler klasik anlamda sentezledikleri hormonları önce ekstraselüler alana, daha sonra dolaşıma veren glandüler yapılar olarak tanımlanmaktadır. Hipotalamus, hipofiz, tiroid bezi, paratiroid bezleri, pankreas adacık hücreleri, sürrenal ve gonadlar klasik endokrin bezlerdir. Ancak günümüzde homeostazın sağlanmasında bazı hormonların klasik endokrin bezler dışında başka endokrin organlardan da salgılandıkları görülmüştür. Kalp dokusundan atrial natriüretik peptid, yağ dokusundan leptin ve adiponektin, böbreklerden renin ve eritropoietin, bağırsaklardan kolesistokinin ve inkretin nonglandüler hormonlara en güzel örneklerdir. Vücutta çoğu hormon birkaç farklı kaynakta üretilebilir. Bu hormonların salgılanmasını sağlayan faktörler vücudun farklı dokularında farklı özellikler gösterebilir. Aynı hormona farklı hücre ve dokuların cevapları farklıdır. Lipofilik hormonlar pasif difüzyonla salınım gösterirken, peptid-protein-monoamin yapılı hormonlar prohormon halinde hücre membranında veziküller içinde depolanır ve hücre içi kalsiyum ya da cAMP bağımlı olayın tetiklediği ekzositoz yardımı ile dolaşıma salınırlar. Hormon inaktif olarak depolanmışsa, salınımdan önce proteoliz ile aktif hale getirilir. Adrenal medulla hormonları ve sinir uçlarında bulunan katekolaminler kromaffin granüllerde, tiroid hormonları ise tiroglobulin olarak depolanır. Hormonlar plazmada herhangi bir moleküle bağlanmadan serbest olarak bulunabilecekleri gibi, proteinlere bağlı halde de dolaşabilirler. Serbest haldeki biyolojik olarak aktif hormonun, homeostazın düzenlenmesinde çok önemli rolü bulunur. Diğer taraftan hormonun taşıyıcı moleküllere bağlanmasının endokrinolojinin fizyolojik temelinde önemi büyüktür. Bağlı hormon, hormonun biyosentezinden bağımsız olarak plazma konsantrasyonunun stabil kalmasını sağlar. Böylece kapiller yatak gibi hedef dokuları besleyen alanlarda rezervuar görevi görür ve hormon konsantrasyon dağılımını devam ettirir. Aynı zamanda hormon plazma proteinlerine bağlanınca enzimlerce parçalanması önlenmiş, böbrekten atılması engellenmiş ve sonuç olarak metabolize olma hızı yavaşlatılmış olur. Hormonun üretildiği hücreden etki edeceği dokuya (hedef dokuya) taşınması gerekir. Hormonlar kanda serbest veya proteinlere bağlı olarak taşınırlar. Çok düşük miktarda da olsa serbest hormonlar biyolojik olarak aktiftirler. Hidrofilik özellikli katekolaminler ve peptit-protein yapılı hormonların büyük çoğunluğu serbest olarak bulunur. Hidrofobik özellikli tiroid hormonları ile steroid hormonlar proteinlere bağlı olarak taşınırlar. Hedef hücre, hormonu salgılayan hücrenin bizzat kendisi olabilir. Bu şekilde oluşan endokrin etkiye otokrin etki denir. Hormonun salgılandıktan sonra hemen bitişiğindeki veya çok yakınındaki hücreye etki etmesine jukstakrin veya parakrin etki denir. Salgılanan hormonun kan yoluyla daha uzaktaki hedef hücrelerde etki etmesi ise hemokrin etkidir. Hormonlar veya diğer nörotransmitterler ya da nöromodülatörler nöronlar tarafından üretilip sekrete edilirse buna nörokrin sekresyon denir. Bazı peptidler ve aminler (gastrin, somatostatin, kalsitonin, sekretin, VİP, serotonin, GİP, GLP-1) barsak lumenine salgılanır (solinokrin sekresyon). Solinokrin salgı bronşlarda, ürogenital kanalda ve diğer duktal yapılarda da gerçekleşir. Bir hormon bu taşınma mekanizmalarının birkaçını birden kullanabilir (Şekil 1).

7


8

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları

Şekil. 1. Hormonal etki formları Hormonların adlandırılması genellikle ilk bulundukları dokuya veya major etkilerine göre yapılmıştır. Ancak, günümüzde aynı hormonun farklı dokularda üretildiği bilinmektedir. Örneğin vazoaktif intestinal peptid (VİP) barsak dışında birçok dokuda vardır. İnsülin, pankreas dışında beyinde de bulunmuştur. GHRH ve ADH testislerde de tespit edilmiştir. Prostaglandinler hemen her dokuda vardır. Birçok peptid hormon DNA sentezi, hücre büyümesi ve hücre çoğalması üzerindeki etkileri nedeniyle büyüme faktörü ve sitokin olarak adlandırılır. Endokrin sistemi anatomik ve fonksiyonel olarak diğer sistemlerden ayırmak zordur. Örneğin, endokrin sistemle sinir sistemi arasında çok geniş çaplı etkileşim vardır. Nöron gövdelerinde sentezlenen hormonal peptidler aksonlar boyunca taşınırlar ve sinir uçlarından salgılanırlar. Bu peptidler nöronlarda diğer klasik nörotransmitterler ile birlikte bulunurlar ve onlarla beraber salgılanırlar. Bu nöronlara peptiderjik nöronlar denir. Peptid salgılayan endokrin hücrelerle peptiderjik nöronlar arasında submikroskopik yapı, histokimyasal ve hormonal içerikler yönünden çok benzerlikler vardır. Bu yaygın hücre sistemine nöroendokrin sistem denir. Protein ve peptid yapılı hormonların sentezindeki artış, bunları kodlayan gen ekspresyonunun artışı ile olmaktadır. Steroid ve tiroid hormonların sentezi ise mitokondri ve endoplazmik retikulum içinde olur ve gen ekspresyonuna ihtiyaç duyulmaz ve hormon sentezi öncül maddelerin artışı ile sağlanmaktadır. Çoğu hormon sentezlendikten sonra hücre içinde salgılayıcı granüllerde depo edilir ve ihtiyaç olduğunda bu granüllerin açılması ile dolaşıma verilmektedir. Ancak steroid yapılı hormonlar hücrelerde depolanmaz ve ihtiyaç olduğunda yeniden sentezlenerek dolaşıma salınır. Hormonların biyolojik etkileri hedef


Endokrinolojiye Giriş hücrelerin membranında, sitoplazmasında ya da çekirdeğinde bulunan afinitesi yüksek reseptör denilen yapılar yardımı ile ortaya çıkmaktadır. Bazı hormonlar için hedef hücrede çok yaygın reseptörler (glukokortikoidler) bulunurken, bazıları için reseptör sayısı oldukça azdır (androjenler).

Hormonların Sınıflandırılması Hormonları çeşitli özelliklerine göre sınıflandırmak mümkündür ama en sık kullanılan sınıflama kimyasal özellikleri göz önüne alınarak yapılan sınıflamadır. Aşağıdaki tablolarda hormonların kimyasal yapılarına (Tablo 1) ve reseptörlerinin yerleşim yerine (Tablo 2) göre sınıflaması verilmiştir. Tablo 1. Hormonların kimyasal yapılarına göre sınıflaması 1. 2. 3. 4.

Protein- peptid yapılı hormonlar (ACTH, TSH, TRH, PTH, kalsitonin, insülin, GH, PRL, FSH, LH ) Monoamin yapılı hormonlar (Norepinefrin) Steroid yapılı hormonlar (progesteron, androjenler, östrojenler, kortikosteroidler, D vitamini) Aminoasit yapılı hormonlar (serotonin, melatonin, dopamin, katekolaminler, T3, T4, GABA, histamin) 5. Yağ asidi türevleri (prostaglandinler, lökotrienler, tromboksan) Tablo 2. Reseptörlerin hücredeki lokalizasyonuna göre hormon grupları 1) Reseptörleri hücre içinde olan hormonlar i) Sitoplazmada olanlar: Androjenler, kalsitriol, östrojenler, mineralokortikoidler, progestinler, retinoik asit, ii) Çekirdekte olanlar: Tiroid hormonları, 2) Reseptörleri hücre zarında olan hormonlar i) c-AMP üzerinden etki edenler (α2-adrenerjikler, β2-adrenerjikler, ACTH, anjiotensin II, ADH, kalsitonin, hCG, CRH, FSH, LH, glukagon, LPH, MSH, PTH, somatotropin, TSH) ii) c-GMP üzerinden etki edenler (atriopeptidler, nitrik oksit) iii) Kalsiyum veya fosfatidilinozitidler üzerinden etki edenler (α1-adrenerjikler, asetilkolin, anjiyotensin II, ADH, EGF, GnRH, PDGF, TRH) iv) Kinaz/fosfat yolağı üzerinden etki edenler (PRL, eritropoetin, FGF, GH, insülin, IGF 1-2, NGF, oksitosin)

Reseptörler Hücre dışı sıvıdaki hormon düzeyleri çoğunlukla çok düşük düzeylerdedir. Hedef hücre, etrafındaki sıvıda bulunan çok sayıda molekül ve hormon içinden kendine uygun olanı seçmek durumundadır. Bu seçim çok ayrıcalıklı bir hücresel yapıyı gerektirir. Bu yapılara reseptör denir. Reseptörler hedef hücrenin hem çok küçük konsantrasyonda bulunan hormonları tanımasını sağlarken aynı zamanda birbirine çok benzeyen moleküllerin ayrımını yapmasını sağlar. Hormonların biyolojik etkileri bu reseptörlere bağlanmalarıyla ilgilidir. Reseptörlere bağlanabilen maddelere (agonist, antagonist) ise ligand denir. Bütün reseptörlerin en azından 2 farklı fonksiyonel bölümü vardır. Bunlardan biri hormonu tanıyan ve ona bağlanan “tanıma bölgesi”, ikincisi ise uyarımı ileten “uyarı iletim bölgesi”dir. Reseptörün tanıma bölgesi hormonla üç boyutlu bağlantı kurabilecek özel bir yapı gösterir. Hormon ile reseptör bağlanma bölgesi arasındaki uyum bağlanmanın dere-

9


10

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları cesini tayin eder. Uyum ne kadar iyi ise hormon reseptör bağlanması ve dolayısıyla hormonun etki oluşturması o oranda güçlü olacaktır. Hormonun reseptörüne bağlandıktan sonra uyarı iletimi iki şekilde olabilir. Polipeptid ve protein yapılı hormonlar ile katekolaminler hücre zarında yerleşmiş reseptörlere bağlanırlar. Bu bağlanma sonrası meydana gelen uyarı hücre içi sistemlere iletilir. Steroid hormonlar, tiroid hormonları, retinoidler ve diğer bazı hormonlar ise hücre içi reseptörlere bağlanarak etki gösterirler. Birçok polipeptid hormonun reseptörünün hormon tanıma ve uyarı iletim bölümlerinin genetik kodu, aminoasit yapısı ve üç boyutlu durumu belirlenmiştir. Hormonların aminoasit yapısında değişiklikler yapılarak, reseptöre daha güçlü bağlanabilen hormon analogları geliştirilmiştir. Steroid hormon reseptörlerinde de benzer şekilde hormon bağlama ve DNA’ya bağlanma bölümleri vardır. Steroid hormonların başka fonksiyonları olan bölümleri de vardır. Birçok steroid hormon reseptöründe rekombinant DNA tekniğiyle yapılan incelemeler reseptör bölümlerinin oldukça homolog olduğunu göstermiştir. Belli bir anda hormonal uyarıma aktif olarak katılmayan reseptörlere yedek reseptörler denir. Bazı peptid yapılı hormon reseptörleri için geçerli olan bu durumun hormon etkisini modüle eden bir rezervuar olarak görev yaptığı sanılmaktadır. Aynı hücre içinde aynı hormona farklı cevaplar verilmesi hormonların ilgili reseptörleri değişik derecede bağlamalarıyla ilişkilidir. Örneğin, yağ hücresinde insülin reseptörlerinin giderek artan oranda bağlanması, sırasıyla, lipoliz, glukoz oksidasyonu, aminoasit transportu ve protein sentezini artırır. Agonist-Antagonist Etki Hormon-reseptör cevabının oluşmasına göre moleküller agonist, antagonist, parsiyel agonist, ve inaktif ajanlar olmak üzere 4 gruba ayrılır (Şekil 2). Agonist hormonlar bağlandıkları reseptörden maksimal cevap oluşmasını sağlayan, efektör mekanizmaları tetikleyerek biyolojik etki oluşturan ligandlardır. Örneğin, domuz insülini, domuz proinsülini ve kobay insülininin oluşturduğu hormon-reseptör cevap eğrisi incelendiğinde Şekil 1’deki gibi bir eğri elde edilir. Agonist hormonlar test edilen her sistemde aynı etki gücü sıralaması gösterirler ama yeterli konsantrasyonlarda olduğunda her biri maksimal etki oluşturur. Aynı eğrideki özellikler dekzametazon, kortizol ve kortikosteron için de geçerlidir. Parsiyel agonist hormonlar çok yüksek konsantrasyonlarda dahi olsalar tam olmayan bir hormon-reseptör cevabı oluştururlar. Antagonist hormonlar kendileri doğrudan etki göstermezler, reseptörleri yarışmalı bir şekilde işgal ederek, agonist ve parsiyel agonist hormonların etkisini önlerler. Hormonlara yapısal olarak benzeyen birçok ajan hormon-reseptör cevabı açısından hiçbir etki oluşturmazlar; bunlar inaktif (nötr) ajan olarak kabul edilirler. Belli bir hormona belli bir hücrenin cevabı hücrenin farklılaşma durumuna göre değişebilir. Tek bir hormon bir hücrede birden fazla cevap çeşidi oluşturabilir. Hedef hücre çevresindeki hormon konsantrasyonu hormonun sentez ve salgı hızına, hedef ve kaynak arasındaki yakınlığa, hormonun özel taşıyıcı proteinleriyle birleşmesi ve ayrışmasına, hormonun inaktif veya daha az aktif forma dönüşmesine, hormonun parçalanması ve vücuttan atılması gibi birçok etkene bağlıdır. Hormonun hedef hücrede reseptörüne bağlanma oranı, hormonun bu hücrede metabolizması ve başka bazı etkenler hormonun son etkisinde rol sahibidir. Hedef hücre içindeki veya yüzeyindeki hormon reseptörlerinin sayısı dinamik bir değişkenlik gösterir. Yani, fizyolojik olarak veya hastalıklar ya da tedavi işlemleriyle etki-


Endokrinolojiye Giriş

Şekil. 2. Hormonların biyolojik etkileri lenir. Reseptörlerde bazen kısa sürede değişiklikler olur ve hücrenin hormona cevabını önemli düzeyde etkiler. Örneğin, β-adrenerjik agonistlere dakikalar veya saatler boyunca maruz kalan hücrelerde daha fazla agonist varlığı adenilat siklazda ilave aktivasyona neden olmaz ve biyolojik cevap kaybolur. Buna reseptör desensitizasyonu denir. Reseptör desensitizasyonu başlıca iki mekanizma ile olur. Birincisi, reseptörlerin kaybolmasıdır ki, buna down-regülasyon denir. Reseptör down-regülasyonu reseptörlerin hücre içine alınması ve hormon cevap sisteminin diğer öğelerinden ayrılması ile oluşur. Agonist hormonun ortamdan çekilmesi reseptörlerin hücre yüzüne dönmesini ve hormonal duyarlılığın yeniden başlamasını sağlar. İnsülin, TRH, GH, LH, FSH ve katekolaminlerde de reseptör down-regülasyonu olur. Desensitizasyonun ikinci formuna örnek α−adrenerjik sistemin reseptör fosforilasyonu ile kovalent modifikasyonudur. Bu c-AMP bağımlı işlem sırasında ne reseptör sayısında değişme olur ne de reseptörler yer değiştirir. Fosforillenmiş reseptör adenilat siklazı aktive edemez. Anjiotensin II ve prolaktin gibi az sayıda bazı hormonlar kendi reseptörlerinde up-regülasyona neden olurlar. Bazı sistemlerde reseptör sayısı olması gerekenden daha fazladır. Bu durum adaptasyona bağlı olup, ligand sayısının azaldığı ya da reseptör-ligand bağlanma özelliğinin zayıfladığı durumlarda metabolizmayı koruyucu etki göstermektedir. Reseptörlerin Yapısı Tüm reseptörlerin en az iki fonksiyonel kısmı vardır. İlk kısmı ligandı bağlayan kısmıdır. İkinci kısmı ise uyarıyı ileten kısmıdır. Polipeptid, protein yapılı hormonlar ve katekolaminler etkilerini plazma membranında bulunan reseptörlere bağlanarak gösterirler. Bu nedenle intraselüler fonksiyonları düzenlemek ve uyarı yapmak için genellikle enzimlerin aktivasyonunu kullanırlar. Steroid, retinoid ve tiroid hormonları ise intraselüler reseptörlere etki ederler. Ligand-reseptör kompleksi doğrudan spesifik genler üzerinde transkripsiyon hızını etkiler ve uyarının iletilmesini sağlar. Ayrıntılı olarak incelenen ilk hücre yüzey reseptörü asetil-kolin reseptörüdür. Asetil-kolin reseptörü α, β, δ ve γ olmak üzere 4 alt birimden meydana gelmiştir. İki α-subünit asetil-kolini bağlamaktadır. İnsülin reseptörü 2α ve 2β olmak üzere 4 üniteden oluşan bir tetramer yapısı gösterir. Bu birimler arasın-

11


12

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları da disülfid bağları vardır. Reseptörün hücre dışındaki bölümü olan α-subüniti insülini bağlar, hücre zarı boyunca yerleşmiş olan β-subünitinin bir ucu sitoplazmaya uzanmaktadır. İnsülinin reseptöre bağlanması reseptörün sitoplazmik ucunda tirozin kinaz aktivitesi oluşturur. IGF-1, EGF ve LDL reseptörleri insülin reseptörüne benzer yapı gösterir. Nükleer reseptör süper familyasındaki reseptörlerin birçok fonksiyonel alt ünitesi vardır. Bu bölümler ligand bağlayıcı bölüm, DNA bağlayıcı bölüm ve transaktivasyon bölümleridir. Bunlarda ayrıca dimerizasyon, nükleer translokasyon, ısı-şok protein bölümleri, diğer bazı kofaktör ve koregülatörlerle etkileşimi sağlayan bölümler de vardır. Membran üzerinde genel olarak 3 tip hormon reseptörü vardır: 1. 7-Transmembran segment (7-TMS) reseptörleri (G-binding proteinler vb.) 2. 1- Transmembran segment (1-TMS) katalitik reseptörleri (Tirozin kinaz, guanilat siklaz vb.) 3. Oligomerik iyon kanalları

Hormonların Etki Mekanizmaları Hormonlar etkileştikleri reseptörlere ve uyarı iletim şekillerine göre değişik şekillerde sınıflandırılabilir. Birinci gruptaki hormonlar lipofilik özelliktedir. Bunlar salgılandıktan sonra taşıyıcı proteinleriyle birlikte hedef dokulara taşınırlar. Hedef dokularda hücre zarlarından kolayca geçerler, sitoplazma veya çekirdekte bulunan reseptörlerine ulaşırlar. İkinci grup hormonlar suda çözünen hormonlardır ve hedef hücrenin zarındaki reseptörlerine bağlanırlar. Bu hormonlar sekonder aracılar vasıtasıyla hücre içi metabolizmayı düzenlerler. Bu tip reseptörler genellikle 7 transmembran bölüm içerirler. Hormon olmadığında heterotrimerik G-protein kompleksi (α,β,γ) inaktif olup, guanozin difosfat (GDP) ile bağlıdır ve reseptörle ilişkili değildir. Hormon reseptöre bağlandığında reseptörde konformasyonel bir değişiklik olur ve G-protein kompleksi aktif hale gelir. α-subüniti üzerinde GDP→GTP dönüşümü olur ve bunun ardından α-subüniti βγ’dan ayrılır. Serbest hale gelen α-subüniti effektör bölüme bağlanır ve onu aktif hale getirir. Buradaki efektör (E) adenilat siklaz (αs), bir K+ kanalı (α1α0), fosfolipaz C (βα0) veya başka bir molekül olabilir. αγ-subüniti efektör üzerinde doğrudan etkili olabilir. Bazı hormonlar bu gruplamada birden fazla kategoriye uyar, yani hem c-AMP hem de kalsiyum yolağı üzerinden etki edebilir. §Birinci gruptaki lipofilik hormonlar hücre içindeki reseptörlerine bağlandıktan sonra oluşan komplekste birtakım değişiklikler meydana gelir. Örneğin, glukokortikoid reseptörlerinde hormonun reseptörle bağlanması reseptörden ısı-şok proteininin ayrılmasına neden olur. Hormon-reseptör kompleksi DNA üzerindeki özel bölümlere bağlanır, bağlandığı bölümdeki genleri aktif veya inaktif hale getirir. Genetik bölümler üzerindeki etkiyle mRNA ve sonuçta oluşan proteinler düzenlenir. Steroid hormonların etkileri esas olarak çekirdektedir ama bunun dışında sitoplazma ve bazı hücre organellerinde de etki gösterebilirler. Örneğin, glukokortikoidler bazı proteinleri translasyon sonrası değiştirebilirler. Steroidlerle düzenlenen genler kromatinin açık veya transkripsiyonel olarak aktif bölümlerinde bulunurlar. DNA’nın bu bölümleri DNAaz enziminin etkisine duyarlıdır. Reseptörü hücre yüzeyinde olan hormonlar çoğunlukla suda çözünen, plazma yarı ömrü kısa olan ve taşıyıcı proteini olmayan hormonlardır. Bunların reseptörlerinin aktivasyonu esas olarak c-AMP oluşumunu başlatır, bazılarında ise c-GMP ve fosfatidilinozitid sistemleri aktif hale gelir. Siklik AMP (3’,5’ adenilik asit) adenilat siklaz enzimi vasıtasıyla ATP’den oluşur. Birçok hormonun sekonder habercisi c-AMP’dir. Hormonlar c-AMP’nin hücre içi düzeyini


Endokrinolojiye Giriş azaltır veya artırır. Bu değişim dokudan dokuya değişir. Örneğin, adrenalin kas dokusunda c-AMP düzeyini belirgin olarak artırır ama karaciğerde bu artış daha az orandadır. Adenilat siklaz enzimi üzerinden c-AMP yapımını etkilemek suretiyle etki yapan başlıca hormonlar adrenalin, ACTH, TSH, glukagon, LH, MSH ve ADH’dur. c-AMP’nin bazı etkileri metabolik olaylarda görevli kritik enzimlerin fosforillenmesini değiştirmek suretiyle çekirdek dışındadır ama c-AMP’nin asıl etkisi birçok genin transkripsiyonunu değiştirmesiyle ilgilidir. Hücre zarındaki reseptöre bağlanan hormon inaktif durumdaki adenilat siklaz enziminin aktifleşmesini sağlar. Bu işlemde G-proteinleri denen özel membran proteinlerinin rolü vardır. G-proteinlerinin α, β ve γ olan üzere 3 alt birimi vardır ve bunlar inhibitör (Gi) veya stimülatör (Gs) etki oluşturabilirler. G-proteinleri GTPaz aktivitesi gösteren ve 20’den fazla türü olan proteinler grubunu oluşturur. Hücre zarının iç kısmında yerleşmiş olan adenilat siklaz ATP’den c-AMP oluşmasını sağlar. G-Protein ile Etki Gösteren Reseptörler Bu reseptörlerin amino ve karboksil uçlu kısmı vardır. Küçük foton parçacıklarından, çok daha büyük polipeptid hormonlara kadar farklı ligandlara yanıt verebilecek özellikte reseptör grubudur. Bu reseptörlerin ortak özelliği hücre dışı ve hücre içi ortamla alakalı olan membran boyunca yerleşmiş silindirik yedi adet yapının bulunmasıdır. G-protein aktivasyonu ile bir takım yapısal değişiklikler meydana gelir. Küçük moleküllü agonistler transmembrandaki boşluklara girerek reseptörü stabil hale getirebilirken, daha büyük yapılı polipeptid hormonlar reseptörün hücre dışında bulunan kısmına bağlanır ve aktif reseptör kısmını stabil hale getirir. G-proteinin karakteristik özelliğini, α alt biriminin davranışı belirler. Bir G-proteinini farklı birçok reseptörün aktive edebildiği görülmüştür. c-AMP Bağımlı Protein Kinaz Hücre içinde sitoplazmadaki ATP’den oluşan c-AMP, protein kinaz A’ya bağlanır. Protein kinaz A (PKA), 2 düzenleyici ve 2 katalitik alt üniteden oluşan heterotetramerik bir moleküldür. c-AMP bu molekülün düzenleyici alt ünitesine bağlanır. Bu bağlanma sonucunda düzenleyici bölüm katalitik bölümden ayrılır, katalitik bölüm aktif hale gelir ve ATP (Mg2+)’nin γ-fosfat parçasını diğer proteinlerdeki serin veya treonin aminoasitlerine aktarır. Hücre içinde çok sayıda protein kinaz vardır. Hepsi de moleküler ağırlığı, subünit yapısı, otofosforilasyon ve substrat spesifikliği açısından farklılık gösterir. Hücrede c-AMP etkisinin proteinlerin fosforilasyonu ve defosforilasyonuna ile gerçekleştiği sanılmaktadır. Steroid yapımı, sekresyon, iyon transportu, karbonhidrat ve yağ metabolizması, enzim indüksiyonu, gen düzenlenmesi, hücre büyümesi ve replikasyonu gibi c-AMP’nin çok sayıdaki etkisi özel bir protein kinaz, fosfataz veya fosforilasyon için özel substratlar gibi birtakım faktörlerce gerçekleştirilir. Örneğin, bir transkripsiyon faktörü olan CREB, c-AMP’nin gen transkripsiyonu üzerindeki birçok etkisine aracılık etki eder. c-AMP’nin etkisi fosfodiesteraz tarafından inhibisyon dahil birçok mekanizma ile sonlandırılır. Fosfodiesteraz enzimlerinin de birçok farklı türleri vardır ve çeşitli etkenlerce düzenlenir. Fosfodiesteraz enzim inhibitörleri (örneğin ksantin türevleri) hücre içi c-AMP düzeyini artırarak, c-AMP etkilerini taklit eder veya uzatır. Hormonal etkilerin kontrolünde rol oynayan diğer bir mekanizma proteinlerin defosforilasyonudur. Bu işte görev yapan 2 grup fosfoprotein fosfataz enzimi vardır. Bunlardan biri proteinlerdeki serin veya

13


14

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları treonin aminoasitlerine etki eder, diğer grup ise fosfotirozinleri etkiler. Treonin veya serin protein fosfatazların bir alt grubu fosforilaz kinaz enzimlerin β-subünitlerine etki eder. Bu grup enzimler küçük boyutlu ısı ve aside dayanıklı proteinler tarafından inhibe edilebilirler. İkinci tip enzimler fosforilaz kinazların α-subünitini etkilerler ve protein inhibitörlere duyarlı değildirler. Glikojen metabolizmasıyla ilgili fosfatazların düzenleyici rolleri ayrıntılı incelenmiştir. Bazı fosfatazlar proteinin belirli bazı bölümlerindeki fosfatlara etkilidirler. Her hedef hücre tipinde cAMP’nin etkilediği enzim grubu bir değildir. Böylece farklı hücre tipinde cAMP uyarısı ile o hücreye spesifik enzimler uyarılarak farklı etkiler elde edilmiş olur. Yani cAMP ile uyarılan tiroid hücresinde T3, T4 sentezi olurken, cAMP ile adrenal hücreler uyarılınca steroid hormon sentezi ortaya çıkmaktadır. Sekonder uyarıcı olarak c-AMP kullanan birçok hormon vardır. Adrenarjik katekolaminler, ACTH, ADH, FSH, LH, PTH, glukagon, TSH, CRH bu grupta yer alan hormonlardan bazılarıdır. c-GMP Üzerinden Etki Eden Hormonlar Siklik guanozin monofosfat (c-GMP) guanilat siklaz enzimi tarafından GTP’den oluşturulur. Guanilat siklaz solubl veya membrana bağlı olarak bulunur. Atrial natriüreik peptidler membrana bağlı guanilat siklaz enzimi üzerinden etki ederler. Bunun neticesi c-GMP düzeyi artar. c-GMP vazodilatasyon yapar. Nitrik oksit, nitroprussid, nitrogliserin, sodyum nitrit ve sodyum azid gibi bileşikler düz kas hücresinde gevşemeye neden olurlar (vazodilatasyon). Bu ajanlar nitrik oksit sentaz enzimini c-GMP vasıtasıyla aktive ederler. Oluşan nitrik oksit guanilat siklazın solubl formunu aktive eder. c-GMP fosfodiesteraz inhibitörleri bu cevabı artırır ve uzatır. Hücre içinde artan c-GMP ise c-GMP-bağımlı protein kinazları aktive eder. Aktive olan protein kinazlar düz kas proteinlerini fosforile ederler. Bu işlemler düz kas hücrelerinin gevşemesine ve vazodilatasyona neden olur. Fosfodiesterazlar ise bu etkiyi azaltırlar. Örneğin, sildenafil kuvvetli bir fosfodiesteraz inhibitörüdür. Bu ajan penil düz kaslarda c-GMP etkisini uzatır. Atrial natriüretik faktör, nitrik oksit bu grupta yer almaktadır. Kalsiyum ve Fosfotidilinozitidler Üzerinden Etki Eden Hormonlar Düz kas kasılması, uyarı-salgı ilişkisi, kan pıhtılaşması, enzim aktivitesi ve membran uyarılabilirliği gibi çok sayıda hücresel işlevler iyonize kalsiyum tarafından düzenlenir. İyonize kalsiyum hormonların hücre içi etkilerinde rol oynayan sekonder habercilerden biridir. Hücre dışı kalsiyum düzeyi yaklaşık 1.2 mmol’dür ve oldukça sıkı kontrol altında tutulur. Kalsiyumun hücre içindeki serbest düzeyi ise çok daha azdır (100-200 nmol). Hücre içinde kalsiyum depolayan organellerde ise 1-20 μmol kadar serbest kalsiyum vardır. Hücre içi ve hücre dışı kalsiyum düzeyleri arasındaki bunca farka rağmen kalsiyumun hücre içine girişi kısıtlıdır. Hücre zarı ve endoplazmik retikulum zarlarında bulunan kalsiyum pompaları veya değiştiricileri kalsiyum dengesinin düzenlenmesinde önemlidir. Hormonlar hücre zarlarında bulunan ve hormon bağımlı kalsiyum kanallarını kontrol ederek, plazma membranını depolarize edip, kalsiyumun hücre içine geçişini kolaylaştırarak ve fosfolipaz C’yi aktive ederek veya tirozin fosforilasyonuyla IP3 oluşturmak suretiyle sitoplazmadaki kalsiyum düzeyini değiştirebilirler. Bu mekanizmaların etkisizleşmesiyle kalsiyum hızla normale gelir. Kalsiyumun hücre içinde uzun süre yüksek kalması hücreye toksik etki yapar. Kalsiyumun hücre içinde sekonder haberci olması quin-2 veya fura-2 gibi floresan kalsiyum şelatörleri kullanılarak yapılan incelemelerde gösterilmiştir. Bu tekniklerle kalsiyum


Endokrinolojiye Giriş düzeyinde submikromolar değişiklikler bile gösterilebilir. Kalsiyum hücre içi fosfodiesterazların aktivitesini de düzenleyebilir. Hücre içinde kalsiyum etkilerinden oluşmasından sorumlu major protein kalmodulindir. Kalmodulin 17-kilodalton ağırlığında olup, kastaki troponin C’ye yapısal ve fonksiyonel olarak benzerlik gösterir. Kalsiyumla bağlanan kalmodulinde önemli konformasyonel değişiklik meydana gelir. Kalmodulin bazı enzimlerin (örneğin fosforilaz b kinaz) aktive olmasını sağlar. Kalmodulin birçok protein kinazın siklik nükleotid yapımı ve yıkımında görevli enzimin düzenlenmesinde görev alır. Kalsiyum-kalmodulin kompleksi iyon taşınması ve enzim aktivitesi üzerindeki etkilerine ilaveten birçok yapısal elemanın aktivitesinde etkilidir. Örneğin, β-adrenerjik kontrol altında olan düz kasların aktin-myozin kompleksi, çeşitli nonkontraktil hücrelerdeki mikrofilament aracılıklı işlevler, hücre motilitesi, mitotik aparatus, granül salınımı ve endositoz bunlar arasındadır. Kalsiyum CREB fosforilasyonuyla FOS geninin transkripsiyonunu da düzenler. Hücre zarındaki reseptör ile hücre içindeki kalsiyum depoları arasındaki iletişimde başka bazı aracılarda görev alır. Bu aracılıkta fosfatidilinozitid metabolizması ürünleri yer almaktadır. Fosfatidil inozitol 4,5-bifosfat IP3-fosfolipaz C etkisiyle diaçilgliserol ve 1,4,5-trifosfata hidrolize edilir. IP3 ve DAG birçok farklı yolağı aktive eder. IP3 hücre içinde kalsiyum deposu olarak görev yapan organellerin yüzeyinde bulunan bir reseptöre bağlanır. Bu bağlanma kalsiyum kanallarını açar ve sitoplazmadaki serbest kalsiyum düzeyi artar. DAG ise protein kinaz C’yi aktive eder. Aktiflenen bu enzim birçok proteini fosforilleyerek metabolik olayları değiştirir. Asetilkolin, anjiotensin II, vasopressin, GnRH, TRH, oksitosin, kolesistokinin bu gruptaki hormonlardan bazılarıdır.

Hücre içi Haberci Olarak Kinaz veya Fosfataz Kaskadını Kullanan Hormonlar Bu grup hormon reseptörlerinde intrinsik tirozin kinaz aktivitesi vardır. Bu tür reseptörü olan hormonlar arasında insülin, IGF-1 ve EGF gibi hormonlar vardır. Bu hormonların bazıları (örneğin EGF) fosfolipaz C’yi de aktive eder. Tirozin kinaz aktivasyonu fosforilasyon ve defosforilasyon kaskadını başlatır. GH, prolaktin, eritropoetin ve sitokinler tirozin kinaz aktivitesini uyarırlar ama bunlarda reseptörün intrinsik tirozin kinaz aktivitesi yoktur. Bunlarda hormon-reseptör etkileşimi sitoplazmik protein tirozin kinazları aktive eder. Sitoplazmik tirozin kinazlar arasında Tyk-2, Jak-1, Jak-2, vs vardır. Bu protein kinazlar sitoplazmadaki diğer protein kinazları aktive eder. Bu gruptan olan insülinin reseptörüne bağlanması tirozin kinaz aktivitesini harekete geçirir. Bunun ardından insülin reseptör substrat (IRS) denen maddeler fosforillenir. Şu ana kadar en azından 4 farklı IRS tespit edilmiştir. Fosforillenmiş IRS’ler, insülinin etkilerine doğrudan veya dolaylı olarak aracılık eden bazı proteinlerin SH2 bölümlerine bağlanır. Örneğin, IRS-2’nin IP3’e bağlanmasıyla fosfoinozitid metabolizması etkilenir. Bu etkilenme glukoz taşıyıcıların translokasyonu dahil birçok metabolik olayı harekete geçirir. İnsülin ve IGF-1’in büyümeyi uyarıcı etkilerinin aracısı IRS-1’dir. Fosforillenen IRS-1 başka bir SH2 içeren GRB-2 proteine bağlanır. Aktive olan GRB-2 ise MAP kinaz yolağını aktive eder ve ardından treonin veya serin kinazlar aktive olur. Eritropoietin, GH, insülin, İGF-1 ve 2, PRL, hCG, EGF bu grupta yer alan hormonlardır. Sitoplazmik ve Nükleer Reseptörler Membran reseptörlerinden farklı olup, lipofilik hormonları bağlar. Glukokortikoid hormonlar, mineralokortikoidler, seks steroidleri, tiroid hormonları ve D vitamini bu reseptörleri

15


16

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları kullanırlar. Bazı reseptörler sitoplazmada, bazıları ise nükleusda bulunur. Ancak sinyali iletmek için çekirdekte bulunan kromatinde etkilerini gösterirler. Bu reseptör ailesinde işlevsel özellikler açısından iki ana grup reseptör vardır. İlk grupta glukokortikoid, mineralokortikoid, androjen ve progesteron ile ilgili reseptörler bulunur. Bu reseptörler sitoplazmada bulunurlar. Hormon reseptöre bağlanınca protein-hormon birleşimi ya taşınarak ya da difüzyon ile çekirdeğe girer. DNA zincirlerindeki özgün noktalarına bağlanır ve mRNA yapımı için genlerin transkripsiyonunu aktive eder. Çekirdekte sentez edilen bu mRNA sitoplazmaya çıkar ve ribozomlarda yeni protein sentezi için translasyon işlemini başlatır. İkinci grupta tiroid hormon reseptörü, peroksizom proliferatör aktivatör reseptör (PPAR) ve D vitaminine ait reseptörler bulunur. Bu hormonlar hücreye girer ve doğrudan çekirdekteki reseptörlerine bağlanır. Bu reseptörler kromozomlarda yerleşik protein yapıda moleküller olup, genetik promoter işlevi görürler. Bu tip hormonların etkisi membran reseptörlerini kullanan hormonlara göre uzun süreli olup, haftalarca bu etkiyi devam ettirebilirler.

Endokrin Bozukluğun Nedenleri Endokrin hastalıklar temelde 3 mekanizmayla meydana gelir (Tablo 3): Tablo 3. Endokrin bozukluk nedenleri ENDOKRİN BOZUKLUK TİPİ

ÖRNEKLER

Hiperfonksiyonlar 1) Neoplastik 1) Benign 2) Malign 3) Ektopik 4) Multipl endokrin neoplazi 2) Otoimmün 3) İatrojenik 4) İnfeksiyöz/inflamatuar 5) Reseptörde aktivasyon mutasyonu

Hipofizer adenomlar, hiperparatiroidizm, otonom tiroid veya adrenal nodülleri, feokromositoma Adrenal kanserler, medüller tiroid kanseri, karsinoidler Ektopik ACTH, SIADH MEN-1, MEN-2 Graves hastalığı Cushing sendromu, hipoglisemi Subakut tiroidit LH, TSH, Ca+2 ve PTH reseptörleri, Gsα

Hipofonksiyonlar 1) Otoimmün 2) İatrojenik 3) İnfeksiyöz/inflamatuar 4) Hormon mutasyonu 5) Enzim defektleri 6) Gelişimsel defektler 7) Besinsel/vitamin eksiklikleri 8) Kanama/infarktüs

Hashimoto tiroiditi, tip 1 DM, Addison hastalığı, PGY Radyasyona bağlı hipopituitarizm, cerrahi hipotiroidizm Adrenal yetmezlik, hipotalamik sarkoidoz GH, LHβ, FSHβ, ADH 21-hidroksilaz eksikliği Kallmann sendromu, Turner sendromu, transkripsiyon faktörleri D-vitamini eksiliği, iyot eksikliği Sheehan sendromu, adrenal yetersizlik

Hormon direnci durumları 1) Reseptör mutasyonları 1) Membran 2) Çekirdek 2) Uyarı yolağı mutasyonları 3) Reseptör sonrası kusurlar

GH, ADH, LH, FSH, ACTH, GnRH, GHRH, PTH, leptin, Ca+2 AR, TR, VDR, ER, GR, PPAR Albright herediter osteodistrofisi Tip 2 DM


Endokrinolojiye Giriş 1. Hormon yapım fazlalıkları 2. Hormon yapım azlıkları 3. Hormon direnci durumları

KAYNAKLAR 1. Kronenberg HM, Melmed S, Larsen PR, Polonsky KS. Principles of endocrinology. In: Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS (eds), Williams Textbook of Endocrinology, 12th ed. 2011, Saunders-Elsevier Co, Philadelphia 2. Jameson JL. Principles of Endocrinology. In: Jameson JL (ed), Harrison’s Principles of Endocrinology, McGraw-Hill Co, 2013 3. Pocock G, Richards CD. Hormonal regulation of human body. In: Pocock G, Richards CD (eds), Human Physiology: The Basis of Medicine, 3rd ed, Oxford University Press, 2006 4. Frohman LA, Felig P. Introduction to endocrine system. In:Felig P, Frohman LA (eds), Endocrinology and Metabolism, 4th ed., 2001, McGraw-Hill Inc. 5. Gardner DG, Nissenson RA. Mechanisms of hormone action. In: Greenspan FS, Gardner DG (eds), Basic and Clinical Endocrinology, 9th eds, 2011, McGraw-Hill Inc. 6. Guyton C. Arthur, Hall E. John. Introduction to Endocrinology. In: Textbook of Medical Physiology.11th eds, 2006, Saunders-Elsevier Co 7. Granner DK. Hormone Action & Signal Transduction. In: Murray RK, Granner DK, Mayes PA, Rodwell VW(eds). Harper’s Illustrated Biochemistry 26th eds, 2003, McGraw-Hill Co

17


KISIM

2

Adrenal Yetmezlik

NÖROENDOKRİNOLOJİ, HİPOFİZ-HİPOTALAMUS HASTALIKLARI


Bölüm

2

Adrenal Yetmezlik

HİPOFİZ BEZİ VE HORMONLARI Armağan Tuğrul Trakya Üniversitesi Tıp Fak. İç Hastalıkları AD- Endokrinoloji BD

Hipofiz bezi kafatasının tabanında, sfenoid kemiğin sella turcica adı verilen bölgesinde bulunur. Embriyonik 3-4. haftalarda nöral tüp içinde oluşmaya başlar. Gestasyonel 5. haftada 3. ventrikül tabanında, Rathke kesesi denilen ektodermal çıkıntıdan ön hipofiz (adenohipofiz), 8. haftada ventral hipotalamus ve üçüncü ventrikülden arka hipofiz (nörohipofiz) oluşur. Önhipofiz embriyolojik 11. haftada Rathke kesesinin kaybolması ile hipotalamik bölgeden stalk denen sap ile ayrılan, farklı hormon üretimi yapabilen farklı hücre gruplarından oluşur. Hipotalamusun eminentia media denilen damar yapısı ile portal damarlar aracılığı ile ilişki halinde olan çok zengin bir damar yapısına sahiptir. Arteryel kanlanması internal karotis arterden çıkan hipofiz arterleri ile sağlanır. Hipotalamik nöronlarda yapılan ve önhipofiz hücrelerini uyaran hormonlar portal dolaşım ile önhipofize ulaşırlar. Hipofiz sapının zarar görmesi, portal dolaşımın engellenmesine ve hipofiz bezi fonksiyonlarının bozulmasına neden olur (Şekil 1).

Şekil. 1. Hipotalamus- hipofiz- hormon ilişkisi (AL: anterior lop, ARC: arcuat ve diğer nükleuslar, SO-PV: supra optik- paraventriküler nükleuslar, OC: optik kiasma, PL: posterior lop (Greenspan’s Basic & Clinical Endocrinology.)

21


22

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Hipofiz, sella turcica içinde yerleşik, etrafında ve altında sfenoid kemik ile çevrili bir bezdir. Üzerini duranın diafragma sella bölümü örter. Diafragma ortasından hipofiz sapı geçer. Yan duvarlarını kavernöz sinüsler oluşturur. Kavernöz sinüs içinden arteria carotis interna, okulomotor (III), trocklear (IV), abducens (VI) ve trigeminal (V) sinir dalları geçtiği için, hipofizdeki tümörlerin büyümesi ve kavernöz sinüse doğru yayılmaları sonucu bu oluşumlara bası yaparak çeşitli nörolojik belirtilere neden olur. Sellanın ön ve altında sfenoid sinüs yer alır. Sellanın tümörleri aşağı doğru büyüdüğünde sfenoid sinüse yayılım gösterir. Yukarı doğru büyüdüğünde ise sellanın üzerinde ve önünde bulunan optik kiasmaya bası yaparak görme alanı bozuklukları yapar. Nörohipofiz hücre gövdeleri hipotalamusun supraoptik ve paraventriküler nükleuslarında olan akson ve sinir uçları ile destek dokudan oluşur. Nörohipofiz hormon üreten değil, hipotalamusta yapılan hormonların depolandığı bölümdür (Şekil 2).

Önhipofiz Hormonları Önhipofizden peptid yapıda 6 hormon salgılanır: Luteinizan hormon (LH), Folikül stimulan hormon (FSH), pro-opiomelanokortin (kortikotropin = ACTH, ve β- endorfin), tiroid uyarıcı hormon (tirotropin = TSH), prolaktin (PRL), büyüme hormonu (growth hormon = BH). Bu hormonların salgılanmasının kontrolü hipotalamik nöropeptidlerin ve bazı nörotransmitterlerin [(gonadotropin salgılatıcı hormon (GnRH), kortikotropin salgılatıcı hormon (CRH), tirotropin salgılatıcı hormon (TRH), prolaktin salgılatıcı faktör (PRF), prolaktin salgılanmasını inhibe edici hormon (PIH), büyüme hormonu salgılatıcı hormon (GHRH), somatostatin] kontrolü altındadır.

Şekil. 2. Hipofiz bezinin anatomik yapısı (Greenspan’s Basic & Clinical Endocrinology.)


Hipofiz Bezi ve Hormonları Önhipofiz hormonlarının sistemik dolaşıma ulaşmaları, kavernöz sinüs aracılığı ile superior ve inferior petrosal sinüsler, sonra da juguler vena ile olur. Önhipofizin sağ ve sol yarılarının venöz sistemi ayrıdır (Şekil 3). Bu anatomik yapı nedeniyle, önhipofizdeki görüntülenemeyen ve lokalizasyonu yapılamayan tümörlerde, vena jugularis aracılığı ile girilen petrosal sinüslerden alınan kan örneklerinden çalışılan hormon düzeyleri, cerrahinin nereye uygulanması gerektiği sorusunun yanıtını oluşturmaktadır. Önhipofiz hücreleri spesifik sekresyon ürünlerine göre sınıflandırılırlar ve immünohistokimyasal boyanma özellikleri gösterirler: - Somatotroflar (BH salgılayan hücreler): Boyanma özelliklerine göre asidofilik hücrelerdir. Önhipofiz hücrelerinin % 50’ni oluştururlar.Granül büyüklükleri 150-600nm’dür. - Laktotroflar (PRL salgılayan hücreler): Asidofilik hücrelerdir. Önhipofizde rastgele dağılmışlardır, hücrelerin % 10-25’ni oluştururlar. Gebelikte büyür ve hipofiz bezinin de iki kat büyümesine neden olurlar. - Tirotroflar (TSH salgılayan hücreler): Bazofilik hücrelerdir. Granül büyüklükleri 5-100 nm’dür. Önhipofiz hücrelerinin % 10’dan daha azını oluştururlar. Primer tiroid yetersizliğinde hipertrofi olur ve önhipofizde büyümeye neden olurlar.

Şekil. 3. Ön hipofizin arterial venöz yapısı. (1-portal damar, 2-kavernöz sinüse kan taşıyan hipofiz veni, 3-infundibulum-hipofiz damar ağı, 5-portal damar, 6-hipofiz arteri, 7-hipotalamustan nörohipofize aksonal akım) (Williams textbook of Endocrinology)

23


24

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları - Kortikotroflar (ACTH ve ilgili peptidleri salgılayan hücreler): PAS (+) bazofilik granül içeren hücrelerdir. Granüller 360 nm çapındadır. Önhipofiz hücrelerinin % 15- 20’ni oluştururlar. - Gonadotroflar (LH ve FSH salgılayan hücreler): PAS (+) bazofilik granül içeren hücrelerdir. Sekretuar granüller 200 nm çapındadır. Önhipofiz hücrelerinin % 10-15’ni oluştururlar. Primer gonadal yetersizlik ve menapozda hipertrofi olup, bezi büyütürler. - Diğer hücreler “null hücreler” olarak isimlendirilirler. Belirgin hormon üretimi yapmazlar. Genellikle kromofoblardır ve salgı granülleri içerir, ancak immünohistokimyasal boyanma göstermezler. Nonfonksiyonel adenomlara neden olurlar. Önhipofizin altı hormonu (ACTH, BH, PRL, TSH, LH, FSH) yapı ve salgılanma özelliklerine göre 3 gruba ayrılırlar: I. Kortikotropinle ilgili peptidler: ACTH, Lipotropin (LPH), melanosit stimulan hormon (MSH) ve endorfinler. II. Somatomammotropik hormonlar: BH ve PRL III. Glikoprotein hormonlar: LH, FSH, TSH.

I. Kortikotropinle İlgili Peptidler: ACTH ve ilgili peptidler, pro-opiomelanokortin isimli bir prekürsörden, tek bir mRNA ile sentez edilirler (Şekil 4). Kortikotropinlerin sekresyonu hipotalamustan salgılanan CRH ile uyarılır. CRH uyarılmasını sağlayan fiziksel (ağrı, travma, majör cerrahi,yanık, ateş), emosyonel (depresyon, psişik travmalar), kimyasal (hipoglisemi,hipoksi, vasopressin, IL1) vb. stresler, kortikotropin salgılanmasını da uyarırlar (Şekil 5). Sağlıklı kişilerde pulsatil salgılanan CRH nedeniyle, ACTH da pulsatil salınır. Sabah saatlerinde saat 7.00- 8.00 ‘de en yüksek salgılanma pikini yapan CRH ve uyardığı ACTH (ve bununla eş zamanlı uyarılan adrenal korteksten salgılanan kortizol), öğleden sonra sabaha göre daha düşük düzeyde bulunur, gece 23.00’de en düşük düzeyine ulaşır (Şekil 6). Bu salgılanma özelliğine diürnal ritm adı verilir. Bu ritm yaşamın ilk yılından sonra görülür. Genome mRNA Pro-oplomelanocortin N-terminal fragmanı (1-131)

ACTH (1-39)

b-LPH (1-91)

a-MSH

CLIP

g-LPH

b-endorfin

(1-13)

(18-39)

(1-58)

(61-98)

g-MSH

Met-enk

(41-58)

(61-65)

Şekil. 4. Proopiomelanokortinden ACTH ve ilgili peptidlerin yapılması (Greenspan’s Basic & Clinical Endocrinology.)


Hipofiz Bezi ve Hormonları Pik zamanı yaşlılarda 3 saat kadar daha erken görülebilir. Kısa süreli uykularla, devamlı beslenmeyle, uzun süreli yatak istirahatıyla, hatta hafta sonu normal uyku düzeni olan gece çalışmasıyla bile etkilenmez. Meridyen değişimi olan uçak yolculuklarında ritmi değişebilir. Dışarıdan verilen glukokortikoidler hem ACTH, hem CRH, hem de CRH’a kortizol cevabını inhibe eder. Endojen düşük kortizol seviyesi ACTH ve CRH’a ACTH yanıtını arttırır. Bu nedenlerle ACTH ve kortizol düzeyinin ölçülmesi için kan alınma saati sabah 8.00’den daha geç olmamalı ve hasta dışarıdan glukokortikoid almıyor olmalıdır. Bazal sabah kortizol konsantrasyonu 9- 52 pg/ml (2- 11 pmol/L) dür. Yarı ömrü 7-12 dakikadır. Gece 23.00 kortizol değeri basal değerinin % 50’sinin altında ve 7,5 pmol/l‘ün altındadır. Fonksiyonu: ACTH, adrenal korteks üzerindeki reseptörlerine bağlanarak c-AMP yoluyla steroidogenezi uyarır. Glukokortikoid, mineralokortikoid ve adrenal androjenlerin yapımı ve salınımını uyarır. Adrenal bez dışı etkileri; yağ dokusunda lipoliz, pankreas β hücrelerinden insülin salgılanmasını inhibe etmek, BH sekresyonu, adalelere glukoz ile aminoasit taşınmasıdır. ACTH hipersekresyonunda ACTH’ın MSH reseptörlerine de bağlanması ile hiperpigmentasyon olur. LPH ve endorfinlerin fonksiyonları çok iyi bilinmemektedir.

II. Somatomammotropik Hormonlar Ön hipofizden salgılanan BH ve PRL, plasental hormon olan plasental laktojen (hPL, korionik somatomamotropin) yapısal benzerlik gösterirler. Bu hormonlar hem laktojenik, hem büyümeyi sağlayıcı aktiviteye sahiptirler.

Şekil. 5. Hipotalamus- hipofiz- adrenal aksı (Greenspan’s Basic & Clinical Endocrinology.)

25


26

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları

Şekil. 6. ACTH ve kortizol salgılanması diürnal ritmi (Greenspan’s Basic & Clinical Endocrinology.)

Büyüme Hormonu Fizyolojik etkisi olmayan prohormon şeklinde sentezlenen büyüme hormonu, 191 aminoasitli bir polipeptiddir. BH’nun pulsatil salınımı GHRH ve somatostatin ile ayarlanır. GHRH hücre membran reseptörlerini etkileyerek cAMP aracılığıyla mRNA yoluyla BH sentezini düzenler. BH pulsatil salınımının zamanlama ve amplitüdünün belirlenmesini, ve sentez inhibisyonunu intrasellüler kalsiyum konsantrasyonunu azaltarak somatostatin yapar. Östrojen, egzersiz, fiziksel stres, travma, sepsis ve gastrik mukoza nöroendokrin hücrelerden salgılanan ghrelin de BH sekresyonunu arttırır, glukokortikoidler azaltır. BH sekresyonunu etkileyen nedenler Tablo 1‘de görülmektedir. Sağlıklı kişilerde glukozun oral veya intravenöz verilmesi BH sekresyonunu azaltır. Azalmaması akromegali tanısında önemli bir tanı testi olarak kullanılmaktadır. Büyüme hormonu sekresyonunun özellikle uykunun derinleştiği 3. veya 4. evrelerinde pik düzeylere ulaşması, gelişme ve büyüme çağındaki çocuklarda ve puberte çağında önemlidir (Şekil 7). BH plasma yarı ömrü 20-25 dakikadır. Böbreklerle atılır. Hipotiroidi ve diyabetes mellitusta klirensi azalır. Sağlıklı erişkinlerde 400 μg/gün, genç ergenlerde ise yaklaşık 700 μg/gün salgılanır. Aç ve stressiz erişkinde sabah BH düzeyi 2 ng/mL’den azdır. Kadınlarda erkeklerden hafifçe yüksektir. Fetal hayat ve doğumdan sonraki birkaç günde en yüksektir, sonra azalır. Fonksiyonu: BH’nun primer fizyolojik fonksiyonu kıkırdak ve kemiklerin uzunlamasına büyümesini sağlamaktır. Bu etkisini insülin like growth faktör (IGF-1 = somatomedin C) aracılığı ile yapar. İç organlar, ter bezleri, dermis üzerine de benzer anabolik etkiye sahiptir. Ekstrahepatik dokularda glukoz alımını ve insülin duyarlığını BH azaltır, IGF-1 arttırır.


Hipofiz Bezi ve Hormonları Hepatik glukoz çıkışını, plasma glukozunu BH arttırır, IGF-1 azaltır. Hepatik glukojen deposunu her ikisi de arttırır. Lipolizi ve serbest yağ asidi düzeyini BH arttırır, IGF-1 azaltır. Protein metabolizmasına her ikisi de arttırıcı etki yapar.

Prolaktin 198 aminoasitli polipeptid hormondur. Kanda farklı büyüklüklerde bulunurlar: Monomerik prolaktin (little prolaktin, 23 kd), dimerik prolaktin (big prolaktin, 48-56 kd), polimerik prolaktin (big big prolaktin, > 1004 kd). Monomerik prolaktin biyolojik aktif formdur. Hipotalamik kontrolü dopamin tarafından inhibisyon şeklinde yapılır. PRL salgılanması gebelik, emzirme, meme ucu uyarılması, egzersiz ile uyarılır. TRH, vasoaktif intestinal peptid uyarıcı, glukokortikoidler ve tiroid hormonları sekresyonu baskılayıcı etki gösterirler (Tablo 2). Salınması uyku ile ilişkilidir. Salınma pikini uyku başlangıcından sonraki ilk 1-2 saatte gösterir, uyku fazları ile ilişkisi yoktur (Şekil 7). Dopamin sentez, salgılama ve reseptör düzeyini etkileyen ilaçlar, gebelik ve postpartum emzirme dönemi dışındaki hiperprolaktinemi, genellikle hipotalamohipofizer hastalık belirtisi olarak düşünülür. Fonksiyonu: Postpartum dönemde laktasyonu uyarır. Gebelikte artarak östrojen, progesteron, hPL, insülin ve kortizol ile beraber memenin gelişimini sağlar. Gebelikte östrojen PRL’in etkisini azaltır, ancak postpartum östrojen ve progesteronun azalması ile PRL etkisi belirginleşir ve laktasyon artar. Emzirme ile de uyarılma ve laktasyon devam eder. Fetus ve yeni doğanlarda seviyesi yüksektir, yaşamın ilk birkaç ayında düşer. PRL hipersekresyonu hipogonadizme neden olur. Kadında oligomenore, amenore ve infertilite ortaya çıkabilir. Erkekte testosteron sentezi ve spermatogeneziste azalma ile libido azalması, impotans ve infertilite gelişebilir. Bazal FSH ve LH düzeyleri normaldir. İmmün modülasyonda rol oynar. İmmün hücre proliferasyonunu uyarır.

Şekil. 7. Büyüme hormonu ve prolaktin salgılanması ve uyku ilişkisi. (Greenspan’s Basic & Clinical Endocrinology.)

27


28

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Tablo 1. Büyüme hormonu sekresyonunu etkileyen faktörler (Greenspan’s Basic & Clinical Endocrinology.) Arttıran

Fizyolojik Uyku Egzersiz Stres (fiziksel veya psikolojik) Postprandiyal hiperaminoasidemi hipoglisemi (rölatif)

Azaltan Postprandiyal hiperglisemi Serbest yağ asitlerinin artması

Farmakolojik Hipoglisemi Hormonlar Hormonlar Somatostatin GHRH Büyüme hormonu Peptid (ACTH, α-MSH, ADH) Progesteron Östrojen Glukokortikoidler Nörotransmitterler Nörotransmitterler α adrenerjik agonistler (klonidin) α adrenerjik antagonist (fentolamin) β adrenerjik antagonistler (propranolol) β adrenerjik agonistler (izoproterenol) Serotonin öncüleri Serotonin agonisti (metiserjid) Dopamin agonistleri (levodopa, Dopamin antagonistleri (fenotiazin) Apomorfin, Bromokriptin) GABA agonistleri Potasyum infüzyonu Patolojik Protein azlığı ve açlık Anoreksiya nevroza GHRH’ın ektopik yapımı Kronik böbrek yetersizliği Akromegali TRH GnRH

Obezite Akromegali: dopamin agonistleri Hipotiroidism Hipertiroidizm

Günde 18.6 nmol/gün (400 μg/gün) salgılanır. Karaciğer (% 75) ve böbreklerden (% 25) yıkılır ve atılır. Yarı ömrü 50 dakikadır. Kadınlarda (10-15 ng/ml) erkeklerden (10 ng/ml) daha yüksektir. Klinik bulgular olmayan hiperprolaktinemi durumunda makroprolaktinemi araştırılmalıdır.

III. Glikoprotein Hormonlar Tirotropin (TSH), LH ve FSH olarak üç tane hormondurlar. Plasental korionik gonadotropin yapı ve biyolojik etkileri açısından LH’a benzer. Her birisi nonkovalent bağlarla bağlanmış α ve β subünite sahiptir.α subünit her üçü için ortaktır ve daha çoktur. β subünit her birisi için spesifiktir ve daha düşük seviyededir. α subünitin daha fazla olması, β su-


Hipofiz Bezi ve Hormonları Tablo 2. Prolaktin sekresyonunu etkileyen faktörler. (Greenspan’s Basic & Clinical Endocrinology.) Arttıran

Azaltan

Fizyolojik Gebelik Emzirme Meme ucu uyarılması Egzersiz Stres (hipoglisemi) Uyku Nöbet Neonatal Farmakolojik TRH Östrojen Vasoaktif intestinal peptid Dopamin antagonistleri (reserpin, fenotiazin,opioidler, alfa metil dopa, haloperidol, risperidon, metoklopramid) Monoamin oksidaz inhibitörleri

Dopamin agonistleri (levodopa, apomorfin, Bromokriptin, pergolid) GABA

Simetidin (intravenöz) Verapamil Patolojik Hipofiz tümörleri Hipotalamik/ hipofiz sapı lezyonları Gögüs duvarı lezyonları Nöraxis radyasyonu Spinal kord lezyonları Hipotiroidi Kronik böbrek yetersizliği Ciddi karaciğer yetersizliği

Psödo-hipoparatiroidizm Hipofiz hasarı ya da çıkarılması Lenfositik hipofizitis

bünit sentezinin regülasyonunun TSH, LH, FSH’ın düzeylerini ayarlayan mekanizmalar terafından belirlendiğini düşündürmektedir.

Tirotropin: Glikoprotein yapıda hormon olan tirotropinin α subüniti diğer glikoprotein moleküllere (FSH, LH, korionik gonadotropin) benzer, β subüniti farklılık gösterir. TSH sekresyonu hipotalamustan salgılanan hem uyarıcı TRH, hem inhibe edici somatostatin ile, ayrıca tiroid hormonlarının hipotalamo-hipofizer aksa olan inhibe edici etkileri ile kontrol edilir (Şekil 8). TSH salgılanması 23.00- 05.00 saatleri arasında en yüksek düzeydedir. Tiroid hormonları, dopamin, somatostatin ve glukokortikoidler TSH salgılanmasını inhibe eder. Fonksiyonu: TSH β subüniti hedef organ olan tiroidde hücre membranındaki G-protein reseptörlerine bağlanır. cAMP yapımını arttırarak, iyot transportu ve tiroglobülin sen-

29


30

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları

Şekil. 8. Hipotalamik- hipofizer- tiroid aksı. (Greenspan’s Basic & Clinical Endocrinology.) tezini arttırarak, hem tiroid hormon sentezini hem salgılanmasını sağlar. TSH’ın kanda yarılanma ömrü 50-60 dakikadır. TSH konsantrasyonu 0,5- 4,7 μU/ml (mU/L) dir. Bu ölçümün çoğu tam hormon olup, serbest α ve β subünitlerini de az olarak kapsar. Primer hipotiroidide, TRH uyarısında, primer hipogonadismde, TSHomada, gonadotropinomalarda ise serbest subünitler dolaşımda artar.

Gonadotropinler: LH ve FSH, α ve β subünitlerden oluşan, glikoprotein yapısında hormonlardır.α subünit hormonlarda ortaktır. TSH’daki gibi spesifik β subünit hormona özgü biyolojik aktiviteyi sağlar. Puberte başlangıcını tayin eden GnRH, LH ve FSH’ın sentez ve salgılanmasını sağlar. GnRH’ın her 60- 120 dakikada pulsatil salgılanması ile LH ve FSH ‘da pulsatil salgılanır. GnRH’ın devamlı ve uzamış salgılanması gonadotropin duyarsızlığı oluşturur. Bu nedenle GnRH’ın uzun etkili analogları erken pubertede LH ve FSH sekresyonunu baskılamak için kullanılır. Östrojen, hipotalamus ve hipofizde negatif feed back etki yapar. Testosteron erkeklerde gonadotropinlerin tek inhibitörü değildir. Sertoli hücrelerinden salgılanan inhibin, FSH’ı inhibe eden major faktördür. Androjenler inhibin yapımını arttırırlar. Ovülasyon öncesi ise östrojen gonadotropinlerin salgılanma sıklığı ve amplitüdünü arttırarak pozitif feed back etki yapar. Bu foliküler fazdaki östrojen yükselmesi LH ve FSH’ın ovulatuar pikini uyarır. Progesteron LH ve FSH pikini arttırır, östrojen etkisini güçlendirir. Mid siklüs pik sonrası gelişen yumurta overi terk eder. Ovülasyon LH pikinden 10- 12 saat sonra, östrojen pikinden 24-36 saat sonra meydana gelir (Şekil 8). Overde kalan foliküler hücreler LH etki-


Hipofiz Bezi ve Hormonları

Şekil. 9. Menstrüel siklüs ve LH, FSH, östrojen, progesteron salgılanması (Endocrinology and Metabolism. Edit. Felig P) si altında progesteron salgılayan corpus luteuma dönüşürler. 12 saat sonra corpus luteum geriler, östrojen ve progesteron azalır, uterus kanaması (menstruasyon) gelişir. Fonksiyonu: Erkeklerde LH, testisteki interstisyel hücrelerden (leyding hücreleri) testosteron üretimini uyarır. Spermatozoanın olgunlaşmasını hem LH, hem FSH sağlar. FSH testiküler büyümeyi arttırır. Sertoli hücrelerinden androjen bağlayıcı protein üretimini arttırır ki bu protein testosteronun testis içinde yüksek konsantrasyona ulaşmasını sağlar. Kadınlarda LH overlerden östrojen ve progesteron üretimini uyarır. Siklüs ortası dönemde artan LH etkisiyle ovülasyon sağlanır. Devam eden LH sekresyonu corpus luteumu progesteron üretimi için uyarır. Ovarian foliküllerin gelişimini FSH sağlar. Hem FSH, hem LH östrojenin sekresyonunu sağlarlar. LH ve FSH seviyeleri bireyin yaşına göre değişir. Puberte öncesi dönemde düşük, postmenapozal kadınlarda yüksektir. Pubertal dönemde erkek çocukta LH gece yükselmesi, kız çocukta LH ve FSH siklik salınımı puberte belirleyicisidir. Kadında LH ve FSH menstrüel siklüse göre farklılık gösterir. Siklüs başında (foliküler faz) LH yükselir ve siklüs ortasında ovülasyonu başlatan pikini yapar. FSH başlangıçta yükselir ve geç foliküler fazda azalır ve sonra siklüs ortası pikini yapar. Ovülasyondan sonra LH ve FSH azalır. Erkeklerde LH ve FSH seviyeleri kadınlardaki foliküler faza benzerlik gösterir (Şekil 9).

Arka Hipofiz Hormonları Arka hipofiz bir salgı bezi değil, hipotalamusun bir uzantısı olarak adenohipofizin arka ve alt bölümüne tutunmuş bir dokudur. Hipotalamik bölgedeki supraoptik ve paraventrikü-

31


32

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları ler nükleusların distal aksonları nörohipofizde sonlanır. Arka hipofiz hormonları olarak bilinen vasopressin ve oksitosin, hipotalamustaki supraoptik ve paraventriküler çekirdek içinde sentezlenerek nörosekretuar granüller halinde nörofizin denilen taşıyıcı proteinlerle aksonlar boyunca aşağıya doğru yol alarak depolandıkları arka hipofize ulaşırlar.

Vasopressin (Antidiüretik Hormon, ADH) Vucuttaki su dengesini sağlayan bu hormonun sekresyonunu ve salgılanmasını uyaran iki mekanizma vardır: 1- Osmotik regülasyon 2-Hemodinamik regülasyon. 1. Plasma efektif osmolaritesinin artışı sonucunda anterolateral hipotalamusta bulunan osmoreseptörlerin uyarılması ile vasopressin salgılanması başlar. Plasma osmolaritesi 275-295 mOsm/kgH20 arasında tutulur. Plasma osmolaritesi kritik eşiğin altına inince salgılanması inhibe olur. Plasma osmolaritesindeki % 1 oranındaki artış, 1 pg/ml düzeyinde vasopressin salgılanmasına neden olur. Plasma osmolarite artışı vasopressin salgılayan nükleuslara komşu olan susama merkezinin de uyarılmasını sağlar. 2. Kan basıncı ve kan volümündeki değişiklikler vasopressin salgılanmasını etkiler. Kan basıncı ve efektif kan volümünün azalması kalp ve büyük arterlerde bulunan basınç reseptörlerinin uyarılmasına ve vasopressin salgılanmasına neden olur. Kan basıncındaki % 5- 10 azalma daha az salgılatıcı etki yaparken, % 20-30 azalma maksimal salgılatıcı etki gösterir. Kan volüm azalmaları da benzer etki gösterir. Osmoregülatuar sistem çok ufak değişikliklere hassas olmasına karşın, baroregülatuar sistem daha büyük değişikliklere duyarlıdır. Ayakta durma, sodyum yüksekliği, konjestif kalp yetersizliği, siroz, nefrotik sendromda total efektif kan volümü azaldığı için, ortostatik hipotansiyon, senkop, diüretikler, nitroprussid, morfin, histamin ve prostaglandinler kan basıncını düşürdüğü için vasopressin artmasına neden olurlar. Fonksiyonu: Vasopressin plasma osmolaritesi ve volümünü böbrekler ve damarlar üzerine etki ederek korur. Böbreğin toplayıcı kanallarındaki vasopressin tarafından uyarılan V2 reseptörleri, suyun tutulmasını- geri emilmesini, kan damarlarındaki V1 reseptörleri vasokonstrüksiyonla kan basıncının artmasını sağlarlar. Ayrıca V2 reseptörleri pıhtılaşma faktörü VIII’in yapımını da uyarırlar. Plasma osmolaritesi ve volüm- basınç değişiklikleri sonucunda salgılanan vasopressinin etkisi ile idrar volümü ve osmolaritesinde de değişiklikler olur. Plasma osmolaritesinin artması veya volüm- basıncının azalması ile vasopressin artar, susama hissi belirginleşir, böbrek tubuluslarından su reabsorbsiyonu artarak plasma osmolaritesi azalırken idrar osmolaritesi arttırılır ve idrar volümü azaltılır. Vasopressin yetersizliğinde düşük dansiteliosmolariteli poliüri görülür.

Oksitosin Erkeklerdeki rolü bilinmiyor. Kadınlarda ise miyometrial ve miyoepitelyal hücrelerin membranını etkileyerek kasılmalarına yol açar. Bu nedenle doğum indüksiyonunda kullanılırlar. Doğum esnasında artar, doğum sonu azalırlar. Antidiüretik etkisi çok zayıftır. Memenin süt üreten alveolar hücreleri miyoepitelyal hücrelerle çevrilidir. Süt alveollerin glandüler hücrelerinden sentezlenir. Oksitosin bu miyoepitelyal hücrelerin uyarılması ile, meme başından süt akmasını sağlar.


Hipofiz Bezi ve Hormonları

KAYNAKLAR 1. Javorsky BR, Findling JW, Tyrrell JB. Hypothalamus and Pituitary gland. Greenspan’s Basic & Clinical Endocrinology. Edit. Gardner DG, Shoback D. The McGraw-Hill Companies, 2011, p 65 – 114. 2. Robinson AG. Posterior pituitary. Greenspan’s Basic & Clinical Endocrinology. Edit. Gardner DG, Shoback D. The McGraw-Hill Companies, 2011, p 115 – 128. 3. Melmed S, Kleinberg D, Ho K. The anterior pituitary. Williams textbook of Endocrinology. Edit. Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR, Kronenberg HM. Elsevier Saunders Company, 2011, p 175- 229. 4. Frohman LA. Diseases of the anterior Pituitary.Endocrinology and Metabolism. Edit. Felig P, Baxter JD, Frohman LA. The McGraw-Hill Companies, 1995, p 289-383. 5. Robertson GL. Posterior pituitary. Endocrinology and Metabolism. Edir. Felig P, Baxter JD, Frohman LA. The McGraw-Hill Companies, 1995, p384- 432. 6. Robinson AG, Verbalis JG. Posterior pituitary. Williams textbook of Endocrinology. Edit. Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR, Kronenberg HM. Elsevier Saunders Company, 2011, p 291- 323.

33


Bölüm

3

Adrenal Yetmezlik

HİPOTALAMUS Uzm. Dr. Bahri Evren, Prof. Dr. Ayşe Çıkım Sertkaya İnönü Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Endokrinoloji ve Metabolizma Bilim Dalı, Malatya

Sinir sistemi ve endokrin sistem önemli bir etkileşim içerisindedir ve bu iki sistem nöroendokrin sistem adı altında değerlendirilir. Nöral ve endokrin sistemin en üst düzeyde ilişkide bulunduğu bölge hipotalamik bölgedir. Bu bölgede bulunan nörosekretuar hücreler nöroendokrin sistemin temel hücreleridir. Hipotalamus, hipofiz ile birlikte homeostazın devamını ve çevresel uyaranlara verilecek cevabın oluşturulmasını sağlayan, santral sinir sistemi ile endokrin sistemin birlikte oluşturduğu nöroendokrin sisteminin temel organıdır. Geçen yüzyılın sonlarından itibaren yapılan çalışmalarla normal bir endokrin sistem için sağlıklı bir hipotalamus gerektiği gösterilmiştir. Endokrin hücreler ve nöronlar sekretuar hücrelerdir. İkisi de elektriksel olarak uyarılan plazma membranlarına ve özgün iyon kanallarına sahiptir. Bu sayede sinyal oluşturan molekülleri depolandıkları organellerden, eksositoz ile hücre dışına çıkararak, gereken uyarıları oluşturabilirler. Endokrin hücreler içeriklerini direk olarak kan dolaşımına vererek sistemik hormonal etkileri oluşturur ki buna endokrin etki denir. Kan dolaşımına karışmadan, ekstraselüler sahaya ve çevrelerindeki komşu hücrelere etki eden sekretuar hücrelere; parakrin hücreler, bu etkiye parakrin etki denir. İnterstisyel sıvıya geçip kendi fonksiyonlarını düzenleyecek şekilde sekresyon yapan hücrelere otokrin hücreler ve bu etkiye de otokrin etki adı verilir. Sinaptik kavşaklar aracılığıyla olan ise nöral etkidir. Ekzokrin bezler ise, protein yapılı enzimler gibi özel salgılarını çeşitli duktal sistemlere boşaltırlar. Hipotalamo-hipofizer bölgede iki tip nörosekretuar hücre vardır: a. Nörohipofizial nöronlar; paraventrikuler ve supraoptik çekirdeklerden köken alır. Hipotalamus-hipofiz sapından geçer ve posterior hipofizde oksitosin ve vazopressin depolanmasını sağlar. b. Hipofizyotropik hormonlar; hipotalamik çekirdeklerden köken alır. Peptit ve biyoamin yapısındaki ürünleri hipotalamus-hipofiz portal sistemine boşaltır. Hipotalamus ve hipofizer sistem beynin diğer bölgeleri ile yakın ilişki içerisindedir. Bu bağlantı nöron-nöron ilişkilerinin temeli olan sinapslar ile olmaktadır. Sinaptik boşlukta biyoaminler veya peptit yapıda nörotransmitterler rol oynamakta, postsinaptik nöronlarda spesifik reseptörlere bağlanmaktadır. Özellikle peptiderjik reseptörler için çeşitli alt tiplerin tanımlanması ve bunların endojen ligandlara ve farmakolojik ajanlara farklı afinite göstermeleri; nöronal regülasyon hakkında daha fazla bilgi sahibi olmamıza yardımcı olur.

35


36

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Nörohipofiz hücreleri ve hipofizin trofik hücreleri nörosekretuar hücreler için iki örnektir. Hipotalamus homeostazın devamı için gereken etkin ve karmaşık bir ağ yapısı oluşturan nöron gruplarından oluşur. Bu nukleusların konumları ve salgıladıkları hormon ve nöropeptitler Şekil 1 ve Tablo 1’de gösterilmiştir. Hipotalamus, diensefalon’un ön kısmında talamus ve subtalamik bölgenin altında yer alır ve forniks tarafından medial ve lateral alanlara bölünür. Hipotalamusun özelleşmiş hücreleri bir takım hücre grupları oluşturur ve bu hücreler aracılığı ile farklı beyin bölgeleri ile nöronal bağlantı sağlanır. Bu yollarla hipotalamus; hafıza, ısı regülasyonu, iştah, seksüel fonksiyonlar gibi çeşitli nöroendokrin işlevleri düzenler. Medial hipotalamusun

Şekil. 1. Hipotalamik nukleuslar (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book= endocrin&part=A1257&rendertype=box&id=A1272 adlı adresten alınmıştır) AHA:anterior hipotalamik alan, AR, arkuat nukleus,DMN:dorsomediyal nukleus, MB:mammillary cisim, ME:median eminens, MN:medial nukleus, OC:optik kiyazma, PHN:posterior hipotalamik nukleus, POA:preoptikalan, PVN: para ventriküler nukleus, SCN:supra kiyazmatik nukleus, SO: supra optik nukleus, VMN: ventro medial nukleus


Hipotalamus Tablo 1. Hipotalamik nukleuslar, konumları, nörohormonları (Aron DC, Findling JW, Tyrell JB. Hypothalamus and pituitary gland in “Greenspan’s Basic and Clinical Endocrinology” eds: Gardner DG, Shoback D. The McGraw-Hill Companies, 8th edition, 2007, pp: 101-156 adlı kaynaktan adapte edilmiştir) Nukleus

Konumu

Nörohormon

Paraventriküler (PVN)

Dorsal anterior periventriküler

ADH, Oksitosin

Supraoptik

Anterolateral

TRH, CRH, ADH, VİP

Suprakiyazmatik

Kiyazma üstü, anteroventral, periventriküler

VİP, ADH

Arkuat Medial bazal

GHRH, GnRH, Dopamin, Somatostatin

Periventriküler

Anteroventral Somatostatin

Ventromedial (VMN)

Ventromedial

GHRH, somatostatin

Dorsomedial

Dorsomedial

Kavşak nokta

Lateral hipotalamus

Lateral

Anoreksinler

Preoptik alan

Preoptik alan

GnRH? Ovulasyon?

Anterior hipotalamus Anterior

Isı regülasyonu (soğutma merkezi), susama

Posterior hipotalamus Posterior

Isı regülasyonu (soğutma merkezi)

ön ve orta bölümü nöroendokrin düzenlemelerde oldukça önemlidir. Ön bölümde yer alan preoptik alan GnRH sentezleyen nöronlar bulundururken; supra kiazmatik çekirdek sirkadien ritmlerin düzenlenmesi ile retino hipotalamik yolu oluşturmaktadır. Supraoptik çekirdek ise vazopressin ve oksitosin sentez ve sekresyonunu sağlamaktadır. Erkek ve kadın hipotalamusları arasında anatomik ve fonksiyonel farklılıkların olduğu gösterilmiştir. Hipotalamustaki cinsiyet ile ilişkili çekirdek ve anterior comissure bu farklılıkların ortaya çıkmasında önemlidir. Hipofiz sapı yani infundibulum; hipotalamus ile doğrudan bağlantılı bir oluşumdur. Hipotalamusun bazal kısmı bir çıkıntı oluşturarak (tubercinereum) median emminence denilen bölgeden kaynaklanıp, devamında infundibulumu oluşturmaktadır. Medial hipotalamusun orta bölümünde pek çok çekirdek bulunmakta, buradan çıkan aksonlar da tuberoinfundibuler yol ile median emminence’e ulaşılmaktadır. Hipotalamik çekirdeklerde hipofizyotropik hormonlara ait nöronlar olmasının yanında kolesistokinin, anjiotensin II, galanin, nöropeptit Y (NPY) gibi pek çok peptit yapılmakta ve sekrete edilmektedir. Bu peptitlerin fizyolojik ve patofizyolojik olaylardaki rolleri tam olarak aydınlatılamamıştır. Bütün bu hipotalamik çekirdekler farklı beyin bölgelerinden nöronal uyarılar almakta ve nöroendokrin fonksiyonlar düzenlenmektedir. Endokrin sistem ve nöroendokrin sistemin en önemli özelliği, çevresel etmenler karşısında vücut dengesini korumaktır. Bu işlev hipofiz ve hedef dokular arasında düzeni sağlayan feed-back (geri bildirim) mekanizmalar ile olmaktadır. Hedef organlarda hormon

37


38

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları

Şekil. 2. Hipotalamo-hipofizer ve hedef organ eksenleri. Kısaltmalar: TRH: Tirotropin salgılatıcı hormon; CRH: Kortikotropin salgılatıcı hormon; GnRH: Gonadotropin salgılatıcı hormon; GHRH: Büyüme hormonu salgılatıcı hormon; ACTH: Adrenokortikotropikhormon; TSH: Tiroid uyarıcı hormon; FSH: Follikül uyarıcı hormon; LH: Luteinizan hormon; GH: Büyüme hormonu; T4: Tiroksin; IGF-1: İnsülin benzeri büyüme faktörü-1. yapımının azalması halinde hipofizin spesifik hormonları artırıcı etkisi feed-back mekanizmasını oluşturmakta ve homeostasisin (vücut dengesinin) korunmasında son derece önemli olmaktadır. Bu son derece karmaşık sistem hipotalamusun da regülasyon işlevlerinde doğrudan rol alması ile daha da karmaşık bir hal alır. Hipotalamus-hipofiz hormonlarının düzenlenmesinde hedef organlardan salgılanan hormonların negatif feed-back (uzun döngü) etkisi yanında hipofizer hormonların hipotalamus üzerinde de negatif feedback etkisi (kısa döngü) vardır (Şekil 2). Beyindeki diğer merkezlerden hipotalamusa gelen sinyallere; serotonin, asetilkolin, dopamin, norepinefrin, GABA (gama amino bitürik asit ) ve opioidler gibi nörotransmitterler aracılık ederler. Bu yönüyle hipotalamus, birçok sistemden gelen sinyalleri ön hipofize ulaştıran ortak bir yolak olarak kabul edilebilir. Örneğin interlökinler gibi periferik dokulardan salgılanan inflamatuar sitokinler de hipotalamus üzerinde uzun feedback sistemiyle kontrol oluştururlar. Hipotalamusa yönelik olan feedback kontrolleri, psikolojik veya fiziksel stres durumları, beslenme bozuklukları, sistemik hastalıklar ve sirkadien ritim bozuklukları gibi başka bazı faktörlerden de etkilenebilir.

Hipotalamik Hormonlar Hipotalamik hormonlar hipofizer portal sisteme sekrete edilenler ve nörohipofiz tarafından doğrudan dolaşıma sekrete edilenler olarak iki gruba ayrılır. Ön hipofiz sekreyonları-


Hipotalamus nı düzenleyen portal sisteme sekrete edilen hipofizyotrofik hormonlar; büyüme hormonu salgılatıcı hormon (growth-hormone releasing hormone, GHRH), somatostatin, dopamin, tirotropin salgılatıcı hormon (thyrotropin-releasing hormone, TRH), kortikotropin salgılatıcı hormon (corticotropin-relesing hormone, CRH) ve gonadotropin salgılatıncı hormondur (gonadotropin-releasinghormone, GnRH). Bu hormonlar epizodik olarak salgılanır ve bazısında sirkadien ritm görülür. Aşağıda bu hormonlardan kısaca bahsedilmiştir. A. Hipofizyotropik Hormonlar Büyüme hormonu salgılatıcı hormon (growth-hormone releasing hormone; GHRH); büyüme hormonu salgısını uyarır ve aynı zamanda bu hormonu salgılayan hipofizdeki somatotrop hücreler için trofik bir hormondur. Prekürsör hormon 108 aminoasitten oluşur ancak esas izoformu 44 amino asitten oluşmaktadır. Molekülün 1-29’luk amina asitten oluşan amino terminal sekansı tüm biyolojik aktiviteye sahiptir. İnsan GHRH’sı; sekretin, glukagon, vazoaktif intestinal peptit (VİP) ve benzeri çok sayıda peptit ile homoloji gösterir. GHRH salgılayan nöronlar arkuat nukleusta yer alır ve aksonları median eminensde sonlanır. Yarılanma ömrü göreceli olarak uzun ve yaklaşık 50 dakikadır. Hipofizde GH üretimi hipotalamustan salınan GHRH, somatostatin (SS) ve mideden salınan grelinin kontrolü altındadır. Mideden salgılanan grelin, hipofizde GH salgılanmasını uyarırken; hipotalamusta iştah merkezleri üzerindeki etkileri nedeniyle obezite gelişimi ile de ilgilidir. Somatostatin; büyüme hormonu (growth hormone, GH) ve TSH sekresyonunu inhibe eder. Salgılayan nöronlar hemen optik kiyazmanın üstünde, periventriküler bölgede yer alır. Bu nöronların terminalleri median eminensin dış kısımlarında yaygın olarak sonlanır. Somatostatin hipotalamus dışında pankreas adacıklarındaki D hücrelerinde, gastrointestinal mukozada ve tiroidin parafoliküler C hücrelerinde bulunmaktadır. Hormonun prekürsörü 116 aminoasitten oluşan preprosomatostatindir. Bu molekülden somatostatin-14 ve somatostatin-28 molekülleri açığa çıkar. Hipotalamusta somatostatin-14, barsaklarda ise somatostatin-28 bulunmaktadır. Somatostatin; GH dışında insülin, glukagon, gastrin, sekretin ve VİP üzerine de inhibitör etki gösterir. Hipofizer tirotrop hücrelerin TSH salgılamasını da fizyolojik olarak inhibe etmektedir. Somatostatinin yarı ömrü 2-3 dakikadır. Dopamin; primer olarak prolaktin inhibitörüdür. Hipofizer portal dolaşımda yer alır ve prolaktin salgılayan laktotrop hücreler üzerindeki dopamin reseptörlerine bağlanır. Diğer hipotalamik hormonlardan farklı olarak inhibitördür. Bu nedenle hipofiz sap kesisi, hipotalamik lezyonlar ya da pituiter ototransplantasyon gibi durumlarda prolaktin sekresyonu artar. Dopamin sekrete eden nöronlar hipotalamik arkuat nukleusta yer alır (tüberoinfundibüler dopaminerjik sistem) ve aksonları median eminensin başlıca lateral bölgelerinde kısmen de medial bölgesinde sonlanır. Gama-amino bütirik asit (GABA) ve kolinerjik yolaklar da prolaktin salgısını inhibe etmektedir. Dopaminin yarı ömrü 1-2 dakika kadar kısadır. Prolaktin salgılatıcı faktörler (prolactin-releasing factors); en iyi bilineni TRH’dır. Ancak TRH’ın bu uyarıcı etkisinin fizyolojik anlamı bilinmemektedir. Prolaktin üretimi beyindeki serotoninerjik yolaklar tarafından da uyarılır. Prolaktin sekresyonu; gebelik, emzirme, meme ucu uyarılması, egzersiz, uyku ve hipoglisemi gibi başka bazı fizyolojik durumlarda da artar, ancak bu sırada TRH ya da TSH yükselmez. Diğer bir hipotalamik peptit olan VİP’de insanlarda prolaktin salgısını artırır. Serotonin agonistleri ve serotonerjik yolakların

39


40

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları uyarılması özellikle anti-dopaminerjik ve serotoninerjik psikiyatri ilaçları, hiperprolaktinemiye yol açabilmektedirler. Tirotropin salgılatıcı hormon (thyrotropin-releasing hormone, TRH); hipotalamustan salgılanan ve TSH sekresyonunu düzenleyen bir tripeptittir. Prekürsörü 242 aminoasitten oluşan ve altı kopya TRH içeren dev bir molekül iken, TRH bilinen en küçük salgılatıcı hormondur. TRH salgılayan nöronlar paraventriküler nukleusun medialinde yer alır ve aksonları median eminensin dış bölgelerinde sonlanır. TRH’ nın yarı ömrü yaklaşık 6 dakikadır.TSH sekresyonu, iki iç içe geçmiş mekanizma ile düzenlenir. Birincisi tiroid hormonlarının feed-back etkileri, ikincisi hipotalamik hipofizyotropik faktörler. Östrojenler, glukokortikoidler ve muhtemelen GH, TSH salgısını modifiye eder. Hipotalamik ve hipofizer sitokinler ise –hasta ötiroid sendromda olduğu gibi- inhibitördür. Kortikotropin salgılatıcı hormon (corticotropin-relesinghormone, CRH); 196 amino asitten oluşan bir prekürsörden üretilir. Hipofizer adrenokortikotropin (ACTH), proopiomelanokortin (POMC) ve yan ürünlerinin salgısını uyaran, 41 amino asitli bir hormondur. Plazma yarılanma ömrü göreceli olarak uzun ve yaklaşık 60 dakikadır. Anti diüretik hormon (ADH) ve anjiotensin II; CRH’a bağlı ACTH salgısını potansiyelize ederken; oksitosin inhibe eder. CRH salgılayan nöronlar; paraventriküler nukleusu ön kısmında-TRH salgılayan nöronlara komşu- yer alır ve aksonları diğer tüm hipofizyotropik hormonlar gibi median eminesin dış bölgelerinde sonlanır. CRH ayrıca insan plasentasından da salgılanmaktadır. Bu nedenle gebeliğin sonlarında ve doğum eylemi sırasında serum düzeyi hızla yükselir. Ayrıca serumda ve çeşitli hücrelerde intraselüler CRH bağlayıcı protein (CRHBP) varlığı tespit edilmiştir. Bu proteinin CRH’nın aktivitesini ve plazma yarı ömrünü düzenlemektedir. CRH’ nın strese fizyolojik cevabı oluşturmak dışında enerji dengesinde de önemli bir görevi olabileceği düşünülmektedir. Gonadotropin salgılatıncı hormon (gonadotropin-releasing hormone, GnRH); hipofizer folikül stimüle edici hormon (FSH) ve lüteinizan hormonun (LH) salgılanmasını düzenler. Fizyolojik olarak sadece bu iki hormon üzerine etkisi olan bir dekapeptittir. proGnRH 92 amino asit içeren prekürsörüdür. proGnRH ayrıca 56 amino asitli GnRH-associated peptit (GnRH ilişkili peptit) denen ve prolaktin inhibe edici etkisi olan bir sekans daha içerir ki, bu molekülün fizyolojik rolü bilinmemektedir. GnRH sekrete eden nöronlar ön hipotalamusta preoptik alanda yer alırlar ve aksonları median eminensin lateral bölgelerinde hipofiz sapına komşu olarak sonlanır. GnRH salgılanmasının kontrolü oldukça karmaşıktır. Bu kontrolde testosteron, östrojen ve progesteron gibi gonadal steroidlerin yanı sıra kisspeptin, katekolaminler, nöropeptid-Y, galanin, CRH ve prolaktin gibi nörotransmitter ve hormonlar da rol oynamaktadır. Beynin farklı bölgelerinde üretilen kisspeptin, GnRH’nin pulsatil salınımını düzenler. Erken çocukluk döneminde durmuş olan bu pulsatil salınım pubertede aktifleşmekte ve reprodüktif sistem ile sekonder seks karakterlerinin gelişmesini sağlamaktadır. Kaşeksi, anoreksia nevroza gibi iştah bozuklukları, morbid obezite, ağır fiziksel aktiviteler ve psikiyatrik bozukluklar; beyindeki diğer merkezlerin hipotalamusa GnRH sekresyonunu inhibe eden sinyaller göndermesine neden olurlar. Sonuçta eksenin baskılandığı bu durumların kadınlarda hipotalamik amenoreye yol açtığı bilinmekteyse de, erkeklerde gonad fonksiyonları üzerindeki etkileri net olarak bilinmemektedir. B. Nörohipofiz Hormonları Hipotalamusun paraventriküler ve supraoptik nukleuslarındaki nöronların aksonal uzantıları ile direkt arka hipofize (nörohipofiz) ulaşan antidiüretik hormon (ADH-Vazopressin)


Hipotalamus ve oksitosin; burada depolanır ve sistemik dolaşıma salınır. ADH, alternatif olarak paraventriküler nukleuslardan beyin-omurilik sıvısına ve ya median eminensteki portal kapillerlere de salgılanabilir. Bu alternatif yolaklar nedeniyle median eminensin altından gerçekleşen hipofiz sapı kesilerinde ADH eksikliği (santral diabetes insipitus) görülmeyebilir. Vazopressin içeren nöronlar beyin sapında sonlanarak kan basıncının otonom sistem tarafından düzenlenmesine katkıda bulunur (bkz. hipotalamus ve kardiyovasküler regülasyon). Bu nöronlardan median eminensde sonlananlar, hipofizer portal sisteme ADH sekrete ederek ön hipofizin ACTH sekresyonu üzerine de etkili olur. ADH, özellikle hipovolemi ve hiperosmolalite gibi uyaranlarla nörohipofizdeki depolardan kana salgılanır. ADH’nın başlıca fizyolojik rolü böbreklerin kortikal ve medüller toplayıcı kanallarında suyun hipertonik interstisyumdan geri emilmesini arttırmaktır. ADH bu etkisini böbreklerdeki V2 reseptörleri aracılığıyla yaparken, hipofizdeki V3 reseptörleri aracılığıyla ise ACTH salgılanmasını uyarır. Diabetes insipitus (DI)’un altta yatan nedeni ADH eksikliği ise santral DI denilir. Santral DI, hipotalamus veya nörohipofizle ilgili patolojilerden kaynaklanır ve tedavide arjininvazopressin analoğu olan desmopressinin replasmanı yeterlidir. ADH düzeyinin ve etkilerinin artması olarak tanımlanabilen “Uygunsuz ADH Sendromu”na neden olabilen birçok hastalık ve bozukluk mevcuttur. En sık karşılaşılanları, santral sinir sistemi hastalıkları, beyin operasyonları, kafa travmaları, akut psikoz, deliryum, paraneoplastik sendromlar, akciğer hastalıkları, bulantı, kusma ve bazı ilaçlardır. Görüldüğü gibi birçok psikolojik ve fiziksel patoloji bilinmektedir. Nörohipofizden kan dolaşımına salgılanan oksitosin, doğum esnasında uterus kaslarının kasılmasını uyarır. Doğumdan sonra ise; uterus kasılmalarının devamı ile uterusun küçülmesini ve süt kanallarının kasılması ile de laktasyonun başlamasında rol alır.

Hipotalamus, Otonom Sinir Sistemi (OSS) ve Endokrin Sistemin Etkileşimi Nöroendokrinoloji hem endokrin hem de ekzokrin salgı bezlerinin işlevlerini düzenler. Ön hipofizin trofik hormonları, salgılatıcı (releasing) hormon ya da faktörler tarafından oldukça hassas bir şekilde düzenlenmektedir. Pankreas, adrenal, epifiz, tükrük bezleri gibi diğer endokrin ve ekzokrin dokular da OSS kaynaklı kolinerjik ve noradrenarjik uyarılar ile düzenlenir. OSS’nin efferent yolları sempatik ve parasempatik sistemlerden oluşur. Her sistem preganglionik bir nöron tarafından uyarılan bir postganglionik nöron ve bunun hedeflediği bir uç organdan oluşur. Preganglionik ve postganglionik parasempatik nöronlar kolinerjiktir. Öte yandan preganglionik sempatik nöronlar kolinerjik; postganglionik sempatik nöronlar ise noradrenarjiktir (sadece ter bezleri kolinerjiktir). Otonom sistem nöronları ayrıca bazı nöropeptitleri de salgılamaktadır. Postganglionik nöroadrenarjik nöronlarda somatostatin ve nöropeptit Y (NPY); postganglionik kolinerjik nöronlardan ise vazoaktif intestinal peptit (VİP) ve kalsitonin gen-related peptid (CGRP) ko-eksprese edilir. Endokrin bir organ olan pankreas, sempatik (noradrenarjik) ve parasempatik (kolinerjik) uyaran alır. Parasempatik uyaran vagus sinirinden gelir ve bu uyarı insülin salgılanmasını uyarır. Vagal noradrenarjik uyarı ise glukagon salgılanmasını uyarıp, insülin salgılanmasını baskılar. Her ne kadar dolaşımdaki glikoz miktarı bu hormonların esas düzenleyicisi olsa da; beyin ve özellikle hipotalamusun kan glikoz düzeyini algıladığı ve homeostazın sağlanmasında katkıda bulunduğu görülmektedir.

41


42

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Hipotalamus memeli beyninin en gelişmiş ve en gerekli kısımlarından biridir. Yokluğu ya da ciddi hasarı hayatla bağdaşmaz. Dış çevreden gelen koku, ısı, ışık, ağrı gibi uyaranları algılar; kan basıncı, kan osmolalitesi, kan glikoz düzeyi gibi cevapların oluşumunu düzenleyerek cevap oluşturur. Bu süreçte, rol alan glukokortikoidler, testosteron ve tiroit hormonu gibi hormonlar da pozitif ve negatif feed-back mekanizmalar ile hipotalamusa etki ederek homeostazın devamına katkıda bulunur. Ön ve arka hipofiz bezleri, serebral korteks, beyin sapı ve spinal kordda yer alan nöronlar ve sempatik ve parasempatik preganglionik nöronlar, homeostazın sağlanmasında rol alan endokrin, davranışsal ve otonom cevaplardan sorumlu yapılardır.

Hipotalamus ve Kardiyovasküler Regülasyon Ön beynin %1 kadarını teşkil eden paraventriküler nukleus (PVN); küçük hacmine rağmen homeostazı sağlayan nöral mekanizmalarda çok önemli rol oynar. Anatomik olarak üç magnoselüler ve beş parvoselüler alt bölgeye ayrılır. Magnoselüler alt bölgeler anterior, posterior ve medial olarak gruplandırılır. Bu bölge nöronları nörohipofizi uyarır ve arka hipofiz hormonlarının üretimine katılırlar. Parvoselüler alt bölgeler dorsal, lateral, medial periventriküler ve anterior parvoselüler subnukleus olarak gruplandırılır. Bu bölgeler beyin sapındaki ve omurilikteki otonomik nukleusları uyarıp kardiyovasküler regülasyondan sorumlu sempatik sinir sistemi aktivasyonunu sağlar. Kardiyovasküler homeostazda plazma hacmi ve arteriyel kan basıncı en önemli iki parametredir. Bunları sağlayan da sempatik vazomotor tonusdur. PVN plazma hacminden sorumlu bölgedir. Rostral ventro lateral medulla (RVLM) ise kan basıncının düzenlenmesinden sorumlu başlıca beyin bölgesidir. Ancak PVN’nin sempatik vazomotor sinirler ile olan direk ve indirek ilişkilerinin, kan basıncının tonik regülasyonundan da sorumlu olabileceğini düşündürmektedir. PVN’nin arka hipofiz bezine, median eminense ve otonom fonksiyonlardan sorumlu olan bölgelere olan yoğun ve detaylı projeksiyonları bu ihtimali kuvvetlendirmektedir. PVN’nin medial parvosellüler bölgesinde kortikotropin releasing hormon (CRH) sentezlenir, buradan median eminens üzerinden ön hipofize ulaşarak adrenokortikotropin (ACTH) salgılatır. ACTH ve glukokortikoidler kardiyovasküler dokular üzerinde önemli etkilere sahiptir. PVN’deki nöronlar sürekli aktif olup, uyarı gelince, gama aminobütirik asit (GABA) ve nitrik oksit (NO) üzerinden ve renal sempatik sinirleri etkileyerek kan basıncını azaltıp artırır. Sadece PVN’de sempatik etkiyi oluşturmak üzere aktivatör ya da inhibitör vasıflı otuzdan fazla nörotransmitter olduğu bildirilmektedir. Nitrik oksit (NO); NO sentaz enzimi tarafından üretilir. Enzimin üç izoformu vardır. Nöronal NO sentaz (nNOS) beyinde ve özellikle PVN’da yaygın olarak bulunur. Beyinde kolaylıkla ve bol miktarda üretilen NO, hücre membranlarından kolayca difüzyona uğrar ve cGMP’yi aktive ederek biyolojik etkisini gösterir. PVN içinde sempatik deşarjı tonik olarak inhibe eder.GABA’nın da NO ile birlikte inhibitör etkisi vardır. Hayvan çalışmalarında konjestif kalp yetmezliği ve hipertansiyonda sempatik aktivite üzerine olan GABAerjik inhibisyonun azaldığı gösterilmiştir. PVN’nin birden çok alt bölgesinde dopamin ekspresyonu gösterilmiştir. Dopamin sempatik regülasyonda artık bir nörotransmitter olarak kabul görmektedir. Ancak etkisini reseptör tipine göre (D1, D2) inhibitör ya da eksitatör olarak göstermektedir. Gerek oksitosin gerekse vazopressin PVN’den torasik spinal korda kadar uzanan sempatik preganglionik nöronlarda tespit edilmiştir. Her iki molekülün de bilinen fizyolojik rollerinden öte kardiyovasküler sempatik aktivitede etkileri olduğu gösterilmiştir. Anjiotensin II ve AT1 resep-


Hipotalamus törleri PVN’de tespit edilen ve kardiyovasküler regülasyonda rol aldığı düşünülen diğer moleküllerdir. Özellikle kalp yetmezliği tablosunda kardiyak sempatik afferent refleksin (CSAR) ve istirahat sempatik aktivitenin artmasında bu iki molekül sorumlu tutulmaktadır. Sonuç olarak kardiyovasküler homeostazda hipotalamik paraventriküler nukleus yapılarının; henüz çoğu tam olarak aydınlatılamamış olsa da; çok önemli role sahip olduğu görülmektedir.

Hipotalamus ve Enerji Dendgesi Gıda alımında medial bazal hipotalamustaki bazı bölgelerinin çok önemli role sahip olduğu 1940’lı yıllardan beri yapılan çalışmalarla gösterilmiştir. Medial hipotalamik lezyonlarda hiperfaji ve obezite; lateral hipotalamik lezyonlarda ise anoreksi geliştiği görülmüştür. Hipotalamusun metabolizmayı özellikle de enerji dengesini düzenleyen kilit bölge olduğu kabul edilmektedir. Adipoz dokuda üretilen leptinin ve bunu kodlayan obezite geninin (ob) 1994’te keşfi obezite ve enerji dengesi için bir çığır açmıştır. Leptin yetersizliği olan (ob/ob) farelerde ciddi obezite olması, diyabetik obez farelerde ise leptin reseptör yetersizliğinin (db/db)tespit edilmesi leptinin insan obezitesinde de önemli anahtar rolü olduğunu göstermiştir. Leptinin genetik kusurlarına bağlı gelişen ciddi obezite insanlarda maalesef küçük bir grubu oluşturmaktadır. İştah ve tokluk hissi yani enerji dengesi; gıdaların tadı, kokusu, görünümü ve hatta psikolojik faktörlerin; beyin korteksinden oksipital bölgeye kadar pek çok beyin bölgesinin entegre olarak etki etmesiyle düzenlenir. Bu dengede en önemli bölge hipotalamus ve orta beyindir. Hipotalamusun medial-bazal bölgesinde yer alan arkuat nukleus (ARC) da bu dengede baş düzenleyicidir. ARC üçüncü ventriküle komşudur. Kan beyin bariyeri yoktur. Bu nedenle periferik kandan gelen hümoral ve hormonal uyaranlara açıktır. Bu anatomik özelliği sayesinde beyin omurilik sıvısının hormon ya da peptitler gibi içeriğini de direk olarak algılayabilir. ARC’de melanokortin sistemi enerji dengesinde etkin iki nöronal bileşen içerir. Birinci bileşen grubunda üç önemli molekül vardır. İlk kez 1982’de tarif edilen ve nöropeptit-Y (Npy)oreksijenik özellik gösterir. ARC’deki Npy eksprese eden nöronlardan PVN’e ileti gönderilir. Npy eksprese eden nöronlarda eş zamanlı olarak agouti-related protein (Agrp) adı verilen ve ilgili gen mutasyonu olan farelerde ciddi obezite gelişen diğer bir protein ekspresyonu daha olduğu gösterilmiştir. Aynı nöronlarda GABA ekspresyonu da gösterilmiştir. Bahsedilen her üç molekül de tonik olarak proopiomelanokortin (POMC) nöronları için inhibitör vasıfta çalışır. ARC’deki melanokortin sistemi içindeki ikinci grup alfa melanosit stimülan hormon (α-MSH) ve kokain-amfetamin regulated transcript (CART) gibi proopiomelanokortin (POMC) türevi peptitler olup tokluk hissini uyaran ve anoreksijenik vasıflı moleküllerdir. Bu iki sistemdeki nöronların projeksiyonları PVN’ye uzanır. PVN’de bol miktarda melanokortin-3 (MC3R) ve melanokortin-4 (MC4R) reseptörü vardır. POMC türevleri bu reseptörler için doğal agonist iken, Npy/Agrp bu reseptörlere yüksek afiniteli antagonisttir. Bu iki nöron sistemi arasındaki denge yaşamın devamı için şarttır. Npy/Agrp nöronları selektif olarak hasarlandığında beslenme tamamen kesilir ve canlı ölür. Tek grubun kaybı diğer grubun baskın olarak etkinliği ile sonuçlanır. Oysa ARC’nin her iki nöronal sistemi içerecek şekilde hasarlanması halinde yaşam ve enerji dengesi devam eder. Öte yandan “ARC-PVN arasında cereyan eden bu devreyi başlatan ya da düzenleyen hümoral etkenler olmalıdır” düşüncesiyle yapılan araştırmalar sonucunda 2004 yılında adipositler-

43


44

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları den salgılanan leptinin ARC’de POMC ve Npy/Agrp nöronları arasında hızlı bir uyaran devresi oluşturduğu gösterilmiştir. Başlıca mide ve proksimal barsaklarda üretilen grelinin ise oreksijenik özelliği POMC nöronlarında leptin ile tam ters özellikte sinaptik dağılım göstermesiyle teyit edilmiştir. Klasik bilgiler beynin metabolizması için esas olarak glikozu, özel durumlarda da laktat ya da keton cisimleri kullandığıdır. POMC nöronlarının ARC’de glikoz sensörü olduğu düşünülmektedir. Yakın zamanda yayınlanan çeşitli çalışmalarda yağ asitlerinin de hipotalamusda sensör hücreleri olduğunu belirtilmektedir. Grelinin yağ asidi oksidasyonu ve serbest radikaller üzerinden Npy/Agrp nöronlarındaki büyüme hormonu salgılatıcı (growth hormone secretagogue) reseptörlerine (GHSR) bağlanarak uyarıp, POMC sistemini ise inhibe ederek oreksijenik etki yaratmaktadır. Enerji dengesinde etkili olduğu bilinen ilk molekül kolesistokinindir (CCK). Öğünler sırasında gastrointestinal sistemden salgılanır. CCK beyin sapındaki nukleus solitariusdaki (NTS) POMC hücrelerini aktive ederek MC4R üzerinden postprandial tokluk hissini uyarır. Bu reseptörlerin yokluğu ya da farmakolojik inhibisyonu yapılırsa molekülün anoreksijenik etkisi engellenir. Diğer bir anoreksijenik molekül distal barsaklardaki endokrin hücrelerde üretilen peptit YY (PYY) dir. PYY3-36 adlı kısa ve PYY1-36 adlı uzun olmak üzere iki formu vardır. Uzun PYY dipeptidil peptidaz IV (DPP-IV) enzimi tarafından kısa formuna yıkılır. ARC’de hem Npy hem de POMC nöronlarında bu moleküllerin mRNA’larını dolayısıyla aktivitesini azalttığı ve bu etkisini MC4R’den bağımsız olarak yaptığı gösterilmiştir. Molekül muhtemelen arcuat nukleusda enerji dengesini sağlayan melanokortin sistemlerini geçici olarak azaltarak anoreksijenik etki oluşturmaktadır. Tüm bu anlatılan moleküller ve sistemler; enerji dengesinde anahtar rolü hipotalamusun oynadığını ve bunu hümoral ve hormonal faktörlerle nöronlar arasında karmaşık bir şebeke sistemi ile gerçekleştiğini göstermektedir.


Hipotalamus

KAYNAKLAR 1. Patel YC, Srikant CB. Subtype selectivity of peptide analogs for all five cloned human somatostatin receptors (sstr 1-5). Endocrinology1994;135:2814-7. 2. King BM. The rise, fall, and resurrection of the ventromedial hypothalamus in the regulation of feding behavior and body weight. Physiol Behav 2006;87:221-44. 3. Lechan RM. Neuroendocrinology of pituitary hormone regulation. Endocrinol Metab Clin North Am 1987;16:475-501. 4. Toth ZE, Palkovits M. Distributions of periventricular projections of the paraventricular nucleus to the medianeminence and arcuate nucleus. Brain Res 1998;802:294-7. 5. Wilding JP. Neuropeptides and appetite control. Diabet Med 2002;19:619-27. 6. Swanson LW, Sawchenlo PH. Paraventricular nucleus: A site for the integration of neuroendocrine and autonomic mechanisms. Neuroendocrinology 1980;31:410-7 7. Flier JS. Obesitywars: molecular progress confronts an expanding epidemic. Cell 2004;116(2):337-50. 8. Maeda K, Ohkura S, Uenoyama Y, WakabayashiY, Oka Y, Tsukamura H, et al. Neurobiological mechanisms underlying GnRH pulse generation by the hypothalamus. BrainRes 2010;1364:103-15. 9. Beltramo M, Dardente H, Cayla X, CaratyA.Cellular mechanisms and integrative timing of neuroendocrine control of GnRH secretion by kisspeptin. Mol Cell Endocrinol 2014;382(1):387-99. 10. Melmed S, Jameson JL. Disorders of the anterior pituitary and hypothalamus. In: Kasper DL, Braunwald E, Hauser S, Longo D, JamesonJL, Fauci AS, eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th ed. McGraw-HillMedical; 2005. p. 2076-97. 11. Low MJ. Neuroendocrinology in “Williams Textbook of Endocrinology 12th ed. “Eds:Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR. Saunders Elsevier Inc., pp:103-174, 2011 12. Aron DC, Findling JW, Tyrell JB. Hypothalamus and pituitary gland in “Greenspan’s Basic and Clinical Endocrinology 9th ed.” Eds: Gardner DG, Shoback D. The Mc Graw-Hill Companies, pp: 65-128, 2011 13. Pyner S. Neurochemistry of the paraventricular nucleus of the hypothalamus: Implications for cardiovascular regulation. Journal of Chemical Neuroanatomy, 38: 197-208, 2009 14. Dietrich MO, Horvath TL. Feeding signals and brain circuitry. EJN, 30: 1688-1696, 2009 15. Van Vliet-Ostaptchouk JV, Hofker MH, van der SchouwYT, Wijmenga C, Onland-Moret NC. Etiology and pathophysiology: genetic variations in the hypothalamic pathways and its role on obesity. Obesity Reviews, 10: 593-609, 2009 16. Nogueiras R, Lopez M, Dieguez C. Etiology and pathophysiology: Regulation of lipid metabolism by energy availability: a role forthe central nervous system Obesity Reviews, 2009

45


Bölüm

4

Adrenal Yetmezlik

Nöroendokrinoloji, PineAl Bez, Melatonin Uzm. Dr. Eşref M. Özer Maltepe Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Endokrinoloji Bilim Dalı

Nöroendokrinoloji Nöroendokrinoloji, sinir sistemi ile endokrin sistem arasındaki ilişkiyi ve etkileşimi inceleyen endokrinoloji alanıdır. Her iki sistem ile vücudun bir bölgesinden diğer bölgesine bilgi aktarımı söz konusudur. Hormon sekresyonlarının, direkt ve indirekt nöral regülasyonu ve sinir sistemi üzerine hormonların etkileri ile vücut çevreye uyum göstermektedir. Daha önce sadece hormon olarak bilinen ve kana salgılanan maddelerin nörotransmitter olarak, iki nöron arasında sinaptik ilişkiyi de sağladığı tespit edilmiştir. Benzer olarak, nörotransmitter olarak bilinen maddelerin hormon olarak da fonksiyon gösterdikleri bulunmuştur. Nöronlar, sinaps alanı dışında hormon reseptörü içerebilirler, böylece nöropeptid hormonlar nöromodülatör rol kazanmış olurlar. Endokrin veya nöral doku olmayan, gastrointestinal traktüs, akciğer, plasenta ve timus gibi geniş doku grubunda bu hormon ve nörotransmitterlerin bulunuşu nöroendokrinolojinin alanını genişletmiştir. Primer nöroendokrin ilişki, hipotalamus ve hipofiz bezi arasındakidir. Hormon salgılayabilen nörosekretuvar hücrelerin tespiti ile, beyin ile endokrin sistem ilişkisi açığa kavuşmuştur. Hipotalamik paraventriküler ve supraoptik nukleuslardan kaynak alan nöronların hipotalamik-pitüiter sapı geçerek arka hipofizden vazopressin ve oksitosin salınımına neden olması ve yine hipotalamik nukleuslardan kaynak alan nöroendokrin nöronların hipotalamik-pitüiter portal damarların median eminens kapillerlerine peptid ve biyoamin tabiatında maddeler salgılaması nöroendokrin ilişkiyi göstermektedir. Primer nöron-nöron ilişkisinin sinaptik alanda olduğu bilinmektedir. Nöroendokrin nöron hücreleri içinde sentezlenen biyoamin ve peptid nörotransmitterler, depolarizasyon sonrası ekzositoz yolu ile salgılanmadan önce sinaptik veziküllerde depolanırlar. Salgılanan nörotransmitterler, postsinaptik spesifik reseptörlere bağlanırlar. Bu reseptörler, kolinerjik, muskarinik, α ve β adrenerjik, serotoninerjik ve gama aminobutirik asit reseptörleri gibi nörotransmitterler için spesifik reseptörlerdir. Örneğin, D2 dopamin reseptörü, hipofiz uyarıcı dopamine cevap veren hipofizer laktotrof hücreler için spesifiktir.

47


48

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Tek bir nöron, birden fazla nörotransmitter salgılayabilir ve iki nörotransmitter genellikle sinerjistik ve tamamlayıcı etki gösterirler. Bu genellikle, biyoamin ve nöropeptid kombinasyonunu içerir. Örneğin ter bezlerini kontrol eden parasempatik sinirler, hem asetilkolin hem de vazoaktif intestinal polipeptid (VİP) içerirler ki; salgılanan asetilkolin ter üretimine neden olurken, VİP kan akımını arttırmaktadır. Aynı anda iki nöropeptid de salgılanabilir. Örneğin stres durumlarında, paraventriküler nukleuslardan CRH ve vazopressin salgılanması gibi. Bu durumda akson terminali arka hipofizde değil median eminenstedir ve sinerjik olarak hipofizden ACTH sekresyonunu uyarırlar. Adrenal medulla’da epinefrin ve norepinefrin salgılayan nöroendokrin hücrelerin hem endokrin hücreler hem de nöronlar gibi özellikleri olduğu tespit edilmiştir. Bu nöroendokrin hücreler sayesinde ekzositozun moleküler mekanizmaları açığa kavuşturulmuştur.

Hipotalamus Hipotalamus, diensefalonda, talamus ve subtalamusun altında yer alır. Önünde optik kiazma, lamina terminalis ve ön komissür yer almaktadır. Arkasında, ortabeyin ve arka komissür bulunmaktadır. Arka tarafında mamiller cisimciklerde, mamiller nukleuslar yer almaktadır. Mamiller cisimcikler önünde hipotalamus bi,r kabarıklık oluşturur, bu bölgeye tuber sineryum adı verilir. Tuber sineryum üstünde orta hatta median eminens yer almaktadır. Bu bölge hipotalamik pitüiter sapın proksimal kısmını oluşturmaktadır. Üçüncü ventrikül, önden hipotalamus ortasına doğru uzanır. Nöronal lif huzmesi olan forniks, hipotalamusu medial ve lateral olarak ikiye ayırır. Lateral bölge az miktarda nöronal hücre cisimcikleri içerir, bu bölgeye perikarya adı verilir ve burası hipotalamus ve orta beyini limbik sisteme birçok lif ile bağlamaktadır. Hipotalamusun medial bölgesi birçok nöronal perikaryanın oluşturduğu nukleusları içerir. Medial ve lateral hipotalamik alanlar arasında bağlantılar vardır ve bunlar hipotalamik nukleusları limbik sistemin diğer kısımlarına bağlar. Nöroendokrin regülasyonda medial hipotalamusun ön ve orta kısımları önemli rol oynarlar. Hipotalamusun medial alanının ön kısmında, preoptik, suprakiazmatik ve supraoptik nukleuslar yer alır. Preoptik bölge, hipotalamusta GnRH’ın sentez edildiği nöronların bölgesidir. Optik kiazmanın üst kısmında yer alan suprakiazmatik nukleus, vücudun sirkadyen ritminin ayarlanmasında, retinadan nöral uyarıların alınmasında görev alır. Optik traktüs üzerinde yer alan supraoptik nukleusların nöroskretuvar nöronları vazopressin ve oksitosini üretirler. Hipotalamus, vücutta birçok endokrin dışı fonksiyonların ayarlanmasında görev alır. Vücut ısısının, susama hissinin ve yiyecek alımının düzenlenmesinde direkt olarak etkilidir. Beyin, direkt ve indirekt olarak hormonal sistemin etkisi altındadır. Tiroid hormonu ve steroidler kan-beyin bariyerini geçerek spesifik, reseptör bağlantılı etkilerini oluştururlar. Kan-beyin bariyerini geçmeyen sistemik dolaşımdaki peptidler, örneğin kan glukoz değişimlerini ayarlayan insülin gibi, etkilerini indirekt olarak gösterirler. Beyin ile genel dolaşım arasında nörohormonlar ve nörotransmitterler ile de sıkı ilişki vardır. Asetilkolin, dopamin, norepinefrin, epinefrin, serotonin, GABA ve opioidler, sinir uyarılarını gerçekleştiren nörotransmitterlerdir. Hipotalamus, birçok sistemden gelen sinyalleri, anterior hipofize ulaştıran ortak bir yolak olarak kabul edilebilir. Hipotalamus, sinir sisteminin diğer kısımlarına da sinyal gönderir. Nörohipofizin iki peptid hormonu olan oksitosin ve vasopressin (anti-düretik hormon), nörosekretuar nöronların sinir uçlarından sistemik dolaşıma salgılanırlar. Oksitosin ve


Nöroendokrinoloji, Pineal Bez, Melatonin vasopressin salgılayan nöronların hücreleri paraventriküler ve supraoptik nukleusların içinde yer almaktadır. Bu nöronların elektriksel aktiviteleri , diğer beyin bölgelerindeki afferent sinaptik girdiler ile regüle edilmektedir. Aksine, ön hipofiz hormonları endokrin hücreler tarafından salgılanırlar ancak yinede beynin kontrolü altındadırlar. Beyin ön hipofizi uyarıcı hormonlar/releasing faktörler ve uyarı önleyici faktörler ile kontrol eder. Bu uyarıcı ve inhibe edici faktörler, hipotalamik nöronlar tarafından beyinde median eminens te kana salgılanırlar. Hipotalamo-hipofizer portal kan damarları, hipotalamik faktörleri ön hipofize taşırlar,. Bu faktörler hormon üreten hücreler yüzeyindeki spesifik reseptörlere bağlanarak etkilerini gösterirler. Ön hipofizden growth hormon sekresyonu iki nöroendokrin sistem tarafından kontrol edilmektedir. Bunlar growth hormon salgılatıcı hormon/GHRH nöronları ve somatostatin nöronları ki bunlar GH sekresyonunu uyarıcı ve inhibe edici etkileri gösterirler. GHRH nöronları hipotalamusta arkuat nukleusta yer alırken somatostatin hücreleri periventriküler nukleus içinde yer almaktadır. Bu iki nöronal sistem median eminenste aksonları ile portal kan damarlarına ön hipofize transport için peptidlerini salgılarlar. Growth hormon salınımının aralıklı olmasının nedeni GHRH ve somatostatin salınım epizodlarıdır.. Bu mekanizmada GHRH ve somatostatin salgılayan hücrelerin nöronal olarak etkileşmelerine ve GH negatif feedbackine bağlıdır. Üreme ile ilgili mekanizmalar, seksüel davranışlar tümüyle nöroendokrin sistemlerin kontrolü altındadır. Nöroendokrin sistem, spermatogenezi, ovaryan siklüsü, gebeliği, laktasyonu ve anne davranışını kontrol altında tutar. Nöroendokrin sistem, vücudun strese ve infeksiyona karşı cevabını da kontrol etmektedir. Vücut metabolizması, yeme-içme davranışları, alınan enerjinin nasıl kullanılacağı, yağın nasıl metabolize olacağı nöroendokrin sistemin kontrolü altındadır. Nöroendokrin sistem, ruhsal durum regülasyonunu, vücut sıvı ve elektrolit dengesi ve kan basıncının düzenlenmesinde de rol oynamaktadır. Median eminens ve hipotalamik-pitüiter portal sistem Median eminens tuber sineryumun medial kısmını oluşturken, infundibulum hipofiz sapının başlangıcını oluşturmaktadır. Üçüncü ventrikülün hemen altında yerleştiğinden sirkumventriküler organ olarak düşünülebilir. Median eminens serebrospinal sıvı ile kan arasında bir geçiş bölgesidir. Sistemik hormonlar ve diğer maddeler periventriküler ekstraselüler alana kolaylıkla geçerler. Median eminens, internal ependimal bölge, orta internal bölge ve eksternal bölge olarak ayrılır. Buradaki ependimal hücrelere tansitler denir ki internal median eminens bölgesinde yer alırlar. Tansitler, serebro spinal sıvı ile nörosekretuar tuberoinfundibular ve hipotalamik-nörohipofizer yol arasında nöroendokrin iletim yolunu sağlarlar. Hipotalamus arka hipofiz pasajında internal bölge destek yapılarını ve nöronları içerir. Median eminensin eksternal bölgesi iletişim bölgesidir ki hipofizotropik nörosekretuar aksonlar, hipotalamo-hipofizer portal damarların proksimal kısmında sonlanırlar. Akson terminalleri, diğer akson terminali yanında sonlanarak nöromodülatör olarak görev yaparlar. Sinir uçları sekretuar granüllerden zengindir. Hipofizotropik peptidleri içeren akson terminalleri belirli bölgelerde toplanırlar: GnRH ve GHRH akson terminalleri median eminensin dış bölgesinde, TRH ve somatostatin hem iç hem de dış bölgesinde yer alırlar. Superior hipofizer arter, median eminensin kanlanmasını sağlar, kapiller ağlar, median eminensin internal ve eksternal bölgelerine uzanırlar. Kapiller ağlar portal venleri oluşturarak hipofiz sapını geçerek hipofize ulaşırlar.

49


50

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Hipofiz uyarıcı hormonlar Tiroid stimülan hormon uyarıcı hormon TRH’nın yapısının altmışlı yılların sonunda bulunması, nöroendokrinolojinin gelişmesinin önünü açmıştır. Daha sonra GnRH, somatostatin, CRH ve GHRH yapıları tespit edildi ve hipofizer hormonların regülasyonundaki rolleri açığa çıkarıldı. GnRH’ın hem LH hem de FSH salınmasını uyardığı, TRH’nın TSH ve PRL uyarıcısı olduğu, somatostatinin sadece GH’u değil TSH yı da inhibe ettiği, GnRH prekürsörü 56 aminoasitlik bir peptidin GnRH-associated peptid (GAP), gonadotropinleri stimüle ettiği, prolaktini ise inhibe ettiği tespit edildi. Hipofiz uyarıcı hormonların, gastrointestinal traktüs, plasenta gibi diğer değişik yerlerde de olduğu ve oralarda belirgin fizyolojik fonksiyonları olduğu tespit edildi. Somatostatin pankreas adacıklarında bulunur, insülin ve glukagon salgılanmasını inhibe eder. Somatostatin aynı zamanda midede bulunur, gasrik asit ve gastrin sekresyonunu inhibe eder. Primer olarak gut hormonu olan VIP’in fizyolojik olarak PRL salınımını arttırdığı bulundu. Tüm hipofiz uyarıcı hormonlar, hipotalamus dışı beyin dokusunda bulunurlar ve değişik fonksiyonlarda nörotransmitter olarak görev yaparlar. Tirotropin salgılatıcı hormon Tirotropin salgılatıcı hormon bir tripeptid (Glu-His-Pro) yapısındadır. Hızlı metabolize ve inaktive olur. TRH içeren alanlar, paraventriküler nukleusun ön,medial ve periventriküler bölgeleridir. TRH içeren nöronal hücre yapıları, preoptik nukleusun suprakizmatik bölgesinde, dorsomedial nukleusta ve bazolateral hipotalamusta yoğun olarak bulunmaktadır. İnsanlarda, immünoreaktif TRH talamus ve serebral kortekste önemli miktarlarda bulunurlar. Gerçekte, beyin TRH’sının yüzde 70’den fazlası ekstrahipotalamiktir. Erişkin insan beyninde , TRH için spesifik bağlanma bölgeleri, amigdala, hippokampus, korteks, bazal ganglionlarda, hipotalamus ve serebellumda bulunur ki, ekstrahipotalamik TRH’nın biyolojik olarak aktif olduğunu gösterir. TRH reseptörlerinin bulunduğu lokasyon ile TRH’nın kendisinin bulunduğu lokasyonlar zıtlık gösterir, şöyleki,, hipotalamusta reseptör seviyesi azdır fakat en fazla TRH konsantrasyonunun olduğu bölgedir, halbuki amigdala ve hippokampusta yüksek reseptör seviyesi varken TRH konsantrasyonları düşüktür. İnsan TRH reseptörleri klonlanmıştır ve tipik yedi transmembran domain G protein içeren gen 8.kromozom üzerinde lokalize olmuştur. TRH beyin dışı, omurilik, gasrointestinal sistem, pankreas adacıkları, retina, plasenta, prostat, testis birçok bölgede bulunur. Tüm bu dokulardaki miktarlar, periferik kanda ve idrardaki TRH seviyelerine katkıda bulunduğundan, hipotalamik-pitüiter portal damarlardaki seviyeleri tam olarak göstermez. TRH’nın primer nöroendokrin fonksiyonu TSH ve prolaktinin sentez ve salgılanmasını arttırmaktır. TRH, hipotalamustan pulsatil şekilde salgılandığından, TSH’da ön hipofizden küçük amplitüdlü pulslar tarzında salgılanır. İnsanlarda TSH salgılanmasına yol açan en az TRH miktarı aynı zamanda prolaktin de salgılatmaktadır. Hipotiroidide TRH sentezi ve median eminenste bulunan TRH miktarı artmaktadır. Hipofiz bezinde de TRH reseptör sayısı arttığı için TRH bağlanması artmaktadır. Tiroid hormon replasman tedavisi ile hipotiroidinin düzeltilmesi, TRH’ya TSH yanıtını azaltır. Hipertiroidi tablosunda da portal damarlardaki TRH seviyesi azalmıştır. Tiroid hormon tedavisi yanında TSH sekresyonunu direkt olarak azaltan somatostatin aynı zamanda TRH sekresyonunuda inhibe etmektedir. Dopamin de TRH’ya karşı TSH ve prolaktin cevabını


Nöroendokrinoloji, Pineal Bez, Melatonin azaltmaktadır. Alfa adrenerjik agonistleri ve serotonin TRH ve TSH sekresyonunu uyarırken; GABA, TRH ve TSH sekresyonunu inhibe etmektedir. TRH’nın bilinen birçok nonendokrin etkileri de bulunmaktadır. Nörotransmitter olarak TRH, motor aktiviteyi, tremoru, periferik sempatik nöral aktiviteyi, hipertansiyonu, taşikardiyi ve bulantıyı arttırabilmektedir. Gonadotropin salgılatıcı hormon Gonadotropin salgılatıcı hormon, bulunan ikinci hipofiz uyarıcı hormondur, 10 aminoasit içerir, moleküler ağırlığı 1182’dir. GnRH’ı kodlayan tek gen insan plasenta ve hipotalamustan izole edilmiş olup, 21.kromozom üzerinde bulunur. Farelerde uygulanmış olan anatomik embriyolojik çalışmalar, GnRH nöronlarının olfaktoryal plak epitellerinde geliştiğini göstermiştir. Fetal gelişim esnasında, bu hücreler nazal septumu geçerek, ön beyine ve daha sonra hipotalamusun septal-preoptik bölgesine girerler. Orijinal olarak burun epitelinden kaynaklanan hücrelerden üretilen, GnRH eksikliği ve anosmi ile ilişkili Kallmann sendromu, olfaktoryal bulbların agenezisi sonucu gelişmektedir. GnRH’ın plasenta da belirli miktarlarda sentez edilebildiği gösterilmiştir. GnRH’ın primer fonksiyonu, ön hipofizde GnRH reseptörüne bağlanarak LH ve FSH’ın sekresyonunu sağlamaktır. GnRH reseptörleri sayısı direkt olarak GnRH ve estradiol etkisi ile artabilmektedir. Aksine, GnRH’ın devamlı infüzyonu ile veriliminde gonadotropin sentezi ve sekresyonu, azalan reseptör sayıları ve postreseptör mekanizmalar ile belirgin şekilde azalmaktadır. GnRH uyarısı ile LH veya FSH hangi hormon salınacağı, steroid veya peptid hormonların feedback etkilerindeki duyarlılık artışına bağlıdır. Örneğin yavaş gelişen GnRH puls frekansları, daha fazla FSH/LH oranlı bir salgılama etkisi doğurur. İnhibinin LH’dan daha çok FSH üzerinde inhibitör etkileri vardır. Östrojenin FSH’a göre LH üzerinde daha kuvvetli pozitif feedback etkisi vardır. Endojen GnRH immünnötralize edildiğinde, LH’ın pulsatil sekresyonu elimine olurken FSH sekresyonu kısa dönemde devam eder sonra azalır. Hipotalamus-hipofiz-gonad aksının, steroid hormon ile feedback regülasyonu hem hipofizer, hemde hipotalamik seviyede gerçekleşir. Gonadektomi gerçekleştiği zaman, portal sisteme GnRH artışı yanında, GnRH’a karşı hipofiz cevap duyarlılığı artışı da gerçekleşir. GnRH nöronlarındaki , östrojen reseptörleri sayıca azaldığında, GnRH salınımına östrojen etkisi, GnRH nöronları üzerinde sinaptik ilişkisi bulunan diğer nörotransmitter içeren nöronlar etkisi ile gerçekleşir. İn vivo olarak östrojenin farklı durumlarda farklı feedback etkileri bulunmaktadır. Östrojen kısa dönem verildiğinde, GnRH cevabında başlangıçta azalma olurken, uzun dönem verilimi pozitif feedback etkisi gösterir ve devamlı verilecek olursa, negatif feedback etkisi tekrar ön plana çıkmaktadır. Progesteronun, hipofizer ve hipotalamik seviyede gonadotropin salınımı üzerine hem uyarıcı hemde inhibitör etkileri vardır. Bu etki değişimi siklüs fazına ve birlikteki östrojen seviyelerine bağlı değişim gösterir. Erken preovulatuar dönemde progesteron artışı, ovulatuar gonadotropin artışını uyarırken, luteal fazdaki progesteron artışı ise inhibitör etki gösterir. Testosteronun, hipofizer ve hipotalamik seviyede LH ve FSH üzerine direkt olarak ve östrojene aromatize olarak inhibisyon yapıcı etkileri vardır. İnhibinin negatif feedback etkisi, hipofiz bezi üzerinde özellikle FSH üzerinedir. İnhibin doza bağımlı olarak GnRH’a karşı gonadotropinlerin duyarlılığını azaltır, GnRH reseptörleri sayısını azaltır. FSH sentezi inhibisyonu üzerine direkt olarak da etkilidir. Ovaryen

51


52

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları protein, aktivin hipofizde FSH sentezini ve salınmasını uyarır. GnRH reseptörü ve farklı reseptörler aracılığı ile FSH salınımını uyarır. Bir diğer gonadal peptid, follistatin, özellikle FSH’daki postooferektomi sonrası ve GnRH’a bağlı artışları inhibe etmektedir. Follistatinin molar etki gücü inhibinin %20’si kadardır. FSH üzerindeki inhibisyon yapıcı etkileri hem sentez hem salınım üzerine olup, aktivine bağlanıp, inaktive etmesine bağlıdır. Bu overyen peptidler hipofiz bezinde de bulunurlar, aktivin, GnRH nöronlarının bulunduğu hipotalamus bölgesinde de bulunur. Bu peptidlerin, gonadotropin sekresyonu üzerine ilave nöroendokrin parakrin ve otokrin etkileri vardır. Kortikotropin salgılatıcı hormon İnsan CRH’sı yedi aminoasit içermektedir ve geni 8.kromozom üzerindedir. İmmünreaktif CRH, hipotalamusta paraventriküler, supraoptik ve infundibular nukleuslarda bulunur. CRH, median eminenste portal pleksusa salgılanır. CRH, insan talamus, korteks, serebellum, pons ve medulla spinaliste nörotransmitter olarak bulunur. CRH, adrenal korteks ve medullada, akciğerlerde, karaciğer, mide , duodenum, pankreas ve plasentada tespit edilmiştir. Periferik kanda tespit edilen CRH, hipotalamik ve ekstrahipotalamik bölgelerden kaynaklanır ve bağlayıcı proteine bağlanır. CRH, ACTH, β-endorfin, β-lipotropin, melanosit stimülan hormon (MSH), pro-opiomelanokortin (POMC)’den türeyen diğer peptidleri salgılatırken, diğer hipofiz hormonları üzerine etkileri yoktur. CRH’ya ACTH cevabında, CRH’nın pulslar yada devamlı veriliminde fark yoktur. ACTH regülasyonunda CRH’nın fizyolojik rolü, endojen CRH’nın anti-CRH antikorları ile strese karşı ACTH cevabını yüzde 75 bloke etmesi ile gösterilmiştir CRH ve vazopressin, ACTH salınımında sinerjik etki gösterirler. Sinyal iletimi için adenil siklaz-c-AMP sistemini kullanan CRH’nın aksine, vazopressin fosfotidilinositol-diaçilgliserol- protein kinaz C sistemini, sinyal iletiminde kullanır. Glukokortikoid negatif feedback etkisi tüm CRH nöronlarını eşit olarak etkilememektedir. Adrenalektomi, CRH ve vazopressin içeren nöronların sayısını arttırırken, sadece CRH içerenlerin sayısını azaltır. Bu etkiler devamlı glukokortikoid replasmanı ile bloke edilir. Santral biyoaminler ve peptidler de CRH sekresyonunu etkilerler. Norepinefrin ve epinefrin, hipotalamik CRH sekresyonunu α1 ve α2 reseptörlerini, adenil siklaz enzimini ve protein kinaz C’yi aktive ederek hipotalamik CRH sekresyonunu uyarırlar. Norepinefrin ve epinefrin hipofizer ACTH sekresyonunu da direkt olarak arttırabilmektedirler. Serotonin ve asetil kolin de CRH sekresyonunu nikotinik ve muskarinik reseptörleri uyararak CRH sekresyonunu arttırırlar. Dopaminin de CRH’yı hafif arttırıcı etkisi varken, GABA inhibitör etki göstermektedir. Deneysel ortamlarda, anjiyotensin II, kolesistokinin, VIP, oksitosin ve atrial natriüretik peptidin ACTH salgılatıcı etkileri tespit edilmiştir. İnflamatuar dokular tarafından salgılanan sitokinler de CRH ve ACTH salınımı üzerine etki gösterirler. Mononükleer fagositlerin bir ürünü olan interlökin 1, hipotalamustan CRH, hipofizden ACTH sentez ve salınımını arttırmaktadır. Diğer sitokinler, IL-2, IL-6 ve tümör nekrozis faktör α’nın da ACTH’nın salınımını arttırdığı tespit edilmiştir. Growth hormon salgılatıcı hormon Growth hormon uyarıcı hormon 1982 yılında izole edilmiştir. Hipotalamus ventromedial nukleus bölgesinde lezyonu olan sıçanlarda büyümenin azaldığı ve plazma GH seviyelerinin azaldığı tespit edilmiştir. Aksine, ventromedial arkuat bölgenin elektriksel uyarısının


Nöroendokrinoloji, Pineal Bez, Melatonin belirgin GH artışı yaptığı tespit edilmiştir. Radyoimmünoassay yöntemi ile spesifik GHRH antikorları, median eminens,arkuat ve ventromedial nukleus alt kısımlarında GHRH’ın yüksek konsantrasyonlarda bulunduğunu göstermiştir. İnsanlarda GHRH, pankreas, tiroid, akciğerler, mide, duodenum, ileum, kolon, adrenal bez ve böbrekler gibi diğer birçok organda da tespit edilmiştir. GHRH injeksiyonu ile GH artışı 5 dakika içinde başlar, 30 ve 60. dakikalar arasında pik seviyeye ulaşır. GHRH, her nekadar GH için spesifik olsa da prolaktin seviyelerinde de az miktarda artış meydana getirmektedir. GHRH, devamlı infüzyon olarak verildiğinde, GH salınımında somatotrof hücre desensitizasyonu ile GH salınımında azalma meydana getirir. GHRH, sadece GH salınım artışına değil, GH gen transkripsiyon artışına da neden olmaktadır. GH ve IGF-1 artışı negatif feedback mekanizması ile GHRH sentez ve salgısını azaltırken, somatostatin sentez ve salgılanmasını uyarır. Adrenerjik α 2 reseptör agonistleri ve serotonin, GHRH ve GH sekresyonunu aktive ederlerken, GABA ise GHRH sekresyonunu inhibe etmektedir. GHRH salınımını uyaran mekanizmalar, primer olarak adenil siklaz-cAMP aktivasyonu ile sağlanmaktadır. Somatostatin Somatostatin-14, hipotalamus ve diğer nöral yapılarda yoğunluklu olarak bulunurken, somatostatin-28 ise yoğunluklu olarak gastrointestinal traktüste bulunur. Somatostatin, beyin ve spinal kordun her yerinde bulunmasına rağmen, yoğunluğu en fazla hipotalamustadır. İmmunohistokimyasal yöntemler ile, somatostatin nöronal perikaryası, median eminens, preoptik nükleus, anterior periventriküler nükleus ve paraventriküler nükleusu göstermektedir., Bu bölgelerin elektriksel stimülasyonu, portal damarlara somatostatin salınımına yol açarken, bu bölgelerdeki lezyonlar, somatostatin azalmasına ve bazal plazma GH seviyesi artışına neden olur. Somatostatin üreten hücrelerin yaklaşık ¼’ü aynı zamanda nörotansmitter olarak asetilkolin de üretmektedirler. Somatostatin, birçok diğer dokuda büyük oranda bulunur ve bu dokularda önemli fizyolojik görevleri vardır. Pankreas adacıklarının D hücrelerinde, barsak mukozasında ve mezenterik nöral pleksusta bulunur. Parakrin ve endokrin etkileri ile, insülin, glukagon, kolesistokinin, gastrin, sekretin, VIP ve diğer gastrointestinal hormonların salgılanmasını baskılar, gastrik asit sekresyonunu, gastrik boşalmayı ve splenik kan akımını önler. Bunların dışında, somatostatin, retina, nörohipofiz, tiroid C hücreleri, prostat, testis, epididim ve semende bulunur. Değişik nörolojik hastalıklarda, serebrospinal sıvı somatostatin seviyelerinin artışı, hasarlı nöral dokudan çıkışı gösterir. Bu durum, hipotalamus dışında diğer santral sinir sisteminde de somatostatin üretildiğini gösterir. Kan somatostatin seviyeleri, beyinde üretilenden daha çok GI traktüs ve pankreasdan salgılanan somatostatini gösterir. Beş adet somatostatin reseptör subtipi vardır., ve bunlar G-protein reseptörlerdir, yedi transmembran domainleri vardır ve genleri değişik kromozomlar üzerinde bulunurlar. Her beş reseptör de hipotalamus ve diğer beyin bölgelerinde eksprese olurlar, Reseptör subtipi 1-4 olanlar, somatostatin-14 ve 28’e benzer afinite gösterirlerken, subtip 5 somatostatin 28’e daha çok afinite göstermektedir. İnsan hipofizinde primer olarak eksprese olan subtipler 1,2 ve 5’tir. GH üreten adenomlar, subtip 1,2,3 ve 5’i eksprese ederler. Somatostatin, GH seresyonunu doza bağımlı olarak bloke etmektedir. Somatostatin, kısmi olarak GHRH sekresyonunu da inhibe etmektedir. Aynı zamanda, GHRH’da somatostatin salınımını uyarmaktadır, bu durum GHRH’a farklı GH cevabını da desteklemektedir.

53


54

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Somatostatinin ikinci ana nöroendokrin fonksiyonu bazal ve uyarılmış TSH sekresyonu inhibisyonudur. Tiroid hormon seviyeleri, pozitif yönde hipotalamik somatostatin sekresyonunu artırmaktadır. TRH sekresyonunu ve TSH’nın TRH’ya cevabını negatif feedback mekanizma ile azaltmaktadır. Sıçan hipotalamik kültürlerde somatostatinin direkt olarak TRH salınımını inhibe ettiği gösterilmiştir. Hipotalamik somatostatin, birçok biyoamin ve peptid yapılı nörotransmitterlerin feedback regülasyonu altındadır. GH ve İGF-1’in kendisi somatostatin sekresyonunu arttırabilmektedir. Dopamin, norepinefrin, asetilkolin, glukagon, VIP somatostatin sekresyonunu uyarırken, arginin somatostatin salınımını azaltmaktadır.

Nörotransmitterler Nörotransmiterler, basit bir aminoasit, biyoamin, peptid, sitokin ve adenozin gibi diğer maddeler olabilir. Nöron sinapslarında farklı fonksiyonlar görebilirler. Örneğin, dopaminin hipofiz laktotof hücreler üzerindeki inhibisyon yapıcı etkisi, gebelik gibi yüksek östrojen durumunda azalmaktadır. Nörotransmitterler, hipofiz hormon sekresyonuna, hipofiz bezine direkt etki gösterek veya hipofiz uyarıcı hormonları etkileyerek uyarıcı veya inhibe edici olabilirler. Biyoaminerjik nörotransmiterler, nöronal perikaryada sentez edilirler. Spesifik amino asit uptake’i sonrası, enzimatik sentez oluşur ve nörosekretuar granüllerde monoaminler depo edilirler. Nöronal depolarizasyon sonrası,postsinaptik nöronda spesifik reseptöre bağlanır ve nöronal dokuya girer yada inaktive olup yıkılırlar. Biyoaminerjik reseptörlerden dopamin, arkuat ve ventromedial nukleuslarda oluşur. Ana etkisi, prolaktin hormonu üzerine inhibitör oluşudur. Şizofreni tedavisinde kullanılan fenotiazinler dopaminerjik reseptörleri bloke ederek, hiperprolaktinemiye neden olurlar. Dopamin reseptörü, yedi transmembran domain, G-protein yapısında olup, en az beş subtipi vardır. Hipotalamik norepinefrin, beyinde değişik bölgelerde oluşur. Visseral afferent bilgi soliter traktüs nükleusları ile vagus ve glossofarengeal sinirler ile alınır, nöroendokrin ve otonomik noradrenerjik cevap oluşturulur. Tüm hipotalamik nukleuslarda özellikle paraventriküler ve supraoptik nukleuslarda noradrenerjik lif ve terminaller vardır. Medullanın lateral retiküler nukleusu ve soliter traktus nukleusunda lokalize adrenerjik nöral lif hücreleri epinefrin oluşturarak hipofiz bezi üzerine direkt adrenerjik etki gösterbilirler. Hipofiz hücre kültür çalışmalarında GH sekresyonu üzerinde epinefrinin uyarıcı etkileri gösterilmiştir. Serotoninerjik perikarya, pons ve üst medullanın dorsal ve median nukleuslarında olup, hipotalamusa, diğer limbik ve kortikal alanlara ulaşırlar. Serotoninerjik lifler ile en fazla inerve olan hipotalamik alanın suprakiazmatik nukleusun olması, sirkadyen ritimlerde ki serotoninin rolünü göstermektedir. Serotonin, ön hipofiz bezi içersinde de bulunmaktadır. Diğer biyoaminerjik nörotransmiterler, astilkolin, gama aminobutirik asit ve histamindir. Nöropeptid yapıdaki nörotransmiterlerin en önemlisi, vazoaktif intestinal peptid (VİP)’dir. VİP, hipotalamus, serebrokortikal doku ve hipofizde sentez edilip, tüm korteks, amigdala, hippokampüs, ortabeyin, sempatik gangliyonlar ve vagus sinirinde bulunur. VİP, prolaktin, ACTH ve GH üzerine uyarıcı, LH ve FSH üzerine değişken etkileri varken, TSH sekresyonu üzerine etkisi bulunmamaktadır. Beynin diğer bölgelerinde, VİP uyarıcı olarak serebrovasküler vazodilatasyona neden olur, adenilsiklaz enzimini uyarır. Diğer nöropeptid yapılı nörotransmitterler, substans P, nörotensin ve kolesistokinindir.


Nöroendokrinoloji, Pineal Bez, Melatonin Pineal bez Pineal bez, anatomik olarak beynin sirkumventriküler organları arasında yer alır. Üçüncü ventrikülün posterior kısmının tavanında yer alır, büyüklüğü 5-8 mm, ağırlığı yaklaşık 130 mg kadardır, şekli çam kozalağına (pine cone) benzediğinden , adı da buradan türetilmiştir. Kanlanmasını posterior serebral arterler sağlar. Pinealositleri ve glial hücreleri içeren lobüler parenkimal yapısı vardır, etrafı konnektif doku tarafından çevrelenmiştir. Pinealositler, memeli olmayan vertabratlarda gözün fotoreseptör hücrelerine yakın benzerlik göstermektedir. İnsanlarda sirkadyen ritm için gerekli olan ışık sinyalleri gözden retinohipotalamik sistem ile suprakiazmatik nukleusa ve epifiz beze gelir. Pineal beze ışık iletimindeki rolü nedeniyle “üçüncü göz” adı da verilmiştir. Retinadaki ışık önce hipotalamus suprakiasmatik nukleusa gelir, bu bölge beynin biyolojik saat sinyallerini ileten bölgesi olarak bilinir. Hipotalamustan lifler omuriliğe, üst servikal ganglionlara iletilir, postganglionik nöronlar ile pineal beze iletim olur. Pineal bez, sempatik sinir sistemi sinyallerini hormonal sinyallere dönüştürür. İnsanlarda pineal bez hacim olarak 1-2 yaşa kadar büyür, daha sonra büyüklük değişmez.İnsanlarda pineal bezin superior servikal ganglion aracılığı ile sempatik inervasyon dışında beyinle direkt nöral bağlantısı yoktur. Melatonin, pineal bezin ana sekretuar üretim maddesidir. Pineal bez TRH, GnRH, somatostatin ve norepinefrin gibi biyoaktif peptid ve aminleri de içerir. Pineal bez, kronobiyolojik ritimlerin ve gonodal fonksiyonların regülasyonunda rol oynamaktadır.

Melatonin Pineal bezin, pineolasit adı verilen hücrelerinden salgılanır. Sirkadyen ritmi belirler ve biyoritm üzerine etkilidir. Pineolasit hücreleri ışığa duyarlıdır. Eletromanyetik dalga yoğunluğu arttıkça melatonin salgılanması azalır. Melatonin prekürsörü serotonindir. Serotonin, amino asit triptofandan türeyen bir nörotransmitter’dir. Pineal bez içersinde, serotonin önce asetilasyona sonrada metilasyona uğrayarak melatonine dönüşür. Özellikle gece karanlıkta serotonin N-asetiltransferaz enzim aktivitesi artışı ile N-asetilserotonin oluşur. N-asetilserotonin de hidroksiindol-Q-metiltransferaz enzimi ile melatonine dönüşür. Melatonin sentezinde son basamak, pinealosit membranlarında adenil siklazın adrenerjik aktivasyonu ile N-asetiltransferaz aktivitesinde artış olmasıdır. Melatonin depo edilmez, hızlı bir şekilde kana ve serebro spinal sıvıya salgılanır. Melatonin sentez ve sekresyonu gözlere gelen ışık ile direkt olarak etkilenir. Melatonin serum konsantrasyonu, gündüz ışığa bağlı düşük iken gece karanlığa bağlı artmaktadır. Bu mekanizmanın arkasında, melatonin sentezinin enzim aktivatörü olan “serotonin N-astiltransferaz”ın, gün ışığında düşük, gece ise karanlığa bağlı pik yapmasıdır. Melatonin depo edilmediğinden ve sentezin hızlı aktivasyonu sonucunda, karanlık-ışık siklüsü ile senkronize olarak melatonin seviyeleri kanda çok farklı konsantrasyonlarda bulunabilir. İnsanlarda , karanlık siklüsünde melatonin artışı aynı hızda devam etmez, giderek azalır , gün ışığı ile çok düşük seviyelere iner. Melatonin sentezinde görev alan bir diğer enzim “metiltransferaz” gün ışığına bağlı regülasyon göstermez. İki adet melatonin reseptörü, “Mel 1A ve Mel 1B” tespit edilmiştir, değişik dokularda farklı eksprese olmaktadırlar. Bu reseptörler, G protein çiftleştirilmiş hücre yüzey reseptörleridir. Bu reseptörler, hipotalamus suprakiazmatik nukleuslarda, ön

55


56

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları hipofiz pars tuberalisde ve retinada en yüksek yoğunlukta olmak üzere beynin diğer alanlarında da tespit edilmişlerdir. Gece karanlığında, sinaptik boşluğa salgılanan norepinefrin, pinealosit membranı üzerindeki β-adrenerjik reseptörler üzerine primer olarak etki ederek siklik adenozin monofosfat üretimini uyarır. Sonuçta N-asetiltransferaz aktivitesini ve melatonin sentezini etkiler. Noktürnal melatonin artışında pinealosit membranı üzerindeki α-adrenerjik reseptörlerin de etkili olduğu gösterilmiştir. Deksametazon ve klonidinin plazma melatonin seviyelerini azalttığı gösterilmiştir. Genelde pineal melatonin üretimi, bilinen endokrin feedback mekanizmasından farklı yapıdadır. Plazma melatonin seviyeleri, pineal bez tarafından sentez edilen ve salgılanan melatonin ile birebir ilişkilidir. Geceleri pineal bez tarafından üretim artınca, plazma melatonin seviyeleri de ona bağlı artmaktadır. Epitalamik bölge tümörü nedeni ile pineal bezi cerrahi olarak çıkarılanlarda plazma melatonin seviyeleri tespit edilemez düzeye iner. Plazma melatonin seviyelerindeki noktürnal artışlar radyoimmünoassay ve gaz kromatografi spektrometresi ile ölçülebilir. Kullanılan tekniğe bağlı değişkenlik göstererek, gündüz ölçülen plazma melatoni seviyeleri 20 pg/ml seviyesi kadarken, geceleri 50 pg/ml civarındadır. Plazmadaki melatonin çoğu proteine, özellikle de albumine bağlanır. Melatonin hızlı bir şekilde hücre membranlarına ve doku bariyerlerine penetre olur. Melatoninin hızlı metabolizması nedeni ile, ekzojen olarak verilen melatoninin yüzde birinden azı metabolize edimemiş olarak idrarla çıkar. Melatonin, enzimatik olarak karaciğer ve beyinde yıkılır. Hepatik sirozlularda, gündüz plazma melatonin seviyelerinin normalden yüksek bulunması, melatonin metabolizmasında karaciğerin önemli yeri olduğunu gösterir. Karaciğer fonksiyon bozukluğu olanlarda, plazma melatoninin yarılanma ömrü uzamıştır. Karaciğerde melatonin, 6-hidroksimelatonine metabolize olur, bu madde de sülfirik asit ve glukuronik asite konjüge olur. Santral sinir sistemi tarafından alınan melatonin N-asetil-5metoksinöronamine dönüşür. Melatoninin enzimatik degradasyonu yanında, serbest radikalleri tükettiği zaman nonenzimatik olarak da metabolize olabildiği bilinmektedir. Plazma melatonin seviyelerine primer olarak etki eden faktör, aydınlık-karanlık çevredir. Melatoninin ritmik üretim ve salgılanması, gündüz gece siklüsü ile senkronizedir. Gündüzleri düşük plazma melatonin seviyeleri, geceleri ise yüksek plazma melatonin seviyeleri vardır. Körlerde retinal ışık algılaması olmadığından, plazma melatonin seviyesi yüksekliği günün herhangi bir saatinde olabilir. Geceleri uykudan önce ışıklar kapatıldığında, plazma melatonin seviyesindeki artış başlar. Gün içinde kısa dönem karanlıkta kalmak, dolaşımdaki melatonin seviyelerini arttırmaz. Ancak gece karanlığı döneminde normal oda ışıklandırmasının dört katı gücünde bir ışıkla oda aydınlatıldığında, plazma melatonin seviyeleri hızlı bir şekilde düşer. Gündüz gece siklüsü, uzun uçak yolculukları gibi değiştiğinde melatonin ritmi de değişir. Ancak yüksek plazma melatonin seviyeleri ve idrarda melatonin metabolitleri birkaç gün görülmez. Melatoninin noktürnal sekresyonu, uyku dönemlerine bağlı değişebilir. Maksimal plazma melatonin seviyeleri, genellikle hızlı göz hareketlerinin olduğu uyku döneminde görülür. Yaşın, melatonin üretim paternine önemli oranda etkileri vardır. En yüksek gece melatonin seviyelerinin 1-5 yaş arası çocuklarda görüldüğü tespit edilmiştir. Puberte dönemine doğru melatonin seviyelerinde azalma olmaktadır. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda, pineal bez aktive edildiğinde veya dışarıdan melatonin verildiğinde seksüel gelişmenin geciktiği görülmüştür. İnsanlarda da gece plazma melatonin seviyelerinin azalması, erişkin nöroen-


Nöroendokrinoloji, Pineal Bez, Melatonin dokrin-gonadal ilişkinin kurulmasına olanak sağlamaktadır. Puberte döneminde hipofiz ve gonadlardan salgılanan gonadotropinler ve sex steroidleri, pineal bezde serotoninden melatonine dönüşümü inhibe ederler. Puberte bitimi ile, bilinen 24 saatlik plazma melatonin üretimi ve idrarla metabolitlerinin atılımı ritmik seviyeye oturur. Yaş ilerledikçe, pineal bezden melatonin üretimi azalır. Yaşlılarda, melatonindeki gece artışları tespit edilmez. Sistemik dolaşıma yüksek oranda katekolamin salgısı olduğunda, pineal bezden melatonin salgısı artar. Elektrokonvülsif tedavi, pnömoensefalografi, lomber ponksiyon, kısa dönem yoğun egzersiz, insülin ile uyarılmış hipoglisemi, gündüz plazma melatonin seviyelerini düşük oranda etkilerler. Melatoninin antigonadotropik etkileri olduğundan, ovülasyon döneminde artan over salgı ürünleri pineal melatonin sekresyonunu azaltırlar. Ovülasyon döneminde, noktürnal plazma melatonin seviyeleri daha düşük bulunmuştur. Ovülasyon dönemindeki bu azalma, hipofizer gonadotropinlerin salınmasına izin vermektedir. Anovulatuar, atletik kadınlarda, normalden daha fazla melatonin seviyeleri tespit edilmiştir. Pubertal gelişme esnasında, noktürnal plazma melatonin seviyeleri azalmaktadır. Pineal tümörler seksüel olgunlaşmayı engelleyebilirler. Genişlemiş bir pineal bez ve hipermelatoninemi, gecikmiş seksüel gelişme ile ilişkilidir. Melatonin üreme, uyku uyanıklık siklüsleri gibi sirkadyen ritimler üzerinde önemli etlkileri vardır. Özellikle hayvanlar üzerinde gün ışığının uzadığı mevsimlerde üreme üzerinde etkileri vardır. Pineal bez gün ışığını ölçerek, melatonin sekresyonunu düzenleyerek, hayvanları üreme dönemine hazırlarlar. Melatoninin üreme üzerine etkisi anti-gonadotropiktir, gonadotropik hormonlar olan LH ve FSH sekresyonunu ön hipofizde inhibe eder. Bu inhibe edici etkinin çoğu hipotalamustan salgılanan gonadotropin salgılayıcı hormon üzerinden gerçekleştirilir. Melatoninin biyolojik etkilerinden bir tanesi uyku patterni üzerine olandır. Uykusuzluk sorunu olanlarda, depresyonda, şizofreni ve manik depresif bozukluğu olanlarda melatonin seviyesi düşük bulunmuştur. Hipotalamik amenore, anoreksia nevroza, gecikmiş puberte, stres ve yoğun egzersiz sonrası noktürnal melatonin seviyeleri artar. Melatoninin glukokortikoid sekresyonunu hipotalamik, pitüiter ve adrenal bez seviyesinde inhibe ettiği gösterilmiştir. Melatoninin GH ve TSH sekresyonunu da azaltıcı etkileri vardır. Melatoninin uyku bozuklukları tedavisinde, uykuya yardımcı olarak etkileri gösterilmiştir. Gece çalışanlar ve uzun uçak yolculuklarında jet-lag önlenmesinde melatoninin olumlu etkileri gösterilmiştir. Melatonin oral olarak farmakolojik dozda verildiğinde prolaktin seviyesini arttırıcı olarak işlev görmektedir. Melatonin, motor aktiviteyi azaltıcı, yorgunluğu uyarıcı, vücut ısısını düşürücü etkileri olduğu da tespit edilmiştir. Melatonin,güçlü bir antioksidandır. Serbest radikalleri azaltarak ve tümör büyümesini başlatan DNA hasarını önleyerek, tümör oluşumu ve gelişimi üzerine negatif etkileri bulunmaktadır. Meme kanseri olan vakalarda, noktürnal plazma melatonin seviyeleri baskılı bulunmuştur. Östrojen reseptör pozitif tümörü olanlarda, plazma melatonin konsantrasyonları ile tümördeki östrojen reseptörleri arasında kuvvetli negatif korelasyon bulunmuştur. Melatoninin hücresel proliferasyonu azaltıcı ve doku büyümesini önleyici etkileri gösterilmiştir. Melatoninin, hidroksil radikalleri belirgin yok edici etkisi ve antioksidan birçok enzimin aktivasyonunu uyarması, yaşlılarda Alzheimer, Parkinson ve Huntington gibi nörodejeneratif hastalıklarda tedavide kullanılmasına neden olmuştur.

57


58

Endokrin ve Metabolizma HastalÄąklarÄą

KAYNAKLAR 1. Molitch ME: Neuroendocrinology, in Felig P, Frohman LA: Endocrinology and Metabolism. Mc Graw Hill, 2001, 109-143. 2. Sladek JR, Sladek CD: Morphology of the endocrine brain, hypothalamus and neurohypophysis, in Becker KL: Principles and Practise of Endocrinology and Metabolism. Lippincott Williams and Wilkins, 2001, 84-89. 3. Reiter RJ: Pineal gland, in Becker KL: Principles and Practise of Endocrinology and Metabolism. Lippincott Williams and Wilkins, 2001, 98-102. 4. Reichlin S: Neuroendocrinology, in Williams Textbook of Endocrinology. W.B: Saunders Company, 1998, 165-218. 5. Arendt J: The pineal gland: Basic physiology and clinical implications, in De Groot LJ: Endocrinology. W.B: Saunders Company, 1995, 433-442. 6. Norman AW, Henry HL: Hormones. Oxford,UK, Academic Press, 2012, 352-359.


Bölüm

5

Adrenal Yetmezlik

BÜYÜME BOZUKLUKLARI Doç. Dr. Arif Yönem, Doç. Dr. Ferhat Deniz GATA Haydarpaşa Eğitim Hastanesi Endokrinoloji Servisi, İstanbul

Büyüme ve gelişmenin değerlendirilmesi pediatrik muayenenin vazgeçilmez parçasıdır. Vücudun şekillenmesi ve boyun belirlenmesinde genetik, çevresel ve kültürel birçok etkenin rolü vardır. Büyüme çocuğun fiziki, mental sağlığı ve psikososyal çevresinin kalitesinin önemli bir göstergesidir.

A) Normal Büyüme Süreci İntrauterin büyüme Normal büyüme hızı yaşamın farklı dönemlerinde farklı düzeydedir; en hızlı büyüme intrauterin evrede gerçekleşir ve yeni doğan bir çocuk yaklaşık 50 cm boydadır. Fetusun gelişimi temel genetik plan üzerine bir grup büyüme faktörü yönetiminde, plasentadan uygun oksijen ve besin tedarikine dayanır. Maternal ve plasental etkenler intrauterin büyümeyi düzenlerken erken dönemde genetik faktörler daha ön plandadır. Bu dönemde büyüme hormonunun önemli bir katkısı yoktur. Maternal çevre ilerliyen prenatal evrelerde daha ön plana çıkar. Büyümenin Klasik Hormonları ve Fetal büyüme Vücut gelişimi ve boy üzerine etkili çok sayıda hormon ve faktör vardır. Bunlar büyüme hormonu (GH), tiroid hormonları, plasental kaynaklı GH, büyüme faktörleri (IGF’ler, EGF, FGF, vs) ve onkogenlerdir. Büyüme hormonu boyu etkileyen en önemli hormondur ve GH eksikliğinde doğum ağırlığı azalması ve GH rezistansında (reseptör yokluğu, azalması veya anormalliği) düşük doğum ağırlığı ve boy kısalığı olur. Tiroid hormonları da boy üzerinde önemli role sahiptir. Tiroid hormonlarının doğum ağırlığı üzerine doğrudan etkisi yoktur. Fakat uzamış gebelik, konjenital hipotiroidizmin bir özelliği olabilir ve bu durum doğum kilosunu artırır. Konjenital hipotiroidili yenidoğanların boyları da normal aralıktadır.

59


60

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Plasenta kaynaklı GH: GHV geni kaynaklıdır. İntrauterin büyüme geriliğinde (İUBG, IUGR) serum düzeyleri belirgin düşer. Çok sayıda büyüme faktörü ve onkogenler de büyüme üzerine etkilidir. Normal VHL geninin embriyoda yaygın olarak tüm germ hücre tabakalarında varlığı ve fetusun santral sinir sistemi (SSS), böbrek, testis ve akciğerinde tespiti, normal fetal gelişmede bu genin rolünü düşündürür. Insulin-Like Growth Faktörler, Reseptörler ve Bağlayıcı proteinleri IGF-1 fetusta, postnatal dönemdeki GH’dan ziyade diğer metabolik faktörlerle regüle olur. Fetusta daha az GH reseptörü vardır ve GH düzeyleri SSSnin negatif kontrolünün maturasyonu ile ileri prenatal evrelerde azalır. Aksine serum IGF-1 ve IGFBP-3 prenatal dönemde giderek arması salınımlarının GH uyarısından bağımsız olduğunu gösterir. Hayvanlarda yapılan IGF sistemi çalışmalarının insanda fetal büyümeye uygulanması aşağıdaki şekilde özetlenebilir: • IGF’ler ilk trimestirden itibaren birçok fetal dokuda saptanır • IGF’lerin konsantrasyonları fetal dolaşımda hamilelik süresince artar ve doğumda IGF konsantrasyonları doğum kilosu ile direk olarak ilişkilidir. • Gebelik süresi ilerledikçe amniyotik sıvıda IGFBP-1 ve IGFBP-2 konsantrasyonlarında belirgin artış olur. • İnsanda fetal major bağlayıcı proteinler IGFBP-1 ve IGFBP-2 dir. • 16. haftadan itibaren fetal IGFBP-1 konsantrasyonları ve doğum ağırlığı arasında ters korelasyon vardır • Annede IGFBP-1 konsantrasyonları şiddetli pre-eklemsi ve IUBG’de artar. • Annede IGF-1 ve IGFBP-1 konsantrasyonları hamilelik süresince artar. • Fetal IGFBP-1 konsantrasyonları IUBG’de, özellikle de azalmış uteroplasental kan akımına bağlı olanlarda yüksektir. İnsülin İnsülin, bir büyüme faktörü gibi etki ederek, fetal büyümede önemlidir. Makrozomi, fetal hiperinsülinizmin iyi bilinen etkisidir ve diyabetik anne bebeklerinde saptanır. Beckwith-Wiedemann sendromu (aşağıya bak.) hiperinsülinizmle karakterizedir ve bebekler cüsselidir. Konjenital diabetes mellitus, pankreatik disgenezis veya fetal insülin direnci (ör. leprakonizm) gibi fetal insülin yetersizlik sendromları da IUBG ile karakterizedir. Epidermal Growth Faktör Epidermal Growth Faktör (EGF), fetal büyümede etkendir, ekspresyonu fetal büyümenin bozulması ile değişir. IUBG olan infantların plasentalarından elde edilen mikrovillüslerde, plasental EGF reseptör fosforilasyonunda ve tirozin kinaz aktivitesinde azalma veya yokluk söz konusudur. Sigara içen kadınların plasentalarında EGF reseptörlerinde azalma ve bu reseptörlerin EGF’ye afinitesinde azalma olur. Hipertansif hastalarda da bir dizi plasental EGF reseptörlerinde azalma sözkonusudur ve bu İUBG.ne yol açabilir. Amniotik sıvıda EGF düzeyleri doğuma doğru normal olarak artar fakat İUBG olan gebelerde azalır. Aksine gestasyonel yaşına göre büyük (cüsseli) infantlarda artabilir. EGF düzeyleri makrozomik veya İUBG olan infantlarda ilk yapılan idrarda kontrollere göre daha düşük bulunmuştur.


Büyüme Bozuklukları Maymunlarda EGF ile tedavi edilen fetuslarda düzelmiş gaz değişimi ve respiratuvar destek gereksiniminde azalmaya neden olan akciğerde hem histolojik hem de biyokimyasal maturasyon sağlanır. Sürfaktan apoprotein A konsantrasyonları ve lesitin-sfingomiyelin oranı amniyotik sıvıda belirgin olarak yükselir. Oysa doğum kilosu EGF’den etkilenmez. Adrenal ve bağırsak ağırlıkları vücut ağırlığına göre standardize edildiğinde belirgin olarak artar. Ayrıca EGF bağırsak kaslarını bağırsak enzim maturasyonunu ve bağırsak boyut ve içeriğini uyarır ve besinlerin absorbe etme yeteneğini düzeltir. Ayrıca 3-beta hidroksisteroid dehidrojenaz ekspresyonunu artırarak fetal adrenal korteks maturasyonunu ilerletir. EGF oral olarak absorbe olabildiğinden EGF prematür infantlar için veya postnatal olarak yenidoğanın daha hızlı maturasyonunu sağlıyarak ve prematür infantın yaşam süresini düzelterek faydalı tedavi olabilir mi sorusunu ortaya çıkarmıştır. Fibroblast Growth Faktör FGF sinyalizasyonunda anormallik insanda ekstremite ve iskelet gelişiminde dismorfik sendromlara neden olabilir. Örneğin tip 3 FGF reseptörünün transmembran alanındaki (domain) mutasyonlar akondroplaziye neden olur. Genetik, Maternal ve Uterin Faktörler Maternal faktörler sıklıkla uterin çevre vasıtası ile eksprese olup, doğum ölçütlerine paternal faktörlerden çok daha etkilidir. Annenin boyu fetusun boyu ile babaya nazaran daha iyi koreledir. Ancak, doğum boyu hakkındaki genetik komponent sekse özgü değildir. İlk doğan bebek sonrakilerden ortalama 100 gram ağırdır. Maternal yaş 38 den fazla ise doğum ağırlığı düşer ve erkek infantların kilosu ortalama 100-200 gram daha fazladır. Annenin kötü beslenmesi düşük doğum ağırlığı ve boyu üzerindeki en önemli etkendir. Kronik maternal hastalık ve eklampsi de kötü fetal gelişmeye yol açar. Maternal alkol alımı da fetal boy ve mental gelişime şiddetli zararlı etkileri vardır ve yanısıra fetal alkol sendromunda görülen diğer fiziksel anormalliklere (mikrosefali, mental retardasyon, midfasial hipoplazi, kısa palpebral fissürler, geniş-köprü burun, uzun filtrum, dudaklarda dar vermilyon sınırı) yatkınlık oluşturur. Etkilenen infantlar asla boy kaybını kompanse edemezler fakat doğum sonrası periyodda normal büyüme oranlarına erişir. Diğer bazı maddelerin kötüye kullanımı ve bazı ilaçların (ör. fenitoin) kronik kullanımı da İUBG oluşturabilir. Sigara kullanımı sadece İUBG oluşturmakla kalmaz aynı zamanda doğum sonrası 5 yıla kadar sürebilen postnatal büyüme azalmasına yol açar. Maternal enfeksiyonlar (en sık toksoplazma, rubella, sitomegalovirüs enfeksiyonu, herpes simpleks enfeksiyonu ve HIV enfeksiyonu) boy kısalığı yanı sıra birçok gelişim anormalliğine neden olabilir. Uterin tümör veya malformasyonlarda fetal büyümeyi azaltabilir. Kromozom Anormallikleri ve Malformasyon Sendromları Anormal karyotipli infantlar malformasyon sendromlarına sahip olabilir. Fakat çoğu vakada endokrin anormallik gözlenmez. Erişkin Hastalıkların Fetal Orjini Birçok uluslararası çalışmada düşük doğum ağırlığı ve 1 yaşındaki ağırlığın düşüklüğü erişkindeki kronik hastalıklar ile ilişkili bulunmuştur. Karşıt bir görüş olarak çocuğun ge-

61


62

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları leceğinde bu defektlerin oluşumunda düşük doğum ağırlığından ziyade büyümeyi yakalayamama (catch-up growth) sözkonusudur. İkinci dünya savaşında Hollanda’da kıtlık nedenli 2-3. trimestirde doğan çocukların doğum ağırlıkları %8-9 düşüktü. Ancak bu şartlarda doğan kız çocukları sonra normal kilo ve boyda infant doğurdular. Fakat diğer taraftan ikinci dünya savaşındaki Hollanda ve Sen Petersburg kıtlıklarında (Dutch, Leningrad famines) gebeliğin erken evrelerinde açlık çekip ileri evrelerde beslenmesi düzelen annelerin bebekleri doğumda normal boy ve kilo aralığına geldiler. Ancak bu erken dönemde açlık sonrası düzelen beslenme ile normal halde doğan kız çocukları, yaklaşık 300-500 kg daha düşük doğum ağırlıklı bebek (DDAB, Small for Gestational Age, SGA) doğurdular. Diğer populasyonlarda DDAB öyküsü olan kadınlar DDAB sahibi olmaya eğilimli idi. Bazı çalışmalarda sonraki infantlarda doğum ağırlığının düzelmesinden önce malnütrisyonlu jenerasyonları normal nütrisyonlu jenerasyonların izlemesi gerektiği saptandı. Starvasyona karşı erken gebelik evrelerinde fetusta yaşam için adaptif metabolizma (metabolik programlanma) oluşur fakat ileri gebelik evrelerinde bu yaşam teknikleri maladaptif hale gelir. Fetal yaşamdaki insülin direnci kasta besi maddelerinin kullanımını kısıtlayarak yedekliyebilir ve beyin kullanımına sunabilir. Bu mekanizma malnütrisyon periyodunda fetustaki SSS hasarını minimalize edebilir. Doğum ağırlığı ve postnatal büyüme hızı kardiyovasküler mortalite ve metabolik sendrom prevalansı ile ters orantılıdır. Diğer yandan DM.li anneden doğan iri bebeklerde 1-5 yaşları arasında normal kiloda olsalar bile sıklıkla çocukluk obezitesi ve insülin direnci gelişir. İkinci dünya savaşındaki kıtlıktaki Hollandalı annelerden doğum ağırlığının açlıktan en az etkilendiği dönemler olan ilk 2 trimestirde kıtlık çekenlerin çocuklarında 18 yaşında obezite oranı 2 kat artmışken, doğum ağırlığının açlıktan en çok etkilendiği dönem olan 3. trimestirde kıtlık çekenlerin çocuklarında ise 18. yaşta obezite %40 azalmıştır. Postnatal büyüme Postnatal boyda gelişme normal çocuklarda karakteristik bir patern izler. En hızlı büyüme hızı fetusta, en hızlı postnatal büyüme doğumdan hemen sonra olur. Çocukluğun orta dönemlerinde daha yavaş büyüme hızı olur. Çocuklukta 2 dönemde kısa büyüme hız artışları (growth spurt) olur: infant-çocukluk çağı büyüme hız artışı (1.5-3 yaş arasında) ve ortaçocukluk çağı büyüme hız artışı (4-8 yaş arası). Orta- çocukluk çağı büyüme hız artışı tüm çocuklarda olmaz. Erkeklerde kızlardan daha sık olur ve olması herediterdir. İkinci artış sonrası platodan sonra boydaki çarpıcı artış pubertal büyüme hız artışı oluşur sonrasında büyüme hızında final azalma oluşur ve uzun kemiklerin epifizlerinin kapanması ile büyüme ve gelişme tamamlanır. Özetle boy, doğum sonrası ilk yılda ortalama 25 cm, ikinci yılda 10 cm, üçüncü yılda 7.5 cm artar. Üç yaşından sonra puberteye kadar ise yılda ortalama 5 cm boy artışı olur. Puberte döneminde boy artışı hızlanır. Kız ve erkeklerde pubertal boy artış hızı farklıdır ve kızlarda boy erkeklere oranla genelde 13 cm daha kısa kalır. Normal boy gelişim hızı birçok etkene bağlıdır ve boy gelişimindeki anormallikler birçok hastalığın bir göstergesi olabilir. Normal boy gelişiminde etkili faktörler aşağıdaki tabloda gösterilmiştir.


Büyüme Bozuklukları Normal boy gelişiminde etkili faktörler I. Endokrin faktörler a. GH ve IGF’ler b. Tiroid hormonu c. Gonadal steroidler d. Glukokortikoidler II. Nonendokrin faktörler a. Genetik faktörler b. Sosyoekonomik etkenler c. Besinsel faktörler d. Psikolojik etkenler e. Kronik hastalıklar İskelet (Kemik) Yaşı İskelet gelişimi fiziki maturasyonun göstergesidir. Östrojen iskelet maturasyonunun ilerlemesinde major rol sahibidir. Aromataz eksikliği nedenli testosteronu östradiole çeviremiyen hastalar ve östrojen reseptör defekti olup östrojen tedAvisine yanıt vermiyen hastalarda epifizler kapanmaksızın 20’li yaşlara kadar boy uzaması olur. Kemik yaşı, çocukta kalan ekstra uzama imkanı olduğunu gösterir ve erişkindeki boyu tahmin etmede kullanılır. Ancak kemik yaşı herhangi bir hastalık için kesin tanısal test değildir, ancak diğer faktörlerle birlikte değerlendirildiğinde tanıya yardımcıdır. Kemik yaşı; hasta radyografındaki kemikler veya epifizlerin kapanma evresi ve şekillerinin çeşitli yaşlardaki normal iskelet maturasyonunu gösteren bir atlas ile karşılaştırılarak yapılır. ABD de Greulich ve Pyle atlasları sol el ve bileğini kullanır. Avrupada ise daha yaygın olarak ‘Tanner ve Whitehouse maturity scoring’ kullanılır.

B. Büyüme Bozuklukları

Bu bölümde boy kısalıkları ve uzun boyluluk konusu anlatılacaktır.

Boy Kısalığı Patolojik boy kısalığının 3 kriteri vardır: 1. Boyun kronolojik yaşa göre ortalamasının 3.5 SD daha fazla altında olması 2. Büyüme hızının kronolojik yaşa göre ortalamasının 2.0 SD daha fazla altında olması 3. Hedef boyun, midparental boya (her iki ebeveyn boylarının ortalaması) göre düzeltildiğinde 2.0 SD daha fazla altında olması Çok sayıda etkene bağlı olarak boy kısalığı meydana gelebilir (Tablo 1). I) Boy kısalığı sebebi olarak normal varyantlar Ailesel (familyal) boy kısalığı: Anne babası kısa boylu olan çocuklar genellikle kısa boylu kalırlar. Bunlarda vücut orantılı büyür, pubertede gecikme yoktur, laboratuvar testleri normaldir ve kemik yaşı normal düzeydedir. Bünyesel (yapısal) boy kısalığı: Gelişme temposunun normal bir varyantı olarak kabul edilmektedir. Burada çocuklukta boy kısa olmakla beraber nisbeten normal bir büyüme hızı,

63


64

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Tablo 1. Boy kısalığının nedenleri I. Normal varyantlar o Ailesel (familyal) kısa boyluluk o Bünyesel (yapısal) gelişme geriliği II. Beslenme yetersizliği III. Psikososyal kısa boyluluk IV. İntrauterin büyüme geriliği V. Sistemik hastalıklar o Malabsorbsiyon o Kardiyovasküler hastalıklar (sol-sağ şant, konjestif kalp yetmezliği) o Renal hastalıklar o Hematolojik hastalıklar (orak hücreli anemi, talasemi) o Diabetes mellitus o Doğuştan metabolizma hastalıkları o Pulmoner hastalıklar (kistik fibrozis, astım) o İmmünolojik hastalıklar (bağ doku hastalıları, juvenil romatoid artrit) o Kronik enfeksiyonlar o Santral sinir sistemi hastalıkları VI. Kromozomal bozukluklar o Turner sendromu o Down sendromu o Diğerleri VII. Osteokondrodisplaziler o Akondroplaziler o Hipokondroplaziler VIII. Endokrin sebepler o Büyüme hormonu (GH) bozuklukları o Hipotiroidizm o Raşitizm o Psödohipoparatiroidizm o Kötü kontrollu diyabet o Cushing sendromu (endojen-eksojen)

pubertenin gecikmesi, pubertal boy artışının silik olması ve nihai normal erişkin boya ulaşma durumu söz konusudur. Bu çocukların çoğu yaşamın erken yıllarında normal büyüme hızından ayrılmaya başlar ve 2 yaşında %5 persantilin altında kalırlar. Fakat %3 persantilin altına pek düşmezler. Nihai boy her ne kadar normal ise de beklenen parental boyun alt sınırında kalır. Geciken pubertal boy artışı sırasında GH sekresyonunda kısmi bir azalma olabilir, bu durum gonadal steroidlerin yetersizliğine bağlıdır. Erkeklerde klinik çalışmalarda büyüme gecikmesi için aromataz inhibitörleri kullanılmaktadır. Androjenlerin östrojene dönüşümünü engelliyerek kemik yaşının artmasını engeller ve büyüme devam eder. Yan etki olarak testiküler büyüme ve testosteron düzey artışına yol açar. Bünyesel büyüme gelişme geriliğinin başlıca özellikleri: • Sistemik hastalık öyküsü yoktur ve fiziki muayene bulguları normaldir. • Tiroid hormonları, GH düzeyleri ve rutin biyokimyasal testler normaldir.


Büyüme Bozuklukları • • • •

Boy %3 persantilin altındadır, ancak yıllık büyüme hızı %5 persantil üzerindedir. Puberte gecikmiştir ve kemik yaşı geridir. Tahmini erişkin boyu erkeklerde >163 cm, kızlarda >150 cm düzeyindedir. Aile öyküsü pozitiftir (ör. annede gecikmiş menarj veya babanın sakallarının yaşıtlarından sonra çıkması, adölesan dönem sonrasıda gelişiminin devam etmesi)

II) Beslenme yetersizliği Malnütrisyon: Yetersiz beslenmenin dünyada yaygın bir sorun olmasından dolayı, yetersiz enerji veya protein alımının büyüme geriliğine yol açması şaşırtıcı değildir. Çocuklarda kalori ve protein eksikliğinde marasmus denilen tablo oluşur. Marasmusda derialtı yağ dokusu çok azalmıştır ve protein eksikliği barizdir. Buna karşılık ağırlıklı olarak protein eksikliği durumunda ortaya çıkan tablo Kwashiorkor olarak adlandırılır. Her iki durumda da çok sayıda vitamin ve mineral eksikliği belirgindir. Sıklıkla da bu iki durum bir arada ortaya çıkar. Bu olgularda boy kısalığından önce kilo azlığı kendini gösterir. Hem akut hem de kronik malnütrisyon GH-IGF-I sistemini etkiler. Büyüme geriliğinde genellikle bazal veya uyarılmış ya da her ikisi olmak üzere serum GH düzeyi artmıştır, ancak jeneralize malnütrisyonda (marasmus) serum GH düzeyi normal veya düşüktür. Bütün bu durumlarda serum IGF-I düzeyi düşüktür. Malnütrisyona bir anlamda GH rezistansı gözüyle bakılabilir, zira bunlarda serum GH düzeyi yüksek olmasına karşın IGF-I ve GHBP düzeyi düşüktür. Anoreksia nervoza ve bulimia istemli kilo kaybının en kötü sonuçlarıdır, büyüme ve gelişme geriliğine neden olabilir. Bu dönemde malnütrisyon puberte veya menarş gecikmesine neden olabilir. Anoreksia nervozada hormonal profil protein-enerji malnütrisyonundakine benzer; bazal GH artar, IGF-I, IGFBP-3 ve GHBP azalır. Beslenmenin düzeltilmesiyle bunlar normale döner. III) Psikososyal boy kısalığı Ciddi duygusal (emosyonel) eksiklik boy kısalığına neden olabilir. Bunlarda GH salgısı azalmış olmakla beraber, nöroendokrinolojik mekanizmalar bilinmemektedir. Çocuğun bulunduğu ortamın değişmesi boy gelişimini normale çevirebilir. IV) İntrauterin büyüme geriliği (İUBG) İUBG’li olan çocuklarda boy veya ağırlık ya da her ikisi normal gestasyonel yaşa göre %10 persantil altında kalmıştır. Gebelik yaşına uygun düşük doğum ağırlıklı çocukların çoğu yaşamın ilk 2 yılında normal boy artışını yakalarlar. Buna karşılık, gebelik yaşına göre uygun olmayan düşük doğum ağırlıklı çocukların çoğunun boyu kısa kalır. Fötal yaşamda büyüme gelişme ne kadar erken evrede bozulursa bu çocukların normal erişkin boya ulaşması olasılığı o ölçüde azalır. İUBG fetus, plasenta veya annedeki bozukluklardan kaynaklanabilir. İUBG etkileri postnatal yaşamda da devam edebilmektedir. İUBG olanlarda yaşamın ileri evrelerinde hipertansiyon, MODY tip diyabetes mellitus ve kardiyovasküler hastalıklar daha sık görülmektedir. Postnatal yaşamdakinin aksine, fötal yaşam sırasında büyüme fötal hipofizer hormonlara daha az bağımlıdır. Tiroidi ve gonadları olmayan çocuklar normal ağırlık ve boyda doğabilirler. Anensefalik çocukların boy ve kiloları normal

65


66

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları olabildiğinden, fötal büyüme için GH gerekli olmadığı düşünülmektedir. Ancak, GH eksikliği olanlarda boy ortalamadan biraz geri kalmaktadır. Bütün bunlara dayanılarak GHIGF-I aksının fötal büyüme için önemli olmadığı sonucu çıkarılmamalıdır. Dolaşımda ve göbek kordonundaki IGF-I düzeyleri fötus boyutu ile bağlantılıdır ve İUBG olanlarda bu düzey azalmıştır. Fötal büyüme için, GH’dan bağımsız olarak, lokal yapılan IGF-I’in önemli rolü vardır. İUBG olan yenidoğanlarda GH düzeyleri yüksektir, bu hastalarda eksojen GH verilmesinin büyüme, vücut kompozisyonu veya enerji harcanması üzerine etkisi ya çok azdır veya hiç yoktur. İUBG özellikle fötal kaynaklı ise, postnatal büyüme geri kalmaktadır. Bütün bunlara “primordiyal büyüme geriliği” denmektedir. Bunlardan başlıcaları Russel-Silver sendromu, Seckel sendromu, Noonan sendromu, progeria, Cockayne sendromu ve Prader-Willi sendromudur (Tablo 2). V) Sistemik hastalıklar Gastrointestinal hastalıklar: Gastrointestinal kanaldan gıdaların emilmesinde bozukluk oluşturan hastalıklarda büyüme ve gelişme geri kalabilir. Dolayısıyla, açıklanamayan büyüme geriliğinde gluten-enteropatisi (çölyak hastalığı) ve rejyonal enteritis (Crohn hastalığı) gibi durumlar da akılda bulundurulmalıdır. Bu hastalıklarda serum IGF-I düzeyi düşük olup bu durum, GH eksikliği veya IGF-I yetersizliğine yol açan diğer durumlardan ayrım yapmada önemlidir. Malabsorbsiyonun ortaya konmasında feçesteki yağ miktarı ölçümü, D-ksiloz testi veya solunum testi gibi özel yöntemlere başvurulmalıdır. Çölyak hastalığında büyümenin geri kalma derecesi barsak hastalığı olmayan olgularla benzerlik göstermekle beraber, bunlarda lineer büyümenin geri kalması hastalığın ilk belirtisi olabilir. Hem IgG ve IgA tipi antigliadin, antiendomisial ve antijejunal antikorlar bu hastalığın tanısında önemli katkı sağlarlar. Bununla beraber biyopside barsak mukozasının inceldiğinin gösterilmesi, glutenin diyetten çekilince bunun düzelmesi ve yeniden gluten başlayınca bu lezyonların tekrarlaması tanıyı kesinleştirmek için gereklidir. Çölyak hastalığında glutenin diyetten kaldırılmasıyla tüm bulgular hızla normale döner. Kronik karaciğer hastalığı: Çocukluk çağı kronik karaciğer hastalığında gıda alımında azalma, yağ ve yağda eriyen vitamin malabsorbsiyonu, eser elementlerde yetersizlik, GH-IGF-I sisteminde anormallikler gibi mekanizmalarla büyüme geriliği oluşabilir. Bu hastalarda serum IGF-I, IGF-II ve IGFBP-3 düzeyi azalmış, GH sekresyonu artmış olup edinsel bir GH rezistansı tablosu vardır. Karaciğer transplantasyonu hastaların yaşam süresini uzatabilir, ancak büyüme yine de geri kalır. Bu hastalarda glukokortikoid ve immünosupressif ilaç kullanımı büyüme geriliğinde önemli rol oynar. Kardiyovasküler hastalıklar: Konjenital siyanotik kalp hastalıkları veya konjestif kalp yetmezliği büyüme geriliğine sebep olabilir. Bu hastalar sıklıkla dismorfik olup beraberinde İUBG de vardır. Bu hastalıklarda büyüme geriliğinin en başta gelen sebebi kalori alımı azlığıdır, ayrıca iştahsızlık ve kusma da burada sorumludur. Kronik konjestif kalp yetmezliğinde protein kaybettiren enteropati, intestinal lenfanjiektazi ve steatore nedeniyle büyüme geriliği meydana gelir. Bu hastalarda IGF-I ve IGFBP-3 düzeyi düşük, GH ve karaciğerdeki GH reseptörlerinin düzeyi ise artmıştır (postreseptör defekt).


Büyüme Bozuklukları Tablo 2. Primordial büyüme bozukluğu olan bazı sendromlar • Prader-Willi: İntrauterin ve postnatal hipotoni, obezite, zeka geriliği, karakteristik yüz görünümü, hipogonadizm, el ve ayakların küçük olması (akromikria), boy kısalığı başlıca özellikleridir. • Laurence-Moon-Biedl: Retinitis pigmentoza, polidaktili veya sindaktili, boy kısalığı, obezite, zeka geriliği, puberte gecikmesi başlıca özellikleridir. Otozomal resesif geçer. • Russel-Silver: Asimetrik vücut yapısı, üçgen yüz, kısa ve kıvrık 5. parmak, böbrek anomalileri ve prenatal başlangıçlı büyüme gelişme geriliği vardır. • de Lange: Zeka geriliği, kısa burun ve yukarı dönmüş burun delikleri, anormal dudak ve ağız, kaş ve kirpik anormallikleri, hipertonisite ve anormal ağlama. • Bloom: Fasial telejiektazik eritem, malar hipoplazi, mikrosefali, prenatal başlayan büyüme geriliği, maligniteye eğilim. • Seckel: (Kuş-başlı cücelik). Mikrosefali, prematür sinoztozis, zeka geriliği, fasiyal hipoplazi, çıkık burun, aşağı yerleşimli malforme kulaklar, kriptorşidizm ve prenatal başlangıçlı ağır büyüme geriliği başlıca özellikleridir. • Progeria: Prematür yaşlanma ve ateroskleroz, plazma kolestrol yüksekliği, alopesia, deride incelme, tırnak hipoplazisi, deri altı yağ dokusu kaybı, periartiküler fibrozis ve ağır büyüme geriliği vardır. • Cockayne: Zeka geriliği, sağırlık, periferik nöropati, retinal pigmentasyon, optik atrofi, mikrosefali, fotosensitif dermatit ve prematür yaşlanma olur. • Leprechaunism: İntrauterin başlayan büyüme geriliği, belirgin gözler, kalın dudaklar, büyük kulaklar, büyük fallus, meme hiperplazisi, hirsutizm, adacık hücre hiperplazisi-hiperinsülinizm ve insülin rezistansı vardır. • Ellis-Van-Creveld: İntrauterin başlayan gelişme geriliği, ekstremitelerde kısalık, polidaktili, hipoplastik tırnaklar, küçük toraks, kısa üst dudak, konjenital kardiak defektler başlıca özellikleridir. • Aarskog: Yaşamın ilk yılında gelişme geriliği, hipertelorizm, geniş burun kökü, burun delikleri yukarı bakan kısa burun, uzun filtrum, kısa-geniş el ve ayaklar, penisi çevreleyen dorsal skrotal kıvrım, kriptorşidizm vardır. • Noonan Sendromu: Fenotipik özellikleri gonadal disgenezise benzemekle birlikte, seks kromozomları normaldir, otozomal dominant geçişlidir ama genetik lokus belirlenememiştir. Hastalarda tipik olarak yele boyun, ense saç hattının aşağı yerleşimli olması, ptozis, kubitus valgus, kulak malformasyonları ve kalbin sağ tarafını ilgilendiren kapak lezyonları görülür. Mikrofallus ve kriptorşidizm sıktır. Puberte gecikir veya inkomplet kalır. Olguların %25-50’sinde değişen derecelerde zeka geriliği vardır.

Renal hastalıklar: Üremi ve renal tübüler asidozda diğer belirtilerden önce büyüme geriliği kendini önplana çıkarabilir. Kronik böbrek yetmezliğinde büyüme geriliğinin çok sayıda sebebi vardır; D-vitamini yapımında azlık sonucu osteopeni, kalori alımında azlık, elektrolit kaybı, metabolik asidoz, protein kaybı, insülin direnci, anemi, kalp fonksiyonlarının bozulması, GH ve IGF-I yapımı ve etkisinde azalma bunlardan bazılarıdır. Bu hastalarda kronik glukokortikoid tedavisi GH salgılanmasını ve IGF-I etkisini azalttığından büyüme geriliğine katkıda bulunur. Özetle, kronik böbrek yetmezliğinde bir GH rezistansı tablosu oluşmuştur. Böbrek nakli sonrası bile büyüme normale gelmeyebilir. Kronik böbrek yetmezliği ve renal transplantlı olgularda GH tedavisi ile büyüme artırılabilir. Hematolojik hastalıklar: Orak hücreli anemi gibi kronik anemilerde büyüme geriliği görülmektedir. Adölesan dönemde boy ve kilonun geri kalması diğer dönemlere oranla daha barizdir. Bu hastalarda pubertal boy hızlanması ve menarş gecikir. Kronik anemilerde oksijen yetersizliği, kardiyovasküler sistemde yük artışı, artan hematopoez için enerji kul-

67


68

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları lanımının artması ve yetersiz beslenme büyüme geriliğinin başlıca nedenleridir. Talassemilerde ise kronik transfüzyonlar ve eşlik eden hemosiderozisin neden olduğu endokrin sorunlar büyüme geriliği için ilave nedenler olabilir. Bu hastalarda GH düzeyi genellikle normal, IGF-I düzeyi düşüktür ve GH tedavisinden kısmen yarar görebilir. Diabetes mellitus: Tip 1 DM’da başlangıçta kilo kaybı görülmekle birlikte, yeni başlayan tip 1 DM’lu çocuklar akranlarına göre genellikle daha uzun boyludur. Tip 1 DM’lu çoğu çocuklar, özellikle puberte öncesi dönemde normal büyürler ancak pubertede büyüme geriliği belirgin hale gelir. Uzun süreli kontrolsüz seyreden diyabette hemen her zaman büyüme geriliği oluşacaktır. Kontrolsüz DM, ciddi büyüme geriliği, hepatosplenomegali (aşırı glikojen depolanması) şeklinde tanımlanan ama nadir görülen bir tablo oluşabilir (Mauriac sendromu). Malnutrisyon, kronik intermittan asidozis, artmış glukokortikoid yapımı, hipotiroidizm, kalsiyum dengesizliği, GH veya IGF-I’e end-organ cevapsızlığı, diabetes mellitusdaki büyüme geriliğinin başlıca nedenleri olabilir. İyi glisemik kontrolün büyüme üzerinde olumlu etkisi olacağı beklenir. Doğuştan metabolizma kusurları: Glikojen depo hastalıkları, mukopolisakkaridozlar, glikoproteinozlar, mukolipidozlar gibi metabolizma bozukluklarında büyüme geriliği görülür. Bu hastalıkların çoğunda iskelet displazileri de vardır. Pulmoner hastalıklar: Kronik astımlı çocuklarda büyüme geriliği olabilir. Bu hastalarda beslenme bozukluğu, artmış enerji kullanımı, kronik stres ve endojen hiperkortizolemi büyüme geriliğinde rol oynayabilir. Ağır astım olgularında uygulanan steroid tedavisi büyümeyi daha da olumsuz etkiler. Sentetik glukokortikoidlerin bu yönden etkileri daha fazla olabilir. Günaşırı veya aerosol şeklinde uygulanan steroidlerde bu etki daha azdır. Uzun süreli hipoksi, kötü beslenme, kronik akciğer hastalıkları ve reaktif solumun yolu hastalıkları büyüme geriliğinden sorumludur. Kistik fibroziste bronşektaziye neden olan kronik pulmoner infeksiyonlar, pankreatik yetersizlik, malabsorbsiyon ve malnutrisyon gibi faktörler büyüme geriliği ve seksüel immatürasyondan sorumludur. Bu hastalıkta büyüme gelişme geriliğinin derecesi akciğer hastalığının derecesi ile bağlantılıdır. Kronik infeksiyonlar: Anneden HIV virusu alan çocuklarda büyüme geriliği önemli bulgulardandır. Birçok az gelişmiş ülkedeki kronik paraziter infestasyonlar besinsel eksikliğe ve netice itibarıyla büyüme geriliğine neden olabilir. Bütün bu olaylarda büyüme geriliğinin nedeni tam anlaşılamamıştır. VI) Genetik sendromlar (kromozomal hastalıklar) Down Sendromu (trizomi 21): Kromozomal bozukluk sonucu boy kısalığı oluşmasının en sık nedenidir. Yaklaşık olarak 1/600 canlı doğumda görülür. Down sendromlu çocuklar normallere oranla yaklaşık 2-3 cm daha kısa ve 500 gram daha az ağırlığa sahiptirler. Boy kısalığı kemik yaşındaki gerilikle birliktedir, pubertal boy artışı gecikmiş ve yetersiz düzeydedir. Erişkin erkekler ortalama 135-170 cm, erişkin kızlar ise 127-158 cm boyda olurlar. Down sendromu ve diğer kromozomal bozukluklardaki boy kısalığının nedeni bilinmemektedir. Serum GH ve IGF-I düzeyleri sınırdadır, kısa süreli eksojen GH bu hastalarda yararlı olabilir. Gonadal disgenezis: Puberte gecikmesi, kubitus valgus, yele boyun gibi diğer klinik bulgular


Büyüme Bozuklukları da olmakla beraber, gonadal disgenezisli olgularda en sık görülen bulgu (%95-100 oranında) boy kısalığıdır. Ortalama erişkin boyu 142-147 cm dolayındadır. Gonadal disgenezisli olgularda boy kısalığının nedeni belli değildir. Olguların çoğunda çocukluk döneminde serum GH ve IGF-I düzeyleri normaldir. Bu olgularda GH tedavisi kısa süreli yararlıdır. VII) Osteokondrodisplaziler Osteokondrodisplaziler kemik veya kıkırdak ya da her ikisindeki bozukluklar sonucu ortaya çıkan bir grup hastalıklardır. Başlıca ortak özellikleri şunlardır; 1) Genetik geçiş, 2) Ekstremite, omurga veya kafatası kemiklerinin şekil ve boyut anormallikleri, 3) Kemiklerde radyolojik bozukluklar. Günümüze kadar, fiziki görünüm ve röntgen bulgularına göre 100’den fazla osteokondroplazi tipi tanımlanmıştır ve biyokimyasal, moleküler ve genetik çalışmalarla ilerde daha yeni tiplerin tanımlanması mümkündür. Akondroplazi: Osteokondrodisplazilerin en sık görülen türü akondroplazidir. Otozomal dominant geçiş göstermekle beraber olguların %90’ı yeni mutasyonlara bağlıdır. Akondoplaziler 4. kromozomun kısa kolunda yerleşmiş olan fibroblast büyüme faktörü 3 reseptör geninin (FGFR3) transmembranöz bölümündeki bir mutasyon sonucu ortaya çıkmaktadır. Bu olguların homozigot formları hastalığın en ağır şeklini gösterirler, tipik olarak toraksın küçük olmasından dolayı bebeklik döneminde solunum yetmezliğinden ölürler. Boy kısalığı 2 yaşına kadar bariz olmamakla beraber, doğumdan itibaren bunlarda büyüme hızı yavaştır. Bu olgularda ortalama erişkin boyu erkeklerde 130 cm, kızlarda 120 cm dolayındadır. Bu hastalığa özgü büyüme eğrileri içeren özel kartlar oluşturulmuştur ve takipte yararlıdır. Yaş ilerledikçe akondoplazinin tanısı nisbeten kolaydır. Çünkü megalosefali, düşük burun kökü, lomber lordozis, üç çatallı el, rizomeli (bacakların üst kısmı ve kolların kısa olması) ve deride yığılma görüntüsü gibi karakteristik iskelet bozuklukları vardır. Radyolojik incelemede omurgaların küçük, kübik şekilli, çıkıntılarının kısa oldukları ve lomber interpediküler aralıkların ilerleyici bir daralması olduğu gözlenir. İliak kemik kanatları küçük ve siyatik çentikler dardır. Foramen magnumun küçük olması hidrosefaliye neden olur. Kifoz, spinal kanal darlığı veya disk lezyonları gibi nedenlerle omurilik veya sinir basıları oluşur. Akondroplazili çocuklarda GH sekresyonu normaldir. Hipokondroplazi: Otozomal dominant geçişlidir. Akondroplazinin hafif bir formu olarak görülebilir ancak aynı genetik mutasyona bağlı değildir. Akondroplazideki yüz görünümü bunda yoktur, boy kısalığı ve rizomeli daha az belirgindir. Erişkin boyu genellikle 120-150 cm dolayındadır. Akondroplazinin aksine 2 yaşından önce büyüme geriliği belirgin değildir, bazen erişkin yaşa kadar fark edilmeyebilir. Bacakların dışa doğru bükülmesi ve bazen buna eşlik eden genu varum olabilir. Lomber ve pelvik kemiklerde hafif düzeyde anormallikler olabilir. VIII) Endokrin Hastalıklar Hipotiroidizm: Zamanında fark edilip tedavi edilmeyen hipotiroidizmli olgularda büyüme ve gelişme ciddi ölçüde geri kalır. Erken dönemde oluşan edinsel hipotiroidizmde büyüme geriliğinin fark edilmesi zaman alabilir, ancak ortaya çıkınca ağır ve ilerleyici vasıftadır. Bu çocuklarda boy ağırlığa göre daha fazla geri kaldığından kilolu bir görüntü vardır. Vücut oranları üst tarafın lehine bozulmuştur. Kemik yaşı bariz olarak geri kalmıştır. Kronik hipotiroidizmde genellikle puberte gecikmesi olmakla beraber bazen bu olgularda puberte

69


70

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları prekoks ve erken menarş olabilir. Hastalık ne kadar erken teşhis ve tedavi edilirse büyüme geriliği o ölçüde düzeltilmiş olur. Cushing Sendromu: Glukokortikoid fazlalığı iskelet gelişmesini bozar. Glukokortikoidler osteoblastik aktiviteyi inhibe eder, kemik resorbsiyonunu artırır. Glukokortikoidler muhtemelen epifizde etkilidir, çünkü bu olgularda GH salgılanması, serumda IGF-I ve IGFBP’lerin düzeyi genellikle normaldir. Bu hastalarda GH tedavisi fazla yarar sağlamaz. Bu nedenle glukokortikoid tedavisi gereken durumlarda, bu tedavi olabildiğince kısa süreli yapılmalıdır. Adrenal tümörlerde glukokortikoidlerin yanısıra aşırı androjen sekresyonu da olur ve bu durum glukokortikoidlerin etkisini maskeleyebilir. Eksojen obeziteli çocuklarda genellikle büyüme geriliği olmaz. Psödohipoparatiroidizm: Bu hastalıkta büyüme geriliği, karakteristik dismorfik özellikler, hipokalsemi ve hiperfosfatemi vardır. PTH’a karşı periferik bir direnç söz konusudur. Psödohipoparatiroidizmli çocuklarda boy kısalığı trunkal obezite, kısa metakarpal kemikler, derialtı kalsifikasyonlar, yuvarlak yüzler ve zeka geriliği vardır. Raşitizm: Geçmişte D vitamini eksikliği boy kısalığının başta gelen nedenlerindendi ve sıklıkla malnutrisyon, prematurite, malabsorbsiyon, karaciğer hastalığı veya kronik böbrek yetmezliği ile birlikte bulunurdu. Güneş ışığından yeterince yararlanmayan ve besinlerine D vitamini ilavesi yapılmayan çocuklarda izole D vitamini eksikliği görülür. Bu tür raşitik olgularda alın kısmında şişkinlik, kraniotabes, raşitik rozari ve bacaklarda eğrilme vardır. Büyüme hormonu bozukluklar Postnatal dönemde iskelet büyümesinin en önemli düzenleyicisi büyüme hormonu olduğundan, bununla ilgili bozukluklarda büyüme geriliği oluşacağı açıktır. Büyüme hormonu adenohipofizden salgılanan 191 aminoasidli polipeptid yapılı bir hormondur. Hipofizden sentez ve salgısı GHRH, somatostatin ve ghrelin gibi birtakım hipotamik faktörlerin kontrolü altındadır. GH karaciğerde insülin benzeri büyüme faktörü 1 (IGF-1 = somatomedin C) salgılatarak etkili olur. Hipotalamustan başlayarak, epifiz hattını da içine alan aksın herhangi bir yerindeki kalitatif veya kantitatif bozukluk sonucu GH eksikliği meydana gelip, boy kısalığına neden olabilir. GH’un büyümeyle ilgili etkisinde bilinen temel aracı IGF-1’dir. Dolayısıyla, GH yetersizliğini değerlendirirken IGF-1 yetersizliği olarak incelenebilir (Tablo 3). Ciddi konjenital GH eksikliği, GH rezistansı ve IGF-I gen delesyonu gibi durumlarda doğumda boy önemli düzeyde kısadır. Bu hastalarda hipofizer bölgede yapısal bozukluklar, doğum sırasında sıkıntılar ve asfiksi, neonatal hipoglisemi, uzamış sarılık ve dev hücreli hepatit gibi belirtiler olabilir. GH eksikliği kortikotropin ve tirotropin eksikliğiyle birlikteyse hipoglisemi daha ağır seyirlidir. GH eksikliğiyle beraber gonadotropin eksikliği de varsa mikrofallus, kriptorşidizm ve skrotal hipoplazi olabilir. Dolayısıyla, neonatal hipoglisemi ve mikrofallus-kriptorşidizm olgularında GH eksikliği veya rezistansı akla gelmelidir. Ciddi konjenital IGF-I eksikliklerinde postnatal büyüme anormaldir. Bu hastalarda yaşamın ilk aylarında büyüme geriliği barizdir. IGF-I eksikliği, hangi sebepten kaynaklanırsa kaynaklansın, sonuçta ortak özellik büyüme geriliğidir. İskelet oranları nisbeten normaldir, ancak kronolojik yaştan ziyade kemik yaşıyla orantılıdır. Edinsel GH


Büyüme Bozuklukları Tablo 3. IGF-1 yetersizliği nedenleri I. Santral Nedenler a. Hipotalamik disfonksiyon (genetik bozukluklar, konjenital malformasyonlar, travma, inflamasyonlar, tümörler, radyasyon, psikososyal cücelik) b. GH nörosekretuvar disfonksiyonu (hipofizer GH eksikliği, GH yapım ve sekresyonundaki genetik anormallikler, travmalar, inflamasyon, tümörler) c. Biyoinaktif GH II. Periferik Nedenler a. GH rezistansı

yetersizliğinde kemik yaşı kronolojik yaşla uyumlu olabilir, bundan dolayı kemik yaşı gecikmesi GH eksikliği tanısı için gerekli değildir. Kilo/boy oranları artma eğilimindedir ve yağ dağılımı infantil tiptedir. Fontanellerin kapanması gecikir, yüz küçük kalır ve hidrosefalik bir kafatası görünümü ortaya çıkar. Larinks hipoplazik olup bundan dolayı ses infantil özelliktedir. Kıllar seyrek ve zayıftır, tırnak büyümesi de yavaştır. Gonadotropin yapımı normal dahi olsa penis küçük kalır ve puberte gecikir. Periferik GH rezistansı olanlar fenotipik olarak GH yetersizliği görünümünde olmakla birlikte, serum GH düzeyi normal veya yüksek, IGF-I düzeyi ise düşüktür. Primer GH rezistansında GH reseptör kusurları, reseptör sonrası sinyal ileti kusurları ve IGF-I sentezindeki primer kusurlar söz konusudur. Sekonder GH rezistansı ise edinsel ve nisbeten daha sık olan bir durumdur ve malnütrisyon, karaciğer, böbrek veya diğer sistemleri tutan kronik hastalıklar, dolaşımda bulunan GH antikorları ve GH reseptörlerine karşı oluşmuş antikorlar gibi durumlarda ortaya çıkmaktadır. Laron tipi cücelik, otozomal resesif geçişli, serumda GH düzeyinin yüksek, IGF-I düzeyinin düşük olmasıyla karakterizedir. Laron tipi cücelikte GH’na karşı metabolik cevap alınamaz, yani eksojen GH verilmesiyle serum IGF-I ve IGFBP-3 düzeyi artmaz. Temel bozukluk GH reseptör veya postreseptör defektidir. Reseptör defekti olanlarda serumda GHBP aktivitesi yok denecek düzeydedir. Oysa postreseptör defekti olanlarda GHBP düzeyleri normaldir. Buna karşılık IGF-I verilmesiyle hem serum GH düzeyi azalır hem de büyüme hızlanır. GH reseptörüyle ilgili kusurların çoğu reseptörün hücre dışı kısmıyla ilgili mutasyonlardır. Bazı hastalarda serum GHBP düzeyi normal olabilir ancak bu durum GH rezistansını dışlatmaz. Pigmelerde serum GH düzeyi normal, IGF-I düzeyi düşük, IGF-II düzeyi normaldir. Eksojen GH tedavisine cevap vermezler. Bunlar doğumsal olarak IGF-I yapamazlar. GH yetersizliğinin teşhisi: GH yetersizliği diyebilmek için GH uyarı testlerinden en az 2’sinin anormal olması gerekir. Uyarı testlerinde genellikle GH<10 ng/ml olması GH yetersizliği tanısını koydurur. (Endokrinolojik Testler bölümüne bakınız) Serum IGF-I, IGFBP-3 azalmış, buna karşılık GH düzeyi artmışsa hastada GH rezistansı var demektir. GH reseptör bozukluğu olanların aile öyküsü araştırılır (otozomal resesif geçiş). GHBP düzeyleri azalmışsa GH reseptör eksikliğini akla getirir, ancak GH reseptör defekti olan bazı hastalarda GHBP düzeyi normal olabilir. Bunlarda reseptör dimerizasyon bölgesinde veya postreseptör kusurlar olabilir.

71


72

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Büyüme geriliğinin değerlendirilmesi Boy kısalığı yakınmasıyla gelen hastalarda ayrıntılı bir öykü ve fizik muayene yapılmalıdır. Boy bebeklik döneminde yatırılarak ölçülür, daha sonraki dönemde ise ayakta ölçülür. Boyla birlikte baş çevresi, kulaç mesafesi, vücudun alt ve üst kısımları ölçülmelidir. Boyun belirli aralıklarla (3-6 ay) takibi gelişmenin daha iyi değerlendirilmesini sağlayacaktır. Laboratuar tetkikleri • Tam kan • Tam idrar • Sedimentasyon • Doku transglutaminazı (tTG), IgA • Kreatinin AKŞ, ALT, AST, ALP • Elektrolitler: Na, K, Ca, P, Mg ve 25-OH D vitamini • T4, TSH • GH, IGF-1, IGFBP-3 • GH stimülasyonu (egzersiz, hipoglisemi, arjinin, klonidin, vs) • Kemik yaşı tayini (kemik grafisi) • Karyotip analizi (açıklanamayan kısa boylu tüm kızlarda ve genital anormalliği olan tüm kısa erkeklerde) • Diğerleri

Büyüme Bozukluklarının Tedavisi

Büyüme geriliği böbrek yetmezliği, kistik fibrozis veya malabsorbsiyon gibi altta yatan kronik bir hastalığa bağlıysa, tedavi doğrudan bu sebeplere yöneltilmelidir. Bu gibi durumlarda GH veya IGF-I tedavisiyle büyümede hızlanma olmakla beraber, asıl düzelme temel hastalığın tedavisiyle ilgilidir. Böyle durumlarda glukokortikoidler de tedavinin içindeyse, bunlara devam edildiği sürece büyüme geriliğinin tedavisi pek mümkün değildir. Kronik hipotiroidizmdeki büyüme geriliğinin tedavisi için tiroid hormon replasmanı gerekir, ancak bunlarda iskelet gelişimi de hızlı olacağından, nihai boyun kısa kalmaması için puberte geciktirici gonadotropin inhibitörlerinin kullanımı yararlı olabilir. Bünyesel gelişme geriliği normal bir varyant olduğundan, her ne kadar gecikse ve biraz geri kalsa da, normal puberte ve nihai boya ulaşılabilen bir durumdur. Bu gibi olguların çoğunda, büyüme gelişme geriliğine yol açabilecek diğer durumların olmadığının ortaya konulması ve ailenin ikna edilmesi yeterlidir. Kemik yaşı ve Bayley-Pinneau tablolarının yardımıyla aileye çocuğun ulaşabileceği boy konusunda açıklama yapılabilir. Ailede aynı özellikte başka birinin de olması bu konuda yardımcıdır. Bazı durumlarda gonadal steroidlerin kullanımına başvurulabilir. 10-14 yaşlarında boy kısalığı ve 14 yaşından sonra puberte gecikmesi için, özellikle erkeklerde, sentetik bir androjen olan oksandrolon kullanılabilir. Bazı çalışmalarda bu ajanın 3 ay - 4 yıl süreyle kullanımı, ciddi bir yan etki olmaksızın boy uzamasını hızlandırmıştır. Oral yoldan 0.1 mg/kg/gün dozda verilebilir. Puberte gecikmesinin bariz olduğu daha büyük erkeklerde im testosteron enantat kullanılabilir. Tedavi için 4-6 doz, her 3-4 haftada bir 50-200 mg im olarak testosteron enantat yapılmalıdır. Hastalarda tipik olarak 4. enjeksiyondan sonra virilizasyon bulguları gösterirler ve bir sonraki yıl ortalama 10 cm uzarlar. Testosteron büyümeyi doğrudan ve GH yapımını artırarak uyarabilir. Kızlarda da benzeri şekilde kısa süreli östrojen kullanılabilir.


Büyüme Bozuklukları GH eksikliğinin tedavisi: Çeşitli seviyelerde hipotalamo-hipofizer ve GH-IGF aksındaki anormallikler söz konusudur. İdiopatik GH eksikliğinde çoğu kez GHRH yetersizliği söz konusudur. Bu hastaların uzun dönemde GHRH ile tedavisi GH salınımını uyararak büyümeyi artırır. GH gen defektleri veya embriyogenezde pitüiter bezin gelişiminden sorumlu genlerdeki defektlerde çoğul pitüiter yetersizliklere neden olabilir. Hipofize spesifik transkripsiyon faktörlerini kodlayan PIT-1 geni yokluğu, GH, TSH ve PRL sentez ve salınımında defektlere neden olur. GH eksikliği olan çocuklarda tavsiye edilen başlangıç dozu haftalık (7 gün süreyle) 0.175-0.350 mg/kg’dır. Alternatif olarak haftada 6 veya 3 günlük dozlar halinde kullanılabilir. Doz arttıkça alınacak cevaplar artacaktır. GH derialtı veya kas içi yolla uygulanabilir. Ayda bir uygulanan uzun etkili GH preparatları incelenmektedir. Tedavi öncesi yıllık 3-4 cm olan büyüme hızı, GH tedavisinin ilk yılında 10-12 cm, 2 ve 3 yılında 7-9 cm olur ve daha sonra giderek azalır. Hastada GH’la birlikte diğer hipofiz hormonlarında da eksiklik varsa onlarında uygun bir şekilde tedavi edilmesi gerekir. Eğer kortikosteroid eksikliği varsa bu durumda uygulanacak doz mümkün olduğunca düşük tutulmalıdır (10 mg/m2/gün hidrokortizon). GH tedavisi en çok ilk yılda etkilidir, sonraki yıllarda etkisi giderek azalır. Hasta planlanan doza uymazsa, uygun enjeksiyon teknikleri kullanılmazsa, beraberinde subklinik hipotiroidizm varsa, birlikte sistemik bir hastalık varsa, aşırı glukokortikoid verilirse, omurga bölgesine daha önceden radyasyon uygulanmışsa, epifizler kapanmışsa, anti-GH antikorları varsa veya GH eksikliği tanısında bir yanlışlık varsa tedaviye beklenen cevap yeterli olmaz. 3-6 aylık GH tedavisi ile büyümeye yanıt değerlendirilir ve eğer 2 cm/yıldan fazla artış olursa tedaviye yanıt var kabul edilir. Yanı sıra GH tedavisinin takibinde yıllık kemik yaşı ilerlemesi de değerlendirilir. Serum IGF-1 ve IGFBP-3 artışı ve GHBP de değişe olmaması da tedavinin başarısının göstergeleridir. GH tedavisiyle uzun sürede lösemi sıklığında artış, merkezi sinir sistemi tümör nüks oranında artış, psödotümör serebri, prepubertal jinekomasti, pankreatit, nevus gelişimi, davranış değişiklikleri, skolyoz, kifoz, nörofibromatozisin kötüleşmesi, tonsil ve adenoidlerde hipertrofi ve uyku apnesi gibi bazı yan etkilerin de olabileceği ileri sürülmüştür. GH tedavisinin FDA tarafından kabul edildiği diğer durumlar başlıca: • Turner sendromu • Çocukluk çağındaki kronik renal yetersizlik • Prader Willi sendromu (tedavide OSAS gelişimi DİKKAT!! Ölümcül olabilir) • Noonan sendromu FDA boyu yaşa göre 2.5 SD. nin altında olan ve başka problemi olmayan aynı zaman da öngörülen erişkin boyunun normalin altında (<1 persantil) olanlarda GH kullanımını onaylamıştır. GHRH tedavi ve tanıda kullanım için mevcuttur. Epizodik kullanımı idiopatik GH yetersizliği olan çocuklarda GH salınımını IGF-1 üretimini ve büyümeyi restore edebiilir. IGF-1 GH veya diğer başka tedavinin etkisinin oladığı özellikle Laron tipi cücelik ve belki de afrikalı pigmelerde faydalıdır. Güvenlik problemleri kaygı konusudur.

73


74

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları

Aşırı Uzun Boyluluk Durumları Familyal uzun boyluluk GH salgılayan tümörler Marfan sendromu Homosistinüri Serebral jigantizm Beckwith-Wiedeman sendromu XYY sendromu Puberte prekoks Familyal (konstitüsyonel) aşırı büyüme durumlarında çocukluk döneminde akranlarına göre daha uzun boyluluk vardır. Ancak nihai erişkin boyu aile için beklenen sınırlarda kalacaktır. Bu çocuklarda GH sekresyonu, IGF-I ve IGFBP-3 düzeyleri normaldir. Aileler genellikle kız çocuklarını aşırı büyüme şikayeti ile getirmekte, erkek çocuklardaki aşırı büyümeye fazla önem verilmemektedir. Kızlarda büyümeyi yavaşlatmak için östrojen preparatları kullanılır ve tedaviye epifizler kapanıncaya kadar devam edilir. GH salgılayan tümörler, erişkinlerdeki akromegalinin benzeri bir tablo olup, nadir görülen bir durumdur. Hipofizin GH salgılayan tümörleri tipik olarak eozinofilik veya kromofob adenomlardır. Sebep bilinmemektedir. GH aşırılığı gonadotropin eksikliğiyle birlikte olursa, hızlanmış boy artışı çok ileri safhalara ulaşabilir (Alton devi, 20 yaşında öldüğünde 280 cm boya ulaşmıştı). Burada akromegalinin klinik bulgularının tümü vardır. Serum IGF-I düzeyi artmıştır. Bazal serum GH düzeyleri normal veya artmış olabilir ancak glukozla suprese olmaz. Tedavi cerrahidir, bazen somatostatin analogları da tedavide fayda sağlar. Marfan sendromu otozomal dominant geçişli bir hastalık olup, eklemlerde hiperekstansiyon, lens dislokasyonu, kifoskolyoz, disekan aort anevrizması, araknodaktili ve orta derecede uzun boyla karakterizedir. Homositinüri otozomal resesif geçişli bir sendrom olup, sistation beta-sentetaz enziminde yetersizlik vardır. Fenotipik olarak Marfan sendromuna benzer. İlaveten, mental retardasyon, epileptik ataklar, osteoporoz, inferior lens dislokasyonu, idrarda ve kanda artmış homosistin, kanda artmış metionin ve azalmış sistin, tromboembolizmde artış gibi özellikler vardır. Diyette metionin kısılması ve bazı olgularda piridoksin verilmesi yararlıdır. Serebral jigantizm (Sotos sendromu) doğumda boy ve ağırlıkları normallerden fazladır. Ayrıca, çıkık bir alın yapısı, dolikosefali, makrosefali, yüksek yerleşimli damak, ince çene, hipertelorizm, bazen mental ve motor gerilik gibi bulgular olabilir. Bu hastalar yaşamın erken yıllarında hızlı büyümekle beraber, puberteye de erken girerler ve bundan dolayı nihai erişkin boy çok artmaz. Hastalarda GH veya IGF-I normaldir, sebep bulunamamıştır. Beckwith-Wiedemann sendromu fötal makrozomi, omfalosel, makroglossi, renal medüller hiperplazi, pankreatik hiperplazi ve hipoglisemi gibi bulgularla karakterizedir. Çocuklukta boy uzaması hızlı olmakla beraber erişkin boyda anlamlı bir artış olmaz. Paternal kromozomdan IGF-II gen ekspresyonunun normal paternindeki hatalar ve maternal gen kaynaklı (IGF-II için) tip 2 IGF reseptöründeki hatalar patogenezde rol alır. Fakat bu sendromun kesin sebebi bilinmemektedir. Etkilenen infantlar daha cüsselidir ve insülin konsantrasyonları artmıştır.


Büyüme Bozuklukları Obezite sıklıkla iskelet büyümesinde artış ve erken puberte başlamasıyla birliktedir. Bu durum o kadar karakteristiktir ki, obez ve boyu kısa olan bir çocukta mutlaka altta yatan bir hastalık (hipotiroidizm, Cushing, GH eksikliği ve Prader-Willi gibi genetik bazı sendromlar) aranmalıdır. Obez hastalarda GH yapımında azalma eğilimi vardır ancak normalin üst sınırındaki GHBP ve IGF-I sayesinde yeterli hatta hızlanmış boy uzaması oluşabilir. XYY sendromunda boy normallere göre daha fazla uzar. Y kromozomu sayısı arttıkça bu etkide artar. GH ile ilgili bir anormallik tesbit edilmemiştir. Yine, Klinefelter sendromu olanlarda boy daha uzun olabilir.

KAYNAKLAR 1. Lettre G. Genetic regulation of adult stature. Curr Opin Pediatric 2009; 21: 515-522. 2. Rogol AD, Geffner M, Hoppin AG. Diagnostic approach to children and adolescents with short stature. UpToDate Literature review current through: Dec 2014, last updated: Sep 11, 2014. 3. Ali O, Cohen P. The pituitary gland and growth failure. In: Norman L (ed), Manual of Endocrinology and Metabolism, 4th ed, Wolters Kluwer/Lippincott Williams and Wilkins Co., Philadelphia, 2009, pp:95-105. 4. Baujat G, Mallet-Legeai L, Finidori G, et al. Achondroplasia. Best Practice Res Clin Rheumatol 2008; 22(1): 3-18. 5. Cooke DW, Dival SA, Radovick S. Normal and Aberrant Growth. In Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR, Kronenberg HM. Williams Texbook of Endocrinology 12th. Ed. Elsevier Saunders, Philadelphia, 2011: 935-1053. 6. Styne D. Growth. In Gardner DG, Shoback D. Greenspan’s Basic and Clinical Endocrinology 9th. Ed. McGraw-Hill Lange San Francisco, 2011:129-161.

75


Bölüm

6

Adrenal Yetmezlik

AKROMEGALİ Doç. Dr. Sinan Çağlayan

İstanbul Medipol Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı, İstanbul

Akromegali büyüme hormonunun (BH) aşırı sekresyonuna bağlı yavaş gelişen bir hastalıktır. Sıklığı genel popülasyonda milyon kişide 40-60 hasta olarak bildirilmektedir. Büyüme hormonu ve sonuç olarak IGF-1 fazlalığı peripubertal dönemde, epifizler kapanmadan önce gelişirse, boy uzamasının devamı ile tanımlanan jigantizm tablosu ortaya çıkar.

Etyoloji Vakaların büyük çoğunluğunda, hipofizde büyüme hormonu salgılayan bir adenom mevcuttur. Bu adenomlar, daha çok makroadenom olarak saptanmaktadır. Sıklıkla saf BH salgılayan hücrelerden, bazı vakalarda ise BH ve prolaktin salgılayan hücrelerden (somatomammotrop) oluşmuşlardır. Çok daha seyrek olarak büyüme hormonu salgılatıcı hormon (GHRH) salgılayan nöroendokrin tümörler, hipofizde BH salgılayan hücreleri uyararak akromegali tablosuna yol açabilirler. GHRH sekresyonu, hipotalamus-hipofiz bölgesinde yer alan hamartoma veya gangliositomalardan da kaynaklanabilir. Büyüme hormonu salgılayan hipofiz adenomlarında, Gsα mutasyonları, % 40 dolayında bulunmaktadır. Akromegali, MEN-1, McCune-Albright sendromu, Carney kompleksi içinde ya da ailevi vakalar şeklinde de görülebilir.

Klinik Özellikler Klinik özellikler, hormon hipersekresyonuna bağlı semptom ve bulgular, hipofiz adenomunun kitlesine bağlı nörolojik semptom ve bulgular ve hipopituitarizme bağlı semptom ve bulgular olarak sınıflanabilir. Artmış IGF-1 düzeylerine cevap olarak gelişen periostal yeni kemik oluşumu sonucunda mandibuladaki büyüme prognatizme, maksilladaki büyüme diş aralıklarının açılmasına ve maloklüzyona neden olur. Frontal çıkıntının belirginleşmesi, nazal kemik hipetrofisi, paranazal sinüslerin genişlemesi sık rastlanan bulgulardır. Bunlara, yüzdeki yumuşak doku hipertrofisi de eklendiğinde kişinin yüz görünümünde, yıllar önce çekilen fotoğraflarla karşılaştırıldığında daha net farkedilen, akromegaliye özgü değişiklikler ortaya çıkar. Yumuşak dokudaki hipertrofi ve periostal yeni kemik oluşumu sonucu akromegalide tipik olan büyük el ve ayak görüntüsü ortaya çıkar. Bunun sonucunda yüzük, ayakkabı ve şapka numaraları değişir. Deride “skin tag” ler bulunabilir. Ciltte yağlanma ve terleme artışı da tipiktir. Aşırı terleme hastaların % 80’inden fazlasında görülen bir bulgudur. Tümör

77


78

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları kitle etkisinden bağımsız olarak başağrısı, yorgunluk bitkinlik, eklem ağrıları, sık rastlanan bulgulardır. Akromegalide, kardiyovasküler hastalıklar en önemli ölüm nedenidir. Miyokard hipertrofisi ve fibroz doku artışı, aritmiler ve konjestif kalp yetersizliği ile karakterize akromegalik kardiyomiyopati tablosuna yol açabilir. Solunum sisteminde yumuşak doku hipertrofisi sonucu, obstrüktif uyku apne sendromu gelişebilir. Larinks mukozası ve vokal kordların kalınlaşması akromegalik hastalara özgü derinden gelen ve kalın ses özelliğine yol açar. Periferik paresteziler, proksimal myopati, myaljiler, karpal tünel sendromu da gelişebilir. Büyüme hormonu konsantrasyonunun uzun süreli artışı, glukoz intoleransı ve aşikar diabetes mellitus gelişimi ile sonuçlanabilir. Büyüme hormonu renal-1-α hidroksilaz enzim aktivitesini artırarak, serumda 1,25 dihidroksi D3 vitamininin konsantrasyonunun artışına, bunun sonucunda da intestinal kalsiyum absorbsiyonunda artışa ve hiperkalsiüriye yol açabilir. Akromegalide özellikle gastrointestinal sisteme ait selim ve malign tümörler sık olarak bildirilmektedir. Özellikle hastalığı 10 yıldan beri mevcut olan 50 yaşın üzerindeki hastalarda, 3 ya da daha fazla “skin tag” varlığında kolon polipleri için tarama yapılması önerilmektedir. Son üç yılda yapılan çalışmalar, akromegalide, mortalite oranını genel popülasyona göre 1.3-1.8 kat artmış olarak bildirmektedir. Akromegalik hastalarda başlıca ölüm nedenleri kardiyovasküler hastalıklar, solunum sistemine ait hastalıklar ve diabetes mellitustur.

Tanı Akromegali tedavisinde rastgele bakılan BH düzeylerinin önemi yoktur. Bununla birlikte rastgele bakılan BH düzeyinin < 0.4 ng/mL bulunması tanıyı ekarte ettirir. Standart tanı testi, 75 g glukozun oral yolla verilmesi ile gerçekleştirilen oral glukoz tolerans testidir (OGTT). Bazal koşullarda ve glukozun verilmesinden sonra 2 saat süresince yarım saat aralıklarla alınan kan örneklerinde glukoz ve BH ölçülür. Normal koşullarda “immunoradiometric assay” ile ölçülen BH düzeylerinin <1 ng/mL e varacak şekilde baskılanması gerekir. Akromegalide OGTT sırasında BH düzeyleri baskılanmaz ya da paradoks olarak artış görülebilir. Bu test, kronik böbrek ve karaciğer yetersizliğinde, malnütrisyonda, diabetes mellitusda, eroin bağımlılığında ve adolesan döneminde yanlış pozitif sonuçlar verebilir. Ek olarak IGF-1 düzeylerinin de o yaş ve cins için belirlenen üst sınırdan daha yüksek bulunması akromegali tanısı için gereklidir. Biyokimyasal tanının doğrulandığı vakalarda, sella magnetik rezonans incelemesi, tümör lokalizasyonunu, yayılımı belirler. Çok seyrek olarak hipofizde tümörün görüntülenemediği vakalarda, serum GHRH konsantrasyonlarının ölçülmesi ayırıcı tanıda yarar sağlayabilir.

Tedavi Akromegali tedavisinde amaç, BH ve IGF-1 fazlalığına bağlı olumsuz etkileri düzeltmek, hipofiz tümörüne bağlı bası semptomlarını ortadan kaldırmak ve tümör kitlesini kontrol altında tutmak, normal hipofiz fonksiyonlarını korumak, böylece akromegaliye bağlı uzun dönemde ortaya çıkan komplikasyonları ve mortalite artışını engellemektir. Tedavi seçe-


Akromegali nekleri, cerrahi girişimle tümör eksizyonu, hipofize yönelik radyoterapi ve ilaç tedavisinden oluşur. Akromegalinin biyokimyasal olarak kontrol altında olduğundan söz edebilmek için ortalama büyüme hormonu (BH) düzeyinin < 2.5 ng/mL bulunması, oral glukoz tolerans testine cevap olarak BH düzeyinin < 1 ng/mL olacak şekilde baskılanması ve IGF-1 düzeyinin yaş ve cinsiyete göre normal sınırlar içinde bulunması gereklidir. Cerrahi Girişim Günümüzde akromegalide ilk tedavi seçeneği transsfenoidal cerrahi girişimle hipofiz tümörünün çıkarılmasıdır. Cerrahi ile erken dönem remisyon oranları mikroadenomlu hastalarda % 75-95, makroadenomlu hastalarda % 60, invaziv adenomlarda % 24 olarak bildirilmektedir. Transsfenoidal cerrahi girişime bağlı major komplikasyonlar (görme kaybı, menenjit) ve mortalite deneyimli merkezlerde % 2 den az görülmektedir. Rinore, ön hipofiz yetersizlikleri, diabetes insipidus ve lokal nazal komplikasyonlar % 5 oranında gelişmektedir. Postoperatif erken dönemde bazal BH ölçümü remisyonu değerlendirmede yararlı sonuçlar verebilir. Fakat BH-IGF-1 ekseninin OGTT ile değerlendirilmesi ya da IGF-1 ölçümleri postoperatif 3. ayda yapılmalıdır. Başarılı cerrahi sonrasında BH ve IGF-1 düzeyleri en azından yıllık aralarla takip edilmelidir. Rekürrens ilk 15 yıl içinde vakaların % 15 inde gelişmektedir. Rekürrense işaret eden biokimyasal ya da klinik bulguların varlığında hipofize yönelik MR incelemesi tekrarlanmalıdır. Radyoterapi Günümüzde radyoterapi sonrasında serebrovasküler hastalıklara bağlı mortalite artışına işaret eden bulgular ve yeni medikal tedaviler, akromegali tedavisinde radyoterapi endikasyonlarını daraltmıştır. Radyoterapi sıklıkla üçüncü ya da ikinci tedavi seçeneği olarak, çok seyrek hastada ise primer tedavi seçeneği olarak kullanılabilir. Konvansiyonel radyoterapi genellikle 4-6 hafta içinde bölünmüş dozlarda uygulanarak tamamlanır. Konvansiyonel radyoterapinin etkisi geç olarak ortaya çıkar. Büyüme hormonu düzeyleri 5. yılın sonunda % 75 oranında azalmaktadır. Konvansiyonel radyoterapinin etkisi belirginleşene dek, BH hipersekresyonunu engellemek amacıyla medikal tedavi sıklıkla gerekmektedir. Konvansiyonel radyoterapinin yan etkileri arasında hipopituitarizm, optik nöropati, temporal lobda radyasyon hasarı ve hipofiz dışı sekonder intrakranyal tümörlerin gelişimi yer alır. Konvansiyonel radyoterapi dışındaki radyocerrahi teknikleri de (γ-Knife radyocerrahi ya da lineer akseleratör gibi) akromegalik hastaların tedavisinde, etkinin başlama süresinin daha kısa olması, tedavi süresinin kısa olması ve çevre dokuda radyasyon etkisinin minimal olması gibi özellikleri nedeniyle kullanılmaktadırlar. Medikal Tedavi Günümüzde somatostatin analoglarının yaygın olarak klinik kullanıma girmesi ile, özellikle 55 yaşın üzerindeki akromegalik hastalarda ya da cerrahi kür ihtimalinin düşük olduğu, büyük, bası oluşturmayan ekstrasellar tümörlerde, medikal tedavinin ilk seçenek olarak değerlendirilebileceği ifade edilmektedir. Medikal tedavide, hastalık şiddetinin ha-

79


80

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları fif olduğu vakalarda (serum IGF-I düzeyleri < 750 ng/mL) ve BH ile prolaktinin birlikte salgılandığı adenomlarda dopamin agonisti ilaçlar kullanılabilir. “Cabergoline”in haftalık 1.0 – 3.5 mg dozunda hastaların yaklaşık % 40’ında IGF-I düzeylerini normale gelmektedir. Somatostatin analogları hipofiz glandı ve tümör üzerindeki somatostatin reseptörlerini etkileyerek BH sekresyonunu baskılarlar. “Octreotide” in uzun etkili uygulama formu “long-acting repeatable” (LAR), “Lanreotide”in cilt altına uygulanan semi-solid formda (autogel) uzun etkili uygulama formu mevcuttur. Uzun etkili formların akromegalik hastalarda BH hipersekresyonunu ortalama 4 hafta süre ile konrol altında tuttuğu ifade edilmektedir. Bu formlarda doz değişimleri 3 aydan önce yapılmamalıdır. Somatostatin reseptör analogları ile hastaların % 75’inde tümör boyutlarında % 20’den fazla hacim azalması gözlenir. Hastaların yaklaşık % 60’ında akromegali semptomlarının kontrol altına alınmaktadır. IGF-1 düzeyleri hastaların % 65-70’inde normal sınırlara gelmektedir. Somatostatin analogları ile tedavi başlangıcında, injeksiyonları takiben karın ağrısı, diare, yağ malabsorbsiyonu, bulantı gibi gastrointestinal sisteme ait yan etkiler gelişebilir. En önemli yan etki safra kesesi taşı oluşma sıklığındaki artıştır. Bu yan etki, somatostatin analoglarını kullanan hastaların % 25 inde gelişebilmektedir. Fakat 1 yıllık tedavi süresince hastaların sadece % 1 inde safra taşlarının semptom oluşturduğu ifade edilmektedir. Somatostatin, insülin sekresyonunu da inhibe ettiği için bazı hastalarda glukoz toleransında bozulma görülebilmektedir. Pegvisomant, BH’nun reseptörüne bağlanması ile oluşan dimerizasyonu engellemektedir. Böylece hücre içine sinyal iletisi ve IGF-I sentezi duraklamaktadır. Pegvisomant IGF-1 düzeylerini baskılamada ve klinik cevap sağlamada en etkili medikal tedavi seçeneği gibi gözükmektedir. Günde 40 mg dozunda kullanıldığında hastaların % 97’sinde serum IGF-1 düzeylerini normale getirebildiği ifade edilmektedir. Somatostatin analoglarına dirençli olan ya da yan etkiler nedeniyle bu grup ilaçları kullanamayan hastalarda kullanılması önerilmektedir. Tümör kitlesinde artış korkulan bir potansiyel yan etki olarak gözükmektedir. Radyoterapi uygulanmış hastalarda tedavi sırasında tümör büyümesi görülmemiştir. Günümüzde pegvisomantın somatostatin analogları ile kombine kullanımı yaygınlık kazanmaktadır. Pegvisomant kullanımı sırasında özellikle diabetik hastalarda, ilacın kesilmesini gerektirmeyen hepatotoksisite bildirilmiştir. Bu nedenle karaciğer fonksiyon testlerinin ve tümör kitlesinin düzenli aralıklarla takibi önerilmektedir.


Akromegali Akromegali Tedavisi Transsfenoidal Cerrahi (Çoğu hastada)

Remisyon

Düşünceler • Tümörün büyük kısmı çıkarılamıyorsa ve kiazma kompresyonu yoksa • Cerrahiye uygun aday olmaması

Hastalık tekrarı (Yetersiz cerrahi)

Cerrahi olarak volüm azaltmak

• Yıllık IGF-1 ve rastgele GH ölçümü • OGTT düşünülebilir

MRI (Nüksün klinik veya biyokimyasal belirtileri varsa)

Radyoterapi inkomplet cerrahiyi takiben herhangi bir anda yapılabilir

Medikal tedavi

SRL (Çoğu vakada)

DA (Hafif hastalık)

Pegvisomant

• Maksimum doza kısmi klinik ve biyokimyasal yanıt - Yukarıdaki ilaçların kombinasyonunu düşün • Klinik veya biyokimasal yanıt yokluğu - Alternatif monoterapiyi düşün

Tedavinin etkisizliği veya tedaviye intolerans

SRT düşünülür (Uygun değilse konvansiyonel radyoterapi yapılır)

Şekil. 1. Akromegali Tedavi Algortiması (Hipofiz adenomu varlığında). SRL: Somatostatin Reseptör Ligandları, DA: Dopamin Agonistleri, OGTT: Oral Glukoz Tolerans Test, SRT: Stereotaktik Radyoterapi. (“Katznelson L, Laws E.R, Melmed S, Molitch M.E, Murad M.H, Utz A, and Wass J.A.H. Acromegaly: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab, November 2014, 99(11):3933–395.”)

81


82

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları

KAYNAKLAR 1. Ben-Shlomo A, Melmed S. Acromegaly. Endocrinol Metab Clin North Am 30: 565-584, 2001. 2. Biochemical assessment and long term monitoring in patients with acromegaly: statement from a joint consensus conference of the Growth Hormone Research Society and the Pituitary Society. J Clin Endocrinol Metab 89: 3099-3102, 2004. 3. Giustina A, Barkan A, Casanueva FF, Cavagnini F, Frohman L, Ho K, Veldhuis J, Wass J, Von Werder K, Melmed S. Criteria for cure of acromegaly: a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab 85: 526-529, 2000. 4. Laurance Katznelson. Diagnosis and treatment of acromegaly. Growth Hormone & IGF Research 15 (2005) S31–S35 5. Melmed S, Colao A, Barkan M, Nolitch M, Grossman AB, Kleinberg D, Clemmonds D, Chanson P, Laws E, Schlechte J, Vance ML, Ho K, Giustina A. Guidelines for acromegaly management: an update. J Clin Endocrinol Metab 94:1509-1517, 2009. 6. S. Melmed, • F. F. Casanueva ,• A. Klibanski, M. D. Bronstein,• P. Chanson ,• S. W. Lamberts, C. J. Strasburger, • J. A. H. Wass ,• A. Giustina. A consensus on the diagnosis and treatment of acromegaly complications. Pituitary (2013) 16:294–302. 7. Katznelson L, Laws E.R, Melmed S, Molitch M.E, Murad M.H, Utz A, and Wass J.A.H. Acromegaly: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab, November 2014, 99(11):3933– 395.


Bölüm

7

Adrenal Yetmezlik

HİPERPROLAKTİNEMİLER VE PROLAKTİNOMA Prof. Dr. Zeynep Cantürk Kocaeli Üniversitesi Endokrinoloji Bölümü

Prolaktin Hipofizin laktotrop hücreleri tarafından salgılanmaktadır. İlk kez 1928 yılında hayvan türlerinde ayrı bir ön hipofiz hormonu olarak bulunmuş, 1932’de pürifiye edilmiş, isimlendirilmiştir.İnsan prolaktini 1971’de pürifiye edilmiştir. 199 aminoasitten oluşur,farklı moleküllerden oluşan heterojen bir yapıya sahiptir. Küçük (little), büyük (big), çok büyük (bigbig, makroprolaktin) ve glikozile prolaktin adı verilen tiplerden oluşur. Kanda dolaşan prolaktinin %85’i küçük, %10-15’i büyük, %1-2’si çok büyük moleküllerden oluşmaktadır. Bu prolaktin tiplerinin her birinin biyolojik etkinlikleri farklıdır ve bugün için tam olarak bilinememektedir. İmmünoreaktivitenin çoğundan küçük prolaktin sorumludur; büyük ve çok büyük prolaktin moleküllerinin biyoaktiviteleri düşüktür. Diğer hipofiz hormonları gibi prolaktin de epizodik olarak salınmaktadır. Salınımı dopaminle inhibe olmakta, çeşitli releasing faktörlerle artmaktadır.Prolaktin, tuberoinfundibuler nöronlarda üretilen dopamin yoluyla hipotalamik inhibisyon altında olan tek ön hipofiz hormonudur. Dopamin, laktotrop D2 reseptörlerini stimüle edip, adenilat siklazı ve dolayısıyla prolaktin sentez ve salınımını inhibe etmektedir.

Hiperprolaktinemi Hiperprolaktinemi, prolaktin sekresyonunu düzenleyen nöroendokrin kontrol mekanizmalarında ortaya çıkan değişiklikler sonucu prolaktin hormonunun normalden daha fazla salgılanması olup, endokrinolojik tetkikler arasında en sık rastlanan bozukluklardandır. Prolaktinin normal değeri, erkekte 20 ng/ml’nin kadında ise gebelik ve emzirme dışında 25 ng/ml’nin altındadır. Hiperprolaktinemi sekonder amenore veya oligomenore ile başvuran hastaların % 10-25’sinde, galaktoreli ve infertiliteli hastaların % 30’unda ve amenore ve galaktoreli olguların %75’inde tespit edilir. Erkeklerde ise en sık yakınma libido azalması ve erektil disfonksiyondur. Prolaktin fazlalığının klinik özellikleri nedene bakılmaksızın aynıdır. Hiperprolaktineminin en sık nedenleri prolaktinoma, primer hipotiroidi ve santral biyoaminerjik yolu değiştiren genellikle dopamin inhibitörleri gibi ajanlardır. Tablo 1’de hiperprolaktinemiye neden olan durumlar topluca görülmektedir.

83


84

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Hipotiroidili hastaların % 20-30’ unda prolaktin düzeyi yükselir.Doğurganlık çağındaki primer hipotiroidili kadınlarda amenore ve galaktorenin bulunması hiperprolaktinemiyi gösterebilir.Hiperprolaktineminin nedeni, artmış TRH üretimi, laktotropların TRH’ ya duyarlılığının artışı ve muhtemelen artmış pituiter VİP oluşumu dur. Böyle hastalarda tiroid hormon replasmanı ile TSH normale döndüğü halde prolaktinin normale dönmesi aylar alabimektedir. Nöroleptiklerin kronik kullanımı prolaktin düzeyini 30 ng/ml’nin üzerine çıkarır.150-200 ng/ml’ nin üzerindeki değerlere nadiren çıkar. İlaç kesildiğinde prolaktin günler haftalar içinde normale iner. Seks steroidleri içinde prolaktin sentez ve salınımını en çok etkileyen östrojenlerdir. Bu etkinin hem hipofiz hem de hipotalamus düzeyinde olduğu savunulmaktadır. Bir başka görüşe göre östrojen laktotrop hücrelerde intrasellüler metabolizmayı artırarak ve dopamin reseptörlerini desensitize ederek hiperprolaktinemiye neden olmaktadır. Testosteron da prolaktini artırır, ancak bu etki östrojenden daha azdır. Kronik böbrek yetmezliğinde hiperprolaktinemi insidansı % 20- 30 arasında bulunmuştur. Bu hastalarda artan prolaktin formunun biyolojik olarak aktif prolaktin olduğu gösterilmiştir. Bu yüzden prolaktin düzeyi 40 ng/ml olan hastalarda bile galaktore ve seksüel disfonksiyon tespit edilmiştir. Hiperprolaktinemi, azalmış klerense ve hipotalamik regülasyon bozukluğu nedeniyle prolaktin oluşumunda artışa bağlıdır. Böyle hastalar hipotalamik regülasyonu değiştirdiği bilinen metildopa veya metoklopramid gibi ilaçları aldıklarında prolaktin düzeyleri çok daha fazla yükselebilir. Bu hastalarda başarılı transplantasyonla prolaktin normale dönerken hemodializde aynı başarı sağlanamamıştır. Bazal prolaktin düzeyleri alkolik ve nonalkolik sirozlu hastaların % 5-20’sinde artmıştır. Bunun nedeni azalmış klerens ve muhtemelen hipotalamik dopamin oluşumunda değişikliklerdir. Polikistik over sendromunda (PKOS) hiperprolaktinemi oranı % 17 olarak bildirilmiştir.PKOS ‘daki hiperprolaktineminin östrojenlerin hipofizdeki laktotrop hücrelere etkisi ile oluştuğu kabul edilmektedir.PKOS’ da çoğunlukla FSH / LH oranı LH lehine bozulmakta ve LH artışı doğrudan hipotalamusta dopaminerjik dolaşım bozukluğuna sebep olmaktadır. Prolaktin düzeyi yüksek olmasına rağmen buna neden olabilecek herhangi bir patoloji yoksa idiopatik hiperprolaktinemiden söz edilir.Buna neden olabilecek durumlar; makroprolaktinemi, geçici hiperprolaktinemi, fluktuasyon gösteren hiperprolaktinemi ve teşhis edilememiş mikroprolaktinoma olabilir. Glukokortikoidler prolaktin gen transkripsiyonu ve prolaktin salınımı üzerinde supresif etkiye sahiptir.Yapılan çalışmalarda adrenal yetersizlikli hastalarda hiperprolaktinemi vakaları bildirilmiştir.

Prolaktinoma Prolaktinomalar, hipofiz adenomlarının %40’ını oluşturmakta olup en sık görülen adenomlarıdır.Erişkinlerde prevalansı 1/100 000’dir.Sıklığı yaş ve cinse göre değişiklik göstermekte olup,en sık kadınlarda 20-50 yaşları arasında ortaya çıkar;bu yaş grubunda kadın/erkek oranı 10/1’dir. Sıklığı 50 yaşından sonra her iki cinste aynıdır. Kadınlarda klasik amenore-galaktore sendromu erken tanı konulmasını sağlamaktadır. Erkeklerde ise libido kaybı ve erektil disfonksiyon gibi bulgular çoğu kez göz ardı edilmekte, tanı ancak tümör büyümesine bağlı bası semptomları geliştikten sonra konulabilmektedir. Dolayısıyla kadınlarda görülen prolaktinomaların büyük bölümünü mikroadenomlar, erkeklerde görülenlerinkini ise makroadenomlar oluşturmaktadır.


Hiperprolaktinemiler ve Prolaktinoma Tablo 1. Hiperprolaktinemi Nedenleri Fizyolojik Patoloji Nedenler Nedenler Hipotalamik Hipofize Nedenler Nedenler

Farmakolojik Nedenler

*Uyku *Tümörler *Prolaktinoma (kraniofarengioma, *Gebelik germinoma, *Akromegali hamartoma) *Stres *Cushing hastalığı *Egzersiz *İnfiltratif Hastalıklar *Hipofiz sapı kesisi (sarkoidoz, *Meme başı tüberküloz, *Boş sella sendromu stimülasyonu histiyositoz) *Koitus *Psödotümör serebri *İnfiltratif hastalıklar *Lenfositik hipofizit *Yüksek *Kranial radyasyon Diğer tümörler proteinli diyet • Nonfonksiyone adenom • Meningiom • İntrasellar germinom • Metastatik tümörler

*Psikotropik ajanlar

Diğerleri *Primer hipotiroidizm *Polikistik over sendromu *Kronik böbrek yetmezliği *Siroz *Adrenal yetmezlik

-Nöroleptikler (fenotiazin, klorpromazin, butirofenon, haloperidol) -Antidepresanlar (trisiklik deriveleri: imipramin, amitriptilin, fluoksetin) -Anksiyolitikler (benzodiazepin) -Opiatlar (methadon, morfin) *Simetidin *Antihipertansifler (rezerpin, metildopa, verapamil) *Hormonlar (östrojen, TRH)

İdiyopatik

Mutasyona uğramış tek hücrenin klonal proliferasyonu sonucu (monoklonal) olarak gelişen ve laktotrop adenom olarak tanımlanan prolaktinomalar; 10 mm’ den küçük olduklarında mikroadenom, 10 mm’ den büyük olduklarında ise makroadenom adını almaktadır. Prolaktinomaların çoğu sporadik olarak görülmekte, küçük bir kısmı ise MEN Tip 1 sendromu ile birliktelik göstermektedir. MEN Tip 1’ li olguların ise %20’ sinde prolaktinoma görülmektedir. MEN Ti p1 ile ilişkisiz olan ailevi prolaktinomalar da görülmektedir.

Klinik Bulgular Prolaktinomalarda belirti ve bulgular, hiperprolaktinemiyle, tümör boyutu ve invazifliği ile ilişkilidir.

85


86

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Hiperprolaktinemi, hipotalamusta gonadotopin salgılatıcı hormon (GnRH) üzerine inhibitör etki göstererek gonadotropinlerin pulsatil salınımını bozar. Dolayısıyla prolaktinoması olan üreme çağındaki yetişkinlerde hipogonadizm ve infertilite gelişir. Kadınlarda en sık görülen belirtiler, oligo-amenore, infertilite, galaktore ve libidoda azalmadır. Erkeklerde ise libido azalması, erektil disfonksiyon ve spermatogenezin azalmasına bağlı infertilite görülmektedir; galaktore ve jinekomasti ise nadiren görülmektedir. Çocuklarda ve postmenopozal kadınlarda hiperprolaktineminin gonadal belirtileri bulunmamaktadır. Hipogonadizmin süresi ile ilişkili olarak, prolaktinomalı kadın ve erkeklerde osteopeni veya osteoporoz da gelişebilmektedir. Hem mikroadenomlar hem de makroadenomlar hiperprolaktinemi belirti ve bulgularını gösterebilmektedir. Prolaktinomalar tümör kitle etkisi nedeniyle çeşitli belirtilere yol açabilirler. Mikroadenomlarda bu durum sık görülmemekle birlikte baş ağrısının sağlıklı kontrollere göre iki kat daha sık görüldüğü bildirilmektedir. Makroadenomlarda ise tümörün boyutuyla ilişkili olarak , özellikle görme yollarına olmak üzere çeşitli bası semptomları görülebilmektedir. En sık bulgular, bitemporal hemianopsi, superior bitemporal defektler ve görme keskinliğinde azalmadır. Baş ağrısı sıktır, nöbet ve hidrosefali ise nadiren görülmektedir. Çoğu tümör kavernöz sinüse yayılım göstermesine rağmen kranial sinir felçleri nadiren görülmektedir. Büyük tümörlerde, laktotrop hücre dışında hipofizer diğer hücrelerin harabiyeti ve hipotalamus hipofiz sapının basısına bağlı olarak hipopitütarizm ve buna bağlı belirtiler de görülebilir.görülebilir.

Tanı Hiperprolaktinemi tanısında her iki cinste ilaç kullanımı, kadınlarda gebelik dışlanmalı; tiroid, karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri yapılmalıdır. Prolaktin ölçümü sırasında stres faktörünü ortadan kaldırmak için hastaya kanül takılması, yarım saat aralarla 3 kez kan alınması ve ortalama prolaktin değerinin hesaplanması önerilmektedir. Bu amaçla farklı günlerde alınmış 2-3 kan örneğinin değerlendirilmesinden de yararlanılabilmektedir. Prolaktin seviyelerine göre olası sebepler hakkında fikir yürütülebilmektedir. Prolaktin değeri prolaktinomalarda genellikle >150 ng/ml olup, mikroadenomlarda 50-300 ng/ml, makroadenomlarda ise 200-5000 ng/ml arasında değişebilmektedir. 25-100 ng/ml arasındaki değerlere çeşitli ilaçlar ve östrojen kullanımı, fiziksel ve psikolojik stresler neden olabilmekle birlikte idiyopatik olarak da görülebilmektedir. İlaçlara bağlı prolaktin yüksekliği düşünülüyorsa, ilacı başlayan hekime de danışılmalı ve ilaç 72 saat kesilerek veya değiştirilerek prolaktin ölçümü tekrarlanmalıdır. Hipofiz sapına bası söz konusu olduğunda prolaktin düzeyleri 25-150 ng/ml arasında ölçülebilmektedir. Tümor boyutu ile prolaktin seviyeleri iyi korelasyon göstermekte olup hipofiz MR’da tespit edilen makroadenom ile prolaktin seviyeleri arasında korelasyon yok ise adenom nonfonksiyonel veya prolaktin salgılamayan bir adenom olabilir ve bu durumda prolaktin yüksekliği sap basısına bağlı olabilmektedir. Bir diğer olasılık ise “hook effect – çengel etkisi” dir. Serum prolaktin düzeylerinin çok yüksek olduğu durumlarda ölçüm metodunun özelliği ile ilgili olarak prolaktin düzeyinin yanlış olarak düşük çıkmasıdır. İmmünoradyometrik prolaktin kitlerinde belirli bir prolaktin düzeyinden sonra antikor satürasyona uğramakta ve sonuçta prolaktin düzeyi gerçek düzeyinden daha düşük ölçülmektedir. Bu durumda serumun 1:100 oranında sulandırılarak yeniden calışılması uygun olacaktır.


Hiperprolaktinemiler ve Prolaktinoma Hiperprolaktineminin klasik semptomları olmayan bir hastada hipofiz adenomu olsun veya olmasın makroprolaktinemi de akla gelmelidir. Daha önce de belirtildiği gibi prolaktin molekülü monomerik prolaktin (23 kDa), big prolaktin (50 kDa) ve big-big prolaktin (150170 kDa; makroprolaktin)’den oluşur. Hiperprolaktinemilerin %8-34’ünü makroprolaktinemi oluşturmakta ve klinik semptom ve bulgulara nadiren neden olmaktadir. Hiperprolaktinemisi (25-150 ng/ml) bulunduğu halde klinik semptom ve bulgusu olmayan kişilerde gereksiz girişimlerden önce mutlaka makroprolaktinemi araştırılmalıdır. Makroprolaktinemi likid kromotografi veya polietilenglikol (PEG) ile çöktürme yöntemleriyle ile aranabilmektedir. Klinik ve laboratuar olarak prolaktinomadan şüphe edilen olgularda hipofiz manyetik rezonans görüntüleme ile tanı doğrulanmalıdır. Ayrıca büyük tümörü olanlarda görme alanı muayenesi ve diğer ön hipofiz hormon eksiklikleri açısından da değerlendirme yapılmalıdır.

Tedavi Asemptomatik prolaktinomalı her hastada tedavi mutlaka gerekli değildir. Ancak, hipopituitarizm , optik kiazmaya bası nedeniyle görme alanı defektleri, kranial sinir defisitleri, baş ağrısı gibi kitleye bağlı semptomlar varsa; hipogonadizm, amenore veya oligomenore, infertilite, impotans , osteoporoz veya osteopeni gibi hiperprolaktinemiye bağlı durumlar söz konusu ise mutlaka tedavi gereklidir. Tedavide amaçlar, aşırı hormon üretimini baskılamak ve dolayısıyla ona bağlı klinik sonuçları düzeltmek; tümör kitlesini küçülterek, görme alanı defektlerini, kranial sinir fonksiyonlarını ve hipopituitarizmi kontrol altına almak; rezidüel hipofiz fonksiyonlarını korumak veya düzeltmek ve hastalığın progresyonunu veya rekürrensini önlemektir. Yapılan 4-6 yıllık gözlem çalışmalarında mikroadenomlu hastaların % 93’ünde tümör boyutunda büyüme görülmemiştir. Ancak tedavi edilmeyen olgular makroadenoma ilerleyen % 7’ lik gruba girebileceklerinden yakın takip altında tutulmalıdırlar. Postmenopozal dönemde mikroadenomların tedavisi gerekmemektedir, ancak takibe alınmalıdır.Yakınması olmayan, gebelik istemeyen, osteoporozu olmayan mikroadenomlu olgular da tedavi edilmeksizin izlenebilirler. Makroadenomlar büyüme eğilimi olan tümörlerdir ve mutlaka tedavi edilmelidir. Tedavide başlıca dopamin agonistlerinden yararlanılmakta, nadiren cerrahi ve radyoterapiye başvurulabilmektedir. Prolaktinomalarda önerilen tedavi şeması şekil 1’de görülmektedir. Dopamin Agonistleri: Tedavi endikasyonu olan tüm prolaktinomalarda ilk seçenek dopamin agonistleridir.Dopamin agonistleri tümör boyutlarında küçülmeye ve prolaktin seviyelerinde azalmaya neden olmaktadır.Uygulanmalarını takiben 1-2 hafta içinde tümör çapında küçülme, 2-3 hafta içinde prolaktin düzeylerinde azalma görülür. Ergot derivesi olan Bromokriptin ve non-ergot dopamin agonisti olan Kabergolin en sık kullanılan ajanlardır; diğer dopamin agonistleri, Lisurid, Pergolid, Kinagolid’dir. Dopaminerjik ajanların etki mekanizması tip 2 dopamin reseptorlerinin (D2) aktivasyonuyla prolaktin yapımının ve sekresyonunun inhibisyonudur. Dopamin agonistleri, protein sentez aktivitesini azaltarak, sitoplazma volümünde ve ilgili intrasellüler organellerin boyut-

87


88

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları

Şekil 1. Prolaktinomada Önerilen Tedavi Şeması.

larında azalma yaparak prolaktinomalarda belirgin hücresel küçülmeye neden olur. Boyutlardaki bu küçülme reversibldır. Dopaminerjik ajanların uzun süreli kullanımında değişik derecelerde kalsifikasyon, amiloid birikimi, perivaskuler ve interstisyel fibrozis gözlenir. Bu fibrozis eğer aşırıysa tümörün cerrahi olarak çıkarılmasını güçleştirebileceği bildirilmektedir. Bromokriptinin 2,5 mg’ lık tabletleri mevcut olup, tedaviye yatmadan önce ve bir miktar yiyecekle birlikte 0,625-1,25 mg/gün dozu ile başlanır; günlük doz haftada bir 1,25 mg artırılarak günde 2-3 kez 2,5 mg dozuna ulaşılır. Bu şekilde gastrointestinal yakınmalar ve postüral hipotansiyon gibi yan etkiler en aza indirilebilmektedir. Makroadenomlu hastalarda hiperprolaktineminin kontrol altına alınması için daha yüksek dozlara ihtiyaç duyulabilmektedir. Dirençli olgularda ise gereksinim, 20-30 mg/ gün’ ü bulabilmektedir. Kabergolinin 0,5 mg’lık tabletleri bulunmaktadır; haftada 1-2 kere 0,25-0,5 mg dozuyla başlanıp prolaktin düzeyi normale dönene kadar ayda bir doz artışı yapılır. Haftalık doz gereksinimi genellikle 3 mg’ı geçmemektedir ve maksimum doz haftada 7 mg’ dır. Ka-


Hiperprolaktinemiler ve Prolaktinoma bergolinin yarı ömrü uzun olduğundan, prolaktin seviyeleri ilaç kesildikten 4 ay sonraya kadar düşük kalabilmektedir. Dopamin agonistlerinin yüksek dozlarda kulanıldığı hastalarda kalp kapaklarında fibrozis riski arttığı için, hastalar bu yönden de dikkatle izlenmelidir. Genel olarak önerilen yaklaşım, haftada 2mg’ dan fazla kabergolin kullanımında 1-2 yılda bir ekokardiyografik değerlendirme yapılması şeklindedir. Büyük hasta sayılarını içeren karşılaştırmalı çalışmalarda, hasta uyumu, prolaktin sekresyonunu azaltma, gonadal fonksiyonları düzeltme ve tümör volümünü azaltma gibi özellikleri bakımından kabergolinin, bromokriptinden üstün olduğu gösterilmiş bulunmaktadır. Ayrıca bromokriptine yanıt vermeyen hastaların büyük çoğunluğunun kabergoline iyi yanıt verdiği de bildirilmektedir. Bunun yanında bromokriptinin daha ucuz oluşu en önemli avantajlarından biridir. Yine, gebelik isteği söz konusu olduğunda, gebelikte güvenle kullanılabileceğine dair daha fazla deneyim olduğundan tedavide ilk tercih edilmesi gereken ajandır. Dopamin agonistlerinin sağladığı volüm azalması aylar hatta yıllar boyu devam edebilmektedir. Tümör volümü tedaviye başladıktan 2-3 ay sonra MR ile değerlendirilmeli ve aralık giderek uzatılmalıdır. Dopamin agonisti tedavisinde, prolaktin duzeyi normale dönmüyor ve tümörün küçülmesi %50’nin altında kalıyorsa dopamin agonisti direnci söz konusudur; diğer bir dopamin agonistine geçilmeli ve doz, yeterli cevap elde edilinceye kadar artırılmalıdır. Bromokriptin’e %24, pergolid’e %13, kabergolin’e ise %11 oranında direnç görüldüğü bildirilmektedir. Cerrahi tedavi: Prolaktinomalı hastaların yaklaşık %10’unda dopamin agonistlerine direnç görülmekte olup bu hastalara cerrahi tedavi uygulanması gerekmektedir. Nörolojik bulgularla birlikte apopleksi, nörolojik semptomlara neden olan kistik makroprolaktinoma olması , dopamin agonistlerine intolerans olması, yeterli prolaktin düşüşü sağlandığı halde tümör büyümesinin devam etmesi, görme alanı bozukluklarının devam etmesi, makroadenomlu hastanın gebelik isteği ve medikal tedavi altındaki gebede tümörün büyümesi durumlarında cerrahi endikasyonu söz konusu olmaktadır. Hipofiz cerrahisi genellikle trans-sfenoidal yolla uygulanmakta olup , en deneyimli merkezlerde bile başarı oranı % 75’i geçmemektedir.Bu oran makroadenomlarda daha düşük olup % 20 oranında nüks ile birlikte olabilmektedir. Radyoterapi Dopamin agonistlerine yanıt alınamaması ve cerrahi tedavi ile kür sağlanamaması durumunda radyoterapi uygulanabilir. Ayrıca çok nadir görülen malign prolaktinoma tedavisinde de radyoterapi uygulanabilir. Panhipopituitarizm, optik sinir hasarı, nörolojik hasar ve sekonder beyin tümörü gelişimine neden olmak gibi ciddi yan etkilere neden olabileceği için ve etkisinin ortaya çıkması uzun zaman alabileceği için prolaktinoma tedavisinde radyoterapiye nadiren başvurulmaktadır. Takip İdiyopatik hiperprolaktinemisi olan ve tedavi sırasında PRL düzeyi normalin alt sınırlarına ulaşan hastalarda PRL normal sınırlarda kaldığı sürece dozun kademeli olarak azaltıl-

89


90

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları ması önerilmektedir. Düşük doz kabergolin ile ( 0,25 mg/ haftada 2 kez) 2 yıl boyunca PRL düzeyleri normal seyreden hastalarda ilacın kesilmesinin denenmesi gerektiği ileri sürülmektedir. Benzer yaklaşım, mikroadenomu olup PRL değerleri normale dönen ve son 2 yıldır MR larda adenomun görülmediği hastalarda da önerilmektedir. Bu yaklaşımın makroadenomlu hastalarda da düşünülebileceği ileri sürülmektedir.İlaç kesilirse 3 ay sonra ve sonra da yıllık olarak PRL ölçümleri yapılmalıdır. Özellikle başlangıçta makroadenomu olan hastalarda olmak üzere takipte PRL artarsa (örn:>100ng/dl) MR görüntüleme yapılmalıdır. Dopamin agonisti kademeli olarak azaltılırken PRL düzeyleri normalin üzerine çıkıyorsa ilacın kesilmesi önerilmemektedir. İlaç kesildikten sonra hastanın tümör rekürensi açısından çok dikkatli takip altında tutulması, gerektiğinde tedavinin hızla başlanması önerilmektedir. Malign prolaktinoma Çok nadir görülmekte olup ölümcül seyreden tümörlerdir. Klinik prezentasyonu tipik olmayan, dopamin agonisti ile tedaviye yanıt vermeyen, cerrahi tedaviden sonra nükseden, tümör volümü ile serum prolaktin düzeyi arasında uyumsuzluk olan, SSS içerisine invazyon gösteren veya SSS dışına metastaz yapan hipofiz kitlelerinde malign prolaktinoma akla gelmelidir. Bu tümörlerin cerrahi tedavi ve radyoterapiye yanıtları yetersiz olup, kemoterapiye genellikle dirençlidirler. Gebelik ve Prolaktinoma Gebeliğin hormonal durumu laktotrop hücre hiperplazisini stimüle edebilmekte, bu stimülatör etki prolaktinomalı kadınlarda tümör büyümesi ile sonuçlanabilmektedir. Prolaktinomalı gebe kadınlar ile yapılmış serilerde; mikroadenomlu kadınlarda anlamlı semptomatik tümör büyümesi %1,4 oranında, makroadenomlularda ise % 16-36 oranında bulunmuştur. Bu nedenle mikroadenomlu hastalarda gebelik tespit edildiğinde dopamin agonistleri kesilir. Makroadenomlu olgularda ise dopamin agonistleri kesilebilir, ancak hastalar, baş ağrısı ve görme alanında daralma gibi nörolojik belirtiler açısından çok yakın takip edilmelidir. Gerektiğinde gadolinyumsuz manyetik rezonans görüntüleme ile hipofiz görüntüleme yapılmalı, adenom çapında belirgin bir büyüme saptanırsa dopamin agonisti ile tedaviye hemen başlanmalıdır. Makroadenomu olan gebelerde diğer bir yaklaşım da dopamin agonist tedaviye gebelik boyunca devam etmektir. Dopamin agonistlerine cevap vermeyen makroadenomlu gebelerde, gebeliğin evresi uygunsa doğum gerçekleştirilmeli, değilse transsfenoidal olarak cerrahi girişim uygulanmalıdır. Optik kiazmaya yakın makroadenomu olan olgularda görme problemlerinden korunmak için ve >3 cm makroadenomu olanlarda gebelik sırasında büyüme riski nedeniyle gebelik öncesinde cerrahi girişim uygulanmalıdır. Dopamin agonistleri gebelikte tümör büyümesini önlemek için kullanılıyor olmakla birlikte mümkün olduğunca ilaca fötal maruziyeti azaltmak gereklidir. Fertilite isteyen bir olguda gebelerde güvenilir olduğuna dair yeterince deneyim bulunan bromokriptin başlanmalıdır. Tedavi altında ilk 3-4 düzenli menstrüel siklus sağlanana kadar mekanik kontrasepsiyon önerilmeli sonrasında menstrüel siklus geciktiğinde tedavi bırakılmalı ve gebelik gelişimi açısından değerlendirilmelidir.Bu kullanım şekli ile ilgili olarak herhangi bir gebelik komplikasyonu bildirilmemiştir. Kabergolin ile igili olarak şimdiye kadar bildirilmiş teratojenik etki olmamakla birlikte yeterince deneyim bulunmamaktadır.


Hiperprolaktinemiler ve Prolaktinoma

KAYNAKLAR 1. S Melmed, FF. Casanueva, AR. Hoffman et al. Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline J Clin Endocrinol Metab, February 2011, 96(2):273â&#x20AC;&#x201C;288 2. UpToDate 2014 3. S Melmed, D Kleinberg.Anterior Pituitary.In: HM Kronenberg, S Melmed, KS Polonsky, PR Larsen(eds). Williams Textbook of Endocrinology. Saunders,Canada,2008,p155-261. 4. MP Gillam, ME Molitch, G Lombardi, A Colao. Advances in the treatment of prolactinomas.Endocrine Reviews, 2006; 27(5): 485-534. 5. ME Molitch.Disorders of Prolactin Secretion.In: A Klibanski (ed) Neuroendocrinology.Endocrinology and Metabolism Clinics of North America, 2001;30(3):585-610. 6. T Mancini, FF Casanueva, A Giustina. Hyperprolactinemia and Prolactinomas.In: AL Barkan (ed) Pituitary Disorders.Endocrinology and Metabolism Clinics of North America,2008;37(1):67-99.

91


Bölüm

8

Adrenal Yetmezlik

GLİKOPROTEİN SEKRETE EDEN HİPOFİZ ADENOMLARI Armağan Tuğrul Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları AD- Endokrinoloji BD- Edirne

Hipofiz adenomlarının % 70’i fonksiyonel adenomlar olup, hormon hipersekresyonuna bağlı semptom ve bulguları ile karakterizedir (hiperprolaktinemi, büyüme hormonu artışı, hiperkortizolism). Bu grubun içinde % 2’den daha azını hipertiroidi kliniği ile seyreden TSH salgılayan adenomlar oluşturur. Hipofiz adenomlarının % 25-30’u ise klinik olarak nonfonksiyone veya sessiz adenomlardır. Bu grubun da % 80-90’ını gonodotropin salgılayan adenomlar oluşturur ve sıklıkla makroadenom özelliğindedirler. Klinik olarak nonfonksiyone somatotrop, laktotrop ve kortikotrop adenomlar çok nadirdirler. Glikoprotein sekrete eden hipofiz adenomları, hipofizden tirotropin (TSH), α subünit, LH, FSH’ı tek başına veya birkaç tanesini sekrete eden adenomlar olarak tanımlanırlar. Genellikle kitle etkisi bulguları veya TSH sekrete eden adenomlarda hipertiroidi kliniği ile dikkati çekerler ve orta yaş grubunda görülürler.

TSH Sekrete Eden Tümörler (Tirotrop Adenomlar, TSHoma): TSH salgılayarak normal tiroid bezinde kronik uyarı ile hipertiroidiye neden olan, nadir hipofiz tümörleridir. Son yıllarda duyarlı TSH ve tiroid hormon ölçüm yöntemleri ve görüntüleme olanaklarının artması ile, fonksiyonel hipofiz adenomlarının yaklaşık % 2’den azını, hipertiroidililerin de % 1’ den azını oluşturmaktadırlar. Ancak, diffüz guvatrı olan Graves hipertiroidisinin ekstratiroidal bulguları yoksa, hipertiroidi ayırıcı tanısında mutlaka yer almalıdırlar. Olguların çoğu 3. ve 6. dekadlar arasında görülmektedir. Kadın ve erkeklerdeki sıklığı eşit orandadır. Oysa hipertiroidinin en sık nedeni Graves hastalığı kadınlarda daha sıktır. Bu tümörlerin hemen hepsi selimdir. Çoğunluğu sadece TSH sekrete eder ve TSH α subünit hipersekresyonu buna eşlik eder. % 25’lik bir kısmı karışık tiptir, bu tip olgularda ön hipofiz hormonlarının (% 15, kadın=erkek GH, % 10 PRL, nadir Gonadotropinler) hipersekresyonu da saptanır. Genellikle makroadenomdurlar ve kromofob tümörlerdir. İmmünolojik boyama yöntemleri ile TSH α ve β subünitleri, hafif PAS (+) granülleri saptanır.

93


94

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları

Etyopatogenez Hipotalamustan salgılanan TRH’nın hipotalamik hipofizer portal sistem aracılığı ile ön hipofize ulaşması sonucunda, ön hipofizden TSH salgılanır. TSH’ın, α ve β subünitleri vardır. α subünit biyolojik olarak aktif formu oluşturur. TSH’ın tiroid bezi hücre gelişimi, tiroid hormon sentezi ve sekresyonuna etkisi, tiroid hücre membranı üzerindeki TSH reseptörlerine bağlanması ile sağlanır.Tiroid bezinden salgılanan tiroid hormonları periferdeki etkilerini tiroid hormon reseptörlerine (TRs) bağlanarak gerçekleştirir. T3 hormonu hem TSH, hem de TRH sekresyonunu inhibe eder. T4 ise nöral, hipofizer ve periferik dokularda T3’e dönüşür. TSHomalarda hipotalamus-hipofiz-tiroid bezi-periferik dokular arasındaki negatif ilişki ayarlanması bozulmuştur. Tümörden salgılanan TSH ile, serbest T3 ve T4 düzeyleri artar, ancak artan hormon düzeyine karşı TSH baskılanamaz, uygunsuz şekilde TSH düzeyi yüksektir veya normaldir. Hastaların 1/3’de 10 mU/L’den daha düşük değerler olabilir. TRH verilmesi ile genellikle TSH sekresyonu daha fazla artmaz ve dışarıdan verilen tiroid hormonu ile de TSH’da azalma yanıtı alınmaz. Periferdeki TRs’leri α (1 ve 2 isoformu) ve β (1 ve 2 isoformu) olmak üzere 2 tanedir. TRα2 isoformu, T3 hormonunu bağlamaz. TRβ1 isoformu vücutta yaygın olarak bulunur, TRβ2 isoformu ön hipofiz bezinde vardır, tiroid hormonları ile TSH’ın negatif ilişkisinde rol oynar. TRβ2 isoformundaki mutasyonların bu negatif ilişki bozukluğuna neden olduğu düşünülmektedir.

Klinik Bulgular TSHoma kliniğini; ya hipertiroidi ya da intrakranial tümörlerin kitle etkisi ile oluşturduğu şikayetler ve bulgular yapar. En sık bulgular guvatr (% 95 diffüz veya nodüler) ve klinik tirotoksikozistir. Klinik hipertiroidi bulguları daha hafiftir, hatta bazılarında çok siliktir. Tümörün büyümesi nedeniyle olguların % 40’da görme alanı kayıpları, % 20’de baş ağrıları, % 30’da gonadal fonksiyonlarda kayıp ve menstrüel bozukluklar ile, bazen kısmi hipopitüitarism olabilir. Karışık tipte olanlarda, TSH ve prolaktin salgılayan tümörlerin çoğunda galaktore bulunur. TSHoma, ailesel MEN-1 ve Mc Cune- Albright sendromu olarak da görülebilir

Tanı ve ayırıcı tanı TSHoma ilk defa 1960 yılında uygunsuz TSH artışı olan kişide tanımlanmıştır. TSHomalılar, primer hipertiroidideki durumun aksine tiroid hormonları yüksek olduğu halde, hassas immünometrik yöntemlerle ölçülen TSH’ın baskılanmaması (0.01µU/ml altında olmaması) veya normal ya da yüksek olması ile saptanır. Oysa primer hipertiroidilerde tiroid hormonları yüksek, TSH baskılanmıştır. Hastaların % 85’de glikoprotein hormonların α-subünit konsantrasyonu yüksek bulunur. Bu artış TSH yüksekliğinden daha yüksek ve anlamlıdır (Tablo 1). Laboratuar bulguları yanında hipofiz yüksek rezolüsyonlu komputerize tomografi veya nükleer manyetik rezonans (MRI) görüntülemesi 3mmden daha büyük olan tümörlerin tanısı için gereklidir. Bilateral petrosal sinüs örneklemesi, radyolojik görüntülemesi yapılamayan mikroadenomların lokalizasyonu için, pentetreotide sintigrafisi de ektopik TSHoma için kullanılabilir. .


Glikoprotein Sekrete Eden Hipofiz Adenomları Yüksek hormon düzeylerine eşlik eden TSH yüksekliği durumunda, TSH salgılayan tümör ve aynı bulguları gösteren tiroid hormonuna rezistans sendromunu ayırmak gerekir. Standart T3 süpresyon testi sonrası ( 50µg/gün/1-3gün, sonra 100µg/gün/4-6 gün, en son 200µg/gün/ 7-9 gün) yapılan Doppler ultrasonografi ile rezistans sendromunda akım artışı saptanır ve TSH düzeyi düşmez: TSHoma’da: 1. Hipofiz MRI’da kitle görülebilir. 2. Sıklıkla TSH α subüniti yüksektir ve α subünit (ng/ml)/TSH (μU/mlx10) > 1 bulunur. Bu oran menapoz ve primer hipogonadizmde de artabilir. 3. Hipofizde tümör görülmese bile TRH verilmesi ile TSH artmaz. 4. T3 süpresyonundan sonra … Doppler US ile akım artışı saptanmaz ve TRH’a TSH cevabı yoktur, artmaz (Hipofizer hipotiroidide de cevap alınmaz, ancak tiroid hormon düzeyleri düşüktür) (Tablo 1). 5. Seks hormonu bağlayıcı globülin (SHBG) düzeyi yüksektir. Hormon rezistans sendromunda: 1. Hipofizde kitle yoktur. 2. TSH α subüniti yüksek değildir. 3. TRH’a TSH cevabı normal veya abartılı yüksektir (Primer hipotiroidide de cevap yüksektir, ancak tiroid hormon düzeyleri düşüktür. Hipotalamik hipotiroidide ise geç cevap alınır, tiroid hormon düzeyleri gene düşüktür) (Tablo 1). 4. T3 süpresyonu sonrası Doppler US ile akım artışı saptanır ve TSH düşmez, hatta artar. 5. SHBG düzeyi normaldir. Tedavi: Kesin tedavi şekli cerrahidir. Transsfenoidal cerrahi emniyetli ve güvenilirliği yüksek olarak kabul edilmektedir. Antitiroidlerin uzun süreli kullanımı tümörde büyümeye neden olabileceği için önerilmemektedir, sadece cerrahi öncesi ile sınırlandırılmalıdır. Beta blokerler hipertiroidi semptomlarını iyileştirdiği ve periferik T4’ün T3’e dönüşümünü azaltTablo 1. GDM tarama testleri TSHoma

Hormon rezistans sedromu

Bazal TSH

Tiroid hormonları

TSHα subünit

TRH’a TSH yanıtı

MRI

Yanıt yok

+

Normal

Normal veya ↑↑↑ -

Primer hipertiroidi

Primer hipotiroidi

Sekonder (hipofizer) hipotiroidi

Yanıt yok

Tersiyer (Hipotalamik) hipotiroidi

Geç yanıt

95


96

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları tığı için kullanılabilir. Dopamin agonistleri (Bromokriptin 10-20mg/gün/ oral, Cabergolin 0,25-0,50mg/1-2 haftada bir/oral) PRL de salgılayan karışık tiplerde ve cerrahi uygulanamayacak kişilerde kullanılabilir. Somatostatin analogu Ocreotid ile tirotropin düzeyi düşer, tümör küçülür ve ötiroid durum sağlanır. Büyük tümörlerde cerrahi öncesi 6-12 ay uygulanması, cerrahi başarıyı arttırır. Cerrahi kontraendike ise veya ….cerrahi sonrası rezidüel tümörlerde radyoterapi uygulanabilir, pek etkili değildir. …… Tiroidektomi, semptomatik guvatrı olan veya hipofiz cerrahisinden yarar görmeyenler için düşünülebilir. Tiroidektomi sonrası verilen T4 replasman tedavisi ile hipofizdeki tümörde büyüme saptanmamıştır.

Gonadotropin Sekrete Eden Tümörler (Gonadotrop adenomalar, Gonadotropinomalar) Gonadotropinomalar hipofizin gonadotrop hücrelerinden kaynaklanan, serum LH, FSH, sıklıkla α ve β subünitlerinde artış gösteren, immünohistokimyasal ve elektron mikroskopisi veya tümör hücre kültür çalışmaları ile ayrılabilen tümörlerdir. Gonadotrop adenomların çoğunluğu subünitler biyolojik aktif olmadıkları için klinik olarak sessizdirler. % 35 FSHLH artışı olsa da klinik bulgular nadirdir. Premenapozal kadınlarda FSH artması ile ovarian foliküllerde artış, serum östradiol artışı (›500pg/ml) ve endometrial hiperplazi saptanır. Erkeklerde LH artışı ile testesteron artışı, FSH artışı ile testiküler büyüme saptanmaktadır.

Etyopatogenez: Gonadotrop adenomlar 50 yaş üzeri erkeklerde daha sıktır. Gonadotropin salgılayan adenomlar tek bir progenitor hücrenin mutasyonundan oluşurlar. Bu mutasyonlar iyi bilinmemektedir.

Klinik bulgular Kitle etkisi yapacak büyüklüğe ulaşıncaya kadar klinik bulgu vermezler. En sık bulguları: 1. Görme bozuklukları (bilateral hemianopsi, diplopi) en sık, nörolojik olarak baş ağrısı daha az sıklıkta görülür. 2. Başka nedenlerle yapılan görüntüleme teknikleri ile tesadüfi saptanırlar. 3. Adenomun normal hipofiz dokusuna baskı etkisi sonucu ile hipofiz hipofonksiyonu (panhipopitüitarism veya kısmi hipopitüitarism, hipogonadism) şeklindedir.

Tanı ve ayırıcı tanı

Büyük sellar kitle saptanan kişide: 1. Serum prolaktin konsantrasyonunun < 100ng/ml olması, 2. Akromegali semptom ve bulgularının olmaması ve IGF-1 düzeyinin yüksek olmaması, 3. Cushing sendromu semptom ve bulgularının olmaması ve 24 saatlik idrarda kortizol atılımının düşük olması, 4. Erkekte a. pubertal gelişiminin, seksüel fonksiyonlarının, fertilitenin normal olması b. FSH ve/veya α subünit artışı (en önemli kriter) c. LH artışı ile testosteron artışı ve FSH artışı ile testiküler büyümenin olması (Primer hipogonadismde FSH,LH artar, testosteron düşüktür)


Glikoprotein Sekrete Eden Hipofiz Adenomları 5. Premenapozal kadında a. primer hipogonadism olmaması, b. Menses düzensizlikleri, c. FSH ve östradiol artışı (en önemli kriter) d. LH düşüklüğü, endometrium kalınlaşması, massiv ovarian kistlerin olması, 6. Postmenapozal kadında a. FSH ve/veya α subünit artışı (en önemli kriter) b. LH düşüklüğü (en önemli kriter) (Postmenapozda hem FSH, hem LH yüksektir, östrojen düşüktür) Olması gonadotrop adenomaları düşündürür. TRH uyarısına FSH, LH veya β subünitlerin artmış yanıtı tanı için kullanılabilir, özellikle LH β subünit artışı değerlidir. Normal kadın ve erkekte TRH’a artmış gonadotropin yanıtı bulunmaz. Bu test özellikle tümöre bağlı gonadotropin hipersekresyonunun, normal postmenapozal gonadotropin artışından ayrılamadığı kadınlar için değerlidir.

Tedavi Gonadotropinomalarda, en etkin tedavi başarı oranı da yüksek olan transsfenoidal cerrahi rezeksiyondur. Görme, hormon hipersekresyonu ve TRH’a anormal gonadotropin cevabı düzelir. Devam eden hormon hipersekresyonunda radyoterapi uygulanır. Gonadotropinomalar radyoterapiye duyarlıdırlar. Cerrahi öncesi nörolojik semptomları azaltmak, cerrahi sonrası kalan dokuyu baskılamak ve tekrar büyüme riskini en aza indirmek için kullanılırlar. Gama knife kullanımı ümit vericidir. Somatostatin analogları, dopamin agonistleri ve bromokriptin, gonadotropin salgılatıcı hormon antagonistleri hormon düzeylerini düşürebilir, tümör büyüklüğüne etkileri zayıftır.

97


98

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları

KAYNAKLAR 1- Beck-Peccoz P, Persani L. TSH-Producing adenomas. Endocrinology. Fourth edition. Edited by De Groot LJ, Jameson JL. Philadelphia, WB Saunders Company 2001, p 321-328. 2- Frohman LA. Diseases of the anterior pituitary. Endocrinology and Metabolism. Third edition. Edited by Felig P, Baxter JD, Frohman LA. New York, Mc Graw-Hill Inc 1995, p 289-383. 3- Ando S, Sarlis NJ, Krishnan J, Feng X, Refetoff S, Zhang MQ, Oldfield EH, Yen PM. Aberrant alternative splicing of thyroid hormone receptor in a TSH-secreting pituitary tumor is a mechanism for hormone resistance. Molecular Endocrinology 15: 1529-1538, 2001. 4- Foglia G. The clinical impact of the thyrotropin- releasing hormone test. Thyroid 8: 903-908, 1998. 5- Javorsky BR, Aron DC, Findling JW, Tyrrell JB. Hypothalamus & Pituitary gland. Basic & Clinical Endocrinology. Seventh edition. New York, Mc Graw-Hill 2011, p 65-114. 6- Melmed S, KleinbergD. Pituitary masses and tumors. Williams textbook of Endocrinology. Edit. Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR, Kronenberg HM. Elsevier Saunders Company, 2011, p 229- 290. 7- Weiss RE, Refetoff S. Thyrotropin (TSH) secreting pituitary adenomas. 2014 UpToDate 8- Synder PJ. Clinical manifestations and diagnosis of gonadotroph and other clinically nonfunctioning pituitary adenomas. 2014 UpToDate.

Anahtar kelimeler: hipofiz adenomları, TSHoma, gonadotropinoma, nonfonksiyone hipofiz adenomları,somatostatin analogları,tedavi,fizyopatoloji.


Bölüm

9

Adrenal Yetmezlik

DİYABETES İNSİPİDUS Prof. Dr. Tamer Tetiker Ç.Ü.T.F. Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları BD. Başkanı

Giriş Diyabetes insipidus (Dİ); normal fizyolojik uyaranlara cevap olarak antidiüretik hormon (ADH) salınımında azalma ya da ADH etkisine renal cevapta yetersizlik sonucu oluşan, hipotonik poliüri ve polidipsi ile karakterize nadir bir metabolik sendromdur. İlk kez 18. yüzyılda tanımlanmıştır(a) Antidiüretik hormon (ADH); hipotalamusta bulunan supraoptik ve paraventriküler nükleusların üst bölümlerinde yer alan magnosellüler nöronlarda sentez edilir ve peptiderjik nöronların oluştuğu bir iletim yolu ile posterior hipofizdeki sinir uçlarına taşınarak burada depolanır. Güçlü bir vazokonstriktördür. Başlıca su homeostazisinde ve kardiyovasküler sistem fonksiyonlarında rol oynar, plazmada vazopressinaz enzimi ile metabolize edilir. Effektif plazma volümünü azaltan ya da hiperosmolariteye yol açan durumlarda (örneğin hipovolemi, hipertonik NaCI infüzyonu ile plazma osmolaritesinin yükselmesi) salınımı uyarılır ve vücuttan sıvı atılımı azalarak vücut sıvısı korunmaya çalışılır. Hipotalamustaki ADH sentez eden nükleusların harabiyeti, ya da ADH’nın posterior hipofize transportunun engellendiği durumlarda santral diyabetes insipidus tablosu ortaya çıkar. Posterior hipofizden ADH salınımının ve renal fonksiyonların tamamen normal olduğu koşullarda herhangi bir nedenle serum osmolaritesinin artması (> 290 mmol/kg) ile ADH salınımı uyarılır. Artmış ADH’na yanıt olarak idrar miktarı azalır ve idrar osmolaritesi artar. ADH salınımının engellendiği durumlarda ise serum osmolaritesi normalin üzerine çıktığında bir yandan renal konsantrasyon yeteneği yani idrar osmolaritesi azalır, diğer yandan günlük idrar miktarı artar ve hipotonik poliüri oluşur. İdrar osmolaritesinde azalma ve günlük idrar miktarında artmanın şiddeti ADH salınımındaki azalmayla doğrudan ilişkilidir (Şekil 1). Sıklık Santral diabetes insipidus’un görülme sıklığı 1/25000 civarındadır. Erkeklerde ve kadınlarda eşit sıklıkta görülür.

99


100

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları

Şekil. 1. Arka hipofiz fonksiyonu normal(%100) ve değişik derecelerde azalmış (%50, %25, %10) hastalarda plazma ADH düzeyi, serum – idrar osmolaritesi ve idrar volümü ilişkisi. Sınıflama A. Santral (nörojenik,hipotalamik)Dİ: Hipotalamusta yer alan supraoptik ve paraventriküler nükleuslarda yapılan ADH’nın kısmi ya da tam eksikliği söz konusudur. - Komplet Dİ: Dolaşımda hiç ADH yoktur. - Parsiyel Dİ: Dolaşımda az miktarda ADH vardır ancak poliüri oluşmasını önleyemez. B. Nefrojenik Dİ: Normal glomerüler fonksiyon, hipotonik idrar ve normal veya artmış ADH düzeyi ile karakterize bir poliüri sendromudur. ADH salınımında sorun yoktur ancak ADH etkisine renal cevapta yetersizlik söz konusudur. Hastalığın ciddi formları sıklıkla konjenital olup ADH-V2 reseptör geni veya aquaporin-2 su kanallarını düzenleyen gende bir defekt söz konusudur. Edinsel nedenler ilede (kronik renal yetmezlik, lityum toksisitesi, hiperkalsemi, hipokalemi ve tübülointerstisyel hastalıklar vb) hastalık oluşabilir. C. Gestasyonel Dİ: Sıklığı 2-4/100.000 gebelik civarındadır. Genellikle gebeliğin son 3 ayında ortaya çıkar. Bu hastalarda plasentadan salınan artmış vazopressinaz enzim aktivitesi ile AVP (ADH)’nin yıkılması sonucu poliüri gelişir. Gebeliğin sonlanmasını takiben klinik tablo düzelir. Bazı olgularda pre-eklamsiye eşlik edebilir. Tedavide AVP analoglarına karşı rezistans vardır, bu nedenle olgularda desmopressin kullanılır. D. Dipsojenik Dİ (primer polidipsi): Hipotalamustaki susama merkezinin bozukluğu ile oluşan bir klinik tablodur. Primer patoloji çok iyi bilinmemektedir. Ağız kuruluğu yapan ilaçlar, renin-anjiotensin sisteminin aktive olması, ya da psikiyatik sendromlar gibi değişik nedenler ile oluşan aşırı su içme, ADH sekresyonunu suprese ederek poliüriye neden olur. Kronik şizofrenisi olan hastaların yaklaşık %20 sinde polidipsi olduğu bilinmektedir. Ciddi poliürisi (>10 lt/gün) olan bir hastada bakılan plazma osmolaritesinin <285 mmol/ kg olması, çok su içme anamnezi ve nokturinin olmaması bu tanıyı akla getirmelidir. Tedavinin amacı sıvı alımının azaltılmasıdır. İdeal bir ilaç tedavisi mevcut değildir. Propranolol


Diyabetes İnsipidus 120 mg/güne kadar dozlarda tavsiye edilmiştir. Dirençli şizofrenlerde Clozapin kullanımı ile polidipsinin azalabileceği gösterilmiştir. Altta yatan nedene yönelik tedaviler faydalı olabilir. Etiyoloji Santral diyabetes insipidus (SDİ) çocukluk dönemi ya da erişkin yaş grubunun başlarında ( başlangıç yaşı ortalaması 21’dir) sık görülmekle birlikte diğer yaş gruplarında da görülebilir. Olguların %30-50’sinde etiyolojik neden gösterilemez ve idiopatik olarak adlandırılır. Ancak etiyolojik nedenlerin sıklık sıralaması,muhtemelen zaman içinde tanısal yöntemlerin gelişmesi ile ilişkili olarak değişebilmektedir (tablo 1). Hipotalamus ya da hipofizi etkileyen pek çok patolojide SDİ gelişebilir. Lokal hipotalamik hastalığın tanısı SDİ başladıktan 10 yıl sonraya kadar gecikebilir. Bu nedenle görüntüleme yöntemlerinin negatif olduğu ve idiopatik olarak sınıflandırılan bu hastalara yılda bir kez MRI yaparak olası bir intrakranial patolojinin tesbit edilebilmesine çalışılmalıdır. İdiopatik Dİ çocukluk ve gençlik yaş grubunda sık görülür. Bu olguların bir kısmında otoimmün etiyolojinin olabileceği düşünülmektedir. Hastalarda ADH içeren sinir liflerinde sayısal olarak azalma olduğu gösterilmiştir. Yaklaşık %30-40 olguda ADH sekrete eden nöronlara karşı antikor oluşabilir. Familyal santral DI sıklıkla bebeklik döneminde ortaya çıkar. Otozomal dominant yada otozomal resesif geçişlidir. Erkek ve kızlarda dağılımı eşittir. Bu olgularda ; supraoptik ve paraventriküler nükleuslar , sinir iletim yolları ve posterior hipofizde ADH içeren sinir liflerinde azalma olduğu gösterilmiştir. SDİ nedeni olarak, primer intrakraniyal tümörlerden en sık görüleni kraniofaringeoma , metastatik tümörlerden ise akciğer ve meme kanseridir. Santral DI’nın nadir görülen bir genetik formu DIDMOAD (Wolfram) sendromudur. Diyabetes insipidus, diyabetes mellitus, optik atrofi ve sağırlık (deafness) ile seyreder. Otozomal resesif geçişlidir. Patofizyoloji Nörohipofizer sistemde oluşan hasarlanma sonrasında diyabetes insipidus gelişmesi 2 faktör ile ilişkilidir. Birincisi oluşan hasarın lokalizasyonu ve şiddeti, ikincisi ise nörohipofizer sistemin hasarlanmaya karakteristik trifazik cevabıdır. Primer hipotalamik tümörler, infiltratif ve invaziv patolojiler sıklıkla Dİ’a neden olur iken, primer pituiter adenomlarda Dİ gelişmesi nadirdir. Posterior hipofizin total çıkarılması ile de mutlaka SDİ oluşmayabilir. Posterior hipofize bası yapan anterior hipofiz makroadenomlarında ve anterior hipofizin hipoksik-iskemik lezyonlarındada (sheehan sendromu) diyabetes insipidus nadiren klinik tabloya eşlik eder. Kalıcı Dİ gelişmesi için hipotalamustaki supraoptik ve paraventriküler nükleusların fonksiyonel olarak % 90’nın üzerinde hasar görmesi gerekmektedir. Hipofizer yada hipotalamik travma yada cerrahi sonrası gelişen diyabetes insipidus 3 farklı şekilde gelişebilir; a. Transient (geçici diyabetes insipidus): Postoperatif ilk gün başlar ve birkaç gün içinde tamamen düzelir. b. Kalıcı yada uzamış diyabetes insipidus: Postoperatif erken dönemde başlar, haftalarca sürüp düzelebilir yada kalıcı olabilir.

101


102

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Tablo 1. Diyabetes insipidus nedenleri . I ) Santral (hipotalamik-nörojenik) diyabetes insipidus i. Primer a. Genetik (DIDMOAD, otozomal dominant familyal Dİ) b. Gelişim bozukluğu (septooptik displazi, Laurence-Moon Biedl sendromu. c. İdiyopatik ii. Sekonder a. Travma (kafa travması, kranial cerrahi ve ya radyoterapi sonrası) b. Tümör (kraniyofaringioma, pinealoma, germinoma, pituiter makroadenom, akciğer ve meme kanser metastazları, lösemiler. c. İnflamatuar nedenler (tüberküloz, sarkoidoz, histiositoz, menenjit, ensefalit, infundibulonörohipofizit, Guillaine-Barre sendromu, otoimmünite (anti-VP nöron antikorları) d. Vasküler nedenler (anevrizma, infarkt, Sheehan sendromu, orak hücreli anemi, alkol) e. İlaçlar (dilantin) II. Nefrojenik diyabetes insipidus i. Primer a. Genetik (X’e bağlı resesif (V2-R defekti), otozomal resesif (AQP2defekti) otozomal dominant(AQP2 defekti) ii. Sekonder b. İdiyopatik c. Kronik böbrek hastalığı (polikistik böbrek hastalığı, obstrüktif üropati) d. Metabolik nedenler (hiperkalsemi ,hipopotasemi) e. İlaçlar (lityum, demeklosiklin) f. Ozmotik diüretikler (glukoz, mannitol) g. Sistemik hastalıklar (amiloidoz,myelomatozis) III. Gestasyonel diyabetes insipidus ( vazopressinaz enzim aktivitesinde artış) IV. Dipsojenik diyabetes insipidus i. Kompulzif su içme ii. Psikiyatrik bozukluklarla birlikte iii. İlaçlar iv. Yapısal/organik hipotalamik hastalıklar (sarkoidoz, hipotalamusa tümör metastazı, kafa travması, tüberküloz menenjit)

c. Trifazik paternli diyabetes insipidus: Postoperatif saatler içinde poliüri başlar, 4-5 günde düzelir. Sonraki 5-7 günlük ara dönemde idrar miktarı azalır, idrar osmolaritesi artar ve daha sonra son dönemde kalıcı diyabetes insipidus gelişir (şekil 2). Uygulanan operasyon tekniğide diyabetes insipidus gelişiminde etkili olabilir. Hipotalamik yada hipofizer tümörün kraniotomi ile çıkarılması sonrasında sıklıkla kalıcı Dİ gelişirken, trans-sfenoidal mikrocerrahi ile pituiter adenom rezeksiyonu sonrasında olguların % 20 kadarında Dİ gelişir ve bu tabloda genellikle 2-3 hafta içinde düzelir.

Klinik bulgular Poliüri, ağız kuruluğu, aşırı susama hissi ve polidipsi en sık ve en belirgin bulgulardır. Genellikle semptomlar ani başlar ve soğuk içeceklere istek artmıştır. Çoğu olguda poliüri


Diyabetes İnsipidus

Şekil. 2. Supraoptik-hipofizer sistemin travma yada cerrahiye trifazik cevap paterni.

ılımlı olmakla birlikte (2-6 lt/24 saat) ciddi vakalarda 24 saatlik idrar volümü 16-24 lt arasında ve idrara çıkma sıklığı gece ve gündüz 30 – 60 dakika aralıklar ile olabilir. Nokturi sıktır. Susama merkezi intakt ve sıvı alımında sorun olmayan hastalarda başka klinik bulgu yada yakınma gözlenmez ancak herhangi bir nedenle (bilinç bozukluğu ,bulantı-kusma vb.) yeterli sıvıya ulaşamayan hastalarda poliüri ve volüm kaybına bağlı olarak dehidratasyon, hipotansiyon, hipovolemi, kollaps, şok ve ölüm tablosu gelişebilir. Atoni, üretral darlık gibi nedenler ile mesane boşalmasında sorun olan hastalarda poliüriye sekonder hidronefroz görülebilir.

Laboratuar bulguları Diyabetes insipidus olabileceği düşünülen hastalarda 24 saatlik idrar volümünü belirlemek poliürinin varlığı açısından önemlidir. Erişkinlerde 24 saatlik idrar miktarının 3 litre ya da üzerinde olması veya idrar volümünün erişkinlerde > 40ml/kg/24 saat, çocuklarda >100ml/ kg / 24 saat olması poliüri tanısı için yeterlidir. İdrar osmolaritesi < 200 mmol/kg, idrar dansitesi <1005, serum osmolaritesi > 287 mmol/kg’dır. Serum sodyumu artmıştır ve hipernatremiye eğilimi vardır.

Tanı Hastalığın tanısal yaklaşımında öykü, klinik bulgular ve bazal laboratuar bulguları son derece önemlidir. Serum ya da idrar ADH düzeylerinin ölçülmesi hem tanıda yetersiz ka-

103


104

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları labilen hemde oldukça pahalı tetkiklerdir. Yapılan çalışmalarda görülmüştür ki komplet SDİ’ta bakılan ADH düzeyleri tayin edilemeyecek kadar düşük olmakta ve tanısal anlam ifade etmekte iken, parsiyel SDİ’ta ölçülen ADH düzeyleri çok düşükten tamamen normale kadar çok geniş bir yelpazede yer almaktadır. Dolayısı ile bugün hastalığın tanısında altın standart olarak hala su kısıtlama-ADH testi kullanılmaktadır. Radyolojik tetkikler etiyolojik nedeni aydınlatma amacı ile yapılmalıdır. İleri görüntüleme yöntemleri (CT, MRI) ile hipofiz ve hipotalamusun görüntülenmesi olası yer kaplayan lezyonların tespit edilebilmesini sağlar. Hipofiz MR’da T-1 kesitlerde posterior hipofizde normalde görülmesi gereken hiperintens görüntünün olmaması santral diabetes insipidus için tipiktir. Ayrıca diğer sekonder nedenlere yönelik radyolojik yöntemler planlanmalıdır. Su kısıtlama-ADH testi; Testin temel amacı sıvı kısıtlaması sırasında ve ADH uygulanmasını takiben idrar miktarı, osmolaritesi, dansitesi ve serum osmolaritesindeki değişiklikleri gözlemleyerek SDİ tanısını koymak ve ayırıcı tanıyı yapmaktır. Test mutlaka klinikte ve yakın gözlem altında yapılmalıdır. Hasta sabahtan başlayarak yatak istirahatine alınır ve sıvı alımı tamamen kısıtlanır. Testin başlangıcında vücut ağırlığı ölçülür. Daha sonra birer saatlik aralar ile idrar volümü, idrar osmolaritesi, idrar dansitesi, kan basıncı, nabız, vücut ağırlığı ve 2’şer saatlik aralar ile serum osmolaritesi takipleri yapılır. Hasta başlangıçtaki vücut ağırlığının %3- 5’ini kaybettiğinde yada peşpeşe alınan 2 idrar osmolaritesi arasındaki farkın <%10 (veya < 30 m0sm/kg) olması durumunda ya da hipovolemiye ilişkin klinik bulguların belirginleşmesi hallerinde serum Na, idrar ve serum osmolaritesi ve ADH tayini için serum örneği alınıp, test sonlandırılır. Sıvı alımına izin verilerek 5 ünite vazopressin subkütan (sk) veya 2 µgr desmopressin im/sk yada 10 µgr desmopressin nasal spray olarak uygulanır. Arkasından 1’er saat ara ile 2 kez idrar volümü, idrar osmolaritesi ve 2. saatte serum osmolaritesi ölçümü yapılarak test sonlandırılır. Testin yorumlanması: Normal pituiter fonksiyonun varlığında; su kısıtlama döneminde idrar miktarı giderek azalır, idrar osmolarite ve dansitesi artar. İdrar osmolaritesindeki artış serum osmolaritesinin 2-4 katı kadardır ve ADH uygulanmasını takiben de idrar osmolaritesi artışı %9‘u geçmez. Komplet SDİ’ta; su kısıtlama süresinde idrar miktarı, osmolaritesi ve dansitesinde belirgin değişiklik olmaz. İdrar osmolaritesi hiçbir zaman serum osmolaritesini geçmez. Su kısıtlama periodunun sonunda bakılan serum ADH düzeyi tayin edilemeyecek kadar düşüktür. Bu hastalarda ADH uygulanmasını takiben saatlik idrar miktarı hızla azalır ve idrar osmolaritesi artar. Bu artış %50’nin üzerindedir. Test yorumlanırken en çok zorluk parsiyel SDİ ile dipsojenik Dİ(primer polidipsi) ayrımında yaşanmaktadır. Her iki durumdada su kısıtlama döneminde idrar osmolaritesinde bir miktar artış olabilir ancak parsiyel SDİ’ta ADH uygulamasından sonra idrar osmolaritesi artışı en az %10, primer polidipside ise idrar osmolaritesi artışı en fazla %9’dur. Nefrojenik Dİ’ta ise su kısıtlama döneminde idrar osmolaritesi artışı < 300 mosm.’dür. ADH uygulanmasını takibende idrar miktarı, osmolarite-dansite ve serum osmolaritesinde değişiklik gözlenmez. Diyabetes insipidus tanısında nadiren kullanılan bir diğer test hipertonik salin infüzyon testidir. Bu testte serum sodyum konsantrasyonu 145-150 meq/lt olacak şekilde hi-


Diyabetes İnsipidus pertonik salin infüzyonu yapıldıktan sonra serumda osmolarite ve ADH düzeyi tayinleri yapılır. SDİ’lu hastalarda salin infüzyonu sonrası ADH cevabı yok iken primer polidipsi ya da nefrojenik Dİ’ta normal stimülasyon ADH cevabı alınır.

Ayırıcı tanı Diyabetes insipidus diğer poliüri nedenlerinden ayrılmalıdır ( tablo 2). Detaylı bir anamnez ve muayene ile bu nedenlerin çoğu dışlanabilir. Ayırıcı tanıda ilk akla gelecek hastalıklardan bir tanesi toplumda sık görülmesinden dolayı diyabetes mellitustur. Kısaca anamnez ve kan şekeri ölçümü ile eğer var ise tanı kolaylıkla konulabilir. Santral diyabetes insipidus ile en çok karışan ve ayrımında sorun yaşanan patoloji psikojenik polidipsi (primer polidipsi, dipsojenik Dİ)’dir. Tanısal yaklaşımda anamnez oldukça önemlidir. Ciddi poliüriye rağmen serum osmolaritesinin < 285 mmol/kg olması, poliürinin epizodik olması, öncesinde bir ruhsal travma varlığı primer polidipsi lehinedir (Tablo 3). SDİ’ta nokturi sık bulgu olmasına rağmen primer polidipside nokturi beklenmez. Tablo 2. Major poliüri sendromları I ) Su alımı ya da atılması ile ilgili primer bozukluklar A. Aşırı su alımı -Psikojenik polidipsi -Hipotalamik hastalıklar -İlaçlar(antikolinerjikler ,klorpromazin) B. Suyun tübüler reabsorbsiyon bozukluğu sonucu oluşan poliüri ; 1.Vazopressin eksikliği - SDİ -İlaca bağlı AVP salınımının inhibisyonu (narkotik analjezikler) 2. AVP’ye renal tübüler cevapsızlık ; -Nefrojenik Dİ( konjenital veya familyal) -Nefrojenik Dİ ( edinsel) II - Osmotik diürez -Glukoz -Değişik kronik renal patolojiler(ATN’nin açılma dönemi,hiperkalsemi, hipopotasemi, vb) -Mannitol, diüretik kullanımı Tablo 3. Poliüri ayırıcı tanısında tanısal testlerin sonuçları

Santral DI

Random plazma osm. ↑ Random idrar osm. ↓ Su kısıtlamaya idrar osm cevabı Değişiklik yok Hipertonik salin infüzyonu sonrası idrar osm. Değişiklik yok Vazopressin sonrası idrar osm. ↑ Plazma vazopressin düzeyi Düşük

Nefrojenik DI

Psikojenik polidipsi

↑ ↓

↓ ↓

Değişiklik yok

Değişiklik yok ↑ Değişiklik yok ↑ Normal veya artmış Düşük

105


106

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları

Tedavi SDİ’un hafif formları ( idrar volümü < 4 lt/24 saat) genellikle spesifik tedavi gerektirmezler. Ciddi formlarında ise tedavi 2 başlık altında özetlenebilir. Bunlardan birincisi başlıca semptom olan sıvı eksikliğinin akut tedavisi, ikincisi ise hastalarda kronik sıvı kaybının önlenmesidir. Akut olguların tedavisinde ; bilinci açık susama merkezi intakt ve sıvı alımında sorun olmayan hastalarda oral yoldan sıvı alımı sorunu çözer ve hasta normal günlük yaşamını sürdürebilir. Oysaki bilinç bozukluğu ya da herhangi bir başka nedenle sıvıya ulaşamayan akut SDİ’ lu hastalarda progresif hipovolemi ve hiperosmolarite yaşamı tehdit edebilir. Bu nedenle böyle olgularda sıvı açığı; Sıvı açığı= 0.6 x vücut ağırlığı x (1-140/serum Na), formülü ile hesaplanarak parenteral yoldan sıvı tedavisine başlanır. Bu sırada serum ve idrar elektrolit düzeylerine bakılmalı ve gerekli ise replasman yapılmalıdır. Santral diyabetes insipidusun idame tedavisinde temel prensip eksik hormonun yerine konmasıdır. Bu amaçla ADH agonistleri kullanılır; 1. Arginin vazopressin (pitressin): Arginin vazopressin’in sentetik formudur. Sıklıkla subkütan yoldan uygulanır. Etkisi 1-2 saatte başlar, 4-8 saat kadar sürer. Yarılanma ömrü kısa ve kan basıncında ani artışa neden olduğundan iv yoldan kullanımı önerilmez. 2. Desmopressin asetat: Sentetik, uzun etkili bir AVP analoğudur. Kan basıncını artırıcı etkisi daha düşüktür. Bir diğer avantajı vazopressinaz aktivitesinden etkilenmemesidir. Bu özelliği nedeni ile gestasyonel Dİ’ta tercih edilir. SDİ’lu hastalarda hem akut hemde kronik tedavilerde kullanılabilecek seçkin preparattır. Oral, parenteral ve nazal spray formları vardır. İntranazal uygulamada etki çabuk başlar, 6-24 saat kadar sürer ve gece yatarken uygulanır. Oral formu 0.1 -0.2 mg. tabletler şeklindedir. Etkisi 30-36 dakikada başlar. Gece yatarken 0.1 mg tablet ile başlanır. Her iki formda da nokturi ve pollaküriyi önleyecek şekilde doz titrasyonu yapılmalıdır. Nazal spray ve oral tablet formları fizyolojik replasman dozlarıdır ve akut yada acil durumlarda emilim yeterli olmayabileceğinden bu preparatın parenteral formu iv, sk ya da im olarak kullanılmalıdır. Parenteral form intranasal forma göre 5- 20 kat daha potenttir. Parsiyel santral diyabetes insipidusu olan ve poliürisi ılımlı olan hastalarda değişik oral ajanlar kullanılabilir. Bu alternatif ajanlar günlük idrar volümünü % 30 -50 oranında azaltabilmektedir. - Klorpropamid ; parsiyel SDİ tedavisinde en sık kullanılan alternatif ajanlardan birisidir. Aslında bir oral hipoglisemik ajandır. AVP’nin böbrekler üzerindeki hidro-osmotik etkisini potansiyelize ederek antidiürez oluşturur. Komplet yada nefrojenik Dİ’ta yararı yoktur. Kullanılan doz 250-750 mg arasındadır. Antidiüretik etki 4. günden sonra başlar. Hipoglisemi ve hiponatremi kullanımını sınırlayan yan etkilerdendir. - Karpamazepin ;bir antiepileptik bir ajandır. ADH salınımını uyararak etki eder. Aynı zamanda ADH’un renal etkisini potansiyelize edici etkisi vardır. Parsiyel SDİ’ta kullanılabilir. Günlük dozu 100-600 mg arasındadır. Kullanımı sırasında ciddi hiponatremi, hemotolojik bozukluklar (aplastik anemi) görülebilir. - Klofibrat ; oral hipolipidemik ajandır. ADH salınımını uyararak etki eder, 4x500 mg/ gün dozunda kullanılabilir. Myopati ve hepatotoksisiste kullanımını sınırlayan yan etkilerdendir.


Diyabetes İnsipidus - İndapamid; hafif diüretik etkili bir anti-ipertansif ajandır. Parsiyel SDİ’lu hastalarda 2.5 mg/gün dozunda kullanımı sırasına herhangi bir yan etkiye yol açmadan günlük idrar volümünde ortalama %30-40 civarında azalma sağlanmaktadır. Nefrojenik Dİ’lu olgularda tedavi prensibi , var ise altta yatan nedenin tedavisi ve uygun hidrasyonunun sağlanmasıdır.Tiazid grubu diüretikler (25mg/gün) amilorid, NSAİ ilaçlar ( ibuprofen 200mg/ gün ,indometacin 1.5-3 mg/kg/gün) ve tuz kısıtlı diyet olgularda idrar volümünün azalmasına katkıda bulunur. Tedavi seçenekleri arasında ADH analoglarının yeri olmamasına karşın bazı hastalarda yüksek doz desmopressine kısmi yanıt alınabilir.

Prognoz Hipofizer cerrahi sonrasında oluşan diabetes insipidus günler/haftalar içinde düzelir, ancak işlem sırasında yapısal hasar oluşmuşsa hastalık(Dİ) sürekli olabilir. İdiopatik formda uygun tedavi ile normale yakın bir yaşam sürdürülebilir. Tedavinin yan etkileri olarak su intoksikasyonu ve hipernatremiye dikkat edilmelidir.

KAYNAKLAR 1. 2. 3. 4.

Lindholm J,”Diabetes Insipidus:historical aspects”, Pituitary vol 7, no. 1 ,pp.33-38 , 2004 Robertson GL. Diabetes Insipidus. Endocrinol Metab Clin North Am 1995;24(3): 549-572 Agre P. Aquaporin water channels in kidney. J am Soc Nephrol 2000;11:764-777. De Bellisa A, Colao A, Bizarro A, Di Salle F, Coronela C, et al. Longitudinal study of vasopressin-cell antibodies and of hypothalamic-pituitary region on magnetic resonance imaging in patients with autoimmune and idiopathic complete central diabetes insipidus. J Clin Endocrinol Metab 2002;87(8):38253829. 5. Grant FD, Ahmadi A, Hosley CM, et al. Two novel mutations of the vasopressin gene associated with familial diabetes insipidus and identification of an asymptomatic carrier infant. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:3958-3964. 6. Tetiker T, Sert M, Koçak M. Efficacy ofindapamide in central diabetes insipidus. Arch Intern Med 1999;159:2085-2087. 7. Chadi S, Rabih N, Suchita M, et al. Diabetes İnsipidus: A challenging Diagnosis with new Drug Therapies ISRN Nephrology Vol13, Article ID 797620, 2013.

107


Bölüm

10

Adrenal Yetmezlik

HİPOPİTÜİTARİZM Prof. Dr. Mehmet Numan Tamer Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi Endokrinoloji BD, Isparta

Hipofiz bezi ön ve arka lobdan oluşur. Ön lobdan Büyüme Hormonu (BH), Prolaktin (PRL), Tiroid Stimulan Hormon (TSH), Follikül Stimülan Hormon (FSH), Luteinizan Hormon (LH) ve Adrenokortikotrop Hormon (ACTH), arka lobdan Oksitosin ve Antidiüretik Hormon (ADH) salgılanır. Bu hormonlardan bir veya daha fazlasında eksiklik varsa bu duruma hipopituitarizm, tüm hipofiz hormonları eksik ise panhipopituitarizm denir. Sadece bir hipofiz hormonu eksikliğine selektif veya izole hipopituitarizm denir (izole BH eksikliği veya gonadotropin eksikliği gibi). Hipopituitarizm ya primerdir (ön hipofiz glandının destruksiyonu) ya da sekonderdir (hipofizi uyaran hipotalamik faktörlerin salgılanmasındaki bozukluklara bağlı). Ön hipofiz hormonlarındaki eksiklikler hedef organ yetmezliğine yol açar. Bunlar sekonder veya santral yetmezlik olarak adlandırılır (sekonder, santral hipogonadizm gibi). Hipofiz hormon eksikliklerinde mutlaka hedef organ hormonları birlikte değerlendirilmelidir (örneğin TSH’nın normal olması sekonder hipotiroidiyi ekarte ettirmez). Teknik olarak hipotalamik yetmezlik sonucu oluşan hedef organ yetmezliğine tersiyer yetersizlik denir. Ancak hipotalamik hormonlar pratik olarak ölçülemediği ve medikal tedavi sıklıkla değişmediği için hipotalamik veya hipofiz hormon eksikliğinden kaynaklanan durumlara genel olarak sekonder yetmezlik denmektedir. Hipopituitarizm nadir bir hastalıktır. Bir çalışmada prevalans 100.000 kişide 45 olarak bildirilmiştir.

Etiyoloji Hipopituitarizme yol açan hastalıklar Tablo 1’de gösterilmiş olup önemli olanlarından bahsedilecektir. İnvaziv nedenler: Hipopituitarizmin en sık nedeni hipofiz adenomudur. İster sekretuar olsun (Cushing hastalığı, Akromegali gibi) ister nonsekretuar olsun büyüklüğü 10 mm.den fazla olan makroadenomların %30’unda bir veya daha fazla hipofiz hormon eksikliği vardır. Yer kaplayan oluşumlar hipofiz glandında veya hipotalamusta destrüksiyona yol açarak veya hipotalamohipofizer portal venöz sistemi etkileyerek hipopituitarizme neden olurlar. Mikroadenomlar genellikle hipopituitarizma yol açmaz. Ancak prolaktin üreten adenomlar anatomik destruksiyona yol açmaksızın hipotalamustan gonadotropin releasing hormon (GnRH) sekresyonunu baskılayarak hipopituitarizme neden olur.

109


110

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Tablo 1. Hipopituitarizm nedenleri İnvaziv İmmunolojik Büyük hipofiz tümörleri Lenfositik hipofizitis Kraniofarenjioma İyatrojenik Metastatik tümörler Operasyon İnfarktüs Radyoterapi Postpartum nekrozis (Sheehan Sendromu) İnfeksiyöz Hipofizer apopleksi Mikoz, tüberküloz, sfiliz İnfiltratif İdiopatik Sarkoidozis Familial Hemokromatozis İzole Langerhans hücreli histiositoz BH eksikliği (Hipofizer cücelik) Travma LH, FSH eksikliği (Kallmann Kafa travması Sendromu)

Kraniofarenjiomalar sıklıkla suprasellar yerleşimli olan konjenital tümörlerdir. Çocukluk döneminde hipopituitarizme neden olsa da puberteye kadar semptomlar sıklıkla tanınmaz. Sellar bölgeye yerleşmiş olan menenjiom, gliom veya diğer tümörlerin metastazları (sıklıkla akciğer ve meme kanseri), şiddetli kafa travması (hipofiz sapı kopması), intrasellar karotid arter anevrizması da hipopituitarizme yol açabilir. Tümörün çıkarılması veya medikal tedavi ile hipopituitarizm düzelebilir. Ancak bu bölgeye uygulanan cerrahi tedavi veya radyoterapiler de hipopituitarizme neden olabilir veya önceden varsa daha da ağırlaştırabilir. Empty sella sendromunda sella içine herniye olan subaraknoid boşluk hipofiz glandını komprese eder. Genellikle hastalar endokrin açıdan normaldir. Bazı hastalarda hormonal eksiklik ortaya çıkabilir. Direkt grafide sella genişlemesi olabilir. Bilgisayarlı tomografi (BT) veya magnetik rezonans görüntüleme (MRG) ile tanı konur. İnfarktüs: Gebelik sırasında kitlesi ve metabolik ihtiyacı arttığı için hipofiz glandı hipoksemiye daha duyarlıdır. Doğum sırasında aşırı kanamaları olan bir kadında hipofiz arterlerindeki vazospazmın postpartum nekrozise (Sheehan Sendromu) neden olduğu düşünülmektedir. Postpartum nekrozis olan kadınların %32’sinde hipopituitarizm geliştiği tespit edilmiştir. İlk belirtiler doğum sonrası laktasyonun olmaması ve menstrüel siklusların tekrar başlamamasıdır. Bazı hastalarda ACTH eksikliğine bağlı hipotansiyon, hipoglisemi, aksiller, pubik kıllarda dökülme ve TSH eksikliğine bağlı hipotiroidi kliniği gelişir. Obstetrik teknikler düzeldikçe Sheehan sendromu daha az görülmeye başlanmıştır. Hipofiz tümörlerinde hemorajik nekroz da (hipofizer apopleksi) hipopituitarizme yol açabilir. Bu durum kanama bozuklukları, diyabet, kafa travması veya bu bölgeye uygulanan radyoterapi sonrası oluşabileceği gibi sıklıkla neden tespit edilemez. Şiddetli başağrısı, görme bozukluğu, oftalmopleji ve bilinç değişiklikleri ile ağır bir tablodur. Bazı hastalarda sadece başağrısı olur. BT veya MRG ile tanı konur. Uygun hastalarda glukokortikoid yüksek doz verilmesini takiben hipofiz cerrahisi yapılır. Radyoterapi: Kafa ve boyun tümörlerinde radyoterapi doza bağımlı olarak hipopituitarizme neden olabilir. Sıklıkla geç dönemde ortaya çıkar. Travmatik beyin hasarı: Trafik kazası, düşme veya ateşli silah yaralanmalarına bağlı kafa travmaları hipofiz yetmezliği yapabilir. Klinik hemen oluşabileceği gibi aylar, yıllar sonra


Hipopitüitarizm da gelişebilir. Kafa travması sonrası hastaneye yatışı gerekenlerde daha sıktır. Bir metaanalizde kronik dönemde hipopituitarizm gelişme prevalansı %27,5 bulunmuştur. En sık somatotrop ve gonadotroplar, daha seyrek olarak kortikotrop ve tirotrop hücreler etkilenir. Lenfositik hipofizitis: Özellikle kadınlarda, gebeliğin son döneminde veya postpartum periodda görülür. Hipofiz sapında kalınlaşma, kitle görünümü ve hipopituitarizm vardır. Diğer otoimmun hastalıklar eşlik edebilir. İnfiltratif, infeksiyöz nedenler: Diğer hastalık belirtileri ön plandadır. Bazen hipopituitarizm daha önce kendini gösterir. Görüntüleme normal olup öyküde belirgin neden saptanamayanlarda hemokromatozis ve sarkoidozdan şüphelenilmelidir. Glikokortikoid tedavi kesilmesi: En az 2 hafta süreyle glikokortikoid tedavi alanlarda ilaç kesildikten sonra bir yıl boyunca ciddi stres durumlarında ortaya çıkan sekonder hipoadrenalizm olabilir. İzole BH eksikliği: Sporadik veya familial olabilir. Boy kısalığının diğer nedenleri ile ayırıcı tanısının yapılması gerekir. Bebekliklerinde açlık hipoglisemileri olabilir. Boy gelişimi 6-12 aydan sonra yetersiz olmaya başlar. Diğer hipofiz hormonlarında eksiklik yok iken BH’nun provakatif testlere cevabının olmaması ile tanı konur. İzole gonadotropin eksikliği (Kallmann sendromu): Sıklıkla X geçişli otozomal dominant bir bozukluktur. Her iki cinste de görülebilir. Hastalık olfaktör nöronlar ile GnRH sekrete eden nöronların embriyolojik dönemde nöronal migrasyonundaki yetersizliğe bağlıdır. MRG’da olfaktör gyri, olfaktör loblar ve traktlar görülmez. Hiposmi, anosmi vardır. Gonadotropinler hariç diğer hipofiz hormonları normaldir. Yakın akrabalarında hipogonadizme veya hiposmiye ait anamnez olabilir. Epifizlerde kapanmanın gecikmesine bağlı hastalar önikoid görünümdedir ve puberte gecikmesi ile hekime müracaat ederler. Anoreksia nervoza, beslenme bozukluğu, şiddetli kalp ve böbrek yetmezliği ile bazı ilaçlar da reverzibl gonadotropin eksikliği yapabilir.

Klinik Hipopituitarizmde klinik değişiklikler başlıca 2 farklı sebebe bağlıdır; 1. Sella tursika veya parasellar bölgede yer kaplayan lezyon ile ilişkili değişiklikler (başağrısı, görme alanı defekti, kranial sinir etkilenmesi gibi): Başağrısı sıklıkla menengial membranların gerilmesine, nadiren büyük tümörlerde hidrosefaliye bağlıdır. Görme alanı defekti genellikle bitemporal hemianopsi şeklindedir. Laterale doğru büyüyen tümörlerde 3., 4. ve 6. kranial sinir etkilenmesi olabilir. 2. Hipofiz hormonu ve hedef organ disfonksiyonu ile ilişkili değişiklikler: İlerleyici hipopituitarizmde öncelikle BH ve gonadotropinler eksilirken en geç dönemde TSH, ACTH ve ADH’da eksilme görülür. Ancak bu sırada değişiklik olması nadir değildir. Yetişkinlerde BH eksikliğinin belirtileri silik olduğu için ilk belirtiler hipogonadizme aittir. Gonadotropin eksikliği: Premenapozal kadınlarda mens düzensizliği gonadotropin eksikliğinin en erken belirtisidir ve erkeklere göre daha erken hekime başvurulmasına yol açar. Oligomenore, amenore veya infertilite vardır. Sıcak basması, libido azalması, disparoni, galaktore olabilir. Sheehan sendromunda ise prolaktin eksikliğine bağlı postpartum dönemde hastalar çocuklarını emziremez. Adölesan dönemde puberte gecikmesi başlıca

111


112

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları hekime getiren sebeptir. FM’de aksiller, pubik kıllanmada azalma, meme atrofisi, prolaktin yüksek ise galaktore tespit edilir. Adölesan dönemde hastalar önikoit yapıdadır. Erkeklerde hipogonadizmle ilişkili olarak libido azalması, erektil disfonksiyon ve infertilite görülür. Hastalar, hatta hekimler tarafından ihmal edilen bu semptomlar makroadenomların erkeklerde niçin daha sık görüldüğünü açıklar. Sakal tıraşı sıklığında azalma, yorgunluk, kas atrofisi, bazen galaktorenin eşlik ettiği jinekomasti olabilir. Adölesan dönemde puberte gecikmesi olur, sesi kalınlaşmaz ve deodorant ihtiyacı olmaz. BH eksikliği: Çocuklarda konjenital, izole BH eksikliği daha fazla görülürken yetişkinlerde sıklıkla diğer hipofiz hormonlarında eksikliklerle birlikte olur. Yetişkinlerde abdominal obezite, kas kitlesinde azalma, güçsüzlük, egzersiz kapasitesinde azalma, enerji azlığı, kendini kötü hissetme, depresyon ve sosyal izolasyon görülebilir. Cilt ince ve kurudur. “Wrinkles” denilen hem BH eksikliğine hem de hipogonadizme bağlı yüzde ince kırışıklıklar olabilir. Çocukların boyları akranlarına göre kısadır. TSH eksikliği: TSH eksikliğine bağlı hipotiroidi belirtileri (soğuk intoleransı, konstipasyon, halsizlik, iştah azalması, kilo alma, ses kalınlaşması, depressif değişiklikler) vardır. Ancak primer hipotiroidiye göre belirtiler daha hafiftir ve guatr görülmez. ACTH eksikliği: ACTH eksikliğine bağlı Addison hastalığına benzer klinik bulgular (halsizlik, iştahsızlık, bulantı, kusma, kilo kaybı) görülür. Nonspesifik belirtiler olabileceği gibi yaşamı tehdit eden bir tablo da olabilir. Postural hipotansiyon, bradikardi, kas gücünde azalma vardır. Addison hastalarında bulunan hiperpigmentasyon, hipopituiter hastalarda ACTH eksikliği olduğu için görülmez. Renin-anjiotensin sistemi sağlam olduğu için kardiyovasküler kollaps nadirdir. Hastalarda şikayetler stres koşullarında belirginleşir. PRL eksikliği: PRL eksikliğine bağlı tek semptom Sheehan sendromunda postpartum dönemde laktasyonun olmamasıdır. Bunun dışında prolaktin eksikliği nadir görülür ve asemptomatikdir. ADH eksikliği: Kafa travması veya cerrahi sonrası geçici olarak ortaya çıkabilir. Bazı hastalarda kalıcıdır. ADH eksikliğinde hastalar ağız kuruluğu, çok su içme, çok idrar çıkma tarif ederler.

Laboratuar: Anemi (tiroit hormonların ve androjenlerin eksikliğine bağlı), hipoglisemi, hiponatremi, EKG’de düşük voltaj bulunur. Aterosklerotik lipit profili vardır. Primer adrenal yetmezlikte görülen hiperkalemi hipopituitarizmi olan hastalarda görülmez. Osteopeni veya osteoporoz sıktır.

Tanı: Hedef organ hormonlarının (tiroid, gonadlar, sürrenal korteks) serum seviyeleri düşük olan bir hastada ilgili hipofiz hormonları düşük veya normal seviyelerde ise hipotalamohipofizer hastalıklar akla gelir. Örneğin ST4 düzeyi düşük olan bir hastada TSH düşük, normal hatta hafif artmış bulunuyorsa sekonder hipotiroidi düşünülür. Kesin tanı için provakatif testlerin yapılması gerekebilir (Tablo 2).


Hipopitüitarizm Gonadotropin: Kadınlarda östrojen, erkeklerde testosteron düzeyleri düşük iken FSH, LH serum düzeyleri düşük veya normal ise sekonder hipogonadizm tanısı konur. LHRH testi hipofiz ile hipotalamik nedenleri ayırmada yardımcı ise de günümüzde sık kullanılmaz. BH: Serum BH seviyeleri normalde günün çoğu zamanında düşük seviyelerdedir. Egzersiz, uyku, stres ve postprandiyal dönemde artar. İnsülin hipoglisemi testi, arginin infüzyon testi ve L-dopa testi en önemli stimülasyon testleridir. Yetişkinlerde BH eksikliği tanısı için yaygın kabul edilmiş bir kriter yoktur. Çocuklarda BH eksikliği tanısı için boy kısalığı (yaş grubunda 2,5 SD’dan daha düşük olmak), kemik yaşında gerilik, stimüle BH cevabının 10 ng/ml’den az olması kriterleri kullanılır. Obezlerde ve hipotiroid hastalarda tüm stimulasyon testlerine cevap yetersiz olur. Ötiroidi sağlandıktan sonra testler tekrarlanmalıdır. TSH: Serum ST4 düzeyi düşük iken TSH düzeyleri düşük, normal veya hafif yüksek ise sekonder hipotiroidizm tanısı konur. İmmunolojik yönden aktif olmasına rağmen TSH’nın etkisiz olması hipofizde TSH sentezi sırasında glikozilasyondaki bozukluğa bağlanmaktadır. Hipotalamik veya hipofizer hipotiroidi ayırımında TRH stimulasyon testi yardımcı olabilir. Primer hipotiroidide TRH’ya abartılı TSH cevabı olurken hipofizer hipotiroidide cevapsızlık, hipotalamik olanda gecikmiş TSH cevabı görülür. Altta yatan ciddi bir hastalığı olanlarda sekonder hipotiroidi tanısı koyarken dikkatli olmak gerekir. Bu hastalarda ötiroid hastalık sendromu denilen tiroid hormon değişiklikleri (T3 düşük, T4 genellikle normal, bazen düşük, TSH düşük veya normal) olabilir. Bazı uzun süreli primer hipotiroidi hastalarında hipofizde önemli büyüme, hatta bası belirtileri olabilir. Tiroid hormon tedavisi ile bu değişiklikler düzelir. ACTH: Genel durumu düşkün olan hipotansif bir hastada hipoadrenalizmden şüpheleniliyorsa hemen kan numunesi alınarak sonuç beklenmeden tedavisine başlanır (100 mg hidrokortizon 8 saatte bir İV). Bazal plazma kortizol ≥ 18 mcg/dl ise hipotalamus-hipofiz-adrenal aksın sağlam olduğu düşünülür. Bazal plazma kortizol < 3 mcg/dl ise hipoadrenalizm var demektir. ACTH artmış ise primer adrenokortikal yetmezlik, ACTH düşük veya normal ise sekonder adrenokortikal yetmezlik tanısı konur. Plazma kortizol 3-18 mcg/dl arasında ise ileri testler yapmak gerekir. En güvenilir olanı insülin hipoglisemi testidir. Bu test sırasında plazma kortizol 18 mcg/dl üzerine çıkıyor ise hipotalamus-hipofiz-adrenal aks sağlam demektir. Bu test yaşlı, kardiyovasküler hastalığı ve epileptik nöbetleri olanlarda kontrendikedir. Böyle durumlarda kısıtlılığı olsa da ACTH stimulasyon testi primer, sekonder adrenokortikal yetmezlik ayırımında yardımcı olabilir. Sekonder adrenal yetmezliğin kronik dönemde geliştiği düşünüTablo 2. Hipopituitarizmde laboratuar araştırması FSH, LH Erkek; Total testosteron

Serbest testosteron, Prolaktin, Semen analizi, LHRH testi

FSH, LH

Kadın; östradiol (eğer hasta düzenli mens görüyorsa atlanabilir)

Prolaktin, vaginal sitoloji, LHRH testi, Pelvik US ile endometriyal kalınlığın ölçülmesi

BH

Fazlalık düşünülüyorsa IGF-1

Eksiklik düşünülüyorsa İnsülin hipoglisemi testi

TSH

ST4

TRH stimulasyon testi

ACTH Sabah kortizolü ADH

İnsülin hipoglisemi testi, CRH stimulasyon testi, ACTH stimulasyon testi

Poliüri varsa 24 saatlik idrar volümü, Susuzluk testi serum Na, idrar ve plazma osmolaritesi

113


114

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları len hastalarda 250 mcg ACTH stimulasyon testi, yakın zamanda yapılmış hipofiz cerrahisi gibi sekonder adrenal yetmezliğin erken dönemde geliştiği düşünülen hastalarda 1 mcg ACTH stimulasyon testi önerilir. Yine de bu testlerin dikkatli yorumlanması gerekir. Tüm hipopituitarizm olgularında hipofiz MRG çekilmesi gerekir. Sellar bölgede kitle tespit edilen hastalara nörooftalmalojik muayene ve Goldmann perimetresi ile görme alanı muayenesi yapılır. MRG’de kitle saptanmayan diabetes insipituslu hastalarda sarkoidoz yönünden araştırma yapılır (Akciğer grafisi, karaciğer, kemik iliği veya lenf nodülü biopsisi ile BOS’da protein tayini gibi).

Tedavi Hipotalamus-hipofiz tümörlerinde preoperatif tümörün fonksiyonel olup olmadığı ve hipopituitarizmin eşlik edip etmediği araştırılır. Özellikle hipotiroidi ile hipoadrenalizm kontrol edilmeli ve operasyon öncesi tedavi edilmelidir. Eksikliğin birlikte olduğu durumlarda hipoadrenalizm tedavisi öncelikle yapılmalıdır. ACTH: Primer adrenal yetersizlikte olduğu gibi glukokortikoit desteği (hidrokortizon 2030 mg/gün veya prednizolon 5-7,5 mg/gün veya metilprednizolon 4-6 mg/gün) yapılır. Operasyon, travma, enfeksiyon durumlarında doz 2-3 kat arttırılır. Primer adrenal yetersizlikten farklı olarak genellikle mineralokortikoit tedavi gerekmez. Hastaların üzerlerinde adrenokortikal yetersizliklerinin olduğunu belirten künye taşımaları gerekir. Evlerinde veya yolculuklarında yanlarında hidrokortizon (solu-cortef 100 mg, IM) ve enjektör bulundurmaları hayat kurtarıcı olabilir. TSH: Primer hipotiroidide olduğu gibi levotiroksin 75-200 mcg/gün (ortalama 125 mcg/ gün) kullanılır. Tedaviye cevap TSH ile değil klinik olarak ve serum tiroksin düzeyine göre yapılır. Dikkat edilmesi gereken bir husus tiroit hormon replasmanı sırasında adrenokortikal yetmezlik belirtileri agreve olabileceği için öncelikle glukokortikoit tedavinin başlanmasıdır. Gonadotropin: Kadınlarda östrojen replasman tedavisi esastır. Yeterli östrojen tedavisi ile sekonder seks karakterleri sürdürülür, osteoporoz önlenir, vazomotor semptomlar ortadan kalkar, kendini iyi hissetme sağlanır. Bu amaçla etinil östradiol 0,02-0,05 mg/gün veya konjuge östrojen 0,675-1,25 mg/gün kullanılır. Her ay 5-7 gün boşluk bırakılır. Sürekli östrojenle karşılaşmaya bağlı endometriyal kanser riski arttığı için her siklusta 12-25. günlerde progesteron bileşikleri (medroksiprogesteron asetat 5-10 mg) eklenir. Histerektomili hastalarda eklenmesi gerekmez. Östrojen tedavisi 45-50 yaşa kadar devam edilmelidir. Erkeklerde libido ve potensin, yeterli sakal gelişimi, kas gücünün sağlanması, osteoporozun önlenmesi ve tedavisi için 2- 3 haftada bir 200-300 mg testosteron enanthat İM veya günlük cilde uygulanan testosteron jel kullanılır. Fertilite isteyen hastalarda gonadotropin tedavisi kullanılır. Adölesan dönemde maksimum boya ulaşılmadan cinsiyet hormon tedavisine başlanmamalıdır. Kadınlarda tromboflebit ve meme kanserinde östrojenler, erkeklerde meme ve prostat kanserinde androjenler kontrendikedir. BH: Hipopituitarizmi olan çocuklarda rekombinant sistemle hazırlanmış büyüme hormonu kullanılır. Son yıllarda aterosklerozu azaltıcı ve vücut yağ dağılımını düzeltici etkileri nedeniyle BH eksikliği olan yetişkin hastalarda da BH replasman tedavisinin yapılması gerektiği belirtilmektedir. Bu maksatla 0,15-0,3 mg/gün rekombinant büyüme hormonu SC kullanılır. Amaç IGF-1 düzeylerini yaş ve cinsiyete göre normal sınırlarda tutmaktır.


Hipopitüitarizm Yan etkileri sıvı retansiyonu, artralji ve insülin rezistansıdır. Aktif malignitesi, diyabetik retinopatisi, benign intrakranial hipertansiyonu olanlarda ve gebelerde kontrendikedir.

Prognoz Replasman tedavilerini düzenli alan stabil hipofiz yetmezliği hastalarında prognoz iyi olmakla beraber hipopituitarizmde genel olarak mortalite artmıştır. Bu durumdan stres sırasında hipokortizolizmin yetersiz tedavisi, kardiyovasküler hastalıklar ve radyoterapi almış hastalarda görülen artmış malign beyin tümör riski sorumludur.

KAYNAKLAR 1. Aron DC, Findling JW, Tyrrell JB: Hypothalamus&Pituitary gland. In: Basic&Clinical Endocrinology, 7th ed. Greenspan FS, Gardner DG. McGraw-Hill, 2004. 2. Lee P, Ho KY: Hypopituitarism and Growth hormone deficiency. In: Endocrinolgy Adult and Pediatric, 6th ed. Jameson JL, DeGroot LJ. Saunders Elsevier, 2010. 3. Kelestimur F. Sheehan’s syndrome. Pituitary. 6(4):181-8, 2003. 4. Smith JC. Hormone replacement therapy in hypopituitarism. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 5(5): 1023 – 1031, 2004. 5. Regal M, Páramo C, Sierra SM, Garcia-Mayor RV. Prevalence and incidence of hypopituitarism in an adult Caucasian population in northwestern Spain. Clin Endocrinol (Oxf). Dec;55(6):735-40, 2001. 6. Burman P1, Mattsson AF, Johannsson G, Höybye C, Holmer H, Dahlqvist P, Berinder K, Engström BE, Ekman B, Erfurth EM, Svensson J, Wahlberg J, Karlsson FA. Deaths among adult patients with hypopituitarism: hypocortisolism during acute stress, and de novo malignant brain tumors contribute to an increased mortality. J Clin Endocrinol Metab. Apr;98(4):1466-75, 2013. 7. Schneider HJ, Kreitschmann-Andermahr I, Ghigo E, Stalla GK, Agha A. Hypothalamopituitary dysfunction following traumatic brain injury and aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a systematic review. JAMA. Sep 26;298(12):1429-38, 2007. 8. Wilson V, Mallipedhi A, Stephens JW, Redfern RM, Price DE. The causes of hypopituitarism in the absence of abnormal pituitary imaging. QJM. Jan;107(1):21-4, 2014. 9. Nieman LK, Lacroix A, Martin KA. Diagnosis of adrenal insuficiency in adults. UptoDate. Erişim tarihi 12.12.2014 (http://www.uptodate.com/contents/diagnosis-of-adrenal-insufficiency-in-adults)

115


KISIM

3

Adrenal Yetmezlik

TİROİD HASTALIKLARI


Bölüm

11

Adrenal Yetmezlik

TİROİD BEZİ VE TİROİD HORMONLARI (FİZYOLOJİ) Doç. Dr. Gökhan Üçkaya Özel Zeybek Tıp Merkezi, İzmir

Başlıca tetraiyodotironin (tiroksin-T4) ve daha az düzeyde de triiyodotironin (T3) yapımından sorumlu olan tiroid glandı en büyük endokrin organ olup yaklaşık 15-20 gram ağırlığındadır. Dolaşımdaki T3 büyük ölçüde ekstratiroidal dokularda T4’ün deiyodinasyonundan kaynaklanır. T3, hedef organlardaki hücrelerin nükleer T3 reseptörleriyle etkileşmek suretiyle etkilerini oluşturur. Tiroid hormonunun fizyolojik etkileri Tablo 1’de sıralanmıştır. Tiroid glandında, tirositlere ek olarak bulunan papafolliküler C hücreleri “kalsitonin” hormon yapımından sorumlu olup, 32 aminoasitlik bu peptid hormon kemik rezorpsiyonu üzerine inhibitor etkilidir. Ancak fazlalığı ya da eksikliğinin insanlarda fizyolojik bir etkisi yoktur. Embriyonel gelişimde foramen çekumdaki faringeal tabanda yer alan mezodermal çıkıntıdan köken alır. Trakea önüne doğru büyüyen bu yapı, ikiye ayrılarak 4x2x1 cm.lik iki loba ayrılır ve tiroglossal kanal, dil kökü ve medyastende ektopik doku olarak da bulunabilir. Tiroglossal kanalın son kısmı, kaudal bir yapı oluşturarak, pyramidal lob adını alan tiroid bölümünü oluşturur ve bu bölüm guatrlaştığında ya da inflamasyonda ele gelecek şekilde büyüyebilir. Tiroid bezinin öne ve üste doğru büyümesi sternoklaidomastoid kasının tiroid kıkırdağına bağlanması nedeniyle sınırlanmıştır, bu nedenle genellikle tiroid hipertrofisi alta ve medyastene doğru büyüme eğilimi gösterir. Tablo 1. Tiroid Hormonunun Fizyolojik Etkileri Fetal ve çocukluk döneminde büyüme ve gelişim Kalp hızı ve miyokard kontraktilitesi artışı GİS motilitesi artışı Renal su klirensi artışı Bazal metabolik hız artışı Isı oluşturma Vücut ağırlık kontrolü

119


120

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Tiroid glandının önemli anatomik ilişkileri her iki yanda arkasından inen rekürren sinir ve alt ve üstte arka bölümünde yer alan dört paratiroid glandıdır. Tiroid cerrahisi nedeniyle bu iki yapı hasarlanabilir. Tiroid glandının büyümesi, trakea ve özefagus kompresyonuna yol açabilir. Tiroid posterior kapsülü pretrakeal fasciaya yapışık olduğu için yutkunmakla aşğı-yukarı hareket eder. Bu özelliği palpasyon ve inspeksiyonda değerlendirilmesini kolaylaştır. Tiroid glandı iyi damarlanmış bir organ olduğu için, hipertiroidizme yol açan durumlarda, oskültasyonda üfürüm duyulabilir ve bazen palpasyonda thiril tespit edilebilir.

Tiroid Hormon Yapısı ve Sentezi Bir eter bağı ile bağlanmış iki iyodinize tironinden oluşan tiroid hormonu, tirotropin (TSHtiroid uyarıcı hormon) reseptörü taşıyan ve dolaşımdaki iyot elementini alarak konsantre etme yeteneğindeki tiroglobulin ssentezleme yeteneğindeki folliküler tiroid hücrelerinde sentezlenir. İyot, tiroid hormonunun en önemli bileşenidir. Esansiyel element olan iyot, gıdalar ve su ile alınır ve midede iyodide dönüşerek barsaktan emilir. Dünya Sağlık Teşkilatı, erişkinler için günde 150 μg, emzikli ve gebeler için 200 μg, çocuklar için 50-120 μg iyot alımını elzem kabul etmektedir. İyodun hemen tamamı idrarla atıldığı için, idrar iyot düzeyi günlük iyot alımının ideal bir göstergesidir. Toprakta bulunan iyot düzeyi, zaman içinde azaldığı için, dünyanın çeşitli bölgelerinde yaşayan yaklaşık 100 milyon insanın iyot eksikliğine maruz kaldığı bilinmektedir. Günlük iyot alımının 50 μg altına inmesi yetersiz tiroid hormon yapımına yol açarak, guatr ve hipotiroidizm ile sonuçlanmaktadır. Ayrıca fetal nöral gelişim için önemli olan tiroid hormonun yapımının, endemik iyot eksikliği nedeniyle aksaması, fetal gelişim geriliğine yol açmaktadır. İyot eksikliği bulunan yörelerde, iyot alımı, iyotlu tuz, hazır gıda koruyucuları, süte eklenen antibakteriyel katkılar ve gıda boyaları gibi ürün ekleriyle karşılanmaktadır. Ülkemizde de endemik iyot eksikliği bulunduğu için, tek iyot kaynağı tuzlara eklenen iyot katkısıdır. Bu nedenle iyotlu tuz kullanımı devlet politikası olarak teşvik edilmektedir. Tiroid bazal membranında çok miktarda Sodyum-İyot Simporter reseptörü (NIS) eksprese edilmektedir. NIS reseptörleri, aktif olarak dolaşımdan iyot tranportu yaparlar. Tiroid hormon yapımında, dolaşımdan alınan iyodun bir kısmı kullanılırken, geriye kalan iyotta ekstrasellüler folliküler havuzda depo edilir. Tiroid folliküler iyot havuzu oldukça yüksek oranda iyot konsantre etmektedir. Tiroid iyot havuzu yaklaşık 8-10 mg iyot içermektedir ve bu iyot günlük alımda azalma durumunda uzun süre yeterli iyot kullanımını sağlamaktadır. T4 ve T3 sentezi altı temel basamak içerir: 1. Bazal membrandan aktif iyot alımı (Trapping) 2. İyodun oksidasyonu ve tiroglobulin tirozil rezidülerinin iyodinasyonu (organifikasyon) 3. Tiroglobulin içinde iyodotirozin çiftlerinin birleşmesi (coupling) 4. Tiroglobulinin proteoliziyle iyodotironin ve tirozinlerin dolaşıma karışması 5. Tirosit içinde iyodotirozinlerin deiyodinasyonu ile iyodun yeniden kullanımı için konsantre edilmesi 6. İntratiroidal T4’ün 5’ deiyodinasyonu ile T4’den T3 oluşumu


Tiroid Bezi ve Tiroid Hormonları (Fizyoloji)

Tiroid hormon sentezi için NIS, tiroglobulin ve tiroid peroksidaz enziminin mevcudiyeti ve inhibe edilmemiş olması gerekir. Dolaşımdan aktif olarak alınan iyot, tirosit apical membranından Pendrin molekülü aracılığı ile kolloid içine salgılanır ve tiroid hormon sentezi burada gerçekleşir. Tiroglobulin, her biri 5496 aminoasit içeren iki subünitten oluşan büyük bir glikoproteindir. Tiroglobulinde yaklaşık 140 tirozil rezidüsü bulunur, fakat her molekül sadece dört tirozil rezidüsünü, aktif hormon yapımında kullanabilmektedir. Tiroglobulinin iyot içeriği toplam ağırlığının % 0.1’I ile %1’I arasında değişi Ağırlığının % 0.5’I kadar iyot içeren bir tiroglobulin molekülü, üç molekül T4, ve bir molekül T3 taşımakta kabul edilebilir. Tiroglobulin geni 8. kromozomun uzun kolunda yer alır ve ekspresyonunu TSH yönetir. Granüler endoplazmik retikulumda sentezine müteakip, golgi cisimciklerinde dimerler halinde birleşen tiroglobulin, tirosit apikal membranından follikül kolloidi içine salgılanır. Tiroglobulin apikal membran-kolloid sınırında iken tirozin rezidülerinin iyodinasyonu oluşur. Tiroid peroksidaz enzimi (TPO), HEM grubu içeren, membrana bağlı bir enzim olup, iyodun oksidasyonunu ve tirozil rezidülerine bağlanmasını katalize etmektedir. TSH ile yapımı yönetilen TPO, granüler endoplazmik retikulumda sentezlenip, ekzositik vakuollerde apikal membrane taşınır ve apikal membran yüzeyine salgılanır. TPO, membran kolloid yüzünde tirozin rezidülerinin iyodinasyon ve birleşmelerini (coupling) katalize eder. İyotun transportu, Na+-K+ ATPaz kaynaklı enerji kullanarak NIS tarafından bazal membrandan hücre içine doğru yapılır. NIS aktivitesi sayesinde tirosit içindeki iyot konsantrasyonu plazmadan 30-40 kat yüksek tutulur. NIS fonksiyonu TSH tarafından fizyolojik olarak arttırılırken, Graves hastalığında “uyarıcı TSH reseptör antikoru” tarafından patolojik olarak artmıştır.Tükrük bezi, mid eve meme dokusunda da NIS eksprese edilmesine ve daha az düzeyde de olsa iyot tutulsa da, bu reseptörler TSH tarafından uyarılmaz ve iyodun organifiye edilmesi ve depolanması söz konusu değildir. NIS aktivitesi ve gen ekspresyonu, iyodun yüksek konsantrasyonlarında inhibe olur. Buna iyot otoregülasyonu (Wolf-Cheikoff effect) denmektedir.Yine NIS inhibitörü olarak etki yapan bir ajan, perk-

121


122

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları lorattır. Geçmişte hipertiroidi tedavisinde kullanılmış olup, tiroid fonksiyonlarını inhibe eden çevresel bir etmen olarak kabul edilir. NIS, perteknetatı (TC-O4-) konsantre etme yeteneğinde olduğu için radyoaktif perteknetat (Tc99m-O4-), fonksiyon ve görüntüleme amacıyla sintigrafide kullanılmaktadır. Pendrin, tirositin apical membranında, iyodun kolloide transportunu sağlayan transport proteinidir. Bu genin mutasyonu, Pendred Sendromuna yol açar. Pendred sendromunda, konjenital sağırlıkla birlikte, hipotiroidi ve guatr mevcuttur. Tiroidin apikal membranına ulaşan iyot, TPO’nun katalizlediği reaksiyon ile “hidrojen peroksit” tarafından okside edilir. Böylece aktive olan iyodid, tiroglobulinin tirozil rezidülerine bağlanır. TPO, aynı zamanda albumin gibi proteinlerinde iyodinasyonuna yol açabilmektedir. Ancak bu iyodinasyon hormon sentezi ile sonuçlanmaz. Hidrojenperoksidin olası bir kaynağı da, NADPH oksidaz olup, bu reaksiyon da TSH tarafından stimüle edilir. Coupling, TPO tarafından katalize edilmektedir. Bu reaksiyon, tiroglobulinin iki tirozil rezidüsünün okside olarak, molekül içi bir tersiyer ve quaterner konfigürasyon değişikliği ile oluşmaktadır. Tiroglobulinin içinde, diiyodotirozinler (DIT) birleşerek T4 ve bir monoiyodotirozin (MIT) ile bir diiyodotirozin birleşerek T3’ü oluşturur. Propiltiyourasil, metimazol ve karbimazol gibi tiyokarbamid ajanlar, TPO’ın kompetitif inhibitörüdürler. Bu etkileri nedeniyle hipertiroidi tedavisinde kullanılırlar. Sentezlenmiş tiroid hormonu, apikal membrandan pinositoz ile veziküllere alınarak absorbe edilir. Lizozimlerdeki proteolitik enzimler aracılığı ile bu veziküller daha dens hale getirilir. Kolloid veziküllerinde T4 ve T3’ün yanı sıra inaktif tirozinler, peptidler ve aminoasitler de bulunabilir. Hücre içinde MIT ve DIT, deiyodinize edilirken T4 ve T3 dolaşıma salgılanır. Tiroid hormon salgısı TSH tarafından uyarılırken, aşırı iyot konsantrasyonu ve lityum tarafından inhibe edilir. Salgılama esnasında, intakt tiroglobulinlerin küçük bir bölümü de dolaşıma karışır. Serum tiroglobulin düzeyi, tiroid inflamasyonu, otoimmün atak, nodüler guatr ve Graves hastalığı gibi durumlarda belirgin olarak artar.Differansiye tiroid karsinomları da, tiroglobulin sentezledikleri için tiroglobulin, tümör markeri olarak differansiye karsinomların klinik izleminde kullanılır. İntratiroidal deiyodinasyon, mitokondri ve mikrozomlarda bulunan NADPH’a bağımlı flavoproteinler tarafından yapılır. Bu enzimler, MIT ve DIT’ın deiyodinasyonunu yaparken, T3 ve T4 üzerinde etkisizdirler. Tirositteki iyodun tamama yakını hormon sentezinde kullanılır. Çok az bir kesimi dolaşıma karışır. Periferal dokularda ve tirositte, bulunan 5’-deiyodinaz, T4’ün T3’e dönüşümünü sağlayan enzimdir.İyot eksikliği ve hipertiroidi gibi durumlar bu enzimin aktivitesini arttırarak, tiroidden dolaşıma daha fazla T3 salınmasına yol açar.

Tiroid Hormonlarının Plazma Transportu Plazmada pek çok iyodotironin bulunabilmekle birlikte, konsantrasyon açısından en büyük oranda tiroidden doğrudan salgılanan T4 mevcuttur. Tiroidden az düzeyde T3’de salgılanmakla birlikte dolaşımdaki T3’ün yaklaşık % 80’i periferal dokularda, T4’den deiyodinizasyon ile dönüştürülen T3’tür. 5’ deiyodinaz enzimi, T4’ün dış halkasındaki bir iyot atomunu ayırmak suretiyle T4’ün T3’e dönüşümünü sağlar. Tablo 2’de tiroid hormonlarının taşıyıcı proteinlere bağlanma oranları görülmektedir. Başlıca taşıyıcı protein Tiroksin Bağlayıcı Protein (TBG)’dir. TBG; % 20’si karbohidrat olan 54 kd ağırlığında bir glikoproteindir. Kodlayan gen X kromozomu üstünde bulunmakta-


Tiroid Bezi ve Tiroid Hormonları (Fizyoloji) Tablo 2. Tiroid Hormonlarının Transport Proteinlerine Bağlanma Oranları (%) T4 T3

Tiroksin Bağlayıcı Protein % 68 % 80

Transtiretin %11 % 9

Albumin %20 %11

dır. Konjenital TBG eksikliği çok da seyrek olmayan bir durum olup, 1/5000 yeni doğanda görülmektedir. Erkek infantlarda komplet yokluğu söz konusudur. L-Asparajinaz, TBG sentezini bloke etmektedir. Bu nedenle, l-Asparajinaz kullanan hastalarda TBG düzeylerinin düşeceği bilinmelidir. Östrojen, TBG eliminasyonunu azalttığı için, gebelerde, OKS kullananlarda ve akut hepatitte, TBG konsantrasyonu artacaktır. TBG düzeylerindeki bu değişimler, total T4 ve total T3 serum düzeylerini etkileyecektir. Ancak serbest fraksiyon ölçümünün yaygınlaşması nedeniyle laboratuar açısından bu durumların önemi kalmamıştır. TBG’in T4’e affinitesi, T3’e olandan 20 kat yüksektir. Fenitoin, salisilatlar, furasemid ve mitotan, T4 ve T3’ün TBG’ye bağlanmasını inhibe ederler. Transtiretin (TTR-eski adı;T4-bağlayıcı prealbumin), 55 kd luk dört zincirli bir polipeptid olup her bir molekülü bir molekül T4 bağlar. Serebrospinal sıvının majör tiroksin taşıyıcı proteinidir. Koroid plexusta sentezlenmektedir. Ancak TTR geni imha edilmiş farelerde, beyine T4 geçişi konusunda önemli bir değişiklik gözlenmediği için, merkezi sinir sistemi tiroksin metabolizması açısından rolü halen bilinmemektedir. TTR’nin variant formlarının çeşitli doku-

123


124

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları larda birikimiyle seyreden Familial Amiloidotik Polinöropati hastalığı tanımlanmıştır. TTR amiloid depozitleri şeklinde dokularda birikmektedir. Etkilenmiş bireylerde ne tiroid fonksiyon bozukluğu ne de A vitamin metabolizmasında bir değişiklik gözlenmemiştir. Albumin’in, T4 ve T3 bağlama afinitesi, TBG ve TTR’den çok daha düşüktür, ancak yüksek serum konsantrasyonu nedeniyle dolaşımdaki tiroid hormonunun yaklaşık % 10’unu bağlamaktadır. Bu düşük afinitesi nedeniyle, serum albumin düzeyindeki izole değişiklikler, tiroid hormon konsantrasyonu üzerinde önemli bir etki yapmaz. Ancak hem TBG, hem de TTR, albumin gibi karaciğerde senteslendiği için, karaciğer yetmezliği ve nefrotik sendrom gibi durumlar, her üç taşıyıcı proteinin konsantrasyonunu etkileyerek, toplam tiroid hormon düzey değişikliği yapabilir. Serbest tiroid hormon fraksiyonu bu durumdan etkilenmediği için belirgin klinik sonuçlara yol açmaz. Tiroid hormonlarının transmembran taşınımı konusunda son yıllarda önemli bilgilere ulaşılmıştır. Monokarboksalat transporter ailesine ait, bir aminoasit taşıyıcısı olan MCT8 proteinin, T3 ve T4’ün hücre içine taşınmasını belirgin olarak arttırdığı anlaşılmıştır. Bu proteinin eksikliği, önemli nörolojik gelişim defektlerine ve intrasellüler tiroid hormon konsantrasyon düşüklüğüne yol açmıştır. MCT8 gen loküsü, X kromozomu üzerinde bulunur ve mutasyonu Alan-Herndon-Dudley sendromu olarak bilinen, ağır mental retardasyon, atetoz, spastik paraplaji ile seyreden bir tabloya yol açar. Merkezi sinir sistemi (CNS) nöronlarının T3 kaynağı, nöral destek dokusu olan astrosit ve tanisitlerce sağlanmaktadır. T4, CNS’ye kan beyin-beyin bariyerinden transporteler aracılığı ile geçebilmektedir. Buna aracılık eden MCT8, tanisitlere, OATP (bir organik anyon transporteri) astrositlere T+ taşınmasını sağlamaktadırlar. Bu hücrelerce tip 2 deiyodinaz yardımıyla T3 oluşmakta ve nöronlara sunulmaktadır. Nöronlar ise gerektiğinde T3 fazlalığından korunmak için Tip 3 deiyodinaz kullanmaktadırlar. Bu tip 3 deiyodinaz, T4’ün aktivasyonunu engellerke, T3’ün katabolize edilmesine yol açabilmektedir. Aktif intrasellüler tiroid hormon formu olan T3, ister dolaşımdan alınsın, isterse T4’ün deiyodinasyonu ile hücre içinde oluşturulsun, nükleusdaki tiroid hormon reseptörüne (TR) bağlanarak etki oluşturur ve spesifik gen ekspresyonlarını başlatarak etki oluşturur. Tiroid hormonun metabolizması, tip 3 deiyodinazın revers T3 oluşturması ile başlar, bu inaktif hormon formudur. Revers T3, ise tip 1 ve tip 2 deiyodinasyon ile diyodotironinlere indirgenir. T4’ün metabolizmasında ise iki doğrudan mekanizma tanımlanmıştır. T4 dolaşımda sülfatlanarak, T4(SO4) oluşturur ve bu da tip 1 deiyodinasyon ile inaktive edilir. Ya da T4, glukuronidasyona uğrayarak, T4G, oluşur. Bu da safra yoluyla incebarsağa atılır. Bu T4G’nin bir ölçüde, incebarsakta, deglukuronidasyona uğrayıp, reabsorbe edilmesi söz konusudur. Bu nedenle, ağır tirotoksikoz olgularında, safra bağlayıcı, kolestiramin gibi reçineler kullanılır. Bir ölçüde bu entero-hepatik siklusu kırmak ve incebarsağa geçen T4G’nin tamamını uzaklaştırmak amaçlıdır.

KAYNAKLAR 1. Klein I: Clinical, metabolic, and organ-specific indices of thyroid function. Endocrinol Metab Clin North Am 2001;30:415. [PMID: 11444169]. 2. Gillam MP, Kopp P: Genetic regulation of thyroid development. Curr Opin Pediatr 2001;13:358. [PMID: 11717563]. 3. Greenspan FS: The Throid Gland, In: Basic&Clinical Endocrinolgy, Mc Graw Hill Co., Eds: Greenspan FS, Gardner DG, 8th ed., pp: 216-243, 2007. 4. Larsen PR: Thyroid physiology and diagnostic evaluation of patients with thyroid disorders, In: Williams Textbook of Endocrinology, E-Edition, 11th ed., Eds: Larsen PR et al., Saunders Co., Philadelphia, pp: 299-305, 2011.


Bölüm

12

Adrenal Yetmezlik

KAFA KARIŞTIRAN TİROİD FONKSİYON TEST SONUÇLARI Prof. Dr. Metin Özata Park15 Endokrin Kliniği-Koşuyolu-İstanbul

Özet Hormon ölçüm tekniğindeki ilerlemeler sayesinde artık tiroid fonksiyon testlerinin yorumlanması kolaylaşmıştır. Bununla birlikte bazı durumlarda tiroid hormonları ve TSH ölçüm sonuçları hastadaki klinik tabloyla uyumlu olmayabilir veya test sonuçları arasında uyumsuzluk görülebilir. Bu tür durumlarda bazen klinik tablonun tekrar değerlendirilmesi (non tiroidal hastalık, ilaç kullanımı, gebelik, psikolojik durum vb) testlerdeki anormalliği açıklayabilirken , bir veya birkaç hormonun çeşitli nedenlerle hatalı ölçülmesi veya sonuç vermesi (assay interference, heterofil antikorlar, bağlayan protein anormallikleri) de tuhaf sonuçlara neden olabilir. Hipotalamus-hipofiz-tiroid aksındaki genetik bozukluklar da (Tiroid hormon rezistansı, TSHoma, MCT8 mutasyonu vb) anormal tiroid testlerine neden olabilmektedir. Bu anormalliklerin fark edilememesi durumunda yanlış tanı ve tedavi yapılabilir.

Giriş fonksiyon test sonuçlarının yorumlanması tanı ve tedavi açısından büyük önem taşımaktadır. Son yıllarda assay tekniklerinin ilerlemesi ile çoğu hastada tanı koymak artık kolaydır. Hipotiroidi, tirotoksikoz veya ötiroidi durumu TSH, serbestT3 ve serbest T4 ölçümleriyle çoğu hastada kolaylıkla tanınabilir. Ancak test sonuçlarını yorumlarken şüphenilen hastalığın fizyopatolojini de ve doğal gidişini de iyi bilmek gerekir. Bununla birlikte klinik tabloya uymayan test sonuçları veya birbiriyle uyumsuz test sonuçlarıyla karşılaşabiliriz. İşte bu tür anormal veya uyumsuz test sonuçların yorumlanması veya önceden fark edilmesi tanı ve tedavi açısından büyük önem taşımaktadır. Anormal test sonuçlarının varlığında doğru tanı koymak için klinik tablonun çok iyi ve tekrar değerlendirilmesi, kullanılan ilaçların öğrenilmesi, ileri laboratuvar, radyolojik ve genetik testlerin yapılması gerekebilir. İleri laboratuvar tetkiklerin yapılması pahalı ve zaman alıcı olduğundan ilk önerim laboratuvar sonucunun doğru olup olmadığından emin olmanızdır. Türkiye’de en sık karşılaşılan durum kanaatimce standardizasyonu yapılmamış assay ve hormon ölçüm kitleri ile tiroid hormonları ve TSH ölçümünün yapılmasıdır. Böyle bir durumda laboratuvarı ikaz etmek veya başka bir laboratuvarda tetkikleri tekrarlamak gerekir. Laboratuvar hatasının olmadığından emin iseniz ileri tetkiklere geçmek gerekir.

125


126

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Tiroid test anormalliklerinin her zaman bizzat tiroid hastalığını gösterdiğini de söyleyemeyiz. Bir çok ilaçlar ve hastalıklar tiroid hormon transportunu, metabolizmasını ve hormon ölçümünün yapıldığı assayi etkileyebilir. Bu tür durumların çoğunda tiroid test anormalliğine karşın hasta ötiroid olabilir. Bunun tersine gerçekten tiroid disfonsiyonu olduğu halde tiroit testleri normal olabilir. Testlerin Sıklıkla Yanlış Yorumlandığı Durumlar: 1. Tirotoksikozun antitiroid ilaçlarla tedavisi sırasında veya sonrası eğer ST3 ve ST4 düşük ve TSH süprese ise bu durum hipertiroidizmin devam etmesi değil belirgin hipotiroidizm olarak tanımlanmalıdır. 2. Boynunda kısa süre önce ağrısı olan bir hastada TSH düşük, ST3 ve ST4 yüksek ise bu belirgin tirotoksikoz olmayıp kendi kendine düzelen tiroidittir. 3. Sistemik hastalığı olan bir kişide TSH düşük ve normal, ve ST4 ve ST3 düşük veya normal ise bu hipotiroidizm değil non-tiroidal hastalık olarak tanımlanır. 4. T4 tedavisi ile TSH düşmüyorsa bu durum T4’e uyumsuzluk değil, TSH ölçümünü bozan heterofil antikorlar nedeniyle oluşur veya T4 emilimini bozan durumlar veya birlikte başka ilaç kullanımı vardır.

TFT YORUMLANMASINDA HATAYA DÜŞÜLEN DURUMLAR 1. ANALİZ ÖNCESİ ETKİLEYEN DURUMLAR A. Bağlayıcı Protein Anormallikleri Genetik nedenler (FDH, TBG) İlaçlar (östrojen, tamoksifenvs) Hastalık nedeniyle Gebelik (TBG artar) B. Referensa Aralığının Değiştiği Durumlar Çocukluk (TSH referan range yüksek) Gebelik (ilk trimesterde TSH düşük, ikinci T de ST düşer) İleri yaş (TSH artış eğilimi) C. Hipotaloma –Hipofiz-Tiroid aksı dengesinin Bozulduğu Durumlar Non tiroidal hastalıklar (Akut psikiyatrik hastalıklar dahil) İlaçlar (metbolizma, salınım ve TSH salınımı etkileyerek) Tiroid hormon rezistansı gibi durumlar D. Kan örneğinden kaynaklanana Serbest yağ asitleri Heparin artefaktı (ST4 artar) 2. ANALİZLE İLGİLİ PROBLEMLER Heterofil antikorlar Oto antikorlar


Kafa Karıştıran Tiroid Fonksiyon Test Sonuçları Şimdi kafa karıştıran tiroid fonksiyon test durumlarını incelemeye başlayalım:

A. Feed Back Mekanizması Tam Olmadığı Durumlarda Görülen Test Anormallikleri Normal feed back ilişkinin tam oturmadığı durumlarda sıklıkla tutarsız tiroid fonksiyon test sonuçları olabilir. Bunlar şunlardır: 1. Hipotiroidide L- Tiroksin replasman tedavisi sırasında sık yapılan ölçümler yanlış bilgiler verebilir. Feed back mekanizması daha tam oluşmadan yapılan ölçümler bu sonucu doğurur. Bu nedenle bir aydan az zaman aralığında ölçüm yapılmamalıdır. 2. Hipertiroidi tedavisi sırasında TSH düzeylerinin normale gelmesi T3 ve T4 düzeyleri normale gelse bile birkaç hafta zaman alabilir. 3. Hastanede yatan ağır hasta vakalarda yarı ömrü nisbeten kısa olduğu için TSH ve ST3 düzeyleri hipotalamo-hipofizer süpresyon nedeniyle düşebilir , fakat nisbeten normal ST4 düzeyleri olabilir. Çünkü T4 daha yavaş düşer.

Ötiroid Hasta Sendromu Klinik olarak ötiroid olan bir hastada çeşitli nontiroidal hastalıklar nedeniyle tiroid fonksiyon testlerinin anormal olmasıdır. Genellikle tiroid dışı hastalıklar nedeniyle T4’ ün T3 ‘e dönüşümünde bozulma, reverse T3 atılımında azalma (rT3 artması), ve hormonların TBG’e bağlanmasında bozukluk vardır. Kortikosteroid verilmesi ve dopamin infüzyonu tiroid fonksiyonlarını bozabilir. Hasta kişilerde veya aç kişilerde metabolizma hızı azalır ve T4 düzeylerinde ve TSH’da düşüklük olabilir. TSH < 10 U/L ise hastalık düzelinceye kadar beklenmelidir. Açlık, malnütrisyon, genel cerrahi, travma, myokard infarktüsü, kronik renal yetmezlik, diyabet ketoasidozu, anoreksiya nervoza, siroz, termal injüri ve sepsis gibi hastalıklar nedeniyle ötiroid hasta sendromu oluşabilir. Laboratuvar bulgusu olarak serum total T3’ de azalma, serum total T4’de azalma, serum reverse T3’de artma, normal veya artmış T3 resin uptake ve değişken şekilde serum TSH düzeyleri bulunur. Ayırıcı tanıda hipotiroidi ve ötiroid hasta sendromunun ayırıcı tanısı önem taşır. Hipotiroidide serum TSH düzeyi belirgin ölçüde yüksektir. Ötiroid hasta sendromunda TSH süprese, normal veya hafif yüksektir. Eğer hem hipotiroidi hem diğer hastalık varsa serum rT3 düşüktür. Sekonder (santral) hipotiroidi varsa ayırıcı tanı daha zordur. O zaman plazma kortizol düzeyine bakılır. Kortizol düzeyi ötiroid hasta sendromunda yüksek iken hipofizer-hipotalamik hastalıkda düşük olarak bulunur. Akut ve kronik nontiroidal hastalığı olanlarda klinik olarak tiroid hastalığı düşünülmüyorsa tiroid testlerinin yorumlanması için nontiroidal hastalığın düzelmesi beklenmelidir. ST4 veya TT4 ölçümleri TSH ile birlikte dopamin alınmazken değerlendirilmelidir. Bu 3 durumda tiroid fonksiyon testlerini n yorumlanması özel anlam taşır.

B. Laboratuvar Hataları Anormal test sonuçları varlığında ilk önce laboratuvarda kan örneğinin karıştırılması, yanlış etiketlenme gibi bir durum akla gelmeli ve laboratuvar uyarılmalı ve testler tekrar yapılmalıdır. Ya da başka bir laboratuvarda testler tekrar edilmelidir.

127


128

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları

C. Assayın (Ölçümün) Hatalı Sonuç Vermesi Yapılan hormon ölçümleri çeşitli nedenlerle yanlış sonuç verebilir. Bu durumlar bağlayan protein anormalliklerinden veya assay interference denilen heterofil antikorların varlığından ileri gelebilir. 1. Serum Binding (Bağlayıcı) Protein Anormallikleri: Tiroid hormonları kanda TBG (tiroksin bağlayan globülin) , Albümin ve transtiretine (prealbümin) bağlanır. Bu proteinlerin kanda yükselmesi Total T3 ve Total T4 düzeylerinin yüksek çıkmasına neden olur. Gebelik, östrojen tedavisi, oral kontraseptifler, hormon replasmanı, tamoksifen, karaciğer hastalıkları veya nadiren herediter TBG yüksekiği TBG seviyesini yükseltir. Ancak serbest T4 ve serbest T3 ölçümleri bu problemi yok eder. O nedenle artık total yerine serbest tiroid hormonları ölçülmelidir. Ancak familyal disalbüminemik hipertiroksinemi hastalığında ST4 ölçümleri bazen anormal çıkabilir. Bu durumda equlibrum dializ metoduyla ölçüm yapılmalıdır. 2. Assay İnterference a. TSH Ölçümünde Karşılaşılan Problemler: Çoğu TSH assay sandwich metoduyla ölçüm yapar. İki antikor kullanılır. Bu ölçüm sırasında bazı antikorlar varlığı yanlış sonuç verir. Human anti-animal antikorlar (HAA): hasta serumunda varsa TSH ölçümünü yanlış verir. Negatif interference yaparsa düşük TSH, pozitif inteference yaparsa yüksek TSH çıkar. Graves hastalığında ve RF pozitif hastalarda bu tür yanlış sonuçlar çıkabilir. Bu antikorlar bazen Makro TSH oluşumuna neden olabilir. Böyle bir durumdan şüphelenildiğinde laboratuvarda farklı antikorlarla ölçüm yapılabildiği gibi polietilen glikol (PEG) ile çöktürme, örnek dilusyonu sonrası ölçümler yapılmalıdır. b. Serbest T4 ve Serbest T3 ölçümünde Karşılaşılan problemler: Şu durumlarda competition assay metoduyla yapılan ST4 ve ST3 ölçümleri yanlış sonuçlar verebilir: 1. Heparin ST4 ve ST3 düzeylerinin yanlışlıkla yüksek çıkmasına neden olur. Heparin lipoprotein lipazı aktive ederek serbest yağ asitlerini artırır ve bunlar T4 ü albüminden ayırır. Tiroid testi heparin yapılmadan önce yapılmalıdır. 2. anti_T3 antikorların varlığı 3. HAA veya heterofil antikorlar Bu durumları önlemek için two-step assay yapılması gerekir. En iyisi equlibrium dializ metoduyla ölçüm yapmaktır.

Anormal Tiroid Test Sonuç Şekilleri (Paternleri) 1. Düşük TSH, Normal ST4 ve Normal ST3 Bu biyokimyasal anormallik şu durumlarda görülebilir:


Kafa Karıştıran Tiroid Fonksiyon Test Sonuçları 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

Subklinik hipertiroidi (endojen nedenlerle) Antitiroid ilaçlarla hipertiroidi tedavisi sırasında Tiroiditin düzelme aşamasında Nontiroidal hastalıklarda İlaçlar: Steroid, dopamin, statinler Santral hipotiroidizmde Gebeliğin ilk trimestrinde

Bu tablo sıklıkla subklinik hipertiroidi ve T4 tedavisi nedeniyle görülür. Nadiren steroid tedavisi, dopamin veya dobutamin infüzyonu (nontiroidal hastalık) nedeniyle oluşur. Yeni yapılan bir çalışma statin kullanan hastalarda TSH düşüklüğü olduğu yönündedir. Statin kullanılıyorsa bu ilaç kesilip tekrar bakmalıdır Subklinik hipertiroidili hastalar genelde yaşlı kişilerdir ve çoğunda multinodüler guatr saptanır. Subklinik hipertiroidizmi olan yaşlı hastalarda atrium fibrilasyonu ve osteoporoz riski fazla olduğundan ve 60 yaşın üzerindeki hastalarda mortaliteyi artırdığından mutlaka tedavi edilmelidir (önce propranolol ile, bu yeterli olmaz veya devam ediyorsa düşük doz propiltiourasil ve RAI ile). Tablo 1. TSH düşük, ST4 ve ST3 N Durumlar Durum

TSH

ST4

ST3

Diğer İnceleme Bilgileri

Subklinik Düşük Normal Normal hipertiroidizm

• TFT sonucu doğrulamak için tekrarlanmalı

• RAIU (radyoaktif iyod uptake): Normal veya artmış uptake

Tiroid dışı hastalıklar Düşük (ötiroid hasta sendromu)

• En son akut hastalık veya hastaneye yatırmak

Düşük, Düşük Normal, Yüksek

Hipofizer TSH Düşük Normal Normal salınımını inhibe eden ilaçlar

• Dopamin, dopaminerjik agonist, glukokortikoid, sitokin, oktreotid, radyokontrast madde kullanımı

Hamilelik (ilk Düşük trimestr)

• Pozitif hamilelik testi

Normal veya düşük

Normal

2. TSH Düşük VEYA Normal, ST4 Düşük VEYA Normal, ST3 Düşük veya Normal Bu anormal test sonucu şu durumlarda olabilir: Sıklıkla Non-tiroidal hastalık ve hipertiroidi tedavisi sırasında görülür. Nadiren Sekonder hipotiroidi, konjenital TSH yetmezliği sırasında görülür.

129


130

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Eğer belirgin bir nontiroidal hastalık yoksa sekonder hipotiroidizm düşünülmelidir. Sekonder hipotiroidi varsa mutlaka hipoadrenalizm olup olmadığı araştırılmalıdır. Ayrıca hipofize yönelik bir radyoterapi öyküsü araştırılmalı veya hipofizde bir kitle olup olmadığı incelenmeli, FSH, LH, testosteron, E2, kortizol, ACTH ve Sella MR tetkikleri yapılmalıdır. Hipertiroidizm tedavisinin 2-3’üncü ayında ST4 ve ST3 düşük iken TSH düzeyleri de düşük olabilir. O nedenle iyi anemnez alınmazsa bu hastaya yanlışlıkla hipotiroidi tanısı konulabilir. Tablo 2. TSH, ST4 ve ST3 düşük Durum

TSH

ST4

ST3

Sekonder veya Düşük Düşük Düşük santral hipotiroidizm

Diğer İnceleme Bilgileri • Yapılacak hormon testleri: Kortizol ile ACTH, FSH, LH, E2 (Kadın), testosteron (Erkek), PRL, GH ve IGF-1

• Hipofiz MR

Tiroid dışı hastalıklar Düşük

Düşük

• En son akut hastalık veya

(ötiroid hasta

Normal,

sendromu)

Yüksek

Düşük

hastaneye yatırmak

3. TSH Yüksek, ST4 Normal, ST3 Normal Bu hormon tablosu şu durumlarda görülür: 1. Subklinik hipotiroidi 2. İlaçlar (amiodaron, kolestiramin, demir, lityum, domperidon, simetidin, spironolakton, klomifen, klolibrat, aspirin kullananlar) 3. Uygunsuz TSH sekresyonu (TSHoma, hipofizer tiroid rezistans) 4. Laboratuvar assay interference : heterofil antikorların yanlış sonuç vermesi 5. Levotiroksin tedavisine uyumsuz hastalar, aralıklı ilaç almak gibi. 6. Önceden stabil olan hastada malabsorbsiyon olması 7. Non tiroidal hastalığın iyileşme dönemi 8. TSH rezistansı Sıklıkla Subklinik hipotiroidi Nadiren Heterofil antikorlar, aralıklı T4 tedavisi, ilaçlar: Konjenital TSH reseptör defekti, TSH rezistansı, Pendred sendromunda görülür. Subklinik hipotiroidizm kadınların % 5-10’unda saptanır. Çoğunda anti-TPO antikorlar pozitiftir. Subklinik hipotiroidi otoimmün nedenle olabildiği gibi cerrahi veya radyoaktif iyot tedavisi sonrası da gelişebilir. Eğer TSH değeri 20 IU/L’ den fazlaysa (T3 ve T4 normal iken) veya T4 tedavisiyle normale dönmüyorsa TSH ölçümünü bozan antikorların mevcudiyetinden şüphelenmek gerekir.


Kafa Karıştıran Tiroid Fonksiyon Test Sonuçları Levotiroksin replasman tedavisinde olan hipotiroid hastalarda TSH düzeyleri daha önce normal iken yüksek çıkmaya (subklinik hipotiroidi ) başlarsa LT4 absorbsiyon bozukluğu var demektir. İnce bağırsak hastalığı, çöliak hastalığı, antiasitler, kolestiramin veya demir tedavisi buna neden olabilir. Amiodaron tedavisine başlanan hastalarda tedavinin ilk 3 ayında benzer TSH yükselmesi oluşabilir. Bunun nedeni amiodaronun T4’ün T3’e dönüşümünü engellemesidir. TSH rezistansında ise TSH yüksek (6-120 IU/L arası); ST3 ve ST4 ise normaldir. Tablo 3. TSH yüksek, ST4 ve ST3 Normal Durum

TSH

ST4

ST3

Diğer İnceleme Bilgileri

Subklinik Yüksek Normal Normal hipotiroidizm

• Tiroid dışı hastalığın yokluğu veya ilişkili ilaç tedavisi

• Anti-TPO: Bazı hastalarda pozitif

Tiroid dışı Yüksek Normal Normal hastalığın iyileşmesi

• En son akut hastalık veya hastaneye yaıtırmak

Tiroksin tedavisine Yüksek Normal Normal zayıf uyum veya malabsorbsiyon

• Uyumlu hastalarda yetersiz tiroksin replasmanı • Tiroksin tedavisiyle zayıf uyum • Tiroksin malabsorbsiyonu

Tiroid hormon Yüksek Normal Normal metabolizması arttıran ilaç kullanımı

• Fenitoin, karbamazepin, rifampin, barbitüratların kullanımı

Test hatası Yüksek Normal Normal • Serumdaki anormal antikorlar TSH’da yalancı yüksekliğe neden olabilir; test yöntemini değiştirmek problemin anlaşılmasına yardımcı olabilir.

4. Uygunsuz TSH Durumları veya Normal veya yüksek TSH, yüksek ST3, yüksek ST4 T4 ve T3 yüksek olduğu halde TSH nın baskılı olmaması hatta normal veya yüksek olması uygunsuz TSH durumunu oluşturur. Sensitif TSH kullanımının yaygınlaşmasıyla klinik pratikte karşımıza yüksek serum T4 düzeyi ile birlikte yüksek veya saptanabilir TSH düzeyleri olan hastalar daha sık çıkmaktadır. Bu paradoksal durum genellikle tiroksin bağlayan proteinlerdeki (TBG, transtiretin gibi) anormalliklere veya laboratuvar hatalarına bağlıdır. Serbest T4 ve TSH düzeylerinin güvenilir kitlerle ve metodlarla yapılmasına karşın gerçekten serbest T4 ve TSH düzeyleri birlikte yüksek ise veya TSH suprese değilse o zaman uygunsuz TSH salınım sendromuyla karşı karşıyayız demektir. Bu durum şu hallerde olabilir: 1. Anti-T3, anti-T4 ve anti-TSH antikorları 2. Familyal disalbüminemik hipertiroksinemi 3. Amiodaron ve heparin tedavisi 4. Aşırı T4 alınması

131


132

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları 5. Genel ve hipofizer tiroid hormon rezistansı 6. TSHoma 7. Akut psikiyatrik hastalığın ilk 1-3 haftasında bu hormon tablosu olabilir. Tablo 4. Yüksek veya Normal TSH, ST4 Yüksek, ST3 yüksek Durum

TSH

ST4

ST3

Diğer İnceleme Bilgileri

Test hatası Yüksek Yüksek Yüksek

• Serumdaki anormal antikorlar TSH’da yalancı yüksekliğe neden olabilir; test yöntemini değiştirmek problemin anlaşılmasına yardımcı olabilir.

TSH salgılayan Yüksek Yüksek Yüksek hipofizer tümör (makroadenom)

• Nadir durum • Serum alfa subunit glikoprotein: artmıştır • Serum sex hormon bağlayıcı globin: artmıştır. • RAIU: yüksek uptake • Hipofizer MR: adenom

Tiroid hormon Yüksek Yüksek Yüksek reziztans sendromu veya normal

• Nadir ailesel hastalık • Hipofizer MR: Adenom negatif • Serum alfa subunit glikoprotein: normal

Akut psikoz

Yüksek

Yüksek

Normal

• Psikiyatrik hastalık

Tiroksin replasman tedavisi

Yüksek

Yüksek

Normal

• Tiroksin tedavisi

Yüksek total T4, süprese olmamış TSH (yüksek veya normal) düzeyleri ile karşılaşıldığında serum T4 transportundaki anormallikler düşünülmelidir. Aslında bu durumlarda serbest T4 düzeyleri normaldir. Ancak sıklıkla kullanılan testler ve serbest T4 hesaplamaları familyal disalbüminemik hipertiroksinemili (FDH) ve T4 antikoru olan hastalarda yalnışlıkla yüksek değerler verebilir. O nedenle T4 transport defektleri özel testler ile ekarte edilmelidir. Tiroksin bağlayan globulin (TBG) düzeyleri konjenital ve akkiz nedenlerle (östrojenler, ilaçlar, karaciğer hastalıkları) yüksek ise total tiroid hormon düzeyleri (total T3, T4) ve reverse T3 düzeyleri yüksek olarak bulunur. Bunu anlamak için TBG ölçümleri yapılır ancak bu olaylarda serbest tiroid hormonları normaldir. En hassas olanı serbest T4 ölçümünün equilibrium dializ metoduyla yapılanıdır. Bu hastalar ötiroiddir. Familyal disalbüminemik hipertiroksinemi (FDH) genetik bir hastalık olup T4’e bağlanma affinitesi fazla olan bir substans mevcudiyeti nedeniyle olur. Bu madde albumin antikorları ile reaksiyon verir. Bu olgularda total T4 ve rT3 düzeyleri yüksektir. Ancak total T3 düzeyleri normaldir. Hastalar ötiroiddir. FDH tanısı için T4’ün %10’unundan fazlasının human albümin antikorları ile presipite olabildiğinin gösterilmesi gerekir. Ayrıca izoelektrik foküsleme elektroforezinde T4’e bağlanan bu proteinin karakteristik hareketinin gösterilmesi gerekir. Bu olgular da ötiroiddirler.


Kafa Karıştıran Tiroid Fonksiyon Test Sonuçları Anormal tiroksin bağlayan prealbümin (TBPA) veya diğer ve yeni kullanılan adıyla transtiretin de nadiren total T4 yüksekliğine neden olur. Total T3 normaldir. Ancak total T4 yüksektir. I125 ile işaretlenmiş T4 tracer olarak kullanılıp serum proteinlerinin elektroforetik olarak ayırımı yapıldığında TBPA’ne aşırı T4 bağlanmasıyla gösterilir. Bu olgular da klinik olarak ötiroidtirler. Anti-T4 antikorlarının mevcudiyeti de yüksek total T4 düzeylerine neden olabilir. Kişinin serumuna I125 ile işaretli T4 konulduğunda bu anti-gama globulin veya polietilen glikol (PEG) ile presipite olursa anti-T4 antikorları var demektir. Endojen T4 antikorları varlığında değişik immunolojik ölçüm metodlarına göre düşük veya yüksek total T4 düzeyleri saptanablir. Ancak anormal T4 antikorları equilibrium diyaliz ile ölçülen serbest T4 düzeylerinde herhangi bir değişikliğe neden olmaz. Serumunda anti-mouse immunoglobulin G antikorları veya anti-TSH antikorları olan kişilerde de bazan yanışlıkla yüksek TSH düzeyleri saptanabilir. Ekzojen mouse immunglobulininin assay buffer ilavesi ile bu antikorlar önlenir. İyod içeren kontrast ajanlar örneğin iponoik asit, sodyum ipodat ve iyottan zengin antiaritmik bir ilaç olan amiodaron tiroid fonksiyon testlerinde çeşitli değişikliklere neden olabilir. Klinik tablo ötiroid veya hipotiroid bazen hipertiroid olabilir. Bu ajanlar T4‘ün T3‘e dönüşümünü hem periferde hemde hipofizde bozarlar. Hipofizde T3 düşmesi TSH‘da kompansatuvar TSH salınımına neden olur. T3 düzeylerinin genellikle normal olması uygunsuz TSH salınımını ekarte etmede yardımcı olur. 5’ deiyodinaz yetersizliğinde T4‘ün T3‘e dönüşüm bozukluğu vardır. Bu durumda dolaşımdaki T3 düzeyleri normaldir . Amiodaron kullanan hastalarda yüksek ST4, normal ST3 ve normal TSH bulunabilir. Antitiroid tedavi gören veya tiroid hormon replasman tedavisindeki hastalarda birkaç hafta süreyle tiroid hormon düzeylerinde dengesiz değşiklikler olabilir. Yine tiroidektomi ve radyoaktif iyod tedavisinden sonraki ilk altı ay içinde de tiroid hormon düzeylerinde dengesizlikler saptanabilir. Antitiroid tedavinin yanlışlıkla uygulandığı “uygunsuz TSH sendromlu” olgularda 8 haftalık tiroksin replasmanı sonrası denge sağlanır ve bundan sonra yapılacak serbest T4 ve TSH ölçümleri tanıda yardımcı olur. Ayrıca akut nontiroidal hastalıklar ve akut psikiatrik hastalıklar da tiroid fonksiyon testlerinde değişikliklere neden olabilir. Genellikle total T4 yüksek, total T3 düşüktür. Bu hastalıkların düzelmesinden sonra tiroid fonksiyon testlerinde düzelme olur. Yüksek TSH ile birlikte yüksek T4 ve T3 düzeylerinin bulunması, çok nadir görülen bir durumdur ve sıklıkla laboratuvar hatasından oluşur. Eğer T3 ve T4 düzeyleri birbirleriyle uyuşmuyorsa mutlaka T3 veya T4 antikorlarının olması gerekir. Familyal disalbüminemik hipertiroksinemi’de hasta klinik olarak ötiroidtir. Albümindeki defekt nedeniyle albüminin T4’e affinitesi artmıştır (ST4 yüksektir), ancak T3 genellikle normaldir. Aşırı T4 tedavisinin tek doz alınması ST4’ü arttırır, T3’ü hafif artırır ve TSH normal olabilir. TSH, T3 ve T4 yüksekliği TSHoma (TSH salgılayan hipofiz tümörü) ve tiroid hormon rezistansında da olur. Rezistanslı olgularda aile hikayesi vardır ve hipofizde CT veya MR ile kitle saptanamaz ve normal α-subünit/TSH molar oranı vardır. SHBG normaldir. TRH testine normal veya abartılı TSH cevabı vardır ve ayrıca T3 sonrası TSH baskılanır. TSHoma’da ise bu bulguların tersi vardır.

133


134

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Biraz önce belirtilen laboratuvar hataları ve tiroid hormon transport defektleri ekarte edildikten sonra genel tiroid hormon rezistansı (GTHR), pituiter tiroid hormon rezistansı (PTHR) ve TSHoma’nın ayırt edilmesi gerekir. Genel tiroid hormon rezistanslı (GTHR) hastalar klinik olarak ötiroid olduklarından hipertiroidizm ile seyreden TSHoma ve PTHR’ından kolayca ayırt edilir. Ancak GTHR sendromlu nadir olgularda da tirotoksik semptomlar olduğunu belirtmek gerekir. Son araştırmalar PTHR ile GTHR ‘nın ayrı ayrı hastalıklar olmadığını, aynı hastalığın varyantları olduğunu göstermiştir. Diğer bir deyişle aynı genetik bozukluk farklı fenotipik yapıya (GTHR ve PTHR) neden olmaktadır .

Nadir Görülen Tiroid Test Anormallikleri 1. Yüksek serum T4, yüksek rT3, düşük T3 ve hafif yüksek TSH durumu SBP 2 gen mutasyonunda saptanmıştır. 2. Psödohipoparatiroidizm TipIa durumunda TSH düzeylerinde yükseklik oluşur. 3. Sadece T3 yüksekliği Allan-Herndon-Dudley sendromu (AHDS) isimli motor bozukluk, öğrenme güçlüğü ile seyreden bir genetik hastalıkta saptanır. Nöronların T3 alımı bozuktur ve myelizasyon hasarı vardır. Aynı tür vakalarda MCT-8 (tiroid membran trasportu) mutasyonları da saptanmıştır. 4. TSH rezistansı varsa serum TSH yüksek, düşük veya normal tiroid hormon düzeyleri, hipoplastik veya normal tiroid bezi vardır.

Şekil. 1. Yüksek serum T4 ve ölçülebilen (normal veya yüksek) TSH’sı olan bir hastada tanı yaklaşımı.


Kafa Karıştıran Tiroid Fonksiyon Test Sonuçları GTHRS’lu 473 ailede TRB geninde 150 farklı mutasyon bulunmuştur. Vakaların % 85’inde TR Beta geninde mutasyon vardır. Tiroid hormonuna rezistan olan olguların % 15’inde ise genetik defekt saptanamıştır. TR alfa da mutasyon yoktur. Bunlara NON-TR-THR denir. Hayvan çalışmalarında TRalfa geni yok olunca rezistans gelişmediği saptandı. Bunlarda cofaktörlerde mutasyon aranmış ancak bulunamamıştır. Son üç yıldır yapılan çalışmalar ile MCT8 (tiroid membran transporter) (Transport defekti) gen mutasyonu ve deiyodinazların oluşumunu sağlayan SECISBP2 gen mutasyonları (T4 den T3 e dönüşüm defekti) bazı ailelerde saptanmıştır. TRB geninde mutasyon saptanmayan olgularda bu mutasyonların olması mümkündür. Böylece tiroid hormon rezistansının birçok genetik defekt nedeniyle ortaya çıkabileceği ortaya konmuş oldu. Bu tür vakalara ‘’TIROID HORMONUNA AZALMIŞ SENSITIVITE’’ fenomeni adı verilir ve Tiroid hormon rezistansının bir diğer formu olarak kabul etmek gerekir. Bunlara TİROİD HORMON HİPOSENSİTİVİTE SENDROMLARI adı da verilir. İlk defa 2004 yılında tiroid hormonunun hücreye transportunda defekt saptanmış ve bunun MCT8 genindeki (SLC16A2 geni) mutasyondan ileri geldiği gösterilmiştir. Bu hastalarda pskimotor bozukluk, serum T3 yüksekliği, düşük rT3 seviyeleri , TSH’da 6 IU/L ye kadar yükseklik ve düşük veya normal T4 saptanmıştır. Bu hastalarda psikomotor bozukluklar vardır. Beyin MR da demyelinizasyon vardır. Son 3 yıldır 28 aileye mensup 100 den fazla hasta rapor edilmiştir. 2005 yılında ise 2 ailede deiyodinaz üreten selenocysteine insertion sequence-binding protein 2 gene (SECISBP2, kısaca SBP2 denir) mutasyonu saptandı. SBP2 geni bu konuda önemlidir. Bu da Tiroid Hormon Metabolizma defektidir. Selenoproteinlerde azalma sonuçta ortaya çıkar. Bu defekt erkekte infertiliteye neden olur. Yine bu hastalarda boy kısalığı ve kemik yaşında gecikme vardır. Laboratuvar olarak yüksek T4, düşük T3, yüksek rT3 ve hafif yüksek TSH düzeyleri vardır. T4’ un T3 e dönüşümünde defekt vardır.

Tablo.5. GTHR şüphesi olan bir olguda tanı için yapılacak testler 1. Genellikle hastalar guatr ve tirotoksikoz olmaksızın yüksek serum T4 (Kompanse ötiroidizm) düzeyleri ile karşımıza çıkar. 2. Serumda TSH’nın normal veya yüksek olduğunu ve TRH’ya TSH cevabı olduğunu göster. 3. Serum serbest tiroid hormonlarının (Serbest T3 ve T4) yüksek olduğunu ve tiroid hormon transport defekti olmadığını göster. Ölçümleri tekrarla. 4. Hipofizde TSH salgılayan adenom olmadığını TSH alfa-subunit ölçümü ve CT veya MRI çalışmaları ile ekarte et. 5. Tiroid hormonunun farmakolojik dozlarına (50,100,200 μg T3/gün) periferik dokuların metabolik cevap vermediğini veya yetersiz cevap verdiğini göster (SHBG, Ferritin, CPK, Kolestero gibi markerları kullanarak). 6. Tiroid hormonuna doku cevapları in vitro olarak çalışılabilir (Fibroblast kültürlerinde glikozaminoglikan ve fibronektin cevabı). 7. Moleküler biyoloji çalışmaları ile tiroid hormon reseptör gen defekti ve aile taraması (linkage studies) yap.

135


136

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Tablo 6. Tiroid Hormon Hiposensitivite Sendromları Sendrom ST4 ST3 rT3 TSH

Diğer Bulgu

Gen Mutasyonu

Tiroid Yüksek Yüksek Yüksek Hormon Rezistansı

N veya Yüksek

Taşikardi guatr

TRB

Transporter Düşük Yüksek Düşük Defekt

N veya Yüksek

Psikomotor MCT8 bozukluk

Hormon Yüksek Düşük Yüksek Metabolizma Defekti

N veya Yüksek

Büyüme Gecikmesi

SBP2

Tablo 7. Yüksek T4 Durumları Defekt

TT4

TT3

rT3

TSH

ST4direkt

ST4dializ

Yüksek TBG

Y

Y

Y

N

N

N

Yüksek Transtiretin

Y

N

Y

N

N

N

Familyal Y Disalbüminemik Hipertiroksinemi

Y veya N

Y

N

Y

N

Tiroid Hormon Y Rezistansı

Y veya Y N

Y veya N

Y

Y

SBP2 mutasyonu Y

D

Y veya N

Y

Y

Y veya N

N

Y

Akut Non-tiroidal Y D Y N hastalık Y: yüksek, N: normal, D: düşük

Anormal –Uygunsuz Sonuçla Varsa Ne Yapmalı? Klinik durum gözden geçirilmelidir. Klinik ile laboratuar sonuçları uygun değilse veya testler arasında uygunsuzluk varsa şu adımlar izlenmelidir: a) Hastanın kullandığı tüm ilaçlar ve bitkisel ilaçlarlar sorgulanmalıdır b) TSH, ST3ve ST4 ölçümleri başka bir laboratuarda tekrar ölçülmeli c) TSH ölçümü başka bir metotla tekrar ölçülmeli d) Belirli arlıklarla TSH ölçümü tekrarlanmalı ve geçici bir durum olup olmadığı araştırılmalı e) Kritik hastalıklar sırasında ST4 ölçümünde değişiklikler olabildiği akla getirilmelidir f) Total T4 ölçümü yapılmalıdır g) Ölçümü engelleyen heterofil antikorlar olup olamdığı çöktürme metotlarıyla araştırılmalıdır. h) Aile üyeleri tiroid hormon rezistansı veya tiroid hormon bağlayan protein anormallikleri yönünden taranmalıdır.


Kafa Karıştıran Tiroid Fonksiyon Test Sonuçları Tablo 8. TFT Sonuç Paternleri Özet

TSH

ST4

ST3

Klinik örnekler

1 Düşük

Normal

Normal

2 Düşük veya normal

Düşük veya normal

Düşük veya normal

3 Yüksek

Normal

Normal

4 Normal veya yüksek

Normal veya yüksek

Normal veya yüksek

KAYNAKLAR 1. Gurnell M, What should be done when thyroid function tests do not make sense? Clinical Endocrinology, 76,673-678, 2011 2. Fedler C, Laboratory tests of thyroid function: pitfalls in interpretation. CME24: 386-390, 2006

137


Bölüm

13

Adrenal Yetmezlik

ENDEMİK GUATR, İYOT EKSİKLİĞİ HASTALIKLARI VE TÜRKİYE’DE İYOT EKSİKLİĞİ DURUMU Doç. Dr. Ferhat Deniz, Uzm. Dr. Kamil Başköy GATA Haydarpaşa Eğitim Hastanesi Endokrinoloji Servisi, İstanbul

Endemik guatr, epidemiyolojik bakış açısı ile tiroid hiperplazisinin belli bir coğrafi bölgede sıklığının artmış olması olarak tanımlanabilir. Tiroid hiperplazisi diffüz ya da nodüler olabilir. Guatrlı olgular genellikle ötiroid (basit) olmakla birlikte bazen hipotiroidi, bazen de hipertiroidi tablosu ile karşımıza gelebilir. Herhangi bir coğrafi bölgede çocuk yaştakilerin (5-12 yaş) %10’unda tiroid hiperplazisi (guatr) varsa endemi olarak kabul edilmektedir. Endemik guatr tüm dünyada en fazla görülen endokrin bozukluk olup, en sık nedeni iyot eksikliğidir. Dünya üzerinde yaklaşık 2 milyar kişi iyot eksikliği, dolayısı ile endemik guatr açısından risk altındadır. ABD’de 1970’lerden 1990’lı yıllara doğru, ortalama üriner iyot miktarında yaklaşık %50 oranında azalma olmuştur (320 mcg/gün’den 145 mcg/gün’e düşmüş). Daha sonra sofra tuzu iyotlanarak eksiklik ile mücadele edilmiş ve başarılı sonuçlar elde edilmiştir. Hem iyot eksikliği, hem de iyot fazlalığı tiroid hastalıklarına neden olabilir. İyot eksikliği sonucunda guatr, hipotiroidi ve entellektüel düzeyde bozukluk ortaya çıkabilir. Gebelikte ciddi iyot eksikliği görülürse, bu durum kretenizme sebep olur ve sonrasında neonatal ve infant mortalitesinde artış olabilir. Tiroksin (T4) ve triiodotironin (T3) sentezi için diyetle dışarıdan iyot alınması zorunludur. Yeterli iyot alınmaz ise tiroid hormon sentezi bozulur ve hipotiroidi tablosu karşımıza çıkabilir. Gelişmekte olan ülkelerde iyot eksikliği çocukların gelişimi üzerinde istenmeyen etkileri olan, değiştirilebilir faktörlerden birisidir. Bu durum tüm dünyada mücadele edilmesi gereken küresel bir sorundur. Bireylerden daha çok toplum bazında ele alınmalı ve sorunun çözümü için çalışılmalıdır. Tiroid glandında yeterli miktarda T4 sentez edebilmek için, günlük yaklaşık 52 mcg iyot tiroid glandı tarafından tutulmalıdır. Ciddi iyot eksikliği günlük iyot alımının 20 mcg/gün altına inince gelişmektedir. İyot balık, diğer bazı deniz ürünleri, su yosunu, içme suyu, iyot yeterli bölgelerde yetişen sebzelerin yapısında doğal olarak bulunabilirken, sofra tuzu gibi gıda maddelerine eklenebilir ve bu ürünlerin tüketilmesi ile vücuda alınabilir. Süt endüstrisinde büyük çiftliklerde ineklerin meme başlarının dezenfekte edilmesinde iyotlu maddeler kullanıldığı için, yine sığırın besin maddelerinin içinde iyot olmasından dolayı inek sütü de iyot kaynağı olabilir. Normalde deniz tuzu çok az miktarda iyot içermektedir.

139


140

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Diyetle alınan iyot, iyodid olarak absorbe edilir ve hızlı bir şekilde ektraselüler sıvı içine dağılır. Bunun yanında hem tiroid bezinden hem de ektratiroidal olarak iyodotironinlerin deiyodinasyonu ile oluşan iyodid ektraselüler alana geçebilir. İyodid bu havuzdan ya tiroid glandının içine hormon sentezi için geçmekte ya da üriner sisteme geçerek atılmaktadır. Dünya Sağlık Örgütü (WHO) yenidoğan döneminden 5 yaşına kadar olan çocukların günlük 90 mcg, 6-12 yaş çocukların 120 mcg, 12 yaşından büyük çocukların ve yetişkinlerin ise günlük 150 mcg iyot almasını önermektedir. Gebelik ve laktasyon döneminde ise bu rakam 250 mcg/gün olarak açıklanmıştır. ABD Sağlık Enstitüsü (IOM) de alınması gereken minimum iyot miktarlarını benzer düzeylerde açıklamıştır; 0-8 yaş çocuklar günlük 90 mcg, 9-13 yaş 120 mcg, adolesan ve gebe olmayan yetişkinler 150 mcg, gebeler 220 mcg, laktasyon döneminde ise 290 mcg/gün. Maternal ötiroidiyi devam ettirmek için gerekli olan maternal T4 artışının sağlanması için gebelik döneminde iyot gereksinimi daha fazla olmaktadır. Günümüzde toplum temelli araştırmalarda ortalama idrar iyot miktarının iyot durumunu gösteren en iyi parametre olduğu görülmüştür. Bu nedenle iyot durumunun sınıflandırılması WHO ve ICCID tarafından ortalama günlük üriner iyot miktarına göre yapılmıştır. Günlük 100-199 mcg/L üriner iyot konsantrasyonu normal kabul edilmiştir. Bu rakam günlük olarak 150-299 mcg iyot alımına denk gelmektedir. Hafif iyot eksikliği ortalama üriner iyot konsantrasyonunun 50-99 mcg/L, orta düzeyde iyot eksikliği 20-49 mcg/L, ciddi eksiklik <20 mcg/L olarak tanımlanmıştır. Gebelerde ihtiyaç arttığı için üriner iyot konsantrasyonunun 150-249 mcg/L olması uygun yaklaşım olacaktır. Günlük üriner iyot konsantrasyonunun 200 mcg/L’den yüksek olması, fazla iyot alımını göstermektedir. Eğer üriner iyot miktarı >299 mcg/L olursa çok aşırı alım olarak değerlendirilmelidir.

İyot Eksikliğinin Sonuçları İyot eksikliği guatr ve hipotiroidizm ile ilişkilidir. Ciddi eksiklik infant ve yeni doğanda mortalite artışına neden olabilirken, hafif eksiklikte çocukta tiroid bezinde büyüme ve öğrenme güçlüğü olabilir. Bununla birlikte guatrojen maddelerin etkisi ile ya da demir, selenyum veya vitamin A maddelerin eksikliği ortaya çıkarsa iyot eksikliği daha da kötüleşebilir. Diffüz ve Nodüler Guatr: Guatr iyot eksikliğinin en sık görülen belirtisidir. Düşük iyot alımı ile T3 ve T4 üretimi azalır. Organizma bu eksikliğe TSH sekresyonunu arttırarak cevap verir. Böylece TSH artışı ile iyot eksikliğine karşı tiroid bezinde kompensatuar bir büyüme ortaya çıkmış olur. Büyüme başlangıçta diffüz iken daha sonra bazı folliküler hücreler diğerlerinden daha fazla prolifere olur ve nodüler guatr ortaya çıkmaktadır. Bu nedenle iyot eksikliği bölgelerinde yaşayan çocuk ve adolesanlarda genellikle diffüz guatr bulunurken, yetişkin yaş grubunda daha uzun süre iyot eksikliğine maruziyetten dolayı nodüler guatr görülür. İyot eksikliği ile oluşan folliküler hücre replikasyonundaki artış TSH-reseptör gen üzerinde mutasyon ihtimalini arttırmaktadır. Bu şekilde reseptör aktivasyonu olabilmekte ve TSH- bağımsız olarak büyüme ve fonksiyonlar etkilenebilmektedir. TSH-bağımsız bir veya daha fazla nodül büyümeye devam eder ve iyot eksikliği çok ciddi değilse daha sonra hipertiroidizm görülebilir. Hipertiroidizmin iyot gereksinimi sağlanan durumlarda ortaya çıkması daha olasıdır. Bu durum özellikle aşırı dozlarda iyot replasmanı yapılan bölgelerde yaşayan nontoksik nodüler guatr olanlarda ortaya çıkabilmektedir. Guatr, daha önceki yıllarda özellikle epidemiyolojik çalışmalarda palpasyon ile tespit edilirken, son yıllarda ultrasonografik olarak tiroid volümünün net olarak ölçümü tercih


Endemik Guatr, İyot Eksikliği Hastalıkları ve Türkiye’de İyot Eksikliği Durumu edilmektedir. İyot yetersiz bölgelerde herhangi bir yaş grubunda ortalama tiroid volümü, iyot yeterli bölgelerde yaşayanlara göre oldukça yüksek bulunmuştur. Günümüzde iyot yeterli bölgelerde yaşayanlarda tiroid volümü yaş, cinsiyet ve beden büyüklüğü açısından standardize edilmiş durumdadır. Örneğin ABD’de yaşayanlarda tiroid volümü, Avrupa’da yaşayanlara göre daha küçüktür. İyot eksikliğine bağlı ortaya çıkan guatr pek çok kişi için sadece kozmetik bir sorun olmaktan öteye geçmez. Ancak özellikle yaşlılarda, trakea veya özefagusa bası yapacak kadar büyük olabilir. Hipotiroidizm: Günümüzde çok düşük iyot alımına bağlı hipotiroidizm önceki yıllara göre oldukça nadir görülmektedir. Yetişkin yaş grubunda hipotiroidinin guatr gibi tipik klinik bulguları ortaya çıkabilirken, fetus ve infant gelişimi için iyot hayati öneme sahiptir. Bunun için ciddi iyot eksikliği bulunan annenin tedavisiz bırakılmaması gerekir. İyot fetusun özellikle santral sinir sisteminin myelinizasyonu için gerekli olan esansiyel bir elementtir. Gebeliğin ilk 12 haftasında fetus tiroidinin gelişmemesinden dolayı tamamen maternal tiroksine (T4) bağımlıdır. Gestasyonel 10-12 haftalarda fetal TSH ortaya çıkar ve fetal tiroid bezinde iyot konsantre edilerek iyodotironinlerin sentezi başlar. Fakat fetusta 18-20. haftaya kadar tiroid hormon sentezi çok minimal olmaktadır. Fetal tiroid sekresyonu hızlı bir artış göstermeyip, yavaş yavaş artmaya başlamaktadır. Fetusta bu kritik gelişme döneminde hipotiroidizm olursa, bu durum kalıcı mental retardasyona neden olabilmektedir. Bunun en ciddi formuna kretenizm denilmektedir. Gerek randomize çalışmalar ile gerekse bir çok toplum bazlı araştırmada iyot eksikliği olan bölgelerde yaşayan kadınlara konsepsiyondan önce ya da gebeliğin erken dönemlerinden itibaren yeterli iyot desteği sağlandığında çocuklarda hem nörolojik açıdan hem de gelişimsel olarak çok daha iyi sonuçlar alındığı görülmüştür. Kretenizm: Kretenizmde, mental retardasyon ile beraber başka nörolojik ve somatik sorunlar görülebilir. Bu nedenle kretenizmi nörolojik ve miksödematöz tip olmak üzere ikiye ayırmak mümkündür. • Nörolojik kretenizm: Mental retardasyon, sağırlık ve dilsizlik, yürüme bozukluğu, spastisite ile karakterize olup hipotiroidizm yoktur. Gebeliğin erken dönemlerinde ortaya çıkan maternal hipotiroidizmden kaynaklandığı düşünülmektedir. Ancak postnatal dönemde infant ötiroid durumdadır. • Miksödematöz kretenizm: Mental retardasyon, kısa boy ve hipotiroidi ile karakterizedir. İyot eksikliği ve buna bağlı gebelik sırasında fetal tiroid hasarına bağlı bir durum olarak karşımıza çıkar. Fetal tiroid hasarı postnatal dönemde de devam ettiği için bebek hipotiroid durumdadır. Bu iki tablonun örtüştüğü ve bir arada olan klinik durumlar da karşımıza çıkabilmektedir. Sonuç olarak hem maternal hem de infantın iyot alımı sağlanarak bu klinik tablolar önlenebilir. Neonatal ve infant mortalitesi: Ciddi iyot eksikliği neonatal ve infant mortalitesini arttırmaktadır. Bunun nedeni daha fazla doğum travmasına maruz kalmak, enfeksiyonlara yatkınlık, özellikle kırsal bölgelerde yaşayanlarda iyot eksikliği ile birlikte yetersiz beslenmedir. Subklinik nörolojik defektler: Fetusun tam gelişimi için gebe kadınların optimal iyot alımı olmalıdır. Hafif-orta düzeyde iyot eksikliğinin gebeler üzerinde yaptığı olumsuz etkiler net değildir. Ancak çocuklar üzerinde minör nöropsikolojik sorunlar ortaya çıktığı görülmüştür. Bu sorunlar uygun nöropsikolojik testler ile tespit edilebilir.

141


142

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Hafif-orta düzeyde iyot eksikliği olan gebeler üzerinde, iyot desteği ile ilgili randomize çalışmaların sonuçları birbirinden farklıdır. Bazı çalışmalarda iyot desteği yapılan gruplarda kontrol gruplarına göre, daha küçük tiroid volümleri ve anne ya da yeni doğanda daha düşük tiroglobülin konsantrasyonları tespit edilmiştir. Ancak bu çalışmalarda anne ve yeni doğan arasında tiroksin düzeyleri açısından anlamlı fark gösterilememiştir. Bununla birlikte, çocuğun gelişimi ve iyot desteğinin başka diğer etkileri açısından uzun dönem sonuçlarını içeren randomize kontrollü çalışma verisi yoktur. Gözlemsel iki çalışmada hafif-orta iyot eksikliği ve hafif hipotiroksinemisi olan kadınlara, gebeliğin ilk 10. haftasından önce günlük 200-300 mcg potasyum iyodür verildiğinde, iyot desteği yapılmayan kadınlara göre çocuklarının nörolojik gelişimlerinin daha iyi olduğu görülmüştür. Bu olumlu etkinin maternal hipotiroksineminin düzelmesine bağlı olduğu düşünülmektedir. Hem hafif hem de ciddi düzeydeki iyot eksikliği çocukların konuşmalarında gecikmelere neden olabilir. İyot desteği ile maternal hipotiroksinemi engellenerek nörolojik gelişimde düzelme olabilmektedir. İyot eksikliğinin diğer klinik bulgusu duyma eşik değerinin artmasıdır. Duyma eşiği ile idrardaki iyot atılımı arasında ters ilişki vardır. Yani iyot eksikliği derinleştikçe duyma eşik değeri artmaktadır. Bu nedenle çocuklarda iyot desteği ile sadece guatr önlenmiş olmaz, aynı zamanda işitme üzerindeki olumsuz etkiler engellenmiş olur. Entelektüel bozukluk: İyot eksikliği postnatal dönemde büyüme ve gelişmeyi etkilemektedir. Çocuk ve adolesanlarda entelektüel seviyelerinde sorunlara neden olabilmektedir. Bir metaanalizde iyot eksikliğinden etkilenen çocukların IQ puanlarında ortalama %13,5 oranında azalma olduğu görülmüştür. Gelişmiş ülkelerde bile, ciddi iyot eksikliği görülebilmekte ve bu durum da entelektüel bozukluklara neden olabilmektedir. Fetal gelişme döneminde santral sinir sistemi üzerindeki iyot eksikliğinden kaynaklanan entelektüel bozukluk geri dönüşümlü değildir. Fakat doğumdan sonra görülen hipotiroidizm ya da iyot eksikliğinin etkileri, hormon replasmanı ve iyot desteği ile düzeltilebilmektedir. Sosyoekonomik etkiler: İyot eksikliği görülen toplulukların genellikle eğitim seviyesi ve ekonomik seviyesi düşüktür. İyot eksikliği düzeltilince çocukların okul başarısının dramatik olarak arttığı ve tarımsal üretim ile kişi başı milli gelirde yükselme olduğu görülmüştür.

Coğrafi Dağılım 2007 yılında tüm dünyada okul çağı çocuklarını inceleyen ve 130 ülkeyi kapsayan bir araştırmada yaklaşık %31,5 oranında iyot eksikliği rapor edilmiştir. Bu araştırmada günlük 100 mcg’dan daha düşük üriner iyot konsantrasyonu, iyot eksikliği olarak tanımlanmıştır. Bu sonuç dikkate alındığında iyot eksikliği prevalansında, 2003 yılına göre %5’lik bir iyileşme görülmüştür. En yüksek iyileşme Güneydoğu Asya ve Batı Pasifik’te görülmüştür. 2003 yılından itibaren 10 yıllık süre içinde uygun iyot alımı sağlanan ülke sayısı 67’den 111’e çıkmıştır. Bu ilerlemelere rağmen iyot eksikliği, dünyanın en fazla görülen tiroid hastalığı nedenidir. Özellikle ülkelerin denizden uzak iç taraftaki dağları ( Andlar, Alpler, Himalayalar gibi) eksikliğin en sık görüldüğü bölgelerdendir. Bununla birlikte bazı ada toplumlarında da iyot yetersizliği sık görülmektedir. Bu durumun muhtemel nedeni yeterli balık tüketilmemesidir. Avrupa ülkelerinde ise iyot proflaksi programından dolayı eksiklik azalma göstermiş ve hafif düzeylere inmiştir. Günümüzde çok az ülkede iyot düzeyi yeterli olarak değerlendirilmiştir. ABD, Kanada, Norveç, İsveç, Finlandiya, Panama, Peru, Japonya iyot düzeyi yeterli bu ülkelerden bazılarıdır.


Endemik Guatr, İyot Eksikliği Hastalıkları ve Türkiye’de İyot Eksikliği Durumu

İyot Durumunun Değerlendirilmesi İyot alımını toplumda değerlendirmek için en iyi yöntem idrar iyot miktarını ölçmek, serum TSH, tiroglobülin düzeyi ve tiroid volümünü değerlendirmektir. Üriner iyot miktarı güncel, kısa dönemdeki iyot alımını yansıtırken, tiroid volümü ve serum tiroglobülin düzeyi ise aylar-yıllar boyunca alınan iyotun etkisini yansıtmaktadır. Üriner iyot atılımı: Organizmada sindirilen iyotun %90’dan fazlası idrarla atılır. Spot idrar iyotu, idrar iyot/kreatinin oranı kadar değerli bilgi vermektedir. Spot idrardaki iyot konsantrasyonunun, 24 saatlik idrardaki iyot miktarı ile çok iyi korele olduğu görülmüştür. Bu nedenle günümüzde iyot durumu, spot idrardaki iyot konsantrasyonuna göre sınıflandırılmaktadır. Hafif eksiklik idrar iyot konsantrasyonunun 50-99 mcg/L, orta düzeyde eksiklik 20-49 mcg/L, ciddi eksiklik ise <20 mcg/L iyot olması olarak tanımlanmıştır. Hipotiroidizm taraması için neonatal serum TSH ölçümü: İyot yetersizliği olan bölgelerde neonatal tarama programlarına göre TSH>5 mU/L seviyesinde normalin üzerinde olması, iyot yeterli bölgelere göre daha fazla görülmektedir. Bu nedenle WHO, iyot durumunu değerlendirmek için yeni doğanda TSH taraması yapılmasını önermektedir. Serum tiroglobülin (Tg) konsantrasyonu: Serum Tg konsantrasyonu tiroid aktivite ve hiperplazisinin iyi bir göstergesidir. Genellikle iyot eksikliği olan yeni doğan ve çocuklarda serum Tg konsantrasyonu serum TSH konsantrasyonundan daha yüksek olmaktadır. SerumTg düzeyi tiroidi uyaran herhangi bir stimulan ya da zedelenmeden etkilenmesine rağmen iyot eksikliğinin şiddeti ile korelasyonu iyidir. Ayrıca okul çağı çocuklarında aşırı iyot alımınında da hassas bir gösterge olarak kullanılabilir. Tiroid volümü: İyot eksikliğine bağlı guatr çok fazla görüldüğü için tiroid volümünün değerlendirilmesi önemli bilgiler vermektedir. Palpasyonla tiroidin değerlendirilmesi ultrasonografi gibi kesin, doğru sonuçlar vermeyebilir. Bu nedenle pratik, uygulanması kolay noninvazif bir yöntem olan tiroid USG, artık çok daha fazla kullanılmaktadır. Diğer testler: İyot yetersizliği olanlarda radyoiyod uptake oranı, hem düşük iyot havuzu hem de tiroid stimülasyonundan dolayı artar. Fakat bu testin kullanılması pratik değildir. Yine iyot yetersiz beslenen çocuk ve yetişkinlerde sT3, sT4, TSH düzeyi normal aralıkta olabilmektedir. Bu nedenle iyot eksikliğinin değerlendirilmesinde bu testlerin hassasiyeti oldukça düşüktür.

Toplumda İyot Proflaksisi ve Tedavisi İyot eksikliği küresel halk sağlığı sorunudur. Bu sorun ile mücadele ederken bireysel mücadele yerine, toplum temelli mücadelenin önemi büyüktür. Yeterli iyot desteği için gebelik ve laktasyon dönemi ayrı tutulmalıdır. Anne ve yenidoğan sağlığı için ek iyot ihtiyacı olduğu unutulmamalıdır. Amerikan Tiroid Cemiyeti (ATA) gebelik ve laktasyon döneminde ek olarak günlük 150 mcg iyot alınmasını önermektedir. Tıp Enstitüsü (IOM) gebe kadınların günlük 220 mcg, laktasyon dönemindeki kadınların ise 290 mcg iyot alınmasını tavsiye etmektedir. Bu amaçla ABD’de prenatal vitaminlerin çoğuna iyot eklenmesi için çalışmalar yapılmaktadır. Yapılan bazı araştırmalarda ABD’de bile bazı bölgelerde hala ciddi iyot eksikliği olduğu görülmüştür.

143


144

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Tuzun iyotlanması: Tuzun iyotlanması en çok tercih edilen yöntem olup, birçok ülkede kanunen zorunlu hale getirilmiştir. İyotun eklenmesi, tuzun üretim ya da paketleme döneminde yapılabilir. Teknik olarak ucuz ve uygulanması kolaydır. Elle bile yapılabilir. Genellikle iyot 10-50 mg/kg dozunda ve potasyum iyodür/iyodat şeklinde uygulanır. Ülke ve coğrafi bölgelere göre eklenecek tuzun miktarı ile kimyasal formülü değişiklik gösterebilir. Örneğin ABD, Kanada ve birçok Batı Avrupa ülkesinde potasyum iyodür şeklinde sofra tuzuna ekleme yapılmaktadır. Ancak sıcak bölgeler ile depolama ya da saklama koşullarının sağlanamadığı durumlarda kimyasal formül olarak ‘‘potasyum iyodat’’ şeklinde tuza eklemek tercih edilmektedir. Çünkü bu form daha stabildir. Finlandiya’da hayvanların gıdalarına iyot eklenerek toplumda kişi başına ortalama 5-7 kat iyot alımı arttırılmıştır. Tuz iyotlama çalışmalarının başarısı o ülkedeki tuz kaynaklarına bağlıdır. Örneğin Kongo, Zimbabwe ve Nijerya gibi ülkelerde tuzun tamamı dışarıdan ithal edildiğinden bu ülkelerde piyasadaki tüm tuzların iyot miktarı, daha gümrük aşamasında ve sonrasında kolayca tespit edilebilmektedir. Fakat bazı ülkelerde çok farklı alanlardan tuz çıkarılmakta ve depolanarak piyasaya sürülmektedir. Fazla sayıda firma olunca kontrolü de zor olmakta ve standardizasyon sağlanamamaktadır. Diğer yöntemler: Tuzu iyotlama imkanı yoksa ya da iyotlamada gecikmeler olduğunda alternatif seçeneklere ihtiyaç vardır. Yağların iyotlanması (lipiodol), suların iyotlanması ya da oral olarak damla veya tablet formunda iyot verilmesi de etkili yöntemlerdir. Yine gıdalarda hem biyolojik olarak hem de bazılarında katkı maddeleri ile iyot içeriği zenginleştirilerek eksikliğin önüne geçilebilir. Radyokontrast ajanların bazıları lipiodol şeklinde 480 mg/mL iyot içermektedir. Bu maddelerin 0,5-1 mL oral tek dozu 6-12 aylık ihtiyacı karşılayabilir. İntramüsküler uygulanan bazı formlar ile 2-3 yıllık doz tek başına alınabilir. Yağın iyotlanarak verilmesi hem pahalı hem de herkese tek tek uygulanma zorunluluğu olması pek pratik değildir. İntramüsküler uygulama ise ayrı bir tecrübe gerektiren zor tekniktir. Bu yöntem esas olarak hızlı ve çabuk düzelme istenen ciddi iyot eksikliği olan bölgelerdeki çocuklar ile çocuk isteği olan kadınlara uygulanmaktadır. İçme suyunun iyotlanması da başka bir seçenektir. Teknik olarak oldukça basit yöntemdir. İçme suyu depolama alanlarında suya çok az iyot damlatılarak işlem yapılmış olur. Ayrıca moleküler iyot, suyun sterilizasyonuna da fayda sağlamaktadır. Potasyum iyodür ve iyodatın böyle bir etkisi yoktur. İyot, moleküler formda olmalıdır. Bir diğer yöntem potasyum iyodür şeklinde oral kullanılan solüsyonlardır. Bu solüsyonlar 2-4 haftada bir kullanılmaktadır. Potasyum iyodürün tablet formu ise günlük kullanılır ve her bir tablet 100-300 mcg iyot içermektedir. Son olarak söyleyebileceğimiz form özellikle gebelik ve laktasyonda artmış ihtiyacı karşılamak için prenatal kullanılan vitamin/mineral preparatlarıdır. Gebelik ve laktasyon: Gebelikte yeterli iyot alınması fetal gelişim için çok önemlidir. WHO gebelik ve laktasyonda 250 mcg/gün iyot alınmasını önermektedir. Gebelikte üriner iyot konsantrasyonunun 150-249 mcg/L olması yeterli iyot alındığını göstermektedir. ABD’de iyotlu tuz ve süt ürünü tüketmeyen bayanlarda üriner iyot atılımı düşük bulunmuştur. ATA gebelik ve laktasyonda, ek olarak günlük 150 mcg iyot alınmasını önerirken, IOM ise biraz daha yüksek miktarda (gebelerde 220 mg, laktasyonda 290 mcg) iyot alınmasını önermektedir. Günümüzde ABD’de prenatal vitamin/mineral preparatlarının çoğunda


Endemik Guatr, İyot Eksikliği Hastalıkları ve Türkiye’de İyot Eksikliği Durumu gerekli olan iyot bulunmaktadır. Danimarka’da yapılan bir çalışmada sigara içmenin anne sütündeki iyot miktarını azalttığı rapor edilmiştir. İdrar iyot konsantrasyonları aynı olan annelerden sigara içenlerin sütlerindeki iyot miktarı, sigara içmeyenlere göre daha az bulunmuştur. Bu nedenle sigara içen kadınların sigarayı bırakmaları önerilmelidir. Günümüzde birçok ülke düzenli olarak iyotun nutrisyonel alınımını kontrol etmektedir. Düzenli takipler ile eksiklikle mücadele alanında çok iyi sonuçlar alınmıştır. Çünkü iyotlu tuz kullanımının toplumun içinde bile değişkenliği, tuz üretim sektöründe çeşitlilik ve standardizasyonun olmaması her zaman karşı karşıya kalınacak sorunlardan bazılarıdır. Bu nedenle bazı ülkeler, tuz üretim firmalarını yasalar ile sıkı takip altına almakta, kalite kontrollerini yapmakta ve böylece toplumdaki yetersizliğin önüne geçmeye çalışmaktadır. Yan etkiler: Tuzun iyotlanması ve prenatal iyot desteği az da olsa istenmeyen etkilere neden olabilir. İyot desteği bazen endemik guatr ya da otonomik fonksiyonel dokusu olan nodüler guatrlı hastalarda hipertiroidizme neden olabilir. Bunun tersine bazen otoimmün tiroiditi olanlarda hipotiroidiye sebep olabileceği gibi, var olan hipotiroidi durumunu daha da kötüleştirebilir. İyot eksikliği olan bölgelerde yaşayanlarda iyot desteğinden sonra hem hipertiroidi, hem de hipotiroidi görülebileceği rapor edilmiştir. Gebelik sırasında aşırı iyot alımı ile fetal tiroid dokusunda fonksiyon bozukluğu olabilir. Ani aşırı iyot alınması, iyotun organifikasyonunu bozar ve tiroid hormon biyosentezini azaltır. Bu fenomene Wolff-Chaikoff etki denir. Fetal tiroid glandı özellikle 3. trimesterda iyotun inhibitör etkisine duyarlıdır. Tiroid hormon biyosentezi bozulunca fetal TSH artmakta ve sonuçta fetal guatr oluşmaktadır. Avrupa ve ABD uzman komiteleri iyotun tolere edilebilir üst sınırını 19 yaş üzeri yetişkinler ve gebeler için 600-1100 mcg/gün, 15-17 yaş için 500-900 mcg/gün, daha küçük yaş grubundakiler için ise 200-450 mcg/gün olarak açıklamıştır.

Türkiye’de İyot Eksikliği Durumu Türkiye’de iyot eksikliği ve endemik guatr önemli halk sağlığı sorunudur. Türkiye’de endemik guatr ile ilgili çalışmalar 1948 yılında Atay ve Onat’ın 3 ilde guatrın endemik olduğunu açıklamasından sonra başlamıştır. WHO 1960 yılında bir rapor yayınlamış ve bu raporda Türkiye’de endemik guatrın önemli bir sorun olmadığını açıklamıştır. Fakat aynı yılda Ankara Ü. Tıp Fakültesi Endokrinoloji ve Met. Hast. bilim dalının yaptığı çalışmalarda Koloğlu ve arkadaşları Karadeniz bölgesi besinlerinde ve içme suyunda iyot miktarının düşük olduğunu tespit etmişlerdir. Daha sonraki çalışmalarda Türkiye içme sularındaki iyot miktarları ölçülmüş ve yetersizlik olduğu bulunmuştur. Bu araştırmalardan sonra 1987 yılında Hatemi ve Urgancıoğlu farklı bölgelerden getirilen içme sularında iyot miktarını incelemişler, düşük bulunca populasyon temelli çalışma yapmışlar ve palpasyonla guatr prevalansını %30,5 olarak açıklamışlardır. Arslan ve Pekcan 1995 yılında 15 ilde 400 okul çağı çocuğunu palpasyonla tarama amacı ile incelemişlerdir. Araştırma sonunda Trabzon’da %68.5, Malatya’da %46.5, Bayburt’ta %44.3, Kastamonu’da ise %35.3 olarak rapor etmişlerdir. Bu dört ili en sık guatr görülen iller olarak açıklamışlardır. Sağlık Bakanlığı ve UNİCEF’in katkıları ile Dr.Murat Faik Erdoğan ve arkadaşları ultrasonografik olarak tiroid volümü ve üriner iyot konsantrasyonu ölçümü ile daha önce

145


146

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Türkiye’de palpasyonla endemik guatr bölgesi olarak saptanan 20 ilde, 9-11 yaş grubundaki okul çağı çocuklarında guatr prevalansı incelenmiştir. Bu amaçla 1997-1998 ve 1998-1999 eğitim-öğretim yıllarında 5948 çocuk araştırmaya alınmıştır. Çalışma sonunda 20 bölgede okul çağı çocuklarında guatr prevalansı %31,8 olarak bulunmuştur. Bu 20 ilden 14 tanesinde orta-ciddi düzeyde, 6 tanesinde de hafif düzeyde üriner iyot konsantrasyonu tespit edilmiştir. Hiçbir ilde üriner iyot konsantrasyonu yeterli düzey olan >100 mcg/gün olarak tespit edilmemiştir. Bu çalışma ile ülkemiz çapında iyot eksikliği ile mücadele etme gerekliliği ortaya çıkmış ve iyot profilaksinin zorunlu olduğu vurgulanmıştır. Böylece ülkemizde 1999 yılında tüm sofra tuzlarının iyotlanması için yasal düzenleme yapılmıştır.

KAYNAKLAR 1. Zimmermann MB. Iodine deficiency. Endocr Rev 2009; 30:376. 2. Walker SP, Wachs TD, Gardner JM, et al. Child development: risk factors for adverse outcomes in developing countries. Lancet 2007; 369:145. 3. WHO Secretariat, Andersson M, de Benoist B, et al. Prevention and control of iodine deficiency in pregnant and lactating women and in children less than 2-years-old: conclusions and recommendations of the Technical Consultation. Public Health Nutr 2007; 10:1606. 4. Food and Nutrition Board Institute of Medicine. Dietary reference intake. Washington, DC: National Academy Press, 2001. 5. ICCIDD, UNICEF, WHO. Assessment of iodine deficiency disorders and monitoring their elimination. Geneva, World Health Organization, 2001. 6. Andersson M, Takkouche B, Egli I, et al. Current global iodine status and progress over the last decade towards the elimination of iodine deficiency. Bull World Health Organ 2005; 83:518. 7. Delange F. Optimal iodine nutrition during pregnancy, lactation and the neonatal period. Int J Endocrinol Metab 2004; 2:1. file://ceecis.org/iodine/04a_consequences/01_preg/Delange_2004.pdf (Accessed on September 21, 2011). 8. Public Health Committee of the American Thyroid Association, Becker DV, Braverman LE, et al. Iodine supplementation for pregnancy and lactation-United States and Canada: recommendations of the American Thyroid Association. Thyroid 2006; 16:949. 9. Kopp P, Kimura ET, Aeschimann S, et al. Polyclonal and monoclonal thyroid nodules coexist within human multinodular goiters. J Clin Endocrinol Metab 1994; 79:134. 10. Zimmermann MB. The adverse effects of mild-to-moderate iodine deficiency during pregnancy and childhood: a review. Thyroid 2007; 17:829. 11. Santiago-Fernandez P, Torres-Barahona R, Muela-Martínez JA, et al. Intelligence quotient and iodine intake: a cross-sectional study in children. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:3851. 12. Benmiloud M, Chaouki ML, Gutekunst R, et al. Oral iodized oil for correcting iodine deficiency: optimal dosing and outcome indicator selection. J Clin Endocrinol Metab 1994; 79:20. 13. Perrine CG, Herrick K, Serdula MK, Sullivan KM. Some subgroups of reproductive age women in the United States may be at risk for iodine deficiency. J Nutr 2010; 140:1489. 14. Roti E, Uberti ED. Iodine excess and hyperthyroidism. Thyroid 2001; 11:493. 15. Pedersen IB, Laurberg P, Knudsen N, et al. An increased incidence of overt hypothyroidism after iodine fortification of salt in Denmark: a prospective population study. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:3122. 16. Erdogan MF, Erdogan G. Türkiye ve Dünyada endemik guatr ve iyot eksikliği rahatsızlıkları. T Klin Tıp Bilimleri 1999, 19:106-113Gursoy A, Erdogan MF. A’dan Z’ye Klinik Tiroidoloji. Endemik guatr ve Türkiye’de iyot durumu. Ömür Matbaacılık A.Ş., 2012 17. Cao XY, Jiang XM, Dou ZH, et al. Timing of vulnerability of the brain to iodine deficiency in endemic cretinism. N Engl J Med 1994; 331:1739. 18. Pharoah PO, Connolly KJ. A controlled trial of iodinated oil for the prevention of endemic cretinism: a long-term follow-up. Int J Epidemiol 1987; 16:68.


Endemik Guatr, İyot Eksikliği Hastalıkları ve Türkiye’de İyot Eksikliği Durumu 19. Qian M, Wang D, Watkins WE, et al. The effects of iodine on intelligence in children: a meta-analysis of studies conducted in China. Asia Pac J Clin Nutr 2005; 14:32. 20. Van den Briel T, West CE, Bleichrodt N, et al. Improved iodine status is associated with improved mental performance of schoolchildren in Benin. Am J Clin Nutr 2000; 72:1179. 21. Pearce EN. U.S. iodine nutrition: where do we stand? Thyroid 2008; 18:1143.

147


Bölüm

14

Adrenal Yetmezlik

TİROTOKSİKOZ Prof. Dr. Mustafa Şahin Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Endokrinoloji BD, Ankara

Çeşitli mekanizmalar ile herhangi bir sebebe bağlı tiroid hormonlarının fazlalığı tirotoksikoz olarak adlandırılır. Eğer fazla miktarda tiroid hormonu tiroid bezi tarafından yapılıyor ise tirotoksikozun sebebi hipertiroidizmdir. Hipertiroidizmin en sık sebepleri Graves’ Hastalığı, toksik multinodüler guvatr ve toksik adenomlardır. Yaşam boyu hipertiroidi riski 2-5 % civarındadır. Hipertiroidizmin iyot yeterli coğrafyalarda en sık sebebi Graves’ Hastalığı’dır. Diğer tirotoksikoz sebepleri arasında iyoda bağlı, ilaçlara bağlı (amiadoron, lityum), postpartum tiroidit (geçici immüm yıkıma bağlı), subakut tiroidit (yıkıma bağlı), dışarıdan tiroid hormone alımı, hiperemeziz gravidarum ya da molar gebelik, koriokarsinomda (Aşırı yüksek Human Chorionic Gonadotropin ile TSH reseptör uyarılmasına bağlı), TSH salgılayan hipofiz adenomları, hipofize özgü tiroid hormon direnci, struma ovarii ve metastatik diferansiye tiroid kanseri (ektopik tiroid hormon üretimi) sayılabilir. Hipertiroidizm tüm nedenlere bağlı mortaliteyi arttırır. Bu artış akciğer ve kardiyovasküler nedenlere bağlıdır.

Graves’ Hastalığı Graves’ hastalığı, tirotropin (TSH) reseptörünü hedef alan otoantikorların bulunması ve klinik hipertiroidi ile karekterize otoimmün kökenli sistemik bir tiroid hastalığıdır. Dolaşan TSH reseptör–uyarıcı antikorlar hastaların en az 90%’ında mevcuttur ve tiroid hiperaktivitesinden sorumludur. Genetik yatkınlık ve çevresel faktörler oluşumunda birlikte rol oynamaktadır. Human leukocyte antigen (HLA) ve sitotoksik T lenfosit antijen 4 (CTLA-4) polimorfizmleri genetik yatkınlığın yaklaşık yarısından sorumlu görünmektedir. Graves hastalığında TSH reseptörüne karşı hastalığa özgü otoantikor oluşumuna yol açan bir T hücre fonksiyon bozukluğu olduğu düşünülmektedir. Oluşan bu otoantikorlar aynı zamanda orbital antijenler (fibroblastlar,preadiposit, adipostlerdeki) ile çapraz reaksiyon yapabilirler. TSH reseptör antikorları tiroid hücre yüzey reseptörlerine bağlanarak hipertiroidi ve guvatr gelişimine yol açar, göz arkasında fibroblast reseptörlerine bağlanarak oftalmopati gelişimine, derideki reseptörlere bağlanarask pretibial ödeme, küçük eklemlerdeki resptörlere bağlanarak akropaçi oluşumuna yol açarlar.

149


150

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Graves’ hastalığı terimi genellikle hipertiroidisi olan hastaları tanımlamak için kullanılır fakat bu her zaman doğru değildir. Stimülan antikorlar zamanla blokan antikorlar haline gelebilir ya da kronik inflamatuvar süreç tiroid yetmezliğine sebep olabilir bu nedenlerle hastalar spontan ötiroid ya da hipotiroid hale geçebilirler. Graves’ hastalığı kadınlarda özellikle 20-40 yaş arasında görülür. Yıllık yeni vaka insidansı 1-10/100000 civarında değişmektedir. Hahimoto hastalığı ile birlikte toplumda görülen en sık otoimmün hastalıklardır. Diyetdeki iyot miktarı ile insidansı korele gitmektedir. İyot alımında fazlalık tiroid hormon sentezini arttırması ve antikor oluşumu nedenleriyle hipertiroidi frekansında artışa sebep olmaktadır. Sigara içimi, stresli yaşam olayları, H. Pylori infeksiyonu, östrojen varlığı, selenium eksikliği, interferon alfa, anti-CD52 antikoru (TH1 proinflamatuvar TH2 hücre fenotipine çevirir) Graves hastalığı etiyolojisi ile ilişkili bulunmuştur. Bulgu ve semptomlar Graves hipertiroidizminin tipik bulgu ve semptomlar diğer hipertiroidi tiplerinde görülenden farklı değildir (Tablo 1). Semptom ve bulgular tiroid hormonlarının etkileri ile birlikte artmış adrenerjik duyarlılığa bağlıdır. Tiroid bez hacmi ve kanlamada artış vardır. Ülkemizde yapılan çalışmalarda Graves Hastalığı ile birlikte görülen nodüllerin kanser riskinin artmış olduğu görülmektedir. Nadiren Graves hastalığı otonom tiroid nodule ile birlikte görülebilir. Bu durm Marine Lenhart Sendromu olarak adlandırılır. Genellikle tedavide daha yüksek dozda radyoaktif iyot gerekebilir. Hastalığa özgü olarak, Graves orbitopati (% 30-50), pretibial miksödem (% 5), tiroid akropachy (çomaklaşma) (<% 1) bazı Graves hastalarında görülebilir. Graves hastalığı ve diğer otoimün hastalıklar bir arada bulunabilir. Bu nedenle diğer otoimmün hastalıklar mutlaka taranmalıdır. Kardiyovasküler etkiler en önemli mortalite ve morbidite nedenleridir. Mitral valv prolapsus (10 %) topluma gore daha sık görülür, sistolik ejeksiyon üfürümü, S3 gallop duyulabilir. Taşikardi ile hipertiroidi ciddiyeti arasında doğrusal bir korelasyon vardır.TSH reseptör antikoru miyokard etkileyerek hipertrofi ve kalp boşluklarında genişlemeye sebep olabilir, kapakları etkileyerek ciddi kapak yetmezliğe yol açabilir.. Dispne sık bir bulgudur. Seyrek olarak üst sternum ve sol 2. Interkostal aralıkta ekspirasyon sonunda Means-Lerman “sratch” murmuru duyulabilir. Bazı hastalarda geçici pulmoner hipertansiyon gelişebilir. Genç hastalarda sinirlilik, kilo kaybı, taşikardi, sıcak intoleransı gibi klasik semptomlar görülürken yaşlı hastalarda bu tipik adrenerjik bulgulara sahip olmayıp sadece kilo kaybı depresyon, atrial fibrilasyon, kalp yetmezliğinde kötüleşme ile başvurabilir (Apatik Hipertiroidi). Nadiren gençlerde de görülebilir. Hastalar çok yemek yedikleri halde zayıflayabilirler. Her hasta zayıflamayabilir ama yaklaşık 75 %’inde zayıflama vardır. Hiperdefekasyon ve ishal sık görülen bulgulardır. Karaciğer fonksiyon testleri rölatif hipoksemiye bağlı karaciğer hasarı nedeniyle bozukluk olabilir. Bu nedenle antitiroid ilaç başlanmadan önce karaciğer fonksiyon testleri bazal olarak bakılmalıdır. Artmış adrenerjik tona bağlı göz kapağında çekilme, ifadesiz bakış tüm tirotoksikoz hastalarında görülebilir. Önemli olmayan göz tutulumu Graves Hastaları’nın yaklaşık yarısında görülür. Klinik önemli oftalmopati yaklaşık Graves hastalarının 5 %’unda görülür. Sigara, genetik, iyot durumu, tiroid hormon durumu ve stress gelişimindeki en önemli faktörlerdir. Hastalar bu


Tirotoksikoz Tablo 1. Klasik hipertiroidi klinik bulgu ve semptomları GENEL

Sinirlilik, uykusuzluk, yorgunluk,güçsüzlük, huzursuzluk, sıcağa tahammülsüzlük, kilo kaybı

KARDİYOVASKÜLER

Çarpıntı, takikardi, dispne, Atrial fibrilasyon (5-15%), anjina pektoris, kalp bloğu, kalp yetmezliği, Pulmoner hipertansiyon

METABOLİK

Hiperkalsemi (%10),hiperkalsiüri, artmış alkalen fosfataz

NÖROPSİKİYATRİK

Huzursuzluk, konsentre olamama, duygusal labilite, depresyon, psikoz, anksiyete Deliryum stupor koma senkop koreoateosis,

NÖROMUSKÜLER

İnce tremor, proksimal kas güçsüzlüğü, periyodik paraliz, myopati, kas atrofisi, hiperefleksi

GASTROİNTESTİNAL

Hiperfaji, aşırı defekasyon, ishal, HSMG, karaciğer fonksiyontestlerinde yükseklik

KEMİK

Osteopeni, osteoporoz

REPRODUKTİF

Mens düzensizliği, amenore, jinekomasti (artmış östrojen), infertilite

HEMOTOPOETİK

Normokromik normositer anemi, lenfositoz, Lenfadenopathy, splenomegali

DERİ

Sıcak, nemli, terli, onkoliz, akropachy, pretibial miksödem, ürtiker, vitiligo, saçlarda erken grileşme (antimelonosit antikorlar), kırılgan saç, alopesi,

GÖZ

Ekzoftalmus, konjuktivit, kemoz, diplopi, görmede azalma

HSMG: Hepatosplenomegali

yönden ötiroidi sağlandıktan sonar tekrar değerlendirilmelidirler. Hastaların yarısında ötiroidi sonrası göz bulguları düzelir. Özellikle göz için tedavi kararı ötiroidi sağlandıktan sonar verilmelidir.Graves oftalmopati bulunan hastalarda yanma, kaşınma, proptoz, fotofobi ,diplopi olabilir. Çoğunlukla öne doğru ilerleme olur. Göz tutulumunun aktif olup olmadığını klinik aktivite skoru ile hesaplanmalıdır. Skor 3 ve üzerinde ise düşük doz IV metilprednizolon tedavisi gereklidir. Göz tutulumu 10-15 %’inde proptozis olmadan öne değil arkaya doğru ilerleyerek hızlı optik sinir sıkışması sonucu görme keskinliğinde azalma ve körlük gelişebilir. Görme keskinliği veya renkli görmede azalma var ise bu acil tedavi edilmesi gereken bu durumun olduğunu düşündürmelidir.Acil IV glukokortikoid tedavisi gereklidir. Hipertiroidi önemli bir kırık nedenidir. Özellikle postmenopozal kadınlarda subklinik hipertiroidizm bile azalmış kemik mineral yoğunluğu ile ilişkili olabilir. Seyrek olarak hipokalemik periyodik paralizi özellikle Asyalı erkeklerde görülebilir. Ataklar yüksek karbonhidrat alımı ve ağır egzersiz ile presipite edilebilir. Epizod sırasında potasyum ve fosfat seviyelerinde düşüklük tespit edilmiştir. Hipertiroidizmde artan Na/K ATPaz aktivitesinin aktivasyonuna genetik yatkınlık sebebi ile olduğu düşünülmektedir. Tedavisinde kardiak status yakın takip edilerek potasyum oral olarak her iki saatte bir verilebilir. Ötiroid durumun sağlanması daha sonra olabilecek atakların önlenmesini sağlar. Kognitif fonksiyonlar özellikle yaşlılarda daha fazla etkilenir. Nöbet ve koma tiroid fırtınasının bulguları olarak ortaya çıkabilir. Normokromik normositik anemi görülebilir.

151


152

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Pretibial miksödem ön tibia üzerinde deride kalınlaşma ve döküntü şeklide görülür. Pretibial bölgede yükselmiş küçük renk değişikliği bölgesi olarak karşımıza çıkar. Seyrek olarak, büyük şişlik alanı ve nonpitting ödem şeklinde olabilir hatta bazan tüm bacağı kapsayabilir Pretibial alana aşırı lenfosit infiltrasyonu ve fibroblastlardan mukopolisakkarid sekresyonunu ve depolanmasına bağlı oluşur. Deri bölgesindeki TSH resptör antikorları ile ilişkilidir. Okklusif dressing ve topikal kortikosteroidler tedavide kullanılabilir. Akropaçi TSH respetör antikorlarının yol açtığı hiperrmetabolik bir durumdur ve kemik büyümesi vardır.Tam olarak clubbing denemez akropaçide ağrı olabilir etiyopatogenezleri de tamamen farklıdır. Hipertiroid durum seks hormon bağlayıcı globulin (SHBG) seviyelerini arttırdığından doğum kontrol haplarının etkinliği azalabilir. Hem kadınlarda hem erkeklerde seksüel disfonksiyona yol açabilir. Genellikle hipertiroidi tanısı için serbest T4 düzeyleri ve TSH düzeyleri yeterli olmaktadır. Fakat %5 hastada serbest T4 düzeyleri normal olduğu halde serum T3 seviyeleri yüksektir (T3 toksikozu). Graves Hastalığı tanısında tiroid sintigrafi ve uptake incelemesi genellikle gereklidir. TSH resptör ölçümü de tanı ve izlemde yararlıdır. Normal kişi 24 saatte verilen iyodun %8-30 konsantre ederler. Hipertiroidizmi olan hastalar genelikle normalden daha fazla radyoaktif iyodu konsantre ederler. Düşük radyoiyot alımı genellikle daha önceden yapılmış tiroid hormonunun serbest bırakılması neticesinde çeşitli tiroidit durumlarında görülür. Ayrıca radiokontrast boyalar ve amiadoron gibi dışarıdan iyot bu testi etkiler ve 24 saat sonunda çok düşük radyoaktif iyot tiroid bezinde konsantre olur. Artmış radyoaktif iyot alımı Hashimoto tiroiditi gibi organifikasyon bozukluğu olan hipotiroid ve ötiroid durumlarda da görülebilir bu nedenle hipertiroidi için spesifik değildir. Coğrafi bölgenin iyot alım miktarı da radyoaktif iyot alımını normal değerlerini değiştirecektir. Radyoaktif iyot uptake (RAIU) testi yüksek olanlar Graves hastalığı, toksik multinodüler guvatr , soliter toksik adenomdur. RAIU testi düşük olanlar factitious tirotoksikoz, iyot ilişkili tirotoksikoz ve yıkıcı tiroiditlerdir (subakut,postpartum, sessiz). TSH Reseptor Antikor ölçümü Klinik olarak Graves hastalığı diğer hipertiroidizmlerden ayrımında, ötiroid hastalarda graves oftalmopatiyi diğer endokrin olmayan proptoz sebeplerinden ayırmak için bakılmalıodır. Ayrıca, antitiroid tedavi sonrası remisyonu predikte etmek için kullanılabilir. TSH reseptör antikoru daha ucuz olan bağlanmayı saptayan binding assay ile ölçülebilir. Bu antikorlar Graves hastalığına spesifik değildir. Bu yöntem hem stimulant hem nötral hem de blokan antikorların tamamını ölçer. Blokan antikorlar Hashimoto hastalarının 5-10 %’unda görülebilirler. Diğer ölçüm metodu ise daha pahalı olan ve hücrü kültürü gerektiren hücre tabanlı bioassaylerdir. Fonksiyonel olarak tiroid stimuli edici antikor düzeytinin ölçümünü sağlar. Graves hastalığına özgü ve spesifiktir. Eğer otoimmün tiroid hastalığı olan gebede ötiroid olsa bile gebeliğin daha once hafif yüksek olan stimuli edici antikorlar 2-3. trimesterinde birden artarak plasentadan geçip neonatal hipertiroidiye sebep olabilir. Daha da önemlisi stimuli edici antikorlar stimuli edici antikorlar blokan atikorlarla yer değiştiripi neonatal hipotiroidiye ve kalıcı hasara yol açabilirler. Bu nedenle tiroid stimuli edici antikorlar gebelik seyri boyunca izlenmelidir.


Tirotoksikoz

Tedavi Şu anki kullandığımız tedaviler altta yatan otoimmüniteden çok tiroid bezine yöneliktir. Halen antitiroid ilaçlar, radyoiyot tedavi ve cerrahi elimizdeki üç önemli tedavi seçenekleridir.

Antitiroid İlaç Tedavisi Antitiroid ilaçlar halen çocuklarda, adölosanlarda ve genç erişkinlerde ilk seçenek tedavi olarak karşımıza çıkmaktadır. Fakat belirli limitasyon ve toksisiteleri mevcuttur. İngiltere, Avrupa, Japonya ve ülkemizde en sık antitiroid ilaç kullanılır. Amerika’da ise Radyoaktif iyot tedavisi en sık tercih edilen seçeneklerdir. Antitiroid ilaçlar doğrudan iyot alımını etkilemezler propiltiourasil (PTU- 50 mg propycil tablet formu) ve metimazol (MMZ- 5mg thyromazol tablet formu) tiroid peroksidaz ile katalize edilen tiroid içi iyot utilizasyonunu ve iyodotirosin çiftleşme reaksiyonunu inhibe ederek tiroid hormon sentezini azaltırlar. PTU aynı zamanda periferik T4’ün T3 dönüşümünü de inhibe eder. Antitiroid ilaçların immünsüpresif etkileri mevcuttur. Antitiroid ajanlar gastrointestinal sistemden iyi emilirler. PTU proteinlere özellikle albumine bağlanır. Bu nedenle PTU plasentayı ve meme epitelini metimazolden daha az geçmesi beklenir, ve gebeliğin ilk haftasında tercih edilir (Teratojenik etkileri de daha azdır). Metimazol ile aplasia kutis, koanal atrezi, ve ösafagus atrezisi (1/5000) görülebilir. Metimazol daha etkin bir ilaçtır, günde bir kez verilebilir uyum kolaylığı vardır. Metimazol hamileliğin ilk trimesteri hariç tedaviden ilk seçilmesi gereken antitiroid ilaçtır. Metimazol 10-30 mg/gün başlanıp idame olarak 2.5 mg/gün verilebilir.Hamileliğin ilk trimetterinde propisil başlanıp 2. Trimesterde tekrar metimazola dönülebilir PTU 100-300 mg başlangıç dızu başlanarak idame dosu olarak 25-50 mg/gün verilebilir. PTU ile son yıllarda transplantasyon gerektiren karaciğer yetmezliği ve ölümler rapor edilmiştir. Özellikle çocuklukta bu risk çok daha fazladır bu nedenle çocukluk döneminde PTU kullanılmamalıdır. PTU daha çok ilk trimesterde ve nadiren tiroid krizinde kullanılabilir. Metimazol günde tek doz kullanılabildiğinden ve daha az tablet gerektirdiğinden kompliansı daha iyidir. PTU ile ilaca bağlı lupus, vaskulit, hepatit görülmesi daha sıktır. Antitiroid ilaçlar primer tedavi olarak 12-18 ay süre ile remisyon (antitiroid ilaç kesildikten bir yıl sonra biyokimyasal ötiroidizm) sağlamak için kullanılabilir ya da bir kaç ay cerrahi veya radyoaktif iyot gibi ablatif tedavi öncesi hazırlıkta kullanılabilir. Ama ne yazikki genellikle hastalara herhangi bir planlama yapılmadan ilacın başlanması sık görülen bir durumdur. Hastalar dönem dönem uzun boşluklar bırakarak bu ilaçları kullanılmaktadır. Aynı zamanda bu ilaçlar remisyonun kesin olarak sağlanamayacağı toksik adenoma ve toksik multinodüler guvatr tanılı hastalarda da uzun sure kullanılmaktadır. Bu ilaçlar ile Graves hastalığında remisyon şansının ortalama % 50 olduğu hastaya anlatılmalıdır. Remisyon olsa bile kalıcı remisyon % 50 ve geç hipotiroidizm ise %20 olarak görülmektedir. Büyük guvatr olan ve ciddi hastalığı olanlarda remisyon şansı düşüktür. Remisyon ihtimali bazı çalışmalarda bazal yüksek serum T3 seviyeleri olan , daha once relaps öyküsü olan, bazalde yüksek tiroid stimüle edici antikor yükseklik titresi olan hastalarda daha düşük bulunmuştur. Bir kaç yıl içinde hamilelik planlanıyorsa ilaç tedavisi iyi bir seçenek değildir. Antiroid tedavi ile remisyona girmiş hastalarda postpartum periyotta relaps sıktır. Metimazol ile (PTU’dan daha hızlı) genellikle 6-12 haftada ötiroidizm sağlanır. En azından ilk 6 ayda 4-6 haftada bir tiroid fonksiyonları test edilmelidir. T3’ün normelleşmesi

153


154

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları T4’ten sonra olabilir. Bu nedenle ikisi de izlenmelidir. Bir kaç ay sonra ötiroidizm sağlanınca bir çok hastada doz azaltılabilir (Titrasyon rejimi). Bazı doktorlar dozu azaltmadan hipotiroidi yapabilecek yüksek doz ile birlikte ötioidiyi sağlamak için tiroksin süplimentasyonu yapmaktadır (Blok-replasman rejimi). Bu rejimi remisyon oranını artırabileceği umudu ile başlanmıştır fakat son çalışmalar herhangi bir üstünlüğünü saptamamıştır aksine yan etki düzeyi artmaktadır. Relaps durumunda T3 toksikozu görülebilmektedir bu nedenle hem T3 hem T4 izlenmelidir. Relaps en çok ilaç kesildikten sonraki ilk 6 ayda görülür. Yan etki 5-25 % hastada görülür. En sık minor yan etkiler ateş, döküntü, kaşıntı, artralji, gastrointestinal distress ve bulantıdır. Minör yan etkiler açısından iki ilaç arasında fark görülmemiştir. Metimazolde tat ve koku kaybı çok seyrek oluşabilir. PTU ise metalik tat yapabilir. Artralji ve CPK artışı çok seyrek olarak metimazol ile görülebilir. Ateş ve artralji altta yatan daha ciddi bir durumu işaret edebileceğinden ilaç kesilmelidir. Benzer şekilde lökopeni var ise beyaz küre sayısının < 3 × 109/L ilaç kesilmelidir. Bazal beyaz küre bakılması ilaca veya hipertiroidiye bağlı lökopeninin ayrılmasına yardımcı olur. Major yan etkiler oldukça seyrektir. En sıkları agranülositoz, vaskülit, ilaca bağlı lupus ve hepatic hasardır (hepatit ve kolestaz). Agranülositoz yaklaşık olarak hastaların 0.2 % - % 0.5’inde görülür. Agranülositoz abzolü granülosit sayısının < 0.5 × 109/L olmasıdır. Çok çok seyrek antitiroid ilaca bağlı gelişen aplastik anemi den ayrılmalıdır (bu durumda hemotakrit < % 30 ve trombosit sayısı < 100 x 109/L ). Agranulositoz gelişen hastaların serumlarında antigranülosit antikorlara rastlanır, otoimmün orijinlidir. HLA ilişkili olduğundan agranulositozu olanların yakınlarına antitiroid ilaç verilmemelidir. Özellikle tedavinin ilk 3 ayında olur ve mortalite oranı % 16’dır. Tipik olarak ciddi yorgunluk, orofarenjit, kulak ağrısı ve ateş ile başvurur. Derhal ilaç kesilip, hastaneye yatırılmalı, geniş spektrumlu antibiyotik başlanmalı (özellikle psödomonas aerogenosayı kapsamalıdır). Bazı çalışmalar G-CSF kullanımının iyileşme sürecini kısattığını bildirmektedir. Diğer antitiroid ilaca geçilmemelidir. Tirotoksikoz gerekiyorsa beta bloker, lityum, iyotlu kontrast ajanlarla tedavi edilmelidir. Bazı hastalarda, sıklığı 1%-2% gibi olan, genellikle tedavinin ilk 60 günü içerisinde görülen antitiroid artirit sendromu gelişebilir. Sendrom birden fazla bölgede sıcak şiş hassas eklemler ile karekterizedir. Gennelikle bir kaç hafta nonsterodal antiinflamatuvar tedaviyle geriler nadiren glukokortikoid gerekir. Daha seyrek olarak, hemen hemen her zaman PTU ilişkili olarak görülen ateş, döküntü, artirit, splenomegali, glomerulonefrit gibi bileşenleri ile ilaca bağlı lupus gelişebilir. Hastalarda artmış sedimantasyon, çift zincirli DNA karşı antikor ve düşük serum kompleman seviyeleri mevcuttur. İlaç kesilince bir kaç hafta içinde geriler. Son zamanlarda antitiroid ilaca bağlı böbrek yetmezliği, vaskulitik deri lezyonları, pulmoner tutulum, artirit, pozitif antisitoplazmik nötrofil antikorları (ANCA) özellikle PTU kullanılan Asya’lı erkeklerde tanımlanmıştır. Perisitoplazmik türde myeloperoksidaz putatif antijene yönelik antikordur (p ANCA). Ciddi böbrek ve pulmoner tutulumu olanlarda glukokortikoid ve siklofosfamid tedavisi hatta hemodializ gerekebilir. Bazı hastalarda ANCA oluşur fakat asemptomatiktir. PTU bağlı karaciğer tutulumu (allerjik) genellikle yorgunluk, iştahsızlık, hassas hepatomegali gibi semptom ve bulgular ile klinik hepatit seklindedir. Tanı klinik ve laboratuvar olarak hepatoselüler hasar kanıtı, PTU tedaviyle ilişki, diğer infeksiyöz ajanların ilaçların toksinlerin dışlanması, şok ve sepsis olmaması ile tanı konulabilmektedri. İlaç derhal kesilmelidir.


Tirotoksikoz Majör yan etkilerde çapraz reaksiyon olabileceğinden diğer ilaç kullanılmamalıdır. PTU ile tedavi edilen hastaların üçte birinde tedavinin ikinci ayında asemptomatik olarak karciğer fonksiyon testlerinde artış mevcuttur. Bazal olarak Graves hastalarının üçte birinde karacier fonksiyon testleri yüksektir 2/3’ü antitiroid tedavisi ile düzelir. Tedavinin ilk 6 ayında, ayda bir karaciğer fonksiyon testlerine bakılmalıdır. Metimazol ile hiperbilirubinemi, safra kanal stazı ile karekterze kolestatik tablo vardır. Hastalar mutlaka ilaç başlandıktan sonra sarılık, koyu renk idrar, ateş, boğaz ağrısı durumlarında acil servise başvurarak tam kan ve karaciğer fonksiyon testlerini yaptırması konusunda uyarılmalıdır. Kılavuzlarda önerilmese de tedavi öncesi bazal karaciğer fonksiyon testleri ve tam kan her hastada bakılmaldır. Tedaviden 10 gün sonra bu tetkikler tekrarlanabilir. İlk 6 ay 6-8 haftada bir kontrol uygundur. Çocuklarda antitiroid ilaç kullanımı ile remisyon için daha uzun süreli tedavi gerekebileceği unutulmamalıdır. Erişkinlerde 12-18 ay tedaviye devam edilmelidir. İlaç tedavisi bittikten bir yıl sonra hasta ötiroid ise tam remisyon olarak adlandırılabilir. Beta-adrenerjik antagonist Tremor, çarpıntı, anksiete, sıcak intoleransı gibi adrenerjik semptomlar geriler. Prapronolol 80-160 mg/gün dozunda başlanır. Prapronolol yüksek dozlarda T4’ün T3 dönüşümünü de inhibe eder. Sadece subakut tiroidit gibi kendi kendini sınırlayan tirotoksikozlarda tek başına kullanılır. Akut hastalık durumunda propranolol ve esmolol IV olarak uygulanabilir. Sık yan etkileri bulantı baş ağrısı, yorgunluk, uykusuzluk, depresyondur. Beta blokerlerin kontraindike olduğu durumlarda kalsiyum kanal blokeri olarak diltiazem kullanılabilir. Subklinik hipertiroidizm T4 T3 veya her ikisinin normal sınırlar içinde yükselmeleri ile birlikte pitüiter TSH sekresyonunun subnormal seviyeye azalmasıdır. Klinik semptom ve bulgular ya nonspesifiktir ya da yoktur. Bazı çalışmalarda atrial fibrilasyon (TSH ≤0.1 mIU/L rölatif riski 3 kat gibi artış) ile, postmenopozal kadınlarda hızlanmış kemik kaybı ile ilişkili bulunmuştur. TSH süpresyon saptandığında 3 ay ayda bir tekrarlanabilir sebat ediyor ise radyoaktif iyot alım testi, TSH reseptör antikor ölçümü yapılabilir. Böylece tiroiditler dışlanır. Graves hastalığından şüpheleniliyor ise hastada 6-12 aylık antitiroid tedavi denenebilir. Radyoiyot (131I) Tedavisi Amaç hastayı hipotiroidiye sokmaktır bu genellikle 3 ayı bulabilir. Yaşlı, kardiak problemi olan veya ciddi tirotoksik hastalarda 131-I tedavisinden once 3-4 hafta antitiroid tedavi ile ötiroidi sağlanır. Tedaviden 3-5 gün oncesinde ve 2-3 gün sonrasına kadar antitiroid ilaçlar kesilir. PTU, RAI etkinliğine negatif yönde etki yapar. Metimazolun böyle bir etkisi olmadığı düşünülür fakat son bir metaanalizde RAI öncesi ve sonrası verilen her iki ilacında RAI etkinliğini azalttığı bildirilmiştir. Bu nedenle RAI dozu bu hastalarda 25 % arttırılabilir. Tedavi verilmeden once 24 saat alım ölçülmelidir, iyot alımı neticesinde azalmış alım nedeniyle tadavi etkisiz kalabilir. Hasta aç değilse tedavi gene başarısız olabilir. Emziren ve gebe kadınlarda kullanılmamalıdır. Tedavi verilmeden 5-7 gün once iyi tıbbi öykü alınmalı ve serum beta HCG düzeyi ölçülmelidir.Doğurganlık çağındaki kadınlar 6-12 ay hamile kalmamaları önerilmelidir. Evde küçük çocuğu var ise bir kaç hafta kullandıkları çatal bıçağı onlarla paylaşmamalı, onları öpmemeli, 1 metreden daha yakın pozisyonda olmamalıdır.

155


156

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Kişiye özgü tiroid bez büyüklüğüne gore doz hesaplaması ile verilebileceği gibi, sabit doz şeklinde (10-15 mCi) de verilebilir. İki protokol arasında çalışmalar major bir fark saptamamıştır. I131 verildikten sonra 3-6 haftada bir serbest T4 ve T3 düzeyleri ölçülmeli bir kaç ay sonra normal seviyelere düştükten sonra serum TSH seviyeleri hipotiroidi açısından izlenmelidir. Yaklaşık 5-10% ikinci bir doz ihtiyacı duyar. İkinci bir dozu düşünmeden once tüm etkisinin görünmesi için 6-12 ay beklenmelidir. Hastalar hipotiroidi açısından ömürboyu izlenmelidir. Graves hastalığında tiroidektomi Seçilmiş hastalarda total ve totale yakın tiroidektomi bir tedavi opsiyonudur. Büyük guvatr olan, ilaçla remisyona girmeyen, tiroid nodül aspirasyon sonucu şüpheli olan tiroid Graves’ hastalarında ön planda düşünülür. Genellikle antitiroid tedavi ile bir kaç hafta önceden ötiroidi sağlanmalıdır. Tek başına beta blokerler ile hazırlanan hastalarda postop ates ve tasikardi görülmektedir. Hızlı ameliyat gerektiği zaman prapronolol, glukokortikoid, ve oral kolesistegrafik ajanlar ile 5 günlük protokoller uygulanabilir. Graves oftalmopati ve pretibial miksödem tedavisi Klinik anlamlı oftalmopati Graves hastalığının %30 ‘unda görülür. Oftalmopati semptom ve bulguları otoimmün reaksiyon sonucu olarak oluşan orbital inflamasyona bağlıdır. T hücre infiltrasyonuna cevap olarak fibroblastlardan glukozaminoglikan üretimi neticesinde ektraoküler kaslarda ödem oluşur ve retroorbital doku genişleme olur. Sonunda ekxtraoküler kaslarda fibroz oluşur ve diplopiye yol açar ve kas kalınlaşması apekste optic siniri sıkıştırması nedeni ile iskemik optic nöropati sebep olabilir. Haatalık ciddiyet ve aktivitesine gore sınıflandırılmaktadır. Ciddiyetine gore NOSPECS sınıflandırması; O Fizik bulgu veya semptom olmaması, I Sadece bulgular semptomlar yok ( üst göz kapağı retraksiyonu, stare, ve göz kapağı gecikmesi ), II yumuşak doku tutulumu (semptom ve bulgular), III Proptoz, IV Ektraoküler kas tutulumu, V Kornea tutulumu, VI Görme kaybı (optik sinir tutulumu) Klinik aktivite skoru 3’e eşit yada daha fazla (7 skordan) ise aktif hastalık olarak tanımlanmaktadır. Sigara bırakılmalı, ötiroidizm sağlanmalı, vizüel fonksiyon ve göz görünümünün düzeltilmesidir. Avrupa Graves orbitopati grubu aktif graves oftalmopatisi olan hastada RAI alacaklarda profilaktik steroid önermektedir. 0.3-0.5 mg/kg/gün oral prednizon RAI 1-3 gün sonra başlanıp 3 ayda azaltılarak kesilecek şekilde verilebilir. İrritayon, yaşarma, fotofobi gibi hafif semptomlar olduğunda yapay göz yaşı ve kayganlaştırıcı merhemlerle tedavi edilebilir. Hafif orbitopatide sadece local önelmler alınarak takibe alınabilir. Orta –ciddi orbitopatide eğer en az 6 aydır inaktif hastalık var ise rehabilatif cerrahi uygulanabilir. Hastalık aktif ise iv pulse tedavi; 500 mg iv metilprednizon haftada bir 6 hafta daha sonra 250 mg iv 6 haftada haftada bir verilebilir. Son çalışmalarda daha düşük dozların etkili olabildiği rapor edilmektedir.


Tirotoksikoz Görme tehtidi olan orbitopati (optik nöropati) durumunda ise 1 gram metilprednison iv 1,2,3 günlerdeve 8,9,10 günlerde verilir.Eğer 2 haftada beklenen cevap alınamazsa dekompresif cerrahi uygulanır. Pretibial miksödem topical kortikositeroid kremleri, oklüsyonla birlikte ya da tek başına lezyon içine steroid de kullanılabilir. Son çalışmalar lezyon içine triamcinolon acetonide ile kombine pentoksifilin yararını rapor etmişlerdir.

Soliter Toksik Nodüller Otonom nodüllerin hipertiroidizm yapacak düzeyde hormone üretmesi % 20 civarındadır. Çoğunluğu benigndir. Biyopsi sadece klinik öykü ve labaratuvar olarak kanser şüphesi duyulur ise biyopsi yapılır ( Nodülde büyüme ya da servikal lenfadenopati , boyun radyasyon öyküsü ). TSH reseptöründe veya daha aşşağıdaki yolaklardaki (cAMP arttırıcı yönde) genetik defekt sonucu normal hücre fonksiyonu süprese olur tiroid hücresi fazlaca stimüle olur ve tiroid hormone üretir. Toksik tiroid nodüllerinin %5-30’unda Gs mutasyonu vardır. Hipertiroid hastaların yaklaşık 5 % otonom tiroid nodülüdür. Sıklığı yaş ile artar. Kadınlarda daha sıktır. Soliter otonom nodüllerin % 20-30 kanama sonrası ötiroidi ortaya çıkar. İyot eksikliği otonom tiroid nodüllerinde iyoda bağlı hipertiroidizm riski artar. T 3 toksikozu Graves hastalığına gore daha sıktır. Technetium-99 m veya (123I) sintigrafik tarama soliter adenoma tanısında önemlidir. Soliter otonom tiroid nodülü radyoaktif iyot alınır diğer bölgeler baskılıdır. Teknisyum yerine radyoiyot kullanmak daha uygundur. Teknisyumda nodül sıcak görünürken radyoiyot ile soğuk görünebilir. İyot hem tutulup hem organifiye edilebilirken teksnisyum sadece tutulur.

Tedavi Toksik adenoma en önemli tedavi opsiyonu radyoaktif iyot tedavisidir. Şüpheli büyük nodüllerde cerrrahi düşünülmektedir. 6. aydan once tekrar tedavi kararı verilmemelidir. Sonografi eşliğinde perkütan etanol enjeksiyonu alternative tedavi opsiyonudur.

Toksik Multinodüler Guvatr Genellikle multinodüler guvatr varlığında bazı nodüllerin otonomi kazanması ile gelişir. İyot ilişkili tirotoksikoz (Jod-Basedow) gelişme riskine de sahiptir. Çoğu hasta 50 yaşın üzerindedir. Seyrek oalrak, McCune-Albright sendromu (Gs alfa subunit mutasyonu), toksik multinodular guvatr ile birlikte olabilir. Graves’ hastalığına gore daha yüksek dozlarda radyoaktif iyot gerekebilir (yaklaşık olarak 20-30 mCi). Totale yakın tiroidektomi alternatif tedavi seçeneğidir.

Tiroid Fırtınası Hipertiroidizm ile tiroid krizi arasında süreklilik vardır. Genellikle tanınmamış veya yetersiz tedavi edilmekte olan hastalarda görülür. Cerrahi, ciddi sistemik infeksiyon (pnömoni, farenjit) doğum, amiadoron kullanımı gibi, spesifik sebepler ile presipite edilir. Radyoiyot tedavisi seyrek olarak tirod fırtınasını tetikleyebilir. Mortalite oranı halen 20-50 % arasındadır. Genellikle Graves hastalığına bağlı gelişir. Çoğu zaman hasta hipermetaboliktir. Ta-

157


158

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları şikardi, takipne, ateş, ishal, kusma, dehidratasyon, dezoriantasyon, mental konfüzyon ile birlikte hipertiroidizmin ciddi semptom ve bulguları mevcuttur. Hastada ciddi huzursuzluk ve anksiyete vardır. Ateş kardinal bulgudur. Tanı şüpheye dayanır. Tiroid fırtınası skorlama sistemleri geliştirilmiştir (Butch ve Wartowsky skorlama sistemi; skor45 ve üzerinde ise tiroid fırtınası, 25-44 arası ise olası fırtına) ve tanıda yardımcı olabilir. Tiroid fırtınasını taklit edenler sepsis feokromositoma, malign hipertermi sayılabilir.

Tedavi

Stresli olaylar örneğin cerrahi öncesi hastalar antitiroid tedavi ile ötiroid hale getirilmelidir. Tiroid fırtınası şüphesi olan hasta yoğun bakım koşullarında tedavi edilmelidir. Tiroid fırtınası için antitiroid dozları daha yüksektir propisiltiourasil 4 saatte bir 200 mg ya da metimazol 20 mg ile birikte propranolol 60-80 mg 8 saatte bir verilebilir. Agızdan bir sey alamıyor ise metimazol ve PTU rektal olarak metimazol IV olarak verilebilir. Prapronolol da 2-5 mg 4 saate bir IV verilebilir. Hastada pulmoner hastalık öyküsü var ise esmolol 50 -100 mg/kg/dk iv verilebilir. Oksijen desteği, IV sıvı desteği ile birlikte hidrokortizon 8 saatte bir İV 100 mg verilmelidir. Günde 3 kez Potasyum iodide SSKI 5 damla veya Lugol’s solusyonu günde 3 kez 10 damla verilebilir. İlk başta tiroid bezi içerisinde tiroid hormon üretimini inhibe etse de (Wolff-Chaikoff etkisi) daha sonra sentez ve ekresyonu arttıran inhibitor etkilerden kaçış fenomeni olur. Bu sodium iyot simporter etki modülasyonu ile olmaktadır. Gerekir ise parasetamol salisilatlara tercih edilmelidir. Salisilatlar tiroid hormon bağlanmasını önleyerek düzeylerini arttırabilir.


Tirotoksikoz

KAYNAKLAR 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Medical Management of Thyroid Disease Second Edition David S. Cooper 2009 Endocrine secrets / [edited by] Michael T. McDermott. 6th ed. 2014 Specialist training in endocrinology edited by Maurica Scanlon, Aled Rees 2008 91th Annual Meeting ENDO09 June 10-13, 2009 Meet the professor and case management handouts Metin Özata 2005, Tiroid Hastalıklarında güncel yaklaşım Epsilon yayınevi, İstanbul Muldoon BT, Mai VQ, Burch HB.Management of Graves’ disease: an overviewandcomparison of clinicalpracticeguidelineswithactualpracticetrends. EndocrinolMetabClin North Am. 2014 Jun;43(2):495-516. 7. A’dan Z’ye Klinik Tiroidoloji Alptekin Gürsoy Murat Faik Erdoğan 2013 8. Mustafa Sahin Graves Hastalığında Tedavi ve İzlem 24-28 ActualMedicine (Cilt: 21 Sayı:12 Aralık 2013

159


Bölüm

15

Adrenal Yetmezlik

HİPOTİROİDİ Armağan Tuğrul Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları AD- Endokrinoloji BD

Hipotiroidi, plasmada tiroid hormonlarının normalden az bulunmasına bağlı olarak ortaya çıkan klinik tablodur. Tiroid bezinde hormon yapımının azalması (primer hipotiroidi), hipofiz bezinden tiroid uyarıcı hormon (tirotropin,TSH) salgılanmaması (sekonder hipotiroidi), hipotalamustan tirotropin salgılatıcı hormon (TRH) salgılanmaması (tersiyer hipotiroidi), ya da nadiren görülen periferik dokularda tiroid hormonunun etkisizliği (periferik rezistans) sonucunda ortaya çıkar. % 95’ i tiroid bezi nedenlidir. Tiroid hormonları metabolizma ve gelişimi etkileyen hormonlardır. Doğumdan itibaren hormon bulunmaması sonucunda bebeklikte (kretenizm) ya da çocuklukta (juvenil hipotiroidi) hipotiroidi gelişmesi, bedensel büyüme – gelişme ve zeka düzeylerinde geriliğe neden olabilir. Erken tanı ve tedavi ile çocuklar normal gelişimlerini tamamlayabilirler. Erişkin döneminde çeşitli nedenlere bağlı gelişen hipotiroidilerde gelişme ve zeka kusurları görülmez. Erişkin hipotiroidilerde tiroid hormonlarının periferik dokulardaki etkilerinin noksanlığı semptomları saptanır. Aşikar primer hipotiroidi yüksek TSH, düşük serbest T4 (FT4) konsantrasyonu ile karakterizedir. TSH konsantrasyonu yüksek, FT4 normal olduğunda subklinik hipotiroidi olarak isimlendirilir. Tanı olanaklarının artması ile insidensi giderek artmaktadır. 4000 yeni doğanın 1’inde konjenital hipotiroidi saptanır. Erişkinlerde aşikar hipotiroidi prevelansı % 0,1- 2 olup, Kadın /erkek oranı 5-8/1 şeklinde, kadınlarda belirgin daha yüksektir. Subklinik hipotiroidi prevelansı ise % 4-10 olup, yaşlı kadınlarda daha sıktır. ABD’de yapılan NHANES III çalışmasında % 4,6 hipotiroidi (%0,3 aşikar, %4,3 subklinik), % 1,3 hipertiroidi (%0,5 aşikar, %0,7 subklinik) saptanmıştır. Toplumda hipotiroidi sıklığı hipertiroididen daha yüksektir. Klinik bulguları çok hafif olabilen subklinik tipler ile, birçok sistemde bulgu ve belirti yapan aşikar hipotiroidi ve en ağır şekli olan miksödem koması arasında değişkenlikler gösteren bir hastalıktır. Toplumda rutin hipotiroidi taraması önerilmemektedir. Hipotiroidi risk faktörleri taşıyanlar (diffüz guvatr, hikayesinde önceki döneme ait tiroid hastalığı tanımlayanlar, aile öyküsü olanlar, Down ve Turner Sendromu olanlar) en duyarlı test TSH yüksekliği ile ve hipotiroidinin risk oluşturduğu gebelikte bazı durumlarda (iyot eksikliği bölgeleri, hipotiroidi semptomlarının varlığı, ailesel ve bireysel tiroid hastalığı öyküsü olması, anti-TPO yüksekliği durumunda, tip1 diyabetes mellitusu olanlar, morbid obezitesi olanlar, baş boyun bölgesi radyasyona maruz kalanlar, tekrarlayan düşük tanımlayanlar) tarama önerilir, hipotiroidi olasılığı değerlendirilir.

161


162

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Hipotiroidi nedenleri sınıflaması: I. Primer (tiroidal) hipotiroidism A. Kronik otoimmün tiroiditis ( Hashimato tiroiditi, atrofik tiroidit) B. İatrojenik • I-131 tedavisi • Total veya subtotal tiroidektomi • Boyuna yapılan eksternal ışınlama tedavisi • İlaçlar (iyot fazla kullanımı veya eksikliği, kontrast maddeler, amiodaron, İnterferon α, lityum) C. Geçici hipotiroidi • Sessiz (lenfositik) tiroiditis, postpartum tiroidit • Subakut (granülomatöz) tiroiditis • Tiroksin tedavisinin ani kesilmesi • I 131 tedavisi veya subtotal tiroidektomi D. Kongenital hipotiroidi • Tiroid bezi eksikliği veya atrofisi • TSH-reseptör bloke edici antikorların plasental geçişine bağlı neonatal hipotiroidi E. Tiroid hormon biyosentez defektleri (dishormonogenesis) • Konjenital defektler • İyot yetersizliği • Antitiroid ilaçlar • İyodun fazla verilmesi F. İnfiltratif hastalıklar ( fibröz tiroiditis, hemokromatozis, sarkoidoz) II. Santral hipotiroidi A. Sekonder (santral, hipofizer) hipotiroidi • Hipopitüitarism (tümörler, hipofiz cerrahisi veya ışınlaması, infiltratif hastalıklar) • Sheehan sendromu • Travma • İzole TSH eksikliği B. Tersiyer (hipotalamik, santral) hipotiroidi • Hipotalamik hastalıklar (=TRH defekti) (tümör, travma, infiltratif hastalıklar) • İdiopatik III. Tiroid hormonuna periferik rezistans (Refetoff Sendromu)

Hipotiroidi Nedenleri I) Primer (Tiroidal) Hipotiroidi Hipotiroidilerin % 95’i primerdir. Yapılacak ilk test TSH ölçümüdür. Sağlıklı yetişkinlerde TSH gerçek üst sınırı 2,5-3 mU/l’dir. Primer hipotiroidilerde laboratuvar üst sınır olan 4-5mU/L veya bu değerlerin üzerindedir. FT4 düşük, serbest T3 (FT3) normal veya düşüktür. Subklinik tiplerde ise TSH yüksek, FT4 ve FT3 normaldir.


Hipotiroidi A. Kronik Otoimmün Hipotiroidism (Hashimoto Tiroiditi): İyot eksikliği olmayan yerlerdeki en sık hipotiroidi nedenidir. Özellikle kadınlarda ve 4. dekat ve sonrasında sıktır. Erkeklerde ve çocuklarda da olur. 2 tipi vardır: 1. Atrofik (nonguvatröz) form: Önceleri idiopatik hipotiroidi, primer miksödem, primer tiroid atrofisi olarak isimlendirilirdi. Patolojik olarak tiroid foliküler atrofi, lenfosit infiltrasyonu ve fibrosis ile karakterizedir. 2. Guvatröz form: Hashimato hastalığı olarak bilinir. Patolojik olarak tiroid foliküler hiperplazi, lenfositik ve plasma hücre infiltrasyonu, lenfoid germinal merkez ve fibrosis ile karakterizedir. Her iki grup da ya ötiroid veya subklinik hipotiroidi olarak, ya da sıklıkla aşikar hipotiroidi olarak saptanır. Atrofik tiroiditis ve subklinik hipotiroidililerin yılda % 5-20’de aşikar hipotiroidi gelişir, genellikle otoantikorlar görülmeyebilir. Başlangıçta hipotiroidisi olmayan guvatrlı otoimmün tiroiditlilerin çoğunda hipotiroidi gelişir. Guvatrlı hipotiroidilerde tiroid dokusu genellikle büyümüştür ve hassastır, % 50’sinde T4 tedavisi sonrası guvatr büyüklüğü azalır. Otoimmün hipotiroidilerde çeşitli tiroid otoantikorları saptanır: Tiroid peroksidaz antikoru (antiTPO), TSH-bağlanmasını ve bioaktivitesini inhibe eden antikorlar, tiroid dokusunun büyümesini uyaran antikor, tiroid hücrelerine sitotoksik etki yapan antikor ve tiroglobülin antikorları (antiTg). Tanı için antiTPO ve anti Tg en sık kullanılan antikorlardır. Kronik otoimmün tiroiditli annelerden yenidoğana geçen antikorlar hipotiroidiye neden olabilirler. Graves hastalığı gibi, guvatröz otoimmün hipotiroidili hastaların tiroid hücreleri HLA II molekülüne sahiptir. Sitotoksik T hücreleri direkt tiroid hücrelerini harap eder. Antijen taşıyıcı T-helper hücreler, ….B hücrelerini uyarırlar ve antikorların gelişmesine neden olurlar…... Otoimmün tiroiditlilerde ve akrabalarında diğer endokrin dokulara karşı da antikorlar olabilir ve bu kişilerde hormon yetersizlik sendromları gelişebilir. Bu tabloya otoimmün poliglandüler sendrom denir. Kronik otoimmün tiroiditliler tiroid lenfoması için major risk faktörüdürler. TSH yüksekliği saptandığında ayırıcı tanısı yapılmalıdır: - Nontiroidal hastalık iyileşme dönemi, - TSH sekrete eden hipofiz adenomları [TSH,FT4,FT3 yüksek, klinik hipertiroidi, Hipofiz MRI’da kitle görülebilir. Sıklıkla TSH α subüniti yüksektir ve α subünit (ng/ml)/TSH (μU/mlx10) > 1 bulunur. Bu oran menapoz ve primer hipogonadizmde de artabilir. Hipofizde tümör görülmese bile TRH verilmesi ile TSH artmaz. T3 süpresyonundan sonra Doppler US ile akım artışı saptanmaz ve TRH’a TSH cevabı yoktur, artmaz (Hipofizer hipotiroidide de cevap alınmaz, ancak tiroid hormon düzeyleri düşüktür)], - Nadiren otoimmün antikor yükseklikleri ve primer adrenal yetersizlik durumları, - Tiroid hormon rezistansı (diğer aile üyelerinde benzer fenotip, TSH yüksek, FT4-FT3 normal/düşük, tiroid glandı büyük değil), ayırıcı tanıda yer almalıdır. B. İatrojenik Hipotiroidi: a. Radyoaktif İyot ve Eksternal Radyoterapi Hipotiroidisi: I 131 tedavisi alanlarda 1 yıl içinde hipotiroidi gelişir. Foliküler hücrelerde akut radyasyon hasarı vardır. Baş-boyuna yapılan 2500 rad ve üzerindeki dozlarda radyasyon dozuna bağlı olarak gelişebilir. Etkisi doza bağlıdır. T4’ün 1 haftalık yarılanma ömrü nedeniyle aşikar hipotiroidi öncesinde subkliniktir.

163


164

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları b. Postoperatif Hipotiroidi: Total tiroidektomiden 1 hafta sonra TSH artar, 1 ay içinde de belirgin hipotiroidi gelişir….. Subtotal tiroidektomiden sonra da % 25-75 oranında 1 ay içinde hipotiroidi gelişebilir. Olguların % 0,5-1’de tiroidektomiden 1 yıl sonra veya daha uzun sürede hipotiroidi gelişebilir. c. İlaç kullanımı: Antitiroid ilaçlar genellikle iyot transportunu, iyodun organifikasyonunu ve coupling’ini inhibe ederek tiroid hormon sentezini bozar ve hipotiroidiye neden olurlar. Lityum karbonat kullanımı hipotiroidi için sorgulanmalıdır. İnterferon α, otoimmün tiroiditisi uyararak, amiodaron kullanımı tiroid hormon sentezini ve T4’ün T3’e dönüşümünü inhibe ederek hipotiroidiye neden olurlar. C. Geçici Hipotiroidi a. Tirotoksikozisli ağrısız tiroiditisli (sessiz=Lenfositik tiroiditis) hastaların yarısında tirotoksik dönemden sonra birkaç haftalık hipotiroidik dönem olur. Genellikle asemptomatiktir, 2-8 hafta sürer ve sonlanır, bazen kalıcı olabilir. b. Postpartum tiroidit gebeliklerden sonra % 1-6 oranında görülür. Öncesinde tirotoksikozis olabilir veya olmayabilir. Doğumdan 4-8 ay sonra gelişir ve 2-8 hafta sürer. Hipotiroidi çoğunlukla subkliniktir, postpartum depresyonla birlikte olabilir. Sessiz ve postpartum tiroidit, kronik tiroiditlerin bir formudur. Ancak foliküler hücrelerde harabiyet yoktur ve fibrosis saptanmaz. D. Kongenital Hipotiroidi, Tiroid disgenezisi ve Hormonogenezis: Konjenital komplet tiroid eksikliği ya da normal lokalizasyonunun dışında boyunda daha küçük tiroid dokusu nedeniyle hipotiroidi gelişebilir. Plasentadan geçen tiroid otoantikorlarının sitotoksik etkisi ile de hipotiroidi olduğu, ayrıca bu antikorların TSH bağlanmasını inhibe ettiği düşünülmektedir. E. Tiroid Hormon Biosentez Defektleri: a. Konjenital tiroid hormon biosentez defektleri: Otozomal resesif geçiş sağladığı, homozigotlarda ciddi- ağır hipotiroidi olduğu, TSH’daki kompansatuvar artış nedeniyle tiroid dokusunun büyüdüğü, heterozigotların daha hafif olduğu ve çocukluğa doğru daha geç ortaya çıktığı bilinmektedir. İyot konsantrasyon, iyot organifikasyon, tiroglobülin biyosentez, iyodotiroksin deiyonizandefektleri ve TSH’a tiroid duyarsızlığı konjenital defektleri oluşturur. Bulgu ve belirtiler hormon yetersizliğinin derecesine göre gelişir. b. İyot Yetersizliği: Günlük iyot alımının 25- 50 μgr/gün’den daha az olduğu iyot eksikliği endemik bölgelerinde TSH yüksekliği ile % 15-30 oranında guvatr prevelansının arttığı, aşikar hipotiroidiler sık görülür. Diyet ve suda bulunan guvatrojenler ile genetik faktörler hipotiroidi gelişmesinde önemlidir. c. İyodun fazla alınması: Subklinik veya belirgin hipotiroidiye neden olur. Diyetle alınan fazla iyot, radyoiyot kontrast maddeler vs. , iyodun organifikasyonunu ve T3 ve T4’ün sentezini inhibe ederek hipotiroidiye neden olurlar (Wolff-Chaikoff etki). Normal kişiler iyodun etkisinden hızla çıkarlar. Kronik otoimmün tiroiditis, Graves tirotoksikozisi nedeniyle radyoiyot tedavisi veya kısmi tiroidektomi yapılanlardaki gibi anormal tiroid dokusuna sahip olanlar iyodun etkisinden çabuk çıkamazlar.


Hipotiroidi II. Santral Hipotiroidi Sekonder veya tersiyer hipotiroidi santral hipotiroidi olarak değerlendirilir. FT4 düşük olduğu halde TSH yüksek değildir. Semptomlar ve FT4 düzeyi önemlidir.TSH normal ve hipotiroidi semptomları varsa, mutlaka FT4 ölçülmelidir. TSH normal veya düşük, FT4 düşük veya düşük-normal, FT3 düşük veya normal bulunabilir. A. Hipofizer (Sekonder) Hipotiroidi: Normal tiroid fonksiyonlarının devam etmesi için ön hipofizden salgılanan TSH’ın tiroid hücresi üzerindeki reseptörüne bağlanması, ardından cAMP ve fosfoinozitol yollarını aktive ederek, tiroid hormon sentezinin vazgeçilmezleri olan tiroglobülin sentezini ve iyot uptake- transport- tiroglobüline bağlanma mekanizmalarını uyarması gerekir. Tirotrof hücrelerin dejenerasyonu ile TSH’ın yokluğu, ilk basamaktan itibaren hormon sentezinin yapılamaması sonucunu doğurur ve hipotiroidi kliniği gelişir. TSH yetersizliği, TSH sekrete eden tirotrop hücrelerinin adenomu veya nonsekretuvar hipofiz adenomalarına bağlı olarak, ya da hipofizer adenomlar için uygulanan radyoterapi sonrası gelişir. Bazen hipofiz makroadenomlarının baskı etkisi ile kısmi veya panhipopituitarism gelişebilir.TSH yetersizliği postpartum hipofiz nekrozu (Sheehan’s sendromu), kraniofaringioma, karotis anevrizması, travma, hemokromatozis, infiltratif hastalıklar (lenfositik hipofisitis, metastatik kanser, tüberküloz, histiositozis) sonrası gelişir. Serum TSH düzeyi normal veya düşük bulunur. B. Hİipotalamik (Tersiyer) Hipotiroidi: Tiroid bezinin çalışmasını kontrol eden TSH hipotalamustan sentezlenen ve eminentia media ile ön hipofize ulaşan ve kendi reseptörüne bağlanan TRH tarafından uyarılır. TRH salgılanmasını azaltan hipotalamik uyarılar, TSH uyarılmasını azaltarak tiroid hormon yapımını azaltırlar ve hipotiroidiye neden olurlar. Hipotalamik hipotiroidi genellikle herhangi bir anatomik lezyonu olmayan çocuklarda olur. Erişkin ve çocuklarda kraniyal radyasyon, travma, infiltratif hastalıklar ve neoplasmalar sonucunda gelişir. Hipofizer ve hipotalamik hastalıklarda (santral hipotiroidi) TSH düzeyi normal veya düşük bulunur. III. Tiroid Hormonuna Rezistans: Nadir, herediter (otosomal resesif) bir hastalıktır. T3 nükleer reseptöründe bir mutasyon neden olur. Semptom ve bulgular azdır ya da yoktur. Serum serbest T3 ve T4 konsantrasyonu yüksek (diğer hipotiroidilerin aksine), TSH normal veya yüksektir. Hipofizde kitle yoktur. TSH α subüniti yüksek değildir. TRH’a TSH cevabı normal veya abartılı yüksektir. ( Primer hipotiroidide de cevap yüksektir, ancak tiroid hormon düzeyleri düşüktür. Hipotalamik hipotiroidide ise geç cevap alınır, tiroid hormon düzeyleri gene düşüktür) , T3 süpresyonu sonrası Doppler US ile akım artışı saptanır ve TSH düşmez, hatta artar, SHBG düzeyi normaldir. Tirotoksikozis olarak tedavi edilebilirler. Adolesan ve erişkinlerde olabilir. Kadın ve erkeklerde eşit oranda görülür.

Hipotiroidinin Klinik Bulguları Tiroid hormonları periferik dokulardaki reseptörlerine bağlanarak doku büyümesi, beyin matürasyonu, kalorijenik ve oksijen tüketiminde artış ile kalp, karaciğer, böbrek, iskelet

165


166

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları kası, cilt, hematopoetik sistem üzerine, yağ ve karbonhidrat metabolizmasına pozitif etki ederler. Tiroid hormon eksikliği bu nedenle vücuttaki tüm dokularda etkilenmeye ve çok çeşitli semptomların oluşmasına neden olurlar. Hipotiroidide klinik yavaş gelişir. Özellikle fiziksel ve mental aktivitede, kardiyovasküler, gastrointestinal ve nöromüsküler fonksiyonlarda yavaşlama görülür. Patolojik olarak en karakteristik bulgu hidrofilik özellik gösteren glikozaminoglikanların (çoğunlukla hiyalüronik asit) metabolizmalarının azalması sonucunda interstisyel dokuda depolanması ve müsinöz ödeme neden olmalarıdır. Klinik bulgular başlangıç yaşı, süresi, hormon yetersizliğinin ciddiliği ile değişkenlikler ve çeşitlilikler gösterir. Genel görünüm: Yorgunluk ve halsizlikten yakınan hastaların, mental ve fizik aktiviteleri yavaşlamıştır. Soğuğa dayanamazlar, yüz ve ekstremiteleri ödemli ve soluk görünür. Cilt ve adneksler: Hidrofilik glikozaminoglikanların interstisyel sahada birikmesi sonucunda, dermisin ve epidermisin kalınlaşması ve cilt kan akımının azalması ile kaba, şiş ve soluk renkli cilt bulguları (miksödem) görülür. Beraberinde su retansiyonu da olur ve gode bırakmayan sert ödemler saptanır. Periorbital bölgede, el ve ayak sırtlarında, supraklaviküler çukurda belirgindir. Ekstra oküler kas zaafları nedeniyle gözkapağı düşüklüğü olur. Karotenin vitamin A’ya dönüşü yavaşladığı için, cilt rengi sarımtrak bir hal alır. İnterstisyal birikim, dilin büyümesine (makroglossi), larenks ve mukozaların kalınlaşması sesin kalın, çatlak, kaba hale gelmesine neden olur. Yaraların iyileşmesi gecikir. Saç ve beden kılları kurur, çabuk kırılır, büyümeleri yavaşlar, kalınlaşır, seyrekleşir. Tırnaklar sertleşir, çabuk kırılır ve büyümesi yavaşlar. Graves tedavisi sonrası gelişen hipotiroidilerde vitiligo veya alopesi olabilir. Tiroid bezi: Guvatröz otoimmün tiroiditise bağlı hipotiroidilerde (Hashimato hastalığı) tiroid bezi büyüktür, bazen üzeri düzgün değildir, hatta nodül saptanabilir. Sıklıkla forme ve lastik kıvamındadır. Tiroid glandı iyot yetersizliğine bağlı hipotiroidilerde, tiroid hormon biyosentezinin konjenital defektlerinde veya herhangi bir antitiroid ilacın alımına bağlı hipotiroidilerde keza büyüktür. Bez, atrofik otoimmün tiroiditis ve santral hipotiroidide büyümez. Sinir sistemi: Hipotiroidide hem santral, hem periferik nörolojik sistem sıklıkla etkilenir. Merkezi sinir sistemi (MSS) gelişimi için tiroid hormonu gerekir. Fetal ve neonatal hipotiroidilerde beyin gelişimi duraklar. Kortikal nöronlarda hipoplazi, myelinizasyonda gecikme gelişir. Postnatal eksikliği erken düzeltilmezse geri dönüşümsüz zeka geriliğine yol açar. Erişkin yaşta gelişen hipotiroidilerde zeka geriliği olmaz. MSS’de glukoz ve oksijen tüketimi normal olduğu halde, hipotiroidilerde görülen kardiyak debinin azalması nedeniyle serebral kan akımı azalmıştır ve serebral vasküler direnç artmıştır, sonuçta serebral hipoksi gelişir. Yorgunluk, uyuşukluk, dikkat kaybı, hareketlerde ve düşünmede yavaşlama, hafıza kaybı, entelektüel fonksiyonlarda yavaşlama olur. Anksiyete ve depresyon, başağrısı, duyma kaybı, gün boyunca sürekli uyku hali, senkop, konfüzyon sık görülür. Nadiren ciddi anksiyete ve ajitasyonlar gelişebilir. Hipotiroidik hastalarda paresteziler ve derin tendon reflekslerinde azalma olur. Reflekslerin kontraksiyon (kasılma) ve relaksasyon (gevşeme) fazları uzamıştır. Ciddi Karpal Tunnel sendromu, simetrik sensorimotor polinöropatiler, serebellar disfonksiyon (ataksi,nistagmus, istemli tremor) saptanabilir. Hashimoto ensefalopatisi; Otoimmün serebral vaskülit (immün kompleks depolanması) veya antinöral antikor mekanizmaya bağlı olarak gelişen farklı bir tablodur. Tiroid


Hipotiroidi fonksiyonları çoğu kez normal saptanan, akut-subakut başlangıçlı, relaps ve düzelmelerle seyreden, demans-iyileşme kliniği gösteren bir hastalıktır. Klinikte subakut ilerleyici ensefalopati, ilerleyici veya ataklar şeklinde kognitif fonksiyon bozulması, multifokal myoklonus, ataksi, halüsinasyon, paranoya, parsiyel veya generalize tonik klonik kasılmalar, subklinik-klinik hipotiroidi saptanır. Klinik bulgular yanında anti-TPO ve/veya anti-Tg (+)’liği ve Spect ile beyinde diffüz homojen hipoperfüzyon, (immün kompleks veya antikor depolanmasıyla mikrodolaşım bozukluğuna bağlı), EEG anormalliği ile tanı desteklenir. Tedavisinde kortikosteroide olumlu yanıt alınır. Kas-İskelet Sistemi: Artralji, eklem sertliği, miyalji, ciddi kramplar, rijidite, hareketlerde yavaşlama, kas güçsüzlüğü, beceriksizlik sık görülür. Kas kitlesi artışı ile miyopatiler (psödohipertrofi), kas spazmları, psödomyotoniler nadirdir. Semptomlar olmasa bile serum kreatin kinaz, laktik dehidrogenaz ve aminotransferaz düzeyleri artmıştır. Kas biopsilerinde interstisyel ödem, kas liflerinde genişleme, sarkoplasmik dejeneratif değişiklikler saptanır. Tiroid hormonları, büyüme hormonunun kemiklerdeki etkisini kuvvetlendirirler, kemiğin normal gelişimi için gereklidirler. Genel protein sentezi azalması yanında GH ve IGF-1’de azalır. Puberte öncesi çocuklardaki hipotiroidilerde uzunlamasına büyümede yavaşlama, epifizer kemikleşmede gecikme saptanır. Ekstremitelerin gövdeye oranla kısalığı ortaya çıkar. Kemik yaşı, kronolojik yaşa göre geri kalır. Ayrıca D vitamini rezistansı gelişmiş olanlarda 1,25 (OH)2 düzeyleri hafif yüksek saptanır. Kardiyovasküler Sistem: Hipotiroidilerde tiroid hormonunun kronotropi (sayı) ve inotropi (kasılma) üzerine etkisi azalınca, bradikardi, atım hacminde azalma ve kardiyak output (kardiyak debi) azalması gelişir, periferik direnç artışı, serebral-renal-cilt kan akımında ve total kan volümünde azalma olur…... Ventrikül diyastol sonu basıncı ve periferik arteriovenöz oksijen farkı normaldir. Egzersizle kalp debisi artar, periferik direnç azalır. Bradikardi ve periferik dolaşım azalması ile soğuk, soluk cilt, dispne, egzersiz toleransında azalma, yorgunluk olur. ….Kardiak aktivite azalması nadiren kalp yetersizliğine neden olabilir. Kardiyak yetersizlik hipotiroidik kardiyomyopatide … daha sıktır. Ancak kalp hastalığı olanlarda hipotiroidi geliştiğinde kalp yetersizliği ve angına sıklığında artış olur. Fatal olgularda miyokard liflerinde ödem ve vakuoller saptanmıştır. Radyolojik olarak kalp büyümesi ve perikardiyal effüzyon saptanır, kolesterol ve proteinden zengin effüzyondur. Elektrokardiografide bradikardi ve düşük amplitüdlü QRS kompleksleri, T dalga değişiklikleri saptanır, atrioventriküler tam blok gelişebilir. Ekokardiografi ile perikardiyal effüzyon, duvarlar ve septumda kalınlaşma, myokard gevşemesinde azalma görülür. Olguların % 20’de periferik direnç artışına bağlı hipertansiyon olur. Koroner arter hastalığının hipertansiyon ve hiperkolesterolemi varlığında ortaya çıktığı kabul edilmektedir. T4 tedavisi ile angina pektoris ortaya çıkabilmektedir. Çünkü tiroid hormonu miyokard ve periferik oksijen gereksinimini arttırır. Özellikle yaşlı kişilerde başlangıç dozu düşük tutulmalı, doz artımı yavaş olmalıdır. Koroner arter revaskülarizasyonu gereken olgularda, bu işlemin T4 başlamadan yapılması tercih edilir. Solunum Sistemi: Larenks ve nasal konjesyondan dolayı ses kısıklığı olur. Solunum kaslarının ödemli infiltrasyonu ve solunum merkezinin depresyonu, alveoler hipoventilasyona ve karbondioksit retansiyonuna (hiperkapni)yol açar. Plevral effüzyon ve uyku apnesi sık görülür. Uyku apne sendromu genellikle makroglossi sonucu gelişir. Solunum kaslarının za-

167


168

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları yıflığı ve solunum merkezinin baskılanmasıyla maksimum solunum kapasitesi, komplians, ventilasyon azalır. T4 tedavisi ile solunum kas fonksiyonu düzelir, ancak gaz değişimi normale dönmeyebilir. İdiopatik pulmoner hipertansiyon oranı da hipotiroidilerde yüksektir. Sıvı- elektrolit metabolizması ve Böbrek fonksiyonları: Hastaların çoğu tıknaz ve ödemlidir. Ekstravasküler sahada hidrofilik glikozaminoglikanların birikimi, damar geçirgenliğinin artması ve lenf akımının azalması sonucunda, total vücut suyu ve sodyum miktarı artmıştır. Plasma volümü azalır. Serum natriüretik hormon, aldosteron ve plasma renin aktivitesi normaldir veya hafif azalır. Kardiyak debideki azalmaya oranla böbrek kan akımı ve glomerüler filtrasyon hızı azalmıştır. Üre, kreatinin ve elektrolitler genellikle normaldir. Hafif proteinüri görülebilir. Lipid klirensi azalabilir. Serbest su klirensi azalır, sonuçta dilüsyonel hiponatremi gelişir. Hem basal, hem tuz infüzyonu uyarısı ile vasopressin sekresyonu normaldir. Gastrointestinal Sistem: Dil hafif büyüktür. Mide boşalması gecikir, bulantı, kusma olur. Barsak motilitesi azalır, karın gerginliği ve kabızlık olur, hatta paralitik ileus, megakolon, barsak tıkanması gelişebilir. Karaciğer büyüklüğü ve fonksiyonları genellikle normaldir. Muhtemelen abdominal kapiller geçirgenlik artışı ve hepatik lenf akımının azalması nedeniyle ascites ….gelişebilir, sık değildir. Safra kesesi boşalması zayıftır ve dilatedir. Barsak absorbsiyonu genellikle normaldir. Gastrik atrofi ve aklorhidri, B 12 vitamin emilim bozukluğu ile beraber olabilir. Kronik otoimmün tiroiditisli hastaların % 25’de gastrik parietal hücre antikorları vardır. Bu hastalarda B12 eksikliği ve mide asit defekti daha çoktur, pernisiöz anemi (%10)gelişebilir. Çölyak hastalığı genel topluma göre daha sıktır. Hematopoetik Sistem: Tiroid hormonlarının azlığı nedeniyle oksijen gereksiniminin azalmasına bağlı eritropoetin sekresyonunda azalma olur ve eritrosit kitlesi azalır, genellikle normokromik- normositik anemi gelişir. Ancak anemi normositik, mikrositik veya makrositik olabilir. Serum demiri ve demir bağlama kapasitesi genellikle normaldir. Artmış menstrüel kanamalar veya gastrik asit azalmasına bağlı demir emilimi azalması sonucunda, demir defekti gelişebilir. Folik asit veya vitamin B 12 malabsorbsiyonu nedeniyle megaloblastik anemi gelişebilir. Demir, folik asit veya vitamin B 12 yetersizliğine uygun kemik iliği ve periferik bulgular olur. Kemik iliği hiposellüler olabilir. Lökosit, lenfosit, trombosit sayısı normaldir. Bazen trombosit fonksiyonu ve agregasyonu bozuk olabilir. Pıhtılaşma faktörlerinin (faktör VIII ve IX) hafif azalmasına bağlı pıhtılaşma defektleri gelişebilir. Metabolizma: Enerji metabolizmasında ve oksijen tüketiminde azalma, basal metabolizma ve vücut ısısının azalmasına, soğuk intoleransına, fiziksel ve mental aktivite azalmasına neden olur. İştah azalmıştır. Ancak tuz- su ve yağın interstisyel sahada birikmesine bağlı kilo artması olur. Hipotiroidilerde glukoz emilimi gecikmiş olsa da, karbonhidrat toleransı normaldir. Oral glukoz alımına insülin yanıtı normaldir. İnsülin sekresyonu azaldığı için intravenöz glukoza normalden yavaş yanıt verir, plasmadan kaybolması gecikir. Eksojen insülin normalden daha yavaş parçalanır, eksojen insüline duyarlık artmıştır. Tip 2 diyabetlilerde hipotiroidi gelişirse insülin ihtiyacı azalır. Proteinlerin sentezinde azalma olur. Hipotiroidik çocuklarda büyüme yavaştır. Lipoprotein ve albümin parçalanması (degredasyonu), sentezinden daha bozuktur, protein katabolizması artmıştır. Serum albümin konsantrasyonu normal olduğu halde, kapiller ge-


Hipotiroidi çirgenlik artışı nedeniyle interstisyel sahada albümin daha yüksektir. Hiperkolesterolemi, kolesterol metabolizma hızındaki azalmaya bağlıdır. Lipid klirensi azaldığı için total ve düşük dansiteli lipoprotein (LDL) kolesterol ile serbest yağ asidleri (FFA)daha belirgin olmak üzere, trigliserid ve lipoprotein (a) artmıştır. Trigliseridlerin sentezi azalır, ancak hepatik lipaz azaldığı için metabolizması yavaşlamış olduğundan yüksek bulunur. Yüksek dansiteli lipoprotein (HDL) kolesterol genellikle normaldir, ancak azalmış ve artmış da olabilir. T4 tedavisiyle LDL kolesterol azalır. Digoksin, morfin, antiepileptik, antikoagülan, hipnotikler ve birçok ilacın böbrek atılımı yavaşlar, bu nedenle etkileri uzar, toksisite gelişir. Doz azaltılması toksisiteyi azaltmaz. K vitaminine bağlı pıhtılaşma faktörlerinin metabolizmasının azalması nedeniyle warfarinin ve birçok ilacın etkisi azalır. Endokrin Sistem: Hormon sekresyon hızında yavaşlamayı kompanse edecek şekilde hormon parçalanması yavaşlamıştır. Böylece tiroid hormonları dışındaki hormon konsantrasyonları genellikle normaldir. Tirotrop hücrelerin hiperplazisi ile adenohipofiz büyür. Gece büyüme hormonu (GH) sekresyonu ve GHRH’a, insülin hipoglisemisine, arginin infüzyonuna GH cevabı azalmıştır. İnsülin benzeri büyüme faktörü (IGF) düzeyi düşüktür, fakat egsojen GH’a yanıt normaldir. Hipotiroidik çocuklarda kısa bir yapı görülür. Ayrıca tiroid hormon azlığı direkt kemik yapısını da bozar. Basal prolaktin düzeyi normal veya hafif yüksektir. Kronik hipotiroidide hiperprolaktinemi olabilir. Sonuçta amenore ve galaktore olabilir. Hipotiroidi tedavisi ile bu bozukluklar geri döner. Günlük (24 saatlik) kortizol düzeyi hafif artar, klirensi yavaşlar, yapımı ve idrar atılımı normaldir. Otoimmün adrenal yetersizliği ve otoimmün hipotiroidism birlikteliği otoimmün poliglenduler sendrom grubunda yer alır, Schmidt sendromu denir. Glukokortikoid replasmanı tek başına tiroid fonksiyonlarını düzeltebilir. Norepinefrin düzeyi ve yapımı artar, epinefrin normaldir. Hipotiroidili kadınlarda seks hormonu bağlayıcı globülin (SHBG)’nin karaciğer yapımının azalması nedeniyle östrodiol konsantrasyonu düşüktür. Östrojen ve progesteron sekresyonu ve klirensi azalmıştır. Folikül uyaran hormon (FSH) ve lüteinizan hormon (LH) sekresyonu genelde normaldir, ancak ovulasyon yoktur. Siklüsler irregülerdir ve oligoamenore veya hipermenore-menoraji olur. Erkeklerde SHBG düşüklüğüne paralel testosteron düzeyi düşüktür, ancak serbest tostesteron düzeyi normaldir. FSH ve LH düzeyi normaldir, fakat impotans sıktır. Libido azalması, erektil disfonksiyon ve gecikmiş ejakülasyon olguların % 65’de saptanır, bu oran T4 tedavisi ile % 25’e kadar geriler. Serum kalsiyum ve fosfat konsantrasyonu normaldir. PTH ve D vitamini etkisine rezistans nedeniyle parathormon (PTH) ve 1-25 dihidroksi vitamin D artabilir….. ve kalsiyum emilimi azalır. Epinefrine cAMP cevabı azaldığı için, adrenerjik yanıtsızlık durumu gelişir. Gebelik ve Hipotiroidi: Hipotiroidili kadınlarda menstrüel değişiklikler nedeniyle infertilite oranı yüksektir, fakat gebelik olabilir. Abortus, erken doğum, prematüre doğum oranı yüksektir. Fetus gelişimi normal olsa bile, çocuğun gelişimi geri olabilir. antiTPO varlığı abortus için risk faktörüdür. Hem subklinik hem de aşikar hipotiroidide, gebelik geliştiğinde, fetal ve maternal morbidite ve mortalite gelişmemesi için T4 replasmanı mutlaka yapılmalıdır!!!

169


170

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları

Ayırıcı Tanı ve Laboratuvar Bulguları: Klinik bulgular ve laboratuar bulguları ile tanı konur. Tanıda en önemli kriter TSH konsantrasyonudur. Tüm hipotiroidilerde serum T3 ve T4 düzeyleri düşüktür. Tek başına T4 düşüklüğü hipotiroidiyi düşündürmez. Tiroksin bağlayan globülin (TBG) azlığında veya salisilat gibi T4’ün TBG’ne bağlanmasını inhibe eden ilaç kullanımlarında serum total T4 düşüklüğü olabilir. Serumdaki T3’ün çoğu ekstratiroidal T4’ün deiyonizasyonundan olduğu için düşüktür. Düşük T4 düzeyleri olan hastaların % 20-30’da normal T3 düzeyi olabilir. Primer hipotiroidide TSH düzeyi yüksektir. Subklinik hipotiroidilerde de TSH yüksektir, ancak T3 ve T4 hormon düzeyleri normaldir. Santral hipotiroidide (hipofizer veya hipotalamik) T3 ve T4 hormonu düşüktür, TSH düzeyi düşük veya normal sınırlardadır, artmamış olması tanı açısından önemlidir (Şekil 1). Ciddi tiroid dışı hastalıklarda da (ötiroid hasta sendromu) TSH normal veya düşük olabilir, serum T3 ve T4 konsantrasyonları normal veya düşüktür, bazen T3 düşük, T4 ve TSH normal sınırlarda olabilir (Tablo 1).

Tablo 1. Hipotiroidilerin laboratuar ayırıcı tanısı

T3

T4

Normal Primer hipotiroidi Subklinik hipotiroidi Santral hipotiroidi Ötiroid hasta sendromu

N N ↓, (N) ↓ N N ↓ ↓ ↓, N ↓, N

TSH N ↑ ↑ ↓, N N, ↓

Şekil. 1. TSH düzeyine göre ayırıcı tanı (Endocrinology and Metabolism)


Hipotiroidi

Hipotiroidinin Klinik Tipleri Yeni doğanda hipotiroidi, kretenism: Neonatal dönemde gelişmiş olan hipotiroidi solunum zorluğu, siyanoz, inatçı sarılık, göbek fıtığı, letarji, somnolans, beslenme zorluğu, kabızlık, geniş ve kapanmayan fontaneller, kalın sesle ağlama bulguları gösterir. Yüz ve eller şiş, cilt kuru, burun geniş ve yassıdır, gözler birbirinden uzaktır. Dil büyük ve dışarıdadır. Buna karşın tanı hemen konamayabilir.Yeni doğanda klinik yavaş yavaş gelişir. Yürüme bozukluğu, kas tonusunda artma, konuşma güçlüğü, nistagmus, tremor daha sonra eklenir. En önemli bulgu zeka geriliğidir. Endemik guvatr bölgelerinde görülen endemik kretenizmin, sadece nörolojik bulgular gösteren tipi de (nöromotor gelişme bozukluğu, mental gerilik, sağırlık, beyin sapı bulguları) vardır. Yeni doğanda TSH ölçümü ve T3, T4 hormon ölçümü yapılmalı ve tedavi en erken dönemde başlanmalıdır. Doğumdan sonraki 1 ay içinde tedavi başlanması bedensel ve zeka geriliğinin gelişmemesini sağlar. Juvenil Hipotiroidi: Yaşamın ilk yıllarından sonra başlar. Vücutta gelişme geriliği vardır, ancak mental gelişme normaldir. Kemik yaşı kronolojik yaşa göre çok geridir, kalıcı dişlerin çıkması gecikir. Tedavi ile vücut gelişimi normale döner. Erişkin Hipotiroidi: Sinsi seyirlidir. Kabızlık, üşüme, letarji, entelektüel ve motor aktivite yavaşlaması ile başlar, kilo artışı, cilt- saç kuruluğu ve diğer bozukluklar eklenir. Sekonder hipotiroidide TSH’ın dışındaki diğer hipofiz hormon yetersizliği klinik bulguları bulunabilir, bazen gonadal ve adrenal yetersizlik, bazen hipotiroidi ön plandadır. Yaşlılarda Hipotiroidi: Halsizlik, yorgunluk, konsantrasyon bozukluğu, kabızlık, kramplar, kuru deri, üşüme, saç dökülmesi, ataksi, depresyon, demans gibi bulgular normal yaşlılıkta da görülen belirtilerdir. TSH’ın yüksek bulunması primer hipotiroidiyi düşündürmelidir. Yaşlılarda çok az veya hiçbir klinik bulgu göstermeyen, T3 ve T4’ün normal, TSH’ın yüksek olduğu subklinik hipotiroidi daha sık görülür. % 50’sinde miyokard kontraktilite bozuklukları, lipid anormallikleri bulunur. Yaşlılarda T4 tedavisinde çok küçük dozlardan başlayarak, dozu çok yavaş arttırmak gerekir. Miksödem Koması: Ağır ödemli hipotiroidili hastalarda hipotermi ile birlikte, sıklıkla fatal seyreden stupor- koma halidir. Soğukta kalma, travma, infeksiyon, merkezi sinir sistemi inhibitörleri ağır hipotiroidili hastalarda komaya girme nedeni olabilir. Kalp debisi ve serebral kan akımı azalır, solunum merkezi inhibe olur. Ağır hipotermi, hiponatremi (vasopressin sekresyon artışı ile), hipotansiyon, hipoglisemi saptanır. Mekanik ventilasyon gerektiren ağır solunum depresyonu, hiperkapni, ve respiratuar asidoz, difüzyon hiponatremisi ölüm nedenlerindendir. T4 ile acil tedavi gerektirir.

Tedavi Yerine koyma tedavisidir. Genellikle T4 (L-tiroksin) kullanılmaktadır. Endojen T4’ün periferde endojen T3’e dönüşmesi gibi, eksojen verilen T4’ün de T3’e dönüşmesi nedeniyle, fizyolojik yerine koyma sağlanmaktadır. Erişkinde klinik ve biyoşimik iyilik için 0,1- 0,2 mg (100- 200 μg) / gün T4 tedavisi yetmektedir. 70 yaş üzeri kişilerde doz % 20 düşük tutulur. Bebeklerde 6 μg/kg/gün, çocuklarda 3- 4 μg/ kg/ gün dozunda verilir. Tedaviye orta yaş grubunda küçük dozlarda (0,05 mg/ gün), gençlerde 0,075- 0,1mg/gün dozların-

171


172

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları da başlayıp, bir hafta ara ile arttırmak uygundur. Angina, kardiak aritmi, kalp yetersizliği gelişmesini önlemek için yaşlılarda daha küçük dozlarda 0,025 mg/gün başlanır, 2 haftada bir arttırılır. Doz ayarlaması klinik bulgular ve T4-TSH düzeylerinin normal sınırlara gelmesine göre yapılır. TSH düzeyi 0,5- 4 mU/L arasında tutulur. Genellikle 80 yaş üzeri kişilerde TSH üst sınırı 7,5mU/L olarak kabul edilir. T4 yarı ömrü 7 gündür. 1-2 haftada klinik bulguların çoğu geriler, 1-2 ayda da iyileşir. Nöropsikolojik bulgular ve biokimyasal bulgular ancak 4- 6 ayda düzelir. T3+T4 preparatlarının beraber kullanılmasının, T4 tedavisine üstünlüğü saptanmamıştır, önerilmez. Santral hipotiroidide TSH düzeyine göre tedavi değerlendirilmez, klinik bulgular ve sadece T4 düzeyi tercih edilmelidir. Gebe kadınlarda ve obezlerde daha büyük dozlar gerekir. Toksik multinodüler guvatr ve Graves nedeniyle ablativ tedavi alanlarda daha az doz yeterli olabilir. İlaç kullanımı sırasında nadiren cilt döküntüleri olabilir.T4 tedavisi mutlaka aç karına, genellikle kahvaltıdan 1 saat önce, başka ilaçlarla beraber olmayacak şekilde alınmalıdır. Hipotiroidi tedavisi ömür boyu sürer. Miksödem koması gelişenler mekanik vantilatör ihtiyacı doğabileceğinden yoğun bakım ünitelerinde izlenmelidir. Hipotermi nedeniyle hastalar örtüyle ısıtılmalıdır. Dolaşım yavaşlaması ve barsak emilimi geciktiği için başlangıç dozu acilen intravenöz 0,3- 0,4 mg T4 olarak verilir, oral beslenmeye geçinceye kadar 0,1- 0,5 mg ile devam edilir. Yarılanma ömrü 1 gün olan oral T3 preparatları da 4 x 5 μg/ gün dozunda kullanılabilir. Beraberinde adrenal yetersizlik olasılığı nedeniyle 100mg intravenöz hidrokortizon verilip, 1 haftada azaltılarak kesilir. Dilüsyonel hiponatremi olduğu için hipertonik sodyum klorür verilmemeli, sıvı kısıtlaması yapılmalıdır. Semptomu olmayan, sadece TSH yüksekliği olan subklinik hipotiroidilerde tedavi verilmesi tartışmalıdır. Guvatr, mikrosomal antikor yüksekliği, nonspesifik semptomlar ve lipid yüksekliği olanlarda (kalbi koruma amacıyla), gebe kalanlarda (mutlaka !!!) veya infertilitesi olanlarda tedavi verilmesi önerilmektedir.


Hipotiroidi

KAYNAKLAR 1. Utiger RD. The thyroid: Physiology, thyrotoxicosis, hypothyroidism, and the painful thyroid. Endocrinology and Metabolism. Edit. Felig P, Baxter JD, Frohman LA. McGraw-HillCompanies, 1995, p 435519. 2. Jameson JL, Weetman AP. Disorders of the thyroid gland. Harrison’s Principles of Internal Medicine. Edir. KasperRL, Braunwald E, Fauci AS, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL. The McGraww-Hill Companies. 2005, p 2104-2127. 3. Cooper DS. ….. The thyroid gland. Greenspan’s Basic & Clinical Endocrinology. Edit. Gardner DG, Shoback D. The McGrawHill Companies, 2011, p 163-198. 4. Molvalılar S. Tiroid hastalıkları. İç Hastalıkları. Edit. Büyüköztürk K. Nobel Tıp Kitabevi 2007, sayfa 365- 382. 5. Brent GA, Davies TF,… ….. Williams textbook of Endocrinology. Edit. Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR, Kronenberg HM. Elsevier Saunders Company, 2011, p 406- 43. 6. Ross DS. Diagnosis of and screening for hypothyroidism in nonpregnant adults. 2014 UpToDate. 7. Ross DS. Disorders that cause and threatment of hypothyroidism. 2014 UpToDate. 8. Surks M. Clinical manifestation of hypothyroidism. 2014 UpToDate.

173


Bölüm

16

Adrenal Yetmezlik

SUBKLİNİK TİROİD HASTALIKLARI Dr. Arzu Gedik, Prof. Dr. Abdurrahman Çömlekçi Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Endokrinoloji BD, İzmir

Subklinik tiroid hastalığı, serum tiroid hormonu düzeyleri normal referans aralığı içindeyken serum tiroid stimüle edici hormon (TSH) düzeyinin anormal olduğu laboratuvar tablosudur. “Subklinik” olarak adlandırılmasının nedeni, hastaların büyük bir kısmında tiroid disfonksiyonuna ait belirti ve bulguların belirgin olmamasıdır. Subklinik denilmekle birlikte, bu tabloda hastaların aşikar tiroid disfonksiyonuna ilerleme riski bulunmakta, ayrıca kardiyovasküler sistem başta olmak üzere çeşitli sistemlerde olumsuz etkiler görülebilmektedir. Subklinik tiroid hastalıklarının seyrinde ortaya çıkabilecek ek tıbbi problemler ve tedavi ile bu problemlerde gerileme olup olmayacağı tartışmalı birer konudur. Tiroid fonksiyonlarının değerlendirilmesindeki temel prensiplerden biri, tarama için kullanılan test olan TSH düzeyinin refarans aralığının standardize edilmesidir. Kullanılan TSH metodunun en az 0.02-0.03 mIU/L sensitivitesi olmalıdır. Yıllar içerisinde, kullanılan TSH assay duyarlılıkları iyileştirilmiş, özellikle üçüncü jenerasyon ölçüm yöntemi olan ELISA ile 0.03 mIU/L duyarlılık elde edilmiştir. Asemptomatik vakaların tiroid disfonksiyonu için taranmasına yönelik belli başlı üç mesleki derneğin önerileri Tablo 1’de sunulmuştur.

Subklinik Hipotiroidi Tanım Serum tiroksin (T4) düzeyi normal referans aralığı içindeyken serum TSH düzeyinin istatistiksel olarak belirlenmiş referans aralığının üst sınırından daha yüksek olmasıdır. HasTablo 1. Asemptomatik hastalarda tiroid disfonksiyonu taranması için öneriler Mesleki Dernek

Tarama tavsiyesi

American Thyroid Association

>35 yaş kadın ve erkekte, 5 yılda bir tarama

American Association of Clinical Endocrinologists

Yaşlı hastalar ve özellikle kadınlar taranmalı

American College of Physicians

Semptomatik tiroid hastalığı bulgusu olan >50 yaş kadınlar taranmalı

175


176

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları talarda hipotiroidide beklenen semptomlar olabilir veya olmayabilir. Subklinik hipotiroidi ile ilgili yapılan çalışmalar sonucunda hastalarda klinik belirtilerin ve bulguların daha çok iki farklı alt grupta değişkinlik gösterdiği görülmüştür. Bu sebeple hastalar değerlendirilirken serum TSH düzeyi baz alınarak, TSH düzeyi 4.5-10 mIU/L arasında olan ve >10 mIU/L olan olmak üzere iki gruba ayrılmıştır. Etyoloji Aşikar hipotiroidiye yol açan sebepler, subklinik hipotiroidiye de yol açar. Hastalarda en sık görülen altta yatan sebep, kronik lenfositik tiroidittir (Hashimoto hastalığı, atrofik tiroidit). Ayrıca, radyoaktif iyot tedavisi, boyun bölgesine eksternal radyoterapi, çeşitli kemoterapötikler, parsiyel tiroidektomi sonrasında, subakut / postpartum / ağrısız tiroidit sürecinde, iyot içeren ilaçlarla (Amiodaron, topikal antiseptik, iyotlu kontrast madde), lityum ve interferon tedavileriyle subklinik hipotiroidi tablosu gelişebilir. Aşikar hipotiroidi nedeniyle levotiroksin (LT4) replasmanı alan hastalarda da yetersiz ilaç dozu ile birlikte subklinik hipotiroidi görülebilir (%17.6-30). Ayırıcı Tanı Subklinik hipotiroidinin ayırıcı tanısında, TSH yüksekliğine yol açan çeşitli klinik durumların dikkatli incelenmesi gereklidir. Subakut ve postpartum tiroidit seyrinde, ötiroid hasta sendromunun iyileşme döneminde, TSH salgılayan hipofiz adenomu vrlığında, izole hipofizer tiroid hormon rezistansı durumunda, tedavi edilmemiş primer adrenal yetmezlik hastasında, fare proteinlerine karşı heterofil antikor pozitifliği olması durumunda, santral hipotiroidide (biyoinaktif TSH) geçici TSH yüksekliği gözlenebilir. Prevalans Colarado, Whickham ve NHANES III araştırmaları gibi epidemiyolojik çalışmalarda farklı TSH düzeyleri sınır olarak alınsa da, toplumda subklinik hipotiroidi oranının ortalama %4-10 civarında olduğu bulunmuştur. Altmış yaş üzeri kadınlarda görülme oranı daha yüksektir. Yetmişdört yaş üzerinde, erkeklerde %16, kadınlarda %21 oranında subklinik hipotiroidi tespit edilmiştir. Subklinik hipotiroidi, iyot eksikliği olmayan bölgede daha sıktır. İyot eksikliği olan bölgede prevalans %4.2 iken, iyot yeterli bölgede bu oran %23.9’a kadar çıkmaktadır. İyot desteği verilen toplumlarda, bu destek tiroid hormon eksikliği oranını arttırabilir. Kişide hipertiroidizm, Tip 1 DM, baş boyun tümörü nedeniyle radyoterapi almış olma öyküsü, ailede tiroid hastalığı varlığı subklinik hipotiroidi riskini arttıran faktörlerdir. Doğal Seyir Subklinik hipotiroidi tanısı olan hastalarda aşikar hipotiroidiye ilerleme riski bulunmaktadır. Giderek artan TSH düzeyi, ileri yaş, kadın cinsiyet ve anti topoizomeraz antikor (anti-TPO) pozitifliği durumunda aşikar hipotiroidiye ilerleme riski daha da yüksektir. TSH yüksekliği ve anti-TPO pozitifliği olan bir kadın hastada aşikar hastalığa ilerleme riski yılda %4.3 olarak tespit edilmiştir. Geriatrik yaş grubunda yapılan dört yıllık bir izlemde, TSH>10 mIU/L olan hastaların hepsinde, anti-TPO pozitif olan hastaların %80’inde aşikar hipotiroidi gözlenmiştir. Sonuç olarak subklinik durumdan aşikar hipotiroidiye ilerleme riski, tiroid hormonu eksikliğinin sebebine, bazal TSH düzeyine ve hastanın yaşına bağlıdır.


Subklinik Tiroid Hastalıkları Klinik belirti ve bulgular Subklinik hipotiroidili hastaların büyük kısmında aşikar hipotiroidi seyrinde görülen klasik belirti ve bulgular gözlenmeyebilir. Bu hastalarda tedavi kararı verilebileceği için semptomlar mutlaka sorgulanmalıdır. Çeşitli büyük ölçekli çalışmalarda hipotiroidi semptom skalaları kullanılarak hastalardaki semptomlar ve bu semptomların TSH ile ilişkisi araştırılmış, yaşlı hasta grupları dışındaki hastalarda semptom varlığının TSH ile paralel olarak arttığı bildirilmiştir. Bu hastalarda hipotiroidi semptomlarının hastalık şiddeti ve süresi yanında bireysel olarak kişinin tiroid hormonu eksikliğine duyarlılığı ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Depresyon ve hafıza bozuklukları bu hastalarda önemle değerlendirilmelidir. Subklinik hipotiroidinin ilişkili olduğu düşünülen ve üzerinde dikkatle durulması gereken çeşitli metabolik ve klinik tablolardan ayrıca bahsetmek gereklidir. Kardiyovasküler sistem, tiroid hormonu için bilinen bir hedeftir. Tiroid hormonu eksikliğiyle birlikte sistemik vasküler direncin arttığı, diyastolik disfonksiyon geliştiği, sistolik fonksiyonun özellikle efor sırasında bozulmaya başladığı ve kardiyak önyükün azaldığı bilinmektedir. Vasküler yatakta artan direnç, ortaya çıkan endotelyal disfonksiyon ile birlikte sistemik hipertansiyon sıklığı da artmaktadır. Subklinik hipotiroidili hastalarda özellikle TSH>10 mIU/L olan grupta çeşitli serum lipid düzeyi anormallikleri gözlenmektedir. Bu hastalarda total kolesterol, düşük dansiteli lipoprotein (LDL) ve oksidize LDL düzeylerinin arttığı gösterilmiştir. Epidemiyolojik çalışmalar her ne kadar bu konuda çelişkili sonuçlar bildirse de subklinik hipotiroidide hiperlipidemi mutlaka araştırılması gereken bir metabolik durumdur. Subklinik hipotiroidide, kardiyak ve vasküler yataktaki hemodinamik ve anatomik değişikliklerin yanısıra eklenen hiperlipidemi, ateroskleroz için zemin hazırlamaktadır. Bu faktörlere ek olarak lipoprotein a, karotid intima media kalınlığı, koagülasyon sistemine ait değişiklikler, c-reaktif protein (CRP) gibi çeşitli ek risk faktörlerinin de subklinik hipotiroidide arttığı gösterilmiştir. Tüm bu kardiyovasküler risk faktörlerinin yansıması olarak kalp hastalığı riskinin bu hastalarda artıp artmadığına dair yapılmış çalışmaların yalnız bir tanesinde, subklinik hipotiroidi tanısı olan ve yalnızca 50 yaşından küçük hastalarda kronik kalp hastalığı riskinin arttığı gösterilebilmiştir. Buna karşın, subklinik hipotiroidili her hastayı değerlendirirken tüm bu kardiyovasküler risk faktörlerinin incelenmesi önerilmektedir. Subklinik hipotiroidili hastalarda nöromusküler fonksiyonda değişiklikler gözlenir. Bozulmuş glikojenoliz, azalmış mtokondrial aktivite, egzersiz sırasında laktat seviyesinde anormal artış gibi mekanizmalarlakas güçsüzlükleri ve ağrılar ortaya çıkabilmektedir. Bu hastalarda serum kreatinin kinaz düzeyinin (CK), serum TSH düzeyi ile doğru orantılı, serbest T3 (sT3) ve serbest T4 (sT4) ile ters orantılı olduğu gösterilmiştir. Subklinik hipotiroidi tedavisi Subklinik hipotiroidide tedavi kararını vermekte güçlükler yaşanması sebebiyle 2004 yılında üç endokrinoloji cemiyetinin katılımıyla ortak bir panel düzenlenmiş ve bu konuda bir konsensus kararı bildirilmiştir. TSH>10 mIU/L olan hastalarda replasman ile aşikar hipotiroidiye ilerlemenin durdurulduğu, hiperlipidemi ve semptomların gerilemiş olduğu gözlendiği için bu hastaların LT4 ile tedavisi uygun bulunmuştur. Tartışmalı konu TSH düzeyi 4.5-10 mIU/L arasında olan hasta grubudur. Bu grupta ek risk faktörü, belirgin hipotiroidi semptomu yoksa LT4 replasmanı önerilmez, 6-12 ay arayla izlem önerilir. TSH düzeyi yine

177


178

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları bu aralıkta olup, semptomatik olan, kardiyovasküler risk faktörleri olan, anti TPO pozitifliği, infertilitesi, guatrı olan grupta ve gebelerde tedavi başlanması önerilmektedir. Semptomlar nedeniyle tedavi başlanan grupta tedavi başlangıcından birkaç ay sonra hastalar semptomlarda değişiklik konusunda tekrar sorgulanmalı, düzelme olması durumunda tedaviye devam edilmelidir. Şekil 1’de subklinik hipotiroidi tedavi algoritması sunulmuştur. TSH: Tiroid stimüle edici hormon, LT4: levotiroksin sodyum, TPO: topoizomeraz, DM: Diabetes mellitus

Gebede Subklinik Hipotiroidi Gebelikte subklinik hipotiroidi sıklığı %2.3’tür. Otoantikor varlığı, tip 1 dm varlığı, iyot eksikliği, tiroid ablasyon ve cerrahisi öyküsü, guatr varlığı, spontan abortus öyküsü gibi risk faktörlerinin varlığında gebede tiroid disfonksiyonu araması yapılması önerilmektedir. LT4 tedavisi ile subklinik hipotiroidisi olan gebede, gebelik kaybı, preterm eylem önlenmekte ve fetusun prognozunu olumlu olarak etkilemektedir. Gebelikte replasman dozu genellikle 2 mikrogram/kg/gündür. Gebelik sırasında tiroid hormonu ihtiyacının %30-50 oranında artacağı unutulmamalıdır. Gebelik ve laktasyonda 250 mkg/gün iyot alımı sağlanmalıdır. Tiroid hormonları her 6-8 haftada bir, doz değişikliği yapılması durumunda daha sık takip edilmelidir.

Subklinik Hipertiroidi Tanım Subklinik hipertiroidi, serum sT3 ve sT4 düzeyleri normal referans aralığında iken serum TSH düzeyinin istatistiksel olarak belirlenen referans aralığının alt sınırının altında oldu-

Şekil. 1. Subklinik hipotiroidi tedavi algoritması


Subklinik Tiroid Hastalıkları ğu durumdur. Subklinik hipotiroidide olduğu gibi subklinik hipertiroidide de TSH baskılanmasının derecesi ile klinik belirti ve bulgular arasında ilişkiler gözlenmiştir. Hastalar pratik yaklaşım açısından TSH düzeyi tespit edilebilir düzeyde olanlar (0.1-0.4 mIU/L ) ve TSH düzeyi tespit edilemez düzeyde olanlar (<0.1 mIU/L) olarak iki gruba ayrılmaktadır. Etyoloji En sık sebep LT4 ile yapılan tiroid replasman ve supresyon tedavileridir. Bunun dışında endojen olarak aşikar hipertiroidiye yol açan Graves’ hastalığı, otonom hiperfonksiyone toksik adenom ve toksik multinodüler guatr gibi hastalıkların seyri sırasında da subklinik hipertiroidi gelişebilmektedir. Ayırıcı tanı Subklinik hipertiroidinin ayırıcı tanısında, TSH düşüklüğüne yol açan çeşitli klinik durumların değerlendirilmesi gereklidir. Subakut ve postpartum tiroidit seyrinde geçici TSH baskılanması görülür. Ötiroid hasta sendromunda da TSH baskılıdır fakat gerçek hipertiroidinin aksine TSH düzeyi genellikle tespit edilebilir düzeydedir. İyotlu kontrast madde, iyot içeren diğer ilaçların alımı sorgulanmalıdır. Radyoaktif iyot uptake testi ve tiroid sintigrafisi endojen hipertiroidiyi diğer sebeplerden ayırmada yardımcı olmaktadır. Gebelikte hiperemesis gravidarumlu kadınlarda, trofoblastik hastalık seyrinde yükselen HCG düzeyleri ile ilişkili olarak TSH düzeyinin baskılanabileceği unutulmamalıdır. Prevalans Subklinik hipertiroidinin toplumda prevalansı %0.7-12.4 arasındadır. LT4 tedavisi almakta olan hastalarda bu sıklık %10-30’lara ulaşır. İleri yaşta, kadınlarda erkeklere oranla daha sıktır. İyot alımı yüksek bölgelerde Graves daha önemli bir sebepken, iyot alımının düşük olduğu bölgelerde toksik nodüler guatr daha önemli bir sebeptir. Doğal seyir Subklinik hipertiroidide aşikar hipertiroidiye ilerleme sıklığı, başlangıç TSH düzeyine ve endojen subklinik hipertiroidinin sebebine bağlı olarak değişir. Bu hastalarda yılda %1-5 oranında aşikar hipertiroidiye ilerleme gözlenir. TSH düzeyi tespit edilemeyecek düzeyde olanlarda, tespit edilebilir düzeyde olanlara göre aşikar hipertiroidiye ilerleme görülür. Klinik belirti ve bulgular Subklinik hipertiroidi hastalarında anksiyete, hafıza problmleri, dikkat eksikliği ve diğer tipik hipertiroidi belirtilerinin sıklığının arttığı gösterilmiştir. Bu yakınmaların özellikle genç ve orta yaşlı grupta ve TSH düzeyi tespit edilemeyecek düzeyde olan hastalarda görüldüğü kaydedilmiştir. Hastalarda TSH düzeyindeki düşüşe paralel olarak yaşam kalitesi ölçeklerinde de kötüleşme gözlenmiştir. Tedavi ile subklinik hipertiroidi düzeltildiğinde belirtilerin gerilediği gösterilmiştir. Endojen subklinik hipertiroidizm hastalarında aşikar hipertiroidi hastalarında olduğu gibi çeşitli kardiyovasküler hemodinamik ve klinik değişiklikler görülür. Hastalarda kalp hızının arttığı, atrial ve ventriküler erken atım sıklığının arttığı gösterilmiştir. Sol ventri-

179


180

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları kül kas kitlesinde artış bildirilmiştir. Sol ventrikül relaksasyonunda gecikmeyle birlikte transmitral kan akımı azalmakta bu sebeple bu hastalarda diyastolik disfonksiyon gözlenmektedir. Subklinik hipertiroidide gözlenen en önemli kardiyovasküler bozukluk, atrial fibrilasyon sıklığındaki artıştır. Subklinik hipertirodide, ötiroid hastalara kıyasla, atrial fibrilasyonun TSH düzeyi ölçülemeyecek düzeyde olan hastalarda 3.1 kat, ölçülebilir düzeyde olan hastalarda 1.6 kat arttığı gösterilmiştir. Çeşitli araştırmalarda, tüm sebeplere bağlı ve kardiyovasküler mortalitenin subklinik hipertiroidide arttığı bildirilmiştir. Bu riskin ilerleyen yaşla ve TSH düzeyinin baskılanma derecesiyle arttığı belirtilmektedir. Fakat literatürde subklinik hipertiroidide mortalitenin artmadığını bildiren çalışmalar da vardır. Subklinik hipertiroidide tedavi ile kardiyovaküler profilin de düzeltildiği gösteren çalışmalar bulunmaktadır. Aşikar hipertiroidinin kemik döngüsünü arttırdığı ve osteoperoz için bir risk faktörü olduğu bilinmektedir. Subklinik hipertiroidide de benzer kemik değişiklikleri gözlenmiştir. Postmenapozal, TSH düzeyleri baskılı kadınlarda özellikle kortikal kemiklerde kaybın olduğu görülmüştür. Premenapozal kadınlarda böyle bir değişiklik gösterilememiştir. Yapılmış bir çalışmada, TSH düzeyi ölçülemeyecek düzeyde olan hastalarda ötiroid gruba göre vertebral kırık riskinde 4 kat, kalça kırığı riskinde 3 kat artış olduğu bildirilmiştir. Subklinik hipertiroidinin tedavi edildiği müdahale çalışmalarında, kemik kayındaki ilerlyişin durdurulduğu gösterilmiştir. Tedavi İkibinbeş yılında üç mesleki dernek biraraya gelerek subklinik hipertiroidizm için bir tedavi algoritması oluşturmuşlardır. Bu konsensus kararlarına göre TSH düzeyi 0.1-0.45 mIU/L arasında olan ve ek risk faktörü olmayan hastalarda tedavinin yararı gösterilememiştir ve tedavi önerilmez. Bu TSH düzeyi aralığında olmakla birlikte, yaşlılarda, diğer risk faktörleri olanlarda (özellikle kalp hastalığı, ritm problemi, osteoporozu olan) kanıtlar doğrultusunda tedavi verilmesi önerilmektedir. Ayrıca TSH düzeyi <0.1 mIU/L olanlarda tedavi verilmesi önerilir. Düşük doz antitiroid tedavi (metimazol 5-15 mg/gün, propiltiyourasil 50-150 mg/gün) subklinik hipertiroidi tedavisinde genellikle yeterli olmaktadır. Hastaların büyük kısmında kalıcı tedavi verilmeksizin antitiroid ilaç tedavisi ile izlemle ötiroidi sağlanmakadır. Altta yatan kalp hastalığı, atrial fibrilasyon ve sol ventrikül hipertrofisi olan hastalarda kalıcı tedavinin mutlaka erilmesi önerilir. Atrial fibrilasyonu olan subklinik hipertiroidi hastalarında antitiroid tedavinin 8-10. haftasında spontan sinüs ritmine dönüş olabilmektedir. Bu hastalarda antitiroid tedavi yanında ventrikül hızını kontrol edebilmek için beta bloker tedavi ve antikoagülasyonun mutlaka verilmesi gerektiği unutulmamalıdır. Şekil 2 ‘de subklinik hipertiroidi tedavi algoritması sunulmuştur. TSH:Tiroid stimüle edici hormon, KMD:Kemik mineral dansitometresi


Subklinik Tiroid Hastalıkları

Şekil 2. Subklinik hipertiroidi tedavi algoritması

181


182

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları

KAYNAKLAR 1. Surks MI, Ortiz E, Daniels GH, Sawin CT, Col NF, Cobin RH, Franklyn JA, Hershman JM, Burman KD, Denke MA, Gorman C,Cooper RS, Weissman NJ. Subclinical thyroid disease: scientific review and guidelines for diagnosis and management. JAMA 2004, 291:228–238 2. Biondi B, Cooper DS. The clinical significance of subclinical thyroid dysfunction. Endocrine Rev 2008, 29(1):76–131 3. Papia G, Ubertib E, Betterlec C, Carania C, Pearced E, Bravermand LE, Roti E. Subclinical hypothyroidism. Curr Opin Endoc Diab Obes, 2007 14:197-208 4. Cooper DS. Approach to the patient with subclinical hyperhyroidism. J Clin Endoc Metab, 2007, 92(1):3-9


Bölüm

17

Adrenal Yetmezlik

TİROİDİTLER Prof. Dr. Sevim Güllü Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı

Tiroiditler tiroid bezinin bir grup inflamatuvar hastalığıdır. Tiroiditin tipini belirlemek ve uygun tedaviyi düzenlemek için iyi bir hikaye, fizik inceleme ve tanı testlerine ihtiyaç vardır. Tiroidit sınıflandırmaları çok çeşitlidir ve bazen de karışıklıklara neden olabilir. Bu bölümde tiroiditler aşağıdaki başlıklar şeklinde verilecektir. Otoimmün tiroidit (Kronik tiroidit, Hashimoto Tiroiditi) Sessiz tiroidit Postpartum tiroidit Subakut tiroidit (De Quervain Tiroiditi) Enfeksiyöz tiroidit Riedel tiroiditi İlaçlara bağlı tiroiditler

Hashimoto Tiroiditi (Kronik otoimmün tiroidit) Hashimoto tiroiditi aynı zamanda kronik otoimmün tiroidit olarak da isimlendirilir. İlk kez 1912 yılında Hakaru Hashimoto tarafından tanımlandığı için bu isimle anılmaktadır. En sık görülen otoimmün tiroid hastalığıdır. İyot yeterli bölgelerde hipotiroidinin en sık nedenidir. Yavaş gelişen hipotiroidi, guatr oluşumu veya her ikisinin birlikteliği ile karakterizedir. Ötiroid hastalarda yıllık hipotiroidi gelişim oranı % 5 kadardır. Hashimoto tiroiditinin nedeni genetik yatkınlık ve çevresel faktörlerin birlikteliğidir. Hastalığın “guatröz otoimmün tiroidit” ve “atrofik otoimmün tiroidit” olarak iki ana şekli vardır. Hashimoto tiroiditi kadınlarda erkeklerden 15-20 kat daha sık görülür. En sık 30 ila 50 yaşlarda görülebilirse de çocuklar da dahil her yaş grubunda görülebilir. Yaşlı kadınlarda görülme sıklığı % 40’lara ulaşabilmektedir. Patogenez: Enfeksiyonlar, stres, seks steroidleri, gebelik, iyot alımı, iyonize radyasyon ve genetik yatkınlık Hashimoto tiroiditinde bilinen olası presipite eden faktörlerdir. Hastalığın aile bireyleri arasında yaygın olması, kardeşlerde görülme riskinin 20 kattan fazla olması, monozigot ikizlerde bulunma ihtimalinin % 30 ila 60 olması, Down sendromlu ve

183


184

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Turner sendromlu bireylerde daha fazla görülmesi, HLA DR3 ve HLA DR5 ile zayıf da olsa ilişkili olması, CTLA-4 geni ile ilişkisi gibi faktörler hastalığın genetik yatkınlıkla ortaya çıktığının başlıca göstergeleridir. Kromozom 6q21 üzerindeki HLA-DR loküsü, HLADR peptid varyasyonları, CTLA-4 ‘ü control eden gende mutasyonlar, CD40 gen polimorfizmi, tirozin fosfataz-22 gen polimorfizmi, tşroglobulin gen varyantları, TSHR intron-1’in birleştirici varyantı, TPO-anti TPO ve anti Tg’nin yol açığı kompleman aracılıklı sitotoksisite, Pendrin gen varyasyonları, “skewed” kromozom X, fetal hücrelerde mikrokimerizm gibi çeşitli faktörler genetik yatkınlık açısından tanımlanmış patolojilerdir. İyot alımı fazla olan bölgelerde Hashimoto tiroidit prevalansı daha yüksek bulunmaktadır. Uzun süreli iyot maruziyeti tiroglobulinin iyodinizasyonunda artışa neden olur, antijenite artar ve genetik olarak yatkın bireylerde otoimmün olay başlayabilir. Selenyum eksikliği de riski artıran bir faktördür. Sigara, radyasyon, poliklorine bifeniller, solventler, metaller, toksinler, bakteryel ve viral enfeksiyonlar, barsak mikrobiotası, ilaçlar başlıca ileri sürülen çevresel faktörlerdir. Ancak hiçbir faktör tek başına hastalık gelişimini açıklayamamaktadır. Patoloji: Karakteristik histopatolojik anormallikler yaygın lenfositik infiltrasyon, lenfoid germinal merkezler ve tiroid folliküllerinin harabiyetidir. Tiroid hücreleri hafifçe büyüktür ve asidofilik boyanma özelliği gösterir ve bunlara “Hurtle veya Askanazy hücreleri” denir. Folliküler alanlar küçülür ve kolloid çok azalır ya da tamamen kaybolur. Fokal folliküler hücre hiperplazisi görülebilir. Fibrozis hiç olmayabilir ya da hafiften orta dereceye kadar görülebilir. Fibroblast reaksiyonu bazen Riedel tiroiditinde olduğu gibi çok aşırı hale gelebilir. Tiroid içerisindeki lenfositler hem T hem de B lenfositlerdir. Tiroid dokusunda bulunan T hücreler daha çok Th1 tipindedir. Tiroid otoantikorları: Hashimoto tiroiditinde görülen ana antikorlar anti tiroid peroksidaz (TPO), anti tiroglobulin (Tg) ve TSH reseptör antikorlarıdır (TRAb). Hastaların hemen tümünde anti TPO ve/veya anti Tg pozitifliği mevcuttur. Bu antikorların T hücre aracılıklı tiroid hasarına sekonder geliştikleri düşünülmektedir. Anti Tg ve anti TPO antikorların komplemanı fikse etme potansiyelleri vardır ve kompleman-bağımlı antikor-aracılıklı sitotoksisiteye neden olabilirler. Ancak bu reaksiyonun tiroid hasarındaki rolü T hücre aracılıklı hasarın yanında çok küçük kalmaktadır. Hashimoto tiroiditli hastalarda görülen TRAb’lar blokan türdedir ve TSH etkisini bloke ederek tiroid dokusunun çalışmasını azaltırlar. Klinik: Hashimoto tiroiditi tiroid bezinde yavaş büyüme ve hipotiroidizmin yavaş gelişimi ile başlar. Hastaların çoğu asemptomatiktir. Bazı hastalar boyunda dolgunluktan şikayet edebilir. Guatr varsa hastanın kendisi ya da doktorun incelemesi sırasında sıklıkla farkedilir. Hastaların ilk başvuru tabloları değişkenlik gösterir. Ötiroidi ve guatr, subklinik hipotiroidi ve guatr, aşikar primer hipotiroidi, tirotoksikoz ve hipotiroidi atakları başlıca geliş tablolarıdır. Tiroid büyümesi değişkendir. Genellikle hafif ya da belirgin büyüme olur ancak bezde atrofi de oluşabilir. Guatr varsa düzensiz büyümüş tiroid bezi ve normalden sert kıvam dikkat çeker. Çok nadiren palpasyonda ağrı oluşabilir. Hipotiroidizm tipik fonksiyonel anormallik olmakla birlikte, hastalığın erken dönemlerinde tiroid follikül hücrelerinin yıkılması ve dolaşıma tiroid hormonlarının verilmesi ile Hashitoksikoz da denen geçici tirotoksikoz tablosu görülebilir. Bu hastaların bazılarında radyoaktif iyot (RAI) alımı geçici olarak yükselebilir. Bazı hastalarda ise TSH reseptör bloke eden ya da stimüle eden


Tiroiditler antikorlardaki değişimlere bağlı hipotiroidizm ve Graves hastalığı atakları görülebilir. Hashimoto tiroiditinin klasik seyri tiroid fonksiyonunun yavaş bir şekilde kaybıdır. Subklinik hipotiroidi gelişen hastalarda aşikar hipotiroidi gelişim oranı yılda yaklaşık yüzde beştir. Aşikar hipotiroidi geliştikten sonra hemen tüm hastalarda kalıcıdır. Eğer hipotiroidi gelişmişse bununla ilgili klinik semptom ve bulgular gözlenebilir. Hashimoto tiroiditi Tip 1 diyabet ve çölyak hastalığı gibi diğer otoimmün hastalıklar ile birlikte Tip 2 ve Tip 3 poliglandüler otoimmün sendromun bir parçası olarak bulunabilir. Addison hastalığı, hipogonadizm, hipoparatioridizm ve pernisiyöz anemi görülebilir. Ayrıca vitiligo, ürtiker, alopesi, Sjogren sendromu, fibrozit, romatoid artrit ve lenfositik hipofizitle birlikte de görülebilir. Hashimoto ensefalopatisi veya ensefaliti Hashimoto tiroiditinin nadir bir komplikasyonudur. Nörolojik komplikasyonlar bazen hipotiroidi ile birlikte olsa da hastaların çoğu ötiroiddir. Steroide cevap veren bir durumdur. Beyin spesifik antijenlere karşı gelişmiş antikorların varlığı söz konusudur. Bu hastalığın tiroid disfonksiyonu tarafından oluşturulmadığı, eşlik eden otoimmün ensefalopatinin varlığından kaynaklandığı düşünülmektedir. Tiroid lenfoması yine Hashimoto tiroiditinin nadir bir komplikasyonu olarak görülebilir. Hashimoto tiroiditinde papiller tiroid kanser sıklığında artış görülmez. Tanı: Diffüz sert bir guatr ve tirotoksikoz bulgularının olmaması Hashimoto tiroidit tanısını düşündürmelidir. Bazen nodüler yapılar ele gelebilir. Genellikle simetriktir ama hem kıvamda hem de simetride değişiklikler görülebilir. Guatr ile hipotiroidinin varlığında tanı hemen daima Hashimoto tiroiditidir. Tiroid lojunda ağrı veya hassasiyet nadirdir ama görülebilir. Ani başlangıç beklenmez ama bazen haftalar içerisinde tiroid volümünde büyüme olabilir. Bez sıklıkla iki ila dört kat büyümüştür. Satellit lenf nodları ele gelebilir, özellikle de Delphian lenf nodu dikkat çeker. Multinodüler guatr ile Hashimoto tiroiditi’nin birlikteliği nadir değildir. Serbest tiroid hormonlarının düzeyleri nadiren yüksek bulunabilir ancak sıklıkla normal ya da düşüktür. TSH seviyesi bireyin tiroid durumu ile ilişkilidir, normal ya da yüksek olabilir. Anti TPO ve anti Tg pozitifliği görülür. İkisi ya da birinin yüksekliği % 90’dan fazla olguda mevcuttur. Genç hastalarda titreler düşük hatta negatif olabilir. İnce iğne aspirasyon biopsisi tanıda yardımcıdır ancak tanı amaçlı nadiren uygulanır. Tiroid ultrasonografisi tanıda yardımcı olur ve mutlaka yapılmalıdır. Sonografik bulgular arasında azalmış ekojenite, parankim heterojenitesi, hipervaskülarite ve sınırları net olmayan hipoekojen mikro nodüllerin (psödo nodüller) varlığı yer alır. Satellit lenf nodları, özellikle istmusun hemen üzerinde Delphian lenf nodları ve seviye VI’da lenf nodları, görülebilir. Sonografide bazen gerçek tiroid nodülleri de saptanabilir. Eşlik eden nodül varlığında nodül biopsisi mutlaka yapılmalıdır. RAIU testi yapılması genellikle gereksizdir ama yapıldığında düşükten - yüksek seviyelere kadar değişken bulunabilir. Sintigrafik incelemeler nadiren gerekir. Yapıldığında genellikle heterojen veya bazen de diffüz tutulum dikkat çeker. Tedavi: Çoğu hastada tedavi gerekmez. Hipotiroidi geliştikten sonra levotiroksin ile replasman tedavisi yapılır. Guatr varlığında da, özellikle büyük tiroid bezi varsa, LT4 başlanabilir. TSH seviyesi 10 mIU/L olan hastalarda tedavi hemen başlatılmalıdır. TSH seviyesi 4 ila 10 mIU/L arasında olan hastalarda ise semptomlar ve gebelik planı varsa LT4 başlatılır. Günlük LT4 ihtiyacı sıklıkla 75-200 ug’dır. TSH seviyesinin normal sınırlarda tutulması hedeflenmelidir. Levotiroksin preparatı sabah aç karnına alınmalıdır. Yemekle arasında 30

185


186

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları dakika gibi bir süre bırakılması uygundur. İlaç emilimini bozabilecek demir, antiasitler, kalsiyum, kolestiramin gibi ilaçlar günün daha ileri saatlerinde alınmalıdır. LT4 emilimi için mide asiditesine ihtiyaç vardır bu nedenle proton pompa inhibitörlerinin çeşitli nedenlerle kullanılması gerekiyorsa TSH seviyesi kontrol edilmelidir. Atrofik gastrit ve Çölyak hastalığı gibi eşlik eden diğer otoimmün hastalıklar da LT4 emilimini etkileyebilen faktörlerdir. Ötiroid hastalarda proflaktik LT4 verilmesinin otoantikorları düşürdüğüne dair yayınlar olsa da bu tedavinin klinik önemi henüz belli değildir. Selenyum kullanımının yine otoantikor düzeylerini düşürdüğüne dair yayınlar vardır. Ancak bu tip bir tedavinin rutin önerilmesi için veriler yeterli değildir. Ciddi bası bulguları olan ya da kanıtlanmış eşlik eden tiroid malignitesi olan hastalarda cerrahi yapılmalıdır. Hashimoto tiroiditi seyri sırasında ortaya çıkan tirotoksikoz sıklıkla destrüktif tiptedir ve semptomları kontrol etmek için beta bloker tedavisi yeterlidir. Hipotiroidi geliştiğinde genellikle kalıcıdır ve LT4 replasman tedavisi ömür boyu kullanılır. Ancak hastaların bir kısmında fonksiyonlarda düzelme görülebilir ve hormon replasman ihtiyacı ortadan kalkabilir. Hasta takibinde bu durum akılda tutulmalıdır. Gebelik: Hashimoto tiroiditi olan klinik ya da subklinik hipotiroidisi olan kadınlara gebelikten önce replasman tedavisine başlanır. Gebelik öncesinde TSH seviyesinin 2,5 mIU/ L’den düşük olması sıklıkla istenen bir durumdur. Gebelik tanısı ile hemen tiroid fonksiyon testleri de ölçülmelidir. Gebelikte tiroid disfonksiyonu uygun şekilde tedavi edilmelidir. Fetal nöral hasar, artmış düşük insidansı ve erken doğum tedavi edilmemiş aşikar hipotiroidili vakalarda görülebilir. Gebelik sırasında TSH düzeyi birinci trimesterde 0.1-2.5 mIU/L, ikinci trimesterde 0.2- 2,5 mIU/L ve üçüncü trimesterde 0.3- 3,0 mIU/L olacak şekilde replasman tedavi dozları ayarlanır. Tüm gebe kadınların tiroid disfonksiyonu açısından taranması evrensel olarak kabul görmemiştir ancak ülkemiz gibi iyot eksikliği olan bölgelerde ölçüm yapılmasını önermekteyiz

Sessiz Tiroidit Sessiz tirodit geçici tirotoksikoz, bunu takiben hipotiroidi ve sonra iyileşme ile karakterizedir. Ağrısız tiroidit, subakut lenfositik tiroidit ve spontan düzelen tirotoksikozlu lenfositik tiroidit gibi isimler de verilmektedir. Doğumu, bazen de düşüğü takiben ilk bir yıl içerisinde daha sık görülür ve bu durum “Postpartum tiroidit” olarak isimlendirilir. Kadınlarda erkeklerden daha sık olarak görülür. Sessiz tiroidit kronik otoimmün tiroiditin bir çeşididir ve otoimmün tiroiditin araya giren bazı faktörlerce agreve olması sonucu geliştiği kabul edilir. Her iki hastalık benzer patolojik özellikler gösterir ve sessiz tiroiditli hastaların çoğunda Anti TPO ve anti Tg antikorlar pozitiftir. Birçoğunda tiroid otoimmün hastalık aile hikayesi mevcuttur ve bazı hastalarda yıllar sonra aşikar kronik otoimmün tiroidit gelişir. Sessiz tiroidit sıklıkla HLA-DR3 ile ilişkilidir. Sessiz tiroiditi başlatan nedenler arasında iyot fazlalığı ve çeşitli sitokinler yer alır. Bu duruma çok benzer tablolar amiodaron, interferon-alfa, interlökin-2, lityum, tirozin kinaz inhibitörleri gibi ilaçların kullanımı sırasında da görülebilmektedir. Bu gözlemler hastalığın bir enfeksiyon ya da inflamasyona cevap olarak gelişen sitokin salınımı sonucu başladığı fikrini öne çıkarmıştır. Sessiz tiroiditi başlatan faktörler neler olursa olsun oluşan inflamasyon tiroid folliküllerini hasara uğratır ve folliküller içerisinde depolanmış olan


Tiroiditler tiroglobulinin proteolizini aktive eder. Bunun sonucunda T4 ve T3 dolaşıma salınır ve tirotoksikoz gelişir. Bu tablo tiroglobulin depoları tükenen kadar devam eder. Tiroid hormon sentezi hem tiroid folliküllerindeki hasara hem de artmış tiroid hormon seviyelerinin TSH salınımını baskılamasına bağlı durur. İnflamasyon yatıştıkça tiroid follikülleri rejenere olur ve tiroid hormon sentezi tekrar başlar. Dolaşımdaki tiroid hormon seviyeleri normale gelmeden önce geçici bir hipotiroidi dönemi yaşanabilir. Patoloji: Sessiz tiroiditli hastalardan yapılan tiroid biyopsileri nadir germinal merkezli lenfositik infiltrasyon, yamalı dağılım ve tiroid folliküllerinde bozulma görülür. İyileşme döneminde lenfositik infiltrasyon devam eder ve hafif fibrozis olabilir fakat tiroid follikülleri normaldir. Bu durum daha fazla folliküler hasarın görüldüğü kronik lenfositik tiroiditten farklıdır. Klinik: Klasik sessiz tiroiditte başlangıç klinik bulgu tirotoksikozdur. Semptomlar bir ila iki haftada gelişir ve iki ila sekiz hafta sürerek azalmaya başlar. Hastalarda tirotoksikoz semptomları ortaya çıkar. Ancak semptomlar genellikle hafiftir. Tiroid bezinde ağrı ya da hassasiyet yoktur. Genellikle hafif diffüz tiroid büyümesi gözlenir. Bazı hastalarda ise hiç semptom ya da bulgu olmaz ve rutin tiroid fonksiyon testi ölçümleri sırasında tanı alırlar. Tirotoksik fazı iyileşme dönemi veya genellikle hafif ve hatta asemptomatik olan, iki ila sekiz hafta süren ve iyileşme ile sonlanan hipotiroid faz izler. Hastaların yaklaşık % 10’unda tekrarlayan sessiz tiroidit atakları görülür. Ayrıca % 50 hastada kalıcı hipotiroidi, guatr ya da ikisinin birlikte bulunduğu kronik otoimmün tiroidit gelişir. Laboratuvar: Tirotoksik fazda serum T4 ve T3 düzeyleri orta derecede yüksek, serum TSH düşük bulunur. Bazı hastalarda ise sadece TSH düşüklüğü yani subklinik tirotoksikoz gözlenir. Tirotoksik fazda RAI uptake düşüktür, genellikle de % 1’in altındadır. Ultrasonografide hipoekojenik görünüm vardır. Hipotiroid faza giren hastalarda önce serum T4 düzeyleri düşer, TSH yükselmesi daha önceki supresyon nedeniyle gecikerek gerçekleşir. Bazı hastalarda ise sadece TSH yüksekliği yani subklinik hipotiroidi gözlenir. Tanı anında serum tiroid otoantikorları hastaların yaklaşık % 50’sinde yüksektir. İlerleyen dönemlerde antikor düzeyleri düşebilir ancak tiroid testleri normale gelse bile yüksek olarak devam eder. Serum tiroglobulin düzeyleri harabiyet nedeniyle yüksektir. Bu yükseklik iyileşmeden sonra da bir süre devam eder. Ayırıcı tanı: Graves hastalığı ile karıştırılabilir ancak tirotoksik semptomları iki aydan daha kısa süredir mevcut olan ve tiroid boyutları normal ya da hafif büyük olan tüm bireylerde sessiz tiroidit düşünülmelidir. RAIU düşükse tanı sessiz tiroidittir. Bu tanı interferon-alfa, interlökin-2 ve amiodaron alan hastalarda da akla gelmelidir. Tedavi: Hastaların çoğunda ne tirotoksik ne de hipotiroid fazda tedavi gerekmez. Tirotoksik fazda semptomlar belirginse beta blokerler kullanılabilir. Çok nadiren hipotiroid semptomlar gelişebilir ve levotiroksin tedavisi gerebilir. LT4 başlanırsa 8-12 hafta sonra kesilmeli ve tiroid testleri 4-6 hafta sonra değerlendirilmelidir. Hastalar kronik otoimmün tiroidit gelişim riski açısından uyarılmalı ve aralıklı takip edilmeye devam edilmelidir. Postpartum Tiroidit Postpartum tiroidit (PPT) doğumu takiben ilk bir yıl içerisinde gelişir. PPT aynı zamanda spontan ya da indüklenmiş abortus sonrasında da gelişebilir. Vakaların % 22’sinde klasik

187


188

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları sessiz tiroidit evreleri oluşurken izole geçici tirotoksikoz % 30, izole geçici hipotiroidi % 48 olguda görülür. Değişik bölgelerde % 1 ila 18 (ortalama % 7) prevalansta bildirilmektedir. Tip 1 diyabeti olan kadınlarda gelişme riski daha yüksektir. Postpartum tiroidit de otoimmün tiroiditin bir tipi olarak kabul edilir. PPT olan kadınların çoğunda yüksek seviyelerde anti TPO pozitifliği gözlenir, zaman içerisinde de guatr veya hipotiroidi gelişimi dikkat çeker. Gebelikten önce tiroid anti-TPO pozitifliği olan kadınların yaklaşık yarısında PPT gelişecektir. Kronik otoimmün tiroidit ile PPT patolojik bulguları birbirine çok benzerlik gösterir. Ayrıca her ikisinde de kalıtsal risk faktörleri önemlidir. PPT gebelikten önce hipotiroidi nedeniyle LT4 replasman tedavisi alan kadınlarda da eğer yeteri kadar fonksiyone tiroid dokusu mevcutsa doğumu takiben gelişebilir. PPT’de tiroid inflamasyonu tiroid folliküllerini hasara uğratır ve bunların içerisinde depolanmış olan tiroglobulinin proteolizini aktive eder. Sonuçta yüksek miktarlarda T3 ve T4 dolaşıma verilir, tirotoksikoz ortaya çıkar. Bu süreç tiroglobulin depoları tükeninceye kadar devam eder. Follikül harabiyeti nedeniyle yeni hormon sentezi yapılamadığından depo hormon bittikten sonra dolaşımdaki tiroid hormon seviyeleri düşmeye başlar. Bu dönemde hastalarda geçici hipotiroidi görülebilir. İnflamasyon yatıştıktan sonra folliküller rejenere olur ve tiroid hormon yapımı ve salınımı tekrar başlar. Patoloji: Patolojik olarak nadir germinal merkezli lenfositik infiltrasyon ve tiroid folliküllerinin bozulması ve kollapsı dikkat çeker (lenfositik tiroidit). İyileşme döneminde lenfositik infiltrasyon devam ederken biraz fibrozis dikkat çekebilir. Bu dönemde folliküller daha normaldir. Klinik: Doğumu takiben bir ila altı ay sonra (genellikle üçüncü ayda) tirotoksikoz semptomları başlar, bu faz bir ila iki ay devam eder. Kadınları % 30’unda semptomlar görülmez. Hipotiroidizm fazı üç ila sekizinci aylar arasında (sıklıkla altıncı ayda) görülür ve dör ila altı ay kadar devam eder ve sonra çoğunda iyileşme gerçekleşir. Ancak % 20-40 olguda yalnızca tirotoksikoz, kalan % 40-50 olguda ise yalnızca hipotiroidi gelişebileceği unutulmamalıdır. Hastalar genlikle asemptomatiktir ancak hiper ya da hipotiroidi semptomları görülebilir. Tirotoksikoz fazda hastalığın Graves hastalığından ayrımı önemlidir. PPT’de semptom ve bulguları, eğer varsa, tipik olarak daha hafiftir ve sıklıkla anksiyete, güçsüzlük, irritabilite, çarpıntı, taşikardi ve tremor gözlenir. Benzer şekilde hipotiroidi de genellikle hafiftir ve enerji eksikliği, halsizlik ve kuru cilt şeklinde şikayetler olur. Postpartum gelişen depresyon ile hipotiroidi ilişkilendirilmeye çalışılırsa da bu konuda yeterli veri yoktur. PPT olan kadınların çoğunda küçük, diffüz, ağrısız guatr görülür. İyileşmeyi takiben guatr da düzelir. Bazı kadınlarda ise guatr ilk geliş nedeni olabilir. Kalıcı hipotiroidi geliştirme oranı % 30’lardadır. TSH yüksekliğinin ve antikor pozitifliğinin derecesi, annenin yaşı ve bebeğin kız olması kalıcı hipotiroidi açısından risk faktörleridir. PPT takip eden gebeliklerde de tekrarlayabilir. Laboratuar: Tirotoksik dönemde yüksek veya yüksek-normal serum T4 ve T3 seviyeleri, baskılı TSH vardır. Hipotiroid dönemde ise serum T4 ve T3 düzeyleri düşük veya düşüknormal, TSH seviyeleri ise yüksektir. Tirotoksikoz fazı uzun süren kadınlarda serum T4 seviyesinin düşmesine rağmen TSH yükselmesi bazen aylar alabilir. Serum anti TPO antikorları hastaların çoğunda pozitiftir. En yüksek düzeyler hipotiroid ve iyileşme dönemlerinde görülür. TSH reseptör antikorları da bazen hipotiroid ve iyileşme döneminde pozitif bulunabilir ve bu durumun özellikle tiroid hasarına sekonder geliştiği düşünülmektedir.


Tiroiditler Serum tiroglobulin düzeyleri hasar nedeniyle yüksek bulunur. Ultrasonografide tiroid volümünde artış, diffüz veya multifokal hipoekojenite tespit edilir. Bazı hastalarda eritrosit sedimantasyon hızında hafif artışlar da gözlenebilir. Tanı: Gebeliği takip eden dönemde görülen tirotoksik dönem Graves hastalığı’nın hipertiroidisinden ayrılmalıdır. Ana farklılık PPT’de görülen tirotoksikozun hem klinik hem de laboratuar olarak daha hafif olması, tiroid büyümesinin minimal olması ve göz tutulumunun olmamasıdır. Göz tutulumu varsa ayırım kolay olur ancak orbitopati olmayan Graves hastalığı ile ayırım çok kolay değildir. Bu durumda hastanın üç ila dört hafta takibe alınması ayırımda yardımcı olur. Bu süre içerisinde Graves hipertiroidizmi değişmez ya da daha kötüleşir ancak PPT hastalarının çoğu düzelme eğilimi gösterir. Laktasyondaki kadında RAI uptake ölçümleri kontrendikedir. Doppler renkli akım ultrasonografide kanlanma artışı Graves lehine alınabilir. Belirgin yüksek TSH reseptör antikor varlığı da Graves lehinedir. Eğer laktasyon yoksa RAIU ayırıcı tanıda çok değerlidir ve PPT hastalarında iyot tutulumu çok düşük bulunur. Tedavi: PPT’li kadınların çoğunda ne tirotoksik ne de hipotiroidik dönemde tedaviye gerek olmaz. Toksikoz ve hipotiroidi tedavisi kararı laboratuvar sonuçlarına değil klinik semptomlara göre verilmelidir. Tirotoksikoz semptomları belirginse tiroid hormon düzeyleri normale gelinceye kadar beta blokerler ile tedavi yapılabilir. Laktasyon varsa beta blokerler verilmemelidir. Semptomatik hipotiroidi oluşursa LT4 verilebilir. LT4 tedavisine 8 ila 12 hafta devam edildikten sonra keserek hastanın tiroid fonksiyon testleri dört-altı hafta sonra değerlendirilir. Hipotiroidisi olan ve tekrar gebelik planyan, laktasyonda olan, ya da TSH yüksekliği altı aydan daha fazla devam edilen kadınlarda da LT4 endikasyonu vardır. Takip: PPT geçiren her kadın bir sonraki gebelikte de aynı riski taşıdığı konusunda uyarılmalıdır. Yine PPT geçiren kadınlarda daha sonraki dönemlerde, özellikle 5 ila 10 yıl içerisinde, hipotiroidi gelişme riski olduğu da unutulmamalı ve hastalar uyarılmalıdır. Bu kadınlarda yıllık TSH takibi yapılmalıdır. Tüm kadınların doğumu takiben PPT açısından araştırılmasını önermek için yeterli kanıt yoktur ancak tiroid peroksidaz antikorları pozitif olan kadınlar doğumu takiben üçüncü ve altıncı ayda serum TSH ölçümü ile taranmalıdır. Tiroid otoantikorları pozitif olan ve PPT geliştirme riski yüksek olan kadınlarda selenyum desteğinin PPT gelişimini engellediğine dair bilgi varsa da bu uygulamanın rutine sokulması için daha fazla veriye ihtiyaç vardır. Yüksek serum tiroid otoantikoru saptanan kadınlarda LT4 kullanılması PPT gelişimini engellememektedir

Subakut Tiroidit (De Quervain Tiroiditi) Subakut tiroidit (SAT) tiroid bezinin inflamatuvar bir hastalığıdır. Bu duruma subakut nonsupuratif tiroidit, granülomatöz, psödotüberküloz, psödo-dev hücreli veya dev hücreli, migratuvar tiroidit veya struma granülomatosa gibi isimler de verilmektedir. Ağrılı tiroid bezinin en sık nedenidir. Hastalık sıklıkla viral kökenli bir üst solunum yolu enfeksiyonunu takiben ortaya çıkar. Kabakulak, kızamık, influenza, adenovirus enfeksiyonları, enfeksiyöz mononkleozis, koksaki virüs gibi viral enfeksiyonları takiben gelişebilmektedir. Doku grubu çalışmalarında hastaların çoğunun HLA-B35 varlığı bildirilmektedir. Bu nedenle genetik yatkınlığı olan bireylerde bazı viral enfeksiyonların subakut tiroidit gelişimini tetiklediği görüşü kabul görmektedir. Çeşitli hastalıkların tedavisi amacıyla kul-

189


190

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları lanılan interlökin-2, TNF-alfa ve interferon-alfa gibi sitokinler de SAT gelişimini tetikleyebilmektedirler. Tablo haftalar aylar boyunca devam edebilir. Spontan düzelme olabilir ancak nüks görülebilir. Tipik olarak bezin tamamı tutulur ancak gezici özellik de görülebilir. Kadınlarda daha sık görülür ve üç ila beşinci dekatlarda daha yüksek sıklıktadır. Görülme sıklığı 20 ila 60 yaşlarda daha fazladır. Patoloji: Patolojik olarak tipik özellik dejenere olan tiroid follikül odakları ve dev hücreleri içeren granülomlardır. Klinik: Hastada tiroid bölgesinde ciddi ağrı ve aşırı hassasiyet vardır. Az sayıda ağrısız ya da hafif ağrılı olgular bildirilmiştir. İlk semptomlardan birisi ağrılı yutkunma olduğu için sıklıkla farenjit ile karıştırılmaktadır. Ağrı tek bir bölgeden başlayarak tüm tiroide yayılır. Çeneye ve kulaklara yansıyabilir. Halsizlik, bitkinlik, miyalji ve artralji sıktır. Hafif veya orta dereceli ateş beklenen bir bulgudur ancak bazen 40 dereceyi bulan bacaklı ateş bile gözlenir. Geçici vokal kord paralizisi nadiren gelişebilir. Hastalık üç ile dört günde en şiddetli döneme gelip, bir hafta içerisinde hafifleyip kaybolabilirse de tipik olarak daha yavaş bir seyirle bir ila iki haftada ortaya çıkıp, değişken yoğunlukta üç ila altı hafta devam eder. İyileşme döneminde aylar boyunca zaman zaman alevlenme görülebilir. Bez iki ila üç kat büyümüştür. Büyüme sıklıkla bilateral ve uniformdur ancak asimetrik olabilir ve sadece tek lob tutulabilir. Palpasyon ciddi ağrılıdır. Kıvamı belirgin sert, üzeri düzenlidir. Hastalığın doğal seyri dört fazı içerir; tirotoksik-ötiroid-hipotiroid faz ve son olarak yine ötiroid faz. Hastaların yarısı hastalığın ilk haftalarında tirotoksikoz semptomları ile müracaat ederler. Tirotoksikoz bezdeki hasar sonucu depolanmış tiroid hormonlarının kana verilmesi neticesinde oluşur. Hastalık iyileştikçe hastaların dörtte birinde geçici hipotiroidi ortaya çıkar. Tiroid testleri çoğu hastada normale gelir, kalıcı hipotiroidi % 10’dan daha az vakada görülür. Nadiren hastalık ağrıya yol açmadan nedeni belli olmayan ateş şeklinde ortaya çıkar. SAT hastalarını nerede ise yarısında karaciğer fonksiyonları bozuk bulunabilir ancak testler birkaç ayda tekrar normale döner. Akut dönemde orta derecede lökositoz, bazen saatte 100 mm’yi geçen eritrosit sedimentasyon hızında artış ve CRP yüksekliği görülür. Düşük RAI tutulumu ile birlikte serum T3, T4 ve tiroglobulin seviyelerinin yüksekliği ve sedimantasyon hızında artış ile tanı konur. Tiroid otoantikorları sıklıkla negatiftir veya düşük titrede pozitif bulunur. TSH reseptör antikorları negatiftir. Eğer tiroid bezinde tutulan alan küçükse serum T4 seviyeleri ve RAIU tamamen normal bulunabilir. Hafif anemi ve hipergammaglobulinemi görülebilir. Tc-99m tutulması çok düşük olduğu için sintigrafide tiroid yatağında tutulum görülmez. Ultrasonografik olarak sınırları net olmayan hipoekoik alanlar dikkat çeker. Akut fazda Doppler ultrasonografide vaskülarizasyonda azalma görülür. Tiroid ince iğne aspirasyon biopsisi tanı koydurucu olmasına rağmen ağrı nedeniyle malignite şüphesi yoksa yapılmamalıdır. Akut dönemde tiroid hormonlarının artışı nedeniyle TSH baskılı bulunur. Hastalık iyileştikçe T4,T3 ve tiroglobulin seviyeleri normale gelirken TSH supresyonu bir süre daha devam edebilir. Daha ileri dönemlerde RAIU artmaya başlar, T4 düşer ve TSH artar. Haftalar ya da aylar içerisinde tiroid fonksiyon testleri tamamen normale döner. Tanı ve ayırıcı tanı: Akut büyüyen, ağrılı tiroid bezi, sıfıra yakın RAIU değeri, serum T4, Tg ve eritrosit sedimantasyon hızı artışı ile tanı hemen konur. Dolaşımda tiroid otoantikorları düşük ya da negatiftir. Ayırıcı tanıda yine de enfeksiyöz tiroid akılda tutulmalıdır.


Tiroiditler Hashimoto tiroiditinde bazen hassasiyet ve hafif ağrı olabilir ama sistemik inflamasyon bulguları ve iyot metabolizma bozuklukları görülmez. Nodül içerisine kanama da ağrıya neden olabilir ama benzer şekilde laboratuvar bulguları normaldir. Tedavi: Bazı hastalarda tedavi gerekmez. Ancak çoğunda ağrıyı dindirmek için steroid olmayan anti inflamatuvar ajanlar ve parasetamol gibi analjeziklerle tedaviye ihtiyaç duyulur. Analjezikler yetersiz kalırsa ya da semptomlar şiddetli ise glukokortikoid tedavi gerekebilir. Tedaviye genellikle 20-40 mg prednizolon ile başlanır, bir hafta bu dozda kaldıktan sonra dört-altı hafta içerisinde azaltılarak kesilir. Hassasiyetin düzelmesi o kadar dramatiktir ki tedaviden tanı hemen konulabilir. Doz azaltılırken semptomlar tekrarlarsa tekrar artırılmalıdır. Tirotoksikoz semptomları beta blokerler ile kontrol altına alınabilir. Hipotiroidi gelişirse tiroid hormon replasmanı yapılmalıdır. Prognoz: Hastaların % 90 -95’inde tam iyileşme olur ve tiroid fonksiyonları normale döner. Hastaların % 5 ila 10 kadarında ise kalıcı hipotiroidi olur ve sürekli tiroid hormon replasman tedavisi gerekir. Rekürrens hızı düşüktür, % 2 ila 9 hastada görülebilir. Enfeksiyöz tiroidit Akut veya kronik, supuratif, nonsupuratif veya septik tiroidit gibi isimler de verilir. Viral etyoloji dışında kalan bir enfeksiyon ajanı tarafından oluşturulan tiroiditleri içerir. Bakteri, mikoplazma, mantarlar, protozoa gibi ajanlar başlıca patogenetik organizmalardır. Tiroid bezi enfeksiyonlara dirençlidir. Tiroid bezinin kanlanmasının çok iyi olması, lenfatik drenaj, yoğun iyot içeriği, bez içerisinde tiroid hormon sentezi sırasında hidrojen peroksit oluşması ve kapsülle çevrili bir şekilde yerleşimi enfeksiyonlara karşı direnci sağlar. Ancak özellikle çocuklarda piriform sinüs fistülü, dördüncü branşial sinüs fistülü gibi anomaliler tiroidde tekrarlayan apse oluşumuna neden olabilirler. Nadiren diş apselerinin akut tiroidite neden olabileceği bildirilmiştir. İmmün yetersizliği olan bireylerde mantarlar ya da nadiren bakteriler enfeksiyona neden olabilir. Derin boyun enfeksiyonları, fistülleşmeye neden olan maligniteler, metastatik kanserler akut tiroidit şeklinde klinik tablo oluşturabilir. Tiroid ince iğne aspirasyon biopsisi sonrası gelişen akut tiroidit olguları da bildirilmiştir. Hastalık çok nadirdir. Tüm tiroid hastalıklarının % 0,1 ila 0,7’sini oluşturur ancak tedavi edilmezse mortalite çok yüksektir. Genellikle gram pozitif mikroorganizmalara bağlı gelişirse de hemen tüm bakteriler ve bazı mantar türleri tiroidde enfeksiyona neden olabilir. Akut ya da kronik formlarda görülebilir. Patoloji: Patolojik incelemede tipik akut inflamatuvar değişiklikler gözlenir. Bakteryel enfeksiyonlarda polimorfonükleer lökositler ve lenfositik infiltrat, nekroz ve apse formasyonu izlenir. İyileşme döneminde fibrozis dikkat çeker. Aspirasyon materyalinde mikroorganizma gösterilebilir. Klinik: Tipik klinik özellik tiroid bölgesinde ağrı ile başlayan daha sonra hassasiyet ve ısı artışının eklendiği tablodur. Yutma ağrılıdır. Hasta başını ekstansiyona getiremez ve tiroid üzerindeki baskıyı azaltmak için genellikle başını fleksiyonda tutar. Bölgesel lenfadenopati, sistemik titreme ve ateş olaya eşlik edebilir. Semptomlar erişkinde daha hafif olabilir. Ateş olmaksızın tiroid bölgesinde ağrılı şişlik şeklinde ortaya çıkabilir. Ön boyun bölgesinde ağrı akut tiroiditi akla getirmelidir.

191


192

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Tanı, ayırıcı tanı ve tedavi: Ayırıcı tanıda en çok akla gelmesi gereken subakut tiroidittir. Sadece sol lobda lokalize hassasiyet, eritem ya da belirgin apse formasyonu ya da sola kaymanın hakim olduğu lökositoz varlığı öncelikle akut tiroiditi akla getirmelidir. Genelde bakteryel enfeksiyonlar lokalize olma, subakut tiroidit lezyonları ise yaygın olma eğilimindedir. Eritrosit sedimantasyon hızı hem akut hem de subakut tiroiditte yüksektir. Genel olarak tiroid fonksiyonları normaldir ancak nadiren harabiyete bağlı tirotoksikoz görülebilir. Akut-subakut tiroidit ayırımında en önemli testler tiroid sintigrafisi ve radyoaktif iyot (RAI) uptake testleridir. Subakut tiroiditte RAI alımı çok azalmışken akut tiroiditte sıklıkla normal sınırlarda bulunur. Tiroid ultrasonografisinde inflamasyon ve/veya apse formasyonu görülebilir. Ultrasonda lokalize bir durum saptandığında tanıda iğne aspirasyonu yardımcı olabilir. Genç bireylerde sol lobda enfeksiyöz bir olay yakalanmışsa piriform sinüs fistülünü saptayabilmek için baryumlu özefagus grafisi yapılmalıdır. Bilgisayarlı tomografi veya özefagoskopi de bu amaçla kullanılabilir. Retrofarengeal apseler bazen akut tiroidit kliniğini taklit edebilirler. Tanı ve antibiyotik seçimi aspirasyon materyalinin mikroskopik incelemesi ve uygun boyamaları ile yapılır. Aspirasyon aynı zamanda apse drenajını dolayısı ile iyileşmenin hızlanmasını da sağlayabilir. Ancak bazı apseler için cerrahi drenaj gerekebilir. Ciddi enfeksiyonlar için sistemik antibiyotikler gereklidir. Mantar tiroiditlerinde antifungal ajanlar kullanılmalıdır. Eğer fistül gibi anatomik defektler varsa bu durumlar cerrahi olarak düzeltilmelidir. Tedavi için bazen lobektomi gerekebilmektedir. Prognoz: Eğer destrüksiyon fazlaysa kalıcı hipotiroidi gelişebilir. Özellikle diffüz tiroiditi olan hastalar tiroid fonksiyon testleri ile izlenmelidir. Riedel Tiroiditi Tiroid bezinde destrüksiyona ve çevre dokulara infiltrasyona neden olan fibrotik bir koşuldur. Genellikle kadınlarda oluşur ve tiroid bezinin tam harabiyetine kadar ilerleyerek boyunda bası semptomlarına yol açabilir. Çok nadir görülür ve daha çok 30 ila 50 yaş grubunu etkiler. Tiroid bezi normal boyutta ya da büyümüş olabilir. Tutulum simetriktir ve bez kıvamı belirgin olarak serttir. Etyolojisi tam belli değildir. Patolojik incelemede bezde yoğun fibrozis dikkat çeker. Sistemik fibrotik bir olayın lokal manifestasyonu olduğu görüşü öne çıkmaktadır. Fibrozis tiroidi trakeaya ve strep kaslara sıkıca bağlar ve ayrıca trakea ve özefagusa basıya yol açabilir. Hastalık yıllarca stabil kalabilir ya da yavaş bir şekilde ilerleyerek hipotiroidiye neden olabilir. Tiroid lojunda sert kitle ilk bulgu olabilir. Dispne, disfaji, seste boğukluk, afoni ve hatta stridor gibi bası semptomlarına neden olabilir. Bazen hastalık asemptomatik olabilir ve tesadüfen yakalanabilir. Hipotiroidi gelişmişse bununla ilgili semptom ve bulgular ortaya çıkar. Paratiroid bezlerin tutulumu hipoparatiroidiye neden olabilir. Bazen lakrimal bezler, göz küreleri, paratiroid bezler, mediasten, akciğer, miyokard, retroperitoneal dokular ve safra yollarında da benzer fibrosklerotik olay gelişebilir. Nadiren subkütan fibroskleroz gelişebilir. Lezyonlarda lenfosit, plazma hücreleri ve fibroblast proliferasyonunu kapsayan aktif inflamasyon olması nedeniyle bu bölgelerde FDG-PET ile tutulum bildirilmiştir. Hastalığın yaygınlığı ve tedaviye cevabını değerlendirmede FDG-PET kullanılabilmektedir. Tiroid fonksiyon testleri genellikle normaldir ancak vakaların üçte birinde hipotiroidi gözlenir. ESR artmış bulunabilir. Tiroid sintigrafisinde heterojen tutulum ve düşük RAIU görülür. Tiroid ultrasonografisinde diffüz hipoekoik, hipovasküler görünüm dikkat çeker. Bilgisayarlı tomografi ya da manyetik rezonans görün-


Tiroiditler tülemede hipointensite görülür. Hastaların yaklaşık % 70’inde tiroid otoantikorları pozitif olarak saptanır. Bu durum ve tiroid bezinde hem T hem de B lenfosit gruplarının varlığı olayın otoimmün olabileceğini düşündürmektedir. Eosinofillerin ve bunların ürünlerinin ve çeşitli sitokinlerin fibrozisten sorumlu olabileceğine dair de görüşler mevcuttur. İnce iğne aspirasyon biopsisinde yeterli hücre alınamadığı için tanı açık biopsi ile konur. Ayırıcı tanıda en önemli basamak anaplastik tiroid kanseri, tiroid lenfoması ve tiroid sarkomu gibi malignitelerden ayrılmasıdır. Sistemik tutulum: Diğer vücut bölgelerinde fibrotik değişiklikler saptanabilir. Mediastinal, retroperitoneal ve pankreatik fibrosis görülebilir. Sklerozan kolanjit ve orbital psödotümör ile birliktelikler de bildirilmiştir. Tedavi: Riedel tiroiditi için spesifik bir tedavi yoktur. Glukokortikoidler bazı vakalarda yararlı olmaktadır. Glukokortikoid tedavisine cevap vermeyen ya da tedavi sonrası nüks görülen olgularda tamoksifen kullanımı ile ilgili yayınlar mevcuttur. Tamoksifen ve glukokortikoid kombinasyon tedavisi de denenebilmektedir. Trakeayı rahatlatmak için cerrahi uygulanabilir. Ciddi stridor olan olgularda trakeostomi gerekebilir. Tek taraflı hastalık varlığında lobektomi yeterli olmaktadır, bazı vakalarda ise daha geniş cerrahi gerekir. Kolşisin, azathioprine ve rituximab kullanılabilir. Hipotiroidi varsa LT4 replasmanı yapılmalıdır. Hipoparatiroidi gelişen olgularda kalsiyum ve D vitamini verilmelidir. İlaçlarla gelişen tiroiditler Amiodaron, lityum, TNF-alfa, interferon-alfa , interleukin-2, tiroizn kinaz inhibitörleri (imatinib, Sunitinib, Sorafenib), iplimumab, infliximab, alemtuzumab ve etanercepttiroidite yol açabilen başıca ajanlardır. İnterferon: IF tedavisinde en sık görülen tiroid otoimmünitesi şekli klinik hastalık gelişmeden ortaya çıkan tiroid otoantikor pozitifliğidir. Tiroid disfonksiyonu sıklıkla IF tedavisi başlandıktan üç aydan sonra ortaya çıkar ama tedavi süresince görülme riski devam eder. İnterferonla ilişkili tiroiditin en sık görülen klinik şekli ise Hashimoto tiroiditidir. İnterferon alfa başlanmadan önce tiroid otoantikor pozitifliği varsa Hashimoto tiroiditi şeklinde otoimmün tiroidit gelişme riski vardır. IF-alfa’ya sekonder Graves hastalığı gelişme riski daha düşüktür. IF tedavisi sırasında gelişen Graves hastalığında tedavi kesildikten sonra hastalıkta düzelme olmaz. Tedavi sırasında gelişen tiroid otoantikor pozitifliği de IF tedavisinin kesilmesinden sonra devam etmektedir. İF tedavisi ciddi hiper veya hipotiroidizme neden olabileceği içim hepatit C için IF-alfa tedavisine başlanacak tüm hastalara tedavi öncesi TSH ölçümü yapılması ve tedavi süresince de aralıklı olarak, örneğin her üç ayda bir, TSH takibi yapılması önerilmektedir. Klinisyenler hastaları hiper veya hipotiroidizm semptom ve bulguları açısından takip etmelidirler. IF tedavisi öncesi tiroid otoantikorların bakılması yine yüksek riskli hastaları belirlemek açısından önemlidir. Otoantikor pozitif hastalar daha sık aralıklarla, örneğin iki ayda bir, tiroid fonksiyon testleri ölçümü ile takip edilmelidirler. IF tedavisi altında hastada anormal tiroid fonksiyon testleri saptanırsa TSH reseptör antikoru da dahil tiroid otoantikorları ölçülmelidir. Tirotoksik hastada RAI uptake değerlendirilmelidir. Vakaların çoğunda tirotoksikoz destrüktif tiroidit veya Graves hastalığına bağlı gelişir. Eğer TSH reseptör antikoru ve tiroid otoantikorları negatif ve Raı uptake’i düşükse tanı destrüktif tiroidittir. Bu durumda hasta semptomatikse beta bloker-

193


194

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları ler ile tedavi edilmelidir. Bu hastalar ileri dönemlerde hipotiroidi geliştirebilecekleri için bu açıdan da takip edilmelidirler. Vakaların çoğunda IF tedavisine devam edilebili ancak ciddi semptomatik tirotoksikoz varsa IF tedavisinin kesilmesi konusunda hepatolog ile görüşülmelidir. Bu hastalarda IF tedavisi tekrar başlatıldığında benzer tablo gelişme riski de vardır ve tiroid fonksiyon testleri yakın takip edilmelidir. Graves hastalığı şeklinde klinik tablo geliştiren hastalarda RAI ablasyonu ya da cerrahi tedavi tercih edilmelidir. Antiroid ilaçların karaciğer fonksiyon testlerini bozabileceği unutulmamalıdır. IF tedavisi sırasında hipotiroidizm gelişen hastalards IF tedavisini kesmeden LT4 tedavisine başlanmalıdır. Hastalık ilerleyebileceği için hastalar uygun doz artırımını yapabilmek açısında iki aylık aralarla TSH ölçümleri yaparak izlenmelidir. Interleukin-2 Metastatik kanser ve lösemisi olan hastalarda IL-2 tedavisi uygulanmaktadır. Sessiz tiroidite benzer bir tiroid disfonksiyonu bu tedaviyi alan hastaların yaklaşık % 2’sinde görülebilmektedir. Amiodaron: Amiodaron % 37 oranında iyot içeren bir antiaritmik ajandır. Bu özelliği nedeniyle tiroid fonksiyonlarını birçok değişik şekilde etkileyebilir. Tiroid inflamasyonuna (tiroidit) veya iyoda bağlı hipertiroidizme veya hipotiroidizme neden olabilir. İyot yeterli bölgelerde, kadınlarda ve anti TPO pozitif olanlarda hipotiroidi gelişme riski fazladır. Otoimmün tiroidit varlığı amiodarona bağlı hipotiroidi riskini artırmaktadır. Hipotiroidi gelişiminde ana sorumlu ilaç içerisindeki yoğun iyottur. Hipotiroidi sıklıkla tedavinin altıncı ile 18. ayları arasında gelişir. Klinik tablo diğer hipotiroidilere benzer. Guatr nadirdir. Serum T4 seviyesi düşük, TSH seviyesi artmış bulunur. Amiodaron kesildiğinde hastaların % 60’ında 2-4 ayda ötiroidi sağlanır ama 5-8 aylık takipte kalıcı hipotiroidi oranı yaklaşık % 40’dır. Ötiroidizmi hızlandırmak için potasyum perklorat (500 mg KclO4 günde iki kez oral) bir ay süre ile verilebilir. Hastaların çoğu 2-3 haftada ötiroid hale gelir. Hipotiroidi devam eden olgularda LT4 tedavisine başlanmalıdır. Amiodarona-bağlı tirotoksikoz iyot yetersizliği bölgelerinde erkeklerde daha fazla gözlenir. Daha önceden mevcut bir tiroid hastalığı zemininde gelişen amiodaron ilişkili tirotoksikoza AIT Tip 1, zeminde tiroid hastalığı yokken gelişene AIT Tip 2 denmektedir. Her iki tipin patogenezinde de antikorlar rol oynamamaktadır. AIT tip 1 patogenezi iyota bağlı tirotoksikozla ile benzerdir. İyot fazlalığı latent Graves hastalığı ya da nodüler guatrı olan hastalarda tirotoksikozu tetiklemektedir. AIT tip 2 patogenzi ise subakut tiroidite benzemektedir. Bu durumda hasarlanan tiroid bezinden depolanmış hormonun dolaşıma verilmesi sonucu tirotoksikoz gelişmektedir. Amiodaron tirositler üzerinde direkt toksik etki gösterebilmektedir. AIT tip 2 başlangıcı ani olur, bazen küçük ağrılı bir guatr ile birliktedir, RAI uptake’i düşüktür ve kendi kendine iyileşir. AIT hastaları sıklıkla ileri yaşta ve erkek cinstedir. Hastaların çoğu asemptomatiktir. Kontrol altına alınmış kardiyak aritminin tekrarlaması tirotoksikozu akla getirmelidir. Semptom ve bulgular klasik tirotoksikoza benzerdir. Tirotoksikozun amiodaronu bıraktıktan aylarca sonra bile gelişebileceği unutulmamalıdır. Bunu nedeni ilacın yaygın doku depolanması ve uzun yarı ömrü olmasıdır. Tanı serum TSH seviyesinin baskılı olması ve T4 seviyesinin yüksek bulunması ile konur. T3 seviyesi normal ya da yüksek olabilir. AIT tiplerinin ayrılması tedavi açısından önemlidir. Tiroid otoantikor varlığı tip 1’de daha fazladır. Tiroid RAI uptake’i tip 2’de düşük veya yoktur ancak tip 1’de de düşük olabilir. Doppler ultrasonografide tip 1’de kanlanma artışı dikkat çekerken tip 2’de kan akımı izlenmez.


Tiroiditler Tedavi seçenekleri arasında amiodaronu kes ve bekle politikası, antitiroid ilaç kullanımı, glukokortikoidler, potasyum perklorat, lityum, iopanoik asit, tiroidektomi, RAI tedavisi bulunmaktadır. Amiodaronun kesilip kesilmemesi her zaman tartışma yaratmaktadır. Son dönemde tip 2’de amiodarona devam etme, tip 1’de ise amiodaronu kesme eğilimi daha ağır basmaktadır. Tedavide tip 1-tip 2 ayırımı yapmadan potasyum perklorat, antitiroid ve prednizonu tüm hastalara vermek de bir alternatif olarak kullanılabilir. Lityum : Lityum kendisi tiroid otoantikor oluşumunu direkt olarak sağlamaz ancak mevcut olan tiroiditi alevlendirebilir. Otoantikor pozitif hastalarda lityum başlanmasını takiben antikor titrelerinde artışlar görülebilmektedir. Bu hastalarda hipotiroidi gelişebilmektedir. Lityumun tiroid hücrelerini hasara uğratması da söz konusu olmaktadır. Bu hasar sonucunda dolaşıma geçen tiroid hormonları tirotoksikoza neden olabilmektedir. Bu tablo sessiz tiroidite benzer olmaktadır. Lityum altında tiroid disfonksiyonu gelişen hastalar uygun şekilde tedavi edilmelidirler. Tirozin Kinaz İnhibitörleri: Bu ajanlar son yıllarda çeşitli malignitelerin tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadırlar. TKİleri tiroid fonksiyonunu iki şekilde etkilemektedir; tiroid hormon replasmanı alan hastalarda tiroid hormon ihtiyacını artımak ve daha önce normal tiroid fonksiyonu olan hastalarda hipotiroidi oluşturmak. Bu ajanları kullanan tüm hastalarda tiroid testleri takip edilmelidir.

KAYNAKLAR 1. 2. 3. 4. 5.

Stathatos N and Daniels GH. Autoimmune thyroid disease. Curr Opin Rheumatol 24 (2012) 70–75 Pearce, EN, Farwell, AP, Braverman, LE. Thyroiditis. N Engl J Med 348 (2003) 2646-2650 Franklyn JA, Boelaert K. Thyrotoxicosis Lancet 379 (2012) 1155–66 Akamizu T, Amino N, De Groot LJ. Hashimoto’s Thyroiditis. Chapter 8, www.thyroidmanager.org Lazarus, JH. Silent thyroiditis and subacute thyroiditis. In: The Thyroid: A Fundamental and Clinical Text, 7th ed, Braverman, LE, Utiger, RD (Eds) Lippincott-Raven, Philadelphia 1996. p. 577. 6. Roseb NR, Bonitab R, Bureka CL. Iodine: an environmental trigger of thyroiditis. Autoimmunity Reviews 1 (2002) 97–103 7. Stagnaro-Green A. Postpartum thyroiditis. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 18 (2004) 303–316 8. Stagnaro-Green A. Approach to the Patient with Postpartum Thyroiditis. J Clin Endocrinol Metab 97 (2012) 334–342 9. De Groot L et al. Management of Thyroid Dysfunction during Pregnancy and Postpartum: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline J Clin Endocrinol Metab 97 (2012) 2543–2565 10. Hennessey JV. Riedel’s Thyroiditis: A Clinical Review. J Clin Endocrinol Metab 96 (2011) 3031–3041 11. Eskes SA, Wiersinga WM. Amiodarone and thyroid. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 23 (2009) 735–751 12. Tomer Y, Menconi F. Interferon induced thyroiditis . Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 23 (2009) 703–712 13. Lazarus JH. Lithium and thyroid. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 23 (2009) 723–733 14. Barbesino G. Drugs Affecting Thyroid Function. THYROID 20 ( 2010) 763-769.

195


Bölüm

18

Adrenal Yetmezlik

Ötiroid Hasta Sendromu Dr. Arzu Gedik, Prof. Dr. Abdurrahman Çömlekçi Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp fakültesi Endokrinoloji BD, İzmir

Sistemik hastalıkların seyrinde, tiroid fonksiyon testlerinde çeşitli değişiklikler ortaya çıkabilmektedir. Bu değişikliklerin değerlendirilmesinde zaman zaman güçlükler yaşanmaktadır. Hastaların bir çoğunda serum tiroksin (T4) ve triiyodotironin (T3) düzeylerinde, bazen de TSH düzeylerinde düşüklük tespit edilmektedir. Hormon düzeyleri düşük ölçülmekle birlikte bu hastalar geleneksel olarak ötiroid olarak kabul edilmiş, bu klinik tablo “ötiroid hasta sendromu” “tiroid dışı hastalık” “düşük T3 sendromu” olarak adlandırılmıştır. Günümüzde, bu hastalarda geçici süreli santral hipotiroidinin geliştiği ve bu durumun tiroid testlerindeki bozukluğa katkıda bulunduğu kabul edilmektedir. Ancak santral hipotiroidinin varlığında dahi bu hastalara tiroid hormon replasmanının verilmesinin fayda sağlamayacağı hatta zararlı olabileceği bildirilmiştir. Hastalık sürecinde ortaya çıkan bu laboratuvar bozukluklarının başta kas dokusu olmak üzere aşırı doku katabolizmasını engellemek üzere ortaya çıkan koruyucu bir mekanizma olabileceği düşünülmüştür. Ötiroid hasta sendromu tablosunun tanı aşamasında iki temel noktaya çok dikkat edilmelidir. Birincisi, kritik hastalığı olan hastalarda kuvvetli bir tiroid disfonksiyonu şüphesi olmadıkça tiroid fonksiyon testlerine bakılmamasıdır. Diğer önemli nokta ise, tiroid disfonksiyonu şüphesi varsa, sadece TSH ölçümünün bu hastalarda tiroid fonksiyonlarını değerlendirmede yeterli olmayacağıdır. Hastaneye yatan hastaların % 75 kadarında tiroid fonksiyon testlerinde değişiklikler gözlenmektedir. Kandaki TSH ve tiroid hormon ölçümleri her zaman hücre düzeyindeki tiroid hormon etkisini göstermez. Çünkü sistemik hastalıklarda tiroid hormonlarının hücre içine alımında, reseptörlere ve taşıyıcı proteinlere bağlanmasında da değişiklikler olur. Akut hastalığın ilk birkaç saatinde tiroid testlerinde bozukluklar ortaya çıkabilir. Bu değişikliklerin derecesi hastalığın şiddeti ile korele bir seyir izler. Çok düşük T3 ve T4 düzeyleri azamış sağkalım ile ilişkilidir. T4 düzeyi 4 µg/dl’nin altındayken ölüm oranı yaklaşık %50 iken, 2 µg/dl’den düşük olan grupta bu oran % 80’lere ulaşmaktadır. Düşük T3 düzeyi sağkalım için bağımsız bir belirleyici olarak kabul edilmektedir. Şekil 1’de Ötiroid hasta sendromu seyrinde çeşitli tiroid testlerinin seyri gösterilmiştir.

197


198

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları

Triiyodotironin (T3) Düşük T3 düzeyi hastanede yatan hastalarda en sık gözlenen tiroid fonksiyon testi bozukluğudur. Sadece tiroid bezinde üretilen T4’ten farklı olarak T3’ün %80’i, 5’-deiyodinazların kataliz ettiği periferik 5’-deiyodinasyon işlemi ile karaciğer ve böbrekte üretilir. Geri kalan %20’lik kısım, doğrudan tiroid bezinden salgılanır. Kritik hastalık sürecinde 5’-deiyodinaz enzimi inhibe olarak çeşitli dokularda T4’ün T3’e dönüşümü azalır ve serum T3 düzeyi düşer. Hastalık sürecinde 5’-deiyodinasyonun inhibe olması ve buna bağlı olarak T3 düzeyinin düşmesi çeşitli mekanizmalarla açıklanmaktadır: 1. Artan serbest yağ asitleri 5’-deiyodinaz aktivitesini azaltır. 2. Endojen hiperkortizolizm ve egzojen glukokortikoid tedavisi sonucu 5’-deiyodinaz inhibe olur. 3. Amiodaron ve propranolol gibi ilaçların kullanımı ile 5’-deiyodinaz aktivitesi bozulur. 4. Tümör Nekroz Faktörü-α (TNF-α), İnterferon-γ (IFN-γ), Nükleer Faktör-κβ (NF- κβ), İnterlökin-6 (IL-6) gibi artmış sitokinler ile 5’-deiyodinasyonu inhibe olur. 5. Hepatositlerin içine T4 alımında azalma sonucu T3 üretiminde azalma ortaya çıkar. Serum T3 düzeyi tiroid fonksiyonlarının değerlendirilmesinde tarama amacıyla kullanılan bir test değildir. T3 ölçümünün hastanede yatan ve TSH düzeyi baskılı olan hastalarda hipertiroidizm ve ötiroid hasta sendromu ayırıcı tanısının yapılabilmesi amacıyla kullanılması önerilir. Hipertiroidizmde T3 yüksek ya da yüksek normal düzeyde iken, hasta ötiroid sendromunda düşüktür. Nadiren, hipertiroidizmi olup çok şiddetli hastalığı olan hastalarda da T3 düzeyinin düşük olarak tespit edilebileceği akılda tutulmalıdır.

Reverse T3 (rT3) Ötiroid hasta sendromunda rT3 genellikle artmıştır. T4’ün 5-deiyodinaz ile rT3’e dönüşümü “inaktive edici yolak” olarak adlandırılır. Hastalıkla birlikte 5’-deiyodinaz aktivitesindeki bozukluk sonucu T3 oluşumu azalırken, 5-deiyodinaz için daha çok substrat (T4) birikmekte ve rT3’e dönüşüm artmaktadır. 5’-deiyodinaz etkisi azaldığı için de rT3’ün T2’ye dönüşümü azalarak, rT3 yüksekliği daha da belirginleşir. (Şekil 2). Böylelikle, böbrek yetmezliği ve AİDS vakaları dışında kalan hasta ötiroid sendromlu hastalarda rT3 düzeyinde artış görülür. Reverse T3 ölçümü, hospitalize edilmiş hastalarda, hasta ötiroid sendromunu ve santral hipotiroidiyi ayırd etmek konusunda yardımcı olabilir. Santral hipotiroidide rT3’ün substratı olan T4’ün üretimi de azalacağı için rT3 düşük tespit edilir. Ancak hafif hipotiroidisi olan hastalarda rT3 konsantrasyonları normal ya da hafif yüksek olabilir. Bu sebeple bu tür hastalarda rT3 ölçümünün yararı kısıtlıdır.

Tiroksin (T4) Ötiroid hasta sendromuna yol açan hastalığın şiddeti arttıkça, düşük T3 düzeyi yanında T4 düzeylerinde de düşme ortaya çıkar. Serum T4 konsantrasyonu hastalık şiddeti ve süresine paralel olarak düşer. Bu durum kötü prognozun bir göstergesi olarak kabul edilebilir. Hastanede yatan hastaların %50’ye kadarında düşük serum T4 konsantrasyonu mevcuttur. Bu düşüklük öncelikli olarak tiroid bağlayıcı globulin (TBG), transtiretin ve albumin gibi tiroid bağlayıcı proteinlerin azalmış olmasına bağlıdır. TBG, temel taşıyıcı proteindir. Hastalık sü-


Ötiroid Hasta Sendromu recinde TBG’in sentezindeki azalma, anormal glikozillenme ya da dolaşımda elastaz ile yıkımı sonucu T4’e bağlanma azalır ve T4 düzeyleri düşer. T4 düzeyindeki düşüşün bir diğer sebebi, düşük TRH ve düşük TSH sebebiyle düşük T4 sekresyonunun ortaya çıkmasıdır. Tiroid bağlayıcı proteinlerdeki hafif değişiklikler serum serbest T4 (sT4) indekslerini değiştirmez. Bu sebeble hastalığın hafif seyrettiği vakalarda sT4 genellikle normaldir. Fakat bağlayıcı proteinlerin konsantrasyonları çok düşükse, sT4 düşük tespit edilebilir. Şiddetli hastalık varlığında, T4’ün bağlayıcı proteinlere bağlanmasını inhibe eden moleküller ortaya çıkarak ek probleme yol açar. Sonuç olarak serum total T4 konsantrasyonunda belirgin ve derin bir düşüklük, takiben de serbest T4 konsantrasyonunda düşme gözlenir. Equilibrium diyaliz yönteminin kullanıldığı ölçüm sistemlerinde, T4’ün bağlayıcı proteinlere bağlanmasını engelleyen moleküller dilüe edildiği için sT4 ölçümleri normal ya da hafif yüksek tespit edilebilir. Yüksek serum yağ asidi düzeyinin T4’ün proteinlere bağlanmasını inhibe ettiğini destekleyen veriler mevcuttur. Kritik hastalık sürecinde, oleik asit başta olmak üzere serbest yağ asidi düzeyleri yüksek bulunmuştur. Artan yağ asitleri, albumine bağlanmak için T4 ile yarışarak, T4-albumin bağlanmasını azaltır. Yağ asitlerinin bu etkilerinin serum örneğinin alınması ve taşınması sırasında ortaya çıkan bir in-vitro etki olduğu üzerinde durulmaktadır.

TSH Kritik hasalık sürecinde TSH ölçümü için 0.01 mIU/L tespit sınırı olan TSH ölçüm assay’leri kullanılmalıdır. Hastalarda TSH değişikliği farklı düzeylerde görülebilir: 1. Normal aralıkta (0.3-4.5 mIU/L): TSH düzeyi normal aralıkta olmakla birlikte, düşük T3 ve T4’e yeterli TSH artışının olmaması sebebiyle rölatif santral hipotiroidiye işaret ediyor olabilir. 2. Düşük ama tespit edilebilir düzeyde (0.05-0.3 mIU/L): Hastaların çoğu hastalık iyileştikten sonra ötiroid olacaktır. Geçici santral hipotiroidiyi gösterir. 3. Tespit edilemez düzeyde (<0.01 mIU/L): Hastaların %75’inde gerçek hipertiroidizm mevcuttur. 4. Yüksek (>4.5 mIU/L): Ötiroid hasta sendromlu hastalarda, altta yatan hastalığın iyileşme safhasında bazı hastalarda geçici TSH yüksekliği (<20 mIU/L) görülebilir. İyileşme süreci tamamlandığında bu hasta grubunun çok küçük bir kısmında TSH yüksekliği sebat ederken, TSH> 20 mIU/L olan hastaların çoğunda kalıcı hipotiroidi görülmektedir. Ötiroid hasta sendromunda TSH düzeyinde düşmenin en önemli nedeni TRH sekresyonunda azalma olması sebebiyle TSH’nın düşmesidir. Bu tablonun geliştiği bir grup hastanın postmortem incelemesinde hipotalamusun paraventriküler nukleusunda TRH mRNA düzeyinin azaldığı ve bu düzeyin premortem serum T3 ve TSH konsantrasyonu ile korele olduğu gösterilmiştir. Kritik hastalık sürecinde TSH düzeyi baskılı olan hastalara uygulanan TRH uyarı testinde hipofiz bezinin yanıtı değişkendir. Hipertiroidi nedeniyle TSH düzeyi baskılanmış hastalarda TRH uyarısı ile normal TSH yanıtı görülmezken, ötiroid hasta sendromu tablosu olan hastalarda bu uyarı testi ile TSH artışı gözlenmektedir. Hastalıkların seyrinde TSH molekülünün glikozillenmesi ile biyoaktivitesinin azaldığına dair kanıtlar mevcuttur. Ayrıca ötiroid hasta sendromunda TSH salgılanmasındaki diürnal ritmin de kaybolduğu, TSH düzeyinde beklenen noktürnal artışın bu hastalarda gözlenmediği bildirilmiştir.

199


200

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları

Çeşitli Hastalıkların Seyrinde Gelişen Tiroid Fonksiyon Testi Değişikllikleri 1. Malnutrisyon ve kalori eksikliği Uzamış açlık durumunda enerji harcanmasının ve metabolik tüketimin azaltılması için T3 düzeyinin azaldığı düşünülmektedir. Açlık halindeki bireylere T3 uygulandığında kas yıkımının arttığı gözlenmiştir. Bu sebeple T3’te ortaya çıkan düşüşün adaptif bir değişiklik, koruyucu bir mekanizma olduğu kabul edilmektedir. Açlık sırasında T4’ün T3’e periferik 5’-deiyodinasyonu baskılandığı için T3 düzeyleri düşer. Açlık sırasında rT3 artışı, sentezinin artmasından çok 5’-deiyodinaz aktivitesindeki azalmaya bağlı olarak klirensindeki azalmaya bağlıdır. T4 düzeyleri açlık sırasında genellikle etkilenmez. Açlık sırasında leptin hormonundaki hızlı düşüş sonucu TRH ekspresyonu ve dolayısıyla üretimi azalır. Ek olarak TSH’nın glikozillenmesindeki değişiklik sonucu biyoaktivitesinde de azalma gözlenir. Sonuçta santral hipotiroidi tabloya katkıda bulunur. Tiroid fonksiyonları kalori alımı yanında diyet içeriği ile de ilişkilidir. Karbonhidrat alımı azaldığında T3’de düşme, rT3’de artış ve TBG düzeylerinde azalma görülür. Açlık durumunda aynı kaloriyi ihtiva eden karbonhidrat, yağ ve protein veildiğinde, açlığa bağlı gelişen tiroid hormon değişikliklerinin yalnızca karbonhidrat verilen vakalarda düzeldiği görülmüştür. 5’-deiyodinaz enzimi selenyum içerdiği için, açlık ya da malnutrisyonda selenyum eksikliği ve T3 düşüklüğü arasında ilişki olabileceği hipotez edilmiş fakat yapılan çalışmalarda böyle bir ilişki ortaya konamamıştır. 2. Enfeksiyon hastalıkları ve sepsis Enfeksiyon hastalıkları sürecinde ötiroid hasta sendromu santral ve periferik mekanizmalarla ortaya çıkmaktadır. Bu tabloda hastalarda gözlenen malnutrisyon ve ateş, tiroid fonksiyon testlerindeki değişikliklerde rol oynamaktadır. Sepsiste ayrıca sitokinlerin bu süreçte aktif rol aldıkları düşünülmektedir. İnterlökin-1β, IL-2, IL-6, TNF-α, NF-κβ sepsiste TSH’nın doğrudan baskılanmasına yol açmaktadır. Spesifik olarak HIV enfeksiyonu olan hastaların çoğunda, TBG düzeyinde klirensindeki azalmaya bağlı olarak artış mevcuttur. Ötiroid hasta sendromlu diğer vakalardan farklı olarak AIDS hastalarında rT3 artışı genellikle gözlenmemektedir. 3. Karaciğer hastalığı Karaciğer, tiroid hormon metabolizmasındaki en önemli organdır. Tiroid dışında T4’ün T3’e dönüşümü temel olarak karaciğerde gerçekleşir. Karaciğer hastalıklarında T3 düşük, rT3 artmıştır. TSH ve T4 düzeyleri, çok şiddetli hastalık olmadığı sürece, normaldir. 4. Böbrek hastalığı Böbreğin tiroid hormon metabolizmasında ve vücuttan uzaklaştırılmasında önemli bir role sahip olması sebebiyle renal fonksiyon bozukluğu varlığında tiroid testlerinde de değişiklikler gözlenmektedir. Hastalık sürecinde ortaya çıkan sekonder hiperparatiroidi, metabolik asidoz, kötü beslenme, hemodiyaliz desteği gibi çeşitli faktörler, tiroid testlerini


Ötiroid Hasta Sendromu etkileyebilir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda, AIDS hastalarında olduğu gibi, ötiroid hasta sendromu geliştiğinde rT3’te artış gözlenmez. Bu durumun rT3’ün damar içinden ekstravasküler yatağa redistribüsyonu ve rT3’ün intrasellüler bölgeye geçişinde artış nedeniyle olduğu düşünülmektedir. Nefrotik sendromlu hastalarda idrarda artan TBG kaybı nedeniyle T4 düzeylerinde belirgin azalma gözlenebilir. Bu hastaların serbest T4 indeksleri değerlendirildiğinde normal olduğu görülecektir. 5. Kalp hastalığı Tiroid hormonu kardiyovasküler fonksiyonların fizyolojik kontrolünde önemli role sahip bir hormondur. Kardiyak iskemi, konjestif kalp yetmezliği sürecinde ve koroner bypass cerrahisi sonrası dönemde tiroid fonksiyon testlerinde değişiklikler gözlenir. Akut miyokard enfarktüsü sırasında hastalık seyri ile korelasyon gösteren T3 düzeyinde azalma ve rT3 artışı ortaya çıkar. Kalp yetmezliğinde ötiroid hasta sendromu sıklığı %18-23 civarındadır. New York Kalp Cemiyeti (NYHA) Evre III-IV hastalarda nontiroidal hastalık daha sıktır. Tiroid fonksiyon testleri bozuk olan kalp yetmezliği olgularında ölüm oranının daha yüksek olduğu bilinmektedir. Kalp transplantasyonu sonrası tiroid foksiyonlarının normale döndüğü görülmüştür. Düşük T3, hospitalize edilmiş kalp hastalarında bağımsız bir mortalite öngördürücüsüdür. 6. İlaçlar Kritik hastalık sürecinde hastalar genellikle birçok ilaç kullanmaktadır. Dopamin ve kortikosteroid başta olmak üzere ilaçların tiroid testlerini değiştirici etkileri bulunmaktadır. Tablo 1’de tiroid testlerini etkileyen ilaçlar etkileme mekanizmaları ile birlikte verilmiştir. Ötiroid hasta sendromunda tiroid hormonu replasmanı verilmeli mi? Kritik hastalıkların seyrinde T3 ve T4 düşüklüğü olan hastalarda tiroid hormonu replasmanının yararı gösterilememiştir. Primer hastalığın tedavisi, uygun beslenme desteğinin verilmesi ve katkısı olan sorunların giderilmesi ile tiroid testleri kendiliğinden normale dönmektedir. Fakat gerçek hipotiroidi düşündüren bulguların varlığında (TSH> 20 mIU/L olması, daha önce bilinen primer tiroid disfonksiyonu varlığı, şiddetli hipotiroidi belirti ve bulgularının olması) hastalari tiroid hormonu replasmanı açısından dikkatle değerlendirilmelidir. Replasman verilecekse miksödem koması olmadıkça, tedavi çok dikkatli planlanmalı, levotiroksinin uygun idame tedavisinin yaklaşık yarısı verilecek şekilde doz ayarlaması yapılmalıdır. Ötiroid hasta sendromu tablosunda en sık görülen değişikliğin T3 düşüklüğü olması sebebiyle çeşitli araştırmalarda bu hastalara T3 tedavisi uygulanmış fakat prognoza yönelik olumlu etkiler gözlenmemiştir.

KAYNAKLAR 1. Adler SM, Wartofsky L. The nonthyroidal illness syndrome. Endocrinol Metab Clin North Am. 2007 36(3):657-72. 2. Beckett G, Warner M. Mechanisms behind the non-thyroidal illness syndrome: an update. J Endocrinol 2009 Dec 19(Epub ahead of print). 3. De Groot LJ. Dangerous dogmas in medicine: The nonthyroidal illness syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1999 84(1):151-164.

201


Bölüm

19

Adrenal Yetmezlik

TİROİD NODÜLLERİ Doç. Dr. Alptekin Gürsoy Ankara Güven Hastanesi

Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Tiroid nodülleri, normal tiroid parankim dokusundan farklı yapıda, radyolojik olarak sınırları ayrılabilen ve büyüklüklerine göre palpabl olabilen kitlelerdir. Tiroid nodüllerinin toplumda prevelansı iyot eksikliğinin (İE) derecesi ile göreceli olarak artan, uzun yıllardır ciddi ve orta derecede İE içerisinde geçirmiş olan ülkemizde son derecede sık görülen tiroid bezi patolojisidir. Ülke genelinde yapılan taramalarda, nodül sıklığının yaşla arttığı ve 18-65 yaş arasındaki sonografik prevalans % 23,5 iken, 65 yaşın üzerinde bu rakamın % 37,4’leri bulduğu saptanmıştır. Tiroid bezinde bazen soliter (tek) ancak daha sıklıkla birden fazla olurlar. Palpe edilebilen nodül tek de olsa ultrasonografi (USG) ile nodüllerin birden fazla olduğu sıklıkla saptanabilir. Nodüller, rutin fizik muayenede saptanabileceği gibi bazen de, hastanın boyunda şişlik veya ağrı gibi semptomları ile karşımıza gelebilir. Günümüzde ise nodüller sıklıkla başka amaçlar ile yapılan radyolojik incelemeler veya ‘check up’ lar sırasında tamamen rastlantısal (insidental) olarak saptanır. Hastalar sıklıkla normal tiroid fonksiyon testlerine sahip (ötiroid) ve nodülün fiziki bulgusu dışında hiçbir belirti ve bulgu vermezler. Yine sıklıkla hastalar boyun bölgesinde hissettikleri baskı, hava açlığı, takılma hissi gibi bazı nörotik yakınmaları, tamamen yanlış olarak nodüllerine bağlarlar, bu yüzden operasyona kadar giden ancak ameliyat sonrası hiç bir şeyin değişmediğini gören, çok sayıda hasta mevcuttur. Nadiren nodüllü hastalarda tiroid fonksiyon bozukluğuna ait, hipertiroidizm, hipotiroidizm belirti ve bulguları saptanabilir. Tiroid Nodüllerinin Epidemiyolojisi Tiroid nodüllerinin görülme sıklığı toplumdan topluma ve coğrafi bölgelere göre değişmektedir. Ayrıca yaş ile görülme sıklığı doğru orantılı olarak artmaktadır. Nodüllerin iyot yetersizliği olan bölgelerde görülme oranı daha sıktır. İyot eksikliğinin görece daha az olduğu Amerika Birleşik Devletlerinde yapılan çalışmalarda palpe edilebilen nodül sıklığı %47, ultrasonografi (USG) ile saptanan nodül sıklığı ise %19-67 iken ülkemizde fizik bakı ile toplumda palpe edilebilen nodül sıklığı %3-7, USG ile saptanabilen nodül sıklığı %20-76’dır.

203


204

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Tiroid nodülleri bu kadar sık görülmesine karşın saptanan bu nodüllerde malignite görülme sıklığı %3-15’dir. Mayo kliniğin yaptığı 821 vakalık otopsi serisinde, olguların yarısında (%49,5) tiroid nodülü saptandığı bildirilmiştir. Ülkemizde yapılan 108 vakalık otopsi araştırması verilerine göre ise 36 vakada (%33,3) tiroid nodülü, 4 (%3,7) vakada ise papiller tiroid kanserine rastlanmıştır. Tiroid Nodüllerinin Fizik Muayenesi Tiroid nodüllerini saptamada her hekimin kullanabileceği en kolay ve en ucuz yöntem fizik muayenedir. Ancak, gerek muayene eden hekimin deneyimine, gerekse palpe edilen nodülün boyutuna göre değiştiğinden, fizik muayenenin sensitivitesi oldukça düşüktür. Eğer tiroid palpe edilebiliyorsa, bezin boyutlarına, nodül varlığına, nodül sayısına, nodülün kenar düzensizliği olup olmadığına ve kıvamına bakılmalıdır. Elle muayene sırasında genellikle 1 cm’nin üzerinde olan ve tiroid anteriorunda bulunan nodüller palpe edilebilir. Bu ebadın altında olan nodüller veya yerleşimi palpasyonu zorlaştıran nodüllerin ele gelme olasılığı daha düşüktür. Ayrıca, tiroidin elle muayenesi dışında hastanın vital bulguları ve semptom sorgusu da bize tiroid patolojileri için uyarıcı olabilir. Ancak bu bulgu ve belirtiler tek başlarına yeterince tanı değerine sahip değildir. Örneğin; nabız sayısı artmış, çarpıntısı olan, kan basıncı değişiklikleri sergileyen, mizaç değişiklikleri gösteren bir hastada hipertiroidi ya da toksik nodüler guvatr olasılığı mutlaka dikkate alınmalıdır. Yine belirli çapların üzerine çıkmış olan tiroid nodüllerine bağlı olarak yutma zorluğu, horlama, nefes darlığı, boyunda bası hissi gibi belirtiler ortaya çıkabilmektedir. Klinikte tiroid muayenesi yapılırken servikal ve supraklavikuler lenfadenopati (LAP) olup olmadığı da değerlendirilmelidir. Palpabl bir tiroid nodülünün sert, fikse olması, servikal LAP varlığı, ses kısıklığı gibi bası bulguları olması maligniteyi akla getirmelidir. Fizik muayene sırasında tiroid nodülünden şüphe edilen veya özgeçmişinde tiroid nodülünden veya nodüllü guvatrdan söz eden olgularda anamnez derinleştirilmelidir. Hasta sorgulanırken nodülün ne zamandan beri var olduğu, nasıl tespit edildiği, boyutlarında zamanla değişiklik olup olmadığı, disfaji, disfoni, dispne, öksürük gibi bası semptomları ve hipo-hipertiroidi semptomları araştırılmalıdır. Yine nodül nedeniyle daha önceden yapılmış operasyonlar iğne biyopsileri ve bunların patolojileri sorgulanmalıdır. Baş boyun bölgesinin radyasyona maruz kalması tiroid kanseri olasılığını arttırmaktadır. Bu nedenle hastanın anamnezde baş-boyun bölgesine aldığı bir radyoterapi olup olmadığı veya diğer şekillerde aşırı radyasyona maruz kalıp kalmadığı da sorgulanmalıdır. Ayrıca bazı tiroid kanserleri ailesel geçiş gösterir. Hastaların birinci derecede akrabalarında Cowden sendromu, familyal polipozis, Gardner sendromu, multipl endokrin neoplazi-MEN 2 sendromları, Werner sendromu gibi tiroid kanser sendromu hikayesi olması kişinin kanser riski taşıması yönünden önemlidir. Bunun dışında hem vaka-kontrol hem de aile kayıt veri tabanı çalışmaları differansiye tiroid kanserleri ve papiller tiroid kanserlerinin de genetik geçiş gösterdiğine dair bilgiler sunmaktadır. Tablo 1’deki özellikler saptanan bir nodülünün natürü hakkında ipuçları verebilir ancak kesin kriterler olarak da değerlendirilmemelidir. Laboratuvar İncelemeleri Tiroid nodüllerinin ayırıcı tanısında hastanın tiroid fonksiyon testleri ve nodülün histopatolojik natürü en önemli iki basmaktır. Basitçe, sTSH ölçümü ile hastanın tiroid statüsü


Tiroid Nodülleri Tablo 1. Saptanan tiroid nodülünün özelliğini değerlendirmede kullanılabilecek risk faktörleri

Benign

Malign

Hikaye

Orta yaş kadın Endemik bölgede yaşama Ailede benign guatr hikayesi

Küçük yaş, genç erkek Ailede tiroid kanseri hikayesi Boyuna radyasyon hikayesi Ani büyüme, ses kısıklığı, disfaji

Fizik Muayene

Yumuşak, mobil nodül Multinodüler guatr

Soliter, sert, fikse nodül Boyunda lenfadenopati, Ses kısıklığı

Laboratuar

Otoantikor titrelerinin yüksekliği Sintigrafide sıcak (hiperaktif) görünüm* Sonografide benign özellikler

Yüksek kalsitonin düzeyleri Sintigrafide soğuk (hipoaktif) görünüm* Sonografide malign özellikler

* Hastanın TSH değeri baskılı değil ise ve nodül/leri 1,5 cm üzerinde değilse artık rutin olarak kullanımı önerilmez

ortaya konabilecektir. Eğer sTSH düşük ise, ve özellikle nodül 1.5 cm üzerinde ise, nodülün fonksiyonunu belirlemek için radyonüklid tiroid sintigrafisi yapılmalıdır. Nodülün sıcak olması durumunda, bu nodüllere malignite riski olmadığı varsayımından yola çıkarak Tiroid İnce İğne Aspirasyon Biopsisi (TİİAB) yapılması gerekmeyecektir. Yüksek sTSH düzeyleri ise, referans aralığının üst sınırında olsa bile, tiroid nodülünde biraz daha artmış malignite riski ile beraberdir, ancak bu klinik kuşkuda çok da önemli bir özellik olarak düşünülmemelidir. Görüntüleme Yöntemleri Tiroid Ultrasonografisi Tiroid nodülünden şüphelenilen, nodüler guatrı veya radyolojik bulgusu (BT, MR veya 18FDG-PET’de saptanan insidental nodülleri) olan tüm hastalara tanısal tiroid USG yapılmalıdır. Tiroid USG, palpasyonda ele gelenin gerçek bir nodül olup olmadığını, nodülün boyutlarını, benign veya şüpheli özelliklerini, şüpheli servikal lenf nodlarının varlığını, nodülün %50 den fazlasının kistik olup olmadığını, nodülün tiroidin arka kısmında lokalize olup olmadığını değerlendirebilme imkanı sağlar. Son iki özellik palpasyonla gerçekleştirilen TİAB’ın doğruluğunu azaltabilir. Non-invaziv, ucuz, her olguya uygulanabilen ve tekrarlanabilen, iyi bir cihaz ve deneyim ile yüksek doğruluk oranı sağlayan yüksek çözünürlüklü USG, günümüzde tiroid nodülü tanı ve takibinde büyük önem taşımaktadır. Son yirmi yılda günlük uygulamada yüksek çözünürlüklü ultrasonografi cihazlarının kullanılmasıyla nodül saptama insidansı hızla artmıştır. Bu artış dünya çapında tiroid kanseri insidansını da doğru orantılı olarak arttırmıştır. Ultrasonografi sırasında nodülün özelliklerini ifade eden bazı terim ve deyişler bulunmaktadır. Bunlara göre hem nodülün yapısı hem de yerleşimi konusunda fikir sahibi olunur. Bu özellikler Tablo 2’de özetlenmektedir.

205


206

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Nodülün ultrasonografi ile izlenmesinin temel nedeni benign veya malign oluşunun ayırt edilmesinin sağlanmasıdır. Belirli özelliklerin bulunması halinde nodülün malignite riskinin arttığı düşünülmektedir. Yapılan USG’de nodülün normal tiroid parankimine göre hipoekojen olması, nodül içi vaskülarite artışı, düzensiz ve bulanık infiltratif sınırlarının olması, mikrokalsifikasyon varlığı, halo yokluğu ve nodülün yüksekliğinin transvers boyutundan daha fazla olması malignite riskinin yüksek olduğunu gösterir (Tablo 3). Bununla birlikte bazı kanser tiplerinin görünümlerindeki özellikler yol gösterici olabilir. Örneğin, papiller ve folliküler tiroid kanserinin USG görüntüsü bu iki kanseri önceden tahmin etmede faydalı olabilir. Papilller tiroid kanseri (PTK) genellikle solid veya predominant solid ve hipoekoik olup, sıklıkla infiltratif düzensiz sınırlı ve artmış intranodüler vaskülariteye sahiptir. Folliküler tiroid kanseri ise tam tersine izo veya hiperekoik olup, kalın ve düzensiz bir halo içerirken, mikrokalsifikasyon içermez. Genellile 2 cm.nin altındaki folliküler kanserlerde metastaz olmadığı düşünülmektedir. Bazı sonografik görünümler de benign nodüller için ileri derecede tanı koydurucu olabilir. Oldukça nadir görülmekte olan saf kistik bir nodül (tüm nodüllerin <%2’si) büyük ihtimalle malign değildir. Buna ek olarak nodül hacminin yarısından fazlasının multipl mikrokistik içerikle dolu olması şeklinde tanımlanan, süngerimsi görünüm (spongioz nodül) %99,7 oranında benign tiroid nodülünü işaret eder. Bir tiroid nodülünde malignite şüphesi uyandıran bulgular mevcut ise bu nodülden TİİAB yapılması önerilir.

Tablo 2. Bir nodülün ultrasonografi raporundaki özellikleri Nodül boyutu, yerleşimi ve şekli: • Nodülün boyutları 3 boyutlu olarak ve mm cinsinden verilmelidir. Örn: 10x09x07 mm • Nodülün tiroid bezi içerisinde yerleşimi mutlaka bildirilmelidir. • Anterior-posterior/transvers oranı (Taller than wide shape) Kompozisyonuna göre: • Solid • Kistik • Kompleks (Mikst) Ekojeniteye göre: • Hiperekoik • İzoekoik • Hipoekoik • Belirgin hipoekoik

Kalsifikasyonuna göre: • Kalsifikasyon yok • Mikro kalsifiye • Makrokalsifiye • Egg-shell kalsifikasyon Halo (nodül etrafında seçilebilen hat, hale): • Yok • Kalın veya ince • Sürekli • Kesikli

Kenar düzeni: Doppler Bulguları (Nodül kanlanması): • İyi ayrımsanabilir ve düzenli • Avasküler • Bulanık ve düzensiz • Periferal kanlanma artışı olan • Nodül içi kanlanma artışı olan


Tiroid Nodülleri

Şekil. 1. Ultrasonografide tiroid nodülü özellikleri

207


208

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Tablo 3. Tiroid nodüllerinin ultrasonografik karakterlerine göre malignite belirteçleri MALİGN ÖZELLİKLER • Hipoekojenite • Mikrokalsifikasyon veya kesintili kenar kalsifikasyonu • Düzensiz sınırlar • Halo yokluğu veya inkomplet halo • İntranodüler kanlanma artışı • Yükseklik > Genişlik • Nodül boyutlarında zamanla hızlı artış (bir yılda > %20 büyüme) • Anterior kas invazyonu • Anormal servikal LAP varlığı

BENİGN ÖZELLİKLER • Hiperekojenite • Rupture olmamış egg-shell kalsifikasyon • Spongioform nodül • Halo varlığı ya da pürüzsüz margin • Vaskülarite yokluğu veya periferal vaskülarite • Pür kistik nodül • Nodül boyutlarında zamanla azalma olması • Multibl koalesan nodüller (Kaynaşmış nodüller) • Normal, küçük reaktif, servikal LAP

Tiroid Sintigrafisi: Tiroid dokusunun radyoaktif iyodu yakalama yeteneğinden faydalanılarak yapılan bir görüntüleme yöntemi olan tiroid sintigrafisinde genellikle 131I, 123I ya da 99mTc kullanılır. Çoğu tiroid karsinomu iyodu yakalamakta ve organifikasyonunda yetersiz olduğundan dolayı sintigrafi görüntülerinde azalmış izotop uptake alanları olarak görülür. Malesef çoğu iyi huylu nodül de iyodu konsantre edemez. Bu yüzden soğuk nodül olarak görülürler. Ayrıca sintigrafide iyot tutulumu normal ya da hafif artmış olan nodüllerin hepsi de iyi huylu değildir. Sintigrafinin malignensiyi makul bir güvenlikle tespit edebildiği tek durum toksik adenomlardır. Toksik adenomlarda nodülde anlamlı derecede artmış uptake ve kalan dokuda belirgin supresyon veya uptake yokluğu izlenir. Bu lezyonlar tiroid nodüllerinin %10’undan daha azını oluşturur ve hemen daima benigndirler. Manyetik Rezonans Görüntüleme ve Bilgisayarlı Tomografi: Bu yöntemler tiroid nodülü değerlendirmesinde genellikle kullanılmaz. Ancak, hava yolu basısı, çevreye invazyon derecesinin değerlendirilmesi ya da retrosternal uzanım gösteren tiroid dokularının tanısına

Şekil. 2. Tiroid sintigrafisinde hipo ve hiperaktif nodüller


Tiroid Nodülleri Tablo 4. ATA kılavuzuna göre TİİAB işelmi için nodül seçme kriterleri Nodülün sonografik veya klinik özellikleri • Yüksek risk öyküsüa Sonografik olarak şüpheli OLAN nodülb Sonografik olarak şüpheli OLMAYAN nodülb • Anormal servikal lenf nodları • Nodülde mikrokalsifikasyon varlığı • Solid nodül VE hipoekoik VE izo – hiperekoik • Mikst kistik-solid nodül Herhangi bir şüpheli sonografik bulgu VARLIĞIb Herhangi bir şüpheli sonografik bulgu YOKLUĞU • Süngerimsi nodül • Tamamen kistik nodül TİİAB gereksiz

TİİAB için önerilen nodül eşiği > 5 mm Öneri A > 5 mm Öneri I Tamamı Öneri A ≥ 1 cm Öneri B >1 cm Öneri B ≥1-1.5 cm Öneri C ≥1.5-2.0 cm ≥2.0 cm ≥2.0 cm Öneri E

Öneri B Öneri C Öneri C

(a) TİİAB, nodüllerin değerlendirilmesinde tercih edilen yöntemdir. Öneri derecesi: A (b) Palpe edilemeyen, kistik veya tiroid posteriorunda bulunan nodüller için US eşliğinde TİİAB önerilir. Öneri derecesi: B

yardımcı olurlar. Yine de bazı insidental nodüllerin ilk fark edildiği testler bunlar olabilmektedir. Tiroid İnce İğne Aspirasyon Biyopsisi: Bir tiroid nodülü saptandığında bu nodülün benign ya da malign ayrımının yapılması hayati önem taşır. Bu durumu ortaya koyabilecek en uygun ve en ucuz yöntem tiroid ince iğne aspirasyon biyopsisidir (TİİAB). TİİAB tiroid nodüllerinin benign-malign ayrımında altın standart testtir. ‘Hangi nodüllere TİİAB istenmeli ?’ sorusunun yanıtı Tablo-3’te listelenen malignite özelliklerinin bir ya da birkaçının bir arada olmasıyla verilmektedir. Bir santimetreden küçük nodüller, eğer beraberinde malignite kriterleri taşımıyorlarsa genellikle TİİAB gereksizdir. Multinodüler guvatr olgularında sıklıkla hastanın çok sayıda ve farklı büyüklüklerde nodülleri bulunmaktadır. Bu nodüller bazen benzer olabilmekle birlikte sıklıkla farklı özellikler gösteren nodüllerden oluşmaktadırlar. Bu durumlarda hangi nodül veya nodüllerden TİİAB isteneceği ATA kılavuzunda net olarak belirlenmiştir (Bkz. Tablo 4) İşlem, ultrasonografi eşliğinde nodül tayini gerçekleştirildikten sonra yüzeyel anestezi ile cildin uyuşturulmasını takiben yapılır. Biyopsi uygulanacak her nodüle birkaç giriş yapmak suretiyle negatif basınçla enjektöre doku örneği toplanmaya çalışılır. İşlem sırasında olabildiğince nodülün her tarafı örneklenecek biçimde materyal toplanmaya çalışılır. Günümüzde biyopsi sonuçlarının raporlanmasında “Bethesda Sistemi” kullanılmaktadır. Bu sistem ortak terminoloji kullanımı ve standart bir raporlama işlemi amacıyla oluşturulmuştur. TİİAB rapor sonuçlarının değerlendirilmesi ve izlenecek yolun yorumlanması da en az TİİAB kararı almak kadar önemlidir. Bunun için ATA hekimlere bir klavuz önermiştir. Bu klavuza göre TİİAB sonuçları 4 kategoriye ayrılmıştır. Bunlar; tanı konamayan, malign (cerrahi sonrası malignite ihtimali %95), belirsiz ya da neoplazi şüphesi olan ve benign şeklindedir. TİİAB sonuçlarının sitolojik raporlamasında TEMD’nin önerdiği terminoloji Tablo 5’de verilmiştir.

209


210

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Tablo 5. TEMD’e göre tiroid ince iğne aspirasyon biyopsisi sonuşlarında önerilen sitolojik terminoloji. • Tanı için yetersiz (Non-Diagnostik) • Benign sitoloji • Önemi Belirsiz Atipi • Foliküler neoplazi için şüpheli • Hurthle hücreli neoplazi için şüpheli • Malignite için şüpheli (genellikle papiller CA) • Malign

Alınan biyopsi sitolojisinde sonuç bizi her zaman net bir tedavi protokolüne götürmeyebilir. Bazı sitoloji sonuçlarında spesifik sitolojik yeterlilik kriterlerini taşımayan nondiagnostik sonuçlar gelebilir. Bu durumda USG eşliğinde ikinci bir biyopsi istenmelidir. Buna rağmen nodüllerin %7 kadarında tekrarlanan biyopsilerle de tanı konulamaz ve cerrahi esnasında malign oldukları saptanabili. Tanı konamayan nodül solid ise cerrahi kuvvetle düşünülmelidir. TİİAB patoloji raporu benign gelen hastaları takip etmek yeterli olacaktır. Yapılan biyopsilerin yanlış negatifliği %1,7 oranındadır. Bu nedenle takiplerde hastanın kliniğine göre ikinci biyopsi istenmesi doğru olacaktır. Multinodüler guatr (MNG) olan hastalarda ise malignite açısından şüpheli olan nodülden biyopsi yapılması doğru olur. Eğer hiçbiri malignite açısından riskli görünmüyorsa çapı en büyük olan ikisinden yapılması yanlış olmayacaktır. Biyopsiden 6-18 ay sonra yapılan kontrollerde solid yada kistik nodüllerin solid kısmının en az iki boyutunun %20 den fazla büyümesi veya herhangi bir çapında en az 2 mm artış olması TİİAB için tekrarlama endikasyonudur. Nodüllerin takibinde klinikte kullanılabilecek bir örnek akış şeması şekil 3’te verilmiştir. Tiroid Nodüllerinin Tedavisi Malign veya malignleşme riski: Klinik olarak soliter nodüllerin %4.7’si, çoklu nodüllerin %4.1’ i maligndir. Malignite oranı soğuk nodüllerde %5-15 arasında değişirken sıcak nodüllerde bu oran %0.34’dür ve sıcak nodüllerin ,pratik olarak, malignite potansiyelerinin olmadığı kabul edilebilir. Tiroid nodüllerinde malignite tanısı TİAB ile doğrulanır. TİAB’ın bu konudaki duyarlılığı %72-100 (ortalama %92), özgüllüğü %65-98 (ortalama %83), yalancı negatifliği %1-11 (ortalama %5), yalancı pozitifliği %0-10 (ortalama %3) olarak tespit edilmiştir. Bir nodülden iki kez yapılan yeterli TİAB ile duyarlılık ve özgüllük %100 civarına çıkabilir. Boyuna radyasyon hikayesi olan multinodüler guatrlar, ailede tiroid kanser hikayesi ve ret mutasyonları olanlar, iyotlu izotoplarla radyoaktif kontaminasyona uğramış kişilerde nodüllü guatrlar, nodülde malignleşme riski taşırlar ve Cerrahi olarak tedavi edilmelidir. Bunlar dışında benign olduğu iki kez yeterli teknikle ve özellikle ultrason eşliğinde alınan biopsi ve sitolojik inceleme ile kanıtlanmış nodüllerda malignleşme riski yoktur ve gönül rahatlığı ile takip edilebilirler . Bu sebeple hastaya cerrahi önermek etik değildir çünkü böyle bir bilimsel veri yoktur. Aksine olan veriler, gurubumuzunkiler dahil, referanslarda verilmiştir.


Tiroid Nodülleri

Şekil. 3. Tiroid nodülünü izleme akış şeması.

211


212

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Etraf oluşumlara ciddi bası yapması veya büyüme hızı ile bu riski doğurması: Böyle nodüller cerrahi olarak çıkartılmalıdır, yapılacak ameliyatın, total veya hemitiroidektomi olacağına hasta ile birlikte, nüks, reoperasyon ve hipotiroidizm riski de göz önüne alınarak karar verilmelidir. perkütan ethanol enjeksiyonu (özellikle kistik nodüller) veya termal laser ablasyon da bazı özel hastalar için iyi birer seçenek olabilir. Hipertiroidizme neden olması: Bariz bir ameliyat endikasyonu değildir, otonom sıcak nodüller elektif olarak radyo-iyot ile başarı ile tedavi edilebilirler ve kısa dönemde kalıcı hipotiroidi riskleri de % 10-20 lerden dazla değildir ayrıca bir yıl içerisinde %50 civarında boyutları küçülmektedir. Ancak radyo-iyot almış hastalar mutlaka ömür boyu hipotiroidizm açısından yıllık takiplerde kalmalıdır. Cerrahi seçenek de düşünülebilir ve tirotoksikoz bölümünde konu detayı ile tartışılmıştır (Bkz Tirotoksikoz) Hasta için ciddi estetik veya piskolojik kaygı yaratması: Unutulmamalıdır ki piskolojik kaygıların çoğu iatrojeniktir. Kanımızca, hasta nodülleri bakımından korkutulmamalı ancak periyodik kontrollere gelmesi için de uyarılmalıdır. Burada amaç benign olduğu kanıtlanmış bir nodülü takip etmekten çok hastanın yeni ve otonomi kazanabilecek nodüller açısından takipte kalmasıdır, yıllık dahili ‘Check-up’ lar sırasında USG ve TSH ile nodüller de rahatlıkla değerlendirilebilir. Radyo-aktifiyot almış hastalar mutlaka ömür boyu hipotiroidizm açısından yıllık takiplerde kalmalıdır. LT4 supresyon tedavisi: Levotiroksin ile sTSH yı suprese etmek tiroid nodüllerinde eskiden beri seçilen ancak etkinliği hep tartışıla gelmiş bir konudur. Literatürde veriler halen bir biri ile çelişen şekildedir ve plasebo kontrollü, yüksek hasta sayılı longitüdinal çalışmalar yeterli değildir. Genel olarak LT4 süpresyon tedavisinin nodülleri ancak % 30 civarında küçültüğü ve kesildiğinde aylar içinde nodülün eski boyuna döndüğü kabul edilmektedir. 2-3 cm üzerindeki nodüller genellikle bu tedaviye cevap vermemektedir. Özellikle genç-orta yaşlı ve bezin diffüz kısmının da büyük olduğu hastalarda bu tedavi, geçici bir süre (birkaç yıl) uygulanabilir. Türkiye gibi halen hafif-orta derecede İE nin birçok bölgede devam ettiği bölgelerde, LT4, diffüz kısımı küçültürken, büyük benign nodülleri küçültemese bile bu nodüllerin daha fazla büyümesini ve yeni nodüllerin çıkmasını engelleyebilir. Bu rasyonel ile yapılan tedavide çok da agresif davranmamak ve hastada sTSH düzeylerini 0.1-0.5 mU/L arasında tutmak yeterli yaklaşım olarak düşünülebilir. Menapozal kadında, ileri yaşta, zayıf ve anskiyeteli, osteoporotik, aterosklerotik kalp hastalığı veya şüphesi, aritmi problemi olan hastalarda bu amaçla tiroid hormon preperatları kullanılmamalıdır. İyot eksikliği olmayan toplumlarda benign tiroid nodülleri için rutin LT4 supresyon tedavisi önerilmemektedir. Perkutan Etanol Enjeksiyonu (PEE): Etanol koagülasyon nekrozu ile uygulandığı nodüllerde küçülmeye neden olmaktadır. İlk olarak paratiroid adenomlarında uygulanmaya başlayan bu tedavi, günümüzde sıcak ve soğuk tiroid nodüllerine de uygulanmaktadır. Ancak özellikle tekrarlayan kistik nodüllerde son derece de başarılıdır. Mutlak tecrübeli ellerde uygulanmalıdır. Hastalarda enjeksiyon sonrası, lokal ağrı bir kaç gün devam edebilmektedir. Özellikle posterior nodüllerde nodül dışına alkol sızması ile geçici ses kısıklıkları bildirilmiştir. Genellikle 1 yıl içinde % 50 nin üzerinde volüm küçülmeleri oluşabilmektedir. Bu tedavi için aranan koşullar, nodülden en az iki yeterli benign biyopsi, hasta uyumu, nodülün alkolü tutacak yapıda olması, posteriorda sızıntıyı engelleyecek yeterli tiroid dokusu bulunmasıdır.


Tiroid Nodülleri

Teknik: a. % 99 tıbbi alkol 2 cc’lik flakonlarda hazırlanıp, ışınlama ile sterilize edilir. b. Kistik nodüllerde vereceğiniz alkol miktarı çok önemli değildir. Çünkü kistik materyal kavite kaybedilmeyecek miktarda, USG takibi ile aspire edildikten sonra pistol değiştirilerek, nodül içine rahatça alkol verilebilir. Nodülü birkaç kez alkolle yıkayıp alkolü tamamen aspire edip, çıkan guruplar olduğu gibi, alkolün bir kısmı (hastanın gerginlik hissetmeyeceği düzeyde ve iğne çekildiğinde cilt altına fazla alkol sızmayacak yumuşaklıkta) nodül içinde de bırakılabilir. c. Çıkmadan önce pistol iğneden ayrılarak birkaç damla alkolün dışarıya çıkmasına izin verilir, böylece en fazla ağrı nedeni olan, iğne yolundan alkolün cilt altına sızması engellenir. Ağrıyı yapan özellikle sızan bu alkolün yaptığı cilt altı nekrozudur. d. Karışık nodüllerde genellikle nodül hacminin % 20 si kadar alkol verilir ve geri çekilmez. Gerekirse işlem 3-6 ay içerisinde tekrarlanır. Ancak nodülün tek bir enjeksiyondan sonra bir yıl içinde, hatta daha uzun süre progresif olarak küçüldüğü gösterilmiştir. Onun için çok da agresif olmaya gerek yoktur. Termal Laser Ablasyon (TLA): Enerjinin nodül içerisinde ısıya dönüşmesi ile ağrı lifleri içermeyen nodüllerde kapsülle sınırlanmak üzere bir nekroz oluşturmaktadır. İlk sonuçlar oldukça başarılı verilse de multinodüler bezlerde uygulama şansı pek yoktur. Cihaz pahallıdır. Seçilmiş vakalarda ve ehil ellerde kitle küçültmek amacı ile başarı ile kullanılabilir. Radoaktif İyot (RAİ) Tedavisi: Toksik nodüler guatrlar için primer tedavi seçeneği, toksik difüz guatrlar için de iyi bir tedavi alternatifidir. Tek sıcak nodülü olan hastalarda seçilecek tedavi yöntemidir. Özelikle sTSH baskılı ve tiroid kelebeği sintigrafilerde izlenemiyor ise sıcak nodül radyoaktif maddeyi selektif olarak tutacağı için hastanın postablatif dönemde hipotiroid olma riski oldukça düşüktür (%10-20). Üç-dört cm den büyük nodüller tek bir doz ile ötiroid olmayabilirler ve altı ay, bir yıl sonra ilave bir doz gerektirebilirler. Bu sebeple büyük nodüllerde cerrahi nodülektomiyi seçenler olsa da (Bkz tirotoksikoz bölümü), bu vakalarda öncellikle RAİ tedavisi önerilmektedir. Multinodüler vakalarda da hasta özellikle toksik ise RAİ ile başarıyla tedavi edilebilmekte ve anlamlı volüm küçülmeleri ile obstrüksiyonlar da kısmen giderilebilmektedir. Ancak çok nadiren RAİ etkisi ile gelişen radyasyon tiroiditi akut dönemde obstrüksiyonu arttırabilmektedir. Böyle nadir bir durumda kortikosteroidler tedaviye eklenebilir. RAI tedavisinden sonra ilk 2 ay içinde hastanın tiroid durumunun mutlaka değerlendirilmesi gerekir. Bu vakalarda hipotiroidi riski vardır ve mutlaka postablatif dönemde ömür boyu takip edilmelidir. Ötiroid multinodüler guatrlarda da anlamlı (%60) volüm küçülmeleri yapabilir. Obstrüksiyona yol açan dev ötiroid multinodüler guatrlarda 50-200 mCi RAI tedavisi ile %71 semptomatik iyileşme, %36 trakeal lümende genişleme, %20 trakeal deviasyonda azalma tespit edilmiştir. RAI tedavisinin bilinen kalıcı komplikasyonu yoktur. Kendisi primer olarak hiçbir maligniteye neden olmadığı gibi, 40 yılı aşan takiplerde hiçbir maligniteyi sekonder olarak artırmadığı da gösterilmiştir. Cerrahi Tedavi: Bizim için cerrahi, multinodüler bezlerde majör nodüllerden biyopsiler benign bulunsa da çok sayıda nodülün hepsine iğne ile girmek mümkün olmadığı için küçük de olsa diğer nodüllerde malignite riski olduğunda söz konusudur. Ancak risk tüm

213


214

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları vakaların cerrahi tedaviye verilmesini gerektirmeyecek kadar küçüktür. Klinisyen ve hasta, özellikle, genç-orta yaşlı, grade 2-3 guatrları olan vakalarda cerrahi tedaviyi seçebilir. Cerrahi, en iyi ellerde dahi ameliyat yöntemine, anesteziye veya beklenmeyen yara iyileşme cevaplarına ait komplikasyonların gelişebileceği bir tedavi yöntemidir. Son yıllarda başarılı Endokrin Cerrahlarımızın ellerinde sıklığı çok azalsa da rekküren sinir hasarları, geçici veya kalıcı hipoparatiroidizm görülebilir. Nodül tedavisinde bu komplikasyonlar, ancak nodül malign ise veya malignite şüphesi varsa, ihmal edilmiş veya konjenital olarak problemli, bası yapan, dev ve/veya dalan guatrlarda, takip zorluğu olan genç-orta yaşlı hastalardaki orta/büyük multinodüler guatrlarda göze alınabilir.

KAYNAKLAR 1. Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği. Tiroid tanı, tedavi ve izlem kılavuzu. 2014. 2. Revised American Thyroid Association Management Guidelines for Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer, November 2009. www.thyroid.org 3. Erdoğan MF, Ağbaht K, Altunsu T, et al. Current iodine status in Turkey. J Endocrinol Invest 2009; 32(7): 617-622 4. Kut A, Gürsoy A, Senbayran S, Bayraktar N, Budakoglu I, Akgün H, et al. Iodine intake is still inadequate among pregnant women eight years after mandatory iodination of salt in Turkey. Journal Endocrinol Invest 2010;33(7):461-464 5. Schlumberger MJ, Filetti S, Hay ID. Nontoxic diffuse and nodular goiter and thyroid neoplasia. In: Williams Textbook of Endocrinology, 11th ed. Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR (editors). Philadelphia, PA: Saunders Elsevier; 2009:411-442. 6. Gürsoy A, Erdoğan MF. Ultrasonographic Approach to thyroid nodules: State of art. Thyroid Int. 2012;3:1-15. 7. Niedziela M. Thyroid nodules . Best practice and research clinical endocrinology and metabolism. 2014;28:245-277 8. Hegedus L, Bonnema SJ, Bennedbaek FN. Managemet of simple nodular goiter: Current status and future perspectives. Endocr Rev 2003;24:102-132. 9. Campanella P, Francesca I, Rota CA, Corsello SM, Pontecorvi A. Quantification of cancer risk of each clinical and ultrasographic suspicious feature of thyroid nodules: A systematic review and meta-analysis. Europ J Endocr 2014;170:203-211. 10. Mazzaferri EL. Management of a solitary thyroid nodule. N Engl J Med 1993;328:553-559.


Bölüm

20

Adrenal Yetmezlik

TİROİD KANSERLERİ Prof. Dr. Metin Özata Park15 Endokrin Kliniği, Koşuyolu, İstanbul

Epidemiyoloji Tiroid kanserleri endokrin sistemin en sık görülen kanseridir (tüm endokrin kanserlerin % 90’nını oluşturur). Tüm kanser ölümlerinin % 0.4’ünü oluşturduğundan istatistiki olarak küçük bir sağlık problemi gibi gözüküyorsa da otopsi verilerinde tiroid bezinde % 0.1-2.7 oranında karsinom saptanmış olması ve erişkinlerde genellikle benign davranmasına karşın şüphelenilmeyen mikrokarsinomaların (çapı 0.5 cm’den az) % 5.7 gibi yüksek oranda bulunması tiroid kanserlerinin ne kadar yaygın olduğunu göstermeye yeter. Ancak küçük çaplı tümörlerin de metastaz yapabileceği ve nadiren de olsa ölümcül olduğunu unutmamalıdır. Yine önemli oranda tiroid kanserli olguya yaşam süresince tanı konmadığı ve bu hastaların ölüm nedeni olmadığı da açıktır. Olguların çoğunda yani % 90’nında papiller kanser ve folliküler kanser vardır. Diğer kanser türleri folliküler, oksifilik veya Hurthle hücreli kanser ve anaplastik kanserdir. Tiroid kanser insidensi son yıllarda artmıştır. Bu artışın nedeni ince iğne aspirasyon biyopsisinin daha sık kullanılmaya başlanması, tiroid ultrason kullanımının artması, çevresel etkenler ve çevresel kirlilik olabilir. İlk tedaviye rağmen devam eden kanserlerin 2/3’si ilk 10 yılda, geri kalanı daha sonra saptanmaktadır. Kanser nüksleri 20 yaştan küçük veya 60 yaştan büyük hastalarda daha yaygındır. Bir çalışmada 30 yıllık mortalite oranı lokal nüks sonrası % 12 , uzak metastaz sonrası ise % 43 bulunmuştur. Etiyoloji Tiroid kanserlerinde radyasyonun etiyolojide rol oynadığı belirlenmiştir. 200-700 rad radyasyon almış kişilerde 20-25 yıl sonra tiroid kanser insidensinin arttığı saptanmıştır. Bir araştırmada 500 rad civarında radyasyon alan şahıslarda tiroid kanser insidensi % 2’dir ve bunlar genellikle multisentrik lokalizasyonludur. Diyette iyodun yüksek olduğuı ülkelerde papiller kaser daha çok görülürken, diyet iyodu düşük ülkelerde ise folliküler kanser daha çok görülmüştür. Nodülü olan hastalarda yüksek TSH düzeyleri ile kanser arasında ilişki bulunmuştur. TSH arttıkça kanser riski artar.

215


216

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Gardner, Cowden ve Werner sendromlu ailelerde tiroid kanseri sıklığı fazladır. Ailesel diferansiye tiroid kanserleri vardır ancak genetik geçişi yapan gen henüz saptanamamıştır. Ailede 2 kişiden fazla kişide varsa ailesel tiroid kanseri kabul edilir. Bu vakalar daha hızlı seyreder. Ailesel vakalarda FOXE1 lokusun önemli yer tuttuğu saptanmış olmasına rağmen genetik mutasyon saptanamamıştır. Papiller kanserlerin % 95’i sporadik % 5’i aileseldir. Bu nedenle genetik eğilim papiller kanserde önemlidir. Yeni yapılan çalışmalar eski adı Tiroid Transkripsiyon Faktör 2 olan FOXE1 geninin papiller tiroid kanser ile birliktelik gösterdiğini ortaya koydu. Genom wide association çalışmaları (GWAS) 2 SNP’nin, ki bunlar 9q22.23 ve 14q13.3 de lokalizedir, papiller ve folliküler kansere riskin artırdığını saptadı. BRAF (V600E) RAS ve RET/PTC1 rearrangement mitojen aktiveted protein kinazları papiller kanserde sık bulunur ve neredeyse papiller kanserli olguların her birinde bu 3 ongenden birisine ait mutasyon vardır. BRAF mutasyonu papiller kanserlerin % 36-83’ünde bulunur. Folliküler tumor ve kanserlerde ise daha çok PAX8/PPARgama reaarrengement bulunur. Medüller kanserlerde ise familyal formlarında RET mutasyonu vardır. Proanjojenik faktörlerde tiroid kanserlerinin yayılmasında önem taşır. Vasküler Endotelyal Growth Faktör-A (VEGF-A) tiroid kanserlerinde en fazla eksprese olan-bulunan büyüme faktörüdür. Graves hastalığı ile tiroid kanseri birlikte görülebilir. Bazı yazarlar bu olgularda tiroid kanserinin daha hızlı ilerlediğine işaret ederken diğerleri böyle bir durumun olmadığını belirtmişlerdir. Tiroid karsinomu Cowden hastalığı (hamartoma, multinodüler guatr, tiroid, meme, kolon ve akciğer kanserleri), familyal adenomatöz polipozis ve Gardner sendromu gibi familyal sendromlarla birlikte sıklıkla bulunur. Son yıllarda yapılan araştırmalar diferansiye tiroid kanserleri ile onkogenler arasındaki sıkı ilişkiyi ortaya koymuştur. Tiroid neoplazmlarındaki genetik defektler Şekil 1’de özetlenmiştir.

Şekil. 1. Tiroid neoplazmlarında saptanan genetik defektler.


Tiroid Kanserleri Şekil-1’de görüldüğü gibi TSH reseptör ve Gsα mutasyonları sonucu hiperfonksiyone adenomlar gelişirken DNA’nın aberrant metilasyonu daha sonraki onkogen ve/veya tümör süpressör genlerde oluşacak değişikliklere eğilim yaratmaktadır. Ras mutasyonları benign ve malign tümörlerde eşit oranda görüldüğünden erken bir olay olduğuna inanılmaktadır. BRAF, RAS ve RET/PTC rearrangement mitojen ile aktive olan protein tirozin kinaz onkogenleri papiller karsinomaya özgüdür. Yeni yapılan çalışmalar papiller tiroid kanserli olgularda ras, BRAF, PTC, Met ve NTRK1 gen mutasyonlarının sık olduğunu ortaya koymuştur. Buna karşılık 11 nolu kromozomun uzun kolundaki (11q13) muhtemelen MEN-1 geninin kaybı tümör klonunun folliküler fenotipe yönelmesine neden olmaktadır. Yeni yapılan çalışmalar folliküler adenom oluşmasında RAS, Gsalfa, TSH reseptör mutasyonları ve 10q ve 19q13 heterozigot kaybının (LOH) follikül adenomu oluşmasına katkıda bulunduğunu göstermiştir. PAX8/PPARgama gen ekspresyonu iyi diferansiye kanserlerde fazla eksprese olurken kanser undiferansiye olunca kaybolur. Multipli genetik değişiklik varsa tiroid kanseridaha erken yaşta ortaya çıkmaktadır. RASAL-1 isimli tümör supressör geninin ise tiroid tümör gelişiminde önemli bir yerinin olduğu son çalışmalarla ortaya konmuştur. Yine 3 nolu kromozomdaki tümör supressör gene ait genetik materyalin kaybı veya diğer deyimle tümör süpressör genin inaktivasyonu folliküler adenomun karsinoma dönüşümüne neden olabilmektedir. p53 gen mutasyonlarının anaplastik karsinomaya özgü olduğu ve bu tümörün gelişiminde geçici bir basamak olduğu ortaya konmuştur. Medüller tiroid karsinomalı olgularda ise Ret protoonkogen mutasyonları sıklıkla bulunmuştur. Sodyum–iyod simporter (NIS) gen ekspresyonunun tiroid karsinomalarında 10-1200 kat azaldığı, soğuk nodüllerde 2-700 kat azaldığı ancak toksik adenom ile Graves’li hasta tiroid bezinde 140 kat arttığı saptanmıştır. Ayrıca GLUT-1 geni de malign tumörlerde artmaktadır. Yapılan çalışmalarda NIS ekspresyonu olan tiroid kanserlerinin (papiller ve folliküler) daha az nüks ettiği de saptanmıştır. NIS RAI uptake’ni artırmaktadır. Patoloji ve Sınıflandırma Dünya Sağlık Örgütü’nün (WHO) 1988’de yaptığı sınıflamaya göre malign tiroid tümörleri 4 ana tipe ayrılmıştır: 1-Papiller 2-Folliküler 3-Medüller 4-Anaplastik kanser. Papiller ve folliküler kanserler follikül epitel hücresinden kaynaklanırken, medüller kanserler parafolliküler C hücresinden kaynaklanır. Tiroid kanserleri 1. Diferansiye Tiroid kanserleri ve 2. İyi Diferansiye Olmamaış (Undiferansiye) Tiroid kanserleri olarak da ikiye ayrılabilir. Papiller ve folliküler kanserleri Diferansiye Tiroid kanserleri olarak da tanımlanır. Bunların 3 önemli özelliği: 1. TSH’ya hassas olmaları, 2: radyoaktif iyod tutmaları, 3: Tiroglobulin salgılamalrıdır. Bu nedenle de prognozları iyidir. WHO Hurthle hücreli kanserlerin “Folliküler kanserin oksifilik varyantı” olarak düşünülmesini önermiştir. Tablo 9’da ise 1992’de NIH (National Institute of Health) gözetiminde Amerika’da yapılan patoloji konferansında kabul edilen tiroid tümörlerinin sınıflaması modifiye edilerek verilmiştir. a) Papiller Karsinoma: Tiroid kanserlerinin % 80-85’ni oluşturur. İnfiltratif ve multisentrik olma eğilimindedir. Bunların kan damarlarına invazyon yapma eğilimleri azdır ve ‘’Psommoma cisimcikleri’’ içerirler. Lenfatik yolla yayılır ve lenf bezlerine metastaz yaparlar. Nükleus karakteristik olarak veziküler ve sıklıkla yarıklıdır. Papiller tiroid kanserlerinin

217


218

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Tablo 1. Tiroid Tümörlerinin Sınıflaması I. Adenomlar Folliküler adenomlar 1. Kolloid varyant 2. Embriyonal 3.Fetal 4. Hurthle Hücre varyant Papiler (muhtemelen kanser) Teratom II. Malign Tümörler A. Diferansiye 1. Papiller Kanser a) Pür papiller adenokarsinoma b) Miks papiller ve folliküler kanser ( folliküler, solid, Tall cell, oksifil gibi varyatlar) 2. Folliküler Kanser ( varyantları: malign karsinoma, Hurthle Hücreli karsinoma veya oksifil hücre karsinoma, clear cell karsinoma, insular karsinoma) B. Medüller Tiroid Karsinomu C. Undiferansiye (Anaplastik) Tiroid Kanserleri 1. Small cell (lenfomadan dönüşüm) 2. giant cell 3. karsinosarkoma D. Çeşitli Tümörler Lenfoma, Sarkom, Fibrosarkom, Epidermoid, Mukoepidermoid karsinoma, metastatik tümör Malign tiroid tümörlerinin histolojik tanısı kolaydır, fakat bazı tümörlerin tanısında zorluklar olabilir. İri veziküler nükleus, artmış mitoz, hiperkromazi, tiroid kapsülüne, veya etraftaki dokulara, kan ve lenf damarlarına invazyon ve normal folliküler yapının kaybolması önemli özelliklerdir.

yaklaşık % 60’ını klasik tip, geri kalanını varyantları oluşturur. Papiller karsinomanın çeşitli varyantları vardır. Bunlar aşağıda verilmiştir: A. İyi prognozlu papiller kanser varyantları 1. Mikrokarsinoma (occult) 2. Enkapsüle varyant 3. Solid varyant 4. Folliküler varyant B. Kötü prognozlu papiller kanser varyantları 1. Uzun hücreli ( Tall hücreli) varyant 2. Onkositik (oksifil) varyant 3. Kolumnar hücreli varyant 4. Diffüz sklerozan


Tiroid Kanserleri Bir çalışmada toplumda % 5-7’ye varan oranda mikrokarsinom saptanmıştır. Bunlar 0.5 cm den küçüktür ve benign gidişlidir. Mikroskopik papiller kanserler (mikrokarsinoma) ile 1 cm’den büyük papiller kanserlerin genetik olarak benzer orijinli olduğu ve benzer heterozigot mutasyon profili taşıdıkları ortaya konmuştur. O nedenle mikrokarsinomaların da malign potansiyeli vardır ve metastaz yaparlar. Metastaz yapmış mikrokarsinomalı olgularımız mevcuttur. Bu bulgu da bize mikrokarsinoma olgularında mutlaka radyoaktif iyod ablasyonu ve total veya totale yakın tiroidektomi yapılması gerektiğini göstermektedir. Folliküler varyant: Akciğer metastazı sıktır. RAI tedaviye cevap verir. Prognoz klasik tipteki gibidir. Diffüz sklerozan varyant nadir görülür. Çocuk ve genç erişkinlerde bulunur. Sert ve kalsifiye nodül vardır. % 100 olguda lenf bezi metastazı vardır. Uzak metastaz da sıklıkla bulunur. Prognoz iyi değilse de tedaviye cevap verir. Tall hücreli varyant ve Kolumnar hücreli varyant büyük tümörlerdir ve tiroid dışına ulaşırlar. Vasküler invazyon sıktır. Yaşlılarda daha sık görülür. Prognoz iyi değildir. Papiller kanser tüm tiroid kanserlerinin % 75-80’ni oluşturur. Totale yakın tiroidektomide öbür lobda 1 gr’a yakın tiroid dokusu bırakılır. Papiller kanser olgularının % 40’ında lenf bezi metastazı vardır. Bunların tamamı cerrahi ile alınmalıdır. Çocuklarda ve genç erişkinlerde lenf bezi tutulumu sıktır. Lateral lenf bezlerinde tutulum varsa modifiye boyun disseksiyonu yapılmalıdır. b) Folliküler karsinomalar: Tiroid kanserlerinin % 10-20 nunu oluşturur. Sıklıkla kapsül içindedirler. Damar ve kapsül invazyonu tipik özellikleridir. İİAB ile folliküler neoplazm rapor edilen nodüllerin operasyon sonrası % 80’i benign olarak saptanır. Büyük çaplı olanların malign olma şansı fazladır (özellikle erkek ve yaş <50 ise) ve % 10’unda ipsilateral lenf bezi tutulumu vardır. Vasküler invazyon fazlaysa prognoz kötüdür. Minimal invaziv kanser % 50’den fazlasını oluşturur. Tanı için vasküler invazyon veya kapsül invazyonunun gösterilmesi gerekir. Folliküler kanser kan damarlarına invazyon yapar. Akciğer, kemik ve az olarak beyin ve karaciğere yayılır. Folliküler karsinomun minimal invaziv (enkapsüle tip) ve yaygın invaziv tipleri vardır. Minimal invaziv folliküler karsinoma: Sadece kapsül invazyonu vardır. Nadiren yayılır ve ölüme neden olur. Çok az damar invazyonu varsa prognoz kötüdür. Geniş invazyonlu folliküler karsinoma: Vasküler invazyon vardır ve daha kötü prognoz gösterir. Hematojen olarak akciğer ve kemiğe yayılır. Folliküler kanser varyantları: • Clear hücreli varyant : nadir görülür. • Hurthle hücreli tip. • İnsülar karsinoma : nadirdir ve kötü prognozludur Hurthle hücreli karsinoma tanısı için de kapsül veya damar invazyonunun gösterilmesi gerekir. Bol eozinofilik granüler sitoplazmalı hücreler vardır. Hiperkromatik nükleuslu belirgin nükleoluslu hücrelerden oluşmaktadır. Hurthle cell kanserlerin çoğu büyük çaplıdır (2-5 cm). İnsüler Karsinoma: Kötü diferansiyedir. Folliküler “insülar” karsinomalı olgularda ölüm riski fazladır.

219


220

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Tiroid kanserleri genellikle gençlerde multisentrik olarak görülür ve tümörlerin % 2080 oranında multisentrik olduğu bildirilmiştir. Bazen hem papiller hem de folliküler tümörler 0.5 cm çapında küçük lezyonlar şeklinde olabilir. Etrafında yoğun fibrotik reaksiyonun olduğu bu tümörlere eskiden “Occult sklerozan” lezyon adı verilirdi. Ancak artık papiller mikrokarsinoma olarak sınıflandırılmaktadır. Genellikle benign gidişli olsalar da bazıları lenf bezlerine ve uzak organlara metastaz yapabilirler. Patoloji ile ilgili olarak üzerinde önemle durmak istediğimiz bir konu patoloji sonuçları belirtilirken tümör çapının mutlaka raporda belirtilmesi gereğidir. Çünkü yapılan çalışmalar tümör çapı ile prognoz arasında sıkı bir ilişki olduğunu ortaya koymuştur. O nedenle tümör çapının bilinmesi durumunda tedavi yaklaşımı da ona göre düzenlenecektir.

Tanı ve Klinik Klinik olarak tiroid karsinomu genellikle tiroid bezinde nodül veya kitle şeklinde kendini gösterir. Diferansiye tiroid kanserleri (papiller ve folliküler) ve medüller kanserde genelde asemptomatik bir nodülden biyopsi yapılması sonucunda tanı konur. Bazen özellikle çocuklarda metastatik lenf nodülleri ilk bulgu olabilir. Kanserli olgular genellikle asemptomatiktirler ve rastgele saptanabilirler. Çok nadiren bir neoplazm ağrılı ve lokal semptomlara neden olmuş bir kitle şeklinde veya nadiren diffüz guatr şeklinde karşımıza çıkabilir. Bazen hastalar ilk olarak vücudun diğer tarafındaki metastatik lenf nodülleri, patolojik kırıklar veya çok nadiren hipertiroidizm ile karşımıza çıkabilir. Kitlenin trakeaya fiksasyonu, sert olması, son zamanlarda hızlı büyüme, disfaji, disfoni veya ses kalınlaşması ve büyümüş lenf bezleri malign hastalık olasılığını kuvvetlendirir. Tiroid nodülünde kanser tanısı koymak için İİAB yapılır. Tiroid ultrasonu ve Doppler çalışmaları kanser tanısında hassasiyeti artırmıştır. Ultrasonda şu 3 özelliğin olması nodülün kanser olduğunu düşündürür: 1) nodül kenarının düzensiz olması, 2) nodülde vaskülarite olması ve 3) mikrokalsifikasyon olması. İİAB ve Doppler ile tanı hassasiyeti % 93, spesivite % 75 bulunmuştur. Papiller kanserler her yaşta ve çocuklukta da görülebilir, ancak 30-40 yaşlarında sıklığı artar. Yarısında multisentrik başlangıç vardır. Servikal lenf bezlerine ve akciğere metastaz yapar. Bu tümör tiroid bezinde uzun zaman sessiz kalabilir. ABD’de olguların 1/3’nün lenfodenopati, % 10’unun ekstratiroidal invazyon ve % 7.5’inin uzak metastaz ile başvurduğu saptanmıştır. Bu tümörler hiç bir semptom vermeden veya ölüme neden olmadan yıllarca mevcut olabilirler. Sıklıkla servikal lenf bezlerine ve akciğere metastaz yaparlar. Genç erişkinlerde genellikle benign seyirlidir ve 40 yaş altında nadiren ölüme neden olurlar. Yaşlı hastalarda ise daha invaziv seyreder ve bazen undiferansiye kanser gibi davranırlar. Servikal lenf bezlerinde metastaz olması genç erişkinlerde kötü bir risk taşımasa da, 40 yaş üzerindeki hastalarda kötü prognoz işaretidir. BRAF mutasyonu varsa papiller kanser daha kötü seyreder. Pulmoner metastazları büyük kar topu gibi olabildiği gibi diffüz görünümde de olabilir. Papiller kanserlerin hemen çoğunluğunda ilk tanı konduğunda metastazlar I131 uptake yapma özelliğindedir. Çok nadiren bu lezyonlar tiroid hormonu üretirler. Akciğerde yaygın metastaz varsa obstrüktif akciğer hastalığı, arteriyovenöz şant, hipoksi ve siyanoz gelişebilir. Primer lezyonların çoğunda papiller ve folliküler yapı vardır. Miks papiller-folliküler lezyonlar pür papiller kansere göre daha kötü gidiş gösterirler.


Tiroid Kanserleri Tanı konulduğunda fikse veya invaziv servikal lenf bezi metastazı veya uzak metastazı olanlarda mortalite % 8-20’dir. Ölümlerin yarısı metastaz nedeni ile değil boyun bölgesindeki lokal invazyondan olur. Bu durum total tiroidektomiyle önlenebilir. Çocuklarda lenf bezlerine ve akciğerlere metastaz daha sıktır ve %10’dan fazla ölüme neden olurlar. Graves’li hastalarda diferansiye kanser birlikte olabilir ve daha hızlı seyrettiği bildirilmiştir. Bazı çalışmalar ise böyle bir agresivite olmadığını rapor etmişlerdir. O nedenle bu tür hastalarda total tiroidektomi, I131 ablasyonu ve dikkatli izlem gerekir. Yeni yapılan bir çalışmada MUC1 gen pozitifliğinin veya disregülasyonunun papiller tiroid kanserinin kötü prognoz göstereceğinin bir işareti olduğu gösterilmiştir. Yine BRAF mutasyonları papiller kanserin kötü seyredeceğini gösterir. Folliküler kanser daha yaşlılarda oluşur ve 50’li yaşlarda pik yapar. Folliküler kanser sıklıkla yavaş büyüyen bir tiroid kitlesi şeklinde gelişir ve ilk tanı konulduğunda olguların % 25’inde ekstratiroidal invazyon, % 5-10’unda lokal lenf bezlerinde metastaz ve %10-20’sinde ise uzak metastaz vardır. Tiroidi çevreleyen kaslara ve trakeaya direkt invazyon karakteristik özelliğidir ve tamamen operasyon ile temizlenebilmesi bu özelliğine bağlıdır. Folliküler kanser akciğer ve kemiğe metastaz yapma eğilimindedir. Kemik metastazları osteolitiktir. Sıklıkla lezyonlar I131 uptake yaparlar. Papiller kansere göre mortalitesi daha fazladır. Tanıdan 10-15 yıl sonra mortalite oranı % 10-50 arasındadır. Hurthle hücreli karsinomalar folliküler kanserler grubunda sayılsa da hızlı ilerleme gösterirler. O yüzden ayrı bir grup altında izlenmesi gerektiği de ileri sürülmüştür. Nüks eğilimi fazladır ve lokal invazyonla ölüme neden olurlar. Bu tümörler I131’i iyi uptake yapmazlar. Undiferansiye tümörler çeşitli şekillerde karşımıza çıkabilir ve küçük hücreli, büyük hücreli, karsinosarkoma ve epidermoid karsinoma isimlerini de alırlar. Bu tümörler lokal invazyon ve boyun yapılarında bası yapma eğilimindedir ve lenf bezlerine ve akciğere metastaz yaparlar. % 10’u ilk saptandığında rezeke edilebilir durumdadır. Geri kalan % 90’ı genellikle 6 ay-1 yıl içinde ölüme neden olur. Anaplastik kanserlerin bir kısmının uzun süredir mevcut olan diferansiye kanserlerden kaynaklandığına dair bazı kanıtlar mevcuttur. Anaplastik kanserler ile “insüler karsinomalar” çok iyi ayırt edilmelidir. İnsüler karsinomanın biyolojik davranışı iyi diferansiye tiroid kanserleri ile anaplastik karsinomalar arasındadır. O nedenle bunlara az diferansiye karsinoma ismi de verilmektedir. Bu tümörler daha az agressiftirler ve sıklıkla verilen I131 tedavisini uptake yapabilirler ve o nedenle bunların ayırımı önemlidir. Tiroid Kanserlerinde Tanı Konduğunda Kötü Prognoz Belirteçleri: Tanı konduğunda yaşın >45 olması, uzak metastaz bulunması, iyi diferansiye olmayan histolojik tip, tümör çapının 1 cm’den büyük olması, eksratiroidal invazyon, multisentrik olması, lenf bezi metastazı, yüksek tümör grade ve DNA anaploidi, erkek seks, folliküler histoloji ve tedavinin 12 aydan fazla gecikmesi , FDG- PET tramasında tümörün çok iyi tutulum göstermesi prognozun kötü olacağına işaret eder. Ayrıca total tiroidektomi yapılmaması ve radyoaktif iyod verilmemesi prognozu kötü yönde etkileyen önemli faktörlerdir. Kanserin prognozunun iyi olacağını gösteren belirteçler ise kadın seks, tümörün vasküler invazyon yapmamış olması, multifokal olmaması, total tiroidektomi yapılması, radyoaktif iyod tedavisi ve LT4 süpresyon tedavisi yapılmasıdır.

221


222

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Lenf bezi tutulumu: Papiller kanserden ölüm riskini artırmaz, ancak lokal ve bölgesel nüks riskini artırır. Folliküler kanserde kötü prognoz işaretidir. Medüller kanserde ise yüksek nüks riskini gösterir. Kanser nüksüne ve kanserden ölüme neden olan kötü prognoz belirteçleri aşağıda verilmiştir: 1. Yaşın 15’den küçük veya 45’den büyük olması (Lenf metastazı burada önemli) 2. Eskiden Erkek seks daha riskli sayılırsa da halen tartışmalıdır. 3. Ailede tiroid kanseri olması 4. Önceden tiroide yönelik radyasyon almak 5. Tümör çapının 4 cm’den büyük olması (Tümör çapının >1 cm olması da risktir) 6. Tümörün multifokal olması 7. Tanı konduğunda tümörün tiroid dışına uzanması 8. Vasküler invazyon olması 9. Servikal ve mediastinal lenf bezi metastazı. Metastatik lenf nod sayısı artıkça risk artar. 10. Hurthle hücreli kanser, tall cell, kolumnar hücreli, diffüz sklerozan ve insülar varyant kanser tipi olması 11. Tümör histolojisinin kötü olması: nükleer atipi, tümör nekrozu, vasküler invazyon ve insülar komponent olması 12. Tümörün I131 ‘i az veya hiç tutmaması 13. Uzak metastaz olması 14. Tümörün PET scan ile florin-18-florodeoksiglukoz (FDG) tutması 15. Tanı ve tedavide gecikme 16. Total veya totale yakın tiroidektomi yapılmaması 17. İlk operasyonda lobektomi yapılmış olgularda totale 6 aydan sonra tamamlama veya hiç yapmama 18. I131 tedavisi vermemek 19. LT4 ile süpresyon tedavisi yapmamak 20. İzlem yapmamak veya TG ve vücut taramaları yapmamak 21. TG yüksekliğinin kanserin devam ettiğini gösterdiğini bilmemek ve uygun tedavi yapmamak 22. Papiller kanserde BRAF mutasyonu olması 23. Tanı konduğunda TSH’nin yüksek olması 24. Papiller kanserde BRAF V600E mutasyonu olması Tedavi Seçimini Etkileyen Faktörler ve Evreleme Tiroid kanserinin primer tedavisi cerrahidir. Kanserli dokunun ve metastazların operasyonla çıkarılabildiği kadar rezeke edilmesi en önemli tedavi şeklidir. Ancak tiroid kanser tedavisi seçiminde karar verilmesi gereken bazı durumlar şunlardır: 1. Yapılacak ilk tiroid cerrahisinde tiroid bezinin ne kadarının çıkarılması gerektiği (Son yaklaşım total tiroidektomi yapmaktır). 2. Lenf bezi disseksiyonunun genişliği (Tüm metastatik lenf bezleri çıkarılmalıdır). 3. Tedavi amacıyla radyoaktif iyod kullanımı (Son yaklaşım mutlaka radyoaktif iyod kullanılmasıdır). 4. Postoperatif T4 süpresyon tedavisi (Mutlaka yapılmalıdır). 5. Kemoterapi ve radyoterapi.


Tiroid Kanserleri Tablo 2. TNM evrelemesi

Papiller veya folliküler

Medüller

Anaplastik

Evre

Yaş < 45

Yaş >45

(her yaş)

(her yıl)

I

T any, N any,M0

T1 N0 M0

T1

-

II

Tany, N any,M1

T2N0M0

T2-4

-

III

-

T4

N1

-

IV

-

M1

M1

TÜMÜ

T: Tümor Çapı; N: Nodül (lenf bezi) tutulumu; M1: Metastaz, M0: metastaz yok T1: < 2 cm; T2: 2-4 cm; T3: > 4 cm; T4: Ekstratiroidal invazyon. Biz Dr. DeGroot’un önerdiği, daha kolay ve kullanışlı evrelemeyi tercih ediyoruz. Dr. DeGroot’un önerdiği klinik evreleme Tablo-11’de verilmiştir.

Tümörün histolojik tanısı tedavi kararında önemli rol oynarsa da diferansiye tiroid kanserlerinin tedavisinde kanserin klinik evresi tedavi seçiminde daha önemli rol oynar. Bu evrelemede operasyon öncesi bulgular, patoloji bulguları, cerrahın gözlemi, son tanı ve yapılacak tarama önemli bilgi verir. TNM, AGES, EORTC ve AMES gibi çeşitli evreleme yöntemleri varsa da klinik pratikte kullanımı zordur. TNM evreleme sistemi aşağıda Tablo-10’da verilmiştir. Bu klinik evrelemeyi daha açıkça şöyle ifade edebiliriz. Evre I: Tek veya multipli intratiroidal tümör foküsü. Evre II: Servikal metastaz yapmış ancak fikse olmayan veya invazyon yapmamış tümör. Evre III: Lokal servikal invazyon veya fikse servikal metastaz yapmış tümör. Evre IV: Boyun dışına uzak metastaz. Son 4-5 yıldır diferansiye tiroid kanserlerinin doğal gidişiyle ilgili büyük bilgi birikimi olmuştur. Bu bilgiler 45 yaşın altında olan, lokal invazyon veya uzak metastazı olmayan ve 2.5 cm’den küçük papiller veya folliküler kanseri olanlarda nüks sıklığının veya ölüm oranının çok düşük olduğunu göstermiştir. Prognoz, yaşın artması (> 45 yaş), tümör çapının artması (> 3 veya 4 cm), yetersiz cerrahi, kötü diferansiye histolojinin olması ve özellikle lokal invazyon ve uzak metastazın olması ile kötü yönde etkilenir. Erkek cinsiyet, boyunda bölgesel lenf bezi metastazının olması ve tedavide 12 aydan fazla gecikme prognozu kötü yönde etkiler.

Tedavi Diferansiye Tiroid Kanser tedavisinde amaçlar şunlardır: 1. Primer tümörü tam olarak çıkarmak, tiroid bezini ve lenf bezi metastazlarını temizlemek. Bırakılan metastazlı lenf bezleri nükse neden olur. Tablo 3. Tiroid Kanserlerinde Evreleme (DeGroot Sınıflaması) Evre I Evre II Evre III Evre IV

İntratiroidal Servikal lenfadenopati metastazı Lokal invazyon Uzak metastaz

223


224

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları 2. 3. 4. 5. 6.

Tedavi nedeniyle oluşacak morbitediyi azaltmak. Bu nedenle tecrübeli cerrah seçmek Postop evrelemeyi iyi yapmak. Bu t edavi ve prognozu etkiler Radyoaktif iyod tedavisini sağlamak Uzun süreli takip yapmak Metastazı ve rekürrensi önlemek

Teorik olarak düşük riskteki hastaları seçip bunlarda sınırlı cerrahi yapmak, radyoaktif iyod vermemek ve böylece cerrahinin ve radyoaktif iyod tedavisinin komplikasyonlarından kaçınabilmek ve yüksek riskli hastaları seçip bunlara total veya totale yakın tiroidektomi ve I131 ablasyonu yapmak için çeşitli sınıflama metodları (AGES, AMES v.b.) geliştirilmiştir. Bu yaklaşım teorik olarak doğrudur. Ancak çoğu vakada operasyon sırasında doğru evreleme yapılamamaktadır. Çünkü operasyon sırasında son patolojik tanı, lenf bezlerinin durumu ve I131 tarama sonucu henüz bilinmemektedir. Bazı düşük riskli tümörler ne yazıkki sanki yüksek-riskli gibi davranış göstermektedir ve bu fark önceden öngörülememektedir. Deneyimli cerrahın yaptığı operasyonda ise komplikasyonlar minimaldir. Ayrıca T4 süpresyon tedavisi tiroid kanserli hastaların hepsinde yapılan cerrahi ne olursa olsun kullanılması gerekmektedir. I131 tarama ve I131 ile ablasyon tedavisi sırasında alınan radyasyon yaklaşık kompüterize tomografi çekilirken alınana eşittir. Daha büyük cerrahinin (en azından bir tarafta lobektomi+diğer tarafta subtotal tiroidektomi veya totale yakın tiroidektomi) tümör çapının 1cm’nin üzerinde olduğu Evre I ve II’deki hastalarda bile prognozu iyileştirdiği saptanmıştır. Cerrahi sonrası yapılacak I131 ablasyonu rekürrensleri ve ölüm oranını azalttığı gibi, I131 ablasyonu sonraki taramalar ve tiroglobulinle (TG) yapılacak değerlendirmeler için de çok faydalıdır. TG ölçümü ancak total tiroidektomi+ I131 ablasyonu yapılmış hastaların izlenmesinde anlam taşımaktadır. Bu nedenlerle tiroid kanserli olgularda mutlaka uygulanması gereken tedavi sırasıyla şöyledir: 1. Total veya totale yakın tiroidektomi 2. Postoperatif I131 ablasyonu 3. T4 süpresyon tedavisi 4. Dikkatli izlem Cerrahi Sonrası Hastanın Değerlendirilmesi: Cerrahi sonrası izlemde amaç % 20 kadar olguda görülen residüel tümörü veya nüks gelişmesini erkenden saptamaktır.Total tiroidektomi ve radyoaktif iyod ablasyonu yapılmış hastaların izleminde kullanacağımız 4 önemli araç vardır: 1 Bazal ve TSH ile stimüle edilmiş TG ölçmek 2. Tüm vücut I131 taraması 3. Boyun ultrasonu 4. FEG-PET tarama 5. BRAF mutasyonu önceden saptanması Tiroglobulin ölçümü nüksü gösteren en hassas ve en özgün belirteçtir. TG düzeyleri bazal durumda saptanamayacak kadar düşük ve TSH ile stimüle edildiğinde artmıyorsa bu olgularda kanser yok demektir. Buna karşılık serum TG düzeylerinin yüksek olması rezidüel kanser veya metastazı gösterir. TG düzeyleri yüksek olgularda uzak veya lokal me-


Tiroid Kanserleri tastazı göstermek için hasta hipotiroidide iken (LT4 kesilerek) veya rhTSH (LT4 kesilmeden) stimülasyonu ile tüm vücut taraması ve boyun ultrasonu yapılır. Bu strateji ile çoğu olguda kanser yok edilir. TG ve vücut taraması birbirini tamamlayan testlerdir. Ancak TSH ile stimüle edilmiş TG’nin düşük olması ile tarama yapmadan bile tümör olmadığını söyleyebiliriz. Özellikle rhTSH ile stimüle ettikten sonra TG düzeyi 2 ng/ml’nin altındaysa veya Dr. DeGroot’la yaptığımız çalışmada gösterdiğimiz gibi LT4 kesildikten sonra 5 ng/ ml’nin altındaysa tümör yoktur veya çok nadiren olabilir. Ancak ölçülebilir TG düzeyleri hastada malign veya benign tiroid dokusu olduğunu gösterir. BRAF mutasyonu olan papiller kanserli hastalarda daha agresif tedavi yapılmalıdır. Cerrahi daha geniş olmalı ve RAI dozu daha yüksek olmalıdır. Bu hastalar daha sık kontrol edilmelidir. Bu vakaların takibinde sadece RAI tarama değil ayrıca FDG-PET taramalar da yapılmalıdır. Tiroid kanserinde FDG-PET Kullanımı: FDG-PET kullanımı artık daha yaygındır ve şu durumlarda tiroid kanserlerinde kullanılır: a. Tirogobulin pozitif ( stimüle Tg> 10 ng/ml), tarama negatif hastalarda metastazın yerini bulmak için b. Yüksek riskli hastalarda başlangıçta doğru evreleme yapmak için c. Tümör grade yüksek ve RAI tutması düşük hastalarda d. Hurthle hücreli kanserlerde başlangıçta ve takipte e. Hastanın RAI tedavisine cevap verip vermeyeceğini önceden anlamak için f. Radyoterapi, cerrahi, embolizasyon veya kemoterapi sonrası tedaviye cevabı takip etmek için FDG-PET taramada tutulumu değerlendirken dikkatli olmak gerekir. Enflamatuvar lenf bezleri, dikiş granulomaları ve kas aktivitesinde artış yanlışlıkla yanlış pozitif sonuç verebilir. Bu nedenle histolojik veya sitolojik olarak tutulumun metastaz olup olmadığı ispatlanması gerekir. FDG-PET rekombinat TSH verildikten sonra yapılırsa daha anlamlı sonuçlar vermektedir. Hurthle Hücreli Karsinoma Tedavisi Hurtle hücreli tümörler klinik olarak farklı formlarda ortaya çıkabilir. I131 uptake yapmamaları ve o nedenle I131 tedavisinin çoğunlukla etkisiz olması nedeni ile cerrahi tedavi büyük önem kazanmaktadır. İnvazyon yapmayan, hızlı lokal invazyon yapan veya hızlı pulmoner metastaz yapan klinik şekiller de olabilir. O nedenle farklı tedaviler uygulanabilir. Ancak total tiroidektomi + uptake yapıyorsa I131 tedavisi + T4 süpresyonu ve Evre III invazyon varsa eksternal radyoterapi (manthle) başlıca tedavi şekilleridir. Undiferansiye Tiroid Kanserinde Tedavi Total tiroidektomi + I131 tedavisi yapılır. Kemoterapi olarak doksorubisin veya birlikte cisplatin verilebilir. Levotiroksin Tedavisi TSH bazı tiroid kanserlerinin büyümesine neden olduğundan bu hastalığa sahip tüm olguların T4 ile tedavisi uygundur. Aslında hastalar tiroidektomili olduğu için T4 replasmanına

225


226

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları zaten ihtiyaç vardır. TSH’nın çok düşük seviyelere süprese edilmesi sırasında osteoporoz ve kardiyak aritmiler görülebileceğinden LT4 tedavisi her hasta için ayrı düşünülmeli ve ayarlanmalıdır. Tüm hastalara lüzumsuz yere aşırı süpresyon tedavisi yapılmamalıdır. Orta riskli hastalarda TSH 0,1-0.5 arsında olabilir. Yüksek riskli hastalarda TSH < 0.1 olacak şekilde süpresyon tedavisi vermelidir. Ancak bunlarda hastanın durumu, kalp hastalığı olup olmadığı araştırılmalıdır. Hastanın durumuna göre süpresyon ayarlanmalıdır. Evre I veya düşük riskli hastalarda TSH 0.5-2.0 IU/L arasında olmalıdır. TSH süpresyon derecesi konusunda tartışmalar vardır. Yaşlı veya 60 yaş üzerindeki hastalarda TSH baskılanması kalb hastalıkları nedeniyle mortaliteyi artırdığından TSH düzeyi 0.1 IU/L’nin altına indirilmemelidir. Metastazı olmayan çoğu olguda 150 μg/gün LT4 yeterli olmaktadır. Medüller kanserde replasman tedavisi yapılır. Eğer izlem sırasında hastada tam iyileşme varsa (Evre I ve II hastalar gibi) T4 dozunu replasman düzeyine indirip TSH’nın 0.4-1.0 IU/L arasında olması sağlanmalıdır. Radyoaktif İyod Tedavisi Radyoaktif iyod ile rezidüel tiroid dokusunun ablasyonu tüm tiroid kanserli olgularda uygulanmalıdır. Total tiroidektomi geçirmiş tüm hastalarda mutlaka tiroid yatağında % 1’den fazla uptake vardır ve bu rezidü dokunun ablate (yok edilmesi) edilmesi gerekir. I131 ile rezidüel mikroskopik kanser dokuları yok edilmiş olur. Çapı 1cm’den küçük tiroid kanserlerinde özellikle papiller kanserde hastaların yaşı 30’un altında ise genelde prognoz iyi olduğu için rutin olarak ablasyon yapılmayabileceği ATA 2009 Guidelines da belirtilmiş ise de, nadir de olsa bazıları uzak metastaz yapabildiğinden ve metastaz yapmayacağına dair de bir garantimiz olmadığından biz tüm olgularda (hangi evrede ve tümör çapı ne olursa olsun) total tiroidektomi sonrası RAI tedavisi uygulanmasını uygun görmekteyiz. Çünkü çapı 1 cm den küçük olup da metastaz yapmış hastalarımız vardır. İyi bir RAI tedavisi için operasyon sonrası TSH ‘nın 30 dan fazla olması uygun görülmüştür. Hatta TSH reseptörlerinin tam doygunluğa ulaşması için TSH’nın 51-82 mU/L arasında oması gerektiği ortaya konmuştur. Cerrahi sonrası hastalara T4 süpresyon tedavisine hemen başlanır ve yaklaşık 3 hafta devam edilir. Böylece hastanın bu dönemde yüksek TSH’ya maruz kalmaması ve rezidü tiroid tümör hücrelerinin büyümemesi sağlanır. Yaklaşık 3 hafta sonra T4 süpresyon tedavisi kesilip T3 (Tiromel, Cynomel, Thybon Henning tablet) tedavisine (25μg 2×1 veya 3×1/ gün) geçilir. T3 tedavisi 3 hafta verildikten sonra kesilir ve bundan 2 veya 3 hafta sonra I131 taraması yapılır. Cerrahiden 6 –8 hafta sonra I131 taraması yapılabilir. Alternatif olarak cerrahiden sonra hemen T3 süpresyonuna başlanıp 4 hafta devam edilir ve 2 hafta süre ile kesildikten sonra tarama yapılabilir. Tarama için TSH>25-30 olmalıdır. RAI verildikten 2-5 gün sonrası başlamak üzere 10 gün T3 verilir. Sonra T4’e geçilir. LT4 alanlarda 3 hafta ilaç kesilir. Çocuklarda 14 gün LT4 kesilmesinin yeterli olduğu belirtilmiştir. RAI den 2-3 gün sonra LT4 başlanır. İlaç kesilmeden rekombinant TSH ile 50-100 mCi RAI remnant ablasyonu için kullanılabilir. Taramadan en az 3 hafta önce düşük iyodlu diyet önerilir. Genellikle iyodlu tuz, deniz ürünleri, süt ve süt ürünleri ve yumurta kısıtlanır. İyod alımı 50 μg/gün altına indirilmelidir. Şüpheli vakalarda veya gerekirse her vakada 2. Haftada idrarda iyod ölçümü yapılmalıdır. Eğer idrarda iyod fazlaysa tedavi biraz geciktirilmelidir. Düşük iyodlu diyet önerisi Tablo–12’de verilmiştir.


Tiroid Kanserleri Tablo 4. Düşük İyodlu Diyet. I131 Tarama ve Tedavi Öncesinde 2 Hafta Süreyle Yenmemesi Önerilen Yüksek İyodlu Yiyecekler 1. İyodlu tuz (iyotsuz tuz yenebilir) 2. Süt ve süt ürünleri, dondurma, peynir ve yoğurt gibi. 3. Yumurta 4. Deniz ürünleri 5. İyodlu ekmek 6. Kırmızı gıda boyası içeren yiyecekler, şekerler veya vitaminler, turp, marul 7. Lokanta gıdaları 8. Agar agar 9. Yosun içeren ilaçlar, bitkisel ürünler 10. Deniz tuzu

I131’in vücuttan atılımını süratlendirmek ve hastanede kalma süresini kısaltmak için I131 alımından 3 gün önce furosemid (Lasix) tabletten (25 mg/gün) başlanmasıyla olumlu sonuçlar alındığı ileri sürülmüştür. Lityum da 450 mg/gün I 131 alımından sonraki 3 gün verilir. Resveratrolün radyoaktif iyod tedavisinin etkinliğini artırabileceği ileri sürülmüştür. I131 tedavisinin etkinliği tümördeki NIS ekspresyonuna bağlıdır. Malign tiroid tümörlerinin basolateral bölümünde NIS protein ekspresyonunun azaldığı saptanmıştır. NIS pozitif tümörler RAI tedavisine daha iyi cevap verirler. RAI uptake iyi olmayan tiroid kanserlerinde intrasellüler NIS fazla iken membranda NIS azdır. NIS ekspresyonunu artırmak için retinoik asit verilebilir. Bir invitro çalışmada valproik asitin NIS ekspresyonunu artırdığı gösterilmiştir. T3’ü kestikten 2 hafta sonra TSH düzeyleri genellikle 40-60 μIU/ml’ye yükselir ve tiroid dokusu veya tümör hücrelerinin bu yüksek TSH ile daha iyi I131 uptake yapması beklenir. Eskiden I 131 tedavisi öncesi tarama yapılmaktaydı ve tarama öncesi TSH’nın 25 IU/L’nin üzerinde olduğundan emin olunmalıdır. Tarama sırasında hastaya 2-5 mCi I131 verilerek gamma kamera ile tüm vücut taranır. Artık tarama yapılmadan sadece I 131 tedavisi yapılmakta ve tedavi sonrası tarama yapılmaktadır. Total tiroidektomi yapılsa bile hastaların % 80’inden fazlasında rezidü doku kalır ve o nedenle boyun bölgesinde % 2-5 oranında uptake görülebilir. 30-50 mCi I131 bu hastalara ablasyon dozu olarak verilebilir ve bu doz 6 ay sonra tekrarlanabilir ve böylece tiroid dokusunun tamamen ablasyonu sağlanır (Şekil-12). 30mCi’lik I131 dozu ile % 80 hastada ablasyon sağlandığını bildiren çalışmalar vardır. Dr. Mazzaferri ablasyon dozu olarak daha yüksek dozların, yani 75-100 mCi (2775-3700 MBq) I131’ in remnant ablasyonu için daha uygun olduğunu göstermiştir. Özellikle total tiroidektominin iyi yapılmadığı koşullarda yüksek doz tedaviyi tercih etmek gerekir. Biz’de yüksek doz ablasyon tedavisini tercih etmekteyiz. Yurtdışında 30 mCi poliklinik şartlarında verilebilir (Türkiye’de halen ayaktan hastalara 10 mCi verilebiliyor) ve tekrarlanabilir. Böylece hastane masrafları azaltılmış olur. Diğer bir seçenek tarama yapmadan 100-150 mCi I131 verilmesi ve 4-7 gün sonra (bazılarına göre 2-10 gün sonra) tedavi sonrası tarama yapmaktır. Tedavi sonrası tarama diagnostik taramada görülmeyen % 10-20 metastazı ortaya çıkarmaktadır. O nedenle 5-6 ay sonra yapılacak taramada tahrip edilememiş rezidüel tiroid dokusu veya metastatik kanser varsa ortaya çıkar ve bu olgularda yine yüksek doz I131 verilir. Biz de bu yöntemi uygulamaktayız. Tedavi öncesi 1-3 mCi ile yapılan vücut taramaları artık kullanılmamaktadır. Çok düşük riskli hastalarda 30-100 mCi vermlebilir.

227


228

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları 30 ile 100 mCi verilmesi arasında prognoz açısından anlamlı fark bulunmamaıştır. Riskli hastalarda 100 mCİ den fazla doz verilmelidir (150-200 mCi gibi). Lityum karbonat tedavisinin I131‘in tümör hücresinde kalma süresini arttırdığı gösterildiğinden bazı merkezlerde özellikle metastatik vakaların tedavisinde I131 öncesi lityum karbonat (900-1200 mg/gün) verilmektedir. Bazı lezyonlar 2-5 mCi’lik tarama dozuyla görüntülenemezken I131 tedavi sonrası çekilen taramalarda saptanabilmektedir. O nedenle tedavi sonu tarama yapmak en iyi seçimdir. Ayrıca tedavi dozu vermeden önce 2-5 mCi I131 ile yapılan taramalar stunning etki denilen etki ile tedavi dozunun etkisini azaltabilmektedir. Stunning etkiden kurtulmak için I123 ile diagnostik tarama yapılabilir ancak Türkiye’de bulunmamaktadır. Bizim yaklaşımımız da tedavi dozu verdikten sonra tarama yapmaktır. Eğer taramada tiroid loju dışında uptake varsa hastalara metastatik tiroid kanseri için tedavi dozunda I131 verilir. Eğer metastaz yoksa hasta 6 ay süreyle T4 süpresyon tedavisine alınır ve 6 ay sonra yine T4 kesilip T3’e geçilir. T3 2 hafta kullanıldıktan sonra kesilir ve tarama yapılır. Hastaların bu kontrol taramasına hazırlamak için 3 yöntem vardır: 1) Taramadan 6 hafta önce T4’den T3’e geçilir. T3 2-3 hafta verildikten sonra kesilir ve bundan 2-3 hafta sonra tarama yapılır, 2) LT4 dozu 6 hafta önce yarıya indirilir ve bu şekilde 2-3 hafta verildikten sonra tamamen kesilir ve 2-3 hafta sonra tarama yapılır, veya LT4 dozu yarıya indirilir ve TSH>30 oluyorsa hiç kesilmeden yarım doz LT4 ile tarama yapılır, 3) rhTSH ile LT4 kesilmeden tarama yapılır. İlk 2 seçenek uygulanabilir. Yapılan yeni bir çalışmada LT4 kesildikten sonra 6 hafta beklenmemesini, çünkü TSH’da 2-3 hafta içinde (ortalama 17 gün) yeterli bir artış olduğu (TSH>30 IU/L) ileri sürülmüştür. İkinci taramada tiroid bezi lojunda uptake olmamalı veya % 0.1 gibi çok az olmalıdır. Radyoaktif iyod tedavisi için uygulanan tedavi protokü genelde şöyledir: Remnant ablasyonu (post-op) Düşük Risk Yüksek Risk

50 mCi 100 mCi

Servikal Lenf Nodu Metastazı

150 mCi

Uzak Metastazı

200 mCi

Eğer boyunda metastatik yerlerde anlamlı bir I131 tutulumu varsa hastalara 150 mCi I131 verilir. Metastazlar boyun dışındaki bölgelerde varsa genellikle 200 mCi dozunda I131 verilir. İkinci I131 tedavisinde kemik iliğinin düzelmesi için 6 ay beklenmesi önerilir. Yeni bir çalışmada 3 ay beklemenin uygun olduğu gösterilmiştir. Verilecek toplam I131 dozunun çocuklarda 500 mCi, erişkinlerde ise 700 mCi’nin altında tutulması önerilmektedir. Tedavi dozları genellikle 100-200 mCi’lik büyük dozda verilir. Hesaplayarak doz vermek tercih sebebi olsa da, sıklıkla pratik değildir. I131 tedavisinden sonra yapılan tüm vücut taramalarında 2-5 mCi’lik taramalarda ortaya çıkmayan lezyonların saptanabilmesi büyük bir avantajdır. O nedenle her tedavi sonrası tüm vücut taraması yapılmalıdır. Tedavi sonrası tarama tedaviden 4-7 gün sonra yapılır. Bu olguların yaklaşık % 10’nunda tedavi öncesi saptanamayan lezyonlar görüntülenir.


Tiroid Kanserleri Yumuşak doku lezyonları radyoaktif iyod tedavisine çok iyi cevap verirken kemik lezyonlarında cevap azdır. Kemik lezyonları radyoterapiye iyi yanıt verirler. Akciğer grafisinde tümör saptanmayan ancak I131 taramada saptanan metastazların I131 tedavisine çok iyi cevap verdikleri saptanmıştır. Düşük risk demek kapsüler invazyon ve vasküler invazyon yok demektir. Tanı amaçlı tarama yapılmaz. Ameliyattan 6-8 hafta sonra RAI verilir. I131 verildiği günün ertesi günü hastalara T4 süpresyon tedavisine hemen başlanır. Bu şekilde I 131 tedavisine 6 ayda bir, taramada önemli bir uptake kalmayıncaya kadar, devam edilir. Son yıllarda RAI tedavisi sonrası taramaları SPECT-CT ile yapmanın lenf metastazını ortaya koymada daha üstün olduğunu gösteren çalışmalar vardır. Son yıllarda düşük ve orta riskli hastalara Radyoaktif iyod tedavisi yapılmaması veya orta riskli hastalara 30 mcİ RAI verilmesi yönünde bir eğilim ve bazı yayınlar çıkmıştır. Biz bu görüşlere katılmıyoruz. Radyoaktif iyod tedavisi yapılmayan hastalarda nüks riski bu tedavi şekilde artar ve hastalar risk altına alınmış olur. Bu tür öneride bulunan yayınların çok uzun takipleri de yoktur. Uzun Süreli İzlem: İlk 5 yılda nüks % 20-30 hastada ( hastalık yok edilmiş vakalarda) olduğundan ilk 5 yıl çok önemlidir. Tiroglobulin ölçümü tiroid ameliyatı sonrası 4. Haftada ölçülürse daha sağlıklı bilgi verir. RAI tedavisi almamış bir hastada Tiroglobulim postop dönemde 0.2 ng/ml ve altında ve RH-TSH ile stimüle edildiğinde 2 ng/ml altındaysa hastalık yani kanser yoktur denebilir. Ancak Tg bu tur hastada 5 ng/ml ve üzerinde ve stimüle Tg 10 ve üzerinde ise kanser vardır. Lobektomi yapılmış ve RAI tedavisi almamış hastalarda Tg seviyesi 30 ng/ml altında olmalıdır. Tg antikorları giderek artıyorsa bu da kanser nüksünün bir işareti olabilir. Evre I’deki I131 ablasyonu yapılmış hastalarda 6’ncı ayda tekrar tarama yapılır. Tarama negatif ise daha sonra 18’nci ayda, 3’ncü yılda ve 5’nci yılda tarama yapılır (Tablo-13). Ancak taramada metastaz veya uptake yapan boyun bölgesinde bir odak varsa tarama negatif oluncaya kadar 6 ayda bir tarama ve tedavi yapılır. Bu kontrollerde fizik muayene, akciğer radyografisi ve serum tiroglobulin ölçümleri yapılmalıdır. Tiroid kanseri takibinde Boyun US çok önemlidir ve mutlaka yapılmalıdır. Lef bezi saptanmışsa ve 5-8 mm’den büyükse mutlaka biyopsi yapılmalı ve alınan materyelde tiroglobulin ölçülmelidir. Tiroglobulin pozitifse metastaz anlamına gelir. Metastazı olmadığı bilinen hastalarda seri olarak kemik sintigrafisi veya iskelet radyografilerinin yapılması uygun değildir. Uzun süreli izlemde izlenecek yol Şekil-5 ve 6’da ve Tablo-10’da özetlenmiştir. Yeni yapılan bir çalışmada ablasyon tedavisi etkinliğini değerlendirmek için 6 ay sonra tarama yapmak yerine 3 ay sonra tarama ve tedavi yapmanın daha uygun olduğu ve bu şekilde izlem ve tedavi yapılanlarda nükslerin daha az olduğu ve yaşam sürelerinin daha uzun olduğu 10 yıllık bir çalışma ile gösterilmiştir. Şahsi görüşüm riskli hastalarda bu kısa süreli (3 ayda bir) izlem ve tedavi modelini denemenin faydalı olabileceği yönündedir. Tiroid kanserli hastaların uzun süreli takibinde tedavi tamamlanıncaya veya I131 uptake negatif oluncaya kadar I131 kullanılması önerilir. Kadın hastaların tedavi tamamlandıktan bir yıl sonra gebe kalmalarına izin verilir.

229


230

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Radyoaktif iyod tedavisini hastalar genellikle iyi tolere ederler. Kısa aralıklarla yüksek doz I131 alan hastalarda lösemi geliştiğini bildiren yayınlar vardır. Bazı erkek hastalarda azospermi ve kadınlarda amenore geliştiği de bildirilmiştir. O nedenle I131 tedavi aralıkları en az 6 ay olmalıdır.

Şekil. 2. Rezidüel tiroid dokusunun ablasyonu ve tedavi amacıyla radyoaktif iyod verme şeması Tablo 5. Cerrahi Sonrası Tıbbi Tedavi ve Takip Hasta Durumu

Fizik muayene, I131 tarama Tiroid fonksiyon testi US ve TG ölçümü

Arzu edilen TG

1. Tümör çıkarıldı. 6 ayda bir Rezidüel tümör insitu halde

Postop 6. Haftada ablasyon, 1, 3 ve 5. yılda

<2ng/ml

2. Tümör ve met.’li nodüller 6 ayda bir çıkarıldı. Tiroid cerrahi veya I131 ile ablate edildi.

Ablasyon sonrası 6ncı ayda, sonra 1., 3. ve 5. yılda

<2ng/ml

3. Tümör çıkarıldı, tiroid ablate edildi, metastatik tümör tedavi edildi.

Tedaviden 3-6 ay sonra, 3-5 yıl süreyle yılda iki kez

<2ng/ml

3 ve 6. ayda, sonra 6 ayda bir

Dr. Schlumberger ve arkadaşlarının tiroid kanserli hastaların takibinde TG ve I131 tarama sonuçlarına göre uyguladıkları protokol Şekil 3’de verilmiştir.


Tiroid Kanserleri

Şekil. 3. Tiroid kanserli hastaların TG ve tarama sonuçlarına göre izlem ve tedavisi Şekil 3’de görüldüğü gibi total tiroidektomi sonrası I131 ablasyonu yapılsın veya yapılmasın TG düzeylerinin saptanabilir olması (TG assay sensitivitesi 1 ng/ml olmalıdır) durumunda I131 taraması ve hasta hipotiroidide iken tekrar TG ölçümü yapılmalıdır. Vücut taraması negatif olsa bile eğer TG hasta T4 alırken saptanamayacak düzeyde ancak hipotiroidide iken saptanabiliyorsa (< 5 ng/ml) bu hastalara I131 vücut taraması 2-5 yılda bir yapılmalıdır. TG düzeyleri T4 kesilince anlamlı olarak artıyorsa (TG>5 ng/ml) I131 tedavisi verilmelidir. Rekombinant Human TSH (Tirotiropin alfa) Rekombinant human TSH (Tirotiropin Alfa) (Thyrogen, Genzyme) kullanımı artık uygulamaya girmiştir. LT4 kesmeden tarama yapılabilmesi yani hasta hipotiroidiye girmeden tarama yapılabilmesi nedeniyle avantaj sağlar. Rekombinant human TSH’nın kullanımı ile hastaların hipotiroidiye girmelerine gerek kalmaz ve metastazların yüksek TSH ile yayılmaları önlenir. rhTSH’nin özellikle kullanılması gereken durumlar şunlardır: 1) Hipopituitarizmi olan olgular, 2) Renal yetmezlik, 3) kalb yetmezliği 4) TSH düzeylerinin LT4 kesilmesine rağmen yükselmediği olgular. Son çalışmalar düşük riskli hastalarda artık sadece rTSH ile stimüle edilmiş Tg ölçmenin yeterli olduğunu göstermiştir. Yapılan çalışmalarda tedavi sonrası tarama yapmak ve rhTSH sonrası TSH’nın 2 ng/ml’den fazla olması ile metastazlar % 100 oranında saptanır. RhTSH 0.9 mg iki gün arka arkaya intramusküler (IM) olarak verilir. 3. gün en az 4 mCi I 131 verilir ve 48 saat sonra tarama yapılır. 3. Gün 18 FDG PET çekimi için verilebilir. 4. Ve 5. Gün kanda tiroglobulin ölçümü yapılır. 5. Gün vücut taraması yapılabilir. Radyoaktif iyod tedavisi yapılacaksa 5. gün tedavi dozu I 131 verilir. RhTSH sonrası TG düzeyi 2 ng/ml’den fazlaysa kanser var demektir. RhTSH yapılması sonrası hastalarda hafif derecede geçici başağrısı (% 7) ve bulantı (% 11) olabilir. rTSH sonrası Tg düzeyi < 0.5 ng/ml ise bu hastalarda kanser yoktur denir.

231


232

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Serum TSH ve tiroglobulin düzeyi enjeksiyon öncesi ve tarama günü ölçülür. Bu protokol pazartesi günü başlar Cuma günü biter. Protokol şöyledir: Pazartesi ve Salı günleri 0.9 mg rhTSH IM olarak injekte edilir (Pazartesi enjeksiyon öncesi TSH ve tiroglobulin için kan alınır), çarşamba günü 4 mCi RAI verilir, Cuma günü tarama yapılır ve ayrıca tiroglobulin, TSH ve T3 ölçümü yapılır. Sonuçlar LT4 kesilerek hasta hipotiroidiye girdiğinde yapılan tarama ile benzerlik gösterse de hasta hipotiroidide iken yapılan taramaya göre bazı metastazları gösteremediği de saptanmıştır. Rh TSH uygulaması koroner arter hastalarında ve psikiyatrik hastalarda uygulanmalıdır. Bunlarda tiroid hormonu kesilemez. RhTSH ile tedavi dozunda radyoaktif iyod verilebilir. Bu olgularda geçici ancak bazen çok şiddetli kemik ağrıları, tümör büyümesi ve ciddi nörolojik yan etkiler gözlenebilir. Metastazlı olgularda hipertiroidizm görülebilir. Santral sinir sistemi metastazı olanlarda nörolojik bozukluklar % 7 oranında görülür. Prof. Dr. Mazzaferri’nin diferansiye tiroid kanserli hastalarda rhTSH kullanılarak önerdiği izlem ve tedavi algoritması Şekil-14’de verilmiştir. Şekilde görüldüğü gibi total tiroidektomi ve radyoaktif iyod tedavileri sonrası 6 ay-1 yıl süreyle kanseri olmayan olgularda, yapılacak ilk test hasta LT4 kullanırken TG ölçülmesidir. Eğer TG 2 ng/ml’den fazlaysa T4 kesilir ve hastada boyun US ve akciğer grafi tetkikleri yapılır. Eğer TG >10 ng/ml ise I131 tedavisi yapılmalıdır. Tedavi sonrası taramada kanser odağı saptanırsa hasta takip edilir ve tarama negatif oluncaya kadar 6 ayda bir I 131 tedavisi yapılır. Eğer tedavi sonrası taramada kanser odağı saptanamazsa CT veya PET tetkikleri yapılır. Bu taramalarda da odak görüntülenemezse ve anti-TG antikor pozitif ise bu antikorların titrasyonu takip edilir. Eğer TG antikorları negatif ise hasta takip edilir. İlk TG ölçümünde (LT4 alırken) TG 2 ng/ml ‘den küçükse rhTSH ile stimülasyon yapılır. Stimülasyon sonrası TG 2 ng/ml’den küçükse hastalık veya kanser yok demektir ve LT4 tedavisine devam edilir. Ancak stimülasyon ile TG 2 ng/ml’den fazla artıyorsa LT4 kesilir ve metastaz odağını aramak için yukarıda belirtilen adımlar tekrarlanır. TG antikoru pozitif hastalarda ise izlem için boyun US ve akciğer grafi ile değerlendirme yapılır. Eğer bu olgularda TG 10 ng/ml’den fazlaysa radyoaktif iyod tedavisi yapılmalı ve tedavi sonrası taramalarla hasta izlenmelidir. Radyoterapi: Radyoterapi sıklıkla radyoaktif iyod tutmayan tümörlerin tedavisinde kullanılır. Başarı oranı düşük olsa da Hurthle hücreli tümörlerde başarı bildirilmiştir. I131 tedavisine ve T4 süpresyonuna cevap vermeyen Evre III’teki hastalarda, Evre III’teki Hurthle hücreli kanserde, 40 yaş üzerindeki folliküler kanserli hastalarda, yayılması devam eden Evre IV hastalarda, ağrılı kemik metastazlarında, lenfoma, undiferansiye kanserlerde ve operasyonla çıkarılamayan büyük rezidü kanseri olanlarda kullanılmalıdır. 40 yaşın üzerindeki invaziv papiller kanserli ve lenf bezi metastazı olanlarda radyoterapi I131 tedavisinden sonra verilebilir. Evre III tümörlerde profilaktik radyoterapi uygulamanın prognoza etkili olup olmadığı konusunda yeterli çalışma yoktur. Profilaktik manthle radyoterapi medüller tiroid karsinomalı olgularda lezyonun saptanamaması ve rezidüel hiperkalsitoninemi durumunda yapılabilir. Ancak bu tedavinin etkinliği tartışmalıdır. Radyoterapi endikasyonları Tablo 14’de verilmiştir.


Tiroid Kanserleri

Şekil 4. RhTSH kullanımı ve TG antikorları düzeyine göre diferansiye tiroid kanserli olguların uzun süreli takibi

Kemoterapi: Çeşitli kemoterapi kombinasyonları uygulanmış olmakla birlikte genelde başarı oranı düşüktür. Diğer solid tümörler gibi çeşitli kemoterapötik ilaçlara cevap oranı % 10-15’tir. Doksorubisin (Adriamisin) ile remisyon oranının % 20-33 olduğu bildirilmiştir. Bu ajanlara cevap parsiyeldir ve kısa sürelidir. Toksik etkileri vardır. Doksorubisin kemoterapisi Evre III ve IV hastalarda diğer tedavi çeşitlerine cevap alınamadığında ve tümörün büyümeye devam ettiği koşulda uygulanmalıdır. Doksorubisin+cis-platinum+VP-16 kemoterapisi de uygulanabilir. Anaplastik tiroid karsinomasında cerrahi sonrası eksternal radyoterapi ve kemoterapi birlikte uygulanabilir. Radyoterapiyle birlikte 10 mg/kg doksorubisin verilmesinin kanserin lokal kontrolünü iyi yaptığı gösterilmiştir. Doksorubisin tedavisi yapılan hastaların 1/3’inde parsiyel cevap alındığı ve en iyi cevabım pulmoner metastaz yapan olgularda olduğu belirtilmiştir. Radyoaktif iyod tedavisine cevap vermeyen diferansiye tiroid kanserli hastaların %40’ında cevap alındığı da belirtilmiştir. Önerilen doksorubisin dozu her üç haftada bir 60-75 mg/m2’dir. Bu doz 48-72 saatte devamlı ilaç infüzyonu tarzında verilmektedir. Cevap veren hastalarda 600 mg/m2 verilebilir. Doksorubisin ve cisplatin ile kombine tedaviden iyi sonuç alınamayan çalışmalar vardır. Tiroid kanserlerine ayrıca Taxan grubu ilaçlar da verilmektedir. Son 10-15 yıldır onkogen çalışmaları mitojen ile aktive olan protein kinazların papiller kanser gelişiminde önemli rol oynadığını göstermiş ve özellikle BRAF, RAS ve PTC/RET rearrangement mutasyonları önemli bulunmuştur. Bu nedenle targeted tedavi yani kinaz inhibitörleri ile tedavi için klinik faz çalışmaları başlamıştır.

233


234

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Anaplastik Karsinoma En letal solid tümörlerden birisidir. Tüm tiroid kanserlerinin % 2’sini oluşturur. Tipik olarak son zamanlarda hızlı büyüyen tiroid nodülü veya kitlesi vardır. Sıklıkla ilk tanı konulduğunda tümör inoperabl olabilir. Rezektabl ise total tiroidektomi veya mümkün değilse tümörün olduğu tarafda lobektomi ve bitişik yumuşak dokuların geniş sınırlarla rezeke edilmesi uygundur. Solunum yoluna bası varsa veya eksternal radyoterapi sonrası solunum yolu basısı gelişmiş ise trakeostomi yapılabilir. Cerrahi, eksternal radyoterapi ve arkasından kemoterapi uygulanmalıdır. Anaplastik karsinoma I131 uptake yapmadığı gibi TG sentezi de yapmaz. O nedenle tedavi ve izleminde I131 tarama ve tedavisi ile TG ölçümlerinin faydası yoktur. T4 ile TSH süpresyon tedavisi faydalı değildir. Sadece replasman tedavisi yapılmalıdır. Nadiren önceden iyi diferansiye papiller veya folliküler karsinoma tanısı almış olgularda anaplastik karsinoma gelişebilir. Bu hastalar yukarıda belirtilen şekilde tedavi edilirler. Bazı tümörler orta derecede dediferansiyasyon gösterirler ve tümör büyümesi yavaş olabilir. Bu olgularda rezekte edilebilen tümör çıkarılır ve eksternal konformal veya IMRT radyoterapi uygulanır. Son zamanlarda yapılan bir genetik çalışmada anaplastik kanserde osteonektin gen ekspresyonu aşırı bulunmuştur. Osteonektin bazı tümörlerdeki mikrokalsifikasyondan sorumlu tutulmaktadır. Çocuk ve Adölesanlarda Tiroid Kanseri Tedavisi: 1. Cerrahi: Total veya totale yakın tiroidektomi yapılır. 2. I131 ablasyonu operasyondan 6 hafta sonra yapılır. Cerrahi sonrası T3 başlanır (1 μg/ Kg/gün) 4 hafta T3 alır, 2 hafta kesilir. TSH > 25 IU/L olmalıdır. 0.5-5 mCi I 131 ile tarama yapılır ve spiral CT ile toraks tomografisi çekilir (1-2 mm kesitli). Ablasyon için 30 mCi I 131 verilir. Tiroid yatağında tutulum varsa 100-150 mCi, servikal lenf bezi tutulumu varsa 150 mCi, metastaz varsa 200 mCi I131 verilir. 3. TG (+) , tüm vücut tarama (-) ise 150 mCi I131 verilir. Akciğer ve kemik metastazları için 200 mCi I131 verilir. 10 yaşın altındaki çocuklarda doz hesaplaması yapılmalıdır. Medüller Tiroid Karsinomu (MTK) MTK tiroid kanserlerinin % 6-8’ ini yapar. % 65- 75’i sporadik ve % 25’i herediterdir. Soliter tiroid nodüllerinin 200 de 1’inden azında MTK bulunabilir. İİAB ve preoperatif yüksek kalsitonin düzeyleri ile tanı konur. Nodülü olan bir hastada bazal kalsitonin 100 pg/ml den fazlaysa MTK olasılığı yüksektir. Preop CEA seviyesi 30 dan fazla olan MTK li vakalarda metastaz ihtimali yüksektir. Operasyon öncesi MTK tanısı konursa US, CT veya MRI ile boyun, abdomen, kemikler, karaciğer ve toraks taranır. Preoperatif feokromasitoma taraması da mutlaka yapılmalıdır. MTK’li hastalarda yüzde kızarma ve diyare (% 30), yorgunluk ve diğer semptomlar olabilir. Yaklaşık % 5’inde ACTH veya CRH salınımından dolayı Cushing sendromu gelişebilir. Sporadik vakalarda tek merkezli (unicentrik) olursa da % 20 sinde bezde çok merkezli (multicentrik) olabilir. Genellikle kadın ve erkeklerde eşit oranda ve 40 lı yaşlarda ortaya çıkar. Çapı 1 cm den fazla olanların veya palpe edilebilen Meduller tiroid karsinomalı olguların % 80’ninde ipsilateral, % 40’ında kontrlateral lenf metastazı vardır. Mediastanene de yayılma yapar. Kalsitonin 5000 den fazlaysa uzak metastazlar çoğunlukla vardır. Çapı 0.5 cm olanlarda kalsitonin düzeyleri operasyon sonrası düşer ve prognoz iyidir. Bunlara mikro medüller tiroid kanseri denir.


Tiroid Kanserleri MTK lu olguların % 25-35’inde RET mutasyonu vardır. Familyal vakalar 20 yaş öncesi görülür ve multicentriktir. MEN 2A li hastaların % 80’ninde kodon 634 RET mutasyonu vardır. MEN 2 B li hastalarda sıklıkla kodon 918 mutasyonu vardır. Kodon 611, 618, 620, 634, ve 891 mutasyonları varsa bu hastalar yüksek risk grubundadır ve 5 yaşından önce total tiroidektomi yapılmalıdır. Kodon 609, 611, 618, 620, 630,634, 790, V804L, 883, 891, 918, veya 922 mutasyonu olanlarda feokromasitoma olma olasılığı çok fazladır. Bu yönden tarama yapılmalıdır. İzole vakaların % 35’inde Ret 918 mutasyonu vardır ve bunlarda servikal lenf metastazı sıktır. Ret 883 ve 918 saptananlar ilk yaşta tiroidektomi yapılmalıdır. Medüller Tiroid Karsinomu (MTK) familyal olabileceğinden değişik tedavi yaklaşımı gerektirir. Ailede MTK hikayesi olmasa bile hastanın kendisi familyal MTK’nun indeks vakası olabilir. MTK’lu olgularda yaklaşık 2/3’ne varan oranda familyal MTK veya MEN 2 vardır. O nedenle hastanın çocukları veya kardeşlerinde RET onkogen taraması yapılmalıdır. Eğer operasyon öncesi nodül veya lenf bezi biyopsisi ile MTK tanısı önceden konursa feokromasitoma tanısı için uygun biyokimyasal testler yapılmalıdır. Feokromasitoma saptanırsa tiroid cerrahisi öncesi çıkarılmalıdır. Total tiroidektomi, trakea çevresi lenf disseksiyonu ve unilateral modifiye boyun disseksiyonu yapılır. Postoperatif 8-12nci haftada kalsitonin ölçülür. Kalsitonin yüksek ise US, CT, MR, sestamibi sintigrafisi, MIBG, oktreotid veya I 131-anti CEA antikor sintigrafisi yapılır. Kalsitonin 5-10 pg/ml altında ise rezidüel tümör bulunamaz. Postoperatif kalsitonin düzeyi operasyonun yeterli yapılıp yapılmadığı hakkında bilgi verir. Kalsitonin ölçümü hastanın takibinde nüksün ve tümör odağının saptanmasında faydalıdır. Eğer kalsitonin cerrahi sonrası bazal 5 den küçükse ve pentagastrin ile uyarıldığında <10 pg/ml ise kür kabul edilir. Ancak iyi bir cerrahi sonrası bile kalsitoninin normale inmeme oranı % 40-60 arasında değişmektedir. Kalsitonin salgılayan odağı saptamak çoğu olguda da mümkün olmamaktadır. Özellikle kalsitonin düzeyi 50 pg/ml’nin altında olduğu olgularda odağı saptamak zordur. Karsinoembriyojenik antijen, nöron spesifik enolaz, kromogranin, histamin, ACTH, adrenomedüllin gibi peptidler de MTK tarafından sentez edilir ve dolaşımda yüksek olarak bulunurlar. Postoperatif rezidü tiroid dokusu için I131 ablasyon tedavisi uygulanır. I131 tedavisinin direkt olarak MTK lezyonları üzerine etkisi olmasa da komşu hücrelerin harabiyeti sırasında kısmen MTK hücrelerinin de etkilenebildiği ileri sürülmüştür. Biz postoperatif dönemde bu nedenle I131 tedavisi uygulamaktayız. MTK’lu lezyonların gösterilmesinde ve izlemde Tc99m (V) DMSA ile yapılan taramanın diğer ajanlara göre (In-111 Octreotid, I131-MIBG, Talyum-201, Tc99m MIBI) daha üstün olduğu saptanmıştır. Son zamanlarda Re-186 (V) DMSA ile tarama çalışmaları yapılmaktadır. MTK’de kolesistokinin B (CCK-B) reseptörleri saptanmış olup In111 ile işaretli CCK analogları ile MTK görüntüleme çalışmaları yapılmıştır. Ayrıca Y90 işaretli gastrin analoğu ile MTK görüntülenebilir. Ancak bu izotop myelodisplastik sendrom ve nefrotoksisite yapabilir. Radyoizotop taramalar, CT veya MRI tetkiklerine rağmen lezyonun saptanamadığı ancak hiperkalsitoninemisi olan olgularda yapılır. Ayrıca selektif venöz kan örneklerinde kalsitonin düzeyine bakarak occult metastazlar saptanabilir. Bu tür hastalarda çok geniş cerrahi yapılması veya mikrocerrahi uygulanmasını önerenler de olmasına rağmen henüz tartışmalar devam etmektedir. Uzun yarı ömrü nedeniyle operasyon sonrası kalsitonin ve CEA ölçümü ideal olarak 3 ay sonra yapılmalıdır. Operasyon sonrası kalsitonin 100 pg/ml den daha az ise kaynağı bulmak zordur, belirli aralıklarla takip yapılır. Yüksek kalsitonin düzeyleri varsa boyun, mediasten, akciğer,

235


236

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları karaciğer Ultrason, Akciğer grafisi, Gögüs ve abdomen CT ile taranmalıdır. Total tiroidektomi ve lenf disseksiyonu sonrası kalsitonin 5000 pg/ml den fazlaysa boyun dışında bir yere metastaz vardır. Kemik sintigrafisi, Akciğer ve batın tomografileri, boyun US yapılır. Eğer bu çalışmalarla metastaz bulunamazsa büyük olasılıkla karaciğerde mikro metastazlar vardır. Gallium-68 (Ga) DOTATATE PET-computed tomography (CT) ile yapılan çalışmaların daha iyi sonuç verdiği ortaya konmuştur. Devam eden veya nüks eden MTK’da en iyi tedavi cerrahidir. Çıkarılabildiği kadar tümör çıkarılmalıdır. Çünkü diğer tedavilerin etkisi azdır. Hatta bu nedenle mikrocerrahi uygulanmasının daha uygun olduğu ileri sürülmüş ancak pek kabul görmemiştir. Kemik metastazlarında bifosfonatlar ve denosumab verilebilir. İlerleyen ve rezeke edilemeyen tümörlerde eksternal radyoterapi uygulanabilir. Ancak bunun yaşam süresini uzattığı gösterilememiştir. Kemoterapi de genellikle etkisizdir. Bazı hastalar önemli tümör büyümesine rağmen minimal semptomlarla uzun süre yaşamlarını sürdürürler. Uzun süreli tümör mevcudiyetinde kronik diyare olabilir ve loperamid ile semptomatik tedavi yapılır. Bu vakalara somatostatin analogları (Oktreotit) verilebilir. Yeni geliştirilen protein kinaz inhibitörleri tedavide kullanılmaya başlanmıştır. Vantetanib ve Cabozantinib MTK tedavisi için kullanılmaya başlanmıştır. Ancak bunların toksik etkileri vardır hastanın iyi değerlendirilmesi gerekir. MTK’lu hastaların % 20-25’i familyaldir ve multipli endokrin neoplazi (MEN) Tip II A veya IIB’ nin bir komponenti olabilir veya MEN olmadan sadece familyal olabilir. O nedenle detaylı bir aile hikayesinin alınması gerekir. Klinik olarak hastalık belirgin olmadan tiroidektomi yapılırsa MTK’da kür sağlanabilir. MEN olan hastaların kalsiyum + pentagastrin stimülasyon testi ile (Kalsiyum testi =15 mg/kg IV 4 saatte verilir, Pentagastrin testi=0.5 mg/kg IV) her yıl 25 yaşına kadar izlem edilmesi, kalsitonin yüksek bulunursa ve RET mutasyonu saptanırsa tiroidektomi yapılması gerekir. Prof..Dr. Murat Erdoğan ve arkadaşlarının geliştirdikleri diğer bir test Omeprazol testidir. Bu ilaçla gastrik asidite bloke edildiğinde endojen gastrin salınımı artar ve bu da C hücrelerinden kalsitonin salınımını artırır. Bu test için omeprazol 20 mg 2x1 4 gün verilir ve tekrar kalsitonin ölçülür. Pentagastrine göre CT düzeyleri daha az pik yapsa da klinik kullanımı uygundur. Familyal MTK’da Herediter MTK lu olguların hepsinde ve sporadik vakarlın % 25’inde RET mutasyonu vardır. RET protoonkogen mutasyonlarının saptanması etkilenen vakaların tanınmasında faydalı olur. RET onkogenin 10, 11, 13 ve 14 nolu ekzonlarının mutasyon yönünden taraması ile % 95 olguda MEN 2’ye neden olan mutasyonlar saptanır. Mutasyonu olan 5-6 yaşındaki çocuklarda profilaktik total tiroidektomi yapılır. Familyal MTK otozomal dominant geçişli olduğundan tüm birinci dereceden akrabalar taranmalıdır. Klasik olarak bazal veya pentagastrin ile stimüle edilmiş serum kalsitonin düzeyleri bu amaçla kullanılırsa da genetik testler artık bunların yerini almaya başlamıştır. Familyal MTK’lu hastalarda feokromasitoma için periyodik taramalar yapılmalıdır. Benzer şekilde MEN IIA’lı hastalar hiperparatiroidizm yönünden taranmalıdır. Tiroid Bezine Diğer Kanserlerin Metastazı Bronkojenik, meme, renal karsinomaları ve malign melanom nadiren tiroid bezine metastaz yapabilir.


Tiroid Kanserleri

KAYNAKLAR 1. Rossella Elisei,Laura Agate,David Viola, Antonio Matrone, Agnese Biagini, Eleonora Molinaro, How to Manage Patients with Differentiated Thyroid Cancer and a Rising Serum Thyroglobulin Level. Endocrinol Metab Clin North Am , June 2014 Volume 43, Issue 2, Pages 331â&#x20AC;&#x201C;344 2. Momesso DP, Tuttle RM. Update on differentiated thyroid cancer staging. Endocrinol Metab Clin North Am. 2014 Jun;43(2):401-21 3. Hu MI, Ying AK, Jimenez C. Update on medullary thyroid cancer. Endocrinol Metab Clin North Am. 2014 Jun;43(2):423-42. 4. Blumhardt R, Wolin EA, Phillips WT, Salman UA, Walker RC, Stack BC Jr, Metter D. Current controversies in the initial post-surgical radioactive iodine therapy for thyroid cancer: a narrative review. Endocr Relat Cancer. 2014 Dec;21(6):R473-84. 5. Vigneri R, Malandrino P, Vigneri P The changing epidemiology of thyroid cancer: why is incidence increasing Curr Opin Oncol. 2014 Oct 10. 6. Pacini F, DeGroot LJ. Thyroid neoplasia Endocrinology. 4th edition. Editors: DeGroort LJ, Jameson JL. WB Saunders Co.Philelphia,1541-1566, 2006. 7. www.thyroidmanager.org, Thyroid Cancer, edited by Pacini F, DeGroot LJ 7 Jume 2009

237


Bölüm

21

Adrenal Yetmezlik

GEBELİK VE TİROİD HASTALIKLARI Prof.Dr. Nuri Çakır Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Endokrinoloji ve Metabolizma B.D

Tiroid bezi hastalıkları, gebelikte ve üreme çağındaki kadınlarda sık görülmektedir. Gebelikte tiroid bezinde oluşan fizyolojik değişiklikler ve gebelik sırasında görülen bazı belirtiler, gebelik sırasında, tiroid hastalıklarının tanısının gözden kaçmasına neden olmaktadır.Annenin iyot durumu ve tiroid hormonları, fetusun gelişimini önemli oranda etkilemektedir. Gebelik sırasında oluşan hormonal ve metabolik, fizyolojik değişiklikler, tiroid bezine ilişkin testlerde değişiklik oluşturmakta ve yine gebelik sırasında görülen hipermetabolik belirtiler, klinik olarak bazı tiroid bezi hastalıklarını taklit etmektedir. Gebelik, tiroid bezi hastalıklarının gidişini de etkileyebilmektedir,örneğin otoimmün tiroid hastalıkları gebelik sırasında baskılanmakta, doğum sonrası alevlenmektedir. Tersine, tiroid bezi hastalıkları da gebeliğin gidişini, fetusu ve yenidoğanı etkileyebilmektedir. Gebelik sırasında, tiroid bezinde oluşan fizyolojik değişikliklerin bilinmesi,tiroid bezi hastalıklarının tanısı açısından önemlidir. Tüm bu nedenlerle, gebelik sırasındaki tiroid bezi hastalıklarının tanı ve tedavisi özellik oluşturmaktadır. Tiroid bezi hastalıklarının uygun tedavisi, hem gebeliğin başarılı sürdürülmesi, hemde fetus ve yenidoğan üzerine etkileri nedeni ile önem kazanmaktadır.Bu bölümde önce, gebelik sırasında tiroid bezinde oluşan, fizyolojik değişikliklerden söz edilecek, daha sonra sırası ile ötiroid diffüz ve nodüler tiroid hastalıkları, tiroid kanserleri, hipertiroidizm, hipotiroidizm ve postpartum dönemde görülen tiroid hastalıklarına değinilecektir. Gebelik ve tiroid bezinde ortaya çıkan fizyolojik değişiklikler; Gebelik, tiroid bezinde ve işlevlerinde önemli değişikliklere neden olmaktadır.Gebelik sırasında, tiroid bezi büyüklüğü, iyot eksikliği olmayan bölgelerde yaklaşık % 10, iyot eksikliği olan bölgelerde yaklaşık % 20-40 oranında ve ayrıca T3 ve T4 üretimi ve dolayısıyla iyot gereksinimi % 50 oranında artmaktadır. Tiroid hormonu yapımı için iyot önemlidir. Gebelik sırasında, iyot eksikliği, annede guatra ve annenin tiroksin (T4) düzeyinde düşmeye neden olmaktadır. Dünya Sağlık Örgütü, gebelikte 250mcg/ gün iyot alınmasını önermektedir. Gebe bir kadında, idarla atılan iyot miktarının 150 mcg/L olması, yetersiz iyot alımını, idrarla atılan iyot’un 150-250 mcg/L olması yeterli iyot alımını göstermektedir. Gebelik sırasında ortaya çıkan, dört önemli fizyolojik değişiklik,tiroid bezi işlevlerini etkilemektedir.

239


240

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Bunlar; 1. Tiroksin bağlayan globulin (TBG) düzeyinin artması 2. Human koriyonik gonadotropin ( hCG ) artışı ile,hCG’nin ,tiroid uyarıcı hormon (TSH)’a yapısal benzerliği nedeni ile tiroid bezinin çalışmasının uyarılması 3. Plasenta kökenli enzimlerle, tiroid hormonlarının periferik metabolizmasının değişmesi 4. Böbrek klirensinin artması ve fetusun kullanımı nedeni ile plazma iyot düzeyinin azalmasıdır (Tablo 1). 1. TBG artışı: Östrojenin uyardığı sentez artışı ve hepatik klirensin azalması nedeni ile TBG düzeyi artmaktadır. TBG düzeyindeki artış,ovulasyondan sonra 20. günde başlamakta, 20-24. haftalarda en üst düzeye ulaşmakta ve gebelikten sonra birkaç haftaya kadar bu düzeyde kalmaktadır.TBG düzeyindeki artışa bağlı olarak, serum total triiyodotironin ( T3 ) ve tetraiyodotironin ( T4 ) düzeyleri,gebeliğin 6-9. haftaları arasında artış göstermekte ve bu artış 18.haftada en yüksek düzeye ulaşmaktadır. Gebelikte ,serum total T4 düzeyi,gebe olmayanların yaklaşık 1,5 katı kadar olmaktadır. 2. hCG düzeyinin artması: Gebelik sırasında oluşan ikinci önemli değişiklik,birinci trimestrde hCG artışına bağlı olarak,yapısal olarak ,TSH benzerliği nedeni ile bu hormon tarafından, tiroid bezinin direkt olarak uyarılmasıdır. Bunun sonucunda da hipofiz-tiroid ekseni baskılan- maktadır. Gebeliğin 8-14. haftalarında, hCG düzeyinin pik yapması ile birlikte, serum TSH düzeyleri düşmektedir. Normal gebe kadınların,yaklaşık % 20’ sinde serum TSH düzeyi düşük olarak saptanmıştır. Gestasyonel tirotoksikozise neden olabilecek, serum T4 artışı için ,hCG düzeyinin 50.000-75.000 I.U/L‘yi geçmesi gerekmektedir. Normal gebelerin önemli bir bölümünde hCG etkisi hafif ve kısa süreli olmaktadır. Gebelerde, 1. trimestrde artan hCG bağlı olarak, sT4 düzeyi artmakta,sonraki trimestrlerde düşmektedir, iyot eksikliği bölgelerinde sT4 düzeyinde düşüş daha belirgin olmaktadır. 3. Gebelik sırasında oluşan üçüncü önemli değişiklik,tiroid hormonlarının periferik metabolizmasının değişmesidir. Bilindiği gibi,dokularda tiroid hormonları deiyodinaz adı verilen enzimlerle deiyode olmaktadır.Plasenta da Tip II ve Tip III deiyodinaz enzimleri bulunmaktadır. Tip II deiyodinaz enzimi,annenin T4 düzeyinin azaldığı durumlarda,fetusa, yerel olarak uygun miktarda T3 sağlanmasından sorumludur.Plasentada fazla miktarda bulunan Tip III deiyodinaz enzimi ise, T4 etkisiz olan reverse T3 dönüştürmektedir. Bu değişiklikler daha çok gebeliğin ikinci yarısında etkin olmaktadır. 4. Fetusun iyotu kullanması ve iyotun böbrek klirensinin artması sonucu, plazma iyot düzeyi düşmekte,hipofiz-tiroid ekseni uyarılmaktadır. Gebelikte günlük iyot alımını 250μg olarak önerilmektedir,ancak dünyanın birçok bölgesinde, günlük alım bu düzeye ulaşılmamaktadır. Orta düzeyde iyot alımının olduğu yörelerde bile buna bağlı Tablo 1. Gebelikte tiroid bezinde oluşan fizyolojik değişiklikler ve tiroid testlerine etkileri Fizyolojik değişiklik - Tiroid bağlayan globulin artışı ↑ - Human koriyonik gonadotropin ↑ - Plazma volum ↑ - Tip III deiyodinaz ↑ - Tiroid bezi büyümesi (bazı olgularda) - İyod klirensi ↑

Tiroid fonksiyon testi değişikliği - Serum total T3 ve T4 düzeyinde ↑ - Serum serbest T4↑ ve TSH ↓ (1.trimestr) - T4 ve T3 havuzunda artış - T4 ve T3 yıkımında ↑ - Serum tiroglobulin düzeyi ↓ - Hormon yapımı ↓ (iyot eksikliğinde)


Gebelik ve Tiroid Hastalıkları olarak, tiroid hacminde artış bildirilmiştir. Yukarıda sıralanan tüm bu değişiklikler,iyot alımının yeterli olduğu durumlarda zorluk olmadan bir denge içinde sürdürülür,ancak iyot yetersiz alınıyorsa bu denge bozulabilmektedir. Anne-plasenta-fetus etkileşimi Plasenta, anneden, fetusa tiroid hormonlarının geçişi için kismi engel oluşturmaktadır.İyot serbestçe geçebilmekte, TSH geçememektedir. Buna karşın, TRH, antitiroid ilaçlar ve antitiroid antikorlar plasentadan rahatlıkla geçebilmektedir. İyot, tiroid hormonu yapımı için çok önemli olduğundan, anneden uygun miktarda geçişi, fetusun normal miktarda tiroid hormonu yapabilmesi için gereklidir. Özellikle, fetusta tiroid hormonu sentezinin arttığı, gebeliğin ikinci yarısın da annenin yeterli miktarda iyot alması çok önemlidir. Tersine, iyot, anneden çocuğa rahatlıkla geçebildiğinden, anneye fazla miktarda iyot verilmesi, fetusta hipotiroidi ve guatra neden olabilmektedir. Embriyo ile yapılan çalışmalarda,fetusta tiroid bezi işlevine başlamadan önce (10-12.gebelik haftası) annneden fetusa yeterli miktarda T3 ve T4 geçtiği gösterilmiştir. Plasentadan T3, T4’e oranla daha kolay geçmektedir. Fetusun tiroid bezinin işlev görmediği, gebeliğin erken dönemlerinde, özellikle fetusun santral sisteminin gelişmesinde ,annenin tiroid hormonları önemli rol oynamaktadır. Fetus ve tiroid İnsan fetusu, gebeliğin 10-12. haftasından itibaren tiroid hormonu sentezleyebilmektedir. Gebeliğin 8-10. haftasından itibaren fetusun hipotalamo-hipofiz sistemi, TRH ve TSH salgılayacak duruma gelmektedir. Gebeliğin ikinci yarısına doğru, fetus serum TSH düzeyinde artış olmakta bunu da T4 düzeyi artışı takip etmektedir. Fetus serum T3 düzeyi, 30. gebelik haftasına kadar ölçülemeyecek derecede düşüktür, serum T3 düzeyinde doğumla birlikte ani artış olmaktadır. Gebelik ve diffüz, nodüler guatr, tiroid kanseri Çok sayıda doğum yapan kadınlarda, diffüz ve nodüler guatr hastalıklarının yaygın olduğu bilinmektedir. Gebelikte,tiroid nodülü ve kanseri tanısı, seyrek olmayarak konulmaktadır. Farklılaşmış tip tiroid kanserleri (papiller, folliküler), kadınlarda, erkeklere oranla üç kat daha fazla görülmekte ve bunlar üreme çağında ortaya çıkmaktadır. Gebelikte ,tiroid nodülü ve kanserinin sık tanı olmasının önemli bir nedeni,kadınların çoğunun, ilk fizik muyanesinin gebelik sırasında yapılmasıdır. Buna ek olarak gebelikte oluşan fizyolojik değişiklikler ,tiroid hacminin ve nodülün boyutunun büyümesine neden olmakta bu da tanının konulması kolaylaştırmaktadır. Gebelikte tiroid kanseri insidansı % 0,1 civarındadır. Gebe kadınların yaklaşık % 10’unda nodül saptanmaktadır.Fizik muayenede saptanan nodüllerin, tiroid ultrasonografisi ve gerektiğinde tiroid ince iğne aspirasyon biyopsisi ile değerlendirmesi önemlidir. Nodüllerin çoğu, benign özelliktedir. Gebelikte, klinik olarak saptanabilen nodüllerde, malingnite % 30-40 civarında bildirildiği için, bu nodüller mutlaka tanı açısından değerlendirilmelidir. Gebelikteki nodüllerde kanser olasılığının yüksek çıkmasının nedeni, gebelerde seçilerek, tiroid ince iğne aspirasyon biyopsisi yapılması ve biyopsi uygulanan nodüllerin çapının genellikle iki cm üzerinde olması olarak düşünülmektedir. Gebe bir kadında nodül saptandığı zaman, yapılacak ilk işlem tiroid ince iğne aspirasyon biyopsisidir. Eğer kanser tanısı konmuşsa, olguya multidisipliner yaklaşılmalıdır. Gebelikte, farklılaşmış tip tiroid kanserleri, gebeliğin gidişini, fetus ve

241


242

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları anne morbitide ve mortalitesini etkilemediği gibi, gebelikte tiroid kanserlerinin gidişini olumsuz etkilememektedir. Sık görülen farklılaşmış tip tiroid kanserlerinde, ikinci trimestrde cerrahi uygulanabilir. Birinci trimestrde uygulanan cerrahi düşük riskini, son trimestrde uygulanan cerrahi erken doğum riskini artırmaktadır. Gebeliğin, tiroid kanserinin gidişi üzerinde olumsuz etkisi yoktur, nüksü ve metastazları artırmamaktadır. Bu nedenle , özellikle tanı 3.trimestrde konmuşsa, cerrahi doğum sonrasına ertelenebilir. Radyoaktif iyot tedavisi , gebelikte uygulanmaz. Gebelik sonrası uygulamalarda bebek radyoaktif iyod tedavisinden (RAİ) 6 ay sonraya kadar emzirilmemelidir. Bu nedenle RAİ tedavisi, emzirmeye son verildikten sonra uygulanır. Bu gecikme annede herhangi bir olumsuzluğa neden olmamaktadır.Gebelikte,farklılaşmış tip tiroid kanseri tanısı konulduğunda, tiroidektomi uygulansın yada uygulanmasın,L-tiroksin le baskılama tedavisi başlanmalı, bu durumda, TSH düzeyi 0,1-0,5mU/L olarak hedeflenmelidir. Farklılaşmış tiroid kanserleri dışında, kanser tanısı konulmuşsa, gebelik yaşına ve tümörün özelliklerine göre girişimde bulunulmalıdır. Gebelik sonlandırılabilir,erken doğum yaptırılıp, hemen tedaviye geçilebilir. Gebelik farklılaşmış tip tiroid gidişini etkilemediği gibi,tersine daha önce tanı almış, cerrahi ve radyoaktif iyot tedavisi uygulanmış , kişiler gebe kalırsa bu uygulanan tedavilerde,gebeliğin gidişini etkilememektedir. Tiroid ince iğne aspirasyon biyopsisi sonucu bening ise olgular ilaçsız izlenebilir,ya da L-tiroksin tedavisi verilebilir. Gebeliğin yeni nodül oluşturduğu ve mevcut nodülleri büyüttüğü bilinmektedir.Nodüllerin sayısının ve büyüklüğünün artmasının nedeni tam olarak bilinmemekle birlikte,en önemli nedenin iyot eksikliği olduğu düşünülmektedir.Gebelikte yetersiz iyot alımının en iyi göstergesi guatrdır. Gebelik sırasında ,iyot verilmesi guatr oluşumunu engellemektedir. Bir çalışmada günlük 200 μgr iyot verilmesinin,yan etki oluşturmadan gestasyonel guatrı engellediği gösterilmiştir. İyot eksikliği olan bölgelerde, gebelik sırasında tiroid volümünde yaklaşık % 30 artış görülmektedir. İyot eksikliği bölgelerinden biri olan, Doğu Almanya’da gebelik sırasında guatr insidansı % 60 bulunmuştur. Türkiye’nin önemli bir bölümünde iyot eksikliği bulunmasından dolayı Türkiye ‘de de, gebelik sırasında guatrın, sık görülebileceği söylenebilir.Gebelik sırasında guatr saptanan ve laboratuvar olarak ötiroid bulunan olgulara, 2 μgr/kg/gün dozunda L-tiroksin başlanabilir. Gebelik öncesi guatr nedeni ile L-tiroksin tedavisi alan olgularda, gebeliğin başlaması ile birlikte,tedavinin fetusa yan etkisi olabileceği düşüncesi ile, tedavi kesilmekte ya da kestirilmektedir, bu da mevcut guatrın daha da büyümesine neden olmaktadır. Böyle bir tedavinin fetus üzerinde herhangi bir yan etkisi yoktur, tedavi gebelik sırasında ve emzirme döneminde rahatlıkla kullanılabilir.Bu durum,özellikle büyük guatrı olan gebelerde çok önemlidir.

Gebelik ve hipertiroidizm Gebelikte,belirgin hipertiroidizmin görülme sıklığı % 0,2 civarındadır..Hipertiroidizmin en sık görülen nedeni Graves hastalığıdır ( % 85-90 ).Bir otoimmün hastalık olan , Graves hastalığı gebelerin % 0,1-1’inde görülebilir. (% 0,4 klinik,% 0,6 subklinik). Gebelikte görülen hipertiroidizmin , diğer nedenleri ise toksik multinodüler guatr, toksik adenom, tirotoksikozis. faktisyadır.Gebelikteki daha sık görülen bir durum , hCG artışının neden olduğu , geçici gebelik tirotoksikozisidir (GTT). Bu durum,gebelikte % 1-3 oranında görülür, hiperemezis gravidarumla ilişkilidir, sT4 yüksekliği,düşük TSH düzeyi ile gider,tiroid otoimmünitesi ile ilgili bir bulgu yoktur. Kilo kaybına ve dehidratasyona neden olabilecek ciddi bulantı kusmalar görülür,bu durum gebeliğin ikinci yarısında ortadan kalkar. Geçici gebelik tirotoksikozisinin, gebelik üzerinde olumsuz sonuçları yoktur.


Gebelik ve Tiroid Hastalıkları Klinik: Hipertiroidizmin belirti ve bulguları; sinirlilik, titreme, taşikardi, terlemede artış, sıcak tahammülsüzlüğü, kilo kaybı, çarpıntı, uykusuzluk, dışkılama sayısında artış ve guatrdır. Graves hastalığına özgü bulgular ise oftalmopati, guatr ve pretibial miksödemdir. Hipertiroidizmde görülen bazı belirti ve bulgulara,normal gebelikte de sık rastlandığı için tanı karışıklığına neden olmaktadır. Kilo alamama veya kilo kaybı ve taşikardi en önemli bulgulardır. Gebeliğin ilk trimestrinde, TSH reseptör antikor düzeyinin veya hCG nin artışına bağlı ilk trimestrde belirtiler artabilir, gebeliğin ilerlemesi ile birlikte, gebe annede immün yapının değişmesi ile birlikte,hastalık sakinler,ancak doğum sonrası alevlenebilir.Ayırıcı tanıda, tiroid fonksiyon testleri önemlidir. Hipertirodizmin, özellikle uygun tedavi edilmemiş, olanlarında anne ve fetusta komplikasyonlar gelişebilmektedir. Gebelik hipertiroidide anneye ve fetusa ait komplikasyonlar; Düşük, plasenta abruptio, intrauterin, erken doğumdur. Kalp yetmezliği, tiroid fırtınası da görülebilir. Kötü kontrollü olgularda pre-eklampsi riski artmıştır. Uygun tedavi edilmemiş hipertiroidizmde, fetus ve yenidoğanda komplikasyonlara neden olabilir. Bu komplikasyon lardan sık görülenleri; intrauterin gelişme geriliği, prematürelik, düşük doğum ağırlığı, yeni doğan hipertiroidizmidir. Bu nedenle sağlıklı bir gebelik sürdürülmesi ve iyi olarak sonuçlanması için ,hipertiroidizm uygun olarak tedavisi ve takibi gerekmektedir.Graves’e bağlı hipertiroidizmli annelerden doğan bebeklerde, plasentadan TSH reseptör antikorlarının geçişine bağlı olarak guatr ve hipertiroidi gelişebilir. Genellikle doğumdan , 24-72 saat sonra ortaya çıkar, 2-3 ay sürebilir. Graves’li gebelerden doğan bebeklerde görülen hipertiroidizm sıklığı % 1 civarındadır. Yenidoğan Graves hastalığının insidansı, annenin tiroid fonksiyonları ile ilişkili değildir. Yenidoğanda taşikardi, kalp yetmezliği,kemik olgunlaşmasında artış, kraniyosinostozis, hipertiroidi düşündürmelidir. Gravesli annelerin bebeklerinde tersine guatr ve hipotiroidi de gelişebilir, bu antititiroid ilaçlara bağlı olabileceği gibi, anneden geçen tiroid hormonlarının bebekte oluşturduğu santral hipotiroidiye veya anneden plasenta yolu ile geçen engelliyici TSH reseptör antikorlarına bağlı olarakta oluşabilir.

Tanı Gebelikte hipertiroidizm klinik tanısı,çarpıntı,sıcaktan bunalma,sinirlilik gibi belirtiler gebelikte de görülebileceğinden zor olabilir. Graves hastalığı ilk olarak gebelikte çıkmış olabilir veya daha önce tedavi edilmiş remisyonda olan bir Graves hastalığının gebelikle beraber yeniden atağı olabilir. Gebelikte, tiroid fanksiyonların en iyi göstergesi sensitif yöntemlerle serum TSH düzeyinin ölçülmesidir. Hipertiroidizmde TSH düzeyi düşük, serbest T4 düzeyi artmıştır. TBG yüksekliğinden dolayı total T3 ve T4 yüksek çıkacağından, bu testlerin tanıda yeri yoktur. TSH reseptör (TSHR) antikorlar düzeyinin belirlenmesi, tanı için gerekli değildir, rutin bakılması önerilmemektedir. Bu antikorların tesbiti, fetus ve yenidoğan tirotoksikozisi açısından uyarıcı olması nedeni ile değerlidir. Yüksek TSH reseptör düzeyleri varlığı fetusun hipertiroidisi, 3.trimestrdeki TSH reseptör antikor düzeyi yüksekliği yenidoğan hipertiroidisi riski açısından önemlidir.TSH reseptör antikor düzeyinin normalin 3-5 kat üzerinde olması, bu riskin fazla olduğunu düşündürmelidir.Radyoaktif iyot uptake testi ve sintigrafik incelemeler gebelikte sakıncalıdır. Ultrasonografik inceleme yapılabilir.

243


244

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Gebelikte, hipertiroidizmin tedavisi Gebelik sırasında hipertiroidizm tanısı alan olgularda ilaç tedavisi tercih edilir. Diğer tedavi seçeneklerinden radyoaktif iyod tedavisi gebelikte kontrendikedir ve yine uygulanacak cerrahi tedavi öncesi antiroid ilaçlarla hazırlamak gerekir.İlaç tedavisinde de tiyoamid grubu ilaçlar; propiltiyourasil (PTU) ve metimazol(MMI) kullanılmaktadır.Bu iki ilaç tiroid hormonu sentezini engellemektedir. Ayrıca PTU, periferde T4 → T3 dönüşümünü de engellemekte ve metimazola oranla etkisi daha kısa zamanda ortaya çıkmaktadır.Daha önceki yıllarda, PTU’nun, plasentadan daha az geçiş gösterdiği düşünülürdü ,ve nedenle PTU gebe kadınlarda tercih edilmekte idi. Bazı çalışmalarda , metimazola bağlı, aplazia cutis, khonal atrezi, trachea-özafagal fistül, fasial anormallik, pskimotor gelişme gecikmesi gibi çeşitli embriyopatiler bildirilmiştir. Ancak son yıllardaki yapılan çalışmalarda metimazolun plasental geçişinin PTU dan farklı olmadığı ve PTU ve MMI ‘ün plasental geçiş kinetikleri ayni gibi gözükmektedir. PTU‘in gebelikte kullanıma ait doğumsal anomali görülmediği için, PTU, gebelikte ilk üç ayda tercih edilecek ilaçtır. İlk trimestr sonrası, hepatoksik etkileri olan PTU yerine MMI verilmelidir. Yüksek doz ilaç, fetusta hipotiroidiye neden olabileceğinden, serum T4 düzeyini üst sınırda tutan, en düşük doz, tedavide hedef olarak belirlenmelidir. Hipertiroidisi hafif olgularda düşük dozlarla da tedaviye başlanabilir. Günlük 300-450 mg‘lık dozlar nadiren gereklidir. Tiroid testleri düzeldiğinde,doz giderek azaltılır, 50-100 mg, günlük doz yeterli olabilir, TSH normal olan bazı olgularda tedavi kesilip takip de edilebilir. Bazı yazarlar yeni doğanda hipotiroidiyi engellemek için son trimestrde klinik uygunsa tedavinin kesilmesini önermektedir Olguların % 2030 ‘unda ,gebeliğin 3.trimestrinde antitiroid ilaç kesilebilir, TSH reseptör antikoru yüksek olanlarda,tedavi kesilmemeli düşük dozda olsa devam edilmelidir. Olgularda takip sırasında dört haftada bir tiroid fonksiyon testlerine bakılmalıdır. Yüksek doz antitiroid ilaç gerektiren olgularda 2.trimestrde cerrahi tedaviye yönelmek en iyi çözümdür. Antitiroid ilaçlarla birlikte tiroid hormonunun verilmesi,fetusta ve yenidoğan hipotiroidi önlemediği ve daha yüksek doz antitiroid tedaviye neden olduğu için pek önerilmemektedir. Tiroid hormonlarının, periferik simpatik omimetik belirtilerini engellemek için özellikle cerrahi öncesi beta-blokörler kısa süreli kullanılabilir. Uzun süreli kullanımı önerilmemektedir, gebelikte beta-bloker kullanımı, intrauterin gelişme geriliği, fetal bradikardi, yeni doğanda, hipoglisemisi, ve düşüğe neden olabilikmektedir. Kullanılması gerekiyorsa, gebelik kategorisi C olan, Labetolol tercih edilebilir. Cerrahi tedavi Yüksek doz antitiroid tedavi gerektiren,antitiroid ilaçlara agranülositoz gibi ciddi yan etki gelişen veya bası belirtileri bulunan guatra sahip olgularda,2.trimestrde cerrahi uygulanabilir.Birinci trimestrde düşüğe, son trimestrde erken doğuma neden olabileceğinden, cerrahi tedavide en uygun zaman 2.trimestrdir. Postpartum Graves Hastalığı Postpartum dönemde, hipertiroidizmde alevlenme olabilir,bu açıdan olgu iyi izlenmelidir. Gebeliğin son zamanlarında TSH reseptör antikorlarında düşüş olan olgularda,postpartum dönemde belirgin tekrar yükselme olmaktadır. Genellikle doğumdan 4-8 ay sonra atak olabilir. Tekrarlamada tekrar antitiroid ilaç başlanabilir.


Gebelik ve Tiroid Hastalıkları Laktasyon Döneminde Tedavi Emzirme döneminde, antitiroid ilaçlar güvenle kullanılabilir. Çalışmaların önemli bir bölümünde PTU süte daha az oranla geçtiği gösterilmiştir.Daha sonraki çalışmalarda metimazolun de güvenle kullanılabileceği ileri sürülmüştür.Emzirme döneminde PTU için < 300 mg ve metimazol için < 20-30 mg/günlük dozlar güvenilirdir, ilaçlar emzirmeden hemen sonra verilmelidir. Hipertiroidisi olan gebelerin fetuslarının izlemi Graves hastalığı geçmişte bulunan veya gebelikte ortaya çıkan gebelerin fetüs ve yenidoğan bebeğinde % 1-5 oranında tirotoksikozis çıkabilir.Gebeliğin 24-28 haftalarında TSHR antikor düzeyi üç katın üzerinde olan olgular sıkı izlenmelidir.Hipertiroidisi zor kontrol altına alınan ve TSHR antikor düzeyi yüksek olan olgularda,fetüsün durumu, sık ultrasonografi ile kontrol edilmelidir. Hiperemezis gravidarum ve geçici gebelik tirotoksikozisi Hiperemezis gravidarum, biyokimyasal olarak hipertiroidizm bulguları ile birliktedir; serum TSH düzeyi çok düşmüştür,ancak klinik hipertiroidizm belirtileri oldukça nadirdir. Genellikle kısa sürelir, kendiğinden düzelir. Gebeliğin 6-8 haftasında ortaya çıkmakta ve gebeliğin 18-20.haftasında kendiğinden düzelmektedir. Daha çok, dehidratasyon ve elekrolit tedavisi gibi destekleyici tedavi önerilmektedir. Çok ciddi belirtileri olan,volüm yerine koyulmasına rağmen inatçı taşikardisi, tiroid bezi büyümesi olan olgularda, geçici tedavi verilebilir, ancak olgu sıkı izlenmeli, tedavi kısa sürede kesilmelidir . Gebelik ve hipotiroidizm Gebelikte, aşikar hipotiroidizm prevalansı % 0,3-0,5, subklinik hipotitiroidizm prevalansı ise % 2-3 civarındadır. Doğurganlık çağındaki kadınların yaklaşık % 5-15’inde, tiroid bezine karşı otoantikorlar pozitif olarak bulunmaktadır ve gebelikte görülen hipotiroidinin en sık görülen nedeni kr. otoimmün tiroidittir (Hashimoto tiroiditi). İyot eksikliği olmayan bölgelerde ,gebelik sırasında subklinik hipotiroidi tanısı alan olguların % 50-60’ında,antitiroid peroksidaz (antiTPO) ve antitiroglobulin(antiTg) antikorlar pozitif olarak saptanmıştır. Hipotiroidizmin, tüm dünyada en sık görülen nedeni ise iyot eksikliğidir. Diğer seyrek görülen hipotiroidi nedenleri;cerrahi ve radyoaktif iyot tedavisi sonucu hipotiroidi gelişen olgulardır. Hipotalamus ve hipofiz patolojilerine bağlı olarak gelişen ,sekonder ve tersiyer hipotiroidi nadir olarak görülmektedir. Fetus ancak, gebeliğinden 10.uncu haftasından itibaren, tiroid sentezi yapabileceğinden, bu dönemden önce annenin hormonlarına bağımlıdır,ve annenin erken dönemdeki hipotiroidisi fetusun gelişimini etkiler. Klinik: Hipotiroidizmin klasik belirti ve bulguları; halsizlik, yorgunluk, kilo artışı kabızlık, soğuk intoleransı, saçlarda dökülme, cilt kuruluğu, kas krampları, karpal tünel sendromudur. Başlangıçta belirti ve bulgular silik olabilir ve bir hastalığa özgü bulgular olmadığından kolaylıkla gözden kaçabilir. Hastalık ilerledikçe kiloda artış,unutkanlık,düşünmede yavaşlama, ses değişikliği ortaya çıkar. Tedavi edilmeyen olgularda hastalık ilerler, miksödem koması gelişebilir. İlerlemiş ağır olgularda,anovulasyon olabileceğinden bu tür olgularda gebelik görülmez. Tiroid hormonlarının normal, TSH’ın yüksek olduğu, subklinik hipotiroidi olgularına daha sık rastlanılır. Tedavi edilmemiş hipotiroidizmli olgularda, gebelikte çeşitli komplikasyonlar görülebilir. Bu komplikasyonlar; erken embriyo kaybı, preeklampsi, abruptio plasenta, anemi, düşük doğum ağırlığı, düşük, ölü ve erken doğum

245


246

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları ve perinatal mortalite ve postpartum kanamalardır. Subklinik hipotiridili gebelerde bile, abruptio plesantanın 3 kat, erken doğumun 1,8 kat arttığı gösterilmiştir. L-tiroksinle tedavi bu komplikasyonları azaltmaktadır. Annenin hipotiroidisinin, fetus nörolojik gelişimine etkisi henüz net olarak anlaşılmamasına rağmen son zamanlarda yapılan çalışmalar maternal hipotiroidinin, fetusun nöro-entellektüel gelişmesini olumsuz etkilediğini göstermiştir. Özellikle iyot eksikliği olan durumlarda bu etkilenme daha belirgin olarak ortaya çıkmaktadır.Bir çalışmada, gebeliğin erken dönemlerinde tiroid hormonu düşük olan annelerinin çocuklarının IQ testleri 10.ayda ve yedinci yaşta değerlendirildiğinde daha düşük olarak bulunmuştur. Bu noktada düşük T4 düzeyinin uzun süre devam etmesi önemlidir, 24.gebelik haftası veya daha uzun süreli devam eden T4 düşüklüğü olan annelerden doğan bebekler, motor ve mental gelişmede 8-10 puan eksik bulunmuştur. Bunun böyle olmadığını ileri süren çalışmalarda mevcuttur. Bu çalışmalara göre, hipotiroidisi olup L-tiroksin tedavisi alan anne bebekleri ile TSH yüksek olan annelerin bebekleri, IQ düzeyleri ve bilişsel performansları açısından benzer bulunmuştur. Başlangıçta düşük olan T4 düzeyi, sonradan düzeltildiğinde,normal gelişmenin sağlanması, nöral gelişimin bozulması için uzun süreli, T4 düşüklüğünün gerekliliğini göstermektedir. Annenin, izole T4 eksikliği, gebelerin % 1-3’ünde görülebilmektedir.Bazı çalışmalar. İzole hipotiroksineminin bebek üzerinde olumsuz sonuçlarının olmadığını belirtmesine rağmen bazı çalışmalarda, 12. haftadan önce bebeğin mental ve motor gelişimini etkileyebileceğini, 20. haftadan öncede fetal distresse, kemik ve kas anomalisine ve düşük doğum ağırlığına neden olabileceği ileri sürülmüştür.

Tanı Hipotiroidizm tanısında serum TSH düzeyi ve sT4 düzeyinin bakılması çok önemlidir. TSH düzeyinin yüksek çıkması tanıyı doğrular. Hafif TSH yüksekliğinde mutlaka sT4 düzeyine bakılmalıdır, sT4 düzeyinin düşük olması, fetusta riski artırmaktadır. TSH düzeyinin 10 mIU/L ve üzerinde olan olgularda fetus ölüm riskinin arttığı belirtilmiştir. TSH düzeyinin >2,5 mIU/ ile birlikte ,sT4 düzeyinin düşük olması, gebelikte hipotiroidi tanısı koydurur. Serbest T4 düzeyinin normal olduğu durumlarda, TSH düzeyinin 10mIU/L Tablo 2. Yüksek risk nedeni ile,gebeliğin erken döneminde, TSH taraması yapılacak olgular - - - - - - - - - - - -

Tiroid cerrahisi ve tiroid hastalığı öyküsü olanlar Yaş >30 Guatr ,tiroide özgü belirtilerin varlığı Anti TPO antikorlar Tip 1 diabetes mellitus veya diğer otoimmün hastalıkların olması Erken doğum,düşük öyküsü Baş ve boyun bölgesine radyasyon Ailede tiroid hastalığı öyküsü Morbid obezite (vücut kitle indeksi>40kg/m2) Lityum,Amiodarone,yakın tarihli iyotlu radyokontrast ilaç kullanımı İnfertilite Ciddi ve orta düzey iyot eksikliği bölgesinde yaşamak


Gebelik ve Tiroid Hastalıkları üzerinde olması, açık hipotiroidi, TSH düzeyinin 2,5-10 mIU/L olması, subklinik hipotiroidi olarak değerlendirilir. İlk haftalarda sT4 ve TSH düzeyinin rutin olarak ölçülmesini önerenlerde vardır. Yüksek risk taşıyıp, TSH taraması gerektiren olgular, Tablo 2 gösterilmiştir.

Tedavi Gebelikte açık hipotiroidizm mutlaka tedavi edilmelidir. Serum sT4 düzeyinin düşük olduğu, TSH düzeyinin, trimestre özgü değerlerin üzerinde olduğu (2,5-3 mIU/L) ve sT4 normal bile olsa, TSH düzeyi 10mIU/L üzerinde oln bütün gebeler tedavi edilmelidir. Subklinik hipotiroidisi olan ve pozitif antiTPO antikoru olanlara da tedavi verilmelidir. Gebelikte izole hipotiroksineminin tedavisi önerilmemektedir. L- tiroksin tedavisi ile hipotiroidinin anne ve bebekte oluşturduğu yan etkiler önlenebilmektedir. Tedavide hedef, TSH düzeyini normale getirmektir. Yeni tanı konmuş gebelerde başlangıç dozu, olgunun ağırlığına göre, 100-150 μgr/gün veya 2-2,5 μgr/kg, gerçek ağırlık başınadır. İlaç aç karına kahvaltıdan, en az yarım saat önce alınmalıdır. L-tiroksin tedavisinin, TSH düzeyine etkisi,yarı ömrü uzunluğu neden ile dört hafta sonra çıkacağından, dört-altı haftada bir TSH ölçülerek uygun doz verilmelidir. Gebelik öncesi hipotiroidi tanısı almış olgularda, özellikle tirodektomi sonucu gelişmiş ve otoimmün kökenli olanların da, gebelik gidişi boyunca doz artırılması gereklidir. Genelikle doz % 30-50 oranında artırılır. Gebelik boyunca ilk trimestrde TSH düzeyi 2,5 mIU/L,2. ve 3. trimestrde TSH düzeyi 3 mIU/L’nin altında olacak şekilde doz ayarlanır. Eğer hasta birlikte demir preparatları kullanıyorsa, bu ilaçlarla, L-tiroksin arasındaki süre en az dört saat olmalıdır. Doğum sonrası ölçümlerle gereksinim azaldığı için doz azaltılır, genellikle doğum önceki doza inilir. Laktasyon döneminde tedavi, Tiroid hormonlara süte az miktarda geçmektedir. Emzirme döneminde, hipotiroidili annelerde tedavi kesilmemelidir.Doğum sonrası dönemde 6-8 hafta aralıklarla yapılan serum TSH düzeyi ölçümleri,uygun doz ayarlanması için yeterlidir. Gebelik ve antitiroid antikor pozitifliği Gebelik çağındaki kadınların, yaklaşık % 12’sinin serumunda, antiTPO antikorlar bulunmaktadır. Çeşitli çalışmalarda,tiroid otoimmünitesi olan gebelerde,tiroid hormonları normal dahi olsa, gebelikte,düşük, plasenta abruptio, erken doğum, postpartum tiroidit ve doğum sonrası depresyon gibi bazı komplikasyonların arttığı bildirilmiştir. Yine son yayınlanan kılavuzlar, gebelikte tiroid otoantikorlarının taranmasını, antikoru pozitif olan olguların,L-tiroksinle tedavisini önermemektedir. Bu gibi gebeler, TSH düzeyi ile izlenip, TSH düzeyi 2,5mIU/L üzerine çıktığında tedavi başlanabilir. Postpartum tiroiditler Postpartum tiroiditler, gebelikten sonraki ilk bir yıl içerisinde görülen,geçici veya kalıcı tiroid fonksiyon değişiklikleri giden bir hastalık grubudur. Postpartum tiroidit, doğum sonrası görülen tirotoksikozisin en sık görülen nedenidir. Doğum sonrası görülen tirotoksikozislerin nedeni % 4,1, postpartum tiroidit ancak % 0,2’si Graves hastalığıdır. Dünyanın değişik ülkelerinde yapılan çalışmalarda, sıklığı % 1,1-21,1 olarak verilmiştir. Doğum sonrası,ilk bir yılda postpartum tiroiditler,ortalama olarak % 10 olarak görülmektedir. Tip

247


248

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları 1 diyabetes mellituslu olgularda,daha yüksek oranda (% 18-25) görülmektedir. Tiroide karşı gelişmiş antikorları olan kişilerde ve daha önce postpartum tiroidit geçirmiş olgularda , görülme olasılığı daha fazladır. Etiyopatogenez Organa özgü, yıkımla giden otoimmün bir hastalıktır. Pospartum tiroiditlerde ,ultrasonografik olarak görülen diffüz ya da çok sayıda odak halindeki hipoekojenite, anormal tiroid morfolojisini yansıtır. Hastalığın hem hipertiroidi, hemde hipotiroidi evresinde,idrarla atılan iyot miktarının artması, doku yıkımı ile gittiğinin göstergesidir. Ayrıca serum triglobulin miktarında artışta gözlenmektedir. Gebelik sırasında gelişen, immün toleransın, gebeliğin bitmesi ile ortadan kalkması ile, otoimmün kökenli bu hastalığın alevlendiği düşünülmektedir. Pospartum tiroiditi olan olgularda, belirgin olarak artmış CD4+/CD8+ oranı ve T hücre aktivasyonu vardır. Tiroid bezine karşı gelişmiş, antitiroid peroksidaz antikorlar (anti-TPO) hastalığın en iyi belirleyicilerinden biridir. Gebeliğin erken dönemlerinde pozitif TPO antikorları olan gebelerde,postpartum tiroidit gelişme olasılığı % 33-50‘dir. TPO antikorların, tiroid follikül hücrelerine bağlandığı, kompleman sistemini aktive ettiği ve antikor aracılığı ile olan sitotoksisiteyi harekete geçirdiği düşünülmektedir.

Klinik Postpartum tiroidit klasik olarak,hipertiroidik evreyi izleyen hipotiroidi evresi olmak üzere, iki evreli gidiş göstermektedir. Çok ender olarak, hipertiroidi evresinden önce hipotiroidi evresi de görülebilmektedir. Tirotoksikozis, pospartum dönemde, 1.ayla 6.ay arasında herhangi bir zamanda ortaya çıkabilmekte ve 1-2 ay sürmektedir. Bu döneme özgü belirtiler, Graves tirotoksikozisi ile karşılaştığında, ona oranla daha hafif olmaktadır. Bunlar; halsizlik, çabuk yorulma,çarpıntı,kilo kaybı, sıcaktan bunalma, sinirlilik, titremedir. Bu tirotoksik evre, hasarlanmış, tiroid dokusundan ,tiroid hormonu sızışına bağlıdır, bu nedenle kendi kendini sınırlar. Hipotiroidi evresi, daha sonra görülmektedir genellikle doğumdan sonra 3-8.aylarda ortaya çıkmaktadır. Pospartum tiroiditlerde, hipertirodi sonrası hipotiroidi olguların % 31,5’ unda, olguların % 19,2’inde sadece hipertiroidi,% 49,3’ünde ise sadece hipotiroidi görülmektedir. Olguların % 20-54’ünde kalıcı hipotiroidi oluşabilir. Belirti olarak aşırı yorgunluk,kiloda artış,saçlarda ve ciltte kuruma, soğuğa karşı duyarlılık, çarpıntı, amenore, kaslarda sertlik, eklem ağrıları, kabızlık, sinirlilik, konsantrasyon zorluğu, depresyon görülebilir. Depresyon en belirgin semptomlardan biridir. Çeşitli çalışmalarda postpartum tiroidit ve postpartum depresyon ilişkisi incelenmiş, olgularda tirotoksik evre ya da hipotiroid evre ile ilişkili olmayan, ancak postpartum tiroiditle, postpartum depresyon arasında, anlamlı birliktelik saptanmıştır. Serumda yüksek düzeyde TSH ve anti TPO olan olgularda kalıcı hipotiroidi gelişme olasılığı fazladır. Tanı Doğumdan sonraki , birinci yılda değişik nonspesifik fiziksel ya da psikolojik sorunları olan olgularda, mutlaka tiroid fonksiyon testleri , hiç olmazsa serum TSH düzeyi ölçülmelidir. Anti TPO varlığı tanıyı güçlendirir. Anti TPO pozitif olan olgularda ,doğumdan sonraki 3. ve 6.ayda TSH düzeyi ölçülmelidir. Oftalmopatinin varlığı, Graves hastalığını düşündürür.


Gebelik ve Tiroid Hastalıkları Graves hastalığı ile ayırıcı tanıda, TSH-reseptör antikorları ve tiroid sintigrafisi ve tiroid bezinin radyoaktif iyod uptake testi önemlidir. Postpartum tiroiditte, yıkım ön planda olduğu için uptake testi düşük olarak çıkar. Emzirme döneminde İyot-131 verilmesi kontrendikedir. İyot-123 verilebilir,ancak üç gün bebek emzirilmemelidir. Tegnesyum 99 m kullanılmışsa, emzirmenin 24 saat kesilmesi yeterlidir. Tirod ultasonografisinde hipoekojenite görülür ve bu görüntü, tiroid disfonksiyonu iyi bir ilişki gösterir. Serum triglobulin düzeyinde yükseklik, hastalığın erken belirtilerinden biridir.

Tedavi Tirotoksik evrede,belirgin semptomu olan olgularda, kısa süreli beta –blokör; propanolol 10-20mg/gün verilebilir, antitiroid ilaç kullanılmaz. Propanalol dozu olguya göre ayarlanır. Sonra olgu 4-8 hafta aralıklarla, bir yıl süreyle TSH düzeyi ile izlenir. Hipotiroidi evresinde, L-tiroksin ‘le yerine koyma tedavisi yapılır. TSH yüksekliği 6 aydan fazla devam ediyorsa,hipotiroidi belirtileri varsa ve anne emziyorsa tedavi verilir. TSH düzeyi 10 mIU/l ‘yi geçen olgular mutlaka tedavi edilmelidir. Tiroid bezinde, toparlanmanın göstergesi yoktur. O nedenle, T4 tedavisi kesilip, hastanın tiroid testleri dört hafta sonra tekrar değerlendirilmelidir. En iyisi kalıcı hipotiroidi olasılığı da düşünüp tedaviye 6-12 ay devam ettikten sonra, yıllık aralıkla tedaviyi kesip, tedavinin devam edip etmeyeceğine ona göre karar vermektir.

249


250

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları

KAYNAKLAR 1) 2) 3) 4)

Glioner D.What happens to the normal thyroid during pregnancy?.Thyroid,7:631-635,1999 Lazarus J.H,Kokandi A. Thyroid disease in relation to pregancy:A decade of change.Clinical Endocrinology 53:265-278,2000 Clinical Practice Guıdeline:Management of thyroid dysfunction during pregnancy and postpartum.J Endocrinol Metab 92:S1-S47,2007. Okosemie OE,Lazarus J.H.Medical management of thyroid dysfunction in pregnancy and postpartum. Expert Opin Pharmacother.9:2281-2293,2008 5) Laurberg P.Management of Graves hyperthyroidism in pregnancy, Europan J Endocrinology,160:1-8,2009 6) Lazarus JH.Thyroid function in pregnancy.Br.Med Bull,97(1):137-148,2011 7) Yazbeck C,Sullivan S D.Thyroid Disorders During Pregnancy Med Clin N Am 96;235-256,2012 8) Guidelines of the American Thyroid Association fort he Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and Postpartum,Thyroid 21:10:1081-1124 2011 9) http://www.turkendokrin.org/files/file/TIROID_TTK_web.pdf, Tiroid Hastalıkları Tanı ve Tedavi Kılavuzu 10) Kumar V.A,Khatuja R,Mehta S.Thyroid dysfunction during pregnancy and in postpartum period:treatment and latest recommendations.Arch Gynecol Obstet 289:1137-1144,2014 11) Samuels MH.Subacute,Silent and Postpartum Thyroiditis Med Clin N Am 96:223-233,2012 12) Vila L,Velasco I,Gonzales S,Morales F,Sanchez E,Toorojen S,Soldevilla B,Gree-Stagnora A,PuigDomingo M,On the need for uiversal thyroid screening in pregnant women European Journal of Endocrinology,170,R17-R30,2014 13) Vissenberg R,Boogaard E.V,Wely M,Post JA,Fliers E,Bisschop PH,Goddijn M Treatment of thyroid disorders before conception and in early pregnancy:a systematic Review.Human Reproduction Update,18:4:360-373,2012 14) Boogaard E.V, Vissenberg R ,Land JA,Wely M,Post JA,Fliers E,Goddijn M Bisschop PH Significance of (sub)clinical thyroid dysfunction and thyroid autoimmunity before Conception and in early pregnnacy:a systematic review:. Human Reproduction Update,17:5:605-619,2011

Anahtar kelimeler: gebelik, tiroid hastalığı, hipertiroidi, hipotiroidi, tiroid fırtınası, ötiroid guatr, nodüler guatr, postpartum tiroidit, iyot eksikliği, gestasyonel tirotoksikozis,


Bölüm

22

Adrenal Yetmezlik

TİROİD HORMON REZİSTANSI Prof. Dr. Berrin Çetinarslan, Uzm. Dr. Eren Gürkan Kocaeli Üniversitesi Tıp fakültesi Endokrinoloji BD, Kocaeli

Tiroid hormon rezistansı (THR), tiroid hormonuna hedef doku cevabının azalması olarak tanımlanan bir sendromdur. İlk hasta, 1967’de Refetoff, DeWind ve DeGroot tarafından rapor edilmiştir ve daha sonra 1000’den fazla hasta tanımlanmıştır. Serum serbest T4 (ST4) ve serbest T3 (ST3) düzeyleri yüksek iken serum tirotropin (TSH) düzeyleri normal veya yüksek olan hastalarda, tiroid dışı hastalık, ilaç öyküsü veya serumda tiroid hormonlarını bağlayan protein düzeylerinde değişiklik olmaması durumunda düşünülür. Klinik tablo, farklı aileler arasında değişiklik gösterebileceği gibi, etkilenmiş aile bireyleri arasında da farklılık gösterebilir. Özellikle, hipo- ve hipertiroidizmin karışık belirti ve bulguları olan hastalarda, farklı dokulardaki rezistansın değişik derecelerde olduğu düşünülebilir. Tiroid hormonunun etkisi ve THR’nın daha iyi anlaşılması, 1986’da tiroid hormon reseptörlerinin (TR) (TRα ve TRβ) klonlanması gibi büyük bir buluş ile gerçekleşmiştir. Sendrom, tiroid hormon reseptörü beta genindeki (TR-BG) mutasyon nedeniyle oluşur , ancak T3 etkisinin postreseptör defektleriyle de oluşabileceği bildirilmiştir. THR, aktif tiroid hormonu olan T3’ün intrasellüler etkisinin azalması sonucu oluşan sendromu tanımlarken, “tiroid hormon duyarlılığında azalma” (THDA), tiroid hormon etkinliğini bozan her hangi bir durumu tanımlamak için kullanılmaktadır: • Tiroid hormon rezistansı - Tiroid hormon reseptör defektleri o Tiroid hormon beta reseptör defektleri (TR-beta) o Tiroid hormon alfa reseptör defektleri (TR-alfa) - Etyolojisi bilinmeyen tiroid hormon rezistansı • Tiroid hormon hücre transporter defekti (THHTD) • Tiroid hormon metabolizma defekti (THMD)

Rezistans Mekanizmaları Tiroid hormon duyarlılığında azalmaya neden olan birçok farklı mekanizma tanımlanmıştır. Her defekt farklı klinik bulgu ve testlerde bozulmaya neden olur. Tiroid hormonunun hücreye girişine izin veren transport proteinlerin birindeki defektler, tiroid hormonunun intrasellüler seviyelerinin azalmasına neden olabilir. Defektif hücre-transport proteinleri hücre membranına erişmeyebilir veya hormonu taşıyamayabilir.

251


252

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Ortaya çıkan hastalık etkilenmiş spesifik hormon taşıyıcısına bağlıdır. Örneğin, monokarboksilat transporter 8’deki defekt serum T3 konsantrasyonunun yükselmesine, T4 ve rT3 seviyelerinin düşmesine neden olur. Ayrıca bu defekt, ciddi psikomotor defisite neden olur. T4, hücre sitoplazmasında T3’e dönerek aktive olan bir prohormondur. Bu enzimatik deiyodinasyon reaksiyonunda yer alan faktörlerin herhangi birindeki defektler T3 oluşumunda azalmaya neden olabilir. Örneğin, bazı bireylerde selenoproteinlerin (deiyodinaz protein ailesine ait) defektif sentezi vardır, bu hastaların serum T3 düzeyleri düşük, T4 ve rT3 konsantrasyonları yüksektir. Tiroid hormonunun target genlerin transkripsiyonunu düzenlemek için, TR ile etkileştiği nükleus içine taşınması gerekir. Bu aşamalarda farz edilen defektlerin genomik düzeyde hormonal etkiyi azalttığı düşünülür. Mutant TR proteinlerinin aynı kökenden gelen liganda veya protein ko-faktörlere ya da DNA’ya bağlanma yeteneği azalmıştır. Tiroid hormon reseptör geni mutasyonu olan hastalarda serum iyodotironinlerinin üçünün seviyeleri ısrarla yüksektir ve TSH düzeyleri baskılanmaz. Hormon-reseptör kompleksini stabilize eden ko-faktörlerde farz edilen defektler hormon duyarlılığındaki azalmadan sorumlu olabilir. Örneğin, bazı bireylerin TR beta gen mutasyonunu taklit eden fenotipi vardır, fakat TR gen mutasyonu teşhis edilemez, bu fenotipin TR kofaktörlerinde defektler nedeniyle olduğu düşünülür. Tiroid hormonu non-genomik mekanizmalar yoluyla sitozol seviyesinde de etkileyebilir. Bu yollardaki defektlerin klinik etkileri tanımlanmamıştır.

Tiroid Hormon Rezistansı THR, değişik klinik belirti ve bulgulara neden olsa da, en sıklıkla aşağıdaki özellikler ile karşılaşılır: 1. Yüksek serum ST3 veya ST4 düzeyleri 2. TRH’ya yanıt olarak normal veya hafifçe artmış TSH düzeyleri 3. Guvatr varlığı Etkilenen bireylerin çoğu, klinik olarak ötiroidken, bazı bireylerin hipotiroid, bazılarının ise tirotoksik oldukları görülür. Ayrıca, aynı birey bir dokuda hipotiroidizm, bir diğer dokuda tirotoksikoz semptom ve bulguları sergileyebilir.

Sınıflandırma THR, subjektif klinik belirti ve bulgulara dayandırılarak, 3 fenotipte sınıflandırılmıştır: 1. Genel THR: Ömetabolik veya hipotiroid görünüm 2. Hipofizer THR: Hipermetabolik klinik görünüm 3. Periferik düzeyde THR: Sadece bir vakada tarif edilmiştir. Bu sınflandırma, hastalığın tanımlanmasında klinisyene yol gösterici olsa da, patofizyolojik temeli yoktur. Gerçekten, tiroid hormonunun periferik etkisini gösteren objektif markerler (SHBG gibi) ile subjektif klinik bulgular çoğu kez uyuşmaz. Daha da önemlisi, yapılan çalışmalarda, genel ve hipofizer THR olarak sınıflandırılmış bireylerde, TRβ’da identikal mutasyonlar saptanmış ve bu iki antitenin farklı olmadığı ileri sürülmüştür. İzole periferik doku rezistansı, aşırı tiroid hormonu alımına tolerans gelişiminin bir sonucu olabilir.


Tiroid Hormon Rezistansı

Sıklık THR’nın insidansı muhtemelen 40 000 doğumda bir vakadır ve bilinen 1000’in üzerinde vaka vardır (372 aile ile ilişkili). Vakaların çoğunluğu ileri yaşta tanı alır, ancak 1/3 kadarı 10 yaşın altındadır. Yenidoğanlarda tanı, konjenital hipotiroidizm incelemesi sırasında, TSH ve T4 ölçümünün birlikte yapılması koşuluyla konabilir. THR kalıtsaldır ve otozomal dominant geçiş gösterir. Sadece bir ailede resesif geçiş bildirilmiştir. Ailesel geçiş gösteren diğer tiroid hastalıklarından farklı olarak, THR kadın ve erkeklerde eşit sıklıkta oluşur.

Etyoloji ve Moleküler Defekt THR’na neden olan defektin hücresel düzeyde, olasılıkla da reseptörde olduğu ileri sürülmüştür. Daha sonra, iki çocuğunda da aynı defektin saptandığı bir vakada postreseptör defekte bağlı THR tanımlanmıştır. Farklı genler tarafından iki TR izoformu kodlanır. TRα, kromozom 17’de (q21-q22) ve TRβ, kromozom 3’de (p22-p24.1) yerleşmiştir. Her bir gen α1, α2 ve β1, β2 olmak üzere 2 protein oluşturur. TRα1 hemen hemen bütün dokularda bulunur. TR ve nükleer protein kofaktörü (retinoid X reseptörü gibi) heterodimer oluşturur. TR dimerleri ve oluşan heterodimerler tiroid hormon cevap elementleri (TCE) adı verilen spesifik DNA zincirleri ile yakın ilişkide olup, tiroid hormonunun etkilediği genlerin aktivatörleri veya baskılayıcıları olarak görev yaptıkları düşünülmektedir. Genel olarak, THR’nın en önemli nedeni TRβ genindeki mutasyonlardır. Bütün mutasyonlar (ilk tanımlanan vaka dışında) TRβ geninin T3 bağlayan bölgesinde bulunmuştur. Mutasyonların çoğu kodon 310 ve 349 ile kodon 429 ve 460 arasını kapsayan bölgede toplanmıştır. Şimdiye kadar TRα geninde mutasyon bildirilmemiştir. Bir aile dışında, bütün diğer ailelerde dominant geçiş gösterilmiştir ve hastalar, iki TRβ allelinden sadece birinde mutasyon taşır. THR vakalarının yaklaşık %15’inde TRβ geninde mutasyon bulunamamış ve bu aileler incelendiğinde TRβ geninde mutasyon olanlara benzer fenotipe sahip oldukları saptanmıştır. Bu, mutant TR’nün dominant negatif etkisi ile açıklanmıştır ve nonTR-THR olarak isimlendirilmiştir. Değişik dokulardan elde edilen DNA örneklerinde mozaizm dışlanmalıdır. Reseptörlerle ilgili kofaktörlerin birindeki mutasyon, bu ailelerdeki rezistansta rol oynayabilir. TRα gen mutasyonu olanlar TRβ ve nonTR-THR olan olgulardan farklı fenotipe sahiptirler.

Patogenez THR’da tiroid hormonunun aşırı salgılanması ve guvatr oluşumunda TSH salgısının artışı sorumlu tutulmaktadır. TSH normalin üst sınırında olmasa bile TRH verilmesine artışla cevap verir. TSH’nın biyolojik aktivitesi normal, hatta artmıştır. Bu hastalara TRH verilmesi serum T3 ve T4 düzeylerinde, TSH cevabı ile orantılı olarak, artışa neden olur. T3’ün suprafizyolojik dozları serum TSH ve T4 düzeylerini azaltır. TSH’nın baskılanması guatrın gerilemesine yol açar.

Klinik Belirti ve Bulgular THR düşündüren, hastalığa özgü klinik belirti ve bulgular oldukça azdır, hastadan hastaya da değişir (Tablo 1). Hastaların çoğu, tiroid hormonlarının yüksekliği nedeniyle metabolik

253


254

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Tablo 1. Tiroid hormon rezistansının klinik görünümü ve sıklığı Bulgular Sıklık (%) Guvatr 65-95 Taşikardi 50-80 Psikolojik bozukluklar Emosyonal dengesizlik 60-73 Hiperkinetik davranış 33-72 Dikkat dağınıklığı hiperaktivite hastalığı 40-60 Öğrenmede güçlük 14-30 Mental gerilik 4-14 İşitme kaybı 10-22 Büyüme ve gelişme Kısa boy 18-25 Kemik yaşında gecikme 29-47 Düşük beden kitle indeksi 33 Tekrarlayan KBB enfeksiyonları 55

olarak ötiroiddirler. Ancak, hastaların ve dokuların tiroid hormonuna yanıtı farklılık gösterir. Dolayısıyla, aynı anda hem tiroid hormon eksikliği ve hem de fazlalığının klinik belirti ve bulguları bulunur. Hafif veya orta derecede büyüme geriliği, kemik olgunlaşmasında yetersizlik hipotiroidizmi düşündürürken, tirotoksikozu düşündüren hiperaktivite ve taşikardi bulunabilir. Bu hastalara tiroid hormon düzeylerini düşürmek amacıyla antitiroid ilaç verildiğinde halsizlik, uyku hali, depresyon ve bradikardi gibi ağır hipotiroidizm bulguları ortaya çıkar. Fizik muayenede vakaların % 66-95’inde tiroid bezi diffüz olarak büyümüştür, bazen guvatr ultrasonografi ile saptanır. Daha önce uygulanmış ablatif tedaviye bağlı olarak bazen de guvatr saptanamaz. Cerrahi sonrası nüks olduğunda genellikle nodüler guvatr oluşur. THR’lı hastalarda otoimmün tiroid hastalığı riski artmıştır, dolayısıyla tiroid otoantikorlarının varlığı ile THR dışlanamaz. THR’lı hastaların yarısından fazlasında istirahat nabız hızı artmıştır. Aşil tendon tefleks zamanı normal veya hafif uzundur. THR olan hastaların yaklaşık dörtte birinde işitme kaybı teşhis edilmiştir. Ayrıca, konuşamama, skafosefali, kraniosinostozis, 4. metakarp kısalığı, doğumsal iktiyozis, maküler atrofi, kanat şeklinde skapula, vertebra anormallikleri, güvercin göğsü ve pektoral kaslarda belirginlik gibi fiziksel defektler tanımlanmıştır. Bu anormallikler, tiroid hormon düzeylerindeki değişiklik ile açıklanamamıştır ve şimdiye kadar kromozomal bir anormallik gösterilememiştir. THR’lı hastaların hemen yarısında çeşitli derecelerde öğrenme güçlüğü vardır. Bu, ‘’dikkat dağınıklığı hiperaktivite hastalığı’’ ile birlikte de olabilir. Kişilerin yaklaşık dörtte birinin IQ’su %85’den azdır, ancak vakaların sadece %3’ünde aşikar mental retardasyon bulunmuştur. Vakaların %20’sinde mental fonksiyonda bozulma, büyümede gecikme ile birliktedir, tek başına büyüme geriliği nadirdir (%4).


Tiroid Hormon Rezistansı

Laboratuvar Bulguları THR’nın tanısı için koşul, en azından yüksek ST4 düzeyi ile birlikte TSH’nın ölçülebilir düzeyde yani baskılanmamış olmasıdır. ST3 düzeyleri de yüksektir. Graves hastalığında yüksek olan T3/T4 oranı, THR’da normaldir. Reverse T3 ve TSH ile indüklenen tiroid gland hiperaktivitesini yansıtan serum tiroglobulin düzeyleri de yüksek saptanır. TRH’ya TSH cevabı korunmuştur veya abartılı cevap alınır. α-subünit düzeyi artmamıştır. TSH’nın biyoreaktivitesi normal veya artmıştır, sirkadyen ritmi değişmemiştir. Radyoaktif iyot uptake’i artmıştır. Tiroid hormon sentez basamaklarında doğumsal bir anormallik yoktur. Tiroid otoantikorları negatiftir. Kemik yaşında gerilik, bebeklik veya çocukluk döneminde tanı alan hastaların yaklaşık yarısında saptanmıştır. Hipofizin manyetik rezonans veya bilgisayarlı tomografi ile görüntülenmesinde bir anormallik saptanmamıştır. Tiroid hormonunun periferik dokulara etkisini yansıtan çeşitli testler vardır (Tablo 2). Bu amaçla bazal metabolik hız, serum kolesterol, trigliserid, karoten, kreatin kinaz, alkalen fosfataz, seks hormonlarını bağlayıcı globulin, ferritin ve osteokalsin düzeyleri incelenmiş ve normal bulunmuştur. İdrarda magnezyum, kreatinin ve c-AMP seviyeleri de, tiroid hormon etkisinin normal veya azalmış olmasına bağlı olarak, normal veya düşük saptanmıştır. Egzojen tiroid hormonuna yanıt, çeşitli araştırmalarda farklı sonuç vermiştir. Tiroid hormonunun periferik dokulardaki etkisini yansıtan testlerde, hormon verilmesinden sonra ya hiç değişiklik olmamış, ya da azalmış cevap bulunmuştur. T4’ün 1000 μg/gün ve T3’ün 400 μg/gün dozlarında verilmesi kilo kaybı ve negatif nitrojen dengesine yol açmamış, tersine büyüme hızı ve kemik olgunlaşmasını artırmıştır.

Tablo 2. Tiroid hormonunun periferik etkilerini gösteren testler İdrar testleri Kreatinin Kreatin Üre nitrojeni Magnezyum Serum testleri ST3, ST4, TSH, TG TRH testi (TSH ve PRL cevabı) Kolesterol Kreatin kinaz Ferritin SHBG İn vivo ölçümler Vücut ağırlığı Uykudaki nabız sayısı Bazal metabolizma hızı Yiyecek alımı

255


256

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları

Tanı Serum ST3 ve ST4 düzeylerinin yüksek olmasına rağmen baskılanamayan TSH varlığında THR düşünülerek diğer aile bireylerinde benzer tiroid hormon anormalliklerinin olup olmadığı araştırılmalıdır (Tablo 3). Bu, defektin genetik temelini gösterebilir. Ancak, THR, neomutasyonlara bağlı olarak vakaların %15’inde sporadiktir. Bu bireylerin kendi çocukları olmadıkça, başka etkilenmiş yakınları bulunmayabilir. THR tanısı konulduğunda, her zaman tiroid hormonuna genel veya hipofizer rezistansın ayırt edilmesi kolay olmayabilir. Tiroid hormonunun periferik dokulardaki etkisini ölçen testler, tiroid hormonunun suprafizyolojik dozlarının verilmesinden önce ve sonra yapılırsa tanıda değerli olabilir. Bu amaçla, T3’ün dokular üzerinde doğrudan etkisi olduğundan, L-T4’den ziyade L-T3’ün kullanılması önerilmektedir. Tiroid hormonuna hipofizer rezistansı göstermek için, bazal durumda TRH’ya TSH yanıtı ölçüldükten sonra, 3 gün süre ile 50 μg/gün L-T3 verilir. Daha sonra üçer gün olmak üzere 100 μg/gün ve 200 μg/gün şeklinde iki ayrı suprafizyolojik dozda L-T3 verilir. Her uygulama önce ve sonrasında serum T3 düzeyleri ve TRH’ya TSH yanıtı saptanır. Normal tirotroflar, suprafizyolojik dozlarda L-T3 verilmesini takiben TRH’ya TSH’da artış ile cevap vermezken, THR’lı kişilerde hala bir miktar cevap saptanır.

Ayırıcı Tanı Ayırıcı tanıda hipertiroksineminin ve uygunsuz TSH salgısının bütün nedenleri akılda tutulmalıdır (Tablo 4): 1. Tiroid hormon serum transport protein anormallikleri: Serum tiroksin bağlayıcı globulin (TBG) düzeylerinin kalıtsal veya edinsel olarak arttığı kişilerde serum T4 ve T3 düzeylerinin her ikisi de yükselmiş, fakat TSH düzeyleri normaldir. Bu durum serbest tiroid hormon konsantrasyonlarının normal olması ile ayrılabilir. Familyal disalbuminemik hipertiroksinemi (FDH) ötiroid hipertiroksineminin en yaygın nedenidir. Tiroid hormon afinitesi artmış molekülleri üreten albumin gen mutasyonları sonucu serum T4 ve nadiren T3 düzeyleri yükselir. Ancak bu vakalarda ekilibrium diyaliz ve genellikle de iki basamaklı “radioimmunoassay” ile ölçülen ST4 normal bulunur. Mutant transthyretin ötiroid hipertiroksineminin bir diğer nedenidir. Tiroid hormon yükselmelerinin nadir bir nedeni de anti-T4 antikorlarıdır. 2. Tiroid ablasyonunu takiben tiroid hormonu alan hastalar: Daha önce yanlış olarak tirotoksikoz tanısı konulup ablatif tedavi alan ve TSH’yı normal tutmak için beklenenden daha yüksek egzojen LT4 dozuna ihtiyaç duyan kişilerde, bu duTablo 3. Tiroid hormon rezistansı şüphesinde tanı için önerilen algoritma 1. 2. 3. 4.

Serum ST3 ve ST4 düzeylerinin yüksekliğine rağmen baskılanamayan TSH Tiroid hormon transport defektlerinin dışlanması Birinci derece akrabalarda tiroid fonksiyon tastlerinin tayini Diğer aile üyelerinde benzer tiroid hormon anormalliği saptanmazsa α-subünit tayini ile TSH salgılayan hipofiz adenomunun dışlanması 5. Suprafizyolojik dozda L-T3’e TSH supresyon yanıtının ve metabolik cevabın azaldığının gösterilmesi 6. TH-reseptör genindeki defektin gösterilmesi


Tiroid Hormon Rezistansı Tablo 4. Tiroid hormon rezistansı ayırıcı tanısı Hipertiroksinemi T4 T3 rT3 TSH ile seyreden durumlar

FT4 (direkt)

FT4 (direkt)

Sıklık*

Artmış T4 bağlayıcı globulin ↑

N

Sık

N

N

N

Artmış transtiretin*

N

N

N

Nadir

Familyal disalbümünemik hipertiroksinemi (FDH)

↑ veya ↑ N ↑ N

N

Nadir veya sık**

Tiroid hormon rezistansı (THR-beta ve non-TH-THR)

↑ veya ↑ N

Hafif ↑ ↑ veya N

Yaygın değil

TSH-salgılayan hipofizer adenom

Hafif ↑ ↑ veya N

Nadir

SBP2/SECISBP2 mutasyonu ↑

Hafif ↑ ↑

Bilinmiyor

(Tiroid hormon metabolizma defekti)

veya N

Akut tiroid-dışı hastalık

↓ ↓

↑ N ↑ veya N

N

Sık

↑ ; Yüksek, ↓; Düşük, N: Normal * Sıklık belirtilirken sık >1:300; sık değil >1:50,000; nadir <1:50,000 anlamında kullanılmıştır. ** Etnik orijinine bağlı olarak. SBP2/SECISBP2 mutasyonu: Selanosistein insertion sekans bağlayıcı protein 2.

rumun THR’na bağlı olabileceği düşünülür. Oysa, bu primer olarak tiroid bezinden T3’ün direk sekresyonunun yokluğuna bağlıdır. Bazı kişiler suprafizyolojik dozlarda tiroid hormonu almalarına rağmen klinik olarak tirotoksikoz bulguları saptanmaz. Bu kişilerdeki hormon toleransından sorumlu olan mekanizma iyi anlaşılmamıştır. 3. TSH salgılayan hipofiz tümörleri: THR’nın ayırıcı tanısında her zaman TSHomalar göz önünde bulundurulur. TSHomalar genellikle sporadiktir ve birlikte sıklıkla prolaktin ve büyüme hormonu salgılarlar. Hemen her zaman α-subünit/TSH oranında artış vardır. LT3 verilmesi ile TSH baskılanamaz ve TRH verilmesi TSH salınımını uyarmaz. Hipofizin MR ile görüntülenmesinde tümör saptanabilir ancak THR ile TSHomayı ayırmada patognomonik değildir. Çünkü çok küçük bir tümör kolayca atlanabildiği gibi, normal populasyonun %3-20’sinde insidental hipofiz tümörü saptanabilir. TSHomalı kişiler tirotoksiktir ve SHBG düzeyleri düşüktür. Somatostatin ile TSH salgısı etkili bir biçimde azaltılabilir, THR’da ise somatostatin etkili değildir. 4. Sekonder tiroid hormon rezistansı: THR bazen diğer hastalıklarla birlikte görülebilir ve bu ilişki iyi anlaşılamamıştır. Nefropatik sistinozis, sistin kristallerinin tiroid parankiminde birikerek tiroidin progresif destrüksiyonuna yol açması sonucu, sıklıkla hipotiroidizmle birliktedir. 3-14 yaşları arasındaki çocuklarda, yüksek TSH düzeylerine tiroid hormonlarının yüksek düzeylerinin eşlik ettiği rapor edilmiştir. Bunun tiroid bezi yetersizliğinin bir safhasını yansıttığı ileri sürülmüştür.

257


258

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Bir yaşından önce kör olan çocukların, yaş ve cinsiyetleri benzer kardeşleri ile karşılaştırıldığında, TSH düzeyleri normal sınırlarda iken serum ST4 ve ST3 düzeylerinin yükselmiş olduğu saptanmıştır. Bu vakalar ötiroiddir ve bozukluğun geçici veya ilerleyici olup olmadığı bilinmemektedir. Otozomal dominant osteopetrozis gibi diğer durumlarda da THR olduğu ve in vitro bilgilerle T3’ün nükleer bağlanmasının azalmış olduğu ileri sürülmektedir. 5. Tip II deiyodinaz defekti: Tip II 5’ deiyodinaz defekti olan kişilerin, teorik olarak, serum T3 ve T4 düzeyleri, THR olan kişilerde görüldüğü gibi, yüksektir, fakat bu kişiler periferik doku seviyesinde tirotoksikoz belirti ve bulguları gösterirler. Bir ailenin böyle bir defekte sahip olduğu düşünülmüş, ancak sonradan TRβ’da mutasyon olduğu bulunmuştur. Böylece, tip II 5’ deiyodinaz defektine sahip kişiler gösterilememiştir.

Tedavi THR’na neden olan defekti tamamen düzeltecek bir tedavi yöntemi olmasa da, TR’lerindeki mutasyonların tanınması prenatal tanı ve aileye uygun genetik tavsiye yapılmasını sağlar. Hastalıktan etkilenen bireylerde büyüme veya mental gerilik olan ailelerde, bu özellikle önemlidir. Hastaların çoğunda tiroid hormonuna kısmi doku rezistansı vardır ve bu endojen tiroid hormonu artışı ile kompanse edilir. Böyle vakalara tedavi verilmesi gerekmez. Periferik doku seviyesinde hipotiroidizmi fakat normal TSH’ sı (hipofizer direnci daha az ) olan THR’ lı kişilere dikkatli bir şekilde, suprafizyolojik dozlarda tiroid hormonu verilmelidir. Doz vakalar arasında değişkenlik gösterdiği için, SHBG, kolesterol, ferritin, kemik mineral dansitesi ve idrar hidroksiprolin gibi tiroid hormonunun dokulardaki etkisini gösteren markerler izlenerek, bireysel olarak belirlenmelidir. Özellikle çocukluk yaşında büyüme, kemik olgunlaşması ve mental gelişme izlenerek, doz tedricen artırılmalıdır. Bebeklikte tedavi için kesin kriterler belirlenmemiştir, ancak normalin üst sınırını geçen TSH düzeyi, kemik gelişiminde ve büyümede gerilik endikasyon oluşturur. Ayrıca, ailede THR’lı tedavi edilmemiş bireylerin durumu da bebeklerdeki tedavi endikasyonunda yol gösterici olabilir. Tirotoksikoz belirtileri olan, dolayısıyla hipofizer düzeyde rezistansı daha şiddetli olan hastaların da tedavisi zordur. Bu hastaların tedavisindeki ilk basamak semptomatik tedavi olmalıdır. Beta blokerler, özellikle atenolol, T4’ün T3’e dönüşümünü etkilemeksizin tremor ve taşikardiyi tedavi etmede oldukça etkilidir. Anti-anksiyete ilaçlar da sinirlilik semptomlarını iyileştirebilir. Antitiroid ilaç tedavisi veya ablatif tedavi TSH salgısını artırabilir ve tirotrof hiperplazisine neden olabilir, fakat bu vakalarda uzun dönemde hipofizer tümör bildirilmemiştir. TSH supresyonu yoluyla tiroid hormon düzeylerini azaltma potansiyeli olan ajanlar ile tedavi dikkat çekicidir. Dopaminerjik ilaçlar (bromokriptin) ve somatostatin analogları TSH salgısını baskılayıp radyoaktif iyot uptake’i ve T3 düzeylerini düşürmelerine rağmen, bunu sürdürmedeki düşük başarı oranı ve yan etkilerinden dolayı sınırlı kullanıma sahiptirler. Tiroid hormon analoğu olan 3,5,3’ triiodo-L-tiro-acetik asit (TRIAC), serum TSH ve tiroid hormon seviyelerini azaltmak, guatrı küçültmek ve tiroid hormonunun periferik dokulardaki etkisine bağlı olan bazı semptomları geriletmek için başarılı bir şekilde kul-


Tiroid Hormon Rezistansı lanılmıştır. Yine de, kalp hızı gibi periferik etki belirteçlerini minimal olarak değiştirmiştir. TRIAC’ın periferik dokulardaki tiromimetik etkisinde artış olmaksızın TSH’yı suprese etmesi, hormonun, T3 ile karşılaştırıldığında TRα’ya değil, β için daha yüksek afinitesi olması ve daha hızlı degradasyonuna bağlıdır. RXR agonistlerinin serum TSH seviyesini azalttığı ve hipotiroidizme neden olduğu gösterilmiştir. Bu bileşiklerin THR’lı kişilerde benzer etkileri olup olmadığı bilinmemektedir. Hiperlipidemiye neden olmaları uzun süreli kullanımlarını sınırlayabilir. Gebelik: THR’lı annede veya THR’lı fetus taşıyan annede gebelik sırasında tiroid hormon seviyelerinin nasıl sürdürüleceği açık değildir. THR’lı gebe bir kadın kendi yüksek tiroid hormon seviyelerinden korunur, fakat mutasyon taşımayan fetusta fötal tirotoksikoz oluşabilir. Bir çalışmada, etkilenmiş annelerde erken gebelik kaybı prevalansının 5 kat arttığı, fakat etkilenmiş baba ve etkilenmemiş anneden oluşan çiftlerde artmadığı gösterilmiştir. İnfantların üçte ikisi TR beta mutasyonu taşır. Etkilenmiş annelerden doğmuş etkilenmemiş infantların daha düşük doğum ağırlıklı oldukları, etkilenmiş infantlarla karşılaştırıldığında serum TSH konsantrasyonlarının baskılı olduğu saptanmıştır. THR’lı, etkilenmemiş fetus taşıyan annelerde gebeliğin takibinde, fetusun iyi olması için anti-tiroid ilacın tedbirli kullanımına izin verilebilir. Serbest T4 düzeyleri normal limitin üst sınırından %20 yüksek olanlar bu anlamda dikkate alınmalıdır. Propiltiourasil bu amaçla kullanılabilir. Etkilenmiş fetüsü olan fakat sağlıklı annelerin tedavisinde fetüste büyük guatr veya distres varlığı dışında tedaviye gerek yoktur.

Tiroid Hormon Alfa Reseptör Defektleri Alfa gen mutasyonları olgu bildirimleri olarak tanımlanmıştır. Mutant TRα normal TRα alleli ile etkileşime girerek dominant negatif etki oluşturur. TRα geni, feedback regülasyon kaskadından etkilenmediğinden, tiroid fonksiyon testleri diğer tiroid hormon direnci olgularından farklıdır. Düşük T4, sınırda yüksek T3 ve çok düşük rT3, normal veya yüksek TSH arasında değişim göstermektedir. 6 yaşında kız çocuğu kronik konstipasyon, büyüme ve gelişme geriliği nedeniyle değerlendirilmiş. E403X nonsense mutasyon sonucu trunkat TRα1 oluşumu gözlenmiş. TRα geni etkisindeki organlardan; kemikler, gastrointestinal kanal, kalp, çizgili kaslar ve merkezi sinir sistemi etkilenmiş. Bulgular tiroid hormon yetersizliği ile uyumlu bulunmuş. Diğer TRα gen mutasyonlu ailede trunkat molekül 406X gözlenmiş. Makroglossi, omfalosel, konjenital kalça dislokasyonu, gecikmiş kemik gelişimi, kafatası suturlarının kapanmasında gecikme, diş ve motor gelişmede gecikme ve makrosefali gözlenmiş. Her iki olguda LT4 replasmanı ile tedavi edilmeye çalışılmış. Olgulardan birinin hipotalamohipofizer aksı ekzojen tiroid hormonuna cevap vermiştir. Fakat iskelet, gastrointestinal ve miyokardiyal doku rezistan kalmıştır. Bu bize TRα subtiplerinin farklı dokulardan eksprese edildiğini göstermektedir. TRα gen mutasyonuna bağlı tiroid hormon rezistansı olgularında kalıcı tedavi önerileri için, henüz yeterli deneyim yoktur.

Tiroid Hormon Hücre Transporter Defekti Monokarboksilat transporter 8 (MCT8) geni (SLC16A2 olarak da bilinir) tiroid hormonunun beyin içine hareketinde, böylece beyin gelişiminde tiroid hormonunun etkisinde, önemli bir rol oynar. MCT8 geninde mutasyonlar X kromoxomu ile ilişkili, ciddi psikomo-

259


260

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları tor bozukluk ve anormal tiroid fonksiyon testleri ile birlikte sendromik defekte neden olur. Erken belirtiler hipotoni ve yüksek serum T3 seviyeleridir. Tiroid hormonu çeşitli transport proteinleri ile hücre membranından taşınır. Bu proteinler solüt taşıyıcılar, organik anyonlar, amino asitler ve monokarboksilat transporterlerin farklı ailelerine aittir. MCT8’den başka diğer taşıyıcı proteinlerdeki defektlerin tiroid hormon duyarlılığında azalmaya neden olabileceği kabul edilir, fakat böyle mutasyonlar henüz teşhis edilmemiştir.

Prevalans ve Kalıtım Tiroid hormon hücre transporter defektinin (THTD) insidansı bilinmiyor. Motor bozukluk ile mental retardasyonun seks-geçişli formu 1944’de tanımlanmıştır ve ardından ‘’Allan Herndon Dudley Sendromu’’ adı verilmiştir. Etyolojisi 2004’de, MCT8 gen mutasyonlarının aynı defekte neden olduğu bulunduğu zaman, tanımlanmıştır. Takip eden 4 yılda, MCT8 gen defektli 32 aileye ait yaklaşık 150 birey teşhis edilmiştir. Spontan MCT8 gen mutasyonları toplumda sürdürülebilir, çünkü taıyıcı kadınlar asemptomatiktir, böylece negatif seleksiyon yer almaz.

Patogenez Klinik görünüme, özellikle embriyonik ve erken postnatal dönemde, muhtemelen tiroid hormon eksikliği neden olur. MCT8 defektleri, nadiren, bazı dokularda tiroid hormon eksikliği, diğerlerinde tiroid hormon fazlalığı paterni ile karakterizedir.

Klinik Görünüm MCT8 defektleri X’e bağlı geçtiği için, görece olarak bütün etkilenmiş bireyler erkektir. İnfantlar veya erken çocuklukta nörogelişimsel bozukluklar vardır. Erken belirtiler, yaşamın ilk birkaç haftasında hipotoni ve beslenme güçlüğüdür. Gebelik ve doğum normaldir ve etkilenmiş yeni doğanlar normal boy, ağırlık ve baş çevresine sahiptirler. İlerleyen yaşla, kilo artışı gecikir, lineer büyüme normal olarak ilerler, mikrosefali oluşur. Spastik kuadripleji gelişir. Kas kitlesi azalır ve jeneralize kas zayıflığı baş kontrolünün kötü olmasına neden olur. Gerçek nöbet oluşabilir. Etkilenmiş çocuklar hiçbir zaman kendi başlarına oturamaz veya yürüyemezler, konuşamazlar. Psikomotor anormallikler hormon eksikliğine bağlıdır. Bazı ailelerde erken ölüm oluşmasına rağmen, bazı bireyler 70 yaşını aşabilir. Kadın taşıyıcılarda herhangi bir psikomotor bozukluk yoktur, yine de entelektüel yavaşlık ve mental retardasyon rapor edilmiştir.

Laboratuvar Bulguları MCT8 defektli bireylerin karakteristik olarak serum T3 düzeyleri yüksek, rT3 konsantrasyonları düşüktür. T4 düşük olmaya eğilimlidir, TSH seviyeleri normal veya hafifçe yükselmiştir. Beyin manyetik rezonans görüntülemesi normal olabilir, serebrum, talamus e bazal ganglion atrofisi ve dismiyelinasyon nadir değildir.


Tiroid Hormon Rezistansı

Tedavi MCT8 gen mutasyonlu hastalar için mevcut tedavi seçenekleri destekleyici önlemler ile sınırlıdır. Kontraktürleri önlemek için ortopedik cerrahi gerekebilir. Aspirasyonu önlemek için diyet düzenlenir ve distoni antikolinerjikler, L-DOPA, karbamazepin ve lioresol ile tedavi edilir. Nöbetler için standart antikonvülsanlar kullanılır. Levotiroksinin fizyolojik dozları ile tedavi etkisizdir. Bir vakada, T3’ü azaltmak için propiltiourasilin yüksek doz levotiroksin ile birlikte verilmesinin, beslenmeyi düzeltmede etkili olduğu bildirilmiştir.

Tiroid Hormon Metabolizmasında Defekt Tiroid hormon metabolizmasında defektler intrasellüler tiroid hormon metabolizmasının kalıtsal defektleridir. Bilinen tek tiroid hormon metabolizması defekti ‘’selenosistein insertion sekans-bağlayıcı protein 2’’ (SECISBP2 veya SBP2) defektidir. SBP2 genindeki mutasyonlar, T4’ün aktif T3’e dönüşümü için gerekli olan deiyodinaz oluşumunu engeller. Bu defekti olan, sadece birkaç birey tanımlanmıştır. Tipik laboratuar bulguları yüksek T4, düşük T3, yüksek rT3 ve normal veya hafifçe yükselmiş serum TSH’dır. Klinik fenotip hafiftir; etkilenmiş bireylerde büyüme ve puberte gecikmiştir. Erişkinler muhtemelen infertildir.

261


262

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları

KAYNAKLAR 1. Refetoff S, DeWind LT, DeGroot LJ. Familial syndrome combining deaf-mutism, stippled epiphyses, goiter, and abnormally high PBI: possible target organ refractoriness to thyroid hormone. J Clin Endocrinol Metab. 27:279-294, 1967. 2. Weiss RE, Hayashi Y, Nagaya T, et al. Dominant inheritance of resistance to thyroid hormone not linked to defects in the thyroid hormone receptor α or β genes may be due to a defective cofactor. Clin Endocrinol Metab 81: 4196, 1996. 3. Weiss RE, Refetoff S. Resistance to thyroid hormone. Reviews in Endocrine & Metabolic Disorders 1:97108, 2000. 4. Refetoff S, Bassett JH, Beck-Peccoz P, et al. Classification and proposed nomenclature for inherited defects of thyroid hormone action cell transport, and metabolism. Thyroid 24:407, 2014. 5. Barkoff MS, Kocherginsky M, Anselmo J, et al. Autoimmunity in patients with resistance to thyroid hormone. J Clin Endocrinol Metab 95:3189, 2010. 6. van Mullem A, van Heerebeek R, Chrysis D, et al. Clinical phenotype and mutant TRα1. N Eng J Med 366:1451, 2012. 7. Weiss RE, Dumitrescu A, Refetoff S. Approach to the patient with resistance to thyroid hormone and pregnancy. J Clin Endocrinol Metab 95:3094, 2010. 8. Jansen J, Friesema EC, Kester ME et al. Genotype-phenotype relationship in patients with mutations in thyroid hormone transporter MCT8. Endocrinology 149:2184, 2008. 9. Copeland PR. Regulation of gene expression by stop codon recoding: selenocysteine. Gene 312:17, 2002.

Anahtar kelimeler: Tirotropin, tiroksin, rezistans, reseptör, mutasyon, guvatr, hipertiroidizm, hipotiroidizm, α-subünit, hipofiz adenomu 24. 01. 2010


KISIM

4

Adrenal Yetmezlik

PARATİROİD HASTALIKLARI


Bölüm

23

Adrenal Yetmezlik

HİPERKALSEMİLER ve HİPERPARATİROİDİ Uzm. Dr. Bahri Evren, Prof. Dr. Ayşe Çıkım Sertkaya İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi, Endokrinoloji ve Metabolizma Bilim Dalı, Malatya

Kalsiyum Homeostazi Kalsiyum (Ca), fosfor (P) ve magnezyumun (Mg) intraselüler yoğunlukları birbirinden oldukça farklı ve değişken olup, hücre içi fonksiyonları da çeşitli ve birbirinden bağımsızdır. Oysa aynı elementlerin ekstraselüler konsantrasyonları oldukça benzer olup; hem hücre için düzeylerini korumak, hem de kemik mineralizasyonu, nöromüsküler fonksiyonlar ve normal iyon homeostazı için birbiri ile yakın etkileşim gösterirler. Plazmada kalsiyum değişik formlarda bulunmaktadır. Yaklaşık %40’ı albümine bağlı, %15’i sitrat, sülfat veya fosfat ile kompleks halde ve %45’i ise fonksiyonel kalsiyum olarak serbest halde bulunmaktadır. Özellikle ekstraselüler kalsiyum ve fosfor karşılıklı olarak çözünürlüklerini sıkı şekilde sınırlandırıp, dokularda istenmeyen kalsiyum fosfat kristali presipitatlarının oluşmasını engellerler. Bu iyonların gerek serum konsantrasyonları ve gerekse vücuttaki toplam miktarları yoğun ve interaktif homeostatik mekanizmalar ile düzenlenir. Paratiroid hormon (PTH), 1,25(OH)2D3 (1,25-dihidroksi vitamin D3, kalsitriol) ve fibroblast büyüme faktörü-23 (“fibroblast growth factor-23”, FGF-23) ve Ca, P, Mg, karşılıklı etkileşerek bu iyonların dengeli serum seviyesini korurlar. FGF-23; hayvan deneyleriyle tespit edilen, fosfat homeostazını ve D vitamini metabolizmasını düzenleyen yeni bir hormondur. FGF-23’ün overekspresyonu veya fazladan verilmesi hayvanlarda hipofosfatemiye yol açar. D vitamininin 1-α hidroksilasyonuna yani aktif D vitamini sentezine engel olur. Tersi FGF-23 yokluğunda hiperfosfatemi ve artmış 1,25-dihidroksi vitamin D3 düzeyi ve buna bağlı hiperkalsemi görülmektedir. FGF-23 ablasyonu yapılmış deney hayvanlarında böbrekleri de içeren ektopik yumuşak doku kalsifikasyonları ve erken ölüm geliştiği görülmüştür. Sistemik dolaşımdaki FGF-23 düzeyi, diyetteki fosfor, serum Ca ve P düzeyleri ve 1,25(OH)2D3 tarafından düzenlenir. Paratiroid bezi üzerindeki Ca algılayıcı reseptörler (Ca sensing receptors, CaSR) serum iyonize Ca seviyesine göre paratiroid bezinden PTH salgısını düzenler. Renal tubuluslardaki (Henle kulpu) CaSR’ler ise PTH ve 1,25(OH)2D’den bağımsız olarak Ca’un kandaki düzeyine göre tübüler reabsorbsiyonunu artırır ya da azaltır. Fosfor homeostazı ise henüz yeterince aydınlatılabilmiş değildir. Şekil 1’de kalsiyum metabolizmasının ana kontrol mekanizmaları görülmektedir. Diyetle alınan kalsiyum gastrointestinal sistemden iki yolla emilmektedir; 1- aktif olan emilim “transient reseptör potansiyel vanilloid 6” (TRPV6)

265


266

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları aracılığıyla duedonum ve proksimal jejunumda olmakta iken 2- pasif olan paraselüler kalsiyum transportu ise tüm barsak boyunca olabilmektedir. İntestinal kalsiyum emilimi için aktif vitamin D gereklidir. Vücut kalsiyum ve fosfatın çoğu hidroksiapatit şeklinde kemikte bulunmaktadır. Kemik, plazma serbest kalsiyum konsantrasyonunu düzenleyen bir rezervuardır. Birçok hormon burada etki etmektedir. Bu sistemde yer tutan en önemli hormonlar paratiroid hormon ve D vitaminidir. Diyetle alınan Ca azalınca, düşen kan iyonize kalsiyumu PTH salgısını uyarır. PTH; böbrek proksimal tubuluslarında 1,25(OH)2D3 sentezini uyarır. D vitamini enterositlerde kalsiyumun aktif transselüler transportunu artırır. Serum kalsiyumunu yükselten başlıca mekanizma bu intestinal emilim artışıdır ancak diğer homestatik mekanizmalar da sürece katılır. PTH distal tubuluslarda calbindin-D28K’nın ekspresyonunu artırır. Bu protein sitozolik kalsiyumu tamponlayarak tübüler bazolateral membrana doğru taşır ve böylece sistemik dolaşıma geçmesini sağlar. Bu geçişte Ca; sodyum-kalsiyum değiştirici NCX1 ve ATP-bağımlı kalsiyum pompası (“ATP-driven calcium pump, PMCA”) görev alır. Öte yandan kalsiyumun tübüler lümenden tubulus hücresi içine geçmesini sağlayan TRPV-5 ve TRPV-6 adlı özel elektrokimyasal gradyan sağlayan kanallar vardır. 1,25(OH)2D3; NCX1, PMCA ve TRPV ekspresyonlarını da artırmaktadır. Diyetsel kalsiyum eksikliğini düzenlemek adına PTH ve D vitamininin kemiklerden kalsiyumu çözerek sağladığı katkı %15 civarındadır. Ancak kalsiyum kemiklerden rezorbe olurken beraberinde fosfatı da açığa çıkarır. Öte yandan D vitamini intestinal fosfat emilimini artırır. Ancak artan fosfor ekstraselüler sıvıdaki iyonize kalsiyumu düşürür; 1,25(OH)2D3sentezini azaltır ve kemik rezorbsiyonunu direk olarak azaltır. Fosfatın bu karşıt etkileri PTH ve FGF-23’ün fosfatürik etkisi ile bertaraf edilir. Kontrolsüz PTH salgısına bağlı olarak gelişebilecek yoğun kemik rezorbsiyonu ve hipofosfatemiye karşı; kalsiyumun PTH sekresyonunu önleyici etkisi ve 1,25(OH)2D3’ün PTH ve PTH reseptörlerinin

Şekil. 1. Kalsiyum metabolizmasının kontrolü. PTH: parathormon; CaSR: kalsiyuma duyarlı reseptörler; VDR: vitamin D reseptörleri.


Hiperkalsemiler ve Hiperparatiroidi sentezini direk olarak inhibe eden etkileri koruyucu mekanizmalardır. Böylece kalsiyum eksikliği olan olgularda, serum kalsiyum ve fosfat düzeyleri normal/normale yakın tutulur. Kalsiyumun intestinal emilimi artar, kemik rezorbsiyonu artar, ilerleyici osteopeni gelişir, renal tübüler kalsiyum reabsorbsiyonu artar, renal tübüler fosfat reabsorbsiyonu azalır, idrar kalsiyum itrahı azalır, idrar fosfat itrahı artar, serum PTH ve 1,25(OH)2D3 düzeyleri yükselir. Kalsiyum yüklenmesi ve kan kalsiyum seviyesinin yükselmesi ise bu mekanizmaları tersine çalıştırır. Paratirod süprese olur, böbrekten 1,25(OH)2D3 sentezi inhibe olur, kalsiyumun intestinal emilimi azalır, renal kalsiyum itrahı artar, fonksiyonel hipoparatiroidiye bağlı sekonder olarak fosfor itrahı azalır, kemik rezorbsiyonu azalır. Kalsiyum yüklenmesine karşı esas koruyucu mekanizma intestinal kalsiyum emiliminin azalmasıdır. Ancak kalsiyum alımı çok fazla ise D vitamininden bağımsız kalsiyum emilimi mekanizmaları çalışır. Üstelik bu sadece oral alınan Ca için geçerli değildir. İntravenöz kalsiyum verilmesi ya da malignite ve immobilizayon gibi yoğun kemik rezorbsiyonu olan durumlarda da normal homeostatik mekanizmalar bertaraf olabilir. Bu durumlarda hiperkalsemiye karşı primer koruyucu bölge böbreklerdir. Eğer böbrek fonksiyonları yeterli değilse ciddi hiperkalsemi ve dokularda patolojik ektopik kalsiyum birikimleri görülür. Hiperkalsemiyi iki gruba ayırmak gerekir. Birinci grupta yeterli paratiroid hormon süpresyonu olmasına ve paratiroid hücrelerin disfonksiyonuna rağmen ortaya çıkan hiperkalsemiler –paratiroidden bağımsız hiperkalsemiler- yer alır. İkinci grupta ise hiperkalseminin anormal paratiroid fonksiyonları ile ortaya çıktığı –paratiroid nedenli hiperkalsemiler- durumlar vardır. Bu ikinci durum üç şekilde ortaya çıkar; primer hiperparatiroidizm (PHP), ailevi hipokalsiürik hiperkalsemi (AHH) ve lityuma bağlı gelişen hiperkalsemi (“lithiuminduced hypercalcemia”). Hiperkalsemilerin sınıflandırması Tablo 1’de verilmiştir.

Tablo 1. Hiperkalsemi nedenleri (Bringhurst RF, Demay MB, Kronenberg HM. Hormones and disorders of mineral metabolism, in“Williams Textbook of Endocrinology 12th ed. “Eds: Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR. Saunders Elsevier Inc., pp: 1237-1278, 2011) Paratiroid nedeli hiperkalsemiler Primer hiperparatiroidi (PHP) Tersiyer hiperparatiroidi Ailevi hipokalsiürik hiperkalsemi (AHH) Kalsiyum-sensing reseptör antagonisti antikorların varlığı Lityuma bağlı hiperkalsemi Paratiroidden bağımsız hiperkalsemiler Neoplaziler (PTHrP nedenli, diğer tümöral sendromlar, lokal osteolizis) Non-tümöral PTHrP fazlalığı Vitamin D fazlalığı (oral ya da topikal alım fazlalığı, granülomatöz hastalıklar, Williams sendromu) Tirotoksikoz Adrenal yetmezlik Böbrek yetmezliği (Akut böbrek yetmezliği, Aplastik kemik hastalığı olan kronik böbrek yetmezliği) İmmobilizasyon Jansen hastalığı İlaçlar (A vitamini intoksikasyonu, milk-alkali sendromu, tiyazid diüretikler, teofilin)

267


268

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları

Paratiroid Nedenli Hiperkalsemiler Primer Hiperparatiroidizm (PHP) Primer hiperparatiroidizmde hiperkalseminin nedeni PTH uyarısıyla osteoklastların kemik rezorpsiyonunda artışa yol açmasıdır. En çok 50-60 yaşlarında görülmekte, 15 yaşın altında çok nadir olup kadın:erkek oranı 3:1 olarak bildirilmektedir. Yıllık insidansı 4-112/ 100 000 kadardır. PHP’de artmış serum kalsiyumu, artmış renal kalsiyum geri emilimi olmasına rağmen hiperkalsiüri, fosfatüri, artmış 1,25 (OH)2D3 sentezi ve bunlara eşlik eden artmış kortikal kemik rezorbsiyonu vardır. Bu sayılan biyokimyasal ve metabolik değişiklikler PTH etkisiyle ortaya çıkmaktadır. Olguların %75-80’inden daha önce normal olan paratiroid bezlerinde ortaya çıkan bir veya daha fazla adenom sorumludur. Tüm bezlerin diffuz hiperplazisi %20 kadar olguda görülür. Paratiroid karsinomu ise %1-2 olguda sorumlu patolojidir. İlk kez1891 yılında von Recklinghausen “osteitis fibroza kistika” adıyla ciddi bir metabolik kemik hastalığının tarifini yapmıştır. Ancak 1925’te Mandl tarafından ciddi kemik hastalığı olan genç bir erkekte, paratiroid adenomu çıkarıldıktan sonra semptomların düzelmeye başlamasının görülmesi ile hastalık paratiroid beziyle ilişkilendirilmiştir. O dönemlerde hastalığın; nadir, ağır iskelet ve/veya böbrek hasarı yapan, mortalitesi ve morbiditesi yüksek bir hastalık olduğu tarif edilmiştir. PHP’de kemik bulguları Primer hiperparatiroidinin en önemli etkileri iskelet sistemi üzerinde görülür. Kemik dokusunda histolojik olarak, yeni kemik yapılanma sikluslarının arttığı görülür. Kemiğin yapım hızı yıkıma yetişemediği için net bir kemik kaybı ortaya çıkmaktadır. Klasik PHP’de osteoklastik kemik resorbsiyonunun arttığı, bu dokunun yerine fibrovasküler kemik iliği dokusunun yer değiştirdiği ve osteoblastik aktivitenin de klastik aktiviteyle beraber arttığı görülür. Sonuçta radyografik olarak; - yaygın demineralizasyon ve klastik resorbsiyona bağlı trabeküler kabalaşma - subperiostal resorbsiyon, özellikle el parmaklarında belirgin olarak görülen karakteristik dış kenarların düzensiz ve çentikli olduğu resorbsiyondur ki kortikal resorbsiyona kadar ilerleyebilir - kemik kistleri, metakarp şaftları, kaburgalar ve pelviste daha sık görülen, kahverengimsi seröz ya da mukoid sıvı içeren, genellikle birden fazla olabilen, bazen kortekse kadar ilerleyebilen leyonlar - osteoklastomlar; çok sayıda multinükleer osteoklastın meydana getirdiği, stroma ve matriksin de yer aldığı lezyonlardır. Özellikle çene kemikleri, uzun kemikler ve kaburgalardaki trabeküler alanlarda görülür - patolojik kırıklar Resim 1 ve Resim 2 ve Resim 3’te primer hiperparatiroidideki kemik bulgularından bazıları görülmektedir. Kafatasında iç ve dış korteks kaybıyla ortaya çıkan alacalı tuz biber manzarası tipik bir bulgudur. Dişlerde radyolojik olarak görülebilen lamina dura kaybı da bir subperiostal rezorbsiyon örneğidir. Kortikal kemik kaybı uçlarda belirgin ise özellikle el distal falanksları, klavikulaların dış uçları, ulna distali, femur boynu alt ucu ve pubis ve proksimal tibia, sanki kaybolmuş ya da yokmuş gibi, radyolojik olarak görülemeyebilir. Bu bulgular kliniğe kemik ağrısı ve hassasiyeti, kifoz, boy kısalması, kaburgaların kollapsına bağlı güvercin göğsü deformitesi ya da yine pelvik kollapsa bağlı kalça deformiteleri şeklinde yansır.


Hiperkalsemiler ve Hiperparatiroidi

Resim. 1. Ciddi primer hiperparatiroidili bir hastada, subperiostal, tarabeküler kemik resorbsiyonu ve kemik kistlerinin görüldüğü direkt el röntgeni (Williams Textbook of Endocrinology 12th ed. Eds: Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR. Saunders Elsevier Inc., pp: 1237-1278, 2011 adlı kaynaktan alınmıştır.)

Resim. 2. 31 yaşında erkek hasta, mandibulada kemik kistlerinin görüldüğü panoromik diş grafisi. Bu kistlerden yapılan biyopsi ile “Brown tümör” tespit edilerek hiperparatiroidi tanısına ulaşılmıştır. İnönü Üniversitesi Diş Hekimliği Fakültesi ve Tıp Fakültesi Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Kliniği kaydı

269


270

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları

Resim. 3. Sağda normal patella. 33 yaşında kadın hasta; sol patellada histopatolojik olarak “Brown Tümör” ile uyumlu bulgular tespit edilerek primer hiperparatiroidi tanısına gidilmiştir. İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Kliniği kaydı PHP’de böbrek bulguları Klasik ağır PHP’de tekrarlayan nefrolityazis, nefrokalsinozis ve böbreğin konsantrasyon yeteneği kaybından, son dönem böbrek yetmezliğine kadar ilerleyebilen böbrek fonksiyon bozuklukları gelişebilir. Yan ağrısı, poliüri ve polidpsi özgün olmayan genel semptomlardır. Eski çalışmalarda böbrek taşı sıklığı %70-80 oranına çıkarken, yeni çalışmalarda; kalsiyum ölçümlerinin rutin yapılıyor olması ve dolayısıyla erken tanı konması sayesinde oranın %25’e kadar indiği anlaşılmaktadır. Böbrek taşları diğer taş hastalıklarından farklı olarak -saf oksalat ya da kalsiyum oksalat karışımı yerine- saf kalsiyum fosfat taşı olabilir. Daha ağır seyredebilir, böbrek yetmezliği gelişebilir ve tekrarlayıcıdır. Kalsiyum yapılı böbrek taşı oluşturan nedenler içinde de PHP %5 kadarı teşkil etmektedir. Hiperkalsiüri, hastaların %30’unda görülmektedir. Kadınlarda günlük kalsiyum atılımının 250 mg, erkeklerde 300 mg’ın üzerinde olması hiperkalsiüri olarak tanımlanır. Başarılı paratiroidektomilerden sonra genellikle bir daha böbrek taşı gelişmediği bildirilmektedir. PHP’de diğer bulgular Hiperkalsemi halsizlik, güçsüzlük, apati, depresyon, psikoz ve şuur değişikliklerinden komaya kadar değişen nöropsikiatrik bulgulara neden olabilir. Ancak semptomların şiddeti serum kalsiyum konsantrasyonu ile paralellik göstermeyebilir. Hasta ciddi hiperkalsemik olup asemptomatik kalabilir. Ancak yaşlı hastalarda korelasyon olması daha muhtemeldir. İlk kez 1949’da yayınlanan, ancak günümüzde hemen hiç rastlanmayan özel bir nöromusküler sendrom tarif edilmiştir. Simetrik proksimal kas zaafiyeti, yürüyüş bozukluğu, kas atrofisi, karakteristik elektromiyografi bozuklukları, jeneralize hiperrefleksi ve dil fasikülasyonları ile seyreder. Konjunktival kalsifikasyon ve band keratopati gelişebilecek göz


Hiperkalsemiler ve Hiperparatiroidi bulgularıdır. Hipertansiyon (%50) oldukça sık görülür ancak başarılı bir paratiroidektomi yapılsa bile kaybolmayabilir. Bulantı, kusma, iştahsızlık, kabızlık, karın ağrısı gibi dispeptik yakınmalar, peptik ülser, akut ve kronik pankreatit, eklemlerde kondrokalsinoza bağlı psödogut atakları görülebilir. “Asemptomatik primer hiperparatiroidi (aPHP)” ifadesi yukarıda bahsedilen klasik semptomları olmayan olgular için kullanılır. Tanı için kalsiyum ve ya PTH yüksekliği bulunmalıdır. Bu grup hastanın doğal seyrinin ne olacağı konusu hala net olarak aydınlatılabilmiş değildir, ancak genel olarak yavaş seyirli olduğu düşünülmektedir. Batı literatüründe (Avrupa-Amerika) son 40 yılın yükselen yıldızı olarak addedilen aPHP’de en sık bulgu nefrolityazis ve bunu takiben de osteopeni ve osteoporozdur. Her ne kadar bariz semptomlar olmasa da yapılan bazı çalışmalarda klasik PHP’deki hedef organların burada da etkilendiği gösterilmiştir. Yeni ve ayrı bir antite olarak ortaya konan normokalsemik hiperparatiroidi; normokalsemik PTH yüksekliğinin olası tüm sekonder faktörler dışlandıktan sonra tespit edilen tablodur. Tüm aPHP olgularında olmamakla birlikte, uzun yıllar içinde hastalığın ciddi kemik kaybı ve böbrek fonksiyon bozukluklarına kadar ilerleyebileceği bildirilmektedir. Öte yandan asemptomatik olsa da uzun süren hiperkalseminin kardiyovasküler morbidite ve mortalite üzerine olumsuz etkileri bilinmektedir. Yapılmış geniş kapsamlı çalışmalarda hipertansiyon, hiperürisemi, glikoz intoleransı ve hiperkalseminin PHP’de sıklıkla birlikte olduğu ve bunun kardiyovasküler riski artırdığı yayınlanmıştır. Başarılı paratiroidektomilerden sonra anormal kardiyak kalsifikasyonların ve sol ventrikül hipertrofisinin gerilediği bildirilmektedir. Ancak genel görüş artmış kardiyovasküler mortalitenin, özellikle kalsiyum düzeyi yüksek olan grup için geçerli olduğu yönündedir. Yukarıda sayılan klasik kemik bulgularına, günümüzde tanının çok daha kolay konması nedeniyle hafif düzeyde iken yakalanan hiperparatiroidili vakalarda, kolay kolay rastlanmamaktadır. Hafif PHP vakalarında osteopeni genellikle radyolojik olarak tespit edilemez, ancak radius gibi kortikal kemiğin yoğun olduğu bölgelerde kemik mineral yoğunluğu (bone mineral density, BMD) %10-20 oranında azalmıştır. Vertebralar gibi trabeküler kemiklerde ise hemen hiç kayıp olmaz. İlginç olanı paratiroidektomiden sonra trabeküler kemikten zengin olan vertebra ve kalça BMD’si yıllar içinde %10-15 artabilirken, kortikal kemiklerdeki BMD artışı bu kadar anlamlı değildir. Gerek asemptomatik gerekse semptomatik PHP’lilerde kırık riskinin arttığı bilinmektedir. Ancak paratiroidektomiden sonra bile hala bu riskin devam ettiğine dair yayınlar olduğu kadar, kemik mineral yoğunluğunun düzeldiğine dair veriler de mevcuttur. Tablo 2’de PHP’nin bulguları özetlenmiştir. PHP etyolojisi ve patogenezi Paratiroid adenomları, paratiroid hücresinde meydana gelen DNA mutasyonları sonucunda ortaya çıkmaktadır. Böylece bir paratiroid hücresinde adenomların oluşmasına, genellikle genetik delesyonlar sonucu, tumor süpresör genlerin kaybı sebep olmaktadır. Tek bir hücrenin çoğalmasıyla (monoklonal) bir tümör meydana gelmektedir. Bu bölgelerin “tümör süpresör genleri” içeren bölgeler olduğu düşünülmektedir. Adenomların %40’ında1p-pter, %32’sinde 6q, %30’unda 15q ve %25-30’unda 11q’da bölgesel kromozom kayıpları tespit edilmiştir. PRAD 1 ya da diğer adıyla cyclin D1 geni paratiroidadenomlarında da tespit edilen birprotoonkogendir. Çok sayıda malignitede mutasyona uğramış olduğu tespit edilen bu gen; normalde hücre siklusunda G1 fazından (mitozdan sonra

271


272

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Tablo 2. Primer hiperparatiroidinin bulguları (Shoback D, Sellmeyer D, Bikle DD. Metabolic Bone Disease, in“Greenspan’s Basic and Clinical Endocrinolgy, 9th edd.” Gardner D, Shoback D. eds, pp227-284, 2011 adlı kaynaktan alınmıştır) Üriner Böbrek taşları Nefrokalsinoz Poliüri, Polidipsi Üremi Kemik Osteitis fibroza (subperiostal rezorbsiyon, osteoklastom, kemik kistleri) Radyolojik osteoporoz Osteomalasi Artrit Gastrointestinal Kabızlık Hazımsızlık, bulantı, kusma Peptik ülser Pankreatit Nöropsikiatrik Letarji, halsizlik Depresyon Hafıza kaybı Psikoz-paranoya Kişilik değişiklikleri, nöroz Konfüzyon, stupor, koma Diğer Proksimal kas zaafı Keratit Hipertansiyon Kaşıntı

başlar) S fazına (DNA sentezinde yer alır) geçişte önemli bir düzenleyicidir. Paratiroid adenomlarının %20’sinde bu genin over-eksprese olduğu, %5’inde de genin farklı bir yapıda olduğu gözlenmiştir. Teorik olarak gen mutasyonu gelişmesi için boyun bölgesine daha önceden radyoterapi yapılması ya da bu bölgenin bir şekilde yüksek radyasyona maruz kalması beklenir. Ancak olguların büyük çoğunluğunda böyle bir öykü saptanmaz. Primer paratiroid hiperplazisi adenomdaki monoklonal hücresel proliferasyondan farklı olarak poliklonal bir proliferasyondur. Ancak sporadik primer paratiroid hiperplazisinin nedeni bilinmemektedir. Burada paratiroid hücrede proliferatif etkisi olan hipokalsemi ya da D-vitamini eksikliği yoktur. Her ne kadar klonal fark bu iki durumun ayrılmasını sağlasa da bazen poliklonal hiperplazi zemininde monoklonal bir adenom gelişebilir. Bu tablo özellikle ağır böbrek yetmezliğine sekonder gelişen paratiroid bezlerinde görülür. Kontrolsüz hiperkalsemi ya da kemik yoğunluğu kaybı nedeniyle opere edilen bezlerde adenom görülebilir. Bu adenomlarda yukarıda bahsedilen kromozomal değişikliklere rastlanmaz. Benzer tablolar sporadik primer paratiroid hiperplazisi ya da multiple endokrin


Hiperkalsemiler ve Hiperparatiroidi neoplazi (MEN) zemininde de gelişebilir. Hiperplazi ile adenom ayırımı uygulanacak cerrahi prosedür için önemlidir. Adenomun rezeksiyonu yeterli iken, hiperplazide tüm paratiroid bezlerinin çıkarılması gerekebilir. Ancak histopatolojik ayrım bile zaman zaman oldukça güçtür.Patolog, anormal paratiroid bezlerini, büyüklüklerinden ve içeriklerindeki yağ dokusunun azlığından tanır. Adenom etrafındaki dokunun normal paratiroid hücreleri ile çevrili olduğu, lobüler gelişim bulunmadığı görülür. Halbuki paratiroid hiperplazisinde etraf doku süprese değildir. Ancak günümüzde patolojik tanımlamaların klinik bulgularla birlikte yorumlanması gerektiği bildirilmiştir. Adenom dokusunu oluşturan paratiroid hücrelerinin, serum kalsiyum düzeyine göre PTH sekresyonunu inhibe etme özellikleri kaybolmuştur. Bu nedenle hiperkalsemi ve PTH yüksekliği bir arada görülür. Bu bozulmuş duyarlılıktan tümöral gelişim sırasında ortaya çıkan paratiroid hücresindeki kalsiyum sensing reseptör sayısındaki azalma sorumlu tutulmaktadır. Ailevi primer hiparparatiroidi nadir görülür. Tabloya eşlik edebilecek başka bir endokrinopati olasılığı, ailevi endokrinopatilerde tedavinin daha farklı yapılabilirliği ve tedavi özelliklerindeki değişiklikler nedeniyle tanınması gereken bir gruptur. Multiple endokrin neoplazi (MEN) tip 1; tümör süpresör özelliği olan “menin” genindeki mutasyon nedeniyle ortaya çıkan bir sendromdur. Hipofiz, pankreas ve paratiroid tümörleriningörüldüğü bu sendromda, olgularda er ya da geç paratiroid tümörü gelişme olasılığı %95’dir. Hiperkalsemi çok nadiren 1. dekatta gelişebilse de en sık 2.-3. dekatlarda ortaya çıkar. Hiperlazi asimetrik bile olsa, hatta görünüşte eş zamanlı değilmiş gibi de olsa sonuçta dört bez hiperplazisi gelişir. Semptomları sporadik PHP’den farklı değildir. Ancak, hiperkalsemi gastrin salgısını artırır. Bu nedenle bir MEN konponenti olarak gastrinoma varsa buna ait semptomlar şiddetlenir. Paratiroidektomiden sonra nüks ihtimali sporadik olgulara göre çok yüksektir. Bu nedenle cerrahi yaklaşım dikkatle değerlendirilmelidir. Üç bezden azı çıkarılırsa nüks neredeyse kaçınılmazdır. MEN tip 2a; grubunda paratiroid hastalığı daha geç ve daha nadirdir. Hastaların %5-20’sinde gelişir. Sendromun tiroid medüller kanseri ve feokromasitoma bileşenleri daha sık görülür. Hem hiperplazi hem de adenom gelişebilir. Tiroid medüller kanserinde olduğu gibi bu hastalarda paratiroid dokusunda da mutant RET geni ekspresyonu vardır. Mukozal nörinomlar görülen MEN tip 2b’de ise paratiroid patolojisine rastlanmaz. Hiperparatiroidi-çene tümör sendromu; bu sendromda çok sayıda ve genellikle kistik vasıfta paratiroid adenomları görülür. Bu tümörler sıktır ve fibröz çene tümörleri ile birlikte olması şart değildir. Paratiroid tümörleri çoğunlukla maligndir. Çene tümörleri hiperparatiroidiye bağlı değildir. Ailevi formlarda Wilms tümörü ve polikistik böbrek hastalığı görülebilir. Bu sendromda parafibromin adı verilen bir çekirdek proteinini kodlayan HRPT2 adlı gende mutasyon tespit edilmiştir. Sporadik paratiroid kanserlerinde parafibromin inaktivasyonuna neden olan gen mutasyonları bulunmuştur. PHP’ de laboratuvar PHP tanısında en önemli bulgular, kanda artmış kalsiyum düzeyleri ile birlikte, artmış parathormon (PTH) seviyeleridir. Serum fosforu genellikle normalin alt sınırlarındadır. Hastaların üçte birinde fosfor, belirgin düşüktür.Kemik tutulumu olduğunda serum alkali fosfatazı yüksektir. Paratiroid hormon, asid-baz dengesini bozduğu için bazı hastalarda hafif hiperkloremi ve metabolik asidoz görülebilir. Üriner kalsiyum atılımı hastaların %25’inde artmıştır. Serum 25-hidroksivitamin D düzeyleri hafifçe düşüktür.Buna karşılık

273


274

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları 1,25 dihidroksivitamin D ise yüksek bulunur. Bunun sebebi, PTH etkisiyle 1α- hidroksilaz aktivitesinin artmasıdır. PTH sabah, açlık serumunda bakılır. Alınan kan örneği oda ısısında pıhtılaştırılır, sonra buza konulur. Buzda santrifüje edildikten sonra -20° C de saklanır. Kalsiyum ölçülürken, venöz oklüzyon yapılmadan (kola turnike uygulanmadan) kan alınmalıdır. Total kalsiyum ile birlikte albumin, globulin de bakılmalı, düzeltmeler yapılmalı, iyonize kalsiyum da değerlendirilmelidir. Hiperkalsemi tanısında farklı zamanlarda en az iki kere kan alınmalıdır. Hiperparatiroidi dışındaki bütün hiperkalsemilerde serum PTH düzeyleri süprese bulunması gerektiğinden, hiperkalsemi varlığında PTH’nin baskılanmamış olması hiperparatiroidi düşündürür. Bununla birlikte lityum ve tiazid diüretiklerine bağlı hiperkalsemilerde de PTH’nin yüksek olabileceğini akılda tutmalıdır. Kemik yapım (osteokalsin, kemiğe özgü alkali fosfataz) ve yıkım belirteçleri (tartrat rezistan asit fosfataz, hidroksiprolin, kollajenin hidroksipiridinyum çapraz bağları, tip I kollajenin N ve C-telopeptidleri) artmıştır. Yeni bir yöntem olarak ameliyat sırasında adenom çıkarıldıktan 10 dakika sonra bakılan hızlı PTH değerinde %50 azalma Viyana kriterlerine göre hiperparatiroidinin tedavi edildiği anlamına gelir. PHP’ de görüntüleme Vakaların %75-80’inde görülen tek bir paratiroid adenomu, preoperatif çekilen 99mTcsestamibi sintigrafisi ile lokalize edebilir. Ayrıca ektopik yerleşimli bir mediastinal adenom da bu yöntem esnasında tespit edilebilir. Böylece bu hastalarda ameliyat prosedürü kolaylaşır. Ancak multiglandüler hastalıkta ya da hiperplazide yöntemin duyarlılığı ve pozitif prediktif değeri %50’nin altındadır. Ektopik veya fazla paratiroid adenomlarının görüntülenmesi, multiglandüler hastalığın saptanması bazen çok önemli olmaktadır. Bu durumda kompüterize tomografi 99m Tc-sestamibi-tek foton emisyon kompüterize tomografi füzyon imajı (CT-MIBI- SPECT) %70 duyarlılık ve %93 özgünlükle yardımcı olabilmektedir. Lokalizasyon çalışmalarında deneyimli bir klinisyen tarafından yapılan ultrasonografi ve sintigrafi kombine edilirse çok iyi sonuçlar alınabilmektedir. MRI ve BT görüntülemeleri boyunda pek başarılı bulunmamaktadır, ancak mediasten ve atipik lokalizasyonlu paratiroid adenomlarını göstermede işe yarayabilirler. Özellikle multiglandüler hastalıkta 4 boyutlu BT çekimlerinin önemli olduğu ileri sürülmektedir. FDG-PET’in %86 gibi yüksek hassasiyete sahip olduğu bildirilmektedir. ¹¹C işaretli metionin PET daha da hassas olup, bilhassa 2. operasyon düşünülen hastalarda işe yarayabilir. Ultrasonografi eşliğinde şüpheli adenomdan yapılan iğne biyopsilerinde PTH ölçmek suretiyle lokalizasyon sağlanabilir. Reoperasyon düşünülen olgularda ameliyat öncesi venöz örnekleme yapılabilir. PHP tedavisi PHP’de kalıcı küratif tedavi anormal bez ya da bezlerin cerrahi olarak çıkarılmasıdır. Tekrarlayan böbrek taşı, nefrokalsinoz, osteoporoz ya da hiperkalsemi gibi herhangi bir semptom varsa cerrahi tedavi ilk seçenektir. Olası en ciddi komplikasyon % 1 sıklıkla gelişebilecek vokal kord paralizisi ve % 4 sıklıkla kalıcı hipoparatiroididir. Ancak dünya çapında yapılmış çalışmalarda gerek semptomatik gerekse asemptomatik vakalarda cerrahi endikasyon olmasına rağmen opere edilme oranlarının yaklaşık %50 lerde kaldığı görülmektedir. Günümüzde sporadik soliter paratiroid adenomları için tercihen görüntüleme desteği ile minimal invazif cerrahi; multiglandüler ya da hiperplazi görülen, ailevi ya da MEN’li olgularda ise bilateral boyun eksplorasyonu önerilmektedir.


Hiperkalsemiler ve Hiperparatiroidi Operasyona kadar yeterli hidrasyonun sağlanması, normal bireylere önerildiği kadar normal kalsiyum içerikli bir diyet ve eğer serum 25 OH vit D3< 20 ng/ml (<50 nmol/L) ise ılımlı D vitamini suplementasyonu ile [tercih hedef: 30 ng/ml (75 nmol/L)] hastaya destek tedavi verilmelidir. Postoperatif dönemde aç kemik sendromu gelişir. Hipofosfatemi, hipokalsemi ve düşük üriner kalsiyum itrahı ile karakterize bu tablo nedeniyle postoperatif ilk 24-36 saatte serum kalsiyumu iyice düşer. Serum PTH’sı ise 30. saatte normale iner. Ancak bu PTH değeri gelişen hipokalsemiye cevaben normalinden biraz yüksekçedir. Gerçek düzeyine postoperatif birkaç haftada iner. Ameliyattan sonra hastanede yatırılan hastalar; serum kalsiyum düzeyleri normale yükselene kadar 12 saatte bir monitörize edilerek; intravenöz kalsiyum 90 mg bolus ve ardından 50-100 mg/saat infüzyon yapılarak ya da 1,5-3 gram/ gün oral kalsiyum verilerek izlenir. Minimal invazif cerrahi geçiren hastalar genellikle saatler içinde taburcu edilir ve postoperatif ayaktan izlenir. Bu hastalara ağızdan beslenmeye başlar başlamaz oral kalsiyum desteği verilir. Eğer adenom büyük ise, ciddi hiperparatiroidi var ise ya da preoperatif alkalen fosfataz düzeyi yüksek yani kemik döngüsü hızlı ise oral kalsiyuma ek olarak 1,25(OH)2D3 0,5-1µg/gün dozunda başlanmalıdır. Serum kalsiyum düzeyi stabil olana kadar birkaç günlük aralarla izlenmelidir. Eğer hipokalsemi birkaç günden sonra hala devam ediyorsa, PTH düzeyi bakılarak kalıcı hipoparatiroidi olasılığı kontrol edilmelidir. Paratiroidektomiden sonra kemik mineral yoğunluğunun düzelebilmesi için bir yıl geçmesi gerekir. Bu nedenle postoperatif kalsiyum desteğine bir yıl devam edilmelidir. Asemptomatik PHP’de olguların medikal tedavi ile mi izlenmesi gerektiği ya da cerrahi rezeksiyon mu yapılması gerektiği tartışma konusudur. Olası kardiyovasküler riskler, kırık riski, malignite ve nöropsikiatrik semptomlar ve bunların paratiroidektomiden sonra en azından kısmen geriliyor olması bu gruba da cerrahi rezeksiyon uygulanmasını öneren yaklaşımlara neden olmaktadır. Özellikle günümüzde sıklıkla yapılabilen minimal invazif cerrahi prosedürlerde bu düşünceyi desteklemektedir. Öte yandan çoğu hastada hastalığın progresyon göstermemesi, az da olsa cerrahinin riski ve komplikasyonları olması, kanser ve mortalite riskinin ağır hastalığı olanlarda daha olası olması, kardiyovasküler hastalık, kanser ve kırık riskinin postoperatif azaldığına/kaybolduğuna dair yeterince veri olmaması, nöropsikiatrik bulguların ise oldukça müphem olması nedeniyle bir grup klinisyen olguları takip etmek gerektiğini savunmaktadır. Ancak giderek kuvvetlenen genel yaklaşım bu olgularda da aşağıda (Tablo 3) belirtilen tek bir bulgu bile varsa paratiroidektomi yapılması yönündedir. Semptomatik ve Asemptomatik primer hiperparatiroidide tedavi algoritması özeti Tablo 4’te verilmiştir Medikal izlem kararı verilen hastalar başlangıçta en az altı ayda bir görülmeli, hastalık stabil olunca yılda bir kontrol ile izlenmelidir. Yılda bir serum kalsiyumu, kreatinin ve GFR bakılmalıdır. Gerektiğinde beklemeden ancak rutinde 1-2 yılda bir vertebra görüntülemesi yapılarak kırık olup olmadığı bakılmalı ve yine yılda bir böbrek taşı için şüphe varsa idrar analizi ve böbrek ultrasonu yapılmalıdır. Bu olgular diüretiklerden, dehidrate kalmaktan ve uzamış immobilizasyondan kaçınmalı, şiddetli ishal ve kusma gibi dehidratasyonu tetikleyecek bir olayda doktora başvurmalıdır. Diyette kalsiyum için herhangi bir özel yaklaşıma gerek yoktur. D vitamini eksikliği PTH salgısını ve kemik erimesini uyarır ve bu nedenle, primer hiperparatiroidi (PHPT) hastalarında zararlıdır. O nedenle yukarıda da belirtildiği gibi gerekiyorsa D vi-

275


276

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Tablo 3. Asemptomatik primer hiperparatiroidide cerrahi endikasyonları (Bilezikian JP, et al. Guidelines for the management of asymptomatic primary hyperparathyroidism: summary statement from the Forth International Workshop. J Clin Endocrinol Metab. 2014) 1. Serum kalsiyum değeri laboratuar normalinden >1 mg/dl 2. Kreatinin klirensi< 60 ml/dak veya hiperkalsiüri (>400 mg/gün) ya da biyokimyasal olarak taş oluşma riski taşıyan özellikte idrar analizi veya görüntülenmiş renal taş/kalsinoz 3. DXA’da (Femur boynu, kalça totali, lomber vertabra totali ya da distal 1/3 radiustan herhangi birinde) T skoru ≤ -2,5 *(premenopozal kadın ve <50 yaş erkekte Z skoru <-2,5) veya görüntülenmiş vertebra kırığı 4. Yaş < 50

* Bu bulgulardan biri bile varsa cerrahi endikasyon vardır.

Tablo 4. Semptomatik ve Asemptomatik primer hiperparatiroidide tedavi algoritması özeti

Semptomatik PHP

Asemptomatik PHP

Cerahi Evet

Eğer vaka 1 pozitif kriter taşıyorsa

Konservatif

Evet: Cerrahi mümkün değil ise medikal tedavi

Kriter taşımıyor ya da cerrahi mümkün değil ise

25 OH vitD3 suplementasyonu

Evet

Evet

Destek tedaviler

Evet : Hidrasyon, orta dereceli kalsiyum alımı

Evet

tamini replasmanı kontrollü olarak –hastayı hiperkalsemiye sokmadan- yapılmalıdır. Her ne kadar ideal hedef 25 OH vit D3 için 30 ng/ml olarak kabul edilse de, aslında ortalama değerin toplumlara göre belirlenmesi gerektiği ön görülmektedir. Ancak ülkemiz de dahil çoğu toplumda henüz böyle bir değer belirlenmemiştir. Hasta istemi, olası komplikasyonlar, yaşam beklentisi gibi çeşitli nedenlerle paratiroidektomi (PTx) yapılamayan olgularda medikal tedaviler denenebilir. Bu hastalarda etkin tedavi ile neyin hedeflenmesi gerektiği çok açıklık kazanmamıştır. Seks hormonları, selektif östrojen reseptör modülatörleri (SERM), bifosfonatlar ve kalsimimetikler ile yapılan çalışmalar devam etmektedir. Östrojen ve progesteron; serum kalsiyum ve fosforunu, idrar kalsiyum ve hidroksiprolinini düşürüp; PHP’li kadınlarda kemik rezorbsiyonunu histolojik olarak azaltabilir. Ancak postmenopozal kadınlarda olası yan etkileri (meme kanseri vb.) tartışmalıdır. Bir SERM olan raloksifenin serum kalsiyumunu düşürüp, kemik döngüsünü yavaşlattığına dair az sayıda veri mevcuttur. Parenteral alendronat akut hiperkalsemi tedavisinde etkilidir. Yapılmış bazı çalışmalarda bir yıllık oral alendronat ile vertebra ve kalçada BMD’nin iyileştiği ancak kalsiyum ve PTH değerlerinde sadece geçici düşme olduğu gösterilmiştir. Kalsimimetikler kalsiyum sensing reseptörü, serum kalsiyumuna daha duyarlı hale getirerek PTH salgılanmasını azaltan yeni kuşak ajanlardır. Bu grupta yer alan “Cinacalcet” böbrek hastalıklarında ortaya çıkan sekonder hiperparatiroidi için


Hiperkalsemiler ve Hiperparatiroidi onaylanmış ilk kalsimimetiktir. PHP’de ve hatta bazı paratiroid kanserlerinde serum Ca ve PTH değerlerini düşürdüğü gösterilmiştir. Özetleyecek olursak BMD; bisfosfonat ve östrojen gibi antiresorptif tedaviler ile PTx yapılmış hastalarda benzer artış gösterilmiştir. Kemik döngüsü belirteçlerinde PTx den sonra BMD ile ters orantılı olarak hızla düşüş görülür ki bu düşüşün hem östrojen replasmanı hem de raloksifen ile elde edilebildiği gösterilmiştir. Ancak, Cinacalcet ile serum kalsiyum ve PTH düzeyleri düşse de; BMD artışı ve kemik döngü belirteçlerindeki değişikliğin anlamlı olmadığı bildirilmektedir.

PHP ve gebelik Primer hiperparatiroidizm gebelik sırasında nadirdir. Ancak, gebelik sırasında şiddetli hiperkalsemi orta önemli maternal ve fetal riskleri taşıyabilir. Vaka raporlarında, annede hiperemezis, nefrolitiazis, tekrarlayan idrar yolu enfeksiyonu ve pankreatit görülebildiği belirtilmiştir. Neonatal komplikasyonlar hipokalsemi ve tetani olup, ikincil olarak Fetal PTH supresyonu, erken doğum, düşük doğum ağırlığı ve fetal ölüm görülebilecek diğer sorunlardandır. Gebe olmayan hastalarda olduğu gibi, tedavi hastalığın şiddetine ve belirtilere dayalıdır, ancak gebelik yaşının dikkate alınması da önemlidir. Gebe kadınlarda serum kalsiyum yükselme şiddetini yorumlarken, plazma hacminin genişlemesi nedeniyle, toplam serum kalsiyumunda gebelik boyunca muhtemel düşüşler olduğunu hatırlamak önemlidir. Toplam serum kalsiyum normal üst sınırı gebelikte 9,5 mg / dL’ dir. Aktif, iyonize kalsiyum düzeyi normal gebelik sırasında önemli ölçüde değişmez. İkinci trimester sırasında semptomatik hastalarda tercih edilen tedavi cerrahidir; Ancak, asemptomatik çok hafif hiperkalsemisi olan bazı hastalar için gözlem daha uygun olabilir. Hamile hastalarda lokalizasyon sestamibiden ziyade, ultrason ile yapılır. Primer hiperparatiroidizmli bir kadın gebelik planlıyorsa, paratiroidektomi gebe kalmadan önce yapılmalıdır. Hasta çok hafif hiperkalsemi ile hamileliği boyunca takip edilirse, yenidoğanda hipokalsemi olasılığına yönelik, neonatologları uyarmak önemlidir (fetal paratiroid bezinin olası supresyonu sebebiyle).

Ailevi Hipokalsiürik Hiperkalsemi (AHH) Ailevi bening hiperkalsemi de denen bu tablo çoğu ailede kalsiyum sensing reseptörlerde otozomal dominant geçiş gösteren bir mutasyon ile ortaya çıkar. Mutasyon; reseptörün görevini kısmen ya da hiç yapamamasına neden olur. Paratiroid bezindeki PTH salgılayan hücrelerde resptörün serum kalsiyumunu yüksek olarak algılaması için gereken eşik değer yükselmiştir. Yani PTH’yı normalde olması gereken kalsiyum düzeyinde değil daha yüksek kalsiyum düzeylerinde baskılar. Böbrekte Henle kulpunun kalın çıkan kolunda yer alan aynı reseptörlerdeki bozukluk ta PTH’dan bağımsız kalsiyum emiliminin artmasına ve hipokalsiüriye yol açar. Heterozigotlarda hastalık hafif seyrederken, homozigotlar ağır seyreder ve bebeklikte paratiroidektomi gerekir. Hashimoto hipotiroidisinde ve gluten intoleransında ise mevcut antikorlar aynı reseptörleri antagonize ederek benzer bir tabloya neden olabilir. AHH yenidoğanda hafif hiperkalsemi ile ortaya çıkar. Çoğunlukla serum kalsiyumu 12 mg/dl’den düşük ve asemptomatiktir. Hipofosfatemi, hiperkalsemiye rağmen PTH yüksekliği ve hipokalsiüri (< 50 mg/gün) vardır. Serum magnezyumu normal ya da hafifçe yüksek olabilir. Özellikle adölesan dönemde AHH’nin hafif/asemptomatik PHP’den ayrımı güç olabilir. Hafif PHP’den ayırımında kullanılabilecek bir test idrar kalsiyum-kreatinin klirensi oranıdır. Bu oranın formülü aşağıda verilmiştir:

277


278

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları İdrar kalsiyum x Serumkreatinin Serum kalsiyum x İdrar kreatinin Oran PHP’de 0,01’den büyük iken; AHH’de 0.01’den küçüktür. PHP’nin çok daha sık görüldüğü ve kalsiyum-kreatinin klirensi oranının her iki durumda birbirine çok yakın olup karışabileceği unutulmamalıdır. İdeal olanı yenidoğanda hiperkalsemiyi görmektir. Çok ağır hiperkalsemi olmadıkça cerrahi AHH vakarlında kontrendikedir. Çünkü AHH tüm bezler tamamen çıkarılmadıkça nüks kaçınılmazdır. Total paratiroidektomi yapılsa ve hipokalsemi gelişse bile renal patolojiden dolayı hipokalsiüri devam eder.

Lityum Toksitesi Bipolar affektif bozukluk tedavisinde kullanılan lityum serum kalsiyumunu genellikle orta düzeyde yükseltir. Tedavinin devam ettiği birkaç yıl içinde ultrason ile görülebilen paratiroid hiperplazisi ve PTH yüksekliği gelişir. Genellikle lityum tedavisi kesilince hiperkalsemi aylar içinde normale döner. Tablo AHH’nin kopyasıdır. Burada dikkat edilmesi gereken esas konu olguda lityuma bağlı gelişebilecek diabetes insipitus tablosudur. Bu durumda hasta dehidratasyona açıktır. Tedavide eğer mümkünse lityumu kesmek gerekir. Hafif hiperkalsemi hidrasyonu sağlayarak izlenebilir. Ciddi durumlarda PHP’de anlatılan cerrahi endikasyonları doğrultusunda paratiroidektomi yapılır.

Paratiroid Dışı Hiperkalsemi Nedenleri Hiperkalsemi var iken serum PTH değeri <25 ng/ml ve hatta ölçülemeyecek düzeylerde ise paratiroid dışı hiperkalsemiler düşünülmelidir. Bu durumlar aşağıda anlatılmıştır. Malignite hiperkalsemisi; paratiroid dışı hiperkalsemilerin en sık nedenidir. Çoğu malignitede ileri evrelerde hiperkalsemi gelişir. Bu aşamadan sonra hastanın beklenen yaşam süresi 1-3 aydır. Hasta genellikle hiperkalsemiya ait semptomları akut ve ağır olarak sergiler. Altta yatan mekanizma her durumda kemik rezorbsiyonudur. Malignitenin lokal osteolitik hiperkalsemisi;çoğu multiple miyelomlu hastada ve meme kanserinin kemik metastazlarına görülen hiperkalsemi nedenidir. Burada temel patoloji tümör çevresindeki osteoklastların kemik rezorbsiyonuna yol açan mediatörler salgılamasıdır. Miyelom hücreleri ve miyolom hücreleri ile ilişkili kemik iliği hücreleri; osteoklastik aktiviteyi başlatan MIP-1α, lenfotoksin (TNF-β), interlökin (IL)-1β, IL-3 ve IL-6 gibi sitokinleri salgılarlar. Bu sitokinler; kemik iliği stromal hücrelerinin yüzeyinde yer alan ve osteoklast gelişim ve fonksiyonlarını uyaran RANKligand ekspresyonunu indüklerler. Böylece osteoklastik rezorbsiyon başlar/hızlanır. Aralıklı intravenöz bifosfonat tedavileri bu aktiviteyi azaltarak kemik ağrısı, kırık ve hiperkalsemi üzerine iyileştirici etki sağlar. Malignitenin hümoral hiperkalsemisi;malgnitesi olup kemik metastazı ya hiç olmayan ya da çok az olan bazı hastalarda; serum PTH değeri normal olmasına rağmen; aynı primer hiperparatiroidideki gibi hiperkalsemi, hipofosfatemi ve yüksek idrar cAMP düzeyi vardır. Burada tümörden salgılanan “parathormon related peptit” (PTHrP) PTH ile aynı reseptörlere bağlanıp, PTH’nın tüm etkilerini oluşturabilir. Solid tümörü olup hiperkalsemi gelişen çoğu hastada PTHrP düzeyi yüksek bulunmuştur. Ancak akut PTHrP verilmesi; PTH’nın yaptığı gibi, α-hidroksilaz aktivitesini artırır ve serum 1,25 (OH)2D3 düzeyi yükselir. Hümoral hiperkalsemide ise 1,25 (OH)2D3 düzeyi genellikle düşük bulunur. Bu muhtemelen PTHrP’in


Hiperkalsemiler ve Hiperparatiroidi PTH’ya göre daha zayıf etkili olmasından ve hiperkalseminin 1,25 (OH)2D3’ü baskılamasından kaynaklanmaktadır. Skuamöz hücreli akciğer, baş-boyun, özafagus, serviks, vulva kanserleri, meme kanseri, renal hücreli kanser ve mesane kanseri; feokromasitomalar, pankreas adacık hücre tümörleri, karsinoidler ve hematolojik malignitelerden de sadece T-hücreli lenfoma PTHrP aracılığı ile hiperkalsemi yapan tümörlerdir. Hümoral hiperkalsemide PTHrP’ten başka tümör hücreleri tarafından salgılanan sitokinler de hiperkalsemiye neden olmaktadır. D vitamini intoksikasyonu: Günde 100.000 IU’dan fazla alındığı zaman risk ortaya çıkar. Bulantı, kusma, halsizlik ve şuur değişiklikleri tablosu gelişir. Vitamin yağ dokuda birikeceği için toksisite uzayabilir. PTH ve 25(OH)D düzeyi düşük, 1,25 (OH)2D3ise normal belki hafifçe düşük bulunur. Bu düşüklüğün nedeni negatif feed-back mekanizmalarla α-hidroksilaz aktivitesinin baskılanmasıdır. Hiperkalsemi çok iyi bilinmese de 25(OH) D’nin kendisi ve metabolitleri nedeniyle gelişmektedir. Tedavide hidrasyon ve Ca kısıtlı diyete ek olarak, ağır vakalarda bifosfonatlar verilebilir. Granülomatöz hastalık hiperkalsemisi: Özellikle sarkoidozda hiperkalsemi ve daha çok da hiperkalsiüri görülür. Bu olgularda 1,25 (OH)2D3 yüksektir. Hiperkalsemi kalsitriolden başka kemik rezorbsiyonu yapan sitokinler ve PTHrP nedeniyle yüksektir. Kalsitriole bağlı intestinal Ca emilimi artmıştır ve serum PTH düzeyi düşüktür. İzole sarkoid makrofajları interferon gama (INF-γ) ile uyarılırsa; makrofajlar 25(OH)D’den 1,25 (OH)2D3 sentezleyebilmekte ve 1,25 (OH)2D3’ün inaktif metabolitine dönüşümü engellenmektedir. Bu makrofajlarda böbrekte yer alan ve α-hidroksilaz enzimini eksprese eden gen ile identik bir gen olduğu bulunmuştur. Sarkoidoz granülomu çıkarılırsa hiperkalsemi de düzelir. Tüberküloz, berilyoz, mantar enfeksiyonları, AIDS’deki Pneumocystis jirovechi (P.carinii) gibi granülomatöz hastalıklardada benzer şekilde 1,25 (OH)2D3 ’ün yüksek olduğu hiperkalsemi tabloları görülür. Tedavide glukokortikoidler kullanılır. Hipertiroidi; direk kemik rezorbsiyonu yaparak ılımlı hiperkalsemiye yol açar. Tedavide kullanılan beta blokerler hiperkalsemiyi düzeltebilir. A vitamini (retinol) intoksikasyonu; pseudotümör serebri ve başağrısı, cilt kuruluğu ve kaşıntı ile seyreden bir tablodur. Bu tabloda sık olmasa da hiperkalsemi gelişebilir. Günlük alınması gereken miktarın 10 katı dozda (5000 IU/gün) alındığında ortaya çıkar. Akne tedavisinde kullanılan vitamin A türevleri (isotretinoin ve tretinoin) de benzer tabloya yol açabilir. Muhtemel patoloji bu vitamin ve türevlerinin kemik rezorbsiyonunu uyarmasıdır. Hidrasyon, glukokortikoidler ve bifosfonatlar tedavide kullanılabilir. Adrenal yetmezlik: Hemokonsantrasyonve artmış serum albümini, hiperkalsemiden sorumludur. Ancak iyonize kalsiyum da yüksektir. Muhtemel patoloji renal Ca itrahının azalması ve beraberinde ekstraselüler sahadan intraselüler sahaya geçen kalsiyumdur. Tiyazid diüretikler; distal tubuluslar üzerindeki etkilerine sekonder olarak proksimal tubuluslardan kalsiyum emilimini artırarak hiperkalsemiye yol açarlar. Ancak normal sağlıklı bir insanda bu etki PTH’nın baskılanması ile bertaraf edilirken, hiperkalsemiye yol açan yukarıda anlatılan patolojilerden biri varsa; birlikte tiyazid kullanımı hiperkalsemiye yol açacaktır. Hiperkalsemi yapan bir hastalık varsa kullanılmamalıdır. Hipokalsemik bir durumda ise D vitamini ve kalsiyum tedavisine ek olarak verilebilirler.

279


280

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Süt-alkali sendromu; ilk kez peptik ülserli hastalarda yoğun süt ve sodyum bikarbonat tedavilerinin uygulandığı dönmelerde tarif edilmiştir. Hiperkalsemi, metabolik alkaloz ve böbrek yetmezliği üçlemesinden oluşur. Sendromun görülmesi emilmeyen antiasitler ve asit sekresyonunu inhibe eden proton pompa inhibitörlerinin kullanılmasıyla oldukça azlmıştır. Ancak günümüzde yine dispepsi ve osteoporoz nedeniyle kullanılan kalsiyum karbonat nedeniyle yeniden gündeme gelmiştir. Muhtemel patogenez;alkolozun renal kalsiyum klirensini azaltarak hiperkalsemi yaptığı, hiperkalseminin de alkolozu indüklediği kısır bir döngüdür. Hiperkalsemiye bağlı nefrokalsinoz, nefrojenik diabetes insipitus ve glomerüler filtrasyonun düşmesi ve kusmanın da katıldığı ağırlaşmış bir hipovolemi sonucunda renal yetmezlik gelişir. Serum PTH düzeyi düşüktür. Tablo çok ağır ve uzun süreli olmadığı sürece yeterli hidrasyon ve gerekirse diyaliz ile kalsiyum düzeyi düşer ve kan tablosu düzelir. İmmobilizasyon; eğer uzun sürerse kemik rezorbsiyonuna ve dolayısıyla hiperkalsemiye yol açar. Özellikle Paget hastalığı olan ya da çok sayıda kırığı olan genç, kemik döngüsü hızlanmış hastalarda ortaya çıkar. Hiperkalsiüri ve BMD kaybı özellikle ilk dört ay, hiperkalsemiden daha belirgindir ve bir yıl sürer. Tedavide uzun immobilizasyonu öngörülen hastalarda bifosfonatlar kullanılabilir. Böbrek yetmezliği: Rabdomiyolizden sonra, akut yetmezliğin (ABY) oligürik fazında ağır hiperfosfatemi ile birlikte hipokalsemi ve dokularda ektopik kalsiyum birikimi olur. Diürez başlayınca; hem 1,25 (OH)2D3 sentezinin artması hem de ektopik kalsifikasyonların çözülmesi nedeniyle hiperkalsemi gelişebilir. Kronik yetmezlikte (KBY) ise ya tersiyer hiperparatiroididen ya da düşük PTH ile seyreden ve bazen de kullanılan fosfat bağlayıcı alüminyum içeren şelatörlere bağlı gelişen aplastik kemik hastalığına bağlı olarak hiperkalsemi gelişebilir. Williams sendromu; supravalvüler aort stenozu, elfian yüz şekli ve mental retardasyon ile karakterize doğumsal bir hastalıktır. Genellikle diyet ile düzelebilen ve ilk dört yaşta ortaya çıkan hiperkalsemi vardır. Jansen’in metafizial kondroplazisi; çocuklukta ortaya çıkan kısa boy ve hiperkalsemi ile karakterize nadir bir hastalıktır. Laboratuarı hiperparatiroidi gibidir ancak PTH düşüktür. Büyüme plaklarında anomaliye yol açan enkondral kemik gelişim defekti vardır. Osteitis fibroza kistika görülebilir. PTH/PTHrP reseptör proteininde aktivasyona yol açan nokta mutasyon vardır.

Hiperkalsemi Tedavisi Hiperkalsemik bir hastada ilk yaklaşım hastanın hidrasyon düzeyini belirlemek ve dehidrate ise salin solüsyonu ile (örneğin %0,9 NaCl=serum fizyolojik) rehidrasyonunu sağlamaktır. Hiperkalsemi GFR’yi azaltarak ve dehidratasyona yol açarak böbreğin konsantrasyon yeteneğini bozar. Böylece poliüri başlar. Aynı zamanda hastanın susama hissi de bozulur. Bu nedenle tedavide ilk hedef böbreği düzeltmektir. Renal fonksiyonlar düzelince kalsiyum itrahı başlar. Yeterli bir salin infüzyonu ile rehidrasyonun ve ardından furosemid ile diürezin sağlanması fazla olan kalsiyumun etkin itrahını sağlar. Ancak bu diürez sırasında potasyum ve magnezyum kaybı olacağı unutulmamalı ve hasta bu iyonlar için izlenmelidir. Diürez başlatılınca hızla esas tedavi planlanmalıdır. Çünkü kullanılacak çoğu ajanın etkin olabilmesi için yaklaşık 5 günlük bir süreye ihtiyaç vardır.


Hiperkalsemiler ve Hiperparatiroidi Hafif hiperkalsemi - Asemptomatik veya hafif semptomatik hiperkalsemi (kalsiyum <12 mg / dL [3 mmol / L]) olan hastalar acil tedavi gerektirmez. Ancak, tiyazid diüretikler, lityum karbonat tedavisi, volüm kaybı, uzun süreli yatak istirahati ya da hareketsizlik ve yüksek kalsiyum diyeti (> 1000 mg / gün) dahil olmak üzere hiperkalsemiyi kötüleştirebilecek faktörlerden kaçınmaları tavsiye edilmelidir. Yeterli hidrasyon (su günde en az altı ile sekiz bardak) nefrolitiazis riskini en aza indirmek için tavsiye edilir. Ek tedavi çoğunlukla hiperkalseminin nedenine bağlıdır. Orta hiperkalsemi - (12 ve 14 mg / dL [3 ila 3,5 mg / L] arasındaki kalsiyum),acil tedaviye gerek yoktur. Eğer akut olarak hiperkalsemi gelişiyorsa bu hastalarda ciddi semptomlar gelişebilir ve bunlarda ciddi hiperkalsemide olduğu gibi acil tedavi gerekebilir. Şiddetli hiperkalsemi - (Kalsiyumu> 14 mg / dL (3.5 mmol / L) olan kalsiyum hastaları daha agresif tedavi gerektirir. Bu hastalarda yaklaşım genel olarak volüm genişletilmesi, kalsitonin uygulanması ve bifosfonat uygulanması şeklindedir. Bu hastalarda başlangıçta 200-300 ml/saat oranında salin infüzyonu başlanmalıdır ve idrar çıkışını ortalama 100-150 ml/saat oranında tutacak şekilde idame edilmelidir. Hastaya salmon kalsitonin 4 IU/kg dozunda uygulanabilir. Eğer hastada kalsiyum düşmesi izlenirse yani hasta kalsitonine duyarlıysa her 6-12 saatte bir 4-8 IU/kg dozunda uygulanabilir. Taşiflaksi nedeniyle kalsitonin kullanımı 48 saat ile sınırlıdır. Bu hastalarda zoledronik asit veya pamidronat uygulanmasıda tedavi seçenekleri arasındadır. Zoledronik asit-zoledronat- daha etkili olduğu için pamidronata tercih edilmelidir ve hastalarda 4 mg zoledronik asit 15 dk’da verilecek şekilde uygulanmalıdır. Alendronat ve risedronat ağızdan verilebilir güçlü üçüncü nesil bisfosfanatlardır. Bununla birlikte, her ikisi de ciddi ya da akut hiperkalseminin tedavisi için kullanılır. Çoğu hastada pamidronat veya zoledronat ilk seçilecek bifosfonatlardır. Bu ajanlar osteoklastik kemik rezorbsiyonunu inhibe ederek etki ederler. Bu tedavi ile maligniteye bağlı hiperkalsemini %70-88 oranlarında düzeldiği gösterilmiştir. Her iki ilaca da 4-5 günden önce hipokalsemik yanıt gelişmez. Pamidronatın (90 mg) etkinlik süresi yaklaşık 18 gün, zoledronatın (4mg) ise 32 gündür. Parenteral bifosfonat tedavisi alan hastaların %10-20’sinde geçici hafif ateş ve miyalji görülebilir. Serum kreatinini %15 hastada 5mg/dl ve üzerinde yükselebilir. Bu nedenle kreatinin değeri >2,5 mg/dl olan (ya da GFR>30 ml/dak) hastalarda bifosfonatlar çok dikkatli ve etkin olan en düşük dozda kullanılmalıdır. Rehidrasyona dirençli KBY’li hastalarda bifosfonatların etkisi ortaya çıkana kadar geçecek 4-5 günlük sürede sentetik kalsitonin 12 saatte bir 4-8 IU/kg dozunda subkutan olarak kullanılabilir. Geçici hafif bulantı, kusma, karın krampları, flushing ve lokal cilt lezyonları olabilecek yan etkileridir. Bu tedavi akut durumlarda etkindir ancak çoğu hasta birkaç gün içinde kalsitonine dirençli hale gelir. O nedenle kronik tedavide kullanılamaz. Bu tedavi etkinliği geçip yeni bir hiperkalsemi atağı olunca tekrarlanır. Plikamisin ve gallium nitrat osteoklastik aktiviteyi inhibe eden iki ajandır. Ancak gerek yan etkilerinin fazla olması gerekse etkinlikleri açısından bifosfonatlara üstün olmamaları nedeniyle kullanımları kısıtlıdır. Serum fosfat düzeyi çok düşük (<2,5 mg/dl) olan hastalarda oral ya da enteral fosfat, hasta renal fonksiyonlar açısından çok yakın takip edilerekverilebilir. Multiple miyelom, lenfoma, sarkoidoz, meme kanser ve A ve D vitamini intoksikasyonlarında glukokortikoidler ilk seçilecek tedavidir. Glukokortikoidler, genellikle akciğer ve lenf nodüllerinde aktive mononükleer hücreler tarafından oluşturulan kalsitriol üretimini azaltarak 2-5 gün içinde, serum kalsi-

281


282

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları yum konsantrasyonları azaltır. Ancak bu ajanlar hem diğer solid tümör hiperkalsemilerinde çok az etkilidirler hem de etkileri bifosfonatlardan daha geç ortaya çıkar. Hiperkalsemi tedavisinde kullanılabilecek ajanlar, uygulamaları ve dozları Tablo 5’te verilmiştir. Ciddi renal yetmezliği olan ve/veya kalp yetmezliği olan ve rehidrasyon yapılamayan; bifosfonatlardan kaçınılan hastalarda sıfır ya da düşük kalsiyumlu diyalizat kullanılarak diyaliz yapmak en etkin yöntemdir. Primer hiperparatiroidisi ve ciddi hiperkalsemisi olan olgularda hasta stabil hale geldikten sonra acil paratiroidektomi düşünülmelidir. Paratiroid karsinomunda Cinacalcet (kalsimimetik ajan), PTHrP salgısı olan durumlarda PTHrP’ye karşı geliştirilen monoklonal antikorlar ve RANKL’a karşı geliştirilen yeni kuşak anti-rezorptif ajanlar ciddi hiperkalsemi tedavisinde gelecekte kullanılması planlanan ve bu nedenle üzerlerinde çalışılan ajanlardır. Denosumab, osteoklastogenez aktivatörü RANKL blokeridir, bifosfonatlara rağmen kalıcı hiperkalsemi hastalarında malignite hiperkalsemisi tedavisinde, kullanılmaya başlanmıştır. Bifosfonatların aksine eliminasyonu böbrek ile olmaz kronik böbrek hastalığı olan hastalarda kullanımı için hiçbir kısıtlama yoktur. Ancak, böbrek yetmezliği ortamında denosumab optimal dozu belirsizdir.

Tablo 5. Hiperkalsemide tedavisinde kullanılacak ajanlar (Bringhurst RF, Demay MB, Kronenberg HM. Hormones and disorders of mineral metabolism, in “Williams Textbook of Endocrinology 12th ed.’’ Eds: Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR. Saunders Elsevier Inc., pp: 1237-1278, 2011 adlı kaynaktan adapte edilmiştir): IV: intravenöz, SC: subkutan, PO: oral Tedavi Doz

Uygulama

Hidrasyon

2-4 L/gün %0,9 NaCl infüzyon

1-5 gün

Furosemid

20-40 mg hidrasyondan sonra IV

1x1 ya da 2x1

Pamidronat

60-90 mg 2-4 saatlik IV infüzyon

1 kez

Zoledronat

4-8 IU/kg SC

1 kez

Kalsitonin

200 mg/m2 24 saatlik IV infüzyon 1x1 ya da 2x1

Hidrokortizon

200-300 mg/gün IV

3-5 gün 4x1

Prednison

40-60 mg/gün PO

3-5 gün 4x1


Hiperkalsemiler ve Hiperparatiroidi

KAYNAKLAR 1. Ratcliffe WA, Hutchesson AC, Bundred NJ, Ratcliffe JG. Role of assays for parathyroid- hormone-related protein in investigation of hy- percalcaemia. Lancet 1992;339(8786):164-7. 2. Miedlich S, Krohn K, Paschke R. Update on genetic and clinical aspects of primary hyper- parathyroidismm. Clin Endocrinol (Oxf) 2003;59(5):539-54 3. Carlson D. Parathyroid pathology. Arch Pat- hol Lab Med 2010;134(11):1639-44. 4. Clerici T, Brandle M, Lange J, Doherty GM, Gauger PG. Impact of intraoperative parath- yroid hormone monitoring on the prediction of multiglandular parathyroid disease. World J Surg 2004;28(2):187-92. 5. Witteveen JE, Kievit J, Stokkel MP, Morreau H, Romijn JA, Hamdy NA. Limitations of Tc99- MIBISPECT imaging scans in persistent pri- mary hyperparathyroidism. World J Surg 2011;35(1):128-39. 6. Wimmer G, Profanter C, Kovacs P, Sieb M, Gabriel M, Putzer D, et al. CT-MIBI-SPECT image fusion predicts multiglandular disease in hyperparathyroidism. Langenbecks Arch Surg 2010;395(1):73-80. 7. Mihai R, Simon D, Hellman P. Imaging for pri- mary hyperparathyroidism- an evidence ba- sed analysis. Langenbecks Arch Surg 2009;394(5):765-84. 8. Truong MT, Lalakea ML, Robbins P, Friduss M. Primary hyperparathyroidism in pregnancy: a case series and review. Laryngoscope 2008; 118:1966. 9. McMullen TP, Learoyd DL, Williams DC, et al. Hyperparathyroidism in pregnancy: options for localization and surgical therapy. World J Surg 2010; 34:1811. 10. Bilezikian JP. Management of acute hypercalcemia. N Engl J Med 1992; 326:1196. 11. Bringhurst RF, Demay MB, Kronenberg HM. Hormones and disorders of mineral metabolism, in“Williams Textbook of Endocrinology 12th ed.’’ Eds: Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR. Saunders Elsevier Inc., pp: 1237-1278, 2011 12. Shoback D, Sellmeyer D, Bikle DD. Metabolic Bone Disease, in “Greenspan’s Basic and Clinical Endocrinolgy, 9th edd.” Gardner D, Shoback D. eds, pp227-284, 2011. Review. 13. Toke J, Patócs A, Balogh K, Gergics P, Stenczer B, Rácz K, Tóth M. Parathyroid hormone-dependent hypercalcemia. Wien Klin Wochenschr. 2009;121(7-8):236-45. Review. 14. DeLellis RA, Mazzaglia P, Mangray S. Primary hyperparathyroidism Arch Pathol Lab Med. 2008 Aug;132(8):1251-62. Review. 15. Szalat A, Mazeh H, Freund HR. Lithium-associated hyperparathyroidism: report of four cases and review of the literature. Eur J Endocrinol. 2009 Feb;160(2):317-23. Epub 2008 Nov 10. 16. Cicci JD, Buie L, Bates J, van Deventer H. Denosumab for the management of hypercalcemia of malignancy in patients with multiple myeloma and renal dysfunction. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2014; 14:e207. 17. Bilezikian JP, et al.Guidelines for the management of asymptomatic primary hyperparathyroidism: summary statement from the Forth International Workshop.J Clin Endocrinol Metab. 2014.

283


Bölüm

24

Adrenal Yetmezlik

HİPOPARATİROİDİZM Prof. Dr. Esen Akbay Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları, BD

Giriş Hipoparatiroidizm, paratiroid bezlerinin akkiz ya da herediter hastalıklarının yol açtığı mutlak veya göreceli paratiroid hormon eksikliğidir. İyonize kalsiyum düzeyi paratiroid hormon (PTH) ve 1,25 (OH)2D etkisi ile dar bir aralık içinde tutulur. Serum iyonize kalsiyum düzeyindeki değişiklikler paratiroid hücrelerinde bulunan ekstraselüler kalsiyum algılayan reseptörler(calcium-sensing receptor,CaSR) tarafından algılanır. İyonize kalsiyum düzeyi düşünce PTH salgılanması tetiklenir, iyonize kalsiyum düzeyi artınca PTH salgısı baskılanır. PTH kemik rezorbsiyonunu uyararak dolaşıma kalsiyum ve fosfor (PO4 -3) verilmesini sağlar. PTH böbreklerde kalsiyumun renal geri emilimini uyarır ve fosfat atılımını sağlar (fosfatüriktir) ve ayrıca 25-(OH)D’in aktif vitamin D metaboliti olan 1,25(OH)2D ‘e dönüşümünü arttırır. 1,25 (OH)2D, bağırsak hücrelerinden kalsiyum ve fosforun transepitelyal transportunu arttırır. Bu adımlar iyonize kasiyum düzeyini normal sınırlar içine getirirken böbrekte PTH ve diğer faktörlerin etkisiyle (fibroblast-derived growth factor 23) fosfor düzeyini de normal sınırlar içine ulaştırır. PTH etkisi azaldığı veya kaybolduğu zaman homeostazisin idamesindeki adımlar bozulur ve hipokalsemi, hiperfosfatemi ve hiperkalsiüri ortaya çıkar.

Klinik PTH, dolaşımda vücudun tümünde bulunan PTH reseptörlerine bağlanır. Bu nedenle PTH artımı veya azalması ile ilgili hastalıklar serum kalsiyum ve fosfor düzeyini etkilemenin dışında kemik, kalp, cilt ile ilgili belirtilere, nörolojik ve diğer sistemik etkilere neden olur. Hipoparatiroidinin kliniği değişken olabilir. Ancak belirti ve bulgular asıl olarak hipokalsemiye bağlı ortaya çıkar. Klinik tabloyu hipokalseminin süresi, şiddeti ve gelişme hızı belirler. Hiperkalemi ve hipomagnezemi tabloyu şiddetlendirebilir. En belirgin olarak nöromusküler semptomlar görülür. Halsizlik, kas krampları, kasılmaları, seyirmeler, ağız çevresinde ve el ayakta uyuşma, parestezi, laringospazm, bronkospazm ve hatta kasılma nöbetleri görülebilir. Psödotümör serebri ve hiperfosfatemi varlığında bazal ganglion kalsifikasyonu gelişebilecek diğer komplikasyonlardır. Bazal ganglion kalsifikasyonunlarında (Fahr sendromu) nöropsikiyatrik anormallikler ve Parkinson hastalığı veya koreyi andıran ekstrapiramidal semptomlar ortaya çıkabilir. Hipoparatiroidide kalp fonksiyonları etkile-

285


286

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları nebilir, QT intervali uzar. Nadir olgularda şiddetli hipokalsemide bradikardi, ventriküler aritmi, sistolik fonksiyonlarda azalma, kalp yetmezliği gelişebilir. Kronik hipokalsemili hastalar, oldukça düşük iyonize kalsiyum düzeylerine rağmen asemptomatik kalabilirler. Kronik hipokalsemide cilt kuruluğu, dermatit hatta alopesi gibi ektoderm anormallikleri sıktır. Bebeklik döneminde diş hipoplazileri, kalıcı dişlerin çıkmasında gecikme, bazen diş kayıpları görülebilir. Kronik hipokalseminin diğer bulguları subkapsüler katarakt ve kemik mineral yoğunluğu artışıdır. Subklinik hipoparatiroidisi olan hastalar ise rutin kan sayımı sırasında tesadüfen saptanabilir. Latent tetani ile birlikte olan nöromuskuler aktivite artışı Chvostek ve Trousseau belirtileri ile test edilebilir. Chovostek belirtisinde zigoma kemiğinin altındaki n. fasialis trasesine parmak ucuyla vurulduğunda o taraf yüz kaslarında kasılma olur. Trousseau belirtisinde ise tansiyon aleti manşonu sistolik kan basıncının 20-30 mmHg üzerinde 3 dakika tutulduğunda o elde ebe eli olarak adlandırılan kasılma meydana gelir. Trousseau belirtisi çoğunlukla hipokalsemiye özgüdür, Chovostek belirtisi ise normal kişilerde %25 oranında saptanabilir.

Etiyoloji Hipoparatiroidizm konjenital veya akkiz nedenlerle ortaya çıkabilir. Paratiroid bezlerin hasarı, paratiroid bezin gelişme anormallikleri veya paratiroid hormon yapım ve sekresyonunun düzenlenmesindeki bozukluklar hipoparatiroidizmle sonuçlanır (Tablo 1).

Tablo 1. Hipoparatiroidizmin Ayırıcı Tanısı • Paratiroid bezlerin hasarı veya çıkarılması Cerrahi hipoparatiroidizm Otoimmun hipoparatiroidizm Radyosyonun neden olduğu hasar Paratiroid bezinin infiltrasyonları • PTH sekresyonunun veya PTH etkisinin reversibl olarak bozulması Şiddetli magnezyum eksikliği Hipermagnezemi Sürekli aktif CaSR’ler • PTH biyosentezi ve paratiroid bez gelişiminin genetik hastalıkları PTH geni mutasyonları Transkripsiyon faktörlerinde ve paratiroid bezlerinin gelişimini düzenleyen diğer yapılardaki mutasyonlar veya delesyonlar Mitokondriyal DNA daki mutasyonlar • PTH etkisine direnç Tip 1a Tip1b Tip 1c Tip2


Hipoparatiroidizm 1. Paratiroid Bezlerin Hasarı veya Çıkarılması Cerrahi Hipoparatiroidizm Kazanılmış hipoparatiroidizme en sık tiroidektomi, paratiroidektomi veya radikal boyun diseksiyonu sırasında paratiroid bezlerinin istenmeden çıkarılması veya irreversibl paratiroid bezi hasarı neden olur. Cerrahi nedenlerle olan hipoparatiroidizm günler, haftalar veya aylar içinde iyileşme gösteren geçici bir durum olabileceği gibi kalıcı, hatta intermittant olarak karşımıza çıkabilir. İntermittant hipoparatiroidizmin nedeni paratiroid rezervinin azalmasıdır. Cerrahiden 6 ay sonra devam eden hipoparatiroidizm, genelde kalıcı cerrahi hipoparatiroidizm olarak tanımlanır. Total tiroidektomilerden sonra kalıcı hipoparatiroidizm görülme oranı %0.8-3 olarak bildirilmiştir. Hipoparatiroidinin görülmesi cerrahın deneyimine bağlı olabileceği gibi, tiroid rezeksiyonunun genişliği ve substernal guvatr, kanser veya graves hastalığı gibi altta yatan tiroid hastalıklarının varlığı da riski arttırır. Cerrahi sırasında gland bulunamazsa veya reoperasyonlarda risk artar. Paratiroidektomi sonrası geçici hipoparatiroidizm ortaya çıkabilir. Bu durumun nedenleri cerrahi öncesinde olan hiperkalseminin kalan paratiroid dokusunu baskılaması veya aç kemik sendromu olabilir. Aç kemik sendromunda hipofosfatemiyle birlikte şiddetli ve uzun süren bir hipokalsemi söz konusudur. Aç kemik sendromu, preoperatif dönemde yüksek PTH düzeylerinin kemik rezorbsiyonunu arttırarak kemik hastalığına (osteitis fibrosa) yol açması nedeniyle oluşur. Bu nedenle cerrahi sonrası PTH salgılanması düzelse bile hipokalsemi devam edebilir. Tiroid kanser cerrahisi sonrası %20’e varan oranlarda geçici hipoparatiroidizm görülebilir. Otoimmün Hipoparatiroidizm Akkiz hipoparatiroidizme neden olan en sık ikinci durumdur. Paratiroid bezlerin immün hasarı sonucu kalıcı hipoparatiroidizm gelişebilir. Paratiroid bezlerinin immün hasarı izole olabileceği gibi otoimmün poliendokrin sendromun (APS-1, otoimmun poliendokrinopati-kandidiazis-ektodermal distrofi veya APECED olarakda bilinir) bir parçası olarak görülebilir. Tip 1 otoimmün poliendokrin sendrom 21. kromozomda lokalize olan otoimmün regülatör (AIRE) gen mutasyonunun neden olduğu otozomal resesif geçişli bir sendromdur. Otozomal dominant formları da tanımlanmıştır. Diğer sık görülen bulguları kronik mukokutanöz kandidiazis ve adrenal yetmezliktir (Addison Hastalığı). Tipik olarak çocukluk döneminde kandidiazis ile başlar, yıllar içinde bunu hipoparatiroidizm izler ve adolesan dönemde adrenal yetmezlik gelişir. Tip 1 diyabet, hipotiroidi, pernisyöz anemi, hepatit, over atrofisi, keratit, vitiligo ve alopesi gibi diğer otoimmun hastalıklarla birlikte görülebilir. Hipoparatiroidizm otoimmün tiroid hastalığı ile birlikte olduğunda APS tip 3 olarak, diğer otoimmün hastalıklarla birlikte olduğunda (addison, tiroid otoimmünitesi ve kronik mukokutanöz kandidiazis olmadan) ise APS tip 4 olarak sınıflandırılır (Tablo 2). Otoimmün hipoparatiroidizmin gelişmesinde başka bir mekanizma da kalsiyum algılayan reseptörlere (CaSR) karşı oluşan aktive edici antikorların PTH salgılanmasını azaltmasıdır. Bu antikorlar hasar verici özellikte değildir ve spontan olarak ortadan kaybolabilir. Kalsiyum algılayıcı reseptörlere karşı gelişen aktive edici antikorlar, izole kazanılmış hipoparatiroidizmde ve Graves veya adrenal yetmezliğin eşlik ettiği poliendokrin otoimmün sendromlarla birlikte olan hipoparatiroidizmde tanımlanmıştır.

287


288

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Tablo 2. Hipoparatiroidizmin otoimmün formları

Başlama yaşı

Birlikte olan Genetik diğer hastalıklar

otoantikorlar Hastalık/sendrom

HİPOPARATİROİDİZM 5-20 KMK ve/veya AH AIRE gen mutasyonu

NALP5Abs, APS Tip 1 IFNωAbs, TPHAbs, AADC, THAbs, ACA, 21-OHAbs

Erişkin

CaSRAbs (?)

APS Tip 3

Erişkin Diğer otoimmün HLA (?) CaSRAbs (?) Hastalıklar (AH, KMK ve tiroid hariç) Erişkin Yok HLA (?) CaSRAbs (?)

APS Tip 4

Otoimmün Tiroid HLA (?) Hastalığı

İzole otoimmün hipoparatiroidi

APS = Otoimmün poliendokrin sendrom; KMK = Kronik mukokutanöz kandidiazis; AH = Addison hastalığı; AIRE = AutoImmune REgulator;IFNωAbs = interferon-omega otoantikorları; NALP5Abs = NACHT leucine-rich-repeat protein 5 antikorları; AADC = aromatic L-amino acid decarboxylase antikorları; TPHAbs = -tryptophan hydroxylase antikorları; THAbs = tyrosine hydroxylase antikorları; ACA = adrenal korteks antikorları; 21-OHAbs = 21-hidroksilaz antikorları; HLA = human lökosit antigen;CaSRAbs = calcium-sensing receptor antikorları.

Paratiroid bezlerinin hasarına neden olan diğer durumlar: Diğer bir çok endokrin dokunun aksine paratiroid bezleri toksik ajanların çoğuna dirençlidir. Hipoparatiroidizmin nedenlerinden biri oldukça nadir görülen bir komplikasyon olan paratiroid dokusunun tiroid hastalıklarının İyod-131 ile tedavisi sırasında hasara uğramasıdır. Aynı şekilde eksternal radyoterapi de paratiroid bez fonksiyonlarını nadiren bozar. Bunun dışında paratiroid bezlerin depo veya infiltratif hastalıkları hipoparatiroidizme neden olabilir. Örneğin hemokromatozis ve Wilson hastalığında paratiroid bezlerinde ağır metallerin depolanması söz konusudur. Talasemili hastaların %10’u veya daha fazlasında genelde ikinci dekatta demir birikimine bağlı olarak diğer son organ komplikasyonları ile birlikte ( karaciğer, kalp hastalığı, diyabet, hipogonadizm ve hipotiroidizm) hipoparatiroidizm gelişir. Bunun dışında paratiroid bezlerin metastatik infiltrasyonu hipoparatiroidizme neden olabilir. Paratiroid dokusu kemoterapötik ve sitotoksik ajanlara dirençlidir. Ancak asparajinaz paratiroid nekrozuna neden olabilir. Paratiroid dokusunu etkileyen en yaygın toksik ajan alkoldür. Fazla miktarda alkol alımıyla geçici hipoparatiroidizm görülebilir (Paratiroidler üzerine direkt etki veya alkola bağlı hipomagnezemi). HIV enfeksiyonu ile birlikte olan semptomatik hipoparatiroidizmde tanımlanmıştır. 2) PTH Sekresyonunun veya PTH Etkisinin Reversibl Olarak Bozulması Hipomagnezemi ve hipermagnezemi Hipomagnezemi ve akut şiddetli hipermagnezemi fonksiyonel hipoparatiroidizme neden olabilir. Magnezyum, PTH sekresyonu ve PTH reseptörünün aktivasyonunda esansiyel bir elementtir.


Hipoparatiroidizm Hipomagnezemide PTH düzeyi uygunsuz olarak düşük veya normalin alt sınırındadır. Hafif hipokalsemi varlığında paratiroidler yeterli hormon salgılayamaz ve PTH’a böbrek ve iskelet cevabı körelmiştir. Şiddetli hipomagnezemi alkolizm, malnutrisyon, malabsorbsiyon, diyare, diyabet, bazı ilaçlarla (diüretikler, sisplatin, aminoglikozid antibiyotikler, amfoterasin B, siklosporin), metabolik asidoz ve magnezyum kaybına neden olan böbrek hastalıkları sonucu gelişebilir. PTH eksikliği veya direncinin aksine hipomagnezemili hastaların çoğunda -muhtemelen alımın az olması nedeniyle- serum fosforu normal veya düşüktür. Nadir durumlarda magnezyum paranteral olarak uygulanırsa veya magnezyum desteği, antisit veya laksatif alan kronik böbrek yetmezlikli hastalarda birikirse serum magnezyum düzeyi yükselir, PTH salgılanması inhibe olur. Kalsiyum gibi magnezyum da ekstraselüler kalsiyum algılayıcı reseptörleri aktive edebilir ve PTH salınımını baskılayabilir. Yapısal olarak kalsiyum algılayan reseptörlerin(CaSR) aktif olması: En sık mutasyonlar sonucu veya nadiren CaSR’i uyaran kazanılmış antikorlarla meydana gelir. Kalsiyum algılayıcı reseptörlerin aktive edici mutasyonları bu reseptörlerin uyarılma eşik noktasını aşağı çeker ve normalde PTH salınımını tetikleyen serum kalsiyum konsantrasyonlarında PTH salgılanmaz. Kalsiyum algılayıcı reseptörlerin aktive edici mutasyonları, ailevi veya otozomal dominant hipoparatiroidizme veya sporadik olgulara neden olabilir. Burada diğer hipokalsemi nedenlerinin aksine muhtemelen böbrekteki kalsiyum algılayıcı reseptörlerin aktivitesinin artması sonucu idrar kalsiyum düzeyi normal veya yüksektir. 3) PTH biyosentezi ve paratiroid bez gelişiminin genetik hastalıkları Genetik bozukluklar, paratiroid bezin gelişimini etkileyerek X’e bağlı veya otozomal resesif hipoparatiroidizme neden olabilirler. PTH gen mutasyonları izole hipoparatiroidizme neden olurlar. Paratiroid bezlerin gelişiminden sorumlu transkripsiyon faktörlerinin ve pre-proPTH gen mutasyonları izole veya kompleks genetik sendromların bir parçası olarak hipoparatiroidizme neden olabilirler. Glial cells missing homolog B (GCMB) genlerinde mutasyon sonucu izole hipoparatiroidizm tanımlanmıştır. GCMB geni paratiroid bezin gelişimini düzenler. DiGeorge sendromu (velokardiofasiyal sendrom) 3-5. branşiyal poşların gelişimindeki embriyolojik defekt sonucu ortaya çıkar ve hipoparatiroidizm ile sonuçlanır. Ek olarak kalp defektleri, damak yarığı, disformik yüz görünümü, böbrek veya göz defektleri ve paratiroid bezler yanında timüs hipoplazisi veya agenezisi ile karakterizedir. Bu hastaların %60 ında hipokalsemi vardır, hipokalsemi ilk olarak erişkin çağda ortaya çıkabilir. DiGeorge sendromunda izole edilen mutasyonlar, timüs ve paratiroidin gelişmesinde gerekli olan transkripsiyon faktörlerini kodlayan genlerdedir. Hipoparatiroidizm, hipoparatiroidizm-sağırlık-renal displazi sendromunda da tanımlanmıştır. Bu sendromda paratiroid, böbrek ve otik vezikül gelişiminde gerekli olan GATA3 transkripsiyon faktöründe azalmaya neden olan otozomal dominant bir mutasyon vardır. Kenny-Caffey sendromu ve Sanjad-Sakati Sendromunda da hipoparatiroidizm görülür. İlkinde kısa boy, göz ve kemik deformiteleri, ikincisinde yüz anomalileri kısa boy ve retardasyon vardır. Her ikisinde de otozomal resesif TBCE fonksiyon kaybı mutasyonu görülür. Bu sendromlar genel olarak hipoparatiroidizm-retardasyon-dismorfizm sendromları olarak isimlendirilir.

289


290

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Mitokondriyal DNA mutasyonları hipoparatiroidizm ile birlikte diğer metabolik bozukluklara ve konjenital anomalilere yolaçabilir. Kearns–Sayre sendromu (progressif eksternal oftalmopleji, retinopati, kardiyomyopati, diyabet, hipoparatiroidizm), MELAS (diyabet, hipoparatiroidizm), MTPDS (periferik nöropati, retinopati, gebelikte akut yağlı karaciğer ve hipoparatiroidizm) hipoparatiroidizm ile seyreden mitokondriyal hastalıklara örnektir. 4) PTH direnci (PTH etkisinin bozulması) : Psödohipoparatiroidizm Psödohipoparatiroidizm(PHP), PTH’a hedef organ (böbrek ve kemik) cevapsızlığıdır. Çocukluk döneminde başlayan heterojen bir grup hastalığı içerir. Hipokalsemi, hiperfostatemi ve PTH yüksekliği ile karakterizedir. Hipokalsemi ve hiperfosfatemi ile ile gelen hastada PTH değeri yüksek ve vitamin D eksikliği veya direnci yoksa PTH direnci tanısı konur. PHP ‘de GNAS genindeki mutasyonlar proksimal böbrek tubulus hücrelerini de içeren çeşitli dokularda Gs proteinin α subünit düzeyinde (Gsα) bir eksikliğe neden olur. GS α, siklik adenozin monofosfat (cAMP) oluşumu için PTH’ın adenilat siklaz enzimi ile etkileşmesinde önemli bir rol oynar. Ellsworth–Howard testi PHP ve hipoparatiroidizmi birbirinden ayırmada yardımcıdır; her iki hastalıkta da idrar cAMP düzeyi azalır. Eksojen PTH ile uyarı hipoparatiroid hastalarda cAMP ekskreyonunu arttırırken, PHP de PTH’a direnç devam edeceği için idrarda cAMP düşüklüğü devam eder. Ancak günümüzde daha iyi bir biyokimyasal değerlendirme yapılabildiği için bu testin kullanımı azalmıştır. Tip 1(a, b,c), Tip 2 tipleri vardır. Tip1a ‘da klinik olarak Albright’ın herediter osteodistrofisi (AHO, yuvarlak yüz, mental reterdasyon, frontal bombelik, boy kısalığı, obezite, 4. metakarp kısalığı, ektopik ossifikasyonlar), hipokalsemi ve PTH yüksekliği vardır. Bir çok hastada diğer hormonlara direnç görülebilir. Tirotropin direnci nedeniyle hipotiroidi ve daha nadir olarak da gonadotropin direnci nedeniyle hipogonadizm gelişebilir. Otozomal dominant geçiş gösterir. PHP tip 1a ortaya çıkması için GNAS mutasyonunun maternal geçmesi gerekir. PTH uygulamasına idrar siklik AMP yanıtı körleşmiştir. Tip 1b’de ise AHO yoktur,ancak ostreodistrofinin bazı özellikleri görülebilir. Tip1a ile aynı biyokimyasal tablo vardır. Diğer hormonlara değil sadece PTH’a direnç söz konusudur. Benzer genetik geçiş özelliği gösterir. Tip1c, tip 1a ile benzer fenotip özellikleri gösterir. Tip2 ise diğer tiplere göre daha nadir görülür, aynı biyokimyasal profil vardır. Kalıtsal veya sporadik görülebilir. PTH’a idrar siklik AMP cevabı normaldir, fosfatürik cevap bozuktur (Tablo 3). Tablo 3. Hipoparatiroidizm ve psödohipoparatiroidizmin biyokimyasal özellikleri Bozukluk Serum PTH 25(OH)2D 1,25 (OH) 2D UcAMP* UPO4* PO4

Multipl Endokrin Bozukluk

HP ↑ Psödohipoparatiroidizm Tip 1a ↑ Tip 1b ↑ Tip 1c ↑ Tip 2 ↑

-

-

-

Evet/Hayır**

↑ ↑ ↑ ↑

- - - -

↓ ↓ ↓ ↓

↓ ↓ ↓ -

↓ ↓ ↓ ↓

Evet Hayır/Evet# Evet Hayır

HP, hipoparatiroidizm; -, normal;* PTH infuzyonuna cevap; **, etiyolojiye bağlı, #, değişken, tiroid ve somatotropin ekseninde hafif bozukluklar görülebilir.


Hipoparatiroidizm Klinik ve Laboratuvar Değerlendirme Hipokalsemili bir hastada cerrahi, sistemik hastalık, radyasyon ve aile öyküsü ayrıntılı olarak alınmalıdır. Fizik muayenede Trousseau ve Chvostek işaretlerinin varlığı nöromüsküler irritabiliteyi gösterir. Vitiligo, mukokutaneöz kandidiazis, kraniofasiyal veya iskelet anomalileri ve genetik hastalıkların diğer bulguları açısından sistemik muayene yapılmalıdır. Hipoparatiroidi biyokimyasal olarak hipokalsemi, hiperposfatemi ve hiperkalsiüri ile karakterizedir. Laboratuvar değerlendirmede serum total ve iyonize kalsiyum, albümin, fosfor, magnezyum, kreatinin, intakt PTH ve 25-hidroksivitamin D (25[OH] D) düzeylerine bakılmalıdır. 24 saatlik idrar tetkikinde hiperkalsiüri saptanabilir. Kalsiyum kanda başta albümin olmak üzere serum proteinlerine bağlanır. Bu nedenle serum albümini düşük veya yüksek hastalarda ölçülen total serum kalsiyum konsantrasyonları, fizyolojik olarak önemli olan iyonize (serbest) kalsiyum düzeylerini doğru olarak yansıtmayabilir. Örneğin hipoalbüminemisi olan bir hastada iyonize kalsiyum düzeyi normal olduğu halde total serum kalsiyumu düşük ölçülebilir. Bu durumda düzeltilmiş kalsiyum düzeyi hesaplanmalıdır. Düzeltilmiş kalsiyum : Ölçülen total kalsiyum, mg/dl + 0.8 (4-serum albümin,g/dL) formülünden hesaplanır. Pratik olarak albümin düzeyi 4 mg/dl’in altında olduğunda her 1 g’lık albümin düşüklüğü için ölçülen total serum kalsiyum düzeyine 0,8 mg ilave edilir. Bazı merkezler ise direkt olarak iyonize kalsiyum ölçümünü tercih etmektedir. Özellikle total kalsiyumu normal, fakat hipokalsemi semptomu olan hastalarda iyonize kalsiyum düzeyinin ölçülmesi düşünülmelidir. Akut solunumsal alkalozda kalsiyumun albumine bağlanması arttığı için semptomatik hipokalasemi olmasına rağmen total kalsiyum düzeyi normaldir, iyonize kalsiyum düzeyi düşük saptanır. Hipokalsemili hastada hipomagnezemi ekarte edildikten sonra intakt PTH düzeyi normal veya düşük ise hipoparatiroidizm tanısı konur. Hipoparatiroidizmde serum fosfor düzeyi yüksek veya normalin üst sınırındadır. Psödohipoparatiroidizmde ise serum kalsiyumu düşük, fosforu yüksek olduğu halde PTH düzeyi yüksek saptanır. Hipokalsemiyi yol açması veya katkıda bulunması nedeniyle serum 25(OH) vitamin D düzeyi bakılmalıdır. Klasik vitamin D eksikliğinde PTH yüksek, fosfor düşük veya normalin alt sınırında saptanır. Hipoparatiroidizmin etiyolojisini saptamak için özel testler yapılabilir. Genetik hastalıklar ve otoimmün poliglandüler sendrom açısından diğer endokrin sistem, kalp ve böbrek anomalileri araştırılmalıdır.

Ayırıcı Tanı Hipokalsemiye neden olan diğer durumlar ve psödohipoparatiroidizm ayırıcı tanıda düşünülmelidir. Ayırıcı tanı çoğunlukla PTH ve fosfor düzeyleri ile yapılır. Normal böbrek fonksiyonu olan kişilerde hipokalsemi, hiperfosfatemi ve yüksek serum PTH düzeyi varsa hipoparatiroidizm tanısı konur.

Tedavi Hipoparatiroidizmli hastanın tedavisi kalsiyum ve vitamin D uygulaması ile hipokalseminin düzeltilmesi esasına dayanır. Semptomların şiddeti, türü ve serum kalsiyum düzeyine göre acil tedavi gerekebilir. Genelde akut semptomatik hastalarda intravenöz kalsiyum tercih edilirken, kronik hipoklasemide oral kalsiyum ve vitamin D tedavisi uygulanır. Nöbet, laringospazm, bronkospazm, mental durum değişiklikleri gibi şiddetli semptomları olan

291


292

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları olgularda kalsiyum düzeyi çok düşük olmasa bile(7-8 mg/dL) veya düzeltilmiş kalsiyum< 7,5 mg/dl olduğunda intravenöz tedavi gerekir. Piyasada bulunan intravenöz kalsiyum preparatları, %10 luk kalsiyum glukonat (10 ml ampul: 94 mg elementer kalsiyum) veya kalsiyum klorid (10 ml ampul: 273 mg elementer kalsiyum) formlarındadır. Tetani, larinks spazmı, konvülziyonla gelen hastalara 10-20 ml kalsiyum glukonat 50-100 ml %5’lik dekstroz içinde 10-20 dakikada İV infüzyonla verilmelidir. Daha hızlı verilmesi kalbin sistolde durması gibi ciddi yan etkilere neden olabilir. Özellikle digitalize hastalarda infüzyon sırasında hasta monitörize edilmelidir. İnfüzyonun etkisi 2-3 saat sürer. Bu tedavi hastanın semptomları düzelene kadar tekrarlanabilir. Bu şekilde İntravenöz kalsiyum verilmesi serum kalsiyumunu geçici olarak yükseltir, semptomların kontrolü sağlandıktan sonra sürekli infüzyon tedavisine devam önerilir. Persistan hipokalsemisi olan olgularda 1000 cc %5’lik dekstroz içinde hazırlanmış 10-15 mg/kg elementer kalsiyum 6-8 saatlik infüzyonla verilebilir. Genelde infüzyon hızı 0.5-1.5 mg/kg/saat elementer kalsiyum verilmesi şeklindedir. Serum kalsiyumu sık olarak ölçülmeli ve kalp monitorizasyonu sağlanmalıdır. Ayrıca bu dönemde başlangıç doz olarak genellikle 6 saatte bir verilen oral kalsiyum (1-1.5 gr elementer kalsiyum/gün) ve kısa etkili D vitamini preparatları (kalsitriol 0.25-0.50 μg/gün) başlanmalıdır. Aklorhidrisi olan ve proton pompa inhibitörü alan hastalarda kalsiyum sitrat tercih edilmelidir. Normal kalsiyum düzeyine erişinceye kadar haftalık doz artımları yapılmalıdır. D vitamini dozu çoğu hastada doz 2 μg’e çıkabilir. Hipoparatiroidizmde 25(OH)D’in α-hidroksilasyonu bozulduğu için bu hastaların D vitamini aktif metaboliti kalsitriol ile tedavi daha uygundur. Tedavi ömür boyu olacağı için hastaların böbrek ve hiperkalsemi komplikasyonları açısından yakın takibi gerekir. Tedavi hiperkalsiüri, nefrokalsinosis ve nefrolitiazise neden olabilir. Hiperkalsiüriye sebep olmamak için serum kalsiyum düzeyi normalin alt sınırına yakın tutulur (8.0 -8.5 mg/dL). PTH böbrek kalsiyum reabsorbsiyonunda önemli rol oynadığı için hipoparatiroidizmli hastalarda dikkat edilmesine rağmen kalsiüri gelişebilir. Bu durumda tedaviye tiyazid diüretiği (distal tüplerden kalsiyum reabsorbsiyonunu arttırarak) ilavesi böbrekten kalsiyum kaybını azaltabilir. Serum kalsiyumu normale ulaşınca yüksek olan serum fosfat konsantrasyonu genellikle normale döner. Yüksek doz kalsitriol ilavesi yumuşak dokularda kalsiyum fosfat birikimine neden olabilir. Önlemede diyet fosfatinın kısılması ya da fosfat bağlayıcıların faydası olur. Kalsiyum fosfat çarpımı 55 mg/dL ‘i aşmamalıdır. Tedavi altındaki hastalarda serum kalsiyum, fosfor ve idrar kalsiyum düzeyi başlangıçta haftalık sonra kararlı bir doza ulaşıncaya kadar 3-6 ay aralıklarla ölçülmelidir. PHP’in hipokalsemisinin tedavisi diğer tip hipoparatiroidizmlerle aynıdır. AHO olan olgularda iskelet anormallikleri için özel tedaviler gerekebilir. Hipoparatiroidizmde standart tedavi ile serum kalsiyumunu normal sınırlar içinde tutmak güç olmakta ve kalsiyum ve D vitamini ihtiyacı aynı kişide değişkenlik gösterebilmektedir. Hastalarda günde 6 gr’a kadar -nadiren de aralıklı olarak intravenöz- kalsiyum uygulanmasına, 2 mcg/gün kalsitriol, 50000ünite /gün vitamin D verilmesine gerek olabilmektedir. Ayrıca tedavi sırasında hiperkalsiüri ve ektopik yumuşak doku kalsifikasyonu, kognitif fonksiyonlarda bozulmalar (beyin bulanıklığı olarak isimlendirilen ) sık olarak ortaya çıkabilmektedir .Bu hastalarda eksik olan PTH’ın replasmanı terapötik bir seçenek olarak ileri sürülmüştür. Bu amaçla halen iki PTH formulasyonu ile çalışmalar vardır. Teriparatid (human PTH1-34) ve PTH (1-84) subkutan uygulaması. Her iki uygulamada


Hipoparatiroidizm vitamin D ihtiyacını azaltmakta ve kemik döngü belirteçleri düzelmektedir. Serum kalsiyum düzeyleri kalsiyum desteği ihtiyacı azalmasına rağmen stabil olarak kalmaktadır. PTH(1-34) tedavisi ile idrar kalsiyum atılımı da azalmaktadır. Hipoparatiroidili hastalarda lumbal vertebralar, kalça ve radiusda kemik mineral dansitesi aynı oranlarda artmışken, mineralizasyon alanları ve kemik oluşumu gibi dinamik iskelet belirteçlerinin (kemik döngüsü) belirgin baskılı olduğu gösterilmiştir. PTH (1-84) tedavisi ile kemik remodeling dinamiklerindeki anormalliklerin düzeldiği saptanmıştır. Bu nedenle hipoparatiroidizmde PTH tedavisi oldukça umut verici sonuçlar vermektedir.

KAYNAKLAR 1. Goltzman D, Etiology of hypocalcemia in adults, www.uptodate.com ©2014 2. Husebye ES, Editorial: Functional Autoantibodies Cause Hypoparathyroidism, J Clin Endocrinol Metab, 94(12):4655–4657,2009 3. Shoback D. Hypoparathyroidism, N Engl J Med, 359:391-403,2008. 4. Betterle C, Garelli S, Presotto F. Diagnosis and classification of autoimmune parathyroid disease. Autoimmunity Reviews 13: 417–422, 2014 5. MM Sharon, Disorders Involving Calcium, Phosphorus, and Magnesium, Prim Care, 35(2): 215–vi, 2008 6. David EC Cole, Geoffrey NH, Bastepe M. Hypoparathyroidism and pseudohypoparathyroidism, in www.endotext.org website, 2011 7. H. Al-Azem, A.A. Khan. Hypoparathyroidism.Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 26: 517–522, 2012 8. Cusano NE, Rubin MR, Sliney J Jr, Bilezikian JP. Mini-review: new therapeutic options in hypoparathyroidism. Endocrine. 41(3):410-4, 2012 9. Rejnmark L, Sikjaer T, Underbjerg L, Mosekilde L. PTH replacement therapy of hypoparathyroidism. Osteoporos Int. 24(5):1529-36, 2013

293


KISIM

5

Adrenal Yetmezlik

SÜRRENAL HASTALIKLARI


Bölüm

25

Adrenal Yetmezlik

ADRENAL BEZ HORMONLARI (FİZYOLOJİ) Prof. Dr. Ramis Çolak Ondokuz Mayıs Üniversitesi, Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları, Samsun

Retroperitoneal yerleşimli adenal bezlerden her biri, erişkinde 8-10 gr ağırlıkta olup %90’ını dış kesimde bulunan korteks, %10’unu medülla tabakası oluşturur. Bunların embriyolojik kökenleri farklı olduğu gibi, histolojik ve fizyolojik fonksiyonları da farklıdır. Adrenal korteks en önemlileri kortizol, aldosteron ve adrenal androjenler olmak üzere birçok stroid hormon sentezlenmektedir. Adrenal medullanın salgı fonksiyonunu üzerine alan esas hücreler, kromaffin hücrelerdir. Adrenal medulla sempatik kolinerjik sinirler alır ve bu sinirlerden gelen uyarı ile Adrenalin ve noradrenalin hormonlarını salar. Histolojik olarak erişkin korteks kapsülden medüllaya doğru zona glomerulloza, zona fasikulata ve zona retikularis olarak isimlendirilen üç tabakadan oluşur. Aldosteron üreten zona glemeruloza 17-alfa hidroksilaz aktivitesinden yoksundur ve böylece kortizol ya da androjen üretemez. Zona fasikülata adrenal korteksin en kalın tabakasıdır. Kortizol ve androjen üretmektedir. Zona fasikülata ve retikülaris ACTH tarafından regüle edilirler.

Adrenokortikal Hormonların Sentez ve Metabolizması Adrenal korteks üç farklı tabakaya sahiptir. Kapsülün hemen altında yer alan zona glemeruloza korteksin yaklaşık % 15’ini oluşturur. Aldosteron sentezi için gerekli olan aldosteron sentaz enzimini içerir. Temel olarak anjiotensin II ve potasyum tarafından kontrol edilir. Ortada yer alan zona fasikülata adrenal korteksin %75’ini oluşturur. Bu tabakadan kortizol ve kortikosteron yanında az miktarda adrenal androjenler ve östrojen salgılanır. Bu tabaka büyük ölçüde adrenokortikotropik hormon (ACTH) aracılığı ile hipotalamus hipofiz aksı tarafından kontrol edilir. Korteksin derin tabakası olan zona retikülaris’ten adrenal androjenler dehidroepiandrosteron (DHEA) ve androstenedion ile az miktarda östrojenler salgılanır. Bu hücrelerin salgısı da ACTH tarafından kontrol edilir. Adrenal steroidlerin sentez yolları. Şekil 1’de adrenal korteksin önemli steroid ürünleri olan aldosteron, kortrizol ve androjenlerin oluşumundaki başlıca aşamaları gösterilmektedir. Adrenal korteksten salgılananlar dahil insanlardaki steroid hormonların tümü kolesterolden sentez edilir. Steroid sentezinde kullanılan kolesterolun yaklaşık %80’ni dolaşımdaki düşük dansiteli lipoproteinlerden (LDL) sağlanır. Steroidojenik uyarıya akut cevap

297


298

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları

Şekil. 1. 17a: 17a-hydroxylase (CYP17, P450c17); 17,20: 17,20 lyase; 3b: 3b-hydroxysteroid dehydrogenase; 21: 21-hydroxylase (CYP21A2, P450c21); 11b: 11b-hydroxylase; (CYP11B1, P450c11); 18: aldosterone synthase (CYP11B2, P450c11as),; 17bR: 17b-reductase; 5aR:a5-reductase; DHEA: dehydroepiandrostenedione; DHEAS: DHEA sulfate; A: aromatase (CYP19).

steroidojenik akut regulatuvar protein (StAR) tarafından olmaktadır. Kolesterolün pregnenolona dönüşümü adrenal steroidogenezin hız kısıtlayıcı basamağıdır temelde tüm bu aşamalar mitokondri ve endoplazmik retikülümda gerçekleşir. Adrenokortikal hormonlar plazma proteinlerine bağlanır. Plazma kortizolünün yaklaşık % 90-95’i plazma proteinlerine bağlanır. Bunlar özellikle, kortizol-bağlayan globilin veya transkortin olarak bilinen bir globilin ve daha az miktarda da albümindir. Aldosteronun spesifik bağlayıcı bir proteini yoktur. Dalaşımdaki aldosteronun %60’ı plazma proteinlere bağlanır. Adrenokortikal hormonlar karaciğerde metabolize olurlar. Adrenal steroidler başlıca karaciğerde yıkılır ve özellikle glukuronik asit ve daha az ölçüde sülfatları oluşturmak üzere konjuge olur. Bu maddeler inaktiftir. Bu konjuge maddelerin yaklaşık %25’i safrayla atılırlar. Kalan %75’i dolaşıma katılır. Plazma proteinlerine bağlanmazlar bu nedenle böbreklerde filtre edilir ve idrarla atılırlar. Aldosteronnun kanda normal konsantrasyonu yaklaşık 100 ml’de 6 ng ve salgılanma hızı 150 mcg/gün’dür. Kanda kortizol konsantrasyonu ortalama 12 mcg/100 ml’dir ve salgılanma hızı 15-20 mg/gün’dür.

Mineralokortikoidlerin İşlevleri-Aldosteron Aldosteron adrenalden salgılanan başlıca mineralokortikoidtir. Adrenokortikal salgılardaki mineralokortikoid aktivitenin hemen hemen % 90’ı aldosteron tarafından sağlanır. Aldosteronun mineralokortikoid aktivitesi kortizolden yaklaşık 3000 kat fazladır fakat kortizolün plazma konsantrasyonu aldosteronunkinden hemen hemen 2000 kat fazladır.


Adrenal Bez Hormonları (Fizyoloji) Aldosteronun böbrek ve dolaşıma etkileri aldosteron böbreklerden sodyum geri emilimini ve potasyum salgılanmasını artırır. Aldosteron tübül epitelyum hücrelerinden özellikle toplayıcı tübüllerdeki esas hücrelerde ve daha az ölçüde distal tübül ve toplayıcı kanalda sodyum emilimini artırırken eş zamanlı olarak potasyumun idrarla atılmasına yol açar. Yüksek miktarda aldosteron hücre dışı sıvı hacmini ve arteriyel basıncı artırır. Aldosteron böbreklerden sodyumun atılma hızını azaltmada güçlü bir etkiye sahip olmasına rağmen, hücre dışı sıvının sodyum konsantrasyonunda sadece birkaç miliekivalan artışa neden olur. Bunun nedeni, sodyumun tübülleren geri emilimi sırasında eşzamanlı olarak eşit miktarda suyun da ozmotik olarak geri emilmesidir. Ayrıca, hücre dışı sıvı sodyum konsantrasyonundaki küçük artışlar susamayı uyarır ve su alınımını artırır. Böylece, hücre dışı sıvı hacmi, sodyum konsantrasyonu hemen hiç değişmeksizin sadece tutulan sodyum kadar artar. Aldosterona bağlı olarak hücre dışı sıvı hacminde bir veya iki günden fazla süren artma arteriyel basınçta artışa neden olur. Arteriyel basıncta artma su ve tuzun böbrekler tarafından artılımı ileri derecede artırır. Bu olaya basınç diürezi ve basınç natriürezi denir. Basınç natriürezi ve diürezinin sonucu olarak böbreklerden tuz ve suyun atımından görülen bu sekonder artışa aldosterondan kaçma denir. Yüksek miktarda aldosteron hipokalemi ve kaz zayıflığına neden olur. Aldosteronun ileri derecede azalması hiperkalemi ve kardiyak toksisiteye neden olur. Yüksek miktarda aldosteron sadece potasyumun hücre dışı sıvıdan idrarla aşırı miktarda kaybına neden olmakla kalmaz, aynı zamanda potasyumun hücre dışı sıvıdan vücudun birçok hücresine taşınmasını da uyarır. Yüksek miktarda aldosteron tübüler hidrojen salgısını artırır ve hafif derecede alkaloza yol açar. Aldosteron toplayıcı tübüllerin esas hücrelerinde sodyumun geri emilim için potasyum değişimi sağlamakla kalmaz aynı zamanda kortikal toplayıcı tübüllerin interkale hücrelerinde sodyumla değişmeli olarak hidrojen iyonlarının salgılanmasına da neden olur. Bunun belirgin sonucu hücre dışı sıvıda hidrojen iyon konsantrasyonunun azalmasıdır bu etki genellikle hafif derecede alkaloza neden olur. Aldosteron ter bezleri, tükrük bezleri ve barsak epitelyum hücrelerinde sodyum ve potasyum taşınmasını uyarır. Aldosteron hemen daima ter ve tükürük bezlerinde böbrek tübülleriene benzer etkileri gösterir. Bu bezlerin her ikisi de büyük miktarda sodyum klorür içeren primer salgı yaparlar ancak sodyum klorürün büyük kısmı salgı kanallarından geçerken geri emilir. Aldosteron, kanallardan sodyum klorür geri emilimini büyük ölçüde artırır. Ter bezlerindeki etkisi sıcak ortamda vücut tuzunu korumak açısından önemelidir. Aldosteron Salgısının Düzenlenmesi; Aldosteron düzenlenmesinde temel rol alan dört faktör bilinmektedir. 1. Hücre dışı sıvıda potasyum konsantrasyonunun artması aldosteron salgısının önemli ölçüde artırır. 2. Renin anjiotensin sistem aktivitesinin artması aldosteron salgısının önemli ölçüde artırır. 3. Hücre dışı sıvıda sodyum iyon konsantrasyonunun artması aldosteron salgısını çok az azaltır. 4. ACTH, aldosteron salgısı için gerekli fakat salgı hızını kontrol etmede etkisi azdır.

Glikokortikoidlerin İşlevleri Adrenokortikal hormonların glikokortikoid aktivitesinin en az %95’i kortizol ve kortikosteron ile sağlanır. Glikokortikoidler yaşam için gereklidir. Karbonhidrat, lipid, protein

299


300

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları metabolizmaları üzerine olan etkileri yaşamsaldır. Ayrıca immünite, böbrek ve dolaşım fonksiyonlarına önemli etkileri vardır. Kortizolün Karbonhidrat Metabolizmasına Etkileri: Glukoneogenezi hızlandırır, Aminoasitlerin karaciğere girişini kolaylaştırır. Kortizol karaciğer hücrelerinde aminoasitleri glikoza çevirmek için gerekli olan enzimlerin ve RNA’nin miktarını arttırır. Diğer dokulardan (özellikle kaslarda) amino asit çıkısını arttırır glukojenik olan alanin gibi amino asitleri) bu amino asitlerde glukoneogenezise iştirak eder ve bu yolla enerji de sağlanmış olur. Hücrelerde glukoz kullanımını azaltır. Hücrelere glukoz transportunu biraz yavaşlatır. Yağ Metabolizmasına Etkileri: Adipoz dokudan yağ asitlerinin mobilizasyonunu arttırır. Hücrelerde yağ asidi oksidasyonunu arttırır. Uzun vadede, açlık ve stres durumlarında yağ asitlerinin enerji kaynağı olarak kullanımlarını sağlar. Karaciğerde yağ asidi sentezini inhibe eder. Besin alınımını arttırır ve şişmanlığa neden olur. Yağlar karakteristik olarak vücudun santral ekseninde birikir. Yüzdeki dağılım, ay yüzlü olarak ifade edilir. Kronik aşırı kortizol alımı, hiperlipemi ve hiperkolesterolemiye yol açar. Protein Metabolizmasına Etkileri: Karaciğer dışındaki diğer dokuların protein depolarını azaltır. (Özellikle iskelet kaslarında). Protein sentezini azaltırken, protein katabolizmasını arttırır. Amino asitlerin mobilize olmasına neden olur. Büyüme üzerine olumsuz etkilere sahiptir. Kıkırdak büyümesini inhibe edebilir, GH ve somatomedin sekresyonlarının azalmasına yol açar. Buna karşın karaciğer hücrelerinde protein sentezini arttırır. Aynı zamanda da karaciğerde sentezlenip kana salınan plazma proteinlerinin miktarı da yükselir. Plazma amino asit miktarı yükselir. Bu şekilde (yani karaciğer, R.E.S. ve rejenere olacak bazı dokularda protein sentezini arttırmakla, vücudun hastalıklara ve streslere karşı korunmasını (dayanıklılığını) metabolik anlamda düzenleyen bir hormondur. 5. Diğer Etkileri Anti-inflamatuvar etkisi: Normalde salgılanan kortizol miktarı inflamasyonu ve iyileşmeyi etkilemez. Ancak fazla miktar verilirse antiinflamatuvar etki yapmaktadır. Lizozom membranını stabilize etmektedir. İnflamatuvar dokularda ortaya çıkan Bradikinin gibi vazodilator maddelerin oluşumunu azaltır. Kapiller damarların permeabilitesini azaltır. Böylece eklem romatizması, akut böbrek iltihabi gibi hastalıklarda kortizol verilmesi inflamasyonu geriletir. Kan hücreleri üzerine etkisi: Kandaki lenfosit ve eosinofil sayısını azaltır. Kısmen monosit ve bazofil sayısı da azalır. Bu hormonun aşırı salgılandığını anlamada bir kriter olarak alınır. Ayrıca alyuvar yapımını da arttırmaktadır. Aşırı kortizol salgılanırsa polisitemia görülebilir. Hiç salgılanmadığı durumda da anemi ortaya çıkabilir. Dolaşımdaki nötrofil sayısının ise artmasına neden olur. Trombosit sayısında da artışa yol açar. Bağışıklık üzerine etkisi: Yüksek dozda kortizol verilirse lenfoid dokunun atrofi olmasına yol açar ve lenfoid dokudan antikor çıkısı azalır. Böylece humoral bağışıklık zayıflar. Allerji üzerine etkisi: Allerjik reaksiyonları önlemektedir. Bazofil sayısını azaltması, histamin seviyesini düşürür. Streslerdeki rolü: Çeşitli tip stresler CRF ve ACTH yoluyla kortizol salınmasına neden olmaktadır. Streslere karsı genel uyum sağlamada kortizolün rolü vardır (ayrıca sempatik


Adrenal Bez Hormonları (Fizyoloji) sistem ve adrenalin ile noradrenalinde) Adrenal bezin çıkartılması halinde; uzun süren ağır egzersiz, çeşitli travmalar, enfeksiyonlar, aşırı sıcak-soğukluk, cerrahi operasyonlar gibi iç ve diş çevrede meydana gelebilecek değişikliklerin tolere edilmesi azalır. Çevresel değişikliklere direnç azalır. Kısmen aldosteron etkisine de sahiptir. Kortizol salgısındaki artış nedeniyle, sodyum ve suyun vücutta alıkonması ödeme yol açar. Bilhassa yüzde şişkinlik vardır (Ay yüzlü, yuvarlak). Böbrekte glomerular filtrasyon hızını arttırır. Kortizol yokluğunda ADH salgısı artar. Buna bağlı olarak su klirensi azalır, idrarın dilüe edilmesi aksar.

Kortizol Sekresyonunun Düzenlenmesi Adrenal korteksin zona fasciculata tabakası, hipofiz ön lobundan salınan ACTH tarafından uyarılır. Adrenal korteks üzerinde direkt bir sinirsel kontrol yoktur. Ancak adenohipofiz hipotalamusun kontrolü altında olduğundan dolaylı olarak bir ilişki vardır. Kortizol sekresyonu diurnal bir ritme sahiptir. Gündüz daha fazla salgılanır. Kortizol salgısı 30 mg/güne çıkar. Androjen Fizyolojisi: Adrenalin major androjenleri DHEA, androstenedion ve 11hidroksiandrostenedion’dur. DHEA ve androstenedion zayıf androjenler olup, ekstraglandüler dokularda testosterona döndükten sonra etki gösterirler. Dihidrotestosteronun androjenik aktivitesi 300 iken, testosteronun 100, Androstenedionun 10, DHEA ve DHEAS’ın ise 5’tir. Andrenal androjenlerin regülasyonu ACTH aracılığı ile olmaktadır.

KAYNAKLAR 1. Stewart P M. The adrenal Kortex. Williams Textbook of Endocrinology, Kronenberg H M , Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR,  editors. 11th ed. Philadelphia Saunders, 2008: 445-494. 2. Melmed S, Conn PM, Endocrinology : basic and clinical 2nd ed. Humana Press Inc. 2005:P9-113. 3. Don R B, Schambelan M., LO JC. Endocrine Hypertension. Basic & Clinical Endocrinology. Ed: Greenspan FC, Gardner DG. Seventh edition. A Lange Medical Book. 2004, Sayfa 417- 422.

301


Bölüm

26

Adrenal Yetmezlik

ADRENAL YETMEZLİK Prof. Dr. Hatice Sebile Dökmetaş İstanbul Medipol Üniversitesi Tıp Fakültesi, Endokrinoloji ve Metabolizma Bilim Dalı, İstanbul

Glukokortikoid (GK) salınımı hipotalamus, hipofiz ve adrenal bezler arasındaki hormonal etkileşimler ile düzenlenir. Beyinden gelen nöral uyarı hipotalamik nöronlardan kortikotropin releasing hormon (CRH)’un salınmasına neden olur. Bu hipofize taşınarak adrenokortikotropik hormon (ACTH) salınımına yol açarlar. ACTH adrenal korteksden kortizol ve androjen steroidlerin salınımına neden olur. Kortizol negatif “feedback” etkiyle CRH ve ACTH sentez ve salınımını inhibe eder. Bu aksa hipotalamo-hipofizer-adrenal (HHA) aks denir ki adrenal yetmezlik (AY) bu aksın herhangi bir bölümünde oluşabilecek kusur neticesi gelişebilir (Tablo 1) (1,2). Primer AY adrenal bezin bilateral harabiyeti sonucu gelişir ve düşük kortizol, yüksek ACTH düzeyi ile karakterlidir. Primer AY’de adrenal korteksin her üç tabakasında da harabiyet vardır. Klinik bulgu ve belirtiler adrenokortikal dokunun en azından %90 kadarı harap olana kadar görülmez. Sekonder AY ise hipotalamusun fonksiyon bozukluğuna bağlı CRH eksikliği veya hipofize ait bozukluklara bağlı ACTH eksikliği sonucu oluşur (1-4).

Primer Adrenal Yetmezlik Kronik primer AY (Addison hastalığı), 1855 yılında Thomas Addison tarafından tanımlanmıştır. Prevelansı batı ülkelerinde milyonda 90-140, insidansı ise milyonda 4.7-6.2’dir. Batı toplumlarında tüberküloz sıklığında azalma olmasına karşın AY insidansı geçmiş yıllara göre artış göstermektedir. Bunun altındaki neden otoimmün adrenalit vakalarındaki artıştır. Görülme sıklığı 4. dekatta pik yapar, kadınlarda erkeklerden daha fazla görülür (1,5,6). Otoimmün adrenalit: Batı ülkelerinde AY’nin en sık etyolojik nedeni otoimmün adrenalit olup tüm vakaların %80-90’ınını oluşturur (1,5,6). Bu vakaların %85’inde adrenal beze karşı otoantikorlar (otoAb) mevcuttur ve %50’si diğer otoimmün hastalıklar ile birliktedir. Buna karşın yaygın otoimmün hastalıklardan tip 1 diabetes mellitus ve Graves hastalığında adrenal otoAb veya AY bulunma oranı ancak %1-2, otoimmün hipoparatiroidizmde %16’dır (2,5). Otoimmün poliendokrin sendrom (APS) tip 1 (otoimmün adrenalitlilerin %15’i) genellikle çocuklarda görülür (Tablo 2). APS tip 1, APECED (otoimmün poliendokrinopaticandidiazis-ektodermal-distrofi) olarak da bilinir. APECED nedeni otoimmün regülatuvar (AIRE) geninde mutasyon olup otozomal resesif olarak geçer (1-3). Bu tipte steroid biyo-

303


304

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Tablo 1. Adrenokortikal Yetmezlik Nedenleri (2, 5). PRİMER ADRENAL YETMEZLİK Otoimmün: Sporadik Otoimmun poliendokrin sendrom (APS) tip 1 (Addison hastalığı, kronik mukokutanöz kandidiazis, hipoparatiroidizm, diş mine hipoplazisi, alopesi, primer gonadal yetmezlik) Otoimmün poliendokrin sendrom tip 2 (Addison hastalığı, primer hipotiroidizm, primer hipogonadizm, tip 1 diabetes mellitus, pernisiyöz anemi, vitiligo) İnfeksiyonlar: Tuberküloz Fungal infeksiyonlar HIV, Sitomegalovirüs Sifiliz Afrika tripanosomiazis Metastatik tümör (Akciğer, gastrointestinal, meme, böbrek, kolon kanseri) İnfiltrasyonlar (Amiloidoz, hemokromatoz, lenfoma) İntra-adrenal kanama (Meningokoksik sepsis “Waterhouse-Friderichsen”, Antifosfolipid sendromu) Bilateral adrenalektomi Adrenolökodistrofiler Konjenital adrenal hipoplazi (DAX-1 mutasyonları, SF-1 mutasyonları, Xp21 birleşik gen sendromu) Kongenital adrenal hiperplazi Familyal Glukokortikoid eksikliği veya ACTH rezistans sendromu Tip 1(MC2R gen mutasyonu), Tip 2(MRAP gen mutasyonu), Familyal glukokortikoid eksikliği Triple A sendromu (Allgrove sendromu) Primer Glukokortikoid direnci sendromu İlaçlara bağlı Antikoagulanlar, Tirozin kinaz inhibitörü (Sunitinib), Aminoglutetimib, Trilostane, Ketokanazol, Flukanazol, Etomitade, Fenobarbital, Fenitoin, Rifampisin, Tiroglitazon Smith-Lemli-Opitz sendromu IMAGE sendromu Kearns-Sayre sendromu Wolman hastalığı Sitosterolaemia SEKONDER ADRENAL YETMEZLİK İlaçlar (Glukokortikoid, mifepriston, klorpromazin, imipramin) Postpartum hipofiz infarktı (Sheehan sendromu) Kafa travması Hipopituitarizm ACTH salgılayan hipofiz adenomunun eksizyonu Hipofiz adenomu, hipofiz cerrahisi, hipofize radyasyon uygulanması Hipofizer apopleksi Granulomatoz-infiltratif hastalıklar (Tüberküloz, sarkoidoz, eozinofilik granulom, hemokromatozis) Sekonder tümör-metastaz (Meme, akciğer) Kraniofarenjioma, ependimoma, meningioma, nadir karsinomlar Lenfositik hipofizitis Genetik (Pro-opiomelanokortin (POMC) üretim defekti, hipofiz gelişimindeki transkripsiyon faktörlerinde mutasyonlar, Prader-Willi sendromu) İdyopatik izole ACTH eksikliği


Adrenal Yetmezlik Tablo 2. Otoimmün Poliendokrin Sendromlar (2). Bozukluk

Prevalans (%)

APS, Tip 1 Endokrin Hipoparatiroidizm Kronik mukokutanöz kandidiazis Adrenal yetmezlik Gonadal yetmezlik Hipotiroidizm Tip 1 diabetes mellitus Hipopituitarizm Diabetes insipidus

89 75 60 45 12 1 <1 <1

Non-endokrin Malabsorpsiyon sendromları Total veya alopesi areata Pernisiyöz anemi Kronik aktif hepatit Vitiligo

25 20 16 9 4

APS, Tip 2 Endokrin Adrenal yetmezlik Otoimmün tiroid hastalığı Tip 1 diabetes mellitus Gonadal yetmezlik Diabetes insipidus Non-endokrin Vitiligo Alopesi, Pernisiyöz anemi, Miyastenia gravis, İmmün trombositopenik purpura, Sjögren sendromu, Romatoid artrit

100 70 50 5-50 <1 4

<1

sentezinde yer alan yan zincir ve 17 hidroksilaz enzimlerine karşı otoAb vardır ama 21 hidroksilaz enzimine karşı otoAb tespit edilmez (2). APS Tip 2 daha yaygın görülen (hastaların %45’i) tip olup otozomal dominant geçer. HLA-DR3 ve DR4 ile ilişkilidir (1-3,5). Bu grupta 21-hidroksilaz’a karşı otoAb sıklıkla vardır (2,3). Otoimmün adrenalitlilerin %60’ı APS 1 ve 2 olup kadınlarda daha sık, %40’ı izole otoimmün adrenalit olup erkeklerde biraz daha sıktır (1). İnfeksiyonlar: Tüberküloz, fungal (histoplazmozis, kriptokkkozis) ve sitomegalovirüs gibi infeksiyonlara bağlı AY tüm dünyada yaygındır (2). Ülkemiz gibi tüberkülozun yaygın görüldüğü ülkelerde AY’nin en önemli nedeni, en azından vakaların yarısından fazlasının nedeni tüberkülozdur. Miliyer yayılım ile adrenal tüberküloz geliştiği için diğer organlara ait tüberküloz bulguları da bulunabilir (7). Diğer organ tüberkülozu için teda-

305


306

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları vi başlandığında, rifampisin kortizol klirensini arttırdığından, henüz tanı almamış ise AY ortaya çıkmakta veya replasman altında ise kortizol ihtiyacı 2-3 kat artmaktadır (1,3,7). Antifungal olan ketokanazol (kortizol sentezini inhibe eder) tedavisi de fungal infeksiyon nedeni ile rezervi azalmış bir hastada adrenal krizi presipite edebilir (3). Otoimmün adrenalitten farklı olarak tüberküloza bağlı AY’de korteks dışında medulla da tutulur. Adrenal bez başlangıçta büyüktür ancak uzun bir süreç sonunda atrofik hale gelir (3,7). Kalsifikasyon %50 vakada görülür (2). AIDS’li hastalarda sıklıkla adrenal gland tutulursa da aşikâr AY ancak %5’inde görülür ve sitomegalovirüs, atipik mikobakterium ve Kaposi sarkoması AY nedeni olarak gösterilir (2,3). Tüberküloz ve otoimmün nedenli AY dışındaki diğer AY nedenleri nadirdir. Adrenal metastazlar bilateral adrenal bezin %90’dan fazlası tutmadan AY görülmez. Travma, koagulopati, antikoagulan kullanımı, antifosfolipid sendromu ve ciddi sepsislerde adrenal kanama görülebilir (2,3). Nükleer reseptör ailesinden DAX-1 geni adrenal bez, gonad ve hipotalamusta ekspresse edildiğinden X’e bağlı geçişli kongenital adrenal hipoplazide AY ile hipogonadotropik hipogonadizm birliktedir. Diğer bir transkripsiyon faktörü olan steroidojenik faktör-1 mutasyonunda fonksiyonel adrenal korteks gelişimi mümkün olmaz ve AY gelişir. Kongenital adrenal hipoplazi gliserol kinaz eksikliği ve müsküler distrofi ile birlikte olabilir (1,2,6). Kongenital adrenal hiperplazi çocukta sık AY nedeni olsa da erişkinde görülen nonklasik kongenital adrenal hiperplazide AY mutad değildir (2,5). X’e bağlı ressesif geçişli, ABCD1 ve ABCD2 geninde mutasyon olan adrenolökodistrofi 1/20.000 oranında görülen bir hastalık olup AY ile birlikte sinir sisteminde demiyelinizasyon görülür. Peroksizomlarda beta oksidasyonun kusurlu olması yüzünden çok uzun zincirli yağ asitleri beyin, adrenal korteks, testisler ve karaciğer gibi birçok dokuda birikir (2,3,5,6). Yalnız erkeklerde hastalık görülür, kadınlar taşıyıcıdır. Çocuklarda serebral form (%30-40’ı), erişkinde adrenomyelonöropati (%40’ı) ve yalnız Addison hastalığı (%7’si) gibi çeşitli formları tanımlanmıştır. Çocukluktaki tip, 5-10 yaşlarında ilerleyici sağırlık, dilsizlik ve ciddi tetraplejik spastik durum şeklinde başlar. Yedi yaşından küçük çocuklardaki AY’nin en yaygın formudur (2). Genç bir erkekte AY varsa yavaş ilerleyen adrenomyelonöropati akla gelmeli ve çok uzun zincirli yağ asitleri bakılmalıdır (5). Ailevi GK eksikliği nadirdir, otozomal resessif olarak geçer, genellikle çocuklarda görülür. ACTH’ya direnç sonucu subnormal GK cevabı alınırken renin-anjiotensin-aldosteron (RAA) aksı intaktır. Bir tipinde adrenal kortekste ACTH reseptörlerinde mutasyon vardır. Triple A veya Allgrove sendromu olarak bilinen diğer tipinde ise AY, akalazya ve alakrima ile birlikte ilerleyici nörolojik bozukluk vardır (2,3,8). Neonatal hipoglisemi, geç pigmentasyon artışı ve gelişme geriliği ile çocuklar başvurabilir. Kortizol düzeyi düşük, ACTH düzeyi çok yüksektir (2,8). Sık görülmeyen kortizol direncinde kortizol reseptörlerinde kantitatif veya kalitatif bozukluk sonucu periferik hedef hücre cevabı oluşmaz, kortizol düzeyi yüksektir. Hipofizde kortizol direnci olunca ACTH negatif “feedback” ile baskılanamaz ve GK, adrenal androjenler, mineralokortikoid (MK) yüksek bulunur. Klinikte hipertansiyon, hipokalemi, virilizasyon, seksüel prekoksisite ortaya çıkar. Kortizol yaşam için gerekli olduğundan muhtemelen kortizol direnci tam değil, parsiyeldir (3). Sepsis, “adult respiratory distress” (ARDS) sendromu, yanık vb. ciddi kritik hastalıklarda başlangıçta kortizol düzeyi yüksek olgularda daha sonra relatif AY geliştiği ve daha


Adrenal Yetmezlik fazla ölüm olduğu belirtilmiştir. Açıklanamayan vazopressör dirençli hipotansiyon, hastalığıyla uyumsuz ağır klinik, antibiyotiğe cevapsız veya kültür negatif ateş, hipoglisemi, hiponatremi, hiperkalemi, nötropeni, eozinopeni varsa günde 100-300 mg HK’dan fayda görüldüğü belirtilmekte ise de AY’nin hangi testle belirleneceği, tedavi başlama zamanı, dozu, süresi için görüş birliği yoktur (5,9-11).

Sekonder Adrenal Yetmezlik Sekonder AY prevalansının milyonda 150-280 olduğu tahmin edilmektedir. Kadınlarda erkeklere göre daha sık görülür ve tanı yaşı 6.dekatta pik yapar (1). En sık sekonder AY nedeni olan eksojen GK kullanımı HHA aksı baskılar, kortikotrof hücrelerde ve adrenal bezde atrofi yapar (1,2). Medroksiprogesteron ve megestrol gibi progesteronların da GK aktivitesi vardır ve HPA aksı baskılayarak AY oluşumuna neden olabilirler (12). Bireysel farklılıklar olmakla birlikte günde 30 mg hidrokortizon (HK), eşdeğeri 7.5 mg prednizolon veya 0.75 mg dekzametazon 3 haftadan daha fazla alınırsa, adrenal atrofi ve AY gelişeceği, kabul edilir. Genel olarak 5 mg prednizon ve eşdeğerlerinin HPA baskılamadığı kabul edilmektedir (13). Mifepriston (GK reseptör antagonisti), GK direnci yapan klorpromazin ve imipramin (antidepresan) de AY yapabilir (5). Ülkemizde hipopituitarizm nedenleri arasında, %50 tümör dışı nedenlerin (batıda %8090 hipofiz-hipofiz dışı tümör), kadında en sık (%28) Sheehan sendromunun olduğu bulunmuştur (14). Sheehan sendromunda AY tanısı, panhipopituitarizm anlamına gelir (15,16). Diğer sekonder AY’de de genellikle diğer hipofiz hormonları eksiktir (15). İzole ACTH eksikliği nadir olup tanısı da zordur. Bu durum lenfositik hipofizitis ile birlikte görülebilir. Prohormondan ACTH oluşumunu sağlayan konvertaz enzimlerinde defekt ile AY gelişimi nadirdir. POMC gen mutasyonları da tanımlanmıştır. ACTH salgılayan hipofiz adenomunun eksizyonu sonrası normal kortikotrofların fonksiyonlarını aylar sonra kazanana kadar sekonder AY gözlenir (2).

Adrenal Yetmezliğin Klinik Bulguları Sekonder AY’de RAA sistemi sağlamdır. Primer AY’de MK eksikliği ile hiponatremi, hiperpotasemi, dehidratasyon, hipotansiyon ve asidozis oluşabilir (3). Sadece primer AY’li hastalarda görülen hiperpigmentasyon artmış ACTH veya POMC ilişkili diğer peptidlere bağlı oluşur (1,3,5). Hiperpigmentasyon özellikle güneş gören alanlarda, yeni skarların üzerinde, koltuk altı, tırnak yatağı, meme başı, avuç içi çizgileri, basınç bölgelerinde ve mukozalarda belirgindir, bazen vitiligo ile birlikte olabilir (2,3). Adrenal kriz ile %50’si tanı alır (1). Kronik AY’nin belirtileri olan halsizlik, yorgunluk, kilo kaybı, aralıklı kusma, karın ağrısı, ishal veya kabızlık, genel halsizlik, kas krampları, artralji, postural hipotansiyon ile de başvurabilir. Klinik bulgular hastalığın başlangıç zamanı ve AY’nin ciddiyeti ile ilişkilidir (2) (Tablo 3). Genel halsizlik, yorgunluk ve bitkinlik, iştahsızlık ve kilo kaybı (15 kg’a kadar) genellikle ilk bulgulardandır. Gastrointestinal semptomlar sık değilse bile akut kriz öncesinde mutlaka gözlenir (3). Hipotansiyon %90’ında olup genellikle ortostatik hipotansiyon ve nadiren de senkop ile birliktedir (2). Primer AY’de tuzlu yeme isteği ve subfebril ateş olabilir. Çocuklarda sık olan hipoglisemi erişkinde daha nadir olsa da açlık, bulantı-kusma, ateş, infeksiyon, alkol alımı veya ilave GH eksikliği olursa ortaya çıkar (2,3). Hipoglisemi daha çok sekonder AY’nin belirtisi olup kortizolün glukoneogenez

307


308

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Tablo 3. Primer Adrenal Yetmezliğin Semptom, Belirti ve Laboratuvar Bulguları (2,5). Semptom

Sıklık (%)

Halsizlik, yorgunluk, bitkinlik İştahsızlık Gastrointestinal semptomlar Bulantı Kusma Konstipasyon Abdominal ağrı İshal Tuzlu yeme isteği Postural başdönmesi Kas-eklem ağrısı

100 100 92 86 75 33 31 16 16 12 6-13

Belirti Kilo kaybı Hiperpigmentasyon Hipotansiyon (<110 mm Hg sistolik) Vitiligo Auriküler kalsifikasyon

100 94 88-94 10-20 5

Laboratuvar Bulguları Elektrolit bozukluğu Hiponatremi Hiperkalemi Hiperkalsemi Azotemi Anemi Eozinofili

92 88 64 6 55 40 17

etkisinin yokluğu ile gelişir (2). Hafıza zayıflaması, depresyon, psikoz görülebilir. Adrenal androjenlerin eksikliği ile kadınlarda pubik ve aksiller kıl kaybı, amenore görülebilir (3). Sekonder AY’de LH, FSH, TSH eksikliğine bağlı belirtiler, uygunsuz antidiüretik hormon (ADH) salınımına bağlı hiponatremi-volüm artışı bulunabilir (2,5,14-16).

Akut Adrenal Kriz Rezervi azalmış ancak henüz AY gelişmemiş vakalar veya replasman tedavisi alan hastalarda, infeksiyon, travma, operasyon, tuz kaybı, kusma ve ishalin neden olduğu dehidratasyon gibi bir stres durumunda ilave steroid verilmez ise akut adrenal kriz gelişebilir. Steroid tedavisi alanlarda steroid aniden kesildiğinde 24-48 saat içinde adrenal kriz belirtileri başlar (Tablo 4). Adrenal kanama, nekroz veya meningokokal veya diğer sepsisler, koagülasyon bozuklukları, antikoagulan alınımı, antifosfolipid sendromu, Sheehan sendromu, hipofizer apopleksi, kafa travması, hipofiz sapı lezyonları, Cushing sendromu cerrahisi sonrası gibi akut durumlar da adrenal kriz nedenidir (1-4,11). Akut adrenal kanamada hi-


Adrenal Yetmezlik Tablo 4. Adrenal Krizin Klinik ve Laboratuvar Bulguları (2). Dehidratasyon, hipotansiyon, şok Bulantı, kusma, iştahsızlık, kilo kaybı, karın ağrısı Açıklanamayan hipoglisemi, açıklanamayan ateş Hiponatremi, hiperkalemi, azotemi, hiperkalsemi, eozinofili Hipotiroidizm, gonadal yetmezlik gibi diğer otoimmün endokrin yetmezlikler

potansiyon, göğüs, karın, yan ağrısı, iştahsızlık, kusma ile gelen hastada tanı konulması zor olsa da hemoglobinde düşme, ilerleyici hiperkalemi, şok uyarıcı olmalıdır (2). Anestezide etomitad’ın kullanımı da AY’li olanda akut adrenal krizi presipite edebilir (5,17).

Adrenal Yetmezlik Tanısı Vakaların %90’ında hiponatremi, %65’inde hiperkalemi vardır. Kan üre düzeyi genellikle yüksektir (2). Sekonder AY’li hastalarda volüm azalması, dehidratasyon, hiperkalemi, akut kriz dışında hipotansiyon, genellikle yoktur. Akut krizde ise vazopressörlere cevap vermeyen ileri hipotansiyon veya şok görülür ki bu tablo GK tedavisi ile (GK’lerin MK reseptörüne etkilerinden veya GK’lerin damar duvarının katekolaminlere duyarlılığını artırması nedeni ile) düzelir (1). Sekonder AY’de ADH hormon salınımının GK tarafından fizyolojik inhibisyonu olamadığından uygunsuz ADH salınımı olur ki sonuçta, serbest su retansiyonu, normal veya düşük üre düzeyi, hiperkalemi olmaksızın dilüsyonel hiponatremi gelişir (1,3). Geçici transaminaz anormallikleri görülebilir (2). Normokrom normositer anemi, nötropeni, eozinofili, rölatif lenfositoz görülür. Vakaların %6’ında hiperkalsemi görülür (3). Primer AY’de genellikle MK eksikliği de olduğundan renin aktivitesi yüksek, aldosteron düzeyi düşük veya düşük normaldir (2). Dehidroepiandrosteron (DHEA) düzeyi düşüklüğünün 40 yaşın altındakilerde tanı değeri vardır. DHEA düzeyi yaşla ilişkilidir; 3. dekatta pik yapar, 5. dekatta azalır, 7. dekatta pik düzeyin %10-20’si kadardır (5).

HHA Aksın Araştırılması Sabah ölçülen serum kortizol düzeyi 5-25 µg/dl olup adrenal fonksiyonları bozuk olanlarda da normal bulunabilir (2,10). Muhtemelen sabah serum kortizol düzeyi 500-550 nmol/l (18-20 µg/dl) ise AY yok, 100 nmol/l (2-4 µg/dl) altında ise AY vardır, aradaki değerlerde ise dinamik testler gereklidir (1,10). Sepsis gibi HHA aksın ileri derecede aktive olduğu durumlarda rasgele alınan kortizol düzeyi 135 nmol/l (5 µg/dl) altında ise AY delili olarak alınabilir (1,18). Pratikte, şüpheli her vakaya bazal kortizol düzeyleri beklenmeksizin ACTH uyarı testi yapılmalıdır (2). Kısa ACTH stimülasyon (KAS) testi: Bazal olarak ve 250 µg sentetik ACTH (1-24) iv veya im (Türkiye’de yalnızca im formu var) verilmesinden sonraki 30 ve 60. dakikalarda kan alınarak kortizol düzeyi ölçülür (1-4,18-20). Testin sonuçlarını değerlendirmede bazale göre kortizol artışı yerine, pik kortizol değerinin alınması daha doğrudur. Pik kortizol değeri 500550 nmol/l (18-20 µg/dl) ve üzerinde ise adrenal fonksiyonlar normal demektir (1,2,18). ACTH testi emniyetli, ucuz ve hızlı bir testtir. Ancak henüz adrenal atrofi oluşmamış sekonder AY’li vakalarda (apopleksi, operasyon vb. 4-8 hafta geçmemiş) ve kronik GK tedavisi alanlarda dışardan verilen ACTH’ya yeterli kortizol cevabı alınabilir ve AY atlanabilir (2,18-20). ACTH tes-

309


310

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları tine yeterli kortizol cevabı yoksa bu AY’dir ve diğer tüm testlere de cevap alınmayacak demektir. Teste yeterli cevap var ise primer AY dışlanmış olur, ancak sekonder AY dışlanamaz (3,5,18-20). 250 µg ACTH farmakolojik bir doz olup subklinik AY’i değerlendirmek için fazladır. Bu mantıkla geliştirilen 1 µg ACTH testinin hafif veya orta dereceli AY’de HHA aksı değerlendirmede 250 µg dozla yapılan testten daha duyarlı olduğu gösterilmiştir. ACTH (Synacten) iv formu dilüe edilip 1 µg ACTH hazırlanır, testin yapılışı ve yorumu KAS testi gibidir (18,20). Uzun ACTH stimülasyon testi: Depo “tetracosactrin acetate -Synacten, 1 mg” im veya 2448 saat süreyle iv infüzyonu yapılarak 0, 30, 60, 90 ve 120. dakikalarda ve 4, 8, 12, 24 ve 48. saatlerde kortizol düzeyi ölçülür. Primerle sekonder AY ayrımı için yapılabilir. Normalde 4. saatte kortizol düzeyi 1000 nmol/l (36 µg/dl) den büyüktür, ilerleyen ölçümlerde de ilave artış olmaz. Sekonder AY’de 24 ve 48. saatteki kortizol, 4. saatteki değerden daha fazladır. Primer AY’de ise hiç kortizol artışı olmaz (2,18). Bu test 3 gün, 8 saatte bir 250 µg ACTH infüzyonu, infüzyon önce ve sonrasında kortizol, 24 saatlik idrarda serbest kortizol, 17 hidroksikortikoid ölçülerek de yapılabilir (5). ACTH düzeyi tayini: Tekniğine uygun yapılırsa sekonder-primer AY ayırımında basit, tanı değeri yüksek bir test olup, uzun ACTH testi de nadiren gerekli olur. Sekonder AY’de ACTH düzeyi düşük, primer AY’de plazma kortizolüyle uyumsuz olarak ACTH düzeyi yüksektir (2,18). İnsülin tolerans testi (ITT): Total hipofizektomiden 4-8 hafta geçene kadar ACTH testine normal cevap alınabileceğinden bu dönemde en güvenilir test yine de ITT’dir (1,5,18-20). HHA aksı araştırmada “gold standart” olan ITT, yaşlılarda, koroner kalp hastalarında, epilepsisi, hipotiroidisi, uzun sürmüş ileri hipoadrenalizm ve glikojen depo hastalığı olanlarda ciddi komplikasyonlara yol açabilir. Sekiz saatlik gece açlığını takiben bazal kan alınıp 0.1-0.15 Ü/kg regüler insülin iv bolus olarak verilir. Hipoglisemi semptomları ile birlikte kan glikozu < 40 mg/dl olunca teste başlanarak 30, 60, 90, 120. dakikalarda kan alınarak glikoz, kortizol ve gerekirse GH düzeyleri ölçülür. Normal kimselerde pik kortizol değeri 500-550 nmol/L (18-20 µg/dL) den fazladır (1,2,5,18-20). Metirapon testi: Metirapon; 11-deoksikortizolü (11-S) kortizole çeviren 11-b hidroksilazı inhibe eder. Normalde metirapon verilirse azalan kortizol ACTH’yı stimüle eder, enzim blokajı olduğu için de 11-S birikir. Hastada AY var ise yetersiz 11-S artışı olur (14). Klasik metirapon testi yerine genellikle gece 30 mg/kg (en fazla 3 g) metirapon oral olarak verilir, ertesi sabah 8.00’de kortizol ve 11-S için kan alınır. Normal cevap 11-S için 7 µg/dl ve yukarısı olmalıdır (1-3,18,19). CRH stimülasyon testi: Bazal kan alınır, 1 µg/kg (maksimal 100 µg) CRH verilir, 2 saat süreyle 15 dakikada bir kortizol ve ACTH düzeyi için kan alınır. Hastaların %20’de flaşing ve nadiren takipne görülür. Primer AY’de bazal ACTH düzeyi yüksek, CRH’dan sonra da artar, daha sonra bazaldeki düzeyine doğru yavaş olarak azalır. Sekonder AY’de bazal ACTH düzeyi düşük ve CRH’ya cevap yoktur. Hipotalamik neden var ise ACTH bazalde düşüktür, CRH’ya abartılı cevap alınır, ACTH düzeyi uzun süre yüksek kalır (2,5,18,19). Primer AY’de 21 hidroksilaza karşı otoAb araştırılabilir ki yeni başlayan otoimmün vakaların %80-90’ında bulunur (3,5,6). Diğer otoimmün hastalıklar da araştırılabilir. Adrenal bez tomografide büyük ise infeksiyon, kanama, malignite düşünülür. Tüberküloz için akciğer grafisi, PPD, idrar ve balgamda ARB tayini yapılır. Malignite düşünülüyorsa


Adrenal Yetmezlik Tablo 5. Akut Adrenal Kriz Tedavisi (2). Acil Yaklaşım: 1. iv damar yolu açılır, elektrolitler, glukoz, kortizol, ACTH için kan alınır, sonuçlar beklenmez. 2. 2-3 litre %5 dektroz içeren (50 g/l), %0.9 NaCl mümkün olduğu kadar hızla verilir. Santral venöz basınç ve pulmoner ral takibi ile sıvı yüklenmesi bulguları var ise infüzyon hızı düşürülür. 3. iv HK verip 6 saat ara ile tekrarlanır. 4. Destekleyici tedavi gerektiği gibi yapılır. Hasta Stabilize Olduktan Sonraki Yaklaşım: 1. Sonraki 24-48 saatte daha düşük hızda iv NaCl % 0.9 verilmeye devam edilir. 2. Adrenal krizi presipite eden infeksiyon vb. nedenler araştırılır ve tedavi edilir. 3. Eğer AY tanısı daha önceden yok ise kısa ACTH testi yapılır. 4. Bilinmiyor ise AY tipi belirlenir. 5. 1-3 gün GK tedavisine devam ettikten sonra idame dozuna kadar azaltılır. 6. Primer AY’de %0.9 NaCl infüzyonu sonlandırılınca fludrokortizon 0.1 mg/gün oral başlanır.

BT eşliğinde adrenal biopsi yapılabilir. Adrenolökodistrofi için çok uzun zincirli yağ asiti (≥24 karbonlu atomlar: C26, C26/C22, C24/C22 oranları) düzeyi ölçülür. Hipofiz sekonder AY’de biyokimyasal ve radyolojik olarak taranır (2,5,6).

Akut Adrenal Kriz Tedavisi Yaşamı sınırlayan acil bir durumdur. Elektrolitler, kan şekeri, ACTH ve kortizol düzeyi için kan alınarak tanının kesinleşmesi beklenmeden tedaviye başlanmalıdır (Tablo 5). Kritik durum yoksa tedavi öncesi KAS testi yapılabilir. Hidrokortizon (veya eşdeğeri GK) 6 saat ara ile 100 mg iv mümkün değil ise im, başlanır (20 mg HK = 5 mg prednizolon = 4 mg metil prednizolon = 0.5 mg dekzametazon). Şoktaki hastada 1 litre % 0.9 NaCL ilk 1 saatte verilir. Hipoglisemi için %5 glukoz da verilmelidir. Sıvı tedavisine biokimyasal bulgulara göre devam edilir. Doku düzeyinde GK’ler prostosiklin sentezini azaltıp katekolaminlerin cevabını artırarak vasküler tonusu sağlarlar (21). Özellikle kan basıncı başta olmak üzere klinik iyileşme 4-6 saatte görülür. Akut krizi presipite eden nedenler tedavi edilmelidir. İlk 24 saat sonrasında HK dozu 6 saatte im 50 mg dozuna inilir, hasta oral almaya başlayınca HK 40 mg sabah, 20 mg akşam verilir, sonra idame doza geçilir (1-3,11). Sepsis vb. durum varsa 8 saat ara ile 100 mg HK hasta stabil olana kadar devam edilir (3). >50 mg HK 0.1 mg fludrokortizon dengi olup bu dozda HK alanda ilave fludrokortizon verilmez (5).

Kronik Replasman Tedavisi Glukokortikoid replasman tedavisinde amaç normal kortizol salınımını taklit etmektir. Normal kortizol üretimi 5-10 mg/m2 (8-15 mg/gün) dür (1-3). Primer AY’de, erkeklerde veya vücut yüzeyi fazla olanda 20-25 mg/gün, diğerlerinde 15-20 mg/gün HK bölünmüş 2-3 dozda verilir (Tablo 6). Hidrokortizon yerine günlük 5-7.5 mg prednizolon veya 0.5-0.75 mg dekzametazon, 1-2 doz/gün olarak kullanılabilir. Pratik olarak ilk doz (günlük dozun 2/3’ü) sabah, genellikle uyanır uyanmaz, ideali sabah saat 7-8 arası ve kahvaltıdan 15-60 dakika önce, son doz en geç saat 15-16.30 arası verilir (1-3,5,22). Vardiyalı çalışan hastalarda uyku-uyanıklık za-

311


312

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Tablo 6. Adrenal Yetmezlik Tedavisi (2) Glukokortikoid Replasmanı Hidrokortizon 15-20 mg sabah erken ve 5-10 mg öğlenden sonra (ilk dozdan 6-8 saat sonra). Klinik semptomlar kontrolde tutulur. Mineralokortikoid Replasmanı Fludrokortizon 0.1 (0.05-0.2) mg oral olarak hergün veya günaşırı verilir. Tuz alımı serbest bırakılır. Yatarken ve ayakta kan basıncı, nabız, ödem, potasyum, plazma renin aktivitesi takibi yapılır.

manları ve çalışma zamanları dikkate alınarak tedavi planlanmalıdır (22). Modifiye salınımlı HK tableti ve sürekli subkutan HK infüzyonu gibi daha fizyolojik GK replasmanını sağlamak için yeni ilaç çalışmaları devam etmektedir (23,24). Uykusuzluk son doz 17.00’den önce verilirse önlenebilir (3). Replasman dozunun yeterli olup olmadığı konusunda karar vermede idrarda serbest kortizol veya plazma ACTH ölçümü yeterli olmaz. Bu amaçla plazma kortizolünde günlük “curve” yapılması önerilse de rutine pek girmemiş olup doz yeterliliğine biokimyasal değil klinik bulgulara göre karar verilir (1,3). Hastanın fazla kilo almadığı, kendini iyi hissettiği, kan basıncının normal olduğu, kemik mineral dansitesinde azalma yapmayan doz hedeflenmelidir. Uzun süreli tedavide hiperpigmentasyonda nispeten iyileşme olur, ancak hiç düzelme olmaması da dozun yetersizliği konusunda fikir verebilir (2,3). Primer AY’de MK replasmanı için fludrokortizon 0.05-0.2 mg/gün verilir. Elektrolit düzeyi, ayakta ve yatarak kan basıncı ölçümleri ve plazma renin aktivitesi tayini ile MK dozu ayarlanır. Yaz aylarında ve gebelik döneminde genellikle fludrokortizon yetersiz kalır ve doz artışı gerekir. Gebelikte artan östrojen PRA ölçümünü etkileyebildiği için bu hastalarda PRA düzeyi takibi faydasızdır (5,23,25). Düşük dozda MK postural hipotansiyon ve PRA artışına neden olurken, yüksek dozda ise tersi olur (2). Addisonluların %10’da MK almadan yeterli tuz alımı ve GK tedavisi yeterli olur. Sekonder AY’lilerde MK genellikle gerekmez (3). Primer ve sekonder AY’de 25-50 mg/gün DHEA replasman tedavisi kadınların kendisini iyi hissetmesini sağlar. Son DHEA dozundan 24 saat sonra serum DHEAS ve androjenlerin düzeyine bakarak DHEA dozu ayarlanır (2,3,22). • “Hasta – gün” kuralı: Kronik GK replasman tedavisi alan hastalarda ateşli hastalık, kaza, önemli sınav öncesi gibi ciddi stres durumlarında alınan doz 2 katına çıkılır, MK dozu değiştirilmez. Hastalık 3 günden fazla sürerse veya kusması varsa doktora başvurması önerilir. Hasta oral alamayacak durumda ise mümkün olduğu kadar erken parenteral olarak GK verilir. • Her hasta ömür boyu alacağı tedavi ile ilişkin bilgilendirilmeli, minör ve major stres durumunda ne yapacağı, im GK yapılması konusunda bilgi verilir ve hastalığını bildiren ve acil durumlarda steroid yapılması gereğine işaret eden kart taşıması sağlanır. Acil bir stres veya travma durumunda dekzametazon 4 mg im olarak (hastanın yanında taşıması sağlanmalıdır) yapılır. Hasta mümkün olduğu kadar erken hastaneye nakledilir (1-3). • Lokal anestezi altında yapılan birçok cerrahi müdahaleler veya radyolojik çalışmaların çoğunda ve komplike olmayan diş ile ilişkin yapılan işlemlerde ilave steroid dozu gerekmez. • Gastroskopi, kolonoskopi, sistoskopi, bronkoskopi, arteriografi gibi invaziv işlemlerde replasman dozu o gün için 2-3 kat arttırılır veya işlem öncesi 100 mg HK iv verilir. Has-


Adrenal Yetmezlik Tablo 7. AY Olan Hastalar için Önerilen Ek Steroid Destek Tedavileri (26). Cerrahi Stres

Glukokortikoid Dozu

Medikal Stres

Minimal

Minimal

<1 saat lokal anestezi Günlük aldığı doz (rutin dental işlemler, cilt biopsisi)

Ateşsiz öksürük veya üst solunum yolu infeksiyonu

Minör

Minör

İnguinal herni tamiri İşlem yapılırken 25 mg Kolonoskopi HK veya eşdeğeri, işlem sonrası günlük aldığı doz

Viral hastalık Bronşit Komplike olmayan üriner infekiyon

>1 saat süren ve lokal İşlem yapıldığı gün rutin Komplike olmayan anestezi gerektiren aldığı dozun 2 katı verilir selülit dental işlemler (multipl (40 mg oral HK). Ertesi diş çekimi, periodontal gün rutin dozu verilir. cerrahi) Orta düzeyli Açık kolesistektomi Segmental kolon rezeksiyonu Alt ekstremite revaskülirizasyonu Total eklem replasmanı Abdominal histerektomi

Kardiyotorasik cerrahi Whipple operasyonu Özefagogastrektomi Total proktokolektomi KC rezeksiyonu Hipofiz adenektomi Genel anestezi gerektiren cerrahi işlemler Çene cerrahisi Şiddetli yüz travması

Majör travma Hayatı tehdit eden komplikasyonlar

İyileşinceye kadar günlük dozun 2 veya 3 katı verilir (40-60 mg oral HK/gün, 2 doza bölünerek)

İyileşinceye kadar 8 saatte bir İV 25 mg HK

Şiddetli

İV 150 mg/gün HK (8 Pankreatit saatte bir 50 mg). Miyokard enfarktüsü Komplike olmayan Doğum vakalarda doz 2-3 gün içinde azaltılarak günlük doza inilir.

Kritik hastalık Yoğun bakım

Günlük aldığı doz

Orta düzeyli

İşlem yapıldığı gün İV Gastroenterit 75 mg HK (8 saatte bir Pnömoni 25 mg). Komplike Pyelonefrit olmayan vakalarda 1-2 günde doz azaltılarak günlük aldığı doza düşülür.

Şiddetli

Glukokortikoid Dozu

İV 150 mg/gün HK (8 saatte bir 50 mg). Klinik durum stabil olduğunda doz azaltılır.

Kritik hastalık Yoğun bakım

Maksimum İV Septik şok 200 mg/gün HK (6 saatte bir 50 mg veya sürekli infüzyon ile)

Maksimum İV 200 mg/ gün HK (6 saatte bir 50 mg veya sürekli infüzyon ile)

20 mg HK = 5 mg prednizolon = 4 mg metil prednizolon = 0.5 mg dekzametazon

313


314

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları

• •

• •

tane dışında iv sedasyon veya genel anestezi verilmesinden kaçınılmalıdır (1-3,5,26) (Tablo 7). İnhaler, nazal, transdermal GK alanda minör-orta stres halinde steroid şemsiyesi verilmez (26). Hamilelikte tedavi aynen devam eder, belki son trimestride 5-10 mg/gün HK ilavesi aldığı replasman dozuna ilave edilmelidir. Doğum periyodunda hasta iyi hidrate edilmeli, 6 saat ara ile 50 mg im HK verilmeli, daha sonra idame doza kadar hızla doz azaltılmalıdır (1-3). Sezeryan olacaksa 48 saat süreyle 6 saatte bir 100 mg HK verilir (5). 2-3 haftadan fazla GK kullanımı aniden sonlandırılmamalı, değişik hastalıkları nedeniyle kronik yüksek dozlarda GK kullanan hastalar gerektiğinde steroid şemsiyesine alınmalı, “stresin durumuna uygun ek doz + günlük aldığı GK dozu” şeklinde uygulanmalıdır (5,13). Septik şokta (kortizol <10 µg/dl veya ACTH testinde maksimal artış <9 µg/dl ise) en az 7 gün 200 mg HK/gün, 4 bölünmüş dozda veya daimi infüzyonla 10 mg/saat (240 mg/ gün) verilir. ARDS’de metilprednisolon 1 mg/kg/gün en az 14 gün önerilir. Diğer kritik hastalıklarda GK tedavisinin rolü henüz tam belirlenmemiştir (2,5). Hipertroidi kortizol klirensini artırır. AY nedeniyle GK alan hastalarda ötiroidi sağlanıncaya kadar doz 2-3 kat artırılmalıdır. AY nedeniyle steroid tedavisi alanlarda medikal hastalık ve cerrahi sırasında farklı GK replasman dozları önerilmiştir (25). Fenitoin, fenobarbital ve karbamazepin GK metabolizmasını hızlandırır, GK etki azalır. Tersine antiretroviral ilaçlar (ritonavir) GK metabolizmasını yavaşlatır, GK düzeyi artar (5).

KAYNAKLAR 1. Arlt W, Allolio B. Adrenal insufficiency. Lancet. 361: 1881-1893, 2003 2. Stewart PM, Krone NP. The adrenal cortex. In: Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR, Kronenberg HM, (Eds). Williams Textbook of Endocrinology, 12th ed., Philadelphia, W.B. Saunders. 2011: 479-544. 3. Aron DC, Findling JW, Tyrrell JB. Glucocrticoids & adrenal androgens. In: Greenspan FS, Gardner DG (Eds). Basic & Clinical Endocrinology, 7th ed., New York, McGraw-Hill Company. 2004: 1362-1413 4. Oelkers W. Adrenal insufficiency. N Engl J Med. 335: 1206-1212, 1996 5. Charmandari E, Nicolaides NC, Chrousos GP. Adrenal insufficiency. Lancet 21;383 (9935): 2152-67, 2014 6. Ten S, New M, Maclaren N. Addison’s disease. J Clin Endocrinol Metab. 86 (7): 2909-2922, 2001. 7. Kelestimur F. The endocrinology of adrenal tuberculosis: the effects of tuberculosis on the hypothalamo-pituitary-adrenal axis and adrenocortical function. J Endocrinol Invest. 27(4): 380-386, 2004 8. Kilicli F, Acibucu F, Senel S, Dokmetas HS. Allgrove syndrome. Singapore Med J 53(5):e92-4, 2012 9. Annane D, Briegel J, Sprung CL. Corticosteroid insufficiency in acutely ill patients. N Engl J Med. 348(21): 2157-2159, 2003 10. Beishuizen A, Thijs LG. Relative adrenal failure in intensive care: an identifiable problem requiring treatment? Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 15(4): 513-531, 2001 11. de Herder WW, van der Lely AJ. Addisonian crisis and relative adrenal failure. Rev Endocr Metab Disord. 4: 143-147, 2003 12. Arafah BM. Hypothalamic pituitary adrenal function during critical illness:limitations of current assessment methods. J Clin Endocrinol Metab 91: 3725-3745, 2006 13. Salem M, Tainsh RE Jr, Bromberg J, et al. Perioperative glucocorticoid coverage. A reassessment 42 years after emergence of a problem. Ann Surg 219: 416-425, 1994


Adrenal Yetmezlik 14. Tanriverdi F, Dokmetas HS, Kebapcı N, et al. Etiology of hypopituitarism in tertiary care institutions in Turkish population: analysis of 773 patients from Pituitary Study Group database. Endocrine 47(1): 198-205, 2014 15. Kilicli F, Dokmetas HS, Acibucu F. Sheehan’s syndrome. Gynecol Endocrinol 29(4):292-5. 2013. 16. Dökmetaş HS, Kilicli F, Korkmaz S, Yonem O. Characteristic features of 20 patients with Sheehan’s syndrome. Gynecol Endocrinol 22(5):279-83, 2006 17. Thomas Z, Fraser GL. An update on the diagnosis of adrenal insufficiency and the use of corticotherapy in critical illness. Ann Pharmacother 41,1456–65, 2007 18. Dökmetaş HS, Çolak R, Ünlühızarcı K. Adrenal yetmezlik düşünülen vakalarda hipotalamo-hipofizeradrenal (HHA) aksın değerlendirilmesi. C.Ü. Tıp Fak. Dergisi. 20: 323-328, 1998 19. Dorin RI, Qualls CR, Crapo LM. Diagnosis of adrenal insufficiency. Ann Intern Med. 139 (3): 194-204, 2003 20. Dokmetas HS, Colak R, Selcuklu A, Unluhizarci K, Bayram F, Kelestimur F. A comparison between the 1-mg adrenocorticotropin (ACTH) test, the short ACTH (250 mg) test, and the insulin tolerance test in the assessment of hypothalamo-pituitary-adrenal axis immediately after pituitary surgery. J Clin Endocrinol Metab 85: 3713-3719, 2000 21. Axelrod L. Inhibition of prostacyclin production mediates permissive effect of glucocorticoids on vascular tone. Perturbations of this mechanism contribute to pathogenesis of Cushing’s syndrome and Addison’s disease. Lancet 1: 904–6, 1983 22. Arlt W. The Approach to the adult with newly diagnosed adrenal ınsufficiency. J Clin Endocrinol Metab 94: 1059–1067, 2009 23. Løvås K, Husebye ES. Replacement therapy for Addison’s disease: recent developments. Expert Opin Investig Drugs 17(4):497–509, 2008 24. Ekman B, Fitts D, Marelli C, et al. European Adrenal Insufficiency Registry (EU-AIR): a comparative observational study of glucocorticoid replacement therapy. BMC Endocr Disord 9;14:40, 2014 25. Trainer PJ. Corticosteroids and Pregnancy. Semin Reprod Med. 20:375-80, 2002 26. Jung C, Inder WJ. Management of adrenal insufficiency during the stress of medical illness and surgery. Med J Aust 188: 409–413, 2008

315


Bölüm

27

Adrenal Yetmezlik

ALDOSTERON HORMON HASTALIKLARI Prof. Dr. Ramis Çolak Ondokuz Mayıs Üniversitesi, Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları, Samsun

I. Hipoaldosteronizm Hipoaldosteronizm renal yetmezlik, potasyum tutucu bir diüretik veya potasyum kullanımı gibi nedenleri olmayan inatcı hiperkalemisi olan her hangi bir hastada düşünülmelidir. Pek çok hastada aldosteron salınımda veya etkisinde ılımlı bir azalma vardır. Çoğu hastada sıklıkla diyette sodyum kısıtlaması ile şiddetlenen bir potasyum artışı vardır. Belirgin hiperkaleminin gelişmesi pek çok hastada renin inhibitörleri, angiotensin II reseptör blokörleri, Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri gibi ilaçların kullanılması veya renal perfüzyonda azalma, renal yetmezlik gibi potasyum atılımını bozan ilave faktörlerin eklenmesi ile gelişir. Hafif metabolik asidozis vardır. Anyon gap normaldir. Hiponatremi yaygın değildir. Hiponatremi olduğunda primer adrenal yetmezlikten şüphelenmek gerekir. Belirgin klinik bulguları hiperkalami ve hiperkloremik metabolik asidozdur. Renal yetmezlik veya potasyum tutucu diüretik kullanımı olmayan inatcı hiperkalemisi olan hastalarda hipoaldosteronizmi düşünmek gerekir. Etiyoloji: Adrenal aldosteron sentezini, aldosteronun renal cevabını veya renal renin salınımını etkileyen hastalıklar hipoaldosteronizme neden olabilir (Tablo 1). Plazma renin aktivitesi bu hastalıklarda genellikle artmıştır. Hipoaldesteronizmin en yaygın edinilmiş nedenleri hiporeninemik hipoaldosteronizm, anjiyotensin II’nin farmakolojik inhibisyonu ve heparin tedavisidir. Primer adrenal yetmezlik nadir rastlanan bir nedenidir.

Azalmış Aldosteron Üretimi Hiporeninemik hipoaldosteronizm: İzole hipoaldosteronizm çoğunlukla renin üretimindeki eksikliğe sekonder olarak ortaya çıkar. Hiporeninemik hipoaldosteronizm yaygın olarak diabetes mellituslu erişkinlerde ve hafif derecede böbrek yetersizliği olan hastalarda meyadana gelir. Patogenezi tam belli olmamakla beraber olası nedenler böbrek hastalığı, otonomik nöropati, ekstraselüler sıvı volüm genişlemesi ve renin salınımında azalmaya bağlı angiotensin II üretiminde düşme ve aldosteron sekresyonunda azalmaya yol açan intraadrenal defektlerdir. Azalmış anjiotensin II üretim aldosteron salgısının azalmasına katkıda bulunur. Hastaların pek çoğunda

317


318

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Tablo 1. Hipoaldosteronizmin nedenleri Aldosteron eksikliği Primer Primer adrenal yetmezlik Konjenital adrenal hiperplazi- özellikle 21-hidroksilaz eksikliğiİzole aldosteron sentaz eksikliği Heparin ve düşük moleküler ağırlıklı heparin Hiporeninemik hipoaldosteronizm Renal hastalık, sıklıkla diyabetik nefropati Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitorleri Nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçlar Siklosporin, HIV infeksiyonları Aldosteron Direnci Triamterene Trimethoprim (genellikle yüksek dozlarda) Pentamidine Pseudohipoaldosteronizm Amilorid Spironolakton

kronik interstisyel nefrite veya diyabetik nefropatiye bağlı hafif veya ılımlı renal yetmezlik vardır. Diyabetik hastalarda prekürsör proreninin aktif renine dönüşmesindeki bir defektte bağlı düşük plazma renin aktivitesi yaygındır. Diyabetik ve diğer kronik renal hastalığa bağlı volüm ekspansiyonu ilave katkıda bulunabilir. Düşük plazma renin aktivitesine ve aldosteron konsantrasyonlarına diğer bazı durumda neden olabilir. Bunlar; Nonsteroidal antiinflammatuvar ilaçlar: Non steroidal anti-inflamatuar ilaçlar (NSAI) renal renin sekresyonunu azaltarak ve anjiotensin II’nin aldosteron salınımı üzerine olan etkisni bozarak hiperkalemi gelişmesine neden olurlar. NSAİ ilaçlar normal renal fonksiyonu olan hastalarda plazma potasyumunda 0.2 mEg/l artışa neden olurlar. Fakat renal yetmezliği olanlarda 1 mEq/l’den daha fazla artışa neden olabilir. Nonsteroidal ilaçların glemerüler fitrasyon hızında azalmaya yol açması plazma potasyum artışına katkıda bulunabilir. Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri: Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri, bir yandan hem sistemik hem de, belki bölgesel olarak adrenal zona glomerulozada anjiyotensin I’in anjiyotensin II’e dönüşümünü bozarak, diğer taraftan reseptörde anjiyotensin II’nin etkisini bloke ederek ve renin aktivitesini inhibe ederek aldosteron salınımını azaltırlar. Benzer değerlendirmeler anjiyotensin II reseptör blokerleri (ARB), ve doğrudan renin inhibitörleri içinde yapılabilir. ACE inhibitörleri plazma potasyum konsantrasyonunu normal renal fonksiyonu olanlarda 0.5 mEg/l’ den daha az artırır. Bununla beraber renal yetmezlikli hastalarda veya potasyum tutucu diüretik kullananlarda daha belirgin hiperkalemi meydana gelebilir.


Aldosteron Hormon Hastalıkları Diğer nedenler: Hiporeninemik hipoaldosteronizme yol açan diğer nedenler içinde Siklosporin ve HIV enfeksiyonu da sayılabilir. Kalsineurin inhibitörleri – Siklosporin renal transplant hastalarının %15-20 ‘sinde hiperkalemiye neden olur. Şiddetli hiperkalemi böbrek yetmezliği, ACE inhibitörü, ARB veya potasyum tutucu diüretik kullanımi gibi durumlar mevcut ise oluşur. Primer adrenal yetmezlik (PAY): Primer adrenal yetmezlikli hastalarda kortizol ve aldosteron eksikliği vardır. PAY sıklıkla adrenal kortekste steroid üreten hücrelerin otoimmun yıkımına bağlı meydana gelir. Heparin ve düşük molekül ağırlıklı heparin Heparinin adrenal zona gelemeruloza hücrelerine direk toksik etkisi vardır. Adrenal angiotansin II reseptörlerinin sayı ve afinitesinde azalmaya neden olabilir. Düşük doz heparin (5000 ü günde iki kez subkutan) uygulandığında bile plazma aldosteron konsantrasyonlarında önemli bir azalmaya yol açabilir. Şiddetli hastalıklar: Hipoaldosteronizm adrenal üretimin azalmasına bağlı kritik hastalıklarda da görülebilir. Volüm genişlemesi bazı hastalarda katkıda bulunabilir. İlaveten ACTH’ın strese bağlı hipersekresyonu subrastın kortizol üretimine yönlendirilmesi nedeniyle aldosteron sentezi azalmış olabilir. Kongenital izole hipoaldosteronism : Konjenital adrenal hiperplazi ve izole hipoaldosteronizm: Çocuklarda hipoaldosteronizm aldosteron sentezinde gerekli olan enzimlerin eksikliğinde de gelişebilir. Örnek; aldosteron sentaz (P450c11az) ve P450c21 (21-hydroxylase,) genetik defektlerinde görülür. Konjenital izole hipoaldosteronizm nadirdir. Otozomal resesif geçer. Kliniğinde aldosteron eksikliği tipiktir. Etkilenen infantlarda tekrarlayan dehidratasyon, tuz kaybı ve gelişme geriliği vardır. Pseudohipoaldosteronizm tip 1 (PHA1) Aldosteronun etkilerine dirençle karakterize nadir görülen herediter bir hastalıktır. İki farklı formu vardır. Otozomal resesif formunda toplayıcı tübül sodyum kanallarında tutulum vardır. Defekt kalıcıdır ve bütün aldosteron hedef organların etkiler. Otozomal dominat veya sporadik formunda pek çok hastada minerolokortikoid reseptörlerinde tutulum vardır. Defekt böbreklerle sınırlıdır. Otozomal resesif hastalıkta hafif tuz kaybı vardır ve sıklıkla yaşla düzelir. Otozomal dominant veya sporadik hastalık — pseudohipoaldosteronizmin otozomal dominant veya sporadik formu pek çok hastada minerolokortikoid reseptörlerini kodlayan gende fonksiyon kaybettirici mutasyona bağlıdır. Pseudohipoaldosteronizm tip 2 (PHA2) Gordon sendromu ve ailesel hiperkalemik hipertansiyon olarak da isimlendirilir. Hastalarda hipertansiyon, hiperkalemi, metabolik asidoz, normal renal fonksiyonu ve düşük veya düşük normal plazma renin aktivitesi ve aldosteron konsantrasyonları vardır. Defekt otozomal dominant kalıtımla geçer. Lokus kromozom 1,12,17’de identifiye edilmiştir. Primer defekt distal klorid reabsorbsiyonundaki artıştır.

Tanı Aldosteron salınımını bozan her hangi bir ilaç (NSAI, ACE inhibitörü, siklosiporin, heparin gibi) veya aldosteron sakınımını bozan bir hastalığın varlığında hipoaldosteronizmden

319


320

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları şüphelenilmelidir. Hipoaldosteronizmin en yaygın sebebi hiporereinemik hipoaldosteronizm veya primer adrenal yetmezlik, adrenal enzim defektleri (sıklıkla CYP11B2 [aldosterone synthase, P450c11az] eksikliği veya nadiren genetik hastalıklar pseudohipoaldosteronizm tip 1ve tip 2’dir. Bu hastalıklar plazma renin aktivitesi (PRA) serum aldosteron ve kortizol ölçümleri ile ayırıcı tanısı yapılabilir. Bu testler loop diüretikleriin uygulamasından sonra veya ayakta dik pozisyonda üç saat sonra uygulanmalıdır. Bunlarda normalde renin ve aldosteron salınımı artacaktır. Fakat bu durumlarda bu artış olmayacaktır. Hiporeninemik hipoaldosteronizm sıklıkla diyabetik nefropatili veya kronik interstisyel nefriti olan hafif ve orta renal yetmezlikli hastalarda 50-70 yaşları arasında görülür. Düşük PRA, düşük serum aldosteron konsantrasyonu ve normal serum kortizol konsantrasyonu vardır. Primer adrenal yetmezlikli hastalarda serum aldosteron ve kortizol konsantrasyonları düşük, fakat volüm deplasyonu ve hipotansiyon nedeniyle PRA yüksektir. Adrenal enzim eksikliği olan çocuklarda; konjenital adrenal hiperplazinin bir formunda (CYP21A2 [21-hydroxylase], CYP17 [17-hydroxylase] veya 3-beta-hydroxysteroid dehydrogenase eksikliği veya konjenital lipoid hiperplazi) eş zamanlı kortizol sentezinde de defekt vardır. Konjenital izole hipoaldosteronizmin tanısında serum 11 deoksikortikosteron, kortikosteron, 18-hidroksikortikosteron, 18 hidroksideoksikortikosteron ve aldosteron ölçümüyle doğrulanmalıdır. Pseudohipoaldosteronizm tip1’de yüksek PRA ve serum aldosteron konsantrasyonları vardır. Hipoaldosteronizmin tedavisi Hipoaldosteronizmin nedenine göre uygun tedavileri vardır. Primer adrenal yetmezlikli hastalarda örneğin, mineralokortikoid replasman tedavisi (fludrokortizon 0.5-0.2 mg/ gün) hiperkalemiyi düzeltir. Kortrizol eksikliği glukokortikoidlerle tedavi edilmelidir. Fludrocortisone hiporeninemik hipoaldosteronizmin tedavisinde de etkilidir. Plazma potasyumunu normale getirmek için gerekli olan doz 0.2-1 mg/dl’dir. Bu doz primer adrenal yetmezlikten kullanılandan daha fazladır. Etkinliği olmasına rağmen, bu hastalarda hipertansiyon ve/veya ödem olması nedeniyle minerolokortikoid replasmanı nedeniyle artabileceğinden fludrokortizon hiporerinenik hipoaldosteronizmin tedavisinde sıklıkla kullanılmaz. Bu durumda düşük potasyumlu bir diyet ve eğer gerekli olursa loop veya tiazid diüretikler kullanılarak hiperkalemi genellikle kontrol altına alınabilir.

II-Primer Aldosteronizm Primer aldosteronizm (PA), sürrenal korteksten otonom aldosteron sekresyonunun olduğu bir sendromdur. Primer aldosteromizm ilk olarak 1953 yılında Litynski ve 1955 yılında Conn tarafından tanımlanmıştır. Conn sendromu olarak bilinen bu hastalık hipertansiyon vakalarının % 1’inden sorumludur. PA renin anjiotensin sisteminden göreceli bağımsız, sodyum yüklenmesiyle baskılanmayan, aldesteron üretiminin uygunsuz yüksek olduğu bir grup hastalığı ifade etmektedir. Hipertansiyon, hipokalemi, metabolik alkaloz, suprese


Aldosteron Hormon Hastalıkları renin sekresyonu ile karakterize bir hastalıktır. Hastalık en sık olarak 30-50 yaş arasında görülür. Kadınlarda erkeklerden daha sıktır. Genellikle hipertansiyon etiyolojisi araştırılırken hipopotaseminin saptanmasıyla dikkati çeker. Prevelans: Yakın zamana kadar, primer aldosteronizm prevalansı <%1 olarak tahmin edilmekte idi. Ancak son dekattaki daha duyarlı testlerin kullanılmaya başlanmasıyla primer aldosteronizm prevalansı hipertansif hastaların %5-12’ni oluşturduğu tespit edilmiştir. Etiyoloji: Primer aldosteronizm vakalarının büyük çoğunluğunu bilateral adrenal hiperplazi, (idiopatik primer aldosteronizm-yaklaşık vakaların 2/3) ve aldosteron salgılayan adenom (yaklaşık vakaların 1/3) oluşturur (Tablo 1). Tek taraflı adrenal hiperplazi daha az sıklıkta görülür. aldosteron-üreten adrenal karsinom vakaların <%1’den azını oluşturur ve bu hastaların % 10 tanı anında metaztatiktir. Familial hiperaldosteronism tip I (glukokortikortidle düzeltilebilen aldosteronizm (GRA)) ve familial hiperaldosteronism tip II ve tip III pirimer aldosteronizmin diğer alt tipleri oluşturmaktadır (Tablo 2). GRA erken başlangıçlı, konvansiyonel antihipertansif tedavilere dirençli şiddetli hipertansiyon ile karakterizedir. 11 beta hidroksilaz (CYP11B1) ve aldosteron sentaz (CYP11B2) arasında kimerik gen duplikasyonu vardır. Otozomal dominat geçişlidir. ACTH duyarlı aldesteron sentezine yol açar. Eksojen kortikosteroid aldosteron sentezi baskılanabilir. FH tip II otozomal dominant geçişlidir. Genetik olarak heterojen bir hastalıktır. Klinik olarak APA veya IHA benzer. Ailesel olmayan hastalardan klinik olarak ayırt edilemeyebilir. Prevalansı net olarak bilinmemektedir. GRA’dan daha sık rastlanmaktadır. Kromozom 7p23 ile ilişkilidir. FH tip III yeni tanımlanmış klinik durumdur. Hiperaldosteronizmin agresif bir formudur. Tedaviye dirençli hipertansiyon vardır. Genetik temelinde potasyum kanal Kir 3.4 kotlayan KCNJ5 germline mutasyon vardır. Bu mutasyon sonucu potasyum kanalının duyarlılığı kaybolur ve sodyum iletkenliği artar. Zona glemeruloza hücrelerinin depolarizasyonuna yol açar. Hücre içi kalsiyum artar. Kronik Ca stimülasyonu zona glemeruloza hücrelerinin proliferasyonuna yol açar. Tablo 3’de Familyal Hiperaldosteronizmin farklı formlarının klinik, genetik ve biyokimyasal özellikleri görülmektedir.

Tablo 2. Primer hiperaldosteronizmin alt tipleri prevalansları

Tahmini prevelans (%)

Bilateral idiyopatik hiperaldosteronizm Aldosteron salgılayan adenom Primer (unilateral) adrenal hiperplazi Aldosteron üreten karsinom Glukokortikoidler ile düzelebilen hiperaldosteronizm (Familyal Hiperaldosteronizm (FH) Tip I) Familyal Hiperaldosteronizm Tip II Familyal Hiperaldosteronizm Tip III Ektopik aldosteron üreten adenom veya karsinom

60-65 30-35 2-3 <1 <1 <1 <1 <1

321


322

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Tablo 3. Familyal Hiperaldosteronizmin farklı formlarının klinik, genetik ve biyokimyasal özellikleri

FH Tip1

FH Tip2

FH Tip3

PA arasında tahmin sıklığı

<%1

%7

<%1

Genetik

Kimerik gen (CYP11B1/B2)

Linkage kromosome 7p12

KCNJ5

Başlangıç

Çocukluk veya yetişkin

Yetişkin

Çoçukluk

Adrenal bez morfolojisi

Bilateral hiperplazi, İHA veya APA bazen nodüller

Tedavi seçenekleri Deksametazon, Unilateral aldesteron antagonisti aderenalektomi;

Masif bilateral adrenal hipertiroifi Bilateral adrenalektomi aldesteron antagonisti

İHA: idiyopatik bilateral hiperplazi; APA Aldosteron salgılayan adenom

Klinik Bulgular Tuzsuz diyet ve başta diüretikler olmak üzere, aldosteromn sekresyonunu etkileyen bir tedavi almayan hipertansif bir hastada hipopotasemi primer hiperaldosteronizmi düşündürmelidir. Primer hiperaldosteronizmin klasik bulguları hipertansiyon, hipokalemi, aşırı üriner potasyum atılımı, hipernatremi ve metabolik alkalozdur. Hipertansiyon genellikle orta derecededir. Akselere ve malign hipertansiyon son derece nadirdir. Hipertansiyon hemodinamik olarak artmış periferik vasküler dirençle karakterizedir. Hafif bir volüm genişlemesi vardır. Aldosteronun pressor etkileri, kendisinin renal mineralokortikoid reseptörü aracılığı ile oluşan sodyum retansiyonuna bağlıdır. Anamnezde çok tipik bir yakınma bulunmayıp, yorgunluk, güçsüzlük, halsizlik, gece idrara çıkma gibi hipopotasemi ile gelişen şikâyetler bulunur. Hipopataseminin belirgin olduğu durumlarda baro-reseptör fonksiyonlarda bozukluk nedeniyle, refleks taşikardi olmadan ortostatik hipotansiyon görülebilir. İleri derecede potasyum kaybı olanlarda alkaloz gelişerek Chvostek ve Trousseau bulguları pozitif hale gelebilir. Hastalar çok su içme, çok idrara çıkma, baş ağrısı ve parasteziden yakınırlar. Primer aldosteronizmde retinopati genellikle orta derecededir. Hastalarda genellikle kalp hafif derecede büyümüş olup, EKG’de sol ventrikül hipertirofisi ve hipokalemiye ait bulgular vardır. Aldosterona bağlı sodyum retansiyonu sınırlı sürelidir ve aldosteron escape nedeniyle ödeme yol açmaz. Escape tipik olarak yaklaşık olarak 3 kg kilo artımından sonra meydana gelir. Aldosteron fazlalığına potasyum kaybettirici etkisi hipokaleminin kendisinin potasyum tutucu etkisin dengeleyici etkisi vardır. Sonuçta, plazma potasyum konsantrasyonları düşük seviyelerde stabl kalır. Fakat progressif hipokalemi diüretik kullanımı gibi ilave faktörler olmadıkca meydana gelmez. Kas zayıflığı primer aldosteronizmli hastalarda meydana gelebilir. Kas zayıflığı hipokalemiye bağlıdır. Plazma potasyum seviyesi 2.5 mEq/lden düşük olmadıkça tipik olarak belirgin değildir.


Aldosteron Hormon Hastalıkları Primer aldosteronizmli hastalar yaş, kan basıncı ve hipertansiyonun süresi benzer grupla karşılaştırıldığında feokromositoma, Cushing sendromu, esansiyel hipertansiyon dahil hipertansiyonun diğer tipleri olan hastalardan sol ventriküler kas ölçümleri daha fazla bulunmuştur.

Tarama PA için tarama testlerini yapıması için optimal zamanlama hala tam olarak çözülmemiştir. Primer hiperaldosteronizm hipertansiyon ve hipokalemi ile karakterizedir. Ancak bazen minerolokortikoid fazlalığı olan hastalar normokalemik, bazen hipokalemik ve normotansif olabilmektedirler. Rutin tarama yapılmalı mıdır? Primer hiperaldosteronizm için her hipertansif hastaya tarama yapılmasını düşünmek uygulanabilir bir durum değildir. Bununla beraber hipokalemi (düşük doz tiazid diüretik tedavisi olan hastalar dahil), şiddetli ve inatçı hipertansiyonu olan hastalar, adrenal insidentalomalı hastalarda tarama önerilmektedir. Bazı merkezlerde randomize plazma aldosteron/plazma renin aktivitesi oranın kullanılmaktadır ve daha fazla hipertansif hastanın taranması sağlanmaktadır. PAC/PRA oranının daha yaygın kullanılmasıyla primer aldosteronizm prevalansında eskiye oranla belirgin bir artış olmuştur. 2008’de Endocrine Society’nin primer aldosteronizmin tanı ve tedavisi ile ilgili yayınladığı kılavuzda; hipertansiyon ve spontan veya düşük doz diüretik kullanımına bağlı hipokalemi, şiddetli hipertansiyon (sistolik <160 mmHg veya diastolik >100 mmHg) veya ilaç dirençli hipertansiyon, adrenal insidentalamolarda, hipertansiyon ve erken başlangıçlı hipertansiyon aile hikayesi veya genç yaşta (<40 yıl) serebrovasküler olay geçirenlerde, primer aldosteronizmli hastaların bütün hipertansif birinci derece akrabalarında primer aldosteronizm için tarama testleri önerilmektedir. Hafif hipertansiyonu olan yaşlı hastalarda PAC/PRA taranmasını önerilmemektedir.

Tanı: Başlangıç Yaklaşımı: Açıklanamayan hipertansiyonu ve hipokalemisi olan hastaların değerlendirilmesi plazma renin aktivitesi ve aldosteron konsantrasyonlarının ölçümü ile başlanmalıdır. Aldosteron: Aldosteron düzeyi; günden güne ve diürnal değişiklik gösterir; Diüretikler, minoksidil aldosteron düzeylerini artırırken, ACE inhibitörleri, β blokerler azaltır. İdeali hipokalemi düzeltildikten sonra ölçülmesidir. Aldosteron düzeyine; normal tuzlu diyet alan, düretik almayan, en az 4 saat yatar durumdaki hastadan; sabah 8’de alınan kanda bakılmalıdır. 4 gün süreyle 3 gr ilave tuz verilmesi tuz azlığına bağlı, aldosteron artışı ihtimalini ortadan kaldırır. Plazma Renin Aktivitesi: Plazma renin aktivitesi (PRA) primer mineralokortikoid fazlalığı olan hastalarda tipik olarak çok düşüktür. Genellikle 1ng/mL/saat’ten düşüktür. Diğer taraftan hipokalemik bir hastada artmış PRA sıklıkla diüretik kullanımı veya renovasküler veya maligm hipertansiyon veya nadiren renin sekrete eden bir adenoma bağlı olabilir. Plazma aldosteron / renin oranı- 2008 Endocrine Society kılavuzunda primer aldosteronizmin vaka tespitinde PAC/PRA oranının kullanılması tavsiye edilmektedir. PRA baskılı olduğunda ve PAC artışında primer aldosteronizmden şüphelenilmelidir.

323


324

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Hem PRA hem de PAC artışı tespit edildiğinde ve PAC/PRA oranı <10 ise sekonder hiperaldosteronizm (renovasküler hastalık gibi) düşünülmelidir Hem PRA hem de PAC baskılı olduğunda meneralokortikoid reseptör stimulasyonunun diğer alternatif kaynakları (hiperkortizolizm, licorice) düşünülmelidir. PAC/PRA protokol- test sabah (tercihen 08), ayaktan, eşzamanlı PAC eve PRA randomize ölçülmelidir. Pek çok antihipertansif ilaç devam edilebilir. Postur stimülasyonu gerekli değildir. Bununla beraber; mineralokortikoid reseptör antagonisti (spironolacton ve eplerenon) tedavisi alan hastalarda hastalarda alınan bilgilerin değerlendirilmesinde zorluk olabilir. Bu ilaçlar aldosteronun reseptörü aktive etmesini engeller, sodyum kaybı, plazma volümünde azalma ve PRA de artmaya neden olur. PAC/PRA oranında azalmaya yol açacaktır. Bu nedenle, tedavide karar verilene kadar başlanmamalıdır. Eğer spironolakton alan bir hastada primer aldosteronizmden şüphe ediliyorsa tedavi en az altı hafta kesilmelidir. Diğer potasyum tutucu diüretikler-amiloride ve triamterene gibi- yüksek dozda kullanılmadıkça testlerle etkileşime girmezler. Angiotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri, angotensin reseptör blokorleri ve direkt renin inhibitörleri primer aldosteronizmli hastalarda testlerle etkileşme girebilir. Böylece bu ilaçlarlardan biri ile tedavi edilen bir hastada tespit edilebilen PRA veya düşük PAC/PRA oranı primer aldostronizmi dışlatmaz. Diğer taraftan bu ilaçları alan bir hastada tespit edilemeyecek düzeyde PRA varsa primer aldosteronizmin güçlü bir göstergesi olabilir. Tablo 4’te Aldesteron / Renin oranını etkileyen potansiyel ilaçların etkileri görülmektedir. International (SI) birimleri için: PAC için, 1 ng/ dl= 27.7 pmol /L; PRA, 1 ng/mL/h = 12.8 pmol/L/min ile dönüştürülmelidir. ARR için eşik değer PAC/PRA 20-40 conventional unit veya 80 SI unit olarak tanımlanmaktadır. Eğer PAC/DRC (mU/L or ng/L) hesaplanmışsa 2.4- 7.7 (conventional unit) veya Tablo 4. Aldesteron / Renin oranını etkileyen potansiyel ilaçların etkileri

FH Tip1

FH Tip2

FH Tip3

Pβ -bloker

↓ ↓

ACEI

ARB

α 2- agonistler

↓ ↓

Lopp ve taizid diüretikler

↑ ↑

Spiranolakton, amilorid, triamteren ↑

↑ ↑

Dihidropiridin kalsiyum kanal blokorleri

↓ ↓

Renin İnhibitörleri

↓ (PRA) /↑ (DRC)

↓ (DRC) / ↑ (PRA)

NSAI

Değiştirmez / ↑ ↑

ACEI : angiotensin-dönüştürücü enzim inhibitorü; ARB : angiotensin-reseptör blokerü; ARR: aldosterone/ renin oranı; NSAID: non-steroidal antiinfamatuvar ilaç; PAC: plasma aldosterone konsantrasyonu; PRA: plasma renin aktivitesi; DRC: direkt renin konsantrasyonu


Aldosteron Hormon Hastalıkları 91-192 (SI unit)’dir. Tablo 5’te primer aldosteronizm taramasinda aldosteron / renin oranı için farklı birimlerde önerilen eşik değerler gösterilmiştir. Normal kimselerde ve esansiyel hipertansiyonu olanlarda PAC/PRA oranı ortalama değerleri 4-10 dur. Primer aldosteronizmli hastada 30-50’den daha fazladır. PAC >20 ng/dl (555 pmol/L) ve PAC/PRA oranı >30 kombinasyonu aldosteron üreten adenom için sensivitesi ve spesivitesi %90’dır. 24 saat idrar toplanması Mineralokortkoid fazlalığı ile düşük potasyum konsantrasyonu üriner potasyum artmasıyla sonuçlanır. PRA suprese olmadıkça, PAC artmadıkça 24 saatlık idrar toplatılmasına gerek yoktur. Hipokalemik bir hastada uygunsuz potasyum kaybı 24 saatlik idrarda 30 mEq/gün’den daha fazladır. Düşük potasyum atılımı ya ekstrarenal kayıpları (kusma, daire) ve diüretik kullanımını destekler. Ayrıca idrarda aldosteron atılımı da ölçülebilir.

Tanının Doğrulanması Artmış bir PAC/PRA oranı tek başına primer aldostronizm tanısı için yeterli olmayabilir. Başka testle uygunsuz aldosteron sekresyonunun gösterilmesiyle doğrulanmalıdır. Aldosteron baskılama testleri oral sodyum kloride ve aldosteron atılımının ölçülmesi veya intravenöz NACl uygulanması ve PAC ölçülmesi ile yapılabilir. 2008 Endocrine Society kılavuzu fludrokortizon supresyon veya kaptopril challange testlerini alternatif olarak önermektedir. Tablo 6’da primer aldosteronizm tanısı için kullanılabilir doğrulayıcı testler görülmektedir. Oral sodyum yüklenmesi Bazı merkezde üç gün oral sodyum yüklenmesi önerilmektedir. Hipertansiyon ve hipokalemi kontrol edildikten sonra üç gün yüksek sodyumlu diyet alması önerilir. Hastalara 5000 mg sodyum içeren diyet verilir. Yüksek sodyumlu diyete intoleransı olanlara NaCl tabletleri (1g) günde üç kez verilebilir. Şiddetli hipertansiyonu olan hastalarda yüksek sodyumlu diyet riskli olabilir. Yüksek sodyumlu diyet kaliürezi artırabilir ve hipokalemiye neden olabilir. Bu nedenle serum potasyumu ölçülmelidir. Yüksek sodyumlu diyetin üçüncü gününde serum elektrolitleri ölçülmeli, 24 saatlik idrarda aldosteron, sodyum ve kreatinin ölçülmelidir. 24 saatlik idrarda sodyum atılımı 200 mEq’den fazla olması yeterli sodyum alındığını gösterir. İdrar aldosteron atılımı >12 μg/24saat ise hiperaldosteronizm ile uyumludur. Oral sodyum yükleme testinin spesifisitesi %96 ve sensivitesi % 93 civarındadır. Tuz infüzyon test Sodyum infüzyonu ekstrasellüler volümü artırıp; renin salınımını baskılar. Bazalde ve 2-4. saatte iv 2 L SF infüzyonundan sonra; PRA ve aldosteron düzeyi ölTablo 5. Primer aldosteronizm taramasinda aldosteron / renin oranı için farklı birimlerde önerilen eşik değerler

PRA (ng/mL/h)

PRA (pmol/L/min)

DRC (ng/L)

DRC (mU/L)

PAC (ng/dL)

20 – 40

1.6 – 3.1

13.8 – 7.7

2.4 – 4.9

PAC (pmol/L)

750– 1000

60– 80

144– 192

91– 122

DRC: direkt renin konsantrasyonu ; PAC: plasma aldosteron konsantrasyonu; PRA: plazma renin aktivitesi.

325


326

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Tablo 6. Primer aldosteronizm tanısı için kullanılabilir doğrulayıcı testler. Doğrulayıcı test

İşlem

Yorumlama

Oral tuz yükleme testi (OST)

Işlem öncesi 3 gün yüksek tuz alınımı (6 g NaCl/gün), Yüksek sodyumlu diyetin üçüncü serum elektrolitleri ölçülmeli. 24 saatlik idrarda aldosteron, sodyum ve kreatinin ölçülmelidir. 24 saatlik idrarda sodyum atılımı 200 meq’den fazla olması yeterli sodyum alındığını gösterir.

İdrar aldosterone: atılımı > 12 μ g/day (33.3 nmol/day ise otonom aldesteron sekresuonu ile uyumludur. Eğer<10 μ g/day (27.7 nmol/day) ise PA olması pek muhtemel değidir.

Tuz infuzyon test (SIT)

İşlem öncesi gece açlığını takiben, sabah bir saat sırt üstü yatar pozis- yondan sonra 4 saatte 2 lt %0.9 salin insüzyonu sırt üstü yatar posizyonda uygulanır. Test sonrası periferal kan PRA, PAC, kortiszol, ve K kontrol edilir.

PAC >10 ng/dL (277 pmol/L) ise PA doğrulanır. PAC < 5 ng/dL (138 pmol/L) ise tanıyı dışlar 5 – 10 ng/dL (138 – 277 pmol/L) arası değerler belirsizdir.

Fludrocortisone baskılama testi (FST)

4 gün boyunca Fludrokortizonun (0.1 mg dört kez/gün ) ve NaCl tabletler (2 g üç kez/gün); 4. gün 07:00 de periferal kan kortizol kontrol ve oturur pozisyonda saat 10.00’da kortizol, PAC ve PRA kontrol edilir.

Dik pozisyonda PAC: > 6 ng / dL (166 pmol / L), ise PA tanısını teyit eder

Kaptopril baskılama testi (CST) Losartan baskılama testi (LST)

En az bir saat bekletildikten veya oturtulduktan sonra 25 – 50 mg captopril oral verilir. oturur pozisyonda hastadan test öncesi ve 1-2 saat son- rasında periferal kan PRA, PAC, ve kortizol kontrol edilir. CST ile benzdir, losartan 50 mg verilir

Kaptopiril uygulandıktan sonra yüksek PAC / baskılı PRA tanıyı doğrular. Normal bireylerde PAC > %30 baskılanır. CST ile benzer

PAC : plasma aldosteron konsantrasyonu; PRA : plasma renin aktivitesi

çülür. Aldosteron düzeyi normal olarak ve esansiyel hipertansiyonda baskılanır. Adenom vakalarında plazma aldosteronu 8.5 ng/dl’nin, hiperplazi olan vakalarda 5 ng/dl’nin altına indirilemez, PHA’de ise baskılanma olmaz. Bu test diyastolik kan basıncı >110 mmHg ve konjestif kalp yetmezliği olanlarda uygulanmamalıdır. Agiotensin II’ye cevap veren adenom/ hiperplazide; 2-4 saat SF infüzyon sırasında yatar durumda kalmak, Aldosteron düzeyinin baskılanması için yeterli olur. Kaptopril baskılama testi 1 mg/kg veya 25-50 mg kaptopril oral verilir, bazalde ve ilaç verildikten en az bir saat sonra aldosteron PRA ve kortizol düzeyi ölçülür. Normalde An-


Aldosteron Hormon Hastalıkları giotensin II inhibe olur, aldosteron düzeyi düşer. Normalde kaptopril ile aldosteron düzeyi baskılanır (>%30). Esansiyel hipertansiyonda; aldosteron düzeyi %50 (daima 15 ng/dl’nin altına) düşerken, PHA’ de aldosteron düzeyi; adenomda değişmez, idyopatik hiperaldosteronizmde azalmaktadır. 25 mg kaptopril verildikten 2 saat sonra; Plazma aldosteron/ PRA oranının >50 olması PHA için diagnostiktir. Fludrocortisone suppression test: hastalara 0.1 mg oral fludrocortisone 6 saatte bir 4 gün verilir. Beraberinde yavaş salınımlı KCI, yavaş salınımlı NaCI verilmelidir. 4. gün plazma aldosteronu ve PRA için saat 10’da oturur pozisyonda kan alınmalıdır. Plazma aldosteronu 4. günde >6 ng/dL primer aldosteronizmi destekler. Alt tip sınıflaması Primer aldosteronizm tanısı konduktan sonra tek taraflı aldosteron salgılayan adenom (APA) veya nadiren karsinom, bilateral hiperplazi (idiyopatik hiperaldosteronizm -IHA) ayrımı yapılmalıdır. Ayırımda adrenal CT ve adrenal venöz örnekleme (AVS) kullanılır. Adrenal CT- Adrenal CT’de tek taraflı (>4 cm) genişlemelerde adrenal karsinomadan şüphelenilmelidir. Her iki bezdeki anormallikler adrenal hiperpilaziyi destekler, bununla beraber hiperplazili hastalarda CT de adrenal bezler normal görünümde olabilir. küçük kitlelerin görülememesi nedeniyle CT’de kitlenin olmaması adenomu ekarte ettirmez. Adrenal Venöz Örnekleme (AVS)- Adrenal venöz kanda aldosteron ölçümleri, tecrübeli radyologlarca yapılmalıdır. Unilateral hastalıkta tümör lokalizasyonunda PAC’da belirgin artış varken (kontralateral adrenaldan genellikle dört kat daha fazladır), bilateral hiperplazili hastalarda iki taraf arasında çok az farklılık vardır. AVS Endikasyonları: Endocrine society cerrahi tedavi uygulanacak (unilateral adrenaloktomi) primer aldosteronizmli bütün hastalarda unilateral hastalığı doğrulamak için AVS önermektedir. Bazı merkezler ise, CT normal, bilateral anormalliği olanlarda veya 40 yaş üstü unilateral anormallıklari olan hastalarda AVS önerilmektedir. IVS’ cosyntropin stimulasyon ile veya cosyntropin uygulanmadan yapılabilir. Sağ adrenal ven, sol adrenal ven, ve inferiör vena kava bölgelerinden kan örneklerinden aldosteron ve kortizol ölçümleri yapılmalıdır. Bütün kan örnekleri 1:1, 1:10, ve 1:50 dilusyonlarda ölçümü yapılmalıdır. Kateterizasyonun başarısının değerlendirilmesi: IVC ve adrenal venlerden kortizol konsantrasyonları her iki adrenal venin başarılı kannulalizasyonunu doğrulanmasında kullanılır. Cosintropin infüzyonu ile beraber adrenal ven ICV kortizol oranı 10:1 den daha fazladır. Başarılı bir kateterizasyon için bu oranın en az 5:1 oranında olması gereklidir. Bununla beraber konsintropin infüzyonu kullanılmadığında adrenal ven IVC kortizol gradiyenti 3:1 den daha fazla olması önerilmektedir. Sol adrenal vene inferiör frenik venin akımına bağlı dilüsyon için kortizol konsantrasyonlarındaki etkiyi düzeltmek için sağ ve sol adrenal ven plazma adosteron konsantrasyonları bölünmesiyle düzeltilebilir buna kortizol düzeltme oranı denir. Genellikle kortizol-düzeltilmiş aldosterone için oranı yüksek taraftan düşük bölgeye 4:1’ den daha fazla olmasını unilateral aldosteron fazlalığı için gösterge kabul ediliyor. IHA olduğu düşünülen bir hastada ortalama kortizol-düzeltilmiş aldosterone oranı 1.8:1’dir. Oranın 3:1 den daha küçük olması bilateral aldosteron hipersekresyonunu desteklemektedir.

327


328

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Diğer Testler- Bilateral hastalıktan tek taraflı aldosteron üreten adenomların ayırımında CT ve AVS uygulanamadığı durumlarda diğer testlerden faydalanılabilir. Bu testler: Postur stimulation testi- Normalde ayakta durmak; PRA düşürür, aldosteron düzeyini artırır. Geceyi yatarak geçiren hastadan; sabah ayağa kalkmadan 8’ de ve 2 saat ayakta kaldıktan sonra PRA ve aldosteron plazma düzeyi ölçülür. Bu testin temelinde yatar pozisyondan ayakta pozisyona geçildiğinde plazma aldosteron konsantrasyonlarının bilateral İdiyopatik hiperplazilerde karakteristik artışına dayanır. (ayakta pozisyonda angiotensindeki küçük bir değişikliğe adrenal zona glemerulozanınm sensiviyesinde artışa bağlıdır.) Bu karşılık aldosteron üreten adenomlarda her hangi bir değişiklik beklenmez. bu testin unilateral adenom ile bilateral hiperplaziyi ayırımında duyarlılığı iyi değildir. Furosemid + postür ile kombine PRA stimülasyonu- PHA ve diğer tüm hiperaldosteronizm ile; diğer nedenli hipertansiyonları ayırımının yapılmasını sağlar. Akşamdan 40 mg furosemid verilir, sabah 2-3 saat ayakta bekletilerek kan alınır. Bu hipovolemik stimülasyon ile normalde artması beklenen PRA, hipermineralokortikolizm durumlarında, 1.5 μg/L/saat altında kalır. Basit bir testtir. Antihipertansiflerin kesilmesi gerekmez, yalnız β blokerler kesilmelidir Plazma aldosteron düzeyinin sirkadiyen ritmi:- Kortizol gibi aldosteronda da sirkadiyen ritmi vardır. Plazma kortizol ve aldosteron düzeyi saat 08, 10, 12 ve 16’da ölçülür. Ritm, adenomda korunmuş, idyopatik hiperaldosteronizmde ise kaybolmuştur. Plazma 18-hidroksikortikosteron düzeyi: Aldosteron sentezinde son üründür. Adenomda normale göre 6 kat fazla artmıştır; İdyopatik hiperaldosteronizmde artış azdır (2-3 kat). Genellikle 18-OHC, unilateral adrenalektomiden sonra Aldosteronizmin kontrolü amacıyla kullanılmaktadır. İdrarda 18-okso-kortizol ve 18-hidroksikortizol: Glukokortikoidle baskılanabilir hiperaldosteronizmde, Agiotensin II’ ye cevap veren adenomda artar. Adrenal sintigrafi: I-131-6 β-iodomethylnorcholesterol ile yapılabilir. %80 vakada yararlı olur. Çekim öncesi ACTH supresyonu yaparak; Z. fasikülatada tutulumu sağlamak için, injeksiyondan 4 gün önce başlayıp, 10 gün süreyle 6 saat arayla 0.5 mg deksametazon verilebilir. Bu yöntem; psödoaldosteronizm ile; glukokortikoidle baskılanabilir formu ayırt etmede faydalıdır. Genetik testler 2008 Endocrine Society kılavuzunda primer aldosteronizmli hastalarda genetik testlerin yapılmasını 20 yaştan genç hastalarda veya primer adosteronizm aile hikayesi olanlarda veya genç yaşta inme (<40) hikayesi olanlarda önermektedir. Ayırıcı Tanı: Ayırıcı tanıda hipokalemi ile seyreden diğer hipertansiyonlar ayırt edilmelidir. Sekonder aldosteronizm, ödem ve yüksek kan PRA düzeyleri ile primer aldosteronizmden ayrılır. İdrar potasyumu <30 mEq/gün ise diüretik tedavisi veya gastrointestinal kayıplar düşünülmelidir Eğer idrar potasyumu >30 mEq/gün ise Plazma renin aktivitesine bakılmalıdır. PRA yüksek ise östrojen tedavisi, renovasküler hipertansiyon, akselere veya maling hipertansiyon veya tuz kaybettiren renal hastalıklar düşünülmelidir PRA düşük ise Aldosteron seviyesi de düşük olanlarda Liddle sendromu, Meyan Kökü kullanımı ve aşırı DOC salınımı yönünden değerlendirilmelidir (Şekil 1). Primer Hiperaldosteronizmde Tedavi: Tedavi aldosteronizmin nedenine, hastanın medikal durumuna ve istenmeyen ilaç etkileri gibi çeşitli faktörlere bağlıdır. Tedavinin hedefleri


Aldosteron Hormon Hastalıkları Hipertansiyon ve Hipokalemi

Plazma Renin aktivitesi (PRA) Plazma aldosteron konsantrasyonu (PAK)

↑ PRA ↑ PAK PAK-PRA oranı <10 ↓ SHA araştırılır: Diüretik RV hipertansiyon Aort koarktasyonu Malign hipertansiyon Renin salgılayan tümör

↓ PRA ↑ PAK PAK-PRA oranı ≥20 ve PAK >15 ng/dl ↓ PHA araştırılmalı

↓ PRA ↓ PAK CAH Ekzojen MK Liddle sendromu Kortizol rezistansı Cushing Sendromu 11β OHSD eksikliği DOC salgılayan tümör

Şekil 1. Primer aldosteromizmden şüphelenilen hastanın araştırılmasında algoritm. hipokalemik hastalarda serum potasyumunu normale getirmek, kan basıncını normale getirmek ve kalp üzerine hiperaldosteronizmin etkilerini geri döndürmektir. Genel yaklaşım - Tek taraflı adrenal adenomu olan hastalarda cerrahi efektiftir. Bilateral idiopatik adrenal hiperplazili hastalarda mineralokortikoid antagonitleri ile tedavi edilmelidir. Glukokortikoid-ile düzeltilebilen aldosteronizmli hastalarda fizyolojik dozda glukokortikoid verilmelidir. 2008 Endocrine Society Klavuzunda —tek taraflı adrenal adenom veya hiperplazisi olan hastalarda temel tedavi cerrahi, alternatif olarak mineralokortikoid reseptör antagonist ile tedavi edilebilir. Cerrahi tedavi: Aldosterone-sagılayan adenomlar veya unilateral hiperplazili hastalarda unilateral adrenaloktomi hastaların hemen hepsinde aldosteron sekresyonunda belirgin azalma ve hipokalemide düzelme sağlar. Hipertansiyon bütün vakalarda düzelir. Hastaların %35-60’ında kür sağlanır. Genellikle laparaskopik adrenalaktomi önerilmektedir. Preoperatif olarak hipertansiyon ve kontrol altına alınmalı ve spironolakton ile hipokalemi düzeltilmelidir. Unilateral adrenalektomiden sonra postopereratif tedavide: kürü değerlendirmek için cerrahiden sonraki gün plazma aldosteronu ölçülmelidir. Potasyum desteği ve spironolakton kesilmelidir. Eğer mümkünse antihipertansif tedavide doz azaltılmalıdır. Kontralateral adrenal bezin kronik baskılanmasına bağlı geçici hipoaldosteroizm nedeniyle hiperkalemi yakından izlenmelidir. Serum potasyumu hastanede ve taburcu olduktan sonra 4 hafta haftalık aralıklarla ölçülmelidir. Serum kreatinini preoperatif renal yetmezliği olan

329


330

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları hastalarda seri halinde takip edilmelidir. Cerrahiden sonra potasyumsuz izotonik saline iv sıvı tercih edilir. Taburcu olduktan sonra sodyumdan zengin diyet önerilmelidir. Medikal Tedavi- Cerrahinin uygun olmadığı vakalarda mineralokortikoid reseptör antagonistleri efektif alternatif tedavi seçeneğidir. Farmakolojik tedavi uygulanan hastalarda diyetteki sodyum kısıtlaması (<100 mEq/g), ideal vücut kitlesinin idamesi, alkolden kaçınmak ve düzenli aerobik eksersiz tedavinin başarısına katkıda bulunabilir. Spironolakton: Uzun süreli seçilebilecek bir ilaçtır. Başlangıç dozu yiyeceklerle beraber günde 12.5-25 mg’dır. Doz potasyum desteği olmaksızın serum potasyumunu normal olana kadar doz artırılarak ayarlanmalıdır. Yan etkileri en aza indirmek için (maksimum 100mg/gün) doz her iki haftada bir artırılabilir. Spironolaktona bağılı yan etkiler yüksek dozlarda daha belirgindir. Spironolakton kullanan hastalarda serum potasyumu ve kreatinin tedavinin ilk altı ile dört haftasında özellikle diabetes mellitus veya renal yetmezliği olan hastalarda sık aralıklarla kontrol edilmelidir. Spironolakton digoksinin yarı ömrünü artırabilir. Birlikte alındığında nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçlar ve salisilatlarla sprinanolaktonun antihipertansif etkisi etkileşir. Spironolakton, pregestron ve androjen reseptör antagonistlerini kullanan hastalarda kadınlarda memelerde hassasiyet ve menustrual düzensizlik ve erkeklerde impotans, libido kaybı ve jinekomasti gelişebilir. Jinekomasti insidansı doz bağımlıdır. Eplerenone: anti-androgen and progesterone agonist etkisi olmayan yeni bir selektif bir mineralokortikoid reseptör antagonistidir. Eplerenone daha selektif MR antagonisti etki nedeniyle minimal anti adrojen ve progesteron agonist etki gösterir ve daha düşük yan etkiye sahiptir. Spironalakton ile karşılaştırıldığında eplerenone androjen reseptörlerine bağlanma afinitesi %0.1’dir ve progesteron reseptörlerine bağlanma afinitesi %1’den azdır. Bu selektivitesi nedeniyle eplerenonun endokrin yan etkileri düşüktür. Eplerononla ilgili yeter sayıda veri yoktur ve daha pahalıdır. Tedaviye spironolakton ile başlanması ve eğer endokrin yan etkileri nedeniyle kısıtlamalar varsa eplerenona geçilmesi akılcı bir yaklaşımdır. Eplererenon için başlangıç dozu günde bir veya iki kez 25 mg başlanır ve potasyum desteği olmaksızın normokalemi sağlanana kadar doz artırılarak doz ayarlanır. hipertansiyon için maksimum doz günde 100 mg’dır. Tedavinin ilk dört ile altı haftsında serum potasyumu ve kreatinin izlenmelidir. Potasyum-tutucu diuretikler potasyum tutucu diüretikler (amiloride, triamterene) toplayıcı tübüllerde aldosteron duyarlı sodyum kanallarını bloke eder, aldosteronun renal etkilerini bloke edebilir. Kan basıncını düşürür ve serum potasyum konsantrasyonlarını artırır. Bununla beraber bu ilaçlar birinci seçenek olarak tercih edilmezler. Amiloride spironolactone and eplerenonenu tolere edemeyen hastalarda alternetif olabilir. Günde iki kez 5 mg ile başlanır ve günde iki kez 15 mg’a kadar çıkılabilir. Bilateral adrenal hiperplazi İdiopatik adrenal hiperplazi adrenal adenomdan genellikle daha hafiftir. Aldosteron hipersekresyonu ve hipokalemi daha azdır. Bu gibi hastalar mineralokortikoid reseptörleri ile tedavi edilebilir. Subtotal adrenalektomi idiopatik hiperplazilere denenebilir. Fakat klinik olarak anlamlı hipotansif cevap hastaların çok az bir kısmında sağlanabilir. İdiopatik adrenal hiperplazinin optimal tedavisi spironolakton veya eplerenone’la mineralokortikoid reseptor blokaji ile yapılır. Tedavi hedefleri tek taraflı adenomda belirtilenlerle benzerdir.


Aldosteron Hormon Hastalıkları Glukokortikoid ile düzeltilebilen aldosteronizm Glukokortikoid-ile düzeltilebilen aldosteronizm tedavisine başlamadan önce tanı genetik testlerle doğrulanmalıdır. Fizyolojik dozda glukokortikoidlerle kronik tedavi ile kan basıncında ve hipokalemide düzelme sağlanabilir.

KAYNAKLAR 1. William F. Young Jr Endocrine Hypertension. Williams Textbook of Endocrinology, Kronenberg H M, Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR, editors. 11th ed. Philadelphia Saunders 2008: 505-531 2. Don R B, Schambelan M., LO JC. Endocrine Hypertension. Basic & Clinical Endocrinology. Ed: Greenspan FC, Gardner DG. Seventh edition.. A Lange Medical Book. 2004, Sayfa 417- 422 3. Rossi, GP, Pitter, G, Bernante, P, et al. Adrenal vein sampling for primary aldosteronism: the assessment of selectivity and lateralization of aldosterone excess baseline and after adrenocorticotropic hormone (ACTH) stimulation. J Hypertens 2008; 26:989. 4. Funder, JW, Carey, RM, Fardella, C, et al. Case detection, diagnosis, and treatment of patients with primary aldosteronism: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:3266 5. Young, WF. Primary aldosteronism: renaissance of a syndrome. Clin Endocrinol (Oxf) 2007; 66:607. 6. Chia-Ter Chao, Vin-Cent Wu, Chin-Chi Kuo, et. al. Diagnosis and management of primary aldosteronism: An updated review. Annals of Medicine, 2013; 45: 375–383 7. Sylwia Kołodziejczyk-Kruk1, Włodzimierz Januszewicz, Mariola Pęczkowska1, et al. Primary aldosteronism — recent progress and current concepts. Endokrynol Pol 2013; 64 (4): 312–318 8. Peter J Fuller. Adrenal Diagnostics: An Endocrinologist’s Perspective focused on Hyperaldosteronism Clin Biochem Rev Vol 34 November 2013 111 9. Andrea Viola *, Davide Tizzani, Silvia Monticone et al. Diagnosis and Treatment of Unilateral Forms of Primary Aldosteronism Current Hypertension Reviews, 2013, 9, 156-165 10. Michael Stowasser, Update in Primary Aldosteronism J Clin Endocrinol Metab doi: 10.1210/jc.20143663 jcem.endojournals

331


Bölüm

28

Adrenal Yetmezlik

CUSHİNG SENDROMU Prof. Dr. Ahmet Kaya Necmettin Erbakan Üniversitesi Meram Tıp Fakültesi Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı

Cushing sendromu değişik nedenlere bağlı olarak gelişen kronik hiperkortizoleminin yol açtığı klinik tabloya verilen isimdir. İlk kez 1912 yılında Harvey Cushing tarafından tanımlanmıştır. En sık neden iatrojeniktir. Endojen hiperkortizolemi ise ACTH’ya bağımlı ve ACTH’dan bağımsız olarak ikiye ayrılır (tablo-1). ACTH bağımlı Cushing sendromu hipofizer ya da ektopik olabilir. Neden çoğu kez hipofizer bir mikroadenomdur. Nadiren Cushing hastalığında neden kortikotrop hücre diffüz hiperplazisidir. ACTH adrenal korteksin 3 tabakasını da etkiler. Hiperplazi nedeniyle adrenal bezin ağırlığı artar. ACTH bağımsız Cushing sendromu ise adrenal kökenlidir. Cushing sendromu nedeni adenom, karsinom, ya da daha az sıklıkla ACTH dışında başka faktörlerin etkisiyle oluşan zona fasikulatanın makro ya da mikronodüler hiperplazisi ile karakterli ACTH bağımsız adrenal hiperplazi (AİMAH); Carney kompleks ve McCune Albright sendromunu da içeTablo 1. Cushing Sendromu Etyopatogenezi Cushing Sendromu Nedene Göre Sınıflandırma ACTH-Bağımlı Cushing hastalığı (hipofizer) %60-70 Ektopik ACTH sendromu Ektopik CRH sendromu Makronodüler adrenal hiperplazi İatrogenik (1-24 ACTH ile tedavi) ACTH-Bağımsız Adrenal adenom ve karsinom Primer pigmente nodüler adrenal hiperplazi ve Carney sendromu McCune-Albright sendromu Aberant reseptör ekspresyonu (gastrik inhibitör polipeptid, İnterlökin-1β İatrogenik (farmakolojik dozda prednizolon ve deksametazon) Pseudo-Cushing Sendromu Alkolizm Depresyon Obezite

333


334

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları ren familyal geçişli primer pigmente nodüler adrenal hiperplazi olabilir (PPNAH). ACTH baskıdadır ve nonadenomatöz doku atrofiktir. Cushing Sendromu Etyopatogenezi ve İnsidansı: Cushing sendromu nadirdir. İnsidans 2-10 hasta/milyon-yıldır. Cushing sendromu her yaşta ama en sık 20-40 yaş arasında karşımıza çıkar. Adrenal adenom, karsinom ve kortikotrop adenom kadınlarda 4-6 kat fazladır. Prepubertal dönemde her iki cinste eşit sıklıktadır. Adrenal kanser çocukluk çağında ve 45 yaştan sonra pik yapar. Ektopik ACTH sendromu ise erkeklerde ve 40 yaşından sonra daha fazla görülür. AİMAH ve PPNAH’de cinsiyet farklılığı yoktur. PPNAH sıklıkla infant ve adolesanlarda olur. AİMAH çoğunlukla 50 yaş üzerindedir. Ektopik ACTH sendrom insidansı bronkojenik karsinom gözlenme sıklığına paralel olarak artar. Akciğer kanserlerinin %0.5’inde ektopik ACTH sendromu saptanır. A. Cushing Hastalığı: İatrojenik nedenler dışlanırsa Cushing sendromunun en sık nedeni yaklaşık %70 olasılıkla Cushing hastalığıdır. Spontan gelişen kortikotrop hücre adenomu vardır. Hipofiz adenomlarının %80-90’ında adenom çapı 10 mm’den küçükdür. Makroadenom nadiren sella dışına invaze olur. Mikroskobik olarak iyi granüle bazofilik hücrelerden oluşur. İmmünohistokimyasal yöntemlerle ACTH, β-lipotropin, β-endorfin gösterilmiştir. Nadiren CRH hipersekresyonuna bağlı kortikotrop hücre hiperplazisi ve malignite de bildirilmiştir. Hipofizer ACTH aşırı salınımı sonucu bilateral basit, diffüz adrenokortikal hiperplazi olur. Zona fasikulata ve retikularis tabakası genişlemiştir. Adrenal bezler büyüktür (12-24 g). Uzun süre hipofizer ya da nonhipofizer ACTH salgısı sonu gelişen bilateral nodüler adrenal hiperplazi bazen yanlışlıkla adrenal neoplazi sanılır; bu nodül otonomi kazanabilir ve gereksiz cerrahi girişim yapılabilir. Nodüller 1-2 mm- 1-2 cm boyutlarındadır. Cushing hastalığında sirkadiyen ritmin kaybı ile karakterli kortizol hipersekresyonu vardır. ACTH’nın negatif geri kontrolü baskılanmıştır. Bu nedenle kortizol düzeyleri yüksek seyretse bile ACTH hipersekresyonu devam eder, buna karşın strese yanıt yoktur. Cushing hastalığında adrenal androjenler de artar. DHEA ve DHEA sülfat orta derecede yükselir. Bu hormonların testosteron ve dihidrotestosterona periferik dönüşümü kadınlarda hirsutizm, akne ve amenoreye yol açar. Erkeklerde kortizolun LH’yı baskılaması ile libido azalması, impotans olur: Adrenal androjen artışı testislerden testosteron azalışını karşılayamaz. ACTH ve β-LPH salgısı genellikle hiperpigmentasyona neden olacak kadar yükselmez. Makronodüler adrenal hiperplazi (MAH) saptanan hastalar genellikle yaşlıdır. Cushing hastalarının %10-40’ında bir ya da birden fazla nodülle birlikte bilateral adrenakortikal hiperplazi vardır. Nodüller lobule ve geniştir. Makronodüler adrenal hiperplazi, ACTH tarafından uzun süre adrenal uyarısındandır. Daha sonra otonom adrenal adenom gelişebilir. Bu yüksek kortizol ACTH’ı süprese edebilir. Bu durumda ACTH görece düşük ve deksametozon süpresyonu daha az anlamlıdır. Ayrıca bazen hastalık yanlışlıkla adenom sanılabilir. B. Cushing Sendromu: Erişkinlerde Cushing sendromunun %10-15’ini -iatrojenik vakalar hariç- adrenal adenomlar oluşturur. Karsinom <%5’dir. Buna karşın çocuklarda %65’i adrenal etyolojili olup bunun %15’i adenom, %50’i karsinomdur. Adrenal adenom spontan olarak ortaya çıkar; 1–6 cm büyüklüğünde, 10–70 g ağırlığında ve kapsüllüdür. Genelde yalnızca kortizol salgılar. Adrenal karsinomlar 4 cm’den büyük ve sıklıkla 100 g’dan daha


Cushing Sendromu ağırdır. Abdominal kitle palpe edilebilir. Çoğunlukla kapsüllü ve yüksek oranda vaskülerdir. Nekroz, hemoraji, kistik değişiklikler olur. Bölgesel ve kan yolu ile yayılım gösterirler (akciğer ve karaciğer metastazı). Kortizol ve androjenlerin salgısı sıklıkla artmış, 11-deoksikortizol yüksek, DOC, aldosteron salınımı artmış olabilir. Androjen artışı genellikle kortizol artışından bile belirgin olabilir. Hipertansiyon ve hipopotasemi sıktır. Fonksiyonel adrenal adenom ve karsinom varlığında tümöre bitişik korteks ve karşı taraf atrofiktir. Klinik seyir adenomda tedrici, karsinomda hızlıdır. Hiperkortizolemi bulguları yanında bel ya da abdominal ağrı vardır. Tümör palpe edilebilir. Tümör dokusu androjen ya da minerolokortikoid gibi başka steroidleri sentezleyebilir. Virilizasyon, hirsutizm, kliteromegali, meme atrofisi, seste derinleşme, temporal açıklık, ciddi akne karşımıza çıkar. Saf kortizol salgılayan adenomda hirsutizm kural değildir. Adrenal insidentolomaların %10’unda subklinik Cushing sendromu tanımlanmıştır. AİMAH, Cushing sendromunun nadir formudur (<%1). Bilateral makronodüler ve mikronodüler adrenal hiperplazi anormal ya da ektopik hormon reseptörleri kontrolü altında olabilir; multipl nonpigmente, genellikle 5 mm’den büyük benign adrenal nodülle karakterizedir. GİP, VİP, β- adrenerjik reseptör ya da β-HCG/LH, İL-1 reseptörlerin ektopik olarak kortizol yapımını uyardığı gösterilmiştir. Ancak moleküler mekanizmaları tam olarak bilinmemektedir. En iyi bilinen gıdaya bağlı Cushing sendromudur. GİP’e artmış kortizol yanıtı vardır. Sabah plazma kortizol düzeyleri subnormal olup, yemek sonu GİP uyarısı ile artar. Bilateral adrenal nodüler hiperplazinin diğer nadir formu olan PPNAH, adolesan ve gençlerde olur. Otozomal dominant geçer. Bilateral, küçük, pigmente adrenal nodüller vardır. Patolojik olarak bu nodüller genellikle 2-4 mm çapındadır. Kesitlerde siyah ya da kahverengidir. Komşu dokular atrofiktir. PPNAH, MAH’tan ayrılmalıdır. Hastalar 30 yaş altında Cushing sendrom kliniği vardır, %50’i 15 yaşın altındadır. Bu hastalık Carney kompleksi ile birlikte olabilir. Cushing sendromu olmaksızın da PPNAH bildirilmiştir. Bilateral adrenolektomi küratiftir. C. Kalıtımsal Familyal Sendromlarla Birlikte Cushing Sendromu: 1. MEN Tip 1: Hastaların %40’ında adrenal lezyon vardır. Çoğu nodüler, diffüz hiperplazi, adenom, nadiren karsinomdur. 2. McCune-Albright Sendromu: Fibroz displazi, kutane pigmentasyon, hipofiz, tiroid, gonadal ve adrenal hiperfonksiyonla birliktedir. En sık belirti seksüel prekoksisite ve büyüme hormon (BH) aşırılığı ile ilişkilidir. Stimulatör G protein α-subünit somatik mutasyon adenil siklaz ilişkili altta yatan genetik anorrmalliktir. Bu mutasyon sonucu G protein aktivasyonu sürekli adrenal uyarılır. ACTH baskıdadır ve adrenal adenom gelişir. McCuneAlbright Sendromu saptanan hastaların %10’a yakınında Cushing sendromu gelişir. Genellikle doğumdan sonra yaşamın 1.yılında seksuel prekoksite ve fibröz displaziden önce karşımıza çıkar. Bazen hiperkortizolemi gençlerde de olabilir. Bilateral nodüler hiperplazi ya da nadiren adenom vardır. Bu lezyonlar hastada Cushingoid bulgu ve belirtiler olmadan otopside saptanabilir. 3. Familyal Adenomatöz Polipozis: Otosomal dominant geçer. Pigmente retinal lezyonlar, osteom, kolonda adenomatöz polip, adrenakortkal adenom, bilateral nodüler hiperplazi

335


336

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları ya da karsinomla karakterlidir. Çoğu kez nonsekretuvardır. Bazen Cushing sendromu nedeni olabilir. 4. Carney Kompleksi: Tümör 2 ya da daha fazla endokrin bezden köken alır. Endokrin ve nonendokrin lezyon genellikle multisentrik ve adrenal, göğüs, gonad gibi çift organları da etkiler. Başlıca atrial miksoma olmak üzere mezenkimal tümör, pigmente sivilce, periferal sinir tümörleri, göğüs, testiküler, BH salgılayan tümörler içerir. Nadiren tiroid kanser, akustik nöroma ve hepatoma bildirildi. Hastaların çoğunda Protein kinaz A regulatör subunit tip 1A mutasyonu gösterilmiştir. D. Ektopik ACTH ve Ektopik CRH sendromu: ACTH salgılayan ektopik tümörlerde CRH üretimi de olabilir. ACTH ve kortizol hipersekresyonu Cushing hastalarına göre daha fazladır. Ama hiperkortizoleminin başlangıcının hızlı olması nedeniyle Cushing sendromu tipik özellikleri genellikle yoktur. ACTH bağımlı Cushing sendromunun % 15-20’ini oluşturur. Cushing sendromunun %3-12’inde küçük hücreli bronş tümörü vardır. Bu sendromda küçük hücreli bronş tümörü gözlenme sıklığı %50, küçük hücreli tümörlerde sendromun görülme olasılığı ise %0.5-2’dir. Ektopik ACTH sendromunun %20’i, bronşial karsinoiddir. Diğer nedenler timik karsinoid, meduller tiroid kanseri, feokromasitoma, gangliositoma, prostat karsinomu, ganglionöroblastoma ve paragangliomadır. Bilateral adrenokortikal hiperplazi gözlenir, adrenal glandların toplam ağırlığı 50 g üzerindedir. Küçük hücreli bronş karsinomu klinik görünümü Cushing sendromundan çok Addison hastalığını hatırlatır. Dolaşan ACTH ve kortizol düzeyleri çok yüksektir. Bunun sonucu semptomların ortaya çıkışı çok hızlı (ortalama <3 ay) ve ilerleyicidir. Pigmentasyon ve glikokortikoid aşırılığına ait semptomlar; kilo kaybı, miyopati ve glukoz intoleransı önde gelen bulgu ve belirtilerdendir. Hipopotasemik alkaloz ve periferal ödem tanı için ip uçlarıdır. Benign bronşial karsinoid tümörün klinik bulgusu ise Cushing sendromuna benzer. Akciğer ve testis tümörleri POMC eksprese edebilir ve klinik bulgu ve belirtileri de Cushing sendromuna benzer. Ektopik Kortikotropin Salgılatıcı Hormon Sendromu: Ektopik CRH üretimi nadiren hipofizer Cushing hastalığı nedeni olabilir. Bronşial karsinoid, meduller tiroid ya da prostat karsinomlu hastaların bazılarında CRH ya da CRH+ACTH salınımı bildirilmiştir. E. İatrojenik Cushing Sendromu: Kullanılan kortikosteroid, doz ve süre ile ilişkili olarak gelişir. Uzun süre ACTH verilince de Cushngoid görüntü karşımıza çıkabileceği unutulmamalıdır. İntraoküler basınç artışı, katarakt, benign intrakraniyal hipertansiyon, femur başı aseptik nekrozu endojen Cushing sendromuna göre daha sık karşımıza çıkar ama hipertansiyon, hirsutizm, oligomenore/ amenore daha az sıklıkla görülür. F. Cushing Sendromunun Spesifik Tipleri: 1. Siklik Cushing Sendromu: Normal kortizol yapım intervalleri arasına serpiştirilmiş periyodik aşırı kortizol üretimi vardır. Bu hastaların bazılarında paradoksal olarak plazma ACTH ve kortizol deksametozonla tedavi sırasında olabilir ve hastalar dopamin agonisti (bromokriptin) ya da serotonin antagonistin (siproheptadine)’den yarar görürler. Birçok hastada bazofil adenom çıkarılarak uzun süre kür sağlanır. Ektopik ACTH sendromunda da bazı hastalarda kortizol sekresyonu siklisitesi vardır.


Cushing Sendromu 2. Çocuklar: Cushing sendromu herhangi bir yaşta karşımıza çıkabilir ama nedenler %65 olasılıkla adrenal kökenlidir. Sıklıkla adrenokortikal neoplazi ile PPNAH ve MAH olabilir. Wilms tümörü, neuroblastoma, paraganglioma, pankreatik adacık hücre tümör, bronşial karsinoid, böbrek karsinoid tümörde ektopik ACTH salınımı vardır. Adrenal kanser pediatrik maligniteler içerisinde nadirdir ve genelde okul çağı öncesi karşımıza çıkar. Çoğu fonksiyoneldir. Kortizol hipersekresyonu yanında androjen yapımı da artmıştır ve buna özgü klinik ortaya çıkar. Klinik yanında artmış 17-ketosteroid ya da DHEA-S tanı koydurucudur. 3. Gebelik: Cushing sendromlu kadınlarda androjen aşırılığı ya da hiperkortizolemiye bağlı olarak amenore olduğu için çok az kadında gebeliğe bağlı Cushing sendromu bildirilmiştir. Bunların %50’inde adrenal adenom söz konusudur. Tanı ve nedeni saptamak zordur. Normal gebede stria, hipertansiyon ve gestasyonel diabet sık bulgulardır. Cushing sendromunda da gebede hipertansiyon ve diabet sıktır (%30-70). Üstelik normal gebelikte plazma kortizol, kortizol ve kortizol bağlayan globulin (CBG) artışına bağlı olarak 3 kat artmıştır. İdrar serbest kortizol artar ve deksametazon plazma kortizolu baskılayamaz. Tedavisiz bırakılırsa maternal ve fetal morbidite ve mortalite vardır. Herhangi bir adrenal ya da hipofizer adenom eksize edilmelidir. Metirapon birçok vakada hiperkortizolemi kontrolünde etkilidir ve nonteratojeniktir. G. Pseudo-Cushing Sendromu: Cushing sendromunun klinik bulgularını yansıtır ama alttaki neden kaybolursa belirtiler de kaybolur. Stres buna örnektir; CRH aktiviteyi arttırır. Aşırı ACTH salınımına neden olur. Adrenal hiperplazi ve kortizol yapımı artar. 1. Alkol: Aydede yüzü, kolay morarma, trunkal obezite ve hiperkortizolemi vardır. Hipotalamo-hipofizer aks (HHA) aktivite artışı ile idrar ve plazma kortizolü artmıştır. Alkol öyküsü ve düşük doz deksametazon ile kortizolün baskılanamaması ile tanı akla gelebilir. Alkol 3 hafta süre ile kesildiğinde bu teste yanıt alınır. Alkol bırakıldıktan birkaç gün içerisinde artmış olan idrar serbest kortizol düzeyleri normalleşir. Ağır vakalarda karaciğer fonksiyon testleri tanıda yardımcıdır. Alkolün doğrudan kortizol salınımını uyardığı gösterilmiştir. Ayrıca dekompanse karaciğer hastalığında vazopressinin yükselmesi ve HHA’ı uyarması da patogenezden sorumlu olabilir. 2. Depresyon: Neden bilinmemektedir. Psikiyatrik sorun düzelince hiperkortizolemi de düzelir. 3. Obezite: HHA aks aktivitesi artar, kortizol salınımı hafif artmıştır. İdrar serbest kortizol hafif yüksek ya da normaldir. Cushing Sendromunda Klinik: Semptomların çoğu ekimoz, miyopati, osteopeni gibi protein katabolizması ile ilgilidir. Trunkal obezite, ekimoz, plethora, proksimal kas zayıflığı, halsizlik en sık gözlenen yakınmalardır. Ancak bu tanımlayıcı klinik bulgular her zaman olmaz (Tablo 2). Obezite: Yağ deposunun artışı en erken ve en sık belirtidir. Yüz ve boyunda subkutan yağ doku artar (aydede yüzü). Artmış intraabdominal yağ dokusu trunkal obezite nedenidir. Ekstremiteler incelmiş olabilir ama çocuklarda jeneralize şişmanlık da sıktır. Supraklavikuler ya da ve dorsoservikal alanda yağ toplanması (Buffalo hörgücü) vardır. Spinal epidural lipomatozis nörolojik belirtilere neden olur.

337


338

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Tablo 2. Cushing Sendromu Bulgu ve Belirtileri Bulgu ve Belirtiler % Semptomlar Kilo alımı 91 Adet düzensizliği Hirsutizm 84 Psikiyatrik disfonksiyon 81 Sırt ağrısı 62 Kas zayıflığı 43 Fraktür 29 Saç dökülmesi 19 Bulgular Obezite 97 Trunkal 46 Jeneralize 55 Plethora 94 Ay yüzü 88 Hipertansiyon 74 Morarma 62 Mor stria 56 Kas zayıflığı 56 Ayak bileği ödemi 50 Pigmentasyon 4 Diğer bulgular Hipertansiyon 74 Diyabet 50 Aşikar 13 Karbonhidrat intoleransı 37 Osteoporoz 50 Böbrek taşı 15

Cilt Değişiklikleri: Epidermis ve altındaki konnektif doku atrofisi deride incelmeye ve yüzde plethoraya neden olur. Konnektif doku kaybına bağlı olarak gelişen strialar 1 cm’den büyük ve mor renkte olup Cushing sendromu için patognomonikdir. En sık abdomende olmakla birlikte kalça, uyluk, göğüs ve üst kolda da olur. Spontan ya da minimal travma ile % 35-40 oranında morarma olur, yara iyileşmesi gecikir. Ektopik ACTH sendromunda ve bazen ACTH’ya bağımlı Cushing sendromunda MSH reseptör aşırı uyarısı sonu özellikle el, dirsek, oral mukoza ve kıvrım yerlerinde pigmentasyon artmıştır. Sigara kağıdı görüntüsü tendon ve kıvrım yerlerinde el ve dirsekde görülür (Liddle belirtisi). İnsülin direnci ile akantozis nigrikans olabilir. Yüz, göğüs ve sırtta akne ve papüler lezyon olabilir. Hipertansiyon: Hipertansiyon erişkin hastaların %80’inde, çocukların %50’inde vardır. Genelde kontrolü zordur; Cushing sendromu morbidite ve mortalitesinden büyük ölçüde sorumludur. Hipertansiyonla birlikte tromboembolik olaylar da sıktır. Hirsutizm: Adrenal androjen aşırılığına bağlı olarak kadınların %75-80’inde yüzde vellus kıllanma vardır. Yüz ve vücutta aşırı terminal kıllanma, püstüler akne androjen; papüller akne glukokortikoid aşırılığını gösterir. Virilizm adrenal karsinomda beklenir.


Cushing Sendromu Nöropsişik Değişiklikler: Cushing sendromunda nedene bakılmaksızın hastaların yaklaşık %50’inde psikiyatrik anormallikler olur. Birçok hastada yorgunluk, irritabilite, ağlama, huzursuzluk, azalmış libido, uykusuzluk, anksiyete, hafızada zayıflama gibi emosyonel ve bilişsel değişimler olur. Bu bulgular hiperkortizolemi derecesi ile paraleldir. Uykusuzluk sık karşımıza çıkar ve REM ve delta dalga uyku paterni azalmıştır. Paranoya, aşikar psikoz, intihar girişimi olabilir. Tedaviden sonra nöropsişik değişimler düzelebilir. Hipofizer tümör optik kiazmaya bası yapabilir. Bitemporal hemianopsi ile santral görme alanı defekti, 3., 4. ve 6. kraniyal sinir tutulumffları bildirilmiştir. Gonadal Disfonksiyon: Beklenen bir bulgudur. Premenopozal kadınlarda menstrüel düzensizlik, %75’inde amenore ve infertilite vardır. Her iki cinste libido kaybı olur. Hirsutizm, akne gibi belirtiler kadınlarda sıktır. Hirsutizmin en sık formu yüzde hipertrikozdur. ACTH ilişkili adrenal androjen fazlalığında kıllar siyah ve terminal karakterdedir. Hipogonadotropik hipogonadizm GnRH’ın pulsatilitesi ve LH/FSH salınımının kortizol tarafından baskılanmasına bağlı olarak gelişir. Hiperkortizolemi düzelince reversibldır. Çocuklarda erken ya da geç puberte saptanabilir. Kas Zayıflığı: Miyopati ve morarma sendromun iki ayırt edici özelliğidir. Hastaların %60’ında proksimal kaslar ve sıklıkla alt ekstremite kasları ile omuz kuşağı tutulur. Serbest kas kitlesi ve total vücut proteini azalmıştır. Steroid miyopatisi karşımıza çıkabilir. Çömelme pozisyonundan ayağa kalkmada güçlük proksimal miyopatiyi akla getirmelidir. Osteoporoz: DEXA ile erişkin hastaların %50’inde osteoporoz vardır. Osteoporoz adrenal Cushing’de Cushing hastalığından daha fazladır. Bu durum adrenal androjenlerin koruyucu etkisi ile ilişkilidir. Radyografik olarak hastaların %10-15’inde vertebra kompresyon kırığı saptanır. Özellikle erkeklerde ayak, kaburga, vertebrada kırık öyküsü tipiktir. Osteoporotik vertabral kollapsla ilişkili olarak boy kısalır. Spontan ya da minimal travma ile patolojik kırık gelişir. Kaburga kırığı sıklıkla ağrısızdır. Radyolojik olarak iyileşmiş kırıkta kallus formasyonu saptanır. Aslında osteopeni genç Cushing sendromlu bir hastada PPNAD’yi düşündürür. Böbrek Taşı: Hastaların %15’inde kortizol aşırılığına bağlı hiperkalsemi ve hiperkalsiüri böbrek taşına neden olur. Susama ve Poliüri: Vazopressinin glukokortikoidler tarafından inhibisyonu ve kortizol tarafından böbrek su atılımı artışındandır. Hiperglisemi ve hiperkalsiüri de buna nedendir. İnfeksiyonlar: Çoğu kez asemptomatiktir. Kortikosteroid aşırılığı hücresel ve hümoral immün yetersizliğe yol açar. Fırsatcı mantar enfeksiyonları ve bakteriyel enfeksiyonlar artar. Metabolik ve Endokrin Değişiklikler: Karbonhidrat intoleransı %35, aşikâr diyabet %1520 oranında karşımıza çıkar; kortizole bağlı insülin etkisinin, postreseptör blokajı ile ilgili olabilir. Hepatik lipoprotein sentezi uyarılır, dolaşan kolesterol ve trigliserid artar. Cushing hastalarında hızlanmış ateroskleroz vardır. Cushing hastalarının %10-15’inde, ektopik ACTH sendromunda hastaların %95’inde hipopotasemik alkaloz olur. Hiperkortizolemide TRH ve TSH salınımı bozulur. Tiroid hormonları azalır. Kadın ve erkeklerde hiperkortizolemiye paralel olarak hipogonadotropik hipogonadizm saptanabilir. Hiperkortizolemi uykuda GH salınımını azaltır. Uyarı testlerine GH yanıtı körelmiştir. Leydig hücre fonksiyonu direk olarak inhibe olur.

339


340

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Göz: Retroorbital yağ dokusu artar. İntraoküler basınç yükselir. 1/3 hastada egzoftalmus saptanır. Kemozis olabilir. Pediatrik yaş grubu ve Cushing Sendromu: En önemli belirti büyümede gecikmedir. Ama virilizan adrenal tümörle birlikte hiperkortizolemik hastalarda önceleri büyüme hızlanmıştır. Hastaların yaklaşık %50’inde hipertansiyon, stria, akne ve hirsutizm gibi diğer virilizan belirtiler vardır. Kas zayıflığı bu yaş grubunda belki de egzersizle ilgili olarak daha azdır. Okul performansı etkilenebilir. Ektopik ACTH Sendromu ve Adrenal Karsinomda Bulgular: Ektopik ACTH sendromunda klinik, hiperkortizolemi derecesine bağlı olup; hızlı ve ilerleyicidir. Tanıdan sonra ortalama yaşam süresi 4-6 aydır. Kilo kaybı, miyopati, glukoz intoleransı, halsizlik, kas zayıflığı, DOC salınım artışı ve kortizolün mineralokortikoid aktivite aşırılığına ait hipertansiyon, hipopotasemi, hipokalemik alkaloz, periferal ödem ve anemi tanıyı akla getirmelidir. Hiperpigmentasyon erken bulgudur. Plazma ACTH hipofizer Cushing’e göre 5-10 kat artmıştır. Adrenal korteks karsinomları kitle ilişkili bulgu ve belirtiye de neden olabilir. Metastaza ait bulgular, malignitenin kilo kaybı, ateş, anoreksi gibi nonspesifik bulguları saptanabilir. Abdominal kitle palpabl ve ağrılı olabilir. Akut abdomen, tümör hepatik ven trombozu, vasküler obstrüksiyon (Budd-Chiari sendromu) ya da vena kava inferior sendromu adrenal kanserin ilk bulgusu olabilir. Metastaz sıklıkla karaciğer, akciğer, retroperitoneal lenf nodu ve kemiğe olur. Adrenal karsinomda, kadınlarda androjen artışına ait hirsutizm, akne, saç kaybı, kliteromegali gibi virilizm bulgular vardır. Androjen aşırılığı ineffektif steroidogenezi yansıtır; adrenal tümör dediferansiasyonu ile koreledir. Çocuklarda hiperandrogenemi puberte prekoks nedenidir. Cushing Sendromunda Laboratuvar Bulguları: Temel laboratuar bulgular glikokortikoidlerin aşırı yapımı ile ilişkilidir ama rutin laboratuar bulgularının hiç birisi Cushing sendromu için spesifik değildir. Kırmızı seri kan hücreleri, hemoglobin ve hematokrit değerleri artmıştır. Lökosit sayısı normaldir: Nötrofil artmış, total lenfosit sayısı normalin altındadır. Eosinofil sayısı baskılanmıştır. Serum elektrolitler genelde normal sınırlar içerisindedir. Hipopotasemik alkaloz ektopik ACTH sendromunun %95’inden fazlasında ya da adrenokortikal karsinomda olabilir. Cushing hastalarının ise < %10’unda vardır. Hiperglisemi beklenir. Serum kalsiyum normal, serum fosfor düşük-normaldir. Hastaların %40-50’inde hiperkalsiüri vardır. VLDL, HDL, LDL-kolesterol ve trigliserid düzeyleri artar. Serum albümin kortizol düzeyleri ile ters koreledir. Faktör VIII, fibrinojen, von Willebrand faktör aktivitesi artmıştır. TSH, tiroid hormonları, gonadotropinler ve gonadal steroidler azalır. Ektopik tümörlerin %70’inden fazlası ACTH ile birlikte peptid ve benzeri maddeler salgılar ve bunların ölçümü de tanıya yardımcıdır. Cushing Sendromunda Tanı: Cushing sendromunda klinik bulguların çoğunun tanısal değerleri düşüktür. Deride incelme, kolay morarma, proksimal miyopati değerli bulgulardır. Pseudo-Cushing sendromunun ayırıcı tanısında yardımcı olur. Hiperkortizolemi ve normal kortizol sirkadiyen ritmin kaybı ve HHA aks bozulması biyokimyasal temel tanısal özelliklerdir (Şekil 1). Tarama testleri, sıra dışı hipertansiyon ve osteoporozda; Cushing sendromuna ait çoklu ve ilerleyici klinik özellikleri olanlarda; persantile göre boyda kısalma ve kiloda artış olan çocuklarda; adenomla uyumlu adrenal insidantoloma saptananlarda yapılmalıdır.


Cushing Sendromu

Şekil 1. Cushing sendromu tanı algoritması. Süp.: Süpresyon; GK; Glikokortikoid, YDST: Yüksek doz deksametazon süpresyon testi.

341


342

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Hastalar 3 aşamada incelenmelidir: 1-Hastada hiperkortizoleminin saptanması, 2-Buna yol açan nedenlerin araştırılması, 3-Lezyonun lokalizasyonu.. Başlangıç tarama testleri olarak idrar serbest kortizol (en az 2 kez), gece yarısı tükürük kortizol (2 kez), uzamış düşük doz deksametazon (DST) süpresyon (2 mg/gün, 48 saat) testi önerilir. Testler normal ama Cushing sendromu düşünülüyor ve bulgular ilerliyor ise 6 ay sonra tekrarlanmalıdır.

A. Hiperkortizolemiyi Gösteren Testler: 1. Plazma Kortizol Sirkadiyen Ritmi: Normalde kortizol, ACTH salınımına paralel olarak sabah en yüksek, geceyarısı en düşük düzeydedir, <50 nmol/L (2 µg/dL). Hiperkortizolemide bu ritm kaybolur. Cushing sendromunda çoğu hastada sabah 9.00’da kortizol değerleri normal, fakat nokturnal değerler artmıştır. Gece uykuda olan bir hastada (hasta uyandıktan sonraki 5-10 dk içinde alınan kan örneği de dahil). Serum kortizolü >2 µg/mL, gece uyanık olan bir hastada ise, serum kortizolü >7.5 µg/dL ise hiperkortizolemi vardır. Stresi ortadan kaldırmak için hasta 24-48 saat önceden yatırılmalı ve kan örnekleri sırt üstü yatarken saat 23.00’de alınmalıdır. Tanı doğruluğu %95, yalancı negatiflik ise %5 olarak bildirilmiştir. Estrojen kullanımı, gebelik gibi durumlar total plazma kortizol değerlerini etkiler. 2. İdrar Serbest Kortizol Atılımı (İSK) : Normal şartlarda plazma kortizolun %10’u serbest ve fizyolojik olarak aktiftir. Böbreklerden filtre olur. Büyükçe bir kısmı reabsorbe olur, kalanı değişmeden atılır. Testin sensitivitesi %95-100’dür: 24 saatlik İSK ölçümü en iyi tarama testidir ama Cushing sendromluların %10-15’inde normal olabilir. Normal değerleri <220-330 nmol/24 saat (80-120 µg/24 saat) olarak bildirilmiştir. Yanlış biriktirmeyi ekarte etmek ve epizodik kortizol salınımını doğrulamak için birden fazla idrarda bakmak yararlıdır. Cushing sendrom bulguları olanlarda İSK 4 kat artmış ise (yaklaşık 400 µg/gün (1100 nmol/gün) tanı kesindir. Testle birlikte 24 saat idrar kreatinin ve total volüm ölçülmelidir. Artmış su alımı İSK atılımını arttırır. Düşük idrar volümünde kortizol atılım miktarı düşer. Kreatinin klirensi <20 ml/dk ise test güvenilir değildir. Endojen depresyon, kronik alkolizm, yeme bozuklukları, kötü kontrollü diabetes mellitus, ya da ciddi hastalıklarda, pseudohiperkortizolüride (HPLC ile İSK’ün yalancı yüksek çıkması), karbamazepin ve fenofibrat kullanımında yalancı pozitif sonuçlar bildirilmiştir. Yanlışlığa yol açmamak ve kortizol epizodik sekresyonundan etkilenmemek için 2-3 ardışık idrarda bakılmalıdır. Siklik endojen hiperkortizolemide siklus uzunlukları 12 saat–85 gün arasıdır. Eğer siklik Cushing sendromundan şüpheleniliyor ise 3 ve 6 ay sonra test tekrarlanmalıdır. Obezlerin %5’inden azında idrar serbest kortizol hafif yüksektir. İdrar serbest kortizol adrenogenital kanserlerde çok yüksekdir (normalden 100 kat fazla). AIMAH’lı ve PPNAD’li hastalarda nadiren idrar kortizol düzeyleri çok yüksek olabilir. İSK aberan reseptör uyarısına bağlı olarak fluktuasyon gösterebilir. 3. Tükürükte Kortizol Ölçümü: Cushing sendromu düşünülen bir hastada tükürük kortizol ölçümü mantıklı bir yaklaşımdır. Tükrük kortizolü plazma kortizol düzeyleri ile koreledir. Evde yapılması avantajdır. Cushing sendromu için gece yarısı tek bir kortizol ölçüm değeri >2 ng/dL (50 nmol/L) ise %100 sensitif ve %96 spesifiktir. Tükürükte CBG yoktur. 4. Düşük Doz Geceyarısı Deksametazon Süpresyon Testi (DST): Ayaktan hastalarda yapılan yararlı bir testtir ama spesifisitesi düşüktür. . Normal kişilerde glukokortikoid verilmesi, ACTH ve kortizol salınımını baskılar. Cushing sendromunda nedene bakılmaksızın


Cushing Sendromu baskılanma olmaz. Normalde saat 23.00’de 1.0 mg deksametazon verilince sağlıklı kişilerde plazma kortizolü 50 nmol/L ( <2 µg/dL)’dür. 10 µg/ml (>275 nmol/L) üstü değerler Cushing sendromunu güçlü bir şekilde düşündürür, 2-10 µg/dL (138-276 nmol/L) değerler şüphelidir, %15-20 yalancı pozitiflik söz konusudur. 5. Düşük Doz 48 Saatlik Deksametazon Süpresyon Testi: 48 saat içerisinde 6 saatte bir 0.5 mg deksametazon verilerek yapılır. Plazma kortizol ölçümünün <2 µg/dL (50 nmol/L) olması Cushing sendromunu dışlar. Cushing Sendrom tanısında laboratuarı etkileyen ilaçlar: CYP 3A4 metabolizmasını indükleyerek deksametazon metabolizmasını hızlandıranlar: Fenobarbital, fenitoin, karbamazepine, primidon, rifampin, rifapentine, ethosuksimide, pioglitazone. Bunlarla test sonucu yalancı + çıkar. Bu durumda gece yarısı kortizolu daha değerlidir. CYP 3A+ inhibisyonu ile deksametazon metabolizmasını bozanlar: Aprepitant/ fosaprepitant, itrakonazol, ritonavir, fluoksetin, diltiazem, simetidine ve karaciğer hastalığında azalmış deksametazon metabolizması nedeni ile yalancı negatif sonuç çıkar. CBG düzeylerini artırarak kortizol düzeylerini yalancı olarak artıranlar: Estrojen ve mitotan. 6. İnsülin Tolerans Test: Cushing sendromunu pseudo-Cushing sendromundan dışlar. Serum kortizol değerleri akut hipoglisemide normallerde artar ve CRH ve vazopressinin santral uyarısı olur. Cushing sendromuna bağlı hiperkortizolemide CRH ve vazopressin sekresyonu köreldiği için yanıt yoktur. Hastaya 0.1 Ü kg insülin verilir. Bazal ve kan şekeri 40 mg/dL’e inince kortizol değerlerine balkılır. Bazale göre kortizolde %50 azalma pseudo-Cushing sendromunu dışlar. Hipogliseminin sakıncalı olduğu kişilere yapılamaz. Minimal hiperkortizolemide hastaların %18’inde hipoglisemiye normal yanıt alınır. 7. Kombine düşük doz deksametazon süpresyon ve CRH testi: Cushing sendromunu pseudo-Cushing sendromundan ayırt eder. Test ilk gün saat 12.00’de başlar. 0.5 mg deksametazon 6 saat ara ile 2 gün verilir. 3.gün son dozdan 2 saat sonra 1 µg/kg İV koyun CRH (oCRH) ya da insan CRH (hCRH) verilir. Plazma kortizol değerleri CRH’dan 15 dakika sonra 39 nmol/L >1.4 µg/dl olması pseudo-Cushing’den ayırır. Cushing sendromu için %100’e yakın spesifik ve sensitiftir.

B. Hiperkortizolemiye Yol Açan Nedenleri Gösteren Testler 1. ACTH Ölçümü: ACTH ölçümü için kan soğuk zincir sitemi ile gönderilmeli ve hızla separe edilmelidir. Hastaların %50’inde ACTH normal referans aralığı sabah 9.00’da 2-11 pmol/L (9-52 pg/mL) olarak bildirilmiştir. ACTH <10 pg/ml (<2.2 pmol/L) ise ACTH bağımsız, ACTH >20 pg/ml (>4.4 pmol/L) ise ACTH bağımlı Cushing sendromu düşünülür. ACTH 10-20 pg/ml (2-4 pmol/L) ise CRH’ya ACTH yanıtına bakılır. Primer adrenal hastada nadiren ACTH >20 pg/ml (4 pmol/L), ektopik ACTH’da ise ACTH >100 pg/ml (>20 pmol/L)’dir. Ektopik ACTH sendromunda ACTH genellikle >90 pg/mL (>20 pmol/ L)’dir. Bununla birlikte Cushing hastalarının %30’unda örtüşme olabilir. Bu durumlarda

343


344

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları ACTH’yı gece 23 ve sabah 13’de ölçmek yararlı olabilir. Bu koşullar ACTH/ kortizol salınımının en düşük olduğu düzeyi yansıtır. Gece yarısı ACTH > 5 pmol/L (22 pg/mL) olarak saptanması ACTH’ya bağlı Cushing sendromunu düşündürür. Ektopik ACTH etyolojisi için pro-ACTH, POMC gibi ACTH prekürsörleri ölçülebiliyorsa yararlı olabilir. Plazma ACTH seviyelerinin düşük-normal ya da aralıklı saptanabilir olması MAH için problemdir. Asimetrik nodüler hiperplazi adrenal adenom tanısı alabilir ve adrenolektomi olabilir. Tersine bazı hastalarda bu sendromda otonom adrenal tümör gelişir ve tek taraflı adrenolektomi gerekir. 2. Yüksek Doz Deksametazon Süpresyon Testi: Plazma ACTH düzeyleri 10 pg/ml’den yüksek ise ACTH kaynağı araştırılmalı ve lokalize edilmelidir. Cushing hastalarında ACTH artar. Kortizol düşük dozla baskılanamaz, yüksek dozla baskılanır. Kortizol düzeylerinde %50’den fazla baskılanma pozitif yanıtı gösterir. PPNAD’de sıklıkla yüksek düzeyde paradoksal olarak yükselir. Cushing hastalarının %90’ında, ektopik ACTH sendromunun ise %10’unda yanıt alınır. Genellikle 8 mg deksametozon 23.00’de tek doz ya da 6 saatte bir 2 mg verilerek yapılır. Tek doz verilince ertesi gün, 48 saatlikte ise 3.gün sabah plazma ve / veya idrar serbest kortizol düzeylerine bakılır. Ektopik ACTH bronş karsinoidlerin %50’inden fazlasında yüksek doz deksametazon ile baskılanır. Aksine özellikle ACTH salgılayan hipofizer makroadenomda ve geniş invazyonlarda yüksek doz deksametazona süpresyon yoktur. Bu testin sensitivitesi ve spesifisitesi %80-85’dir. 3. Metirapon Testi: Metirapon 11β-hidroksilaz inhibisyonu ile 11-deoksikortizolün kortizole, ve DOC’un kortikosterona dönüşünü bloke eder. Plazma kortizol değerleri düşer, kortizol prekürsörleri artar; ACTH artar. Metirapon 750 mg 4 saatte bir, 24 saatte verilir. Cushing hastalığında plazma ACTH abartılı artar. Cushing hastalarının %98’inde idrar 17-OHCS atılımı artmıştır. Ektopikte artış az ya da cevapsızdır. Primer adrenal patolojide artış yoktur. 4. CRH Uyarı Testi: Bu test ACTH bağımlıyı bağımsızdan ayırır, %93 sensitif, %100 spesifiktir. İV 1 µg/kg bolus koyun ya da 100 µg insan CRH 30 saniye içerisinde verilir. Bu doz CRH, ACTH ve kortizol salınımını artırır. Hipofizer Cushing sendromunda %90 hastada tümörde CRH reseptörleri vardır. Ektopik ve adrenal Cushing sendromunda yanıt yoktur. Ama her zaman hipofizer Cushing sendromu ektopikten ayrılmaz. O zaman lokalizasyon için inferior petrosal sinüs kan örneklemesi (İPSKÖ) yapılmalıdır. CRH’den sonra 1–2 saat içerisinde 15 dakika ara ile kan alınır. Cushing hastalığında oCRH’ı verilince plazma kortizolü bazal değerden %20 ve ACTH’ın da %35 yüksek olması tanı koydurucudur. İnsan CRH’ı ile yapılan testte kortizolde %14 artış olması Cushing hastalığını düşündürür. Cushing hastalarının %7-14’ü CRH’ya cevap vermediği için CRH, AVP ile kombine edilebilir. AVP, ACTH cevabını arttırır. AVP yerine vazopressinin uzun etkili analoğu desmopressin kullanımı yan etkiyi azaltır, genelde CRH’e üstünlüğü yoktur. Yan etki abdominal ağrı, bulantı ve flushingdir. 5. İnferior Petrosal Sinüs Kan Örneklemesi ve CRH testi: Cushing hastalığının ayırıcı tanısı güçtür. Ektopik ACTH sendromu bazen deksametazona ve metirapona cevap verirken, hipofizer Cushing sendromunda vermeyebilir. Görüntüleme yöntemleri de yardımcı olmazsa ACTH kaynak lokalizasyonu için İPSKÖ gerekebilir. İPSKÖ, CRH uyarısı ile yapılmalıdır. 100 µg hCRH ya da 1 µg/kg oCRH İV verilir. Eş zamanlı inferior petrosal sinüs ve perkütan bilateral femoral kataterle periferden bazal, 3, 5 ve 10 dakika sonra


Cushing Sendromu kan alınarak ACTH ölçülür. Santral/periferal plazma ACTH gradiyenti bazalde >2, CRH sonrası >3 olması Cushing hastalığı lehinedir, ektopikte bazalde <2, CRH uyarı sonrası <3’dür. ACTH’ya bağımlı tümörlerde tanı koyduruculuğu %95 –100’dir. Bu test perioperatif ACTH salgılayan mikroadenomun sağ ya da sol hipofiz hemisferinde lateralizasyonunu göstermek için de yapılabilir. İki sinüste 1,4’den fazla fark mikroadenom lateralizasyonunu %85 olasılıkla gösterir. Ama birçok tümör santral yerleşimli olabilir ve her 2 sinüse birden drene olur. Pahalı, kulak ağrısı, derin ven trombozu, pulmoner emboli yapar. Trombozdan sakınmak için heparin yararlıdır. 6. Loperamide: Opiat agonistidir. 16 mg oral loperamide ile CRH, ACTH ve kortizol düzeyleri normalde baskılanır. Cushing sendromunda bu olmaz. Sensitivitesi %100 spesifitesi %95. Subklinik Cushing sendromu Tanısı: Adrenal insidentolomada kortizol salgılayan adenom çeşitli serilerde %5-20’dir. Çoğu 50 yaş üzerindedir. Ilımlı kortizol salınım aşırılığında bile kortizolun metabolik, kardiyovasküler, ve kemik üzerine olumsuz etkileri vardır. “Pretoksik” adrenal gland çıkarılınca diabet, insülin direnci, obezite ve kemik döngü belirteçleri iyileşir. Lezyon çıkarılınca adrenal yetmezlik gelişebilir. Aşağıdaki kriterler 2 ya da fazlası subklinik Cushing’i yansıtır. 1. düşük doz deksametazondan sonra tam olmayan kortizol süpresyonu; 2. düşük bazal ACTH düzeyleri; 3. Kortizol sirkadiyen ritm kaybı; 4. CRH’ya ACTH cevabı körleşmesi; 5. idrar kortizol atılımının artışı; 6. DHEA-S azalması. Cushing Sendromu Tanısında Ek Testler: DHEA-S: Ölçümleri benign ve malign adrenal tümörlerin ayırımında ek yarar sağlayabilir. Düşük değerler adrenal adenomla ilişkilidir. Adrenal karsinomda özellikle çocuklarda artar. Testosteron ve Androstenodione: Yüksek doz kortizol ya da deksametazonun testosteronu %30-50 düşürdüğü gösterilmiştir. Gerçekte yüksek testosteron ya da androstenodione adrenal karsinom için tanı koydurucu olabilir.

C. Lezyonun Lokalizasyonu: 1. Hipofiz MRİ: Bilgisayarlı tomografi (BT) Cushing hastalarının <%60’da tanı koydurucudur. Hipofiz MRİ adenomların %70’ini gösterir. ACTH yüksek ve MRİ’da görüntü saptanır ise % 98-99 Cushing hastasıdır. Ama toplumun %2.7-27’inde insidentaloma saptanır. Bu nedenle bazen ektopik ACTH sendromu, hipofizer lezyon ile karışır. 2. Adrenal Görüntüleme: Ultrasonografi, BT, MRİ ve sintigrafiden yararlanılır. BT, adrenal görüntülemede karsinom şüphesi dışında MRİ’dan üstündür. Adrenal retrograd venografi ve sintigrafi bazen gerekebilir. Fonksiyon hakkında fikir verir. Kortizol sekrete eden adrenal adenom izotopu alır, karşı taraf baskılanmıştır. Bilateral adrenokortikal hiperplazide uptake artar. Karsinomda fonksiyon azdır; ara sıra fonksiyon olabilir. Adrenal karsinom >3 cm T1 imajında hipointens, hetorojen, ekopenik ya da ekojenik görüntü verir, nekroz, hemoraji ve kalsifiye odaklar saptanır, çoğu kez hepatik ve pulmoner metastaz bulunur. Primer makronodüler hiperplazide asimetrik uptake vardır. Predominant nodülde aktivite artar. AIMAH’lı hastalarda BT’de glandda çoklu nodüller belirgindir. Masif makronodüler hiperplazi kolaylıkla tanımlanır. Her iki glandda anlamlı olarak hipertrofik ve çoklu mak-

345


346

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları ronodül vardır. Bazen tek bir gland etkilenebilir. Mikronodüler adrenal hiperplazide gland hafifçe büyük görünür ya da normalden ayrılamaz. PPNAD hastalarda normal adrenal gland görüntüsü yanında bir ya da iki adrenal glandda hafif genişleme olabilir, tek taraflı ya da iki taraflı mikronodüller vardır. Sintigrafi: Adrenokortikal makronodüler hiperplazide BT yanlışlıkla tek taraflı patolojiyi düşündürebilir. Sintigrafi bu koşullarda yardımcı olabilir. 131I işaretli 6β-iodometil-19norkolesterol kullanılır. Adrenal adenomda izotop adenom tarafından tutulur, kontrlateral süprese adrenalda tutulum olmaz. 3. Ektopik ACTH Sendromunda Lokalizasyon: BT, MRİ, Octreotid sintigrafi, PET, selektif venöz kateterizasyonla tanı konulabilir. Lezyon %50-60 torakstadır. Karsinoid tümörler gibi birçok nönoendokrin tümörler somatostatin reseptörü eksprese eder. İndium 111-işaretli oktreotid sintigigrafi yararlıdır. Cushing Sendromunda Özel Sorunlarda Tanı : 1. Gebelikte Cushing Sendromu: Cushing sendromlu hastalarda hiperkortizolemi, androjen fazlalığı ve amenore nedeniyle gebelik nadirdir. Maternal hiperkortizolemi gebeliği olumsuz etkiler. Prematüre ve düşük doğum ağırlıklı çocuk doğar. Gebelikte Cushing sendrom tanısı güçtür. Her ikisinde de kilo alımı, halsizlik, stria, hipertansiyon ve glukoz intoleransı olabilir. Total serum kortizol 1. trimestrda artmaya başlar, 6. ayda pik yapar. Doğumdan sonra azalır. idrar serbest kortizol de artar ama kortizolün diürnal paterni korunmuştur. 2. Epilepsi: Antiepileptklerin çoğu deksametazon klirensini CYP 3A4 yolu ile indükler ve yalancı + sonuçlara neden olur. Gece yarısı tükrük ya da serum kortizole bakılmalıdır. 3. Böbrek yetmezliği: Kreatinin klirensi <60 ml/dk’da kortizol ekskresyonu azalır. <20 ml/dk da çok düşer. Böbrek yetersizliğinde 1 mg geceyarısı DST, İKA’na tercih edilir. 4. Siklik Cushing sendromu: Cushing hastalığı, ektopik ACTH ve primer adrenal nedenlerle olur. Periyodik olarak kortizol artışı vardır. Glukokortikoid üretimine paralel olarak klinik alevlenir. İdrar kortizol ya da geceyarısı tükrük kortizol DST yerine tercih edilir. 5. Adrenal insidentoloma: Hafif Cushing sendromu şüphesi olanlarda 1 mg DST ya da gece yarısı kortizol idrar kortizolüne tercih edilmelidir; ACTH süpresyonu ya da DHEA-S konsantrasyonu adrenal kitleli hastalarda Cushing sendromu tanısında kullanılabilir. Cushing Sendromunda Tedavi: Cushing Sendromu tedavisinde ökortizolemi ile morbidite ve mortalite minimale iner. Cushing sendromu protrombotik bir durumdur. Perioperatif olarak antikoagulan düşünülebilir; lipid anormallikleri, hipertansiyon, diyabet düzeltilmelidir.

A. Cerrahi Tedavi ve Radyoterapi: 1. Hipofizer Adenom: Tedavinin amacı temel lezyonun çıkartılması ya da yok edilmesidir. Hiperkortizolemi tedavisi için medikal adrenalektomi daha az kullanılır. Hipofiz adenom %85 mikroadenomdur. Transsfenoidal mikrocerrahi tercih edilir. Çoğunlukla tümör selektif olarak çıkartılır ve geriye normal bez bırakılır; %85-93 remisyon sağlanır, %5 ba-


Cushing Sendromu şarısızdır. Makroadenomda kür oranı %50 oranındadır. Geçici sekonder adrenokortikal yetmezlik gelişebilir. Hemihipofizektomi, seçilmiş olgularda yapılır. Bazen %10 hastada total hipofizektomi gerekebilir. İnvaziv tümörlerde remisyon %50’den azdır. Preoperatif glukokortikoid replasmanı, kortizol sentezini bloke eden ilaçlar kullanılmıyorsa gerekli değildir. Fakat pratikte bazı cerrahlar glukokortikoid vermezken bazıları da suprafizyolojik dozlarda operasyon günü ve postoperatif sonraki birkaç gün bunu devam ettirirler. Hastanın remisyonda olup olmadığının anlaşılması için glukokortikoid almıyorsa postop ertesi gün, alıyorsa cerrahi müdahaleyi takip eden ilk hafta, son kısa etklili glukokortikoid dozundan 12 saat sonra, sabah saat 09.00’da bakılan serum kortizol düzeyinin 1.8 µg/ dL’nin altında olması hastalığın kür olduğunu göstermektedir. Cerrahiden 10 gün içerisinde hastaların %20’inde hiponatremi gelişebilir. Bu kontrolsuz sıvı replasmanı, ya da SİADH sıklıkla büyük gland operasyonu sonu gelişir. Sıvı kısıtlanmalıdır. Uzun süre kür oranı %50-60’dır. Mortalite %1-2’dir, %5 hastada komplikasyon gelişebilir. Geçici diabetes insiputus %10 hastada olur. Hemoraji, rinore, görme kaybı, daimi diabetes insiputus nadirdir. Küçük bir hasta grubunda kalıcı diabetes insiputus gelişebilir. Vazopressin analogları ile tedavi gerekir. Akşamları 10-20 µg desmopressin intranazal verilmelidir. Osteoporoz yönünden takip edilmeli, gerekli ise bisfosfanat verilmelidir. Günümüzde Cushing hastalığında hipofizer girişim başarısız ise nadiren bilateral adrenal adrenolektomi gerekebilir. Bilateral adrenalektomiden sonra major risk postadrenolektomi hiperpigmentasyon ve lokal agresif hipofizer tümör (Nelson sendromu) gelişmesi olarak bildirilmiştir. Radyoterapi: Hipofiz mikrocerrahisi sonrası kalıcı veya rekürrent hastalığı olanlara fayda sağlar. Çocuklarda daha etkilidir. Radyoterapi cerrahiyi takiben yapılmalıdır. Radyoterapi sonrası bu hastalarda remisyon oranı 1-3 yılda %55-70’dir. Gamma knife radyocerrahi ile %65–75 remisyona ulaşılır. Konvansiyonel, stereotaktik radyocerrahi ve intersitisyal radyoterapi (yttrium 90, ya da altın- 198) kullanılabilr. Hastaların %50’inden fazlasında geç dönem hipofiz fonksiyon kaybı olur. 2. Adrenal Tümörlerin Tedavisi: Adrenal adenom: Adrenalektomi yapılır. Kür %100’dür. Laparoskopik girişim hastanede kalış süresini azaltır. HHA aks baskıda olduğu için kortikosteroid verilmelidir. Aylar ya da yıllarca 0.5 mg sabah deksametazon verilir. Aralıklı olarak kortizol ölçülür, 6,5 µg/dL (180 nmol/L) üzerinde ise kesilir. AİMAH ve PPNAD’de bilateral adrenalektomi yapılmalıdır. PPNAH’de adrenal gland laparoskobik olarak kolaylıkla çıkarılabilir, AİMAH’da gland aşırı büyükse açık cerrahi gerekebilir. Cerrahiden sonra steroid replasmanı yapılmalıdır. Yetersiz ve uygunsuz tedavi ile adrenal kriz gelişebilir. Mortalite değişik serilerde açık cerrahide %1-20 olarak bildirilmektedir. Bu durum kalp hastalığı gibi birlikte olan durumlarla ve hastalık ciddiyetiile ilişkilidir. Unilateral adrenalektomi sonu 3 ay ve 2 yıl sonra HHA incelenmelidir. Adrenal karsinom: Adrenal karsinomda ortalama yaşam süresi tanıdan sonra 2-4 yıldır. Genelde retroperitoneal, karaciğer ve akciğer metastazı vardır. Cerrahi ve medikal olarak tedavi edilir. Primer tümör çıkartılması metastaz varsa bile yararlıdır. Medikal tedavide adrenolitik ajan mitotan kullanılır Adrenal kanserde cerrahi yanında kemoterapi ve adreolitik druglar gerekir. 5 yıllık yaşam %40’ın altındadır. Adrenal kitle çıkarıldıktan sonra hipofize bağlı normal adrenal bez baskılanmasına bağlı adrenal yetersizliği 1–2 yıl incelemek

347


348

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları gerek. Steroid tedavisi verilir (hidrokortizon 15-30 mg 2-3 /günlük doz). HHA düzeldikten sonra doz azaltılır. Tümör yatağı ve omurga gibi bazı metastazlara radyoterapi yapılabilir ama sınırlı yarar sağlayabilir. Çok merkezli faz III çalışmasında etooside, dokorubisin, ve cisplatin + mitotane ya da streptozotosin+ mitotanın yararı gösterildi. Mitotan başarısız olduğu hallerde İGF1 inhibitörleri, sunitinip, sorafenib tedavide hedeflenebilir. T1N0M0’da 10 yıllık sağ kalım %80, büyük tümör kitlesi, pozitif lenf nodu ve uzak metastazda ulaşan hasta %20’den azdır. 3. Ektopik ACTH sendromu: Ektopik ACTH sendrom tedavisi nedene bağlıdır Kür genelde karsinoidler, timoma ve feokromositoma gibi iyi huylu tümörlerde mümkündür. Ama akciğer küçük hücre tümöründe kötüdür. Ektopik kaynak bulunamazsa bilateral adrenolektomi gerekebilir. Bu hastalar dikkatli takip edilmelidir. Çünkü bazen yıllar sonrası kaynak bulunabilir. Primer tümöre yönelik tedavi genelde zordur. Medikal tedavi ile kontrol edilemezse bilateral adrenalektomi yapılmalıdır. Ciddi hipopotasemide potasyum replasmanı gerekir. Spironolakton mineralokortikoid etkiyi engelleyebilir. Steroid sentezini engelleyen ketokonazol, metiropan ve aminoglutetemid yararlıdır. B. Cushing Hastalığının Medikal Tedavisi: Başlıca adrenolitik; adrenostatik; glukokortikoid reseptör antagonistleri ve ACTH Hormon salınımını module eden ajanlar kullanılır. 1. Adrenolitik ilaçlar: Adrenokortikal hücre tahribatına yol açarak steroid sentezini frenler. Adrenokortikal kanserlerde kullanılır. Mitotane: DDT derivesidir, medikal adrenalektomi yapar. Adrenokortikal kanserlerin tedavisinde kullanılır. Tedaviye 6 saatte 250 mg şeklinde başlanır, doz hastaya göre düzenlenir ama genelde 6-12 g/gün, 3-4 kez bölünmüş dozda verilir, %70 sekresyonu, %35 tümör çapını azaltır. Radyasyon tedavi ile kombine edilebilir. Mitotan cevapsızsa ketakanozal, metirapon ya da aminoglutethimid kombine verilir. Lipofilik özellikleri nedeniyle adipoz dokuda birikir. İlaç kesildikten 2 yıla kadar etkisi devam eder. Hastaların %80’inde anoreksi, diare, bulantı, kusma, somnelans, döküntü, vertigo, konuşma bozuklukları, ataksi ve hipoürisemi gelişir. Mitotan CBG, SHBG, ve TBG gibi bağlayıcı proteinleri ve eksojen steroid klirensini artırır. Glikokortikoid replasman dozu 1/3 artırılmalıdır. 2. Adrenostatik İlaçlar: Steroid sentezini hücre hasarı yapmadan değişik basamaklarda engelleyerek kortizol sekresyonunu azaltır. Ketokonazol: Antifungaldir. Mitokondrial sitokrom P450 enzimi ile ilişkili olarak gonodal ve adrenal steroidogenezi bloke eder. Kullanım kolaylılığı ve tolerabilitesi vardır. Steroidogenezi birçok adımda baskılar. Günde 200 mg ile başlanır; progressif olarak 600-800 mg’a kadar arttırılır. Nadiren 1200 mg ve üstü değerler gerekebilir. Simetidin ve diğer antiasidler ketokonazol emilimini bozabilir. Genellikle iyi tolere edilir. Hastaların %5’inden azında yan etki gelişir. Bulantı, kusma, deri döküntüsü, kaşıntı olabilir. İlaç kesilince kaybolur. Jinekomasti ve impotans nadiren bildirilmiştir. Kolestaz ve hepatoselüler zararlanma hastaların %10’unda olabilir.. Hepatik transaminazlar normalin 3 kat üstüne çıkmadıkca ilaç devam edilir. Metirapon: Piridine derivesi 11β- hidroksilaz enzim inhibitörüdür. Kortizol düzeylerini düşürür. DOC artar, hipertansiyon ve hipopotasemiye yol açar. Malign lezyonlarda diğer steroid sentez inhibitörleri ile birlikte verilebilir. Günlük dozu plazma ve idrar kortizol


Cushing Sendromu düzeyleri belirler. Genellikle 250-500 mg/gün kullanılır. Gerekli ise her 6 saatte 1,5 g’a çıkılabilir. Bulantı yan etkidir, sütle verilmelidir. Kortizolü 2 saat içerisinde düşürmesi bir avantaj olabilir. Hipoadrenalizm gelişebilir ve prednizon replasmanı gerekebilir. Aminoglutethimide: Antikonvulzandır. Kolesterolun pregnenolone dönüşümünü engeller. Kortizolle birlikte estrojen ve aldosteron yapımını da inhibe eder. Her 8 saatte 250 mg başlanır. Her 3-4 günde bir 250-500 mg artırılır. Total doz 1.5-3 g/gün doza kadar çıkarılabilir. Çok Toksikdir. Halsizlik, sersemlik, ateş, letarji, bulanık görme başlıca yan etkilerdir. Metiraponla kombine edilecekse doz ≤750 mg/ gün olmalıdır. Nadir kullanılır. İnvitro adrenal hücreler üzerine antiproliferatif etkisi vardır. Hipotiroidizm gelişebilir. Trilostane: 3β-hidroksisteroid dehidrogenaz enzimini baskılar, 11β-hidroksisteroid dehidrogenaz tip 2’iyi uyarır. Böylece kortizon: kortizol oranı artar. Yüksek dozda bile zayıf etkili, 1400 mg’a kadar çıkılabilir. Hipoadrenalizm olabilir. Diare, parestezi yapabilir. Etomidate: Kısa etkili hipnotikdir; 0.3 mg/kg/ İV verilir. Adrenokortikal hücre proliferasyonunu; ACTH reseptör ekspresyonunu baskılar. Oral ilaçlara yanıtsızlıkta kullanılır. Sedasyon gelişebilir. Adrenal yetersizlik olabilir. 3. Glukokortikoid reseptör antagonisti: Mifepristone (RU-486): Kompetetiv olarak glukokortikoide bağlanmayı, progesteron reseptörleri, steroide bağlı periferik etkiyi antagonize eder. 5-25 mg/kg ya da 400-800 mg verilir. Hipoglisemi, hiperkalemi, bulantı yan etkilerdir. 4. ACTH Hormon Salınımını Modüle Eden Ajanlar: Seratonin Antagonistler: Nonselektif seratonin antagonist siproheptadin normal kişilerde ACTH salınımını baskılar. Siproheptadin iştahı arttırır bu nedenle bugün nadiren kullanılır. Dopamin Agonistler: Bromokriptine kortizol düzeylerini normalleştirebilir ama cevap kalıcı olamaz. Yüksek doz gerekir. Postural hipotansiyon ve bulantı yapar. Sodyum Valproate: γ-aminobutirik asid reuptake inhibitörü. Hipotalamik CRH salınımını inhibe eder. Sonuçlar iç açıcı değildir. Somatostatin Analoğu: Somatostatin reseptörleri kortikotrop adenomda gösterilmişdir. Pentetreotide sintigrafi tedavide cevap için öngörüdür. Ama oktreotide ve lanreotide Cushing hastalığında genellikle ineffektifdir. Yeni somatostatin analoğu pasireotide somatostatin reseptör subtip 1, 2, 3 ve 5’e yüksek afinite ile bağlanır. Günde 600 µg subkutan 2 kez 15 gün boyunca verilince Cushing hastalarının %75’inde kortizol salınımının düştüğü gösterilmiştir. Ektopikte 3 aydan fazla kullanılınca ACTH ve hiperkortizolemi vakaların %70’inde azalır. Cushing Sendromunda Prognoz: Tedavisiz Cushing sendromunda mortalite yüksektir. Tanıdan 5 yıl sonra sağkalım %50’dir. Mortalite hiperkortizolemi derecesi ile ilişkilidir. Hiperkortizolemi tedavi edilmez ise hastalar koroner kalp hastalığı, hipertansiyon, inme, tromboembolizm ve infeksiyondan ölürler. Adrenal adenom prognozu çok iyidir. Karsinomda semptomlardan sonra ortalama ömür 2–4 yıldır. Ektopik ACTH sendromunun nedeni malign ise prognoz kötüdür. Bronş karsinoid ya da timomada kür sağlanır. Hiperkortizolizm düzelince hasta kendini kötü hisseder. Steroid çekilmesi, cilt döküntüsü, artropati, letharji; vazopressin eksikliği postüral hipotansiyon yapar. Geçici glukokortiko-

349


350

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları id tedavide yararlıdır, BH eksikliği olabilir ve replasmanı gerekebilir. Cushing sendrom bulguları 2-12 aylık süreçte kaybolur. Hipotansiyon ve diabet iyileşir ama diğer belirtiler tam olarak düzelmez. Cushing sendromuna ait osteopeni ilk 2 yılda tedaviden sonra hızla düzelir, düzelme hızı sonra yavaşlar. Visseral obezite ve miyopati reversibl değişimlerdir. Vertebral fraktür ve aseptik nekroz ise irreversibldir. Reprodüktif ve seksüel fonksiyonlar 6 aylık sürede normale döner.

KAYNAKLAR 1. Aron DC, Findling JW, Tyrrell JB. Cushing’s Syndrome. In: Gardner DG, Shoback D,eds. Greenspan’s Basic & Clinical Endocrinology. San Francisco, McGraw-Hill Companies. 2007:378-389. 2. Cavagnini F, Giraldi FP. Adrenal Causes of Hypercortisolism. Sayfa 1864- 1896. In Endocrinology Adult and Pediatric. In Jamerson JL, De Groot LJ, eds. Saunders Elseviers, Philadelphia 2010. 3. Morris DG, Grossman AB, Nieman LK. Cushing’ Syndrome. In: DeGroot L, Jameson JL,eds. Saunders Elsevier,Philadelphia, 2006: 429-464. 4. Nieman LK, Biller BM, Findling JW, et al. The diagnosis of Cushing’s syndrome: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:1526-1540. 5. Schteingart D.E.Cushing Syndrome. In:Becker KL,ed.Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism.Lippincott Williams & Wilkins,Philadelphia,2001;723-738. 6. Xavier Bertagna X, Guignat L, Groussin L,Bertherat J. Cushing’s disease. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism, 2009;23; 607–623. 7. Stewart PM, Krone NP. The Adrenal Cortex. 475-544. Williams Textbook of Endocrinology. 12 th ed. Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR, Kronenberg HM: Elsevier Saunders, 2011, Philadelphia.


Bölüm

29

Adrenal Yetmezlik

FEOKROMOSİTOMA Prof. Dr. Cihangir Erem K.T.Ü Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı, Trabzon

Feokromositoma Tanım ve Sıklık Feokromositomalar; sempatoadrenal sistemin kromafin hücrelerinden kaynağını alan nispeten nadir tümörlerdir. Çoğunluğu adrenal medülladan (90%) ve inferior mezenterik arterin çıkış yerinin altında olan Zuckerkandl organından (% 8) kaynaklanır. Nadir olarak göğüs (% 2’den az) ve boyun (% 0.1’den az) gibi adrenal dışı yerlerde olabilir. Pek az sayıda intraperikardiyal ve kardiyak feokromositomalar (genellikle sol atriyum yerleşimli) da bildirilmiştir. Ekstraadrenal feokromositomaların %75’i süperior ve inferior abdominal paraaortik bölge, %10’u mesane, %10’u toraks ve %5’i de baş-boyun ve pelvis kaynaklıdır. Feokromositoma sağ adrenalde sol adrenale göre daha sık olarak görülür. Feokromositomalar; hipertansiyonlu hastaların %0.2-0.6’sından ve kronik diyastolik hipertansiyonlu hastaların % 0.1’inden daha azını oluştururlar. Toplumda görülme sıklığı % 0.005-0.1’dir. Normal populasyondaki yıllık insidens 2-8/1.000.000’dir. İnsidental adrenal kitlelerin %4-5’inde neden feokromositomadır. Otopsi serilerinde bildirilen insidens ise 250-1.300/1.000.000’dur. Bununla birlikte erken tanı ve tedavisi yapılmazsa hastalık önemli morbidite ve letal kardiyovasküler acil duruma yol açabilir. Ölüm öncesi feo.dan şüphe edilmeyen bireylerin otopsi incelemesinde ölüm nedenleri olarak; miyokard infarktüsü, aritmiler, serebrovasküler olay, irreversibl şok, böbrek yetersizliği ve dissekan aort anevrizması saptanmıştır. Feokromositomalar; her yaşta görülebilmekle birlikte en sık olarak 30-50 yaşları arasında ortaya çıkar. Tümör erişkinlerde her 2 cinste de eşit oranda meydana gelir. Feo.lar için %10’lar kuralı vardır. Yaklaşık % 10’u familyaldir ve bunların da % 70’inden fazlası bilateraldir. Yine yaklaşık % 10’u malign ve % 90’ı da benign’dir. %10’u ekstraadrenaldir ve bunun da %10’u ekstra abdominaldir. % 10 çocuklarda görülür, % 10 olguda tümör multisentriktir ve %10 vakada hipertansiyon görülmez. Malignite, ekstraadrenal ve dopamin salgılayan tümörlerde daha sıktır.

351


352

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları

Patofizyoloji Feokromositomalar genellikle kapsüllü, ortalama 5 cm çapında ve 70-100 g ağırlığında vasküler tümörlerdir. Bununla birlikte büyüklük ve ağırlığı geniş bir değişkenliğe sahiptir. Hastaların çoğunda tümör büyüklüğü, plazma katekolamin yüksekliği ve klinik tablo arasında korelasyon yoktur. Küçük tümörlerde genellikle katekolamin turnoveri daha hızlı olduğundan plazma katekolamin seviyesi daha yüksektir. Yavaş turnoverli büyük tümörler ise katekolaminleri internal (tümör içinde) olarak metabolize ettiklerinden ve depoladıklarından daha az miktarda katekolamini dolaşıma verirler. Tümörün kıvamı genellikle serttir. Tümör içinde oluşabilen kanamalara bağlı olarak benekli veya koyu kırmızı bir görünüm meydana gelebilir. Büyük tümörlerde sık olarak hemorajik nekroz alanları ve buna bağlı olarak kistik dejenerasyon alanları oluşur. Tümör içinde kalsifikasyonlar sıktır. Nadir olarak tümör komşu dokulara invazyon yapar. Adrenal ven ve v. kava inferior’a yayılır. Pulmoner tümör embolisi ile sonuçlanabilir. Feo.ların çoğu hem epinefrin (E) ve hem de norepinefrin (NE) salgılar. NE; daha fazla salgılanan katekolamindir. Bazı tümörler sadece NE veya nadiren sadece E salgılar. Çok nadir olarak dopamin hakim olarak salgılanan katekolamindir. Ekstraadrenal feo.lar E salgılayamaz. Katekolaminler adrenal hücresinin depo veziküllerinden salgılanırken birlikte dopamin β hidroksilaz ve kromogranin A, B ve C de salgılanır. Bazı feo.ların vazoaktif intestinal peptit (VİP), serotonin, ACTH, eritropoetin, atriyal natriüretik peptid, SMS, opioid peptidler, alfa-MSH, kalsitonin, PTHrP, CRH, substans P, IL-6, gastrin, galanin, IGF-II, nöron spesifik enolaz (NSE) ve nöropeptid Y (potent vazokostriktör) gibi çok çeşitli peptidleri salgıladığı bulunmuştur. Serum NSE seviyeleri benign feo.lı hastalarda normal olmasına rağmen malign feo.lu hastaların yaklaşık yarısında yüksektir. Paragangliomalar; genellikle sempatik ganglionlardan (başlıca karın, pelvis ve daha az sıklıkla toraks) kaynaklanan ekstraadrenal feo.lardır. Sempatik sinir sistemi dışında kromafin dokunun bulunduğu parasempatik sinir sisteminden de (baş ve boyun) kaynaklanabilirler. Paragangliomaların yaklaşık % 85’i intraabdominaldir. Tipik olarak paraaortik veya böbrek komşuluğunda, özellikle perinefritik, periaortik bölge ve mesanede bulunurlar. Retroperitoneal paragangliomalarda malignite ihtimali daha yüksektir (%30-50). Tümör genellikle karında bir ağrı veya bir kitle ile ortaya çıkar. Akciğer, lenf bezleri ve kemiklere metastaz yapmaya eğilimlidir. Lokal invazyonla vertebrada harabiyet ve omurilik kompresyonu oluşabilir. Paragangliomaların yaklaşık %36-60’ı fonksiyoneldir. E ve NE salgılar. Nonfonksiyonel paragangliomalar sık olarak metaiyodobenzilguanidin (MIBG)’i tutarlar veya kromogranin A salgılarlar. Büyük perinefritik tümörler renal arter stenozuna neden olabilir. Paragangliomalar, toraksta ön veya arka mediastenden veya kalpden de kaynaklanabilir ve MSS’i tutabilirler. Nöroektodermal kemoreseptörlerden kaynaklanan nonkromafin paragangliomalar, kemodektomalar veya glomus tümörleri olarak adlandırılır. Tipik olarak baş ve boyunda bulunurlar. En sık olarak a. karotis kommunis’in bifurkasyonunun adventisiyasındaki karotis cisimciğinden kaynaklanırlar (glomus karotikum, glomus tümörü, karotis cisimciği tümörü). Genellikle ağrısız bir boyun kitlesi olarak ortaya çıkarlar. Vagus ve hipoglossal sinirlerde hasara yol açabilirler. Paragangliomalar, glossofaringeal ve vagus sinirleri boyunca göç eden parasempatik paragangliyonik dokudan da kaynaklanabilirler. Dolayısıyla jugulotimpanik ganglion ve ganglion nodozumdan, larinks, nasal kavite, nazal sinüsler ve tiroid bezinden de kaynaklanabilirler. Glomus timpanikum paragangliomaları orta kulakta ortaya çıkar. Kulak çınlaması ve işitme kaybına ne-


Feokromositoma den olur. Glomus jugulare paragangliomaları ise yukardaki şikayetlere ilaveten kraniyal sinirlere kompresyonla disfajiye neden olabilir. Kemodektomalar nadiren (yaklaşık %1) katekolamin salgılarlar.

Klinik Tablo Feo.lu hastaların ∼ 1/3’ünde tanıdan önce ölüm bildirilmiştir. Ölüm nedeni genellikle fatal kalp aritmileri, inme ve anevrizma disseksiyonudur. Feo.nun klinik özellikleri Tablo 1 ve 2’de, komplikasyonlarına ve eşlik eden hastalık ve sendromlara bağlı belirtiler ise Tablo 3’de gösterilmiştir. En sık olarak görülen semptom ve bulgular; hipertansiyon, baş ağrısı (%80), çarpıntı (%60) ve terlemedir (%70). Klinik tablo tümörden serbestleşen maddelere bağlı olduğundan çok çeşitli klinik görünümler ortaya çıkabilir. A. Semptomatik epizodlar günde 24-30 kez gibi sık olarak veya birkaç ayda bir defa gibi sık olmayarak oluşabilir. Hastaların yaklaşık % 75’inde haftada 1 veya daha fazla atak oluşur. Atakların ciddiyeti oldukça sabit kalmasına rağmen sıklığı zamanla artmaya eğilim gösterir. Süresi genellikle 1 saatten daha azdır, fakat bazen 1 hafta kadar uzun sürebilir. Ataklar genellikle hızlı başlar ve yavaş sonlanır. Sık olarak çarpıntı ve nefes almada zorluk ile başlar. Alfa reseptör aracılıklı periferik vazokonstriksiyon, el ve ayaklarda soğukluk ve terlemeye, yüzde ise solukluğa neden olur. Periferik siyanoz olabilir. Kardiyak debi artışı ve vazokonstriksiyonla kan basıncı belirgin olarak yükselir. Isı kaybında azalma ve metabolizmada artma, ısı artışı, terleme ve flaşinge neden olabilir. Ataklar ciddi ve uzun süreli olduğunda bulantı, kusma, görme bozuklukları, karın ve göğüs ağrısı, paresteziler ve kasılmalar oluşabilir. Bazı hastalarda konfüzyon, hatta psikoz gelişebilir. Karın ağrısı muhtemelen splanknik vazokonstriksiyon ve intestinal iskemiye bağlıdır. Atakları takiben sıklıkla yorgunluk gelişir. Ağır bir nöbet sonrasında kalp yetmezliği, kardiyovasküler kollaps, akciğer ödemi, aritmiler ve ölümün eşlik ettiği kardiyak dekompansasyon oluşabilir. Kalp yetmezliği, ağır hipertansiyon veya hipotansiyon, ateş, böbrek yetmezliği ve laktik asidozdan oluşan bu ölümcül kombinasyona “Feokromositoma multisistem krizi” adı verilmektedir. B. Hipertansiyon. Devamlı hipertansiyon feo.lı hastaların ∼ % 50’sinde, kronik hipertansiyon zemininde paroksismal hipertansiyon atakları ise hastaların % 40-50’sinde görülür. Hipertansiyon olmayan olgularda tanı düşük ihtimalle feo.dır. Bu durum sık olarak familyal, dopamin salgılayan tümörlerde görülür. Tümör dominan olarak E salgılıyorsa hipertansiyon ve hipotansiyon peryotları ardarda gelebilir. Hipotansiyona şok ve senkop eşlik edebilir. E fazlalığı muhtemelen uygunsuz beta adrenerjik stimülasyonla vazodilatasyona yol açar. Tedavi edilmeyen hipertansif hastalarda kan basıncı ve nabızdaki ortostatik değişiklikler feo.yı düşündürmelidir. Mevcut değişiklikler refleks sempatik tonustaki cevapsızlığa ve kan hacmindeki kontraksiyona bağlı olabilir. Feo.lı hastalarda genellikle kan basıncında geniş dalgalanmalar vardır ve ilaç tedavisi ile kontrol etmek zordur. Malign hipertansiyon nedenlerinden biri de feo.dır. Hastalar beta bloker, hidralazin, guanetidin ve ganglion blokerleri gibi bazı ilaçlara paradoksal olarak kan basıncında artış ile cevap verirler. C. Semptomlar. Baş ağrısı; paroksismal hipertansiyonlu hastaların % 90’ından fazlasında, devamlı hipertansiyonlu hastaların ise % 75’inde görülür. Tipik olarak zonklayıcı karakterdedir. En sık olarak oksipital veya frontal bölgede hissedilir. Sık olarak bu-

353


354

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları lantı ve kusma vardır. Terleme hastaların % 60-70’inde oluşur ve sık olarak vücutun üst bölümünde daha fazladır. Çarpıntı, taşikardi ile birlikte veya olmadan devamlı (% 51) veya paroksismal (% 73) hipertansiyonlu hastalarda meydana gelir. Bulantı, kusma ve epigastrik ağrı nisbeten sıktır. İntestinal motilitede azalma ve kabızlık mutaddır. Bazı olgularda iskemik enterokolit, intestinal tıkanma ve megakolon gözlenmiştir. Büyük abdominal feo.lar karında rahatsızlık hissine neden olabilirler. Tümör içine kanama olduğunda ağrı artar. Feo.da kolelitiazis insidensi bilinmeyen sebeplerle artmıştır. Katekolaminlerin vazokonsriktif etkileri ekstremitelerde ağrı, parestezi, aralıklı klodikasyo, Reyno fenomeni, iskemi ve ülserasyona neden olabilir. D. Atipik klinik görünümler. 1. Mesane duvarından kaynağını alan feo.larda idrar yapma esnasında ataklar başlayabilir. Bu ataklar sıklıkla ağrısız hematüri, çarpıntı, baş ağrısı, bulantı ve hipertansiyon ile birliktedir. 2. Feo.lı hastalarda genellikle bir atağı takiben refleks vazodilatasyona bağlı olarak yüzde sıcak basması ve kızarıklık (flaşing) olabilir. Bu durum tanıda karışıklığa yol açabilir. Tümör gebelik esnasında eklampsi, preeklampsi veya rüptüre uterusu taklit edebilir. 3. Feo.lı çocuklarda hipertansiyon genellikle devamlıdır (% 90’ından fazlası). Poliüri, polidipsi (glikozüriye bağlı) ve nöbetler bu hastaların ∼ % 25’inde meydana gelir. Büyüme geriliği çocuklarda bu tümörlerin dramatik bir özelliğidir. Kilo kaybı, vazomotor bozukluklar, görme şikayetleri, generalize terleme, bulantı ve kusma çocuklarda erişkinlerden daha sıktır. E. Fizik muayene: Hastalar zayıf, sıkıntılı ve hipertansiftir. Yüz ve göğüste solukluk ve ılıklık, fakat ekstremitelerde soğukluk ve nemlilik hissederler. Ortostatik (postural) hipotansiyon ve taşikardi oluşabilir. Tümörden salgılanan ve vazodilatatör bir madde olan adrenomedüllin de hipotansiyona yol açabilir. Ortostatik hipotansiyon ayakta en az 5 dk. süreyle durulduğunda yatar pozisyona göre SKB’da ≥20-30 mmHg (DKB >1015 mm Hg düşme ile birlikte veya değil) düşmedir. Muhtemelen dolaşımdaki yüksek miktardaki katekolaminlerin yol açtığı kronik vazokonstriksiyona sekonder plazma volümündeki azalmadan ve postural reflekslerin tonusunu yitirmesinden dolayı oluşmaktadır. Diğer bir ifadeyle alt ekstremite venlerinde sempatik sistem aracılıklı venöz kontraktilitede bozulma ve bunun sonucu olarak kanın alt ekstremitede yer çekimine bağlı olarak aşırı göllenmesi söz konusudur. Aynı zamanda venöz ve arteriolar alfaadrenerjik reseptörlerde NE’ne karşı duyarlılık azalması sonucu down-regülasyon da mevcuttur. Devamlı hipertansiyonlu hastaların yaklaşık % 53’ünde grade 3 ve 4, % 40’ında grade 1 ve 2 hipertansif retinopati görülebilir. Hipertansiyonlu hastalarda sol ventrikül hipertrofisi gelişir. Yüksek katekolamin seviyeleri miyokardit ve dilate kardiyomiyopatiye neden olabilir. Bu değişiklikler hemen her zaman tümör çıkarıldıktan ve kan basıncı kontrol altına alındıktan sonra düzelir. Bazı hastalarda miyokardda skarlaşma ve fibroz, irreversibl kardiyomiyopatiye ve kalp yetersizliğine yol açabilir. Sık olarak ortaya çıkan ani aritmiler fatal olabilir. F. Biyokimya ve EKG anormallikleri: Hiperglisemi (genellikle hafif), hipermetabolizm ve serbest yağ asitlerinde artma vardır. Hipovolemi hastaların çoğunda mevcuttur. Eğer ilgili sendromlar varsa kalsiyum, fosfor, kortizol ve PTH anormallikleri olabilir.


Feokromositoma

Çeşitli EKG anormallikleri gözlenmiştir. Genellikle nonspesifiktir ve atak sırasında geçici olarak görülürler. Sabit EKG değişiklikleri; hipertansiyon, katekolamin miyokarditi, kardiyomiyopati ve koroner ateroskleroza bağlıdır. Sinüs taşikardisi veya bradikardisi, supraventriküler taşikardi ve ventrikül aritmileri görülebilir. Ağır vazokonstriksiyonun sonucu olarak radial nabız filiform olabilir. Hatta hipertansif kriz esnasında nabız alınamayabilir. G. Presipite eden faktörler 1. Ataklar; anksiyete, ekzersiz, postural değişiklikler, seksüel temas, aksırmak, öksürmek, valsalva manevrası, hiperventilasyon, tümör veya komşuluğunda basınç (derin abdominal palpasyon), miksiyon ve defekasyonda zorlanma ile başlayabilir. Bazı kokular, peynir gibi yiyecekler, sigara ve bira ve şarap gibi alkolik içecekler atakları başlatabilir. Anjiografi, cilt insizyonu, entübasyon, genel anestezi, doğum ve operatif işlemler de atakları başlatabilir. 2. Beta blokerler, hidralazin, nazal dekonjestanlar, kafein, amfetamin, nikotin, trisiklik antidepresanlar, fenotiyazinler, kokain, morfin, meperidin, naloksan, metoklopramid, droperidol ve diş tedavisinde kullanılan lokal anestezik maddeler, iyonik intravenöz kontrast ajanlar gibi pek çok ilaç atak oluşturabilir. Bazı hastalarda glukagon, ACTH, kortikosteroidler ve TRH’nın da atakları başlattığı gösterilmiştir. Görüntülemede noniyonik iyotlu kontrast ve gadolonyumun kullanılması daha emindir.

Familyal Sendromlar ve İlgili Tümörler (Tablo 4) 2000 yılından önce feo.ların ∼ % 10’unun familyal olduğu kabul ediliyordu. Günümüzde ise bu oranın %15-24 gibi yüksek olduğu düşünülmektedir. Otozomal dominant kalıtım vardır. Tiroid, nöral doku lezyonları ve feo.lar nöroektodermal kaynaklı olduklarından bu dokularda nöron-spesifik enolaz (NSE) bulunur. Familyal feo.lar sık olarak multifokal veya bilateraldir ve genellikle sporodik feo.lara göre daha erken yaşta ortaya çıkarlar. Bilateral adrenal tümörler, baş-boyun dahil ekstraadrenal tümörler, erken yaş ve malignite varlığında genetik inceleme yapılmalıdır. A. MEN Tip 2A (Sipple sendromu): MEN 2 vakalarının çoğunu (%90-95) oluşturur. Kalıtım 10. kromozomla olmaktadır. 10. kromozomda ekson 10 ve 11’deki RET protoonkojeninde (10q11.2) germline mutasyonu vardır. RET protoonkojeni, nöral krest hücrelerinde eksprese edilen, hücre proliferasyonu ve apopitozun regülasyonunda yer alan transmembran reseptör tirozin kinazı (RTK) kodlar. Sıklıkla kodon 634’deki mutasyonlar (ekson 11) ile ilişkilidir. Feokromositoma, adrenal medüller hiperplaziden gelişir. Adrenalde RET mRNA seviyeleri artmıştır. Tiroid medüller karsinom (%97), paratiroidde hiperplazi veya adenom (%10-50) ve feokromositoma (bilateral adrenal hiperplazi) (%30-50) vardır. Feo. tanısı konduğunda ortalama yaş 39.5’dur. Diğer herediter feo. lardan farklı olarak baskın olarak E salgılanır. B. MEN Tip 2B: MEN 2 vakalarının %5-10’unu oluşturur. MEN 2A’da olduğu gibi RET protoonkojeninde mutasyon vardır. 10. kromozomdaki RET protoonkojenin kodon 918’indeki (ekson 16) mutasyonlarla ilişkilidir. Feokromositoma (% 45), tiroid medüller karsinom (% 90), mukozal nöromlar (% 100), korneal sinirlerde kalınlaşma, sindirim borusu ganglionöromları ve sık olarak marfanoid vücut yapısı (% 65) vardır. En sık oral nöromalar görülür. Dudak, dil ve yanak mukozasında yerleşirler. Feo. tanısı konduğunda ortalama yaş 32.4’dür. Diğer herediter feo.lardan farklı olarak baskın olarak E salgılanır.

355


356

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Tablo 1. Feokromositomanın klinik belirti ve bulguları I) Semptomlar A) Sık görülenler - Baş ağrısı (% 72-92) - Terleme (% 60-70) - Çarpıntı (taşikardi ile birlikte veya değil) (%51-73) - Sinirlilik (%35-40) - Kilo kaybı (%40-70) - Göğüs ve karın ağrısı (%22-48) - Bulantı (kusma ile birlikte veya değil) (%26-43) - Halsizlik veya yorgunluk (% 15-38) B) Daha az sıklıkla görülenler - Görme bozuklukları, kabızlık, sıcaklık hissi, nefes darlığı, parestezi, flaşing, poliüri, polidipsi, baş dönmesi, grand mal nöbetler, bradikardi, boğazda sıkışma hissi, kulak çınlaması, dizartri, konuşamama, ağrısız hematüri. II) Bulgular A) Kan basıncı değişmeleri (Hastaların % 98’inde görülür) - Devamlı hipertansiyon - Paroksismal hipertansiyon (hipotansiyonla ardarda gelebilir) - Ortostatik hipotansiyon - Fizik manevra ile oluşturulan hipertansiyon - Bazı antihipertansif ilaçlara paradoksal kan basıncı cevabı - Anesteziye karşı belirgin pressör cevap B) Katekolamin fazlalığının diğer işaretleri - Aşırı terleme - Taşikardi, aritmi, refleks bradikardi, kuvvetli kalp vurumu - Yüzde ve vücudun üst bölümünde solukluk - Sıkıntı ve ölüm korkusu - Hipertansif retinopati - Pupillalarda dilatasyon; çok nadir olarak ekzoftalmi, göz yaşı artması, sklerada solukluk veya enjeksiyon, pupillalar ışığa reaksiyon vermeyebilir - Zayıflama - Tremor - Reyno fenomeni veya livedo retikülaris; çocuklarda bazen şiş, siyanotik eller, ekstremite cildi ıslak, soğuk ve soluk, siyanotik tırnak yatakları - Karın veya boyunda kitle lezyonları

Tablo 2. Feokromositomanın klinik belirti ve bulguları

Nöbetle ilgili olanlar: Baş ağrısı, çarpıntı, terleme, epigastrium ve göğüs ağrısı, solukluk, bulantı ve kusma, nefes darlığı, anksiyete ve ölüm korkusu, hipertansiyon, tremor ve görme bozuklukları.

Kronik olanlar: Hipertansiyon, ortostatik hipotansiyon, grade II-IV retinopati, tremor, ateş, terleme, kilo kaybı, KKY-dilate veya hipertrofik kardiyomyopati, hiperglisemi, kabızlık, eller ve ayaklarda solukluk, ağrısız hematüri (mesane feokromositomasına eşlik eder), ektopik hormon sekresyonuna bağlı belirtiler.


Feokromositoma Tablo 3. Feokromositomanın komplikasyonlarına ve eşlik eden hastalık ve sendromlara bağlı belirtiler - - - - - - - - - - - - - - - -

Myokard infarktüsü KKY ± kardiyomyopati Aritmiler, taşikardi, açıklanamayan hipotansiyon, veya genel anestezide indüksiyondan sonra kalp durması İrreversibl şok Serebrovasküler olay Azotemi- böbrek yetersizliği Hipertansif ensefalopati Hipertansif retinopati İskemik enterokolit ± megakolon Dissekan aort anevrizması Gebelik esnasında ağır preeklampsi; pre ve postpartum dönemde ateş, şok veya ani ölüm Kolelitiazis Mukokutanö nöromlar Marfanoid görünüm Sindirim sistemi ganglionöromatozu Cushing sendromu

C. Nörofibromatoz Tip 1 (NF1, von Recklinghausen hastalığı) sık olarak multipl nörofibromalar, cafe au lait lekeleri ve Lisch nodülleri (iriste hamartomlar) ile birlikte feokromositoma hastaların ∼ % 1-5’inde bulunur. Fakat hipertansif NF1’li hastalarda feokromositoma sıklığı %20-50’dir. Vasküler anomaliler, optik gliom, hipotalamik hamartom, malign sinir kılıf tümörleri, deri kıvrım yerlerinde (koltuk altı ve inguinal bölgeler gibi) çillenme ve lösemi riskinde artma da olabilir. 17. kromozomda lökalize bir tümör supresör geni (17q11.2) mutasyonu vardır. Feokromositomaların %90’ı benigndir, %84’ü tektir ve sık olarak erişkinde görülür. Baskın olarak salgılanan hormon NE’dir. D. Von Hippel-Lindau (vHL) sendromunda ise serebellar hemanjioblastom, retinal anjiom, renal karsinom, renal ve pankreatik kistler ve epidermoid kist adenom görülür. Bu sendromdan 3. kromozom üzerinde bulunan bir supresör gen (3p25-26) sorumludur. Feokromositoma % 20-30 oranında görülür. vHL ilişkili feo.lar sık olarak NE salgılarlar, genellikle E üretmezler. Tanı anında ortalama yaş 30’dur. E. Sendrom olmayan (izole) familyal feokromositoma (herediter paraganglioma): Vakaların çoğunda genetik temel bilinmiyor. Germline süksinik asit dehidrogenaz (SDHG) enzim mutasyonları tanımlanmıştır (özellikle karotid cisim tm.de). SDHB (1p35-36), SDHC (1q21-23) ve SDHD (11q23) komponentlerini kodlayan gendeki mutasyonlar herediter paragangliomaya neden olabilir. SDHD; mitokodriyal kompleks II’nin bir parçasıdır ve oksijene duyarlı olan sinyalleri düzenler. Hipoksik sinyallerin familyal feo. ile ilişkili olduğu düşünülmektedir. Sempatik zincir boyunca ve sempatik ganglionlarda paraganglioma vardır. Adrenal medulladan ise feo. gelişebilir. Hastalığın penetransı her 3 SDH mutasyonlarında da çok yüksek olup yaklaşık %100’dür. Familyal paragangliomada katekolamin hipersekresyonu tümör lökalizasyonuna bağlıdır. Baş ve boyun paragangliomalarının yaklaşık %5’i ve abdominal paragangliomaların %50’sinden fazlası katekolamin ve metanefrinleri üretir. Kromozom 1p35-36 üzerinde

357


358

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları lökalize SDHB tümör supresör genindeki inaktive edici mutasyonlar karın, pelvis ve mediasten paragagliomalarına neden olur. SDHB mutasyonlu bu hastalarda adrenal feokromositomalar da bulunabilir ve bu hastalarda malign paraganglioma riski özellikle artmıştır. Paraganglioma saptanan tüm hastalara mutasyon analizi yapılmalıdır. Baş ve boyun paragangliomasında öncelikle SDHC ve SDHD mutasyonlarına, boyun altındaki paragangliomalarda ise öncelikle SDHB mutasyonlarına bakılır.

Ayırıcı Tanı Feo. ile ayırıcı tanısı yapılması gereken hastalıklar arasında; hipertansiyonun tüm diğer şekilleri, hipertiroidi, diyabetes mellitus, hipoglisemi, anksiyete, gerilim durumları, psikoz, psikonöroz, panik atak, senkop, vasküler baş ağrıları (migren), sinir sistemi lezyonları, karsinoid sendrom, amfetamin, kokain, LSD, kafein gibi gizli ilaç kullanımı, hiperdinamik beta-adrenerjik sirkülatuvar durum, bilinen ilaç etkileri (klonidin kesilme sendromu, atropin verilmesi, nazal dekonjestanlar gibi), mastositoz, nörofibromatoz, adrenokortikal karsinom ve nonfonksiyonel adrenal tümörler sayılabilir. Bu hastalıkların bazılarında katekolamin seviyeleri artmıştır. Tanı ve ayırıcı tanı klinik ve biyokimyasal değerlendirmeler ile yapılır.

Araştırma ve Tarama Endikasyonları Ağır derecede ve kronik veya paroksismal, tedaviye dirençli hipertansiyonu ve ilgili semptomları olan bütün hastalar feo. açısından taranmalıdır. Diğer endikasyonlar Tablo 5’de gösterilmiştir.

Tanı İdrar ve plazmadaki katekolaminler ve metabolitlerinin artışının gösterilmesi ile konur. Testler yapılmadan önce antihipertansif ilaçlar dahil hastanın kullandığı bütün ilaçlar kesilmelidir. Bununla birlikte diüretikler, ACE inhibitörleri, kalsiyum kanal blokerleri, minoksidil ve α veya β-adrenerjik blokerler veya her ikisi hormon ve metabolitlerinin ölçümünde minimal interferansa neden olduklarından antihipertansif tedavi gerekiyorsa kullanılabilirler. Kalsiyum kanal blokerlerinin I-131 MIBG’nin tutulmasını azaltabileceği unutulmamalıdır.

Tablo 4. Feokromositomanın herediter şekilleri Sendrom

Gen

Kromozom Yeri

Feo. Sıklığı (%)

MEN Tip 2

RET onkogen

10q11.2

30-50

von Hippel-Lindau Hastalığı

von HL tümör supresör gen

3p25-26

15-20

Nörofibromatoz Tip1

Nörofibromatoz Tip 1

17q11.2

1-5

Familyal karotid tümörleri

Paraganglioma

11q21-23 (SDHD-gen) 1p35-36 (SDHB-gen)

1.7-6.7


Feokromositoma

A. İdrarda metanefrinler (metanefrin ve normetanefrin): 24 saatlik idrarda total metanefrin (metanefrin + normetanefrin) veya daha güvenilir olarak metanefrin ve normetanefrinin ayrı ayrı konsantrasyonunun ölçülmesi (fraksiyone metanefrinler: metanefrin ve normetanefrin) en güvenilir tarama testidir. İdrarın katekolaminleri korumak amacıyla kuvvetli asit (10-25 mL, 6-N HCL) içeren bir kap içinde toplanması ve kabın ağzının sıkıca kapatılması önemlidir. İdrarın doğru toplandığından emin olmak için ve gerekli düzeltmeleri yapmak için idrar kreatinin seviyesi de ölçülmelidir. Feo.lı hastaların ∼ % 95-97’sinde metanefrinler artmıştır. Spot idrar metanefrin seviyesi de 24 saatlik idrar sonuçları ile yakın korelasyon gösterir. İdrar özellikle hipertansiyon atağından sonra toplandığında çok yararlıdır. Bu durumda hasta idrarı 5 ml 6 N HCL bulunan bir kaba toplanmalı, 2-3 saat sonra ikinci bir kaba idrar biriktirilmelidir. İki örnek arasında E ve NE konsantrasyonu açısından 2 katlık bir fark varsa (kreatinine göre düzeltme yapıldıktan sonra) feo. tanısı konulabilir. Klorpromazin, benzodiyazepinler ve sempatomimetik kullananlarda yanlış (+) sonuçlar görülebilir. İlerlemiş böbrek yetmezliğinde idrar fraksiyone metanefrinlerin ölçümleri değerli olmayabilir. Radyokontrast ajanlar idrar metanefrin atılımını azaltabilir. Feokromositoma tanısında cutoff değerleri 24 saatlik idrarda metanefrin>400 mcg/gün (normal: 52–341) ve normetanefrin >900 mcg/ gün’dür (normal: 88–444).

Tablo 5. Feokromositoma araştırılması gereken hastalar I) Genç (<20 yaş gibi) hipertansiyonlular (Ağır, devamlı veya paroksismal; tedaviye dirençli veya bütün hipertansif çocuklar) II) Hipertansiyon ile birlikte- Tablo 1-2’deki belirtiler - Kilo kaybı - Nöbetler - Ortostatik hipotansiyon - İzah edilemeyen şok - MEN 2a ve 2b’li tüm bireyler ve 1. derece akrabaları - Ailede feokromositoma veya medüller tiroid karsinomu hikayesi - Nörofibromatoz ve diğer nörokutanöz sendromlar - Mukozal nöromlar - Hiperglisemi (yeni başlayan veya atipik) - İdiyopatik dilate kardiyomyopati III) Ailede feokromositoma hikayesi veya ailede katekolamin-salgılayan tümörlere yatkınlığın olduğu familyal bir sendrom (MEN2, NF1, vHL gibi) IV) Gastrik stromal tümör veya pulmoner kondrom hikayesi (Carney triadı) V) Belirgin kan basıncı oynaklığı VI) Aşağıdaki durumlarda şok veya ağır pressör cevaplar - Anestezi indüksiyonu - Doğum, cerrahi, invazif işlemler - Antihipertansif ilaçlar (beta bloker, hidralazin, guanetidin veya ganglion blokerleri vb.) VII) Radyolojik incelemede adrenal kitle saptanması (adrenal insidentaloma) VIII) İzah edilemeyen ateş

359


360

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları B. Metanefrin ve VMA seviyeleri yüksek olan hastalarda feo. tanısını doğrulamak için 24 saatlik idrarda serbest katekolaminler (E, NE ve dopamin) ölçülür. Tümörden sadece E veya dopamin salgılandığında fraksiyone katekolaminlerin ölçümü özellikle yararlıdır. Testlerin sensitiviteleri NE için %93 ve E için %64’dür. Malign tümörler büyük miktarda dopamin salgılayabilirler. MEN-2 ilişkili feo.lar genellikle E salgılarlar. İdrarda dopamin ve HVA artar. İlaçlardan amfetaminler, bronkodilatatörler, efedrin, labetalol, nitrogliserin, gıdalardan muz ve kafein, beyin lezyonları, karsinoid tümör, eklampsi, aşırı heyecan ağır egzersiz, hipoglisemi, akut Mİ, kurşun zehirlenmesi, akut psikoz ve akut porfiri gibi durumlar, idrar katekolamin atılımını artırırken, fenfluramin ve böbrek yetersizliği idrar katekolamin atılımını azaltır. Feokromositoma tanısında 24 saatlik idrarda E>35mcg/gün (normal: 2.0–22), NE>170 mcg/gün (normal: 20-81) ve dopamin>700 mcg/gün’dür (normal: 40–400). C. 24 saatlik idrarda VMA ölçümü kolaylıkla yapılabilir, fakat yanlış (-) ve (+) oranları yüksek olduğundan diğer testlere göre en az güvenilir incelemedir. Testin sensitivitesi %63-90 ve spesifitesi %94’dür. Pek çok ilaç ve yiyecekler (kahve, narenciye, vanilya, fındık ve ceviz gibi kabuklu kuru yemişler) sonucu değiştirir. D. Plazma katekolaminlerinin ölçümü de son zamanlarda gittikçe artan oranda kullanılmaktadır. Testlerin sensitivitesi, E için %67 ve NE için %92’dir. Bununla birlikte anksiyete, volüm kaybı, asidoz, hipotansiyon, anoksi, ekzersiz, sigara, böbrek yetersizliği, kafa içi basınç artışı, ağır derecede obezite ve L-dopa, metil dopa, histamin, glukagon, yüksek doz diüretikler, trisiklik antidepresanlar ve teofilin gibi ilaçlar, kafein ve nikotin kullanımı feo. olmadan plazma katekolamin seviyelerini artırabilirler. Eğer bu metod kullanılacaksa hastaya bir kateter yerleştirilmeli ve hasta kan örneği alınmadan önce en az 20-30 dk. süreyle istirahat ve yatar konumda olmalıdır. Heparinli tüpe alınan kan iyice karıştırılarak buzlu kap içinde hızlıca laboratuvara götürülerek plazması ayrılır. Normal değerler olarak NE için genellikle < 500 pg/mL ve E için < 100 pg/mL’dir. Plazma NE seviyesi > 1500 pg/mL ve E seviyesi > 300 pg/mL olması feo. için tanısaldır. Reserpin, katekolamin konsantrasyonlarını azaltabilir. ACE inhibitörleri, kalsiyum kanal blokerleri ve düşük