Page 1

Bölüm

38

Adrenal Yetmezlik

OSTEİTİS DEFORMANS (KEMİĞİN PAGET HASTALIĞI) Prof. Dr. Ali Rıza Uysal Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Endokrinoloji BD, Ankara

Tanım ve Tarihçe Kemiğin Paget Hastalığı, önce aşırı kemik yıkımı, bunu izleyen artmış kemik yapımı sonucunda, aşırı yerel vaskülarite ve komşu kemik iliğinde artmış fibröz doku ile birlikte düzensiz ve mozaik bir yapı örneği gösteren lameller kemiğin ortaya çıkmasıdır. Hastalığı ilk kez 1876 yılında Sir James Paget tanımlamıştır. Fakat bundan önce, Rullier, Wrany, Wilks ve Czerny tarafından yapılan olgu sunularında aynı hastalığı anımsatan özellikler vardır. James Paget, daha sonra yayınlanan yazılarıyla hastalık hakkındaki detaylı gözlemlerini anlatmış ve bu hastalığa “osteitis deformans” adını vermiştir.

Sıklığı Bir toplumda Paget hastalığı sıklığının saptanması güçtür. Çünkü, bu hastalığa yakalanan hastaların önemli bir kısmı belirtisizdir. Bu nedenle insidans çalışmalarında başlıca üç kaynaktan yararlanılmaktadır: 1. Rastgele yapılan otopsilerden elde edilen sonuçlar 2. Kemik grafilerinin geriye doğru gözden geçirilmesi 3. Hastane kabullerinin geriye doğru değerlendirilmesi. Genel olarak yeryüzünde Paget hastalığının sık görüldüğü bölgeler ve nadir görüldüğü bölgeler olduğu söylenebilir. Hastalık, İngiltere, Avustralya, Yeni Zelanda, Kuzey Amerika ve Fransa’da sık görülmektedir. Bu ülkelerde yaşayan 40 yaşın üzerindeki nüfusun ortalama %3’ünde Paget hastalığı bulunduğu belirlenmiştir. İskandinav ülkeleri, Japonya ve Çin’de ise hastalık nadirdir. Hastalığın sık görüldüğü bölgelerde son yıllarda tekrarlanan toplum çalışmaları, hastalığın sıklığının azaldığını göstermiştir. 8-19 yıl içinde ortalama %36 civarında olan bu hızlı prevalans azalması, maruz kalınan çevresel etkenlerdeki değişikliğe bağlanmak istenmiştir. Hastalığın ortaya çıkış yaşının da daha ileri yaşlara çekildiği bildirilmektedir.

463


464

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları

Etyoloji Paget hastalığının etyolojisi kesin olarak bilinmemektedir. Paget’li hastaların %14-25’inin ailelerinde başka Paget olguları da vardır. Bir kişide Paget hastalığı bulunması, birinci derece akrabalarında Paget prevelansını 7-10 misline çıkarır. Ayrıca, otozomal resesif ve otozomal dominant herediter geçiş düşündüren Paget’li aileler de bildirilmiştir. TNFRSF 11 B geninin homozigot delesyonu juvenil Paget hastalığına yol açar. Bu hastalık kontrolsuz bir osteoklast farklılaşması ve rezorpsiyon artışı durumudur. Birkaç büyük ailede yapılan çalışmalar, kalıtımın değişken penetranslı otozomal dominant olduğunu göstermiştir. Bir Paget hastalığına yatkınlık lokusu 18q21-22’de saptanmıştır. Bu lokus, Paget hastalığına benzer nadir bir iskelet hastalığı olan familyal ekspansil osteoliz’den sorumlu geni içerir. Bu gen “receptor activator of nuclear factor-kB” (RANK)ı kodlar. RANK, TNF üst ailesinin bir üyesidir. Osteoklast farklılaşması için gereklidir. Diğer ailelerde yatkınlık lokusları kromozom 18q23, 6p21.3, 5q31 ve 5q35’e yerleştirilmiştir. Paget hastalığının familyal ve sporadik şekillerinde SQSTM1 geninin C terminalindeki ubiquitin bağlayıcı bölgede mutasyonlar belirlenmiştir. SQSTM1 geni, diğer isimleri ile sequestasome-1 veya p62 protein genidir. P62 proteini NF-KB uyarısında görev alır ve osteoklast farklılaşmasını düzenler. SQSTM1 mutasyonları olan hastalarda bulunan fenotipik değişkenlik, başka genetik etkenler veya viral enfeksiyon gibi diğer etkenlerin de hastalığın klinik görünümünü etkilediğini düşündürmektedir. SQSTM1 geni Paget hastalığı ile en fazla ilişkili gendir. Bu genin mutasyonları familyal olguların %30’unda, sporadik olguların %10’undan azında gösterilmiştir. SQSTM1 geni ürünü p62 mutasyonu olan 55 yaşın üzerindeki kişilerin %20’sinde Paget hastalığı bulunmamaktadır. Bu, hastalığın etyolojisinde ek etkenler olabileceğini düşündürür. Watts ve arkadaşları inklüzyon body myopati, frontotemporal demans ve Paget hastalığından oluşan nadir bir sendromda “valosin-containing protein” (VCP) mutasyonu belirlemişlerdir. Ultrastrüktürel, immünsitokimyasal ve hücre kültürü çalışmaları Paget’ta viral etyoloji düşündürmüştür. Elektron mikroskobu ile yapılan çalışmalar Paget osteoklastlarında respiratory sinsityal virus ve measles (kızamık) virusu nükleokapsid proteinleri olduğunu belirlemiştir. İn situ hibridizasyon çalışmaları, Paget’li hastalardan alınan kemik biyopsi örneklerinde measles virus nükleokapsid protein transkriptleri olduğunu göstermiştir. Reverse transkriptaz-PCR çalışmaları Paget’lı hastaların osteoklastlarında measles virus nükleokapsid proteinleri ve canine distemper virus nükleokapsid proteinlerinin transkriptleri olduğunu göstermiştir. Fakat Paget osteoklastlarında viral transkript saptamayan çalışmalar da vardır.

Patofizyoloji Paget hastalığında birincil anormallik osteoklastların sayı ve işlevinde artıştır. Paget’ta osteoklastlar sayı olarak normalin 10-100 katına çıkmıştır. Nükleus sayılarında artış vardır. Normal osteoklastlarda 3-5 nükleus varken, Paget osteoklastlarında sayı 100’e çıkabilir. Bu aktivitesi artmış osteoklastlar rezorpsiyon yüzeyini 7 kat ve normalde 1 mcg/gün olan kemik erozyon hızını 9 mcg/gün’e çıkarır. Osteoklastların sayı ve aktivitelerinde ortaya çıkan artışın halen belirlenmiş başlıca nedenleri şunlardır: 1) Osteoklast prekürsörlerinin 1,25(OH)2D3’e duyarlılığı artmıştır.


Osteitis Deformans (Kemiğin Paget Hastalığı) 2) RANKL, osteotropik faktörlerden çoğunun osteoklast formasyonu üzerindeki etkisini oluşturan osteoklast uyarıcı faktördür. Osteoklastların RANKL’a yanıtlılığı artmıştır. 3) Paget hastalığı bulunan hastaların kemik iliği stromal hücrelerinin RANKL ekspresyonu artmıştır. 4) IL-6 ile osteoklast prekürsörlerinin uyarılması Paget’lı hastalarda yüksektir. Aktif Paget olgularında kanda IL-6 düzeyi artar ve bu hastaların osteoklastlarında IL-6 ekspresyonu artmıştır. 5) Osteoklastik aktiviteyi artıran bir protoonkojen olan c-fos ekspresyonu artmıştır. 6) Paget kemiğinde antiapoptotik onkojen Bcl-2 ekspresyonu yüksektir. Paget’ta aktif rezorpsiyon bölgelerine yüksek sayıda osteoblast gelir. Bunlar fazla miktarda yeni kemik matriksi yapar. Sonuçta kemik dönüşümü artar. Kemik kütlesi ise normal veya artmıştır; düşük değildir. Paget hastalığının karekteristik özelliği artmış kemik rezorpsiyonu ve buna eşlik eden artmış kemik yapımıdır. Sırada önce yer alan osteolitik evrede belirgin kemik rezorpsiyonu ve hipervaskülarizasyon vardır. Radyolojik olarak bu evre kendisini osteolitik “wedge” veya “blade of grass” lezyon ile gösterir. İkinci evrede kemik yapımı ve yıkımı çok aktiftir. Bu evrede normal lamellar kemik, düzensiz “woven” kemik ile yer değiştirir. “Woven” kemiğin mozaik yapısı normal kemiğe göre dayanıksızdır. Bu kemik çabuk eğilir ve kırılır. Bu evrede aynı zamanda fibröz bağ dokusu kemik iliğinin yerini alabilir. En son sklerotik evrede kemik rezorpsiyonu giderek azalır ve sert, yoğun, vaskülaritesi az Paget kemiği veya mozaik kemiğin oluşumuna yol açar. Bu evre, Paget hastalığının sönmüş evresi denilen evreyi temsil eder. Anlatılan bu üç evrenin her biri aynı anda değişik iskelet bölgelerinde bulunabilir.

Histopatoloji Paget hastalığının histopatolojisi başlıca 3 evre gösterir: 1. Kemik yıkımı evresi 2. Mikst evre 3. Kemik yapımı evresi Paget hastalığında önce kemik rezorpsiyonu olur. Dev osteoklastlar dikkati çeker. Bunların 8-12’den fazla nükleusu vardır. Hatta 100 tane bile olabilir. Osteoklastlar osteonu merkezden çevreye doğru yıkar. Bu şekilde oluşan boşluk bir havers kanalına veya periosta açılabilir. Bu taktirde periosteal yeni kemik yapımı başlar. Bu yeni kemik, “woven” kemik de olabilir. Woven kemik düzensiz yapıda bir kemiktir. Fakat Paget için spesifik değildir. Bir süre sonra yerini Paget için spesifik kemik alır. Kemik rezorpsiyonunun başlamasından sonra, komşu kemik iliği fibröz doku ile yer değiştirir. Bu dokuda damar hipertrofi ve hiperplazisi ile venöz ektazi görülür. Hemosiderin yüklü makrofajlar içeren fibröz kemik iliği ile çevrilmiş hemorajik kistler görülebilir. Bu kistler hastalığın 3. evresine kadar devam edebilirler. Osteoklastların sayılarının ve fonksiyonlarının azalması ile birlikte 2. evre başlar. Bu evrede hem kemik yıkımı, hem de yapımı dikkati çeker. Kemik yıkımında bozukluk (artış) olduğu gibi, yapımında da bozukluk vardır. Hatta Paget lezyonları dışındaki kemikte de yapım ve yıkım bozukluğu bidirilmiştir. Kemik yapım yüzleri çok sayıda şişkin osteoblastlarla doludur. Osteoblastik aktivite artışı, serum alkalen fosfataz aktivitesinin artışından sorumludur. Hastalığın 3. evresi osteoblastik, ya da sklerotik evredir. Bu evrede hücresel aktivite azdır. Yoğun ve düzensiz Paget kemiği kitleleri vardır. Paget kemiği, yapısı düzensiz ve bozuk bir kemiktir. Kollajen lifleri düzenli değil, düzensiz olarak yerleşmiştir. Yapım ve

465


466

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları yıkım yüzleri arasında hematoxylin-eosin ile mavi boyanan birleşim hatları, Paget için karekteristik olan mozaik bir örnek oluşturur. Paget kemiği dayanıksızdır. Hele osteolitik evrede, önceden demineralize edilmeden bıçakla kesilebilir. Her ne kadar Paget hastalığında karekteristik bir patolojik tablo varsa da, yine de histopatolojik olarak şu hastalıklardan ayırılması gerekir: Hiperparatiroidizm, sifiliste periost reaksiyonu, fraktür kallusu, vertebrada Schmorl nodülü, uzun kemiklerde Brodi apsesi, aksesuar skafoid kemikler, osteoblastik metastazlar, fibröz displazi ve konjenital hiperfosfatazya (juvenil Paget). Juvenil Paget hastalığından da kısaca bahsetmek yerinde olur. Bu, Paget’den farklı bir patolojik durumdur. Çocuklarda görülür. Artmış subperiostal kemik dönüşümü (“turnover”) ile karekterlidir. Paget hastalığının bazı klinik ve biyokimyasal özelliklerini taklit eder: Çok sayıda kemiğin tutulumu, kafatası deformiteleri, serum alkalen fosfataz aktivitesi artışı. Histolojik yapı ise Paget hastalığından farklıdır. Tipik mozaik yapı görülmez.

Klinik Belirti ve Bulgular Hastalık daha çok 40 yaşın üzerinde görülmektedir. Tek kemiği, ya da çok kemiği tutabilir. Kadın ve erkekte hemen hemen eşit sıklıkta görülmektedir. Barry’nin serisinde erkek/ kadın oranı 7/6’dır. Başlıca klinik belirti ve bulgular tablo 1’de sunulmuştur. Belirtiler, kemiklerin genişlemesi, kırılması ve vaskülarite artışına, nöral yapılara basıya ve yapısı bozulmuş kemik nedeniyle fazla mekanik strese maruz kalan eklemlerde gelişen dejeneratif değişikliklere bağlıdır. Hastalarda kemik ağrıları, kemik deformiteleri ve kırıklar görülür. Kafatasındaki değişikliklere bağlı olarak işitme kaybı, vertigo, tinnitus, bazen baş ağrısı olur. Kemik lezyonları medulla spinalise, serebelluma, beyin sapına, baziler artere ve vertebral arterlere baskı ile konuşma bozukluğu, yutma güçlüğü, diplopi ve idrar inkontinansına neden olurlar. Hastalarda spastik paraparezi görülebilir. Paget lezyonlarının çoğu ağrısızdır. Ağrı, genişleyen kemik tarafından periostun gerilmesi, kemik iliğinin artmış vaskülaritesi nedeniyle bu bölgedeki duyu sinir uçlarının uyarılması, sinirlere bası ve mikrofraktürler nedeniyle ortaya çıkar. Komplike olmayan Paget lezyonları üzerindeki ağrı künttür, yayılmaz. Nadiren keskin ve yayılan ağrı olur. Yük taşıma, vertebra, pelvis ve alt ekstremitelerdeki ağrıyı artırır. Eklem ağrıları, Paget ile birlikte bulunan başka bir hastalığa da bağlı olabilir: Dejeneratif artrit, gut artriti, kalsifik periartrit, romatoid artrit ve varyantları. Genellikle radyolojik belirti vermeyip, yalnız kemik sintigrafisinde saptanan lezyonların ağrılı olduğuna inanılmaktadır. Fakat bir seride, böyle olguların ancak %11’inde lezyonlarla ilgili ağrıya rastlanmıştır. Tablo 1. Paget hastalığında klinik bulgular. Paget hastalığı -

Daha çok 40 yaşın üzerinde görülür.

-

Poliostotik, monoostotik, semptomlu ya da semptomsuz olabilir.

-

Kemik ağrıları ve deformiteleri görülebilir.

-

İşitme kaybı, vertigo, tinnitus, baş ağrısı olabilir.

-

Konuşma bozukluğu, hidrosefali, demans, yutma güçlüğü, diplopi, idrar inkontinansı, yürüme bozukluğu ve paraparezi gelişebilir.


Osteitis Deformans (Kemiğin Paget Hastalığı) Kafatasında önce tabula interna ve eksternayı içine alan litik lezyonlar görülür. Kafa grafilerinde “osteoporosis circumscripta” görünümünü veren bu lezyonlar, fizik muayenede kırmızı, mor renkli alanlar halinde dikkati çeker. Daha sonra kafada artmış kemik yapımı ile ilgili belirtiler gelişir. Kalvaryum özellikle frontal ve oksipital bölgelerden genişler. Hastanın kafa çevresi genişler, şapka numarası büyür. Kafa çevresindeki artış 15 cm.’yi bulabilir. Bu dönemde lezyon, kafa grafisinde “atılmış pamuk” görünümünü verir. Önceleri semptomsuz olan hastalar, kafaları daha da ağırlaşınca kafalarını kaldırmakta güçlük çekerler ve boyun adelelerinde spazm olur. Yeni kemik foramen magnumdan içeri ilerler; posterior fossa yapılarına bası olur ve bunlarla ilgili belirtiler ortaya çıkar. Bu hastalar üst servikal vertebraların laminektomisinden ve suboksipital kraniektomiden yararlanırlar. Hidrosefali gelişip, yürüme bozukluğu, idrar inkontinansı ve demansa yol açabilir. Hidrosefali, ventriküler shunt’dan yararlanır. Temporal kemik, labirint, eksternal oditor kanal ve oditor foramenin tutulumuna bağlı işitme ve denge bozuklukları görülebilir. Nadiren optik atrofi de olabilir. Çene ve yüz kemikleri çok nadir olarak tutulurlar. Yüz tutulduğunda en sık olarak tutulan kemik maksilladır. Yüz tutulumu “leontiazis ossea” görünümüne yol açar. Alveolar eklemlerin tutulumuna bağlı diş sorunları oluşabilir. Dişlerde lamina dura kaybı olur; enamel ve dentin sağlam kalır. Vertebral lezyonlar bel ağrısına yol açabilir. Radyolojik olarak vertebralar genişler; kenarları belirginleşir; orta kısımlarında kaba trabekülasyon görülür. Vertebra tutulumu semptomsuz da olabilir. Parasternal kitleler gelişebilir. Torakal vertebraların tutulumunda, medulla spinalis ve sinir köklerine bası nedeniyle bel ağrısı, ayaklarda parestezi, spastik paraparezi, mesane ve barsak disfonksiyonu oluşabilir. Vertebra tutulumu bazen ankilozan spondiliti taklit eder. Bu durumun ayırıcı tanısında hastanın doku grublarının saptanması önemlidir. Çünkü, ankilozan spondilitli hastaların %88-96’sında HLA-B27 vardır. Uzun kemiklerden en sık hastalığa tutulanlar femur ve tibia’dır. Koksa vara ile birlikte femurda dışa doğru yay şeklinde gelişen deformite bacağın dış rotasyonuna yol açar. Tibia tutulumunda görülen deformite ise öne doğru ve yine yay şeklindedir. Üst ekstremite tutulumu nadirdir. Ama, nadir de olsa humerus ve ulna tutulumu yine de görülebilir. Nadiren el ve ayak tutulumu da olur. Bu bölgelerdeki lezyon tek kemik lezyonu şeklinde ve semptomsuzdur. Uzun süren pelvis ve kalça tutulumu dejeneratif bir artrit olan Pagetik koksopatiye yol açar. Buna bağlı gelişen ağrı, ortopedik cihazlar ve antiinflamatuvar ilaçlardan yararlanır. Fakat bazı hastalarda total kalça protezi gerekebilir. Distal femur ve proksimal tibia tutulumunda diz ağrısı, diz eklemi aralığında daralma ve eklemde noninflamatuvar sıvı birikimi olabilir. Tibia tutulumunda tibial osteotomi faydalı olabilir. Paget hastalığında tek başına patella tutulumu da görülebilmektedir.

Tanı ve Laboratuvar Bulguları Tanıdan şüphe ettiren başlıca fizik muayene bulguları şunlardır: Frontal bossing ile birlikte büyümüş kafatası, bir ekstremitede yay şeklinde eğrilik, simian postür ile birlikte kısa boy, bir ekstremitede sıcak ve duyarlı bir bölge (Paget lezyonu üzeri), kafatası, omurga ve ekstremitelerin kemik deformiteleri, lezyonlara komşu eklemlerde artrit, uzun kemik deformiteleri nedeniyle bacak uzunluklarında farklılık. Paget hastalığı sıklıkla laboratuar ve radyolojik bozukluklarla tanı alır. Paget hastalığının tipik radyolojik bulguları şunlardır: Tüm bir kemiğin veya uzun kemiğin bir bölgesinin

467


468

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları genişlemesi, kortikal kalınlaşma, trabekülaların kalınlaşması ve tipik litik ve sklerotik değişiklikler. Kafa grafilerindeki bulgular: Atılmış pamuk manzarası, “osteoporosis circumscripta”, diploe bölgelerinin kalınlaşması, bir ya da daha fazla kafa kemiğinin bütününün veya bir bölgesinin büyümesi ve sklerozu. Vertebra üst ve alt “plate”lerinin kalınlaşması, omurga grafilerinde pencere çerçevesi belirtisi oluşturur. Bir vertebranın radyodens büyümesi “fildişi vertebra” (“ivory vertebra”) görüntüsünü oluşturur. Pelvis grafisinde sakroilyak eklemde çıkık (disruption) veya füzyon görülebilir. İliumda porotik ve dens lezyonlar ve kaba trabekülasyon bölgeleri görülebilir. Kalınlaşmış ve porotik ileopectineal çizgi (“brim sign”) görülebilir. “Protrucia acetabuli”, kalçaların aksiyal migrasyonu ve fonksiyonel fleksiyon deformiteleri görülebilir. Uzun kemik grafilerinde yay şeklinde eğrilme deformitesi, kortikal kalınlaşma ve genişleme, litik ve sklerotik alanlar görülebilir. Tc99m radyonüklid Sc, aktif iskelet lezyonlarını saptamada, standart radyogramlara göre daha az spesifik, fakat daha sensitiftir. Paget lezyonlarının malign transformasyon bölgelerinden ayırımı BT ve MRG ile yapılır. Kesin malignite tanısı için kemik biyopsisi gerekir. Tanı ve izlemde biyokimyasal incelemeler yararlıdır. Kemik dönüşüm hızı artışı formasyon ve rezorpsiyon belirteçleri ile izlenir. Başlıca kemik yapımı belirteçleri kanda total alkalen fosfataz (ALP), kemik alkalen fosfatazı (bALP), prokollajen tip-1 N-terminal propeptid (P1NP) ve osteokalsindir. Başlıca kemik yıkımı belirteçleri idrarda hidroksiprolin, tip-1 kollajen çapraz bağlarının N-telopeptidi (Ntx), tip-1 kollajen çapraz bağlarının C-telopeptidi (Ctx) ve serbest deoksipiridinolin’dir. Bunlarda paralel artış, Paget hastalığında yapım ve yıkımın eşleşmiş olduğunu destekler. Kemik belirteci yüksekliğinin derecesi, hastalığın genişliği ve ağırlığını yansıtır. En yüksek ALP artışı (normalin üst sınırının 10 katı) olan hastalarda tipik olarak kafa tutulumu ile birlikte en az bir başka iskelet bölgesinde tutulum vardır. Daha düşük düzeyler daha sınırlı tutulumu veya hastalığın sönme evresini gösterir. Çoğu hastada ALP, tanıda ve hastalık aktivitesini belirlemede en iyi testtir. Ender olarak tek bir bölgede progresyon gösteren semptomatik bir hastada total ALP normal, fakat kemiğe özgül ALP yüksek bulunabilir. Bir diğer kemik yapım belirteci olan osteokalsin, aktif Paget olgularında her zaman yükselmez ve bu nedenle Paget hastalığında tanı ve izlem için önerilmez. N-telopeptit kemik rezorpsiyonunu göstermede hidroksiproline göre daha spesifiktir ve duyarlıdır. Bunun 24 saatlik idrarda veya sabah ikinci idrardaki hidroksiprolin/kreatinin oranına göre bazı avantajları vardır. Hidroksiprolin ölçümleri dikkatli idrar toplanmasını ve analizini, diyetle jelatin alınmasının kontrolunu gerektirir. Yeni yıkım belirteçleri, tedaviye yanıt olarak, ALP’den daha hızlı azalır. Günümüzde Paget hastalığının izlenmesinde tavsiye edilen başlıca kemik belirteçleri ALP, bALP, P1NP ve idrar Ntx’tir. ALP, Paget hastalığında hem duyarlılık, hem de ekonomik yönden tek başına kullanılabilen en iyi belirteçtir. Yalnız karaciğer işlev bozukluğunu gösteren transaminaz (GGT ve diğerleri) yüksekliği varlığında kullanılamaz. Böyle hallerde bALP ve P1NP’ten yararlanılabilir. ALP’nin normal veya yüksek olduğu hafif Paget hastalığı şüphesi olan hastalarda da ALP’den daha spesifik bir kemik dönüşüm belirteci olan P1NP’ten yararlanılması önerilir. Paget hastalığında serum kalsiyum ve fosfat düzeyleri normaldir. Aktif Paget hastalığı olan bir hastada immobilizasyon, ender olarak hiperkalsemi, hiperkalsiüri ve nefrolitiazis riskinde artışa yol açar. Fakat immobilizasyonu bulunan bir hastada bile hiperkalsemi bulunması, hekimi hiperkalsemi için başka bir sebep aranmasına sevk etmelidir. Tersine çok


Osteitis Deformans (Kemiğin Paget Hastalığı) Tablo 2. Paget hastalığının başlıca komplikasyonları. -

Yüksek output’lu kalp yetmezliği

-

Patolojik kırıklar

-

Hiperkalsemi

-

Kalsifik periartrit ve kondrokalsinozis

-

Hiperkalsiüri ve üriner sistem taşı

-

Hiperürisemi ve gut

-

Sarkom oluşumu (%1 olguda): Osteosarkom, kondrosarkom, fibrosarkom ve dev hücreli tümör.

aktif kemik yapımı olan ve diyetle kalsiyum alımı yetersiz olan hastalarda hipokalsemi ve hafif sekonder hiperparatiroidizm görülebilir. Hipokalsemi, bisfosfonat tedavisi sırasında kemik rezorpsiyonunun hızla baskılanmasına karşın aktif kemik yapımı devam ettiğinde görülebilir. Bu olgularda hipokalsemi yeterli kalsiyum ve D vitamini alımı ile önlenebilir.

Komplikasyonlar Komplikasyonlar tablo 2’de belirtilmiştir. Paget hastalığının başlıca komplikasyonları, kemikte damar proliferasyonu ve kan akımı artışına bağlı olarak gelişen yüksek output’lu kalp yetmezliği, patolojik kırıklar, hiperkalsiüriye bağlı üriner sistem taşı, hiperürisemi, kalsifik periartrit, kondrokalsinozis, gut ve sarkom oluşumudur. Hastalarda sarkoma %1 oranında rastlanır (En sık osteosarkom görülürse de, kondrosarkom, fibrosarkom ve dev hücreli tümör de bildirilmiştir). En sık rastlanan komplikasyon fraktürdür. İnkomplet ve komplet olabilirler. Uzun kemiklerin korteksine dik olarak oluşurlar. Patolojik kırıklara en çok femurda ve küçük trokanterin altında rastlanır. Kırıklar tibiada da 1/3 üst kısımda görülürler. İnkomplet kırıklar osteolitik evrede, komplet kırıklar osteoblastik evrede görülür. Fraktürler sağlam insanda olduğu gibi iyileşir. Yalnız, “nonunion” oranı yüksektir ve kallus dayanıksızdır.

Tedavi Yeni etkin ve güçlü farmakolojik ajanların geliştirilmesi, Paget hastalığında tedavi felsefesini değiştirmiştir. Eskiden yalnızca semptomatik hastalar tedavi edilirken, şimdi komplikasyon riski altındaki asemptomatik hastalar da tedavi edilmektedir. Başlıca farmakolojik tedavi endikasyonları şunlardır: - Metabolik aktif Paget hastalığı tarafından oluşturulan belirtilerin kontrolu: Kemik ağrısı, fraktür, baş ağrısı, Pagetik radikülopati veya artropatiden kaynaklanan belirtiler. - Lokal kan akımının azaltılması ve aktif Paget hastalığı bölgesinden ameliyat olacak hastalarda kan kaybının azaltılması. - İmmobilizasyon sırasında oluşabilecek hiperkalsiürinin azaltılması. - Hastalık aktivitesi yüksekken (ALP yüksek olduğunda) ve afetzede alan yük taşıyan kemiklerdeyse veya büyük eklemlere yakınsa veya vertebra cisimleri ve kafayı içine alıyorsa, komplikasyon riskinin azaltılması.

469


470

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Erken tedavi geç komplikasyonları önlüyor mu, bu daha belli değildir. Fakat Paget aktivitesinin baskılanmasından sonra normal kemik mimarisinin restorasyonu, tedavinin daha ileri deformiteleri ve komplikasyonları önleyebileceğini düşündürmektedir. Paget hastalığının tedavisi için onaylanmış ilaçlar (bisfosfonatlar ve kalsitonin), hastalığın aktif dönemindeki çok yüksek kemik rezorpsiyonu hızlarını ve ikincil olarak yüksek kemik yapım hızlarını baskılar. Kemik dönüşümünün azalması sonucunda, Paget’e özgü kemik yapısı değişiklikleri ve düşük mineralize olmuş woven kemik, daha normal kanselöz (“cancellous”) veya lamellar kemik ile değiştirilir. İskelet yapısındaki bu düzelme direkt radyogramlarda ve Tc99m ile yapılan kemik sintigrafisi ile gösterilebilir. Kemik sintigrafilerinde Paget ile hastalanmış kemik bölgelerinde tedaviden önce yüksek olan izotop tutulumunun azaldığı görülür. Kemik dönüşümünün azaldığı, idrar ve serum yıkım belirteçlerinin (piridinolin, deoksipiridinolin, N-telopeptid, C-telopeptid) ve serum yapım belirteçlerinin (ALP, osteokalsin) azalması ile belirlenir. Değişik bisfosfonatların tedavideki etkinliği etidronat ile karşılaştırmalı olarak ifade edilir. Etidronat bu sınıftaki, tedavide yararlı olmuş ilk ilaçtır. Şimdi kullanımı çok sınırlanmıştır. Çünkü kemik rezorpsiyonunu baskılamak için gereken dozları, mineralizasyonu engelleyebilmektedir. Bu nedenle etidronat tedavisi 6 aylık tedavi dönemlerini izleyen 6 aylık ilaçsız dönemlerden oluşan sikluslar halinde yapılmaktadır. Siklik tedaviye uyulmazsa, hastada kendini kemik ağrıları ve fraktürlerle gösteren osteomalazi gelişebilir. Etidronat, yük taşıyan kemiklerde ilerlemiş litik lezyonları olan hastalarda kullanılmamalıdır. Etidronatın başlıca avantajı iyi tolere edilmesidir. Ancak bazen geçici daire ve kemik ağrısına yol açar. İkinci nesil bisfosfonatlar (tiludronat, alendronat ve rizedronat) kemik dönüşümünü azaltmada etidronata göre daha etkindir. Daha düşük dozda daha uzun remisyon sağlarlar. Dozları düşük olduğundan, osteomalazi oluşturma riskleri de daha azdır. Oral bisfosfonatlar kötü emilir, özofagus ülseri, reflü ve nadiren perforasyona neden olabilirler. Sabah aç karnına bir bütün bardak su ile alınmalıdırlar. Daha sonra da 30-60 dakika süre ile bir şey yenilip içilmemeli ve dik pozisyonda kalınmalıdır. Bu ilaçlar alındıktan sonra emilimlerinin optimizasyonu için diğer ilaçlar, sıvılar ve yiyeceklerin alınması en az 30-60 dakika geciktirilir. 3 ay süre ile günlük tiludronat tedavisi ALP düzeyini orta ağırlıktaki hastaların %24-35’inde normalleştirir. Bu şekilde uygulanan alendronat, orta ve ağır hastaların %67’den fazlasında ALP düzeyini normalleştirir. Yine bu şekilde uygulanan alendronat, etidronat tedavisinin ALP düzeyinde %44 azalma yapmasına karşın, bu düzeyde %79 azalma yapar. 2-3 ay süreli rizedronat tedavisi ALP düzeyinde %80 azalma oluşturur. Bu tedaviden 6 ay sonra hastaların %73’ünde kemik dönüşüm belirteçleri normal bulunmaktadır. Halbuki bu oran etidronat tedavisi alan hastalarda ancak %15’tir. Alendronatın tedavi etkinliği etidronatın 700 katıdır. Paget hastalığında önerilen dozu oral yoldan 6 ay süre ile günde 40 mg’dır. Rizedronatın tedavi etkinliği etidronatın 1000 katıdır. Paget hastalığında önerilen dozu oral yoldan 2 ay süre ile günde 30 mg’dır. Pamidronat Paget hastalığının i.v. tedavisi için onaylıdır. Önerilen dozu 3 gün üst üste 30 mg’ın 500 ml normal salin veya dekstroz içinde 4 saatlik infüzyonudur. Doz hasta ihtiyacına göre ayarlanabilir. Tek bir 60 mg’lık doz hafif hastalarda kemik dönüşümünü normalleştirebilmektedir. Orta ve ağır hastalar (ALP normalin 3-4 misli) her 1-2 haftada bir 2-4 doz 60-90 mg’lık i.v. pamidronat dozları gerektirirler. Çok ağır hastalığı bulunan hastalar toplam 300-500 mg pamidronat dozuna gereksinim gösterebilirler. Bu toplam doz hasta-


Osteitis Deformans (Kemiğin Paget Hastalığı) lara, birkaç hafta içinde haftada bir verilen dozlara bölünerek verilir. Kemik dönüşüm belirteçleri birkaç gün-birkaç haftada normalleşebildiği halde, ALP düzeyinin normalleşmesi için en az 3 ay geçmesi gerekir. Yani pamidronatın etkileri ilk dozdan 3 ay sonra en iyi denetlenebilir. 2006 yılında Paget hastalığında i.v. 15 dakika süren infüzyon şeklinde zoledronat tedavisi FDA onayı almıştır. 5 mg’lık bir zoledronat infüzyonu hastaların %90’ında 6 ay içinde ALP düzeyini normalleştirir. Pamidronat ve zoledronat genellikle iyi tolere edilir. Fakat hastaların bir kısmında ilk infüzyondan 24 saat sonra nezle benzeri belirtiler olur. Hipokalsemi ve sekonder hiperparatiroidizmi önlemek için yüksek kemik dönüşümlü hastalara günde 400-800 ü D vitamini ve günde 3 kez 500 mg kalsiyum verilmelidir. Paget hastalığında i.v. tedavi endikasyonları: - Hafif hastalıkta tek bir infüzyondan sonra kemik dönüşümünün normalleşmesi. - Daha önce yapılmış hastalık ilerlemesini önleyici tedavi. - Oral tedaviye yanıtsızlık. - Hızlı yanıt gereksinimi: Nörolojik belirtileri olan hastalar, litik lezyona bağlı şiddetli kemik ağrısı bulunanlar, artan kemik kırığı riskinde olanlar, aktif hastalık bölgesinde cerrahi girişim geçirecek olanlar. Elektif cerrahi girişimlerden önce bisfosfonat tedavisi başlanmalıdır (oral ilaçlara girişimden 3-4 ay önce, intravenöz tedavilere 1-2 ay önce). Pamidronat ve zoledronat tedavisinden sonra oluşan remisyon, 1 yıl ya da daha uzun süre devam eder. 357 hasta üzerinde zoledronik asit ve rizedronat ile yapılan bir karşılaştırma çalışmasında; 6 ay sonra yapılan değerlendirmede serum alkalen fosfataz zoledronat alan hastaların %89’unda, rizedronat alan hastaların %58’inde normale gelmiştir. 18. ay sonunda yapılan değerlendirmede, zoledronat ile hastaların %98’inde, rizedronat ile hastaların %66’sında remisyonun uzadığı gözlenmiştir. Bu çalışmada hastalara zoledronat bir kez 5 mg dozda infüzyonla, rizedronat 2 ay süre ile günde 30 mg dozda oral olarak verilmiştir. İlaç tedavisinden 2 yıl sonra tedavi ile elde edilen yanıtın zoledronat alan hastaların %98’inde, rizedronat alan hastaların % 57’sinde korunduğu gözlenmiştir. Tedaviden sonra 5. ve 6. yılda ise bu rakamlar zoledronat tedavisi için %87, rizedronat tedavisi için %38 olarak bulunmuştur. Zoledronatın verilmesinden sonra hastaların %25’inde nezle-grip benzeri belirtiler olur. Profilaktik olarak parasetamol ve nonsteroid antiinflamatuar ilaçların verilmesi, bazı hastalarda bu komplikasyonu önleyebilmektedir. D vitamini eksikliği bulunan hastalarda semptomatik hipokalsemiye neden olabileceğinden, böyle hastalarda zoledronat tedavisinden önce D vitamini eksikliği düzeltilmelidir. Zoledronat potansiyel olarak nefrotoksiktir ve glomerular filtrasyon hızı 35 ml/dakika’nın altında olan hastalara verilmemelidir. Bisfosfonatlarla bildirilen çene osteonekrozu, zoledronat ile de bildirilmiştir. Bu nedenle zoledronat, çene osteonekrozu riski yüksek olan hastalara verilmemelidir. Salmon kalsitoninin subkütan enjekte edilebilir şekli, Paget hastalığı tedavisi için onaylanmıştır. İntranazal kalsitonin günde 200 ü dozda osteoporoz tedavisinde onaylıdır. Fakat bu intranazal dozun etkinliği Paget hastalığında yeterince araştırılmamıştır. Paget hastalığında kalsitoninin alışılmış subkütan başlangıç dozu 100 ü/gün’dür. Bu doz ALP düzeyini %50 oranında azaltır ve iskelet belirtilerini geçirir. Yanıt alındıktan sonra doz haftada 3 gün günde subkütan 50 ü’ye indirilebilir. Fakat etkinliğin sürdürülebilmesi için bu doza uzun

471


472

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları süre devam edilmesi gerekebilir. Kalsitonin tedavisinin sık görülen yan etkileri şunlardır: Bulantı ve yüz kızarması. Uzun süreli kullanımda ilaca sekonder direnç gelişebilir. Bu, kalsitonine karşı antikor oluşması veya osteoklastların yüzeyindeki kalsitonin reseptörlerinin downregülasyonuna bağlı olabilir. Kalsitonine karşı anaflaksi de olabileceğinden, tedaviye deri testi ile başlanması uygun olur. Daha düşük etkinlik ve parenteral kullanım, kalsitonini daha az çekici bir tedavi seçeneği haline getirmektedir. Bisfosfonatları tolere edemeyen veya bisfosfonatlara cevap vermeyen hastalara ayrılması gereken bir tedavidir. Günümüzde Paget hastalığının tedavisinde ilk seçenek ilaç olarak zoledronat önerilmektedir. Bu, ilacın bazı üstünlükleri ile ilişkilidir: Zoledronat etkisini daha hızlı göstermektedir; daha yüksek oranda hastada daha uzun süreli remisyon sağlamaktadır. Ayrıca parenteral uygulandığından, oral yüksek dozda verilen bisfosfonatların gastrointestinal yan etkilerinden sakınılmış olur. Hastada zoledronat kullanımına engel bir durum varlığında oral bisfosfonatlar (rizedronat, alendronat) ve kalsitoninden yararlanılabilir. Paget hastalığı yeni tanı aldığında, tanı direkt radyogramlara ve gerekiyorsa diğer radyolojik incelemelere dayandırılmaktadır. Bu aşamada kemik sintigrafisi yapılması, daha başka iskelet bölgelerinde Paget lezyonu olup, olmadığının saptanması yönünden yararlı olur. Tanıdan 1 yıl sonra tekrar direkt grafi ile lezyonun progresyon yönünden değerlendirilmesi önerilmektedir. Tedavi altında izlem ile ilgili olarak, bisfosfonat tedavisinin 3. ayında, tedavi etkinliğinin değerlendirilmesi için serum ALP ölçümü yapılmalıdır. Tedavi başlangıcından 1 yıl sonra radyolojik incelemeler tekrarlanmalıdır. Zoledronat tedavisi almış olan hastalar 1-2 yılda bir, daha az etkin olan diğer bisfosfonatları almış olan hastalar 6 ay-1 yılda bir ALP veya uygun başka bir kemik dönüşüm belirteci ile izlenmelidir. Belirtilerin tekrarlaması ve ALP düzeyinin normalin üst sınırının 3 katının üzerine çıkması durumunda tedavinin tekrarlanabileceği ileri sürülmektedir. Paget hastalığı yaşam boyu izlem gerektirir. Lezyonlarla ilgili ağrı, lezyon civarında kitle ele gelmesi ve ALP düzeyinde artış olması, hastanın tümör gelişimi yönünden incelenmesini gerektirir. Böyle durumlarda radyolojik değerlendirme yapılmalıdır. Diğer tedavi yaklaşımları Hastalara ayrıca, kırıkların tedavisi ve deformitelerin düzeltilmesi için ortopedik girişimler gerekebilir. Böyle hastalara, ameliyat sırasında ve sonrasında kanamayı azaltmak, ameliyat sonrasında haraketsizliğe bağlı hiperkalsemiyi önlemek için imkan varsa ameliyattan önce antirezorptif tıbbi tedavi verilmelidir.


Osteitis Deformans (Kemiğin Paget Hastalığı)

KAYNAKLAR 1. Bolland MJ, Cundy T: Paget’s disease of bone. Clinical review and update. J Clin Pathol 66:924-927, 2013. 2. Deyrup AT, Montag AG, Invards CY, Xu Z, Swee RG, Unni KK: Sarcomas arising in Paget disease of bone. A clinicopathologic analysis of 70 cases. Arch Pathol Lab Med 131: 942-946, 2007. 3. Favus MJ, Vokes TJ: Paget disease and other dysplasias of bone. Fauci AS et al (eds) Harrison’s Principles of Medicine 17th Edition pp. 2408-2416 McGraw Hill Inc, USA, 2008. 4. Hahn TJ: Metabolic bone disease. Lavin N (Ed.) Manual of Endocrinology and Metabolism, Third Edition, Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia, pp. 325-345, 2002. 5. Josse RG, Hanley DA, Kendler D, Ste Marie L-G, Adachi JD, Brown J: Position paper: diagnosis and treatment of Paget’s disease of bone. Clin Invest Med 30(5): E210-E223, 2007. 6. Krane SM: Paget’s disease of bone. Wilson JD, E Braunwald, KJ Isselbacher, RG Petersdorf, JB Martin, AS Fauci, RK Root (eds.) Harrison’s Principles of Internal Medicine, Twelfth Edition, McGraw-Hill Inc., New York, pp. 1938-1941, 1991. 7. Krane SM: Paget’s disease of bone. C.W. Bardin (ed.) Current Therapy in Endocrinology and Metabolism, Fourth Edition, B.C. Decker Inc., Philadelphia, pp. 456-460, 1991. 8. Matkovic V, Apseloff G, Shepard D, Gerber N: Hazards of gallium for Paget’s disease of bone. Lancet 335:1099, 1990. 9. Matkovic V, Apseloff G, Shepard DR, Gerber N: Use of gallium to treat Paget’s disease of bone: a pilot study. Lancet 335:72-75, 1990. 10. Matthews B, Cundy T: Paget’s disease of bone. Expert Rev Endocrinol Metab 4:651-668, 2009. 11. Merkow RL, Lane JM: Paget’s disease of bone. Endocrinology and Metabolism Clinics of North America 19(1):177-204, 1990. 12. Raisz LG, Kream BE, Lorento JA: Metabolic bone disease. Larsen PR ve ark. (Ed.) Williams Textbook of Endocrinology, Tenth Edition, pp. 1373-1410, Saunders, USA, 2003. 13. Roodman GD, Windle JJ: Paget disease of bone. The Journal of Clinical Investigation 115(2): 200-208, 2005. 14. Roodman GD: Paget’s disease of bone. R7771_4_CML_Rheum_03_qxd 5/12/06 p. 89-94. 15. Shoback D, Marcus R, Bikle D: Metabolic bone disease. Greenspan FS, Gardner DG (Ed.) Basic and Clinical Endocrinology, Seventh Edition, pp. 295-361, McGraw-Hill, New York, 2004. 16. Singer FR, Krane SM: Paget’s disease of bone. LV Avioli, Krane SM (eds.) Metabolic Bone Disease, W.B. Saunders Comp., Philadelphia, 1990:546-615. 17. Singer FR: Paget’s disease of bone (osteitis deformans). Wyngaarden, J.B., Smith, L.H. (eds.) Cecil Textbook of Medicine, 18th edition, Philadelphia, W.B. Saunders Comp., pp.1515-1517, 1988. 18. Singer FR, Bone HG ve ark.: Paget’s disease of bone: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 99:4408-4422, 2014.

473


KISIM

8

Adrenal Yetmezlik

OBEZİTE VE METABOLİK SENDROM


Bölüm

38

Adrenal Yetmezlik

OBEZİTE Prof. Dr. Metin Özata Park15 Endokrin Kliniği, İstanbul

Tanım ve Epidemiyoloji Obezite, Dünya Sağlık Örgütü (WHO) tarafından “Sağlığı bozacak ölçüde yağ dokularında anormal veya aşırı miktarda yağ birikmesidir” şeklinde tanımlanmıştır.. Diğer bir deyimle obezite vücut yağ oranının artması ve davranış, endokrin ve metabolik değişikliklerle karakterize kompleks, multifaktöryel bir hastalıktır. Etiyolojisi tam olarak açıklığa kavuşturulamamış olmakla beraber genetik ve çevresel etkenlerin büyük rol oynadığı artık bilinmektedir. Dünyadaki en önemli sağlık problemlerinden birisidir ve pandemi halini almıştır. Prevalansı da giderek artmaktadır. Obezlerde mortalite ve morbitenin yüksek olması ve kilo vermekle bu risklerin azalması mutlaka tedavi edilmesi gerektirdiği gösterir. Toplumda obezite yaygın bir sağlık sorunudur. Endüstrileşmiş ülkelerde daha yaygın olmakla birlikte daha çok gelir seviyesi düşük kesimlerde görülür. Gelişmekte olan ülkelerde ise orta ve yüksek gelir düzeyli kesimlerde daha sıktır. Şehirlerde köylere göre daha yaygındır. Bunun nedeni ucuz, enerjiden yüksek gıdaların yenmesi, hareket azlığı ve gıdalara ulaşmanın daha kolay olmasıdır. Obezite kısa ve orta boylularda daha sıktır. Yine kadınlarda erkeklere göre daha sıktır. Nedeni doğumlar ve gebelik süresince alınan kilolardır. Dünyada 315 milyon insanın vücut kitle indeksi (Body Mass Index: BMI) >30 kg/ m2’dir. Bir milyar insanın ise BMI’i 25-30 arasındadır. Yani dünyada 1.3 milyar insan aşırı kilolu veya obezdir.

Obezite Etiyoloji ve Genetik Erişkinlerde obezite gelişiminde başlıca risk faktörleri aşağıda sıralanmıştır: 1. Fiziksel aktivitede azalma 2. Beslenme alışkanlıkları 3. Yaş (yaşlandıkça artar)

477


478

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları 4. Kadın olmak 5. Doğum sayısı 6. Evlilik 7. Sigarayı yeni bırakmak 8. Alkol alımı 9. Gestasyonel diabetli anneden doğma 10. Anne veya babanın veya her ikisinin obez olması 11. Psikolojik problemler 12. Eğitim düzeyi Çocukluk çağı obezitesinde başlıca risk faktörleri: a. Anne ve babada obezite olması b. Ailesel aktivite azlığı Kilo alımına eğilimin arttığı veya kilo almanın görüldüğü dönemler şunlardır: a) gebelikte prenatal dönem, b) 5-7 yaşlar c) adölesan dönem d) menapoz e) erken erişkinlik dönemi (25-35 yaş) f) başarılı bir kilo vermenin arkasından gelen dönem. Obezitenin ortaya çıkması için enerji alımının enerji harcanmasından fazla olması gerekir. Eger bu denge halinde olursa kiloda belirgin bir değişiklik olmaz. Obezitenin ailesel olduğu yıllardır bilinen bir gerçektir. Genetikten bağımsız olarak enerji alımının artması ve hareket azlığı obezite gelişimini artırır. Genetik eğilim ve çevresel faktörler bu olayda önemli rol alır. Kalıtımın %35 rol oynadığı ve modifiye edici genlerin de %15 rol oynadığı düşünülürse geri kalan %50 olguda çevresel faktörler ve yaşam stilinin etkili olduğu ortaya çıkmaktadır . Psikolojik bazı rahatsızlıkların da obezite ile birlikteliği bilinmektedir. Emosyonel stres, depresyon ve mental hastalıklar obezite ile sıklıkla birlikte olurlar. Obeziteye neden olan etiyolojik faktörler Tablo 1’de gösterilmiştir. Bazı ilaçlar kilo artımına neden olur. Bu ilaçlar antipsikotikler (fenotiazin ve butirofenonlar), antidepresanlar, anti-epileptikler (valproate, karbamazepin), steroidler (glukokortikoid, östrojen, megestrol asetat), serotonin antogonistleri (siproheptadin) ve antidiabetik ilaçlardır (insülin, sülfonilüreler) . Gece yeme sendromu günlük enerjinin an azından %50’ni akşam yemeği ile ertesi sabah arasında geçen sürede almaktır. Bu durum obezitede bozulmuş yeme alışkanlığının tipik bir belirtisidir. Gece yeme sendromu uyku bozukluklarına bağlı olabilir veya uyku apnesinin bir özelliği olarak da kabul edilebilir. O nedenle bu hastalar gündüz uyuklar vaziyette dolaşır ancak gece uyanıklık vardır. Binge eating bir psikiyatrik hastalıktır. Kontrol edilemeyen aşırı yemek yeme nöbetleri vardır. Obezlerin %1.3-30.1’unda saptanır. Binge eating prevalansı obezite derecesi artıkça artar. Bunlarda depressif semptomatoloji sıklıkla vardır. Bu epizodlar çoğunlukla gece olur. Yeme epizodlarının 2 özelliği vardır: 1-belirli bir zaman içinde (örneğin 2 saat içinde) başka kişilere nazaran aynı şartlarda daha çok yemek yeme 2-bu epizodlar sırasında aşırı yemek yemeyi kontrol edememek. Bu hastalar aşırı yeme durumundan sıkıntı duyarlar. Tanı için hastanın haftada en az 2 kez yeme epizodlarının olması ve en az 6 ay sürmesi gerekir. Çoğu olgu tedavi olmadan düzelebilirse de bu olguların çoğunda aşırı kilo alma gözlenir. Obezite başlamadan önce çoğu olguda binge eating saptanmıştır. Kognitif psiko-


Obezite Tablo 1. Obezitenin Etiyolojik Sınıflaması Yatrojenik nedenler

İlaçlar ve hormon tedavileri Hipotalamus cerrahisi

Diyete bağlı obezite

İnfant dönemde yeme bozukluğu Progressif hiperfajik obezite Sık yemek yeme Yüksek yağlı yemekler Aşırı yemek yeme

Nöroendokrin obezite

Hipotalamik sendrom Cushing sendromu Hipotiroidizm İnsülinoma Polikistik over sendromu Hipogonadizm Growth hormon yetmezliği Psödohipoparatiroidizm Gece yeme sendromu Binge eating (Aşırı yeme epizodları)

Sosyal ve davranışlara bağlı

Sosyoekonomik faktörler Etnisite

Psikolojik faktörler

Mevsimsel affektif bozukluklar Emosyonel stress Anksieteye bağlı aşırı yeme Erken yaşta anne, baba kaybı Ailede alkolizm

Genetik obezite

Otosomal resesif Otozomal dominant geçiş X’e bağlı geçiş ve kromozom anormallikleri

Sedanter yaşam

Post operatif inaktivite

Yaşlılık Virüsler (?)

terapi faydalıdır. Serotonin reuptake inhibitörleri (fluoxetin, fluvoxamin, sertralin) ile kısa süreli tedavi çalışmaları yapılmıştır. Bazı kadınlar zayıflama üzerine aşırı düşkün olurlar ve uzun süre yemek yememe veya azaltma dönemi sonrası aşırı yemek yeme dönemine girerler. Bazıları anksiyeteyi gidermek için aşırı yemek yerler. Psikososyal bazı olaylar da obeziteyi tetikler. Bu olaylar içerisinde çocuklukta seksüel tacize maruz kalma, erken yaşta anne ve babayı kaybetme, ailenin alkolik olması, kronik depresyon ve evliliğin iyi gitmemesi gibi nedenleri sayabiliriz.

479


480

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Bazı çalşmalarda adenovirüs 36 enfeksiyonunun tavuk ve farelerde obeziteye neden olduğu ileri sürülmüştür. İnsanlarda obez olmayanlarda adenovirüs-36 enfeksiyon prevalansı %5 iken obezlerde %20-30 oranında bulunmuştur. Yenidoğan döneminde anne sütü ile beslenmenin obezite riskini azalttığına dair yayınlar vardır. Mamalarla beslenenlerde obezite riski daha fazladır. Çocuklukta başlayıp her yıl aynı miktar kilo almayla karakterize ve 30’lu yaşlarda 140 kg’a kadar ulaşan obezite tipine progressif hiperfajik obezite ismi verilir. Obezite her yaşta olabilir veya gelişebilir. Doğum kilosu obeziteyi tahminde güvenilir değildir. Diabetik anneden doğanlarda obezite riski ve abdominal yağlanma fazladır. İnfantlardan baş çevresi küçük olanlarda obezite riskinin fazla olduğu ileri sürülmüştür. Anne ve babası aşırı kilolu çocukların %80’inde, anne ve babasından birisinde aşırı kilo olanların %40’ında, anne ve babası normal kilolu olanların %10’unda erişkin döneminde obezite gelişme riski vardır. 3-10 yaş arasında aşırı kilolu olan çocukların %50’sinde erişkin dönemde aşırı kilolu olma riski vardır. Adölesan çağında aşırı kilolu olanların %70-80’inde ise ileri yaşta aşırı kilo gelişmektedir. Erişkin kadınlar ise gebelik, oral kontraseptif kullanımı sırasında ve menapoz döneminde kilo alırlar. Yo-Yo Sendromu: Aralıklarla kilo alma ve verme durumudur. 55 yaşın altında kilo alma eğilimi varken 55 yaş üzerinde kilo verme eğilimi oluşur. Zamanla diyet veya egzersizle kilo verme sonra daha fazla kilo alma olayları olabilir. Bunun vücuda daha zararlı olduğunu belirten çalışmalar olduğu gibi zararı olmadığını gösteren çalışmalar da vardır. Kilo alıp vermelerin (yo-yo sendromu) yapılan çalışmalarda vücut metabolizması üzerinde zararlı bir etkisinin olmadığı saptanmıştır.

Genetik Epidemiyolojik çalışmalar vücut ağırlığındaki %30-70 oranındaki varyasyonların genetik faktörlere bağlı olduğunu göstermiştir. Obezite multifaktöryel bir hastalık olup hem genetik hem de çevresel komponentleri vardır. Bugüne kadar yapılan çalışmalarda monojenik (tek gen mutasyonuna bağlı) sendromlar dışında mutlaka obezite ile sonuçlanan tek bir genetik defekt veya mutasyon ortaya konamamıştır. Diğer bir deyimle toplumda sık görülen obezite polijeniktir. Bir kısım obeziteye eğilim yaratan gen varyantları saptanmışsa da bunlar obezite gelişimini açıklamak için yeterli değildir. Çalışmalar obezitede genetik katkının %25-40 oranında olduğunu göstermiştir. Tablo 2. Obeziteye Neden Olabilecek Genler • • • • • • • • • •

β3-AR Apolipoprotein D LDL Reseptör İnsulin Gen UCP1 (B) Acyl Carrier Protein-1 Ob Gen ADD-1/SREBP-1c JNK gen mutasyonu Histamin 3 reseptör gen mutasyonu

• • • • • • • • •

Lipoprotein Lipaz Apo B Dopamin Reseptör D2 TNF UCP2 Adenozin Deaminaz Gen IRS-1 Beacon geni HOB1 geni


Obezite Tablo 3. Disformik (Sendromik) Obezite ile Birlikte Olan Sendromlar • • • • •

Bardet- Biedl Laurence-Moon Alstrom Cohen Lipodistrofi

• • • • •

Prader –Willi Biemond Sendrom II Simpson-Golabi-Behmel sendromu Carpenter Albright herediter osteodistrofi

Anne ve babası obez olan çocukların %25’i obezdir. %25-35 obez olgunun ise ailesi normaldir. Obez bir kişinin çocuklarının obez olma olasılığı obez olmayan bir kişiye göre 2-3 kat daha fazladır. İnsan obezitesine neden olan major genler henüz bilinmemektedir. Genome-wide association çalışmaları ilk olarak 2007 yılında FTO geni saptanmıştır. FTO geninin intron varyantlarının obezite yaptığı saptanmıştır. FTO geni santral gıda alımını düzenlemektedir. Ayrıca INSIG2 gen varyantı da obeziteyle ilişkili bulunmuştur. Diğer genome wide association çalışmaları devam etmektedir. 2010 yılında koromozom 16p11.2. delesyonunun obeziteye neden olduğu saptandı. Ayrıca rs17782313 ( MC4R yakını) ve rs1421085 (FTO) polimorfizmleri birlikte kilo alımında etkili olduğu bulundu. Obezite ile ilişkili veya birliktelik gösteren genler Tablo 2’ de verilmiştir. Ancak 200 den fazla aday gen vardır. Bunlarla kesin bir sonuca ulaşılamayacağı anlaşıldığından son yıllarda gen tarama (genomo wide association) çalışmaları artmıştır. En azından Mendel geçişli 24 hastalığın bir komponenti obezitedir. Bunların 9’u otozomal dominant, 10’u otozomal resesif ve 5’i X’e bağlı geçer (10). Obezite ile birlikte olan Disformik sendromlar ise Tablo 3’de verilmiştir (1). Bunlarda obezite orta veya şiddetli derecede bulunur. Tek gen mutasyonuna bağlı obezite Tablo 4’de verilen genlerde saptanmıştır. Tek gen mutasyonu nedeniyle şimdiye kadar 200’den fazla vaka bildirilmiştir ve bunlar 11 genden birine aittir. Bunlar çocuklukta başlar ve genellikle endokrin ve morfolojik değişikliklerle karakterizedir.

YAĞ HÜCRESİ VE ADİPOKİNLER Normal insan vücudunda total yağ hücresi sayısı 40x10 9 -60x10 9 arasındadır. Çocuklukta obezite gelişirse bu sayı 2-3 kat artar. Eskiden yağ hücresinin sadece trigliserid depolayan bir hücre olduğu sanılırken son yıllarda yapılan çalışmalar yağ hücresinin bir endokrin bez gibi çalıştığını ve birçok peptid salgıladığını ortaya koymuştur.

Tablo 4. Obeziteye Neden Olan Tek Gen Mutasyonları • • • •

Leptin(LEP) Prohormon konvertaz 1 (PC1) Peroxisome proliferatör aktivated reseptör gama 2 (PPAR) Melanokortin 3 reseptör gen (MC3R)

• • •

Leptin reseptör (LEPR) Pro-opiomelanokortin (POMC) geni Melanokortin 4 reseptör gen (MC4R) SİM1 mutasyonu

481


482

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Yağ hücresinin vücutta 2 önemli etkisi vardır. Bunlar: 1. Metabolizma üzerine olan etkileri, 2. İmmün sistem üzerine olan etkileridir. Vücutta 2 tür yağ dokusu vardır: 1. Beyaz yağ dokusu, 2. Kahverengi yağ dokusu. Beyaz yağ dokusu enerji depolar. Kahverengi yağ dokusu ise enerji harcanmasını sağlar. Kahverengi yağ memelilerde bulunur ve insanda sadece yenidoğan döneminde saptanır. Yağ hücresinden salgılanan peptid ve diğer substanslar şunlardır: Leptin, adipsin, açilasyon stimüle edici protein (ASP), TNF-a, plazminojen aktivatör inhibitör-1 (PAI-1), IL-6, serbest yağ asiti, lipotransin, prostaglandinler, perilipin, monobutirin, fosfolipid transfer protein, anjiotensinojen, lipoprotein lipaz, laktat, rezistin ve adiponektin. Salgılanan bu maddelerden sitokin yapısında olanlara ADİPOSİTOKİNLER veya ADİPOKİNLER adı verilir. Adipokinlerin insülin rezistansı ve obezite durumunda plazma düzeylerinde görülen değişiklikler ve plazma glukoz düzeyleri üzerine olan (artırma-azaltma) etkileri Tablo 5’de verilmiştir. • • • •

İnsülin ve leptin adiposit sinyali olarak karakteristik özellikler gösterir. Şöyleki: Her ikisi de yağ dokusu oranına gore artış gösterir Santral sinir sistemine girer ve beyin reseptörlerine bağlanırlar Santral sinir sistemine verildiğinde enerji alımını azaltırlar Her iki hormonun yetmezliğinde zıt etkiler ortaya çıkar.

Gıda Alımının Hipotalamik Kontrolü Gıda alımı davranışı periferik nöral, hormonal, ve nörokimyasal sinyallerin santral sinir sistemi ile entegrasyonu sonucu ortaya çıkan kompleks bir davranıştır. Gıda alımının başlaması, devam etmesi ve sonlandırılması bu santral ve periferik sinyallerin gün içinde birçok kez etkiye geçmesi ile oluşur. Bu sinyaller 5 gruba ayrılır: Hipotalamik nöropeptidler Beyin insülini

Tablo 5. Adipokinlerin İnsülin Rezistansı ve Obezite ile İlişkileri Adipokinler Leptin TNF - α Adiponektin Rezistin İL-6

Doku dağılımı Yağ, mide, plasenta Yağ, makrofaj, lenfosit Yağ Yağ Yağ, immün hc.ler, fibroblast, endotel hc.si, miyozit, endokrin hc.

Obezite     

İnsülin rezistansı     

Glukoz     


Obezite Tablo 6. Hipotalamik Nöropeptidler Katabolik (iştahı azaltanlar) CRH/ürokortin POMC,Alfa-MSH, Melanokortinler GLP-1(Glukagon like peptid-1) Somatostatin Kolesistokinin ve entorostatin Serotonin CART (Kokain ve amfetamin related transcript)

Anabolik (iştahı artıranlar) NPY (nöropeptid Y) AGRP (Aguiti related peptid) Hipokretin (Orexin),MCH Galanin Beta-endorfin Noradrenalin GHRH

Leptin Metabolik sinyaller (örneğin glukoz azalması) Nöral etkileşim. Bu sinyallerin etkisiyle santral-periferal iletişimin düzenlenmesi sayesinde gıda alımında düzenleme ve böylece enerji harcanmasını karşılayacak enerji alımının sağlanması oluşur. Sinyallerdeki küçük bir hata pozitif enerji dengesine yol açarak kilo alınmasına neden olur. Hipotalamusda iştahın düzenlenmesinde rol alan peptidlerin sayısı leptin’in keşfinden sonra son 5-6 yıl içinde hızla artmıştır. Bu sayede iştahın düzenlenmesinde hipotalamusun rolü daha iyi anlaşılmış ve obezite tedavisi için yeni ilaçlar geliştirme olanağı doğmuştur. İştahı artıran ve azaltan hipotalamik nöropeptidler Tablo 6‘de verilmiştir.

HİPOTALAMUS VE NÖROPEPTİDLER Arkuat nukleus periferden sinyaller alan ve bunları diğer merkezlere yönlendiren ve beslenmeyi düzenleyen bir doyum merkezidir. Sistemik toksinlere hassastır ve yüksek oranda leptin ve insülin reseptörü bulundurur. Lateral hipotalamus ise bir yemek yeme merkezidir ve lezyonları açlığa neden olur. İştahın düzenlenmesinde hipotalamik nöropeptidlerin rolü, aralarındaki etkileşim ve feed-back mekanizmaları daha yeni anlaşılmaya başlamıştır. Bu peptidler veya nöron grupları arasında karmaşık etkileşimler olduğu ortaya konmuş ve ilk bakışta sanki anlaşılması zor bir ilişkiler yumağı varmış gibi gözükmektedir. Yani bir kaos vardır. Diğer biyolojik olaylarda olduğu gibi bu kaos sonunda bir harmoni ile vücut ağırlığı ve enerji dengesi durumuna göre çok güzel bir yanıt ortaya koymaktadır. Bu kaos son yıllarda yapılan çalışmalar ile büyük ölçüde açığa çıkarılmıştır. POMC (proopiomelanokortin) prohormon konvertaz enzimi ile parçalanarak aMSH (melanosit stimüle edici hormon) ve diğer peptidleri oluşturur. POMC ve ondan oluşan bu peptidlere melanokortinler adı verilmektedir. Alfa-MSH melanokortin reseptörlerinden MC4R’ (melanokortin 4 reseptörü) ne daha fazla ve az olarak da MC3R’ (melanokortin 3 reseptörü) ne bağlanarak iştahı azaltır. AgRP (Aguiti related peptid) ise alfa-MSH’nın bu reseptörlere bağlanmasını inhibe ederek iştahı artırır. Melanokortin reseptörleri beyinde gıda alımı ve otonom aktivite ile ilgili alanlarda bulunur. Leptinin etkisini gösterebilmesi için melanokortin sisteminin mutlaka bulunması ve sağlam olması gerekir. O nedenle melanokortin reseptör antagonisti verilmiş farelerde ekzojen leptinin etkisi görülmez. POMC nöronlarının %40’ında uzun leptin reseptör mRNA’sı vardır. Arkuat nuklesun dorsolate-

483


484

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları ralindeki nöronlar ise CART (kokain-amfetamin related transkript) ve POMC üretirler ve beslenmeyi inhibe ederler. Arkuat nuklesun ventromedialindeki nöronlar ise NPY (nöropeptid Y) ve AGRP üretir ve bunlar beslenmeyi stimüle ederler. Leptin ve insülin azlığında veya enerji azalması durumunda bu nöronlar stimüle olarak iştahı artırırlar. Leptin ve insülin hipotalamusdaki reseptörlerine etki ederek, GLP-1 (glukagon like peptid-1), CART ve aMSH gibi anoreksiyan peptidlerin ekspresyonunu artırırken NPY, Oreksinler, ve AgRP gibi oreksiyan peptid ekspresyonunu azaltırlar. Sonuç olarak hipotalamusda arkuat nukleusda bulunan ve enerji dengesini düzenleyen en önemli 2 nöron populasyonu iştahı artıran NPY/AgRP ve iştahı azaltan POMC/CART (MELANOKORTİN) nöronlarıdır diyebiliriz. Bu nöronlara İLK İŞLEV GÖREN NÖRONLAR (First order norons) adı verilir. Bu nöronlara leptin, insülin, glukokortikoidler, ghrelin gibi periferik sinyaller etki ederek enerji dengesini düzenlerler. Vagus afferent sistemi gastrointestinal sistemden kolesistokinin (CCK), enterostatin ve Pepdid YY3-36 gibi sinyalleri getirir. Gıda alımını etkileyen hormonlar ikiye ayrılabilir: 1- Gıda alımını hemen etkileyen hormonlar (kolesistokinin, ghrelin) 2-Vücut yağını uzun sürede kontrol eden uzun sürede etkili hormonlar (leptin , insülin ve PYY 3-36).

Kilo veya Enerji Değişikliğinin Beyine İletilmesi Kilo arttığında veya pozitif enerji dengesi oluştuğunda (insülin ve leptin düzeyi artar) bu durum insülin ve leptin tarafından beyine bildirilir. Bu hormonlar NPY/AGRP nöronları inhibe ederken aynı zamanda melanokortinleri (POMC/CART ve alfa-MSH) artırarak iştahı azaltırlar. Kilo azlığında veya negatif enerji durumunda ise insülin ve leptin düzeylerinde azalma olur ve NPY/AGRP aktive olarak (bu arada melanokortinleri inhibe ederek) iştah artar. Ghrelin de bu nöronları (NPY) etkileyerek (aktive ederek) iştahı artırır. Ghrelin’in bu etkisi leptin, insülin ve NPY tarafından azaltılır. NPY üretildiği nöronları bunlar üzerinde bulunan Y2 reseptörlerine bağlanarak da inhibe eder (oto-inhibisyon). PYY3-36 da Y2 reseptörlerine bağlanarak NPY nöronlarını bloke ederek iştahı azaltır. Bu sırada melanokortin sistemi de bloke edilir .

Gıda Alımının Birçok Santral ve Periferik Sistem Mekanizmaları ile Kontrol Edilmesinin Nedeni Nedir? Vücudun önemli fonksiyonlarının birçok kontrol sistemi tarafından denetlenmesi gerekir şeklinde açıklanabilirse de bu yüzeysel bir açıklamadır. Çünkü tek gen mutasyonu olan obez insanlarda (leptin, leptin reseptor, POMC gibi) bu eksiklik kompanse edilmemektedir. O nedenle bu sorunun cevabı için ileri çalışmalara gerek vardır.

Kilo Almanın nedeni Hipotalamik Enerji Dengesinin Kalıtımsal Olarak Kilo Almaya Eğilimli Olmasından İleri Gelmektedir (Yeni Hipotez) Bu model Prof. Michael W. Schwartz (Seatle, ABD) ve arkadaşları tarafından ortaya konan çok önemli bir modeldir. Yukarıda belirtilen hipotalamik nöropeptid yolaklarının daha


Obezite

Şekil 1. Anabolik ve Katabolik Nöron Gruplarının İşleyiş Mekanizması (Prof. Dr. M.W. Schwatz’ın özel izniyle).

iyi anlaşılması ve yapılan hayvan çalışmaları bu modeli desteklemektedir. Vücudun kilo almaya karşı yeterince kendini korumadığı ancak kilo vermeye şiddetle karşı çıktığı ve bu yönde mekanizmalar geliştirdiği bilinmektedir. Yani vücut kilo almaya karşı daha toleraslı davranmaktadır. Yukarıda bahsedilen NPY/AgRP ve POMC/CART nöron sistemi aslında pozitif enerji dengesi yönünde yani kilo alma yönünde çalışmaktadır. Normalde bazal durumda katabolik yol (POMC/CART) (İştahı azaltan yol) aktif halde bulunur (Şekil 1). Bu yolun aktif olduğu dönemde serbest yaşayan hayvanlar gıda alımında bulunmaz ve vücut enerjisini korurlar. Ancak kilo kaybı oluşursa leptin ve insülin azalacağından hızlı ve kuvvetli bir şekilde kilo alımı sağlanır ve bu arada katabolik yol inhibe edilir veya inhibisyon halindeki katabolik yol bazal durumdan daha aşağı bir düzeye indirilir. Bu durum da kilo kaybına karşı adaptif yanıtların daha etkili olduğunu, ancak kilo almaya karşı fazla etkili olmadığını gösterir. Bu model obezitenin nedenini açıklamaz ancak enerji dengesinin daha çok kilo almaya eğilimli olduğunu gösterir. Bu bilgi ve hipotez bize anabolik yol halen hipoaktif iken bu yolu inhibe edici girişimlerin kilo kaybı sağlamayacağını gösterir. Örneğin kilo kaybı sağlanmış bir kişide anabolik yolun zaten aktif hale geldiğini, ve başka ilaçlarla kilo devamının mümkün olabileceğini gösterir. Tersine katabolik yolu aktive eden ilaçlar örneğin melanokortin reseptör agonistlerinin kilo verdirici etkileri anabolik yolu inhibe edici ilaçların birlikte kullanılması ile artar. Çünkü kilo kaybı oldukça anabolik yol aktive olur. O

485


486

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları nedenle ideal obezite tedavisi hem katabolik yolun aktivasyonunu hem de anabolik yolun inhibisyonunu sağlayacak ilaç kombinasyonları ile olacaktır.

OBEZİTE GÖRÜLEN HORMONAL DEĞİŞİKLİKLER Obezitede hipotalamik-pituiter-adrenal (HPA) aktivite artar (1). Kortizol sekresyonu artar fakat dolaşımdaki kortizol düzeyi normaldir. Bunun nedeni kortizol klerensinin artmasıdır. HPA aksındaki bozukluğun obezite gelişiminde rol aldığı ileri sürülmektedir. Asıl sorun kortizol aks anormalliğinin obezite gelişmeden önce mi yoksa obezite geliştikten sonra mı ortaya çıktığıdır. Tükrükte kortizol düzeyi ölçmenin HPA aks bozukluğunu saptamak için önemli bir metot olduğu gösterilmiştir. Obezitede santral glukokortikoid reseptörlerinde yetersizlik saptanmıştır. Ayrıca glukokortikoid reseptör gen polimorfizmi ile santral obezite arasında bir ilişki olduğu da gösterilmiştir (2). Obezlerde büyüme hormonu üretiminde azalma olur. Bu azalmanın leptin ile ilgisi olmadığını yeni bir çalışmamızda ortaya koyduk (3). IGF-1 düzeyleri normal iken IGFBP-1 ve IGFBP-3 düzeyleri artar. Erkeklerde testosteron düzeyleri azalırken kadınlarda testosteron ve androstenedion artar, progesteron ise azalır. Kadınlarda SHBG azalır ve serbest testosteron yükselir. İnsulin düzeyleri artar ve insülin rezistansı gelişir (4,5). Yeni yapılan bir çalışmada postmenapozal obez kadınlarda boyun çevresi ölçümünün insülin rezistansı konusunda iyi bilgi verdiği ortaya konmuştur. Eğer boyun çevresi 39 cm’den küçükse insülin rezistansı riski düşük iken, 42 cm’den fazla olması durumunda insülin rezistansı ve testosteron yüksekliği riski artmaktadır. Obezitede görülen major fizyopatolojik değişiklikler şunlardır: 1. Yağ dokusunda aşırı lipid depolanması 2. Kas ve yağ dokusunda insülin sensitivitesinin azalması 3. Yemeklere aşırı insülin cevabı 4. Artmış leptin konsantrasyonu 5. Leptine santral ve periferik sensitivitenin azalması

OBEZİTE İLE BİRLİKTE OLAN HASTALIKLAR Obezitede mortaliteyi etkileyen faktörler vücut yağ dağılımı, obezitenin şiddeti ve sedanter yaşam biçimidir. Obezite ile birlikte olan hastalıklar Tablo 7’da verilmiştir.

OBEZİTE TANISI Tanı iki şekilde yapılır: 1. Ağırlığın ideal kilodan %120 fazla olması 2. BMI >30 Kg/ m2 olması İdeal kilo=Boy – 100 - [ (boy - 150)/4 ] formülü ile hesaplanır. Vücut kitle indeksi (BMI=Body mass index) obezite tanımında en sık kullanılan ölçümdür. Vücut ağırlığının (Kg olarak) boyun metre cinsinden karesine bölünmesi (m2) ile bu-


Obezite Tablo 7. Obezite ile Birlikte Olan Hastalıklar İnsülin Rezistansı-Hiperinsülinemi Tip 2 Diabetes Mellitus, AKŞ >110 mg/dl (Bozulmuş açlık glukozu) Hipertansiyon (>130/85 mmHg) Koroner arter hastalığı Hiperlipidemi-Trigliseridemi (>150 mg/dl) Safra kesesi hastalığı Bazı kanserler (Uterus, meme ve kolon) Osteoartrit İnme Uyku apnesi Non-alkolik yağlı karaciğer hastalığı Astım Solunum zorluğu Gebelik komplikasyonları Menstruasyon düzensizlikleri Hirsütizm Cerahi risk artışı Psikolojik stres Stres inkontinans Mikroalbüminüri

lunur (Kg/m2). Buna Qutelet indeksi de denir (17). BMI < 24.9 Kg/m2 ise sağlıklı, 25-29.9 Kg/m2 ise aşırı kilolu, 30-34.9 Kg/m2 ise hafif obezite (EVRE I OBEZİTE, Komplikasyon Riski: Orta), 35-39.9 Kg/m2 ise şiddetli obezite (EVRE II OBEZİTE, Risk: Şiddetli), 40 ve üstü çok şiddetli (morbid) obezite (EVRE III OBEZİTE, Risk: Çok şiddetli) denir. BMI 18.5 Kg/m2’den az ise kilo azlığı sözkonusudur. Asyalılar ve Japonlar için BMI> 23 Kg/m2 ise aşırı kilolu, BMI>25 ise obez olarak kabul edilmektedir (18).

Obezite Tipleri Yağ dağılımına göre obezite: Santral veya visseral obezite: Bu tip obeziteye abdominal, erkek tipi (android), kayış veya kemer üstü ve elma tipi obezite isimleri de verilir. Santral obezitede bir birimde daha fazla yağ hücresi vardır. Bu yağ dokusunda kan akımı, glukokortikoid ve androjen reseptörleri fazladır. Metabolik hastalıklar bu obezitede sık görülür. İnsülin rezistansı ve tip 2 diabetes mellitus, hipertansiyon, dislipidemi (bunların hepsine Metabolik Sendrom adı verilir), non-alkolik yağlı karaciğer hastalığı ve koroner arter ve serebral arter hastalıkları (inme) bu obezite tipinde sık görülür. Subkutanöz, kadın tipi (jineoid), gluteofemoral, kemer altı, armut tipi obezite Yağ dağılımı en iyi bel çevresi ile değerlendirilir.

487


488

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Diğer bir sınıflama: Hipersellüler obezite: çocukluk çağında olur. Adiposit sayısının artması ile karakterizedir Hiperplastik obezite: erişkinlerde olur. Adiposit hacminin artması ile karakterizedir. Hücre sayısı değişmez. Ancak bazı morbid obezlerde hipersellüler obezite olabilir. Obez bir hastanın klinik olarak değerlendirilmesi Obez bir hastanın değerlendirilmesinde aşağıda hususlar ele alınır: 1. Obezitenin tipi ve derecesinin saptanması 2. Obezite nedeniyle hastanın morbidite ve mortalite risk durumunun saptanması 3. Birlikte olan hastalıkların saptanması 3. Psikolojik durumunun ayırt edilmesi 4. Genetik veya diğer nörolojik hastalıkların ayırt edilmesi 5. Endokrinolojik nedenlerin (insülin rezistansı, hiperandrojenizm) ortaya konması 6. Tedavi edilebilir bir neden olup olmadığının saptanması gerekir. VÜCUT YAĞININ HESAPLANMASI VE RİSK DEĞERLENDİRİLMESİ (ANTROPOMETRİK ÖLÇÜMLER) Aşırı kilo, kilonun normalin üstünde olmasına işaret ederken obezite aşırı vücut yağlanmasını gösterir. Bu ikisinin ayrımı vücut kitle indeksi (BMI) ile yapılır. BMI vücut ağırlığının (Kg) boyun karesine bölünmesi ile bulunur (m2) ve sonuç Kg/m2 olarak ifade edilir. BMI vücut yağ miktarı ile çok iyi korelasyon gösterir. BMI 25-30 Kg/m2 arasında ise aşırı kilolu, 30 Kg/m2 den fazlaysa obez, 40 Kg/m2 den fazlaysa morbid veya ölümcül obez olarak tanımlanır. Yağ dağılımına göre de obezite sınıflandırılır. Abdominal obeziteye santral, android veya erkek tipi obezite de denir ve bu durum kalb hastalıkları, diabetes, bazı kanser tipleri ve hipertansiyon riskini birlikte taşır. Visseral yağ ölçümü en iyi CT veya MRI ile yapılır. CT ile L4-L5 hizasından tek kesit ile yağ miktarı değerlendirilir. Bu metot daha ucuz ancak pratik değildir. Visseral veya abdominal yağlılık bel/kalça oranı (Waist/hip, W/H oranı) ölçülerek de değerlendirilebilir. Bel çevresinin gluteal çevreye oranı ile bulunur. Bel çevresi kaburgaların alt sınırı ile krista iliakaların arasındaki bölgenin ortasındaki alandan en dar olan yer seçilerek ölçülür. BMI değeri 25-34.9 Kg/ m2 arasında olan hastalardan erkeklerde bel çevresinin 102 cm’den ve kadınlarda 88 cm’den fazla olması yüksek riskli olduğunu gösterir. Bel çevresi erkekte 94-102 cm arası ve kadında 80-88 cm arasında ise orta risklidir. Yine W/H oranı erkekte 0.9-1.0 ve kadında 0.75-0.85 arasında ise orta derecede risk vardır. BMI’i 35 Kg/ m2 den fazla olan hastalarda bel çevresini ölçmenin risk değerlendirmesi yönünden bir önemi yoktur. Bu hastalar zaten yüksek risk grubundadır. W/H oranı erkeklerde 1. 0 ve kadınlarda 0.85 den fazlaysa kardiyovaskuler yüksek risk vardır. Cilt kalınlığı ölçümünün klinik olarak çok az değeri vardır ve o nedenle pek kullanılmamaktadır. Ancak triseps cilt kalınlığının erkekte 23 mm ve kadında 30 mm’den fazla olması obeziteye işaret eder. Dual Enerji Abzorptiyometri: DEXA ile yapılan ölçümler vücut yağı hakkında iyi bilgi verir. Empedans analiz: Empedans ölçümü daha çok kullanılır, ancak bazı sınırlamaları vardır. Elektrotların yanlış yere konması büyük yanlış sonuçlar verebilir.


Obezite Vücut yağ yüzdesi Deurenberg Formülü ) ile de hesaplanabilir. Bu formül: Vücut Yağ Yüzdesi= 1.2 (BMI)+0.23 (yaş-10.8 x seks) –5.4. Bu formülde yaş yıl olarak yazılır. Seks bölümüne erkekler için 1, kadınlar için 0 yazılır. Bu formüle göre standart hata %4’dür. Tedavi edilebilir nedenlerin ayırt edilmesi Obez hastaların çoğunda obezite nonmedikal nedenlerden oluşur. Bunlar sedanter yaşam ve aşırı kalori alımı gibi nedenlerdir. Sigara içiminin kesilmesi kilo almayı artırır. İnsulin veya sulfonilure tedavisi yine diabetli hastalarda kilo almayı artırır.

ANEMNEZ Kilo alımının miktarı sorulmalıdır. Bu kabaca 5 Kg dan az, 5-10 Kg arası ve 10 Kg dan fazla şeklinde gruplanabilir. 20 yaşında kaç kilo olduğu öğrenilmelidir. Hastadan obezitenin ne zaman başladığı konusunda bilgi alınmalıdır. Obezitenin yeni mi oluştuğu yoksa hastanın yaşamı boyunca var olup olmadığı anlaşılmalıdır. Ailede obezite hikayesi olup olmadığı sorulmalıdır. Hastada kardiyovasküler hastalıklar, hipertansiyon, diabet ve sigara içme gibi risk faktörleri olup olmadığı ve tedavi olup olmadığı araştırılmalıdır. Uzun zamandır obezitesi olan hastaların daha önce kilo verme çabalarının nasıl sonuçlandığı ve başarısızlık nedenleri araştırılmalıdır. Kilo almaya neden olabilecek olaylar örneğin hastalık veya travma, ilaç kullanımı (antidepresanlar, lityum, glukokortikoid, sulfonilüreler, insülin) veya sigarayı bırakma gibi nedenler ortaya konmalıdır. Bu nedenler ortaya konursa buna yönelik tedavi planları yapılmalıdır. Depresyon yönünden sorular sorulmalıdır. Depresyon aşırı yemek yemenin ve azalmış aktivitenin bir nedeni veya sonucu olabilir Genellikle güvenilir olmamakla beraber diyet hikayesi hastanın yemek yeme şekli ve gıda seçimi konusunda bilgi verir ve anormal yemek yeme konusuna ışık tutar. Obezlerin yaklaşık %30‘unda yeme davranış bozukluları vardır. Aşırı yeme epizodları, gıda arama davranışı ve diğer anormal yeme alışkanlıkları araştırılmalıdır. Yeme bozukluğundan şüphenildiğinde bir psikolog veya psikiyatr ile birlikte değerlendirme yapılmalıdır. Bu bozukluklar düzelmediği takdirde kilo verme programları başarısız kalır. Hastanın mevcut fizik aktivitesi ve egzersizi zorlaştıran nedenler varsa öğrenilmelidir. Kas iskelet şikayetleri ve dispne gibi egzersizi önleyen nedenler araştırılmalıdır. Sekonder nedenler araştırılmalı ve özellikle tiroid disfonksiyonu ve Cushing sendromu gözönünde bulundurulmalıdır. Polikistik over sendromu ve hipotiroidi tedavisi görüp görmediği sorulmalıdır. Ayrıca hipotalamus injurisi (beyin ameliyatları, travma vs. ) olup olmadığı sorulmalıdır. Bazı hastalar ilk muayeneye son zamanlarda kilo verdiği sevinciyle gelirler. Bunlarda tip 2 diabetes mellitus olup olmadığı araştırılmalıdır. Gündüz uyuklama veya yorgunluk, bitkinlik, gece horlama ve sabahları baş ağrısı uyku apnesinin bir belirtisi olabilir. Bu konuda bilgi alınmalıdır. Bütün bu araştırmalara rağmen çoğu obez hastada etiyoloji aydınlanamaz.

489


490

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları

FİZİK MUAYENE Tam bir fizik muayene yapılmalı, kalb ve akciğerler değerlendirilerek kalb ve akciğer yetersizliği olup olmadığı araştırılmalıdır. Vital bulgular (Kan basıncı, vuru, solunum sayısı, ateş) değerlendirilmelidir. Boy, kilo, BMI, Bel çevresi ölçümleri yapılmalıdır. Bu sayede hipertansiyon ve abdominal obezite olup olmadığı saptanır. Tiroid bezi muayene edilmeli ve hipotiroidi belirtileri olup olmadığına dikkat edilmelidir. Bu olguların % 5’inde tiroid büyemesi veya nodüler guatr olabilir. Göz dibi muayenesi yapılarak papilödemi, disk kenarında silikleşme gibi artmış intaabdominal basınç belirtileri değerlendirilmelidir. Ağız muayenesinde artmış şeker yada şekerli içeçek tüketimi nedeniyle veya mide asiti nedeniyle çürük dişler olabilir. Ayrıca uvula ve tonsiller uyku apnesi yönünden değerlendirilir. Akciğer muayenesinde wheezing saptanması obezite kaynaklı astımı düşündürür. Obez kadınlarda meme kanseri sıktır. Bu nedenle her iki meme tüm kadranlarıyla muayene edilmelidir. Batın muayenesinde non-alkolik yağlı karaciğer hastalığının bulgusu olarak hepatomegali olup olmadığı araştırılmalıdır. Ayrıca safra kesesi hastalıkları yönünden sağ üst kadran ağrısı ve hassasiyeti iyi değerlendirilmelidir. Bacaklarda ödem olup olmadığına, sellülit, akantozis nigrikans ve stria olup olmadığına bakılmalıdır. Obezlerde tromboflebir sık görülür; bu nedenle Homan’s belirtsi yönünden baldır muayenesi yapılmalıdır. Pembe-mor ve geniş strialar Cushing sendromunu düşündürür. Cild muayenesinde kadınlarda hirsütizm ve intertrijinoz raşlar olup olmadığını gözden geçirmelidir. Ayrıca obeziteye neden olabilecek sekonder nedenler araştırılmalı ve obezitenin komplikasyonlarına ait bulgular (hipertansiyon, diabetes mellitus, dislipidemi, koroner arter hastalığı, osteoartroz, safra kesesi taşı, gut ve kanser gibi) araştırılmalıdır. Kas-iskelet sistemi ile ilgili anormallik olup olmadığına (osteoartroz, koksa vara, basınç ülserleri) bakılmalıdır. . Obez kadınlarda meme ve uterus kanseri ve her iki seksde kolon kanseri sık olduğundan jinekoloji muayenesi, rektal muayene, meme taramaları, gaitada gizli kan ölçümü periyodik aralarla yapılmalıdır. Erkeklerde ise prostat kanseri yönünden değerlendirme yapılmalıdır. Obezlerde adiposus Dolarosa yönünden değerlendirme yapılmalıdır. Bu sendrom subkutan yağ dokusunun palpasyonunda ağrı ile karakterizedir. Ağrı çok şiddetli olabilir. Bazen gövdede abdominal ağrı, yan ağrısı ya da bel ağrısı şeklinde olabilir. Adiposus doloroso intavenöz lidokain infüzyonuna cevap verebilir. Bu hastalığın etiyolojisi bilinmemektedir.

Laboratuvar: Klinik duruma ve şüphenilen sekonder nedenlere göre laboratuvar testleri yapılır. Aşağıdaki testlerin obezlerde yapılması faydalıdır: TSH, serbest T4 Açlık kan şekeri ve tokluk (2. saat) kan şekeri veya OGTT Lipid profili (Total kolesterol, trigliserid, LDL, HDL kolesterol)


Obezite SGOT, SGPT, GGT, alkalen fosfataz (Non-alkolik yağlı karaciğer hastalığı için) Cushing sendromu şüphesi varsa 24 saatlik idrarda serbest kortizol veya 1 mg dexametazon supresyon testi yapılmalıdır. Tam kan sayımı-uyku apnesi olanlarda kronik hipoksi nedeniyle polisitemi olabilir Kan elektrolitlerine, kalsiyum ve mağnezyuma bakılmalıdır. EKG Tam idrar analizi ve mikroalbüminüri Ürik asit düzeylerine bakılmalıdır. Polikistik over sendromu düşünülüyorsa: FSH, LH, testosteron Fizik muayene bulgularına göre diğer laboratuvar tetkikleri yapılmalıdır.

Komplikasyonlarla birlikte olan obezler: Tip 2 diabetes mellitus, glukoz tolerans bozukluğu, dislipidemi, hipertansiyon, artropati/artrit, uyku apnesi veya safra kese taşı olan obez hastalar da daha detaylı incelemeler yapılmalıdır. Kilo azalması bu hastalıkların çoğunda düzelme yaparsa da ilave tedaviler gerekebilir. Non-alkolik yağlı karaciğer hastalığı da obezite ile birlikte sık bulunan ve üzerinde son yıllarda yoğun araştırmalar yapılan bir konu ve metabolik sendromun bir komponentidir. Bu hastalık hakkında aşağıda bilgi verilmiştir: Tedavi Tedavide 3 amaç vardır: 1. Kilo kaybı sağlamak 2. Kilo kaybı sonrası bu kiloyu devam ettirmek 3. Kilo almayı önlemek Obezite tedavisinde başlıca tedavi ilkeleri şunlardır: Kilo verme proğramı yapılması ve eğitim Diyet Egzersiz veya fizik aktiviteyi artırma Davranış tedavisi Medikal tedavi Cerrahi tedavi KİLO VERME PROĞRAMININ YAPILMASI VE EĞİTİM Bu proğram tedavinin en önemli noktasıdır. Hastanın kilo vermeye istekli olup olmadığı anlaşılmalı ve kilo vermenin faydaları hastaya anlatılmalıdır. Fizik aktiviteyi artırmaya istekli olup olmadığı veya buna engel durumunun olup olmadığı araştırılmalıdır. Kilo verme programını takip edemeyecek hastalarda hiç olmazsa kilonun korunmasına yönelik önlemler alınmalıdır. Başlangıçta kilo verme ile ilgili hedef ağırlığın 6-12 aylık bir zaman içinde %10-15‘ni vermektir (yaklaşık 5-10 Kg). Daha sonra hedef bu kiloyu korumak ve tekrar kilo almamaktır. O nedenle egzersiz, diyet ve davranış tedavisi yaşam boyu devam etmelidir. Obezite tedavisi yaşam boyu devam eden bir tedavidir ve bu durum hastalara anlatılmalıdır .

491


492

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Kilo verme proğramına BMI>30 olan hastalar ile BMI’i 25-29.9 olanlar veya bel çevresi yüksek risk grubunda olup birlikte 2 veya daha fazla risk faktörü olan hastalar dahil olmalıdır. Tedavi planına katılan hastaların çoğu kısa sürede %10 kilo kaybı sağlarlar ancak 2/3 si 1 yıl içinde ve hemen tamamı 5 yıl içinde tekrar kilo alırlar (3). Bunun nedeni obezite tedavisinin kesin olarak obeziteyi ortadan kaldıran bir tedavi olmamasıdır. Tedavi kesildiğinde kilo tekrar alınır. O nedenle egzersiz, fizik aktivite artışı ve enerji alımında kısıtlama her zaman devam etmelidir. Kilo verme hedefi ve miktarı Vücut ağırlığının %10 azaltılması hedeftir ve bu azalma risk faktörlerini azaltır. Diyette 500-1000 kilokalori eksikliği haftada 0.5-1.0 kg verdirir. Birlikte diabet varsa kilo vermenin daha zor olduğu bilinmektedir. Bunun nedeni Tip 2 diabetli hastaların çoğunun yaşlı ve birlikte diğer hastalıkların olmasıdır. TEDAVİ SEÇENEĞİ 1. BMI 25-27 arası veya bel çevresi yüksek ise ve birlikte hastalık yoksa yaşam stil değişikliği önerilir. 2. BMI 25-27 ve iki veya fazla risk varsa diyet, fizik aktivite ve davranış tedavisi önerilir 3. BMI 27-29.9 ve birlikte en az bir hastalık varsa veya BMI>30 (birlikte hastalık olsun veya olmasın) diyet, egzersiz ve davranış tedavisi yapılır. Eğer hasta 3 ay süresince haftada 0.5 kg vermezse veya %10 kilo kaybı sağlayamazsa bu hastalara ilaç tedavisi başlanır 4. BMI >40 ve birlikte komplikasyonlar varsa ve diyet ve ilaç tedavisine cevap alınamıyorsa cerrahi tedavi düşünülebilir. KİLO VERMENİN YARARLARI: Hastalara kilo vermenin faydalı olduğu anlatılmalıdır. 10 kg’ lık bir kilo verme ile mortalite %20’ den fazla azalmakta, sistolik kan basıncı 10 mmHg, diastolik kan basıncı 20 mmHg azalmakta, diabetes mellituslu hastalarda açlık kan şekeri %50 azalmakta ve kan lipid düzeylerinde azalmalar olmaktadır. Sadece diyet tedavisi ile sistolik kan basıncında 8 mmHg ve diastolik kan basıncında 6 mmHg azalma olmaktadır. Diğer bir deyimle her 1 Kg zayıflama ile sistolik ve diastolik kan basıncında 1 mmHg azalma olmaktadır. Yine 1 kg zayıflamakla serum kolesterol düzeyi 2.28 mg/dl, LDL-kolesterol 0.91 mg/dl ve trigliserid düzeyi 1.54 mg/dl azalır. Kilo vermekle C-reaktif protein (CRP), enflamatuvar ve prokoagulan faktörlerde, sitokinlerde ve adezyon moleküllerinde azalmalar olmaktadır. Ancak kilo veren kişilerde safra kesesinde taş oluşum riski artmakta ve kan ürik asit düzeylerinde de artmalar olabilmektedir. Orta dereceli bir kilo kaybından sonra kilonun devam ettirilmesi de büyük önem taşır. O nedenle birçok obez hasta belirli bir kilo verdikten sonra egzersiz ve diyeti bırakmakta ve tekrar kilo almaktadırlar. Bu durum hastalara anlatılmalı ve diyet, yaşam stil değişikliği ve egzersize devam edilmesi önerilmelidir. DİYET TEDAVİSİ Diyet tedavisine enerji alınmasını azaltmak için hastanın halen aldığı günlük kalorinin 500-1000 Kkal azaltılması ile başlanmalıdır. Bu kalori kısıtlaması haftada 0. 5-1 Kg kilo kay-


Obezite bı sağlar. Genellikle çoğu kadın için günlük 1000-1200 Kkal ve erkekler için 1200-1600 Kkal seçilir. Diyet kalori olarak düşük olmalı ancak 800 kalorinin altında olmamalıdır. Günlük kalori hesaplanması günlük istirahat enerji harcanması yoluyla hesaplanabilir. Bunun formülü aşağıda verilmiştir: Günlük İstirahat Enerji Harcanması= (9. 99x Ağırlık, kg)+ (6. 25xboy, cm)-(4. 92x yaş, yıl) + (166xseks (erkek=1, Kadın=0)-161 Bulunan değer kadın hasta için 1. 5’la, erkek ise 1. 6 ile çarpılır ve sonra bundan 500 çıkarılarak haftada 0. 5 kg kaybedecek kalori bulunur (7). Bazal metabolizma Hızı (BMH) Harris-Benedict formulü ile de bulunabilir: Erkek için BMH=66+13. 8 (kg, ağırlık)+5(Boy, cm)-6. 8(Yaş, yıl) Kadın için BMH=65.5+9. 6(Ağırlık, k g)+1. 8(Boy, cm)-4. 7(yaş, yıl). Tüm diyetlerde kilo kaybının 2 fazı vardır. İlk faz hızlıdır. Glikojen ve protein katabolizması ile ilgili olarak belirgin sıvı kaybı olur. 24-48 saat içinde glikojen depoları azalır. Kilo kaybı için enerji açığı yaratacak şekilde bir diyet planlanması tedavinin temelini oluşturur. Diyetteki yağ miktarının azaltılması herkes tarafından benimsense de total enerji alımının azalmaması durumunda kilo azalması olmaz. Sadece diyetteki yağ miktarını azaltmakla 6-9 ayda ortalama 0. 7-4. 4 kg zayıflanır (8). O nedenle obeziteye çok fazla bir etkisi olmaz, ancak obezite gelişimini önleyebilir. Bu durum magazin basınında çıkan diyetler için de geçerli bir durumdur. Özel bir gıdanın yenmesi veya yenmemesi total enerji alımı azalmadıkça hiçbir avantaj sağlamaz. Bu diyetlerle genellikle devamlılık sağlanamaz ve diyetin bırakılması durumunda kilo alımı olur. Dengeli bir diyette enerjinin %30 veya daha azı yağlardan sağlanmalı ve geri kalanı sebze ve meyva oluşturmalıdır. Gıda alımının azaltılması veya egzersizin artırılması ile sağlanacak olan 250-500 kilokalorilik günlük bir enerji azalması ağırlığın haftada 0.25-0.5 Kg azalmasına neden olur. Çok düşük kalorili diyetler örneğin günlük 250-800 Kilokalorilik diyetler başlangıçta büyük bir kilo kaybına neden olur. Bu diyetler sıklıkla uzun süre devam ettirilemez ve tekrar kilo alma oranı çok yüksektir ve o nedenle pek tavsiye edilmez . Çok düşük kalorili bu diyetler 12-16 haftayı geçmemelidir . Bazı tıbbi problemler nedeniyle böyle bir diyet uygulanacak hasta sıkı gözlem altında tutulmalıdır. Diyet yaparken bazı besinlerin kalori miktarlarının bilinmesinin faydası vardır. Bunlara şöyle örnek verebiliriz: 1 Elma: 75 Kkal, 1 bira:410 Kkal, biftek: 300 Kkalori, kola: 100 Kkalori, 1 dilim kek:165 Kkal, 1 yumurta:78 kkal, 1 hamburger::400 kkal, 1 küçük süt; 166 kkal, 1 portakal: 115 Kkal, ufak patates cipsi: 100 kkal. Aşagıdaki besinlerin ise her biri yaklaşık 100 kkaloridir: bir elma, ufak patates cipsi, 1 kaşık tereyağı, küçük çikolata, kutu kola, bezelye 4 kaşık, tavuk 20 gram. Diyet yapan hastalara günde en az 2 litre su içmeleri önerilmelidir. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.

Diyetle ilgili olarak hastalara şu konulara dikkat etmeleri de önerilir: Farklı gıdaların enerji değerini öğrenme Gıdaların içeriğini bilme Gıdaların üzerindeki enerji miktarlarına dikkat etme Alışveriş yaparken düşük kalorili gıdalar almayı alışkanlık haline getirme Yemek pişirirken yüksek kalorili gıdalar ilave etmeme Yüksek kalorili gıdalar almamaya dikkat etme Günde en az 2 litre su içmek Alkol alımını azaltma

493


494

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları

FİZİKSEL AKTİVİTE ARTIŞI VEYA EGZERSİZ TEDAVİSİ Düzenli fiziksel aktivite veya egzersiz kilo kaybetme tedavisinin mutlaka bir parçası olmalıdır. Tek başına egzersiz büyük bir kilo kaybına neden olmasa da tekrar kilo almayı önler. Kalori defekti oluşmasına yardımcı olduğu gibi diabet ve koroner kalb hastalığı riskini azaltır (14). En iyi egzersiz kişinin kendi başına düzenli ve rahat bir şekilde yapabildiği egzersizdir. Önerilen egzersiz haftanın çoğu günü 30 dakikadan fazla sürede orta derece yoğunlukta bir egzersiz yapılmasıdır. Ancak kişilerin ancak %25’i buna uyabilmektedir. Başlangıçta 10-15 dakikalık egzersizin hergün yapılması için hastalar cesaretlendirilmelidir. Aerobik, dinamik egzersiz, yüzme ve bisiklet binme önerilir (15). Örneğin hasta haftada 3 gün yarım saat yürüme ile egzersize başlar ve bunu haftada 5 gün yoğun ve tempolu 45 dakika yürümeye ilerletebilir. En iyisi tempolu yürümedir. Diğer bir öneri başlangıçta hergün 4000 adım yürümek sonra bunu 6 ayda 12000 adıma yükseltmektir. Obezlerde maksimal kalb hızı= 200-(0.5x yaş) olarak hesap edilir ve yapılan egzersizlerde bunun %80’nine ulaşılması istenir. 20-30 dakika haftada 4-5 kez veya 45-60 dakika haftada 2-3 kez önerilir. En iyisi hergün yarım saat orta derecede egzersiz yapmaktır. 5000 adım yürümekle 70 Kg’ lık bir şahıs 175 Kkal harcar. Egzersiz süresi kondisyon durumuna ve toleransa göre artırılabilir. Günlük yaşamda da otomobil kullanılmasının azaltılması, asansör yerine merdivenlerin kullanılması, yakın mesafelere yürüyerek gidilmesi gibi önlemler de kilo vermeye katkıda bulunur. Ev temizliği yapmanın 227 kkalori, dans etmenin 250 kkalori ve alışveriş yapmanın 150 kkalori gibi çok az kalori harcanması yaptığı da hastaya bildirilmelidir. Yapılan çalışmalarda egzersiz programlarına başlayan %50 hastanın ilk 3-6 ayda egzersizi bıraktığı saptanmıştır. Şu aktiviteler yaklaşık 150 Kkalori harcar : otomobilinizi 45-60 dakika temizlemek, evde pencereleri ve yerleri 45-60 dakika temizlemek, 30 dakika bisiklet pedalı çevirmek, bahçede 30 dakika çalışmak, 30 dakikada 3 Km yürümek, 15 dakika merdiven çıkmak. Küçük bir çikolatalı bisküvit yaklaşık 50 Kalori olup bunu yakmak için 10 dakika tempolu yürümek gerekir. Bir fast food lokantasında bir hamburger , bir kola ve bir patates cipsi yediğiniz zaman 1500 kalori alınır ve bunu harcamak için 2. 5 saat tempolu koşmak gerekir. Fizik aktiviteyi artırma ile ilgili öneriler : 1. Otobüs veya minibüslerden gideceğiniz yere 1 durak kala inmek ve yürümek 2. İş yeri ve alışveriş merkezinde aracınızı en uzak yere park etmek 3. Asansör yerine merdivenleri kullanmayı alışkanlık haline getirmek 4. Diğer aktiviteler bulmak (bahçe işleri, tamir, araç temizleme vs). 5. Eve kondisyon cihazları alıp soğuk havalarda bunları kullanmak 6. İşyerine mümkünse bisikletle gitmek DAVRANIŞ TEDAVİSİ Önce hastanın yemek yeme sıklığı, nerede yemek yediği, miktarı, yemek yerken emosyonel durumunun ne olduğu, yemek yerken yaptığı aktivite öğrenilmelidir. Yeme öncesi ve sonrası nasıl bir psikolojik durum kazandığı öğrenilmelidir. Negatif emosyonel durumlarda (üzüntü, kızgınlık gibi) şişman kişilerin aşırı yemek yediği gösterilmiştir. Bu öğrenilmiş bir davranıştır ve amaç negatif durumu düzeltmektir. Pozitif emosyonel durumda ise


Obezite bunun tersi bir durum olmaktadır. Yeme davranış anormalliği olan hastalarda psikolojik destek ve tedavi yanında yeme tipinin değiştirilmesi önemlidir. Tekrarlayan aşırı miktarda yemek yeme nöbetleri kilo alımını artırır. Bu tür davranış obezlerin %30’unda vardır ve bunun kontrol edilmesi tedavinin başlangıcını oluşturur. Davranış tedavisi için çeşitli yöntemler ileri sürülmüştür. Bunlardan birisi yemek yeme uyarısının kontrolüdür. Bunun için önerilenler şunlardır: günde 3 defa yemek yemek, aynı zamanda yemek yeme, evde aynı yerde yemek yeme, oturarak yemek yeme, gıda üzerine konsantre olma, yemek yerken gazete okumamak ve televizyon seyretmemek, porsiyonların ufak olması, tabakların ufak olması, yemek pişirirken az yapmak, her lokma sonrası çatal ve kaşığın masaya bırakılması, her lokma arası su içme, gıda alışverişine giderken aç karna değil yemek sonrası gitmek gibi öneriler bunların başında gelir (18, 19). Obez çocukların tedavisinde de aile ile sıkı ilişki kurmak gerekir. Aileyi yumuşak bir yaklaşım ile sakinleştirmeli çocuk için şişman kelimesi yerine kilolu kelimesini kullanmalı ve olaya ailenin bakış açısını değerlendirmelidir. Ailenin de tedavi edilmesi gerekir. Aile egzersiz programlarına katılmalı beraber diyet yapılmalıdır. İLAÇ TEDAVİSİ İlaç tedavisine başlamadan önce ilacın yan etkileri ve faydaları yönünden bir değerlendirme yapılmalıdır. Obezitede ilaç tedavi endikasyonları ve kullanım esasları şunlardır : Hafif veya orta derecede kilo fazlalığı (BMI<27) olanlarda ilaç tedavisi uygun değildir Diabet, koroner arter hastalığı, hipertansiyon, uyku apnesi gibi en az bir hastalık ve BMI >27 Kg/ m2 olanlarda ve bu tür komplikasyonu olsun veya olmasın BMI >30 Kg/ m2 olan hastalarda ilaç tedavisi düşünülebilir. İlaç tedavisisi diyet, egzersiz ve davranış değişikliği tedavilerinin en az 3 ay denenmesi ve başarısızlık olması durumunda başlanmalıdır. İlaç tedavisinde amaç 1 yılda %10 kilo kaybı sağlamaktır. Birlikte hastalıkları varsa amaç yine 1 yılda ağırlığın %5’ni kaybetmektir. İlaç tedavisine 1/3 hasta cevap vermez. Cevap verenlerde ise 6-8 ay sonra kilo kaybı bir plato yapar. Bunun toleransla bir ilgisi yoktur. İlaç tedavisiyle 3-6 ayda %10 ve daha fazla kilo kaybı sağlanmışsa tekrar kilo almayı önlemek için ilaca devam etmek uygundur. Ne kadar uzun süre kullanılacağına hastanın risk durumuna göre karar vermelidir. Antiobezite ilaç tedavisi mutlaka diyet, egzersiz ve davranış tedavisiyle birlikte yapılmalıdır. İlaç tedavisi ile ilk ayda 2 Kg dan fazla kilo kaybetmeyenler ilerde bu ilaç tedavisinden fayda görmeyecek demektir ve bu tür hastalarda aynı ilaca devam etmenin bir faydası yoktur. İlacı değiştirmek gerekir. Diğer ilaçla da aynı başarısızlık olursa ilaç tedavisi önerilmez. İlaç tedavisi sırasında ilaçların yan etkileri yönünden yakın takip yapılması gerekir. BARİATRİK CERRAHİ Cerrahi tedavi için uygun adaylar şunlardır : a) BMI> 40 Kg/ m2 b) obezitenin en az 5 yıldır devam etmesi c)diyet ve ilaç tedavisinin başarısız olması d) postoperatif kontrol ve diyet proğramlarına uyum sağlayabilecek olması e) Alkolizm veya major psikiatrik bir hastalık olmaması. F) hastanın 18-65 yaş arası olması gerekir.

495


496

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Bu tedavi agressif bir tedavidir. O nedenle çok aşırı kilolu ve kilo kaybı olmadan büyük sağlık problemleri ile karşılaşacak hastalar için düşünülmelidir. Postoperatif takip çok önemlidir. İlk yıl her 3 ayda bir sonra yılda bir kontrol yapılır. TEDAVİ SIRASINDA HASTANIN TAKİBİ Akut kilo verme sırasında, 6. ayda ve 1nci yılda hasta takip edilmeli ve BMI , bel çevresi ölçülmeli ve hastanın başarısı değerlendirilmelidir. İlaç alanlarda daha sıkı takip gerekebilir. Eğer hasta 6 ay-1 yıl içinde ağırlığının %10’nunu kaybederse bu tedavinin iyi gittiğinin bir işaretidir. O zaman bu kiloyu devam ettirme aşamasına gidilir. Risk faktörleri devam ediyorsa yoğun kilo verme proğramına devam etmelidir. Kilo verme başarısız ise bunun nedenlerini hasta ile beraber değerlendirmek gerekir. Bunun nedenleri genellikle şunlardır: Enerji alımının yüksek olması Enerji harcanmasının azalması Psikolojik olaylar Aile ve sosyal baskılar Depresyon, binge yeme olması (yeme davranış bozuklukları) KİLO KAYBI TEDAVİSİNİN YAPILAMAYACAĞI DURUMLAR Gebe ve emziren kadınlar Kontrol altında olmayan psikiyatrik hastalığı olanlar Ciddi başka hastalığı olanlar Anoreksi nervoza veya bulimia nervoza hikayesi olanlar OBEZİTE ÖNLEME ÇALI ŞMALARI Asıl yapılması gereken obezitenin önlenmesidir. Obezite geliştikten sonra yapılan tedaviler uzun sürmekte ve başarı oranı da az olmaktadır. Son yıllarda epidemi haline gelen obezitenin önlenmesi için yapılacak çalışmalar şunlar olmalıdır (51). Kalori alımının azaltılması Fizik aktivite artırılması, çocukların okula imkan varsa yürüyerek gitmesi Davranış tedavileri Diyet yağını azaltıp karbonhidratı artırmamak yerine lifli gıdalar koymak. Meyva ve sebze tüketimini artırnak Televizyonlarda şeker ve çikolata reklamlarını yasaklamak veya gece geç saatlere almak. Televizyon seyretme süresini günde 2 saatin altına indirmek. Fast food türü yemek , kola ve gazoz içilmesi ve patates cipsi gibi gıdaların tüketimini azaltmak Okullarda çocuklar için oyun alanları ve jimnastik alanları sağlamak Anne sütü ile beslenmeyi artırma (obeziteyi %15-25 azaltır). Anne ve babanın yeme davranışını değiştirmek Anne ve babanın çocuk için iyi bir model olması gerekir. Çocuk ebeveyn davranışlarını taklid eder. Çocuğa açıktığı zaman yemesi ve yavaş yemesi söylenmeli ve öğretilmeli Çocuğun aile ile birlikte yemek yemesi öğretilmeli Aile diyet yağ miktarını azaltmalı


Obezite Çocuğu kısıtlayıcı diyetlere koymamalıdır Çocuk bir şey başardığında ödül olarak şeker, çikolata gibi şeyler vermemeli Çocuğu cezalandırırken gıda alımını kesmek veya birşeyleri yasaklamamak gerekir Çocuklara çok su içmesi önerilmeli; kola ve gazoz içmemesi önerilmelidir Buzdolabına yağsız gıdalar, yağsız (light) süt, meyva ve sebzelerle doldurmalı, kola, çikolata, tatlı türü şeyler koymamalıdır. Televizyon seyrederken yemek ve kuru yemiş yenmemelidir (52). Sabahları sağlıklı bir kahvaltı yapılmalıdır.

KAYNAKLAR 1. Andreasen CH, Andersen G. Gene-environment interactions and obesity--further aspects of genomewide association studies. Nutrition. 2009 Oct;25(10):998-1003. Epub 2009 Jul 12. 2. Stutzmann F, Cauchi S, Durand E, Calvacanti-Proença C, Pigeyre M, Hartikainen AL, Sovio U, Tichet J, Marre M, Weill J, Balkau B, Potoczna N, Laitinen J, Elliott P, Järvelin MR, Horber F, Meyre D, Froguel P. Common genetic variation near MC4R is associated with eating behaviour patterns in European population Int J Obes (Lond). 2009 Mar;33(3):373-8. Epub 2009 Jan 20. 3. Hill JO Understanding and addressing the epidemic of obesity: an energy balance perspective. Endocr Rev. 2006 Dec;27(7):750-61. Epub 2006 Nov 22. 4. Hill JO, Peters JC, Catenacci VA, Wyatt HR. International strategies to address obesity. Obes Rev. 2008 Mar;9 Suppl 1:41-7.

497


Bölüm

40

Adrenal Yetmezlik

METABOLİK SENDROM Dr. Fatih Tangı, Prof. Dr. Cihan Top GATA Haydarpaşa Eğitim Hastanesi İç Hastalıkları Servisi, İstanbul

Tanım Metabolik Sendrom (MS); abdominal obezite, dislipidemi, hiperglisemi, hipertansiyon gibi pek çok kardiyovasküler risk faktörünün bir arada bulunduğu klinik durumu ifade etmektedir. İlk olarak 1988’de Reaven’ın Sendrom X olarak ifade ettiği metabolik sendromun gelecekteki Tip 2 DM ve kardiyovasküler hastalık (KVH) gelişiminin göstergesi olduğu kabul edilmektedir.

Tanı Kriterleri MS için günümüze kadar pek çok tanımlama kriteri farklı sağlık otoriteleri tarafından ortaya konmuştur. MS ilk tanım kriterlerini 1998 yılında Dünya Sağlık Örgütü(WHO) ortaya koymuştur. WHO; MS tanımlamasındaki temel komponent; bozulmuş glukoz regülasyonu ve/veya insülin direnci bulgularıdır. Tanı için, en az iki ilave bulgu gerekir. Bunlar; hipertansiyon(HT), santral obezite, dislipidemi ve mikroalbüminüridir. 2001 yılında Ulusal Kolesterol Eğitim Programı Erişkin Tedavi Paneli III (NCEP-ATPIII) raporunda diğer bir metabolik sendrom tanımlaması yapılmıştır. Bu tanımlamaya göre ise; MS tanısı için beş risk faktöründen (bozulmuş açlık glukozu, HT, hipertrigliseridemi, düşük HDL kolesterol, bel çevresi ile ölçülen abdominal obezite) herhangi üçünün varlığı gereklidir. 2004 yılında Amerikan Diyabet Derneğinin(ADA) bozulmuş açlık glukozu tanımına eş olarak NCEP-ATP III kriterlerindeki bozulmuş açlık glukozu sınırı 100 mg/dL olarak değiştirilmiştir. MS ‘un bu değiştirilmiş tanımı Amerikan Kalp Birliği(AHA) ve Ulusal Kalp Akciğer ve Kan Enstitüsü (NHLBI) tarafından da kabul edilmiştir. 2005 yılında Uluslararası Diyabet Federasyonu(IDF) santral obeziteyi metabolik sendromun temel özelliği olarak kabul eden diğer bir tanımlama yapmıştır(Tablo 1). Günümüze kadar bu kriterler arasında hangi kriterlerin kardiyovasküler hastalık ve diyabet riski ile en iyi korelasyon gösterdiğini ortaya koymak için yüzlerce çalışma yapılmıştır. Bu çalışmaların çoğunda IDF tanımlamasına göre MS tanısı alan olgular diğer kriterlere göre MS tanısı konulan olgularla karşılaştırıldığında kardiyovasküler riskin daha düşük veya en azından eşit olduğu sonucuna varılmıştır. Bununla birlikte IDF tanımının yaşlı diyabetik ve kardiyovasküler hastalığı mevcut olgularda intima-media kalınlığı ile daha iyi korelasyon gösterdiği ortaya konmuştur.

499


500

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Tablo 1. Uluslararası Kuruluşların Metabolik Sendrom Tanı Kriterleri

WHO (1998)

NCEP-ATP III (2001)

IDF (2005)

Bel Çevresi

-

Erkek > 102 cm Kadın > 88 cm

Erkek > 94 cm Kadın > 80 cm

Bel/kalça oranı

Erkek > 0.90

-

-

Kadın > 0.85

VKİ

≥ 30 kg/m2

-

-

Trigliserid

≥ 150 mg/dL

≥ 150 mg/dL

≥ 150 mg/dL

HDL

Erkek < 35 mg/dL Kadın < 40 mg/dL

Erkek < 40 mg/dL Kadın < 50 mg/dL

Erkek < 40 mg/dL Kadın < 50 mg/dL

Kan basıncı

≥ 140/90 mmHg

≥ 130/85 mmHg

≥ 130/85 mmHg

Glukoz

-

AKŞ ≥ 110 mg/dL

AKŞ ≥ 100 mg/dL

İdrarda albümin/ kreatinin oranı

≥ 30 mg/g

-

-

WHO: World Health Organisation (Dünya Sağlık Örgütü), NCEP-ATP III: Ulusal Kolesterol Eğitim Programı Erişkin Tedavi Paneli III, IDF: Uluslararası Diyabet Federasyonu, AKŞ: Açlık kan şekeri, VKİ: Vücut kitle indeksi, HDL: Yüksek dansiteli lipoprotein

Pratik olarak yerleşmiş kardiyovasküler hastalık ve tip 2 DM olan olgular genellikle yakın takip ve tedavi edilirler. Oysa tip 2 DM olmayan veya erken ve subklinik aterosklerozlu olgular bu takip ve tedaviden yoksundurlar. Bu nedenle eğer metabolik sendromla subklinik aterosklerozla ilişki ortaya konabilirse MS, düzenli takip görmeyen yüksek risk gruplarını bulmak için klinik olarak kullanılabilir. Çalışmalarda WHO kriterlerinin karotis intima-media kalınlığı ve ateroskleroz ile NCP-ATP III kriterlerine göre daha iyi korelasyon gösterdiği ortaya konmuştur. Metabolik sendromun farklı tanımlamalarının karşılaştırılması, pek çok büyük ölçekli çalışmada incelenmiştir. Nilsson ve arkadaşları non-diyabetik kuzey Avrupa toplumunda IDF, NCEP-ATP III ve EGIR(insülin direnci çalışması için Avrupa grubu) tarafından tanımlanan kriterlerden en az birine sahip olgular arasında %34.2’lik grubun her üç tanımlamayı da gösterdiği rapor edilmiştir. DECODE çalışmasında IDF, NCEP, revize edilmiş NCEP, WHO tanımlarından en az birini karşılayan olgularda erkeklerin %33.4‘ü, kadınların %37.8 ‘inin her dört tanımı da karşıladığı rapor edilmiştir. Eddy ve arkadaşları; Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Sağlık ve Beslenme Değerlendirme Anketi(NHANES) verilerini kullanarak MS tanımları arasındaki uyuşmazlıkları araştırmışlardır. Araştırıcılar NCEP-ATP III tanımını karşılayan olguların %34 ‘ünün WHO tanımını karşılamadığını, WHO tanımını karşılayan olguların %30’unun ise NCEP-ATP III tanımını karşılamadığını, IDF tanımını karşılayan olguların %28’inin NCEP-ATP III tanımını karşılamadığını rapor etmişlerdir. MS tanı kriterleri arasında en farklı olan WHO kriterleridir. AHA/NHLBI‘nın MS kriterleri NCEP-ATP III MS kriterleri ile oldukça benzerlik göstermektedir. Ma ve arkadaşları bu tanımlamalar arasında IDF ve AHA/NHLBI kriterlerinin; non-diyabetik olgulardaki subklinik aterosklerozu gösterme yönünden daha iyi olduğu, en zayıf korelas-


Metabolik Sendrom yonun ise WHO kriterleri ile tanı konan olgularda olduğu rapor edilmiştir. Yakın zamanda IDF ve AHA/NHLBI metabolik sendrom tanımlama farklılıklarını ortadan kaldırmak amacıyla ortak bir tanımla yapmışlardır. Buna göre abdominal obezite, zorunlu bir kriter olmaktan çıkarılıp 5 kriterden herhangi 3’ünün varlığının MS tanısı için yeterli olduğu kararına varmışlardır (Tablo 2). Tablo 2. Metabolik Sendromun Klinik Tanı Kriterleri ÖLÇÜM

ÜST LİMİT DEĞERLER

• Artmış bel çevresi • Trigliserid yüksekliği ( ya da trigliserid yüksekliği için ilaç tedavisi alıyor olmak ) • Düşük HDL düzeyi (ya da HDL düşüklüğü için ilaç tedavisi almak ) • Yüksek kan basıncı (ya da antihipertansif ilaç tedavisi almak) • Yüksek açlık glukozu (ya da antidiyabetik ilaç tedavisi almak)

Populasyona ve ülkeye özgül tanımlamalar ≥150 mg/dl (1.7 mmol/L) Erkekler de <40 mg/dl (1.0 mmol/L) , Kadınlarda <50 mg/dl (1.3 mmol/L) Sistolik ≥ 130 ve/veya Diyastolik ≥ 85 mmHg ≥100 mg/dl

Her ne kadar MS’un ve her bir komponentinin patogenezi karmaşık ve tam olarak anlaşılamamışsa da MS’un sebebi olabilecek faktörler arasında en önemlileri santral obezite ve insülin direnci olarak görülmektedir. Santral obezite diğer MS komponentlerinin her biri ile ve de özellikle insülin direnci ile bağımsız olarak ilişkilidir. Kolaylıkla bel çevresi ölçümü ile saptanabilir (Tablo 3). Gündelik klinik pratikte ölçümü zor olan insülin direncinin MS tanısı için mutlak gerekliliği yoktur. Tablo 3. Abdominal Obezite için Bel Çevresi Eşik Değerleri Populasyon Europid(beyaz ırk) Kafkas (beyaz ırk) ≥102 cm (still higher risk) ≥88 cm (still higher risk) A.B.D. Kanada Avrupa Asya(Japonlar dahil) Asya Japonya Çin Cooperative Task Force Orta doğu, Akdeniz Sahra altı Afrika Orta ve Güney Amerika

Abdominal Obezite için önerilen Bel çevresi değerleri Organizasyon IDF WHO ≥80 cm (Artmış risk)

Erkek ≥94 cm ≥94 cm (Artmış risk)

Kadın ≥80 cm

AHA/NHLBI(ATP3)* Health Canada ESC IDF WHO Japanese Obesity Society ≥85 cm IDF IDF

≥102 cm ≥102 cm ≥102 cm ≥90 cm ≥90 cm ≥85 cm ≥80 cm ≥94 cm ≥94 cm ≥94 cm

≥88 cm ≥88 cm ≥88 cm ≥80 cm ≥80 cm ≥90 cm ≥80 cm ≥80 cm ≥80 cm

501


502

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Aterojenik dislipidemi tanımı ile trigliserid düzeylerinin artışı, HDL düzeylerinin düşüklüğü ve bunlarla birlikte Apo-B, ufak yoğun LDL ve ufak HDL partiküllerinin artışı ifade edilir. Bu durum hem tip 2 DM hem de MS olgularında sıklıkla gözlenmektedir. HDL düşüklüğü ve trigliserid yüksekliği diyabetik ve diyabetik olmayan olgularda sıklıkla insülin direnci ile birlikte bulunur. Her iki bulgu da koroner kalp hastalığı için risk faktörleridir. IDF konsensus grubu MS ile ilişkili olabileceği düşünülen birtakım diğer parametrelerin de özellikle araştırma amaçlı çalışmalarda bu faktörlerin prediktif gücünü tanımlamak için kullanılmasını önermektedir. Özellikle bu ilave faktörler farklı etnik gruplarda yeni klinik tanımlamaların yapılabilmesi, MS tanımının ileri modifikasyonları için kullanılabilecektir. Araştırmalar için ilave metabolik kriterler ve bunların klinik göstergeleri aşağıdaki gibidir(Tablo 4). Tablo 4. İleri Araştırma İçin Ek Metabolik Kriterler Anormal vücut yağ dağılımı

Genel vücut yağ dağılımı (DEX) Santral yağ dağılımı (CT/MRI) Adipoz doku belirteçleri (leptin, adiponektin) Karaciğer yağ içeriği (Magnetik Rezonans Görüntüleme)

Aterojenik dislipidemi (artmış trigliserid Apo-B ve non-HDL kolesterol ve düşük HDL yanında) Ufak LDL partikülleri Disglisemi OGTT İnsülin direnci (yükselmiş açlık glukozu dışında)

Açlık insülin/proinsülin düzeyleri HOMA-IR Bergman Minimal Modeli ile insülin direnci tayini Açlık ya da OGTT esnasında artmış serbest yağ asidi düzeyleri Klemp’den elde edilen M değeri

Vasküler disregülasyon (yükselmiş kan basıncı yanında)

Endotel disfonksiyonunun ölçümü Mikroalbüminüri

Proinflamatuar durum

Yükselmiş hs-CRP Yükselmiş inflamatuar sitokinler(örneğin; TNF-alfa, IL-6) Plazma adiponektin düzeylerinde azalma

Protrombotik durum

Fibrinolitik faktörler (PAI-1) Pıhtılaşma faktörleri (fibrinojen)

Hormonal faktörler

Hipofiz-adrenal aks

Bu kılavuzlar ve bilgiler ışığında Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği tarafından 2005 yılında metabolik sendrom tanı kriterleri oluşturulmuştur. Bu kriterlere göre insülin direncinin varlığı temel kriter olarak belirlenmiştir. İnsülin direnci dokuların eksojen ya da endojen insüline karşı göstermiş olduğu yanıtsızlık olarak kabul edilmiştir. İnsülin direnci olan kişilerde hiperglisemi saptanmayabilir ancak insülin seviyeleri çoğunlukla yüksek olarak bulunur. İnsülin direncinin saptanması için en doğru yöntem öglisemik insülin klemp testidir. Uygulanışı zor ve pahalı bir test olduğundan klinik pratikte kullanımı neredeyse kalmamıştır. Bu yüzden en sık kullanılan yöntem HOMA (The Homeostatic Model Assessment) yöntemidir.


Metabolik Sendrom açlık insülini (µ/mL) x açlık plazma glukozu (mg/dL) HOMA = 405 Bu denkleme göre yapılan hesaplamada sağlıklı bireylerde HOMA değerinin < 2.7 olması beklenirken, bu değerin > 2.7 olması insülin direncine delalet etmektedir. Tablo 5. Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği Metabolik Sendrom Tanı Kriterleri (2005) Aşağıdakilerden en az biri • Diabetes Mellitus (AKŞ > 126 mg/dL ya da OGTT 2.saat glisemi>200 mg/dL) veya • Bozulmuş glukoz toleransı (OGTT 2.saat glisemi:140-199 mg/dL) veya • İnsülin direnci (HOMA > 2.7) ve Aşağıdakilerden en az ikisi • Hipertansiyon (SKB > 130mmHg, DKB> 85 mmHg ya da antihipertansif ilaç kullanıyor olmak) • Dislipidemi ( Trigliserid düzeyi > 150 mg/dL veya HDL erkekte < 40 mg/dL, kadında < 50 mg/dL olması) • Abdominal obezite ( VKİ > 30 kg/m2 veya bel çevresi erkekte > 94 cm, kadında > 80 cm)

Sıklık Irksal özellikler ve coğrafi farklılıklara bağlı olarak değerlendirilen tanı kriterlerine göre metabolik sendrom prevalansı değişiklikler göstermektedir. Ancak bilinen şudur ki; MS sıklığı neredeyse tüm dünyada artış göstermektedir. Farklı tanı kriterleri kullanılsa da; dünya nüfusunun ortalama %20-30’unu etkilemektedir. Erişkinlerdeki prevelans %22 olarak belirlenirken, yaşla birlikte artış göstermektedir. 20-29 yaş grubunda bu oran %6,9 iken, 60-69 yaş grubunda bu rakam %43,5 ‘tir. Bu durum maalesef ülkemizde de pek iç açıcı değildir. 2000 yılında tamamlanan ve sonuçları açıklanan TEKHARF (Türk Erişkinleri Kalp Hastalıkları ve Risk Faktörleri) çalışmasına göre Türkiye’deki MS prevelansı; erkeklerde %28 iken, kadınlarda %40 olarak saptanmıştır. Bu rakamlar; ülkemizde 30 yaş üzerindeki 9,2 milyon bireyin MS kritelerini taşıdığı anlamına gelmektedir. 2004 yılında 4259 kişinin katılımıyla yapılan METSAR (Türkiye Metabolik Sendrom Araştırması) çalışmasında erkeklerde bel çevresi 102 santimetre (cm) ve üzeri, kadınlarda 88 cm ve üzeri kıstas alınarak değerlendirildiğinde; ülkemizdeki MS sıklığı 20 yaşından büyük bireylerde %35 olarak saptanmıştır. Kadınlarda sıklık erkeklere oranla daha yüksek olarak bulunmuştur (kadınlarda %41,1, erkeklerde %28,8). 2010 yılında yine ülkemizde Metabolik Sendrom Derneği Türkiye Sağlık Çalışması ( PURE TÜRKİYE; Prospective Urban Epidemiological Study) 4057 kişi üzerinde yapılmıştır. Bu çalışmanın öncekilerden farkı; bel çevresi için üst limit erkeklerde 94 cm, kadınlarda ise 80 cm olarak kabul edilmiştir. Bu koşullarda ortaya çıkan MS sıklığı; erkeklerde %43,5, kadınlarda ise %41,4 olarak saptanmıştır. Yaşla birlikte MS sıklığının arttığına da delalet eden bu çalışmada; 60-64 yaşlarındaki bireylerde MS sıklığının %57,7 olduğu görülmüştür.

503


504

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları

Patogenez Etyopatogenezden sorumlu tutulabilecek enfeksiyöz, çevresel ya da poligenik tek bir faktörden bahsetmek mümkün değildir. Yüksek kalorili, yüksek karbonhidratlı ve bolca trans yağ barındıran modern beslenme anlayışına, sedanter yaşamın ilave olmasıyla ortaya çıkan enerji dengesizliği metabolizmadaki yağ dokusu miktarının artmasına neden olmaktadır. Kısır döngünün başladığı nokta adipoz doku artışıyla doğru orantılı olarak karşımıza çıkmaktadır. Toplumun eğitim düzeyinin artmış olması ne yazık ki bu kısırdöngüyü kırmamaktadır. Düşük sosyoekonomik düzey ve sigara kullanımı riski daha da artırmaktadır. Daha önceden ‘Sendrom X’ ya da ‘İnsülin Direnci Sendromu’ya da ‘Ölüm Dörtlüsü’ olarak da bilinen ve özellikle glukoz intoleransı ya da tip 2 DM ile açığa çıkan risk faktörlerinin bir arada ele alınması ‘Metabolik Sendrom’ olarak bilinmektedir. Metabolik Sendromun asıl özelliği; içeriğinde bulunan risk faktörlerinin tek tek artırdığı riskin bir araya geldiklerinde daha büyük ve daha doğru olarak öngörü imkanı sağlamasıdır. Bu doğrultuda WHO ve NCEP ATP III en doğru, kullanışlı ve risk tahminini en iyi belirleyen kılavuzları hazırlama yolunu aramaktadır. Kılavuzların ortak komponentleri artmış kan glisemi seviyesi, anormal lipid profili, yüksek kan basıncı ve abdominal obezitedir. Eğer diyabet tanısı halen mevcut değilse; metabolik sendrom tanısı Tip 2 DM riskinin beş kat artmış olduğu riskini belirlemede önemli bir tahmin ölçütüdür. Metabolik Sendrom’un altta yatan sebepleri halen tartışılsa da; insülin rezistansı ve abdominal obezitenin en anlamlı risk faktörleri olduğu düşünülmektedir. Genetik yatkınlık, fiziksel inaktivite, yaş, proinflamatuar durum ve hormonal değişikliklerin önemli etkisi olmakla birlikte, bu özelliklerin etnik gruplara göre değişkenlik gösterebileceği düşünülmektedir. İnsülin Direnci İnsülin direnci; pankreastan dokulara glukoz absorbsiyonunu sağlayan insülin hormonuna karşı hücrelerin (karaciğer, iskelet kası, adipoz/yağ dokusu) duyarlılığının azalması şeklinde tanımlanabilir. Glukozun hücre içine giremeyip daha fazla oranda kanda mevcudiyeti, insülin sekresyonunun artmasına(hiperinsülinemi) neden olmaktadır. Artmış bu insülin miktarı pankreasta insülin üretimi ile görevli beta hücrelerine zarar vermektedir. Belli bir zaman sonra pankreas insülin üretememeye başlar ve bundan sonra kişi hiperglisemik(kanda yüksek miktarda glukoz olması) döneme girmiştir. Tip 2 DM tanısı bu dönemden sonra kaçınılmazdır. Ancak hiperglisemik dönemden tanı anına kadar trigliserid düzeyinin artışı ile insülin direncinin artışı, mikrovasküler zararın tüm vücutta (böbrek, göz ve sinir sistemi) etkisini göstermeye başlaması kaçınılmazdır. Glukoz ve yağ metabolizmasındaki anormalliklerin güçlü ilişkisine rağmen, insülin direnci metabolik sendrom ve Tip 2 DM gelişiminde altta yatan en önemli etyolojik faktördür. Serbest Yağ Asitleri İnsülin direncinin artırdığı aterojenik etkiye trigliserid ve serbest yağ asitlerinin katkısı azımsanmamalıdır. Bozulmuş glukoz toleransı (IGT) ile tip 2 DM arasında geçen sürenin başında serbest yağ asidi düzeyinde anlamlı artış dikkat çekicidir. Adipoz dokudaki (yağ hücreleri) insülin direnci serbest yağ asitlerinin akışına sebep olmaktadır. Yağ asitleri glukoz oksidasyonunu ve transportunu engellemekte, karaciğerden düşük yoğunluklu lipop-


Metabolik Sendrom rotein (LDL) üretimini artırarak bunun sonucunda trigliserid ve apolipoprotein B seviyelerinin artmasına, yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) seviyelerinin ise azalmasına neden olarak aterojenik dislipidemiye neden olmaktadır. Bu durum aynı zamanda koroner arter hastalığı riskini de önemli ölçüde artırmaktadır. Bu kompleks lipid profili hem Tip 2 DM hem de metabolik sendromda sıklıkla karşılaşılan ve kardiyovasküler hastalık riskinde anlamlı artışa sebep olan bir durumdur.

Santral Obezite

Dünya nüfusunun neredeyse %50-60’ını etkileyen obezite; insülin direnci ve metabolik sendromla yakından ilişkilidir. Obezite aynı zamanda hipertansiyon, yüksek serum kolesterolü, düşük HDL kolesterolü ve hiperglisemiye yatkınlığı da artırmaktadır. Tip 2 DM ile birlikte birçok sağlık problemi ve hatta birçok kanserin dahi artmış vücut kitle indeksi(BMI) ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Ancak özellikle karın çevresi ölçümüyle kolaylıkla ortaya konabilen abdominal yağ birikiminin metabolik sendrom profilinde artmış vücut kitle indeksine göre daha belirleyici olduğu değerlendirilmektedir. Uluslararası Obezite Çalışma Grubu(IOTF)’nun raporuna göre dünya nüfusunun yaklaşık 1.7 milyarının halen Tip 2 DM gibi kilo ile ilişkili hastalıklarla mücadele ettiği bildirilmiştir. Artmış vücut yağ oranının hangi mekanizmayla glukoz metabolizmasını bozduğu ve insülin direncine neden olduğu halen açıklığa kavuşturulamamıştır. Ancak yağ depolarının (kısmen viseral adipoz doku)iskelet kaslarında artmış serbest yağ asidi ve trigliserid seviyelerine neden olarak insülin sekresyonunun bozulmasına, kan glukoz seviyesinin artmasına ve diyabetin ortaya çıkmasına katkıda bulunduğu düşünülmektedir. Artmış adipoz doku (özellikle karın bölgesinde) aynı zamanda inflamatuar sitokinlerin salınmasını artırarak insülin direnci gelişmesine katkı sağlamaktadır. Bunun yanında santral obezitenin anti-diyabetik, anti-aterosklerotik ve anti-inflamatuar özellikleri olan kollajen benzeri bir molekül olan azalmış adiponektin seviyelerine neden olmaktadır. Değişik derecelerde insülin direnci olan obezlerin %85’inde kilo verme ile bu durumun olumlu yönde değiştiği gözlemlenmiştir. İnaktivite ise hücrelere glukoz emilimi üzerinden GLUT-4 mekanizmasıyla etki göstermektedir. Egzersizin bırakılması viseral yağ dokusunun artmasına, sonuçta serbest yağ asitlerinin kan seviyesinin yükselerek insülin direncini artırmasına neden olmaktadır.

Metabolik Sendromda Tedavi Yaklaşımları MS tanısı bir kere konduğu zaman KVH ve tip 2 DM riskini azaltmak amacıyla mevcut durumun tedavisi agresif olarak yapılmalıdır. MS tanısı konan hastalar derhal tam bir kardiyovasküler risk değerlendirilmesine tabi tutulmalıdır. MS’un tedavisi primer ve sekonder yaklaşımlar olmak üzere iki grupta değerlendirilir. 1. Primer Yaklaşımlar: Sağlıklı yaşam şekli uygulanmasıdır: • Orta düzeyde kalori kısıtlanması (ilk yıl vücut ağırlığının %5-10’unun kaybı amaçlanacak şekilde) • Fiziksel aktivitede orta düzeyde artış • Diyet kompozisyonunda değişiklik

505


506

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Tablo 6. İleri Araştırma İçin Ek Metabolik Kriterler Anormal vücut yağ dağılımı

Genel vücut yağ dağılımı (DEXA) Santral yağ dağılımı (CT/MRI) Adipoz doku belirteçleri (leptin, adiponektin) Karaciğer yağ içeriği (Magnetik Rezonans Görüntüleme)

Aterojenik dislipidemi (artmış trigliserid ve düşük HDL yanında)

Apo-B ve non-HDL kolesterol Ufak LDL partikülleri

Disglisemi OGTT İnsülin direnci (yükselmiş açlık glukozu dışında)

Açlık insülin/proinsülin düzeyleri HOMA-IR Bergman Minimal Modeli ile insülin direnci tayini Açlık ya da OGTT esnasında artmış serbest yağ asidi düzeyleri Klemp’den elde edilen M değeri

Vasküler disregülasyon (yükselmiş kan basıncı yanında)

Endotel disfonksiyonunun ölçümü Mikroalbüminüri

Proinflamatuar durum

Yükselmiş hs-CRP Yükselmiş inflamatuar sitokinler(örneğin; TNF-alfa, IL-6) Plazma adiponektin düzeylerinde azalma

Protrombotik durum

Fibrinolitik faktörler (PAI-1) Pıhtılaşma faktörleri (fibrinojen)

Hormonal faktörler

Hipofiz-adrenal aks

Artmış yağ miktarının artmış kalori alımı ile doğru orantılı olduğu bilinmektedir.Metabolik Sendromu olanlarda öncelikle diyet kompozisyonu düzenlenmelidir. Alınan kalori miktarı azaltılmalıdır. Besin öğeleri doğru planlanmalıdır. Diyet içeriği doymuş yağ ve rafine karbonhidratlardan arındırılmış olmalı, meyve ve sebzeden zengin olmalıdır. Tipik Akdeniz diyeti bu kişiler için ideal diyet olarak tavsiye edilmektedir. Günlük kalori ihtiyacının %50-60’ı rafine olmayan doğal karbonhidratlar, %15’ini ise proteinler oluşturmalıdır. Diyetteki günlük lif miktarının 20-30 gram düzeyinde olmasına özen gösterilmelidir. MS’un bir diğer komponenti olan hipertansiyonun önlenebilmesi için diyetteki tuz miktarının da kısıtlanması gerekmektedir. İlk yıl hedeflenen kilo kaybının mevcut ağırlığın %5-10’u düzeyinde olması hedeflenmelidir. Elbette ki bu hedefe ulaşmak için fiziksel aktivitenin de artırılması gerekmektedir. Önerilen fiziksel aktivitenin haftada en az beş gün, günde ortalama 30-40 dakika olacak şekilde, haftada ortalama 150-200 dakika olarak planlanmasıdır. Bu önlemlerin alınmasıyla birlikte kilo kaybının yanısıra, lipid profilinin düzeldiği; trigliserid düzeyinin düştüğü HDL düzeyinin arttığı gözlemlenir. Böylelikle kardiyovasküler riskte azalma sağlanmış olur. Azalmış vücut yağ oranı aynı zamanda insülin direncini azaltmak için de en önemli adımdır. Böylelikle diyabet gelişme olasılığı da azalmış olur. Tüm bu önlemler alınırken kişinin sigara kullanımını sonlandırması ve alkol alımını en aza indirmesi hatta hiç kullanmaması önerilmelidir.


Metabolik Sendrom 2. Sekonder Yaklaşımlar (MS’un ilaçla tedavileri) MS’un spesifik bir farmakolojik ajanla tedavisi henüz uygulanabilir değildir. Bu nedenle güncel ilaç tedavisinin esasını MS’un her bir komponentinin ayrı ayrı tedavisi oluşturur. 1. Aterojenik dislipidemi tedavisi; bu tedavinin birincil amacı trigliserid düzeylerini düşürmek, HDL düzeylerini artırmak ve LDL düzeylerini azaltmaktır. Hedeflenen trigliserid düzeyi <150 mg/dL, HDL düzeyi >40 mg/dL, LDL düzeyi ise <130 mg/dL olmalıdır. Bu hedeflere öncelikle diyet ve egzersiz ile ulaşılmaya çalışılmalıdır. Kardiyovasküler riskin yüksek olduğu hatta komplikasyon gelişen hastalarda ya da diyabet gelişmiş hastalarda bu hedefler muhakkak sağlanmalı ve farmakolojik tedavi başlanmalıdır. Bu amaçla fibratlar , statinler tek başlarına veya gerektiğinde kombine olarak kullanılırlar. 2. HT tedavisi; hedeflenen kan basıncı değeri ≤130/80 mmHg olmalıdır. Diyetle tuz ve kalori alımının kısıtlanması, fiziksel aktivitenin artırılması ideal kan basıncı düzeylerini sağlamada önemli basamaklardır. Ancak kan basıncı ≥130/80 mmHg ise antihipertansif tedavi başlanmalıdır. Beta blokörler ve tiazid grubu diüretikler hipertansiyon tedavisinde kullanılırken lipid profiline ve insülin direncine olumsuz etki etmektedir. Özel bir endikasyon yok ise (geçirilmiş miyokard infarktüsü, konjestif kalp yetmezliği gibi) kullanımından kaçınılmalıdır. Bu amaçla ADE(Anjiyotensin dönüştürücü enzim) inhibitörleri ve ARB(Anjiyotensin reseptör blokörü)’lerin diğer antihipertansiflere göre diyabetik olgularda daha avantajlı olduğunu gösteren bazı klinik çalışmalar mevcuttur. Ramipril diyabetik hastalarda mortalite ve komplikasyonların azalmasında etkin bulunmuştur. Telmisartan insülin duyarlılığını artırırken, kandesartan yeni diyabet gelişimini azaltarak MS’lu kişilerde fayda göstermiştir. Kalsiyum kanal blokörleri ve alfa blokörler de lipid profili ve insülin direncine olumsuz etki etmeden MS’lu hastalarda hipertansiyon tedavisinde kullanılabilecek ajanlardır. 3. İnsülin direnci ve hipergliseminin tedavisi; diyabet önleme çalışmaları, metformin, glitazonlar, akarboz ve orlistat’ın etkin olabileceğini göstermiştir. Her ne kadar ülkemizde insülin direncini önlemek için endike olmasa da bu konudaki en etkin ajan metformindir. İnsülin duyarlılığını artırıcı etkisi yanısıra kilo vermeyi sağlayıcı etkisi belirgindir. Lipid profilini de düzeltici etkisi bulunmaktadır. Ancak glitazonların MS’lu olgularda kardiyovasküler riski azalttığı yönünde herhangi bir veri bulunmamaktadır. 4. Trombotik tedavi; özellikle diyabet gelişmiş ve bilinen koroner arter hastalığı olan hastalarda günlük 75-150 mg dozunda aspirin kullanmaları önerilmektedir. Metabolik sendrom ve ilişkili hastalıklar (diyabet, kardiyovasküler risk, hipertansiyon, dislipidemi, obezite) günümüzde çağımızın vebası olarak kabul edilmektedir. Çünkü ne yazık ki sosyal, politik ve tıbbi önlemler alınmasına rağmen sıklığı giderek artmakta, sebep olduğu komplikasyonlar hem mortalite hem de morbidite riskini artırmaktadır. Her sağlık çalışanının hastayı değerlendirirken risk oluşturan parametreler açısından hastayı gözlemlemesi ve riskler konusunda uyarması farkındalığın artması açısından büyük değer taşımaktadır. Öneriler ışığında alınacak basit ancak etkili önlemler sağlıklı bir toplum için atılacak önemli bir adım olacaktır.

507


508

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları

KAYNAKLAR 1. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001;285:2486–2497. 2. World Health Organization. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications: report of a WHO consultation. Part 1: Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Geneva, Switzerland: World Health Organization, 1999. 3. The IDF consensus worldwide definition of the metabolic syndrome 2005. Available at: URL:http:// www.idf.org/webdata/docs/Metsyndrome_Final.pdf 4. Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği Metabolik Sendrom Kılavuzu. Available at: URL:http:// www.semt.org.tr/newsfiles/425metabolik.pdf 5. Earl S, Ford ES, Giles WH, Mokdad AH. Prevalence of the metabolic syndrome defined by the international diabetes federation among adults in the US. Diabetes Care 2005; 28: 2745-9.
 6. Onat A, Karabulut A, Yazıcı M, Can G, Sansoy V. Türk yetişkinlerde hiperkolesterolemi ve hipertansiyon birlikteliği: Sıklığına ve kardiyovasküler riski öngördürmesine ilişkin TEKHARF çalışması verileri. Türk Kardiyoloji Derneği Arşivi 2004; 32: 533-41. 7. Reaven GM. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 37:1595-1607, 1988. 
 8. Adrian Cameron, The metabolic syndrome: Validity and utility of clinical definitions for cardiovascular disease and diabetes risk prediction, Maturitas 65(2010); 117-121. 9. Earl S. Ford, Chaoyang Li, Naveed Sattar, Metabolic Syndrome and Incident Diabetes, 31(2008), 18981904. 10. Kozan Ö, Oğuz A, Abacı A, Erol C, Öngen Z, Temizhan A, et 
al. Prevalence of the metabolic syndrome among Turkish 
adults. Eur J Clin Nutr. 2007;61:548-53. 
 11. Mehmet Ali Nahit Şendur, Gülay Sain Güven , Metabolik 
Sendroma Güncel Bakış, İç Hastalıkları Dergisi 2011; 18: 125-131. 
 12. Satman İ, Yılmaz T, Şengül A, Salman S, Salman F, Uygur S, et al. Population-based study of diabetes and risk characteristics in Turkey: results of the Turkish Diabetes Epidemiology Study (TURDEP). Diabetes Care 2002;25:1551-6. 13. Türkiye Diyabet, Hipertansiyon, Obezite ve Endokrinolojik Hastalıklar Prevalans Çalışması II (TURDEP II) sonuçlarının özeti. Erişim: http://www.istanbul.edu.tr/itf/attachments/021_turdep.2.sonuclarinin. aciklamasi.pdf. 14. Oğuz A, Altuntaş Y, Karsidağ K, Güleç S, Temizhan A, Akalın AA, et al. The prevalence of metabolic syndrome in Turkey. Obesity Reviews 2010; 11: 486. 15. Jacob S, Henriksen EJ. Metabolic properties of vasodilating beta blockers: management considerations for hypertensive diabetic patients and patients with the metabolic syndrome. J Clin Hypertens (Greenwich) 2004;6:690-6. 16. Gleiter CH, Jägle C, Gresser U, Mörike K.Candesartan. Cardiovasc Drug Rev 2004;22: 263-84. 17. Wen-Ya Ma, Hung-Yuan Lee, Chi Sheng Hung, Mao-Shin Lin, et al., Metabolic syndrome defined by IDF and AHA/NHLBI correlates better to carotid intima-media thickness than that defined by NCEP ATP III and WHO, Diabetes Research and Clinical Practice 85(2009) 335-341. 18. F.Tangı, C.Top, Metabolik Sendrom, Ed.Özata M, Endokrinoloji Metabolizma ve Diyabet, 2. Baskı 495503 pp., İstanbul, İstanbul Tıp Kitabevi, 2011, ISBN: 978-605-5507-01-5 19. K.G.M.M. Alberti, Robert H. Eckel, Scott M. Grundy, Paul Z. Zimmet, James I. Cleeman, et al., Harmonizing the Metabolic Syndrome: A Joint Interim Statement of The International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation, International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity, Circulation 2009; 120(2009);1640-1645. 20. Balkan F. Metabolik Sendrom. Ankara Medical Journal 2013; 13(2):85-90.


KISIM

9

Adrenal Yetmezlik

DİYABETES MELLİTUS


Bölüm

41

Adrenal Yetmezlik

PANKREAS BEZİ VE HORMONLARI (FİZYOLOJİ) Doç. Dr. Gökhan Üçkaya Özel Zeybek Tıp Merkezi, İzmir

Pankreas; vücudun temel sindirim bezi olan ekzokrin pankreas ile insülin, glukagon, somatostatin ve pankreatik polipeptidin (PP) kaynağı olan endokrin pankreas olmak üzere iki farklı organdan oluşur. Ekzokrin pankreasın salgıladığı ürünlerin (sindirim enzimleri) temel rolü gıdaların sindirimini sağlayarak, emilimlerini mümkün hale getirmek iken; endokrin pankreasın hormonları tüm gıdaların emilme düzeyini, hücresel depolanmasını ve besinlerin metabolizmasını ayarlar. Endokrin pankreasın disfonksiyonu veya hormonlarına hedef doku yanıtındaki bozukluklar, diabetes mellitusu da içeren besin metabolizmasının önemli klinik hastalık tablolarına neden olur. Endokrin pankreas, ekzokrin pakreasın glandüler kısımları arasına dağılmış olan yaklaşık 1 milyon küçük endokrin bezleri içeren; Langerhans adacıklarından oluşur. Adacık hacmi total pankreas kitlesinin %1–1,5’udur ve erişkin insanlarda ağırlığı 1–2 g civarındadır. Adacıklarda en az dört tip hücre –A, B, D ve PP hücreleri (aynı zamanda α, β, δ ve F olarak da adlandırılırlar) – tanımlanmıştır (Tablo 1). Pankreatik Polipeptid salgılayan PP hücreleri başlıca; ön pankreastan fasiyal bölünmeyle ayrılan başın arka kısmındaki (posterior lob) adacık hücrelerinde bulunur. Bu lob, dorsal tomurcuğun aksine primordiyal ventral tomurcuktan köken alır. Posterior lob kanlanmasını superior mezenterik arterden alırken, pankreasın geri kalanı, kanlanmasının büyük kısmını çölyak arterden sağlar. Posterior lobdaki adacık hücrelerinin %80-85’i PP hücrelerinden, %15-20’si β hücrelerinden ve %0,5’den azı glukagon salgılayan α hücrelerinden oluşur. Posterior lobun aksine, PP’den fakir adacık hücreleri dorsal embriyonik tomurcuktan köken alan kuyrukta, gövdede ve pankreasın ön kısmında bulunur. Bu kısımdaki hücrelerin yaklaşık %70-80’i insülin salgılayan β hücreleri, %20’si glukagon salgılayan α hücreleri ve kalanı da somatostatin salgılayan δ hücreleridir.

İnsülin İnsan insülin geni, 11. kromozomun kısa kolunda yerleşmiştir. Prekürsör bir molekül olan preproinsülin, 11500 molekül ağırlığında bir peptiddir ve pankreasın β hücresinin granü-

511


512

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Tablo 1. Pankreasın Langerhans Adacıkları Hücre Tipleri Hücre Tipi

Adacık Hücrelerinin Salgılanan Ürünler Tahmini Yüzdesi

Dorsal yerleşim (anterior baş, gövde, kuyruk)

Ventral yerleşim (başın posterior kısmı)

A hücresi (α) %10 < % 0. 5 B hücresi (β) %70–80 %15–20 D hücresi (δ) %3–5 <%1 PP hücresi (F) < %2 %80–85

Glukagon, proglukagon, glukagon-benzeri peptidler (GLP-1 ve GLP-2) İnsülin, C peptid, proinsülin, amilin, g-aminobütirik asit (GABA) Somatostatin Pankreatik polipeptid

ler endoplazmik retikulumu içerisinde; preproinsülin mRNA’sı ile kodlanır. Mikrozomal enzimler preproinsülini, sentezlendikten hemen sonra proinsüline (MW~9000) parçalarlar. Proinsülin; clathrin ile kaplanmış salgı granüllerinin bulunduğu golgi aparatında depolanır. Salgılanan molekülün olgunlaşması, clathrin kılıfının kaybı ve proinsülinin; insülin ve her iki peptid zincirini bağlayan bir peptid olan C peptid’e proteolitik parçalanması ile oluşur. Olgunlaşmış salgı granülü; eşit molar miktarda insülin, C peptid ile az miktarlarda proinsülin ve parçalanmış ara ürünleri içerir. İnsülin, proinsülinden parçalanırken oluşan C-peptid (MW 3000) 31 aminoasitlik bir kalıntıdır ve bilinen bir biyolojik aktivitesi yoktur. β hücresinden insülinle eşit miktarda salınır. Pankreasta üretilmiş olan proinsülinin çok küçük bir kısmı parçalanmadan, insülin ve C peptidle birlikte dolaşıma karışır. Çoğu immünoasseyde kullanılan anti-serum, proinsülinle çapraz reaksiyon verdiği için, gerçekte insan pankreas salgısında ölçülen immünoreaktif insülinin %3-5’i proinsülindir. Proinsülin karaciğer tarafından ortadan kaldırılamadığı için, yarı ömrü, insülinin üç dört katı kadardır. Yarı ömrünün uzun olmasından dolayı proinsülin dolaşımda daha fazla birikerek, bazal koşullarda immünoreaktif insülinin %12–20’sini oluşturur. İnsan proinsülinin biyolojik aktivitesi, insülinin %7-8’i kadardır. Proinsülin başlıca böbrekte yıkılır. Normal erişkinlerde pankreastan günlük 30 ünite insülin salgılanır. Açlıkta ortalama bazal insülin konsantrasyonu 10µU/mL’dir (0,4 ng/mL veya 61 pmol/L). Normal kişilerde, standart yemek sonrası nadiren 100µU/mL’ye (610 pmol/L) ulaşır. İnsülin konsantrasyonu sindirimin başlamasından 8–10 dk sonra artmaya başlar ve 30–45 dk sonra pik düzeyine ulaşır. Bunu postprandiyal glukoz konsantrasyonunda hızlı azalma izler ve 90–120 dk sonra normal düzeyine geriler. Bazal insülin salgılanması, ekzojen uyarı olmaksızın açlık durumunda salgılanan insülin miktarıdır. Plazma glukoz düzeyi 80–100 mg/dL’nin (4,4–5,6 mmol/L) altında iken insülin salgısını uyaramaz, ayrıca invitro sistemlerde birçok diğer insülin salgılatıcısının etkili olması için ortamda glukoz olmasının gerekli olduğu gösterilmiştir. Uyarılmış insülin salgılanması, dışarıdan uyarıya cevaben ortaya çıkan salgılamadır. In vivo olarak bu, β hücresinin sindirilmiş gıdalara cevabıdır. Glukoz en güçlü insülin salgılatıcısıdır. Perfüze edilmiş rat pankreası, glukoza cevap olarak iki fazlı insülin sal-


Pankreas Bezi ve Hormonları (Fizyoloji) gılamıştır. Sistemdeki glukoz konsantrasyonu ani olarak yükselme gösterirse, kısa süreli yüksek miktarda bir insülin salgısı oluşur (birinci faz) ve eğer glukoz konsantrasyonu bu düzeyde devam ederse insülin konsantrasyonu yavaşça azalır, sonra da dengeli bir düzeyde yükselmeye başlar (ikinci faz). Aynı düzeyde devam eden yüksek glukoz uyarımı ile (~4 saat invitro, >24 saat invivo) β hücresinin glukoz cevabında geri dönüşümlü bir desensitizasyon olur, ancak bu diğer uyaranlar için geçerli değildir. Glukoz, pankreatik β hücresine glukoz transporter adı verilen membran proteinlerinin yardımıyla pasif difüzyonla girer. Taşıyıcıların her iki yönde de transport yapabilmesi ve β hücresinde çok fazla miktarda glukoz taşıyıcısı bulunması nedeniyle, hücre içi ve dışı glukoz konsantrasyonları eşittir. İnsülin salınımında esas olan glukoz metabolizmasıdır. Gerçekten de 2-deoksiglukoz gibi glukoz metabolizmasını inhibe eden ajanlar, insülin salınımına engel olurlar. Glukoz metabolizmasının pankreatik β hücreleri için hız kısıtlayıcı basamağı; glukozun düşük afiniteli enzim olan glukokinaz tarafından fosforilasyon basamağıdır. β hücrelerindeki glukoz katabolizması, hücre içi ATP/ADP oranında yükselmeye sebep olur. Bu yükseklik β hücresi yüzeyindeki ATP’ye duyarlı potasyum kanallarının kapanmasına ve böylece hücrenin depolarizasyonu ve voltaja duyarlı kalsiyum kanallarının aktive olmasına sebep olur. Sitozolde hızlı kalsiyum konsantrasyonu artışı ile insülin granüllerinin membrana hareketi ve degranülasyonu ile insülin salgılanması gerçekleşir. İnsülinin salınımı için kalsiyuma ihtiyaç olduğu gösterilmiştir. Glukozun kalsiyum iyon hareketleri üzerine etkileri şöyledir: (1) β hücresinin glukoz ile uyarımının kalsiyum alımını arttırması, (2) glukozun bazı etkileri ile hücreden kalsiyum çıkışının yavaşlaması ve (3) kalsiyumun hücre içi kompartmanlardan mobilizasyonu, glukozun siklik adenozin monofosfatı (cAMP) indüksiyonuna bağlı olarak gerçekleşir. İnsülin reseptörü, tek bir gen tarafından kodlanan, iki protein subünit içeren membran glikoproteini olup, “Büyüme Faktörü Reseptör Ailesi”nin üyesi dir (2. bölüme bakınız). İnsülin molekülünü bağlayan ve daha büyük olan α subüniti (Molekül ağırlığı: 135000) bütünüyle hücre dışı yerleşimlidir. α subünit, daha küçük olan β subünit’e (MA 95000) disülTablo 2. İnsülin Salımının Düzenlenmesi İnsülin salınımını Uyaranlar Glukoz, mannoz Lösin Vagal uyarı Sülfonilüreler Glukoza bağımlı insülin salınımını arttıranlar 1. Enterik hormonlar: Glukagon-benzeri peptid-1 (7–37) Kolesistokinin Sekretin, gastrin 2. Nöral arttırıcılar: β -adrenerjik uyarı 3. Amino asitler: Arjinin İnsülin salınımının inhibitörleri Nöral: Katekolaminlerin α adrenerjik etkileri Humoral: Somatostatin İlaçlar: Diazoksid, fenitoin, vinblastin, kolşisin

513


514

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Tablo 3. İnsülinin Endokrinolojik/Metabolik Etkileri Karaciğerdeki etkisi İnsülin eksikliğinde olabilecek katabolik durumların engellenmesi Glikojenolizin inhibisyonu Yağ asitlerinin ve aminoasitlerin keto asitlere dönüşümünün engellenmesi Aminoasitlerin glukoza dönüşümünün engellenmesi Anabolik etkiler Glukozun glikojen şeklinde depolanması (glukokinazı ve glikojen sentazı uyarırken fosforilazı inhibe eder) Trigliserid ve VLDL sentezini arttırır Kastaki etkileri Artmış protein sentezi Aminoasit transportunu arttırır Ribozomal protein sentezini arttırır Artmış glikojen sentezi Glukoz transportunu arttırır Glikojen sentazı uyarırken, fosforilazı inhibe eder Adipoz dokudaki etkileri: Artmış trigliserid depolanması Lipoprotein lipaz, insülin tarafından lipoproteinden trigliserid hidrolize etmek için uyarılır ve aktive edilir Hücre içine glukoz transportu, gliserol fosfatın lipoprotein transferinden sağlanan yağ asitlerini esterifiye etmesini sağlar Hücre içi lipaz insülin tarafından inhibe edilir.

fit bağları ile bağlıdır. β subünit, hücre membranını sitoplâzmaya kadar geçer ve hücre içi kısmında özelleşmiş sinyal yolaklarını başlatan tirozin kinaz aktivitesine sahiptir. Metabolik sinyal yolağında fosfotidil inositol–3-kinazın aktivasyonu, glukoz transporter (GLUT) 4 taşıyan veziküllerin hücre membranına hareketini başlatır. Glikojen ve lipid sentezini arttırır ve diğer metabolik yolakları stimüle eder. İnsülin, reseptörüne bağlandıktan sonra insülin-reseptör komplekslerinin bir kısmı hücre içine internalize olur. Ancak bu hücre içine geçişin, insülinin etkisini devam ettirmeye mi katkıda bulunduğu, yoksa hücre içi temizleyici lizozomlara maruz kalması yoluyla, etkilerini sınırlayıcı mı olduğu tartışmalıdır. İnsülin reseptörü, büyük olasılıkla, çoğu durumda insülin duyarlılığının tek belirleyicisi değildir. Her ne kadar defeklerin kesin mekanizması çoğu hastada ortaya konmamış olsa da, klinik olarak insülin direnci olan birçok tablo (obezite vs.), postreseptör hücre içi sinyal yolaklarındaki anormallikten kaynaklanmaktadır. Glukoz, δ ve β hücrelerini uyarırken (bunların salgıları daha sonra α hücrelerini inhibe eder), amino asitler, glukagon sekresyonunu uyardığı gibi insülin sekresyonunu da uyarır. Böylece yemek esnasında adacık hücrelerinin salgıladığı hormonlar, öğündeki karbohidratların proteinlere oranına göre, farklı profillerde ve miktarlarda sekrete edilmiş olur. Öğündeki karbohidrat arttıkça, absorbe edilen amino asitin salgılatabileceği glukagon miktarı azalır. Buna karşılık, proteinden çok zengin bir yemekten sonra fazla miktarda


Pankreas Bezi ve Hormonları (Fizyoloji) glukagon salınır. Çünkü amino asitler α hücrelerinin potent stimülatörüdür, oysa insülin salgısını potansiyelize edici etkileri, glukoz düzeyi düşük iken zayıftır. Adacık Amiloid Polipeptid (IAPP), veya amilin, 37 aminoasitlik bir polipeptiddir ve insülinle birlikte, insülinin 1/100’ü oranında pankreatik β hücresinde sentezlenerek depolanır. Glukoza ve diğer β hücre uyarıcılarına cevaben insülinle birlikte salgılanır. İntestinal fizyoloji ile ilgili düzenleyici rolü olduğu düşünülmekle birlikte, normal fizyolojik fonksiyonu tam anlaşılamamıştır. IAPP, uzun sürede, tip 2 diyabet hastaların pankreas adacıklarında amiloid depozitleri oluşmasına yol açar. Bu amiloid polipeptidler suda çözünmeyen fibriler proteinler olup (esas olarak IAPP’den ve aynı zamanda bunun prekürsör peptidinden oluşurlar) adacıkları işgal eder, hatta pankreatik β hücrelerinin içinde bile yer alabilirler. Diyabetik olmayan yaşlı kişilerin adacıklarında daha az yoğunlukta amiloid depozitleri saptanır. Amiloid birikiminin Tip 2 diyabette rastlanan adacık disfonksiyonuna yol açıp açmadığı ya da adacık hücresinin hiperstimülasyonundan kaynaklanan bir birikim mi, olduğu sorusu çözülememiştir. IAPP’in eriyebilir bir analoğu olan pramlintid, tip 1 diyabetikler ve insülin kullanan tip 2 diyabetiklerin tedavilerinde yakın zamanlarda kullanım onayı almıştır. Glukagon, birçok diğer biyolojik aktif polipeptidlerle birlikte, 2. kromozomda yer alan preproglukagon geniyle kodlanan büyük proglukagon peptidinden kaynaklanır. İntestinal endokrin L-hücrelerinde ve adacık α hücrelerinde, doku spesifik proteazların (prohormon konvertazlar) proglukagon peptidinin farklı noktalarında yaptıkları enzimatik kesme işlemleriyle sentezlenir. Glukagon, 29 amino asit içeren ve moleküler ağırlığı 3485 olan tek bir peptid zincirinden oluşur. Sağlıklı kişilerde ortalama açlık plazma immünoreaktif glukagon düzeyi 75 pg/mL’dir (25pmol/L). Bunun sadece %30-40’ı pankreatik glukagon iken, geri kalanı proglukagon, glisentin ve oksintomodulin gibi, glukagon immünoreaktivitesi gösteren yüksek molekül ağırlıklı, heterojen moleküllerden oluşur. Glukagonun dolaşımdaki yarı ömrü 3–6 dakikadır. Glukagon, esas olarak karaciğer ve böbrekler yolu ile uzaklaştırılır. Glukagon salgısı, glukoz tarafından inhibe edilir. Bir çok amino asit, farklı etkinlikte olmakla birlikte glukagon salıgısını uyarır. Örneğin arjinin gibi bazıları, hem insülin hem de glukagon salgısını uyarırken, diğerleri (ör: alanin) birincil öncelikle glukagon salgısını uyarır. Lösin, insülin için iyi bir uyarıcı iken, glukagon salgısını uyarmaz. Glukagonu salgılatan diğer substratlar; katekolaminler, sindirim sistemi hormonları (kolesistokinin [CCK], gastrin ve gastrik inhibitör polipeptid [GIP]) ve glukokortikoidlerdir. Hem sempatik, hem de parasempatik (vagal) uyarı glukagon salgısını uyarır ve α hücrelerinin hipoglisemiye yanıtını arttırıcı şekilde katkıda bulunurlar. Dolaşımdaki yüksek düzeydeki yağ asitleri glukagon salgısını baskılar. Farklı dokularda enerji depolanmasına sebep olan insülinin aksine, glukagon, besin alımının mümkün olmadığı yemek dışı zamanlarda, dokuların kullanılabilir enerji elde edebilmesini mümkün kılan bir hümoral mekanizma oluşturur. İnsülin glukagon oranı, hedef dokulardaki besinlerin fosforilasyonu veya defosforilasyonunu belirleyen, besin metabolizmasındaki anahtar enzimleri indükleyen bir denge oluşturur. Böylece belirli enzimlerin, düzey artış ve azalışını belirlemek suretiyle, besinlerin depo dokular içine veya dışına hareketini yönlendirmiş olur. Karaciğer, pankreasa komşuluğu nedeniyle, glukagon etkinliği için majör hedef organdır. Portal vendeki glukagon konsantrasyonu 300–500 pg/mL (100–160 pmol/L) düzeyine

515


516

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları dek ulaşabilir. Bir çift G proteinden oluşan ve hepatositlerin yüzeyinde bulunan reseptörü (GPCR) aracılığı ile glukagon uyarıları oluşturulur. Bu reseptörün uyarılması, adenilat siklaz aktivasyonu ile cAMP meydana getirir. Böylece depolanmış glikojen parçalanır, aminoasit prekürsörlerinden hepatik glukoz oluşumu sağlanır (glukoneogenezis) ve yağ asit prekürsörlerinden keton cisimleri oluşturulur (ketogenez). Glukagon salınımı ile alaninin, karaciğer hücreleri tarafından alınması arttırılır. Yağ asitlerinin, trigliseride reesterifikasyonundan ziyade, ketojenik yolağa yönelmesi sağlanır. Glukagon sinyalizasyonunun net sonucu, karaciğerde depo edilmiş enerjinin, glukoz ve keton cisimleri halinde kullanılabilir kılınmasıdır. Glukagonun fizyolojik konsantrasyonlarda, karaciğer dışındaki diğer dokularda etkili olup olmadığı belli değildir. Somatostatin, geni 3. kromozomun uzun kolundadır. 116 aminoasitlik bir peptid olan preprosomatostatini kodlar ve bu hormondan karboksil terminalinin parçalanmasıyla, moleküler ağırlığı 1640 olan, 14 aminoasitlik siklik bir polipeptid; somatostatin oluşur (Şekil 18–7). İnsan adacık hücrelerinin periferinde yer alan δ hücrelerinde sentezlenir (Şekil 18–1). İlk olarak hipotalamusta tanımlanmıştır ve büyüme hormonu salgısını inhibe etmesinden dolayı somatostatin ismi verilmiştir (GH; pitüiter somatotropin). Daha sonraları, beyinin birçok bölümünde, sindirim sisteminde ve pankreasta varlığı tanımlanmıştır. Santral sinir sisteminde ve pankreasta somatostatin–14 daha fazla oranda bulunur, ancak beyindeki somatostatin benzeri etkinin %5-10’u 28 aminoasitlik peptid olan somatostatin–28 tarafından sağlanır. Bu hormonun amino terminal kısmında 14 amino asitlik bir zincir mevcut olup, karboksi-terminal kısmı somatostatin-14’ü ihtiva eder. İnce bağırsakta daha yaygın olarak somatostatin-28 bulunur. İnce bağırsaktaki somatostatin hormonunun %70-75’i, 28 amino asit içerirken, sadece %25-30’u somatostatin-14’dir. Büyük olan somatostatin–28’in büyüme hormonu ve insülin sekresyonunu inhibe etme potansiyeli, somatostatin-14’den 10 kat daha güçlüyken, somatostatin–14’in glukagon salgısını inhibe etme potansiyeli daha büyüktür. İnsülin salınımını uydığı bilinen tüm uyarıcılar aynı zamanda δ hücrelerinden somatostatin salınımını da uyarırlar. Bunlar glukoz, arginin, sindirim sistemi hormonları ve tolbutamid dir. Dolaşımdaki somatostatinin önemi bilinmemektedir. Asıl biyolojik aktivitesi, parakrin etki ile pankreatik β hücreleri ve intestinal hücreler üzerinedir. Somatostatinin fizyolojik seviyeleri nadiren 80 pg/mL (49 pmol/L) düzeyini geçer. Somatostatin ekzojen olarak infüze edildiğinde, metabolik klirensi belirgin şekilde hızlı olup, yarılanma ömrü 3 dakikadan kısadır. Somatostatin, besinlerin intestinal kanaldan dolaşıma geçişini çeşitli yollarla kısıtlar. Mide boşalmasını geciktirir, mide asiti ve gastrin salgısını baskılar, pankreas ekzokrin salgısını ve intestinal dolaşımı yavaşlatır ve ksiloz absorbsiyonunu geciktirir. Pankreatik Polipeptid (PP), başlıca pankreas başının arka kısmında bulunan adacıklardaki PP hücrelerinde sentezlenir. PP, 36 amino asitlik bir peptid dir ve 4200 molekül ağırlığındadır. Biyosentezi hakkında çok az bilgi vardır. Dolaşımdaki düzeyi, normal bir öğüne yanıt olarak yükselir; oysa glukozun veya trigliseridlerin intravenöz infüzyonu böyle bir artışa sebep olmaz. İntravenöz amino asit infüzyonu ile hafif bir artış gösterir. Vagotomi ile sindirilmiş gıdalarla oluşan sekresyonu kaybolur. Sağlıklı kişilerde bazal PP düzeyi ortalama 24±4 pmol/L’dir ve ileri yaş, alkol alımı, diyare, kronik böbrek yetmezliği, hipoglisemi ve inflamatuvar hastalık gibi durumlarda düzeyi yükselir. PP; glukagonoma, vazoaktif intestinal polipeptid-salgılayan tümör mev-


Pankreas Bezi ve Hormonları (Fizyoloji) cut hastaların çoğunda ve pankreatik PP tümörleri saptanan hastaların tümünde, 300 pmol/L’nin üzerindeki değerlerde saptanır. İnsülinoma mevcut hastaların %20’sinde ve gastrinoma mevcut olanların üçte birinde de PP düzeyi 300 pmol/L’den daha yüksektir. PP’in fizyolojik işlevi bilinmemektedir.

Glukagon ile İlişkili Peptidler İntestinal L hücrelerinde, proglukagondan, prohormon konvertaz 1/3 enzimi aktivitesi ile; glisentin ile ilişkili polipeptid (GRPP), oksintomodülin ve iki ayrı glukagon benzeri peptid olan GLP–1 ile GLP-2 meydana gelir. Çalışmalarda, yüksek konsantrasyonlarda glisentin ve oksintomodülinin birçok biyolojik etkinliğinin olduğu anlaşılmış ve bu etkilerinin hemen hepsini, glukagon, GLP–1 ve GLP-2 reseptörleri ile oluşturdukları gösterilmiştir. Glisentin veya oksintomodülin için özelleşmiş reseptörler tespit edilememiştir ve bunların fizyolojik konsantrasyonlarda anlamlı biyolojik etkinliğinin olup olmadığı bilinmemektedir. Diğer iki intestinal kaynaklı glukagon ile ilişkili polipeptid olan GLP–1 ve GLP–2 besin metabolizmasında önemli rol oynarlar. GLP-1’in iki aktif tipi vardır: GLP–1(7–36) amid, GLP–1(7–37). GLP–1, intestinal L-hücrelerinden yemeklere cevaben salgılanır ve glukagon reseptörünün benzeri olan GLP–1 reseptörlerine bağlanır. Dolaşımdaki GLP-1, aynı anda bir çok dokuda ve dolaşımda bulunan proteaz dipeptidil peptidaz IV (DPP-IV) tarafından amino-terminalindeki iki amino asidin ayrılması ile hızlıca (yarı ömrü <2 dk) yıkılır. GLP–1, insülin ve somatostatin salgısını uyarırken, glukagon sekresyonunu inhibe eder. GLP–1, aynı zamanda, β hücresini harabiyetten korur ve hücre rejenerasyonunu uyarır. GLP-1 diğer hedef organ olan; midede: boşalmayı geciktirir ve asit sekresyonunu uyarır, beyinde ise; iştahı baskılayarak kilo kaybını arttırır. GLP–2 yemeğe cevaben GLP–1 ile birlikte salgılanır. Glukagon ve GLP–1 reseptörleri ile yakın benzerliği olan kendine özgü G protein-birleşik reseptörlerine bağlanır. DPP-IV tarafından yıkılır. GLP-2’nin esas hedef organı, mukozal büyüme ile birlikte besin absorbsiyonunu uyardığı ve intestinal motiliteyi inhibe ettiği incebarsaklardır.

KAYNAKLAR 1. Masharani U: Pancreatic hormones&Diabetes Mellitus, In: Basic&Clinical Endocrinology, 8th Ed., Eds:Greenspan FS, Gardner DG, McGraw Hill Co., pp: 658-660, 2008. 2. Buse JB: Disorders of Carbohydrate and Metabolism, In: Williams Textbook of Endocrinology, E-Edition, 11th Ed., Eds: Larsen PR, et al., Saunder Co., pp:1427-1450, Philadelphia, 2011.

517


Bölüm

42

Adrenal Yetmezlik

DİABETES MELLİTUS’A GENEL BİR BAKIŞ Prof. Dr. Volkan Yumuk Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Endokrinoloji BD

Tanım Diabetes Mellitus mutlak veya göreceli insülin yetersizliğinin neden olduğu karbonhidrat, protein ve yağ metabolizması bozukluğu ile sonuçlanan bir metabolik hastalıktır. Tip 1 diyabet otoimmün bir hastalık olup pankreas beta hücrelerinin yıkımı sonucu ortaya çıkar. Tip 2 diyabete ise insülin direnci ve pankreas beta hücrelerinin insülini salgılamasında görülen bozukluğun bir arada bulunması neden olur. Progresif bir hastalık olan tip 2 diyabette bir süre sonra insülinopeni gözlenmektedir. Gestasyonel diyabet daha önce diyabeti olmayan bireylerde gebelik sırasında ortaya çıkan bir durumdur. Hiperglisemi kontrol altında tutulmadığında uzun vadede mikrovasküler komplikasyonlara (retinopati, nefropati ve nöropati) yol açmaktadır. Retinopati ileride körlüğe, nefropati son dönem renal yetmezliğe, periferik nöropati ise ayak ülserleri ve ampütasyonlara yol açar. Gastrointestinal, genitoüriner ve kardiyovasküler sistemlerin otonom nöropatisi önemli birer morbidite nedenidir. Hipertansiyon ve lipoprotein metabolizması bozuklukları diyabetlilerde sık görülür. Agresif bir ateroskleroz sürecine bağlı olarak görülen makrovasküler komplikasyonlar (miyokard infarktüsü, serebrovasküler ve periferik vasküler hastalık) diyabette önemli yer tutar. Diyabetik keto asidoz ve ketotik olmayan hiperozmolar sendrom ve tedavi sırasında görülebilecek hipoglisemi yaşamı tehdit edebilecek akut komplikasyonlardır.

Sınıflama Tip 1 diabetes mellitus’ta immün aracılı pankreatik beta hücresi harabiyeti ve buna bağlı olarak mutlak insülin eksikliği gözlenir. Tip 2 diabetes mellitus’ta ise beta hücresinin insülin salgılamasında bir bozukluk ve insülin direnci vardır. Diyabetin etiyolojik sınıflaması I. Tip 1 diyabet A. Otoimmün II. Tip 2 diyabet III. Diğerleri

B. İdiyopatik

A. Beta hücresi fonksiyon bozukluğuna neden olan genetik defektler 1. Kromozom 12, HNF-1α (MODY3) 2. Kromozom 7, glukokinaz (MODY2)

519


520

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları 3. Kromozom 20, HNF-4α (MODY1) 4. Kromozom 13, IPF-1 (MODY4) 5. Kromozom 17, HNF-1β (MODY5) 6. Kromozom 2, NeuroD1 (MODY6) 7. Mitokondriyal DNA 8. Diğerleri B. İnsülin etkisindeki genetik defektler 1. Tip A insülin direnci 2. Leprechaunism 3. Rabson-Mendenhall sendromu 4. Lipoatrofik diyabet 5. Diğerleri C. Egzokrin pankreas hastalıkları 1. Pankreatit 2. Travma/pankreatektomi 3. Neoplazi 4. Kistik fibroz 5. Hemokromatoz 6. Fibrokalkülöz pankreatopati 7. Diğerleri D. Endokrinopatiler 1. Akromegali 2. Cushing sendromu 3. Glukagonoma 4. Feokromositoma 5. Hipertiroidizm 6. Somatostatinoma 7. Aldosteronoma 8. Diğerleri E. İlaç veya kimyasal ajana bağlı 1. Vakor 2. Pentamidin 3. Nikotinik asit 4. Glukokortikoid 5. Tiroid hormonu 6. Diazoksid 7. β-adrenerjik agonistler 8. Tiyazidler 9. Dilantin 10. γ-interferon 11. Diğerleri


Diabetes Mellitus’a Genel Bir Bakış F. İnfeksiyonlar 1. Konjenital rubella 2. Sitomegalo virüs 3. Diğerleri G. İmmün aracılı diyabetin nadir formları 1. “Stiff-man” sendromu 2. İnsülin reseptörüne antikorlar 3. Diğerleri H. Diyabetle bazen ilişkili diğer genetik sendromlar 1. Down sendromu 2. Klinefelter sendromu 3. Turner sendromu 4. Wolfram sendromu 5. Friedreich ataksisi 6. Huntington koresi 7. Laurence-Moon-Biedl sendromu 8. Miyotonik distrofi 9. Porfiri 10. Prader-Willi sendromu 11. Diğerleri

IV. Gestasyonel Diabetes Mellitus Tanı Kriterleri Açlık (en az sekiz saat açlık sonrası) plazma glikozunun 126 mg/dl ve üstü, rastgele bakılan plazma glikozunun 200 mg/dl’nin üstünde olması ve beraberinde poliüri, polidipsi, polifaji ve zayıflama belirtilerinin bulunması, 75 gram glikoz ile yapılan oral glikoz tolerans testinin (OGTT) 2. saat plazma glikoz değerinin 200 mg/dl ve üstünde olması. Hemoglobin A1c değerinin (sertifiye ve standardize metod kullanan bir laboratuvarda bakılmış olması şartı ile) %6.5’un üstünde bulunması. Gestasyonel diyabet (GDM) tanısı için bir veya iki basamaklı yaklaşım uygulanabilir. Bir basamaklı yaklaşımda gebeliğin 24. ve 28. haftaları arasında 75 gram glikoz ile iki saatlik OGTT yapılır. Test en az sekiz saat açlık sonrası sabah uygulanmalıdır. Açlık, 1. ve 2. saat glikoz değerleri ölçülür. Açlık plazma glikozu 92 mg/dl veya 1.saat 180mg/dl veya 2. Saat 153 mg/dl’ye eşit veya üstündeyse diyabet tanısı konur. İki basamaklı yaklaşımda gebeliğin 24. ve 28. haftaları arasında günün herhangi bir zamanında 50 gram glikoz ile yapılan tarama testinde 1. saat plazma glikozunun 140mg/ dl’nin üstünde çıktığı olgularda 100gm glikoz ile 3 saatlik OGTT ile tanı konur. Carpenter ve Coustan’a göre açlık 95, 1.saat 180, 2.saat 155, 3. saat 140 mg/dl’nin altındaysa diyabet dışlanır. “National Diabetes Data Group”a göre açlık 105, 1.saat 190 2.saat 165 3. saat 145 mg/dl’nin altındaysa diyabet dışlanır (). Her iki grupta da öne sürülen kriterlere eşit veya üstünde en az iki değer varsa GDM var denir.

521


522

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları

Tanı ve İzlem Testleri Açlık plazma glikozu 100-125 mg/dl ise bozulmuş açlık glikozu (BAG), OGTT’nin 2. Saati 140-199 mg/dl ise bozulmuş glikoz toleransı tanımları (BGT) kullanılır. A1c’nin %5.7-6.4 arası bulunması, BAG ve BGT prediyabet olarak ele alınır ve diyabet riskleri artmış olan bu grup mevcut risk faktörleri tedavi edilerek tip 2 diyabettten korunmak mümkündür. İdrarda aseton veya kanda betahidroksi bütirik asit ketoasidoz tanısı ve tedavisinin izlemi sırasında bakılır. Aşağıda sıralanan otoantikorlardan birinin veya birkaçının pozitif olması tip 1 diyabet tanısını destekler ama negatif olması tanıyı dışlamaz: Adacık hücresi antikoru, insülin otoantikoru, antiglutamik asit dekarboksilaz antikoru, insülinoma antijen-2 antikoru ve çinko transporter 8 antikorları. Preprandiyal kapiller plazma glikozunun 70-130 mg/dl, 2. saat postprandiyal (yemeğin başlangıcından 2 saat sonra) kapiller plazma glikoz pikinin 180mg/dl, hemoglobin A1c <%7 bulunması tedavinin hedefidir. Tedavi hedefleri diyabetin süresine, ömür beklentisi, ek hastalıklar, bilinen kardiyovasküler hastalık veya ileri evrede mikrovasküler komplikasyonlar, hipoglisemiyi algılama bozukluğu durumlarına göre kişiselleştirmelidir. Gestasyonel diabetes mellitus’ta maternal preprandiyal kapiller glikoz ≤ 95 mg/dL, 1. saat postprandiyal ≤ 140/mg/dl, 2. saat postprandiyal ≤ 120/mg/dl olarak hedeflenmelidir. Bilinen tip 1 veya tip 2 diyabeti olan gebelerde preprandiyal, yatmadan önce ve gece süresince kapiller glikoz değeri 60–99 mg/dL, pik postprandiyal kapiller glikozu 100–129mg/ dL ve A1C<%6.0 ise ve bu hedeflere sık hipoglisemiye girmeden ulaşılıyorsa optimal glisemik kontrol var demektir.

KAYNAKLAR 1. ADA/EASD Consensus. DM Nathan et al. Diabetes Care 2009; 32 (1): 193-203. 2. Classification and diagnosis of diabetes. Diabetes Care 2015; 38(Suppl 1): S8-S16.


Bölüm

43

Adrenal Yetmezlik

DİYABETES MELLİTUS Uzm. Dr. Kamil Başköy, Doç. Dr. Arif Yönem GATA Haydarpaşa Eğitim Hastanesi Endokrinoloji Servisi, İstanbul

Endokrin Pankreas Fizyolojisi Pankreas abdominal bölgede retroperitonel yerleşimlidir. Erişkinlerde transvers boyutu 13-25 cm, ağırlığı ise 60-170 gram arasındadır. Midenin arkasında, duodenumdan dalağa kadar uzanır. Hem ekzokrin hem de endokrin fonksiyonu vardır. “Baş”, “boyun”, “gövde” ve “kuyruk” olmak üzere dört bölümden oluşmaktadır. Ekzokrin salgısı gıdaların sindirimiyle ilgili enzimler (tripsin, kimotripsin, elastaz, karboksipeptidaz, lipaz, amilaz, vs) içermektedir. Bu enzimler pankreasın major (Wirsung) ve minör (Santorini) kanallarıyla duodenuma ulaşır. Pankreasın endokrin fonksiyonu bez içine dağılmış özel hücre grupları (Langerhans adacıkları) vasıtasıyla gerçekleştirilir. Bu yapılar 1869 yılında Alman hekim Paul Langerhans tarafından keşfedilmiştir. Burada üretilen hormonlar adacıkların arasındaki kapiller yardımı ile dolaşıma katılır. Langerhans adacıkları erişkin pankreasında 0,5-1 milyon arasında değişen sayıdadır. Adacıkların çapı 50-300 mikron arasındadır. Bu adacıkların toplam ağırlığı 1-2 gram kadar olup, pankreasın total ağırlığının %1-2’sini oluşturur. Langerhans adacıklarında başlıca 4 hücre tipi vardır. A (alfa) hücreleri adacık hücrelerinin %15’ini oluşturur. Glukagon, proglukagon, glukagon-like peptid 1 ve 2 salgılar. B(beta) hücreleri adacıklarda en fazla bulunan hücre tipidir (%60-70) ve adacıkların merkezinde bulunur. İnsülin, C-peptid, proinsülin, amilin ve GABA salgılar. Bu hücrelerin primer görevi insülinin üretimi, depolanması ve kontrollü sekresyonudur. D(delta) hücreleri (%10) ise somatostatin salgılar. F(PP) hücreleri (%15) pankreatik polipeptid salgılar. Diğer hücreler beta hücrelerinin etrafında sıralanmışlardır.

İnsülin Sentez ve Sekresyonu

İnsülin, ilk önce düz endoplazmik retikulumda ribozomlarda preproinsülin olarak sentez edilir. Daha sonra proinsülin oluşur. Proinsülin parçalanarak insülin ve C-peptid oluşur: Preproinsülin → Proinsülin → İnsülin + C-peptid. İnsülin pankreas beta hücrelerinden salgılanan, 51 aminoasidli, polipeptid yapılı bir hormondur. Birbirine disülfid (-S-S-) bağıyla bağlı, A zinciri ve B zinciri olarak adlandırılan 2 zincirden meydana gelmiştir. Proinsülin 86 aminoasidli tek zincirden oluşur. Bu zincirin prohormon konvertaz enzimleri vasıtasıyla parçalanması sonucu insülin (51 aa) ve C-peptid (31 aa) meydana gelir. Proinsülinin az bir kısmı (%3-5) parçalanmadan dolaşıma karışabilir. Proinsülin karaciğer tarafından tutulmaz, yarı ömrü uzundur (3-4 saat). Biyo-

523


524

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları lojik aktivitesi insülinin %7-8’i kadardır. C-peptid ise insülinle eşit oranda dolaşıma salgılanır, yarı ömrü insülinden 3-4 kat uzundur. Atılımı renal yoldan olmaktadır. C-peptidin daha önce, biyolojik aktivitesinin olmadığı düşünülmekteydi. Fakat son yıllarda glukozun kullanımını artırdığı, özellikle tip 1diyabette otonom sinir sistemi fonksiyonlarını düzelttiği ve bu etkilerini de Na-K ATPaz üzerinden yaptığı gösterilmiştir. Normal bir kişide bazal insülin salgılanması 9-14 dakikalık periyodlarla olacak şekilde pulsatildir. DM’de ortaya çıkan beta hücre disfonksiyonunun en erken bulgularından biri, bu pulsasyonun kaybıdır. İnsülin sekresyonunda glukozun rolü: İnsülin sekresyonunun primer düzenleyicisi glukozdur. Glukoz beta hücresine glukoz transporter 2 (GLUT2) yardımı ile kolaylaştırılmış difüzyonla girer. GLUT2 sentezi, uzun süreli yüksek glukoz düzeylerine maruziyet durumlarında artmaktadır. Daha sonra glukoz, adacık hücre spesifik glukokinaz yardımı ile fosforillenerek glukoz 6- fosfat (G-6-P) oluşur. Glukokinaz beta hücrelerinin glukoz sensörü gibi davranır. Bu enzimdeki genetik mutasyonlar ile MODY2 (maturity-onset diabetes of the young) denilen diyabetin bir formu ortaya çıkabilmektedir. G-6-P daha sonra bir seri reaksiyonla piruvata çevrilir. Piruvat ise mitokondriye geçerek trikarboksilli asit (Krebs) döngüsüne katılır. Bu döngünün nihai ürünü H2O ve CO2’dir. Bu işlem sırasında ATP oluşturulur. Hücre içinde ATP oranının artması, β-hücre zarında bulunan ATP-duyarlı K-kanallarının kapanmasına neden olur. Bu şekilde hücre membran depolarizasyonu ile voltaj bağımlı Ca-kanalları aktive olur. Voltaj bağımlı Ca-kanallarının aktive olmasıyla hücre içine kalsiyum girişi artar. Hücre içi kalsiyum artışı, sekretuar veziküllerde bulunan insülinin ekzositozla salgılanmasına neden olur. Beta hücrelerinde insülin reseptörlerinin yanı sıra insülin salgılanmasını ayarlayabilen çeşitli peptid, hormon ve nörotransmitterlere karşı reseptörler de vardır. Bu reseptörler dışında yine insülin salgılanmasına katkıda bulunan hepatosit nükleer faktör (HNF- 4 alfa, HNF-1 alfa, HNF-1 beta) denilen faktörler de bulunmaktadır. Bu faktörlerin sentezindeki genetik mutasyonlar MODY1, MODY3, MODY5 gibi diyabet tiplerine neden olmaktadır. Glukoza insülin yanıtı: Kan glukoz düzeyindeki hızlı artış ile (örneğin İV bolus glukoz infüzyonu sonrası) 3-5 dakika içinde artan ve 10 dakikada düşmeye başlayan ilk faz insülin sekresyonu ortaya çıkar. Bu sekresyonun hücre membranına bitişik granüllerdeki depo insülinin salgılanmasına bağlı olduğu düşünülmektedir. Eğer kan glukoz konsantrasyonu yüksek kalmaya devam ederse 2. faz insülin sekresyonu olur. Bu ikinci fazdaki insülin artışı hem depolanmış, hem de yeni sentezlenen insülin ile meydana gelmektedir. İV glukoza karşı ilk faz insülin sekresyonunda kayıp olması tip 2 DM hastalarında en erken görülen beta hücre disfonksiyonlarındandır. Başta glukoz olmak üzere, çeşitli uyaranlarla β hücrelerinden salgılanan insülinin plazmadaki yarı ömrü 3-5 dakikadır. Karaciğer ve böbrekte insülinaz enzimlerince yıkılır. Normal erişkinlerde pankreas B hücrelerinden günde ortalama 40-50 ünite insülin salgılanır (1 ünite insülin 2 kg ağırlığındaki tavşana uygulandığında kan şekerini 120 mg/dl’den 45 mg’a düşüren insülin miktarıdır). Bazal açlıkta plazma insülin düzeyi ortalama 10 μU/ml (0.4 ng/ml = 61 pmol/L) dolayındadır. Yemeklerden sonra nadiren 100 μU/ml’ye çıkabilir. Gıda alımına başladıktan 8-10 dakika sonra kanda insülin düzeyi artmaya başlar, salgılanma 30-45 dakikada en yüksek düzeylere ulaşır, sonra azalmaya başlayarak, 90-120 dakikalarda normale döner. Yani, insülin salgılanması iki fazlı bir seyir gösterir. Yemek-


Diyabetes Mellitus ten hemen sonra oluşan ilk faz, daha önceden sentezlenmiş ve depo haldeki insülin salgılanmasından ileri gelir. İkinci fazda ise yeni sentezlenen insülin salgılanır. K azlığı ise β hücresinden insülin salgısında azalmaya neden olur. Bu nedenle primer aldosteronizm ve tiazid diüretikleri kullanımı gibi, vücutta K azlığı oluşturan durumlarda diyabete yatkınlık meydana gelmektedir. Gıda alımı olmadan da (bazal koşullarda) belli bir düzeyde insülin salgısı devam etmektedir. Bu durumda plazma glukoz düzeyi 80-100 mg/dL arasındadır. Gıda alımını takiben insülin salgısı artmaya başlar. İnsülin salgısının en güçlü uyaranı glukozdur. Glisemi yüksekliği devam etmesine rağmen β hücrelerinden insülin salgısı azalmaya başlar. İnvitro şartlarda 4 saatten, invivo şartlarda 24 saatten fazla devam eden hiperglisemide β hücreleri glukoza karşı duyarsızlaşır ama diğer uyaranlara tepkisi devam eder. İnsülin salgısında glukozdan başka etkenlerin de rolü vardır (Tablo 1). İnsülin sekresyonu ve beta hücre miktarı: İnsülin sekresyonu ve beta hücre miktarının ölçümü için bir çok metabolik metod vardır. Açlık kan şekeri, serum insülin konsantrasyonu, oral ya da intravenöz glukoz tolerans testi ve arginin stimülasyon testi bu metodlardan bazılarıdır. İnsan deneylerinde glukoz ve arginine akut insülin yanıtının beta hücre miktarı ile korele olduğu görülmüştür. Bu metodlar ile beta hücre miktarını AKŞ ve OGTT’ye göre daha iyi değerlendirme yapılabilmekle birlikte başka metodolojik çalışmalar da yapılmaktadır. Bunlardan biri de PET scan ile beta hücre miktarının değerlendirilmesidir. Beta hücre miktarı için çok sensitif bir yöntem olmasa da AKŞ ölçümü DM taraması için tüm dünya da kullanılan klasik yöntemdir. Örneğin ratlarla yapılan hayvan deneylerinde, AKŞ’inde herhangi bir değişiklik olmadan beta hücrelerinde %70’den daha fazla kayıp olabileceği görülmüştür. Ayrıca glikolize Hb (HbA1c), DM ve bozulmuş glukoz toleransı tarama ve tanısında kullanılmaktadır. Bu metod son 90 gündeki ortalama glukoz seviyesini yansıtmaktadır. Fakat bu metod ile ara sıra olan aşırı glukoz yükselmeleri ve hipoglisemiler şeklinde karşımıza çıkan dalgalanmalar hakkında bilgi elde edilmez. Oral glukozun sindirilmesinden sonra belli bir süre geçtikten sonra kan glukozunun ölçümü ile yapılan Tablo 1. İnsülin salgısında rolü olan faktörler 1) İnsülin salgısını uyaranlar i) Glukoz ii) Mannoz iii) Lösin iv) Vagal uyarılar v) Sülfonilüreler vi) Yağ asitleri 2) Glukoza bağlı insülin salgısını artıranlar i) Enterik hormonlar (GLP, GIP, CCK, sekretin, gastrin) ii) Nöral uyarılar (β-adrenerjikler) iii) Aminoasitler (arjinin) 3) İnsülin salgısı inhibitörleri i) Nöral uyarılar (α-adrenerjikler) ii) Somatostatin iii) Leptin iv) İlaçlar (diazoksit, fenitoin, vs)

525


526

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları OGTT; DM, bozulmuş glukoz toleransının varlığı ya da yokluğunun gösterilmesi, insülin sekresyonunun değerlendirmesi için yapılan epidemiyolojik çalışmalarda yaygın olarak kullanılmaktadır. Ancak OGTT AKŞ’ine göre yapılması zahmetli ve zaman alıcı bir yöntemdir. Buna rağmen bozulmuş glukoz toleransı tanısı OGTT 2. saatteki glisemi değeri konulmaktadır. Yine gestasyonel diyabet tanısı OGTT ile konulmaktadır. Açlık serum insülin seviyesi kişinin insülin sensitivitesi hakkında bilgi vermekle birlikte, beta hücresi miktarı ve fonksiyonu hakkında bilgi sağlamaz. İnsülin sekresyonunu doğru bir şekilde değerlendirmek için serum insülin ve glukoz aynı anda ölçülmelidir. Tip 2 DM olan hastaların çoğunda sabah açlık serum insülin miktarı hasta olmayanlardan daha yüksektir. β -hücresinden dolaşıma salgılanan insülin vücutta bir çok dokuyu etkilemekle beraber esas olarak etkilediği dokular karaciğer, kas ve yağ dokusudur. İnsülin bu dokularda bulunan özel insülin reseptörlerine bağlanarak etkisini gösterir. İnsülin reseptörleri hücre zarında yerleşmiş, ikişer adet α ve β alt birimlerinden meydana gelen bir tetramerdir. İnsülin reseptörünü kodlayan gen 19. kromozomdadır. İnsülin reseptör geni tek bir lokustadır. Reseptörün hücre yüzeyindeki bölümü 2α, zardan sitoplazmaya kadar olan bölümü ise 2β-subünitince oluşturulur. İnsülin, reseptörün hücre yüzeyinde bulunan α-kısmına bağlanır. Reseptörün intrasitoplazmik kısmı intrinsik tirozin kinaz aktivitesi taşır. İnsülin reseptörüne bağlanınca intrasitoplazmik bölümü aktive olur (tirozin kinaz). Bu aktivasyon sitoplazmada bulunan insülin reseptör substratları aktive eder. İnsülinin hücre içi sinyal iletiminden sorumlu olan reseptör substratların değişik türleri (IRS 1-4, Gab-1, SHC ve P62, vs) vardır. Bunların tetikleme aktivasyonu sonucu oluşan etkiler esas olarak metabolik yolak ve mitojenik yolak olmak üzere ikiye ayrılabilir. İnsülin reseptör etkileşiminden sonra insülin-reseptör kompleksi endositozla hücre içine alınır, bir kısmı parçalanır, bir kısmı ise yeniden hücre zarına yerleşir. Bu işlemleri düzenleyen mekanizmalar bilinmemektedir.

İnsülinin Dokularda Etkisi Karaciğerde glikojen sentez ve depolanmasını artırır, glikojen yıkımını azaltır. Karaciğerde protein ve trigliserid sentezini artırır, VLDL’yi artırır. Glukoneogenezi inhibe eder, glukoz yıkımını uyarır. Yağ asitlerinin ve aminoasitlerin keton cisimciklerine dönüşmesini baskılar. Kas dokusunda aminoasitlerin hücre içine alınmasını ve protein sentezini artırır. Glikojen sentezini, K alımını ve keton kullanımını artırır. Kas dokusunda glukojen sentezini, glukojen sentazı uyararak ve fosforilazı baskılayarak artırmaktadır. Ancak kas dokusunda glukoz-6 –fosfataz bulunmadığından doğrudan glukoz kaynağı olamaz. Uzun açlık ve kontrolsüz diyabetes mellitus gibi durumlarda insülin azlığı durumlarında yağ metabolizması aşırı hızlanır ve KC’de serbest yağ asiti sentezi artar. Bunun sonucunda asetoasetat, beta hidroksi bütirat ve aseton gibi keton cisimcikleri oluşur. Bu ketoasitler kalp ve iskelet kasında yakıt olarak kullanılabilmektedir. Beyin de bazen nadiren de olsa enerji kaynağı olarak ketoasitleri kullanılabilir. İnsülin bir çok mekanizma ile dolaşımda keton cisimciklerini azaltmaktadır. İnsülin yağ dokusunda lipoprotein lipaz enzimini uyarır, yağ hücreleri içine glukoz alımını artırır. Lipoprotein lipaz yağ dokusunda, dolaşımdaki lipoproteinlerden trigliseridlerin hidrolizini artırıp, lipolizini baskılar ve böylece yağ dokusunda trigliserid depolanması artar. İnsülin yağ dokusuna glukoz girişini artırır. Hormona duyarlı lipazı baskılar.


Diyabetes Mellitus İnsülin fibroblast, iskelet kası ve hepatositlere aminoasit transportunu artırmaktadır. Nitrojen retansiyonu da sağlanması ile protein sentezinde artış olmaktadır. Ayrıca glukoneogenezin inhibisyonu ile protein sentezinde substrat olarak kullanılacak aminoasitlerin kan seviyesi devam ettirilmektedir. İnsülinin diğer etkileri: Kronik anovulasyon ve hiperandrojenizm ile karakterize polikistik over sendromunda insülin rezistansı yaygın olarak görülmektedir. Hiperinsülinemi hem direkt hem de indirekt olarak overyal androjen sentezini uyarır. Bunu LH reseptörünün sayısını artırarak ya da LH salınımını stimüle ederek yapmaktadır. İn vitro ve in vivo çalışmalarda insülin sensitize edici ilaçlar kullanılarak bu bulguların düzeldiği gösterilmiştir. İnsülin, endotelde nitrik oksit (NO) üretimini aktive ederek vazodilatasyon yapmaktadır. NO aracılı vazodilatasyon hem tip 1 DM, hem de tip 2 DM hastalarında bozulmuştur. Bu nedenle DM hastalarında ateroskleroz gelişimi hızlanmaktadır. İnsülinin NO ile koruyucu etkisi olmasına rağmen, aynı zamanda hiperinsülinemi durumunda MAP kinaz yolunun aktive olması ile vasküler düz kas hücrelerinin migrasyon ve proliferasyonunun uyarılması gibi olumsuz etkileri de vardır. Epidemiyolojik çalışmalar, hiperinsülinemi ve hipertrigliseridemi ile birlikte azalmış fibrinolizin bir arada olduğunu göstermiştir. Bu bulgular kontrolsüz tip 2 DM için tipik özelliktir. Bunu vasküler düz kas hücrelerinde plazminojen aktivatör inhibitör-1 (PAI-1) sentezini stimüle eder ve fibrinoliz inhibe olur. Ancak insülin tek başına normal kişilerde böyle bir etkiye sahip değildir. İnsülin sekresyon ve etkisinin normal olması büyüme için hayati öneme sahiptir. Bu etkiyi protein ve lipid metabolizması üzerine olan anabolik etkisinin yanında, aynı zamanda İGF-1 ve İGF-2 gibi mediatörler yardımı ile de yapmaktadır. Bu patolojik bakış açısından dolayı, insülinin kolorektal, meme, over gibi bir çok kanser gelişimine katkı sağladığına dair dikkate değer kanıt ortaya çıkmıştır. Kesitsel ve prospektif bir çok çalışmada yukarıdaki kanserler olmak üzere bazı kanserlerde insülin ve İGF-1 reseptörlerinin aşırı üretildiği gösterilmiştir. Adipositler tarafından sentez edilen ve endojen insülin duyarlılaştırıcı olarak fonksiyon gösteren bir hormon olan adiponektin ile meme, kolon ve endometrium kanseri riski arasında ters bir ilişki vardır. Adiponektinin karsinogenezis üzerindeki etkileri tam bilinmemekle beraber, direkt kanser hücrelerine etki ettiği ya da dolaşımdaki insülin ve İGF-1 seviyesini azaltarak indirekt olarak etki gösterdiği düşünülmektedir.

Amilin Pankreas B hücrelerinde üretilen bir polipeptiddir. Adacık amiloid polipeptidi olarak da bilinir. B hücresi uyarıldığında insülinle birlikte salgılanır. Her bir insülin molekülüne karşın 1 amilin molekülü üretilir. Amilinin görevi tam olarak bilinmiyor. Ancak yüksek konsantrasyonlarda insülini inhibe ettiği bildirilmiştir. Uzun süreli tip 2 diyabetiklerde Langerhans adacıklarında birikiminin arttığı görülmüştür. Amilin, özellikle postprandial dönemde mide boşalmasını geciktirerek, glukagon salınımını inhibe ederek ve gıda alınımını azaltarak glukoz homeostazında anlamlı bir rol oynar. Amilin öncüsü pro adacık amiloid polipeptidinin düzenlenmesindeki bir bozukluk, amiloid birikimine yol açabilir; ancak bunun, tip 2 diabette primer mi yoksa sekonder bir olay mı olduğu henüz bilinmemektedir. Amilinin, tip 1 DM ve insülin ihtiyacı olan tip 2 DM hastalarında seviyesinin eksik

527


528

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları olduğu görülmüştür. Pramlintid bir amilin analoğudur ve tip 1 diyabet ve insülinle tedavi edilen tip 2 diabette tedavi edici bir ajan olarak değerlendirilmekte olup glisemik kontrol üzerinde olumlu etki yapmaktadır. Akut olarak verildiğinde tokluk hissi oluşturduğundan; kronik kullanımı kilo kaybına yol açabilir. Pramlintid hipoglisemiye neden olmaz. Pramlintidin, obezite tedavisinde terapötik amaçlı kullanımını değerlendiren çalışmaların sonuçları merakla beklenmektedir.

Glukagon Pankreas A hücrelerinden salgılanan bir peptiddir. Başlangıçta proglukagon şeklinde üretilir; bunun parçalanmasıyla glukagon, glisentinle-ilgili peptid (GRP) ve glukagon-benzeri peptid (GLP 1,2) oluşur. GLP 1 ve 2 yemeklerden sonra artar. Gıda alımına bağlı insülin salgısını artıran en önemli enterik faktör (inkretin) GLP-1 (7-37)’dir. Bu molekülün yapısı, GLP-1’de bulunan ilk 6 aminoasitin olmaması ile oluşur. GLP-1(7-37) karışık bir yemek sonrası duodenum L-hücrelerinden salgılanır. İnsülin salgısı üzerindeki etkisi glukagondan daha fazladır. GLP-1(1-37) ve GLP-2’nin insülin salgılanmasına etkisi yoktur. Sağlıklı kimselerde açlıkta plazma glukagon düzeyi 75 pg/ml (25 pmol/L) kadardır. Bunun aslında %30-40’ı pankreatik glukagon olup, geri kalanı proglukagon, glisentin, GLP-1-2’den kaynaklanır. Glukagonun plazma yarı ömrü 3-6 dakikadır, karaciğer ve böbrek tarafından atılır. Glukagon salgısı glukozca inhibe edilir ama bunun mekanizması tam bilinmiyor. İnsülin, somatostatin ve GABA da glukagon salgısını inhibe eder. Bazı aminoasitler, katekolaminler, CCK, gastrin, GIP ve glukokortikoidler glukagon salgısını uyarır. Yine otonom sinir sistemi uyarısı glukagon salgısını artırır. Glukagonun en önemli fizyolojik etkisi açlık döneminde ve öğün arasında gerçekleşir. Esas etki yeri karaciğerdir ve esas itibarıyla insülinin etkisinin tersine çalışır. Açlıkta beyine yakıt olarak glukoz sağlayan en önemli organ karaciğerdir. Normal glisemi seviyesi için karaciğerden saatte 10 gram glukoz sağlanmalıdır. İşte bu glukozun ¾’ü glukagonun karaciğerdeki faaliyetleri sayesinde olmaktadır. Diğer arta kalan enerji de karaciğerde, yağ asitlerinin keton cisimciklerine çevrilmesinden elde edilir. Karaciğerde glikojenoliz, glukoneogenezi ve keton cisimleri yapımını artırır. Kas dokusunda glikojen yıkımını, yağ dokusunda lipolizi artırır. Bu şekilde sistemik dolaşımda glukoz ve yağ asidi artışı sağlanmış olur. Reseptörü hücre zarındadır, uyarılmasıyla c-AMP üzerinden etki eder.

Somatostatin Somatostatin vücutta birçok dokuda sentezlenir, bunlar arasında pankreas D hücreleri de vardır. Somatostatinin 14 aa ve 28 aa’lik 2 formu vardır. Pankreas D hücrelerinden sadece 14 aa’lik form üretilir. GİS’de somatostatin-28 baskındır. GH ve insülin üzerine yaklaşık 10 kat daha fazla inhibitör etkisi vardır. Somatostain-14 ise glukagonu daha güçlü inhibe eder. Pankreas B hücrelerinden insülin salgılatan her uyarı (glukoz, arginin gibi), D hücrelerinden somatostatin salgılatır. Normalde plazma düzeyi 80 pg/ml’den azdır. Somatostatinin 5 ayrı reseptör (SSTR) tipi vardır. Bu reseptörler G-proteinle ilişkilidir. SSTR-2 GH ve glukagon baskılanmasını sağlarken, SSTR-5 insülin baskılanmasını sağlar. Bu reseptörlerin uyarımı tirozin kinazı aktive eder. Somatostatin mide boşalmasını geciktirir, mide asit yapımını ve gastrin salgısını inhibe eder. Ekzokrin pankreas salgısını azaltır, splanknik kan akımını azaltır.


Diyabetes Mellitus

Pankreatik Polipeptid (PP) Pankreas F (PP) hücrelerinden salgılanan bir polipeptiddir. Pankreasın ekzokrin fonksiyonu üzerinde inhibitör etkisi vardır. Bununla birlikte safra kesesi kontraksiyonu, mide boşaltımı ve barsak hareketi üzerinde de inhibitör etkisinin bulunduğu görülmüştür. Bu şekilde gıda alımı, enerji metabolizması, hipotalamik peptidler ve gastrik ghrelin üretimini etkileyebildiği gösterilmiştir. Bu aileden olan peptid YY (PYY) ve nöropeptid Y (NPY) santral sinir sisteminde çok miktarda bulunur ve gıda alımını uyardığı düşünülmektedir. Kronik böbrek yetersizliği, yaşlanma, açlık, hipoglisemi, egzersiz, enflamasyon ve kronik alkol kullanımında arttığı görülmüştür. Vagal uyarı ile oluşan gastrik asit sentezinin üretimini engellemektedir.

Diyabetin Tarihçesi Diyabet Yunanca’da “erimek, akıp gitmek”, mellitus ise “bal” anlamındadır. Yani DM “akıp giden ballı idrar” demektir. Çok eski çağlardan beri bilinen bir hastalıktır. M.Ö. 1550 yıllarına ait Eber Papirüslerinde bugünkü diyabete benzeyen hastalıklar yazılıdır. Diyabet tanımı ilk kez M.S 2. yy’da Kapadokyalı Aretaeus tarafından kullanılmıştır. M.S. 5. ve 6. yy’larda Susruta gibi Hintli doktorlar bazı hastaların aşırı idrar yaptığını, bunların idrarının tatlı olduğunu ve bu nedenle karınca ve diğer böceklerin idrarlara akın ettiğini bildirmişlerdir. Bu hekimler genelde 2 grup hasta tarif etmişlerdir. Bunlardan birincisi yaşlı ve kilolu grup, diğeri zayıf olan ve çok uzun yaşamayanlar. Diyabetlilerin idrarlarının tatlı olduğu 17. yy’da İngiliz Thomas Willis tarafından tekrar belirtilmiştir. 1776’da İngiliz Matthew Dobson hastaların serum ve idrarlarında şeker olduğunu bildirmiştir. Fransız Claude Bernard 19. yy’da diyabetle ilgili çok sayıda keşif yapmıştır; karaciğerde glikojen depolandığını, tavşanlarda medülla hasarıyla diyabet oluştuğunu ve diyabetle santral sinir sistemi arasında ilişki olduğunu ileri sürmüştür. Berlin’li Paul Langerhans 1869’da pankreasta özel küçük hücre kümeleri olduğunu tespit etmiş, 1893’de ise Edouard Laguesse tarafından onun ismine izafeten, bu hücre gruplarına “Langerhans adacıkları” denmiştir. Oskar Minkowski ve Josef von Mering 1889’da köpeklerde pankreası çıkararak ilk deneysel diyabeti oluşturmuşlardır. Hayvanlarda susama, poliüri, zayıflama gibi belirtiler ortaya çıkmıştır. İnsülin 1921 yılında Frederick G. Banting, Charles H. Best, James B. Collip ve JJR MacLeod tarafından Toronto Üniversitesinde ilk kez keşfedilmiştir. Banting ve Best köpek pankreasından bir parça doku almış ve pankreatektomi yapılmış köpeğe uyguladıklarında kan glukoz düzeylerinde düşüş görmüşlerdir. İnsülin ilk kez 1 Ocak 1922’de 14 yaşındaki Leonard Thompson isimli hastaya uygulanmıştır. Frederick Sanger insülinin primer yapısını 1955’de tanımladı ve bundan dolayı 1958’de Nobel Ödülü aldı. 1969’da Dorothy Hodgkin ve ark. İnsülinin 3-boyutlu yapısını açıklamışlardır ve onlar da bu çalışmaları ile Nobel ödülü almışlardır. İlerleyen yıllarda insülinle ilgili yeni keşifler yapıldı, çeşitli canlılardaki insülin türleri arasındaki farklar tesbit edildi. Zamanla insülin elde edilmesiyle ilgili teknikler ilerledi. 1980’lere kadar sadece hayvan pankreasından elde edilen insülinler kullanılırken, sonraları protamin ve çinko eklenerek etki uzatıldı. Günümüzde ise genetik mühendisliğin gelişimi sayesinde rekombinant DNA teknolojisiyle bol, saf ve immünitesi çok düşük insülinler üretilmektedir. Oral antidiyabetikler ise 1950’lerden beri DM tedavisinde kullanılmaktadır.

529


530

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları

Diyabetin Epidemiyolojisi Son yıllarda tüm dünyada DM prevalansı dramatik olarak artmıştır. Prevalans en yüksek Amerika kıtası, Doğu Akdeniz ve Orta Doğu’da izlenmektedir. Yaş grubu olarak en sık 40-60 yaşları arasındadır. DM artışının yakın gelecekte de devam edeceği tahmin edilmektedir. Çünkü dünya nüfusu yaşlanıyor ve obezite giderek daha da artmaktadır. Örneğin, 1976-1994 yılları arasında ABD’de erişkinlerde DM prevalansı %8.9’den %12.3’ye çıkmıştır. Benzer şekilde, glukoz tolerans bozukluğu (GTB) aynı zaman diliminde %6.5’dan %9.7’ye yükselmiştir. Dünyada her iki diyabet tipide artış göstermekle birlikte, tip 2 DM artışı çok daha fazla olmaktadır. Tüm dünyada 2011 yılında 366 milyon olan tip 2 DM prevalansının, 2030 yılında 450 milyona çıkacağı tahmin edilmektedir. Tip 1 DM genellikle pankreas B hücrelerinin otoimmün nedenlerle harap olması ile ortaya çıkmaktadır. Bunun yanında genetik, çevresel faktörler, diyetsel faktörler, virüsler, toksinlerin de etyopatojenezde rol oynadığı düşünülmektedir. Tanı konan hastaların %90’ı 30 yaşın altındadır. Tüm diyabetes mellituslu hastaların %10’unu oluşturmaktadır. Hem tip 1 hem de tip 2 DM’un görülme sıklığı coğrafi bölgelere göre önemli değişiklikler göstermektedir. Örneğin, tip 1 DM en fazla İskandinav ülkelerinde görülmektedir (Finlandiya’da yılda 35/100 000). Pasifik çevresinde bu oran daha düşüktür (Japonya ve Çinde yıllık tip 1 DM oranı 1-3/100 000 dolayındadır). Kuzey Avrupa ve ABD’de tip 1 DM sıklığı yılda 8-17/100 000 dolaylarındadır. Farklı coğrafyalarda tip 1 DM sıklığının farklı olmasında etnik HLA değişikliklerinin rolü vardır. Ortalama prevalans %0,3-0,5 arasındadır. Tip 2 DM ve GTB sıklığı bazı Pasifik adalarında çok yüksek düzeylere çıkmaktadır, Hindistan ve ABD’de orta düzeyde yükseklik vardır, Rusya ve Çin’de nispeten az görülmektedir. Bu değişkenlik hem genetik hem de çevresel etkenlere bağlıdır. Aynı coğrafyada yaşayan farklı etnik kökenlilerde DM sıklığı da farklılık göstermektedir. Prevalansı yaşa göre değişkenlik göstermekle birlikte, ortalama prevalans %3-10 civarındadır. Genelde 40 yaş üzerinde tanı konmaktadır. Etyopatojenezde kısmi insülin eksikliği ve periferik insülin direnci rol oynamaktadır. Ülkemizde tip 2 DM ile ilgili 1998 ve 2010 yılında iki epidemiyolojik çalışma (TURDEP; Results of the Turkish Diabetes Epidemiology Study) yapılmıştır. 1998 yılında prevalans %7,2 iken, 2010 yılında bu sayı %13,7 olarak bulunmuş ve bu oran nüfusa göre 6,5 milyona denk gelmektedir. Yaklaşık iki kata yakın bir artışın olması oldukça dikkat çekicidir.

Diyabetin Patogenezi Tip 1 DM: Tip 1A DM Langerhans adacıklarında insülin üreten beta hücrelerinin otoimmün yıkımı ile ortaya çıkmaktadır. Bu durum genetik olarak yatkın kişilerde aylar veya yıllar içinde bir ya da daha fazla çevresel faktörün tetiklemesi ile meydana gelmektedir. Hastaların çoğunda immünolojik belirteçler tetikleyici olaydan sonra ama klinik diyabetin başlangıcından önce ortaya çıkar. Bundan sonra beta hücreleri azalmaya başlar ve insülin salgısı giderek düşer ama bu evrede glukoz toleransı henüz bozulmamıştır. Beta hücresinin azalma hızı kişiler arasında oldukça değişkendir; bazılarında hızlı bazılarında yavaş bir şekilde gerçekleşir. Beta hücrelerinin yaklaşık %80’i kayboluncaya kadar diyabetin klinik belirtileri ortaya çıkmaz. Bu noktadan sonra beta hücrelerinin sayısı normal glukoz toleransının sürdürülmesine yetmez. Glukoz intoleransı olan bu evreden açık diyabete geçiş, genellikle puberte veya infeksiyon gibi, insülin ihtiyacının arttığı durumlarda gerçekleşir.


Diyabetes Mellitus Tip 1A DM’un başlangıcından bir süre sonra, insülin ihtiyacının azaldığı ve nadiren gerek olmadığı bir “balayı dönemi” gelebilir. Otoimmün olay var olan pankreas beta hücrelerini de yıkmaya devam ettiğinden, bu süre daha fazla devam etmez ve DM kalıcı olarak yerleşir. Genetik yatkınlık: Tip 1A DM gelişiminde birden çok gen sorumludur. Tek yumurta ikizlerinde tip 1A DM konkordansı %30-70 arasında olup, diyabet gelişiminde genetik faktörlere ilaveten başka etkenlerin de rolü olduğunu akla getirmektedir. Tip 1A DM gelişimine yatkınlık yaratan genlerin esas yerleşim yeri 6. kromozomdaki HLA lokusudur. Bu bölümdeki HLA gen polimorfizmi tip 1A DM gelişmesine zemin hazırlayan genetik etkenlerin %40-50’sinden sorumludur. Bu HLA bölümünde yardımcı T lenfositlere antijen sunan ve böylece immün cevabın başlamasını sağlayan klas II MHC moleküllerini kodlayan genler yer almaktadır. Klas II MHC moleküllerinin antijen sunma kapasiteleri antijen bağlayıcı bölümlerindeki aminoasid dizilimiyle ilgilidir. Buranın aminoasid yapısındaki değişiklikler, farklı antijenleri bağlama özelliklerini değiştirmek suretiyle, immün cevabın özelliğini değiştirmektedir. Otoimmünite: Pankreasın diğer hücre tipleri olan alfa-hücreleri (glukagon), delta hücreleri (somatostatin) veya PP hücreleri (pankreatik polipeptid) fonksiyonel ve embriyolojik olarak beta hücrelerine benzemeleri ve beta hücrelerinde bulunan proteinlerin çoğunu içermelerine rağmen, bu hücreler beta hücrelerini etkileyen otoimmün olaydan muaf kalmaktadır. Bunun nedeni bilinmiyor. Mikroskopik olarak pankreas adacıkları lenfositlerle infiltre olmuşlardır (insülitis). Beta hücreleri tümüyle yok olduktan sonra immünolojik olay yatışır, adacıklar atrofik hale gelir ve immünolojik belirteçler kaybolur. Sitokinlerin (TNFα, IFγ ve IL-1 gibi) etkilerine beta hücreleri özellikle duyarlıdır. Bu olaylar sırasında beta hücre ölümünün gerçek mekanizması bilinmiyor ama nitrik oksit metabolitleri, apopitozis ve CD8+ T toksisitesi etkili olabilir. Otoimmün olayın hedefi olan pankreas molekülleri arasında insülin, glutamik asit dekarboksilaz (GAD), İnsulinoma associated antijen-2 (IA-2 alfa ve beta) ve ZnT8 (zinc transporter) gibi moleküller yer almaktadır. Bu otoantijenler tip 1A DM’daki otoimmün olayın birer göstergesidir. Bu ICA’ların tespiti, kişileri tip 1A DM olarak sınıflandırmada ve risk altındaki non-diyabetikleri tespit etmede yararlıdır. Yeni tanı konan tip 1A DM’luların önemli bir kısmında (>%75) ICA pozitif bulunurken aynı durum yeni tanı konan tip 2 DM’luların az bir kısmında, GDM’luların ise %1’inden azında görülmektedir. Günümüzde, ICA ölçümleri temelde klinik rutinde değil, araştırma amacıyla kullanılmaktadır. Çünkü bunları ölçmek hem teknik olarak zordur, hem de tip 1A DM’un önlenmesini sağlayabilecek etkin bir tedavi rejimi mevcut değildir. Bazı tedavi girişimlerinin diyabetin geciktirilmesinde veya önlenmesinde deney hayvanlarında başarılı olduğu gösterilmiştir. Bazı tedaviler doğrudan immün sisteme yöneliktir (immünsupresyon, T-hücre altgrup delesyonu, adacık proteinlerine karşı immün tolerans) diğerleri ise sitotoksik sitokinleri engelleyerek veya destrüktif olaya karşı adacıkların direncini artırarak adacık hücre ölümünü azaltmaya yöneliktir. Hayvan çalışmalarında alınan sonuçlar ümit verici olmakla birlikte, bunların çoğu insanlarda tip 1A DM’un önlenmesinde başarısız olmuştur. ABD ve Avrupa’da halen bu konuda birçok klinik çalışma sürdürülmektedir. Diyabet Önleme Çalışması (Diabetes Prevention Trial; DPT) tip 1A DM gelişme riski yüksek olanlara insülin vererek, immün tolerans oluşturulup tip 1A DM’a giden otoimmün olayın değiştirilip değiştirilemeyeceği araştırılmaktadır. Yine bu konu ile ilgili nikotinamid, D vitamini ve immünolojik aşılama üzerine çalışmalar devam etmektedir.

531


532

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Çevresel Faktörler: Maternal yaşın 25 üzeri olması, preeklampsi, neonatal solunumsal hastalık, ABO uyuşmazlığına bağlı sarılık tip 1 DM nedeni olan perinatal faktörlerdendir. Bazı çalışmalarda düşük doğum ağırlığı ve doğum boyunun kısalığı koruyucu faktörler olarak açıklanmıştır. Koksaki, EBV, kabakulak ve kızamıkçık gibi virüslerin genetik olarak diyabete yatkın kişilerde otoimmün olayı tetikleyebileceği iddia edilmiş ancak bunların hiçbirinin diyabetle kesin bağlantısı ortaya konulamamıştır. Çevresel tetikleyici etkeni tespit etmek zordur, çünkü DM’un başlangıcından yıllar önce oluşmaktadır. İnek sütü proteinlerine, tahıllı ürünlere erken dönemde maruz kalma ve nitrozoüre bileşikleri artmış risk ile birlikte iken, D vitamini desteğinin koruyucu özelliğinin olduğunu gösteren araştırmalar vardır. Tip 2 DM Obezite: Tip 2 DM hastalarının %80’i obezite sınırları içindedir. Obezite VKİ>30 kg/m2 olarak tanımlansa da özellikle Asya toplumlarına ait yağ oranı hakkında yeterli bilgi vermesi kısıtlıdır. Bu nedenle bel çevresi ölçümünü kullanmak daha doğru olacaktır. Yağlanmanın yeri de önemlidir. Çünkü santral bölge yağlanması glutofemoral bölgeye göre daha risklidir. Yapılan araştırmalardan sonra VKİ>35 kg/m2 olanlarda, VKİ<22 kg/m2 olanlara göre 10 yıl sonra DM gelişme riski 80 kat daha fazladır. Visseral bölgelerdeki yağlanma ile metabolik sorunlar ve insülin direncinde artma görülebilmektedir. Yağ hücrelerinden biyolojik etkinliği olan bazı maddeler (leptin, adiponektin, rezistin, TNFα, SYA, vs) salgılanır. Özellikle adiponektin azlığı ile tip 2 DM arasında yakın ilişki varlığı ileri sürülmektedir. Bu maddeler insülin salgısını, insülin etkisini ve vücut ağırlığını etkilerler ve bu yolla insülin direncine katkıda bulunurlar. Hastalığın erken dönemlerinde, insülin direnci olmasına rağmen glukoz toleransı normaldir. Bu dönemde glukoz toleransının normal kalması beta hücrelerinde insülin salgısının artmasına bağlıdır. İnsülin Direnci: Periferik hedef dokularda (özellikle kas ve karaciğer) insülinin etkisinin azalmasıdır ve tip 2 DM’un belirgin bir özelliğidir. Bu direnç görecelidir, zira dolaşımdaki insülin düzeyi artırılınca plazma glukoz düzeyi normale gelebilmektedir. İnsülin dozcevap eğrisi incelendiğinde sağa doğru bir kayma görülür ve bu durum duyarlılığın ve maksimal cevabın azaldığını, maksimum glukoz kullanımında azalma olduğunu (normal kimselerin %30-60’ı kadar) gösterir. İnsülin etkisine direnç olması insüline duyarlı dokularda glukoz kullanımını azaltır ve karaciğerde glukoz yapımını artırır, her iki durum diyabetin tipik özelliği olan hiperglisemiye katkıda bulunur. Karaciğerde glukoz yapımı artışı temelde açlık plazma glukoz yüksekliğine neden olur, oysa periferik dokuların glukoz tüketiminin azalması postprandial hiperglisemiye neden olacaktır. İskelet kasında glikoliz sonucu oluşan oksidatif glukoz metabolizmasından ziyade, nonoksidatif glukoz metabolizmasında (glikojen yapımında) bozulma meydana gelir. Tip 2 diyabetiklerde insülinden bağımsız olan dokularda glukoz tüketimi azalmaz. Tip 2 DM’daki insülin direncinin gerçek mekanizması henüz anlaşılamamıştır. Bu hastalarda iskelet kaslarında insülin reseptör sayısı ve tirozin kinaz aktivitesinin azaldığı tespit edilmiştir ama bu değişikliklerin primer olmayıp, hiperinsülinemiye sekonder olması kuvvetle muhtemeldir. Bundan dolayı, insülin direnci reseptör sonrası defektlerin asıl rolü oynadığına inanılmaktadır. IRS-1 polimorfizmleri sonucu glukoz intoleransı meydana gelebilir ve bundan hareketle, reseptör sonrası substratlardaki polimorfizmlerin insülin direnci yaratıyor olduğunun düşünülmesi akla yatkındır.


Diyabetes Mellitus İnsülin direnciyle ilgili son zamanlarda üzerinde durulan başka bir faktör PI-3 kinaz sinyal sistemidir. PI-3’deki bir defekt sonucu GLUT-4’ün plazma zarına taşınması azalır. Burada dikkati çeken bir nokta, insülin sinyal iletimi yolaklarının hepsinin de insülinin etkilerine dirençli olmamasıdır (örneğin, hücre büyümesi ve farklılaşması etkilerinin korunmuş olması gibi). Netice olarak, hiperinsülinemi bu yolaklar üzerinden insülin etkisini artırabilir. Son zamanlarda üzerinde durulan başka bir teori ise serbest yağ asitlerinin artmış olmasının birkaç değişik yolla tip 2 DM patogenezinde rol oynayabileceğidir. Serbest yağ asitleri iskelet kasında glukoz kullanımını azaltır, karaciğerde glukoz yapımını artırır ve beta hücre fonksiyonlarını bozar. İnsülin Sekresyonunda Azalma: Tip 2 DM’de esas defekt intravenöz olarak verilen glukoza birinci ve ikinci faz insülin cevabında belirgin azalma ve gıda alımı ile ortaya çıkan hiperglisemiye gecikmiş cevaptır. İnsülinin pulsatil salınımı bozulmuştur. Beta hücre miktarında %20-40 azalma varken, insülin salınımında %80’lere varan bir kayıp vardır. Bu durum da bizlere hastalığın fizyopatolojisinde ek fonksiyonel defektlerin olduğunu düşündürmektedir. Tip 2 DM’da insülin salgı kapasitesindeki azalmanın nedenleri bilinmiyor. İnsülin direncine ilave bir genetik kusurun beta hücre yetersizliğine yol açtığı varsayılmış ise de, şimdiye kadar bu konuda yapılmış genetik araştırmalar adacık genlerinde böyle bir mutasyon varlığını gösterememiştir. Adacık amiloid polipeptid (amilin) beta hücrelerinden salgılanan bir polipeptiddir. Uzun süreli tip 2 diyabet olgularında adacıklar içinde amiloid fibrillerin biriktiği gözlenmektedir. Bu amiloid birikiminin diyabet için primer bir olay mı yoksa sekonder mi olduğu bilinmemektedir. Metabolik ortam adacık hücre fonksiyonlarını olumsuz yönde etkiler. Örneğin, kronik hiperglisemi paradoksal olarak adacık hücrelerinin fonksiyonlarını bozar (glukotoksisite) ve hipergliseminin kötüleşmesine neden olur. Glisemik kontrolün düzelmesi sıklıkla adacık fonksiyonlarını da düzeltir. Ayrıca, serbest yağ asitlerinin artışı da adacık hücre fonksiyonlarını bozmaktadır (lipotoksisite). Genetik Özellikler: Tip 2 DM’ta güçlü bir genetik etken söz konusudur. Bu duruma neden olan major genler henüz tespit edilmemiş olmakla birlikte, hastalığın poligenik ve multifaktöryel olduğu açıktır. Yatkınlığa neden olan çeşitli genetik lokuslar ve çevresel etkenler (beslenme ve fizik aktivite gibi) hastalığın fenotipik görünümünü önemli ölçüde değiştirmektedir. Tek yumurta ikizlerinin her ikisinde de tip 2 DM bulunma oranı %35-90 arasında değişmektedir. Anne-babasında tip 2 DM olanlarda diyabet meydana gelme riski artmıştır; eğer anne ve babanın ikisinde tip 2 DM varsa çocukta bu hastalığın olma riski %40’ları bulmaktadır. Tip 2 diyabetiklerin diyabet bulunmayan birinci derece akrabalarının çoğunda, iskelet kasında glukoz kullanımının azalmasıyla ortaya konulan insülin direnci bulunmaktadır. Ancak, tip 2 DM için genetik anormallikleri kesin bir şekilde tanımlamak halen sorun olmaya devam etmektedir. Çünkü, insülin sekresyon veya etkisindeki defekt, obezite gibi çevresel bir etken de olaya karışmadığı sürece kendini diyabetes mellitus olarak göstermeyebilir. İnsülin etkisinde görevli çeşitli moleküllerde mutasyon bulunanların tesbit edilmesi (insülin reseptörü ve glukoz homeostazında görevli enzimler) insülin etkisinin değişik basamaklarını belirlemede yararlıdır. Ancak, bu moleküllerdeki mutasyonlar tip 2 DM’un çok az bir kısmından sorumludur. İnsülin salgılanmasında görevli proteinlerdeki genetik defektler de çoğu tip 2 DM için geçerli değildir.

533


534

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Hormonlar ve sitokinler: Non-esterifiye yağ asitleri (NEFA) -lipoliz ile visseral yağlardan oluşur- karaciğerde glukoneogenezi arttırmaktadır. Pankreas beta hücrelerinde ise trigliserid birikimi sağlayarak insülin salınımını azalttığı gösterilmiştir. TNFα üzerinden etki ile insülin reseptöründeki tirozin kinaz aktivitesi ve GLUT 4 üretimini azalttığı görülmüştür. Adiposit kökenli hormon olan rezistinin, insülin direncini arttırarak DM gelişiminde rol oynayabildiğini gösteren çalışmalar bulunmaktadır. Adiponektin ise yalnızca yağ hücrelerinden salınır ve insülin duyarlılaştırıcı olarak görev yapar. Leptin iştahı baskılayarak iştah kontrolünde rol alır. Kilo alımını ayarlar. Tip 2 DM’de düzeyi yüksek bulunabilir. Ghrelin GİS’de mideden salınan bir proteindir. Gıda alımı ile seviyesi düşer. Diyabetteki rolü halen net olarak anlaşılamamıştır. MODY: Genetik geçişli, monegenik diyabetes mellitus formları Adını diyabetin başlangıç yaşına göre almıştır. Otozomal dominant geçişli ve insülin bağımlı olmayan diyabettir. Gençlikte başlayan erişkin tipi diyabet (Maturity-onset diabetes of the young; MODY) adı verilen bu form, genetik ve fenotipik olarak DM’un heterojen bir alt grubunu temsil eder. MODY tipik olarak 10-25 yaşları arasında başlamaktadır. β hücre disfonksiyonu vardır ancak tip 2 DM’den farklı olarak insülin direnci ve obezite pek görülmez. Avrupa’da DM hastalarının %1-2’sinin MODY olduğu düşünülmektedir. Tanı kriterleri: 1. En az 2 aile bireyinin 25 yaş öncesinde DM tanısı almış olması 2. Tanıdan sonraki 5 yıl içinde insülin ihtiyacının olmaması ve C-peptid yüksekliği 3. Otozomal dominant kalıtım ile en az 3 jenerasyonda vertikal geçiş saptanması Şimdiye kadar MODY’nin 5 farklı alt grubu tespit edilmiştir. Alt gruplara ayırmanın esası, adacık hücre transkripsiyon faktörlerini kodlayan genlerdeki veya glukokinaz genindeki mutasyonlara dayanmaktadır. MODY tipi diyabetin tüm formları otozomal dominant geçişlidir. Bunlardan en sık görüleni MODY 2 olup glukokinaz genindeki mutasyonlara bağlıdır. Glukokinaz enzimi glukozdan glukoz 6-fosfat yapımını katalizleyen bir enzimdir. Bu reaksiyon beta hücrelerinin glukozu algılaması ve karaciğerde glukoz kullanımı için önemlidir. Glukokinaz mutasyonları sonucu insülin sekresyonu için ortamda normalden daha yüksek düzeyde glukoz bulunması gerekir ve bu durumda insülin sekresyonunun ayar noktası değişmiştir. MODY 1, MODY 3 ve MODY 5 ise sırasıyla HNF-4α, HNF-1α, ve HNF-1β transkripsiyon faktörlerindeki mutasyonlara bağlıdır. İsminden anlaşılacağı üzere bu faktörler esas olarak karaciğerde ortaya çıkar ama bunun yanı sıra, adacık hücreleri gibi başka dokularda da bulunur. Bu mutasyonların DM yapma mekanizmaları tam olarak anlaşılamamıştır; bu faktörlerin adacık gelişimini veya insülin sekresyonunu stimülasyonda önemli olan genlerin transkripsiyonunu etkilemesi muhtemeldir. MODY 4 ise insülin promoter faktör 1 (IPF-1) mutasyonlarına bağlıdır. IPF-1 hem pankreas gelişimi hem de insülin gen transkripsiyonunda rol alan bir transkripsiyon faktörüdür. IPF-1’deki homozigot mutasyonlar pankreas agenezine neden olur, buna karşılık heterozigot mutasyonlar erken başlangıçlı DM’a neden olmaktadır. Tip 2 DM’lu hastalarda yapılan incelemelere göre glukokinaz gen ve adacık transkripsiyon faktörlerindeki mutasyonlar klasik tip 2 DM için geçerli değildir. Ancak, bu nadir diyabet şekillerinin moleküler genetiklerinin açığa çıkarılması, pankreas beta hücresi fonksiyonlarındaki kritik basamakların anlaşılmasında önemi vardır. Diyet glisemi regülasyonunda önemli rol oynar. Sülfonilüreler ile tedavi glisemiyi normale getirmek için uzun dönem yeterli olabilmektedir.


Diyabetes Mellitus

Diyabetes Mellitus Tanısı Normal kimselerde APG ve oral glukoz yüklemesine plazma glukoz cevabı değişkendir. DM tanı kriterleri retinopati gelişme riski ile glukoz seviyesi arasındaki ilişkiye göre konulmuştur. Diğer bir kriter de hipergliseminin klasik semptomları olan poliüri, kilo kaybı ve bulanık görme ile birlikte kan şekerinin 200 mg/dl ve üzerinde olmasına göre konulmuştur. WHO kriteri: 2006 yılında WHO, AKŞ ≥ 126 mg/dL veya OGTT’de 2. saat plazma glukozunun ≥ 200 mg/dL ise DM olarak kabul etmiştir. 2011 yılında ise yeterli standardizasyon sağlanırsa HbA1c≥ 6,5 olduğunda DM tanı kriteri olarak kullanılabileceğini ancak HbA1c < 6,5 ise diyabetes mellitusun dışlanamayacağını vurgulamışlardır. Bozulmuş açlık glisemisi(BAG) AKŞ 100-125 mg/dL, Bozulmuş glukoz toleransı (BGT) OGTT 2. saat glisemi değeri 140-199 mg/dL olması olarak tanımlanmıştır. ADA kriteri: 2003 yılında Amerikan Diyabet Cemiyeti (ADA) en az 8 saatlik açlık sonrası plazma glukozu ya da 75 gr OGTT testi uygulaması ile DM tanısının konulmasını önermiştir. 2009 yılında Uluslararası Uzman Komitesi HbA1c ≥ 6,5 olmasının DM tanısı için kullanılmasını önermiş ve bu karar ADA, EASD, WHO gibi kurumlar tarafından da onaylanmıştır. ADA raporlarında DM gelişimi için risk grubunda olan prediyabetik hastalar şunlardır: • AKŞ 100-125 mg/dL (BAG) • OGTT 2. saat glisemi değeri 140-199 mg/dL olması (BGT) • HbA1c % 5.7-6.4 Diyabetes Mellitus Tanı Kriterleri: • Diyabetes mellitusun klasik semptomlarıyla birlikte herhangi bir zamanda ölçülen kan glukozunun ≥ 200 mg/dL olması veya • Açlık plazma glukozunun ≥126 mg/dL olması veya • OGTT’de 2. saat plazma glukozunun ≥ 200 mg/dL olması veya • HbA1c≥ 6,5 (test metod olarak standartlara uygun olmalıdır) Belirgin hiperglisemi ve akut metabolik bozukluk yokluğunda bu ölçütler en az iki farklı ölçümde doğrulanmalıdır. Rastgele demek, son yemek zamanından bağımsız anlamındadır. Açlık için 8 saatten az olmayan açlık durumu olmalıdır. Test, erişkinlerde 75 gram glukoz, çocuklarda 1.75 gr/kg glukoz verilerek yapılmaktadır EDEG kriteri: The European Diabetes Epidemiology Group (EDEG) 2006 yılında BAG terimi yerine “non diyabetik hiperglisemi” terimini kullanmayı tercih etmişler ve AKŞ 110125 mg/dL olarak benimsemişlerdir. Tarama kimlere ve ne zaman yapılmalı? DM taraması için AKŞ kullanılması kuvvetle önerilmektedir. Çünkü; 1. Güncel DM tanı ölçütlerine uyan çok sayıda kişi hastalığının farkında değildir, 2. Epidemiyolojik çalışmalar tip 2 DM’un klinik olarak tanınmasından yaklaşık 10 sene önce başladığını göstermektedir,

535


536

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Tablo 2. Tip 2 DM İçin Risk Faktörleri • • • • • • • • • •

Ailede diyabet öyküsü olması (anne-baba veya kardeşte tip 2 DM) Obezite Yaş > 45 Irk/etnik köken (Afrika kökenli Amerikalılar, Hispanik Amerikalılar, Yerliler, Asya kökenli Amerikalılar, Pasifik Adalarında oturanlar) Daha önceden bozulmuş açlık glukozu veya GTB olanlar GDM öyküsü olanlar veya 4.5 kg üzerinde bebek doğuranlar Hipertansiyon HDL-K < 35 mg/dL ve/veya trigliserid düzeyi > 250 mg/dL Polikistik over sendromu HbA1c ≥ %5,7 olanlar

3. Tip 2 DM’luların yaklaşık %50’sinde tanı konulduğunda bir veya daha fazla diyabete özgü komplikasyon gelişmiş durumdadır. Uzmanlar Komitesi 45 yaşın üzerindeki herkesin her 3 yılda bir, ilave risk faktörleri olanların ise daha erken yaşlarda DM açısından taranmasını önermektedir (Tablo 2). Tip 2 DM’un aksine, tip 1 DM’da tanı konmadan önce uzun süren bir aseptomatik dönem olması nadirdir. Tip 1 DM için birtakım immünolojik belirteçler olmakla beraber, bunların kullanımı pek önerilmemekte ve tip 1 DM gelişme riski olan kimselere koruyucu girişimler yapılması askıda kalmaktadır.

Diyabetes Mellitusun Sınıflandırılması DM’un tüm tiplerinde temel özellik hiperglisemi olmakla birlikte, hiperglisemiye neden olan fizyopatolojik mekanizma farklıdır. DM’un bazı formlarında mutlak insülin eksikliği veya bozuk insülin salgılanmasına neden olan genetik bir kusur varken, bazı tiplerinde de temel özellik insüline karşı bir direnç olmasıdır. Son yıllarda DM’u etyopatogeneze göre sınıflama çalışmaları vardır (Tablo 3). Tip 1 DM iki alt gruba ayrılır. Tip1A (otoimmün) beta hücre yıkımı ve mutlak insülin eksikliği sonucu ortaya çıkan diyabet tipidir. Tip 1B ise hem insülin yetersizliği hemde ketozise meyil söz konusudur. Ancak, tip 1B (idiopatik) DM’da beta hücre hasarının immünolojik belirteçleri (ICA, İA-2, Anti-GAD antikoru vb.) yoktur. Bu tipte beta hücre hasarının mekanizması bilinmiyor. Tip 1 DM’un çok az kısmı tip 1B grubuna aittir ve bu hastalar genellikle Afrika kökenli Amerikalılar veya Asya kökenlilerdir. Tip 2 DM heterojen bir hastalık grubu olup, genellikle değişik düzeylerde insülin direnci, insülin salgısında azalma ve glukoz yapımında artma ile karakterize bozuklukları kapsar. İnsülin etkisi ve/veya salgısındaki farklı genetik ve metabolik defektler, ortak özelliği hiperglisemi olan tip 2 DM’ye neden olur. Tip 2 DM’ye yol açan farklı patogenetik faktörleri bilmek önemlidir, çünkü bunlarda özel metabolik bozukluklara yönelik antidiyabetik ajanlar kullanmak gerekecektir. Her ne kadar tip 1 DM diyabet çoğunlukla 30 yaşın altında ortaya çıkarsa da, otoimmün beta hücre hasarı herhangi bir yaşta oluşabilmektedir. Aslında, 30 yaşından sonra diyabet gelişen hastaların %5-10’unda tip 1A DM bulunduğu tahmin edilmektedir. Benzer şekilde,


Diyabetes Mellitus Tablo 3. Diyabetes mellitusun etiyolojik sınıflaması (ADA 2014) 1) Tip 1 diyabetes (β-hücre hasarı olup, genellikle mutlak insülin eksikliği vardır) i) İmmün tip ii) İdyopatik 2) Tip 2 diyabetes (insülin direnci ve nispi insülin eksikliği veya insülin salgı defekti ve insülin direnci olabilir) 3) Diğer spesifik diyabet tipleri i) β hücre fonksiyonlarında defekte yol açan mutasyonlar (a) HNF-4α (MODY 1) (b) Glukokinaz (MODY 2) (c) HNF-1α (MODY 3) (d) İnsülin promoter faktör (IPF)-1 (MODY 4) (e) HNF 1β (MODY 5) (f) Mitokondrial DNA (g) Proinsülin veya insülin dönüşüm ii) İnsülin etkisinde genetik kusurlar (a) Tip A insülin rezistansı (b) Leprechaunizm (c) Rabson-Mendenhall sendromu (d) Lipoatrofik diyabet iii) Pankreas hastalıkları: pankreatit, pankreatektomi, neoplazi, kistik fibrozis, hemokromatozis, fibrokalküloz pankreotopati iv) Endokrinopatiler: akromegali, Cushing sendromu, glukogonoma, feokromasitoma, hipertiroidizm, somatostatinoma, aldosteronoma v) İlaçlar ve kimyasal maddeler: vakor, pentamidin, nikotinik asid, steroidler, tiroid hormonları, diazoksit, beta adrenerjik agonistler, tiazidler, fenitoin, α-interferon, proteaz inhibitörleri, klozapin, beta blokerler vi) İnfeksiyonlar: konjenital kızamıkçık, sitomegalovirus, koksaki virus vii) İmmün diyabetin diğer nadir şekilleri: stiff-man sendromu, antiinsülin antikorlar viii) Diyabetin bazen eşlik ettiği nadir sendromlar: Down sendromu, Wolfram sendromu, Klinefelter sendromu, Fredreisch ataksisi, Huntington koreası, Laurence-Moon-Biedl sendromu, myotonik distrofi, porfiria, Prader-Willie sendromu 4) Gestasyonel diyabetes mellitus (GDM)

tip 2 DM genellikle ileri yaşta ortaya çıkmakla birlikte, özellikle obezlerde olmak üzere, çocukluk döneminde oluşabilmektedir. Tip 2 DM’lu olguların bazılarında, tip 1 DM’da olduğu gibi, otoantikor pozitifliği bulunabilir. Bunlar tip 2 DM gibi başlar ve ama hızla insülin gerektirir duruma dönerler. Bu tür olgulara tip 1,5 veya tip 3 DM denmektedir. Latent autoimmune diabetes of adulthood (LADA) denilen bu diyabet tipinde pankreas B hücresi, hücre aracılı otoimmünite ile tahrip edilir. Diyabetin başlangıcı erişkin yaşta ortaya çıktığından tip 2 DM ile karışabilmektedir. Fakat hastalar daha çok tip 1 DM özelliklerini taşır. Tedavide tip 2 DM gibi hareket edilmelidir fakat bu hastaların kısa süre sonra insüline ihtiyaç duyacağı unutulmamalıdır. Diğer DM sebepleri arasında insülin salgısı veya etkisindeki genetik kusurlar, insülin etkisini bozan metabolik anormallikler ve glukoz intoleransı yapan birçok sebep yer almaktadır. Gençlerin erişkin tipi diyabeti (MODY) otozomal dominant geçişli, erken yaşta

537


538

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları başlayan hiperglisemi ve insülin sekresyon bozukluğuyla karakterize bir tablodur. İnsülin reseptör mutasyonları, şiddetli insülin direnciyle karakterize bir grup nadir hastalığa neden olmaktadır. DM, eğer adacıkların %80’den fazlası harap olursa, ekzokrin pankreas hastalıklarında da meydana gelebilmektedir. Bazı endokrinopatilerde insülin etkisini antagonize eden hormonların etkisiyle DM meydana gelebilir. Bunlar arasında akromegali ve Cushing hastalığı özellikle önemlidir. Viral pankreas hastalıklarının da DM yapabileceği bildirilmekle beraber, bunlar oldukça nadirdir. Konjenital kızamıkçık DM riskinde bariz artış yapar, ancak bu hastaların çoğunda immünolojik beta hücre hasarı da söz konusudur. Gebelik Diyabetes Mellitusu (Gestasyonel Diyabetes Mellitus; GDM) GDM, ilk olarak gebelik sırasında tespit edilen değişik düzeydeki karbonhidrat intoleransıdır. Gebelik sırasında glukoz intoleransı oluşabilir veya var olan bozukluk, ilk defa gebelikte kendini gösterebilir. Gebeliğin geç döneminde oluşan metabolik değişiklikler insülin direnci yaptığından insülin ihtiyacı artabilir, hiperglisemi veya glukoz tolerans bozukluğu meydana gelebilir. Bu intolerans daha çok östrojende görülen azalmadan dolayı son trimesterda ortaya çıkmaktadır. Tüm gebeliklerin ortalama %7’inde GDM görülür; bunların çoğu doğumdan sonra normale döner. GDM oluşan kadınlarda yaşam boyu DM gelişme riski %30-60 gibi oldukça yüksek düzeylerdedir. GDM tanısı için riskli gebeler gebeliğin başlangıcından itibaren, riskli olmayan gebeler ise 24-28. gebelik haftasında araştırılır. Bunun için, aç veya tok olup olmadığına bakılmaksızın, 50-gr glukozla tarama testi yapılır; 1. saat sonunda ölçülen kan glukoz düzeyi >130(140) mg/dL ise standart OGTT yapılır. Gebelerde OGTT 75 gr glukozla 2 saatlik veya 100 gr glukozla 3 saatlik şekilde yapılabilir. Sonuçlardan en az 2’sinin anormal olması gerekir (Tablo3).

Diyabetin Klinik Belirti ve Bulguları Tip 1 Diyabetes Mellitus Bu hastalarda insülin yokluğuna bağlı olarak dolaşımda aşırı miktarda glukoz ve yağ asidi birikir. Glukoz ve yağ asitleri hiperozmolalite ve hiperketonemiye neden olur. İnsülin eksikliğinin derecesi ve ortaya çıkış hızı hastalığın şiddetini belirler. Kanda artan glukoz glomerüler reabsorbsiyon sınırını geçtiğinden idrarla atılmaya başlar (glukozüri). Glukoz ozmotik etkiyle beraberinde sıvı çıkışını artırır (poliüri). Aşırı susama ve çok su içme (polidipsi) meyTablo 4. IADPSG/ADA ve WHO’ya göre GDM tanı kriterleri Tek aşamalı test WHO kriteri 75 gr glukozla OGTT (en az 1 patolojik değer) IADPSG/ADA 75 gr glukozla OGTT (en az 1 patolojik değer) İki aşamalı test İlk aşama 50 gr glukozlu test İkinci aşama 100 gr glukozla OGTT (en az 2 patolojik değer) 75 gr glukozla OGTT (en az 2 patolojik değer)

AKŞ

1.saat 2.saat 3.saat

≥126 ≥92 - ≥95 ≥95

- ≥180 ≥140 ≥180 ≥180

≥140 ≥153

-

- ≥155 ≥155

≥140 -


Diyabetes Mellitus dana gelir. Dolaşımdaki sıvının hiperozmolaritesi lens ve retinayı etkiler, görme bozukluğu ortaya çıkar. İştahın normal olması ve aşırı yemeye (polifaji) rağmen kilo kaybı meydana gelir. Başlangıçta kilo kaybı su, glikojen ve trigliserid depolarındaki azalmaya bağlıdır. Kronik dönemde kas dokusunda aminoasitler de kaybolur ve kilo kaybı devam eder. Plazma hacminin azalması baş dönmesi ve güçsüzlük oluşturur. Protein katabolizmasında artma ve total K kaybı güçsüzlüğü artırır, paresteziler olabilir. Tip 1 DM etiyopatojenezinde otoimmün olaya bağlı pankreatik beta hücre harabiyeti olduğu için, mutlak insülin eksikliği nedeniyle yeni tanı almış tip 1DM hastalarının %25’i diyabetik ketoasidoz koması ile karşımıza çıkmaktadır. Yetişkinlerde beta hücre harabiyeti çocuklara göre daha yavaş olduğu için tanı daha geç konulabilir. Bu nedenle poliüri, polidipsi ve halsizlik semptomları yetişkinlerde daha uzun süre olabilir. Hastada postural hipotansiyon, deri altı yağ dokusunda azalma, kaslarda zayıflama, karaciğer büyümesi, erüptif ksantomalar ve lipemi retinalis olabilir. Tip 2 Diyabetes Mellitus Tip 2 diyabetes mellitusta hastaların çoğu asemptomatiktir. Hiperglisemi genellikle rutin laboratuar tetkikleri sırasında saptanır. Çeşitli derecede insülin eksikliği ve insülin direnci vardır. Hastalığın ortaya çıkışı oldukça değişkendir. Klasik olgularda başlıca semptomlar poliüri, polidipsi, kilo kaybı, görme bulanıklığı, paresteziler ve yorgunluktur. Poliüri serum glukoz seviyesi renal eşik değer olan 180 mg/dL’yi geçerse ortaya çıkmaktadır. Glukozüri ile ozmotik diürez ve hipovolemi ortaya çıkabilir. Polidipsi ile hipovolemi önlenmeye çalışılır. Tip 2 DM hastaları nadiren hiperozmolar hiperglisemik durum denilen ve ciddi dehidratasyon ve bilinç kapanmasına neden olabilen tablo ile karşımıza gelebilir. Diyabetik ketoasidoz çok nadir görülür, ancak tip 2 DM hastalarında özellikle şiddetli enfeksiyon gibi stres durumlarda ortaya çıkabilir. Hastalarda deri infeksiyonları sıktır. Kadınlarda yaygın kaşıntılar ve vajinit sık görülen belirtilerdendir. Bazı tip 2 diyabetik hastalarda ilk geliş yakınması komplikasyonlara ait olabilir. Fizik muayene ile tespit edilebilecek diyabete özgü bir bulgu yoktur. Obez hastalarda, yağ birikimi özellikle vücudun üst kısımlarında belirgindir. Bu hastalarda hipertansiyon tespit edilebilir. Kadınlarda kandida vajiniti olması diyabeti akla getirebilir. Diyabetes Mellitusta Laboratuar Bulguları Diyabetes mellitusun temel özelliği kan ve idrarda glukoz düzeylerinin artmış olmasıdır (hiperglisemi, glukozüri). Bunun yanı sıra, glikozillenmiş hemoglobin, fruktozamin, keton cisimleri, insülin ve C-peptid düzeyleri ve kan yağları ölçümünden de yararlanılır. İdrar Tetkikleri Glukozüri: İdrarda glukozun ölçülmesi serum glukoz düzeyinin değerlendirilmesi için çok uygun değildir. Çünkü renal glukoz eşiği olan 180 mg/dL kişiden kişiye değişebilir. İdrarda glukoz bulunmaması normoglisemi, hipoglisemi ve hafif derecedeki hiperglisemi ayrıcı tanısında bize yardımcı olmaz. Sabahleyin alınacak ilk idrarda glukoz ölçümü o andaki glukoz düzeyini değil, gece boyuncaki glukoz düzeyini yansıtır. Bu nedenle, hastalar ilk idrarını yaptıktan yarım saat sonra alınacak idrar örneğinde inceleme yapılmalıdır. Test için beklemiş idrar kullanılmamalıdır. İdrarda glukoz varlığını ve miktarını ölçmek için çeşitli ticari ürünler vardır. Eskiden kullanılan Clinitest tabletleri yerini artık daldırma (dipstick) metotları almış-

539


540

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları tır. Dipstick metodu hızlı, kolay ve glukoza özgüdür. Bu yöntemde önceden glukoz oksidaz emdirilmiş kağıt çubuklar ve kromojenik boya kullanılır. Test çubuklarının bozulmaması için kapalı kutularda bulundurulması, açık havaya, neme ve ısıya maruz bırakılmaması gerekir. Alkaptonüri, salisilat, askorbik asit gibi maddeler varlığında yalancı negatif sonuçlar elde edilebilir. İdrarda glukoz tespiti %90’dan fazla diyabetes mellitusla ilgili olmakla birlikte, idrarda şeker atılımıyla seyreden bazı nondiyabetik durumların da akılda bulundurulması gerekir. Bunlar arasında Fanconi sendromu, gebelik, bazı diğer mellitüriler vardır. Ketonüri: İnsülin yetersizliği sonucu keton cisimleri (β-hidroksibütirat, asetoasetat ve aseton) yapımı ve vücut sıvılarındaki düzeyi artar. Kan ve idrarda keton cisimlerinin varlığını gösterecek ticari ürünler vardır. Genellikle asetoasetat, aseton idrar testi, beta hidroksi bütirat kan testi ile ölçülür. İdrarda kolorimetrik testler, kanda elektrokimyasal sensörler kullanılarak yapılan ölçümler kullanılmaktadır. Diyabetes mellitus dışında uzun süreli açlık, gebelik, yağdan zengin beslenme, alkolik ketoasidoz, ateş yüksekliği gibi durumlarda da ketonüri oluşabilir. Proteinüri: Proteinüri varlığı diyabetin böbrek komplikasyonunu gösterebilir. Bunu belirlemek için 24 saatlik idrar biriktirip kantitatif ölçüm yapılmalıdır. Normal kişilerde 24 saatte protein atılımı 150 mg’dan azdır. Total protein ölçümü yerine albumin ölçümü de kullanılabilir. Normal kimselerde 24 saatlik albumin atılımı oldukça değişkendir. Bu nedenle sabah ilk idrarda albumin/kreatinin oranına bakılması daha uygun olur. Albumin (μg/L), kreatinin (mg/L) olmak üzere normalde bu oran <30’dur. Bu oranın 30-300 arasında olması mikroalbuminüri, >300 olması makroalbuminüri olarak değerlendirilir. Başka bir yaklaşımda ise gece boyunca albumin atılım hızı ölçülebilir. Normalde albumin atılım hızı dakikada 15 μg’dan azdır. Diyabetik nefropatinin erken evrelerinde albuminüri 20-200 μg/dk veya daha fazladır. Kan Glukoz Ölçümleri Normalde açlık (8-10 saatlik) plazma veya serum glukoz düzeyi 70-100 mg/dl (3.9-6.0 mmol/L) kadardır. Plazma veya serumda ölçülen glukoz düzeyi tam kanda ölçülene göre %10-15 daha fazladır. Venöz glukoz ölçümleri için kan sodyum floridli tüplere alınmalıdır. Sodyum florid glikolizisi önleyen bir maddedir. Bu tüpler yoksa kan alındıktan sonra ilk yarım saat içinde santrifüje edilmeli, plazma veya serum 40C’de bekletilmelidir. Venöz plazma glukoz ölçümü için genellikle glukoz oksidaz veya heksokinaz gibi enzimatik, kolorimetrik (o-toluidin) veya otomatize edilmiş yöntemler kullanılır. Otomatik ölçüm yöntemleri, alınan plazma/serum örneklerinde demir veya bakırın şekerlerce indirgenmesi esasına dayanır. Otomatik yöntemler kolaydır ama glukoza özgü değildir; başka indirgeyici ajanlar varlığında da reaksiyon verebilirler. Kapiller kan örneklerinde ölçüm için çeşitli kağıt çubuklar kullanılır. Bu kağıt çubuklara önceden glukoz oksidaz, glukoz dehidrojenaz veya heksokinaz enzimleri emdirilmiştir. Oluşan reaksiyon reflektans veya ampermetrik olarak ölçülür. Günümüzde çok az kan örneği (0.3 mikrolitre) ile ve kısa sürede (5 saniyede) glukoz ölçümü yapan glukometreler üretilmiştir. Serum Keton Ölçümü: Kan keton testleri acil üniteleri, obstetrik değerlendirme birimleri ve diabetik ketoasidoz tedavi yanıtının değerlendirilmesi ve insülin pompası kullanan hastaların takibi için önemlidir. Ateşli hastalıklarda, açlıkta, alkole bağlı komalarda ve yoğun yağlı


Diyabetes Mellitus gıdalardan sonra keton atılımı artabilmektedir. Serum keton ölçümü için özel enzimatik teknikler geliştirilmiştir. Ancak maliyeti yüksektir ve bu nedenle rutinde pek kullanılmaz. Glikozillenmiş Hemoglobin (GHb): Hemoglobin molekülünün beta zincirlerinin amino ucundaki aminoasitlerle glukozun etkileşmesi sonucu glikozillenmiş Hb oluşur. GHb’nin major formu HbA1c’dir. HbA1c normalde total hemoglobinin %4-6’sını oluşturur. HbA1c dışındaki glikozile hemoglobinler fosforillenmiş glukoz veya fruktoz olup, HbA1a ve HbA1b olarak adlandırılır. Bunlar total hemoglobinin %2-4’ünü oluşturur. Kronik hiperglisemide HbA1c fraksiyonu anormal düzeyde artar. HbA1c ölçümü biraz zordur, bu yüzden bazı laboratuarlar total glikozile hemoglobin düzeyini ölçerler ve HbA1 (GHb) olarak rapor ederler. Hemoglobinin glikozla birleşmesi geri dönüşlü olmayan bir reaksiyondur. Dolayısıyla, glikozile Hb’nin yarı ömrü eritrositlerin yarı ömrü (yaklaşık 120 gün) ile bağlantılıdır. Bundan dolayı, HbA1c ölçümü geriye dönük 8-12 hafta boyunca kan şeker seyrini gösteren bir göstergedir. HbA1c ölçümleri bazı durumlarda hatalı neticeler verebilir (Tablo 5). Bu gibi durumlarda farklı ölçüm metodları (ölçüm öncesi eritrositlerin yıkanması, tiyobarbutiril asit kolorimetrisi veya izoelektrik odaklama) yararlı olabilir. Fruktozamin: Başta albumin olmak üzere, serum proteinlerinin nonenzimatik glikolizasyonuyla fruktozamin meydana gelir. Son 2-3 haftalık glukoz seyrini gösterir. Özellikle gebelik ve hemoglobinopatilerde HbA1c ‘nin yorumlanması zor olan vakalarda yararlı olabilir. Ancak, fruktozamin ölçümü HbA1c ölçümü kadar yaygın ve standart hale gelmiş değildir. Hiperlipidemi, böbrek yetmezliği ve C vitamini alınması testin sonucunu etkileyebilir. 1,5 anhidroglusitol (1,5 AG): Diğer ölçümlerin aksine, kan glukoz düzeyi artınca 1,5 AG düzeyi düşer. Bu ölçümün son 1-2 haftalık kan glukoz seyrini daha iyi yansıttığı ileri sürülmüştür ama henüz yeterli deneyim yoktur. Tablo 5. Glikohemoglobinlerin kolorimetrik ölçümlerini etkileyen faktörler Hatalı yüksek değerlere neden olanlar Prehemoglobin A1c (reversibl aldimin metaboliti) Karbamoilli hemoglobin (üremi) Hb F Hatalı düşük değerlere neden olanlar Hemoglobinopatiler (Hb C, D, S) Eritrositlerin yaşam süresinin kısalması (flebotomiler, hemolitik hastalıklar)

Tablo 6. HbA1c ve ortalama glukoz düzeyleri HbA1c 6 7 8 9 10 11 12

Glisemi (% mg) 126 154 183 212 240 269 298

541


542

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları

KAYNAKLAR 1. Masharani U, Karam JH, German MS. Pancreatic hormones and diabetes mellitus. In: Greenspan FS, Gardner DG (eds), Basic and Clinical Endocrinology, 7th ed, 2004, McGraw-Hill Inc., NY, pp: 658-746. 2. ADA Position Statement. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 2009; 32(Suppl1) S62-S67. 3. McCulloch DK, Robertson RP. Pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. UpToDate ver17.3: 2010 4. Powers AC. Diabetes mellitus. In: Jameson JL (ed), Harrison’s Endocrinology, McGraw-Hill Co., Pennsylvania, 2006, pp: 283-294. 5. Buse JB, Polonsky KS, Burant CF. Type 2 diabetes mellitus. In: Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS (eds), Williams Textbook of Endocrinology, 11th ed., Saunders-Elsevier Co, Philadelphia, p: 1329-1358. 6. Nathan DM, Cagliero E. Diabetes mellitus. In:Felig P, Frohman LA (eds), Endocrinology and Metabolism, 4th ed., 2001, McGraw-Hill Inc., NY, pp: 827-926. 7. Drexler AJ, Praw SS. Type 2 diabetes mellitus. In: Lavin N (ed.), Manual of Endocrinology and Metabolism, 4th ed., Lippincott-Williams and Wilkins, Philadelphia, 2009, pp:656-676. 8. Satman I, Yılmaz MT, Şengül A. The TURDEP Group: Population based study of diabetes and risk characteristics in Turkey: Results Of The Turkish Diabetes Epidemiology Study . Diabetes Care 2002;25:1551-1556. 9. American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 2014;37(Suppl. 1):S81–S90 10. International Expert Committee. International Expert Committee report on the role of the A1C assay in the diagnosis of diabetes. Diabetes Care 2009;32:1327–1334 11. Vandorsten JP, Dodson WC, Espeland MA, et al. NIH consensus development conference: diagnosing gestational diabetes mellitus. NIH Consens State Sci Statements 2013;29:1–31 12. Kahn BB. Lilly lecture 1995. Glucose transport: pivotal step in insulin action. Diabetes 1996; 45:1644. 13. Genuth S, Alberti KG, Bennett P, et al. Follow-up report on the diagnosis of diabetes mellitus. Diabetes Care 2003; 26:3160. 14. Carson AP, Reynolds K, Fonseca VA, Muntner P. Comparison of A1C and fasting glucose criteria to diagnose diabetes among U.S. adults. Diabetes Care 2010; 33:95


Bölüm

44

Adrenal Yetmezlik

TİP 2 DİABETES MELLİTUS’UN İNSÜLİN DIŞI TEDAVİSİ Uzm. Dr. Ceyla Konca Değertekin, Prof. Dr. Göksun Ayvaz Gazi Üniversitesi Tıp fakültesi Endokrinoloji BD, Ankara

Su Tip 2 Diabetes Mellitus (T2DM) nüfusun artışına, toplumların yaşlanmasına, obezitenin ve sedanter hayat tarzının artmasına paralel olarak prevalansı hızla artan, uygun şekilde tedavi edilmediğinde ise morbidite ve mortalite artışına neden olan bir hastalıktır. Erken tanı ve yeterli tedavi ile hastaların hayat kalitesi yükseltilebilir, hastalık süresi ile orantılı olarak artan ve tanı anında hastaların %20-50 kadarında var olan komplikasyonların gelişmesi yavaşlatılabilir, hatta bazı hastalarda önlenmesi mümkün olabilir. Diyabet tedavisinin temelini eğitim, plazma glukozunun normale çekilmesi, mikro ve makrovasküler komplikasyonların ve kardiyovasküler risk faktörlerinin kontrol altına alınması oluşturmaktadır. Diyabetin tipi ya da ön planda etkili olan mekanizma her ne olursa olsun, hastanın eğitimi, diyet ve egzersiz tedavinin değişmez öğeleridir. Bu tedavilere her hastada tanı anından itibaren başlanmalıdır. Medikal tedaviler ise önerilen tedavi hedeflerine ulaşmak üzere hastaların hiperglisemi dereceleri, ek hastalıkları, alışkanlıkları göz önünde bulundurularak düzenlenir.

Şekil. 1. Tip 2 diyabetin tedavisi (Kaynak: Fauci AS, Braunwald E, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL, Loscalzo J. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 17 ed: McGraw-Hill Professional, 2008:2299.)

543


544

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Tablo 1. Tedavi Hedefleri (Uluslararası)

Normal ADA

AACE IDF

Açlık plazma glukozu (mg/dl)

<100

<130

<110

<115

Tokluk plazma glukozu (mg/dl)

<140

<180

<140

<160

%4-6

<%7

<%6.5

<%7

A1c

ADA: American Diabetes Association; AACE: American Association of Clinical Endocrinologists; IDF: International Diabetes Federation

Tedavi Hedefleri Hipergliseminin derecesini belirlemede kullanılan göstergeler açlık ve tokluk kan şekeri değerleri ve A1c ölçümleridir. A1c ölçümü hastanın ortalama 3 aylık glukoz kontrolünü yansıtır. Bunun %50’si son 1 ayda, %30’u ölçümden önceki 2. ayda ve %20’si ölçümden önceki 3. ayda oluşan glisemik değişiklikler tarafından oluşturulmaktadır. Diyabetik hastalarda A1c normale ne kadar yakınsa komplikasyon gelişme riski de o kadar düşüktür. Sıkı glisemik kontrol hem mikro hem de makrovasküler komplikasyon gelişimini azaltmaktadır. Günümüzde hedef değerler konusunda mutlak bir fikir birliği bulunmamaktadır. A1c’nin genel olarak %7’nin altında tutulması önerilmektedir (Tablo 1). İlaveten A1c hedefinin hasta bazında, mikrovasküler komplikasyonları önlerken hipoglisemiye neden olmayacak şekilde, hastaya göre bireyselleştirilmesi ve A1c’nin mümkün olan normale en yakın değerlere (<%6) çekilmesi gerektiği belirtilmektedir. Hedef değerlerin, eşlik eden hastalıklar ve azalmış yaşam beklentisi de göz önünde bulundurularak, yaşlı hastalarda daha yüksek tutulması önerilmektedir. Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği (TEMD) 2014 yılı önerilerine göre A1c için %6.5 ve altı, açlık plazma glukozu için 70-120 mg/dl arası, tokluk plazma glukozu için 140 mg/dl’nin altı hedeflenmelidir (Tablo 2). Bugün güncel çalışmalar ışığında önerilen, yeni tespit edilmiş veya hastalığın başında olan bir diyabetik hastada agresif tedavilerle kan şekerini, mümkün olan en kısa sürede normale çekmektir. “Mümkün olan en kısa süre” vurgusunun nedeni son yıllarda öne çıkmaya başlayan “metabolik hafıza” ya da “miras etkisi (legacy effect)” olarak adlandırılan Tablo 2. Tedavi Hedefleri (TEMD)

Hedef

Gebelikte

Açlık plazma glukozu (mg/dl)

70-120

60-95

1. saat tokluk plazma glukozu (mg/dl)

-

<140 (tercihen <120)*

2. saat tokluk plazma glukozu (mg/dl)

<140

<120

A1c

≤%6.5

≤%6.5 (tercihen <%6)

* gebelerde öğün sonrası 1. saat hedef alınmalıdır. TEMD: Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği


Tip 2 Diabetes Mellitus’un İnsülin Dışı Tedavisi kavramdır. Miras etkisi, T1DM’de DCCT/EDIC, T2DM’de ise UKPDS gibi çalışmaların yoğun tedavi grubundaki hastalarda konvansiyonel tedavi alan gruba göre uzun yıllar içerisinde komplikasyon geliştirme riskinin, kan şekeri değerleri sonunda benzer düzeylere ulaşsa bile daha az olduğunun gözlemlenmesi ile gündeme gelmiştir. Hastalığın başlangıcında yüksek seyreden kan şekerinin zararlı etkilerinin, kan şekeri normale döndükten sonra bile hücresel olarak hatırlanması olarak tarif edilebilecek olan bu durum erken kontrol edilirse hücresel hasarın daha az olduğu düşünülmektedir. Bu nedenle glisemik hedeflere mümkün olduğunca çabuk ulaşılması gerekmektedir. Hedef değerlere ulaşılıncaya kadar A1c ölçümleri 3 ayda bir, hedef değerlere ulaştıktan sonra 6 ayda bir yapılmalıdır. Buna karşılık diyabet süresi 8-10 sene olan ve iyi kontrol edilmemiş bir hastada bu kadar agresif tedavi yaklaşımı çok doğru olmayabilir. Yaklaşık 10.000 T2DM hastasının dahil edildiği ve diyabet kontrolünün kardiyovasküler olaylar üzerine etkisini inceleyen ACCORD çalışmasında ortalama 3.5 yıllık takibin sonunda, intensif tedavi grubunda (A1c hedefi: < %6) standart tedavi grubuna göre (A1c hedefi: %7-7.9) mortalitenin daha fazla olduğu görülmüş, bu nedenle çalışma intensif tedavi grubunda sonlandırılmıştır. Bu çalışmadaki mortalite artışının nedeninin hipoglisemi olup olmadığı net olarak bilinmese de, komplikasyonları önlemek üzere sıkı glisemik kontrol sağlanması hedeflenirken hipoglisemiden kaçınılmalı, kişiye göre hedefler bireyselleştirilmelidir.

Kendi Kendine Kan Şekeri İzleme Hastanın kendisinin bizzat kan şekerini izlemesi, diyabet tedavisinde oldukça büyük esneklik sağlar ve tedavinin başarısını arttırır. İnsülinle tedavi edilen bütün diyabetik olgularda, kendi kendine kan şekeri ölçümü ve izlenmesi önerilmektedir. Hastalara, yeni jenerasyon glukometrelerde gerek olmamakla birlikte, striplere göre aletin kalibre edilmesi, uygun kayıtların tutulması ve özellikle oldukça yüksek ve düşük kan şekeri düzeylerine uygun tedavi manevraları mutlaka öğretilmelidir. Kendi kendine kan şekeri izleme çoklu insülin tedavisi veya insülin pompası uygulanan hastalarda günde 3 kez veya daha fazla uygulanır. Daha az yoğun insülin tedavisi alanlar, OAD alanlar veya diyetle regüle olan hastalarda bu kadar sık takibe genellikle gerek olmamaktadır. Takip parametreleri normal olan T2DM hastalarında haftada 2-3 açlık kan şekeri, 3 kez değişik zamanlarda bakılan tokluk kan şekeri ölçülmesi yeterli olabilir.

Eğitim Diyabet yaşam boyu süren bir hastalıktır. Bu nedenle hastaların diyabetin patofizyolojisi, tedavi seçenekleri, beslenme, egzersiz, özbakım, kan şekeri takibi, tedavi uyumu, beklenmeyen durumlarla başa çıkma, komplikasyonları tanıma ve önleme, hayat tarzı değişiklerini kendi alışkanlıklarına entegre etme gibi konularda kapsamlı şekilde bilgilendirilmesi, hastalığın kontrolü ve tedavinin başarısı için son derece önemlidir. Eğitim hastanın hastalığı konusunda bilinçlenmesini ve kendi tedavisine aktif olarak katkıda bulunmasını sağlar. Bunun için doktorlar, hemşireler, diyet uzmanları başta olmak üzere birçok farklı branştan kişilerin (egzersiz uzmanları, davranış terapistleri, podiatristler, eczacılar…) katkısıyla oluşturulan bir takım çalışması gereklidir. T2DM hastalarında hayat tarzı değişiklikleri, ilaç kullanma zorunluluğu, kan şekerini takip etme zorunluluğu gibi faktörler stres, anksiyete ve depresyon gibi psikolojik bozuklukların gelişmesine neden olabilir. Psikolojik problem-

545


546

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları ler hastanın özbakımını, tedavi uyumunu etkileyip kan şekeri kontrolünü bozabilirler. Bu açıdan da hastalar bilgilendirilmeli ve gerekli hastalar psikoterapiye yönlendirilmelidir.

Tıbbi Beslenme Tedavisi (TBT) / Diyet Diyabet tanısı alan hastalar mümkün olan en kısa süre içerisinde diyet eğitimi için yönlendirilmelidir. Hastalara tedavi hedefleri ve kendi alışkanlıkları göz önünde bulundurularak bireysel bir diyet eğitimi verilmelidir. Diyet, T2DM’nin obezite, hipertansiyon, insülin sekresyonu ve insülin cevabı gibi birçok komponentini düzenler. TBT ile kastedilen hem karbonhidrat, yağ ve proteinlerin önerilen oranlarda almasının, hem de fazla kilolu hastalarda kilo vererek ideal kiloya ulaşılmasının, ideal kiloda olanlarda ise kilonun korunmasının sağlanmasıdır. Kalori alımı ve Kilo kontrolü: Diyetle glisemik kontrol, hem kalori alımının kontrolü, hem de kilo kaybı yoluyla sağlanmaktadır. İstenen düzeyde kilo kaybı ne yazık ki hastaların az bir kısmında mümkün olabilmektedir. Çünkü hastalar kalori kısıtlaması olan diyetlere uzun süre sadık kalamamakta ve kilo kaybıyla metabolik hız yavaşlamaktadır. T2DM’li olguların %80-90’ı obezdir. Obez diyabetiklerde hedef, hastanın zayıflatılarak hiperinsülinemi ve insülin direncinin azaltılması olacağı için kalori kısıtlaması ön plandadır, fakat değişim listeleri, ara öğün verilmesi ve öğünlerin zamanı gibi noktalar da önem taşımaktadır. Hastalar, önerilen vücut kitle indeksi (VKİ) seviyelerine (VKİ: 18.5-25 kg/m2) inmeleri için cesaretlendirilmelidir. Günlük kalori alımında 500-1000 kcal’lik bir azalma haftada yaklaşık 0.5-1 kg’lık bir düşüşle yavaş ve kontrollü bir kilo kaybı sağlar. Diyetler kadınlar için en az 1000—1200 kcal, erkekler için en az 1200-1600 kcal içermelidir. Obez diyabetik hastalarda obezite cerrahisi ile de belirgin kilo kaybı ve buna bağlı olarak kan şekeri regülasyonu sağlanabilir. Bu konuda güncel öneri VKİ >35 olan diyabetik hastalarda, özellikle de diyabetin ve eşlik eden durumların kontrol edilmesinde güçlük yaşanıyorsa, bariyatrik cerrahinin düşünülmesi gerektiği yönündedir. VKİ <35 olan hastalarda cerrahinin etkisi konusunda henüz yeterince bilgi birikimi bulunmadığı için önerilmemektedir. Besin Dağılımı: Daha önce total kalorinin % 55-60’ının karbonhidratlardan oluşması önerilmişse de, bu miktarın, çoğu hastada kan şekerinin yüksek seyretmesine neden olduğu gözlemlenmiştir. Dolayısıyla artık karbonhidrat miktarının azaltılarak kalori ihtiyacının daha çok kolesterolojenik olmayan tekli doymamış yağlarla karşılanması tavsiye edilmektedir. Alınan karbonhidrat miktarı kadar karbonhidratların glisemik indeksinin de dikkate alınması gereklidir, diyabetik hastalarda düşük glisemik indeksli gıdaların tüketilmesi önerilir. 130 g/gün’ün altında karbonhidrat içeren diyetler önerilmez. Hastalar glisemik kontrolü sağlamak açısından karbonhidrat sayımı metodunu kullanabilirler. Karbonhidrat sayımı, öğünde tüketilecek karbonhidrat miktarına göre insülin dozunu ayarlama bilgi ve becerisi kazandıran bir planlama yöntemidir. Diyabet hastaları için kolesterol içeriği 200 mg ile sınırlandırılmış, doymuş yağların total kalorinin %7’sinden az olduğu ve yine çoklu doymamış yağların da aynı oranda bulunduğu diyet uygun görülmektedir. Haftada 2 veya daha fazla porsiyon balık ile omega-3 çoklu doymamış yağ asitleri alımı önerilmelidir. Günlük protein alımının ise total kalorinin % 10-20’si kadar olması önerilir. Kronik böbrek hastalığı gelişmiş diyabetiklerde nefropati riskini azaltmak için protein alımı 0.8 g/ kg/gün ile sınırlandırılmalıdır. 0.8 g/kg/gün’den daha az protein alımı nefropati varlığı dahil hiçbir durumda tavsiye edilmemektedir. Hastalara her 1000 kcal başına 14 g fiber


Tip 2 Diabetes Mellitus’un İnsülin Dışı Tedavisi Tablo 3. Enerji içermeyen tatlandırıcıların önerilen maksimum dozları (70 kg’lık biri için) Maksimum doz

Sakkarin/Siklamat

Aspartam

Asesulfam-K

mg/tb

2.5

11

50

tb/gün

8

19

175

almaları önerilmelidir. Vitamin E,C ve β-karoten gibi antioksidanların rutin kullanımı önerilmemektedir. Tatlandırıcılar: Şeker alkolleri, poliyoller (eritritol, izomalt, laktilol, maltilol, sorbitol, mannitol, ksilitol, tagatoz ve hidrojenize nişasta hidrolizatları) kalorisi azaltılmış (enerji değerleri 0.2-3.0 kcal/gün arasında değişen) tatlandırıcılar, asesulfam K, aspartam, neotam, sakkarin ve sukraloz ise enerji içermeyen (besleyici olmayan) tatlandırıcılardır. Her ne kadar sakarinin uzun dönemde mesane kanseri gelişimini arttırdığı iddia edilmişse de, FDA diyabetik hastalarda tatlandırıcıların makul düzeylerde kullanımının güvenli olduğunu ifade etmiştir (Tablo 3).

Egzersiz Düzenli egzersiz T2DM tedavisinin önemli bir parçasıdır. Egzersizin kilo kaybından bağımsız birçok faydalı etkileri bulunmaktadır. Egzersiz plazma glukozunu düşürür, bazal ve postprandiyal insülin seviyelerini azaltır, insülin duyarlılığını arttırır, A1c’yi düşürür, lipid profilini düzeltir, kas GLUT-4 seviyelerini arttırır, hafif ve orta derecede hipertansiyonu düzeltir, enerji harcattırır, kardiyovasküler zindelik sağlar ve öfori verir. Bozulmuş glukoz toleransı olanlarda aşikar diyabete ilerlemeyi yavaşlattığı da gösterilmiştir. Diyabetik hastalara haftada en az 150 dakikalık orta dereceli (maksimum kalp hızının %50-70’i düzeyinde; maksimum kalp hızı=220–yaş) aerobik egzersiz önerilmelidir. Kontrendikasyonu olmayanlara haftada 3 gün hafif rezistans egzersizleri de yapmaları önerilmelidir. Egzersizin risklerini azaltmak için egzersiz programına başlamadan önce hastalar bazı açılardan değerlendirilmelidirler. Hastaların glisemik kontrol düzeyi ve A1c değerleri gözden geçirilir, kardiyovasküler sistem muayenesi yapılır. Aşağıdaki gruplara dahil diyabetlilerde efor testi yapılmalıdır: • 35 yaşından büyük her diyabetli • 25 yaşından büyük ve 10 yıldan uzun süreli T2DM ya da 15 yıldan uzun süreli T1DM olan kişiler • Koroner arter hastalığı risk faktörleri bulunan diyabetliler • Periferik damar hastalığı, mikrovasküler hastalık veya otonom nöropatisi bulunan diyabetikler Ayrıca hastalara nörolojik ve kas-iskelet sistemi muayenesi, ayak muayenesi ve fundus incelemesi yapılmalıdır. Egzersiz şu durumlarda sakıncalı olabilir: • Kan şekeri düzeylerinin ayarsız olması (<80 mg/dl ya da >250 mg/dl) • Duyu kaybına yol açan nöropati • Kardiyovasküler hastalık • Proliferatif retinopati • Hipoglisemiden habersizlik (hypoglycemia unawareness)

547


548

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları

Oral Antidiyabetik Tedavi T2DM’de TBT ve yaşam tarzı değişikliği ile plazma glukozu ayarlanamazsa tedaviye oral antidiyabetikler eklenir. Kan şekerini kontrol altında tutmaya yarayan oral antidiyabetik (OAD) ajanlar genel olarak insülin sekresyonunu arttırma, insüline duyarlılığı arttırma veya karbonhidrat absorpsiyonunu azaltma yoluyla etki gösterirler. İnkretin mimetik ajanların glukagonu baskılayıcı etkisi de bulunmaktadır. İdeal bir antidiyabetik ajan plazma glukozu değerlerini normal aralığa çekerken, yan etkileri en az olmalı ve mikro-makrovasküler komplikasyon gelişimini de engellemelidir. Bu kriterleri sağlayan ideal tek bir ajan ne yazık ki bulunmamaktadır; fakat kan şekerini kontrol etmeye yarayan çok sayıda ve farklı gruplarda ajanlar mevcuttur. Bu ilaçların avantaj ve dezavantajları gözetilerek, tek başına ya da kombinasyonlar halinde kullanılmasıyla, hastalarda hedeflenen glisemi değerlerine ulaşılması mümkün olabilir (Tablo 4). Kombinasyon tedavilerinde yan etkiler ve ilaç uyumları gibi faktörler de göz önünde bulundurulmalıdır. Son yıllarda eklenen yeni tedavi alternatifleri ile şu anda T2DM’nin tedavisinde toplam 9 grup oral antidiyabetik ajan bulunmaktadır: sülfonilüreler, meglitinidler, metformin (biguanid), thiazolidinenionlar (pioglitazon), alfa glukozidaz inhibitörleri, dipeptidil peptidaz IV (DPP-IV) inhibitörleri, sodyum-glukoz transport protein (SGLT2) inhibitörleri, safTablo 4. Antidiyabetik İlaçlar Jenerik adı

Günlük Doz

Alınma zamanı

İNSÜLİN SALGILATICI İLAÇLAR Bu grupta pankreas β hücrelerinden insülin salınımını arttıran sülfonilüreler ile glinidler bulunmaktadır. Sülfonilüreler (2. Kuşak) Glipizid 2.5-40 mg

Günde 2 kez, kahvaltıda ve akşam yemeğinde, öğünden 15-30 dakika önce

Glipizid (kontrollü 5-20 mg salınımlı form)

Günde 1kez, kahvaltıda, öğünden 15-30 dakika önce

Gliklazid 80-240 mg

Günde 1-2 kez, kahvaltıda (gerekirse akşam yemeğinde), öğünden 15-30 dakika önce

Gliklazid (kontrollü 30-90 mg salınımlı form)

Günde 1kez, kahvaltıda, öğünden 15-30 dakika önce

Glibenklamid 1.25-20 mg (Gliburid)

Günde 1-2 kez, kahvaltıda (gerekirse akşam yemeğinde), öğünden 15-30 dakika önce

Glibornurid 12.5-75 mg

Günde 1-2 kez, kahvaltıda (gerekirse akşam yemeğinde), öğünden 15-30 dakika önce

Glimeprid 1-8 mg

Günde 1-2 kez, kahvaltıda (gerekirse akşam yemeğinde), öğünden 15-30 dakika önce

Glinid grubu (Meglitinidler; Kısa etkili sekretogoglar) Repaglinid

0.5-16 mg

Günde 3 kez, yemeklerden hemen önce

Nateglinid

60-360 mg

Günde 3 kez, yemeklerden hemen önce

İnsülin Duyarlılaştırıcı İlaçlar Bu grupta insülin direncini azaltan biguanidler ve tiazolidinedionlar bulunmaktadır. Biguanidler ağırlıklı olarak karaciğerde, tiazolidinedionlar ise daha çok yağ dokusunda insülin duyarlılığını arttırıcı etki gösterirler.


Tip 2 Diabetes Mellitus’un İnsülin Dışı Tedavisi Biguanidler Metformin

500-2550 mg

Günde 1-3 kez, yemekte veya tok karnına

2.8 mg

Günde 1-2 kez, yemekle birlikte veya

Tiazolidinedionlar Rosiglitazon (Kullanımı yan etkiler

nedeniyle birçok ülkede durdurulmuştur)

yemekten bağımsız

Pioglitazon

Günde 1 kez, yemekten bağımsız

15-45 mg

ALFA-GLUKOZİDAZ İNHİBİTÖRLERİ Akarboz 25-300 mg

Günde 3 kez, yemeğin ilk lokmasıyla birlikte

Miglitol (Türkiye’ de bulunmamaktadır) 25-300 mg

Günde 3 kez, yemeğin ilk lokmasıyla birlikte

İNKRETİN MİMETİK İLAÇLAR GLP-1 Analogları Eksenatid 5-10 µg

Günde 2 kez, sabah ve akşam yemekten 0-60 dk. önce, s.c. enjeksiyon

Eksenatid LAR 2 mg

Haftada 1 kez, yemekten bağımsız s.c enjeksiyon

Liraglutid 1.2-1.8 mg

Günde 1 kez yemekten bağımsız s.c. enjeksiyon

DPP-IV İnhibitörleri Sitagliptin

50-200 mg

Günde 1 kez yemeklerden bağımsız

Vildagliptin

50-100 mg

Günde 1-2 kez yemeklerden bağımsız

Saksagliptin

2.5-5 mg

Günde 1 kez yemeklerden bağımsız

Linagliptin (Türkiye’de bulunmamaktadır) 5 mg

Günde 1 kez yemeklerden bağımsız

Alogliptin (Türkiye’de bulunmamaktadır) 25 mg

Günde 1 kez yemeklerden bağımsız

SODYUM-GLUKOZ KO-TRANSPORTER 2 (SGLT2) İNHİBİTÖRLERİ Canagliflozin (Türkiye’de bulunmamaktadır)

100-300 mg

Dapagliflozin (Türkiye’de 5-10 mg bulunmamaktadır)

Günde 1 kez, sabah yemekten önce Günde 1 kez, sabah yemekten önce veya sonra

SAFRA ASİDİ BAĞLAYICI AJAN Kolesevelam 3.75 g DOPAMİN AGONİSTİ AJAN

Günde 1 kez veya 2 bölünmüş dozda yemekle birlikte

Bromokriptin (Diyabet tedavisinde kullanılan formu Türkiye’de bulunmamaktadır)

Günde 1 kez, sabah yemekle birlikte

0.8-4.8 mg

TÜRKİYE İLAÇ PİYASASINDA BULUNAN KOMBİNE AJANLAR Glibenklamid/ Metformin

2.5/500 mg - 20/2000 mg

Günde 1-2 kez, yemekte

Pioglitazon/ Metformin

15/1000 mg - 30/2000 mg

Günde 1 kez, yemekte

Sitagliptin/ Metformin

50/500 mg - 100/2000 mg

Günde 2 kez, yemekte

Vildagliptin/ Metformin 50/500 mg - 100/2000 mg

Günde 2 kez, yemekte veya yemekten hemen sonra

549


550

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları ra asit bağlayıcı bir ajan (kolesevelam) ve dopamin agonisti bir ajan (bromokriptin). Oral olarak kullanılan bu tedavilerin yanında insülin olmayan ama enjektabl olarak uygulanan diğer güncel ajanlar ise glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1) agonistleri ve amilin analoğu olan pramlintid’dir (Tablo 4). Farklı etki profillerine sahip bu ajanlar hastanın ihtiyaçlarını göz önünde bulundurarak tek başına veya kombine şekilde kullanılabilirler. 1. Sülfonilüreler: Uzun yıllar boyunca T2DM tedavisinde kullanılmış en eski grup OAD ajanlardır. β hücreleri üzerindeki özel reseptörlerine (ATP-bağımlı potasyum kanalları) bağlanarak pankreastan insülin salgılanmasını arttırarak etki gösterirler. Tüm sülfonilüreler (SÜ) etkilerini gösterebilmek için insülin salgılama kapasitesi olan bir pankreasa ihtiyaç duyduklarından T1DM tedavisinde kullanılmazlar. Açlık plazma glukozunda 40-60 mg/ dl, A1c’de ise %1-2 düşme sağlarlar. Özellikle birinci kuşak sülfonilürelerle uzamış hipoglisemi riski vardır ve bu nedenle artık kullanılmamaktadırlar (ör. klorpropamid). Yeni jenerasyon SÜ’ler ise daha potenttirler ve yan etkileri daha azdır. En belirgin yan etkileri hipoglisemi ve kilo alımıdır. Hafif derecede hipoglisemi hastaların %2-4 ünde görülürken hospitalizasyon gerektiren ciddi hipoglisemi 1000 hasta yılında 0.2-0.4 vaka sıklığındadır. Dolayısıyla önerilen en düşük doz ile tedaviye başlamak gerekmektedir. Kilo alımı ise genelde tedavinin ilk 3-4 yılında ortalama 3 kg civarındadır. SÜ’ler nadiren cilt döküntüsü, lökopeni ve trombositopeniye neden olurlar. SÜ tedavisi ağır karaciğer ve böbrek yetmezliğinde kontrendikedir (Tablo 5). Yaklaşık 11.000 T2DM hastasının yoğun ve standart tedavi hedefi gruplarına (yoğun grupta hedef A1c≤6.5) randomize edildiği ADVANCE çalışmasında, bir SU ile (gliklazid 30120 mg) yoğun tedavi hedefine ulaşılan grupta hem makro hem de mikrovasküler komplikasyon gelişme riskinin daha az olduğu izlenmiştir. Bununla birlikte yoğun tedavi grubunda hipoglisemi %2.7 hastada görülürken standart tedavi grubunda bu oran %1.5 düzeyindedir. Yoğun tedavi grubunda hipoglisemi riski bir miktar daha fazla olmasına rağmen iki grup arasında kardiyovasküler ölüm riski açısından (daha önce bahsedilen ACCORD çalışmasının aksine) fark izlenmemiştir. Ayrıca bu çalışmada tedavi süresince iki grupta da minimal kilo artışı izlenmiş ve aralarında bu açıdan anlamlı fark ortaya çıkmamıştır. Hastaların %10-20’si SÜ tedavisine başlangıçta yanıtsızdır, buna primer yanıtsızlık adı verilir. Bu hastaların ya bazal C-peptid düzeyleri düşüktür ya da başlangıçtaki açlık kan şekeri düzeyi yüksektir. Başlangıç açlık kan şekeri çok yüksek olan hastalarda birkaç aylık insülin tedavisi ile glukoz toksisitesinin ortadan kaldırılması, β hücresinin yeniden SÜ’lere yanıt verebilir hale gelmesini sağlayabilir. Hastaların %50-60’ı ise başlangıçta yeterli yanıt Tablo 5. SÜ’lerin kontrendike olduğu durumlar • • • • • • • • •

Tip 1 diabetes mellitus Sekonder diyabet (pankreas hastalıkları vd. nedenler) Hiperglisemik acil durumlar (Diyabetik ketoasidoz, Hiperozmolar koma) Gebelik Travma, stres, cerrahi müdahale Ağır enfeksiyon Sülfonilüre alerjisi Ağır hipoglisemiye yatkınlık Karaciğer ve böbrek yetmezliği


Tip 2 Diabetes Mellitus’un İnsülin Dışı Tedavisi verirler ancak hedeflenen düzeylere ulaşamazlar. Bu gruba ise kısmi yanıt veren grup denilmektedir. İlk başta iyi yanıt veren hastaların da daha sonra her yıl %5-7’sinde yanıtsızlık gelişir. Bu durum ise sekonder yanıtsızlık olarak adlandırılır ve genellikle β hücresinin SÜ ile uyarılabilirliğinin azalmasına bağlanır. Ancak T2DM’un doğal seyrinde ilerleyici β hücre fonksiyon kaybı olduğu da unutulmamalıdır. 2- Glinidler (meglitinidler/hızlı etkili insülin sekretegogları): Pankreas β hücrelerinde SÜ’ler ile benzer biçimde, ATP-bağımlı potasyum kanalları üzerinden fakat farklı reseptörler aracılığıyla insülin sekresyonunun artmasını sağlarlar. Etki süreleri kısadır. Bu nedenle özellikle prandial hipergliseminin kontrolünde tercih edilirler. Açlık plazma glukozunda yaklaşık 30 mg/dl, A1c’de ise %1-1.5 düşüş sağlarlar. En önemli yan etkileri hipoglisemidir, fakat bu etki SÜ’lerde olduğu kadar belirgin değildir. Kilo aldırıcı etkileri ise SÜ’ler ile benzerdir. Özellikle hipoglisemiden korkulan yaşlı hastalarda SÜ’lere tercih edilmektedirler. 3- Biguanidler (Metformin): Metformin hem karaciğerin hem de periferik dokuların insüline duyarlılığını arttırır. Karaciğerde hem glukoneogenezi hem de glukojenolizi baskılar. Kaslarda ise insülin reseptör tirozin kinaz aktivitesini, GLUT 4 sayısını ve glukojen sentezini attırarak etkili olmaktadır. Daha belirgin olarak açlık, kısmen de tokluk kan şekerini düşürür. Metformin açlık plazma glukozunda yaklaşık 50 mg/dl, A1c’de ise %1.5 azalma sağlar. Hipoglisemi yan etkileri olmadığı kabul edilmekle birlikte nadir hipoglisemi durumları bildirilmiştir. Diğer antidiyabetik ajanların aksine kilo alımına neden olmaz, hatta hafif düzeyde kilo kaybına neden olur veya kilonun sabit kalmasını sağlar. Son yıllarda yapılan çalışmalarda metforminin trigliseridler ve serbest yağ asitleri üzerine faydalı yönde etkileri ve kanserden koruyucu rolü olduğu yönünde sonuçlar elde edilmiştir. En önemli yan etkileri bulantı, kusma, gaz, karın ağrısı, diyare gibi gastrointestinal şikayetlerdir. Bu etkiler düşük dozda başlanıp yavaş doz artışlarıyla genellikle 15 gün sonra kaybolmaktadır. Metformin ayrıca ağızda metalik tat hissine ve uzun süreli kullanımda vitamin B12 eksikliğine neden olabilir. Biguanidlerin laktik asidoza neden olabileceği bilinmektedir fakat metformine bağlı laktik asidoz insidansı 100.000 hasta yılında 1’den azdır. Yine de laktik asidozu kolaylaştırabilecek durumlar varlığında kullanılması önerilmez. Metformin Tablo 6. Metforminin kontrendike olduğu durumlar • Renal fonksiyon bozukluğu (serum kreatinin >1.4 mg/dl veya eGFR <30 ml/dk ise kullanılmamalı, eGFR 45-30 ml/dk ise doz azaltılmalıdır • Karaciğer yetmezliği • Laktik asidoz öyküsü • Kronik alkolizm • Kardiyovasküler kollaps, akut miyokard enfarktüsü • Ketonemi ve ketonüri • Tedaviye dirençli konjestif kalp yetersizliği • Kronik pulmoner hastalık (kronik obstrüktif akciğer hastalığı) • Periferik damar hastalığı • Major cerrahi girişim • Gebelik ve emzirme dönemi • İleri yaş (bazı araştırıcılara göre >80 yaş)

551


552

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları ile tedaviye başlanmadan önce kontrendike olduğu diğer durumlar da göz önüne bulundurulmalıdır (Tablo 6). 4. Tiazolidinedionlar (Glitazonlar): PPAR-ɣ (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor - ɣ) agonistleridir. PPAR aktivasyonu ile insüline cevap veren genlerin transkripsiyonunu düzenlerler. Bu gruptaki ilaçlar periferik dokuların insülin duyarlılığını arttırarak etkili olurlar. Açlık plazma glukozunu 25-55 mg/dl, A1c’yi %0.5-1.4 düzeyinde düşürürler. Glitazonlar sıvı retansiyonuna ve ödeme neden olabilirler, bu nedenle kalp yetmezliği hastalarında kullanılmaları, özellikle de insülinle birlikte kullanılmaları önerilmemektedir. Diğer yan etkiler arasında anemi, kilo alımı, hepatotoksisite, rosiglitazonda daha belirgin olmak üzere LDL kolesterolde artış sayılabilir. Glitazonlar, ALT’nin normalin üst sınırının 2.5 katından yüksek olduğu vakalarda, New York Kalp Cemiyeti’nin kriterlerine göre evre I-IV konjestif kalp yetersizliği olan hastalarda, kronik ağır böbrek yetersizliğinde, gebelikte, T1DM’de, maküla ödemi riski bulunan kişilerde kullanılmamalıdır. Son yıllarda tiazolidinedion grubu ajanların uzun dönem yan etkileriyle ilgili bir takım kafa karıştırıcı tartışmalar süre gelmektedir. Yapılan bir metaanalizde rosiglitazonun miyokard enfarktüsü riskini 1.43 kat, kardiyovasküler ölüm riskini ise 1.64 kat arttırdığı görülmüştür. Bu metanalizi takip eden prospektif bir çalışmada ise (Record) rosiglitazonun istatistiksel olarak anlamlı olmamakla birlikte, kardiyovasküler olay riskini arttırdığı gösterilmiştir. Bu nedenle rosiglitazon Eylül 2010 itibarıyla Avrupa ülkelerinde ve ülkemizde kullanımdan kaldırılmıştır; Amerika’da ise kullanımı sadece başka tedavi seçeneği olmayan hastalarla sınırlıdır (Kasım 2013 itibarıyla Amerika’da FDA rosiglitazonun risklerini değerlendiren güncel çalışmalar ışığında kullanımı konusundaki kısıtlamayı kaldırmıştır). Aynı sınıfın ajanları olmalarına rağmen pioglitazonun kardiyovasküler etkilerinin değerlendiği çalışmaların metaanalizinde pioglitazon kullanımının ölüm, MI ve inme riskinde azalmayla ilişkili olduğu bildirilmiştir. Farklı yöndeki bu sonuçların çalışmaların heterojenitesi veya ajanların spesifik moleküler etki farklılıklarından kaynaklanıyor olabileceği düşünülmektedir. Pioglitazon kullanımında tartışılmaya başlanan bir başka konu da mesane kanseri riskindeki artıştır. Bu ajan ile yapılan bazı gözlemsel çalışmalarda, özellikle uzun süre ve yüksek dozda pioglitazon kullanan erkeklerde mesane kanseri riskinde minimal bir artış olduğu ortaya konulmuştur. Ancak bu iddianın prospektif çalışmalara dayanmaması ve daha güncel çalışmalarda aynı risk artışının izlenmemiş olması nedeniyle ülkemiz dahil birçok ülkede diğer antidiyabetik tedavilerin yeterli olmadığı durumlarda bazı hususlar göz önünde bulundurularak pioglitazonun kullanımı devam etmektedir. İlacın prospektüsüne bu durumla ilgili uyarı konulmuş ve TEMD tarafından olası mesane kanseri riskini azaltmak için şu tedbirlerin alınması önerilmiştir: • Aktif veya geçirilmiş mesane kanseri öyküsü bulunan veya sebebi belli olmayan makroskopik hematürisi olan diyabet hastalarında pioglitazon kullanılmamalıdır. • Halen pioglitazon kullanmakta olan ve hematüri, dizüri, pollakiüri, bel ve karın ağrıları gibi yakınmaları olan hastalarda mesane kanseri yönünden gerekli tetkikler yapılmalıdır. • Pioglitazon başlanması düşünülen hastalarda mesane kanseri risk faktörleri (yaş, sigara kullanımı vb. gibi) sorgulanmalı, fizik muayene ve tam idrar tahlili yapıldıktan sonra yarar gözetiliyorsa ilaca başlanmalıdır. • Özellikle yaşlılarda pioglitazon verilmesi gerekiyorsa -ilacın mesane kanseri yanında, diğer riskleri de göz önünde bulundurularak- mümkün olan en düşük dozda başlanmalı ve uzun süreli kullanımından kaçınılmalıdır


Tip 2 Diabetes Mellitus’un İnsülin Dışı Tedavisi Ayrıca bu ilaçların postmenopozal kadınlarda ve ileri yaştaki erkeklerde özellikle el ve ayakta kırık riskini arttırdığı da bildirilmiştir. 5. Alfa-Glukozidaz İnhibitörleri: İnce barsakta alfa-glukozidaz enzimlerini inhibe ederek karbonhidrat emilimlerini geciktirirler. Akarboz, miglitol ve vogliboz bu grupta yer alan ilaçlardır. Türkiye’de yalnızca akarboz bulunmaktadır. Her ana yemeğin başında içilerek veya çiğnenerek alınırlar. Ancak sadece tokluk kan şekerinin yüksek olduğu bilinen öğünlerde kullanılması da mümkündür. Açlık plazma glukozunda 20-30 mg/dl, A1c’de %0.5-0.7 azalma yaparlar. Tokluk hiperglisemi tedavisinde etkilidirler. Monoterapide hipoglisemi oluşturmazlar. Yüzde 20 oranında gaz, şişkinlik, abdominal ağrı ve diyare gibi gastrointestinal yan etkilere neden olurlar. Gaz ve diyare yan etkilerini azaltmak için tedaviye düşük dozda başlayıp yavaş doz arttırılması önerilir. İnflamatuvar barsak hastalığı, kronik ülser, malabsorbsiyon, parsiyel barsak obstrüksiyonu, siroz, gebelik ve laktasyon durumlarında kullanılmamalıdırlar. 6. İnkretin Mimetik İlaçlar: İnkretinler (GIP = gastrik inhibitör polipeptid veya glukoz bağımlı insülinotropik polipeptid; GLP-1=glukagon like polipeptid-1) gıda ile alınan karbonhidratlara cevap olarak ince barsak K ve L hücrelerinden salgılanırlar. Pankreastan insülin salgısını glukoza bağımlı olarak arttırırlar, gastrik boşalmayı yavaşlatırlar, T2DM’de artmış olan postprandial glukagon salgısını baskılarlar ve merkezi sinir sistemi üzerine olan etkileriyle gıda alımını azaltırlar. T2DM’nin patofizyolojisindeki unsurlardan biri de bu inkretin hormonların düzeyi ve/veya etkisinin azalmasıdır. Diyabetin tedavisinde yeni bir grup olan bu inkretin mimetik ilaçlar, inkretin hormonları taklit ederek ya da inkretinlerin degredasyonunu sağlayan enzim olan dipeptidil peptidaz IV (DPP-IV)’ü inhibe ederek etki gösterirler. (i) GLP-1 Agonistleri: Endojen GLP-1’in yarılanma ömrü DPP-IV enziminin neden olduğu yıkım nedeniyle oldukça kısadır (1-2 dk). Eksenatid ve Liraglutid, DPP-IV etkisine dirençli, uzun etkili GLP-1 analoglarıdır. Eksenatid, Amerika Birleşik Devletleri’nde 2005, Avrupa Birliği ülkelerinde 2006, ülkemizde ise 2009 yılından beri T2DM’li hastalarda kullanılmaktadır. Avrupa ve Amerika’da 2010 yılından beri kullanılmakta olan Liraglutid ise 2014 itibarıyla ülkemizde kullanım onayı almış fakat henüz geri ödeme kapsamına girmemiştir. GLP-1 analogları subkutan enjeksiyon yoluyla uygulanan ajanlardır. Liraglutid’e göre daha kısa yarılanma ömrüne sahip olan eksenatid günde 2 kez enjeksiyon gerektirmekte ve tokluk glisemisini düşürmede liraglutide göre bir miktar daha etkili olduğu düşünülmektedir. Liraglutid ise günde 1 kez enjeksiyon gerektirmektedir; açlık glisemisi üzerine etkisinin eksenatide göre daha fazla olduğu düşünülmektedir. Eksenatid LAR ise eksenatid’in daha uzun etkili formu olup FDA tarafından Ocak 2012’de onaylanarak haftada 1 s.c. enjeksiyon şeklinde kullanılmak üzere Avrupa ve Amerika’da satışa sunulmuştur; ülkemizde henüz bulunmamaktadır. GLP-1 agonistleri A1c’de %1.0-1.5 düşüş sağlarlar. Kan şekeri kontrolünün yanında beyindeki doygunluk merkezlerini uyararak gıda alımını azaltmakta ve bu yolla kilo kaybı sağlamaktadırlar (ortalama 2-4 kg kilo kaybı). Bu nedenle özellikle obez (BKİ ≥30 kg/m2) olan diyabetik hastalarda tercih edilmektedir. Ancak Sosyal Güvenlik Kurumu (SGK) tarafından düzenlenen Sağlıkta Uygulama Tebliği’nde (SUT) Türkiye’de (diğer bazı ülkelerde

553


554

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları olduğu gibi) eksenatid’in geri ödemesi bazı koşullara bağlanmıştır. Buna göre eksenatid, BKİ ≥35 kg/m2 olan T2DM hastalarında metformin ve/veya sülfonilüre grubu ilaçların maksimum tolere edilebilir dozlarında yeterli glisemik kontrol sağlanamayan ve pankeatit öyküsü bulunmayan olgularda tedaviye eklenebilir. Bu grup ajanların insülin tedavisiyle birlikte kullanılmasının daha düşük insülin dozlarında glisemik kontrol sağladığı ve insüline bağlı kilo artışının kontrol altında tutulmasını sağladığı yönünde birçok çalışma vardır. Oldukça yakın zamanda ülkemizde eksenatid, bazal insülin ile birlikte kullanım onayı almış olmakla birlikte geri ödeme koşulları henüz sağlanmamıştır. Bu grup ilaçların nondiyabetiklerde obezite tedavisi için kullanımına ilişkin araştırmalar devam etmektedir, ancak henüz bu endikasyonla onay almış değildir. Hayvan çalışmalarında eksenatid’in β hücre rejenerasyonunu arttırdığı gösterilmiştir. Bu diyabet seyrinde gelişen β hücre kaybının önlenebilmesi açısından umut vericidir. GLP-1 analoglarının başlıca yan etkileri bulantıdır. Özellikle tedavi başlangıcında ortaya çıkar (hastaların yaklaşık %50’inde) ve devam eden tedavi ile yaklaşık 4 haftada azalarak kaybolur. Daha nadir olarak kusma ve diyare görülebilir. Glukoz-bağımlı etki gösterdikleri için hipoglisemiye sebep olmazlar. Liraglutid ve eksenatid LAR gibi uzun etkili GLP-1 analogları ile yapılan preklinik deneylerde bu ajanların sıçanlarda tiroid C hücre hiperplazisine yol açtığı saptandığı için ailesinde veya kendisinde medüller tiroid kanseri veya tip 2 multipl endokrin neoplazi sendromu (MEN Tip 2) olan kişilerde kullanılmaması önerilmektedir. Ayrıca bu tedaviye başlayacak hastalarda kalsitonin bakılması, kalsitonin seviyesi normal olan vakalarda tedaviye başlanması ve tedavi sırasında kalsitonin düzeyinin izlenmesi önerilmektedir. Eksenatid’in kullanılmaya başlanması sonrasında eksenatide bağlı akut pankreatit vakaları bildirilmiştir. Akut pankreatit ve pankreas kanseri ile GLP-1 analogları arasındaki bağlantı henüz netlik kazanmamış olsa da bu konuda ilaç prospektüslerine uyarı konulmuş ve bu ajanları kullanan hastalarda akut pankreatit kuşkusu (şiddetli karın ağrısı, bulantı-kusma, amilaz/lipaz yükselmesi ve radyolojik bulgular) varsa ilacın derhal kesilmesi önerilmiştir. Pankreatit ve pankreas kanseri açısından bu grup ilaçlar Mart 2013’ten itibaren FDA tarafından takibe alınmıştır. Uzun dönem etkilerinin henüz net olmaması ve tedavi maliyetlerinin yüksek olması nedeniyle bir yıllık tedavi ile A1c’de %1 azalma olmayan ve 6 aylık tedavi ile vücut ağırlığında en az %3 azalma sağlanamayan hastalarda tedavinin devamı veya kesilmesi konusu hasta bazında bireysel olarak değerlendirilmelidir. (ii) DPP-IV inhibitörleri: DPP-IV inhibitörleri oral ajanlardır. Endojen inkretinler olan GLP-1 ve GIP’in yıkımını inhibe ederler. DPP-IV grubunun ilk ilacı olan sitagliptin Avrupa ve Amerika’da 2006 yılında, ülkemizde ise 2008 yılı sonunda kullanıma sunulmuştur. Ülkemizde sitagliptin, vildagliptin ve saksagliptin mevcut olup tümü geri ödeme kapsamındadır. Ortalama %0.5-1.0 kadar A1c düşüşü sağlayan bu ajanların yapılan çalışmalarda kan şekeri düşürme açısından birbirine üstünlükleri olmadığı gösterilmiştir. T2DM’nin tedavisinde özellikle metformin, SÜ ve tiazolidinedionlar ile tedaviye iyi yanıt vermeyen hastalarda 2. veya 3. kombinasyon ajanı olarak tedavide yer alırlar. Bazı diğer ajanları tolere edemeyen uygun hastalarda monoterapi olarak da kullanılabilirler. Bazal insülin ile birlikte kullanım onayları bulunmaktadır. Genel olarak iyi tolere edilen ajanlardır. Hipoglisemi yaratıcı etkileri bulunmamaktadır. Kilo üzerine nötr etkilidirler. Nadiren gripal (nazofarenjit gibi) enfeksiyona benzer bir kli-


Tip 2 Diabetes Mellitus’un İnsülin Dışı Tedavisi nik tabloya yol açarlar. Böbrek yetmezliği olanlarda doz azaltılması gereklidir. GLP-1 analoglarına benzer şekilde Eylül 2009’da akut pankreatit vakalarının bildirilmesi nedeniyle FDA tarafından ilaç prospektüsüne uyarı konulması istenmiştir. Pankreatit ve pankreas kanseri gelişimine ilişkin iddialar nedeni ile bu grup ilaçlar Mart 2013’ten itibaren FDA tarafından takibe alınmıştır. 7. Sodyum Glukoz Transport Protein (SGLT2) İnhibitörleri: SGLT2 renal proksimal tübüllerden glukoz geri emiliminin %90’ından sorumludurlar. SGLT2 inhibisyonu glukozun böbreklerden reabsorpsiyonunu azaltarak glukozun idrarla atılmasına neden olur. Bu grup ilaçlardan ilk onaylanmış olan ajan canagliflozin’dir (2013). Canagliflozin ile yapılan çalışmalarda A1c’de %0.95 e varan düşme izlenmiştir. Bu gruptan başka bir ajan olan dapagliflozin ise çalışmalarda bildirilen artmış karaciğer hasarı ve mesane kanseri riski nedeniyle 2012 de FDA tarafından onay alamamış ama 2014 yılında yapılan yeniden değerlendirmede mesane kanserli vakalarda kullanılmamak şartıyla monoterapi ajanı olarak onay almıştır. Bu grup ajanların en sık görülen yan etkisi kadınlarda daha fazla olmak üzere genital enfeksiyonlar ve idrar yolu enfeksiyonu riskinde artıştır. Glukozüri nedeniyle diüretik etki gösterip ortostatik hipotansiyon yapabilirler. Kreatinin düzeylerinde ılımlı artışa neden olabilirler. Henüz ülkemizde bulunmamaktadırlar. 8. Amilin: Amilin gıda alımına cevap olarak insülin ile birlikte β-hücrelerinden salgılanan bir hormondur. Amilin postprandial glukagon sekresyonunu baskılar ve mide boşalmasını geciktirir. Amilin’in sentetik analoğu olan pramlintid, prandial insülin tedavisine destek amacıyla Amerika Birleşik Devletleri’nde kullanılmaktadır. Tokluk glukoz düzeylerine etkilidir, günde 3 kez öğün öncesi s.c. enjeksiyon gerektirir. A1c’de %0.6-0.7 düzeyinde düşüş sağlarken kilo üzerine etkisi koruyucu ya da verdirici yöndedir. 9. Kolesevelam (Safra Asidi Bağlayıcı): Kolesevelam oral alınan, barsaklarda safra asitlerini bağlayarak lipid düşürücü etki gösteren, vücuda emilmeyen, gayta ile atılan bir ajandır. Kan şekerini düşürücü etkisinin ne şekilde ortaya çıktığı net olarak bilinmemektedir. Bu konudaki görüşler glukoz ve karbonhidratların emilimini yavaşlatarak ve GLP-1 düzeylerini değiştirerek etki gösterdiği yönündedir. Mevcut antidiyabetik tedaviye eklenmesi ile ek % 0.5’lik bir A1c düşüşü sağladığı gösterilmiştir. Ayrıca kilo üzerine nötr etkili bir ajandır. Konstipasyon dışında belirgin bir yan etki bildirilmemiştir. Ülkemizde henüz diyabet tedavisine yönelik kolesevelam kullanım onayı ve geri ödemesi mevcut değildir. 10. Bromokriptin (Dopamin Agonisti): Uzun yıllardır hiperprolaktinemi, akromegali, Parkinson hastalığı gibi hastalıkların tedavisinde kullanılan bir dopamin agonisti olan bromokriptin 2009 yılında Amerika’da diyet ve egzersize ek olarak glisemik kontrol sağlanmasında kullanım onayı almıştır. Bromokriptinin kan şekerini nasıl düşürdüğü tam olarak bilinmese de yapılan çalışmalarda endojen glukoz üretimini azalttığı ve/veya öğün sonrası splanknik glukoz alımını arttırdığı gözlenmiştir. Monoterapide ve metformin-sülfonilüre tedavisine eklenmesi ile %0.4-0.8 düzeyinde A1c düşüşü sağladığı bildirilmiştir. En sık görülen yan etkiler bulantı, halsizlik, baş dönmesi, kusma ve baş ağrısıdır. Ülkemizde diyabet tedavisinde kullanılmakta olan hızlı salınımlı günde tek doz kullanılan formu bulunmamaktadır.

555


556

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları

Güncel Tedavi Yaklaşımları Büyük çaplı çalışmaların ışığında T2DM tedavi yaklaşımları zaman içerisinde değişiklik göstermiştir. Değişen en önemli nokta basamaklı tedavi olarak bilinen ve kullanılan antidiyabetik ajanların maksimum dozlarına ulaştıktan sonra ajan değişliğini öngören yaklaşımın yerini erken dönemde kombinasyon tedavileri ve insülin ile vakit kaybetmeden hedef değerlere ulaşılması almıştır. Son yıllarda güncel kılavuzlarda vurgulanan en önemli husus ise tedavinin hastanın özelliklerine uygun olarak bireyselleştirilmesidir. International Diabetes Foundation (IDF)’in 2012 önerilerine göre hedef A1c %7.0 ve altı olmalı ve tedavinin ilk 6 ayında bu hedefe ulaşılmalıdır (tolere edebilen, uygun hastalarda daha düşük A1C hedefleri belirlenebilir). Birinci basamak tedavide ilk seçim metformin olmalıdır. Metformine intoleransı veya renal yetersizliği olan ya da aşikar hiperglisemisi bulunan hastalarda sülfonilüre, glinid veya alfa glukozidaz inhibitörü verilebilir. İkinci basamak tedavide metformine sülfonilüre eklenmesi tercih edilmelidir. Alternatif olarak diğer OAD’ler ikinci basamakta verilebilir. Üçüncü basamak tedavide tercihen bazal insülin (gerekiyorsa hazır karışım insülin) veya üçüncü bir OAD ya da GLP-1 agonisti başlanabilir. Dördüncü basamak tedavide mutlaka insüline başlanmalı, eğer hasta insülin kullanıyorsa tedavi yoğunlaştırılmalıdır. İnsülin ile birlikte, kontrendikasyon yoksa metformine devam edilmelidir. 2012’de güncellenen ADA/EASD konsensus kararlarında da tedavinin ve glisemik hedeflerin bireyselleştirilmesi vurgulanmaktadır. Yeni diyabet tanısı alanlarda hayat tarzı değişiklikleri yanında ilk basamak tedavinin kontrendikasyon olmayan hastalarda metformin olması gerektiği belirtilmiştir. Metforminin ilk basamak ajan olarak seçilmesinin nedenleri etkin kan şekeri kontrolü sağlarken kilo alımına neden olmayan bir ajan olması, hipoglisemiye neden olmaması, hastalar tarafından gastrointestinal yan etkileri iyi tolere edilebilen ucuz bir ilaç olmasıdır. 2-3 ay içinde hedef A1c düzeyine ulaşılması hedeflenmekte ve hedefe ulaşılamayan hastalarda diğer oral antidiyabetik ajanlar, GLP-1 analogları ya da bazal insülin seçeneklerinden birinin tedaviye eklenmesi önerilmektedir. Bu tedavinin de yetersiz kalması durumunda üçüncü bir OAD eklenmesi veya hazır karışım insülinlerle ikili veya üçlü tedaviye geçilmesi, yine de glisemik kontrolün sağlanamadığı durumlarda bazal-bolus insülin tedavisi başlanması önerilmektedir. Başlangıç A1c’si %10.0’un üzerine olan ve ciddi hiperglisemik semptomları bulunan hastalarda tedaviye insülin ile başlanması önerilmektedir. Tedavinin vakit geçirmeden yoğunlaştırıldığı bu tedavi algoritmasında yine daha önce bahsedilmiş olan miras etkisi göz önünde bulundurulmaktadır. UKPDS ve ADVANCE gibi büyük çaplı randomize çalışmalarda makro ve mikrovasküler komplikasyon riskinin erken ve yoğun tedavi ile azaldığının izlenmesi, güncellenen algoritmalarda hep bu noktanın vurgulanmasına neden olmuştur. Her ne kadar bu yıl yayınlanan ADVANCE-ON çalışmasının sonuçları, uzun dönem takipte makrovasküler komplikasyonlar açısından gruplar arasında fark olmadığını söylese de mikrovasküler faydanın (nefropati riskinde azalma) devam ettiği görülmektedir. Bu nedenle yeni tanı almış diyabetik hastalarda kan şekerinin mümkün olduğunca hızlı normal değerlere çekilmesi ve bunun korunması gerekmektedir. TEMD’nin 2013 yılında güncellenen algoritması da tedavinin ve tedavi hedeflerinin bireyselleştirilmesini vurgulamaktadır. Genel olarak T2DM’li hastalarda hipoglisemi riskini artıran özel bir durum yoksa, yaşam beklentisi yeteri kadar uzun ise, mikrovasküler komplikasyonların azaltılması için A1c hedefinin ≤%6.5 olarak belirlenmesi tercih edil-


Tip 2 Diabetes Mellitus’un İnsülin Dışı Tedavisi miştir. Bununla birlikte yaşam beklentisi düşük ve hipoglisemi riski yüksek ise glisemik kontrol hedefleri daha yüksek tutulmalıdır denilmektedir. İlaç seçiminde glukoz düşürücü etkinliğin yanı sıra ilaçların ekstra-glisemik etkileri, güvenlik, tolerabilite ve maliyet özellikleri de göz önünde bulundurulması vurgulanmıştır. Hastalara birinci basamakta, yaşam tarzı düzenlemelerine ilaveten metformin başlanması önerilmektedir. Metformini tolere edemeyen veya metforminin kontrendike olduğu, zayıf olan diyabetlilerde, özellikle hızlı yanıt istenen durumlarda tedaviye sülfonilüre veya glinid grubu bir ilaç ile başlanabilir. Glibenklamid gibi görece uzun etki süreli sülfonilüreler tercih edilmemelidir. Başlangıçtaki A1c ≥%10, açlık plazma glukozu>250 mg/dl veya rastgele ölçülen plazma glukozu >300 mg/dl olan ya da hiperglisemik semptomları bulunan veya metabolik dekompansasyonu (diyabetik ketoasidoz veya hiperozmolar koma) olan hastalarda, tedaviye insülin ile başlanmalıdır ve beraberinde mümkünse metformin de verilmesi önerilmektedir. Birinci basamak tedavi ile 3 ay içerisinde A1c hedeflerine ulaşılamazsa tedavi rejimi değiştirilmelidir. Yaşam tarzı değişikliği ve 2000 mg/gün dozunda metformin ile 3 ay sonra A1c > %6.5 ise veya bireysel glisemik hedeflere ulaşılamazsa ikinci basamak tedaviye geçilmelidir. İkinci basamakta insülin en etkili yoldur. Özellikle A1c ≥%8.5 ise insülin (bazal: NPH veya uzun etkili analog insülin) başlanmalıdır. Uygun vakalarda hazır karışım (bifazik) insülin de verilebilir. Seçilecek insülin tedavisinde hipoglisemi riski, kilo artışı ve hastanın uygulama becerisi dikkate alınmalıdır. A1c >%7 fakat <%8.5 ise hastanın durumuna göre tedaviye sülfonilüre, glinid, DPP-IV, alfa-glukozidaz inhibitörü, GLP-1 agonisti veya seçilmiş vakalarda pioglitazon eklenebilir. Metformine ikinci bir OAD (veya GLP-1 agonisti) eklendikten 3-6 ay sonra A1c >%8.5 ise veya bireysel glisemik hedeflere ulaşılamıyorsa zaman kaybetmeden insülin tedavisine geçilmelidir. Tedaviye 3. bir oral antidiyabetik eklemenin etkinliği, insüline geçmeye göre düşüktür ve çoğu zaman yetersiz kalmaktadır. Önceki aşamalarda insülin kullanmamış hastalarda tedaviye bazal insülin (alternatif olarak hazır karışım insülin) eklenmelidir. İnsülin almakta olan hastalarda ise (bazal veya karışım insülin) 3-6 ay sonra A1c >%6.5 ise veya bireysel glisemik hedeflere ulaşılamazsa yoğun insülin tedavisine (bazal-bolus) geçilmelidir. Bazal-bolus insülin ile glisemik kontrol sağlanamayan, fleksibl yaşantısı olan, entelektüel seviyesi yüksek ve istekli T2DM’lu genç hastalarda insülin pompa tedavisi düşünülebilir.

557


558

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları

Şekil 2. Tip 2 diyabetli hastalarda TEMD tedavi algoritması (Kaynak: TEMD Diyabetes Mellitus ve Komplikasyonlarının Tanı, Tedavi ve İzlem Kılavuzu 2014)


Tip 2 Diabetes Mellitus’un İnsülin Dışı Tedavisi

KAYNAKLAR 1. Kronenberg HM, Polonsky KS, Larsen PR. Williams Textbook of Endocrinology 12th ed: Saunders, 2011:1404-1420. 2. Gardner D., Shoback D. Greenspan’s Basic & Clinical Endocrinology. 9th ed: McGraw-Hill Medical, 2011:609-628. 3. Kahn CR, Weir GC, King GL, Jacobson AM, Moses AC, Smith RJ. Joslin’s Diabetes Mellitus. 14 ed: Lippincott Williams & Wilkins, 2004:585-792. 4. TEMD - Diabetes Mellitus ve Komplikasyonlarının Tanı, Tedavi ve İzlem Kılavuzu 2014 5. ADA Clinical Practice Recommendations 2010: “Executive summary: Standards of medical care in diabetes - 2010”. Diabetes Care;33 Suppl 1:S4-10. 6. Global Guideline for Type 2 Diabetes, International Diabetes Federation, 2012, Clinical Guidelines Taskforce 7. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E, Nauck M, et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia 2012; 55:1577-1596. 8. Diabetes Mellitus and Carbohydrate Metabolism – Diabetes Manager; http://www.endotext.org/section/diabetes/ 9. UpToDate 10. Russell-Jones D, Gough S. Recent advances in incretin-based therapies. Clinical endocrinology 2012; 77:489-499. 11. Meneghini LF, Orozco-Beltran D, Khunti K, Caputo S, Damci T, Liebl A, et al. Weight beneficial treatments for type 2 diabetes. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2011; 96:3337-3353. 12. Meier JJ. GLP-1 receptor agonists for individualized treatment of type 2 diabetes mellitus. Nature reviews. Endocrinology 2012; 8:728-742.

559


Bölüm

45

Adrenal Yetmezlik

DİYABETTE İNSÜLİN TEDAVİSİ Doç. Dr. Aydoğan Aydoğdu, 2Prof. Dr. Ahmet Çorakçı GATA Endokrinoloji BD, Ankara, 2 Ufuk Üniversitesi Tıp fakültesi Endokrinoloji BD, Ankara 1 1

Giriş 1921 yılında Banting ve Best tarafından insülinin pankreastan ekstre edilmesi ve 1922 yılında diyabetik ketoasidoz komasında olan Leonard Thompson isimli bir hastaya verilmesi ile ilk defa Diabetes Mellitus (DM) tedavisinde kullanılması çok önemli bir keşif olarak dünya tarihinde yerini almıştır. Daha sonra 1926 yılında regüler insülin, 1946’da NPH, 1950’de Lente, 1982’de insan insülinleri elde edilmiştir. Fizyolojik insülin dinaminiğini taklid edebilecek daha iyi ve daha uygun insülin bulma arayışlarına devam eden araştırıcılar 1990’lı yıllarda analog insülinleri kullanım alanına sokmuşlardır. Halen insülin üzerinde çalışmalarla birlikte mükemmel insülin arayışları devam etmektedir. Sağlıklı kişilerde günde 30-50 Ü kadar insülin sentez edilir. Endojen insülinin dolaşımdaki yarı ömrü ise 3-5 dakikadır. Yine normal kişilerde gıda alımlarına, fizik aktivitelere ve diğer fizyolojik, psikolojik dalgalanmalara rağmen plazma glukozu (PG) normal sınırlar içerisinde tutulur (60-140 mg/dl). Yemek sonrası PG pik yapar ve 30-40 dakika sonra normale gelir, hatta bazen 2-3 saat sonra normalin altına inebilir. Plazma insülin konsantrasyonları da benzer bir dinamik gösterir. Yemek öncesi portal vende insülin konsantrasyonu 20-30 mikro Ü/ml düzeyinde iken, öğün sonrası 50-100 mikro Ü/ml düzeyine ulaşır. Bu esnada periferik dolaşımda insülin konsantrasyonu 10 mikro Ü/ml düzeyindedir. Diyabeti olmayanlarda bazal şartlarda 10-20 dakikada bir pulsatil insülin sekrete edilmektedir. Tip1 DM’li hastalar ile oral antidiyabetik ilaçlara ve diyet tedavisine cevap vermeyen tip2 DM’li hastalarda insülin kullanılmalıdır. İnsülin tedavi endikasyonları Tablo 1’de verilmiştir;

Günümüzde Mevcut İnsülin Preparatlarının Özellikleri İnsülin preparatları, elde edildikleri kaynakların cinsine, saflık durumuna, yoğunluğuna, sıvıda eriyebilme derecesine, biyolojik etkisinin başlama zamanı ve etki süresinin uzunluğuna göre birbirinden ayrılırlar.

561


562

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Tablo 1. İnsülin tedavi endikasyonları • • • • • • • •

Tip 1 DM OAD’lere cevap vermeyen tip 2 DM (sekonder sülfonilüre yetersizliği) Diyabetin akut komplikasyonları (DKA, hiperozmolar nonketotik durum) Pregestasyonel ve gestasyonel DM Diyabetin kronik komplikasyonları (retinopati, nefropati, diyabetik ayak) Pankreatektomi geçirenler Cerrahi yapılacak hastalar Akut stres durumları ve diğer endokrin hastalıklar (ağır enfeksiyonlar, myokard infarktüsü, Cushing sendromu) • Diğer nedenler (AKŞ>300 mg/dl olanlar, major organ hastalıkları, insülin etkisini bozan ilaçlar

İnsülin Kaynakları Tedavi amacıyla kullanılan insülinler elde edildikleri kaynaklara göre domuz, sığır kaynaklı, semisentetik ve rekombinant DNA teknolojisi ile elde edilen biyosentetik human (insan) insülinleri ile analog insülinlerdir. Artık hemen tüm dünyada biyosentetik veya semisentetik insan insülini kullanılmaktadır. Domuz insülinlerinin, insan insülininden bir aminoasit farkı olduğu halde sığır insülinin 3 aminoasit farkı vardır. Bu faklılıklar nedeni ile sığır insülini, domuz insülininden daha alerjiktir. Rekombinant DNA teknolojileri ile insülin üretiminde Escherichia coli’nin özel bir cinsi (K12) veya maya bakterileri (Saccharomyces Cerevisiae) kullanılmaktadır. İnsülin geni E.coli veya maya hücresine inoküle edilerek A ve B zincirleri sentez ettirilmekte ve sonuçta biyosentetik insan insülini elde edilmektedir. Diğer taraftan domuz insülinindeki alanin aminoasiti yerine enzimatik dönüşümle threonin getirilerek semisentetik insan insülini de ortaya çıkarılmıştır. Yine rekombinant DNA teknolojisi kullanılarak regüler insan insülinin anahtar pozisyonundaki amino asitlerin yer değiştirmesi veya amino asit eklenmesi ile analog insülinler elde edilmiştir. Konvansiyonel insülinlerin birçok formda hazır karışımları (10/90,20/80.....50/50 gibi) olduğu gibi analogların da hazır karışım insülinleri (lispro/NPL 25/75, 50/50 ve aspart/aspart protamin 30) vardır.

İnsülin Preparatları Etki sürelerine göre esas olarak 4 tip insülin preparatı vardır (Tablo 2). Yukarıdaki Tablo 3’de verilen insülinlerin etkisinin başlama zamanı, maksimum etki, etki süresi sadece tahmini değerlerdir. Bu değerler hastadan hastaya ve hatta aynı hastada dozun büyüklüğüne, enjeksiyon bölgesine, egzersizin ağırlığına, insülin antikorlarının bulunmasına ve bilinmeyen diğer nedenlere bağlı olarak insülin absorbsiyonundaki değişkenler nedeniyle büyük değişiklikler gösterir (Tablo 4). A. Kısa etkili İnsülinler 1. Regüler insülin (kristalize insülin): Etkileri subkutan verildikten sonra 15 dakika içinde başlar, maksimum etkiye 1-3 saatlerde ulaşarak takriben 5-7 saat etkileri devam eder (515 ünite gibi dozlarda verildiklerinde). Regüler insülin intravenöz yolla veya devamlı cilt altı infüzyon pompaları ile (CSII) verilebilen insülinlerdir.


Diyabette İnsülin Tedavisi Tablo 2. Etki sürelerine göre insülin türleri KıSA ETKİLİ İNSÜLİNLER Regüler insülin Analog insülinler (Lispro/Aspart/Glulisin) ORTA ETKİLİ İNSÜLİNLER NPH Lente UZUN ETKİLİ İNSÜLİNLER Ultalente Analog insulinler (Glargine/Detemir) KARıŞıM İNSÜLİNLER (PREMİKS İNSÜLİNLER)

Tablo 3. İnsülin Tipleri ve Klinik Özellikleri

Özellikle diyabetik ketoasidoz tedavisinde, cerrahi müdahale esnasında ve sonrasında, akut enfeksiyonlar esnasında faydalıdır. Hızlı etkili analog insülinlerin keşfinden önce regüler insülin velosulin gibi tamponlarla stabilitesi arttırılarak infüzyon pompalarında kullanılmaktaydı. Artık etkilerinin hızlı başlaması ve etki sürelerinin kısa sürmesi nedeniyle pompa tedavisinde hızlı etkili analoglar kullanılmaktadır. Ülkemizde “Humulin R” ve “Actrapid” isimleri ile satılmaktadırlar.

563


564

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Tablo 4. İnsülin absorbsiyonunu etkileyen faktörler • • • • • • • • • • • • •

İnsülin tipi İnsülin kaynağı Enjekte edilen insülin dozu ve konsantrasyonu Enjeksiyon derinliği ve tekniği Enjeksiyon yeri Egzersiz Vücut ısısı Lokal kan akımı Sigara kullanımı Karaciğer ve böbrek fonksiyonları İnsülin reseptör kusurları Deri altında insülin yıkımı Diğerleri (aynı kişide izah edilemeyen değişkenlik)

2. Hızlı etkili analog insülinler: Hızlı etkili insülin analoglarının temel özellikleri Tablo 5’de görülmektedir.

İnsülin Lispro Rekombinant DNA teknolojisi ile elde edilen ilk kısa etkili analog insülindir. Lispro insülinde normal insülin molekülünün B zincirinin 28 nci pozisyondaki prolin ile 29 ncu pozisyondaki lizin amino asitleri yer değiştirmiştir (Iys B28, Pro B29- Lispro). Dolaşımda daha hızlı ve daha yüksek pik insülin seviyesine erişir ve etkisi daha kısadır. İnsülin Lispro’nun insülin reseptörüne bağlanma aktivitesi regüler insüline benzer olmasına karşın, IGF-1 reseptörüne bağlanma aktivitesi biraz daha fazladır. Farmakokinetik çalışmalar sc olarak uygulandığında, lispro insülin etkisinin 15 dakika içinde başladığını, takiben 1 saat içinde pik etkiye ulaştığını ve 2-4 saat içerisinde etkisinin kaybolduğunu göstermektedir. Klinik çalışmalarda regüler insüline göre daha az hipoglisemi yaptığı, özellikle post-prandiyal hiperglisemide daha iyi düzelme olduğu saptanmıştır. Bu durum Lispro insülinin öğünlerden hemen önce ve regüler insülinin öğünlerden 30-45 dakika önce verildiğinde görülmektedir. Lispro kullanan hastalarda ara öğün ihtiyacı da azalmakta ve ara öğünlerdeki kalorinin bir kısmının (en az %50’sinin) ana öğünlere kaydırılmasının uygun olacağı önerilmektedir. İnsülin pompası ile de lispro insülin stabilitesi bozulmadan sürekli insülin infüzyonu için kullanıma uygundur (CSII tedavisi). Yeni hazır karışımlar lispro insülin ile nötral protamin lispro’dan elde edilmiştir (NPL). Değişik konsantrasyonlarda (50/50 ve 25/75) hazır Tablo 5. Hızlı etkili analog insülinlerin özellikleri • • • • •

Yemekten hemen önce yapılır Etkisi çok hızlıdır Yemek sonrası glukoz piklerini sınırlar Etkisi kısa sürelidir Bazal insülin desteği gerekir


Diyabette İnsülin Tedavisi karışım NPL preparatları vardır. Tip1 ve tip2 diyabetli hastalarda yapılan bir çok çalışmada analog karışımların, konvansiyonel insülin hazır karışımlarından daha iyi glisemik kontrol sağladığı gösterilememekle birlikte analog karışım kullananlarda hipogliseminin daha az görüldüğü bildirilmiştir. Lispro insülinin allerjik reaksiyonlar ve diğer yan etkiler yönünden regüler insülinden bir farkı saptanmamıştır. İmmünojenitesi de regüler insüline benzerdir. Türkiye’de Lispro insülin “Humalog”, karışım hali ise “Humalog mix” isimleri ile satılmaktadır.

İnsülin Aspart İnsülin aspart rekombinant DNA teknolojisiyle Saccaromyces Cerevisiae isimli maya hücresinden elde edilir. İnsülin Aspart (Asp 28)’da insülin molekülindeki B zincirinde 28 nci pozisyondaki aminoasit olan prolin yerine aspartik asit gelmiştir. Bu değişim normal insülinin B23’deki glisinde monomer-monomer bağlantıyı bozar. Bu değişiklikler analoğun sc enjekiyonundan sonra hızlı emilmesini sağlar. İnsülin reseptörü ve İGF reseptörüne bağlanma afinitesi regüler insüline benzerdir. Mitojenik aktivitesi ve antikor oluşturma özelliği de regüler insülin gibidir. Fizyolojik aktivitesi, PG üzerine etkisi regüler insülin gibidir. En önemli farkı insülin aspartın hızlı ve kısa etkili olmasıdır. İnsülin aspartın etkisinin lispro’ya göre biraz hızlı başladığı gözükse de pratik açıdan bu iki kısa etkili analog genellikle tüm özellikleri ile birbirine benzemektedir. Farmakokinetik farklar nedeniyle eğer hasta erken postprandiyal periyotta (1-3 saat) egzersiz yaparsa %10-15 oranında aspart dozunda azaltma yapmak gerekirken, geç postprandiyal evrede (3-5 saat) egzersiz yapılırsa doz azaltmaya gerek yoktur. Tip1 diyabetli hastalarda regüler insülinle karşılaştırıldığında daha düşük postprandiyal hiperglisemilere neden olduğu ve gece hipoglisemilerin daha az olduğu belirlenmiştir. Öğünlerden hemen önce yapılabilmesi hastaya rahatlık ve esneklik sağlamaktadır. Her ne kadar insülin aspart kullanan gebe hasta sayısı az olmakla birlikte günümüze kadar teratojenik bir etki ve konjenital malformasyon bildirilmemiştir. Gestasyonel diyabette daha iyi glisemik kontrol sağlamakta, anne ve fetüs üzerinde herhangi bir yan etkisi görülmemiştir. İnsülin aspartın 30/70 hazır karışım preparatı da bulunmaktadır. Diğer premiks 30/70 insülinlere göre insülin asparatın 30/70 karışımının daha iyi metabolik kontrol sağladığı belirtilmektedir. Türkiye’de insülin aspart “Novorapid” ve bunun 30/70 karışımı “Novomix 30” isimleri ile satılmaktadır.

İnsülin Glulisin Glulisine insulin en son keşfedilen analog insülindir. Normal insan insülininin B-zincirinde 3. pozisyondaki aminoasit olan asparagin yerini lizin’in ve aynı zincirde 29. pozisyondaki aminoasit olan lizin yerini glutamik asitin alması ile oluşur. Yapısı nedeniyle subkutan uygulandıktan sonra regüler insüline kıyasla daha hızlı emilir, etkisi daha önce başlar ve böylece glisemik hedeflere ulaşmada kolaylık sağlar. Etki süresi diğer hızlı etkili analoglar ile aynıdır. Yapılan çalışmalarda diğer analoglar kadar güvenli bulunmuştur. Mitojenik etkisi ise regüler insülinden farklı bulunmamıştır. Ülkemizde “Apidra” ismi ile satılmakta olup hazır karışım formu bulunmamaktadır.

565


566

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları B. Orta Etkili İnsülinler 1. NPH (Nötral Protamin Hagedorn veya isophane) insülin: Bir kısım protaminle iki kısım solubil kristalize çinko kombine edilerek, etkisinin başlaması geciktirilmiştir. Etki süresi ve pik etkisi yönünden lente insüline benzer. Lentenin aksine regüler insülin, NPH ile karıştırılabilir. Eğer NPH insülin şişelerinden uzun süre, küçük dozlar halinde insülin çekilirse, süspansiyon halindeki partiküllerin toplandığı veya şişe kenarına yapıştığı gözlenebilir. Bu şişeler genellikle oda sıcaklığında muhafaza edilenlerdir. Böyle insülinlerin etkinliği bozulacağından dikkat edilerek kullanılmalıdır. Türkiye’de “Humulin N” ve “İnsulatard” isimleri ile satılmaktadır. 2. Lente insülin: Bu insülin %30 semilente, %70 ultralente karışımından ibarettir. Türkiye’de preparatı bulunmadığından bu insülinle ilgili tecrübemiz bulunmamaktadır. C. Uzun Etkili İnsülinler 1. Ultralente : Etkisi oldukça geç başlar (4-5 saat) ve maksimumu etki 8-14 saatlerde görülür, etkisi 36 saat kadar sürer. Türkiye’de kullanılan bir preparatı yoktur. 2. Uzun Etkili Analoglar

İnsülin Glargine İnsülin glargine’de insülin B zincirinin C terminal ucu iki amino asit ilavesi ile (Arginin) uzatılmış ve A 21’deki asparagin yerine glisin getirilmiştir (A 21 Gly-I331 Arg-1332 Arg1332 İnsulin). Böylece insülinin izoelektrik noktası 5.4’den 6.7’ye yani nötrale kaydırılması sc enjeksiyon bölgesinde presipitasyona ve kristalizasyona neden olmakta, absorpsiyonu gecikmekte ve etkisi uzamaktadır. İnsülin glargine, NPH’dan çok daha yavaş ve uzun etkilidir. Belirgin pik etki göstermediğinden hipoglisemik etki ve özellikle de nokturnal hipoglisemi daha az olmaktadır. Ultralente insülinle karşılaştırıldığında hastalar arasında plazma glukoz ve insülin konsantrasyonlarının daha az değiştiği görülmektedir. Subkutan olarak verildiğinde 6-8 saat içinde NPH’dan 2-3 kat daha düşük bir konsantrasyona erişir ve plato yaparak değişmeden 24 saat kadar etkisi devam eder. NPH insülinle yapılan karşılaştırmalı çalışmalarda, günde tek enjeksiyon şeklinde uygulanan glargine insülinin, günde 1-2 kez enjeksiyon şeklinde verilen NPH’a göre daha iyi glisemik kontrol sağladığı ve hipogliseminin daha az görüldüğü saptanmıştır. Bazı hastalarda enjeksiyon yerinde bir ağrı olduğu görülmesine rağmen, bu ağrı ilacı bıraktıracak düzeyde olmamıştır. İnsülin reseptörlerine bağlanma afinitesi, yan etkileri ve antikor oluşturma gücü diğer insülinlerden farklı değildir. IGF-1 reseptörüne bağlanma afinitesi ise oldukca fazladır ve bu durumun mitojenik aktivite artışına neden olabileceği ileri sürülmektedir. Bu etkisinden yola çıkarak Avrupa’da dört ülkede Glargine insülinin kanser yapıp yapmadığı ile ilgili meta-analizler yayınlanmıştır. Almanya ve İskoçya’daki analizlerde tek olarak glargine insülin kullananlarda tüm kanserlerde, İsveç’te ise meme kanserinde artmış risk saptanırken, İngiltere’de ise kanser riskinde artış saptanmamıştır. Glargine insülin diğer insülinlerle birlikte kullanıldığında kanser riskinde artış görülmezken, metformin ile birlikte kullanıldığında ise kanser riski azalmıştır. Bu bilgilerden sonra Amerikan Diyabet Topluluğu (ADA) ve ülkemizde Türkiye Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Derneği (TEMD) gibi önde gelen kuruluşlar, Glargine insülin kullanan hastaların tedavilerini kesmemelerini önerirken, ailesinde kanser hastalığı veya artmış riskleri olan hastalarda ise Glargine insülin başlanması konusunda dikkatli olunması gerektiğini belirtmişlerdir. Daha sonrasında farklı toplantılarda bu çalışmaların Glargine insülinin kanserle ilişkisini


Diyabette İnsülin Tedavisi araştırmak için uygun çalışmalar olmadığı belirtilmiştir.Günümüzde glargine veya diğer insülinlerin kanser riskini artırabileceğine inanılmamaktadır. Glargine berrak, asidik bir solüsyon olması nedeni ile regüler insülin gibi nötral pH’daki insülin preparatları ile karıştırılmamalıdır. Diğer ülkelerde de yapılan bir çok çalışmada gerek tip2 ve gerekse tip1 DM’de özelliklede İİT’de çok iyi bir bazal insülin konsantrasyonu sağladığı, özellikle nokturnal hipoglisemide azalma görüldüğü ve daha iyi metabolik kontrol sağladığı saptanmıştır. Türkiye’de “Lantus” ismi ile satılmaktadır.

İnsülin Detemir İnsülin detemir (Lys B29-tetradeconyl, des B30 human insulin), bazal insülin gereksinimini karşılamak için geliştirilmiş uzun etkili bir analog insülindir. Bu analog da büyük ölçüde heksamer yapıda olup, endojen insülinler gibi çinko ve fenol içermektedir. Detemir’de insülin molekülünün C-14 doymuş yağ asiti ile asilasyonu genellikle B29’daki lizinin bulunduğu yan zincirde yapılmaktadır. Bu yağ asit yan zinciri molekülün agregasyonuna yol açarak, heksamerik yapının dimere veya monomere dönüşümünü ve apsorbsiyonunu geciktirir. Diğer taraftan moleküldeki bu değişiklik yağ asitinin bulunduğu bölgeye albuminin reversibil olarak bağlanmasını sağlar ve bu sayede insülin detemirin monomere ayrışması daha da geciktirir ve etki süresi daha uzamış olur. Detemir insülin subkutan dokudan daha yavaş absorbe olur ve NPH göre daha düz bir etki profiline sahiptir. Yüksek dozlarda ise pik etkisi olduğu belirtilmektedir. Tip1 DM’li hastalarda yapılan karşılaştırmalı çalışmalarda tek doz detemir insülin alanlarda NPH’a göre daha iyi glisemik kontrol ve daha az hipoglisemik reaksiyon görüldüğü bildirilmiştir. Sağlıklı kişilerde etkisi NPH’ya göre %24-36 oranında daha azdır. Bu durum insülin reseptörüne bağlanma afinitesinin daha düşük olmasına bağlıdır. Aynı şekilde IGF-1 reseptörüne bağlanma ve mitojenik aktivitesi de daha düşüktür. Plazma esterleşmemiş yağ asit konsantrasyonunu artıran ilaçlar (heparin, beta agonistler) ve tedavi dozlarında serum albumine yüksek afinite gösteren ilaçlar (sulfonilüreler, diazepam, volproate gibi), detemirin albumine bağlanmasını etkilememektedirler. Ülkemizde “Levemir” ismi ile satılnaktadır. 3. Karışım insülinler (Premiks İnsülinler): Diabetes Mellituslu hastalarda kullanılacak orta etkili insülinin uygun tedavi seviyesine erişene kadar bir kaç saat geçmesi gerektiğinden genellikle kısa etkili regüler insülin ilave edilir. İlk önce %70 NPH ve %30 regüler insülin içeren premiks insülin preparatları geliştirilmiş sonrasında ise değişik karışım oranlarında (10/90, 20/80, 30/70, 40/60 ve 50/50) hazır karışım insülinler kullanıma girmiştir. İnsülin analoglarının da hazır karışım insülin preparatları bulunmaktadır. Bunlardan birisi lispro insülin ile nötral protaminin değişik konsantrasyonlarda (25/75 ve 50/50) karışımı ile oluşturulan (NPL) form iken diğeri ise insülin aspart (%30) ve bunun protamin süspansiyonudur. (insülin aspart/NPH 30/70 veya bifazik insülin aspart 30). Her iki hazır karışım analog insülinler ülkemizde de kullanılmakta olup, tip1 ve tip2 DM tedavisinde başarılı bir şekilde uygulanmaktadır. Ülkemizde NPH-regüler insülin karışımı “Humulin M 30/70” ve “Mixtard 30/70”, Lispronötral protamin karışımı “Humalog mix 25 ve 50”, aspart-protamin karışımı ise “Novomix 30” isimleri ile satılmaktadır.

567


568

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Yeni insülin formları: 1. Degludec İnsülin: Degludec insülin yeni geliştirilen ultra uzun etkili bir bazal insülindir. Subkutan enjeksiyonu sonrasında multihegzamer formlar oluşturarak 42 saat boyunca yavaş ve kararlı bir salınım oluştururarak etkinlik gösterir. Bu insülin insan insülininde B zincirindeki 29 aminoait olan lizine, hegzadekandioik asitin L-Glutamik asit bağlayıcısı ile bağlanması sonrasında oluşturulur. Bir tane faz 2 çalışma ve iki adet faz 3 çalışma sonuçlarına göre, degludec insülin glargin insülinle kıyaslandığında daha az hipoglisemiye karşın aynı glisemik başarıyı göstermiştir. 2. İnhale insülinler: Uzun süre inhele insülinler ile ilgili yapılan çalışmalardan sonra ürün markete ulaşmış (Exubera, Phizer, New York) ancak uygulanması ile ilgili kompleks talepler talep görmeyerek toplatılmıştır. Başka bir inhale insülin olan Technosphere insülin (MannKind Corporation, Valencia, California) ile ilgili faz 3 çalışmalar devam etmektedir. 3. Oral insülinler: Gastrointestinal sistem protein yapıdaki hormonlar için önemli bir bariyer olmakla birlikte oral insülinler ile ilgili çalışmalar halen devam etmektedir. Ancak halen bu tip insülinler ile ilgili veriler kısıtlıdır. İnsülin Verilme Metodları: A. İnsülin kalemleri ve enjektörleri: İnsülin kalemleri halen insülinle tedavi edilen hastalar tarafından yaygın olarak kullanılmaktadır. Bu kalemler sayesinde insülinin uygulanması ve taşınması çok kolaylaşmıştır. İnsülin, oda ısısında bu kalemlerin içerisinde bozulmadan yaklaşık bir ay kalabilmektedir. Ayrıca insülinin uygulanması için 1ml (100 ünitelik) hacminde ve 27 veya 28 numaralı iğneleri bulunan, tek kullanımlık (disposable) plastik enjektörler mevcuttur. Bu plastik enjektörler hafiftir, hasara yatkın değildir ve seyahatlerde taşınmaya çok elverişlidir. B. Enjeksiyon Bölgeleri: Gevşek derinin bulunduğu vücudun her yeri, abdomen, uyluk, ön kol, kalça yan tarafları gibi yerler enjeksiyon bölgesi olabilir. Genel olarak regüler insülinin absorbsiyon hızı abdomen>deltoid>uyluk>kalça gibidir. Egzersize katılan adeleye komşu bölgeye enjeksiyon yapılırsa insülin absorbsiyonu hızlanır. Aynı bölgeye tekrarlanarak yapılan insülin enjeksiyonu sonucu fibrozis veya lipohipertrofi gelişebilir. Buralara yapılacak enjeksiyonlarda insülin absorbsiyonu gecikebilir. Bu nedenle enjeksiyon bölgeleri rotasyon şeklinde değiştirilmelidir. Bazı hastalarda infüzyon pompası ile sağlanan glisemik kontrolün stabilitesinin bir kısmı aynı infüzyon bölgesinin kullanmasına bağlı olabilir. Birçok hasta için insülin enjeksiyon bölgesi olarak abdomen tavsiye edilir. Burası hem rotasyon yapmaya uygun, hem de uyluk veya deltoide göre egzersizden daha az etkilenir. Genel bir kural olarak hızlı absorpsiyon sağlanması istendiğinden kısa etkili insülinlerin abdomene yapılması, aksine geç absorpsiyon beklendiğinden uzun etkili insülinlerin ise ön kola yapılması önerilir. C. İnsülin Verme Yolları: İnsülin en fazla cilt altı, IV (sadece regüler ve hızlı etkili analog insülinler) ve İM olarak kullanılır. İnsülin tedavisine başlama: Tip 1 DM’li hastalarda tedaviye insülin ile başlanmalıdır. Hiperglisemisi ve çok yüksek ketozisi olan diyabetli çocuklarda ve gençlerde, insüline başlama kararı hemen verilmelidir. İnsülin yetersizliğinin yaptığı metabolik bozuklukları en etkin olarak insülin düzeltir. Ayrıca, tip2 DM’li hastalarda başlangıçta erken olarak intensif insülin tedavisinin yapılması, β-hücrelerin otoimmüniteye bağlı yıkımını ve adacık hücre


Diyabette İnsülin Tedavisi antijenitesini azaltarak tip2 DM’nin total insülin yetmezliğine doğru gidişini yavaşlatabilmekte, apopitozisi önlemekte ve böylece faydalı olmaktadır. Diyabetli hastanın tipine bakılmaksızın başlangıçta 250-300 mg/dl’den fazla açlık plazma glukozu ile gelen hastalara glukotoksisiteyi önlemek için bir süre insülin tedavisi yapılmalı ve daha sonra insülin tedavisine devam kararı tekrar değerlendirilmelidir. Böyle hastalarda glisemik kontrol sağlandıktan sonra tedaviye gerekirse OAD ile devam edilmelidir. Gebe hastalar, Tip1 DM veya tip2 DM olduğuna bakılmaksızın insülin kullanmak zorundadır (gebelikte OAD’ler kullanılmamalıdır). Tedavinin ilk bir kaç ayında, birçok tip1 DM’li hastada, glisemik kontrolü sağlamak için ihtiyaç duyulan insülin dozunun çok düşük seviyelere indiği görülür. Bazı vak’alarda ise insülin geçeci bir süre için tamamen kesilebilir. Bu remisyon, balayı (honeymoon) periodu olarak isimlendirilir. Birkaç hafta veya birkaç ay devam edebilir. Bu durum, rezidüel insülin sekresyonunun ve insülin sensivitesinin geçici bir süre için düzelmesine bağlıdır. İnsülinin tam olarak kesilmesinden ziyade, düşük dozlarda devam edilmesini tavsiye ederiz (insülinin intermittant kullanımı onun antijenitesini arttırır)..

Tedavinin Hedefleri Diyabet tedavisinde insülin kullanımının esas amacı hiperglisemik semptomları gidermek, diyabetin akut (diyabetik ketoasidoz veya hiperozmolar koma) ve kronik (mikro-makrovasküler, diyabetik nöropati, vb.) komplikasyonlarını önlemektir. Kas kitlesi kaybının önlenmesi ve egzersiz kapasitesinin düzeltilmesi, enfeksiyonların sıklığının ve şiddetinin azaltılması, hastanın kendini daha iyi hissetmesinin sağlanması ikinci derecede hedeflerdir. Bu hedefler farklı insülinlerin kullanılmasıyla elde edilebilir. Enjeksiyonların zamanı ve dozu hipoglisemiden kaçınmak için öğün ve egzersizle koordineli olarak ayarlanabilir. Böylece polidipsi, poliüri ve kilo kaybı gibi semptomlar azalır. Pahalı bir yöntem olan intensif insülin tedavisi, tip1 DM’li hastalarda, gebelerde ve konvansiyonel tedavi ile kontrolün sağlanamadığı tip2 DM’li hastalarda kullanılır. Glisemi hedefleri tablo 6’da gösterilmiştir. Bu rejimlerin hepsinde kullanılan orta veya uzun etkili konvansiyonel ve analog insülinlerin dozu APG’ye göre ayarlanır. Nokturnal hipoglisemiden kaçınmak için haftada bir kez gece saat 0300’de kan glukozu kontrol edilmeli ve 70 mg/dl üzerinde olmalıdır. Tedavi rejimleri: Günümüzde DM’li hastalarda kullanılan standart insülin tedavi rejimlerini aşağidaki şekilde sınıflandırabiliz; 1. Konvansiyonel insülin tedavisi • Tek enjeksiyonlu insülin rejmleri • İki enjeksiyonlu insülin rejimleri 2. İntensif insülin tedavisi (IIT) A. Açık devre insülin sistemleri • Çok enjeksiyonlu rejimler (MDI) - Üç enjeksiyonlu rejimler - Dört enjeksiyonlu rejimler - Diğer rejimler • Devamlı insülin infüzyon sistemi (CSII veya insülin pompa tedavisi) • Diğerleri (IV, IP, insülin pompaları) B. Kapalı devre insülin sistemleri

569


570

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Tablo 6. Diyabette glisemik kontrol hedefleri

Tip1 DM’li hastalarda insülin tedavisi: Eğer yeni başlayan tip1 DM’li hasta belirgin hiperglisemi veya diyabetik ketoasidozla gelirse başlangıçta küçük doz devamlı regüler insülin infüzyonu ile tedavi edilir. Hasta stabil hale geldikten sonra ve keton cisimleri dolaşımdan temizledikten sonra günlük subkutan insülin enjeksiyon rejimlerine geçilebilir. Daha stabil hiperglisemisi olan hastalara ayaktan insülin tedavisi başlanabilir. Tip1 DM’de en çok tercih edilen ve edilmesi gereken insülin rejimi IIT’dir. Tip1 DM’lilerde ancak bu rejimle istediğimiz sıkı glisemik kontrol hedeflerine varabiliriz. Tip1 DM’lilerin çok az bir kısmında ise iki enjeksiyonlu insülin rejimi ile glisemik kontrol sağlanabilir. Tablo 7. Diabetes mellituslu hastalarda total insülin dozları Hasta tipi TİP 1 DM (genel) Puberteden önce Puberteden sonra Balayı (honeymoon) periyodu TİP 2 DM İnsülinin başlama dozu

Total günlük doz (Ü/kg) 0,52-0,75 0,5-0,7 0,8-1,2 <0,5 0,17-1,1 0,2-0,6 (Ortalama 0,44)


Diyabette İnsülin Tedavisi İnsülinin başlama dozu 0,2-0,6 Ü/kg/gün’dür. Tip1 DM’li çoğu hastalar 0,5-1,0 U/kg/ gün arasında daha yüksek dozlara ihtiyaç duyarlar (Tablo 7). Hastalara insülin kullanımı, hipoglisemi ve diyetle insülin ilişkisi en iyi şekilde anlatılmalıdır. Akut hastalığı olanlara, çocuklara, puberte çağında olanlara veya yaşlılara insülin tedavisi başlandığında hastaneye yatırılmaları uygun olur. İki enjeksiyonlu insülin rejimleri: Bu tedavi rejimi özellikle tip2 DM’li hastalarda ve de bazı tip1 DM’lilerde dünyada ve Türkiye de en çok kullanılan tedavi rejimlerinden birisidir. Bu rejimde sabah ve akşam yemeklerden ortalama yarım saat önce orta etkili insülin (NPH) sc yapılır (Şekil 1). Bu rejimin kullanıldığı diyabetlilerin çoğunda sabah kahvaltından ve/veya akşam yemeğinden sonraki postprandiyal hiperglisemileri önlemek için orta etkili insülinlere regüler insülin eklenmesi gerekmektedir. Böylece en çok uygulanan ikili miks rejim ortaya çıkar. Bu rejimde çoğunlukla sabah ve akşam hazır karışım insülinler tercih edilmektedir. Eğer karışım insülin analogları kullanılırsa, yemekten hemen önce verilebileceği için hastaya kolaylık sağlar. Hazır karışım insülin analogları ile konvansiyonel insülin hazır karışımlarını (NPH-R) karşılaştıran tip2 DM’lilerde yapılan çalışmalarda sonuçların birbirlerinden çok farklı olmadıkları görülmekle birlikte, analog karışımı kullananlarda postprandiyal hiperglisemide ve hipoglisemi sıklığında azalma olduğu bildirilmektedir. Günde iki enjeksiyonlu insülin rejimleri basit oluşu nedeniyle tip 2 DM’li hastarda sıklıkla tercih edilmektedir. Bu rejimin en kötü yanı esnekliğinin yokluğudur. Günde iki enjeksiyon rejimini, diyet ve aktivitedeki değişikliklere göre ayarlamak zordur. Orta etkili insülinlerin gün içerisindeki hipoglisemik etkileri nedeni ile kahvaltı, öğle ve akşam yemekleri tam zamanında alınmalıdır. Birçok hastada sabah-öğle arasında (takriben saat 1030-1100’de) ve öğle-akşam arasında (takriben saat 1500-1600’da) ara öğün alınması sağlanır. Egzersiz veya fiziksel aktivite ağırlığında veya zamanında yapılacak değişiklikler glisemik kontrolü etkiler. İkili insülin enjeksiyon rejimi, orta ve kısa etkili kompomentlerinin aktivitesi nedeniyle insülinlerin her gün aynı zamanda alınmasını zorunlu kılar. Bu rejimde diğer önemli bir sorun da kişiler arası veya aynı kişide ortaya çıkan ve %20-30’lara kadar varabilen absorpsiyon değişkenliklerine bağlı olarak plazma glukozundaki (PG) stabilite yokluğudur. Yaşam tarzı değişken olan hastalarda bu rejimle iyi glisemi kontrolü sağlanamaz.

Şekil. 1. İki enjeksiyonlu insülin rejimi

571


572

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları NPH insülin sabah cilt altına yapılacağından birçok hastada akşam yemeğinden önce maksimum etki gözlenir. Tüm gece boyunca etkinliğin devam etmesi için akşam saatinde yapılan NPH insülinin etki süreleri çok kısa olduğundan, sabah saatlerinde hiperglisemi ortaya çıkabilir. Aynı zamanda gece ortasına doğru growth hormon (GH) sekresyonunda artışa bağlı olarak sabah erken saatlerde karaciğerde glukoz yapımında artma olur. “Dawn fenomeni” olarak isimlendirilen bu durum APG’yi yükseltir. Bu durumda akşam yemeğinden önce verilen insülin gece yatma zamanına (saat 2200-2300) kaydırılır. Böylece akşam yemekten önce regüler insülin veriliyorsa 3’lü enjeksiyon yapılması gerekli olur. Buna alternatif olarak gece boyunca glukoz kontrolünün sağlanması için daha uygun olan uzun etkili analoglar akşam yemeğinden önce sc verilebilir. İntensif insülin tedavisi (IIT): IIT; ya çok enjeksiyonlu rejimle (3 veya daha fazla insülin enjeksiyonu) ya da insülin pompa tedavisi (CSII) şeklinde yapılabilir. Günümüzde glukozu devamlı izleme sistemleri gibi glukozu izlemede yeni teknolojilerin gelişimi ile birlikte IIT’nin kullanımında da giderek belirgin bir artış görülmektedir. Böylece hastanın yaşam kalitesi artarken hem hekime ve hem de hastaya daha iyi glisemik kontrol sağlama olanağı vermektedir. Hangi insülin tedavi rejiminin diyabetik hastaya uygulanması gerektiği daha çok hekimin tecrübesine ve tercihine bağlı ise de IIT için aday diyabetik hastalar; pregestasyonel ve gestasyonel DM’liler, peri-operatif period, akut inme, akut myokard infarktüsü ve bu tedaviyi uygulayabilecek motive hastalar (çocuk, adolesan, yetişkin) olarak sıralayabiliriz. Diğer taraftan IIT rejiminde devamlı hasta eğitimi, evde kan glukoz monitorizasyonu (günde en az 3-5 kez ölçüm ve hafızalı glukoz ölçüm cıhazları) gereklidir. İntensif insülin rejimlerinin genel diyabetli populasyonda tehlikesiz olup olmadığı, diyabetin uzun süreli mikrovasküler ve makrovasküler komplikasyonları düzeltebildiği veya önleyebildiği tartışmalıydı. Bu sorunlar tip1 DM’lilerde yapılan, 1987’de başlayan ve 1993’te sonuçlanan DCCT (Diabetes Control and Complication Trial) ile sonuçları 1998 de açıklanan tip2 DM’lilerde yapılan en geniş ve en uzun süreli çalışma olan UKPDS’de (UK Prospective Diabetes Study) büyük ölçüde açıklığa kavuşmuştur. Doktor ve hasta arasında çok sıkı koordinasyon ve işbirliği çok önemlidir. Ayrıca hastanın motivasyonunun artırırılması ve psikososyal yönden desteklenmesi gereklidir. Çok enjeksiyonlu rejimler (günde 3 veya daha fazla insülin enjeksiyonu-MDI, bazalbolus tedavi): Tip1 DM’li hastalarda sıkı glisemik kontrolü sağlamak için günde 3 veya daha fazla insülin enjeksiyonu gereklidir. Bunu başarabilmek için insülin tedavisinin, postprandiyal ve bazal durumlarda pankreasın b hücrelerinden salgılanan insülini taklit edecek şekilde, fizyolojik örneğe uygun tarzda verilmesi gerekir. ITT’nin en çok kullanılan rejim şekli öğünlerden evvel regüler ve gece yatma zamanı orta veya uzun etkili insülinin verilmesinden ibaret olan 4’lü insülin enjeksiyon rejimidir. Bu rejim hem ülkemizde hem de diğer ülkelerde çok kullanılmaktadır. Bu rejim hastalara bir miktar öğünlerini değiştirme imkanı verse de yine de öğünler arası çok uzun tutulmamalıdır. Kısa etkili insülinlerinin etki sürelerinin kısalığı nedeniyle hastalar gün boyu bazal insülinden mahrum kalabilir. Bu rejimde hastalar öğünlerindeki karbohidrat miktarında değişikliklere (karbohidrat sayımı) uygun olarak insülin dozlarını değiştirebilirler. Diğer intensif insülin tedavi rejimlerinde olduğu gibi regüler insülin dozu her öğünden önceki kan glukoz değerlerine göre ayarlanır.


Diyabette İnsülin Tedavisi Çeşitli insülin kalem tiplerinden birisi kullanılarak öğünlerden önce (preprandiyal) regüler insülin dozları verilebilir. Son yıllara kadar MDI rejiminde bazal insülin gereksinimi, uzun etkili analoglar kullanıma girinceye kadar NPH veya ultralente insülinlerle karşılanmaktaydı. Daha önce de bahsedildiği gibi halen kullanılan orta ve uzun etkili insulin preparatları olan NPH, lente veya ultralente insulinlerin subkutan (sc) altı etkileri ile ilgili 3 majör eksiklik mevcuttur; Fizyolojik gereksinimin aksine, NPH ve lente insulin sc enjeksiyondan 4-5 saat sonra oluşan erken pik etkiyi gösterirler. Pik etkiden 5-6 saat sonra ise bu insulinlerin etkileri ortadan kalktığı için etki süreleri fizyolojik ihtiyaçtan kısa sürmektedir. Eğer NPH veya lente gece sc olarak yapılırsa bu sefer insulin gereksiniminin azaldığı gece yarısı ile saat 0200 arasında pik etkileri nedeniyle hiperinsulinemi ve nokturnal hipoglisemi ortaya çıkar. NPH ve lente ile ilgili diğer bir farmakokinetik bozukluk, sc enjeksiyondan sonra absorbsiyonda görülen büyük değişkenliktir. İşte bu eksiklikleri gidermek ve daha fizyolojik bazal insulin gereksinimini karşılamak düşüncesi ile uzun etkili analoglar geliştirilmiş ve kullanılmaktadır. Böylece kısa ve uzun etkili insulin analogların konvansiyonel insulin tedavi rejimlerine olan avantajları sayesinde hem postprandiyal hipergliseminin daha iyi kontrol altında tutulabilmesi ve hem de bazal insulin ihtiyacını fazla hipoglisemiye yol açmadan sağlayabilmeleri nedeniyle insulin analogları ile yapılacak IIT’nin daha iyi glisemik kontrol sağlaması mantıksal gözükmektedir. İntensif insulin tedavi rejiminde regüler insulin kullanan tip1 DM’lu hastalar insulin lispro’ya transfer olduklarında % 40 oranında daha az ara öğün aldıkları ve ara öğün kalorilerinin en az %50’sinin ana öğünlere kaydırıldığı görülmüştür. Diğer taraftan glargine ve detemir insulinin NPH’a göre daha önce bahsedilen özellikleri nedeniyle bazal insulin tedavisinde ideal gibi gözükmektedir (Şekil 2). Nitekim IIT rejimi içerisinde tip1 DM’lilerde yapılan birçok çalışmada; öğünlerden önce günde 3 kez regüler insulin ve gece yatmadan önce ve/veya sabah olmak üzere günde 1-2 kez NPH insulin kullanan hastalarla, NPH insulinler yerine uzun etkili analog kullananlar karşılaştırıldığında, analog insulin kullananlarda daha iyi glisemik kontrol sağlandığı ve daha az hipoglisemi görüldüğü saptanmıştır. Fizyolojik insulin paternini en iyi taklit

Şekil. 2. Çok enjeksiyonlu insülin tedavi rejimi

573


574

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları edebilecek kombinasyon tahmin edilebileceği gibi kısa etkili analoglarla uzun etkili analogların kombinasyonudur. 448 tip1 DM’li hastalarda 6 ay süre ile yapılan çok merkezli bir çalışmada; İİT rejimi içerisinde öğünleren hemen önce insulin aspart ve gece yatarken NPH alan hasta grubu, insulin asparta ilaveten NPH yerine insulin detemir alan grupla karşılaştırılmıştır. Sonuçta her iki tedavi grubunda da HbA1C benzer bulunurken açlık plazma glukozunun analog grubunda daha düşük seyir gösterdiği, nokturnal hipogliseminin daha az olduğu (Detemir %22, NPH %34), analog kullananların daha az kilo aldığı ve kan glukozundaki kişisel fluktuasyonların daha az olduğu saptanmıştır. Diğer taraftan hastaların bazal günlük detemir insulin doz gereksinimlerinin NPH’a göre ortalama 3.8 kat daha fazla olduğu görülmüştür. Yukarıdaki çalışmaya benzer şekilde yine tip1 DM’lilerde insulin aspart yerine lispro insulin ve detemir yerine insulin glargine kullanılarak yapılan ve gece NPH insulinle karşılaştırılan ve benzer sonuçlar bulunan çalışmalar olduğu gibi günde iki kez sabah ve akşam veya gece yatmadan önce insulin glargine verildiğinde daha iyi glisemik kontrol sağlandığı bildirilmektedir. Devamlı cilt altı insülin infüzyonu(CSII-insülin pompa tedavisi): İntensif insülin tedavi protokollarından çok insülin enjeksiyon rejimine (MDİ) alternatif bir rejimdir. İnsülin replasman tedavisinin en fizyolojik formudur. Tedavinin bu şekilde dışarıdan vücuda kuşanılan hızlı etkili analog için rezervuar teşkil eden bir pompa vardır. Bu pompada insülin bir plastik kateter yolu ile genellikle abdomenden cilt altına verilir. Hastanın kendisi veya doktoru tarafından pompa otomatik şekilde vereceği insülin dozu için programlanır. Bazal insülin ihtiyacını karşılamak için genellikle 0,5-2,0 Ü/saat insülin gidecek şekilde insülin pompası ayarlanır. Günümüzde çeşitli özellikleri olan daha emniyetli ve daha küçük insülin pompaları mevcuttur. Birçok diyabetli hastada karşılaştığımız bazal insülin ihtiyacındaki değişikliklerin taklit edilmesi için 24 saatlik periyod boyunca birden fazla bazal insülin dozunun seçilebildiği insülin pompaları vardır. Postprandiyal insülin ihtiyaçlarını karşılamak için pompa üzerinde bir düğmeye basılmak suretiyle bolus halinde her öğün veya ara öğünlerden önce insülin verilebilir. Bu bolus halinde verilen insülin dozları preprandiyal kan glukoz değerlerine göre ayarlanır. Bununla beraber CSII’de gerekli günlük total insülin dozu, MDİ rejimlerindekinden daha azdır. Bunun nedeni pompa tedavisi ile insülin biyoyararlılığındaki düzelmeye bağlı olabilir. Her ne kadar CSII rejimleri ile de aynı şekilde MDİ rejimlerindekine benzer iyi glisemik kontrol sağlanırsa da, MDİ rejiminden üstün olduğunu söylemek zordur. Hızlı etkili analogların keşfinden önce pompa ile regüler insülin kullanılmaktayken son yıllarda hızlı etkili insülin analogları (lispro ve aspart) kullanılmaya başlamıştır. Yapılan tüm çalışmaların sonucunda, CSII tedavisinde seçilecek insülinin kısa etkili analoglar olması gerektiği vurgulanmaktadır. Sonuç olarak daha az hipoglisemi görülmesi, PG’de daha az günlük değişkenlik sağlaması, daha az kilo artışı yapması ve daha iyi yaşam kalitesi vermesi gibi avantajları nedeni ile insülin pompa tedavisi önerilmektedir. Ülkemizde de giderek daha sık kullanılan bu tedavi modelinin endikasyonları: 1. Multipl dozlu rejimi uygulayamayan hastalar 2. MDI ile kontrol edilemeyen ‘brittle’diyabeti olan hastalar 3. Sık veya farkında olunmayan hipoglisemi atakları olanlar 4. Hamile bayanlar 5. Aşırı insülin duyarlılığı olanlar


Diyabette İnsülin Tedavisi 6. Dawn fenomenli hastalar 7. Komplikasyonlarından dolayı daha yoğun tedavi gerektirenler 8. Yoğun insülin kullanmasına rağmen bu tedaviyi isteksiz kullanan, kendilerini korumayan ve karbohidrat sayımı yapmayan hastalar Tip2 DM’de İnsülin Tedavisi Pankreastan insülin sekresyonunun normal fizyolojisini taklit ederek iyi bir glisemik kontrol elde etmek için kullanılan ve daha önce bahsedilen farklı insülin rejimleri, hem tip1 DM’li hem de tip2 DM’li hastalara uygulanabilir. Tip2 DM, tüm diyabet formları içerisinde en sık rastlanılanıdır. Tip2 DM’nin birçok özelliği nedeni ile tip1 DM’den farklı bir tedavi gerektirir. Bu hastalığın patogenezinde önemli rol oynayan hem insülin sekresyonunda hem de insülin duyarlılığında (insülin direnci) ikili bir anormallik vardır. Bunlardan hangisinin öncelikli olduğu tam olarak açıklanmamıştır. Bununla beraber insülin rezistansı ve insülin yetersizliğinin her birinin bir diğerini hızlandırdığı ve ortaya çıkardığı bilinmektedir. Tip2 DM’de hiperglisemi iki farklı ve birbirleriyle ilişkili mekanizma ile belirgin hale gelir. Hepatik glukoz yapımında artma nedeni ile APG’de yükselme, insülin sekresyonunda ve periferik kullanımında bozukluk sonucu postprandiyal glukozda artma ortaya çıkar. İnsülinle yapılacak sıkı bir kan glukoz kontrolü bu mekanizmaları düzeltebilir. Takriben %80’i obez olan ve belirgin rezidüel insülin sekresyonu bulunan tip2 DM’li hastalara ihtiyacı karşılamak için uzun veya orta etkili bazal insülin verilmesi ile APG’nin düşürülmesi insülin rezistansı ve bazal glukoz toksisitesini ortadan kaldırabilir. Böylece insülin sekresyonu düzeltilebilir ve postprandiyal glukoz yükselmeleri de ortadan kalkabilir. Bununla beraber birçok tip2 DM’li hastada olduğu gibi öğünlerden önce regüler insülin eklenmesi post-prandiyal glukoz konsantrasyonlarını normale getirmek için gerekebilir. Sadece diyete cevap vermeyen tip2 DM’li hastalarda OAD veya konvansiyonel insülin kullanımının etkinliğini karşılaştıran çalışmalarda, her ne kadar bazılarında insülin kullanımı biraz daha etkili görülse de her iki tedavi şeklinin de benzer etkinliklere sahip olduğu görülmektedir. Her iki tedavi şeklinde de hipoglisemi riski benzer gibi görünse de insülin kullananlarda daha fazla kilo alma ve HDL kolesterolde daha fazla artma görülür. Tip2 DM’de insülin ve OAD’lerin riskleri ile mikro ve makrovasküler komplikasyonlara etkilerinin daha iyi anlaşılması için yapılan, en geniş ve en uzun süreli araştırma olan “UKPDS” çalışmasında (the UK prospective Diabetes Study), hangi ilacı kullanırsak kullanalım (ister insülin, ister OAD) önemli olanın iyi glisemik kontrolün sağlanması olduğu ve iyi glisemik kontrolün özellikle mikrovasküler komplikasyonlarda belirgin azalma yaptığı ortaya konmuştur. Tip2 DM’li bir hastada tedaviye insülin mi yoksa OAD ile mi başlanması gerektiğini birçok faktör etkiler. Ketonürisi, kilo kaybı veya ağır hiperglisemik semptomları olan tip2 DM’li hastalarda insülinin, OAD’den daha etkili olacağı açıktır. Böyle durumda diyet veya OAD uygulamasını beklemeden insülin başlama endikasyonu vardır. Hatta bu hastalar son zamanlarda tip1 ½ diyabette denilen geç gelişen tip1 DM grubuna girerler. 40 yaşın altında ve zayıf olan hastalarda (bu tipte bazı hastalar OAD ile de tedavi edilebilirse de ) insüline başlamasını öneririz. Daha önce de belirtildiği gibi, glukagonla uyarılmış C-peptid seviyelerinin ölçülmesi insülin tedavisinin gerekli olup olmadığına karar vermede yardımcı olabilse de, pahalı olması ve fazla zamana ihtiyaç göstermesi genel klinik pratikte kullanımını kısıtlamaktadır. Yaşlı ve obez tip2 DM’li hastalara başlangıçta insülin verilme gereği yoktur. Eğer kan glukoz seviyeleri çok yüksekse (250-300 mg/dl), akut bir hastalık varsa ya da operasyon

575


576

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları geçirecekse insülin başlanmalıdır. Bu durumlarda geçici bir süre için tedavi insülinle yapılır ve hastaların durumları stabilize olduktan sonra tekrar OAD’ye geçilir. Ketonürisi olmayan ve ağır hiperglisemik semptomları bulunmayan veya fazla kilo kaybı olmayan tip2 DM’li hastalara öncelikle diyetle birlikte OAD (tercihan metformin) başlanmalıdır. Eğer 4-6 haftalık bir tedaviye rağmen istenilen hedef HbA1C değerine ulaşılamazsa metformine diğer OAD’ler eklenmelidir ( OAD kombinasyonu). Eğer hastanın kan glukoz kontrolü maksimum OAD’ye rağmen istenilen seviyede değilse insülin başlanmalıdır. Birçok insülin rejimi tip2 DM’li hastalarda kullanılabilir. Hangi insülin rejiminin daha üstün olduğunu yeterli şekilde gösteren çalışmalar günümüzde mevcut değildir. En çok kullandığımız yaklaşımlar aşağıda olduğu gibidir. Orta Etkili konvansiyonel ve analog İnsülinler: Tip2 DM’li hastalara genellikle 0,2-0,6 Ü/ kg-vücut ağırlığı dozunda sabah NPH insülin enjeksiyonu ile başlanabilir. APG değerleri optimal değerlere gelinceye kadar ve hipoglisemi için de dikkat ederek giderek insülin dozu artırılır (2-3 günde bir 2-4 ünite). Son yıllarda kullanıma giren uzun etkili insülin analogları bazal insülin olarak tek enjeksiyonlu rejimlerde NPH insüline tercih edilmelidir. Tek doz NPH kullanan hastalarda eğer akşam yemeğinden önce hipoglisemi oluşursa veya bir enjeksiyonda 50 üniteden fazla insülin gerekiyorsa (özellikle obez hastalarda) sabahki insülin dozu %20 azaltılır ve akşam yemeğinden önce ikinci NPH insülin dozu olarak başlanır. Eğer bu rejimle postprandiyal glukoz konsantrasyonu hala yüksek ise kahvaltıdan ve akşam yemeğinden önce veya her iki orta etkili insülinden birine regüle insülin ilave edilir ve böylece konvansiyonel ikili miks doz insülin enjeksiyon rejimi ortaya çıkar. Diğer taraftan sabah ve akşam yapılan premiks analog insülin rejimi ile kontrol edilemeyen tip 2 DM’lilerde daha düşük dozda olmak üzere öğleye de premiks analog insülin eklenebilir. Böylece günde 3 kez premiks analog insülin (örneğin, Lispro mix 50/50) kullanılarak yapılan çalışmalarda IIT rejimine benzer glisemik kontrol sağlandığı bildirilmektedir. Klinik uygulamalarımızda özellikle öğle-akşam arası hiperglisemisi olan hastalarda günde 3 kez premiks analog kullanarak çok iyi glisemik kontrol sağlamaktayız. İnsülin ve OAD kombinasyonu: Tip1 DM’lilerde mutlaka 4’lü İİT kullanılmalıdır. Tip2 DM’li hastalarda farklı grup OAD+NPH/uzun etkili analog kombinasyonları kullanılabilir. Bu rejimlerden en çok tercih edileni uzun etkili analog ve metforminin birlikte kullanımıdır. Bu rejim beta hücre rezervi olan ve HbA1C’si %8.5’den küçük olan hastalarda kullanılmalıdır. Uzun etkili analog insülin herhangi bir zaman subkutan yapılabilir. APG’yi en iyi kontrol eden akşam yapılan bazal insülindir. Eğer glisemi OAD+uzun etkili insülin analog kombinasyonu ile kontrol altına alınamazsa ise konvansiyonel rejime geçilmesi uygun olacaktır. İnsülin tedavisinin komplikasyonları: İnsülin tedavisine bağlı komplikasyonlar iki grupta incelenir; 1) Farmakolojik komplikasyonlar 2) İmmün komplikasyon a) Farmakolojik komplikasyonlar Hipoglisemi: İnsülin kullanan diyabetli hastalarda en sık görülen komplikasyondur. İnsülin kullanan tüm hastalar günün birinde hafif veya ağır hipoglisemi geçirirler. Tip1 DM’li hastaların %4-7’sinde mortalite nedeni primer veya sekonder olarak oluşan hipoglisemidir. Hızlı etkili ve uzun etkili insülin analoglarında hipoglisemi daha az görülmektedir. En kısa sürede tanı konulup hemen tedavi edilmelidir


Diyabette İnsülin Tedavisi Hipertrofik lipodistrofi (insülin hipertrofisi): İnsülin enjeksiyon yerinde ve yakınında şişlik ile karakterizedir. Devamlı aynı bölgeye insülin enjeksiyonu yapılan kişilerde görülür. İlerleyen hipertrofilerle ciltte enjeksiyon ağrısı hissedilmez (anestezi) ve daha sonra fibrozis gelişeceğinden insülin absorpsiyonu bozulur. Bazı hastalarda hipertrofik ve atrofik bölgeler yan yana gelebilir. Bu durum hastalarda kozmetik açıdan sorun yaratır. İnsülin hipertrofisinde immünolojik kompoment tespit edilmemiştir. İnsülinin doğrudan lokal lipogenezisi artırmasına bağlı olarak gelişir. Tedavisi, insülin enjeksiyonunun rotasyonla yapılması ve aynı yere tekrarlanan enjeksiyonlardan kaçınılmasıdır. Ödem: Diyabet kontrolü iyi olmayan hastalarda hızlı olarak kan glukoz değerleri normale getirildiğinde, lokal veya genel ödem oluşabilir. Bu genellikle yeni tanı konulan, kan glukozu çok yüksek olanlarda insülin başlandığında veya instensif insülin rejimleri başlanılan kronik hiperglisemisi olan hastalarda ortaya çıkar. Ödemin gerçek nedeni bilinmemekle beraber birçok mekanizma ileri sürülmektedir. Hipergliseminin düzeltilmesinden sonra glukagon seviyeleri düştüğü zaman sıvı retansiyonu oluşabilir. Kronik hiperglisemi ve diyabet kontrolünün iyi olmadığı durumlarda ADH seviyesi yükselebilir, bu da sıvı retansiyonuna yol açabilir. Diğer taraftan insülinin kendisi renal tübüllere etki ederek sodyum itrahını azaltır ve sıvı retansiyonuna neden olabilir. Yine kronik hiperglisemide kapiller geçirgenlikte artış nedeni ile periferik ödem oluşabilir. İnsülin ödemi genellikle yavaş olarak kendiliğinden kaybolabilir. Daha belirgin durumlarda birkaç gün diüretik tedavisi yapılabilir. Obezite ve kilo alma: En sık insülin rezistansının olduğu durum obezitedir. Obezite insülin reseptöründe ve postreseptör dokularda bozukluklar nedeni ile tüm hedef dokularda (kas, karaciğer yağ dokusu) insülin cevabında azalma ile birliktedir. Pratik açıdan insülinle tedavi edilen hastalarda insülin rezistansının büyüklüğü obezitenin derecesi ile orantılıdır. Bu durum insülinle tedavi edilen obez hastalarda özellikle güç bir problem yaratır. İnsülinle tedavi edilen hem tip1 DM hem de tip2 DM’li hastalarda kilo alma görülebilir. DCCT ve UKPDS sonuçlarında da görülebileceği gibi intensif tedavi programını yürütenlerde, konvansiyonel tedaviye göre hasta daha fazla kilo almaktadır. İnsülin kullanımı ile birlikte kilo almanın birçok nedeni olabilir. Arttırılan insülin dozu, tekrarlayan hipoglisemiye neden olur ve hipoglisemi de kalori alımını arttırır. Gıda alımından bağımsız olarak insülinin kendisi lipogenezisi artırarak kilo almaya yol açabilir. İnsülinle tedavi edilen hastalarda kilo alma sonucu artmış insülin rezistansı daha fazla insülin alınmasına neden olur ve böylece hasta bir kısır döngü içine girer. Bu olayı geri çevirmek için diyetle kilo kaybı oldukça önemlidir. Özellikle tip2 DM’li hastalarda düşük kalorili diyetler uygulanabilir. İnsülin dozu, kilo kaybı başlarken azaltılır ve kontrendikasyon olmaması halinde tedaviye metformin eklenebilir. Uzun etkili insülin analoglarından özellikle detemir kullananlarda kilo almanın çok daha az görüldüğü bildirilmektedir. b) İmmün komplikasyonlar Lipoatrofi (Lipoatrofik Lipodistrofi): İnsülin enjeksiyon bölgesinde veya uzağında yağ dokusunun kaybından ibaret benign bir durumdur. Genç kadınlarda daha sıktır. Saf insülinlerin kullanılması ile insidansı azalmıştır. İmmünolojik reaksiyona bağlı olduğunu gösteren deliller vardır. Doku biyopsilerinde immün kompleksler saptanmıştır. Tedavisinde temel prensip insan insülinlerinin kullanılmasıdır (nadiren insan insülini kullananlarda da lipoatrofi görülebilir). Eğer saf insülin atrofik alanın kenarlarında yapılırsa bir süre sonra

577


578

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları bu çukur alanlar insülin lipojenik etkisi ile dolar. İnsan insülinine rağmen lipoatrofi düzelmezse, insülinle birlikte steroid enjeksiyonu yapılabilir. Diffüz lipoatrofik hastalarda, lipoatrofik diyabet tanısı konmalıdır. İnsülin antikorları: İnsülin enjekte edilen tüm hastalarda insüline karşı antikorlar gelişebilir. Bu antikorlar esas olarak immünoglobulin (İg) G sınfındadırlar. IgE ve diğer İg’ler de oluşabilir. İnsüline biyolojik cevabın normal seviyelerin altına düştüğü klinik duruma insülin rezistansı adı verilir. Bu hastalar daha fazla insülin dozlarına ihtiyaç gösterirler. Akut hastalık, cerrahi, enfeksiyon ve ketoasidoz gibi durumlarda da geçici insülin rezistansı bulunabildiğinden bunlarda günlük insülin dozlarının arttırılması gerekir. Ayrıca Cushing Sendromu ve akromegali gibi endokrin hastalıklarda, puberte ve gebelik gibi fizyolojik durumlarda da insülin rezistansı görülür. Allerji: İnsüline karşı allerjik reaksiyonlar son zamanlarda saf insülinlerin kullanılması ile önemli ölçüde azalmıştır. Bu reaksiyonlar lokal (enjeksiyon yerinde) ya da sistemik olabilir.

KAYNAKLAR 1. Masharani U, German MS. Pancreatic hormones and diabetes mellitus. In: Greenspan FS, Gaudner DG, eds. Basic and Clinical Endocrinology. 8.th ed. New York: McGraw Hill Companies; 2007 p:661,747 2. Barnett AH. A review of basal insulines. Diabetic Med. 2003; 20; 873-85 3. Cohen A, Horten ES. Progress in the treatment of Type 2 diabetes new pharmacological approaches to improve glycemic control. Curr Med Res Opin 2007; 23: 905-17 4. Weir GC. İnsulin therapy and its complications. In: Kenneth BL, ed. Principles and Practise of Endocrinology and Metabolism. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2001, p:1348-60


Bölüm

46

Adrenal Yetmezlik

DİYABETİK NEFROPATİ Prof. Dr. Ömer Azal, Doç. Dr. Aydoğan Aydoğdu GATA Endokrinoloji Bilim Dalı Ankara

Diabetes Mellitus (DM), tüm yaş gruplarını etkileyen global bir sağlık sorunudur. Günümüzde yapılan klinik araştırmalar diyabet ve diyabete bağlı kronik komplikasyonların görülme hızında ciddi artışlar olduğunu göstermektedir. Diyabetik nefropati (DN) diyabetin en önemli komplikasyonlarından birisidir ve günümüzde son dönem böbrek yetmezliğine (SDBY) yol açan en sık nedendir. Son zamanlarda yapılan çalışmalar DN’nin renal replasman tedavisine başlayan hastaların 1/3’ünün etiyolojik nedeni olduğunu göstermektedir. DN’nin gelişme olasılığı kötü glisemik kontrol, hipertansiyon, glomerüler hiperfiltrasyon veya genetik yatkınlığa bağlı olarak artmaktadır. Nefropatinin yaşam boyu riskinin Tip 1 DM ve Tip 2 DM için kabaca eşdeğer olduğu düşünülmektedir. DN, 3-6 aylık sürede en az iki defa kalıcı albüminüri (>300 mg/gün veya >200 μg/dk) varlığında düşünülmesi gereken bir durumdur. Hipergliseminin hem doğrudan etkiyle hem de çeşitli sitokin, kemokin ve büyüme faktörlerinin lokal ve sistemik artışına neden olarak mikrovasküler komplikasyonları tetiklediği iyi bilinmektedir. Diyabetik nefropatinin erken evrelerinde hiperglisemi, ileri evrelerinde ise hipertansiyon patolojik süreçte etkili olmaktadır. Diyabetik nefropati son dönem böbrek yetmezliği yanında kardiyovasküler hastalık sıklığını da artırdığından önemli bir morbidite ve mortalite nedenidir. Hastalık sessiz bir şekilde son dönem böbrek yetmezliğine ilerlediğinden Tip 2 DM’li hastaların tanı anından itibaren Tip 1 DM’li hastalarınsa 5 yıllık bir süreden itibaren mikroalbüminüri yönünden taranması önerilmektedir. Böbrek diyabette glomerüler hasar, aferent ve eferent arteriollerin hipertrofisi nedeni ile oluşan iskemi ve assendan enfeksiyona bağlı olarak hasarlanır. DN, idrarda artmış protein atılımı olarak tanımlanır. Erken evresi, mikroalbüminüri olarak da söylenen idrar albümin atılımında (İAA) hafif artışla karakterizeyken, daha ileri hastalık evresi makroalbüminüri olmasıyla tanımlanır. Sonraki dönem ise klasik olarak aşikar diyabetik nefropati olarak isimlendirilir. Vakaların çoğunda, proteinüri ve azalmış glomerüler filtrasyon oranı (GFR) paralel olarak gelişir. Bazı hastalarda artmış İAA olmadan diyabetik nefropati olabilir. Tip 1 ve 2 DM’li hastaların yaklaşık % 10’ununda mikro veya makroalbüminüri olmadan düşük GFR olmaktadır. Diyabetik nefropati sıklığı ırka göre farklılık gösterir. Afrika kökenli Amerikalılarda, Asyalılarda ve yerli Amerikalılarda, beyaz ırka göre daha fazladır. DN, renal replasman tedavisine ihtiyaç gösteren kronik renal hastalığın en önemli nedenidir ve artmış kardiyovasküler mortalite ile ilişkilidir.

579


580

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Diabetes mellitusa bağlı son dönem böbrek hastalığı (SDBH) insidansı, 1984’ten 1996’ya kadar 100.000 diyabetik popülasyonda tüm yaş gruplarında artmıştır. Bu dönemi takip eden 1997-2002 yılları arasında diabetes mellitusa bağlanan SDBH insidansı 65 yaş altı hastalarda azalmış (45 yaşından genç hastalarda % 28, 45-64 yaş aralığındakilerde % 19), 65-74 yaş aralığındakilerde değişmemiş ve sadece 75 yaş ve üzeri hastalarda artmıştır. 2002 yılından sonra da bu azalma devam etmiştir. Diyabetik nefropati risk faktörleri: DN için temel iki risk faktörü hiperglisemi ve arteriyel hipertansiyondur. Fakat, uzun süreli kan basıncı yüksekliği ve hiperglisemi varlığında bile DN hastaların sadece % 40’ında gelişir. Bu gözlem, DN’nin sadece yatkın hasta grubunda gelişeceği konseptini destekler. Aile çalışmaları da hem Tip1 DM’de hem de Tip 2 DM’de genetik katkıyı teyit etmiştir. Aşağıda DN gelişimi ile ilgili çeşitli risk faktörleri belirtilmiştir. Arteriyel Hipertansiyon: Arteriyel hipertansiyon, DN gelişimi açısından temel bir risk faktörüdür ve muhtemelen ilerleyişi ile ilişkili en iyi bilinen faktördür. UKPDS sonuçları sistolik kan basıncındaki her 10 mmHg’lık düşüşün mikrovasküler komplikasyonlarda %13 azalmayı sağladığını göstermiştir. Sistolik kan basıncının 120 mmHg’nın altında olması DN riskinin azaltılmasında çok önemlidir. Hiperglisemi: Hiperglisemi, hem Tip1 DM’de hem de Tip 2 DM’de mikroalbüminüri gelişimi açısından önemli bir risk faktörüdür. İyi kan şekeri kontrolünün DN gelişimini azalttığı ve HbA1c’de % 1’lik bir azalmanın mikrovasküler sonlanım noktalarında % 37’lik bir azalmaya neden olduğu gösterilmiştir. Sigara: Sigara, DN için risk faktörüdür ve progresyona katkıda bulunabilir. Bazı çalışmalar bu gözlemleri doğrulamasa da DN olanlarda sigaranın bıraktırılması, kardiyovasküler hastalık ve kanser riskini de azaltacağı için tavsiye edilmektedir. Dislipidemi: Tip 2 DM’de yükselen serum kolesterol düzeyleri DN gelişimi için risk faktörüdür. Tip 1 DM’lilerde ise yükselen serum trigliserid, total kolesterol ve LDL kolesterolün mikro ve makro albüminüri ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Yükselen serum kolesterolü ayrıca makroalbüminürili Tip 1 DM’lilerde GFR azalması için risk faktörü olarak gösterilmektedir. Aşırı protein atılımı: Proteinüri, DN progresyonuna neden olabilir. SDBY risk artışı ile 24 saatte >2 gr proteinüri ilişkilidir. Artmış albümin kaçağı, inflamatuar yolaklar aracılığı ile glomerüler hasarı tetikleyebilir. Glomerüler hiperfiltrasyon: GFR’nin DN gelişimi için risk faktörü olarak ele alınması ile ilgili yapılan çalışmaların sonuçları her ne kadar çelişkili olsa da glomerüler hiperfiltrasyonu olan hastalarda diyabetik böbrek hastalığı riski artmıştır. Hiperfiltrasyon, Tip 2 DM’lilerde Tip 1 DM’lilere göre daha az görülür. Bu durum, Tip 2 DM’li hastaların daha yaşlı olmaları ve aterosklerotik damar hastalığının daha çok olması nedeniyle, hem glomerüler filtrasyon hem de glomerül büyüklüğündeki artışın kısıtlanmasından kaynaklanmaktadır. Diyet: Diyetle artmış protein alımının, en azından Tip 1 DM’li hastalarda, artmış albüminüri ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Tip 2 DM’li hastalarda ise bu ilişki gösterilememiştir. Tip 1 DM’li hastalarda artmış sature yağ alımı ile mikroalbüminüri varlığı arasında ilişki gözlenmiştir. Yakın zamanda, Tip 2 DM’li hastalarda, mikroalbüminürinin, özellikle bitki-


Diyabetik Nefropati sel kaynaklı poliansature yağ asitlerinin azalmış alımıyla ilişkili olduğu saptanmıştır. Tip 1 ve Tip 2 DM’li hastalarda yapılan 6 yıllık izlem sonrasında yüksek poliansatüre ve düşük satüre yağ asitlerinin alımının DN’de gerilemeye neden olduğu gösterilmiştir. Genetik yatkınlık: Genler DN gelişiminden sorumlu tutulmakla birlikte yapılan araştırmalarda DN ile kesin ilişkisi olan genleri göstermek mümkün olmamıştır. DN’nin altında yatan genetik model net olarak bilinmese de teorik olarak bu genlerin sayılarının az olmasının yanında geniş dağılım gösterdikleri ve çevresel faktörler ile çok az etkileşme ile DN’ye sebep oldukları bilinmektedir. Bazı genler proteinüri gelişimi, diğerleri GFR’de azalma ve bazıları da her ikisi ile ilişkili olabilir. Tip 1 veya Tip 2 DM’li bir bireyin kardeşinde DN var ise, kendisinin de DN olma riski 2-3 kat artar. Bazı çalışmalarda anjiotensin dönüştürücü enzim (ACE) gen genotipi potansiyel bir genetik risk faktörü olarak saptanmıştır. Ayrıca, Tip 1 diyabetli 1000 beyaz ırk hasta incelendiğinde, ACE genindeki genetik varyasyonlarla nefropati gelişimi arasında güçlü bir ilişki bulunmuştur. Cinsiyet: Tip 1 DM’lilerde DN gelişme riski erkeklerde daha yüksektir (E/K oranı 1.7). Tip 2 DM’lilerde de DN gelişme riski yine erkeklerde daha yüksektir (E/K oranı 5).

Patoloji DN, Tip 1 DM’li bireylerde glomerüler ve tübüler bazal membranın kalınlaşması ile başlar ve bunu glomerüler filtrasyon yüzeyinde azalmaya neden olan ilerleyici mezenşimal genişleme takip eder. Beraberinde afferent ve efferent glomerüler arteriollerin hyalinizasyonu gibi interstisyel morfolojik değişiklikler de olur. Mezengial genişleme, diffüz olabileceği gibi bazı alanlarda polizad çekirdekleri olan yuvarlak ve fibriler tarzda da olabilir (Noduler glomerüloskleroz, Kimmelsteil Wilson Nodu). Mezengial genişleme, tübüloglomerüler bileşkeye, tübüllere ve intersitisyumda hasarlanmaya neden olarak SDBY’ne ilerlemeyi sağlar. Glomerülosklerozda podosit hasarı da görülmektedir. Glomerül başına düşen podosit sayısının az olmasının, artmış üriner albümin atılımı ve klinik DN progresyonunu belirleyen en önemli faktör olduğu gösterilmiştir. DN’de glomerüler bariyerin stabilitesi için çok önemli olan ve podositler tarafından sentezlenen nefrin proteininin ekspresyonunun azaldığı saptanmıştır. Tip 2 DM’lilerin böbrek lezyonları, Tip 1 DM’lilere göre daha komplekstir. Proteinürisi olan Tip 2 DM’lilerde DN için tipik olmayan lezyonların oranı %10-30’lar civarındadır. Tübülopati daha çok kalıcı hiperglisemi, ilerlemiş yaş, ateroskleroz ve arteryel hipertansiyonla ilişkilidir. Patofizyolojik Mekanizma DN patogenezinde sorumlu olan bir çok farklı patogenetik mekanizmalar vardır, bunlar asağıda açıklanmıstır: Glomerüler hiperfiltrasyon: Hiperfiltrasyon diyabette sık bir bulgudur ve nedeni tam olarak açıklanamamıştır. DN’nin başlangıç fazında, insülin benzeri büyüme faktörü 1 (IGF-1), nitrik oksid, prostoglandinler ve/veya glukagon gibi sitokinlerin ve vazoaktif hormonların glukoza bağımlı olarak afferent ve efferent glomerüler arteriollerde vazodilatasyona neden olmasının ve artmış renal perfüzyonun sorumlu olabileceği bildirilmiştir. Yapılan bir çalışmada, önemli bir vazokonstrüktör olan endotelin-1 düzeylerinin, üriner albümin

581


582

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları atılımı ile korele olduğu saptanmıştır. Renal perfüzyonunun artışı ile albüminin kapillerlerden glomerüllere geçişi kolaylaşır ve bunun sonucuda mezengial matrikste kompensatuar artış, glomerüler bazal membran kalınlaşması ve podosit hasarı ile glomerüloskleroz ortaya çıkar. Böbrek hipertrofisi: Erken hiperfiltrasyon hem glomerüler hem de tübülointerstisiyel proliferasyonla ve hipertrofi ile ilişkilidir. Artmış plazma glukozu nedeniyle böbrek içindeki çesitli büyüme faktörlerinin (IGF-1, epidermal büyüme faktörü (EGF), trombosit kaynaklı büyüme faktörü (PDGF) ve “transforming growth factor-β” (TGF-β)) uyarılması böbrek hipertrofisine neden olmaktadır. Hiperglisemi ve ileri glikolizasyon ürünleri (AGEs): Hiperglisemi, mezengiyal hücrelerin ve onların matrikslerinin proliferasyonuna katkı sağlayarak bazal membran kalınlaşmasını sağlar. Ayrıca podositlerde vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) salınımını arttırarak vasküler geçirgenliği arttırır. Hiperglisemi ayrıca aldoz redüktaz ve protein kinaz C aracılığı ile ileri non-enzimatik glikozilasyon ürünlerinin oluşumunu sağlar. Bu ürünler de bazal membrandaki kollajen ve proteinlere bağlanarak yapı ve fonksiyon bozulmasına sebep olur. Sonuç olarak İAA artar. Sitokinler: C reaktif protein, interlökin 1, 6, 18 ve TNF DN’de artmıştır ve miktarları albüminüri ve SDBY’ne gidiş ile koreledir. Bunun yanında nitrik oksit miktarı da artarak vazodilatasyon ve glomerüler hiperfiltrasyona sebep olur. Ayrıca artmış oksidatif stres ile anjiotensin II, TGF-beta, tip IV kollajen ve fibronektin yapımı arttırılarak ilerleyici gomerüloskleroza sebep olur. Klinik Durum ve Doğal Seyri Mogensen DN’yi klinik gidişine göre 5 evrede sınıflamıştır: • Evre I: Hipertrofi ve hiperfiltrasyon dönemi • Evre II: Normoalbüminürik sessiz dönem • Evre III: Mikroalbüminüri evresi • Evre IV: Aşikar nefropati evresi. • Evre V: SDBY evresi Diyabetik nefropati yıllar içerisinde gelişen, diyabetin mikrovasküler ve kronik bir komplikasyonudur, dolayısı ile nefropati gelişiminde diyabetin süresi çok önemli bir faktördür.Tip 1 DM’de nefropatinin 3 yıldan önce gelişmesi çok nadir bir durumdur, genelde 5 yıldan önce gelişmez. En yüksek insidansa 5-15 yıl sonra ulaşır. Tip 2 DM’li hastalarda ortaya çıkan nefropatinin doğal seyri daha az bilinmektedir. Tip 2 DM’de diyabet semptomları belirgin hale gelmeden önce uzunca süre devam eden asemptomatik bir dönem vardır. Bu nedenle Tip 2 DM tanısı almış hastaların bir kısmında mikrovasküler komplikasyonlar daha tanı anında gelişmiş olabilir ve tanı anında mikroalbüminüri saptanabilir. Mikroalbüminüri idrarda proteinüri için rutinde kullanılan idrar çubukları ile saptanamayacak miktarda olan albümin atılımıdır. İdrarla normal albümin atılımı <20 mg/gün (15 micg/dk)’dır. İdrarla albümin atılımının 30-300 mg/gün (20-200 μg/dk) olması “mikroalbüminüri” olarak adlandırılır. Eğer idrarla albümin atılımı > 300 mg/gün (200 micg/ dk) olursa aşikar proteinüriden söz edilir. İAA değerlerine göre, albüminüri evrelere ayrılır. Bu evreleri karakterize eden eşik değerler Tablo 1’de açıklanmıştır.


Diyabetik Nefropati Tablo 1. İAA değerlerine göre oluşturulan DN evreleri Evre

Belirli bir zamandaki 24 saatlik idrar idrar (micg/dak) (mg/24 saat) Rastgele idrar örneği

Albümin Albümin/kreatinin konsantrasyonu (mg/l) oranı (mg/l) Normoalbüminüri <20 Mikroalbüminüri 20-199 Makroalbüminüri ≥200

<30 <17 30-299 17-173 ≥300 ≥174

<30 30-299 ≥300

Makroalbüminüri gelişmesi açısından, mikroalbüminüri risk faktörü olarak kabul edilse de, tüm hastalar bu evreye ilerlemez, bazıları normoalbüminüriye geriler. Başlangıç çalışmaları, mikroalbüminürisi olan Tip 1 DM’li hastaların %80’inin 6-14 yıllık süreç içinde proteinüriye ilerleyeceğini öngörürken son çalışmalar 10 yıllık takip sürecinde bu hastaların sadece %30-45’inin makroalbüminüriye ilerleyeceğini öngörür. HbA1c’si %8’in altında, sistolik kan basıncı <115mmHg ve olumlu lipid profili (serum total kolesterol <198 mg/dl ve trigliserid <145 mg/dl) olan bireylerde ise mikroalbüminüri normoalbüminüriye geriler. Yaygın endotelyal disfonksiyon durumunu yansıtması nedeniyle, mikroalbüminüri kardiyovasküler hastalık ve mortalite açısından risk faktörüdür. Tip 2 DM hastalarında, 10 yıllık takipten sonra İAA 10 µg/dak yukarısında olan hastalar DN gelişmesi açısından 29 kez daha fazla risk altındadırlar. Yüksek-normal sınırda İAA olan Tip 2 DM’li hastalar, düşük İAA olan normoalbüminürik hastalara göre daha yüksek kan basıncına sahiptirler. Mikroalbüminürik safhada, GFR’de azalma beklenmemektedir. Bireyde makroalbüminüri bir defa gelişince, Tip 1 DM’de beklenen GFR azalması 1.2 ml/dk/ay’dır. Bu kan basıncı tedavisi ile azaltılabilir. Tip 2 DM’de GFR azalma oranı daha az tahmin edilebilmekle birlikte yaklaşık 0.5 ml/dk/ay ortalama azalma belirtilmiştir fakat bazı hastalara GFR uzun dönem sabit kalabilir.

Tarama ve Teşhis Tip 2 DM hastalarında DN taraması, DM tanısı konulduğunda yapılmalıdır. Tip 1 DM hastalarında ise taramanın tanıdan 5 yıl sonra yapılması önerilmektedir. Albüminüri normal ise tarama yıllık olarak tekrarlanmalıdır. DN taramasında ilk adım, izole idrar örneğinde albümin ölçmektir. İzole örnekteki albüminüri sonuçları albümin konsantrasyonu (mg/l) veya albümin/kreatinin oranı (mg/g) olarak ifade edilir. Albümin konsantrasyonu en iyi seçim olarak görünmektedir. Her anormal albüminüri testi, üç-altı ay aralığında toplanmış üç örnekten ikisinde doğrulanmalıdır. Hematüri, akut sistemik hastalıklar veya ateş, ağır fiziksel aktivite, zayıf glisemik kontrol, kontrol edilmemiş arteriyel hipertansiyon ve dekompanse kalp yetmezliği gibi İAA’nı artıracak durumlarda tarama yapılmamalıdır. Yakın zamanlı bir çalışmada albüminüri ölçümünde bakteriüriyi dışlamanın gerekli olmadığı belirtilmiştir. İAA ölçümünün mümkün olmadığı durumlarda, hassas bir yöntem olmamakla birlikte dipstik albümin ölçümü, (örnek: Micral test II) kullanılabilir.

583


584

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Albüminüriyi ölçmek için sıkça kullanılan nicel yöntemler, immunoturbidimetri, immunonefelometri ve radyoimmunoassaydir. Diğer taraftan, yüksek performanslı sıvı kromatografi (YPSK) total albümini oluşturan immunoreaktif ve non immunoreaktif kısımları ölçer, erken albümin yüksekliklerinin saptanmasına olanak verir. Yeni yapılan çalışmalar, diyabetik nefropatili hastalarda albümin dışında transferrin, tip 4 kollojen, serüloplazmin ve fibronektinin idrarda atılımının arttığını göstermiştir. Bu moleküllerin de nefropati varlığını göstermek için ileride kullanılabileceği düşünülmektedir. DN taramasında, GFR rutin olarak hesaplanmalıdır. GFR, klinik pratikte serum kreatinini, yaş, cinsiyet, vücut ağırlığı ve ırk gibi değişkenlerin hesaba katıldığı denklemlerle ölçülür. Ulusal Böbrek Birliği tarafından önerilen denklem; GFR (ml/dak/1.73cm2) = 186 x (serum kreatinin (mg/dl))-1.154 x yaş (yıl)-0.203 x (0.742, eğer kadınsa) x (1.21 eğer Afrika-Amerikalıysa). Eğer kreatinin ölçüm yöntemi kalibre edilmişse, formülde ‘186’ yerine ‘175’ kullanılmalıdır. Genç bireyler için referans GFR değerleri 90-130 ml/dak/1.73 cm2’dir. Bu değerler yaşla birlikte azalır ve 50 yaşından sonra her dekatta 10 ml/dak azalır. Kreatininin ölçümü, tubuler sekresyon, ekstrarenal üretim ve protein tüketimi gibi GFR’nin ötesinde faktörlerden etkilendiğinden serum kreatinin konsantrasyonu renal fonksiyonların değerlendirilmesinde izole faktör olarak kullanılmamalıdır. Özel Durumlar: Teşhis doğrulandıktan sonra (2 ölçüm), mikro veya makroalbüminürili hastalar, ayırıcı tanı ve renal fonksiyon değerlendirilmesi açısından tam bir değerlendirmeye tabi tutulmalıdırlar. Diyabetik hastaların diğer böbrek hastalıkları olabilir. Ayırıcı tanı genellikle öykü, fizik muayene, laboratuar değerlendirmesi ve böbrek görüntülenmesine dayanır. Retinopati olmayışı, DM’nin kısa süreli oluşu ve GFR’de hızlı düşüş ve/veya albüminüri artışı nondiyabetik böbrek hastalığından şüphelenme endikasyonlarıdır. Noninvaziv değerlendirmeden sonra teşhis hala netlik kazanmamışsa, böbrek biyopsisi değerlendirilmelidir. Aşağıda belirtilen durumlarda, diyabetik hastalarda böbrek biyopsisi yapılması düşünülmelidir. 1. Özellikle Tip 1 DM’li hastalarda retinopati olmaması, 2. Hastalık süresi 5 yıldan az olanlarda ani ve hızlı proteinüri tespit edilmesi ve/veya evreler arası düzenli geçişin olmadığı durumlarda (mesela; daha önceden mikroalbüminüri olmadan nefrotik sendrom gelişmesi, 3. Makroskopik hematüri olması, 4. Aktif glomerülonefriti gösteren idrar sedimentinin varlığı, 5. Böbrek fonksiyonlarında hızlı azalma veya anlamlı proteinüri olmadan böbrek disfonksiyonunun olması.

Korunma ve Tedavi DN’den korunma ve DN’nin tedavi esasları aslında aynıdır. İki metaanalizde hastalığın evrelerine göre tedavi başarılarının ve sürvilerin farklı olduğu gösterilmiştir. Normo-mikroalbüminürili hastalarda tedavinin amacı kan basıncını normalleştirmek, hiperglisemiyi önlemek, sigara içimine engel olmak ve dislipidemiyi tedavi etmektir. Klinik çalışmalarda yoğun glisemik kontrolün sağlanmasının Tip 1 ve Tip 2 DM’lilerde DN gelişimini önlediği birçok çalışmada gösterilmiştir. Tip 1 DM’lilerde makroalbüminürik dönemde hipergliseminin önlenmesinin etkinliği belirsizdir. Bu durum EDIC/DCCT


Diyabetik Nefropati çalışmasında gösterilmiştir. Kummato çalışmasında ise Tip 2 DM’lilerde sıkı glisemik kontrol ile makroalbüminürinin önlenebildiği gösterilmiştir. ADVANCE ve VADT çalışmalarında hipergliseminin yoğun tedavisinin mikroalbüminüri gelişiminde çok küçük etkisi olduğu ve serum kreatinin üzerinde etkinliğinin olmadığı gösterilmiştir. Hipertansiyonun tedavisi mikrovasküler ve kardiyovasküler olayların azaltılmasında belirgin fayda sağlamıştır. UKPDS çalışmasında sistolik kan basıncının 154 mmHg’dan 144 mmHg’ya azaltılması ile mikroalbüminüri gelişiminde %29’luk azalma sağlandığı gösterilmiştir. ADA 2014 kılavuzunda önerilen hedef kan basıncının üst sınırı 140/80 mmHg’dır. JNC 8 kılavuzu ise bu sınırı 140/90 mmHg olarak belirlemiştir. Hipertansiyon tedavisi albüminüriyi azaltmaktadır. Amaç her ne kadar kan basıncını hedef değerlere getirmekse de ACE inhibitörleri (ACEİ) ve ARB’lerin diüretikle kombinasyonları ilk başlanması gereken ajanlardır. RAS blokajı: ACEİ normotansif hastalarda mikroalbüminüri gelişimini önleyebilir. ACEİ’nin ve ARB’lerin kullanım sebebi mikroalbüminüri ve makroalbüminüriyi azaltmanın yanında kardiyovasküler koruma sağlamaktır. Bu ajanlar böbrek fonksiyonlarının iyileşmesine de katkı sağlarlar. 12 çalışmanın metaanalizinde mikroalbüminürili Tip 1 DM’lilerde ACEİ ile makroalbüminüriye ilerleme %60 oranında durdurulmuştur. Bu sebeple hastalar normotansif olsalar bile mikroalbüminüri varlığında bu ajanlar kullanmalıdırlar. ARB’ler de mikroalbüminürili Tip 2 DM’li hastalarda makroalbüminüri gelişimini önlemiştir. Bu ajanların mikroalbüminüriyi azaltmanın dışında böbrek fonksiyonlarını düzeltici etkileri de vardır. Bu ajanların başlanmasından sonra GFR’nin azalması önlenmiştir. ACEİ’nin proteinürik Tip 1 DM’li ve ARB’lerin makroalbüminürik Tip 2 DM’li hastalarda kullanımı ile proteinüriyi azaltmak ve böbrek fonksiyonlarındaki bozulmayı önlemek mümkün olmuştur. ARB’lerin protein atılımı üzerindeki etkinliği tedavinin 7. gününde belirginleşir ve kan basıncından bağımsızdır. Akut olarak serum kreatinin düzeyinde %3035 artış olabilir ve bu durum genellikle 2 ay içerisinde normale döner. Daha fazla artışlar renal arter stenozunda ortaya çıkar ve bu durumda bu ajanları kullanmak kontrendikedir. ACEİ ve ARB kullanımını sınırlayan diğer durum hiperkalemidir. Akut hiperkalemide (>5.5 mEq/L) tedavinin kesilmesi gereklidir. Bu sebeple ilaçların başlandığı ilk 2-3 ay boyunca bu parametrelerin aylık kontrolleri gereklidir. Bu ajanlar birlikte kullanıldığında ise böbrek korumasında additif etki gösterirler. “ONTARGET” çalışmasında bu ilaçların birlikte kullanımının, proteinüriyi azalttığı fakat GFR ve mortalite üzerinde belirgin etkisinin olmadığı gösterilmiştir. Halen bu iki grubun (ACEİ ve ARB) aynı zamanda kullanımı tavsiye edilmemektedir. Diyabetik nefropati tedavisinde değerlendirilen diğer bir basamak da aldosteronun etkisinin baskılanmasıdır. ACE/ARB’lere aldosteron antagonisti olan spiranolakton eklendiğinde albüminüri ve kan basıncında belirgin iyileşme saptanırken GFR’de etki gözlenmemiştir. Renin inhibisyonu yapan Aliskirenle yapılan bir çalışmada bu ilacın losartana eklenmesi durumunda plaseboya oranla Aliskiren kolunda proteinüride belirgin azalma (%20) sağlanmıştır. Diyet tedbirleri: Tip 1 DM’lilerde protein kısıtlamasının proteinüriyi azalttığı ve GFR’yi iyileştirdiği gösterilmiştir. Bu hastalarda yapılan bir çalışmada 4 yıllık takip ile 0.9 g/kg/ gün şeklinde protein kısıtlaması ile hastalarda SDBY’ne ilerlemede ve mortalitede %76’lık bir azalma saptanmıştır. Tip 2 DM’li hastalarda ise yapılan çalışmalarla protein kısıtla-

585


586

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları masının belirgin faydası saptanmamıştır. Sekiz çalışmanın dahil edildiği yakın tarihli bir metaanalizde Tip 1 ve Tip 2 DM’li hastalarda protein kısıtlamasının proteinüriyi azaltmada belirgin faydası saptanırken GFR’de etkisi saptanmamıştır. Amerikan Diyabet Topluğu (ADA) başlangıç DN’de 0.8-1.0 g/kg/gün, daha ileri DN’de ise 0.8 g/kg/gün şeklinde protein kısıtlaması önermektedir. Dislipidemi tedavisi: Dislipidemi tedavisinin DN üzerindeki etkinliğini gösteren geniş hasta sayılı çalışma bulunmamakla birlikte HPS çalışmasında simvastatin 40 mg’ın GFR’nin azalmasını kolesterolden bağımsız olarak %25 önlediği gösterilmiştir. CARDS çalışmasında ise atorvastatin GFR üzerinde mütavazi bir etki gösterirken, albüminüriyi azaltmada etkili olmadığı gösterilmiştir. Antidiyabetik ilaçların DN’lilerde kullanım güvenliği: Metformin kullanımı, erkeklerde 1.5 mg/dl’nin, bayanlarda ise 1.4 mg/dl’nin üzerinde kreatinin olduğunda kontrendikedir. Sülfanilürelerden en güvenli ajan glipiziddir. Bu ajanla hipoglisemi riski glimeprid ve glibenklamide göre daha azdır. Repaglinidin metabolizmasının böbrekten bağımsız olması nedeniyle DN’de kullanımı güvenlidir. Akarbozun kullanımı kronik böbrek hastalarında kontrendikedir. Pioglitazonun kronik böbrek hastalarında kullanımı mümkün olup bu ilacın DN üzerinde olumlu etkilerinin olduğu belirtilmektedir. DPP4 inhibitörlerinin kullanımları böbrek yetmezliğinin düzeyine göre kısıtlanmalıdır. Normal dozu 100 mg olan sitagliptinin evre 3 böbrek yetmezliğinde dozu 50, evre 4 ve 5 böbrek yetmezliğindeki dozu ise 25 mg olmalıdır. Exanitide ise evre 3 böbrek yetmezliğinde güvenle kullanılabilirken daha ileri yetmezliklerde kullanılmamalıdır. Böbrek yetmezliği olan hastalar için en güvenli tedavi seçeneği insülindir. Böbrek yetmezliğinde insülinin yarılanma ömrünün uzadığı için tedavi dozu daha az olarak planlanmalıdır. Bu hastalar hipoglisemi yönünden yakından takip edilmelidirler.


Diyabetik Nefropati

KAYNAKLAR 1. U.S. Renal Data System, USRDS 2003 Annual Data Report: Atlas of End-Stage Renal Disease in the United States, National Institute of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, Bethesda, MD, 2003. 2. Predictors of the development of microalbüminuria in patients with Type 1 diabetes mellitus: a sevenyear prospective study. The Microalbüminuria Collaborative Study Group. Diabet Med 1999, 16:918925. 3. Themis Zelmanovitz, Fernando Gerchman, Amely PS Balthazar, Fúlvio CS Thomazelli, Jorge D Matos and Luís H Canani1: Diabetic nephropathy Diabetology & Metabolic Syndrome 2009, 1:10. 4. Dronavalli S, Duka I, Bakris GL: The pathogenesis of diabetic nephropathy. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2008, 4:444-452. 5. Boright AP, Paterson AD, Mirea L, Bull SB, Mowjoodi A, Scherer SW, Zinman B: Genetic variation at the ADE gene is associated with persistent microalbüminuria and severe nephropathy in type 1 diabetes: the DCCT/EDIC Genetics Study. Diabetes 2005, 54:1238-1244. 6. Currie G1, McKay G1, Delles C1. Biomarkers in diabetic nephropathy: Present and future. World J Diabetes. 2014, 15:763-776. 7. James PA, Oparil S, Carter BL, Cushman WC, Dennison-Himmelfarb C, Handler J, Lackland DT, LeFevre ML, MacKenzie TD, Ogedegbe O, Smith SC Jr, Svetkey LP, Taler SJ, Townsend RR, Wright JT Jr, Narva AS, Ortiz E. 2014 evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults: report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8). JAMA. 2014, 311:507-520. 8. Standards of medical care in diabetes--2014. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2014, 1:14-80.

587


Bölüm

47

Adrenal Yetmezlik

DİYABETİK NÖROPATİ Doç. Dr. Ferhat Deniz GATA Haydarpaşa Eğitim Hastanesi Endokrinoloji Servisi, İstanbul

Tanı Diyabetik nöropati tanısı hem endokrinologlar hem de diğer doktorlar tarafından rahatça atlanılabilir. Diyabetik nöropati, diyabetik bir bireyde diğer nedenler dışlandıktan sonra nöropati semptom ve/veya bulgularının varlığı olarak uluslararası diyabetik nöropati konsensus mitinginde tanımlanmıştır. Amerikan Diyabet Cemiyeti de bu tanımı benimsemiştir. Daha detaylı bir tanım San Antonio Konsensus konferansında kabul görmüştür. Buna göre; diyabetes mellitus temelinde, periferik nöropatinin diğer nedenleri dışlandıktan sonra klinik veya subklinik olarak gösterilebilen nöropatidir. Nöropati sinir liflerinin progresif kaybı ile karakterizedir ve kalitatif, kantitatif veya anatomik fonksiyon testleri ile saptanabilir. Diyabetik nöropati sinir sisteminin belli bölgelerini etkileyen heterojen bir sendromdur. Diyabetin en sık rastlanan kronik komplikasyonudur. Diyabetik nöropati tip 1 ve tip 2 diyabette olduğu gibi sekonder diyabetlerde de görülebilir ve bu durum patogenezde ön planda kronik hipergliseminin rol oynadığını desteklemektedir. Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) hiperglisemi ile nöropati arasındaki ilişkiyi çok açıkça ortaya koymuştur. Takip eden dönemde yapılan çalışmalar hiperglisemi ve nöropati semptomlarının ağırlığı arasındaki ilişkiyi açığa çıkarmıştır. Fakat diyabet henüz aşikâr hale gelmeden bozulmuş glikoz toleransı ile beraber veya metabolik sendromda da diyabet olmaksızın görülebilir. Diyabetik nöropati tanısı sadece semptom veya bulgu veya teste göre konmamalıdır. En az 2 anormallik (semptom, bulgu, sinir ileti anormalliği, kantitatif duyusal testler, otonomik testler) olmalıdır. Diyabetik nöropati önemli bir mortalite ve morbidite nedenidir ve nontravmatik ekstremite ampütasyonların %50-75’inden sorumludur. Diyabetik periferal nöropati aynı zamanda zayıflık ve ataksi ile düşme riskini 15 kat artırır. Diyabetik ayak sorunlarının etiyolojisindeki en önemli nedendir. Gerçek prevalansı değişken bildirilmiştir (%10-100). Prevalans diyabetin hem şiddetine hem de süresine göre değişir. Amerika Birleşik Devletleri’nde yapılmış olan geniş katılımlı bir çalışmada diyabetik hastaların %47’sinde periferik nöropati saptanmıştır. Benzer şekilde Avrupa’da yapılmış olan bir başka çalışmada tanı anında %7.5 olarak bildirilen nöropati sıklığı hastalığı 25 yıldan daha uzun süredir var olan olgularda %45 olarak bulunmuştur. DCCT’de tip 1 diyabetiklerde subklinik nöropati %39 bulunmuştur.

589


590

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları

Patogenez Diyabetik nöropatinin kronik hiperglisemi ile ilişkisi açık olarak ortaya konulmuş olsa da patogenez tam olarak anlaşılamamıştır. Birçok faktörün hastalık gelişinde rol oynadığı kabul edilmekle birlikte poliol yolağı, ileri glikolizasyon son ürünleri (AGE), oksidatif stres, hücresel fenotipte bozulmalara yol açan gen ekspresyon sorunları, hücre fizyolojisindeki endoskeletal anormallikler ve sellüler transport defektleri, azalmış nörotropinler ve sinir iskemisi diyabetik nöropati oluşumunda rol aldığı gösterilmiş olan olası fizyopatolojik mekanizmaların başında gelmektedir. Bunları başlıca grup olarak I- Metabolik değişiklikler II. İmmünolojik değişiklikler III. Vasküler değişiklikler olarak sınıflandırabiliriz. I. Metabolik değişiklikler 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Oksidatif Stres Poliol Yolu aktivasyonu Miyoinositol Protein Kinaz C aktivasyonu İleri Glikasyon ürünleri Büyüme faktörlerinin etki ve yapımındaki değişiklikler Devam eden hiperglisemi intraselüler glikoz artışı ile poliol yolunu aktive ederek sorbitol ve früktoz birikimini arttırır ve sinirlere hasar verir. Bunun ardından azalmış myoinozitol uptake ve Na+/K+-adenozin trifosfat (ATPaz) inhibisyonu sonucu sodyum retansiyonu, ödem, myelin şişmesi, aksoglial iletim bozulması ve sinir dejenerasyonu gelir. Sinirlerde AGE (ilerlemiş glikozilasyon son ürünleri) artar. Di-homo-gamma-linoleik asit (GLA) ve N-asetil-L-karnitin eksikliği de etken olabilir denmiştir. Son zamanlarda oksidatif stres ve protein kinaz C (PKC)’nin rolü üzerinde durulmaktadır. Diyabetik nöropati’de oksidatif ve nitrativ stresin de yeri vardır. Oksidatif stres, mitokondrial membran depolarizasyonu ve programlanmış hücre ölümü ile ilişkilidir. Diyabetteki oksidatif streste protein glikasyonuna bağlı serbest radikal birikimi, NADPH’nin poliol yolu ile tüketimi, glikoz otooksidasyonu, hiperglisemiyle tetiklenen psödohipoksi, PKC aktivasyonu sorumlu tutulmuştur. Diyabetik monositleri süperoksit anyonunu fazla yapabilir. Süperoksit radikallerini baskılayan süperoksit dizmutaz da diyabetikte periferik sinirlerde azalmıştır. Süperoksit anyonu endotelden yapılan NO ile ilişkiye girip peroksinitrit (ONOO¯) oluşturabilir. Peroksinitrit vazorelaksasyonu bozar, protein fonksiyonlarını bozabilir, veya sitotoksik hidroksi radikallerini açığa çıkarabilir. Aşırı NO de ciltte tahminin aksine olumsuz etkiye sahiptir. NO’in azı da fazlası DN patogenezinde rol alabilir. NO eksikliği sinirlere olan kan dolaşımını olumsuz etkiler. PKC beta (protein kinaz C beta) enzimi, hipergliseminin diaaçilgliserolü arttırması ile, prostasiklin, endotel kökenli hiperpolarizan faktör gibi uyarılır. Oksidatif stres, AGE birikimi, FFA gibi metabolitler de bu olayı kolaylaştırabilir. Artan PKC beta endotelin, anjiotensini uyarır ve NO, prostasiklin, endotel kökenli hiperpolarizan faktör (EDHF) gibi maddelerin etkisini azaltır. PKC beta NADPH’yi azaltarak peroksinitrit oluşumunu arttırır. Ayrıca endotel fonksiyonunu bozar, permeabiliteyi artırır, vasküler tıkanmayı kolaylaştırır (PAİ 1 artışı vb ile), ve düz kas hücre proliferasyonunu arttırır. PKC sitokinler (IL-1β, TNF-α) dahil birçok genin aktivasyonunu arttırır.


Diyabetik Nöropati Diyabetik nöropatide nöronal rejenerasyonda rol alan laminin β2 ekspresyonu azalmış bulunmuştur. II. İmmünolojik değişiklikler Özellikle proksimal nöropati veya motor tutuluş ön planda olanlarda nöropati patogenezinde immün mekanizmalar rol oynamaktadır. Bu hastalarda serumda antinöronal antikorlar mevcuttur. Antigangliozid ve özellikle antifosfolipid antikorlara rastlanabilmektedir. Tip 1 DM’li hastalarda anti-sempatik ganglion antikorları tespit edilmiştir. III. Vasküler değişiklikler Azalmış nöronal kan akımı, artmış damar direnci, bozulmuş vasküler permeabilite ile giden mikrovasküler yetmezlik de nöropatide rol alabilir. Başlıca vasküler etkilenmeyi gösteren bulgular; bazal membran kalınlaşması, epinöral damar aterosklerozu, endotel proliferasyonu, multifokal iskemik sinir lezyonları, oklusiv trombosit yumakları ve sinir hipoksisidir. Diyabetik hayvan modellerinde vazodilatör tedavi (ACEİ, α-antagonistleri) ve daha yeni grup ilaçlar olan aldoz redüktaz inhibitörleri ve protein kinaz C inhibitörlerinin nöronal kan akımı ve nöropatide olumlu etki sağlamaları da vasküler teoriyi destekler.

Sınıflama ve Klinik Diyabetik nöropatide semptomlar her zaman hastalığa eşlik etmeyebilir. Proksimal ve distal periferal sensoriyal ve motor sinirleri ve otonom sinirleri etkilenebilir. Ayrıca hastalarda bu farklı nöropatiler bir arada bulunabilir. San Antonio konsensusuna göre DM’de başlıca nörolojik etkilenimler klinik olarak şöyledir: • Subklinik nöropati • Distal simetrik sensorimotor ve otonomik sendromlarla biirlikte yaygın klinik nöropati • Fokal sendromlar Subklinik nöropati elektrodiagnostik testlerdeki anormalliğe göre konabilir. Sinir ileti hızında azalma, (Nerve Conduction velocity, NCV) veya amptitü azalması,vibrasyon, taktil, termal ısı, soğuk gibi uyaranlarda eşik düşmesi şeklinde anormal kantitatif duyusal test (Abnormal Quantitative Sensory Tests (QST), kantitatif otonomik fonksiyon testlerinde (Quantitative Autonomic Function Tests QAFT) derin nefes veya valsalva manevrası veya postural test ile azalmış kalp hızı değişikliği (Heart Rate Variation, HRV) ile tanı konulur. Diyabetik polinöropatide deri biyopsisinin önemi net olarak ortaya çıkmıştır. Diyabetik nöropati farklı tutulum paternleri sonucunda çok farklı klinik bulgular ile ortaya çıkabilir. Diyabetik nöropatiler başlıca 4 gruba ayrılır: Distal simetrik polinöropati, diyabetik amyotropi, diyabetik mononöropati, otonomik nöropati. Distal simetrik polinöropati en yaygın formdur ve yavaşca ilerleyicidir. Amyotropi uyluklarda ağrı ve zayıflıkla karakterizedir ve kendiliğinden düzelebilir. Mononöropatiler çok daha seyrek gözlenir. Ayrıca santral sinir sistemi de etkilenebilir. Mononöropati hem kraniyal hem de spinal sinirleri etkiliyebilir. Otonomik nöropati başlıca gastroparezi ve ortastatik hipotansiyonu içerir. Diyabetik nöropatiler yaygın olarak kullanıldığı şekilde tutulum şekli esas alınarak aşağıdaki şekilde sınıflandırılmıştır (Tablo 1).

591


592

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Tablo 1. Diyabetik nöropati sınıflaması 1) Fokal i) Mononöropatiler ii) Tuzak nöropatileri 2) Diffüz i) Proksimal nöropatiler ii) Distal simetrik nöropatiler (a) Geniş lif (b) Küçük lif

Fokal Nöropatiler Mononöropatiler ve Tuzak Sendromları Mononöropatiler genelde daha yaşlılarda ve akut ortaya çıkarlar, çok ağrılı olabilirler, 6-8 haftada iyileşirler. Etyolojide vaskülit sonrası infart ve iskemi söz konusudur. Tek veya mononöropati multiplekste olduğu gibi brkaç sinir tutulabilir. Diyabetin süresi, tipi, tedavisi, hastanın yaşı ve cinsiyetinden bağımsızdırlar. Kraniyal sinir lezyonları Bazen başka nöropati olmadan ortaya çıkabilirler, yaşlılarda görülürler. Bir veya birden fazla kafa çifti tutulabilir. Başlangıç genellikle anidir, %50 hastada ağrı yoktur, diğerlerinde değişik oranda ağrı gözlenebilir. En sık 3. kafa çifti tutulur. Birkaç gün önce tek taraflı başağrısı sonrası ani başlar, ptoz ve oftalmopleji vardır, pupiller korunmuştur. 6. sinir daha az, 4. kafa çifti nadir etkilenir. 7. kafa çifti tutuluşuna bağlı izole yüz felci olabilir. Nadiren diğer kraniyal sinirler de tutulabilir. Genellikle 6-8 haftada iyileşirler ve prognoz diyabet kontrolünden bağımsız gibi görünmektedir. İzole periferik sinir lezyonları Özellikle ulnar, mediyan, radyal, femoral ve bacağın lateral kütan dallarını tutar. Genellikle motor ve sensoryal tutuluş beraberdir. Özellikle risk altındaki sinirler fibula başında peroneal sinir, dirsekte ulnar sinir, bilekte mediyan sinir ve bacakta lateral kütan sinir ve peroneal sinirdir. Kraniyal sinir tutuluşundan daha yavaş iyileşirler ama genellikle 6-8 haftada düzelebilirler. Peroneal tutuluş gibi durumlarda fizik tedavi yararlı olur. Tuzak sendromları Yavaş seyirli, ilerleyicidirler ve cerrahi müdahale gerektirebilirler. En çok rastlanan tuzak nöropatileri median, ulnar ve mediyal ve lateral plantar yerleşimlidir. Median etkilenmede ilk 3 parmakta, ulnar tutuluşta küçük ve yüzük parmaklarda his kaybı olur. Karpal tünel sendromuna diyabetiklerde 2 misli sık rastlanır. Hastalarda yakınmalar giderek kola yayılabilir. Tedavisinde konservatif yöntemler (nonsteroid antiinflammatuvarlar, bilek kullanımının kısıtlanmsı, atel kullanımı) yeterli olmazsa cerrahi gerekecektir. Trunkal mononöropati (radikülopati) Hemen daima tek taraflı, asimetrik olarak sinir kökü tutuluşudur. Her 2 cinste eşit görülür. Daha ziyade yaşlı veya uzun süre diyabetiklerde görülür. Genellikle periferik nöropatiyle


Diyabetik Nöropati ilişkilidir ve diyabetik kaşeksiye benzeyebilir. Tutulan kök bölgesindeki hiperestezi nedeniyle akut abdominal veya torasik ağrı ile karışabilir. Zonadaki erken ağrı veya neoplazi ağrılarına benzer. Gece ağrı artabilir. Ortalama 3 ayda düzelir. Yaygın (diffüz) nöropatiler Proksimal motor nöropatiler (diyabetik amyotrofi, femoral nöropati, diyabetik nöropatik kaşeksi) Yaşlılarda, değişken başlangıçlı, bacaklarda ağrı ve yürüyemeyecek kadar güçsüzlükle ile önce tek taraflı başlayıp bilateral hale gelen, distal simetrik nöropati ile beraber bulunan bir hastalıktır. İyileşebilir kabul edilen bu durumun etiyolojisinde şimdi diyabette daha sık rastlanan farklı nedenler varsayılmaktadır: Kronik inflammatuvar demiyelinizan polinöropati (KİDP), monoklonal gammapati, dolaşımda GM1 antikorları, nöronal hücrelere antikorlar ve inflammatuvar vaskülit söz konusu olabilir. Hastalar tipik olarak ayağa kalkmakta zorlanırlar. Topuk veya parmak ucunda ise rahat durabilirler. Bacak yan tarafında ağrı olabilir. İliopsoas, obturator ve adduktor kaslar tutulurken gluteus maksimus ve minimus korunur. Nadiren beraberinde üst ekstremitede de tutulum olur. Klasik diyabetik amiyotrofide akson kaybı vardır. Elektrofizyoloji lumbosakral pleksopatiyi destekler. Diğer nedenlerde demiyelinizasyon ön plandadır. BOS, elektrofizyoloji ve obturator sinir biyopsisi ayırıcı tanıda yardımcı olur. Tedavide KİDP için İV İg 1gr/kg/gün 2 gün süreyle ve en az 3 defa 3 haftada bir tekrar ile, monoklonal gammapati için fizik tedavi ve rehabilitasyon, gerekirse plazmaferez (haftada 2 kez en az 3 hafta birçok kez plazmaferez gerekecektir), vaskülit için steroidler ve azatiopurin kullanılır. İmmün kökenlilerde tedaviye hemen yanıt alınır. Amyotrofi ise kendi yavaş seyriyle aylar, yıllar içinde düzelir. Glisemik kontrolün yararı çoktur. Distal simetrik polinöropati (DSPN) En sık rastlanan nöropati tipidir. Hem geniş (kalın) myelinli, hem ince (küçük) miyelinli hem de küçük myelinsiz C liflerini etkileyen (Şekil 1) distal simetrik polinöropati genellikle sinsi başlar ama ani (tedavi başlangıcında veya stres sonrası ) da ortaya çıkabilir. Sensoryal veya motor, her 2 lif tipini de tutan özelliktedir ama ağırlıklı sensoryaldir. Yayılım alt ekstremite ön planda olmak üzere eldiven-çorap tarzıdır. Semptomlar genellikle ayaklarda başlayıp ellere doğru yayılabilir. Geniş lifler motor güç, pozisyon, vibrasyon hissini kontrol eder ve klinikte halsizlik, derinden gelen ağrı, hissizlik ve karıncalanma, kas atrofisi ile kendini belli eder. Tanı vibrasyon hissi, DTR (derin tendon refleksleri) ve kantitatif sensoryal testlerde kayıp, elektrofizyolojik anormallikler ve sural biopside lif kaybı ile kendini gösterir. Ancak esas morbidite ve mortaliteye yol açan küçük lif tutuluşudur. Bunların kaybında ağrı, allodinia, ısı hissi kaybı ve otonom bozukluk oluşur. Bu tutuluş sessiz olur ve elektrofizyoloji veya sural biopsi ile anlaşılmaz. Küçük lif nöropatisinde tipik olarak hasta ayaklarda yanma tanımlar. Önce ağrı ve hiperaljezi, sonra dokunma ve ağrı hissi kaybı gözlenir. Genellikle küçük lif tutuluşu daha erken olur. İnce (Küçük) lif nöropatisinde genellikle daha önce çıkar, hatta öglisemik dönemde gelişmeye başlayabilir. Küçük lif nöropatisinde alt ekstremitede ağrı, hiperaljezi, giderek termal his kaybı, dokunma hissinde azalma, allodinia (tüm uyarıların ağrılı gibi hissedilmesi) saptanır. DTR ve motor muayeneler normaldir Etiyolojide nörovasküler dolaşımın

593


594

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları

Şekil. 1. Periferik Sİnir Sistemininin Basitleştirilmiş Şekli (Dr. A.Vinik’ten izin alınarak modifiye edilmiştir) bozulmasının yanı sıra belli nöral antijene sahip cilt sinir liflerinde azalma söz konusudur. Hastalarda 1 gr. Semms Weinstein monofilamentine duyarsızlık, termal eşikte ve otonom testlerde gerileme, ayak ülseri riskinde artış, normal EMG, giderek hissizlik, otonom etkilenmeye bağlı terlemede azalma, kuru cilt ve vazomotor bozukluk nedeniyle soğuk ayak vardır. Ayak ülseri ve gangren en önemli risktir. Kalın (Geniş) lif tutuluşunda pozisyon ve vibrasyon hissi kaybı, sensoryal ataksi ve aşil refleks kaybı, aşil tendon kısalması, dolaşımı artmış ‘sıcak ayak’, ayaklarda kas atrofilerine bağlı çekiç parmak, Charcot artropati riski, künt -kemirici ağrı olur. DTR azalır. Myelinlidirler ve EMG ile değişiklik farkedilebilir. Sensoryal ve/veya motor etkilenme olur. Soğuğu hissetme etkilenir. Hastalar ‘pamuk üzerinde yürüme’, ‘basılan yerin tuhaf hissedilmesi’, kitap sayfalarını çevirememe gibi yakınmalar dile getirir. Kas atrofisi gelişebilir. Çoğu hastada küçük ve geniş lif nöropatileri karışık vardır. Geniş lif tutuluşunda daha yüksek, küçük lif tutuluşunda daha alçak düzeyde çorap tarzı bir nöropati söz konusudur. El ve ayak küçük kaslarında atrofi tipiktir, ileri vakada ortaya çıkar. Hastalarda sadece motor tutuluş varsa diyabet dışındaki etiyolojiler araştırılmalıdır.

Diyabetik Nöropatide Ağrı Diyabetik nöropatideki ağrıların % 10’u kalıcıdır. Akut ağrılı nöropati Bazı hastada diyabetin başlangıcında küçük lik nöropatisi ortaya çıkabilir. İnsülin tedavisi bir neden olabilir. 6 aydan daha kısa süredir vardır ve gece yakınmalar artar, özellikle ayak-


Diyabetik Nöropati lar dokunmaya aşırı hassastır ve değişik tanımlanan (yanma, bıçak saplanması, yırtılma, ağrı, kemirme) şiddetli olabilecek ağrı mevcuttur. Beraberinde parestezi, iğne batması, uyuşma, yanma olabilir. Hastalar gece ayaklarına çarşafın bile değmesinden rahatsız olurlar. Depresyon ve kilo kaybı ile gider ve bu nedenle ‘diyabetik nöropatik kaşeksi’den bahsedilir. Erkekte daha sıktır ve genellikle semptomatik tedaviye iyi yanıt verir. Diyabet tedavisi yoğunlaştırılınca yakınmalar artabilir. Küçük liflerin tekrar toparlanması buna neden olabilir. Kronik ağrılı nöropati Bu tip ağrılı nöropati diyabeti daha ileri dönemlerinde ortaya çıkar ve 6 aydan fazla sürer. Önce lif harabiyeti ile sempatik sensitizasyon, sonra Aβ lif harabiyeti ile nosiseptör sensitizasyonu, sonra liflerde reorganizasyon ve lif ölümü ile soğuk hiperaljezisi ve kortekse ağrının yazılması söz konusu olmuştur. Ağrı serebral kortekste olayı kronikleştirecek şekilde adeta kayıtlı kalabilir. Ağrının kaybı genellikle sinir ölümünü gösterir. 5 yıldan fazla ağrı oldukça seyrektir. Tedaviye çok dirençlidir ve narkotik analjezik bağımlılığına neden olabilir. Hiperglisemi ağrı eşiğini azaltıyor olabilir, ancak bazı hastada insülin tedavisi ile semptomlar belirgin azalabilir. Sensorimotor nöropatili hastaların yaklaşık %10-20’si hayatlarının bir döneminde nöropatik ağrıyı hisseder.

Tanı ve Ayırıcı tanı Diyabetik nöropati bir ayırıcı tanıdır, bu nedenle tüm hastalar bireysel bazda değerlendirilmeli ve dikkatli bir şekilde diğer nedenler dışlanmalıdır. Ayırıcı tanıda herediter sensoryal nöropatiler, B12 vitamini ve folat eksikliği, sifilis, Lyme hastalığı, IgA veya IgM nöropatisi, paraneoplastik durumlar, AIDS, CIDP, akut inflammatuvar demyelinizan nöropati, motor nöropatiler, otoimmün hastalıklar, toksik nöropatiler (ağır metal zehirlenmesi), diğer metabolik nöropatiler (üremi, hipotiroidi, pernisyöz anemi vb.) amiloidoz, vaskülit, travma gibi birçok klinik tablo yer alır. Semptomlar, nörolojik muayene, kantitatif sensoriyal testler, sinir ileti hızı ölçümleri, otonom disfonksiyonu ölçen kantitatif testler tanıda birbirini tamamlar. Hastaların öncelikle detaylı sorgulanması önemlidir. Duyu semptomları skorlanabilir. Basit günlük işleri yapması (diş macununu sıkması, çatal kullanması, kitap sayfası çevirmesi) ve hayat kalitesi değerlendirilir. Pratikte vibrasyon kabaca 128 Hz (100-200 arası) diyapozon ile ve özellikle el ve ayak parmaklarında, ülser riski 10 gr. monofilament ile değerlendirilebilir (Semmes Weinstein monofilamenti). 1 gr. monofilament daha da hasssastır. Aşil refleksi değerlendirilir. Duyu muayenesi el ve ayaklarda simetrik yapılır. Bu muayenelerle çok erken etkilenme atlanabilir. Hastaların muayenesinde mutlaka otonom disfonksiyon yönünden de değerlendirme yapılmalıdır. Vibrasyon eşiği değerlendirmesi % 73 duyarlılığa ve % 7 yalancı pozitifliğe sahiptir. Laboratuar olarak tam kan sayımı, B12 ve folat düzeyleri, tiroid fonksiyon testleri, eritrosit sedimentasyon hızı, protein elektroforezi, ANA, Anti SSA ve SSB antikorları, RF, paraneoplastik antikorları olgu bazında değerlendirilerek yapılabilir. Ayrıca HabA1c ölçümü hastanın maruz kaldığı hipergliseminin şiddeti hakkında bilgi vereceği için faydalıdır. Ayrıca diğer mikrovasküler komplikasyonlara yönelik gözdibi bakısı ve idrarda mikroalbumin ve/veya protein atılımı değerlendirilmelidir. Elektrofizyolojik testler diyabetik nöropati için spesifik sonuç vermez ama nöropatinin varlığı, derecesi ve takipte işe yararlar. Tedaviye yanıtta çok duyarlı değildirler. Asempto-

595


596

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları matik hastaların %20’sinde elektrofizyolojik bulgular vardır. İğne EMG aksonal dejenerasyonu ve yayılımını erken haber verir. Diyabetik poliradikülopatide, proksimal motor nöropatide ve pleksopatide önemli bilgi verir. Diyabetik nöropatide sinir iletim hızı yavaşlar ve bu durum tanıda da mevcut olabilir. Diyabet süresiyle paralel sinir iletim hızı da progresif yavaşlar. Ekstremitenin ısısı elektrofizyolojik tetkiki etkiler. Somatosensoryal evoke potansiyeller de diyabetik nöropati değerlendirilmesinde kullanılmaktadır. Objektif ölçümlerden yararlanılmaktadır. Cilt duyarlılığını kantifiye etmek için vibrasyon, termal eşik ve dokunma muayenelerinden yararlanılır. Klinik araştırmalarda deri biopsisi küçük lif patolojilerini ayırdetmede yararlı olur. PGP 9.5 boyama ile cilt liflerindeki kayıp gösterilebilir. Deri biopsisi 3 mm punch-biopsilerin alt ekstremitede çeşitli yerlerden (bacak, baldır) ve önkoldan minimal invaziv olarak alınması şeklindedir. Böylece proksimal/distal epidermal sinir lifleri değerlendirilir. Ciltte ağrı iletiminden sorumlu küçük lifler ısı gibi uyarılarla substans P, kalsitonin-gen-ilişkili peptid gibi nöropeptidler salgılayarak saçlı derideki vazodilatasyonun %75-90 ‘ini etkilerler. Nörovasküler bozukluklar metabolik sendrom evresinde insülin direncinden sorumlu faktörler arasında olabilirler çünkü CGRP, amilin gibi nöropeptidler hem glukoz homeostazı, hem de vazodilatasyonla ilişkilidirler. Diyabette ciltte hem vazodilatatör hem de vazokonstriktör yanıt etkilenir. Ciltte kan akımı ölçen metodlar: Değişik uyarılara cevap sürekli lazer dopler ile yapılabilir. Keza subkütan mikrodiyaliz ile nörotransmitter salgıları ölçülebilir. NO ölçen mikrosensörler vardır. İontoforezle bozulmuş vazodilatatör yanıt gösterilebilir. Diğer otonom testlerden ilerde bahsedilecektir.

Nöropati Tedavisi 1. Kan şekeri (KŞ) regülasyonu: DCCT’de de gösterilmiştir ki intensif insülin tedavisi ile iyi bir kan şekeri regülasyonu nöropati riskini % 56 azaltmaktadır. UKPDS’de KŞ regülasyonunun vibrasyon algılanmasını düzelttiği gösterilmiştir. Nöropati tedavisinde diğer metabolik bozuklukların da düzeltilmesinin yararı olur. Nöropatik ağrının azalmasında kan şekerinin stabil hale gelmesinin rolü vardır. 2012 yılındaki bir sistemeatik review; artmış glikoz kontrolünün vibrasyon algılama eşiği ve sinir ileti hızı dahil nöropati parametrelerinde belirgin düzelme olduğunu beirtmiştir. Bazı küçük gözlemsel çalışmalar obez tip 2 diyabetiklerde cerrahi tedavinin (ör. gastrik bypass) kısa süreli olarak hem glisemi kontrolü hem de diyabetik nöropati semptomlarında düzelme sağlayabilir. 2. Ayak bakımı: hem hastanın günlük deri çatlakları fissürler, plantar kallus oluşumu ve erken enfeksiyon bulguları açısından ayak kontrolü hem de hekimin nöropatiyi erkenden tanımak için düzenli ayak muayenesi yapması diyabetik hastaların tedavisinde elzemdir. 3. Beslenme tedavisi: Hastanın dengeli beslenmesi esas alınır. B vitamininin ekstra verilmesi yarar sağlamaz hatta sakıncası olabilir. 4. Aldoz redüktaz inhibitörleri (ARİ): Poliol yolundan glikoz girişini-böylece sorbitol ve früktoz birikimini- azaltırlar. Tolrestat, zenarestat, zopolrestat, fidarestat ile olumlu çalışmalar gerçekleşmiştir. Ancak bu ilaçların daha az toksik olmaları, belki daha erken verilmeleri, ve kombinasyon tedavileri daha uygun olabilecektir. 5. Alfa-lipoik asit: Karaciğerde sentezlenir. Antioksidan özelliktedir ve ümit verici çalışmalar vardır. SYDNEY 1 ve 2 çalışmalarında optimum doz 600 mg ile 5 haftada ploseboya göre anlamlı fayda sağlamıştır.


Diyabetik Nöropati 6. Myo-inozitol: İnozitol tedavisi en az 6 ay kullanıldığında bazen yarar sağlar. 7. Gamma-linoleik asit: Diyabetikler linoleik asidi membran fosfolipidleri için gerekli olan GLA’ya dönüştüremez. GLA muhtemelen sinir kan akımını arttırarak etkili olan bir yağ asididir. 8. Aminoguanidin: İlerlemiş glikozilasyon son ürünlerini inhibe eder ancak toksiktir. Çalışmaları devam etmektedir. 9. İnsan intravenöz immünoglobulini: Antinöronal otoimmünitede yararlı olabilir. Vinik ve arkadaşları periferal diyabetik nöropatinin antinöral otoimmüniteyle giden motor tutuluş ön planda hastalarında İV immünglobulinin, bazen steroid veya azatiopurin ekleyerek yararlı olduğunu göstermişlerdir. 10. Nörotrofik tedavi: Sinir büyüme faktörlerinin maalesef yararı gösterilememiştir. 11. Pankreas transplantasyonu: Nöropatinin ilerlemesini durdurur ama mevcut nöropatiyi geri döndüremeyebilir. 12. Actovegin: İnorganik ve organik substratlar içeren buzağı kanından derive deproteinize bir üründür. 567 hastayı içeren bir çok merkezli çalışmada nöropati semptomlarında plaseboya göre anlamlı azalma bildirilmiştir. Ağrı kontrolü: Nöropatik ağrıda daima diyabet dışı nedenler dışlanmalıdır. Diyabetiklerdede %5 oranında ağrının nedeni diyabet dışı olabilir. Bunların başlıcaları şunlardır: • Tedaviye bağımlı diyabetik nöropati (insülin nöriti), hızlı glisemik kontrol sonucu oluşur • Aşırı, istemsiz kilo kaybı sonucu oluşan diyabetik nöropati (diyabetik nöropatik kaşeksi) • İstemli kilo kaybı sonucu görülen diyabetik nöropati (diyabetik anoreksi) Nöropatik ağrı hastaya en sıkıntı veren sorundur. Depresyona, ümitsizliğe neden olur. Hastalara anlayışlı davranıp destek olunması bile bir kısım semptomu rahatlatır. Genelde 2 tip ağrı vardır: 1. C lif ağrısı: Hiperestezi, yanma-topikal kapsaikin, klonidin, gabapentin yararlı olabilir. 2. A delta lif ağrısı: Kemirici, diş ağrısı gibidir. Topikal tedaviye yanıtsızdır. 0.8-1 Ü/saat insülin infüzyonuna 2 gün içinde yanıt verebilir. Küçük lif nöropatilerinde ek yaklaşım: Hastalara diyabetik ayak konusunda eğitim özellikle pekiştirilmelidir. Geniş lif nöropatilerinde ek yaklaşım: Denge problemine karşı egzersizler, ağrı tedavileri, osteoporoz varsa tedavisi, uygun ortopedik destekler verilmelidir. Nöropati total semptom skorlaması( NTSS-6) tedavileri değerlendirmede kullanılabilir. Kapsaikin (Capciderm % 0,075 krem): Acı biberden elde edilir. Substans P’yi azaltarak ağrının iletilmesini engeller. Gözler korunarak eldivenle sürülür. %0.075 likten 4 kez/G sürülür 2-3 haftada rahatlama olur. Klonidin: Lokal olarak uygulanabilir veya meksiletin denenebilir. Gerek kapsaikin, gerekse klonidin özelikle C lif kökenli yanma, hiperaljezi ve allodinia’da yararlıdır. Daha derin, künt Aδ lif kökenli ağrılarda daha güçlü tedaviler gerekecektir:

597


598

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Tramadol ve dekstrametorfan: Biri santral etki, diğeri NMDA reseptör blokajı üzerinden orta ve şiddetli ağrıda yararlı olabilirler. Dekstrametorfan 30-150 mg 3x1 dozda verilebilir. Antidepresanlar: Etkileri depresyon tedavisinden bağımsızdır ve daha erken çıkar. Norepinefrin ve serotonin geri alımını engellerler. Ağrı iletimini önlerler. Amitriptilin prototiptir, 50-150 mg amitriptilin gece verilebilir. 1-2 mg flufenazin’le kombine edilebilir. Ağızda kuruluk, görme bozukluğu vb yakınmaları olabilir. Nortriptilin de denenebilir. Amitriptilin ve desipramin benzer etkide ve fluksetin ve plasebodan üstün saptanmıştır. Ayrıca bunlara pregabalin gibi daha yeni veya valproik asit gibi daha eski antikonvülzanlar eklenebilir. Fakat Duloxetine eklenmemelidir. Başka bir çalışmada gece verilen Amitriptilin (10-50 mg) diğer bir antidepresan olan Duloxetine (20-60 mg) ile benzer oranda nöropatik ağrıyı düzeltmiştir. Venlafaksin (Efexor): uzamış salınımlı formlarının sadece yüksek dozları (150-225 mg) çalışmalarda plosebodan daha etkin bulunmuştur Karbamazepin: Sonuçlar çelişkilidir. Şimşek gibi gelip geçen ağrılarda yararlıdır. Toksik etkilerine dikkat etmelidir. Fenitoin: Yararlı bulunmamıştır. Valproik Asit (Depakin): 500-1000 mg /G dozlarda 2 küçük çalışmada etkili bulunmuştur. Lamotrigine: Triazine derivesidir. Glutamatın salınımı inhibe eder ve voltaj duyarlı sodyum kanallarını inhibe ederek nöral membranları stabilize eder. Gabapentin (Neurontin): Çalışmalarda anlamlı yararı gösterilememiştir. 300 mg 3x1 ile başlanıp yavaş doz artımı önerilir. Maksimum doz 3600 (4x900) mg/gün olabilir. 1800 mg/ gün altında dozlarda yarar sağlamaz. Geçici olarak uyku hali, sersemlik yapabilir. Etkisini ağrı patogenezinde rol alabilecek sodyum kanalları üzerinden gösterir. Pregabalin (Lyrica): Yapısal bir GABA derivesi antikonvülzandır. Alfa-2delta ligandıdır. Tam olarak etki mekanizması bilinmemektedir. Kalsiyum kanal subünitesine bağlanır. Presinaptik glutamat, substans P ve CGRP’yi (kalsitonin geni ileilişkili peptid) içeren birçok nörotrnasmitterin muhtemelen kalsiyum bağımlı mekanizmalar ile salınımını engeller. Amerikan Sağlık Dairesi (FDA) tarafından diyabetik periferik nöropati ile ilişkili ağrı tedavisi için endikasyon almıştır. 50 mg 2x1 (100 mg/G) başlanır. Yavaşca en az 1 haftada 2x150 veya 3x100 miligrama çıkılır. Duloxetine (Cymbalta): Selektif serotonin ve norepinefrin geri alım inhibitörü olan daha yeni antidepresandır. Amitriptilinden daha etkili görünmemektedir. Transkütan sinir uyarılması (elektroterapi): Tecrübeli ellerde yararlı olabilmektedir. Analjezikler: Kısıtlı da olsa yararlıdırlar. Kalsitonin: 100Ü/gün kullanımla 2 hafta sonra yararlı olabileceğini gösteren çalışmalar mevcuttur. Sinir blokajı: Lidokain İV 5 mg/kg 30’da 3-21 gün verilip ağrı tedavi edilebilir. Yarar varsa 10 mg/kg/gün dozlarda (450 mg/gün’e kadar dozlar) oral meksiletin ile devam edilebilir. Lidokainin % 5 lik patch’leri de 18 saate kadar fayda sağlıyabilir.


Diyabetik Nöropati Ayrıca tip 1 diyabetiklerde C peptid tedavisinden yarar bildiren çalışmalar vardır. Kronik ağrılı nöropatide akupunktur, isosorbid dinitrat spray, levodopa, amantadinden yararlanıldığını gösteren çalışmalar vardır. Kombine Tedaviler: Gabapentinle morfin ve nortriptilinin kombine edildiği iki çalışmada da 1. ayda ajanların tek başlarına kullanımlarından daha etkili bulunmuşlardır.

Otonom Nöropati Tablo-2’de diyabetik otonom nöropatide başlıca etkilenen organ ve sistemler görülmektedir. Otonom nöropati tüm organları etkileyebilir ve sinsi başlayabilir. Görülme sıklığı hastanın yaşı ve diyabet yılı ile artar. Ya da bir sistemde önemli sorunlarla kendini belli edebilir. Başlıca pupil, ter bezleri, genitoüriner sistem, gastrointestinal sistem, adrenal medüller sistem ve kardiyovasküler sistem etkilenebilir. Tanıdan sonraki ilk yılda bile ortaya çıkabilir. Kardiyovasküler ve gastrointestinal subklinik bozukluklar tanıda, hatta ergenlik çağı diyabetinde bile saptanabilir. Egzersiz intoleransı, ödem, gece paradoksal hipertansiyon, ve termoregülasyon bozukluğuna bağlı sıcak intoleransı oluşabilir. Terleme bozuklukları ciltte kurumaya bağlı çatlaklar ve ayakta enfeksiyon girişinin kolaylaşmasına neden olur. Sessiz miyokard infarktüsü, solunum yetmezliği, ampütasyon ve ani ölüm otonom nöropatinin en tehlikeli sonuçlarındandır. Bu nedenle erken tanınması gereklidir. Genellikle uzun vagal sinir lifi hasarı kısa sempatik hasardan önce ortaya çıkar. Otonom nöropatide gece diürnal kan basıncı düşüşü olmaz. Sürekli yüksek kardiyak output ve artmış periferik direnç diyabetiklerdeki yüksek kardiyovasküler riski oluşturur. Azalmış vagal aktivite ani kardiyovasküler ölüm nedeni olabilir. Kardiyovasküler refleks bozuklukları %16-40 diyabetikte bulunabilir. Diyabet süresi ve yaş ilerledikçe sıklığı artar 10 yılda parasempatik disfonksiyon % 65, sempatik disfonksiyon ise % 24 oranında görülebilir. Aradaki görülme farkı daha ziyade parasempatik disfonksiyonu gösteren testler kullanılması ile ilgili olabilir. Periferik nöropatililerin % 50’sinde asemptomatik otonom nöropati vardır. Kardiyovasküler otonom nöropati (KON) artmış kardiyovasküler mortalite, ani ölüm, ağrısız miyokard infarktüsü, aritmiler, kan basıncı diürnal ritminde bozukluk, terlemenin vasküler ayarında bozukluk, ayak terlemesinde değişiklikler ile ilişkilidir. 5-10 yılda %16-53 mortalite bildirilmiştir. KON bölgesel perfüzyon bozukluklarına neden olarak elektriksel ve kimyasal stabiliteyi bozmaktadır. Otonom nöropati ile hipertansiyon, yüksek LDL, düşük HDL ilişkili bulunmuştur. Kadnlarda ve VKİ (vücut kitle indeksi) yüksek diyabetiklerde otonom nöropati riski artar. Beta blokerler, kan şekeri ayarlaması, kalsiyum kanal blokerleri, ACE inhibitörleri, aldosteron antagonistlerinin kardiyak otonom nöropatide kalp atımı değişikliklerini düzenlediği gösterilmiştir. Otonom nöropatilerde tanı öncelikle klinik ve kolay yapılabilen kardiyovasküler testler ile ve ortostaz belirlenmesine dayanır. Otonom disfonksiyon kan şekeri oynamalarından da etkilenir. Kardiyovasküler test normal olup başka sistemler tutulabilirse de bu durum çok nadirdir. Örneğin kardiyovasküler otonom nöropatisi olmayan bir diyabetikte gastroparezi saptanması son derece nadirdir. Otonom nöropatilerde diyabete bağlı olduğu kesinleşmeden önce diğer etiyolojilerin ayırıcı tanısı yapılmalıdır. Ör: konstipasyon nöropati kadar kolon tümörü ile de ilgili olabilir ve diyabetilerde kolon malignitesi 3 misli fazla saptanmıştır. Keza erektil disfonksiyon ateroskleroz, ilaçlar, psikolojik nedenler ve alkolle ilgili de olabilir.

599


600

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Tablo 2. Otonom nöropatide başlıca etkilenmeler 1) Kardiyovasküler etkilenme i) Taşikardi, egzersiz intoleransı ii) Kardiyak denervasyon, ağrısız myokard infarktüsü iii) Ortostatik hipotansiyon iv) Sıcak intoleransı v) Cilt kan akımı değişiklikleri 2) Gastrointestinal etkilenme i) Özofagiyal disfonksiyon ii) Gastroparezi iii) Diyare iv) Kabızlık v) Fekal inkontinans 3) Genitoüriner etkilenme i) Erektil disfonksiyon ii) Retrograd ejeksiyon iii) Sistopati iv) Nörojenik mesane 4) Terleme bozuklukları i) Simetrik terleyemeyen bölgeler ii) Gustatuvar terleme 5) Metabolik i) Hipoglisemiyi hissedememe ii) Hipoglisemiye yanıtsızlık 6) Pupiller i) Karanlıkta genişleyememe ii) Argyll-Robertson tipi pupil 7) Ödem

Kardiyovasküler otonom nöropatiyle ilgili testler başlıca şöyledir: • İstirahat kalp atım sayısı ve kalp atım sayısı (KAS) varyasyonu. >100/dk KAS normal değildir. Dk.da 6 kez soluk alırken yapılan EKG’de KAS’nın >15/dk değişmesi normal <10/ dk değişmesi anormaldir. İnspirasyon R-R/ekspirasyon R-R aralığı >1.17 olması gerekir. • Ayakta durmaya KAS yanıtı: Ayakta sürekli EKG monitorizasyonu sırasında R-R aralığı 15 ve 30. vurularda saptanır. 30:15 oranı yaklaşık 1.03 olmalıdır. • Valsalvaya KAS yanıtı: EKG monitorizasyonu sırasında 15 sn. bir manometreye 40 mm Hg basınçla üflenir. Normal kişide önce taşikardi ve periferik vazokonstriksiyon olur sonra bradikardi ve kan basıncı yükselmesi gözlenir. En uzun: en kısa R-R aralığı >1.21 olmalıdır. • Ayakta durmaya sistolik kan basıncı yanıtı: Yatakta ve ayağa kalkınca 2 dk. sonra ölçülen sistolik kan basıncı farkı >30 mm Hg ise anormal, 10-29 mm Hg ise sınırda, <10 mm Hg ise normaldir. • Bunların dışında izometrik egzersiz sırasında diyastolik kan basıncı değişmesi (16 mm Hg yükselmelidir), EKG’de QT/QTc spektral analizi, noninvaziv lazer doppler ile nörovasküler akımının ölçülmesinden de yararlanılabilir.


Diyabetik Nöropati QTc, QT/en uzun-en kısa R-R aralığının kareköküdür. Normali 440 milisaniyedir. Kardiyak otonom nöropatiler çok erken dönemde reversibl olabilirler. KŞ regülasyonu, antioksidanlar, kan basıncı ve lipidlerin kontrol altına alınması, ACE inhibitörleri ve nihayet pankreas tranplantasyonu otonom nöropatiyi önleme ve iyileştirmede yararlı bulunmuştur. Kantitatif sintigrafik olarak kardiyak sempatik nöropati 123 I-metaiodobenzilguanidin (MIBG) ile SPECT veya 11 C hidroksiefedrin (HED) ile PET kullanılarak gösterilebilir. Bu defektler kalbin infero-lateral duvarından başlayıp proksimale doğru çepeçevre ilerler. QT aralığı artışı ve bölgesel aşırı radyoaktivite tutulumu (HED) aritmi habercisi olabilir. Bozulmuş myokard MIBG alımı ise diyastolik dolmada bozulma, miyokardiyal elektrofizyolojik bozukluklar ve ani ölüm riskini gösterir. Yeni tracerlar eklendikçe görüntüleme daha gelişecektir. Bu yöntemler maalesef pahalıdır ve pahalı gereçlere ihtiyaç gösterir. Gastroparezide hasta bulantı, kusma, kan şekerinin oynak olması, şişkinlik ve doygunluk hissi gibi yakınmalarla gelebilir. İlaç öyküsü (kalsiyum antagonistleri, trisiklik antidepresanlar vb), anormal KŞ değişiklikleri, psikolojik nedenler ekarte edildikten sonra mide boşalma testi ile tanı konabilir. Pozitif test 100 dk. sonra mide içeriğinin % 50’den fazlasının boşalmamış olmasıdır. Nörojenik mesane en pratik olarak rezidü idrar varlığı gösterilerek tanınabilir. Ancak sistometri, sfinkter EMG, üroflowmetri, üretral basınç profili, elektrofizyolojik testlerden yararlanılabilir. Penil fonksiyonu göstermede penil sistolik kan basıncının doppler ile gösterilmesi, noktürnal testler, vazodilatatörlerin intrakavernöz enjeksiyonuna penil yanıt, bulbokavernöz refleks süresi ve sensoryal testler kullanılır. Sudomotor sempatik fonksiyonu göstermede termoregülatuvar terleme testi, kantitatif sudomotor akson refleks testi, deri potansiyelleri, terleme baskı testleri kullanılabilir. Mikrovasküler cilt kan akımı lazer Doppler akım metresi ile ölçülebilir. Hipoglisemiyi hissedememe ile ilgili testler özel ortamda hipoglisemik klamp ile ve hekim denetiminde yapılır. Otonom nöropatide tedavi • Postural hipotansiyon: Hastalar yattığı yerden kalkar, postür değiştirirken başdönmesi ve senkop tanımlar. Tedavide esas önemli olan hipertansiyonu düzeltirken ortostazı arttırmamaktır. 9-fluorohidrokortizon tedavisi bazen yararlı olur (0.5 mg/gün+ 2-6 g/gün). Ancak burada da ödem ve hipertansiyon riski vardır. Adrenerjik durum bilinirse (dopamin, alfa 2 adrenerjik reseptör, beta reseptör artışı veya alfa 2 azalışına göre sırasıyla metoklopramid, yohimbin, propranolol veya klonidin verilebilir). Küçük dozlarla başlanır. Bunlar yetersizse midodrine (alfa 2 adrenerjik agonist) 2.5-40 mg /6 saatte bir kafeinle beraber verilebilir. Post prandiyal postural hipotansiyonda sabahları SC. oktreotid 0.1-0.5 mg/kg verilebilir. Ortostatik hipotansiyonda 3,4-DL-treodihidroksifenilserin tedavisinin deneysel yararı olabileceği ileri sürülmüştür. Pratikte hastalara yüksekçe yastıkta yatmaları ve kalkarken yavaş davranmaları öğretilebilir. • Gastropati: Sıktır ve semptomlarla organik bozukluk paralel değildir. Hastalarda aspirasyon pnömonisi riski vardır. Bulantı görülebilir. Hasta öncelikle az ve sık beslenmelidir. Diyetteki yağ mide boşalmasını yavaşlatır, azaltılmalıdır. Kan şekeri kontrolü önemlidir. Metoklopromid (3-4x1 10 mg) ve domperidon (10-40 mg yemekten 30’ önce) kullanılabilir. Eritromisin motilin reseptörünü etkiler ve mide boşalmasını hızlandırır.

601


602

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları

Çok dirençli hastada jejunostomi gerekebilir. Bu hastalarda gece beslenme denenebilir. Son zamanda nizatidin (H2 reseptör antagonisti)nin aynı zamanda gastrik motiliteyi olumlu etkileyeceği yönünde çalışma vardır. Enteropati: Kronik konstipasyon veya aralıklı diyareler oluşabilir. Diyarede bakteriyal kolonizasyon neden olabilir, tetrasiklin veya trimetoprim –sülfametoksazol veya en az 3 hafta devam eden metranidazol tedavisi (750 mg 3x1) yararlı olur. Kolestiramin: Safra retansiyonu ve iritasyonu engeller. Kolestiramin 4 mg 3x1 bol sıvı ile verilebilir. Difenoksilat+atropin (lomotil): Diyarede yararlı ama toksik megakolona karşı çok dikkatli olunmalıdır. Diyet: Glutensiz diyet bazı hastada yarar sağlar. İshalde psyllium lifi kullanılabilir. Klonidin ve okterotidin (0.1-0.5 mg/kg/gün) yararlı olduğu hastalıklar vardır. Sistopati: Mesanenin afferent disfonksiyonu söz konusudur. İdrar yaptıktan sonra mesanede >150 cc rezidü kalması tanı koydurucudur. Hastalar globe sayılabilecek mesane büyüklüğünü farketmeden dolaşır. İdrar kaçırma, taşma inkontinansı gözlenebilir. Hastalar tekrarlayan idrar yolu enfeksiyonuna çok yatkındır. Hastalara mesane dolu ise masajla boşaltmaya çalışmaları söylenir. Mesane mesajı yanı sıra alfa 1 blokerler (doksazosin 1-2 mg 2-3x1 gibi) ve gerekli ise kendi kendine sonda uygulaması önerilir. Seksüel disfonksiyon: Diyabetik erkeklerde % 50-75 görülür. Genel popülasyondan daha erken yaşta rastlanır. 70’li yaşlarda % 95’tir. İlk 10 yılda % 50 rastlanır ve ilk semptom olabilir. Nedenleri içinde nöropati dışında vasküler, endokrin, psikojenik etiyoloji ve ilaçlar da söz konusu olabilir. Hastanın detaylı öyküsü alınmalıdır. Fizik ve psikiyatrik bakısı yapılmalıdır. Diyabet dışında testesteron, prolaktin, tiroid hormonları da değerlendirilmelidir. Nokturnal ereksiyon testleri, dolaşım değerlendirilmesi yapılmalıdır. Erektil disfonksiyona neden olan otonom nöropati hemen daima aşil refleksi ve vibrasyon hissi kaybı ile beraber gider. Sakral parasempatik değelendirme için ör. bulbokavernöz refleks bakılabilir. Penil/brakiyal indeks(<0.7 patolojik) ve penil doppler USG’den yararlanılabilir. Psikojenik ve organik impotansı ayırmada noktürnal teste ihtiyaç vardır. Vazodilatatörlere yanıtsızlık vasküler yetmezliği gösterir. Viagra ile DM’te ta ortalama % 44 başarı bildirilmiştir. Tedavi için alkol, sigara, olumsuz etkili ilaçlar (beta blokerler) kesilir ve metabolik kontrol sağlanır. Sildenafil (Viagra) ve benzer grup ilaçlar korpus kavernozumda dolaşımı cGMP ve NO üzerinden arttırarak ereksiyonu sağlarlar (tip 5-spesifik siklik guanozin monofosfat fosfodiesteraz inhibitörü). Viagra’nın etkisi 4 saat sürer. 50 mg tablet ilişkiden 1 saat önce alınır. Karaciğer ve böbrek yetmezliğinde doz azaltılır. Kesinlikle nitratlarla birlikte verilmez. Reçete edilmeden önce iskemik kalp hastalığı ekarte edilmelidir. Benzer grupta daha uzun etkili yeni ilaçlar çıkmaktadır (vardenafil vb). Diğer tedaviler arasında korpus kavernozuma prostasiklin enjeksiyonu ve penil protezler sayılabilir. Retrograd ejakülasyon söz konusu olabilir. Fertilite amaçlanmıyorsa klinik zararı yoktur. Terleme bozuklukları: Vücudun üst kısmında aşırı terleme (gusatatuvar terleme), ve alt kısmında da kuruluk tipiktir. Gustatuvar terleme özellikle peynir ve baharatlı yiyecek sonrası tipik artar. Ayak bakımı ve krem kullanımı önemlidr. Glikopirolat gustatuvar terlemede yararlı olabilir. Propantelin hidrobromid 15 mg 3x1 veya skopolamin yama kullanılabilir. Hipoglisemiyi hissedememe: Hipoglisemiye tipik glukagon ve epinefrin cevabı olmamasıdır. Otonom disfonksiyon dışında sürekli alt sınırlarda gezen kan şekeri de hi-


Diyabetik Nöropati poglisemiyi hissedememeye neden olabilir. Bu tip hastalarda submaksimal kan şekeri kontrolü hedeflenir. Bolus insülin dozları azaltılabilir. Sonuç olarak, diyabetik nöropati; tanısı çok kolayca atlanılabilen, fizyopatogenezi tam olarak açılanmamış olmakla birlikte kronik hiperglisemi ile sıkı ilişkili ve diyabetik hastalarda oldukça sık karşılaşılan bir klinik, bazen preklinikte ortaya çıkabilen bir tablodur. Diyabetik nöropati tanısı iyi bir ayırıcı tanıyı gerektirir ve tedavisi geniş ve değişken seçenekleri içerir. Ayırıcı tanı hasta bazında dikkatle yapılmalı ve tedavi her hasta için özelleştirilmelidir.

KAYNAKLAR 1. Brownlee M, Aiello LP, Cooper ME, Vinik AI, Nesto RW, Boulton AJM. Complications of Diabetes Mellitus. In Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR, Kronenberg HM. Williams Texbook of Endocrinology 12th. Ed. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2011: 1501-1551. 2. Grotzke M, Jones RE. Acut and Chronic Complications of Diabetes In McDermott MT. Endocrine Secrets 6th. Ed. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2013: 16-27. 3. Betul Uğur Altun. Endokrinolojide Temel ve Klinik Bilgiler 2. Baskı Nobel Tıp Kitabevleri 2013:162-171. 4. American Diabetes Association and American Academy of Neurology. Concensus statement: report and recommendations of the San Antonio conference on diabetic neuropathy. Diabetes Care. 1988;11:592-597. 5. England JD, Gronseth GS, Franklin G, et al. Evaluation of distal symmetric polyneuropathy: role of autonomic testing, nerve biopsy, and skin biopsy (An evidence-based review). Practice Parameter. Report of the American Academy of Neurology, American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine, and American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation. Neurology. 2009;72:177-184. 6. Vinik A. Diabetic neuropathy: pathogenesis and therapy. Am J Med. 1999;107:Supplement 17-26. 7. Feldman EL. Epidemiology and classification of diabetic neuropathy In Shefner JM (Section Editor) Uptodate Nov. 2014. 8. Feldman EL, McCulloch DK. Treatment of diabetic neuropathy In Shefner JM, Nathan DM (Section Editors) Uptodate Nov. 2014.

603


Bölüm

48

Adrenal Yetmezlik

DİYABETİK RETİNOPATİ Prof. Dr. Ferhat Bayraktar Dokuz Eylül Tıp Fakültesi Endokrinoloji Bilim Dalı, İzmir

Diyabet dünyada 200 milyonun üzerinde kişiyi etkileyen önemli bir sorundur. Diyabetin yol açtığı özgün ya da özgün olmayan, morbidite ve mortaliteye yol açan bir çok komplikasyonu vardır. Diyabetik retinopati özgün mikrovasküler diyabet komplikasyonlarından birisi ve en önemlilerindendir. Erişkin dönemindeki körlüklerin önemli bir nedenidir. Sınıflandırma Diyabetik hastalarda göz rahatsızlığına yol açan temel sorunlardan birisi diyabetik retinopatidir. Katarakt ve glokom diyabetiklerde daha sık görülen iki ek sorundur. Diyabetik retinopati sınıflandırması ve her sınıftaki önemli özellikler. Tablo 1’de özetlenmiştir. Tablo 1. Diyabetik retinopati sınıfandırması Sınıflandırma

Özellikler

Nonproliferatif (background) retinopati

Mikroanevrizmalar Venöz dilatasyon Hemorajiler Eksudalar Görme bozukluğu yoktur.

Monproliferatif retinopati (Makülopati ile birlikte)

Maküler ödem Santarl görme kaybına yol açabilir Fokal laser fotokoagülasyon etkilidir

Proliferatif retinopati

Yeni damar oluşumu (Belirleyici özellik) Fibröz proliferasyon Preretinal kanamalar Vitröz kanamalar Panretinal laser koagülasyon etkilidir.

İlerlemiş diyabetik göz hastalığı

Vitröz opasiteler (hemoraajik-fibröz) Retinal ayrılma Vitrektomi etkilidir. Retinal yeniden birleşme mümkündür.

İnvolüsyonel retinopati

Önceki aktif proliferatif retinopatiye ait skarlar. Tedavi endikasyonu yoktur.

605


606

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Tablo 2. Diyabet retinopati ile ilgili risk faktörlerri Üzerinde fikir birliği olan risk faktörleri Diyabet süresi Hiperglisemi /Glizolie hemoglobin düzeyi Hipertansiyon Hiperlipidemi Gebelik Nefropati /Böbrek hastalığı Üzerinde fikir birliği olmayan risk faktörleri Obezite Sigara Orta derecede alkol tüketilmesi Fiziksel inaktivite

Prevalans Diyabetik retinopatinin prevalansı diyabetin süresi uzadıkça artmaktadır. Tanı konulduktan 20 yıl sonra tip 1 diyabetiklerin yaklaşık hepsinde, tip 2 diyabetiklerin %60’ında değişik düzeylerde diyabetik retinopati görülebilmektedir. Diyabetik retinopati nedenli körlüklere tip 1 diyabetiklerin %3.6’sı, tip 2 diyabetiklerin %1.6’sında rastlanır. Hastaların %20’sinde retinopati kaynaklı görme bozuklukları oluşmaktadır. Körlük için tahmini insidans %3.3/yıl’dır. Epidemiyolojik çalışmalarda diyabetik retinopati yönünden risk faktörü oluşturan etmenler tablo 2’de özetlenmiştir. Çalışmaların çoğunda kabul edilmiş kriterler, üzerinde fikir birliği oluşmuş olan risk faktörleri olarak verilmiştir. Bazı çalışmalarda riski işaret eden fakat başka çalışmalarla bu savın desteklenmediği faktörler ise fikir birliği oluşmayan kriterler olarak verilmiştir.

PATOGENEZ VE KLİNİK ÖZELLİKLER Diyabetik retinopatinin iki temel kategorisi vardır. Nonproliferatif (background) retinopati ve proliferatif retinopati. Nonprolifertaif (background) retinopati: Diyabetik göz tutulumunun erken evrelerini ifade eder. Tipik gözdibi değişiklikleri mikroanevrizmalar, noktasal kanamalar, eksüda ve retina ödemidir. Bu dönemde retinal kapillerlerden retina içine, protein, lipid ve eritrositler sızar. Eğer bu süreç, görme hücrelerinin en yoğun olduğu makulada olursa, görme aktivitesiyle etkileşir. Bu durum diyabetik hastalarda en sık görme bozukluğudur ve hastaların %18’inde görülür. Dilate edilmiş gözde yapılan oftalmoskopik bakıda ilk değişiklik retinal mikoanevrizmaların görülmesidir. Küçük, yuvarlak, kırmızı noktalar halinde kapiller sonlanım noktalarında dikkati çekerler. Bu mikroanevrizmaların sayısı, gelecekte retinopati riskinin belirlemede önemlidir. Sayı arttıkça, retinopati gelişme riski artmaktadır. İzlem sırasında sayılarının artıyor olması, gelecekteki proliferatif retinopati ve maküler ödem riskini tahmin ettirmekte önemlidir. Hastalık ilerledikçe, kanamalar ve sert eksüdalar ortaya çıkmaya başlar. Eksüdalar, retinanın arka bölümünde, temporalden makülaya doğru


Diyabetik Retinopati oluşurlar ve zamanla görme netliğini azaltırlar. Daha ileri dönemde, retinal kapillerler ve arteroller kapanır ve retinanın iç kısımlarının beslenmesini bozar. Bu durum, retinanın sinir lifleri tabakasında beyaz-gri kabarıklıklara neden olur (atılmış pamuk manzarası, yumuşak eksüdalar). Bunlar sinir lifleri tabakasının enfarktüsleridir. Hastalığın geç dönemlerinde, şiddetli iskemi, ince kılıflı sklerotik arteriyoller ile görülebilir. Proliferatif retinopati: Retinada ve vitröz kamarada yeni kapillerlerin ve fibröz dokunun gelişmesidir. Küçük damar tıkanmaları nedeniyle retinal hipoksi oluşur ve bu hipoksi, yeni damar oluşumunu uyarır. Proliferatif retinopati her iki diyabet tipinde görülür fakat tip 1 diyabette daha sıktır. Semptomlar başladıktan 7-10 yıl sonra proliferatif retinopati başlar ve 15 yıllık tip 1 diyabetiklerin %25’inde bulunur. Yeni damarların proliferasyonundan önce preproliferatif diye adlandırılan ve sıklıkla arteriolar iskemi ve pamuk atığı noktalarının (retinadaki infarktüse ait küçük alanlar) görüldüğü bir dönem vardır. Vitröz hemorajiler ve retinal ayrılma olmadıkça görme çok etkilenmez. Retinal ayrılmaya yol açması nedeniyle proliferatif retinopati körlüğün önemli bir nedenidir. Yeni damar oluşumları, başlangıçta retinanın yüzeyinde ince kümeler olaral görülürler. Arından vitreusun dış tabakasına doğru büyürler. Başlangıçta ince, çıplak damarlardan oluşur ve floresan geçirgendir. Bu damarlar vitreusun içine kanayabilir. Yeni kan damarlarının oluşmasına yol açan mezenşimal hücreler fibröz doku oluşumundan sorumlu olabilirler. Fibrovasküler dokunun kontraksiyonu, retinanın taksiyon ayrılmasına yol açar.

DİYABETİK RETİNOPATİNİN SAPTANMASI Sıklıkla asemptomatik olması ve görme bozukluklarının azaltılmasında laser fotokoagülasyon gibi etkin tedavi yöntemlerinin varlığı nedeniyle diyabetik retinopati varlığını araştırmak için tarama yapılması akılcıdır. Dilatasyon ugulanarak düzenli göz bakısının yapılması, görmeyi tehdit eden göz hastalığının tanı ve tedavisinin izlenmesinde uygulanabilecek en uygun yaklaşımdır. Retinopatinin saptanmasında en duyarlı yol fundus fotografisidir. 2010 ADA önerilerinde bu yöntemin kullanılması önerilmektedir. Bu yöntemin uygulanmasında ekipman ve ekip yeterli deneyimli ve bilgili olmalıdır. Bunlar yoksa, yöntem uygulanmamalıdır. Bu uygulanmadığında, seçkin tarama-tanı yöntemi, deneyimli hekim tarafından gerçekleştirilen, dilate edilmiş gözdeki oftalmoskopik bakıdır. Retina uzmanları bu konuda en yetkin hekimlerdir ve bu hekimlerin tanısal hata yapmaları olasılığı çok küçüktür. Diyabetik retinopati yönünden taramalar ne zaman yapılmalıdır? Tip 2 diyabetiklerde tanı sırasında bakı yapılmalı ve sonra yılda bir tekrarlanmalıdır. Tip 1 diyabetiklerde ise hastalık tanısından 5 yıl sonra ve 10 yaşından büyük çocuklarda göz bakısı yapılmalı ve yıllık bakılarla izleme devam edilmelidir. ADA önerilerinde de bakının oftalmojist veya optometrist tarafından yapılması önerilmektedir. Bir veya daha fazla ardıcıl göz bakısı yapılması sonrası normal değerlendirme yapılıyorsa, muayeneler 2-3 yılda bir yapılabilir. Retinopati saptandığında ise oftalmojistin uygun gördüğü sıklıkta olmak üzere daha sık bakı yapılmalıdır. Daha önce diyabeti olan ve gebelik planlayan hastalarda göz bakısı yapılmalı ve diyabetik retinopati gelişme ya da ilerleme riski araştırılmalıdır. Göz muayenesi birinci trimesterde yapılmalı ve sorun varsa gebelik boyunca ve sonraki 1 yıllık postpartum dönemde hasta yakından izlenmelidir.

607


608

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları

DİYABETİK RETİNOPATİ PREVANSİYON VE TEDAVİSİ Diyabetik retinopati oluşturabildiği körlük ve görme bozuklukları nedeniyle tanı ve izlemi dikkatle yapılması gereken bir komplikasyondur. Bu soruna yönelik önlem ve tedavi çalışmalarının temel başlıkları, glukoz kontrolu, kan basıncı kontrolu, antiplatelet tedavi, Aldoz redüktaz inhibitörleri, laser fotokoagülasyon ve vitrektomi olarak ifade edilebilir. ADA önerileri içinde, diyabetik retinopati riskinin azaltılması ve gidişinin yavaşlatılması için iyi glukoz kontrolu ve iyi hipertansiyon tedavisi yapılması önerilmektedir. Kan glukozu kontrolu: DCCT çalışmasında Tip 1 diyabetiklerde glukoz kontrolunun yoğun tedaviyle sağlanması, retinopati gelişimini ve var olan retinoptinin progresyonunu azaltmıştır (%76 primer prevansiyon, %54 sekonder prevansiyon). Akut kan glukozu kontrolu ile kötüleşen retinopatiye ilişkin birkaç gözlem vardır ve bu kötülşme bir kaç ayda düzelmektedir. Bu nedenle eğer ciddi retinal hastalık veya görme kaybı varsa, hızlı glukoz kontrolu öncesinde retinopati tedavi edilmelidir. Tip 2 diyabetiklerde insülin veya oral antidiyabetiklerle sıkı kontrol sağlanması retinopatide %20-25 azalma cerrahi girişimlerde azalmaya neden olmaktadır. Bu hastalarda erken sıkı kontrolda retinopatinin geçici kötüleşmesi olmaz. HbA1c’nin 7 veya daha düşük tutulması görme kaybı ve göz hastalığını azaltmaktadır. Kan basıncı kontrolu: Retinopati progresyonunu ve görme kaybını azaltma hedefiyle kan basıncının kontrolu Tip 1 diyabetiklerde %50, tip 2 diyabetiklerde ise %30 azaltım sağlamıştır. Bu etki, glukoz kontrolu ile sağlanandan daha erken ortaya çıkmaktadır ve özel bir kan basıncı düşürücü ajana özgü değildir. Beta blokerler ve ACE inhibitörleri benzer etkilidir. Antiplatelet tedavi: Aspirin kullanımı, dipiridamol ile birlikte ya da onsuz erken retinoptide mikroanevrizma oluşumunu önler fakat yüksek riskli proliferatif retinopati ve katarakt oluşumunu engellememektedir. Aspirin vitröz hemoraji riskini artırmamaktadır. Dolayısıyla da aspirin retinopatili diyabetik hastalarda kontrendike değildir. Aldoz redüktaz inhibitörleri: Sorbitolün sinir hücrelerinde birikimini azaltan ilaçlardır. Teorik olarak aldoz redüktaz inhibitörleri doku harabiyetini, oksidatif stresi ve glikzile son ürünleri azaltmaktadırlar. Klinik çalışmalarda bu ajanlarla retinopati gidişinin yavaşlatıldığı gösterilememiştir. Laser fotokoagülasyon: Normoglisemiye yakın değerlerin sağlandığı yoğun diabet tedavilerinde diyabetik retinopatinin başlaması veya progresyonunun geciktirildiğini gösteren büyük randomize prospektif çalışmalar vardır (DCCT, UKPDS). Kan basıncının düşürülmesi, retinopati progresyonunu azaltmıştır. Gebelik, tip 1 diyabetiklerde retinopati şiddetini artırmaktadır. Laser fotokoagülasyon cerrahisi bu riski azaltmaktadır. Diyabetik retinopati taramalarının yapılmasının en önemli motivasyon kaynağı, önce de belirtildiği gibi laser fotokoagülasyon ile görme kaybının bir çok vakada önlenebilmesidir. Aşağıda bu konudaki önemli çalışmalardan sözedilmiştir. Laser fotokoagülasyon tedavisi oluşmuş görme bozukluğunda bir yarar sağlamamaktadır. Çok merkezli, prospektif, randomize-kontrollu çalışmalarda laser fotokoagülasyon veya vitrektomi uygulanması diyabetik retinopatili hastalarda görmenin korunmasında etkili olduğu gösterilmiş yöntemlerdir.


Diyabetik Retinopati Diabetic Retinopathy Study (DRS) panretinal fotokoagülasyon cerrahisinin proliferatif retinopatideki etkinliğini göstermiştir. Bu çalışmada görme kaybında azalma >%50 önlenmiştir. Bu çalışmada, yüksek riskli hastalarda panretinal laser fotokoagülasyonunun endikasyonları da tanımlanmıştır: • Disk çapının %25’inden fazlasını oluşturan proliferatif diyabetik retinopatili vakalar • Diskte yeni damar oluşumu ve panretinal hemoraji varlığı • Yeni damar oluşumu ve preretinal hemoraji varlığı Panretinal fotokoagülasyon bazı yan etkileri olan bir yöntemdir. Bunlar, periferik görmenin azalması ve gece görüşünün azalmasıdır. Bu yan etkiler nedeniyle yüksek risk kriterleri olan hastalar dışında bu yöntemin rutin kullanımı konusunda tartışmalar vardır. DRS’de proliferatif retinopatili hastalarda bu tedavinin uygulandığı hastalarda ciddi görme kaybı riski %15.9’dan %6.4’e gerilemiştir. Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) ise fokal veya grid fotokoagülasyon cerrahisinin maküler ödemdeki etkinliğini göstermiştir. Burada görme kaybının >%50 korunduğu gösterilmiştir. Bu çalışmada elde edilen sonuçlarla, hafif-orta nonproliferatif retinopatide panretinal fotokoagülasyon önerilmemelidir. Diabetic retinopathy Vitrectomy Study (DRVS) ise yoğun vitröz hemorajili veya ciddi yeni damar oluşumlarının bulunduğu hastalarda erken vitrektominin yararlarını göstermiştir. Bu çalışmada pars plana vitrektomi zamanlaması konusunda klavuz verilmiştir. Erken vitrektomi uygulamalarının tip 1 diyabetiklerde görme kaybının azaltılması konusunda etkin olduğu gösterilmiştir. Tip 2 diyabetiklerde bu avantaj görülememiştir.

KATARAKT Diyabetik hastalarda iki çeşit katarakt görülür. Subcapsular katarakt; daha çok tip 1 diyabetiklerde görülür ve kontrolsuz diyabetiklerde hiperglisemi ile korelasyon gösterir. Kar tanesi manzarası oluşturur ve lens kapsülünün hemen altındadır. Senil kataraktta lenf çekirdeğinde sklerotik değişiklikler oluşur. Diyabetik ve nondiyabetiklerde kataraktın en sık görülen tipidir. Diyabetiklerde daha erken ortaya çıkabilir. Özellikle glisemik kontrol daha kötü olanlarda böyle olur. Katarakt oluşumuna yol açan mekanizmalar, lens proteinlerinin glozilasyonu ve lenste sorbitol birikmesi. Sorbitol birikmesi osmotik değişikliklere neden olmakta ve bu da fibrozis ve katarakt oluşumuna yol açmaktadır.

GLOKOM Diyabetiklerin %6’sında görülür. Açık açılı glokom tedavisine yanıt verir. Diyabetiklerde iris neovaskülarizasyonuyla kapalı açılı glokom oluşur. Daha seyrektir.

609


610

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları

KAYNAKLAR 1. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med 1993;329:977–986. 2. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 iabetes (UKPDS 34): UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352:854–865. 3. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33): UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998;352:837–853. 4. UKPDS: Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ 1998;317:703–713. 5. Fong DS, Aiello LP, Ferris FL 3rd, Klein R. Diabetic retinopathy. Diabetes Care 2004;27:2540–2553 295. 6. Diabetes Control and Complications Trial Research Group: Effect of pregnancy on microvascular complications in the diabetes control and complications trial. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group Diabetes Care 2000;23:1084–1091. 7. Quresh M, Gillies M, Wong Tie. Managemenet of diabetic retinopathy. JAMA, august, 22/29, 2007, Vol: 298, No:8, 902-916. 8. Lebdeh HS. Diabetes Mellitus. In Evidence-Based Endocrinology, second edition, Eds Camacho, Gharib, Sizemore, 153-191, 2007. 9. Masharani U, German MS. Pancreatic hormones&Diabetes Mellitus, In Greenspan’s Basic & Clinical Endocrinology, Eds: Gardner, Shoback, 8th edition, 661-747, 2007. 10. Leske MC, Wu SY, Hennis A, Hyman L, Nemesure B, Yang L, Schachat AP, Barbados Eye Study Group. Hyperglycemia, blood pressure, and the 9-year incidence of diabetic retinopathy: the Barbados Eye Studies. Ophthalmology 2005;112:799–805. 11. The Diabetic Retinopathy Study (DRS) Research Group. Preliminary report on the effects of photocoagulation therapy: DRS Report #1. Am J Ophthalmol 1976; 81:383–396. 12. Photocoagulation for diabetic macular edema. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study report number 1. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study research group. Arch Ophthalmol 1985; 103:1796–1806. 13. Klein R, Klein BE, Moss SE, Davis MD, DeMets DL. The Wisconsin epidemiologic study of diabetic retinopathy. II. Prevalence and risk of diabetic retinopathy when age at diagnosis is less than 30 years. Arch Ophthalmol 1984;102:520–526. 14. Harris MI, Klein R, Welborn TA, Knuiman MW. Onset of NIDDM occurs at least 4–7 yr before clinical diagnosis. Diabetes Care 1992;15:815–819. 15. Vijan S, Hofer TP, Hayward RA. Costutility analysis of screening intervals for diabetic retinopathy in patients with type 2 diabetes mellitus. JAMA 2000; 283:889–896. 16. Klein R. Screening interval for retinopathy in type 2 diabetes. Lancet 2003;361: 190–191. 17. Younis N, Broadbent DM, Vora JP, Harding SP, Liverpool Diabetic Eye Study. Incidence of sightthreatening etinopathy in patients with type 2 diabetes in the Liverpool Diabetic Eye Study: a cohort study. Lancet 2003;361:195–200. 18. Ahmed J, Ward TP, Bursell SE, Aiello LM, Cavallerano JD, Vigersky RA. The sensitivity and specificity of nonmydriatic digital stereoscopic retinal imaging in detecting diabetic retinopathy. Diabetes Care 2006;29:2205–2209.


Bölüm

49

Adrenal Yetmezlik

GESTASYONEL DİABETES MELLİTUS VE PREGESTASYONEL DİYABET Prof. Dr. Candeğer Yılmaz, Uzm. Dr. Banu Şarer Yürekli Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı/Bornova

Tanım Gestasyonel diabetes mellitus (GDM), ilk olarak gebelikte başlayan veya gebelik sırasında tanı alan değişik düzeydeki glukoz intoleransı olarak bilinmektedir (1). Gebelik öncesinde tip 2 diyabeti olan bazı hastalar da yanlış yere gestasyonel diyabet tanısı almaktadır. Gestasyonel diyabette kan şekeri yüksekliği doğum sonrasında düzelir. Bununla birlikte GDM’li kadınlarda postpartum dönemde metabolik sorunlar saptanabilir ve daha sonraları bu tip 2 DM riskinin artması sonucunu doğurabilir. Başlangıçta bu medikal durum benign olarak nitelendirilmiş olsa da çalışmalar gebelik sırasındaki hipergliseminin artmış perinatal morbiditeyle ilişkili olduğunu ortaya koymuştur (2,3).

Epidemiyoloji Diabetes mellitus (DM) ve daha az ciddi formu olan glukoz intoleransı dünyada yaygın olarak görülmektedir. Ancak bir diyabet tipi olarak gestasyonel diyabetin global insidansını tahmin etmek kolay olmamaktadır, çünkü tüm dünyada tanı için kullanılan testler standart değildir (4). 2014 ADA kılavuzu hangi kriterlerin tanı için kullanılacağını net bir şekilde vermemekte, her iki tanı yöntemini de sunmaktadır. Gestasyonel diyabet, gebeliklerin %2.2-%8.8’inde görülmektedir. Bu rakam, kullanılan tanı testlerine ve etnik gruplara göre değişiklik göstermektedir. Gestasyonel diyabet bazı etnik gruplarda daha sık görülmektedir. İngiltere’de bir kliniğe başvuran 11.205 kadın arasında beyazların %0.4’ünde, Afrikalılar’ın %1.5’inde, Asyalılar’ın %3.5-%7.3’ünde, Kızılderililer’in %4.4’ünde gestasyonel diyabet olduğu ortaya konmuştur (5).

Patofizyoloji Gestasyonel diyabette de temel olarak tip 2 DM de olduğu gibi insülin direnci ve beta hücre fonksiyon bozukluğu rol oynar. Gebelikte glukoz kontrolünü sağlamak amaçlı annenin pankreatik beta hücreleri, doku düzeyindeki insülin direncini yenmek amacıyla daha çok insülin salgılamak durumunda kalır. Bu nedenle gebelik diyabetojenik bir durum olarak

611


612

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları bilinir. Human plasental laktogen (HPL), progesteron, kortizol, GH ve PRL bu duruma yolaçan hormonal etkilerdir. Bu hormonal etkiler IRS-1 fosforilasyonunu azaltarak insülin etkisini bozar. Gestasyonel diyabeti olan gebeler; artmış insülin direncine karşı, insülin düzeyini arttırmakta yetersiz kalmaktadırlar. Gebelikte iki türlü insülin direnci görülmektedir. İlki gebeliğin geç döneminde görülen, fizyolojik olan insülin direncidir. İnsülin direncine neden olan postreseptör düzeyindeki değişiklikler birçok faktöre bağlıdır. Bu etkiler iskelet kasında insülin reseptörünün beta subünitesinde ve insülin resptör substrat-1 düzeyinde görülür. Bu insülin sinyalindeki değişiklikler iskelet kasında insülin aracılı glukoz alımında azalmaya neden olur. Gebeliğin bitimiyle insülin direnci düzelir ve insülin sinyalindeki değişiklikler normal glukoz toleransı olan bir kişide postpartum ilk yılda normale döner. Bu bulgular insülin direncinin gebeliğe bağlı faktörlerle ortaya çıktığını göstermektedir. Plasental büyüme hormonu ve tümör nekrozis faktör-alfa (TNF-alfa) en sık suçlanan moleküllerdir (6). Gestasyonel diyabette görülen ikinci tür insülin direnci; gebelik öncesi var olan ve daha kronik olan şeklidir. Bu durum gebelik sırasında fizyolojik değişikliklerin yarattığı insülin direnciyle alevlenir. GDM’i olan kadınlarda edinilmiş ve kronik insülin direncinden bahsedilebilir. Gebeliğin son dönemlerinde, GDM’i olan bireylerde normal gebelere göre daha fazla insülin direnci bulunmaktadır. İnsülin reseptörü tirozinin fosforilasyonu glukoz alımını sağlar. İnsülin reseptör tirozin fosforilasyonundaki azalma obez kadınlardaki insülin direncindeki nedenlerden biridir. İnsülin reseptöründe ve insülin reseptör substrat-1’deki artmış serin fosforilasyonu da insülin sinyalizasyonunu azaltarak insülin direncine katkıda bulunur. DM’i olanlarda insülin direncine oranla insülin sekresyonu yetmemektedir. Uzun yıllar sonra, insülin sekresyonu gittikçe azalmakta ve progresif hiperglisemi ve tip 2 diyabetle sonlanabilmektedir (6).

Fetal Etkileri Glukoz serbest olarak anneden fetusa geçebilmektedir ancak, maternal insülin geçememektedir. Sonuç olarak maternal gestasyonel diyabet, fetusu normalden daha yüksek glukoz konsantrasyonuna maruz bırakmaktadır. Bu durum fetusu daha fazla insülin üretmeye zorlamaktadır. Maalesef fetus tarafından üretilen aşırı insülin fetusun aşırı büyümesine neden olmaktadır. Bu durum makrozomi olarak bilinmektedir. Gestasyonel diyabeti olan annede neonatal doğum ağırlığı, ortalama glukoz konsantrasyonuyla yakından ilişkilidir. Makrozomik bebeklerde vajinal doğum sırasında omuz distosisi, yenidoğan asfiksisi olma riskleri vardır. Makrozomik bebeklerde bu nedenle sezeryan ile doğum şekli tercih edilmektedir. Yüksek oranda glukoz ortamına maruz kalan fetuslarda görülen diğer komplikasyonlar; respiratuar distress sendromu, kardiyomiyopati, hipokalsemi, hipomagnezemi, polistemi, hiperviskozitedir. Yüz on beş merkezde 25.000 gebeyle yapılan HAPO (“hyperglycemia and adverse pregnancy outcome”) çalışmasında, subklinik hipergliseminin bile anlamlı ve doza bağımlı bir şekilde “gebelik yaşı için iri bebek” ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Kord kanlarında artmış C peptid düzeyi gösterilmiştir (7). Clausen (8) ve arkadaşları, hiperglisemik intrauterin çevrenin, gestasyonel diyabeti olan veya tip1 diyabeti olup gebe kalan annelerin çocuklarının erişkin dönemde tip 2 diyabet geliştirme olasılığını arttırdığını göstermiştir. Doğum sonrası yüksek glukoz ortamı kalkar, ancak bu bireyler hayatları boyunca obezite ve tip 2 diyabet riskini taşırlar. Yogev ve Visser (9), gestasyonel diyabetin erişkin yaşlarda tip 2 diyabet geliştirme riskiyle ve


Gestasyonel Diabetes Mellitus ve Pregestasyonel Diyabet erken çocukluk döneminde metabolik sendromla ilişkili olduğunu göstermişlerdir. Gestasyonel diyabeti olan annelerin çocukları, diyabeti olmayan annelerin çocuklarıyla karşılaştırıldığında, çocukluk çağı obezite geliştirme riski 2 kat artmıştır (10). Amerika’nın batı kısmında yer alan yerli Amerikalılar’dan Pima yerlilerinde dünyadaki en yüksek GDM oranı bulunmaktadır. Gebelik sırasında gelişen diyabet, gelecekte sadece anne için risk taşımaz. Bir sonraki nesile bakıldığında tip 2 diyabet ve glukoz metabolizması bozukluğu için en büyük risk faktörüdür (11). Pima yerlilerinden, 25 ila 34 yaş arasında, prenatal hiperglisemiye maruz kalmış olanların 2/3’ünden fazlası yaşamlarının ileri dönemlerinde diyabet geliştirmişlerdir.

Maternal Etkileri GDM’in en önemli maternal etkisi gebeliğin seyri ve doğum sırasındaki erken dönem komplikasyonlar yanında doğum sonrası uzun dönemde gelişen komplikasyonlar olarak ele alınmalıdır. Gebelik seyrinde preeklampsi ve hipertansiyon GDM’li kadınların önemli riskleridir. Öte yandan GDM sezeryan tipi doğum için de risk taşır. Ayrıca, diyabet riski taşıyan ancak gebelik öncesi incelenmeyen, danışmanlık almayan kadınlarda gebelik sırasında abartılı metabolik tabloların gelişmesi sürpriz değildir. Özellikle diyabetik retonopati ve ketoasidoz gibi ciddi durumlar söz konusu olabilir. (8,9,10) GDM, uzun dönemde metabolik sendrom ve tip2 diyabet geliştirici en önemli risk faktörüdür.

Tarama ve Tanısal Testler Gebelik sırasında karbonhidrat intoleransının tanı ve tedavisinin önemi kanıtlanmış olsa da, gebe kadınların taranması ve tanı ölçütleri üzerinde fikir birliği yoktur. İlk olarak orijinal tanısal kriterler 1964 yılında O’Sullivan ve Mahan tarafından oluşturuldu. Bu dönemde 3 saatlik oral glukoz tolerans testinde (OGTT) tam kan glukoz değerleri kullanılmıştı (12). 1979 yılında, “National Diabetes Data Group” (NDDG) tam kan yerine plazma glukoz değerlerini kullanarak yeni eşik değerler oluşturdular (13). Bunu takiben, hem glukoz ölçümünde daha önce kullanılan Somogy-Nelson analizinin yerini yeni enzimatik yöntemlerin alması, hem de venöz tam kandan venöz plazma örneklerine geçilmesi nedeniyle, 1982 yılında, Carpenter ve Coustan (14) tanı kriterlerini yeniden değerlendirmişlerdir. Bu değerler 2000 yılından bu yana “American Diabetes Association” (ADA) kılavuzlarında da kullanılmaktadır. GDM, anne ve fetüs yönünden önemli riskler taşıyan özelliklerinden dolayı günümüzde tüm gebelerin GDM yönünden taranması önerilmektedir. Ancak, bazı kadınların düşük risk grubunda olduğu unutulmamalıdır. Günümüzde GDM tarama testi olarak iki basamaklı 100 gram üç saatlik oral glukoz tolerans testi (OGTT) ve tek basamaklı 75 gram iki saatlik oral glukoz tolerans testi kullanılmaktadır (Tablo 1). Yüz gram OGTT iki aşamalı test olarak uygulanmaktadır. Gebeliğin 24-28. haftalarında, günün herhangi bir saatinde son öğünün zamanına bakılmaksızın, 50 gram glukoz yüklemesinin ardından 1. saat plazma glukoz düzeyi ölçülür. Bir saat sonra bakılan kan glukoz değerinin 130-140 mg/dl’nin altında olması gerekir. Birinci saat glukoz değeri 130 olarak alındığında testin duyarlılığı %90’a çıkar. Testin duyarlılığının yüksek olması nedeni ile kan glukozu 130 veya 140 mg/dl nin altında ise daha ileri teste gerek duyulmaz, ancak yanlış pozitif sonuçları ayırabilmek için ikinci adımda 100 gram 3 saat-

613


614

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları lik OGTT yapılır. Bu testte, yukarıda belirtilen Carpenter/Coustan ve NDDG’ye göre eşik değerleri Tablo 1’de belirtilmiştir. İki ve daha fazla değerdeki yükseklik GDM için tanı koydurucudur. Yetmiş-beş gram 2 saatlik OGTT tek aşamalı olarak yapılır ve tek değerin yüksek olması GDM için tanı koydurucudur. Bu testteki eşik değerler “International Association of Diabetes and Pregnancy Study Group” (IADPSG) tarafından belirlenmiştir (Tablo 1). Yetmişbeş gram 2 saatlik OGTT uygulaması daha kolay ve daha iyi tolere edilebilir bir testtir. Fetal sonuçları açısından riskli bir gebeliği tespit etme gücü daha yüksektir. Sadece bir tek yüksek glukoz değerinin tanı koydurması ve eşik değerlerin daha düşük olması bu testin sensitivitesini arttırmaktadır. IADPSG, 75 gram 2 saatlik OGTT için eşik değerleri HAPO çalışmasının sonuçlarına göre belirlemişlerdir (7). Daha önceden diyabet tanısı almamış kadınlar gebeliğin 24-28. haftalarında GDM için taranmalıdır. Endokrin Topluluğu tek basamaklı 75 gram 2 saatlik OGTT’yi önermekte ve bu test için IADPSG’nin ileri sürdüğü eşik değerleri kullanmaktadır (15). “American College of Obstetricians and Gynecologists” (ACOG) ise iki basamaklı yaklaşımı (50 gram oral glukoz sonrası 100 gram 3 saatlik OGTT) önermektedir. İki basamaklı testin yerini tek basamaklı OGTT’nin almasıyla GDM prevelansı 3.5 kat kadar artış göstermiştir. Gebelik sonuçları anlamlı bir şekilde daha iyi bulunmuş ve analizlere göre bu değişiklik maliyet etkin olarak tespit edilmiştir (16). “National Institute of Health” (NIH) uzlaşı raporunda, tek basamaklı ve iki basamaklı tarama testlerinde birinin diğerine üstünlüğü konusunda henüz yeterli data bulunmadığı belirtilmiştir (17). ADA, her iki tarama testini de önermektedir. 1-GDM kapsamı: GDM tanısında henüz tam olarak çözümlenmeyen sorunlar vardır: GDM tanısı günümüzde gebelik sırasında diyabet tanısı alan tüm hastalar için kullanılan tanımlamadır. Yani, önceden diyabetik ve glukoz metabolizma bozukluğu olan ancak tanı konmayan hastalarda bu grupta yer almaktadır. 2-Tanı koyma zamanı: GDM ile bu annelerin bebeklerindeki konjenital malformasyon sıklığının tanı konma zamanına yansıyan ilişkisidir. GDM tanısı için önerilen zaman 24.-28. haftalardır. Oysa, genel bilgilerimiz malformasyon gelişiminin gebeliğin ilk trimestrindeorganogenez sırasında olduğunu göstermektedir. Bu durum, tanı koyma zamanı konusunda farklı önerilere yol açmaktadır. Bazı yazarlar; özellikle tanı konmamış diyabetiklerin gebe kalması durumlarında (yani diyabet riski yüksek olan gebelerde) taramanın erken yapılması, (karbonhidrat toleransı bozuk olanların dikkatle izlenmesi malformasyon,ölüm doğum ve yeni doğan ölümlerinde riski azaltabilir görüşündedir (19,20). 3-GDM, tip 2 DM’in farklı bir formu mudur? GDM, prediyabetik bir durum olarak kabul edildiğine ve postpartum tip 2 diyabet gelişimi, glukoz metabolizması bozukluğu, metabolik sendromun daha sık gelişmesi GDM dediğimiz durumun, yalnızca gebelik dönemine özgü bir durum olmadığını ileri sürenleri desteklemektedir. Çalışmalarla kanıtları arttıkça ve daha erken tanı kondukça riskler daha da azalacak gibi durmaktadır.


Gestasyonel Diabetes Mellitus ve Pregestasyonel Diyabet Tablo 1. GDM tarama testleri İki Basamaklı Test Tarama testi Plazma glukozu (mg/dl) 50 gr. 1. saat tarama Tanı testi 100 gr. 3 saatlik OGTT (2 veya daha fazla yüksek değer) Carpenter/Coustan Açlık ≥95 1. sa ≥180 2. sa ≥155 3. sa ≥140 Tek Basamaklı Test 75 gr OGTT (1 veya daha fazla yüksek değer) Açlık 1. sa 2. sa

≥130-140

NDDG ≥ 105 ≥ 190 ≥165 ≥ 145

≥92 ≥180 ≥153

Her ne kadar GDM için bütün kadınların taranması önerilse de bazı kadınların GDM için riski düşüktür. Risk faktörlerine göre tarama ve tanı esasları aşağıdaki tabloda belirtilmiştir (18) (Tablo 2). Tablo 2. Gestasyonel diyabetin tanınması için tarama stratejileri Gestasyonel diyabete yönelik risk değerlendirmesi ilk prenatal vizitte yapılmalıdır • • • • • • • • • • • •

Düşük risk: aşağıdaki özelliklerin hepsi varsa kan glukozuna rutin olarak bakılmasına gerek yoktur Gestasyonel diyabetin düşük prevelansta görüldüğü etnik grup Birinci derece akrabalarda diyabetin olmaması 25 yaşın altı Gebelik öncesi normal kiloda olma Doğumda normal ağırlık Anormal glukoz metabolizmasının olmaması Kötü obstetrik öykü olmaması Orta risk: 24-28. hafta arası aşağıdakilerden birini kullanarak glukoz testi yap İki adımlı test: 50-gr. Glukoz yükleme testinde eşik değerin üstünde kalırsa tanısal oral glukoz tolerans testi yap Tek adımlı test: bütün bireylerde yapılan oral glukoz tolerans testi Yüksek risk: aşağıdakilerden bir veya daha fazlası varsa en kısa zamanda yukarıdaki testlerden herhangi birini kullanarak kan glukoz testi yap Ciddi obezite Ailede yoğun tip 2 diyabet öyküsü Geçmişte gestasyonel diyabet öyküsü, bozulmuş glukoz toleransı ya da glukozüri

615


616

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Metzger B ve ark. Summary and recommendations of the Fourth International Workshop Conference on Gestational Diabetes Mellitus. Diabetes Care 1998;21(suppl 2):161-67. makalesinden alınmıştır. Üç saatlik OGTT’de tek değerin yüksek çıkması halinde 4 hafta sonra testin tekrarı önerilmektedir. Tek değer anormalliği “gestasyonel bozulmuş glukoz toleransı” olarak ifade edilmektedir. GDM gibi 1 değer yüksekliğinin de postpartum glisemi, insülin direnci ve beta hücre disfonksiyonu ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (19). Açlık kan glukozu ve anlık kan glukoz testleri yapılması kolay olduğu için popüler testlerdir ancak tarama amaçlı duyarlılıkları, tekrarlanabilirliği ve özgünlükleri henüz kanıtlanmış değildir. Bazı kanıtlar açlık plazma glukozunun GDM’i güvenilir bir şekilde tanıyabileceğini gösterirken bazı hastalarda açlık glukozu normal olmasına rağmen yüksek kan glukozu postprandiyal dönemde gözlenmiştir (20). Glikolize hemoglobin, kapiller glukoz ölçümü, glükozüri, kan fruktozamin, fetal abdominal çap diğer testlerdir. Düşük duyarlılıkları vardır ve çoğu vakada önerilmemektedir (21-24).

Tedavi “Australian Carbohydrate Intolerance Study” (ACHIS) çalışma grubunun yaptıkları randomize çalışmada, gestasyonel diyabeti tedavi etmekle perinatal komplikasyonların azalıp azalmadığına bakılmıştır. Bin tane gestasyonel diyabeti olan kadın 24-28. haftada random olarak; diyet tedavisi, kan şekeri monitorizasyonu ve insülin terapisi ve de rutin bakım olarak farklı gruplara ayrılmıştır. Sonuç olarak gestasyonel diyabet için tedavi edilen bayanlarda ciddi perinatal sonuçlar %4’ten %1’e gerilemiştir (2). Gestasyonel diyabet tedavisi, gebe kadınların uzun dönem sağlığı ve bebek için gerekli ve önemlidir. Gestasyonel diyabette tedavi hedefleri ülkelere ve komitelere göre değişiklik göstermektedir. Beşinci “International Workshop Conference on Gestational Diabetes” toplantısına göre ADA’nın da kabul ettiği glisemik hedef değerler: açlık glukozu 95 mg/dl’nin altı, 1. saat postprandiyal glukoz değeri 140 mg/dl’nin altı, 2. saat glukoz değeri 120 mg/ dl’nin altıdır (6). Gestasyonel diyabette günlük kendi kendine glukoz takibi önerilmektedir. Hawkins (25) ve arkadaşlarının yaptıkları bir çalışmada, günlük kendi kendine glukoz takibinin, haftalık takiple karşılaştırıldığında makrozomi insidansını daha fazla azalttığı görülmüştür. Glukoz monitorizasyonuna ek olarak GDM’te ilk tedavi medikal nutrisyon tedavisidir. Bu tedavi şekli, diyabet tedavisinin temel ilkesi olarak kabul edildiği gibi yönetilmelidir. Medikal nutrisyon tedavisiyle amaç ketonemi ve ketonüriye yol açmayacak şekilde kalori kısıtlaması yaparak glisemik hedeflere ulaşılmasıdır. Kilosu normalin altında olmayanlar için orta derecede kalori kısıtlaması yeterli olacaktır. Başlangıçta ideal vücut ağırlığında olanlar için 30 kkal/kg, ağırlığı ideal vücut ağırlığının %80’ininden düşük olanlar için 40 kkal/kg, ağırlığı ideal vücut ağırlığının %120-%150 üzerinde olanlar için 25 kkal/kg, ağırlığı ideal vücut ağırlığının %150 ve üzerinde olanlar için 12 kkal/kg şeklinde kısıtlanmış diyet verilebilir. Toplam kalorinin %35-45’i karbonhidratlardan sağlanır (26). Beraberinde günlük 30 dakikalık orta derecede egzersiz de önerilmektedir. Diyet ve egzersizle glisemik hedeflere ulaşamayan hastalarda ek tedavi olarak insülin tedavisi önerilir. İnsülin tedavisi de kişiye özgü olmalıdır. Bazal-bolus insülin tedavisi en etkin tedavi şeklidir (27). İkili insülin tedavisine göre bazal-bolus insülin tedavisi ile fetüs için daha iyi sonuçlar alınmaktadır. Prandiyal hızlı-etkili insülin postprandiyal hiperglisemiyi kontrol


Gestasyonel Diabetes Mellitus ve Pregestasyonel Diyabet etmek için verilir. Eğer açlık hiperglisemisi varsa gece yatmadan önce bazal insülin eklenir. Bazı vakalarda sabaha da bazal insülin eklenmesi daha iyi glisemik kontrol sağlayabilir. Gestasyonel diyabette, insülin direnci kişiden kişiye değişebileceği için küçük dozlarda insülin başlanması en akıllıca olanıdır. Hedef değerlere ulaşılana kadar sık aralıklarla hastayı görerek insülin dozları arttırılmalıdır (26). Gereken insülin dozu 3. trimestire doğru artar. Sık aralıklarla kontrol ve doz titrasyonu önerilmektedir. Pregestasyonel tip 1 diyabeti olanların aksine GDM’te çok fazla anlamlı hipoglisemi gözükmez. Yine de hastalara ve yakınlarına hipogliseminin nasıl tanınabileceği ve olduğunda alınması gereken önlemler anlatılmalıdır. İnsan insülini plasentayı geçmemektedir. İnsan insülini güvenilirdir ve kullanımına bağlı şu ana kadar fetal komplikasyonlarda bir artış görülmemiştir (26). Günümüzde hızlı etkili insülin analoglarından olan lispro ve aspartın gebelikte kullanımının güvenli olduğuna dair giderek artan kanıtlar bulunmaktadır. Bu insülinler yaygın olarak kullanılmaktadır. GDM olan veya pregestasyonel diyabeti olan lispro kullanan kadınlarda yapılan gözlemsel çalışmalarda gebelik komplikasyonlarında bir artış görülmemiştir (28,29). Regüler insan insülini ile insülin aspartı karşılaştıran, 322 tip 1 diyabeti olan gebeyle yapılan bir çalışmada doğum sonuçları birbirine yakın bulunmuştur (30). Aspartın insan insülini kadar etkili ve güvenilir olduğu ortaya konmuştur. Birçok küçük randomize çalışmada hızlı etkili insülin analoglarının regüler insülin kadar etkin ve yakın sonuçlar doğurduğu gözlenmiştir. Gestasyonel diyabette insülin lispronun kullanımına dair ilk randomize çalışma Jovanovic’in çalışmasıdır (31). Regüler insülin ve insülin lispro kullanan gebeler karşılaştırılmıştır. Maternal hipoglisemik olay sayısı lispro kullananlarda daha az bulunmuştur. Postprandiyal hiperglisemi (1. sa >120 mg/dl) lispro kullananlarda daha az tespit edilmiştir. Lispro ile yapılan çalışmalara bakıldığında insülin lispro, 1. saat hiperglisemiyi regüler insüline göre daha iyi sağlamaktadır. Maternal ve fetal sonuçlar açısından bakıldığında sezaryen doğum, doğum haftası, preeklampsia, makrozomi açısından fark gözlenmemiştir (32,33). Diğer bir insülin analoğu olan glulisine ait güvenilirlik ve etkinlik bilgisi bulunmamaktadır. Glarjinin hayvanlarda yapılan deneylerinde embriyonal fetal gelişim üzerine olumsuz bir etkisi görülmemiştir (34). Reseptör bağlanma çalışmaları insülin glarjinin IGF-1 reseptörlerine 6.5 kat daha fazla bağlandığını göstermiştir. Bu durum artmış mitojenik aktiviteyi getirmektedir. İnsülin glarjinin IGF-1 reseptörlerine olan yüksek affinitesi, gebelik sırasında insülin glarjinle retinopatinin kötüleşmesinde açıklayıcı olabilir. Ancak, bugün için literatürdeki bilgiler, retinopati progresyonu, maküler ödem ve retinal kötü olaylar açısından NPH ve insülin glarjin arasında fark olmadığını göstermektedir (35,36). Glarjinin gestasyonel diyabette kullanımı çok azdır. Glarjin, kategori C olarak belirtilmektedir. Detemirle yapılan hayvan çalışmalarında, embriyotoksisite ve teratojenite açısından insülin detemir ve insan insülini açısından fark gözlenmemiştir (37). FDA 2012 yılında insülin detemirin gebelerde kullanımına onay vermiş ve gebelik kategorisi B olarak sınıflandırılmıştır (38). Diyabet otoriteleri ve diyabet grupları gestasyonel diyabette oral antidiyabetik ajan kullanımını önermemektedirler. Ancak glibürid ve metformin ile yapılan randomize çalışmalar bu ilaçların gebeliğe kısa dönemde zarar vermediğini göstermiştir (26). Langer ve arkadaşlarının yaptıkları randomize kontrollü çalışmada, 404 gestasyonel diyabeti olan kadın gliburid veya insülinle tedavi edilmiştir (39). İki grupta da glisemik kontrol eşit olarak sağlanmıştır. Gliburid ile tedavi edilen hastaların %4’ünde glukoz kont-

617


618

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları rolü sağlanamamış ve insüline geçilmiştir. Doğum haftası için iri bebek, makrozomi, neonatal hipoglisemi, neonatal yoğun bakım ünitesine yatış ve fetal anormallikler açısından iki grup arasında fark saptanmamıştır. Maternal hipoglisemi glibürid alan grupta daha düşük tespit edilmiştir (39). Yapılan bir meta-analizde (40), glibüridin makrozomiyi, neonatal hipoglisemiyi, büyük doğum ağırlığını arttırmadığı görülmüş, ancak perinatal mortalite ve konjenital anomali gibi daha ciddi sonuçlar incelenmemiştir. Metforminin gestasyonel diyabette kullanımına dair çelişkili sonuçlar bulunmaktadır. Gestasyonel diyabette metformin adlı (MiG “metformin in gestational diabetes”) çalışmada 751 kadın metformin veya insülinle tedavi edilmiş ve karşılaştırılmıştır. Metformin grubundaki hastalarda kan şekeri yüksek kalıyorsa ek insülin tedavisi verilmiştir. İki grup arasında neonatal hipoglisemi, respiratuar distres, doğum travması açısından fark görülmemiştir. Metformin grubunda 11 konjenital anomali olacak şekilde 19 kötü olay, insülin grubunda 18 konjenital anomali olacak şeklide 23 kötü olay gözlenmiştir. Bu çalışma sonucuna göre metforminin güvenilir ve etkin olduğu ortaya çıkmıştır. MiG çalışmasından bir grup bebek izlenmektedir (41). Gestasyonel diyabet tedavisinde metforminin rutin olarak kullanılabilmesi için uzun dönem çalışma sonuçlarının beklenmesi gerekmektedir. Her iki ilaç için de uzun takipli çalışma sonuçları çıkana kadar dikkatli olunmalıdır.

Postpartum Takip Çoğu vakada eğer karbonhidrat intoleransı ilk defa gebelikte ortaya çıkıyorsa, doğumdan sonra hızla kaybolur. Gebelik sırasında diyabet ne kadar erken ortaya çıkmış ve insülin ihtiyacı ne kadar fazla olmuşsa, düzelme şansı da o kadar azalır. Doğum sonrası annenin kan şekerine bakılarak normale geldiğine emin olunmalıdır. Doğum sonrası kan şekeri yüksek olanlara hemen glukoz tolerans testi yapılmalıdır. Bunun dışında postpartum 6. haftada genellikle 75 gr OGTT önerilir. Böylelikle pregestasyonel diyabetliler de yakalanmış olur. Gestasyonel diyabeti olanların %50’sinde 20 yıl içinde diyabet geliştirme riski vardır. Gestasyonel diyabeti olan kadınların uzun dönem takiplerinde OGTT sıklığına dair fikir birliği olmamakla birlikte postpartum 1. yıl ve sonrasında 3 yılda bir OGTT yapılması önerilmektedir. Postpartum dönemde kan şekeri yüksekliği nedeniyle tedavi düşünülüyorsa oral antidiyabetikler süte geçeceği için insülin tedavisi düşünülmelidir. Bu hastalarda gelecekte tip 2 diyabet riski arttığı için diyabetin önleme stratejileri bu grupta önem kazanmaktadır. Hayat tarzı değişikliği ve metformin açısından bu hastalar değerlendirilmelidirler (27).

Pregestasyonel Diyabet Pregestasyonel diyabeti olan kadınlarda gebelikle ilişkili komplikasyonlar diyabeti olmayan kadınlarla karşılaştırıldığında daha fazla oranda gözükmektedir. Tip 1 ve tip 2 diyabeti olan kadınlarda spontan abortus, ölü doğum, hipertansif hastalıklar, erken doğum, sezeryan doğum oranı artmış olarak gözükmektedir. Fetuste de konjenital malformasyon sıklığı artmıştır (42). Perinatal mortalite ve morbidite de artmıştır. Bu nedenler arasında; makrozami, neonatal hipoglisemi, hipomagnezemi, hipokalsemi, hiperbilirübinemi,polistemi, reopiratuvar distress, konjenital malformasyonlarda artış, doğum asfiksisi, Erb paralizisi, klavikula kırıkları… sayılabilir. Tip1 diyabette olduğu gibi tip 2 diyabetli gebelerde de artmış fetal mortalite ve morbidite riski bulunmaktadır. Çalışma verilerine göre hatta tip 2 diyabette kötü gebelik sonuçları


Gestasyonel Diabetes Mellitus ve Pregestasyonel Diyabet tip 1 DM’e göre daha fazla görülmektedir. Kinsley’in (43) yazmış olduğu bir derlemede İrlanda’daki gebelik sonuçlarına bakıldığında tip 2 grubunda tip 1 ile karşılaştırıldığında; perinatal mortalite (53’e 29), intraüterin ölüm (35’e 24), neonatal ölüm (18’e 5.3), konjenital malformasyon (90’a 37), ölümcül konjenital malformasyon (64’e 8) daha fazla görülmüştür. Fetal kayıp ve konjenital malformasyon oranı gebelik öncesi ve gebeliğin erken dönemindeki glisemik kontrole bağlıdır (44). Klinik çalışmalar göstermiştir ki konsepsiyon öncesi glisemi kontrolü konjenital malformasyonların görülme sıklığını azaltmaktadır. Yüksek oranda glukoz ortamına maruz kalan fetuslarda görülen diğer komplikasyonlar: respiratuar distress sendromu, kardiyomiyopati, hipokalsemi, hipomagnezemi, polistemi, hiperviskozitedir. Diyabetle ilgili malformasyonlar çoğunlukla nöral tüp, renal ve kardiyak defektleri içerir ve konsepsiyondan sonraki ilk 7 hafta içinde ortaya çıkar. Birden fazla anomalinin beraberliği fetal gelişimin ilk 4 haftasında meydana gelen blastogenez fazında bir darbe etkisini düşündürür. Blastogenez sırasında meydana gelen anomaliler, organogenez (konsepsiyondan sonraki 4-5. haftalar) sırasında olanlardan daha ciddi ve ağır olma eğilimindedirler. Malformasyon riskini azaltmak için glisemik kontrol konsepsiyondan önce başlamalı ve 7 hafta boyunca devam etmelidir. Miller ve arkadaşları (45), A1c seviyesi %8.5’ten düşük olanlarda malformasyon insidansının %3.4, %8.5’ten yüksek olanlarda ise %22.4 olduğunu belirtmişlerdir. Pregestasyonel diyabette, konsepsiyon öncesi glisemik kontrol büyük önem kazanmaktadır.

619


620

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları

KAYNAKLAR 1. Reece EA, Homko C, Miodovnik M ve ark. A consensus report of the Diabetes in pregnancy study group of North America Conference, Little Rock, Arkansas, May, 2002. Matern Fetal Neonatal Med 2002; 12:362-364. 2. Crowther CA, Hiller JE, Moss JR ve ark. Australian Carbohydrate Intolerance Study in pregnant women (ACHOIS) Trial Group. Effect of treatment of gestational diabetes mellitus on pregnancy outcomes. N Engl J Med 2005;352:2477-2486. 3. Langer O, Yogev Y, Most O. ve ark. Gestational diabetes. The consequences of not treating. Am J Obstet Gynecol 2005;192:989-997. 4. Ben-Haroush A, Yogev Y, Hod M. Epidemiology of gestational diabetes mellitus and its association with type 2 diabetes. Diabet Med 2004;21:103-113. 5. Dornhorst A, Paterson CM, Nicholls JSD ve ark. High prevalence of gestational diabetes in women from ethnic minority groups. Diabet Med 1992;9:820-825. 6. Metzger BE, Buchanan TA, Coustan DR ve ark. Summary and recommendations of the Fifth International Workshop-Conference on Gestational Diabetes Mellitus. Diabetes Care 2007;30(suppl 2):s251-s260. 7. HAPO Study Cooperative Research Group. Hyperglycemia and adverse pregnancy outcomes. N Engl J Med 2008;358:1991-2002. 8. Clausen TD, Mathiesen ER, Hansen T ve ark. High prevalence of type 2 diabetes and pre-diabetes in adult offspring of women with gestational diabetes mellitus or type 1 diabetes: the role of intrauterine hyperglycemia. Diabetes Care 2008;31:340-346. 9. Yogev Y, Visser GH. Obesity, gestational diabetes and pregnancy outcome. Semin Fetal Neonatal Med 2009;14:77-84. 10. Sebire NJ, Jolly M, Wadsworth J ve ark. Maternal obesity and pregnancy outcome: a study of 287213 pregnancies in London. Int J Obes 2001;25:1175-1182. 11. Dabelea D, Knowler WC, Pettitt DJ. Effect of diabetes in pregnancy on offspring: follow-up research in Pima Indians. J Matern Fetal Med 2000;9:83-88. 12. O’Sullivan JB, Mahan MC. Criteria for the oral glucose tolerance test in pregnancy. Diabetes 1964;13:278285. 13. National Diabetes Data Group, Classification and diagnosis of diabetes mellitus and other categories of glucose intolerance. Diabetes 1979;28(12):1039-1057. 14. Carpenter MW, Coustan DR. Criteria for screening tests for gestational diabetes. Am J Obstet Gynecol 1982;144(7):768-773. 15. Blumer I, Hadar E, Hadden DR ve ark. Diabetes and pregnancy: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:4227. 16. Duran A, Saenz S, Torrejon MJ ve ark. Introduction of IADPSG criteria for the screening and diagnosis of gestational diabetes mellitus in improved pregnancy outcomes at a lower cost in a large cohort of pregnant women: the St. Carlos Gestational Diabetes Study. Diabetes Care 2014;37:2442. 17. Vandorsten JP, Dodson WC, Espeland MA ve ark. NIH consensus development conference: diagnosing gestational diabetes mellitus. NIH Consens State Sci Statements 2013;29:1–31. 18. Metzger BE, Coustan DR. The Organizing Committee. Summary and recommendations of the Fourth International Workshop Conference on Gestational Diabetes Mellitus. Diabetes Care 1998;21(suppl 2):161-167. 19. Retnakaran R, QI Y, Sermer M ve ark. Isolated hyperglycemia at 1 hour on oral glucose tolerance test in pregnancy resembles gestational diabetes mellitus in predicting postpartum metabolic dysfunction. Diabetes Care 2008;31(7):1275-1281. 20. Jovanovic-Peterson L, Peterson CM, Reed GF ve ark. Maternal postprandial glucose levels and infant birth weight: the diabetes in early pregnancy study. Am J Obstet Gynecol 1991;164:103-111. 21. Cousins L, Dattel BJ, Hollingsworth DR ve ark. Glycosylated hemoglobin as a screening test for carbohydrate intolerance in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1984;150:455-460. 22. Carr S, Coustan DR, Martelly P ve ark. Precision of reflectance meters in screening for gestational diabetes. Obstet Gynecol 1989;73:727-731.


Gestasyonel Diabetes Mellitus ve Pregestasyonel Diyabet 23. Nasrat HA, Ajabnoor MA, Ardawi MSM. Fructosamine as a screening-test for gestational diabetes: a reappraisal. Int J Gynaecol Obstet 1990;34:27-33. 24. Grandjean H, Sarramon MF, de Mouzon J ve ark. Detection of gestational diabetes by means of ultrasonic diagnosis of execessive fetal growth. An J Obstet Gynecol 1980;138:790-792. 25. Hawkins JS, Casey BM, Lo YJ ve ark. Weekly compared with daily blood glucose monitoring in women with diet-treated gestational diabetes. Obstet Gynecol 2009;113:1307-1312. 26. Cheung WN. The management of gestational diabetes. Vascular Health and Risk Management 2009;5:153-164. 27. Nachum Z, Ben-Shlomo I, Weiner E ve ark. Twice daily insulin versus four times daily insulin dose regimens for diabetes in pregnancy: randomised controlled trial. Br Med J 1999;319:1223-1227. 28. Bhattacharyya A, Brown S, Hughes S ve ark. Insulin lispro and regular insulin in pregnancy. Q J Med 2001;94:255-260. 29. Atdin Y, Berker D, Direktor N ve ark. Is insulin lispro safe in pregnant women: Does it cause any adverse outcomes on infants or mothers. Diab Res Clin Pract 2008;80:444-448. 30. Hod M, Damm P, Kaaja R ve ark. Fetal and perinatal outcomes in type I diabetes pregnancy: randomised study comparing insulin aspart with human insulin in 322 subjects. Am J Obstet Gynecol 2008;198:e1-e7. 31. Jovanovic L, Ilic S, Peitt DJ ve ark. Metabolic and immunological effects of insulin lispro in gestational diabetes. Diabetes Care 1999;22:1422-1427. 32. Ilic S, Jovanovic L, Petitt DJ ve ark. Treatment satisfaction with insulin therapy contributes to glucose control in gestational diabetes mellitus. Diabetes 1999;48(suppl 1):226. 33. Mecacci F, Carignani L, Cioni R ve ark. Maternal metabolic control and perinatal outcome in women wtih gestational diabetes treated with regular or lispro insulin: comparision with nondiabetic pregnant women. Eur J Obstet Gynecol Rep Biol 2003;111:19-24. 34. Torlone E, Cianni GD, Mannino D ve ark. Insulin analogs and pregnancy: an update. Acta Diabetol 2009;46:163-172. 35. Zib I, Raskin P. Novel insulin analogues and its mitogenic potential. Diabetes Obesity Metab 2006;8:611-620. 36. Chantelau E, Kimmerle R, Meyer-Schwichherat R. Insulin, insulin analogues and diabetic retinopathy. Arch Physiol Bio Chem 2008;114:54-62. 37. Druckmann R, Rohr UD. IGF-1 in gynaecology and obstetrics: update 2002. Maturitas 41 (suppl 1):S65-S83. 38. Lambert K, Holt RIG. The use of insulin analogues in pregnancy. Diabetes, Obesity and Metabolism 2013;15:888â&#x20AC;&#x201C;900. 39. Langer O, Conway DL, Berkus MD ve ark. A comparison of glyburide and insulin in women with gestational diabetes mellitus. N Eng J Med 2000;343:1134-1138. 40. Moretti ME, Rezvani M, Koren G. Safety of glyburide for gestational diabetes: A meta-analysis of pregnancy outcomes. Ann Pharmacother 2008;42:483-489. 41. Rowan JA, Hague WM, Gao W ve ark. Metformin versus insulin for the treatment of gestational diabetes. N Engl J Med 2008;358:2003-2015. 42. Kinsley B. Achieving beter outcomes in pregnancies complicated by type 1 and type 2 diabetes mellitus. Clinical Therapeutics 2007;29:S153-S160. 43. Kinsley BT, Firth RG, Byrne MM ve ark. Intensive management of pregestational diabetes mellitus in pregnancy: Comparision of outcomes of type 2 diabetes with type 1 diabetes. Diabetologia 2006;49(Suppl 1):67. 44. Fuhrmann K, Reiher H, Semler K ve ark. The effect of intensified conventional insulin therapy before and during pregnancy on the malformation rate in offspring of diabetic mothers. Exp Clin Endocrinol 1984;83:173-177. 45. Miller E, Hare JW, Cloherty JP ve ark. Elevated maternal hemoglobin A1c in early pregnancy and major congenital anomalies in infants of diabetic mothers. N Engl J Med 1981;304:1331-1334. 46. ADA Clinical Practice Recommendations. Standards of madecal care in diabetes-2014. Diabetes Care, 37 (Suppl 1):S14-S80, 2014.

621


Bölüm

50

Adrenal Yetmezlik

HİPOGLİSEMİ Prof. Dr. Kemal Balcı Akdeniz Üniversitesi Tıp fakültesi Endokrinoloji BD, Antalya

Özet Normalden daha düşük kan şekeri bulunmasıdır. Plazma glikozu normalde gün içinde belirli bir aralıkta bulunur. Normal plazma glikozu olarak kabul edilen değer 72-144 mg/ dl arasındadır. Plazma glikozunun bu aralıkta tutulmasını sağlayan çeşitli hormonal ve nöronal faktörler vardır. Glikoz düzenleyici sistemler olarak kabul edilen bu yapılarda gelişen sorunlar hipoglisemiye yol açar. Plazma glikozunun bahsedilen normal aralığın altına düşmeye başlaması ile birlikte glikozu yükseltici mekanizmalar devreye girer. Hipoglisemi laboratuvar yanında klinik belirti ve bulgularla da tanımlanır. Diyabetik hastada gelişen hipoglisemi ile diyabetik olmayanlarda gelişen hipoglisemi yaklaşımı farklıdır. Hipoglisemi klinik olarak açlık (Postabsorbtif) ve reaktif(postprandial), veya durumu iyi olan hastada gelişen hipoglisemi ya da iyi olmayan hastada gelişen hipoglisemi olarak sınıflandırılabilir. Etiyolojik değerlendirme ve tedavi yaklaşımında bu sınıflandırma belirleyicidir.

GİRİŞ Şeker hastalığı olmayan hastalarda; hipoglisemi düşük serum (veya plazma) glikoz düzeyi ile birlikte özel klinik belirti ve bulguları olan ve farklı nedenlere bağlı gelişebilen klinik bir sendromdur. Şeker hastalığı olan hastalarda ise hipoglisemi kullanılan tedavi ajanına bağlı gelişir. Diyabetik olmayan hastalarda hipoglisemi tanısı hızlı konmalı ve tedavi verilmeli iken, diyabetik hastalarda gelişen hipoglisemide ise önce hipoglisemi düzeltilmeli, sonrasında ise diyabet tedavisi yeniden hipoglisemi oluşturmayacak şekilde düzenlenmelidir.

Glikoz Homeostazı Normal açlık ve yemek öncesi plazma glikozu 110 mg/dl altındadır. Toklukta kan glikozu ve paralel olarak insülin düzeyi artar; bu artışı yemek içeriği, miktarı ve gün içinde bulunulan zaman dilimi belirler. Bu artışta pik yemek sonrası 1.saattir, 3.-4. saatte bu yükseliş normale döner. Tokluk 2. Saatte glikoz 140 mg/dl düzeyine ulaşmaz. Tokluk dönemi yemek sonrası ilk 4-5 saati tanımlar. İnsülin karaciğer glikoz üretimini baskılayan, glikojen deposunu arttıran, ekstra hepatik glikoz kullanımını arttıran en önemli hormondur. Postabsorbtif dönem yemekten 4-5 saat sonra başlar.

623


624

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Fizyoloji; Hipoglisemiye akut cevapta 4 karşıt regülatuvar hormon etkindir. Bu hormonlar glukagon, epinefrin, büyüme hormonu ve kortizoldür. Bunlar içinde en önemlisi glukagondur. Glukagon doğrudan karaciğerde glikojenolizisle hepatik glikoz yapımını arttırır; glikojen depoları azaldığında da glukoneogenez ile hepatik glikoz yapımının sürdürülmesini sağlar. Düşük plazma glikoz düzeyine yanıt olarak, glikoz düzenleyici mekanizmalar farklı basamaklarda gelişir. Santral sinir sisteminin düşük glikoz düzeyini algılaması ile hipotalamus ve hipofiz uyarılır ve büyüme hormonu ile adrenokortikotropin salgısı artar. Katekolaminler, özellikle epinefrin adrenal medulladan salgılanır. Adrenal korteksten ise kortizol salgılanır. Sonuçta insülin sekresyonu azalır, glukagon sekresyonu artar (Düşük glikoz yoğunluğunun pankreas adacık hücrelerine direkt etkisi ve santral nörojenik uyarıya yanıt olarak). Fizyopatoloji; Tip 1 diyabetik hastalarda hastalığın 3.-5.yılında glukagon cevabı kaybolur, Epinefrin glukagon gibi hipoglisemiye yanıt olarak hızlı salgılanan karşıt regülatuvar hormonlardandır. Özellikle Tip 1 diyabetik hastalarda glukagon cevabının kaybolması ile daha önemli hale gelir. Diyabetik hastaların 10.-15. yılında hastaların % 25’inde hipoglisemiye yanıt olarak salgılanan epinefrin cevabı da kaybolur. Epinefrin insülin sekresyonunu inhibe eder, kas glikoz alımını inhibe eder, glikojenolizisi ve lipolizisi uyarır; bunun sonucunda artan serbest yağ asitleri hepatik glikoneogenezisi uyarır. Büyüme hormonu ve kortizol hipoglisemiye geç yanıt (2-3 saat) verirler; glukagon etkisini arttırırlar, insülin etkisini antagonize ederler (Hepatik glikoneogenez artışı, kas glikoz kullanımının azaltılması, lipolizis, ketogenezis ve proteolizisin uyarılması). Uzamış hipoglisemide karaciğer glikoz üretimini oto regülâsyonla kendisi de arttırır.

Tanımlama Normal kan glikoz düzeyi cinsiyete, örneğin arter, venöz veya kapiller alınmasına göre değişebilir. Ölçümün tam kan, plazma veya serumda yapılması da sonucu etkileyecektir. Sıklıkla ölçülen venöz plazma glikoz düzeyi tam kan ölçümüne göre yaklaşık % 15 daha fazladır. Bazı yeni cihazların interstisiyel sıvı glikoz düzeyini ölçtüğü de unutulmamalıdır. Normal plazma açlık glikozu kadın ve erkekte farklıdır. Erkeklerde 24 saatlik açlık sonrası plazma glikozu 55 mg/dl iken, 48. Ve 72. Saatte bu değer 50 mg/dl’ye düşer. Premenapozal kadınlarda bu değer 35 mg/dl’ye kadar düşebilir ve hipoglisemi belirtisi yoktur. Sağlıklı kişilerde eksersizle glikoz düzeyinde düşme olmaz. Hipogliseminin serebral etkisi önemlidir. Santral sinir sistemi glikoz sentezleyemez, birkaç dakikadan daha fazla yetecek kadar glikojen yoktur. Beyin serbest yağ asitlerini, keton cisimlerini enerji kaynağı olarak kullanamaz. Bu nedenle uzun hipoglisemiler akut ve/veya kalıcı beyin fonksiyon bozukluklarına yol açar ve uzarsa beyin ölümü ile sonuçlanır.

Klinik Bulgular (Tablo 1) Kişiler arasında değişken olsa da aynı kişide belirti ve bulgular oldukça benzerdir. Hipoglisemiler sonrası glisemik eşik yeniden oluşur. Tip 1 diyabetik kişilerde glukagon ve epinefrin cevaplarının kaybolmasına bağlı hipoglisemiyi algılama giderek bozulur. Glisemik eşiğin bozulması ve otonomik nöropati algılama bozulmasının nedenleridir. Kortizol ve büyüme hormon yanıtı geciktiği için nöroglikopeni gelişir. Özellikle hipoglisemi sonrası gelişen ikincil hipoglisemiyi algılayamaz. Hipoglisemiyi algılama yeteneği hipoglisemi gelişmesi önlenirse düzelir.


Hipoglisemi Belirtiler Belirtiler diyabetik olanlar veya olmayanlara özgül değildir. Hipoglisemi nörojenik (otonomik) ve nöroglikopenik belirtilere neden olur. Nörojenik belirtiler; Tremor, çarpıntı ve anksiyete (katekolamin aracılıklı; Adrenerjik); Terleme, açlık ve parestezi (asetilkolin aracılıklı; Kolinerjik): Bunların büyük çoğunluğu adrenomedüller aktivite artışından çok sempatik nöral yolla gelişir. Nöroglikopenik belirtiler; (Santral sinir sistemi aktivitesinde bozulma); Kognitif fonksiyonlarda bozulma, davranış değişiklikleri, psikomotor bozukluklar ve daha düşük kan şekeri düzeylerinde konvülsiyon ve koma gelişir. Uzun süreli hipoglisemi gözlem altında olmayan diyabetik hastalarda beyin ölümüne neden olabilir. Hastaların çoğunda hipoglisemi tablosu glikoz düzeyi yükseltilince düzelir, nadiren ölümcüldür, bu da gelişen ventriküler aritmiye bağlıdır. Diyabetik olmayanlarda nöroglikopenik belirtiler hipoglisemik hastalığın ciddi olduğunu gösterir. Nörojenik belirti ve bulgular ise daha az özeldir. Diyabetik hastalar nörojenik belirtileri algılayınca eğitim aldılarsa kendi tedavilerini hemen uygularlar. Belirtiler her hipoglisemi atağında oluşurken bazı hastalar zamanla bunu algılamamaya başlarlar (Gözlemci tanıklığı). Bazılarında hipoglisemi sırasında gelişen amnezi nedeniyle olay hatırlanmaz, ancak yakınlarından bilgi alınabilir. Bulgular Aşırı terleme ve solukluk hipogliseminin en sık bulgularıdır. Kalp hızı ve sistolik kan basıncı yükselir, fakat fazla değildir. Nöroglikopenik bulgular sıklıkla gözlenebilir. Nadiren geçici nörolojik defisitler oluşur. Kalıcı nörolojik hasar nadirdir ve oluşabilir, bu özellikle diyabetik ve uzun süreli şiddetli hipoglisemide daha çok olasılıktır. Tablo 1. Hipoglisemide Belirtiler ve Bulgular Nöroglikopenik

Nörojenik

Sıcaklık, halsizlik Baş ağrısı Yorgunluk, uykuya eğilim Bayılma, baş dönmesi, dengesizlik Görme bozukluğu Mental konfüzyon Anormal davranışlar Amnezi Konvülsiyon

Terleme Solukluk Taşikardi ve hipertansiyon Çarpıntı Tremor, el titremeleri Sinirlilik, anksiyete İrritabilete Uyuşmalar, paresteziler (Ağız çevresi ve parmak uçlarında Açlık hissi Bulantı, kusma

Glikoz Eşiğine Yanıtlar Normal açlık plazma glikozunun alt sınırı 70 mg/dl’dir. Plazma glikozunun düşmesi bir seri olayı başlatır. Plazma glikozunun 81-83 mg/dl altına düşmesiyle insülin sekresyonu azalır. Plazma glikozu 65-70 mg/dl arasına düştüğünde insülin karşıtı düzenleyici hormonlar salgılanır; glukagon ve epinefrin 68 mg/dl, büyüme hormonu 67 mg/dl, kortizol

625


626

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları 58 mg/dl düzeyinde salgılanır. Belirtilerin başlama eşiği 50-55 mg/dl arasıdır. Kognitif fonksiyon bozukluğu yaklaşık 47 mg/dl düzeyinde başlar. Glikoz eşiği uzun süreli glikoz durumuna göre değişebilir. Diyabetik ve hiperglisemisi olan hastalarda glikoz eşiği yükselir, düşük glikoz düzeylerinde(insülinoma veya diyabette yoğun tedavi) ise glikoz eşiği gelişen hipoglisemilerle düşer. Bazı kişilerde santral sinir sistemi fonksiyon bozukluğu plazma glikozu 20 mg/dl düzeyine düşünceye kadar oluşmaz, bunu engelleyen serebral kan akımındaki kompansatuvar artıştır. Diyabetik Hastalarda Hipoglisemi; İnsülin salgılatıcıları veya insülin kullanan hastalarda hipoglisemiyi önlemek için plazma glikozu 70 mg/dl altına düştüğü tespit edilince daha fazla düşmeyi önleyici tedbirler alınmalıdır. Bu kişilerde hipoglisemi olasılığı yüksektir. Diyabeti Olmayan Hastalar Hipoglisemi; Farklı ilaçları kullanan diyabeti olmayan kişilerde hipoglisemi olasılığı düşüktür. Diyabeti olmayanlarda plazma glikozuna bakarak hipoglisemi tanısı konamaz. Bu tanıyı koymak için Whipple üçlüsü saptanmalıdır. Uzamış açlıklarda sağlıklı kişilerde düşük glikoz düzeylerinde belirtiler yoktur. Buna rağmen gerçekten ölçülmüş düşük glikoz düzeyleri göz ardı edilmemelidir. Diyabetik olmayanlarda düşük plazma glikoz düzeyine rağmen belirtiler yoksa buna tekrarlayan hipoglisemiler nedeniyle glikoz eşiğinin daha düşük düzeylere kayması veya glikozun yanlış ölçümleri neden olabilir. Glikozun yanlış düşük ölçülmesi; kan toplama tüpünde floride gibi antiglikolitik ajanın olmaması, numunenin çalışılmasının geciktirilmesi (özellikle lökozlarda; fazla lökositlerin aşırı glikoz tüketmesi, şiddetli hemolitik anemilerde çekirdekli eritrositlerin varlığı) ile oluşabilir. Yanlış düşük ölçme örneğin hazırlanması gecikirse serum ölçümlerinde daha fazladır. Otonomik belirtileri olan hastalarda plazma glikoz ölçümleri 70 mg/dl üzerinde ise hipoglisemik bir hastalık olasılığı düşüktür. Düşük kan glikoz düzeyi varlığının kapiller glikoz ölçüm cihazlarıyla saptanması ancak diyabetik ve insülin ya da insülin salgılatıcılarını kullanan hastalar için geçerlidir, diğer hastalarda hipoglisemi tanısı için kullanılmamalıdır. Bu cihazlarla hipoglisemi belirtisi olmadan yapılan ölçümlerde bir kez bulunan düşük kan glikozu ileri incelemeyi gerektirmez. Tekrarlayan ölçümlerde düşük glikoz düzeyleri bulunursa ancak anlamlı olarak kabul edilebilir. Whipple triad; Nörojenik ve nöroglikopenik belirtiler hipoglisemiyi düşündürse de plazma glikoz düzeyi düşük ve yükseltilince belirtiler kaybolursa ancak hipoglisemik hastalık tanısı konmalıdır. Hipoglisemik belirtiler, düşük plazma glikozu ve yükseltilince belirtilerin kaybolması ilk kez 1938 yılında Whipple tarafından tanımlanmış ve Whipple üçlemesi olarak anılmaktadır. Bu üçleme varlığında hipoglisemi değerlendirilmeli ve tedavi edilmelidir. 1. Hastanın belirtilerinin hipoglisemi ile oluştuğu tanımlanmalıdır. 2. Belirtilerin varlığı sırasında plazma glikoz düzeyi düşük olmalıdır. 3. Belirtiler glikoz verilerek düzeltilmelidir.

Hipogliseminin Klinik Sınıflanması, Tanı ve Tedavi Hipoglisemi klinik olarak açlık (Fasting) veya tokluk (Postprandial veya Reaktif) olarak sınıflandırılır. Açlık hipoglisemisi olan hastaların çoğunda tokluk hipoglisemisi gelişebilir.


Hipoglisemi Hipoglisemi Değerlendirme Akış Şeması Plazma glikozu ≤40 mg/dl* Diabetes Mellitus Var Diyabet Tedavisini düzenle Yok Primer Önemli Hastalık Yok Whipple Triad Var Ayrıntılı Laboratuvar ve testler Yok Glikoz Ölçüm Hatası Ölçüm yöntemini ve etkileyebilecek faktörleri gözden geçir Primer Önemli Hastalık Var Uygun yöntemle, bekletmeden

Tokluk hipoglisemisi yiyecek alımından 4 saat sonra gelişir. Bu dönemde glikoz düzeyi insülin düzeyinden daha çabuk düşer. Bozulmuş glikoz toleransı olan hastalarda reaktif hipoglisemi bazen ilk geliş olabilir. Diğer bir sınıflandırmada insülin aracılıklı veya insülin aracılıklı olmayandır. Bu sınıflandırma patogeneze göredir, etiyolojik değildir. Diğer bir sınıflandırmada hastanın görünümüne göre iyi görünümde hasta veya kötü görünümde hasta şeklinde yapılabilir (Tablo 2). Hastaneye hipoglisemi nedeniyle başvuran ve yatırılan hastada teşhis konmalıdır. Diyabetik olanlarda neden multifaktöriyel veya iyatrojeniktir. Hastanın tıbbi bilgilerinin iyi sorgulanması hastada diyabet ve kullanılan ilaçların öğrenilmesini sağlayacaktır. Diyabetik olmayanlarda alkol, renal hastalıklar, karaciğer hastalığı, kalp yetmezliği, sepsis veya uzamış açlıklar başlıca hipoglisemi nedenleridir. Diyabetik Hastalarda Hipoglisemi Hipoglisemi en sık diyabetik hastalarda ve tedavinin yan etkisi olarak görülür. Şiddetli hipoglisemi olarak tanımlanan, düzeltilmesi için bir başka kişinin tıbbi yardımı gereken hipoglisemi sıklığı diyabetik hastaların % 25’inde görülür. Özellikle genç ve yaşlı diyabetiklerde, düzenli öğünü olmayanlarda, boş mide ile alkol alanlarda, aşırı bir eksersiz sonrası, renal yetmezliği olanlarda (insülin ekskresyonunun bozulması), düşük glikolize hemoglobini (HbA1c) olanlarda, kısa süreli diyabette, daha önceden şiddetli hipoglisemisi olanlarda, daha sıklıkla da uyku sırasında gelişir. Sıkı kan glikoz kontrolü hedeflendiğinde hipoglisemi sıklığı artar. İkincil kişilerin yardımıyla düzeltilen hipoglisemi sıklığı (glukagon ve intravenöz glikoz kullanılan) Tip 1 diyabetiklerde % 65’e, tip 2 diyabetiklerde % 11’e çıkar. Kendi kendine kan şekeri ölçümü hipoglisemik atakların % 50’sini kaçırabilir. Sürekli glikoz takip sistemi bu hastalarda tanı koymayı sağlayabilir. Sıkı kontrol hedeflenen tip 1 diyabetiklerde hipoglisemi sıklığı 3 kat daha fazladır. Tip 1 diyabetiklerde belirtisi olmayan ve plazma glikoz düzeyinin 50-60 mg/dl’nin altında olduğu hipoglisemi sıklığı zamanlarının % 10’dur. Bir haftada belirtileri olan hipoglisemi sayısı 2, şiddetli hipoglisemi sıklığı ise yılda 1’dir. Erkeklerde hipoglisemi daha sıktır. Tip 2 diyabetiklerde insülin kullanımı diğer tedavilere göre hipoglisemi sıklığını arttırır. Tip 2 diyabetik hastalarda şiddetli

627


628

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları hipoglisemi sıklığı tip 1 diyabetiklerin % 30’udur. İlaç kullanmayan tip 2 diyabetiklerde hipoglisemi olasılığı daha azdır. Tip 2 diyabetiklerde kullanılan insülin duyarlılığını arttırıcılar (metformin, glitazonlar), glikozidaz inhibitörleri, GLP-1 reseptör agonistleri, ve dipeptidil peptidaz inhibitörleri hipoglisemi oluşturmaz. Bu ajanlar endojen salgılanan insülin üzerinden etkisini gösterdiği için plazma glikozuna göre endojen insülin azalır. Bu ilaçlar insülin veya insülin salgılatıcıları ile birlikte kullanılırsa hipoglisemi riski daha artacağından dikkatli olmalıdır. İnsülin salgılatıcılarının hepsi hipoglisemiye neden olur. Glibenklamid kullanımında hipoglisemi riski gliklazid, glipizid ve glimepiride göre daha fazladır. Buna neden etki süresinin daha uzun olmasıdır. Nateglinid ve repaglinidin etki süresi kısa olduğundan hipoglisemi oluşturma riskleri daha da düşüktür. Hafif hipoglisemi belirtileri sıklığı sülfonilüre kullanan tip 2 diyabetik hastalarda % 16-20 arasında değişirken bu oran insülin kullananlarda %30-50’ye çıkar. Tip 2 diyabetin ilerlemesiyle, adacık hücre harabiyetinin yıllar içinde gelişmesi bu hastalarda hipoglisemi sıklık ve şiddetini arttırır. Sülfonilüre kullanımına bağlı hipoglisemi gelişen yaşlı, beraberinde karaciğer, böbrek veya kalp hastalığı gibi kronik hastalığı olanlarda acil serviste hipogliseminin hemen düzeltilmesi yeterli olmayacaktır. Bu hastaların bazen hipoglisemileri bir haftaya kadar uzayabilir. Hastalar mutlaka hastaneye yatırılmalıdır. Glinidlerle gelişen hipoglisemilerde ise tablo çok uzun sürmez. Sülfonilüre ve insülin kullananlarda alkol alımı sonrası gelişen hipoglisemi daha da tehlikelidir ve genellikle alındığı gecenin sabahında gelişir. Diyabetik hastalarda diğer hipoglisemi nedenleri; insülin ve insülin salgılatıcılarının fazla dozda kullanımı, geciken veya atlanan öğün, planlanmayan ve önlemi alınmayan eksersiz (24 saat içinde; ek kalori almadan veya insülin dozu azaltılmadan yapılan eksersiz olarak sayılabilir. Gece hipoglisemisi; gece terlemeleri, derin uyku, gerçekmiş gibi rüyalar insülin kullanan hastaların yarısında gelişir. Gece yarısından sonraki 2.-3. saatler insülin duyarlılığının en fazla olduğu zamandır. Bu dönemi etkileyen tedaviler, besin alım yetersizlikleri bu dönemde gelişebilecek hipoglisemiyi tetikleyebilir. Bu durumda tedavi şekli gözden geçirilmelidir. Diyabetik hastalarda kullanılan seçici olmayan beta 2 seçici adrenerjik antagonistler glukagonun karşıt düzenleyici cevabının ve adrenerjik cevabın bozulmasına neden olarak hipoglisemi oluşturabilir. Aynı zamanda bu ajanlar adrenerjik belirtileri baskılar, hipoglisemiden düzelmeyi bozar. Kas dokusunda epinefrinin glikojenolitik etkisini azaltırlar. Beta 1 seçici adrenerjik antagonistler bu etkiyi düşük dozlarda oluşturmazlar, yüksek dozda azda olsa etkileri vardır.

Diyabetik Olmayan Kişilerde Hipoglisemi; Tanı ve Tedavi Diyabeti olmayan kişilerde insülin, insülin salgılatıcıları, diğer ilaçlar (tablo 3), alkol hipoglisemi oluşturabilir (Açlık Hipoglisemisi). C peptid yüksekliği olmadan plazma insülin düzeyinin yüksekliği eksojen insülin kullanımını (artifisiyal-faktisiyöz kullanım) düşündürmelidir. İnsülin salgılatıcılarının benzer amaçla kullanımlarında ise hem insülin, hem de C peptid düzeyleri yüksektir. Tanı ancak idrar metabolitlerine bakılarak konabilir. Literatürde 164 farklı ilaç ile hipoglisemi bildirilmiştir. Bu ilaçlardan en sık bildirilenler kinolonlar, pentamidine, kinin, beta blokörler, ACE inhibitörleri ve IGF-1’ler dir. İlaç bağımlı hipoglisemiler özellikle yaşlı, renal veya karaciğer hastalığı olanlarda glikoz düşürücü ilaç alanlarda daha sıktır. Pentaminide beta hücre harabiyetiyle önce hipoglisemi sonra hiperglisemi oluşturur. Salisilâtlar prostaglandin inhibisyonu ile aşırı insülin sekresyonu sonrası


Hipoglisemi Tablo 2. Erişkinlerde Hipoglisemi Nedenleri Görüntüsü Hastalıklı veya tedavi alan kişiler 1.İlaçlar İnsülin veya insülin salgılatıcıları Alkol Diğer nedenler (Tablo 2) 2. Kritik hastalıklar Hepatik, renal veya kalp yetmezliği Sepsis (sıtma dahil) Uzamış beslenememe 3. Hormon eksiklikleri Kortizol Glukagon and epinefrin (Tip 1 diabetes mellitus) 4. Adacık dışı hücre tümörleri Sağlıklı Görünen Kişilerde 5. Endojen hiperinsülinemi İnsülinoma Fonksiyonel -hücre hastalıkları (nesidioblastosis) İnsülinoma dışı pankreatojenik hipoglisemi Gastrik bypass sonrası hipoglisemi İnsülin otoimmün hipoglisemisi İnsülin antikorları İnsülin reseptör antikorları İnsülin salgılatıcıları Diğer nedenler 6. Kazaen, gizlice, veya kötü niyetle hipoglisemi

Tablo 3. Antihiperglisemik ajanlar ve alkol dışında hipoglisemi oluşturabilen ilaçlar Orta derece etkinlik kanıtı olanlar Cibenzoline Gatifloxacin Pentamidine Quinine Indomethacin Glucagon (endoskopi sırasında) Düşük derece etkinlik kanıtı olanlar Chloroquineoxaline sulfonamide Artesunate/artemisin/artemether IGF-I Lithium Propoxyphene/dextropropoxyphene Çok düşük derece etkinlik kanıtı olanlar (25 vakadan fazla hipoglisemi bildirilen ilaçlar) Anjiotensin converting enzim inhibitörleri Angiotensin reseptör antagonistleri -Adrenergic reseptör antagonistleri Levofloxacin Mifepristone Disopyramide Trimethoprim-sulfamethoxazole Heparin 6-Mercaptopurine

çocuklarda hipoglisemi oluşturabilir. Kinin pankreas insülin sekresyonunu arttırarak hipoglisemi oluşturur. Etanol glikoneogenezisi inhibe etmesine rağmen glikojenolizi inhibe etmez. Uzun süre alkol alıp yeterince yiyecek almayanlarda hepatik glikojen deposu azalması ile alkole bağlı hipoglisemi gelişir. Hipoglisemi anında kanda alkol tespit edilemez. İnsülin kullanan kişilerde de alkol hipogliseminin uzamasına neden olur. Acil servislerde en sık hipoglisemi nedeni alkoldür. Erişkin yoğun bakım ünitelerinde ciddi hastalığı olanlarda şiddetli hipoglisemi oluşabilir. Diabetes mellitus, sepsis ve septik şok(salgılanan sitokinlerle ve aşırı glikoz kullanımıyla), renal yetmezlik (glukoneogenez bozulması, insülin klerensinde bozulma, renal glikoz üretiminin azalması), hepatik yetmezlik, ileri hepatik konjesyon oluşturan sağ kalp yetmezliği, mekanik ventilasyon, primer hastalığın şiddeti, sıkı glisemik kontrol elde etmek için diyabetik hastalarda yoğun insülin kullanımı hipoglisemi için bağımsız risk faktörleridir. İleri hipotiroidi de insülin klerensini azaltarak hipoglisemi riski artar. Sıtmanın kendisi ve tedavisi hipoglisemi oluşturabilir. Malnütrisyonda glikoneogenez ve glikojenoliz için gerekli maddelerin olmaması ve glikojen azalması hipoglisemi geliştirir. Anoreksia nevroza da hipoglisemi gelişebilir. Gastrointestinal cerrahi sonrası Hipoglisemi (Alimenter hipoglisemi); (Tokluk hipoglisemisi) gastrik cerrahi yapılan kişilerde (gastrektomi, gastrojejunostomi, piloroplasti, gast-

629


630

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları rik bypass, veya vagotomi) gelişen postprandial vasomotor belirtilerdir. Çarpıntı, taşikardi, baş dönmesi, terleme, postüral hipotansiyon ve bazen abdominal rahatsızlık ve kusma gelişebilir. Erken dumping sendromu yemekten sonra ilk 30 dakika içinde, gastrointestinal sistemde büyük hacimli sıvının hızlı yer değiştirmesiyle gelişir. Geç dumping sendromu ise yemekten 90-180 dakika sonra gelişir. Etken intestinal sistemden salgılanan inkretinler ve sonrası artan insülin ve gelişen hipoglisemi kliniğidir. Tedavide az ve sık yeme, basit şekerleri kullanmama ve yemekte sıvı almamaktır. İdiopatik hipoglisemi; gerçek olmayan bir tanıdır. Biyokimyasal olarak hipoglisemi yoktur ve yiyecek alımıyla düzelmez. Uzamış açlık testi, uzamış OGTT (5 saatlik) veya karışım yemek testi ile tanı konur. Kortizol yetersizliği; Kortizol yetersizliklerinde hipoglisemi gelişebilir. Erişkinlerde daha az hipoglisemi nedeni iken infantlar ve çocuklarda primer ve sekonder surrenal yetmezliğe bağlı hipoglisemi daha sıktır. Tip 1 diyabetik hastalarda gelişebilecek surrenal korteks yetmezliğine (adrenalitis, hipofizitis sonucu) bağlı hipoglisemi unutulmamalıdır. Adacık dışı hücre tümörleri; Nadir görülür. Açlık hipoglisemisi oluşturur. Genellikle büyük boyutlarda, yavaş büyüyen malign mezenkimal tümörler (1/3’ü retroperitoneal, 1/3’ü intraabdominal, 1/3’ü intratorasik), epitelyal tümörler(Hepatosellüler kanserler; % 25, adrenokortikal kanserler % 5-10, karsinoid tümörler % 5-10) veya lenfoma (% 5-10) etkendir. Tam işlenmemiş IGF-1 veya IGF-II’nin tümörden salgılanması ile hipoglisemi gelişir. Endojen insülin üretimi baskılanmıştır. Tümörü olan bir hastada hipoglisemi varlığında insülin, proinsülin ve C peptid düzeyi baskılanmış ve IGF I veya II düzeyleri artmışsa tanı konur. Tümör rezeksiyonu tedavide etkin olabilir, yeterli olmazsa glukokortikoid yararlı olabilir. Endojen hiperinsülinizm; Plazma glikoz düzeyine göre insülin sekresyonunun azalmaması sonucu, artmış glikoz kullanımından çok glikoz üretiminin baskılanması nedeniyle hipoglisemi gelişir. Görünümü iyi olan hastalarda hipoglisemi nedeni olarak düşünülmelidir (Tablo 2); İnsülinoma nadir, kadınlarda daha sık, tüm yaşlarda görülebilen bir tablodur. Sporadik vakalar daha çok 50 yaşlarında, multipl endokrin neoplazi tip I sendromunun bir komponenti olanlar daha çok 23 yaşlarında (hastaların yaklaşık % 10’u) görülür. Tümörlerin çoğu (% 90) iyi huylu, soliter, 1-2 cm arasında ve pankreastadır. Bu hastalar genellikle yıllarca psikiyatri veya nöroloji kliniklerince izlenir. Hastalar hipoglisemi nedeniyle daha fazla yerler ve kilo alırlar. Hipoglisemiye uyum nedeniyle nörojenik belirtiler daha az, nöroglikopenik belirtiler daha belirgindir. Hastaların çoğunda açlık hipoglisemisi(plazma glikozu 45 mg/dl’den düşük) vardır. Uzamış açlık testinde (tablo 4) (72 saatlik) hipoglisemi gösterilebilir. Hipoglisemi sırasında ölçülen insülin, C peptid, proinsülin düzeyi yüksektir. Bazı hastalarda reaktif hipoglisemi gelişebilir. İnsülin infüzyonu verilerek yapılan C peptid baskılama testinde C peptid baskılanmaz(nadiren kullanılır). Lokalizasyon için endoskopik ultrasonografi, kompütorize tomografi, magnetik rezonans görüntüleme, çöliyak angiografi, aortagrafi, transhepatik portal venöz örnekleme, oktreotid sintigrafisi, intravenöz farklı arteryal bölgelerden kalsiyum stimülasyonu sonrası hepatik venden insülin için venöz örnekleme(bazale göre 2 misli artışlar anlamlı) ve intraoperatif ultrasonografi yapılabilir. Lokalizasyon başarısız olsa da deneyimli bir cerrah tarafından başarılı rezeksiyon yapılabilir. Cerrahi yapılamayacak veya başarısız olan vakalarda insülin sekresyo-


Hipoglisemi nunu inhibe eden diazoksid veya octreotid kullanılabilir. Glukagonun sürekli infüzyonu hipoglisemiyi önler. Malign insülinomada streptozosin, doxorubicin veya fluorauracil ile birlikte veya yalnız verilebilir. İnsüline veya reseptörüne karşı gelişen antikorlar otoimmün hipoglisemi olarak tanımlanırlar. Belirtiler postprandial, açlıkta veya her iki durumda da gelişebilir. Yemeğe bağlı salgılanan insüline insülin oto antikorları bağlanır, sonra da düzensiz bir şekilde ayrılır. Hiperinsülinemi ve hipoglisemi gelişir. Daha önceden insülin kullanan kişilerde insülin reseptörüne karşı antikorlar gelişebilir, bu da reseptör aktivasyonu ile hipoglisemi oluşturabilir. Çocukluk döneminde de insülin sekresyonunun bozuk regülasyonu nedeniyle kalıcı infantil hiperinsülinemik hipoglisemi gelişebilir. Ailesel veya sporadik olan genetik bir hastalıktır. Kazaen, bilerek veya kötü amaçla gelişen hipoglisemi; Hipogliseminin görünen bir nedeni yoksa düşünülmelidir. Hekim, eczacı veya hasta hataları nedeniyle gelişebilir. Diyabetik hasta yakınları ve sağlık çalışanlarında hipoglisemik ilaçların bilinerek alınmasıyla hipoglisemi gelişebilir. Açlık Hipoglisemi tanısı alan hasta tanı için hastaneye yatırılmalı ve uzamış açlık testi yapılmalıdır. Uzamış açlıkta kalori içermeyen, kafein bulunmayan sıvı tüketimine izin verilir. İnsülinoma olanlarda hipoglisemi hastaların % 75’inde ilk 24 saat içinde, % 10’unda ikinci 24 saat içinde, % 5’inde üçüncü 24 saat içinde gelişir (Tablo 4). Tablo 4. 72 Saat Açlık Test Protokolü 1) Hasta hastaneye yatırılmalıdır. Akşam 18’de alınan yemekten sonra açlık testine başlanır 2) Kan glikozu glikometer ile 4 saatde bir hipoglisemi gelişinceye kadar izlenir. İdrarda keton olması hastanın aç olduğunu gösterir. 3) Kan glikozunun 50 mg/dl (plazma glikozu için 45 mg/dl) altına düşmesi yanında hipoglisemi belirtileri gelişirse glikoz, insülin, C-peptid, proinsülin, gereğinde sulfonilüre, IGFI, IGF-II için laboratuara örnek gönderilir ve açlık sonlandırılır. 4) 72 saatlik açlık sonrası saptanan hipoglisemi gelişmez ise test sonlandırılır. Bazen 2 saatlik yoğun eksersiz ile hipoglisemi oluşturulabilir. 5) Hasta test sonrası beslenir ve taburcu edilir. 6) Şiddetli ve kalıcı hipoglisemi gelişirse hasta taburcu edilmez, mümkünse diazoxide başlanabilir. Tablo 5. 72 Saat Açlık Test Protokolü Tanı

Plazma glikozu İnsülin (mg/dl) (µU/mL)

C-Peptid Proinsülin (nmol/L) (pmol/L)

Plazma Sulfonilüre IGF-II düzeyi (nmol/L)

Normal

≥ 45, erkek ≥ 36,kadın

<6 <6

<0.2 <0.2

<5 <5

-- --

-

İnsülinoma

≤45

>6

>0.2

>5

-

-

Eksojen insülin

≤45

>6

<0.2

<5

-

-

Sulfonilüre

≤45

≥6

≥0.2

≥5

>0,2

-

Tümör

≤45

≤6

≤0.2

<5

-

+

631


632

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları

KAYNAKLAR 1. Service FJ. Diagnostic approach to hypoglycemia in adults. UpToDate 17,3; 2014 2. Zammitt NN, Frier BM; Hypoglycemia in Type 2 Diabetes: Pathophysiology, frequency, and effects of different treatment modalities. Diabetes Care December 2005 28:2948-2961; doi:10.2337/diacare. 28.12.2948 3. Cryer, PE, Axelrod, L, Grossman, AB, et al. Evaluation and management of adult hypoglycemic disorders:An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:709. 4. Service, FJ. Diagnostic approach to adults with hypoglycemic disorders. Endocrinol Metab Clin North Am 1999; 28:519 5. Service, FJ. Hypoglycemic disorders N Engl J Med 1995; 332:1144.

Anahtar Kelimeler; Glikoz, Hipoglisemi, tanı, tedavi


Bölüm

51

Adrenal Yetmezlik

DİYABETİN AKUT KOMPLİKASYONLARI Prof. Dr. Sevinç Eraslan (Biberoğlu) Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları ABD-Endokrinoloji BD, İzmir

Diyabetin önemli iki akut komplikasyonu diyabetik ketoasidoz (DKA) ve hiperozmolar hiperglisemik durum veya hiperozmolar hiperglisemik nonketotik durumdur (HHD). DKA’da kontrolsuz hiperglisemi, metabolik asidoz ve artmış keton üretimi, HHD’da ise belirgin ketoasidoz yokken şiddetli hiperglisemi, hiperozmolarite ve dehidratasyon vardır (Tablo 1). Her iki metabolik komplikasyon mutlak veya göreceli insülin eksikliği ve karşıt düzenleyici hormonlarda (glukagon, katekolaminler, kortizol ve büyüme hormonu = stres hormonları) artış sonucu gelişir. DKA’lu hastaların çoğunluğunda otoimmün tip 1 diyabet vardır. Ancak travma, cerrahi, infeksiyon gibi akut hastalıklarda oluşan katabolik stres sırasında tip 2 diyabetikler de DKA açısından risk altındadır. Daha nadir olarak tip 2 diyabetin ilk belirtisi DKA olabilir(ketozise yatkın diabetes mellitus). Pek çok ülkede DKA, tip 1 diyabetik çocuk ve adolesanda en önemli ölüm nedenidir (24 yaş altı diyabetiklerde ölümlerin yaklaşık yarısından sorumludur).Erişkin bireylerde DKA’a ikincil mortalite ise gelişmiş ülkelerde %1’in altındadır. Ancak ileri yaşta ve yaşamı tehdit eden ek hastalığı olanlarda mortalite yüksektir(> %5). HHD’da ise mortalite DKA’a oranla yüksektir(yaklaşık %5-20). Her iki metabolik komplikasyonun prognozu; çok genç ve çok yaşlı bireylerde ve ilk tanı anında koma, hipotansiyon ve ciddi eşlik eden morbidite varlığında çok olumsuzdur. Bu bölümde erişkin bireylerde DKA ve HHD’un oluşumunu tetikleyen faktörler, patogenez, tanı kriterleri, tedavi ve önlemle ilişkili yaklaşım ilkeleri verilecektir. Tablo 1- DKA ve HHD tanı kriterleri

Patogenez Özetlenecek olursa fizyolojik koşullarda ekstraselüler glukoz konsantrasyonunun denetiminde görev alan temel iki hormon insülin ve glukagondur.Yemekten sonra plazma glukozu yükseldiğinde pankreas beta hücresine giren glukoz , insülin salgı artışı ile sonlanan bir dizi metabolik süreci tetikler. Artan insülin; karaciğerde glikojenoliz ve glukoneogenezi azaltarak karaciğerin glukoz üretimini azaltır. Ayrıca iskelet kası ve yağ dokusunun

633


634

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları glukoz alımını artırır ve yemekten sonra yükselmiş olan glukoz yeniden normoglisemik düzeye iner. Ek olarak insülin glukagon salgısını baskılayarak karaciğerde glukoz üretimini azaltır. DKA ve HHD’in metabolik özelliklerini oluşturan hiperglisemi, dehidratasyon, ketozis ve elektrolit dengesizliğinden sorumlu 2 hormonal dağişim : 1- İnsülin eksikliği ve/veya insülin direnci 2- Glukagon fazlalığıdır (Fizyolojik koşullarda insülinin glukagonu baskılayıcı etkisinin kaybı sonucu) Glukagon artışı DKA gelişimine katkıda bulunsa da birincil koşul değildir, çünkü total pankreatektomi geçirdiği için glukagon salgısı olmayan diyabetik bireylerde insülin tedavisi kesildiğinde DKA gelişmekle birlikte tip 1 diyabetiklerdekine oranla süreç daha yavaştır. Bu koşullara ek olarak insüline karşıt metabolik etkileri olan katekolaminler, kortizol ve büyüme hormon salgı artışı da glukoz ve ketoasid üretimini artıran bir diğer özelliktir. İnsülin eksikliği(mutlak eksiklik veya karşıt düzenleyici hormonların fazlalığı nedeniyle gelişen göreceli yetersizlik) HHD’a oranla DKA’da daha ciddidir. Lipoliz ve ketogenezin baskılanması , glukoneogenezin baskılanmasına kıyasla insüline daha duyarlı olduğu için , HHD’da rezidü endojen insülin ve sistemik etkileri , HHD’da ketogenez oluşumunu minimalize etmekte yeterli ancak hiperglisemi denetimi için yetersiz kalmaktadır. Her iki hiperglisemik sendromun gelişimi şekil 1’de verilmiştir. Mutlak veya göreceli insülin eksikliği olan hastalarda DKA ve HHD gelişiminde glukagon, katekolaminlar ve kortizol salgı artışına yol açan koşullar genellikle tetikleyici rol oynar(tablo 2) Şekil 1- DKA ve HHD patogenezi Tablo 2- DKA ve HHD’da tetikleyici koşullar Hiperglisemi; glukoneogenez ve glukojenolizin hızlanması ve periferik dokuların glukoz kullanımlarının azalması sonucu oluşur. Lipolizin artması, lipogenezin azalması da plazmada çokça biriken serbest yağ asidlerinin keton cisimlerine (asetoasetat, beta hidroksi butirat, aseton) dönüştürülmesini hızlandırır. Hipergliseminin tetiklediği ozmotik diürez eğer per oral yeterli sıvı alınamaz ise dehidratasyon, hiperozmolarite, elektrolit kaybı ve glomerüler filtrasyonda azalmaya yol açar. Böbrek işlevlerindeki azalma sonucu glukozüri azalır, hiperglisemi/hiperozmolarite daha da ağırlaşır. İnsülin etkisinin yetersizliği ve hiperozmolarite iskelet kası tarafından K+ kullanımını azaltır ve hücre içi K+ düzeyi düşer. Potasyum ayrıca ozmotik diürez yoluyla da kaybedildiği için toplam kayıp önemli düzeye ulaşır. Ancak değişik faktörlerin etkisiyle DKA/HHD’daki hastalarda serum K+ düzeyi düşük, normal veya yüksek olabilir. Plazma K+ düzeyinin “normal” ölçüldüğü bir hastada gerçekte K+ depolarında önemli düzeyde azalma vardır. Başlanan insülin tedavisi ile hiperglisemi düzeldikçe hipokalemi giderek daha da belirginleşecektir (Tablo 3). Tablo 3- DKA ve HHD’da kaybedilen sıvı ve elektrolit değerleri DKA ve HHD tanı kriterleri Tablo 1’de verilmiştir. Ancak DKA hastalarının bir kısmında tanı anındaki plazma glukozu 250 mg/dl’in altında olabilir(gebelik, alkol kullanım öyküsü olanlar..). HHD’da metabolik tablonun ağırlığının değerlendirilmesinde hiperglisemi ve


Diyabetin Akut Komplikasyonları serum ozmolaritesindeki artış derecesi ve bilinç değişikliklerinin düzeyi önemlidir. Belirtilmesi gereken bir başka nokta da DKA ile gelen hastaların yaklaşık üçte birinde serum ozmolaritesinin belirgin düzeyde yüksek olabileceğidir.

Tetikleyici Faktörler Bir hastanın kliniği ve laboratuvar değerleri DKA ve HHD’u destekliyorsa bu tabloyu tetikleyen faktörü(leri) büyük bir titizlikle inceleyip bulmak ve metabolik tedavinin başarılı olması için eş zamanlı bu koşulların da tedavisinin yapılması büyük önem taşır. DKA ve HHD gelişmesini tetikleyen en sık iki koşul insülin tedavisinin kesilmesi ve infeksiyondur. İnfeksiyon çoğunlukla HHD’da karşımıza çıkar(hastaların yaklaşık %60’da). En sık infeksiyon kaynağı idrar yolları ve solunum sistemidir. İnfeksiyon DKA’da çok daha azdır. İnsülin tedavisine uyumsuzluk nedeniyle insülinin yapılmaması veya yetersiz dozda kullanıma ise DKA’lu hastaların yaklaşık %44’de rastlanır. Akut gelişen çeşitli tıbbi sorunlar; örneğin kalb damar sistemi ile ilgili(akut myokard infarktüsü, inme, tromboembolik olaylar), gastrointestinal sistem hastalıkları(kanama, pankreatit), endokrinolojik sorunlar(akromegali, Cushing sendromu, hipertiroidi) ve cerrahi girişim; dehidratasyon, karşıt düzenleyici hormonlarda artma ve periferik insülin direncinin daha da ağırlaşmasına neden olarak DKA ve HHD’a yol açar. Diüretik, beta bloker, glukokortikoid, 2. kuşak antipsikotikler ve/veya antikonvulsanlar karbonhidrat metabolizmasını ve sıvı dengesini olumsuz etkileyebilir. Yaşlı, yatağa bağımlı veya bakım evinde yaşayan bireyler veya bilinç etkilenmesine yol açan sorunları olan hastalar susama algısının bozulması, yardım istemealma şansının az oluşu ve yukarıda sayılan ilaçların kullanımında özellikle HHD açısından yüksek risk grubundadır. Tip 1 DM’da ilk tanı konma şeklinin sıklıkla DKA tablosu olduğu iyi bilinen bir özellik olsa da son yıllarda Tip 2 DM’un da ilk kez DKA şeklinde karşımıza çıkabildiği bilinmektedir. Bu hastalar sıklıkla şişman, hem insülin salgısında hem de etkisinde yetersizlik olan bireylerdir. Ancak insülin tedavisinin başlanmasıyla beta hücre işlevinde ve periferdeki insülin direncinde düzelme meydana gelir ve zaman içinde insülin gereksinimi olmadan tedavileri devam edebilir. Tip 2 diyabetiklerde ilk tanı tablosunun HHD olma oranı da yaklaşık %30-40’dır.

Tanı 1- Klinik özellikler: HHD tablosunun gelişimi günler- haftalar içinde yavaş bir seyir izler. DKA’un ortaya çıkışı ise Tip 1 DM’de hatta Tip 2 DM’de de çok daha hızlıdır. DKA’lu hastalarda son günlerde kontrolsuz diyabetin belirtileri sıklıkla var olsa da ketoasidoza özgü metabolik değişikliklerin gelişmesi tipik olarak 24 saatten kısadır. Semptomatik tablonun ortaya çıkışı nadiren çok daha akut olur ve hastada öncesine ait hiçbir klinik ipucu veya belirti olmadan DKA tablosu ile hasta karşımıza çıkar. Hem DKA hem de HHD’un klasik klinik tablosunda poliüri, polidipsi,kilo kaybı, kusma, dehidratasyon, güçsüzlük ve bilinçte değişiklikler vardır. Fizik incelemede deri turgorunda azalma, Kussmaul solunumu (DKA’da ve kan PH’ı < 7.2 ise), taşikardi ve hipotansiyon olabilir. Bilinç açık olabildiği gibi letarji veya komaya kadar ilerleyebilen (koma HHD’da sık) değişimler saptanır. Değişik düzeylerde bilinç değişikliği HHD tanısındaki en tipik özeliklerden birisidir. DKA’da ise seyrektir. HHD’da bilinç değişiklikleri ozmolarite değişim derecesi ile ilişkili olup efektif serum ozmolalitesi< 320 mosm/Kg iken olağan değildir. HHD’da hemianopsi ve hemipa-

635


636

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları rezi, afazi gibi fokal nörolojik bulgular ve fokal veya jeneralize konvulsiyona da rastlanabilir. Ancak hiperozmolarite yokken (ozmolalite < 320 mosm/kg) karşılaşılan santral sinir sistemi değişikliklerinde altta yatan neden olarak hiperglisemi dışında başka etyolojik faktörler araştırılmalıdır. İnfeksiyon hem DKA hem de HHD’da önemli bir tetikleyici faktör olsa da infeksiyon varlığında hastalar normotermik hatta hipotermik olabilir(periferik damar genişlemesi ve metabolik yakıtların yeterince kullanılamaması sonucu). Hipoterminin belirgin düzeyde olması kötü prognoz anlamı taşır. Bulantı, kusma, yaygın karın ağrısı DKA hastalarının yarısından fazlasında gözlenirken HHD’da nadirdir. Klinik tabloya hakim olan karın ağrısının ayırıcı tanısında dikkatli olmak önemlidir çünkü karın ağrısı DKA sonucu gelişebildiği gibi DKA’u tetikleyen bir hastalığın belirtisi de olabilir (özellikle gençlerde ve ciddi metabolik asidozu olmayanlarda). Tedavi ile dehidratasyon ve metabolik asidoz düzeldiği halde karın ağrısının devam ettiği hastalarda etyolojik faktörler açısından ileri değerlendirmelerin planlanması uygundur. Hastanın ayrıntılı tıbbi öyküsünün alınması ve fizik incelemesinin titizlikle yapılması akut metabolik tablonun gelişmesini tetikleyen koşulların saptanması açısından çok büyük önem taşır. İnfeksiyon, damarsal sorunlar ve diğer tetikleyici koşulların belirti ve bulguları ilk andan itibaren titizlikle değerlendirilmelidir. 2- Laboratuvar: DKA veya HHD ön tanısı olan hasta klinik açıdan değerlendirilip kapiller kan glukozu ölçüldükten hemen sonra plazma glukozu, üre-kreatinin, elektrolit, ozmolarite, tam kan sayımı, idrar analizi(keton dahil) ve arteriyel kan gazı başta olmak üzere laboratuvar verileri yönünden de incelenir. Gerekli olduğunda EKG, akciğer grafisi, kültür için örnekler alınır. HbA1c ölçümü diyabetik hastanın son 2-3 aydaki metabolik kontrolunu yansıttığı için yararlı olabilir. Asidoz/ketozun olması veya olmaması DKA ve HHD’un en önemli ayırıcı özelliğidir (Tablo1). DKA’un en önemli tanısal özelliği dolaşımda keton cisimlerinin artmasıdır. Ketonemiyi saptayan en pratik yöntem ise asetoasetat ve aseton düzeyini ölçen nitroprusid test yöntemidir. Nitroprusid testi (hem idrar hem de serumda) oldukça duyarlı olsa da ketoasidoz derecesini çok doğru yansıtamaz. Çünkü bu yöntem ketoasidozda en erken ve en çok artan keton cismi olan beta-hidroksi butiratı ölçmez. Bu nedenle eğer olası ise beta-hidroksi butirat ölçülmesi tanıda daha yararlıdır. Ketoasidlerin plazmada birikimi, yüksek anyon açığı ile seyreden metabolik asidoza neden olur. Anyon açığı (AA) = [Ölçülen Na+] - [Cl + HCO3] formülü kullanılarak hesaplanır. Sağlıklı koşullarda AA’ı 7-9 mEq/L’dir. Anyon açığı hipoalbuminemi derecesi ile düzeltilir (albumin 4.5 mg/dl’in altına indiğinde her bir 1 mg/dl azalma için, hesaplanan AA değerine 2.5 eklenir). AA yüksek metabolik asidozda AA > 10 -12’dir. Arteriyel kan gazlarının ölçümü tanıyı destekleyicidir( HCO3 > 18 – 20 mEq/L değeri sıklıkla metabolik asidozu dışlar). Hiperglisemi DKA tanısında anahtar kriter olsa da (> 250 mg/dl) plazma glukoz değeri bazı hastalarda beklenenden farklı olabilir. Çünkü ketoasidoz derecesinden bağımsız olarak hastaların karaciğer glukoz üretim hızlarının aynı olmadığı bilinmektedir (üretim normal, normale yakın veya artmış olabilir). DKA hastalarının yaklaşık %10’u “öglisemik DKA” (plazma glukozu ≤ 250 mg/dl) olarak tanımlanır. Plazma glukozunun 250 mg/dl veya altında olması hastaneye gelmeden önce insülin injeksiyonu yapılmış olması, son dönemlerde kalori alımındaki aşırı yetersizlik ve glukoneogenezi baskılayan çeşitli koşulların varlığını düşündürür. Serum ozmolalite ve bilinç değişimi arasındaki ilişkiyi değerlendi-


Diyabetin Akut Komplikasyonları ren çalışma sonuçları göstermiştir ki ikisi arasında lineer bir ilişki vardır. Bu nedenle efektif serum ozmolalitesinde belirgin yükselme olmadan (plazma ozmolalitesi ≤ 320 mosm/ kg) hastada bilinç bulanıklığı veya koma tablosu varsa hastadaki bilinç değişikliğinden sorumlu hiperglisemi dışında başka etyolojik faktörlerin araştırılması gereklidir. Efektif serum ozmolalitesi doğrudan ölçülebilir veya formülle hesaplanır : Efektif serum osmolalitesi = 2 [ ölçülen Na+ (mEq/l ) ] + Glukoz (mg/dl) /18 Hiperozmolariteyi dengelemek için suyun hücre içinden hücre dışına geçişi nedeniyle hastaların serum Na+ değeri genellikle normalden düşüktür. Bu nedenle hiperglisemi varken plazma sodyum değerinin yüksek hatta normal bulunması hastada çok ciddi düzeyde serbest su kaybının (dehidratasyon) olduğunu düşündürür. Sodyum ve su kaybının derecesini anlamak için serum Na+ değeri, plazma glukozunun 100 mg/dl üzerindeki her 100 mg/dl artışı için 1.6 mEq/l eklenerek düzeltilir (düzeltilmiş serum Na+). Değişik çalışmaların sonuçları hastalardaki toplam Na+ ve K+ kaybının yaklaşık 500 – 700 mEq olduğunu göstermiştir (Tablo3). Serum potasyum değeri; insülin eksikliği, hiperozmolarite ve asidoz nedeniyle hücre içinden hücre dışına K+ çıkışı sonucu sıklıkla yüksektir. Tanı sırasında serum K+ değeri düşük hatta normal ölçülen hastalarda K+ kaybının çok fazla olduğu düşünülmeli ve kalb ritminin titiz izlemi ve başlanacak sıvı ve insülin tedavisi sonucu daha da düşeceği göz önüne alınarak dikkatli ancak daha enerjik K+ replasmanı yapılmalıdır. Serum fosfor değeri hastaların ilk tanı anında hücre içi fosfatın hücre dışına geçişi sonucu sıklıkla yüksektir ve gerçekte var olan kaybı yansıtmaz. İnsülin eksikliği, hipertonisite ve artmış katabolik hız fosfatın hücre içinden dışına geçişini hızlandırır. Hiperglisemik acil koşullarda lökostoza da sık rastlanır. Lökostoz olasılıkla ketonemi ve hiperglisemiye karşı geliştirilen stres yanıtının sonucudur. Ancak lökosit > 25 000/mm3 değeri infeksiyon olasılığı açısında titiz bir araştırmayı gerekli kılar. DKA’lu hastalarda amilaz ve lipaz yüksekliğine de (%21-79 oranında) rastlanabilir. Yüksekliğin kaynağı sıklıkla pankreas dışıdır. Ancak ayırıcı tanıda pankreatitin dışlanması önemlidir. Serum kreatinin düzeyi, kolorimetrik kreatinin ölçüm yönteminde asetoasetatla interferans nedeniyle yalancı yüksek saptanabilir. Ayrıca ciddi şilomikronemisi olan DKA hastalarında psödonormoglisemi ve psödohiponatremi ile karşılaşılabileceği de akılda tutulmalıdır. 3- Ayırıcı tanı: Her ketoasidozlu hastada DKA olmayacağı için DKA ayırıcı tanısında diğer ketoasidoz ve anyon açığı yüksek metabolik asidoz nedenleri düşünülmelidir. Açlık ketozisi ve alkolik ketoasidozda hiperglisemi (plazma glukozu > 200 mg/dl) olağan değildir. Serum HCO3 < 18 mEq/l açlık ketozisinde olağan olmamakla birlikte alkolik ketoasidozda ciddi asidoz olabilir. Hipotansiyonda ve sepsis kuşkusunda laktik asidoz akla gelmeli ve plazma laktat ölçümü yapılmalıdır. Salisilat, metanol, etilen glikol ve paraldehid alımı da anyon açığı ve/veya osmolalite değişimine yol açtığı için ileri değerlendirmeler gerekebilir. Bu nedenle serum salisilat ve kan metanol ölçümü yararlı olabilir. Etilen glikol (antifriz) kullanımı idrarda hippurat kristallerinin varlığında düşünülmelidir. Paraldehid kullanımında nefesteki tipik koku yönlendirici olabilir.

637


638

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları

Tedavi Tedavinin amaçları: 1- Sıvı kaybının düzeltilmesi, 2- Hiperglisemi ve ketoz/asidozun düzeltilmesi, 3- Elektrolit bozukluklarının giderilmesi, 4- Tetikleyici koşulların tedavisi ve komplikasyonların önlenmesi, 5- Tekrarların önlenmesi için gerekli eğitimin verilmesidir. Bu nedenlerle hastaların çok titizlikle izlenerek tedavinin yönlendirilmesi gerekir. DKA ve HHD’lu hastaların çoğu acil servise başvurduğu için öykü, fizik inceleme, bazal metabolik parametreler için kan örneği alınıp tanı konduktan sonra bu hastaların ilk tedavisi acil servis doktorlarınca başlanır. DKA/HHD’da erken dönemdeki tedavinin önemli aşamaları vardır: 1- İntravenöz sıvı başlamadan önce, metabolik profil için kan örneğinin alınması 2- Kan örneği alındıktan sonra 1000 ml % 0.9 NaCl’ün bir saat içinde intravenöz yolla infüzyonu 3- Ölçülen ilk potasyum > 3.3 mEq/l ise insülin tedavisinin başlanması (potasyum değeri < 3.3 mEq/L ise önce K+ replasmanı yapılması) 4- İnsülin tedavisinin 1-3. maddeler sağlandıktan sonra başlanması, 5- İnsülin tedavisi ile birlikte eğer gerekiyorsa % 0.45 NaCl infüzyonu başlanması. DKA ve HHD tedavi protokolü Şekil 2’de verilmiştir. Başarılı bir tedavide yeniden vurgulanması gereken önemli bir nokta, hastanın klinik ve laboratuvar parametrelerinin çok titizlikle izlenmesi ve uygulanan tedavinin tüm özellikleri ile birlikte kaydedilmesidir. Bu amaçla kullanılabilecek tedavi izlem çizelgesine ait bir örnek Tablo 4’de verilmiştir. Şekil 2- Erişkin DKA ve HHD hastalarında tedavi protokolü Tablo 4- DKA/HHD tedavi izlem çizelgesi 1- Sıvı tedavisi: Sıvı kaybı DKA’da ortalama 6 litre, HHD’da 9 litre kadardır. Amaç bu kaybı 24 – 36 saat içinde yerine koymaktır (Kaybın %50’i tedavinin ilk 8 – 12 saatinde verilir). İlk aşamadaki sıvı tedavisinin amacı DKA ve HHD’da azalmış olan intravasküler, interstisiyel ve intraselüler volümün desteklenmesi ve böbrek perfüzyonunun düzeltilmesidir. Bunun için kalb yetmezliği yoksa izotonik salin (%0.9 NaCl) 15-20 ml/kg/saat hızında veya ilk saat içinde 1-1.5 litre infüze edilir. Daha sonraki sıvı seçimi ve miktarı hastadaki hemodinamik denge, hidrasyon düzeyi, serum elektrolit değerleri ve çıkarılan idrar miktarına göre düzenlenir. Genelde düzeltilmiş serum Na+ normal veya yüksekse 250500 ml/saat hızında % 0.45 NaCl tercih edilirken, düzeltilmiş serum Na+ değeri düşükse hidrasyona benzer hızda % 0.9 NaCl ile devam edilir (Şekil 2).Sıvı tedavisinin devamı hemodinamik izlem (kan basıncındaki düzelme), alınan – çıkarılan sıvı miktarı, laboratuvar ve klinik değerlendirmeye göre ayarlanır. Sıvı tedavisi ile intravasküler ve ekstravasküler volüm desteklendikçe hiperglisemi azalmaya başlar (Böbrek işlevlerinde önemli bir bozulma yoksa ozmotik diürezin artışı ve hiperglisemi ve hiperozmolaritenin azalmasıyla periferik insülin direncinin azalması sonucu). DKA tedavisi sırasında hiperglisemi ketoasidozdan daha hızlı düzelir (plazma glukozunun< 250 mg/dl olması için geçen süre 6 saat, kan PH>7.3 ve plazma HCO3 > 18 mmol/l olması için geçen süre yaklaşık 12 saattir). Bu nedenle plazma glukozu yaklaşık 200 mg/dl düzeyine inince replasman sıvılarına %5


Diyabetin Akut Komplikasyonları Dextrose eklenir. Böylece ketonemi kontrola girene kadar devam etmesi gereken insüline ikincil hipoglisemi önlenir. HHD’da ise plazma glukozu yaklaşık 300 mg/dl olduğunda hidrasyon sıvılarına % 5 Dextrose eklenir. 2- İnsülin tedavisi: DKA ve HHD’da tercih edilen insülin tedavi yöntemi regüler (kristalize) insülinle “intravenöz infüzyon” yöntemidir. Bu yöntemin, etkili bir diğer uygulama şekli olan “sık subkutan veya intramüsküler kristalize insülin injeksiyonuna” tercih edilmesinin nedenleri daha hızlı etki, kısa yarı ömür ve dozun titre edilme kolaylığıdır. İlk dönemdeki sıvı tedavisi ile volüm açığı desteklenmeden insülin infüzyon uygulaması hücre dışı-içi arasında oluşacak geçişler nedeniyle dehidratasyonu daha da artıracağı için tercih edilmez. Son çalışmaların sonuçları insülin infüzyonuna 0.14 ünite/kg/saat hızında başlandığında , öncesinde her hangi bir bolus insülin uygulamasına gerek olmadığı yönündedir. Bu dozla plazma glukozu ilk saatin sonunda bazal değere oranla % 10 azalmaz ise doz iki katına çıkılır. Ancak burada hatırlanması gereken bir nokta, hipergliseminin tetiklediği insülin direnci fenomenidir. Bu nedenle glisemi düzeyi azaldıkça lineer olmayan bir insülin gereksinim azalması olabilir.DKA’da plazma glukozu 200 mg/dl, HHD’da 300 mg/dl olduğunda insülin infüzyon hızı %50 azaltılabilir. Son yıllarda yapılan prospektif çalışmaların sonuçları “hızlı etkili insülin analoglarının” (lispro ve aspart) 1-2 saat ara ile “subkutan”uygulanmasının, hafif-orta şiddetteki DKA tedavisinde etkili ve maliyet açısından uygun olduğunu desteklemiştir. Ancak subkutan insülin injeksiyon yöntemine karar vermeden önce hastanın hemodinamik durumu, dehidratasyon-asidoz derecesi ve infeksiyon bulguları açısından titizlikle değerlendirilmesi gerekir. DKA’da intravenöz insülinin devam süresini belirleyen faktörler: 1- Hipergliseminin düzelmesi (plazma glukozu < 200mg/dl) 2- Serum HCO3 düzeyi (> 18 mEq/L) 3- Venöz kan PH > 7.3 4- Anyon açığı < 10 Tedaviye yanıtı değerlendirmede “ketonemi” kullanılacak ise DKA’da en güçlü ve en çok oluşan ketoasid olan beta-hidroksi butirat ölçülerek yorum yapılmalıdır. Ketonemiyi izlemede idrar veya kanda nitroprusid metodunun kullanılması(yalnızca asetoasetat ve asetonu ölçer) önerilmemektedir. Asidoz derecesini değerlendirmede venöz PH yeterlidir (Venöz PH’ın arteriyel PH’dan 0.02-0.03 daha düşük olduğu hatırlanmalıdır). Eğer plazma glukozu < 200 mg/dl ama HCO3 ve PH hedef değerlere ulaşmamış ise insülin infüzyonuna devam edilmeli ve dextrose içeren iv sıvılar başlanmalıdır. Bu yöntemle ketogenez baskılanırken hipoglisemi de önlenmiş olur. HHD’da insülin infüzyonuna : 1- Plazma glukozu 250-300 mg/dl 2- Plazma efektif ozmolalitesi < 320 mOsm/L 3- Bilinç bozukluğunun düzelmesine kadar (bilincin düzelmesi ile ozmolarite azalışı yakın ilişkilidir) devam edilir. DKA/HHD’daki metabolik bozukluklar düzeldiğinde hasta yeterince yemek yiyebiliyorsa intravenöz insülin infüzyonu sonlandırılarak sub kütan uygulamaya geçilir. İlk subkütan insülin veya analog injeksiyonu, intravenöz insülin kesilmeden 1-2 saat önce uygulanır (subkütan insülinlerin ilk etkisinin çıkabilmesi için). Önerilen yaklaşım orta veya uzun etkili insülinlerle bazal insülin gereksinimini sağlanmak, kısa veya hızlı etkili insü-

639


640

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları linlerle de prandiyal glisemiyi kontrol etmektir. Hasta önceden insülin kullanıyorsa aynı dozla başlanabilir. İlk kez başlanacaksa toplam günlük doz 0.5-0.8 ünite/kg olarak hesaplanır ve dozun %30-50’i bazal insülin, kalanı da üçe bölünerek üç ana öğün öncesinde hızlı etkili insülinle verilir. Ana öğünlerden önce ve gece kapiller glukoz ölçümleri yapılarak hasta hastaneden taburcu olmadan dozlar ayarlanır. HHD’da intravenöz insülini sonlandırıp subkütan uygulamaya geçişte, sıklıkla var olan infeksiyon insülin gereksiniminin oldukça yüksek doz olmasına neden olur. İnfeksiyon kontrolu sağlandıkça insülin gereksinimi giderek azalır. Yine de taburculuktan sonraki 2-3 ay boyunca uygun dozdaki insülin tedavisinin devamı tercih edilen bir yaklaşımdır. Uzun dönemde ise HHD’lu çoğu hasta oral antidiyabetik ilaçlar, hatta yalnızca tıbbi beslenme tedavisi ile metabolik yönden kontrol sağlayabilecek endojen insülin salgısına sahiptir. Bu nedenle titiz bir değerlendirme yapılarak insülin tedavisinin kesilmesine karar verilir. Sonrasındaki günlerde de kapiller glukoz ölçümleri ile hasta titizlikle metabolik kontrolun yeterliliği açısından izlenir. 3- Potasyum, bikarbonat ve fosfat tedavisi: İnsülin tedavisinin asidoz ve hiperozmolariteyi düzeltmesi sırasında potasyumun hücre dışından hücre içine geçişi hızlanır. Bu durum titizlikle izlenmez ve gereken potasyum tedavisi başlanmaz ise hipokalemi gelişmesi kaçınılmazdır (hipokalemiye ikincil aritmi ve kardiyak arrest riski yüksektir). DKA/HHD tedavisinin herhangi bir anında serum K+< 3.3 mEq/l saptanırsa insülin kesilip, intravenöz potasyum verilmelidir. Potasyum > 5.3 mEq/l ise potasyum tedavisi gerekmez. Potasyum düzeyi 3.3-5.3 mEq/l arasında olduğunda ise infüzyon sıvılarının her litresine 20-30 mEq potasyum eklenmelidir. DKA tedavisinde bikarbonat kullanımıyla ilgili bilgiler çok açık değildir. Genel görüş ve pek çok kanıt, PH 6.9 – 7.0 veya plazma HCO3 < 5.0 mEq/l olan hastalara bir saat içinde 50 mmol (1 ampul) bikarbonatın 10 mEq potasyum içeren 200 ml sıvı içinde verilmesi yönündedir. PH < 6.9 olan erişkin hastalarda ise HCO3 dozu iki katına çıkılır. Bikarbonat uygulanan hastalarda 2 saat ara ile venöz PH izlenmelidir. İnsülin tedavisi sırasında serum fosfat düzeyi düşer. Ancak prospektif çalışma sonuçları DKA’da fosfat tedavisinin hastaya herhangi bir ek yarar sağlamadığı yönündedir. Aksine aşırı dozda verildiğinde hipokalsemi gibi önemli bir yan etki oluşturabilir. Ancak kalb yetmezliği, anemi, solunum yetersizliği olan ve serum fosforu< 1.0 mg/dl gibi çok düşük olan hastalarda kalb ve iskelet kas zayıflığı ve solunum depresyonunu önlemek için fosfat tedavisi gerekli olabilir. Bu koşullarda 20 -30 mEq/l potasyum fosfat hidrasyon sıvılarına eklenir. Ciddi hipofosfatemiyi tedavide güvenli kabul edilen maksimal fosfat tedavi hızı 4.5 mmol/saattir (1.5 ml/saat K2PO4). HDD tedavisinde ise fosfat eklentisinin sonuçlarına ait hiçbir çalışma verisi yoktur.

Komplikasyonlar DKA/HHD tedavisinde yüksek doz insülin kullanıldığında gözlenen en önemli iki komplikasyon hipoglisemi ve hipokalemidir. Düşük doz insülin kullanıldığında ise daha seyrektir. Bu komplikasyonları önlemede en önemli noktalar yakın (1-2 saat aralıkla) plazma glukoz ve potasyum ölçümüyle insülin dozunun ayarlanması ve gereken potasyum eklentisinin yapılmasıdır. Hipoglisemiyi saptamada sık plazma glukoz ölçümü çok önemlidir çünkü DKA’lu pek çok hasta hipogliseminin terleme, sinirlilik, halsizlik, açlık ve taşikardi gibi hiperadrenerjik belirtilerini algılayamaz.


Diyabetin Akut Komplikasyonları DKA’un iyileşme döneminde hiperkloremik non-anyon gap asidoz gelişebilir (Nedenleri:Bikarbonat rejenerasyonu için gereken ketoanyonların idrarla kaybedilmesi, klor içeren yoğun sıvı tedavisi ve düşük plazma HCO3 varlığında böbrek proksimal tübüllerinden klor geri emiliminin artışıdır). Asidoz kendini sınırlar ve tedavi seyrini olumsuz etkilemez. Erişkin DKA hastalarında beyin ödemi çok nadirdir. Çocuklardaki DKA’da ise % 1-2 oranında gözlenen, mortalite oranı yüksek (%20-40) çok ciddi bir komplikasyondur. Genç DKA hastalarında ve HHD’da da rastlanabilir. Klinik tabloda baş ağrısı, giderek belirginleşen bilinç bozukluğu, konvulsiyon, sfinkter inkontinansı, pupilla değişiklikleri, papil ödemi, bradikardi, kan basıncında yükselme ve solunum durması olabilir. Mortalite yüksektir (% 70’e ulaşabilir). Beyin ödemine yol açan mekanizmalar: plazma ozmolalitesinin çok hızlı azaltılması ve iskemidir. Nöronlardaki değişik iyon transport mekanizmalarının aktive olması, ketoneminin toksik etkileri sonucu hücre içine sıvı geçişinin artışı, damar bütünlüğü ve geçirgenliğin bozulması sorumlu tutulmaktadır. Tedavisinde mannitol infüzyonu ve mekanik solunum desteği önemlidir. Önlenmesinde ise aşırı sıvıdan ve plazma ozmolalitesini hızlı düşürmekten kaçınmak, plazma glukozunu yavaş yavaş düşürmek ve hastaların serum ozmolalitesi normal olana ve bilinci düzelene kadar plazma glukozunu DKA’da 150-200 mg/dl, HHD’da ise 250-300 mg/dl düzeyinde tutmak önemlidir. Bir diğer olası komplikasyon rabdomyolizdir. Kas hasarına hiperozmolarite ve hipoperfüzyon yol açabilir. Son yıllarda kokain kullanımı olan (kokainin rabdomyoliz yaptığı bilinmektedir) DKA hastalarında daha sık olduğu anlaşılmıştır. DM tromboza meylin arttığı bir koşul olsa da DKA/HHD’da tromboembolik komplikasyon riski (kan akımının azalması, artan proinflamatuvar sitokinler) daha da artabilir. Kronik böbrek hastalığı, son dönem böbrek yetmezliği veya konjestif kalb yetmezliği olan DKA/HHD’lu hastalarda tedavide volum yüklenme riski yüksektir. Hatta bilinen böbrek veya kalb yetmezliği olmayan hastarda dahi sıvı yüklenmesi sonucu kardiyak ve kardiyak olmayan akciğer ödemi ve sonuçta hipoksemi gelişebilir. DKA’un nadir gözlenen ama ölüme yol açabilen bir komplikasyonu akut solunum zorluğu sendromudur. Bu nedenle tedavi sırasında akciğerde gelişen raller olduğunda solunum sisteminin titiz izlemi ve intravenöz sıvıların azaltılması önem taşır.

Önlem Önceden yeterli diyabet eğitimi almak ve ek hastalık sırasında bireylerin sağlık birimleri ile gecikmeden iletişim sağlamaları DKA/HHD’lu hasta sayısını önemli ölçüde azaltacaktır. Ek hastalık durumunda diyabetik bireyin bilmesi ve uygulaması gereken özellikler aşağıda verilmiştir: 1- Sağlık birimi ile erken iletişim 2- İnsülin tedavisinin ek hastalık sırasındaki öneminin iyi bilinmesi ve sağlık birimi ile iletişim kurulmadan kesinlikle insülinin kesilmemesi 3- Hedef kan şeker değerleri ve ek doz kısa-hızlı etkili insülin kullanımının iyi bilinmesi 4- Hastalık nedeniyle iştahsızlık-bulantı olduğunda tüketilmesi daha kolay sıvı-yumuşak karbonhidrat ve tuz içeren gıdaların tüketilmesi 5- Aile bireylerinin de bu özel koşullarda diyabetik bireyin vucut ısısı, kan şekeri-idrarda keton(olası ise kanda) ölçümlerine, insülin kullanımlarına ve olabildiğince yeterli yemek ve sıvı tüketmelerine destek olma açısından eğitilmeleri önemlidir.

641


642

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Ayrıca birinci basamak sağlık hizmeti veren doktor, bakım evlerinde görevli sağlık elemanlari ve okullardaki eğitimcilerin bilgilendirilmesi de toplum genelinde DKA/HHD geliştiren diyabetik birey sayısını azaltacaktır.

KAYNAKLAR 1. Kitabchi AE, Umpierrez GE, Miles JM, Fisher JN. Hyperglycemic Crises in Adult Patients with Diabetes Mellitus. Diabetes Care 2009;32(7):1335-1343 2. Nyenwe EA, Kitabchi AE. Evidence – based management of hyperglycemic emergencies in diabetes mellitus . Diabetes Research and Clinical Practice 2011;94:340-351 3. Kitabchi AE, Hirsch IB, Emmett M. Diabetic ketoacidosis and hyperosmolar hyperglycemic state in adults: Epidemiology and pathogenesis. UpToDate 2015 4. Kitabchi AE, Hirsch IB, Emmett M. Diabetic ketoacidosis and hyperosmolar hyperglycemic state in adults: Clinical features, evaluation and diagnosis. UpToDate 2015 5. Kitabchi AE, Hirsch IB, Emmett M. Diabetic ketoacidosis and hyperosmolar hyperglycemic state in adults: Treatment. UpToDate 2015 6. Umpierrez GE et all. Insulin Analogs Versus Human Insulin in the Treatment of Patients With Diabetic Ketoacidosis (A randomised controlled trial) . Diabetes Care 2009; 32(7):1164-1169.


Bölüm

52

Adrenal Yetmezlik

DİYABETİK AYAK Prof. Dr. Metin Arslan, Uzm. Dr. İ. Emre Arslan Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Endokrinoloji BD

Giriş Dünyada Diabetes Mellituslu (DM) sayısı 2000 yılında 131 milyondu. 2030 da 366 milyon tahmin ediliyor. 20.Yüzyılın başında Joslin, diyabetik hastalarda ayak ülseri ve gangren oluşumunun kaçınılmaz bir durum olduğunu vurgulamıştır. O zamandan itibaren son 100 yıl içinde diyabet tedavisinde önemli gelişmeler olmuştur. Bunlar; komplikasyonların primer ve sekonder korunma yöntemleri, diyabetik hastaların uzun süreli komplikasyonlar açısından takibi, glisemik kontroldeki düzelme ve ölçümü, yoğunlaştırılmış insülin ve oral hipoglisemik ajanlardır. Diyabetik ayak ülseri ve amputasyon önemli bir maliyet sorunudur. Diyabetik hastaların % 25 inde yaşamları süresince diabetik ayak ülser gelişim riski olur. ABD’de majör amputasyonların % 66’sı diabetik hastalardır. Diyabetik hastalarda diyabetik olmayan hastalara göre 17 kat daha fazla gangren gelişir. Bu yüzden DM kelimesi ile ayak problemleri hemen hemen sinonim hale gelmiştir. Bir kere ülser gelişecek olursa yara ilerleme riski gittikçe artmaktadır. Diyabetik Ayak Sendromu, diyabetik nöropati ve vasküler yetersizliğin birlikte olmasının bir sonucu olarak ortaya çıkar. Özellikle diyabetik nöropati diyabetik ayak gelişiminde çok önemlidir. Vasküler yetersizlik yani damar tıkanıklığı özellikle damarlar, arterioller ve kapillerleri etkiler, prekapiller seviyede yaygın arteriovenöz şantlar olur ve riskli bölgelerde doku oksijenizasyonunun azalmasına neden olur. Nöropati ise başlıca sensorialdir ve ağrı hissi, vibrasyon hissi ve pozisyon duygusunda azalmaya neden olur. Ayrıca diyabetik otonomik nöropatiden dolayı terleme hissi de bozulur, cilt kurur, yüzeyel inflamasyon ve kronik dermatit olur. D. Nöropatiden dolayı ayakta his kusuru olunca minimal travma veya inflamasyon iyileşmesi için oraya gelen kanın artması gerekir, vasküler yetersizlikten dolayı bu olmaz. Ayrıca yine diyabetik nöropatiden dolayı ayakta basıncın anormal dağılımından dolayı kallus teşekkülü olur bu da iskemi, mikrotrombus ve ileride ülser veya gangren oluşumuna neden olur. 86 diyabetik hasta üzerinde yapılan bir çalışmada (15-34 ay, prospektif çalışma) pletismografi ve ayak basınç ölçümü yapıldığı zaman, ayak basınç ölçümü yüksek olanların % 35’inde ayak tabanı ülserasyonu gelişmiş, ayak basıncı normal olanların ise hiçbirinde gelişmemiştir. Şekil 1 de diyabet komplikasyonları sonucu ortaya çıkan ayak deformiteleri görülmektedir.

643


644

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları

Şekil. 1. Diyabet komplikasyonları sonucu ortaya çıkan ayak deformiteleri.

Diyabet komplikasyonları sonucu sık ortaya çıkan ayakdeformiteleri : A) Pençe parmak deformitesi (dorsal ve plantar yüzlerdeki artması üçlü oklarla gösterilmektedir. B) Charcot artropatisi: ayak tabanının ortasında basınç artmasına sebeb olur. Diyabetik ayak lezyonları denince sunlar akla gelir: 1. Ayak ülserleri (vasküler ve nöropatik) 2. Diyabetik osteopati (aseptik,osteolitik kemik harabiyeti) 3. Gangren ve amputasyonlar 4. Claducatio intermittent 5. Minör nöropatik lezyonlar( kuru deri, ayak ve topuk çatlakları) 6. Cilt lezyonları(vasküler ve nöropatik) Ayak Ülserleri Araştırmaların artmasına rağmen diyabetiklerde ayak ülserlerine sık rastlanmaktadır. Özellikle nöropati komplikasyonu olan hastalarda bu oran belirgin olarak artmaktadır. Diyabetik nöropatisi olmayanlarda yıllık insidans %1 iken, nöropatisi olanlarda bu oran % 7’ye çıkmaktadır Tüm diyabetik hastalarda %5-10 oranında geçmişte veya şu anda ayak ülserleri vardır ve diyabetik hastaların %1’inde amputasyon yapılmaktadır. Diyabetik ayak konusunda yapılan bir epidemiyolojik çalışmada ABD’nde 8905 hastada 3 yıllık sürede toplam amputasyon %5.8 oranında bildirilmiştir. Bundan sonra en yakın zamanda ABD’de 1974 olguda yapılan “The Strong Heart Study’de alt ekstremite amputasyonu % 4.4 olarak bulunmuştur.

Diabetik Ayak Ülserlerinin Sınıflandırılması Wagner Ülser Klasifikasyon Sistemi: Diyabetik ayak ülserleri için literatürde çok sayıda sınıflama vardır, ancak Wagner tarafından yapılan sınıflama yaygın olarak kullanılmaktadır. Bu sınıflama ülserin derinliği ve doku hasarını içermektedir. Buna göre Grade 0’da ülser yok ama ülser gelişimi için risk altındadır (örneğin, nöropati, vasküler hastalık, de-


Diyabetik Ayak

Şekil. 2. Diyabetik ayak sendromunda Wagner sınıflaması

formite), düzenli takip gerekmektedir. Grade 1’de ülser yüzeyeldir, genellikle nöropatiye sekonder gelişir. Özellikle yüksek basınca maruz kalan alanlarda olur (metatars başları ve parmaklar). Grade 2 ülserde derine doğru ülserasyon vardır ve genellikle enfektedir. Grade 3 ülser derindir ve kemikler olaya katılmıştır, genellikle osteomyelit ile beraberdir. Grade 4 ülserlerde lokalize gangren vardır (ön ayak, topuk, parmaklar). Grade 5’te ayak tam gangrene gitmiştir. Bu sınıflama yıllardır kullanılmasına rağmen bu sistem nöropatik ve iskemik lezyonları ve enfeksiyon varlığını göstermemektedir. Wagner sınıflaması aşağıda verilmiştir (Şekil 2): Grade 0: Yüksek riskli grup, ayakta ülser yok Grade 1: Yüzeyel ülser varlığı Grade 2: Tendon kemik ve mafsala kadar penetre ülser Grade 3: Derin abse ve osteomyelit Grade 4: Lokalize gangren Grade 5: Büyük amputasyon gerektiren geniş gangren Diyabetik ülser gelişimine katkıda bulunan faktörler anlaşıldıktan sonra ülser gelişimini engelleyici tedavinin planlanması daha kolay olur. Diyabetik ayak ülserinin gelişiminde tek patolojinin olmadığı kesindir, örneğin nöropatik ayak kendiliğinden ülsere olmaz, başka faktörlerin katkısı da gerekmektedir. Bunlar dıştan gelen hasarlar (çıplak ayakla yürümek, keskin objeler tarafından cildin kesilmesi, uygun olmayan ayakkabı kullanımı) veya içten gelen sebeplerdir (kallus gelişimi). Ülser gelişimi için risk faktörlerine yönelik yapılan güvenilir çalışma sayısı az olmakla beraber tip 2 diyabetik hastalarda en önemli risk faktörünün nöropati (%40) olduğu bilinmektedir. Son olarak Amerika Birleşik Devletleri ve Birleşik Krallıkta yapılan iki çalışma da bunu desteklemektedir. Bu çalışmaya göre ülser gelişimi için sebep olan yol; nöropati (duyu kaybına sebep olur), deformite (örneğin pençe parmaklar, metatarsal başların belirginleşmesi) ve travmadır (en sık sebebi uygun olmayan ayakkabı kullanımıdır).

Diabetik Ayak Problemleri Diyabetik ayak problemleri hemen hemen bütün dünyada birbirine benzemekle beraber ülkeden ülkeye farklılıklar göstermektedir. Bu yüzden burada Türkiye’deki Diyabetik Ayak Problemleri gözden geçirilecektir.

645


646

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları 1. Eğitim: Diyabetik ayak gelişiminde nöropati çok önemli yer tuttuğu için nöropati komplikasyonu saptananların devamlı eğitimi yapılmalıdır. Hasta eğitimi, ayakta basıncını azaltacak önlemler ve özel ayakkabı kullanması sağlanır. Bu sayede ülserler önlenebilir. Diyabetik ayak yarası gelişim yönünden risk taşıyan hastalar doktorlar tarafından yakın takip edilmelidir. Diyabetik ayak takımı tarafından yakından gözlenmelidir. Diyabetik ayak takımı şu kişilerden oluşturulmalıdır. - Endokrinolog (Diyabetolojist) - Chiropodist - Orchist - Microbiyolog - Araştırıcı radyolog - Vasküler cerrah - Ortopedik cerrah Alt ekstremite amputasyonları majör ve minör olarak ikiye ayrılır. Majör amputasyon ayak bileği üstü ve minör amputasyon ise ayak bileği altı olarak değerlendirilir. Diyabetik ayak ekibi çalışması ile amputasyon oranı ve profilinde değişiklik olmaktadır. Dr. Karakoç ve arkadaşları uygun diyabet eğitimi ile diyabetik ayak hastalarında amputasyon oranının %21 den %9.4’e düştüğünü göstermişlerdir. Dr. Aksoy, Dr. Gürlek ve arkadaşları diyabetik ayak ekibinin diyabetik ayak hastalarının eğitimi ve takibiyle majör amputasyon oranı %63’ den %38’e düşürdüklerini bildirmişlerdir. 1989 yılında St.Vincent Deklerasyonu ile diyabetik hastalarda 5 senelik süre içinde amputasyon oranının yarı yarıya azaltılması hedeflenmiştir. Dünyada diyabetik ayak oranları Tablo 1’de gösterilmiştir. Türkiye’de birçok merkezde diyabetik ayak çalışmaları yapılmıştır. Bunlarda aşağıda belirtilmiştir.

Şekil. 3. Diyabetik Hastaları takip edecek multidisipliner ekip.


Diyabetik Ayak

Tablo 1. Dünyada diyabetik ayak oranları Ülke Hollanda U.K 811’ ABD ABD Finlandiya Slovakya Cezayir Hindistan Türkiye

Sayı Ülser İnsidansı (%) 300000 0.8 1.4 2900 10.1 8905 5.8 477 - 1205 0.6 865 11.9 11300 3.6 751 -

Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi AÜTF 9 Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi GÜTF HÜTF İÜTF GATA Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Fırat Üniversitesi Tıp Fakültesi Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Atatürk Üniversitesi Tıp Fakültesi Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Ankara Eğitim Hastanesi İzmir Katip Çelebi Ü.T.F. Necmettin Erbakan Üni. Meram T.F. Çukurova Ü.T.F. Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi

Amputasyon insidansı(%) 0.4 2.1 0.5 0.2 6.7 20.4

1985-1992 1995-1996 1993-1996 1985-1995,1996-2003 1987-1992,1993-1998, 2000-2002 1991-1996 1995-1996

1999-2002 1990-1997, 1997-2000 1990-1999 Ocak-Aralık 2011 2010-2014 Ocak-Aralık 2012 1993-1998

Türkiyede Diyabetik ayak amputasyon oranları ise şu şekildedir: Diabetik ayak konusunda eğitim arttıkça amputasyon oranı da azalmaktadır. Bu konuda G.Ü.T.F, Atatürk Ü.T.F, ve H.Ü.T.F nin birbirini takip eden çalışmalarında amputasyon oranlarının azaldığı tablo 3 de görülmektedir. 2. Ayak sorunlarının ortaya çıkışı ile hastaneye başvuru arasında geçen süre: Ayak lezyonlarının ortaya çıkışı ile hastaneye başvurma arasında geçen süre önemlidir. Özellikle memleketimizde hastalar hemen doktora gitmemekte, bu da lezyonun ilerlemesine neden olmaktadır. GÜTF diyabetik ayak ekibi Wagner sınıflamasına göre evre 3 ve evre 4 olan diyabetik ayak hastalarının amputasyon oranları üzerinde yaptığı çalışmada 3 hastaya minör, 2 hastaya majör amputasyon yapılarak amputasyon oranının %15.62 olduğunu saptamıştır. Hastaların erken başvurusu evreyi geriletmekte, amputasyon oranını azaltmaktadır.

647


648

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları 3. Ayaktan-yatarak takip: Memleketimizde diyabetikler için ayrı poliklinik gelişmiş üniversitelerde olmakla birlikte kliniklerde ayrı bir diyabetik ayak bölümü yoktur. Çünkü diyabetik ayaklı hastalar uzun süreli yatmayı gerektirmektedirler. 4. Hospitalizasyon (Hastanede yatış süresi): Gradelere göre değişmektedir. 5. Psikolojik insülin rezistansı: İnsülin endikasyonları olan hastalar insüline geçmeyi psikolojik olarak reddetmektedirler. Bu korkularını yenmek için sabırla eğitilmelidirler. İnsüline geçme konusunda eğitim sadece diyabetik hastalara değil doktorlara da verilmelidir. Çünkü psikolojik insülin rezistansı doktorlarda da görülmektedir. Tablo 2. Türkiyede Diyabetik ayak amputasyon oranları

Diyabetik ayak sayısı

Amputasyon oranı (%)

Ankara Ü.T.F. Çukurova Ü.T.F. Dokuz Eylül Ü.T.F. Gazi Ü.T.F. Hacettepe Ü.T.F. İstanbul Ü.T.F. Trakya Ü.T.F. Atatürk Ü.T.F. Cumhuriyet Ü.T.F. Necmettin Erbakan Ü.T.F 76 Çukurova Ü.T.F (2012)

51 135 103 117 83 83 24 75 80 25 51

10 33 21 9.4 18 16 15 36.9 130

Toplam

957

27,5

68

Tablo 3. Eğitimle diabetik ayak amputasyonlarının azaldığını gösteren tablo GÜTF 1985-1995 1996-2003

olgu sayısı 82 olgu sayısı 117

Atatürk Üniversitesi Tıp Fakültesi

1990-1997, olgu sayısı 49 amputasyon oranı %40,8

1997-2000, olgu sayısı 26 amputasyon oranı %26,9

Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi

1993-1998, olgu sayısı 147 amputasyon oranı %46,7 Major amputasyon %63

2000-2002, olgu sayısı 66 amputasyon oranı %39,4 major amputasyon %38

amputasyon oranı %21 amputasyon oranı %9,4


Diyabetik Ayak 6. Diyabetik ayak tetkikleri: - Öykü - Fizik muayene - Kültür- antibiyogram - Konvansiyonel röntgen - Tc99m kemik sintigrafisi - Bilgisayarlı tomografi - MRI (Magnetic Resonance Imaging) - Kemik biyopsisi - DSA (Digital Subtraction Angiography) - ENMG (Elektro Nöro Myografi) 7. Diyabetik ayak enfeksiyonları için risk faktörleri 8. Osteomyelit teşhisi (Osteomyelit teşhisinde kullanılan testler) a) Direkt radyografi b) Tc 99 m MDP kemik sintigrafisi c) Tc 99 m HMPOA lökosit sintigrafisi d) İndium 111 ile işaretli lökosit sintigrafisi e) Ayak MRI f) Kemik biyopsisi 9. Gradelere göre maliyet: Diyabetik ayak büyük bir ekonomik problemdir. Amputasyonun toplum için maliyeti şu nedenlerden dolayı çok yüksektir. - Uzamış hospitalizasyon - Rehabilitasyon - Ev bakım ihtiyacı İngiltere’de yapılan bir çalışmada Diyabetik Nöropati olup da ayak ülserasyon riski olan hastaların periferik nöropati olup olmadığının saptanmasına ait klinik ölçümleri olarak nöropati maluliyeti skoru, monoflamentler, ayak deformite skoru ve ayak nabız palpasyonları kullanılmış ve bu basit klinik ölçümlerin diyabetik ayak ülserasyon riski altında olan hastalarda uygulanmasıyla diyabetik ayak ülserlerinin büyük ölçüde önlenebileceği vurgulanmıştır. ABD’de 183 hasta üzerinde yapılan yeni bir çalışmada yıllık hasta başına düşen diyabetik ayak ülser maliyeti 5066 US doları olarak saptanmıştır. Buna göre ABD’de diyabetik ayak ülser yıllık direkt maliyeti 5 milyar dolar olarak hesaplanmıştır. Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesinin yapmış olduğu bir araştırmada diyabetik ayaklı bir hastanın ortalama 3116-3610 US dolarına mal olduğu saptanmıştır. 10. Antibiotik tedavisi: Diyabetik ayak tedavi bölümünde genişçe anlatılacaktır. 11. Yaşam kalitesi: Diyabetik ayak yaşam kalitesini azaltan bir komplikasyondur. 12. Genel Prensipler: Diyabetik ayak ülserlerinin genel tedavi prensiplerinde en önemli elementler; iyi glisemik kontrol, kan tablosunun normalizasyonu, dislipideminin tedavisi, sigaranın kesilmesi ve uygun diyettir. Yara iyileşmesini engelleyen major bir faktör malnutrisyon olduğu için uygun beslenme tedavisi esastır.

Diabetik Ayakta Tedavi Diyabetik ayak tedavisinde genel olarak şunlar yapılmaktadır: 1. Kan glukozunun iyi ayarlanması

649


650

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları 2. Basının kaldırılması 3. Yara bakımı 4. Antibiyotik 5. Anjioplasti 6. Cerrahi (debridman, amputasyon, vasküler) 7. Rehabilitasyon 8. Özel ayakkabı 9. Eğitim 10. Yakın takip Nöropatik ayak ülserlerinde basit bir tedavi ve takip algoritması şekil 4 de görülmektedir. Grade 0 Ülserde Tedavi Eğitim: Diyabetik ayak gelişiminde nöropati çok önemli yer tuttuğu için, nöropati komplikasyonu saptananların devamlı eğitimi yapılmalıdır. Hasta eğitimi, ayakta basıncı azaltacak önlemler ve özel ayakkabı kullanılması sağlanır. Bu sayede ülserler önlenebilir. Yakın Takip: Diyabetik ayak yarası gelişimi yönünden risk taşıyan hastalar doktorları tarafından yakın takip edilmelidir. Diyabetik ayak ekibi tarafından gözlenmelidir. Diyabetes Mellitusta otonomik nöropatiden dolayı olan fonksiyonel sempatektomi, artriovenöz şantlara sebep olur. Yüksek venöz basınçla birlikte kanın anormal dağılımı ortaya çıkar. Bu da kemik demineralizasyonuna, ayak tabanının çökmesine ( Charchot mafsalı) ve tedaviye cevap vermeyen ödeme sebep olur. Nöropatili diyabetik hastalarda ayaktaki basınçlarda artmaya eğilim vardır, ülserasyon olursa daha da artar. En önemlisi bir kere ayak hissizleşecek olursa, hasta ayak tabanında ne olduğunun farkında olmaz. Tipik nöropatik diyabetik ülser ayağın plantar yüzünde, maksimum basınç alanlarında husule gelmektedir. Akut travma yokluğunda önceden bu ülserlerin yerinde eritem olur, kabarcıklar ve/veya kalluslar olur. Vücut bir müdafaa mekanizması olarak kallusa yol açarak cilt hipertrofisi meydana getirir. Bu kallus da kapillerlerde baskıya ve doku azalmasına neden olur ve takiben nekroz ve ülserasyon ortaya çıkar. Bundan dolayı diyabetik bir ayaktaki bir kallus ülser için prekürsör olarak kabul edilir ve belki de anormal basıncın ve ayakta his azalmasının bir göstergesidir Grade I Ülserde Tedavi: Basıyı kaldırma: Basınçlı bölgelerde oluşan kallus üzerinde tekrarlayan travmalarda ülser açılabilmektedir. Polietilen köpük veya kauçuktan yapılan özel tabanlıklı ayakkabılarla basınç azaltılabilmektedir. Ayakta ülser açılan hastalar koltuk değneksiz yürümemelidir veya ülserli kısmı basınçtan koruyan özel ayakkabılar giymelidir. 1.º derece ülserler yüzeyel olduğu için genellikle enfeksiyon yoktur. Bu yüzden sadece yara bakımı ve basınç azaltılması yapılır. Yara Bakımı: Yara bakımı için debridman ve yara yüzeyinin serum fizyolojik ile yıkanması işlemleri yapıldıktan sonra sargı ile sarılır. Epidermal growth faktörü arttırarak granülasyon dokusunun oluşmasını çabuklaştıran büyüme hormonlu mikstürler memleketimizde de kullanılmaktadır.


Diyabetik Ayak

Şekil. 4. Nöroiskemik ayak ülserinde basit bir tedavi ve takip algoritmi

651


652

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Grade 2 Ülserde Tedavi - - - - - - - -

İstirahat Ayak elavasyonu Kan glukozunun ayarlanması Yara bakımı Antibiotik İskemi varsa: Anjioplasti veya bypass Otolog trombosit kaynaklı yara iyileştirici faktör. Hiperbarik O2

İkinci derece ülserlerde tendon, kemik veya mafsal kadar penetre ülser olduğundan genellikle enfeksiyon vardır. Yumuşak doku enfeksiyonu, sellülit, apse mevcuttur. Diyabetik hastada enfeksiyona hazırlayıcı koşullar çok çeşitlidir. Bunlardan bazıları aşağıdadır; - - - -

Nötrofil fonksiyon bozukluğu: Kemotaksi, adherens, fagositoz, hücre içi öldürme Lenfosit blastojenik yanıtında azalma Sitokin sekresyonunda defektler Vasküler yetmezlik, iskemi (trofik deri değişiklikleri, yara iyileşmesinde gecikme, doku oksijenlenmesinde azalma, anaerobik koşullar) - Periferik nöropati (ağrı olmaması nedeni ile ülserlerin ihmali ve enfeksiyonun ilerlemesi) - Hiperglisemi (yara iyileşmesinde gecikme, nötrofil fonksiyonlarında bozulma, hipoksi)

Diabetik Ayak Enfeksiyonlarında Etkenler Ciddi, ekstremiteyi tehdit eden enfeksiyonlar polimikrobiyaldir. Yakın zamanlarda yapılan bir çalışmada olguların % 69.5’unda polimikrobial enfeksiyon saptanmış, en sıklıkla rastlanan 2 aerobik mikroorganizma olarak Staf. Aereus ve pseudomonas aerugonasa saptanmıştır. I. Aerob bakteriler a) S. Aereus ve koagulaz negatif stafilakoklar (en sık saptanan etken, hastaların üçte ikisinde tek etkendir) b) Streptokoklar ve enterokoklar %20 c) Enterobacteriaceae %24-27 (klepsiella, proteus, enterobakter türleri, Morganella Morgagni, E. Coli) d) Pseudomonas ve Acinetobacter türleri açık lezyonlarda saptanır. e) Corynebacterium türleri II. Anaerob bakteriler Ciddi enfeksiyonlarda %40-80 oranında saptanır. a) Bacteriodes türleri %9-14 b) Clostridum türleri %2-7 c) Anaerob streptokoklar %14-17 GÜTF Diyabetik ayak ekibinin son 18 ayda diyabetik ayak polikliniğine başvuran 78 diyabetik ayak ülserli hasta üzerinde yaptığı çalışmada ayak ülserine sebep olan mikroorganizmalar sırasıyla: a) Staf aereus


Diyabetik Ayak b) Koagulaz (-) staf c) Pseudomonas d) Klepsiella e) Difteroid basil f) Morgonella morgagni ve enterobakter olarak bulunmuştur HÜTF’nin çalışmasında ise sırasıyla metisiline duyarlı staf. aureus, pseudomonas aeriginosa ve acinetobacter en sık ajanlar olarak saptanmıştır. Diyabetik Ayak enfeksiyonunda Seçilecek Antibiyotikler 1. Ekstremiteyi tehdit etmeyen hafif enfeksiyonlar Oral: Cephalexin: 500mg x 4 verilir Clindamycin: 300mg x 4 verilir Amoxicilin- Clavulinate. 500 mg x3 dozda verilir. Dicloxacillin:. Parenteral: Cephazolin Nafcilin/Oxacillin Clindamycin 2. Ekstremiteyi tehdit eden (orta şiddette) enfeksiyonlar Oral: 2. kuşak kinolon: Ciprofloksasin veya ofloxasin ve clindamycine Parenteral: Ampisilin- Sulbactam Ticarcilin- Clavilonate Piperacilin- Azobactam Cefoxitin veya cefatetan 2. kuşak kinolon ve clindamycin 3- Hayatı tehdit eden (ciddi) enfeksiyonlar Parenteral: Imipenem veya meropenem Vancomysin veya Teicoplanin ve aztreonam Ampisilin-sulbactam ve aminoglycoside Piperacillin- azobactam ve aminoglycoside Osteomyelitli olgularda tedavinin ilk 4 haftası parenteral olmak üzere antibiotik tedavisine 6-8 hafta kadar devam edilmesi gerekmektedir. Yakın zamanlarda diyabetik ayak enfeksiyonları üzerinde yapılan bir çalışmada, yaradan alınan kültürlerde en çok S. Aereus (hastaların % 76’sında) ve sonra streptokok ve enterokokların geldiği belirtilirken metisiline dirençli S. Aereus (hastaların % 20’sinde) ve enterokokların da artık diyabetik ayak enfeksiyonlarının sık sebebi olduğuna da işaret edilmiştir. Bu çeşit yaralar kombine antimikrobial tedavinin kullanılmasını gerektirmektedir. Yeni kinolonlar (Parfloxasin ve Levofloksasin) bunları önlemek için en etkili oral tedavi ajanları olarak bildirilmiştir. Etki bakımından bu ikisinden sonra Ofloxasin, Ciprofloxasin, Amoxicilin- Clavulonate, Cephalexin, Cefuroxim, Cefadrozil ve Lacorbef (yeni beta laktamazlar), Doxycycline ve Clindamycine gelmektedir. Kültür Sonuçlarına Göre Antibiyotik Seçimi Diyabetik ayak ülserinde mikroorganizmalar: Polimikrobiyaldir. - Staf. Aereus

653


654

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları - Anaerob osteomyelitte az - Gram (-) E.Coli, Proteus, Pseudomonas Ampirik kullanılan antibiyotiklerin onlara da etkili olmasını istiyoruz. Bir şey üremezse bile bu tedaviyi mutlaka vermek zorundayız. Ampirik tedavi ile klinik yanıt alınmışsa, izole edilen bakteri dirençli olsa bile tedavi değiştirilmez. Bakteri kolonizasyonu olarak değerlendirilir. Klinik kötüleşme ve dirençli bakteri izolasyonunda tedavi spektrumu genişletilir. Bu durumda geniş spektrum gereksiz olabilir ancak kaçınılmazdır. Tedavi Süresi - Optimal süre kesin değildir. - Osteomyelitte 6-12 hafta verilmelidir. - Hafif yumuşak doku enfeksiyonlarında 10-14 gün verilmelidir. Sonuç olarak diyabetik ayak infeksiyonları tedavisi hakkında şunları söyleyebiliriz: 1. Diyabetik ayak infeksiyonlarında tek başına polimikrobiyal etiolojiyi kapsayacak bir antibiotik yoktur. 2. Bu nedenle optimal bir ampirik uygulama belirlenmiş değildir. 3. Her hasta klinik ve mikrobiyolojik verileri ile dikkatle değerlendirilmelidir. 4. Ciddi infeksiyonlarda kombine tedavi tercih edilmelidir. 5. Sedimantasyon 70 mm /saat üzerinde ise osteomyelit % 100 vardır. Bu yüzden sedimantasyon yüksekliği göz önünde bulundurulmalıdır. 6. Genel bir kural olarak basit, yüzeyel infeksiyonlarda antistafilokokal tedavi yeterli olabilir. Grade 3 Ülserde Tedavi: - Hemen hastaneye yatırılmalıdır. - Yatak istirahati - Ayak elevasyonu - Kan glukozunun iyi ayarlanması - Yara ve kan kültürü, antibiyotik - Lokal cerrahi girişim - Yara bakımı - İskemi varsa anjioplasti veya bypass Grade 4 Ülserde Tedavi: - Hemen yatırılmalı - Periferik dolaşım değerlendirilmeli - Amputasyon Grade 5 Ülserde Tedavi: - Hemen yatırılmalı - Enfeksiyon ve kan glukoz kontrolü - Büyük amputasyon.


Diyabetik Ayak

Ayak Ülserlerinde Yeni Tedavi Yaklaşımları Bu bölümde anlatılacak tedavi yaklaşımları son 5 yıl içinde bildirilen yayınlardan alınmıştır. Önleyici yaklasımlar: Terapötik ayakkabı: Tedavide ayakkabı kullanımı yeni bir yaklaşım yöntemi değildir. İngiltere’nin kuzeyinde Hadrian’s müzesinde Romalı askerlerin ayakkabı yırtıkları görülebilir. Yukarıda belirtildiği gibi uygunsuz ayakkabı giyimi ülser oluşumuna önemli katkıda bulunmaktadır. Yıllardır uygun ayakkabının kullanımının ayak ülserlerini önlediğinin iyi bilinmesine rağmen son zamanlara kadar yapılmış çalışma yoktur. Sistematik bir şekilde yapılan incelemede Tip 2 DM’li hastalarda sadece terapotik ayakkabı kullanımıyla ilgili bir yayına rastlanmıştır. Uccioli ve arkadaşları tarafından, 69 kişilik daha önce ülseri olan hastalarda, uygun ayakkabı giyenlerde ülser tekrarlama oranı düşük bulunmuştur. Bu çalışma bu nedenle bize uygun ayakkabı kullanımının sağladığı faydayı göstermektedir. Enjekte Edilen Sıvı Silikonlar: Ayak ülseri gelişimi için önemli habercilerden biri yüksek plantar basınçtır. Özellikle metatars başları ve kallus varlığında ülserasyon görülür. Kallus, varlığında yabancı madde gibi davranır ve yaraya sebep olur. Gerçekte de kallusun alınmasıyla metatars başlarındaki basıncın azaltıldığı gösterilmiştir. Daha önce Amerika’da yapılan kontrolsüz çalışmalarda yüksek basınca maruz kalan yerlere terapotik silikon enjeksiyonuyla basınç azaltılmış ve kallus formasyonu engellenmiştir. Son olarak yapılan randomize kontrollü bir çalışmada, silikon enjekte edilen grupta 3 aylık dönemde plantar cilt kalınlığı daha fazla bulunmuş ve plantar basınçta belirgin azalma gözlenmiştir. Sonuçlar 6 ve 12 aylarda tekrarlanmıştır. Bu ön çalışmalar silikon enjeksiyonu gibi yan etkisi az olan çalışmanın etkili olabileceğini desteklemektedir. Daha fazla çalışma yapılması gerekmektedir. Ayak Ülserleri İçin Tedavi: 1. Platelet Derived Growth Factor (PDGF): Becaplermin, rekombinant PDGF B zinciri homodimeri ile yapılan birkaç çalışmada topikal olarak uygulamayla nöropatik ayak ülserlerinde olumlu sonuçlar alınmıştır. Kombine analiz ile yapılan 4 çalışmada yaralarda tama yakın iyileşme sağlamışlar, plasebo jeliyle karşılaştırmışlardır. Bu topikal ajan bir kaç ülkede lisans almıştır. Özellikle standart tedaviye cevap almayan hastalarda yara iyileşmesinde kullanılabilinir. Özellikle nöropatik ülserli hastalarda önerilmektedir. Yaygın kullanımı maliyeti nedeniyle kısıtlanmıştır. Growth faktör ile yapılan çalışmalarda yaygın ve keskin debridmanın faydası pekiştirilmiştir. Düzenli ve keskin debridmanın normal yara iyileşmesini hızlandırdığını gösterilmiştir. Bunun, plateletlerin bölgeye gelmesi ve PDGF’nin salınımıyla ilgili olabileceği belirtilmiştir. 2. Graft Deri: Son yıllarda geliştirilen doku mühendislik teknikleriyle canlı insan derisi benzerleri üretilmeye başlanmış, özellikle venöz hastalıkları ve diyabetik nöropatisi olan kronik ülserli hastalarda yeni tedavi yöntemleri arasına girmiştir. Graft derisi iki katlıdır, insan epidermisi ve insan fibroblastı içeren kollajenöz dermal kattan oluşur. Son yapılan çalışmalardan birinde kronik nöropatik hastalarda oluşan diyabetik ayak ülserlerinde

655


656

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları graft derinin etkili olduğu görülmüştür. Graft deri ve standart tedavi (serum fizyolojik ile nemlendirilmiş spanç) 200 den fazla hastaya uygulanmış, bu hastalara aynı zamanda standart ayak bakımı, debridman uygulanmış. 12 haftalık takip sonucunda graft deri konulan grupta %56’lık iyileşme sağlanırken kontrol grubunda %38 iyileşme sağlanmıştır. Bu nedenle diyabetik nöropatik hastalarda deri grefti uygun bir tedavi yöntemi olabilir. Deri grefti ve büyüme faktörlerinin yüksek maliyetleri unutulmamalıdır. Bu nedenle, uygun ayak bakımı, debridman yapıldıktan sonra bu tedavi yöntemleri düşünülmelidir. Biyomühendislik yoluyla yapılmış deri graftları apligraf ve dermagrafttır. FDA onayı almışlardır. Apligraftın 4 komponenti vardır: a. Ekstrasellüler matriks b. Yumuşak allojenik dermal fibroblastlar c. Epidermal keratinositler d. Stratum korneum Dermal fibroblastlar ve epidermal keratinositler yara iyileşmesini stimüle eden büyüme faktörlerini oluştururlar. Bu faktörler yara iyileşmesini sağlamak için fibrozis, kemotaksis, anjiogenezis eylemlerinin gerçekleştirilmesini sağlarlar. Stratum korneum tabakası da mekanik hasar ve enfeksiyona karşı doğal bir bariyer görevi görür. Dermograf da platelet derivated growth factor-A (PDGF-A), insulin like growth factor (IGF), keratinocyte growth factor (KGF), heparin binding epidermal growth factor like growth factor (HBEGF), transforming growth factor (TGF-α, TGF-β1, TGF-β3) ve vascular endothelial growth factor (VEGF) içerir. Bunların yanında hücresel dermal greft, hyaluronik asidin çeşitli formları, üç boyutlu biyolojik yeniden emilimli kollajen yapılı ekstrasellüler matriks ve amniyotik membran dokusu graft ürünleri gibi birçok tedavi metodları geliştirilmişse de hiçbiri diyabetik ayak ülseri için FDA onayı almamıştır. 3. Larva Tedavisi (Maggot): Larva tedavisinde kurtcuklar yarayı temizler, enfekte olmasını engeller ve iyileşmeyi hızlandırır. Napolyon zamanındaki savaşlarda kurtcuklar tarafından enfekte olan yaraların enfekte olmadığı ve daha hızlı iyileştiği görülmüştür. Son yıllarda steril kurtcuklarla yapılan çalışmalar cesaret vericidir. Kurtçukların ölü dokuyu güçlü enzimler salgılayarak sıvılaştırdığı ve ortadan kaldırdığı düşünülmektedir. Özellikle multirezistan bakterilere karşı kullanılabilir. Nekrotik, nöroiskemik lezyonu olan hastalarda larva tedavisi büyük önem kazanmaktadır. Bu alanda kontrollü çalışmanın zorluğu bilinmektedir, ancak yaygın kullanımı muhtemel bir tedavi yaklaşımı olacaktır. 4. İloprost (prostasiklin analogu) ülseri ve istirahat ağrısını azaltmaktadır. Bazı yayınlar olguların bir kısmında iskemik ağrıyı azalttığını, trofik değişiklikleri düzelttiğini ve yürüme mesafesini arttırdığını bildirmektedir. Memleketimizde de henüz yeni uygulanmaya başlanmıştır. Enjektabl yolla (infüzyon) verilmektedir. Halihazırda vasküler damar açıcı operasyon şansı olmayan kritik iskemili hastalarda faydalı olabileceği belirtilmiştir. Diyabetik ayak ülseri ve periferik arteriyel tıkanmalı hastalarda intraarteryel olarak lokal küçük doz ürokinaz verilmesi damar yolunu açarak iyileşmeye yardımcı olmaktadır. 5. Hydrogel tedavisi: Hydrogel diyabetik ayak ülserlerinin iyileşme hızını arttırır. Diğer debridman metodları olarak enzim preparatları ve polisakkarit tanecikleri denenmektedir. Yeni önerilen 2 tedavi usulü hiperbarik oksijen tedavisi (HBOT) ve Granülosit koloni stimüle edici factor (G-CSF) kullanımıdır. HBOT de hastaya normal atmosfer basıncından daha fazla oksijen verilir. Kanda oksijen konsantrasyonu artar bu da dokulara diffüzyon


Diyabetik Ayak kapasitesinde artmaya neden olur. Dokularda oksijen parsiyel basıncı artınca neovaskülarizasyon ve fibroblast replikasyonu artar, bu da fagositozu ve yaradaki bateryel patojenlerin lökosit aracılı ölümünü artırır. Günümüzde HBOT ile ilgili çelişkili raporlar vardır. Yara iyileşme hızında düzelme ve amputasyon oranında azalma olduğunu bildiren yayınlar varsa da bunların geniş, randomize, körlü çalışmalarla desteklenmesi gereklidir. G-CSF kullanımı diyabetik hastalarda nötrofillerin aktivitesini artırır. Bu konuda bir metaanalizde G-CSF nin diabetik yaralarda infeksiyonun tamamen ortadan kalkmasını sağlamasa bile amputasyon oranında azalma olduğunu bildirmiştir. 6. Elektriksel Stimulasyon - Şok dalgaları: Nötrofil ve makrofajların göçünü sağlayarak bakteriyostatik ve bakterisit etki gösterirler. Damarla ilişkili büyüme faktörlerini de arttırarak kan temini, hücre proliferasyonu, yeni damar teşekkülü sağlarlar. Bu yolla doku rejenerasyonu ve yara iyileşmesini temin ederler. 7. Gelecekteki tedavi ajanları: a. Stem cell tabanlı tedaviler yara iyileşmesini sağlamada umut verici gelişmedir. Diyabetik yaralarda stem cell kullanımı bazı klinik çalışmalarda denenmiş ve umut verici sonuçlar elde edilmiştir. b. Gen tedavileri: PDGF ve VEGF gibi yara iyileşmesini sağlayan büyüme faktörlerini kodlayan genlerin tanımlanması gelecekte bu alana yönelik tedavi araştırmaları için umut vericidir. c. Norlen-3 ve angiotensin 1-7 yara iyileşmesini sağlarlar. d. Nöropeptidler: Substance-P topik olarak yaraya uygulanmış ve iyileşme sağlamıştır. e. Sitokin inhibisyonu Bütün bu gelecekteki tedavi ajanlarının amacı yara iyileşmesini sağlayarak Diabetes Mellitustaki alt ekstremite amputasyonlarını azaltmaktır. Diyabetik ayak lezyonları diyabet hastaları için oldukça önemli bir morbidite nedenidir ve uzun süre hastanede kalmayı gerektirmektedir. Yoğun tedaviye rağmen diyabet hastalarının çoğunda, bir alt ekstremite amputasyonu gerekmektedir. Alt ekstremite amputasyon fiatı ABD’de 33 350 US dolar, Türkiye’ de 3610 US dolardır. Türkiye’de düşük olmasının nedeni, radyolojik okuma, konsültasyon ve diğer bazı ilave uğraşıların ücretsiz olarak yapılmasıdır. Diyabetik ayak lezyonları bütün dünyada olduğu kadar Türkiye’de de hem doktorlar hemde hastaların önemli bir sorunudur. Hemen hemen bütün tıp fakültelerinin diyabetik ayak hastaları ile ilgili yayınları mevcuttur. Türkiye’de diyabetik ayak hastalarının amputasyona gitme oranı %9,4-68 arasında değişmektedir.

Sonuç Diyabetik ayak ülser ve amputasyonlarının önlenmesi tamamen erken tanı ile ve eğitimle olmaktadır. Amerikan Diyabet Derneğinin (American Diyabetes Association-ADA) diyabetik ayakla ilgili bir konsensus kararı mevcuttur. Buna göre; 1. Risk altındaki hastaların göz önünde bulundurulması: Bunlar a) Koruyucu his kaybı ile birlikte olan periferik nöropati b) Nöropati yokken bile biyomekaniklerin değişimi: Artmış basınç bulguları (eritem, bir kallus altında kanama, kemik deformitesi) c) Periferik damar hastalığı ayak nabızlarının zor alınması veya alınamaması

657


658

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Tablo 4. Uzman olmayan hekimler için diabetik ayak hakkında öneriler: • Yeni bir ayak ülseri, osteomyelit veya gangrenli bir ayak ülseri, selüliti olan bir hastada ayak ülseri olsun ya da olmasın diabetik ayakla uğraşan bir merkeze gönderilmelidir. • İstirahatte ayak ağrısı olan veya intermittent kladikasyosu olan ve ilave olarak ayak bileği brakial basınç indeksi 0.5 veya üstü olanda gönderilmelidir. • Şiddetli enfeksiyonu olan (sistemik toksisite veya ateş, taşikardi, kusma, şuur bulanıklığı, şiddetli hiperglisemi veya renal yetersizlik) hastaneye yatırılmalıdır. • Periferik arter hastalığı olan ve yarası iyileşmeyen hastalar acilen damar cerrahına gönderilmelidir. • Ayak ülseri ve enfeksiyonu olupta ayaktan, evde medikal tedaviyle iyileşmiyorsa hastaneye yatırılmalıdır. • Sıcak, şiş bir ayak, charcot ayağına işaret eder. Erken tanı ve tedavi gerektirir.

2. 3. 4. 5.

d) Daha önceden bir ülser veya amputasyon hikayesi (Primer amputasyon yeri başarı ile iyileşse bile karşı ekstremitede 2-5 yılda hastaların % 50 sinde amputasyon ortaya çıkar) e) İleri derecede bir tırnak patolojisi Ayak muayenesi, monofilament kullanımı Yüksek risk durumlarının önlenmesi; kan şekeri ayarı, sigarayı kesme Hasta eğitimi Eğiticilerin eğitimi

Tablo 4’de uzman olmayan hekimler için diabetik ayak hakkında öneriler görülmektedir. Bu kısa çalışmada (review) son birkaç yıl içindeki diyabetik ayak ile ilgili gelişmelerden bahsedilmiştir. Maalesef birçok alandaki gelişmeye rağmen St. Vincent deklarasyonunda istenen, diyabetik ayağa bağlı amputasyonlarda belirgin düşüş sağlanamamıştır. Ancak diyabetik ayak oluşumuna karşı artan ilgi, sıkı takip ve erken teşhisin önümüzdeki yıllar içinde diyabetik ayağa bağlı amputasyonları azaltacağını düşünmekteyiz, diyabetik ayak istatistiklerini azaltmak için her ne kadar fazlasını yaptıysak da daha iyisini yapmak zorundayız.


Diyabetik Ayak

KAYNAKLAR 1. Andrew J.M. Boulton, MD, FRCP1,2, David G. Armstrong, DPM, PHD3, Stephen F. Albert, DPM, CPED4, Robert G. Frykberg, DPM, MPH5, Richard Hellman, MD, FACP6,7, M. Sue Kirkman, MD8, Lawrence A. Lavery, DPM, MPH9, Joseph W. LeMaster, MD, MPH10, Joseph L. Mills, Sr., MD11, Michael J. Mueller, PT, PHD12, Peter Sheehan, MD13 and Dane K. Wukich, MD14. Comprehensive Foot Examination and Risk Assessment. Diabetes Care . 31:1679-1685,2008 2. Akçay S, Satoğlu İS, Harman E, Kurtulmuş A, Kazımoğlu C. Diyabetik ayak ülserli hastalarda Amputasyon oranı ve eşlik eden komorbiditelerin retrospektif analizi. Medicine Science 2012; 1(4): 331-40 3. Baltzis Dimitrios, Eleftheriadou IO, Veves Aristidis. Pathogenesis and Treatment of Impaired Wound Healing in Diabetes Mellitus: New Insights Adv Ther (2014) 31: 817-836 4. Barnes RC.Point: hyperbaric oxygen is beneficial for diabetic foot wounds. Clin Infect Dis. 43:188-192, 2006 5. Berendt AR. Counterpoint: hyperbaric oxygen for diabetic foot wounds is not effective. Clin Infect Dis. 43:193-198, 2006 6. Boulton AJ, Vileikyte L, Ragnarson - Tennwall G, Jan Apelgvist. The Global burden of diabetic foot disease. Lancet 2005; 366: 1719-24 7. Boulton AJ, The pathway to foot ulceration in diabetes. Med. Clin. North. Am. 2013; 97 (5) 775-90 8. Cheer K, Shearman C, Jude EB. Managing complications of the diabetic foot. BMJ. Vol 339 p 1304-1307, 2009 9. Clayton W and Elasy TA; A review of the pathophysiology, classification and Treatment of Foot Ulcers in Diabetes patients. Clinical Diabetes Vol 27 Number 9 p.52-58.2009 10. Cruciani M, Lipsky BA, Mengoli C, de Lalla F. Are granulocyte colony-stimulating factors beneficial in treating diabetic foot infections?: A meta-analysis. Diabetes Care. 28:454-60,2005 11. Gürlek et all. Exp . Clin Endocrinol Diabetes 106, 404-409, 1998 12. Karakoç A, Ersou RU, Arslan M, Toruner FB, Yetkin I. Change in amputation rate in a Turkish Diabetic foot population. J Diabetes Complications. 2004 May-Jun; 18(3):169-72. 13. Maier GM, Ilich JZ, Kim JS, Spicer MT. Nutrition suppplementation for diabetic wound healing: a systematic review of current literature. Skin med. 2013; 11(4): 217-24 (quiz 24-25) 14. Ndip A, Jude EB. Emerging evidence for neuroischemic diabetic foot ulcers: model of care and how to adapt practice. Int J Low Extrem Wounds. 8:82-94, 2009.

659


Bölüm

53

Adrenal Yetmezlik

DİYABETİK HASTANIN CERRAHİYE HAZIRLANMASI Prof. Dr. Gökhan Özgen Ege Endokrinoloji Bilim Dalı, Bornova, İzmir

Diyabeti olmayan bireylerde ortaya çıkan operasyon endikasyonları yanında, diyabetik hastalarda diyabetin komplikasyonlarına bağlı olarak kardiyovasküler, oftalmolojik ve ortopedik cerrahi gibi özel girişimlere daha sık gereksinim olmaktadır. Ayrıca böbrek ve pankreas transplantasyonu, koroner by pass, penil protez, ülser debridmanı, amputasyonlar çoğunlukla diyabetik hastalara uygulanmaktadır. Cerrahinin mortalite ve morbiditesi de diyabetik olmayanlara göre yüksektir. Cerrahi sonrası major komplikasyonlar kardiyovasküler, respiratuvar ve enfeksiyona bağlıdır. Diyabet, non-kardiyak cerrahi yapılanlarda postoperatif myokard iskemi için bağımsız risk faktörüdür benzer şekilde abdominal cerrahi yapılanlarda da postoperatif pulmoner komplikasyonlar için de bağımsız risk faktörüdür. Sıvı elektrolit dengesizliği, beslenme bozukluğu, kardiyovasküler ve renal fonksiyonların durumu, immünite ve yara iyileşmesinde gecikme gibi nedenler de diyabetik hastalarda perioperativ morbidite ve mortaliteyi etkilemektedir. Bu nedenle diyabetik hastanın perioperativ periyotta donanımlı bir ekip ile tedavisinin planlanması gerekir. Bu ekipte endokrinolog, anestezist, cerrah, yoğun bakım sorumlusu, diyabet hemşiresi bulunmalıdır. Cerrahi uygulanacak diyabetik hastalarda anlaşılması ve uygulanması gereken 4 önemli nokta vardır. Bunlar 1: hastayı tanımak 2. Anestezi ve cerrahi stresin metabolik kontrol üzerine etkisi 3. Cerrahi öncesinde iyi metabolik kontrolun önemi 4. diyabetin tipine uygulanacak cerrahinin ve anestezinin tipine göre farklı tedavi yaklaşımlarıdır. Hastayı tanımak; detaylı alınan öykü ve dikkatli yapılan fizik muayene ile mümkündür. Bu konu ileride preoperativ değerlendirme başlığı altında detaylı olarak verilecektir. Perioperativ dönemde tedavi planlanırken hastayı; hipoglisemiden, hiperglisemiden, elektrolit dengesizliğinden, protein katabolizmasından korumak gerekir. Bu amaçla kısaca metabolik homeostaza ve cerrahiye metabolik yanıtın patofizyolojisine bakmakta yarar vardır. Metabolik homeostasis: En basit anlatımla metabolik homeostazın sürdürülmesi, primer anabolik hormon olan insülin ile diğer epinefrin, glukagon, kortizol ve büyüme hormonu gibi katabolik olan insülin karşıtı hormonarın arasındaki dengenin sürdürülmesi demektir. İnsülin periferik dokularda glukoz kullanımını uyarırken hem glukoneogenesis hem de glukojenolizisi baskılayarak hepatik glukoz üretimini azaltır. İnsülin protein anaboliz-

661


662

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları masını; dokularda aminoasid uptake’ini artırarak, protein sentezini uyararak, proteolizi ve aminoasitlerin oksidasyonunu baskılayarak artırır. İnsülin karaciğerde yağ asidi sentezini uyarır, lipolizi inhibe eder, dolaşımdaki trigliseridlerin temizlenmesi için de lipoprotein lipaz aktivitesini artırır. Yağ asidlerinin oksidasyonunu ve mobilizasyonunu engelleyerek ve periferde keton cisimlerinin kullanılmalarını artırarak ketozisi baskılar. İnsülin ayrıca renal sodyum ve sıvı absorbsiyonunu artırır. İnsülinin anabolik etkileri epinefrin, glukagon, kortizol ve büyüme hormonu ile antagonize edilir. Epinefrin, hepatik glukoz yapımını hem glukoneogenezi hem de glukojenolizisi uyararak kan şekerini artırır, periferde glukoz kullanımını azaltır. Ayrıca indirekt olarak glukagonu uyararak ve insülini baskılayarak hiperglisemiye katkıda bulunur. Lipolizi ve ketogenezi uyararak negatif nitrojen dengesine neden olur. Glukogon hepatik glikojenoliz ve glukoneogenezi uyararak ve periferde insülin etkisini baskılayarak kan şekerini yükseltir. Hepatik ketogenez üzerine oldukça güçlü etkisi vardır. Hem kortizol hem de büyüme hormonu (GH) periferde glukoz kullanımını engeller, epinefrin ve glukagonun hepatik glukoz üretimini artırıcı etkilerini potansiyalize ederler ve lipolizi ve ketogenezi uyarırlar. Kortizol ayrıca proteolizide uyarır. Cerrahinin metabolik kontrole etkisi: Anestezi, kompleks nöroendokrin stres yanıtı ile kortizol, GH, katekolaminler ve glukagon salınımını uyarır. Sempatik sinir sisteminin aktivasyonu ve epinefrin artışı, insülin sekresyonunu bozar ve insülin direnci yaratır. Kontrinsülin hormonların artışı, glikojenoliz ve glukoneogenez yolu ile ve glukoz kullanımını azaltarak hiperglisemiye ayrıca lipolizi ve proteolizi artırarak katabolizma artışına neden olur. Katabolik yanıtın derecesi cerrahinin büyüklüğü ve postoperatif dönemde eklenen sepsis, hipotansiyon, hipovolemi asidoz ve diğer komplikasyonlara bağlıdır. Bu değişiklikler non diyabetik bireylerde problem yaratmazken diyabetik hastalarda ciddi sorunlar ortaya çıkabilir. Ayrıca 2 önemli cerrahi problem daha metabolik dekompanzasyon üzerine etkili olur. Bunlar uzamış açlık ve volüm kontraksiyonudur. Tip 1 diyabetiklerde ciddi hiperglisemi olmadan da ketoasidoz ortaya çıkabilir. Tip2 diyabetiklerde genellikle cerrahiye bağlı hiperglisemi ortaya çıkar, ketoasidoz beklenen bir bulgu değilse de cerrahi stres şiddetli ise görülebilir. Hiperosmolar nonketotik hiperglisemik koma ise tip 2 diyabetiklerde iyi bilinen bir cerrahi komplikasyondur. Preoperatif dönemde kan şekerini normal düzeylere yakın tutmanın tek gerekçesi hastayı ciddi hiperglisemi ve ketoasidozdan korumak değildir. Hiperglisemi normal lokosit fonksiyonlarını inhibe eder ve yara iyileşmesini geciktirir. Asidemi de ayrıca lokositlerin fagositik ve kemotaktik etkilerini bozar. Ayrıca hiperglisemi özellikle yaşlı serebrovasküler hastalığı olan diyabetiklerde iskemik beyin hasarını artırmaktadır. Sonuç olarak perioperatif dönemde diyabetik hastanın hazırlanmasında asıl hedef morbidite ve metabolik dekompanzasyon ve/veya diyabetik komplikasyonlar sonucu ortaya çıkabilecek morbiditeyi engellemektir. Hipoglisemiden, aşırı hiperglisemiden, protein katabolizmasından, ketoasidozdan, aşırı sıvı kaybı ve elektrolit dengesizliğine neden olabilecek hiperozmolariteden hastayı korumak gerekir. Bunun için de cerrahi sonucu ortaya çıkabilecek stres yanıtının katabolik etkisi ile baş edebilecek yeterli insülin ve volum statusunun korunması gerekir.

Preoperatif Değerlendirme Elektif cerrahi öncesi potansiyel problemler belirlenmeli, düzeltilmeli ve stabilize edilmelidir. Preoperatif değerlendirmede, metabolik kontrolun durumu ve cerrahi sonrası mor-


Diyabetik Hastanın Cerrahiye Hazırlanması biditeye neden olabilecek kardiyovasküler, otonomik nöropati, nefropati gibi diyabetik komplikasyonlar araştırılmalıdır. İyi bir öykü alınmalı ve dikkatli bir fizik muayene yapılmalıdır. Daha önce diyabet tanısı almamış hastalarda öykü ve fizik muayenede bu olasılığa yönelik değerlendirme de yapılmalıdır. Yumuşak doku enfeksiyonu nedeni ile başvuran hastaların %5 den fazlasında kan şekeri 180 mg/dl üzerinde bulunmuştur. Öyküde diyabetin tipine yönelik de sorgular yapılmalıdır, yanlışlıkla tip 2 diyabet tanısı almış yavaş seyirli tip 1 diyabet hastaları bu şekilde ortaya çıkarılabilir. Son kullanılan tedavi şekli, bilinen komplikasyonlar, daha önceki hospitalizasyonlar ve nedenleri sorgulanmalıdır. Bilinmeyen komplikasyonlara da yönelik sorgulama yapılmalıdır. Hipertansiyon varlığı ve kontrol altında olup olmadığı değerlendirilmelidir. Periferik dolaşım ve nöropati açısından da değerlendirilmelidir. Asemptomatik kardiyak iskemi diyabetik hastalarda oldukça sıktır. Kardiyovasküler risk faktörleri değerlendirilmelidir. En azından istirahat EKG si alınmalıdır ancak kardiyovasküler hastalık kuşkusu var ise mutlaka stres testi uygulanmalıdır. Kardiyak otonom nöropati perioperatif hipotansiyona yol açabilir bu nedenle istirahat taşikardisi, ortostatik hipotansiyon ve periferik nöropati ve normal solunumsal kalb hızı değişimi kaybı dikkatle araştırılmalıdır. Gastroparezinin varlığı önemlidir çünkü anestezi bu problemi ağırlaştırabilir operasyon sırasında aspirasyona ve postop dönemde gıda alım güçlüğüne bulantı kusmalara ve hipoglisemiye neden olabilir. Diyabetik hastalar en azından operasyondan 12 saat önce gıda alımını kesmeleri gerekir. Rutin biyokimyasal ölçümler yanında tokluk şekerleri ve HbA1c ölçülmelidir.Renal fonksiyonların değerlendirilmesinde sadece serum kreatinin ve üre düzeyleri yeterli olmaz çünkü bunlar erken renal fonksiyon kaybını göstermez. Böbrek fonksiyonu kreatinin klirensi bakılarak tahmin edilebilir. Proteinürisi veya anormal kreatin klirensi bulunan hastalarsa akut renal yetmezlik riski daha yüksektir. Bir çalışmada proteinürinin izole koroner arter bypass greft cerrahisinden sonra ölümlerde anahtar gösterge olduğu saptanmıştır. Nefropatinin varlığı kontrast madde ile operasyon öncesi yapılacak tetkikler açısından da oldukça önemlidir. Yeterli hidrasyon yapılmadığında akut böbrek yetmezliği tablosuna neden olabilir. Makrovasküler hastalık açısından da hasta dikkatlice değerlendirilmelidir. Kalbin değerlendirilmesi yanında periferik nabızlar, üfürümler, ve ayaktaki atrofik deri değişiklikleri araştırılmalıdır. Kullanılan ilaçlar not edilmeli ve doz ayarlaması yapılmalıdır. Aspirin ve nonstreroid inflmatuvar ilaçlar aşırı kanamayı engellemek için 1 hafta önceden kesilmelidir. Sigara içen hastalarda en azından 8 hafta önce sigaraya bağlı komplikasyon riskini azaltmak için kesilmelidir.

Glisemik Kontrol İnsülin alan hastalarda sık glisemi izlemi ile uygun insülin dozu ayarlanmalıdır. İdeal olanı açlıkta, yemeklerden 2 saat sonra ve yatarken kan şekeri ölçümüdür. Uzun etkili insülin analoğu alan hastalarda cerrahiden 2 gün önce kesmek gerekir bunun yerine NPH insülin ile birlikte kısa etkili insülin analoğu bazal bolus tedavisine geçilebilir. Kan şekeri kontrolü iyi ise uzun etkili insülin analoğu operasyondan bir gün önce kesilebilir. GLP-1 analogları gastrik motiliteyi yavaşlattıklarından operasyon günü uygulanmamalıdır. DPP4 inhibitörlerinin ciddi yan etkilerinin olmaması ve glukoza bağımlı insülin sekresyonu yapmaları nedeni ile hipoglisemi riski düşüktür. Gerektiğinde operasyon gününe

663


664

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları kadar devam edilebilir. Ancak etkileri özellikle postprandial hiperglisemiyi düzeltmeleri üzerine olduğundan ağızdan alamayan hastalarda kullanmanın bir anlamı olmayacaktır. Oral antidiyabetikler genellikle cerrahi öncesi kesilmelidir. Uzun etkili sulfonilüreler operasyondan 48-72 saat önce kesilmelidir ancak kısa etkili sulfonilüreler ve insülin sekretogogları bir gece önce metformin 48 saat önce kesilmelidir. Glitazonlar sıvı retansiyonuna neden olabileceklerinden operasyondan birkaç gün önce kesilmelidir. İyi metabolik kontrolu olan hastalarda rölatif minör cerrahi yapılacaksa operasyon günü antihiperglisemik gereksinimi olmayabilir. Gerekli ise insülin kullanılabilir. Anestezinin etkisi: Genel anestezinin aksine epidural anestezi glukoz metabolizmasına etkisi minimaldir. Epidural anestezi sırasında glukoz, noradrenalin ve kortizol konsantrasyonlarında değişiklik olmamaktadır. Epidural anestezi uygulandığı düzeyden bağımsız olarak katekolamin salımını bloke etmektedir. İskemik kalb hastalığı veya serebrovasküler hastalığı olan otonom nöropatili diyabetiklerde regional anestezi ciddi hipotansiyona yol açarak tehlikeli olabilir. Spinal ve epidural anestezi sonrasında epidural apse gelişimi de sık olmaktadır. Olağan indüksiyon ajanlarının kan şekeri üzerine etkileri ihmal edilebilir düzeydedir ancak ketamin ciddi hiperglisemiye neden olabilir. Etomidate tercih edilen ajandır çünkü hipotansiyona daha az neden olmakta ve açılma daha hızlı olmaktadır. Adrenokortikal fonksiyonlar üzerine baskılayıcı etkisi vardır. Benzodiazepinler yüksek dozda kullanıldığında ACTH sekresyonunu azaltıcı etki gösterir. Sempatik uyarıyı da bloke eder ancak GH üzerine uyarıcı etkisi vardır. Halothane, enflurane, isoflurane gibi bütün volatil anestetikler doza bağlı olarak glukoza insülin yanıtını bozarlar. Bu etkinin önemi bilinmemektedir. Renal yetmezliği olan hastalarda mivacurium ve cis atracium, rocuronium ve vecuroniuma göre daha hızlı eliminasyona uğradığından tercih edilmektedir. Suxamethonium aşırı K salınımına neden olduğundan diyabetik hastalarda önerilmemektedir.

Acil Cerrahi Gerektiren Diyabetik Hastanın Değerlendirilmesi Diyabetik hastaların yaklaşık % 5’i yaşamları boyunca acil cerrahiye gereksinim duyarlar. En sık operasyon nedenleri apendektomi, alt ekstremite insizyon veya drenajı ve/veya amputasyondur. Acil cerrahi gereken birçok diyabetik hastada glisemik kontrol iyi değil-

Tablo 1. Acil Cerrahi Gereken Hastalarda Riskin Azaltılması Preoperatif değerlendirme Metabolik değerlendirme: acil KŞ kreatinin, pH, elektrolit, kreatinin, üre ölçümü Volüm değerlendirmesi: ortostatizm değerlendirilmesi, BUN ve/veya kreatinin yükselmesi, idrar çıkışı Kardiyak değerlendirme: EKG Preoperatif tedavi: Metabolik kontrol ve volum dengesi stabilize olana kadar mümkün ise cerrahinin ertelenmesi İnsülin ve glukoz infüzyonu: saatlik KŞ takibi Volüm kaybı var ise kardiyak ve renal fonksiyonlara göre salin infüzyonu Renal fonksiyonlar normal ise potasyum düzeyi normal veya düşük ise potasyum infüzyonu: 4 saatte bir K izlemi Ciddi asidoz var ise bikarbonat infüzyonu


Diyabetik Hastanın Cerrahiye Hazırlanması Tablo 2. İnsülin İnfüzyon Şeması 100 U kısa etkili insülin 100 ml %0.9 salin içinde hazırlanır İnfüzyon sürati 0.5-1 U/h olarak başlanır Ayrı bir set olarak %5 dextroz solusyonu 100-125 ml/h gidecek şekilde ayarlanır Saatte bir KŞ izlemi ile infüzyon hızı ayarlanır KŞ (mg/dl)

Öneri

<70 71-120 121-180 181-250 251-300 301-350 351-400 >400

İnsülin infüzyonu kapat. Hala KŞ< 70 mg/dl ise 10 gr glukoz verildikten sonra 30 dak bir tekrar KŞ>100 mg/dl olana kadar ölçüm yap. 100 mg/dl üzerine çıktıktan sonra yeniden 1U/h olacak şekilde infüzyona başla İnfüzyon hızını 1U/h olarak ayarla Aynı tedaviye devam et İnsülin infüzyon hızını 2U/h artır İnsülin infüzyon hızını 3U/h artır İnsülin infüzyon hızını 4U/h artır İnsülin infüzyon hızını 5U/h artır İnsülin infüzyon hızını 6U/h artır

dir (>200 mg/dl) hatta ketoasidoz söz konusu olabilir. Öncelikle glisemik, asid baz dengesi, elektrolit ve sıvı dengesinin değerlendirilmesi ve bunların düzeltilmesi gerekir. Cerrahi girişim mümkün ise metabolik kontrol sağlanana kadar ertlenmelidir. Acil cerrahi gereken hastaların değerlendirilmesi tablo 1’de verilmiştir. Intraoperativ Tedavi İnsülin tedavisi: Bütün tip 1 diyabetikler ve tip2 diyabetiklerin çoğu operasyon sırasında insülin tedavisine gereksinim duyar. Daha önce tıbbi beslenme tedavisi veya düşük dozda oral antidiyabetik kontrol altında olanlarda (KŞ<140 mg/dl) eğer cerrahi kısa süreli ise insülin gereksinimi olmayabilir. Hangi insülin tedavi protokolünün en iyi olduğu konusu tartışmalıdır. En iyi tedavi glisemik kontrolu sürdürebilecek hipoglisemiye neden olmayacak, diğer metabolik bozuklukları düzeltebilecek, kolay anlaşılır ve uygulanabilir olacak, değişik durumlara göre ayarlanabilecek esnek bir tedavi olmalıdır. Hangi tedavi uygulanırsa uygulansın başarılı olmak için sık ve dikkatli izlem şarttır. Önerilen tedavi yöntemi IV insülin infüzyonudur. Tip1 diyabetik hastalar hem hastanın değerlendirilmesi hem de metabolik kontrolün sağlanması için operasyondan en az 2 gün önce hastaneye yatırılmalıdır. Yakın izlemde olan metabolik kontrolü iyi olan ve evde kan şekeri kontrolü yapan, komplikasyonlar açısından takipte olan hastalar için bu zorunluluk yoktur. Uzun etkili insülin kullanan tip 1 diyabetiklerde 2-3 gün önce kesilmelidir. Mutipl insülin tedavisi kullanan metabolik kontrolü iyi lokal anestezi ile kısa süreli girişim yapılacak hastalarda ilk vaka olarak alınmalı ve o sabah reguler insülin tedavisi kesilerek NPH dozu %50-60 azaltılarak girişim uygulanabilir. Açlık kan şekeri yüksek olanlarda ise küçük dozlarda kısa etkili insülin tedavisi verilmesi gerekir. Operasyon sırasında hedef kan şekeri 120-180 mg/dl arasında tutmaktır. Tip 1 diyabetiklerde insülin infüzyonu 0.5-1 U/h ile başlanır. Kötü kontrollü tip 1 diyabetiklerde ve tip2 diyabetiklerde başlangıç dozu 2-3 U/h gibi yüksek olabilir. Elde edilen yanıta göre infüzyon hızı ayarlanmalıdır (Tablo 2).

665


666

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Bir diğer yaklaşım tek bir sıvı içinde hem insülin hem glukoz hem potasyum verilmesidir (GIK solusyonu). Bu tedavide problem glukoz ve insülinin ayrı ayrı ayarlanmasındaki güçlüktür. Bir kez KŞ stabilize edildikten sonra bu tedavi şekline de geçilebilir. Subkütan insülin injeksiyonu, doku perfüzyonundaki değişimler nedeni ile tahmin edilemeyen absorbsiyon hızına neden olduğundan önerilmemektedir. Özellikle obez hastalarda sorun oluşturmaktadır. Uzun etkili insülin analoglarında uzun ve pik yapmayan bir etki olduğundan periopertaif dönemde kullanılabilir gibi görünüyorsa da henüz yeterli çalışma olmadığından, yapılacak çalışmaların sonuçlarını beklemek gerekecektir. İnsülin pompası kullanan hastalarda ve kısa etkili insülin kullanan hastalarda kolaylıkla IV insülin tedavisine geçilebilir. Çok kısa sürecek cerrahi girişimler ve lokal anestezi ile yapılacak girişimlerde kullandıkları tedaviye aynen devam etmelerinde sakınca yoktur. Ancak subkutan emilimin değişebileceği de akılda tutulmalıdır. İnsülin tedavisi verilmeden cerrahiye alınan iyi kontrollü diyabetiklerde sık KŞ kontrolü ile izlem yapılabilir ancak KŞ> 180-200 mg/dl olduğunda insülin infüzyonuna geçmek gerekir. İyi glisemik kontrol altında olsalar da cerrahi ve anestezinin stresi ile kontrol kolaylıkla bozulabilir. Obesite, sepsis, steroid kullanımı, preopertif kötü kontrollü olanlarda ve ketoasidoz bulunan hastalarda perioperatif insülin gereksinimi artacaktır. Açık kalb operasyonu yapılan hastalarda da hipoterminin uyardığı insülin direnci, operasyon sırasında kullanılması gereken glukozlu solusyonlar ve adrenerjik ilaçların hiperglisemik etkisi ile daha yüksek insülin dozları gerekli olmaktadır. Gebelerde sezeryan operasyonu sırasında da insülin gereksinimi artar. İnsülin gereksinimi hem gebelik sırasında ortaya çıkan hormonal değişiklikler hem de operasyon sırasında kullanılan ritodrin ve dexamethosone’a bağlıdır. Plasentanın ayrılmasından hemen sonra insülin gereksinimi dramatik şekilde azalır. bu sırada insülin infüzyonu sonlandırılmalıdır. Tip1 diyabetiklerde ve insülin kullanan tip 2 diyabetiklerde kan şekeri ölçümlerine göre daha az dozda insülin infüzyonuna yeniden başlamak gerekir. Glukoz, sıvı ve elektrolit tedavisi: Hipoglisemiyi, ketozisi, protein yıkımını engellemek ve basal enerji gereksinimi için saatte 5 gr glukoz verilmesi gerekir. Eğer stres daha yoğun ise bu gereksinim artacaktır. Kısa ve minör cerrahi için %5 dekstroz solusyonu veya %0.45 salin solusyonu uygundur. Daha uzun cerrahi girişimler için %10 dekstroz solusyonunun 50 ml/h verilmesi ile aşırı sıvı verilmesi riskini ortadan kaldırır. Eğer sıvı kısıtlaması gerekli ise santral yoldan %20-50 dekstroz solusyonu verilebilir. Sıvı kaybı nedeni ile ekstra sıvı verilmesi gerekiyorsa bunlar glukoz içermeyen solusyonlardan seçilmelidir. Potasyum (K) düzeyleri cerrahi öncesi ve cerrahi sonrasında mutlaka ölçülmelidir. Normal serum K düzeylerinin total vücut K düzeyini yansıtmayabileceği akılda tutulmalıdır. Cerrahi sırasında birçok faktör K düzeylerini etkileyebilir. İnsülin ve epinefrin hücre içine K girişini uyarır. Hiperozmolarite ve asidoz ise hücre içinden hücre dışına K çıkışına neden olur. K düzeyleri normal renal fonksiyon düzeyleri normal olan diyabetiklerde her 1 litre dextroz solusyonu içine 10-20 mEq/l K eklenmelidir. Hipokalemi mevcut ise daha yuksek miktarlar eklenmesi gerekir. Hiperkalemisi olanlarda ise normal düzeye gelene kadar K verilememelidir. Postoperativ tedavi Postoperativ dönemde subcutan kısa etkili insülin verilmesi sıklıkla kullanılan bir yöntemdir. Minör cerrahi sonrası ağızdan gıda alımına geçildiğinde hastalar rutin tedavine devam


Diyabetik Hastanın Cerrahiye Hazırlanması edebilir. Operasyondan sonraki ilk oral antidiyabetik dozu olağan tedavisinin yarısı şeklinde olmalıdır. Bir gün sonra normal doza geçilir. Oral antidiyabetik kullanırken insülin tedavisine geçilen hastalarda operasyon stresi ve altta yatan hastalığın tedavisi tamamlanana kadar insülin tedavisine devam edilmelidir. Burada hastanın iyi değerlendirilmesi gerekir. Eğer bundan sonra insülin tedavisi ile devam endikasyonu konursa bazal bolus insülin dozu ayarlanarak eksterne edilmelidir. Operasyondan önce metformin kullanan ancak operasyon sonrası renal yetmezlik gelişenlerde (kreatinin >1.5 mg/dl) metformin tedavisi kesilmelidir. Konjestif kalb yetmezliği gelişen hastalarda da glitazonlar kesilmelidir. Operasyondan sonra kan şekeri izlemi 1-2 saat aralarla yapılmaya devam edilmelidir. İnsülin infüzyonu devam ettiği sürece elektrolitler günlük olarak takip edilmelidir. Ağızdan almaya başladığında yemekten önce s.c kısa etkili insülin verilir ve 2 saat sonra infüzyon sonlandırılır. Operasyondan önce insülin kullanmayan ancak operasyon sırasında insülin kullanılması gereken hastalarda s.c insülin ihtiyacının hesaplanmasında 0.5-0.7U X kg formülü kullanılabilir. Bu total doz yemeklerden önce kısa etkili ve gece 23 de NPH dozu için bölünerek kullanılabilir. Uzun etkili insülin analogları NPH yerine basal insülin gereksinimi için kullanılabilir. Sadece oral olarak sıvı gıda alabilen katı gıda alamayan hastalarda da insülin infüzyonuna devam etmek uygun bir yaklaşımdır. Birincisi kalori alımı düşüktür sc insülin tedavisinde hipoglisemi riski artacaktır. İkincisi sıvı diyetlerde karbonhidrat içeriği yüksektir bu nedenle kontrol zor olabilir. Bu tedavi sırasında KŞ izlemi sık aralıklarla yapılmalıdır. Enteral beslenme uygulanan hastalarda tedavi Her 6 saatte kısa etkili veya 4 saatte bir hızlı etkili insülin analoğu kullanılabilir. Her 10-15 gr karbonhidrat içeren enteral beslenme için 1 U s.c insülin hesaplanır. Örneğin saatte 10 gr karbonhidrat alan bir hastada her 4 saatte 4 U hızlı etkili insülin analoğu gereksinimi karşılayacaktır. Oral beslenmeye geçen hastalarda tedavi Öğünlerden önce 10-15 gr karbonhidrat için 1 U kısa etkili veya hızlı etkili insülin analoğu veya Miami 4/12 prensibi kullanılabilir. Bu prensipte bazal insülin gereksinimi kilosunun 4 e bölerek ve her öğünden önce verilecek kısa etkili insülin dozu da kilosu 12 ye bölünerek hesaplanabilir. Buna göre 60 kg bir hastada bazal insülin geeksinimi 60:4=15 U ve her öğünden önce 60/12= 5 U kısa etkili insülin verilir.

Örnek Vakalar VAKA 1: 50 yaşında kadın hasta elektif kalça protezi için ortopedi kliniğine yatırılmıştır. Öyküsünden 10 yıllık tip 2 diyabetik olduğu glimepirid 4mg metformin 850 mg 2x1 almaktadır. HbA1c %7, Başka ilaç almıyor ve bilinen diyabetik komplikasyonu yok. Operasyon öncesi konsültasyon istenmektedir. Bu hastada detaylı bir öykü ve iyi bir fizik muayene yapılmalıdır. Özellikle koroner arter hastalığı kardiyak otonomik nöropati açısından değerlendirilmelidir. En azından EKG çekilmelidir. Kuşku varsa egzersiz stres testine yönlendirilmelidir. Otonom nöropati açısından basitçe ortostatizm ve istirahat taşikardisi araştırılabilir.

667


668

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Metformin 48 saat önceden sulfonilüre 1 gün önce kesilmelidir.Kan şekeri operasyon sırasında ve sonrasında 2-4 saat aralarla izlenmelidir. Operasyon sırasında glukozlu solusyonlardan kaçınılmalıdır. İnsülin gereksinimi olursa aşağıdaki tabloya göre verilebilir Kan şekeri (mg/dl)

Regüler insülin (U)

<150 151.200 201.250 251.300 > 300

0 2 3 4 6

Katı gıda almaya başladığında eski tedavisine geri dönülür. VAKA 2: 60 yaşında erkek hasta aortofemoral bypass cerrahisi için hastaneye yatırılmıştır. 20 yıllık tip 2 diyabeti ve 15 yıldır insülin kullanımı öyküsü vardır. Diyabetik retinopati nedeniyle bilateral fotokoagulasyon uygulanmıştır. Serum kreatinin düzeyi 4mg/dl ve 24 saatlik idrarda 4.3 gr proteinürisi mevcuttur. Kreatinin klirensi 34 cc/dak. Kontrol altında olan hipertansiyon ve hiperkolesterolemisi de vardır. Bilinen KAH öyküsü yoktur ve son EKG si normal olarak değerlendirilmiştir. Preoperativ konsültasyon istenmektedir. Bu hasta perioperatif kardiyovasküler olaylar açısından oldukça yüksek riskli bir hastadır. Öyküsünde KAH olmamakla birlikte kuvvetle muhtemel KAH mevcuttur Eğer bypass cerrahisi elektif şartlarda yapılacaksa operasyon öncesi noninvasif kardiyovasküler değerlendirme yapılmalıdır. Koroner anjio yapılmasını önerenler de mevcuttur. Operasyon sırasındaki tedavi insülin glukoz infüzyonudur. KBY olduğundan volum kontrolü önem arz edecektir. Bütün s.c insülin tedavi rejimi kesilir. Saatte bir KŞ ölçümü yapılır. Santral yoldan %50 dekstroz uygulanır. 250’u regular insülin 500 cc salin içinde hazırlanır (0.5 u/cc). Saplama olarak %50 dextroz solusyonun gittiği yerden infüzyona başlanır. Aşağıdaki tabloya göre infüzyon sürati ayarlanır Kan şekeri (mg/dl) < 70* 71-100 101-150 151-200 201-250 251-300 >300

u/h 0.5 1.0 2.0 3.0 4.0 6.0 12

cc/h 1.0 2.0 4.0 6.0 8.0 12.0 24.0

%50 dextroz (cc/h) 25 20 17 17 17 12 10

* KŞ 70 mg/dl altına indiğinde 10 cc %50 dekstroz puse edilir 15 dak sonra KŞ yeniden ölçülür. VAKA 3: 46 yaşında erkek hasta apse drenajı için yatırılmıştır. 18 yaşında iken tip 1 diyabet tanısı almıştır. Günde 3 kez insülin tedavisi almaktadır. HbA1c %12.2 background reti-


Diyabetik Hastanın Cerrahiye Hazırlanması nopatisi mevcuttur. Serum kreatinin düzeyi normal ancak MAU 150 mcg/dak Hipertansiyonu için ACEI almaktadır. Genel anestezi altında acil girişim planlanmakta ve tedavisinin düzenlenmesi için konsültasyon istenmektedir. Bu hasta tip 1 diyabetiktir ve insülin tedavisi verilmesi şarttır. İnsülin kullanan tip 2 diyabetiklerde benzer şekilde tedavi edilmelidir. Bu hastada yapılacak tedavinin protokolu aşağıdaki gibi olmalıdır. İnsülin infüzyonu başlanarak bütün s.c insülin tedavisi kesilmelidir Saatte bir KŞ ölçümü yapılmalıdır %5 dekstroz infüzyonu başlanmalıdır İnsülin solusyonunu 0.5U/ml olacak şekilde ayarlanmalıdır (250 U regüler insülin + 500 cc %0.9 salin içinde hazırlanmalıdır) Aşağıdaki tabloya göre infüzyon sürati ayarlanmalıdır. Kan şekeri (mg/dl) < 70* 71-100 101-150 151-200 201-250 251-300 >300

ml/h 1.0 2.0 3.0 4.0 6.0 8.0 12

U/h 0.5 1.0 1.5 2.0 3.0 4.0 6.0

%5 dextroz (cc/h) 150 125 100 100 100 75 50

* KŞ 70 mg/dl altına indiğinde 10 cc %5 dekstroz puse edilir 15 dak sonra KŞ yeniden ölçülür. Bu tedavi hasta katı gıda almaya başlayıncaya kadar sürdürülür. İlk s.c insülin dozundan 1 saat sonra infüzyon sonlandırılır. Operasyondan sonraki günlerde hastanın ne kadar yiyebileceği belli olmadığından normal yaşantısına dönene kadar aşağıdaki tabloda verilen şekilde bir insülin tedavisi planlanabilir. Sübkütan multipl injeksiyon rejimine başlarken aşağıdaki tablodan yararlanılabilir. Kan şekeri (mg/dl) NPH Regüler < 50 51-100 101-150 151-200 201-250 251-300 >300

Kahvaltı -

Öğlen -

Akşam -

Yatarken 15-20

0 4 6 10 12 13 14

2 3 4 6 8 9 10

2 3 4 6 8 10 12

0 0 0 0 1 2 3

669


670

Endokrin ve Metabolizma HastalÄąklarÄą

KAYNAKLAR 1. Marso SP, Ellis SG, Gurm HS, et al: Proteinuria is a key determinant of death in patients with diabetes after isolated coronary artery bypass grafting. Am Heart J 139(6): 939-44; 2000. 2. Marks JB, Hirsch IB. Surgery and diabetes mellitus. In: DeFronzo RA, ed. Current therapy of diabetes mellitus. St. Louis: Mosby,:247-54;. 1998 3. Gavin LA. Perioperative management of the diabetic patient. Endocrinol Metab Clin North Am;21:45775; 1992 4. Marks JB: Perioperative Management of Diabetes Am Fam Physician 67:93-100. 2003 5. Raskin P : Perioperative diabetes management. Clinical Endocrinology Update Syllabus pp: 226-229, 1997 6. Luigi F. Meneghini: Perioperative management of diabetes: Translating evidence into practice: CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE 76 SUPPLEMENT 4 NOVEMBER 2009.


KISIM

10 DİSLİPİDEMİLER

Adrenal Yetmezlik


Bölüm

54

Adrenal Yetmezlik

DİSLİPİDEMİ Doç. Dr. Alper Sönmez GATA Tıp Fakültesi Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı

Tanım Dislipidemi tanımı, plazma Total kolesterol, LDL Kolesterol veya Trigliserid düzeylerinin yüksekliğini veya HDL kolesterol düzeylerinin düşüklüğünü ifade eder. Son yıllarda, lipoproteinlerin sayısal değişikliklerinin yanı sıra işlevsel bozukluklarının önemi daha iyi anlaşılmıştır. Bu nedenle disfonksiyonel lipoprotein kavramı giderek daha fazla yer bulmaya başlamıştır.

Epidemiyoloji ve önemi Dislipidemi, aterosklerotik hastalıkların en önemli, düzeltilebilir risk faktörüdür. Epidemiyolojik araştırmalar Total Kolesterol yüksekliği ile kardiyovasküler hastalık riski arasında çok güçlü doğrusal bir ilişki olduğunu göstermiştir. Total kolesterol düzeylerini belirleyen faktörlerin başında genetik yapı gelir. Gerçekten de ailesel lipid hastalıkları toplumda oldukça yaygın görülürler. Genetik yapının yanı sıra lipid düzeylerini belirleyen faktörlerin başında yaş gelir. Yaşlanmayla birlikte total kolesterol düzeyleri artmaktadır. Özellikle yaşlı nüfusu yüksek olan toplumların yarısından fazlasında total kolesterol düzeyleri 200 mg/dl’nin üzerindedir. Lipid düzeylerini belirleyen diğer önemli faktörler arasında beslenme biçimi ve egzersiz düzeyi yer alır. Yüksek kolesterol içerikli beslenen ve sedanter yaşayan kişilerde dislipidemi görülme riski daha fazladır. Dislipidemi, genellikle klinik olarak sessiz seyreden bir hastalık olduğu için olguların pek çoğu bunun farkında değildir.

Sınıflandırılma Dislipidemiler, lipid ve lipoprotein düzeylerindeki yüksekliğe göre geleneksel olarak Fredrickson sınıflamasına göre sınıflandırılırlar (Tablo 1). Ancak, bu sınıflama, genetik ve çevresel faktörleri veya altta yatan hastalığı ayırmakta yetersizdir ve tedavi planlanmasında yeri yoktur. Daha pratik olan yaklaşım ise, dislipidemileri sadece kolesterol yüksekliği (izole hiperkolesterolemi), sadece Trigliserid yüksekliği (izole hipertrigliseridemi) veya her ikisinin birden yüksekliği (kombine hiperlipidemiler) olarak sınıflandırmaktır. Klinik açıdan tercih edilen bir başka yöntem de dislipidemileri etyolojik olarak primer ve sekonder olarak sınıflandırmaktır.

673


674

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Tablo 1. Dislipidemilerin Klasik Sınıflandırması (Frederickson), bu sınıflandırmada Primer (Genetik) dislipidemilerin yeri, sıklığı, klinik ve laboratuvar özellikleri Sınıflandırma Primer dislipidemiler (Yüksek (Sıklığı) lipoproteinler)

Genetik bozukluk (Kalıtımı)

Tip 1 (Şilomikron)

LPL gen defekti TG >1000mg/dl, Eruptif (OR) (Bazı olgularda ≈ Ksantomlar Apo CII gen 10,000 mg/dl) Lipemi retinalis defekti (OR) Pankreatit

Lipoprotein lipaz eksikliği (1:1,000,000) ApoCII eksikliği (1:1,000,000)

Laboratuvar özellik

Klinik Tablo

Tip 2a Poligenik Multipl genetik LDL-Kol (LDL) Hiperkolesterolemi defektler (Kalıtım >130mg/dl (1:20) var olan genetik defekte göredir) Heterozigot Familial LDL-Kol Hiperkolesterolemi LDL reseptör >190mg/dl (1:500) disfonksiyonu Homozigot Familia veya yokluğu (OD) LDL-Kol Hiperkolesterolemi >350mg/dl, (1:1,000,000) Genellikle 500-1000mg/dl

Aterosklerotik KVH riski

Tip 2b Familial Kombine (LDL, VLDL) Hiperlipidemi (1:50-1:200)

LDL-Kol > 160 mg/dL TG > 300 mg/dL

Aterosklerotik KVH riski

Tip 3 Familyal Apo E gen defekti LDL-Kol > 220 (IDL) disbetalipoproteinemi (OR, Nadiren OD) mg/dL (1:1000-1:5000) TG > 300 mg/dL

Prematür aterosklerotik KVH riski Palmar Ksantomlar Dirsek ve dizlerde tuberoeruptif ksantomlar

Tip 4 (VLDL)

Pankreatit

Familyal Hipertrigliseridemi (1:50-1:100)

Çeşitli apolipopro- teinlere ve/veya LPL genine ait multipl genetik defektler

Genetik defekt bilinmez (OD)

TG > 150mg/dl

Prematür aterosklerotik KVH riski

Tendon Ksantomları

Tip 5 çok nadir Genetik defekt TG > 500 mg/dL Eruptif (VLDL, bilinmez, LDL-Kol> 130 ksantomlar Şilomikron) Muhtemelen bir LPL mg/dL Pankreatit inhibitörüne bağl Aterosklerotik (Kalıtım bilinmez) KVH riski LPL: Lipoproein Lipaz, OR: Otozomal Resesif, OD: Otozmal Dominant, LDL: Düşük yoğunluktaki lipoproteinler, VLDL: Çok düşük yoğunluktaki lipoproteinler, IDL: Orta yoğunluktaki lipoproteinler,


Dislipidemi Dislipidemilerin Etyolojisi: Genetik faktörler dislipidemi gelişiminde çok önemli rol oynar. Genetik faktörlere bağlı gelişen dislipidemilere “Primer Dislipidemiler” adı verilir. Ayrıca birçok hastalık veya klinik durum ve bazı ilaçlar lipoprotein metabolizmasını olumsuz etkileyerek dislipidemiye neden olabilir. Metabolik bozukluklara bağlı gelişen dislipidemilere ise “Sekonder Dislipidemiler” adı verilir. Primer (Genetik) Dislipidemiler: Genetik faktörler plazma lipid düzeyleri üzerinde önemli etkiye sahiptir. Primer dislipidemiler tek gen (monogenik) veya çoklu gen (poligenik) mutasyonuna bağlı gelişirler. Lipoprotein metabolizmasının farklı aşamalarına ait enzim veya reseptör defektlerine bağlı olarak bu hastalarda Trigliserid, LDL veya HDL’nin üretiminde veya dolaşımdan temizlenmesinde sorun gelişmiştir. Primer dislipidemiler içinde önemli görülen bazıları tablo-1’de belirtilmiştir. Ailesel Lipoprotein Lipaz Eksikliği: Fredricson sınıflamasında tip I hiperlipoproteinemi grubunda yer alan otozomal resesif geçişli, nadir görülen bir lipoprotein metabolizması bozukluğudur. LPL gen mutasyonuna bağlı trigliseridden zengin lipoproteinler plazmadan temizlenemez ve hipertrigliseridemi gelişir. Bebeklik ve çocukluk yaşlarında tekrarlayan karın ağrısı ve pankreatit atakları ile seyreder. Plazma trigliserid düzeyleri çoğu defa >1000 mg/dL olabilir. Ailesel ApoC-II Eksikliği: Ailesel Apo C-II eksikliği de tıpkı lipoprotein lipaz eksikliği gibi nadir görülür ve Otozomal resesif geçişlidir. LPL enzimini aktive eden Apo C-II düzeyinin eksikliğine bağlı VLDL ve şilomikron klirensi azalmıştır. Plazmada şilomikron ve VLDL düzeyleri artar. Yukarıdaki her iki hastalıkta da hepatosplenomegali, erüptif ksantomlar ve lipemia retinalis saptanabilir. Deride aşırı şilomikron birikimine bağlı gelişen eruptif ksantomlar genellikle ekstremitelerin ekstansör yüzlerinde, sırt ve kalçada lokalizedir. Hepatosplenomegali ise artmış trigliseridlerin karaciğer ve dalakta birikmesine bağlı gelişir. Bu hastalarda mutlaka yağsız diyet uygulanır. Tedavide amaç, plazma trigliseridlerini 1500 mg/dL nin altına indirmek ve hastayı akut pankreatit ataklarından korumaktır. Ciddi hipertrigliseridemisi olan hastalarda fibratlar, omega 3 yağ asitleri ve niasin tedavide yararlı olabilir. Ayrıca, hastalığa eşlik eden hipotiroidi veya diabetes mellitus varsa mutlaka tedavi edilmelidir. Yağda eriyen vitaminler tedaviye eklenebilir. Poligenik Hiperkolesterolemi: LDL Kolesterol yüksekliğinin en sık görülen nedenidir (1/20). Trigliseridler genellikle normal düzeydedir. Ailesel kombine hiperlipidemiden ayırt ettirecek kendine özgü laboratuvar bulguları yoktur. Bu hastalıkta plazma kolesterol yüksekliğinin nedeni olan genetik bozukluk tanımlanmamıştır. Birden çok genetik bozukluğun neden olduğu bir yatkınlık zemininde beslenme biçimi, sedanter yaşam ve obezitenin katkısı ile ortaya çıkar. Koroner arter hastalığı riski artmıştır. Tanı diğer primer genetik nedenleri ekarte ederek konabilir. Ksantomaların olmadığı ailesel hiperkolesterolemi olarak da isimlendirilir. Heterozigot Familial Hiperkolesterolemi (HeFH): Primer Dislipidemiler içinde klinik olarak en fazla önem taşıyanıdır. HeFH’nin toplumda görülme sıklığının 1/200 ile 1/500 arasında olduğu düşünülmektedir. Tipik bir hastada LDL Kolesterol > 190 mg/dl olup, Trigliserid düzeyleri genellikle normaldir. Genellikle güçlü bir aile öyküsü bulunur (Erkek

675


676

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Tablo 2. Sekonder Dislipidemi Nedenleri. • • • • • • • • • •

Obezite Gebelik Kronik alkol alımı Diyabetes Mellitus Hipotiroidi Cushing Sendromu Anoreksi Nervoza Nefrotik Sendrom Obstruktif karaciğer Hastalıkları İlaçlar: - Beta blokerler - Tiazid diüretikleri - Oral kontraseptifler - Steroidler - Fenotiazinler - Antikonvulsanlar - Bazı antiviral ajanlar

birinci derece akrabalarda 55 yaşından önce, Kadın akrabalarda ise 60 yaşından önce koroner arter hastalığı veya kardiyovasküler hastalık). Genç bir hastada korneal arkusların veya tendon ksantomlarının bulunması her zaman HeFH araştırılmasını gerektirir. HeFH tanısında genetik araştırma yapılması da önem taşır. Genetik testler ile tanı koymak, sınır olgularda tedavi kararını güçlendirir, hastanın tedaviye uyumunu ve motivasyonunu arttırır. Homozigot Familial Hiperkolesterolemi (HeFH): Görülme sıklığı 1/1000,000 düzeylerinde olup daha çocukluk çağından itibaren belirgin tendon ksantomları ortaya çıkar. Bu olgular eğer erken ve agresif olarak tedavi edilmezlerse prematür ateroskleroz nedeniyle genç yaşta kaybedilirler. Familial Kombine Hiperlipidemi (FKH): Frederikson sınıflamasında Tip2b olarak adlandırılmakta olup genetik dislipidemilerin en sık görülen nedenlerinden biridir (1/50-200). Erken aterosklerotik olayların da önemli nedenleri arasında yer alır. Ayrıca FKH olgularında Tip 2 Diyabet görülme sıklığının da arttığı bildirilmektedir. Lipoprotein fenotipi aynı ailenin bireyleri arasında bile değişken olabilir. Trigliserid ve LDL Kolesterol düzeylerinin ikisi birden veya bir tanesi yüksek olarak seyredebilir. Bu nedenle FKH olgularında tanı koymak zordur. Familial Disbetalipoproteinemi: Tip 3 hiperlipoproteinemi adı da verilir ve görülme sıklığı 1/1000-1/5000 düzeyleri arasındadır. Apolipoprotein E gen defekti nedeniyle remnant lipoproteinler (şilomikron, IDL, VLDL) karaciğerdeki reseptörlerine bağlanamazlar. Böylece bu lipoproteinlerin içindeki Trigliserid ve Kolesterol plazmada birikir. Bu olgularda prematür aterosklerotik KVH riski artar. Palmar Ksantomlar, dirsek ve dizlerde tuberoeruptif ksantomlar görülebilir.


Dislipidemi Familial Hipertrigliseridemi: Toplumda görülme sıklığı 1/100 civarında olan otozomal dominant geçişli bir dislipidemidir. Genetik defektin ne olduğu bilinmez. Bu olgularda karaciğerde VLDL sentezinde artış ve/veya lipoprotein lipaz enzim eksikliğine bağlı klirenste azalma söz konusudur. Bu olgularda KVH riskinin artığına dair bilgi yoktur. Sekonder Dislipidemiler Genetik faktörlerin Kolesterol ve Trigliserid düzeylerini belirlediğini daha önce belirtmiştik. Bu genetik alt yapıya ilave olarak, yaşam tarzının ve beslenme biçiminin de lipid düzeyleri üzerinde önemli etkisi mevcuttur. Pek çok metabolik bozukluk lipoprotein metabolizmasını olumsuz etkileyerek dislipidemiye neden olabilir. Sekonder Dislipidemi yapan önemli bazı klinik durumlar, hastalıklar ve ilaçlar Tablo 2’de belirtilmiştir. Dislipidemi tanı, tedavi ve takibi için kullanılan ölçütler: Dislipidemi tanısı amacıyla lipoprotein analizi yapılırken standart olarak ölçülen parametreler şunlardır: • Total Kolesterol • Trigliserid • LDL Kolesterol • HDL Kolesterol Bu lipid parametrelerinin genel olarak normal olarak kabul edilen düzeyleri tablo 3’de verilmiştir. Aslında, yüksek ve normal lipid düzeylerini belirleyen doğal bir kesme noktası yoktur. Bir kişide lipid düzeylerinin normal olup olmadığına karar vermeden önce, bilinen kardiyovasküler hastalığı veya kardiyovasküler hastalık eşdeğerinin (Tip 2 Diyabet veya hedef organ hasarı bulunan Tip 1 Diyabet, Kronik böbrek hastalığı veya hesaplanan bireysel risk puanının yüksek olması) bulunup bulunmadığı araştırılmalıdır. Total Kolesterol düzeyleri sadece kardiyovasküler risk hesabı amacıyla kullanılır. Total Kolesterol düzeyi hasta üzerinde tek başına karar verdirici bir ölçüm değildir. LDL Kolesterol ise çoğu defa Friedwald formülü ile hesaplanır. Bu formülde LDL Kolesterolü bulmak için HDL Kolesterolü ile Trigliserid düzeyinin %20’si toplanıp Total Kolesterolden çıkarılır. Friedwald Formülü*: LDL Kolesterol= Total Kolesterol- HDL Kolesterol – Trigliserid/5 * Friedwald formülünün sağlıklı işlemesi için Trigliserid düzeylerinin 400mg/dl den düşük olması gerekir. Aksi durumda LDL Kolesterol ölçümü için LDL kitleri kullanılmalıdır. Dislipidemili olguyu değerlendirmek amacıyla yukarıda belirtilen standart ölçümlere ilave olarak başka lipoprotein ölçümleri de yapılabilir. Bunlar arasında önerilebilecek ölçümler şunlardır: • Non-HDL Kolesterol • Apolipoprotein B • Apolipoprotein A1 • Lipoprotein (a) Non-HDL Kolesterol (Total Kolesterol - HDL Kolesterol), total aterojenik lipoprotein partiküllerini göstermesi açısından yararlıdır. Özellikle Trigliseridlerin yüksek olduğu Diyabet, Metabolik Sendrom ve Kronik Böbrek Hastalığı olgularında kardiyovasküler risk

677


678

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Tablo 3. Erişkinler için normal lipid düzeyleri (Amerikan Erişkin Tedavi paneli 2001)

Optimal

Sınırda yüksek

Yüksek

Total < 200 mg/dl Kolesterol

200-239 mg/dl

> 240 mg/dl

LDL Kolesterol

130-159 mg/dl

> 160 mg/dl

<100 mg/dl

Normal

<130 mg/dl

HDL Kolesterol

Erkek > 40mg/dl Kadın > 50 mg/dl

> 60mg/dl

Trigliserid

< 150 mg/dl

200 mg/dl

150-199 mg/dl

öngörme gücü LDL Kolesterolden daha iyidir. Ayrıca tokluk ölçümü yapılabilmesi nedeniyle Non-HDL kolesterol ölçümü hastalar için daha kullanışlıdır. Apolipoprotein B, aterojenik lipoproteinlerin temel apolipoproteinidir. Apolipoprotein B düzeyleri plazma VLDL, IDL ve LDL Kolesterolü hakkında bilgi verir. Ancak Apolipoprotein B düzeylerinin kardiyovasküler risk belirlemede daha başarılı olup olmadığı konusu tartışmalıdır. Apolipoprotein A1, HDL’nin majör apolipoproteinidir ve HDL düzeyleri hakkında bilgi verir. Erkeklerde 120mg/dl, kadınlarda ise 140mg/dl altındaki değerler düşük olarak kabul edilir. Lipoprotein (a), LDL ile ortak özellikleri bulunan ancak içerdiği aterojenik apoprotein (a) ile LDL’den ayrılan lipoproteindir. Özellikle ailesel erken aterosklerotik kalp hastalığı öyküsü bulunan yüksek riskli kişilerde ölçülmesi önerilir. Toplum taramalarında kullanılmasının anlamı yoktur. Apo B/Apo A1, Total/HDL kolesterol, Non-HDL/HDL Kolesterol oranları kardiyovasküler risk hesaplamada kullanılırlar. Ancak bu oranların tanı koymak veya tedavinin başarısını izlemek için bir yararı yoktur. Son yıllarda LDL ve HDL alt grupları da ölçülmeye başlanmıştır. LDL’nin yedi adet, HDL’nin ise on farklı alt grubu mevcuttur. Bu alt grupların klinik önemleri henüz tam olarak ortaya konmamıştır. Ayrıca, küçük yoğun LDL klinik risk belirleyicisi olarak önem kazanmaya başlamıştır. Ancak, risk tahmini için yaygın olarak kullanımda değildir. Dislipidemi Kliniği Dislipidemi olguları çoğu defa asemptomatik seyrederler. Dislipideminin şiddetine bağlı olarak hastalarda koroner arter hastalığı, inme ve periferik arter hastalığı gibi damar hastalıkları ortaya çıkar. Trigliserid düzeylerinin 1000mg/dl üzerinde seyretmesi, akut pankreatite neden olabilir. Yüksek LDL Kolesterol düzeyleri arkus kornea ve tendon ksantomlarına neden olabilir. Tendon ksantomları metakarpofalangial eklem, dirsek, diz ve aşil tendonu üzerinde daha çok görülür. Homozigot ailesel hiperkolesterolemili olgularda bunlara ilave olarak planar ksantomlar ve tuberoz ksantomlar da bulunur. Planar ksantomlar cilt yüzeyinden hafif kabarık, sarı renkli, belirgin sınırlı, yama tarzında lezyonlardır. Tuberoz ksantomlar ise genellikle eklemlerin ekstensör yüzeylerinde bulunan ağrısız, sert nodüllerdir. Şiddetli Trigliserid yüksekliği olan olgularda ayrıca eruptif ksantomlar bulunur. Bunlar gövde ve ekstremiteler üzerinde yaygın döküntü tarzında, ağrısız, küçük


Dislipidemi nodüllerdir. Şiddetli Trigliserid yüksekliği (>2000mg/dl) olan olgularda Lipemi retinalis adı verilen, retinal arterlerde beyaz- krem renkli görünüm tespit edilebilir. Ayrıca bu olgularda plazma bir tüpe konulduğunda süt görünümünde olduğu fark edilir. Lipid profili ölçülmesi önerilen durumlar Aşağıdaki özelliklere sahip olan kişilerde lipid profilinin değerlendirilmesi uygundur. • Kanıtlanmış kardiyovasküler hastalık • Tip 2 diyabet • Hipertansiyon • Kronik inflamatuvar hastalık • Kronik böbrek hastalığı • Sigara kullanımı • BKİ ≥25 kg/m2 veya bel çevresi erkeklerde ≥ 90 cm; kadınlarda ≥80 cm • 40 yaş üstü erkekler ve 50 yaş üstü kadınlar • Aile öyküsü - Erken yaşta kardiyovasküler hastalık - Ailesel dislipidemi Dislipidemik olguya yaklaşım Dislipidemi tespit edilen asemptomatik bir olguda sekonder hiperlipidemi yapan hastalıklar ve kullanılan ilaçlar titizlikle sorgulanmalıdır. İyi bir aile öyküsü alınmalı, erken yaşta kardiyovasküler hastalık tanısı alan birinci derece akrabalarının bulunup bulunmadığı araştırılmalıdır. Ayrıca hastada daha önceden geçirilmiş akut pankreatit ve/veya safra kesesi taşına ait atakların olup olmadığı sorgulanmalıdır. Alkol, sigara ve egzersiz alışkanlıkları detaylı olarak araştırılmalı ve sistem sorgularında efor anjinası, klaudikasyo intermittens gibi damar hastalığı düşündüren klinik tablolar araştırılmalıdır. Fizik Muayene sırasında beden kitle indeksi ve arteriyel kan basıncı tespit edilmeli, periferik arterleri palpe edilmelidir. Fizik muayenede dislipideminin deri ve göz bulguları da araştırılmalıdır. Laboratuvar istekleri yapılırken sekonder nedenleri de dışlamak için açlık glukozu, karaciğer ve safra yollarının enzimleri, kreatin, idrarda protein ve TSH değerleri mutlaka istenilmelidir. Toplam kardiyovasküler risk kavramı Dislipidemi tespit edilen bir olguda, tedavi seçeneklerini belirleyen faktörler vardır. Aynı lipid düzeylerine sahip her olguya aynı şeklide yaklaşmak doğru değildir. Tedavi yaklaşımında en önemli belirleyici faktör, kardiyovasküler hastalık (KVH)(koroner arter hastalığı, periferik arter hastalığı, serebrovasküler hastalık) bulunup bulunmamasıdır. KVH tespit edilmiş olan kişilerde dislipidemi için ilaç tedavisi mutlaka başlanmalıdır. Hedef organ hasarı veya ek risk faktörleri bulunan Diyabet olguları veya Kronik böbrek hastaları da KVH risk eşdeğeri olarak kabul edilirler. Bunun dışındaki durumlarda tedavi kararı verebilmek için toplam kardiyovasküler riskin belirlenmesi gerekir. Toplam kardiyovasküler risk hesabının amacı KVH riski yüksek olan kişileri tanımak, hangi hastada yaşam biçimi değişimi, hangi hastada ilaç tedavisi uygulanması gerektiğine

679


680

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları karar vermek ve düşük riskli kişilerde gereksiz ilaç tedavisinden kaçınmaktır. Risk değerlendirmesi amacıyla kullanılabilecek çok sayıda risk hesaplayıcısı vardır. Ancak, bu hesaplayıcılardan hiç biri özellikle Türk erişkin toplumu için yapılmamıştır. Mevcut hesaplayıcılar içinde bizim toplumumuz için en uygun olanı Avrupa Kardiyoloji Derneği tarafınca geliştirilen Systematic COronary Risk Evaluation (SCORE) hesaplama tablosudur. Diğer risk hesaplayıcıları ile karşılaştırıldığında SCORE risk hesaplayıcısının önemli üstünlüğü, diğer hesaplayıcılarda kardiyovasküler olaylar da hesaplanırken SCORE’da 10 yıllık süreçte yalnızca ölümcül aterosklerotik bir olayın gelişme olasılığının hesaplanmasıdır. Bu nedenle SCORE hesaplayıcısının daha net ve belirleyici olduğunu söylemek mümkündür (Şekil-1). SCORE hesaplayıcısında bir kişinin 10 yılda KVH’ye bağlı ölüm riskini hesaplamak için tabloda uygun cinsiyet, sigara kullanımı ve yaşı içeren bölümlere bakılır. Kişinin kan basıncı ve Total Kolesterol değerine en yakın kare saptanır. Hesaplanan 10 yıllık kardiyovasküler ölüm riski %1’den düşükse risk düşük, %1-5 arasında orta, %5’den yüksek olanlarda yüksek ve %10’dan fazla ise çok yüksek kabul edilir (Tablo 4). Score hesaplayıcısında sadece yaş, cinsiyet, sigara içimi, total kolesterol ve sistolik kan basıncı parametrelerinin bulunduğunu unutmamak gerekir. Hesaplayıcıda yer almayan ama KVH riski arttırdığı bilinen faktörlerin varlığında (Ör. Düşük HDL kolesterol veya yüksek Trigliserid düzeyleri, obezler, sedanter yaşam sürenler vb.) riskin hesap edilenden daha yüksek olacağını unutmamak gerekir. SCORE tablosunda genç yaşta olan kişilerin 10 yıllık fatal KVH riski de genellikle düşük çıkacaktır. Bu nedenle tablo gençlerde çok yardımcı olmayabilir. Dislipidemi olgusunda ilaç tedavisine kararı vermek Yukarıda da ifade edildiği gibi dislipidemi olgularında tedavi kararı verirken lipid düzeylerinin ne kadar yüksek olduğu ve hastanın toplam kardiyovasküler riskinin ne kadar fazla olduğu önemlidir. Bu nedenle hastanın LDL Kolesterol düzeyleri tespit edildikten sonra (Özellikle trigliserid yüksekliğinde Non-HDL Kolesterol kullanılabilir) tablo-5’de yer alan risk kategorilerinden hangisinde yer aldığı tespit edilir. Risk düzeyi ne kadar yüksekse LDL Kolesterol yüksekliği için tedavi başlama eşiği o kadar düşüktür. Söz konusu düzeyler aynı zamanda o hastalara tedavi başlandığı zaman ulaşmaları istenilen lipid düzeyleridir. Dikkat edilirse tedavi kararı verirken ve tedavi hedeflerini belirlerken ilk olarak dikkate alınacak ölçüt LDL Kolesteroldür. Trigliserid düzeyleri çok yüksek olmadıkça (>500mg/ dl) önceliğimiz her zaman LDL Kolesterol olmalıdır. Tedavide ilk basamak, yaşam biçimi değişikliği Yaşam biçimi değişikliği önerileri bir dislipidemi hastasında mutlaka vurgulanmalı ve hekimler tarafınca da her vizitte sorgulanmalıdır. Yaşam biçimi değişikliği yeterli olmadığında veya hastanın toplam KVH riski tedavi gerektirecek kadar yüksek olduğunda, ilaç tedavisi gündeme gelmelidir. Ancak bir hasta ilaç tedavisi almakta bile olsa yaşam biçimi değişikliği açısından motive edilmeli ve izlenmelidir. Kilolu ve obezlerde ağırlık kontrolü insulin duyarlılığını arttırarak lipid profilini önemli ölçüde düzeltebilir. Kilo kontrolü için hem beslenme alışkanlığı değişikliği hem de egzersiz büyük önem taşır. Orta şiddette egzersizler (yaklaşık 30-40 dk tempolu yürüme, bisiklete binme, yüzme vb) tercihen her gün, en azından haftada 5 gün yapılmalıdır. Düzenli egzersiz yapmak, sigarayı bırakmak ve kilo kontrolünü sağlamak trigliserid düzeylerinde


Dislipidemi %20-30 düzeylerinde azalmaya ve HDL Kolesterol düzeylerinde de %1-2 düzeylerinde artışa neden olur. HDL kolesterol düzeylerinde sağlanan yarar sayısal olarak fazla gözükmese bile, esasen HDL Kolesterol fonksiyonlarında belirgin düzelme sağlanır. Beslenme tarzındaki değişiklikler dislipidemi tedavisinde önemli rol oynar. Öte yandan beslenme tarzıyla ilgili önerilerde bulunurken hastanın sosyoekonomik düzeyini, kültürel yapısını ve alışkanlıklarını iyi tespit etmek ve her hastaya göre bireyselleştirilmiş yaklaşımlarda bulunmak uygun olur. Aksi halde hastanın beslenme tarzı değişikliklerini uygulayabilmesi genellikle mümkün olmaz. Bir erişkin günlük kalorisinin %25-35’ini yağlardan sağlar. Yağ kaynaklı kalorinin %10’dan azı doymuş yağlardan oluşmalıdır. Doymuş yağlar yerine tekli veya çoklu doymamış yağların tüketilmesi kolesterol düzeylerini düşürmek için faydalı olur. Sanayi türü besinlerin üretiminde çok kullanılan trans yağların LDL kolesterol düzeylerini yükselttiği ortaya konmuştur. Kolesterol düşürücü diyet önerirken trans yağ tüketiminden de kaçınılması mutlaka tavsiye edilmelidir. Yoğun karbonhidrat tüketimi trigliserid düzeylerini yükseltir. Sağlıklı bir beslenmede toplam kalorinin yaklaşık yarısını karbonhidratlar oluşturur. Karbonhidratların esas olarak lifden zengin kompleks karbonhidratlar olması önerilmelidir. Basit karbonhidratlar trigliserid düzeylerini daha çok yükseltirler. Özellikle hazır gıdalarda ve şekerli içeceklerde fazlaca yer alan früktozun tüketilmesi trigliserid yüksekliğine neden olan önemli faktörlerdendir. Alkol alımı trigliserid düzeylerini yükseltir. Özellikle hipertrigliseridemisi olan olgularda alkol alımından kaçınılması uygundur. Genellikle yabancı kaynaklarda alkol tüketiminin belli bir düzeye kadar (erkeklerde < 20-30gr/ günlük, kadınlarda <10-20gr/gün) zararlı olmadığı, hatta HDL kolesterol düzeylerini arttırdığı yönünde bilgiler mevcuttur. Ancak genel prensip olarak hastaları alkol alımı konusunda cesaretlendirmemek daha uygun bir yaklaşım olacaktır. Dislipidemide ilaç tedavisi Bir dislipidemi olgusunda Trigliserid düzeyleri çok yüksek değilse (>500mg/dl) tedavi kararı verirken LDL Kolesterol düzeyleri dikkate alınır. Öncelikle, mevcut risk faktörleri ve eşlik eden hastalıkları göz önüne alınarak Şekil-1 ve Tablo-4’den hastanın hangi risk puanına sahip olduğu hesaplanır. Eğer hastanın LDL Kolesterol düzeyleri, sahip olduğu risk kategorisine göre olması gereken düzeyin üzerindeyse (Tablo-5) yaşam tarzı değişiklikleri ile birlikte ilaç tedavisi planlanmalıdır. Dislipidemi tedavisinde kullanılan ilaçların lipid düzeyleri üzerindeki etkileri Tablo6’da verilmiştir. Bu ilaç grupları içerisinde günümüzde en fazla kullanılan ajanlar statinlerdir. Statin dışı diğer ilaçların tedavide kullanılması ile ilgili randomize prospektif çalışmalardan kaynaklanan yeterli kanıtlar bulunmamaktadır. Bu nedenle 2013 yılında yayınlanan Amerikan Kalp Cemiyeti Lipid kılavuzu söz konusu diğer preparatların kullanımı hakkında yönlendirici görüş ortaya koymamıştır. Bu kılavuzda statin tedavisi sonrası LDL Kolesterol hedefi belirtilmemiş, KVH riski yüksek olan bir hastaya maksimum dozda statin tedavisi verilmesi yeterli görmüştür. Ancak bu fikir günümüzde pek çok uzman tarafınca benimsenmez. Bu nedenle LDL Kolesterol düzeylerini risk kategorilerine göre Tablo-5’de belirtilen hedeflerin altında tutmaya çalışmak daha uygun bir yaklaşımdır. KVH riski yüksek bir hastada maksimum doz statin tedavisi ile hedef LDL Kolesteol düzeylerine ulaşılamadıysa, statin tedavisine bir başka ilaç gurubundan kombinasyon yapmak düşünülebilir. Statinlere eklenebilecek en iyi ikinci ilacın ne olması gerektiği ko-

681


682

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları

Şekil. 1. SCORE çizelgesi: Yaş, cinsiyet, sigara kullanımı, sistolik kan basıncı ve total kolesterol gibi risk faktörlerine göre kardiyovasküler hastalık riski yüksek popülasyonlarda 10 yıllık ölümcül KVH riski (ESC/EAS 2011 Dislipidemi tedavi kılavuzundan alıntı). nusunda bir uzlaşı yoktur. LDL Kolesterolü düşürmek için eklenecek olası ikinci ilaç seçenekleri arasında Niasin, Fibrat, Ezetimib ve resinler yer alır. Ama ezetimib tedavisi, hem yan etki profilinin düşük olması, hem de yakın zamanda sonuçlanan IMPROVE –IT çalışmasındaki olumlu sonuçlar nedeniyle statin tedavisine eklenecek uygun bir ikinci ajan gibi durmaktadır. Bir hastada statin tedavisi ile LDL kolesterol hedefine ulaşıldığı halde Trigliserid 200mg/dl’den yüksek, veya non-HDL kolesterol LDL hedeflerinden 30mg/dl’den daha yüksekse (tablo 5), Trigliseritleri düşürmek için uygun bir girişimde bulunmak gerekir. İlaç tedavisi açısından böyle bir olguda iki yaklaşım biçimi olabilir: 1. Statin dozunu arttırıp, statinlerin trigliserid düşürücü etkisinden maksimum düzeyde yararlanmak. 2. Statin tedavisine Trigliserid düşürücü bir ilacı (Fibrat, Niasin ve Omega-3 yağ asitleri) eklemek.


Dislipidemi Tablo 4. SCORE Risk tablosunda toplam kardiyovasküler risk kategorileri Total risk SCORE 10 yıllık Ölümcül Kardiyovasküler Hastalık riski, %) Düşük <%1 Orta ≥ %1 ile <%5 Yüksek >%5 ile <%10

veya Tek bir KVH riskin çok yüksek olması (ör: Familyal dislipidemi veya şiddetli Hipertansiyon)

veya Komplikasyon gelişmemiş Tip1veya Tip 2 diyabet

Çok yüksek

Veya Orta düzeyde Kronik Böbrek Hastalığı (GFR 30-59ml/dk/1.73m2) ≥ %10

veya KVH tespit edilmesi

veya Komplikasyon gelişmiş Tip1veya Tip 2 diyabet

veya Şiddetli Kronik Böbrek Hastalığı (GFR < 30/dk/1.73m2)

Statinlere eklenebilecek uygun ikinci ilaç seçenekleri arasında öncelikle Fibratlar akla gelir. Fibratlar dışında Niasin ve Omega-3 yağ asitleri de trigliserid düşürücü olarak kullanılabilirler. Ancak statin alan olgularda trigliserid düşürücü tedavilerin KVH olay ve ölüm riski azalttığını gösteren randomize kontrollü çalışma sonuçları yoktur. Ayrıca böyle bir kombinasyona başlamadan önce elde edilecek yarar ile olası yan etkileri ve hasta konforunu hesaba katmak gerekir. Bu nedenle statin tedavisi altındayken trigliseridleri yüksek olan bir hastada uygun olan yaklaşım öncelikle trigliserid yüksekliğine neden olabilecek sekonder durumları oradan kaldırmak olmalıdır. Diyabetin kontrol altında olmaması, obezite, alkol alımı ve sedanter yaşam trgliseritlerin yüksekliğinin sık görülen nedenleridir.

Tablo 5. SCORE Risk puanına göre ilaç tedavisi başlanacak lipid düzeyleri

İlaç tedavisi düşünülmesi gereken lipid düzeyleri

Risk düzeyi

LDL Kolesterol

Non-HDL Kolesterol

Apolipoprotein B

Orta Yüksek Çok Yüksek

>115 mg/dl >100 mg/dl >70 mg/dl

>145 mg/dl >130 mg/dl >100 mg/dl

>100 mg/dl >80 mg/dl

683


684

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Dislipidemi tedavisinde kullanılan İlaçlar: Statinler Statinler hidroksimetilglutaril koenzim A redüktaz (HMG-CoA redüktaz) enzimini inhibe ederek bir yandan kolesterol sentezini azaltıp öte yandan LDL reseptör sayısını arttır ve böylece LDL kolesterol düzeyini düşürürler. Statinlerin ayrıca anti-inflamatuvar, anti-oksidan ve endotel disfonksiyonu iyileştirici etkileri de vardır. Statinler, ‘pleitrofik etki’ adı verilen bu etkileri sayesinde LDL kolesterol düşürücü etkilerinden bağımsız olarak aterom plağını stabilize eder, plak rüptürünü önler ve kardiyovasküler olay ve ölüm riskinde önemli azalmaya yol açarlar. Statinlerin LDL kolesterol üzerindeki etkileri doza bağlıdır. Atorvastatin 40mg ve üzerindeki dozları ile Rosuvastatinin 20mg ve üzerindeki dozları daha güçlü etki gösterirler. Diğer statinler (Simvastatin, fluvastatin, pravastatin) ile atorvastatin ve rosuvastatinin daha düşük dozları ise orta düzeyde LDL düşürücü etkiye sahiptir. HMG-coA redüktaz enzimini daha iyi inhibe etmek için statinlerin akşam yemeğinde veya gece yatarken kullanılması önerilir. Ancak günümüzde kullanılan statinler uzun etkili olduğu için aslında ilacın ne zaman alındığının pratik önemi pek yoktur. Statinler aslında en sık dispeptik yakınmalar ve baş ağrısı yapar. Ancak en iyi bilinen ve klinisyenlerce de en çok çekinilen etkileri karaciğer enzim yüksekliği ve myopatidir. Karaciğer enzim yüksekliği nadir bir durumdur, ciddi hepatotoksisite ise çok çok az görülür. Aslında pek çok dislipidemi hastasında alkole bağlı olmayan yağlı karaciğer hastalığı bulunduğu için hafif karaciğer enzim yüksekliği ile karşılaşılması zaten mümkündür. Bu nedenle, Statin tedavi endikasyonu olan kişilerde karaciğer enzimlerinde 3 katın altında yükseklik varsa tedavi başlamaktan çekinmemek gerekir. Tedavi başlandıktan 4-8 hafta sonra yapılan kontrolde karaciğer enzimlerinde 3 katın üstünde bir artışın olması durumunda ise tedaviyi sonlandırmak uygun olur. İlacın kesilmesi ile yükselmiş transaminaz düzeyleri normale döner. Statin tedavisi gören hastalarda kas ağrısı daha sık görülebilen (%5-10) bir durumdur. Kas ağrısı doza bağlıdır ve olguların çok az bir kısmında (<%1) myozit gelişir. Ancak gene de statin sonrası kas ağrısı gelişen olgularda plazma kreatin fosfokinaz enzim düzeyine bakılmalıdır. Eğer enzimlerde 5 katın üzerinde bir yükselme varsa ilacın kesilmesi uygun olur. Eğer hastaların mutlaka statin kullanması gerekiyorsa o zaman başka bir grup ile düşük dozda yeniden başlanması uygun olabilir. Statinler sitokrom P3A4 enzim inhibis-

Tablo 6. Dislipidemi tedavisinde kullanılan ilaçların lipid parametreleri üzerindeki etkileri. İlaç Sınıfı

LDL %ê

HDL %é

TG %ê

Statinler

20-60

5-10

10-30

Fibratlar

5-20

5-20

40-50

Niasin

10-25

15-35

20-40

Omega 3 Yağ asitleri

5-50 é

5-10

25-45

Ezetimib

15-20

çè

çè

Resinler

15-30

3-5

é


Dislipidemi yonu yapan ilaçlarla birlikte alındığında myopati riski artar. Myopati riskini arttıran ilaçlar arasında en önemlileri fibratlar (özellikle gemfibrozil), siklosiporin, verapamil, ketakonazol, amiodaron, digoksin, varfarin ve makrolid antibiyotiklerdir (eritromisin vb). Son yıllarda statin kullanımına bağlı diyabet gelişiminin arttığı yönünde haberler çıkmış ve bu nedenle prediyabet ve diyabet hastalarında statin kullanımına bağlı çekingenlik oluşmuştur. Aslında statinlerin kardiyovasküler yararı en fazla yüksek riskli hastalarda görülür. Bu nedenle, özellikle Tip 2 diyabet hastalarının hemen tamamında ve prediyabetli hastaların pek çoğunda statin endikasyonu mevcuttur. Yüksek doz statin kullanımına bağlı elde edilen kardiyovasküler korunma ile diyabet gelişme riski karşılaştırıldığı zaman ilacın kardiyovasküler koruyucu etkisi çok daha ön plandadır. Akut ve kronik karaciğer hastalıklarında ve gebelerde statin tedavisi kontrendikedir. Statin tedavisi için önemli noktalar: 1. Statin veya fibrik asit türevi başlamadan önce serum transaminaz (AST/ ALT) düzeylerine bakılmalıdır. Transaminzalar 3 kattan daha fazla yüksek değilse tedavi başlanmasına bir engel yoktur. 2. Tedavi başladıktan 4-8 hafta sonra KC enzimlerine yeniden bakılır. AST veya ALT normalin üst sınırını >3 kat aşarsa tedavi kesilir. 3. Tedavi başlandıktan sonra gelişen ve nedeni bilinmeyen kas ağrılarında Kreatinin kinaz ölçümü yapılmalıdır. Fibratlar Fibratlar işlevlerini bir nükleer reseptör olan Peroxisome Proliferator Activated Reseptor alfa (PPARα) aktivasyonu ile gerçekleştirirler. PPARα aktivasyonu ile Lipoprotein lipaz (LPL) enziminin inhibitörü olan Apo-CIII’ün yapımını azaltarak, LPL aktivitesini arttırıp, VLDL ve şilomikronların klirensini arttırırlar. Ayrıca, PPARα aktivasyonu, karaciğerde LPL gen ekspresyonu yaparak da lipolizi arttırır. Ayrıca PPARα aktivasyonu Apo-AI ve Apo-AII gen ekspresyonunu uyararak, HDL kolesterol düzeyini arttırırlar. Fibratlar plazma trigliserid düzeyini azaltırken, HDL kolesterol düzeyini arttırır. Ancak LDL kolesterol üzerine etkileri oldukça azdır. Dislipidemi tedavisinde öncelik LDL Kolesterolü düşürmek olduğu için fibratlar ilk tedavi seçeneği olarak kullanılmazlar. Statin tedavisi ile LDL Kolesterol düzeyleri kontrol altına alındığı halde non-HDL kolesterol düzeyleri yüksek seyreden (TG>200mg/dl) yüksek KVH riski olan olgularında tedaviye fibrat eklenmesi düşünülebilir. Ancak bu kombinasyonun KVH riskini azalttığı yönünde güçlü kanıtlar olmadığı da vurgulanmalıdır. Trigliserid düzeyi >500 mg/dl olan olgularda öncelik fibrat tedavisi olarak belirlenmelidir. Ülkemizde Gemfibrozil (600 mg tb 2X1 alınır) ve Fenofibrat (200mg, 250mg, 267mg tb günde tek doz) formları vardır. Fenofibratın HDL kolesterol ve Apo AI düzeylerini arttırıcı etkisi gemfibrozile göre daha fazladır. Fibratların sık görülen yan etkileri arasında bulantı, karın ağrısı, diyare, karaciğer fonksiyon testlerinde yükseklik, renal yetmezlik, kas ağrısı (CPK yüksekliği) sayılabilir. Statinler ile kombine edildiklerinde, karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme ve myopati riskinde artma olur. Ancak fibratların statinler ile birlikte kullanılması gerekiyorsa sitokrom metabolizması ile ilişkili olarak pravastatin veya rosuvastatin grubu ilaçların tercih edilmesi önerilmektedir. Ayrıca statinlerle kombinasyon gerektiğinde fenofibrat daha güvenli

685


686

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları bir seçenektir. Çocuklarda, gebelikte, emzirme dönemindeki kadınlarda, karaciğer ve renal yetmezliği olan olgularda statin kullanılması önerilmez. Nikotinik Asit (Niasin) Niasinin lipid düşürücü etkisinin mekanizması tümüyle bilinmez. Bir yandan karaciğerde VLDL sentez ve sekresyonunu inhibe ederken, diğer yandan LPL enzimini aktive ederek VLDL ve trigliseridlerin klirensini arttırdığı düşünülür. Ayrıca, apoA1 üretimini de arttırmaktadırlar. Niasinin net etkisi Trigliserid düzeyinde %20–50 ve LDL kolesterol düzeyinde %5–30 azalma, HDL kolesterol düzeyinde %15–35 oranında bir artıştır. Ayrıca Lp(a) düzeylerini etkin bir biçimde (%40) düşürebilen tek ajan niasindir. Niasinin hiperlipidemi tedavisindeki etkin dozu 1.5–2 gram olup yemekten sonra kullanılmalıdır. Ülkemizde 500 ve 1000 mg’lık hızlı salınımlı ve yavaş salınımlı formları vardır. Geçmiş yıllarda yapılan ve daha çok sekonder korunma sonuçlarını içeren bazı metaanalizer niasin tedavisinin olumlu kardiyovasküler sonuçları olduğunu bildirmiştir. Ancak, son bir kaç yıl içinde sonuçlanan bazı büyük ölçekli prospektif çalışmalar uzun etkili niasinlerle statinlerin birlikte kullanılmasının önemli bir kardiyovasküler yarar sağlamadığını ortaya koymuştur. Niasinin en sık görülen ve en rahatsız edici yan etkisi yüzde ateş basmasına neden olmasıdır. Bu nedenle tedaviye düşük dozla başlanması ve 7-10 gün arayla doz artışı yapılması önerilir. Niasin kullanımından bir saat önce aspirin alınması ateş basmasını azaltabilir. Ayrıca niasin kullanılması hepatotoksititeye, glukoz toleransında bozulmaya, mevcut peptik ülser ve inflamatuar barsak hastalıklarının aktivasyonuna, ürik asid düzeyinde artışa neden olabilir. Bu nedenle diyabetlilerde ve gut öyküsü bulunan bireylerde kullanılması gerekliyse hastaların yakından izlenmesi gerekir. Hepatotoksik yan etkileri nedeniyle, niasin alan hastalarda karaciğer fonksiyon testleri de izlenmelidir. Niasinin kronik karaciğer hastalıkları, ağır gut ve peptik ülserli hastalarda kullanılması kontrendikedir. Ezetimib: Safra ve diyet kaynaklı kolesterolün barsaktan emilimini azaltır. Safraya sekrete edilen sterollerin enterohepatik dolaşımını durdurarak sterol atılımını arttırır. Kolesterol geri dönüşünün azalmasına bağlı olarak karaciğerde LDL reseptör ekspreyonu artar. Ezetimib tedavisiyle plazma LDL kolesterolü (%15-20) oranında düşer. Trigliserid ve HDL Kolesterol düzeyleri üzerine ise belirgin etkisi yoktur. Primer hiperkolesterolemi olgularında statin tedavisine rağmen yeterli kolesterol düşürücü etki sağlanamadığında tedaviye ezetimib eklenmesi ile LDL kolesterol üzerinde %20-25 daha fazla azalma sağlayabilir. Statin intoleransı olan kişilerde tedaviye ezetimib ile başlanması mümkündür. Ezetimib tek doz (10 mg/gün) halinde kullanılır. Aç veya tok günün herhangi bir saatinde alınır. Yan etkisi oldukça düşüktür. Gebelik ve laktasyon döneminde kullanımı sakıncalıdır. Karaciğer enzimlerini yükseltici etkisi düşük olmasına rağmen karaciğer hastalığı bulunanlarda ilacın kullanımından kaçınılmalıdır.


Dislipidemi

Safra asiti bağlayıcılar (Reçineler) Aslında reçineler eski lipid düşürücü ilaçlardır. Seksenlerde statinler ortaya çıkmadan önce kolesterol düşürmek için kullanılabilecek belki tek silahımız safra asidi bağlayıcılardı. Safra asitlerinin %90’ı barsakta geri emilir. Bu ajanlar barsakta safra asitlerini bağlayıp geri emilmelerini önlerler. Böylece Karaciğerde safra asiti miktarı azalır bu da kolesterolden safra asiti yapımını arttıtrır ve böylece KC’de kolesterol düzeyiazalır. Bu Kcde apo B/E (LDL) receptor ekspresyonunu arttırır ve periferden LDL’nin KC’e alımı artar. Bu arada intestinal HDL üretimininde de minimal bir artış olur. Sorun şudur ki zaman içinde KC’de HMGCo redüktaz ekspresyonu artarak KC’deki VLDL sentezinin artmasına neden olur bu da ilacın etkinliğini azaltır. Reçinelerin LDL Kol üzerindeki etkisi doza bağlı artar. LDL üzerinde %15-30 azalma sağlarken, HDL üzerindeki arttırıcı etkisi %3-5 civarındadır, TG düzeylerine ise olumlu etkileri görülmez hatta bir miktar artış da yapabiliriler.Kolestiramin ve Kolestipol bu grubun en eski ilaçlarıdır. Son yıllarda piyasaya giren kolesevelam ise grubun en yeni ilacıdır. Ortalama günlük doz kolestiramin için 8 (4–6) gram, kolestipol için ise 10 (5–20) gramdır. İlaç iki eşit doz (sabah ve akşam) halinde, sıvı veya meyve suları ile birlikte kullanılır. Yemeklerle birlikte veya 30 dk içinde alınmalıdır. Kolesevelam ise günde tek doz kullanılır, yine yemekle birlikte alınır. Kolesevalamın lipid düşürücü etkisine ilave olarak glisemi regülasyonunu sağladığının gözlenmesinden sonra bir oral antidiyabetik olarak kolesevelam kullanımı gündeme gelmiştir. Kolesevalam halen ülkemizde bulunmamaktadır. Reçineler plazma trigliserid düzeyini yükseltirler. Bu nedenle hipertrigliseridemili olgularda dikkatli kullanılmalıdır. Kombine hiperlipidemili olgularda kullanılması gerekirse nikotinik asit ile kombine edilmesi önerilir. Bulantı, kusma, konstipasyon, yanma ve ekşime gibi gastrointestinal yan etkileri vardır. Özellikle obez olgularda safra kompozisyonunu değiştirdiği için safra kesesi taşı oluşumuna neden olabilir.

KAYNAKLAR 1. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy 2. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. European Heart Journal (2011) 32, 1769– 1818 doi:10.1093/eurheartj/ehr158 3. National Cholesterol Education Program: Adult Treatment Panel Guidelines (2001). 4. The Clinician’s Handbook: Dyslipidemi and Atherosclerosis Translating Guidelines into Clinical Practice: Prevention, Diagnosis and Treatment.. Olov Wiklund, John Chapman, Lale Togözoglu, Jan BOren, Alberico L.Catapano. 2013

687


KISIM

11 POLİGLANDÜLER YETMEZLİKLER

Adrenal Yetmezlik


Bölüm

55

Adrenal Yetmezlik

MULTİPL ENDOKRİN NEOPLAZİ SENDROMLARI VE POLİGLANDÜLER YETMEZLİK SENDROMLARI Yard. Doç. Dr. Şenay Topsakal Pamukkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Endokrinoloji Bilimdalı, DENİZLİ

Multipl endokrin neoplazi (MEN), bir hastada iki yada daha fazla benign yada malign endokrin tümörün ortaya çıkması ile karakterize kalıtsal geçişli bir hastalık grubudur. Spesifik endokrin bezlerde oluşan tümörler göre temelde MEN tip 1 (MEN1) ve MEN tip 2 (MEN2) olarak ikiye ayrılmaktadır (Tablo 1). Bu sendromlar nadir görülmekte ve otozomal dominant kalıtım göstermektedir. Sporadik ve familyal formları bulunmaktadır. Hastalığın tespiti, tedavi ve aile üyelerinin taranması açısından önemlidir. Tablo 1. Multipl Endokrin Neoplazi Sınıflandırma ve Sıklık MEN1 Primer Hiperparatiroidi (%90) Hipofizer Tümör (%10-20) Prolaktinoma Growth hormon sekrete eden Kortikotropin sekrete eden Non- fonksiyone adenom Enteropankreatik Tümörler (%60-70) Gastrinoma (Zollinger-Ellison sendromu) İnsülinoma Vazoaktif- intestinal polipetid- sekrete eden Pankreatik polypeptidoma Nonfonksiyonel pankreatik tümörler Diğer MEN2A Medüller Tiroid Kanseri (%90) Feokromasitoma (%40-50) Paratiroid hiperplazisi (%10-20) Kutanöz Liken Amiloidozis MEN 2B Medüller Tiroid Kanseri Feokromasitoma Diğer Mukozal nörinomlar İntestinal gangliyonöromlar Marfanoid Habitus Familyal Medüller Tiroid Kanseri (2A varyantı) Medüller Tiroid Kanseri

691


692

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları

Multipl Endokrin Neoplazi Tip1 MEN1 (Wermer sendromu) otozomal dominant geçişlidir. Hastalığın prevelansı 2/100.000 olarak tahmin edilmektedir. Hemen hemen tüm hastalarda 50 yaş civarında görülen paratiroid, ön hipofiz ve enteropankreatik tümörlerle karakterizedir. Hastalığın klinik spektrumu giderek genişlemektedir. Bu hastalarda doudenum (gastrinoma) sık tutulan bir bölgedir, karsinoid tümörler, adrenal adenomlar ve lipomlar genel popülasyondan daha sık görülmektedir. Diğer tümörler arasında anjiofibromlar, anjiomyolipomlar ve ependimomlar sayılabilir (Tablo 2). Tablo 2. MEN1 komponentlerinin nispi sıklıkları Endokrin özellikler Endokrin olmayan özellikler Paratiroid adenomu (%90) Lipomlar (%30) Enteropankreatik tümörler Fasyal anjiofibromlar (%85) Gastrinoma (%30-40) Deri Kollojenomları (%70) İnsülinoma (%10) NF* pankreatik polipeptid dahil(%30-40) Nadirdir, doğuştan olabilir, endokrin ve non endokrin özellikler gösterir Üst intestinal karsinoid Timik karsinoid NF (%2) Feokromasitoma (%1) Bronşiyal karsinoid NF (%2) Ependimoma ( %1) Gastrik enterokromafin benzeri tümör NF (%10) Ön hipofiz tümörleri Prolaktinoma (%20) Diğer: GH+PRL, GH, NF (her biri% 5) ACTH(%2), TSH(nadir) Adrenal korteks NF (%25) *NF: non fonksiyone

Klinik Paratiroid adenomları: Multipl paratiroid adenomlarının neden olduğu hiperparatiroidi en yaygın MEN1 tutulumudur. %100 penetransla 40-50 yaş civarında görülür. Primer hiperparatiroidi hastalarının %1-18’ inin MEN 1 olduğu tahmin edilmektedir. Primer hiperparatiroidi familyal ve sporadik MEN1 de farlılıklar gösterir. • Sporadik hiperparatiroidi kadınlarda sık görülür. • MEN1’de hiperparatiroidi tipik olarak 2-4. dekatta görülürken, bu sporadikten yaklaşık 2 dekat öncedir. • MEN1’de multipl adenom tipiktir. Sporadiklerde % 80-85 tek adenom saptanır. • Klasik MEN1’de subtotal paratiroidektomi sonrası yüksek oranda rekürrens görülür. Bu sporadik hiperparatiroididen ayıran ve MEN1 cerrahisini etkileyen önemli bir özelliktir. Tüm bezler neoplastik büyüme potansiyeline sahip olduklarından eğer yalnızca bir ya da iki bez uzaklaştırılırsa rekürrens hemen hemen kesindir. Bu nedenle üçbuçuk paratiroidektomi ya da ototransplantasyonlu total paratiroidektomi önerilir.


Multipl Endokrin Neoplazi Sendromları ve Poliglandüler Yetmezlik Sendromları Pitüiter adenomlar: MEN1’de yaklaşık %15-20 oranında BT yada MR’da gösterilebilir. Hücre tipi sporadik pitüiter adenomlara benzerdir. MEN 1’de en sık görüleni laktotroflardır ancak somatotrof, kortikotrof, gonodotrof ve non fonksiyone adenomlarda görülebilir. Multiple adenomlar nadirdir. Hastalığın fenotipik özellikleri değişkenlik göstermektedir. MEN1’de adenomların daha büyük ve agresif olduğuna dair görüşler olmakla birlikte desteklenmemiştir. Tanı ve tedavi sporadik adenomlardan farklılık göstermez. Pankreatik adacık hücre/gastrointestinal adenomlar: MEN1’de hastaların üçte birinde fonksiyonel pankreas adacık hücreli yada gastrointestinal endokrin tümöre rastlanır. Zollinger-Ellison sendromu (ZES) multipl peptik ülsere sebep olur. MEN1’de yaklaşık %60 ZES yada asemptomatik gastrin yüksekliği saptandığı bildirilmektedir. Semptomatik insülinoma daha az, VIPoma ve glukagonama ise nadir görülmektedir. Radyolojik olarak gösterilen nonfonksiyone tümör sıklığı %30-80 arasındadır. Hormonal olarak aktif tümörlere benzer şekilde nonfonksiyone tümörler malign olabilir ve karaciğer metastazı yapabilir. Hiperparatiroidi ve pitüiter hastalığın etkili tedavisi olması sebebiyle günümüzde hayati tehlike oluşturan grubu malign pankreatik tümörler oluşturmaktadır. Zollinger-Ellison Sendromu (ZES) : MEN1’de görülen enteropankreatik tümörler fonksiyone yada nonfonksiyone olabilir. ZES’le ilişkili gastrinomalar bu tümörlerin %40-60’ını oluşturur ve cerrahi tedavi genellikle başarısızdır. MEN1’de gastrinoma multifokal ve küçük olmaya eğilimlidir. Hem MEN1 hem de sporadik gastrinoma en sık doudenum yerleşimlidir. Pankreasta bulunanlar genelde gastrin sekrete etmez. MEN1’de malign gastrinomaya bağlı ölüm sporadikten daha az gibi görünmektedir. Lokal lenf nodu metastazı yaygındır ancak kötü prognoz göstermez, metastazlar klinik olarak daha önemli görünmektedir. MEN1’de multipl peptik ülserli yada diyare benzeri semptomları olan hastalarda ZES’ten şüphelenilmelidir. Tanı bazı biyokimyasal ve gastrik asit sekresyonunu arttıran testlerle desteklenmelidir. Hiperparatiroidiye bağlı hiperkalsemi çoğu zaman semptomları arttırmaktadır. Paratiroidektomi açlık, sekretinle stimüle gastrin ve bazal asid sekresyonunu azaltarak kliniği rahatlatmaktadır. ZES’li hastalarda Cushing Sendromu insidansının arttığı bildirilmiştir. Nonfamilyal gastrinomada Cushing Sendromu adacık hücresinden ektopik ACTH salınımına bağlıdır ve hastalarda şiddetli semptomlar görülür. MEN1 ve ZES’li hastalarda Cushing kortikotrop adenoma bağlıdır ve daha hafif seyretmektedir. İnsülinoma: MEN1’de insülin sekrete eden pankreas adacık hücre adenomları genellikle küçük, multipl ve diğer adacık hücre tümörleri ile birliktedir. Tipik olarak, 2-4. dekadda görülür, sporadik insülinoma 40 yaştan sonra sıktır. Tanı, hipoglisemi semptomları, glukoz verilmesiyle şikayetlerin gerilemesi ve uygunsuz insülin yüksekliği ile konur. Non fonksiyone pankreas tümörleri: MEN1’de pankreatik tümörler multipl hormon üretebilir. Fakat hormon üretimi her zaman klinik oluşturmaz. Bu defektif hormon üretimi yada sekresyon bozukluğuna bağlı olabilir. MEN1’de hormon aktiflere benzer şekilde, non fonksiyone panreatik endokrin tümörler malign olabilir ve karaciğer metastazı yapabilir. Asemptomatik MEN1’li çocuklarda 12-14 yaşlarda tespit edilebilir. Bu tümörler genellikle pankreatikodoudenal bölge yerleşimlidir ve tanıda endoskopik ultrason yardımcıdır.

693


694

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Diğer tümörler: MEN1’e çok sayıda tümör eşlik edebilir. Karsinoid, kutanöz tümörler, adrenal tümörler (özellikle nonfonksiyone adrenokortikal adenom), gastrik enterokromaffin benzeri karsinoidler, feokromasitoma (nadir), anjiomyolipomlar, menenjiomlar ve spinal kord ependimomları (Tablo-2). Karsinoid tümörler: MEN1’de sıklıkla timik karsinoid saptanmaktadır. Yaklaşık %2,6-5 civarında ve erkeklerde baskındır. Sigara risk faktörüdür. MEN1’de anterior mediastinal kitlenin en sık sebebidir, tipik olarak nonfonksiyonedir ve agresif seyreder. Bazı otörler düzenli göğüs filmleriyle bu tümörün taranmasını önermektedir. Ancak tümör nadir görülmektedir ve bu yaklaşımın surviye katkısı olmamıştır. Sigara kullanan, ailede karsinoid öyküsü olan MEN1 vakalarında paratiroidektomi sırasında profilaktik timektomi tercih edilebilir ancak buda tamamen timik neoplazi gelişimini önlemez. Kutanöz tümörler: MEN1’de yaygındır (Tablo-2). Anjiofibrom ve kollajenomaların pankreatik endokrin tümörlerde tespiti MEN1’i düşündürür.

Teşhis Klinik tanı 2 yada daha fazla primer MEN1 tümör tipinin (paratiroid, anterior pitüiter, pankreatik adacık hücre) tespiti ile konur. Aile üyelerinde MEN1’le ilişkili bir tümör tanısı konması familyal MEN1 tanısı koydurur. MEN1 teşhisi (yada en azından genetik predispozisyonu olan bireylerin tespiti) germline MEN1 mutasyonunun saptanması ile asemptomatik aile üyelerinde daha klinik oluşmadan konabilir. DNA testleri: MEN1 gen mutasyon testleri özel laboratuvarlarda yapılmaktadır. Genellikle, DNA testi çeşitli yollarla tanıya yardımcı olur. Bir probandta sendromun klinik tanısının doğrulanması, mutasyon spesifik taşıyıcı testi ile etkilenen ailenin yakınlarının taranması, mutant geni taşıyan probandın tespiti ile asemptomatik akrabaların tespiti, prenatal/preimplantasyon tanı. Bu yararlar sebebiyle, pek çok endokrinoloji cemiyeti, klinik MEN1 (iki yada daha fazla primer MEN1 tümörü olan) indeks hastanın, MEN1 mutasyon taşıyıcısı olduğu bilinen kişinin tüm birinci derece akrabalarının, atipik MEN1 şüphesi olan (multiple paratiroid adenomu, gastrinoma, multipl pankreatik nöroendokrin tümör) vakaların taranmasını önermektedir. Fakat yinede MEN1’de DNA testinin optimum rolü tam net değildir. Bu büyük oranda MEN1 ilişkili tümörlerin preklinik tespitinin mortalite ve morbiditeye önemli katkısı olduğunun desteklenememesi sebebiyledir. Yinede DNA testlerinin yararları göz önüne alınarak hastaya göre karar verilmesi önerilmektedir. MEN1 tanısının doğrulanması: MEN1 tanısının klinik bulgularla konamadığı vakalarda DNA testi yararlı olabilir. Örneğin aile öyküsü olan izole hiperparatiroidi hastalar yada sporadik ZES’li hastalar taranabilir. Test sonuçlarını etkileyen pek çok faktör mevcuttur. MEN1 gen mutasyonu, klasik familyal MEN1 yakınlarında yaklaşık %70 tespit edilebilir, kombine hiperparatiroidi ve pitüiter adenomlu sporadik vakalarda bu oran %7 civarındadır. Familyal izole hiperparatiroidili yakınlarında %10 MEN1 mutasyonu tespit edilir, 40 yaş altı sporadik izole hiperparatiroidide daha az tercih edilir. Önemli bir konuda negatif sonucun MEN1 tanısını dışlamadığıdır. MEN1 geninde tanımlanmamış patolojik bir dağılım sorumlu olabilir.


Multipl Endokrin Neoplazi Sendromları ve Poliglandüler Yetmezlik Sendromları Aile taraması: Bu hastalıkta aile taramasında temel amaç hastalıkla ilgili morbi-mortaliteden diğer üyelerin korunmasıdır. Günümüzde MEN1’de erken tanının morbi- mortaliteyi azalttığı ile ilgili çok az veri mevcuttur. Genetik tarama kararı alınırken vakaya göre karar verilmelidir. Genetik danışmanlık fayda sağlar. Daha önce yapılmamışsa, indeks vakada periferik kandan MEN1 geni tespit edilmelidir. Sonrasında patolojik mutasyonun riskli aile üyelerinde olup olmadığı taranmalıdır. Bu sayede mutasyon olmayan bireyler düzenli takipten çıkarılabilir. MEN1 riskli bireyler riskli tümörler açısında daha sıkı izlenebilir.

Menle İlişkili Tümörlerin İzlemi MEN riski taşıyan tüm bireylerin tümörler açısından sıkı takibi gerekir. Klinik izlem şikayet ve semptomlara yönelik olmalıdır. Bunlar arasında nefrolithiazis, amenore, galaktore, erektil disfonksiyon, peptik ülser, diyare, hipoglisemiye ait nöroglikopenik ve sempatoadrenal semptomlar sayılabilir. Özellikle cerrahi tedavi gereken, asemptomatik hiperparatiroidi açısından serum kalsiyumunun düzenli ölçümü önerilmektedir. Endokrin tümörlerin radyolojik takibi halen tartışma konusudur. Özellikle erken yaşta tanı konulan vakaların sıkı takibini öneren kılavuzlar mevcuttur. Ancak agresif yaklaşımların surviyi iyileştirdiğine ait kanıtlar bulunmamaktadır.

Tedavi Paratiroid adenomları: MEN1’de paratiroid adenomları cerrahi adayıdır. Asemptomatik hastaların izlenebileceği şeklinde görüşler olmakla birlikte özellikle genç hastalarda cerrahi tercih edilmektedir. Ancak hastalığın rekürrens riski yüksek olması sebebiyle deneyimli merkezlerde operasyon önerilmektedir. Asemptomatik bir hastada cerrahi düşünülmedi ise hastanın özellikle osteoporoz yönünden yakın izlemi önerilir. Preoperatif lokalizasyonun USG, sestamibi ve göğüs filmleriyle yapılması böylelikle rekürrensin önlenmesi amaçlanır. Üçbuçuk paratirodektomi sıkça tercih edilen bir prosedürdür ve pek çok merkezde timektomide eklenmektedir. Medikal tedavide sinakalset rekürren hiperparatiroid vakalarında yararlı bulunmuş ve umutveren bir tedavidir. Pitüiter adenomlar tıpkı sporadik adenomlar gibi tedavi edilir. Pankreatik adacık hücre/gastrointestinal adenomlar hayatı tehdit eden komponenti oluşturur. ZES primer olarak proton pompa inhibitörleri ile tedavi edilir. Peptik ülser kliniği ve semptomları kontrol altına alınmaya çalışılır. Başarısız olunursa doudeno-pankreatik cerahi yapılabilir ancak bu halen tartışmalı bir konudur. İnsülinoma ve diğer pankreas başı tümörlerinde suptotal pankreatektomi sıklıkla tercih edilmektedir.

Multipl Endokrin Neoplazi Tip2 Multipl endokrin neoplazi tip 2 (MEN2) 3 alt gruba ayrılır: MEN2A, MEN2B ve Familyal medüller kanser (FMTC). Genetik bozukluk 10. kromozomda bulunan RET proto-onkogenindedir. Her üç sendromda, RET protoonkogeni’nin eksprese edildiği tüm organlarda multisentrik tümör oluşumları ile karakterizedir. Tiroid, paratiroid ve adrenal bezler ve aksesuar adrenallerde tümör gelişim riski mevcuttur ve yaşam kalitesini ve yaşam süresini azaltır. Medüller kanserin prognozunun iyi olması için hem sporadik hem ailesel formda erken evrede yakalanması gerekir.

695


696

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları

MEN2A MEN2A, germline RET mutasyonuna bağlı gelişen, medüller tiroid kanseri (MTK), feokromasitoma ve primer paratiroid hiperplazisi ile karakterizedir. Otozomal dominant kalıtım gösterir, kadın erkek eşit oranda etkilenir. MEN2A’da MTK penetransı aileler arasında farklılık göstermekle birlikte yaklaşık %100’dür. MTK, feokromasitoma ve primer paratiroid hiperplazisi ile karakterizedir. Bir kişide sadece bir yada iki klinik özellik, germline RET mutasyonunun tespiti yada MEN2A klinik özelliklerinin birinci derece akrabalarda tespiti hastanın MEN2A açısından taranmasını gerektirir. Nadiren bazı ailelerde klinik olmasına rağmen RET mutasyonu saptanamamaktadır. RET mutasyonunun ya da otozomal dominant kalıtım saptanamadığında en azından iki klinik özellik MEN2A tanısı için yeterlidir. Medüller tiroid kanseri(MTK): Tiroid bezi parafoliküler C hücrelerinden kaynaklanan nöroendokrin tümördür. Tiroid kanserlerinin ortalama %3-5’inden sorumludur. C hücreleri tiroid kitlesinin yaklaşık %0,1’lik kısmını oluşturur ve kalsitonin salgılar. Kalsitoninin insanlardaki fizyolojik rolü bilinmemektedir. Multisentirik C hücre hiperplazisi, MEN2’nin temel özelliğidir, %100 penetransa sahiptir. C hücre hiperplazisi MTK öncesinde oluşur, sıklıkla yaşamın erken dönemlerinde %90 aşikar MTK’ya ilerler. MEN2’li MTK yada familyal MTK multisentriktir, tiroidin parafoliküler C hücrelerinin yoğun olduğu üst 1/3 kısmında sık rastlanır. MTK’ların %75’i sporadik, %25 oranında familyal saptanır. Tüm formlarda evreleme patolojik tümör boyutu, lenf nodu ve metastaz varlığına göre yapılır. Klinik özellikler: İndeks vakada familyal ve sporadik formların klinik prezantasyonu farklılık göstermez. En yaygın prezantasyon soliter trioid nodülü ve servikal lenf nodu şeklindedir. MEN2A ve familyal tiroid medüller ca (FMTC) genellikle hayatın üçüncü dekadında görülür ve bu MEN2B için erkendir. Yinede hastalar arasında farklılık görülebilmektedir. Sporadik MTK genelde beşinci yada altıncı dekadda görülür. MEN2 ilişkili MTK daha nadir olarak feokromasitoma yada hiperparatiroidi tetkikleri sırasında, MTK’dan salgılanan peptidler sebebiyle oluşan diyare veya flushing tetkik edilirken saptanabilir. Nadiren, MTK ektopik ACTH sekrete ederek Cushinge sebep olabilir. Bazal serum kalsitonin düzeyi tümör kitlesi ile korelasyon gösterir ve palpable kitlesi olanlarda her zaman yüksektir. Küçük kitle yada hiperplazilerde normal olabilir ancak kalsiyum veya pentagastrin infüzyonu ile yükselir. Tanı: Yeni tanı MTK, genellikle tiroid nodülüne yapılan ince iğne aspirasyon biyopsi (İİAB) sonrası sitolojik bulgularla konur. Bazı ülkelerde bazal ve stimüle kalsitonin düzeyi tanıda kullanılmaktadır. Aile üyeleri genetik ve biyokimyasal testlerle taranır. Serum kalsitonin konsantrasyonunun MTK tanısında kullanılması halen tartışmalı bir konudur. Pekçok ülkede serum kalsitonin rutin olarak ölçülmemekte ve yanlış pozitiflik oranı yüksektir. Ayrıca lokorejiyonal metastaz veya lokal invaziv MTK’da normal serum kalsitonin konsatrasyonu görülebilir. Bazal kalsitonin >10 pg/mL, ölçüm kalsiyum veya pentagastrin (renal yetmezlik ve proton pompa inhibitörü dışlandıktan sonra) stimülasyon testi ile tekrarlanmalıdır. Tanı sonrası değerlendirme: Tiroid nodülü sitolojik değerlendirme ile MTK yada C hücre hiperplazisi tanısı alan hastalar, sporadik MTK gibi serum kalsitonin, karsinoembriyonik antijen (CEA) boyun USG, germline RET mutasyonu açısından genetik test, eşlik eden tümörler açısından incelemeye alınmalıdır. MTK tanısı doğrulandıktan sonra hiperparatiro-


Multipl Endokrin Neoplazi Sendromları ve Poliglandüler Yetmezlik Sendromları idi açısından serum kalsiyumu ve feokromasitoma testleri yapılmalıdır. RET mutasyonu saptanan hastada başlangıç testleri negatifse düzenli olarak feokromasitoma ve hiperparatiroidi açısından takip edilir. Aile üyeleri genetik teste alınmalı ve MTK açısından değerlendirilmelidir. Feokromasitoma: MEN2A’lı hastalarda yaklaşık %40 oranında görülür ve MEN2B’ye benzer sıklıktadır. Spesifik RET mutasyonuna bağlı olarak penetransı aileler arasında farklılık göstermektedir. Bu da hastanın izlemine yol göstermektedir. Örneğin kodon 634 ve 918 mutasyonu olanlarda kodon 533, 609, 611, 618, 620, 630, 633, 666, 768, 790, 791, 804 ve 891 olanlara göre feokromasitoma daha nadir görülmektedir. Tüm familyal MTK vakalarında feokromasitoma taraması şarttır. Feokromasitoma MEN2A ve MEN2B’de erken oluşma eğilimindedir. Tarama ile feokromasitoma genç yaşta ve semptomlardan önce tanı alabilir. Sporadik feokromasitoma hemen her zaman unilateraldir. MEN2A’da %30-100 oranında bilateral raporlanmıştır. Ekstraadrenal MEN2’de nadirdir ancak aksesuar adrenallerde görülebilir. MEN2A’da feokromasitoma sporadik forma kıyasla nadiren malign görülür. Klinik: MEN2’de feokromasitoma MTK’dan yaklaşık 10 yıl sonra görülür. Böylece hastaların taraması yada izlemde semptomların sıkı takibiyle tanı alır. Nadiren MEN2’nin ilk manifestasyonu olabilir bu durumda tanı sporadik feokromasitoma gibidir, paroksimal anksiyete, terleme, çarpıntı, baş ağrısı, taşikardi atakları görülür. Tanı: Feokromasitoma tanısı, plazma metanefrin ve üriner katekolaminlerin ölçülmesi ile konur. MEN2 hastaları feokromasitoma açısından yıllık izlenmelidir (tablo-2). Feokromasitoma riski genotipe bağlıdır. Plazma fraksiyone metanefrin ölçümü ilk basamak testtir. Tanı konmamış feokromasitoma artmış morbidite hatta tiroid yada paratiroid cerrahisi sırasında ani ölüme neden olur. MEN2A komponenti olarak tüm hastalarda düşünülmesi önemlidir. Tanı konursa diğer endokrin tümörlerden önce opere edilmelidir. MEN2A’da tanı konmuşsa bilateral tümör dikkatle değerlendirilmelidir. Önemli bir konuda sporadik feokromasitoma, unilateral hastalık ve aile öyküsü yoksa RET mutasyonunun değerlendirilmesidir. Bu konuda literatürde net görüş yoktur. Ancak genel yaklaşım unilateral hastalık, aile öyküsü olamayan, MEN2 semptom ve bulguları olmayan hastalardan istenmemesi, bu üç kriteri karşılamayan hastaların değerlendirilmesi yönündedir. Familyal feokromasitomanın diğer sebepleri: Diğer herediter sendromlar, von Hippel-Lindau (vHL) sendromu, neurofibromatozis tip 1 ve paraganglioma sendromlarıdır. Primer hiperparatiroidi: Hemen her zaman MEN2’de multiglandülerdir. MEN2A’da %1025 oranında bidirilmiştir. MEN2B’de nadir görülür. Penetransi germline RET mutasyonuna bağlıdır. Başarılı subtotal paratiroidektomi sonrası nüks MEN1’den düşüktür, uzun süreli izlemi de nonfamilyal primer hiperparatiroidiye benzer şekilde iyidir.

Diğer İlişkili Hastalıklar Kutanöz Liken Amiloidoz: Kutanöz liken amiloidoz (CLA) diğer adıyla liken planus amiloidoz (LPA) sporadik veya familyal formda görülen nadir bir cilt hastalığıdır. Herediter form otozomal dominant kalıtımlıdır, CLA ve MEN2A birlikteliği bazı ailelerde tanımlan-

697


698

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları mıştır. Deri lezyonu genellikle prüritik, papuler, pullu, pigmentedir. Ekstremitelerin ekstensör yüzünde ve interskapular bölgede bulunur. Histolojik olarak amiloid depozisyon gösterir. Depozisyonda keratin-like peptid saptanır ancak kalsitonin saptanmaz. CLA’da friksiyon amiloidozun primer nöropatiden kaynaklandığı düşünülmektedir. Bazı yazarlar MEN2A’da CLA’nın periferal ve santral sinir sisteminde RET ekspresyonundan kaynaklandığını ileri sürmektedirler. Çeşitli RET kodon 634 mutasyonları MEN2A/CLA ailelerinde tanımlanmış dermal ve non dermal manifestasyonlarla ilişkilendirilmiştir. Ancak bu mutasyonlar CLA olmayan ailelerde de mevcuttur ve bu CLA gelişiminde başka faktörlerinde sorumlu olduğu fikrine sebep olmuştur. Hirschsprung hastalığı: Hirschsprung hastalığı (HH) distal kolonik parasempatik pleksusda otonomik gangliyon hücrelerinin yokluğu sonucu gelişen kronik obstrüksyon ve megakolonla karakterizedir. İnsanlarda, RET protoonkogeninin inaktive edici mutasyonu HH ile ilişkili bulunmuştur. Heterojenik bir hastalıktır familyal ve sporadik formu vardır. Familyal formun %50 ve sporadik formun %15-35’inde RET gen mutasyonu saptanır. C620 mutasyonu olan ailelerin çocuklarında %50 saptanır. HH ile prezente olan infantların Ret protoonkogen testi yapılması yeni MEN2A yakılarının tanı almasına sebep olur.

MEN2B (MEN3) MEN2B MTK ve feokromasitomanın görüldüğü ancak hiperparatiroidinin olmaması ile karakterizedir. MTK hemen hemen tüm hastalarda görülür. Erken yaşta gelişir ve agresif seyreder. Bu sebeple erken tanı ve tedavi gerektirir. Genetik anomali saptanan tüm hastalara erken cerrahi önerilir, tiroidektomi neonatal periyotta dahi yapılabilir. Bu sendromda, tipik olarak dil ve dudakları tutan mukozal nörinomlar ve intestinal gangliyonöromlar görülür. MEN2B de ayrıca azalmış üst/alt vücut oranı, iskelet deformiteleri (kifoskolyoz yada lordoz), eklem laksitesi, Marfonoid habitus ve myeline korneal sinirler saptanır. Kolonik bozukluğa bağlı kronik konstipasyon ve megakolon sıktır. Marfan sendromunun aksine MEN2B’de Ektopia lentis ve aort anomalileri yoktur.

Familyal Medüller Tiroid Kanseri :FMTC FMTC, MEN2A varyantıdır. MTK predispozisyonu kuvvetlidir ancak diğer MEN2A özellikleri yoktur. Bazen MEN2A dan ayrımı güç olmaktadır bu sebeple çeşitli kriteler önerilmektedir: • Yakınlarında 10’dan fazla taşıyıcı • Etkilenen üyelerin çoğunun 50 yaş üstü olması • Yeterli öykü, özellikle yaşlı aile üyelerini kapsayan • FMTC ile ilgili RET mutasyonu saptanması • İdentik RET mutasyonu olduğu halde bu ailelerde feokromasitoma ve hiperpapartiroidi neden gelişmiyor bu halen bilinmemekte. Genetik test: MEN2 tespitinde DNA testi nin rolü MEN1’e göre daha fazladır. Spesifik RET mutasyonunu tespiti ile fenotip tespit edilebilir (başlangıç yaşı, MTK agresivitesi, nöroendokrin tümör gelişip gelişmeyeceği) ve böylece tedavinin yönetimine ve sağkalıma ışık tutar. Gözlem çalışmalrında MTK’nın 10 yıllık survisi % 61-76 arasında değişmektedir. İleri yaş, primer tümör yayılımı, nodal hastalık, yaygın metasstaz kötü prognoz göstergesidir.


Multipl Endokrin Neoplazi Sendromları ve Poliglandüler Yetmezlik Sendromları Erken tanı, aile taraması ve erken tiroidektomi ile hasta korunmuş olur. Taranması gereken hastalar aşağıda sıralanmıştır: • Klinik olarak kanıtlanmış MEN2 sendromu • Ailesinde yada kendisinde MTK yada feokromasitoma olan • MEN2 ilişkili tümörlerin, erken yaşta (<35 yaş), bir yada birden fazla organda multisentrik saptanması, sporadik MTK’lı tüm hastalar • MEN2’li hastaların bir ve ikinci derece akrabaları • İndeks vakada ekson 10, 11, 13, 14, 15 ve 16’dan başalayarak tüm eksonlar sekanslanmalıdır. Germline mutasyon tespit edilmezse herediter MTK riski düşüktür. Bu durumda tümör DNA’sı analiz edilir. Sporadik MTK’da somatik mutasyon (tümör hücresi içinde) kodon 883 yada 918’de daha sık saptanır ve bu saptama herediter hastalığı tamamıyle dışlamamakla birlikte tanıdan uzaklaştırır. Zıt olarak, ekson 10 yada 11’deki sistein kodon mutasyonu sporadik MTK’da sık görülmez herediter hastalık düşündürür. MEN2’de aile üyelerinin taranması: Son zamanlarda, pentagastrin ve kalsiyum stimulasyon testi ile C hücrelerinden stimüle kalsitonin ölçümü MTC taramasında kullanılmaktadır. RET mutasyon testi aile taramasında daha geri plandadır. MEN2 ailelerinde genetik testin faydalı olduğu durumlar vardır: • Bilinen MEN2 gen taşıyıcılarının erken cerrahi kararını vermede genetik test faydalıdır. • MEN2 mutasyonu taşımayanlarda biyokimyasal teste gerek kalmaz • MEN2 ailelerinde genetik olarak normal bireylerde gereksiz tiroidektomiden kaçınılır. Bu hastalarda pentastrin stimülasyon testi yanlış sonuç verebilir. • RET mutasyonu olan aile üyelerinde, çocukluk çağında MTK gelişimi riskinin az olanları göstermek için biyokimyasal testler halen kullanılmaktadır. Düşük riskli mutasyonu olanlarda profilaktik tiroidektomi anormal stimülasyon testi olanlarda tercih edilmektedir. Genetik tarama: Germline RET mutasyonu olanlarda, MTK açısından aile üyelerinin taranması gereklidir. Bir aile üyesinde, ailesel MTK açısından spesifik RET mutasyonu saptanmamışsa ileri incelemeye gerek duyulmaz. RET mutasyonu olanlarda ise profilaktik tiroidektominin zamanının RET protoonkogenindeki spesifik DNA mutasyonu belirler. Yarar zarar oranı tiroidektomi sonrası tiroid hormon replasmanı yapmanın kolaylığı, cerrahinin daha az mobiditeye sebep olması ve çocuklarda bile yüksek oranda cerrahi yapılmasına bağlıdır. MEN2 ailesinde, bir kişinin etkilenmiş olması tüm ailenin taranmasını gerektirir. RET mutasyonu saptananların süratle profilaktik tiroidektomiye alınması gerekir. Ancak halen çocuklarda profilaktik tiroidektominin zamanı tartışmalıdır. Bazı MEN2 ailelerinde halen RET mutasyonu tespit edilememektedir. Hataya neden olan, örneğin karışması, kros kontaminasyonu, plimeraz zincir reaksiyonu, RET allel amplifikasyonunu önleyen DNA polimorfizmi yanlış negatif sonuçlara neden olur. Günümüzde, indeks vakada spesifik mutasyon gösterilmişse, ne yanlış negatif nede yanlış pozitif sonuçlar bildirilmiştir. Hastaya negatif sonuç verildiğinde klinisyen tüm sorumlu eksonların çalışıldığından emin olmalıdır (ekson 10, 11 ve 16, negatif saptanırsa, ekson 8, 13, 14 ve 15).

699


700

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Danışma: Tüm hastalardan testler öncesi onam formu alımalıdır. Nadir görülen bir hastalık olduğu için profilaktik tiroidektomi için çocuklar deneyimli merkezlere sevk edilmelidir. Tüm hastalara prenatal tanı açısından bilgi verilmelidir. Prenatal tanı birinci yada ikinci trimesterde koryonik villus örneği yada amniosentez yoluyla yapılabilir. Preimplantasyon genetik test invitro fertilizasyon öncesi tek embriyonik hücrede RET mutasyonu bakılarak yapılablir. Mutasyon saptanmazsa uterusa transfer edilir. Cerrahinin zamanlaması: Gemline RET mutasyonu olan çocuklarda profilaktik tiroidektominin zamanlaması ile ilgili kabul edilmiş bir yaklaşım yoktur. Ailede saptanan RET protoonkogenindeki spesifik DNA mutasyonu temel teşkil etmektedir. Bu mutasyonlar çok yüksek, yüksek, orta, düşük risk vererek, erken yaşta lokal ve uzak metastaz riskini göstermektedir. TEDAVİ: MTK’nın MEN2’de multisentrik ve bilateral olması sebebiyle total tiroidektomi ve rekürrensi önlemek amacıyla profilaktik santral lenf nodu diseksiyonu önerilmektedir. Tiroidektomi öncesi hastaların feokromasitoma ve hiperparatiroidi açısından taranması gerekir. MTK, MEN2B’de diğerlerine göre daha agresif seyretmektedir. Adjuvant tedavilerle ilgili deneyim kısıtlıdır. Standart radyoterapi ve kemoterapi MTK tedavisinde etkili görünmemektedir. Hastaların izleminde ötiroidiyi sağlayacak seviyede tiroid hormon replasmanı, kalsitonin ve CEA takibi, periyodik muayene, boyun USG ile takip önerilmektedir. Postoperatif radoiyot tedavisi ve TSH supresyon tedavisi etkisizdir. Profilaktik tiroidektomi: MEN2’nin temel özelliklerinden birisi multisentrik C hücre hiperplazisi ve %100 penetransla görülmesidir. MEN2’de çok yüksek oranda klinik MTK görülemektedir, çocuklarda görülen C hücre hiperplazisi MTK prekürsörüdür. Burada önemli bir konu, genetik taramayla RET mutasyonu testpit edilen çocuklarda profilaktik tiroidektomi zamanını saptamaktır. Çocuklarda bu sendrom nadir görülmektedir ve hastaların pediatrik yada endokrin cerrahi açısından deneyimli merkezlere sevk edilmesi uygundur. Cerahinin zamanı: Kabul edilmiş bir görüş olmakla birlikte cerrahi ailede RET protoonkogen mutasyonu olup olamadığına bağlıdır. RET mutasyonuna göre hastalar çok yüksek, yüksek, orta ve hafif risk olarak tanımlanmaktadır. • Çok yüksek risk: Germline mutasyonu 883, 918 yada 804. kodonda yada sırasıyla (804805, 804-806, 804-904) kodon mutasyonu olanlarda yaşamın ilk bir yılı içinde tiroidektomi önerilir. Yaşamın ilk yılında metastatik vakalar bildirilmekte bu durumda cerrahi yeterli olmamaktadır • Yüksek risk: İki ile dört yaş arasında tiroidektomi, kodon 634 mutasyonunda önerilir. • Orta risk: Kodon 609, 611, 618, 620, 630 ve 804 veya tandem mutasyon (804-778) olanlara 6 yaştan önce tiroidektomi önerilir. • Düşük risk: Kodon 533, 649, 666, 768, 790, 791, 804 (tek mutasyon), 891, 912 olanlarda cerrahin 10 yaşına kadar ertelenir. Hastalar kalsitonin stimülasyon testleri ile izlenebilir. Tek 804 mutasyonu olan hastalarda atipik MEN düşünülmelidir. Bu hastalar geç başlangıçlı MTK ve yavaş seyirli MTK ile ilişkilendirilmiştir. • Bazı MEN ailelerinde genetik mutasyon tespit edilemediği bilinmelidir.


Multipl Endokrin Neoplazi Sendromları ve Poliglandüler Yetmezlik Sendromları Feokromasitoma: MEN2A ve MEN2B’de yaklaşık %40 oranında bildirilmiştir. Spesifik RET mutasyonu tespit edilen ailelerin yakından izlemi gerekir. MEN2’de feokromasitoma bilateral olma eğilimindedir. Ekstraadrenal feokromasitoma nadirdir ancak görülebilir. Tek taraflı hastalıkta görüş birliği olmamakla birlikte unilateral adrenelektomi çift taraflı ise bilateral adrenelektomi önerilmektedir. Primer Hiperparatiroidi: Paratiroidi yönetimi sporadik hiperparatiroididen farklı değildir.

Otoimmun POoliglandüler Sendromlar Otoimmun poliglandüler sendromlar (OPS) iki veya daha fazla endokrin bezin otoimmun harabiyeti ile karakterize nadir görülen endokrinopatilerdir. Etkilenen doku ve organlarda spesifik bir molekül saptanmaz, immun sistem defisiti yada self tolerans kaybı sebebiyle farklı moleküllerin hedef haline gelmesi sorumludur. İki temel otoimmun poliendokrin sendrom mevcuttur. Otoimmun poliendokrin sendrom tip1 – tip2 ( OPS-1ve OPS-2), her ikisinde de önemli komponent Addison hastalığıdır aynı zamanda OPS-3 ve OPS-4’de bildirlmiştir. Genetik geçiş mevcuttur. Tip2 pek çok kuşakta Tip1 ise kardeşlerde sık görülür. OPS-1 ve OPS-2 zaman içinde multipl hastalık geliştirir ve yakınlarının yaklaşık yedide birinde tanı konmamış otoimmun hastalık mevcuttur. OPS-1 ve OPS-2 ile ilişkili hastalıklar tablo-3’te gösterilmiştir. Otoimmun poliglandüler sendrom tip1: APECED (autoimmune polyendocrinopathycandidiasisectodermal Dystrophy) Hemen her zaman otozomal resesif kalıtımla geçen kromozom 21 üzerindeki AIRE gen (AIRE: Autoimmune Regulator gene) mutasyonuna bağlıdır. AIRE gen mutasyonunun timusta periferal antijen ekspresyonunun kaybına ve otoreaktif T lenfositlerin temizlenmesinin durmasına sebep olduğu düşünülür. OPS-1 hastaları çeşitli otoantijenlere karşı otoantikor üretmekte ve hastalık tablosu oluşmaktadır. Anti-adrenal antikorlar (özellikle 21 hidroksilaz) Addison gelişimiyle ilişkili bulunmuştur.

Klinik OPS-1 tanısı sıklıkla başka hastalıklarla karışmaktadır. Rekürren hipoglisemi, hipokalsemi, hiponatremiye bağlı nöbetler çoğunlukla epilepsi tanısıyla tedavi edilir. Adrenokortikal yetmezlik tanısı alamayanlar bulantı, kusma, karın ağrısı, kilo kaybı sebebiyle gereksiz gastrointestinal tetkiklere maruz kalır. Kadın/erkek oranı 0,8:1 ile 2,4:1 oranında değişmektedir. POS tip1 genellikle çocuk çağında 3-5 yaşlarında ve erken adelosan yaşlarda görülür. Hastalığın bazı komponentleri yıllar sonra ortaya çıkabileceğinden ömür boyu takip edilmelidir. POS tip1 monogenik bir hastalıktır ve otozomal resesif geçiş gösterir. Hastalığın komponenetleri ve sıklığı tablo 3’de verilmiştir. Hastalık genellikle erken çocukluk çağında tespit edilir. Hastalığın üç majör bileşeni; kronik mukokutanöz kandidiyazis, hipoparatiroidizm ve otoimmün adrenal yetmezliktir. Bir yaş altındaki çocuklarda kronik ve tekrarlayan mukokutanöz kandidiyazis ile karşımıza çıkar. Mukokutanöz kandidiyazis, en erken ve en sık görülen bileşendir. Hastalık genellikle cilt, tırnak, oral ve anal mukoza ile sınırlıdır. Özefagus tutulumu yapışıklık ve darlık ile komplike olabilir. Bu hastalarda T hücre yetmezliği vardır fakat B hücre cevabı yeterli olduğundan sistemik kandidiyazis görülmez. Hipoparatiroidi genellikle mukokutanöz

701


702

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Tablo 3. OPS-1 ve OPS-2 ile ilişkili hastalıklar Hastalık Prevelans (%) Otoimmun poliglandüler sendrom tip1 Endokrin Hipoparatiroidi 89 Mukokutanöz kandidiyazis 75 Adrenal yetmezlik 60 Primer Hipogonadizm 45 Hipotiroidi 12 Tip 1 Diabetes Mellitus 1 Hipopitiütarizm <1 Diyabetes İnsipitus <1 Endokrin olmayan Malabsorpsiyon sendromları 25 Alopesi totalis/areata 20 Pernisiyöz Anemi 16 Kronik Aktif hepatit 9 Vitiligo 4 Otoimmun poliglandüler sendrom tip2 Endokrin Adrenal yetmezlik 100 Otoimmun tiroid hastalığı 70 Tip 1 Diabetes Mellitus 50 Primer Hipogonadizm 5-50 Diyabetes İnsipitus <1 Endokrin olmayan Vitiligo 4 Alopesi, pernisyöz anemi, myestania gravis, ≤1 immun trombositopenik purpura, Sjögren Sendromu, Romatoid artrit

kandidiyazisten sonra ortaya çıkar. Antiparatiroid antikorları kalsiyum duyarlı reseptöre karşı tespit edilmiştir. Hastaların %75’inden fazlası 10 yaş altındadır. Klinikte tetani, parmaklarda parestezi, kasılma, kramp görülür. Adrenokortikal yetmezlik (Addison Hastalığı) genellikle 10-30 yaşları arasında ortaya çıkar. Mineralokortikoid ve glukokortikoid yetmezlik birlikte ortaya çıkar. CYP 21’e karşı gelişen antikorlar genellikle POS tip II’de görülmekle birlikte CYP17 ve yan zincir parçalayan enzim CYP11A1’e karşı olan antikorlar POS tip I’de görülür. Hastalarda halsizlik, güçsüzlük, hipotansiyon, hiperpigmentasyon, bulantı, kusma, ishal, kilo kaybı, dehidratasyon görülür. Farklı klinik prezentasyonlarda AIRE gen mutasyonu yanında çevresel ve genetik faktörler suçlanmaktadır. Diğer ilişkili bozukluklar otoimmun hepatitis, primer hipotiroidi, malabsorpsiyon sendromu, vitiligo, pernisyöz anemi, tip1 diyabet, alopesi, primer hipogonadizm, kutanöz anomaliler, pulmoner hastalık, over yetmezliği, perikardit, serebellar dejenerasyon, ensefalopati, aspleni, özefagus kanseri, polinöropati, pür red aplazi ve diğerleridir.


Multipl Endokrin Neoplazi Sendromları ve Poliglandüler Yetmezlik Sendromları Tanı ve tedavi: Mukokutanöz kandidiyazis, hipoparatiroidizm ve/ veya adrenal yetmezlikten iki yada üçünün bulunması tanıyı koydurur. Geçen zamanla hastalığın diğer komponentleri eklenir ve sürviyi etkiler. Özellikle 30 yaş altında saptanan kronik rekürren mukokutanöz kandidiyazis, hipoparatiroidizm, adrenal yetmezlik, gaz, gaita çıkaramama ile karakterize gastrointestinal hastalık, vitiligo, alopesi, keratokonjonktivit, yada üritiker benzeri eritem sürviyi etkiler. AIRE gen mutasyonu yapılabilirse hem tanıya yardımcı olur hemde eklenecek hastalıklar açısından uyanık olmayı sağlar. Genellikle ani başlayan hiperkalsemi, hipoparatiroid hastada adrenal yetmezliğe işaret eder. Çocuklarda büyüme gelişme geriliği, malabsorpsiyon, kronik diyare (hipokalsemide varsa hipoparatiroidi?) dikkatle incelenmelidir. Bu bulgular yeni bir tutuluşa işaret eder. Tedavi, altta yatan otoimmun hastalığa bağlı yapılır. Oral kandidiyazis gelişebilecek epitelyal karsinomu önlemek amacıyla agresif tedavi edilir. Genellikle oral flukonazol ve ketakonazol kullanılır. Ketakonazol adrenal steroid sentezini bozabilmektedir. Bu nedenle Addison krizini tetikleyebilir. Karaciğer fonksiyon testlerini bozabilir ve nadiren hepatite yol açabilir. Atrofik gastrit varlığında ketakonazol emilimi bozulabilir. Flukonazol steroid sentezini bozmaz ve hepatite daha az yol açar. Hipoparatiroidizm oral kalsiyum ve calcitriol (1,25-dihidroksi vitamin D) ile tedavi edilir. Malabsorbsiyon durum eşlik ediyorsa ve tetani varsa intravenöz kalsiyum ve magnezyum gerekli olabilir. OPS-1 hipokalsemi ve hipokortizolemiye bağlı gelişebilen kardiyak yetmezlik kalsiyum, kalsitriol ve hidrokortizon replasmanı ile başarılı bir şekilde tedavi edilmektedir. Adrenal yetmezlik kriz durumunun varlığına göre intravenöz veya oral tedavi edilir. Acil tedavide deksametazon veya hidrokortizon, oral tedavide ise hidrokortizon verilebilir. Plazma renin aktivitesine göre tedaviye fludrokortizon eklenebilir. Otoimmun poliglandüler sendrom Tip2 (OPS-2, Schmidt sendromu) OPS1’den daha sık saptanmaktadır, OPS2 temel olarak major histokompatibilite kompleksindeki gen allellerindeki bozukluktan kaynaklanır. İmmun yanıt geni class II HLA allelerinden kaynaklanır. HLA antijenleri HLA-DR3/HLA-DR4 OPS2 ve ilişkili hastalıklarda suçlanmaktadır.

Klinik Hastalığın semptom ve bulguları çoğu zaman belirsizdir. Bu sebeple hastaların belli aralıklarla adacık hücre antikoru, 21-hidroksilaz antikoru, transglutaminaz otoantikoru, sensitif tirotropin, B12 düzeyi ile taranması uygundur. Hastalarda hastalık spesifik olan yada olmayan pek çok antikor saptanır ancak bunların pozitif prediktif değeri sınırlıdır. Hastalığın başlangıcı ile kliniğe yansıması yada diğer hastalığın eklenmesi arasındaki süre yaklaşık 20 yıl olarak tahmin edilmektedir. Kadınlar daha sık etkilenmekte başlangıç yaşı 20-40 yaş arasındadır. En sık görülen klinik birliktelik Addison hastalığı ve Hashimoto tiroiditidir. Hastalığın komponentleri: Addison hastalığı, Graves hastalığı, primer hipotiroidizm, primer hipogonadizm, hipopitüitarizm, IgA yetmezliği, Tip1 DM, Parkinson hastalığı, Myestania graves, çölyak hastalığı, vitiligo, serözit, stiff-man sendromu, alopesi, pernisyöz anemi ve otoimmun tiroidittir. Genellikle; OPS-2’li hastalarda genel popülasyona kıyasla tek otoimmun hastalık geliştiğinde ikincisininde gelişme riski artmakta ve hastalık yıllar boyunca yavaş yavaş OPS-2’ye dönmektedir. Hastalar, otoimmun hastalığın başlangıcında

703


704

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları poliglandüler yetmezlik göstermezler ancak poliglandüler hastalık oluştuğunda ise otoimmun hastalık görülebilir. Ancak otoimmun hastalığı tarama testleri ve sıklığı hakkında halen tartışmalar devam etmektedir. Tip1 DM’li hastaların tiroid testlerinin rutin yapılması buna örnek verilebilir.

Tedavi OPS2’li hastaların hepsi bireysel olarak değerlendirilmeli ve tedavi planı çizilmelidir. Bu sendromun bileşenleri ortaya çıkmadan önce uzun süren bir prodromal döneme sahiptir fakat organa özel antikorlar hastalık oluşmadan önce ortaya çıkabilmektedir. Bu nedenle antikor varlığında hastalık ortaya çıkmadan engellenebilinir mi sorusu akla gelmektedir. Hastalıklar immün kökenli olduğu için immünsupressif ilaçlar denenmiş ancak başarılı bulunmamıştır. Otoimmun poliglandüler sendrom Tip3 (OPS3) OPS1 ve OPS2’den ayıran özellik adrenal korteks tutulumunun olmamasıdır. OPS3’de otoimmün tiroidit vardır ve buna ek olarak başka bir organa özel otoimmünite mevcuttur. OPS3 tiroidit haricindeki hastalıklardan tip1 diabetes mellitus, pernisiyöz anemi, alopesi, vitiligo, pernisiyöz anemi, çölyak hastalığı, hipogonadizm, myastenia gravis, sarkoidoz, sjögren sendromu, romatoid artrit, gastrik karsinoid tümör, egzokrin pankreas yetmezliğine bağlı malabsorbsiyon ile ilişkili bulunmuştur. Literatürde sporadik olarak yayınlanan POS tip III vakalarında büyüme hormonu yetmezliği, immün yetmezlik, otoimmün lökopeni, otoimmün hepatit rapor edilmiştir. Bu sendromda da çeşitli organlara yönelik antikorlar mevcuttur. Etkilenen dokuların histolojik olarak incelenmesinde lenfosit, makrofaj, doğal öldürücü (Natural killer: NK) hücreler ve plazma hücreleri yer alır. Otoimmün olay genelde genetik zemini bulunan kişilerde olayı tetikleyen bir durum sonrası ortaya çıkar. Virus enfeksiyonları; rubella özellikle tip1 diabet ve hipotiroidi gelişiminden sorumlu tutulmuş. Genetik faktörlerden HLA klas II genleri ile ilişkili olduğu saptanmış. POS tip III aynı aile bireylerinde görüldüğünden otozomal dominant geçişe sahip olduğu düşünülmektedir. Kadınlarda daha sık görülmekle birlikte daha çok orta yaşlarda gözlenmiştir. Tedavide tutulan organa yönelik replasman tedavisi önerilmektedir . Uzun dönemde prognozla ilgili bir çalışma bulunmamaktadır.


Multipl Endokrin Neoplazi Sendromları ve Poliglandüler Yetmezlik Sendromları

KAYNAKLAR 1. Gardner D, Shoback D. Greenspans Basic and Clinical Endocrinology. Nineth Edition. Mc Graw- Hill 2011p,723-737 2. Multiple endocrine neoplasia type 1: Clinical manifestations and diagnosis/ www.uptodate.com/ contents/22 May 20134 3. Prof Dr Metin Özata, Endokrinoloji Metabolizma ve Diyabet, İstanbul Tıp Kitabevi,2011 4. Kahaly GJ. Polyglandular autoimmune syndromes. Eur J Endocrinol. 2009, Jul;161(1):11-20. Epub 2009 May 1. Review

705


KISIM

12

Adrenal Yetmezlik

ENDOKRİNOLOJİK TESTLER


Bölüm

56

Adrenal Yetmezlik

ENDOKRİNOLOJİK TESTLER Doç. Dr. Arif Yönem, Doç. Dr. Ferhat Deniz GATA Haydarpaşa Eğitim Hastanesi Endokrinoloji Servisi, İstanbul

Endokrinolojide kullanılan dinamik testleri fizyolojiye göre, anatomiye göre, fonksiyona (supresyon testleri, uyarı testleri) göre sınıflamak mümkündür. Daha kolay algılanabilmesi için öncelikli olarak anatomik lokasyonlara göre ayrım yapılacaktır. Birden fazla bölgeyi ilgilendiren testlerde aşağıdaki anatomik sınıflandırmada ilk geçtiği bölgede daha çok bilgi verilecek diğer bölge ile ilgili özellikle vurgulanması gereken farklı bir bilgi olmadığı sürece diğer bölgede tekrar değinilmiyecektir. Örneğin hipogonadizmle ilgili testler adenohipofiz bölümünde anlatılmıştır, yine Cushing sendromuyla alakalı testleri de adenohipofiz bölümünde bulabilirsiniz. Anatomiye göre Endokrinoloji’de kullanılan Dianamik testler başlıca 5 gruba ayrılır: I. Adenohipofiz (Ön hipofiz) Testleri II. Nörohipofiz (Arka hipofiz) Testleri III. Sürrenal (Adrenal bez) Testleri IV. Tiroid ve Paratiroide yönelik testler V. Pankreas ve Diyabete yönelik testler

BÖLÜM I. Adenohipofiz (Ön Hipofiz) Testlerİ 1. Akromegali ve Growth Hormon (GH) eksikliği 1.1. Akromegali Akromegali kuşkusu olduğunda yaş ve cinsiyet ile karşılaştırılan serum İGF-1 düzeyleri tarama testi olarak kullanılabilir. Ancak tedaviyle GH düzeylerinin biyokimyasal olarak kontrol edilmesinden sonra bile serum İGF-1 düzeylerinin birkaç ay boyunca yüksek kalabileceği unutulmamalıdır. Gebelik boyunca ve pubertenin sonlarına doğru da artmış İGF-1 düzeyleri saptanabilmektedir. Pulsatil sekresyonu nedeniyle tek bir GH ölçümünün akromegali / gigantizm tanısını koymada ya da tanıyı dışlamada bir yararı yoktur ve hastalığın şiddeti ile korelasyon göstermez. Ancak bazal olarak ölçülen GH düzeyi 0.4 µg/L (=ng/mL)’nin altındaysa akromegali / gigantizm tanısı büyük ölçüde dışlanmaktadır. Bununla birlikte rastgele bir zamanda ölçülen GH düzeyi 0.4 µg/L’nin üzerindeyse ve İGF-1 düzeyleri artmış olarak

709


710

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları saptandıysa oral glukoz tolerans testi (75 g OGTT) yapılmalıdır. OGTT sonrası GH düzeylerinin 1 µg/L’den fazla saptanması akromegali / gigantizm tanısını desteklemektedir. Önemli hatırlatmalar: Bazı çalışmalarda yeni kullanıma giren daha hassas yöntemler ile (IRMA, ICMA) GH için bu sınır değerlerin daha düşük (0.3 µg/L) kabul edilmesi önerilmektedir. 1.1.1. Growth Hormon (GH) BaskılamaTesti (OGTT’ne GH yanıtı) Amaç: Test sırasında oral yolla verilen glukoz sonrasında oluşturulan hiperglisemi ile GH düzeylerinin fizyolojik yolla baskılanması Endikasyonlar: Akromegali/gigantizm veya GH hipersekresyonu olduğu düşünülen diğer durumlar (cerrahi, radyoterapi veya medikal tedavi sonrası tedavinin etkinliğini değerlendirmek vb.) Kontrendikasyonlar: Kontrolsüz diyabetik hastalar Yan etkiler: Bulantı ve kusma Yöntem: Hasta geceden aç kalmalıdır ve istirahat halinde olmalıdır. Bazal (0. dk.) glukoz ve GH ölçümleri için kan örnekleri alınır. 75 gram glukoz 200-300 ml suda eritilerek (bulantı riski nedeni ile limonata içerisinde de eritilerek verilebilir) hastaya içirilir. GH düzeyleri 30, 60, 90 ve 120. dk.’larda yeniden ölçülür (bazı kaynaklar 150.dk.’da da GH ölçümü önermektedir). Yorumlama: Oral glukoz yüklemesinden sonra GH düzeylerinin 1 µg/L’nin altına inmesi normal yanıtı gösterirken (akromegali / gigantizmi dışlar), 1 µg/L’nin üzerindeki düzeyler GH’un baskılanamadığını ve artmış sekresyonu gösterir (akromegali / gigantizmi destekler). Akromegalide bazen paradoksal olarak GH düzeyinde artma da oluşabilir. Önemli hatırlatmalar: Sessiz akromegalide hastaların % 5 kadarında akromegali / gigantizm kliniği olsa bile İGF-1 ve GH düzeyleri normal sınırlarda bulunabilir. GH rezistansı, tirotoksikoz, Tip 1 DM, protein kalori malnütrisyonu, Wilson hastalığı, anksiyete, egzersiz, akut hastalıklar, akut intermittant porfirya, KBY, kronik hepatit, siroz, malnütrisyon, anoreksia nevroza, östrojen tedavisi vb. durumlarda ise klinik olarak akromegali / gigantizm bulunmamasına ve İGF-1 konsantrasyonları normal olmasına rağmen GH düzeyleri yüksek olarak saptanabilir.Testosteron veya medroksiprogesteron asetat kullanımı da hafif yükselmiş İGF-1 düzeyleri ile ilişkili olabilir. Hipofizer akromegalinin ektopik GH sekrete eden tümörlerden ayırıcı tanısında plazma GHRH düzeylerinin ölçümü yararlı olabilir. Ektopik akromegalide plazma GHRH düzeyleri yüksek saptanırken, hipofizer akromegalide genellikle normal veya düşük düzeylerdedir. Akromegali / gigantizm hastaların yaklaşık % 25’inde eşlik eden PRL yüksekliği saptanabilir. Ayrıca kitle etkisi nedeniyle diğer hipofizer hormon düzeyleri azalmış olarak ölçülebilir. 1.1.2. Tirotiropin Releasing Hormon (TRH) Testi Amaç: Test sırasında İV olarak verilen TRH ile GH düzeylerindeki yanıtın değerlendirilmesi


Endokrinolojik Testler Endikasyonlar: Akromegali / gigantizm tanısı (Diğer endikasyonları aşağıda belirtilmiştir) Kontrendikasyonlar: Gebelik, astım, iskemik kalp hastalığı Yan etkiler: Flushing, çarpıntı, bulantı, idrara sıkışma hissi, ağızda metalik tat, ışığa hassasiyet, ağızda tuhaf bir tat hissi ve kuruma, defekasyon isteği, göğüste sıkışma hissi, ateş basması, baş dönmesi, baş ağrısı, kan basıncı gibi yan etkiler olabilir. Bu etkiler genellikle kısa sürelidir. Yöntem: Hastanın geceden aç kalması gerekmemektedir, ancak bulantı gelişebileceğinden dolayı test öncesi hastanın aç olması tercih edilir. Bazal (0. dk.) GH ölçümü (ve istenirse PRL) için kan örnekleri alınır. 200-500 (GATA HAYDARPAŞA’da kullandığımız ve genellikle önerilen doz 400) mg TRH 15-30 sn. içerisinde hasta supin pozisyondayken İV olarak verildikten sonra 30 ve 60. dk.’larda (bazı kaynaklara göre 15, 30, 60, 90, 120. dakikalarda ya da kısa test olarak sadece 0 ve 30 dk. olarak uygulanabilir) GH ölçümü tekrarlanır. Yorumlama: GH düzeylerinde % 50 artış gözlenmesi veya 5 mg/L’yi geçen pik düzey olması akromegali / gigantizm tanısını desteklemektedir. Önemli hatırlatmalar: TRH uyarı testinin genellikle iyi tolere edilmesine rağmen yaşlılarda aritmilere ve hipertansif krizlere yol açabileceği unutulmamalıdır. Akromegali / gigantizim tanısında 75 g OGTT’ye GH yanıtı oldukça güvenilir olduğundan TRH testine nadiren ihtiyaç duyulmaktadır. Akromegalik hastaların % 60-80’inde GH düzeylerinde % 50’ye varan oranlarda paradoksal artış gözlenebilir. Ayrıca, TRH infüzyonu sonrası PRL düzeylerinde de 2.5 katlık artış saptanabilir. TRH testi temel olarak hipofiz bezinin TSH sekresyon kapasitesini değerlendirmek için kullanılır. TRH normalde hipofizden TSH salınımını ve bir ölçüde PRL salınımını uyarır. Ancak, akromegali gibi bazı patolojik durumlarda GH ve ACTH sekresyonunu da uyarır. TRH testi 1) primer ve sekonder hipotiroidizmin ayrımında, 2) subklinik tirotoksikoz olgularının tanısında, 3) uygunsuz TSH salınımının ayrıcı tanısında ve 4) akromegali tanısında yardımcı test olarak kullanılabilir. Normalde TRH sonrası TSH düzeyinde hızlı bir artış olur (genellikle 15-45. dakikalarda pik yapar). Artış ortalama 16 mÜ/ml (mU/L) veya bazal düzeyin 5 katından fazladır. Ardından 3-4 saatte yavaş yavaş azalır. Normal TSH yanıtı kadınlarda ve 40 yaş altı erkeklerde ≥ 6 mÜ/ml (mU/L) 40 yaş üstü erkeklerde ise ≥ 2 mÜ/ml dir. Teste cevap kadınlarda daha belirgindir (özellikle folliküler fazda), yaşlılarda cevap körleşebilir. Bazı ilaçlar ve hastalıklar TRH’a TSH cevabını etkileyebilir. TRH verilmesinden yaklaşık 4 saat sonra tiroid hormon düzey artışı maksimum olur. Normalde bu testin sekonder ve tersiyer hipotiroidizmin ayırıcı tanısında kullanımı akılcıdır. Fakat pratikte bu ayrımda değerlerin çakışması nedenli önerilmez. Ayrımda radyolojik görüntüleme yöntemleri (MRI) çok daha yardımcıdır. 1.1.3. Gonadotropin Releasing Hormon (GnRH=LHRH=Gonadorelin) Testi Amaç: Test sırasında İV olarak verilen GnRH ile GH düzeylerindeki yanıtın değerlendirilmesi Endikasyonlar: Akromegali / gigantizm tanısı yanısıra temel kullanım alanı hipogonadizmdir (Aşağıya bakınız)

711


712

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Kontrendikasyonlar: Hipopituitarizm Yan etkiler: Bulantı, kusma, baş ağrısı, karın ağrısı, menstrüel kanamalar Yöntem: Hastanın geceden aç kalması gerekmemektedir, ancak test hasta istirahat halindeyken uygulanmalıdır. Bazal (0. dk.) GH ölçümü için kan örnekleri alınır. 100 mg GnRH (gonadorelin) 15 sn. içerisinde İV olarak verildikten sonra 30 ve 60. dk.’larda GH ölçümleri tekrarlanır. Yorumlama: GnRH sonrası GH düzeylerinde % 50’ye varan oranlarda artış gözlenebilir. GH düzeylerinde paradoksal artış gözlenmesi akromegali / gigantizm tanısını desteklemektedir. Önemli hatırlatmalar: Akromegali/gigantizim tanısında 75 g OGTT’ye GH yanıtı oldukça güvenilir olduğundan GnRH testine nadiren ihtiyaç duyulmaktadır. Temel kullanım alanı hipogonadizmde hipofizer gonadotrop hücrelerin dışardan verilen GnRH veya analoglarına cevap olarak gonadotropin salgılama yeteneğinin değerlendirilmesidir. Kadınlarda menstrüel siklusun erken folliküler safhasında yapılması uygundur. Amaç: Hipofizer gonadotropin rezervinin değerlendirilmesi Endikasyonlar: Hipogonadizm etiyolojisinin belirlenmesi, puberte prekoksun doğrulanması Yöntem: Hastanın geceden aç kalması gerekmemektedir, ancak test hasta istirahat halindeyken uygulanmalıdır. Bazal (-15 ve 0. dk.) LH ve FSH ölçümleri için kan örnekleri alınır. Mümkünse pulsatil sekresyon özelliği nedeniyle, FSH ve LH bazal ölçümü için GnRH verilmeden önce 15’er dakika arayla en az iki kan örneği alınmalıdır. 100 µg GnRH (gonadorelin) 15 sn. içerisinde İV olarak veya subkutan (s.k.) uygulandıktan sonra 30 ve 60. dk.’larda (bazı kaynaklara göre 15, 30, 45, 60, 90 ve 120. dakikalarda LH ve FSH ölçümleri için tekrar kan alınır Normal erişkinlerde LH düzeyi genellikle 15-45 dakikalarda pik yapar, FSH piki biraz gecikebilir. (FSH yanıtı geç gözlendiğinden dolayı 90. dk.’da kan örneği alınabilir). Yorumlama: GnRH verildikten sonra LH düzeylerinde 1.3-2.6 µg/L (12-23 IU/L)’lik artış olması normal yanıt olarak değerlendirilir. FSH genellikle daha yavaş ve az düzeyde yanıt vermektedir. Bu artış genelde hormonların bazal düzeyiyle orantılıdır (bazı kaynaklarda LH düzeyinin bazalin iki katı, FSH düzeyinin ise 1.5-2 katı artış göstermesi yeterli yanıt olarak kabul edilir). Sekonder hipogonadizmi olan ve hipotalamo-hipofizer lezyonu saptanmayan hastalarda LH yanıtı körelmiş ama normal sınırlarda kalabilir. ve LH / FSH oranı tersine dönmüş olarak saptanır. Tersiyer hipogonadizimde yani GnRH eksikliği olanlarda ise abartılı gonadotropin yanıtı gözlenir. Önemli hatırlatmalar: GnRH testi erişkinlerde hipofizer gonadotropin rezervinin ortaya konmasında yararlıdır. Ancak prepubertal dönemde yararı yoktur; zira bu dönemde hem bazal hem GnRH sonrası gonadotropin düzeyleri düşüktür. GnRH testi bozukluğun hipofizer veya hipotalamik oluşunu göstermek açısından yararsızdır. Üstelik bilinen hipotala-


Endokrinolojik Testler mik veya hipofizer hastalığı olanlarda bu teste cevap olmayabilir, azalmış olabilir ve hatta normal cevap alınabilir. Yine de, teste normal cevap alınması, hipofiz stimüle edildiğinde gonadotropin sekresyon kapasitesinin devam ettiğini gösterir. Primer hipogonadizmli hastalarda GnRH’ya aşırı LH cevabı olabilir. Hipogonadizm tanısında bazal gonadotropin ve gonadal steroid düzeylerinin ölçümleri oldukça güvenilir olduğundan günümüzde GnRH testine nadiren ihtiyaç duyulmaktadır. GnRH uyarı testi ile hipotalamik ve hipofizer lezyonların ayırıcı tanısı tam olarak yapılamayabilir, ayrıca anoreksia nevrozalı hastalarda da test yanıltıcı olabilir. FSH ve LH yanıtları cinsiyete ve menstrüel siklus durumuna göre değişiklik gösterebilmektedir. Bundan dolayı bu test düzenli siklusu olan kadınlarda menstrüasyonun folliküler fazında yapılmalıdır (siklusun 3-7. günlerinde). Kadınlarda en fazla stimülasyon luteal fazda olur. Buna karşılık FSH cevabı bundan pek etkilenmez. Ancak sağlıklı bireylerde bile FSH yanıtı gözlenmeyebileceği unutulmamalıdır. Normalde prepubertal çocuklarda GnRH’ya FSH ve LH yanıtı gözlenmemektedir. FSH ve LH artışı saptanması puberte prekoksu düşündürmektedir. Primer testiküler yetmezliği olan bireylerde abartılı gonadotropin yanıtı gözlenebilir. Özellikle seminifer tübül defekti olanlarda anormal FSH ve normal LH yanıtı saptanabilir. Homozigot konjenital hipogonadotropik hipogonadizmde veya GnRH reseptör geni açısından heterozigot olanlarda GnRH’un reseptörüne bağlanması kaybolmuş veya azalmıştır. Bu hastalarda GnRH stimülasyonuna LH cevabı yoktur veya azalmıştır. Daha hafif olgularda sonuçlar normallerle karışabilir. Bundan dolayı gonadotropin eksikliğini değerlendirirken, GnRH testi bazal testosteron, FSH ve LH ölçümünün vereceği bilgiye fazla bir katkı sağlamaz ve bu yüzden tercih edilmez. Primer testiküler yetmezlikte GnRH sonrası serum pik gonadotropin düzeyleri artarken hafif düzeyde testiküler disfonksiyonu olanlarda, bazal FSH ve LH düzeyleri normal bile olsa, GnRH’a abartılmış bir cevap alınır. Test sırasında geçici bir susama hissi oluşabilir. Teste cevap puberte dönemine göre değişir. Tipik olarak, prepubertal kızlarda ve Tanner evre II’de FSH piki LH pikinden fazladır. Prepubertal kızlarda maksimal FSH cevabı kadınlardaki cevabın üst sınırından fazladır. Tanner evre III ve üzerinde LH cevabı FSH cevabından fazladır. Santral kaynaklı puberte prekoksda (gonadotropin bağımlı) bazal ve GnRH sonrası LH değerleri normal prepubertal cevaptan fazladır. FSH düzeyleri de genellikle artar ama sıklıkla prepurtal aralıkta kalır. Tanıda yararlanılacak sınır nokta, çalışmalar ve LH kitlerine göre farklılık gösterir. Normal premenopozal erişkin kadınlarda GnRH sonrası LH piki 7.6-31.7 IU/L, pik FSH 4.6-11.7 IU/L arasında değişir). 1.1.4. GHRH (Growth Hormon Releasing Hormon) Testi Henüz yeterince pratike girmemiştir (1.2.3 ‘e bakınız). 1.2. GH Eksikliği 1.2.1. İnsülin Hipoglisemi Testi (İHT, İnsülin Tolerans Testi) Amaç: Hipofizer GH rezervinin değerlendirilmesi yanı sıra ACTH ve kortizol rezervlerinin değerlendirilmesi Endikasyonlar: GH eksikliğinin tanısı yanı sıra hipotalamo-hipofizer-adrenal aksın değerlendirilmesinde hipokortizolizm tespitinde en yararlı testtir.

713


714

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Kontrendikasyonlar: Yaşlı hastalar, serebrovasküler veya kardiyovasküler hastalık, epileptik nöbet, gebelik Yan etkiler: Hipoglisemik belirtiler (terleme, çarpıntı, şuur bulanıklığı, konvülzyon vb.), adrenal kriz Yöntem: Hasta geceden aç kalmalıdır. Damar yolu açılarak gerektiğinde verilmek üzere %30-50’lik dekstroz hazır tutulur. Bazal GH ölçümü için kan örneği alınır. İzotonik SF infüzyonuna başladıktan sonra yeterli hipoglisemi (kan şekeri < 40 mg/dL) gelişene kadar İV olarak bolus kristalize insülin verilir (kliniğimizde uygulanan standart doz 0.1 Ü/kg). Hipoglisemi kontrolü her 15 dk.’da bir yapılır. Hipoglisemi geliştiğinde ve sonrasında 30, 45, 60, 75 ve 90.dk.’larda GH düzeyi ve eğer ACTH durumu da değerlendirilmek isteniyorsa ACTH ve aynı zamanda kortizol içinde örnek alınır (bazı kaynaklara göre 15 dk. öncesi (-15. dk.), 15 ve 120. dk.’larda da kan örnekleri alınır). 30 veya 45. dk.’larda yeterli hipoglisemi görülmezse yarı doz kristalize insülin (genellikle önerilen 0.05 Ü/kg İV) ilave edilir. Yorumlama: Semptomatik hipoglisemi (terleme, taşikardi, güçsüzlük, baş ağrısı vb.) geliştiğinde ve kan şekeri < 40 mg/dL (2.2 mmol/L) olarak saptandığında zirve GH düzeyinin 5 ng/mL’nin (=µg/L) üzerine çıkması (bazı yazarlar 6 veya 7 ng/mL’yi kabul eder) veya bazal değerden 6 ng/mL (280 pmol/L)’lik artış olması (bazı yazarlar 5 ng/mL’yi kabul ederler) normal yanıt olarak değerlendirilir. Serum GH düzeyleri, insülin enjeksiyonunu takiben 40-90. dakikalarda pik yapar. GH düzeyinin anlamlı olarak stimüle edilebilmesi için serum glukoz düzeylerinin en azından bazalin yarısına inmesi (<40 mg/dL) gerekir. 3 ng/mL’nin altı değerler kesin yetersizliği gösterir. Bu uyarım sırasında normal kimselerde, serum kortizol düzeyinin iki katına çıkması veya en az 8 mg/dL’yi geçen bir artış olması veya pik kortizol düzeyinin 18-20 mg/dL’yi (496-552 nmol/L) geçmesi gerekir. En yaygın kabul gören kriter son kriterdir. Subnormal cevap primer veya sekonder bir adrenal yetersizlik olduğunu gösterir. Önemli hatırlatmalar: GH yetersizliğinin saptanmasında altın standart olarak kabul edilen ve en sık tercih edilen testtir. Normal bireylerin % 10’unda hipoglisemiye GH yanıtı bozuktur. Yaşlanma, obezite ve renal yetersizlikte hipoglisemiye GH yanıtı azalır. Regüler insülinin başlangıç dozları sağlıklı kişiler için 0.1-0.15 Ü/kg; obezitesi, Cushing sendromu veya Akromegalisi olanlar için 0.2-0.3 Ü/kg; hipopituitarizm şüphesi olanlar için ise 0.05 Ü/kg’dır. Yetersiz hipofizer-adrenal rezervi olduğu düşünülen hastalarda ciddi hipoglisemi gelişebileceğinden test yapılırken dikkatli olunmalıdır. Böyle durumlarda öncesinde ACTH uyarı testinin yapılması önerilmektedir. Bundan dolayı test yakın gözlem altında yapılmalı ve test bitiminde hastaya hemen yemek verilmelidir. ACTH uyarı testine subnormal kortizol yanıtı gözlenmesi durumunda veya bazal kortizol 5 µg/dL’den düşük saptandıysa bu teste ihtiyaç yoktur. Bu test yaşlılarda, kardiyovasküler, santral sinir sistemi hastalığı olanlarda ve epileptik hastalarda yapılmamalıdır Test sırasında ciddi santral sinir sistemi belirti ve bulguları gelişirse hastaya en kısa sürede 20-50 ml % 50’lik dekstroz verilmeli ve hastanın oral alımı açılarak test sonlandırılmalıdır.


Endokrinolojik Testler Ciddi adrenal yetmezlik durumlarında insülin enjeksiyonu adrenal krize neden olabileceğinden intravenöz kullanıma hazır hidrokortizon da test sırasında hazır bulundurulmalıdır. Hipofizer cerrahi sonrasında erken dönemde subnormal kortizol yanıtı gözlenebileceğinden öncelikle ACTH uyarı testi yapılmalıdır. Bu test arginin tolerans testiyle beraber yapılabilir. Aynı zamanda gerekiyorsa TRH ve LHRH testiyle eşzamanlı yapılabilir. 1.2.2. L-Dopa Uyarı Testi Amaç: Hipofizer GH rezervinin değerlendirmek, L-DOPA’nın GH sekresyonunu uyarması özelliğine dayanır. Endikasyonlar: GH eksikliğinin tanısı Kontrendikasyonlar: Ciddi renal, endokrin, hepatik ve kardiyak bozukluklar, psikoz, dar açılı glokom, gebelik, melanom Yan etkiler: Anoreksi, bulantı, iştahsızlık, diyare, tat değişiklikleri, aritmi, hipotansiyon, başdönmesi ve hafif başağrısı, hemolitik anemi, trombositopeni, lökopeni, istem dışı hareketler, karaciğer-böbrek fonksiyonlarında bozulma, alerjik reaksiyon Yöntem: Hasta geceden aç kalmalıdır. Hiperglisemi normal GH artışını köreltir. Bazal (0. dk.) plazma GH ölçümü için kan örneği alındıktan sonra 500 mg L-Dopa oral olarak verilir. 30, 60, 90 ve 120. dk.’larda plazma GH ölçümü için tekrar kan alınır. Yorumlama: L-Dopa verildikten sonra pik GH düzeylerinin 7 ng/mL’nin üzerinde saptanması veya bazale göre 5 ng/ml artış olması normal yanıt olarak değerlendirilir. GH düzeyi ≤ 1.5 ng/mL (≤ 1.5 µg/L) GH eksikliği tanısını koydurur. Bazı yazarlar sınırı 2.5 sonra 5 yapmıştır. Halen pediatrik endokrinologların çoğu pik GH< 10 µg/L yi yetmezlik sınırı kabul eder (Parsiyel vakaları da saptayabilmek amaçlı). Önemli hatırlatmalar: Prepubertal dönemde GH düzeyleri düşük olduğundan dolayı rutin kullanımı önerilmemektedir. L-Dopa testi GH eksikliğinin tanısında kullanılan dinamik testler arasında en basit uygulanabilen ve riskleri göreceli daha az olan bir test olmasına rağmen sensitivitesi ve spesifitesi diğer testlerden daha düşüktür. Bu nedenle GH eksikliği şüphesi olan bireylerde sadece tarama amaçlı önerilmektedir. Piridoksin, alfametildopa, klorpromazin ve nöroleptikler L-DOPA’ya GH cevabını inhibe ederler. Aynı durum obezite ve hipotiroidizmde de görülür. Yan etkileri azaltmak için hastalar yatar pozisyonda olmalıdır. Koroner kalp hastalığı olanlarda dikkat edilmelidir. 1.2.3. GHRH (Growth Hormon Releasing Hormon) Testi Amaç: Hipofizer GH rezervinin değerlendirilmesi yanısıra akromegali tanı, aktivitesi ve takibinde Endikasyonlar: GH eksikliğinin tanısı Kontrendikasyonlar: Gebelik, ciddi karaciğer hastalığı, böbrek hastalığı, hipotansiyon, astım

715


716

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Yan etkiler: Kanama, hematom, baş dönmesi, ateş basması, ağızda metalik tat veya koku, infeksiyon Yöntem: Hasta geceden aç kalmalıdır. Bazal (0. dk.) plazma GH ölçümü için kan örneği alındıktan sonra 1 mg/kg GHRH İV olarak (1 dk. içerisinde) uygulanır. 30, 60, 90 ve 120. dk.’larda plazma GH ölçümü için tekrar kan alınır (bazı kaynaklarda -15, 0, 15, 30, 45, 60, 90 ve 120. dk.’larda GH ölçümü yapılması önerilmektedir). Yorumlama: GHRH sonrası pik GH düzeylerinin (genellikle 30-60 dk da oluşur) 10 ng/ mL’nin üzerinde saptanması veya 6 ng/mL’lik artış olması normal yanıt olarak değerlendirilir. 5 ng/mL’nin altındaki değerler GH eksikliğini desteklemektedir. 5-10 ng/mL arasındaki değerler ise tanısal değildir. Önemli hatırlatmalar: GHRH ve arginin kombinasyonunun sensitivite ve spesifitesi her ikisinin tek başına uygulanmasına göre daha yüksektir. Akromegali tanısını desteklemek için kullanabileceğimiz bir testtir. Bir gecelik açlık sonrası, 1mg/kg dozda GHRH iv bolus tarzında injekte edilir. GH ölçümü için 0-30-60. dakikalarda kan alınır. Testte normal cevap aralığı oldukça değişiktir. Serum GH düzeyi çoğu hastada 30-60. dakikada 10 ng/ml’yi geçen bir artma gösterir. Aktif akromegalik hastalarda GHRH sonrası maksimal GH artışı belirgin olarak düşüktür (genellikle <3 ng/ml). Bu test henüz yeterli sayıda vaka üzerinde incelenmemiştir. 1.2.4. Arginin İnfüzyon Testi Amaç: Hipofizer GH rezervinin değerlendirilmesi Endikasyonlar: GH eksikliğinin tanısı Kontrendikasyonlar: Gebelik, ciddi karaciğer hastalığı, böbrek hastalığı, hipotansiyon, astım Yan etkiler: Karın ağrısı, şişkinlik, ishal, alerjik reaksiyon, astımda alevlenme, kan basıncında düşme Yöntem: Hasta geceden aç kalmalıdır. Bazal (0. dk.) plazma GH ölçümü için kan örneği alındıktan sonra 0.5 g/kg arginin hidroklorid (maksimum 30 g) İV olarak 30 dk. içerisinde uygulanır. 30, 60, 90 ve 120. dk.’larda plazma GH ölçümü için tekrar kan alınır (bazı kaynaklarda -15, 0, 15, 30, 45, 60, 90 ve 120. dk.’larda GH ölçümü yapılması önerilmektedir). Yorumlama: GHRH sonrası GH düzeylerinin 10 ng/mL’nin üzerinde saptanması veya 6 ng/mL’lik artış olması normal yanıt olarak değerlendirilir. Sağlıklı kimselerin %65-75’de bu teste normal cevap alınır. 5 ng/mL’nin altındaki değerler GH eksikliğini desteklemektedir. 5-10 ng/mL arasındaki değerler ise tanısal değildir. Önemli hatırlatmalar: GHRH ve arginin kombinasyonunun sensitivite ve spesifitesi her ikisinin tek başına uygulanmasına göre daha yüksektir. Pubertal büyüme gecikmesi olan çocuklara GH yanıtı subnormal düzeylerde saptanabilir. Bundan dolayı test öncesi 3 gün süreyle erkek çocuklara 100 mg testosteron İM olarak, kız çocuklara 100 mg etinilestradiol oral olarak verilmesi önerilmektedir.


Endokrinolojik Testler Bazı kaynaklarda GH cutt-off değerlerinin 7 ve 15 ng/mL olarak alınması kabul edilmektedir (15 ng/mL’nin üzeri normal yanıt, 7 ng/mL’nin altı ise GH eksikliğini desteklemektedir). Diğer GH stimülasyon testlerinde olduğu gibi, hipotiroidizm ve obezitede argininle GH uyarılması inhibe olabilir. İnsülin stimülasyonuna bağlı geç hipoglisemi olabilir. Ağır karaciğer veya böbrek yetmezliği olanlarda arginin çok dikkatli verilmelidir. 1.2.5. GHRH-Arginin İnfüzyon Testi Amaç: Hipofizer GH rezervinin değerlendirilmesi Endikasyonlar: GH eksikliğinin tanısı Kontrendikasyonlar: Gebelik, ciddi karaciğer hastalığı, böbrek hastalığı, hipotansiyon, astım Yan etkiler: Hafif flushing, metalik tat, bulantı-kusma, arginin veya GHRH’ye hassasiyet, alerjik reaksiyon, karın ağrısı, şişkinlik, ishal Yöntem: Hasta geceden aç kalmalıdır. Bazal (0. dk.) plazma GH ölçümü için kan örneği alınır. 1 mg/kg GHRH İV olarak 1 dk. içerisinde verildikten sonra 0.5 g/kg arginin hidroklorid (maksimum 30 g) İV olarak 30 dk. içerisinde uygulanır. -15, 0, 15, 30, 45, 30, 60, 90 ve 120. dk.’larda plazma GH ölçümü için tekrar kan alınır. Yorumlama: GHRH ve arginin hidrokloridin İV infüzyonundan sonra GH düzeylerinin 10 ng/mL’nin üzerinde saptanması veya 6 ng/mL’lik artış olması normal yanıt olarak değerlendirilir. 5 ng/mL’nin altındaki değerler GH eksikliğini desteklemektedir. 5-10 ng/mL arasındaki değerler ise tanısal değildir. Önemli hatırlatmalar: Çoğu sağlıklı bireyde bu artış 10-15 ng/mL’nin üzerinde olmaktadır ve pik GH yanıtı 30-60 dk. içerisinde gözlenmektedir. Bazı kaynaklarda GH cutt-off değerlerinin 10 ve 20 ng/mL olarak alınması kabul edilmektedir (20 ng/mL’nin üzeri normal yanıt, 10 ng/mL’nin altı ise GH eksikliğini desteklemektedir). GHRH ve arginin kombine olarak uygulandığında testin sensitivitesi artmaktadır. GH sekresyon kapasitesinin değerlendirilmesinde İnsülin tolerans testine alternatif olabileceği ileri sürülmektedir. 1.2.6. GHRH-GHRP-6 İnfüzyon Testi Amaç: Hipofizer GH rezervinin değerlendirilmesi Endikasyonlar: GH eksikliğinin tanısı Yöntem: Hasta geceden aç kalmalıdır. Bazal (0. dk.) plazma GH ölçümü için kan örneği alınır. 1 mg/kg GHRH İV olarak 1 dk. içerisinde verildikten sonra 1 mg/kg GHRP-6 İV olarak uygulanır. 0, 15, 30, 60, 90 ve 120. dk.’larda plazma GH ölçümü için tekrar kan alınır. Yorumlama: GHRH ve GHRP-6 İV verilmesinden sonra GH düzeylerinin 20 ng/mL’nin üzerinde saptanması veya 6 ng/mL’lik artış olması normal yanıt olarak değerlendirilir.

717


718

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları 10 ng/mL’nin altındaki değerler GH eksikliğini desteklemektedir. 10-20 ng/mL arasındaki değerler ise tanısal değildir. Bu ara değerler tekrar değerlendirilmelidir. Önemli hatırlatmalar: Bazı kaynaklarda GH cutt-off değerlerinin 10 ve 20 ng/mL olarak alınması kabul edilmektedir (20 ng/mL’nin üzeri normal yanıt, 10 ng/mL’nin altı ise GH eksikliğini desteklemektedir). GHRP-6 ghrelinin sentetik bir analoğu olup arginin yerine kullanılabilir. GHRH + Arginin testi ile aralarında sıkı korelasyon vardır, dolayısı ile birinin yapılması yeterlidir. GH sekresyon kapasitesinin değerlendirilmesinde İnsülin tolerans testine alternatif olabileceği ileri sürülmektedir. 1.2.7. GHRH-Heksarelin Testi Amaç: Hipofizer GH rezervinin değerlendirilmesi Endikasyonlar: GH eksikliğinin tanısı Kontrendikasyonlar: Bildirilmemiştir Yöntem: Hasta geceden aç kalmalıdır. Bazal (0. dk.) plazma GH ölçümü için kan örneği alınır. 1 mg/kg GHRH İV olarak 1 dk. içerisinde verildikten sonra 0.25 mg/kg 30 dk.’da heksarelin İV olarak uygulanır. 0, 15, 30, 45, 60, 90 ve 120. dk.’larda plazma GH ölçümü için tekrar kan alınır. Yorumlama: GHRH ve heksarelin İV olarak uygulandıktan sonra GH düzeylerinin 20 ng/ mL’nin üzerinde saptanması veya 6 ng/mL’lik artış olması normal yanıt olarak değerlendirilir. 10 ng/mL’nin altındaki değerler GH eksikliğini desteklemektedir. 10-20 ng/mL arasındaki değerler ise tanısal değildir. Önemli hatırlatmalar: Heksarelin, GHRP-6 gibi 6 aminoasitli bir GH salgılatıcı (veya GH sekretagogu) metenkefalin peptid analoğudur. Hem heksarelin hem de GHRH birlikte kullanılarak GH sekresyonu üzerine aditif etki oluşturulduğundan testin sensitivitesi artmaktadır. 1.2.8. Glukagon Uyarı Testi Amaç: Hipofizer GH rezervinin değerlendirilmesi Endikasyonlar: GH eksikliğinin tanısı Kontrendikasyonlar: Malnütrisyon veya 48 saatten uzun süreli açlık, ciddi hipokortizolizm, kötü glisemik kontrollü diyabet, feokromasitoma, insülinoma Yan etkiler: Bulantı, kusma, geç hipoglisemi, abdominal ağrı, hipokalemi, hipotansiyon, alerjik reaksiyonlar, feokromasitomalı hastalarda hipertansif kriz, insülinomalı hastalarda hipoglisemik atak Yöntem: Hasta geceden aç kalmalıdır. Bazal (0. dk.) plazma GH ölçümü için kan örneği alınır. 1 mg Glukagon İM olarak uygulandıktan sonra 30, 60, 90, 120, 150 ve 180. dk.’larda plazma GH ve kapiller kan glukozu için tekrar kan örnekleri alınır (bazı kaynaklarda 90,


Endokrinolojik Testler 120, 150, 180, 210 ve 240. dk.’larda GH, kortizol ve glukoz ölçümleri yapılması önerilmektedir). Yorumlama: Glukagonun İM olarak uygulanmasından sonra GH düzeylerinin 20 mU/L (8.3 µg/L)’nin üzerine çıkması normal yanıt olarak değerlendirilir. Sağlıklı kişilerde pik GH yanıtı 90. dk. civarında olmakta ve sonrasında kademeli olarak azalmaktadır. 10 mU/L (4.2 µg/L)’nin altındaki değerler GH eksikliğini desteklemektedir. 10-20 mU/L (4.2-8.3 µg/L) arasındaki değerler ise tanısal olmayıp parsiyel GH eksikliğini desteklemektedir. Önemli hatırlatmalar: Hastanın 90 kg’dan ağır olması durumunda testin 1.5 mg glukagon ile yapılması önerilmektedir. Normal bireylerde % 20 civarında yetersiz yanıt gözlenebileceği unutulmamalıdır. İnsülin hipoglisemi testini tolere edemeyen hastalarda iyi bir alternatif olarak kabul edilmektedir. 1.2.9. Klonidin, Heksarelin, Propranolol Uyarı Testleri GH eksikliği tanısında güvenilirlikleri önceki testlere göre daha azdır. Klonidin feokromasitoma tanısında yalancı pozitiflikten ayırımda kullanılır (Bak. Adrenal Testleri-Bölüm III 2.1.). 1.2.10. Egzersiz Testi Amaç: Hipofizer GH rezervinin değerlendirilmesi Endikasyonlar: GH eksikliğinin tanısı Yöntem: Bazal (0. dk.) plazma GH ölçümü için kan örneği alınır. Damar yolu kelebek set ile açılır. 10 dk. süre ile merdiven inip çıkma hareketi yaptırılır ve 30 dk. sonra GH ölçümü tekrarlanır. Yorumlama: Egzersiz GH salınımı için bir uyarandır ve buna dayanılarak, GH sekresyon yeteneği değerlendirilir. Egzersiz sonrası GH düzeyinin 15 mU/L (5.7 µg/L)’nin üzerinde saptanması normal yanıt olarak değerlendirilir (GH eksikliğini dışlamaktadır). Bu değerin altındaki sonuçlarda ise diğer testlere başvurulur. Önemli hatırlatmalar: Testin sensitivitesi % 68-91 olarak bildirilmiştir. Bu test daha çok çocuklarda uygulanır. 1. Hiperkortizolemi (Cushing Sendromu) ve Hipokortizolemi Yarılanma ömrünün kısa olması ve epizodik salınımından dolayı bazal plazma ACTH düzeyleri güvenilir değildir. Bundan dolayı primer ve sekonder adrenokortikal yetmezliğin ayırıcı tanısı ile Cushing sendromu etiyolojisinin saptanmasında kortizol düzeyleri ile birlikte değerlendirilmelidir. Bu amaçla plazma, tükrük veya idrar kortizol ölçümleri kullanılabilir. 08:00’da bakılan plazma kortizol düzeyinin 5 µg/dL (138 nmol/L)’den daha düşük saptanması adrenokortikal yetmezlik tanısını büyük ölçüde desteklerken, 20 µg/ dL (552 nmol/L)’den yüksek ölçülmesi ise Cushing sendromunu desteklemektedir. Bazı kaynaklarda ise bazal kortizol düzeylerindeki cut-off değerler adrenokortikal yetmezlik için 3 µg/dL, normal ACTH rezervi için 18 µg/dL olarak belirtilmektedir. Benzer şekilde 1.8 ng/mL (5 nmol/L) veya 2.0 ng/mL (5,5 nmol/L)’den düşük tükrük kortizol ölçümleri ad-

719


720

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları renokortikal yetmezlik ile uyumlu iken, 5.8 ng/mL (16 nmol/L)’nin üzerindeki değerler adrenokortikal yetmezlik tanısından uzaklaştırmaktadır. 24 saatlik idrar kortizol düzeylerinin 220-330 nmol/gün (80-120 µg/gün)’ün üzerindeki değerler Cushing sendromu ile uyumludur. Önemli hatırlatmalar: Cushing sendromu olan hastalarda kortizolün sirkadiyen ritmi bozulmuştur. Gece yarısı kortizol düzeyinin 7.5 µg/dL (200 nmol/L)’nin üzerinde olması Cushing sendromu tanısını desteklemektedir. Ancak her türlü stres durumu (hastanede bulunmak dahil) yalancı pozitif sonuçlara neden olabilmektedir. Bunun için hastaların 24-48 saat öncesinden hospitalize edilmesi veya gece yarısı kortizolünün ayaktan ölçülmesi önerilmektedir. İdrar serbest kortizol düzeyi Cushing sendromlu hastaların % 8-15’inde normal olarak saptanabilmektedir. Diğer taraftan Cushing sendromu tanısını koymadan önce, hastanın idrar örneklerini toplamasından veya epizodik kortizol sekresyonundan kaynaklanabilecek yalancı pozitif sonuçları önlemek amacıyla 24 saatlik idrar kortizol ölçümleri tekrarlanmalı ve eş zamanlı idrar kreatinin atılımı ölçülmelidir. Siklik Cushing hastalığında plazma, tükrük ve idrar kortizol ölçümleri normal saptanabilir (yalancı negatiflik). Kortizol bağlayıcı globülin (CBG) düzeylerindeki dalgalanmalar kortizol düzeylerinin yorumlanmasını zorlaştırabilmektedir. Siroz ve hipertiroidinin CBG ve kortizol düzeylerini azalttığı, östrojenlerin ise CBG konsantrasyonlarını arttırdığı unutulmamalıdır. Gebe kadınlarda plasental CRH’nın etkisine bağlı ACTH düzeyleri daha yüksektir. Hipotalamo-hipofizer-adrenal aksı değerlendirmek için en uygun yaklaşım sentetik ACTH uygulandıktan sonra plazma kortizol yanıtına bakılmasıdır. 2.1. Hiperkortizolemi (Cushing Sendromu) Deksametazon Supresyon Testleri cushing sendromu tarama, tanı ve ayırıcı tanısında en sık ve öncelikli olarak kullanılan testlerdir. Deksametazon glukokortikoid reseptörlere yüksek affiniteyle bağlanan bir glukokortikoid olup, ACTH sentez ve salınımının güçlü bir inhibitörüdür. Ayrıca, serum ve idrarda kortizol ölçümünde RIA yöntemiyle kullanılan antikorlar deksametazonla çapraz reaksiyon vermez. Dolayısıyla, oldukça düşük dozda yeterli olması ve kortizol ölçümüyle çapraz reaksiyon vermemesi gibi özellikleri nedeniyle, hipofizer-adrenal aksın değerlendirilmesinde ve hiperkortizolizmin tanısında oldukça yararlıdır. Deksametazon supresyon testinin (DST) birçok tipi tanımlanmıştır. Bu testlerin hepsinin endokrinolojik temeli aynı olmakla beraber hiç biri mükemmel değildir. Dolayısıyla, hiperkortizolizm şüphesinde bu testlerden birden fazlası kullanılır. 2.1.1. Gecelik (Overnight – 1 mg) Deksametazon Baskılama Testi Amaç: Suprafizyolojik dozlarda glukokortikoid verilmesi ile ACTH ve kortizol düzeylerinin baskılanması Endikasyonlar: Hiperkortizolizm varlığının doğrulanması Kontrendikasyonlar: Bildirilmemiştir. Yan etkiler: Diyabetik hastalarda glisemi disregülasyonu, dispeptik yakınmalar


Endokrinolojik Testler Yöntem: Gece saat 23-24:00’da 1 mg deksametazon (ör. Dekort 0.5 mg 2 adet birden) (çocuklarda 0.3 mg/kg) oral yoldan verilir. Hastanın uyumasını sağlamak için nonbarbitürat bir sedatif verilebilir. Ertesi gün 08:00’da kortizol ölçümleri için kan örnekleri alınır. Yorumlama: Kortizol düzeylerinin 1.8 µg/dL (2.0 µg/dL)’nin altına süprese olması normal yanıt olarak değerlendirilir. Eğer test normal ise Cushing sendromu ekarte edilmiş olur, çünkü bu testin yanlış negatif olması çok nadirdir. Kortizol düzeylerinin süprese olmaması hiperkortizolizm varlığını destekler. Cushing sendromlu hastalarda serum kortizol düzeyi genellikle 10 mg/dL altına düşmez. Ara durumlarda test bir süre sonra yenilenmelidir veya tercihen başka bir tarama testi yapılmalıdır (idrar kortizolü, tükrük kortüzolü vb). En yaygın kullanılan ve duyarlı tarama testidir. Önemli hatırlatmalar: Hasta uyumu, uzun süreli uykusuzluk, deksametazon metabolizmasındaki bireysel farklılıklar, deksametazon metabolizmasıyla etkileşen ilaçlar (fenitoin, rifampisin vb.) ve kortizol sekresyonunu etkileyen medikal durumlar (akut hastalık, emosyonel veya fiziksel stres, depresyon, alkolizm, obezite, gebelik, yeme bozukluğu) testin doğruluğunu etkileyebilir. Uzun süreli hastanede yatma, tirotoksikozis, akromegali, gebelik, oral kontraseptif kullanımı, gibi durumlarda yanlış pozitif sonuçlar elde edililebilir. Benzer şekilde amfetamin, NSAİİ, benzodiazepin kullanımı yanlış pozitifliğe; östrojen (CBGyi artırarak), fenitoin (difenilhidantoin) ve barbitürat kulanımı (fenobarbütal) karbamazepin, ve rifampisin, pioglitazon kullanımı deksametazonun hepatik kirensini artırarak -CYP 3A4 enzimini uyararak- yanlış negatifliğe neden olabilir. 2.1.2. Düşük Doz (2 Gün Süreyle 2 mg) Deksametazon Baskılama Testi Amaç: Suprafizyolojik dozlarda glukokortikoid verilmesi ile ACTH ve kortizol düzeylerinin baskılanması Endikasyonlar: Hiperkortizolizm varlığının doğrulanması Kontrendikasyonlar: Bildirilmemiştir Yan etkiler: Diyabetik hastalarda glisemi disregülasyonu, dispeptik yakınmalar Yöntem: 2 gün süreyle her 6 saatte bir 0.5 mg deksametazon oral olarak verilir. İlk doz birinci gün 09:00’da, son doz ikinci gün 03:00’da verilir. İkinci gün son dozdan 6 saat sonra 09:00’da kortizol ölçümü için kan alınır. Yorumlama: Kortizol düzeylerinin 1.8 µg/dL (2.0 µg/dL)’nin altına süprese olması normal yanıt olarak değerlendirilir. Kortizol düzeylerinin süprese olmaması hiperkortizolizm varlığını destekler. Önemli hatırlatmalar: Hasta uyumu, deksametazon metabolizmasındaki bireysel farklılıklar, deksametazon metabolizmasıyla etkileşen ilaçlar (fenitoin, rifampisin vb.) ve kortizol sekresyonunu etkileyen medikal durumlar (akut hastalık, stres, depresyon, alkolizm, obezite, gebelik, yeme bozukluğu) testin doğruluğunu etkileyebilir. Benzer şekilde amfetamin, NSAİİ, benzodiazepin kullanımı yanlış pozitifliğe; östrojen, karbamazepin, fenitoin ve rifampisin kullanımı yanlış negatifliğe neden olabilir. Kitabın önceki baskısında değinilen diğer önerilen testlerin (idrar ketosteroidleri, 1600 da kortizol ölçümü, diğer rastgele kortizol ölçmeler, ve İTT) tanısal doğruluğu düşüktür. Loperamid testinin tanısal doğruluğu konusundaki kanıtlar yeterli değildir.

721


722

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları 2.1.3. Yüksek Doz (2 Gün Süreyle 8 mg) Deksametazon Baskılama Testi Amaç: Cushing hastalığı ile ektopik ACTH sendromu ayırıcı tanısı Endikasyonlar: Hiperkortizolizm etiyolojisinin belirlenmesi Kontrendikasyonlar: Kötü kontrollü diyabet, aktif peptik ülser Yan etkiler: Diyabetik hastalarda glisemi disregülasyonu, dispeptik yakınmalarda şiddetlenme, iskemik kalp hastalığının alevlenmesi Yöntem: 2 gün süreyle her 6 saatte bir 2 mg deksametazon oral olarak verilir. İlk doz birinci gün 09:00’da, son doz ikinci gün 03:00’da verilir. Test öncesi ve ikinci gün son dozdan 6 saat sonra 09:00’da kortizol ölçümü için kan alınır. Yorumlama: Plazma kortizolünde bazale göre % 50’den fazla süpresyon olması Cushing hastalığını, süpresyon olmaması ise ektopik ACTH sendromunu desteklemektedir. Önemli hatırlatmalar: Cushing hastalığında hastaların % 90’ında, ektopik ACTH sendromunda ise hastaların % 10‘unda kortizol düzeylerinde baskılanma gözlenmektedir. Bronşial karsinoid tümörlere bağlı ektopik ACTH sendromunda bu oran ise % 50 civarındadır. Diğer taraftan özellikle geniş invaziv ACTH salgılayan hipofizer makroadenomlu hastalarda yüksek doz deksametazon testi sonrası bile süpresyon görülmeyebilir. Çok nadiren 23:00’da tek doz şeklinde 8 mg deksametazonun oral olarak veya 5-7 saat süreyle 1 mg/saat infüzyon hızında deksametazonun İV yoldan verilmesiyle de test yapılabilir. İskemik kalp hastalığı olan bireylerde desmopressin testi tercih edilebilir. 2.1.4. CRH Uyarı Testi Amaç: CRH verilerek hipofizin ACTH sekresyon kapasitesinin ve kortizol rezervlerinin değerlendirilmesi Endikasyonlar: Hiperkortizolizm etiyolojisinin belirlenmesi, aynı zamanda hipokortizolizm etyolojik araştırmasında kullanılır (bak. 2.2.7). Kontrendikasyonlar: Bildirilmemiştir Yan etkiler: Flushing, nadiren nefes darlığı, taşikardi, bulantı, ağızda metalik tat, idrara sıkışma, kan basıncında artma veya azalma, çarpıntı, baş ağrısı, karın ağrısı ve baş dönmesi Yöntem: Hasta geceden aç kalmalıdır. Bazal (0. dk.) ACTH ve kortizol ölçümleri için kan örnekleri alınır. 08:30-09:00 arası CRH (100 µg veya 1 µg/kg dozunda) İV bolus olarak uygulandıktan sonra 15, 30 ve 60. dk.’larda ACTH ve kortizol düzeyleri tekrar ölçülür (bazı kaynaklarda -15, -5, -1, 0, 15, 30, 60, 90 ve 120. dk.’larda kan alınması önerilmektedir). Yorumlama: Bu test hipotalamo-hipofizo-adrenal aksın değerlendirilmesinde en yararlı testlerden biridir. Özellikle deksametazon testleriyle birlikte kullanıldığında yararı artar. Pik ACTH cevabı genellikle 30-60. dakikalarda olur ve çoğunlukla 10 mg/dl’den fazladır. ACTH düzeylerinde bazale göre % 35’in (sensitivite %93, spesivite %100) (bazı kaynaklara göre % 50), kortizol düzeylerinde % 20’nin üzerinde artış olması (sensitivitesi %91, spesivitesi %88) Cushing hastalığını desteklerken, ACTH ve kortizol düzeylerinde artış olmaması ise ektopik ACTH sendromunu düşündürmektedir.


Endokrinolojik Testler Önemli hatırlatmalar: Cushing hastalığında % 8 oranında CRH’ya normal ACTH ve kortizol yanıtı gözlenebilir. Nadiren ektopik ACTH sendromu ve primer adrenal hastalıkta HPA aksı tam olarak süprese değil ise artmış ACTH ve kortizol yanıtı saptanabilir. CRH uyarı testine alternatif olarak Desmopressin testi (10 µg, İV olarak), Arginin vazopressin (AVP) testi (10 Ü, İM olarak), Lizin vazopressin (LVP) testi (10 Ü, İM olarak), Terlipressin testi (1 mg, İV olarak) kullanılabilir. Ancak bu testler tek başına uygulandıklarında % 25 oranında normal ACTH ve kortizol yanıtı görülmektedir. Özellikle psödo-Cushing durumlarında CRH’ya hipofizer yanıt maskelenebilir. Bu gibi durumlarda CRH uyarı testi ile birlikte deksametazon baskılama testinin uygulanması faydalı olabilir. Kronik imipramin tedavisi sonrası CRH’ya azalmış hipofizer yanıt gözlenebilir. 2.1.5. Kombine Deksametazon-CRH Testi Amaç: Hipofizer ACTH ve kortizol rezervlerinin değerlendirilmesi Endikasyonlar: Hiperkortizolizm varlığının doğrulanması Kontrendikasyonlar: Bildirilmemiştir Yan etkiler: Diyabetik hastalarda glisemi disregülasyonu, dispeptik yakınmalar Yöntem: 0.5 mg deksametazon 48 saat süreyle her 6 saatte bir verilir. İlk doz birinci gün 12:00’da, son doz ikinci gün 06:00’da verilir. Son dozdan 2 saat sonra 08:00’da İV olarak CRH (100 µg veya 1 µg/kg dozunda) uygulanır. CRH uygulanmasından 15 dk. sonra kortizol ölçümü için kan alınır. Yorumlama: Normal bireylerde ve psödo-Cushing’i olan kişilerde kortizol düzeyleri yükselmemekte ve 1.4 µg/dL’nin altında kalmaktadır. Bu değerin üzerindeki serum kortizol ölçümleri Cushing sendromu tanısını desteklemektedir. 15. dk.’daki kortizol düzeyleri 4 µg/dL’nin üzerine çıkarsa ACTH salgılayan hipofizer tümör tanısı için sensitivite ve spesifite oranları % 100 olarak kabul edilmektedir. Önemli hatırlatmalar: Bu test ACTH salgılayan hipofizer adenoma (Cushing hastalığı) ile psödo-Cushing ayırıcı tanısında yararlı değildir. Cushing hastalığı ile psödo-Cushing ayırıcı tanısında Loperamid testi kulanılabilir. Loperamid psödo-Cushing sendromunda kortizol düzeylerini azaltırken, gerçek Cushing sendromunda azaltmamaktadır. 2.1.6. Kombine CRH-Desmopressin Testi Amaç: Hipofizer ACTH ve kortizol rezervlerinin değerlendirilmesi Endikasyonlar: Hiperkortizolizm etiyolojisinin belirlenmesi Kontrendikasyonlar: Bildirilmemiştir Yan etkiler: Flushing, nadiren nefes darlığı, taşikardi, platelet agregasyonu ve diğer CRH yan etkileri olabilir. Yöntem: Hasta geceden aç kalmalıdır. Bazal (0. dk.) ACTH ve kortizol ölçümleri için kan örnekleri alınır. 08:30-09:00 arası İV bolus olarak CRH (100 µg veya 1 µg/kg dozunda) ve

723


724

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları desmopressin (10 µg, 15 sn.’den daha uzun sürede) uygulandıktan sonra 15, 30 ve 60. dk.’larda ACTH ve kortizol düzeyleri tekrar ölçülür. Yorumlama: ACTH düzeylerinde abartılı artış olması (% 350’nin üzerinde) Cushing hastalığını desteklerken, artış olmaması ise ektopik ACTH sendromunu desteklemektedir. Önemli hatırlatmalar: Tek başına CRH veya desmopressin uyarı testlerine göre kombine CRH-desmopressin testinin sensitivitesi daha yüksektir. Arginin vazopressin (AVP) testine göre yan etkileri daha az olup (hipertansif ve vazokonstrüktif etkisi yok) daha iyi standardize edilmiş bir test olarak kabul edilmektedir. 2.1.7. Kombine CRH-Arginin Vazopressin (AVP) Testi Amaç: Hipofizer ACTH ve kortizol rezervlerinin değerlendirilmesi Endikasyonlar: Hiperkortizolizm etiyolojisinin belirlenmesi Kontrendikasyonlar: Bildirilmemiştir Yan etkiler: Flushing, nadiren nefes darlığı, taşikardi, hipertansiyon, solukluk, gastrointestinal sistem yan etkileri, platelet agregasyonu (koroner, mezenterik iskemi), cilt nekrozu Yöntem: Hasta geceden aç kalmalıdır. Bazal (0. dk.) ACTH ve kortizol ölçümleri için kan örnekleri alınır. 08:30-09:00 arası İV bolus olarak CRH (100 µg veya 1 µg/kg dozunda) ve İM olarak arginin vazopressin (10 Ü) uygulandıktan sonra 15, 30 ve 60. dk.’larda ACTH ve kortizol düzeyleri tekrar ölçülür. Yorumlama: ACTH düzeylerinde abartılı artış olması Cushing hastalığını desteklerken, artış olmaması ise ektopik ACTH sendromunu desteklemektedir. Önemli hatırlatmalar: Tek başına CRH veya AVP uyarı testlerine göre kombine CRHarginin vazopressin testinin sensitivitesi daha yüksektir. Hem yan etkileri daha fazla olduğundan hem de cut-off değerleri değişken olduğundan bu test yerine kombine CRH-desmopressin testi daha çok tercih edilmektedir. 2.1.8. İnferior Petrozal Sinüs Örneklemesi Amaç: Cushing hastalığı ile ektopik ACTH sendromu ayırıcı tanısı ve hipofizer adenomun lateralizasyonu Endikasyonlar: Hiperkortizolizm etiyolojisinin belirlenmesi Kontrendikasyonlar: Kontrast madde alerjisi, iskemik kalp hastalığı, ortopne, kanama diyatezi Yan etkiler: Ağrı, tromboz, alerjik reaksiyon, kanama, hematom, enfeksiyon, flushing, hipotansiyon Yöntem: Bilateral petrozal sinüslere ve periferik bir vene kateter yerleştirdikten sonra -5. ve 0. dk.’larda ACTH ve kortizol ölçümleri için kan örnekleri alınır. CRH 100 µg veya 1 µg/ kg dozunda İV bolus olarak uygulandıktan sonra 2, 5 ve 10. dk.’larda ACTH ve kortizol ölçümleri için eş zamanlı olarak kateterlerden tekrar kan örnekleri alınır.


Endokrinolojik Testler Yorumlama: CRH öncesi inferior petrozal sinüs / periferal ACTH oranının 2’nin, CRH uygulandıktan sonraki oranın 3’ün üzerinde olması Cushing hastalığını desteklemektedir. Sol ve sağ kavernöz sinüsler arasındaki ACTH gradientinin 1.4’ün üzerinde olması adenomun gradientin yüksek olduğu tarafa lateralize olduğunu düşündürmektedir. Ektopik ACTH sendromunda ise bu oran artmamaktadır. Önemli hatırlatmalar: Özellikle santral yerleşimli adenomlarda lateralizasyon gözlenmeyebilir. Jugüler venöz örneklemenin başarılı olup olmadığının kontrolü amacıyla prolaktin ölçümleri yapılabilir. Test CRH yerine 10 µg desmopressin ile de yapılabilmektedir. 2.2. Hipokortizolemi 2.2.1. İnsülin Hipoglisemi Testi (bak. 1.2.1) konunun önemine istinaden test tekrar anlatılacaktır. Amaç: Hipofizer ACTH ve kortizol rezervlerinin değerlendirilmesi Endikasyonlar: Hipokortizolizm varlığının doğrulanması Kontrendikasyonlar: Yaşlı hastalar, serebrovasküler veya kardiyovasküler hastalık, epileptik nöbet, gebelik Yan etkiler: Hipoglisemik belirtiler (terleme, çarpıntı, şuur bulanıklığı, konvülzyon vb.), adrenal kriz Yöntem: Hasta geceden aç kalmalıdır. Bazal (0. dk.) kortizol ölçümü için kan örneği alınır. İzotonik SF infüzyonuna başladıktan sonra yeterli hipoglisemi (kan şekeri < 40 mg/dL) gelişene kadar İV olarak regüler insülin verilir. Kortizol düzeyleri 30, 60, 90 ve 120. dk.’larda yeniden ölçülür (bazı kaynaklarda daha sık ölçüm önerilmektedir: -15, 0, 15, 30, 45, 60, 90 ve 120. dk’larda glukoz, ACTH ve kortizol ölçümü) Yorumlama: Semptomatik hipoglisemi (terleme, taşikardi, açlık hissi, tremor vb.) geliştiğinde ve kan şekeri < 40 mg/dL (2.2 mmol/L) olarak saptandığında pik plazma kortizol düzeylerinin 18-20 µg/dL (496-552 nmol/L)’nin üzerine çıkması normal yanıt olarak değerlendirilir. İnsülin hipoglisemi testine subnormal kortizol yanıtı ise primer veya sekonder adrenokortikal yetmezlik tanısını desteklemektedir. Önemli hatırlatmalar: Regüler insülinin başlangıç dozları sağlıklı kişiler için 0.1-0.15 Ü/ kg; obezitesi, Cushing sendromu veya Akromegalisi olanlar için 0.2-0.3 Ü/kg; hipopituitarizm şüphesi olanlar için ise 0.05 Ü/kg’dır. ACTH uyarı testine subnormal kortizol yanıtı gözlenmesi durumunda veya bazal kortizol 5 µg/dL’den düşük saptandıysa bu teste ihtiyaç yoktur. Yetersiz adrenal rezervi olduğu düşünülen hastalarda ciddi hipoglisemi gelişebileceği için test yapılırken dikkatli olunmalıdır. Böyle durumlarda öncesinde ACTH uyarı testi yapılması tavsiye edilmektedir. Test sırasında ciddi santral sinir sitemi belirti ve bulguları gelişirse hastaya en kısa sürede 20-50 ml % 50’lik Dekstroz verilmeli ve hastanın oral alımı açılarak test sonlandırılmalıdır.

725


726

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Ciddi adrenal yetmezlik durumlarında insülin enjeksiyonu adrenal krize neden olabileceğinden intravenöz kullanıma hazır hidrokortizon da test sırasında hazır bulundurulmalıdır. Hipofizer cerrahi sonrasında erken dönemde subnormal kortizol yanıtı gözlenebileceğinden öncelikle ACTH uyarı testi yapılmalıdır. 2.2.2. Metirapon Testi Amaç: Kortizol biyosentezinin en son basamağını katalize eden 11 β-hikroksilaz enzimini bloke ederek hipofizer ACTH ve kortizol rezervlerinin değerlendirilmesi, ayrıca cushing sendromunun sebebinin belirlenmesinde de yardımcı olabilir. Endikasyonlar: Hipokortizolizm (primer veya sekonder) varlığının taranması ve doğrulanması Kontrendikasyonlar: Primer adrenokortikal yetmezlik Yan etkiler: Gastrointestinal sistem yan etkiler (bulantı, kusma), nadiren adrenal yetmezlik, insomnia Yöntem: Gastrointestinal sistem yan etkileri azaltmak amacıyla ara öğün sonrası 2324:00’da 30 mg/kg dozunda (2-3 g) metirapon oral yoldan verilir. Ertesi gün 08:00’da plazma 11-deoksikortizol ve kortizol (ve ACTH) ölçümleri için kan örnekleri alınır. Yorumlama: Metirapon 11-deoksikortizolün kortizole dönüşünü bloke eder. Dolayısıyla serum kortizolün azalması ve buna bağlı olarak ACTH’ın stimüle olmasına neden olur. Serum 11-deoksikortizol düzeyi artar ve genellikle 7 mg/dL düzeyini geçer. Kortizol düzeyleri < 10 µg/dL (0.28 µmol/L) iken serum 11-deoksikortizol düzeylerinde 7 µg/dL (0.19 µmol/L)’nin üzerinde (ve pik ACTH değerlerinin 200 ng/L’nin üzerinde) bir artış olması normal yanıt olarak değerlendirilir. Metirapon testine subnormal kortizol yanıtı ise adrenokortikal yetmezlik tanısını desteklemektedir. Primer veya sekonder adrenal yetersizlikli hastalarda 11-deoksikortizol genellikle 5 mg/dL’den azdır. Bu testin geçerli olabilmesi için kortizolün önemli ölçüde, en azından 5 mg/dL altına düşecek şekilde, azalması gereklidir. Her ne kadar metirapon testine anormal cevap primer adrenal yetersizliği sekonder olandan ayırmaz ise de, ACTH’a cevap veren ama metirapona cevap vermeyen olgularda sekonder adrenal yetmezlik kuvvetle muhtemeldir. Metirapon testi Cushing sendromu ayırıcı tanısında da yararlıdır. Metiraponu takiben serum kortizolünün azalması, adrenokortikal neoplazmlı (adenoma veya karsinoma) olgularda kronik hipofizer kortikotrop supresyonuna bağlı olarak, serum 11-deoksikortizol düzeyinde akut bir artma oluşturmayacaktır. Önemli hatırlatmalar: ACTH uyarı testine subnormal kortizol yanıtı gözlenmesi durumunda bu teste ihtiyaç yoktur. Standart doz ACTH ve insülin hipoglisemi testlerine göre daha zayıf adrenal uyarıya neden olduğundan dolayı ACTH uyarı testi normal veya sınırda olan parsiyel sekonder adrenokortikal yetmezlikli hastalarda tercih edilebilir. Enzimatik blokajı engelleyebileceğinden dolayı fenitoin kullanımı yalancı pozitif sonuçlara neden olabilir.


Endokrinolojik Testler Primer adrenokortikal yetmezlik düşünülen hastalarda adrenal krize neden olabileceğinden dolayı kullanılmamalıdır. Böyle durumlarda öncesinde ACTH uyarı testi yapılmalıdır. Benzer şekilde geleneksel 3 günlük metirapon testi de adrenal yetmezliği presipite edebileceğinden dolayı günümüzde kullanılmamaktadır. 2.2.3. Yüksek Doz (250 µg) ACTH Uyarı (Synacthen) Testi Amaç: Adrenal kortizol rezervinin değerlendirilmesi Endikasyonlar: Hipokortizolizm varlığının doğrulanması Kontrendikasyonlar: Hiperkortizolemi bulunması Yan etkiler: Nadiren alerjik reaksiyon Yöntem: Günün herhangi bir saatinde 250 µg Tetracosactide İV veya İM olarak uygulanmadan önce (0. dk.) ve sonrasında (30 ve 60. dk.’lar) plazma kortizol ölçümleri için (aldosteron ve ACTH için de alınabilir) kan örnekleri alınır. Yorumlama: Sentetik ACTH uygulandıktan sonra kortizol düzeylerinin 18-20 µg/dL (496552 nmol/L)’nin üzerinde saptanması veya bazal kortizol ölçümünün iki katına çıkması veya bazale göre 7 µg/dL’lik (bazı yazarlara göre 8-10) artış olması normal yanıt olarak değerlendirilir. ACTH’a subnormal kortizol yanıtı primer adrenokortikal yetmezlik tanısını desteklemektedir. Sekonder adrenal yetersizlikte ise cevap genellikle körleşmiş veya yoktur Eğer teste subnormal bir cevap alınmışsa, aldosteron ve ACTH’ın da değerlendirilmesi, primer adrenal yetmezliği sekonder olandan ayırmada yardımcı olur. Primer adrenal yetersizlikte bazal aldosteron düzeyleri düşüktür ve Cortrosyn sonrası artma olmaz. Buna karşılık sekonder adrenal yetmezlikte bazal aldosteron düzeyleri düşük veya normal, buna karşılık Cortrosyn sonrası bir miktar artma gösterebilir. Önemli hatırlatmalar: Kronik hipofizer ACTH hiposekresyonuna bağlı adrenal atrofi ve azalmış kortizol rezervi sonucu ACTH uyarı testine körelmiş kortizol yanıtı gözlenebilir. Ancak bazen normal yanıt alınabilir. Uzun süreli ACTH yüksekliği ise adrenal hipertrofiye neden olarak artmış kortizol yanıtına neden olabilir. Uzun süreli glukokortikoid kullanımı sonrası ACTH uyarı (250 µg Tetracosactide) testi ile kortizol düzeylerinde normal yanıt gözlenebilir. Bundan dolayı glukokortikoid tedavisinin sonlandırılmasına karar verildikten sonra özellikle stres durumlarında hipotalamo-hipofizer-adrenal aksta strese normal yanıt oluşana kadar en az 1 yıl süreyle steroid replasmanına devam edilmelidir. 2.2.4. Düşük Doz (1 µg) ACTH Uyarı (Synacthen) Testi Amaç: Adrenal kortizol rezervinin değerlendirilmesi Endikasyonlar: Hipokortizolizm varlığının doğrulanması Kontrendikasyonlar: Hiperkortizolemi bulunması Yan etkiler: Nadiren alerjik reaksiyon

727


728

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Yöntem: Günün herhangi bir saatinde 1 µg Tetracosactide İV olarak uygulanmadan önce (0. dk.) ve sonrasında (30 ve 60. dk.’lar) plazma kortizol ölçümleri için kan örnekleri alınır. Yorumlama: Sentetik ACTH uygulandıktan sonra kortizol düzeylerinin 18-20 µg/dL (496552 nmol/L)’nin üzerinde saptanması veya bazal kortizol ölçümünün iki katına çıkması veya bazale göre 7 µg/dL’lik artış olması normal yanıt olarak değerlendirilir. ACTH’a subnormal kortizol yanıtı ise adrenokortikal yetmezlik tanısını desteklemektedir. Önemli hatırlatmalar: Özellikle parsiyel adrenokortikal yetmezlikte ve yeni gelişen ACTH eksikliğinde (postoperatif 1. ve 2. haftalarda) daha fizyolojik uyarı oluşturduğundan dolayı düşük doz (1 µg) ACTH uyarı testi tercih edilmelidir. 2.2.5. 8-Saatlik ACTH Uyarı (Synacthen) Testi Amaç: Adrenal kortizol rezervinin değerlendirilmesi Endikasyonlar: Hipokortizolizm varlığının doğrulanması Kontrendikasyonlar: Hiperkortizolemi bulunması Yan etkiler: Nadiren alerjik reaksiyon Yöntem: 8 saat süreyle 500 ml % 0.9 NaCl içerisinde 250 μg Tetracosactide İV olarak infüze edilmeden önce (0. gün) ve sonrasında (infüzyondan sonraki gün) 24 saatlik idrarda 17OHCS ve plazma kortizol ölçümü için idrar ve kan örnekleri alınır. Yorumlama: 24 saatlik idrar 17-OHCS düzeylerinde bazale göre 3-5 katlık artış olması ve kortizol düzeylerinin infüzyona başladıktan 30-60 dk. sonra 20 µg/dL (550 nmol/L)’nin, infüzyondan 6-8 saat sonra ise 25 µg/dL (690 nmol/L)’nin üzerinde saptanması normal yanıt olarak değerlendirilir. ACTH’a subnormal kortizol yanıtı ise adrenokortikal yetmezlik tanısını desteklemektedir. Önemli hatırlatmalar: Uzamış ACTH uyarı testlerine nadiren ihtiyaç duyulur. Özellikle sekonder/tersiyer adrenokortikal yetmezlikte kortizol yanıtı bazen 5. güne kadar uzayabilir. Primer adrenokortikal yetmezlikte kortizol yanıtı minimal düzeyde gözlenirken veya hiç olmazken, sekonder ve tersiyer adrenokortikal yetmezlikte geç yanıt gözlenebilir. 2.2.6. 2-Günlük ACTH Uyarı (Synacthen) Testi Amaç, endikasyonlar, kontrendikasyonlar, yan etkiler yukarıdaki diğer ACTH testleri ile benzerdir. Yöntem: 2 gün üst üste 8 saat süreyle 500 ml % 0.9 NaCl içerisinde 250 μg Tetracosactide İV olarak infüze edilmeden önce (0. gün) ve sonrasında (infüzyondan sonraki gün) 24 saatlik idrarda 17-OHCS ve plazma kortizol ölçümü için idrar ve kan örnekleri alınır. Yorumlama: 24 saatlik idrar 17-OHCS düzeylerinin infüzyonun ilk 24 saatinde 27 mg (74 nmol)’ın, infüzyonun 2. gününde ise 47 mg (130 nmol)’ın üzerinde saptanması ve kortizol düzeylerinin infüzyona başladıktan 30-60 dk. sonra 20 µg/dL (550 nmol/L)’nin, infüzyon-


Endokrinolojik Testler dan 6-8 saat sonra ise 25 µg/dL (690 nmol/L)’nin üzerinde saptanması normal yanıt olarak değerlendirilir. Normal kimselerde teste cevap olarak serum kortizol ve idrar 17-OHCS düzeyi bazale göre en az 2-3 kat artar. Primer adrenal yetmezlikte serum veya idrar düzeylerinde herhangi bir değişiklik olmaz hatta tekrarlanan stimülasyonlarda bile bu durum değişmez. Buna karşılık sekonder adrenal yetmezlikte teste giderek artan bir şekilde cevap alınır; ACTH infüzyonunun 3. gününden itibaren normal cevap alınır. ACTH’a subnormal kortizol yanıtı ise adrenokortikal yetmezlik tanısını desteklemektedir. Önemli hatırlatmalar: Uzamış ACTH uyarı testlerine nadiren ihtiyaç duyulur. Özellikle sekonder/tersiyer adrenokortikal yetmezlikte kortizol yanıtı bazen 5. güne kadar uzayabilir. Primer adrenokortikal yetmezlikte kortizol yanıtı minimal düzeyde gözlenirken veya hiç olmazken, sekonder/tersiyer adrenokortikal yetmezlikte geç yanıt gözlenebilir. Eğer primer adrenal yetersizlikten şüpheleniliyor ise uzun süreli ACTH testi sırasında hasta yakından gözlenmelidir. Çünkü adrenal sekretuvar kapasite daha da azalabilir. Olası bir adrenal krizi önlemek için, 1 ve 4. günlerde 1.5 mg/gün dekzametazon tablet verilebilir 2.2.7. CRH Uyarı Testi (bak. 2.1.4) Amaç: Hipofizer ACTH ve kortizol rezervlerinin değerlendirilmesi Endikasyonlar: Hipokortizolizm etiyolojisinin belirlenmesi, CRH verilerek hipofizin ACTH sekresyon kapasitesinin değerlendirilmesidir. Kontrendikasyonlar: Bildirilmemiştir Yan etkiler: Flushing, nadiren nefes darlığı, taşikardi, hipotansiyon Yöntem: Hasta geceden aç kalmalıdır. Bazal (0. dk.) ACTH ve kortizol ölçümleri için kan örnekleri alınır. 08:30-09:00 arası CRH (100 µg veya 1 µg/kg dozunda) İV bolus olarak uygulandıktan sonra 15, 30 ve 60. dk.’larda ACTH ve kortizol düzeyleri tekrar ölçülür (bazı kaynaklara göre -5, -1, 0, 15, 30, 60, 90 ve 120. dk.’larda kan alınması önerilmektedir). Yorumlama: Sağlıklı kişilerde 1 µg/kg CRH sonrası pik ACTH yanıtı 15-30 dk. içerisinde, pik kortizol cevabı ise 30-60 dk.’da olmaktadır. Bazal ACTH düzeylerinde 2-4 katlık bir artış, kortizol düzeylerinde 10 µg/dL (276 nmol/L)’nin üzerinde bir artış olması beklenir. Primer adrenokortikal yetmezliği olan hastalarda bazal ACTH düzeyleri yükselmiştir ve CRH uyarı testine abartılı ACTH yanıtı gözlenir. Sekonder adrenokortikal yetmezliği olan hastalarda hipofizer kortikotrop hücrelerde destrüksyon sonucu CRH uyarı testine ACTH yanıtı olmazken, hipotalamik disfonksiyonu olan hastalarda ise CRH uyarı testine gecikmiş ACTH yanıtı görülür. Önemli hatırlatmalar: ACTH uyarı testine subnormal kortizol yanıtı gözlenmesi durumunda bu teste ihtiyaç yoktur. Sağlıklı bireyler ile parsiyel sekonder adrenokortikal yetmezliği olan hastalar arasında CRH uyarı testine yanıtlar açısından overlap olduğundan yukarıdaki testlere göre CRH testi daha az kullanışlıdır.

729


730

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları 1. Hipergonadizm ve Hipogonadizm Hipergonadizm ve hipogonadizm tanısında testosteron düzeyleri ile birlikte hipofizer gonadotropin düzeylerinin ölçülmesi çoğunlukla yeterlidir. Seks hormon düzeyleri düşük iken FSH / LH ölçümleri yüksek ise primer (hipergonadotropik hipogonadizm), düşük veya normal ise sekonder / tersiyer (hipogonadotropik hipogonadizm) gonadal yetmezlikten bahsedilir 3.1. Hipergonadizm Bazal testosteron ve estradiol düzeyleri ile birlikte FSH ve LH konsantrasyonlarının ölçümü tanı için genellikle yeterlidir. 3.2. Hipogonadizm Estradiol düzeyleri erken folliküler fazda bile 50 pg/mL (180 pmol/L)’nin altına nadiren inmektedir. Oligomenore veya amenore varlığında 30 pg/mL (110 pmol/L)’nin altındaki düzeyler gonadal yetmezlik göstergesidir. Erkeklerde ise normal gonadal fonksiyon için testosteronun referans değerleri 300-1000 ng/dL (10-35 nmol/L)’dir. 3.2.1. GnRH (Gonadorelin) Uyarı Testi (bak. 1.1.3) Amaç: Hipofizer gonadotropin rezervinin değerlendirilmesi Endikasyonlar: Hipogonadizm etiyolojisinin belirlenmesi, puberte prekoksun doğrulanması, yanı sıra akromegali tanısında kullanılabilir (bak. 1.1.3). Kontrendikasyonlar: Hipopituitarizm Yan etkiler: Bulantı, kusma, baş ağrısı, karın ağrısı, menstrüel kanamalar Yöntem: Hastanın geceden aç kalması gerekmemektedir, ancak test hasta istirahat halindeyken uygulanmalıdır. Bazal (0. dk.) LH ve FSH ölçümleri için kan örnekleri alınır. 100 µg GnRH (gonadorelin) 15 sn. içerisinde İV olarak uygulandıktan sonra 30 ve 60. dk.’larda LH ve FSH ölçümleri için tekrar kan alınır (FSH yanıtı geç gözlendiğinden dolayı 90. dk.’da kan örneği alınabilir). Yorumlama: GnRH verildikten sonra LH düzeylerinde 1.3-2.6 µg/L (12-23 IU/L)’lik artış olması normal yanıt olarak değerlendirilir. FSH genellikle daha yavaş ve az düzeyde yanıt vermektedir (bazı kaynaklarda LH düzeyinin bazalin iki katı, FSH düzeyinin ise 1.5-2 katı artış göstermesi yeterli yanıt olarak kabul edilir). Sekonder hipogonadizmi olan ve hipotalamo-hipofizer lezyonu saptanmayan hastalarda LH yanıtı körelmiş ve LH / FSH oranı tersine dönmüş olarak saptanır. Tersiyer hipogonadizimde ise abartılı gonadotropin yanıtı gözlenir. Önemli hatırlatmalar: Hipogonadizm tanısında bazal gonadotropin ve gonadal steroid düzeylerinin ölçümleri oldukça güvenilir olduğundan günümüzde GnRH testine nadiren ihtiyaç duyulmaktadır. GnRH uyarı testi ile hipotalamik ve hipofizer lezyonların ayırıcı tanısı tam olarak yapılamayabilir, ayrıca anoreksia nevrozalı hastalarda da test yanıltıcı olabilir.


Endokrinolojik Testler FSH ve LH yanıtları cinsiyete ve menstrüel siklus durumuna göre değişiklik gösterebilmektedir. Bundan dolayı bu test düzenli siklusu olan kadınlarda menstrüasyonun folliküler fazında yapılmalıdır (siklusun 3-7. günlerinde). Ancak sağlıklı bireylerde bile FSH yanıtı gözlenmeyebileceği unutulmamalıdır. Normalde prepubertal çocuklarda GnRH’ya FSH ve LH yanıtı gözlenmemektedir. FSH ve LH artışı saptanması puberte prekoksu düşündürmektedir. Primer testiküler yetmezliği olan bireylerde abartılı gonadotropin yanıtı gözlenebilir. Özellikle seminifer tübül defekti olanlarda anormal FSH ve normal LH yanıtı saptanabilir. Akromegalik hastalarda GnRH’ya artmış GH yanıtı oluşabilir. 3.2.2. GnRH Agonisti Uyarı Testi Amaç: Hipofizer gonadotropin rezervinin değerlendirilmesi Endikasyonlar: Hipogonadizm ve gecikmiş pubertenin ayırıcı tanısı, in vitro fertilizasyon sırasında gonadotropin dozlarının ayarlanması Kontrendikasyonlar: Androjen duyarlı tümör, astım, epilepsi veya migren öyküsü Yan etkiler: Ödem, baş ağrısı, yorgunluk, jinekomasti, overyan hiperstimülasyon, çoğul gebelik Yöntem: Bazal (24 saat öncesinden) FSH, LH, E2, total testosteron ölçümleri için kan örnekleri alınır. 800-1200 μg/gün buserelin (4-6 bölünmüş dozda) uygulandıktan 24 saat sonra aynı ölçümler tekrarlanır. Yorumlama: GnRH analoglarına LH ve testosteron düzeylerinde belirgin bir artış olması gecikmiş puberteyi desteklerken, artış olmaması veya körelmiş yanıt alınması sekonder hipogonadizmi düşündürmektedir. Önemli hatırlatmalar: Bu test in vitro fertilizasyon sırasında verilen gonadotropin dozlarının ayarlanması için yararlıdır. 2. Gün FSH düzeylerinin 9.5 IU/L’den, 3. günde bakılan E2 düzeylerinin 180 pg/mL’den az değişimi gonadotropinlere yeterli cevabın olmadığını ve daha fazla gonadotropin verilmesi gerektiğini düşündürmektedir. Aynı test buserelin yerine leuprolid ile de yapılabilmektedir, ancak testin yorumlanması ile ilgili farklı görüşler mevcuttur. 1 mg leuprolid asetat 14:00’da SK olarak verildikten sonra FSH ve E2 düzeylerinde 2 kattan az artış saptanması follikül stimülasyon yetersizliğini desteklemektedir. Bu test, gonadotropinlere cevabı ve invitro fertilizasyon sırasında gonadotropin verilmesini ayarlamak için yararlıdır. GnRH analoglarına LH ve testosteron cevabı, basit puberte gecikmesi ile konjenital hipogonadotropik hipogonadizmin ayrımında faydalı olabilir. 20 mg/kg dozda verilen löprolidden 4 ve 24 saat sonra yapılan ölçümlerde gecikmiş pubertede belirgin bir cevap alınırken konjenital hipogonadotropik hipogonadizmde cevap oranı düşüktür. Ancak, sonuçlar çoğu zaman normal ile anormali ayırmaya yeterli olmamaktadır. 3.2.3. HCG Uyarı Testi Amaç: Leydig hücre fonksiyonlarının değerlendirilmesi Endikasyonlar: Hipogonadizm ayırıcı tanısı, bilateral kriptorşidizm veya hermafroditizm saptanan bireylerde testis dokusunun varlığının araştırılması

731


732

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Kontrendikasyonlar: Androjen duyarlı tümör, astım, epilepsi veya migren öyküsü Yan etkiler: Ödem, baş ağrısı, yorgunluk, jinekomasti, overyan hiperstimülasyon, çoğul gebelik Yöntem: 4 gün süreyle 4000 İU İM olarak (5. Gün testosteron ölçülür) veya 0. ve 2. günlerde 2000 İU hCG SC olarak uygulanır. Alternatif olarak 5000 IU/m2 verip (≃ 1.7 m2) veya çocuk hastalarda 100 IU/kg dozunda hCG İM olarak uygulanarak 72-96. saatlerde (3. ve 4. Günlerde) testosteron ölçümü yapılabilir. 7 gün süreyle, gün aşırı 1500 Ü/gün dozda hCG uygulanmasını öneren yazarlarda vardır. Yine HCG öncesi ve sonrası serum testosteron düzeyleri ölçülür Yorumlama: Ardışık uygulamada son dozdan sonra, tek uygulama ise 72-96 saat sonra testosteron düzeylerinin bazalin iki katına çıkması normal yanıtı gösterir. 7 gün süreyle, gün aşırı 1500 Ü/gün dozda hCG uygulanımı sonrası serum testosteron düzeyinin 300 ng/ dl (10.5 nmol/L)’den fazla olması normal olarak değerlendirilir. hCG’ye testosteron yanıtının olmaması primer hipogonadizm, abartılı yanıt alınması ise sekonder hipogonadizm ile uyumludur. Konjenital bilateral anorşili olgularda hCG verilmesi ile testosteron yapımı artmaz. Skrotal testis dokusunun izlenmediği prepubertal erkeklerde hCG‘ye pozitif yanıt alınması ektopik testis dokusunun –genellikle intraabdominal- varlığını desteklemektedir. Eğer intraabdominal yerleşimli bilateral testis varsa testosteron yapımı artar. HCG stimülasyonu, serum inhibin-B ve MİF ölçümleriyle intraabdominal yerleşimli testis varlığı ortaya konulabilirse laparoskopi ve orşiopeksi ya da orşiektomi yapılabilir. Önemli hatırlatmalar: Primer gonadal yetmezlikte normal yanıt beklenmez. Testosteron prekürsörü steroidler ölçülerek primer hipogonadizmin testosteron biyosentezindeki defekte mi yoksa androjen insensitivitesine mi bağlı olduğu ayırt edilebilir. Testosteron prekürsörü steroidlerin düşük saptanması testosteron biyosentezinde defekt olduğunu düşündürmekte, yüksek saptanması ise androjen insensitivitesini desteklemektedir. Primer testiküler yetmezlikli erişkin erkeklerde endojen LH düzeyleri artmıştır ve hCG verilmesi bunlarda daha fazla bir testosteron artışı sağlamaz. Gonadotropin eksikliği olan erişkin erkeklerde kısa süreli hCG verilmesiyle testosteron artışı çok anlamlı düzeyde olmamaktadır. Dolayısıyla, hCG stimülasyon testi erişkin erkeklerde çok anlamlı netice vermemektedir. 3.2.4. Klomifen Sitrat Testi Klomifen mikst östrojen agonist-antagonistidir, hipofizde östrojen etkisini bloke eder. Amaç: Hipotalamo-hipofizer östrojen reseptörlerine bağlanıp östrojenin negatif feedback etkisi engellenerek FSH yanıtının artmasının değerlendirilmesi Endikasyonlar: Ovulasyon indüksiyonu Kontrendikasyonlar: Gebelik Yan etkiler: Transaminaz yüksekliği, depresyon, görme bozukluğu, sıcak basması, dispeptik yakınmalar, kıllarda kuruma veya dökülme, memelerde gerginlik ve hassasiyet, baş ağrısı, overyan hiperstimülasyon, çoğul gebelik, abdominal distansiyon, bulantı, kusma, vizüel semptomlar


Endokrinolojik Testler Yöntem: Bazal (0. dk.) LH ve FSH ölçümleri için kan örnekleri alınır. Kadınlarda 5 gün süreyle (menstrüasyon varsa siklusun 5. gününden itibaren); erkeklerde 7-10 gün süreyle (4 haftaya kadar uzatılabilir) 100 mg/gün dozunda klomifen oral olarak verildikten sonra LH ve FSH ölçümleri için tekrar kan örnekleri alınır (bazı kaynaklarda klomifenin başlangıçta 50 mg/gün dozunda verilmesi, yeterli yanıt alınamaması durumlarında ise sırasıyla 100 mg/gün ve 200 mg/gün verilerek testin tekrarlanması önerilmektedir). Kadınlarda 5., 7., 10. ve 13. Günlerde, erkeklerde ilk hafta her gün ve ardından haftada iki kez LH ve FSH için kan alınır. Yorumlama: Kadınlarda LH ve FSH düzeylerinin 5. günde normalin üzerine çıkması ve sonrasında kademeli olarak azalması; erkeklerde ise 1 hafta sonra LH düzeylerinde 2 kat veya üzerinde bir artış olması normal yanıt olarak değerlendirilir. FSH düzeyleri de daha az oranda artabilmektedir. Önemli hatırlatmalar: Prepubertal hastalarda paradoksal olarak gonadotropin düzeylerinde azalma gözlenebilir. Klomifen testinde anormal yanıt alınması veya FSH / LH yanıtı gözlenmemesi durumunda hipotalamik lezyonların hipofizer lezyonlardan ayırımı yapılamayacağından bu testin kullanılabilirliği kısıtlıdır. Ancak GnRH’ya cevap normal iken klomifene cevap olmaması gonadotropin yetersizliğinin hipotalamik orjinli olduğunu düşündürmektedir. Prepubertal çocuklarda klomifen sitrat testine cevap alınamaması durumunda puberte gecikmesi ile izole gonadotropin eksikliği ayırımı yapılamaz, ancak pubertal gelişimi geri kalmış çocuklarda normal yanıt alınması durumunda ilerleyen dönemde puberteye girilebileceğini desteklemektedir. Anoreksia nevroza ve hiperprolaktinemide klomifen sitrat testine yanıt körelmiştir. 3.2.5. Düşük Doz (2 Gün Süreyle 2 mg) Deksametazon Baskılama Testi Amaç: Suprafizyolojik dozlarda glukokortikoid sonrası androjen düzeylerinin değerlendirilmesi Endikasyonlar: Testosteron düzeyleri yüksek polikistik over ve konjenital adrenal hiperplazinin otonom androjen sentezleyen tümörlerden ayırıcı tanısı Kontrendikasyonlar: Bildirilmemiştir Yan etkiler: Diyabetik hastalarda glisemi disregülasyonu, dispeptik yakınmalar Yöntem: 2 gün süreyle her 6 saatte bir 0.5 mg deksametazon oral olarak verilir. İlk doz birinci gün 09:00’da, son doz ikinci gün 03:00’da verilir. İkinci gün son dozdan 6 saat sonra 09:00’da testosteron ölçümü için kan alınır. Yorumlama: Polikistik over sendromu veya parsiyel hidroksilasyon eksikliklerinden kaynaklanan virilizasyonda testosteron düzeylerinde tam veya kısmi baskılanma gözlenmektedir. Overyan veya adrenal tümörlerde ise otonom sekresyondan dolayı testosteron düzeyleri baskılanamamaktadır. Önemli hatırlatmalar: Hasta uyumu, deksametazon metabolizmasındaki bireysel farklılıklar, deksametazon metabolizmasıyla etkileşen ilaçlar (fenitoin, rifampisin vb.) ve kortizol sekresyonunu etkileyen medikal durumlar (akut hastalık, depresyon, alkolizm) testin doğruluğunu etkileyebilir.

733


734

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Östrojen tedavisinin testten 6 hafta önce kesilmesi önerilmektedir. Seks steroid implantları olan hastalarda test sonucu yanıltıcı olabilir. Bu gibi durumlarda SHBG ve CBG ölçümleri faydalı olabilir. 2. Hiperprolaktinemi Hiperprolaktinemilerin % 8-34’ünü makroprolaktin oluşturur ve genellikle klinik semptom ve bulguya neden olmaz. Klinik semptom ve bulgusu olmayan kişilerde hiperprolaktinemi saptanmış ise polietilenglikol (PEG) çöktürme yöntemiyle makroprolaktin araştırılması önerilmektedir. Ancak, hipergammaglobülinemilerde yalancı pozitiflik gözlenebileceği unutulmamalıdır. Prolaktin düzeyleri normal iken hiperprolaktineminin klasik semptom ve bulguları olan kişilerde ise ‘hook effect’ (kanca etkisi) dışlanmalıdır. Laboratuvar yöntemiyle ilgili olan bu sorunda PRL seviyeleri yalancı olarak düşük ölçülmektedir. Bu durumda serumun 1:100 oranında sulandırılarak yeniden çalışılması önerilmektedir. Önemli hatırlatmalar: İlaçlara bağlı hiperprolaktinemilerde prolaktin düzeyleri genellikle 25-100 ng/mL olarak saptanmaktadır. Böyle durumlarda ilaç 72 saat süreyle kesildikten sonra PRL düzeylerinin tekrar çalışılması faydalıdır. Gebelik ve emzirme döneminde de prolaktin düzeyleri yükselmektedir. 4.1. Kabergolin Baskılama Testi Amaç: Dopamin agonisti verilerek prolaktin yanıtının değerlendirilmesi Endikasyonlar: Prolaktinoma ve nonfonksiyone hipofizer adenomların ayırıcı tanısı Kontrendikasyonlar: Bildirilmemiştir Yan etkiler: Bulantı, baş dönmesi, yorgunluk, kusma, ortostatik hipotansiyon, kabızlık, uyku hali, halüsinasyon, diskinezi, ağız kuruluğu, baş ağrısı, konfüzyon, bacak krampları, alerjik reaksiyon Yöntem: Hastanın geceden aç kalması gerekmemektedir. Bazal (0. dk.) prolaktin ölçümü için kan örneği alınır. 0.5 mg kabergolin oral olarak verildikten sonra 0.5, 1, 3, 6, 24, 72. saatlerde ve 7. günde prolaktin ölçümleri tekrarlanır. Yorumlama: Kabergolin sonrası prolaktin düzeylerinde belirgin azalma saptanması nonfonksiyone hipofizer adenomu desteklerken, daha düşük düzeylerde baskılanma gözlenmesi ise prolaktinomayı düşündürmektedir. Önemli hatırlatmalar: Tümör boyutu ve PRL düzeyleri genellikle iyi koreledir. Makroadenomda PRL genellikle 200 ng/mL ve üzerinde saptanmaktadır. Eğer görüntülemede tespit edilen makroadenom ile PRL düzeyleri korele değil ise adenomun nonfonksiyonel olma ihtimali yüksektir ve bu durumda PRL yüksekliği sap basısına bağlanır.

BÖLÜM II. Nörohipofiz (Arka Hipofiz) Testleri 1. Uygunsuz ADH Sendromu ve Diabetes İnsipidus Tek başına plazma ADH düzeyi tanıda yol gösterici değildir. Bu nedenle plazma ve idrar osmolalitesi ölçümleriyle beraber değerlendirilmelidir.


Endokrinolojik Testler 1.1. Uygunsuz ADH Sendromu Uygunsuz ADH sendromu tanısı hipoosmolalite (plazma osmolalitesi < 275 mOsm/kg H2O) ile birlikte uygunsuz idrar konsantrasyonu (idrar osmolalitesi > 100 mOsm/kg H2O), klinik olarak övolemi (taşikardi, azalmış deri turgoru, kuru müköz membranlar gibi hipovolemi belirtilerin olmaması veya subkutanöz ödem, asit gibi hipervolemi bulgularının bulunmaması), normal tuz ve su tüketimine rağmen idrar sodyum konsantrasyonunun artması (> 40 mEq/L) ve diğer övolemik hipoosmolalite nedenlerinin (hipotiroidizm, hipokortizolizm, diüretik kullanımı) bulunmaması ile konur. 1.1.1. Su Yükleme Testi Amaç: Sıvı yüklemesi sonrası plazma ve idrar osmolalitelerinin değerlendirilmesi Endikasyonlar: Uygunsuz ADH sendromunun tanısı diğer incelemelerle yapılamadığı veya tanının şüpheli olduğu durumlar Kontrendikasyonlar: Konjestif kalp yetmezliği, santral sinir sistemi disfonksiyonu, hiponatremi (< 130 mEq/L) Yan etkiler: Sıvı yüklenmesi, elektrolit dengesizliği Yöntem: Gece 24:00’dan sonra hastanın oral alımı kesilir. Hasta hafif bir kahvaltı yaptıktan 2 saat sonra teste başlanır. Plazma ve idrar osmolaliteleri ölçüldükten sonra hastaya 15-30 dk. içinde 20 ml/kg (maksimum 1500 mL) su içirilir. Su şekerle tatlandırılabilir ancak tuz içermemelidir. Su yüklenmesinden sonra plazma ve idrar osmolalite ölçümleri için 4 saat boyunca saatlik örnekler alınır ve total idrar çıkışı ölçülür. Yorumlama: Sağlıklı bireylerde test sonrası plazma osmolalitesi 5 mOsm/kg’dan fazla düşerken, idrar dilüe olmaktadır (idrar osmolalitesi < 100 mOsm/kg) ve yüklenen suyun % 90’ı 4 saat içinde atılmaktadır. Uygunsuz ADH sendromu olan hastalar ise 4 saat içinde yüklenen suyun % 90’dan fazlasını atamazlar (genellikle % 70’inden azını atarlar) ve idrarı dilüe edemezler (idrar ozmolalitesi > 100 mOsm/kg). Önemli hatırlatmalar: Hiperproteinemi ve hiperlipidemi yalancı hiponatremiye neden olabilmektedir. Bu durumda sodyum düzeyi ölçümü için yüksek oranda pozitif prediktif değeri olan direkt iyon-elektrolit okuma yöntemlerinin kullanılması gerekmektedir. Prostat veya mesanenin transüretral rezeksiyonu (TUR sendromu), histeroskopi veya laparoskopik cerrahi sonrası verilen glisin veya sorbitol içeren irrigasyon solüsyonlarının da hiponatremiye neden olabileceği unutulmamalıdır. Hiperglisemi durumlarında kan şekerindeki her 100 mg/dL’lik artış serum sodyumunda 1.6 mEq/L’lik düşüşe neden olmaktadır. Uygunsuz ADH sendromu dışında gerçek hiponatremi, kalp yetmezliği ve karaciğer sirozunda da ADH salınımı artmaktadır. 1.2. Diabetes İnsipidus Santral diabetes insipidusda hipotalamik ADH üretiminde veya salgısında yetersizlik söz konusu iken, nefrojenik diabetes insipidusta ise ADH üretimi ve salgılanması yeterli olduğu halde renal tubuluslarda yanıtsızlık mevcuttur.

735


736

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları 24 saatlik idrar osmolalitesinin 300 mOsm/kg’ın üzerinde olması poliürinin solüt diüreze bağlı olduğunu düşündürmekte olup hastada kontrolsüz diyabet veya aşırı solüt ekskresyonuna neden olan diğer nedenler araştırılmalıdır. Bununla birlikte 24 saatlik idrar osmolalitesi 300 mOsm/kg’ın altında saptanan hastalarda su diürezi vardır ve diabetes insipidusun ayırıcı tanısı yapılmalıdır. Gebelikte ADH’ın artmış metabolizması sonucu geçici diabetes insipidus görülebileceği unutulmamalıdır. 1.2.1. Susuzluk (Sıvı Kısıtlama) Testi Amaç: Sıvı kısıtlaması sonrası plazma ve idrar osmolalitelerinin değerlendirilmesi Endikasyonlar: Santral ve nefrojenik diabetes insipidus ile primer polidipsinin ayırıcı tanısı Kontrendikasyonlar: Ön hipofizer hormon eksikliği (özellikle adrenal yetmezlik ve hipotiroidi varlığında), semptomatik koroner kalp hastalığı, labil hipertansiyon, periferik vasküler hastalık, hipotansiyon, serum osmolalitesinin 295 mOsm/kg’ın üzerinde olması Yan etkiler: Hipotansiyon, dehidratasyon Yöntem: Test öncesi 24 saat içinde sigara veya alkol kullanılmamalı, DDAVP ve diüretiklerin de 24 saat önceden kesilmiş olması gerekmektedir. Gece sıvı kısıtlaması yapılmamalıdır. Test hasta hostpitalize edildikten sonra uygulanmalı ve test boyunca hastanın su içmesine veya yemek yemesine izin verilmez. Hafif poliürisi varsa teste akşam saatlerinde başlanabilir, ancak özellikle geceleri fazla miktarda idrar çıkaranlarda teste gündüz başlanması önerilmektedir. Test başlangıcında hasta tartılır, serum sodyum konsantrasyonu ve plazma osmolalite ölçümü yapılır. Sonrasında hastanın saatlik idrarı toplanır ve her idrar sonrası idrar osmolalite ölçümü ve kilo takibi yapılır. Ardışık iki idrar osmolalite ölçümleri arasındaki fark % 10’dan az olduğunda ve hasta başlangıç kilosunun % 2’sini kaybettiğinde (bazı kaynaklara göre % 3) serum sodyum konsantrasyonu ve plazma osmolalitesi tekrar değerlendirilir ve plazma vazopressin ölçümü için kan örneği alınır. Sonrasında hastaya paranteral olarak (İV veya İM) sentetik vazopressin analoğu olan 2 µg desmopressin enjekte edilir (bazı kaynaklara göre 5 Ü intranazal ve 1 µg SC, İM veya İV şeklinde de verilebilmektedir) ve 2 saat süreyle idrar volümü ve idrar osmolalite ölçümleri yapılır. Yorumlama: Plazma vazopressin düzeylerinin ölçülememesi veya düşük saptanması, idrarın test sırasında minimal düzeyde konsantre edilebilmesi ve desmopressin uygulandıktan sonra idrar osmolalitesinde en az % 50 artış olması (genellikle % 200-400 arasında) komplet santral diabetes insipidus tanısını destekler. Desmopressin sonrası idrar osmolalitesinde % 10-50 oranlardaki artışlar parsiyel santral diabetes insipidus tanısını düşündürmektedir. Nefrojenik diabetes insipiduslu hastalar idrarlarını santral diabetes insipidustaki kadar konsantre edemezler. Ancak plazma vazopressin düzeyleri yüksektir (genellikle > 5 pg/ µL) ve desmopressin uygulandıktan sonra idrar osmolaliteleri artmamaktadır. Primer polidipsili hastalarda ise idrar osmolalitesi sıklıkla 500-700 mOsm/kg düzeylerine çıkmakta ve desmopresine ilave yanıt gözlenmemektedir (% 10’dan daha az artış). Ayrıca primer polidipside kilo kaybı genellikle olmamaktadır.


Endokrinolojik Testler Önemli hatırlatmalar: Saatlik olarak hastanın vital parametreleri ölçülmelidir. Hastada hipotansif atak gelişmesi durumunda test sonlandırılmalıdır. Testin diğer sonlandırma kriterleri vücut ağırlığında % 3’ünden fazla kayıp olması, testin başlangıcından itibaren 18 saat geçmesi, idrar osmolalitesinin 800 mOsm’ün üzerinde olması (dansite > 1024), iki ardışık idrar örneğinde idrar osmolalitesinin 25 mOsm’den fazla değişmesidir. Normal bireylerde (ve psikojenik polidipside) % 3’lük kilo kaybı olmamakta ve serum sodyum ve osmolalite ölçümleri normal referans değerlerinde saptanmaktadır. Susuzluk testi infantlarda uygulanmamalıdır.

BÖLÜM III. Surrenal (Adrenal) Bez Testleri 1. Hiperaldosteronizm ve Hipoaldosteronizm 1.1. Primer Hiperaldosteronizm Açıklanamayan hipertansiyonu ve hipokalemisi olan bireylerde plazma renin aktivitesi veya plazma renin konsantrasyonu ile plazma aldosteron düzeyi tercihen 08:00-10:00 arasında ölçülmelidir. Primer mineralokortikoid artışı olan bireylerde genellikle plazma renin aktivitesi < 1 ng/mL/saat ve plazma renin konsantrasyonu ölçülemeyen düzeylerdedir. Ayrıca primer aldosteronizmli hastaların çoğunda plazma aldosteron konsantrasyonu > 15 ng/dL’dir. Önemli hatırlatmalar: Aşağıdaki durumlarda primer aldosteronizm açısından bireylerin taranması önerilmektedir: - Spontan veya düşük doz diüretik kullanımı sonrası hipokalemi gelişen hipertansif hastalar - Ciddi hipertansiyonu (sistolik KB > 160 mmHg veya diyastolik KB > 100 mmHg) veya dirençli hipertansiyonu (adrenerjik inhibitör, vazodilatatör ve diüretiği içeren 3’lü antihipertansif ilaç kullanımına rağmen kontrol edilemeyen) olanlar - Adrenal insidentaloma saptanan hipertansif bireyler - Hipertansif olup ailesinde genç yaşta (< 40 yaş) SVO veya hipertansiyon öyküsü olanlarda - Primer aldosteronizmi olan bireylerin bütün birinci derece akrabaları Hafif hipertansif olan yaşlı normokalemik hastalarda veya kan basıncı antihipertansif ilaç kullanımıyla rahatlıkla kontrol altına alınabilen bireylerde plazma aldosteron konsantrasyonu / plazma renin aktivitesi taraması önerilmemektedir. Hiperkortizolizmin veya meyan kökü kullanımının mineralokortikoid reseptör stimülasyonu yaparak plazma renin aktivitesi ve plazma renin konsantrasyonunu süprese edebileceği ve yanlış pozitif sonuçlara neden olabileceği unutulmamalıdır. Spontan hipokalemisi olan, plazma renin aktivitesi veya plazma renin konsantrasyonu ölçülemeyen ve plazma aldosteron konsantrasyonu 30 ng/dL’den yüksek saptanan bireylerde doğrulayıcı testlerin yapılmasına gerek yoktur. ADEİ’leri ve ARB’ler plazma renin aktivitesini arttırarak plazma aldosteron konsantrasyonu / plazma renin aktivitesi oranının azalmasına neden olmaktadır. ADEİ veya ARB ile tedavi edilen hastalarda plazma renin aktivitesinin ölçülebilir düzeylerde olması primer

737


738

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları aldosteronizm tanısını dışlamamaktadır. Bununla birlikte ADEİ veya ARB ile tedavi edilen hastalarda plazma renin aktivitesinin ölçülememesi tanıyı kuvvetle desteklemektedir. β-blokerlerin 2 hafta önce (plazma renin aktivitesini azaltmakta), spironolakton ve epleron tedavilerinin 6 hafta önce kesilmesi önerilmektedir. Hipokalemi aldosteron sekresyonunu azaltmakta ve tanısal testlere başlamadan önce potasyum düzeylerinin düzeltilmesi önerilmektedir. Aldosteron zona glomerulozadan 3 primer faktörün etkisiyle sentezlenmektedir: anjiotensin II, potasyum ve ACTH. Buna karşılık dopamin, ANP ve heparin ise aldosteron sekresyonunu baskılamaktadır. Plazma aldosteron konsantrasyonu / plazma renin aktivitesi oranının artması tek başına tanısal değildir ve doğrulayıcı testler ile teyit edilmelidir. 1.1.1. Oral Tuz Yükleme Testi Amaç: Yüksek sodyum içerikli diyet sonrası aldosteron yanıtının değerlendirilmesi Endikasyonlar: Plazma aldosteron konsantrasyonu / plazma renin konsantrasyonu yüksek saptanan bireylerde primer hiperaldosteronizm tanısının doğrulanması Kontrendikasyonlar: Konjestif kalp yetmezliği, kardiyak aritmi, böbrek yetmezliği, kontrolsüz hipertansiyon, ciddi hipokalemi Yan etkiler: Kan basıncında yükselme, hipokalemi Yöntem: Hipertansiyonu ve hipokalemisi kontrol altına alındıktan sonra 3 gün süreyle hastaya sodyum klorür tabletleri ile desteklenmiş yüksek tuzlu diyet (6-12 g/gün) verilir. Hedef sodyum alımı 5000 mg’dır (218 mEq sodyum veya 12.8 g sodyum kloride eşdeğer). 3. günün sabahı serum elektrolitleri ölçülür ve aldosteron, sodyum ve kreatinin ölçümü için 24 saatlik idrar toplanır. Yorumlama: 24 saatlik idrarda aldosteron düzeyinin 12 µg’ın üzerinde saptanması (bazı kaynaklara göre 14 µg’dan yüksek olması) otonom aldosteron sekresyonunu desteklemektedir. Aldosteron düzeyi 10 µg’dan düşükse hiperaldosteronizm tanısı olası değildir. Önemli hatırlatmalar: Yüksek tuz içerikli diyet idrarla potasyum atılımına ve hipokalemiye neden olabileceğinden serum potasyum düzeyini 3 mEq/L’nin üzerinde tutmaya yönelik oral veya paranteral potasyum replasmanı yapılmalıdır. 24 saatlik idrarda sodyum ekskresyonunun 200 mEq’in üzerinde olması hastanın yeterli miktarda tuz tükettiğini ve testin uygunluğunu doğrular. 1.1.2. İntravenöz Salin İnfüzyon Testi Amaç: İzotonik SF infüzyonu sonrası aldosteron ve plazma renin aktivitesinin değerlendirilmesi Endikasyonlar: Plazma aldosteron / plazma renin aktivitesi yüksek saptanan bireylerde primer hiperaldosteronizm tanısının doğrulanması Kontrendikasyonlar: Konjestif kalp yetmezliği, kardiyak aritmi, böbrek yetmezliği, kontrolsüz hipertansiyon, ciddi hipokalemi


Endokrinolojik Testler Yan etkiler: Kan basıncında yükselme, hipokalemi Yöntem: Test bir gecelik açlık sonrası yapılmaktadır. Hasta en az 60 dk. boyunca supin pozisyonda olmalıdır. Test öncesi serum elektrolit düzeyleri, aldosteron, plazma renin aktivitesi ve kortizol ölçümleri için kan alınır. 08:00-12.00 arası infüzyon pompası ile hastaya toplam 2 litre % 0.9 NaCI 4 saatte infüze edilir. İnfüzyon sonrası aynı ölçümler için tekrar kan alınır. Yorumlama: İnfüzyon sonrası ölçülen plazma aldosteron düzeyinin 5 ng/dL’den düşük olması primer hiperaldosteronizm tanısından uzaklaştırır. Plazma renin aktivitesinin 0.2 ng/mL/saat’in altında iken plazma aldosteron konsantrasyonunun 10 ng/dL’den yüksek olması primer hiperaldosteronizm tanısını desteklemektedir. İnfüzyon sonrası plazma aldosteron düzeylerinin 5-10 ng/dL arasında saptanması tanısal değildir ve bilateral adrenal hiperplazide gözlenebilir. Önemli hatırlatmalar: İnfüzyon sırasında hastanın kan basıncı ve kalp atımı monitörize edilmelidir. Plazma aldosteron düzeyi 5 ng/dL’den yüksek olduğu halde plazma renin aktivitesinin baskılanmaması veya artması sekonder hiperaldosteronizm tanısını düşündürür. 1.1.3. Kaptopril Testi Amaç: ADEİ ile angiotensin II oluşumunun inhibe edilerek aldosteronun ve plazma renin aktivitesinin değerlendirilmesi Endikasyonlar: Plazma aldosteron konsantrasyonu / plazma renin konsantrasyonu yüksek saptanan bireylerde primer hiperaldosteronizm tanısının doğrulanması Kontrendikasyonlar: Aşırı duyarlılık reaksiyonu, hipotansiyon Yan etkiler: Hipotansiyon Yöntem: Hasta en az 1 saat süreyle oturur durumda olmalıdır. Test öncesi plazma aldosteron konsantrasyonu, plazma renin aktivitesi ve kortizol ölçümleri için kan alınır. 25-50 mg kaptopril oral yoldan verildikten 1 ve 2 saat sonra aynı ölçümler tekrarlanır. Yorumlama: Normalde plazma aldosteron konsantrasyonu kaptopril ile % 30’dan fazla oranda baskılanır. Aldosteron düzeyinin 15 ng/dL’nin altında olması normal yanıt olarak değerlendirilir. Primer hiperaldosteronizmde ise plazma aldosteron düzeyleri baskılanmaz ve plazma renin aktivitesinde artış gözlenmez. Aldosteronun 15 ng/dL ve üstündeki değerleri veya test öncesi ve sonrasında aldosteron / plazma renin aktivitesi oranının 50’nin üzerinde saptanması primer hiperaldosteronizm tanısını koymada oldukça belirleyicidir. Önemli hatırlatmalar: Hastanın kan basıncı düşüklüğü açısından takibi yapılmalıdır. 1.1.4. Fludrokortizon Baskılama Testi Amaç: Fludrokortizon sonrası aldosteron yanıtının değerlendirilmesi Endikasyonlar: Plazma aldosteron konsantrasyonu / plazma renin konsantrasyonu yüksek saptanan bireylerde primer hiperaldosteronizm tanısının doğrulanması

739


740

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Kontrendikasyonlar: Konjestif kalp yetmezliği, kontrolsüz hipertansiyon Yan etkiler: Kan basıncında yükselme Yöntem: Hastaya 4 gün boyunca yüksek sodyum içerikli diyet ile (NaCl tb 3x2) birlikte 0.1 mg fludrokortizon asetat 6 saatte bir oral olarak verilir. Dördüncü gün hasta oturur pozisyondayken 10:00‘da plazma aldosteron ve plazma renin aktivitesi, 07:00 ve 10:00’da kortizol ölçümleri için kan alınır. Yorumlama: Plazma renin aktivitesi süprese iken (< 1 ng/mL/saat) aldosteron düzeyinin 6 ng/dL’nin üzerinde saptanması primer hiperaldosteronizm tanısını desteklerken, daha düşük değerler bu tanıdan uzaklaştırmaktadır. 10:00’daki kortizol ölçümünün 07:00’dekinden düşük olduğunun gösterilmesi kortikotropin etkinin dışlanması açısından önemlidir. Önemli hatırlatmalar: Kan basıncı ve serum potasyum düzeyleri günlük olarak ölçülmelidir. Bu test primer hiperaldosteronizm tanısının doğrulanmasında önceki 3 teste göre daha duyarlı olup, aldosteron seviyesinde renin dışı nedenlerle bağlı değişiklerden daha az etkilenmektedir. Fludrokortizon baskılama testi esnasında QT uzaması ve sol ventrikül fonksiyonlarında bozulma rapor edilmiştir. Bu nedenle çoğu merkezde kullanılmamaktadır. Alternatif olarak test 10 mg DOCA İM olarak 2x1 dozunda verilerek de yapılabilir. Aldosteron düzeylerinde baskılanma olmaması primer hiperaldosteronizm tanısını desteklemektedir. 1.1.5. Postür Uyarı Testi Amaç: Yatar pozisyondan ayağa kalkınca anjiotensin II’de gözlenen değişikliklere zona glomerülozadaki yanıtın değerlendirilmesi Endikasyonlar: Primer hiperaldosteronizm saptanmış ancak görüntüleme veya venöz örnekleme yöntemleri ile bilateral idiyopatik hiperplazi ve aldosteron üreten adenom ayırıcı tanısının yapılamadığı durumlar Kontrendikasyonlar: Bildirilmemiştir Yan etkiler: Bildirilmemiştir Yöntem: Hasta 24.00’dan itibaren supin pozisyonda olmalıdır. Ertesi gün 08.00’da aldosteron ve kortizol ölçümü için kan alınır ve 4 saat boyunca ayakta bekletilir. Sonrasında aynı ölçümler tekrarlanır. Yorumlama: 4 saat sonra alınan kan örneklerinde aldosteron düzeylerinde % 30 ve üzerinde artış olması bilateral idiyopatik hiperplazi tanısını desteklerken, paradoksal düşüş veya değişiklik olmaması aldosteron üreten adenom lehinedir. Önemli hatırlatmalar: Bilateral idiyopatik hiperplazide plazma aldosteron konsantrasyonlarında artış beklenirken (% 25’in üzerinde), aldosteron üreten adenomlarda otonom ve diürnal hipersekresyonundan dolayı aldosteron düzeylerinde ayağa kalkınca artış olmamaktadır.


Endokrinolojik Testler 1.1.6. 48-Saatlik Düşük Doz Deksametazon Testi Amaç: 48 saatlik düşük doz deksametazon sonrası aldosteron yanıtının değerlendirilmesi Endikasyonlar: Primer hiperaldosteronizm saptanmış ve postür uyarı testi aldosteron üreten adenom ile uyumlu olan ancak görüntüleme yöntemleriyle adenomun gösterilemediği durumlar Kontrendikasyonlar: Bildirilmemiştir Yan etkiler: Diyabetik hastalarda glisemi disregülasyonu, dispeptik yakınmalar Yöntem: 2 gün süreyle her 6 saatte bir 0.5 mg deksametazon oral olarak verilir. İlk doz birinci gün 09:00’da, son doz ikinci gün 03:00’da verilir. İkinci gün son dozdan 6 saat sonra 09:00’da aldosteron ölçümü için kan alınır. Yorumlama: Son deksametazon dozundan 6 saat sonra ölçülen plazma aldosteron düzeyinin 4 ng/dL’den düşük olması glukokortikoid ilişkili hiperaldosteronizmi desteklemektedir. Önemli hatırlatmalar: Glukokortikoid ilişkili hiperaldosteronizm hastalarında aldosteron düzeyleri ACTH seviyeleri tarafından kontrol edilmektedir. 1.1.7. Furosemid Uyarı Testi Amaç: Furosemid sonrası aldosteron yanıtının değerlendirilmesi Endikasyonlar: Plazma aldosteron konsantrasyonu / plazma renin konsantrasyonu yüksek saptanan bireylerde primer hiperaldosteronizm tanısının doğrulanması Kontrendikasyonlar: Obstrüktif üropati Yan etkiler: Ortostatik hipotansiyon, vertigo, bulantı, kusma Yöntem: Hasta en az 30 dk. supin pozisyonda bekletilir. Plazma renin aktivitesi ölçümü için kan örneği alındıktan sonra 60-80 mg furosemid oral olarak verilir ve hastanın 3-4 saat süreyle ayakta kaldıktan sonra plazma renin aktivitesi ölçümü tekrarlanır. Yorumlama: Plazma renin aktivitesi bazal düzeyinin 1 ng/mL/saatten ve uyarılmış düzeyinin 2 ng/mL/saatten düşük saptanması baskılanmış olduğunu göstermektedir (primer hiperaldosteronizmi desteklemektedir). Önemli hatırlatmalar: Primer hiperaldosteronizm dışında düşük reninli esansiyel hipertansiyon, Cushing sendromu, mineralokortikoid alımı, 11-hidroksilaz ve 17-hidroksilaz eksikliğine bağlı konjenital adrenal hiperplazi, Liddle sendromu ve hiporeninemik hipoaldosteronizmde de plazma renin aktivitesinin baskılı olabileceği unutulmamalıdır. 1.1.8. Adrenal Venöz Örnekleme Amaç: Primer hiperaldosteronizm tanısı konulan ve cerrahiye aday hastalarda gereksiz unilateral adrenalektomiden kaçınılması Endikasyonlar: Unilateral ve bilateral hastalık ayırıcı tanısı Kontrendikasyonlar: Kanama eğilimi, şiddetli hipertansiyon, kontrast alerjisi, iskemik kalp hastalığı

741


742

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Yan etkiler: İnguinal hematom, adrenal hemoraji, adrenal ven diseksiyonu Yöntem: Adrenal venöz örnekleme uyarısız veya sürekli cosyntropin infüzyonu ile yapılabilmektedir. Femoral venden perkütan girilerek adrenal venler kateterize edilir ve noniyonik kontrast ajanlar ile görüntülenir. Her iki adrenal venden ve inferior vena cavadan aldosteron ve kortizol ölçümleri için kan örnekleri alınır. İşlemden 30 dk. önce cosyntropin 50 µg/saat dozunda başlanır ve infüzyona işlem boyunca devam edilir. Yorumlama: İşlemin başarılı olup olmadığının kontrolü kortizol düzeyleri ile değerlendirilir. Adrenal ven kortizol / inferior vena cava kortizol oranının uyarısız protokolde 3/1’in ve cosyntropin infüzyonu ile yapılan protokolde 10/1’in üzerinde saptanması işlemin başarılı olduğunu göstermektedir. İnferior frenik ven ve vena cava inferiordan adrenal venlere doğru olan akımın dilüsyonel etkisini azaltmak amacıyla öncelikle her iki adrenal vendeki aldosteron düzeyleri kortizol ölçümleri ile karşılaştırılır. Sonrasında sağ ve sol venler için bulunan değerler birbirlerine oranlanır. Büyük / küçük düzeyin 4/1’den fazla saptanması unilateral hastalığı, 3/1’den düşük bulunması ise bilateral hastalığı desteklemektedir. Aradaki değerler tanısal değildir. Önemli hatırlatmalar: Adrenal venöz örnekleme invaziv ve maliyeti yüksek bir yöntemdir. Ayrıca adrenal venlerin konumundan dolayı (sağ adrenal ven sola göre daha küçük olup çoğunlukla direkt olarak inferior vena cavaya açıldığından) kolay olmayan bir işlem olup, deneyimli bir ekip tarafından uygulanmalıdır. Uyarısız adrenal venöz örnekleme sırasında aldosteron sekresyonunda oluşabilecek dalgalanmaları en aza indirmek, adrenal ven ile inferior vena kava arasındaki kortizol gradiyentini arttırarak örneklemenin başarılı olup olmadığını kontrol etmek ve adenomdan aldosteron sekresyonunu en yüksek düzeye çıkarmak için işlemin cosyntropin infüzyonu ile yapılması önerilmektedir. 2. Feokromasitoma Bazı feokromasitomalarda katekolamin sekresyonu gözlenmemesine rağmen genellikle birçoğunda normal adrenal medullanın sekretuar kapasitesinin 27 katına kadar ulaşan oranlarda katekolamin sentezlenmektedir. Katekolaminlerin sekresyonu paroksismal olabilmektedir, ancak metanefrin ve normetanefrin salınımı katekolaminlere göre daha stabildir. Bu tümörlerin taramasında plazma serbest metanefrin ölçümü en hassas yöntemdir. Plazma metanefrin düzeyinin > 236 pg/mL (1200 nmol/mL), plazma normetanefrinin > 400 pg/mL (2200 nmol/mL), 24 saatlik idrar metanefrin ekskresyonunun > 600 µg/gün (3.0 µmol/gün) ve 24 saatlik idrar normetanefrin atılımının > 1500 µg/gün (8.2 µmol/gün) olması kuvvetle feokromasitomayı düşündürmektedir. Bu değerlerin normalin üst sınırının 3 katından daha düşük olmaları feokromasitoma tanısından uzaklaştırmaktadır. Bazı nadir tümörlerde (genellikle malign olanlar) katekolamin ve metanefrin düzeylerin normal sınırlarda iken dopaminin norepinefrine dönüşümündeki bir defektten dolayı dopamin düzeyleri çok yüksek oranlarda saptanabilmektedir. Ayrıca bazı paragangliomalar sadece kromogranin A sekrete etmektedir. Önemli hatırlatmalar: Feokromasitoma / paragangliomalardan ACTH, β-endorfin, adrenomedullin, ANP, kalbindin, kalsitonin, kolesistokinin, enkefalin, EPO, galanin, GnRH,


Endokrinolojik Testler GH, İL-6, motilin, nöron spesifik enolaz, nöropeptid-Y, nörotensin, PTH-rP, renin, serotonin, somatostatin, substans-P, VİP gibi birçok başka mediyatör de salgılanabilmektedir. Ancak bu peptidlerin sadece adrenal medulla kaynaklı olmadığı ve birçok başka doku tarafından da salgılanabileceği unutulmamalıdır. Nöron spesifik enolaz ve dopamin düzeyleri benign feokromasitomalarda normal iken, malign feokromasitomaların hemen hemen yarısına yakınında yüksektir. Nöron spesifik enolaz ve dopamin düzeylerinin yüksek saptanması feokromasitomanın malign olduğunu düşündürür. Katekolamin ve metanefrin düzeylerinin normal referans değerlerinin yaşa, cinsiyete göre farklı olduğu ve birçok medikal durumdan etkilendiği unutulmamalıdır. Sigara tüketimi plazma serbest metanefrin düzeylerini yükseltebilir. Bu nedenle hastanın en az 4 hafta önceden sigarayı bırakması önerilmektedir. Epinefrin benzeri ilaçlar testten en az 1 hafta önce kesilmelidir. Plazma serbest metanefrin ölçümünü etkileyebilen diğer ilaçlar lokal anestezikler, kokain, lidokain, halotan, MAO inhibitörleri ve asetaminofendir. Çocuklarda (özellikler erkeklerde), böbrek yetmezliğinde, kahve tüketimi, egzersiz ve stres durumlarında yalancı pozitif sonuçlar elde edilebilir. Serum kromogranin A düzeyleri atrofik gastrit, pernisiyöz anemi, postvagotomi, gastrinoma, gastrik karsinoma, karsinoid tümörler, küçük hücreli akciğer karsinomu, inflamatuar barsak hastalığı, karaciğer hastalığı, hepatosellüler karsinoma, prostat kanseri, hipofizer tümörler, romatoid artrit ve stres gibi durumlarda yüksektir. PPİ kullanan hastaların % 60’ında kromogranin A düzeyi artarken, H2 reseptör blokerlerinden etkilenmemektedir. İdrar VMA ölçümünün feokromasitoma için tanısal sensitivitesi % 63 olup diğer tanısal testlerin sensitivite veya spesifitesini arttırmamaktadır. Rutin kullanımı önerilmemesine rağmen testten 72 saat öncesinde salisilat, fenotiyazinler ve antihipertansif ilaçlar kesilmelidir. Yine test öncesi kahve, çay, çikolata, muz ve vanilya tüketimi yasaklanmalıdır. Plazma katekolamin ve fraksiyone metanefrin ölçümlerindeki yüksek yalancı pozitiflik oranlardan dolayı klonidin baskılama testi ile tanının doğrulanması önerilmektedir. 2.1. Klonidin Baskılama Testi Amaç: Klonidin sonrası periferik norepinefrin sekresyonunun değerlendirilmesi Endikasyonlar: Epinefrin ve/veya norepinefrin salgılayan feokromasitoma ve paragangliomaların tanısı Kontrendikasyonlar: Ciddi koroner veya karotis hastalığı Yan etkiler: Somnolans, ortostaz, hipotansiyon Yöntem: Test bir gecelik açlık sonrası uygulanır. Hasta sessiz bir ortamda supin pozisyonda bekletildikten 30 dk. sonra plazma katekolaminleri ve normetanefrinlerin bazal ölçümleri için kan örneği alınır (örnek EDTA’lı tüpe alındıktan sonra buz üstünde saklanmalı ve mümkünse hemen santrifüj edilip dondurulmalı). Sonrasında klonidin 0.3 mg/kg oral olarak verilir ve 3 saat sonra aynı ölçümler tekrarlanır (bazı kaynaklarda 3 saat süreyle saatlik kan alınması önerilmektedir). Yorumlama: Esansiyel hipertansiyonu olan hastalarda klonidin verildikten sonra plazma katekolamin ve normetanefrin konsantrasyonları azalır (norepinefrin + epinefrin < 500 pg/

743


744

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları mL veya norepinefrin düzeyinde % 50’den fazla azalma; normetanefrinin normal düzeylere inmesi veya % 40’dan fazla azalması). Plazma katekolamin ve normetanefrin konsantrasyonlarında bu azalmanın olmaması feokromasitoma tanısını desteklemektedir. Önemli hatırlatmalar: Bu test özellikle paroksismal hipertansiyonu olan genç kişilerin taranmasında kullanılır. Test sırasında hastanın kan basıncı ve kalp atımı monitörize edilmelidir. Bazı ilaçlar (β-adrenerjik blokerler, trisiklik antidepresanlar, fenoksibenzamin ve tiazid diüretikler) klonidin süpresyonunu engelleyerek yanlış pozitif sonuçlara yol açabilir. Eğer mümkünse bu ilaçların 48 saat önceden kesilmesi gerekir. Alfa-adrenerjik blokerler (fentolamin ve fenoksibenzamin) testi etkilememektedir. Test öncesi açlık periyodunda sigara içilmemeli, en az 1 hafta öncesinde muz ve ceviz gibi yiyeceklerden uzak durulmalı, test sırasında sessiz bir ortam oluşturulmasına özen gösterilmelidir. 2.2. Fentolamin, Glukagon, Histamin, Metoklopramid ve Tiramin Testleri Fentolamin reversibl, nonselektif alfa-adrenerjik antagonistir. Plazma katekolamin ve normetanefrin ölçüm yöntemlerindeki gelişmeler nedeniyle bu testlere nadiren ihtiyaç duyulmaktadır. 3. Konjenital Adrenal Hiperplazi Kortizol biyosentezinde rol oynayan enzimlerdeki defektler sonucu kortizol sentezi azalır veya hiç olmaz. Negatif feedback mekanizmanın ortadan kalkması sonucu artan ACTH kortizol öncüllerinin birikimine ve seks hormonlarının daha fazla üretimine neden olmaktadır. 3.1. Yüksek Doz (250 µg) ACTH Uyarı (Synacthen) Testi Amaç: Sentetik ACTH sonrası 17-OH progesteron yanıtının değerlendirilmesi Endikasyonlar: Konjenital adrenal hiperplazi etiyolojisinin belirlenmesi Kontrendikasyonlar: Hiperkortizolemi bulunması Yan etkiler: Nadiren alerjik reaksiyon Yöntem: Günün herhangi bir saatinde 250 µg Tetracosactide İV veya İM olarak uygulanmadan önce (0. dk.) ve sonrasında (30 ve 60. dk.’lar) plazma 17-OH progesteron ölçümleri için kan örnekleri alınır. Yorumlama: Sentetik ACTH uygulandıktan sonra 17-OH progesteron düzeylerinde belirgin artış olması (> 30 nmol/L) 21-hidroksilaz eksikliğine bağlı konjenital adrenal hiperplazi tanısını desteklemektedir. Önemli hatırlatmalar: Testten 6 hafta önce östrojen preparatları kesilmelidir. Progesteron düzeyleri lüteal fazda arttığından ve 17-OH progesteron ile çapraz reaksiyon gözlenebileceğinden dolayı kadınlarda test menstrüasyonun folliküler fazında uygulanmalıdır. 21-hidroksilaz ve 3-β-HSD eksikliğinin ayırıcı tanısı için test sırasında 17-OH pregnenolon düzeyleri de ölçülebilir.


Endokrinolojik Testler

BÖLÜM IV. Tiroid ve Paratiroid Bezlerine Yönelik TestleR 1. Hipertiroidi ve Hipotiroidi Hipertiroidi ve hipotiroidi tanısında TSH ve sT4 ölçümleri oldukça güvenilir olup, dinamik testlere nadiren ihtiyaç duyulmaktadır. sT4 düşük veya normalin alt sınırındayken TSH düzeylerinin düşük, normal veya hafif yüksek (biyolojik olarak inaktif TSH) saptanması santral hipotiroidiyi; sT4 yüksek iken TSH düzeylerinin yüksek ölçülmesi ise TSH sekrete eden adenomu desteklemektedir. Önemli hatırlatmalar: Tiroid bağlayıcı globülin (TBG) ve tiroid bağlayıcı prealbümin (TBPA) düzeylerindeki değişiklikler T4 ve T3 konsantrasyonlarında dalgalanmalara neden olabilmektedir. T4’ün T3’e periferik dönüşümünün azalması sonucu serum T3 düzeylerinde meydana gelen azalmalar yanlışlıkla hipotiroidizm olarak değerlendirilebilir. TSH ölçümü bazı durumlarda yanıltıcı olabilmektedir. Örneğin düşük TSH’ya rağmen hastada hipertiroidi olmayabilir (ağır sistemik hastalıklarda, tiroiditlerin başlangıç evresinde, santral hipotiroidizmde, TRH yetmezliğinde, yüksek doz glukokortikoid, dopamin infüzyonu ve antitiroid tedavileri sonrası). Yine normal TSH’ya rağmen hastada ötiroidi olmayabilir (TSH salgılayan bazı hipofiz tümörlerinde, hipertiroidizmi olan hasta hızla hipotiroidik hale geldiyse, TSH uyarı testinin başlangıç döneminde) veya yüksek TSH’ya rağmen hastada hipotiroidi bulunmayabilir (adrenal yetmezlikte, TSH salgılayan bazı hipofiz tümörlerinde, akut hastalıkların iyileşme dönemlerinde). 1.1. Hipertiroidi Yüksek T4, T3 ve α-subünit düzeyleri ile birlikte TSH yüksekliği ve hipofizer kitle gözlenmesi büyük ölçüde TSH üreten hipofizer adenomu desteklemektedir. TSH sekrete eden tümör ile tiroid hormon rezistansının ayırıcı tanısı için TRH uyarı testi yapılabilir. 1.1.1. TRH Uyarı Testi Amaç: Test sırasında İV olarak verilen TRH ile TSH düzeylerindeki yanıtın değerlendirilmesi Endikasyonlar: Uygunsuz TSH sendromlarının ayırıcı tanısı (TSH direnci ve TSH sekrete eden adenom) Kontrendikasyonlar: Gebelik, astım, iskemik kalp hastalığı Yan etkiler: Flushing, çarpıntı, bulantı, idrara sıkışma hissi, ağızda metalik tat, ışığa hassasiyet, ağızda kuruma, defekasyon isteği, göğüste sıkışma hissi Yöntem: Hastanın geceden aç kalması gerekmemektedir, ancak bulantı gelişebileceğinden dolayı test öncesi hastanın aç olması tercih edilir. Bazal (0. dk.) TSH ölçümü (ve istenirse PRL) için kan örnekleri alınır. 200-500 µg TRH 15-30 sn. içerisinde hasta supin pozisyondayken İV olarak verilir. 30 ve 60. dk.’larda TSH ölçümü tekrarlanır (bazı kaynaklar -15, 0, 15, 30, 60 ve 120. dk.’larda TSH ölçümü yapılmasını önermektedir). Yorumlama: TRH uygulandıktan sonra TSH düzeylerinde 2-8 katlık bir artış olması normal yanıt olarak değerlendirilir (TSH yanıtı kadınlarda daha belirgin).

745


746

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları TSH üreten hipofizer tümörlerde TRH’ya TSH yanıtı körelmiş saptanırken (2 kattan daha az oranda artış), tiroid hormon rezistansı olan durumlarda artmış TSH yanıtı (10 kata kadar olan bir artış) gözlenmektedir. Önemli hatırlatmalar: TSH sekrete eden tümörlerin % 85’inde α-subünit / TSH oranı 1’in üzerinde saptandığından TRH uyarı testi sırasında α-subünit düzeylerinin de ölçülmesi faydalıdır. Lange’da bu oranın 5,7’den fazla olması genellikle TSH sekrete eden tümör tanısında anlamlı olduğu bildirilmiştir. Ancak normal bireylerde de 1’in üzerinde oranların görülebileceği unutulmamalıdır. Fakat buradaki oran molar orandır ve şu şekilde hesaplanır: α-subünit (µg/L)/TSH (mU/L) X 10 Oral kontraseptifler, dopamin antagonistleri, lityum, iyot ve antitiroid ilaçlar TSH yanıtını arttırırken, dopamin agonistleri, glukokortikoidler, somatostatin analogları, malnütrisyon ve depresyon ise azaltmaktadır. TRH infüzyonu sonrası PRL düzeylerinde 2.5 katlık artış saptanabilir. Akromegalik hastaların % 60’ında GH düzeylerinde % 50’ye varan oranlarda paradoksal artış gözlenebilir. TRH uyarı testinin genellikle iyi tolere edilmesine rağmen yaşlılarda aritmilere ve hipertansif krizlere yol açabileceği unutulmamalıdır. Günümüzde yeni jenerasyon (üçüncü kuşak) TSH ölçümlerinde immünometrik yöntemlerin gelişimiyle bu teste nadiren ihtiyaç duyulur hale gelinmiştir. 1.1.2. T3 BaskılamaTesti (Werner Testi) Amaç: Test sırasında oral olarak verilen T3 ile TSH düzeylerindeki yanıtın değerlendirilmesi Endikasyonlar: Uygunsuz TSH sendromlarının ayırıcı tanısı (TSH direnci ve TSH sekrete eden adenom) Kontrendikasyonlar: Koroner arter hastalığı, yaşlılar Yan etkiler: Terleme, taşikardi, ishal, alerjik reaksiyon Yöntem: Artan dozlarda T3 (3 gün 50 μg, 3 gün 100 μg, 3 gün 200 μg günde ikiye bölünerek) verilir. Teste başlamadan önce ve her doz artımında tiroid hormonları ve tiroid hormon etkisinin periferik doku belirteçleri (SHBG, ferritin, kolesterol, CK, ACE, solubl IL-2 reseptörü, osteokalsin) için kan örneği alınır. Yorumlama: T3 sonrası TSH düzeylerinin bazalin % 10’una veya altına düşmesi beklenen normal yanıttır. TSH sekrete eden tümörü olan hastalarda ise T3 baskılama testi ile TSH düzeyleri tam olarak baskılanamamaktadır. TSH sekrete eden tümörlerde TSH düzeyleri % 25’ten daha düşük oranlarda azalırken, tiroid hormon rezistansında % 90 oranında azalmaktadır. Yine tiroid hormon rezistansı olan olgularda periferik doku belirteçleri artmadığı halde, TSH sekrete eden tümörü olan olgularda artar. Önemli hatırlatmalar: Bu test öncesinde hipertiroidi nedeniyle RAİ ile tedavi edilen, sonrasında subklinik hipotiroidi gelişen ve insidental hipofizer kitle saptanan hastalarda da faydalıdır. Ancak yetersiz tiroid hormon replasmanına bağlı TSH yüksekliği de olabileceği düşünülmelidir.


Endokrinolojik Testler T3 verilmesinden önce ve son iki günde RAIU düzeyi ölçülebilir. Normal bireylerde RAIU düzeyi başlangıca göre en az % 50 azalma gösterir. % 50’den az azalma olması TSH sekrete eden hipofizer adenom lehinedir. Daha önce tiroid ablasyonu yapılan olgularda TSH sekrete eden tümör varlığını değerlendirmede en sensitiv ve spesifik test olarak kabul edilmektedir. 1.2. Hipotiroidi TRH uyarı testi hipotiroidinin ayırıcı tanısı amacıyla da kullanılabilmektedir (özellikle hipotalamik ve hipofizer hipotiroidi ayırımında). 1.2.1. TRH Uyarı Testi Amaç: Test sırasında İV olarak verilen TRH ile TSH düzeylerindeki yanıtın değerlendirilmesi Endikasyonlar: Primer, sekonder ve tersiyer hipotiroidinin ayırıcı tanısı Kontrendikasyonlar: Gebelik, astım, iskemik kalp hastalığı Yan etkiler: Flushing, çarpıntı, bulantı, idrara sıkışma hissi, ağızda metalik tat, ışığa hassasiyet, ağızda kuruma, defekasyon isteği, göğüste sıkışma hissi Yöntem: Hastanın geceden aç kalması gerekmemektedir, ancak bulantı gelişebileceğinden dolayı test öncesi hastanın aç olması tercih edilir. Bazal (0. dk.) TSH ölçümü için kan örneği alınır. 200-500 µg TRH 15-30 sn. içerisinde hasta supin pozisyondayken İV olarak verilir. 30 ve 60. dk.’larda TSH ölçümü tekrarlanır (bazı kaynaklarda -15, 0, 15, 30, 60 ve 120. dk.’larda TSH ölçümü yapılması önerilmektedir). Yorumlama: Tersiyer hipotiroidizimde TRH’ya gecikmiş TSH yanıtı saptanırken (60. dk.’daki TSH yanıtı 30. dk.’dan daha yüksek), sekonder hipotiroidizimde ise yanıt gözlenmemektedir. Primer hipotiroidizmde ise tiroid hormon rezistansındaki gibi abartılı TSH yanıtı olmaktadır. Önemli hatırlatmalar: Günümüzde yeni jenerasyon TSH immünometrik yöntemlerin gelişimiyle bu teste nadiren ihtiyaç duyulur hale gelinmiştir. Ayrıca, levotiroksin replasman tedavisinin testten 3 hafta önce kesilmesi gerektiğinden dolayı replasman tedavisi verilen hastalarda nadiren kullanılmaktadır. 1.2.2. TSH Uyarı Testi Amaç: Test sırasında İM olarak verilen TSH ile tiroglobülin yanıtının değerlendirilmesi Endikasyonlar: Hipotiroidi ayırıcı tanısı, diferansiye tiroid kanseri nedeniyle bilateral total tiroidektomi yapılmış bireylerde rezidü / nüks araştırılması Kontrendikasyonlar: Gebelik Yan etkiler: Alerjik reaksiyon Yöntem: Test öncesi hastalara 2-4 hafta süreyle düşük iyot içerikli diyet verilir. Sonrasında 2 gün süreyle İM olarak 0.9 mg dozunda TSH (Thyrogen) uygulanır. 3. gün tarama do-

747


748

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları zunda RAİ uygulanır ve 5. gün tüm vücut taraması yapılarak Tg, anti-Tg ve TSH ölçümleri için kan örnekleri alınır. Yorumlama: RAİ tutulumunda anlamlı yükselme olması sekonder hipotiroidi, artma olmaması ise primer hipotiroidi lehine yorumlanır. Tiroglobülin düzeyinin 2 ng/mL’nin altında olması beklenen yanıttır. Üzerindeki değerlerde rezidü / nüks düşünülmelidir. 1.2.3. Perklorat Boşaltım Testi Amaç: Perklorat verildikten sonra intratiroidal iyot organifikasyonun (hormon yapımı) değerlendirilmesi. İyod enerji gerektiren aktif bir taşıma ile tiroid bezi hücresi içine alınır. Hücre içine giren iyod hızla tiroglobuline bağlanır. Tiyosiyonat (SCN-) ve perklorat (ClO4-) gibi iyonlar aktif iyod taşınmasını inhibe edip, tiroglobuline bağlı olmayan iyodun tirositten dışarı çıkmasına neden olur. Endikasyonlar: Hipotiroidi ayırıcı tanısı Kontrendikasyonlar: Gebelik Yan etkiler: Alerjik reaksiyon Yöntem: Radyoaktif iyot verildikten sonra 2 saat süreyle her 10-15 dk.’da bir tiroid çevresinde radyoaktivite sayımı yapılır. Sonrasında 1 g KCl04 oral olarak verilir ve radyoaktivite sayımına 2 saat süreyle daha devam edilir. Yorumlama: Normal kimselerde iyod transport inhibitörü verilince tiroid bezinde radyoaktif iyod birikimi durur ancak inhibitör verilmeden önceki radyoaktiviteden bir miktar daha kayıp devam eder. Radyoaktivitenin % 5’ten daha fazla azalması tiroid bezinde bir organifikasyon kusuru olduğunu düşündürmektedir ve bozukluğun derecesi tiroid bezindeki radyoaktivitenin azalmasıyla orantılıdır. Önemli hatırlatmalar: Tiosiyanat ve perklorat gibi iyonlar aktif iyot transportunu inhibe etmekte ve tiroglobüline bağlı olmayan iyodun tirositten atılmasına neden olurlar. Doğumsal iyot organifikasyon defekti olanlarda (Pendred sendromu gibi), iyot organifikasyonunu bloke eden ajan kullanımı, tiroiditlerde ve RAİ tedavisi sonrası test pozitiftir. 2. Hiperparatiroidi, Hipoparatiroidi ve Psödohipoparatiroidi (PHP) Primer hiperparatiroidi hiperkalsemi (% 95), hipofosfatemi (% 50), hiperkloremi (% 30), 33 ve üzerinde klor/fosfor oranı (% 95), artmış 24 saatlik idrar kalsiyumu ve yüksek intakt PTH düzeyi ile karakterizedir. Diğer taraftan hipokalsemi, hiperfosfatemi ve düşük veya ölçülemeyen PTH düzeyleri hipoparatiroidizm ile uyumludur. Hedef dokuda PTH’ya rezistans olan durumlar ise psödohipoparatiroidi (PHP) ile karakterizedir. PHP’de hipokalsemi ve hiperfosfatemiye rağmen PTH düzeyleri yüksektir ve PTH’ya belirgin körelmiş yanıt mevcuttur. Önemli hatırlatmalar: 24 saatlik idrarda kalsiyum atılımı familiyal benign hipokalsiürik hiperkalsemi tanısını dışlamak için gereklidir. Familiyal benign hipokalsiürik hiperkalsemide 24 saatlik idrar kalsiyum ekskresyonu genellikle < 50 mg/gün’dür.


Endokrinolojik Testler Yine, serum kalsiyum / kreatinin klirensi oranının < 0.01 olması familiyal benign hipokalsiürik hipokalsemiyi, < 0.02 olması primer hiperparatiroidi tanısını desteklemektedir. 2.1. Hiperparatiroidi 2.1.1. Kalsiyum Yükleme Testi Amaç: Kalsiyum sonrası PTH düzeylerinin değerlendirilmesi Endikasyonlar: Özellikle normokalsemik hastalarda primer hiperparatiroidizm şüphesi olması Kontrendikasyonlar: Kardiyovasküler hastalık, ciddi hipertansiyon Yan etkiler: Gastrointestinal sistem yan etkileri (bulantı, kusma), hipertansiyon, aritmi, kardiyak arrest Yöntem: Test öncesi 7 gün boyunca 400 mg/gün kalsiyum içeren diyet verilir. 8 saatlik açlık sonrası 240 ml süt ile birlikte 25 mg/kg kalsiyum içirilir. Bazal (0.dk.), 30, 60, 90 ve 120.’dk’larda N-terminal PTH ölçümü için kan örneği alınır. Yorumlama: Normal kişilerde PTH düzeyleri 10 pg/mL ve altındaki düzeylere kadar gerilerken, primer hiperparatiroidizmi olan bireylerde 20 pg/mL’nin üzerinde kalır. 2.2. Psödohipoparatiroidi (PHP) 2.2.1. PTH İnfüzyonTesti (Ellsworth-Howard Testi) Amaç: Sentetik PTH uygulanması ile PTH rezistansının değerlendirilmesi Endikasyonlar: Hipoparatiroidi ile tip 1 ve tip 2 psödohipoparatiroidinin ayırıcı tanısı Kontrendikasyonlar: Hiperkalsemi Yan etkiler: Gastrointestinal sistem yan etkileri (abdominal kramplar, ishal, defekasyon isteği, bulantı), metalik tat, enjeksiyon bölgesinde ağrı Yöntem: Test bir gecelik açlık sonrası uygulanmalıdır. Yeterli idrar çıkışı olması için teste başlamadan önce ve test süresince hastanın 2.5 saat süreyle her 30 dk.’da bir 200 ml su içmesi istenir. 08:30-11:00 arası her 30 dk’da bir idrar örnekleri toplanır ve fosfat, cAMP ve kreatinin ölçümleri yapılır. 10:00’da 3 İU/kg dozunda teriparatid asetat (> 10 dk.’da, maksimum 200 İU) İV olarak infüze edilir. Öncesi ve sonrasında (08:45, 09:45, 10:15 ve 10:45’te) GFR ve tübüler fosfat reabsorbsiyonunun hesaplanması amacıyla ayrıca serum kreatinin ve fosfat ölçümleri için kan örnekleri alınır. Yorumlama: Teriparatid infüzyonu sonrası idrar cAMP düzeylerinde 10 kat ve üzerinde, fosfat düzeylerinde 3 kat ve üzerinde artış olması hipoparatiroidiyi desteklemektedir. Psödohipoparatiroidi tip 1’de idrar cAMP ve fosfat düzeylerinde körelmiş yanıt gözlenmektedir (cAMP’de bazale göre 6 kattan, fosfatta ise 3 kattan daha az oranda artış) Psödohipoparatiroidi tip 2’de ise idrar cAMP’de normal düzeylerde artış saptanırken, sadece fosfat düzeylerinde körelmiş yanıt gözlenmektedir (3 kattan daha az oranda artış)

749


750

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Önemli hatırlatmalar: Hipokalsemi, hiperfosfatemi, artmış PTH ve normal vitamin D düzeyleri genellikle psödohipoparatiroidi tanısı için yeterlidir. Verilen PTH inaktif ise veya hastada immünizasyon geliştiyse yalancı negatiflik, sentetik PTH’nın GFR’ye etkisi artmışsa yalancı pozitiflik saptanabilir. 3. Medüller Tiroid Kanseri Kalsitonin medüller tiroid kanserinde tümör belirteci olarak kullanılmaktadır. Ancak, kalsitonine ilave olarak bu tümörlerden prostaglandinler, serotonin, histamin gibi birçok biyoaktif ürün ve ACTH, somatostatin, CRH gibi çok sayıda hormon da sentezlenmektedir. Önemli hatırlatamalar: Provokatif testler sonrası ölçülen kalsitonin düzeylerinin tümör tanısında sensitivitesi daha yüksektir. Kalsiyum ve pentagastrin parafolliküler C hücrelerinden kalsitonin sekresyonunu uyarır. Fakat bu uyarı medüller tiroid kanseri olan hastalarda normal kişilere göre daha fazladır. 3.1. Kalsiyum Uyarı Testi Amaç: Kalsiyum sonrası parafolliküler hücrelerden kalsitonin yanıtının değerlendirilmesi Endikasyonlar: Medüller tiroid kanseri cerrahisinin yeterliliği, rekürrens takibi, parafolliküler hücre hiperplazisinin erken tanısı, MEN-2’li hastaların taraması Kontrendikasyonlar: Gebelik, astım, koroner arter hastalığı, ciddi hipertansiyon, duodenal ülser, kanama diyatezi Yan etkiler: Gastrointestinal yan etkiler (bulantı, kusma), kan basıncında yükselme, aritmi, kardiyak arrest, flushing Yöntem: Test bir gecelik açlık sonrası ve yatar pozisyonda uygulanır. Bazal kalsitonin ölçümü için kan örneği alınır. Sonrasında 2 mg/kg dozunda % 10’luk kalsiyum glukonat hızlı infüzyon şeklinde (1 dk.’dan daha uzun sürede) uygulanır. İnfüzyon sonrası 1, 2 ve 5. dk.’larda kalsitonin ölçümü için tekrar kan örneği alınır (bazı kaynaklara göre 1, 2, 3, 5 ve 10. dk.’larda kan alınması önerilmektedir). Yorumlama: Kalsiyum infüzyonu sonrası pik kalsitonin düzeyinin kadınlarda 120 pg/ mL’nin, erkeklerde ise 210 pg/mL’nin üzerinde saptanması medüller tiroid kanseri veya parafolliküler hücre hiperplazisini desteklemektedir. Bazı kaynaklarda kalsiyum infüzyonu sonrası pik kalsitonin düzeylerinin 100-200 ng/L saptanması normal yanıt olarak kabul edilmektedir. Bu değerlerin üzerindeki ölçümler ise pozitif olarak değerlendirilmektedir. Önemli hatırlatmalar: Kalsiyum glukonat ve pentagastrin kombine olarak uygulandığında testin sensitivitesi artmaktadır. Bazal kalsitonin değerlerinin yüksek saptanması medüller tiroid kanseri dışında başka bir hastalık varlığını desteklemektedir. 3.2. Pentagastrin Uyarı Testi Amaç: Pentagastrin sonrası parafolliküler hücrelerden kalsitonin yanıtının değerlendirilmesi


Endokrinolojik Testler Endikasyonlar: Medüller tiroid kanseri cerrahisinin yeterliliği, rekürrens takibi, parafolliküler hücre hiperplazisinin erken tanısı, MEN-2’li hastaların taraması Kontrendikasyonlar: Gebelik, astım, koroner arter hastalığı, ciddi hipertansiyon, duodenal ülser Yan etkiler: Baş dönmesi, baygınlık hissi, mide ağrısı, bulantı, karın ağrısı, sıcak basması ve yüzde kızarma, terleme, baş ağrısı, yorgunluk hissi, bacaklarda güçsüzlük, kalp hızında yavaşlama veya artma, ciddi alerjik reaksiyon ve buna bağlı çok nadiren ölüm Yöntem: Test bir gecelik açlık sonrası ve yatar pozisyonda uygulanır. Bazal kalsitonin ölçümü için kan örneği alınır. Sonrasında 0.5 µg/kg dozunda pentagastrin İV olarak (3 dk.’dan daha uzun sürede) uygulanır. İnfüzyon sonrası 1, 2 ve 5. dk.’larda kalsitonin ölçümü için tekrar kan örneği alınır (bazı kaynaklara göre 1, 2, 3, 5 ve 10. dk.’larda kan alınması önerilmektedir). Yorumlama: Pentagastrin sonrası pik kalsitonin düzeyinin kadınlarda 105 pg/mL (ng/ L)’nin, erkeklerde ise 265 pg/mL’nin üzerinde olması medüller tiroid kanseri veya parafolliküler hücre hiperplazisi lehinedir. Bazı kaynaklara göre serum kalsitonin düzeylerinin 100 ng/L’nin üzerinde saptanması durumunda test pozitif, 30 ng/L’nin altında ölçülmesi durumunda negatif, 30-100 ng/L değerleri arasında saptanması ise tanısal değildir. Önemli hatırlatmalar: Kalsiyum glukonat ve pentagastrin kombine olarak uygulandığında testin sensitivitesi artmaktadır. Bazal kalsitonin değerlerinin yüksek saptanması medüller tiroid kanseri dışında başka bir hastalık varlığını desteklemektedir. 3.3. Kalsiyum-Pentagastrin Uyarı Testi Amaç: Kalsiyum ve pentagastrin sonrası parafolliküler hücrelerden kalsitonin yanıtının değerlendirilmesi Endikasyonlar: Medüller tiroid kanseri cerrahisinin yeterliliği, rekürrens takibi, parafolliküler hücre hiperplazisinin erken tanısı Kontrendikasyonlar: Gebelik, astım, koroner arter hastalığı, ciddi hipertansiyon, duodenal ülser Yan etkiler: Baş dönmesi, baygınlık hissi, bulantı, karın ağrısı, flushing, terleme, baş ağrısı, yorgunluk hissi, bacaklarda güçsüzlük, aritmi, alerjik reaksiyon Yöntem: Test bir gecelik açlık sonrası ve yatar pozisyonda uygulanır. Bazal kalsitonin ölçümü için kan örneği alınır. Sonrasında kalsiyum glukonat hızlı infüzyon şeklinde (1 dk.’dan daha uzun sürede 2 mg/kg) ve pentagastrin İV olarak (3 dk.’dan daha uzun sürede 0.5 µg/kg) uygulanır. İnfüzyon sonrası 1, 2 ve 5. dk.’larda kalsitonin ölçümü için tekrar kan örneği alınır (bazı kaynaklara göre 1, 2, 3, 5 ve 10. dk.’larda kan alınması önerilmektedir). Yorumlama: Kalsiyum ve pentagastrin kombine olarak verildiğinde pik kalsitonin düzeyinin 300 pg/mL’nin üzerinde ölçülmesi medüller tiroid kanserini desteklemektedir. Önemli hatırlatmalar: MEN’li hastaların aile bireylerinin taranmasında RET proto-onkogen ölçümü bu testin yerini almış olmasına rağmen, medüller tiroid kanseri cerrahisinin yeterliliğinin ve rekürrensinin değerlendirilmesinde halen kullanılabilmektedir.

751


752

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Kalsiyum ve pentagastrin kombinasyonunun sensitivite ve spesifitesi her ikisinin tek başına uygulanmasına göre daha yüksektir. Bazal kalsitonin değerlerinin yüksek saptanması medüller tiroid kanseri dışında başka bir hastalık varlığını desteklemektedir. 3.4. Omeprazol Uyarı Testi Amaç: Omeprazol sonrası kalsitonin ve gastrin yanıtının değerlendirilmesi Endikasyonlar: Medüller tiroid kanserinin teşhisi ve takibi Kontrendikasyonlar: Bildirilmemiştir Yan etkiler: Baş ağrısı, ishal, karın ağrısı, bulantı, gaz, baş dönmesi, halsizlik, ağız kuruluğu, alerjik reaksiyon Yöntem: Bir gecelik açlık sonrası bazal kalsitonin ve gastrin ölçümleri için kan örnekleri alınır. Sonrasında 3 gün süreyle 20 mg omeprazol oral yoldan günde 2 defa verilir. Her sabah 09:00’da hasta açken aynı ölçümler tekrarlanır. Yorumlama: Kalsitonin düzeylerinde bazale göre belirgin artış saptanması medüller tiroid kanserini desteklemektedir.

BÖLÜM V. Pankreas ve Diyabete Yönelik Testler 1. Hiperglisemi ve Hipoglisemi Testleri 1.1. Hiperglisemi (Diyabetes Mellitus) Klasik diyabet semptom ve bulguları (poliüri, polidipsi, ağız kuruluğu, polifaji, kilo kaybı, bulanık görme vb.) mevcut ise tanısal amaçlı kan glukoz ölçümü yapılmalıdır. Diyabet semptomları açısından kuşkulu durumlar ve yüksek riskli kişiler dışında, çocuklar ve gebe olmayan erişkinlerde diyabet taraması ve tanısı için açlık kan şekeri tercih edilmelidir. Kuşkulu durumlarda ve yüksek riskli kişilerde açlık kan şekeri normal sınırlarda olsa bile tanı için OGTT yapılmalıdır. Fakat öncelikle tokluk kan şekerini ve birlikte HbA1c’yi değerlendirmek daha pratiktir. Teknik ve standardizasyon sorunları ve yüksek maliyeti nedeniyle yakın geçmişe kadar diyabet taraması ve tanısında HbA1c’nin kullanılması önerilmemekteydi. Ancak, günümüzde HbA1c ölçüm yöntemlerindeki standardizasyon sorunları büyük ölçüde giderilmiş olup 6.5 ve üzerindeki ölçümler diyabet tanı kriterleri arasına girmiştir. Önemli hatırlatmalar: Vücut kitle indeksi ≥ 25 kg/m2 ve özellikle santral obezitesi (bel çevresi kadında > 88 cm, erkekte > 102 cm) olan kişilerde, 45 yaşından itibaren, 3 yılda bir, tercihen açlık kan şekeri ile diyabet taraması önerilmektedir. A1C’nin AKŞ ölçümüne göre avantajları açlık gerektirmemesi, stres ve hastalık durumlarından daha az oranda etkilenmesidir. Ancak anemi ve hemoglobinopatilerden etkilenebileceği unutulmamalıdır. 1.1.1. 75 g OGTT (Oral Glukoz Tolerans Testi) Amaç: Diyabet taraması ve tanısı


Endokrinolojik Testler Endikasyonlar: Vücut kitle indeksi ≥ 25 kg/m2 olan bireylerin aşağıdaki risk gruplarından birine mensup olmaları halinde daha genç̧ yaşlardan itibaren ve daha sık araştırılmaları önerilmektedir. - Birinci derece yakınlarında diyabet bulunan kişiler - Diyabet prevalansı yüksek etnik gruplara mensup kişiler - İri bebek doğuran veya daha önce GDM öyküsü olan kadınlar - Hipertansif bireyler (kan basıncı ≥ 140/90 mmHg) - Dislipidemikler (HDL-kolesterol ≤ 35 mg/dL veya trigliserid ≥ 250 mg/dL) - Daha önce IFG veya IGT saptanan bireyler - Polikistik over sendromu olan kadınlar - İnsülin direnci ile ilgili klinik hastalığı veya bulguları (akantozis nigrikans) bulunan kişiler - Koroner, periferik veya serebral vasküler hastalığı bulunanlar - Düşük doğum tartılı doğan kişiler - Sedanter yaşam süren veya fiziksel aktivitesi düşük olan kişiler - Doymuş̧ yağlardan zengin ve posa miktarı düşük beslenme alışkanlıkları olanlar - Şizofreni hastaları ve atipik antipsikotik ilaç kullanan kişiler Kontrendikasyonlar: Bildirilmemiştir Yan etkiler: Bulantı, kusma Yöntem: Test 8-12 saatlik açlık sonrası sabah uygulanır. Bazal açlık kan şekeri (0. dk.) için kan örneği alınır. Sonrasında 75 gram glukoz 250-300 ml su içerisinde eritilip 5 dk.’da içirilir. Glukozlu sıvının içilmeye başlandığı andan 2 saat sonra tokluk kan şekeri ölçümü için tekrar kan örneği alınır. Yorumlama: Açlık kan şekerinin ≥ 126 mg/dL veya tokluk kan şekerinin ≥ 200 mg/dL olması diyabet lehine yorumlanır. Açlık kan şekeri 100-125 mg/dL ve 2. saat kan şekeri < 140 mg/dL olan bireylerde izole bozulmuş açlık glukozundan, açlık kan şekeri < 100 mg/dL ve 2. saat kan şekeri 140-199 mg/dL olanlarda izole bozulmuş glukoz toleransından, hem açlık kan şekeri 100-125 mg/ dL hem de 2. saat kan şekeri 140-199 mg/dL arasında olanlarda ise kombine bozulmuş açlık glukozu + bozulmuş glukoz toleransından bahsedilir. Açlık kan şekerinin < 100 mg/dL ve tokluk kan şekerinin < 140 mg/dL olması normal olarak değerlendirilir. Önemli hatırlatmalar: Tip 2 diyabet riski yüksek çocuk ve adölesanlarda 10 yaşından itibaren 2 yılda bir diyabet taraması yapılması önerilmektedir. OGTT öncesi en az 3 gün boyunca yeterli miktarda karbonhidrat (≥ 150 g/gün) tüketilmeli ve mutad fiziksel aktivite yapılmalıdır. Yine testten önceki akşam 30-50 g karbonhidrat içeren bir öğün tüketilmesi önerilir. Karbonhidrat toleransını bozan ilaçların kullanılması (niasin, glukokortikoidler, tiazid grubu diüretikler, oral kontraseptifler gibi), fiziksel inaktivite, akut veya kronik enfeksiyon gibi durumlarda OGTT yapılmamalıdır. Test öncesinde ve sırasında su içilebilir, ancak çay / kahve gibi içecekler veya sigara tüketilmemelidir. Test sırasında kişinin istirahat halinde olması gerekir.

753


754

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları 1.1.2. 75 g OGTT (Gestasyonel Diyabet) Amaç: Gestasyonel diyabet taraması ve tanısı. IADPSG (International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups) ve ADA (American Diabetes Association) tarafından önerilir. Endikasyonlar: Aşağıdaki risk gruplarından biri olan gebelerde gebeliğin başlangıcında OGTT yapılmalı, test sonucu negatif ise daha sonraki trimesterlerde tekrarlanmalıdır - Anne yaşının 37’den büyük olması - Obezite (gebelik öncesi kilo > 80 kg veya vücut kitle indeksi > 28 kg/m2) - Birinci derece akrabalarda diyabet öyküsü - Daha önce gestasyonel diyabet, açıklanamayan ölü doğum öyküsü̈, makrozomi / polihidroamnios - Polikistik over sendromu Kontrendikasyonlar: Bildirilmemiştir Yan etkiler: Bulantı, kusma Yöntem: 24-28. gebelik haftasında bazal açlık kan şekeri (0. dk.) için kan örneği alınır. Sonrasında 75 gram glukoz 250-300 ml su içerisinde eritilip 5 dk.’da içirilir. Glukozlu sıvının içilmeye başlandığı andan 2 saat sonra tokluk kan şekeri ölçümü için tekrar kan örneği alınır. Yorumlama: 75 g glukoz ile yapılan OGTT’de aşağıdaki değerlerden 1’inde normal sınırların aşılması gestasyonel diyabet tanısı için yeterlidir. - Açlık kan şekeri (0. dk.) ≥ 92 mg/dL - 1. saat kan şekeri ≥ 180 mg/dL - 2. saat kan şekeri ≥ 153 mg/dL ^Dünya Sağlık Örgütü: AKŞ ≥ 126 mg/dL 2. Saat ≥ 140 mg/dL olarak önerir. EASD: AKŞ ≥ 108 mg/dL 2. Saat ≥ 162 mg/dL olarak önerir. Önemli hatırlatmalar: Gestasyonel diyabeti olan kişilerde uzun dönemde tip 2 diyabet gelişme riski yüksektir (hastanın kilosu, aile öyküsü, glukoz düzeyleri ve gebelik boyunca insülin ihtiyacına göre değişmekle birlikte % 5-50 oranındadır). Fetüs morbiditesini azaltmak ve annede ileride gelişebilecek tip 2 diyabet ve insülin rezistansını öngörebilmek amacıyla -riski olsun olmasın- tüm gebeler gestasyonel diyabet açısından araştırılmalıdır. Gestasyonel diyabetli tüm hastalar doğum sonrası 6-10. haftalarda 2 saatlik 75 g OGTT ile taranmalıdır. ADA 2015 Ocak ekinde de tekrar vurgulandığı üzere NIH (National Institute of Health) diğer bir alternatif olarak yine 24-28. haftalarda öncesinde aşikar diyabet tanısı olmıyan hamilelerde iki basamaklı taramayı önermektedir. Öncelikle 50 gram glukoz ile (açlık gerektirmez) tarama (1. Saatte 140 mg/dl yi bulursa 3-saatlik 2. Basamağa geçilir. Bu 100 gram ile ve hasta açken yapılır ve 0-1-2-3. saatlerde glisemi ölçülür. Burada en az 2 değer pozitif ise gestasyonel diyabet tanısı konur. Carpenter/Couston (1998) e göre sınır: - Açlık kan şekeri (0. dk.) ≥ 95mg/dL - 1. saat kan şekeri ≥ 180 mg/dL


Endokrinolojik Testler - 2. saat kan şekeri ≥ 155 mg/dL - 3. saat kan şekeri ≥ 140 mg/dL NDDG’ye (National Diabetes Data Group) (1979) göre sınır: - Açlık kan şekeri (0. dk.) ≥ 105mg/dL - 1. saat kan şekeri ≥ 190 mg/dL - 2. saat kan şekeri ≥ 165 mg/dL - 3. saat kan şekeri ≥ 145 mg/dL 1.1.3. İVGTT (İntravenöz Glukoz Tolerans Testi) Amaç: Diyabet taraması (Tip 1 diyabetiklerin 1. derece akrabaların taraması ve mide rezeksiyonu, malabsorbsiyon gibi OGTT’nin yapılamadığı durumlarda) Endikasyonlar: Birinci ve ikinci faz insülin salınımının değerlendirilmesi Kontrendikasyonlar: Bildirilmemiştir Yan etkiler: Bildirilmemiştir Yöntem: Test 8-12 saatlik açlık sonrası sabah uygulanır. Bazal insülin ölçümleri için 2 adet kan örneği alınır. Sonrasında 0.5 g/kg dozunda glukoz (% 30’luk solüsyon, maksimum 35 g) İV olarak infüze edilir (2-3 dk.’da). İnfüzyonun bittiği an 0. dk. olarak kabul edilir. Sonrasında 1, 3, 5, 10, 20, 30 ve 60.dk.’larda insülin ölçümü için tekrar kan örneği alınır. Yorumlama: 1. ve 3. dk.’lardaki insülin düzeylerinin toplamı veya bu toplamdan test öncesi alınan 2 bazal insülin düzeyinin çıkarılması ile elde edilen sonuç normal kişilerdeki yüzdelikler ile karşılaştırılır. İlk faz insülin salgısının 10 yüzdelik altında olduğu durumlarda pankreasın β-hücre rezervinin azaldığı düşünülür. 1.1.4. OGTT’ye İnsülin ve C-Peptid yanıtı Amaç: Oral glukoz sonrası insülin ve C-peptid yanıtının değerlendirilmesi Endikasyonlar: β-hücre rezervinin değerlendirilmesi, diyabet tipinin belirlenmesi, insülin direncinin araştırılması Kontrendikasyonlar: Bildirilmemiştir Yan etkiler: Bulantı, kusma Yöntem: İnsülin tedavisi altında olanlara 72 saat öncesinde kısa etkili insülinlere geçilir (testten 24 saat öncesine kadar), oral antidiyabetik ilaçlar ile tedavi edilenlerde ise en az 72 saat öncesinde ilaç kesilir. Bazal insülin ve C-peptid ölçümleri (0. dk.) için kan örneği alındıktan sonra 75 gram glukoz 250-300 ml su içerisinde eritilip 5 dk.’da içirilir ve 60, 120 ve 180. dk.’larda aynı ölçümler tekrarlanır. Yorumlama: Bazal C-peptid düzeyinin 0.2 pmol/L’den, uyarılmış C-peptid düzeyinin ise 0.5 pmol/L’den düşük saptanması tip 1 diyabeti desteklemektedir. Daha yüksek düzeyleri ise tip 2 diyabet lehinedir. İnsülin / glukoz oranının 0.08’den düşük olması tip 1 diyabeti, 0.08’den büyük olması ise tip 2 diyabeti desteklemektedir.

755


756

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları İnsülin / C-peptid oranının 0.1’den büyük saptanması insülin direncini düşündürmektedir. Önemli hatırlatmalar: β -hücre rezervi yeterli olan yeni tanı tip 1 diyabetiklerde C-peptid düzeyleri daha yüksek oranlarda saptanabilir. 1.1.5. Glukagon Uyarı Testi Amaç: Glukagon sonrası C-peptid yanıtının değerlendirilmesi Endikasyonlar: β-hücre rezervinin değerlendirilmesi, diyabet tipinin belirlenmesi, insülin ihtiyacının belirlenmesi, labil diyabetin değerlendirilmesi, pankreatektomi yapılanlarda rezidüel doku miktarının belirlenmesi Kontrendikasyonlar: > 65 yaş olanlar, koroner arter hastalığı, epileptik nöbet Yan etkiler: Ciddi hipoglisemi, epileptik nöbet, Mİ, bulantı, kusma, karın ağrısı, baş ağrısı, kan basıncında yükselme Yöntem: Test 8-12 saatlik açlık sonrasında hastanın damar yolu açılarak ve infüzyon için glukoz bulundurulacak şekilde yakın gözlem altında uygulanmalıdır. Bazal glukoz ve C-peptid ölçümleri için kan alındıktan sonra 1 mg glukagon İV olarak uygulanır. Sonrasında 2, 4, 6, 8, 10, 20 ve 30. dk.’larda aynı ölçümler için tekrar kan alınır. Yorumlama: Açlık kan şekerinin hipoglisemik düzeylerde olması, glukagon sonrası kan şekeri düzeylerinde 30-40 mg/dL’lik artış olması, bazal C-peptid düzeyinin normalin alt sınırına yakın değerlerde bulunması ve glukagon enjeksiyonunu takiben ilk 10 dk. içerisinde bazale göre C-peptid düzeylerinde % 50’den fazla artış saptanması β-hücre rezervinin yeterli olduğunu düşündürmektedir. Önemli hatırlatmalar: Tiazid diüretikleri, nikotinik asit, salisilatlar, oral kontraseptifler gibi testi etkileyebilecek ilaçlar kesilmelidir. Ayrıca aşırı egzersiz, hareketsizlik ve ağır stres durumları da testi etkileyebilmektedir. 1.2. Hipoglisemi Herkesin üzerinde uzlaştığı bir tanım olmamakla birlikte, kontregülatuar sistem aktivasyonu için eşik değer kabul edilen, kan şekerinin 70 mg/dl’nin altında saptanması hipoglisemi olarak kabul edilebilir. ADA (American Diabetes Association) çalışma grubu hipoglisemiyi bireye zarar verebilecek düzeyde kan şekerinin düşmesi olarak tanımlamıştır. Kan şekeri düşüklüğünün hasta tarafından fark edildiği ve kendisi tarafından tedavi edilebildiği nöbetler ‘hafif’, dışarıdan müdahale gerektiren hipoglisemik nöbetler ‘ciddi’ nöbet olarak isimlendirilmektedir. Kan şekeri düşüklüğünün düzeyi ile ilgili ortak kabul gören bir rakam benimsenemediğinden, bu terminoloji basit ve kullanışlı olmasından dolayı klinik pratikte daha çok kabul edilmektedir. Genel olarak hipoglisemi tanısı için ‘Whipple triadı’ (plazma glukoz düzeyinin 45 mg/ dL’nin altında ölçülmesi, hipoglisemi semptom ve bulgularının bulunması ve glukoz verildikten sonra bunların düzelmesi) bulunması gerekir. Hipoglisemi semptomları olan hastalarda glukoz, insülin, C-peptid, β-hidroksibütirat, proinsülin düzeyleri ölçülmeli, sülfonilüre ve meglitinid (repaglinid, netaglinid) taraması ile insülin otoantikor düzeyleri çalışılmalıdır.


Endokrinolojik Testler Önemli hatırlatmalar: Kan şekeri düşüklüğü geleneksel olarak reaktif hipoglisemi ve açlık hipoglisemisi olarak sınıflandırılsa da hipoglisemiye yol açan nedenlerin hem postprandiyal hem de açlık durumunda da görülebileceği unutulmamalıdır. 1.2.1. 5-Saatlik OGTT Amaç: Oral yoldan glukoz verildikten sonra geç dönemdeki kan şekeri ölçümlerinin değerlendirilmesi Endikasyonlar: Reaktif hipoglisemi tanısı Kontrendikasyonlar: Bildirilmemiştir Yan etkiler: Bulantı, kusma Yöntem: Test 8-12 saatlik açlık sonrası sabah uygulanır. Bazal açlık kan şekeri (0. dk.) için kan örneği alınır. Sonrasında 75 gram glukoz 250-300 ml su içerisinde eritilip 5 dk.’da içirilir. Glukozlu sıvının içilmeye başlandığı andan itibaren 5 saat süreyle saatlik kan şekeri ve gerekli durumlarda insülin ölçümü için tekrar kan örneği alınır. Yorumlama: Hiperglisemi görülmeksizin geç dönemde hipoglisemi gözlenmesi reaktif hipoglisemi tanısını desteklemektedir. Önemli hatırlatmalar: Fizyolojik olmaması ve yanlış pozitiflik oranının yüksek olması nedeni ile kullanımı giderek azalmakta, yerine dengeli öğün (mixed meal) tolerans testinin kullanımı önerilmektedir. Diazoksit kullanan hastalarda testten en az 1 hafta önceden ilaç kesilmelidir. Hiperalimentasyon hipoglisemisinde glukoz düzeyinin başlangıçta çok yüksek ve 2-3 saat sonra reaktif olarak düşmektedir. Bozulmuş glukoz toleransında da erken dönemde yüksek glukoz değerleri görülürken geç dönemde hipoglisemi oluşabilmektedir. 1.2.2. Dengeli Öğün (Mixed Meal) Tolerans Testi Amaç: Düşük kalorili diyet verilerek hipoglisemi semptomlarının değerlendirilmesi Endikasyonlar: Reaktif hipoglisemi tanısı Kontrendikasyonlar: Bildirilmemiştir Yan etkiler: Bildirilmemiştir Yöntem: Teste en az 3 günlük karbonhidrattan zengin (250-300 g/gün) diyet verildikten sonra 8-12 saatlik açlık sonrası başlanmalıdır. Bazal glukoz ve insülin (0. dk.) ölçümü için kan örneği alınır. Sonrasında 550 kalori içeren (% 50 karbonhidrat, % 30 yağ, % 20 protein) öğün verilerek bunun 10-15 dk.’da yenmesi istenir. Öğün başlangıç saatinden itibaren 30, 60, 90, 180, 240 ve 300. dk.’larda (bazı kaynaklara göre 5 saat süreyle her yarım saatte bir) aynı ölçümler için tekrar kan alınır. Glukoz düzeyi < 60 mg/dL saptanan örneklerde ayrıca C-peptid ve proinsülin düzeyleri çalışılmalıdır. Hastada hipoglisemi semptomları gelişirse glukoz ve insülin ölçümleri için ayrıca kan alınır. 550 kalori içeren örnek mixed meal: - 1 su bardağı (light) süt (200 g)

757


758

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları - - - -

2 kibrit kutusu (light) peynir (60 g) 1 yumurta (50 g) 1 küçük paket reçel (15 g) 3 dilim ekmek (75 g)

Yorumlama: Eğer plazma glukoz konsantrasyonu < 50 mg/dL oluyorsa ve bu esnada hastada nöroglukopenik veya adrenerjik semptomlar ortaya çıkıyor ve plazma glukoz düzeyleri normale döndükten sonra semptomlar düzeliyor ise hipoglisemi tanısı konur. Önemli hatırlatmalar: Diazoksit kullanan hastalarda testten en az 1 hafta öncesinden ilaç kesilmelidir. Serum insülin (µU/mL) / plazma glukoz (mg/dL) oranı 0.25’ten büyük ise insülinoma düşünülmeli ve 72 saatlik uzamış açlık testi uygulanmalıdır. 1.2.3. Uzamış Açlık Testi (72 Saat) Amaç: İnsülinoma gibi insülin hipersekresyonu ile ilişkili sendromların tanısı Endikasyonlar: Semptomatik hipoglisemide özellikle açlık hipogliseminin ayırıcı tanısı Kontrendikasyonlar: > 65 yaş olanlar, koroner arter hastalığı, epileptik nöbet Yan etkiler: Ciddi hipoglisemi, epileptik nöbet, Mİ Yöntem: Açlık sırasında hastaya sadece kalorisiz ve kafeinsiz sıvılar verilebilir. Gereksiz ilaçlar kesilmeli, hastanın uyanık olduğu saatlerde fiziksel olarak aktif olması sağlanmalıdır. Kan şekeri 60 mg/dL’ye inene kadar kapiller glisemiye 4-6 saatte bir bakılmalı, < 49 mg/dL olduğunda ise glukoz, insülin, C-peptid, proinsülin ve β-hidroksibütirat ölçümleri için saatlik kan örnekleri alınmalıdır. Hasta semptomatik hale geldiğinde ve plazma glukozu < 45 mg/dl olarak saptandığında test sonlandırılabilir. Yorumlama: Hipoglisemi esnasında RİA ile ölçülen insülin düzeyinin > 6 µU/mL, ICMA ile ölçülen insülin konsantrasyonunun > 3 µU/mL ve C-peptid düzeyinin > 200 pmol/L olarak saptanması insülinoma için tanı koydurucudur. Ayrıca hipoglisemi esnasında ölçülen proinsülin düzeyinin > 5 pmol/L, β-hidroksibütirat düzeyinin < 2.7 mmol/L olması da insülinoma lehine bulgulardır. İnsülin / glukoz oranının 0.25’ten büyük olması da insülinoma tanısını destekler. Önemli hatırlatmalar: Bu test mutlaka hasta hospitalize edilerek, damar yolu açılarak ve infüzyon için glukoz bulundurulacak şekilde yakın gözlem altında uygulanmalıdır. Glukoz düzeyi 45 mg/dL’nin altına inerse, hastada hipoglisemi semptomları oluşursa veya 72 saat tamamlanırsa açlık sonlandırılmalıdır. 72 saatlik uzamış açlığa rağmen hipoglisemi (glukoz < 45 mg/dL) (bazı kaynaklarda < 40 mg/dL) gelişmemesi hipoglisemik bozukluk tanısından uzaklaştırır. Duyarlılığının düşük olması nedeni ile insülin / glukoz oranının kullanımı giderek azalmaktadır. Bazal durumda özellikle obez kişilerde de bu oran 0.25’ten büyük saptanabilir, ancak normal kişilerde bu oran açlık süresince azalırken insülinomalı kişilerde artar. Hipoglisemi esnasında C-peptid düzeyinin > 200 pmol/L (> 1.2 ng/mL) olması endojen insülin sekresyonunu gösterir. Hipoglisemi esnasında C-peptid düzeyi < 200 pmol/L (< 1.2 ng/mL) olduğu halde insülin düzeyi yüksekse ekzojen insülin kullanımı düşünülmelidir.


Endokrinolojik Testler Hastada hipoglisemi geliştiğinde 1 mg glukagon İV olarak uygulanıp, 10, 20 ve 30. dk.’larda plazma glukoz ölçümü için kan örneği alınabilir. Glukagon uygulandıktan sonra kan şekerinde 25 mg/dL’nin üzerinde bir artış olması insülinoma tanısını desteklemektedir. 1.2.4. C-peptid Baskılama Testi Amaç: İnsülin uygulandıktan sonra C-peptid düzeylerinin değerlendirilmesi Endikasyonlar: 72 saatlik uzamış açlık testinde yetersiz sonuç, faktisiyöz hipoglisemi tanısı veya nadiren diyabet ile insülinoma birlikteliğinin teşhisi Kontrendikasyonlar: > 65 yaş olanlar, koroner arter hastalığı, epileptik nöbet Yan etkiler: Ciddi hipoglisemi, epileptik nöbet, Mİ Yöntem: Bir gecelik açlık sonrası 0.125 Ü/kg dozunda kristalize insülin 60 dk. süreyle infüze edilir. İnfüzyon öncesi bazal (0. dk.) ve 60. dk.’da glukoz ve C-peptid ölçümü için kan örneği alınır. Hastada daha erken dönemde hipoglisemi gelişirse glukoz ve C-peptid ölçümleri için kan alınarak test sonlandırılabilir. Yorumlama: Normal kişilerde C-peptid yapımı hipoglisemi sırasında baskılanır. Plazma glukoz düzeyi < 40 mg/dl olduğunda C-peptid düzeyinin < 1.2 ng/mL saptanması normal yanıt olarak değerlendirilir. Hatalı ilaç kullanımına bağlı hipoglisemilerde beklenen yanıt budur. İnsülinomalı olgularda ise C-peptid baskılanmasının derecesi azalmıştır. Plazma glukoz düzeyi < 40 mg/dL olduğunda C-peptid düzeyinin > 1.2 ng/mL saptanması normal endojen insülin sekresyonunu desteklemektedir. İnsülin uygulandıktan sonra C-peptid düzeylerinde bazale göre < % 50 oranında azalma olması kuvvetle insülinomayı düşündürmektedir. Önemli hatırlatmalar: Bu testin değerlendirilmesi için plazma glukoz düzeyinin < 40 mg/ dL olması gerekir. 1.2.5. Glukagon Uyarı Testi Amaç: Glukagon sonrası glukoz ve insülin yanıtının değerlendirilmesi Endikasyonlar: Açlık hipoglisemisi olup insülinoma düşünülen kişiler Kontrendikasyonlar: > 65 yaş olanlar, koroner arter hastalığı, epileptik nöbet Yan etkiler: Ciddi hipoglisemi, epileptik nöbet, Mİ, bulantı, kusma, karın ağrısı, baş ağrısı, kan basıncında yükselme Yöntem: Test 8-12 saatlik açlık sonrasında hastanın damar yolu açılarak ve infüzyon için glukoz bulundurulacak şekilde yakın gözlem altında uygulanmalıdır. Bazal glukoz ve insülin ölçümleri için kan alındıktan sonra 1 mg glukagon İV olarak uygulanır. Sonrasında 3, 6, 15, 20, 25, 30 ve 60. dk.’larda aynı ölçümler tekrarlanır. Yorumlama: Geçici plazma glukoz artışı sonrası serum insülin düzeylerinin artması ve plazma glukozunun test öncesi düzeylere gerilemesi normal yanıt olarak değerlendirilir. Plazma glukoz konsantrasyonunun 30 ve 180. dk.’larda < 40 mg/dL olması % 55 sensitivi-

759


760

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları te ile insülinomayı düşündürür. İnsülinomalı vakaların % 70-80’inde pik insülin yanıtı > 130 µU/mL’dir. Kabaca normal referans değerlerinin üst sınırının iki katından fazla artış olmaktadır. Önemli hatırlatmalar: Tip 2 diyabet, obezite, sülfonilüre veya aminofilin gibi ilaçların kullanımı yanlış pozitifliğe; tiazid, diazoksit, difenilhidantoin gibi ilaçların kullanımı ise yanlış negatifliğe neden olabilir. 1.2.6. Tolbutamid Tolerans Testi Amaç: Tolbutamid sonrası glukoz ve insülin yanıtının değerlendirilmesi Endikasyonlar: Açlık hipoglisemisi ve insülin hipersekresyon sendromlarının tanısı Kontrendikasyonlar: > 65 yaş olanlar, koroner arter hastalığı, epileptik nöbet Yan etkiler: Epileptik nöbet, Mİ, uzamış refrakter hipoglisemiye bağlı ölüm Yöntem: Bir gecelik açlık sonrası bazal glukoz ve insülin ölçümleri için kan alındıktan sonra (0. dk.) 1 g (25-40 mg/kg) tolbutamid 2 dk. içerisinde İV bolus olarak uygulanır. Sonrasında 2, 30, 60, 90, 120, 150 ve 180. dk.’larda aynı ölçüler için tekrar kan alınır. Yorumlama: 120, 150 ve 180. dk.’lardaki ortalama glukoz düzeylerinin zayıf bireylerde < 55 mg/dL, kilolularda < 60 mg/dL olarak saptanması açlık hipoglisemisi ile uyumludur. Düşük ortalama glukoz düzeylerine birkaç farklı durum neden olabilmektedir, ancak eşlik eden artmış plazma insülin düzeyleri insülinomayı desteklemektedir (60. dk.’da insülin düzeylerinin > 150 µIU/mL olması insülinoma ile uyumludur). Önemli hatırlatmalar: Ölümcül olabileceği için günümüzde kullanımı önerilmemektedir. Test öncesi plazma glukoz düzeyi < 60 mg/dL olanlarda tolbutamid tolerans testi uygulanmamalıdır. Tolbutamid pankreastan insülin salgılanmasını arttırır. Sağlıklı bireylerde plazma glukoz düzeyleri 30 dk. içinde ortalama % 50 oranında düşer ve yaklaşık 2 saat içerisinde normale döner. 2. dk.’da pik insülin konsantrasyonu genellikle 150 µIU/mL’yi geçmez. Karaciğer hastalığı, renal yetmezlik veya malnütrisyon gibi durumlarda da ortalama glukoz düzeyleri düşük olarak saptanabilir. 1.3. Gastrinoma Gastrinoma tanısında en sık olarak açlık serum gastrin ölçümleri ve sekretin uyarı testi kullanılmaktadır. Daha az oranlarda kalsiyum uyarı testi ve gastrik asidite çalışmaları yapılabilmektedir. Gastrik asit yüksekliği durumunda (gastrik pH < 5.0) açlık serum gastrin konsantrasyonunun > 1000 pg/mL olması gastrinoma açısından tanı koydurucudur. Ancak şüpheli durumlarda dinamik testlerin yapılması önerilmektedir. Önemli hatırlatmalar: Serum kromogranin A düzeyleri diğer nöroendokrin tümörlerde olduğu gibi gastrinomada da yüksek saptanabilmektedir. Ancak sensitivite ve spesifitesi düşüktür. Teknik olarak uygulama zorluğu olan gastrik asidite çalışmaları önceleri gastrinoma tanısı için sık olarak kullanılmaktayken, günümüzde pek çok merkezde kullanım dışı kalmıştır.


Endokrinolojik Testler Kalsiyum uyarı testinin sensitivite ve spesifitesi sekretin uyarı testine göre daha düşüktür. Ancak gastrinomalı hastalarda sekretin uyarı testi negatif olsa bile kalsiyum uyarı testi ile pozitif yanıt alınabilir. Bu nedenle sekretin uyarı testi negatif saptanan ancak gastrinoma şüphesi devam eden vakalarda yapılabilir. 1.3.1. Sekretin Uyarı Testi Amaç: Sekretin sonrası gastrin yanıtının değerlendirilmesi Endikasyonlar: Gastrin yüksekliği saptanan hastalarda gastrinomanın hipergastrinemiye yol açan diğer durumlardan ayırıcı tanısı Kontrendikasyonlar: Bildirilmemiştir Yan etkiler: Abdominal ağrı, bulantı Yöntem: Bir gecelik açlık sonrası 2 IU/kg (2 mg/kg) dozunda sekretin İV olarak uygulanır. Sonrasında -10, -1, 2, 5, 10, 15 ve 30. dk.’larda (bazı kaynaklara göre ise 0, 2, 5, 10, 15 ve 20. dk.’larda) gastrin ölçümü için kan örneği alınır. Yorumlama: Normal bireylerde, peptik ülser hastalığı olanlarda ve antral G hücre hiperplazisi olan hastalarda gastrin düzeyi bazal düzeyin % 50’sinden fazla yükselmez. Gastrin düzeylerinin > 200 pg/mL (100 pmol/L)’nin üzerinde saptanması veya bazale göre % 50’den fazla artış olması gastrinoma tanısı için tanısaldır. Gastrinomada pik değer genellikle 10. dk.’da elde edilir. Önemli hatırlatmalar: H2 reseptör antagonisti veya proton pompa inhibitörü kullananlarda yapılmamalıdır. Gastrinomalı hastalarda % 5 oranında yanlış pozitiflik, % 10-15 oranında yanlış negatiflik (özellikle hipokalsemik hastalarda) saptanabilir. Gastrinomayı lokalize edebilmek için gastrin enjeksiyonu sonrası selektif venöz örnekleme yapılabilir. 1.3.2. Kalsiyum Uyarı Testi Amaç: Kalsiyum sonrası serum gastrin düzeylerinin değerlendirilmesi Endikasyonlar: Sekretin uyarı testinin negatif olduğu ancak gastrinoma şüphesinin devam ettiği durumlar Kontrendikasyonlar: Gebelik, astım, koroner arter hastalığı, ciddi hipertansiyon, duodenal ülser, kanama diyatezi Yan etkiler: Gastrointestinal yan etkiler (bulantı, kusma), kan basıncında yükselme, aritmi, kardiyak arrest, flushing Yöntem: Kalsiyum glukonat 5 mg/kg/saat dozunda 3 saat süre ile İV olarak uygulanır ve her yarım saatte bir serum gastrin ölçümü için kan örneği alınır. Yorumlama: Gastrinoması olan hastalarda infüzyon sonrası serum gastrin düzeylerinde artış gözlenir. Kalsiyum verildikten sonra gastrin düzeylerinde bazale göre % 50’lik artış olması gastrinoma tanısını destekler (testin sensitivitesi % 74 olarak kabul edilmektedir). Pozitif cevaplar genellikle 120 ve 180. dk.’larda elde edilir.

761


762

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Önemli hatırlatmalar: Sekretin uyarı testi negatif olan hastaların 1/3’ünde kalsiyum uyarı testi pozitif olarak saptanabilir. 1.3.3. İnsülin Direnci Ölçüm Testleri İnsülin direnci günümüzde başta tip 2 DM ve kardiyovasküler hastalıklar olmak üzere, çok sayıda hastalıkla ilişkilendirilen bir durumdur. İnsülin direncini değerlendirmek için çok sayıda yöntem ileri sürülmüştür. Bunlardan bazıları çok basit ölçümlere dayanırken, bazıları oldukça karmaşık ve pratikte uygulanırlığı kolay değildir. İnsülin direncini değerlendirmenin hali hazırdaki en doğru yolu hiperinsülinemik öglisemik klemp tekniğidir. Ancak, bu test pratik değildir. Burada günlük pratikte yapılması kolay olan homeostasis model assessment of insulin resistance (HOMA-IR) örnek verilmiştir. HOMA-IR: Bir gecelik açık sonrası sabah alınan kanda glukoz ve insülin düzeyleri ölçülür. Ölçülen bu rakamlar aşağıdaki formülde yerine konularak işlem yapılır. Çıkan rakamın >2.5 olması insülin direnci olduğunu gösterir. IR = Glukoz (mmol/L) x İnsülin (mIU/ ml) / 22.5

KAYNAKLAR 1. Yönem A, Özata M. Endokrinolojide Kullanılan Dinamik Testler (Stimülasyon ve Süpresyon Testleri) GATA Ayın Kitabı sayı 53 Ankara GATA Matbası 2004. 2. Deniz F, Başaran Y. Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıklarında Kullanılan Dinamik Testler ANKARA 2013. 3. Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR, Kronenberg HM eds. Williams Texbook of Endocrinology, 12nd ed. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders; 2011. 4. Gardner DG, Shoback D eds. Greenspan’s Basic and Clinical Endocrinology, 9th ed. New York, NY:Mc Graw Hill-Lange; 2011. 5. Fisher DA, Carlton E. Endocrine testing. In: DeGroot LJ, Jameson JL (eds), Endocrinology, 5th ed., Elsevier Saunders Co., Philadelphia, 2006, pp: 3605-3629. 6. İmamoğlu Ş, Ersoy CÖ, Kıyıcı S, Güçlü M, Özen ÖG, Cander S, Ünal OK. Endokrin Testler Cep Kılavuzu. İstanbul: Deomed 2011. 7. http://endotext.org/protocols 8. Henderson KE, Baranski TJ, Bickel PE, Clutter WE, McGİll JB eds. The Washigton Manual Endocrinology Subspecialty Consult, 2nd ed. by Department of Medicine, Washigton University School of Medicine in St. Louis Philadelphia, PA: Wolters Kluwer Health Lippincott Williams and Wilkins 2009. 9. American Diabetes Association. Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 2014;37(Suppl. 1):S81–S90. 10. American Diabetes Association. Standarts of Medical Care in Diabetes-2015. Diabetes Care 2015;38(Suppl. 1):S81–S90. 11. http://Uptodate.com2015 UpToDate, Inc Wolters Kluwer Health 2015. 12. Nieman LK, Biller BMK, Findling JW, Newell-Price J, Savage MO, Stewart PM, and Montori VM. Endo-Society Guidelines-The Diagnosis of Cushing syndrome-2008 Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, May 2008, 93(5):1526-1540 (yeni ENDO cushing rehberi henüz yayınlanmadığı için referans olarak kullanılamamıştır, kaynak olarak önerilir.) 13. Melmed S, Casanueva FF, Hoffman AR, Kleinberg DL, Montori VM, Schlechte JA, Wass JA; Endocrine Society. Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011 Feb;96(2):273-88.


KISIM

13

Adrenal Yetmezlik

ENDOKRİN ACİL DURUMLAR


Bölüm

57

Adrenal Yetmezlik

ENDOKRİN ACİL DURUMLAR Doç. Dr. Ferhat Deniz GATA Haydarpaşa Eğitim Hastanesi Endokrinoloji Servisi, İstanbul

Bazen akut olarak ortaya çıkan endokrin tabloların hızla tanı konulması ve tedavisi gerekir. Bu yapılmadığı takdirde yaşamı tehdit eden tablolar meydana gelebilir. Acil girişim gerektiren başlıca endokrin hastalıklar aşağıdaki gibi sınıflandırılmış ve yeni baskıda özel öneminden dolayı gebelikteki Endokrin ve Metabolik Aciller ayrı bir başlık altında değerlendirilmiştir: 1. HİPOFİZER ACİL DURUMLAR a. Hipofizer apopleksi b. Diabetes insipidus, hipo- ve hipernatremi c. Makroprolaktinoma 2. TİROİDLE İLGİLİ ACİL DURUMLAR a. Miksödem koması b. Yaşamı tehdit edici tirotoksikoz: Tiroid fırtınası c. Tirotoksik periyodik paralizi d. Amiodarona bağlı tirotoksikoz e. Görmeyi tehdit eden Graves Oftalmopatisi 3. PARATİROİDLE İLGİLİ ACİL DURUMLAR a. Hiperkalsemik kriz b. Hipokalsemik kriz 4. SÜRRENALLE İLGİLİ ACİL DURUMLAR a. Akut sürrenal yetmezlik b. Feokromositoma, paraganglioma krizi 5. PANKREASLA İLGİLİ KRİZ a. Hipoglisemi b. Diyabetik ketoasidoz c. Nonketotik hiperozmolar koma 6. GEBELİKTE ENDOKRİN VE METABOLİK ACİLLER a. Prolaktinoma b. Sheehan Sendromu

765


766

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları

1. Hipofizer Acil Durumlar 1A. Hipofizer Apopleksi Akut bir hipopituitarizm tablosu olan hipofizer apopleksi sıklıkla hipofiz bezinde kanama veya infarktüs sonucu oluşur. Genellikle hipofizdeki bir adenomda meydana gelir; adenomların %0.6-25’inde görülebilir. Fakat bazen de önceden bilinmeyen bir tümör nedeni ile oluşabilir. Çok nadir olarak normal bir hipofiz bezinde hamilelik sırasında veya sonrasında görülebilir. Antikoagülan kullanımı, hipertansiyon, kafa içi basıncında artma, bazı ilaçların kullanımı (östrojen, aspirin, vs), kafa travması ve hipofizer bölgeye radyoterapi uygulanması, kardiyak cerrahi, dinamik pitüiter fonksiyon testleri gibi zemin yaratan durumlarda daha sık görülür. Hipofiz içine oluşan ani kanama ile kitle etkileri ve hormonal yetersizlik belirtileri ortaya çıkar. Vaktinde tanı konup, hızlı tedavisi gerekir. Hipofizer apoplekside sıklıkla ense sertliği ve mental konfüzyon gibi belirtiler olması nedenli tablo subaraknoid kanama veya bakteriyel menenjite benzeyebilir; yanı sıra şiddetli baş ağrısı, bulantı, kusma, fotofobi, bilinç kaybı, oküler kas paralizileri, görme alanı kaybı ve körlük gelişebilir. Sıklıkla optik kiazmanın kompresyonundan dolayı bitemporal hemianopsi oluşur. Hemorajinin kavernöz sinüse ilerlemesi ile 2,3,4 ve 6. Kraniyal sinirler etkilenerek uni-bilateral okulomotor defektler oluşur. Sonuçta B-K, hipotansiyon ve kollaps ile sekonder adrenal yetmezlik semptomları oluşabilir. Hastada ani bir şok tablosu oluşabilir. Bu tablo postpartum dönemde meydana gelirse Sheehan sendromu olarak adlandırılır. Doğumdan birkaç gün veya hafta sonra ortaya çıkan letarji, iştahsızlık ve laktasyon olmayışı durumunda Sheehan sendromundan şüphelenilmelidir. Bazen daha subakut veya kronik prezentasyon (ör. parsiyel rezolüsyondan dolayı subklinik kanama) hipopitüitarizm semptomlarını maskeliyebilir. Tanı için hipofizi kapsayan BT veya MRI çekilmelidir. Pitüiter pencereli kraniyal MRI daha uygundur. Görüntüleme yöntemleriyle hipofizde kitle, kanama veya infarktüs ortaya konur. Pitüiter büyüme ve kanama tanısaldır. Hipofizer apopleksi şüphesinin fazla olduğu durumda hemen kortizol replasmanı başlanır. İmkan varsa öncesinde renal ve karaciğer fonksiyonları, pıhtılaşma taraması, tam kan sayımı, elektrolitler, Prolaktin, kortizol, T4, TSH, erkeklerde testosteron kadınlarda östradiol ölçümü için kan alınır. Bazı otörler GH ve IGF-1 içinde alımını önerir. Hipofizer apopleksi akut Addison krizine benzer şekilde tedavi edilir; 6 saatte bir 100 mg hidrokortizon iv (Son zamanlarda daha düşük dozların yeterli olabileceği öngörüsü vardır ve Greenspan’s ve Emergency Medicine Clinical Essentials’e göre 4x50 mg/G) veya aynı zamanda beyin ödemini azaltmak için deksametazon 2x4 mg/G uygulanır. Sıvı ve elektrolit desteği sağlanır, genellikle mineralokortikoidlere ihtiyaç duyulmaz. Hipofizin diğer hormonlarında eksiklik varsa replasman başlanır ancak tiroid hormon replasmanı kademeli yapılmalıdır. Hormon replasmanının yanı sıra, hastada görme alanı kayıpları ve diğer bası belirtileri varsa transsfenoidal yaklaşımla cerrahi dekompresyon yapılmalıdır. Bu hastalarda görme ve ekstraoküler motor disfonksiyon ve bilinç düzeyinde dramatik iyileşme sağlar. Hastanın durumu stabil hale gelince hipofizer hormon sekresyon durumu değerlendirilip, gereken kronik hormon replasmana geçilir. Genellikle rezidüel hipoptüitarizm kalıcıdır. Acil cerrahi vaka bazında ele alınmalıdır. Hafif vakalarda konservatif medikal tedavi, hem nörolojik hem de endokrin düzelme sağladığı gösterilmiştir.


Endokrin Acil Durumlar 1B. DİABETES İNSİPİDUS, HİPONATREMİ VE HİPERNATREMİ Plasma volüm değişiklikleri ve bunun paralelinde oluşacak ciddi hipernatremi ve hiponatremilerin çok sayıda nedeni vardır. Bunlar arasında diabetes insipidus ve uygunsuz antidiüretik hormon (ADH) sendromu ve hipotiroidizm gibi endokrin sebepler de olduğundan, hiponatremi ve hipernatremiler acil endokrin durumlar arasında bahsedilmiştir. Diabetes İnsipidus Diabetes insipidus; ADH yetersizliği/etkisizliği sonucu gelişen, bol miktarda ve düşük yoğunlukta idrar çıkışıyla karakterize bir durumdur. ADH yapımı veya sekresyonunda bozukluklar (Wolfram sendromu, otoimmün nedenler, tümörler, hipofiz sapı kesisi, vs) sonucu oluşan formuna santral diabetes insipidus, böbreklerle ilgili nedenlerden (V2 reseptörleri veya su kanalları-akuaporin kusurlarından) kaynaklanan formuna nefrojenik diabetes insipidus denir. Hastalık genellikle kısa sürede ortaya çıkar. Susama hissi ve su alımı normal olduğu sürece dehidratasyon gelişmez. Günlük idrar miktarı 2.5 litreden fazladır. Tanı için serum Na, serum ve idrar osmolalitesi ölçülmelidir. Plazma ADH düzeyi ölçümü tanıda yararlıdır ama mutlaka gerekli değildir. Birlikte glukokortikoid eksikliği olması santral diyabetes insipidusu maskeleyebilir. Glukokortikoid tedaviyle poliüri başlaması santral diyabetes insipidusu akla getirmelidir. Akut diabetes insipidusta en belirgin özellik poliüridir; plazma ozmolalitesi artmış veya normal olabilir. Bu tamamen kişinin susama mekanizmalarının sağlamlığına bağlıdır. Dehidratasyon ve hiperozmolalite varlığından dolayı intravasküler volümü düzeltecek iv hipotonik sıvı replasmanı yapmak gerekir. Bu amaçla %5 dekstroz verilir. Doz hastanın klinik durumuna göre ayarlanır. Kronik hiperosmolalite (> 1 gün) idiojenik osmoller (taurin ve miyoinozitol) santral sinir sisteminde birikir ve osmotik olarak suyun bu kompartmandan çıkışını engeller. Hiperosmolar durumun agresif düzeltimi, eğer hipotonik sıvı uygulama hızı büyük oranda santral sinir sistemindeki nöronların bu idiojenik osmolleri eliminasyon hızını aşarsa serebral ödem oluşabilir. Eğer şiddetli volum kontraksiyonu mevcut ve kan basıncı azalmışsa, intravasküler volüm başlangıçta SF (% 0.9 NaCl) ile replase edilmelidir. SF ile intravasküler volümün genişletilmesini takiben plazma osmolalitesinin % 5 Dekstroz ile 0.5-1 mOsm/saat.lik –ilk 24 saatte 15 mOsm.ü aşmamalı- düzeltimi (azaltımı), plazma tonisitesinin serebral ödeme neden olmaksızın azaltımında makul bir yoldur. Tipik olarak serum osmolalitesinin en yüksek olduğu erken dönemde daha yüksek infüzyon hızları ve osmolalite 330 mOsm/kg civarına gerilediğinde hızın düşürülmesi uygundur. Total serbest su eksiğinin düzeltimi 48 saatin üzerine yayılmalıdır. Total serbest su eksiği şöyle hesaplanır: Total Serbest Su Defisiti= [(Plasma Osmolalite-295)/295] x 0.6 (Vücut Ağırlığı) L = [(mOsm/kg -295)/295] x 0.6 (kg)] Hipotonik sıvı infüzyon hızı hesabı serum sodyumundaki değişikliğe göre formüle edilir; serum Na daki net azalmayı hesaplamak için gerektiğinde % 0.9 NaCl için 154 mmol/L, 0.45% NaCl için 77 mmol/L, % 5 Dekstroz için 0 mmol/L infüzyon sıvısı Na olarak eşitliğe ilave edilir (aşağıya bakınız). Yine, hesaplanan sodyum değişikliği (ΔNa) temelinde, infüzyonun hızı, tanımlanan zaman diliminde sodyumda spesifik artım sağlamak üzere ayarlanabilir.

767


768

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Adrogue ve Madias’a göre 1 L infüzyon sıvısı ile serum sodyum konsantrasyonundaki değişim şu formülle hesaplanır: ΔNa = (İnfüzyon sıvısı Na- Serum Na) / (Total vücut suyu + 1) Total vücut suyu: çocuk ve yaşlı olmıyan erkek için kgx0.6, yaşlı olmıyan kadın ve yaşlı erkek için kgx0.5, yaşlı kadın için kgx0.45 olarak hesaplanır. +1: infüzyon sıvısı volümü için kullanılır Eğer serebral ödem belirtileri gözlenirse hipotonik sıvı bırakılmalı ve uygun hipertonik sıvılar (ör. mannitol) başlanmalıdır. Santral diabetes insipidusta pe (parenteral) dezmopressin başlanır (günde 1-2 mcg, ivim verilir. Ülkemizde minirin amp. 4 mcg/ml İV gerektiğinde İM/SKve Octostim amp. 15 mcg/ml İV/SK). Başlangıç dozu noktüriyi azaltmak ve günlük idrarı 2 litrenin altında tutmak için akşamları verilmelidir. Eğer yetersiz gelirse doz artımı veya 2 kez verme yapılabilir. İdeal olarak dozlama intervallerinin sonunda biraz poliüri görmek istenilebilir. Bu iyatrojenik hiponatremi gelişimine karşı koruyucudur. Eğer bu sağlanamazsa her 48-72 saatte 1 doz atlanılabilir. Fiks doz pe dezmopressin ile stabilizasyon sonrası sabit dozlu (her pufu 10 mcg) nazal spreye (ülkemizde mevcut olduğundan) geçilir (dozlamı kolay olan likit hali –nazal kanülle burna çekilir- ülkemizde halen yoktur). Genellikle pe formlar nazal uygulananlardan 10 kat daha potenttir. Desmopressinin nazal (2-3 kez 10 mcg/gün) ve oral formları (50-1200 mcg/gün bölünmüş dozlarda) da vardır. Nefrojenik diabetes insipidus tedavisi daha zordur. Altta yatan neden tespit edilirse o düzeltilmeye çalışılır. Elektrolit bozuklukları varsa düzeltilir. Lityum toksikasyonuna bağlı durumlarda lityum kesilip amilorid kullanılabilir. Toplayıcı kanallarda lityum geri emilimini engellediği düşünülmektedir. Bazen lityum kesilmesi diyabetes insipidusu ortadan kaldıramıyabilir. ADH insensitivitesi diğer önlemlerle düzeltilemezse tiazid diüretiklerle birlikte tuz kısıtlaması sıklıkla poliüriyi azaltır. Bunun, proksimal tubülden solüt ve sıvı reabsobsiyon artımı ile birlikte intravasküler volüm kontraksiyonundan kaynaklandığı öngörülmüştür. Sonuçta distal nefrona daha az sıvı ulaşacak ve serbest su üretim ve atılımı azalacaktır. Ancak ikinci olarak toplayıcı kanallarda aquoporin-2 kanallarında ADH-dan bağımsız etkisi olabilir. Prostaglandinler toplayıcı kanalda ADH aktivitesinin endojen antagonistleridir. Siklooksijenaz inhibitörleri (indometazin 100 mg/gün bölünmüş dozda) endojen ADH.ya duyarlılığı artırıp poliüriyi azaltarak yararlı olabilir. ADH insensitivitesi hafifse su retansiyonunun sağlanmasında yüksek doz sentetik dezmopressin (DDAVP) bazen etkili olabilir. Adipsik diabetes insipidusu olan hastalar su metabolizmasını kendi kendilerine regüle etme yeteneklerini tamamen kaybetmişlerdir. Desmopressin idrar çıkışını 1.5-2 L de tutacak fiks dozda pe verilir ve sıvı alımı 2-2.5 L. yapılır (500-1000 ml insensible kayıplar). Plazma osmolalitesi ve sodyum normal aralığa girince sıvı alımı öıkışa göre ayarlanır. 8 saatlik periyotta idrar çıkışında herhangi bir değişme sıvı alımında 8 saati kapsıyacak değişikliklerle düzeltilebilir. Hasta aynı zamanda günlük tartılmalıdır. Kilo değişim genellikle günlük su retansiyonundaki net değişimleri yansıtır.


Endokrin Acil Durumlar Hiponatremi Hastanede yatmakta olan hastalarda en sık görülen elektrolit bozukluğu hiponatremidir. Bunların çoğu hafif veya orta derecededir ve kronik olarak meydana gelir. Kısa sürede oluşan ağır hiponatremilerde (serum Na <120 mEq/L) ciddi klinik sorunlar oluşur. Hiponatreminin 3 ayrı klinik tabloyla ortaya çıkan çeşitli nedenleri vardır (Tablo 1). Hİpovolemik hiponatremi volum kısıtlaması ile birlikte gider. İntravasküler volüm % 9 dan fazla azalırsa ADH nonosmatik olarak uyarılır ve intravasküler volumu desteklemek üzere sıvı tutulumunu sağlıyan ADH salınımı olur. Bu ya sıvı kayıplarının sadece su veya hipotonik sıvı ile yerine konması, ya da böbrekten sodyum tutulumu bozuklukları (diüretik kullanımı, mineralokortikoid eksikliği veya diğer tuz kaybettiren sendromlar) sonucu oluşur. Bu ikinci grup böbrek kaynaklılarda tipik olarak üriner Na yüksektir (>20 mEq/L), fakat ilk grupta ise üriner Na, tübüllerden agresif Na rezorbsiyonunu yansıtacak şekilde düşüktür. Hipervolemik hiponatremi tipik olarak total vücut Na ve sıvısının artışı nedenli paradoksik Na ve sıvı retansiyonu ile karakterize ödematöz bozuklukları içerir. Buradaki hiponatremi, olasılıkla arteriyal dolaşımdaki baroreseptörler tarafından algılanan hipoperfüzyon sonucudur. Nöral impulslar bu bilgiyi hipotalamusa iletir ve ADH salınımı ve net sıvı retansiyonunda artış tetiklenir. Tablo 1. Hiponatremi sebepleri 1 Hipovolemik hiponatremi i) Böbreklerden sıvı kaybı (diüretikler, tuz-kaybettiren nefropati, serebral tuz kaybı, ozmotik diürez) ii) Böbrek dışı sıvı kayıpları (aşırı terleme, geniş yanıklar, kusma, ishal) 2 Hipervolemik hiponatremi i) Konjestif kalp yetmezliği ii) Nefrotik sedrom iii) Asit iv) Kronik böbrek yetmezliği 3 Normovolemik hiponatremi i) Uygunsuz ADH sendromu (kafa içi hastalıklar, akciğer hastalıkları, ilaçlar, şiddetli ağrı veya emosyonel stres, bulantı-kusma, cerrahi sonrası) ii) Adrenal yetmezlik iii) Hipotiroidizm iv) Su intoksikasyonu (psikojenik polidipsi, nonpsikojenik polidipsi, parenteral hipotonik aşırı sıvı uygulaması, TUR sonrası)

Normovolemik Hiponatremi olasılıkla en heterojen kategoridir ve patofizyolojik olarak açıklanması zordur. Hiponatremi akut olarak (<24 saat) meydana gelmişse baş ağrısı, bulantı, kusma ve bilinç değişikliklerine yol açar. Hiponatremik ensefalopati YBÜ.deki (Yoğun Bakım Ünitesi) yeni başlıyan nöbetlerin % 30 undan sorumludur. Buna sebep hipotonik ekstrasellüler kompartmandaki sıvının serebral kortikal hücrelere kayması sonucu oluşan serebral ödem olduğu düşünülür. Bu sıvı geçişi, başlangıçta intrasellüler elektrolit konsantrasyonunda azalma ile sonrasında da intrasellüler solütlerin (amino asit vb.) tükenmesi ile engellenir.

769


770

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Olay uzadıkca bu solüt değişimi beyin sıvı içeriğini normal seviyelere indirebilir. Dolayıs ile serum sodyumunda azalmanın akutluğu ve azalmanın büyüklüğü burada potansiyel morbiditenin önemli belirteçleridir. Hiponatreminin beyin üzerindeki olumsuz etkileri genç kadınlarda daha fazladır. Burada östrojen ve progeteronun santral sinir sisteminde su tutucu etkilerinin rolü vardır. Tanıda öncelikle psödohiponatreminin dışlanması gerekir. Bu durum hipertrigliseridemilerde, hiperglisemilerde ve hiperproteinemilerde olabilir. Psödohiponatremi dışlandıktan sonra tabloda (Tablo ) sıralanan nedenlere yönelik araştırmalar yapılır. Tiazid diüretik kullanımı en sık nedenlerdendir ve sorgulanmalıdır. Sıvı alımı ve çıkarımı psikojenik polidipsi veya dipsojenik diabetes insipidusu dışlamak için tespit edilmelidir. Hipotiroidizm ve glukokortikoid yetersizliği dışlanmalıdır. Uygunsuz ADH sendromu, ancak diğer nedenler dışlandıktan sonra akla gelmelidir. Burada nosmotik, volümden bağımsız ADH salınımı sözkonusudur. Serum Na+ ve osmolalitesi konsantre idrar nedeni ile düşüktür. İdrar Na+, total vücut sıvısında artışa yanıt olarak natriüretik yolağın aktivasyonunu yansıtacak şekilde hafif derecede artmış olabilir. Bulgular net değilse sıvı yükleme testi yapılabilir. Bu testteki anormallikle (20 mL/kg sıvı yüklemesi ile 4 saatte bunun en az % 90 ının atılamaması veya idrar osmolalitesini 100 mOsm/kg altına dilüe etmede yetersizlik) tanı teyit edilir. Uygunsuz ADH sendromu başlıca 3 grup hastalıkta ve bazen de ilaçlara bağlı görülür: • SSS hastalıkları (ensefalit, multipl skleroz, menenjit, psikoz) • Pulmoner sistem system (eg, tuberculosis, pneumonia, aspergillosis), or as a • Paraneoplastik sendromda- solid tümörlerde (akciğer küçük hücreli karsinom, pankreas, mesane, prostat kanseri). • İlaçlar (Siklofosfamid, vinka alkaloidleri, opioidler, prostaglandin sentez inhibitörleri, trisiklik antidepresanlar, karbamazepin, klofibrat, serotonin geri alım inhibitörleri). Uygunsuz ADH sendromundan ayrılması gereken önemli bir tablo serebral kökenli tuz kaybıdır. Bu durum subaraknoid kanama gibi beyin hastalıklarında görülebilir. Uygunsuz ADH sendromu ile serebral tuz kaybının özellikleri aşağıdaki tabloda (Tablo 2) gösterilmiştir. Hiponatremiye neden olan bir durum tespit edilirse bunun düzeltilmesi tedavide önemlidir. Asemptomatik (hafif veya kronik olgular) hiponatremilerde sıvı kısıtlaması yeterli olabilir. semptomatik olan ve sıvı kısıtlamasına uyamayan kronik hastalarda oral Tablo 2. Uygunsuz ADH sendromu ile serebral kökenli tuz kaybının farkları Dehidratasyon Serum Na ADH ANP Yok Normal-↓ ↓ ↓ ↑ Normal-↑ ↑

Uygunsuz ADH sendromu

Serebral kökenli tuz kaybı

Üriner Na İdrar hacmi Aldosteron Renin Üre Ürik asit ↓ ↑ ↑ ↓ ↑ Normal-↓ Var ↓ ↑ ↑ Normal-↑ Normal-↓ ↑ Normal-↑


Endokrin Acil Durumlar vazopresin antagonisti tolvaptan (15-60 mg/gün) veya demeklosiklin (600-1200 mg/gün bölünmüş dozlarda) yararlıdır. Demeklosiklin ADHyı reseptöründen ayırarak aktivasyonunu engeller. Bu antibiyotikle birlikte sıvı kısıtlamasına gerek yoktur hatta zararlı dahi olabilir (dehidratasyon ve renal yetmezlik!). Alternatif olarak NaCl replasmanıyla birlikte (2-3 g/G) lup diüretikleri (ör. furasemid) verilebilir. Lup Diüretikleri, yaklaşık olarak plazma tonusitesinin yarısı tonusitede idrar atılımı sağlar. NaCl replasmanı idrar solüt atılımını dolayısı ile idrarla sıvı kaybını artırır. Semptomatik akut hiponatremilerde hipertonik tuzlu su (%3 NaCl) verilir. Vücut su fazlalığı aşağıdaki formüle göre yaklaşık olarak hesaplanabilir: Su fazlalığı = [(295-plazma ozmolalitesi) / 295] X 0.6 (vücut ağırlığı) L = [(295 - mOsm/kg)/295] x 0.6 (kg) Hipertonik serum infüzyonu sırasında serum belirteçleri (Na, K, ozmoliate) yakından takip edilmelidir. 1 Litre % 3 tuzlu su infüzyonunun serum sodyumuna etkisi Adrogue ve Madias’ın önerdiği formüle göre (yukarıya diabetes insipidus bölümüne bakınız) hesaplanır. Alternatif olarak başlangıç tedavisi ile 1 ml/kg % 3 tuzlu su infüzyonu, serum sodyumunu yaklaşık olarak 1 mEq/L artıracağı hesap edilir. Infüzyon hızı, Na düzey artışı 0.5 mEq/saati (total <8-12 mEq/gün) aşmıyacak şekilde (santral demiyelinizasyonu engellemek için) yapılmalıdır. Eğer gerekli ise semptomatik hastalarda kısa süreliğine infüzyon hızı 1-2 mEq/saate yükseltilir. Ancak günlük total 8-12 mEq/gün limitine mümkünse uyulmalıdır. İntravasküler sıvı yüklenmesini engellemek için furasemid uygulanabilir. Fakat bu hipotonik idrar atılımı ile plazma osmolalitesinin yukarıdaki hesaplamalara göre daha fazla miktarda yükselmesine neden olur. Serum Na 130 mEq/L ye ulaşınca hipertonik tuzlu su (% 3 tuzlu su) kesilip final düzeltme için sıvı kısıtlaması veya normal tuzlu su (% 0.9 NaCl) ile birlikte furasemid kullanılmalıdır. Pe tedavi gerektiren ılımlı semptomatik hiponatremisi olan hastalarda vasopressin reseptör antagonisti kullanılabilir (daha çok önerilen conivaptan Türkiyede henüz yok fakat Tolvaptan (Samsca 15-30 mg tb) var). hiponatreminin sebebine yönelik girişimlerde yakından takip edilmelidir. Adrenal yetmezlikte gcc verilimi ile veya tiazide bağımlı hiponatremide volüm replasmanı ile hızlı hiponatreminin düzeltilimi santral miyelinolizise yol açar. Tedavi sonrası periyottada serum Na dikkatlice monitorize edilmelidir. Eğer Na çok hızlıca yükseliyorsa (>1 mEq/saat), hipotonik sıvı veya küçük doz desmopressin asetat (0.25-1 g pe) gerekebilir. Hızlı hiponatremi düzeltilimi ile Santral pontin miyelinolizisi gibi kuadripleji ve hatta ender olarak ölümle sonuçlanan komplikasyonlar gelişebilir. Bu nedenle mümkünse düzeltme hızı (sodyumu artırma hızı) 0.5 mEq/ saati klinik olarak beyin ödemi gelişenlerde 1 mEq/saati veya 12 mEq/günü geçmemelidir. Hipernatremi Serum Na düzeyinin > 145 mEq/L olmasıdır. Pür sıvı kaybı veya net sıvı kaybı (ör. hipotonik sıvı kaybı) vakaların büyük çoğunluğunu oluşturur. Nadiren erişkinde sodyum fazlalığı sonucu oluşur. Sebepleri

Hipovolemik hipernatremi • Deriden kayıplar (yanık, aşırı terleme) • GIS’den kayıplar (kusma, ishal, fistül) • Diüretikler

771


772

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları

• Tıkanıklık sonrası • Böbrek yetersizliği • Hiperozmolar nonketotik koma Hipervolemik hipernatremi • İatrojenik (hipertonik serum, tüple beslemeler, sodyum içeren antibiyotikler, hipertonik diyaliz) • Hiperaldosteronizm Övolemik hipernatremi • Diabetes insipidus • Hipodipsi • Ateş • Hiperventilasyon • Mekanik ventilasyon Belirtileri • Susuzluk hissi • Ortostatik hipotansiyon • Ağız kuruluğu • Derinin elastikiyetini kaybetmesi • Taşikardi • İrritabilite • Yorgunluk • Letarji • Solunum yavaşlaması • Kasılmalar • Koma, ölüm. Tedavi • Nedenin düzeltilmesi • Sıvı alımı • İV sıvı (dekstroz) • Diabetes insipidus tedavisi (DDAVP, tiazidler, NSAİİ)

Çoğu vaka serbest sıvı veya hipotonik sıvı kaybından olduğundan diüretik stoplanmalı, gastrointestinal sıvı kaybı kontrol edilmeli, hiperglisemi ve ateş spesifik olarak tedavi edilmelidir. Kronik olgularda hızlı düzeltme gerekmez. Hipernatremi kronikleştikce düzeltilimi de yavaşlatılmalıdır. Hipernatreminin çok hızlı düzeltilimi serebral ödeme neden olabilir. Çünkü organik solütlerin beyinden dışarı hareketi, beyin hiperosmolalitesini düzeltmek için suyun hızlı şekilde beyne geçişine ayak uyduramaz. Bu solütler beyin volümünü idame ettiren adaptif yanıtın gecikmesinin bir sonucu olarak beyinde birikir. Kronik hipernatremi de konvülsiyon gelişimini engellemek için serum Na düzeyinin saatte ≤0.5 mmol/L azaltılmalıdır. 24 saatte de ≤10 mmol/L azaltılmalıdır. Zıt olarak akut şiddetli hipernatremi acilen tedavi edilmezse nöbet ve ölüm riski taşır. Saatler içinde gelişen hipernatremilerde serum Na sodyum düzeyinin saatte 1 mmol/L azaltılması yeterlidir. Hipernatremi serbest sıvı veya hipotonik solüsyonlarla düzeltilmelidir. Serbest sıvı verilimi ideal olanıdır fakat sadece enteral verilmelidir. Akut hipernatremilerde iv %5 dekstroz veya %0.45 SF verilir. Kronik olgular ağız yoluyla su alımını tolere edemezse yine bunlar verilebilir.


Endokrin Acil Durumlar Normotonusite sağlanınca eğer hipernatreminin asıl etkeni ortadan kalkmışsa replasman kesilebilir. Sıvı replasmanı şu formüller göre hesaplanabilir: [Infüzyon mai Na (mmol/L) – serum Na (mmol/L) ] / [Toplam Vücut sıvısı (L) + 1] = 1 L infüzyonla (mmol/L) serum sodyumda (mmol/L) azalma 24 satte infüzyon maiinde Na konsantrasyonunda (mmol/L) arzulanan azalma / infüzyon mai konsantrasyonu = 24 saatte gereken infüzyon mai litresi (+ normal replasman sıvı gereksinimleri + devam eden kayıpların replasmanı için gerekenler) Santral diabetes insipidus sözkonusu ise desmopressin, nefrojenik diabetes insipidusda ise tiazidler veya nonsteroid antinflamatuarlar verilir. 1C. Makrolaktinoma Hiperprolaktinemili hastaların tedavisi için 2 temel neden vardır: büyük boyutlu adenoma bağlı mevcut veya olası nörolojik semptomlar ve hiperprolaktinemiye bağlı hipogonadizm veya galaktore gibi diğer semptomlar. Prolaktinomalar diğer herhangi bir pitüiter adenoma göre dopamin agonistlerinin mevcudiyeti nedeni ile farmakolojik tedaviye daha duyarlıdır. Laktotrop makroadenom tedavisine boyutu ne kadar büyük ve ne kadar ciddi nörolojik bulgusu olursa olsun tıpkı mikroadenomlarda olduğu gibi bir dopamin agonisti olan kabergolin ile başlanmalıdır. Dozlar, serum prolaktin düzeyleri normale gelene kadar ayda bir eğer başlangıçta görme alanı kaybı varsa daha kısa sürede kontrol edilerek düzenlenmelidir. MRI adenom boyutunda küçülmeyi tespit için 6-12 ay ara ile tekrarlanmalıdır. Adenomun boyutu yaklaşık olarak serum prolaktin konsantrasyonundaki düşme derecesi ile orantılı olarak azalır. Prolaktin salınımı azaldıktan ancak haftalar veya aylar sonrasında adenom boyutunda azalma tespit edilebilir. Boyutta azalma yıllarca devam edebilir. Kabergolin haftada 1-2 kez olarak başlanır ve bromokriptinden daha az bulantıya yol açar. Bromokriiptine dirençli hastalarda da etkili olabilir. Ancak parkinsonda kullanılan yüksek dozlarında valvular kalp hastalığı riski artar. Bromokriptin optimal tedavi etkinliği için günde 2 kez verilmelidir. Bulantı kusma gibi yan etkileri daha belirgindir. Pergolid valvular kalp hastalığı riskini artırdığı için Amerikada piyasadan çekilmiştir. Quinagolide diğerlerinin aksine nonergot dopamin agonistidir. Eğer serum prolaktin konsantrasyonları en az 1 yıl normal ve adenom boyutu belirgin olarak azalmışsa serum prolaktin seviyeleri normalde kaldığı sürece kademeli olarak doz azaltılabilir. Tedavinin kesilmesi, makroadenomu ılımlı boyutlarda olan (1-1.5 cm) ve serum prolaktini en az 2 yıl normal sınırlarda kalan ve MRI’de adenom artık tespit edilemiyorsa düşünülebilir. İlaç bırakılsa da serum prolaktin konsantrasyonları ve MRI ile adenom boyutu takip edilmelidir. Eğer tam yanıt alınamazsa veya hasta tolere edemezse diğer agonist denenmelidir. Eğer bunu da hasta tolere edemez veya yeterli yanıt alınamazsa transsfenoidal cerrahi uygulanmalıdır ve eğer belirgin miktarda adenom dokusu kalırsa radyoterapi verilmelidir. Hamilelik beklentisi olan dev adenomu olan (> 3cm) kadınlarda da cerrahi düşünülmelidir. Çünkü hamilelikte dopamin agonisit kesilmesi ile adenom daha da büyüyebilir.

773


774

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları

2. Tiroidle İlgili Acil Durumlar 2A. Miksödem Koması Hipotiroidizm tedavisiz kaldığında veya uygun şekilde tedavi edilmediğinde, bir anlamda hipotiroidizmin son safhası olarak ortaya çıkan tablodur. Bu tablo çoğunlukla yaşlı ve obez kadınlarda görülür. Hastanın kendisinden yeterli ve sağlıklı öykü alınamaz, yakınlarından alınacak bilgiler daha yol gösterici olur. Öyküde genellikle önceden yapılmış tiroit ameliyatı veya radyoaktif iyot uygulaması söz konusudur veya halen tiroit hormon replasman tedavisi almaktadır. Miksödem koması sıklıkla tiroid hormonlarının bırakılması sonucu veya çok daha ender olarakta hipotiroidizmin ilk ortaya çıkışı halinde karşımıza çıkar. Bu tür geçmişi olan hastalarda araya giren ciddi başka bir hastalık (myokard infarktüsü, serebrovasküler olay, idrar yolu infeksiyonu veya pnömoni) miksödem komasını tetikleyebilir. Ayrıca, gastrointestinal kanama, akut travmalar, aşırı sıvı alımı, sedatif veya narkotik alımı veya diüretik alımı gibi durumlarda bu olayı tetikleyebilir. Ancak, pratikte en sık neden tiroit hormon replasmanının uygun şekilde yapılmamasıdır. Fizik muayene bulguları nonspesifiktir. Hasta tam komada veya yarı koma halde olabilir. Derisi kuru ve kabadır, ses boğuktur, saç ve kaşları zayıflamış ve azalmıştır. Sıkca boyunda operasyon skarı vardır. Vücut ısısı düşüktür (özellikle kışın 24 dereceye kadar düşer). Refleks gevşeme zamanında yavaşlama olur. Pnömoni, idrar yolu enfeksiyonu, ileus, anemi, hipoglisemi veya nöbet gibi komplikasyon doğurucu faktörler konusunda uyanık olunmalıdır. Sıklıkla perikardiyal, plevral veya peritoneal efffüzyonlar vardır. Serumda serbest T4 azalmış, TSH artmıştır. Ötiroid hasta sendromu veya glukokortikoid veya dopamin tedavisi nedeni ile TSH öngörülenden daha düşük olabilir. Bazen her ikisi de azalmıştır, bunlarda hipofizin diğer hormonlarına ait eksiklikler de görülebilir. Bazen başka sebeplerle oluşan komada T3 düşük, TSH ise normal veya düşük olabilir. Bu tip olgularda serbest T4 normaldir (ötiroid hasta sendromu). Hiponatremi ve su intoksikasyonu aşırı vazopressin sekresyonuna ya da tiroit hormonu eksikliğinin direkt renal etkisine bağlıdır. Hipoglisemi birlikte kortizol eksikliğinin varlığını ima eder, fakat tek başına ciddi hipotiroidizm tarafından neden olunan glukoneogenezisin sonucu da olabilir. Patogenezde serum T4 azalması intrasellüler T3 düşüklüğüne neden olur. Bu da başlıca 4 yolla komaya neden olur: 1. Direk SSS etkisi ile mental durum değişikliği 2. Termogenezin azalması, hipotermiye neden olur. Bu da hiperkapni ve hipoksiye SSS duyarlılığını azaltır. Sonuçtaki solunum yetersizliği serebral anoksi ve komaya neden olur 3. Kardiyak inotropizm ve kronotropizmde azalma, adrenerjik uyarılara azalmış sensitivite, azalmış kardiyak debi ve generalize vazokonstrüksiyon. Bunlar düşük debili durum oluşturu ve tedavi edilmezlerse kan basıncı düşüklüğü ilerler ve nihayetinde şok ve ölüme neden olur 4. Artan vasküler permeabilite ve bozulmuş renal perfüzyondan dolayı artan sıvı retansiyonu ile sıvı dengesinde değişiklik sözkonusu olur. Miksödem komalı hastalar T4 ve diğer tedbirlerle agressif bir şekilde tedavi edilmek zorundadır. Serum T4, TSH ve kortizol tayini yapılıp, hemen hastaya T4 verilmesi gerekir. Miksödem komasının mortalitesi yüksektir. Büyük dozlarda T4 verilmesi de tehlikeli olabi-


Endokrin Acil Durumlar lir. T4 genellikle gastrik retansiyon ya da malabsorbsiyon yüzünden İ.V olarak verilmelidir. 0.3-0.4 mg lık iv başlangıç yükleme dozunu (plazmadaki bağlayıcı proteinlerin T4 bağlayıcı bölgelerini doyurmak için) takiben 0.1 mg/gün iv verilir. Böyle yüksek dozun başlangıçta verilmesi serum T4 düzeyini hızlı bir şekilde normale getirir Ayrıca T4’ ün bağlı olmayan şeklide dokularda böylece yeterince sağlanmış olur. T4’ ün büyük dozlarıyla nabız hızı, kan basıncı ve ısı artar ve mental durum 24 saat içinde düzelir. Parenteral kullanım için T3 daha çok tercih edilir. T3 daha hızlı etki eder ve böylece ciddi hastalıklarda T4’ün T3’e ekstratiroidal dönüşümünü de elimine eder. Ancak T3’ün hızlı artışının fatalite ile sonuçlandığınında kanıtları vardır. Hidrokortizon ya da bir sentetik glukokortikoid iv olarak verilmelidir. Çünkü hastada hipopitüitarizm, otoimmün poliglandüler yetmezliğin bir parçası olarak adrenal hastalık olabilir ya da bozulmuş ACTH sekresyonu sonucu olarak ya da ciddi primer hipotiroidizm sonucu olarak aynı zamanda strese adrenal yanıtta bir yetersizlik olabilir. Genellikle yüksek dozlarda başlangıçta hidrokortizon (her 6 saatte 50-100 mg) bazal kortizol değerleri veya hızlı ACTH testi sonuçlanan kadar verilir. Eğer serum kortizolü >30 µg/dL ise steroid replasmanı gerksizdir. Serum kortizolü <30 µg/dL ise hidrokortizona 48 saat her 6 saatte 50-100 mg devam edip 7 gün içinde azaltılarak kesilmelidir. Destekleyici tedavi hormonal tedavi kadar önemlidir. Ventilatör yardımı gerekebilir. İnfeksiyon araştırmalı varsa uygun bir şekilde tedavi edilmelidir. Hiponatremi nedeni ile sıvı kısıtlaması yapılmalıdır. Sıvı aşırı yüklenmesinden kaçınılmalıdır. Sıvı replasmanı gerekebilir fakat insensibl kayıp azaldığı için ve su yükü kötü bir şekilde ekstrete edildiği için dikkatle verilmesi gerekir. İntravenöz glikoz hipoglisemi eğilimini engeller. Fazla ısı kaybı yeterli örtüyle önlenmelidir. Aktif ısıtma vazodilatasyon ve vasküler kollapsla sonuçlandığı için makul değildir. Presipite edici hastalıkların tedavisi elzemdir. Bu tedbirler sıkı bir takip ve bilinçli bir şekilde uygulanırsa miksödem komalı hastaların önemli bir miktarını iyileştirir. Akut mortalite prediktörleri; bilinçlilik düzeyi, düşük Glasgow skoru, yüksek APACHE II skoru (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation). Bunlar aynı zamanda başlangıçtaki hastalığın şiddetini gösterir. Artmış mortalite ayn zamanda artmış yaş, kardiyak komplikasyonlar ve yüksek doz tiroid hormon replasmanı (500 g/gün L-T4) ile de ilişkilidir. 2B. Tiroid Fırtınası (Tirotoksik Kriz=Tiroid Krizi) Tiroid krizi ciddi, yaşamı tehdit eden bir tirotoksikoz alevlenmesidir. Genellikle bir akut enfeksiyon, diğer medikal hastalık, zedelenme ya da cerrahi gibi tetikleyici bir durum bulunur (Tablo ). Tirotoksikozise önceden tanı konulmamış olabilir, fakat semptomlar hemen her zaman aylardan beri mevcuttur. Anahtar klinik bulgu 39 0C yi geçen ateş (genellikle 400C yi geçer) ve taşikardidir. Hastada ayrıca iştahsızlık, bulantı, kusma, karın ağrısı ve daha ciddi olmayan tirotoksikozisin herhangi bir belirtisi hastada bulunabilir. Kardiyak yetersizlikte tiroit krizinde olabilir. Hastada genellikle belirgin anksiyete, ajitasyon ve huzursuzluk ile bazen akut psikoz tablosu görülür. Konfüzyon ve koma terminal dönemde gelişir. Sarılık kötü prognostik belirtidir. Ateş ve taşikardi gibi belirtiler hem tirotoksikozise hem de birlikte olan hastalıklara bağlı olabilir. Bu durum tirotoksikozisin ciddiyetini değerlendirmeyi güçleştirir. Tedaviye karar vermek için hiçbir patognomonik semptom, belirti ve laboratuvar test sonuçları olmasa da teşhis yapılması zorunludur. Serum T3 ve T4 düzeyleri yüksektir, fakat alışılmış tirotoksikozdan daha fazla değildir. Akut hastalık nedeniyle TBG ve TTR (transtretin-tiroksin bağlayan prealbumin) yapımı azaldığı için serum total T3 ve T4 düzeyleri azalabilir ve serbest T3 ve T4 düzeyleri nisbe-

775


776

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Tablo 3. Tiroid krizini presipite eden faktörler • • • • • • • • • • • •

Antitiroit ilaçların kesilmesi Ağır infeksiyon Diyabetik ketoasidoz Myokard infarktüs Serebrovasküler olay Kalp yetmezliği Büyük ameliyatlar İlaç reaksiyonu Doğum Büyük travmalar (örneğin kırıklar) Radyoaktif iyot İyotlu kontrast maddeler

ten tritoksikozisten daha yüksek olabilir. Ayrıca presipite edici olayın stresi sonucu oluşan katekolamin deşarjına aşırı yanıt sözkonusu olabilir. Ölüm nedeni genellikle kardiyak aritmi ve yetmezlik nedeni iledir. Karaciğer fonksiyon testlerinde bozulma, enfeksiyon olmasa dahi lökositoz sıktır. Tiroit krizinin tedavisi T3 ve T4’ün tiroidal yapımını ve salınımını azaltmaya yönelik olmalıdır. Ayrıca T3’ün periferik dönüşümü bloke edilmelidir. Genel supportif destek sağlanmalıdır. Tiroit hormonun periferik etkileri azaltılmalıdır. Metimazol (Thyromazol) 4 x 10-20 mg veya propiltiyourasil (Propycil) 4 x 100-300 mg oral (veya verilemezse rektal) verilebilir. Bu ilaçlar genellikle nazogastrik tüple verilirler. Zorunluysa rektal yolda kullanılabilir. Bazı hekimler Propycil’i tercih ederler. Propycil T4’ün T3’e dönüşümünü bloke ettiği için daha hızlı etkiyle daha yararlı olabilir. Antitiroid ilaç tedavisi başlangıcından bir kaç saat sonra iyot tuzları başlanabilir. Geleneksel olarak satüre KI (potasyum iyodür) solüsyonu 2x5 damla kullanılır. Fakat günümüzde iopanoik asit 2x500 mg oral veya iv veya ioheksol 0.6 g (2 mL Omniopaque 300) seçkin tedavilerdir. Yine sodyum ioidid oral ya da iv olarak 500 mg’lık bir dozda verilebilir. Bu ilaçlar sadece hormon sentezini inhibe etmekle kalmaz aynı zamanda tiroitte T4 den T3 dönüşümünü bloke eder. İyot metimazol ya da Propycil’den 1-2 saat sonra verilmelidir. Çünkü tiroid glandının iyod içeriği T4’ün T3 sentezini bloke etmeden önce artmaz. Diğer spesifik tedavi olan oral ya da İ.V olarak verilen propranol, tiroit krizinin kardiyak ve nöromuskuler belirtilerin tedavisi için çok etkilidir. Oral doz 40-80 mg her 4-6 saatte bir hatta gerekirse daha yüksek dozda bile verilebilir. İ.V doz her 3 saatte 5-10 dk’da gidecek şekilde 0.5-1 mg olarak verilir. Genellikle her 2-4 saatte bir 5-10 dk. süreyle verilen doz 2-3 mg’a kadar çıkılabilir. Astımlılarda alternatif olarak β1 selektif antagonist esmolol verilebilir. Şiddetli tirotoksikozda glukokortikoidlerin yarı ömrü belirgin azalır. Dolayısı ile adrenal destek faydalı olabilir. Glukokortikoidler genellikle 50 mg hidrokortizon da onun sentetik eşdeğeri her 8 saatte bir verilmelidir. Glukokortikoidler tiroidden hormon sekresyonunu inhibe eder. Deksametazon ayrıca ekstratiroidal T3 yapımını da inhibe eder. O nedenle tercih edilmelidir. Her 6 saatte 2mg 48 saat verilir. Doz azaltılarak kesilir. Yanı sıra kolestiramin veya kolestipol T4 ü bağırsakta bağlar ve enterohepatik dolaşımını bozar ve dolaşım T4 düzeylerini daha çabuk düşürebilir.Bu tedbirlerle genellikle 24-28 saat içinde serum tiroid hormon düzeyleri düşer ve hasta klinik olarak düzelir. Destek tedavisi olarak hiperpireksiyi azaltmak için uygun parenteral


Endokrin Acil Durumlar sıvı, oksijen, gerekirse parasetamol (aspirin TBG den T4 ayrımını artırır ve serbest T4ü artırır VERME!) ve elektrolit tedavisininde dahil edilmesi gerekir. Yanıt vermiyenlerde nadiren ST4 için diyaliz veya plazmaferez gerekebilir. 2C. Tirotoksik Periyodik Paralizi Tablo 4. Tiroid krizinin tedavisi 1) Destek tedavisi i) Sıvı ii) Oksijen iii) Soğutucu örtüler iv) Parasetamol v) Fenobarbütal vi) Multivitaminler vii) Antibiyotikler, digoksin (gerekirse) 2) Özel tedbirler i) Her 6 saatte bir ağızdan propranolol 40-80 mg ii) Propiltiyourasil her 6 saatte bir 150 mg veya 20 mg metimazol (ilaçlar rektal yollada verilebilir) iii) Satüre potasyum iyot solüsyonu: günde 2 kez 5 damla (250 mg) veya iopanoik asit iv 500 mg veya ioheksol 0.6 gr iv 2 kez (2 ml Omnipaque 300 ml) iv) Her 6 saatte bir deksametazon 2 mg v) Kolestiramin veya kolestipol günde 20-30 gr

Nadir ama yaşamı tehdit edici bir tablodur. Genellikte tedavi edilmemiş hipertiroidizmli hastalarda görülür. Çoğunlukla ağır egzersiz veya bol karbonhidratlı yemek sonrası ortaya çıkar. Ailede otoimmün tiroit hastalığı öyküsü olabilir. Paralizi genellikle alt ekstremiteleri tutar. Artimiler de olabilir. Ailede peryodik paralizi öyküsü olmayışı, hipertiroidizm varlığı ve serum K düzeyi ölçümüyle tanı konur. Tirotoksikoz, β-adrenerjik aktivite artışı ve genetik yatkınlık sonucu Na+-K+ ATPaz aktivitesi artar. Bu artış K’un hücre içine taşınmasını artırır. Fazla karbonhidratlı yemeğin oluşturduğu insülin artmış insülin salgısı, ağır egzersiz, aşırı tuz alımı sonucu serum K düzeyi azalır ve paralizi meydana gelir. Total K düzeyinde azalma yoktur, K hücre içine kaymıştır. Hipofosfatemi ve hipomagnezemi eşlik edebilir. Bu da olasılıkla intraselüler sekestrasyon sonucudur. EMG hastada kuvvetsizlik varlığında bileşik kas aksiyon potansiyellerinde azalmış amptitüd ile karakterize miyopatik değişiklikler gösterir. Bunun amptitütünde intra-arterial düşük-doz epinefrin verilimi ile değişim olmaması ile familyal periyodik paralizden ayrım yapılabilir. EKG’de hipokalemi bulguları, taşikardi, artmış QRS voltajı, 1. Derece dal bloğu, ve nadiren ciddi ventriküler aritmi saptanabilir. Tirotoksik periyodik paralizide tedavi için eğer endike ise (düşük ise) her 2 saatte bir 2 gram potasyum klorür oral yoldan verilir. Bu arada serum K düzeyi takip edilmelidir. Her 6 saate bir 60 mg propranolol uygulanır. Propronolol Na+-K+ ATPazın β-adrenerjik uyarısını bloke eder. Antitiroid ilaçlar hemen başlanır. İntravenöz K ve glukoz vermemeye (insülin salınımını uyarır ve hipokalemiyi kötüleştirir) dikkat etmek gerekir. β-adrenerjik agonistler (izoproteronol) hipopotasemiyi artırır. Uygun tedaviyle tablo hızla düzelir. Familyal periyodik paralizide atakların sıklığını azaltan asetazolamid tirotoksik periyodik paralizide atakları artırabilir, kullanılmamalıdır.

777


778

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları 2D. Amiodarona Bağlı Tirotoksikoz Amiodaron, kardiyak aritmide kullanılan her molekülünde 2 iyot atomu içeren, ağırlığının % 37sini iyodun oluşturduğu benzofuran derivesidir. Günlük idame dozu olan 200-400 mg/gün 6,000 -12,000 µg günlük iyod salınımına neden olur. Bu da günlük 150 µg olan iyot ihtiyacı ile kıyaslandığında çok büyük bir iyot yükü oluşturur. Amiodaronun yapısı T3 e benzer ve kardiyodepresan etkisinin kısmen kalp kasında T3 reseptörüne bağlanıp onu bloke etmesine bağlı olduğuna inanılmıştır. Ancak Amiodaronun tiroid bezine etkisi farklıdır ve kısmen tiroid hücrelerindeki iyot üzerine direk etkisi vardır –hormon sentezini uyarabilir veya inhibe edebilir- Aynı zamanda foliküler hücre üzerine sitotoksik etkisi vardır ve hücre destrüksiyonu ile hipotiroidi oluşturur. Bu nedenle ilacın oluşturabileceği hipotiroidizm kolayca tedavi edilebilirken, hipertiroidizm, altta yatan kalp hastalığı nedeni ile tedavisi zordur ve gerçek tiroid acilini oluşturur. Hipertiroidi gelişimi için 2 mekanizma önerilmiştir ve buunlara bağlıda tip1 ve tip2 olarak ayrılırlar: Tip 1. Yüksek iyot miktarları muultinodüler bezi olanda veya latent Gravesi olanda ve hatta normal bezi olanda bile hipertiroidizm oluşturabilir. Tip 2. Amiodaronun toksik etkisi dolaşıma serbest T3 ve T4 salımı ile akut veya kronik tiroidit oluşturabilir ve şiddetli tirotoksikoz oluşur. Amiodarona bağlı tirotoksikoz için risk faktörleri zeminde otoimmün tiroidit olması ve bazal TSH düzeylerinin yüksekliğidir. Amiodarona bağlı tirotoksik hastalarda genellikle tirotoksikoz tedavi başlangıcından 6-12 ay sonra başlar. Aritmi ve kalp yetmezliğinin artan epizodları ile alttaki kalp hastalığı daha de kötüleşir ve aynı zamanda hipertiroidizmin klasik bulguları vardır. Fizik muayenede nodüler/diffüz guatr, taşikardi, baze atriyal fibrilasyon, tremor, refleks artışı nadiren lid lag (üs göz kapağının kapanmasında yetersizlik) ve stare (sabit bakış) belirtileri bulunabilir. Laboratuvar bulgusu özgündür. Amiodaron T4ün T3 e dönüşümünü inhibe eder. Böylece amiodaron alan ötiroid hastalarda bile ST4 ve TSH normal iken TT4 yüksek olabilir. Hipertiroid hastalarda ST4 belirgin yükselmiş ve TSH < 0.01 mU/L, RAİU iyotla yüklü hastalarda düşüktür. Tirotoksikoz foliküler hücre hiperfonksiyonundan mı kaynaklı veya foliküler hücre destrüksiyonundan mı kaynaklı ayrım zordur. Renkli dopler US hiperfonksiyonda artmış akım, tiroiditte azalmış akımı gösterebilir. Aynı zamanda İL-6 tip 1 li hiperfonksiyone hastalarda düşük oysa tiroiditli hastalarda (tip 2) belirgin olarak artmıştır. Fakat test faydası saptanan ilk 2 çalışmadan sonraki 3. çalışmada faydalı bulunmamıştır. Tiroglobulin tip 1 de artabilir. 99mTc-sestaMIBI kullanılan tiroid uptake çalışması ön sonuçları tip 1 (normal veya artar) ve tip 2 (azalır) ayrımında belirgin faydasını gösterdi. Tedavide mümkünse amiodaron stoplanmalı. T4 sentezi metimazol (40-80 mg/gün) veya propiltiourasil (400-800 mg/gün) ile bloke edilmelidir. β-adrenerjik bloker (amiodaronun kendisininde kısmen β-adrenerjik bloker etkisi vardır) gerekli ise kardiyak durum izin verdiği ölçüde propronalol veya muadili ile başlanmalı. Potasyum perklorat 4x250 mg/gün iyot uptakini bloke eder ve intratiroidal iyot içeriğini düşürür. Uzun dönemde aplastik anemiye yol açacağından kullanımı 1 ayla sınırlandırılmalıdır. İopanoik asit (0.5 gram 2x1 oral) T4 den T3 dönüşümüünü azaltmak için kullanılabilir. Kolestiramin veya kolestipol (20-30 g/gün) bağırsakta T4 ve T3 bağlıyarak kan düzeylerinin daha çabuk normale gelmesini sağlar. Tip 2 hastalarda (İL-6 yüksek, USde kan akımı düşük) prednison 40-60 mg/gün 1-3 ay devam edilip sonra basamaklı olarak kesilir. Miks etyoloji şüphesinde (hiperfonksiyon ve tiroidit) steroid, antitiroid ilaçlar. β-adrenerjik bloker kombinasyonu kullanılabilir. Eğer hastalık kontrol altına alınamazsa kalıcı kür için tiroidektomi yapılabilir. hastayı cerrahiye hazırlamak için İopanoik asit kullanılabilir.


Endokrin Acil Durumlar Tablo 5. GO tedavisinde uygulanan yöntemler • • • • • • •

Destekleyici ve koruyucu yöntemler Tirotoksikoz tedavisi Klasik immünsupressif tedavi (kortikosteroidler, azotiopürün, siklosporin) Radyoterapi Cerrahi Yeni immünmodülatör ajanlar (monoklonal antikorlar: anti-CD20, anti-TNFα, anti-IGF-1R, anti-IL-6R) Diğerleri (anti-TSH reseptör moleküller, kuersetin, kolşisin, somatostatin analogları, vs)

2E. Görmeyi Tehdit Eden Graves Oftalmapatisine Yaklaşım Graves Oftalmopatisi (GO), graves hastalığında orbital dokuların tutulumu sonucu oluşan, başlıca özellikleri palpebral aralığın artması, proptozis, göz kapaklarında ödem, konjonktivit ve ekstraokuler kas tutulumu olan, otoimmün bir hastalıktır. Graves hastalığı olanların yaklaşık 1/3’de GO görülür ve olguların çoğu hafif veya orta şiddettedir. %3-5 kadarı ağır olgulardır. Etiyopatogenezi, klinik seyri ve tedavisi konusunda yoğun araştırmalar yapılmış olmakla beraber, GO’nin önlenmesi veya tedavisi konusunda etkin bir yöntem yoktur. Genel tedavi yaklaşımları tabloda verilmiştir (Tablo 5). GO tedavisinde hastalığın şiddetinin belirlenmesi önem arz eder ve klinik değerlendirmesinde çeşitli yaklaşımlar vardır. Bunlardan biri NO SPECS olarak kısaltılan sınıflamadır (Tablo xx). Bu sınıflama göz tutulumunun derecesini belirlemede yararlı olmakla birlikte; tam olarak hastalık progresyonunun izleminde yeterli değildir. Çünkü burada, bir evre her zaman bir sonraki ile devam etmemektedir. Bunun dışında hastalığın aktivitesini belirlemede kullanılan skorlama sistemleri daha ön plana çıkmaktadır. Bu sistemlerde, göz hareketlerinin ağrılı olması, göz küresinin hareket kısıtlılığı, optik sinir etkilenimi gibi bulgular dikkate alınır. GO’nin aktif evrede olup olmadığının belirlenmesinde en çok kabul gören yöntemlerden biri Klinik Aktivite Skorudur (Tablo xxx). Bu skorlamada 7 belirtiden en az 3’ü varsa GO aktif evrede kabul edilir. Avrupa GO çalışma grubu (EUGOGO) ise, hastalığın tabloda gösterildiği gibi sınıflandırılmasını önermektedir (Tablo xxxx). GO ağırlık düzeyini belirlemede başka bir sınıflama da VISA (Vision, Inflammation, Strabismus, Appearance) olarak tanımlanan sınıflamadır. GO tedavisinde yapılacak işlemler oftalmopatinin ağırlık düzeyine göre değişir ve hastalığın şiddeti arttıkça tedavinin başarı oranı azalmaktadır. Dolayısıyla tedavi multidisipliner bir yaklaşım gerektirir. Öncelikle oftalmopatinin ağırlık düzeyi ve klinik aktivite durumu çok iyi belirlenmelidir. İyi bir oftalmolojik muayene, gerekli olgularda BT veya MRG gibi yöntemlerin yardımıyla orbital patoloji net ortaya konmalıdır. Hafif ve orta evre GO, genellikle spontan iyileşme gösterdiğinden aktif bir tedavi gerektirmez. Bu olgularda tirotoksikozun tedavisine ilaveten koruyucu ve destekleyici tedaviler (koruyucu gözlük, göz damlaları, sigaranın bırakılması, yatma pozisyonunun dikleştirilmesi) yeterlidir. GO tedavisinde, özellikle ağır olgular hekim ve hastayı zorlamaktadır. Özellikle uyku esnasında göz kapaklarının kapanmasında yetersizlik varsa, proptozis korneanın açıkta kalmasına ve hasar görmesine neden olabilir. Böyle bir durumda genel önlemlerin dışında, göz kapaklarının yatmadan önce bir tamponla kapatılması mutlaka önerilmelidir. En ciddi

779


780

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Tablo 6. GGO derecelendirmesi (NO SPECS) 1) 2) 3) 4) 5) 6) 7)

Semptom veya belirti yok (NO sing or symptom) Sadece semptomlar var: palpebral aralığın artması (Only signs) Yumuşak doku tutulumu (Soft tissue involvement) Proptozis (Proptosis) Ekstraoküler kas tutulumu (Extraocular musle involvement) Korneal tutulum (Corneal involvement) Görme kaybı (Sight loss)

Tablo 7. Klinik aktivite skoru* 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

Spontan retrobulber ağrı Göz hareketlerinin ağrı olması Göz kapaklarında kızarıklık Konjunktivalarda kızarıklık Göz kapaklarında şişlik Karunkül veya plikada inflamasyon Konjunktival ödem

*7 belirtiden en az 3’ü varsa GO aktif evrede kabul edilir

Tablo 8. Avrupa Graves Orbitopatisi Çalışma Grubu GO Sınıflması (EUGOGO) I. Görmeyi tehdit eden orbitopati: Distiroid optik nöropati ve/veya kornea harabiyeti vardır. Bu grup olgularda acil girişim gereklidir. II. Orta-ağır düzeyde orbitopati: Görme kaybı tehlikesi yoktur. Bu grup hastalarda orbitopati aktif evrede ise immün supresyon, kronik evrede ise cerrahi uygulama durumu değerlendirilmelidir. Bu grup olgularda kapak aralığının > 2mm, eksfoftalmus >3 mm, orta-ağırı yumuşak doku tutulumu, diplopi gibi belirtilerden en az biri vardır. III. Hafif orbitopati: Göz bozuklukları hastanın yaşam kalitesini önemli düzeyde etkileyecek düzeyde değildir; çoğunlukla destekleyici tedaviler yeterlidir.

bulgu orbita apeksindeki optik sinirin basıya uğramasıdır. Bu durum papil ödeme, periferal görme defektine ve tedavisiz kalırsa kalıcı görme kaybına yol açabilir. Bu olgularda özellikle yüksek doz glukokortikoit tedavi önemli bir seçenektir ve farklı şekillerde yapılabilir: a. Bölünmüş dozlarda 100 mg/gün oral prednizolon 7-14 gün verilir ve sonrasında tedricen doz azaltılarak 6-12 haftada tedavi sonlandırılır; b. Haftada bir veya iki kez yüksek doz intravenöz pulse metilprednizolon (haftada 1 gr olmak üzere, maksimum 8 gr’ı geçmeyecek dozda) tedavisi verilebilir. Steroid veya diğer immünsüpresif tedavilerin faydalı olmadığı olgularda orbital radyoterapi (RT) önerilir. RT seçilmiş olgularda ve deneyimli merkezlerce uygulanmalıdır. Bu tedavi yaklaşımı olguların %60’da yararlı olabilir. RT her bir göze total 20 Gy fraksiyone olarak 15-20 günde yapılabilir veya haftada 1 Gy 20 hafta boyunca da uygulanabilir. Orbital radyoterapi genellikle iyi tolere edilir, ama bazen göz belirtilerinde geçici artış yapabilir. Bu olgularda birlikte glukokortikoit verilmesi yararlı


Endokrin Acil Durumlar olabilir. RT sonrası, özellikle diabetik hastalarda, katarakt ve retinal mikrovasküler bozukluklarda hafif artış olabilir. Bütün bunlar dikkate alındığında, orbital RT diğer tedavilere dirençli ağır olgularda denenmelidir ve hafif-orta düzey hastalıkta ise uygulanmamalıdır. Diğer tedavi yaklaşımlarına cevap vermeyen, kronik evredeki ağır oftalmopatili olgularda dekompresyon ve rekonstriksiyon operasyonları yapılabilir. Orbita dekompresyonu için kombine medial ve lateral duvar dekompresyonu yanı sıra, endoskopik dekompresyon gibi çeşitli cerrahi teknikler uygulanmaktadır. GO tedavisinde cerrahinin başarısı operasyonu yapan uzmanın deneyimiyle oldukça ilişkilidir. Ayrıca, orbitopatinin ağırlık düzeyi ve süresi de başarıyı etkiler.

3. Paratiroidle İlgili Acil Durumlar 3A. Hiperkalsemik Kriz Ağır hiperkalsemi (serum Ca++ >14mg/dl) genellikle bilinen bir hiperkalsemik hastalığın seyri sırasında ortaya çıkar. Bazende ilgili hastalığın ilk belirtisi olabilir. Başlangıçta çoğunlukla poliüri ve polidipsi yakınmaları vardır, zamanla damar içi hacimde ve idrar miktarında azalma meydana gelir. Hiperkalsemide davranış değişikliklerinden komaya kadar giden bilinç bozuklukları meydana gelir. Bradiaritmi ve kalp blokları hiperkalseminin major kardiyak sekelleridir. İştahsızlık, bulantı, kusma ve karın ağrısı gibi gastrointestinal şikayetler ön plandadır. Bazen karı ağrısı akut batını taklit edebilir. Hiperkalsemilerin en başta gelen nedeni primer hiperparatiroidizmdir, ikinci sıklıkta malignite hiperkalsemileri yer alır. Akut hiperkalsemik krizde major etken malignitedir. Diğer hiperkalsemi nedenleri (ör. vitamin D intoksikasyonu, tiazidler veya Addison hastalığı) ya çok enderdir ya da serum kalsiyumunda o kadar küçük artışlar yapar ki nadiren ayırıcı tanıya girerler. Hiperkalsemi vazopressinin reseptöründen ayrımına neden olarak bir anlamda nefrojenik diabetes insipidus oluşturur. Buna bağlı olarak sıvı kaybı meydana gelir ve volüm kontraksiyonu ile renal perfüzyon ve GFR azalır. Kalsiyumun tubuler klirensi azalır kalsiyumun kemikten mobilizasyonu veya bağırsak lümeninden transportu baskılanamaz. Böylece volüm kontraksiyonu hiperkalsemik krizdeki çok artan kalsiyum düzeylerinin büyük çoğunluğundan sorumludur. Bundan dolayı hiperkalsemi tedavisinde volüm replasmanı önemlidir. Hiperkalsemik kriz özellikle baş boyun ve akciğer skuamoz karsinomu gibi yaygın malignitesi olan hastalarda akılda tutulmalıdır. Özellikle kişinin mental durumunda veya genel klinik durumunda tümör progresyonu, enfeksiyon veya diğer metabolik anormallikler (üremi gibi) ile açıklanamıyan bir değişiklik varsa düüşünülmelidir. Yine bilinen primer hiperparatiroidli hastalarda da özellikle kusma, diyare veya dehidratasyon (tiazid tedavisi) ile karakterize bir klinik tabloda akla getirilmelidir. Hiperkalsemi tanısında serum total veya iyonize kalsiyum (mümkünse) düzeyi ölçülür. Major kalsiyum bağlıyan protein albümin olduğundan albumin düzeyindeki değişiklikler kalsiyum değerlerini (total) etkiler, bu nedenle, albumin düzeyinin 4 gr/dl’den her 1 gram eksikliğinde ölçülen total kalsiyum düzeyine 0.8 mg/dl ekleme, her 1 gram fazlalığında ise 0.8 mg/ dl azaltma yapılmalıdır (Albümine Göre Düzeltilmiş Kalsiyum). Mümkün olan durumlarda serum PTH, PTHrP, serum D vitamini düzeyleri de ölçülmelidir. Serum Ca++ 12.5 mg/dl ya da daha fazla ise, hastaların sık sık bir paratiroit krizi ya da fırtınasına sahip olduğu söylenir ve bu düzeyler yaşamı tehdit ettiği için agresif yada acil tedaviyi gerektirir. Kesin tedavi olarak cerrahi gerekli olmasına rağmen mortalite riskinin artması yüzünden kalsiyum düzeyleri 12.5

781


782

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları mg/dl den daha yüksek olduğu zaman kalsiyum düzeyleri makul bir seviyeye düşünceye kadar cerrahi girişim yapılmaması gerekir. Kalsiyum düzeyi 12.5 mg/dl nin altına düşürülüp serum kalsiyum düzeyleri stabilize olduktan sonra cerrahi yapılması gerekir. Hiperkalsemik krizde salin rehidrasyonu tedavinin ilk adımıdır. İlk saatte 0.5-1 L sonra 0.25-0.5 L/saat verilmelidir. Hastanın kardiyovasküler durumu tolere ederse ilk 2-6 saat boyunca 1-4 litre salin infüzyonu yapılması gerekir. Intravasküler volümün normalizasyonu GFRyi düzeltir ve renal kalsiyum atılımını artırır. Distal nefronda kalsiyum ve Na yakın ilişki içinde birlikte işlem görür. Normal salin ile sıvı resüsitasyonu hem GFRyi restore eder hemde distal nefronda sodyum ve kalsiyumdan sorumlu transporter mekanizmaları regüle ederek natriürezisi ve kalsiürezisi sağlar. Komple rehidrasyon yapıldıktan sonra sodyum ekskresyonuyla birlikte kalsiyum atılımını artırmak için furosemid gibi loop diüretikleri iv olarak verilir. Idrar çıkışına göre loop diüretik veriliminde normal salin verilimi ayarlanmalıdır (en az çıkış kadar verilmelidir). Şiddetli hiperkalsemi hemen hemen tamamen kemikten artmış kalsiyum mobilizasyonu nedeni iledir. Bu nedenle en etkin tedavi direk olarak osteoklastlara yöneltilendir ve bisfosfonatlar kullanılır. Bu amaçla pamidronat (60-90 mg iv/1-4 saat, ayaktan ise 4 satte ver) veya zoledronik asit (Zometa) 4-8 mg iv 15-30 dk.da verilebilir. Kalsitonin (2-4 Ü/kg veya 100-400 ü/gün) parenteral olarak tek başına (im veya sk) osteoklasta direk etki ile kemik rezorbsiyonunu süprese ederek yada glukokortikoidlerle birlikte etkili bir şekilde kalsiyum düzeylerini azaltır. Kalsiyum düzeyleri genellikle 24-48 saat içinde düşer. Ancak, kalsitonine 4-6 saatlik bir periyod içinde genellikle taşifilaksi gelişir, bu nedenle akut tedavide kullanımı sınırlıdır. Taşifilaksinin sınırlanmasında steroid ilavesinin katkısı olabilir ve kalsiüri süresini uzatabilir. Bu nedenle, kalsitonin akut durumlarda sadece daha güçlü ilaçların etkisi başlıyana kadar yardımcı tedavi olarak kullanılır. Cinacalcet kalsiyum reseptör agonisit olarak paratiroid karsinomunda olduğu gibi PTH ye bağlı hiperkalsemi tedavisinde faydalı olabilir. Tipik dozu 30-60 mg günde 2 kezdir. Kalsiyum düzeyi bir kez normale restore edildiği zaman paratiroidektomi hiperkalsemi tekrarlamadan önce yapılması gerekir. İnoperabl olan paratiroid karsinomaları için sürekli bir tedavi rejimi gerekir. Akut hiperkalsemi tedavisini takip eden bir kaç gün içinde malignitenin hiperkalsemi için kullanılan ajanların seçilmesi gerekir. Bir tümörosidal antibiyotik olan plikamisin nontümörosidal dozlarda hipokalsemik özelliğe sahiptir. Plikamisin (Mithramycin) 15-25 μg/kg iv 4-24 saat infüzyonla, 3-4 gün için verilir. Primer hiperparatiroidizm kadar malignite hiperkalsemisinide tedavi etmede oldukça etkilidir. Osteoklastlar üzerinde toksik etki yoluyla kemik rezorbsiyonunu bloke eder. Ciddi böbrek ve karaciğer yan etkileri ve hemoraji riski vardır. Bu yan etkiler nedenli şiddetli hiperkalsemide kullanımına nadiren ihtiyaç duyulur. Galyum nitrat son zamanlarda tümör hiperkalsemisini tedavi etmede kullanılıyor. Galyum nitrat 5 gün boyunca infüzyonla 200 mg/m2 dozda verilebilir. Hiperparatiroidizme bağlı hiperkalsemiyi tedavi etmede deneyim yoktur. Bununda infüzyon için hospitalizasyon ve özellikle diğer nefrotoksik ajanlarla birlikte kullanıldığında belirgin nefrotoksisite nedeni ile kullanımı sınırlıdır. Diğer nonselektif tedavi modaliteleri steroidler, fosfat ve diyalizdir. Steroidler kalsitoninin etkisini potansiyelize etme dışında genellikle sadece lenfoproliferatif hastalıklar (multipl myeloma) veya vitamin D toksisitesine bağlı (vit. D alımı veya yaygın granülomatöz hastalık) hiperkalsemide etkilidir. Bu hastalıkların kronik tedavisinde kullanımı uy-


Endokrin Acil Durumlar gundur. Parenteral fosfat parankimal kalsiyum fosfat birikiminden dolayı kalsiyumu etkin olarak düşürebilse de kullanılmamalıdır. Peritoneal veya hemodiyaliz renal yetmezlikteki şiddetli hiperkalsemide salin diürezini tolere edemiyen veya yanıt vermiyen hastalarda seçkin tedavidir. Renal yetmezliği olmıyan klinik olarak riski olan hastalarda maksimal salin diürezine rağmen hiperkalsemi devam ediyorsa daha kalıcı tedaviler (ör. bifosfonatlar) maksimal etkilerini gösterene kadarki sürede hemodiyaliz geçici olarak yapılabilir. Akut tedaviyle aynı zamanda primer sebepte araştırılmalı ve ona yönelik mümkünse kalıcı tedavilerde planlanmalıdır. 3B. Akut Hipokalsemi Hipokalsemi parathormon ve D vitaminini etkileyen bazı hastalıklar veya kalsiyumun fonksiyonel olarak erişilemiyen kompartımanlara kaybı (ör. beyin akciğer vb. parankimal dokuda birikimi) sonucu meydana gelir. Genellikle uzun süredir devam etmekte olan sinsi hipokalsemik bir hastalığın kısa sürede alevlenmesi şeklinde ortaya çıkabilir. Akut hipokalsemiler en çok tiroit ve paratiroit ameliyatlarından sonra görülür. Hiperparatiroidizm için opere olanlarda rezidüel paratiroid dokusu da fonksiyonel olarak atrofiye uğrayabilir. Paratiroid adenomu rezeksiyonu sonrası PTH salınımının ve kalsiyum düzeylerinin normale dönmesi 1-2 gün alır. Magnezyum eksikliği hem bezden PTH salınımını azaltır hem de hedef dokudaki PTH etkisini baskılar ve hipokalsemiyi şiddetlendirir. Kronik böbrek yetmezliğinde (hiperfosfatemi ve 1,25 dihidrovitamin D eksikliği sonucu) hipokalsemi oluşabilir. Şiddetli osteitis fibroza sistikalı hastalarda kemik, ekstrasellüler kalsiyum depozitasyonu için PTH a bağımlı kemik rezorbsiyonu yoksa bir depo görevi görür ve daha önceden mineralize olmıyan kemik kalsifiye olur. Bu sendrom aç kemik sendromu veya rekalsifikasyon tetanisi adını alır. Burada PTH yüksektir. Benzer sekestrasyon fenomeni osteoblastik metastazlarda (ör. meme veya prostat) görülebilir. Tipik olarak bu metastazlarda osteoklastik aktivite bazı tedavi girişimleri ile baskılanır ve ekstraselüler kalsiyum düzeyleri düşmesi pahasına unmineralize matriksi kalsifikleşmeye götürür. Akut pankreatit (peritoneal kavitede kalsiyum sekestrasyonu), ağır rabdomyoliz (kasta kalsiyum depozisyonu), akut sistemik hastalıklar (örneğin toksik şok sendromu) ve bazı ilaçların yan etkileri (doksorubisin, sitarabin, ketokonazol, pentamidin, foskarnet) sonucu da hipokalsemi meydana gelebilir. Yoğun bakım ünitesinde akut sistemik hastalıkta hipokalsemi prevalansı % 80 lere çıkar. Akut hipokalsemide nöromuskuler irritabilite artışına ait semptom ve bulgular meydana gelir (Tablo ). Fizik muayenede nöromusküler hipereksitabilite aranmalıdır. Bunun için yapılacak iki testten Trousseau bulgusu hipokalsemi tanısı için Chvostek bulgusundan daha spesifiktir. Chvostek bulgusu zigomatik arkın altına yaklaşık kulak lobunun 2 cm önüne fasiyal sinir trasesine tekrarlıyan işaret parmağı ile vurma hareketleri ile fasiyal sinirin innerve ettiği kaslarda kontraksiyonlar oluşmasıdır. Hipokalseminin şiddeti ile kontraksiyonun yagınlığı artar. Trousseau bulgusu tansiyon aletinin manşonunu basınç sistolik kan basıncı seviyelerinde kalacak şekilde 3-5 dakika süre ile şişirilir. El sinirlerinde geçici iskemi nedenli hipereksitabilite sonucu el kaslarında spazm (karpopedal spazm) olmasıdır. Hipokalsemi kalptede hipotansiyon, bozulmuş kalp kontraktilitesi ve ileti bozuklukları nadirende torsades de pointi içeren ventriküler aritmi oluşturur. EKG.’de belirgin hipokalsemi QT interval uzamasına neden olur. Subkapsüler katarak ve bazal ganglion kalsifikasyonu kronik hipoklasemi bulgularıdır.

783


784

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Tanı için serum kalsiyum (mümkünse iyonize kalsiyum), magnezyum, albumin ve klinik duruma göre başka tetkikler planlanır. Ayırıcı tanıda PTH ve D vitamini düzeyi ölçümü önemlidir. Mg düzeyleride hipomagnezemiyi dışlamak için ölçülmelidir. Ayırıcı test yapmadan önce hipomagnezemi düzeltilmelidir. Postparatiroidektomi periyodunda hipoparatiroid veya aparatiroid durumla aç kemik sendromu ayrımı akut safhada sadece PTH düzeyleri ölçümü ile mümkün olmıyabilir. Serum fosfat (hipoparatiroidide yüksek, aç kemikte düşük/düşük-N) veya idrar fosfatı (hipoparatiroidide düşük veya hiç atılım yoktur) Hipokalsemik krizde parenteral kalsiyum verilir. 10-20 ml. kalsiyum glukonat (10 ml-93 mg elementer kalsiyum içerir). 10 dk. süreyle iv olarak infüze edilir. Semptomlar genellikle hemen düzelir. 15 mg/kg kalsiyum glukonat yaklaşık serum kalsiyumunu 2-3 mg/dl artırır. 70 kg bir insan için 11 Ampul %10’luk kalsiyum glukonat (1023 mg elementer kalsiyum) 8-10 saat boyunca salin ya da dekstroz içinde infüze edilir. Ekstravazasyon nedeni ile santral yoldan verilmelidir. Hiperfosfatemik hastalarda dokuda kalsiyum-fosfat tuzları birikimi nedeni ile ve hipokalemik ve digoksin tedavisi altında olanlarda (aritmi riski artar) dikkatli olunmalıdır. Akut durum çözülürken kronik tedavi de planlanmalıdır. Hafif hipokalsemi sadece kalsiyum ile tedavi edilebilir. 1-3 gram elementer Ca (kalsiyum karbonat ağırlığına göre % 40 elementer Ca içerir) bu vakalarda yeterlidir. Fakat daha refrakter vakalarda –ki hipoparatiroidlerin çoğu bu gruptadır- ilave olarak D vitamini gerekir. Seçkin tedavi renal bozukluk yoksa 25 Hidroksi kolekalsiferol renal yetmezlik varsa 1-25 Hidroksi kolekalsiferol 0.25-1 µg/gün genellikle yeterli olur. Burada amaç Ca düzeylerini Düşük-Normal aralıkta tutmak olmalıdır. Kalsiyumu bu seviyelerde tutmak bazen hiperkalsüri nedenli güç olabilir. Bu durumlarda dikkatle hidroklorotiazid 25-100 mg ilave edilebilir.

4. Sürrenalle İlgili Acil Durumlar 4A. Akut Adrenokortikal Yetersizlik (Adrenal Kriz) kronik adrenal yetersizlikde en sık ortaya çıkan endokrin acildir. Akut adrenal kriz daha önce tanı konulamamış, hastada primer olarak ortaya çıkabilir yada infeksiyon, travma, cerrahi, tuz mahrumiyeti, kusma ve diyare gibi strese maruz kalan Addisonlu hastalarda ortaya çıkabilir. Stres sırasında glukokortikoid düzeylerinin artması gerekir. Addisonlu hastalar genellikle üst solunum yolları gibi minor hastalıkları tolere edebilirler. Stress sırasında tedavi olmayan bir addisonlu hasta hızlı bir şekilde akut adrenal krize girebilir. Akut adrenal kriz, adrenal atrofi (ör. sekonder veya tersiyer adrenal yetersizlikte) nedeni ile uzun süredir steroid tedavisinde olan kişinin tedavisini kesmesi sonucu da sıkca oluşabilir. Yine adrenal hormon sentezini bozan ilaçlar –ketokanazol, aminoglutetimide, etomidate veya mitotan- veya steroid metabolizmasını artıran ilaçlar –fenitoin, rifampinadrenal krizi presipite edebilir. Akut adrenal yetersizlik geliştiği zaman anoreksi daha belirgin olur ve bulantı, kusmada vardır. Bu nedenle volüm kaybı dehidrasyona katkıda bulunur. Abdominal ağrı sıklıkla oluşur ve akut bir cerrahi batını taklit edebilir. Spesifik lokalize özellikler genellikle yoktur. Derin palpasyonla ağrı ve hassasiyet vardır. Kan basıncı dahada düşmüştür. Aşırı zayıflık, apati ve konfüzyonla hipovolemik şok gelişir. Hastada dehidratasyon hızlı bir şekilde gelişir. Ateş ya hipoadrenalizm ya da prespite edici bir enfeksiyona bağlı olarak çıkar.


Endokrin Acil Durumlar Hipotansiyon genellikle primer adrenal yetersizlikli bir hastada mevcuttur ve ölüm hızlı bir şekilde vuku bulur. Hiponatremi, hiperkalemi, lenfositoz ve eozinofili adrenal krizin tanısını düşündürür. Bu bulgular izah edilemeyen şoklu bir hastada adrenal yetersizliği akla getirmelidir. Başka bir proçes adrenal krizi prespite ederek, Addison hastası olasılığından dikkati başka yöne çevirir. Mesela aynı zamanda diabetes mellitusu olan bir hastada, ketoasidozis krizi prespite edebilir ya da kriz tarafından ketasidoz gelişebilir. Önceden tanı konulmamış bir hastada, akut hastalığın çıkış zamanında sıklıkla önceden var olan bir kronik adrenal yetersizlik öyküsü elde etmek mümkündür. Ancak bu her zaman mümkün değildir. Bazı hastalar kronik semptomları önleyecek kadar glukokortikoid yapımına sahip olabilirler. Ama adrenal rezervleri strese yanıt veremez. Primer adrenokortikal yetmezlikte hiponatremi ve hiperkalemi vardır ancak, adrenal krizlerdeki dehidratasyona bağlı olarak hiponatremi maskelenebilir. Bu hastalarda derinin beklenilmeyen yerlerinde özellikle palmar çizgilerde veya bukkal mukozada pigmentasyon varlığı ipucudur. Random serum kortizolü çok düşük değilse (<5 µg/dL [138 nmol/L]) stress sırasında yardımcı olamaz. Kilit tanısal test 250 µg sentetik ACTH iv (cosyntropin, Türkiyede synacthen depot 1mg/ml im formu var) verilip 30.dk da kortizolün 20 (bazı kaynaklara göre 18 µg/dL) den daha düşük olmasıdır. Testin yorumu özellikle hipoalbüminemi durumlarında sekonder yetersizlikte problemli olabilir. Kritik hastalığı olanda random serum serbest kortizolün > 1.8 µg/dL ve cortrosyn sonrası > 3.1 µg/dL olması normal kabul edilir. Testte daha fizyolojik ACTH dozları kullanımının (1 µg) standart 250 µg.a üstünlüğü saptanmamıştır. Bazal serum ACTH primer (>52 pg/mL [>11 pmol/L]) sekonder ayrımında faydalıdır. BT veya US ayırıcı tanıda faydalıdır. Akut Addison krizinin tedavisi klinik olarak güçlü bir şüphe varsa hemen derhal başlatılması gerekir (Tablo 9). Rasyonel olarak ciddi hastalıklarda adrenal glandın artmış kortizol yapımı gerçeği temel olarak alınır. Tedavi bir solubl glukokortikoid preparatının büyük dozlarının hipovolemi ve elektrolit anormalliklerinin düzeltilmesi için verilmesinden ibarettir. Ayrıca destekleyici tedbirler mevcut olan yada prespite edici hastalığın tedaviside birlikte yapılır. Primer adrenokortikal yetersizlikte hem minerolokortikoid hemde glukokortikoid eksiklik mevcut olduğu için sodyum tutucu güce sahip bir preparat tavsiye edilir. Seçilecek ilaç hidrokortizonun enjektabl solubl bir formudur. İlk 24 saatte, iv ilk 100 mg dan sonra 6 saatte bir 50-75 mg verilmesi gerekir. Hastanın progresyonu tatmin ediciyse ve hiçbir ek komplikasyon yoksa, ikinci günde doz gene 6 saatte bir olacak şekilde düşürülmeye başlanır ve sonra 4-5 güne kadar parenteral doz azaltılarak hasta oral alabildiğinde oral sürekli tedaviye geçilir. Fakat son iv dozla çakışacak şekilde başlanır. Alternatif olaTablo 9. Akut primer adrenokortikal yetersizliğin klinik özellikleri: (adrenal kriz) • • • • • • • •

Hipotansiyon / şok Düşkünlük, güçsüzlük Zayıflık, apati, konfüzyon Bulantı, kusma, iştahsızlık Dehidratasyon, hipovolemi, hiponatremi, hiperkalsemi Karın ya da yan ağrısı Hipertermi Hipoglisemi

785


786

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları rak ilk 24 saat saatte 10 mg devamlı infüzyonla hidrokortizon verilebilir.C iddi başka bir hastalık aynı anda mevcut ise 6 saatte bir 50-100 mg lık doz hasta stabilize oluncaya kadar devam edilmesi gerekir. I.M kortizon asetat kötü absorbe olduğu için, kortizolün yeterli kan düzeylerini sağlamakta yetersiz olduğu için, biyolojik aktivitesi yetersiz olduğu için, ACTH düzeylerini suprese etmekte yetersiz olduğu kanıtlandığı için kullanılmaması gerekir. Mineralokortikoid tedavi genellikle kortizol dozu her gün 50-60 mg altına düşüldüğü zaman veya oral tedaviye geçince gerekir. Adrenal krizli hastalarda derin dehidratasyon, volüm kaybı, hipotansiyon ve hipoglisemi olabildiği için iv glukoz ve salinle replasman yapılmak zorundadır. Ciddi hiperkalemi yada asidoz bazen spesifik tedavi gerektirebilir. Sekonder adrenokortikal yetersizliğe bağlı bir krizli hastada genellikle ciddi elektrolit anormalliği ve primer adrenal yetersizlikli hastalarda görülen volüm kaybı görülmez. Bu nedenle bunlarda major gereksinim glukokortikoid replasmanıdır. Yukarda tarif edilen rejim standarttır. Etkinliği kanıtlanmıştır ve aldosteron yapımının bozuk olduğu bir hastada yeterli mineralokortikoid replasmanını sağlayacaktır. Prednizolon ve dekzametazon gibi diğer glukokortikoidlerin kullanımını yaklaşık eşit etkinliktedir. Kronik hastalarda araya giren hafif stresli durumlarda akut adrenal krizi önlemek için doz katlaması yapılıp sonrasında prestres dozlarına hızlı titrasyon yapılır. Daha şiddetli streste yukarıdaki dozlarda hidrokortizon başlanmalı veya deksametazon her 24 saatte 2 doz im yapılır. Fakat bu sadece glukokortikoidi replase eder mineralokortikoidi etmez ve şiddetli dehidratasyon varlığında uygun değildir. 4B.Feokromositoma, Paraganglioma Bu tümörlerden şüphelenilmesi, konfirmasyonu, lokalize edilmesi medikal tedavisi ve rezeksiyonu çeşitli nedenlerle önemlidir. Tümör genellikle adrenal bezlerde yerleşir (Feokromositoma). Tümör dokusundan salınan katekolaminler ve veya diğer vazoaktif maddelere bağlı olarak klinik belirtiler meydana gelir. Eğer tedavi edilmezlerse kardiyovasküler morbidite ve mortalite yüksektir. En önemli sorun hipertansiyondur. Buradaki hipertansiyon birçok ilaçlara dirençli olduğu gibi bazı antihipertansiflere paradoks cevap alınabilir. AnesTablo 10. Akut adrenokortikol yetersizliğin tedavisi (adrenal kriz)

Hidrokortizon 100 mg. iv, 24 saat boyunca 6 saatte bir progres tatmin ediciyse 6 saatte bir 50 mg. düşülür (2.gün). Sonra parenteral doz tedrici olarak azaltılarak 4 ya da 5 gün oral sürekli doza geçilir. Komplikasyonlar ısrar ederse 200-400 mg/ güne doz artırılır yada devam edilir. iv salin ve glukoz Presipite edici faktörlerin tedavisi Genel destekleyici tedbirler

Tablo 11. Kronik primer adrenokortikal yetersizliğin tedavisi • • • • •

Kortizol, 15-20 mg sabah ve akşam saat 1600 ve 1700 de 10 mg (prednizolon 7.5 mg/gün) 9 Alfa-fluoro kortizol 0.05 - 0.2 mg oral olarak sabah Klinik takip: normal ağırlık, kan basıncının devamı ve klinik özelliklerini regresyonuyla elektrolitler Stress sırasında kortizol dozajını artırmak. Hasta eğitimi + kimlik kartı ya da bilezik takma


Endokrin Acil Durumlar tezi, doğum, cerrahi işlemler, vs sırasında hipertansif kriz oluşabilir. Bu tümörler zamanla büyüyerek kitle etkisi semptomları oluşturabilir. Üçüncü neden bu tümörlerin familiyal olabilmaleri. İlk vaka probandın tespiti ile diğer aile üyelerinin de erken tanı ve tedavileri mümkün olabilmektedir. Son olarak bazılarının malign potansiyelleri vardır. Tanıda klinik bulgulara ilaveten kan ve idrarda katekolamin veya metabolitlerinin artmış olduğunun gösterilmesi gerekir. Başlangıç biyokimyasal test olarak plazma serbest katekolaminler veya üriner fraksiyone metanefrin ölçülmelidir.Şu durumlarda feokromositoma-paraganglioma araştırılmalıdır: 1. Semptom ve bulguların varlığında, özellikle paroksismalse 2. Semptomların bazı ilaçlarla yan etkileri olarak uyarılması 3. Hipertansiyon olmasa bile adrenal insidenteloma 4. Herediter predispozisyon veya sendromik özellikler 5. Öncesinde feokromositoma-paraganglioma öyküsü Feokromositomaya bağlı hipertansiyonun kontrolü için alfa bloker fenoksibenzamin hidroklorür (Dibenzyline, 10-20 mg, başlanıp gerekirse TA 130/85 lere düşene kaadar veya semptomatik ortastatik hipotansiyon oluşana kadar günlük 3 yada 4 kez 1 mg/kg/gün’e kadar çıkılır) en uygun antihipertansiftir. Semptomatik paroksismalar önlenilinceye ve kan basıncı kontrol edilinceye kadar artan dozlarda verilir. Fenoksibenzamin vasküler volümün replasyonuna izin verir. Ortostatik hipotansiyon ve refleks taşikardi yapar. Tümör çıkarımını takiben kan basıncının düşmesini uzatır ve katkıda bulunur. Tümör rezeksiyonundan önce en az 2-4 hafta süreyle fenoksibenzaminle tansiyon kontrol altına alınmalıdır. Yeterli alfa blokajına rağmen kardiyovasküler rahatsızlığın total eliminasyonu nadiren başarılır ve kan basıncının önemli yükselişi tümörün manupilasyonu sırasında beklenir. Prazosin HCI (Minipress tb, 1 mg, 2 mg, 5 mg) fenoksibenzaminden daha avantajlı selektif bir α1 antagonistidir. Etki süresi kısadır. Refleks taşikardi yapmaz. Daha hızlı bir dozaj ayarlaması sağlar. Postoperatif hipotansiyon süresi daha azdır. 1 mg’lık dozla başlanır. Günde 3-4 kez verilir. Günlük doz 20 mg.’a kadar artırılır. Diğer bir alternatif alfa bloker doksazosin 2-16 mg/gün kullanılır ve fenoksibenzamin gibi uzun etki sürelidir. Labetalol (Trandate tb 100 mg) günde 4 kez 100 mg başlanır ve 800-1600 mgr a kadar artırılır. Karvediol gibi bu da hem nonselektif βAB hemde α-1 reseptör blokeridir. Labetolol, ancak hipertansiyonu agreve edebilmesi, bazı yöntemlerde katekolaminlerde yalancı yükselmelere neden olması ve MIBG uptakede azalma yapması nedenli preoperatif veya intraoperatif tedavide önerilmemektedir. Selektif βAB’lerden yüksek dozlarda olmamak üzere (yüksek dozlarda β2 Adrenerjik reseptör Blokajı ile paradoksik hipertansiyon agrevasyonu yapar). Oral uzamış salınımlı metoprolol iv olarakta esmolol kullanılabilir. Kalsiyum kanal blokerleri de Feokromositomada kan basıncını kontrol eder. Normotansif fakat paroksismal hipertansiyonlu hastalarda emniyetle kullanılır. Nikardipin (Loxen 20 mg tb.) 20-40 mg her 8 saatte veya uzamış salınımlı preparatları 30-60 mg her 12 saatte verilebilir. Alternatif olarak diğer bir kalsiyum antagonisti olan Nifedipin günde bir yada 2 kez uzun salınımlı preparatlarından 30-60 mg verilir. Paroksizmlerde 10 mg.lık çiğnenen tabletin hızlı, etkin ve yakın TA kontrolü ile güvenli olduğu bildirilmiştir. Nikardipin ve clevidipinin iv formları (henüz ülkemizde yok) hipertansif krizde özellikle cerrahi sırasında faydalıdırlar. Sodyum nitroprussid (Nipruss 60 mg 5ml amp.) %5’lik dextroz 500 cc. içine 100 mg. konulur. İntravenöz olarak dakikada 0.5-1 μg/kg/dk gidecek şekilde akut hipertansif krizde tansiyon istenilen düzeye düşünceye kadar infüze (maksimum hız 10 μg/kg/dk, 10 dk

787


788

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları sürede) edilir Siyanit toksistesine dikkat edilmelidir. Alternatif olarak Sodyum nitrogliserin (Perlinganit -10mg/10 ml Glyceryl Trinitrate DBL -50 mg/10 ml) 5μg/dk başlanıp her 3-5 dakikada hedef kan basıncına ulaşana kadar 5-10-20 μg artırılır. Maksimum doz 100 μg/dk. Methemoglobinemi yapabilir. Fentolamin, hipertansif krizde iv olarak 5 mg bolus başlanıp gerekli oldukca 5-15 mg dozlarda tekrar verilebilir. Alternatif olarak 0.5-1 mg/dk iv infüzyonla verilebilir. Magnezyum sülfat 15 dakikada 4gram bolus hamilelik sırasındaki operasyonda hipertansiyonu etkin şekilde kontrol edebilir. Kardiyak ventriküler aritmide lidokain 150-200 mg 15 dk.da iv verildikten sonra 2-4 mg/dk terapötik plazma seviyelerini korumak için (2-6 μg/mL) idame doza geçilir. Atrial taşiaritmide iv atenolol 1 mg boluslar veya devamlı esmolol infüzyonu (başta 1 dk.da 500 μg/kg en az 1dk sürede sonra 50 μg/ kg/dk, her 4 dk.da infüzyon hızı 50 μg/kg/dk artırılabilir). Bu hastalara atropin preoperatif medikasyonda kullanılmamalıdır. Aritmi ve hipertansiyonu artırır.

5. Pankreasla İlgili Kriz 5A. Hipoglisemi Kan glukoz düzeyinin düşüklüğü (hipoglisemi) endokrin pratiğinde sık karşılaşılan bir durumdur. Eskiden uzun etkili sülfonilürelerle ve insülinle ortaya çıkabilirken, bu durum yeni nesil oral veya parenteral antidiyabetiklerin hipoglisemi kaygıları ön planda olarak geliştirilip piyasaya sürülmelerine neden olmuş. Günümüzde daha çok özellikle insülinle tedavi edilen diyabetik hastalarda karşılaşılan bir durum haline gelmiştir. Kan glukoz düzeyinin hangi değerinin hipoglisemi için sınır kabul edileceği konusunda görüş birliği yoktur. Ancak, erişkinlerde genellikle 50 mg/dL altındaki değerler hipoglisemi kabul edilir. Tanıda Whipple üçlüsü [1) kan glukoz düzeyinin düşük olması, 2) bununla uyumlu semptom ve bulgular olması ve 3) glukoz replasmanıyla düzelme olması ]. Hipoglisemik bir olguda tedavi ve tanı işlemleri aynı anda ve hızlı olmalıdır. Hastalarda dikkatli bir öykü ve detaylı bir sistemik inceleme yapılmalıdır. Semptomların ortaya çıkış şekli, zamanı, süresi, nelere bağlı olarak değiştiği, hastada önceden var olan hastalıklar, uygulanan tedaviler vs dikkatlice sorgulanmalıdır. Pratikte hipogliseminin en sık görüldüğü durum diyabet tedavisiyle ilgilidir. Hastanede yatan hastalarda semptomatik olsun veya olmasın hipoglisemi varlığında eğer hipoglisemi açısından bir veya daha çok risk faktörü bulunuyorsa (major organ yetmezliği, ilaçlar veya toksisite) etyoloji için daha fazla araştırmaya gerek olmayabilir, takip edilmelidir. Açlık veya eksersiz sonrası ortaya çıkan paroksismal nörolojik veya psikiyatrik belirtileri olan ve glikoz vermekle normale gelen hipogliseminin eşlik ettiği durumlarda organik bir neden (insülinoma, otoimmün hipoglisemi veya tümöre bağlı hipoglisemiler, vs) aranmalıdır. Adacık hücre veya nonislet tumörlere bağlı hipoglisemiler nadir fakat ciddi sonuçlar doğurur. Adacık hücre dışı tümörlerde en sık neden tümörden aşırı tam işlenmemiş IGF-2 (big- IGF-2) üretimi sonucu insülin reseptörleri uyarımı ile artan glikoz kullanımıdır. Diğer potansiyel daha ender nedenler ise insülin veya insülin reseptörlerine karşı otoantikor ve tümör yükü artımı sonucu karaciğer veya adrenal destrüksiyonu. Hipoglisemi etyolojisine yönelik araştırmada en uygun ilk adım spontan epizod sırasında alınan kanlarda glikoz, insülin ve C-peptid bakmaktır. Eğer bu mümkün değilse, hasta hospitalize edilerek incelenmelidir. Kan glikoz düşüklüğüyle beraber yüksek insülin ve C-peptid düzeyleri endojen hiperinsülinizm için tanısaldır. Ancak, endojen hiperinsü-


Endokrin Acil Durumlar linizm nedenleri arasında (insülinoma, kasıtlı sülfoniüre kullanımı ve otoimmün hipoglisemi) ayrım yapmak her zaman kolay olmayabilir. Bu durumda psikolojik değerlendirme, plazmada proinsülin ve sülfonilüre ölçümleri yararlı olabilir. Sülfonilüre kullanımında insülin ve proinsülin orantılı bir artış gösterirken insülinomalı olgularda proinsülin düzeyinde çok daha bariz bir artış olabilmektedir. Plazma insülin düzeyinin yüksek buna karşılık C-peptid düzeyinin düşük olduğu durumlarda eksojen insülin kullanımı akla gelmelidir. Hipoglisemi sırasında plazma insülin düzeyi düşük ise pankreas dışı bir dokudan kaynaklanan tümör aranmalıdır. Bunun için IGF-II ölçümü ve görüntüleme yöntemlerine başvurulur. Nihayet, uzun süreli açlıkta hipoglisemi oluşmuyorsa, organik bir neden olmadığına karar verilebilir. Hipoglisemi belirtileri Nöroglikopenik belirtiler • Baş ağrısı • Yorgunluk, uykuya eğilim • Konsantrasyon bozukluğu, dalgınlık • Kişilik değişikliği • Geçici afazi • Mental bozukluk • Bulanık görme • Epilepsi Otonomik belirtiler • Terleme • Sinirlilik, huzursuzluk • Açlık hissi • Çarpıntı • Titreme, tremor • Ateş basması • El ve ayaklarda soğukluk, solukluk • Anjina ağrısı

Tedavi Hipoglisemide yapılacak tedavi klinik durumun ağırlığına ve altta yatan neden göre değişir. Konfüzyon veya koma oluşmuş ağır hipoglisemilerde hasta yoğun bakıma alınır. Hemen damar yolu açılıp %50’lik glikoz solüsyonundan 25-50 gram glikoz verilir. Glukagon ampul 1 mg im veya sk uygulanır. Glukagon genellikle 10-15 dakikada bilincin açılmasını sağlar. Ardından hasta ağızdan gıda alıncaya kadar belli bir hızda glikoz verilmeye devam edilir. Glikozun aşırı tüketilmesi esasıyla oluşmuş hipoglisemilerde daha fazla glikoz vermek gerekecektir. Sık aralıklarla kan glikozu ölçülüp durum değerlendirmesi yapılır. Hasta yemeye başladıktan sonrada ölçümler devam etmeli ve gerekirse intravenöz glikoza tekrar başvurulmalıdır. Nöroglikopenik semptomların olmadığı hafif hipoglisemilerde oral karbonhidrat verilmesi yeterli olabilir. Sülfonilürelere bağlı hipoglisemilerin insüline bağlı hipoglisemilerden daha uzun süreceği akılda bulundurulmalı ve tedavi buna göre sürdürülmelidir. Kan glikoz düzeyi stabil hale gelince altta yatan patolojiye yönelmeli ve onun düzeltilmesine çalışılmalıdır. Örneğin insülinoma varsa cerrahi tedavi uygulanma-

789


790

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları lı, cerrahinin uygun olmadığı durumlarda çeşitli ilaçlara (streptozotosin, klorozotosin, diazoksit, oktreotit, kalsiyum kanal blokerleri vs) başvurulmalıdır. Hormon eksiklikleri uygun şekilde replase edilmelidir. Hipoglisemiye sebep olan ilaç veya toksinlerden uzak durulmalıdır. Diyabet hastalarında oluşan hipoglisemilerde antidiyabetiklerin dozu düzenlenmelidir. Böyle hipoglisemiye bağlı konfüzyon koma riski olan kişilerin kendilerine ve yakın çevrelerine glukagon kullanımı konusunda eğitim verilmelidir. Daha az şiddetli fakat semptomatik hipoglisemilerde hızlı etkili karbonhidrat (glukoz tabletleri, şekerleme, tatlandırılmış meyve suları vb) hemen el altından kullanılmalıdır. Çoğunlukla da 15-20 gram yeterli olur. 5B-C. ACİL HİPERGLİSEMİLER (Diabetik Ketoasidoz ve Hiperglisemik Hiperozmolar Koma) (bu konular “Diabetes Mellitus” bölümünde daha ayrıntılı bahsedilmiştir) Diabetik ketoasidoz (DKA) ve hiperglisemik hiperozmolar koma (veya her vakada koma olmamasından dolayı daha doğru tabirle hiperglisemik hiperozmolar durum =HHS) diabetin en sık ve ciddi komplikasyonlarıdır. Her iki durum da hemen tamamen önceden bilinen diabeti olan hastalarda görülür; nadiren diabet ilk kez bu tablolarla kendini gösterir. DKA genellikle tip 1 diabetiklerde ortaya çıkarken, HHS sıklıkla tip 2 diabetiklerde görülür. Aralarında bazı önemli farklılıklar olmakla beraber, DKA ve HHS klinik ve laboratuar olarak bazı ortak özellikler taşırlar. DKA genellikle tip 1 diabetiklerde görülür, temel özellikleri hiperglisemi, ketozis ve asidemidir. Amerikan Diabet Cemiyetine (ADA) göre kan glukozu >250 mg/dL, pH<7.30, serum HCO3 <18 mmol/L, anyon açığı >10 ve ketonemi pozitifliği DKA tanı kriterlerini oluşturur. HHS ise sıklıkla tip 2 diabetiklerde ortaya çıkar. Kan glukoz düzeyi > 600 mg/dL, pH >7.30, bikarbonat > 15, serum osmolalitesi 320 mOsm/kg ve hafif düzeyde ketonemi vardır. DKA’a göre kan şeker düzeyi daha yüksek, plazma osmolalitesi çok artmış ve asidoz yok veya hafif düzeydedir. HHS’un mortalitesi DKA’a göre daha yüksektir (yaklaşık %15). DKA ve HHS diğer metabolik asidozlardan ayrılmalıdır (Tablo ). Her iki hiperglisemik tablonun temelinde insülin eksikliği (mutlak veya nispi), karşıt-düzenleyici hormon (glukagon, katekolaminler, vs) düzeylerinde artış ve bunların sürüklediği metabolik olaylar zinciri söz konusudur. Bozulmuş glukoz utilizasyonu, artmış glukoneogenez ve glukojenoliz ve azalmış renal klirense (GFR azalımına sekonder) bağlı hiperglisemi, lipoliz, keton cisimlerinde artış, serbest yağ asitlerinde artış, glikozüri, solüt kaybı, dehidratasyon, sıvı elektrolit kaybı sonucu klinik tablo meydana çıkar. Genellikle sıvı kaybı normalde içermesi gereken solüt kaybına göre 2 kat fazladır. HHS’da asidozun daha az oluşu, insülin düzeyinin daha yüksek ve serbest yağ asitlerinin daha az artmış olmasına bağlanmıştır. DKA’da sıvı kaybı 5-8 litre iken, HHS’da bu kayıp 8-10 litre kadardır. Ciddi düzeyde elektrolit kaybı (hipopotasemi, hiponatremi, hipomagnezemi), yanı sıra azotemi ve hiperlipidemi ve transaminazlarda artış gözlenir. Aşağıdaki tabloda DKA ve HHS’da ortalama sıvı ve elektrolit kayıpları gösterilmiştir (Tablo 11). Her iki hiperglisemik tabloya zemin yaratan bazı etkenler vardır. Bunlar infeksiyonlar, cerrahi operasyonlar, myokard infarktüsü, serebrovasküler olaylar, anestezi, bazı ilaçlar, dehidratasyon, antidiabetik tedavinin yetersizliği gibi etkenlerdir. DKA’da klinik tablo hızla ortaya çıkar, HHS ise genellikle daha yavaş meydana gelir. DKA daha çok gençlerde, HHS ise daha çok yaşlı ve obez diabetiklerde görülür. DKA’da bulantı, kusma, karın ağrısı, polidipsi,


Endokrin Acil Durumlar Tablo 11. Metabolik asidozlarda laboratuvar bulguları PH Glukoz Plazma ketonu Anyon gap Osmolalite

HHS DKA N-↓ ↑↑↑ ↓↓- ↓↓↓ ↑ ↓↓↓ N ↓↑* ↓-N-↑ N-↓ N

Laktik asidoz Alkolik ketozis Açlık N veya ↑ N veya ↑ ↑↑↑ ↑↑ ↑↑↑ ↑-↑↑↑ N ↑↑↑ N ↑↑-↑↑↑ ↑↑↑ N ↑ ↑ N

poliüri ve kilo kaybı vardır. Fizik muayenede hipotansiyon, taşikardi, nefeste aseton kokusu, hızlı ve yüzeyel solunum (Kussmaul solunumu) başlıca bulgulardır. HHS’lularda ise santral sinir sistemi belirtileri ön plandadır; karın ağrısı ve asidotik solunum pek görülmez. Tanı için tam kan, tam idrar, sedim, kan şekeri, üre, kreatinin, kan elektrolitleri, transaminazlar, amilaz, lipaz, kreatin kinaz, kan gazları, kültür-antibiyogram, serum ve idrarda keton cisimleri, EKG ve akciğer grafisi gibi tetkiklere başvurulur. Gereken durumlarda ilave tetkikler yapılır. DKA ve HHS tedavisi yoğun bakım koşullarında yapılır. Hava yolu ve damar yolu fonksiyonları sağlanır. Hastanın sıvı ve elektrolit dengesi kontrol altına alınır, nazogastrik sonda ve mesane sondası konularak sıvı giriş çıkışı takip edilir. Sıvı elektrolit replasmanı, insülin, bikarbonat, gereken vakalarda antibiyotikler uygulanır. Hastanın vital bulguları ve laboratuar bulguları sık ve düzenli aralıklarla izlenir ve takip dosyasına kaydedilir. Aşağıdaki tabloda acil hiperglisemik durumların (DKA ve HHS) tedavisinde izlenebilecek yaklaşımlar gösterilmiştir (Tablo 12).

6. Gebelikte Endokrin ve Metabolik Aciller Gebelikte endokrin aciller nadir görülmekle birlikte, sıklıkla kötü obstetrik bakımla ilişkilidirler. Maternal-fetal hemodinamik stabilitenin korunması ve devamında endokrin aciller açısından hekimin uyanık olması ve erken tanı için yüksek klinik şüpheleri sorgulaması oldukça önemlidir. Ayrıca kadın-doğum uzmanı, endokrinolog ve yoğun bakım hekimi arasında irtibatın kuvvetli olması anne ve fetüs açısından hayati öneme haizdir. Toplumda daha sık görülen tiroid patolojileri ve diyabetle ilişkili olarak, gebelikte de bu hastalıklar ve acil durumları daha fazla karşımıza çıkmaktadırlar. Bunların gebelikte yönetimi normal popülasyonla oldukça benzerlikler gösterdiğinden; biz bu bölümde ağırlıklı olarak daha nadir görülen, fakat yaklaşımı özellik arz eden pitüiter hastalıklardan bahsetmek istedik. Tablo 12. HHS ve DKA’da su ve elektrolit kaybı miktarı Su (L) Su (ml(kg) Na (mEq/kg) Cl (mEq/kg) PO4 (mmol/kg) Mg (mEq/kg) Ca (mEq/kg)

HHS 100-200 5-15 1-2 6 7-10 5-7 1-2

DKA 5-13 3-17 1-2 100 3-5 1-2 9

791


792

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları 6A. Prolaktinoma Hipofizdeki mikro veya makroadenomlardan aşırı prolaktin salgılanmasıyla karakterize olan prolaktinomalar, sıklıkla medikal yaklaşımlarla (bromokriptin, kabergolin) başarılı şekilde tedavi edilmektedirler. Bununla beraber, konuyla ilgili hekimlerin en zorlandığı durumlardan biri prolaktinomların gebelikteki yönetimidir. Gebelikte artan ve 3. trimesterde pik yapan östrojen düzeyleri sayesinde prolaktinoma boyutlarında büyüme meydana gelebilir. Bu büyüme ile hipofizin kitle etkisi belirginleşerek, geri dönüşsüz görme kayıpları ve potansiyel apopleksi riskleri oldukça artar. Bundan dolayı prolaktinomalı bayanlar gebelik öncesi oldukça iyi değerlendirilmelidirler. Gebelik izlendiğinde mikroprolaktinoması olan hastalarda tümörün büyüme riski düşük olduğundan, dopamin agonistlerinin kesilmesi önerilir. Makroprolaktinomalarda ise durum biraz farklı olup; gebelik esnasında tümör boyutlarının %35’e kadar büyüdüğü gösterilmiştir. Dolayısıyla, tümör progresyonu ve görme kaybı olasılığı yüksek makroprolaktinomalı bayanlarda gebelik ertelenmelidir. Tablo 13. DKA ve HHS’da tedavi / takip yaklaşımı 1) Yoğun bakıma alınır, solunum ve damar yolu devamlılığı sağlanır, sıvı giriş çıkışları ve uygulanan ilaçlar düzenli kaydedilir. Hastanın vital bulguları (kan basıncı, nabız, ateş), santral venöz basıncı, EKG monitorizasyonu, aldığı ve çıkardığı sıvı miktarı düzenli olarak takip ve kaydedilir (her 30-60 dakikada). 2) Sıvı-elektrolit replasmanı: HHS’da daha fazla olmak üzere, her iki hiperglisemik tabloda da ciddi sıvı kaybı vardır. Bunun için ilk saatte 1-3 litre sıvı replasmanı (izotonik serum fizyolojik) uygulanır. Bundan sonra hastanın tahmini sıvı açığının yaklaşık yarısı ilk 8-12 saatte replase edilecek şekilde doz ayarlanır. Hastanın kan basıncı, santral venöz basıncı, kardiak durumu ve idrar çıkışına göre, saatte 250-500 ml hızda iv sıvı verilir. Hipernatremi durumunu önlemek için sonraki solüsyonlar %0.45 serum fizyolojik seklinde olabilir. Kan glukoz düzeyi 200-250 mg/dL altına düştüğünde iv sıvılara glukozlu solüsyonlar da eklenir. Özellikle kalp yetmezliği ve böbrek yetmezliği olanlarda aşırı sıvı yüklenmemesine dikkat edilmelidir. Sıvı uygulanmasında pratik bir yöntem ilk yarım saatte 1 litre sonra her katlamalı zaman süreçlerinde yine 1 litre vermek şeklinde özellikle 2. Basamak hastanelerde ilk 8 saatte rahatca uygulanabilir (0.5 satte 1L, 1 saatte 1L, 2 saatte 1L, 4 saatte 1L ... gibi). 3) İnsülin: Kısa etkili (regüler) insülin kullanılır. Başlangıçta 0.10 – 0.30 Ü/kg dozda insülin iv olarak bolus tarzda verilir. Bundan sonra ortalama 0.10 Ü/kg/saat dozda (saatte 5-7 Ü ) infüzyona devam edilir. Kan glukoz düzeyinin azalma hızı saatte 50-75 mg/dL olmalıdır. Ketonemi ve asidoz düzelip, hasta oral alıma başladığında cilt altı insüline geçilir; cilt altı insüline geçildikten 2 saat sonrasına kadar iv insüline devam edilir. Gereken durumlarda yeniden iv infüzyona başlanabilir. 4) Potasyum: DKA ve HHS’da ciddi potasyum kaybı vardır. K replasmanı için serum K düzeyi ve idrar çıkışı dikkate alınmalıdır. Başlangıçta serum K düzeyi 5.0 mEq/L ise iv sıvılara K ilavesine gerek yoktur. K =3.5-5.0 mEq/L ise 20-30 mEq K (KCI ve KPO4 karışımı) infüze edilir. K <3.5 mEq/L ise 40 mEq potasyum verilir. Bu son grupta K yükselinceye kadar insülin verilmemelidir (hücre içine sokar). K düzeyinin takibinde EKG bulguları da yol gösterici olabilir. 5) Bikarbonat: pH düzeyi >7.0 ise bikarbonat verilmez. pH 6.9-7.0 arasında ise 50 mmol HCO3 200 ml SF içinde 1 saatte infüze edilir. pH < 6.9 ise 200 mmol HCO3 –ayrıca 20 mEq KCl ilave et- 400 ml sıvı içinde 2 saatte infüze edilir. Her iki saatte K takibi ile pH >7.0 oluncaya kadar devam edilir. pH >7.0 ise infüzyon kesilir. Aşırı bikarbonat infüzyonu paradoksal olarak santral siniri sistemi asidozuna neden olabilir. 6) Diğer elektrolitler: Serum fosfat, magnezyum ve kalsiyum düzeyleri takip edilip, gerekli durumlarda replasman yapılır.


Endokrin Acil Durumlar Gebe prolaktinomalı hastalarda gebeliğe bağlı prolaktinin geniş varyasyonu nedeniyle prolaktin düzeylerinin değerlendirilmesi oldukça zor ve kısıtlıdır. Özellikle görme alanı testi belirli aralıklarla yapılmalıdır. Ayrıca, kafa içi basıncı artışı ve görme bozukluğu tanımlayan hastalarda hipofizin manyetik rezonans incelemesi (MRİ) gerekir. Gebelikte tümör boyutunun büyümesi durumunda dopamin agonistleri hemen başlanır ve gebelik boyunca devam edilir. Bromokriptinin gebelikte güvenli kullanımıyla ilgili yeterli düzeyde veriler varken; kabergolin hakkında eldeki bilgiler sınırlıdır. Gebelik öncesi makroprolaktinomalara uygulanan cerrahi veya radyoterapi girişimlerinin, gebelik esnasında tümörün büyüme riskini azalttığı gösterilmiştir. Bununla beraber, birinci ve ikinci trimesterlerde yapılan cerrahi girişimlerin fetal kayıpları artırdığı rapor edilmiştir. Sonuç olarak, dopamin agonistlerine cevap vermeyen veya görme bozukluklarının ilerlemesine neden olan durumlarda, cerrahi tedavi veya doğum (gebelik haftası ilerlemiş uygun hastalar) denenmelidir. 6B. Sheehan Sendromu Gebelik süresince hipofiz boyutunda yaklaşık 1/3 oranında artış meydana gelir. Temelde bu büyümeden, östrojen artışına bağlı olarak öncelikle bezin laktotrop kısmının etkilenmesi sorumludur. Oldukça yüksek kan akımına sahip olan hipofizde, herhangi bir nedene bağlı kan akımında kesintinin olması durumunda bezde infarkt olasılığı yüksektir. Peripartum veya postpartum dönemde ciddi hemorajiye bağlı hipotansiyon bunun en önemli nedenidir. Diğer nedenler arasında ise hücresel hasara bağlı pitüiter ödem ve şoka bağlı lokal vazospazm sorumlu tutulabilir. Hipofizer yetmezliğin derecesi doku hasarının miktarı ile ilişkilidir ve bu durum Sheehan Sendromu olarak tanımlanır. Hastalığın akut fazı pitüiter bezin %90’nın infarktı ile ilişkilidir ve acilen tanı konulup, gerekli glukokortikoid tedavi yapılmadığı takdirde oldukça letal seyredebilir. Klinik başvuru hipofizer apopleksi ile benzerdir ve erken tanıda yüksek klinik şüphe göstergeleri anahtar rol oynar. Doğumsal aşırı hemorajilerde, kafa içi basınç artışını gösteren bulguların (ani başlangıçlı baş ağrısı, bulantı, kusma ve görme bozuklukları) olması ve hekim tarafından çok iyi sorgulanması ayırıcı tanı açısından önemlidir. Yeterli volüm desteğine cevap vermeyen hipotansiyon ve taşikardinin eşlik ettiği hemodinamik instabilite mevcut olabilir. Böyle hastalarda hemogram, üre, kreatinin, elektrolitler, koagülasyon ve hormon profili hemen incelenmelidir. Hipoglisemi ve ciddi hiponatremi görülebilir. Görüntülemede ise hipofiz MRİ önemli bilgiler verir. MRİ’de genellikle hipofiz büyümüş ve düşük dansiteli izlenir ve kontrast verilmesinden sonra sıklıkla artmış tutulum vardır. Cerrahi karara yardımcı olması bakımından görme alanı değerlendirmesi yapılmalıdır. Klinik olarak hastada Sheehan Sendromu düşünüldüğü takdirde, diğer tanısal testler beklenilmeden stres dozunda glukokortikoid tedavi hemen başlanmalıdır. Hızlıca yapılan sıvı ve kan ürünleri desteği, hem hipofiz bezindeki nekroz derecesini azaltabilir, hem de uzun vadede klinik sonuçlar üzerine olumlu katkılar sağlar. Daha az hipofiz doku hasarı ile karakterize “geç veya gecikmiş Sheehan Sendromu”, doğumdan aylar veya yıllar sonra ortaya çıkabilir ve ön hipofiz bezi hormonlarında değişken düzeylerde hiposekresyonla ilişkilidir. Burada tanı yıllarca geç konulabilir. Laktasyon kaybı (prolaktin eksikliğine bağlı) ve sekonder amenore (gonadotropinlerin azalmasına bağlı) en sık özellikleridir. Adrenal yetmezlik ve sekonder hipotiroidizm genellikle subklink seyreder ve bulguları daha siliktir (halsizlik, yorgunluk, iştahsızlık, pubik ve aksil-

793


794

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları ler kıllanmada azalma, kilo kaybı, ortostatik baş dönmesi vb). Ön hipofiz bezi (TSH, GH, LH, FSH, Prolaktin, ACTH) ve hedef organ (IGF-1, serbest tiroksin, kortizol, östrojen) hormonlarında azalmanın gösterilmesi tanısaldır. İzole hormon eksikliği (ACTH veya TSH) olabileceği gibi birden fazla eksiklik de görülebilir. Hormonal etkilenme düzeyinin tespit edilmesi için dinamik uyarıcı testler gerekebilir (insülin tolerans testi, TRH ve GnRH uyarı testi). Hipofizin MRİ’nde kısmi veya tam empty sella görünümü izlenir. Sheehan Sendromunun uzun dönem tedavisinde, hayat boyu levotiroksin ve glukokortikoid destek tedavisi yer alır. Osteoporozdan koruma ve kadınlık duygusunun daha iyi hissedilmesi açısından östrojen destek tedavisi verilebilir. Büyüme hormonu ve ADH desteği ise gerektiği takdirde verilmelidir.


Endokrin Acil Durumlar

KAYNAKLAR 1. Savage MW, Weetman AP, Newell_Price J. Endocrine emergencies. Postgrad Med J 2004;80:506-516. 2. Liamis G, Milionis HJ, Elisaf M. A review of drug-induced hypocalcemia. J Bone Miner Metab 2009;27:635-642. 3. OH MS. Management of hyponatremia and clinical use of vasopressin antagonists. Am J Med Sci 2007;333(2):101–105. 4. Schrier RW, Bansal S. Diagnosis and management of hyponatremia in acute illness. Current Opinion in Critical Care 2008;14:627–634 5. Kearney T, Dang C. Diabetic and endocrine emergencies. Postgrad Med J 2007;83:79-86. 6. Lenders JWM, Duh QY, Eisenhofer G, Gimenez-Roqueplo AP, Grebe SKG, Murad MH, Naruse M, Pacak K, and Young WF. Pheochromocytoma and Paraganglioma: An Endocrine Society Clinical Practice. J Clin Endocrinol Metab, June 2014, 99(6):1915–1942. 7. Kwaku MP, Burman KD. Myxedema coma. J Intensive Care Med 2007;22(4):224-231. 8. Wartofsky L. Myxedema coma. Endocrinol Metab Clin North Am 2006;35(4):687-698. 9. Ariyan CE, Sosa JA. Assessment and management of patients with abnormal calcium. Crit Care Med 2004; 32(4):S146-154. 10. Ziegler R. Hypercalcemic crisis. J Am Soc Nephrol 2001;12:S3-s9. 11. Umpierrez GE, Kitabchi AE. Diabetic ketoacidosis: risk factors and management strategies. Treat Endocrinol 2003; 2(2):95-108). 12. Adams JG, Barton ED, Collings JL, DeBlieux PMC, Gisondi MA, Nadel ES. Emergency Medicine Clinical Essentials Second Edition. Elsevier Saunders, Philadelphia, 2013: 1405-1441. 13. Hannon MJ, Thompson C. Hyponatremia and Hypernatremia. In: DeGroot LJ, Jameson JL (eds), Endocrinology, 6th ed., Elsevier Saunders Co., Philadelphia, 2010: (112) 2053-2062. 14. Service FJ, Hirsch IB, Mulder JE. Nonislet cell tumor hypoglycaemia. Uptodate Jan 2015 15. Cryer PE, Hirsch IB, Mulder JE. Management of hypoglycaemia during treatment of diabetes mellitus. Uptodate Jan 2015. 16. Kitabchi AE, Hirsch IB, Emmett M, Nathan DM, Mulder JE. Diabetic ketoacidosis and hyperosmolar hyperglycemic state in adults: Treatment. Uptodate Jan 2015. 17. Synder PJ, Cooper DS, Martin KA. Treatment of hyperprolactinemia due to lactotroph adenoma and other causes. . Uptodate Feb 2015. 18. Cawood T, Moriarty P, O’Shea D. Recent developments in thyroid eye disease. BMJ 329 (7462): 385-390, 2004. 19. Bartelane L, Baldeschi L, Dickinson AJ, Eckstein A, Kendal-Taylor P, Marcocci C, et al. Consensus statement of the European Group on Graves’ Orbitopathy (EUGOGO) on management of GO. Eur J Endocrinol 158:273-85, 2008. 20. Dolman PJ, Rootman J. VISA classification for Graves orbitopathy. Ophthal Plast Reconstr Surg 22:319324, 2006. 21. Maheshwari R, Weis E. Thyroid associated orbitopathy. Indian J Ophthalmol. 2012 Mar-Apr;60(2):87-93 22. Khoo CM, Lee KO. Endocrine emergencies in pregnancy. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2013; 27: 885-91. 23. Bronstein MD. Prolactinomas and pregnancy. Pituitary 2005;8(1):31–8. 24. Kovacs K. Sheehan syndrome. Lancet 2003;361(9356):520–2

795


KISIM

14

Adrenal Yetmezlik

VİTAMİN VE MİNERALLER


Bölüm

58

Adrenal Yetmezlik

VİTAMİN VE MİNERALLER Prof. Dr. Metin Özata Park15 Endokrin Kliniği, Koşuyolu-İstanbul

A Vitamini Büyüme, cilt gelişimi, görme fonksiyonları, üreme, kemik büyümesi, hücre bölünmesi ve farklılaşmasında ve enfeksiyonlara karşı vücut direncinin güçlendirilmesinde (lenfosit hücrelere yardımcı olarak) görev alan bir vitamindir. A vitamini ayrıca bağışıklık sistemini de güçlendirir. A vitaminine retinol veya retinoik asit adı verilir. A vitamini aslında 3 şekilde bulunur ki bunlar retinol, beta-karoten ve katoneoidlerdir. A vitamini hayvansal besinlerde retinal ve retinol isimli maddeler halinde bulunur, bunlar vücutta A vitaminine dönüşür. Retinol, A vitamininin en aktif formudur. Bitkisel besinlerde bulunan beta karotene provitamin A da denir ve vücudumuzda A vitaminine dönüşmektedir. A vitamininin 2/3’ü beta-karoten yoluyla alınır. Vücutta A vitamininin %90’ı karaciğerde depolanır. Buradan retinol bağlayıcı proteine (RBP) bağlanarak vücuda dağılır. A Vitamininin Bulunduğu Gıdalar A vitamini hayvansal ve bitkisel gıdalardan alınabilir. Hayvansal gıdalardaki A vitamini, aktif hali olan retinol şeklindedir. Bitkisel gıdalarda ise A vitamini karotenoid şeklindedir. Hayvansal gıdalardaki A vitamini bitkisel gıdalara göre daha kolay emilir. A vitamini en çok karaciğer, süt, peynir, yumurta sarısı, patates, balık, kuru kayısı, havuç, tatlı patates, ıspanak, kabak, marul, tere, roka, brokoli, koyu yeşil renkli sebzeler, şeftali ve portakal gibi besin maddelerinde bulunur. A vitamininin başlıca görevlerinden biri görme ile ilgilidir. A vitamini retinada bulunan, rodopsin denen ve ışığı tanıyan proteinlere bağlanarak geceleri görmemizi sağlar. A vitamini ya da retinol eksikliğinde gece körlüğü denen gece görememe hastalığı oluşur. A vitamininin azlığı da fazlası da gebelerin sakat çocuk doğurmasına neden olmaktadır. Bebeğin gelişimi sırasında A vitamini önemli rol oynar. Günlük A Vitamini İhtiyacı Günlük A vitamini ihtiyacı 19 yaşın üzerindeki kişilerde, erkekler için günde 3000 ünite (900 mikrogram), kadınlar için günlük 2.330 ünite (700 mikrogram), gebelikte 2.665 ünite ve emzirirken 4.335 ünitedir.

799


800

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Sağlıklı kişilerde karaciğerde yeteri kadar A vitamini depolanmış olup geçici veya kısa süreli yağ emilim bozukluğunda A vitamini yetersizliği olmaz. Ancak uzun süren yağ emilim bozukluğunda A vitamini yetersizliği oluşabilir. Yumurta ve süt ürünleri yemeyen vejeteryan kişilerde A vitamin eksikliği olabilir. Bu kişiler koyu yeşil yapraklı sebzeler ile koyu sarı meyve ve portakal yemelidir. A Vitamini Yetersizliğinde Şu Bulgular Ortaya Çıkar: • Gece körlüğü • Gözyaşının azalması ve kuru göz (Kseroftalmi) • Göz kornea tabakasında yara • Enfeksiyonlara direncin azalması ve çocuklarda üst solunum yolu enfeksiyonu, grip, nezle ve ishalin sık sık tekrarlanması Aşağıdaki Durumlarda A Vitamini Eksikliği Görülür: • Protein eksikliği ve çinko eksikliğiyle birlikte • Demir yetmezliği ile birlikte • Aşırı alkol alanlarda • Bağırsaklardan emilimin bozuk olduğu çölyak, Crohn hastalığı ve pankreas hastalığı gibi durumlarda • Vejetaryenlerde Multivitamin İlaçlardaki A Vitamini Dozuna Dikkat Edilmeli Piyasada bulunan multivitamin ilaçların çoğunda 5000 ünite retinol (A vitamini) vardır. Bazı yayınlarda A vitamininin üst dozunun 8000-10.000 ünite olduğu belirtilmektedir. Fazla A vitamini alırsanız kemik erimesi riski artar. A vitamininin cilt, meme, karaciğer, kolon ve prostat kanserini önleyip önlemediği araştırılmış, ancak kesin bir kanıt ortaya konamamıştır. A vitaminini fazla alanlarda akciğer kanseri riskinin ve osteoporozun arttığı saptanmıştır. Aşırı A vitamini alınması (günde 25.000-33.000 ünite) zararlıdır. Özellikle yaşlılar, alkolikler ve yüksek kolesterolü olanlarda daha düşük doz kullanılmalıdır. Amerikan Besin ve Beslenme Konseyi, alınabilecek en üst A vitamini düzeyini erişkinler için 10.000 ünite olarak belirlemiştir. Gebeler ise A vitaminini günde en fazla 5000 ünite almalıdır. Betakarotenin fazla alınması osteoporoza neden olmaz, önemli yan etkiye sahip olan retinolun fazla alınmaması gerekir. Bu nedenle, içinde 2500 üniteden fazla retinol bulunan multivitamin ilaçlar alınmamalıdır. Eğer 5000 ünite A vitamini varsa, bunun %50’si beta-karoten olmalıdır. Yaşlılarda da aynı doz alınmalıdır. Tıp dilinde hipotiroidide kanda A vitamini yüksek miktarda bulunur. Bu nedenle, hipotiroidili hastaların A vitamini almamaları gerekir. Gebelikte, ilk 3 ayda A vitamini alınırsa, doğacak çocukta sakatlıklara yol açar. Gebe kalma olasılığı olan kadınlar A vitamini almamalıdır. A vitamininin fazla olması karaciğer hastalığı, osteoporoz ve kanama yapar. Gebelerde ise A vitamini çocuklarda sakatlık yapar.

D Vitamini Kalsiferol adı da verilir. D vitamininin D2 ve D3 olmak üzere iki tipi vardır. Yağda çözünen bir vitamin olan D vitamini ya besinlerle alınır ya da cildimizde güneş ışığının etkisi ile


Vitamin ve Mineraller oluşur. Bitkilerde veya gıdalarda D2 vitamini vardır. Vücuda giren D vitamini karaciğer ve böbrekte değişime uğrayarak daha etkili bir kimyasal yapıya kavuşur. Kanımızda ise en fazla 25 OH D kimyasal yapısı şeklinde bulunur. Cildimizde güneşin etkisiyle oluşan D vitamininin fazlası güneş ışığı tarafından yok edilir. Bu yüzden, fazla güneşte kalma nedeniyle D vitamini zehirlenmesi oluşmaz. Kandaki kalsiyumun normal sınırlarda olmasını D vitamini ve paratiroid hormonu ayarlar. Paratiroid bezlerinden salgılanan paratiroid hormonu ile D vitamininin etkili çalışması sonucunda kan kalsiyum düzeylerinde düzenli bir durum oluşur. D vitamini, gıdalarla alınan kalsiyumun bağırsaklardan emilimini, kemiklerden kalsiyumun geri çekilmesini ve böbreklerden kalsiyumun tekrar geri emilmesini sağlayarak kan kalsiyumunu normal sınırlar içinde tutar. D Vitamininin Görevleri • Kandaki kalsiyum ve fosforun normal sınırlarda olmasını sağlar. • Bağırsaklardan kalsiyum emilimini sağlar. • Çocuklardaki Raşitizm hastalığı ve erişkinlerde osteomalazi denen kemik hastalıklarının oluşmasını önler. • Bağışıklık sistemini güçlendirir. Enfeksiyonlardan korur. • Pankreas bezinden insülin hormonunun salgılanmasını düzenler. • Kan basıncını düzenler • D vitamini, kemik ve diş dokusunun gelişimi için gereklidir. Bu yüzden çocuklarda ihtiyaç daha fazladır. Eksikliğinde diş ve kemikle ilgili bozukluklar meydana gelir. • D vitamini bazı kanserlerin, otoimmün hastalıkların ( sistemik lupus, romatoit artrit gibi), multipli skleroz hastalığının, kalp hastalıkları ve Tip1 diyabetin gelişimini ve tüberkulozun gelişmesini önler. • D vitamini eksikliğinde kas güçsüzlüğü ve kaslarda ağrı olur. Atletlerin performansında D vitamini bu nedenle önemlidir. Yaşlılarda kasları güçlendirerek düşmeleri önler. • Depresyon, Alzheimer ve şizofreniden korur. • Kasları güçlendirir, fiziksel performansı artırır • Kalp hastalığı, solunum hastalığı ve kanserden ölümleri azaltır D Vitamini Hangi Besinlerde Bulunur? D vitamini özellikle yağlı balıklarda (somon balığı, karides) ve balık yağında vardır. Yumurta sarısı, karaciğer, peynir, süt ve süt ürünlerinde az miktarda bulunur. Bazı kültür mantarlarında D vitamini az miktarda vardır. Vücutta yeterli D vitamini olması için güneş ışığından yararlanılmalıdır. Her gün 15-20 dakika güneş altında kalmak yeterlidir. D vitaminine ihtiyaç 19-50 yaş arasında günlük 200 ünite, 51-70 yaş arasında 400 ünite ve 70 yaşın üzerinde 600 ünite kadardır. D Vitamini Yetmezliği D vitamini yetmezliği çocuklarda ve erişkinlerde yaygındır. D vitamini yetmezliği varsa besinlerle alınan kalsiyumun ancak %30’u bağırsaklardan emilebilir ve bu nedenle kan kalsiyum seviyesi düşer.

801


802

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları D vitamini eksikliği, bu vitaminin besinlerle az alınması veya az güneş görülmesi durumunda oluşur. Raşitizm ve osteomalazi D vitamini eksikliğinde ortaya çıkar. Çocukluk ve gelişme çağında D vitamini eksikliği varsa, kemiklerde raşitizm denen hastalık oluşur. Raşitizm hastalığında kemiklerde mineral eksikliği vardır. Bu nedenle kol ve bacak kemikleri eğrilir, bıngıldaklar geç kapanır ve kaburgalarda bozukluklar oluşur. Erişkinlerde ise D vitamini eksikliğinde osteomalazi denen kemik hastalığı oluşur. Bu hastalarda kemikteki mineraller kaybolur ve sonuçta kemik ağrıları gelişir. D vitamini eksikliğinde kaslarda güçsüzlük ve ağrı da meydana gelir. Erişkinlerde D vitamini eksikliği oluşursa kanda kalsiyum düşmeye başlar ve vücut bu düşüklüğü önlemek için paratiroid bezlerinden paratiroid hormonunun salgısını artırır ve artan paratiroid hormonu kemiklerden kalsiyum çekerek kan kalsiyumunu yükseltir. Bu nedenle, vitamin D eksikliği olan kişilerin kanlarında paratiroid hormon düzeyi yüksek çıkar. Demek ki kan kalsiyumunda hafif düşüklük ve paratiroid hormonunda hafif fazlalık D vitamini eksikliğinin belirtisidir. D vitamini eksikliğine bağlı olarak bazı kişilerde kaslarda ağrı ve güçsüzlük olabilir. Otuz yaşına kadar olanların %30’unda D vitamini eksikliği vardır. Yaşlılıkta ve güneş görmeyen kişilerde eksiklik daha fazla saptanır. Şişman kişilerin çoğunda da D vitamini eksikliği oluşabilmektedir. Şişman kişilerde kandaki D vitamini yağ hücrelerinde birikir ve kullanılamaz. D vitamininin hafif eksikliklerinde osteoporoz ortaya çıkar. Şiddetli eksikliğinde ise raşitizm ve osteomalazi denen kemik hastalıkları ve kas güçsüzlüğü oluşur. Osteoporozda kemiklerde ağrı olmaz iken, osteomalazide kemik ağrısı oluşur. Osteomalaziyi anlamak için sternum kemiğine ve bacak kemiğine basmakla ağrı olur. Bu nedenle, kemik ve kas ağrısı olanlarda D vitamini düzeyine bakmakta fayda vardır. D vitamini az olan gebelerde preeklampsi denen hastalık daha fazla görülmektedir. D vitamini eksikliği olup olmadığını anlamak için kandaki 25 (OH) D3 düzeyi ölçülmelidir. Kanımızda dolaşan D vitaminin çoğu 25 (OH) D3 şeklinde bulunmaktadır. Kandaki D vitamini (25 OH D3) düzeyi 30 ng/ml’den az ise D vitamini yetmezliği vardır. D vitamini azaldıkça kanda paratiroid hormonu artar. Ancak mağnezyum eksikliği varsa, D vitamini eksikliğinde paratiroid hormonu yükselmez. Kandaki D vitamini düzeyi 20 ng/ml’den 32 ng/ml’a çıkarıldığında incebağırsaklardan kalsiyum emiliminin %45-65 oranında arttığı saptanmıştır. Kandaki D vitamini 30 ng/ml’dan fazlaysa yeterli D vitamini vardır, denir. Bu tanımlamaya göre, dünyada 1 milyar insanda D vitamini eksikliği olduğu saptanmıştır. Menopozdaki kadınların %50’sinde D vitamin eksikliği vardır. Ülkemizde de çocuk ve genç erişkinlerin %30-50’sinde D vitamini eksikliği vardır. Yılda bir defa kanda 25 (OH) D3 vitamin düzeyine bakmak, bazı hastalıklardan ve kemik erimesinden korunmak için çok önemlidir. Kandaki 25 OH D3 vitamin düzeyi 10 ng/ml’dan az ise şiddetli D vitamini eksikliği vardır. D vitamini düzeyi devamlı olarak 10 ng/ml’ın altındaysa, önce kemiklerde ve kaslarda ağrı, sonra da kemik erimesi gelişir. D Vitamininin Hastalık Önleme Etkisi D vitamini eksikliği olan kişilerde prostat ve meme kanseri sıklığının arttığı saptanmıştır. D vitamini multipl skleroz hastalığına ait bazı komplikasyonları önler. D vitamini, şeker hastalığı gelişimini de önleyebilmektedir. Bir yaşından itibaren günde 2000 IU D vitamini alan çocuklarda Tip1 şeker hastalığı görülme riski %80 azalmaktadır. D vitaminini yeterli alanlarda tansiyonda da düşme oluşur.


Vitamin ve Mineraller D vitamini alanlarda başka hastalıklardan ölüm sıklığında azalma saptanmıştır. Yeterli D vitamini alanlarda ve kan seviyesi 50 ng/ml civarında olanlarda meme, kolon ve rektum kanser görülme sıklığı azalmıştır. D vitamininin kardiyovasküler hastalıklardan koruduğu da ortaya konmuştur. D Vitamini Ne Kadar Alınmalıdır? 50 yaşın üzerinde D vitamini alımı yetersizdir. 50 yaşına kadar günde 200 ünite, 50-70 yaş arası 400-600 ünite D vitamini alınmalıdır. Ancak yapılan çalışmalar yetersiz güneş ışığı alan çocuk ve erişkinlerin 800-1000 ünite D vitamini almaları gerektiğini ortaya koymuştur. Bu nedenle, herkesin günlük 800 ünite D vitamini alması uygundur. En kolay D vitamini alma yolu, günde en az 15 dakika güneş ışığına maruz kalmaktır. Her gün el, yüz ve kolların 15 dakika güneş görmesi gerekir. Haftada 4-6 defa bu işlemi yapmak faydalıdır. Eğer bu mümkün değilse, en azından günlük 400 ünite D vitamini almak faydalı olur. Güneş görmeyen ülkelerde yaşayan insanlarda D vitamini vücutta daha az olduğundan multipl skleroz denilen hastalık daha çok görülür. D vitamini eksik kişilerde vitamin D2’nin 50.000 ünitelik kapsülü haftada bir 8 hafta süreyle verilir. Daha sonra her 2-4 haftada bir verilir. Diğer bir tedavi şekli ise her gün 1000 ünite D3 vitamini veya 3000 ünite D2 vitamini uygulamasıdır. Yeterli D vitamini alım miktarı erişkinler için günlük 400 ünitedir. 70 yaşın üzerinde bu doz günde 800 ünite olmalı ve birlikte 1200 mg kalsiyum almalıdır. D vitamini kanda 30’un altındaysa D vitamini damla, kapsül veya ampul formlarından kullanılabilir. Ancak klinik tecrübemiz D vit3 ampulün kırılarak tok karnına içilmesinin daha etkili olduğunu göstermiştir. D Vitamini Hangi İlaçlarla Birlikte Alınmamalıdır? D vitamini aşağıdaki ilaçlarla birlikte alınmamalıdır. Bunlar D vitamininin emilimini bozar. • Kolestiramin • Orlistat (Xenical, Thincal) Kimler İlave D Vitamini Almalıdır? • 50 yaşın üzerinde olanlar • Güneş görmeyenler • Bağırsaklardan yağ emiliminin bozuk olduğu hastalar • Osteoporozu olanlar • Crohn hastalığı olanlar, karaciğer hastalığı ve mide ameliyatı geçirenler • Kortizon ilacı kullananlar • Alzheimer hastalığı olanlar • Tegretol ve benzeri epilepsi ilacı kullanan hastalar • Mantar ilacı ketokonazol kullananlar • Nefrotik sendromu olanlar • Hastanede veya evde uzun süre kalan ve güneş görmeyenler • Böbrek yetmezliği olanlar

803


804

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları D Vitamininin Aşırı Alımının Zararları Nelerdir? D vitamini günde 1000 üniteden fazla alınmamalıdır. D vitamini aşırı alındığında aşağıda sıralanan zararlı etkiler oluşur: • Bulantı • Kusma • İştah kaybı • Kabızlık • Halsizlik • Kilo kaybı • Kandaki kalsiyum düzeyinde artma

E Vitamini Yağda eriyen bir vitamin olup vücudumuzda 8 farklı şekilde bulunur. Gıdalarda gamatokoferol bulunurken, dokularda ve ilaçlarda alfa-tokeferol bulunur. Vücudumuzda etkili olan ve dolaşımda bulunan, alfa tokoferol’dür. E vitamini, Alfa-tokoferol tipi bir antioksidandır, yani vücutta çeşitli nedenlerle oluşan zararlı oksijen ürünlerini yok eder. Bu nedenle, vücudumuzu sigara ve çevreden alınan zehirli maddelerin hasarından korumaya çalışır. E vitamini bu antioksidan özelliği sayesinde kalp, damarlar, beyin ve sinir fonksiyonlarını düzenler ve yaraların iyileşmesinde faydalı olur. Gama tokoferol isimli E vitamini türü ise prostat kanserinden korur. Günde 15 mg (22.5 ünite) E vitamini alınmalıdır. E Vitamini Hangi Gıdalarda Bulunur? Zeytinyağı, ayçiçeği yağı, ayçiçeği çekirdeği, ceviz, badem, tereyağı, kırmızı et, ıspanak, brokoli gibi yeşil yapraklı sebzeler ve kivi, mango ve muzda E vitamini vardır. Vitamin E Yetmezliğinin Sonuçları Nelerdir? Vitamin E yetmezliği nadir görülür çünkü günlük diyette tokoferol çok fazladır. Serumda E vitamini azlığı kan seviyesi 0.5 mg/d’den az olunca oluşur ve genellikle yağ emilimin bozulduğu siroz, safra tıkanması, kistik fibrozis, pankreas yetmezliği, Crohn hastalığı gibi durumlarda oluşur. Eritrositler E vitamini eksikliğinde kısa sürede ölür. Hemolitik kan hastalıkları denen talasemi, sikle cell anemi, sferositoz ve glukoz 6 fosfat dehidrogenaz yetmezliği hastalarında kanda E vitamini düzeyi düşüktür. Bu hastalar E vitamini tedavisinden fayda görür. Erken doğan prematüre bebeklerde de E vitamini hemolitik anemiden korur. E Vitamininin Faydaları E vitamini LDL kolesterolün ateroskleroz yapmasını önler. Bu etkisi C vitamini ve A vitamini gibi diğer antioksidan vitaminlerin varlığında daha da kuvvetlenir. Koroner kalp hastalığı olanlarda ilave E vitamini alınması, kandaki CRP isimli protein düzeyini azaltarak faydalı olmaktadır. E vitamini alanlarda şeker hastalığı gelişme riski daha azdır. E vitamininin gama tokoferol cinsiyle birlikte diğer formları karışık olarak alındığında prostat kanser hücrelerini yok edebilmektedir. E vitamini karaciğer yağlanması olan hastalarda karaciğer fonksiyonlarını düzeltmektedir. Mide hastalıklarında faydalı olabileceği ileri sürülmüştür.


Vitamin ve Mineraller Radyoaktif iyot tedavisi yapılan tiroid kanserli hastalarda E vitamini tükrük bezlerinin hasar görmesini önleyebilmektedir. Bunun için E vitamini 800 ünite/gün dozunda radyoaktif iyot tedavisinden bir hafta önce ve tedaviden bir hafta sonra alınmalıdır. E Vitamini Ne Kadar Alınmalıdır? E vitamini günde 800 üniteden fazla alınırsa kanı sulandırıcı ilaçların (Aspirin, Coumadin, Plavix gibi) etkisini artırabilir. En iyisi günde 400 ünite kadar almaktır. 400 üniteden fazla alınan E vitamini uzun sürede ölüm olaylarını artırır. E vitaminini ilave olarak alması gereken hastalar şunlardır: • Bağırsaklardan yağ emiliminin bozuk olduğu hastalar • Kistik fibrozis isimli hastalığı olanlar • Mide ameliyatı geçirenler • Bağırsaklarında Crohn hastalığı olanlar • Kas zayıflığı olanlar • Gözlerinde retina dejenerasyonu denen hastalığı olanlar • Çinko eksikliği olanlar • Düşük ağırlıklı bebekler

K Vitamini Kanın pıhtılaşmasını ve kemiklerin gelişmesini sağladığı gibi bazı kanserleri önleyici etkisi de vardır. Bitkiler K1 vitamini yaparken, bağırsaktaki bakteriler K2 vitamini (menoqinoneMenakinon) yapar ve buna MK-4 adı da verilir. K vitamini kanın pıhtılaşmasında rol alır ve pıhtılaşmayı sağlayan bir vitamindir. Lahana, ıspanak, brokoli, karnabahar, mısır, patates, meyveler, yumurta sarısı, koyu yeşil yapraklı sebzeler ve bitkisel yağlarda K1 vitamini vardır. Günlük ihtiyaç 10 mikrogram kadardır. K vitamini eksikliği çok nadir görülür. Bunun nedeni, yeşil sebzelerde K vitamini olması ve bağırsakta üretilebilmesidir. K vitamini yetmezliği bazen uzun süre antibiyotik kullanımı sonrası olabilir veya damardan beslenen hastalarda gelişebilir. Bu durumlarda K vitamini verilmesi gerekebilir. Uzun süren açlık durumunda da K vitamini yetmezliği gelişebilir. Yenidoğan bebeklerde ilk hafta içinde K vitamini eksikliğine bağlı kanamalar olabilir. Bu tür kanamalar genelde annenin gebelik süresince antibiyotik ve epilepsi ilaçları kullanması durumunda olur. Kanda-plazmada des-gamma-carboksiprotrombin (DCP) ölçümü K vitamini yetmezliği tanısı için hassas bir yöntemdir. Normal kişilere DCP sıfır bulunurken, K vitamini yetmezliğinde yükselir. K vitamini yetmezliğini ölçmenin indirek (dolaylı) bir ölçümü kanda protrombin, Faktör VII, IX veya X veya protein C ölçmektir. Bunlar K vitamini yetmezliğinde normalden %50 daha az çıkar. Yeni doğan bebeklere K1 vitamini 0.5-1 mg dozunda intramuskuler (kas içine) enjeksiyon tarzında verilir. K vitamini proteinlerin fonksiyonunda önemli rol oynayan gama karboksiglutamik asit sentezinde rol almaktadır. Bu protein de pıhtılaşmada rol alır. K vitamini eksikliğinde bacaklarda varis gelişiminin arttığı saptanmıştır. Yeni çalışmalar, K vitamininin kemik sağlığında önemli rol oynadığını göstermiştir. Kalsiyumun kemiğe yapışmasını sağlayan osteokalsin isimli protein üzerinde K vitamininin büyük etkisi vardır. Farelerde ise osteokalsin eksikliğinde diyabet gelişmiştir. K vitamini alan kişilerde pıhtılaşmada artma olduğundan, coumadin türü ilaç kullananlarda dikkat etmek gerekmektedir. K vitamini alımı arttıkça INR 0.2 azalır.

805


806

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Son yıllarda K vitamini eksikliğinin kalpteki damarların kireçlenmesinde (koroner arter) ve böylece tıkanmasında etkili olduğu ve K vitamini verilmesinin faydalı olacağı ileri sürülmüştür ve bu konuda araştırmalar yapılmaktadır. Bu çalışmalarda hastalara 500 μg/ gün dozunda K vitamini olan phylloquinone verilmektedir. Bir K vitamini olan Menaquinone-4’ün (Menakinon) 45 mg/gün dozunda menopozdaki osteoporozlu hastalarda 6-12 ay kullanımının kemik erimesinde faydalı olduğu saptanmıştır.

B1 Vitamini (Tiamin) Suda eriyen bir B vitamini olan tiamin, vücudumuzdaki metabolik olayları hızlandırmaktadır. Tiamin sinir, kas, karaciğer, böbrek ve beyin hücrelerinde daha fazla bulunur ve bu hücrelere minerallerin girip çıkmasını sağlayarak faydalı olur. Dokulardaki yarı ömrü az olduğundan ve az depolandığından, ilave verilmesi uzun dönem olmalıdır. B1 vitamini (tiamin) kan şekerinin yakılması, kalp sağlığının korunması ve öğrenme gibi beyin fonksiyonları için gerekli olan bir vitamindir. Tiamin eksikliğinde delirium denen psikiyatrik hastalık gelişebilir. Yaşlanmaya karşı koruduğu gibi katarakt, alkol ve sigaranın zararlı etkilerini de azaltır. Tiamin vitamininin eksikliğinde, beriberi hastalığı, kabızlık, yorgunluk, unutkanlık ve iştah kaybı görülür. Tiamin eksikliği 3 hastalıkla birlikte olur: • Beriberi • Wernicke-Korsakof sendromu: Sinir ve beyin hastalığı ile birlikte olan bir hastalık (nistagmus, oftalmopleji ve ataksi vardır). • Leigh’s sendromu: Bir tür ensafomyelopati Tam tahıllar, kuru bakliyat, soya fasulyesi, pirinç, kepekli ekmek, bezelye, yer fıstığı, patates, tavuk, biftek, yumurta sarısı, balık, karaciğer, süt, buğday, kuru üzüm, karnabahar, bezelye ve nohut gibi besinlerde B1 vitamini vardır Günlük ihtiyaç 1.1 mg’dır. Tiamin eksikliği az gelişmiş ülkelerde daha sık görülür. Alkoliklerde ve tiamin eksikliği olan bir anneden süt emen yeni doğmuş bebeklerde görülebilir. Ateşli hastalık, ağır egzersiz yapanlarda, gebelik, emzirme ve büyüme çağında, sıtma ve AIDS hastalarında tiamin ihtiyacı artar. Dializ hastalarında, idrar söktürücü ilaç alanlarda ve alkoliklerde aşırı B1 vitamini kaybı olur. Tiamin Desteği Gereken Durumlar Kalp yetmezliği nedeniyle idrar söktürücü alanlarda tiamin eksikliği olabilir ve bu hastalara 50-200 mg/gün tiamin verilmelidir. Aşırı çay ve kahve içenlerde tiamin’in vücuttan atılması fazladır. Çiğ balık yiyenlerde de tiamin eksikliği sık görülmektedir. Çiğ balıkta bulunan tiaminidaz isimli bir enzim tiamin’i parçalayarak bu vitaminin eksikliğine neden olmaktadır. Kanser hastaları tiamin’i çok fazla almamalıdır. Sigara ve alkol çok içenler B1 vitamin desteği alabilir. Tiamin, şeker hastalarında damar hastalığını önlemektedir.


Vitamin ve Mineraller

Benfotiamin Benfotiamin B1 vitaminin yağda eriyen türüdür. Şeker hastalığı komplikasyonlarının önlenmesinde faydalı olan benfotiamin özellikle diyabetik nöropatiye bağlı ağrıların giderilmesinde faydalıdır.

B2 Vitamini (Riboflavin) Bu vitamine riboflavin denir. Riboflavin, besin maddelerinin enerjiye dönüştürülmesinde, büyümede ve vücut direncinin artırılmasında faydalı olur. Riboflavin, enzimlerin ve proteinlerin yapısında bulunur ki bunlara flavokoenzim ve flavoproteinler denir. Bu enzimler elektron transportu yaparak enerji üretiminde görev aldığı gibi karbonhidrat, yağ ve protein metabolizmasında rol alır. Glutatyon redüktaz enziminde bulunarak antioksidan özellik gösterir. Ribofalavin alınması homosisteini düşürür. Riboflavin, demir emilimini de etkiler ve demir ile birlikte alındığında demir eksikliği anemisi daha iyi düzelir. Riboflavin, bazı kanserlerin gelişmesini ve kansızlığı önler. Gözde katarakt oluşmasını (1.2 mg/gün gibi dozlarla) önlediği gibi, göz yorgunluğunu hafifletir ve migren ataklarını azaltabilir. Riboflavin, vücudu zararlı maddelerin etkisinden koruyan glutatyon isimli bir enzimin oluşmasını sağlar. Tip2 şeker hastalarında riboflavin eksikliği olabilir. Bu nedenle şeker hastalarına ilave olarak verilebilir. B2 vitamini özellikle et, karaciğer, tavuk, yağsız süt, yoğurt, yumurta sarısı, peynir, papatya, ısırgan otu, adaçayı, brokoli, ıspanak, yeşil yapraklı sebzeler, balık, baklagiller ve tahıllarda bulunur. Riboflavin yetmezliği tek başına nadir görülür. Genellikle diğer B vitamini eksikliği ile olur. Eksikliğinde dilde yanma, kırmızılık ve ağrı ve ağız çevresinde rahatsızlıklar, farenks (boğazda) yanma, normositik anemi, görme bozuklukları ve ciltte seboreik dermatit denen pullanmalar olabilir. Migreni olanlarda Koenzim Q10 ile birlikte verilince daha faydalı olduğu da saptanmıştır. Riboflavin Yetmezliği Hangi Durumlarda Görülür? • Anorexia nervozası olan hastalarda • Bağırsaklarda çölyak hastalığı veya inflamatuvar bağırsak hastalığı olanlarda • Preeklampside kan düzeyleri düşebilir • Yeni doğan bebekte sarılık için yapılan ışık tedavisi sırasında • Alkoliklerde • Süt ve süt ürünü kullanmayan veya bağırsaklarında laktaz enzimi eksikliği nedeniyle süt içemeyen kişilerde • Hipotiroidi hastalarında • Adrenal yetersizliğinde • Aşırı egzersiz yapan sporcularda • Uzun süre fenobarbital veya barbiturat kullananlarda • Brown-Vialetto-Van Laere sendromu denilen bir hastalıkta (sinir sisteminde bozukluk, cilt hastalığı vardır) Yukarıda belirtilen durumlarda riboflavin eksikliği oluşabileceğinden, ilave B2 vitamini almalıdırlar. Günlük ihtiyaç 1.3 mg’dır.

807


808

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları

B3 Vitamini (Niasin) B3 vitaminine niasin, nikotinik asit ve nikotinamid isimleri de verilir. Sigaradaki nikotinle bu vitaminin herhangi bir ilişkisi yoktur, sadece isim benzerliği vardır. Niasin vitamini karbonhidrat, yağ ve proteinlerin yakılması sırasında enerji üretilmesinde görev yapar. Vücutta NAD ve NADP enzimlerinin yapısında bulunur ve bunlar niasinin aktif formlarıdır. Niasin vitamininin eksikliğinde pellegra adı verilen, gelişmiş ülkelerde pek görülmeyen bir hastalık oluşur. Alkoliklerde niasin eksikliği görülebilir. Niasin eksikliğinde cildimizin güneş gören yerlerinde renkte koyulaşma, ishal ve demans gibi hastalıklar oluşabilir. Buna 4 D belirtileri denir: Dermatit (cilt iltihabı), diare (ishal), demans (bunama) ve death (ölüm). Ayrıca parlak kırmızı bir dil, baş ağrısı, yorgunluk, depresyon ve unutkanlık görülebilir. Tüberküloz ilacı olan izoniazidin aşırı kullanılması durumunda, karsinoid tümör varlığında ve hartnup hastalığında niasin vitamini yetmezliği gelişebilir. Günlük ihtiyaç 11-16 mg kadardır. Tavuk, hindi, biftek, tam buğday ekmeği, yumurta, peynir, balık, fasulye, bezelye, patates, yeşil yapraklı sebzeler, süt, kahve, çay ve tahıllarda ve kuru bakliyatta B3 vitamini vardır. Niasin vitamini besinlerle alındığı gibi vücudumuzda, karaciğerde de yapılmaktadır. Ağız ve boğaz kanserlerinin niasin alanlarda daha az görüldüğü saptanmıştır. Tip1 şeker hastalığı oluşumunu önlemek için nikotinamid kullanılmışsa da sonuçlar pek başarılı değildir. Nikotinik asit, kolesterol ve Lp (a) düşürücü ve HDL kolesterol denen iyi kolesterolü artırıcı olarak da tedavide kullanılmıştır. AIDS’li hastalarda nikotinamid’in hastalığın kötü gidişini düzeltici etkisi vardır. Kolesterolün düşürülmesi, kalp damar hastalıkları ve tansiyon yüksekliğine karşı koruyucu etkisi vardır. Şizofreni denilen ruh hastalığında faydalı olduğu bildirilmiştir. Nikotinik asit veya nikotinamid diyaliz hastalarında kanda yükselen fosforu düşürmede faydalı olabilmektedir. Multivitamin ilaçların içerisinde niasin vitamini nikotinik asit veya nikotinamid ismiyle bulunur. Niasin Nasıl Kullanılmalıdır? Niasin (nikotinik asit) günde 750 mg gibi çok yüksek dozlarda alındığında kaşıntı, bağırsak bozukluğu, bulantı, kusma, karaciğer hastalığı, sarılık ve şeker hastalığı yapar. Bu nedenle niasin günde 35 mg’dan fazla alınmamalıdır. Şeker hastaları, karaciğer hastaları ve mide ülserli hastalarda dikkatli kullanmak gerekir. Diğer kolesterol düşürücü ilaçlarla birlikte kaslarda erime (rabdomiyoliz) yapabilir. Niasin vitamininin en önemli yan etkisi flaşing yapmasıdır. Yeni uzun etkili formülleri olan ilaçlar ile (Niasin ER, Niaspan gibi) flaşing olmamaktadır. Niasin ER ile HDL kolesterol düzeyleri 500 mg/gün dozunda yükselebilmektedir. Niasin, gut hastalarında ürik asidi iyice artırır. Bu nedenle, ürik asidi yüksek olanlar almamalıdır. Niasin, gözde makulopati veya makula ödemi yapabilir. Bu nedenle, ilaç alırken göz muayenesi takibi gerekir.


Vitamin ve Mineraller

B5 Vitamini (Pantotenik Asit) B5 vitaminine pantotenik asit adı da verilir. Pantotenik asit besinlerden enerji elde edilmesinde rol aldığı gibi, yaşamsal öneme sahip bazı metabolik olaylarda da görev yapar. Hücrelerde koenzim A olarak görev yapar. B5 vitamininin, böbreküstü bezi veya diğer adıyla adrenal bezinden kortizol hormonu salgılanmasında, kolesterolün oluşmasında ve beyindeki asetil kolin yapımında rolü vardır. Stresi giderici bir vitamin olarak depresyon ve anksiyete tedavisinde faydalıdır. Bağırsakların çalışması, safra, D vitamini ve kırmızı kan hücrelerinin yapımında rol alır. Günlük ihtiyaç 5 mg/gün’dür. Karaciğer, böbrek, maya, fındık, buğday, yumurta sarısı, brokoli, tavuk, balık, mantar, avokado, tam tahıllar, yoğurt ve süt gibi besinlerde B5 vitamini vardır. Bağırsaklardaki bazı bakteriler B5 vitamini yaparlar ve bu vitamin bağırsaklardan emilerek faydalı olur. Pantotenik asit eksikliği nadir görülür ve özellikle bağırsaklardan gıda emiliminin bozulduğu durumlarda oluşur. Pantotenik asit eksikliğinde depresyon, kişilik değişimleri, kalp hastalığı, sık enfeksiyon, yorgunluk, karın ağrısı, uyku bozuklukları, uyuşma, karıncalanma, kas güçsüzlüğü ve kramplar olur. Özellikle bacaklarda ve ayaklarda yanma oluşur ki buna “yanan ayak sendromu” denir. Pantotenik asit cilt yaralarının iyileşmesini hızlandırır. Pantetin adı verilen bir türevi günde 300 mg dozunda kan kolesterolünü düşürür. Bu nedenle, kolesterol düşüren statin türü ilaçlar ile (Lipitor, Zocor, Ator, Tarden gibi) birlikte kullanılabilir. Fazla dozda alınırsa idrarla atılır.

B6 Vitamini (Pridoksin) B6, suda eriyen bir vitamindir. Vücutta 6 şekilde bulunur ki, bunlar içinde en önemli olanı piridoksal 5’ monofosfat adı verilen türüdür. Piridoksal 5’ monofosfat (PLP) B6 vitamininin vücuttaki etkili şekli olup metabolizma için çok önemlidir. B6 vitamini özellikle şeker metabolizmasında önemli görevler yapar. Karaciğer ve kaslarda depo edilmiş olan ve glukojen adı verilen depo şekerden kan şekeri oluşturulmasında veya proteinlerin şekere dönüştürülmesinde rol alır. Sinir hücreleri ve bağışıklık sistemi B6 vitaminine ihtiyaç duyar. B6 vitamininin bazı önemli görevleri aşağıda verilmiştir: • Kırmızı kan hücrelerinin içinde bulunan ve oksijen taşıyan hemoglobin isimli proteinin yapımında görev alır. • Beyinde serotonin denen mutluluk hormonunun yapımında önemli rol oynar. Eksikliğinde bağışıklık sisteminde zayıflama görülür. B6 vitamini kan şekerinin normal sınırlarda kalmasına da yardımcı olur. B6 Vitamini Yetmezliği Salt B6 vitamin yetmezliği nadir görülür. Astım, diyabet, alkolikler, kalp hastaları, gebelik ve meme kanserinde kanda B6 vitamin düzeyinin azaldığı saptanmıştır. B6 vitamin eksikliğinde kanda homosistein artar ki bu, ateroskleroz riskinin arttığını gösterir. Doğum kontrol hapı kullanan kadınlarda B6 vitamininin kanda azaldığı saptanmıştır. Tüberküloz tedavisinde kullanılan İzoniazid isimli ilacı kullananlarda ve alkoliklerde B6 vitamini eksikliği oluştuğundan bu kişiler ilave B6 vitamini almalıdır. Romatoit artrit tedavisinde kullanılan Penisillamin isimli ilaç ve Parkinson hastalığı tedavisinde kullanı-

809


810

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları lan Dopa isimli ilaç, B6 vitamini eksikliği yapar. Bu kişiler multivitamin ilaçlarla günlük 2 mg B6 vitamini almalıdır. Diyalize giren hastalarda da kanda B6 vitamini azaldığından, ilave B6 alınmalıdır. B6 eksikliği olanlarda inflamatuvar hastalıklar, yani lupus, romatoit artrit ve kalp hastalıkları daha sık görülmektedir. Şizofrenisi olan hastalarda kan B6 düzeyi mutlaka ölçülmeli ve eksikliğinde B6 vitamini verilmelidir. B6 vitamini eksikliğinde şu belirtiler oluşur: • Cilt iltihabı • Dil ve ağız iltihapları, ağız köşesinde cilt yaraları • Depresyon • Bilinç bulanıklığı • Kasılmalar-epilepsi (West sendromu) • Kansızlık B6 Vitamini Hangi Gıdalarda Bulunur? B6 vitamini muz, balık, et, fasulye, bezelye, tavuk ve hindi etinde, buğday, biftek, patates, fındık, kepekli ekmek, portakal, süt, ıspanak, ceviz ve avokado gibi besinlerde vardır. Vejetaryen olanlar ilave B6 vitamini almalıdır. Günlük ihtiyaç 1.5-1.7 mg’dır. B6 Tedavisi B6 vitamininin farelerde pankreas kanserinin büyümesini önlediği gösterilmiştir. B6 vitamini homosisteinin azalmasını sağlayarak faydalı olur. Homosistein’i azaltmak için B6 vitamini ile birlikte folik asit vitamini ve B12 vitamini de almak gerekir. Yaşlılarda bağışıklık sisteminin kuvvetli olması için yeterli B6 vitamini alınması gerekir. B6 vitamininin böbrek taşını önlediğine dair yayınlar varsa da kesin kanıt ortaya konamamıştır. B6 vitamini tedavisinin Down sendromu, otizm, gebelik diyabeti, depresyon, diyabetik polinöropati, âdet öncesi sıkıntılar, depresyon, gebelerde bulantı ve kusmayı önleme ve karpal tünel sendromu denen el bileğindeki sinirlerin sıkışması durumunda faydalı olduğu iddia edilmiştir. B6 vitamininin kolon kanserini önlediği ve anti-tümör etki gösterdiği iddia edilmiştir. B6 vitamini eksikliğine bağlı epilepsi hastalığı olanlarda yüksek doz vitamin B6 (30-100 mg/gün) verilebilmektedir.

Biotin Vitamini (Vitamin B7 veya Vitamin H) Biotin, birçok metabolizma olayında görev alan ve suda eriyen bir vitamindir. DNA’nın çoğalmasında biotin’in önemli rolü vardır. Biotin, 4 önemli enzimin yapısına girer ki, bu enzimlere karboksilaz enzimleri denir. Bu enzimler mitokondrium’da bulunur ve heme ve demir metabolizmasında etkilidir. Bu enzimlerden en önemlileri asetik koA karboksilaz (ACC), piruvat karboksilaz (PC), propionil coA karboksilaz (PCC) ve beta-metilkrotonil coA karboksilaz’dır (MCC). Biotin bu enzimlerin yüzeyinde CO2 taşıyıcısı olarak önemli rol alır. Biyotin’e bağlı olan bu karboksilaz enzimleri doğuştan eksik olursa, bebekte doğumdan sonra ve bir yaş içinde şiddetli nörolojik hastalık oluşur. Bu tür durumlarda kanda biyotinidaz enzimine bakmak gerekir. Düşük çıkarsa 10 mg/gün biotin verilir. Bazen 6-7 yaşlarındaki çocuklarda miyelopati ve felçle kendini gösterebilir. Bu tür kişilerde veya çocuklarda biyotidinaz enzimine bakmakta fayda vardır.


Vitamin ve Mineraller Çiğ yumurtada bulunan avidin isimli bir protein biotin’in emilimini bozar. Uzun süre çiğ yumurta içenlerde biotin eksikliği olur. Bu nedenle, yumurta çiğ olarak içilmemelidir. Biotin proteinler folik asit, pantotenik asit ve B12 vitaminin kullanımını kolaylaştırır, tırnak ve saçları güçlendirir, kolesterol ve kan şekerinin normale dönmesine katkıda bulunur. Günlük ihtiyaç 35-60 mikrogramdır. Normal serum konsantrasyonu 1500 pmol/L’dir. Biotin kullanan kişilerin kanlarında paratiroid hormon ölçümü yanlışlıkla düşük veya yüksek çıkabilir. Biotin Eksikliğinde Neler Olur? İnsanlarda biotin eksikliği nadir görülür. Eksikliğinde saçlarda dökülme, seboreik dermatit, alopecia, cilt bozuklukları, depresyon, halsizlik, halisünasyon (hayal görme) ve bacaklarda uyuşma ve karıncalanma olabilir. Biotin eksikliğinde demir metabolizmasında bozulma olduğu, hücredeki mitokondrium’da biotin’e bağlı karboksilaz enzimlerinin çalışmadığı saptanmıştır. Biotin eksikliğine bağlı beyinde bazal ganglion hastalığı rapor edilmiştir. Biotinaz enzim eksikliğine bağlı optik sinir hasarı da olabilmektedir. Biotin Ne Zaman Kullanılmalı? • Gebelikte: Gebelikte biotin eksikliği olursa, doğan çocuklarda anormallikler veya sakatlıklar olabilir. Bu nedenle, gebe kadınlar folik asitle birlikte (400 mikrogram/gün) en azından günlük 30 mikrogram biotin de almalıdır. • Diabetes mellitus’ta: Kan şekeri iyi kullanılamadığında biotin eksikliği de olmaktadır. Biotin alan şeker hastalarında kan şekerinde düşme olmaktadır. Bu konuda çalışmalar az olsa da biotin vitamininin şeker hastalarına verilmesi faydalıdır. • Tırnak kırılmasında: Kırılan tırnaklar için biotin verilmesi sonrası tırnaklarda kalınlaşma ve kırılmada azlık görülmüştür. • Saç dökülmesinde: Biotin eksikliğinde saç dökülmesi görülürse de, biotin üzerine bu konuda yapılmış bilimsel çalışma yoktur. Hangi Gıdalarda Biotin Vardır? Bira mayası, tam buğday, yumurta sarısı, karaciğer, tavuk, kuzu eti, tam buğday ekmek, balık, süt ve peynirde biotin vardır. Biotin, bakteriler tarafından bağırsaklarda da üretilir. Biotin Tedavisi Biotin, günlük 30 mikrogram doza kadar güvenle verilebilir. Fazlası idrarla atılır. Epilepsi tedavisinde kullanılan ilaçlar (fenitoin, karbamazepin, valproik asit gibi ilaçlar) biotin’in bağırsaklardan emilimini bozar, antibiyotikler bağırsaklarda biotin üretimini önler. Bu nedenle, epilepsi hastaları ve antibiyotik kullananlar biotin vitaminini ilave olarak almalıdır.

B12 Vitamini Yapısında kobalt metali bulunduğundan, B12 vitaminine kobalamin ismi de verilir. Multivitamin ilaçlarda B12 vitamini siyanokobalamin adıyla bulunur. B12, sinir dokusunun sağlığı ve kırmızı kan hücresi (eritrosit) ve hücrelerimizde bulunan DNA’nın yapımı için gerekli olan bir vitamindir.

811


812

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Diyetle alınan B12 vitamini mideden salgılanan intrensek faktör adındaki bir proteinle birleşerek bağırsaklardan emilir. Besinlerde bulunan B12 vitamininin bağırsaklardan iyi emilmesi, mide, pankreas ve bağırsakların iyi çalışmasına bağlıdır. Günlük B12 vitamini ihtiyacı 2.4 mikrogram kadardır. Bulunduğu Gıdalar B12 vitamini hayvansal besinlerde, yani kırmızı et, tavuk, hindi eti ve balıkta ve çok az oranda sütte ve yoğurtta bulunur. Bitki ve mayada bulunmaz. Bir bardak pastörize sütte 0.9 mikrogram B12 vitamini vardır. B12 Vitamini Eksikliğinde Neler Olur? B12 vitamininin eksikliği pernisiyöz anemi durumunda görülür. Pernisiyöz anemi B12 vitamininin bağırsaklardan emiliminin bozulması nedeniyle oluşan bir hastalıktır. Bu hastalık 60 yaş üzerindeki kişilerde %2 oranında görülür ve tedavisi için B12 vitamini enjeksiyonu yapılır. B12 vitamini eksikliği varsa, kırmızı kan hücrelerinin büyüdüğü megaloblastik anemi görülür. B12 eksikliği genellikle et yemeyenlerle (vejetaryenlerde), mide ve bağırsak hastalığı olanlarda görülür. Bunun nedeni de B12 vitamininin çoğunlukla hayvansal besinlerde bulunmasıdır. Midelerinde atrofik gastrit hastalığı olanlarda veya midesi ameliyatla alınanlarda özellikle B12 vitamin eksikliği sık görülür. Bir çalışmada, midesinde helikobakter pilori bakterisi olanlarda B12 vitamini eksikliğinin sık görüldüğü ortaya konmuştur. Nadiren kalıtımsal olarak B12 vitamini yetmezliği görülebilir. Yaşlılık ise önemli bir B12 vitamin yetmezlik nedenidir. B12 vitamininin eksikliğinde kanda ve idrarda metil malonik asit artraken, kanda ayrıca homosistein yükselir. B12 vitamininin emilmesini engelleyen ve azlığına neden olan hastalıklar şunlardır: • Midede atrofi, asit olmaması • Midede helikobakter pilori bakteri varlığı • Antibiyotik sonrası bağırsakta aşırı bakteri çoğalması • Uzun süre, şeker hastalığı ilacı olan metformin kullanmak • Antiasit, H2 reseptör antagonist ve proton pompa inhibitörü denen mide ilaçları kullanmak • Kronik alkol kullanımı • Mide ameliyatı geçirmiş olmak • Pankreas bezinin iyi çalışmaması • Sjögren sendromunun olması • AIDS hastalığı veya HIV pozitif olmak • Şeker hastalığı tedavisinde kullanılan metformin ilaçları (Glucophage, Diaformin, Glifor, Matofin gibi) B12 yetmezliği olan kişilerin sadece %29’unda anemi ve %64’ünde kırmızı kan hücrelerinde büyüme görülür. O nedenle, B12 yetmezliği her kişide kansızlıkla karşımıza çıkmaz. B12 yetmezliği nedeniyle bu kişilerde dilde yanma (glossit), vajende atrofi ve emilim bozuklukları olabilir. Birlikte demir eksikliği veya talassemi varsa kırmızı kan hücrelerinde büyüme olmayabilir. Bu hastaların bazılarında uyuşma, hissizlik, halsizlik, hafızada zayıflama ve kişilik değişiklikleri olabilir.


Vitamin ve Mineraller B12 Vitamininin Eksikliğine Yol Açan Bazı İlaçlar • Mide ve duodenum ülseri veya gastrit hastalığının tedavisinde omeprazol türü ilaç alan hastalarda B12 vitamin eksikliği veya kan düzeylerinde azalma olabilir. • Kloramfenikol ve neomisin gibi antibiyotikleri kullananlarda görülür. • Gut hastalığı denen, kanda ürik asit yüksekliği ile kendini gösteren hastalığın tedavisinde kullanılan Kolşisin ilacı B12 vitamini eksikliği yapabilir. • Şeker hastalığı tedavisinde kullanılan metformin (Glukophage veya Gilfor gibi ilaçlar) ilacı B12 vitamini eksikliği yapabilir. • Ameliyat sırasındaki anestezide kullanılan nitröz oksit de B12 vitamin eksikliği yapabilir. • B12 yetmezliği 60 yaşın üzerinde %10-15 oranında görülür. B12 Eksikliğinin Belirtileri B12 vitamininin eksikliği anemi yaptığı gibi sinir hücrelerinin görevlerini yapamamasına neden olur. B12 eksikliğinde kırmızı hücrelerde büyüme (makrositoz) ile karakterize anemi vardır. Bu kişilerde ayrıca kanda LDH ve bilirubin yükselebilir. Bazen lökosit ve trombosit sayısı düşebilir. Sinir sistemiyle ilgili olarak omurilik arka ve yan kısımlarında sinir hasarı ve buna bağlı özellikle bacaklarda simetrik nöropati denen hastalık gelişir. Uyuşma ve ataksilerle (bacaklarda istemsiz atma) başlayan bu durum denge kaybıyla devam eder. İleri aşamada halsizlik, kaslarda kasılma hali, felç, idrar ve gaita kaçırma gelişebilir. B12 vitamini eksikliği olan kişilerde osteoporozun sık görüldüğü de saptanmıştır. B12 vitamini eksikliği olan kişilerde şu belirtiler görülür: • Yorgunluk • Halsizlik • Bulantı • Kabızlık • Gaz • İştah kaybı • Kilo kaybı • Kansızlık • Yürümede zorluk ve denge bozukluğu • Unutkanlık • Demans • Dilde ağrı • Bacaklarda his kaybı ve uyuşma • Kulakta çınlama B12 Eksikliğine Bağlı Oluşan Hastalıklar • megaloblastik anemi • Lökosit, eritrosit ve trombositlerin azalması (pansitopeni) • Uyuşma • nöropati • Omurilik sinirinde hasar • Psikiyatrik bozukluklar (kişilik değişikliği, huzursuzluk) • Unutkanlık, demans (bunama)

813


814

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları • Melankolik depresyon, psikoz • Kalp hastalığı riskinde artma B12 Eksikliği Nasıl Teşhis Edilir? B12 eksikliği için kanda B12 düzeyine bakılır. Ancak bu ölçüm bazen yanlış sonuç verebilir. Kanda homosistein yüksekliği veya metil malonik asit yüksekliği B12 eksikliğini daha iyi gösterir. B12 vitamini ölçülürken folik asit vitaminine de bakılmalıdır. Folik asit eksikliği bazen B12 eksikliğini maskeleyebilir. Kanda B12 düzeyi 100 pg/ml’den azsa, kesin olarak B12 eksikliği vardır. B12 vitamini kanda 100-400 pg/ml arasında ise B12 eksikliğinin olup olmadığının kesin tanısı için kanda metil malonik asit bakılmalıdır. Metil malonik asit yüksekse, B12 vitamini eksikliği kesin vardır. Kanda B12 vitamini düzeyi 400 pg/ml üzerindeyse B12 eksikliği yoktur. B12 Vitamini Şu Kişilerde İlave Olarak Verilmelidir • Pernisiyöz anemi • Midesi ameliyatla alınanlar • Vejetaryenler • Yaşlılar • Gebeler ve bebekler • Bağırsak hastalığı olanlar • Alzheimer hastalığı olup kan B12 vitamini seviyesi düşük olanlar 50 yaşın üzerindeki kişiler, vejetaryenler, gebe kalmayı planlayan kadınlar B12 vitaminini multivitamin ilaç olarak günde 6-30 mikrogram almalıdır. Pernisiyöz anemi yoksa B12 vitamini ağızdan tablet şeklinde alınmalıdır. Pernisiyöz anemi durumunda ve mide ameliyatlılarda enjeksiyon şeklinde alınmalıdır. B12 Eksikliğinin Tedavisi Eğer pernisiyöz anemi varsa, 15 gün ağızdan 1000-2000 mikrogram/gün sonra ömür boyu 1000 mikrogram/gün alınmalıdır. Enjeksiyon şeklinde ise günaşırı 1000 mikrogram intramuskuker yapılır, daha sonra ayda bir 1000 mikrogram intramuskuler (kas içine) iğne yapılır. Ağızdan alınan B12 vitamininin iğneyle yapılan B12 kadar etkili olduğu ileri sürülmüşse de mide hastalığı veya mide ameliyatı olanların enjeksiyon yaptırması daha uygun olur. Bazı Hastalıkların Tedavisinde veya Önlenmesinde B12 Vitamininin Kullanımı • Kanda, homosistein yüksekse, tedavi için B12 vitamini 1 mg/gün dozunda folik asit ile birlikte (0.5-5 mg/gün) alınabilir. • B12 eksikliği varsa, gebelerde, çocuktaki sinir dokusu anormalliğini önlemek için folat tedavisine ilave olarak verilmelidir. • Alzheimer hastalarında B12 vitamini eksikliği sık olarak görülür. Bu hastalarda B12 vitamini eksikliğinin giderilmesi gerekir. • Depresyondaki hastalarda da sıklıkla B12 vitamini eksikliği görülür. Bu hastalara da B12 vitamini verilmesi gerekir. • Kulak çınlaması olan hastaların bir kısmında B12 eksikliği görülmüş ve tedaviyle şikâyetleri azalmıştır.


Vitamin ve Mineraller B12 Vitamininin Fazlaısı Zararlı mıdır? B12 vitamini fazlalığı zararlı değildir.

Folik Asit (Vitamin B-9) Folik asit vitaminine folat adı da verilir. Folat vitamini doğal olarak besinlerde bulunurken, folik asit bu vitaminin sentetik şeklidir ve ilaç olarak üretilir. Folik asit kan yapımı, yeni hücre oluşması ve yaşaması, DNA ve RNA yapımı için gerekli bir vitamindir. Bu nedenle, özellikle gebelik ve çocukluk döneminde bu vitamine olan ihtiyaç artar. Gebelik döneminde günde 800 mikrogram dozunda mutlaka alınmalıdır. Folik asit kırmızı kan hücrelerinin yapımı için gereklidir ve homosisteinin normal sınırlarda olmasını sağlar. Folik asit kandaki homosisteini azalttığı gibi kalp krizi, felç ve bunama riskini azaltır. Kanda folik asit vitamin düzeyi 7.0’ın üzerinde olmalıdır. Folik Asit Vitamini Hangi Gıdalarda Bulunur? Koyu yeşil yapraklı sebzelerde, ıspanak, fasulye, buğday, bezelye, fındık, baklagiller, kepekli ekmek, karaciğer, yumurta, balık, muz, portakal, limon, çilek, kiraz, patates ve mısırda folik asit vardır. Günlük ihtiyaç 400 mikrogram kadardır. Folik Asit Yetmezliğinin Nedenleri 1. Gıdalarla alımının az olması: İyi beslenmeyen veya alkolik kişilerde folat yetersizliği sık görülür. Gıdalardaki folatın pişirilme sırasında çoğu kaybolur. Vücuttaki folat deposu çok azdır (5-10 mg) ve folat eksikliği 4-5 ay devam ederse megaloblastik anemi denen kansızlık oluşur. Folat yetersizliği, B12 vitamini gibi, yaşlılarda fazla görülür. 65-74 yaş arası kişilerde folat yetmezliği %5-10 arasındadır. 2. Folat ihtiyacının artması: Folat ihtiyacının artması da folat yetersizliği yapabilir. İhtiyacın arttığı durumlar gebelik, hemolitik anemi denen kan hastalıkları, bazı cilt hastalıkları ve bazı ilaç kullanımlarıdır. 3. Bazı ilaçlar: Trimetoprim, metoteksat ve fenitoin ilaçları folat yetmezliğine neden olur. 4. Genetik olarak folat emilim bozukluğunun olması: Çok nadir görülür ve bebeklikte daire (ishal) anemi ve nörolojik (sinir) hastalıkları ile birliktedir. Kanda homosistein seviyesi normalin üzerinde ise B6, B12 ve folik asit vitaminleri birlikte alınmalıdır. Folat Tedavisinin Gerekli Olduğu veya İlave Alımının Gerektiği Durumlar Şunlardır: • Gebelik ve emzirme dönemi (800 mikrogram /gün) (Gebe kalmadan önce alınmaya başlanmalıdır) • Alkol alımının olduğu durumlarda • Bağırsaklardan besin emiliminin bozuk olduğu durumlarda • Diyaliz yapılan böbrek hastalarında • Karaciğer hastalığı olanlarda • Folik asit eksikliğine bağlı anemilerde • Yaşlılıkta işitme azlığı olanlarda

815


816

Endokrin ve Metabolizma Hastalıkları Folat’ın vücutta kullanımını engelleyen aşağıdaki ilaçların kullanımı durumunda folik asit vitamini ilave olarak alınmalıdır: • Epilepsi ilaçları • Şeker hastalığı tedavisinde kullanılan Glukophage veya Glifor gibi içinde metformin bulunan ilaçlar • Crohn hastalığı tedavisinde kullanılan Sulfasalazin • İdrar söktürücü Triamteren ilacı • Kanser ilacı Methotrexate Folat Vitamininin Eksikliğinin Belirtileri Nelerdir? • Folat eksikliği olan kadınlarda düşük ağırlıklı bebek, sinir hasarlı bebek doğurma riski vardır • Bebek ve çocuklarda folat yetersizliği büyümeyi yavaşlatır • Folat eksikliğinde anemi (kansızlık) oluşur • Bazı kişilerde ishal, iştah kaybı, kilo kaybı oluşur. Bazen dilde ağrı, baş ağrısı, çarpıntı, unutkanlık, davranış bozukluğu olabilir. • Kanda homosistein yükselir. Folik Asit Alımı Hangi Hastalıkları Önler? • Gebelikte alımı bebekte nörol tüp defekti denen sinir hastalığını önler • Kalp hastalığından koruduğu gösterilemedi • Kolon ve prostat kanserinden korur • Hipertansiyondan korur • Yaşlılıktaki işitme azlığından korur • Homosisteini azaltarak kemik kırıklarından korur Folik Asit Vitaminini Alırken B12 Eksikliğine Dikkat Etmek Gerekir Folik asit vitamini günde 1000 mikrogramdan fazla alınmamalıdır. Böyle alınırsa ve o kişide B12 yetmezliği hafif de olsa varsa, B12 yetmezliği şikâyetlerini artırır. Folik asit vitamini B12 vitaminine bağlı kansızlığı düzeltir, ancak B12 vitaminine bağlı beyin ve sinir hasarının kalıcı olmasına neden olur. Özellikle yaşlı kişilerde veya 50 yaşından büyük kişilerde B12 yetmezliği sık olduğundan, folik asit almadan önce mutlaka B12 vitamin düzeyine bakmak gerekir. Multivitamin alınıyorsa folik asidin yanında mutlaka B12 vitamini de olmalıdır. Fazla Folik Asidin Zararı Var mıdır? Gıdalarla alınan fazla folik asidin zararı yoktur. Bu vitamin suda eridiğinden, fazlası idrarla atılır. Ancak epilepsisi olan hastalarda fazla folik asit kasılmaları artırabilir. Folik asit vitamini günde 1000 mikrogramdan fazla alınmamalıdır.

C Vitamini C vitamini eski tarihlerde uzun gemi yolculuklarında sebze ve meyve yemeyen kişilerde skorbüt hastalığının ortaya çıkmasıyla kendini göstermiştir. C vitamini, diyetteki 100 mg/ gün doza kadar tamamen bağır