Page 1

BÖLÜM 9

Jinekolojik ve Obstetrik Hastalıklar Liberto Pechet ve Mary Williamson Çeviri: Sezai Şahmay, Nil Atakul

Jinekolojik Hastal›klar 765 Servikal Kanser 765 Korpus Uteri (Endometrium) Kanseri 766 Pelvik ‹nflamatuvar Hastal›k 768 Vajinosz ve Vajinit (Bakteriyal Vajinosz, Trikomonas, Vulvo vajinal Kandidiyoz) 769 Gebelik & Fetus ve Plasentan›n Obstetrik ‹zlemi 774 Gebelik 774 Yüksek Riskli Bebekler 775 Amniyotik S›v› (AS) Embolizmi 775 Amniotik S›v› Enfeksiyonlar› 777 Ektopik (Tubal) Gebelik 778 Uterus ‹çi Fetal Ölüm 779 Uzam›fl Gebelik 779 Ço¤ul Gebelik 780 Plasenta Dekolman› ve Previa 780 Preterm Do¤um 780 Membran Rüptürü 781 Gebelik Toksemisi 782 Trofoblastik Neoplazmlar 783

B

u bölümde vulva, vajina ve uterus gibi kad›n genital sisteminin hastal›klar› ve menstruasyona ba¤l› anormallikleri anlat›lmaktad›r. Ayr›ca gebeli¤e iliflkin tan› ve anormallikler de anlat›lm›flt›r.

J‹NEKOLOJ‹K HASTALIKLAR UTER‹N KANSER

SERV‹KAL KANSER  Tan›mlama • Bu kanser kad›n üreme sistemini etkileyen ve en s›k rastlan›lan neoplazmlar›ndan biridir. Birleflik Amerika’da olas›l›kla daha az s›kl›kla Pap yayma taramas› yapt›rmalar› nedeniyle, Afrika kökenli Amerikanl›lar ve ‹spanyollarda beyaz ›rka göre daha yüksek prevalansta gö-

765


766

Jinekolojik ve Obstetrik Hastal›klar

rülür. Servikal kanser özellikle onkojenik tip 16 ve 18 (tamam›yla de¤il) ‹nsan Papilloma Virüs (HPV) flufllar›n›n yol açt›¤› seksüel geçiflli hastal›klar nedeniyle oluflur.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir? • Mukoid veya pürülan kötü kokulu ak›nt›, anormal veya cinsel iliflki sonras› kanamas› olan, 40 yafllar›nda, seksüel iliflkiye erken bafllam›fl ve çok say›da seksüel partner öyküsü olan kad›nlardan flüphelenilmelidir. Hastal›¤›n ileri evrelerinde pelvik a¤r› veya bel a¤r›s› olabilir. Anormal Pap yayma flüpheyi artt›r›r.

 Laboratuvar Bulgular› Tan› E¤er di¤er iki yöntem yetersiz ise, tan› punch biyopsi, kolposkopi eflli¤inde, biyopsi veya konizasyon ile konur. • Görüntüleme incelemeleri: Böbrek gibi komflulu¤u olan organlar› incelemek için önerilir, • Hematoloji: Tam kan say›m›, hastal›¤›n evresi ile ilgili anormallikleri gösterebilir. • Moleküler test: Yüksek onkojenik riskli HPV sufllar› için DNA testleri, ço¤unlukla epidemiyolojik çal›flmalar için kullan›l›r. Servikal kanser taramas›ndaki rolü halen gelifltirilmektedir (Bkz., s. 766).

KORPUS UTER‹ (ENDOMETR‹UM) KANSER‹  Tan›mlama Kuzey Amerika’da en s›k görülen jinekolojik kanserdir. Tip 1 östrojen-veya tamoksifene ba¤l› olarak geliflen ve genelde düflük grade Tip 2 östrojen-veya tamoksifenden ba¤›ms›z, genelde yüksek grade

 Kimlerden fiüphelenilmelidir? Özellikle menopoz sonras›nda, anormal vajinal kanama flikayeti olan hastalar. Tan›: • Endometriyal adenokarsinomu olan hastalarda vajen/serviks Pap yayma sonucu < %70 pozitiftir: Hastalar›n % 30’unda yalana-negatif sonuç görülür. Bu nedenle negatif Pap yayma karsinomu d›fllamaz. • Endometriyal kavite aspirasyonu ile elde edilen Pap yayma %95 hastada pozitiftir. • Endometriyal biyopsi yard›mc› olabilir fakat negatif sonuç karsinomu d›fllamaz • Endometriyal karsinomu d›fllamak için tek yol tan›sal rahim içi giriflimdir.

Pap Yayma * • Kullan›m • Serviks karsinomunun veya çeflitli atipilerinin tan›s› için asemptomatik kad›nlara rutin tarama, • Karsinom, enfeksiyon gibi durumlarda tedavi yan›t›n› izleme,

*Mary Williamson, PhD taraf›ndan yaz›lm›flt›r.


Jinekolojik Hastal›klar • Korpus Uteri (Endometrium) Kanseri

767

• Bazen baflka yerlerdeki kanserlerin tan›s› (ör., endometrium, over, fallop tüp) • Genellikle varolan fakat tan› konmam›fl enfeksiyon ajanlar›n›n saptanmas› (ör., trikomonas vajinalis, HSV, Kandida) • Baz› kromozom çal›flmalar›nda yararl›d›r • Fonksiyonel hormonal durumun de¤erlendirilmesi • Yorum • Rutin taramalarda genel toplumda 6/1000 kad›nda pozitif olabilir (prevalans); bunlar›n da sadece %7’si invaziftir. Prevalans oran› belli gruplarda daha yüksektir: • 20’li yafllardaki kad›nlar her iki y›lda bir, 30’lar›ndaki kad›nlar, üç ard›fl›k Pap yayma sonucu normal ise her üç y›lda bir Pap yayma tarama testi yapt›rmal›d›r • Onkojenik tip HPV ile enfekte olmufl kad›nlar • Korunmak için diyafram yerine do¤um kontrol hap› kullanan kad›nlar • Erken yaflta veya uzun süreli seksüel aktivitesi olan kad›nlar • Vajinal forniks (pool)’ten al›nan Pap yayma, servikal karsinomlar›n %80’ini ne tan› koyar. Vajinal forniks ile birlikte ekzoservikal ve endoservikalden al›nan yayma sonuçlar› ile tan› oran› %95’e ç›kar. • Al›nan örnekte endoservikal hücrelerin varl›¤›, kanserin s›kl›kla geliflti¤i transformasyon zonundan örnekleme yap›ld›¤›n› gösterir. • Biyopsi baz› hastalarda önemli servikal lezyonlar› gösterir. Bu nedenle anormal ilk yayma sonucu sonraki sitolojik sonuçlara bak›lmaks›z›n araflt›rma gerektirmektedir. • Histerektomi (kanser nedenli olmayan) olan ve/veya üç ard›fl›k Pap yayma sonucu normal ve son 10 y›lda anormal Pap yaymas› olmayan 65-70 yafllar›nda kad›nlar tarama testlerine son verebilirler. • S›n›rlamalar • ~%5-10 yalanc›-negatif sonuç • Seyrek hücreler—güvenilir bir tarama için 100 anormal hücre s›n›r› vard›r; Pap yayma genelde 50.000-300.000 hücre kapsar. • Toplanan yaklafl›k % 10 örnekte, kan, mukus, inflamasyon, yetersiz hücre veya preparat haz›rl›¤› ile ilgili problemlerden dolay› yetersiz say›l› ve örnekleme problemi yarat›r. Anormal yayma sonras› çok erken yayma tekrarlan›rsa kanser hücreleri görülmeyebilir. • Baz› tümör türleri ne daha zor tan› konur (ör., adenokarsinom, lenfoma, sarkom, verrükoz karsinom) • Zor hücreleri yorumlarken yap›lan insan hatalar›; <%3 önlenebilecek servikal kanser, yanl›fl de¤erlendirilen yayma sonucu oluflmufltur. Not: Servikal kanser, prekanseröz lezyonlar ve atipik hücrelerin taramas›nda otomatik görüntüleme yöntemlerindeki geliflimden dolay› SurePath™ S›v›-bazl› Pap Testi ve Thin Prep® Pap Test™ konvansiyonel Pap yayman›n yerini alm›flt›r. Her iki s›v› bazl› teknik de konvasyonel Pap yayma oranla, örneklemede daha az soruna neden olur.

 Önerilen Kaynak Saraiya M, Ahmed F, Krishnan S, et al. Cervical cancer incidence in a prevaccine era in the United States, 1998-2002. Obstet Gynecol. 2007;109:360-370.


768

Jinekolojik ve Obstetrik Hastal›klar

PELV‹K ‹NFLAMATUVAR HASTALIK*  Tan›mlama • Pelvik inflamatuvar hastal›k (PID), seksüel geçiflli hastal›klar›n (%85) en s›k ve en önemli komplikasyonudur; olgular›n %15’i postoperatif dönemde ortaya ç›kar. PID üst genital sistemi tutar. Endometrium, miyometrium, parametrium, tuba uterinalar, overler ve peritonu da kapsayabilir.

 Nedenler • Klamidya trokomatis (Bkz. Bölüm 13). Klamidya trokomatisin neden oldu¤u PID semptomlar›, Neisseria gonorrhoeae’ye göre daha hafiftir. • Akut olgular›n %8’inde N.gonorrhoeae’ye bulunur (Bkz. Bölüm 13). • Mycoplasma hominis (Bkz., Bölüm 13). • Anaerob bakteri (Clostridium türleri, Actinomyces türleri) • Koliform basil • Ço¤u olguda polimikrobiyal • Vulvovajinit nedenleri • Seksüel geçiflli hastal›¤a yol açan organizmalar • N.gonorrhoeae • Chlamydia • Grup A streptokokkal vajinit • Toksik flok sendromuna yol açan Staphylococcus aureus enfeksiyonu

 Dahil Olan Durumlar • Üretrit • Servisit • Menstruasyon dönemi d›fl›ndaki kad›nda servikal gram boyamada >100 PMNIer/Her büyütme alan› (1000x) • Uygun organizmalar için testler • Kültür, intra-abdominal kültürle iliflkili olmayabilir. • Direkt antijen testi (ör. Chlamydia) • Vulvovajinit (Bkz., afla¤›) • Pelvik abseler—ço¤unlukla polimikrobik (≥3 organizma), aerobik (ör., Staphylococcus, E. coli) ve anaerobiktir (Peptococcus, Bacteroides v.b.). Olgular›n 1/3’ünde servisten Klamidya ve N.gonorrhoeae izole edilir. • Perihepatit (Fitz-Hugh-Curtis sendromu)

 Laboratuvar Bulgular› • • • • •

Görüntüleme incelemeleri: Anormal pelvik ultrason, BT, direkt grafi Hematoloji: Yükselmifl lökosit say›s›; artm›fl nötrofil, artm›fl ESR. Temel laboratuvar bulgusu: Amilaz ve serum globulin art›fl›. Tümör belirteçleri: CA-125 antijen titrelerinde art›fl. Komplikasyonlara ba¤l› laboratuvar bulgular› (ör., infertilite, ektopik gebelik, prematür do¤um, yenido¤an konjuktiviti; infant pnömonisi, septisemi, septik flok, peritonit, pelvik tromboflebit)

*Mary Williamson taraf›ndan yaz›lm›flt›r.


Jinekolojik Hastal›klar • Vajinosis ve Vajinitis

769

VAJ‹NOZ VE VAJ‹N‹T (BAKTER‹YAL VAJ‹NOZ, TR‹KOMONAS, VULVOVAJ‹NAL KAND‹D‹YAZ)*  Tan›mlama • Vajinit, belirgin inflamasyon bulgular›na yol açan durumu ifade eder, buna karfl›l›k vajino ise, enflamatuvar hücrelerde belirgin art›fl olmaks›z›n vajinal sekresyonlar›n (ak›nt›lar›n) art›fl›n› ifade eder. Vajinite ba¤l› semptomlar primer servisit, üretrit veya ilgili dokulardaki inflamasyona ba¤l› olabilir. • Vajinal ak›nt› miktar ve karakterindeki de¤iflim, tedavi için en s›k baflvuru nedenidir. Vajinal sekresyonlarda normal de¤ifliklikler görülmesine ra¤men, enfeksiyona veya di¤er patolojik nedenlere ba¤l› olarak s›kl›kla gözlenir ve dikkatle de¤erlendirilmelidir.

 Nedenler • Enfeksiyona ba¤l› olmayan flikayetler, genital sistem enfeksiyonuna ba¤l› olanlardan ay›rt edilemeyebilir. Enfeksiyona ba¤l› olmayan s›k nedenler: • Alerji ve tahrifl edici ajanlar. Deterjan, sabun, banyo köpü¤ü, lateks (ör., kondom v.b) ve topikal ilaçlar vajinal mukozada inflamasyona yol açabilir ve sekresyonlar›n miktar ve karakterini de¤ifltirebilirler. Klinik tedavi, alerjen veya tahrifl edici ajanlar›n uzaklaflt›r›lmas›n› gerektirir. • Atrofik vajinit. Bu tür vajinitin sebebi östrojen eksikli¤idir ve menopozla ilgilidir fakat postpartum dönemde veya medikal tedaviye ba¤l› da oluflabilir. Östrojen eksikli¤ine ba¤l› semptomlar vajinal sekresyonlar›n artmas›ndan daha çok vajinal kurulu¤a ve yanmaya neden olurlar. Vajinal sitolojideki atrofik paternde azalm›fl laktobasiller ve kar›fl›k non-spesifik gram - negatif rodlar bulunur. • Fizyolojik lökore. Normal kad›nlarda vajinal sekresyonlarda da, özellikle mentrüel siklüse ba¤l› belirgin de¤ifliklikler olabilir. Tipik olarak vajinal sekresyon miktar› en fazla siklüs ortas›nda artar. Fizyolojik lökore ile beraber belirgin semptomlar ve inflamasyon izlenmez; sekresyonlar›n kokusu, rengi ve vizkositesi lökore olmad›¤› zamanlardaki gibidir. • Afla¤›da detayl› olarak belirtildi¤i gibi, klinik olarak belirgin vajinoz/vajinite en s›k yol açan etkenler, bakteriyal vajinoz, trikomonas ve vulvovajinal kandidiyazd›r. Di¤er enfeksiyöz vajinit nedenleri: • Kondiloma aküminata. Anogenital si¤illerin varl›¤›nda s›kl›kla, vajinal ak›nt› art›fl›, kafl›nt› ve a¤r› görülür. • Yabanc› cisim veya travmatik vajinit. Vajinada tampon unutulmas› gibi yabanc› cisimler normal vajinal floray› de¤ifltirebilir ve hafif enfeksiyon bulgu ve semptomlar›na yol açabilirler. Klinik tedavi için yabanc› cismin ç›kart›lmas› gereklidir. • Grup A Streptekoklar (GAS), Streptococcus pyogenes (GAS) a¤r›, ödem, eritem ve pürülan vajinal ak›nt› ile seyreden akut vajinal enfeksiyona neden olabilirler. Gram boyamada gram-pozitif koklarda art›fl; bakteri kültüründe GAS izolasyonu ile saptan›rlar. Üreme ça¤›ndaki kad›nlar›n vajinal floras›nda Grub B Streptokoklar (GBS) yo¤un olarak bulunmakla beraber, vajinitten daha fazla yenido¤an enfeksiyon, amniyonit ve endometrit için belirgin risktirler. *Michael J. Michell, MD taraf›ndan yaz›lm›flt›r.


770

Jinekolojik ve Obstetrik Hastal›klar

 Klinik Tablo • Premenopozal kad›nlarda vajinal sekresyonun miktar› <5 mL/gün’dür. Sekresyon tipik olarak kokusuz, renksiz, beyaz-sar› ve vizközdür. Normal vajinal pH 4,0-4.5 aras›ndad›r. Mikroskopik gözlemde normal skuamöz epitel hücreleri bask›n olmakla beraber birkaç PMN bulunur; laktobasillerden gram-pozitif basil yo¤unlu¤u vard›r (uzun, ince, zincir formu yapabilir).

Bakteriyal Vajinoz • Bakteriyal vajinoz (BV), enfeksiyöz vajinoz nedenlerinin %50’sini oluflturmas›yla en s›k etkendir. BV vajenin normal mikrobiyal floras›n›n bozulmas›yla oluflur. Peroksit üreten ve vajinal sekresyonlar› asidik yapan laktobasillerin kayb› vard›r. Laktobasillerin yoklu¤u ile anaeroblar ve Gardnella, Mobilincus, Atopobium vaginae ve di¤er mikroorganizmalar ürerler. BV seksüel geçiflle ilgilidir. • BV’li hastalar genelde asemptomatiktir veya çok hafif semptomlar gösterirler. Tipik semptomlar aras›nda genellikli bal›ks› kokunun efllik etti¤i, homojen, ak›c› (ince) vajinal sekresyon miktar›n›n artmas› vard›r. ‹nflamasyon minimaldir. • BV tan›s› afla¤›daki ≥3 kritere dayan›r (Amsel kriteri): • Homojen, ince beyaz›ms› yap›flkan vajinal sekresyonlar • “Whiff” testi pozitifli¤i • Islak yaymada clue (iflaret) hücreleri • Vajinal pH>4.5 • Direkt tan›: Hastalar›n %90’›nda, vajinal ak›nt›da ›slak yaymada iflaret(clue) hücreleri (>%20 küçük kokobasil kapl› epitel hücreleri) oran›nda art›fl. • Gram boyama: BV gram-pozitif rod kayb› ile küçük gram-negatif basil ve gram-variabl kokobasil miks flora art›fl› ile karakterizedir. Tan›da kullan›lan Amsel ve Nugent kriteri ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda, vajinal sekresyonlar›n pozitif ve negatif prediktif de¤erleri (%90 ve %94) yüksektir. Yorumlamada iflaret hücre say›s› (20 alanda >2 iflaret hücresi) ve bakteriyal morfotiplerin oran›na (non-laktobasil>laktobasil) bak›l›r. BV spesifik tan›s› laboratuvar testleri gerektirir (Bkz., Tablo 9-1).

Trikomoniyaz • Trikomonas vajinalis ile bulaflan seksüel geçiflli paraziter enfeksiyondur. • Etkilenen kad›nlar asemptomatik olabilmekle beraber, genellikle akut inflamatuvar vajinit vard›r. Ço¤u hastada (%70) yanma, kafl›nt›, disüri ve vajinal sekresyonun art›fl›na ba¤l› semptomlara yol açan vajinal ve üretral inflamasyon görülür. Hastalar›n küçük bir k›sm› yeflilimsi, köpüklü ve kötü kokulu ak›nt› tarif ederler. • Spesifik tan› laboratuvar testleri gerektirir (Bkz., Tablo 9-1). 24 saat içinde al›nan dufl, testin duyarl›l›¤›n› azalt›r. Menstrüel siklüsün ilk birkaç gününde test yap›lmamal›d›r. • Kültür: Tan› için alt›n standart olarak kabul edilir fakat sonuç alabilmek için 3-7 gün kadar inkübasyon süresi gerektirir.


Jinekolojik Hastal›klar • Vajinosis ve Vajinitis

771

• Direkt tan›: Mikroskopik inceleme ile h›zl› tan› konabilir. Vajinal sekresyonlarda pH>4.5 ve PMN artm›fl›r. Olgular›n sadece %50-70’inde görülen tipik düflen yaprak morfolojisindeki hareketli trikomonadlar diagnostiktir, ancak bu organizmalar topland›ktan 10 dakika sonra hareketlerini yitirebilirler. • ‹drar analizi: Genellikle rastlant›sald›r. • Seroloji: Kantitatif immünokromatografik kitlerin S/S: %99/%98. • Moleküler testler: Tan›da gittikçe artan rolü vard›r, kültüre göre sonuç süresi k›sad›r ve yüksek duyarl›l›k ve özgüllük sa¤lar.

Vulvovajinal Kandidiyaz • Vulvovajinal kandidiyaz›n nedeni %80-90 Candida albikans’d›r fakat Candida glabrata ve di¤er kandida türleri de klinik olarak anlaml› kandidiyazise yol açabilirler. En s›k semptomlar vulvar inflamasyon, ödem, a¤r› ve kafl›nt›d›r. Kal›n, yap›flkan, süt kesi¤i gibi vajinal sekresyonlar tarif edilebilir fakat di¤er vajinal enfeksiyonlardan ay›rt edilemeyen ak›c› (ince) sekresyonlar da olabilir. Vulvovajinal kandidiyaz, seksüel geçiflli hastal›klarla belirgin olarak iliflkili de¤ildir. • Vulvovajinal kandidiyaz riskini artt›ran faktörler: • Kontraseptif kullan›m› (özellikle vajinal süngerler ve rahim-içi araçlar) • Yak›n geçmiflte veya halen antibiyotik tedavisi • DM, özellikle kontrolsüz hastalarda • Gebeli¤e veya terapötik kullan›ma ba¤l› östrojen yüksekli¤i • Edinilmifl veya do¤ufltan immün yetmezlik veya immün supresif tedavi

 Tan›: Vajinoza Genel Bak›fl Tan›sal de¤erlendirmede ilk olarak detayl› anamnez al›nmal› ve laboratuvar testleri uygulanmal›d›r (semptomlar›n birden fazla enfeksiyöz durumdan kaynaklanabilece¤i göz önüne al›nmal›d›r). Detayl› anamnez alma, enfeksiyöz vajiniti, vajinal ak›nt›n›n karakterini de¤ifltiren durumlardan ay›rt edilebilmesini sa¤layabilir (Ör.,üretrit, servisit, enfeksiyöz olmayan inflamatuvar durumlar). Önemli faktörler: • Menstrüel anamnez: Vajinal sekresyonlar gebelik ve mentrüel siklüsle de¤iflkenlik gösterebilir. Vulvovajinal kandidiyaz genellikle menstruasyon öncesi dönemde, trikomonas genellikle menstruasyon sonras› dönemde görülür. • Cinsel anamnez: BV ve trikomonas gibi STD riskini artt›ran faktörler: yeni cinsel partner, birçok cinsel partnerle olmak ve STD öyküsü. • Yak›n geçmifl ve halen kullan›lan ilaçlar: Antibiyotikler, östrojen ve progesteron ilaçlar› ve vajinal çevre veya floray› de¤ifltirerek vajinite yatk›nl›k yaratan ilaçlar. • Kiflisel hijyen ve tahrifl edici ajanlar: Hijyenik ürünler ve uygulamalar, s›k veya yak›n zamanl› vajinal dufl, sabun ve deterjanlar, topikal ilaçlar ve vajinal enfeksiyon nedenlerinden ay›rt edilemeyen semptomlara, vajinal irritasyona yol açan ped ve di¤er ürünler

 Tan›: Laboratuvar Bulgular› Spesifik tan›, laboratuvar testlerini gerektirir (Bkz., Tablo 9-1) • Vajinal pH: Serviks ve introitusun aras›ndaki vajinal yan duvar›n ortas›ndan kuru çubuk ile sekresyon al›n›r. Dar aral›kl› (hassas) ka¤›t (pH:4.0-5.5) kullan›lmal›d›r.


772

>4.5

<4.5

>4.5

Bakteriyal vajinoz

Vulvovajinal kandidiyaz

Trikomonas

PML/EC<1, Gram pozitif rodlar bask›n; 3+ SEC ‹flaret hücreleri; PML/EC<1; Gram pozitif rodlar, Gram negatif kokobasiller PML/EC<1, ~ %40 hif, Gram pozitif rod bask›n; +3 SEC Hareketli trikomonadlar ~ %60; +4 PML; miks flora

Gram Boyama/Salin

Islak yayma negafif ise kullan

Islak yayma negatif ise

%70 hif

De¤eri yok

Kültür

%10 KOH

↑, artm›fl;PML/EC polimorf nüveli lökositlerin epitel hücrelerine oran›

4.0-4.5

Normal

↓, azalm›fl,

pH

Durum

TABLO 9-1. Vajinitin Farkl› Nedenlerinin Karfl›laflt›r›lmas›

Genellikle pozitif

>%70 pozitif

Amin Testi


Jinekolojik Hastal›klar • Vajinosis ve Vajinitis

773

• Tetkik: Hastan›n kendi hücresi, trikomonadlar, yalanc› hif ve mantar hücreleri salin ›slak yayma preperatlarda direkt olarak görülebilir. Vajinal sekresyonlar çubukta toplanarak ve üzerine bir damla normal salin damlat›larak mikroskopik olarak incelenebilir. Normal vajinal sekresyonlar SEC hücreleri belirgin olmak üzere, az say›da PMN hücreleri içerirler. Candida türleri normal vajinal mikroflorada görülmekle beraber mantar›ms› hücre ve yalanc› hif görünümü kandidiyaz ile karakterizedir. Bulan›k veya belirsiz hücre s›n›rlar›na neden olan iflaret(clue) hücreleri kokobasillerle kapl› skuamöz epitel hücreleridir. • Gram boyama: Gram boyama bakteri, mantar ve normal hücreler için direkt tan› sa¤lar. Normal vajinal sekresyonlar SEC hücreleri belirgin olmak üzere, az say›da PMN hücreleri içerirler. Laktobasil türlerinden oluflan gram-pozitif basil yo¤unlu¤u görülür. • Amin “whiff” testi: Lam üzerindeki vajinal sekresyona 1 damla %10’luk KOH damlat›l›r. Hemen ortaya ç›kan “bal›k” (uçucu amin) kokusu BV için tipiktir. • Kültür: Vajinal sekresyon kültürü, kandidiyaz ve trikomonaz için tan› duyarl›l›¤›n› artt›r›r. T.vajinalis izolasyonu için özel teknikler gereklidir. Pozitif mantar kültürleri C.albikans ve di¤er mantar türleri normal endojen florada bulunabildi¤i için dikkatle de¤erlendirilmelidir. G.vajinalis dahil bakteri kültürü BV tan›s› için güvenli de¤ildir çünkü BV patogenezinde özel olarak tek organizma sorumlu gösterilmemifltir. • Seroloji:Vajinit tan›s›nda serolojik testlerin belirgin rolü yoktur. • Moleküler testler: Enfeksiyöz vajinit tan›s› için moleküler tan› testleri artan oranda kullan›lmaya bafllanm›flt›r. Örne¤in nükleik asit hibridizasyonu (Affirm™ VPIII Microbial Identification Test, BD Diagnostic Systems) standart yöntemlere göre BV, trikomonas ve vulvovajinal kandidiyaz tan›s›nda daha yüksek duyarl›l›k sa¤lar.

 Önerilen Kaynaklar Anderson MR, Klink K, CohrssenA. Evaluation of vaginal complaints. JAMA 2004;291:136S—1379. Eckert LO. Acute vulvovaginitis. N Engl J Med. 2006;355:124-4—1252. Goonan K. Chapter 34: Vaginitis, in Khan F, HJ Sachs, L Pechet, LM Snyder. Guide to Diagnostic Testing. Lippincott Williams & Wilkins; 2002. Hilmarsdottir I, Hauksdottir GS, Johannesdottir JD, DanielsdottirT, Thorsteinsdottir H, Olafsson JH. Evaluation of a rapid gram stain interpretation method for diagnosis of bacterial vaginosis. J Clin Microbiol. 2006;44: 1139-1140. Lowe NK, Neal JK, Ryan-Wenger NA. Accuracy of the clinical diagnosis of vaginitis compared with a DNA probe laboratory standard. Obstet Gynecol. 2009; 11 3:S9—95. Mazzulli T, Simor AE, Low DE. Reproducibility of interpretation of gram-stained vaginal smears for the diagnosis of bacterial vaginosis. J Clin Microbiol. 1990;28:1506-1508 Nugent RP, Krohn MA, Hillier SL. Reliability of diagnosing bacterial vaginosis is improved by a standardized method gram stain interpretation. J Clin Microbiol. 1991 ;29:297—301. NygrenP, Fr R) Freemzan M, Bougatsos C, Klebanoff M, Guise J-M. Evidence on the benefits and harms of screening and treating pregnant women who are asymptomatic for bacterial vaginosis: An update review for the U.S. preventive services task force. Ann Intern Med. 2008; 148:220-233. U.S. Preventive Services Task Force. Screening for bacterial vaginosis in pregnancy to prevent preterm delivery: U.S. preventive services task force recommendation statement. Ann Intern Med. 2008;148:214-219.


774

Jinekolojik ve Obstetrik Hastal›klar

GEBEL‹K & FETÜS VE PLASENTANIN OBSTETR‹K ‹ZLEM‹* FETÜS VE PLASENTANIN OBSTETR‹K ‹ZLEM‹

GEBEL‹K

 De¤iflen Laboratuvar Testleri • Hemotoloji: K›rm›z› kan hücre (RBC) kitlesinde %20 art›fl, fakat plazma hacminde %40’l›k art›fla ba¤l› RBC, Hb ve Hct’de %15’lik azal›fl, beyaz kan hücrelerinde (WBC) %66’l›k art›fl.Trombosit say›s› ortalama %20 azal›r. Gebelik boyunca ESR belirgin olarak yükseldi¤i için bu süre zarf›nda bu testin kullan›m› yarars›zd›r. Bazen de so¤uk aglutininler pozitifleflebilir ve osmotik frajilite artabilir. • Böbrek fonsiyon testleri: Böbrek kompansasyonuyla birlikte solunumsal alkaloz. Normal pCO2=~30mEq/L, normal HCO3¯= 19-20 mEq/L. ‹lk trimestr sonras› serum osmolaritesi 10mOsm/kg’a düfler. Do¤um sonras› ~20 haftaya kadar GFR %30-50 artar. Gebelik ortas›nda renal plazma ak›m› %25-50 artar. Özellikle gebeli¤in ilk yar›s›nda BUN ve kreatinin %25 azal›r. Gebelerde 18 mg/dL BUN ve 1,2 mg/dL kreatinin de¤eri artm›fl (anormal) kabul edilirken, gebe olmayanlarda normaldir. BUN>13 mg/dL ve kreatinin 0,8 mg/dL de¤erlerinde dikkatli olunmas› gerekir. ‹lk trimesterde serum ürik asid düzeyi %35 azal›r (normal = 2.8-3.0 mg/dL); termde normale döner. Gebelik toksemisinde sekonder hiperaldosteronizm görülebilmekle beraber serum aldosteron, anjiotensin I ve II, renin düzeyleri yükselir • ‹drar analizi: ‹drar hacmi artmaz. Tübüler reabsorbsiyon bozuklu¤una ba¤l› hastalar›n >%50’sinde glukozüri saptan›r. ‹drardaki glukoz, laktozüri ile kar›flt›r›lmamal›d›r. Proteinüri (200-300 mg/24 sa) s›kt›r (~%20 hastada), altta yatan glomerüler hastal›kla kötüleflir. ‹drar porfirinleri yükselebilir. ‹drar gonadotropinleri (insan koriyonik gonadotropini, hCG) artar. 6 aydan terme kadar idrar östrojenleri artar (≤100 μg/24 sa). ‹drar 17ketosteroidler termde normal s›n›r›n üst düzeyine yükselirler. • Serum protein bulgular›: Serum total proteini ilk trimesterde 1 g/dL azal›r ve bu düzeyde kal›r. Serum total albumini ilk trimesterde 0.5 g/dL azal›r, termde 0.75 g/dL olur. Serum α-1 globin 0.1 g/dL artar. Serum α-2 globulin 0.1 g/dL, serum β-globulin 0.3 g/dL artar. • Temel laboratuvar: ‹lk trimester sonuna do¤ru açl›k kan flekeri 5-10 mg/dL azal›r. Serum kalsiyumu %10 azal›r. Serum magnezyumu %10 azal›r. Serum sodyum (normal =~135mEq/L), potasyum, klor veya fosfor de¤erlerinde de¤ifliklik olmaz. Serum T3 al›m› azal›r, T4 artar, T7 (T3 X T4) normaldir. TBG artar (tiroid fonksyon testlerine bak›n›z). Serum progesteron artar. • Enzim analizleri: Amilaz, AST, ALT, LD, ICDH, asit fosfataz, α-hidroksibütirat dehidrogenaz serum aktiviteleri de¤iflmez. 20. haftada serum CK de¤eri %15 azal›r, do¤um bafllang›c›nda artarak do¤um sonras› 24 saatte en yüksek de¤erine ulafl›r, sonra azalarak normale iner. CK-MB de¤eri %75 hastada do¤um bafllang›c›nda artarak do¤um sonras› 24 saatte en yüksek de¤erine ulafl›r, sonra azalarak normale iner. Serum LD ve AST

*Mary Williamson.taraf›ndan yaz›lm›flt›r.


Gebelik & Fetus ve Plasentan›n Obstetrik ‹zlenmesi • Yüksek Riskli Bebekler

775

aktiviteleri düflük kal›r. Plasentadan salg›lanan ›s›ya dayan›kl› izoenzimler sayesinde ALP normal gebeli¤in son trimesteri boyunca giderek artar (%200-300). Serum LAP ›l›ml› olarak artar. Serum lipaz %50 azal›r. Serum psödokolinesteraz %30 azal›r. • Lipid çal›flmalar›: Serum fosfolipidleri %40-60, trigliseridleri %100-200, kolesterolü %30-50 artar. • Demir analizleri: Demir tedavisinde olmayan bir kad›nda serum demiri %40, vitamin B12 de¤eri %20, folat ≥%50 azal›r. Azalan ve normal kalan de¤erlerden dolay› bu test gebede megaloblastik anemi tan›s›nda kullan›lmaz. Serum transferin %40 artar ve doymuflluk oran› ≤%70 azal›r. Serum seruloplazmin %70 artar.

 ‹zleme Ölçümleri Prenatal Tarama ‹çin Önerilen Testler ‹lk prenatal muayenede bütün gebe kad›nlarda yap›lmas› gerekenler: • Histoloji: Yak›n tarihli yoksa, Pap yayma • Hematoloji: Tam kan say›m› • Kan bankas›: Kan grubu: Rh tipi ve antikor taramas› • Seroloji enfeksiyona ba¤l› hastal›klar: K›zam›kç›k taramas›, sifiliz için Rapid plasma reagin (RPR) testi, HBV enfeksiyonu için HBsAg ve HIV testi önerilir. Yüksek riskli kad›nlarda—N. gonorrhoeas, C. trachomatis, HBsAg testleri 28. haftada tekrarlan›r. • ‹lk Trimester (10h3g ve 13h6g): Maternal Üçlü Tarama (Pregnancy-Associated Protein A, total hCG, ense kal›nl›¤›) ve genetik hastal›klar için sonografi (Bkz. 11. Bölüm) • ‹kinci Trimester (15h0g ve 22h6g): Maternal Dört’lü Test (Pregnancy-Associated Protein A, total Hcg, ense kal›nl›¤› ve Inhibin A) ve genetik hastal›klar için sonografi (Bkz. 11. Bölüm) • 36. haftada: Grup B streptokoklar için iste¤e ba¤l› tarama

 Normal Yenido¤an Bebek ‹çin Önerilen Rutin Laboratuvar Testleri • Hematoloji: Hb, Hct, WBC ve di¤erleri • Kan bankas›: kan grubu ve Anne Rh–veya bebekte ilk 24 saatte sar›l›k geliflmiflse Coombs ve hold testi • Mikrobiyoloji/enfeksiyona ba¤l› hastal›klar: sifiliz, HBV ve/veya toksoplazma • Temel laboratuvar: ‹drar analizi, uygun aral›klarla bak›lan serum bilirubin, glukoz, sodyum, potasyum, klor ve kalsiyum • Yenido¤an taramas›: Tabu’cu oldu¤unda veya 4 günlük bebeklerde kanunsal zorunluluktur (PKU, tiroid fonksiyon testleri ve di¤erleri)

YÜKSEK R‹SKL‹ BEBEKLER  Gebelik S›ras›ndaki Riskler • 38. haftadan önce do¤an bebekler. Düflük do¤um a¤›rl›¤› ≤2500 g; çok düflük do¤um a¤›rl›¤› = 1500 g; son derece düflük do¤um a¤›rl›¤› = 1000 g. Gestasyonel yafl, do¤um kilosuna paralel olmayabilir, fakat düflük do¤um a¤›rl›¤› ile do¤an bebeklerin ço¤u pretermdir.


776

Jinekolojik ve Obstetrik Hastal›klar

• Di¤er yüksek riskli bebekler yüksek do¤um a¤›rl›¤› (>4000 g), postmatürite, yüksek riskli annelerin bebekleri (toksemi, diyabet, ilaç ba¤›ml›l›¤›, kardiyak veya solunumsal hastal›k), polihidroamniyos, oligohidroamniyos, sezeryan, enfeksiyon, hepatit ve tirotoksikoz gibi ana hastal›klar.

Travayda ve Do¤um S›ras›ndaki Riskler • • • •

Fetal pH<7.2 Pulmoner immatürite Amniyon iltihab›, mekonyum boyal› amnios s›v›s› Di¤erleri

Yenido¤an Dönemindeki Riskler • Solunum Güçlü¤ü Sendromu (RDS), kronik akci¤er hastal›¤› (kan gazlar›, bebe¤in rengine göre [pO2, pCO2 ve pH]), kondisyon, solunum semptomlar›; pnömotoraks/pnömomediastinum termdeki yenido¤onlar›n ≤%3’ünde görülür). • Metabolik fonksiyon: hipoglisemi ve hipokalsemi • Prematürite anemisi nedenleri • Yetersiz eritropoetin sal›n›m› (en s›k) • RBC yaflam süresinin k›sal›¤› = ~35-50 gün (termde = ~60-70 gün) • 10-12 haftada erken fizyolojik anemi; term yenido¤anlardan daha belirgindir; flebotomide >10 çekirdekli RBC, yüksek olas›l›kla iskemik ensefelopatiye iflaret eder • Rh/ABO immünizasyonu • Çeflitli nedenlere ba¤l› immün-olmayan hidrops (kardiyovasküler, respiratuvar, hematolojik, GI, GU, di¤erleri) • Term yenido¤anlara göre, enfeksiyonlar daha s›kt›r (Örn., koagülaz-negatif stafilokoklara ba¤l› geç bafllang›çl› nazokomiyal enfeksiyon ve santral katatere ba¤l› mantar; amniyon iltihab›na ba¤l› sepsis veya pnömoni) • GI (nekrotizan enterokolit, uzun süre parenteral beslenmeye ba¤l› kolestaz) • Yenido¤an hiperbiluribinemisi (Bkz., Bölüm 6)

 Önerilen Kaynak Phelan JP. Nucleated red blood cells; a marker for fetal asphyxia? Am J Obstet Gynecol. 1995; 173:1380.

OBSTETR‹K SORUNLAR

AMN‹YOT‹K SIVI (AF) EMBOL‹ZM‹ • Hematoloji: Tüketim koagülapatisi • Pulmoner embolizme ba¤l› laboratuvar bulgular› (Bkz., Bölüm 14) • Postmortem maternal akci¤er dokusunda afla¤›dakilerin saptanmas›: • Fetüse ait yap›lar›n morfolojik olarak varl›¤› (Örn., verniks kazeoza kaynakl› ya¤, mekonyum kaynakl› musin) • Mekonyum ve AF kaynakl› fetal izoantijen A ve musin-glikoproteinin immünohistokimyasal varl›¤›


Gebelik & Fetus ve Plasentan›n Obstetrik ‹zlenmesi • Amniyotik S›v› Enfeksiyonlar›

777

AMN‹YOT‹K SIVI ENFEKS‹YONLARI*  Tan›mlama ve Etiyoloji • ‹ntra-amniyotik enfeksiyonlar (IAI) fetal ölüm, prematür do¤um, yenido¤an sepsisi ve pnömonisi ile maternal bakteremi ve sepsisinin en önemli nedenlerindendir. Bu enfeksiyonlar en s›k preterm do¤uma ve erken membran rüptürüne yol açarlar. Amniyotik s›v› embolisi amniyonit, koryoamniyonit ve intra-partum atefle neden olur. • Bütün amniyon s›v› enfeksiyonlar› uterusa geçifl olana¤› bulan vajinal mikroorganizmalarla oluflur. Bu asendan enfeksiyonlar erken membran rüptürünün en s›k görülen sonucudur. Amniyonit ve koryoamniyonit, prematüre do¤um ve fetal ölümün en s›k nedenidir. Amniyotik ve fetal bakteri enfeksiyonlar› annede yayg›n veya lokalize enfeksiyona yol açarak bakteriyemi yapabilirler. Fetal enfeksiyon maternal dolafl›mdan hematojen yay›l›mla olabilir. Bu yolu en s›k viral patojenler kullan›r. • Sebepler çok say›dad›r. En s›k miks enfeksiyonlar IAI’dan sorumludur, bunlar: • Bakteroides türleri, fusobacteium türleri ve anaerob gram-pozitif koklar gibi anaeroblar. • E. coli, Proteus mirabilis ve di¤er gram-negatif rodlar • Enteroccus türleri • G. vajinalis • Listeria monocytogenes • Streptokoklar (Grup B Streptokoklar ve grup A Streptokoklar) • Toxoplasma gondii • Ureaplasma urealyticum ve Mycoplasma hominis, • Virüsler: CMV, HSV, k›zam›kç›k

 Kimlerden fiüphelenilmelidir ? Atefl, kar›n a¤r›s›, uterin hassasiyeti ve lökositozu olan anneler. Yayg›n maternal ve fetal taflikardi gibi tipik enfeksiyon komplikasyonlar› olan klinik semptomlar ve di¤er laboratuvar bulgular›. Amniyon s›v›s›ndaki kötü koku kuvvetle amniyotik s›v› enfeksiyonuna iflaret eder.

 Laboratuvar Bulgular› • Histoloji: Mümkünse fetal membranlar ve doku ve plasentaya histolojik inceleme yap›lmal›d›r. • Kültür: Amniyotik s›v› örnekleri en k›sa zamanda laboratuvara ulaflt›r›lmal›d›r. Labaratuvara transport gecikecekse, 4°C’de tutularak kontaminasyon önlenebilir. Bakteriyemi veya mantar enfesikyonu tan›s› için anneden iki veya üç kez kan kültürü al›nmal›d›r. • Amniyotik s›v› bulgular›: S›v› glukoz konsantrasyonu bak›lmal› ve WBC say›m› yap›lmal›d›r. Lökosit esteraz (LE), IL-6 konsantrasyonu ve di¤er inflamasyon belirteçleri amniyotik s›v› enfeksiyonunu destekler. • Moleküler testler: Viral patojenler ve T.gondii için moleküler tan› testleri önerilir.

*Michael J. Mitchell, MD. taraf›ndan yaz›lm›flt›r.


778

Jinekolojik ve Obstetrik Hastal›klar

 Yorum • Amniyotik s›v› enfeksiyonu klinik semptomlar›, artm›fl CRP ve WBC’de sola kayma, amniyotik s›v› enfeksiyonunu destekler. • Kültür veya PCR ile amniyotik s›v›dan patojenin izolasyonu, amniyotik s›v› enfeksiyonu için “alt›n standart”t›r. • Di¤er testlerin duyarl›l›k ve özgüllükleri düflüktür fakat birkaç test pozitif oldu¤unda özgüllük artar. Örne¤in erken do¤um hastas›nda Gram boyama, pozitif LE, artm›fl WBC ve azalm›fl glukoz pozitif kültür tan›s› için %90 duyarl›l›k, %80 ise özgüllük gösterir.

 Önerilen Kaynaklar Broekhuizen FF, Gilman M, Hamilton PR. Amniocentesis for gram stain and culture in preterm premature rupture of the membranes. Obst Gynecol. 19S5;66:316—321. Gauthier DW, Meyer WJ. Comparison of gram stain, leukocyte esterase activity, and amniotic fluid glucose concentration in predicting amniotic fluid culture results in preterm premature rupture of membranes. Am J Obstct Gynecol. 1992; 1092—1095. Goldenberg RL, Hauth JC, Andrews WW. Intrauterine infection and preterm delivery. NEJM 2000;342:1 500-1507. Hussey M, Levy E, Pombar X, Meyer P, Strassner H. Evaluating rapid diagnostic tests of intra-amniotic infection: Gram stain, amniotic fluid glucose level, and amniotic fluid to serum glucose level ratio. Am J Obst Gynecol. 199S; 179:650—656. Romero R, Gomez R, Chaiworapongsa T, et al.The role of infection in preterm labour and delivery. Paediat Perinat Epidemiol. 2001;15:41-56. Sperling RS, Newton E, Gibbs RS. Intraamniotic infection in low-birth-weight infants. J Infect Dis. 198S; 157:113-117.

EKTOP‹K (TUBAL) GEBEL‹K  Tan›mlama D›fl gebelik, blastokistin endometriyum d›fl›ndaki implantasyonudur.

 Laboratuvar Bulgular› • ‹nsan koriyonik gonadotropin (hCG): hCG testleri 3 önemli formu tan›mlamal›d›r. Total hCG, H-hCG (invaziv sitotrofoblastlarca üretilen hiperglikolize hCG; erken gebeli¤in anahtar parças›) ve ço¤u kit ve hasta bafl› (POC) testleri taraf›ndan tan›mlanamayan serbest β-hCG. • Normal gebeli¤in ilk 40 gününde hCG düzeyi her 2—3.5 günde ikiye katlan›r (en az 24—48 saat arayla yap›lan 2 ölçüm gereklidir); hCG de¤erinde normalden daha yavafl art›fl (gebeli¤in ilk 40 gününde 48 saatte hCG’de <%66 art›fl) d›fl gebeli¤i belirtir (S/S =% 80 %91) veya olgular›n %75’inde anormal intrauterine gebelik vard›r. • 6500 mIU/mL (~6 haftal›k gebelik) de¤erine ra¤men, transabdominal ultrasonografide intrauterin gestasyonel kese görülmemesi d›fl gebeli¤i gösterir, çünkü bu de¤erde normal intrauterin gebelik gözlenebilmelidir. Spontan düflükte de bu durum gözlenebilir. • ‹ntrauterin gestasyonel kese, konsepsiyon sonras› 28. güne kadar ultrason ile izlenemeyebilir. • <6000 mIU/mL ve kese olmamas› = belirsiz tan›; bu konsantrasyonda gestasyonel kesenin halen olmamas› ise >%85 olas›l›kla d›fl gebeliktir. • <6000 mIU ve kese olmas› ise, ya d›fl ya da erken normal/anormal gebeli¤i gösterir.


Gebelik & Fetus ve Plasentan›n Obstetrik ‹zlenmesi • Uzam›fl Gebelik

779

• ~2000 mIU/mL düzeyinde, transvajinal ultrasonda canl› intrauterin gebelik saptanmal›d›r. • hCG de¤erinin küretaj sonras› %15 azalmas›, tamamlanm›fl düflü¤ü belirtir, fakat artan veya ayn› kalan hCG düzeyleri ise d›fl gebeli¤i gösterir. • D›fl gebelikte >50,000 mIU/mL hCG de¤eri seyrektir. Normal gebeliklerde 100,000 mIU/mL de¤erine ç›kar sonra plato çizer. • Serum hCG, d›fl gebelikte uygulanan metotreksat tedavisinde yan›t› ölçer (saptanamanaya kadar haftal›k bak›l›r). • ‹drar gebelik testi de¤iflkendir. • Progesteron: Serum progesteron düzeyi, d›fl gebelik riski tafl›yan tüm hastalarda, gebelik testi ilk olarak pozitiflefltikten sonra kullan›lmal›d›r. ≥25 ng/mL de¤eri normal intrauterin gebeli¤i gösterir (duyarl›l›k =%98) ve ≤5ng/mL de¤eri canl› olmayan fetusu gösterir (%100 duyarl›l›k), böylece tan›sal uterin küretaj yap›lacaklarda, d›fl gebeli¤i, spontan intrauterin düflükten ay›rt edebilir. • Hematoloji: WBC say›s› artabilir; genelde 24 saatte normale döner. Süreklilik gösteren art›fl, tekrarlayan kanamay› belirtir. Hastalar›n %50’sinde WBC say›s› normaldir; %75 kadar›nda ise WBC say›s›<15,000/μL’dir. Süreklilik gösteren >20,000 μL WBC say›s› PID ‘yi iflaret edebilir. Anemi kan kayb›n›n derecesine ba¤l›d›r; fakir toplumlarda tubal gebelikte önde giden bulgu olabilir. Giderek artan anemi hematom içine kanamay› gösterebilir. Hematomdan kan emilimi serum bilirubini artt›rabilir.

UTERUS ‹Ç‹ FETAL ÖLÜM  Nedenler

• Antepartum (ölümlerin % 86’s›) • De¤iflik nedenlere ba¤l› kronik hipoksi (%30) • Kal›t›msal malformasyonlar/kromozamal anomaliler (%20) • Gebeli¤e ba¤l› komplikasyonlar, örne¤in, dekolman plasenta, Rh immünizasyonu (%25) • Fetal enfeksiyonlar (%5) • ‹diyopatik (%25) • ‹ntrapartum ölümler • Amniyon s›v›s› kreatin kinaz art›fl› ile kahverengi olabilir. ‹ntrauterin fetal ölümler kreatin kinaz art›fl› ile saptanabilir. • DIC izlenebilir, özellikle >16 hafta gebeliklerde ve ölü fetüsün >4 hafta intrauterin kalmas›.

UZAMIfi GEBEL‹K  Tan›mlama

Uzam›fl gebelik >294 gün veya >42 hafta gebelikleri ifade eder.

 Laboratuvar Bulgular› • Temel laboratuvar: Genellikle art›fl yerine azalan östriol (E3) de¤erleri vard›r. • Amniyon s›v› bulgular›: %6 olguda, lesitin-sfingomyelin (L/S) oran› <2 bulunur. 42 haftal›k gestasyondan önce yüksek oran (~4) bulunabilir. Bu nedenle L/S oran› bu tan›da


780

Jinekolojik ve Obstetrik Hastal›klar

yararl› de¤ildir. Skualen (fetal ya¤ glandlar›ndan üretilir) 39 haftadan sonra yükselir. Amniyotik s›v›da skualen/kolesterol oran›: 40 haftadan önce <0.40 40 haftadan sonra>0.40 42 haftadan sonra>1.0

ÇO⁄UL GEBEL‹K • Bu durum fertilite için ilaç tedavisi s›ras›nda oluflabilir (ör., klomifen, gonadotropinler). Olgular›n üçte biri monozigottur. Yükselmifl maternal serum AFP de¤erleri ile birlikte, hCG de¤eri yükselebilir. • Laboratuvar bulgular› efllik eden durumlara ba¤l›d›r (ör., polihidroamniyos) • Sekel • Preeklampsi • ‹kizden ikize nakil • ‹ntrauterin geliflme gerili¤i gibi di¤er nedenler

PLASENTA PREV‹A VE PLASENTA DEKOLMANI  Plasenta Dekolman›

• Plasenta dekolman› 20. gestasyonel haftadan sonra implante plasentan›n prematür ayr›lmas›d›r. Kanamalardan ve 3. trimester ölü do¤umlar›n %15’inden sorumludur. • Tan›sal laboratuvar bulgusu yoktur. Hipovolemik flok, akut renal yetmezlik ve DIC’e ba¤l› laboratuvar bulgular› olabilir (DIC’in en s›k sebebidir).

 Plasenta Previa • Plasenta Previa plasentan›n alt segmente anormal implantasyonudur; internal osun bir k›sm›n› (parsiyel) veya tamam›n› (komplet) kapatabilir. A¤r›s›z vajinal kanamaya sebep olabilir. • Laboratuvar bulgular› kan kayb›na ba¤l›d›r. Maternal hemotokrit ~ %35 civar›nda tutulmal›d›r. • DIC geliflimine dikkat edilmelidir. Olgular›n ~ % >1’inde görülür. • Preterm do¤um riski nedeniyle amniyosentezde akci¤er matürite tayini yap›lmal›d›r. • Bu durum plasenta akreata ile komplike olabilir (miyometriyuma yap›flm›fl plasenta).

PRETERM DO⁄UM  Tan›mlama

• Preterm do¤um, gestasyonel yafl <37 hafta veya < 259 gün; prematür infant a¤›rl›k <2500 g oldu¤unda gerçekleflir. Term infant, annenin son menstruasyon periyodunun bafllang›c›ndan sonra, 38 ve 42 haftalar aras›nda do¤an bebekler olarak tan›mlan›r.

 Laboratuvar Bulgular› • Servikal s›v›daki fetal fibronektin (immün analiz) >50 ng/mL veya h›zl› test; termden önce do¤urucak kad›nlar› S/S=%60-93/%52-%85, PPV=%25 oran›nda tan›mlar. Yüksek riskli hastalarda, S/S=%70/%75’dir. NPV=%96 oran›nda, travay›n 7 gün içinde olmayaca¤›n› gösterir. Normal olarak, erken gebelikte ve travay›n 1-2 hafta öncesinde vard›r.


Gebelik & Fetus ve Plasentan›n Obstetrik ‹zlenmesi • Membran Rüptürü

781

Fakat 20. haftadan sonra servikovajinal s›v›da görülmez. E¤er 24. ve 36. haftalar aras›nda bulunursa preterm eylem/do¤um ≥3 haftada gerçekleflir. • Laboratuvar bulgular› ilgili durumlara ba¤l›d›r (ör., hyalin membran hastal›¤›, intraventriküler kanama)

 Önerilen Kaynak Anai T, Tanaka Y, Hirota Y, et al. Vaginal fluid hCG levels for detecting premature rupture of membranes. Obstet Gynecol. 1997;S9:261-264.

MEMBRAN RÜPTÜRÜ • En iyi kan›t servikal ostan s›v› kaça¤›n› direkt gözlemlemektir. • Arka forniksten al›nan s›v›n›n laboratuvar incelemesi idrardan daha fazla amniyotik s›v›d›r. • Vajinal sekresyonda fibronektinin fetal izoformunun bulunmas› (immünoanaliz) amniyotik s›v› varl›¤›n› gösterir; duyarl›l›k> %98 fakat özgüllük düflüktür. Amniyotik s›v›da maternal plazmadan 5-10 kat fazlad›r; normal vajinal sekresyonlarda veya idrarda bulunmaz. • Vajende amniyotik s›v› saptanmas›nda kullan›lan di¤er laboratuvar yöntemleri: • “Fern” testi en güvenilir testtir (>%96 do¤ruluk). Cam preparatlarda amniyotik s›v› mikroskopik olarak e¤relti otu görünümümdedir. Servikal mukus veya semen bulundu¤unda yalana-pozitif, kan, kuru çubuk veya yetersiz kuruma süresi oldu¤unda yalanc›-negatif sonuçlar olabilir; mekonyum veya pH’dan etkilenmez. • pH>6.5 oldu¤unda nitrazin ka¤›d› maviden sar›ya dönüflür, do¤ruluk ~%93. Sonuçlar kan, semen, alkali idrar, trikomonas, bakteriyal vajinozise ba¤l› yalanc›-pozitif olabilir. Gebelikte normal vajinal pH=4.5-4.7; amiyotik s›v› pH=7.1—7.3’tür. Reaktif strip testlerinde pH ≥7 ve protein ≥100 mg/dL ise amniyotik s›v›ya iflaret eder (Tablo 9-2). • Herhangi bir trimesterde membran rüptürünü saptamak için, vajinal forniksin salinle y›kanmas› hCG >50 mIU/mL ile S/S ve PPV yüksek oldu¤unu gösterir. • Vajinal sekresyonlarda AFP ölçümü güvenilir de¤ildir; amniyotik s›v›daki ve üçüncü trimesterde maternal plazmadaki konsantrasyonlar eflittir.

 Önerilen Kaynak Anai T, Tanaka Y, Hirota Y, et al. Vaginal fluid hCG levels for detecting premature rupture of membranes. Obstet Gynecol. 1997;S9:261-264.

TABLO 9-2. Amniyotik S›v› Analizinin Prediktif De¤eri

Sadece pH Sadece Protein ‹kisi birden

Duyarl›l›k

Özgüllük

% 85 % 90 % 95

% 83 % 87 % 91

*Kan, mekonyum, böbrek hastal›¤› ve enfeksiyon test do¤rulu¤una etki eder. Mikroskopik kan›t olarak ya¤ ile kapl› fetal skuamöz epitel görülür (Nile blue sulfate boyama)


782

Jinekolojik ve Obstetrik Hastal›klar

GEBEL‹K TOKSEM‹S‹  Tan›mlama

• Preeklampsi, 20. gebelik haftas›ndan sonra 6 saatten uzun fakat <1 hafta aral›klarla ≥2 kez hipertansiyon, proteinüri ve ödem (yüz, eller, bacaklar) geliflmesidir. • Birçok teori olmakla beraber nedeni bilinmemektedir. Bunlardan biri reninin (böbreklerden üretilir) anjiyotensin I ve II üzerindeki etkisidir. Sa¤l›kl› gebe kad›n vazokontriksiyon ve kan bas›nc› art›fl›na dirençlidir fakat toksemide durum böyle de¤ildir.

 Laboratuvar Bulgular› • Temel laboratuvar: Neredeyse bütün preeklampsi olgular›nda serumda ürik asit düzeyi artar; hastal›k fliddetiyle orant›l›d›r. Serum kreatinin düzeyi ise >1.2 mg/dL’dir. Hastal›k fliddetli de¤ilse veya daha önce renal lezyon yoksa BUN normal olabilir. (Artan GFR’ den dolay› normal gebelikte BUN genellikle azal›r). Kreatinin klirensinin azalmas›, BUN ve kreatininin artmas›na neden olur. • ‹drar analizi: RBC ve RBC silindirleri fazla de¤ildir; hyalin ve granüler silindirler bulunur.

Hafif Preeklampsi • Tan› kriteri • Hipertansiyon >140/90 fakat diyastolik <110 mm Hg ve • Proteinüri (memran rüptürü veya vajinit durumlar›nda kateterle toplanm›fl) 6 saatten uzun fakat <1 hafta aral›klarla ≥2 kez; >300 mg/24 sa veya strip çubu¤unda >1+ 6 saatten uzun fakat <1 hafta aral›klarla 2 örnekte strip çubu¤unda ≥1+ Tek örnekte strip çubu¤unda ≤2 + veya Tek örnekte protein/kreatinin oran› ≤0.35 • Proteinüri de¤iflkendir ve genellikle geç iflarettir (strip çubu¤unda 1+, 30 mg/dL’dir). • Artm›fl serum inhibin A (15-20 haftalarda) ve aktivin A (~30. haftada) de¤erleri preeklampsi ve erken do¤uma iflaret edebilir.

fiiddetli Preeklampsi  Tan›mlama • Tan› kriteri • Hipertansiyon >160/110 mmHg veya 2 seferde >6 saat aral›klarla yatak istirahatinde ≥110 mmHg diyastolik bas›nç • ‹nat eden görsel veya serebral bozukluklar • Pulmoner ödem

 Laboratuvar Bulgular› • Histoloji: Böbrek biyopsisi patojeniktir (glomerülar ve mesengial endotel hücrelerinde fliflme) ve böylece primer böbrek hastal›¤› veya hipertansif vasküler hastal›k d›fllan›r. • ‹drar analizi: Proteinüri (memran rüptürü veya vajinit durumlar›nda kateterle toplanm›fl) >6 saatlik arayla 2 kez; >500 mg/24 sa veya strip çubu¤unda >3+ veya 2 örnekte yeni geliflen proteinüri ≥3.0-5.0 g/24 sa veya strip çubu¤unda; >3 +. Oligüri; idrar miktar› ≤500 mL/24 sa


Gebelik & Fetus ve Plasentan›n Obstetrik ‹zlenmesi • Trofoblastik Neoplazmlar

783

• Hemataloji: Trombosit say›s› < 100.000/μL. • Temel Laboratuvar: Persiste sa¤ üst kadran veya epigastrik a¤r›yla beraber anormal karaci¤er fonksiyon testleri.

Eklampsi  Tan›mlama • Preeklampsi kriterlerine uyan kad›nlarda belirgin bir neden olmaks›z›n yeni bafllang›çl› grand mal nöbet geliflmesidir. Eklampsi geçiren kad›nlar›n yaklafl›k %20’sinde sadece hafif hipertansiyon vard›r ve genellikle proteinüri ve ödem yoktur.

 Laboratuvar Bulgular› • Komplikasyonlara ba¤l› laboratuvar bulgular› (ör., serebral kanama, pulmoner nekroz ve akut tubüler nekroz) • MgSO4 tedavisi için idrar ç›k›fl› ≥100 mL/4 sa olmal›d›r. • Altta yatan veya efllik eden durumlara dikkat edilmelidir (önceki böbrek hastal›¤›, DM veya non-immün hidrops fetalis)

 Önerilen Kaynak Cukle H, Sehmi I, Jonas R. Maternal serum ‹nhibin A can predict preeclampsia. Br J Obstet Gynecol 1998, 105-1101

TROFOBLAST‹K NEOPLAZMLAR  Tan›mlama • Hidatiform mol- %10 invaziv mol’e; %2.5’i koryokarsinoma ilerler. • Komplet mol-Hepsi paternel olmak üzere normal say›da DNA (nükleusu olmayan ovumun fertilizasyonundan dolay›). %75-85 kadar› homozigot 46XX; geri kalanlar ço¤unlukla 46 XY, ender olarak 46 XX. • Parsiyel mol-maternal ve paternel DNA vard›r fakat paternel DNA afl›r› miktardad›r. Oositin iki haploid sperm ile fertilizasyonu sonucu olgular›n üçte ikisi triploid 69XYY, 68XXY, 69XXY; geri kalanlar diploid karyotiptir (46XX veya 46 XY). β–hCG genellikle fazla yükselmez ve kemoterapi gereken olgular›n >95’i spontan regrese olur.

 Laboratuvar Bulgular› • Serum hCG de¤erleri hem selim hem de malign olgular›n tan› ve tedavisinde kullan›l›r. ‹lk trimester sonunda sürekli olarak artan veya yavaflca azalan de¤erler süre¤en trofoblastik hastal›¤› ve invaziv mol veya koryokarsinom için sistemik tedavi gereklili¤ine iflaret eder. hCG >500,000 mIU/L de¤eri neredeyse tan›sald›r. Uterus boflalt›ld›ktan sonra olgular›n %75’inde hCG de¤eri 40 gün içinde negatifleflir. E¤er test 56 gün sonra pozitif ise %50 trofoblastik hastal›k görülür. 6 ay klinik muayene ile birlikte 1-2 haftada bir, test tekrarlan›r. %80 oran›nda baflka tedaviye gerek olmadan hastal›k geriler. Titrede plato veya art›fl süren hastal›¤a iflaret eder. Klinik olarak inat eden veya metastaz olan hastalarda kemoterapi endikedir. 1-2 y›l boyunca, negatif test her 3 ayda bir tekrar edilmelidir.


784

Jinekolojik ve Obstetrik Hastal›klar

Serum titresinin >40,000 mIU/L olmas› yüksek riskli hastalar› ifade eder. Radyasyon terapisi sonras› her 6 ayda bir s›k takip titreleri ile izlenmelidir. • hCG (plasental sinsityotrofoblastlardan sal›nan), küretaj sonras›nda, %15-20 oran›nda geliflen süre¤en hidatiform mol saptanmas›nda önemlidir. • Serebrospinal s›v› hCG: Beyin metastazlar›n›n tan›s› için serebrospinal s›v›da hCG ölçümü (serum serebrospinal s›v› oran› <60:1). • Histoloji: Küretaj ile al›nan dokunun histolojik tan›s›

 S›n›rlamalar Yüksek antijen yükünden dolay› (>1 x 106 mIU/L), immünoanalizde yapay “çengel etkisi” nedeniyle yanl›fl olarak düflük de¤erlere dikkat edilmelidir; 2 evrede immünoanaliz ile bu durum d›fllanabilir. TSH ve hCG α subünitleri benzer oldu¤u için klinik ve biyokimyasal hipertiroksemi görülebilir.


BÖLÜM 10

Hematolojik Hastalıklar Liberto Pechet Çeviri: Prof. Dr. Şeniz Öngören Eritrosit Hastal›klar› 788 Anemiler 788 Makrositik Anemiler 791 Mikrositik Anemiler 792 Normositik Anemiler 793 Aplastik Anemi (AA) 794 Fanconi Anemisi (FA) 795 Saf Eritroid Dizi Aplazisi (PRCA) 795 Diamond-Blackfan Anemisi (DBA) 796 Hemoglobinopatiler 796 Orak Hücre Anemisi 796 Hemoblobin S - Hemoglobin C Hastal›¤› 798 Orak Hücre - α Talasemi Hastal›¤› 799 Orak Hücre - β Talasemi Hastal›¤› 799 Orak Hücre - Kal›c› Yüksek Fetal Hemoglobin 799 Orak Hücre - Hemoglobin D Hastal›¤› 799 Hemoglobin C Hastal›¤› 800 Hemoglobin C - β Talasemi 800 Hemoglobin D Hastal›¤› 800 Hemoglobin E Hastal›¤› 801 Hemoglobin E - β Talasemi 801 Hemoglobin E - α Talasemi 801 Talasemiler 801 β Talasemi Major 802 β Talasemi Minör 803 Hemoglobin E/Talasemi 803 α Talasemi Sendromlar› 803 Hemolitik Anemiler 804 Hemolitik intrensek eritrosit kusurlar› 805 Enzimopati: Glukoz-6-Fosfat Dehidrojenaz (G6PD) Eksikli¤i 805 Enzimopati: Piruvat Kinaz (PK) Eksikli¤i 806 Kal›tsal Sferositoz (HS) 807 Kal›tsal Eliptositoz (HE) 807 Kal›tsal Piropoikilositoz 808 Kal›tsal Ovalositoz 808 Kal›tsal Stomasitoz (HS) 809 Hemolitik ekstrensek eritrosit kusurlar› 809 Otoimmün Hemolitik Anemiler (AIHA) 809 Paroksismal Noktürnal Hemoglobinüri (PNH) 810

785


786

Hematolojik Hastal›klar Paroksismal So¤uk Hemoglobinürisi (PCH) 812 ‹laca-Ba¤l› Hemolitik Anemiler 812 Yenido¤an›n Hemolitik Hastal›¤› 812 Mekanik Hemoliz 813 Evans Sendromu 813

Lökosit Hastal›klar› 814 Lökositoz ve Lökopeniler 814 Nötropeni 815 Agranülositoz 817 Lenfositoz 817 Lenfopeni 818 Monositoz 818 Eozinofili 819 (Kal›c›) Eozinopeni 819 Bazofili 820 Lökomoid Reaksiyonlar 820 Akut Lösemiler 821 Lösemi, Akut B Lenfoblastik (B-ALL) 821 Lösemi, Akut Miyeloid (AML) 823 Lösemi/Lenfoma, Akut T Lenfoblastik (T-ALL) 827 Kronik Lösemiler 827 Kronik Miyeloid Lösemiler 827 Lösemi, Kronik Eozinofilik (CEL) ve Hipereozinofilik Sendromlar (HES) 827 Kronik Lenfositik Lösemi (CLL)/Küçük Lenfositik Lenfoma (SLL) 829 Prolenfositik Löseminin (PLL) B- ve T-Hücre Altgruplar› 832 Lösemi, Kronik Miyelomonositik (CMML) 833 Lösemi, Saçakl› Hücreli 834 Lösemi, T-Hücreli Büyük Granüllü Lenfositik (T-LGL) 835 Lösemi, Nötrofilik 836 Çok Dizeli Hastal›klar 836 Miyeloproliferatif Neoplaziler (MPN) 836 Lösemi, Kronik Miyeloid (CML) 837 Polisitemia Vera (PV) 839 Esansiyel Trombositemi (ET) 841 Primer Miyelofibroz (PMF) 841 Miyelodisplastik Sendrom (MDS) 843 Splenomegali 846 Non-Hodgkin Lenfomalar 847 Burkitt Lenfoma (BL) 848 Lenfoma, Kutanöz T-Hücreli (CTCL): Mikozis Fungoides (MF) ve Sezary Sendromu (SS) 849 Lenfoma, Diffüz Büyük B-Hücreli 850 Lenfoma, Foliküler (FL) 851 Lenfoma, Mantle Hücreli (MCL) 851 Lenfomalar, Marginal Zon (MZL) 853 Lenfoproliferatif Hastal›k, Post-Transplant (PTLD) 854

Yüksek R


Retikülosit

Hematolojik Hastal›klar

787

Lenfoplazmasitik Lenfoma(LPL)/Waldenström Makroglobulinemisi (WM) 855 Hodgkin Lenfoma (HL) 857 Monoklonal Gammopatiler 858 Plazma Hücreli Miyelom 859 Anlam› Bilinmeyen Monoklonal Gammopati (MGUS) 861 Plazma Hücreli Lösemi (PCL) 862 Monoklonal Hafif ve A¤›r Zincir Depo Hastal›klar› 863 Plazmasitom 864 Primer Amiloidoz (PA) 865 Kriyoglobulinemi 866 Kriyofibrinojenemi 867 Hemostaz ve Tromboz Bozukluklar› 868 Trombosit Hastal›klar›: Trombositopeniler 868 ‹mmün Trombositopenik Purpura (ITP) 868 ‹laca-Ba¤l› Trombositopeni, ‹mmün 870 Heparin-iliflkili Trombositopeni (HIT) 871 Yenido¤an Trombositopenisi 872 Psödo (Yalanc›) Trombositopeni 873 Trombosit Fonksiyon Bozukluklar› 873 Kal›tsal Trombositopatiler 874 Edinilmifl Trombositopatiler 876 P›ht›laflma Faktör Eksikliklerine Ba¤l› Hastal›klar: Konjenital P›ht›laflma Bozukluklar› 878 Hemofili 878 von Willebrand Hastal›¤› (VWD) 879 Faktör XII (FXII) Eksikli¤i 882 Faktör XI (FXI) Eksikli¤i 882 Faktör XIII Eksikli¤i 882 Mültifaktöriyel Etiyolojili Edinilmifl Hemorajik Bozukluklar 883 (Dissemine ‹ntravasküler Koagülasyon: DIC) (Yayg›n Damar ‹çi P›ht›laflmas›) 883 Kardiyopulmoner Bypass Cerrahisinde Hemostatik Yetmezlik 885 Karaci¤er Hastal›¤›n›n Koagülopatisi 886 Dolaflan Antikoagülanlar 887 Trombotik Bozukluklar 887 Trombofili 887 Trombotik Trombositopenik Purpura/Hemolitik Üremik Sendrom (TTP/HUS) 889 Transfüzyon T›bb› 892 Kan Ürünlerinin Transfüzyonu 892 Afl›r› Demir Yüklenmesi Hastal›klar› ve Herediter Hemokromatoz (HH) 894

B

u bölüm kan›n flekilli elemanlar›n›n (eritrosit, lökosit ve trombosit) patolojisi, monoklonal plazmasitik diskraziler, hemorajik ve trombotik hastal›klar ve son olarak, hematolojik parametreler üzerinde majör etkisi olan metabolik hastal›klar› kapsamaktad›r. Ayr›ca transfüzyon t›bb›n›n temellerini de içermektedir.


788

Hematolojik Hastal›klar

ER‹TROS‹T HASTALIKLARI ANEM‹LER  Tan›mlama • Anemi çevresel dokulara oksijen deste¤inde azalmaya yol açan Hb azalmas›d›r. Normal Hb de¤eri (Bkz., s.202) genifl toplum taramalar› ile elde edilir. De¤erler farkl› yafl gruplar› için, özellikle çocuklarda, düzeltilmelidir ve düzeyler kad›nlarda ve Afrika kökenli Amerikal›larda daha düflüktür. Daha yafll› bireylerden oluflan toplumlarda Hb düzeylerinin fizyolojik olarak daha düflük olaca¤› tart›flmas› da vard›r. • Hb de¤erleri Htc de¤erlerinden çok daha do¤rudur, çünkü Hb otomatik cihazlarda direkt olarak ölçülür, buna karfl›l›k Htc hesaplanan bir de¤erdir (Bkz., s.202).

 Tan› • Anemileri s›n›fland›rmak için pek çok yol vard›r, fakat ço¤unlukla aneminin ay›r›c› tan›s› eritrosit hacmi (MCV) ve retikülosit say›s› kullan›larak yap›labilir (Bkz., fiekil 10-1). • ‹lave olarak, etiyoloji ve mekanizmalara yönelik bilgi, ay›r›c› tan›y› tamamlar. • Anemi bafllang›c›n›n tan›da büyük önemi vard›r.

Bafllang›ç • Akut • Kanama • Hemoliz • Akut kemik ili¤i hastal›¤› (ör., lösemiler) • Kronik • Eksiklikler: demir (en s›k), folik asit, B12 vitamini, besinsel • Konjenital (hemoglobinopatiler, kal›tsal sferositoz) • Neoplazi, özellikle metastatik ya da hematolojik maligniteler • Böbrek hastal›¤› • Kronik inflamatuvar hastal›klar • Di¤er pek çok neden

Ne Zaman Anemiden fiüphelenilmeli? • Çocuklarda • Yafl için beklenen kadar aktif olmayan ya da geliflme gerili¤i olan küçük çocuklarda • 3-6 ayl›k çocuklarda anemi belirlendi¤inde Hb sentezi ya da yap›s›n›n konjenital hastal›klar› düflünülmelidir. • Eriflkinlerde • Güçsüzlük, çabuk yorulma, giderek artan enerji kayb›, solukluk ve ciddi bir kalp ya da akci¤er hastal›¤› olmaks›z›n nefes darl›¤› gibi spesifik olmayan semptom ve bulgular›n varl›¤›nda (belirgin konjestif kalp yetmezli¤i a¤›r aneminin sonucu olarak geliflebilir) • Gastrointestinal ya da vajinal kanama • Aile öyküsünde anemi varl›¤› • Sar›l›k veya k›rm›z› idrar


Eritrosit Hastal›klar›

789

Makrositik (MCV> 101fL)

Yüksek Retikülosit

Düflük Retikülosit

Hemoliz araflt›r

Kemoterapi iliflkili ? De¤ilse Serum B12 Folat

Normal B12 Folat

Düflük B12

Düflük Folat

Miyoladizplastik sendrom, karaci¤er hastal›¤› araflt›r

Malalospsiyon, perhisyöz araflt›r

Folat eksikli¤ini araflt›r

Nomositik (MCV 82-101 fl)

YÜKSEK Retikülosit

Düflük Retikülosit

Hemoliz araflt›r

Alttan yalan hastal›¤› araflt›r

Kronik kemik-ili¤i böbrek hastal›¤›?

Direkt Coomolos -

Direkt Coomos +

Otoimmün hemoliz araflt›r

PNH? PNH için araflt›rma yap (Bkz., s. 810

Primer kemikili¤i hastal›¤›?

DIC? DIC taramas› yap

Kronik inflamatuvar hastal›k?

Orak hücre anemisi? Hemoglobin elektroforezi yap

Neoplazi?

G6PH eksikli¤i? Ensiki ölç. Heinz cisimleri

fiekil 10-1. Ortalama eritrosit hacmi (MCV)’ne ba¤l› anemilerin araflt›r›lmas› (hematokrit [Htc] erkeklerde <% 42; kad›nlarda <% 37).


790

Hematolojik Hastal›klar

Mikrosifik (MCV < 82 fl)

D›flk›da gizli kan x3

Negatif

Pozitif veya yüksek

Serum ferritin GI’yi araflt›r

Jinekoloji

Düflük

Normal veya yüksek

Demir eksikli¤i anemisi

Serum demiri, TIBC Kronik hastal›k için anemi araflt›r

Düflük demir, yüksek TIBC Etiyoloji araflt›r: kanama, malnütrisyon

Hemoglobin elektroforezi

Normal veya yüksek demir, normal TIBC

Düflük demir, Düflük TIBC

fiekil 10-1. (Devam›)

 Testler • Bafllang›ç laboratuvar de¤erlendirmesi tam kan say›m›, retikülosit say›m› (Bkz., s. 323) ve çevresel kan yaymas›n› içermelidir. Retikülosit say›s› anemiye kemik ili¤inin yan›t›n› yans›t›r. • Anemiden flüphelenildi¤inde Hb ve Htc’deki azalman›n varl›¤› do¤rulanmal›d›r (baz› koflullarda, talasemi tafl›y›c›lar›nda oldu¤u gibi, eritrosit say›s› normal hatta yüksek olabilir), aneminin tipi ço¤unlukla MCV temel al›narak ve k›smen patofizyolojik ay›r›m ve laboratuvar incelemeleriyle belirlenmelidir. • RDW eritrositlerin büyüklüklerindeki farkl›l›¤›n de¤erlendirilmesinde yarar sa¤lar, yüksek oldu¤unda anizositozun varl›¤›na iflaret eder (Bkz., s.319). • Öncelikle anemi belirlenir; incelemelerin bir k›sm› retikülosit say›s› ve baz› parametreler temel al›narak flüphelenilen anemi tipine göre yap›l›r (Bkz., fiekil 10-1). Çok daha karmafl›k laboratuvar testleri ya da kemik ili¤i biyopsisi, olas› etiyolojiyi kesinlefltirmek için gerekebilir. • Anemilerin farkl› tipleri tan›mlanm›flt›r. • Mikrositik (Bkz., s.792) • Makrositik (Bkz., s.791) • Normositik (Bkz., s.793) • Aplastik (Bkz., s.794) • Hemoglobinopatiler (Bkz., s.796) • Orak hücre (Bkz., s.796) • HbC, HbD, HbE hastal›klar› (Bkz., s.800)


Eritrosit Hastal›klar› • Makrositi Anemiler

791

• Talasemiler (Bkz., s.801) • Hemolitik (Bkz., s.804)

 Önerilen Kaynak Beutler E, Waalen J. The definition of anemia: what is the lower limit of the blood hemoglobin concentration? Blood. 2006; 107: 1747-1750. Tefferi A. Anemia in adults: a contemporary approach to diagnosis. Mayo Clin Proc. 2003; 78:1274-1280.

MAKROS‹T‹K ANEM‹LER  Tan›mlama

Eritrositlerin MCV de¤erlerinin normalden daha fazla olmas› ile birlikte (>101 fL) oval makrosit fleklinde oldu¤u anemilerdir.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir? • Makrositik anemili, çevresel kan yaymas›nda hipersegmente nötrofilleri olan ve malabsorpsiyon semptomlar›, kötü yemek al›flkanl›¤›, folat deste¤i olmayan kronik hemoliz varl›¤›, kemoterapi ve hipotiroidili hastalardan flüphelenilmelidir. Folat eksikli¤i alkolizmde görülür; üçüncü dünya ülkelerinde spru benzeri sendromlarla iliflkili olabilir. B12 vitamini (kobalamin) eksikli¤inin insidans› yaflla birlikte artar, nörolojik defisitleri olan yafll›da anemi olmasa bile araflt›r›lmal›d›r. Kobalamin ve folik asit eksiklikleri s›kl›kla birbirine efllik eder. • Makrositik anemilerin di¤er nedenleri karaci¤er sirozu, miyelodisplastik sendrom (MDS), AIDS için azidotimidin (AZT) tedavisi, Down sendromu ve normal yenido¤anlard›r.

 Testler • Makrositik anemilerin laboratuvar incelemeleri ile megaloblastoz olmaks›z›n geliflen makrositik anemiler aras›nda ay›r›m yap›lmal›d›r. Gerçek megaloblastik anemiler B12 vitamini ve/veya folat eksikli¤i sonucunda olanlard›r. Megaloblastik anemiler kemik ili¤i muayenesi temelli morfolojik bir tan›d›r. B12 vitamini eksikli¤i PA’nin sonucunda olabilir (intrinsik faktörün yoklu¤u) ya da di¤er etiyolojilerden kaynaklanabilir. • Tam Kan Say›m› • Oval makrositli anemidir, poikilositoz ve anizositoz, küçük gözyafl› hücreleri vard›r. • RDW yüksektir (Bkz., testler) • A¤›r olgularda trombositopeni ve lökopeni • Megaloblastik anemilerde hipersegmente polimorfonükleerler ve dev metamiyelositler • Retikülosit say›s›: aneminin derecesi ile uyumlu de¤il • Di¤er etiyolojilerin bulunmad›¤› durumlarda, serum ya da eritrosit folat ve serum kobalamini ölçülmelidir. Bu eksikliklerde metilmalonik asit ve homosistein metabolitleri birikir; ilave olarak tayinleri yap›l›r. Bu da kobalamin ve folat eksiklikleri ile makrositik anemilerin di¤er etiyolojileri aras›ndaki ay›r›ma yard›mc› olabilir. Eritrosit folat›nda oldu¤u gibi, bu ölçümler çok pahal›d›r, dolay›s›yla s›n›rda folat ve kobalamin de¤erleri olan hastalarda yap›lmal›d›r. • Serum kobalamini < 200 pg/mL ise (Bkz., s.381) B12 vitamini eksikli¤i ile uyumludur. • Serum folat› < 2 ng/mL (Bkz., s.180) folat eksikli¤i ile uyumludur. • Serum ya da idrar metil malonik asidi e¤er artarsa (normal de¤erler için Bkz., s.257) B12 vitamini eksikli¤ini do¤rular. Folat eksikli¤inde normal olabilir. • Homosistein (total) (Bkz., s.208) düzeyi yüksek ise, hem kobalamin hem de B12 vitamini eksikli¤i ile uyumludur. Normal oldu¤unda, her ikisi de d›fllan›r.


792

Hematolojik Hastal›klar

• PA tan›s› için kobalamin eksikli¤inin gösterilmesi yeterli de¤ildir, otoimmün bir hastal›k olarak gastrik sekresyonda HCl kayb› ve intrinsik faktörün (IF) eksikli¤i ile karakterizedir. PA tan›s›, klasik olarak Schilling testi (ABD’nde uzun zamand›r kullan›lm›yor) ile, oral olarak al›nan radyoizotop iflaretli kobalaminin emilimi ile konur. Yap›lamazsa, yukar›daki testlerin yard›mc› olabilece¤i ak›lda tutulmal›d›r ancak PA için özgül de¤ildir. PA’li hastalar›n %50-70’inde serumda anti-IF antikorlar› pozitiftir, bu da PA tan›s›n› kesinlefltirir (%100 özgüllü¤e sahiptir). IF antikorlar› negatif bulunan hastalar, kobalamin malabsorpsiyonu olan di¤er PA d›fl›ndaki hastalardan ayr›lamaz, fakat PA yan›t vermemesine karfl›l›k, bu hastalarda oral B12 vitaminine yan›t al›n›r. Antipariyetal antikorlar daha az özgül ve duyarl›d›r. Son dönemlerde, kronik Helicobacter pylori enfeksiyonunun IF’ün yoklu¤unda ve PA’nin etiyolojisinde yer ald›¤› anlafl›lm›flt›r. • Kemik ili¤i aspirasyonunda (sadece seçilmifl olgularda endikasyonu vard›r) B12 vitamini ve folat eksikli¤inin, her ikisinde de belirgin eritroid dizi hiperplazisi ve megaloblastik olgunlaflma görülebilir. Di¤er taraftan, MDS gibi makrositozun di¤er nedenlerinden ayr›lamayabilir. • Serum LDH ve indirekt bilirubin düzeyi folat ve vitamin B12 eksikli¤inde artm›flt›r.

 S›n›rlamalar

• Demir eksikli¤inin efllik etti¤i durumlarda, belirgin folat ve vitamin B12 eksikli¤i olsa bile, MCV artmayabilir. • Gebelikte kobalamin düzeyi düflebilir. • Bir hastane ö¤ünü serum folat düzeyini normale getirebilir (fakat eritrosit folat›n› de¤ifltirmez). • Böbrek yetmezli¤inde metil malonik asit artar.

 Önerilen Kaynak Schrier St. Diagnosis and treatment of vitamin B12 and folic acid deficiency. UptoDate. Rose B, ed. Waltham, MA: UptoDate Inc.; 2008.

M‹KROS‹T‹K ANEM‹LER  Tan›mlama

• MCV düflüklü¤ü (<82 fL) ve hipokromi ile karakterize anemilerdir. • En s›k olarak: demir eksikli¤i anemisi; talasemilerden (Bkz., s.801) ve daha az s›kl›kla da kronik hastal›k anemisinden (Bkz., s.793) ayr›lmal›d›r. Demir eksikli¤i anemisi çok s›k görülmesine ra¤men, hastalar eksikli¤in nedeni belirlenmeden hemen demir ile tedavi edilmemelidir.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir? • Afla¤›daki bulgular›n varl›¤›nda demir eksikli¤inden flüphelenilir: • Mikrositoz, hipokromi, • Gastrointestinal, vajinal ya da masif, tekrarlayan üriner sistem kanamas› • Kötü beslenme

 Testler • Birinci dizi incelemeler: serum ferritininin (Bkz., s.174) 12 μg/L eflik de¤er için özgüllü¤ü %98, duyarl›l›¤› ise sadece %25’tir. Ferritin bir akut faz reaktan› oldu¤u için, aktif karaci¤er hastal›¤› ve kronik inflamatuvar hastal›klar gibi ciddi t›bbi problemlerin varl›¤›nda, demir eksikli¤ine ra¤men normal, hatta yüksek olabilir. Sonuç olarak normal ferritin de¤eri demir eksikli¤ini d›fllamaz. Çok düflük de¤erler tan› koydurucudur, demir ek-


Eritrosit Hastal›klar› • Normositik Anemiler

• • • • • •

793

sikli¤i tan›s›n› onaylar ve serum demir ile total demir ba¤lama kapasitesi (TIBC)’ni araflt›rmaya gerek kalmaz. Etiyolojinin incelenmesi (anamnez, gizli kan için d›flk› muayenesi, GI inceleme, pelvik ve rektal muayene) zorunludur. Serum ferritini normal ya da alt s›n›ra yak›n ise, bir sonraki inceleme için serum demiri ve transferrini (genellikle TIBC olarak rapor edilir) istenmelidir. Serum demiri çok düflük ve TIBC artm›fl ise, (serum demiri TIBC’e bölünerek elde edilen oran <%16) tan› do¤rulan›r. Serum demiri ve TIBC normal ise: demir eksikli¤i ço¤u olguda d›fllan›r. Serum demiri düflük ve TIBC düflük ise: büyük olas›l›kla kronik hastal›k anemisidir; altta yatan etiyoloji araflt›r›lmal›d›r. Serum demiri yüksek, TIBC normal ise: tan› büyük olas›l›kla talasemidir (Bkz., s.801). ‹ki ilave kan testi: çözünür (solübl: Stfr) transferrin reseptörü ve retikülosit Hb içeri¤i iste¤e ba¤l›d›r. Ferritin ile birlikte kullan›ld›¤›nda, bu testler demir eksikli¤i tan›s›n› do¤ru koyabilmemizi sa¤layacakt›r. Yayg›n olarak kullan›lmamaktad›r. Son çare olarak, tan› halen flüpheli ise: kemik ili¤i aspirasyon/biyopsisi Prusya mavisi ile boyan›r. Negatif ise, demir eksikli¤i kesinlikle vard›r.

NORMOS‹T‹K ANEM‹LER  Tan›mlama

• Normal MCV’li anemilerdir.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir? • Altta yatan hematolojik hastal›¤› olmayan sekonder anemili hastalarda (“kronik hastal›k anemisi” olarak da bilinir [ACD]) “kronik inflamasyon anemisi” terimi de çok s›k kullan›l›r fakat bütün durumlar› kapsamaz (afla¤›ya bak›n›z). • ACD’ye yol açan en s›k durumlar: • Kronik inflamasyon anemisi (enfeksiyonlar, romatolojik hastal›klar) normositik anemilerin prototipidir; eritrositler bazen s›n›rda mikrositik olabilir. • Kronik böbrek yetmezli¤i anemisinin etiyolojisinin bir k›sm›nda eritropoetin üretiminde azalma vard›r; ilave faktörler, eritrosit yaflam›n›n k›salmas› ve s›k kanamad›r. • Kanserli hastalarda aneminin etiyolojisi mültifaktöriyel olup, s›kt›r. Mikroanjiyopatik hemolitik anemi ve miyelofitizik anemi dissemine karsinomdan kaynaklanan ilave bulgu olabilir. • Aplastik anemiler (AA) (Bkz., s.794) konjenital ya da edinilmifl olabilir. AA’de, hematopoez bozulmufltur. Lenfositler d›fl›nda tüm kan dizileri azal›r (pansitopeni). Saf eritroid dizi anemisi AA’nin bir varyant›d›r, sadece ve en büyük oranda eritroid dizi etkilenir.

 Testler • Tam kan say›m›: orta derecede anemi, inflamatuvar durumlarda MCV normal ya da hafifçe azal›r; RDW’de sadece hafif varyasyonla, eritrosit morfolojisi normaldir. Kronik böbrek yetmezli¤i anemisinde periferik yaymada burr hücreler görülebilir. • Retikülosit yan›t› yetersizdir. • Serum ferritini artm›fl, serum demiri ve TIBC azalm›flt›r. • Serum eritropoetini, özellikle böbrek yetmezli¤inde, aneminin düzeyi ile uyumsuzdur.


794

Hematolojik Hastal›klar

APLAST‹K ANEM‹ (AA)  Tan›mlama • ‹sim olarak sadece anemiyi tan›mlamakla birlikte, AA çevresel kanda pansitopeni ile karakterizedir. Kemik ili¤i yetmezli¤i tablosudur. Pluripotent kök hücreleri hasar›n›n sonucunda, hematopoetik öncü hücrelerin yoklu¤u ya da azalmas›na ba¤l› olarak kemik ili¤i hiposelüleritesi de¤iflkendir. • MDS ya da miyeloproliferatif neoplazilerin yoklu¤u, tan› için ön kofluldur.

 Etiyoloji • AA edinsel ya da konjenital olabilir (Fanconi anemisi; afla¤›ya bak›n›z). Edinilmifl olgular›n >%50 idiyopatiktir, en s›k neden sitotoksik T-lenfositler ve ürettikleri sitokinler yoluyla hematopoetik kök hücrelerini bask›layan ya da y›kan otoimmün mekanizmalard›r. • Di¤er olgular kemoterapi, antikonvülsanlar, kloramfenikol, fenilbutazon, kinakrin, sülfa grubu ilaçlar, antihistaminikler, antidiyabetik ilaçlar, alt›n, antitiroid ilaçlar, penisilamin, benzen maruziyeti ve daha bir ço¤u gibi ilaçlar›n sonucudur. • ‹mmünolojik hastal›klar, örne¤in graft versus host hastal›¤› • Timomalar • ‹yonize radyasyona maruziyet • Viral enfeksiyonlar: EBV ve seronegatif hepatitin olas› ajan› • A¤›r malnütrisyon: kwashiorkor, anoreksia nervosa • Lösemi, AA ile ortaya ç›kan hastalar›n %1-5’inde altta yatan hastal›k olabilir. • PNH (Bkz., s.810), AA’li hastalar›n %5-10’unda; buna karfl›l›k AA, PNH’l› hastalar›n %25’inde geliflir.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir? • Bafllang›ç kan say›mlar›nda pansitopeni saptananlarda ve anemi semptomlar›n›n artt›¤› ya da mukozal kanama, nadiren enfeksiyon klini¤i ile baflvuran hastalarda • Kemoterapi gibi, pansitopeni yapan di¤er nedenler d›fllanm›fl olmal›d›r (afla¤›ya bak›n›z) • Hastal›k Do¤u Asya’da s›kt›r.

 Testler • Eritrosit: anemi normositik, normokromiktir, fakat hafif mikrositik olabilir. Hb <7 g/L olabilir. RDW normaldir. • Perferik kan yaymas›: eritrositler normositik, bazen mikrositik. Granülositler ve trombositler azalm›flt›r. Anormal lökosit görülmez. • Retikülositler de¤iflmez bir flekilde yoktur ya da azalm›flt›r. • Lökosit: nötropeni (mutlak nötrofil say›s› <1500/μL) her zaman vard›r, s›kl›kla monositoz efllik eder. Lenfosit say›s› normaldir (mutlak say› yerine lökosit içindeki oran›n›n art›fl› ile göreceli olarak lenfositoz vard›r). • Trombositler azal›r, fakat a¤›rl›¤› de¤iflkendir. • Kemik ili¤i hiposelülerdir, hematopoetik hücrelerin <%30’u kal›r. Hematopoez megaloblastik de¤ildir. Aspirasyon ve biyopsinin her ikisi de MDS, lösemiler, granülomatöz hastal›klar ya da tümörleri d›fllamak için gereklidir. Kemik ili¤i makrofajlar taraf›ndan sindirilmifl hematopoetik hücrelerin gözlendi¤i viral hemofagositik sendromu d›fllamak için de gereklidir.


Eritrosit Hastal›klar› • Saf Eritroid Dizi Aplazisi (PRCA)

795

• Sitogenetik: normal karyotip. • Ak›fl sitometrisi fenotiplemesinde kanda ve ilikte blastik hücrelerde CD34’ün fiili yoklu¤u görülür. Olgular›n >%50’sinde, CD59 ile pozitiflik fleklinde PNH klonlar› (Bkz., s.810) belirlenebilir. • Serum demir araflt›rmalar› normaldir.

FANCON‹ ANEM‹S‹ (FA)  Tan›mlama • Çocukluk ça¤›nda ve geliflmemifl baflparmak, hipoplastik radius, k›sa boy, böbrek anomalileri ve cilt hiperpigmentasyonu fleklinde konjenital anomaliler görülen otozomal resesif geçiflli aplastik anemi sendromudur. • Hastalarda ve yak›nlar›nda lösemi insidans› artm›flt›r. • Tan› genellikle 4-10 yafl aras›nda konulur, nadiren 20’li yafllara kadar konulamayabilir.

 Testler • Eritrosit: Anemi genellikle normokromiktir, bazen mikrositik olabilir. • Lökosit: Lökopeniye ba¤l› granülositopeni • Sitogenetik: kromozom say›s› normal, fakat k›r›lma, yar›lma, s›k›flma ve yeniden düzenlemeler yap›sal dengesizli¤e neden olur. Çapraz DNA ba¤lar›na etki eden ajanlara maruziyet, kromozom k›r›klar›n› artt›r›r ve bu özgül ölçümler günümüzde FA tan›s› için kullan›lmaktad›r. • Genetik: Bu klinik tablodan çok say›da genin sorumlu olabilece¤i görülmektedir. Tutulan gene ba¤l› olarak FA’nin alt grubunu belirleyen genetik yöntemler, günümüzde tan›y› kesinlefltirmek ve uygun tedavi yaklafl›m›n› belirlemek için önerilmektedir. • Fetal Hb artm›flt›r (>%28). • i antijeni gözlenebilir.

SAF ER‹TRO‹D D‹Z‹ APLAZ‹S‹ (PRCA)  Tan›mlama • PRCA anemi, retikülositlerin ve kemik ili¤i eritroid öncüllerinin yoklu¤u ile kendini gösterir (konjenital saf eritroid dizi aplazisi afla¤›da tan›mlanm›flt›r). ‹mmün arac›l›kl› bir hastal›k oldu¤u düflünülmektedir. Timomalar, kollajen vasküler sendromlar, CLL ile iliflkili ya da parvovirüs B19 enfeksiyonunu takiben oluflabilir. 5q- miyelodisplastik sendromlar›n bir parças› da olabilir. • Nadiren PRCA, uygulanan eritropoetin preparat›na anti-eritropoetin antikorlar›n›n geliflmesini takiben de görülebilir.

 Testler • Tam kan say›m›: eritrositlerde ciddi azalma, buna karfl›l›k lökosit ve trombosit say›lar› normal. • Retikülositler ciddi derecede azalm›fl ya da yoktur. • Kemik ili¤i: eritroid öncü hücreler, ara s›ra oluflan normoblastlar d›fl›nda yoktur (dev normoblastlar parvovirüs enfeksiyonuna iflaret eder). Miyeloid öncü hücreler ve megakaryositler (5q- sendromu d›fl›nda) normaldir.


796

Hematolojik Hastal›klar

DIAMOND-BLACKFAN ANEM‹S‹ (DBA)  Tan›mlama • DBA konjenital saf eritroid dizi aplazisidir. • Genellikle sporadiktir fakat otozomal dominant olarak kal›t›labilir. Hastal›k bafllang›c› 12 aydan öncedir. • DBA böbrek, göz, iskelet sistemi ve kalbin konjenital anomalileri ile birlikte olabilir. • Olgular›n %20’sinde aylar ya da y›llar sonra spontan remisyonlar gözlenebilir.

 Testler • Eritrosit: ço¤unlukla normokromik ya da hafif makrositik, anemi bütün tedavilere dirençlidir. • Retikülosit say›s› <%1’dir. • Lökosit say›s›, lökosit formülü ve trombosit say›s› normaldir. • Kemik ili¤inde eritroid öncü hücrelerde belirgin azalma görülür. Bütün di¤er hücre serileri normaldir. • Fetal hemoglobin artm›flt›r. • Eritrositlerde adenozin deaminaz artm›flt›r. • Serum demiri ve di¤er bütün hematolojik parametreler normaldir. • Serum eritropoetini artm›flt›r.

HEMOGLOB‹NOPAT‹LER Globin genlerini tutan, aminoasit yer de¤iflimlerinin ya da sentez anomalilerinin sonucu olarak ortaya ç›kan 1000’den fazla mutasyon tan›mlanm›flt›r. Tan› olgular›n ço¤unda Hb varyant analizi ile do¤rulan›r. Tablo 10-1’de Kuzey Amerika’da en yayg›n olarak görülen üç hemoglobinopati tan›mlanm›flt›r: Orak hücre sendromlar›, HbC hastal›¤› ve β ve α talasemiler.

Orak Hücre Anemisi  Tan›mlama • Orak hücre hastal›¤› glutamik asitin yerine valinin geçmesiyle oluflan anormal Hb β zincirinin otozomal kal›t›m› ile ilgili bir grup duruma karfl›l›k gelir. Bir k›sm› Hintliler olmak üzere, en s›k olarak Afrika kökenli ya da Arap kökenli toplumlarda görülür. • Orak hücre anemisi Hb’nin büyük k›sm›n› S’in oluflturdu¤u homozigot bir hastal›kt›r. Bu durum Hb’nin polimerizasyonu ve presipitasyonuna neden olur. Oluflan sert kristaller eritrositlerin fleklini bozar (oraklaflma), mikrovasküler yatakta t›kanmalara ve hemolize neden olur. • Orak hücre tafl›y›c›l›¤›, heterozigot bir form olup, tam kan say›m›n›n normal oldu¤u asemptomatik durumdur. Tan›s› genetik dan›flma için önemlidir. • Orak hücre sendromlar› (hastal›klar›) orak hücre tafl›y›c›l›¤›n›n di¤er hemoglobinopatilerle kombinasyonlar›ndan oluflur, en s›k olarak β talasemi ya da HbC ile birliktedir.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir? • ‹lerleyici anemisi ya da geliflme gerili¤i olan, orak hücre hastal›¤›na ait aile öyküsü olan genç bir çocukta flüphelenilmelidir. • Vazo-oklüzi fenomen sonunda yayg›n hale gelir. Klinik bulgular do¤umda bulunmaz, fakat HbF konsantrasyonunun azalmas›na karfl›l›k HbS konsantrasyonu artt›kça, yaflam›n 3-6. ay›ndan sonra belirmeye bafllar.


797

1-2 anormal genli α Talasemi α Talasemi: 3 gen defekti (HbH hastal›¤›) α Talasemi: 4 gen defekti (hidrops fetalis) HbS-β Talasemi Fetal Hb’nin kal›tsal persistans› (HPFH)

Normal Orak hücre tafl›y›c›l›¤› Orak hücre anemisi HbC tafl›y›c›l›¤› HbCC (homozigot) HbS/HbC hastal›¤› ß Talasemi minör ß Talasemi majör

Durum

<2 <2 4-6 1-2,1 0

<60

0 ya da eser 10-30 Heterozigot:70-85 Homozigot: 0

HbA2 (%) 2-3,5 2-4,5 2-4 sI ↑ <3,5 0 3,5-7 2-sI ↑ 2-3,5

HbA (%)

≥94 50-70 0 50-60 0 Eser 90-95 β+: Eser β-: 0 Genetik tiple de¤iflir

TABLO 10-1. Hemoglobinopatiler

0 ya da eser <1-10 15-30 100

<1-1

0,5-1 0,5-1 1-25 0,5-1 sI ↑ <1 1-5 60-95 95-98 0,5-1

HbF (%)

0 70-90 0

0

0

0 30-45 75-95 0 0 50-55 0 0

HbS (%)

0 0 0

0

0

0 0 0 30-40 95 45-50 0 0

HbC (%)

Hb Bart’s 70-80

HbH:5-40

Di¤er (%)


798

Hematolojik Hastal›klar

• Aplastik krizler 5-10 gün süren eritroid aplazi epizodlar›yla kendini s›n›rlar. Enfeksiyondan dolay›d›r (en s›k parvovirus B19) ve acil kan nakli gerekebilir. • Bilirubin safra tafllar› 18 yafl›ndaki hastalar›n %30’unda ve 30 yafl›ndakilerin %70’inde vard›r.

 Testler • Fetal DNA’n›n gen analizi koriyonik villustan (7-10. gestasyon haftas›nda) ya da amniyositlerden (15-20. gestasyon haftas›nda) yap›labilir. DNA testleri HbF düzeylerinin yüksek oldu¤u yenido¤an ya da çocuklarda da yararl› olabilir. • Daha büyük çocuklarda ya da eriflkinlerde “orak hücre taramas›” (Bkz., s.337) tan› için h›zl› önbilgi sa¤layabilir. Orak hücreli anemide, orak hücre tafl›y›c›l›¤›nda, baz› non-S oraklaflan hemoglobinopatilerde ve orak hücre hastal›¤›n›n di¤er hemoglobinopatilerle kombine oldu¤u durumlarda test pozitiftir. • Hb varyant analizi (HPLC ya da elektroforez [Bkz., s.337]) farkl› hemoglobinleri ay›rmak için kullan›l›r. Yenido¤anlarda küçük miktarda HbS ile HbF belirgindir ve HbA1 yoktur. Di¤er orak hücre sendromlar›, benzer yap›ya sahip olabildikleri için ebeveynlerde de çal›fl›lmas› önerilir ya da bir yafl›ndan sonra test tekrarlan›r. Çok yüksek HbS ve bazen yüksek HbF ile eriflkin paterni saptand›¤›nda, bu hastalar hidroksiüre ile baflar›l› bir flekilde tedavi edilir. • Orak hücre tafl›y›c›s› yenido¤anda HbA, HbF ve HbS bulunabilir. Eriflkinler >%50 HbA1 ve %35-45 HbS’e sahiptir. • HbSC hastalar› eflit miktarda HbS ve C’ye sahiptir. • Orak hücre tafl›y›c›s›-β talasemi (+) hastalarda HbA1, yüksek HbA2 ve HbS vard›r. • Orak hücre anemili hastalar›n tam kan say›m›nda • Eritrosit: anemi (Htc %15-30, Hb 5-10 g/dL) • Retikülositler %3-15 (MCV’nin yüksek olmas›na neden olur) • MCV normaldir (yukar›daki notun d›fl›nda); MCHC yüksektir. • Periferik kan yaymas›: orak hücreler, polikromazi ve daha büyük çocuklarda otosplenektomiyi düflündüren Howell-Jolly cisimleri (Bkz., s.322). çekirdekli eritrositler, bazofilik noktalanma ve Pappenheimer cisimleri (Bkz., s.322) genellikle bulunur. • Lökositler normalden fazla olabilir. • Trombositler artm›fl olabilir. • Kemik ili¤i aspirat› (tan› için gerekli de¤ildir) hiperplastiktir. • Serum LDH aktivitesi yüksektir. • Serum bilirubin düzeyi genellikle yüksektir. • Serum haptoglobin düzeyi yüksektir. • Serum aminotransferaz s›kl›kla artm›flt›r. • Ferritin çok say›da nakil yap›lan hastalarda çok yüksek olabilir. • ‹drarda hemosiderin ve ürobilinojen saptan›r (tan› için gerekli de¤ildir)

Hemoglobin S - Hemoglobin C Hastal›¤›  Tan›mlama

• Orak hücreli anemi ve orak hücre tafl›y›c›s› aras›nda, ›l›ml› a¤›r oraklaflma hastal›¤›d›r. • Afrika kökenli insanlar›n 833’te birinde görülür.

 Testler • Hb elektroforezi: HbA yoktur; HbS ve HbC yaklafl›k olarak eflit miktarlarda bulunur. HbF < %76’d›r.


Eritrosit Hastal›klar› • Hemoglobinopatiler

799

• Tam kan say›m›: • Anemi: hafif ile orta derecede, normokromik normositik • Periferik yayma: hastalar›n %70’inde eritrositlerin içinde tetragonal kristaller vard›r. Hedef hücreler (<%85) ve bal›k›ms›/aç›l› orak hücreler, tipik orak hücrelere oranla daha fazla görülürler. • MCV düflük ya da normalin alt s›n›r›ndad›r, MCHC yüksektir.

Orak Hücre-α Talasemi Hastal›¤› • α-Talasemi orak hücre anemisinin a¤›rl›¤›n› azalt›r. Di¤erlerinin aksine genellikle klinik olarak önemsizdir.

Orak Hücre-β Talasemi Hastal›¤›  Tan›mlama • Afrika kökenli her 1667 kifliden birinde saptanan hafif-orta derecede a¤›r bir durumdur.

 Testler • Hb elektroforezi: HbS %20-90 aras›nda de¤iflir; HbF %2-20 aras›ndad›r. E¤er HbS çok yüksek ve HbA1 bask›lanm›fl ise, hastal›k çok a¤›rd›r. Daha hafif olgularda HbA1 %2550’dir. HbA2 artm›flt›r (α-talaseminin varl›¤›ndan dolay›) fakat benzer hareket flekli nedeniyle elektroforezde HbC’den ayr›lamaz. • Tam kan say›m› • Eritrosit: hipokromik, düflük MCV’li mikrositik anemi (demir eksikli¤i mutlaka d›fllanmal›d›r) • Periferik yayma: hedef hücreler belirgindir; di¤er bulgular orak hücre anemisini and›r›r.

Orak Hücre-Kal›c› Yüksek Fetal Hemoglobin  Tan›mlama • Afrika kökenli Amerikal›larda 1:25000 oran›nda görülür, fakat Arap toplumunda da s›kt›r. • Hidroksiüre tedavisine yan›t vererek orak hücre anemili hastalar› taklit edebilir. • Klinik tablo ve bulgular orak hücreli anemi ve tafl›y›c› aras›nda, orta derecededir.

 Testler • Hb elektroforezi: HbF %20-40; HbA1 ve A2 yoktur; HbS yaklafl›k %65’dir. • Eritrosit: HbF eritrositlerin içinde düzensiz da¤›lm›flt›r.

Orak Hücre-Hemoglobin D Hastal›¤›  Tan›mlama • HbS/HbC hastal›¤›na benzer bir durumdur; orak hücre anemisinden daha az ciddidir. • Afrika kökenli bireylerde 20.000’de 1 bulunur. • Klinik olarak hafif bir sendromdur.


800

Hematolojik Hastal›klar

 Testler • Orak hücre anemisi ve orak hücre tafl›y›c›s› aras›nda yer al›r. • Hb elektroforezi, alkali pH’da HbD’den HbS’i ay›ramaz, fakat pH 6,2’de ay›rabilir.

 Önerilen Kaynak Vichinsky EP, Mahoney Jr DH. Diagnosis of sickle cell syndromes. UpToDate. Rose B, ed. Waltham, MA: UpToDate, Inc.; 2008. Ware RE. How I Use Hydroxyurea to treat young patients with sickle cell anemia. Blood. 2010; 115: 5300-5311.

Hemoglobin C Hastal›¤›  Tan›mlama • Hemoglobinopati Bat› Afrika’da yayg›nd›r. • Otozomal geçifllidir. • HbC tafl›y›c›l›¤›: Afrika kökenli Amerikal›lar›n %2’sinde bulunur, di¤er gruplarda daha az s›kl›ktad›r; asemptomatiktir ve anemi yoktur. • Homozigot HbC hastal›¤›: hafif hemolitik anemi görülür.

 Testler • Hb tafl›y›c›l›¤›: Hb varyant analizi %50 HbA1 ve %30-40 HbC gösterir. • Homozigot durum: HbA1 yoktur ve HbC varyant Hb’nin en büyük k›sm›n› oluflturur; HbF hafifçe artm›flt›r. Periferik yaymada de¤iflken say›da hedef hücre (<%40) ve mikrosferositler görülür. Bazen çekirdekli eritrositler ve birkaç eritrositin içinde tetragonal kristaller izlenebilir.

Hemoglobin C - β Talasemi • Bu kombinasyon homozigot HbC hastal›¤›na benzer, fakat HbA2 artm›flt›r. HbA1 yoksa ›l›ml› bir bir hemolize ra¤men asemptomatiktir.

Hemoglobin D Hastal›¤›  Tan›mlama • Güneydo¤u Asya’da ve Hindistan’›n bir bölümünde (HbD Punjab) yayg›n, otozomal kal›t›lan bir hemoglobinopatidir. • Heterozigot formunda anemi olmay›p asemptomatiktir.

 Testler • Hb varyant analizi asit pH’da anormal Hb’i gösterir (alkali pH’da HbS gibi, ayn› hareket yetene¤ine sahiptir). Heterozigot bireylerde baflka bir laboratuvar anomalisi yoktur. • Eritrosit: hafif hemolitik, homozigot bireylerde mikrositik anemi görülür. • Periferik yayma: Homozigotlarda hedef hücreler ve sferositler görülür.


Eritrosit Hastal›klar› • Talasemiler

801

Hemoglobin E Hastal›¤›  Tan›mlama • Otozomal kal›t›lan bir hemoglobinopatidir. Güneydo¤u Asya’da yayg›nd›r (Kamboçya, Tayland, Çin’in bir bölümü, Burma ve Vietnam’da nüfusun %15-30’u). Heterozigot bireyler hafif β talasemi tafl›y›c›s› hastalarla benzer bulgulara sahiptir (Bkz., s.803). Homozigotlarda daha fazla mikrositoz görülür, fakat asemptomatiktir. • ABD’nde HbS ve HbC’den sonra en s›k görülen yap›sal hemoglobinopatidir.

 Testler • Hb varyant analizi, homozigotlarda % 95-97 HbE (geri kalan› HbF), HbE tafl›y›c›larda %30-35 HbE varl›¤›n› gösterir. Elektroforetik hareket yetene¤i HbA2 ile ayn›d›r, fakat çok daha fazla konsantrasyonlarda bulunur. Asit pH’da sitrat agar elektroforezinde HbC ve O’dan ayr›l›r (Bkz., s.203). • Tam kan say›m› • Homozigot bireylerde hafif hemolitik, mikrositik anemi (MCV 55-70 fL) görülür ya da anemi yoktur. • Hem homozigotlarda hem de tafl›y›c›larda eritrositoz bulunabilir (yaklafl›k 5,500.000/μL). • Periferik yaymada homozigot bireylerde %25-60 hedef hücreler ve mikrositler görülür.

Hemoglobin E-β Talasemi  Tan›mlama • Güneydo¤u Asya’da en s›k görülen semptomatik talasemidir. • β Talasemi intermedia ya da β talasemi majore benzeyen a¤›r bir durumdur (Bkz., s.803).

 Testler • Hemolitik anemi ›l›ml› formdan a¤›r β talasemiye de¤iflir. • Periferik yaymada a¤›r hipokromi ve mikrositoz, çok say›da gözyafl› ve hedef hücresinin oldu¤u belirgin anizopoikilositoz görülür. Çekirdekli eritrositler ve bazofilik noktalanma olabilir.

Hemoglobin E-α Talasemi • Güneydo¤u Asya’da hafif hemolitik anemi olarak karfl›m›za ç›kar. Mikrositoz nedenidir. A¤›rl›¤› α-gen delesyonlar›n›n say›s›na ba¤l›d›r (Bkz., s.803).

TALASEM‹LER Kronik kal›t›msal mikrositik, hemolitik anemilerin bu grubu β ya da α zincirlerinin üretilememesi veya azalm›fl üretiminin bir sonucudur. Talasemiler dünyadaki en s›k genetik hastal›klard›r. Homozigot (talasemi major) ya da hafif (talasemi minör) klinik anormalliklerle sonuçlanan otozomal resesif bir kal›t›m söz konusudur. β talasemi sendromlar› çok daha heterojendir. β talasemi tafl›y›c›l›¤› ve majore ilave olarak afla¤›da tan›mland›¤› gibi, di¤er hemoglobinopatiler ve varyantlar› ile kombinasyonlar da bulunur.


802

Hematolojik Hastal›klar

β Talasemi intermedia talasemi mutasyonu tafl›yan iki β-globin geni tafl›yan hastalara iflaret eder, fakat bu iki genden en az biri hafif mutasyon tafl›r. Bu hastalar semptomatik olabilir, fakat eritrosit nakil gereksinimi s›k de¤ildir. Genotip ve fenotipler aras›nda belirgin uyumsuzlu¤un oldu¤u bir durumdur.

β Talasemi Major  Tan›mlama • Hb’nin β-globin zincirlerinin yap›m›ndaki yetersizlikten kaynaklanan a¤›r bir durumdur. Hastalar 2α ve 2γ globin zincirine sahiptir. Alfa zincirleri art›fl›, eritrosit içinde h›zla presipitasyona yol açar (a¤›r hemoliz, iskelet de¤ifliklikleri, karaci¤er anormallikleri, erken yaflta safra kesesinde bilirubin tafllar›n›n oluflumu, splenomegali, aplastik krizler, büyüme gerili¤i, endokrin ve kardiyopulmoner komplikasyonlar ve eritrosit nakillerinin sonucu olarak hemosideroz). β (-) mutasyonlu hastalar β-globin üretemez ve çok daha ciddi etkilenir; β (+) mutasyonlu hastalar küçük miktarda β-globin üretebilir ve daha az etkilenir. • Tan› genellikle semptomlar›n art›fl›ndan dolay› 6-12. aylarda konur. • β Talasemi Akdeniz ülkelerinde en s›kt›r, fakat Afrika kökenli Amerikal›larda ve Hindistan’da baz› gruplarda da bulunabilir.

 Testler • Tam Kan Say›m› • Eritrosit: derin anemi, mikrositoz, MCV ve MCHC azalm›flt›r, RDW çok yüksektir. Heinz cisimcikleri (Bkz., s.322). Anemi en s›k olarak parvovirüs B19 enfeksiyonuna ba¤l› aplastik krizlerde oldu¤u gibi, yaflam› tehdit edecek derecede a¤›r olabilir. • Lökosit yükselmifltir (say›m hatas› olarak, baz› otomatik say›c›larda çekirdekli eritrositler lökosit olarak say›l›r). • Trombositler hipersplenizmden dolay› azalm›fl olabilir. • Periferik yayma: çok say›da hedef hücre, gözyafl› hücresi, çekirdekli eritrositler ile belirgin poikilositoz ve eritrositlerde bazofilik noktalanma. • Retikülosit say›s› uygunsuz flekilde düflüktür. • Kemik ili¤i aspirasyonunda apoptoz art›fl›na ba¤l› geliflen intramedüller hemolizin sonucu olarak, erken eritroid öncülere do¤ru belirgin kayma ve belirgin eritroid hiperplazi görülür. Ekstramedüller hematopoez iskelet kemiklerinde, karaci¤er ve dalakta geliflir. • Hb varyant analizi HbA1’in olmad›¤›n› gösterir; sadece HbA2 ve HbF vard›r. HbA2 %36’ya kadar artabilir (bu yükselme oldu¤unda hastalarda demir eksikli¤i de olmamal›d›r). HbA1 eritrosit nakillerinden sonra bulunabilir. • Serum demir ve ferritini, eritrosit nakillerinden dolay› yaflam boyunca giderek artar. • Serum bilirubini yükselmifltir. • Karaci¤er fonksiyon testleri çok say›da yap›lan nakillerin sonucu olarak viral hepatitle tutarl› flekilde anormaldir. • LDH yükselmifltir. • Haptoglobin azalm›flt›r. • Endokrin bozukluklar, afl›r› demir depolanmas› ile iliflkilidir, hipogonadizm ve diabetin laboratuvar bulgular› vard›r. • P›ht›laflmaya e¤ilim: baz› olgularda p›ht›laflma faktörlerinin ve inhibitörlerinin düzeylerinde anormallikler oldu¤u bildirilmifltir.


Eritrosit Hastal›klar› • Talasemiler

803

β Talasemi Minör  Tan›mlama • Bir normal β-globin alleli ve bir β-talasemik allel tafl›yan heterozigotlard›r. Bu genotipi tafl›yan bireyler klinik olarak normal olabilir fakat dikkatli bak›lmad›¤›nda, yanl›fl olarak demir eksikli¤i tan›s› konulabilen klinik tabloya sahip olabilir.

 Testler

• Tam kan say›m› mikrositik anemi gösterir. Anemi hafiftir (Hb 10-13 g/dL), fakat mikrositoz demir eksikli¤inde görülenden çok daha derindir (MCV 60-70 fL). Eritrosit say›s› normalden yüksek olabilir (demir eksikli¤i anemisinden ayr›lan bir baflka özellik). Eritrositler tek tip mikrositik ve hipokromik oldu¤u için, RDW normaldir. Periferik yaymada eritrositlerde bazofilik noktalanma ve hedef hücreler görülebilir. • Hb varyant analizi: HbA2 yüksektir, bazen %7-8’e ulafl›r. HbA2/HbA1 oran› 1:40 olan normal de¤eri yerine 1:20 olabilir. HbF olgular›n %50’sinde hafifçe artm›flt›r. HbA2’nin normal konsantrasyonu β-talasemi tafl›y›c›l›¤›n› d›fllamaz. Kesin tan› sadece moleküler genetik tekniklerle yap›labilir.

Hemoglobin E/Talasemi  Tan›mlama • Bir β globin geni talasemi mutasyonu (hafif ya da a¤›r), di¤er β-globin geni de HbE kodlayan nokta mutasyonunu tafl›r.

 Testler

• Tam kan say›m›: de¤iflken a¤›rl›kta mikrositik anemi • Hb varyant analizi: HbA1 azalm›flt›r, HbA2 ve baz› olgularda HbF artm›flt›r; HbE bulunur.

α-Talasemi Sendromlar›  Tan›mlama • Normal bireyler, her bir kromozomda 2 tane olmak üzere toplam dört α-globin genine sahiptir. β-Talasemiler 4 globin geninden bir ya da daha fazlas›n› etkileyen, globin zincirinin yetersiz sentezlenmesine neden olan mutasyonlar ya da delesyonlar taraf›ndan oluflturulur. Bu defekt hemolize yol açabilen, β-globin zincirlerinde afl›r› art›flla sonuçlan›r. • Bu durum Afrika ülkelerinde ve Güneydo¤u Asya kökenlilerde yayg›nd›r.

 Tan›

• Sendromun a¤›rl›¤›, etkilenen α-genlerinin say›s›na ba¤l›d›r. • Dört α-globin lokusunun birden kayb› Hb Bart ile, hidrops fetalise neden olur, bu durum ekstrauterin yaflamla ba¤daflmaz. Hb Bart, Hb elektroforezinde h›zl› hareket eder. • Üç lokusun kayb› HbH hastal›¤›na neden olur. Bu hastalarda ›l›ml› mikrositik, hipokromik anemi, periferik yaymada inklüzyon cisimleri bulunur. HbH hastal›¤› hematolojik malignitelerde, özellikle miyelodisplastik sendromlarda edinilmifl olabilir. Hb elektroforezi ya da kromatografik teknikler tetramerik β zincirlerinin neden oldu¤u, %5-30 HbH gösterir.


804

Hematolojik Hastal›klar

• ‹ki lokusun kayb› α talasemi-1 tafl›y›c›l›¤› ile sonuçlan›r (α talasemi minör). Eriflkin hastalarda hafif mikrositik, hipokromik anemi olabilir. Hb elektroforezi normaldir. Kesin tan› sadece moleküler genetik tekniklerle yap›labilir. • Sadece bir lokusun kayb› α talasemi-2 tafl›y›c›l›¤› (α talasemi minima ya da α talaseminin sessiz tafl›y›c›l›¤›) ile sonuçlan›r. Hematolojik anormallik yoktur ve Hb elektroforezi normaldir.

 Önerilen Kaynaklar Benz EJ. Clinical manifestations and diagnosis of the thalassemias. UpToDate. Rose B, ed. UpToDate Inc.; 2008. Benz EJ. Newborn screning for ·-thalassemia-keeping up with globalization. New Engl J Med. 2011; 364: 770-771. Forget BG. Thalassemia. Hematologic Clinics of North America. 2010, 24: 1-140.

Hemolitik Anemiler  Tan›mlama

• Hemolitik anemiler, eritrosit y›k›m oran›ndaki art›fl ve buna ba¤l› olarak da eritrosit yaflam süresinin k›salmas›n›n sonucudur. • Kuzey Amerika’da en s›k hemoliz nedenleri flunlard›r: • Akut: otoantikorlar ya da ilaçlara-ba¤l› immün mekanizmalar • Kronik: orak hücre ve talasemi sendromlar›, herediter sferositoz, mekanik hemolitik anemi

 Kimde Hemoliz Düflünülmeli?

• Sar›l›k ve periferik yaymada sferositler ya da flistositlerin görüldü¤ü akut bafllang›çl› bir anemi varl›¤›nda, ya da ailede anemi öyküsünün varl›¤›, çocukluk ça¤›nda erken bafllayan anemi, erken yaflta safra kesesi tafllar› olanlarda, • Hafif, dalgalanma gösteren sar›l›k, koyu renkli idrar, fakat normal renkli d›flk›lamas› olanlarda, • Splenomegali varl›¤›nda, • Periferik yaymada parçalanm›fl eritrositler (flistositler) ya da sferositlerin varl›¤›nda.

Etiyoloji S›n›fland›rma: ‹ntrensek’e karfl›l›k ekstrensek • ‹ntrensek eritrosit kusurlar› (genellikle konjenital) • Kal›tsal sferositoz: eritrosit membran iskelet kusurundan dolay›d›r. • Kal›tsal eliptositoz ve kal›t›msal ovalositoz: genellikle benign eritrosit membran kusurudur. • Enzimopatiler: eritrosit enzimlerindeki eksikli¤in sonucu olarak eritrosit metabolizmas›ndaki anormalliklerin neden oldu¤u anemilerdir. En s›k rastlan›lan neden G6PD ve PK eksikli¤idir. • Kal›tsal piropoikilositoz • Kal›tsal stomatositoz • Ekstrensek eritrosit membran hasarlar› (pek ço¤u edinilmifltir) • Otoimmün hemoliz: s›cakta ya da so¤ukta aktif antikorlar • Alloimmün hemoliz: transfüzyonel ya da yenido¤an›n hemolitik hastal›¤› • Eritrositlerin mekanik hasarlar› (mikroanjiyopatik ya da makroanjiyopatik), DIC, TTP, HUS; yayg›n maligniteler, yan›klar; membran parçalanmas› (klostridyal sepsis, leptospirosis, y›lan sokmas›) • S›v› enfüzyonu ya da bo¤ulma • ‹laç kullan›m›


Eritrosit Hastal›klar› • Hemolitik ‹ntrensek Eritrosit Kusurlar›

805

S›n›fland›rma: Y›k›m Alan› • ‹ntravasküler: arter duvar›n›n hastal›¤› ya da anormal kalp kapaklar›na ba¤l› mekanik hasarlar, PNH, hipotonik solüsyonlar›n enfüzyonu • Ekstravasküler: makrofajlarda eritrositlerin y›k›lmas› (dalak, karaci¤er, di¤er); konjenital ya da otoimmün anemiler; hipersplenizm • ‹ntramedüller (inefektif eritropoez): talasemiler, miyelodisplastik ve megaloblastik sendromlar (k›smen), diseritropoetik anemiler (çok nadir, konjenital)

 Testler • Tam kan say›m›: anemi genellikle normositik normokromiktir (kal›t›msal sferositozda [HS] mikrositik, retikülositler çok artt›¤›nda makrositik olabilir) • Periferik yayma: polikromazi (retikülosit say›s›n›n art›fl›na iflaret eder); folat eksikli¤i varsa makrositoz; çekirdekli eritrositler • Eritrosit say›s› (a¤›r olgular): deforme eritrositler (orak hücreli anemi, mikroanjiyopatik hemoliz); hedef hücreler (talasemi majör), sferositler (HS’da mikrositik, hiperkromik), aglütine eritrositler (so¤uk aglütinin düflündürür). • Eritrosit: otoimmün anemi düflünülüyorsa direkt Coombs testi; PNH düflünülüyorsa ak›fl sitometrisi; enzim kusuru düflünülüyorsa G6PD tayini • Retikülosit say›s› (zorunlu): artm›flt›r (demir eksikli¤i ya da kemik ili¤i bask›lanmas› efllik etmiyorsa), inflamatuvar hastal›klar›n araya giren süreci d›fl›nda • Lökositler ve trombositler: akut hemolizde artm›flt›r. • Serum bilirubini: Total ve indirekt (ankonjüge) artm›flt›r. • Haptoglobin: azalm›flt›r (en düflük düzeyler intravasküler hemolizde görülür). • Plazma hemoglobini: intravasküler hemolizde artm›flt›r (k›rm›z› plazma) • LDH 1 ve 2 izomerleri: artm›flt›r • Hb varyant analizi: hemoglobinopati düflünülüyor ise • So¤uk aglütinin titresi: so¤uk aglütinine ba¤l› hemolizde pozitiftir. • ‹drar: hemoglobinüri, hemosiderinüri (özellikle intravasküler hemolizde) • Kemik ili¤i aspirasyonu (nadiren gereklidir): eritroid dizi hiperplazisi.

HEMOL‹T‹K ‹NTRENSEK ER‹TROS‹T KUSURLARI • En s›k enzimopatiler G6PD ve piruvat kinaz (PK) eksikli¤ine ba¤l› olanlard›r. Eritrosit enzimlerinin di¤er nadir eksikliklerinde de oluflabilir.

Enzimopati: Glukoz-6-Fosfat Dehidrojenaz (G6PD) Eksikli¤i  Tan›mlama • Bu enzimopati kal›t›msal eritrosit enzim eksikli¤idir. • G6PD eksikli¤inin kal›t›m› X’e ba¤l›d›r. • ‹nsidans, malaryan›n geçmiflte ve halen oldu¤u bölgelerde yüksektir. Üç yüzden fazla varyant tan›mlanm›flt›r. • G6PD eksikli¤i kendi içinde üç kategoriye ayr›labilir; normal G6PD tip B olarak tan›mlan›r.


806

Hematolojik Hastal›klar

• S›n›f 1 (Akdeniz varyant›, G6PD tip B-): normal eritrosit enzim aktivitesinin <%5’idir. Ateflli hastal›klar ya da oksidan ilaçlarla alevlenen kronik hemolitik anemi ile sonuçlan›r. Bakla yenmesinden sonra çok ciddi hemolitik ataklar geliflir (favizm). • S›n›f 2 (Afrika varyant›, G6PD tipA-): normal eritrosit enzim aktivitesinin <%10’udur. Hastalarda asidoz ya da oksidan ilaçlarla oluflan epizodik hemolitik ataklar vard›r. Fava yenmesi tetikleyici de¤ildir. • S›n›f 3: normal enzim aktivitesinin %10-60’›d›r. Oksidan ilaçlar›n al›nmas›ndan ya da enfeksiyonlardan sonra oluflan s›n›rl› epizodlar (2-3 gün) d›fl›nda hemoliz yoktur.

 Testler • Tan›n›n dayana¤› • Kantitatif spektrofotometrik analiz ya da çok daha h›zl› floresan tarama testi ile belirlenen NADP’den NADPH’›n oluflumu. • G6PD, çok genç eritrositler yeterli miktarda enzim içerdikleri için, tip A–’da hemolitik ata¤› takip eden yak›n dönemde ya da atak s›ras›nda normal bulunabilir. G6PD için ölçümler akut epizoddan en az alt› hafta sonras›na kadar ertelenmelidir. • Kad›n tafl›y›c›lar: klasik yöntemlerle tan› koyman›n güç oldu¤u olas›l›kla hafif hemolitik epizodlar; bunlara genetik yöntemlerle tan› konulabilir. • Hemolitik anemi: S›n›f 1’de kronik ve s›n›f 2 ve 3’de aral›kl›d›r. Oksidan ilac›n al›nmas›ndan (primakin ve sülfa grubu ilaçlar en s›k sorumlu olan ajanlard›r) ya da bakla yenmesinden 2-4 sonra gün görülür. • Yenido¤an sar›l›¤›; yaflam›n ilk 24 saatinden sonra Akdeniz ya da Afrika kökenli etkilenen yenido¤anlar›n %5’inde geliflir. Serum indirekt bilirubini 3-5 günde pik yaparak (s›kl›kla >20 mg/dL) kernikterusla sonuçlan›r. • Periferik yayma: eritrositlerde Heinz cisimcikleri (özel boya gerekir, Bkz., s.322), çekirdekli eritrositler, sferositler, poikilositler, parçalanm›fl eritrositler • Retikülositoz

Enzimopati: Piruvat Kinaz (PK) Eksikli¤i  Tan›mlama • Bu enzimopati konjenital, otozomal resesif geçiflli, splenomegali ile birlikte sferositik olmayan kronik hemolitik anemidir. • Klinik ve laboratuvar bulgular› genifl bir s›n›ra sahiptir. Aneminin derecesi yenido¤an döneminde nakil gerektirecek kadar a¤›r bir formdan, eritrositlerinde normal enzimin %1020’sinin bulundu¤u eriflkinlerde tamamen kompanse hemolitik anemi oluflumuna kadar de¤iflebilir.

 Testler • Tan› koymak güç olabilir. Hafif hemoliz gebelik ya da viral enfeksiyonlarla a¤›r kronik hemolize dönüflebilir. • Periferik yaymada karakteristik de¤ifliklikler görülmez. • Ar›t›lmam›fl hemolizat kullan›larak yap›lan tarama testi ile hematolojik olarak normal insanlarda heterozigot tafl›y›c›l›k belirlenebilir. Bu ölçüm baz› varyantlarda yanl›fll›¤a yol açabilir. Enzimin kantitasyonu özel laboratuvarlarda yap›labilir.


Eritrosit Hastal›klar› • Hemolitik ‹ntrensek Eritrosit Kusurlar›

807

Kal›tsal Sferositoz (HS)  Tan›mlama • Bu konjenital eritrosit membran anormalli¤i, eritrosit iskeleti ve membran› aras›ndaki dikey ba¤lant›da rol oynayan protein komponentlerini kodlayan genlerdeki kusur sonucunda oluflur. • HS, etkilenen bireylerin %75’inde otozomal dominant olarak kal›t›l›r. Geriye kalan %25’inde resesif kal›t›m ya da yeni nokta mutasyonu vard›r. • HS en s›k olarak Kuzey Avrupa kökenli insanlarda görülür. • Hastalarda anemi, sar›l›k, splenomegali ve yaflamlar›n›n erken döneminde safra kesesi tafl› bulunur.

 Testler • Tam kan say›m›: aneminin a¤›rl›¤› de¤iflkendir • Orta derecede a¤›r hemoliz, olgular›n yaklafl›k olarak %70’inde görülür ve yaklafl›k olarak %20’si hafiftir, hemoliz kompansedir. • Hastalar›n yaklafl›k %10’unda splenektomi yap›lmad›¤› sürece (splenektomi anemiyi düzeltebilir, fakat sferositoz devam eder) a¤›r, genel durumunu bozan ve transfüzyon ba¤›ml› bir anemi vard›r. • Otohemoliz her zaman artm›flt›r. • Belirteçler: MCV normaldir (retikülosit say›s› çok artt›¤› durumdaki yükselme d›fl›nda), MCHC ve RDW artm›flt›r. • Retikülositoz (%5-20) • Periferik yayma: de¤iflen derecelerde sferositoz “de¤iflmez” bulgudur. Howell-Jolly cisimleri daha önceki splenektomiye iflaret eder. Periferik yaymada sferositlerin varl›¤› HS’dan ziyade edinilmifl hemolitik anemiden dolay› da olabilir. • Osmotik frajilite (günümüzde nadiren uygulan›yor) artm›fl eritrosit frajilitesini gösterir, fakat edinilmifl hemolitik anemili hastalarda da anormal (artm›fl) olabilir. • Haptoglobin: azalm›flt›r. • Coombs testi: negatiftir. • Hb: genellikle do¤umda normal, fakat yaflam›n 20 günü içinde belirgin olarak azal›r. • Genetik testler: baz› araflt›rma laboratuvarlar›nda yap›labilir.

 Di¤er De¤erlendirmeler • Laboratuvar bulgular› kolelityaz ya da aplastik krizlere iflaret edebilir. • Potasyum düzeylerindeki yalanc› yükseklikler, eritrositlerden s›zan potasyuma ba¤l›d›r.

Kal›tsal Eliptositoz (HE)  Tan›mlama • Eritrosit membran iskeletinin bu konjenital, heterojen hastal›¤›, en s›k olarak spektrin, otozomal dominant olarak kal›t›l›r. Nadiren, geçifl otozomal resesiftir. • HE için heterozigot olan bireyler asemptomatiktir. • Homozigot ya da bileflik heterozigot bireyler (hastalar›n %10’u) hafif - ciddi anemi gösterebilir.


808

Hematolojik Hastal›klar

• Hastal›k Afrika kökenli Amerikal›larda ve Akdeniz kökenli hastalarda çok daha s›kt›r (daha önce endemik malarya alanlar›). • Etkilenen yenido¤anlarda eriflkin Hb’i bask›n duruma gelinceye kadar geçici belirgin hemolitik anemi vard›r.

 Testler • Periferik yayma: eritrositlerin %50’sinden fazlas› elipsoidal ya da çubuk fleklindedir. • Hemolizin di¤er belirteçleri, a¤›r olarak etkilenen yaklafl›k %10 hasta d›fl›nda, s›k de¤ildir, • HE’nin a¤›r olgular›nda ciddi poikilositoz s›kt›r. • Belirteçler: MCV, MCH, MCHC azalm›flt›r; RDW artm›flt›r. • Varyant Hb çal›flmalar› ve osmotik frajilite normaldir.

 Di¤er De¤erlendirmeler • Farkl› derecelerde eliptositoz, periferik yaymada aneminin di¤er tiplerinde de görülebilir.

Kal›tsal Piropoikilositoz  Tan›mlama • Kal›tsal piropoikilositoz HE’nin bir alt grubu olarak düflünülmelidir. • Homozigot bireylerde a¤›r konjenital hemolitik anemi ile sonuçlan›r. • Esas olarak Afrika kökenli insanlarda oluflur.

 Testler • Periferik yayma: • Eritrositler belirgin olarak deforme olmufltur (parçalanm›fl, mikrosferositler, eliptositler, piknotik flekiller). Eritrositler 45-46°C’da ›s›t›ld›¤›nda parçalan›r (normal eritrositler sadece 49°C’a kadar ›s›t›ld›¤›nda parçalan›r ve tomurcuklan›r). • Ciddi mikrositoz ve mikropoikilositoz vard›r.

Kal›tsal Ovalositoz  Tan›mlama • Kal›tsal ovalositoz membran deformabilitesinin de¤iflti¤i bir durumdur. • Malaryan›n endemik oldu¤u alanlarda, prevalans›n %5-25’e ulaflt›¤› Güneydo¤u Asya’da çok s›kt›r. • Geçifl otozomal dominantt›r, fakat sadece heterozigot bireylerde belirlenebilir. • Etkilenen bireylerin ço¤unda minimal bir hemoliz gözlenir.

 Testler • Periferik yayma: 1 ya da 2 yatay ba¤lant›l› ya da diklemesine yar›lm›fl oval flekilli eritrositler.

 Di¤er De¤erlendirmeler • Herediter ovalositoz kal›tsal eliptositoz ile kar›flt›r›labilir.


Eritrosit Hastal›klar› • Hemolitik Entrensek Eritrosit Kusurlar›

809

Kal›tsal Stomatositoz (HS)  Tan›mlama • Kal›tsal stomatositoz, eritrositlerin sodyum ve potasyum iyonlar›n› kusurlu geçirgenli¤iyle oluflan, s›k olmayan otozomal dominant bir hastal›kt›r.

 Testler • Periferik yayma: • Homozigot bireyler: eritrositlerin >%35’i ortas› soluk, yar›k fleklinde görünür, dudak fleklinde görünüm oluflur. • Heterozigot bireyler: stomatositler %1-25’tir. • Anemi: kal›tsal ovalositozdakine benzer. • Homozigot bireylerde hemoliz farkl› derecelerdedir. • Heterozigot bireylerde anemi yoktur.

 Di¤er De¤erlendirmeler • Stomatositler alkolizm, karaci¤er hastal›¤› ve ilaca ba¤l› hemolitik anemiler gibi pek çok edinilmifl hastal›kta, periferik yaymada görülebilir.

HEMOL‹T‹K ENSTRENSEK ER‹TROS‹T KUSURLARI Otoimmün Hemolitik Anemiler (AIHA) • AIHA’ler mevcut antikorun tipine göre s›n›fland›r›labilir: s›cak (optimal olarak 37°C’da ba¤lan›r), so¤uk (optimal olarak 4°C’da ba¤lan›r) ya da daha nadiren s›cak ve so¤uk antikor kombinasyonu • Bu AIHA’lerin her biri idiyopatik ya da di¤er hastal›klara sekonder olabilir.

 Tan›mlama S›cak Antikorlu AIHA’ler • S›cak antikorlu AIHA’ler vücut ›s›s›nda eritrosit antijenleri ile reaksiyona giren IgG antikorlar›n›n varl›¤› sonucunda geliflir. • Yaklafl›k %60’› idiyopatiktir ve kalan %40’› lenfomalar, lösemiler, di¤er neoplaziler, ya da SLE gibi otoimmün hastal›klar›n sonucudur. HIV ya da di¤er viral enfeksiyonlara da efllik edebilir.

So¤uk Antikorlu AIHA’ler ve So¤uk Aglütinin Hastal›¤› • Bu AIHA’ler vücut ›s›s›n›n alt›ndaki s›cakl›klarda eritrosit yüzeyindeki polisakkarid antijenleri ile reaksiyon veren IgM antikorlar› varl›¤›n›n sonucunda geliflir. Bu antikorlar kompleman› ba¤lar. • So¤uk aglütinin hastal›¤› teriminin s›k olarak kullan›ld›¤›, kronik olgular›n ço¤unun etiyolojisinde altta yatan B-hücreli neoplazi vard›r (CLL/SLL, lenfoma, makroglobulinemi). Baz› olgular idiyopatiktir. • Akut olgular mycoplasma pneumonia ve mononükleoz enfeksiyonlar› gibi di¤er viral enfeksiyonlar›n sonucudur ya da paroksismal so¤uk hemoglobinürisi (Bkz., s.812) olarak bilinen gruptand›r. • De¤iflken derecelerde hemoliz vard›r; hastal›k intravasküler ya da ekstravasküler olabilir.


810

Hematolojik Hastal›klar

• Hastal›k so¤uk havalarda kötüleflir; Raynaud fenomeni s›kt›r, eritrositlerin kümelenmesinden dolay› vasküler t›kanma, etkilenen bölümlerde siyanoz ve solukluk görülür. • Splenomegali s›k de¤ildir; karaci¤er kuflat›lan eritrositlerin sekestrasyon alan›d›r.

 Testler S›cak Antikorlu AIHA • Hb orta-a¤›r derecede azal›r, 7-10 g/dL aras›ndad›r. • Retikülositler: pek çok olguda artm›flt›r. • Belirteçler: retikülositozdan dolay› MCV artar; MCHC art›fl› sferositlerin varl›¤›n› yans›t›r. • Periferik yayma: mikrosferositler, polikromazi ve bazen çekirdekli eritrositler • Coombs testi: direkt IgG ve C3d pozitiftir. S›cak antikorlar olgular›n ço¤unda IgG1’e karfl›, daha az olguda da IgG3’e karfl›d›r. • ‹ndirekt bilirubin, LDH, idrar ve fekal ürobilinojen: artm›flt›r. • Haptoglobin: azalm›flt›r.

So¤uk Antikorlu AIHA ve So¤uk Aglütinin Hastal›¤› • Anemi (a¤›rl›¤› so¤uk aglütinin titresine ba¤l›d›r), MCV ve MCHC artm›flt›r (oda s›cakl›¤›nda eritrosit kümelenme artefakt› nedeniyle) • Periferik yayma: eritrosit kümelenmesi • Retikülosit say›s›: artm›flt›r. • Antikompleman (C3) Coombs testi pozitif. Anti-I antikorlar› en iyi kordon kan› eritrositleri kullan›larak belirlenir. • So¤uk aglütinin titresi: yükselmifltir.

Paroksismal Noktürnal Hemoglobinüri (PNH)  Tan›mlama • PNH di¤er kemik ili¤i hastal›klar› olmaks›z›n, intravasküler hemoliz ve hemoglobinüri ataklar› ile karakterize, edinilmifl bir hematopoetik kök hücre hastal›¤›d›r. Olgular›n sadece %25’i noktürnal ve paroksismal hemolizle baflvurur. • ‹ntravasküler hemoliz, venöz trombozlar (ölüme neden olabilen) ve kemik ili¤i yetmezli¤inden oluflan klinik triad tipiktir. Kronik intravasküler hemoliz demir eksikli¤i anemisine yol açar. Aplastik anemi (Bkz., s.794), miyelodisplastik sendrom (Bkz., s.843) ya da AML (Bkz., s.823)’ye dönüflüm riski yüksektir. • Klinik olarak PNH’n›n polimorfizmi kabaca iki tablo fleklinde sunulabilir: • Klasik PNH: kemik ili¤i yetmezli¤i olmaks›z›n hemoliz • Aplastik anemi PNH sendromu (AA-PNH): hemolizli kemik ili¤i yetmezli¤i

 Paroksismal Noktürnal Hemoglobinüri Ne Zaman Düflünülmeli? • Özellikle demir eksikli¤inin efllik etti¤i, Coombs negatif intravasküler hemolizi olan hastalarda • Hemoglobinürili hastalarda • Al›fl›lmam›fl alanlar› tutan (mezenterik, hepatik, portal, serebral ya da dermal venler ve özellikle baflka nedenler ile aç›klanamayan Budd-Chiari sendromlu hastalar) venöz trom-


Eritrosit Hastal›klar› • Hemolitik Entrensek Eritrosit Kusurlar›

811

bozlu hastalarda. Etiyolojinin aç›klanamad›¤› bu tür hastalarda JAK2V617F taramas› da yap›lmal›d›r (Bkz., s.236). • Aç›klanamayan refrakter anemili hastalarda.

 Testler Özellikle Önerilenler • Ak›fl sitometrisi (yüksek özgüllük ve duyarl›l›k) • PNH’l› hastalarda tan› koymak için, direkt iki farkl› glikozilfosfotidilinozitol(GPI)-çapa proteinlerine karfl› en az iki farkl› monoklonal antikor, en az iki farkl› hücre dizisinde kullan›lmal›d›r. • CD59 ve CD55 en yayg›n olarak kullan›lanlar›d›r. CD55/CD59 çift negatif hematolojik hücrelerin varl›¤› PNH için pozitif olarak düflünülmelidir. • Floresan iflaretli aerolisin (FLAER): PNH lökositleri FLAER’e dirençlidir, çünkü FLAER yüzeyinde GPI çapas› kay›pt›r.

Önerilenler • Tam kan say›m› • Eritrosit belirteçleri: makrositik anemi mikrositik tabloya dönüflebilir. Retikülositler artm›flt›r, fakat aneminin derecesi ile orant›l› de¤ildir. • Lökosit: lökopeni belirgin olabilir. • Trombositler: trombositopeni orta-a¤›r olabilir. • Kemik ili¤i: normoblastik hiperplazi; altta yatan ilave bir hastal›ktan flüphe ediliyor ise, endikedir. • Direkt Coombs testi: negatif. • Haptoglobin: azalm›fl • Serum demir ve ferritini: azalm›fl • Karyotip: normal • LDH: artm›fl • Lökosit alkali fosfataz: yok ya da azalm›fl. • Karaci¤er fonksiyon testleri • ‹ndirekt bilirubin: artm›fl • AST/ALT: normal • ALP: normal • Methemalbumin: azalm›fl • Hb, plazma: artm›fl (hemoglobinemi) • ‹drar analizi • Hemoglobinüri • Hemosiderinüri • ‹drar sedimentinde eritrositler görülmez.

Daha Önce Kullan›lan, Günümüzde Önerilmeyen Testler (Duyarl›l›¤› Düflük) • Ham testi (asit hemoliz testi) • Sükroz lizis testi • Kompleman lizis duyarl›l›k testi

 Önerilen Kaynak Brodsky RA. How I treat paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2009; 113: 6522-6527.


812

Hematolojik Hastal›klar

Paroksismal So¤uk Hemoglobinürisi (PCH)  Tan›mlama • PCH eritrosit membran›nda osmotik lizise neden olan P kan grubu ile çapraz reaksiyon veren karakteristik antikorlara (Donath-Landsteiner) ba¤l› olarak geliflen akut hemolitik anemidir. Bu geçici, tekrarlamayan hemoliz,so¤uk çevre koflullar›na maruz kalmay› takiben ani bafllayan hemoglobinüri ile oluflur. • PCH akut viral hastal›¤›n (kabakulak, k›zam›k, enfeksiyöz mononükleoz) remisyon dönemi ile iliflkili olabilir ya da sifilizli hastalarda görülür. • PCH idiyopatik de olabilir.

 Testler • Plazma: birkaç saat sonra k›rm›z› ve kestane rengi ya da kahverengi görünüm oluflur (serbest Hb methemoglobine okside olur, methemalbumin oluflur) • Periferik yayma: sferositler, çekirdekli eritrositler, anizositoz, pokilositoz. • Donath-Landsteiner testi: so¤uk otohemolizinleri, iyi standardize edilmifl flartlarda, kan so¤utulduktan sonra 37°C’a getirilir. • Kompleman-direkt Coombs testi: pozitif olabilir, fakat IgG Coombs negatiftir.

‹laca-Ba¤l› Hemolitik Anemiler • Bu tür hemolitik anemi, ilaç etkilerinin sonucu olarak eritrositlere karfl› geliflen antikorlardan dolay›d›r. En s›k olarak hemolizden sorumlu olan ilaçlar ve etki mekanizmalar› Tablo 10-2’de tan›mlanm›flt›r.

Yenido¤an›n Hemolitik Hastal›¤›  Tan›mlama • Hemoliz, fetal eritrositler plasenta yoluyla anne kan›na geçti¤inde, anne kendi kan›nda bulunmayan fetal eritrosit antijenleri ile immünize oldu¤unda meydana gelir. • Baz› kad›nlar eritrosit antijeninin birden fazla tipi ile immünize olabilirler. ‹mmün yan›t›n sonucu olarak IgG antikorlar›n›n üretimi tetiklenir, bunlar daha sonra fetusa geçer ve fetus eritrositlerinin hemolizine neden olur.

TABLO 10-2. Hemolitik Anemilere En S›k Yol Açan ‹laçlar Mekanizmalar

Sorumlu ‹laçlar

Akut intravasküler: ‹lac›n varl›¤›nda pozitif direkt Coombs testi Kronik ekstravasküler: ilaç olmaks›z›n direkt ve indirekt Coombs testi pozitiftir Bilinmeyen mekanizmalar ‹ntravasküler ve ekstravasküler: ilac›n varl›¤›nda Coombs testi pozitif

Sülfonamidler, kinidin, kinin, stibofen α-metildopa, mefenamik asit, levodopa Ribavirin Yüksek doz penisilin ve analoglar›, sefalotin, streptomisin


Eritrosit Hastal›klar› • Hemolitik Entrensek Eritrosit Kusurlar›

813

• En s›k karfl›lafl›lan olgular Rh kan grubunun D antijenine karfl› immünizasyondan dolay›d›r. Bundan sonra gelen en s›k neden ise Kell antijenlerine karfl› immünizasyondur.

 Testler • Laboratuvar bulgular› yenido¤anda hemoliz bulgular›d›r. • Do¤umdan sonra: eritrosit y›k›m ürünleri oluflur, özellikle indirekt bilirubin artarak komplikasyona yol açar (bilirubin ensefalopatisi ve kernikterus).

Mekanik Hemoliz  Tan›mlama • Eritrositlerin fiziksel travma sonucunda parçalanmas› fragmantasyon ve intravasküler hemolize yol açar. • Mekanik hemolitik anemiler iki gruba ayr›labilir: • Mikroanjiyopatik: damar duvar›nda fibrin t›kaçlar›ndan dolay› küçük kan damarlar›nda endotelyal hücre hasar› olur. Bu durum DIC (Bkz., s.883), TTP (Bkz., s.889), HUS (Bkz., s.889), yayg›n maligniteler, malign hipertansiyon, vaskülit, HELLP sendromu, skleroderman›n renal krizleri, dolafl›ma yabanc› cisimlerin girmesi, KasabachMerritt sendromu (dev hemanjiyom), kemoterapi ve “katastrofik” antifosfolipid antikor sendromunda görülür. • Makroanjiyopatik: fonksiyonu bozuk protez kapaklar, a¤›r kardiyak kapak deformiteleri ya da aortik aterom (Teflon yama ya da Waring blender sendromu)’dan eritrositler zarar görür. • Mekanik hemoliz hipersplenizm, marfl hemoglobinürisi (koflucu hemoglobinürisi) ve tatl› suda bo¤ulma ya da kas›tl› olmayan su enfüzyonu ile de olabilir.

 Testler • Laboratuvar tan›s›: neden olan hastal›¤a yönelir. • Anemi: altta yatan hastal›¤›n ciddiyeti ile orant›l›d›r. • Periferik yayma: 500 eritrositin >5’i deformedir (flistosit) ya da mi¤fer hücresi (flistositlerin alt grubu) veya mikrosferositler vard›r. • Trombositler: bazen anemi olmaks›z›n, de¤iflik derecelerde trombositopeni. • Lateks dimer (Bkz., s.152) ve fibrin(ojen) y›k›m ürünleri (FDP’ler) (Bkz., s.178): DIC’te yükselmifltir. • Plazma Hb ve idrar hemosiderini: yükselmifltir. • Plazma haptoglobini: azalm›flt›r.

 Önerilen Kaynaklar Beutler E. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency: a historical perspective. Blood. 2008; 111: 16-24. Brodsky RA. How I treat paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2009; 113: 6522-6527. Mohandas N., Gallagher PG. Red cell membrane: past, present, and future. Blood. 2008; 12: 39393948.

Evans Sendromu  Tan›mlama • Evans sendromu, altta yatan bir etiyoloji gösterilmeksizin, otoimmün hemolitik anemi ve immün trombositopeni (ITP) ve/veya nötropeninin efl zamanl› geliflmesi ile karakterizedir.


814

Hematolojik Hastal›klar

Evans sendromu bazen SLE (Bkz., s.936), lenfoproliferatif neoplaziler ya da primer immün yetmezlikler ile iliflkili olabilir.

 Testler

• Otoimmün hemolitik anemiler (Bkz., s.804, hemolitik anemi) ve immün trombositopenilerdeki (Bkz., s.868, trombositler, trombositopeniler) gibidir. • Nötropeni varl›¤›nda anti-lökosit antikor çal›flmalar› yap›lmal›d›r.

 Önerilen Kaynak Michel M, Chanet V, Dechartres A, et al. The spectrum of Evans syndrome in adults: new insight into the disease based on the analysis of 68 cases. Blood. 2009; 114:3167-3172.

LÖKOS‹T HASTALIKLARI LÖKOS‹TOZ VE LÖKOPEN‹LER • Lökositoz, bizim laboratuvar›m›zda toplam lökosit say›s›n›n >10.300/μL olarak tan›mlanmas›d›r; 11.000’e kadar olan say›lar, iki standart sapman›n üst s›n›r›na kadar olup, fizyolojik olarak düflünülmelidir. • Lökositoz nötrofil, lenfosit, eozinofil, monosit, bazofil ya da bunlar›n kombinasyonunun mutlak art›fl›n› yans›tabilir. • Lökopeni, toplam lökosit say›s›n›n <4300/μL olarak tan›mlanmas›d›r.

 Nötrofili Nedenleri (Nötrofilik Lökositoz)

• Eriflkinlerde nötrofili, mutlak nötrofil say›s›n›n >7500/μL art›fl› olarak tan›mlan›r (ya da >%72). Rölatif nötrofili di¤er hücresel elemanlar (ço¤unlukla lenfositler) azald›¤›nda görülür. Mutlak nötrofil say›s›, otomatik kan say›m› cihazlar›nda belirtildi¤i üzere, yüzde say›dan çok daha de¤erlidir. • Yalanc› nötrofili, kümelenmifl trombositlerin ya da kriyoglobulineminin varl›¤›nda otomatik say›c›lar taraf›ndan bildirilebilir. Say›mlar, kabul edilemez sonuçlar olarak iflaretlenecektir. • Nötrofili nedenleri, primer (klonal) ve sekonder olarak ayr›labilir.

Primer Nötrofili • • • •

Miyeloproliferatif neoplaziler (Bkz., s.836) Nötrofilik lösemi (Bkz., s.836) Herediter, dev nötrofili (bazen çok say›da nükleer loblu büyük nötrofiller) Herediter nötrofili, t›bbi problemler olmaks›z›n, nadir otozomal dominant geçiflli bir durumdur. • Kronik idiyopatik nötrofili, t›bbi problemlerle ilgili olmayan bir durumdur.

Sekonder Nötrofili • Akut enfeksiyonlar • Lokalize (pnömoni, menenjit, tonsillit, abse, çocuklarda akut otitis media gibi) • Sistemik (septisemi gibi). Pnömokok, stafilokok ve klostridyum türleri gibi belli baz› bakteriler nötrofil ve çomak say›s›n› çok artt›rabilir. • ‹nflamasyon, özellikle kronik hastal›klar›n alevlendi¤i s›rada • Vaskülit (Bkz., s.508) • Akut romatizmal atefl (Bkz., s.520) • Crohn hastal›¤› (Bkz., s.592)


Lökosit Hastal›klar› • Nötropeni

• • • • • • • • • • • • • • • • •

• • •

815

RA (Bkz., s.935) Ülseratif kolit (Bkz., s.593) Kronik hepatit (Bkz., s.620) Zehirlenmeler Metabolik (üremi, asidoz, eklampsi, akut gut) Kimyasal maddelerle zehirlenmeler (civa), zehir (karadul örümce¤i) Parenteral (yabanc› proteinler, afl›lar) ‹laçlar: adrenalin, steroidler, lityum, akut promiyelositik lösemi için retinoik asit tedavisi, terapötik sitokinler, özellikle koloni (granülosit ya da monosit) uyar›c› faktörler Akut hemoraji Akut hemoliz Doku ya da tümör nekrozu Akut miyokard infarktüsü Tümör nekrozu Yan›klar Gangren Bakteriyal nekroz Fizyolojik durumlar • Zorlu egzersiz, • Duygusal stres Çal›flma Sigara içme Lökoeritroblastik reaksiyon (miyelofitizi): Eritroid ve miyeloid öncü hücreler ile birlikte nötrofili ve gözyafl› fleklinde eritrositler; kemik ili¤inin tümörle invazyonu, tüberküloz ve di¤er granülomatöz hastal›klarla iliflkilidir.

NÖTROPEN‹ • Lökositlerin <%43’ü ya da mutlak nötrofil ve çomak say›s› <1600/μL (ya da Afrika kökenli toplumda <1000/μL). • Granülositlerin yoklu¤u: agranülositoz (Bkz., s.817) • Nötrofillerin say›s›nda büyük oranda azalma: granülositopeni

 Nötropeni Nedenleri • Kemik ili¤i yap›m›n›n azalmas› • Miyelodisplastik sendromlar (Bkz., s.843) • Aplastik anemi (Bkz., s.794) • Kemoterapi • Akut lösemi (Bkz., s.823) • Radyasyon tedavisi ya da kazas› • Folik asit ya da B vitamini eksikli¤i • Kemik ili¤inde yap›m artm›flt›r, fakat nötrofil yaflam süresi k›salm›flt›r • Otoimmün ve izoimmün nötropeni • SLE ve RA (Bkz., s.935 ve s.936)


816

• •

Hematolojik Hastal›klar

• Felty sendromu (Bkz.,s. 930) • Hipersplenizm • T-gama lenfositoz Viral enfeksiyonlar (çeflitli mekanizmalar) • Enfeksiyöz mononükleoz (Bkz., s.1002) • HIV enfeksiyonu (Bkz., s.1008) • Hepatit (Bkz., s.620) • ‹nfluenza • Kabakulak (Bkz., s.1017) • K›zam›kç›k (Bkz., s.1016) • Psittakoz (Bkz., s.968) Bakteriyal enfeksiyonlar • A¤›r sepsis (Bkz., s.958) • Miliyer tüberküloz (Bkz., s.749) • Tifo ya da paratifo • Bruselloz (Bkz., s.951) • Tularemi (Bkz., s.951) Riketsiya enfeksiyonlar› • Tsutsugamushi hastal›¤› (Scrub ya da orman tifüsü) • Tatarc›k atefli (Sicilyal› ya da Napoli virüsü neden olur) Di¤er enfeksiyonlar • Malarya (Bkz., s.1030) • Kala-azar (Bkz., s.1030) ‹laçlar • Sülfa grubu ilaçlar (TMP/SMX) • Antibiyotikler (kloramfenikol, vankomisin, sefalosporin, makrolidler) • Antimalaryaller (klorokin, kinin, amodiakin) • Antifungal ilaçlar (amfoterisin B, flusitozin) • Antidiyabetikler (klorpropamid, tolbutamid) • Antiinflamatuvarlar (sülfasalazin, alt›n tuzlar›, fenasetin, fenilbutazon) • Antikonvülsanlar (karbamazepin, fenitoin, valproat, etosüksimid) • Psikotrop droglar (klozapin, fenotiyazin, trisiklik ve tetrasiklik antidepresanlar, meprobomat) • Kardiyovasküler ilaçlar (prokainamid, tiklopidin, ACE inhibitörleri, propranolol, dipiridamol, digoksin) • Diüretikler (tiyazid, furosemid, sprinolakton, asetozolamid) • Antitiroid ilaçlar (tiyoamidler) • Dermatolojik ilaçlar (dapson, isotretinoin) Kronik idiyopatik nötropeni Neonatal ve infantil • Maternal immün nötropeni • Nötropeniye neden olan ilaçlar›n anne taraf›ndan al›nmas› • Fetal lökositlere maternal izoimmünizasyon Yenido¤anda metabolik ve di¤er konjenital sendromlarla birlikte görülebilen konjenital nötropeni


Lökosit Hastal›klar› • Lenfositoz

817

AGRANÜLOS‹TOZ  Tan›mlama

• Bu terim çevresel kanda granülositlerin gerçek yoklu¤unu ifade eder. A¤›r granülositopeni ise (nötrofil ve çomaklar <500/μL) kabaca agranülositoz olarak tan›mlan›r. • 500/μL’den küçük say›lar sepsis aç›s›ndan yüksek risk olarak kabul edilir; 200/μL’den küçük say›lar›n ölümcül bakteriyal enfeksiyonlara yol açabilmesi kaç›n›lmazd›r (nötropeni nedenleri için, Bkz., s.815). • Afla¤›dakilerden dolay› olabilir: • Polimorfonükleer lökositlerin periferik y›k›m› (s›kl›kla ilaçlarla ilgili) • Daha yayg›n olarak kemik ili¤i yetmezli¤i

 Kimlerden fiüphelenilmelidir? • Edinilmifl akut agranülositoz olgular›nda en s›k neden ilaçlard›r. Herhangi bir kiflide yak›n zamanda bir ilac›n bafllanmas› ya da yeniden kullan›lmas› durumunda, ani olarak atefl, üflüme ve enfeksiyon bulgular› geliflti¤inde, flüphelenilmelidir. • Bo¤az a¤r›s› en s›k baflvuru semptomudur. Hastalarda yaflam› tehdit eden sepsis geliflebilir.

 Testler • Tam kan say›m›: Hb ve trombositler normal (kemoterapi sonras›nda oldu¤u gibi, özel koflullar d›fl›nda); nötrofil ve çomaklar afl›r› azalm›fl ya da yoktur. Granülositlerde piknoz ya da vakuolizasyon görülebilir. Normal lenfositler ve monositler (fakat rölatif lenfositoz ve monositoz) • Kemik ili¤inde eritroid ve megakaryositik seriler normal olmas›na karfl›l›k, granülositik seri hücrelerinin olmad›¤› görülür. • Eritrosit sedimaentasyon h›z› artm›flt›r. • Di¤er laboratuvar bulgular› enfeksiyona ba¤l›d›r. • Hb, eritrosit say›s› ve morfolojisi, trombosit say›s› ve koagülasyon testleri normaldir.

LENFOS‹TOZ

 Tan›mlama • Lenfositoz, mutlak lenfosit say›s›n›n eriflkinlerde >3400/μL (ya da >%43), adolösanda >7200/μL, çocuklarda ve infantlarda >9000/μL olarak tan›mlan›r. • Yalanc› lenfositoz: nötropeni ile rölatif lenfositoz, fakat mutlak lenfosit say›s› normaldir (ör., tirotoksikoz, agranülositoz)

 Primer (Klonal) Lenfositoz • Kronik lenfositik lösemi (CLL) (Bkz., s.829) • Monoklonal B-hücreli lenfositoz (>4000/μL fakat <5000/μL, klonal lenfositoz) (Bkz., s.829) • Akut lenfositik lösemi (ALL) (Bkz., s.821) • Prolenfositik lösemi (Bkz., s.832) • Saçakl› hücreli lösemi (Bkz., s.834) • Foliküler, mantle hücreli ve splenik marjinal zon lenfoman›n lösemik faz› (Bkz., s.847) • Büyük granüler lenfositik lösemi (Bkz., s.835)


818

Hematolojik Hastal›klar

 Sekonder (Reaktif) Lenfositoz • Enfeksiyonlar (ör., bo¤maca, enfeksiyöz mononükleoz [EBV], enfeksiyöz lenfositoz [özellikle çocuklarda], enfeksiyöz hepatit, CMV, kabakulak, k›zam›k, suçiçe¤i, toksoplazma, babesioz, kronik tüberküloz, kedi t›rm›¤› hastal›¤›) • Enfeksiyon d›fl› nedenler (afl›r› duyarl›l›k reaksiyonlar›, stres) • ‹laçlar: efalizumab (Raptiva)

LENFOS‹TOPEN‹  Tan›mlama

• Lenfosit say›s›n›n eriflkinlerde <1600/μL (ya da <%18) ve çocuklarda <3000/μL olmas›d›r.

 Nedenleri • • • • • • • • • • •

Kortikosteroid tedavi ya da Cushing sendromu; epinefrin enjeksiyonu Enfeksiyonlar (akut ya da kronik retroviral enfeksiyonlar, tüberküloz gibi) Sarkoidoz Konjenital immünoglobulin hastal›klar› Kemoterapi ve radyoterapi Neoplastik hastal›klar, özellikle Hodgkin lenfoma (Bkz., s.857) ARDS Otoimmün bozukluklar ‹diyopatik CD4+ lenfositopeni CHF (Bkz., s.525) GIS yoluyla kayb›n artmas› (intestinal lenfektazi, torasik kanal drenaj›, barsakta lenfatik drenaj obstrüksiyonu gibi)

MONOS‹TOZ Tan›mlama • Mutlak monosit say›s›n›n >1200/μL ya da oran›n >%12 olmas›d›r.

Nedenler • Akut monositik ya da miyelomonositik lösemi, kronik miyelomonositik lösemi (miyelodisplastik sendromlar›n [Bkz., s.843] ya da miyeloproliferatif neoplazilerin [Bkz., s.836] bir parças› olarak) • Hodgkin lenfoma, non-Hodgkin lenfoma, mültipl miyelom (Bkz., s.859) • Over, mide ve meme kanserleri • Lipid depo hastal›klar› (Gaucher hastal›¤› gibi) (Bkz., s.906) • Splenektomi sonras› • Agranülositozun veya kemoterapinin aç›lma dönemi ya da akut enfeksiyonun düzelmesi • Protozoon enfeksiyonlar› (malarya, kala-azar, tripanosomiyazis gibi) • Baz› riketsiya enfeksiyonlar› (Kayal›k da¤lar benekli hummas›, tifüs) • Bakteriyal enfeksiyonlar (bakteriyal endokardit, tüberküloz, sifiliz, bruselloz gibi) • Ülseratif kolit, regional enterit, spru


Lökosit Hastal›klar› • Kal›c› (Süre¤en) Eozinopeni

• • • • • •

819

Sarkoidoz Ba¤ dokusu hastal›klar› (SLE, RA gibi) Tetrakloroetan zehirlenmesi Kronik kortikosteroid tedavi Akut minör viral enfeksiyonlar (say›mlar bir ay sonra yeniden kontrol edilmelidir) Diürnal de¤ifliklikler

EOZ‹NOF‹L‹

 Tan›mlama • Eozinofillerin say›s›n›n >600/μL ya da oran›n›n >%8 olmas›d›r. • Eozinofili primer (klonal ya da idiyopatik), reaktif ya da idiyopatik olabilir.

‹lgili Durumlar • Primer • Hematolojik: hipereozinofilik sendrom (Bkz., s.827) • Neoplazik hastal›klar: kronik eozinofilik lösemi (Bkz., s.827), inv16’l› miyelomonositik lösemi (Bkz., s.833), mastositoz ve IL-5 salg›layan T-hücreli lenfomalar • Sekonder • Alerjik hastal›klar: atopik ve ilgili hastal›klar, tedavi ile iliflkili • Enfeksiyöz hastal›klar: parazit enfeksiyonlar›; en s›k olarak helmintler, baz› fungal enfeksiyonlar, daha az s›kl›kla di¤er enfeksiyonlar • Kollajen damar hastal›klar› • Churg Strauss sendromunun vasküliti gibi otoimmün bozukluklar (Bkz., s.512) • Tümörlerlere sekonder eozinofili: T-hücreli lenfoma (Mikozis Fungoides, Sezary Sendromu gibi), Hodgkin lenfoma • Pulmoner hastal›klar: afl›r› duyarl›l›k pnömonisi, Loeffler pnömonisi • Endokrin: adrenal yetersizlik (Bkz., s.668) • ‹mmünolojik reaksiyonlar, transplant rejeksiyonu • Kolesterol embolisi sendromu

KALICI (SÜRE⁄EN) EOZ‹NOPEN‹  Tan›mlama

Eozinofil say›s› baz› normal hastalarda %0 olabilece¤i için, alt s›n›r belirlenemeyebilir.

 ‹lgili Durumlar • • • •

‹laçlar: kortikosteroidler ya da epinefrin kullan›m› Cushing sendromu (Bkz., s.664) Nötrofili yapan enfeksiyonlar ‹nflamasyon: akut


820

Hematolojik Hastal›klar

BAZOF‹L‹  Tan›mlama • Bazofil say›s›n›n >300/μL ya da lökositlerin >%2’si olarak tan›mlan›r (bazofil, lökositlerin en nadiridir).

 ‹lgili Durumlar • Bazofili s›kl›kla miyeloproliferatif neoplazilere efllik eder ve bazofil say›s›n›n art›fl› kronik miyeloid lösemide blastik krizin habercisidir (Bkz., s.837). Bazofilik löseminin varl›¤› çeliflkilidir. Yak›n zamanda, bizim grubumuz taraf›ndan tan›mlanm›flt›r. • Bazofilinin di¤er nedenleri: • Afl›r› duyarl›l›k durumlar› (ilaçlar, yiyecekler, yabanc› protein enjeksiyonlar›) • Miksödem • Anemiler, kronik hemolitik, demir eksikli¤i (baz› hastalarda) • Ülseratif kolit (Bkz., s.593) • Splenektomi sonras› • Hodgkin lenfoma (Bkz., s.857) • Kronik sinüzit • Suçiçe¤i (Bkz., s.1006) • Çiçek hastal›¤› (Bkz., s.1018) • Nefrotik sendrom (Bkz., s.727) (baz› hastalarda)

Bazofilopeni (bazofil say›s› baz› normal hastalarda %0 olabilece¤i için, alt s›n›r belirlenemeyebilir) • • • • •

Hipertiroidi Radyoterapi ya da kemoterapi ‹laçlar: kortikosteroidler Ovülasyon ve gebelik Stres

LÖKOMO‹D REAKS‹YONLAR  Tan›mlama

• Lösemi d›fl›nda, lökosit say›s›n›n >50.000/μL olmas›, lökomoid reaksiyon olarak tan›mlan›r. Periferik kan yaymas›nda miyeloid hücrelerin artt›¤› ve sola kayd›¤› (çomak, metamiyelosit, miyelosit, bazen promiyelosit ve nadiren miyeloblastlar) görülür; miyeloid hücrelerde primer granüller artm›flt›r (toksik granülasyon) ve Döhle cisimcikleri, sitoplazmik vakuolizasyon izlenir. • Sola kayma sadece çomaklar›n art›fl›n› içeriyor ise, “bandemia” olarak adland›r›l›r. S›kl›kla akut apandisit gibi septik bir epizodun bafllang›ç iflaretidir.

 Lökomoid Reaksiyonlar›n Nedenleri • • • •

A¤›r sepsis (osteomiyelit, ampiyem, dissemine tüberküloz) Yan›klar Doku nekrozu (gangren, mezenterik ven trombozu) Granülosit koloni stimülan faktör (G-CSF) ya da granülosit monosit koloni stimülan faktör (GM-CSF) ile tedavi • Kemik ili¤inin metastatik infiltrasyonu


Lökosit Hastal›klar› • Lösemi, Akut B Lenfoblastik (B-ALL)

821

AKUT LÖSEM‹LER

LÖSEM‹, AKUT B LENFOBLAST‹K (B-ALL)  Tan›mlama

• B-ALL en s›k çocukluk ça¤› olmak üzere (çocuklardaki lösemilerin >%85’ini oluflturur), her yaflta görülebilir. • Lenfosit B dizisini etkileyen klonal bir hastal›kt›r; kemik ili¤i ve periferik, kan yo¤un bir flekilde infiltre olur. Neoplazinin periferik kan ya da kemik ili¤i tutulumu bulgusu minimal ya da yok iken kitle ile s›n›rl› ise, “B hücreli lenfoblastik lenfoma” terimi uygundur.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir?

• Çocuklar (2-3 yafllar›nda artar) ya da 65 yafl üzerindeki eriflkin hastalar, akut bafllang›çl› atefl, enfeksiyon, kanama, yorgunluk, kas-iskelet a¤r›lar› (özellikle adolesanlarda) ve tam kan say›m›ndaki karakteristik bulgularla baflvururlar. Lenfadenopati ve hepatosplenomegali hastalar›n büyük k›sm›nda bulunur, fakat masif de¤ildir. • Predispozan faktörler: Down sendromu gibi genetik bozukluklar› olan çocuklarda kaç›n›lmazd›r. B-ALL’nin modern tedavisi ile prognoz eriflkinlerde kötü olmas›na karfl›l›k, çocuklarda iyidir. Bu fark›n nedeni aç›kl›¤a kavuflturulamam›flt›r. • Tan› s›ras›ndaki kötü prognostik bulgular: Lökosit say›s›n›n >100,000/μL, trombosit say›s›n›n <50.000/μL olmas›, CD10 negatifli¤i, belirli karyotipik anormallikler, hastal›¤›n bir yafl›ndan önce (olas›l›kla do¤umdan önce oluflmakta) ya da 10 yafl›ndan sonra ortaya ç›kmas› ve indüksiyon tedavisine yan›ts›zl›kt›r. Olgun B lösemik fenotip, prekürsör Bhücreliden daha kötü prognoza sahiptir.

 Testler

• Laboratuvar tan›s› morfoloji, immünofenotipleme ve sitogenetik/genetik incelemelere dayan›r.

Morfoloji • Kan: Tam kan say›m› • Anemi, orta dereceden a¤›ra kadar • Trombositopeni • Lökosit say›s› genellikle yüksektir, lenfositoz ve nötropeni ile birliktedir. Çocuklar›n yaklafl›k %50’sinde tan› s›ras›nda lökosit say›s› <10,000/μL’dir. • Lenfoblastlar periferik kan yaymas›nda genellikle ayr›labilir. • Frans›z-Amerikan-‹ngiliz (FAB) s›n›flamas› lenfoblastlar›n görünümüne dayanmaktad›r, ancak son zamanlarda çok daha yeni bir güncelleme yerini alm›fl ve WHO s›n›flamas› ayr›nt›l› bir flekilde yap›lm›flt›r. • Kemik ili¤inde genellikle >%50 lenfoblast görülür. Tedaviye bafllanmadan önce kemik ili¤i biyopsisi immünofenotipleme, sitogenetik ve tüm hücreselli¤i belirlemek için yap›lmal›d›r. Periferik kanda blast say›s›n›n yüksek oldu¤u olgularda, periferik kan bu incelemelerde yeterli olabilir. Lösemi tan›s› do¤ruland›¤›nda, tedavi protokolüne karar vermeden önce, immünofenotipleme ve sitogenetik çal›flmalarla sa¤lanan B-ALL alt tipinin kesin ayr›lmas› zorunludur.

‹mmünofenotipleme • Çocukluk ça¤› ALL’lerinin %70-80’i B-prekürsör dizisindendir. Lösemik lenfoblastlarda eksprese edilen belirteçler normal lenfoid olgunlaflma ile kesinlikle uyumlu de¤ildir. BALL lenfoblastlar› CD19, sitoplazmik CD79a, sitoplazmik ve yüzeyel CD22,24, PAX5 ve TDT pozitiftir. CD34 ve 20’nin ekspresyonu de¤iflkendir. CD10 pozitifli¤i (CALLA an-


822

Hematolojik Hastal›klar

tijeni) iyi prognoza iflaret eder. Miyeloid belirteçler CD13 ve 33’de bulunabilir. Aberran immünofenotip tedavi sonras›, kemik ili¤inde minimal rezidüel hastal›¤› belirlemeye yarar. • Basit s›n›flama afla¤›da sunulmaktad›r. • Olgun B-hücre fenotipi (çocuklarda olgular›n %1-2’si, eriflkinlerde %5’i). Yüzey monoklonal immünoglobulinleri. Burkitt lösemi/lenfomadan ay›rt edilemez. • B-progenitör ALL çocukluk ça¤› B-ALL’lerinin %80-85’ini oluflturur. %80-90’n›nda CD10 eksprese olur. Büyük ço¤unlu¤u belirgin olarak IgH genini tutan immünoglobulin gen yeniden düzenlenmesine sahiptir. Farkl› alt tiplerde çeflitli hücre belirteçleri vard›r: pro-B ALL CD10-, sitoplazmik Ig (cIg) yok; erken pre-B-ALL CD10+ fakat cIg yok ve pre-B-ALL CD10 pozitif ve cIg pozitif. ‹mmatür B-ALL’nin bu farkl› formlar›ndaki prognozun oran› karyotiplerde görüldü¤ü gibi büyük oranda genetik etiyolojilerine ba¤l›d›r (afla¤›ya bak›n›z).

Sitogenetik / Genetik ‹nceleme • Tekrarlayan anormallikler B-ALL’yi alt gruplara ay›rmak için kullan›l›r. B-ALL’de hem say›sal hem de yap›sal kromozom anormallikleri prognoz ve tedavinin sonucu ile iliflkilidir. • t(9;22)(q34;q11.2); bcr-abl (Ph kromozomu) eriflkinlerin <%25’inde ve çocuklar›n %3’ünde görülür. Varl›¤› B-ALL’li hastalarda, çocuklar ve eriflkinlerin her ikisinde de en kötü prognoz olarak belirtilir, fakat tirozin kinaz inhibitörlerine yan›t al›n›r. • t(v:11q23); 11. kromozomdaki MLL geni yeniden düzenlenir ya da di¤er genler ile birleflir; bu translokasyon paterninin belirlenmesi: kötü prognoz; • t(12;21)(p13;q22); TEL-AML1 genleri aras›ndaki translokasyon. Çok iyi prognoz. • t(5;14)(q31;q32); IL-3 geni ve IGH· geni aras›ndaki translokasyon. Nadirdir. Prognozla iliflkisi bilinmiyor. • t(1;19)(q23;p13.3); E2A ve PBX1 genleri aras›ndaki translokasyon. Tedaviye kolayl›kla yan›t verir. • Hiperdiploidi (blastlar >50, fakat <66 kromozom içerir). Çok iyi prognoz • Hipodiploidi (blastlar <46 ya da hatta <44 kromozom içerir). Kötü prognoz. • Kromozomlarla, FISH çal›flmalar› (afla¤›ya bak›n›z), yüksek dansiteli tek nükleotid polimorfizm (single nucleotide polymorphisim [SNP]) analizleri ve gen ekspresyon profilleri ile ilave genetik anormallikler gösterilebilir. B-ALL’li hastalar› riske göre s›n›fland›rmaya, prognozu ve tedavi protokollerini ise belirlemeye yard›m eder.

Tamamlay›c› Bilgi • BOS’da protein ve baz›lar› lenfoblast olarak tan›nabilen hücre art›fl› görülebilir. Meningeal tutulum insidans› yüksek oldu¤u için BOS incelemesi bütün protokollerin bir parças›d›r. • Serum LDH ve sedimentasyon h›z› artm›flt›r. • Hiperkalsemi, hiperpotasemi, hiperfosfatemi ve hiperürisemi tan› s›ras›nda bulunabilir ya da tedavinin sonucu olarak geliflebilir. • Akut tümör lizis sendromu tedavinin sonucu olarak geliflebilir.

 Önerilen Kaynaklar Borowitz MJ, Chan JKC. B lymphoblastic leukemia/lymphoma not otherwise specified. In: WHO Classification of Tumors of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2008: 168-170.


Lökosit Hastal›klar› • Akut Miyeloid Lösemi (AML)

823

Borowitz MJ, Chan JKC. B lymphoblastic leukemia/lymphoma with recurrent genetic abnormalities. In: WHO Classification of Tumors of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2008: 171-175.

LÖSEM‹, AKUT M‹YELO‹D (AML)  Tan›mlama

• AML (geçmiflte akut non-lenfositik lösemi olarak bilinir) normal hematopoezi bozan ve proliferatif ya da sürvi avantaj› sa¤layan edinilmifl somatik mutasyonlarla karakterize miyeloid/eritroid/megakaryositik hematopoetik kök hücrelerin klonal ço¤almas›d›r. • AML say›s›z genetik aberasyonun oldu¤u, belirgin olarak heterojen bir hastal›kt›r.

 S›n›flama • AML yak›n zamana kadar iyi tan›mlanm›fl gruplar halinde, Frans›z-Amerikan-‹ngiliz (FAB) grubu taraf›ndan s›n›fland›r›ld›. Klinikte yayg›n olarak kullan›l›yor olmas›na ra¤men, mutasyon analizi ve sitogenetik çal›flmalar morfolojik FAB s›n›flamas›na göre daha fazla prognozu gösterdi¤inden, burada kullan›lmayacakt›r. • Onun yerine, bu bölümde son (2008) WHO s›n›flamas› AML alt gruplar›n›n tan›mlanmas›nda rehber al›nacakt›r. WHO miyeloid neoplazileri alt› büyük gruba ay›r›r: 1. Tekrarlayan genetik anormalliklerin efllik etti¤i AML: Bu anormallikler prognoza etki eder. En s›k olarak görülenlerden biri, kimerik proteini kodlayan füzyon genini oluflturan dengeli anormalliklerdir. En iyi örnekler: akut promiyelositik lösemi (APL), M3 olarak bilinir; inv (16)(p13,1q22)’li AML; t(8;21)(q22;q22)’li AML. 2. Miyelodisplazi ile iliflkili AML’deki de¤ifliklikler üç grubu kapsar: öncesinde mevcut olan MDS ya da MDS/MPN’den kaynaklanan AML; MDS ile iliflkili genetik anormallikleri olan AML; çok dizide displazinin oldu¤u AML. Bu grup, baflka bir flekilde tan›mlanmam›fl, yafltan ya da sitogenetik risk gruplar›ndan ba¤›ms›z, AML ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda kötü sürviye sahiptir (afla¤›ya bak›n›z). 3. Tedavi ile iliflkili miyeloid neoplaziler: Lösemi, sitotoksik tedavinin ya da radyasyon tedavisinin geç komplikasyonu olarak meydana gelebilir. 4. Baflka flekilde tan›mlanmam›fl AML: baflka gruplar için tan›mlanan kriterleri sa¤lamayan olgulard›r. AML’nin bu olgular› temelde morfolojik olarak s›n›flan›r ve FAB s›n›flamas›na dayan›r, akut promiyelositik lösemi hariç tutulmal›d›r (M3 olarak bilinir). 5. Miyeloid sarkom: Ekstramedüller miyeloid tümördür. Belirgin AML ile birlikte ya da öncesinde olabilir. 6. Down sendromu (DS) ile iliflkili miyeloid proliferasyon: DS olan bireylerde yaflam›n ilk befl y›l› içinde AML insidans›nda 50-150 kat art›fl olur. Baz›lar›nda AML akut megakaryositiktir. DS’lu yenido¤anlar›n %10’unda temelde trombositopeni ve belirgin lökositozla eksprese olan geçici bir anormal miyelopoez epizodu vard›r.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir? • Yaflam›n ilk aylar› s›ras›nda (bulgular›n bafllang›c› fetal dönemdedir), orta yaflta ya da yafll›da, akut olarak hastalanan kiflilerde, hematopoezde derinleflme fleklinde yans›yan bozuklu¤a iflaret eden spesifik olmayan bulgu ve semptomlarla baflvuran hastalarda: yorgunluk, halsizlik, enfeksiyonlar, mükoz membranlarda ülserasyonlar, kanama, yayg›n kemik duyarl›l›¤›, eklem a¤r›s› ve fliflli¤i.


824

Hematolojik Hastal›klar

• Di¤er bulgular: • Orta derecede splenomegali olgular›n %50’sinde vard›r. • Lenfadenopati ile baflvurulmaz. ‹zole kitleler (miyeloid sarkom [kloroma]), ekstramedüller alanlarda blastlar›n kümelenmesidir. Sistemik AML’den önce görülebilir (yukar›ya bak›n›z).

 Testler • Tam Kan Say›m› • Normokromik, normositik anemi evrensel olarak bulunur. Çekirdekli eritrositler periferik yaymada saptanabilir. • Trombositopeni ço¤u olguda a¤›rd›r. • Lökosit: olgular›n yar›s›ndan ço¤unda nötropenik lökositoz vard›r; baz› hastalarda, özellikle MDS sonras› AML gelifliyor ise, lökopeni görülebilir. Lökositlerin >%20’si blastt›r. Miyeloid öncü hücreler (miyelosit, metamiyelosit, çomak) birkaç tane olabilir ya da olmayabilir. Auer çomaklar› (Bkz., s.392) granülositik diferansiyasyonlu alt tiplerde görülür, özellikle hastan›n periferik yaymas› ilk kez bak›ld›¤›nda lenfoid etiyolojiden miyeloidi ay›rmada, tan›y› koymaya yard›m eder. • Kemik ili¤i aspirasyon ve biyopsisi histokimyasal, immünofenotipik, sitogenetik ve genetik analizler için zorunludur. WHO s›n›flamas› periferik kanda ya da kemik ili¤inde >%20 blast ya da spesifik sitogenetik bulgular›n olmas›n› AML olarak tan›mlar. Kemik ili¤i olgular›n ço¤unda hiperselülerdir, lösemik alt gruba ba¤l› olarak miyeloid öncü hücreler artm›flt›r (miyeloblast ve promiyelosit, ya da monoblast ve promonosit). Bafllang›ç de¤erlendirme için aspiratta 500 hücrenin say›lmas› gereklidir. Öncü hücrelerin >%50’si eritroid diziden oldu¤unda ve eritroid seri d›fl›nda kalan hücrelerin >%20’si blast oldu¤unda AML-eritrolösemi tan›s› konur. Megakaryositlerin ve kemik ili¤i fibrozunun dikkatli de¤erlendirilmesi de bafllang›ç araflt›rmalar›n›n bir parças›d›r. • Koagülasyon çal›flmalar›. AML’nin ciddi bir komplikasyonu olan kanama, genellikle a¤›r trombositopeniden dolay›d›r, trombosit fonksiyon bozukluklar› da efllik edebilir. Bundan baflka, t(15;17)’si olan ve hipergranüler promiyelositli hastalarda spontan olarak ya da indüksiyon kemoterapisi sonras›nda s›kl›kla DIC’e (Bkz., s.883) benzeyen proteolitik durum geliflir. Mekanizman›n promiyelositlerin granüllerinden doku faktörünün sal›n›m› ile oldu¤u düflünülmektedir. PT ve aPTT uzundur, FDP ve lateks D-dimer (Bkz., s.152) yükselmifltir ve fibrinojen (Bkz., s.177) bafllang›çta yüksek olmas›na ra¤men çarp›c› olarak düfler. • Metabolik ve elektrolit bozukluklar› s›kt›r. Hastalar, özellikle indüksiyon kemoterapisi s›ras›nda, dikkatli bir flekilde izlenmelidir. Mültifaktöryel nedenlere ba¤l› olarak geliflen renal yetmezlik s›kt›r. • Hiperürisemi en s›k görülen biyokimyasal bozukluktur. • Hiperürikozüri de bulunabilir. • ‹ndüksiyon kemoterapisi s›ras›nda tümör lizis sendromu geliflebilir. H›zla oluflan hiperürisemi, hiperkalemi, hiperfosfatemi ve hipokalsemi ile karakterizedir. • Akut promiyelositik lösemi (APL) diferansiyasyon sendromu (retinoik asit sendromu olarak da bilinir) all-trans retinoik asit (ATRA) tedavisi baflland›ktan sonra 1-3. haftalarda hastalar›n %2-27’sinde geliflir. En çok hiperlökositozlu ve serum kreatinini artan hastalarda flüphelenilmelidir. Çeflitli klinik ve radyolojik bulgularla karakterizedir. • AML’li hastalarda laktik asidoz tan›mlanm›flt›r. • Hipokalemi s›kt›r ve derin olabilir. • Blastlardan lizozim sal›n›r ve böbrek tübüler hasar› indükleyebilir. • Hiperkalsemi ve hipokalsemi bildirilmifltir.


Lökosit Hastal›klar› • Akut Miyeloid Lösemi (AML)

825

• AML’de MSS tutulumu s›k de¤ildir (hastalar›n %5-7’si). Blastlar›n varl›¤›n› göstermek için BOS incelemesi rutin olarak önerilmez, ancak nörolojik bulgular geliflti¤inde endikedir. • Histokimyasal tan› geçmiflte çok yo¤un olarak kullan›lmas›na ra¤men, günümüzde tan› ve s›n›flama için immünofenotipleme ve sitogenetik/genetik çal›flmalar›n varl›¤›nda ikinci plana düflmüfltür. ALL’yi AML’den ay›rmak için, h›zl› sonuç almak üzere yararlan›labilir ya da çok daha tan›mlay›c› sofistike araçlar kullan›lmad›¤›nda tan›da rol alabilir. En s›k olarak kullan›lan boyalar: • Miyeloperoksidaz ya da Sudan Black B: akut miyelomonositik lösemide, eritrolösemi ve matürasyonlu AML’de pozitiftir; APL’de kuvvetli pozitiftir; ALL’de, minimal diferansiye AML’de, diferansiyasyonsuz monoblastik AML’de ve megakaryositik lösemide negatiftir; • Kloroasetat esteraz: diferansiyasyonlu AML’de ve akut miyelomonositik lösemide pozitiftir; ALL, diferansiyasyonsuz AML, akut monoblastik ve eritrolösemide negatiftir. • Non-spesifik esteraz: akut miyelomonositik lösemide, diferansiyasyonlu ya da diferansiyasyonsuz monoblastik lösemide pozitiftir (ve sodyum florid ile inhibe edilir); ALL’de, ana komponent olarak granülositik serideki AML’de negatiftir. • Periyodik asid-Schiff (PAS): PAS ile boyanan granüllerin boyanma flekli miyeloid prekürsörlerden lenfoidi ay›rabilir (ALL lenfoblastlar›nda çok kaba-kal›n taneli granüller gibi) • Monositik diferansiyasyonlu AML’de lizozim pozitiftir. • ‹mmünofenotipleme: AML’li olgular›n ço¤u kompleks immünofenotip ile karakterizedir. Lösemik alt gruplarda immünfenotipe ba¤l› büyük çeflitlilik vard›r. Blastlar CD34 (APL ve CD34 ekspresyonunun zay›f oldu¤u ya da olmad›¤› monositik diferansiyasyonlular›n baz›lar› d›fl›nda) ve baz› olgularda HLA-DR (APL hariç) ve CD117 pozitiftir. Diferansiyasyonlu AML alt gruplar› granülositik fenotipe karfl› CD13, 33, 15 ve 65 eksprese ederler. Monositik özellikli olanlarda CD14, 4, 11b, 11c, 64 ve 36 pozitiftir. Megakaryoblastik lösemiler CD41 ve/veya CD61 gibi trombosit antijenleri eksprese ederler. • Sitogenetik/moleküler genetik incelemeler uzun vadeli prognoz ve tedavi protokolleri için belirleyicidir ve WHO’nun AML s›n›flamas› için kullan›lmak üzere major kriter haline gelmifltir. Kompleks karyotip kötü gidiflle iliflkilidir. Sitogenetik çal›flmalar tan› ve s›n›flama için temel olmakla beraber, varyant translokasyonlar›n pek ço¤u gerçek zamanlapolimeraz zincir reaksiyonu (RT-PCR) ile de belirlenebilir; daha yüksek bir duyarl›l›¤a sahiptir ve benzer flekilde rezidüel hastal›¤›n izlemi için yararl›d›r. Gelecekte, gen ekspresyon profili prognostik ve terapötik etkileri ile AML’nin s›n›flamas›na yol açacakt›r. Son olarak, proteomik temelli s›n›flaman›n meydana ç›kmas› beklenmektedir. • t(8;21)(q22;q22)’li RUNX1-RUNX1T1 füzyonlu AML, tüm AML olgular›n›n %5’inde bulunur. Genellikle nötrofilik dizide matürasyon görülür, daha genç popülasyonda oluflur ve miyeloid sarkom olarak ortaya ç›kabilir. Kemoterapiye iyi yan›tl›d›r. • CBFB ve MYH11 genlerinin inv (16)(p13;1q22)’li ya da t(16;16)(p13.1;q22) füzyonlu AML’lerde kemik ili¤inde anormal eozinofili, monositik ve granülositik diferansiyasyon görülür. Bu yeniden düzenlenmeyi FISH ya da PCR olmaks›z›n belirlemek güç olabilir. E¤er bu varyanttan flüpheleniliyor ise, sitogenetik laboratuvar›n›n uyar›lmas› çok önemlidir. Miyeloid sarkomlar tan› s›ras›nda ya da nükste olabilir. Bu varyant AML olgular›n›n %5-8’ini oluflturur. Hastalar kemoterapiye iyi yan›t verir.


826

Hematolojik Hastal›klar

• t(15;17)(q22;q12)’li, PML-RARA, retinoik asit α-reseptör translokasyonlu akut promiyelositik lösemi (APL). Akut lösemilerin %5-8’idir. H›zl› tan› elde etmede FISH analizinin kullan›m› ATRA tedavisine erken bafllanabilmesi için yararl› olabilir. • APL’nin iki alt tipi vard›r: büyük ço¤unlu¤unda (tipik APL olarak düflünülür) bol granüllü ve ço¤u büyük Auer çomaklar› içeren promiyelositler bulunur (Bkz., s.392) ve yüksek akut DIC insidans›na sahiptir; mikrogranüler (varyant) PML bilobe nükleusludur ve çok yüksek lökosit say›s› ile baflvurur. APL, ATRA ile moleküler hedeflenmifl tedavinin ilk örne¤ini oluflturur. Varyant RARA translokasyonlar› klasik sitogenetik ve FISH ile belirlenebilir ve bütün varyantlar ATRA’ya yan›t vermedi¤i için, birbirinden ay›rmak önemlidir. • Prognoz, ATRA ve antrasiklinler ile tedavi edildi¤inde, tüm AML alt gruplar› içinde en iyi olan gruptur. • t(9;11)(p22;q23)’lü AML; 11q23 kromozomundaki MLLT3 geni farkl› partner genler ile çok say›da translokasyonda tutulur, en s›k olarak 9p22 ile iliflkilidir. En s›k olarak görülen morfoloji monositik ya da miyelomonositiktir. Pediyatrik olgular›n %912’sinde, eriflkin AML’lerin ise %2’sinde saptan›r. Orta derecede prognoza sahiptir. Di¤er MLL yeniden düzenlenmeleri daha kötü prognoza sahip olmaya e¤ilim yarat›r. • t(6;9)(p23;q34)’lü AML’de 9. kromozomdaki NUP214 ile 6. kromozomdaki DEK füzyon olur. Monositik, bazofilik ve çok dizide displastik bulgular olabilir. APL d›fl›nda, FAB s›n›flamas›n›n herhangi birine ait olabilir. ‹nsidans: AML’lerin % 0,71,8’ini oluflturur. Di¤er AML’lerden daha düflük lökosit say›s› ve pansitopeni ile baflvurur. Prognoz kötüdür. • EVII’nin ve RPN1 geninin yeniden düzenlendi¤i inv(3)(q21;q26.2) ya da t(3;3)(q21;q26.2)’li AML’ler de novo olarak baflvurabilir ya da normal veya artm›fl trombosit say›l›, kemik ili¤inde atipik megakaryositlerin oldu¤u MDS’den geliflebilir. Tüm AML’lerin %1-2’sine karfl›l›k gelir. Her üç dizinin displastik morfolojisi s›kt›r; k›sa sürvisi olan agresif bir hastal›kt›r. • t(1;22)((p13;q13)’li AML (megakaryoblastik). RBM15-MKL1 genlerinin füzyonu. ‹nfantlarda ve küçük çocuklarda görülen çok nadir bir lösemidir. Hepatosplenomegali belirgindir. • MDS iliflkili AML’de kompleks karyotip, -7del (7q-) ya da -5del (5q-) gibi dengesiz anormallikler ya da dengeli anormallikler olabilir. • Tedavi ile iliflkili miyeloid neoplazi olgular›n›n >%90’›nda anormal karyotip vard›r. Hastalar›n yaklafl›k %70’inde, esas olarak 5 ve/veya 7. kromozomun tamam› ya da bir k›sm›n›n kayb›, s›kl›kla di¤er kromozomal anormalliklerle iliflkili dengesiz kromozom aberasyonlar›na sahiptir. • Moleküler genetik. Sitogenetik anormallikli genetik mutasyonlara ilave olarak, belirlenebilir sitogenetik anormalli¤i olan ya da olmayan olgularda meydana gelebilen ve s›k görülebilen spesifik gen mutasyonlar› da tan›mlanm›flt›r. FLT3 (fms-iliflkili tirozin kinaz 3) ve NPM1 (nükleofosmin) mutasyonlar› özel bir prognostik öneme sahiptir. Normal karyotipli olgularda FLT3-ITD (Internal Tandem Duplication) kötü prognoza iflaret eder, buna karfl›l›k NPM1 mutasyonunun iyi prognostik oldu¤u düflünülür. Benzer flekilde CEBPA mutasyonunun (CCAAT/α protein ba¤lanmas›n› artt›r›c›) normal karyotipli hastalarda iyi prognostik oldu¤u düflünülür. • Minimal Rezidüel Hastal›¤›n ‹zlemi (MRD) gözlemcinin aktif alan›na ba¤l›d›r. ‹ndüksiyon ve konsolidasyon tedavisinden sonra MRD’nin immünofenotipik olarak belirlenmesi kötü prognostik bilgi sa¤lar.

 Önerilen Kaynaklar Arber DA, Brunning RD, LeBeau MM, et al. Acute myeloid leukemia with recurrent genetic abnormalities. In: WHO Classification of Tumors of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2008: 110-123. (Bkz., 124-144)


Lökosit Hastal›klar› • Kronik Eozinofilik Lösemi (CEL) ve Hipereozinofilik Sendromlar (HES)

827

Dohner E, Estey RH, Amadori S, et al. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European Leukemia Net. Blood 2010; 115: 453-474. Rowe JM, Tallman MS. How I treat acute myeloid leukemia. Blood. 2010; 116: 3147-3156. Weinberg OK, Seetharam M, Ren L, et al. Clinical characterization of acute myeloid leukemia with myelodysplastic-related changes as defined by the 2008 WHO classification system. Blood. 2009; 113: 1906-1908. Wouters BJ, Lowenberg B, Delvel R. A decade of genome: wide gene expression profiling in acute myeloid leukemia: flashback and prospects. Blood. 2009; 113: 291-298.

LÖSEM‹/LENFOMA, AKUT T LENFOBLAST‹K  Tan›mlama

• T-ALL, T-hücre dizisini tutan lenfosit neoplazisidir. Bafllang›ç bulgular› periferik kan tutulumundan daha fazla tümöral oldu¤unda lösemi yerine lenfoma terimi tercih edilir. ALL’li çocuklarda T-ALL’nin insidans› %10-15 ve eriflkinlerde %20-25 aras›ndad›r.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir? • Ortaya ç›k›fl B-ALL’ye benzerdir (Bkz., s.821), fakat s›kl›kla MSS ve anterior mediastinal yerleflimli timik kitleleri içeren ekstramedüller tutulum çok daha belirgindir.

 Testler • Tam kan say›m›: (Bkz., B-ALL, s.821, fakat tan› s›ras›nda daha yüksek lökosit say›lar›n›n oldu¤u kaydedilmelidir) • ‹mmünofenotip: CD3, T-dizisi için spesifiktir. Lenfoblastlar TdT pozitiftir ve de¤iflik oranlarda CD1a, CD2, CD4, CD5, CD7 ve CD8 eksprese ederler. CD10 da pozitif olabilir. • Genetik: T-hücre reseptör geni (TCR)’nin klonal yeniden düzenlenmesi hemen her zaman bulunur. • Sitogenetik: Olgular›n %50-70’inde anormal karyotip bulunur. En s›k tekrarlanan anormallik 14q11.2’de α ve ΔTCR lokusunda oluflur.

 Önerilen Kaynak Borowitz MJ, Chan JKC. T lymphoblastic leukemia/lymphoma. In: WHO Classification of Tumors of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2008: 176-178.

KRON‹K LÖSEM‹LER

KRON‹K M‹YELO‹D LÖSEM‹LER Miyeloproliferatif Neoplaziler’e (s.836) bak›n›z.

LÖSEM‹, KRON‹K EOZ‹NOF‹L‹K (CEL) VE H‹PEREOZ‹NOF‹L‹K SENDROMLAR (HES)  Tan›mlama

CEL sendromu eozinofillerin afl›r› üretilmesi ile karakterize, nadir bir klonal miyeloproliferatif hastal›kt›r. ‹diyopatik hipereozinofilik sendromdan (afla¤›ya bak›n›z), reaktif eozinofili ya da eozinofilinin bask›n oldu¤u di¤er lösemilerden ay›rt edilmelidir. Blastik transformasyona u¤rayabilir.


828

Hematolojik Hastal›klar

• HES di¤er klonal miyeloid hastal›klara ait bulgular›n olmad›¤›, anormal T-hücre popülasyonunun efllik etmedi¤i, eozinofili yapan di¤er hastal›klar›n gösterilemedi¤i ve kal›c› (>6 aydan uzun süren) >1500 eozinofil/mL eozinofili olarak tan›mlan›r. Eozinofillerin pro-inflamatuvar rolü nedeniyle uç organ hasar›na yol açar; her organ tutulabilir. Tedavi edilmezse HES öldürücü olabilir.

 CEL ve HES için 2001 WHO Kriterleri • • • • • • •

Periferik kanda 6 aydan uzun süredir devam eden eozinofili (>1500/μL) Kemik ili¤inin eozinofil say›s›nda art›fl Periferik kanda ya da kemik ili¤inde miyeloblastlar <%20 Reaktif (sekonder) eozinofilinin bütün nedenleri d›fllanm›fl olmal›d›r Sekonder, reaktif eozinofili yapan bütün neoplastik hastal›klar d›fllanm›fl olmal›d›r Neoplastik klonun bir parças› olarak eozinofilili di¤er neoplastik hastal›klar d›fllanmal›d›r. Aberran fenotipli ve anormal sitokin üretimi yapan T-hücre popülasyonu d›fllanmal›d›r

 Kimlerden fiüphelenilmelidir? • 6 aydan uzun süredir devam eden eozinofilili ile (afla¤›ya bak›n›z) WHO kriterlerini sa¤layan hastalar

 Testler • Tam kan say›m›: • Ço¤unlu¤u olgun eozinofillerden oluflan eozinofiller; lökosit say›s› genellikle <25.000/μL, bazen >90.000/μL olabilir, nadiren immatür formlar görülür • Hastalar›n yar›s›nda hafif bir anemi vard›r; üçte birinde trombositopeni görülür; trombositoz ile de baflvurabilir. • Displastik görünüm ya da olgunlaflmam›fl eozinofiller artm›flt›r. • Kemik ili¤i: • %25-75’i eozinofil olan hiperselüler ilik ve eozinofil öncülerinde art›fl; blast <%2’dir; retiküler fibroz art›fl› yoktur • Sadece CEL için: anormal eozinofillerde ve eozinofilik öncülerde art›fl ile hiperplazi • Sitogenetik ya da FISH çal›flmalar› genellikle normaldir (yukar›daki WHO kriterlerine bak›n›z). ‹zlenen sitogenetik anormallikler kromozom analizi ve/veya FISH ile d›fllanmal›d›r: bcr-abl füzyonu (Ph1 kromozomu), FGFR1 yeniden düzenlenmesi, PDGFRB yeniden düzenlenmesi ve PDGFRA yeniden düzenlenmesi • HES’in miyeloproliferatif varyant› ile iliflkili en s›k mutasyon FIP1L1/PDGFRA (F/P) tirozin kinaz füzyonu ile ortaya ç›kand›r. • F/P sitogenetik olarak kriptiktir ve belirlemek için FISH analizi gerekir. Bu genetik belirteci tafl›yan hastalar›n imatinib mesilat gibi tirozin kinaz inhibitörlerine yan›t verece¤i düflünülmeli ve ayr› bir klinik olarak s›n›flanmal›d›r. • CEL: spesifik bir klonal anormallik yoktur. Baz› klonal anormallikler gösterilebilir, en s›k olarak tutulan kromozomlar 5, 7, 8 (8p11 sendromu), 10, 15 ve 17’dir. CEL’de en iyi belirlenmifl olan: t(5;12)(q33;p13). Ph kromozomu ya da inv(16) yoktur. Klonal anormalliklerin yoklu¤unda tan› koymak çok daha zordur ve hipereozinofilik sendrom olarak düflünülebilir. • ‹nterlökin 5: baz› hastalarda afl›r› üretilmektedir. • Troponin düzeylerinin art›fl› HES’in kardiyak tutulumunu düflündürür.


Lökosit Hastal›klar› • Kronik Lenfositik Lösemi (CLL)/Küçük Lenfositik Lenfoma (SLL)

829

 Önerilen Kaynaklar Klion AD. How I treat hypereosinophilic syndrome. Blood. 2009; 114: 3736-3741. Oliver JW, Deol I, Morgan DL, Tonk VS. Chronic eosinophilic leukemia and hypereosinophilic syndromes. Cancer Genet Cytogenet. 1998; 107: 11-117. Tefferi A. Blood eosinophilia: a new paradigm in disease classification, diagnosis, and treatment. Mayo Clinic Proc. 2005; 80: 75-83.

KRON‹K LENFOS‹T‹K LÖSEM‹ (CLL)/KÜÇÜK LENFOS‹T‹K LENFOMA (SLL)  Tan›mlama

• CLL/SLL fonksiyonel olarak yetersiz B-lenfositlerinin indolent klonal proliferasyonudur. Bu hücrelerin periferik kanda, kemik ili¤inde ve ekstramedüller lenfoid dokularda birikimine yol açar. WHO s›n›flamas›nda, CLL her zaman neoplastik B-hücre hastal›¤›d›r, buna karfl›l›k T-CLL olarak tan›mlanm›fl olan klinik tablo, flimdi T-hücreli prolenfositik lösemi olarak isimlendirilmektedir. • ‹lave olarak, WHO s›n›flamas›nda B-hücreli CLL’nin indolent non-Hodgkin lenfoma, olgun B-hücre neoplazisi küçük lenfositik lenfoma (SLL) ile ayn› oldu¤u (bir hastal›¤›n farkl› evreleri) düflünülmektedir. SLL’nin kendisi lösemik olmayan hastalara iflaret eder. Bu bölümde CLL/SLL tek bir klinik tablo olarak ele al›nacakt›r.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir? • En az 3 ay süreyle mutlak lenfosit say›s› >5000/μL olan bireylerde, s›kl›kla rastlant›sal olarak saptan›r, ço¤unlukla lenfadenopati ve splenomegali ile birliktedir. • Nadiren hastalar lenfoman›n tipik “B semptomlar›” ile baflvurabilir. • CLL/SLL en s›k olarak 55 yafl›n üzerindeki hastalarda görülür, fakat genç bireylerde de rastlanabilir.

Tan› • CLL tan›s› koymak için en basit yol ak›fl sitometrisi ile CD5 ve CD20 pozitif hücre klonunun varl›¤›n›n gösterilmesidir (Detaylar için afla¤›ya bak›n›z). • Süre¤en lenfositozu (>5000/μL) olan hastalarda ak›fl sitometrisi ile tan› do¤rulanmal›d›r.

 Testler • Tam Kan Say›m› • Anemi oldu¤unda normositik, normokromiktir; ilerlemifl hastal›¤› ça¤r›flt›r›r. Baz› hastalarda otoimmün kökenli olup, direkt Coombs testi pozitiftir (Bkz., s.119). Aneminin etiyolojisi otoimmün ise, varl›¤› hastal›¤›n ilerlemifl evresi ile iliflkilendirilemez. Otoimmün hemolitik anemi, pürin analoglar› ile tedavinin komplikasyonu olarak da geliflebilir. • Trombosit say›s› ileri evre hastal›kta azalm›flt›r. Nadiren trombositopeni otoimmün komponentin bir parças›d›r (ITP). Bu olgular›n kemik ili¤inde megakaryosit say›s›n›n normal oldu¤u görülür. Trombositopeninin etiyolojisi tek bafl›na immün kaynakl› ise, trombositopeni ilerlemifl hastal›¤› göstermez. • Lökosit say›s› artm›flt›r, genellikle 50.000-250.000/μL ve >%90 lenfosittir. Son zamanlarda, lenfosit say›s› 4000-5000 aras›nda olan hastalarda klonal B-lenfositleri sap-


830

Hematolojik Hastal›klar

tand›: monoklonal B-hücre lenfositozu (MBL). MBL en iyi, geçmiflinde B-hücreli lösemi ya da baflka bir lenfoproliferatif öyküsü olmayan hastalarda, periferik kanda monoklonal B-hücre popülasyonunun ak›fl sitometrisi yöntemi kullan›larak belirlenmesi ile tan›mlan›r. Bu hastalar›n baz›lar› sonuçta tipik CLL’ye dönüflebilir ve yak›ndan izlenmeleri gerekir. • Stabil CLL/SLL’li hastalarda lenfositler morfolojik olarak küçüktür, aktive olmam›fl görünümdedir, yo¤un bir kromatin yap›s› ve dar sitoplazmalar› vard›r. Temel olarak, normal görünümlü lenfositlerdir. “Smudge” hücreler (frajil lenfositlerin periferik yaymada parçalanmas› ve boya art›¤› görünümü) çok say›dad›r; varl›klar› lökosit say›s›n›n çok artmad›¤› durumlarda bile CLL/SLL’yi düflündürür. Sürvivin smudge hücrelerin yüzdesinin yüksek oldu¤u hastalarda daha iyi oldu¤u görülür. Lenfosit say›s›ndaki art›fl (bir y›ldan k›sa sürede iki kattan fazla art›fl göstermesi), ya da anormal görünümlü lenfositlerin geliflmesi hastal›k progresyonuna iflaret eder. Granülositopeni, tedavi sonucu olmad›kça, benzer flekilde hastal›k ilerlemesinin iflaretidir. Kemik ili¤i: • Kemik ili¤i aspirasyon ve biyopsisi tan› için nadiren gerekir. • Tipik olarak >%30 monoklonal B-lenfosit tutulumu vard›r. Zaman içinde lenfositler ilerleyici bir replasmanla megakaryositik, miyeloid ve eritroid dizi öncülerinin yerini al›r. Aspirat›n birçok yerinde normal hematopoetik hücreler klonal (ancak normal görünümlü) lenfositlerle yer de¤ifltirmifltir. Kemik ili¤i biyopsisinde nodüler, interstisyel, nodüler ve interstisyel da¤›l›m›n kombinasyonu ya da yayg›n lenfosit infiltrasyonu görülebilir. Yayg›n tutulum kötü prognozla iliflkilidir. Kalan lenfositik nodüller hematolojik remisyon s›ras›nda belirlenebilir. Lenf nodu biyopsisi: CLL ve SLL’nin histopatolojik bulgular› ayn›d›r. Bazen rezidüel net germinal merkezli yayg›n lenfoma yap›s› (yayg›n olarak nodal yap›y› siler) gösterirler. Lenf bezini infiltre eden hücreler ço¤unlukla olgun görünümlü, küçük, çentiksiz, yo¤un kromatinli, yuvarlak nükleuslu ve bazen tek küçük nükleolusludurlar. Psödofoliküllerde prolenfosit ve paraimmünoblastlar›n genellikle kümelendi¤i alanlar vard›r. Ak›fl sitometrisi HLA-DR ve B-hücreleri ile iliflkili CD19, CD20 (zay›f), CD21, CD22, CD23, CD43, CD79a ve CD11c (zay›f) ekspresyonu gösterir. CD10, FMC7, CD79b, CD25 ve CD103 negatiftir; T-hücre ile iliflkili antijen olan CD5 KLL/SLL’li hücrelerde her zaman bulunur. CD5 pozitifli¤i yok ise tan› konulamamas›na karfl›l›k, mantle hücreli lenfoma hücreleri (Bkz., s.851; Tablo 10.3) CD5 için benzer flekilde pozitiftir. Yüzey IgM/kappa ya da IgM/lambda boyanmas› (hangi anormal klon var ise) soluktur. Baz› olgularda atipik fenotip olabilir. Tedavi sonras› hematolojik remisyonda, minimal rezidüel hastal›k de¤erlendirmesi çok renkli ak›fl sitometrisi ile gösterilir ve bafllang›ç bulgular› ile karfl›laflt›r›l›r. Sitogenetik. Hastalar›n yaklafl›k yar›s›nda FISH analizi ile 13q14.3 saptan›r. Di¤er anormallikler: trizomi 12, 11q22-23 (ATM) delesyonu, 17p13 (p53) delesyonu, 6q21 delesyonu ve IgH yeniden düzenlenmesi (prognostik belirteçler bafll›¤› alt›nda karyotipin prognostik rolü için afla¤›ya bak›n›z). ‹nterfaz FISH periferik kan örne¤inde bu anormallikleri belirleyebilir. Prognostik Belirteçler • Lösemik hücrelerde ZAP-70, CD38 ve mutasyona u¤ramam›fl immünoglobulin a¤›r zinciri de¤iflken bölgesinin ekspresyonu agresif hastal›kla iliflkilidir. Bu üçünden, ZAP70 pozitifli¤i en güçlü risk faktörü olarak meydana ç›kar. Yöntemin standardize olmamas› ve uygulama zorlu¤u nedeniyle, immünoglobulin mutasyon durumunun de¤erlendirilmesi günümüzde önerilmemektedir.


Lökosit Hastal›klar› • Kronik Lenfositik Lösemi (CLL)/Küçük Lenfositik Lenfoma (SLL)

831

TABLO 10-3. Dört Kronik Lenfoproliferatif Hastal›¤›n Ay›r›c› Tan›s›nda ‹mmünofenotipik Belirteçler Belirteç Yüzey ‹mmünoglobulin CD5 CD11c CD22 CD103 CD23 CD25 TRAP

CLL/SLL

B-PLL

HCL

Mantle Hücreli Lenfoma

Soluk + Zay›f + + + -

Parlak +/-

Pozitif + + + + +

Parlak + + + -

B-PLL, prolenfositik lösemi; CLL, kronik lenfositik lösemi; HCL, saçakl› hücreli lösemi; SLL, küçük lenfositik lenfoma; TRAP, tartarat-dirençli asit fosfataz

• Sitogenetik çal›flmalarda prognozu belirleyenler (giderek sürviyi azaltan s›rada): izole delesyon 13q14.3 (en iyi sürvi), normal karyotip, trizomi 12 (orta dereceli prognoz), 11q/ATM delesyonu, 17p/p53 delesyonu (en k›sa sürvi). B-hücre say›s› ve FISH’in kombinasyonu toplam sa¤kal›m›n en iyi belirleyicisi olarak gösterilir. • Genomik çal›flmalar gelecekte CLL/SLL’nin klinik gidiflini belirlemek için en iyi k›lavuz olarak meydana ç›kabilir. Genetik karmafl›kl›k agresif hastal›k ile iliflkilidir. Son olarak miR-29c ve miR-223’ün down regülasyonu kötü prognozla iliflkilidir ve riski belirlemeye yard›mc› olabilir. MiR-34a kemoterapiye direncin varl›¤›n› gösterir. Bu, h›zla geliflecek bir aland›r. • Serum immünoglobulinleri: Hipogamaglobulinemi geliflir ve hastal›k ilerledikçe derinleflir. Genellikle ayn› s›n›f yüzey membran immünoglobulinlerinden oluflan monoklonal protein hastalar›n %5’inde bulunur. • LDH ve β-2 mikroglobulin hastalar›n yar›s›ndan fazlas›nda yükselmifltir. Bu art›fllar prognozun kötülü¤ü ile paraleldir.

 Dönüflüm • CLL/SLL nadiren akut lenfositik lösemiye dönüflür. Daha s›k dönüflüm prolenfositlerde progresif art›fl ile yans›r. Dönüfl faz›nda, prolenfositlerin >%20 ve <%55 olmas› CLL/prolenfositik lösemi olarak adland›r›l›r. Lösemik lenfositlerin >%55’i prolenfositlerin özelliklerini kazand›¤›nda, hastal›k prolenfositik lösemiye dönüflmüfltür (afla¤›ya bak›n›z); a¤›r prognoza iflaret eder. • Yayg›n büyük hücreli lenfoma (Richter sendromu), CLL/SLL’den yayg›n büyük hücreli lenfomaya dönüflüm, hastalar›n %2-8’inde meydana gelir. Kötüye gidifle iflaret eder.

 Önerilen Kaynaklar Gribben JG. How I treat chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2010; 115: 187-197. Halle M, Cheson CD, Catovsky D et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood. 2008; 111: 54465456.


832

Hematolojik Hastal›klar

Muller-Hermelink HK, Montserrat E, Catovsky D, et al. Chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2008: 180-182. Rassenti LZ, Jain S, Keating MJ, et al. Relative value of ZAP-70, CD38 ve immunoglobulin mutation status in predicting aggressive disease in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2008; 112: 19231930. Rawstron AC, Bennett FL, O’Connor SJM, et al. Monoclonal B-cell lymphocytosis and chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2008; 359: 575-583.

PROLENFOS‹T‹K LÖSEM‹ (PLL)’N‹N B VE T HÜCRE ALT GRUBU  Tan›mlama

• B-hücreli PLL nadir, agresif, esas olarak B-hücre prolenfositlerinden oluflan klonal lenfoproliferatif hastal›kt›r. Periferik kan, kemik ili¤i ve dalak tutulur. • T-hücreli PLL halen çok nadirdir ve burada bahsedilmeyecektir.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir? Hastalarda lenfadenopati ve B semptomlar›n›n efllik etmedi¤i belirgin bir splenomegali, tamam›na yak›n›nda anormal görünen lenfositlerden oluflan lökositoz (lökosit>100.000/μL) vard›r ve s›kl›kla anemi ile trombositopeni de efllik eder. Baz›lar›n›n anamnezinde CLL/SLL öyküsü vard›r, baz›lar› B-hücreli PLL’ye dönüflmüfltür.

 Testler • Tam kan say›m› • Hastalar›n %50’sinde anemi ve trombositopeni vard›r. • Periferik yayma, yo¤un bir flekilde orta-büyük boy “prolenfosit”lerden oluflmufltur; orta derecede yo¤un bir kromatin yap›s›, tek, belirgin, veziküler nükleolus bulunur. Prolenfositler lenfositlerin %55’ini aflmal›d›r; s›kl›kla %90’›n üzerindedir. • Kemik ili¤i, prolenfositler taraf›ndan interstisyel paternde infiltre edilmifltir. • Lenf nodlar› belirsiz bir nodülarite gösterebilir, fakat proliferasyon merkezleri yoktur. • ‹mmünofenotip • Prolenfositler CD19, CD20, CD21, CD22, CD24, CD79a ve b, FMC7’nin yan› s›ra parlak yüzey IgM ve IgD ve parlak CD20 (Bkz., Tablo 10-3) eksprese ederler. • CD5 ve CD23 ekspresyonu zay›f ya da yoktur. CD25, CD11c, CD103 negatiftir. • ZAP70 ve CD38, olgular›n yar›s›nda eksprese edilir. • Sitogenetik. Bu konuda birkaç çal›flma vard›r. Bildirilen anormallikler 6q-, t(6;12)(q15;p13) ve yap›sal kromozom aberasyonlar›d›r. FISH, olgular›n yar›s›nda 13q14 delesyonunu ve ATM delesyonunu belirler. 17p delesyonuna yol açan izokromozom 17q ve TP53 de bildirilmifltir. Moleküler p53 çal›flmalar› olgular›n yar›s›ndan fazlas›nda mutasyonlar› belirler. Mantle hücreli lenfoma için tipik olan t(11;14)(13;q32), d›fllanmal›d›r. Pozitif bulunmas› durumunda bu olgular mantle hücreli lenfoman›n lösemik varyant› olarak düflünülmelidir.

 Önerilen Kaynak Campo E, Catovsky D, Montserrat E, et al. B-cell prolymphocytic leukemia. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2008: 183-184.


Lökosit Hastal›klar› • Kronik Miyelomonositik Lösemi (KMML)

833

LÖSEM‹, KRON‹K M‹YELOMONOS‹T‹K (CMML)  Tan›mlama • CMML miyelodisplastik-miyeloproliferatif neoplazi grubunda yer al›r (MDS/MPN overlap sendromu olarak da isimlendirilir). 2008 y›l› WHO s›n›flamas›na göre bu grupta yer alan di¤er hastal›klar: atipik BCR-negatif CML, jüvenil miyelomonositik lösemi, s›n›fland›r›lamayan miyelodisplastik/miyeloproliferatif neoplaziler. • CMML kendi içinde iki alt gruba ayr›l›r: • CMML-1: periferik kanda blast say›s› <%5 (promonositleri de içerir) ve kemik ili¤inde <%10’dur; • CMML-2: periferik kanda blast say›s› %5-19 (promonositleri de içerir) ve kemik ili¤inde %10-19’dur; ya da Auer rodlar› mevcuttur.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir? • Yafll› hastada, erkeklerde daha s›k, 3 aydan uzun süre devam eden monositoz ve splenomegali vard›r. • Hepatomegali, lenfadenomegali, doku infiltrasyonlar› ya da seröz efüzyonlar da bafllang›ç bulgular› olabilir.

 Testler • Tam kan say›m›: Bir, iki ya da her üç dizide displastik bulgular vard›r. • Eritrositler: Normositiktir, bazen makrositik anemi s›kt›r. • Lökosit: Periferik kanda dirençli mutlak monosit say›s› >1000/μL (lökositlerin >%10’u)’dir. Monositler morfolojik olarak normaldir ya da displastik bulgular görülebilir. Displazinin bulunmad›¤› olgularda monositozun di¤er nedenleri d›fllanmal›d›r. Nötropeni ya da nötrofili de olabilir, ancak nötrofil öncüleri lökositlerin <%10’udur. Bu olgularda displastik bulgular görülebilir (Bkz., s.393). Baz› olgularda eozinofili olabilir (eozinofilili CMML). • Trombositler: Atipik, büyük trombositli, ›l›ml› bir trombositopeni mevcut olabilir. • Kemik ili¤i: Çarp›c› flekilde granülositik ve daha az yo¤unlukta monositik ço¤alma ile hipersellülerdir. Artm›fl olan eritroid öncü hücrelerde displazi bulgular› da olabilir. Anormal megakaryositler morfolojik tabloyu tamamlar. Periferik kan ve kemik ili¤inin sitokimyasal ve immünokimyasal çal›flmalar› monositik dizinin immatür, displastik hücrelerini belirlemede yard›mc›d›r. • ‹mmünofenotip. Miyelomonositik antijenler CD33 ve CD13 pozitifitir. CD14, 68 ve 64 de¤iflken oranlardad›r. Aberran bulgular s›kl›kla bulunur. CD34 miktar›ndaki art›fl, akut lösemiye dönüflüm olarak tahmin edilir. • Doku kesitlerinde lizozim için immünoboyama da monositik hücreleri ay›rmaya yard›mc› olabilir. • Genetik çal›flmalar. PDGFRA ya da PDGFRB yeniden düzenlenmesi yoktur. Eozinofilisi olan olgularda yeniden düzenlenmeler d›fllanmal›d›r. • Sitogenetik. Özgün olmayan klonal sitogenetik anormallikler hastalar›n %20-40’›nda bulunur. En s›k gözlenen anormallikler +8, -7/del(7q) ve 12p’nin yap›sal anormallikleridir. Baz› t(5;12)(q33;p13)’lü hastalarda eozinofili olabilir ve tirozin kinaz inhibitörleri ile tedaviye iyi yan›t verebilirler. Bu gruptaki hastalar olas›l›kla CMML kategorisi içerisine al›namaz çünkü hastal›k PDGFRB’nin di¤er genler ile füzyonu sonucunda oluflmufltur (yukar›ya bak›n›z).


834

Hematolojik Hastal›klar

ä Önerilen Kaynak

Orazi A, Bennett JM, Germing U, et al. Chronic myelomonocytic leukemia. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2008: 76-79.

LÖSEM‹, SAÇAKLI HÜCREL‹ (HCL) ä Tan›mlama • Saçakl› hücreli lösemi (HCL), etkilenen lenfositlerin saçakl› uzant›lar›yla karakterize, nadir indolent B-hücreli lenfoproliferatif neoplazidir, • Hastal›k erkeklerde kad›nlara göre 3-4 kat daha s›kt›r. • Varyant (vHCL) flekli saçakl› hücreli ve prolenfositler aras›nda bir ara flekilde ortaya ç›kabilir, agresif bir gidifle sahiptir.

ä Kimlerden fiüphelenilmelidir? • Lenfadenopatisi olmayan, splenomegali ve sitopeniler ile baflvuran hastalarda düflünülmelidir.

ä Testler • Tam kan say›m› • K›smen kemik ili¤i infiltrasyonuna ba¤l›, k›smen de hipersplenizmin katk›s›yla oluflan anemi ve trombositopeni s›kt›r. • Lökosit say›s› bafllang›çta genellikle azalm›flt›r, anormal lenfositlerin artt›¤› olgularda yüksek de bulunabilir. Nötropeni ve monositopeni mevcut olabilir. • Periferik kan yaymas›nda, lenfositlerin %10-90’›nda sitoplazmik ç›k›nt›lar (saçaklar) görülür. Nükleolus görülmez. Agresif olgularda bu lenfositler lösemik düzeylere kadar artabilir. • Kemik ili¤i • Retikülin fibrozu nedeniyle, aspire etmek güçtür. • Biyopside hiperplastik ilik görülür ve karakteristik ç›k›nt›lar› olan saçakl› hücreler ile difüz infiltrasyon izlenir. Hücrelerin etraf›ndaki aç›k alan iyi belirlenmifl bir sitoplazma ile “Fried-egg (piflmifl yumurta)” görünümü oluflturur. Saçaklanma biyopsi örne¤inde görülmez. Nükleolus bulunmaz. Paratrabeküler tutulum yoktur. Baz› hastalarda aplastik anemiyi and›ran (Bkz., s.794), hiposellüler ilik olabilir. • Dalak ve lenf nodlar› • Beyaz pulpa atrofik olmas›na karfl›l›k, lösemik hücreler k›rm›z› pulpada bulunur ve kordlar ile sinüsleri infiltre etmifltir. Anjiyomatöz gölcükler oluflmufltur. • Histokimya • Tartarat dirençli asid fosfataz (TRAP) de¤iflmez bir flekilde pozitiftir (Bkz., Tablo 103). Periferik kan yaymas› ya da kemik ili¤i aspirat› gereklidir. Pozitiflik sitoplazmik granülarite olarak görünür. • Ak›fl Sitometrisi • Ak›fl sitometrisi incelemesinde (Bkz., Tablo 10-3) CD19, CD20 (parlak), CD22, CD25, CD11c, CD52, CD103 ve CD123 pozitiftir. Siklin D1 de pozitiftir. Olgular›n ço¤unda CD10 ve CD5 yoktur. Yüzey immünoglobulini pozitiftir. • Saçakl› hücre varyant›nda CD25 ve CD123 negatiftir. Bu ay›r›m terapötik olarak önemlidir.


Lökosit Hastal›klar› • Hücreli Büyük Granüler Lenfositik Lösemi (T-LGL)

835

• Genetik • Mutasyon olmam›fl Ig a¤›r zincirlerin varl›¤› agresif davran›fll› HCL’nin alt gruplar›n› belirler. Ig genlerinin çal›flmas› optimal tedavi yan›t›n› önceden belirleyebilmek için HCL’nin tan›sal çal›flmalar›n›n bir parças› haline gelmifltir. • Karyotip. Tutarl› bir karyotipik anormallik bulunamam›flt›r. 5q anormallikleri belirlenebilir.

 Önerilen Kaynaklar Foucar K, Falini B, Catovsky D, Stein H. Hairy cell leukemia. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2000: 188-190. Grever MR. How I treat hairy cell leukemia. Blood. 2010; 115: 21-28.

LÖSEM‹, T-HÜCREL‹ BÜYÜK GRANÜLLÜ LENFOS‹T‹K (T-LGL)  Tan›mlama • T-LGL do¤al öldürücü “natural killer (NK)” hücrelerin kronik lenfoproliferatif hastal›¤› ile ilgilidir. • Herhangi bir neden olmaks›z›n, klonal periferik kan büyük granüler lenfositlerinde (LGL) süre¤en (> 6 ay) bir art›fl, genellikle 2,000-20.000 aras›nda (normal bireylerde mutlak LGL say›s› 2-400) olmas› ile karakterizedir. T-LGL bazen RA ya da di¤er hematolojik hastal›klar gibi hastal›klarla iliflkili olabilir.

Kimlerden flüphelenilmelidir? • Orta yafl ya da yafll›, nötropeni ve/veya anemili hastalarda orta büyüklükteki splenomegaliye periferik kanda lenfositozun efllik etti¤i durumlarda düflünülmelidir. Hasta uzun süre asemptomatik olabilir ya da tekrarlayan bakteriyal enfeksiyonlardan yak›nabilir. • Toplam lenfosit say›s›n›n artmamas›na karfl›l›k periferik kan›n incelenmesinde LGL say›s›nda art›fl saptand›¤›nda, hastal›ktan flüphe edilebilir.

 Testler • Tam kan say›m›nda nötropeni, lenfositoz ve nadiren trombositopeni görülebilir. • Eritrosit: Anemi hastalar›n yar›s›nda vard›r, bazen ovalomakrositiktir. • Lökosit: Nötropeni, hastalar›n büyük k›sm›nda vard›r. LGL artm›flt›r; böbrek fleklinde ya da yuvarlak çekirdekli, ince ya da kaba azürofilik granüller içeren, genifl sitoplazmal› büyük hacimli hücrelerdir. • Kemik ili¤i LGL ile difüz infiltrasyon gösterebilir ancak kemik ili¤i tutulumunun yo¤unlu¤una göre infiltrasyon de¤iflkendir. Kemik ili¤i biyopsisinin immünohistokimyasal incelenmesi tan›y› do¤rulamaya yard›mc› olabilir. • ‹mmünofenotip: T-LGL lösemilerinin ço¤u CD3+, T-hücre reseptörü (TCR) antikoru pozitif, CD4- ve CD8+’li¤i ile sitotoksik T hücrelerinin profilini gösterir. Olgular›n %80’inden fazlas›nda CD57 ve CD16 ekspresyonu görülür. T-LGL hücreleri sitotoksik efektör proteinler olan TIA1 ve granzim de eksprese edebilir. • Genetik çal›flmalar TCR gen yeniden düzenlenmesini bularak hastal›¤› tan›mlayabilir. Geliflen teknoloji aktif LGL-T hücrelerinde eksprese edilen fakat sessiz normal T hücrelerinde de bulunan çok say›da geni buldu.


836

Hematolojik Hastal›klar

• Sitogenetik incelemeler tutarl› bir karyotipik anormallik göstermez fakat baz› hastalarda kromozom 7, 8 ve 14’ü tutan anormallikler tan›mlanm›flt›r. • Serum protein elektroforezi hastalar›n yar›s›nda hipergamaglobulinemi gösterir, nadiren monoklonal IgG gammopatisi vard›r. • Serolojik bulgular: RF s›kt›r; antinükleer antikorlar ve dolaflan immünkompleksler olgular›n yar›s›nda görülür.

 Önerilen Kaynaklar

Chan WC, Foucar K, Morice WG, Catovsky D. T-cell large granular lymphocytic leukemia. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2008: 272-273. Lamy T, Loughran Jr TP. T-cell large granular lymphocytic leukemia. UpToDate. Rose B, ed. Waltham, MA: UpToDate, Inc.; 2008.

LÖSEM‹, NÖTROF‹L‹K  Tan›mlama

• Periferik kan hücrelerinde olgun PMN hücrelerin bask›n oldu¤u nadir bir miyeloproliferatif hastal›kt›r.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir?

• Kronik enfeksiyon, neoplazi ya da inflamatuvar oluflumun d›flland›¤› devam eden nötrofilisi olan hastalarda düflünülmelidir. • Klinik muayenede etiyolojisi aç›klanamayan hepatomegali ve splenomegali vard›r. Hastalar›n %25-30’u mukokütanöz kanamalarla baflvurur. • Polistemia vera, primer miyelofibroz ve esansiyel trombositemi d›fllanm›fl olmal›d›r

 Testler

• Tam kan say›m›: Nötrofillerden (segmante nötrofiller ve çomaklar lökositlerin %80’den fazlas›n› oluflturur) dolay› devam eden lökositoz ile karakterizedir (WBC > 2500x109/mu(micro)/L). Periferik kanda olgunlaflmam›fl granülositler <%10’dur. Hb ve trombositler hastal›¤›n erken dönemlerinde normaldir, fakat hastal›k ilerledikçe anemi ve trombositopeni geliflir. • Kemik ili¤i: Olgun nötrofillerde art›fl ile hiperselülerdir, fakat miyeloblastlar <%5’tir. • Sitogenetik ve genetik çal›flmalar: bcr-abl1, PDGFRA, PDGRFB ya da FGFR1’in yeniden düzenlenmesi yoktur.

 Önerilen Kaynak

Bain BJ, Brunning RD, Vardiman JW, Thiele J. Chronic neutrophilic leukemia. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2008.

ÇOK D‹ZEL‹ HASTALIKLAR M‹YELOPROL‹FERAT‹F NEOPLAZ‹LER (MPN’ler)  Tan›mlama

• Kronik MPN’ler hematopoetik kök hücre/progenitörlerin transformasyonundan köken alan ve yay›l›mlar› ile karakterize, heterojen klonal malign hastal›k grubudur. Klonal afl›r› ço¤alma, ço¤alan hücre dizisine göre bir ya da daha fazla kan hücresinin afl›r› yap›lmas›na yol açar ve progenitör hücrelerin terminal transformasyonla lösemik blast hücrelerine dönüflümüne e¤ilim yarat›r.


Çok Dizeli Hastal›klar • Kronik Miyeloid Lösemi (KML)

837

• Lösemik olmayan en s›k üç MPN; polistemia vera, esansiyel trombositemi ve primer miyelofibrozdur. Klonal bask›nl›klar› ile karakterizedir ve dolafl›mda eritrosit, lökosit ya da trombositlerin her bir dizi için tek bafl›na ya da kombinasyon fleklinde düzensiz art›fllar› söz konusudur. Bu üç hastal›¤›n klinik ve laboratuvar bulgular› birbirine girdi¤i ve kapsad›¤› için tan› sonradan gelebilir (fenotipik benzerlik). Bu benzerlik tirozin kinazlara ait olan Janus ailesi, JAK-2’de en s›k mutasyonun (V617F) keflfi ile artt›. • Kemik ili¤i biyopsileri MPN’leri birbirinden ay›rmada, hastal›¤›n ilerlemesi ve tedavi etkisinin izlenmesi için faydal› olabilir. Kritik genlerde mutasyonlar›n keflfi sonras›nda, MPN’lerin tan›s› hem morfolojik, hem de moleküler olarak mümkün hale geldi.

 S›n›flama • Afla¤›da MPN’lerin gözden geçirilmifl (2008) WHO s›n›flamas› verilmifltir. • Kronik miyeloid lösemi, BCRABL+ (Bkz., s.833) • Kronik nötrofilik lösemi (Bkz., s.836) • Polistemia vera (Bkz., s.839) • Primer miyelofibroz (Bkz., s.841) • Esansiyel trombositemi (Bkz., s.841) • Kronik eozinofilik lösemi, s›n›fland›r›lamayan (Bkz., s.827) • Mastositoz • Miyeloproliferatif neoplaziler, s›n›fland›r›lamayan (Bkz., s.836) • Bu klinik durumlara tan›sal yaklafl›m ayr› bafll›klar alt›nda ifllenecektir.

 Önerilen Kaynak Spivak JL. Narrative review: thrombocytosis, polycythemia vera, and JAK2 mutations: the phenotyping mimicry of chronic myeloproliferation. Ann Intern Med. 2010; 152: 300-306.

LÖSEM‹, KRON‹K M‹YELO‹D (CML)  Tan›mlama

• CML esas olarak miyeloid hücrelerin, daha az oranda da eritrosit ve trombositlerin periferik kanda art›fl› ve kemik ili¤inde belirgin hiperplazi ile sonuçlanan miyeloproliferatif bir neoplazidir. 9. kromozomdaki abl geninin, 22. kromozomdaki bcr genine füzyonuyla kimerik gen ile oluflur. Yap›sal olarak aktive protein tirozin kinaz›n farkl› molekül a¤›rl›¤›n› kodlayan yeni lösemiye özgü füzyon geninin oluflumuna yol açar. Philadelphia kromozomu anormal 22. kromozomdur. Olgular›n %95’inde 9 ve 22. kromozomlar aras›ndaki dengeli translokasyonu yans›t›r. • Tedavi edilmezse CML 3-5 y›l içerisinde kronik fazdan akut lösemiye ilerler, s›kl›kla “akselere faz” denilen bir ara geçifl vard›r. Ayr›ca, ilk tan› kondu¤unda da hasta akselere ya da blastik evrede olabilir.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir? • Hastalarda süre¤en, di¤er nedenlerle aç›klanamayan, miyeloid dizide art›fl ile lökositoz vard›r. • Hastalar halsizlik, ifltahs›zl›k, kilo kayb›, afl›r› terleme ve kar›nda kitleden (splenomegali) yak›n›rlar.


838

Hematolojik Hastal›klar

 Testler Kronik Faz • Tam kan say›m› • Lökosit say›s› belirgin olarak yüksektir; genellikle 50.000-300.000/μL. Nötrofiller, çomak, metamiyelosit ve miyelositler s›kt›r, birkaç tane blast ve promyelosit görülebilir. Bazofili hemen her zaman vard›r. Eozinofili de olabilir. Mutlak monositoz ve normal mutlak lenfositler görülür. • Hct/Hb normal, hafifçe azalm›fl ya da artm›fl olabilir; e¤er anemi varsa, normokromik normositiktir. Periferik yaymada genellikle normoblastlar görülür. Retikülosit say›s› <%3’tür. • Trombositler normal olabilir, olgular›n yar›s›nda artm›flt›r. Bazen trombositler özellikle hastal›k ilerlemifl ise, azalabilir. Büyük trombositler (megatrombositler) dikkat çekebilir. • Kemik ili¤i • Hiperplastik, esas olarak miyeloid dizi artm›flt›r, miyeloid:eritroid oran› artm›flt›r. • Miyeloblastlar >%5’tir. Bazofil ve eozinofillerde art›fl, immatür formlar› da içine al›r. Megakaryositler artabilir. Yaklafl›k olarak olgular›n üçte birinde fokal ya da difüz retikülin fibrozu vard›r. • Vaskülarite artm›flt›r. • Sitogenetik ya da FISH • Philadelphia kromozomunun gösterilmesi, bcr-abl1 genini tutan t(9;22), tan› için alt›n standartt›r. CML’li olgular›n yaklafl›k %5’inde karyotipleme ile Philadelphia kromozomu gösterilemez fakat bcr-abl1 füzyon geni FISH ile ya da gerçek-zamanl› PCR tekni¤i ile gösterilebilir.* ‹nter-faz nükleus FISH bcr-abl+’li¤inin gösterilmesi için kromozom bantlama yönteminden çok daha duyarl› görülmektedir. • V617F JAK2 mutasyonu yoktur. • Lökosit alkali fosfataz (LAP): LAP’›n düflük olmas› ya da olmamas› Philadelphia kromozomu pozitif olgularda tan› için gerekli de¤ildir. • Ürik asit düzeyi: yükselmifltir.

Akselere Faz • • • • •

Periferik kan ve/veya çekirdekli kemik ili¤i hücrelerinde %10-19 blast bulunur. Periferik kanda bazofiller >%20’dir. Tedavi ile iliflkisiz, süre¤en trombositopeni (<100.000/μL) Tedaviye yan›t vermeyen, büyüyen splenomegali ve artan lökosit say›s› Klonal evolüsyonun sitogenetik bulgular›

Blastik Faz • Periferik kan ve/veya çekirdekli kemik ili¤i hücrelerinde >%20 blast bulunur. • Ekstramedüller blast proliferasyonu • Kemik ili¤i biyopsisinde blastlar›n büyük odaklar› ya da kümeleri

*Atipik CML tan›m›, CML’yi taklit eden fakat bcr-abl füzyon geni saptanamayan olgular için baz› hematologlar taraf›ndan kullan›lmaktad›r. Bu olgular WHO s›n›flamas›nda miyeloproliferatif/miyelodisplastik hastal›klar grubunda s›n›flan›r. Di¤er varyant› nadir kronik nötrofilik lösemidir (Bkz., s.836), matür granülositik hiperplazi, yüksek LAP skoru ve Philadelphia kromozomunun yoklu¤u ile karakterizedir.


Çok Dizeli Hastal›klar • Polistemia Vera (PV)

839

 Tedavi Edilen Hastalarda Yan›t› De¤erlendirmede Laboratuvar Kriterleri • Hastal›¤›n izlenmesi tedaviye yan›t› de¤erlendirmek ve erken relaps› belirlemek aç›s›ndan CML’nin yönetiminde anahtar stratejilerden biridir. CML’yi belirlemek için en duyarl› yöntem kantitatif real time PCR (RT-PCR) ile bcr-abl messenger RNA’n›n gösterilmesidir. Bu yöntemle, bir CML hücresi 100.000 - 1 milyon hücrede belirlenebilir. Bu yöntemin di¤er bir avantaj›, kemik ili¤i dokusundan ziyade periferik kan›n kullan›lmas›d›r. Tam sitogenetik yan›tl› olgularda, mevcut k›lavuzlar her üç ayda bir moleküler testleri önermektedir. • Tirozin kinaz inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda, abl’de yeni mutasyon için izleme önerilmektedir çünkü bu mutasyonlar tedaviye direnç geliflimini belirler.

Tam Hematolojjk Yan›t • Lökosit <10.000/μL, periferik kan say›mlar›n›n tümüyle normale dönmesi • Trombosit say›s› <450.000/μL • Periferik kanda olgunlaflmam›fl hücreler bulunmaz.

Sitogenetik Yan›t • Tam: En az 20 metafazda olmak üzere Philadelphia kromozomu negatiftir. • Major: Philadelphia pozitif metafaz %0-30 aras›ndad›r • Minör: Philadelphia pozitif metafaz %35-90 aras›ndad›r

Moleküler Yan›t • Standart de¤erden bcr-abl transkriptindeki azalman›n büyüklü¤ü ile belirlenir. • Tam moleküler yan›t: RT-PCR ile bcr-abl1 mRNA belirlenemez. • Major moleküler yan›t: bcr-abl1 mRNA’da >3 log’luk azalma; sürvi ile korelasyon gösterir. 18 ayda major moleküler yan›t ve tam sitogenetik yan›t sa¤lanamam›fl hastalarda 60 ayda akselere ya da blastik faza do¤ru ilerleme izlenir.

 Önerilen Kaynaklar Calabretta B, Perrotti D. The biology of CML blast crisis. Blood. 2004; 103:4010-4022. Druker BJ. Translation of the Philadelphia chromosome into therapy for CML. Blood. 2008; 112: 4808-4817. Radich JP. How I monitor residual disease in chronic myeloid leukemia. Blood. 2009; 114: 33763381.

POL‹STEM‹A VERA (PV)  Tan›mlama • PV en s›k görülen klonal kronik miyeloproliferatif neoplazidir (MPN). Morfolojik olarak normal eritrositlerin afl›r› üretimiyle karakterizedir. Eritrosit kitlesinde art›fla neden olur. • Eritrosit kitle art›fl› tek bafl›na tan› için yeterli de¤ildir çünkü hipoksi ile iliflkili durumlarda ya da eritropoetin salg›layan tümörlerle de artabilir.

 S›n›flama • PV tan›s› için önerilen gözden geçirilmifl WHO kriterlerinden iki major kriter+bir minör kriter ya da ilk major kriterin varl›¤›nda iki minör kriter gereklidir.


840

Hematolojik Hastal›klar

• Major kriterler • Erkekte Hb >18,5, kad›nda >16,5 ya da eritrosit kitle art›fl›n›n di¤er bulgular› • Ekson 14’de V617F JAK2 mutasyonunun varl›¤› ya da di¤er fonksiyonel benzer mutasyon örne¤in, JAK2 ekson12 mutasyonu gibi. • Minör kriterler • Kemik ili¤i biyopsisi her üç dizide art›fl (panmiyelozis) ile yafla göre hücre ço¤almas› gösterir ve eritroid, granülositik ve megakaryositik proliferasyon belirgindir. • Serum eritropoetin düzeyleri normal referans de¤erlerin alt›ndad›r. • ‹n-vitro endojen eritroid koloni formasyonu (klinik laboratuvarlarda genellikle uygulanamaz) • Baz› gözlemciler düflük eritropoetin düzeyleri ile iliflkili V617F JAK2 mutasyonunun varl›¤›n› PV tan›s› için yetersiz olarak düflünürler.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir? • Hb ve Hct de¤erleri yüksek bulunan (hastal›k uzun zaman asemptomatik olabilir) ve di¤er nedenlerle aç›klanamayan hastalarda • Öyküsünde ailesel polistemik hastal›klar bulunan ve Hb/Htc yüksek bulunan hastalarda • Aç›klanamayan trombotik ya da kanama bulgular› olan hastalarda • Di¤er nedenlerle aç›klanamayan splenomegalisi olan hastalarda • Kafl›nt›, eritromelalji ve geçici görme bozukluklar› olan hastalarda

 Testler • Tam kan say›m›: Hb, Hct ve eritrosit say›s› yüksektir. Trombositler ve granülositler/monositler tan› s›ras›nda orta derecede artm›flt›r; retikülosit say›s› ise hafifçe artm›flt›r. • Eritrosit kitlesi: Yüksektir (uygun izotop çal›flma gerekir); plazma hacmi normal ya da artm›flt›r. Uyar›: eritrosit kitlesi çal›fl›lmadan önce demir eksikli¤i düzeltilmifl olmal›d›r. Hb/Hct’si çok yüksek olan hastalarda eritrosit kitlesine bak›lmayabilir. • Kan gazlar›: O2>%92 • Kemik ili¤i: Eritroid, granülositik ve megakaryositik dizilerin hiperplazisine karfl›l›k olgunlaflmam›fl hücrelerde art›fl olmaz; demir depolar› azalm›flt›r; özellikle hastal›k ilerledikçe, retikülin lifler artar. • Moleküler genetik: V617F JAK2 mutasyonu PV’l› hastalar›n %95-97’sinde pozitiftir fakat PV için spesifik de¤ildir. Esansiyel trombositemi ve primer miyelofibrozda da görülebilir. V617F allel mutasyonundaki art›fl, bask›n olan miyeloproliferatif fenotip, Hb düzeylerinin daha yüksek olmas› ve lökosit say›s› ile iliflkilendirilebilir. Di¤er mutasyonlar hastalar›n daha küçük bir k›sm›nda görülen mutasyonlar›, insertion (ilave) ya da ekson 12’deki delesyonlar› içerir. • Sitogenetik ya da FISH: bcr-abl1 yoktur; 20q-, +8, +9 ve -9p’yi içeren anormallikler bulunabilir • Serum eritropoetin: Düflük ya da ölçülemez • Lökosit alkali fosfataz ve serum vitamin B12 yüksektir; ancak tan› için gerekli de¤ildir.

 Önerilen Kaynaklar Spivak JL, Silver RT. The revised World Health organisation diagnostic criteria for polycythemia vera, essential thrombocytosis, and myelofibrosis: an alternative proposal. Blood. 2008; 112: 231-239. Tefferi A, Thiele J, Orazi A, et al. Proposal and rationale for revision of the World Health Organization diagnostic criteria for polycythemia vera, essential thrombocytosis, and primary myelofibrosis: recommendations from an ad hoc international expert panel. Blood. 2007; 110: 1092-1097.


Çok Dizeli Hastal›klar • Primer Miyelofibroz (PMF)

841

ESANS‹YEL TROMBOS‹TEM‹ (ET)  Tan›mlama • ET, esas olarak megakaryositik diziyi tutan, süre¤en trombositozla karakterize, kronik miyeloproliferatif neoplazidir. • Spesifik bir fenotip olmaks›z›n sadece MPN’dir, d›fllama tan›s› yap›lmal›d›r.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir? • Altta yatan bir neden olmaks›z›n, kal›c› trombositozlu hastalar • Aç›klanamayan splenomegalisi olan hastalar • Aç›klanamayan trombozlar› olan hastalar

 Testler • Tam kan say›m›: Trombosit say›s› sürekli >450.000 (baz›lar› > 8 ayd›r devam eden trombosit say› yükseklikleri için önerir) • Reaktif trombositoz bulgusu olmamal›d›r. • Kemik ili¤i biyopsisinde megakaryositik dizide proliferasyon izlenir, megakaryositler say›ca artm›flt›r, büyük, olgun görünümdedir; granülopoezde artma ve sola kayma yoktur, eritropoezde artma yoktur. • Polistemia vera, primer miyelofibroz, kronik miyeloid lösemi, miyelodisplastik sendromlar ya da di¤er miyeloid neoplazilerin tan› kriterlerini tafl›mamal›d›r. • Genetik testler: V617F JAK2 mutasyonu ET’li hastalar›n yaklafl›k yar›s›nda gösterilebilir; yoklu¤unda reaktif trombositoz d›fllanmal›d›r. Özellikle demir eksikli¤ini d›fllamak için serum ferritininin normal oldu¤u gösterilmelidir. • Sitogenetik ya da FISH: CML’yi d›fllamak için bcr-abl1’in olmad›¤› belgelenmelidir; henüz tan›mlanm›fl spesifik bir anormallik bulunmamaktad›r.

 Önerilen Kaynak Tefferi A, Thiele J, Orazi A, et al. Proposal and rationale for revision of the World Health Organisation criteria for polycythemia vera, essential thrombocythemia, and primary myelofibrosis: recommendations from an ad hoc international expert panel. Blood. 2007; 110: 1092-1097.

PR‹MER M‹YELOF‹BROZ (PMF)  Tan›mlama

• PMF, kemik ili¤inin fibroblastlar›n›n uyar›lmas› ve miyeloid hücrelerin klonal proliferasyonu ile karakterize, kronik miyeloproliferatif bir neoplazidir. • PMF, WHO s›n›flamas›nda kronik idiyopatik miyelofibroz olarak da isimlendirilir, geçmiflte ise agnogenik ya da primer miyeloid metaplazi olarak da bilinirdi. Çok nadir ve en ciddi Philadelphia kromozomu negatif kronik MPN’dir. • PMF lökoeritroblastik kan tablosu, eritrositlerde gözyafl› fleklinde poikilositoz, ekstramedüller hematopoez ve giderek büyüyen hepatosplenomegali ile karakterizedir. ‹lik fibrozisinin di¤er nedenleri d›fllanm›fl olmal›d›r.

 S›n›flama • WHO’nun yeniden düzenleme önerisi yak›n zamanlarda gözden geçirildi. Esas gözden geçirme nedeni PMF’un prefibrotik evrede tan› konmas›n›n güç olmas›d›r. Önerilen düzenlemeye göre: • Major kriterler


842

Hematolojik Hastal›klar

• Megakaryositik proliferasyon ve atipinin varl›¤›nda, genellikle ya retikülin ve/veya kollagen fibrozefllik eder; anlaml› retiküler fibrozun yoklu¤unda, megakaryositik de¤ifliklikler granülositik proliferasyonla karakterize kemik ili¤i hücreselli¤inde art›fl ve s›kl›kla eritropoezde azalmaya efllik eder (prefibrotik hücresel faz hastal›¤›). • PV, CML, MDS ve di¤er miyeloid neoplazilere ait WHO kriterlerini sa¤lamamal›d›r. • V617F JAK2 ya da di¤er klonal belirteçler gösterilsin ya da gösterilemesin, kemik ili¤i fibrozuna neden olan altta yatan inflamatuvar ya da di¤er neoplastik hastal›klara ait bulgu yoktur. • Minör kriterler 1. Lökoeritroblastoz 2. Serum LDH art›fl› 3. Anemi 4. Palpe edilebilen splenomegali

 Kimlerden fiüphelenilmelidir? • Çok büyük boyutlara ulaflan progresif splenomegalisi olan ve hipersplenizmin sonucu olarak pansitopenisi olan hastalar • Sistemik semptomlar› olan >65 yafl hasta; periferik kan yaymas›nda tuhaf morfolojili ve giderek art›fl gösteren, aç›klanamayan anemi ve lökositozlu hastalar • Splenik ven trombozlu hastalar (portal ven ve hepatik venler)

 Testler • Tam kan say›m› • Eritrositler normokromik normositiktir, hemoliz ve azalm›fl/inefektif üretim nedeniyle progresif derinleflen anemi vard›r. Kanama da aneminin etiyolojisinde rol oynayabilir. Periferik yaymada belirgin anizositoz ve poikilositoz ile gözyafl› fleklinde eritrositler (dakrosit) (Bkz., s.318), polikromazi ve çekirdekli eritrositler (lökoeritroblastik tablonun parças› olarak) görülür. Retikülosit say›s› artm›flt›r. • Lökositler: Azalm›fl, normal ya da artm›fl olabilir; anormal ya da olgunlaflmam›fl formlar olabilir ve zamanla bu genç hücreler artar. Hastal›k ilerledikçe lökosit ve blast say›s› artabilir (blastlar bafllang›ç olarak <%5’tir). Bazofil ve eozinofil say›s› da artabilir. • Trombositler azalabilir, normal ya da artm›fl olabilir. Trombositopeni hastal›¤›n ilerlemesi ile daha derin hale gelebilir. Anormal ya da büyük formlar vard›r. Kollajen ya da epinefrin ile agregasyon bozuklu¤u s›kt›r. • Kemik ili¤inde olgun kollajen için trikrom boyas›, retikülin için gümüfl boyas› ile gösterilebilen ilerleyen fibroz görülür. Kemik ili¤i sinüzoidleri genifllemifltir ve intravasküler hematopoez vard›r. Erken dönemde kemik ili¤i minimal fibroz ile hiperselüler olabilir (PMF’un hücresel faz›, tan› koymak güçtür). S›kl›kla kemik ili¤i aspirasyonu ile materyal elde edilemez “dry tap kemik ili¤i”. Biyopsi, kemik ili¤inin fibrozu yerine giderek hiposellüler hale geldi¤ini gösterir. Megakaryositler en son kalan hematopoetik elemanlard›r, ço¤u anormal morfolojidedir. • Lenf bezi biyopsisinde (genellikle gerekli de¤ildir) her üç hücre dizisini tutan ekstramedüller hematopoez görülür. Ekstramedüller hematopoez odaklar› herhangi bir organda meydana gelebilir. • Genetik ve ak›fl sitometrisi • V617F JAK2 mutasyonu (periferik kanda çal›fl›l›r) olgular›n yaklafl›k %50-60’›nda görülür.


Çok Dizeli Hastal›klar • Miyelodisplastik Sendrom (MDS)

• • • •

843

• MPL (W515K/L): MPL trombopoetin reseptörlerini etkileyen aktive edici mutasyonlar olgular›n %5-7’sinde görülür. • Periferik kanda CD34+ hematopoetik öncü hücrelerin art›fl› belirlenebilir ve PMF’nin, kronik fazda kendilerinde olmayan, PV ve ET’den ayr›lmas›n› sa¤lar. Tan› s›ras›nda hastalar›n %32-48’inde karyotipik anormallikler oluflabilir. ‹stenilen anormallikler 13q ya da 20q’da tek bafl›na delesyonlar› ya da trizomi 9’u içerir. 5. ve 7. kromozomun yeniden düzenlenmesi ya da >3 aberrasyonlar, trizomi 8 ya da 12p sürvinin k›sal›¤›na iflaret eder. 17. kromozom anormallikleri olan hastalar en k›sa sürviye sahip olup, medyan sürvi sadece 5 ayd›r. Hastal›¤›n izlemi s›ras›nda geliflebilen ilave karyotipik anormallikler prognozu etkileyebilir. Sitogenetik çal›flmalar sadece prognozu belirlemek için önerilmez; en önemli rolü, bcrabl translokasyonunun (Ph kromozom) olmamas›yla, CML’yi d›fllamas›d›r. PT ya da PTT uzayabilir ve bazen DIC’in laboratuvar bulgular› bulunabilir. Lökosit alkali fosfataz (LAP) artm›flt›r (rutin olarak önerilmez). LDH, serum ürik asit ve vitamin B12 s›kl›kla artm›flt›r.

 Önerilen Kaynaklar Levine RL, Gilliland DG. Myeloproliferative disorders. Blood. 2008; 112: 2190-2198. Spivak JL, Silver RT. The revised World Health Organisation diagnostic criteria for polycythemia vera, essential thrombocytosis, and myelofibrosis: an alternative proposal. Blood. 2008; 112: 231-239. Tefferi A, Thiele J, Orazi A, et al. Proposal and rationale for revision of the World Health Organisation criteria for polycythemia vera, essential thrombocythemia, and primary myelofibrosis: recommendations from an ad hoc international expert panel. Blood. 2007; 110: 1092-1097. Tefferi A, Vardiman JW. Classification and diagnosis of myeloproliferative neoplasms: the 2008 World Health Organisation criteria and point-of-care diagnostic algorithms. Leukemia. 2008; 22: 1422.

M‹YELOD‹SPLAST‹K SENDROM (MDS)  Tan›mlama • MDS, inefektif hematopoez ile karakterize, kemik ili¤inin bir grup klonal hastal›¤›d›r (kemik ili¤i displazili (anormal morfoloji), hipersellülerdir). Spesifik miyeloid dizinin en az %10’u tutulmufltur, periferik kanda sitopeniler ve tek ya da çok say›da hücre dizisinde displazi vard›r. • Hastalar›n yaklafl›k olarak 2/3’ü bafllang›çta düflük risk hastal›kla gelirler. Daha yüksek riskli hastalar akut miyeloid lösemiye ilerleme e¤ilimi gösterirler. Refrakter sitopeniler morbidite ve mortalitenin temel nedenidir. • MDS’nin ay›r›c› tan›s›, makrositik ya da refrakter anemilerin di¤er nedenlerini, alkol tüketimini ve tiroid hastal›¤›n› içerir.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir? • Hasta yafll›d›r ve ço¤unlukla erkektir. Rutin kan say›m›nda sitopeni(ler)le tan› konabilir ya da anemiye ba¤l› semptomlarla (halsizlik, güçsüzlük, egzersiz intolerans›, yeni angina) gelebilir; enfeksiyonlar, çürük oluflumu ya da kanamalar daha az s›kl›ktad›r. Splenomegali ve lenfadenopati yoktur. Monositozun varl›¤› kronik miyelomonositik lösemiyi (CMML) (Bkz., s.833) düflündürür.


844

Hematolojik Hastal›klar

• Sekonder MDS’de benzen, radyoterapi gibi çevresel toksinlere maruz kalmak ya da alkilleyici ajanlarla tedavi veya topoizomeraz II inhibitörleri sorumlu olabilir. • Alternatif olarak kal›t›msal hematolojik hastal›¤› olan genç hastalarda MDS geliflimine e¤ilim olabilir.

 S›n›flama • Orijinal FAB s›n›flamas› WHO s›n›flamas› ile baflar›l› bir flekilde yer de¤ifltirmifltir ve burada FAB s›n›flamas›na de¤inilmeyecektir. WHO s›n›flamas› tedavi seçiminde ve prognozun belirlenmesinde önemli ipuçlar› sa¤lar ve düzenli olarak güncellenmektedir. 2008 WHO s›n›flamas›na göre MDS sekiz bafll›k alt›nda toplanabilir: 1. Unilineage (tek dizeli) displazili refrakter sitopeniler (RCUD) 2. Refrakter anemi (RA): Kemik ili¤inde blast say›s› <%5, periferik kanda blast <%1, halkal› (ring) sideroblast say›s› kemik ili¤inde eritroid dizi hücrelerinin <%15’idir (eritroid öncü hücrelerin nükleuslar›n› halka gibi çevreleyen, en az befl demir granülü ile karakterizedir). Varyantlar›: refrakter nötropeni (RN) ve refrakter trombositopeni (RT). 3. Halkal› sideroblastl› refrakter anemi (RARS): RA’ye benzer, fakat halkal› sideroblast say›s› kemik ili¤inde eritroid dizi hücrelerinin >%15’idir. Sadece eritroid displazi izlenir. 4. Multilineage (çok dizeli) displazili refrakter sitopeniler (RCMD): ‹ki ya da daha fazla hücre dizisinde hücrelerin >%10’unda displazi izlenir, kemik ili¤inde blast say›s› <%5. +%15 halkal› sideroblast görülür. 5. Artm›fl blastl› refrakter anemi-I (RAEB-I): Kemik ili¤inde blast say›s› %5-9, fakat Auer çomak盤› yoktur, sitopeniler efllik eder, periferik kanda blast <%5. 6. Artm›fl blastl› refrakter anemi-II (RAEB-II): Kemik ili¤inde blast say›s› %10-19, fakat Auer çomak盤› olabilir/olmayabilir, periferik kanda blast %5-19, sitopeni(ler) efllik eder, monosit <1000/μL. 7. S›n›fland›r›lamam›fl miyelodisplastik sendrom (MDS-U): Kemik ili¤inde blast say›s› <%5; displazi hücrelerin <%10’unda görülür fakat MDS tan›s›n› düflündürecek olas› bir sitogenetik anormallik efllik etti¤inde düflünülür; sitopeniler görülür ve periferik kanda blast <%1’dir. 8. ‹zole del(5q) (5q- sendromu) ile iliflkili MDS: Kemik ili¤i: hipolobule nükleuslu megakaryositler normal ya da artm›flt›r., blast <%5’tir, Auer rod yoktur; tek sitogenetik anormallik olarak del(5q) görülür. Periferik kan: anemi, normal ya da artm›fl trombosit say›s›, blast yoktur ya da nadiren bulunur (<%1). • Miyelodisplastik-miyeloproliferatif hastal›k bulgular›n›n kar›fl›k olarak bulundu¤u sendromlar MDS/MPN olarak ayr› bir flekilde s›n›fland›r›lm›flt›r (Bkz., s.843). CMML bu gruptaki ilk örnektir.

 Testler • Bulgular MDS’nin alt gruplar›na göre çeflitlidir (yukar›ya bak›n›z). S›k olarak görülen bulgular ve birini di¤erlerinden ay›rmaya yarayanlar tan›mlanacakt›r. • Tam kan say›m›. Tek dizi, iki dizi ya da üç dizide sitopeniler s›kt›r ancak displazi bulgular›n›n olmamas› MDS tan›s› için yetersizdir. • Eritrositler: Makrositik anemi yayg›nd›r (MCV yüksek); RARS’da hipokromik, mikrositik hücreler; periferik yaymada ovalomakrositoz; bazofilik noktalanma, HowellJolly cisimcikleri ve megaloblastoid çekirdekli eritrositler görülebilir. • Lökosit: Tan› s›ras›nda hastalar›n yar›s›nda nötropeniye ba¤l› lökopeni görülür. Granülositlerde granülasyon azalm›flt›r ya da yoktur, nükleus segmantasyonu azalm›flt›r (pseudo-Pelger-Hüet nükleusu), kromatin kümelenmifl olabilir, halka ya da çubuk flekilli nükleuslar görülebilir. Fonksiyonu bozulmufl olan granülositler enfeksiyonla-


Çok Dizeli Hastal›klar • Miyelodisplastik Sendrom (MDS)

• • • •

845

ra e¤ilim yarat›r. Çok s›k kan nakli uygulanan hastalarda, T4 lenfositlerinde azalmaya ba¤l› lenfopeni görülür. Hafif monositoz s›kt›r, buna karfl›l›k belirgin monositoz varl›¤› CMML’yi (s.833) düflündürmelidir. • Trombositler: Tan› s›ras›nda hastalar›n yaklafl›k %25’inde de¤iflik derecelerde trombositopeni bulunur. Periferik yaymada dev ya da granülsüz trombositler görülebilir. Trombositlerin fonksiyonu bozuk olabilir ve trombosit agregasyonu s›kl›kla anormaldir. Trombositoz RARS’l› baz› hastalarda bulunabilir; trombositoz 5q-sendromunun bir parças› olabilir ya da 3. kromozomda translokasyon oluflan hastalarda da görülebilir. • Kemik ili¤i muayenesi tan› ve MDS alt grubunun s›n›flanmas› için rutin olarak yap›l›r. ‹likte fibroz nadirdir; bulundu¤unda tedavi ile iliflkili MDS ya da CMML düflünülmelidir. Olgular›n ço¤unda kemik ili¤i hiperplastiktir, inefektif eritropoezle iliflkili olarak eritroid hiperplazi belirgin olmaya e¤ilimlidir. Eritroid dizi öncülerinin nükleuslar›nda de¤ifliklikler görülür. Hastalar›n yaklafl›k %10-15’inde aplastik anemiden ay›r›m› güç olan hiposellüler bir ilik vard›r (Bkz., s.794). • Miyeloid seride defektif olgunlaflma s›kt›r. Blastlar› saymak, alt tipi ve prognozu belirlemek için gereklidir. • Megakaryositlerin say›s› normal ya da artm›flt›r; bazen kümeler halinde bulunabilir. • Megakaryositlerde anormal morfoloji s›kt›r. • Kemik ili¤inin histokimyasal incelemesi (özellikle eritroblastlar›n demir ve PAS boyas› ile boyanmas›) MDS’nin alt gruplar›n› belirlemede tan›ya yard›mc›d›r. Kemik ili¤inin immünofenotiplemesi, blast say›s› ile paralellik gösteren, CD34+ hücrelerin belirlenmesinde yararl›d›r. Düflük dereceli bir MDS’de CD34 ya da CD117+ hücrelerde art›fl görülmesi hastal›¤›n daha agresif hale dönüfltü¤ünü düflündürür. Sitogenetik çal›flmalar tan›ya yard›mc› olabilir, prognostik bilgi sa¤layabilir ve tedaviye yan›t›n izleminde yararl› olabilir. 5q- anomalili hastalar (izole ya da di¤er anomalilerle birlikte) farkl› flekilde tedavi edilebilir ve sonuç olarak s›kl›kla lenalidomid tedavisine yan›t oluflur. Klonal sitogenetik anormallikler olgular›n yaklafl›k %50-75’inde görülür ve alt gruplara spesifik de¤ildir. Böyle olmas›na ra¤men baz› sitogenetik anormallikler karakteristik morfoloji ile iliflkili olabilir; örne¤in anormal megakaryositlerle 3q26’da EV11 yeniden düzenlenmesinin iliflkisi gibi. Tekrarlayan anormallikler -5/5q-, -7/7q, trisomi 8 ve 20q-‘yi içerir. MDS için uluslararas› prognostik skorlama sisteminde (IPSS) normal kromozomlar, -Y, 5q- ve 20q- iyi prognoz olarak kabul edilir; -7/7q ya da kompleks karyotip (>3 anormallik) kötü prognoza iflaret eder ve di¤er bulgular orta dereceli grubuna ayr›l›r. Del(17p) küçük vakuoller içeren pseudo-Pelger-Hüet granülositlerinin varl›¤› ile iliflkilidir, TP53 delesyonunda relatif olarak lösemik transformasyon riski yüksektir. 11q23’deki MLL anormallikleri tedavi-iliflkili MDS’lerde s›kl›kla bulunur ve kötü prognozla iliflkilidir. Kuflkusuz –Y, +8 ve 20q- gibi, klonal sitogenetik anormallikler, morfolojik olarak displazi bulgular›n›n yoklu¤unda MDS tan›s› için yeterli de¤ildir. Serum B12 ve folat düzeyleri, morfolojik olarak MDS’yi and›ran eksikliklerin d›fllanabilmesi için, ölçülmelidir. Bu eksikliklerde karyotip normaldir. Hemoglobin elektroforezi edinilmifl HbH hastal›¤› ya da nadiren edinilmifl talasemik sendromlar› ortaya ç›karabilir, fakat MDS tan›s› için gerekli de¤ildir. Serum immünglobulinleri de¤iflkendir, hipogamaglobulinemi, normal ya da poliklonal hipergamaglobulinemi ve hatta monoklonal gammopatiler bildirilmifltir. PNH için çal›flmalar (Bkz., s.810) bu iki hastal›¤› birbirinden ay›rabilir ya da aplastik anemi ile PNH’n›n çeflitli kombinasyonlar›n› ya da MDS’nin bir parças› olarak refrakter anemiyi a盤a ç›kartabilir.


846

Hematolojik Hastal›klar

• HIV enfeksiyonu serolojisi baz› olgularda endike olabilir çünkü AIDS displastik hematopoez ve sitopenilerle iliflkili olabilir.

 Prognoz MDS’li hastalar, sitopenilerin say›s›, sitogenetik ve kemik ili¤inde blast yüzdesine bak›larak oluflturulan uluslararas› prognostik skorlama sistemine göre (IPSS) dört gruba ayr›l›r.

 Önerilen Kaynaklar Brunning RD, Orazi A, Germing U, et al. Myelodysplastic syndromes/neoplasms, overview. WHO classification of Tumors of Haematopoietic and Lymphoid tissues. 4th ed. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2008: 88-93. Doll DC, Landaw SA. Clinical manifestations and diagnosis of the myelodysplastic syndromes. UpToDate. Rose B, ed. Waltham, MA: UptoDate Inc; 2008. Nimer SD. Myelodysplastic syndromes. Blood. 2008; 111: 4841-4851. Stone RM. How I treat patients with myelodysplastic syndromes. Blood. 2009; 113: 6296-6303. Tefferi A, Vardiman JW. Mechanisms of disease: Myelodysplastic syndromes. N Eng J Med. 2009; 361: 1872-1885.

SPLENOMEGAL‹  Tan›mlama

• Fizik muayene ya da görüntüleme teknikleri kullan›larak gösterilebilen, dalak büyümesidir. • Splenomegali altta yatan hastal›¤› yans›t›r. Splenomegali bulgusu etiyolojinin sistemik incelenmesinde tetikleyici olmal›d›r.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir?

• Kar›nda dolgunluk hissi, erken tokluk hissi ya da akut veya kronik kar›n sol üst kadran a¤r›s› olan hastalar • Splenomegalinin en s›k nedenleri afla¤›da özetlenmifltir: • Enfeksiyonlar • Enfeksiyöz endokardit (Bkz., s.516) • Enfeksiyöz mononükleoz (Bkz., s.1002) • Bruselloz (Bkz., s.951) • Miliyer tüberküloz (Bkz., s.978) • Parazit enfeksiyonlar›: malarya, flistozomyaz, kala-azar • Funguslar • Vasküler (sistemik ya da portal) konjesyon (konjestif splenomegali) • ‹mmün hastal›klar • RA (Felty sendromu) • SLE (Bkz., s.936) • Sarkoidoz • Hematolojik hastal›klar • Hemolitik anemiler (Bkz., s.804) • Talasemi major (Bkz., s.802) • Kal›tsal sferositoz (Bkz., s.807), ovalositoz (Bkz., s.808) • Polistemia vera (Bkz., s. 839) • Esansiyel trombositemi (Bkz., s.841) • Kronik lenfositik lösemi (Bkz., s.829)


Non-Hodgkin Lenfomalar

847

• Non-Hodgkin lenfomalar (Bkz., s. 847) • Hodgkin lenfoma (Bkz., s. 857) • Kronik miyeloid lösemi (masif) (Bkz., s.837) • Primer miyelofibroz (masif) (Bkz., s. 841) • Sistemik mastoidoz • ‹nfiltratif splenomegali • Lipid depo hastal›klar›- Gaucher hastal›¤› (Bkz., s. 906), Nieman Pick hastal›¤› (Bkz., s.917) ve daha birço¤u • Amiloidoz (Bkz., s.865) • Sarkoidoz • Metastatik hastal›k • Geliflimsel anomaliler • Çok transfüzyon uygulanm›fl hastalar • Splenomegalili hastalar›n pek ço¤unda dala¤›n kan hücrelerini süzme yetene¤i artm›flt›r (hipersplenizm), mono-, bi- ya da pansitopeniye yol açar.

NON-HODGK‹N LENFOMALAR  Tan›mlama

• Non-Hodgkin lenfomalar çok say›da varyant› içeren lenfoid dokular›n neoplazisidir. Ço¤unlukla klinik davran›fl ve histolojik derecenin spektrumu ile, birbirinden ilgisiz, birbirinden farkl› heterojen bir gruptur. 2008’de WHO taraf›ndan güncellenen mevcut s›n›flama, lenfoid neoplazileri üç gruba ay›r›r: B-hücreli, T-hücreli ve NK-hücreli lenfomalar, ve ayr› olarak Hodgkin lenfoma ile plazma hücre hastal›klar›. NHL’lar içinde, büyük k›s›m B-hücrelerinden ç›kar. Mevcut s›n›flama, klinik davran›fllar› ile çeflitli tipleri iliflkilendirerek, uygun morfolojik, immünofenotipik ve genetik tekniklere dayand›rm›flt›r. Genetik teknikler, prognozu ve Uluslararas› Prognostik ‹ndeks de tedaviyi belirlemede k›lavuz olarak kullan›lm›flt›r. • Pek çok problem hala çözümsüz olarak beklemektedir ve 2008 WHO s›n›flamas› geliflmekte olan kavramlar› temsil etmektedir. Gen yeniden düzenlenmeleri ve mikroarray teknikleri içeren, h›zla geliflen genomik teknikler farkl› moleküler etiyolojilerin çok say›da alt gruplar›n›, klinik geliflimi ve tedavi yan›t›n› ortaya ç›kart›r. • Ek olarak, mikroRNA (miRNA) çal›flmalar› (s›kl›kla farkl› neoplazilerle iliflkili hücre fizyolojisi ve yeniden düzenlenmesini pek çok yönü ile yöneten küçük kodlanmam›fl RNA) kümeler halinde gösterilebilir; örne¤in farkl› B-hücreli lenfomalarda 17-92 afl›r› üretim vard›r. • Baz› lenfomalar (B- ya da T-hücre lenfoblastik lösemi/lenfoma, primer kutanöz folikül merkezli lenfoma, agresif NK-hücreli lösemi, anjiyoimmünoblastik T-hücreli lenfoma, periferik T-hücreli lenfoma, hepatosplenik T-hücreli lenfoma, T-hücreli lenfoma, nazal tip, eriflkin T-hücreli lösemi/lenfoma, ALK pozitif ya da negatif anaplastik büyük hücreli lenfoma, enteropati iliflkili intestinal T-hücreli lenfoma, subkütan panikülit benzeri Thücreli lenfoma, primer kütanöz gama-delta T-hücreli lenfoma, primer kütanöz CD30+ T-hücreli lenfoproliferatif hastal›k, lenfomatoid papüloz ve primer kütanöz anaplastik büyük hücreli lenfoma) çok nadir oldu¤u için ve yer darl›¤›ndan bu bölümde yer almayacakt›r.


848

Hematolojik Hastal›klar

• Afla¤›da yaz›l› olan Non-Hodgkin lenfoma tipleri ve tan›sal yaklafl›m ilgili bölümlerde tan›mlanm›flt›r: • Difüz büyük hücreli (Bkz., s.850) • Foliküler (Bk.,z s.851) • Mantle zone (Bkz., s.851) • Marjinal zon (Bkz., s.853) • Burkitt (Bkz., s. 848) • Kütanöz (Bkz., s. 848) • Lenfoplazmositik (Bkz., s.855) • Transfüzyon sonras› (Bkz.,s.854)

 S›k Rastlanan Laboratuvar Bulgular› (tipe özgü bulgular her bir lenfoma bölümünde yer alacakt›r) • Hümoral immünite bozukluklar›: Hipogamaglobulinemi ve bazen monoklonal gammopatiler • Otoimmün hemolitik anemi ve/veya trombositopeni • Di¤er organlar›n (MSS, karaci¤er, böbrekler, GIS, testisler) tutulumuna ba¤l› laboratuvar bulgular› • Tedavi ile iliflkili laboratuvar ve klinik bulgular›: • Sitopeniler • Periferik nöropatiler • Enfeksiyonlar • Gonadal disfonksiyon • AIDS öyküsü

 Önerilen Kaynaklar Jaffe ES, Harris LN, Stein H, Isaacson PG. Classification of lymphoid neoplasms: the microscope as a tool for disease discovery. Blood. 2008; 112: 4384-4399. Swedlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO classification of Tumors of Haematopoetic and Lymhoid Tissues 4th ed. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2008: 158-166.

BURK‹TT LENFOMA (BL)  Tan›mlama • BL, belirgin morfolojik, genetik ve c-myc proto-onkogeninin afl›r› yap›lmas›yla iliflkili sitogenetik de¤iflikliklerin oldu¤u, çok agresif, ekstranodal non-Hodgkin lenfomad›r. BL, lösemiyi içerebilir; ALL-benzeri faz. • BL’n›n üç belirgin farkl› formu vard›r: endemik (Ekvatoryal Afrika’da), sporadik (Bat› ülkelerinde) ve immün yetmezlik ile iliflkili olan.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir? 1. Endemik form: Çocuklarda çene ya da yüz kemiklerinin tümörüdür. Hemen hemen tüm endemik olgular EBV enfeksiyonu ile iliflkilidir. 2. Endemik olmayan alanlarda, hematopoetik olmayan organlar›n tümörleri olarak hüküm sürer. En yüksek insidans›n› 2. ve 3. dekadda yapar. BL, MSS ve kemik ili¤ine yay›lmaya e¤ilimlidir. 3. BL, HIV ile enfekte hastalarda geliflebilir. BL’ya ilave olarak AIDS ile iliflkili di¤er lenfomalar (Bkz., AIDS s.1008) immünoblastik- plazmasitoid diferansiyasyonlu difüz büyük


Non-Hodgkin Lenfomalar • Kütanöz T-Hücreli Lenfoma: Mikozis Fungoides ve Sezary Sendromu

849

B hücreli lenfoma (Bkz., s.850), primer efüzyon lenfoma ve HIV-pozitif hastalarda spesifik olarak oluflabilen solid varyantlar›d›r.

 Testler • Tan› için biyopsi gereklidir: Morfolojik çal›flmalar, genetik, sitogenetik analiz ve immünofenotipleme. • ‹mmünohistokimya. CD10, 19, 20, 22, 38, 43 ve 79a pozitiftir; monotipik sIgM+; CD5 ve TDT negatiftir. Bcl-2 genellikle negatiftir. Ki-67 ile proliferasyon oran› neredeyse %100’dür. • Sitogenetik. Translokasyon (8:14)(q24;q32) olgular›n %80’inde bulunur; geri kalan›nda t(8:22)(q24;q11) ya da t(2;8)(p11;q24) vard›r. Bu translokasyonlar 8q24’te MYC genini tuttu¤u için FISH ile h›zl›ca belirlenebilirler. • Genetik çal›flmalar. BL patogenezinde Bcl-6+’li¤i ile c- MYC disregülasyonu anahtar elementtir. Gen profil çal›flmalar› atipik BL’n›n difüz büyük hücreli lenfomadan ayr›lmas›na yard›mc› olabilir, fakat ortak kriterler henüz tan›mlamam›flt›r.

 Önerilen Kaynaklar Carbone A, Cesarman E, Spina M, et al. HIV-associated lymphomas and gamma-herpesviruses. Blood. 2009; 113: 1213-1224. Leoncini L, Raphael M, Stein H, et al. Burkitt lymphoma. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. Lyon, France: Internetional Agency for Research on Cancer; 2008: 262-264.

LENFOMA, KÜTANÖZ T-HÜCREL‹ (CTCL): M‹KOZ‹S FUNGO‹DES (MF) VE SEZARY SENDROMU (SS)  Tan›mlama

• CTCL, CD4+ yard›mc› T hücrelerinin tümörleridir. MF en s›k olan›d›r; indolan, ekstranodal non-Hodgkin lenfomad›r. • SS, CTCL’nin lösemik varyant›d›r. Periferik kanda dolaflan Sezary hücreleri ve tipik malign hücreler, ciltte ve lenf bezlerinde de bulunabilir.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir? • Kafl›nt›l› yama, plak ya da subkütan tümörleri olan yafll› hastalar. • Artm›fl say›da atipik (serebriform) kan lenfositleri olan yafll› hastalarda; belirgin lenfadenopati ile kütanöz (eritrodermi) ya da deri d›fl› infiltrasyonlar vard›r (SS).

 Testler • Tan› SS için, periferik kan›n çal›fl›lmas› yan› s›ra, MF ve SS için cilt biyopsisinin tipik morfolojisi ile konulabilir. Kemik ili¤i ve karaci¤er biyopsileri genellikle normaldir. • Tam kan say›m› MF’de normaldir. Lökosit say›s› SS’da s›kl›kla artar. Atipik lenfositler >1000/μL’dir, kolayl›kla ayr›labilir ve genellikle mevcuttur. • ESR, Hb ve trombosit say›lar›, her iki durumda da genellikle normaldir. • ‹mmünofenotipleme teknik olarak zor olabilir. MF’de hücreler CD2, CD3, CD5 ve CD4 pozitiftir, fakat ço¤u olguda CD8 negatiftir. En s›k olarak bulunan CD7 ekspresyonunun kayb› olup, T-hücre antijenlerinin ekspresyonundaki de¤ifliklikler s›kl›kla görülür. ‹mmünofenotipleme genellikle bütün olgun T-hücre antijenlerini eksprese


850

Hematolojik Hastal›klar

eden, ciltteki reaktif ya da inflamatuvar lenfoid infiltratlardan CTCL’yi ay›rmaya yard›mc› olur. CD2, CD3, CD5 ve CD7’nin epidermal/dermal uyumsuzlu¤u CTCL tan›s›n› düflündürür. SS’da, neoplastik lenfositler periferik kanda belirgin olarak artm›flt›r; CD4/CD8 oran› >10’dur. • Genetik çal›flmalar. T-hücre reseptör gen yeniden düzenlenmesi, cilt biyopsisi ve immünofenotipleme sonuçlar› ikilemde kald›¤›nda, MF’in tan›s›n› kan›tlamaya yard›mc› olur. • Sitogenetik. Tümör hücreleri pek çok hastada kompleks karyotipe sahiptir.

 Önerilen Kaynak Hoppe RT, Kim YH. Clinical features, diagnosis, and staging of mycosis fungoides and Sezary syndrome. UpToDate. Rose B, ed Waltham, MA: UpToDate, Inc.; 2008.

LENFOMA, D‹FÜZ BÜYÜK B-HÜCREL‹  Tan›mlama

• Difüz büyük B-hücreli lenfoma (DLBCL) normal lenfositin hacminin iki kat›ndan daha fazla nükleus büyüklü¤ü olan, büyük B-hücrelerinin agresif neoplazisidir. Bat› ülkelerinde eriflkin non-Hodgkin lenfomalar›n›n %20-40’›n› oluflturur. • DLBCL klinik, morfolojik, sitogenetik ve moleküler özellikler aç›s›ndan heterojenite gösterir. Gen ekspresyon profiline göre üç farkl› moleküler alt gruba ayr›l›r: germinal merkez B-hücre tipi, aktive B-hücre tipi ve primer mediastinal B-hücreli lenfoma. Her birinin sürvi süreleri ve tedaviye yan›tlar› birbirinden farkl›d›r.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir? • 60 yafl üzerinde, h›zla büyüyen lenfadenopati ve/veya ekstranodal alanlarda tümörlerle (en s›k olarak GIS’i tutar) baflvuran hastalar. • Kemik ili¤i de tutulu olabilir, bu olgular›n ço¤unda lenfoma hücreleri periferik kanda da belirlenebilir.

 Testler • Tan› en fazla büyümüfl olan lenf bezinin ya da di¤er etkilenen organ›n biyopsisi ile kan›tlan›r. Morfolojik yap› ve immünofenotipleme tan›y› koydurur. Genomik çal›flmalar ay›r›c› tan›da ve prognozun belirlenmesinde giderek daha iyi yard›mc› olmaktad›r. • ‹mmünofenotip, ak›fl sitometrisi ile ya da doku biyopsisinin immünokimyasal incelenmesi ile belirlenebilir. Olgular›n ço¤unda tümör hücreleri CD19, CD20, CD79a ve CD45 B-hücre belirteçleri pozitiftir. Monoklonal hücre yüzey membran IgM genellikle pozitiftir. Bazen, DLBCL hücreleri CD5 ya da CD10 pozitif olabilir. • Sitogenetik. DLBCL için spesifik bir karyotipik anormallik yoktur. Olgular›n %30’dan fazlas› bcl-6 genini tutan 3q27’nin yeniden düzenlenmesini gösterir; %30 bcl-2-IgH yeniden düzenlenmesine neden olan t(14;18)(q32;q21) tafl›r, daha tipik olarak foliküler lenfomalarda bulunur ve ~%10 c-myc yeniden düzenlenmesi tafl›r. • Serum LDH yükselmesi agresif hastal›¤a iflaret eder.

 Önerilen Kaynaklar Freedman AS. Clinical manifestations, pathologic features, and diagnosis of diffuse large B cell lymphoma. UpToDate. Rose B, ed Waltham, MA: UpToDate, Inc.; 2008. Stein H, Warnke RA, Chan WC, et al. Diffuse large B-cell lymphoma, not otherwise specified. WHO classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphomatous Tissues. 4th ed. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2008: 233-237.


Non-Hodgkin Lenfomalar • Mantle Hücreli Lenfoma (MCL)

851

LENFOMA, FOL‹KÜLER (FL)  Tan›mlama • FL esas olarak morfolojik yap›s› ve antiapoptotik bcl-2 protoonkogen ekspresyonunun kurals›zlaflmas›na yol açan, (14;18) translokasyonu ile tan›n›r. • FL, ABD’nde ve Bat› Avrupa’da DBBHL’dan sonra ikinci en s›k görülen lenfoma alt tipidir. • ‹ndolan lenfoma olarak düflünülür fakat olgular›n ço¤u, sonunda agresif lenfomaya, genellikle DLBCL’ya, dönüflür (Bkz., s.850). Prognoz Foliküler Lenfoma ‹nternasyonal Prognostik ‹ndeks (FLIPI) olarak bilinen kriterlere göre belirlenebilir.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir? 50-60 yafllar›ndaki hastalar genellikle yayg›n, progresif lenfadenopati ve splenomegaliden yak›n›rlar fakat di¤er taraftan kemik ili¤i tutulumu ve yayg›n hastal›k insidans› yüksek olmas›na ra¤men asemptomatik olabilir.

 Testler • Tan›, bafll›ca tutulan lenf bezinin biyopsisi ile belirlenir. Neoplastik infiltratlar›n içinde bulunan sentroblastlar›n say›s›na göre, FL biyolojik süreci oluflturan, Grade 1’den 3A’ya kadar alt gruplara ayr›l›r. Grade 3B sadece blastlardan oluflur ve genellikle t(14;18) negatiftir. • Kemik ili¤i biyopsisi ve periferik yayma. Kemik ili¤i biyopsisi ne zaman yap›l›rsa yap›ls›n paratrabeküler yerleflimli lenfoid agregatlardan oluflan tutulum görülür. Periferik kan›n lösemik tutulumunda, çentikli ya da yar›kl› lenfositler belirlenir. • ‹mmünofenotip. FL hücreleri (lenf bezi, kemik ili¤i biyopsisi ya da periferik kandan elde edilir) CD19, CD20, CD22 ve CD79a pozitiftir. Olgular›n ço¤unda hücreler, CD10 da pozitiftir. Grade 3 (ileri evre) hastal›kta baz› olgularda CD10 ekspresyonu kaybolabilir. Hücreler bcl-2 ve bcl-6 da eksprese eder fakat CD5 ve CD43 ekspresyonu yoktur. ‹mmüngolobulin a¤›r ve hafif zincirleri yeniden düzenlenmifltir. Etkilenenlerin yaklafl›k yar›s› IgM ve %40’› da IgG ekprese eder. • Sitogenetik. Olgular›n %90’›nda t(14;18)(q32;q21) bulunur. Bu spesifik bir bulgu de¤ildir; çünkü bu de¤ifliklikler DLBCL’lar›n %30’unda da pozitiftir. Dahas›, sa¤l›kl› insanlar›n ço¤unda FL bulgular› olmaks›z›n, periferik kan lenfositlerinde bu translokasyon vard›r. FISH analizi ile hastalar›n %27’sinde 3q.14’te delesyonlar belirlenir. • Hb’nin 12 gr/dL alt›nda olmas› ilerlemifl hastal›kla iliflkilidir. • Serum LDH’s› genellikle normaldir, fakat yüksek LDH kötü prognozu ifade eder.

 Önerilen Kaynaklar Harris Nl, Swerdlow SH, Jaffe ES, et al. Follicular lymphoma. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphomatous Tissues. 4th ed. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2008: 220-226. Solai Celigny P, Roy P, Colombat P, et al. Follicular lymphoma international prognostic index. Blood. 2004; 104: 1258-1265.

LENFOMA, MANTLE HÜCREL‹ (MCL)  Tan›mlama

• MCL, çekirdek kenarlar› düzensiz, küçük-orta hacimli lenfoid hücrelerden oluflan orta derecede agresif lenfomad›r.


852

Hematolojik Hastal›klar

• Non-Hodgkin lenfomalar›n %3-6’s›n› oluflturur. • t(11;14)(q13;q32) evrensel olarak bulunur. Bu translokasyon, MCL’nin patogenezinde primer moleküler kan›t oldu¤u düflünülen Siklin D1’in ektopik ve regülasyonu bozulmufl ekspresyonunu belirler. MCL’de etkilenen hücreler CD5 pozitiftir, CLL/SLL’den ayr›lmas›nda güçlü¤e neden olur (Bkz., s.829).

 Kimlerden fiüphelenilmelidir? • Yayg›n, çok büyük olmayan lenfadenopatili yafll› erkeklerde olas›l›kla hepatosplenomegali, lenfositoz, kemik ili¤i tutulumu, barsaklarda mültipl lenfomatöz polipozis ve sistemik semptomlar efllik eder.

 Testler • MCL’n›n laboratuvar tan›s›, esas olarak lenf bezi morfolojisi, ak›fl sitometrisi ve sitogenetikle yap›l›r. • Tam kan say›m›: Anemi ve trombositopeni klinik evre, kemik ili¤i tutulumunun derecesi ile uyumludur ya da kemoterapinin sonucudur. Lenfosit say›s›n›n art›fl› kötü prognoza iflaret eder. • Lenf bezi biyopsisi belirsiz bir flekilde nodüler, difüz ya da mantle zon paterninde lenfoid proliferasyon gösterir. Lenfositler homojen, küçük-orta hacimde, düzensiz ya da “yar›kl›” nükleuslu ve göze çarpmayan-belirsiz nükleolusludur. • ‹mmünofenotip. Hücreler yo¤un yüzey IgM/IgD ve hafif zincir (lambda kappadan daha s›k) eksprese ederler. Hücreler CD5, CD19, parlak CD20, CD22, CD79a, FMC-7 ve CD43 pozitiftir. CD10 ve bcl-6 negatiftir ve CLL/SLL’nin aksine CD23 negatif ya da zay›f pozitiftir. Bütün olgularda bcl-2 pozitiftir ve siklin-D1 ekspresyonu (immünhistokimyasal olarak saptanabilen) adeta evrenseldir. Antijen ekspresyonunda baz› de¤iflkenlikler gözlenebilir. Hücrelerde Ki-67’nin yüksek oranda bulunmas›, kötü prognoz olarak kabul edilir. Ki-67 proliferasyon indeksi MCL’da sürvinin en güçlü belirleyicisi olarak görülür. • Genetik. Gen ekspresyonunu inceleyen profillerle sürvinin uzunlu¤unu belirleyen 20 “proliferasyon iflaretleyici” belirlenmifltir. Teknoloji henüz günlük pratik için uygun de¤ildir. • Sitogenetik. t(11q;14)(q13;q32) hemen bütün MCL olgular›nda bulunur. • LDH art›fl› kötü prognozla iliflkilidir.

Transformasyon • Transformasyon morfolojik olarak hücrenin hacminde art›fl (blastik varyant), s›k mitoz varl›¤› ve agresif klinik gidifl ile karakterizedir. • Akut lenfoblastik lösemiden morfolojik ay›r›m güç olabilir.

 Önerilen Kaynaklar Ghielmini M, Zucca E. How I treat mantle cell lymphoma. Blood. 2009; 114: 1469-1476. Hoster E, Dreyling M, Klapper W, et al. A new prognostic index (MIPI) for patients with advanced stage mantle cell lymphoma. Blood. 2008; 111: 558-565. Perez-Galan P, Dreyling M, Wiestner A. Mantle cell lymphoma: biology, pathogenesis, and the molecular basis of treatment in the genomic era. Blood. 2011; 117: 26-38. Swedlow SH, Campo E, Seto M, Muller-Hermelink HK. Mantle cell lymphoma. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2008: 230-232.


Non-Hodgkin Lenfomalar • Marjinal Zon Lenfomalar (MZL)

853

LENFOMALAR, MARJ‹NAL ZON (MZL)  Tan›mlama • WHO 2008 lenfoma s›n›flamas›na göre, MZL’lar 3 farkl› B-hücreli lenfoma grubundan oluflur: splenik MZL (+villöz lenfositler); lenfoid doku ile iliflkili mukozan›n ekstranodal MZL’si (MALT) ve nodal MZL. Bu üç lenfoma alt tipi klinik olarak birbirinden ayr›d›r. • Bu bölümde ilk iki tip sunulacakt›r. A.Splenik marjinal B-hücreli lenfoma, dalak beyaz pulpa germinal merkezlerinin yerini alan ve çevreleyen küçük lenfositlerden oluflan bir indolan lenfomad›r. Bu durum periferik kanda villöz lenfositlerle iliflkili olabilir. Dala¤›n hiler bölgesindeki lenf bezleri ve kemik ili¤i s›kl›kla tutulmufltur. B.Mukozal alanlardan kaynaklanan MZL (MALT lenfoma), glandüler epitel gibi, lenfoid dokular›n normalde yoksun oldu¤u yerlerden kaynaklanan düflük dereceli bir lenfomad›r. Öncesinde, s›kl›kla tutulan alan›n kronik inflamasyonu vard›r ya da Sjögren sendromu veya Hashimoto tiroiditi gibi otoimmün bir hastal›kla iliflkilidir. Olgular›n ço¤unda mide tutulumu olmas›na karfl›l›k, GI sistemin di¤er organlar›n›n bronfliyal epiteli de tutulabilir. Helicobacter pylori ile bakteriyal enfeksiyonlar gastrik MALT lenfomalar›n %92’si ile iliflkilidir. GI sistem (tükürük bezleri, ince barsak ve mide) en s›k tutulum alanlar›d›r. Genellikle MALT lokalize hastal›k olarak ortaya ç›kar.

 Kimlerden fiüphelendilmelidir? • Splenik marjinal B-Hücreli lenfoma: Yafll› hastalarda splenomegaliye ba¤l› olarak abdominal rahats›zl›k hissi, lenfositoz ve sitopeniler vard›r. Periferik lenfadenopati ve ekstralenfatik organlar›n tutulumu –kemik ili¤i hariç- nadir görülür. • Mukozal alanlardan kaynaklanan MZL (MALT lenfoma): GI semptomlar› olan hasta baflka tan› almam›flt›r ya da midenin H. Pylori ile enfeksiyonunun ve gastrik lezyonlar›n gösterilmesi ile tan› konur. Hastalar›n büyük bir bölümü Evre I ya da II hastal›kla baflvurur.

 Testler Splenik Marjinal B-Hücreli Lenfoma • Tam kan say›m›. Anemi, trombositopeni (her ikisi de otoimmün etiyoloji ile olabilir) ve nötropeni genellikle bulunur; lenfositoz s›kl›kla vard›r, fakat tan› için gerekli de¤ildir. Lenfositler yuvarlak nükleuslu, yo¤un kromatinli ve yüzeyden küçük villöz ç›k›nt›lar› olan, koyu bazofilik sitoplazmal› hücrelerdir. • PTT, lupus antikoagülan› gibi edinilmifl inhibitörden dolay› uzam›fl olabilir. • Kemik ili¤i ya da lenf bezi biyopsisi, tan› koydurucu periferik kan bulgular›n›n ya da uygun dalak histolojisinin yoklu¤unda endikedir. • ‹mmünofenotip. Neoplastik lenfositler yüzey immüngolobulinleri (IgM ya da IgD+), Bhücre antijenleri (CD19, CD20, CD22, CD79a) ve bcl-2 eksprese ederler. CLL/SLL’nin aksine CD5 negatiftir. CD10, CD43, CD23, CD25 ve CD103 negatiftir. Mantle hücreli lenfomadan farkl› olarak siklin D1 negatiftir. CD10 ve bcl-6 negatifli¤i foliküler lenfomay› d›fllamaya yard›mc› olur. • Sitogenetik ve genetik. Karakteristik bir genetik anormallik tan›mlanmam›flt›r fakat hastalar›n ço¤unda kompleks kromozomal de¤ifliklikler fleklinde karyotipik anormallikler bulunur. En s›k aberasyonlar 3q’nun art›lar› ve 7q22-36 delesyonudur. 7q31 delesyonu-


854

Hematolojik Hastal›klar

nun varl›¤› agresif klinik gidifle iflaret eder. Di¤er B-hücreli lenfomalardan farkl› bir gen ekspresyon profili tan›mlanm›flt›r.

 Mukozal Alanlardan Kaynaklanan MZL (MALT Lenfoma) • Gastrik MALT lenfoma ile baflvuran hastalar›n tan›s› endoskopik biyopsi ile konur. • Mikrobiyoloji. H.pylori çal›flmalar› gastrik MALT lenfoma için pozitiftir fakat di¤er mikroplar da di¤er MZL’›n patogenezinde rol oynayabilir. • Sitogenetik. t(11;18)(q21;q21)’in FISH ile belirlenmesi yayg›n olarak dissemine hastal›¤› düflündürür.

 Kötü Prognostik Laboratuvar Bulgular› • Splenik marjinal B-hücreli lenfoma: Hb <12 gr/dL; serum LDH’s›n›n yüksek olmas›; serum albümininin < 3,5 gr/dL olmas›; mutasyona u¤ramam›fl immünoglobulin a¤›r zincir genleri

 Transformasyon • Splenik MZL yüksek dereceli lenfomalara transformasyon potansiyeli tafl›r.

 Önerilen Kaynaklar Arcaini L, Lazzarino M, Colombo N, et al. Splenic marginal zone lymphoma: A prognostic model for clinical use. Blood. 2006; 107: 4643-4649. Isaacson PG, Piris MA, Berger F, et al. Splenic marginal zone lymphoma. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2008: 185-187.

LENFOPROL‹FERAT‹F HASTALIK, NAK‹L-SONRASI (PTLD)  Tan›mlama

• Kök hücre nakli ya da solid organ nakli sonras›nda en s›k görülen maligniteler, lenfomalard›r. PTLD, WHO taraf›ndan s›n›flanan lenfoma yelpazesini içerir: erken lezyonlar olarak polimorfik PTLD, monomorfik PTLD (B/T-hücreli lenfomaya göre s›n›flamay› and›r›r) ve klasik Hodgkin lenfoma-benzeri PTLD. • Erken olgular›n (nakil sonras› geçen süre <1 y›l) >%90’› EBV pozitiftir. Daha geç olgular›n (nakil sonras› geçen süre >2 y›l) EBV pozitifli¤i ile iliflkisi daha azd›r ve etiyolojileri anlafl›lamayabilir.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir? • Atefl, yayg›n lenfadenopati, hepatosplenomegalisi olan ve enfeksiyon varl›¤› gösterilemeyen nakil sonras› hastalarda düflünülmelidir. GI sistem, akci¤erler ve karaci¤er de tutulabilirler, nadiren tek organ olarak da tutulabilir. • PTLD’nin insidans› immünosüpresyonun yo¤unlu¤u ile iliflkilidir. Bazen yo¤un bir immünosüpresyondan sonra, göbek kordon kan› nakli ya da akraba d›fl› allogeneik kök hücre nakli sonras›nda görülür.

 Testler • Periferik kanda çok atipik plazmasitik lenfositler görülebilir. • Lenf bezi biyopsisi ya da ince i¤ne aspirasyon biyopsisi, tan› ve s›n›flama için temeldir. Atipik plazmasitoid lenfoid hücreler görülür. • Tan› için di¤er dokulara kolayca ulafl›lamayan durumlarda kemik ili¤i biyopsisi yap›lmal›d›r.


Non-Hodgkin Lenfomalar • Lenfoplazmasitik Lenfoma/Waldenstrom Makroglobulinemisi

855

• Lenf bezinin ya da kemik ili¤i biyopsisinin ak›fl sitometrisi incelemesinde κ/λ oran› 5:1 bulunur. • EBV klonalitesi ve yükü etiyolojiyi belirlemeye yard›mc› olur.

 Önerilen Kaynak Swerdlow SH, Webber SA, Chadburn A, Ferry JA. Post-transplant lymphoproliferative disorders. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2008: 343-349.

LENFOPLAZMAS‹T‹K LENFOMA (LPL) / WALDENSTROM MAKROGLOBUL‹NEM‹S‹ (WM)  Tan›mlama • Monoklonal IgM sekresyonu yapan, serum IgM paraproteininin yükselmesine yol açan, lenfoplazmasitik hücrelerle iliflkili olan, kemik ili¤inde belirgin klonal birikimden kaynaklanan B-hücreli lenfomad›r. LPL’li olgular›n ço¤u IgM ile iliflkilidir, bu yüzden WM ile kar›flabilir. LPL olgular›n›n %5’inden az› IgA, IgG ve sekresyon yapmayan LPL hücrelerinden oluflur, bundan dolay› WM’nin klasik s›n›f›n›n d›fl›nda kal›r. • Klinik olarak, WM hiperviskozite semptomlar› temel al›nd›¤›nda, lenfoplazmasitik lenfomadan ayr›labilir. Dahas›, klinik tan›mlar temel al›nd›¤›nda, WM lenfomalar›n di¤er tiplerinde gözlemlenebilir. Bununla birlikte, bu antiteleri ay›rmak için herhangi bir gerekçe görülmemektedir. Biz LPL/WM’sini birbirinin yerine geçen terimler olarak kullanmaktay›z. • LPL/WM terimi CD5-, CD10-, CD23- olan ve pan-B-hücre belirteç pozitif fenotipe sahip küçük lenfoid hücrelerin belirgin neoplazisi için kullan›lmal›d›r. Kemik ili¤i, lenf bezleri ve dala¤›n de¤iflken tutulumu vard›r. IgM s›n›f› anlam› bilinmeyen monoklonal gammopati (MGUS) (<%10 ilik infiltrasyonu ve <30 g/L serum monoklonal IgM’si olarak tan›mlan›r), LPL/WM geliflme riskinin art›fl› ile iliflkilidir.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir? • Lenfadenopati, hepatosplenomegali, burun ve difleti kanamas› ve sistemik semptomlar (güçsüzlük, halsizlik, kilo kayb›, atefl, gece terlemesi, tekrarlayan enfeksiyonlar-özellikle plevral efüzyonlu pnömoni) ve hiperviskozite sendromunun karakteristik semptomlar› (görme kayb› ya da bulan›kl›¤›, bafl a¤r›s›, vertigo, nistagmus, bafl dönmesi, diplopi, ataksi) ve periferik nöropatisi olan hastalarda düflünülmelidir. • Tip I ya da Tip II kriyoglobulinemili hastalar (Bkz., s.809) LPL/WM için de araflt›r›lmal›d›r.

 Testler • Tam Kan Say›m› • Eritrositler: Periferik yaymada rulo formasyonu ile orta-ciddi düzeyde normokromik normositik bir anemi vard›r. Anemi mültifaktöryeldir, büyük bir bölümü plazma hacminin art›fl›na ba¤l› olarak geliflen eritrosit dilüsyonunun sonucudur. So¤uk ya da s›cak antikorlu otoimmün hemolitik anemi geliflebilir. • Lökosit: Lenfositoz ya da monositoz s›kt›r. Nadiren lökopeni bulunur. • Trombositler: Trombositopeni olabilir, bazen immün etiyoloji sorumludur. Trombosit fonksiyonu IgM paraproteinleri ile trombosit yüzey reseptörlerinin çevrilmesine ba¤l› olarak bozulur, trombosit adezyon bozuklu¤una neden olur (trombosit adezyo-


856

Hematolojik Hastal›klar

nu için spesifik bir ölçümden yararlan›lamaz). Trombosit agregasyonunda trombositopati görülebilir. • ‹mmünoglobulinler • LPL/WM’nin tan›s›nda anahtar olan serum protein elektroforezi, hemen her zaman γ bölgesinde yer alan, homojen bir sivrileflme (M komponenti) gösterir. • Total serum proteini ve globulin belirgin olarak artm›flt›r. • ‹mmünoglobulinler kantite edildi¤inde IgM art›fl› görülür (ço¤u olguda >30 g/L, fakat tan› için spesifik bir de¤er yoktur). Hastalar›n bir k›sm›nda kemik ili¤i tutulumu ve serum IgM düzeyleri aras›nda büyük bir heterojenite olabilir. Buna karfl›l›k IgA ve IgG azal›r. Serum IgM’sinin ard›fl›k olarak ölçülmesi tedavinin etkisini ya da hastal›¤›n progresyonunu izlemek için kullan›l›r. • ‹mmünofiksasyon daha kesin tan› koydurucu bir ölçümdür çünkü M protein art›fl› monoklonal IgM olarak belirlenir. • Serum hafif zincirleri: kappe ya da lamda hafif zincirlerinin bask›nl›¤› aç›s›ndan bak›ld›¤›nda, insidans oran›n›n 4,5:1 olarak bildirildi¤i görülür. Serum serbest hafif zincirinin belirlenmesi tümör belirteci olarak kullan›labilir. • Serum monoklonal IgM’nin gösterilmesi WM için patognomonik de¤ildir. Nadiren mültipl miyelomlu olgularda (bu hastalarda osteolitik kemik lezyonlar› varsa, WM d›fllan›r) ve splenik marjinal zon lenfomada da görülebilir (Bkz., s.853). Asemptomatik hastalarda görüldü¤ünde, smoldering LPL/WM olarak kabul edilebilir. E¤er kemik ili¤i <%10 klonal hücre ile infiltre ise ve hasta asemptomatik ise IgM-MGUS tan›s› düflünülmelidir. • Serum viskozitesi: Hiperviskozitenin klinik semptomlar› serum viskozitesi >4 cP (centipoise) oldu¤unda bafllar. Viskozite >6 cP oldu¤unda semptomlar daha a¤›r hale gelir. Hiperviskozite olgular›n % 6-20’sinde görülür. Hastalar semptomatik hale geldi¤inde ,serum viskozite de¤erlerinde büyük de¤ifliklikler olabilir. • Kemik ili¤i biyopsisi: Hastal›¤a ba¤l› kemik ili¤inin tutulumunda LPL/WM tan›s›n›n konulabilmesi için biyopsi yap›lmas› önerilir. Kemik ili¤i aspirat› s›kl›kla hiposellüler olarak görünür. Bununla birlikte, biyopsi örne¤i >%10 küçük lenfositik ve plazmositoid ya da plazma hücreleri ile infiltrasyon ve hiposelülerite gösterir. ‹nfiltrasyon paterni genellikle nodüler (interstisyel ya da paratrabeküler), mikst ya da difüzdür. Anormal hücreler plazma hücrelerinin spoke-wheel (kollu teker) nükleer paternine sahiptir fakat tipik küçük lenfositlerden daha fazla nükleus/sitoplazma oran›na sahiptir. Bununla birlikte, Russell ve Dutcher cisimcikli tipik plazma hücreleri görülebilir. Mast hücreleri s›kl›kla artm›flt›r. • Lenf bezi biyopsisinde lenfoplazmasitik infiltrasyon görülür fakat normal yap› korunmufltur. LPL/WM’ni di¤er B-hücreli lenfomalardan, özellikle marjinal zon B-hücreli lenfomadan ay›rmak güç olablir. • Histolojik transformasyon: LPL, CLL’deki Richter transformasyonuna benzer flekilde, lenfoman›n daha agresif bir formuna dönüflebilir (Bkz., s.829). Transformasyon lenf bezi biyopsisi ya da kemik ili¤i biyopsisi ile gösterilebilir. Tedaviye dirençli agresif klinik tabloya iflaret eder. Nadiren hastal›k AL amiloidozuna dönüflebilir (Bkz., s.865). • Plazma hücreleri ve lenfositlerle MSS’nin infiltrasyonu (Bing-Neel Sendromu) tan›mlanm›flt›r. Periferik nöropati hastalar›n %20-25’inde görülür. Anti-miyelin-iliflkili glikoprotein antigangliozid M1 ve anti-sülfatid IgM antikorlar›n›n de¤erlendirilmesi uygun olabilir. • Ak›fl sitometrisi mültipl miyelomun plazma hücrelerinden daha erken evre B-hücre diferansiyasyonu gösterir. Klonal hücreler yüzey IgM+, CD19+, CD20+, CD22+, CD25+, CD27+, CD38+, CD79a+, FMC7+, BCL2+, PAX5+; CD3-, CD103-,


Non-Hodgkin Lenfomalar • Hodgkin Lenfoma (HL)

• • • • • • •

857

CD138-’dir. ‹mmünofenotipik bulgularda baz› de¤ifliklikler olabilir. Hastalar›n %20’sinden fazlas› CD5, CD10 ya da CD23 eksprese edebilir. Sitogenetik. Kromozom anormallikleri s›kt›r fakat bu durum için spesifik bir bulgu tan›mlanmam›flt›r. En s›k bildirilen, tekrarlayan anormallikler 6q delesyonudur (6q21-25 kapsayan). Trizomi 4, 5 ve monozomi 8 de bildirilmifltir. Translokasyon (9;14) baz› gözlemcilere göre nadirdir; fakat di¤erlerine göre de hastalar›n %50’sine yak›n›nda bulunabilir. Sitogenetik inceleme LPL/WM’yi IgM miyelomundan ay›rmada kullan›labilir. Koagülasyon: Paraproteinler taraf›ndan fibrin polimerizasyonu inhibe edildi¤i için trombin zaman› uzam›flt›r (koagülasyonun bozulmas› kanama diyatezinde rol oynayabilir). Serum β-2 mikroglobulin düzeyi hastalar›n yar›s›nda yükselmifltir. Sedimentasyon h›z› ve C-reaktif protein çok yüksek olabilir. LDH ve alkali fosfataz yükseldi¤inde kötü prognozla iliflki gösterebilir. Hiperürisemi ve hiperkalsemi bildirilmifltir. Hafif zincirlerin ya da amiloid birikiminin varl›¤›nda azotemi bulunabilir; lenfoplazmasitik hücreler taraf›ndan böbrek parenkiminin tutulumu da azotemi nedenidir. Afla¤›daki testler uzun zamand›r önerilmemektedir. • ‹mmünoelektroforez (immünofiksasyon ile yer de¤ifltirdi). • BJ proteini gelecekte serum hafif zincir ölçümleri ile yer de¤ifltirebilir (hala de¤erli bir role sahiptir) çünkü idrarla at›lan IgM miktar›, belirlenebilen düzeyin alt›nda olabilir ve tümör yükü ile iliflkili de¤ildir. ‹lave olarak, serum hafif zincir miktar›n›n belirlenebilmesi için 24 saatlik idrar toplanmas› gereklidir.

 S›n›rlamalar • Yalanc› sonuçlar: Yüksek IgM düzeyleri otomatik ölçüm sonuçlar› ile kar›fl›kl›k yaratabilir. Özellikle HDL kolesterolünün yalanc› düflüklü¤üne ya da Hb’nin yalanc› yüksekli¤ine yol açabilir. • Serum IgM nadiren, IgM’nin polimerizasyonuna ba¤l› olarak düflük olabilir. Serum IgM’nin ölçülememesinden korkulan kriyoglobulinemi düflünülen hastalarda kan örnekleri 37°C su banyosunda al›narak çal›fl›lmal›d›r. • Kan›n cross-match’inde güçlükler yaflanabilir.

 Önerilen Kaynaklar Lin P, Medeiros LJ. Lymphoplasmacytic lymphoma/Waldenstrom macroglobulinemia. Adv Anat Pathol. 2005; 12: 246-255. Vijay A, Gertz MA. Waldenstrom macroglobulinemia. Blood. 2007; 109: 5096-5103. Vitolo U, Ferreri AJM, Montoto S. Lymphoplasmacytic lymphoma-Waldenstrom’s macroglobulinemia. Clinical Rev Oncol Hematol. 2008; 67: 172-185.

HODGK‹N LENFOMA (HL)  Tan›mlama • HL, Hodgkin hastal›¤› olarak da bilinir. Biyopside morfolojik olarak Hodgkin hücreleri ya da Reed-Sternberg hücrelerinin varl›¤› ile karakterize, transformasyona u¤ram›fl B-lenfositlerinin bir neoplazisidir. • HL iki klinik antiteye ayr›l›r: nodüler lenfositten zengin HL (NLPHL) ve klasik HL (cHL). cHL içerisinde, morfoloji ve prognozu birbirinden farkl› 4 alt tip tan›mlanm›flt›r: nodüler skleroz (NSHL), mikst selüler (MCHL), lenfositten zengin (LRHL) ve lenfositten yoksun (LDHL). • Ann Arbor modifiye evreleme sistemi, prognozu ve tedaviyi belirlemede kullan›l›r.


858

Hematolojik Hastal›klar

 Kimlerden fiüphelenilmelidir? • En s›k olarak, fakat her zaman de¤il, servikal bölgede ya da baflka alanlarda indolan lenfadenopatili genç eriflkinlerde düflünülmelidir. Bazen hasta B semptomlar› ile gelebilir (atefl, gece terlemesi, kilo kayb›, kafl›nt›).

 Testler • HL’n›n tan›s› temelde morfolojiye dayan›r, tutulmufl olan lenf bezinin biyopsisi ile dokuda yap›l›r. • Kemik ili¤i biyopsisinde, ileri evre olgular›n % 6,5’inde, malign hücreler görülür. Sadece marjinal olarak tedaviyi etkiler ve bütün olgularda gerekli de¤ildir. • Tam Kan Say›m› • ‹leri evre olgularda normokromik, normositik anemi vard›r. Tan› s›ras›nda anemi ya da lökopeni kötü prognoza iflaret eder. Eozinofili hastalar›n ≈%20’sinde bulunur. Lenfopeni ya da monositoz da olabilir. • Trombositler azalabilir (baz› olgularda immün trombositopeni vard›r) ya da artabilir. • Sedimentasyon yüksekli¤i, LDH art›fl› ve serum albumin düflüklü¤ü ileri evre hastal›kla iliflkilidir. • Karaci¤er fonksiyon testleri anormal olabilir. • Serum kalsiyumu kemik tutulumundan ya da kalsitriolün afl›r› yap›m›ndan dolay› artabilir. • Genomik analiz LDHL’nin hemen hemen %100’ünde, MCHL’nin %70’inde, LRHL’nin %40’›nda EBV pozitifli¤i gösterir, fakat NSHL ve NLPHL’da görülmez. NF-κB yolunun aktivasyonu HL patogenezinde temel rolü oynar. • ‹mmünofenotip. cHL’da neoplastik hücreler CD15 ve CD30 eksprese eder fakat pan-B ve pan-T antijenleri yoktur. CD20 ve epitelyal membran antijeni (EMA)’n›n ekspresyonu ço¤unlukla negatiftir. Buna karfl›l›k, NLPHL’da neoplastik hücrler CD19, 20, 22, 79a, 45 ve EMA ile pozitif boyan›r. CD15 ve 30 boyanmaz. • Sitogenetik. Tipik sitogenetik anormallik tan›mlanmam›flt›r. Klasik HL’l› olgular›n ço¤u klonal sitogenetik anormalliklere sahiptir fakat olgudan olguya farkl›d›r. Ço¤u 14q anormallikleri gösterir. Yak›n zamanlarda 16p11.2-13.3 kromozomunu tutan kötü prognoz ve tedavi yan›ts›zl›¤› ile iliflkili anomali gösterilmifltir. • Mikrobiyoloji. HIV enfeksiyonu LDHL’ye efllik edebilir.

 Önerilen Kaynaklar Armitage JO. Early-stage Hodgkin’s Lymphoma. New Engl J Medicine. 2010; 363: 653-662. Mauch PM. Initial evaluation and diagnosis of Hodgkin lymphoma in adults. UpToDate. Rose B, ed. Waltham, MA: UpToDate Inc.; 2008.

MONOKLONAL GAMMOPAT‹LER • Bu bölüm plazma proteinlerinin ve plazma hücrelerinin hastal›klar›n› tan›mlar. Bu neoplaziler terminal olarak B lenfositlerinden farkl›laflan, Ig sekresyonu yapan klonun genifllemesinin sonucudur. Bu neoplaziler monoklonal gammopatiler olarak da bilinirler çünkü neoplastik anormal B-hücreleri taraf›ndan üretilen monoklonal homojen immünoglobulinleri (ya da fragmanlar›) eksprese ederler. Monoklonal proteinler serumda, idrarda ve BOS’da bulunabilir. • Bu bölüm “WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues”’›n 4. bask›s›n› izlemektedir. Plazma hücreli miyelom, plazmasitoma, benign prekür-


Monoklonal Gamopatiler • Plazma Hücreli Miyelom

859

sör anlam› bilinmeyen monoklonal gammopati (MGUS) ve dokuda immünoglobuin birikimi ile sonuçlanan tan›mlanm›fl sendromlar›, primer amiloidoz (AL) ve hafif ve a¤›r zincir depo hastal›klar›n› içerir. Lenfoplazmasitik lenfoma (Bkz., s.855) ve a¤›r zincir hastal›klar› (Bkz., s.863) ayr›ca tan›mlanm›flt›r.

 Önerilen Kaynak Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2008: 200-213.

PLAZMA HÜCREL‹ M‹YELOM*  Tan›mlama • Plazma hücreli miyelom (mültipl miyelom olarak bilinir) primer olarak kemik ili¤inde meydana gelen plazma hücrelerinin neoplastik ço¤almas›n›n oluflturdu¤u bir B-hücreli neoplazidir. Geçerli olan WHO s›n›flamas›, spesifik kriterlere dayanarak bu hastal›¤› birbirinden farkl› iki kategoriye ay›r›r: (1) semptomatik plazma hücreli miyelom ve (2) asemptomatik (smoldering) miyelom (afla¤›ya bak›n›z). • Klinik olarak, plazma hücreli miyelom osteolitik kemik lezyonlar›, böbrek yetmezli¤i, hiperkalsemi, anemi, hiperviskozite ve serum/idrar M (monoklonal) proteini ile kendini gösterebilir.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir? • Anemi, kemik a¤r›s›, aç›klanamayan k›r›klar, s›k tekrarlayan enfeksiyonlar, kanama, hiperkalsemi semptomlar› (afl›r› susama ve idrar ç›k›fl›, konstipasyon, bulant›, ifltahs›zl›k ve mental konfüzyon), vertebralar›n kompresyon fraktürleri sonucu oluflan nörolojik semptomlar› olan 60’l› yafllar›n ortalar›nda olan hastalarda düflünülmelidir. • Asemtomatik durumdan agresif forma ve immünoglobulin zincirlerinin dokularda depolanmas›ndan kaynaklanan bozukluklara kadar de¤iflen çok genifl bir klinik yelpaze vard›r.

 Testler • Tan› plazma hücreli miyelom için WHO taraf›ndan tan›mlanm›fl kriterlere dayan›larak konur: • Semptomatik plazma hücreli miyelom • Serumda ya da idrarda M proteini: IgG >30g/L, IgA >20 g/L ya da idrarda hafif zincir >1 g/24 sa; semptomatik miyelomlu baz› hastalarda daha düflük düzeyler olabilir. • Kemik ili¤inde klonal plazma hücreleri (genellikle çekirdekli hücrelerin >%10’u) ya da plazmasitom(lar). • ‹lgili organ ya da doku hasarlar› (hiperkalsemi, renal yetmezlik, anemi, kemik lezyonlar›, amiloidoz, hiperviskozite ya da tekrarlayan enfeksiyonlar) • Asemptomatik (smoldering) miyelom: hastalar ilk befl y›l içinde, her y›l %10 oran›nda semptomatik miyeloma ya da amiloidoza progrese olurlar. • Serumda ya da idrarda M proteini: IgG >30g/L, IgA >20 g/L ya da idrarda hafif zincir >1 g/24 sa ve/veya • Kemik ili¤inde %10 ya da daha fazla klonal plazma hücreleri • ‹lgili organ ya da doku hasar› yok. *Bu bölüm Madhu Mennon, M.D., PhD taraf›ndan yaz›lm›flt›r


860

Hematolojik Hastal›klar

• Laboratuvar tan›s›, tan› koymak, prognozu öngörebilmek ve tedavi sonras› tam remisyon (CR)’nun varl›¤›n› belirleyebilmek için gereklidir. Tam remisyonun kan›tlanmas› moleküler çal›flmalardan daha çok serolojik ve sitolojik çal›flmalar›n sonuçlar› temel al›narak yap›l›r. • Kemik ili¤i biyopsi ve aspirasyonu. Aspirasyon ve biyopsi plazma hücrelerinin morfolojik ve immünofenotipik (CD138+) olarak belirlenmesi ve miktar›n›n saptanmas› için önerilir. Plazma hücreleri da¤›n›k olarak ya da anormal kümeler halinde görülür. Plazmoblastik morfolojili karakteristik hücreler bulunur. • Tam Kan Say›m›. Normokromik, normositik anemi tek bafl›na ya da lökopeni ve trombositopeni ile birlikte olabilir ve ilikte afl›r› plazma hücresi varl›¤›nda periferik kanda normoblastlar görülebilir. Periferik kan yaymas›nda rulo formasyonu (paraproteinemiden dolay›) vard›r. • Serum total proteinleri belirgin olarak artar; globulin art›fl› (A/G oran› azalm›flt›r) (hastalar›n %50-75’i) ve hipoalbuminemi ile birliktedir. Poliklonal gamaglobulinler azalm›flt›r. • Sadece hafif zincir üretiminin oldu¤u hafif zincir miyelomlar›nda hipogamaglobulinemi vard›r. • Serum protein elektroforezi (Bkz., s.332) ve immünofiksasyon (Bkz., s.332) monoklonal proteinleri gösterir (κ ya da λ) ve spesifik a¤›r zinciri belirler (IgG olgular›n %50’si, IgA %20, hafif zincir %20, IgD, IgE, IgM ve biklonal <%10’unda görülür). • ‹drar protein elektroforezi ve immünofiksasyonu idrar hafif zincirini yans›tan M proteinini (BJ proteini) gösterir. Afl›r› renal hasar olufltu¤unda, albumin ve tam immünoglobulin molekülleri idrarda bulunabilir. • Serum serbest hafif zincir ölçümleri (Bk.,z s.219). Normal κ/λ oran› 0,26-1,65’tir. Bu oran nonsekretuvar miyelom, oligosekretuvar miyelom ve hafif zincir miyelomunda de¤iflir. Bu ölçüm mültipl miyelomlu ve tam (bozulmam›fl) immünoglobulinli hastalarda tan›, tedavi s›ras›nda ve sonras›nda izlem ve olas›l›kla prognozu belirlemek için yararl›d›r. • So¤uk aglütininler ya da kriyoglobulinler (Bkz., s.142) bulunabilir. • Serum kalsiyumu (Bkz., s.82) osteolitik lezyonlardan dolay› artabilir. • Hiperkalsiüri, dehidratasyon ve renal tübüler disfonksiyonla sonuçlan›r. • Serum ürik asit düzeyi (Bkz., s.369) olgular›n %50’sinde artm›flt›r. • Eritrosit sedimentasyon h›z› (Bkz., s.162) genellikle (hastalar›n %90’›nda) çok yüksektir. • Serum β2 mikroglobulin düzeyi (Bkz., s.69) yükselebilir. > 6 μg/mL düzeyler kötü prognoz habercisidir. • Böbrek fonksiyon testleri monoklonal hafif zincir proteinürisinin varl›¤›nda bozulmufl olabilir. • ‹mmünofenotip. Neoplastik plazma hücreleri klasik olarak CD138+, CD38+, CD19, CD56+(%60-80), CD79a+ ve monotipik sitoplazmik κ ya da λ eksprese ederler. Ayr›ca, plazma hücreleri CD117, CD20, CD52, CD10 ve bazen miyeloid ve monositik antijenleri de aberran olarak eksprese edebilirler. Siklin D1 ekspresyonu t(11;14)’lü olgularda görülebilir. • Sitogenetik. Genetik anormallikler klasik sitogenetik çal›flmalarla olgular›n %30’unda, FISH ile >%90’›nda belirlenebilir. Yap›sal anormallikler t(11;14) (%15-18), t(14;16) (%5), t(4;14) (%15), t(6;14) (%3) ve t(14;20) (%2)’yi içerir, hepsi 14q32 kromozomunda IgG a¤›r zincir lokusunda bulunur. Say›sal anormallikler 3, 5, 7, 9, 11, 15, 19 ve 21. kromozomlara ilave ile oluflan hiperdiploidilerdir. Parsiyel 13p delesyonu ya da monosomisi, Κ ya da NRAS mutasyonlar› (%30-40), FGFR3 mutasyonu, TP53 (17p13) delesyonu, MYC translokasyonu ve RB1 ya da p18INK4c’nin inaktivasyonu hastal›k progresyonunda görülür. • Mikrobiyoloji: Diplococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus ve Echerichia coli ile tekrarlayan bakteriyal enfeksiyonlar görülür. • Uzun zamand›r önerilmeyen test: Serum immünelektroforezi


Monoklonal Gamopatiler • Anlam› Bilinmeyen Monoklonal Gamopati (MGUS)*

861

 Önerilen Kaynaklar Harousseau JL, Attal M, Avet-Louiseau H. The role of complete response in multiple myeloma. Blood. 2009; 114: 3139-3146. Kyle RA, Rajkumar SV. Multiple Myeloma. Blood. 2008; 111: 2962-2972. McPherson RA, Pincus MR. Henry’s Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods. 21st ed. Saunders Elsevier; 2007: 576. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2008: 202208.

ANLAMI B‹L‹NMEYEN MONOKLONAL GAMMOPAT‹ (MGUS)*  Tan›mlama

• MGUS serumda afla¤›dakilerin varl›¤› ile karakterize pre-neoplastik bir durumdur: • M-protein <30 g/L • Kemik ili¤i klonal plazma hücreleri < %10 • Organ hasar› yok • Baflka bir B-hücreli proliferatif hastal›¤›n kan›t› ya da klinik bulgular› yok. Kemik ili¤inde genellikle birkaç tane neoplastik plazma hücresi bulunur; bununla birlikte, IgM-üreten hücreler dalakta ve lenf bezinden köken alm›fl olarak buralarda görülebilir. Belirgin bir plazma hücreli miyelom, amiloidoz (Bkz., s.865), lenfoplazmasitik lenfoma (Bkz., s.855) ya da di¤er lenfoproliferatif hastal›klara progresyon riski y›ll›k %1’dir.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir? • MGUS, erkeklerde (1,5:1) ve Afrika kökenli Amerikal›larda daha s›kt›r: insidans >50 yafl %3 ve >70 yafl %5’tir. • Bu hastal›kla iliflkili belirgin bir semptom ya da fizik muayene bulgusu yoktur. • Kapiller kaç›fl sendromlu hastalar›n %79-82’sinde MGUS vard›r.

 Testler • Kemik ili¤i biyopsi ve aspirasyonu. Plazma hücreleri artm›flt›r, fakat <%10’dur; interstisyel ve küçük kümeler halinde da¤›lm›flt›r. • Tam kan say›m› genellikle normaldir. Rulo formasyonu (paraproteinemiden dolay›) görülebilir. • Serum proteinleri artabilir, globulinler artar (A/G oran› azal›r) ve hipoalbuminemi geliflir. • Hipogamaglobulinemi sadece hafif zincirlerin üretildi¤i hafif zincir MGUS’unda bulunabilir. • Serum protein elektroforezi ve immünofiksasyon monoklonal proteini (κ ya da λ) ve spesifik immünoglobulin zincirinin bask›nl›¤›n› gösterir (olgular›n %70’i IgG, %12’si IgA, %20’si hafif zincir, %15’i IgM ve %3’ü biklonal). • ‹drar protein elektroforezi ve immünofiksasyonu ise olgular›n üçte birinde idrar hafif zincirini yans›tan, M proteinini (BJ protein) gösterir. • Serum serbest hafif zincir ölçümleri. Normal κ/λ oran› 0,26:1,65’tir. MGUS’da oran›n bozulmas› miyelomaya progresyon için anlaml› bir risk faktörüdür.

*Bu bölüm Madhu Mennon, MD, PhD taraf›ndan yaz›lm›flt›r.


862

Hematolojik Hastal›klar

• Böbrek fonksiyon testleri MGUS’da bozuk olabilir. Hafif zincirler ve proteinüri bulunabilir. • ‹mmünfenotip. Ak›fl sitometrisi analizi s›kl›kla plazma hücrelerinin iki farkl› grubunu belirler: politipik sitoplazmik hafif zincir ekspresyonlu, normal fenotipli bir grup (CD38 kuvvetli, CD19+ ve CD56-) ve monotipik sitoplazmik hafif zincir ekspresyonlu aberran fenotipli (CD38+, CD19- ve CD56+) di¤er grup. • Sitogenetik. Genetik anormallikler plazma hücre miyelomundakine benzer (Bkz., s.859), fakat ço¤unlukla gösterilemez.

 Önerilen Kaynaklar Kyle RA, Rajkumar SV. Multiple myeloma. Blood. 2008; 111: 2962-2972. Mehta J, Cavo M, Singhai S. How I treat elderly patients with myeloma. Blood. 2010; 116: 22152223. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2008: 200-202.

PLAZMA HÜCREL‹ LÖSEM‹ (PCL)*  Tan›mlama

• PCL, periferik kanda dolaflan klonal plazma hücrelerini içeren plazma hücreli miyelomun agresif formudur. PCL de novo oluflabilir (primer PCL) ya da plazma hücreli miyelomun seyrinde geç bulgu olarak geliflebilir (sekonder PCL). • Kötü prognoza sahiptir, tedavi edilen olgularda ortalama sürvi 7-11 ayd›r.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir? • PCL erkeklerde ve Afrika kökenli Amerikal›larda daha s›kt›r. ‹nsidans 100.000’de 0,020,03 olgudur. Sekonder PCL plazma hücre miyelomlu olgular›n %1-4’ünde oluflur. • PCL’li hastalar plazma hücreli miyelomdakine (PCM) benzer klinik bulgularla ortaya ç›kar (Bkz., s.859). Primer olgularda serumda M-protein piki daha küçüktür, daha yüksek trombosit say›s› vard›r, daha gençtir (sekonder PCL için 55’e karfl›l›k 65) ve daha uzun sürvi beklenir. • Periferik kan ve kemik ili¤ine ilave olarak, klonal plazma hücreleri s›kl›kla dalak, karaci¤er, plevra s›v›s›, asit s›v›s› ve MSS’de de bulunur.

 Testler • Tam kan say›m›. Lökositoz ve klonal plazma hücre art›fl› vard›r (>2000/mikro/L ya da lökosit formülünde >%20). Hafif anemi ve/veya trombositopeni de gözlenebilir. Plazma hücreleri nispeten dar sitoplazmal›d›r ve plazmasitoid lenfositleri and›rabilir. Plazmablast morfolojisinde de olabilirler. • Kemik ili¤i biyopsi ve aspirasyonu PCM’dekine benzerdir (Bkz., s.859) • Serum protein elektroforezi ve immünofiksasyon (Bkz., s.332) monoklonal proteini gösterir (κ ya da λ) ve spesifik a¤›r zinciri belirler. Ig tipinin da¤›l›m› IgG %30, IgA %20, hafif zincir %35, IgD %3 ve IgE %1’dir. • ‹drar protein elektroforezi ve immünofiksasyonu M proteinini (BJ Proteini) gösterir. • Serum serbest hafif zincir ölçümü (Bkz., s.219) κ/λ oran›n›n bozuldu¤u görülebilir. *Bu bölüm Madhu Mennon, MD, PhD taraf›ndan yaz›lm›flt›r.


Monoklonal Gamopatiler • Monoklonal Hafif ve A¤›r Zincir Depo Hastal›klar›

863

• Böbrek fonksiyon testleri monoklonal hafif zincir proteinürili olgularda bozulabilir. • ‹mmünofenotip. Genellikle parlak CD38 ve/veya CD138 ile monoklonal sitoplazmik κ ya da λ gözlenir. PCM’ye karfl›t olarak, CD56 boyamas› nadiren gözlenir. CD19 ve/veya CD20 s›kl›kla yoktur. • Sitogenetik. Anormal karyotip (PCM’a benzer) ço¤unlukla bulunur ve kötü sitogenetik bulgular olan del13q14, t(4;14), t(14;16) ve del17q113 insidanslar› yüksektir.

 Önerilen Kaynaklar Rajkumar SV, Kyle RA, Connor RF. Plasma cell leukemia. UpToDate. Rose B, ed. Waltham, MA: UpToDate Inc.; 2008. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2008: 203.

MONOKLONAL HAF‹F VE A⁄IR Z‹NC‹R DEPO HASTALIKLARI*  Tan›mlama

• Bu bozukluklar hafif zincir depo hastal›klar› (LCDD), a¤›r zincir depo hastal›klar› (HCDD) ile hafif ve a¤›r zincir depo hastal›klar›n› (LHCDD) içerir. Bu hastal›klar, plazma hücre hastal›klar›n›n ya da plazmasitik diferansiyasyonlu lenfomalar›n içinde de görülmüfltür. • Burada dokularda hafif zincir, a¤›r zincir ya da her ikisi de anormal depolanm›flt›r; fakat amiloidozdan farkl› olarak‚ tabakal› formunda de¤ildirler ve Kongo k›rm›z›s› ile boyanmazlar. Ortalama sürvi 4 y›ld›r.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir? • Çeflitli organlarda (böbrek [nefrotik sendrom ve böbrek yetmezli¤i], kalp, karaci¤er, periferik sinirler, akci¤erler, kan damarlar›, eklemler) Ig depolanmas›na ait bulgular› bulunan orta yafll› (medyan yafl: 56) erkek hastalarda düflünülmelidir:

 Testler • Kemik ili¤i biyopsisi ve aspirasyonu. Plazmasitoz, belirgin miyelom, lenfoplazmasitik lenfoma ya da marjinal zon lenfoma bulgular› bulunabilir. • Tutulan organlar›n doku biyopsisi (kalp, böbrekler, karaci¤er gibi) amiloid d›fl›, fibriler olmayan, amorf eozinofilik materyal bulgular› gösterir. LCCD’de anti-hafif zincir κ ya da λ zinciri için pozitif antikor boyamas› görülür. • κ ya da λ zincirine karfl› gelifltirilen immünofloresans veren antikorlarla, böbrek tübülüsünün bazal membran›n›n d›fl tabakas› boyunca hafif zincirlerin çizgisel olarak depoland›¤› gösterilir. • Tam kan say›m› genellikle normaldir. Rulo formasyonu (paraproteinemiden dolay›) görülebilir. • Serum proteinleri yükselebilir ve hipogamaglobulinemi olabilir. • Serum kompleman düzeyleri HCDD’de azalabilir. • Serum protein elektroforezi ve immünofiksasyon (Bkz., s.332) monoklonal hafif zincirleri (olgular›n %80’i κ hafif zincir), a¤›r zincir proteinlerini ya da her ikisini de gösterebilir. • ‹drar protein elektroforezi ve immündfiksasyonu idrar›n içerdi¤i hafif zinciri, M proteini (BJ proteini) gösterir. *Bu bölüm Madhu Mennon, MD, PhD taraf›ndan yaz›lm›flt›r.


864

Hematolojik Hastal›klar

• Serum serbest hafif zincir ölçümü (Bkz., s.219). K/∧ oran› de¤iflmifltir. • Böbrek fonksiyon testleri monoklonal hafif zincir proteinürisi olan olgularda bozulmufl olabilir. Serum kreatinin art›fl› kötü prognoz ile iliflkilidir. • ‹mmünofenotip. Plazma hücreleri plazma hücreli miyelom ve MGUS (Bkz., s.859 ve s.861) için tan›mlananlara benzer immünofenotipe sahiptir.

 Önerilen Kaynak Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2008: 209.

PLAZMAS‹TOM  Tan›mlama

• Plazmasitom(lar) kemik ili¤i ya da kan tutulumu olmaks›z›n, tek (ya da çoklu) monoklonal plazma hücre tümörleri olarak tan›mlan›r. Plazmasitomla iliflkili tipik bir klinik bulgu yoktur. • Plazmasitomlar kendi içinde afla¤›daki gibi s›n›fland›r›l›r: 1. Kemi¤in soliter plazmasitomu (SPB), lokalize kemik lezyonudur 2. Kemik d›fl› yerleflimli (ekstraossöz) plazmasitomlar (EP), kemik d›fl›ndaki dokulardan kaynaklanan bölgesel plazma hücre neoplazileridir (üst solunum yolu, sinüsler, larenks, GIS, lenf bezleri, mesane, meme, tiroid, testis, parotis, MSS ve cilt) • SPB ve EP’ler tüm plazma hücre neoplazilerinin %3-5’ini oluflturur. SPB’li hastalar›n yaklafl›k %75’i PCM’ye ilerler ve 10 y›ll›k ortalama sürvi ile ilave kemik lezyonlar› geliflir. Buna karfl›l›k, EP olgular› daha iyi prognoza sahiptir, sadece %15’i plazma hücreli miyeloma ilerler.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir? • Kemikleri a¤r›yan, fraktür ya da sinir bas›s› ile iliflkili nörolojik semptomlar› olan orta yafll› hastalarda SPB düflünülmelidir. • EP’li hastalar genellikle epistaksis, rinore ve tümör kitlesi ile iliflkili nazal obstrüksiyonla baflvururlar. Di¤er belirtiler EP’n›n yerleflimine ba¤l›d›r.

 Testler • Kemik ili¤i biyopsisi ve aspirasyonu genellikle normaldir. PCM’yi d›fllamak için gereklidirler. • SPB ya da EP’nin biyopsisi. Monoklonal plazma hücreleri görülür. Baz› plazma hücreleri plazmablastik ya da anaplastik morfolojiye sahip olabilir. EP olgular›n›n tan›s›n› koymak güç olabilir çünkü lenfoplazmasitik lenfomalardan (Bkz s.855) ay›rt edilmeleri zordur. • Tam kan say›m› genellikle normaldir. • Serum protein elektroforezi ve immünofiksasyon (Bkz., s.332) monoklonal proteini (κ ya da λ) gösterebilir ve spesifik a¤›r zinciri belirleyebilir (EP’li hastalar s›kl›kla IgA’ya sahiptir). • ‹drar protein elektroforezi ve immünofiksasyonu (Bkz., s.375) M proteinini (BJ proteini) gösterebilir. • Serum serbest hafif zincir oran› prognozu belirlemek için kullan›l›r. • Böbrek fonksiyon testleri monoklonal hafif zincir proteinürisinin varl›¤›nda bozulmufl olabilir. • ‹mmünofenotip PCM’ninkine benzerdir.


Monoklonal Gamopatiler • Primer Amiloidoz (PA)

865

• Sitogenetik. Genetik anormallikler PCM için tan›mlanana benzerdir, fakat s›k gösterilemez.

 Önerilen Kaynak Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2008: 208209

PR‹MER AM‹LO‹DOZ (PA)*  Tan›mlama

• PA, Ig hafif zincir ya da nadiren a¤›r zincirlerinin tamam›n›n ya da parçalar›n›n, erimeyen‚ tabakal› formunda, hücre-d›fl› depolanmas›yla meydana gelir. • PA, plazma hücre diskrazileri içinde yer al›r - MGUS (Bkz., s.855) ve PCM (Bkz., s.859) ya da lenfoplazmasitik lenfoma (Bkz., s.855). AL tipi amiloidoz olarak da s›n›flan›r (hafif zincir ile iliflkili), sekonder amiloidozdan ya da AA-tipi amiloidozdan ay›r›lmal›d›r. Hafif zincir depo hastal›¤› (LCDD; Bkz., s.863), amiloid‚ tabakalar›n›n flekillenmesi olmaks›z›n, hafif zincirlerin depolanmas› ile karakterize farkl› bir antitedir.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir? • MGUS ya da PCM klinik ya da laboratuvar bulgular› olan, orta yafll› (medyan 64 yafl) erkek hastalarda düflünülmelidir. • En s›k görülen klinik bulgular, kardiyak yetmezlik ya da nefrotik sendromdan dolay› ödem, malabsorbsiyon, makroglossi, hepatomegali, purpura, kemik a¤r›s›, periferik nöropati ve karpal tünel sendromudur. Kanama diyatezi, damar duvarlar›nda amiloid depolanmas›na ba¤l› olarak frajilitenin artmas›ndan dolay› görülebilir, Faktör X eksikli¤i de efllik eder (Faktör X’un böbrek yoluyla at›lmas›ndan dolay›)

 Testler • Kemik ili¤i biyopsisi ve aspirasyonu. Amiloid ile replasmanla birlikte belirgin miyelom ya da lenfoplazmasitik lenfoma bulgusu görülebilir. μ tabakalar› Kongo k›rm›z›s› ile pembe boyan›r. Biyopsi örneklerinde amiloidozun tipini belirlemek için yeni teknolojiler (ör., tandem kütle spektrometrisi- proteomik analize dayal›) gelifltirilmeye devam ediliyor. • Kalp, böbrekler ve karaci¤er gibi tutulan organlar›n doku biyopsisinde amiloid depolanmas› görülür, AL amiloidozda pozitif olan Kongo k›rm›z›s› ile pozitif boyanma gösterir (LCCD Kongo k›rm›z›s› boyas› ile boyanmaz, fakat anti-κ ya da λ antikor boyas› ile boyan›r). Sekonder amiloidoz (AA)’da her ikisi ile de boyanmaz. • Tam kan say›m›. Genellikle rulo formasyonu (paraproteinemiden dolay›) görülebilir. • Serum proteinleri yükselebilir ve hipogamaglobulinemi olabilir. • Serum protein elektroforezi ve immünofiksasyon (Bkz., s.332) monoklonal hafif zincirleri (olgular›n %70’inde λ hafif zincir) ve nadiren a¤›r zincir proteinlerini gösterebilir. • ‹drar protein elektroforezi ve immünofiksasyonu (Bkz., s.375) idrar hafif zincirlerinden oluflan, M proteinini (BJ proteini) gösterir. κ hafif zincirinin sekresyonu kötü prognozla iliflkilidir.

*Bu bölüm Madhu Mennon, MD, PhD taraf›ndan yaz›lm›flt›r.


866

Hematolojik Hastal›klar

• Serum serbest hafif zincir ölçümü (Bkz., s.219). PA’da κ/λ oran› de¤iflmifltir. • Böbrek fonksiyon testleri monoklonal hafif zincir proteinürisi olan olgularda bozulmufl olabilir. Serum kreatinin art›fl› kötü prognoz ile iliflkilidir. • ‹mmünofenotip. Plazma hücre immünofenotipi, plazma hücreli miyelom ve MGUS (Bkz., s.859 ve s.861) için tan›mlananlara benzer. • Sitogenetik. Genetik anormallikler PCM için tan›mlanana benzer. ‹lginç olarak, t(11;14) amiloidozsuz plazma hücre diskrazileri ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda, amiloidozlu olgularda (>%40) daha yüksek oranda bulunmufltur.

 Prognoz PA’da ortalama sürvi, tan›dan itibaren yaklafl›k 2 y›l olup bafll›ca ölüm nedeni kalp yetmezli¤idir.

 Önerilen Kaynak Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2008: 209-212.

KR‹YOGLOBUL‹NEM‹  Tan›mlama

• Kriyoglobulinler (CG) düflük vücut s›cakl›¤›nda ya da serum buzdolab› s›cakl›¤›nda sakland›¤›nda çöken proteinlerdir; 4°C’da çözünmez, 30°C’a kadar agregatlaflabilirler. CG’ler, immünoglobulin ya da immünoglobulin ve kompleman komponentlerinin kar›fl›m›d›r. CG’ler kompleman› ba¤lar ve inflamatuvar reaksiyonlar› bafllat›r. • Kriyoglobulinemi terimi s›kl›kla serumda kriyoglobulinemisi olan vaskülitleri ya da sistemik enflamatuvar sendromu yans›tmak için kullan›lm›flt›r, fakat CG’li hastalar›n büyük ço¤unlu¤u asemptomatiktir. CG kronik enfeksiyonlu ve/veya inflamasyonlu hastalarda da belirlenebilir.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir? • Cilt bulgular›, hiperviskozite sendromu olan, vaskülit, Raynaud fenomenini içine alan so¤uk duyarl›l›¤› olan ve Meltzer triadl› (artralji, purpura, halsizlik) hastalarda düflünülmelidir.

 Testler • CG serumda çal›fl›l›r (kriyofibrinojenden ay›r›m›, plazmada çal›fl›larak sa¤lan›r [Bkz., s.141]). Kan, 37°C’da önceden ›s›t›lm›fl antikoagülan içermeyen test tüplerine al›nmal› ve ayn› s›cakl›kta p›ht›laflmas›na izin verilmelidir. Serum 24-72 saat sonra oluflacak çökmeyi ya da bulan›kl›¤› belirlemek için 4°C’da inkübe edilir. Bu tüp, ayn› hastaya ait 37°C’da saklanan serum alikotu ile karfl›laflt›r›lmal›d›r. • Normal de¤er, serumda <80 μg/dL’dir. Patolojik de¤erler kriyoglobulinemide 5005000 mg/dL aras›ndad›r. CG’nin yap›s›n› belirlemek için ›s›tarak yeniden çözülmeli ve örnek analiz edilmelidir. Bu ifllem, kriyoglobulinemi tiplerini ay›rt etmeye yarar. • Di¤er ilgili laboratuvar bulgular› • Hepatit ve karaci¤er hastal›¤›n›n serolojik bulgular› • Serum komponentlerinde azalma • HIV enfeksiyonunun serolojik kan›t› • Proteinüri ya da hematürili böbrek hastal›¤› (ör., membranoproliferatif glomerülonefrit)


Monoklonal Gamopatiler • Kriyofibrinojenemi

867

• Cilt biyopsisi kütanöz vasküliti gösterebilir • ESR ve C-reaktif protein genellikle artm›flt›r

 S›n›flama • Tip I: monoklonal immünoglobulin, özellikle IgG ya da IgM κ tip • Olgular›n %5-25’inde hiperviskozite nedeni olabilir • En s›k olarak PCM ve Waldenström makroglobulinemisi (lenfoplazmasitik lenfoma) ile iliflkilidir; M komponentli di¤er lenfoproliferatif neoplaziler; idiyopatik olabilir. • Kriyoglobulinler s›kl›kla kriyokrit >%70 ile büyük miktarlarda (5-10 mg/dL) bulunur. Kan çizildi¤inde jel haline gelebilir. • Ciddi semptomlar (Raynaud sendromu, baflka neden olmaks›z›n gangren) • Cilt, böbrek ve kemik ili¤i genellikle tutuludur. • Tip II (esansiyel mikst kriyoglobulinemi): Monoklonal immünoglobulin poliklonal immünoglobulinin di¤er tiplerinin en az biri ile kar›flm›flt›r, örne¤in: tipik olarak IgM ya da IgA ve poliklonal IgG gibi; her zaman RF ile birliktedir. • Olgular›n % 40-60’›n› oluflturur. • S›kl›kla kronik HCV ya da HIV enfeksiyonu ile iliflkilidir; daha az s›kl›kla HBV, EBV, bakteriyal ve parazit enfeksiyonlar›, otoimmün hastal›klar, Sjögren sendromu ve esansiyel mikst kriyoglobulinemi sendromu, immünkompleks nefriti ile birliktedir. • Romatolojik hastal›k kan›t› olmaks›z›n, RF yüksek titrededir. • C4 düzeyleri azalm›flt›r. • Tip III: Mikst poliklonal immünoglobulin, en s›k olarak IgM-IgG, bazen IgA-IgG kombinasyonu fleklinde ve genellikle RF ile birliktedir. Tip II ve III genellikle 1-5 mg/dL CG üretir. • Olgular›n %40-50’sini oluflturur. • Ço¤unlukla ba¤ dokusu hastal›klar› (SLE, Sjögren sendromu), süre¤en enfeksiyonlar (HIV, HCV) ile, ve nadiren lenfoproliferatif hastal›klarla birliktedir. • Tip II ve III’te cilt, periferik sinir sistemi ve böbrekler belirgin olarak tutulmufltur.

 S›n›rlamalar • Kan al›nd›¤› s›rada 37°C’n›n alt›na so¤ursa, yalanc›-negatif sonuçlar elde edilebilir.; e¤er kan santrifüj s›ras›nda p›ht›lafl›rsa, CG p›ht› ile uzaklaflt›r›labilir. Santrifüjlemenin ›s› kontrollü santrifüj cihaz›nda yap›lmas› çok önemlidir. • CG’nin varl›¤› elektronik say›c›larda lökosit say›s›nda yanl›fll›klara neden olabilir.

 Önerilen Kaynak Peng SL, Schur PH. Overview of cryoglobulins and cryoglobulinemia. UpToDate. Rose P, ed. Walltham, MA: UpToDate, Inc.; 2009.

KR‹YOF‹BR‹NOJENEM‹  Tan›mlama • Kriyofibrinojen (CF); fibrinojen, fibrin, fibronektin ve fibrin y›k›m ürünlerinin kar›fl›m›ndan oluflur, antikoagüle kanda so¤ukta reversibl olarak presipite olur. • Plazmada çal›fl›l›r (serumda de¤il); kriyopresipitat formlar› kriyofibrinojenemidir.


868

Hematolojik Hastal›klar

 Kimlerden fiüphelenilmelidir? • So¤u¤un tetikledi¤i trombotik bulgular›n varl›¤›nda, hematolojik ya da solid neoplazileri olan hastalarda, baz› enfeksiyonlarda geçici olarak, ba¤ dokusu hastal›klar›n› içeren otoimmün sendromlar› olan hastalarda, a¤r›l› ülserleri, purpura, livedo retikülarisi olan hastalarda, ekstremitelerin a¤r›l› ya da kafl›nt›l› eriteminde düflünülmelidir. • HCV’li hastalarda s›kl›kla rastlan›r. • Baz› bireyler asemptomatik olabilir ve CF laboratuvarda rastlant›sal olarak saptanabilir.

 Testler • Kan mutlaka antikoagülan varl›¤›nda ve 37°C’da al›nmal›d›r. Plazma Wintrobe tüpünde tutulur ve buzdolab›nda 4°C’da 72 saat süreyle bekletilir. Ayn› zamanda, 4° C’da so¤utulurken, kriyokrit ölçülmelidir. Sonuç kriyokritin yüzdesi olarak bildirilir. Gerekti¤inde, presipitat›n farkl› komponentleri çal›fl›labilir. • CF, sa¤l›kl› insanda da bulunabilir fakat genellikle <50 mg/dL’dir.

S›n›rlamalar • Kan örnekleri 37°C’da al›nmazsa kriyopresipitat oluflumu kaç›r›labilir, yalanc›-negatif sonuca yol açabilir. Kan›n al›nmas› s›ras›nda tüpteki heparin ya da heparin tedavisi alt›ndaki hastada, yalanc›-pozitif sonuçlar elde edilebilir. • CF elektronik say›c›larda lökosit say›m›nda hatalara neden olabilir.

 Önerilen Kaynak Peng SL. Cryofibrinogenemia. UpToDate. Rose B, ed. Wlatham, MA: UpToDate, Inc.: 2009.

HEMOSTAZ VE TROMBOZ BOZUKLUKLARI TROMBOS‹T HASTALIKLARI: TROMBOS‹TOPEN‹LER Trombositopeni laboratuvar olarak dolafl›mdaki trombosit say›s›n›n normal de¤erlerin alt›na düflmesini ifade eder (Bkz., s.294). Farkl› flekillerde s›n›fland›r›labilir. Öncelikle do¤umsal ya da edinsel olup olmad›¤› belirlenmelidir. Edinilmifl trombositopeniler akut ya da kronik olabilir. Trombositopeni nedenleri etiyolojilerine göre s›n›fland›r›labilir (fiekil 10-2): y›k›m art›fl›, üretim azalmas›, yap›sal ve di¤erleri gibi. TTP/HUS ayr›ca tart›fl›lacakt›r (Bkz., s.889).

‹MMÜN TROMBOS‹TOPEN‹K PURPURA (ITP)  Tan›mlama

• ITP (idiyopatik trombositopenik purpura olarak da bilinir), immün kaynakl› edinilmifl bir hastal›kt›r, otoantikorlar taraf›ndan y›k›m art›fl› ya da trombosit üretiminin yetersizli¤inden kaynaklanan, trombosit say›s›n›n geçici ya da kal›c› olarak azalmas› ile karakterizedir. • Tipik olarak ITP’de izole trombositopeni vard›r (lökosit ve eritrositler etkilenmemifltir), trombosit say›s› <100.000/mikro mL’dir. Trombositopeninin a¤›rl›¤›na ve etkileyen di¤er faktörlere ba¤l› olarak, ITP’li hastalarda kanama riski artm›flt›r.


Hemostaz ve Tromboz Bozukluklar› • ‹mmün Trombositopenik Purpura

869

Trombositopeni

Splenomegali

Dilüsyonel

Üretim azalmas›

Üretim azalmas› Konstitüsyonel, aplastik, radyasyon, toksinler, ilaçlar, ilik infiltrasyonu (tümör, fibroz, granülomlar) MDS siklik

Y›k›m Art›fl›

‹nefektif trombopoez Megaloblastik

‹mmün olmayan

‹mmün

DIC, TTP, HUS, vaskülit, yapay yüzeyler

‹laca ba¤l›

‹zoimmün neonatal, posttransfüzyonel purpura

Otoimmün ve immünkompleks ITP (idiyopatik, SLE, lenfoma) AIDS

fiekil 10-2. Trombositopeni etiyolojisi. DIC: dissemine intravasküler koagülasyon, HUS: hemolitik üremik sendrom; TTP: trombotik trombositopenik purpura; MDS: miyelodisplastik sendromlar.

• ITP heterojen bir grup hastal›kt›r. Olgular›n ço¤unun primer oldu¤u düflünülür, buna karfl›l›k HIV ve HCV enfeksiyonlar› gibi, otoimmün hastal›klara sekonder olarak da, (örne¤in SLE’nin seyrinde) geliflebilir ve d›fllanmal›d›r.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir? • Daha önce kanama öyküsü ya da hematolojik hastal›k anamnezi olmayan, petefli ya da ekimoz fleklinde mukozal (özellikle epistaksis, difleti ya da afl›r› menstrüel kanama) ve subkütan kanama flikayeti olan bireylerde • Splenomegali (hafif splenomegalisi olan genç hastalar d›fl›nda) ya da lenfadenomegalisi olmayan bireylerde • ‹laca-ba¤l› trombositopeni nedeni olabilen ilaçlar› kullanmayan bireylerde düflünülmelidir. • Çocuklarda ITP s›kl›kla viral enfeksiyon sonras›nda geliflir ve ço¤u olgu spontan olarak iyileflir.

 Testler • Laboratuvar bulgular› spesifik de¤ildir; tan›y› kesinlefltirebilecek bir “alt›n standart” test yoktur. • Tam kan say›m› • Eritrosit: afl›r› ve uzun sürecek bir kanama (anemi ile baflvurabilir ve retikülosit say›s› artm›flt›r) olmaks›z›n normal say›dad›r.


870

• • •

• • •

Hematolojik Hastal›klar

• Lökosit say›s› normaldir; ciddi hemorajili olgularda sola kayma (immatür hücreler) gözlenebilir. • Trombositler akut olgular›n ço¤unda belirgin olarak azalm›flt›r, tan› s›ras›nda <20.000/μL’dir. Kronik ya da daha yavafl gidiflli olgularda trombosit say›s›ndaki azalma orta derecede ya da çok düflük olabilir. • Periferik kan yaymas› trombosit say›s›ndaki azalma d›fl›nda normaldir; mevcut trombositler s›kl›kla büyüktür (erken, artm›fl kemik ili¤i sal›n›m›) ve MPV artm›flt›r (Bkz., s.255). Trombosit kümelenmesi d›fllanmal›d›r (psödo-trombositopeni). fiistositler bulunmaz. Kemik ili¤i (altta yatan bir hematolojik hastal›k flüphesi olmad›kça ya da >60 yafl hastalarda endike de¤ildir) normaldir. Baz› hastalarda trombosit sal›n›m› olmayan daha genç görünümlü megakaryositlerin say›s› artm›flt›r. Bütün koagülasyon testleri normaldir. Serolojik olarak SLE’nin d›fllanmas› (Bkz., s.936) eriflkin ITP’de zorunludur. ANA (Bkz., s.59) da yard›mc› olabilir. Trombosit antikorlar›n›n varl›¤›n›n ve tipinin belirlenmesi, referans laboratuvarlar için uygun olabilir. ELISA ve ak›fl sitometrisi yöntemleri kullan›l›r. Büyük ço¤unlukla yalanc›-pozitif ve yalanc›-negatif sonuçlar (antikorlar hastalar›n sadece %60’›nda belirlenebilir) elde edilebilmesi nedeniyle, trombosit antikorlar›n›n saptanmas› için serolojik testler önerilmemektedir. Mikrobiyoloji: HIV ve hepatit C enfeksiyonlar›n›n riskli gruplarda d›fllanmas› gereklidir. H.pylori testi uygun olabilir çünkü sufllar›n eliminasyonu ITP’yi eradike edebilir. Rh (D) kan grubunun tayini, anti-D Ig ile tedavi düflünülüyorsa, gereklidir. Bafllang›ç Ig düzeyleri ölçülmelidir.

‹LACA-BA⁄LI ‹MMÜN TROMBOS‹TOPEN‹  Tan›mlama • Akut trombosit y›k›m› ilaca ba¤l› antikorlarla oluflur. Antikorlar, trombosit yüzeyinde çeflitli epitoplarla reaksiyona girer.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir? • ‹zole trombositopenili ve ilaca-ba¤l› trombositopeni yapt›¤› bilinen bir ilaç kullan›m öyküsü olan hastalarda düflünülmelidir. En s›k sorumlu olan ilaçlar: kinin, kinidin, heparin (HIT olarak ayr›ca tart›fl›lm›flt›r, afla¤›ya bak›n›z), sülfa grubu ilaçlar, digoksin, GPIIb/IIIa antagonistleri, vankomisin, alt›n bileflikleri, β-laktam antibiyotikler, valproik asit, levodopa, prokainamid ve MMR (k›zam›k, k›zam›kç›k, kabakulak) afl›lar›.

 Testler • Eritrosit ya da lökosit say›lar›nda anormallik olmaks›z›n trombositopeni (çok a¤›r olabilir) görülür. • Spesifik antikorlar›n varl›¤›n› göstermek için laboratuvar testleri araflt›rma laboratuvarlar›nda kullan›labilir, fakat genel kullan›m için uygun de¤ildirler. • Tan› için alt›n standart, ilac›n kesilmesinden sonra trombositopeninin düzelmesidir; alt›na ba¤l› trombositopeni bunun d›fl›ndad›r, tedavi kesildikten uzun süre sonra geliflebilir ve aylarca devam edebilir.


Hemostaz ve Tromboz Bozukluklar› • Heparine-Ba¤l› Trombositopeni (HIT)

871

HEPAR‹N-‹L‹fiK‹L‹ TROMBOS‹TOPEN‹ (HIT)  Tan›mlama

• HIT heparin tedavisinin bir komplikasyonu olup trombosit say›s›nda azalma ile sonuçlan›r. • Tip I HIT’de trombositlerde orta derecede bir düflüfl görülür, immün etiyoloji yoktur. Heparin kullan›m›n›n ilk 2 günü içinde görülür; heparin kesilme gereksinimi olmaks›z›n say› normale döner. • Tip II HIT, heparin ve trombosit faktör-4 (PF4) kompleksine karfl› geliflen, antikorlarla oluflan immün arac›l›kl› bir HIT’tir. • HIT, standart heparinle tedavi edilen hastalar›n yaklafl›k %3’ünde geliflir, düflük molekül a¤›rl›kl› heparin (fakat ikisi aras›nda antikorlar›n çapraz reaksiyonu vard›r) ya da pentasakkarid fondaparinuks kullananlarda ise daha nadirdir (% 0,2). Dahiliye hastalar›na oranla cerrahi hastalar›nda, özellikle bypass cerrahisinden sonra daha s›k geliflir. • Durumun a¤›rl›¤› venöz ve arteriyel tromboz komplikasyonunun s›kl›¤› ile iliflkilidir; mortalite % 20’lere ve ekstremite kayb› % 2-3’lere ulaflabilir. • HITT terimi HIT ile iliflkili tromboz için kullan›l›r.

Tan› • HIT’in klinik tan›s› “4T” kriterine göre yap›l›r: 1. Trombosit say›s›nda >%50 azalma ya da trombosit en düflük de¤eri 20.000100.000/μL; 2. Heparin tedavisinin bafllang›c›ndan sonra 5-10 gün içerisinde bafllar, ya da daha önceki 100 gün içerisinde heparin uygulanm›fl bir hastada <1 gün bafllayabilir. 3. Yeni trombozlar, cilt nekrozu ya da heparin bolus uygulamas› sonras› geliflen akut sistemik reaksiyonlar; 4. Trombosit say›s›ndaki azalmay› aç›klayabilecek baflka bir neden olmamal›d›r. Tan› için 4 kriterin de olmas› gereklidir. Benzer bir durum olarak heparin kesildikten sonra HIT geliflen hastalar olabilir. Tipik HIT’li hastalarda, trombosit say›s› genellikle heparin al›m›n›n kesilmesinden sonra bir hafta içerisinde normale döner.

 Testler • Testler iki tiptir: immünolojik ve fonksiyonel testler. Baz› hastalarda HIT’in klinik bulgular› olmaks›z›n, spesifik antikorlar geliflebilir. Bu olgularda immünolojik ölçümler pozitiftir, fakat fonksiyonel testler negatiftir. ‹mmünolojik ölçümler HIT antikorlar›n› belirlemede duyarl›d›r, fakat hiçbiri bütünüyle spesifik de¤ildir. ‹mmünolojik ölçümlerin özgüllü¤ünü artt›rmak için, üreticiler spesifik IgG ölçümlerini gelifltirmifllerdir. Ölçüm sonuçlar›n›n çok yüksek negatif prediktif de¤eri vard›r. • ‹mmünolojik ölçümler koagülasyon laboratuvarlar›nda yap›labilmektedir: • PIFA Heparin/PF4, PF4’e karfl› antikorlar› belirleyen, kalitatif partikül immünofiltrasyon tarama testidir. ‹yi bir negatif prediktif de¤eri vard›r (NPV), fakat göreceli olarak düflük özgüllü¤e sahiptir. Pozitif sonuçlar mutlaka daha spesifik immünolojik ya da fonksiyonel testlerle desteklenmelidir. • PF4 IgGM, PF4 ile reaksiyona giren antikorlar› belirlemek için tasarlanm›fl bir ELISA testidir. ‹mmünoglobulinlerin bütün s›n›flar›ndan daha çok, tek bafl›na IgG’ye karfl› gelifltirilmifltir. Bu ölçüm hem mükemmel NPV (optik dansite [OD] cut off de¤eri <0.4) hem de yüksek pozitif prediktif de¤ere (PPV) sahiptir. OD >1,4 okundu¤unda, serotonin sal›n›m›n›n ölçümü (afla¤›ya bak›n›z) aras›nda iyi iliflki bulunmufltur. Testlerin baflar›l› olmas›, yüksek teknik uygulamalar gerektirir. • PF4 antikorlar›n›n belirlenmesi için ak›fl sitometri yöntemi araflt›rma laboratuvarlar›nda kullan›labilir.


872

Hematolojik Hastal›klar

• C14-trombosit serotonin sal›n›m› (PSR), HIT’nin tan›s› için alt›n standart olarak düflünülmelidir. Testin duyarl›l›k ve özgüllü¤ü mükemmeldir. Temel ay›raç olarak radyoaktif serotonin kullan›ld›¤› için, bu ölçüm en az bir hafta civar›nda, sadece birkaç referans laboratuvar›nda yap›lmaktad›r. Sonuç olarak, bu ölçüm sadece tan›n›n kesin do¤rulanmas› için kullan›labilir. • Heparinin indükledi¤i trombosit agregasyonlar› PSR’e alternatif olabilir. Ölçüm trombosit agregometresinin oldu¤u laboratuvarlarda yap›labilir (Bkz., s.291), fakat iyi standardize edilmemifltir ve özgüllü¤ü mükemmel olmas›na ra¤men, duyarl›l›¤› düflüktür. Trombosit agregasyon yöntemi için çok daha sofistike aletlerin gelifltirilece¤i umulmaktad›r.

YEN‹DO⁄AN TROMBOS‹TOPEN‹S‹  S›n›flama • Yenido¤andaki trombositopeniler y›k›m art›fl›ndan ya da üretim azalmas›ndan kaynaklananlar olarak s›n›fland›r›labilir.

Y›k›m Art›fl› • Neonatal alloimmün trombositopeniler (NAIT), fetal trombositler annede olmayan, babadan geçen antijenleri içerdi¤inde oluflur. Fetal ve yenido¤an trombositopenisi Rh hastal›¤›n›n trombosit eflde¤eridir; en s›k olarak tutulan trombosit antijeni, HPA-1a ya da P1A1’dir. Anne gebelik s›ras›nda fetal trombositlerle karfl›laflt›¤›nda anti-HPA-1a antikorlar› oluflur; plasenta yoluyla geçer ve fetal trombositopeniye neden olur. ‹ntrakraniyal hemoraji, potansiyel olarak ciddi bir komplikasyondur. • Laboratuvar çal›flmalar›: • Yenido¤anda trombosit say›s› s›kl›kla <50.000/μL’dir. • Trombosit antijenleri uyumsuzlu¤u belirlemek için annede ve babada çal›fl›l›r. HPA 1, 3 ve 5, t›pk› Asya’dan göçen hastalardaki HPA 4 gibi, bütün potansiyel olgularda taranmal›d›r. Ebeveynler aras›nda trombosit antijen uyumsuzlu¤u ve antijene karfl› direkt maternal antikor testlerinin her ikisi de yap›lmal›d›r. Testler çok deneyimli laboratuvarlarda do¤rulanmal›d›r, belirgin olmad›¤›nda antenatal tarama testleri uygulanmal›d›r. • Yenido¤anda otoimmün trombositopeni, ITP’li bir annenin (Bkz., s.868) antikorlar›n›n plasenta yolu ile fetusa geçmesinin ve fetus trombositleri ile etkilefliminin bir sonucudur. • Annesi ITP’li yenido¤anlar›n ço¤unda hafif bir trombositopeni (say›m >50.000/μL) vard›r, fakat bazen çok a¤›r etkilenebilirler. • Yenido¤anda trombosit y›k›m art›fl›na ba¤l› trombositopeninin di¤er nedenleri: • Akut altta yatan hastal›¤›n komplikasyonu olarak yayg›n damar içi p›ht›laflmas› (DIC) ya da kapiller hemanjiomlu DIC’te tüketimin sonucu olarak (Kasabach-Merritt sendromu) • A¤›r enfeksiyon • Hipersplenizm • Annede ilaç-iliflkili trombositopeni • Splenomegalili yenido¤anda hipersplenizm • Nekrotizan enterokolit • Laboratuvar çal›flmalar› altta yatan duruma yöneliktir ve trombosit say›lar› izlenir.


Hemostaz ve Tromboz Bozukluklar› • Psödo (Yalanc›) Trombositopeni

873

Azalm›fl Üretim • Genetik hastal›klar: trombositopeni-radius yoklu¤u sendromu (Bkz., s.874); konjenital megakaryositik trombositopeni; Fanconi anemisi (Bkz., s.795); baz› kromozom anormallikleri; konjenital trombosit hastal›klar› (Bkz., s.874); lipid depo hastal›klar› • Edinilmifl nedenler: kemik ili¤i hastal›klar› (neonatal lösemi, nöroblastom); ilaçlar ya da enfeksiyonlara ba¤l› megakaryositlerin toksik hasar›; preeklampsili annelerin yenido¤anlar›; do¤um asfiksisi; kan de¤iflimi sonras›.

 Testler • Seri trombosit say›mlar› • Trombositopeni için maternal çal›flmalar • DIC riski için yenido¤anda DIC taramas› (Bkz., s.883)

PSÖDO (YALANCI) TROMBOS‹TOPEN‹  Tan›mlama

• Trombosit say›s›nda bildirilen yanl›fl azalmalard›r. Afla¤›dakilerle iliflkili olabilir: • Kan›n EDTA’l› (tam kan say›m› için kullan›lan rutin antikoagüland›r) tüpe al›nmas›yla indüklenen trombosit kümelenmesi; yalanc› trombositopeninin en s›k nedenidir (Bkz., s.873). • Trombosit satellizmi (trombositler lökositlerin çevresinde rozet fleklindedir) • Trombosit so¤uk aglütininleri • Otomatize aletlerden kaçan dev trombositler • Çok yüksek eritrosit say›s› • Uygunsuz kan al›nmas›na ba¤l› artefaktlar (p›ht›lar, vakumlu tüplerin afl›r› dolmas›) • ‹yi bir laboratuvarda, teknisyenler düflük trombosit iflareti veren bütün tam kan say›m› tüplerini p›ht› aç›s›ndan incelerler ve kümelenme için periferik yayma ile kontrol ederler.

 Önerilen Kaynaklar Bussel J. Diagnosis and management of the fetus and neonate with alloimmune thrombocytopenia. J Thromb Haemost. 2009; 7(Suppl 1): 253-257. Cines DB, Bussel JB, Liebman HA, Luning Park ET. The ITP syndrome: pathogenetic and clinical diversity. Blood. 2009; 113: 6511-6521. Fernandes CJ. Neonatal thrombocytopenia. UpToDate. Rose B, ed. Waltham, MA: UpToDate, Inc.; 2009. Pouplar C, Gueret P, Fouassier M, et al. Prospective evaluation of the “4Ts” score and particle gel immunoassay specific to heparin/PF4 for the diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia. J Thromb Haemost. 2007; 5: 1373-1379. Provan D, Stasi R, Newland AC, et al. International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood. 2010; 115: 168-186. Rodeghiero F, Stasi R, Gernsheimer T, et al. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group. Blood. 2009; 113: 2386-2393. Warkentin TE, Sheppard JI, Moore JC, et al. Quantitative interpretation of optical density measurements using PF4-dependent enzyme-immunoassay. J Thromb Haemost. 2008; 6: 1304-1312.

TROMBOS‹T FONKS‹YON BOZUKLUKLARI • Trombosit fonksiyon bozukluklar› trombositopatiler olarak da isimlendirilir. Trombositlerin major fizyolojik rolü hemostazd›r, küçük kan damarlar›nda kanamay› durdururlar. Bu fonksiyonun optimal olabilmesi için, trombositlerin say›s› kadar fonksiyonlar› da normal olmal›d›r.


874

Hematolojik Hastal›klar

• Trombositopatiler konjenital olabilir, fakat daha s›k olarak edinilmifltir. Edinilmifl trombositopatilerin ço¤unda trombosit say›s› normaldir. Konjenital bozukluklar›n baz›lar›nda trombosit say›s› da düflük olabilir. • Yak›n zamanda ya da yaflam boyu muko-kütanöz kanamas› olan hastalarda flüphelenilmelidir. Trombositopatiler ve pek çok von Willebrand hastal›¤› olgular› benzer belirtilere sahiptir, her iki durum için de testlere efl zamanl› olarak bafllanmal›d›r.

KALITIMSAL TROMBOS‹TOPAT‹LER  Tan›mlama

• Trombosit-trombosit aras› etkileflimde kusurlar (agregasyon kusurlar›) • Glanzmann trombastenisi: A¤›r otozomal resesif kanama bozuklu¤udur. Trombosit integrin reseptörleri GPIIb-IIIa (α2bbβ3)’nin yoklu¤u (Tip I) ya da azalmas›yla (Tip II) meydana gelir. Trombosit say›s› normaldir. Kanama trombositlerin fibrinojene ba¤lanamamas›n›n bir sonucudur. Bütün agonistlerle agregasyon azalm›flt›r ya da yoktur, fakat ristosetin ile trombosit aglütinasyonu normaldir (Tablo 10-4). Trombin gibi güçlü agonistlerle sal›n›m normaldir. Tip I hastal›kta p›ht› retraksiyonunun tam yoklu¤u tan›mlanm›flt›r. • Afibrinojenemi: Fibrinojenin yoklu¤unda trombositler birbirine yap›flamayaca¤›ndan (adezyon kusuru) agregasyon oluflmaz. • Sekresyon ve sinyal ileti bozukluklar›, primer ileti bozukluklar› kadar trombosit granülleri ya da granül içeri¤inin depo eksikliklerini kapsar. Kanama genellikle hafiftir. • Gri trombosit sendromunda, trombositlerin granülleri eksiktir. Trombosit agregasyon çal›flmalar› ile de¤iflken sonuçlar elde edilebilir. ADP, epinefrin, araflidonik asit ile indüklenen trombosit agregasyonu ve ristosetin ile aglütinasyon normaldir (ya da normale yak›nd›r), fakat kollagen ile agregasyonun azalm›fl oldu¤u ya da olmad›¤› bildirilmektedir. Trombosit say›s› 20.000-150.000/μL’dir. Periferik yaymada, trombositler büyüktür, gri ya da gri-mavi görünür, vakuollüdür ya da hayalet gibi görünür. Bu hastalar miyelofibroz geliflimine e¤ilimlidir. • Δ-depo hastal›¤› “dense” cisimlerin yoklu¤u ile karakterizedir. Olgular›n ço¤unda ADP ve epinefrin ile agregasyonun ikinci dalgas› oluflmaz. Birkaç alt tipi vard›r: • Baflka birliktelikler olmaks›z›n Δ-depo hastal›¤›: otozomal dominantt›r. • Hermansky-Pudlak sendromu: “dense” cisimlerin eksikli¤i otozomal resesif olarak kal›t›l›r. Okülokütanöz albinizm ile birliktedir. Hermansky-Pudlak sendromunun prevalans› Puerto Rico’nun kuzey bat›s›nda yüksektir ve Japonya’da en s›k okülokütanöz albinizm nedenidir. • Chediak-Higashi sendromu: dense cisimlerin otozomal resesif eksikli¤idir; okülokütanöz albinizm ile iliflkilidir. Nötrofiller, monositler ve lenfositlerde dev sitoplazmik granüller bulunur. • Trombositopeni-radyus yoklu¤u sendromu: Otozomal resesiftir. Hipomegakaryositik trombositopeni ile iliflkilidir. • Wiskott-Aldrich sendromu: dense cisimlerin ya da hücre-içi iskelet yap›s›n›n eksikli¤inden kaynaklanan X’e ba¤l› kal›t›m gösteren durumdur. Trombositopeni, egzema ve T-hücre immün yetmezli¤i ile iliflkilidir. • May-Hegglin anomalisi: trombosit ve granülositlerin otozomal dominant bir anormalli¤idir. Trombositopeni, dev trombositler, nötrofillerde Döhle-benzeri cisimler ve kronik renal yetmezlik ile birliktedir.


875

Bulgular

P›ht› retraksiyonu yoktur α ya da β trombosit granüllerinin yoklu¤u Aspirin al›m› ya da aspirin Tromboksan 2 oluflumu -benzeri depo havuz hastal›¤› azalm›flt›r Bernard-Soulier sendromu Trombositopeni ve dev trombositler Von Willebrand Hastal›¤› Trombosit fonksiyonunu (Tip 2B hariç) etkileyen plazmatik bozukluk, trombosit say›s› normaldir Von Willebrand Hastal›¤›, Trombositopeni Tip 2B Trombosit-tip von Willebrand Trombositopeni Hastal›¤›

Glanzman trombastenisi Depo havuz hastal›¤›

Bozukluk

TABLO 10-4. Trombosit Fonksiyon Anormallikleri ADP ve Epinefrin ↓↓ N↓ N↓ N

N N N

Kollajen ↓ ↓ ↓ N

N N N

N

N N

N

↓↓

N

Araflidonik Asit

↓ ya da N ↑↑

N

N

N

Ristosetin


876

Hematolojik Hastal›klar

• Sinyal ileti kusurlar› anormal trombosit reseptörleri nedeniyle olabilir. Ancak, tek bir reseptör kusurunun klinikte kanamaya yol açmas›n›n nedeni aç›klanamaz. • ‹ntegrin α2β1 ve GPV1 (kollagen reseptör kusurlar›) • P2Y12 (ADP reseptör kusurlar›) • Epinefrin reseptör kusurlar› • Tromboksan A2 reseptör eksikli¤i • Sinyal ileti kusurlar› araflidonik asit yolundaki ya da tromboksan A2 sentezindeki bozuklu¤un sonucu olabilir. • Anormal tromboksan A2 sentezi olan hastalar aspirin-benzeri bir kusura sahiptir. • Araflidonik asitin serbestleflmesinde yetersizlik • Siklooksijenaz eksikli¤i • Tromboksan sentaz eksikli¤i • Trombosit-damar duvar› etkileflim bozukluklar› (trombosit adezyon bozukluklar›) • Bernard Soulier sendromu: otozomal resesiftir. Trombosit reseptör kompleksi GPIbIX-V’indeki anormallik ya da yoklu¤un sonucudur. Orta-a¤›r derecede trombositopeni ve dev trombositler ile görülür. Trombositler ADP, epinefrin, kollagen ve araflidonik asitle normal agregasyon gösterir, fakat trombin ile gecikmifl agregasyon görülür ve ristosetine yan›t yoktur (Bkz., Tablo 10-4). • Trombosit tipi von Willebrand hastal›¤› (Bkz., s.879): aral›kl› trombositopeni, normal trombosit morfolojisi ve yüksek molekül a¤›rl›kl› vWF mültimer düzeylerinde azalma ile iliflkili otozomal dominant bir durumdur. Von Willebrand hastal›¤› Tip 2B’den ayr›lmal›d›r. • Di¤er kusurlarla iliflkili trombosit fonksiyon bozukluklar› • Quebec trombosit hastal›¤›: trombositlerde fibrinolitik enzim olan ürokinaz plazminojen aktivatörü ekspresyonunun artmas› ve depolanmas›n›n sonucu olarak fibrinoliz artar. Travma ya da cerrahi sonras› geç bafllang›çl› kanama ile sonuçlan›r. • Scott sendromu: otozomal resesif kal›t›lan trombosit membran kusurudur, protrombinaz ve intrensek tenaz kompleksleri oluflamaz. • Montreal trombosit sendromu yak›n zamanda bildirilmifltir, von Willebrand hastal›¤›n›n varyant› olabilir.

ED‹N‹LM‹fi TROMBOS‹TOPAT‹LER  ‹laca Ba¤l› • Edinilmifl trombositopatilerin en büyük bölümü ilaca ba¤l›d›r. Afla¤›daki ilaçlar trombosit fonksiyonunda azalma olufltururlar: • Güçlü etki • Aspirin ve nonsteroid anti-inflamatuvar ilaçlar (NSAID). Aspirin trombositlerde siklooksijenaz›n (COX)1 asetilasyonunu geriye dönüflümsüz olarak etkiler. Bu inhibisyon zay›f agonistler ile tam aktivasyon için gereken tromboksan A2 oluflumunu bozar. NSAID’lar ayn› yolla etki eder, fakat asetilasyon kal›c› de¤ildir. Aspirinin trombositler üzerindeki etkisi yaklafl›k on gün sürer, buna karfl›l›k NSAID’lar›n etkisi daha k›sad›r, 24-48 saattir. • Sülfinpirazon • Tienopiridin türevleri tiklopidin (TTP insidans› yüksek oldu¤u için günümüzde daha az kullan›lmaktad›r), klopidogrel ve gelifltirilmeye devam edilen di¤er benzer ilaçlar an-


Hemostaz ve Tromboz Bozukluklar› • Edinilmifl Trombositopatiler

• • • • • • • • • • • • • • •

877

titrombotik ilaçlard›r. P2Y12 reseptörlerini bloke ederek ADP’ye trombosit yan›t›n› engellerler. Klopidogrelin tam etkili olmas› için 4-7 gün gerekir, kesildikten sonra etkisi 7 güne kadar devam edebilir. Anti IIb-IIIa ajanlar› esas olarak akut koroner sendromda kullan›l›r: Abciximab, Eptifibatide, Tirofiban Dipiridamol Antibiyotikler, özellikle büyük dozlarda al›nd›¤›nda: penisilin, karbenisilin, ampisilin, tikarsilin, nafsilin, azlosilin, mezlosilin, sefalosporinler, nitrofurantoin Plazma hacim geniflleticiler: dekstran, hidroksi etil starç Zay›f etki Kemoterapötik ilaçlar: bis-kloronitrozüre (BCNU), antrasiklinler, mitramisin Kardiyovasküler ilaçlar: β-blokerler, kalsiyum kanal blokerleri, nitrogliserin Alkol Antikonvülsanlar: valproik asit Trisiklik antidepresanlar: imipramin, amitriptilin Fenotiyazinler: klorpromazin, trifluoperazin Anestetikler: halotan Büyük dozlarda al›nan epsilon amino kaproik asit Radyolojide kullan›lan kontrast maddeler Baz› yiyecekler (so¤anlar, sar›msak, zencefil, siyah a¤aç mantar›) ve g›da destekleri

 Hastal›¤a-Ba¤l› ya da ‹yatrojenik • Miyeloproliferatif neoplaziler (Bkz., s.836): orta derecede a¤›r kusur • Miyelodisplastik sendromlar (Bkz., s.843): genellikle hafif kusur • Üremi: guanidinosüksinik asitin birikmesinden oluflan kusurdur. K›smen diyalizle düzeltilebilir. Trombosit say›lar› normaldir. • Karaci¤er sirozu: hipersplenizmli olgular hariç, trombosit say›lar› normaldir. • Paraproteinemiler: ilerlemifl olgular ya da kemoterapi uygulananlar d›fl›nda, trombosit say›s› normaldir • DIC (Bkz., s.883) trombositlerde ço¤unlukla fibrin y›k›m ürünlerinin (FDP) etkisinden dolay› trombosit fonksiyonlar› etkilenir. • Kardiyopülmoner bypass cerrahisi geçici trombositopeni kadar belirgin trombosit fonksiyon bozuklu¤una da neden olur.

 Testler • Tam kan say›m› • Trombosit say›s› etiyolojiye ba¤l› olarak normal, artm›fl ya da azalm›fl olabilir (yukar›ya bak›n›z). • Periferik kan yaymas›nda etiyolojiye ba¤l› olarak normal trombositler ya da dev trombositler ve trombositopeni görülebilir. • Kanama zaman› uzayabilir, fakat bu sonuca güvenilemez (Bkz., s.73), dolay›s›yla önerilmez. • P›ht› retraksiyonu, nadiren kullan›l›r, a¤›r Glanzman trombastenisinde yoktur.

Di¤er De¤erlendirmeler • Çeflitli agonistler ile (ADP, epinefrin, kollagen, trombin ve araflidonik asit) trombosit agregasyonu ve kemolüminesans çal›flmalar› (Bkz., s.291) ve ristosetin ile agregasyon çal›flmalar› trombosit fonksiyonlar›n› de¤erlendirmek için en iyi testlerdir. Ristosetinin varl›¤›nda kar›fl›m testleri (normal plazma ile hasta trombositlerinin ve hasta plazmas› ile nor-


878

Hematolojik Hastal›klar

mal trombositlerin) von Willebrand hastal›¤› Tip IIb’yi trombosit tipi von Willebrand hastal›¤›ndan ay›rmak için kullan›l›r (Bkz., Tablo 10-4). • PFA-100 trombosit fonksiyon kusurlar›n›n h›zl› tan›s› için kullan›lan bir alettir (Bkz., s.293). Sonuç pozitif oldu¤unda, tan› trombosit agregasyon çal›flmalar› ile do¤rulanmal›d›r. • Ak›fl sitometrisi trombosit fonksiyonunun incelenmesi için duyarl› bir araçt›r fakat yararlanmak kolay olmayabilir. • Elektron mikroskopisi trombosit granüllerinin durumunu belirleyebilir fakat kullan›m› ço¤unlukla araflt›rmalarla s›n›rl›d›r.

 Önerilen Kaynak Kottke-Marchant K, Corocoran G. The laboratory diagnosis of platelet disorders. An algorithmic approach. Arc Path Lab Med. 2002; 126: 133-146.

PIHTILAfiMA FAKTÖR EKS‹KL‹KLER‹NE BA⁄LI HASTALIKLAR: KONJEN‹TAL PIHTILAfiMA BOZUKLUKLARI

HEMOF‹L‹  Tan›mlama • Hemofili A (faktör VIII [F VIII] eksikli¤i) ve hemofili B (faktör IX [F IX] eksikli¤i) Christmas hastal›¤› olarak da bilinir, yaflam boyu devam eden kanama bozuklu¤udur. Her ikisi de X kromozomuna ba¤l› resesif kal›t›lan durumlard›r, bu yönüyle de büyük oranda erkeklerde görülür. • Hemofili B, prevalans olarak Hemofili A’n›n yaklafl›k onda biri kadar görülür. • Faktör XI eksikli¤i geçmiflte Hemofili C olarak s›n›flanm›flt›; ayr› olarak sunulmas› planland› (Bkz., s.882) • Edinilmifl hemofili a¤›r bir kanama diyatezidir, F VIII ya da nadiren F IX’a karfl› otoantikor geliflimi sonucunda oluflur. Hastada daha önce kanama öyküsü yoktur. Kad›n ve erkek, her iki cinste de görülür.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir? • Anne taraf›ndaki di¤er erkeklerde ailesel kanama öyküsü olan bir erkekte (olgular›n üçte birinde aile öyküsü negatiftir) ve spontan majör kanama epizodlar› olan kiflilerde (en s›k olarak eklemler, fakat intrakraniyal, iskelet kaslar›nda ve di¤er organlarda da olabilir) düflünülmelidir. Uygun tedavi edilmedi¤i zaman baz› kronik sakatl›klara ya da ölüme neden olabilir. Bebeklikte sünnette, difl çekiminde kanama ya da yürümeye bafllad›¤›nda kanama (diz eklemlerinde) hemofili flüphesini artt›rmal›d›r. • Hemofili A ve B’de kanaman›n a¤›rl›¤› faktör eksikliklerinin ayn› düzeyleri için benzerdir. • Edinilmifl hemofili do¤um sonras› kad›nlarda, lenfoproliferatif neoplazili hastalarda ya da yafl hariç di¤er kolaylaflt›r›c› faktörler olmaks›z›n yafll›da düflünülmelidir. • Replasman tedavisine refrakter hale gelen, eksik olan kendi faktörü ile çok say›da enfüzyon yap›lan hemofilik hastalarda alloantikor gelifliminden (F VIII ya da F IX’a karfl›) flüphelenilmelidir. Hemofili A’l› hastalarda %15-30, hemofili B’lilerde %3-5 oran›nda görülür. Büyük ço¤unlu¤u 20 yafl›ndan önce geliflir.


Hemostaz ve Tromboz Bozukluklar› • Von Willebrand Hastal›¤› (VWD)

879

 Testler • Tarama testleri. Kanama diyatezi olan hastalarda bafllang›ç tarama testleri olarak trombosit say›m›, PT ve aPTT önerilir. Hemofiliklerde trombosit say›s› ve PT normal, buna karfl›l›k aPTT uzam›fl bulunur. • Tan› koydurucu testler. F VIII ve F IX düzeyleri s›ras›yla F VIII ve F IX’un kantitatif ölçümüyle belirlenmelidir (Bkz., s.171). A¤›r hemofiliklerde F VIII ya da F IX düzeyleri %0-2, orta dereceli hemofiliklerde %2-5, hafif olgularda >%5 ile normalin alt s›n›r›n›n alt› aras›ndad›r. Sonuncu gruptaki hastalar spontan olarak kanamazlar, fakat daha önce kanama anamnezi olmamas›na ra¤men travmatik olaylarda bazen sürpriz olarak a¤›r kanamalar görülebilir. Hafif hemofili A’l› hastalarda inhibitör geliflme e¤ilimi beklenmez. • Zorunlu kad›n tafl›y›c›lar (hemofiliklerin k›zlar› ya da birden fazla hemofilik o¤lu olan kad›nlar)’›n tetkik edilmesi gerekli de¤ildir. Tafl›y›c›larda p›ht›laflma olur ve immünolojik F VIII düzeyleri %50 civar›ndad›r, fakat bu düzeylerde genifl bir dalgalanma vard›r ve çok düflük düzeylere geldi¤inde klinikte kanamayla sonuçlanabilir (“kad›n hemofilik”). Tafl›y›c›l›k flüphesinde ya da prenatal tan› olarak daha kesin tan› DNA temelli teknikler kullan›larak genetik analiz yoluyla yap›l›r. A¤›r hemofili A’l› hastalar›n tafl›y›c›lar›nda en s›k bulunan anormallik F VIII genindeki intron 22 inversiyonudur. F IX tafl›y›c›lar›nda genetik tan› F VIII’dekinden daha kolayd›r, çünkü F IX geninde büyük bir delesyon vard›r. • F VIII ve F IX’a karfl› geliflen inhibitörlerin tan›s› özgül ölçümlerle yap›l›r ve inhibitör titreleri Bethesda ünitesi olarak rapor edilir (Bkz., s.171).

 S›n›rlamalar • Tip III ve 2N von Willebrand hastal›¤› hemofili ile ayn› klinik sunuma sahiptir ve her ikisinde de F VIII düzeyleri çok düflüktür (Bkz., s.881). Bu iki durumu hemofiliden ay›rmak için detayl› laboratuvar ölçümleri gereklidir. Ayr›ca, kad›nlarda da görülürler.

 Önerilen Kaynaklar Mannucci PM, Tuddenham GD. The hemophiliac-from royal genes to gen therapy. N Engl J Med. 2001; 344: 1773-1779. Preston FE, Kitchen S, Jennings TA, et al. SSC/ISTH classification of hemophilia A: can hemophilia center laboratories achieve the new criteria? J Thromb Haemost. 2004; 2: 271-274.

VON W‹LLEBRAND HASTALI⁄I (VWD)*  Tan›mlama

• VWD, vWF’nün kalitatif ve kantitatif bozuklu¤undan kaynaklanan ve hemostatik kusura neden olan heterojen bir grup hastal›kt›r. A¤›r olgularda, koagülasyon tipi kusur bulunur. En s›k görülen kal›t›msal kanama diyatezidir, Kafkas toplumunda %1’lere ulaflt›¤› görülür. • vWF endotel hücreleri ve megakaryositlerde sentezlenir ve büyük mültimerler olarak sal›n›r. ADAMTS 13 olarak bilinen bir metalloproteaz taraf›ndan çeflitli büyüklükte mültimerlere parçalanarak etkili hale gelir. Trombosit reseptörü GP1b ile trombosit adezyo-

*Bu bölüm Reema Jaffar MD, taraf›ndan yaz›lm›flt›r


880

Hematolojik Hastal›klar

nuna arac›l›k eder. FVIII için tafl›y›c› olarak da fonksiyon görür. Kal›t›m olgular›n ço¤unda otozomal resesiftir.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir? • Özgeçmiflinde mukozal kanama öyküsü olan hastalarda (a¤›r kanama bozuklu¤unun oldu¤u VWD tip III ve hemofiliyi taklit eden tip IIN d›fl›nda, afla¤›ya bak›n›z) • Menarflta a¤›r menoraji ile baflvuran kad›nlarda • Aile öyküsünde mukozal kanaman›n varl›¤› yard›mc› olabilir (çok düflük vWF düzeyleri oldukça kal›tsald›r, oysa nüfus da¤›l›m›n›n sonunda düflük vWF düzeyleri [35-50 IU] düflük kal›t›m gösterir ve vWD olarak tan› konulamayabilir). • VWD göreceli olarak s›k olmas›na ra¤men, toplumda normal kanama oldu¤unu düflündürecek kadar birbirinden farkl› kanama anamnezleri oldu¤undan, baz› hastalar›n tan›s› gözden kaçabilir.

 Testler • VWD ve trombosit kusurlar›n›n klinik bulgular› benzer oldu¤u için, kesin aile öyküsü olan olgular d›fl›nda, trombosit fonksiyonu ve VWD için laboratuvar çal›flmalar› birlikte bafllat›lmal›d›r. • Saf VWD’lar› ve normal toplum aras›nda vWF düzeylerinin bir süreklili¤i oldu¤u da ak›lda tutulmal›d›r. Hem daha iyi tan›mlanm›fl eflik düzeyler, hem de genetik testler gelifltirilmektedir. • Birinci basamak testler: 1. vWFAg (vWF:Ag) 2. F VIII titresi 3. Ristosetin kofaktör ölçümü (vWF:RCo) vWF aktivitesini belirler. vWF:RCo/vWF:Ag < 0,7 olmas› vWF’ün kalitatif kusurunu gösterir. 4. Baz› yazarlar, VWD için tarama testi olarak PFA-100 trombosit fonksiyon analiz aletinin kullan›lmas›n› önermektedir. Kanama zaman›ndan daha iyi tekrarlanabilirli¤i vard›r. • ‹kinci basamak testler: 1. vWF mültimerleri tan› için bir kez çal›fl›lmal›d›r. Hastal›¤›n farkl› alt gruplar›n›n belirlenmesi için faydal›d›r. 2. Ristosetinle uyar›lm›fl trombosit agregasyonu (RIPA). Bu ölçümde, vWF kayna¤› olarak hastan›n trombositleri ve plazmas› kullan›l›r (Bkz., s.291). • Laboratuvar sonuçlar› ve klinik öykü temel al›narak, yedi farkl› klinik tablo tan›mlanm›flt›r: 1. VWD tip I (olgular›n %70-80’i) hafif kanama ile seyreden kantitatif bir kusurdur. Tan› zor konabilir ve testlerin tekrar› gerekebilir. RIPA hafif kantitatif kusurlar›n belirlenmesinde duyars›z olabilir (Bkz., s.291). 2. VWD tip 2A (olgular›n %10-15’i) orta-a¤›r kanama ile seyreden kalitatif bir kusurdur. Yüksek molekül a¤›rl›kl› vWF mültimerleri yoktur. 3. VWD tip 2B, VWF’ün GP1b ba¤lanma bölgesinde nokta mutasyonu ile oluflan nadir bir kalitatif kusurdur. Hastalarda trombositopeni ile sonuçlanan spontan trombosit aglütinasyonu vard›r. Yüksek molekül a¤›rl›kl› vWF mültimerleri yoktur. DDAVP kullan›m› kontrendikedir. 4. VWD tip 2M nadir, ço¤unlukla otozomal dominant geçiflli, orta-a¤›r kanama ile giden kalitatif bir kusurdur. vWF’ün GP1b ba¤lanma bölgesinde trombositlere ba¤lanmas›n› önleyen bir kusur vard›r.


Hemostaz ve Tromboz Bozukluklar› • Von Willebrand Hastal›¤› (VWD)

881

TABLO 10-5. Von Willebrand Hastal›¤›n›n Alt tipleri Ristosetinle-

Tip

vWFAg

FVIII

↓ ↓/N ↓/N

↓ ↓/N ↓/N

N N

N

1 2A 2B 2M 2N 3 Trombosit tipi

↓ ↓/N

↓ ↓ ↓/N

Ristosetin Kofaktörü

uyar›lan Trombosit Agregasyonu

↓ ↓ ↓/N ↓

N/↓

N

N

↓ ↓

↓ ↑

↓ ↑ ↓

Mültimerler N (tümüyle ↓) HMW yok HMW yok N N ↓(tümüyle düflük) N

*N: normal; ↓: azalm›fl; ↑: düflük doz ristosetin ile artm›fl, HMW: yüksek moleküler a¤›rl›kl› mültimerler.

2A, 2B ve 2M tiplerinde VWF aktivitesinin antijene oran› çok düflüktür (<0,7) 5. VWD tip 2N orta-a¤›r kanamal› nadir görülen kalitatif bir kusurdur. vWF’ün FVIII’e ba¤lanma bölgesinde kusur vard›r. Hemofiliyi and›r›r. 6. VWD tip 3 a¤›r kanama ile seyreden nadir kantitatif bir kusurdur. Bu hastalarda çok say›da nakil uyguland›ktan sonra vWF’e karfl› alloantikorlar geliflebilir. 7. Trombosit tipi VWD, orijinal bir VWD alt grubu de¤ildir (Bkz., s.876), fakat trombositlerde GP1b reseptöründe fonksiyon kayb›ndan kaynaklanan, trombositlerdeki kalitatif bir kusurdur. Spontan trombosit aglütinasyonu ve trombositopeni ile sonuçlanan vWF için istekte art›fla neden olur. Trombosit tipi VWD, kar›fl›m ve kriyopresipitat çal›flmalar› ile VWD tip IIB’den ayr›labilir. Bernard-Soulier sendromunun (Bkz., s.876) trombositlerinden farkl› olarak ristosetin varl›¤›nda agregasyon oluflmaz. Bu durum VWD’dan ayr›lmal›d›r. • Edinilmifl VWD lenfoproliferatif neoplazilerde, mültipl miyelom, MGUS, otoimmün hastal›klar, hipotiroidi, artm›fl strese ba¤l› proteolizden dolay› aortik stenozda, ventriküler septal kusurlarda ve GI telenjiyektazilerde görülebilir. • VWD’n›n alt tiplerinin birbirinden ayr›lmas›na yard›mc› olan ipuçlar› Tablo 10-5’te görülmektedir.

 S›n›rlamalar • vWF Ag ve aktivite düzeyleri, O kan grubu bireylerde di¤er kan grubu olanlara oranla %20-30 daha düflüktür. • VWF düzeyleri dalgalanma gösterir. vWF ve FVIII’in her ikisi de akut faz reaktan›d›r. Düzeyleri gebeli¤in 3. trimestrinde, yorucu egzersiz ile ve a¤›r streste 2-5 kat artabilir. Testleri tekrarlamak gerekebilir.

 Önerilen Kaynaklar Nichols WL, Hultin MB, James AH, et al. Von Willebrand disease (VWD): evidence-based diagnosis and management guidelines, the National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) expert panel report (USA). Hemophilia. 2008; 14: 171-232. Sadler JE, Budde U, Eikenboom JC, et al. Update of the pathophysiology and classification of von Willebrand disease: a report of the subcommittee on von Willebrand Factor. J Thromb Haemost. 2006; 4: 2103-2114.


882

Hematolojik Hastal›klar

FAKTÖR XII (F XII) EKS‹KL‹⁄‹  Tan›mlama • F XII eksikli¤i ilk kez Hageman (Hageman faktör olarak da bilinir) taraf›ndan, preoperatif olarak, aPTT’si uzun, kanama öyküsü ve bilinen bir p›ht›laflma faktör eksikli¤i olmayan hastada tan›mland›. Hasta tromboz nedeniyle kaybedildi. FXII eksikli¤i olan hastalarda kanama diyatezi yoktur. Asl›nda a¤›r FXII, prekallikrein, düflük moleküler a¤›rl›kl› kininojen eksikli¤i olan hastalarda ciddi travmaya maruz kalsalar ya da majör cerrahi geçirseler bile, kanama bulgusunun olmamas› bu proteinlerin hemoztazda rol oynamad›¤›n› ya da minimal rolü oldu¤unu düflündürür. • A¤›r F XII eksikli¤i olan hastalarda miyokard infarktüsü ve tromboz insidans›ndaki art›fl hakk›ndaki tart›flma çözümlenememifltir.

 Azalm›fl Düzeyler • Konjenital: Otozomal resesif kal›t›m: heterozigot durumda F XII düzeyleri % 40-60’t›r, homozigotlarda belirlenemez. • Edinsel • Septik flok • A¤›r karaci¤er hastal›¤› • Nefrotik sendrom • Tip II hiperlipoproteinemi • Antikardiyolipinli hastalarda F XII’ye karfl› dolaflan antikorlar olabilir; ilave olarak, lupus antikoagülanl› hastalarda F XII düzeyleri yanl›fl olarak düflük bulunabilir (Bkz., s.249).

FAKTÖR XI (F XI) EKS‹KL‹⁄‹ • F XI eksikli¤i olgular›n ço¤unda kal›t›msal, otozomal resesif bir hastal›kt›r. F XI geninde 100’den fazla mutasyon tan›mlanm›flt›r. F XI eksikli¤i genifl toplumda (genelde) nadir olmas›na ra¤men, Aflkanazi Yahudilerinde ve baz› Arap gruplar›nda s›kt›r. • Kanama bulgusu oldukça de¤iflkendir. Hafif F XI eksikli¤i olan hastalarda kanama komplikasyonlar› gözlenebilir ya da a¤›r eksikli¤i olanlarda da afl›r› kanama olmayabilir. Genel olarak homozigot hastalarda F XI ölçümlerinde a¤›r eksiklik (<%1-20) saptan›r. Genellikle spontan hemoraji beklenmez, fakat bu kifliler travma ya da özellikle difl cerrahisi gibi cerrahi sonras›nda, yüksek fibrinolitik aktiviteye sahip vücut bölgeleri etkilendi¤inde afl›r› kanayabilir. A¤›r F XI eksikli¤i olan bir hastada spontan düflükler bildirilmifltir.

 Önerilen Kaynak Lorand L Factor XIII and the clotting of fibrinogen: from basic research to medicine. J Thromb Haemost. 2005; 3: 1337-1348.

FAKTÖR XIII (F XIII) EKS‹KL‹⁄‹  Tan›mlama

• F XIII eksikli¤i çeflitli yo¤unluklarda kanama diyatezine yol açan nadir bir durumdur. Otozomal olarak kal›t›lan bir bozukluktur.


Hemostaz ve Tromboz Bozukluklar› • Dissemine ‹ntravasküler Koagülasyon

883

• Konjenital • Pek çok mutasyon F XIII eksikli¤ine yol açar. F XIII eksikli¤i olan birçok hastada plazmada ve trombositlerde faktör yoktur. • Homozigot eksikli¤i olan hastalarda ciddi kanama diyatezi vard›r. A¤›r olarak etkilenen olgular›n ço¤unda, kanama do¤umdan birkaç gün sonra göbek kordonu bölgesinde oluflur. Heterozigot eksikli¤i olan bireylerde gecikmifl kanama ya da yara iyileflmesinde gecikme olabilir. • Edinilmifl • Karaci¤er hastal›¤›, prematürite, plazmasitom, cerrahi, DIC • Akut promiyelositik ve baz› kronik lösemiler • A¤›r eksikli¤i olan hastalarda antijene terapötik etki sonras› alloantikorlar geliflebilir. Antikor inhibitörleri fenitoin, izoniyazid, penisilin ya da valproik asit gibi ilaçlar›n kullan›m›ndan sonra geliflebilir. • F XIII’e karfl› antikorlar a¤›r kanamada geliflebilir.

 Testler • Kalitatif ölçüm 5 molar ürede p›ht›n›n çözünürlü¤ünün araflt›r›lmas›d›r (F XIII eksikli¤i olan hastalarda plazmadaki p›ht› üre, asit ve bazlarda kolayl›kla çözünür). FXIII’ün yoklu¤unda p›ht›lar çözünmüfl olarak kal›r. Test pozitif ise, F XIII’e karfl› inhibitör varl›¤›n› d›fllamak için kar›fl›m testleri önerilir. ‹nhibitör belirlenemedi¤inde, eksiklik kantitatif testlerle do¤rulanmal›d›r. • F XIII’ün eksikli¤i PT (INR), PTT, trombin zaman› ya da fibrinojen düzeylerini etkilemez. • F XIII, K vitamini eksikli¤inden ya da oral antioagülan tedaviden etkilenmez.

MÜLT‹FAKTÖR‹YEL ET‹YOLOJ‹L‹ ED‹N‹LM‹fi HEMORAJ‹K HASTALIKLAR

D‹SSEM‹NE ‹NTRAVASKÜLER KOAGÜLASYON (DIC) (YAYGIN DAMAR-‹Ç‹ PIHTILAfiMASI)  Tan›mlama • DIC, hemoraji ve trombozun her ikisini de yapabilen, edinilmifl sistemik kompleks bir sendromdur. Çeflitli hastal›klar›n komplikasyonu olarak geliflen sekonder bir durumdur (Tablo 10-6). • DIC’in iki komponenti vard›r: 1. Koagülasyonun sistemik aktivasyonu, mikrodolafl›mda çok say›da trombüse neden olur. P›ht›laflma proteinleri ve trombositler tüketilir (geçmiflte tüketim koagülopatisi olarak da adland›r›l›rd›). 2. Bütün bunlar›n sonucunda hemorajik diyatez oluflur. Fibrinolitik mekanizmalar beraberinde aktive hale gelir, hemorajiye e¤ilim tetiklenir. • DIC’li olgular›n ço¤u belirgindir (akut), hastalar›n büyük ço¤unlu¤una yo¤un bak›m ünitesinde tan› konur ve izlenirler. Belirgin olmayan olgularda (kronik ve düflük dereceli DIC) koagülasyon devaml›d›r ya da yayg›n malignitelerden sal›nabildi¤i gibi, doku faktörünün küçük miktarlar›yla aral›kl› olarak aktive olur.

 Testler • DIC’in laboratuvar bulgular› de¤iflkendir; altta yatan etiyolojiye ve sendromun evresine ba¤l›d›r. Fibrinojen gibi, akut faz reaktan› olan baz› ölçüm sonuçlar› bafllang›çta yüksek olabilir, fakat durum ilerledikçe tüketimlerinden dolay› giderek düfler. Çok a¤›r olgularda fibrinolitik proteinler tamam›yle tüketildi¤inde, patolojik fibrinoliz azalabilir ya da görünmeyebilir.


884

Hematolojik Hastal›klar

TABLO 10-6. Dissemine ‹ntravasküler Koagülopatide Etiyoloji Enfeksiyonlar

Bakteriyal septisemiler, gram-pozitif ve negatif Meningokoksemide prevalans yüksek Viremi

fiok

Septik Hemorajik

Metabolik anormallikler

Asidoz

Obstetrik olaylar

Eklampsi, amniyon s›v› embolisi, ölü fetüs retansiyonu, plasenta dekolman›

Neoplaziler

Metastatik neoplaziler, özellikle pankreas, prostat; adenokarsinomlar

Hematolojik durumlar

Akut lösemiler, özellikle promiyelositik, uygunsuz transfüzyona ba¤l› intravasküler hemoliz, miyeloproliferatif hastal›klar

Fiziksel hasarlar

Afl›r› doku hasar› ile giden masif ya da künt travma; majör cerrahi, yan›klar

Vasküler malformasyon (kronik dissemine intravasküler koagülasyon)

Kapiller hemanjiyomlar (KasabachMerritt sendromu); dev hemanjiyomlar; büyük aortik anevrizma

Toksinler

Y›lan ›s›r›¤›, kara dul örümcek ›s›r›¤›

• Karfl›t olarak, fibrinoliz art›fl› prostat kanserli hastalarda ve trombolitik ajanlar›n direkt enfüzyonu ile oldu¤u gibi, DIC olmaks›z›n geliflebilir. • DIC primer olarak yatak bafl› tan›s› oldu¤undan, tan› kondu¤unda kanama ve trombotik bulgulara ilave olarak uç organ hasar› da belgelenmelidir. • Tekrarlanan laboratuvar çal›flmalar›, tek bir belirlemeden çok daha faydal›d›r. Tan›mlanan bulgular afla¤›da üç grup içinde s›n›fland›r›lm›flt›r. 1. Prokoagülan aktivasyonu ve tüketim • PT, PTT ve trombin zaman› de¤iflik derecelerde uzayabilir ancak özgül de¤ildir ve tan› de¤erleri çok k›s›tl›d›r. • Fibrinojen seri çal›flmalarda yararl›d›r çünkü tüketim koagülopatisinin dinamik yap›s›n› gösterebilir. Özellikle bafllang›ç faz›nda çok yüksek olabildi¤inden, tek bir ölçüm daha az yararl›d›r • Trombosit say›s› azalabilir fakat trombositopeni spesifik de¤ildir. Trombositopenili ve trombozlu olgularda HIT d›fllanmak zorunda olabilir (Bkz., s.207). • Hiperkoagülopatinin en iyi belirteci D-dimer art›fl›d›r (Bkz., s.152). Yalanc›-pozitif sonuçlardan kaç›nmak için, DVT ve PE’nin (Bkz., s.152) d›fllanmas›nda kullan›lan


Hemostaz ve Tromboz Bozukluklar› • Kardiyopulmoner Bypass Cerrahisinde Hemostatik Yetmezlik

885

çok duyarl› ELISA-tip D-dimer testlerinin yerine, daha az duyarl› test olan,örne¤in semi-kantitatif lateks önerilir. • Afla¤›daki ölçümler tekrarlanabilir ve yüksek PPV’ye sahiptir, fakat pek çok hastane laboratuvarlar›nda yararlan›lamaz: protrombin fragmanlar› (F1 ve F2), fibrinopeptid A ve B, trombin-antitrombin kompleksleri ve çözünür fibrin artm›flt›r. • Pek çok p›ht›laflma faktörü ya da inhibitör proteinler (Protein C ve S) tüketildikleri için azalm›flt›r. En duyarl› ve en büyük oranda azalanlar FV ve FVIII’dir; belirlenmeleri DIC’in tan›s› için genellikle gerekli de¤ildir. • DIC mikroanjiyopatik sendrom oldu¤u için (Bkz., s.813), a¤›r olgularda periferik kan yaymas›nda flistositlerle hemolitik anemi geliflir. 2. Fibrinolitik aktivasyon: fibrin(ojen) y›k›m ürünleri (FDP), lateks D-dimer ve çözünür fibrin (yayg›n olarak kullan›lmaz) düzeyleri artm›flt›r. Primer fibrinolizde FDP büyük oranda artar, buna karfl›l›k D-dimer artmaz. Trombosit say›lar› normaldir. 3. ‹nhibitör tüketimi: • Antitrombinde giderek azalma (ATIII) (Bkz., s.64) • Trombin-antitrombin ve plazmin-antiplazmin düzeylerinde artma • α-2 antiplazminde azalma (tan› için gerekli de¤il)

 Öneriler • Biz basit olarak yukar›da tan›mland›¤› gibi selektif “DIC profili” için üç kategoriyi temel ald›k: lateks D-dimer titrasyonu, FDP ve AT III. AT III ölçümü sendromun seyrini belirlemede yararl› olabilir, belirgin azalmas› kötü prognozla iliflkilidir. FDP ve D-dimer bilindi¤i gibi, kronik DIC’te artar. Yukar›daki panele ilave olarak, uç organ hasar›n›n belirlenmesinde biyokimya panellerinin çal›fl›lmas› zorunludur. • Di¤er öneriler 2003’te Uluslararas› Tromboz ve Hemostaz Birli¤i (International Society on Thrombosis and Haemostasis) taraf›ndan yay›nland›, 2007’de gözden geçirildi ve 1987’de Japon Sa¤l›k ve Sosyal Yard›mlaflma Bakanl›¤› (Japanese Ministry of Health and Welfare) taraf›ndan yay›nland›.

 Önerilen Kaynaklar Toh CH, Hoots WK on behalf of the SSC on Disseminated Intravascular coagulation of the ISTH. The scoring system of the Scientific and Standardization Committee on Disseminated Intravascular coagulation of International Society on Thrombosis and Haemostasis: a 5-year overview. J Thromb Haemost. 2007; 5: 604-606. Yu M, Nardella A, Pechet L. Screening tests of disseminated intravascular coagulation: guidelines for rapid and spesific laboratory diagnosis. Crit Care Med. 2000; 28: 1777-1780.

KARD‹YOPULMONER BYPASS CERRAH‹S‹NDE HEMOSTAT‹K YETMEZL‹K  Tan›mlama

• Aç›k kalp ameliyat› yap›lan hastalarda kanama s›kl›kla meydana gelen bir komplikasyondur. Etiyolojisi mültifaktöryeldir, birçok laboratuvar anormalli¤inin sonucudur. Trombositler, fibrinolitik sistem, ekstrensek ve intrensek koagülasyon yollar›n›n her ikisi de ve kompleman sistemi aktive olur. • Bypass cerrahisinde kanaman›n esas nedenleri: afl›r› heparin, fibrinoliz ve trombosit say›s› ve fonksiyonunda azalmad›r.


886

Hematolojik Hastal›klar

 Testler • Hemostaz, trombosit fonksiyonu ve fibrinoliz klasik tekniklerle ya da ameliyathanede tromboelastogram ile izlenebilir. • Trombositopati (fonksiyonel trombosit kusuru): bypass s›ras›nda trombosit aktivasyonundan dolay› s›kl›kla oluflur; trombosit fonksiyonlar›n› etkileyebilen ilaçlar›n kullan›m› ile artabilir. • Trombositopeni: trombositler geçici olarak azal›r. Ameliyat›n sonunda say› hemodilüsyon, aktivasyon ve bypass ifllemi s›ras›nda tüketime ba¤l› tipik olarak %40-60 azal›r. Nadiren daha fazla azalabilir ve hemostaz› etkileyebilir. • Hiperfibrinoliz: Fibrin(ojen) y›k›m ürünleri artm›flt›r (Bkz., s.178) • Heparin ve protamin ile nötralizasyonunun etkileri. Heparin-iliflkili kanama, protaminle yetersiz inaktivasyonun sonucudur. “Heparin geri tepmesi” protamin ile plazmadan bütünüyle temizlendikten sonra, lenfatik sistemden heparinin gecikmifl sal›n›m›n› tan›mlamak için kullan›lan bir terimdir. Ameliyat tamamland›ktan sonra kanamaya neden olabilir. “Heparin direnci” ise antitrombin III eksikli¤ine sekonder olabilir. Protaminin afl›r› enfüzyonunun kendisi kanamaya neden olabilir. • DIC. D-dimer (Bkz., s.152), fibrinopeptid A ve B konsantrasyonlar› artm›flt›r.

KARAC‹⁄ER HASTALI⁄ININ KOAGÜLOPAT‹S‹  Tan›mlama

• A¤›r karaci¤er hastal›¤› sonucunda oluflan afl›r› kanama, bazen tromboz sendromudur. Karaci¤erin hemostaz ve trombozda pek çok fonksiyonu oldu¤u için koagülopati mültifaktöriyeldir. • P›ht›laflma faktörlerinin sentezinde azalma kanamaya yatk›nl›k. Prekallikrein ve F VII, karaci¤er hastal›¤›nda azalabilen p›ht›laflma proteinleri içinde en erken azalanlard›r. Fibrinojen en son azalanlardand›r. • Aktiflenmifl olan p›ht›laflma faktörlerinin klirensinde azalma (özellikle FXa) → DIC’e yatk›nl›k. • Plazminojen ve antitrombin sentezinde azalma → tromboza yatk›nl›k • Fibrinolitik inhibitörlerin sentezinde azalma → afl›r› fibrinoliz ile kanama art›fl› • Anormal p›ht›laflma faktörlerinin sentezi → kanama; nadiren tromboz riski • Hipersplenizm → trombositopeni kanamay› artt›rabilir. • Karaci¤er naklinin koagülopatisi çok kar›fl›kt›r, DIC ve patolojik fibrinoliz bask›nd›r.

 Testler • PT uzam›flt›r (INR kanama diyatezi ya da karaci¤er fonksiyonlar›n› de¤erlendirmek için önerilmez). PT normalin üst s›n›r›ndan >4 sn ise, kötü prognoz göstergesidir. • PTT uzam›flt›r, fakat PT’den daha az tutarl›d›r. • F V, VII, II, IX, X, fibrinojen azal›r, F VIII azalmaz. • Antitrombin III azal›r. • Fibrinolitik inhibitörler: Trombinle aktive edilebilen fibrinolitik inhibitör (TAFI), plazminojen aktivatör inhibitörü-1 (PAI-1) ve 2-antiplazmin azal›r.


Hemostaz ve Tromboz Bozukluklar› • Trombofili

887

• DIC taramas› (Bkz., s.883) pozitif olabilir. DIC ve fibrinoliz aras›nda ay›r›c› tan› yapmak zor olabilir. ‹ki durum birbirine efllik edebilir.

DOLAfiAN ANT‹KOAGÜLANLAR  Tan›mlama

• Dolaflan antikoagülanlar en s›k olarak F VIII ya da IX’a karfl› olmak üzere, spesifik p›ht›laflma faktörlerinin fonksiyonlar›n› inhibe eden antikorlard›r. Yine en s›k olarak F VIII’e karfl› olmak üzere (Bkz., s.878), spontan (otoantikorlar) ya da çoklu transfüzyonlar› izleyerek edinilebilir. • LA (Bkz., s.249).

 Kimlerden fiüphelenilmelidir? • Dolaflan antikoagülan varl›¤›ndan iki durumda flüphelenilmelidir: • Çoklu transfüzyon uygulanan hemofili A ya da B’li bir hastada hesaplanan faktör miktar›n›n verilmesine ra¤men kanaman›n durdurulamamas› halinde, • Orta yafll›, özellikle lenfomas› olan bir kiflide ya da do¤um sonras› beklenmeyen kanama geliflen bir hastada.

 Yorumlama • Hemofilik bir hastada, hesaplanan faktörün verilmesini takiben yap›lan seri ölçümlerde faktör düzeyinde beklenen yükselme görülmez. • Özgeçmiflinde kanama öyküsü olmayan bir hastada, PTT’nin uzam›fl olmas›, edinilmifl dolaflan antikor flüphesini artt›rmal›d›r. Hastan›n plazmas› ile normal plazma 1:1 oran›nda kar›flt›r›larak 1-2 saat süreyle 37°C’da inkübe edilirse, dolaflan antikor varl›¤›nda uzam›fl PTT de¤eri düzelmez. • ‹nhibitörün gücünün spesifik olarak titre edilmesi, F VIII ya da IX inhibitörlerinin belirlenmesi gibi yap›l›r ve sonuçlar Bethesda ‹nhibitör Ünitesi olarak bildirilir.

TROMBOT‹K BOZUKLUKLAR

TROMBOF‹L‹*  Tan›mlama

• Trombofili terimi koagülasyon sisteminde anormalli¤e ba¤l› olarak geliflen tromboza e¤ilimi tan›mlar (hiperkoagülabl durum gibi). Anormallik, konjenital ya da edinilmifl olabilir. Tromboz, arter ya da venleri seçebilir. Akut venöz tromboembolizm ile (VTE) baflvuran bir hastada tan› için trombofili testlerinin bir aciliyeti yoktur çünkü bu bilgi akut tedavi karar›n› de¤ifltirmeyecektir. • Endikasyon oldu¤unda, hastan›n akut bulgular› geriledi¤inde ve ideal olarak warfarin ve/veya heparin al›m› kesildikten en az 2-4 hafta sonra trombofili taramas›n›n yap›lmas› düflünülmelidir.

*Bu bölüm Reema Jaffar MD, taraf›ndan yaz›lm›flt›r


888

Hematolojik Hastal›klar

 Kimlerden fiüphelenilmelidir? I. Kal›t›msal trombofili flüphesi A.Venöz trombofili • Soygeçmiflte VTE bulunmas› • Genç yaflta VTE (<45 yafl) • Kolaylaflt›r›c› risk faktörleri olmaks›z›n tekrarlayan VTE • Minimal bir uyar› ya da uyar› olmaks›z›n VTE • Al›fl›lmad›k yerlerde VTE (üst ekstremite, mezenterik ven, serebral ven) • Bilinen etiyoloji olmaks›z›n pulmoner emboli (PE) • Neonatal purpura fulminans • Warfarinin indükledi¤i cilt nekrozu B.Arteriyel trombofili • Beklenmedik ya da aç›klanamayan arteryal trombotik bulgular› olan hastalar II. Edinilmifl hiperkoagülopati flüphesi • Bilinen bir aile öyküsü olmayan hastalarda, uyar› olmaks›z›n görülen venöz ya da arteriyel tromboembolizm. Baz› hastalarda hem venöz hem de arteriyel trombotik bulgular›n her ikisi de görülebilir.

 Testler I. Kal›t›msal trombofili flüphesi A.Venöz trombofili • Birinci basamak testler*: • Aktive protein C direnci (APCR): fonksiyonel ölçüm • Protrombin G20210A: genetik ölçüm • Protein C aktivitesi**: fonksiyonel ölçüm • Protein S aktivitesi**: fonksiyonel ölçüm • Antitrombin aktivitesi (AT): fonksiyonel ölçüm • ‹kinci basamak testler: • Faktör V Leiden mutasyonu (APCR anormal ise): genetik de¤erlendirme • Protein C antijeni (fonksiyonel testler düflük ise): immünolojik ölçüm • Protein S antijeni (total ve serbest) (fonksiyonel testler düflük ise): immünolojik ölçüm • AT antijeni (fonksiyonel testler düflük ise): DIC, heparin tedavisi ya da karaci¤er hastal›¤› hariç, immünolojik ölçümler nadiren gerekir. • Üçüncü basamak testler: • Trombin zaman› ve disfibrinojenemi için fibrinojen • Seçilmifl p›ht›laflma faktörleri (fibrinojen, Faktör VII, VIII, IX, vWF): belirgin yükselmeleri de¤erlendirmek için yararlan›lacak dokümantasyon tan›mlanmam›flt›r. • Homosistein (ayn› zamanda konjenital arteriyel trombofili için de de¤erli olabilir) B.Arteriyel trombofili*** • Lipid profili • Lipoprotein a • Homosistein *Befl tane birinci basamak testinin hepsi birlikte yap›lmal›d›r çünkü kal›t›msal venöz trombofili olgular›nda s›kl›kla poligenik etki vard›r. **Warfarin tedavisi protein C, S ve Z’yi de içeren K vitamini-ba¤›ml› faktörleri azalt›r. Protein Z için testler burada önerilmemektedir. ***Arteriyel trombofilili olgularda venöz trombofiliyi düflündüren testlerin yap›lmas› için belgelenmifl bir endikasyon yoktur (idiyopatik iskemik atakl› pediatrik trombofilide APCR için hariç).


Hemostaz ve Tromboz Bozukluklar› • TTP/HUS

889

II. Edinilmifl hiperkoagülopati flüphesi • Birinci basamak testler: • Lupus antikoagülan› • Antikardiyolipin ve anti-β2 glikoprotein 1 antikorlar› (IgG ve IgM) • Antinükleer antikorlar (ANA) • DIC (önerilen DIC paneli: FDP, lateks D-dimer, antitrombin) (Bkz., s.883) • DVT/PE: D-dimer için duyarl›, kantitatif ölçümler olas› algoritma ile iliflkili olarak kullan›lmal› • Lipid profili • Homosistein • ‹kinci basamak testler: • Altta yatan olas› bir neoplazi ya da miyeloproliferatif hastal›¤›n tan›s›na yönelik çal›flma, JAK-2 mutasyonu • Afla¤›dakiler d›fllanmal›d›r • Gebelik • Paroksismal noktürnal hemoglobinüri (PNH)-ak›fl sitometrisi (Bkz., s.810) • Kemoterapi, talidomid ve tamoksifen • E¤er TTP güçlü bir flekilde düflünülüyor ise (Bkz., s.889) tedaviye baflla ve ADAMTS-13 ölçtür. • E¤er promiyelositik lösemi düflünülüyor ise (FAB s›n›flamas›nda M3), tan›sal testleri (FISH, karyotip, ak›fl sitometrisi) kemik ili¤i aspirasyonunda yap ve bir an önce tedaviye baflla.

 Önerilen Kaynaklar

Dahlback B. Advances in understanding pathogenic mechanisms of thrombophilic disorders. Blood. 2008; 112: 19-27. Tripodi A, Mannucci PM. Laboratory investigation of thrombophilia. Clin Chem. 2001; 47: 15971606.

TROMBOT‹K TROMBOS‹TOPEN‹K PURPURA / HEMOL‹T‹K ÜREM‹K SENDROM (TTP / HUS)  Tan›mlama

• TTP ve HUS, sistemik trombosit agregatlar›n›n çoklu organ sistemlerinde yerleflerek, organ iskemisine yol açt›¤›, trombositopeni ve eritrosit fragmantasyonu ile giden a¤›r trombotik mikroanjiyopatilerdir. Bu durumlar mikroanjiyopatik hemolitik anemi (Bkz., s.813), trombositopeni, nörolojik ve renal tutulum ile ortaya ç›kar. • TTP ve HUS pek çok benzerlikleri olan hastal›klard›r. Bununla beraber, bu iki durumu birbirinden ay›rmaya yetecek kadar veri vard›r.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir? TTP

• Klasik olarak TTP’li hastalar pentadla baflvururlar: atefl, mikroanjiyopatik hemolitik anemi, trombositopeni, böbrek ve nörolojik fonksiyon bozuklu¤u. Gerçekte, hastalar›n ço¤unda bu pentad›n komponentlerinin hepsi de¤il, baz›lar› bulunur. • TTP, ADAMTS-13 proteaz eksikli¤inin sonucu olarak konjenital olabilir ya da baz› enfeksiyonlar ya da ilaçlar ile ADAMTS-13’e karfl› geliflen antikorlar›n sonucu olarak edinsel olabilir (fiekil 10-3). • ADAMTS-13, pro-vWF’ün çok büyük moleküler a¤›rl›kl› komponentlerini parçalayan bir metalloproteazd›r. Böylece in viv aglütine trombositlere pro-vWF’ün e¤ilimini azal-


890

Hematolojik Hastal›klar ADAMTS-13 proteaz ile iliflkili olarak trombotik trombositopenik purpura (TTP)/hemolitik üremik sendrom (HUS) mikroanjiyopatilerinin da¤›l›m›.

TTP

HUS

Normal ADAMTS-13

ADAMTS-13 yok ya da çok düflük

D(Atipik HUS)

D+

ADAMTS-13 normal ya da de¤iflken

Klasik TTP (akut/tekrarlayan idiyopatik)

Veratoksin +

E. coli 0157-H7

E. coli 0157 d›fl› ya da fiigella

Otoantikorlardan dolay› edinilmifl

ADAMTS-13 ’ün konjenital yoklu¤u ya da fonksiyonununun olmamas›

DIC

Gebelik ya da do¤um Kök hücre nakli

Malignite

Kemoterapi

‹laçlar Bakteriyal ya da viral enfeksiyonlar, HIV

fiekil 10-3. ADAMTS-13 proteaz ile iliflkili olarak trombotik trombositopenik purpura (TTP)/hemolitik üremik sendrom (HUS) mikroanjiyopatilerinin da¤›l›m›. E. Coli, Escherichia coli.

t›r. Yoklu¤u çok büyük moleküler a¤›rl›kl› vWF mültimerlerinin dolafl›ma sal›n›m› ile sonuçlan›r. • TTP’nin klinik sunumunda çok genifl farkl›l›klar oldu¤u için, klinik pratikte TTP tan›s›n›n konmas› için baflka nedenlerle aç›klanamayan trombositopeni (Bkz., s.868) ve mikroanjiyopatik hemolitik aneminin (Bkz., s.804) kombinasyonu yeterlidir. • TTP yayg›n olarak iki gruba ayr›labilir: akut idiyopatik (klasik) TTP, olgular›n üçte birinde ve sekonder TTP olgular›n üçte ikisinde görülür. Bunlar da etken ya da ajana göre ayr›labilir: bakteriyal ya da viral enfeksiyonlar (HIV dahil), gebelik (özellikle üçüncü trimesterde ve do¤um sonras› dönemde), baz› ilaçlar: trombosit fonksiyonunun ADP inhibitörleri (tiklopidin [günümüzde nadiren kullan›l›r] ve daha az s›kl›kla klopidogrel), kinin, mitomisin C, sisplatin, bleomisin, α-interferon, siklosporin, takrolimus, di¤er immuno-


Hemostaz ve Tromboz Bozukluklar› • TTP/HUS

891

süpresif ya da kemoterapötik ilaçlar, dissemine malignite ve allogeneik kök hücre nakli. Klasik TTP primer olarak eriflkinlerde oluflur ve insidans kad›nlarda daha yüksektir. Nadir görülen konjenital tip Upshaw-Schulman sendromu olarak tan›mlanm›flt›r.

HUS • HUS pediyatrik hastal›k olarak bilinir. S›kl›kla çocuklarda kar›n a¤r›s› ve kanl› diyare ile ortaya ç›kar, akut mikroanjiyopatik hemolitik anemi, trombositopeni ve akut böbrek yetmezli¤i geliflir. Verotoksin üreten E. coli 0157:H7’nin (ABD’nde en s›k neden) ya da fiigella’n›n neden oldu¤u enfeksiyonun komplikasyonudur (Bkz., fiekil 10-3). Farkl› ülkelerde baflka bakterilerin de HUS’te etiyolojik ajan olabilece¤i bulunmufltur. HUS kendini s›n›rlayan bir hastal›kt›r. • Her zaman diyare ile baflvuru olmad›¤› için, HUS iki gruba ayr›labilir: diyare ile iliflkili (D+) (en s›k form) ve diyare ile iliflkili olmayan (D-) ya da atipik HUS, yaklafl›k olarak olgular›n %10’unu oluflturur. Atipik formlu hastalar›n yaklafl›k yar›s›nda kompleman faktör H’nin eksikli¤i ile kompleman sistemini düzenleyen genlerde mutasyonlar vard›r. Bu hastalarda serum C3 düzeyleri düflük bulunabilir.

 Testler TTP • Tam kan say›m› • Mikroanjiyopatik hemolitik anemi, Hb <8 g/dL • Lökosit say›s› artabilir (nötrofilik art›fl) ya da normaldir • Trombositler: a¤›r trombositopeni (genellikle <20.000/μL) etkili tedaviye h›zla yan›t verir. • Periferik kan yaymas›: parçalanm›fl eritrositler (flistositler) (Bkz., s.321) eritrositlerin >%1’ini oluflturur (ya da büyük büyütmede iki ya da daha fazla). Tedaviye yan›t ile birlikte azal›r (nadir olgularda flistositler yoktur). Karakteristik olarak: çekirdekli eritrositler, bazofilik noktalanma; retikülositozun sonucu olarak polikromazi. • LDH çok yüksektir (baflvuruda genellikle >1000 U/L); tedavi ile azal›r ve yan›t› de¤erlendirmede kullan›l›r. • Haptoglobin azalm›flt›r. • ‹ndirekt bilirubin artm›flt›r. • Direkt Coombs testi negatiftir. • Koagülasyon çal›flmalar› normaldir ve DIC’i d›fllamada yard›mc›d›r (Bkz., s.883). • Kreatinin art›fl› olabilir, belirgin art›fl HUS’ü düflündürür. • Nedensel ajan olarak HIV’i d›fllamak için HIV serolojisi gereklidir • ADAMTS-13 (Bkz., fiekil 10-3) • Tan› s›ras›nda bu proteaz›n ya da inhibitörlerinin belirlenmesinin anlam›/de¤eri aç›klanabilmifl de¤ildir. Dahas›, sadece bir kaç referans laboratuvarda yap›labildi¤i için, geri dönüfl zaman› (turnaround time “TAT”) çok uzayabilir (teknoloji ilerlemesine ve TAT’›n k›salmas› gözlenmesine ra¤men). Sonuç olarak ADAMTS 13 ölçümleri TTP tan›s›n› do¤rulamada retroaktif olarak faydal› olabilir ve bu ölçüm prognostik bilgi sa¤lamada yararl› oldu¤u için hastal›¤›n izlenmesinde önemlidir. • Klinisyen tedaviye bafllamadan önce TTP’nin di¤er kriterleri oldu¤unda, enzime karfl› antikorlar ya da ADAMTS-13 düzeylerinin sonuçlar› için beklemek zorunda de¤ildir. ADAMTS-13 plazma düzeylerinin belirlenemeyecek kadar düflük olmas› (<%5), TTP için


892

Hematolojik Hastal›klar

özgüldür. ‹diyopatik TTP’de, gebelikle iliflkili TTP, otoimmün hastal›klar ve trombosit fonksiyonunun ADP inhibitörlerinde bulunur. Tan› s›ras›nda ADAMTS-13’ün yoklu¤u, olgular›n yaklafl›k %20-30’unda ataklar›n tekrarlayaca¤›n›n belirleyicisidir. Remisyon s›ras›nda ölçülebilir enzimin olmamas› hastalar›n %60’›nda nükse iflaret eder. • Allogeneik kök hücre nakli, kemoterapi ve di¤er ilaçlara sekonder olarak geliflen TTP’de, HUS’te oldu¤u gibi (afla¤›ya bak›n›z) proteaz düzeyleri normaldir. ADAMTS-13 testi sekonder TTP’li hastalar›n pek ço¤unda yard›mc› de¤ildir çünkü idiyopatik TTP olgular›n›n >% 90’› edinilmifltir, anti-ADAMTS-13 antikorlar› nedeni ile geliflmifltir. Antikor ölçümlerinin, enzimin ölçülmesi ile efl zamanl› yap›lmas› önerilir. Sonuçlar tedaviyi etkileyebilir, fakat prospektif çal›flmalar henüz yeterli de¤ildir.

HUS • Tam kan say›m›, LDH, haptoglobin, indirekt bilirubin, direkt Coombs testi ve koagülasyon sonuçlar› TTP’ninkilere benzerdir. • Kreatinin düzeyi, olgular›n ço¤unda baflvuru s›ras›nda çok yüksektir. • ‹drar analizinde proteinüri ve eritrositler görülebilir. • Plazminojen aktivatör inhibitörü 1 (PAI-1) (Bkz., s.290) D+ HUS’lü çocuklarda çok yüksek olarak bulunabilir. • ADAMTS-13 çocukluk ça¤› HUS’lerinin ço¤unda normaldir.

 Önerilen Kaynaklar George JN. How I treat patients with thrombotic thrombocytopenic purpura: 2010. Blood. 2010; 116: 4060-4069. Sadler JR. Von Willebrand factor, ADAMTS 13, and thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood. 2008; 112: 11-18. Veyrader A, Meyer D. Thrombotic thrombocytopenic purpura and its diagnosis. J Thromb Haemost. 2005; 3: 2420-2427.

TRANSFÜZYON TIBBI KAN ÜRÜNLER‹N‹N NAKL‹  Endikasyonlar • Kan ürünlerinin farkl› komponentleri için endikasyonlar farkl›l›k gösterir. Bizim klini¤imizde, pratikte kulland›¤›m›z endikasyonlar (biraz modifiye edildi) Tablo 10-7’de görülmektedir. En yayg›n olarak kullan›lan komponent olan eritrosit nakli ile ilgili olarak birkaç genel prensip vard›r: • Eritrosit nakli akut kanama ata¤›ndan sonra, kayb› yerine koymak ya da anemili hastalarda Htc düzeylerini artt›rmak için yap›l›r. Eriflkinlerde s›v› replasman› ve eritrosit nakli için resmi k›lavuzlar 2001 y›l›nda British Committee for Standarts in Haematology ( ‹ngiliz Hematoloji Standartlar› Komitesi) taraf›ndan yay›nland›. • Nakil öncesinde yap›lmas› zorunlu olan testler ABO ve Rh tayini, DAT (direkt Coombs testi) ve antikor taramas›d›r. Bu testlerin sonucunda, takip eden uygunluk testleri esas al›n›r. Kan ürününün nakil karar›, anemi ya da trombositopeninin riski ile nakil riskleri k›yaslanarak yap›lmal›d›r (afla¤›ya bak›n›z).


TABLO 10-7. Kan ve Özel Haz›rlanm›fl Ürünlerin Nakli Eritrositler (kanama durduktan sonra, bir ünite eritrosit süspansiyonu nakli al›c›da Hb konsantrasyonunu 1 gr/dL artt›r›r) Aktif kan kayb› Htc < %21 ya da Hb < 7 g/dL Htc < %24 ya da Hb < 8 g/dL ve semptomatik Htc < %25 ya da Hb < 8,3 g/dL ve akut koroner sendrom Di¤er endikasyonlar Trombositler Trombositler < 10.000/μL Trombositler < 20.000/μL ve sepsis, çoklu organ yetmezli¤i ya da ayaktan hasta için yüksek hemoraji riski Ameliyatl› ya da aktif kanamal›, trombositler < 50.000/μL Trombosit fonksiyon kusuru ve semptomatik ya da ameliyat/invaziv giriflimin hemen öncesi Ameliyat s›ras›nda hemostatik kusur Özel kan ürünlerinin haz›rlanmas› (rutin olarak gerekli de¤il) Ifl›nlanm›fl kan ürünleri Vericiden akrabaya direkt olarak kan ürünü verilmesi (graft versus host hastal›¤›ndan kaç›nmak için) Kemik ili¤i süpresyonu yapan yo¤un kemoterapi varl›¤›nda Kök hücre nakil aday› ya da al›c›s› Yenido¤an, prematüre, intrauterin nakil Y›kanm›fl kan ürünleri Anti-IgA antikorlu konjenital IgA eksikli¤i Uygun premedikasyon yap›lmas›na ra¤men, tekrarlayan a¤›r afl›r› duyarl›l›k nakil reaksiyonlar› Plazma Protrombin zaman› uzamas› (ör., karaci¤er hastal›¤›) ve semptomatik ya da invaziv ifllem planlanan hasta Faktör XI ya da F XIII eksikli¤i Trombotik mikroanjiyopati C1 esteraz inhibitör eksikli¤i (kal›tsal anjiyoödem) ve semptomatik Operasyon s›ras›nda hemostatik kusur Oral vitamin K antagonistinin fazla miktarda al›nmas› ve kanama bulgusunun efllik etmesi Hacim geniflletici olarak Kriyopresipitat (fibrinojen, F VIII ve XIII, von Willebrand faktör ve fibronektin içerir) Hafif F VIII eksikli¤i ve semptomatik ya da cerrahi/invaziv ifllem yap›lacak hasta Von Willebrand hastal›¤› ve semptomatik ya da cerrahi/invaziv ifllem yap›lacak hasta Hipofibrinojenemi ve semptomatik ya da cerrahi/invaziv ifllem yap›lacak hasta Operasyon s›ras›nda hemostatik kusur Lökositi azalt›lm›fl kan ürünleri >2 Belgelenmifl febril nakil reaksiyonlar› Kronik nakil ba¤›ml›l›¤› Transplant aday› ya da al›c› Yüksek sitomegalovirus riski Hasta gebe kad›n Yenido¤an, prematüre, intrauterin nakil Splenektomi yap›lacak hasta Konjenital immün yetmezlikli hasta

893


894

Hematolojik Hastal›klar

 Kan Nakillerinin ‹stenmeyen Etkileri (Tablo 10-8) • Kan nakilleri giderek daha güvenli hale gelmesine ra¤men, pek çok yönüyle hala tehlikelidir. Yan etkiler 100.000 komponentte ~1 ve eritrosit nakillerinin 38.000 ünitesinden ~1’inde oluflur ve ço¤unlukla ABO uyumsuz yanl›fl nakil nedeniyledir. • Akut hemolitik nakil reaksiyonlar›n›n ço¤u yaz›mla ilgili hatalardan dolay›d›r. • Nakillerle iliflkili komplikasyonlar›n di¤er iki majör nedeni TRALI (transfusion-related acute lung injury: transfüzyonla iliflkili akut akci¤er hasar›) ve bakteriyal kontaminasyona ba¤l› enfeksiyonlard›r. TRALI her 5000 nakilde bir görülebilir ve %15’lere varan mortaliteye neden olur. Nakille iliflkili mortalitenin en s›k nedenidir. ABD’nde TRALI tan›s› do¤rulanan olgular›n %48’inde iliflkili ölümler nakil s›ras›nda ya da nakli takiben 6 saat içerisinde oluflur. Dolafl›m yüklenmesi bulgusu olmaks›z›n, akci¤erlerde lökositlerin birikmesine sekonder oluflan karakteristik klinik (ani bafllayan akut solunum yetersizli¤i, atefl, taflikardi ve taflipne) ve ARDS’nin karakteristik radyografik bulgular› vard›r. Kesin etiyoloji hala tart›flmal›d›r. HLA antikorlar› ve proinflamatuvar sitokin olan trombositten elde edilen sCD40L’yi içeren lökosit antijenlerine karfl› direkt vericiden gelen antikorlar›n sonucu oldu¤u düflünülmektedir. TRALI, plazma içeren komponentlerin ço¤unun nakliden sonra gözlenebilir.

 Önerilen Kaynaklar Alter HJ, Klein HG. The hazards of blood transfusion in historical perspective. Blood. 2008; 112: 2617-2626. British Committee for Standards in Haematology. Blood Transfusion Task Force. Br. J Haematol. 2001; 113: 24-31. Shaz BH, Stowell SR, Hillyer CD. Transfusion related acute lung injury: from the bedside to bench and back. Blood. 2011; 117: 1463-1471. Vamvakas EC, Blajchman MA. Transfusion-related mortality: the ongoing risk of allogeneic blood transfusion and the available strategies for their prevention. Blood. 2009; 113: 3406-3417.

DEM‹R AfiIRI YÜKLENMES‹ (“IRON OVERLOAD D‹SORDERS” IOD) VE KALITSAL HEMOKROMATOZ (HH)  Tan›mlama • IOD terimi vücudun elimine etme kapasitesini aflan demir deste¤inin sonucu olarak demir depolar›n›n artt›¤› hastalar› tan›mlar. Demir toksisitesi nedeniyle, demirin fazlas› dokulara zarar verir (s›kl›kla karaci¤er sirozunu izleyen hepatosellüler karsinom, diabet ve kardiyomyopati). IOD primer-s›kl›kla kal›tsal ya da sekonder (edinsel) olabilir. ABD’nde IOD’nin en s›k formu HH’dir. • Kal›tsal (Primer) hemakromatoz • HH, HLA’ya ba¤l› otozomal resesif bir kusurdur, demirin duodenumdan emiliminin artmas›na neden olur, çeflitli organlarda afl›r› demir birikimine yol açar. HH beyaz Amerikal›lar›n %10’unda bulunan anormal genin sonucudur (afla¤›da Genetik çal›flmalar bafll›¤›na bak›n›z). Genotipik ya da biyokimyasal fenotipi ile karfl›t olarak, hastal›k bulgular› oldukça nadirdir. • Hemakromatozun di¤er genetik formlar›: jüvenil herediter hemakromatoz, neonatal hemakromatoz • Aseruloplazminemi


Transfüzyon T›bb› • Demir Afl›r› Yüklenmesi ve Herediter Hemokromatoz (HH)

895

TABLO 10-8. Kan Nakillerinin Yan Etkileri Durum/Enfeksiyon

‹mmün Arac›l›kl› Akut Akut hemolitik nakil reaksiyonlar›. Laboratuvar bulgular› akut intravasküler hemoliz, kut böbrek yetmezli¤i, yayg›n damar-içi p›ht›laflmas› (DIC) ve kardiyovasküler yetmezli¤i düflündürür. Anamnestik antikor yan›t› genellikle minör (ABO d›fl›) kan grup antikorlar›na karfl› eritrositlerin daha önceki sensitizasyonundan dolay› oluflur; ekstravasküler hemolizli gecikmifl (2-10 gün) tipte nakil reaksiyonu ile sonuçlan›r. Klinik ve laboratuvar bulgular› hafiftir. Özellikle orak hücre anemili hastalarda, nadiren ciddi, hatta fatal olabilir. Febril hemolitik olmayan reaksiyonlar; nakilden sonra 1-6 saatte oluflur. Lökosit ya da sitokin arac›l›kl›d›r ve genellikle dispne, kas›lma, hipotansiyon ya da hipertansiyon efllik eder. Alerjik nakil reaksiyonlar› Akut anaflaksi (flok, hipotansiyon, anjiyoödem, solunum s›k›nt›s›); naklin ilk birkaç saniyesi ile birkaç dakikas› içinde oluflur. Nakil ile iliflkili akut akci¤er hasar› (TRALI) naklinde görülür Kronik (Gecikmifl) Alloimmünizasyon Eritrosit hemolizi Gecikmifl hemoliz Trombosit refrakterli¤i (mültifaktöryel: alloimmünizasyon, sepsis, splenomegali) Graft versus host hastal›¤›* (nakil-iliflkili)

Kan hali yap›lan Ünite/ Risk s›kl›¤›

Akut hemolitik reaksiyonlar 1:76.000, uyumsuz nakli yap›lan 1.8 milyon ünitenin 1’inde fataldir. Nakil yap›lan 6000 ünitede 1

Eritrosit nakillerinin <%1 - >%16’s› Trombosit nakillerinin %30’u

1:333 1:20.000 – 1:50.000 s›kl›¤›ndad›r 1:1000-1:2400 kan ürünü

1:1500 1:4000 1: 3300-10.000 Çok nadir; artarak görülmektedir 7000 nakilde 1

Posttransfüzyon purpura: trombosit içeren kan naklinden 5-10 gün sonra trombositopeni ‹mmün Arac›l›kl› Olmayan Akut (Acil) Volüm yüklenmesi 1:100-1:200 ‹mmün olmayan hemoliz (s›cak, so¤uk, S›k de¤il osmotik, mekanik)

(Devam ediyor)


896

Hematolojik Hastal›klar

TABLO 10-8. Kan Nakillerinin Yan Etkileri (Devam›) Durum/Enfeksiyon

Kan hali yap›lan Ünite/ Risk s›kl›¤›

Elektrolit düzensizli¤i (K+, Mg+2, Ca+2) Kimyasal etkiler (afl›r› sitrat) Koagülopati (DIC gibi, genellikle masif nakiller ile) Kronik (gecikmifl) Trombosit refrakterli¤i Transfüzyonel hemosideroz

S›k de¤il S›k de¤il

Enfeksiyonlar Viral Hepatit A Hepatit B Hepatit C HIV HTLV tip I ve II Sitomegalovirüs

Parvovirüs B19 RBV ‹nsan herpes virüsü 8 Bat› Nil, di¤er arbovirüsler Dengue atefli Prionlara-ba¤l› Klasik ve varyant Creutzfeldt-Jakob hastal›¤› ve s›¤›r süngersi ensefalopatisi Bakteriyal ABD’nde nakil yap›lan her eritrosit ünitesi için bakteriyal kontaminasyon Her trombosit ünitesi için bakteriyal kontaminasyon Sifiliz Klamidya pnömonisi Kayal›k da¤lar benekli hummas› (Rickettsia rickettsii), Riketsiya

S›k de¤il 1:3300-1:10.000 Aplastik anemi, MDS, orak hücreli anemi, talasemi majorde çoklu nakillerle

1:1.000.000** 1:50.000-1:170.000** 1:1-2.000.000 <1:2.000.000** 1:19.000-1:80.000** 100’de 3-12; lökositi azalt›lm›fl komponentlerle s›k de¤il 1:10.000** (plazmadan elde edilen ürünlerle daha s›k) Nadir Seroprevalans %3,2 ABD’nde 2002’de kan›tlanm›fl 23 olgu 2 olguda do¤ruland› ‹ngiltere’de bildirilen 4 olas› olgu 1:500.000 1:5.000

Olas›, fakat kesin bulgu yok Bilinmiyor


Transfüzyon T›bb› • Demir Afl›r› Yüklenmesi ve Herediter Hemokromatoz (HH)

897

TABLO 10-8. (Devam›) Durum/Enfeksiyon

Parazitik Plazmodyum Babesyoz Trypanosoma cruzi (Chagas hastal›¤›) Leishmania

Kan hali yap›lan Ünite/ Risk s›kl›¤› 1:4.000.000 >20 bildirilmifl olgu Bilinmiyor <1:20.000

Kan nakli-iliflkili graft versus host hastal›¤› (TA-GVHD) ba¤›fl›kl›¤› tam olan T lenfositleri bertaraf *K edemeyen hastaya nakledildi¤inde oluflur. Al›c›da yaman›rlar, ço¤al›rlar ve kona¤›n dokular›na karfl› immün sald›r› bafllat›rlar. TA-GVHD herhangi bir hücresel kan ürününün naklinden sonra 4-30 günde oluflur. ‹mmün düflkün hastalarda ya da immün sistemi sa¤lam ama donör lenfositlerine histokompatibilitesi olan, özellikle kan ba¤› olan, al›c›da farkl› HLA haplotipini tan›yabilen kiflilerde oluflabilir. TA-GVHD tan›s› için moleküler teknikler vard›r. Mortalite, sendrom tam olarak yerleflti¤inde yaklafl›k %90’d›r. Lökosit azaltma ifllemleri (lökoredüksiyon) bu komplikasyonu azaltabilir. **Say›sal öngörüler “British Committee for Standards in Haematology” taraf›ndan yay›nland› (Önerilen Kaynaklara bak›n›z).

• Transferrin reseptör-22 ya da ferroportin-1’de mutasyonlar ve Afrikal› demir yüklenmesi (kal›tsal olarak artm›fl emilim ve afl›r› al›m›n her ikisi de vard›r, özellikle Bantu toplumunda görülür) • Konjenital atransferrinemi • Sekonder hemokromatoz • Artm›fl, sürekli demir tedavisi kullan›m› (ör., uzun süreli) • ‹nefektif eritropoezli ve/veya ekstravasküler hemolizli anemiler (özellikle çoklu nakille iliflkili olanlar): orak hücreli anemi, β-talasemi majör, aplastik anemi, miyelodisplastik sendromlar • Kronik hemodiyaliz • Porfiria kutanea tarda (minör) • Alkolik karaci¤er hastal›¤› (Kuppfer hücrelerinde demir depolanmas›) ve di¤er kronik karaci¤er hastal›klar› • Portosistemik flantlar sonras›

 Kimlerden fiüphelenilmelidir? • IOD, aile öyküsünde kal›tsal hemakromatoz olan bireylerde ya da bu yönde anamnez olmamas›na karfl›l›k, predispozan faktörleri olmayan diyabetik ya da kronik karaci¤er hastal›¤›, aç›klanamayan artrit ve kardiyomiyopatili hastalarda düflünülmelidir. • IOD’nin sekonder formlu bireylerinde, genellikle demir depolar›n›n artmas›na neden olan predispozan bir hastal›k ya da çoklu eritrosit nakli vard›r.

 Testler • IOD’nin varl›¤› vücut demir kullan›m›n›n art›fl›n›n gösterilmesiyle belirlenir: serum demir çal›flmalar›, radyolojik teknikler (özel teknikler kullan›larak MRI), karaci¤er biyopsisi ve flebotomi ya da demir flelasyonuna yan›t›n de¤erlendirilmesi. Kal›tsal formlardan birinden flüphe edildi¤inde genetik çal›flmalardan yararlan›l›r.


898

Hematolojik Hastal›klar

• Transferrin doygunlu¤u (Bkz., s.363) Kuzey Avrupa toplumunda IOD’den flüphelenildi¤inde kullan›lan en iyi tarama yöntemidir. Homozigot C282Y mutasyonu (afla¤›ya bak›n›z) için, yaflam›n erken döneminde kal›c› de¤er >%45 ile bafllar, en iyi prediktif fenotipik test olarak kal›r. Transferin doygunluk yüzdesi s›kl›kla >%70’dir, %100’e ulaflabilir. • Total demir ba¤lama kapasitesi, transferrin doygunlu¤una benzer bir analizdir ve ona paraleldir, demir depolar›ndaki art›fl ile artar. • Serum ferritin (Bkz., s.174) art›fl› IOD’li hastalar›n yaklafl›k 2/3’ünde bulunur. Erkeklerde >350 μg/L, kad›nlarda >250 μg/L bulunmas›, IOD taramas› için bir eflik de¤er olarak önerilir. Tan› s›ras›nda serum ferritini genellikle >1000 μg/L’dir ve doku demirinin biyokimyasal birikimini gösterir. Karaci¤er sirozu geliflimi ile ilgili eflik de¤er bilinmiyor. • Serum demiri (Bkz., s.235) genellikle kad›nlarda >200 μg/L ve erkeklerde >250 μg/L artar fakat özellikle tek bafl›na de¤erlendirildi¤inde daha az de¤erli bir testtir. • Çeflitli organ hasarlar›n› ortaya ç›karmak için kullan›lan di¤er laboratuvar testleri: • Diyabet için çal›flmalar • Kondrokalsinoz (psödogut) • Hipofiz disfonksiyonu • Karaci¤er fonksiyon testleri • HH için genetik testler. Not: Fenotip analizi HH için taramada ilk ad›m olmal›d›r. Genetik testlere bafllamadan önce, tarama stratejisi serum ferritin ve transferin doygunlu¤u ölçümlerini içermelidir. • HFE genetik hemakromatoz • HH, Avrupa soyundan pek çok hastada, 6. kromozomda major histokompatibilite lokusunda bulunan, HFE olarak bilinen iki spesifik gendeki mutasyonlar›n sonucudur. HFE geninin iki s›k missens mutasyonu vard›r: C282Y (Kafkas ›rk› d›fl›nda nadirdir) ve H63D (Kafkas ›rk› ve onun d›fl›ndakilerde, her ikisinde de bulunur, fakat HH’daki rolü daha az bilinmektedir.) • C282Y/C282Y genotipli hastalar HH için homozigottur ve HH hastal›k fenotipi için risklidir. Hastal›k düflük penetransa sahip görünür. Bu genlerin tamam›n›n eksprese olaca¤› bir penetrans›n (tahrip edici IOD) oluflumu için neden hala bilinmiyor. Homozigotlarda genellikle HH’n›n di¤er bulgular›ndan ba¤›ms›z olarak, karaci¤er fonksiyon testlerindeki bozukluk daha yayg›n olarak bulunur. Modifiye edici faktörler genetik, cinsiyet, yüksek demir ya da alkol al›m›d›r. Hemakromatozun klinik ya da biyokimyasal bulgular› olmayan bireylerde, bu mutasyon için genetik toplum taramas› önerilmemektedir. HH bir bireyde tan›mlanm›fl ise, aile taramas› ayn› mutasyon ile etkilenen di¤er bireyleri saptamada yard›mc› olabilir. • C282Y/wild-tip genotipli hastalar HH için heterozigottur ve daha az demir yüklenme riskine sahiptir. • C282Y/H63D genotipli hastalar (her bir mutasyonlu bir allel) IOD’nin orta derecesinin flans› %60’d›r ve %35’i normal demir depolar›na sahiptir. • HFE d›fl› genetik hemakromatoz • Jüvenil hemakromatoz (JH), 1q21 kromozomu HJV genindeki mutasyon sonucunda meydana gelir. HH’e benzer, nadir bir otozomal resesif hastal›kt›r fakat yaflam›n ikinci dekad›nda bafllar; JH’n›n a¤›r formu HAMP’da hepsidin geni (demir depolar› artt›¤›nda, hepsidinin wild formu demir emilimini bloke etmek için artar), mutasyonu nedeniyledir.


Transfüzyon T›bb› • Demir Afl›r› Yüklenmesi ve Herediter Hemokromatoz (HH)

899

• Ferroportin genindeki mutasyonlar otozomal dominant HH’e neden olur. • Transfer edici ve seruloplazmin genlerindeki mutasyonlar otozomal resesif demir yüklenmesi bozukluklar›na yol açar.

 S›n›rlamalar • Serum ferritini IOD olmamas›na ra¤men, a¤›r inflamatuvar durumlarda ve karaci¤er nekrozunda artabilir. HH’lu hastalarda transferrin doygunlu¤undan daha sonra yükselir. • Serum demir düzeyleri diurnal dalgalanma gösterir, gece de¤erler en düflük düzeyde, sabah 7 ve ö¤leden sonra ise en yüksek düzeylerdedir.

 Önerilen Kaynaklar Allen KJ, Gurrin LC, Constantine CC, et al. Iron-overload-related disease in HFE hereditary hemochromatosis. N Eng J Med. 2008; 358: 221-230. Schrier SL, Bacon BR. Pathophysiology and diagnosis of iron overload syndromes. UpToDate Rose B, editör. Waltham, MA: UpToDate, Inc.; 2009.


BÖLÜM 11

Kalıtsal ve Genetik Hastalıklar Marzena Galdzicka, Patricia Minehart Miron ve Edward I. Ginns Çeviri: Prof. Dr. Mehmet Güven

Genel Bak›fl 901 Moleküler Tan›: Genetik Test Tipleri 901 Genetik Dan›flma 902 Bilgilendirilmifl Onam 902 Genetik Ayr›mc›l›¤›n Engellenmesi Yasas› 902 Enfeksiyona Ba¤l› Hastal›klar›n Tan› ve ‹zlenmesinde Kullan›lan Moleküler Testler 903 Genetik Hastal›klar 903 Batten Hastal›¤› (CLN3, Batten-Spielmeyer-Vogt Hastal›¤›, Nöronal Seroid Lipofuksinoz) Sistinoz 903 Fabry Hastal›¤› (Angiokeratoma Corporis Diffusum, Anderson-Fabry Hastal›¤›) 904 Farber Hastal›¤› 905 Frajil X Sendromu-Zeka Gerili¤i/FMR1 ‹liflkili Hastal›klar 906 Gaucher Hastal›¤› 906 GM1 Gangliozidoz (Landing Hastal›¤›, Sistemik Geç ‹nfantil Lipodoz) 907 Tip I Glikojen Depo Hastal›¤› (Glukoz-6-Fosfataz Eksikli¤i, Von Gierke Hastal›¤›) 908 Tip II Glikojen Depo Hastal›¤› (Pompe Hastal›¤›; Asit Alfa–Glukozidaz Eksikli¤i; Asit Maltaz Eksikli¤i) 909 Hunter Sendromu (Mukopolisakkaridoz II) 910 Hurler Sendromu (Mukopolisakkaridoz IH) 911 I-Hücre Hastal›¤› (Mukolipidoz II) 912 Klinefelter Sendromu 912 Krabbe Hastal›¤› (Globoid Hücre Lökodistrofisi) 912 Lesch-Nyhan Sendromu 913 Maroteaux-Lamy Sendromu (Mukopolisakkaridoz VI) 914 Menkes Sendromu (Kinky Hair) 914 Metakromatik Lökodistrofi 915 Morquio Sendromu (Mukopolisakkaridoz IV) 916 Mukolipidoz III (N-Asetilglukozaminil-Fosfotransferaz Eksikli¤i, Psödo-Hurler Polidistrofi) 917 Niemann-Pick Hastal›¤›, Tip A ve B 917 Niemann-Pick Hastal›¤›, Tip C 918 Sanfilippo Tip A Sendromu (Mukopolisakkaridoz III, Heparan Sülfataz Eksikli¤i) 919 Tay-Sachs Hastal›¤› (GM2 Gangliozidoz, Tip I; Heksozaminidaz A Eksikli¤i) 920 Trizomi 13 921 Trizomi 18 921 Trizomi 21 (Down Sendromu) 922

900


Genel Bilgiler • Moleküler Tan›: Genetik Test Tipleri

901

Ailesel Disotonomi 922 Turner Sendromu (45,X Karyotip ve Varyantlar›) 923 Wolman Hastal›¤› 924 Moleküler Yöntem lere Ait Terminoloji Sözlü¤ü 925

G

enetik hastal›klar, bir genin eksik, bozuk veya kromozomal düzensizliklerinin neden oldu¤u durumlard›r. Genetik hastal›klar›n analizleri DNA, RNA veya protein düzeylerinde yap›labilir. Genetik bir testte, kazan›lm›fl veya kal›tsal olabilen de¤iflimleri saptamak için insan DNA, RNA, mitokondriyal DNA, kromozomlar, proteinler veya belirli metabolitler analiz edilir. Bu analizler, bir geni ifade eden DNA veya RNA’n›n do¤rudan incelenmesi (direkt testler), hastal›¤a neden olan gen ile beraber kal›t›lan belirteçlerin (ba¤lant› testlerinin) saptanmas›, belirli metabolitlerin araflt›r›lmas› (biyokimyasal testler) ve kromozom incelenmesi ile (sitogenetik testler) yap›labilir (www.genetests.org). Genetik bir testin uygulanmas› sonucunda, kuflkulan›lan genetik durum onaylanabilir ya da d›fllanabilir, hastal›k geliflimi ile ilgili kiflisel risk faktörleri belirlenebilir, tafl›y›c›l›¤› tan›mlan›r veya kiflisel düzeyde ilaç metabolizmas›n› etkileyen gen varyantlar› de¤erlendirilebilir. Günümüzde yüzlerce genetik test kullan›lmakta ve daha fazlas› da gelifltirilmektedir. Genetik bir test, hastal›k ile iliflkili tedavi veya öneri süreçlerinin bir parças› olabilir.

GENEL BAKIfi MOLEKÜLER TANI: GENET‹K TEST T‹PLER‹ • Tan›ya yönelik genetik test: semptomatik kifliler için do¤rulama testi. • Presemptomatik genetik test: hastal›¤›n semptomlar›n› tafl›mayan kiflilerde hastal›k risk gelifliminin belirlenmesi için yap›lan test (ör; Huntington hastal›¤›, kad›nlarda Fabry hastal›¤›). • Tafl›y›c› testi: bir kiflinin, belirli bir çekinik (resesif) hastal›ktan sorumlu mutasyonlu genin bir kopyas›n› tafl›y›p tafl›mad›¤›n› belirlemek için uygulan›r. Otozomal çekinik hastal›klar ancak hastal›k ile iliflkili mutasyonlu genin iki kopyas›na sahip bir kiflide ortaya ç›kar; bundan dolay› ayn› mutasyonu tafl›yan iki ebeveynden do¤acak çocuklar›n her birinin hasta olma riski %25’tir. • Risk faktör testleri (yatk›nl›k testleri): alzheimer ve diyabet gibi yayg›n hastal›klar ile iliflkili gen varyantlar›n›n ortaya ç›kar›lmas›. • Farmakogenetik testler: ilaçlara karfl› oluflan kifliye özgü farkl› reaksiyonlar›n belirlenmesi • Preimplantasyon testleri: preimplantasyon embriyosundaki genetik bir hastal›¤›n veya durumun saptanmas› için in vitro fertilizasyonu takiben yap›lan tan› yöntemidir. • Prenatal test: geliflen fetüsteki genetik bir hastal›¤›n veya durumun saptanmas› için yap›lan testir. • Yenido¤an taramas›: ulusal sa¤l›k programlar› çerçevesinde belirli genetik hastal›klar›n erken tan› ve uygun tedavisi için yenido¤anlarda uygulanan testlerdir.


902

Kal›tsal ve Genetik Hastal›klar

GENET‹K DANIfiMA • Genetik testler s›kl›kla genetik dan›flma sürecinde kullan›l›r. Genetik dan›flma sürecinde, kal›tsal hastal›k riski tafl›yan hasta veya yak›nlar›yla konuflulan konular; hastal›¤›n özellikleri ve sonuçlar›, hastal›¤›n geliflim veya kal›t›m olas›l›¤›, hastal›¤› önlemek, kaç›nmak veya iyilefltirmek için yap›lmas› gerekenler ve aile planlamas› ile ilgili seçeneklerdir. Herhangi bir kimse, biyolojik ebeveynlerinden kal›tsal olarak ald›¤› herhangi bir durum için genetik dan›flma talep edebilir. Hamilelik durumunda kifli genetik dan›flmaya yönledirilebilir ve prenatal ya da tarama testleri uygulanabilir. Genetik dan›flmanlar hastaya uygulanacak testleri anlat›r ve daha sonra da bu testlerin sonuçlar› hakk›nda bilgi verirler. • Bir prenatal tarama testi anormal sonuç vermifl ise, genetik dan›flman hamilelik ile ilgili riski de¤erlendirir, bu riski hastaya anlat›r ve seçenekler hakk›nda hastaya bilgi verir. Genetik bir bozuklu¤a sahip çocuk do¤uran bir kifli, do¤umdan sonra da genetik dan›flma alabilir. Bu durumda genetik dan›flman yeni do¤acak çocuklar ile ilgili tekrarlama riski hakk›nda bilgi verir. Herhangi bir durum için pozitif aile öyküsü olan tüm olgularda, genetik dan›flman riskleri ve tekrarlanabilme olas›l›klar›n› de¤erlendirebilir ve bu durumu aç›klar.

B‹LG‹LEND‹R‹LM‹fi ONAM • “Bilgilendirilmifl yaz›l› onam” bir kiflinin genetik bilgisinin veya benzer bilgileri içeren t›bbi kay›tlar›n›n paylafl›m› için al›nm›fl yaz›l› izin formudur. Bu tip bir yaz›l› izin formunda, bilginin ne amaçla istendi¤i belirtilmeli ve di¤er t›bbi bilgilerin hangilerinin paylafl›m›, izninin al›nd›¤› yaz›l› onamdan ay›rt edilebilmelidir. • “Genetik bilgi”, genetik bir testin herhangi bir yaz›l› veya kay›tl› kiflisel olarak tan›mlanabilir sonucudur. Ço¤u durumlarda, doktor veya bir sa¤l›k kuruluflu taraf›ndan genetik bir test yap›lmas› için istek alan laboratuvar, bu testi ancak hastadan uygun yaz›l› onam al›nd›¤› garantisini veren t›bbi uzman›n imzal› tutana¤› istek ka¤›d› ile beraber gönderilirse yapabilir.

GENET‹K AYRIMCILI⁄IN ENGELLENMES‹ YASASI • Bafll›k I: Sa¤l›k sigortas›nda genetik ayr›mc›l›¤›n engellenmesi (Böl. 101): genetik bilgiyi temel alarak bir grubun prim veya katk› miktar›n› ayarlay›p sa¤l›k grup planlar›n›n oluflturulmas›n› engellemek için ERISA (the Employee Retirement Income Security Act 1974), PHSA (the Public Health Service Act) ve IRC (the Internal Revenue Code) yasalarda düzeltme yapm›flt›r. • Bafll›k II: • Genetik bilgi temelli ay›r›mc› istihdam›n yasaklanmas› (Böl. 202). • Genetik bilgi herhangi bir yolla, kiflileri istihdam f›rsatlar›ndan yoksun b›rakabilece¤inden veya çal›flanlar›n statülerini aleyhte etkileyece¤inden dolay› bir iflverenin, ifl bulma kurumunun, çal›flma örgütünün, ortak ifl-iflveren örgütünün çal›flanlar›, kiflileri veya üyeleri s›n›fland›rmas›, k›s›tlamas› veya ay›r›m yapmas› hukuka ayk›r› istihdam uygulamas› olarak yasaklanm›flt›r. • Bir iflverenin, ifl bulma kurumunun, çal›flma örgütünün, ortak ifl-iflveren örgütünün, çal›flan kiflilerin genetik bilgilerini rica ederek, talep ederek veya sat›n alarak kullanma-


Genetik Hastal›klar • Batten Hastal›¤›

903

s› baz› istisna durumlar hariç, hukuka ayk›r› istihdam uygulamas› olarak yasaklanm›flt›r. ‹stisna durumlarda (1) böyle bir bilgi, ailesel ve t›bbi nedenlerle iflten ayr›lmak için yasalar›n gerektirdi¤i belgeler kapsam›nda talep edilir; (2) ilgili bilgi, çal›fl›lan alandaki toksik maddelerin biyolojik etkilerinin genetik yans›malar› gözlemleme amaçl› talep edilir; (3) iflveren, insan kal›nt›lar›ndan kimlik belirlenmesi amac›yla veya kanuni yapt›r›m gere¤i adli bir laboratuvarda DNA analizi talep eder.

ENFEKS‹YONA BA⁄LI HASTALIKLARIN TANI VE ‹ZLENMES‹NDE KULLANILAN MOLEKÜLER TESTLER Örnekler tedaviye bafllamadan önce toplanmal›d›r. • Kalitatif; viral partiküllerin varl›¤›n›n saptanmas› veya pozitif viral antikor testinin onaylanmas›; sonuçlar “pozitif” veya “negatif” olarak verilir; yöntem ne kadar yüksek duyarl›l›kta ise saptanma oran› da yüksek olur. • Kantitatif; bir tedavinin etkinli¤inin izlenmesi için virüs miktar›n›n ölçümü (kopya/mL, IU/mL, log). • Genotipleme; antiviral tedavi düflünüldü¤ünde, genotipleme ile viral tipin veya alt tipinin tayini. Genotip testi tedaviyi planlamak, tedaviye olas› yan›t› ve süresini belirlemek için uygun ve kullan›fll› bir yöntemdir. Enfeksiyon onaylan›r onaylanmaz, hastan›n bafllang›ç durumunun de¤erlendirmesi için genotip testi yap›lmal›d›r. Bu test ayn› zamanda enfeksiyon kayna¤›n›n belirlenmesi amaçl› da kullan›labilir. • Moleküler testlerin yüksek duyarl›l›¤›, di¤er belirteçler negatif olsa bile enfeksiyonun erken dönem saptanmas›na, immün yetersizli¤i olan hastalarda enfeksiyonun belirlenmesine (antikorlar negatif) ve ilaveten hastan›n tedaviye verdi¤i yan›t›n izlenmesine olanak sa¤lar; moleküler test, antikorlar ortaya ç›kmadan önce negatif olacakt›r. • Organizma türleri ve alt tiplerine ait genomik dizilerdeki korunmufl bölgelerinin kullan›lmas›, moleküler testlerin özgüllü¤ünün artmas›na olanak sa¤lar.

GENET‹K HASTALIKLAR BATTEN HASTALI⁄I (CLN3, BATTEN-SPIELMEYER-VOGT HASTALI⁄I, NÖRONAL SERO‹D L‹POFUSK‹NOZ)  Tan›mlama

• Nöronal seroid lipofuskinoz (NCL veya CLN), farkl› yap›sal özelliklere sahip otofloresan lipopigment materyallerinin hücre içi birikimi ile karakterize, nörodejeneratif hastal›klar›n klinik ve genetik heterojen bir grubudur. • Klinik seyir; ilerleyici nitelikte demans, nöbetler ve ilerleyen görme kayb›. CLN3’ün, özellikle Finlandiya’da görülme oran› yüksektir; canl› do¤umda 1: 21.000 oran›nda, tafl›y›c› s›kl›¤› ise 1:70’tir.

 ‹lgili Testler ve Tan›sal De¤erleri • Mutasyon dizi analizleri • CLN3 genindeki 1.02 kilobazl›k (kb) bir delesyon, Batten hasta kromozomlar›n›n %73’ünde saptanm›flt›r. • Parmak izi profili oluflturan lipopigmentin yap›sal görünümü, CLN3’ün belirtecidir. Üç farkl› görüntüsü vard›r; lizozomal art›k cismi içinde saf halde; e¤risel ya da do¤rusal pro-


904

Kal›tsal ve Genetik Hastal›klar

filler ile birlikte; ve büyük bir membran ile kapl› lizozomal vakuoller içinde ufak bir kompenent olarak. Lizozomal vakuoller içindeki parmak izi profillerinin kombinasyonu, CLN3’lü hastalardan al›nan kandaki lenfositlere ait bir özelliktir.

 Di¤er De¤erlendirmeler • CLN’nin di¤er sekiz formu, di¤er genlerdeki mutasyonlar ile iliflkilidir. Önceleri CLN’ler hastal›¤›n bafllang›ç yafl› temel al›narak: CLN1, infantil form veya ilk olarak Fin popülasyonunda tan›mlanm›fl oldu¤undan infantil-Fin form; CLN2, geç infantil form; CLN3, jüvenil form; CLN4, eriflkin form olarak s›n›fland›r›lm›flt›r. • Hastal›¤a yol açan moleküler bozukluklar›n tan›mlanmas›yla ile birlikte, CLN günümüzde hastal›¤a sebep olan gen bozuklu¤una göre say›sal olarak s›n›fland›r›lmaktad›r. CLN1, bafllang›ç yafl› her ne olursa olsun PPT1 genindeki mutasyonlar›n sebep oldu¤u CLN olarak kabul edilir.

 Önerilen Kaynaklar International Batten Disease Consortium. Isolation of a novel gene underlying Batten disease, CLN3. Cell. 1995; 82: 949-957. Mole SE, Williams RE, Goebel HH. Correlations between genotype, ultrastructural morphology and clinical phenotype in the neuronal ceroid lipofuscinoses. Neurogenetics. 2005;6:107-126.

S‹ST‹NOZ

 Tan›mlama • Sistinoz, lizozomlardan sitoplazmaya sistin transportunun bozulmas› sonucunda, lizozomlar içinde sistin birikmesi ile karakterize, otozomal resesif bir hastal›kt›r. Sistinozun; infantil (nefropatik) sistinoz, geç tip sistinoz, ve iyi huylu sistinoz olmak üzere 3 klinik tipi vard›r. • ‹nfantil sistinoz, en ciddi ve en yayg›n formdur. Nefropatik sistinozlu çocuklar do¤duklar›nda normal görülür, fakat 9-10 ayl›k olduklar›nda; afl›r› susuzluk hissi, afl›r› idrar ç›karma ve geliflme gerili¤i gibi belirtiler ortaya ç›kar. ‹drar yoluyla yüksek düzeydeki fosfor kayb›, raflitizme yol açar. • Sistinozun uzun dönemde ortaya ç›kan belirtileri, özellikle yafll› hastalarda görülen ve böbrek naklinin de bir sonucu olan, pankreas›n endokrin ve ekzokrin fonksiyonlar›nda yetmezlik, tekrarlayan kornea erezyonlar›, merkezi sinir sistemi tutulumu ve ciddi derecede miyopatidir.

 ‹lgili Testler ve Tan›sal De¤erleri • Kan hücreleri, amniyotik s›v› hücreleri ve koryonik villüste sistin ölçümü. • CTNS geninin (kromozom 17p13) dizi analizi, klinik olarak geçerli bir yöntemdir; 50’den fazla mutasyon tan›mlanm›flt›r. Bununla beraber, hastalar›n yaklafl›k %20’sinde herhangi bir mutasyon saptanmam›flt›r. • FISH analizi, CTNS genindeki nispeten yayg›n olan 57 kb’l›k delesyonu saptar.

 Di¤er De¤erlendirmeler • Böbrek biyopsi materyalinde sistein kristalleri, böbrek hücre ve yap›lardaki hasar görülebilir.

 Önerilen Kaynak Bendavid C, Kleta R, Long R, et al. FISH diagnosis of the common 57 kb deletion in CTNS causing cystinosis. Hum Genet. 2004; 115:510-514.


Genetik Hastal›klar • Farber Hastal›¤›

905

FABRY HASTALI⁄I (ANGIOKERATOMA CORPORIS DIFFUSUM, ANDERSON-FABRY HASTALI⁄I)  Tan›mlama

• Fabry hastal›¤›, nadir görülen X’e ba¤l› resesif kal›t›lan bir lizozomal depo hastal›¤›d›r. Lizozomal enzim olan alfa-galaktozidaz A (α-gal A) eksikli¤inden dolay› plazma ve vasküler endotelyumda giderek globotriaozilseramidler (Gb2) ve glikosfingolipidler birikir ve bu birikimler çeflitli organlarda (ör., böbrek, kalp, beyin, göz, sinirler) iskemi ve infarktüse, deride ise anjiokeratomlara yol açar. • Heterozigot kad›nlar, orta veya ciddi derecede hastad›r.

 ‹lgili Testler ve Tan›sal De¤erleri

• Erkek hastalar›n kan hücrelerinde alfa-galaktozidaz ölçümü. • GLA geninin (kromozom Xq22) dizi analizi klinik olarak geçerli bir yöntemdir. Kad›nlar DNA testi yapt›rmal›d›r. • Globotriaozilseramid (Gb 2) ölçümü.

 Di¤er De¤erlendirmeler

• Enzim replasman tedavisi kullan›labilir.

 Önerilen Kaynak

Aerts JM, Groener JE, Kuiper S, et al. Elevated globotriaosylsphingosine is a hallmark of Fabry disease. Proc Nat Acad Sci. 2008;105:2812-2817.

FARBER HASTALI⁄I  Tan›mlama

• Seramidaz eksikli¤i, fibrokistik dismukopolisakkaridoz veya lipogranülomatoz olarak da bilinen bu hastal›k, otozomal resesif kal›t›lan ve nadir görülen bir lizozomal depo hastal›¤›d›r. Hastal›¤a asid seramidaz (N-açilsfinogozin amidohidrolaz olarak da adland›r›l›r) isimli enzimin eksikli¤i sebep olur. • Bu enzim eksikli¤i, glikolipid (seramid) y›k›m›n›n bozuklu¤una ve seramid birikimine yol açar. Seramid birikimleri eklemlerde, karaci¤erde, bo¤azda, dokularda ve merkezi sinir sisteminde anormalliklere yol açar.

 S›n›fland›r›lma

• Tip I (klasik): deri alt› nodülleri, artrit ve laringeal tutulum üçlüsüne bak›larak tan› konabilir. • Tip 2 ve 3: hastalar›n hayatta kalma süresi uzundur. Akci¤er ve karaci¤er tutulumu yoktur. Bu hastalar›n ço¤unun normal zekada olmas› ve postmortem bulgular, beyin tutulumunun s›n›rl› düzeyde veya hiç olmad›¤›n› göstermektedir. Tip 3’lü baz› hastalar, ikinci on y›l›n sonuna do¤ru nispeten daha stabil bir yaflam sürebilir. • Tip 4: hepatosplenomegali ve neonatal dönemde ciddi zay›fl›k hastal›¤›n bulgular› aras›ndad›r. Hastalar›n tümü 6 aydan önce ölür. Otopside karaci¤er, dalak, akci¤er, timüs ve lenfositlerin masif histiyositik infiltrasyonu saptanm›flt›r. • Tip 5: özellikle 1 ile 2.5 yafllar› aras›nda bafllayan fizikomotor bozulma ile karakterizedir.

 ‹lgili Testler ve Tan›sal De¤erleri

• Biyokimya testleri • Enzim analizi: deri fibroblastlar›nda asid seramidaz aktivitesinin ölçümü.


906

Kal›tsal ve Genetik Hastal›klar

• Analit: karbon 14 iflaretli stearik asit sülfatid ile hücre kültürü yap›l›r ve kültürden üç gün sonra hücrelerde radyoaktif iflaretli seramidin birikip birikmedi¤ine bak›l›r. • Histolojik görüntü, granülamatözdür. Sinir sisteminde hem nöronlar hem de glial hücreler sülfanatlanmam›fl asit mukopolisakkarit özelli¤i tafl›yan materyal ile flifler. • Moleküler testler • Dizi analizi: ASAH geninin kodlanan bütün bölgelerinin analizi

 Önerilen Kaynaklar Li CM, Park JH, He X, et al. The human acid ceramidase gene (ASAH): structure, chromosomal location, mutation analysis and expression. Genomics. 2000;62:223-231. OMIM, Online Mendelian Inheritance in Man, John Hopkins University: Faber Lipogranulomatosis (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim).

FRAJ‹L X SENDROMU-ZEKA GER‹L‹⁄‹/ FMR1-‹L‹fiK‹L‹ HASTALIKLAR  Tan›mlama

• Frajil X sendromu, kal›tsal zeka gerili¤inin en yayg›n formudur. • X kromozomundaki (Xq27.3) FMR1 geninin fonksiyon kayb›na ba¤l›d›r. Hastalar›n ço¤unda FMR1 genindeki CGG üçlü nükleotid tekrarlar›n say›s› artm›flt›r. Nadiren gen fonksiyon kay›plar›na yol açan mutasyonlar (nokta mutasyonlar›, delesyonlar, anormal gen metilasyonu) da hastal›¤a yol açar. • Tam mutasyon tafl›yan erkeklerde, orta derecede zeka gerili¤i vard›r; tekrar say›s› artm›fl alleldeki metilasyon profili de¤ifliklikleri fenotip de¤iflikli¤ine yol açar. Tam mutasyon tafl›yan kad›nlar ço¤unlukla hastal›k belirtilerini gösterir, fakat genellikle orta dereceli forma sahiplerdir. Premutasyon (alleldeki tekrar say›s›, normalden fazla fakat frajil X sendromuna neden olan tam mutasyondan daha azd›r) prematür over yetmezli¤i için artm›fl risk anlam›ndad›r ve geç yaflta bafllayan nörodejeneratif bir hastal›k olan, ço¤unlukla hastal›ktan etkilenen erkeklerin tafl›y›c› oldu¤u frajil-X ile iliflkili tremor/ataksi sendromuna (FXTAS) neden olabilir.

 ‹lgili Testler ve Tan›sal De¤erleri • Southern blot, PCR ve metilasyon yöntemleri kullan›larak DNA analiziyle direk tan› konabilir. Bu yöntemler, pre- ve postnatal tan›da ve semptom göstermeyen tafl›y›c›lar›n saptanmas› için gerçeklefltirebilir. Bu testlerle ile tam mutasyonlu ve premutasyonlu allel büyüklü¤ü aras›ndaki fark ölçülür. • Tan›sal de¤eri: hasta erkekler ve tafl›y›c› / hasta kad›nlar belirlenir. • Di¤erleri: Tam dizi analizi, nokta mutasyonlar ve ufak delesyonlar gibi nadir fonksiyon kayb› mutasyonlar›n›n saptanmas› için gereklidir. Koryonik villüs örneklerinden elde edilen metilasyon sonuçlar›, çocu¤un gelecekteki durumunu do¤ru olarak yans›tabilir veya yans›tmayabilir.

GAUCHER HASTALI⁄I Tan›mlama • En yayg›n lizozomal depo hastal›¤› olan Gaucher hastal›¤›, asit beta-glukozidaz (glukoserebrozidaz; GBA) eksikli¤inin neden oldu¤u otozomal resesif kal›t›lan bir hastal›kt›r.


Genetik Hastal›klar • GM1 Gangliosidoz (Landing Hastal›¤›, Sistemik Geç‹nfantil Lipidoz)

907

GBA eksikli¤i, makrofajlar›n lizozomlar› içinde glikosfingolipid glukozilseramid birikimine yol açar. • Aflkenazi Yahudi kökenliler aras›nda, tip I Gaucher hastal›¤›n›n görülme s›kl›¤› yaklafl›k olarak 1/500-1000’dir ve yaklafl›k olarak her 15 kifliden 1’i tafl›y›c›d›r. Di¤er yandan genel toplum için hastal›¤›n görülme s›kl›¤› 1/50.000-100.000 oran›ndad›r.

 S›n›fland›r›lma • Tip 1 (nöronopatik olmayan) hastal›¤›n en yayg›n formudur ve merkezi sinir sistemi tutulumu yoktur. Tip I Gaucher hastal›¤›n›n klinik belirtileri heterojendir; erken çocukluk dönemi ile eriflkin dönemi aras›ndaki herhangi bir süreçte ortaya ç›kabilir; çok az etkilenmifl kiflilerden bafllayarak h›zl› ilerleyen sistemik bozukluklar› olanlara kadar, birçok kiflide rastlan›r. • Tip 2 çok nadirdir, h›zl› ilerler ve Tip I Gaucher hastal›¤›nda etkilenen organlar›n yan›s›ra beyin de etkilenir. • Tip 3’te belirtiler ve semptomlar erken çocukluk döneminde görülür ve Tip 1 ile ayn›d›r, ilaveten merkezi sinir sistemi tutulumu vard›r.

 ‹lgili Testler ve Tan›sal De¤erleri • Biyokimya testleri-enzim analizi: Lökositler (lenfositler) veya deri hücrelerinde (fibroblastlar) asit beta-glukozidaz aktivitesinin tayini. Gaucher hastal›¤›n› tafl›yanlar ile tafl›mayanlar aras›ndaki GBA enzim aktivite de¤erleri örtüflür, tek bafl›na enzim testi hastal›k tafl›y›c›lar›n› yaklafl›k olarak %90 do¤ruluk oran› ile ay›rt eder. • Moleküler test • Hedeflenmifl mutasyon analizi: en yayg›n dört mutasyon için geçerlidir (N370S, L444P, 84GG, IVS2+1G>A). Aflkenazi Yahudi toplumunda hastal›¤a neden olan allellerin yaklafl›k olarak %90’n›ndan bu dört mutasyon sorumludur. Di¤er toplumlarda ise bu oran %50-60’t›r. Baz› laboratuvarlarda bu dört mutasyon testine ilaveten “nadir” görülen yedi mutasyonun (V394L, D409H, D409V, R463C, R463H, R496H ve ekzon 9’da 55 baz çiftlik bir delesyon) analizleri de yap›lmaktad›r. • Dizi analizi: kodlanan bütün bölgelerin veya ekzonlar›n analizi. 150’den fazla GBA gen mutasyonu tan›mlanm›flt›r. Yahudi olmayan Gaucher hastal›¤›na sahip kifliler, yayg›n bir mutasyonu içine alan(compound) heterozigot olmaya e¤ilimlidir.

 Önerilen Kaynaklar Beutler E, Nguyen NJ, Henneberger MW, et al. Gaucher disease: gene frequencies in the Ashkenazi Jewish population. Am J Hum Genet. 1993;52(1):85-88. Horowitz M, Pasmanik-Chor M, Borochowitz Z, et al. Prevalence of glucocerebrosidase mutations in the Israeli Ashkenazi Jewish population. Hum Mutat. 1998; 12(4):240-244. Erratum in: Hum Mutat. 1999;13(3):255. Tsuji S, Choudary PV, Martin BM, et al. A mutation in the human glucocerebrosidase gene in neuronopathic Gaucher disease. N Eng J Med. 1987;361:570-575.

GM1 GANGL‹OZ‹DOZ (LAND‹NG HASTALI⁄I, S‹STEM‹K GEÇ ‹NFANT‹L L‹PiDOZ)  Tan›mlama

• GM1 gangliozidoz, lizozomlarda gangliozid substratlar›n›n birikimi ile karakterize otozomal resesif bir lizozomal depo hastal›¤›d›r. • Klinik olarak de¤iflik derecelerde nörodejenerasyon ve iskelet anomalileri, hastal›¤›n karakteristik bulgular›d›r.


908

Kal›tsal ve Genetik Hastal›klar

 S›n›fland›r›lma Hastal›¤›n ciddiyeti ve rezidüel beta-galaktozidaz aktivitesinin derecesiyle kategorize edilen üç ana klinik varyant› vard›r. • Tip I veya infantil formda görülen bulgular; do¤umu takiben 6 ay içinde bafllayan h›zl› psikomotor gerileme, yayg›n merkezi sinir sistemi tutulumu, hepatosplenomegali, fasiyal dismorfizm, kiraz k›rm›z›s› maküler lekeler, iskelet displazisi ve erken ölümdür. • Tip II veya geç bafllang›çl› infantil/jüvenil form, 7 ay ile 3 yafl aras›ndaki bir dönemde ortaya ç›kar. Bu formda görülen bulgular; psikomotor gerileme ile beraber yayg›n merkezi sinir sistemi tutulumu, nöbetler, lokalize iskelet tutulumu ve çocukluk ça¤›na kadar süren yaflamd›r. Hepatosplenomegali ve kiraz k›rm›z›s› maküler lekeler genellikle görülmez. • Tip III veya eriflkin/kronik form, 3 ila 30 yafl aras›nda ortaya ç›kar. Kas zay›fl›¤›, yürüme veya konuflma bozuklu¤u gibi lokalize iskelet tutulumu ve lokalize merkezi sinir sistemi tutulumu karakteristik bulgulard›r. Hastal›k ciddiyeti ile rezidüel enzim aktivitesi aras›nda ters bir iliflki vard›r.

 ‹lgili Testler ve Tan›sal De¤erleri • Lökositlerde, fibroblast kültüründe veya beyinde lizozomal beta-galaktozidaz ölçümü. • Amniyotik hücre kültüründe enzim aktivitesinin ölçümü veya amniyotik s›v›da galaktozil oligosakkaritlerin HPLC analizi ile prenatal tan›. • Gen mutasyonlar›n›n dizi analizi

 Di¤er De¤erlendirmeler • Doku biyopsisi, kemik ili¤i veya deri fibroblast kültürüyle GM1 gangliozidlerin birikimi gösterilebilir. • Beyin ve visseral organlarda GM1 ve visseral organlarda mukopolisakkaritler gösterilebilir.

 Önerilen Kaynak Suzuki Y, Oshima A, Nanba E. Beta-galactosidase deficiency (beta-galactosidosis): GM1 gangliosidosis and Morquio B disease. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. Vol. II. 8th ed. New York: McGraw-Hill; 2001:3775-3809.

T‹P I GL‹KOJEN DEPO HASTALI⁄I (GLUKOZ- 6- FOSFATAZ EKS‹KL‹⁄‹, VON G‹ERKE HASTALI⁄I)  Tan›mlama

• Tip I glikojen depo hastal›¤› (GSD), en yayg›n glikojen depo hastal›¤›d›r. Bu genetik hastal›k, ya glukoz- 6- fosfataz eksikli¤i (Tip-Ia) ya da glukoz- 6- fosfat translokaz- tafl›y›c›s› (Tip-Ib) eksikli¤inden kaynaklan›r. • Karaci¤erde glukoz- 6- fosfataz katalitik aktivitesi ya da glukoz- 6- fosfat translokaz aktivite eksikli¤i, normal glikojenoliz ve glikoneogenez yoluyla sa¤lanan glukoz- 6 -fosfat›n glukoza yetersiz dönüflümüne ve bunun sonucunda da hipoglisemi, laktik asidoz, hiperüremi, hiperlipidemi, hepatomegali ve renomegaliye yol açar.

 ‹lgili Testler ve Tan›sal De¤erleri • Biyokimya testleri • Açl›k kan glukoz düzeyi <60 mg/dL (normal de¤erleri: 70-120 mg/dL) • Kan laktat > 2.5 mmol/L (normal de¤erleri 0.5-2.2 mmol/L) • Kan ürik asit > 5.0 mg/dL (normal de¤erleri: 2.0-5.0 mg/dL) • Trigliserit > 250 mg/dL (normal de¤erleri: 150-200 mg/dL) • Kolesterol > 200 mg/dL (normal de¤erleri: 100-200 mg/dL)


Genetik Hastal›klar • Tip II Glikojen Depo Hastal›¤›

909

• Karaci¤erde glukoz- 6- fosfataz aktivitesinin ölçümü: Tip Ia hastalar›n›n ço¤unda, glukoz- 6- fosfataz aktivitesi %10’dan küçüktür (normal= 3.50±0.8 μmol/dk/g doku). Yüksek rezidüel enzim aktivitesine sahip ve orta derecede klinik bulgusu olan nadir kiflilerde, enzim aktivitesi daha yüksek olabilir (> 1.0 μmol/dk/g doku). • Glukoz- 6- fosfat translokaz (tafl›y›c›) aktivitesi: Bu enzim aktivitesinin do¤ru olarak ölçülebilmesi için taze (dondurulmam›fl) karaci¤er dokusu gerekli oldu¤undan, klinik tan› laboratuvarlar›n›n ço¤u bu testi yapmaktan sak›n›r. • Moleküler testler • Tip I hastal›¤› ile iliflkili oldu¤u bilinen iki gen, G6PC (tip Ia) ve SLC37A4 (tip Ib) dir. G6PC (tip Ia)’deki mutasyonlar tip I hastal›¤›n›n %80’inden sorumludur. SLC37A4 (tip Ib)’deki mutasyonlar ise tip I hastal›¤›n›n %20’sinden sorumludur. • Hedeflenmifl mutasyon analizi: • G6PC geni: Arg83Cys ve Gln347X veya daha büyük mutasyon panelleri. • SLC37A4 geni: Trp118Arg, 1042_1043delCT ve Gly399Cys • Gen dizi analizi • G6PC geni: baz› homojen toplumlarda mutasyonlar %100’e varan bir oranda saptan›rken, kar›fl›k toplumlarda (ABD gibi) saptanma oran› yaklafl›k olarak %94 kadard›r. • SLC37A4 geni: baz› homojen toplumlarda mutasyonlar %100’e varan bir oranda saptan›rken, kar›fl›k toplumlarda (ABD gibi)saptanma oran› çok düflük olabilir çünkü baz› kiflilerde her iki mutasyon da saptanamayabilir.

 Önerilen Kaynaklar Bali DS, Chen YT, Glycogen storage disease type I. In: Pagon RA, Bird TC, Dolan CR, Stephens K, eds. Gene Review; [Internet]. Seattle: University of Washington, Seattle; 1993-2006 Apr 19 [updated 2008 Sep 02]. Ekstein J, Rubin BY, Anderson SL, et al. Mutation frequencies for glycogen storage disease Ia in the Ashkenazi Jewish population. Am J Med Genet. 2004;129A:162-164.

T‹P II GL‹KOJEN DEPO HASTALI⁄I (POMPE HASTALI⁄I; AS‹T ALFA–GLUKOZ‹DAZ EKS‹KL‹⁄‹; AS‹T MALTAZ EKS‹KL‹⁄‹)  Tan›mlama GSD, tip II glikojen depo hastal›¤›, lizozomal hidrolaz olan asit alfa-glukozidaz (GAA) eksikli¤inin veya fonksiyon bozuklu¤unun neden oldu¤u otozomal resesif bir hastal›kt›r. Bu enzimatik bozukluk, özellikle kalp ve iskelet kas› en ciddi etkilenen dokular olmak üzere, birçok dokuda lizozomal glikojen birikimine yol açar.

 S›n›fland›r›lma • Klasik infantil bafllang›çl› form: hastal›k intrauterin dönemde bafllayabilir fakat ço¤unlukla do¤umu takiben yaflam›n birinci ay›nda; hipotoni, motor geliflimde gecikme/kas zay›fl›¤›, kardiyomegali ve hipertrofik kardiyomiyopati, beslenme zorluklar›, büyüme ve geliflme gerili¤i, solunum s›k›nt›s› ve iflitme kayb› gibi klinik belirtiler ile ortaya ç›kar. • Klasik olmayan infantil bafllang›çl› form: genellikle do¤umdan sonra yaflam›n ilk y›l›nda motor geliflimde gecikme/veya yavafl seyreden progresif kas zay›fl›¤› ile ortaya ç›kar. • Geç bafllang›çl› form: (örn., çocukluk ça¤›, jüvenil, eriflkin bafllang›çlar): Kardiyak tutulum hariç, proksimal kas zay›fl›¤› ve solunum yetmezli¤i ile karakterizedir; bu hastalarda rezidüel GAA aktivitesi deri fibroblastlar›nda ölçüldü¤ünde normal de¤erin <%40’› kadar olabilir.


910

Kal›tsal ve Genetik Hastal›klar

 ‹lgili Testler ve Tan›sal De¤erleri • Biyokimya testleri • Serum CK: klasik infantil, çocukluk ça¤› ve jüvenil bafllang›çl› formlarda 2000 IU/L’ye kadar yükselebilirken (normal de¤er: 60-305 IU/L), eriflkin bafllang›çl› formda normal düzeyde olabilir. Bununla beraber serum CK konsantrasyonu di¤er birçok durumda da yükselebildi¤inden, bu test özgül de¤ildir. • ‹drarda oligosakkarit analizi: idrarda baz› glukoz tetrasakkaritlerin art›fl› Pompe hastal›¤› için yüksek derecede duyarl›d›r, ancak bu art›fl di¤er glikojen depo hastal›klar›nda da görülür. Ayr›ca geç bafllang›çl› hastal›k formunda normal olabilir. • Deri fibroblast kültürü, tam kan veya kurutulmufl kan spotlar›nda asit α-GAA aktivitesinin ikinci bir yöntem ile do¤rulanmas› tercih edilir. • Aktivitenin normal kontrolün <%1’i olmas› (tam eksiklik), Pompe hastal›¤›n›n klasik infant bafllang›çl› formunda görülür. • Aktivitenin normal kontrolün %2-40 düzeyinde olmas› (k›smi eksiklik), Pompe hastal›¤›n›n klasik olmayan infant ve geç bafllang›çl› formlar›nda görülür. • Kas biyopsisi • Glikojen birikimi, periyodik asit Shift (PAS) boyama yöntemi ile pozitif olarak boyanm›fl de¤iflken büyüklü¤e sahip vakuoller olarak kas hücrelerinin lizozomlar›nda incelenebilir. Bununla beraber, k›smi enzim eksikli¤i bildirilmifl geç bafllang›çl› tip II glikojen depo hastalar›n›n %20-30’unda, kasa özgü bu de¤ifliklikler görülmeyebilir. • Moleküler testler: GAA, tip II glikojen depo hastal›¤› ile iliflkisi bilinen tek gendir. • Hedeflenmifl mutasyon analizi: Tam dizi analizi gerçeklefltirilmeden önce, etnik köken ve fenotip göz önünde bulundurularak en yayg›n üç mutasyondan (Asp645Glu, Arg854X ve IVS1-13T>G) biri belirlenebilir. • Gen dizisi analizi: GAA aktivitesinin azalm›fl oldu¤u veya hiç olmad›¤› onaylanm›fl hastalar›n %83-93’ünde, genomik DNA’n›n dizilenmesiyle iki mutasyon saptanabilir. • Delesyon/duplikasyon analizi: ekzon 18 delesyonu, allellerin yaklafl›k olarak %5-7’sinde görülmüfltür; çok ekzonlu delesyonlar›n yan›s›ra tek ekzonlu delesyonlar nadir olarak görülmüfltür.

 Di¤er De¤erlendirmeler • Histokimyasal olarak kasta glikojen birikiminin gösterilmesi, glikojen depo hastal›¤›n› destekler fakat Pompe hastal›¤› için özgül de¤ildir. • CK, AST, ALT, ve LDH aktivitelerinin artm›fl olmas›, bir hastan›n bafllang›ç de¤erlendirilmesi için faydal› olabilir, fakat bu durumun spesifik olmad›¤› unutulmamal›d›r.

 Önerilen Kaynaklar ACMG Work Group on Management of Pompe Disease. Pompe disease diagnosis and management guideline. Genet Med. 2006;8(5):382. Tinkle BT, Leslie N. Glycogen storage disease type II (Pompe Disease). In. Pagon RA, Bird TC, Dolan CR, Stephens K, eds. GeneReviews [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seatle; 1993-2007 Aug 31 [updated 2010 Aug 12].

HUNTER SENDROMU (MUKOPOL‹SAKKAR‹DOZ II)  Tan›mlama

• Mukopolisakkaridoz II, iduronat sülfataz eksikli¤inden kaynaklan›r. Enzim eksikli¤i, dokularda mukopolisakkaritlerin birikimine ve idrarla afl›r› miktarda kondroitin sülfat B ve heparitin sülfat at›l›m›na yol açar.


Genetik Hastal›klar • Hurler Sendromu (Mukopolisakkaridoz IH)

911

• Mukopolisakkaridozlar›n cinsiyet-iliflkili olan bu tipi, daha az ciddiyette seyretmesi ve korneal bulutlanman›n görülmemesi nedeniyle mukopolisakkaridoz I’den farkl›d›r; bulgular›; boy k›sal›¤›n›n efllik etti¤i dizostoz, farkl› yüz özellikleri, mukopolisakkarit birikiminden kaynaklanan hepatosplenomegali, intimada mukopolisakkarit birikimine ba¤l› kardiyovasküler hastal›klar, iflitme kayb› ve idrarla afl›r› miktarda kondroitin sülfat B ve heparitin sülfat at›l›m›d›r.

 ‹lgili Testler ve Tan›sal De¤erleri • ‹drarda total glikosaminolikanlar›n ve dokularda keratan sülfat birikiminin miktar tayini. • Kesin tan› fibroblast kültüründe, lökositlerde, amniositlerde veya koryonik villuslarda iduronat 2- sülfataz aktivitesinin ölçümüyle konur. • ‹duronat 2- sülfataz geninin dizi analizi.

Di¤er De¤erlendirmeler • Hunter sendromu, klinik olarak Hurler sendromuna benzer fakat daha hafiftir ve korneal bulutlanma yoktur. Normal veya heterozigot fetüs durumunda maternal serumunda iduronat sülfat sülfataz aktivitesi artar fakat fetüs Hunter sendromlu ise, aktivite artmaz.

 Önerilen Kaynak Jonsson JJ, Aronovich EL, Braun SE, Whitley CB. Molecular diagnosis of mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome) by automated sequencing and computer-assisted interpretation: toward mutation mapping of the iduronate-2-sulfatase gene. Am J Hum Genet. 1995;56:597-607.

HURLER SENDROMU (MUKOPOL‹SAKKAR‹DOZ IH)  Tan›mlama • Hurler sendromu, glikozaminoglikanlardan olan dermatan sülfat ve heparan sülfat›n terminal alfa-L-iduronik asid kal›nt›lar›n› hidrolizleyen alfa-L-iduronidaz isimli enzimi kodlayan gendeki mutasyonlardan kaynaklanan ve otozomal olarak kal›t›lan bir hastal›kt›r. K›smen y›k›lm›fl olan glikozaminoglikanlar›n birimi hücre, doku ve organ fonksiyonlar›n› bozar. • Alfa-L-iduronidaz eksikli¤inin fenotipik yans›mas› genifl bir da¤›l›m gösterir ve üç önemli bilinen klinik bafll›kta toplanm›flt›r: Hurler (mukopolisakkaridoz IH), Scheie (mukopolisakkaridoz IS) ve Hurler-Scheie (mukopolisakkaridoz IH/S) sendromlar›. Hurler sendromu, mukopolisakkaridoz I klinik spektrumunun ciddi formunu ifade ederken, Scheie sendromu orta ciddiyetteki formunu ifade etmektedir. Hurler-Scheie sendromu ise fenotipik yans›man›n ara basama¤›n› temsil eder.

 ‹lgili Testler ve Tan›sal De¤erleri • Glikozaminoglikanlar›n idrar at›l›m miktar› • Kesin tan›, fibroblast kültürü, lökosit, amniosit veya koryonik villuslarda sentetik substratlar (fluorojenik veya kromojenik) kullan›larak alfa-L-iduronidaz aktivitesinin ölçümü ile konur. • IDUA geninin dizi analizi.

 Önerilen Kaynak Hall CW, Liebaers I, Di Natale P, Neufeld EF. Enzymic diagnosis of the genetic mucopolysaccharide storage disorders. Methods Enzymol. 1978;50:439-456.


912

Kal›tsal ve Genetik Hastal›klar

I-HÜCRE HASTALI⁄I (I-CELL HASTALI⁄I, MUKOL‹P‹DOZ II)  Tan›mlama • I-hücre hastal›¤›, N-asetilglikozamin-1-fosfotransferaz eksikli¤inin yol açt›¤› otozomal resesif kal›t›lan bir hastal›k olup, lizozomal enzimlerin birço¤unun eksikli¤ine yol açar. • Klinik özellikleri Hurler sendromuna benzer, fakat korneal de¤ifliklikler ve idrarda mukopolisakkarit art›fl› yoktur. Konjenital kalça ç›k›¤›, toraks deformiteleri, herniler ve difl eti hipertrofisi do¤umdan hemen sonra ortaya ç›kar.

 ‹lgili Testler ve Tan›sal De¤erleri • N-asetilglikozamin -1-fosfotransferaz geni dizi analizi.

 Önerilen Kaynaklar Canfield WM, Bao M, Pan J, et al. Mucolipidosis II and mucolipidosis IIIA are caused by mutations in the GlcNAc-phosphotransferase alpha/beta gene on chromosome 12p. (Abstract) Am J Hum Genet. 1998;63:A15. Tiede S, Storch S, Lubke T, et al. Mucolipidosis II is caused by mutations in GNPTA encoding the alpha/beta GlcNAc- 1-phosphotransferase. Nature Med. 2005;11:1109-1112.

KLINEFELTER SENDROMU  Tan›mlama

• 47,XXY karyotipli erkekler, Klinefelter sendromu olarak bilinen oldukça iyi tan›mlanm›fl bir fenotipe sahiptir. • Hastalar ince uzun boyludur ve uzun bacaklar› vard›r. Fizik görünüm karakteristik önükoid vücut yap›s›n›n geliflti¤i püberte dönemine dek oldukça normaldir. Sekonder seks karakterleri geliflmemifltir ve testis küçüktür, azospermi vard›r ve infertildirler. Jinekomasti, bu sendromun bir özelli¤idir. Bu hastalarda IQ azalm›flt›r ve hastalar›n 2/3’ünde e¤itim problemleri, özellikle disleksi görülür.

KRABBE HASTALI⁄I (GLOBO‹D HÜCRE LÖKOD‹STROF‹S‹)  Tan›mlama

• Krabbe hastal›¤›, merkezi sinir sisteminin ak maddesi ile iliflkili bir patolojidir. Galaktozilseramidaz (GALC) genindeki mutasyonlar›n yol açt›¤› periferik sinir sistemi tutulumu ile karakterize, otozomal resesif bir hastal›kt›r. • Hastal›¤›n infantil veya klasik formunun bafllang›c› 6 ay içinde iken, di¤er formlar› (eriflkin formu) geç bafllang›çl›d›r.

 ‹lgili Testler ve Tan›sal De¤erleri • Biyokimya testleri-enzim analizi: Heparinli tam kandan izole eden lökositlerde ve deri fibroblast kültüründe GALC aktivitesi azalm›flt›r (normalin %0-5’i). Bununla beraber, hastal›k genini tafl›yanlar ile tafl›mayanlardaki enzim aktivitesinin genifl bir saç›l›m göstermesinden dolay›, tafl›y›c› testi için GALC enzim aktivitesinin ölçülmesi güvenilir de¤ildir. • Moleküler testler • Hedeflenmifl mutasyon analizi: 809G>A mutasyonu, geç bafllang›çl› Krabbe hastalar›n›n ço¤unda görülür.


Genetik Hastal›klar • Lesch-Nyhan Sendromu

913

• Kodlanan bölgelerin tamam›, intron-ekzon s›n›rlar›, 5’-translasyona u¤ramayan bölgenin dizi analizi: hastal›¤a neden olan mutasyon ve polimorfizmlerin %100’ü saptan›r. • Delesyon/duplikasyon analizi: Tek ekzon veya birçok ekzonu kapsayan mutasyonlar saptanm›flt›r. 30 kilobazl›k bir mutasyon, Avrupa kökenli infantil Krabble hastalar›ndaki mutant allellerin yaklafl›k olarak %45’inden ve Meksika kökenli infantil Krabble hastalar›ndaki mutant allellerin %35’inden sorumludur.

 Di¤er De¤erlendirmeler • Konjuktival biyopsi, karakteristik fliflmifl Schwann hücrelerini gösterir. Beyin biyopsisi (galaktozilseramid birikiminden dolay› ak maddede globoid hücre içeren nadir çok nukleuslu inklüzyonlar›n yayg›n infiltrasyonu; keza yayg›n miyelin kayb›, ciddi astrositik gliosis). • CSF protein elektroforezinde albumin ve α-globin düzeylerinde artma, β- ve γ-globin düzeylerinde azalma görülür (metakromatik lökodistrofideki gibi).

 Önerilen Kaynaklar Svennerholm L, Vanier MT, Hakansson G, Mansson JE. Use of leukocytes in diagnosis of Krabble disease and detection of carriers. Clin Chim Acta. 1981; 112:333-342. Wenger DA, Rafi MA, Luzi P, et al. Krabble disease: genetic aspects and progress toward therapy. Molec Gen Metab. 2000;70:1-9. Wenger DA, Sattler M, Hiatt W. Globoid cell leukodystrophy: deficiency of lactosyl ceramide betagalactosidase. Proc Nat Acad Sci. 1974;71:854-857.

LESCH-NYHAN SENDROMU  Tan›mlama

• Lesch-Nyhan sendromu, HPRT1 (Xq26-q27.2) genindeki mutasyonlar sonucunda hipoksantin ve guanini nükleotidlerine katalizleyen hipoksantin guanin fosforiboziltransferaz (HPRT)’›n hemen hemen tamamen yoklu¤u ile seyreden ve purin birikimine yol açan, X’e ba¤l› resesif kal›t›ml› bir hastal›kt›r. • Etkilenen erkeklerde nörolojik fonksiyon bozuklu¤u, biliflsel ve davran›flsal bozukluklar (koreoatetoz, zeka gerili¤i ve kendi kendini sakatlamaya e¤ilim) ve afl›r› ürik asit üretimi belirgindir. Klinik belirtiler sekonder guttan kaynaklan›r (10 yafl›ndan sonra tofüsler, kristalüri, hematüri, idrarda tafl oluflumu, UTI, gut artriti, kolflisine yan›t). Tedavi olmayan hastalar 10 yafl civar›nda böbrek yetmezli¤inden ölürler. • Çocuk bezlerinde, turuncu kristaller ve kum görülür.

 ‹lgili Testler ve Tan›sal De¤erleri • 10 yafl›ndan genç ve tan› konmam›fl olan etkilenmifl erkek hastalar için idrar üre-kreatinin oran›n›n > 2.0 olmas› hastal›k için karakteristiktir. Hiperürikozüri ve hiperüriseminin her ikisi de (kilosu ≥15 kg olan hastalarda serum ürik asit > 8 mg/dL; 600-1000 mg/24 sa) tan› için özgül de¤ildir. • Erkek hastalardaki HPRT enzim aktivitesinin kan hücrelerinde, fibroblast kültürlerinde, amniositler veya lenfoblastlarda normalin <%1.5 olmas› tan› kriteridir. Antikuagülan kullan›lm›fl kan eritrositlerinde veya filtre ka¤›d›ndaki kurumufl kan spotlar›nda enzim aktivitesinin belirlenmesi mümkündür. Enzim aktivitesinin ölçümü, kad›n hastalarda tan› için uygun de¤ildir. • HPRT1 geninin dizi analizi, klinik olarak yararl› bir yöntemdir. ‹ki yüzden fazla mutasyon tan›mlanm›flt›r: (missens [yanl›fl anlaml›] ve nonsens [anlams›z] nokta mutasyonlar› ve ufak delesyonlar/insersiyonlar) en fazla görülenlerdir.


914

Kal›tsal ve Genetik Hastal›klar

 Di¤er De¤erlendirmeler • HGPRT’de k›smi eksikli¤e yol açan varyantlar›n eritrosit hemolizatlar›nda ölçülen enzim aktivitesi normal aktivitenin % 0-50’si iken, fibroblastlarda < %1.2’dir; purin birikimi vard›r fakat çocuk bezinde turuncu kum görülmez, merkezi sinir sistemi veya davran›fl bozuklu¤u yoktur. • Probenesid ve di¤er ürikozürik ilaçlar ürik asidin üriner sisteme geçiflini artt›rd›¤›ndan ve renal toplay›c› sistemde ürik asit kristallerinin birikiminden kaynaklanan akut anüri riskini artt›rd›¤›ndan, bu ilaçlar›n ürik asidin serum konsantrasyonunu düflürmeye yönelik tedavi amaçl› kullan›mlar› uygun de¤ildir.

 Önerilen Kaynaklar Jinnah HA, Harris JC, Nyhan WL, O’Neill JP. The spectrum of mutations causing HPRT deficiency: an update. Nucleoside. Nucleotides Nucleic Acids. 2004; 23: 1153-1160. Lesch M, Nyhan WL. A familial disorder of uric acid metabolism and central nervous system function. Am J Med. 1964:36:561-570.

MAROTEAUX-LAMY SENDROMU (MUKOPOL‹SAKKAR‹DOZ VI)  Tan›mlama • Mukopolisakkaridoz tip VI, arilsülfataz B (ARSB) eksikli¤inden kaynaklanan otozomal resesif bir lizozomal depo hastal›¤›d›r. • Klinik özellikleri ve ciddiyeti de¤iflkendir ancak genellikle k›sa boy, hepatosplenomegali, yayg›n iskelet sistemi anomalileri, eklem sertli¤i, korneal bulutlanma, kardiyak anomaliler ve fasiyal dismorfizm bafll›ca görülen bulgular aras›ndad›r. Zeka düzeyi, genellikle normaldir.

 ‹lgili Testler ve Tan›sal De¤erleri • Fibroblastlarda rezidüel N-asetilgalaktozamin 4-sülfataz ölçümü. • ARSB geninin dizi analizi.

 Önerilen Kaynak Litjens T, Brooks DA, Peters C, et al. Identification, expression, and biochemical characterization of N-acetylgalactosamine-4-sulfatase mutations and relationship with clinical phenotype in MPS-VI patients. Am J Hum Genet. 1996;58:1127-1134.

MENKES SENDROMU (KINKY HAIR)  Tan›mlama • Menkes sendromu, bak›r metabolizmas› ile iliflkili X’e ba¤l› resesif kal›t›m gösteren bir hastal›kt›r. Hastal›¤a, barsak mukoza hücrelerinden kana bak›r›n tafl›nmas›n› sa¤layan Ptipi ATPaz (ATP7A) proteinini kodlayan gendeki mutasyonlar yol açar ve genel bak›r eksikli¤i ortaya ç›kar. • Bu sendromda görülen tipik bulgular yenido¤an hipotermisi, beslenme güçlükleri ve bazen uzun süren sar›l›kt›r; hastalar 2-3 ayl›kken nöbetler bafllar, saçta ilerleyici nitelikte depigmentasyon ve k›vr›lma ortaya ç›kar. Di¤er bulgular ise göze çarpan bir yüz görüntüsü, artm›fl zihinsel bozukluk, enfeksiyonlar, büyüme gerili¤i, erken çocukluk döneminde ölüm ve arterlerin elastik internas›ndaki de¤iflikliklerdir.


Genetik Hastal›klar • Metakromatik Lökodistrofi

915

 ‹lgili Testler ve Tan›sal De¤erleri • Serum ve karaci¤erde bak›r düzeylerinde azalma; eritrositlerde normaldir; amniyotik s›v›da, fibroblast kültürlerinde ve amniyotik hücrelerde ise artm›flt›r. • Serum seruloplazmin düzeyinde azalma.

 Di¤er De¤erlendirmeler • Genellikle saç örneklerinin mikroskobik incelemesinde pili torti saç yap›s›n›n görülmesiyle Menkes hastal›k geni için tafl›y›c›l›k durumu belirlenebilir. • Uzun kemiklerin metafizlerindeki de¤ifliklikler, skorbüt hastal›¤›na benzer. Askorbik asit oksidaz›n aktivasyonu için bak›r mineraline gereksinimi vard›r.

 Önerilen Kaynak Moller LB, Bukrinsky JT, Molgaard A, et al. Identification and analysis of 21 novel disease-causing amino acid substitutions in the conserved part of ATP7A. Hum Mutat. 2005;26:84-93.

METAKROMAT‹K LÖKOD‹STROF‹  Tan›mlama

• Metakromatik lökodistrofi, aril sülfataz A (ARSA) eksikli¤inin neden oldu¤u nadir bir otozomal resesif lipidozdur. • ‹nfantil ve eriflkin formlar› vard›r. Sfingolipid, sülfatid veya galaktozilseramid y›k›m bozuklu¤u sülfatid birikimine neden olur. Metakromatik lökodistrofilerin birçok allelik varyasyonlar› bulunur; geç infantil, jüvenil ve eriflkin formlar, k›smi serebrozid sülfat eksikli¤i ve psödoarilsülfataz A eksikli¤i ile iki nonallelik form: saposin B eksikli¤inden kaynaklanan metakromatik lökodistrofi ve metakromatik lökodistrofi ile mukopolisakkaridozun özelliklerini bir arada tafl›yan bir hastal›k olan mültipl sülfataz eksikli¤i veya jüvenil sülfatidozdur.

 ‹lgili Testler • Biyokimya testleri • ARSA aktivitesi: lökositlerde, fibroblast kültürlerinde veya amniositlerde ölçülür; enzim aktivitesinin normalin < %10 olmas› metakromatik lökodistrofiyi gösterir. Bununla beraber, sa¤l›kl› kontrollerin %5-20’sinde de enzim aktivite düflüklü¤ü saptanabilece¤inden (psödo ARSA eksikli¤i) bu test tan›sal de¤ere sahip de¤ildir. Biyokimya testleri ile, gerçek ARSA eksikli¤inden psödo ARSA eksikli¤ini ay›rt etmek zordur. Bu nedenle test sonucunun di¤er test sonuçlar›ndan biriyle do¤rulanmas› gerekir. • ‹drarda sülfatid düzeyi ölçümü: ince tabaka kromatografisi, HPLC ve/veya kütle spektrofotometri teknikleriyle ölçülür. Metakromatik lökodistrofide, sülfatid düzeyi normalin 10-100 kat üzerindedir. ‹drar sülfatid at›l›m›, 24 saatlik idrar at›l›m› esas al›narak ya da kreatinin (kas kitlesi ile ba¤lant›l› parametre) veya sfingomiyelin (daha yeni bir yaklafl›m) gibi di¤er idrar komponentleri ile birlikte de¤erlendirilerek ifade edilir. • Sinir ve beyin biyopsilerinde metakromatik lipid birikimi; oldukça invaziv olan bu yöntem sadece istisnai durumlarda kullan›l›r (hamileli¤in sonland›r›lmas› gerektiren metakromatik lökodistrofinin prenatal tan›s›n›n do¤rulanmas› gibi durumlarda). • Moleküler testler • Hedeflenmifl mutasyon analizi: Genellikle analizi yap›lan en yayg›n dört mutasyon c.459+1G>A, c.1204+1G>A, Pro426Leu ve Ile179Ser’dir. Bu dört mutasyon Avrupa


916

Kal›tsal ve Genetik Hastal›klar

ve Kuzey Amerika toplumlar›ndaki ARSA mutasyonlar›n›n %25-50’sinden sorumludur. Psödo-eksiklik varyantlar› (ARSA-PD) yayg›n polimorfizmlerdir; enzim aktivitesi ortalaman›n alt›nda olsa bile sülfatid birikimini önleyecek kadar yeterli düzeyde bulundu¤undan MLD geliflmez. Genellikle test edilen en yayg›n iki ARSA-PD mutasyonu: c.1049A>G yanl›fl anlaml› mutasyon ve poliadenizasyon bölge mutasyonu olan c.1524+96A>G’dir. • Gen dizisi mutasyon analizi: ARSA geninde, aril sülfataz A eksikli¤i ile iliflkili 150’den fazla mutasyon bildirilmifltir. Dizileme analiziyle ARSA mutasyonlar›n›n (ekzon içindeki ufak delesyonlar, insersiyonlar ve inversiyonlar) %97’sinin saptanmas› beklenir. • Delesyon/duplikasyon analizi: Gen delesyonlar› nadirdir; tam gen dublikasyonlu hiçbir olgu bildirilmemifltir. Dispermik kimerizmli bir olgu bildirilmifltir; babadan ald›¤› iki ARSA geninin biri normal iken, di¤eri MLD’ye yol açan mutasyon tafl›maktad›r.

 Tan›sal De¤eri • ‹drarda ARSA aktivite yoklu¤u, erken tan›da faydal›d›r. • ‹drarda keratan sülfat miktar› artar (s›kl›kla normalin 2-3 kat üzerindedir). • ‹drar sedimenti, metakromatik lipidler içerebilir (miyelin ürünlerinin y›k›m›ndan kaynaklan›rlar).

 Di¤er De¤erlendirmeler • Metakromatik sülfatid birikimini gösteren dental ve sural sinir biyopsilerini krezil viyole ile boyama yöntemi, tan›sal de¤ere sahiptir; ayn› zamanda beyin, böbrek ve karaci¤erde de birikim yüksektir. • Psödoarilsülfataz A eksikli¤i, metakromatik distrofi ailesinden nörolojik anomalisi bulunmayan bir kiflinin lökositlerindeki belirgin ARSA ve serebrosid sülfataz aktivitesi eksikli¤i bulunan durumu tan›mlar. • Konjunktival biyopsi, Schwann hücreleri içindeki metakromatik inklüzyonlar› gösterir.

 Önerilen Kaynak Polten A, Fluharty AL, Fluharty CB, et al. Molecular basis of different forms of metachromatic leukodystrophy. N. Eng J Med 1991; 324: 18-22.

MORQUIO SENDROMU (MUKOPOL‹SAKKAR‹DOZ IV)  Tan›mlama

• Morquio sendromu veya di¤er ad›yla mukopolisakkaridoz tip IVA, hücre içinde keratan sülfat ve kondritin 6-sülfat birikimiyle karakterize, otozomal resesif bir lizozomal depo hastal›¤›d›r. • Sendromun kilit klinik bulgular› aras›nda boy k›sal›¤›, iskelet displazisi, dental anomaliler ve korneal bulutlanma yer al›r. Zeka düzeyi normaldir ve direkt olarak merkezi sinir sistemi tutulumu yoktur, bununla beraber iskelet yap›s›ndaki de¤ifliklikler nörolojik komplikasyonlara yol açabilir.

 ‹lgili Testler ve Tan›sal De¤erleri • Fibroblastlar, lökositler ve amniyositlerde enzim aktivitesinin ölçümü. • GALNS geninin dizi analizi.

 Önerilen Kaynak Sukegawa K, Nakamura H, Kato Z, et al. Biochemical and structural analysis of missense mutations in N-acetylgalactosamine-6-sulfatase causing mucopolysaccharidosis IVA phenotypes. Hum. Molec. Genet. 2000;9:1283-1290.


Genetik Hastal›klar • Niemann-Pick Hastal›¤›, Tip A ve B

917

MUKOL‹P‹DOZ III (N-ASET‹LGLUKOZAM‹N‹L-FOSFOTRANSFERAZ EKS‹KL‹⁄‹, PSÖDO-HURLER D‹STROF‹S‹)  Tan›mlama • Mukolipidoz III alfa/beta (klasik psödo-Hurler polidistrofisi) hastal›¤›na, GLcNAc- fosfotransferaz alfa/beta subünit prekürsör genindeki (GNPTAB) mutasyonlar sebep olur. • Otozomal resesif tip III mukolipidozun klinik özellikleri, N-asetilglukozamin -1-transferaz eksikli¤i nedeniyle baz› lizozomal enzimlerin tan›nmas› veya katalizi ve al›m›ndaki bozukluktan kaynaklanan idrarda mukopolisakkaritlerin artmas› d›fl›nda, Hurler sendromuna benzer.

 ‹lgili Testler ve Tan›sal De¤erleri • Fibroblastlar veya lökositlerde enzim aktivitesinin ölçümü. • GNPTAB geninin dizi analizi.

 Di¤er De¤erlendirmeler • GNPTAB genindeki mutasyonlar ayn› zamanda mukolipidoz II alfa/beta veya I-hücre hastal›¤›na da yol açar. • Mukolipidoz II, mukolipidoz II alfa/beta olarak; mukolipidoz IIIA, mukolipidoz III alfa/beta olarak ve mukolipidoz IIIC, mukolipidoz III gama olarak yeniden adland›r›lm›fllard›r.

 Önerilen Kaynak Bargal R, Zeigler M, Abu-Libdeh B, et al. When mucolipidosis III meets mucolipidosis II: GNPTA gene mutations in 24 patients. Molec Genet Metab. 2006;88:359-363.

NIEMANN-PICK HASTALI⁄I, T‹P A VE B  Tan›mlama ve S›n›fland›r›lma

• Niemann-Pick hastal›¤› (NPD) tip A ve B, asit sfingomiyelinaz (ASM) (sfingomiyelin fosfodiesteraz) eksikli¤inden kaynaklanan otozomal resesif bir sendromdur. Hastalar›n hücre ve dokular›ndaki makrofaj-monosit sistemi lizozomlar›nda sfingomiyelin birikir. • Tip A (NPD-A) hastal›¤›n nöronopatik tipidir ve erken çocukluk ça¤›nda ölümle sonuçlan›r. • Tip B (NPD-B) hastal›¤›n nöronopatik olmayan tiptir.

‹lgili Testler ve Tan›sal De¤erleri • Biyokimya testleri: Hastalar›n periferik kan lenfositlerinde veya fibroblast kültüründe ölçülen asit ASM aktivitesi, normal kiflilerdeki enzim aktivitesinin <%10’undan daha düflük olmas›, ASM eksikli¤i için tan› koydurucudur. Bununla beraber, SMPD1 gen mutasyonu Q292K’lu kiflilerin yapay substrat kullan›ld›¤›nda normal enzim aktivitesine sahip olabilece¤i gösterilmifltir. • Kemik ili¤i incelemeleri, lipid yüklü makrofajlar› gösterir. Ancak bu yöntem tan› için gerekli de¤ildir ve hastada spesifik klinik bulgular olmad›kça yap›lmas› önerilmez.


918

Kal›tsal ve Genetik Hastal›klar

• Moleküler testler • SMPD1 dizi analizi, enzimatik olarak onaylanm›fl ASM eksikli¤i olan kiflilerin %99’undaki mutasyonlar› saptar. ASM eksikli¤ine neden olan 100’ün üzerinde mutasyon bildirilmifltir. • Hedeflenmifl mutasyon analizleri • NPD-A mutasyonlar›, Aflkenazi Yahudi toplumunda daha yayg›nd›r. Bu mutasyonlardan yayg›n olan üç SMPD1 gen mutasyonu için kombine tafl›y›c› s›kl›¤› 1:80 ile 1:100 aras›ndad›r. Aflkenazi Yahudi kökenli kiflilerde NPD-A hastal›¤›na neden olan allellerin yaklafl›k olarak %90’undan R496L, L302P, fsP330 mutasyonlar› sorumludur. • NPD-B mutasyonlar›, pan-etniktir. p.R608del (deltaR608 olarak da bilinir) mutasyonu incelendi¤inde elde edilen sonuçlara göre bu mutasyon Kuzey Afrikal› (Tunus, Cezayir ve Fas) kiflilerde NPD-B mutant allellerinin hemen hemen %90’undan, Kanarya Adalar›nda yaflayan kiflilerde NPD-B mutant allellerinin %100’ünden ve Amerika Birleflik Devletleri’nde yaflayan Kuzey Afrika kökenli kiflilerde NPD-B mutant allellerinin yaklafl›k olarak % 20-30’undan sorumlu olabilmektedir.

 Önerilen Kaynaklar Brady RO, Kanfer JN, Mock MB, Fredrickson DS. The metabolism of sphingomyelin. II. Evidence of an enzymatic deficiency in Niemann-Pick disease. Proc Natl Acad Sci USA. 1966;55(2):366-369. Mc Govern MM, Schuchman EH. Acid sphingomyelinase deficiency. In: Pagon RA, Bird TC, Dolan CR, Stephens K, eds. GeneReviews [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2006 Dec 07 [updated 2009 Jun 25].

NIEMANN-PICK HASTALI⁄I, T‹P C  Tan›mlama ve S›n›fland›r›lma • Niemann-Pick hastal›¤› tip C (NPD-C), geç endozomal veya lizozomal sistem lipidleri (özellikle kolesterol) ile ilgili, NPC1 veya NPC2 genlerindeki mutasyonlar›n neden oldu¤u, ilerleyici nörodejenerasyon ile karakterize, otozomal resesif kal›t›ml› bir lipid depo hastal›¤›d›r. • NPD-C olgular›n›n %95’ini oluflturan NPD tip C1 hastal›¤›na, NPC1 genindeki mutasyonlar neden olur. • NPD-C olgular›n›n %5’ini oluflturan NPD tip C2 hastal›¤›na, NPC2 genindeki mutasyonlar neden olur. • Ayr›ca, bu kitab›n daha önceki bask›s›nda kullan›lan NPD tip D terimi, biyokimyasal ve klinik olarak NPD-C’den ay›rt edilemeyen ve NPDC1 genindeki mutasyonlar›n neden oldu¤u Nova Scotia bölgesinde yaflayanlarda görülen bir varyantt›r. Bundan dolay›, daha önceden kullan›lan NPD tip D, günümüzdeki NPD tip C1’dir.

 ‹lgili Testler ve Tan›sal De¤erleri • Biyokimya testleri • NPD-C tan›s›, fibroblast kültürlerine d›flar›dan ilave edilen kolesterolün esterleflmesindeki bozuklu¤un gösterilmesi ile veya fibroblastlarda kolesterolün hücre içi birikimini belirleyen bir sitolojik teknik olan filipin boyama tekni¤i ile do¤rulanabilir.


Genetik Hastal›klar • Sanfilippo Tip A Sendromu

• •

919

• Not: Hasta ve kontrollerde bu yöntemler ile elde edilen sonuçlar önemli derecede örtüfltü¤ünden, tafl›y›c›l›¤›n araflt›r›lmas›nda bu yöntemler güvenilir de¤ildir. Histoloji: Doku biyopsileri ve doku lipid analizleri, günümüzde nadiren kullan›r. Bu analizler köpük hücrelerini (lipid-yüklü makrofajlar) içeren kemik ili¤i, dalak ve karaci¤erde yap›l›r; deniz mavisi histiyositler, hastal›¤› ilerlemifl olgular›n kemik ili¤inde görülebilir. Elektron mikroskopisi: Deri, rektal nöronlar, karaci¤er veya beyinde, polimorf sitoplazmik cisimler görülebilir. Görüntüleme: Beyin MR sonucu, genel olarak hastal›¤›n son safhas›na kadar normaldir. Bu süreçte süperior/anterior serebellar vermisin belirgin atrofisi, korpus kallozumun incelmesi ve hafif serebral atrofi görülebilir. Sekonder demiyelinizasyonu yans›tan periatrial beyaz cevherde sinyal art›fl› da görülebilir. Manyetik rezonans spektroskopisi NPD-C tan›s›nda standart MR’dan daha hassas olabilir. Moleküler yöntemler • Dizi analizi: NPC1 genindeki mutasyonlar›n %80-90’› ve NPC2 genindeki mutasyonlar›n hemen hemen tamam› dizi analizi ile saptanabilir. NPD-C1’de yaklafl›k olarak 200 mutasyon tan›mlanm›flt›r. NPD-C1’li hastalar›n›n ço¤u ailelerinde görülen mutasyonlar› tafl›r. • Delesyon/duplikasyon analizi: NPD-C1 için çok az kiflide k›smi veya tam gen delesyonu bildirilmifltir. NPD-C2 için büyük insersiyonlar veya delsyonlar bildirilmemifltir.

 Di¤er De¤erlendirmeler • Baz› hastalarda kolestatik sar›l›k görülür. Kemik ili¤inde, ay›rt edilen histokimyasal ve ultrasütrüktürel görünümlü Niemann-Pick hücreleri (köpük hücreleri) ve deniz mavisi histiyositler bulunur. • Erken-çocukluk formunda, hastalar genellikle 5 ile 15 yafllar›nda ölürler. Sinsi ve yavafl ilerleyen yetiflkin form da bildirilmifltir.

 Önerilen Kaynak Argoff CE, Kaneski CR, Blanchette-Mackie EJ, et al. Type C Niemann-Pick disease: documentation of abnormal LDL processing in lymphocytes. Biochem Biophys Commun. 1990;171:38-45. Patterson M. Niemann-Pick disease type C. In: Pagon RA, Bird TC, Dolan CR, Stephens K, eds. GeneReviews [Internet], Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2000 Jan 26 [updated 2008 Jul 22].

SANF‹L‹PPO T‹P A SENDROMU (MUKOPOL‹SAKKAR‹DOZ III, HEPARAN SÜLFATAZ EKS‹KL‹⁄‹)  Tan›mlama ve S›n›fland›r›lma • Sanfilippo sendromu, heparan sülfat y›k›m bozuklu¤undan kaynaklanan otozomal resesif kal›t›lan bir lizozomal depo hastal›¤›d›r. • Hastal›¤›n klinik özellikleri, nispeten hafif somatik bulgular (orta derecede ciddi pençe gibi k›vr›k parmaklar ve viseromegali, korneal bulutlanma veya iskelet de¤ifliklikleri [örn. vertebral] çok azd›r veya yoktur) ile birlikte ciddi derecede zihinsel bozukluktur. Çocuklarda yaflanan problemler, afl›r› aktivite, zarar verici davran›fllar ve 4-6 yafl çocuklardaki di¤er davran›flsal bozukluklard›r. Klinik belirtiler genellikle 2 ile 6 yafl aras›nda ortaya ç›kar; ciddi derecede nörolojik bozukluk hastalar›n ço¤unda 6 ile 10 yafllar› aras›nda geliflir ve


920

Kal›tsal ve Genetik Hastal›klar

20 ile 30’lu yafllarda ölüm meydana gelir. Tip A, erken bafllayan, semptomlar› h›zl› seyreden ve k›sa yaflam ile sonlanan genellikle en ciddi formdur.

 ‹lgili Testler ve Tan›sal De¤erleri • ‹drarda heparin sülfat ölçümünün tan›sal de¤eri vard›r.

 Di¤er De¤erlendirmeler • Mukopolisakkaridoz III’ün her biri farkl› enzim kusurlar›ndan kaynaklanan dört tipi vard›r: heparan N-sülfataz (Tip A); alfa-N-asetilglukozaminidaz (Tip B); asetil KoA: alfa glukozaminid açiltransferaz (Tip C); ve N-asetilglukozamin 6-sülfataz (Tip D). • Tip A Sanfilippo sendromunun, Dachshund cinsi köpek modeli oluflturulmufltur.

 Önerilen Kaynaklar Esposito S, Balzano N, Daniele A, et al. Heparan N-sulfatase gene: two novel mutations and transient expression of 15 defects. Biochim Biophys Acta. 2000;1501:1-11. Schmidt R, von Figura K, Paschke E, Kresse H. Sanfilippo’s disease type A: sulfamidase activity in peripheral leukocytes of normal, heterozygous and homozygous individuals. Clin Chim Acta. 1977;80:7-16.

TAY-SACHS HASTALI⁄I (GM2 GANGL‹OZ‹DOZ, T‹P I; HEKSOZAM‹N‹DAZ A EKS‹KL‹⁄‹)  Tan›mlama ve S›n›fland›r›lma • Tay-Sachs hastal›¤›, heksozaminidaz A (HEXA) alfa alt ünitesini kodlayan gendeki (kromozom 15) mutasyonlar›n neden oldu¤u otozomal resesif bir lizozomal depo hastal›¤›d›r. Hastal›k Aflkenazi Yahudilerinde, Frans›z kökenli Kanadal›larda ve Cajunlarda daha yayg›nd›r. • ‹lerleyici nörolojik bir hastal›kt›r; klasik infantil formdaki bulgular fizikomotor fonksiyonlarda bozulma, körlük, kiraz k›rm›z›s› maküler lekeler ve seslere karfl› abart›l› irkilme tepkisidir, ölüm genellikle 2. yafllarda olur; jüvenil formda ise ölüm 15. yafllarda olur. Eriflkinlerinki kronik formdur.

‹lgili Testler ve Tan›sal De¤erleri • Serumda, lökositlerde, kültürü yap›lm›fl amniyotik hücre ve deri fibroblastlar›nda HEXA enzim ölçümü. • DNA dizilemesi ile mutasyon analizi • Beyinde gangliozid GM2 birikimi

Di¤er De¤erlendirilmeler • Kiraz k›rm›z›s› maküler lekeler sadece klasik infantil formda görülür. • Psödo varyant alleller olan 739C-T ve 745C-T, hastal›¤a yol açmadan HEXA aktivitesinde azalmaya neden olur; serum asit fosfataz aktivitesi normaldir.

 Önerilen Kaynak De Braekeleer M, Hechtman P, Andermann E, Kaplan F. The French Canadian Tay-Sachs disease deletion mutation: identification of probable founders. Hum Genet. 1992;89:83-87.


Genetik Hastal›klar • Trizomi 18

921

TR‹ZOM‹ 13  Tan›mlama ve S›n›fland›r›lma • Trizomi 13, yaflamla ba¤daflabilen üçüncü en yayg›n otozomal trizomidir. • Klinik olarak ciddi derecede zeka gerili¤i ve s›kl›kla holoprosensefali ve arinensefali içeren merkezi sinir sistem bozukluklar› görülür. Trizomi 13, genel olarak spontan abortusla sonuçlan›r; trizomi 13’lü canl› do¤umlar›n yaklafl›k yar›s› yaflam›n ilk ay›nda kaybedilir. • Trizomi 13’ün nedeni genellikle kromozom çiftinin mayotik ayr›lamamas›d›r ve tekrarlama riski çok düflük olan 47,XX (veya XY), +13 karyotip ile sonuçlan›r. Di¤er otozomal trizomilerdeki gibi risk, ilerlemifl anne yafl› ile artar. Di¤er bir neden ise, iki kromozom 13 ile beraber Robertsonian tip translokasyon sonucu, üçüncü bir kromozom 13’ün varl›¤›d›r; böyle bir durumda ebeveynlerden biri Robertsonian tip translokasyonun dengeli tafl›y›c›s›d›r. • Tekrarlama riski düflüktür fakat önemlidir; risk, özgül Robertsonian translokasyonun varl›¤›na ve translokasyon tafl›y›c›s›n›n cinsiyetine ba¤l›d›r. Prenatal tan› (kromozom analizi), bütün Robertsonian translokasyon tafl›y›c›lar›na önerilmelidir.

 ‹lgili Testler ve Tan›sal De¤erleri • Prenatal tarama: Maternal serum taramas›, trizomi 13’ün saptanmas›nda uygulanmaz. Bununla beraber, fetal bozukluklar önemlidir ve genellikle ikinci/üçüncü trimester ultrason taramas› ile saptan›r. • Kromozom analizi: Kromozom analizi, trizomi 13’ün tan›s›nda de¤erlidir; koriyonik villüs, amniyotik s›v› ve periferik kanda gerçeklefltirilebilir. • FISH: ‹nterfaz FISH yöntemi ile koriyonik villüs, amniyotik s›v› ve periferik kanda h›zl› sonuçlar elde edilir.

TR‹ZOM‹ 18  Tan›mlama ve S›n›fland›r›lma • Trizomi 18, yaflamla ba¤daflabilen ikinci en yayg›n otozomal trizomidir. Genellikle sporadiktir ve kromozom çiftinin mayotik ayr›lamamas› sonucunda meydana gelir; tekrarlama riski çok düflüktür. Trizomi 18 riski, ilerlemifl anne yafl› ile artar. • Trizomi 18’nin klinik bulgular› ciddi derecede zeka ve büyüme gerili¤idir. Klasik bulgu olan elin yumruk fleklinde s›k›l› durmas› (clenched fist) fetal ultrason taramas›nda saptanabilir. Trizomi 18 genel olarak spontan abortusla sonuçlan›r. Canl› do¤an trizomi 18 olgular›n›n yaklafl›k %90’› ilk y›lda kaybedilir.

 ‹lgili Testler ve Tan›sal De¤erleri • Maternal serum taramas›: Trizomi 18 riski, ya ilk ya da ikinci trimester maternal serum taramas› ile hesaplanabilir. Trizomi 18’in nadir görülmesinden dolay›, taramadaki saptanma oran› Down sendromu kadar baflar›l› de¤ildir fakat %60-80 oranlar›nda ve %0,4 yalanc› pozitiflik ile saptanabilece¤i bildirilmifltir.


922

Kal›tsal ve Genetik Hastal›klar

• Kromozom analizi: Kromozom analizi trizomi 18’in tan›s›nda de¤erlidir; koriyonik villüs, amniyotik s›v› ve periferik kanda gerçeklefltirilebilir. • FISH: ‹nterfaz FISH yöntemi ile koriyonik villüs, amniyotik s›v› ve periferik kanda h›zl› sonuçlar elde edilir.

TR‹ZOM‹ 21 (DOWN SENDROMU)  Tan›mlama ve S›n›fland›r›lma

• Trizomi 21, yaflamla ba¤daflabilen birinci en yayg›n otozomal trizomidir. • Down sendromlu kiflilerde zeka gerili¤i orta düzeydedir, karakteristik dismorfik özelliklerin yan›nda, lösemi ve Alzheimer hastal›¤›na yakalanma riski yüksektir. Kalp anomalileri yayg›nd›r. • Trizomi 21 riski, ilerlemifl anne yafl› ile artar.

 Etiyoloji • Nedeni genellikle, 47,XX (veya XY),+21 karyotipi ile sonuçlanan kromozom çiftinin mayotik ayr›lamamas›d›r. Tekrarlama riski düflüktür; 35 yafl alt› kad›nlar için risk, yafl ile iliflkili riskten yaklafl›k olarak %1 oran›nda daha büyüktür, 35 yafl üstü kad›nlar için risk ise yafl ile iliflkili riskten farkl› de¤ildir. • Di¤er bir neden de, iki kromozom 21’in serbest kopyas› ile Robertsonian tip translokasyonunun kombinasyonu sonucunda üçüncü bir kromozom 21’in ortaya ç›kmas›d›r; böyle bir durumda ebeveynlerden biri Robertsonian tip translokasyonunun dengeli tafl›y›c›s›d›r. Trizomi 21’in tekrarlama riski, özgül Robertsonian translokasyonunun varl›¤›na ve translokasyon tafl›y›c›s›n›n cinsiyetine ba¤l›d›r. Prenatal tan› (kromozom analizi), bütün Robertsonian translokasyon tafl›y›c›lar›na önerilmelidir.

 ‹lgili Testler ve Tan›sal De¤erleri • Prenatal maternal tarama: Trizomi 21 riski, fetal ultrasonografik ölçümler ve maternal serum analitlerinin ölçümü ile hesaplanabilir. Bu risk analizi, birinci trimester ve ikinci trimesterde yap›l›r veya her ikisi kombine (entegre test) edilerek de uygulanabilir. Down sendromu saptanma oran›, ölçülen de¤iflkenlere ve yalanc› pozitifli¤e ba¤l› olarak de¤iflir. ‹kinci trimesterde yap›lan maternal serum dörtlü tarama testinin Down sendromu saptanmas›ndaki oran› %5 yalanc›-pozitiflik oran›yla %80’dir; entegre testin ise %5 yalanc›-pozitiflik oran›yla %90’d›r. • Kromozom analizi: Kromozom analizi, trizomi 21 tan›s›nda de¤erlidir; koriyonik villüs, amniyotik s›v› ve periferal kanda gerçeklefltirilebilir. • FISH: ‹nterfaz FISH yöntemi ile koriyonik villüs, amniyotik s›v› ve periferik kanda h›zl› sonuçlar elde edilir.

A‹LESEL D‹SOTONOM‹  Tan›mlama ve S›n›fland›r›lma • Ailesel disotonomi (kal›tsal duyusal ve otonomik nöropati tip II, Riley-Day sendromu) hemen hemen tamamiyle Aflkenazi Yahudi toplumu ile s›n›rl› otozomal resesif bir hastal›kt›r.


Genetik Hastal›klar • Turner Sendromu (45, X Karyotip ve Varyantlar›)

923

• Hastal›kta duyusal, sempatik ve parasempatik nöronlar›n geliflim ve sa¤ kal›m› etkilenir. Bu durum, a¤r›ya karfl› duyars›zl›k, göz yafl› üretiminin olmamas›, büyümede gecikme, de¤iflken kan bas›nc› gibi çeflitli klinik bulgulara yol açar. Hastalar›n yaflam süreleri k›sad›r.

 ‹lgili Testler ve Tan›sal De¤erleri • Ailesel disotonominin günümüzdeki tan›s›, IKBKAP (B-hücrelerindeki kappa hafif polipeptid zincir geninin h›zland›r›c› bölgesine ba¤lanan inhibitör, kinaz kompleks -iliflkili protein) geninin moleküler genetik analizi ile yap›l›r. • Hedeflenmifl mutasyon analizi; Bu analiz, iki mutasyon (VS20+6T>C ve R696P) için uygundur. Bu mutasyonlar hastal›ktan etkilenmifl Aflkenazi Yahudi kökenli kiflilerde mutant allellerin >%99’dan sorumludur. • Dizi analizi: IKBKAP geninin kodlanan bütün bölgelerinin analizi.

 Önerilen Kaynak Blumenfeld A, Slaugenhaupt SA, Liebert CB, Temper V, Maayan C, Gill S, et al. Precise genetic mapping and haplotype analysis of the familial dysautonomia gene on human chromosome 9q31. Am J Hum Genet. 1999;64:1110-1118.

TURNER SENDROMU (45,X KARYOT‹P VE VARYANTLARI)  Tan›mlama ve S›n›fland›r›lma

• Turner sendromu ço¤unlukla 45,X olarak bilinir ancak Turner sendromlu kiflilerin yaklafl›k olarak %50’si bu karyotipin çeflitli varyasyonlar›na sahiptir. • Hastalar›n yaklafl›k %15’i, biri normal X, di¤eri ise yap›sal olarak anormal X kromozoma sahiptir. Hastalar›n yaklafl›k olarak %25-30’u ise mozaiktir; hücrelerin bir k›sm› 45,X karyotipine sahip iken, di¤er hücreler ya iki normal X kromozomuna (ör., 45,X/46,XX) veya biri normal, di¤eri anormal X kromozomuna (ör., 45,X/46,X,i(Xq)) veya bir X ve bir Y kromozomuna (ör., 45,X/46,XY) sahip olabilirler.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir? • Turner sendromu için çok say›da fenotipik anormallikler patognomoniktir. En belirgin karakteristik bulgular, boy k›sal›¤› (150 cm veya 5 feet’in alt›nda) ve gonadal disgenez (genellikle fibröz bant fleklinde gonadlar). Fetal kistik higroma (lenfödem sonucunda olan postnatal boyun kal›nlaflmas›) yayg›n bir bulgudur. • ‹liflkili di¤er anormal bulgular saç hatt›n›n düflük olmas›, genifl gö¤üs ve genifl aral›kl› meme uçlar›, d›fla k›vr›lan dirsek (kübitus valgus), kalp anomalileri (s›kl›kla aort koarktasyonu) ve böbrek anomalilerdir.

‹lgili Testler ve Tan›sal De¤erleri • Turner sendromlu hastalarda karyotip analizi, klinik aç›dan önemlidir. X kromozomundaki farkl› mutasyonlardan kaynaklanan Turner sendromlu olgularda görülen semptomlar›n ço¤u rastgele da¤›l›m gösterse de, fenotiple ilgili birkaç iliflki kurulabilmifltir.


924

Kal›tsal ve Genetik Hastal›klar

Xq25’in distalindeki k›r›klarda nadiren görülen sekonder amenore ve prematür menopoz d›fl›nda herhangi bir fenotipik bulgu mevcut de¤ildir. K›sa boy fenotip, büyük ölçüde k›sa kolun distal bölgesindeki delesyonlar ile iliflkilidir; uzun kol delesyonlar› ile daha az iliflkilidir. • Y kromozom materyali varl›¤›n›n saptanmas› t›bbi aç›dan önem arz eder, çünkü bu durumda cinsiyet de¤ifltirmifl kiflilerde gonodoblastoma için artm›fl bir risk söz konusudur. Böyle bir durumda, Y kromozom DNA’s›n›n saptanmas›na yönelik moleküler çal›flmalar yap›lmal›d›r. Turner sendromlu nadir olgularda, Y kromozomunun bir parças›n›n eksik oldu¤u 46, XY karyotipi saptanm›flt›r.

 Önerilen Kaynaklar Levilliers J, et al. Exchange of terminal portions of X- and Y-short arms in human XY females. Proc Natl Acad Sci USA. 1989;86:2296-3000. Therman E. Susman B. The similarity of phenotypic effects caused by Xp and Xq deletions in the human female: a hypothesis. Hum Genet. 1990;85:175-183.

WOLMAN HASTALI⁄I

 Tan›mlama ve S›n›fland›r›lma • Wolman hastal›¤›, vücut dokular›nda total kolesterol ve trigliserid birikimiyle sonuçlanan lizozomal asid lipaz (LIPA; LAL) aktivite eksikli¤inin yol açt›¤› otozomal resesif bir hastal›kt›r. • Wolman hastal›¤›n›n iki önemli formu vard›r; ciddi infantil formu olan Wolman hastal›¤› ve daha hafif formu olan geç bafllang›çl› kolesteril ester depo hastal›¤› (CESD). Her iki formun da nedeni LIPA geninin farkl› bölgelerindeki mutasyonlard›r.

‹lgili Testler ve Tan›sal De¤erleri • LIPA gen mutasyonlar›n›n dizi analizleri • Lökositlerde, fibroblast veya amniyosit kültürlerinde asit lipaz aktivitesinin ölçülmesi.

Di¤er De¤erlendirmeler • Periferik kan yaymas›, lökositlerde belirgin vakuolizasyonu (nukleus ve sitoplazmas›nda) gösterir. Anormal karaci¤er fonksiyon test sonuçlar›n›n nedeni lipid birikimidir. • CT taramas›nda yayg›n kalsifikasyon ile birlikte adrenal kortikal fonksiyonda azalma kaydedilir.

 Önerilen Kaynaklar Anderson RA. Byrum RS, Coates PM, Sando GN. Mutations at the lysosomal acid cholesteryl ester hydrolase gene locus in Wolman disease. Proc Natl Acad Sci USA. 1994; 91:2718-2722. Assmann G, Fredrickson DS. Acid lipase deficiency (Wolman’s disease and cholesteryl ester storage disease). In: Stanbury JB, Wyngaarden JB, Fredrickson DS, et al., eds. Metabolic Basis of Inherited Disease. 5th ed. New York: McGraw-Hill; 1983:803-819.


Moleküler Yöntemlre Ait Terminoloji Sözlü¤ü

925

MOLEKÜLER YÖNTEMLERE A‹T TERM‹NOLOJ‹ SÖZLÜ⁄Ü Dizi karfl›laflt›rmal› genomik hibridizasyon (aCGH): Standart kromozomal analiz yöntemleri ile saptanamayan (çok ufak de¤iflimler) DNA kopya say›s› varyantlar›n› (ör., kromozomal parçalar›n eksilmesi veya artmas›) saptayabilen mikrodizileme temelli bir tekniktir. Ancak translokasyonlar gibi, dengeli kromozomal oluflumlar bu teknikle saptanamaz. Kromozom analizini tamamlayan veya yerini alan bir yöntem olarak kullan›l›r; tek gen mutasyonlar›n› saptayamaz. Allel-spesifik oligonukleotid (ASO) testi: Bir DNA örne¤inde kendisine komplemanter diziyi tan›yarak ba¤lanan, yaklafl›k 20 baz çifti uzunlu¤undaki (bir oligonükleotid) sentetik bir DNA dizisinin kullan›lmas› ile gerçeklefltirilen, özgül mutasyon saptama yöntemidir. bDNA testi: Dall› DNA testi, RNA’ya ba¤land›¤› bilinen fosforesan özellikteki kimyasal maddenin, analizi yap›lacak DNA’ya eklenmesi yoluyla gerçeklefltirilen yöntemdir. Analizi yap›lan örnekte ne kadar fazla RNA molekülü varsa, test örne¤i o kadar parlakt›r; bu test, örnekteki (ör., viral bulaflma) RNA miktar›n› direk olarak ölçmek için kullan›l›r. Boncuk dizi (bead array): Farkl› floresan boya kar›fl›mlar› kullan›larak veya barkod teknolojisiyle iflaretlenerek haz›rlanan boncuk dizilerdir. Boncuklar›n yüzeyine ba¤lanan özgül oligonükleotidler ile özgül hedeflerin saptanmas› sa¤lan›r. Özgül bir boncu¤a ba¤l› özgül oligonukleotidlerin farkl› kombinasyonlar›, belirli bir hedef DNA dizisinin varl›¤›n› veya yoklu¤unu saptayabilir. Kromozom analizi: Bantlanm›fl mitotik kromozomlar›n mikroskopik olarak incelenmesi, genomun gözden geçirilmesini sa¤lar. Hücreler metafaz aflamas›nda olmal›d›r; bu nedenle hücrelerin kültürü yap›lmas› ve görülebilen kromozomlar›n elde edilebilmesi için kültürün metafaz aflamas›nda kimyasal yolla durdurulmas› gerekir. Kromozomal sapmalar›n saptanabilmeleri için, bu de¤iflimlerin en az›ndan 5-10 Mb büyüklü¤ünde olmas› gerekir. Denatüre edici gradient jel elektroforezi (DGGE): Bu yöntemde ayn› uzunlukta çift zincirli DNA’lar›n sekans de¤iflikliklerinin saptanmas› için, yüksek s›cakl›kta ve denatüran (formamid ve üre gibi kimyasal denatüranlar) gradienti oluflturulmufl poliakrilamid jelde tek zincirli DNA’ya ayr›lmalar› için gerekli enerji farkl›l›¤›ndan faydalan›l›r. DNA fragmentleri, zincirin belirli bölgesindeki GC baz çiftinin AT baz çifti oran›n›n belirledi¤i denatürasyon s›cakl›klar›na göre jelde hareket eder. Mutasyon analizi için do¤rulama testi gereklidir. Denatüre edici yüksek performansl› s›v› kromatografisi (DHPLC): DNA dizisindeki de¤iflikliklerin belirlenmesi için kullan›lan büyük ölçekli bu kromatografik yöntem, mutasyonsuz (yabani tip) ile mutasyonlu DNA zincirleri aras›nda heterodubleks oluflumuyla mutasyonlar›n h›zl› saptanmas›na olanak sa¤lar. Mutasyonun niteli¤ini belirlemek için ekzonun dizilenmesi gerekir. Tan›sal test: Özel t›bbi bir durumun varl›¤›n› do¤rulamak için gerçeklefltirilen test. Moleküler testler günümüzde, enfeksiyöz, genetik ve kan›tlanm›fl genetik risk faktörleri ile iliflkisi olan hastal›klardan flüphe edilen durumlar›n de¤erlendirilmesi amac›yla kullan›lmaktad›r. Son birkaç y›lda farmakogenetik analizlerin gelifltirilmesi, ilaç ve dozunun kiflisel de¤iflkenlere ba¤l› olarak seçimini mümkün k›lm›flt›r. Floresan in situ hibridizasyon (FISH): Floresan olarak iflaretlenmifl, klonlanm›fl bir dizinin mitotik kromozomlara veya interfaz nukleusuna moleküler hibridizasyonudur. FISH, en az 100 kb büyüklü¤ünde olan kromozomal yeniden düzenlemeleri veya de¤iflimleri saptamak için genomun spesifik bir bölgesini sorgulayan tekniktir.


926

Kal›tsal ve Genetik Hastal›klar

Floresan temelli fragment büyüklük analizi, tandem tekrarlar›n›n uzamas› veya k›salmas› gibi DNA fragmentinin büyüklü¤ünde de¤iflime neden olan mutasyonlar›n/varyantlar›n saptanmas› için kullan›lan bir yöntemdir. PCR reaksiyonunda floresan olarak iflaretli fragmentler kapiler elektroforez kullan›larak büyüklüklerine göre ayr›l›r ve daha sonra bir analiz yaz›l›m› kullan›larak yorumlan›r. Bir örnek için farkl› renklerde floresan boyalar kullan›labilir. Floresan boya renklerinden biri, büyüklük standard›n› (baz çifti) iflaretlemede kullan›l›r. Analiz yaz›l›m›, büyüklük standartlar›n› kullanarak her bir örnek için standart bir e¤ri oluflturur ve daha sonra her bir örne¤in floresan iflaretli fragmentlerinin büyüklü¤ü ait oldu¤u standart e¤risi ile karfl›laflt›r›larak saptan›r. Floresan rezonans enerji transferi (FRET): ‹ki kromofor aras›nda enerji transferini tan›mlayan mekanizma. Genom: Bir gametin, bir kiflinin, bir toplumun veya bir türün tüm genetik bilgisini içeren DNA dizisinin tamam›. Genomiks: Genomun yap›sal ve fonksiyonel çal›flmalar› ile ilgili genetik alan. Genotipleme: PCR, DNA dizileme, ASO problar›, DNA mikrodizilere veya boncuklara hibridizasyon gibi yöntemler kullan›larak bir kiflinin genetik yap›s›n› belirlemeye yönelik ifllemler. Haplotip analizi: Bir kromozom üzerinde belirli bir yer kaplayan ve beraber kal›t›lma e¤ilimi olan bir gen grubu gibi, bir dizi yak›n ba¤lant›l› lokusun kenetlenme derecesinin belirlenmesidir. Hibridizasyon: Nükleik asitler aras›ndaki benzerlik ve bu benzerli¤in derecesini belirlemede kullan›lan hibridizasyon yönteminde hibrit ad› verilen kompleksler oluflturulur. Bu kompleksler, sabitlenmifl bir bileflen veya bir çözelti içerisindeki tek iplikli DNA veya RNA’n›n benzer dizileri aras›ndaki etkileflimleri ile oluflur. Invader® kimya: Efl zamanl› gerçekleflen iki izotermal reaksiyondan oluflur; mutasyonu saptayan birinci reaksiyon ve sinyali ço¤altan ikinci reaksiyon. Floresan sinyal, FRET (floresan rezonans enerji transfer) ile iflaretli sentetik bir oligonükleotid probun kesilmesiyle oluflturulur. Karyotip, kromozomal anormallikleri saptamak için kromozomlar›n efllefltirilmifl s›ralanmas› Ligaz zincir reaksiyonu (LCR): Hedef DNA’ya komplemanter sentetik iki oligonükleotidin hedef DNA’ya hibridizasyonu ve ligasyonu temeline dayanan DNA amplifikasyon teknolojisidir. Ba¤lant› analizi: Hastal›¤a neden olan bir mutasyonun kal›t›m›n› izlemek için ilgilenilen genin içinde veya yak›n›nda olan DNA dizi polimorfimlerinin (normal varyantlar›n) araflt›r›lmas›. Microarray (Mikrodizi, DNA çipleri): Gen haritalamas›, gen dizisi veya ifadesindeki de¤iflikliklerin saptanmas› veya dizinin belirlenebilmesi için bir çözelti içinde veya kat› bir ortama sabitlenmifl olan çok büyük bir oligonükleotid prob setine nükleik asit örne¤inin (hedef) hibritlenmesini içerir. MLPA (Multipleks Ligasyon Esasl› Prob Amplifikasyonu): Yüksek duyarl›l›kla, bir gen içindeki tüm veya seçilmifl eksonlar›n kopya say›lar›n› belirleyerek delesyon ve duplikasyonlar› saptar. Mutasyon taramas›: Spesifik bir DNA bölgesindeki yeni dizi varyantlar›n›n araflt›r›lmas›. Nothern blot: RNA örne¤inin bir bölümüne veya tamam›na komplemanter bir hibridizasyon probu kullan›larak RNA saptanmas›d›r; gen ekspresyon çal›flmalar›nda kullan›l›r. Oligonükleotid ligasyon analizi (OLA): Bilinen SNP’lerin saptanmas›n› sa¤layan h›zl›, duyarl› ve özgül bir yöntemdir. Bu yöntem iki oligonükleotid probun (kapat›c› (capture) ve reporter prop) komplemanter hedef DNA’ya ba¤lanmas›n› ve DNA ligaz taraf›ndan bir-


Moleküler Yöntemlre Ait Terminoloji Sözlü¤ü

927

lefltirilmesini temel al›r. Bir prob, komplemanter hedef diziyle tam olarak efllefliyorsa DNA ligaz taraf›ndan birlefltirilir ve böylece SNP saptanabilir; di¤er yandan kapat›c› (capture) probun 3’ ucunun eflleflmemesi (mismatch) DNA ligaz›n problar› birlefltirmesini önler. Polimeraz zincir reaksiyonu (PCR): k›sa bir DNA (ters transkripsiyonu takiben RNA) dizisinin ço¤alt›lmas›n› (DNA sentezi) temel alan moleküler bir tekniktir; iki oligonukleotid primerinin DNA’ya ba¤lanmas›n› takiben DNA polimeraz taraf›ndan primerlerin uzat›lmas› ve bu siklüsün defalarca tekrarlanmas›d›r. Proteom: Özel koflullar alt›ndaki belirli bir sürede, hücre veya dokularda genom taraf›ndan ifade edilen tüm proteinler. Proteomikler: Proteomun yap› ve fonksiyonunun karfl›laflt›rmal› analizini ve düzenlenmesini kapsayan biyokimya/genetik alan›. Pirosekanslama: Tek zincirli DNA’n›n dizilenmesi yöntemidir. Her seferinde bir baz çifti olmak üzere, tek zincirli DNA boyunca komplemanter zincir sentezlenir. Her aflamada ilave edilen baz, kemilüminesan enzim kullan›larak ölçülen DNA polimeraz (DNA sentezleyen bir enzim) aktivitesi ile saptan›r. Gerçek zamanl› (Real-time) PCR (Kantitatif): Örnekteki DNA veya haberci RNA (mRNA) miktar›n› belirlemek için kullan›lan bir yöntemdir; belirli bir DNA veya RNA dizisinin kopya say›s›, nispi (dokular aras›nda veya özgül bir referans genle karfl›laflt›rma yap›larak) veya kesin say› olarak diziye özgül floresan iflaretli primerler kullan›larak saptan›r. Miktar tayini, PCR siklüsünün her aflamas›nda ço¤alan ürün miktar› ölçülerek yap›l›r. Restriksiyon enzimi (RE): Bakterilerin virüslere karfl› kendilerini koruma sisteminin bir parças› olan bu enzimler, virüs DNA’s›n› özgül bir bölgesinden keserler. DNA’n›n genotiplemede kullan›labilecek özgül fragmentlere kesilmesinde birçok RE kullan›l›r. Ters hibridizasyon (line probe assay; LIPA): Biyotinlenerek ço¤alt›lan PCR ürünü, membran (ör., nitroselülöz) striplerinde paralel s›ralar olarak tutturulmufl olan oligonükleotidlere hibridize edilir. Hibridize olmam›fl PCR ürünü, strip y›kanarak uzaklaflt›r›l›r. Alkali fosfataz iflaretli streptavidin konjügat› gibi bir belirleyici, biyotinlenmifl hibride ba¤lan›r ve takiben kromojenik bir substrat (BCIP/NBT) eklenerek, bant paterni görülebilir hale getirilir. Membran stripinin üst band› genellikle pozitif kontrol içerir. Ters transkripsiyon: Bir RNA dizisinden, ona komplementer DNA dizisinin sentezidir; sentez, RNA’ya ba¤l› bir DNA polimeraz olan ters transkriptaz taraf›ndan gerçeklefltirilir. Restriksiyon parça uzunluk polimorfizmi (RFLP) analizi: DNA örne¤inin restriksiyon enzimleri taraf›ndan küçük parçalara bölündü¤ü ve oluflan parçalar›n büyüklüklerine göre ayr›ld›¤› yöntemdir. RFLP yöntemi, mutasyonlar›n saptanmas›nda ve/veya babal›k testi için kullan›l›r. Dizi analizi: Bir DNA örne¤indeki nükleotid dizisinin saptanmas›d›r. Dizi analizi tek baz de¤iflimleri, mikrodelesyonlar ve mikroinsersiyonlar gibi mutasyonlar›n analizinde alt›n standartt›r. Tek nükleotid polimorfizmi (SNP): Genomik DNA’daki tek bir nükleotidin, bu durumdaki ola¤an nükleotidden farkl› oldu¤u de¤iflimidir. Baz› SNP’ler hastal›¤a neden olurken, di¤er SNP’ler fonksiyonel önemleri olmayan normal varyasyonlard›r. Southern blot: Bir hibridizasyon probu olarak kullan›lan DNA parças›na komplemanter olan elektroforezle boyutuna göre ayr›lm›fl ve membrana sabitlenmifl DNA dizilerinin tan›mlanmas›nda kullan›l›r. Tek zincir konformasyon polimorfizmi (SSCP): Denatüre edici olmayan jelde ve sabit ›s›da, elektroforetik hareketlilikteki farkl›l›klar temel al›narak DNA dizisindeki de¤iflikliklerinin saptand›¤› yöntemdir. Bu yöntem mutasyon taramas› için kullan›labilir fakat mutasyonun dizileme gibi di¤er bir yöntem ile do¤rulanmas› gerekir.


928

Kal›tsal ve Genetik Hastal›klar

Hedeflenmifl mutasyon analizi: Bir veya daha fazla özgül mutasyon testi. S›cakl›k gradyan jel elektroforezi (TGGE): ayn› uzunluktaki çift zincirli DNA fragmanlar›n›n tek zincirli DNA zincirlerine ayr›lmalar› için gerekli enerjinin farkl›l›¤› temel al›narak, poliakrilamid jel elektroforezi esnas›nda sadece ›s› gradyan› kullan›larak DNA dizisindeki de¤ifliklikleri saptar (DGGE’de denatüranlar kullan›l›r). Mutasyon analizi için do¤rulama testi gereklidir. Transkripsiyon-arac›l› amplifikasyon (TMA): Hedef bir nükleik asitten bir RNA amplikonu yapmak için RNA transkripsiyonu (RNA polimeraz kullan›l›r) ve DNA sentezi (ters transkriptaz kullan›l›r) kullanan izotermal hedef nükleik asit amplifikasyon yöntemidir. TMA hem RNA hem de DNA ço¤alt›lmas› için kullan›l›r ve döngü bafl›na 100-1000 kopya yap›l›r. TMA yöntemi, döngü bafl›na sadece iki kopya yap›lan PCR ve LCR’dan farkl›d›r.


BÖLÜM 12

İmmün ve Otoimmün Hastalıklar Liberto Pechet Çeviri: Prof. Dr. Mehmet Güven Genel Bak›fl 929 ‹mmün ve Otoimmün Hastal›klar 930 Felty Sendromu 930 Kar›fl›k Ba¤ Dokusu Hastal›¤› 930 Romatizmal Polimiyalji 931 Polimiyozit, Dermatomiyozit ve ‹nklüzyon Cisimcik Miyoziti 931 Psödogut 932 Psöriyaz ve Psöriyaz-‹liflkili Artrit 933 Reaktif Artrit (Reiter Sendromu) 933 Retroperitoneal Fibroz 934 Romatoid Artrit 935 Sjögren Sendromu (SS) 935 Sistemik Lupus Eritematozus 936 Sistemik Skleroz (Skleroderma) 938 Wegener Granülomatozu 939

GENEL BAKIfi Otoimmünite, kendi antijenine karfl› geliflen anormal immün yan›t olarak tan›mlan›r. Bir neden olmaks›z›n T hücrelerinin veya B hücrelerinin ya da her ikisinin aktivasyonu otoimmüniteye yol açar. Otoimmün hastal›klar, otoimmünitenin patolojik sonucudur; immün sistemin kiflinin kendi vücut dokular›na sald›rmas›yla geliflir. Bu hastal›klar›n ço¤unda, hastal›¤a neden olan etmen bilinmemektedir. • Otoimmün hastal›klar›n geliflimine neden olan birçok faktör vard›r: • S›n›f I ya da s›n›f II HLA moleküllerine özgü genetik yatk›nl›k • Çevresel etmenler (ilaçlar, olas› kimyasal maddeler gibi) • Enfeksiyon ajanlar› (Mycoplasma pneumoniae, HIV gibi) • Düzenleyici T hücrelerinin kayb› • Sitokin yap›m›nda bozukluklar Otoimmün bir hastal›k, ço¤unun organa özgü oldu¤u otoantikorlar›n varl›¤›yla gösterilir. Diyabette oldu¤u gibi di¤erleri de deneysel olarak gösterilmifltir. Otoantikorlar›n ço¤u çeflitli hastal›klarda çapraz tepkime gösterir iken, bazen herhangi bir klinik bulgu oluflturmadan da bulunabilirler. Otoimmün hastal›klar›n 80’den fazla farkl› tipi vard›r ve bir hastada birden fazla otoimmün hastal›k görülebilir: • Otoantikorlar bir kiflinin eritrositlerine, lökositlerine ve trombositlerine veya bunlar›n birkaç›na karfl› oluflmufltur (ör., Evans sendromu, nötropeni, PA, ITP).

929


930

‹mmün ve Otoimmün Hastal›klar

• Vaskülitlerin çeflitli tiplerinde kan damarlar›na karfl› oluflan otoantikorlar (Wegener granülomatozu, dev hücreli arterit) • Ba¤ dokusu hastal›klar› (SLE, Sjögren sendromu, sistemik skleroz, RA, kar›fl›k ba¤ dokusu hastal›¤›) • Endokrin bezler (Tip I diyabet, tiroidit) • Kaslar (Bkz., romatizmal polimiyalji, kar›fl›k ba¤ dokusu) • Eklemler (Bkz., RA) • Deri (Bkz., SLE, sistemik skleroz) • Nörolojik sistem (Bkz., mültipl skleroz) • Sindirim sistemi (inflamatuvar barsak hastal›klar›)

 Önerilen Kaynak Davitson A. Diamond B. Autoimmune Diseases. N Eng J Med. 2001; 345:340-348.

‹MMÜN VE OTO‹MMÜN HASTALIKLAR FELTY SENDROMU  Tan›mlama

• Felty sendromu, hastal›k süresi uzun, agresif romatoid artrit formunda, nötropeni ve splenomegali ile karakterizedir. • Sendrom, RA’l› hastalar›n çok az›nda geliflir ve 30 yafl›ndan büyük kad›nlarda daha yayg›nd›r.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir? • Ço¤u hastadaki bulgular genel halsizlik, yorgunluk, ifltah kayb› ve istemsiz kilo kayb›d›r. • Felty sendromlu baz› hastalarda, pnömoni veya deri enfeksiyonlar› gibi tekrarlayan enfeksiyonlar görülür. Enfeksiyonlara karfl› artm›fl duyarl›l›¤›n nedeni, Felty sendromunun karakteristik bir özelli¤i olan düflük WBC say›s›d›r.

 Laboratuvar Bulgular› • Hematoloji: WBC say›s›n›n<2500/μL (veya <2000 granülosit) olmas›, tan› için gereklidir. Granülositopeni a¤›r ise hastalarda bakteriyal enfeksiyon geliflebilir. Anemi ve trombositopeni görülebilir veya splenomegali ile (hipersplenizm) a¤›rlaflabilir. ESR ve CRP çok yüksektir. Kemik ili¤i incelemesi, nötropeniye neden olan di¤er faktörleri elimine etmek için gerekli olabilir. • Seroloji: ANA’lar, antihiston antikorlar› ve ANCA’lar hastalar›n büyük bir ço¤unlu¤unda pozitiftir. RF yüksek titrelerde pozitiftir. Dolafl›mdaki immünkompleksler ve immünglobin düzeyi, RA’dakinden daha yüksektir. Kompleman düzeyleri RA’dakinden daha düflüktür.

KARIfiIK BA⁄ DOKUSU HASTALI⁄I  Tan›mlama

• Kar›fl›k ba¤ dokusu hastal›¤› (MCTD), SLE (Bkz., s.896), özellikle kütanöz formu olan sistemik skleroz (Bkz., s.897) ve polimiyozit (Bkz., s.892) ile efl zamanl› ortaya ç›kan bir sendromdur.


‹mmün ve Otoimmün Bozukluklar • Polimiyozit, Dermatomiyozit ve ‹nklüzyon Cisim Miyoziti

931

 Kimlerden fiüphelenilmelidir? • Hastal›¤›n erken evrelerinde hastalar çabuk yorulma, fliflkin parmaklar, Raynaud fenomeni, artrit ve kas a¤r›s›ndan flikayet ederler. • Giderek geliflen di¤er bulgular; eroziv poliartrit, sklerodaktili, kalsinoz ve kütanöz telanjiektazi. Pulmoner hipertansiyon geliflerek ölüme sebep olabilir.

 Laboratuvar Bulgular› • Seroloji: Belirli karakteristik serolojik bulgular; yüksek titrelerde anti-U1 RNP (afla¤›da verildi¤i gibi) MCDT’yi di¤er hastal›klardan ba¤›ms›z hale k›lar. Benekli boyanma özelli¤i gösteren yüksek titreli (>1:1000) pozitif ANA (Bkz., s.59) mevcuttur fakat hastal›¤a özgü de¤ildir. Anti-U1 RNP antikorlar› (özellikle A bileflenlerine ve 68 kD proteinlere karfl› olan antikorlar) hastal›¤›n tan›s›na yarayan bulgulard›r. Sistemik skleroz için özgül otoantikor yoktur. • Hematoloji: yükselmifl ESR • Laboratuvar: yükselmifl CRP

 Önerilen Kaynak Bennet RM. Definition and diagnosis of mixedc onnective tissue dissease. Up To Date Rose B, ed. Waltham, MA: Up To Date Inc.; 2009

ROMAT‹ZMAL POL‹M‹YALJ‹  Tan›mlama

• Romatizmal polimiyalji (PR), omuz, boyun, s›rt, kalça ve uyluk kaslar›nda sertlik ve a¤r› ile karakterizedir. Elli yafl üstü bireylerde görülür. Dev hücreli arterit (GCA)’li hastalar›n %50’sinde PR geliflirken, PR’li hastalar›n yaklafl›k %15’inde GCA geliflir. Her iki hastal›k ta, HLA-DR4 ile iliflkilidir. • Hastal›kta tipik patolojik bulgu yoktur, fakat 20-30 mg prednizona olan h›zl› yan›t karakteristiktir.

Kimlerden fiüphelenilmelidir? • Tipik hastal›k bulgular›; genel keyifsizlik ve yorgunluk; omuz, boyun, pelvik kufla¤› ve/veya bilek ve dizlerde a¤r› ve s›z›d›r.‹fltah kayb›, istemsiz kilo kayb› ve depresyon ortak semptomlard›r.

Laboratuvar Bulgular› (non-spesifik) • Hematoloji: ESR belirgin olarak yüksektir, genellikle>60 mm/sa, fakat>100 mm/sa de olabilir. Bununla beraber, hastal›¤›n hafif seyretti¤i baz› kiflilerde ESR’de hafif bir yükselme vard›r. • Laboratuvar: CRP yüksektir; ESR’den daha duyarl› ve hastal›k aktivitesi aç›s›ndan daha iyi bir indeks oldu¤u düflünülür.

POL‹M‹YOZ‹T, DERMATOM‹YOZ‹T VE ‹NKLÜZYON C‹S‹MC‹K M‹YOZ‹T‹  Tan›mlama

• Polimiyozit (PM), dermatomiyozit (DM) ve inklüzyon cisimcik miyoziti (IBM), iliflkili üç inflamatuvar miyopatilerdir. • DM ile PM aras›ndaki as›l fark, DM’nin deri lezyonlar›n›n farkl›l›¤› ile ilgilidir. S›kl›kla altta yatan kanser ile iliflkilidir. PM direkt olarak T-hücre arac›l› kas hasar›n› yans›t›rken,


932

‹mmün ve Otoimmün Hastal›klar

DM damarlarda immün kompleks birikimi ile karakterizedir ve kompleman arac›l› vaskülopati olabilece¤ini düflündürür. • IBM, PM ile genel olarak benzer özelliklere sahiptir ancak kas biyopsilerindeki tipik inklüzyon cisimlerinin varl›¤› IBM için tan›sald›r.

 Laboratuvar Bulgular› Üç hastal›¤›n da tan›s› klinik öykü, serum kas enzimleri, otoantikorlar, EMG bulgular› ve kas biyopsisi bulgular›na dayan›r. Daha sonra, özellikle IBM (Bkz., yukar›ya) için, inflamatuvar miyopatinin kesin ay›r›c› tan›s› özgül testler ile yap›l›r. • Temel Laboratuvar: Kas enzimleri: PM, DM veya IBM’li hastalarda en az›ndan bir kas enziminde artma kaydedilir ancak hastalar›n ço¤unda bütün kas enzim aktiviteleri yükselmifltir. Art›fl düzeyi IBM’de daha azd›r. Afla¤›da yükselen enzimler verilmifltir; • CK: Aktif PM ve DM’de 50 kat, IBM’de 20 kat artabildi¤inden dolay› en duyarl› enzimdir • LD • Aldolaz • AST • ALT • SGOT ve SGPT • Seroloji: ANA,, DM veya PM’li hastalar›n %80’ninden fazlas›nda pozitiftir. Miyozite özgü antikorlar, DM veya PM’li hastalar›n %30’unda pozitiftir. En yayg›n› Jo-1 antikorlar›d›r. Di¤er otoantikorlar›n (anti-Ro, anti-La, anti Sm veya anti-ribonukleoprotein) pozitif olmas›, miyozit ile iliflkili birbirleriyle örtüflen ba¤ dokusu hastal›klar›n›n varl›¤›n› gösterir. • Hematoloji: ESR normaldir veya hafif artm›flt›r. • Moleküler testler: Gen ifade profilleri, gelecekte tan›sal olarak kullan›labilir.

 Önerilen Kaynak Miller ML. Clinical manifestations and diagnosis of adult dermatomyositis and polymyositis. UpTo Date. Rose B, ed. Waltham, MA: UpToDate, Inc.; 2009.

PSÖDOGUT

 Tan›mlama • Eklem s›v›s›nda (sinoviyal s›v›), kalsiyum pirofosfat dehidrat (CPPD) birikiminin neden oldu¤u ani ve a¤r›l› ataklar›n görüldü¤ü bir hastal›kt›r ve klasik ürat kaynakl› gut hastal›¤›na benzer. CPPD birikiminin sonucu, pirofosfat artropatisidir. • Kondrokalsinoz terimi, CPPD kristalleri birikiminin neden oldu¤u ba¤ dokusundaki kalsifikasyona efllik eden radyografik bulgular için kullan›l›r.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir? • Olas› hastalar genellikle yafll›d›r ve özellikte dizi etkileyen akut veya subakutartrit ataklar› vard›r. CPPD birikimi, ço¤unlukla dejeneratif artritli kiflilerde görülür.

 Laboratuvar Bulgular› (non-spesifik) • Sinoviyal S›v› ‹ncelemesi: Kompanse polarize ›fl›k mikroskopu, çift k›r›lmal› CPPD kristallerini gösterir. Akut dönemlerde sinoviyal s›v›, baz›lar›n›n içinde fagosite edilmifl


‹mmün ve Otoimmün Bozukluklar • Reaktif Artrit (Reiter Sendromu)

933

CPPD kristali içeren pek çok nötrofil bulundurur. Kristaller, tutulan dokunun biyopsilerinde de gösterilebilir. • Önerilen Testler: Psödogut ile di¤er sistemik hastal›klar (hemokromatoz, hiperparatiroidizm, hipomagnezemi, hipofosfatazi, ailesel hiperkalsiürik hiperkalsemi) aras›ndaki olas› iliflkiden dolay›, serum kalsiyum, fosfor, magnezyum, ALP, ferritin ve TSH, laboratuvar paneli önerilir.

 Önerilen Kaynak Becker MA. Clinical manifestations and diagnosis of calcium pyrophosphate crystal deposition disease. UpToDate. Rose, B ed. Waltham, MA: UpToDate, 2009.

PSÖR‹YAZ VE PSÖR‹YAZ-‹L‹fiK‹L‹ ARTR‹T  Tan›mlama • Psöriyaz (sedef hastal›¤›) eritematöz, keskin s›n›rl› papüler ve gümüfl renkli pullar ile kapl› yuvarlak plaklar ile karakterizedir. Hastal›k, T lenfositlerinin primer rol oynad›¤› immünolojik bir deri hastal›¤›d›r. Psöriyaz için pek çok yatk›nl›k lokusu tan›mlanm›flt›r. Ailesel oldu¤u bilinmektedir. • Psöriyaz- iliflkili artrit (PAA), psöriyazl› hastalar›n çok az›nda görülür. Bu hastal›k, bir seronegatif spondiloartropatidir. Bir çok HLA tipinin PAA ile iliflkisi tan›mlanarak genetik yatk›nl›k gösterilmifltir.

 Laboratuvar Bulgular› Psöriyaz tan›s›, temel olarak aile öyküsü ve fizik muayene ile konur. PAA tan›s› ise, artrit ve psöriyaz iliflkisi ile yap›l›r. • Histoloji: Biyopsi nadiren gereklidir. • Seroloji: RF negatiftir. • Temel Laboratuvar: Serum ürik asit düzeyi: deri hücrelerinin artm›fl üretiminden dolay› yükselebilir. • HLA ‹ncelemesi: Tan›y› destekleyebilir, fakat gerekli de¤ildir.

REAKT‹F ARTR‹T (REITER SENDROMU)  Tan›mlama • Reaktif artrit, bir enfeksiyondan 1 ile 4 hafta sonra geliflen otoimmün spondilartrittir.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir? • Olas› hastalar 20 ile 40 yafllar›ndaki kiflilerdir; postenfeksiyöz monoartiküler artrit (s›kl›kla dizi etkileyen), üriner semptomlar (erkeklerde balanit, disüri veya prostatit; kad›nlarda servisit, salpenjit veya vulvovajinit) ve oküler semptomlar (konjonktivit veya anterior üveitler) üçlüsünün geliflti¤i s›kl›kla beyaz erkek kiflilerdir.


934

‹mmün ve Otoimmün Hastal›klar

 Laboratuvar Bulgular› Tan›, esas olarak klinik temelli konur. • Kültür ve Seroloji: Enfeksiyon etiyolojisi, hastalar›n sadece yar›s›nda ortaya ç›kar›labilir çünkü artrit/üretrit/konjunktivit (veya varvasyonlar›) gelifltikten sonra patojenleri göstermek art›k mümkün olmayabilir. Yine de d›flk›, idrar veya sinoviyal s›v› kültür ya da serolojik yöntemler ile patojenlerin tan›mlanmas› önerilmektedir: • Klamidya özellikle Chlamydia trachomatis ve Chlamydia pneumoniae. ‹drar klamidya DNA’s› için PCR yönteminin duyarl›l›¤› yüksektir. • Yersinia enterocolitica ve Yersinia pseudotuberculosis • Salmonella • fiigella, özellikle Shigella flexneri veya Shigella dysenteriae • Campylobacter • Clostridium difficile • HIV • Olas› di¤er organizmalar • HLA Testleri: HLA-B27 pozitifli¤i, reaktif artrit tan›s›na yard›mc› olabilir çünkü Kafkas toplumunun yar›s›nda pozitiftir. HLA-B27 pozitifli¤i, daha ciddi ve uzam›fl bir süreç ile iliflkili bir durum oldu¤unu gösterir. • Hematoloji: Hastal›¤›n akut faz›nda ESR’de de yükselme görülebilir, fakat özgül de¤ildir. • Seroloji: RF negatiftir. • Sinoviyal S›v› Analizi: Özgül kristallerin varl›¤› veya yoklu¤unun saptanmas› reaktif artriti di¤er artrit tiplerinden ay›rt etmeye yard›mc› olabilir.

RETROPER‹TONEAL F‹BROZ  Tan›mlama

• Retroperitoneal bölgede kollajenin proliferasyonundan kaynaklanan ilerleyici, sklerotik ve t›kay›c› nitelikte nadir bir hastal›kt›r. Hastalar›n %70’i idiyopatiktir. • Baz› yazarlar hastal›¤›n otoimmün sürecin bir parças› oldu¤una inan›rlar. Hastal›¤›n sekonder formlar›, belirli ilaçlar (ergot derivatlar›, metiserjid, bromokriptin, beta blokerler, metil dopa, hidralazin, analjezikler); kanser (Hodgkin hastal›¤› veya non-Hodgkin lenfoma); enfeksiyonlar (TB, histoplazmoz, aktinomikoz); bölgesel radyoterapi veya cerrahi ile iliflkili olarak geliflir.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir? • Olas› hastalar 40 ile 60 yafl aras›nda ve genellikle erkektir. Bu kiflilerde görülen belirtiler; bö¤ür, arka s›rt ve kar›n bölge a¤r›s›, keyifsizlik, ifltahs›zl›k, kilo kayb›, nedeni belli olmayan orta dereceli atefl, mide bulant›s›, kusma, sinsi geliflen üretral t›kan›kl›k semptomlar› veya arteriyel yetersizliktir.

 Laboratuvar Bulgular› • Görüntüleme: Primer tan›sal de¤ere sahiptir. • Hematoloji: Kronik inflamatuvar hastal›k anemisi, lökositoz ve bazen eozinofili. Yükselmifl ESR • Seroloji: Olgular›n % 60’nda ANA pozitiftir • Temel Laboratuvar: Yükselmifl CRP


‹mmün ve Otoimmün Bozukluklar • Sjögren Sendromu

935

 Di¤er De¤erlendirilme • Üretral t›kan›kl›k laboratuvar bulgular›; BUN ve kreatinin art›fl›

ROMATO‹D ARTR‹T  Tan›mlama

• Romatoid artrit (RA), ilerleyici, eklemleri simetrik flekilde tutan, eroziv sinovit ile karakterize, kronik inflamatuvar eklem hastal›¤›d›r. K›k›rdak hasar› ve kemik erezyonuna neden olan sinovit, hastal›k için karakteristik bir özelliktir. RA, eklemlere ilave olarak di¤er dokular› da etkiler (ör., akci¤erler, plevra, perikard, sklera). Etiyolojisi belirsiz olmas›na ra¤men, baz› toplumlarda HLA-DR allelleri, DRβ1 allelleri ve HLA-DR4 ile iliflkili genetik yatk›nl›k söz konusudur. • 1987’de, Amerikan Romatoloji Derne¤i, RA tan›s› ile ilgili kriterleri yeniden gözden geçirmifltir; tan› için 6 hafta süreyle 7 kriterden en az 4’ü mevcut olmal›d›r.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir? • 30 ile 50 yafl aras›nda, ço¤unlukla kad›n, yorgun, zay›f, ifltahs›z ve eklemlerde yavafl ilerleyen a¤r› ve sertli¤i olan kifliler hastal›k için adayd›r. El ve ayaklar›n küçük eklemleri ile ilgili tutulumlar›nda RA’dan flüphenilmelidir. RA yafll›larda oldu¤u kadar pediyatrik olgularda da görülebilir (jüvenil RA).

 Laboratuvar Bulgular› RA tan›s›na yarayabilecek tek bir laboratuvar testi bulunmamaktad›r. Ancak tan›sal kesinli¤i artt›rmak için pek çok test gelifltirilmifltir. Bu testler RA ile benzerlik gösteren di¤er eklem romatizmalar›nda (hemokromatoz, SLE, sistemik skleroz, sarkoidoz, tiroid hastal›klar›) istenen testlerdir. • Seroloji: IgM RF, hastal›¤›n ortaya ç›k›fl›n›n ilk y›l› içinde, olgular›n yaklafl›k olarak %85’nde pozitif bulunur, ancak bu test tamamiyle RA’ya özgül de¤ildir. Negatif sonuç elde edilen durumlarda, hastal›k seronegatif RA olarak adland›r›l›r. Anti-sitrüline protein antikorlar› [antisiklik sitrüline peptid (anti-CCP) ve anti-modifiye sitrüline vimentin (anti-MCV)] %95 oran›nda özgüldür ancak olgular›n sadece %65’inde mevcuttur. ANA, antinükleer antijen olarak s›kl›kla pozitiftir. • Sinovyal S›v› Analizi. Hastalar›n eklemlerinde hücre miktar› artm›flt›r (200050000/mm3) ve nötrofil bask›nl›¤› vard›r. Total hemolitik komplemanlar C3 ve C4, belirgin olarak azalm›flt›r. • Hematoloji: Yükselmifl ESR • Temel Laboratuvar: Yükselmifl CRP

 Önerilen Kaynak Majithia V, Geraci SA. Rheumatoid arthritis: diagnois and management. Am J Med. 2007; 120:936939.

SJÖGREN SENDROMU (SS)  Tan›mlama

• Sjögren Sendromu (SS), kronik, progresif seyreden otoimmün inflamatuvar bir hastal›kt›r; immün hücreler ekzokrin bezlere sald›rarak hasara yol açar ve sikka (kuruluk) komp-


936

‹mmün ve Otoimmün Hastal›klar

leksleri oluflumuyla sonlan›r. Sendrom, primer SS veya sekonder SS olmak üzere olarak ikiye ayr›labilir. Sekonder SS, hastalardaki antikorlar›n RA veya SLE gibi di¤er otoimmün ba¤ dokusu hastal›klar› ile iliflkili oldu¤u durumdur. “Primer” SS olgular›n›n ço¤unlu¤u di¤er otoimmün hastal›klar›n ard›ndan geliflmifltir. Yeniden düzenlenen uluslararas› s›n›fland›rma kriterleri, 2002 y›l›nda aç›klanm›flt›r.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir? Üç aydan fazla süren göz kurulu¤u gibi oküler semptomlar, a¤›zda kuruluk (yiyecekleri yutabilmek için su içme gereksinimi) gibi oral semptomlar›ndan flikayet eden hastalardan flüphenilmelidir. Hastalar›n ço¤u kad›nd›r ve hastal›k 40’l› yafllarda ortaya ç›kar. Bazen otoimmün tiroidit gibi di¤er dokularda (ekstraglandüler belirtiler) da tutulum olabilir. SS remisyona girmez. Kal›tsal yatk›nl›k söz konusudur; HLA-DR3 ve DRN52 ile iliflkisi vard›r. Hastalar›n %5’inde lenfoma geliflir.

 Tan› • Schimer testi, gözyafl› üretimini ölçer • Rose Bengal testi ile canl›l›¤›n› yitirmifl korneadaki ve konjunktival epitel hücreleri boyan›r. • Göz yafl› k›r›lma testinde (göz yafl›n›n kalitesi), floresein boyas› uyguland›ktan sonra k›r›lma zaman› ve gözyafl› osmalaritesi ölçülerek lakrimal fonksiyon de¤erlendirilir.

 Laboratuvar Bulgular› Seroloji: ‹nce benekli boyama paterni olan yüksek ANA düzeyi; ANA düzeyi uygulanan yönteme göre de¤iflir. Romatoid Faktör (RA ile iliflkili SS’den dolay› ço¤unlukla pozitiftir). SSA/RO (SS içinde mevcut olabilen birçok otoimmün hastal›klar ile iliflkilidir). SSB/La, SS için çok özgüldür. Hematoloji: CBC ilerleyici nitelikte anemiyi gösterir. Sedimentasyon oran› ve/veya C-reaktif protein, her ikisi de yükselmifltir. Görüntüleme: Salg› bezlerinin ultrason incelenmesi. Stensen parotis bezine enjekte edilen kontrast bir madde ile radyolojik görüntüleme. Manyetik rezonans görüntüleme ise yukar›daki iki tetkikten daha üstündür. Di¤erleri: Di¤er laboratuvar testleri sistemik ve ekstraglandüler tutulumu de¤erlendirmek için yap›l›r. Serum elektrolitleri, antikardiyolipin antikorlar›, anti αGP1, lupus antikoagülan›, karaci¤er fonksiyon testleri ve idrar analizi.

 Önerilen Kaynak Vitali C, Bombardieri S, Jonsson R, et al. Classification criteria for Sjögren’s syndrome: a revised version of the European criteria proposed by the American-European Consensus Group. Ann. Rheum. Dis. 2002; 61:554-558.

S‹STEM‹K LUPUS ER‹TROMATOZUS  Tan›mlama

• Sistemik lupus eritematozus (SLE), antinükleer antikorlar›n varl›¤› ve birçok sistem tutulumu ile karakterize, etiyolojisi bilinmeyen kronik inflamatuvar otoimmün bir hastal›kt›r. Oluflan otoantikor ve immün kompleksler çeflitli dokularda hasarlara yol açar.


‹mmün ve Otoimmün Bozukluklar • Sistemik Lupus Eritromatoz

937

• Hastal›¤›n farkl› klinik görünümlerinden dolay›, Amerikan Romatoloji Derne¤i, SLE s›n›fland›rmas› için 11 kriter gelifltirmifltir.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir? • Olas› hastalar, 15 ile 50 yafl aras›nda ve daha çok kad›nlard›r. Hastal›k ile iliflkili semptomlar; döküntü veya artritten (en yayg›n semptomlar) herhangi biri veya kombinasyonlar›, anemi, trombositopeni, serosit, nefrit, endokardit, inme ve psikozdur. Olas›l›kla, bir organ tutulumu görülür. • Prokainamid, hidralizin veya kinidin tedavisi sonucunda ilaç kullan›m›na ba¤l› bir lupus varyant› geliflebilir. Bu hastalarda deri ve eklem belirtileri görülür ancak renal veya nörolojik semptomlar nadirdir. Birçok olguda kiflisel durum söz konusudur.

 Laboratuvar Bulgular› Tan› için gerekli destekleyici laboratuvar incelemeleri • Seroloji: Çok say›da otoantikor testi vard›r. Afla¤›da listelenen, hepsini içermeyebilir. • ANA yüksek titrelerde pozitiftir (1:160 veya daha yüksek). Hastal›k dönemindeki SLE hastalar›n›n >%98’inde bu durum söz konusudur. SLE d›fl›ndaki di¤er hastal›klarda da pozitif ANA bulgusu vard›r fakat düzeyi genellikle daha düflüktür. ANA testlerinin tekrar›nda elde edilen negatif sonuçlar, SLE tan›s›n› d›fllanabilir. • Anti-çift zincirli DNA antikorlar› (Anti dsDNA), yüksek oranda özgüldür; testlerin duyarl›l›¤› ise sadece yaklafl›k olarak %75’tir. Pozitif oldu¤u durumda, anti dsDNA antikorlar› böbrek ve deri hastal›¤› ile iliflkilidir. Titresi, hastal›k aktivitesine göre de¤iflkenlik gösterir. • Anti-Smith (Sm) antikorlar› çok özgüldür ancak duyarl›l›¤› düflüktür (prevalans oran› %25). Bu antikorlar, Afrika kökenli Amerikal› ve Asyal› SLE hastalar›nda daha s›k görülür. Sm antikorlar› böbrek hastal›¤› ile iliflkilidir. • Ribonükleoproteinlere karfl› antikorlar (U1 RNP) (Bkz., s. 61) miyozit, Raynaud fenomeni ve daha az ciddi lupus ile iliflkilidir; kar›fl›k doku hastal›¤› ve sistemik sklerozda (Bkz., s.930, 938) da mevcuttur. • Ro (SS-A) ve La (SS-B) antikorlar› (Bkz., s. 59) Sjögren sendromunda da mevcuttur. • Anti-Ro/SS-A lenfopeni, günefl ›fl›¤› duyarl›l›¤›, deri ve böbrek hastal›klar›, yenido¤an lupusu, kompleman eksikli¤i ve subakut kütanöz lupus ile iliflkilidir. Hamilelik s›ras›nda annede anti-Ro ve anti-La antikorlar›n›n varl›¤›, bebekte %1-2 olas›l›¤› ile konjenital kalp blo¤una yol açar. • Anti-ribozomal P proteini, nöropisikiyatrik bulgulu hastalarda görülür. • Antifosfolipid antikorlar› ve anti-β2 glikoprotein 1, lupus antikoagülan (LA) ile iliflkilidir. Antifosfolipid antikor sendromlu hastalar›n yaklafl›k olarak üçte biri, SLA’l› hastalard›r. • Antihiston antikorlar›, ilaç kullan›m›na ba¤l› geliflen lupus olgular›n›n %95’inde mevcuttur, oysa SLE’de mevcut di¤er otoantikorlar yoktur. Antihiston antikorlar›, SLE’li hastalar›n %85’inden fazlas›nda mevcuttur. • RF, SLE için özgül olmamas›na ra¤men, varl›¤› aktif inflamatuvar artrit ile iliflki gösterir.


938

‹mmün ve Otoimmün Hastal›klar

• Ek laboratuvar testleri, önemli klinik bilgiler sa¤layabilir. • CBC ve diferansiyeller • Anemi, kronik inflamatuvar hastal›¤›n sonucu, otoimmün hemolitik veya bazen de mikroanjiopatik olabilir (Bkz., s.813). • Trombositopeni, nötropeni veya lenfopeni genel olarak immün kaynakl›d›r. • Serum kompleman C3 ve C4 düzeyi, hastal›k aktivitesi ile paralel azal›r. • ESR ve CRP, aktif hastal›k dönemlerinde ço¤unlukla yükselir. • Böbrek fonksiyon incelemeleri, böbrek tutulumunu göstermek için yap›l›r. • Kriyoglobulinlerin varl›¤›, hastal›k aktivitesi ile iliflkili olabilir. • Sifilis için biyolojik yalanc›-pozitif testler, SLE’nin ilk göstergesi olabilir.

 Önerilen Kaynaklar Heinler LD, McClain MT, Merrill J, et al. Clinical criteria for systemic lupus erythematosus precede diagnosis, andAssociated autoantibodies are present before clinical symptoms. Arthritis Rheum. 2007; 56:2344-2351. Rahman A, Isenberg DA. Systemic lupus erythematous N Engl J Med. 2008;358:929-939.

S‹STEM‹K SKLEROZ (SKLERODERMA)  Tan›mlama • Sistemik skleroz (SSc), etiyolojisi bilinmeyen, kronik, ilerleyici nitelikte sistemik bir hastal›kt›r. Kal›nlaflm›fl derinin varl›¤› SSc’yi di¤er ba¤ dokusu hastal›klar›ndan ay›ran bir özelliktir ancak SSc’nin bulgular› hastal›¤›n geç evrelerinde ortaya ç›kar. • Hastal›k heterojendir. Afla¤›daki flekilde s›n›fland›r›labilir: • Yayg›n kütanöz SSc, ilerleyici nitelikte deri kal›nlaflmas› ve erken dönem pulmoner fibroz ile böbrek tutulum riski bulgular› vard›r. • S›n›rl› kütanöz SSc, Raynaud fenomeni öne ç›kan özelli¤idir. • S›n›rl› SSc ile birlikte CREST sendromu, CREST ismi önde gelen bulgular› “Calcinosis cutis, Raynaud’s phenomenon, Esophageal dysmotility, Sclerodactyly ve Telangiectasia” kelimelerinin bafl harflerinden oluflmufltur.

Kimlerden fiüphelenilmelidir? • Olas› hastalar, 30 ile 50 yafl aras›nda ve daha çok kad›nlard›r. Hastal›k bulgular›, yayg›n veya çok lokalizasyonlu deri kal›nlaflmas›, Raynaud fenomeni ve iç organlar›n yayg›n tutulumudur.

 Laboratuvar Bulgular› SSc tan›s› öncelikle klinik olarak onaylanmal› ve serolojik olarak d›fllanmadan do¤rulanmal›d›r. • Histoloji: Biyopsi nadiren gereklidir. • Seroloji: Otoantikor düzeyi hastal›¤›n ciddiyeti ile iliflkilidir fakat titresi hastal›k aktivitesi ile de¤iflkenlik gösterir. Çok say›da otoantikor testi vard›r. Afla¤›daki listelenen testler hepsini içermeyebilir. • ANA’lar, hastalar›n % 40-90’›nda düflük titrelerde bulunur, fakat tan› için gerekli de¤ildir. • RF, hastalar›n %30’unda pozitif olabilir. Yüksek titreler, baflka hastal›klar›n da eklendi¤ini gösterir. • Yayg›n kütanöz SSc hastalar›n›n %30-70’inde bulunan antitopoizomeraz I (anti-Scl70) yüksek oranda özgüldür fakat hastal›¤›n geç dönemlerinde ortaya ç›kar; orta dere-


‹mmün ve Otoimmün Bozukluklar • Wegener Granülomatozu

939

cede duyarl›d›r. Pozitif olmas›, ciddi barsak ve akci¤er hastal›¤›n›, kalp veya böbrek tutulum riskini ifade eder. • Titresi orta düzeyde olan antisentromer yüksek oranda özgüldür fakat orta derecede duyarl›d›r. ‹liflkisi, kütanöz SSc ile s›n›rl›d›r. CREST sendromlu hastalar›n büyük ço¤unlu¤unda sadece antikor olarak bulunur. • Anti-RNA polimeraz III, SSc için yüksek oranda özgüldür fakat orta derecede duyarl›d›r. Yayg›n deri tutulumlar› vard›r ve böbrek hastal›¤› ile iliflkilidir. • Anti-β2-glikoprotein 1 ve antikardiyolipin antikorlar› SSc’de pozitif olabilir. Anti-β2glikoprotein 1 antikorlar›, SSc’li hastalarda makrovasküler hastal›k ile iliflkilidir. • U3-RNP (fibrillarin) antikorlar› pulmoner hipertansiyon, skleroderma, böbrek hastal›¤› ve miyozit riski ile iliflkilidir. • Anti-PM-Scl otoantikorlar›,miyozit riskinin göstergesidir. • RNA polimeraz II antikorlar›, SSc’de veya SLE’de pozitif olarak bulunabilir. • Temel Laboratuvar: Serum ve idrar protein elektroforezi, simetrik deri kal›nlaflma bulgusu tafl›yan hastalarda monoklonal gammopatileri d›fllamada kullan›l›rken, Raynaud fenomenini d›fllamada kullan›lamaz. Serum komplemanlar› normal düzeydedir. • Hematoloji: Eozinofili yayg›n bir bulgudur. ESR, hastalar›n üçte birleri oran›nda normal, hafif yükselmifl, çok yükselmifl olarak bulunur.

 Önerilen Kaynak Reveille JD, Solomon DH. Evidence-based guidelines for use of immunologic tests: anticentromere, Scl-70 and nucleolar antibodies. Arthritis Rheum. 2003;49:399.

WEGENER GRANÜLOMATOZU  Tan›mlama

• Wegener granülomatozu, ço¤unlukla alt ve üst solunum yollar› ile böbrekleri etkileyen, sistemik nekrotizan ve granülomatöz vaskülit ile tan›mlanan nadir bir otoimmün hastal›kt›r. Hastal›¤›n ay›rt edici özelli¤i, granüloma oluflumu ile beraber ufak arter ve venlerin nekrotizan vaskülitidir. • Mikroskopik polianjit, çok benzer olan di¤er bir sistemik vaskülittir.

Kimlerden fiüphelenilmelidir? • Olas› adaylar, sinüs tutulumu (a¤r›, pürülan ak›nt› ve burun ak›nt›s›), öksürük, nefes darl›¤› ve hemoptizi gibi ciddi derecede üst solunum yollar› bulgular› ile böbrek hastal›¤›, göz tutulumlar› ve deri lezyonlar› olan kiflilerdir. Derin ven trombozunun görülme olas›l›¤› da yüksektir.

 Laboratuvar Bulgular› • Histoloji: Tan›, akci¤er (en iyi sonuç veren), üst solunum yollar› veya böbrek doku biyopsisi ile onaylanmal›d›r. • Seroloji: Aktif dönem hastalar›n›n %90’›nda antiproteinaz-3 ANCA pozitiftir. Bu hastalar›n baz›lar› mikroskopik polianjit olmas›na ra¤men, birkaç hastada ANCA pozitifli¤i yerine antimiyeloperoksidaz olabilir. RF pozitifli¤i, düflük titrelerdedir. ANA negatiftir. Özellikle IgA s›n›f›ndan orta derecede hipergamaglobinemi vard›r.


940

‹mmün ve Otoimmün Hastal›klar

• ‹drar Analizi: Böbrek tutulumun derecesini yans›t›r. • Temel Laboratuvar: Yükselmifl CRP. Anormal BUN ve kreatinin, böbrek tutulumun derecesini yans›t›r. • Hematoloji: Belirgin flekilde artm›fl ESR veya CRP. • Kültür: Mikobakteriyal ve mantar enfeksiyonlar›n› d›fllamak için elde edilen dokularda yap›lmas› önerilir.

 Önerilen Kaynaklar Hunder GG, Arend WP, Bloch DA, et al. American College of Rheumatology 1990 Criteria for Classification of Vasculitis. Introduction. Arthritis Rheum. 1990;33:1065-1067. Seo P, Stone JH. The antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitides. Am J Med. 2004; 117:39-50.


BÖLÜM 13

Enfeksiyon Hastalıkları Michael J. Mitchell Çeviri: Prof. Dr. Nuri Kiraz, Doç. Dr. Suat Sarıbaş Bakteriyal Patojenlerin Neden Oldu¤u Enfeksiyon Hastal›klar› 943

Acinobacter Enfeksiyonu 943 Burkholderia Enfeksiyonlar› 944 Campylobacter Gastroenteriti 945 Escherichia coli Enfeksiyonu 945 Klebsiella pneumoniae Enfeksiyonu 946 Pseudomonas aeruginosa Enfeksiyonu 946 Salmonella ve Shigella Enfeksiyonlar› 947 Stenotrophomonas maltophilia Enfeksiyonu 947 Vibrio Enfeksiyonu 948 Yersinia Enfeksiyonu 948 Bartonelloz 949 Bordetella pertussis 951 Brucella 951 Francisella tularensis Enfeksiyonu 951 Haemophilus Enfeksiyonlar› 952 Helicobacter pylori Enfeksiyonu 953 Pasteurella multocida Enfeksiyonu 954 Neisseria meningitidis Enfeksiyonu 954 Neisseria gonorrhoeae Enfeksiyonu 955 fiarbon (Bacillus anthracis) 957 Botulizm (Clostridium botulinum) 958 Klostridiyal Gazl› Gangren, Selülit ve Puerperal Sepsis (Lohusal›k Hummas›) 958 Clostridium tetani Enfeksiyonu 959 Clostridium difficile-‹liflkili (Psödomembranöz) Kolit 959 Difteri 960 Listeria Enfeksiyonu 960 Enterokokkal Enfeksiyonlar 962 Staphylococcus aureus Enfeksiyonu 962 Streptococcus pyogenes (A Grubu) Enfeksiyonu 964 Streptococcus agalactiae (B Grubu) Enfeksiyonu 965 Streptococcus pneumoniae Enfeksiyonu 966 Chlamydia ve Chlamydophila Enfeksiyonlar› 967 Anaplazmoz ve Erlifliyoz 969 Q Atefli (Coxiella burnetii) 971 Kayal›k Da¤lar Benekli Hummas› 971 Treponemal Hastal›k: Sifiliz 972 Lyme Hastal›¤› 974 Mycoplasma pneumoniae ve Ureoplasma urealyticum Enfeksiyonlar› 976

941


942

Enfeksiyon Hastal›klar›

Aside-Dirençli Bakteriy al Patojenler Taraf›ndan Oluflturulan Enfeksiyon Hastal›klar› 978

Mycobacterium tuberculosis 978 H›zl›-Üreyen Mikobakteriler 979 Yavafl-Üreyen, Non-tüberküloz Mikobakteriler 979

Nocardia Enfeksiyonu 981 Fungal Patojenler Taraf›ndan Oluflturulan Hastal›klar 982 Aspergilloz 983 Fusariyoz 984 Mukormikoz 985 Pneumocystis jiroveci (eski P. carinii) 986 Blastomikoz 987 Koksidioidomikoz 987 Histoplazmoz 989 Parakoksidioidomikoz (Paracoccidioides brasiliensis) 991 Sporotrikoz 992 Kandidiyaz 993 Kriptokokkoz (Cryptococcus neoformans) 996 Viral Patojenler Taraf›ndan Oluflturulan Enfeksiyon Hastal›klar› 998 Ensefalit Virüsleri 998 Enterovirüs, Koksakivirüs ve Ekovirüs 998 Çocuk Felci (Poliomiyelit) 999 Hepatit Virüsleri 1000 Sitomegalovirüs Enfeksiyonu 1000 Epstein-Barr Virüs Enfeksiyonlar› 1001 Herpes Simplex Virus Enfeksiyonlar› 1004 Varicella-Zoster Virüs Enfeksiyonlar› 1006 Solunum Yolu Virüsleri 1008 HIV-1 Enfeksiyonu ve Edinilmifl ‹mmün Yetmezlik Sendromu 1008 Kabakulak Hastal›¤› 1012 Norovirüs Gastroenteriti (Norwalk Ajan›) 1013 Papillomavirüs Enfeksiyonu 1014 Parvovirüs B19 (Eritema Enfeksiyozum, Beflinci Hastal›k, Geçici Aplastik Anemi) 1015 K›zam›kç›k (Rubella, Alman K›zam›¤›) 1016 K›zam›k (Rubeola, meales), 1017 Çiçek Hastal›¤› (Variola Virüsü) 1018 Parazit Patojenleri Taraf›ndan Oluflturulan Enfeksiyon Hastal›klar› 1020 Amöbiyaz 1020 Giyardiyaz 1021 Koksidiya Enfeksiyonlar› 1022 Mikrosporidiyaz 1023 S›¤›r Tenyas› (Taenia saginata) 1024 Sistiserkoz (DomuzTenyas›, Taenia solium) 1024 Askariyaz (Ascaris lumbricoides) 1025 Enterobiyaz (K›lkurdu Enfeksiyonu, Enterobius vermicularis) 1025 Strongiloidiyaz (Strongyloides stercoralis) 1026


Bakteriyal Patojenlerinin Neden Oldu¤u Enfeksiyon Hastal›klar› • Acinetobacter Enfeksiyonu

943

Kan Trematodlar›: fiifltozomiyaz 1027 Babeziyoz 1028 Leiflmanyaz 1029 S›tma 1030 Toksoplazmoz 1032 Larva Migrans (Kütanöz ve Viseral) 1033 Triflinoz (Triflinelloz; Trichinella spiralis) 1034 Trikomoniyaz 1035

B

u bölüm, bakteriyal, fungal, viral ve parazitik patojenlerin neden oldu¤u bafll›ca hastal›klardan oluflmaktad›r. Her bölüm, alt bölümlerden oluflmufl ve patojenik ajanlar, alfabetik s›ra gözetilerek düzenlenmifllerdir. Özel organ sistemleri ile iliflkili bilgiler, uygun organlara ayr›lm›fl bölümlerde bulunmaktad›r. Örne¤in, TB ile iliflkili bilgiler, 14. bölüm Solunum, Metabolik ve Asit Baz Düzensizlikleri’nde bulunabilir. Spesifik enfeksiyöz hastal›klar›n›n tan›s›, genellikle klinik belirti ve semptomlar›n, maruz kalma öyküsünün, di¤er risk faktörlerinin ve laboratuvar testlerinin kombinasyonu esas al›narak konulmaktad›r. Enfeksiyöz hastal›klar›n spesifik tan›sal testleri ile iliflkili detayl› bilgi edinmek için Bölüm 3’e bak›n›z.

BAKTER‹YAL PATOJENLER‹N‹N NEDEN OLDU⁄U ENFEKS‹YON HASTALIKLARI ZOR-ÜREMEYEN (NON-FASTIDIOUS) GRAM-NEGAT‹F BAS‹L VE E⁄R‹ ÇOMAKLAR Bu gruptaki patojenler, koyun kanl› agar (SBA) gibi, rutin laboratuvar besiyerinde, 24-48 saat içerisinde ürerler. MacConkey (MAC) agar gibi, seçici ve ay›rt edici besiyerine inokülasyon yap›lmas› kontamine olmufl örneklerin izolasyonunu kolaylaflt›rabilir. Aerobik gramnegatif bakteriler (GNB’ler), glukozu fermente edebilme özelli¤ine göre gruplara ayr›labilirler. Glukozu-fermente eden patojenik GNB’ler, Vibrio spp., Escherichia coli ve Salmonella gibi “enterikleri” içerirler. Glukozu-fermente etmeyenler (nGNB’ler) ise, Pseudomonas aeruginosa ve Acinetobacter spp.’dir. Gram boyama, uygun flekilde boyanan organizmalar› belirler. Bu GNB’ler, çeflitli direnç mekanizmalar› gösterirler. Bu grup patojenlerin neden oldu¤u ço¤u enfeksiyonlar›n tedavisine rehberlik etmek için, standardize edilmifl duyarl›l›k testlerine gereksinim duyulur.

ACINETOBACTER ENFEKS‹YONU  Tan›mlama

• Acinetobacter baumannii, klinik laboratuvarda, nazokomiyal enfeksiyonlar›n etiyolojisinde önemli rol oynayan ve en s›k ikinci olarak izole edilen bir nGNB’dir.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir ? • Acinetobacter türleri, çok çeflitli çevrelerde yaflamlar›n› sürdürebilirler. Her ne kadar, Acinetobacter türleri, kültür kontaminantlar› olarak izole edilebilseler de, art›k önemli primer


944

Enfeksiyon Hastal›klar›

ve nazokomiyal patojenler olarak tan›mlanm›fllard›r. Hemen hemen bütün organ sistemlerindeki enfeksiyonlar› tan›mlanm›flt›r. Oluflturduklar› bafll›ca enfeksiyonlar› flunlard›r: • Yaralar: A. baumannii, Vietnam savafl› s›ras›nda ve yak›n zamanda Afganistan ve Irak’taki yaralanmalardaki enfeksiyonlar›n önemli bir nedeni olarak ortaya ç›km›flt›r. Günümüzde ise, asker olmayan hastalardaki yara ve yan›k enfeksiyonlar›n›n önemli bir nedeni olarak kabul edilir. • Hastane - kaynakl› pnömoni: A. baumannii, hem izole enfeksiyonlarda hem de epidemik salg›nlarda, nazokomiyal enfeksiyonlar›n belirgin bir az›nl›¤›na (~%10) neden olur. • Menenjit: A. baumannii, di¤er gram-negatif çomaklarla (GNR) birlikte, BOS için d›flar›dan dren yerlefltirme ve beyin cerrahisinin bir komplikasyonu olarak ortaya ç›kar. • Nazokomiyal kan dolafl›m› enfeksiyonu: A. baumannii, genellikle yo¤un bak›m ünitesi (ICU) hastalar›ndaki nazokomiyal kan dolafl›m› enfeksiyonlar›n›n, %2’sine kadar›ndan sorumludur. Bildirilen mortalite oran› ~%40 olup, bu oran sadece Pseudomonas aeruginosa ve Candida taraf›ndan afl›l›r. • ‹drar yollar› enfeksiyonu (UTI): A. baumannii, genellikle kal›c› kataterli hastalardaki nazokomiyal enfeksiyonlar›n bilinen fakat yayg›n olmayan nedenidir. • A. baumannii enfeksiyonlar›n›n tedavisi, intrensek ve edinilmifl direnç determinantlar› nedeni ile, klinisyenlere zorlu bir engel oluflturur. Genellikle karbapenem türevi antibiyotikler etkilidirler. Bu organizmalar, tedavide kullan›lan antibiyotiklere karfl› kolayl›kla direnç gelifltirirler. Nazokomiyal enfeksiyonlar›n tedavisinde tercih edilen ajanlara karfl› h›zl› bir flekilde direnç geliflebilir. Kesin tedaviye, ilk izolat›n duyarl›l›k testi ile karar verilmeli; geliflen direnci saptamada, yeniden testin tekrar› için tedavi s›ras›nda elde edilen alt izolatlar›n kullan›lmas› önerilir.

BURKHOLDERIA ENFEKS‹YONLARI  Tan›mlama

• Burkholderia pseudomallei ve Burkholderia cepacia, insan hastal›klar› ile en çok iliflkili olan türlerdir. B. pseudomallei, oldukça s›n›rl› bir insidansa sahiptir ve primer enfeksiyonu, Amerika Birleflik Devletleri’nde yayg›n de¤ildir. B. cepacia, say›s›z çevresel kaynaklardan izole edilmifltir. • Burkholderia mallei (atlar›n primer patojeni) ve B. pseudomallei, CDC taraf›ndan, potansiyel biyoterör ajanlar› olarak s›n›fland›r›lm›fllard›r. B. mallei veya B. pseudomallei enfeksiyonunlar›ndan flüphelenildi¤i veya do¤ruland›¤› zaman bildirilmeleri zorunludur.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir ? • Burkholderia pseudomallei, s›n›rl› bir co¤rafik bölgede melioidoz hastal›¤›na neden olmaktad›r; hastal›k, ço¤unlukla Güneydo¤u Asya ve Kuzey Avustralya’daki endemik bölgelerle s›n›rlanm›flt›r. Direkt temas ve/veya kontamine olmufl toprak veya suyun inhalasyonu, en yayg›n bulafl yollar›d›r. Ço¤u enfeksiyon, grip-benzeri sendrom ile minimal semptomatik veya asemptomatik olup pnömoniyi, deri ve yumuflak doku enfeksiyonlar›n›, kronik iltihapl› (süpüratif) enfeksiyonlar› ve bakteremiyi içeren akut veya kronik hastal›klarla ortaya ç›kar. • B. cepacia, öncelikli olarak kistik fibrozlu (CF) ve kronik granülomatöz hastal›¤› bulunan kiflilerde, hastal›¤a neden olan belirli bir patojen olarak görülür. Kistik fibrozlu hastalarda solunum sisteminin kolonizasyonu, hastalar›n akci¤er fonksiyonlar›nda h›zl› azalma ile birlikte etkenin al›nmas›n› izleyen y›lda mortalite h›z›n›n art›fl› ile iliflkili olabilir.

 Laboratuvar Bulgular› • Kültür: cF’li hastalardan al›nm›fl alt solunum yolu örneklerinden B. cepacia’n›n izolasyonu için seçici besiyeri kullan›lmal›d›r.


Bakteriyal Patojenlerinin Neden Oldu¤u Enfeksiyon Hastal›klar› • Escher›ch›a Col› Enfeksiyonu

945

• Duyarl›l›k: B. cepacia, intrensek olarak aminoglikozidlere dirençlidir fakat genellikle TPM/SXM’a karfl› duyarl›d›r.

CAMPYLOBACTER GASTROENTER‹T‹  Tan›mlama • Campylobacter türleri, küresel olarak ishalli enfeksiyonlara neden olur ve bir çok ülkede belirgin ishalli hastal›klar›n en yayg›n bakteri etkenleri aras›ndad›rlar. Campylobacter jejuni, en önemli insan patojenidir. Geliflmifl ülkelerde, asemptomatik enfeksiyonlar yayg›n olarak görülmez.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir ? • Enfeksiyon, genellikle, Campylobacter türlerinin endojen barsak floras›n›n en yayg›n komponentleri oldu¤u, bafll›ca kümes hayvanlar›yla temas sonucunda edinilir. Kifliden kifliye bulafl yayg›n de¤ildir. Ço¤u enfeksiyon, 7 gün içerisinde iyileflir. • Campylobacter GI enfeksiyonu, genellikle atefl, kramp ve kusman›n efllik etti¤i ishalle sonuçlan›r. D›flk›da kan görülebilir. Fekal lökosit içeren, non-spesifik kolit yayg›n olarak görülmez. Guillian Barré sendromu, kampilobakteriyoz ile iliflkilidir. • GI sistemin d›fl›ndaki enfeksiyonlar yayg›n de¤ildir. Septik artrit, bakteriyemi, proktokolit ve di¤er enfeksiyonlar bildirilmifltir.

 Laboratuvar Bulgular› • Kültür: Klinik mikrobiyoloji laboratuvarlar›nda, rutin d›flk› kültür protokollerine, Campylobacter türlerinin izolasyonu için gereksinim duyulan özel kültür yöntemleri mutlaka eklenmelidir.

ESCHERICHIA COLI ENFEKS‹YONU  Tan›mlama • Escherichia coli, bir çok mikrobiyoloji laboratuvar›nda en yayg›n olarak izole edilen klinik izolatt›r. GI sistem bakteri floras›n›n en s›k rastlan›lan komponentidir ve normal konaklarda toplumdan edinilmifl UTI’n›n en yayg›n nedenidir. E. coli, immünkompromize hastalardaki nazokomiyal enfeksiyonlar›n ve di¤er enfeksiyonlar›n da majör nedenidir. • E. coli izolatlar›, toksin üretimi ve kolonun mukozal epitel hücrelerine yap›flmay› da içeren bir çok mekanizma ile enterit veya gastroenteritlere neden olabilir.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir ? • E. coli, UTI’l› bütün hastalarda düflünülmelidir. “Turist ishalli” (endemik bir bölgeye seyahatten sonra ani bafllang›çl›, bol miktarda sulu ishal) hastalarda da E. coli’den flüplelenilmelidir. Özellikle, ishalli bir hastal›ktan sonra hemolitik üremik sendrom (HUS) geliflen hastalarda da enterohemorojik E. coli enfeksiyonundan flüphe edilebilir. Bölüm 6, Sindirim Hastal›klar›’nda ishalin g›da kaynakl› nedenlerinin tart›fl›lmas›na bak›n›z). • E. coli, çok genifl spektrumlu f›rsatç› ve nazokomiyal enfeksiyonlardan sorumludur. Nazokomiyal pnömoni, kan dolafl›m› enfeksiyonlar›, cerrahi nedenlerle oluflan enfeksiyonlar ve UTI’lar›n majör nedenidir. Ayr›ca, sepsis ve menejiti de içeren çok ciddi yenido¤an enfeksiyonlar›n›n da önemli bir oran›ndan sorumludur.


946

Enfeksiyon Hastal›klar›

 Laboratuvar Bulgular› • Enterohemorajik gastroenterite yol açan E. coli kökenlerinin tan›nmas›, ay›rt edici sorbitol-MAC agar’›n kullan›m›yla artt›r›labilir. Bu kökenler, d›flk› örneklerinde direkt olarak tespit edilebilen fiiga toksin 1 ve/veya toksin 2’yi üretirler. Amerika Birleflik Devletleri’nde, ço¤u izolat, O157:H7 serotipine sahiptir. • Her ne kadar, ishale neden olan di¤er farkl› E. coli tiplerinin ço¤unu tan›mlamak için testler bulunsa da, hastalar›n tedavileri sürecinde spesifik testlere nadiren gereksinim duyulur.

KLEBSIELLA PNEUMONIAE ENFEKS‹YONU  Tan›mlama

• Klebsiella pneumoniae, insanlar›n normal fekal floras›nda oldu¤u gibi, do¤ada da yayg›n bir flekilde bulunur. S›kl›kla, nazokomiyal enfeksiyonlarla veya immünkompromize konaklar›n di¤er enfeksiyonlar› ile iliflkili olarak, klinik laboratuvarlarda yayg›n olarak izole edilir.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir ? • K. pneumoniae, özellikle alkoliklerde görülen a¤›r pnömoni ile iliflkilidir. Pnömoni, nekroz ve hemorajiye neden olur; mukoid “kufl üzümü jölesi” görünümlü balgam çok karakteristiktir. Çok say›da olguda, bakteriyemi görülür. K. pneumoniae, primer veya hastaneden-edinilmifl UTI, nazokomiyal kan dolafl›m›, ventilatör-iliflkili veya di¤er barsak d›fl› enfeksiyonlarla da iliflkilidir. • K. pneumoniae izolatlar›, antimikrobik ajanlara karfl› intrensek ve edinilmifl direnç gösterdi¤inden dolay›, hastaneden-edinilmifl enfeksiyonlar aras›nda özel bir öneme sahiptir.

 Laboratuvar Bulgular›

• K. pneumoniae izolatlar›, ço¤unlukla kapsül üretimine ba¤l› olarak mukoid koloniler olufltururlar. • Bütün Klebsiella türleri, intrensek olarak ampisilin ve tikarsiline dirençlidir. Bir çok hastane izolat›, direnç genleri tafl›yan plazmidleri edinmeleri nedeniyle ek dirence sahiptir. Genifl-spektrumlu beta-laktamazlar, üçüncü-kuflak sefalosporinlere ve bir çok di¤er betalaktam antibiyotiklere karfl› direnç oluflumuna yol açarlar. K. pneumoniae karbapenamazlar›, bir çok beta-laktam tütevi antibiyoti¤e ek olarak imipenem, ertapenem ve meropeneme karfl› da direnç geliflimine neden olurlar.

PSEUDOMONAS AERUGINOSA ENFEKS‹YONU  Tan›mlama

• Pseudomonas aeruginosa, insanlar için intrensek olarak virülan bir GNB’dir; çok say›da lokalize ve sistemik enfeksiyon oluflturma kapasitesine sahiptir. Bu organizmalar, bir çok substrat› metabolize edebilirler ve su kaynaklar›ndan (ör., lavabo giderlerindeki tuzaklar), aköz solüsyonlardan, dezenfektan solüsyonlar›ndan ve respiratörlerdeki yo¤unlaflt›r›c›lar› içeren bir çok çevresel rezervuardan izole edilebilirler. • Ek olarak, bu türler yayg›n olarak kullan›lan antibiyotiklere karfl› intrensek ve edinilmifl dirence sahiptirler.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir ? • P. aeruginosa, nötropenik ve ICU hastalar›nda, bakteriyemi/endokardit ve sistemik enfeksiyonlara, sepsisle birlikte yan›k yara enfeksiyonlar›na, CF’li hastalardaki kronik pnömoniye, kontakt lens solüsyonlar›ndaki kontaminasyona ba¤l› keratokonjunktivit ve di¤er göz


Bakteriyal Patojenlerinin Neden Oldu¤u ... • Stenotrophomonas Maltoh›l›a Enfeksiyonu

947

enfeksiyonlar›na, nazokomiyal pnömonilere, t›rnak yaralanmas›na ba¤l› osteomiyelit veya hematojen yay›l›mlara (özellikle intravenöz uyuflturucu kullananlar), otitis eksterna (yüzücü kula¤› ve malign otitis eksterna) ve/veya UTI gibi enfeksiyonlara neden olabilir.

 Laboratuvar Bulgular› • Kültür: CF’li hastalardan al›nan alt solunum yolu örneklerinden, P. aeruginosa’n›n izolasyonunu artt›rmak için özel seçici besiyerinin kullan›lmas› önerilmektedir. • Duyarl›l›k: Öngörülemeyecek duyarl›l›k patternleri nedeni ile, bütün belirgin izolatlar için duyarl›l›k testi uygulanmal›d›r. ‹zolatlar, her hangi bir antibiyotik ile uzun süreli uygulanan tedaviler s›ras›nda da direnç gelifltirebilirler; daha sonra elde edilen izolatlar›n da duyarl›l›k testleri yap›lmal›d›r. Beta-laktam ve beta-laktam/beta-laktamaz kombinasyonlar›na karfl› bildirilen direnç, ciddi enfeksiyonlar için yüksek dozla tedavinin yap›lmas›n› gerekli k›lar; s›kl›kla kombinasyon tedavisi önerilir.

SALMONELLA VE SHIGELLA ENFEKS‹YONLARI • 6 Bölüm, Sindirim Hastal›klar›’n› okuyunuz.

STENOTROPHOMONAS MALTOPHILIA ENFEKS‹YONU  Tan›mlama

• Stenotrophomonas maltophilia, klinik laboratuvarlarda en s›k üçüncü olarak izole edilen non-fermente bir GNB’dir. Bu organizmalar, insan kolonizasyonu ve enfeksiyonu için bir rezervuar oluflturan çeflitli hastane ve çevresel kaynaklarda kolonize olabilirler.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir ? • S. maltophilia enfeksiyonlar›n›n bütün organ sistemlerinde görüldü¤ü bildirilmifltir; bununla beraber, ço¤u enfeksiyon, do¤al veya edinilmifl immün kusurlar›n baz› tiplerinin görüldü¤ü hastalarda meydana gelir. Hasta örneklerinden elde edilen izolatlar, klinik önemleri bak›m›ndan dikkatli bir flekilde incelenmelidir çünkü S. maltophilia, endojen veya kontamine edici floran›n bir komponenti olarak izole edilebilir. Gerçek S. maltophilia enfeksiyonu, mortalite art›fl› ile iliflkilidir. Tipik sendromlar afla¤›dakileri içerir: • Alt solunum sistemi enfeksiyonu: S. maltophilia, en s›k olarak solunum sistemi örneklerinden izole edilir ve özellikle daha önceden çok fazla genifl-spektrumlu antibiyotiklere maruz kalm›fl entübe edilmifl (kanülle girilmifl) hastalarda, nazokomiyal pnömonilerin ~%5’ine neden olabilir. S. maltophilia, CF’lu hastalar›n balgamlar›ndan s›kl›kla izole edilmektedir ancak anlaml›l›¤› aç›k olarak bilinmemektedir. • Bakteriyemi: S. maltophilia bakteriyemisi, kal›c› kateter veya primer enfeksiyonun di¤er bölgelere yay›lmas›yla oluflan en yayg›n nazokomiyal enfeksiyondur. • Yara enfeksiyonlar›: S. maltophilia travmatik yara ve yumuflak doku enfeksiyonlar›n›n göreceli olarak en yayg›n nedenidir. Metastatik sellülit, nötropenisi olan onkoloji hastalar›nda tan›mlanm›flt›r.

 Laboratuvar Bulgular› • Duyarl›l›k: Çok az istisnalar d›fl›nda, penisilinler (beta-laktam/beta-laktamaz kombinasyonlar› da dahil), sefalosporinler, kinolonlar ve aminoglikozidler, S. maltophilia enfeksiyonlar› için etkisizdirler. TMP/SXM, tedavi için tercih edilir; alternatif ajanlar seftazidim, kloramfenikol, levofloksasin, minosiklin veya tikarsilin-klavulanat’› içerir.


948

Enfeksiyon Hastal›klar›

VIBRIO ENFEKS‹YONU  Tan›mlama • Vibrio cholerae, ciddi bir ishalli hastal›k olan koleran›n etkenidir. Enfeksiyon riski, su kaynaklar› ile iliflkili zay›f sanitasyonlu topluluklarda belirgin derecede yüksektir. Vibriolar, tuzlu sularda yaflarlar ve bu çevrelerin faunas›nda bulunurlar. • Bulafl, bafll›ca kontamine suyun içilmesi veya yeterli bir flekilde piflmemifl deniz ürünlerinin yenilmesiyle gerçekleflir. Devam eden bir bulafl, kullanma sular›n›n veya g›dalar›n fekal kontaminasyonuna yol açabilir. Kullanma suyunun do¤al afetler veya yönetimler taraf›ndan kesilmesi, epidemik hastal›k riskini artt›rmaktad›r. Asemptomatik tafl›y›c›l›k nadir olarak görülür.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir ? • En yayg›n küçük çocuklar enfekte olurlar ve ciddi enfeksiyona karfl› da en duyarl› olan bu gruptur. Patojenin sindirim sistemine al›nmas›ndan sonra, semptomlar genellikle 2-4 gün içerisinde bafllar. ‹lk semptomlar mide bulant›s›, kusma ve fliddetli bir ishalin izledi¤i abdominal rahats›zl›k hissidir. Daha sonra agresif bir rehidratasyon olmaks›z›n, nöromüsküler semptomlar, hipoglisemi, akut böbrek yetmezli¤i veya di¤er komplikasyonlarla birlikte yaflam› tehdit edici bir dehidratasyon görülür. • Kolera olmayan Vibrio türleri de insan enfeksiyonuna neden olabilir, her ne kadar tipik olarak klasik koleradan daha az fliddetli sonuçlar› olsa da, ço¤unlukla ishalli sendromlara yol açarlar. Vibrio vulnificus, kontamine olmufl deniz ürünlerinin yenilmesinden veya travmatik inokülasyondan sonra belirgin enfeksiyona neden olabilirler. Alkoliklerde görüldü¤ü gibi daha önceden var olan karaci¤er hastal›¤›, hepatit ve hemokromatoz, bu kiflileri invaziv hastal›¤a e¤ilimli k›lar. Bül oluflumu ile sellülit karakteristiktir. ‹kincil V. vulnificus bakteriyemisi yüksek mortalite ile iliflkilidir.

 Laboratuvar Bulgular› • Kolerada, hastan›n hidratasyon durumunu ve metabolik durumunu de¤erlendirmek için temel laboratuvar de¤erlerinin dikkatli bir flekilde izlenmesi önemlidir.

YERSINIA ENFEKS‹YONU  Tan›mlama

• Yersiniyoza, genellikle gastroenterit görülen hastalarda, Yersinia enterocolitica taraf›ndan oluflturulan enfeksiyonlar neden olur. Y. enterocolitica do¤ada yayg›n olarak bulunur ve oral yolla bulafl›r. Domuzlar, olas›l›kla insan enfeksiyonlar›n›n kayna¤›d›r. • Yersinia pestis, önemli bir patojendir. Do¤al olarak geliflen enfeksiyonlarda insanlar, pnömonik vebal› hastalar›n bak›mlar› s›ras›nda veya pireler ve kemiriciler aras›ndaki epizootik siklus s›ras›nda (ör., pire ›s›rmas›, enfekte olmufl hayvan leflleri ile temas s›ras›nda) enfeksiyonu alan tesadüfi konaklard›r. Y. pestis enfeksiyonu, günümüzde normal kemirici rezervuarlar›n kontrolünden dolay› nadir görülür fakat Y. pestis’in biyoterör ajan› olarak gelifltirilebilme olas›l›¤› nedeni ile potansiyel bir risk olarak de¤erlendirilmelidir.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir ? • Y. enterocolitica enfeksiyonunun semptomlar› akut enterit (ishal ve kar›n a¤r›s›), mezenterik adenit ve psödoapandisiti içerir. ‹nsan Y. pestis enfeksiyonunun üç majör klinik flekli bulunur:


Bakteriyal Patojenlerinin Neden Oldu¤u ... • Bartonelloz

949

• Bubonik (bildirilen olgular›n, ~%90’›): Ani bir flekide bafllayan atefl, titreme, k›rg›nl›k. Hastalarda, genellikle ödem ve eritemle birlikte a¤r› ve bölgesel lenf nodlar›nda flifllik görülür. Her ne kadar, kedilerden bulaflan enfeksiyonlarda üst ekstremite veya servikal nodlar daha yayg›n olarak etkileniyor olsalar da, bubonik flekilde, inguinal nodlar daha yayg›n olarak etkilenirler. • Septisemik (olgular›n, ~%10’u): Hastalarda, spesifik veya lokalize semptomlar olmaks›z›n atefl ve sepsis görülür. DIC (dissemine intravasküler koagülasyon) ve ço¤ul organ iflas›, geç komplikasyonlar olarak geliflebilir. • Pnömonik: Pnömonik veba, hematojenik yay›l›m veya enfeksiyöz aerosollerin direkt inhalasyonu yoluyla bubonik veban›n bir komplikasyonu olarak geliflebilir. Hastalarda ani bafllang›çl› dispne, öksürük ve atefl görülür.

 Laboratuvar Bulgular›

• Kültür • Laboratuvarlar, Y. pestis izolatlar›n›n tan›mlanmas› ve örneklerle temas›n s›n›rland›r›lmas› için uygun yöntemlere sahip olmal›d›rlar. Sorumlu halk sa¤l›k birimleri, klinik veya laboratuvar bulgular›n›n temelinde, Y. pestis enfeksiyonundan flüphelenildi¤inde, hemen uyar›lmal›d›rlar. Daha ileri tan›sal testler, halk sa¤l›¤› sorumlular›n›n talimatlar›na uygun olarak yap›lmal›d›r. • Yersinia gastroenterit tan›s›, enfekte materyalin kültürü ile konulur. ‹zolatlar, MAC’da yavafl olarak üreyebilirler ve 25-32o C’da optimum bir inkübasyon gösterirler. So¤ukta zenginlefltirme gibi özel seçici besiyeri ve inkübasyon koflullar›n›n kullan›lmas› ile izolasyon flans› artt›r›labilir fakat akut yersiniozda, d›flk›daki bakteriyal yük çok fazlad›r ve e¤er laboratuvar Yersinia’y› d›fllamak için uyar›lm›flsa, genellikle rutin enterik kültürler uygulanarak saptan›rlar. Üreme özellikleri nedeni ile, otomatize tan›mlama ve duyarl›l›k testinin uygulanmas› güvenilir olmayabilir. • D›flk›, artm›fl oranlarda WBC ve RBC içerebilir fakat çok fazla miktarda kanl› d›flk›n›n görülmesi yayg›n de¤ildir. Bakteriyemi yayg›n de¤ildir fakat beta-talasemide oldu¤u gibi demir afl›r›-yüküne yol açan hastal›klarda görülebilir.

GRAM-NEGAT‹F ZOR-ÜREYEN (FASTIDIOUS) BAS‹LLER Bu gruptaki organizmalar in vitro üreme kapasitesine sahiptirler. ‹zolasyonlar› için zenginlefltirilmifl besiyeri ve bazen özel teknikler gerekir. Kültür teknikleri, saptama için s›n›rl› duyarl›l›¤a sahip olabildi¤inden, klinik tan›y› do¤rulamak için serolojik, moleküler ve di¤er tan›sal testlere gereksinim duyulabilir.

BARTONELLOZ  Tan›mlama

• Bartonelloz, Bartonella türleri taraf›ndan oluflturulan bir çok sendromu tan›mlar. Bakteriler, insan enfeksiyonu için olas› rezervuar teflkil edebilecek çok çeflitli hayvanlardan izole edilebilir.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir ?

• Bartonella henselae enfeksiyonu, en s›k kedi-t›rm›¤› hastal›¤› (CSD) olarak görülür. Genellikle kendini s›n›rlayan bir lenfedonapati olarak ortaya ç›kar fakat bir çok organ sistemi etkilenebilir. Özellikle pirelenmifl kedilere maruz kal›nd›ktan sonra tipik klinik görünüm dikkate al›narak, B. henselae’den kuvvetle flüphelenilmelidir.


950

Enfeksiyon Hastal›klar›

• Hemen hemen CSD olan bütün hastalar, inokülasyon yerinde kütanöz lezyon ve bölgesel lenfadenopati sergilerler. ‹nokülasyondan sonraki, 3-10 gün içerisinde deri lezyonlar› ortaya ç›kar ve veziküler, eritematöz ve papüller evreler sergileyebilirler. Lezyonlar, minimal semptomatiktir ve birkaç hafta sonra iz b›rakmaks›z›n iyileflirler. Primer lezyonlar müköz membranlarda veya konjunktivada oluflabilirler. • Tipik olarak eritemle kapl› yumuflak tek lenfadenopati, enfeksiyondan sonraki ikinci veya üçüncü haftada geliflir fakat birkaç aya kadar da bu geliflme gecikebilir. Komplike olmayan olgularda, lenfadenopati genellikle 1-4 ay içerisinde iyileflir. • Bartonella quintana, tarihsel olarak Birinci Dünya Savafl› s›ras›nda görülen siper hummas›yla iliflkilidir. Siper hummas›, vücut biti ile bulafl›r ve hastalarda atefl, k›r›kl›k, terleme, titreme, konjunktivit, retroorbital (göz arkas› bölgeye lokalize) a¤r›, s›rt ve boyun a¤r›s›, ayr›ca anterior tibia (kaval kemi¤i) a¤r›s› görülür. Yak›n zamanlarda, B. quintana, fakir bölgelerdeki bakteriyemi ve endokarditli, peliozis hepatitli ve basiller anjiyomatozisli ve AIDS’li hastalar› oluflturan fakir toplumlardaki “kent” siper hummas› olarak ortaya ç›km›flt›r. Kültür-negatif endokarditli, vasküler proliferatif lezyonlu (basiller anjiyomatozisli [BA]) ve karaci¤erinde veya di¤er internal organlar›nda (peliozis) kistik lezyonlar› olan hastalarda enfeksiyondan flüphe edilmelidir.

 Laboratuvar Bulgular› • Direkt inceleme ve histopatoloji: Histopatolojik inceleme, bartonelloz tan›s› için kuvvetli bir destek sa¤layabilir. Tipik granülomlar›n ve tipik organizmalar›n gösterilmesi (Warthin-Starry boyas›) güçlü flekilde CSD tan›s›n› destekleyecektir. Kesidi al›nm›fl lenf nodunun histolojik görünümü, deri lezyonlar› ve daha di¤erleri karakteristik olabilir fakat özgül de¤illerdir. BA’da, vasküler proliferasyonun H&E ile boyanmas› sa¤lanabilir. Lezyonlarda eozinofilik debriler görülür, Warthin-Starry boyama ise ufak bakterilerden oluflmufl y›¤›nlar› gösterir. • Moleküler tan›: Duyarl› ve özgül moleküler testler tan›mlanm›flt›r. PCR ve iliflkili yöntemler, Bartonella türlerinin neden oldu¤u enfeksiyonlar›n tan›s›nda gittikçe önem kazanm›flt›r. Bununla beraber, FDA-onayl› yöntemler henüz bulunmamaktad›r. • Kültür: Bartonella’n›n kültürden izolasyonu kesin tan› sa¤lar fakat özel kültür tekniklerine ve uzun bir inkübasyon süresine gereksinim duyulur. Kültürler, enfekte hastalarda s›kl›kla negatif sonuçlan›r. Buna ek olarak, ço¤u laboratuvar, spesifik tan›mlama için gereksinim duyulan testleri uygulayamamaktad›r. Bu nedenle izolatlar, daha ileri tan›mlamalar için mutlaka bir referans laboratuvar›na gönderilmelidir. Bartonella kan dolafl›m› enfeksiyonlar›n›n saptanmas›nda, kan kültürlerinde lizis santrifüj yönteminin uygulanmas› önerilir. • Seroloji • Serolojik deneylerin duyarl›l›k ve özgüllükleri yüksek de¤ildir, bu da bartonelloz tan›s›ndaki kullan›fll›l›klar›n› s›n›rlar. Di¤er Bartonella türleri ve di¤er iliflkisiz türlerle çapraz-reaksiyonlar görülebilir. Genel toplumlardaki seropozitiflik prevalans›, asemptomatik Bartonella enfeksiyonlar›n›n yayg›n oldu¤unu düflündürecek derecede belirgin olabilir. • B. henselae IFA IgG titrelerinin ≥1:256 olmas›, CSD tan›s›n› destekleyerek, yak›n zamanda geçirilmifl bir enfeksiyonla uyumlu oldu¤una iflaret eder. ≥1:64’den 128’e kadar olan titreler, enfeksiyonu güçlü bir flekilde düflündürmekle birlikte, tan›n›n do¤rulanmas› için 2 hafta sonra test tekrar edilmelidir; <1:64 ise, büyük olas›l›kla yak›n zamanda geçirilmifl bir enfeksiyonu gösterir. B. henselae IgM için pozitif bir reaksiyon, büyük olas›l›kla yak›n zamanda geçirilmifl bir enfeksiyonu destekler fakat IgM üretimi genellikle k›sa sürer. • Genel laboratuvar: ESR ve CRP, bartonellozda genellikle artm›flt›r. WBC say›s› genellikle normaldir fakat hafif bir flekilde ≤13.000/μL’ye kadar yükselebilir; eozinofiller yükselebilir. Di¤er laboratuvar bulgular›, tutulumun oldu¤u spesifik organla iliflkilidir.


Bakteriyal Patojenlerinin Neden Oldu¤u ... • Franc›sella Tularens›s Enfeksiyonu

951

BORDETELLA PERTUSSSIS 14. Bölüm, Solunum Sistemi, Metabolik ve Asit-Baz Düzensizlikleri’ne bak›n›z.

BRUCELLA

 Tan›mlama • Brucella türleri zor ve yavafl üreyen Gram-negatif çomaklar (GNR)’d›r. • ‹zolatlar, yüksek derecede bulafl›c›d›r ve laboratuvardan enfeksiyon edinme riski olufltururlar; brusellozdan flüphelenildi¤inde klinisyenler laboratuvar› mutlaka uyarmal›d›r. CDC, Brucella türlerini, potansiyel biyoterör ajanlar› olarak s›n›fland›rm›flt›r ve Brucella enfeksiyonundan flüphelenildi¤i veya tan› do¤ruland›¤› zaman bildirilmeleri zorunludur.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir ? • Bruselloz, akut ve kronik flekilleri ile birlikte, genifl bir klinik hastal›klar spektrumuna neden olur. • Etkilenmifl hastalarda atefl, titreme, gece terlemeleri, yorgunluk, bafl a¤r›s› ve di¤er nonspesifik semptomlar yayg›n olarak görülür ve di¤er akut ya da kronik hastal›klar› veya bilinmeyen kaynakl› atefl (FUO) hastal›¤›n› taklit edebilir. Bakteriyemi s›kl›kla görülür ve ikincil lokalize enfeksiyonlara neden olabilir; iltihapl› lezyonlar, kemik ve eklemler, karaci¤er ve dalak gibi herhangi bir organ sistemini etkileyebilir.

 Laboratuvar Bulgular› • Kültürler: Brucella türleri bafll›ca RE sistemi enfekte eder, daha sonra di¤er organ sistemlerine yay›l›rlar. Bu yüzden, tan› için kan ve kemik ili¤i örnekleri tercih edilir. Di¤er enfekte hasta örnekleri de kültür yapmak için kullan›labilir. • Seroloji: Tan›sal test olarak kullan›fll›d›r. Akut serum örnekleri al›nmal›, bunu bir kaç hafta sonra nekahat dönemi örneklerinin al›nmas› izlemelidir. IgM titreleri, akut enfeksiyonunun ilk 1-2 haftas› içerisinde yükselir; ikinci haftadan sonra IgG üretimine do¤ru bir geçifl söz konusudur. Titreler, etkili bir tedaviye yan›t olarak düflerler.

FRANCISELLA TULARENSIS ENFEKS‹YONU  Tan›mlama

• Do¤al olarak edinilen tularemi, kenelerle bulaflan zoonotik bir enfeksiyondur. Normal konak türleri, tavflanlar›, kemiricileri, sincaplar›, di¤er ufak memelileri ve geyikleri kapsar. Evcil çiftlik hayvanlar›, özellikle koyunlar enfeksiyona karfl› duyarl›d›rlar. ‹nsan enfeksiyonu, enfekte bir hayvanla direkt temas veya ara konak olan artropod bir vektörün ›s›rmas› yoluyla oluflabilir. • Francisella tularensis, yüksek düzeyde bulafl›c›d›r ve laboratuvardan edinilmifl enfeksiyonlar aç›s›ndan ciddi bir risk tafl›r. Tularemiden flüphelenildi¤inde, klinisyenler laboratuvar› mutlaka uyarmal›d›rlar; bu flekilde uygun önlemler al›nabilir ve uygun kültür teknikleri kullan›labilir. CDC, F. tularensis’i potansiyel biyoterör ajanlar› içerisinde s›n›fland›rm›flt›r. Olas› veya do¤rulanm›fl F. tularensis enfeksiyonu halk sa¤l›¤› yetkililerine mutlaka bildirilmelidir.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir ? • Hastal›k, genellikle maruz kal›nmas›ndan 2-10 gün sonra kene ›s›r›¤›n›n bulundu¤u yerde ülser oluflumu ve a¤r›l› bölgesel adenopati ile oluflur.


952

Enfeksiyon Hastal›klar›

• Atefl, titreme, bafl a¤r›s›, terleme, ciddi konjunktivit ve bölgesel adenopatiyi içeren semptomlar yayg›n olarak görülür. • Yaklafl›k olarak hastalar›n %20’sinde kans›z ishal, kusma, a¤r› ve hassasiyet içeren abdominal semptomlar ve ani bafllayan atefl görülür.

 Laboratuvar Bulgular› • Gram boyama: Küçük, zay›f olarak boyanan kokobasiller. • Kültür: Kan, kemik ili¤i, primer ülserler, lenf nodu aspiratlar› veya di¤er enfekte doku örnekleri.

HAEMOPHILUS ENFEKS‹YONLARI  Tan›mlama • Haemophilus türleri, zor üreyen GNR olup bir çok bulafl›c› sendromdan sorumludurlar. A¤z›n ve üst solunum yolunun yayg›n endojen flora komponentleridir. Solunum sistemi türlerinin ço¤u, s›n›rl› virülansa sahiptir ve sadece normal konak savunma sistemleri bask›land›¤› zaman hastal›k oluflturabilirler. • Bununla beraber, Haemophilus influenzae türleri kapsüllü (a, b, c, d, e ve f serotipleri) olabilirler. Serotip b’nin kapsüler materyali bir virülans faktörüdür ve H. influenzae tip b (Hib)’nin ciddi, invaziv enfeksiyonlar oluflturma özelli¤inden sorumludur. Haemophilus ducreyi, seksüel yolla bulaflan flankroide neden olur.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir ? • Bir çok Haemophilus enfeksiyonu, sinüzit veya otitis media gibi pararespiratuvar yap›lar›n lokalize enfeksiyonlar› olarak görülürler. Akut sinüzit, genellikle tek tarafl› olabilen cerahatli bir ak›nt› ile birlikte, nazal konjesyon (burun t›kanmas›) ile karakteristiktir. Hafif farenjit ve öksürük görülebilir. Atefl, bafl a¤r›s› ve yüz a¤r›s›, ciddi ve kronik enfeksiyonlar da yayg›n olarak görülürler. Enfeksiyonun tan›s› klinik olarak ço¤unlukla konulmakta ancak kesin flekilde özel bir tan› koymak veya etkeni bulmak için, bazen sinüs içeri¤i kültürlerinin yap›lmas›na ve görüntüleme tekniklerinin kullan›lmas›na gereksinim duyulabilir. • H. influenzae akut lober pnömoniye yol açabilir fakat altta yatan bir akci¤er hastal›¤› olan hastalarda ise, bronflit fleklinde olan alt solunum yolu hastal›¤› daha yayg›n olarak vard›r. Bu hastalarda, tipik olarak balgams›z öksürük, h›r›lt›l› solunum ve gittikçe artan bir nefes darl›¤› görülür. Haemophilus enfeksiyonu, pulmoner fonksiyon testlerinin belirgin bir flekilde bozulmas›na, hipoksemiye ve dispneye neden olabilir. Hafif atefl görülebilir. • Epiglotit supraglottik yap›lar›n sellüliti olup Hib enfeksiyonunun yaflam›-tehdit edici bir belirtisidir. Doku, direkt olarak posterior farengeal organizmalar taraf›ndan veya bakteriyeminin bir sonucu olarak enfekte olabilir. Tipik olarak ani bafllayan atefl, k›rg›nl›k, fliddetli bo¤az a¤r›s› ve disfaji vard›r. Dispne, h›fl›rt›l› solunum ve salyan›n fazlalaflmas› ile hastal›¤›n fliddetlenmesi, supraglottik dokunun fliflmesi nedeniyle solunum yolunun obstrüksiyonu sonucunda meydana gelir. Kültür için swab örneklerinin al›nmas› esnas›nda yap›lan giriflimler akut obstrüksiyonu uyarabilir; bu giriflimler solunum yolunu açmak için kontrendikedir. Hipofarengeal bölgenin lateral x-›fl›n› ile incelenmesinde epiglotisin fliflmifl oldu¤u görülebilir. Kan kültürleri ile genellikle H. influenzae üretilir. • Afl›lama döneminden önceleri, Hib infant ve küçük çocuklarda menenjitin en yayg›n nedeni olarak bilinmekteydi. Hastalar›n genellikle üst solunum yolu enfeksiyonlar› (URI) veya otitis media ile uyumlu k›sa bir öyküleri vard›r. Sistemik semptomlar genellikle atefl, ir-


Bakteriyal Patojenlerinin Neden Oldu¤u ... • Hel›cobacter Pylor› Enfeksiyonu

953

ritabilite, yeme problemleri ve belirgin hastal›¤›n di¤er belirtileri ile birlikte sinsi bir flekilde ilerler, bunu menenjit ve BOS enfeksiyonun tipik belirti ve semptomlar› izler. • Hib bakteremik hastal›¤› ile iliflkili di¤er lokalize enfeksiyonlar septik artrit, osteomiyelit ve sellüliti kapsar. Yanak ve periorbital sellüliti yayg›n olarak görülmekte olup, sadece Hib ile iliflkili olarak görülmezler. Yanak sellüliti, yanaklar›n fliflmesi ve derin k›rm›z› renk de¤iflikli¤iyle ortaya ç›kar. Periorbital sellülit, orbital dokulardaki iltihap birikiminin belirti ve semptomlar›yla ve etkilenmifl olan gözün etraf›ndaki deri ve göz kapa¤›n›n karakteristik mor bir renge dönüflmesiyle karakterizedir. H. influenzae akut konjunktivit ve endoftalmite neden olabilir. H. influenzae biyogrup aegyptius, konjunktivit ve atefl, hipertansiyon, purpurik döküntü, kusma ve kar›n a¤r›s›n›n bulundu¤u bakteriyemik bir sendrom olan Brezilya purpurik ateflinde enfeksiyonun etkenidir. • H. ducreyi, bafll›ca tropikal bölgelerde görülen ülseratif bir enfeksiyon olan, ve cinsel yolla bulaflan (STD) flankroide neden olur. Hastal›k ço¤ul genital ve perianal ülserlerle ortaya ç›kar. Sifiliz flankr›na benzemeyen flekilde, flankroid ülserleri a¤r›l› olup, minimal indürasyon (sertlik)’lu düzensiz s›n›rlara sahiptir. ‹nguinal adenopati yayg›n olarak görülmekte olup içindeki iltihab› boflalan bubonlara do¤ru ilerler. Di¤er genital ülseratif hastal›klar gibi flankroid, HIV enfeksiyonu bulaflma riskini artt›r›r.

 Laboratuvar Bulgular› • Gram boyama: Haemophilus enfeksiyonunun tan›s› bafll›ca, enfekte örneklerin Gram boyamalar›na ve kültürüne ba¤l›d›r. Örneklerin veya kültür izolatlar›n›n Gram boyamas› ufak, pleomorfik, zay›f olarak boyanm›fl uç uca çift olarak duran veya ufak filamantöz flekillerde görülen gram-negatif çomaklar› gösterebilir. • Kültür: Haemophilus türleri zor üreyen bakterilerdir ve rutin kanl› kültür besiyerlerinde ve çikolatal› agarda etkili bir flekilde izole edilirler. Üst solunum sisteminden elde edilen pozitif kültürler, kapsüllü olan kökenleri de kapsamak üzere Haemophilus türleri, endojen floran›n yayg›n komponentleri olduklar› için çok dikkat edilerek yorumlanmal›d›rlar. fiankroid tan›s› için, örnekler, taze ülserlerin taban›n›ndan kaz›ma yoluyla veya ülserlerin s›n›rlar›ndan al›nmal›d›r. H. ducreyi’nin kültür yoluyla izolasyonu güç olup, hastan›n yan› bafl›nda inokülasyonun yap›lmas›n›n gerekli oldu¤u özel zenginlefltirilmifl besiyerine gereksinim duyulur. • Antijen saptanmas› (BOS, serum veya idrardan Hib saptanmas› için): Hastalar›n tedavisine nadiren katk›s› bulundu¤u gösterilmifl oldu¤u için, antijen saptanmas›n›n kullan›lmas› önerilmemektedir.

HELICOBACTER PYLORI ENFEKS‹YONU  Tan›mlama

• Helicobacter pylori enfeksiyonu yayg›n bir da¤›l›m gösterir. • Ço¤u enfeksiyon, olas›l›kla fekal oral yolla bulafl›r.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir ? • H. pylori, koruyucu mukus tabakas›n›n hasar›na ba¤l› olarak çok say›da gastrik ve duodenal ülserlere yol açar. Bu organizma, epidemiyolojik olarak, gastrik adenokarsinom ve lenfoma ile iliflkilendirilmifltir.

 Laboratuvar Bulgular› H. pylori tan›s›, bir çok invaziv veya non-invaziv yöntemlerle konabilir. • Gastrik mukozan›n histolojik olarak incelenmesi: Organizmalar, H&E ile zay›f olarak boyan›rlar fakat Giemsa veya gümüfl boyama ile gösterilebilirler.


954

Enfeksiyon Hastal›klar›

• Gastrik mukoza kültürü: ‹zolasyon için özel kültür tekniklerine gereksinim duyulur. Organizma mikroaerofilik ve kapnofilik olup, zenginlefltirilmifl besiyerinde 5 gün içerisinde ürer. • Üreaz aktivitesi (doku veya nefes): Kuvvetli olarak pozitiftir. • Spesifik antijen saptanmas›: Aktif enfeksiyonun belirlenmesinde, d›flk›da H. pylori antijen saptanmas› için kullan›lan ticari test, ~%90 duyarl›l›k ve ~%95 özgüllü¤e sahiptir. H. pylori antijen testi, tedaviye olan yan›t› izlemek için kullan›fll› olabilir. • Seroloji: Genellikle IgG ölçülür. Pozitif yan›t, aktif enfeksiyonun yüksek olmad›¤› hasta gruplar›nda aktif enfeksiyon için prediktifdir. Baflar›l› bir tedaviden sonra antikor düzeyleri , belirli bir zaman dilimi içerisinde devaml› pozitif kalabilir; bu nedenle tedavinin baflar›l› olup olmad›¤›n›n önceden anlafl›lmas›nda serolojinin rolü s›n›rl›d›r.

PASTEURELLA MULTOCIDA ENFEKS‹YONU  Tan›mlama

• Pasteurella multocida, di¤er evcillefltirilmifl ve vahfli hayvanlar›n oldu¤u kadar, evcillefltirilmifl kedi ve köpeklerin endojen oral floralar›n›n yayg›n bir üyesi olan aerobik bir GNR’dir.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir ? • Enfeksiyon genellikle, kedi ›s›r›¤› veya t›rmalamas› ile iliflkili sellülit veya yara enfeksiyonlar› olarak ortaya ç›kar. Hayvanlarla yak›n temas, özellikle karaci¤er hastal›¤› ve malignite gibi altta yatan t›bbi bir durum, enfeksiyona zemin haz›rlar. • ‹nokülasyon bölgesindeki enfeksiyonlar, göze çarpan eritem ve fliflkinlik ile birlikte a¤r›l›d›r. Kedi ›s›r›klar›n›n do¤as› (derin penetrasyonu olan yaralar) nedeniyle, derin yumuflak doku enfeksiyonlar›, septik artrit ve osteomiyelit yayg›n olarak görülen komplikasyonlard›r. Lokalize enfeksiyonlar, endokardit ve BOS enfeksiyonlar›da dahil, bakteriyemiye do¤ru ilerleyebilen bir flekilde, di¤er organ sistemlerine hematojen yolla yay›l›rlar. Üst solunum yollar›n›n kolonizasyonu, sinüzit ve ampiyem gibi pnömoni ve pararespiratuvar apselerin oluflumuna zemin haz›rlar.

 Laboratuvar Bulgular› • Gram boyama: Olas›l›kla ufak, soluk olarak boyanan gram-negatif kokobasiller. • Kültür: ‹zolatlar, artt›r›lm›fl CO2’li ortamda çikolatal› agar veya SBA’da çok iyi ürerler.

GRAM-NEGAT‹F KOKLAR Bu gruptaki organizmalar, rutin laboratuvar besiyerlerinde iyi ve h›zl› ürerler fakat izolasyon için çikolatal› veya di¤er zenginlefltirilmifl besiyerlerine gereksinim duyulur. Endojen flora ile kontamine olmufl örneklerden, izolasyonu artt›rmak için seçici besiyerleri kullan›labilir. Ampirik tedavi genellikle baflar›l› sonuç verir fakat yan›t vermede baflar›s›z olan hastalarda veya standart tedaviye karfl› duyarl›l›k h›z›n›n azald›¤› bölgelerde, duyarl›l›k testinin uygulanmas› önerilir. Serolojik testlerin uygulanmas›, rutin tan›da veya tedavide bir rol oynamamaktad›r.

Neisseria Enfeksiyonlar›: Genel Bak›fl Neisseria türleri, tipik olarak karakteristik “kahve çekirde¤i” morfolojisinde çiftler oluflturan gram-negatif koklard›r. Neisseria meningitidis ve Neisseria gonorrhoeae, önemli insan patojenleridir. N. meningitidis’i de içeren belirli Neisseria türleri, sa¤l›kl› bireylerin endojen solunum sistemi floras›n›n komponentleri olarak izole edilebilirler fakat N. gonorrhoeae hiçbir zaman normal floran›n bir üyesi olarak kabul edilmez.


Bakteriyal Patojenlerinin Neden Oldu¤u ... • Ne›sser›a Men›ng›t›d›s Enfeksiyonu

955

NEISSERIA MENINGITIDIS ENFEKS‹YONU  Tan›mlama • Meningokokkal hastal›kta enfeksiyon genellikle solunum yolu ile bulafl›r. Duyarl› hastalarda, bakteriyemi, organizman›n epitel bariyeri geçti¤i zaman oluflur. Meningokokkal hastal›kta, ço¤ul organ sistemlerinde enfeksiyon yayg›n olarak görülür.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir ? Yayg›n olarak görülen enfeksiyon sendromlar› afla¤›dakileri oluflturur: • Meningokoksemi: Meningokokkal bakteriyemi, geçici olarak görülebilir ve çok az semptom gösterir. Meningokoksemi, bununla beraber devam eden bir bakteremiye neden olabilir ve devaml› olarak di¤er organ sistemlerini etkiler. Süregelen bir bakteriyemi, tipik olarak atefl, halsizlik ve lökositoza neden olur. Fulminan hastal›k, genellikle BOS ve di¤er organlar›n devaml› bakterilere maruz kalmas›yla, DIC, adrenal yetersizlik ve ço¤ul organ iflas›n›n di¤er belirtileri ile iliflkilidir. BOS’da bakteri bulunmas›, meningogokoksemi hastalar›nda yayg›n olarak görülür; menejit, meningokokseminin klinik ve laboratuvar araflt›rmalar› sonucunda saptand›¤› durumlarda, aktif olarak d›fllanmal›d›r. • BOS enfeksiyonu (menenjit ve meningoensefalit) • Klinik olarak belirgin meningokokkal enfeksiyonlu yetiflkinlerin %90’›ndan fazlas›nda menenjit görülür. MSS hastal›¤› olan kifliler genellikle atefl, bafl a¤r›s›, ense sertli¤i ve ruhsal durum de¤ifliklikleri ile birlikte menenjitin tipik belirti ve semptomlar›n› sergilerler. Kusma yayg›n olarak görülmez. Hastalar›n hepsi olmasa da ço¤u, klasik belirti ve semptomlar› gösterirler. • Klinik görünüm, fulminan hastal›¤›n ve ço¤ul organ iflas›n›n semptomlar› ile bask›lanabilir. Çok fliddetli hastal›k, flok, petefliyal döküntü, purpura fulminans, distal ekstremitelerin gangrenli nekrozu ve Waterhouse-Friderichsen sendromu (hastalar›n %34’ü) ile iliflkili olabilir.

 Laboratuvar Bulgular› • Direkt saptama: Her ne kadar yayma preparatta bakterilerin görülmedi¤i piyojenik menenjit di¤er bakterilerden daha çok meningokoklar taraf›ndan oluflturulmufl gibi gözükse de, menenjitli hastalar›n %50-70’inde, BOS’un Gram boyamas› tan›sald›r. • Temel laboratuvar: Artm›fl WBC say›s› (12.000-40.000/μL). ‹drarda albumin, RBC; bazen glukozüri görülebilir. Aspleni (ör., orak hücreli anemi) veya immün yetmezlik (ör., kompleman, immünoglobulin) gibi bu duruma e¤ilimli hale getiren hastal›klar›n laboratuvar bulgular›. Komplikasyonlara (ör., DIC) ve sekellere (ör., subdural efüzyon) ba¤l› laboratuvar bulgular› görülebilir. • BOS bulgular›: Belirgin olarak artm›fl WBC say›s› (2.500-10.000/μL), hemen hemen bütün PMN’ler ; artm›fl protein (50-1500 mg/dL); azalm›fl glukoz (0-45 mg/dL).

NEISSERIA GONORRHOEAE ENFEKS‹YONU  Tan›mlama

• N. gonorrhoeae taraf›ndan oluflturulan hastal›klar, özellikle seksüel temas veya enfekte genital salg›lara maruz kal›nma sonucunda geliflir. N. gonorrhoeae izolasyonunun daima enfeksiyonu gösterdi¤i kabul edilir.


956

Enfeksiyon Hastal›klar›

 Kimlerden fiüphelenilmelidir ? • Gonore, eriflkinlerin seksüel yolla bulaflan hastal›¤›d›r. Yenido¤anlardaki enfeksiyon, do¤um s›ras›nda kontamine sekresyonlara maruz kalma sonucunda oluflabilir. Di¤er prepubertal çocuklardaki enfeksiyonlar, olas› bir çocuk istismar›n›n sonucunda geliflebilece¤inden, mutlaka araflt›r›lmal›d›r. • Gonoresi olan erkeklerde, çok yayg›n olarak disüri ve üretral ak›nt› ile geliflen üretrit vard›r. Spesifik bir antimikrobiyal tedavi olmasa da spontan olarak iyileflme yayg›n olarak görülür. Komplikasyonlar “asendan” enfeksiyonlar› (epididimit ve seminal vezikülit, bölgesel adenit apse oluflumu, üretral t›kanma) ve kontamine sekresyonlarla oluflan uzak enfeksiyonlar› (ör., konjunktivit) içerir. • Anorektal ve farengeal gonore, erkeklerle seks yapan erkeklerde görülebilir. Anorektal enfeksiyonlar asemptomatik olabilirler fakat s›kl›kla proktit, iltihapl› ak›nt›, a¤r›l› d›flk›lama ve rektal a¤r› ile ortaya ç›kar. Farengeal enfeksiyon da asemptomatik olabilir fakat genellikle bölgesel adenopati, akut iltihapl› farenjit geliflebilir. • N. gonorrhoeae enfeksiyonlu kad›nlar›n bir ço¤unda servikal ve üretral enfeksiyon vard›r. Semptomlar vajinal ve üretral ak›nt›, pelvis a¤r›s› ve anormal vajinal kanama ile ortaya ç›kar. Bartholin bezi gibi komflu yap›lar, lokal yay›lma yolu ile enfekte olabilirler. Asendan enfeksiyonlar, hastalar›n %10-20’sinde, pelvisin inflamatuvar hastal›¤› (PID) (ör., salpenjit, endometrit, tubo-ovarian apse, perihepatit) oluflur. Kad›nlardaki anorektal enfeksiyon, ço¤unlukla enfekte vajinal salg›lar›n otoenfeksiyonu yoluyla edinilir. PID, sterilite ve d›fl gebelik riskini artt›r›r. Hamilelik s›ras›ndaki N. gonorrhoeae enfeksiyonu, prematüre do¤uma veya spontan düflü¤e, koryoamnionit ve yenido¤an enfeksiyonun bulafl›na (konjunktival ve farengeal) neden olabilir.

 Laboratuvar Bulgular› • Direkt saptama: Kesin gonore tan›s›, semptomatik erkeklerden al›nan üretral salg›lar›n Gram boyamas› ile konulabilir. PMN içerisindeki tipik gram-negatif diplokoklar›n saptanmas› tan›sald›r (S/S ~%95). E¤er çok say›da hücre-içi gram-negatif diplokok görülürse (duyarl›l›k ~%50) endoservikal salg›lar›n Gram boya yaymalar›n›n incelenmesi, servikal gonore veya anorektal enfeksiyon tan›s›n› destekleyebilir fakat bu bölgelerin endojen floralar›ndaki patojen olmayan gram-negatif organizmalar›n varl›¤› nedeni ile, bu yaymalar çok dikkat edilerek yorumlanmal›d›r. • Kültür: Non-genital N. gonorrhoeae enfeksiyonlar›n›n tan›s›nda alt›n standartt›r. Anorektal gonore tan›s› için anal keselerden salg› swablar› al›nmal›; rektal swablar (d›flk› ile yo¤un bir flekilde kontamine olanlar) çal›fl›lmamal›d›r. Di¤er tür örnekler ve adli t›bba ait örnekler (ör., çocuk istismar›, tecavüz) için kültür yap›lmal›d›r. • Moleküler tan›: N. gonorrhoeae genital enfeksiyonlar›n tan›s›nda alt›n standart olarak kabul edilir. Ticari olarak çok say›da direkt ve amplifiye edilmifl prob teknikleri bulunur. Nükleik asit testlerinin çeflitli avantajlar›; canl› olmayan organizmalar› saptama yetenekleri, çok duyarl› olmalar› ve ayr›ca idrar örneklerinde tan›sal testlerin yap›lmas›na izin vermeleridir. S/S >%98 olan testler, deney ve örnek çeflidine ba¤l›d›r.

GRAM-POZ‹T‹F BAS‹LLER Gram-pozitif basiller (GPB), genellikle SBA gibi, rutin laboratuvar besiyerlerinde 24-48 saat içerisinde ürerler. Colombiya kolistin-nalidiksik asit (CNA) veya feniletil alkol agar (PEA) gibi seçici ve ay›rt edici besiyerlerine inokülasyon yap›lmas›, kontamine olan örnek-


Bakteriyal Patojenlerinin Neden Oldu¤u ... • fiarbon (Bac›llus Anthac›s)

957

lerden izolasyonu kolaylaflt›rabilir. Tüm patojenik GPB’ler için standardize edilmifl duyarl›l›k testleri bulunmamaktad›r.

fiARBON (BACILLUS ANTHRACIS)  Tan›mlama

• fiarbon; büyük, spor-oluflturan gram-pozitif bir çoma¤›n (GPR) yol açt›¤› enfeksiyondur. Do¤al yolla oluflan flarbon, etkili afl›lama programlar›n›n bulunmad›¤› bölgelerdeki otlayan hayvanlarla iliflkili zoonotik bir hastal›kt›r, ‹nsanlar, genellikle sporlarla temas sonucunda, ikincil konaklar olarak enfekte olabilirler. Amerika Birleflik Devletleri’nde, sporadik enfeksiyonlar, endemik enfeksiyonun bulundu¤u bölgelerden ithal edilen hayvansal ürünlerle iliflkilendirilmifltir. • fiarbon, organizman›n “silah flekline dönüfltürülebilme” yetene¤i ve olan sporlar› taraf›ndan oluflturulan hastal›k fliddeti nedeni ile, potansiyel bir biyoterör ajan› olarak tan›mlanm›flt›r. • fiarbon, devletçe bildirimi zorunlu olan bir enfeksiyon hastal›¤›d›r. Bütün flüpheli veya do¤rulanm›fl olan B. anthracis enfeksiyonlu olgular›n, halk sa¤l›¤› sorumlular›na bildirilmeleri kanuni bir zorunluluktur.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir ? • Deri (kütanöz), barsak ve akci¤er flarbonu olmak üzere bafll›ca üç flarbon sendromu bulunur. Di¤er organ sistemleri, primer enfeksiyon yerinden yay›lma sonucunda enfekte olabilirler. • fiarbon tan›s›n›n araflt›r›lmas› için ciddi flüphe gereklidir. Gastrointestinal, pulmoner ve di¤er invaziv enfeksiyonlu hastalar›n baflar›l› bir flekilde tedavi edilebilmeleri için erken tan› ve antibiyotik tedavisinin uygulanmas› oldukça önemlidir.

 Laboratuvar Bulgular› • Örnekler; kütanöz lezyonlar›n üst k›sm›n›n alt›ndan al›nan veziküler s›v›, swab veya doku örnekleri, afla¤› solunum yolu sekresyonlar›/balgam, d›flk›, BOS veya di¤er enfekte yerlerden al›nan örneklerdir. • fiarbon flüpheli bütün hastalarda, kan kültürleri mutlaka yap›lmal›d›r. • Gram boyamas› büyük GPB’leri gösterir; bu basiller k›sa zincirler oluflturabilirler. Kapsülleri aç›k bir flekilde görülebilir. Sporlar, daha sonra yap›lan alt kültürlerde de görülebilir.

KLOSTR‹D‹YAL ENFEKS‹YONLAR: GENEL BAKIfi • Clostridium türleri aerobik, spor-üreten, gram-pozitif basillerdir. Sporlar›n oluflumu, clostridia’lar›n çevre flartlar›ndan etkilenmeden canl›l›klar›n› sürdürmelerine neden olur; sporlar eksojen kökenli enfeksiyon kaynaklar› (ör., Clostridium difficile koliti, Clostridium perfringens g›da zehirlenmesi) olarak görev yaparlar. Clostridia’lar, endojen kaynakl› enfeksiyonlar›n (ör., miyonekroz) nedeni de olabilirler. • Clostridia’lar, anaerobik kültür yap›lmas›nda kullan›lan besiyerlerinde çok iyi ve h›zl› ürerler, fakat kontamine olmufl örnekler için seçici besiyerlerine gereksinim duyulabilir. • Clostridium türleri için pozitif olarak saptanan kültürlerin yorumu oldukça kolay olmakla beraber, clostridia’lar›n çevrede her yerde bulunmalar› nedeniyle, pozitif kültürler, klinik durum göz önünde bulundurularak de¤erlendirilmelidir. Özellefltirilmifl teknikler kullan›larak yap›lan standardize edilmifl testler mevcuttur fakat bir çok laboratuvar bu inhouse testleri uygulamay› tercih etmezler.


958

Enfeksiyon Hastal›klar›

BOTUL‹ZM (CLOSTRIDIUM BOTULINUM)  Tan›mlama

• Botulizm, Clostridium botulinum’un ›s›ya-dayan›kl› olmayan toksinleriyle oluflan, toksin arac›l› paralitik hastal›¤› tan›mlar. Botulizm toksinleri, asetilkolinin nörosinaptik aral›¤a sal›n›m›n› önlemek üzere, kolinerjik sinirlerin sinaptik veziküllerine ba¤lan›rlar. Bu nedenle, botulizm entoksikasyonu, akut simetrik flasid (yumuflak) felce yol açar. Hastalar›n genellikle kraniyal sinirlerinde bozukluk ve bafl ile boyun kaslar›nda ifllev kayb› meydana gelir. Semptomlar önce gövdede, daha sonra ekstremite kaslar›nda simetrik paraliziye do¤ru ilerlerme gösterir. Solunum sistemindeki paralizi, genellikle botulizmin en çok yaflam› tehdit edici belirtisidir. • G›da-kaynakl› botulizm (genellikle yetiflkinlerde, C. botulinum ile kontamine olmufl g›dalarda daha önceden oluflmufl toksinin yenilmesiyle ortaya ç›kar), infant botulizmi (en s›k olarak karfl›lafl›lan botulizm çeflidi, C. botulinum’un sindirim sistemine al›nmas› ve daha sonra bebe¤in barsaklar›nda toksinin üretilmesiyle oluflur) ve yara botulizmi (yara enfeksiyonlara neden olan C. botulinum taraf›ndan in-vivo olarak toksinin üretildi¤i, nadir olarak karfl›lafl›lan bir botulizm çeflidi) içeren çeflitli ve farkl› botulizm sendromlar› tan›mlanm›flt›r. • Klinisyenler, bir biyoterör olay›n›n göstergesi olabilece¤i için botulizm ile uyumlu belirti ve semptomlar› olan hastalara karfl› çok dikkatli olmal›d›rlar. fiüpheli veya belgelenmifl botulizm durumlar›nda, halk sa¤l›¤› yetkililerine bildirimde bulunmak zorunludur.

 Laboratuvar Bulgular› • Kültür: Düzgün klinik çal›flma uyguland›¤›nda, C. botulinum veya botulizm toksininin g›da veya hasta örneklerinden izolasyonu ile tan› konulabilir. Enfekte olmufl hasta örnekleri veya d›flk› örneklerinde C. botulinum’un anaerobik kültür yolu ile izolasyonu yap›labilir. C. botulinum’un g›dalardan izolasyonu özelleflmifl bir referans laboratuvar› taraf›ndan uygulanmal›d›r. • Toksin saptanmas›: Bir salg›ndaki herhangi flüpheli g›da, serum (15-20 mL eriflkinlerde, 2-3 mL infantlarda), gastrik içerikler kusmuk veya d›flk› (mümkün oldu¤u kadar fazla olmal›, ~50 g’a kadar) tipik örneklerdir. Toksin saptanmas›, özelleflmifl referans veya halk sa¤l›¤› laboratuvarlar›nda yap›lmaktad›r. • Temel laboratuvar: Rutin laboratuvar test sonuçlar› genellikle normal s›n›rlar içerisindedir.

KLOSTR‹D‹YAL GAZLI GANGREN, SELLÜL‹T VE PUERPERAL SEPS‹S (LOHUSALIK HUMMASI)  Tan›mlama

• Bu enfeksiyonlar, endojen veya eksojen kaynakl› bir çok klostridiyal türleri taraf›ndan oluflturulur. Klostridiyal gangren olgular›n›n ço¤una C. perfringens, Clostridium novyi ve Clostridium septicum neden olur.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir ? • H›zl› ilerleyen doku nekrozu, doku s›v›laflmas› ve gaz oluflumu sergileyen hastalar. Dokularda gaz oluflumu, klostridiyal enfeksiyonlar için spesifik de¤ildir ve di¤er bakteriyal patojenler taraf›ndan da oluflturulabilir. • Klostridiyal miyonekroz, t›bbi acil bir durum olarak de¤erlendirilmelidir ve özellikle cerrahlar olmak üzere, klinik personelle h›zl› ve etkili iletiflim kurulmas› son derece önemlidir.


Bakteriyal Patojenlerinin Neden Oldu¤u Enfeksiyon ... • Clostr›d›um D›ff›c›le-‹liflkili Kolit

959

 Laboratuvar Bulgular› • Direkt saptama: Gram boya, tipik olarak a¤›r bir doku nekrozunu, PMN’lerin yoklu¤unu ve tipik organizmalar›n (genellikle büyük “yük vagonu” fleklinde GPB’ler; Gram boyamada sporlar›n bulunmamas› yayg›nd›r ve klostridiyal enfeksiyonu d›fllamaz, kar›fl›k enfeksiyonlarda di¤er bakteriyal morfolojik tipler görülebilir) varl›¤›n› gösterir. • Kültür: Kan kültürleri pozitif olabilir. • Temel laboratuvar: WBC say›s› artm›flt›r (15.000-40.000/μL). Trombositler, hastalar›n %50’sinde azalm›flt›r. ‹drarda s›kl›kla protein ve art›k maddeler görülür. Böbrek yetersizli¤i, üremiye do¤ru ilerleyebilir. Altta yatan hastal›klara (ör., dibetes mellitus) veya klostridiyal enfeksiyonlar›n komplikasyonlar›na özgü tipik laboratuvar bulgular› görülebilir. Düflük sonras› sepsisinde hipoglobulinemi, hemoglobulinüri, artm›fl serum bilirubini, sferositoz ve artm›fl osmotik ve mekanik frajilite gibi durumlarla birlikte ani bafllang›çl› fliddetli hemolitik anemi yayg›n olarak görülür.

CLOSTRIDIUM TETANI ENFEKS‹YONU  Tan›mlama • Tetanoz, Clostridium tetani taraf›ndan üretilen ›s›ya dayan›ks›z bir toksin (tetanospazmin) taraf›ndan oluflturulan hastal›kt›r. • Enfeksiyonlar tipik olarak, C. tetani sporlar› taraf›ndan kontamine edilmifl “kirli” travmatik yaralar (ör., derin delici yaralanmalar, ezilme yaralanmalar›) nedeni ile oluflur. Toksin, enfeksiyon bölgesinden periferik motor nöronlara girifl yapaca¤› dolafl›m sistemine difüze olur. Motor sinirlere giden inhibitör sinyalleri bloke edece¤i merkezi sinir sistemine, nöronlar arac›l›¤› ile ulafl›r. Tetanospazmin, asetilkolinin sal›n›m›n› inhibe ederek miyonöral birleflme yerlerindeki reseptörlere de (botulismus toksini reseptörlerinden farkl› ) ba¤lan›r. • Tetanoz etkili afl›lama programlar›n›n uyguland›¤› topluluklarda görülmemektedir ancak afl›lanmam›fl topluluklarda sporadik olgular oluflabilir.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir ? • Fleksör ve ekstansör kas spazm› bulunan hastalar. Hastalar çok ufak stimülasyonlara bile patolojik afl›r› yan›t gelifltirirler. “Kilitli çene”, sardonik (s›r›t›r gibi) gülüfl, ense ve gövde kaslar›n›n kas›lmas› sonucunda gövdenin öne do¤ru yay biçiminde kas›lmas› yayg›n belirtilerdir.

 Laboratuvar Bulgular› Tan›, genellikle tipik klinik bulgular temel al›narak konulur. • Enfekte bölgenin kültürü: zay›f duyarl›l›¤a sahiptir ve genellikle katk› sa¤lamaz. • Temel laboratuvar: genellikle normaldir.

CLOSTRIDIUM DIFFICILE-‹L‹fiK‹L‹ (PSÖDOMEMBRANÖZ) KOL‹T  Tan›mlama • C. difficile, psödomembranöz kolitin en önemli nedenidir, genellikle nazokomiyal yolla edinilir. Psödomembran oluflumu bulunmaks›z›n antibiyotikle-iliflkili ishal ve kolitin bafll›ca nedenidir.


960

Enfeksiyon Hastal›klar›

 Kimlerden fiüphelenilmelidir ? • Yak›n zamanda veya güncel olarak antimikrobiyal tedavi uygulanmas› (veya antineoplastik), >65 yafl, gastrik asit üretiminin bask›lanmas› ve altta yatan t›bbi rahats›zl›klar nedeni ile vücudun zay›f düflmesi gibi çeflitli faktörler, C. difficile hastal›¤›n›n riskini artt›r›r.

 Laboratuvar Bulgular› • Kültür: D›flk› kültüründe C. difficile’in üremesi veya C. difficile’e spesifik antijen, toksin veya DNA saptanmas› ile spesifik laboratuvar tan›s› konulur. Testler mutlaka s›v› d›flk› örnekleriyle yap›lmal›d›r; asemptomatik tafl›y›c›l›k görülebilir. E¤er test yap›lmas› için kat› d›flk›lar gönderilmifl ise, bu d›flk›lar d›fllanmal›d›r. Seçici anaerobik kültür yöntemleri kullan›larak toksijenik C. difficile’in izolasyonun yap›lmas›, tan› için “alt›n standart” olarak kabul edilir. ‹zolatlarda oluflan toksin üretimi mutlaka belirtilmeli ve PCR, antijen veya sitotoksisite deneyleri ile do¤rulanabilmelidir. Toksijenik kültür testlerinin karmafl›kl›¤› ve deney sürelerinin uzunlu¤u nedeni ile rutin kullan›mlar› s›n›rl›d›r. • Sitotoksisite testleri: Bu testler, C. difficile toksin B’nin kültürü yap›lm›fl ökaryotik hücreler üzerindeki sitotoksik etkilerinin saptanmas›n› temel al›r. • EIA: C. difficile toksin B veya hem toksin A hem de toksin B’nin h›zl› olarak saptanabilmesi için piyasada bir çok ticari enzim immünoassay kiti bulunabilmektedir. Basit olufllar› ve h›zl› test süreleri (<1 saat) nedeni ile EIA testleri, C. difficile hastal›¤›n›n tan›s›nda yayg›n olarak kullan›lmaya bafllanm›flt›r. EIA testlerinin yüksek düzeyde özgüllü¤e sahip olduklar› gösterilmifltir (>%95), ancak farkl› testlerin duyarl›l›klar› ~%60-95 aras›nda de¤iflti¤i için, kritik durumda olan hastalar veya enfeksiyon kontrol araflt›rmalar›ndaki kullan›mlar› s›n›rl›d›r. • Antijen saptanmas›: C. difficile’in d›flk› taramas›nda C. difficile’e özgül glutamat dehidrogenaz (GDH) antijeni araflt›r›labilir. GDH analizinin duyarl›l›¤›, referans olan standarta ba¤l›d›r; duyarl›l›klar›n ~%70’den >%95’e kadar farkl›l›klar gösterdikleri bildirilmifltir. Antjen-pozitif örneklerde, toksinin varl›¤› ispatlanmal›d›r çünkü toksijenik olmayan C. difficile kökenleri de bu antijen testi ile saptanabilirler. • Moleküler tan› testleri: Toksin B’yi hedefleyen PCR testleri, C. difficile GI sistem enfeksiyonlar›n›n tan›s›nda önemli testler olarak ortaya ç›km›fllard›r. FDA taraf›ndan onaylanm›fl çeflitli yöntemler ticari olarak mevcuttur. Moleküler tan› testlerinin, hem duyarl›l›k hem de özgüllüklerinin ~%95’den %99’a kadar olduklar› bildirilmifltir. Gerçek-zamanl› PCR yönteminin kullan›lmas›, sonuçlar›n 24 saat içerisinde elde edilmesini sa¤lar. • Kombinasyon testleri: Baz› laboratuvarlar, ayn› anda veya s›ral› test algoritmalar›n› kullanarak EIA, GDH antijen ve/veya PCR testlerini, duyarl›l›k/özgüllü¤ü artt›rmak ve maliyeti azaltmak için bu h›zl› testleri kombine etmifllerdir.

D‹FTER‹ 14. Bölüm, Solunum Sistemi, Metabolik ve Asit-Baz Düzensizlikleri’ne bak›n›z.

LISTERIA ENFEKS‹YONU  Tan›mlama

• Listeriyoz aerobik, pleomorfik gram-pozitif bir basil olan Listeria monocytogenes taraf›ndan oluflturulan bir enfeksiyondur. Bu organizma do¤ada yayg›n olarak bulunur.


Bakteriyal Patojenlerinin Neden Oldu¤u Enfeksiyon Hastal›klar› • Listeria Enfeksiyonu

961

Asemptomatik, sa¤l›kl› eriflkinlerin %5’i, kendi endojen fekal floralar›n›n komponenti olarak L. monocytogenes bulundurabilirler. • MSS ve plasental doku, Listeria enfeksiyonlar›na e¤ilimlidir. Bir çok enfeksiyonun oral yoldan al›nma sonras›nda, barsak mukozas›n›n invazyonu ve sistemik yay›l›m›yla olufltu¤u düflünülmektedir. Hastal›k, sporadik veya epidemik patternde oluflabilir.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir ? • Listeria, g›da-kaynakl› enfeksiyonlar›n az bir k›sm›ndan sorumludur ve olgular›n ço¤unlu¤u sporadiktir fakat olgu-fatalite h›z› nispeten yüksektir. Salg›nlar, flarküteri tarz› et ürünleri, pastörize edilmemifl peynirler, füme edilmifl deniz ürünleri ve ifllenmifl et ürünlerini içeren çeflitli g›dalar›n tüketilmesiyle oluflur. Kontamine g›dalar›n yenilmesi, tipik olarak maruz kal›nmadan birkaç gün sonra bafllamak üzere, normal konaklarda kendini s›n›rlayan gastroenterite neden olabilir. Bafll›ca semptomlar atefl, mide bulant›s› ve ishaldir. Grip-benzeri semptomlar yayg›n olarak görülür. • Savunma sisteminin bask›lanmas›, yafl›n ≥70 olmas›, alkolizm, glukokortikosteroidlerle tedavi, böbrek hastal›klar›, hematolojik olmayan maligniteler, yenido¤an enfeksiyonlar› ve hamilelik gibi risk faktörleri, enfeksiyon riskini ve fliddetini artt›r›r. • Normal konaklarda, genellikle hastal›ktan birkaç gün sonra tamamen iyileflme görülür. Hamilelik esnas›nda listeriyoz, genellikle grip-benzeri semptomlar sergiler ve spontane olarak iyileflebilir. Fetüs veya yenido¤anda plasental enfeksiyon ve bulafl›n oluflabilece¤i gebeli¤in son üç ay›nda, a¤›r ve fliddetli listeriyoz görülebilir. Hastalar flok ve sepsise kadar ilerleyebilecek olan atefl ve halsizlik semptomlar› sergilerler. Meningoensefalit semptomlar› spesifik de¤ildir ve meningeal belirtiler, ruhsal durum de¤ifliklikleri veya fokal nörolojik defektler (ör., ataksi, kraniyal sinir anomalileri ve sa¤›rl›k) gibi semptomlard›r. Beyin parankiminin direkt hematojen yolla bakterilere maruz kalmas›, çok tipik olarak, felç-benzeri semptomlarla veya fokal nörolojik defektlerle ortaya ç›kan serebrit veya beyin apselerine yol açabilir.

 Laboratuvar Bulgular› • Kültür (kan): En güvenilir tan› testi; BOS veya di¤er enfekte dokular›n kültürü, klinik görünüm esas›nda de¤erlendirilir. fiüpheli g›da örneklerinden Listeria’n›n izolasyonu için özel tekniklere gereksinim duyulur. • Gram boyama: BOS Gram boyamas›, meningoensefalitli hastalar›n yaklafl›k olarak sadece üçte birinde pozitiftir ve lokalize BOS enfeksiyonlar›nda bu oran daha da düflüktür. Listeria, yanl›fl olarak Streptococcus pneumoniae, difteroid veya hatta H. influenzae olarak tan›mlanabilir. • BOS bulgular›: Pleositoz, tipik olarak görülür (100’den 10.000 WBC/μL’ye kadar). Antibiyotik tedavisine bafllamadan önce BOS lökosit formülünde, belirgin BOS lenfositozu (>%25) görülebilir. BOS protein konsantrasyonu genellikle orta derecede yükselmifl olup, BOS glukozu MSS enfeksiyonlu hastalar›n sadece ~%40’›nda azalm›flt›r. BOS bulgular› yanl›fl olarak viral enfeksiyon, sifiliz, Lyme hastal›¤› veya tüberküloz gibi tan›lara yönlendirebilir. • Seroloji: Akut listeriyozun tan›s›nda genellikle kullan›fll› de¤ildir.

GRAM-POZ‹T‹F KOKLAR Gram-pozitif koklar (GPC), immün sistemi bask›lanm›fl veya normal olan konaklarda çeflitli enfeksiyonlara neden olurlar. Organizmalar, rutin olarak bakteriyal enfeksiyonlar için kullan›lan inokülasyon besiyerlerinde iyi ve h›zl› olarak ürerler. Seçici besiyerleri, metisiline-dirençli Staphylococcus aureus veya vankomisine-dirençli enterokoklar (VRE) için ka-


962

Enfeksiyon Hastal›klar›

r›fl›k floral› örneklerden tafl›y›c›l›¤›n saptanmas›n› artt›r›r. Standardize edilmifl duyarl›l›k testleri mevcuttur ve baz› ilaç kombinasyonlar› için öngörülemeyen duyarl›l›k sonuçlar› elde edilebilece¤i için, baz› enfeksiyonlar›n tedavisinde bu testlere gereksinim duyulabilir. Baz› enfeksiyonlar›n tan›s›nda moleküler yöntemlerin kullan›m› giderek artmaktad›r. Serolojik testlerin uygulanmas›, akut enfeksiyonlar›n tan›s›nda yarar sa¤lamaz. Ço¤unlukla artm›fl WBC (12.000-20.000/μL), anemi, trombositopeni ve artm›fl ESR ve CRP gibi sistemik veya lokalize GPC enfeksiyonlar›n›n spesifik olmayan laboratuvar göstergeleri saptanabilir. DIC yayg›n de¤ildir fakat sistemik enfeksiyonun ciddi bir komplikasyonudur. Hastan›n altta yatan herhangi bir t›bbi rahats›zl›¤›yla birlikte ve enfekte olmufl organlar›n disfonksiyonu ile uyumlu olan tipik laboratuvar anomalileri görülebilir.

ENTEROKOKKAL ENFEKS‹YONLAR  Tan›mlama

• Enterococcus türleri, sa¤l›kl› insanlardaki alt GI sistem endojen floras›n›n komponentleridir; ürogenital mukozan›n kolonizasyonu yayg›n olarak görülür. Enterokoklar orta derecede virülansa sahiptirler. Vankomisin de dahil, antibiyotiklere karfl› intrensek ve kazan›lm›fl dirençleri d›fl›nda, virülans mekanizmalar› tam olarak anlafl›lamam›flt›r. Bu özellikleri, en az›ndan k›smen de olsa enterokoklar›n belirgin nazokomiyal patojenler olarak ortaya ç›kmalar›ndan sorumludur. • Enterococcus faecalis ve E. faecium, insan enfeksiyonlar› ile en çok iliflkili olan türlerdir.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir ? • Enterokoklar, hemen hemen bütün organ sistemlerinde enfeksiyonlara neden olurlar; yayg›n enfeksiyonlar› UTI, bakteremi , endokardit, intra-abdominal ve yara enfeksiyonlar›d›r. • Hastanede yatan VRE’lerin rektal tafl›y›c›lar›, bu patojenleri invaziv VRE enfeksiyonu için yüksek risk alt›nda olabilecek di¤er hastalara bulaflt›rabilirler.

 Laboratuvar Bulgular› • Duyarl›l›k testi: Tan›mlanm›fl belirgin klinik izolatlar için yap›lmal›d›r.

STAPHYLOCOCCUS AUREUS ENFEKS‹YONU  Tan›mlama

• Staphylococcus cinsi, insan enfeksiyonlar›na yol açan çeflitli türlerden oluflmufltur. Staphylococcus aureus, piyojenik enfeksiyonlar›n s›k karfl›lafl›lan bir nedenidir. Stafilokokal hastal›k, yedi kuvvetli toksin taraf›ndan oluflturulabilir.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir ? Staphylococcus aureus, hemen hemen bütün organ sistemlerinde hastal›k oluflturabilme yetene¤ine sahiptir. S. aureus enfeksiyonunun yol açt›¤› çeflitli klinik tablolar afla¤›dakileri kapsar: • Pnömoni: Pulmoner enfeksiyonlar, organizmalar›n üst solunum yolundan aspirasyonu veya di¤er bafll›ca enfeksiyon yerlerinden hematojenik yay›l›m› sonucunda geliflebilir. S. aureus pnömonisi, viral enfeksiyonun (ör., k›zam›k, influenza), CF veya altta yatan bir hastal›¤›n ciddi komplikasyonu olarak ortaya ç›kabilir.


Bakteriyal Patojenlerinin Neden Oldu¤u Enfeksiyon ... •Staphylococcus Aureus Enfeksiyonu

963

• Akut osteomiyelit, septik artrit: Yetiflkinlerde görülen osteomiyelit, ço¤unlukla cerrahi veya travmatik yaran›n oldu¤u yerdeki lokal bir enfeksiyonun direkt olarak yay›lmas›n›n bir sonucudur. Omurga, enfeksiyonun hematojen kayna¤›n›n en s›k rastlan›lan yeridir. Yetiflkinlerde septik artrit, genellikle hematojen kaynakl›d›r. • Piyomiyozit: ‹skelet kas›n›n S. aureus enfeksiyonu genellikle yak›n komflu bir bölgeden direkt olarak yay›lma veya travma sonucunda geliflir. • Bakteremi ve endokardit • Bakteremi, lokalize piyojenik enfeksiyonun komplikasyonu olarak geliflebilir. Enfeksiyonda metastatik odak çok s›k oluflur. Hastalar s›kl›kla, lokalize enfeksiyonlar sonucunda geliflen belirti ve semptomlarla birlikte genellikle akut sepsis sendromlar› sergilerler. • Endokardit, primer bakteremi s›ras›nda kalp kapaklar›n›n bakteriye maruz kalmas› veya organizmalar›n direkt olarak kan dolafl›m›na kar›flmas›yla (ör., intravenöz kateter, enjeksiyonla ilaç uygulamas›) oluflabilir. Endokarditli hastalarda subakut veya akut semptomlar gözlenebilir. Genellikle normal kardiyak kapaklar etkilenir. S. aureus endokarditi, akut mekanik kalp yetmezli¤ine (ör., korda tendineae’n›n kopmas›, kapaklar›n perforasyonu, valvüler yetersizlik) neden olacak kadar, kalp kapaklar›na h›zl› ve ciddi zarar verir. Endokarditin tipik bulgular› (ör., Janeway lezyonlar›, splinter hemoraji, Roth lekeleri) yayg›n olarak görülür. • G›da zehirlenmesi: Stafilokokkal g›da zehirlenmesi, S. aureus’un enterotoksin-üreten kökenleri taraf›ndan bozulmufl olan g›dalar›n yenilmesiyle oluflur. ‹lk olarak krampl› kar›n a¤r›s›, mide bulant›s›, kusma ve ishalden meydana gelen semptomlar (yendikten sonra 2-6 saat içerisinde) görülür. Hastalar, hastal›¤›n bafllang›c›ndan 8-10 saat kadar sonra semptomatiktirler. Agresif s›v› tedavisi uygulamas›, tedavinin esas›n› oluflturur. Not: G›da-kaynakl› gastroenterit flüphe kan›tlar› halk sa¤l›¤› yetkililerine bildirilmelidir. • ‹mpetigo ço¤unlukla yüzü etkileyen, yüzeyel bir deri enfeksiyonudur: en çok infantlarda görülür. K›rm›z› maküllerle ortaya ç›kan impetigo döküntüleri, kurumadan önce bal rengi seröz bir s›v›yla dolabilen veziküllere do¤ru olgunlafl›r. ‹mpetigo olgular›n›n ço¤unlu¤una S. aureus yol açar. Geriye kalan olgular›n (~%10-15) ço¤unlu¤una ise Streptococcus pyogenes neden olur. • Menenjit: S. aureus’un yol açt›¤› MSS enfeksiyonuna, di¤er bir primer enfeksiyon bölgesinden hematojen yay›lma ya da intraventriküler bas›nc› izleyen cihaz veya yabanc› bir cisim kontaminasyonu sonucunda oluflan travmatik veya cerrahi yaralar neden olabilir. Belirti ve semptomlar, di¤er patojenler taraf›ndan olanlarla benzerlik gösterir. • Toksik flok sendromu (TSS) • Bu sendroma, S. aureus’un kolonize kökeni taraf›ndan üretilen ve bir pirojenik süperantijen olan TSS-1 toksini (veya iliflkili toksin) neden olur. A grubu Streptococcus gibi çeflitli di¤er türler, benzer bir klinik tabloyu oluflturmak üzere benzer toksinleri üretebilirler. • Hastalarda, akut olarak vasküler konjesyon, artm›fl kapiller permeabilite ve azalm›fl vasküler direnç saptan›r. ‹ntravasküler kan hacminin kaybedilmesinin bir sonucu olarak, hipotansiyon ve doku hipoksisi geliflir. ARDS ve DIC, hastal›¤› a¤›rlaflanlarda yayg›n görülen komplikasyonlard›r. Stafilokokkal TSS, ateflin >38.9o C olmas›, difüz maküler döküntüler, deskuamasyon (derinin pul pul dökülmesi) ve hipotansiyon (sistolik kan bas›nc› ≤90 mmHg, eriflkinler için) gibi belirtilerle tan›mlanm›flt›r. • Hastal›¤›n belirti ve semptomlar› üç organ sisteminde (müsküler, GI, karaci¤er, kemik ili¤i, MSS, böbrek, deri/müköz membranlar) görüldü¤ü zaman, tan›n›n konulmas› mümkün olur. Befl organ sistemi etkilendi¤inde TSS tan›s› olas›d›r ve bütün alt› organ sisteminin etkilenmifl oldu¤u do¤ruland›¤›nda, TSS tan›s› do¤rulanm›flt›r.


964

Enfeksiyon Hastal›klar›

 Laboratuvar Bulgular› • Direkt saptama: Piyojenik enfeksiyonlar›n Gram boyamas›nda genellikle kuvvetli PMN yan›t› ile birlikte çok say›da GPB’ler görülür. • Kültür: Bakteremili hastalarda, uygun antimikrobiyal tedavinin bafllamas›ndan 72-96 saat sonra, pozitif kan kültürlerinin devam etmesi, kar›fl›k komplikasyonlu bir tedavi sürecinin göstergesidir ve daha uzun süreli bir tedavinin gerekli oldu¤una iflaret eder. • Duyarl›l›k testi: ‹zole edilen S. aureus izolatlar›nda uygulanmal›d›r çünkü s›kl›kla ço¤u primer antibiyoti¤e karfl› direnç görülür; vankomisine karfl› direnç veya orta derecede duyarl›l›¤›n görülebilece¤i çok iyi bilinir.

STREPTOKOKKAL ENFEKS‹YONLAR Streptokoklar, bir çok enfeksiyon için rezervuar olarak ifllev gören insan endojen floras›n›n yayg›n üyeleridir. Streptococcus cinsi, insan patojeni olduklar› çok iyi bilinen Streoptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (A grubu, GAS), Streptococcus agalactiae (B grubu, GBS), viridans streptokoklar ve di¤erlerini içeren türleri kapsar.

STREPTOCOCCUS PYOGENES (A GRUBU) ENFEKS‹YONU  Tan›mlama • GAS üst solunum sistemi ve deride kolonize olur ve bu yerlerdeki enfeksiyonlar, GAS enfeksiyonun en yayg›n belirtileridir. ‹nvaziv piyojenik enfeksiyonlar ço¤unlukla GAS taraf›ndan oluflturulur; bütün organ sistemlerindeki enfeksiyonlar› tan›mlanm›flt›r. Primer GAS enfeksiyonlar›na ek olarak GAS, klinik olarak belirgin süperenfeksiyonlara (ör., GAS pnömoni komplikasyonlu influenza, GAS sellülit komplikasyonlu su çiçe¤i) yol açabilir. GAS enfeksiyonlar› süpüratif (iltihapl›) komplikasyonlara, immün-arac›l› süpüratifsiz (iltihaps›z) sekellere ve toksin–arac›l› hastal›¤a neden olabilir. • GAS taraf›ndan oluflturulan hastal›klar: • Farenjit: 14.Bölüm, Solunum Sistemi, Metabolik ve Asit-Baz Düzensizlikleri’ne bak›n›z. • Sellülit ve yumuflak doku enfeksiyonlar›: ‹mpetigo, genellikle çocuklarda görülen yüzeyel veziküler döküntüyü tan›mlar. ‹zleyen haftada, vezikül parçalan›p kabuk ba¤layan bir püstüle dönüflür. Erizipel, ço¤unlukla eriflkinleri etkileyen atefl, s›n›rlar› çok belirgin olan inflamasyonun eritematöz ve ödemli alanlar› ile ortaya ç›kan yumuflak doku enfeksiyonudur. GAS, enfekte yara veya travmaya maruz kalm›fl dokular› çevreleyen dokularda sellülite de neden olabilir. • Akut romatizmal atefl: Bu hastal›k, daha önce geçirilen GAS farenjitini izleyen (2-5 hafta) iltihapl› olmayan komplikasyondur. Kardit, eritem marginatum, poliartrit ve subkutan nodüller bu sistemik kollajen vasküler hastal›¤›n belirtileridir. • Akut poststreptokokkal GN (PSGN): Akut GN, GAS farenjitini (>10 gün) veya GAS deri enfeksiyonlar›n› (3-6 hafta) takiben ortaya ç›kan süpüratif olmayan bir komplikasyondur. Klinik semptomlar› bafl a¤r›s›, halsizlik, ödem, hipertansiyon ve ensefolapatidir. • A grubu streptokokal toksik flok sendromu: Bu hastal›k, streptokokkal pirojenik ekzotoksinleri üretme yetene¤ine sahip GAS kökenleri ile enfekte olan hastalarda geliflebilir. Bu sendrom, s›kl›kla non-spesifik semptomlardan sonra (atefl, üflüme, halsizlik) ortaya ç›kar. Primer enfeksiyonun bulundu¤u yerde daha çok göze çarpan semptomlar bulunabilir. Hastal›k flok ve ço¤ul organ iflas›na do¤ru ilerler.


Bakteriyal Patojenlerinin Neden Oldu¤u ... • Streptococcus Agalact›ae (B Grubu) Enfeksiyonu

965

 Laboratuvar Bulgular› • Gram boyama: Klinik olarak belirgin enfeksiyonlar›n bir ço¤unun yayma preparat›nda, gram-pozitif organizmalar zincirler fleklinde görülür. • Duyarl›l›k testi: A grubu Streptococcus izolatlar›, öngörülebilece¤i gibi bu enfeksiyonlarda tercih edilen penisilin ve iliflkili antibiyotiklere karfl› duyarl›d›rlar. Penisiline-alerjik hastalarda uyguland›¤› flekilde di¤er antibiyotiklere karfl› da GAS duyarl›l›k testleri mutlaka yap›lmal›d›r. • Seroloji: Akut GAS enfeksiyonu tan›s› için önerilmez fakat yak›n geçmiflte GN ve RF semptomlar› gösteren hastalardaki enfeksiyonlar›n tan›s›nda kullan›labilir. GAS antikorlar›n›n saptanmas›nda çeflitli özgül testler çok yararl› olabilir. Afla¤›da belirtilen testleri, çift olarak al›nan örneklerle çal›fl›n›z: • Antistreptolizin O (ASO) • ASO antikor testi, daha önce geçirilmifl GAS enfeksiyonunun tan›s›n› koymak için standardize edilmifl en s›k kullan›lan bir testtir. Üst solunum yolu enfeksiyonlar›ndan sonraki antikor yan›tlar› kuvvetlidir: saptanabilir antikorlar, akut enfeksiyondan sonraki ~1 hafta içerisinde görülür ve akut enfeksiyondan 3-6 hafta sonra maksimum titrelere ulafl›rlar. Deri enfeksiyonlar› (impetigo, piyoderma) güçlü bir ASO yan›t› oluflturmaz, bu nedenle bu testin uygulanmas› deri enfeksiyonlar› olan hastalar›n de¤erlendirilmesinde önerilmez. • Mültipl miyelom, hipergamaglobunemi, romatoid faktör veya C ya da G grubu Streptococcus’lar gibi, yalanc›-pozitif test sonuçlar›n›n çeflitli nedenleri vard›r. • Anti-DNaz B: Anti-DNaz B testi, akut romatizmal ateflli veya glomerülonefritli hastalar›n impetigo, piyoderma ya da di¤er deri enfeksiyonlar›ndan sonraki de¤erlendirilmelerinde en kullan›fll› yöntemdir. Antikor titreleri, genellikle akut enfeksiyondan ~2 hafta sonra saptanabilir ve enfeksiyondan 6-8 hafta sonra en yüksek titrasyona ulafl›r. Yalanc›-pozitif ASO titrelerine neden olan faktörler anti-DNaz B testini etkilemez ancak yalanc›-pozitif anti-DNaz B sonuçlar› akut hemorajik pankreatitde görülebilir. • Streptozim: Bu test, çok say›da GAS antijenleri ile kaplanm›fl olan eritrositlerin aglutinasyonunu esas al›r. Ay›raçlar çok iyi standardize edilmemifltir ve testin de¤erini s›n›rland›racak flekilde hem duyarl›l›k ham de özgüllük için lottan lota farkl›l›klar›n bulundu¤u gözlenmifltir. • H›zl› GAS saptanmas›: Bo¤az swablar›n›n kullan›lmas› ile yap›lan GAS’›n h›zl› direkt antijen testinin, SBA’da yap›lan kültürle karfl›laflt›r›ld›¤›nda, %70-90 oran›nda duyarl›l›¤a ve ~%95 oran›nda özgüllü¤e sahip oldu¤u bildirilmifltir. Antijen testi dakikalar içerisinde sonuç verebilir ancak negatif olarak sonuçland›¤›nda kültür yap›lmas› önerilir. Pozitif bir antijen testi, hastan›n GAS farenjitli veya bir GAS tafl›y›c›s› oldu¤una iflaret eder. • Moleküler tan›lar: Gen-Probe A Grubu Strep A Direkt testinin duyarl›l›¤› %89-95 ve özgüllü¤ü >%97’dir. LightCycler Strep-A realtime PCR testinin duyarl›l›¤› ~%93, özgüllü¤ü ise ~%98’dir. Bu moleküler testlerin yüksek duyarl›l›¤a sahip olmas›, direkt test sonucunda negatif bulunan örneklerin kültürlerinin yap›lmas›n› önler. • Temel laboratuvar: PSGN’li hastalarda, anormal idrar analizi sonuçlar› (eritrosit, lökosit ve silindirler), anemi, azalm›fl total kompleman ve C3 ve/veya artm›fl ESR’nin görülmesi tipiktir.

STREPTOCOCCUS AGALACTIAE (B GRUBU) ENFEKS‹YONU  Tan›mlama

• GBS, enfeksiyonun primer rezervuar› olarak ifllev gösteren ve sa¤l›kl› eriflkinlerin vajinal ve GI floras›nda bulunan bir komponenttir. Aral›kl› rektovajinal tafl›y›c›l›k, hamile kad›nlar›n ~%25’inde görülür. Hamileli¤in 35-37. haftalar›nda maternal tafl›y›c›l›¤›n tarama so-


966

Enfeksiyon Hastal›klar›

nuçlar› temel al›narak infantlarda uygulanacak profilaksi, yenido¤an GBS enfeksiyonlar›n›n h›z›nda belirgin bir düflüfle neden olur. • GBS hastal›¤›n›n spektrumunda eriflkin hastal›¤› da önemli bir rol oynamaktad›r.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir ? • Eriflkin hastal›¤›: UTI ve bakteremi, yetiflkinlerde GBS enfeksiyonunun en yayg›n görülen belirtileridir ancak herhangi bir organ sistemi etkilenebilir. Hamilelik, ileri yafl ve altta yatan belirgin t›bbi bir rahats›zl›k (ör., siroz, DM, malignite), yetiflkinlerdeki GBS hastal›¤› için risk faktörleri aras›ndad›r. • Yenido¤an ve perinatal hastal›k: Hamilelik sonundaki vajinal kolonizasyon, ya membran rüptüründen sonra asendan intrauterin enfeksiyon geliflimine ba¤l› olarak ya da do¤um kanal›ndan geçifl s›ras›nda maruz kalmaya ba¤l› olarak yenido¤an enfeksiyonlar› gelifltirebilir. Uzun süreli membran rüptürü, amniyonit ve maternal bakteremi risk faktörlerini oluflturur.

 Laboratuvar Bulgular› • Kültür: CDC ve Amerikan Obstetrisyen ve Jinekologlar Derne¤i (American College of Obstetrics and Gynecology, ACOG), yenido¤an GBS enfeksiyonlar›n›n önlenmesi için profilaktik antimikrobiyal tedavinin uygulanmas›na yönelik kararlar›n, maternal GBS tafl›y›c›l›¤›n› saptamak için yap›lan kültürler esas al›narak verilmesini önermektedir. Hamileli¤in 35-37. haftalar›nda olan bütün kad›nlarda, GBS saptanmas› için yap›lacak özel kültürlerde, alt vajinal (servikal olmayan) ve rektal swab örneklerinin al›nmas› önerilir (bunun d›fl›nda, hamileli¤i esnas›nda idrar kültürleri GBS yönünden pozitif olan kad›nlar ve daha önce yenido¤an GBS enfeksiyonunu geçirmifl bir çocuk sahibi olan kad›nlard›r; bu hastalara perinatal profilaksi mutlaka uygulanmal›d›r). • Duyarl›l›k testi: GBS izolatlar›, bu enfeksiyonlar için tercih edilen penisilin ve iliflkili antibiyotiklere karfl› duyarl›d›rlar. Penisiline-alerjik hastalarda oldu¤u gibi di¤er antibiyotiklere karfl› da GBS duyarl›l›k testleri mutlaka yap›lmal›d›r. • Antijen saptanmas›: Menenjitin olas› tan›s› için, h›zl› test olarak ticari aglütinasyon testleri bulunur. BOS, serum ve idrar örneklerini kullan›larak GBS ve di¤er MSS patojenlerinin direkt tan›s›n› sa¤layan antijen testlerinin de¤iflken performanslara sahip oldu¤u gösterilmifltir; bildirilen test duyarl›l›klar› zay›ftan iyiye do¤ru de¤iflkenlikler göstermifltir ve yalanc›-pozitif sonuçlar› dokümante edilmifltir. Bir klinik çal›flmada, hastalar›n klinik de¤erlendirilmesinin bu antijen sonuçlar›ndan etkilenmedi¤i gösterilmifltir. MSS patojenlerinin ön saptanmas›nda bakteriyal antijen testlerinin kullan›lmas› önerilmez. • Moleküler tan›: GBS DNA’lar›n›n saptanmas›nda, sonucu <24 saatte veren rektovajinal örneklerden al›nan swablarla uygulanan FDA-onayl› bir test mevcuttur.

STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE ENFEKS‹YONU  Tan›mlama

• Streptococcus pneumoniae, bir çok enfeksiyonun kayna¤› olarak ifllev gören, sa¤l›kl› insanlar›n (~%10) üst solunum yolu endojen floras›n›n yayg›n komponentidir. Tafl›y›c›l›¤› geçici olabilir. Hastal›k endojen veya eksojen kaynakl› olabilir.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir ? • Birçok ciddi enfeksiyon, çocuk ve yafll› insanlarda meydana gelir. DM, AIDS, alkolizm ve kronik akci¤er hastal›¤› gibi altta yatan flartlar, enfeksiyon riskini artt›r›r. Geçirilmekte olan veya yak›n zamanda geçirilmifl viral solunum yolu enfeksiyonlar› da S. pneumoniae enfeksiyonlar›na e¤ilimi artt›r›r.


Bakteriyal Patojenlerinin Neden Oldu¤u ... • Ch›amyd›a ve Chlamydoph›la Enfeksiyonlar›

967

• Üst solunum yolu, organizmalar›n en yayg›n kayna¤› ve ço¤u enfeksiyonun oldu¤u yerdir ancak S. pneumoniae, genellikle bakteriyemik yay›lmas›n›n bir sonucu olarak herhangi bir organ sisteminde enfeksiyon oluflturabilme yetene¤ine sahiptir. Afla¤›da yayg›n olarak neden oldu¤u enfeksiyonlar verilmifltir: • Pnömoni (toplumdan edinilmifl), otitis media ve sinüziti kapsayan üst solunum yolu enfeksiyonlar›: ani bafllang›çl› atefl ve pürülan balgam üretiminin efllik etti¤i titreten üflüme görülür. fiiddetli hastal›k solunumun durmas›na, sepsise ve ölüme bile neden olabilir. • Bakteremi: S. pneumoniae, bakteremi ve sepsis etiyolojisinde önemli bir patojendir. Bakteremi, primer bir enfeksiyon bölgesine (ör., çocuklarda otitis media, yetiflkinlerde pnömoni) sekonder olarak oluflabilir veya baktereminin kendisi, primer enfeksiyon olabilir. • Menenjit: S. pneumoniae, bütün yafl gruplar›ndaki bakteriyal menenjitin en yayg›n nedenlerinden biridir. Hematojen yay›l›m, enfeksiyonun en fazla yay›lma yoludur fakat enfekte sinüslerden direkt invazyonun olmas› da aç›k olarak tan›mlanm›flt›r; kafa taban› k›r›klar›, tekrarlayan S. pneumoniae menenjitine neden olabilir.

 Laboratuvar Bulgular› • Gram boyama: Pnömokokkal pnömonili hasta balgamlar›n›n tipik Gram boyamalar›nda, çiftler fleklinde (diplokok) iki taraf›da sivri uçlu GPC ve çok say›da PMN’ler görülür. • Kültür: S. pneumoniae örnek al›nd›ktan sonra h›zl› bir flekilde canl›l›¤›n› kaybeder. Toplumdan edinilmifl pnömonili hastalar›n›n balgam kültürünün S. pneumonia izolasyon duyarl›l›¤› ~%45’tir. Kan kültürlerinin yap›lmas›, pnömonili ve durumu kritik hastalar için saptanmas› artt›rabilir; tedavi edilmemifl hastalar›n ~%25’inin kan kültürleri pozitiftir. Hastalar›n ~%15’inde, plevra efüzyon kültürlerinden organizma izole edilir. Alkolik siroz hastalar›nda, spontan bakteriyal peritonite S. pneumoniae‘nin yol açt›¤› aç›k olarak gösterilmifltir; laboratuvarda kat› besiyerine oranla hastan›n yatak-bafl› peritoneal s›v›s›n›n direkt olarak kan kültürü besiyerine inokülasyonu, izolasyon flans›n› artt›r›r. • S. pneumoniae izolatlar›n›n duyarl›l›k testi: Klinik olarak önemi tan›mlanm›fl izolatlarda uygulanmal›d›r. • Antijen saptanmas›: Menenjitin olas› tan›s› için ticari h›zl› aglütinasyon testleri mevcuttur. S. pneumoniae solunum yolu enfeksiyonlar›n›n tan›s›nda, tamamlay›c› bir test olarak, S. pneumoniae’nin direkt antijen saptama testleri bulunur (Binax, Portland, ME). • Çeflitli çal›flma gruplar›nda bildirilen test performanslar› farkl›l›klar gösterir fakat S. pneumoniae solunum yolu enfeksiyonlar›n›n saptanmas›nda duyarl›l›k ~70-85, özgüllük ise %90-95 olarak bildirilmifltir.

HÜCRE-‹Ç‹ BAKTER‹YAL PATOJENLER Bu bölümde bahsedilen organizmalar, baz› etkenlerin tan›s›nda kullan›lan kültürlerinin kullan›m›n› s›n›rland›racak flekilde, konak ökaryotik hücrelerinin d›fl›nda ba¤›ms›z olarak prolifere olamamaktad›rlar. Enfeksiyonlar direkt saptama, serolojik yan›t veya moleküler tan›sal yöntemlerle do¤rulanabilir.

CHLAMYDIA VE CHLAMYDOPHILA ENFEKS‹YONLARI  Tan›mlama

• Chlamydia ve Chlamydophila türleri zorunlu hücre-içi prokaryotik patojenlerdir.


968

Enfeksiyon Hastal›klar›

 Kimlerden fiüphelenilmelidir ? Chlamydiaceae, çok say›da özgün hastal›k sendromlar›ndan sorumludur. Bu sendromlar, afla¤›dakileri kapsar: • Klamidya genital sistem enfeksiyonu • Chlamydia trachomatis endüstrilleflmifl ülkelerde, seksüel yoldan bulaflan bakteriyal enfeksiyonlar›n en s›k rastlan›lan nedenidir. D’den K’ya kadar olan serovarlar, bu genital enfeksiyonlardan sorumludurlar. L1, L2 (a ve b varyantlar›n› içeren) ve L3, geliflmekte olan ülkelerde çok s›k olarak karfl›lafl›lan sistemik bir STD olan lenfogranüloma venerum’a neden olurlar. • Ço¤u seksüel yolla bulaflan C. trachomatis enfeksiyonu, asemptomatik seyirli olup, bu durum yay›lmalar›na katk› sa¤lar. Yayg›n klinik belirtiler aras›nda üretrit, mukopürülan servisit, asendan enfeksiyonlar, kad›n genital sistemiyle ilgili durumlar (PID [Pelvik inflamatuvar hastal›k], salpenjit, perihepatit sendromu), erkek genital sistem problemleri (epididimit), konjunktivit (skar yapmayan) ve proktit bulunur. C. trachomatis genital enfeksiyonunun komplikasyonlar› aras›nda fallop tüplerinin skarlaflmas›, infertilite ve d›fl gebelik vard›r. Do¤um s›ras›nda, maternal C. trachomatis enfeksiyonu, tipik olarak konjunktivit veya pnömoniyle ortaya ç›kan yenido¤an enfeksiyonlar›na yol açabilir. Annelerinde tedavi edilmemifl genital enfeksiyon bulunan infantlar›n ~%18-50’sinde akut, skar oluflturmayan inklüzyon konjunktiviti geliflir. • Trahom: Trahom, genellikle A, B1, B2 ve C serovarlar› ile oluflan, kronik C. trachomatis konjunktivitidir. Enfeksiyon, korneal skar oluflumuna ve geç dönemlerinde de körlü¤e yol açar. • Chlamydophila pulmoner enfeksiyonlar› (Chlamydophila pneumoniae ve Chlamydophila psittaci): • C. pneumoniae, en çok alt ve üst solunum yolu enfeksiyonlar› ile iliflkilidir (ör., pnömoni, bronflit, sinüzit). Bu patojen, toplumdan edinilmifl pnömoni olgular›n›n belirgin bir az›nl›¤›ndan (~%15) sorumludur. • C. psittaci enfeksiyonu, psittakoza neden olur. Kufllar, bu organizman›n do¤al rezervuarlar›d›r; enfeksiyöz formlar, çevrede uzun süre boyunca canl› olarak bulunabilir. Enfeksiyon insanlara, kufllardan dökülen enfeksiyöz organizmalar›n veya çevrelerindeki organizmalar›n direkt inhalasyonu ile kolayl›kla bulaflabilir. Hastalar akut enfeksiyonda, genellikle grip-benzeri hastal›k, atefl, fliddetli bafl a¤r›s›, hepatomegali, splenomegali ve GI semptomlar›n› da içeren spesifik olmayan semptomlar sergilerler. Kronik pnömonit geliflebilir.

 Laboratuvar Bulgular› • Moleküler tan›sal testler • PCR gibi amplifiye teknolojilerin kullan›ld›¤› bu testler, genital C. trachomatis enfeksiyonlar›n›n tan›s›nda alt›n standart olarak kabul edilir. FDA-onayl› kitler, endoservikal, idrar, üretral ve s›v›-bazl› Pap test örnekleri için mevcuttur. Nükleik asit amplifikasyon testleri (NAA) için duyarl›l›¤›n ~%90-97 aral›¤›nda; özgüllü¤ün ise >%99 oldu¤u bildirilmifltir. • C. trachomatis’in saptanmas›nda, NAA testleri ile kültür yöntemleri aras›nda duyarl›l›k gösteren direkt, amplifiye-olmayan prob teknikleri de bulunur; bu direkt prob testlerinin özgüllükleri ~%99’dur. NAA testleri, C. pneumoniae ve C. psittaci’nin saptanmas› için tan›mlanm›fllard›r fakat FDA taraf›ndan onaylanm›fl kitler mevcut de¤ildir ve bu testlerin performanslar› aç›k bir flekilde tan›mlanmam›flt›r. • Kültür: Kültür yap›larak C. trachomatis’in izolasyonu, genital olmayan enfeksiyonlar›n tan›s› için halen önemli bir teknik olarak varl›¤›n› sürdürür, ve tecavüz ve çocuk suistimalleri gibi adli t›p olgular›nda da kan›t elde etmek için standart yöntem olarak kabul edilir. Optimal bir izolasyon için, klamidya ile enfekte olmufl konak hücrelerini içeren ör-


Bakteriyal Patojenlerinin Neden Oldu¤u Enfeksiyon Hastal›klar› • Anaplazmoz ve Erlifliyoz

969

neklerin al›nmas› ve organizmalar›n canl›l›¤›n› sa¤layacak flartlarda tafl›nmas› çok önemlidir. Genital enfeksiyonlar›n saptanmas›nda, doku kültürünün duyarl›l›¤› ~%65-85, özgüllü¤ü ise yaklafl›k olarak %100’dür. • Direkt saptama: Genital örneklerden, C. trachomatis’in direkt saptanmas› için DFA boyama kitleri mevcuttur. Boyanm›fl lamlar›n deneyimli bir uzman taraf›ndan incelenmesi gereklidir ve lamlar, örneklerin uygun al›n›p al›nmad›¤›ndan emin olmak için dikkatli incelenmelidir (ör., silindirik epitel hücrelerinin varl›¤›). Optimal flartlarda, DFA’n›n duyarl›l›¤› ~%60-80, özgüllü¤ü ise >%98’dir. Giemsa ile boyanm›fl konjunktival kaz›ma yaymalar›ndaki epitel hücrelerinde görülen tipik intrasitoplazmik inklüzyonlar, C. trachomatis konjunktivitli hastalar›n %50’sinde vard›r. • EIA saptamas›: C. trachomatis genital enfeksiyonlar›n›n tan›s›nda kullan›labilecek çok say›da ticari EIA kiti mevcuttur. Servikal enfeksiyonlar için duyarl›l›klar›n›n ~%60 oran›nda oldu¤u bildirilmifltir. Bildirilen özgüllük de¤erleri yüksektir ancak C. trachomatis lipopolisakkaritinin saptanmas›na dayal› prensibi bulunan bu testlerin yalanc›-pozitif sonuçlar vermeleri de olas›d›r. • Seroloji: C. trachomatis’in neden oldu¤u akut genital enfeksiyonlar›n tan›s›nda, serolojik testler tan› için yard›mc› de¤illerdir. Seroloji psittakoz, LGV ve solunum yolu enfeksiyonlar›n›n tan›s›nda yard›mc› olabilir. • Kompleman fiksasyon (CF) testleri, Chlamydiaceae’nin bütün üyelerinde yayg›n olan LPS’ye olan yan›t› hedef almaktad›r; böylece pozitif sonuçlar hastal›k aç›s›ndan yorumlanmal›d›r. CF testi, titreler ≥256 olarak de¤erlendirildi¤inde, LGV’nin tan›s› için çok kullan›fll›d›r. • Mikroimmünfloresans (MIF) testleri, IgM ve IgG’nin spesifik tan›lar›na olanak sa¤lad›¤›ndan yenido¤an pulmoner enfeksiyonlar›n›n tan›s›nda kullan›fll›d›r. IgM titresinin ≥32 olmas› tan›y› destekler. • LGV’de, IgG titresinin ≥128 olmas› tan›y› kuvvetli flekilde destekler. IgM titresi ≥16 veya IgG titresi ≥512 olmas› ile birlikte akut ve iyileflme dönemine ait örnekler aras›ndaki dört kat art›fl›n bulunmas›, C. pneumoniae enfeksiyonu tan›s›n› koydurur. • Sentetik peptidlerin kullan›ld›¤› EIA testleri, teknik olarak zor olan MIF yönteminin basitlefltirilmesi için gelifltirilmifltir. Genel olarak, sonuçlar MIF test sonuçlar› ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda, uyumlu bulunmufltur.

ANAPLAZMOZ VE ERL‹fi‹YOZ  Tan›mlama

• Erlifliyoz ve anaplazmoz’un etkenleri ufak, zorunlu hücre-içi bakteriyal patojenlerdir. Enfeksiyon, bafll›ca kenelerin ›s›rmas›yla bulafl›r. Spesifik hastal›klar, artropod vektörlerin co¤rafik da¤›l›m›na ba¤l› olarak s›n›rland›r›lm›flt›r. • ‹nsan granülositotropik anaplazmoz (HGA), Ioxides scapularis veya Ixodes pacificus (siyah bacakl› kene) taraf›ndan bulaflt›r›lan Anaplasma phagocytophilum ile oluflturulur. Hastal›k, Yeni ‹ngiltere, Merkezi Kuzey ve Amerika Birleflik Devletleri’nin Pasifik k›y›lar›nda görülür. Borrelia burgdorferi gibi HGA, Ixodes keneleriyle bulaflan di¤er enfeksiyonlarla birlikte koenfeksiyona neden olabilir. Amerika Birleflik Devletleri’nde, geyik ve beyaz-ayakl› fareler, HGA için primer rezervuarlard›r. • ‹nsan monositotropik erlifliyozuna (HME), Ehrlichia chaffeensis neden olur ve lone star tick (yaln›z y›ld›z kenesi), Amblyomma americanum ile bulaflt›r›l›r. Hastal›k Güney ve Orta-Atlantik ve Orta Amerika Devletleri’nde ve Yeni ‹ngiltere’nin baz› bölgelerinde görülür. Beyaz kuyruklu geyik, HME’nin bafll›ca rezervuar›d›r. • HME ve HGA, devlet CDC ve lokal halk sa¤l›k birimlerine bildirilmesi zorunlu olan hastal›klard›r.


970

Enfeksiyon Hastal›klar›

 Kimlerden fiüphelenilmelidir ? • Hastal›k kene ›s›rmas›ndan 1-2 hafta sonra geliflir. • Ço¤u enfekte hasta atefllidir fakat daha fazla hafif ve asemptomatik bulgular görülür. Bafl a¤r›s›, miyalji, artralji, mide bulant›s› ve kusma gibi spesifik olmayan semptomlar yayg›nd›r. Döküntü, HME’li hastalar›n az bir k›sm›nda görülür ancak HGA’da görülmesi al›fl›lmam›fl bir durumdur. Riketsiyoz veya Lyme hastal›¤› gibi koenfeksyonlarda da döküntü olabilece¤i düflünülmelidir. Ruhsal durum de¤ifliklikleri ve meningeal belirtiler, hastalar›n az bir k›sm›nda görülebilir. Böbrek veya solunum yetmezli¤inin s›k olarak görülmedi¤i bildirilmifltir.

 Laboratuvar Bulgular› • Kültür: Tan›sal testlerinin kullan›m› yayg›n de¤ildir. • Rutin hematolojik yöntemlerle boyanm›fl periferik kan veya buffy coat’lardan haz›rlanan yayma preparatlar›n direkt olarak incelenmesi: Yap›lan incelemelerde, enfekte hücrelerin sitoplazmalar›nda organizmalarla dolu vakuoller (morulae) görülebilir. Granülositlerdeki inklüzyonlar, do¤rulanm›fl HGA’l› hastalar›n %20-80’inde görülürken, HME’li hastalar›n monositlerinin çok az›nda (%1-20) rastlan›r. • HGA ve HME tan›lar›, negatif bir yayma sonucuyla d›fllanmaz. Hastal›k, özgül seroloji veya di¤er tan›mlay›c› testlerle do¤rulanmal›d›r. • HME veya HGA’dan flüphelenildi¤inde, manüel olarak ay›rt edici bir test ile araflt›rma özellikle istenmelidir. Otomatize yöntemler anomalileri saptamada ve manüel incelelemelerin yerini tutmada yetersiz kal›r. • ‹mmünokimyasal boyama: ‹mmünohistokimyasal boyama, fliddetli veya fatal olgularda ya da erken antibiyotik tedavisi uyguland›¤›ndan dolay› immün yan›tlar›n oluflmas›n›n gecikebilece¤i hastalarda kullan›fll› olabilir. Spesifik boyama dalak, karaci¤er, akci¤er, böbrek, kalp ve beyini içeren postmortem ve kemik ili¤i gibi etkilenmifl olan dokularda yap›labilir. • NAA: HME ve HGA’n›n tan›s› için moleküler tan›sal testler gelifltirilmifltir fakat çok iyi standardize edilmifl veya FDA-onayl› moleküler yöntemler, ticari olarak mevcut de¤ildir. PCR, akut fazda serum veya BOS’da pozitif olarak bulunabilir fakat ortalama bir duyarl›l›¤a sahip olmas› (%60-85,) bu testin kullan›labilirli¤ini s›n›rland›r›r; negatif bir sonuç al›nsa bile enfeksiyon bu sonuca göre d›fllanamaz. • Seroloji • Spesifik antikor yan›t›, do¤ru tan›ya olanak sa¤layabilir; IFA, tercih edilen serolojik yöntemdir. Hastal›¤›n ilk haftas›nda, bu testle spesifik IgG ve IgM’ler için negatif sonuç al›n›r. Bu nedenle, akut ve 2-3 hafta sonra al›nm›fl serum örneklerinden çift çal›fl›lmas› önerilir. • Akut enfeksiyonun erken faz›nda al›nm›fl ve testi uygulayan laboratuvar taraf›ndan saptanm›fl olan cut-off de¤erinden daha yüksek olarak saptanan IFA titresini gösteren ve hastal›kla uyumlu tek bir serum örne¤i bulunan hastalar için olas› olgu belirlemesi yap›labilir. Tan›, çift serum örneklerindeki spesifik IgG’lerin (A. phagocytpphilum, E. chaffeensis veya di¤er Ehrlichia türleri) IFA titrelerinde dört kat art›fl›n (veya azal›fl) gösterilmesi ile konulabilir. IgM testinin, çift çal›fl›lan IgG çal›flmalar›na göre daha üstün oldu¤u gösterilmemifltir. • Temel laboratuvar: Lökopeni (PMN’lerin sola kaymas› ile birlikte), trombositopeni ve serum aminotransferazlar›n artmas› s›kl›kla görülür fakat bunlar HME veHGA’l› hastalar için spesifik olmayan bulgulard›r. • BOS bulgular›: HME’nin nörolojik komplikasyonlar› olan bütün hastalarda, yayg›n olarak pleositoz ve protein art›fl› vard›r; BOS, nörolojik komplikasyonlar› bulunan HGA hastalar›nda genellikle normaldir.


Bakteriyal Patojenlerinin Neden Oldu¤u Enfeksiyon ... • Kayal›k Da¤lar Benekli Hummas›

971

Q ATEfi‹ (COXIELLA BURNETII)  Tan›mlama • Q atefli ufak, zorunlu hücre-içi gram-negatif bir bakteri olan Coxiella burnetii taraf›ndan oluflturulan zoonotik enfeksiyonlar› tan›mlar. S›¤›r, koyun ve keçiler, çevrede çok stabil olarak varl›¤›n› devam ettirebilen bu organizman›n primer rezervuarlar›d›r. • ‹nsan enfeksiyonu genellikle, idrar, d›flk›, hamilelik ürünleri veya enfekte hayvanlar›n di¤er art›klar› ile kontamine olmufl çevredeki organizmalar›n inhalasyonu yolu ile edinilir. Enfeksiyon, pastörize edilmemifl mand›ra ürünlerinin tüketilmesi ile de bulaflabilir.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir ? • Coxiella akut veya kronik enfeksiyonlara neden olabilir ancak ço¤u enfeksiyon asemptomatik olarak kal›r. • Akut enfeksiyon ço¤unlukla, grip-benzeri, hepatit ve/veya pnömonit ile ortaya ç›kar. Endokardit, genellikle daha önceden kalp kapa¤› hastal›¤› bulunan hastalarda geliflebilir. Kronik hastal›k, 6 aydan fazla süren hastal›k olarak tan›mlanm›flt›r ve genellikle endokardit, anevrizma veya prostetik gereçlerin enfeksiyonu ile ortaya ç›kar.

 Laboratuvar Bulgular› • Histoloji: Karaci¤er biyopsisinde veya kemik ili¤inde, “halka” fleklinde granülomlar›n görülmesi oldukça düflündürücüdür fakat patognomonik de¤ildir. • Kültür: C. burnetii, özel ökaryotik hücre kültürlerinde izole edilebilir fakat bu test yayg›n olarak kullan›lmamaktad›r. • Seroloji: Kesin tan›y› sa¤lar. IFA testi (~%91), CF testinden (%78) daha duyarl›d›r. Serum (1:50 dilüsyon), anti-faz II anti-immünoglobulinler için taran›r. Pozitif örnekler, anti-faz I ve anti-faz II IgG, IgM ve IgA için titrasyonlar› ile test edilir. Tek bir faz IgG titresinin, immünofloresansla ≥1:800 olarak saptanmas› tan›sald›r ve kuvvetli bir flekilde C. burnetii endokarditini düflündürür; herhangi bir pozitif IgM titresi tan›sal olarak önemlidir. Yüksek düzeyde spesifik IgM titreleri, hepatite iflaret eder. Yüksek düzeyde spesifik IgA titreleri, kronik Q atefline özgüdür ve kültür-negatif endokarditine iflaret eder. ELISA testi erken konvalesans için duyarl›d›r (~%94). • Moleküler tan›: PCR teknikleri tan›mlanm›flt›r fakat NAA için FDA taraf›ndan onaylanm›fl bir kit bulunmamaktad›r.

KAYALIK DA⁄LAR BENEKL‹ HUMMASI  Tan›mlama

• Bu hastal›k, Amerika Birleflik Devletleri’nde bafll›ca Dermacenter cinsi enfekte olmufl kenelerdeki Rickettsia rickettsii ile bulaflan enfeksiyöz bir vaskülittir. • Bir çok hasta, maruz kalmadan ~7 gün sonra atefl, bafl a¤r›s›, halsizlik, kas ve eklem a¤r›lar›n› içeren spesifik olmayan semptomlar sergilerler. Mide bulant›s› ve kar›n a¤r›s› belirgin olarak görülebilir. Döküntü, genellikle hastal›¤›n bafllang›c›ndan 3-7 gün sonra hastalar›n ~%90’›nda ortaya ç›kar. Döküntü, tipik olarak el ve ayak bileklerinde bafllar ve daha sonra avuç-içi ve ayak tabanlar›na yayg›n olarak yay›l›r. Döküntü petefliyalleflir, kafl›nt›n›n görülmesi karakteristik de¤ildir. Hastal›k, gangren, BOS belirtileri ve di¤er organ fonksiyon bozukluklar›n› içerecek ve ço¤ul organ sistemleri etkileyecek flekilde ilerleyebilir.


972

Enfeksiyon Hastal›klar›

 Laboratuvar Bulgular› • Kültür: Özel koflullara gereksinim gösterir ve nadir olarak uygulan›r. • Histoloji: Antijen için deri biyopsisinin DFA testi, hastal›¤›n erken fazlar›nda %70/%100, S/S’e sahip olan tek spesifik testtir. Duyarl›l›k, antimikrobiyal tedavinin bafllamas›ndan sonra düfler. • Moleküler testler: PCR, kan ve dokularda, R. rickettsii DNA’s›n› saptamada kullan›l›r. • Seroloji: Serumlar, akut faz süresince al›nmal› ve hem IgG hem de IgM için 2-4 hafta sonra bir kez daha al›nmal›d›rlar. IgG veya total antikorda veya spesifik IgM’de ≥4 katl›k bir art›fl, yak›n zamanda geçirilmifl bir enfeksiyonun varl›¤›n› kan›tlar. IgM, 3-8. günlerde ortaya ç›kar, 1 ayda tepe noktas›na ulafl›r ve 3-4 hafta varl›¤›n› sürdürür. IgG, 3 hafta içerisinde ortaya ç›kar, 1-3 ayda tepe noktas›na ulafl›r ve >12 ay varl›¤›n› sürdürür. • Temel laboratuvar testleri: WBC, orta düzeyde yüksektir; trombositopeni fliddetli olarak görülebilir.

SP‹RAL BAKTER‹LER Spiral bakteriler, metabolik olarak farkl› çok say›da mikroorganizma gruplar›ndan oluflmufllard›r. Bu gruptaki organizmalar, in vitro üremezler veya çok zor ürerler. Buna ek olarak, hasta örneklerinden direkt olarak tan›n›n konulabilmesi için gümüfl boyama, karanl›k alan veya immünofloresan mikroskopi gibi özel boyama tekniklerine gereksinim duyulur. Bu nedenle serolojik teknikler, bu enfeksiyonlar›n spesifik tan›s›nda önemli rol oynarlar. Moleküler tan› yöntemleri de, önemli tan›sal araçlar olarak gelifltirilmifllerdir.

TREPONEMAL HASTALIK: S‹F‹L‹Z  Tan›mlama

• Sifiliz, Treponema pallidum spiroketinin enfeksiyonu ile oluflan kronik bir hastal›kt›r. Sifilizin da¤›l›m› genifl çapl›d›r. T. pallidum, insanlarda zorunlu bir patojendir; enfeksiyon kayna¤› olabilecek bilinen baflka bir hayvan veya rezervuar› bulunmamaktad›r. • Hastal›k, duyarl› bireylerin enfekte bir hastan›n aktif anogenital lezyonlar›na maruz kalmas›yla veya transplasental bulafl ile geçer. Konjenital veya yenido¤an sifilizi, direkt olarak enfeksiyöz lezyonlarla temas sonucunda veya hamileli¤in herhangi bir an›nda oluflabilecek transplasental bulafl ile oluflabilir.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir ? • Cinsel iliflki ile bulaflan sifilizde, inokülasyon bölgesinde genellikle a¤r›s›z ülserle (flankr) lokal bir enfeksiyon oluflur. Bu ülser eksüdas›nda, yüksek konsantrasyonda spiroketler bulunur. Organizmalar›n genifl bir flekilde yay›lmas›, primer sifiliz faz› süresinde meydana gelir. fiankrlar, genellikle birkaç hafta sonras›nda spontane olarak iyileflirler. • Sekonder sifilizin belirti ve semptomlar›, primer sifilizin iyileflmesinden sonra, bir kaç haftadan aylara kadar olan süreç içerisinde geliflir. Sekonder sifilizdeki döküntüler, tipik olarak avuç-içi ve ayak tabanlar›n› etkiler. Atefl, halsizlik, bafl a¤r›s›, lenfedonapati ve gözü tutan (ör., üveit) çeflitli ve çok say›da spesifik olmayan semptomlar da görülebilir. Sekonder sifilizin semptomlar›, genellikle kendili¤inden iyileflir. • Latent faz: Hastalar tipik olarak asemptomatiktir. Geç (tersiyer) sifilizde, semptomlar genellikle kronik enfekte olmufl organ sistemlerinin belirtileri ile iliflkilidir ve bunlar en yayg›n olarak; kardiyovasküler hastal›k (ör., aortit), MSS hastal›¤› (ör., tabes dorsalis, hafif felç), gomlu lezyonlard›r (deri, kemik ve di¤er dokular›n nodüler lezyonlar›).


Bakteriyal Patojenlerinin Neden Oldu¤u Enfeksiyon ... • Treponemal Hastal›k: Sifiliz

973

• AIDS’li hastalar, fliddetli T. pallidum enfeksiyonu için yüksek risk tafl›yan hastalard›r. • Yüksek oranda fetal kay›p veya ölü do¤um riski bulunur. Fetal hidrops (a¤›r ödem) belirgin olabilir. • Ço¤u yenido¤an, do¤umda asemptomatiktir, fakat deri lezyonlar› (avuç-içleri, ayak tabanlar› ve müköz membranlarda) hepatosplenomegali, sar›l›k ve anemi gibi enfeksiyon belirtileri gösterebilirler. • Tedavi edilmemifl konjenital sifilizin yol açt›¤› hasar, Hutchinson üçlüsü (anormal üst ön difller, interstisyel keratit, 8. sinir sa¤›rl›¤›), ayr›ca frontal ç›k›nt›, kemer burun ve çok kavisli damak fleklinde ortaya ç›kabilir.

 Laboratuvar Bulgular› • Direkt mikroskopik saptama: Direkt olarak saptama teknikleri, hastal›¤›n primer veya sekonder faz› süresince aktif kütanöz veya genital örneklerin eksüdalar› için uygulanabilir. • Karanl›k alan mikroskopisi: Karanl›k alan mikroskopisi, tipik organizmalar› saptamada kullan›labilir; örnekler, deneyimli bir uzman taraf›ndan hemen incelenmelidir. Organizmalar›n karakteristik morfolojisi ve hareketinin gösterilmesi çok önemlidir. Karanl›k alan mikroskopisi patojenik olmayan, endojen spiroketal flora nedeni ile oral lezyonlardan al›nan örneklerde uygulanmamal›d›r. • T. pallidum için DFA (DFA-TP) • Bu teknik, birçok laboratuvar için en güvenilir yöntem olmal›d›r. DFA-TP’nin avantajlar›, canl› mikroorganizmalara gereksinim göstermemesi ve hemen incelemenin flart olmay›fl›d›r. Bunlara ek olarak, DFA-TP serolojik bir reaksiyon oluflmadan önce, ilk hafta al›nan flankr eksüdas›nda pozitif olarak bulunabilmektedir. • Patojen olmayan treponemalarda yayg›n olarak bulunan antijenlere olan ba¤lanmay› önlemek için, e¤er daha önceden absorbe ettirilmemifller ise (ör., Reiter treponemalar›), poliklonal antikor reaktiflerinin kullan›m›, DFA testinin kullan›fll›l›¤›n› s›n›rland›rabilir. • Histopatoloji: Gümüfl boyama veya spiroketler için di¤er teknikler kullan›larak boyanm›fl doku kesitlerinde, organizmalar gösterilebilir ve bu da, enfeksiyona karfl› bir antikor yan›t› oluflturamayan, ba¤›fl›kl›k yetmezli¤i bulunan hastalardaki tan›y› destekleyebilir. • PCR: Sifiliz tan›s›nda kullan›lan moleküler tan›sal testlerin önemi gittikçe artmaktad›r fakat FDA onayl› mevcut bir kit bulunmamaktad›r. Çok iyi valide edilmifl bir PCR testinin performans›, CDC gibi bir referans laboratuvar›nda ölçülmüfl ve “alt›n standart” olan tavflan enfektivite testi ile k›yaslanabilir bulunmufltur. • Seroloji: Saptanabilir antikorlar, primer enfeksiyon s›ras›nda geliflirler ve sifilizin sekonder faz› s›ras›nda titrasyonlar› yükselir. Latent faz esnas›nda titreler düflmeye bafllar. Yenido¤anlar›n serolojik test sonuçlar›n›n yorumlanmas›, transplasental maternal antikorlar›n varl›¤› nedeni ile zor olabilir. ‹ki tip seroloji testi kullan›l›r: • Non-treponemal testler (Rapid Plasma Reagin [RPR], VDRL) • Bu testler, kardiyolipin-lesitin-kolesterol antijenine (reajinik antikorlar) karfl› oluflan IgG ve IgM antkorlar›n› saptayabilir. Non-treponemal testler pahal› de¤ildir ve bafll›ca tarama amaçl› veya tedaviye olan yan›t› belirlemek için kullan›l›rlar. Nontreponemal testlerin k›s›tlamalar› erken primer (<10 gün) ve geç sifilizde göreceli duyars›zl›klar›, yalanc›-pozitif reaksiyonlar› (ör., enfekte olmam›fl hamile kad›nlar›n ~%1’i) ve prozon reaksiyonlar›n› içerir. Düflük titreler (≤1:8) biyolojik yalanc›-pozitif test sonucunu veya geç latent veya tersiyer sifilizi düflündürür.


974

Enfeksiyon Hastal›klar›

• Non-treponemal testler, örneklerin seri dilüsyonlar›n›n çal›fl›lmas› ile kantitatif sonuçlar›n elde edilmesini sa¤layabilir. Baflar›l› primer sifilizin tedavisinden sonraki 3 y›l içersisinde non-treponemal testlere karfl› reaktivite saptanmamal›d›r. • VDRL-BOS testi, BOS’daki antikorlar›n saptanmas›nda kullan›lan tek non-treponemal testtir. BOS’da yap›lan VDRL, yüksek oranda spesifiktir fakat duyarl›l›¤› çok yüksek de¤ildir (%40-60); bu yüzden, nörosifiliz olas›l›¤› hiçbir zaman d›fllanmamal›d›r. VDRL-BOS, tedaviye karfl› olan yan›t›n izlenmesi için kullan›lamaz. • RPR kart test, primer sifilizli hastalar›n %75-100’ünde; sekonder sifilizli hastalar›n %100’ünde; latent sifilizli hastalar›n %95-100’ünde, tersiyer sifilizli hastalar›n ~%75’inde pozitiftir. Özgüllü¤ü ise ~%98’dir. • Akut (<6 ay süresinde) yalanc›-pozitif sonuçlar, akut viral hastal›klarda (ör., enfeksiyöz mononükleoz, hepatit, k›zam›k hastal›¤›), klamidya enfeksiyonunda, M. pneumoniae enfeksiyonunda, hamilelikte ve yak›n zamanda afl›lanm›fl kiflilerde görülebilir. • Kronik (>6 ay) yalanc›-pozitif test sonuçlar›, artan yaflla (>70 yafl), non-T. pallidum spiroketal enfeksiyonlarla oluflan hastal›klarda, IV uyuflturucu kullananlarda, ilaç tedavisi alanlarda, römotolojik hastal›¤› olanlarda ve/veya altta yatan bir hastal›¤› olanlarda (ör., kollajen vasküler hastal›k, lepra, malignite gibi) görülebilir. • Treponemal testler • Bu testlerde, antikorlar›n saptanmas›nda T. pallidum veya spesifik T. pallidum antijenleri kullan›r. Partikül aglütinasyonu ve EIA formatlar›, en yayg›n olarak kullan›lanlard›r. Treponemal testler, geleneksel olarak, non-treponemal testlerin pozitif reaksiyon özgüllü¤ünün do¤rulamas› için kullan›lm›flt›r. Bununla beraber, EIA testleri gibi, çok say›da hasta örne¤inin etkin olarak tayin edilmesi yönünde testlerin gelifltirilmesine çal›fl›lm›fl ve bu testlerin primer tarama testi olarak kullan›m›na olanak sa¤lanm›flt›r. • Treponemal testler, non-treponemal testler sonuç veremediklerinde, tedavi edilmemifl hastalardaki geç latent veya tersiyer sifilizin tan›s› için de kullan›l›rlar. • Treponemal testler, genellikle baflar›l› bir tedaviden y›llar sonra bile pozitif sonuç verebilirler, bu nedenle bu testler, tedaviye karfl› olan yan›t›n ölçülmesinde veya reenfeksiyon olas›l›¤›n› öngörmede güvenilir de¤ildir. • T. pallidum’a spesifik IgG EIA, primer sifilizli hastalar›n %90-95’inde ve sekonder, latent veya geç dönem sifililis hastalar›n ise %99-100’ünde pozitiftir.

LYME HASTALI⁄I  Tan›mlama

• Lyme hastal›¤›, Borrelia burgdorferi taraf›ndan oluflturulan, sistemik kronik bir boreliyozdur. Enfeksiyon, Ixodes kenelerinin ›s›rmas›yla bulafl›r. • Çeflitli klinik tablolar görülür. Tekrarlayan klinik hastal›k, reenfeksiyonlar nedeniyle oluflabilir. Lyme hastal›¤›, Ulusal Bildirimi Zorunlu Enfeksiyon Hastal›klar›n› ‹zleme Sistemi’nde, bildirilmesi zorunlu bir enfeksiyondur. Tan›mlamak için gerekli olan kriterler CDC web sitesinde bulunabilir (http://www.cdc.gov/ncphi/diss/nndss/casedef/lyme_disease_2008.htm).

 Kimlerden fiüphelenilmelidir ? • Akut hastal›k, kene ›s›rmas›ndan yaklafl›k olarak 1-4 hafta sonra, “viral sendrom”’la kar›flt›r›labilecek spesifik olmayan febril semptomlarla ortaya ç›kar. Eritema migrans (EM), Lyme hastal›¤› için karakteristiktir ve enfekte hastalar›n %60-80’inde oluflur. EM, tipik olarak etraf›n›


Bakteriyal Patojenlerinin Neden Oldu¤u Enfeksiyon ... • Lyme Hastal›¤›

975

eritemin çevreledi¤i k›rm›z› bir papül olarak bafllar ve günlerden haftalara do¤ru genifllemeye devam eder. Merkez k›sm›nda yayg›n olarak soluklafl›r ve “öküz gözü” görünümünü al›r. Sekonder EM lezyonlar› meydana gelebilir. Di¤er yayg›n akut semptomlar ise atefl, bafl a¤r›s› ve yorgunluktur. Miyalji, artralji ve hafif meningeal belirtiler görülebilir. EM, epidemiyolojik risk alt›nda bulunan hastalar için hemen hemen tan›sald›r fakat yoklu¤u, Lyme tan›s›n› d›fllamaz. Bilinen bir maruz kalma yaflamam›fl veya Lyme hastal›¤›n›n spesifik olmayan belirti ve semptomlar› olan EM’l› hastalar için laboratuvar do¤rulama testleri uygulanmas› önerilir. • Geç semptomlar, tipik olarak kas-iskelet, kardiyovasküler veya sinir sistemi belirtileri ile ortaya ç›karlar. Bir veya birkaç tane büyük eklemi etkileyen kronik, aral›kl› artrit, geç ve kronik enfeksiyonun oluflturdu¤u yayg›n bir tablodur ve akut enfeksiyondan haftalar veya y›llar sonra ortaya ç›kabilir. Diz, ço¤unlukla etkilenir. ‹lerleyici artrit veya simetrik poliartrit tipik olarak görülmez ve h›zl› bir de¤erlendirmeyi gerektirir veya baflka bir tan›y› düflündürür. Spesifik olmayan bulgular artralji ve miyaljidir. • Kardit, tipik olarak günlerden haftalara kadar olan sürelerde iyileflen, akut ikinci veya üçüncü derece atrioventriküler ileti kusurlar› ile ortaya ç›kar. Miyokardit, ileti anomalilerine efllik edebilir. Bradikardi veya palpitasyonu içeren, spesifik olmayan bulgular görülebilir. • Akut menejit, kraniyal nörit (yüz felci), radikülopati ve ensefalopati gibi çeflitli sinir sistemi anomalileleri görülebilir. Aseptik dalgal› seyir gösteren meningoensefalit, yüz felci ve periferik nöropati üçlüsü, Lyme hastal›¤›n›n yüksek derecede olas›l›¤›n› düflündürür. Yorgunluk, bafl a¤r›s› ve deride kar›ncalanma hissi gibi spesifik olmayan bulgular görülebilir.

 Laboratuvar Bulgular› • Kültür. Yayg›n olarak yap›lmaz ve genellikle sadece akut enfeksiyon süresince pozitiftir. • Seroloji: Erken akut fazda, hem yard›mc› de¤ildir hem de gerekli de¤ildir; testler sadece % 40-60 oran›nda duyarl›l›¤a sahiptir ve negatif bir test sonucuyla tan› d›fllanamaz. Bu testler, sadece klinik tan›y› desteklemek için yap›lmal› ve intrensek zay›f duyarl›l›k ve özgüllükleri nedeni ile, spesifik semptomlar› bulunmayan hastalar›n taranmas›nda kullan›lmamal›d›rlar. Afl›lanma, seropozitifli¤e neden olur. • ‹ki kademeli seroloji testi: Hastalar, duyarl› EIA veya IFA testi kullan›larak de¤erlendirilmelidirler. EIA veya IFA ile pozitif veya flüpheli sonuçlar elde edilen örnekler, saptanm›fl kriterler kullan›larak yorumlanm›fl, standardize edilmifl bir western blot (WB) testi kullan›larak tekrar edilmelidir. Yeni bafllam›fl Lyme hastal›¤›nda (<4 hafta), hem IgM hem de IgG testleri mutlaka uygulanmal›d›r.IgM WB akut enfeksiyondan 4 hafta sonras›nda görülmesi yalanc›-pozitif test sonuçlar›na neden olabilir. • Negatif bir EIA veya IFA sonucu, genellikle Lyme hastal›¤›n› d›fllar fakat yüksek flüphe indeksi ve bafllang›ç testlerinde negatif sonuçlar› bulunan hastalar›n akut ve iyileflme fazlar›nda al›nan çift serumlar›n›n yeniden çal›fl›lmas›na gereksinim duyulabilir. Yayg›n veya kronik Lyme hastal›¤› olan hastalar, spesifik anti-B. burgdorferi IgG aç›s›ndan, genellikle kuvvetli olarak pozitiftirler. • Spesifik IgM antikorlar› genellikle EM’den 2-4 hafta sonra ortaya ç›kar ve hastal›¤›n 3-6. haftas›nda tepe noktas›na var›rlar. IgM, genellikle 4-6 ay sonra saptanamayacak düzeylere düfler. Baz› hastalarda IgM, aylarca yüksek düzeyde varl›¤›n› sürdürür veya devam edegelen bir enfeksiyonu gösterecek flekilde hastal›¤›n geç aflamalar›nda yeniden ortaya ç›kar. Semptomlar bafllad›ktan 2 hafta içerisinde saptanan negatif bir test sonucu, enfeksiyonu d›fllayamaz. • Spesifik IgG titreleri, genellikle döküntülerden 4-8 hafta sonra ortaya ç›karak daha yavafl yükselirler. IgG titreleri, 4-6 ay sonra en yüksek düzeylere var›r ve hatta baflar›l› bir antibiyotik tedavisinden aylar veya y›llar sonra bile yüksek düzeylerde kalabilirler. Tek


976

• •

Enfeksiyon Hastal›klar›

bir yüksek IgG titresi, daha önce geçirilmifl bir enfeksiyona veya afl›lanmaya ba¤l› olarak bulunabilir ve klinik semptomlar gözönüne al›narak yorumlanmal›d›r. IgG titresi ≥1:800, genellikle aktif bir enfeksiyona iflaret eder; 1:200’den 1:400’e kadar olan titreler belirsiz ve flüphelidir. <1:100 olan titreler negatif olarak de¤erlendirilir. • 4-6 hafta aral›kla al›nan, akut ve iyileflme dönemine ait çift serumlar, aktif bir enfeksiyona iflaret edecek flekilde belirgin art›fl gösterebilirler. Endemik bölgelerde bulunmufl fakat bilinen bir kene ›s›rmas› veya döküntüsü olmayan ve semptomlar› hastal›kla uyumlu hastalardaki enfeksiyonu do¤rulamak için, çift serum örneklerinin çal›fl›lmas›na gereksinim duyulabilir. • RF, IgM için yalanc›-pozitif sonuçlara yol açabilir. Yüksek titrelerdeki yalanc›-pozitif IgG sonuçlar›na, spiroketal hastal›klardan (sifiliz, tekrarlay›c› atefl,yaws, pinta) dolay› oluflan antikorlar neden olabilir; düflük titreler ise enfeksiyöz mononükleoz, hepatit B, otoimmün hastal›klar (ör., SLE, RA), peridontal hastal›k, erlifliyoz, riketsiyoz veya di¤er bakteriler (ör., H. pylori) nedeni ile elde edilebilir. Endemik bölgelerde bulunan insanlar›n %5-15’i, aktif enfeksiyonun herhangi bir belirti ve semptomlar› olmaks›z›n seropozitif bulunabilirler. WB analizi: EIA veya IFA ile bafllang›çta yap›lan serolojik testleri do¤rulamak için kullan›l›rlar. IgG WB analizleri, hastal›ktan aylar sonras›na kadar pozitifleflmeyebilir; e¤er Lyme hastal›¤›ndan yüksek derecede flüphe ediliyorsa, WB, 2-4 hafta sonra tekrarlanmal›d›r. Moleküler testler: PCR, Lyme hastal›¤›n›n tan›s›nda s›n›rl› bir rol oynar ve seronegatif hastalar için önerilmez. PCR, akut lenfositik menenjitte (ensefalomiyelit veya di¤er nörolojik sendromlarda de¤il) BOS’da veya aktif hastal›kl› eklem veya sinoviyal s›v›da, pozitif olarak saptanabilir. PCR, di¤er örnek tipleri için güvenilir de¤ildir. Etkilenmifl eklemlerin sinoviyal s›v›s›: Hafiften ortaya kadar, granülositlerin bask›n oldu¤u artm›fl lökositleri gösterir. BOS bulgular›: Lyme ensefolomiyeliti olan hastalarda, lenfositik pleositoz, hafifçe yükselmifl protein ve globulin ve normal glukoz düzeyleri saptan›r. Oligoklonal bandlar gösterilebilir. ‹ntratekal antikor üretimi, seruma göre BOS’da daha yüksek titrelerde bulunabilir. Bu hastalar›n hemen hemen hepsinde serum serolojik test sonuçlar› pozitiftir. Temel laboratuvar: Enfekte olmufl organla iliflkili bulgular saptanabilir. Spesifik olmayan laboratuvar bulgular› ESR art›fl›, lenfopeni, kriyoglobülinemi ve karaci¤er enzimlerindeki art›fllard›r. Sifiliz için treponemal testler pozitif olarak bulunabilir fakat nontreponemal testler negatif olmal›d›r.

MYCOPLASMA PNEUMONIAE VE UREAPLASMA UREALYTICUM ENFEKS‹YONLARI  Tan›mlama

• Mycoplasma ve Ureaplasma türleri, üç katmanl› bir hücre membran› ile çevrili ve sert bir hücre duvar› bulunmayan, serbest olarak yaflayan en küçük insan patojenleridir.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir ?

• Mycoplasma pneumoniae, tipik olarak üst solunum yolu enfeksiyon semptomlar›n›n ve trakeobronflit ile ortaya ç›kan toplumdan edinilmifl pnömoninin önemli bir nedenidir. Ekstrapulmoner semptomlar, olas›l›kla primer pulmoner enfeksiyona karfl› geliflen otoimmün bir yan›t sonucunda meydana gelir. Bu bulgular, artrit, hemolitik anemi ve nörolojik hastal›klar› (meningoensefalit, kraniyal sinir paralizi, asendan paraliz, transvers miyelit) içerir. • Ureaplasma urealyticum, sa¤l›kl› eriflkinlerin genital mukozalar›n›n mikrofloras›nda bulunabilir fakat U. urealyticum ile genital sistem ve yenido¤an enfeksiyonlar› aras›ndaki


Bakteriyal Patojenlerinin Neden Oldu¤u Enfeksiyon ... • Mycoplasma Pneumon›ae

977

ba¤lant›y› gösteren kan›tlar bulunmaktad›r. Enfeksiyonlar›; epididimit, yenido¤an enfeksiyonlar› (pnömoni, bakteremi), nongonokokkal üretrit ve orfliti kapsar.

 Laboratuvar Bulgular • Direkt saptama: M. pneumoniae ve U. urealyticum, sert bir hücre duvar›na sahip olmad›klar› için Gram boyama yöntemiyle boyanmazlar. Akridin orange gibi bir DNA boyas›, enfekte dokulardaki organizmalar› gösterebilir. • Kültür: Balgam, nazofarenks veya di¤er enfekte örneklerdeki organizmalar›n kültürü, iyi bir duyarl›l›¤a sahip olmakla birlikte, yayg›n olarak kullan›lmamaktad›r. • Moleküler tan› testleri: Her ne kadar, Mycoplasma ve Ureaplasma türlerinin saptanmas› için PCR testleri tan›mlanm›fl olsa da, FDA-onayl› testler mevcut de¤ildir ve bu testlerin klinik olarak kullan›fll›l›¤› belirlenmemifltir. • Seroloji: Hem M. pneumoniae hem de U. urealyticum için duyarl› ve özgül serolojik testler tan›mlanm›flt›r. EIA yöntemleri yayg›n olarak kullan›lmakta olup, iyi düzeyde bir duyarl›l›k ve özgüllü¤e sahiptirler. Do¤ru saptama yapabilmek için, özellikle eriflkinlerde hem akut hem de iyileflme dönemine ait örneklerin tayinine gereksinim duyulabilir. EIA yöntemleri, spesifik IgM’nin saptanmas› için düzenlenmifllerdir. • IgM ilk hafta yükselir, üçüncüden beflinci haftaya kadar olan sürede en yüksek düzeye ulafl›r ve 4-6. aylarda düflmeye bafllar, fakat ≤1 y›l kadar varl›¤›n› sürdürebilir. Akut enfeksiyon, pozitif bir IgM reaksiyonu esas al›narak de¤erlendirilir, bu nedenle de¤erlendirme çok dikkatli yap›lmal›d›r. IgM’nin varl›¤› (>1:64) veya IgG titresindeki dört katl›k bir art›fl, yak›n zamanda geçirilmifl bir enfeksiyona iflaret eder. • IgG, akut enfeksiyondan ~5 hafta sonra tepe noktas›na ulafl›r. Enfeksiyonun ilk haftalar›nda, IgG’nin bulunmas› al›fl›lmad›k bir durumdur, bu durumlarda iyileflme dönemi serumunun tekrarlanmas› önerilir. IgG titreleri, akut enfeksiyondan sonraki y›llarda yükselme gösterir. • Temel laboratuvar: Hastalar, rutin laboratuvar testlerinde spesifik olmayan inflamasyon belirtileri (hafifçe yükselmifl WBC, artm›fl ESR) gösterebilirler. So¤uk aglütinasyon (4° C’da, tip O, Rh-negatif eritrosit aglütinasyonu), M. pneumoniae enfeksiyonlu hastalar›n ~%50’sinde görülebilir. Bununla beraber, so¤uk aglütinasyon spesifik de¤ildir ve bu test, M. pneumoniae enfeksiyonun tan›s› için önerilmez.

 Önerilen Kaynaklar Ben-Ami R, M Ephros, B Avidor, et al. Cat-scratch disease in elderly patients. Clin Infect Dis. 2005;41:969974. Brouwer MC, D van de Beek, SGB Heckenberg, et al. Community-acquired Listeria monocytogenes meningitis in adults. Clin Infect Dis. 2006;43:1233-1238 Cetinkaya Y, Falk P, Mayhall CG. Vancomycin-resistant enterococci. Clin Microbiol Rev. 2000;13:686-707. Coenye T, Vandamme P, Gowan JRW, Lipuma JJ. Taxonomy and identification of the Burkholderia cepacia complex. J Clin Microbiol. 2001;39: 3427-3436. Denton M, Kerr KG. Microbiological and clinical aspects of infection associated with Stenotrophomonas maltophilia. Clin Microbiol Rev. 1998;11:57-80. Gaynes R, Edwards JR, and the National Nosocomial Infections Surveillance System. Overview of nosocomial infections caused by gram-negative bacilli. Clin Infect Dis. 2005;41:848-854. Gottlieb SL, Martin Martin, Xu F, et al. Summary: The natural history of Chlamydia trachomatis genital infection and implications for chlamydia control. J Infect Dis. 2010;201:S190-S204. Klein JO. Danger ahead: politics intrude in Infectious Diseases Soci ety of America Guideline for Lyme disease. Clin Infect Dis. 2008;47:1197-1199. Kuehnert MJ, Doyle TJ, Hill HA, et al. Clinical features that discriminate inhalational anthrax from other acute respiratory illnesses. Clin Infect Dis. 2003;36:328-336. Maragakis LL, Perl TM. Acinetobacter baumannii: Epidemiology, antimicrobial resistance, and treatment options. Clin Infect Dis. 2008,46:1254-1263.


978

Enfeksiyon Hastal›klar›

Mundy LM, Sahm DF, Gilmore M. Relationships between enterococcal virulence and antimicrobial resistance. Clin Microbiol Rev. 2000;13:513-522. Munoz-Price LS, Weinstein RA. Acinetobacter infection. N Engl J Med. 2008;358:1271-1281. Newman LM, Moran JS, Workowski KA. Update on te management of gonorrhea in adults in the United States. Clin Infect Dis. 2007;44:S84-S101. Parola P, Paddock CD, Raoult D. Tick-borne rickettsioses around the world: emerging diseases challenging old concepts. Clin Microbiol Rev. 2005;18:719-756. Parola P, Raoult D. Ticks and tickborne bacterial diseases in humans: an emerging infectious threat. Clin Infect Dis. 2001;32:897-928. Peterson LR, Robicsek A. Does my patients have Clostridium difficile infection? Ann Intern Med. 2009;151:176-179. Reimer LG. Q Fever. Clin Microbiol Rev. 1993;6:193-198. Rosenstein NE, Perkins BA, Stephens DS, et al. Meningococcal disease. N Engl J Med. 2001;344:1378-1388. Swartz MN. Recognition and management of antrax-an update. N Engl J Med. 2001;345:1621-1626. Swindells J, Brenwald N, Reading N, Oppenheim B. Evaluation of diagnostic tests for Clostridium difficile infection. J Clin Microbiol. 2010;48:606-608. Waites KB, Katz B, Schelonka RL. Mycoplasmas and ureaplasmas as neonatal pathogens. Clin Microbiol Rev. 2005;18:757-789. Waites KB, Talkington DF. Mycoplasma pneumoniae and its role as a human pathogen. Clin Microbiol Rev. 2004;17:697-728. Walker DH. Rickettsiae and rickettsial infections: the current state of knowledge. Clin Infect Dis. 2007;45:S39-S44. Weinstein A. Laboratory testing for Lyme disease: time for a change? Clin Infect Dis. 2008;47:196-197. Winn Jr WC, Allen SD, Janda WM, et al. Gram-positive cocci, part I:staphylococci and related gram-positive cocci. In: Koneman’s Color Atlas and Textbook of Diagnostic Microbiology. 6th ed. Baltimore MD and Philadelphia PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2006. Wormser GP: Discovery of new infectious diseases-Bartonella species. N Engl J Med. 2007;356:2346-2347.

AS‹DE-D‹RENÇL‹ BAKTER‹YAL PATOJENLER TARAFINDAN OLUfiTURULAN ENFEKS‹YON HASTALIKLARI Bu gruptaki organizmalar, hücre duvarlar›nda mikolik asitleri içeren ve genetik olarak birbirleriyle iliflkili organizmalard›r. Mikolik asitler, bu organizmalar› hem boyanma hem de renk giderme ifllemine dirençli k›lar. Bu nedenle, örneklerde bu organizmalar› direkt olarak görebilmek için özel teknikler kullan›l›r. Organizmalar, dekolorizasyona olan dirençleriyle karakterize edilebilirler. Mycobacterium türleri genel olarak, asit-alkolle yap›lan kuvvetli dekolarizasyon ifllemine karfl› direnç gösterirler. Nocardia ve Rhodococcus türleri, daha az miktarda bir hücre duvar› mikolik asit içeri¤ine sahiptirler ve sadece daha zay›f dekolarizasyon yöntemi uyguland›¤›nda aside-dirençlidirler. Bu gruptaki organizmalar taraf›ndan oluflturulan hastal›k tan›s›, genellikle kültürde izolasyon yap›larak konulur. Özel kültür yöntemleri ve uzun bir inkübasyon süresine gereksinim gösterirler. Ço¤u izolat›n yavafl olan üreme h›z›ndan dolay›, moleküler yöntemler, izolat türlerinin belirlenmesi ve direkt saptanmas›nda yüksek oranda kullan›lmaya bafllanm›flt›r. TB tan›s›n›n konulmas›nda, hastan›n hücresel immün yan›t›n› (ör., TST ve IFGR analizleri) ölçen testler kullan›labilir; serolojik testlerin yap›lmas›, aksi takdirde faydal› de¤ildir.

MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS 14. Bölüm Solunum Sistemi, Metabolik ve Asit-Baz Düzensizlikleri’ne bak›n›z.


Bakteriyal Patojenlerinin Neden Oldu¤u Enfeksiyon Hastal›klar› • Yavafl Üreyen

979

HIZLI-ÜREYEN M‹KOBAKTER‹LER  Tan›mlama • H›zl› üreyen mikobakteriler (RGM) çevrede su kaynaklar›nda, toz ve toprakta yayg›n olarak bulunurlar. Her ne kadar, bu organizmalara yayg›n bir flekilde maruz kal›nsa da, normal konaklardaki düflük intrensek patojeniteleri nedeni ile, oluflturduklar› hastal›klar çok fazla görülmemektedir. RGM’ler, pasajlar› al›nd›ktan sonraki 7 gün içerisinde kolonilerini oluflturmaya bafllarlar. • Kültürden elde edilen izolatlar›n klinik anlam› çok dikkat edilerek yorumlanmal›d›r. Klinik de¤erlendirmede, enfeksiyon bölgesi, üremenin miktar›, izole edilen di¤er organizmalar, inflamasyon belirtileri ve kona¤›n immün durumu gibi faktörler de hesaba kat›lmal›d›r.

 Önemli Türler Hastal›klarla en çok iliflkili olan üç tür bulunur: Mycobacterium abscessus, Mycobacterium fortiutum ve Mycobacterium chelonae. • M. abscessus, genellikle pulmoner hastal›¤a yol açar. Altta yatan pulmoner hastal›¤› olan kifliler daha fazla enfekte olurlar fakat hastal›k, pulmoner hastal›¤› olmayan kiflilerde de geliflebilir. • M. fortiutum genellikle direkt inokülasyondan sonra, deri ve yumuflak doku enfeksiyonlar›na neden olur. Enfeksiyonlar cerrahi ifllem bölgesinde, katater-iliflkili ve di¤er enfeksiyonlar fleklinde ortaya ç›karlar. Pulmoner izolatlar, geçici enfeksiyonu veya kolonizasyonu gösterebilir. • M. chelonae, ba¤›fl›kl›k sistemi bask›lanm›fl hastalarda, çeflitli enfeksiyonlara yol açabilir.

 Laboratuvar Bulgular› • AFB boyama ve kültür: Tan›da, genellikle izolatlar›n de¤erlendirilmesi için Amerikan Torasik Cemiyeti’nin kriterleri izlenerek ve enfekte örneklerin kültürleri yap›larak konulur.

YAVAfi-ÜREYEN, NON-TÜBERKÜLÖZ M‹KOBAKTER‹LER  Tan›mlama

• Çok say›da non-tüberkülöz mikobakteri (NTM) bilinmektedir. Bu organizmalar, çevrede her yerde bulunurlar. • Bu türlerin bir ço¤unun insan hastal›¤› yapabilme yetene¤i vard›r, ancak genellikle ba¤›fl›kl›k bozuklu¤u olan kiflilerde hastal›klara yol açarlar.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir ? • Ço¤u enfeksiyon, çevresel kaynaklardan edinilir; insandan-insana bulafl nadir olarak görülür. • NTM, artan bir oranda, nazokomiyal enfeksiyonlara ve sa¤l›k bak›m kurulufllar›nda, yalanc›salg›nlara neden olmaktad›r. Bu hasta guruplar› NTM enfeksiyonlar› için büyük bir risk alt›nda olduklar›ndan, kültür sonucunda elde edilen izolatlar çok dikkat edilerek yorumlanmal›d›r. Örne¤in, Mycobacterium gordonae, BAL gibi örneklerin AFB kültürlerinde oldukça yayg›n olarak izole edilen bir tür olup, hemen hemen daima bir kültür kontaminant›n› gösterir.

 Önemli Türler • Mycobacterium avium compleks (MAC): Bu kompleks, iki tane genetik iliflkili türü içerir. Mycobacterium avium ve Mycobacterium intracellulare. Organizmalar, do¤ada yayg›n olarak ve ço¤unlukla toprak ve düflük pH’l› ve oksijenli sularda bulunurlar. Nispeten


980

Enfeksiyon Hastal›klar›

klora karfl› dirençlidirler. MAC, flehre su sa¤layan flebekelerden, hastane s›cak su sistemlerinden ve dufl bafll›klar›ndan izole edilmifltir. • AIDS’li veya di¤er ba¤›fl›kl›k yetersizli¤i olan hastalarda mikobakteriyemi atefl, yorgunluk, gece terlemeleri, anemi, ishal, fiziksel olarak büyüme gerili¤i ve di¤er spesifik olmayan semptomlarla ortaya ç›kar ve en yayg›n olan enfeksiyon tipidir. Di¤er bölgeler sekonder olarak enfekte olabilirler fakat pulmoner enfeksiyonlar nispeten yayg›n de¤ildir. MAC riski, CD4+ hücre say›s›n›n azalmas›yla birlikte artar. • Solunum yolu örneklerinden, NTM’lerin izolasyonu CF’li hastalarda çok iyi tan›mlanm›flt›r. M. avium compleks izolatlar› en yayg›n olanlard›r, her ne kadar genifl çapta belirgin etiyolojik farkl›l›klar olsa da hastalar›n belirli bir az›nl›¤›nda bunu, M. abscessus izler. CF’li hastalardaki NTM’lerin virülans› da de¤iflkenlik gösterir. NTM’lerin izole edildi¤i CF’li hastalar, NTM enfeksiyonu bulunmayan hastalarla karfl›laflt›r›ld›klar›nda, daha yafll›, daha iyi akci¤er fonksiyonlar›na ve daha düflük s›kl›kta kronik P. aeruginosa enfeksiyonuna sahip olma (S. aureus için daha yüksek oranda) e¤ilimindedirler. • Ba¤›fl›kl›k yetersizli¤i olan hastalarda, pnömoni, MAC taraf›ndan oluflturulan en yayg›n hastal›kt›r. TB’ye benzer bir sendrom, altta yatan bir pulmoner hastal›¤› bulunan yafll› hastalarda tan›mlanm›flt›r. Hastalarda, ilerleyici kronik öksürük ve kilo kayb› görülür. Üst lob kavitasyonlar› çok iyi tan›mlanm›flt›r ve parankimal hasar çok belirgin olabilir. ‹kinci en s›k görülen bir sendrom ise, altta yatan bir akci¤er hastal›¤› bulunmayan ve genellikle 50 yafl›n üstündeki kad›nlarda tan›mlanm›flt›r. Hastalarda, gizli bafllang›çl› öksürük ve balgam üretimi mevcuttur; sistemik semptomlar çok belirgin de¤ildir. • Mycobacterium kansasii: M. kansasii enfeksiyonu, TB’den ay›rt edilmesi zor olabilecek bir pulmoner hastal›¤a yol açar. Ço¤u hastada gö¤üs a¤r›s› ve atefl vard›r. Kan tükürme, atefl ve gece terlemeleri de yayg›n olarak görülür. Gö¤üs filmlerinde kavitasyon genellikle belirgindir. M. kansasii, di¤er NTM’lerden farkl› olarak, toprak ve do¤al su kaynaklar›nda bulunmaz, organizman›n endemik olarak yay›ld›¤› flehirlerdeki musluk sular› ile iliflkilidir. • Mycobacterium marinum : M. marinum, “akvaryum” granülomas› olarak da adland›r›lan ve kolonizasyonun bulundu¤u su kaynaklar›na maruz kal›nmas›ndan sonra, kronik kütanöz bir enfeksiyonun nedeni oldu¤u tan›mlanm›flt›r. • Organizmalar, deri yüzeyindeki travmatik veya daha önceden var olan bir yara yoluyla girerler. Maruz kal›nmas›ndan haftalar sonras›nda, enfeksiyon yerinde nodüler veya ülserli lezyon geliflir ve lenfatik damarlar yoluyla yay›l›r. Enfeksiyonlar, ço¤unlukla ellerde olmak üzere genellikle ekstremitelerde oluflur. Lokal invaziv olabilen enfeksiyon sadece ba¤›fl›kl›k yetersizli¤i olan hastalarda görülür. • Tan›, AFB yaymas› ve kültürü yap›larak konulabilir. M. marinum (ve kütanöz enfeksiyonla bafll›ca iliflkili olan di¤er NTM) 30°C’da inkübe edilen kültürlerde optimal olarak ürer, bu nedenle özel AFB kültürleri yap›lmal›d›r. Histopatolojik inceleme granülom oluflumunu gösterir.

 Laboratuvar Bulgular› • Alt solunum yolu örneklerinin AFB yayma ve kültürü. NTM pulmoner enfeksiyonunu do¤rulamak için, ATS/Amerika Enfeksiyon Hastal›klar› Birli¤i (IDSA) kriterleri: • ‹ki veya daha fazla öksürülerek ç›kar›lm›fl balgam örneklerinden pozitif kültür elde edilmesi veya, • Bir veya daha fazla BAL veya bronfliyal y›kama örneklerinden pozitif kültür elde edilmesi veya, • Pozitif doku veya solunum yolu örne¤inin kültürü ile do¤rulanm›fl, mikobakteriyal enfeksiyonla (granülomatöz inflamasyon veya ADB) uyumlu akci¤er biyopsisi veya, • Normalde steril olan, akci¤er d›fl› bir enfeksiyon bölgesinden pozitif kültür elde edilmesi.


Bakteriyal Patojenlerinin Neden Oldu¤u Enfeksiyon Hastal›klar› • Nocard›a Enfeksiyonu

981

• Akci¤er d›fl› bölgeledeki enfekte örneklerden AFB yayma veya kültürü: NMT enfeksiyonundan flüphelenildi¤inde, özellikle normalde steril olan, enfekte, akci¤er d›fl› yerlerden al›nan örneklerin AFB yayma ve kültürlerinin yap›lmas› önerilir. AFB kültürü için yeterli miktarda örne¤in al›nd›¤›ndan emin olunmal›d›r; daha sonra al›nan örneklerden yap›lan tekrar testlerinde izolasyonu artt›yor gibi görülebilir. • Kan kültürü: Genellikle ba¤›fl›kl›k yetmezli¤i olan hastalarda, AFB kan kültürleri ile yayg›n NTM enfeksiyonlar›n›n tan›s› etkin biçimde yap›lmaktad›r. Kemik ili¤inin AFB kültürü de, özellikle hematolojik anormalliklerle birlikte ba¤›fl›kl›k yetmezli¤i bulunan hastalarda tan›sal olabilmektedir. • Duyarl›l›k testi: • MAC: sadece klaritromisin • M. kansasii: sadece rifampin • H›zl› üreyen mikobakteriler: amikasin, imipenem (M. fortuitum), doksisiklin, fluorokinolonlar, sülfonamid veya TMP/SXM, sefoksitin, klaritromisin, linezolid, tobramisin (M. chelonea). • Temel laboratuvar: NTM ile enfekte edilmifl spesifik organ sistemleriyle iliflkili laboratuvar testleri. Bu mikobakterilerle belirgin ve ciddi enfeksiyonlar›n›n tan›s› konulmufl olan herhangi bir hastada HIV serolojisi ve di¤er tan›sal testler mutlaka göz önünde bulundurulmal›d›r.

NOCARDIA ENFEKS‹YONU  Tan›mlama

• Nokardiyoz, Nocardia cinsinin türleriyle oluflan enfeksiyonlar› tan›mlar. Bakteriler hassas, dallanan ve parçalara ayr›lan filamentler oluflturan gram-pozitif organizmalard›r. Nocardia türleri, organik materyallerin parçalanmas›nda görev alan ve do¤ada yayg›n olarak bulunabilen bakterilerdir. Nokardiyalar, genifl yay›l›m gösterirler. • ‹nsan enfeksiyonlar› genellikle zay›f düflüren altta yatan t›bbi bir durum oldu¤unda veya immünkompromize hastalarda görülür. ‹nhalasyon yoluyla edinilmifl pulmoner enfeksiyonlar veya direkt ya da travmatik bir inokülasyon sonucunda edinilmifl olan kütanöz enfeksiyonlar, en çok primer enfeksiyonlar› temsil ederler. Lokal yay›l›m veya sistemik disseminasyon yayg›n olarak görülür. Nokardiya, MSS’nde tropizme neden olur. Uygun antimikrobiyal tedaviye ra¤men tekrarlayan veya ilerleyici enfeksiyonlar oluflabilir. • Nocardia astroides, özellikle pulmoner ve invaziv hastal›klarda, insan enfeksiyonlar› ile en çok iliflkili olan türdür. Nocardia brasiliensis, bask›n olarak kütanöz enfeksiyonlarla iliflkilidir.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir ? • Bu organizmalar düflük intrensek virülansa sahiptirler; enfeksiyon ço¤unlukla immünkompromize hastalarda oluflur, fakat hastalar›n %10-20’sinde altta yatan baflka bir rahats›zl›k bulunmamaktad›r. • Nokardiyoz riskini artt›ran faktörler aras›nda AIDS, alkolizm, kronik akci¤er hastal›¤›, DM, glukokortikoid tedavi, maligniteler, ayr›ca solid organ veya hemapoetik stem hücre nakilleri bulunur.

 Laboratuvar Bulgular› • Gram boyama: Gram-pozitif veya gram-de¤iflken ve modifiye edilmifl aside-dirençli pozitif • Kültür: bakteriyal, fungal ve mikobakteriyal izolasyon için bir çok seçici olmayan besiyeri Nocardia’n›n üremesini destekleyecektir fakat izolasyon için 6 haftaya kadar süren bir inkübasyona gereksinim duyulabilir. ‹nvaziv olamayan yöntemlerle elde edilmifl örnekler, nokardiyala-


982

Enfeksiyon Hastal›klar›

r›n duyarl› olarak saptanmas›nda yetersiz olabilir. Balgam, olgular›n sadece %30’unda pozitiftir. Nokardiyozlu bütün hastalar, olas› bir yayg›n enfeksiyon bak›m›ndan araflt›r›lmal›d›rlar. • Duyarl›l›k: TMP/SXM’i içeren sülfonamidler, direnç geliflim h›z›n›n düflüklü¤ü ve genifl klinik deneyime sahip olunmas› nedeni ile nokardiyozda tercih edilen antibiyotiklerdir. Yaflam› tehdit edici enfeksiyonlarda ve sülfa ilaçlar›na alerjik olan hastalar için duyarl›l›k testlerinin uygulanmas› önerilir.

 Önerilen Kaynak: Aside-Dirençli Bakteriyal Patojenler Brown-Elliott BA, Brown JM, Conville PS, Wallace RJ Jr. Clinical and laboratory features of the Nocardia spp. based on current molecular taxonomy. Clin Microbiol Rev. 2006;19:259-282. Lederman ER, Crum NF. A case series and focused review of nocardiosis; clinical and microbiological aspects. Medicine (Baltimore). 2004;83:300-313.

FUNGAL PATOJENLER TARAFINDAN OLUfiTURULAN HASTALIKLAR Mantarlar, çevrede yayg›n olarak bulunan ökaryotik organizmalard›r; spesifik patojen olanlar›, s›n›rl› bir co¤rafik da¤›l›m gösterirler. Bu bölümdeki fungal patojenler öncelikle , mayalar (ör., minimal sellüler farkl›laflma ile ikiye bölünerek ço¤al›rlar) veya küfler (ör., miselyum yap›s›n›n içerisinde hücrelerin farkl›laflmas› ile birlikte çok hücreli miselyumlar›n oluflumu. Vejetatif hifler, aerial hifler, ço¤almay› sa¤layan yap›lar) olarak tan›mlanabilirler. Hasta örneklerinin (ör., histopatoloji, KOH, yafl preparasyon yöntemi, boyama) direkt olarak incelenmesi, enfeksiyonun bafllang›çtaki öngörü kan›t›n› sa¤layabilir. Hasta örneklerindeki spesifik (ör., kriptokokkal antijen) veya non-spesifik (ör., galaktomannan) fungal antijenlerin saptanmas›, fungal hastal›¤›n tan›s›n›n konulmas›n› destekleyebilir. Bununla birlikte fungal enfeksiyonlar›n kesin tan›s›, kültürde patojenin izolasyonu temel al›narak yap›l›r. Serolojik testler epidemiyolojik çal›flmalar için faydal› olabilirler fakat akut enfeksiyon tan›s›n›n konulmas›nda nadir olarak kullan›l›rlar.

PATOJEN‹K FIRSATÇI KÜFLER Çok say›da küf türleri (filamantöz mantarlar), ço¤unlukla ciddi immünkompromize hastalarda, önemli f›rsatç› patojenler olarak ortaya ç›km›fllard›r. Bu küfler do¤ada genifl bir da¤›l›m göstererek her yerde bulunurlar. Ba¤›fl›kl›k sistemi sa¤lam olan bireylerde enfeksiyonun görülmesi nadirdir. ‹mmünkompromize hastalarda ise enfeksiyon genellikle inhalasyon veya direkt inokülasyon yoluyla edinilir. Yayg›n hastal›k ortaya ç›kabilir. Enfeksiyonun kesin güvenilir tan›s›, klinik olarak uyumlu olan hastalarda, invaziv küf enfeksiyonunun histopatolojik kan›t›yla birlikte (veya radyolojik) normalde steril olan bir bölgeden kültür yoluyla patojenin izolasyonunun kombinasyonu yap›larak konulur. Her ne kadar bölmeli hifler, histolojik olarak bölmesiz hiflerden ay›rt edilebilseler de, bu grupta bulunan farkl› patojenlerin tan›mlanmas›, standart histolojik boyama teknikleri kullan›larak güvenilir bir flekilde yap›lamamaktad›r. Kesin tür tan›s›, kültürden izole edilen izolatlar›n makroskopik ve mikroskopik incelemelerini temel al›r. ‹zolatlar, seçici olmayan fungal besiyerinde iyi ve h›zl› bir flekilde ürerler. Baz› türler, sikloheksimid ile inhibe olabilirler. Seroloji invaziv, f›rsatç› fungal enfeksiyonlar›n tan›s›nda önemli bir rol oynar. (1,3)-βD-glukan, galaktomannan veya iliflkili testler, destekleyici enfeksiyon kan›t› sa¤layabilirler


Fungal Patojenler Taraf›ndan Oluflturulan Hastal›klar • Aspergilloz

983

fakat özgül olmamalar› ve iyi planlanm›fl etkili çal›flmalar›n eksikli¤i, bu testlerin kullan›fll›l›¤›n› s›n›rland›r›r. F›rsatç› fungal patojenlerin spesifik DNA ve mRNA’lar›n›n saptanmas› için yöntemler tan›mlanm›flt›r fakat bunlar standardize edilmemifltir ve FDA onayl› testler mevcut de¤ildir. F›rsatç› fungal enfeksiyonlar ve altta yatan e¤ilimli hale getiren hastal›klarla (ör., diyabet, neoplazmlar, IV uyuflturucu kullan›m› ve yetersiz beslenme) etkilenen organlar›n fonksiyon bozukluklar› ile laboratuvar bulgular› uyumludur.

ASPERG‹LLOZ  Tan›mlama

Aspergillus cinsinin türleri, aspergilloz olarak adland›r›lan çeflitli hastal›klara yol açarlar.Bu mantarlar, pigmentsiz, bölmeli küf türleridir. ‹nsanlar genellikle inhalasyon yoluyla, s›kl›kla hif parçalar›na veya sporlara maruz kal›rlar. Bu tür bir maruz kalma sonucunda, invaziv proliferasyon (enfeksiyon) yoluyla hastal›k oluflabilir veya Aspergillus antijenlerine karfl› daha zay›f olarak kontrol edilebilen, fliddetli bir immünolojik yan›t oluflabilir.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir ? • ‹nvaziv aspergilloz için risk faktörleri aras›nda ilerlemifl AIDS, allojenik hemotopoetik kök hücre ve solid organ nakli, kronik granülomatöz hastal›k, glukokortikoid tedavisi, graft-versus-host hastal›¤›, hematolojik malignite, ve/veya uzam›fl fliddetli nötropeni bulunur. Enfeksiyon, sporlar›n yay›lmas›na ba¤l› olarak, inflaat yap›m yerlerindeki maruziyet ile iliflkilendirilmifltir. • Solunum sistemi yayg›n girifl portal›d›r ve hastal›k ço¤unlukla akci¤erleri ve pararespiratuvar dokular› tutar. Her ne kadar MSS, böbrek, karaci¤er ve dalak en çok etkilenen organlar ise de, sekonder enfeksiyon herhangi bir organ sisteminde görülebilir. • Aspergillus’a ba¤l› olarak invaziv sinüziti bulunan hastalarda genellikle atefl, burun kanamalar›, nazal konjesyon, yüzde ödem ve etkilenen sinüslerde a¤r› görülür. Enfeksiyon kavernöz sinüslere, göze (bulan›k görme, proptoz, kemoz) veya MSS’ne (ruhsal durum de¤ifliklikleri, etkilenen bölgeye ba¤l› olarak çeflitli spesifik semptomlar) kadar geniflleyebilir. Endokardit, endoftalmit, deri enfeksiyonu ve GI enfeksiyonlar, enfeksiyonun primer bölgesinden hematolojik yay›lmaya ba¤l› olarak invaziv aspergillozla iliflkilendirilmifl ve çok iyi tan›mlanm›fl enfeksiyonlard›r. • Aspergillus türleri, immünkompetan hastalarda non-invaziv enfeksiyonlara neden olabilirler. Alerjik bronkopulmoner aspergilloz (APBA), kronik ast›ml› hastalar›n %1-2’sinde oluflur. Hastalar, artan ve tekrarlayan bronfliyal obstrüksiyon ile birlikte ast›m alevlenmesi sergilerler. Atefl ve halsizlik yayg›n olarak görülür. Öksürükle ç›kar›lan balgamda, kahverengimsi mukoid t›kaçlar ve kan görülebilir. Bronkopulmoner aspergilloz, glokokortikoid tedavisine yan›t verebilir. Tan›, genellikle bir çok majör kritere göre konulur: ast›m öyküsü, Aspergillus antijenlerine karfl› h›zl› deri testinin reaktivitesi, Aspergillus fumigatus’a karfl› geliflen presipitin antikorlar›, total serum IgE>1000 ng/mL, periferik kan eozinofillerinin >500/mm3 olmas›, radyografik anormallikler ve/veya serum anti-Aspergillus fumigatus IgE ve IgG’lerin art›fl göstermesi. • Mantar toplar›, iliflkisiz bir hastal›k nedeniyle akci¤er kavitelerinde oluflmufl Aspergillus türlerinin kolonizasyonu ve proliferasyonu sonucunda meydana gelmifl olabilir. Hastal›k, son derece önemli yap›lar›n erozyonu sonucunda geliflebilir.


984

Enfeksiyon Hastal›klar›

 Laboratuvar Bulgular› • Kültür: Hematojen yay›l›m› bulunan hastalarda bile kan kültürleri nadiren pozitiftir. • Histopatoloji: Aspergillus’un morfolojisi oldukça karakteristiktir; genellikle pigmentsiz, dar, bölmeli hifler dar aç› yaparak dallanm›fllard›r. Anjiyoinvazyon yayg›n olarak gösterilmifltir. Bununla beraber morfolojileri spesifik de¤ildir, Scedosporium veya Fusarium gibi di¤er küfler de benzer histopatolojiyi gösterebilirler. • Temel laboratuvar: Etkilenen organlar›n fonksiyonlar› ile iliflkili laboratuvar çal›flmalar› bildirilmelidir. ABPA’da eozinofili (>1000/μL, s›kl›kla >3000/μL) yayg›n olarak görülür.

FUSAR‹YOZ  Tan›mlama • Fusariyoz, Fusarium cinsinin türleri ile oluflan enfeksiyondur. Bu mantarlar bölmeli, pigmentsiz hifler olufltururlar. Çevrede yayg›n olarak bulunan saprofitik mantarlard›r. • Hastal›k bafll›ca inhalasyonla veya genellikle travma bölgesindeki direkt inokülasyonla bulafl›r. ‹nokülasyon bölgesindeki proliferasyon, lokalize enfeksiyona veya yayg›n hastal›¤a neden olabilir.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir ? • En önemli risk faktörleri aras›nda, özellikle hematopoietik kök hücre nakli yap›lan hastalardaki hematolojik maligniteler, glukokortikoid tedavisi, uzun süreli nötropeni, deri bütünlü¤ünün harabiyeti (ör., yan›klar, uzun-süreli santral venöz katater yerlefltirilmesi, travma) bulunur. ‹mmünkompetan hastalarda belirgin hastal›k nadir olarak görülür. • Di¤er f›rsatç› küfler gibi Fusarium ile de, yüzeyel ve alerjik hastal›klar ve lokal invaziv olan hastal›klardan, dissemine hastal›klara ve ço¤ul organ iflas›na kadar çok say›da genifl spektrumlu hastal›klar oluflabilir. Etkilenen hastalar ve klinik belirtileri afla¤›dakileri kapsamaktad›r: • ‹mmünkompetan hastalar: Lokalize enfeksiyonlar, en s›k olarak görülenlerdir; onikomikoz ve keratit, en s›k rastlan›lan enfeksiyon tipleridir. Sinüzit, pulmoner enfeksiyon ve yabanc› cisim ile iliflkili enfeksiyonlar› içeren di¤er bölgelerdeki enfeksiyonlar da tan›mlanm›flt›r fakat çok fazla görülmezler. Keratit, özellikle kontak lens kullananlarda görülür ve spesifik lens solüsyonlar›n›n kullan›m› ile iliflkili olabilir. • ‹mmünkompromize hastalar: ‹mmünkompromize hastalarda, invaziv ve dissemine enfeksiyonlar en s›k görülen enfeksiyonlard›r; a¤›r ve uzun süreli nötropenisi olan hastalar, en yüksek risk alt›nda bulunan hastalard›r. Fuzariyozlu immünkompromize hastalar›n genellikle kan kültürleri pozitiftir ve deri lezyonlar› ile iliflkili sepsis geliflir. Deri lezyonlar›, enfeksiyonun primer yeridir ve sistemik enfeksiyonlu hastalar›n belirgin bir ço¤unlu¤unda da, yayg›n hastal›¤›n en fazla görüldü¤ü yerlerdir. Hastalarda tipik olarak ço¤ul, a¤r›s›z lezyonlar bulunur. Papüler veya nodüler lezyonlar en s›k ekstremitelerde oluflur. Ço¤unlukla, etraflar›n› eritemin çevreledi¤i merkezi nekroz gelifltirirler.

 Laboratuvar Bulgular› • Histopatoloji: Dokularda dar ve sa¤ aç›l› dallama gösteren, fleffaf, bölmeli hifler vard›r. Hifler, güvenilir olarak, Aspergillus ve Scedosporium gibi di¤er f›rsatç› mantarlardan ay›rt


Fungal Patojenler Taraf›ndan Oluflturulan Hastal›klar • Mukormikoz

985

edilemez fakat in vivo olarak sonradan sporulasyonun varl›¤›, Aspergillus’da görülmez ve bu durum, Fusarium veya Scedosporium enfeksiyonunu düflündürür. Distal nekrozla birlikte anjiyoinvazyon, belirgin olarak görülür. • Kültür: Fusarium türleri, mantar izolasyonu için kullan›lan seçici olmayan besi yerlerinde çok iyi ürerler. Nükleik asit sekanslanmas› veya spesifik PCR ile yap›lan do¤ru tan›mlama, yayg›n olarak kullan›l›r. Standardize edilmifl antifungal duyarl›l›k testi mevcuttur. • Di¤er: (1,3)-β-D-glukan testi, genellikle invaziv hastal›kta pozitiftir fakat fusariyoz için özgül de¤ildir. Galaktomannan testi negatiftir.

MUKORM‹KOZ  Tan›mlama • Mukormikoz, Mucorales grubunun septas›z, f›rsatç› küfleri taraf›ndan oluflturulan hastal›klar› tan›mlar. Rhizopus cinsine ait türler, bir çok klinik enfeksiyondan sorumludurlar, bunu Mucor izler. Ço¤u tür, kültürde h›zl› bir flekilde üreyebilir. • Klinik enfeksiyon tipik olarak yüksek mortalite, fonksiyon kayb› ve bozulma ile birlikte son derece tahrip edicidir. • Solunum yolunun neden oldu¤u ço¤u enfeksiyon, lokal ve daha sonra dissemine enfeksiyonlara yol açar. Üst solunum yolundan yutulabilen bu organizmalar GI enfeksiyonlara neden olurlar. Organizmalar, yüksek glukoz konsantrasyonlar›nda da prolifere olabilirler ve doku infarktüsüne yol açabilecek kan damarlar›n› iflgal edebilme yetene¤ine sahiptirler. Nazokomiyal bulafl ve kontamine olmufl g›dalar›n yenilmesine ve travmatik inokülasyona ba¤l› olarak geliflen enfeksiyonlar ise daha az karfl›lafl›lan ama iyi tan›mlanm›fl olan bulaflma yollar›d›r. ‹nsandan-insana bulaflma görülmez.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir ? • Mukormikozda her ne kadar bütün organlar etkilense de, solunum sistemi primer enfeksiyonun en fazla görüldü¤ü yerdir. Dissemine enfeksiyonlar primer enfeksiyonlar› izleyebilir. • Mukormikozun etkin tan›s›n›n konulmas› için flüphe indeksinin yüksek olmas› gereklidir; uygun giriflim ve antifungal tedavi için, erken tan›n›n konulmas› çok önemlidir. Enfeksiyona yakalanmay› kolaylafl›ran etkenlerin aras›nda AIDS, deferoksamin tedavisi, nötropeni, böbrek yetmezli¤i ve solid organ nakli bulunmaktad›r. Afla¤›da, enfeksiyonun yayg›n olarak etkiledi¤i yerler belirtilmektedir: • Rinoserebral: Rinoserebral hastal›k, yaklafl›k olarak hastalar›n %50’sinde vard›r ve mukormikozun en yayg›n görülen belirtisidir. Primer enfeksiyon nazal mukozada bafllar ve daha sonra damak, sinüsler, göz, yüze ait di¤er yap›lara veya beyine kadar yay›labilir. Hastalar genellikle atefl, iltihapl› ak›nt› ve bafl a¤r›s› gibi bakteriyal sinüzitinkine benzer semptomlar sergilerler. Enfeksiyon, genellikle tek tarafl›d›r. Etkilenmifl mukozada eskar oluflur ve nazal ak›nt› kanl› olabilir. Ayn› taraftaki yay›l›m, sinüslerin veya dama¤›n ülserleflmesine ve nekrozuna yol açabilir. Oküler tutulum göz a¤r›s›, proptoz, oftalmopleji, görme anormallikleri, konjunktivit ve göz kapa¤›n›n inflamasyon ve ödemine neden olur. Enfeksiyonun beyin zar›na yay›lmas› sonucunda, kavernöz sinüs trombozu ve serebral hastal›¤›n geliflmesi ile beyin de etkilenebilir. Serebral mukormikoz, kraniyal sinir felci, bilinç düzeyinde de¤iflikliklerle veya serebral fonksiyonlar›n a¤›r hasar› ile ortaya ç›kar. Kan damarlar›n›n tutulumu, felç semptomlar›na neden olabilir.


986

Enfeksiyon Hastal›klar›

• Pulmoner: Pulmoner hastal›k bafll›ca immünkompromize hastalarda olmak üzere, mukormikoz olgular›n›n yaklafl›k olarak %10’unu kapsar. Hastalarda, antibiyotik tedavisine yan›t vermeyen, nedeni bilinmeyen atefl ve solunumla iliflkili semptomlar görülebilir. H›zl› geliflen, ilerleyici pulmoner hastal›k çeflitli flekillerde ortaya ç›kar ve pulmoner aspergillozu taklit edebilir. Pulmoner nekroz, çok fazla hemoptize neden olabilir. Enfeksiyon diyafram, mediastinum ve kalbi içeren bitiflik komflu alan ve organlara yay›labilir. • GI: GI hastal›k, hastalar›n <10’unda geliflir. Semptom ve belirtiler, tutulumun oldu¤u GI dokunun ve patolojinin tipine ba¤l›d›r. Semptomlar kar›n a¤r›s› ve ishali içeren, non-spesifik semptomlard›r. Ülseratif lezyonlar yayg›nd›r ve perforasyona, kan kusmas› ile birlikte a¤›r kanamalara veya alt GI kanamalar›na yol açabilir. • Kütanöz: Kütanöz enfeksiyon, enfeksiyöz küfün direkt olarak dokulara inokülasyonu veya primer enfeksiyon bölgelerinden yay›l›m› yolu ile geliflir. Mukormikoz olgular›n›n yaklafl›k %15’i kütanöz enfeksiyonlar›n neden oldu¤u olgulard›r. Nodüler lezyonlar, etraflar›n› çevreleyen soluklukla beraber morarma gösterebilir. Lezyonlar, kronik veya h›zl› bir flekilde ilerleyici olabilir. Genellikle en fazla ekstremiteler etkilenir ancak olgular›n %35-40 kadar›nda da bafl, boyun veya toraks etkilenir. Merkezi lezyonlarda mortalite daha fazlad›r. • Dissemine: Dissemine enfeksiyonlar, yaklafl›k olarak hastalar›n %5’inde görülür; belirti ve semptomlar›, etkilenen dokular›n fonksiyon bozukluklar›n›n büyüklü¤üne ba¤l›d›r. Spesifik organ hastal›¤› belirgin olabilir fakat non-spesifiktir. Bu nedenle, altta yatan hastal›¤› ve klinik bulgular› temel alan yüksek düzeyde duyulan flüphe, son derece önemlidir.

 Laboratuvar Bulgular› • Histopatoloji: Enfekte dokular nekrotik, hemorajik, trombotik veya vasküler bas›n›n tip ve derecesine ba¤l› olarak solukturlar. Akut enfeksiyonda, inflamasyon çok ön planda de¤ildir. Anjiyoinvazyon görülebilir. • Kültür. Örneklerin mantar kültürleri yap›lmal›d›r ancak kültürler, enfeksiyonun yeri ve tipine göre ve ayr›ca testin çal›fl›lmas›na ba¤l› olarak negatif sonuçlanabilir. Kaba bir flekilde örneklerin kültür ifllemine maruz kalmalar› hiflere zarar vererek kültürdeki proliferasyon için düflük potansiyel oluflturur. Bu nedenle mukormikozdan flüphelenildi¤inde, dokular›n homojenizasyonundan çok, nazik olarak parçalara ayr›lmas› gibi hassas uygulanan örnek iflleme yöntemlerinin izlenmesi konusunda laboratuvar personeli uyar›lmal›d›r. Akut enfekte olan nazal sinüs veya konka dokusundan veya nazal ak›nt›lardan yap›lan kültürler, pozitif olarak sonuçlanabilirler. BOS kültürleri nadir olarak yard›mc›d›r. Mukormikoz, negatif kültür sonuçlar› ile d›fllanamaz. Ek olarak, olas› bir kontaminasyonu d›fllamak için pozitif kültürler çok dikkatli yorumlanmal›d›r.

PNEUMOCYSTIS JIROVECI (ESK‹ P. CARINII) 14.Bölüm, Solunum Sistemi, Metabolik ve Asit-Baz Düzensizlikleri’ne bak›n›z.

PATOJEN‹K, D‹MORF‹K KÜFLER Bu gruptaki mantarlar iki flekilde var olabilen, intrensek patojenisitesi bulunan türleri içerirler. Çevrede spor-oluflturan küf flekilleri daha bask›nd›r. Hastada ise organizmalar doku (genellikle maya) flekline dönüflürler. Bu organizmalar çevrede yayg›n olarak bulunabilirler fakat co¤rafik da¤›l›mlar›, türlerine göre de¤ifliklik gösterir. Ço¤u enfeksiyon, sporlar›n inhalasyonuyla bulafl›r fakat direkt inokülasyon ile de bulaflman›n oldu¤u gösterilmifltir.


Fungal Patojenler Taraf›ndan Oluflturulan Hastal›klar • Koksidioidomikoz

987

BLASTOM‹KOZ  Tan›mlama

• Blastomikoz, ›s›ya ba¤l› olarak dimorfizm gösteren Blastomyces dermatitidis mantar› taraf›ndan oluflturulan bir mikozdur. Enfeksiyon bafll›ca, çevrede bulunan B. dermatidis’in küf flekillerinin oluflturdu¤u sporlar›n inhalasyonu sonucunda geliflir. • Bir çok olgu, Kuzey Amerika’dan bildirilmifltir. Endemik bölgeler; güneydo¤u ve merkezi güney, orta-bat› eyaletleri (özellikle Mississippi ve Ohio Nehir havzalar›), kuzeymerkezi eyaletleri ve Büyük Gölleri s›n›rlayan Kanada eyaletleri ile St. Lawrence Nehir havzas›n› içermektedir. Blastomikoz, Afrika ülkelerinde de endemik olup, di¤er bölgelerde de sporadik oluflabilmektedir.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir ? • Enfeksiyonun kapsam› asemptomatik veya hafif bir enfeksiyondan akut veya kronik pulmoner enfeksiyona ve ayr›ca dissemine akci¤er d›fl› hastal›¤a kadar farkl›l›k gösterir. ‹mmünkompromize hastalar a¤›r, akci¤er d›fl› ve tekrarlayan hastal›¤a karfl› daha çok duyarl›d›rlar. • Risk artmas› ile iliflkili durumlar›n aras›nda AIDS, sitotoksik ve immünosüpresif tedavi, hematolojik malignite, hamilelik ve solid organ nakli bulunur.

 Laboratuvar Bulgular› • Direkt saptama: Yafl preparasyon yöntemi veya kalkoflor preparatlar› orta derecede duyarl›d›r fakat blastomikozun erken tan›s›n› sa¤layabilirler. Duyarl›l›k, konsantre örnekler kullan›larak artt›r›labilir. • Histopatoloji: Enfekte dokularda ço¤unlukla piyogranülomlar› gösterir. Periyodik asitSchiff veya metenamin gümüfl boyalar› kullan›larak, karakteristik maya flekillerinin görülmesi artt›r›lm›flt›r. • Kültür: Kültürde B. dermatitidis’in izolasyonu, blastomikozun kesin tan›s›n› sa¤lar. Aktif enfeksiyonlu hastalar›n ço¤unda balgam, BAL aspirat› veya enfekte dokular›n kültürleri pozitif bulunmal›d›r. • Seroloji: Blastomikozun tan›s›nda düflük duyarl›l›k/özgüllük nedeniyle spesifik antikor saptanmas› çok az rol oynar. Duyarl›l›¤›n ~%90, özgüllü¤ün ise ~%80 oldu¤u bildirilmifltir. • Rutin laboratuvar: WBC ve ESR artm›flt›r. Hafif normokromik anemi bulunur; serum globulin düzeyi hafifçe yükselmifl olabilir ve/veya serum ALP, kemik lezyonlar› ile birlikte artm›fl olabilir.

KOKS‹D‹O‹DOM‹KOZ  Tan›mlama

• Koksidioidomikoz, Coccidioides cinsi (Coccidioides immitis ve Coccidioides posadasii) dimorfik mantarlar taraf›ndan oluflur. • Coccidioides türleri, Güneybat› Birleflik Devletleri ve California’y› içeren Bat› yar›mkürenin çöl alanlar›n›n çevresinde endemik olarak bulunur. Enfeksiyon, çevredeki miselyum flekillerinin üretti¤i artrokonidyumlar›n inhalasyonu yoluyla vücuda al›n›r.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir ? • Hastal›¤›n genifl bir spektrumu bulunmaktad›r. Seroepidemiyolojik çal›flmalarda, asemptomatik veya hafif hastal›k formlar›n›n daha yayg›n oldu¤u bildirilmifltir. Klinik enfeksi-


988

Enfeksiyon Hastal›klar›

yon riski, endemik bölgelerde çöl tozlar›na (ör., ya¤murlu dönemleri izleyen kuru dönemlerde) maruz kalma ile ve immünkompromize hastalarda artar. • Hastal›k, yaflam boyu süren ba¤›fl›kl›¤a neden olarak spontan olarak iyileflir. Bununla beraber, iyileflmenin tam bir mikrobiyolojik iyileflme olmad›¤› görülmektedir: maligniteler, HIV enfeksiyonu ve immünsüpresif tedavilerde oldu¤u gibi, sonradan edinilmifl immünkompromize durumlar›n bir sonucu olarak, enfeksiyonun yeniden nüks edebildi¤i gösterilmifltir. • Klinik olarak belirgin olan hastal›¤›n en yayg›n görünümlerinden birisi de vadi ateflidir. Bu sendrom, genellikle hafif atefl ve pnömoni, öksürük ve plöritik gö¤üs a¤r›s› ile iliflkilidir. Yorgunluk ve artraljileri içeren sistemik semptomlar yayg›n olarak mevcuttur. Eritema nodosum ve eritema mültiform içeren kütanöz bulgular görülebilir. Ses k›s›kl›¤› pek fazla görülmez. A¤›r ve kronik hastal›k, normal konaklar›n çok az›nda geliflebilir fakat immünkompromize hastalarda ve özel durumlar› olanlarda (ör., kemoterapi, glukokortikoid tedavisi, hematolojik maligniteler, HIV enfeksiyonu, otoimmün hastal›klar için immünsüpresif tedavi, daha önce var olan kronik akci¤er hastal›¤› ve/veya solid organ nakli) daha yayg›n olarak görülür. • A¤›r ve kronik hastal›klar›n belirti ve semptomlar›, etkilenen organ sistemleri ve doku hasar›n›n düzeyi ile iliflkilidir. ‹lerleyici hastal›¤›n yayg›n görünümlerini ise kütanöz disseminasyon, yayg›n akci¤er hastal›¤›, menenjit, osteomiyelit ve/veya septik artrit oluflturur.

 Laboratuvar Bulgular› • Kültür: Coccidioides türleri, bakteri kültürleri de olmak üzere, bir çok rutin mikrobiyoloji besiyerinde, birkaç gün içerisinde ürerler. Koksidioidomikozdan flüphelenilen bir hastadan al›nan örnek gönderilece¤i zaman, laboratuvar›n uyar›lmas› çok önemlidir; Coccidioides, laboratuvardan bulaflan enfeksiyonlar aç›s›ndan önemli bir risk faktörüdür. Hematolojik yay›lman›n kan›t› olsa da, kan kültürleri Coccidioides için nadiren pozitif bulunur. • Direkt saptama: Sferüllerin saptanmas›, enfeksiyonun kuvvetli ve özgül belirtecidir. • Seroloji: Hastalar›n hepsi olmamakla birlikte ço¤u, enfeksiyona yan›t olarak spesifik antikoksidioidal antikorlar gelifltirirler. Buna ek olarak, antikorlar›n ortaya ç›k›fl›, akut enfeksiyonun bafllang›c›ndan aylar sonraya kadar gecikebilir. Serokonversiyonda baflar›s›zl›k veya gecikme, immünkompromize hastalarda art›fl gösterebilir. Bu nedenle koksidioidomikoz tan›s›, serolojik testlerden elde edilen negatif sonuçlarla d›fllanmaz. Ayr›ca, akut enfeksiyonun iyileflti¤i hastalarda, hastal›¤›n seyri s›ras›nda titreler saptanamayacak düzeylere düflebilir. E¤er yüksek düzeyde flüphe devam ediyor ise, negatif test sonucu al›nan hastalarda tekrar testlerin yeniden yap›lmas› önerilir. Çok say›da serolojik yöntem mevcuttur. • CF antikorlar›: CF testleri, bafll›ca IgG antikorlar›n›n varl›¤›n› yans›t›r. Bu antikorlar, tipik olarak daha sonra geliflirler fakat presipitin antikorlar›ndan daha uzun süre kal›c›d›rlar. Yüksek CF titreleri, yayg›n enfeksiyonu olan hastalarda daha s›k görülürler. CF titreleri, hastal›¤›n ilerleme ya da gerilemede oldu¤unu öngörmede kullan›labilir. • EIA: EIA teknikleri gelifltirilmifltir; serum ve BOS’da, IgG ve IgM antikorlar›n›n saptanmas›nda duyarl› ve özgüldürler. EIA, en etkili serolojik yöntemi temsil eder fakat sonuçlar› di¤er yöntemler ile tam olarak iliflki göstermez. • LA: Bu yöntemler, kaynaklar› k›s›tl› sa¤l›k kurulufllar› için uygundur fakat yalanc›-pozitif reaksiyon vermeleri kullan›mlar›n› s›n›rland›r›r. • Presipitin antikorlar›: Spesifik antikorlar›n presipitin oluflumu yolu ile saptanmas›nda, karbonhidrat yap›s›ndaki hücre duvar› reaktifleri kullan›l›r. Presipitin antikorlar› bafll›ca, IgM s›n›f› antikorlard›r. Yaklafl›k olarak hastalar›n %90’›nda, semptomatik hastal›¤›n ilk haftalar›nda presipitin antikorlar› geliflir fakat enfeksiyonun rezolüsyonu ile an-


Fungal Patojenler Taraf›ndan Oluflturulan Hastal›klar • Histoplazmoz

• •

• •

989

tikor düzeyleri de düfler. Histoplasma capsulatum ve B. dermatitis ile çapraz reaksiyonlar›n oldu¤u bildirilmifltir. • Deri testi reaktivitesi: Koksidioidomikozlu hastalarda, intradermal enjeksiyonun oldu¤u yerde eritem ve endürasyonla ortaya ç›kan, spesifik antijenlere karfl› afl›r› duyarl›l›k reaksiyonu meydana gelir. Afl›r› duyarl›l›k genellikle yaflam boyu sürdü¤ü için (pozitif reaksiyonlar, geçirilmifl bir enfeksiyonu gösterebilir), bu testin kullan›fll›l›¤› akut tan› için s›n›rl›d›r ve koksidioidomikozlu bir çok hasta, altta yatan hastal›klar› veya tedavilerinin temelinde anerjik olabilirler. Deri testi, seroepidemiyolojik çal›flmalar için faydal› olabilir. Rutin laboratuvar: Rutin laboratuvar testlerinin ço¤u önemsizdir. Düflük periferik lenfosit say›s›, yükselmifl ESR ve WBC’nin hafifçe yükselmesi s›kl›kla görülür; eozinofili olabilir. Radyoloji: Pulmoner ve akci¤er d›fl› hastal›klarda, anormal radyolojik sonuçlar›n görülmesi yayg›nd›r ve hastal›¤›n yay›l›m›n› göstermek için yard›mc› olurlar. Kemik taramalar›, osteomiyelit taranmas›nda kullan›labilir. Septik artrit: Sinoviyal biyopsi ile birlikte artroskopi, hastal›¤›n tan›s›n›n konulmas›nda kullan›labilir. Menenjit: Kültür genellikle negatiftir. Mononükleer pleositoz (100-200 WBC/μL), azalm›fl glukoz, artm›fl protein. IgG-spesifik antikorlar›n saptanmas›, seyreltilmemifl BOS’da menenjit için tan›sald›r ve bu antikorlar Coccidioides menenjitli hastalar›n ~%75’inde saptanabilir. Seroloji, antifungal tedaviye olan yan›t› anlamak için kullan›labilir. Spesifik IgG’nin saptanmas›, tedavinin bitiflinden sonraki 1-2 y›ldaki nüksü belirlemek için kullan›labilir. Serum titreleri s›kl›kla negatif veya s›n›rda pozitif olarak belirlenir.

H‹STOPLAZMOZ  Tan›mlama • Histoplazmoz, ›s›ya ba¤l› olarak dimorfizm gösteren Histoplasma capsulatum mantar› taraf›ndan oluflur. ‹ki varyant› vard›r; H. capsulatum var capsulatum ve H. capsulatum var duboisii. H. capsulatum var capsulatum, do¤u Birleflik Devletleri’nde (Mississippi, Ohio ve St. Lawrence Nehir Havzas›nda) ve Latin Amerika’da endemik olarak görülür. H. capsulatum var duboisii, Afrika’da (Gabon, Uganda ve Kenya) görülür ve pulmoner enfeksiyonlarla düflük s›kl›kta fakat deri ve kemik enfeksiyonlar›yla daha çok iliflkilidir. • H. capsulatum’un çevredeki do¤al ortam›, organizmalar›n küf fleklinde prolifere olabilece¤i ma¤ara veya kufllar›n tünedikleri alanlar›n yak›nlar›nda bulunabilecek, yüksek azot içeri¤ine sahip olan topraklard›r. Enfeksiyon, konidia veya miçel fragmanlar›n›n inhalasyonu yoluyla bulafl›r.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir ? • Ço¤u enfeksiyon asemptomatiktir. • T-hücre-arac›l› immün mekanizma kusurlar› olan hastalar, yüksek oranda disseminasyon, latent enfeksiyonun reaktivasyonu veya reenfeksiyon riski alt›ndad›rlar. Patojene yo¤un bir flekilde maruz kalma, akut pulmoner histoplazmoza ve dissemine hastal›k riskinin artmas›na neden olabilir. Dissemine hastal›k ile iliflkili durumlar aras›nda, kemoterapi, glukokortikoid ve tümör nekroz faktör blokerleri ile tedavi, AIDS ve primer immün yetmezlik say›labilir. • Pulmoner histoplazmoz, TB, di¤er endemik hastal›klar ve di¤er subakut veya kronik pulmoner hastal›klar› taklit edebilir. Histoplazmoz, epidemiyolojik riske maruz ve pnömonisi olan hastalarda mutlaka düflünülmelidir.


990

Enfeksiyon Hastal›klar›

 Laboratuvar Bulgular› • Direkt saptama: Enfekte hasta örneklerinde, maya-benzeri hücrelerin tan›narak akut histoplazmozun direkt olarak saptanmas› en kullan›fll› olan yöntemdir. Ço¤unlukla, mononükleer hücrelerin içindeki ufak tomurcuklanan mayalar (2-5 mikron), yafl preparasyon yöntemi veya histoloji yoluyla görülebilirler. • Kültür: Akci¤er, deri, mukozal lezyon, balgam, BAL, gastrik y›kama s›v›lar›, kan ve kemik ili¤i örneklerinin kültürleri spesifik bir tan›n›n konulmas›n› sa¤layabilir. Kan›n mantar kültürünün yap›lmas›, histoplazmozlu bütün hastalar için önerilir. Duyarl› bir saptama için iki veya üç tane örne¤e gereksinim duyulabilir. Sitopenileri olan veya kemik ili¤i yetmezli¤inin di¤er belirtilerinin görüldü¤ü hastalar›n büyük ço¤unlu¤unun, kemik ili¤i mantar kültürleri pozitif olarak sonuçlan›r. Kan ve kemik ili¤i kültürleri, hastalar›n %50-70’inde pozitiftir. Solunum yolu örneklerinin kültürleri, akut pulmoner olgular›n <%40’›nda, kronik pulmoner hastal›¤› olanlar›n ise %85’ine kadar olanlar›nda pozitiftir. Enfekte bölgelerden al›nan doku kültürleri, hastalar›n %25-30’unda pozitiftir. Menenjitli hastalar›n ~%50’sinde kültür pozitiftir fakat MSS histoplazmozunu kültür yoluyla saptamak için yüksek hacimde BOS’a gereksinim duyulur. Tekrar kültürlerinin yap›lmas› çeflitli durumlarda önerilir. Pozitif sonuçlar›n elde edilmesi için kültürlerin 8 haftaya kadar bekletilmesi gerekebilir, bu nedenle bafllang›ç tedavisi kararlar› ço¤unlukla, klinik ve di¤er laboratuvar sonuçlar› temel al›narak yap›l›r. • Histoloji: Granülomlar, lenfohistoyositik agregatlar ve mononükleer hücre infiltratlar› rutin boyama yöntemlerinin kullanmas› ile histopatolojik olarak çok s›k olarak görülürler; metenamin veya periyodik asit-Schiff gibi boyalarla mantarlar›n boyanmas›, dokulardaki maya hücrelerinin tespitini artt›r›r. Deri ve mukozal lezyonlar›n, kemik ili¤inin ve RE sisteminin biyopsisi (özel olarak boyanm›fl), olgular›n ~%45’inde bafllang›ç tan›s›n› sa¤lar. H. capsulatum’un periferik kan, buffy coat, kemik ili¤i (%25-60 pozitif) veya solunum sistemi sekresyonlar›n›n yaymalar›nda gösterilmesi, tan›n›n en h›zl› yöntemidir. Saptaman›n duyarl›l›¤›n› artt›rmak için ayr›ca, mantar kültürlerinin de yap›lmas› önerilir. • Antijen saptanmas› • H. capsulatum’a-spesifik antijen, özellikle a¤›r ve ilerleyici hastal›¤› olan kiflilerde, erken akut histoplazmozun en do¤ru ve duyarl› tan›s›n› sa¤layabilir. Antijen saptanmas›n›n duyarl›l›¤› idrar, kan, BAL s›v›s› ve di¤er potansiyel olarak enfekte bölgelerden al›nan örneklerin kullan›lmas› ile artar. Difüz aktif akut pulmoner histoplazmozlu hastalar›n ~%75’inde, antijen saptanabilir. • Antijen saptanmas› özellikle, belirgin antikor yan›t› gösteremeyen hastalardaki dissemine hastal›kta faydal›d›r. ‹drarda antijen testi, dissemine hastal›¤› olanlar›n ~%90’›nda, akut kendini-s›n›rlayan hastal›¤› olanlar›n ~%20’sinde ve kronik pulmoner kaviter hastal›¤› olanlar›n ise <%10’unda pozitiftir. • Serum antijen testi, idrar antijen testinden daha az duyarl›d›r ve dissemine hastal›¤› olan hastalar›n ~%70’inde pozitiftir. Menenjitli hastalar›n < %50’sinde, BOS’da antijen pozitif olarak saptan›r; koksidioidal menenjitle çapraz reaksiyonlar görüldü¤ü için pozitif antijen test sonuçlar› dikkatli bir flekilde yorumlanmal›d›r (BOS antikorlar› da çapraz-reaksiyon gösterebilirler). Pulmoner histoplazmozlu hastalar›n ~%70’inin BAL s›v›lar›nda, antijen pozitif olarak saptan›r. • Yükselen antijen titreleri veya antijen pozitifli¤ini yeniden göstermek, enfeksiyon nüksünün iflareti olabilir. Antifungal tedaviden sonra, antijen saptanamaz duruma gelir. Çapraz-reaksiyonlar blastomikozlu, koksidioidomikozlu, parakoksidioidomikozlu ve di¤er invazif fungal hastal›¤› bulunan hastalarda nadir olarak görülebilir. • Seroloji • CF ve immünodifüzyon (ID) testleri, histoplazmoz tan›s› için en kullan›fll› olan testlerdir. EIA tarama yöntemleri ise daha az duyarl› ve az özgüldürler. Pozitif CF ve ID


Fungal Patojenler Taraf›ndan Oluflturulan Hastal›klar • Parakoksidioidomikoz

991

reaksiyonlar›, aktif enfeksiyonlar›n göstergeleridir; endemik bölgelerdeki arka plan seropozitifli¤i düflüktür. Bununla beraber, pozitif reaksiyonlar asemptomatik, kendini-s›n›rlayan hastal›¤a ba¤l› olarak ortaya ç›km›fl olabilirler. Serolojik testlerin sonuçlar›, klinik de¤erlendirme ve di¤er laboratuvar bilgileri ›fl›¤›nda de¤erlendirilmelidir. Spesifik H. capsulatum antikorlar›n›n saptanmas›, akut pulmoner enfeksiyonlu hastalar›n ~%90’›nda görülür fakat serokonversiyon, enfeksiyonun bafllang›c›ndan sonraki birkaç ay içerisinde gerçekleflmemifl olabilir. Negatif sonuç veren testler, 4-6 hafta sonra tekrarlanmal›d›rlar. Hemen hemen, kronik pulmoner veya dissemine hastal›¤› bulunan bütün hastalar, seropozitiftirler. Histoplazmoz tan›s› için CF titreleri, ID testinden daha çok duyarl›, fakat daha az özgüldür. Tek bafl›na serum CF titresi ≥1:32 veya CF titresindeki dört katl›k bir art›fl kuvvetli olarak aktif histoplazmozu düflündürür, CF titresinin <1:8 olmas› ise negatif olarak de¤erlendirilir. Semptomatik primer enfeksiyonu olan hastalar›n >%95’inde CF titrelerinin artm›fl oldu¤u saptan›r. BOS’da CF titresi ≥1:8 ise, bu meningeal histoplazmozun kan›t›d›r. BOS antikorlar› enfeksiyonun üçüncü haftas›ndan alt›nc› haftas›na kadar saptanamayabilirler. Pozitif CF titreleri, aylarca veya y›llarca pozitif olarak kalabilir. Prognoz, titredeki de¤ifliklikler veya düzeyleri ile gösterilemez. Yüksek oranda yalanc›-pozitif ve yalanc›-negatif sonuçlar elde edildi¤inden, IgG ve IgM saptanmas› klinik olarak kullan›fll› de¤ildir. Laboratuvar: Artm›fl serum aminotransferaz ve bilirubin düzeyleri, hepatik tutulumu düflündürür. Anemi, lökopeni ve trombositopeni akut enfeksiyonda, subakut veya kronik dissemine enfeksiyonlara oranla daha yayg›n olarak görülür (%60-80). Artm›fl serum LDH, AIDS hastalar›nda dissemine enfeksiyonun bir kan›t› olabilir. BOS bulgular›: Lenfositik pleositoz, artm›fl protein ve azalm›fl glukoz.

PARAKOKS‹D‹O‹DOM‹KOZ (PARACOCCIDIOIDES BRASILIENSIS)  Tan›mlama

• Parakoksidioidomikoz, ›s›ya ba¤l› olarak dimorfizm gösteren Paracoccidioides brasilensis taraf›ndan oluflturulan bir mikozdur. Bu organizmalar, Güney Amerika ve Orta Amerika’n›n, ya¤murlu ve bitki örtüsüyle kapl›, yüksek nem düzeylerine sahip olan bölgelerinde, endemik olarak bulunurlar. Parakoksidioidomikoz insidans›n›n en yüksek oldu¤u yer Brezilya’d›r.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir ? • Ço¤u enfeksiyon, asemptomatik veya hafif seyreder, fakat klinik iyileflme, mikrobiyolojik olarak enfeksiyonun tedavi edilmesiyle iliflkili olmayabilir. Edinilmifl immün yetmezlik durumlar›nda dormant enfeksiyon, tekrarlayan ve semptomatik enfeksiyonlara neden olabilir. Hastal›k, çocuklarda yayg›n de¤ildir. Ço¤u enfeksiyon, ifli veya di¤er aktiviteleri nedeniyle çevre ile yak›n temasta bulunan erkeklerde meydana gelir. Semptomlar› spesifik de¤ildir ve TB, histoplazmoz veya di¤er hastal›klar› taklit edebilir. Semptomlar› aras›nda atefl, kronik öksürük, dispne, balgam üretimi, gö¤üs a¤r›s›, kilo kayb› ve halsizlik vard›r. • Enfeksiyon riski sigara içicilerinde, alkoliklerde ve AIDS’li hastalarda artar. Kiflisen kifliye bulaflma görülmez.

 Laboratuvar Bulgular› • Direkt saptama: Derin solunum sistemi örnekleri, BOS, granülomlardan al›nan dokular, ülserler, lenf nodülleri veya di¤er enfekte olan yerler, karakteristik ço¤ul ve dar tabanl›, tomurcuklanan (gemici dümeni) iri maya hücrelerini gösterir. Kar›fl›k granülositik, monositik bir yan›t›n görülmesi tipiktir. • Kültür: Rutin mantar kültürlerinde, karakteristik ama özgül olmayan miselyal ve konidiyal formlar halinde küf fleklinde ürerler.


992

Enfeksiyon Hastal›klar›

• Seroloji: Tan› CF, ID ve di¤er antikor saptama tekniklerinin kullan›l›larak, spesifik antikorlar›n gösterilmesi ile desteklenir. Baflar›l› bir tedavide, akut ve iyileflme dönemine ait serumlar›n test edilmesi sonucunda, antikor titrelerinde belirgin bir düflüflün bulundu¤u görülür. Kantitatif ID testinin, duyarl›l›¤› (>%95) ve özgüllü¤ü (neredeyse %100) yüksek oldu¤u için, tan›da uygulan›lmas› önerilir. • Rutin laboratuvar: Böbreküstü bezinin tutulum s›kl›¤› nedeniyle, sabah saatlerinde kortizol ve ACTH stimülasyon testlerinin uygulanmas› önerilir. Enfekte organlar›n fonksiyonlar›n› araflt›rmak için, rutin laboratuvar testlerinin yap›lmas› önerilir. Yayg›n olarak görülen bulgular aras›nda anemi, eozinofili, hipoalbuminemi, hiperbilirubinemi, hipergamaglobulinemi ve hafifçe transaminaz yüksekli¤i bulunur.

SPOROTR‹KOZ  Tan›mlama

• Sporotrikoz, ›s›ya ba¤l› olarak dimorfizm gösteren mantar Sporothrix schenckii taraf›ndan oluflturulan, subakut enfeksiyondan kronik enfeksiyona kadar de¤iflen enfeksiyonlara neden olan bir enfeksiyondur. Sporotrikoz bafll›ca, Kuzey ve Güney Amerika ile Japonya’da görülür fakat dünya genelinde görülen seyrek olgular da bulunmaktad›r. Bu organizma çevrede küf fleklinde varl›¤›n› sürdürmekte olup toprak ve gül gibi dikenli bitkilerle iliflkilidir. • Enfeksiyon ço¤unlukla travmatik inokülasyon ve zedelenmifl deri yüzeylerine inokülasyon yoluyla bulafl›r. Bu nedenden dolay› ço¤u enfeksiyon, aç›k havada yap›lan e¤lence veya ifl aktiviteleri ile iliflkilidir.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir ? • Deri d›fl› enfeksiyon, en s›k immün fonksiyonu zay›flatan alkolizm, DM, kronik obstrüktif akci¤er hastal›¤› ve AIDS (yayg›n de¤il) gibi altta yatan bir durum veya hastal›¤› olan kiflilerde görülür. • Lenfokütanöz sporotrikoz: ‹nokülasyon yerinde, ilk olarak üzerini eritemin örttü¤ü bir papüler lezyon oluflur. Lezyon, genelde ülserleflir. Enfeksiyonun primer bafllang›ç bölgesinden bafllamak üzere, lenfatik yol boyunca benzer lezyonlar geliflmeye bafllar. Lenfokütanöz sporotrikozun oluflturdu¤u lezyonlar, genellikle çok az a¤r›l›d›rlar. Sistemik enfeksiyonlar, genellikle görülmez. • Pulmoner sporotrikoz: Pulmoner sporotrikoz, genellikle alkolik erkeklerde görülür. Belirti ve semptomlar› TB’yi taklit edebilir. Gö¤üs filmleri yayg›n olarak kavitasyonlu, fibrozlu veya nodüler dansiteleri olan üst lob hastal›¤›n› sergiler. Solunum semptomlar› aras›nda öksürük, dispne ve balgam üretimi (kanl› olabilir) bulunur. • Osteoartiküler sporotrikoz: Osteoartiküler sporotrikoz, genellikle alkolik erkeklerde, primer kütanöz bir enfeksiyon bölgesinden hematojen yay›lma ile geliflir. Eklem enfeksiyonlar› genellikle eksteremitelerde görülür: diz, dirsek, ayak bile¤i, el bile¤i en fazla etkilenen eklemlerdir. Osteomiyelit, lokal invazyonun sonucu olarak geliflebilir. Hastalarda a¤r›, fliflkinlik ve eklemlerin hareket aral›¤›nda azalma saptan›r. • MSS sporotrikozu: MSS enfeksiyonu nadirdir ve bafll›ca AIDS’li veya di¤er T-hücre kusuru olan hastalarda görülür.

 Laboratuvar Bulgular› • Direkt saptama: Enfekte dokunun histopatolojik incelenmesinde kar›fl›k piyojenik ve granülamatöz yan›t görülür. Tipik “puro” fleklinde tomurcuklanma görülebilir. Saptama,


Fungal Patojenler Taraf›ndan Oluflturulan Hastal›klar • Kandidiyaz

993

periyodik asit-Schiff veya methenamin gümüfl boyalar gibi mantar boyalar›n kullan›m›yla artt›r›l›r. H&E boyama, olas›l›kla antijen-antikor komplekslerini belirten, eozinofilik materya ile çevrilmifl bazofilik mayalar› (“asteroid cisimler”) gösterebilir. • Kültür: Kültürde S. schenckii’nin izolasyonu, sporptrikozun kesin tan›s›n› sa¤lar. Üreme, genellikle inkübasyonun ilk haftas›nda belirir ancak kültürler negatif olarak sonuçland›r›lmadan önce, 4 hafta boyunca inkübe edilmelidirler. • Seroloji: Aktif enfeksiyonun tan›s›nda önemli rol oynar. • BOS bulgular›: Menenjitli hastalarda lenfositik pleositoz, düflük glukoz ve artm›fl protein bulgular› bulunur.

PATOJEN‹K MAYALAR Bu gruptaki organizmalar klinik laboratuvarda, küflerden daha çok bakteriler gibi davranabilirler; ço¤unlukla bakteri kültür besiyerlerinde izole edilirler. Antijen saptanmas› tan›y› destekleyebilir.

KAND‹D‹YAZ  Tan›mlama • Kandidiyaz, Candida cinsi içerisindeki çeflitli türlerden herhangi biri ile oluflan hastal›¤› tan›mlar. Candida türleri, genifl yay›l›m gösteren mayalard›r ve enfeksiyona neden olanlar›, s›cak kanl› hayvanlar›n normal floras› gibi, insan endojen floras›n›n da bir k›sm›n› olufltururlar. Candida spp., GI sistemin do¤al floras›nda yayg›n olarak bulunur, ayr›ca el ve ayak t›rnaklar›n›n alt k›s›mlar›n› ve vücudun k›vr›ml› bölgelerini oluflturan deri yüzeylerinde ve oral ve genital bölgeleri içeren mukozal yüzeylerde de bulunabilir. Hastal›k, lokal konak savunma mekanizmas›n›n ya da sistemik ba¤›fl›kl›k sisteminin zay›flad›¤› zaman oluflabilir. ‹nvaziv kandidiyaz insidans›, AIDS’in ortaya ç›k›fl›, ba¤›fl›kl›k sistemini bas›layan ilaçlar›n etkisi ve kullan›l›fl s›kl›¤›ndaki art›fl nedeniyle son 10 y›lda artm›flt›r. • Candida albicans, kandidiyaz›n en yayg›n nedenidir. Bu türler genital, oral ve kütanöz bölgelerin bir çok enfeksiyonuna neden olurlar. Kandidiyaz, bir çok di¤er Candida türü taraf›ndan da oluflturulabilir, en s›k olarak görülenler Candida glabrata, Candida krusei, Candida lusitaniae, Candida parapsilosis ve Candida tropicalis türleridir. Candida dubliniensis, en s›k kullan›lan tan›mlama algoritmas›nda, C. albicans’› taklit edebilen ve yak›n zamanda tan›mlanm›fl bir türdür. • Her ne kadar bir çok organizma faktörü, Candida türlerinin enfeksiyona neden olma yeteneklerine katk›da bulunuyorsa da, en önemli faktör, kona¤›n ba¤›fl›kl›k durumudur. Ço¤u enfeksiyon, genellikle bireyin GI floras›ndaki organizmalar taraf›ndan endojen olarak oluflturulur. Derin dokular›n ço¤u enfeksiyonu ise, endojen organizmalar›n hematojen yay›l›m› sonucunda ortaya ç›kar. Barsak mukozas›n›n bütünlü¤ünü bozan hastal›k, hematojen yay›l›m için yatk›nlaflt›r›c› bir etkendir. Yenido¤an yo¤un bak›m ünitelerinde kandidiyaz›n nazokomiyal olan ve perinatal olmayan salg›nlar›n›n görüldü¤ü bildirilmifltir.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir ? Mukozal ve kütanöz kandidiyaz, yak›n zamanda al›nm›fl bir antibiyotik tedavisi gibi, minör yatk›nlaflt›r›c› flartlara sahip olan normal konaklarda oluflabilir. Bununla beraber, daha ciddi durumlar da göz önünde bulundurulmal›d›r ( ör., HIV enfeksiyonu, DM, alerjiler).


994

Enfeksiyon Hastal›klar›

• Genital (9. Bölüm, Jinekolojik ve Obstetrik Hastal›klar’da vajinit ve vajinoza bak›n›z) • Orofarengeal: “Pamukçuk”, özellikle AIDS gibi hücre-arac›l› ba¤›fl›kl›k kusurlar› bulunan hastalar›n ve yenido¤anlar›n yayg›n enfeksiyonudur. Risk; antibiyotik, kemoterapi ya da bafl ve boyun radyoterapileri gibi tedavilerde artar. Takma diflli hastalar da risk alt›ndad›rlar. Orofarengeal kandidiyaz genellikle dil, yanak mukozas›, damak veya posterior orofarenksteki karakteristik beyaz plaklarla ortaya ç›kar. Hastalar asemptomatik olabilirler. Takma difli olan hastalar›n baz›lar›nda odinofaji (yutma s›ras›nda a¤r›) veya a¤r›l› stomatit yak›nmalar› bulunabilir. • Özofageal: Özofageal kandidiyaz, çok s›k olarak HIV enfeksiyonunun bir komplikasyonu olarak ortaya ç›kar; bu AIDS’i tan›mlayan hastal›klardan biridir. Odinofaji ve retrosternal a¤r›lar, yayg›n yak›nmalard›r. Endoskopik incelemede beyaz plaklar görülür, bu beyaz plaklar›n kaz›nt›lar›nda, yalanc› hiflerle birlikte tomurcuklanan mayalar yer al›r. • Deri ve t›rnaklar: Yüzeyel enfeksiyon, eritem, kafl›nt› ve vezikül oluflumu ile, tipik olarak vücudun k›vr›ml› veya di¤er s›cak, nemli bölgelerinde oluflabilir. Candida albicans ve C. parapsilosis parmaklarda oluflan onikomikozun en yayg›n nedenleridir ve paroniki (t›rnak iltihab›) ile iliflkili olabilirler. Konjenital kandidiyaz, yenido¤anlarda yayg›n eritamatöz döküntü ile ortaya ç›kabilir. Kronik mukokütanöz kandidiyaz yayg›n de¤ildir fakat konjenital otoimmün sendromlu olan veya hücre-arac›l› ba¤›fl›kl›k kusurlar› bulunan hastalarda görülebilir. Sedef hastal›¤›, kronik t›rnak travmas›, t›rnak yata¤›n›n skuamöz kanseri, “sar› t›rnak sendromu” veya di¤er durumlar› içeren hastal›klara ço¤unlukla kütanöz kandidiyaz olarak yanl›fl tan› konur; bu olas›l›klar uygun bir flekilde tan›dan uzaklaflt›r›lmal›d›r. Çocuklardaki deri ve t›rnak tutulumlar›nda, konjenital hipoparatiroidi ve Addison hastal›¤› d›fllanmal›d›r. • Kandidemi: ‹nvaziv kandidiyaz s›kl›kla, barsa¤›n mukozal bariyerinin bütünlü¤ünde bozulma ile iliflkili olarak immünkompromize hastalarda, endojen Candida’lar›n hematojen yay›l›m› ile ortaya ç›kar. Semptomlar hafif atefl ve halsizlikten, tam olarak geliflmifl sepsis sendromuna kadar de¤iflken olabilir. Kandidemi insidans›; HIV enfeksiyonu ve di¤er edinilmifl immün yetmezlik hastal›klar, immün bask›lay›c› tedavilerin etkisi ve artan kullan›mlar›, yo¤un-bak›m giriflimleri, prematüre yenido¤anlar›n hayatta kalma oranlar›n›n artmas›, kronik IV beslenme kullan›m›n›n art›fl› ve di¤er faktörlerin sonucu olarak artar. C. albicans, en yayg›n izole edilen tür olmakla birlikte, di¤er Candida türleri de kandidemik hastalarda antifungal ajanlara karfl› artan bir direnç göstererek kandidemilerdeki rolleri önem kazanmaktad›r. Candida türleri, nazokomiyal kan dolafl›m› enfeksiyonlar›n›n %10’una neden olarak, bu enfeksiyonlar›n etyolojilerinde de önem kazan›r. Kandidemi, yüksek oranda mortaliteye neden olabilir. Tedavi sonucunu olumsuz etkileyen yard›mc› faktörler aras›nda ileri yafl, dissemine kandidiyaz ile a¤›r ve süre¤en nötropeni bulunur. • Pnömoni: Primer pnömoni, entübe edilmifl hastalarda bile son derece nadir olarak ortaya ç›kar. Sekonder Candida pnömonisi, kandidemik hastalarda nadir görülür fakat tan›s› için invaziv tekniklere gereksinim vard›r ve histopatolojik olarak do¤rulanmas› gereklidir. • Kardiyovasküler: Endokardit, miyokardit veya perikardit görülebilir. Candida, endokardit olgular›n›n <%5’inden sorumludur fakat C. albicans, fungal endokardit olgular›n›n >%50’sinden sorumludur. Risk faktörleri aras›nda prostetik kalp kapaklar›, IV uyuflturucu kullan›m›, büyük cerrahi giriflimler, daha önceden var olan kalp kapa¤› hastal›klar›, derin IV kataterlerin veya pacemarker’›n uzun süreli yerlefltirilmeleri bulunur. Candida endokardit tablosu, sadece klinik tablo temel al›narak bakteriyal endokarditten ay›rt edilemez. Candida endokarditli hastalar, embolizasyon için büyük risk alt›ndad›rlar; göz, böbrek, karaci¤er, deri ve dalak en yayg›n görülen bölgelerdir. • MSS: Enfeksiyonlar› s›k görülmez fakat kandidemik hastalarda, sekonder enfeksiyonlar olarak veya nörocerrahi ya da kronik ventriküler flant konulmas›n›n bir komplikasyonu olarak ortaya ç›kabilirler. Klinik görünüm ay›rt edici de¤ildir.


Fungal Patojenler Taraf›ndan Oluflturulan Hastal›klar • Kandidiyaz

995

• Oküler: Koryoretinit veya endoftalmit, genellikle hematojen yay›lma sonucunda geliflir ve ço¤unlukla invaziv kandidiyaz›n ilk belirtileridir. Keratit ve baz› koryoretinit olgular› veya endoftalmit, travma veya cerrahi bir giriflim sonras›nda oluflurlar. Hastalarda a¤r› ve görüfl keskinli¤i kayb› vard›r. Kandidemisi olan bütün hastalar için göz muayenesinin yap›lmas› önerilir. Karakteristik bulgular, kültür sonuçlar› ile do¤rulan›r. • Kemik ve eklem: Enfeksiyonlar direkt travma, eklemlere enjeksiyon ya da eklem cerrahisi veya hematojenik yay›l›ma ba¤l›, sekonder olarak geliflebilir. Bu enfeksiyonlar, nedenlerinden aylar sonra ortaya ç›kabilirler; bafllang›ç ço¤unlukla kademelidir ve güç fark edilir. Yafll›larda en fazla omurga etkilenirken, çocuklarda uzun kemiklerin enfeksiyonu en yayg›n görülen enfeksiyondur. Tan›, kemik veya eklemden al›nan örneklerden Candida’n›n izolasyonu ile konulur. • Abdominal: Candida türleri, endojen GI mikrofloras›n›n yayg›n komponentleri olarak, hemen hemen bat›n bölgesinin herhangi bir enfeksiyonundan izole edilebilirler. Spesifik Candida peritoniti, kronik peritonal diyaliz yap›lan hastalarda görülebilir. Candida enfeksiyonu, di¤er nedenlerden dolay› geliflen akut pankreatit sonras› iyileflen hastalarda, oldukça yayg›n olarak görülen bir komplikasyondur. Hepatosplenik kandidiyaz, hematolojik maligniteler nedeni ile kemoterapi uygulanan hastalardaki nötropeninin düzelmesini güçlefltirebilir. Karaci¤er ve dalak, bilinen veya bilinmeyen bir kandidemi s›ras›nda Candida’ya maruz kalabilir. Candida’n›n karaci¤ere portal ven yolu ile gelme olas›l›¤› da vard›r. Hastalarda atefl, mide bulant›s›, kusma, ifltahs›zl›k ve sa¤ üst kadran a¤r›s› bulunur. Karaci¤er ve dalakta, farkl› görüntüleme teknikleri ile saptanabilen diskret mikroapseler oluflur.

 Laboratuvar Bulgular› • Kültür: Normal olarak, steril yerlerden pozitif sonuç veren kültürler tan›y› destekler fakat endojen flora ile oluflabilen kontaminasyonu d›fllamak için kültürler çok dikkatli yorumlanmal›d›rlar. • Mesane kataterli hastarda kandidürinin saptanmas› enfeksiyondan daha çok, kolonizasyona iflaret eder. Üriner sisteminde yabanc› cisimler bulunmayan hastalarda belirgin kandidüri t›kanman›n, DM’nin veya di¤er ciddi durumlar›n bir belirtisi olabilir. ‹drarda Candida’lar›n miktar› (CFU/mL) ile klinik önemi aras›nda, bakterilerde görüldü¤ü gibi aç›k bir iliflki bulunmamaktad›r. • Candida albicans’›n balgam veya di¤er solunum yolu örneklerinden izolasyonu yayg›n olmakla beraber, pulmoner enfeksiyonlarla iliflkisi azd›r. MSS enfeksiyonunda, BOS’dan Candida izolasyonunun yap›lmas› tan›sald›r fakat organizman›n BOS’daki yo¤unlu¤u çok düflük oldu¤undan, örnek bafl›na daha yüksek BOS hacminin al›nmas›na ve tekrar testininin yap›lmas›na gereksinim duyulabilir. • Klinik örneklerden veya dokudan organizmalar›n direkt saptanmas›: Inflamasyon belirtileri veya doku hasar›yla iliflkili oldu¤u zaman, enfeksiyonun güvenilir olarak saptanmas›n› sa¤layabilir. Orofarengeal, özofageal veya vulvovajinal kandidiyaz›n klinik tan›s›, klinik görünüm ve risk faktörleri temel al›narak yap›labilir. Do¤rulama ise etkilenmifl bölgelerden al›nan kaz›nt›lar›n, yafl preparasyon yöntemi veya Gram boyama incelenmesi ile yap›labilir. Negatif olarak sonuçlanan bir test mukozal kandidiyaz tan›s›n› d›fllamaz. • Histopatoloji: Mukozal kandidiyazda maya hücrelerini, miselyal formlar›, mukozal hücreleri iflgal eden organizmalar›n neden oldu¤u epitelyum hasar›n› ve submukozal inflamasyonu gösterir. Derin doku kandidiyaz›nda, enfekte dokuyu iflgal ve tahrip eden organizmalar› gösterir. • Seroloji: Antikor saptamas›, kandidiyaz tan›s›nda s›n›rl› bir role sahiptir. • Rutin laboratuvar: Hepatosplenik kandidiyaz› olan hastalarda, ALP aktivitesi artm›flt›r.


996

Enfeksiyon Hastal›klar›

KR‹PTOKOKKOZ (CRYPTOCOCCUS NEOFORMANS)  Tan›mlama • Cryptococcus neoformans ve Cryptococcus gattii’yi kapsayan Cryptococcus cinsinin çeflitli türleri, insanlarda hastal›k yapma kapasitesine sahiptirler. • C. gattii’nin tipik co¤rafik da¤›l›m›, ökaliptus a¤açlar›n›n bulundu¤u tropikal ve subtropikal bölgelerle s›n›rlanm›flt›r. Di¤er taraftan, C. neoformans dünya çap›nda bir yay›l›ma sahiptir ve dünya ölçe¤indeki ço¤u kriptokokkoz olgular›ndan sorumlu oldu¤u düflünülmektedir. • Organizmalar, güvercinlerin barsaklar›nda ve d›flk›lar›nda yaflama yetene¤ine sahiptirler; çevredeki genifl da¤l›mlar›ndan, bu durum sorumlu gibi gözükmektedir. Enfeksiyon, çevrede bulunan organizmalar›n inhalasyonu ile kazan›l›r ve kifliden-kifliye bulafl görülmez.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir ? ‹mmünokompetan bireylerde maruz kalma, genellikle kendini-s›n›rlayan asemptomatik veya hafif hastal›¤a neden olur; ilerleyici ve kronik hastal›k yayg›n olarak görülmez. ‹mmünokompromize hastalarda ise pulmoner dokular d›fl›na ilerleme ile birlikte daha a¤›r bir hastal›k riski bulunur. Dissemine kriptokokkoz riskini artt›ran durumlar aras›nda AIDS, glukokortikoid tedavisi, organ nakli, maligniteler ve/veya sarkodioz vard›r. Enfeksiyon tipleri afla¤›da verilenlerden oluflur: • Pulmoner: Pulmoner kriptokokkozun semptomlar› aras›nda gö¤üs a¤r›s›, öksürük, dispne, atefl, balgam üretimi ve kilo kayb› bulunur. • MSS: Klinik olarak belirgin pulmoner kriptokokkozu bulunan AIDS hastalar›n›n önemli bir oran›nda, hastal›k kriptokokkal meningoensefalite veya di¤er organlar›n enfeksiyonuna do¤ru ilerler. S›k karfl›lafl›lan semptomlar aras›nda de¤iflen ruhsal durum, atefl, bafl a¤r›s›, felç ve görme bozukluklar› yer al›r. • Kemik ve eklem: Primer pulmoner bir enfeksiyondan hematojen yay›lmaya ba¤l› olarak vertebrada genellikle osteomiyelit ve kemik ç›k›nt›lar› oluflur. Kriptokokkal artrit, bulafl›c› bir osteomiyelitten yay›lma sonucunda oluflabilir. • Lenfadenopati: Genellikle servikal veya supraklaviküler . • Prostat: Prostat›n asemptomatik, süre¤en enfeksiyonu en s›k AIDS hastalar›nda oluflabilir ve tekrarlayan enfeksiyon için bir rezervuar ifllevi görür. • Deri: Primer enfeksiyonu gösteriyor olabilir fakat genellikle primer pulmoner enfeksiyondan hematojenik yay›lmay› belirtir. Çok çeflitli kütanöz lezyonlar tan›mlanm›flt›r.

 Laboratuvar Bulgular› • Radyoloji: ‹mmünokompetan hastalarda, tek veya çok az kalsifiye olmam›fl nodüller en s›k olarak görülenlerdir. Kavitasyon yayg›n olarak görülmez. AIDS hastalar›nda, Pneumocystis jiroveci veya di¤er f›rsatç› enfeksiyonlar› taklit edebilen, bilateral interstisyel infiltratlar›n bulunmas› yayg›nd›r. • Gram boyama. Gram boyama, C. neoformans ile uyumlu maya hücrelerini gösterebilir. • Kültür. C. neoformans, kriptokokkozlu hastalardan al›nan enfekte örneklerin %90100’ünden izole edilebilir. Di¤er f›rsatç› patojenlerle birlikte koenfeksiyonlar, AIDS hastalar›ndaki pulmoner kriptokokkozda bildirilmifltir. • Histopatoloji: C. neoformans hücreleri, H&E, gümüfl, Fontana-Masson ve mucicarmine içeren çeflitli boyalar kullan›larak biyopsi örneklerinde gösterilebilir. • Seroloji: Akut kriptokokkal enfeksiyonun tan›s›nda seroloji faydal› de¤ildir. • Kriptokokkal antijen (CA): Spesifik polisakkarit antijeninin saptanmas›, kriptokokkoz tan›s›nda duyarl› ve özgüldür. LA testleri, en yayg›n olarak kullan›lanlar›d›r ve sonuçlar›n


Fungal Patojenler Taraf›ndan Oluflturulan Hastal›klar • Kriptokokkoz

997

h›zl› bir flekilde elde edilmesine olanak tan›r. CA, kriptokokkal menenjitli hastalar›n >%90’›ndan fazlas›n›n BOS’unda saptanabilir. Serum CA, di¤er vücut bölgelerinin menenjit veya kriptokokkal enfeksiyonlar›n›n taranmas› için daha az duyarl› bir yöntem olarak kullan›labilir fakat mutlaka enfekte bölgenin kültürü yap›larak do¤rulanmal›d›r. • Kriptokokkal menenjitli AIDS hastalar›nda, tedavi sonucunun görülmesi ve izlenmesi için, BOS’da CA titreleri kullan›fll›d›r. Baslang›ç titresi ≤1:2048 olan hastalarda, bu titre iyileflmenin göstergesidir. Etkili antifungal tedaviye ra¤men, devaml› yüksek CA titreleri olan hastalarda; hastal›¤›n nüksetme olas›l›¤› vard›r. • Yalanc›-pozitif sonuçlu CA testleri; RF, Trichosporon beigelii veya Capnoccytophaga canimorsus ile meydana gelebilecek çapraz-reaksiyonlar veya kültür besiyerindeki sinerezi nedeni ile oluflabilir. EIA, prozon etkisi göstermez ve RF’den etkilenmez. EIA testinin sonuç alma süresi, LA testinden daha uzun sürer. • Laboratuvar bulgular› (kriptokokkal menenjit): ‹mmünokompromize hastalarda, semptomlara bak›lmaks›z›n menejit mutlaka düsünülmelidir ve iliflkili testler yapilmal›d›r. Protein ve hücrelerdeki art›fl, ortalamadan daha yüksek ise; nüks daha az görülür. Bafllang›çtaki BOS incelemesi, pozitif bir Çini mürekkebi preparat›, düflük glukoz (<20mg/dL) ve düsük WBC say›s› (<20/μL) gösterirse kötü bir prognozu düflündürür. CBC ve ESR, genellikle normaldir. • BOS bulgular›: Pozitif kültür elde etmek için BOS hacmi en az 10 mL olmal›d›r. %90`›nda protein artm›flt›r (<500 mg/dL). Hastalar›n, ~%55`inde glukoz orta düzeyde azalm›flt›r. BOS hücre say›s› hemen hemen daima artm›flt›r ≤800 hücre (lökositlerden daha çok lenfositler bulunur).

 Önerilen Kaynak: Fungal Patojenler Chaman SW, Dismukes WE, Proira LA, et al. Clinical Practice Guidelines for the Management of Blastomycosis: 2008 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2008:46:18011812. Cuellar-Rodriguez J, Avery RK, Lard M, et al. Histoplasmosis in solid organ transplant recipients: 10 years of experience at a large transplant center in an endemic area. Clin Infect Dis. 2009: 49:710-716. Dromer F, McGinnis MR. Chapter12: Zygomycosis. In: Anaissie EJ, McGinnis MR, Pfaller MA, eds. Clinical Mycology. Philadelphia, PA: Churchill Livingstone; 2003. Galgiani JN, Ampel NM, Blair JE, et al. Coccidioidomycosis. Clin Infect Dis. 2005;41:1217-1223. Hage CA, Bowyer S, Tarvin SE, et al. Recognition, diagnosis, and treatment of histoplasmosis complicating tumor necrosis factor blocker therapy. Clin Infect Dis. 2010;50:85-92. Kauffman CA, Bustamente B, Chapman SW, Pappas PG. Clinical Practice Guidelines for the Management of Sporotrichosis: 2007 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2007;45:12551265. Kauffman CA. Sporotrichosis. Clin Infect Dis. 1999;29:231-237. Koo S, Bryar JM, Page JH, et al. Diagnostic performance of the (1--->3)-B-D-glucan assay for invasive fungal disease. Clin Infect Dis. 2009;49:1650-1659. Nucci M, Anaissie E. Fusarium infections in immunocompromised patients. Clin Microbiol Rev. 2007; 20:695-704. Pera S, Patterson TF. Chapter 15 endemic mycosis. In: Anaissie EF, McGinnis MR, Pfaller MA, eds. Clinical Mycology. Philadelphia, PA: Churchill Livingstone; 2003. Perfect JR, Dismukes WE, Dromer F, et al. Clinical Practice Guidelines for the Management of Cryptococcal Disease: 2010 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2010;50:291-322. Ribes JA, Vanover-Sams CL; Baker DJ. Zygomycetes in human disease. Clin Microbiol Rev. 2000;13:236-301. Rex JH. Galactomannan and the diagnosis of invasive aspergillosis. Clin Infect Dis. 2006;42:1428-1430. Segal BH. Aspergillosis. N Engl J Med. 2009;360:1870-1884. Sun H-Y,Wagener MM, Singh N. Cryptococcosis in solid-organ, hematopoietic stem cell, and tissue transplant recipients: evidence-based evolving trends. Clin Infect Dis. 2009;48:1566-1576. Yozwiak ML, Lundergan LL, Kerrick SS, Galgiani JN. Symtoms and routine laboratory abnormalities associated with coccidioidomycosis. West J Med. 1988;149:419-421.


998

Enfeksiyon Hastal›klar›

V‹RAL PATOJENLER TARAFINDAN OLUfiTURULAN ENFEKS‹YÖZ HASTALIKLAR Bu bölüm, çok genifl ve çeflitli hastal›klardan sorumlu viral patojenler ile ilgilidir. Viral patojenler, ökaryotik konak hücreleri d›fl›nda ço¤alamazlar fakat bir ço¤u, üreyebilmek için insan hücrelerine gereksinim göstermezler. Di¤er memeliler, artropodlar veya di¤er türler, patojenik virüsler için ara veya kesin konak ifllevi yapabilirler. Bir çok viral enfeksiyon hafif, kendini-s›n›rlayan hastal›klar olup tan›lar› klinik belirti ve semptomlar temelinde konur. Serolojik testler kesin tan› istendi¤inde en fazla kullan›lan yöntemlerdir ve akut veya geçirilmifl enfeksiyonlar›n tan›s›nda ya da kona¤›n ba¤›fl›kl›k durumunu anlamak için kullan›labilirler.Viral enfeksiyon tan›s›, olas›l› tipik histopatolojik bulgularla da konulabilir; spesifik belirleme, spesifik immün boyama ile yap›labilir. Virüsün ökaryotik hücrelerde izolasyonu, kesin tan›n›n konulmas›n› sa¤layabilir fakat izolasyonun duyarl›l›¤›, genellikle akut semptomlar iyilefltikten sonra belirgin ölçüde düfler ve baz› viral patojenler kültürde izole edilemezler. Virüs kültürü, genellikle daha genifl imkanlara sahip olan referans veya ticari laboratuvarlarda yap›l›r. Viral enfeksiyonlar›n tan›s›nda, moleküler tan› yöntemlerinin önemi gittikçe artmaktad›r. Moleküler yöntemler; tan›n›n konmas›, antiviral ajanlara karfl› oluflan yan›t›n öngörülmesi, hastal›¤›n aktivitesinin, tedaviye karfl› yan›t›n izlenmesi veya di¤er amaçlar için kullan›labilirler.

ENSEFAL‹T V‹RÜSLER‹ 5. Bölüm, Merkezi Sinir Sistemi Hastal›klar›, ensefalit ve neden olan viral patojenlerin tart›flmas›na bak›n›z.

ENTEROV‹RÜSLER

ENTEROV‹RÜS, KOKSAK‹V‹RÜS VE EKOV‹RÜS  Tan›mlama

• Koksakivirüsler ve ekovirüsler, Picarnaviridae ailesinin, Enterovirus cinsinin türleridir. Enterovirüsler, genifl serolojik farkl›l›klar gösterirler. Enterovirüsler, su ve kanalizasyonda uzun süre yaflamalar›na olanak sa¤larlar ve , çevre flartlar›nda çok dayan›kl› olarak varl›klar›n› sürdürürler. • ‹nsanlar, enteroviral enfeksiyonlar için tek do¤al konakt›rlar. ‹sminden de anlafl›laca¤› gibi, enterovirüsler enfeksiyonu barsaklarda bafllat›rlar. Enfeksiyon, genellikle fekal-oral bulaflma ile edinilir ve dünyan›n her yerinde görülür.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir ? • Her ne kadar, enterovirüs enfeksiyonlar›, bütün yafllarda görülseler de, en s›k çocuklar enfekte olurlar. • Enteroviral enfeksiyonlar›n kontrolünde hümoral immün yan›t, çok önemli olarak görülmektedir, agamaglobulinemik hastalar, daha a¤›r veya kronik hastal›k riski alt›ndad›rlar. • Yayg›n olarak geliflen önemli hastal›k sendromlar› aras›nda kardiyovasküler hastal›k, kas hastal›¤›, yenido¤an enfeksiyonu, nörolojik hastal›k, meningoensefalit, konjunktivit, elayak-a¤›z hastal›¤›, herpanjina, üst ve afla¤› solunum yolu enfeksiyonlar› bulunur.


Viral Patojenler Taraf›ndan Oluflturulan Enfeksiyöz Hastal›klar • Ensefalit Virüsleri

999

 Laboratuvar Bulgular› Bir çok enteroviral enfeksiyon, hafif veya kendini-s›n›rlayan enfeksiyonlar fleklinde oluflur ve tan›lar› özel laboratuvar testleri ile konulabilir. Daha a¤›r ve ciddi hastal›klar için olas› tan›sal testler afla¤›dakileri içerir: • Viral kültür: Virüsün kültür yap›larak izolasyonu, enteroviral enfeksiyonlar›n spesifik tan›s› için kullan›lan geleneksel yöntemdir. Spesifik enterovirüslerin üremesi, çeflitli hücre kültürlerinde farkl›l›klar gösterir ve kültürlerdeki üreme flekilleri spesifik bir grup için olas› bafllang›ç tan›s›n› sa¤layabilir. Baz› A grubu koksakivirüsler, hücre kültürlerinde iyi üremezler. BOS’dan Enterovirus türlerinin izolasyonu, enteroviral menenjit tan›s›n›n konulmas›n› sa¤lar. Her ne kadar, d›flk› ve nazofarenksten enterovirüslerin izolasyonu, menejit gibi ciddi enteroviral hastal›¤› bulunan hastalarda s›k olarak görülse de, bu bölgelerin kültürlerinden al›nan pozitif sonuçlar çok dikkatli bir flekilde yorumlanmal›d›r: klinik sendromla iliflkisiz geçici “kolonizasyon” görülebilir. • Moleküler tan›sal testler: Ticari olarak bulunabilen çok say›daki tan›sal testin, enteroviral enfeksiyonlar›n çok duyarl› ve özgül olarak saptanmas›n› sa¤layabildi¤i gösterilmifltir. NAA testlerinin özellikle aseptik menenjit tan›s› için kullan›fll› olduklar› ve yaz dönemlerinde, atefl ve meningeal belirtileri olan çocuklarda bakteriyal menenjiti d›fllamaya yard›mc› olduklar› kan›tlanm›flt›r. • Seroloji: Tan›da de¤eri s›n›rl›d›r. • Tipik temel laboratuvar testleri: CBC ve WBC de¤erleri, genellikle normal s›n›rlardad›r ve sadece hafif, spesifik olmayan anormallikler gösterirler. • BOS bulgular›: Enteroviral menenjitte, BOS’da orta dercede bir pleositoz (<1000 mononükleer hücre; erken PMN bask›nl›¤›), normal veya hafifçe düflmüfl glukoz, normal veya hafifçe artm›fl protein saptan›r.

ÇOCUK FELC‹ (POL‹YOM‹YEL‹T)  Tan›mlama

• Çocuk felci, Enterovirus cinsindeki poliovirüs türleri (1-3 tipler) taraf›ndan oluflur. • Çocuk felci bulafl›, etkili bir afl›lama program›n›n uyguland›¤› bölgelerde büyük oranda düflmüfltür; bununla beraber, do¤al-tip (wild-type) virüs, geliflmekte olan ülkelerde sporadik hastal›k oluflturmaya devam eder. Oral çocuk felci afl›s›ndaki attenüe virüs, immünokompromize hastalarda paralitik hastal›¤a yol açar. • Amerika Birleflik Devletleri’nin bütün eyaletlerinde paralitik çocuk felcini bildirmek zorunludur. Paralitik çocuk felcinden flüphelenildi¤i zaman halk sa¤l›¤› yetkilileri ile temasa geçilmelidir. Halk sa¤l›¤› yetkilileri do¤rulama testleri için rehberlik yaparlar.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir ? • Poliovirüs salg›nlar› s›ras›nda ço¤u enfekte hasta, asemptomatik kal›r veya hafif, kendinis›n›rlayan bir hastal›k sergilerler. Hastalar›n belirli bir az›nl›¤› (<%2), paralitik çocuk felci veya bazen paraliz olmaks›z›n menenjit veya ensefalit gelifltirirler. Hastal›ktan önce atefl, miyaljiler ve spesifik olmayan “viral “semptomlar görülebilir. • Çocuk felci, ilgili kas gruplar›n›n akut yumuflak felcine neden olarak, omurili¤in ön boynuz hücrelerinin enfeksiyonu sonucunda meydana gelir. Spinal çocuk felci, izole paralizden kollar›n paralizine, kuadriplejiye (tüm bedenin felci), diyafram›n veya di¤er kas gruplar›n›n paralizine kadar fliddet derecesinde farkl›l›klar gösterebilir. Kafatas› siniri çekirde¤inin tutulu-


1000 Enfeksiyon Hastal›klar› mu, yutkunmayla ilgili kaslar›n paralizi veya merkezi solunumu düzenleyen hücrelerin hasar› ile birlikte, bülber çocuk felcine neden olur. Enfekte hastalar hem omurilik hem de bülber çocuk felci ile iliflkili hastal›k gelifltirebilirler. Serebral fonkiyon genellikle etkilenmez. • Hastalar›n %5’ten %10’una kadar olan k›sm›, genellikle solunum durmas›n›n bir sonucu olarak ölürler. Çocuklar›n bir ço¤u iyileflir, ço¤unlu¤unda ise hafif motor zay›fl›¤›ndan tam paralize kadar de¤iflen fliddette sekeller oluflur.

 Laboratuvar Bulgular› Uygun klinik flartlar›nda, klinik belirti ve semptomlara göre çocuk felcinden flüphelenilebilir. • Kültür: Tan› genellikle kültürlerde virüsün izolasyonu ile do¤rulan›r. Viral kültür yapmak için çeflitli say›da d›flk› ve bo¤az örnekleri, hastal›¤›n erken evresinde, en az 24 saat aral›klarla al›nmal›d›r. • Seroloji: Hücre say›s› genellikle 25-500/μL’dir; nadiren normal veya ≤2000 μL’dir. Bafllang›çta ço¤u PMN olup, birkaç gün sonra ço¤unlu¤unu lenfositler oluflturur. Bafllang›çta protein normal olabilir; ikinci haftada artar (genellikle 50-200 mg/dL), alt›nca haftada normale döner. Glukoz genellikle normaldir. • Temel laboratuvar: Erken evrede, kanda genellikle orta derecede artm›fl WBC (≤ 15.000/μL) ve PMN bulunur. WBC, 1 hafta içerisinde normale döner. Hastalar›n %50’sinde AST art›fl›, iliflkili hepatit nedeni ile meydana gelir.

HEPAT‹T V‹RÜSLER‹ 6. Bölüm, Sindirim Sistemi Hastal›klar›’na bak›n›z.

HERPES V‹RÜSLER

S‹TOMEGALOV‹RÜS ENFEKS‹YONU  Tan›mlama • ‹nsan sitomegalovirüsü (CMV), Betaherpesvirinae’lar›n alt s›n›f› olan Herpesviridae’nin bir üyesidir. CMV, dünya çap›nda yay›l›m gösteren ve her yerde bulunan bir virüstür. Her ne kadar CMV enfeksiyonunun geliflmekte ve geliflmifl ülkelerde yaflayan insanlar›n belirgin bir ço¤unlu¤unda bulundu¤u bildirilmifl olsa da, klinik hastal›k yayg›n olarak immünokompetan konaklarda görülür. • Herpes virüslerin karakteristik özelli¤ine sahip olun, sitomegalovirüsünün akut enfeksiyonu sonucunda enfeksiyonun replikatif faz›na do¤ru periyodik reaktivasyonlar gösteren, uzun-süreli latent enfeksiyonlar oluflur.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir ? • Akut hastal›k gelifltiren immünokompetan hastalarda en s›k, farenjit, lenfadenopati ve splenomegali ile birlikte mononükleoz sendromu görülür. Laboratuvar testleri sonucunda transaminazlarda ve lenfosit say›s›nda art›fl kaydedilir. • Fetal enfeksiyonlar akut enfeksiyon veya maternal enfeksiyonun nüksü esnas›nda oluflan dikey bulafl›n sonucunda gerçekleflir. Yenido¤an enfeksiyonu, emzirme ile de bulaflabilir. Enfekte yenido¤anlar›n bir ço¤u do¤um s›ras›nda asemptomatiktirler, fakat duyma kay-


Viral Patojenler Taraf›ndan Oluflturulan Enfeksiyöz ... • Epste›n-Barr Virüs Enfeksiyonlar›

1001

b›, ö¤renme güçlü¤ü ve/veya organ disfonksiyonu yönünden risk alt›ndad›rlar (%10-15). Konjenital CMV hastal›¤›nda, do¤um esnas›nda, intrauterin geliflme gerili¤i, mikrosefali, intrakraniyal kalsifikasyonlar, hepatomagali, sar›l›k, retinit, trombositopeni ve purpura gibi çeflitli klinik tablolar tek bafllar›na veya kombinasyonlar halinde ortaya ç›kabilir. • ‹mmünokompromize kiflilerdeki hastal›k akut, yeni edinilmifl enfeksiyon veya latent enfeksiyonun reaktivasyonu ile gerçekleflebilir. CMV hastal›¤› yaflam›-tehdit edici, sistemik veya organa özgü olabilir. ‹mmünokompromize hastalarda primer enfeksiyon, hastal›¤›n fliddeti için çok büyük risk içerir, ayr›ca CMV reaktivasyonu ile iliflkili olarak, özellikle kemik ili¤i nakli yap›lm›fl olan hastalarda belirgin bir risk tafl›r. Atefl, hastal›¤›n sabit bir özelli¤idir. Di¤er hastal›k belirtileri aras›nda MSS hastal›klar› (ensefalit, poliradikülopati), GI enfeksiyon (kolit, özofajit), hepatit, miyelosüpresyon/trombositopeni, pnömonit ve retinit bulunur. • Kan ve organ nakilleri ile de bulafl›n›n olufltu¤u bildirilmifltir.

 Laboratuvar Bulgular› • Kültür: Rutin viral kültür, in vivo viral replikasyon için kuvvetli bir kan›t sa¤lar ve çeflitli örnek tiplerine uygulanabilir. Bununla beraber sonuç elde etmek için 3 haftaya kadar inkübasyona gerek duyulabilir. Etiketlenmifl monoklonal antikorlar kullan›larak CMV’nin replikatif faz›nda erken olarak üretilen proteinlerin boyanmas› ile, uygulanan shell vial tekni¤i iyi bir duyarl›l›kla test süresini belirgin derecede azalt›r (48-72 saat). ‹lk 2 hafta içerisinde idrar›n viral kültürü, konjenital CMV enfeksiyonun tan›s› için en duyarl› ve özgül olan testtir. MSS enfeksiyonlar›nda BOS’un viral kültürleri, genellikle negatif olarak saptan›r. • Antijenemi: Etiketlenmifl monoklonal antikorlar, aktif replikasyon ile ilifllili CMV antijenlerini saptamak için kullan›labilirler. CMV pp65 antijenemi testi, iyi bir duyarl›l›k ve özgüllükle birlikte, yeni ortaya ç›kmaya bafllayan veya aktif hastal›kla iliflkili aktif CMV replikasyonlar›n› saptamada kullan›labilir. • Moleküler tan› testleri: Viral yükleme testi, immünokompromize hastalarda, aktif bir enfeksiyonun varl›¤›n› (veya ortaya ç›k›fl›n›) gösteren çok önemli bir indikatördür. Viral yük, direkt olarak hastal›¤›n potansiyel fliddeti ile orant›l›d›r. Düflük bir viral yük, çok dikkat edilerek yorumlanmal›d›r çünkü ilerleyici aktif replikasyondan farkl› olarak latent enfeksiyonun geçici düzensizli¤ini gösteriyor olabilir. • Histopatoloji: Histopatolojik inceleme, intranükleer ve intrasitoplazmik inklüzyonlar› içeren karakteristik de¤ifliklikleri gösterir. Örnekler H&E, di¤er non-spesifik boyalar veya spesifik immünolojik veya nükleik asit reaktifleri ile boyanabilirler. • Seroloji: Akut enfeksiyonun tan›s›n›n veya ba¤›fl›kl›k durumunun saptanmas›nda kullan›labilir. • Temel laboratuvar: Zemin haz›rlayan veya altta yatan t›bbi rahats›zl›klara ba¤l› laboratuvar bulgular› elde edilir. Karaci¤er, böbrek veya böbreküstü bezinin enfeksiyonlar›nda karakteristik laboratuvar de¤ifliklikleri saptan›r.

EPSTEIN-BARR V‹RÜS ENFEKS‹YONLARI  Tan›mlama

• Epstein-Barr virüsü, Herpesviridae ailesinde bulunan bir lenfokriptovirüstür. • EBV enfeksiyonlar› yayg›n olarak dünya genelinde bulunurlar. Geliflmekte olan ülkelerde, primer EBV enfeksiyonu genellikle ufak çocuklarda görülür. Geliflmifl ülkelerde ise primer enfeksiyonlar, genellikle adelosan ve gençlerde görülür. Orta yaflta seropozitiflik oran› yüksektir (>%90).


1002 Enfeksiyon Hastal›klar› • Enfeksiyonlar bafll›ca orofarengeal sekresyonlarla bulafl›r. Maruz kal›nd›ktan sonra, orofarengeal epitel hücreleri ve tonsiller B lenfositlerin, ilk enfekte olan hücreler oldu¤u düflünülmektedir. Enfeksiyon, vücut boyunca lenfoid hücrelere B haf›za hücreleri ile yay›l›r.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir ? Ço¤u primer EBV enfeksiyonu asemptomatiktir fakat EBV enfeksiyonu, hafiften fliddetliye kadar çeflitli hastal›klara neden olur: • Akut enfeksiyöz mononükleoz (AIM): AIM genellikle adolesanlarda ortaya ç›kan, klinik olarak belirgin primer EBV enfeksiyonunun en çok bilinen belirtisidir. Hastalarda yayg›n olarak atefl, farenjit, posterior lenfodenopati ve letarji görülür. Bafl a¤r›s› ve halsizlik de yayg›nd›r ancak döküntü, ifltahs›zl›k, mide bulant›s› ve di¤er spesifik olmayan “viral” semptomlar daha az görülür. Hastalar›n önemli bir oran›nda dalak palpe edilebilir. Her ne kadar çok yayg›n olmasa da dalak rüptürü, AIM’in ciddi potansiyel bir komplikasyonudur. Amoksisilin veya ampisilin tedavisini takiben morbiliform bir döküntünün geliflimi, ateflli farenjit sendromlar› olan hastalarda EBV AIM için oldukça belirleyicidir. • Akut semptomlar genellikle 2 hafta içerisinde düzelir ancak yorgunluk aylarca sürebilir. • Mononükleoz sendromlar›n›n EBV için etkene-özgü olmad›¤›na dikkat ediniz. Heterofil-negatif mononükleoz sendromlar›, özellikle CMV, toksoplazmoz, ve HSV gibi di¤er enfeksiyon hastal›klar›nda da bulunabilir. Atipik lenfositler di¤er akut hastal›klarda da görülebilirler (ör., k›zam›kç›k, roseola, kabakulak, akut viral hepatit, akut HIV, ilaç reaksiyonlar›). • Nazofarengeal karsinom: EBV DNA, devaml› olarak nazofarengeal karsinom hücrelerinde saptanabilir. • Lenfoproliferatif hastal›klar: EBV enfeksiyonu afla¤›da bildirilen çok say›daki lenfoproliferatif hastal›klar ile iliflkilidir: • Burkitt lenfoma: EBV, Afrika’n›n ekvator bölgelerinde, endemik Burkitt lenfoman›n bir nedeni olarak düflünülmektedir. EBV, endemik alanlar d›fl›ndaki sporadik Burkitt lenfoma olgular›nda daha az görülür. • Hodgking hastal›¤›: EBV DNA, Hodgking hastal›¤›n›n malign hücrelerinde saptanabilir. Saptanabilme s›kl›¤›, farkl› co¤rafik bölgelerde de¤iflkenlik gösterir fakat AIDS ile iliflkili Hodgking hastal›¤›nda hemen hemen evrenseldir. • HIV enfeksiyonu ile iliflkili lenfomalar: Non-Hodking lenfoman›n insidans›, immünokompromize olmayan hastalara oranla immünokompromize hastalarda önemli derecede artm›flt›r ve EBV, bu malignitelerin ço¤unlu¤u ile iliflkilidir. HIV ile enfekte hastalardaki ço¤u EBV ile iliflkili non-Hodgkin lenfomalar, merkezi sinir sisteminde ortaya ç›karlar. • Postransplant lenfoproliferatif hastal›k (PTLD): Allogreft transplantasyonundan sonra, PTLD’nin fliddeti, benign B-hücre proliferasyonundan, agresif B-hücre lenfomas›na kadar de¤iflebilir. Hastal›¤›n fliddeti, immün bask›lanman›n düzeyi ile iliflkilidir. PTLD’nin geliflimi s›ras›nda atefl, farenjit ve spesifik olmayan semptomlar ortaya ç›kabilir. • X-ba¤lant›l› lenfoproliferatif sendrom (XLP): fiiddetli veya fatal mononükloz ya da immün yetmezlik sendromu ile ortaya ç›kan XLP, asl›nda EBV enfeksiyonuna karfl› ba¤›fl›kl›kta ortaya ç›kan selektif bir kusurdur. XLP ile iliflkili gen olan SH2D1A’daki mutasyon, CD8 T hücrelerinde daha sonra kontrolsüz bir üremeye yol açacak flekilde defektif aktivasyonla-indükte edilmifl hücre ölümüne neden olur.

 Laboratuvar Bulgular› • Histopatoloji: EBV etiyolojisinde çok çeflitli nedenler olabilece¤inden, EBV’yi hastal›¤›n spesifik nedeni olarak tan›mlamada, EBV proteinlerini saptamak için EBV’ye spesifik immü-


Viral Patojenler Taraf›ndan Oluflturulan Enfeksiyöz ... • Epste›n-Barr Virüs Enfeksiyonlar›

1003

Antikor yan›t› pozitif olan kifliler (%)

nohistokimyasal boyamalar›n kullan›lmas› yüksek düzeyde duyarl›l›k ve özgüllük sa¤layabilir. • Seroloji • AIM tan›s›, genellikle serolojik olarak konulur. Heterofil antikorlar (Paul Bunnell test) hastal›¤›n akut, semptomatik faz› s›ras›nda AIM’nin saptanmas›nda orta düzeyden, iyi düzeye kadar duyarl›l›k ve yüksek düzeyde özgüllük gösterirler. Bu “spot” test, 4 yafl›ndan küçük çocuklar d›fl›nda, lam testi daha az duyarl› oldu¤u zaman, ≤%92 duyarl›l›k ve >%96 özgüllü¤e sahiptir. Klinik enfeksiyöz mononüklozun bafllang›c›ndan sonra, 2. haftada genç eriflkinlerin %60’›nda, 4. hafta ise %90’›nda heterofil aglutinasyon pozitifleflir (bu nedenle hematolojik ve klinik bulgular varken bu testle negatif sonuç al›nabilir). Düflük titreler bir y›l boyunca sürebilir. Yalanc›-pozitif lam testi sonuçlar›n›n görüldü¤ü hastal›klar aras›nda, lösemi, malign lenfoma, s›tma, k›zam›kç›k, hepatit ve pankreas kanseri bulunur ve baz› kiflilerde, bilinen bir neden olmaks›z›n y›llarca varl›klar›n› sürdürebilirler. Yetiflkin hastalar›n ~%2’sinde yalanc›-pozitif, ~%5’inde ise yalanc›-negatif sonuçlar elde edilebilir. • Spesifik EBV antikor testlerine nadiren gereksinim duyulur; bir çok hastada heterofilantikorlar pozitiftir. Klinik hastal›k genellikle kendini-s›n›rlar ve nispeten hafif olarak geçirilir. Bununla beraber, atipik mononükleoz sendromlularda veya özellikle genç çocuklarda ya da immünokompromize hastalarda, spesfik testler kullan›fll› olabilir. EBV antijenine karfl› geliflen antikor yan›tlar› için fiekil 13-1’e bak›n›z. EBV’ye spesifik antikorlar›n saptanmas›, enfeksiyonun faz›n› belirlemek için kullan›labilir. Viral kapsid antijen (VCA) IgM’nin varl›¤› sadece erken akut IM ile; VCA IgM ve IgG’nin saptanmas› geç akut enfeksiyon ile; Epstein-Barr nükleer antijen (EBNA) IgG ve VCA IgG’nin varl›¤› fakat negatif VCA IgM olmas› geçirilmifl EBV enfeksiyonu ile uyumludur. • Akut primer EBV enfeksiyonu, afla¤›daki serolojik bulgular›n herhangi biri ile gösterilmifltir: Bafllang›çta bulunan ve daha sonra düflen, IgM-VCA. Hastal›k s›ras›nda IgGVCA’da yüksek titre (≥1:320) veya ≥4 kat art›fl›n görülmesi. Anti-D titresinde geçici art›fl (≥1:10). EBNA olmaks›z›n erken IgG-VCA’n›n saptanmas› ve EBNA’n›n geç ortaya ç›kmas›. Akut ve iyileflme dönemine ait serum örneklerinde, IgG-VCA ve EBNA titreleri de¤iflmemifl ise, akut veya primer EBV enfeksiyonu göz ard› edilmelidir. Geçirilmekte veya yak›n zamanda geçirilmifl olan enfeksiyon, EBNA antikorlar›n›n düflük titrede olmalar› veya olmamalar›n›n yan› s›ra, IgM anti-VCA veya IgM/IgG erken antijenleri ile gösterilir. Erken antijenin ve IgG-VCA’n›n yüksek titrelerde devam etmesi, kronik EBV enfeksiyonuna iflaret eder. Anti-EA-R yüksektir ve Burkitt lenfomas›ndaEBV VCA-IgG EBV NA Heterifil

EBV EA

EBV VCA-IgM

Klinik Bafllangݍ

Aylar

fiekil 13-1. Belirlenmifl zaman aral›klar›nda pozitif antikor yan›t› olan hastalar›n yüzdesi. (EBV, Epstein-Barr virüsü; VCA, viral kapsid antijeni; EA, erken antijen; NA, nükleer antijen.) [Ortho Diagnostic Systems, Raritan, NJ.]


1004 Enfeksiyon Hastal›klar› ki tümör yüküyle uyumludur. Anti-EA-D yüksektir ve nazofarengeal kanserdeki tümör yüküyle uyumludur. Sifiliz, RA ve ANA için yap›lan serolojik testlerin, geçici yalanc›-pozitif sonuçlar gösterebilece¤i de ayr›ca düflünülmelidir. • Nükleik asit-temelli testler: Kalitatif veya kantitatif PCR, non-mononükleoz EBV ile iliflkili hastal›klar›n tan›s›nda veya izlenmesinde de¤erli olabilirler. • Temel laboratuvar testleri • AIM olgular›n›n %70’inde kesin (>4500/μL) ve rölatif lenfositozun (≥%50) hematolojik bulgular› ile ≥%10 (s›kl›kla ≤%70)’unda karakteristik atipik lenfositler birlikte görülür. ‹lk hafta süresince lökopeni ve granülositopeni çok barizdir. Daha sonra art›fl gösteren lenfositler nedeni ile WBC artar (genellikle, 10.000-20.000/μL); 7-10 günde maksimum de¤ifliklikler oluflur; 1-2 ay varl›¤›n› sürdürebilir. Artm›fl bant say›s› ve >%5 eozinofili s›k olarak görülür. Hafif trombositopeni, erken olgular›n yaklafl›k olarak %50’sinde ortaya ç›kar ve trombosit disfonksiyonu s›k olarak görülür. Hemolitik anemi nadirdir. • Hafif hepatit de¤erleri (ör., serum transaminazlarda yükselme, idrar ürobilinojeninde artma) ço¤unlukla vard›r fakat geçici olabilirler. Eriflkinlerin ≤%30’unda ve çocuklar›n <%9’unda serum bilirubin düzeyleri artm›flt›r. Bilirubin/enzim ayr›flmas› (ALP, GGT, AST, ALT’de orta düzeyde bir art›flla birlikte, serum bilirubini normaldir veya <2 mg/dL>), olgular›n %75’inde görülür. E¤er herhangi bir karaci¤er fonksiyon anormalli¤i bulunamazsa, baflka bir tan› araflt›r›lmal›d›r. • T-Hücre yan›t›: AIM, CD8 + T lenfositlerinin oliklonal ço¤almas› ile iliflkilidir.

HERPES SIMPLEKS V‹RÜS ENFEKS‹YONLARI  Tan›mlama • Herpes simpleks virüsleri (HSV) Alphaherpesvirinae alt ailesinde bulunan, Herpesviridae ailesinin üyeleridir. ‹nsanlar, HSV enfeksiyonlar›n›n normal rezervuarlar›d›r ve HSV hastal›¤› genifl bir da¤›l›ma sahiptir. • Virüsler yak›n kiflisel temasla bulafl›r. Her ne kadar enfeksiyonlar›n ip uçlar› varsa da, HSV epidemileri ile ilgili kan›tlar mevcut de¤ildir. HSV hastal›¤›n›n insidans›nda, belirgin mevsimsel bir özellik yoktur. • Genital enfeksiyonlar en s›k HSV-2 taraf›ndan oluflturulur; HSV-1 ile geliflen genital enfeksiyonlar ise daha hafif olmaya ve daha düflük nüksetmeye e¤ilimlidirler.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir ? HSV enfeksiyonu, afla¤›da verilen çok say›da sendromla iliflkilidir: • Primer orofarengeal: HSV hastal›¤›, genelikle asemptomatiktir veya hafif semptomlarla iliflkilidir. Veziküler gingivostomatit, farenjit ve lenfadenopatiyi içeren ciddi semptomlar oluflabilir. Atefl ve halsizlik gibi non-spesifik semptomlar yayg›nd›r. Adolesan ve eriflkinlerde mononükleoz sendromu görülebilir. Spesifik antikorlar, genellikle enfeksiyonun bafllang›c›n› takiben, ilk hafta içerisinde saptanabilirler fakat virüs haftalarca saç›lmaya devam edebilir. Nükseden lezyon salg›nlar›ndan önce, genellikle dudaklar›n k›rm›z› bölümünün bitifl s›n›r›nda a¤r›, kafl›nt› veya veziküllerin oluflumundan k›sa bir süre önce di¤er semptomlar ortaya ç›kar. Lezyonlar genellikle 4-5 gün içerisinde kabuk ba¤lar. • Primer genital: Hastal›k, genital organlar ve etraflar›ndaki deri ve müköz membranlardaki papüloveziküler döküntülere yol açar. Primer enfeksiyonlar genellikle atefl, bafl a¤r›s› ve halsizlik gibi sistemik semptom ve a¤r›l› lezyonlarla seyreder. Hastalar, disüriden flika-


Viral Patojenler Taraf›ndan Oluflturulan ... • Herpes Simpleks Virüs Enfeksiyonlar›

1005

yetçi olabilirler ve inguinal lenfadenopati görülebilir. Aseptik menenjit, sakral radikülopati ve sinir a¤r›lar›n› içeren nörolojik semptomlar nadir de¤ildir. Primer enfeksiyonlarda veziküller 3 hafta varl›klar›n› sürdürebilirler fakat nükseden salg›nlarda, genellikle 1 hafta içerisinde iyileflirler. Primer enfeksiyonlar, nükseden hastal›¤a oranla daha fazla lezyon ve daha yüksek virüs yükü ile iliflkilidirler. Hamile kad›nlardaki genital veya orofarengeal HSV enfeksiyonlar› ayr› bir öneme sahiptir; annede dissemine hastal›¤a neden olabilir; bu da nekrotizan hepatit, meningoensefalit ve koagülopatileri içeren komplikasyonlara yol açabilir. Hamile kad›nlardaki genital HSV enfeksiyonu, do¤um s›ras›nda yenido¤an HSV enfeksiyonu için de primer bir risk oluflturur. Yenido¤an: Do¤umdan 4 haftaya kadar olan zaman aral›¤›nda oluflabilir. Bir çok yenido¤an HSV enfeksiyonu, do¤um sanc›s› veya do¤um s›ras›nda, enfekte maternal genital lezyonlardan bulafl›r. Bir çok faktör, yenido¤an hastal›¤›n›n bulaflma riskini ve fliddetini artt›r›r: do¤um esnas›ndaki primer maternal enfeksiyon, HSV’nin enfekte eden tipi için maternal seronegatifli¤in bulunmas›, do¤um öncesi fetal membranlar›n uzun süreli (>6 saat) rüptürü, ve/veya fetal kafa monitorünün kullan›lmas› gibi. Yenido¤an hastal›¤›n›n en s›k rastlan›lan üç klinik tablosu vard›r: (1) ço¤ul organ sistemlerinin dissemine hastal›¤›; (2) lokalize MSS hastal›¤›; ve (3) deri, göz ve a¤z›n lokalize enfeksiyonlar›. Erken intrauterin enfeksiyon nadiren görülür ancak vezikül veya derinin skarlaflmas›, çeflitli oküler anormallikler ile mikrosefali ve hidroensefaliyi içeren MSS anormallikleri ile ortaya ç›kabilir. HSV keratokonjunktiviti: Fotofobi, y›rt›lma, kemozis (göz zar› fliflli¤i), göz kapa¤› ödemi ve preoriküler lenfadenopati ile ortaya ç›kar. Görüfl keskinli¤i azalabilir. Biyomikroskopik incelemede, tipik olarak dallanm›fl dendritik lezyonlar görülür. Deri: Enfeksiyonlar daha çok egzemal› hastalarda oluflur. Salg›nlar, lokalize veya dissemine (Kaposi varisella-benzeri döküntülü) olabilirler. Parmaklara lokalize olan enfeksiyonlar (herpetik dolama) özellikle sa¤l›k çal›flanlar›n›n elleri ile yapt›klar› ifllerden dolay›, virüsün direkt inokülasyonu ile iliflkilidirler. MSS: HSV, a¤›r sporadik ensefalitin en yayg›n nedenidir. Hastalarda, genellikle fokal ensefalit ve beynin etkilenen bölümü ile iliflkili nörolojik anormallikler görülür. Ayr›ca hastalar ço¤unlukla atefl, davran›fl de¤ifliklikleri ve fluur kayb›n› içeren di¤er semptomlar› da sergilerler.

 Laboratuvar Bulgular› • Hücre kültürü: HSV vezikül, ülser veya enfekte dokular›n viral kültürleri yap›larak izole edilebilir. Nükseden hastal›¤›n lezyonlar›ndan al›nan örneklerinin kültürü daha az duyarl›d›r. HSV için pozitif sonuç veren viral kültürler, klinik görünüm dikkate al›narak yorumlanmal›d›r çünkü belirgin klinik bir hastal›k yoklu¤undaki kronik enfeksiyonlarda, HSV nadir olarak saç›l›r. • Histoloji: Lezyonlardan al›nan kaz›nt›lar›n, direkt olarak sitolojik incelenmesinde (WrightGiemsa boyas›), intranükleer inklüzyonlar›n içerisinde çok çekirdekli dev hücreler görülür (Tzanck yaymas›). Deri vezikülleri %66 oran›nda pozitif yayma oran›na ve olgular›n %100’ünde pozitif kültürlere; püstüller %50 oran›nda pozitif yayma oran›na ve olgular›n %70’inde pozitif kültürlere, kabuk ba¤lam›fl ülserler ise %15 oran›nda pozitif yayma oran›na ve olgular›n %34’ünde pozitif kültürlere sahiptir. Çok çekirdekli hücreler, serviksin rutin Pap yayma testi ile de tan›mlanabilirler. Negatif bir direkt test sonucu, bu tan›y› d›fllamaz. • Moleküler tan›: NAA teknikleri doku, BOS ve di¤er örnek tiplerindeki HSV DNA’n›n saptanmas›nda kullan›labilirler. E¤er MSS enfeksiyonundan flüpheleniliyorsa, PCR tercih edilen tan›sal testtir. HSV ensefalitinde >%95 duyarl›l›k ve özgüllükle, BOS’un PCR testi tercih edilen tan›sal yöntemdir.


1006 Enfeksiyon Hastal›klar› • Seroloji: Akut enfeksiyonlar›n belirlenmesinde, serolojik testlerin de¤eri s›n›rl›d›r fakat geçirilmifl bir enfeksiyonu veya bir hastan›n enfeksiyon riskini de¤erlendirmede kullan›fll› olabilirler. ELISA, WB veya glikoprotein G için kullan›lan immünoblot yöntemleri ile HSV-1 (gG1) ile HSV-2 (gG2) birbirlerinden ay›rt edilebilirler. Pozitif sonuçlar, daha önceden maruz kal›nd›¤›n›; negatif sonuçlar ise daha önceden maruz kal›nmad›¤›n› gösterir. WB, spesifik antikor saptanmas›nda alt›n standartt›r. ‹mmünoblot IgG, >%80 duyarl›l›k ve %95 özgüllü¤e sahiptir. Primer enfeksiyonlar, serokonversiyonla veya dört kat veya daha fazla akut ve konvelesan serum örnekleri ile iliflkilidirler. • Temel laboratuvar: HSV ensefalitli hastalarda BOS’da mononükleer hücre bask›nl›¤› ile lökosit say›s›nda artma saptan›r; eritrosit say›s› ve BOS proteini genellikle artm›fl bulunur.

VARICELLA-ZOSTER V‹RÜS ENFEKS‹YONLARI  Tan›mlama

• Varicella-zoster virüsü (VZV), su çiçe¤inden (chickenpox) ve zonadan sorumlu olan etkendir. Su çiçe¤i VZV enfeksiyonunun en yayg›n belirtisi iken, zona latent VZV enfeksiyonunun reaktivasyonu sonucunda oluflur. VZV, yenido¤an enfeksiyonlar›na neden oldu¤u gibi immünokompromize hastalarda dissemine hastal›¤a da yol açabilir. • VZV, Herpesviridae ailesinin üyesidir. VZV’nin sadece bir serotipi bulunur; bütün klinik izolatlar, antijenik olarak birbirleri ile iliflkilidirler. VZV enfeksiyonu dünya genelinde oluflur ve su çiçe¤i öyküsü bulunmasa bile, ›l›man iklimlerde yaflayan bir çok yetiflkinin daha önceden geçirilmifl enfeksiyonlara ait serolojik kan›tlara sahip olduklar› gösterilmifltir. • Tarihsel olarak su çiçe¤i insidans›, en yüksek olarak çocuklarda saptanm›flt›r. Su çiçe¤i afl›s›n›n yayg›n olarak kullan›m›, genç eriflkinlerde görülen primer enfeksiyonlar›n say›s›nda art›fla yol açarak normal epidemiyolojiyi etkilemifltir.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir ? • Su çiçe¤i ve zona nispeten hafif ve kendini-s›n›rlayan hastal›klard›r. Morbidite ve mortalite oranlar› düflüktür fakat eriflkinlerde, hamilelerde ve immünokompromize bireylerde hastal›k daha s›k ve daha fliddetli olarak seyreder. • Klinik hastal›k genellikle maruz kal›nd›ktan yaklafl›k 14 gün sonra geliflir. Primer su çiçe¤i ani bafllang›çla ve hastalar›n ço¤unda, bafll›ca bafl ve vücutta olmak üzere günlerce varl›¤›n› sürdürebilen, eflzamans›z oluflan veziküler lezyon döküntülerinin görülmesi ile ortaya ç›kar. Farkl› aflamalardaki papüler, veziküler, ülseratif ve kabuk ba¤lam›fl olan lezyonlar, aktif enfeksiyonun herhangi bir evresinde görülebilirler. Atefl ve non-spesifik semptomlar oluflabilir. Lezyonlar genellikle iz b›rakmadan iyileflirler. • Primer su çiçe¤inin en s›k görülen komplikasyonu, özellikle Streptococcus pyogenes ile oluflan bakteriyal süper-enfeksiyondur. Her ne kadar hastalar›n önemli bir az›nl›¤›nda solunum yolunun tutulumu gerçekleflse de, klinik olarak belirgin pnömoni yayg›n de¤ildir ancak özellikle eriflkinlerde olmak üzere, az say›daki hastada bu durum ciddi bir potansiyel komplikasyondur. Meningoensefalit, serebellar ataksi ve di¤er MSS komplikasyonlar›, nadir olarak görülür. Hemorajik su çiçe¤i immünokompetan hastalarda yayg›n de¤ildir. • Zona bafll›ca yafll› hastalarda, primer VZV enfeksiyonundan onlarca y›l sonra geliflir. Genellikle, virüslerin as›l kayna¤› olarak dorsal kök veya kraniyal sinir gangliyonlar›n›n rolünü yans›tarak bir veya birden fazla bitiflik dermatomlarla s›n›rlanm›fl olan veziküllerin, tek tarafl› lokalize döküntüleri ile ortaya ç›kar. Zonal› hastalarda minimal BOS anormallikleri ile birlikte aseptik menenjit görülebilir. Bir çok hasta spontan olarak 2 hafta içerisin-


Viral Patojenler Taraf›ndan Oluflturulan ... • Var›cella-Zooster Virüs Enfeksiyonlar›

1007

de iyileflir. Lokalize kütanöz HSV enfeksiyonu zonay› taklit edebilir. • Postherpetik nevralji, zonan›n çok rastlanan bir komplikasyonudur ve döküntünün iyileflmesinden sonra yafll› hastalar›n önemli bir az›nl›¤›nda geliflebilir. Hastalar›n yaklafl›k %1’inde etkilenen dermatomlarda motor fonksiyon bozukluklar› olur. Bu durum, mesane disfonksiyonu veya barsak t›kanmas› ile belirginleflir. Kafatas› sinirleri ile iliflkili zona, retinit veya di¤er oküler anormalliklere, Ramsay Hunt sendromuna, yüz felci veya kafatas› sinir fonksiyonunun di¤er anormalliklerine yol açabilir. • Konjenital su çiçe¤i sendromu, hamileli¤in ilk veya erken üç ayl›k döneminde maternal enfeksiyonlar sonucunda geliflebilir. Embriyopati bafll›ca deri skarlar›, kol ve bacaklarda atrofiler, oküler anormallikler, zeka gerili¤i veya fetal kay›plarla ortaya ç›kar. Hamileli¤in 20 haftas›ndan sonra oluflan maternal su çiçe¤i, her ne kadar fetüste “sessiz” bir enfeksiyona neden olsa da, genellikle konjenital su çiçe¤i sendromu ile iliflkili de¤ildir. Ancak maternal enfeksiyon do¤umdan 2-5 gün önce olufltu¤unda fliddetli yenido¤an su çiçe¤i geliflebilir.

 Laboratuvar Bulgular› Su çiçe¤i ve zonan›n do¤ru tan›lar› klinik olarak konulabilir. Laboratuvar testlerine genellikle immünokompromize veya ola¤an d›fl› ve atipik hastalarda gereksinim duyulur. • Kültür: VZV, vezikül s›v›lar›n›n veya yafl ülseratif lezyonlar›n taban›ndan al›nan kaz›nt›lar›n hücre kültürlerinin yap›lmas› ile güvenli bir flekilde izole edilebilir. Kültürler genellikle 3-5 gün sonra pozitif sonuç verir. BOS ve di¤er örnek tiplerinin viral kültür duyarl›l›klar› düflüktür. • NAA: Akut VZV enfeksiyonlar›n›n laboratuvar tan›s› için standart ve gerçek-zamanl› PCR yöntemleri, büyük oranda di¤er testlerin yerini alm›fllard›r. Moleküler tan›sal yöntemler, çok çeflitli örnek tipleri ile duyarl› ve özgül sonuçlar›n elde edilmesini sa¤lar. Test sonuçlar› genellikle viral kültür sonuçlar›na göre çok daha erken elde edilir. • Seroloji: Hümoral ve hücre-arac›l› yan›tlar, primer enfeksiyonu izleyen klinik hastal›ktan birkaç gün içinde oluflur. Düzeyler 3 ay içerisinde tepe noktas›na ulafl›r, daha sonra düfler fakat y›llarca saptanabilir düzeylerde kalabilirler. Zona salg›nlar›ndan sonra spesifik antikor alt gruplar›nda bir art›fl görülebilir. • Spesifik VZV IgG ve IgM’lerin saptanmas› için bir çok test format› mevcuttur. Pozitif bir IgM sonucu veya akut ve iyileflme dönemi serum örneklerinde VZV IgG veya total antikorlar›ndaki dört kat veya daha fazla bir art›fl›n görülmesi, VZV enfeksiyonlar› için tan›sald›r. Yaflam›n 8 ay› tamamlanmadan geçirilen sessiz fetal enfeksiyon, süre¤en pozitif VZV titreleri ile sonuçlanabilir. • Do¤al enfeksiyon veya afl›lanmadan sonra immünitenin do¤rulanmas›nda, membran antijenlerine karfl› oluflan floresan antikor testi (FAMA), en duyarl› olan testtir. Deri lezyonlar› olmasa bile, BOS’da VZV antikorlar›n›n saptanmas›, aseptik menejit için tan›sald›r. • Histoloji: Veziküler lezyonlardan al›nan hücrelerin immünofloresan boyama yolu ile spesifik VZV antijenlerinin gösterilmesi, akut VZV enfeksiyonlar› için tan›sal olup, viral kültürlerden daha fazla duyarl›d›r. DFA testi, h›zl› tan›n›n yap›lmas›n› sa¤lar. • Temel laboratuvar: Hastal›k fliddetli olmad›kça, temel laboratuvar testlerine genel olarak gerek duyulmaz. Klinik veya subklinik hepatit, primer veya sistemik VZV enfeksiyonlar›nda görülebilir. Hiperbilirubinemi olmaks›z›n, transaminazlar›n artmas› tipiktir. WBC say›s›, genellikle primer enfeksiyondaki kesin veya göreceli lenfositozla birlikte düflmüfltür. Trombositopeni özellikle a¤›r hastal›klarda görülebilir. • BOS bulgular›: VZV enfeksiyonunun MSS komplikasyonlar› olan hastalarda, BOS para metreleri genellikle normal veya sadece hafif derecede anormaldir. Zona hastalar›n›n


1008 Enfeksiyon Hastal›klar› %40’›nda BOS’da hücreler (<300 mononükleer/μL) saptan›r. SOLUNUM YOLUartm›fl V‹RÜSLER‹ Adenovirüs, influenza virüsleri, parainfluenza virüsleri ve RSV’yi kapsayan viral solunum yolu patojenlerinin detayl› anlat›m› için 14.Bölüm Solunum Hastal›klar›, Metabolik ve Asit-Baz Düzensizlikleri’ne bak›n›z.

HIV-1 ENFEKS‹YONU VE ED‹N‹LM‹fi ‹MMÜN YETMEZL‹K SENDROMU  Tan›mlama • ‹nsan immün yetmezlik virüs (HIV) enfeksiyonu, AIDS’in gelifliminden önce görülen semptomatik hastal›k için oldu¤u kadar, edinilmifl immün yetmezlik sendromunun (AIDS) da nedenidir. HIV günümüzde küresel bir da¤›l›ma sahiptir ve hastal›¤›n büyük ço¤unlu¤unun etkeni HIV-1’dir. HIV-2 enfeksiyonu, bafll›ca Bat› Afrika’da olmak üzere, daha s›n›rl› bir co¤rafik alanda görülür. • HIV-1 virüsleri M, O ve N olmak üzere üç genetik gruba ayr›l›r. Daha ileri alt gruplara (A-D, F-H, J ve K) ayr›labilen M grubu virüsler, küresel salg›ndan sorumlu olan bask›n virüslerdir. Amerika Birleflik Devletleri, Avrupa ve Avustralya’da B alt grubu bask›n olan alt gruptur. HIV-2 genetik olarak farkl›d›r ve sooty mangabey (Bat› Afrika’da yaflayan bir tür) maymunlar›nda bulunan bir virüsten kaynak ald›¤› düflünülmektedir. Bu bölümde HIV-1 taraf›ndan oluflturulan hastal›klar üzerinde yo¤unlafl›lacakt›r. • HIV bulafl› bafll›ca kan, sperm, vajinal ve servikal salg›lar, gö¤üs sütü ve amniyotik s›v› gibi enfekte vücut s›v›lar› ile olan direkt temasla gerçekleflir. Bu temas genellikle seksüel iliflki, IV uyuflturucu kullan›m›, kana maruz kalma (transfüzyon, transplantasyon, i¤ne batmas›) veya dikey bulafl (hamilelik, do¤um ve emzirme) yollar› ile gerçekleflir. Bu yollar›n göreceli katk›s›, bölgesel de¤iflkenlikler gösterir. Bulafl riski enfekte s›v›daki viral yüke, di¤er STD’lerin varl›¤›na, seksüel geçmifle, sünnet olmam›fl enfekte bir seksüel partnerle beraber olmaya ve genetik faktörler gibi di¤er bir çok faktöre ba¤l›d›r. • HIV bafll›ca CD4 + T lenfosit ve makrofajlar olmak üzere, yüzeylerinde CD4 ifade eden hücreleri enfekte edebilir.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir ? HIV-1 enfeksiyonu üç klinik faza ayr›l›r: • Akut faz: Genellikle, maruz kal›nd›ktan sonraki 1-4 hafta aras›ndaki akut faz s›ras›nda, bütün vücut hücrelerinin enfeksiyonu ile birlikte viremi görülür. HIV-1 plazma viral yükü, genellikle 106 kopya/mL’den daha fazla olmak üzere önemli derecede artm›flt›r. CD4 + T lenfositlerinin düzeyi, hasara ve sekestrasyona ba¤l› olarak azalm›flt›r. • Hastalar›n %30-70’inde non-spesifik semptomlar geliflir. Mononükleoz-tip sendrom s›k görülür. Semptomlar aras›nda bafl a¤r›s›, atefl, halsizlik, farenjit, miyalji ve artralji vard›r. Yüz ve gövdede yayg›n kafl›nt›l› olmayan maküler döküntü geliflir. Jeneralize lenfadenopati çok s›k görülür. Di¤er semptomlar deri ve muköz membranlar›n ülserasyonlar›n›, mide bulant›s›, kusma ve ishali içerir. Aseptik meningoensefaliti ve nöropatiden oluflan nörolojik semptomlar da geliflebilir. • Semptomlar genellikle 4 hafta içerisinde iyileflir. • Asemptomatik veya minimal semptomatik faz: Akut faz›, hastalar›n ciddi flekilde immünokompromize olmad›klar› ve semptomlar›n›n bulunmad›¤› ya da hafif oldu¤u, uzun bir faz izler. Bu evrede viral replikasyon devam eder ve CD4 + T lenfosit azalmas› vard›r.


Viral Patojenler Taraf›ndan Oluflturulan Enfeksiyöz Hastal›klar • HIV-1 Enfeksiyonu

1009

CD4 hücrelerinin azalma h›z›, HIV-1 viral yüküne ba¤l›d›r. • Bu fazda, yorgunluk ve lenfadenopati yayg›nd›r. Di¤er belirtiler aras›nda, basiller anjiyomatoz, servikal displazi veya in situ karsinoma, kronik ishal, oral lökoplaki, ilerleyici yorgunluk, ilerleyici kilo kayb›, gece terlemeleri, mültipl dermatomlarla nükseden flinglez veya zona ve/veya vajinal veya oral kandidiyaz görülür. • AIDS’e ilerlemeden önce, enfeksiyonun bu ikinci faz› genellikle 8-10 y›l sürer. • AIDS/semptomatik faz: CD4 hücrelerinin sürekli olarak tükenmesi sonucunda, afl›r› immün bask›lanma ve AIDS’in klinik belirtileri geliflir. AIDS’in spesifik tan›s›, afla¤›da tarif edilece¤i gibi, laboratuvar bulgular› veya kandidiyaz, servikal kanser, nükseden enfeksiyonlar, kokkodiomikoz, kriptokokkoz, kriptosporidioz, ensefalit, histoplazmoz, Kaposi sarkomu, lenfoma, Mycobacterium tuberculosis enfeksiyonu, ilerleyici mültifokal lökoensefalopati, Pneumocystis pnömonisi, beyin toksoplazmozu ve tükenmifllik sendromunu (istemsiz olarak vücut a¤›rl›¤›n›n >%10’unun kayb›) içeren AIDS’i tan›mlayan enfeksiyon ve malignitelerin varl›¤› temel al›narak konulur.

 Tan› ve Evreleme • CDC ve WHO, HIV enfeksiyonu evresi ve AIDS tan›s›nda kullan›labilecek denetim kriterleri için tan›sal kriterler oluflturmufllard›r. 2008 CDC kriterleri için, htpp://www. cdc.gov/ncphi/diss/nndss/casedef/aids2008.htm. bak›n›z. • HIV enfeksiyonu için CDC kriterleri: • EIA gibi, HIV-1 antikoru için yap›lan tarama testinin pozitif sonuç vermesiyle birlikte, HIV-1 WB gibi spesifik bir do¤rulama testi ile yap›lan do¤rulaman›n birlikte bulunmas›, veya • HIV-1 nükleik asidinin veya p24 antijeninin saptanmas› gibi HIV-1 virolojik testiyle al›nan pozitif bir sonuç veya hücre kültüründe HIV-1’in izolasyonu. • HIV-1 ile enfekte hastalar›n evrelendirilmesinde CDC taraf›ndan konulan kriterler, yukar›da belirtilen AIDS’i tan›mlayan durumlar›n varl›¤›n› ve toplam lenfositler içindeki CD4 + lenfositlerin yüzdesini veya CD4 + T lenfositlerin say›s›n› esas al›r. • Evre 1: AIDS’i tan›mlayan bir hastal›k bulunmamaktad›r ve, ya CD4 + T lenfositleri ≥500 hücre/ μL’dir ya da CD4 + T lenfositlerinin yüzdesi toplam lenfositlerin >%29’udur. • Evre 2: AIDS’i tan›mlayan bir hastal›k bulunmamaktad›r ve, ya CD4 + T lenfositleri 200499 hücre/ μL’dir ya da CD4 + T lenfositlerinin yüzdesi toplam lenfositlerin %14-28’idir. • Evre 3: CD4 + T lenfositleri <200 hücre/ μL oldu¤u veya CD4 + T lenfositlerinin yüzdesinin, toplam lenfositlerin <14 oldu¤u zaman veya CD4 + T lenfositlerinin düzeyi 200 hücre/ μL veya daha yüksek oldu¤u durumlarda, AIDS’i tan›mlay›c› bir durumun saptanmas›.

 Laboratuvar Bulgular› • Seroloji: HIV-1 ile enfekte olmufl ço¤u hastan›n tan›s› genellikle, serumda HIV antikorlar›n›n saptanmas› ile konulur. Hemen hemen tüm enfekte hastalar, HIV-1 antijenlerine karfl› antikor gelifltirirler ve kesin HIV-1 tan›s›, antikorlar›n saptanmas›n› esas almal›d›r. Dördüncü kuflak testleri, belirgin olarak ikinci ve üçüncü kuflak testlerinden daha önce, enfeksiyondan 14 gün sonra hem HIV antijeninin (p24) ve hem de HIV antikorunun (HIV-1 M grubu, HIV-1 O grubu ve HIV-2) oluflumunu saptayabilir. Ço¤u hasta, enfeksiyona maruz kalmadan sonraki 1-2 ay içerisinde HIV-1 antikor testinde pozitif sonuç verir; hastalar›n >%95’i 6 ay içerisine seropozitif olurlar. HIV-1 için seropozitif olman›n, ba¤›fl›kl›¤› sa¤lamad›¤› unutulmamal›d›r. • HIV-1 EIA testlerinin özgüllü¤ü çok yüksektir fakat düflük prevalansl› topluluklar› taramak için kullan›ld›klar›nda, PPV ’leri <%80 olabilir. Bu nedenle pozitif EIA testleri,


1010 Enfeksiyon Hastal›klar› standardize edilmifl yorumlama kriterleri kullan›larak, WB gibi ikinci ve yüksek özgüllü¤e sahip bir testle do¤rulanmal›d›r. HIV-1 WB, hasta taraf›ndan spesifik HIV-1 antijenlerine karfl› geliflmifl olan antikorlar› saptar. Pozitif sonuçlar, HIV-1’in farkl› fonksiyonel proteinlerinin (gag, pol ve env) çeflitli bilgi verici antijenlerine karfl› geliflmifl antikorlar›n saptanmas›n› gerektirir. Hastal›¤›n ilerlemesi ile birlikte, farkl› tipteki antijenlere karfl› reaktivite geliflir. Genellikle ilk olarak, Gag proteinlerine (p17, p24, p55) karfl› reaktivite ortaya ç›kar fakat hastal›¤›n ilerlemesi ile birlikte titresi düflebilir. Zarf proteinlerine (gp 160, gp 120/gp 41) karfl› geliflen antikorlar genellikle süre¤endir. Evrensel bir standart bulunmamakla birlikte, Amerikan K›z›l Haç, CDC ve WHO, hepsi, kendi klavuzlar›n› yay›nlam›fllard›r. Tan›sal testlerin bir kombinasyonu kullan›larak, yalanc›-pozitif test sonuçlar› hemen hemen tamamen d›fllanabilir. • Devaml› olarak HIV EIA testleri pozitif olmakla birlikte, negatif veya belirsiz WB sonuçlar› bulunan hastalar için 4-6 hafta sonra WB testi tekrar edilmelidir. HIV-1 RNA, proviral DNA veya p24 antijen testlerinin yap›lmas› bilgi verici olabilir. E¤er yine sonuç al›namazsa, HIV-2 ile enfeksiyon veya yayg›n olarak görülmeyen HIV-1 alt tipleri (O veya N) de düflünülebilir. • Hastal›k ve tedavinin izlenmesi için yap›lan testler: • HIV-1 enfeksiyon tan›s› konulmufl hastalar›n, bafllang›çta ve daha sonra izlenmek üzere, HIV-1 viral yük ve CD4 +T lenfosit hücre say›s› veya total lenfosit fraksiyonlar›n›n tayinleri yap›lmal›d›r. Viral yükü saptayan testin, antiviral tedavinin bafllang›c›ndan hemen sonra ve izleyen 8-12. haftalarda yap›lmas› önerilir. Viral yük, 6 ay içerisinde testin saptayabilme düzeyinin alt›na düflmelidir. Viral yükte 8 hafta içerisinde 2-log10’luk bir düflüflün olmas› beklenir. ‹yileflmedeki baflar›s›zl›¤a ba¤l› tedavi de¤ifliklikleri sonucunda viral yükün düflüfl h›z› ve CD4 + T hücre say›s›n›n art›fl› daha çok yavafllar. Baflar›l› tedavi CD 4 + T lenfositlerinin say›s›nda veya fraksiyonunda art›fl› sa¤lar. • Baflar›l› bir antiretroviral tedavi, ideal olarak viral yükü saptanamayacak bir düzeye düflürmelidir. Viral yükün bu yeni saptanamayan düzeyindeki de¤ifliklikleri çok dikkatli yorumlanmal›d›r. 0.3’den 0.4 log10/mL kopyaya kadar olan ufak de¤ifliklikler, viral replikasyonun immünolojik konrolündeki de¤iflkenli¤e ya da yalanc›-pozitif viral yük sonuçlar›na ba¤l› olarak ortaya ç›kabilir. Bu sonuçlar yeniden gözden geçirilmeli ve önemini belirtmeden önce CD4 hücre düzeyleri ve klinik bulgular, birlikte yorumlanmal›d›r. >0.5’den 0.7 log10 kopya/mL’ye kadar olan viral yük de¤ifliklikleri, genel olarak hastalarda tedavinin baflar›s›z oldu¤unu ve hastal›¤›n daha da kötüleflti¤ini gösterir. • Antiviral ilaç-direnci testi: • Say›s›z çal›flmada, özellikle tedavisi baflar›s›z olmufl hastalarla dirençli virüslerin yüksek oranda bulundu¤u bölgelerdeki hastalara uygulanan bafllang›ç tedavilerinin, antiviral direnç test sonuçlar›na göre yönlendirilmesinin, tedavi baflar› oran›n› giderek artt›rd›¤› bildirilmifltir. HIV-1 ters transkriptaz, proteaz inhibitörleri ve substrat analoglar›, HIV-1’in tedavisinde en çok kullan›lan antiviral ajanlard›r ve antiviral ilaç direnci testlerinde de en fazla bildirilenlerdir. ‹liflkili direnç testlerinin yan› s›ra, füzyon ve integraz fonksiyonu gibi HIV-1 enfeksiyonunda önemli basamaklar› hedefleyen ilaçlar›n gelifltirilmesine çal›fl›lmaktad›r. • Antiviral ajanlara karfl› direnç, fenotipik veya genotipik yöntemlerle saptanabilir. Her iki yöntem için de, hasta plazmas›ndan izole edilen HIV-1 RNA’dan sa¤lanan bilgi verici dizilerin amplifikasyonu gereklidir. • Genotipik testlerde, ürünleri spesifik antiviral ajanlar›n hedefleri olan genlerdeki mutasyonlar saptan›r. Bu mutasyonlar daha yayg›n olarak, amplikonlar›n sekanslanmas› ile saptan›r. Spesifik ilaç veya ilaç s›n›flar›n›n dirençleri ile ilgili yorumlar ço¤unlukla güncellenmifl veri tabanlar›ndan sa¤lan›r.


Viral Patojenler Taraf›ndan Oluflturulan Enfeksiyöz Hastal›klar • HIV-1 Enfeksiyonu

1011

• Fenotipik deneyler için, “reaktif” HIV-1 virüsünün hedef dizileri, hasta plazmas›ndan elde edilen HIV-1 RNA’n›n amplifiye edilmifl genleri ile de¤ifltirilir. Farkl› antiviral ajanlar›n varl›¤›nda, rekombinant virüs hücre kültürlerini enfekte etmek için kullan›l›r. Sonuçlar, hücre kültüründe enfeksiyonu önlemesi veya önlememesi aç›s›ndan, ilac›n fonksiyonu temelinde yorumlanmal›d›r. Fenotipik testlerin di¤er bir avantaj›, ilaç etkisinin yorumlanmas›nda spesif mutasyon bilgisine ba¤l› olmamalar› ve hastan›n HIV-1 RNA’s›ndaki ço¤ul mutasyonlar›n, antiviral ajanlar›n aktivitelerini inhibe ya da aktive etmede ne derece etkili olduklar›n› saptamada yararl› olmalar›d›r. • Her iki yöntemin de, hasta viral yükü düflük oldu¤u zaman (<1000 kopya/mL) sonuca ulaflmada, s›n›rl› teknik laboratuvar koflullar› nedeni ile, yeterlilikleri k›s›tl›d›r. Dirençli “quasispecies” (mutantlar), selektif bask›ya ba¤l› olarak antiviral tedavi s›ras›nda ortaya ç›kabilirler. Genotipik ve fenotipik testlerden hiç birisi, hastalar›n plazmalar›ndaki HIV-1 RNA’lar›n ~%30’undan daha fazlas›na katk›da bulunmad›kça bu dirençli mutantlardaki direnci saptamada etkili de¤illerdir.

 Tan›da Güçlükler • Akut retroviral sendromla uyumlu belirti ve semptomlar› olan ve HIV-1 enfeksiyon riski tafl›yan hastalar›n tedavilerinin planlanmas›nda tan›sal testlere gerek duyulabilir. Serolojik testler önerilse de akut enfeksiyonun semptomlar› genellikle serokonversiyon ile düzeldi¤i için, virolojik testlere de gereksinim duyulabilir. Akut enfeksiyonlar›n tan›s› için HIV1 RNA viral yük testlerinin kullan›lmas› onaylanmam›flt›r ve sonuçlar çok dikkatedilerek yorumlanmal›d›r. Bazen yalanc›-pozitif sonuçlar elde edilmekte olup, gerçekte bunlar›n hepsinin viral yükü <10.000 kopya/mL’dir. Pozitif sonuçlar, belirsiz bir tan› konulmadan önce mutlaka serolojik olarak do¤rulanmal›d›r. • Enfekte bir anneden fetüse HIV-1 IgG’nin plasenta yolu ile geçifli, do¤umdan sonra bebe¤in HIV enfeksiyon tan›s›n› güçlefltirir. HIV-1 enfeksiyon riski bulunan infantlarda, tan›n›n konulmas› için viral kültür veya moleküler testlerin uygulanmas› önerilir.Do¤umdan sonraki 48. saatte, 1-2 ayl›k ve 3-6 ayl›k iken, ard›fl›k testlerin uygulanmas› önerilmifltir. Yenido¤anlar için plazmada, HIV-1 enfeksiyonun tan›s› için, HIV-1 RNA testinin yap›lmas›n›n en yüksek duyarl›l›¤› sa¤lad›¤› bildirilmifltir. Pozitif sonuçlar, mutlaka do¤rulanmal›d›r. Her ne kadar p24 antijen saptanmas›, di¤er virolojik testlerle karfl›laflt›r›ld›¤›nda daha az duyarl› ve özgül olsa da, bu testlerin hemen yap›lmas›n›n mümkün olmad›¤› yerlerde, HIV kültür veya moleküler tan›sal testlere bir alternatif olabilir. p24 antijen saptanmas›nda son derece duyarl› olan bir yöntem olarak kurumufl kan spotlar›n›n kullan›lmas› daha önceden tan›mlanm›flt›r (Önerilen Kaynaklar’da, Knuchel referans›na bak›n›z). Negatif virolojik test sonuçlar› olan infantlarda, serolojik de¤erlendirme yap›lmal›d›r. Alt› ayl›ktan büyük olanlarda, en az 1 ay aral›klarla elde edilen iki negatif HIV-1 seroloji testi, HIV-1 enfeksiyon tan›s›n› d›fllar. • HIV-2 ve non-M HIV-1 enfeksiyonlar›n›n tan›s› için özel testlere gereksinim duyulabilir.

 Di¤er De¤erlendirmeler • Primer enfeksiyon semptomlar›n›n fliddet büyüklü¤ü ile devaml›l›¤› ve 2-3 aydan daha fazla sürede CD4 + hücrelerinin yo¤un olarak bask›lanmas›, a¤›r bir immünosüpresyon ve AIDS’e do¤ru çok h›zl› ilerleme ile iliflkilidir. • Erken fazda HIV-1 viral yükün saptanmas›, hastal›¤›n ilerleyiflinin en iyi göstergesi iken, geç fazda CD4 T lenfositlerin say›lmas› hastal›¤›n ilerleyiflinin en iyi belirleyicisidir. • AIDS’e do¤ru ilerleme riski, serokonversiyondan sonraki HIV-1 viral yükü ile iliflkilidir. Serokonversiyondan sonraki 6. ayda plazma viral yükünün > 100.000 kopya/mL olma-


1012 Enfeksiyon Hastal›klar› s›, daha düflük bazal viral yüke sahip olanlara oranla, 5 y›l içerisinde 10 kat daha fazla AIDS’e ilerleme riski ile iliflkilidir. • Her ne kadar, HIV-1 viral yük testlerinin sonuçlar› birbirleri ile uyumlu olsalar da, testleri uygulayan laboratuvarlar aras›nda farkl› flartlarda orant›sal farkl›l›klar bulunabilir. Hastalar›n izlenmesinde, viral yükleme testlerinin ayn› laboratuvarlarda ayn› flartlar›n uygulanmas› önerilmektedir. E¤er test ortam› de¤ifltirilmifl ise, viral yük oranlar›ndaki beklenmedik de¤ifliklikler dikkatli yorumlanmal›d›r. Bu durumlarda, yeni bir ortamda ard›fl›k testlerle hastan›n viral yükü için “tekrar-bazal de¤eri” saptanmas› önemlidir. • HIV enfeksiyonlu hastalar, efllik eden hastal›klar› aç›s›ndan büyük risk alt›ndad›rlar. Hepatit B, hepatit C, CMV, Toxoplasma gondii, sifiliz ve TB gibi enfeksiyonlar›n d›fllanmas›nda de¤erlendirme çok dikkatli yap›lmal›d›r.

ÇEfi‹TL‹ V‹RÜSLER

KABAKULAK HASTALI⁄I  Tan›mlama • Kabakulak hastal›¤›, kabakulak virüsü taraf›ndan oluflturulan, hafif, kendini-s›n›rlayan bir viral enfeksiyondur. Virüs son derece bulafl›c› olup, solunum damlac›klar› ile aktar›l›r. • ‹nsanlar tek do¤al rezervuard›r ve özellikle afl›lanma öncesi olan dönemde, enfeksiyonun bafll›ca hedefleriydiler. Kabakulak hastal›¤›n›n insidans›, 1967 y›l›nda canl› afl›n›n kullan›lmaya bafllamas›ndan sonra, >%99 oran›nda düflmüfltür.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir ?

• Maruz kal›nd›ktan sonra, prodromal semptomlar›n bafllamas›n› takiben 1-2 haftal›k bir inkübasyon süresi izler. Prodromal semptomlar spesifik de¤ildir. Bu semptomlar atefl, miyalji, anoreksi ve bafl a¤r›s›d›r. Hastalar›n %95’inde parotis bezinde karakteristik fliflkinlik ve hassasiyet geliflir. Parotis fliflkinli¤i 7-10 gün kadar sürebilir. Genellikle eriflkinlerde olmak üzere, küçük bir hasta grubunda, ço¤unlu¤u solunum sistemi semptomlar›ndan oluflan hafif bir hastal›k geliflebilir. Prodromal süresi boyunca virüs saçma ve ikincil bulaflma bafllar ve parotis yang›s›n›n bafllang›c›ndan önce maksimum düzeye ulafl›r. • Kabakulak hastal›¤› çeflitli yayg›n komplikasyonlarla iliflkilidir. • Hastalar›n %10’una kadar›nda bafl a¤r›s›, hafif ense sertli¤i ve düflük-atefl gibi tipik sendromlarla birlikte, semptomatik aseptik menenjit görülür. • BOS profilini, genel olarak lenfosit bask›nl›¤› ile birlikte pleositoz, normal veya hafifçe yükselmifl protein ve normal veya hafifçe azalm›fl glukoz oluflturur. ‹yileflmenin tamamen, sekel b›rakmadan olmas› beklenir. Hastalar›n %0.1’inden daha az›nda atefl, de¤iflen bilinç düzeyleri, nöbetler, felç, ataksi ve di¤er MSS anormallikleri ile birlikte kabakulak ensefaliti geliflir. Parotis yang›s›, hastalar›n %20-60’›nda görülmeyebilir. Periferik WBC say›s› genellikle normaldir. Hafif bir BOS mononükleer pleositozu, tipik olarak vard›r (mikrolitrede ortalama 250 hücre); protein genellikle normal veya hafif olarak artm›flt›r (≤100 mg/dL); glukoz konsantrasyonu genellikle normaldir, fakat olgular›n ≤%29’unda azalm›flt›r. • Ayn› anda çal›fl›lan serum ve BOS örneklerinde, artm›fl kabakulak IgG antikor indeksi (hastalar›n %83’ünde) ve artm›fl kabakulak IgM indeksi (BOS’da hastalar›n ~%67’sinde IgM ile birlikte) görülür. Oligoklonal lg, olgular›n %90’›n›n BOS’lar›nda saptanm›flt›r. Virüs, BOS’dan kültür yard›m›yla izole edilebilir. PCR’›n, kültüre oranla tan›ya daha h›zl› ve duyarl› olanak sa¤lad›¤› bildirilmifltir. ‹yileflme genellikle tamd›r.


Viral Patojenler Taraf›ndan Oluflturulan ... • Norovirüs Gastroenteriti (Norwalk Ajan›)

1013

• Nadiren görülen vestibüler semptomlarla birlikte sensorinöral sa¤›rl›¤›n görülmesi, kabakulak hastal›¤›n›n çok iyi tan›mlanm›fl komplikasyonlar›ndan biridir. Yüksek atefl, fliddetli testis a¤r›s› ve skrotum fliflme belirtileri gösteren orflit, kabakulak enfeksiyonu geçiren postpubertal erkeklerin %30-40’›nda görülür. Semptomlar genel olarak parotis yang›s›n›n bafllang›c›ndan ~10 gün sonra ortaya ç›kar. Tek tarafl› veya çift tarafl› tutulum geliflebilir. WBC say›s› ve ESR, genel olarak yükselmifltir. Kabakulak orflitini takiben tam bir k›s›rl›k nadir olarak görülür fakat hastalar›n ufak bir k›sm›nda bozulmufl fertilite geliflebilir. Postpubertal kad›nlar›n %5-10’unda over yang›s› (ooforit) görülür. • Kabakulak hastal›¤›n›n di¤er yayg›n olmayan komplikasyonlar› aras›nda artrit, pankreatit ve miyokardit bulunur. Hamile kad›nlardaki kabakulak enfeksiyonu konjenital anormalliklerle iliflkili de¤ildir.

 Laboratuvar Bulgular› • Viral kültür: Kabakulak virüsü, akut hastal›kta tükürük, idrar veya BOS’dan izole edilebilir. Virüs kültürü, genellikle komplike enfeksiyonlar veya epidemiyolojik araflt›rmalar için virüs izolat› gerekti¤inde kullan›l›r. • Seroloji: En uygun maliyetli ve en yayg›n olarak kullan›lan tan›sal yöntemdir. Kabakulak hastal›¤›, pozitif kabakula¤a-spesifik IgM sonucu ile ya da akut ve konvelesan (akut bafllang›çtan 2-4 hafta sonra) serum örneklerinin, kabakula¤a-spesifik IgG titrelerindeki belirgin de¤iflikli¤i ile, do¤rulan›r. IgM, genellikle akut hastal›¤›n ~ 7. gününde zirve yapar ve 6 hafta veya daha uzun bir süre varl›¤›n› sürdürür. Daha önceden afl›lanm›fl hastalarda IgM yan›t› azalm›fl olabilir fakat negatif bir sonuç, bu gruptaki kabakulak enfeksiyonunu d›fllayamaz. Saptanabilir IgG düzeyleri, genellikle 2-4 haftada tepe noktas›na var›r ve y›llarca varl›klar›n› sürdürürler. • Moleküler tan›: Spesifik kabakulak dizileri için eflzamanl› PCR, kabakulak ensefaliti saptanmas›n› sa¤lar fakat FDA-onayl› kitler henüz mevcut de¤ildir. • Temel laboratuvar: WBC ve ESR akut enfeksiyonda normaldir. Hafif, rölatif bir lenfositoz görülebilir. Parotis yang›s›n›n ilk haftas› s›ras›nda, serum ve idrar amilaz› artar; bu nedenle art›fl daima pankreatiti göstermez. Serum lipaz de¤erleri normaldir.

NOROV‹RÜS GASTROENTER‹T‹ (NORWALK AJANI)  Tan›mlama

• Norovirüs, epidemik ve endemik gastroenteritin en önemli nedeni olarak tan›mlanm›flt›r. Norwalk ajan›, ishalli hastalar›n d›flk›lar›n›n immün EM incelenmesiyle keflfedilmifltir. Bu virüsler, daha sonra moleküler tekniklerle, Caliciviridae ailesinin bir üyesi olarak s›n›fland›r›lm›fllard›r. Virüs, tek pozitif-iplikli RNA genomlu, zarfs›zd›r. Klinik izolatlar›ndaki genetik ve immünolojik farkl›l›klar önemlidir. • ‹nsanlar›n Norovirüs’ün tek kona¤› oldu¤u düflünülmektedir. Enfeksiyon, yayg›n olarak her yafltaki kifliyi etkiler. Bulafl›n primer yolu fekal-oral yoldur. Yeni test yöntemleri ile, geçmiflte yaflan›lan ve hiçbir spesifik ajan›n belirlenemedi¤i gastroenterit salg›nlar›n›n önemli bir ço¤unlu¤unun norovirüsler taraf›ndan oluflturuldu¤u gösterilmifltir.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir ? • Hastal›k salg›nlar› bak›m merkezleri, uzun-dönemli bak›m hizmetleri ve restoranlar› kapsayan çok çeflitli maruz kalma yollar› ile gerçekleflebilir. Çok kalabal›k ortamlarda yaflayan kifliler, büyük risk alt›ndad›rlar.


1014 Enfeksiyon Hastal›klar› • Klinik hastal›k genellikle, maruz kal›nd›ktan 10 saatten 2 güne kadar olan sürede, ani bafllang›çl› kusma ve/veya ishalle ortaya ç›kar. Abdominal kramplar yayg›n olarak görülür. Hastalar ço¤unlukla, hafif atefl, bafl a¤r›s›, miyalji, ve halsizlik gibi spesifik olmayan semptomlar sergilerler. Hastal›k genellikle kendini-s›n›rlar, birkaç gün sonras›nda spontan olarak düzelir. Ufak çocuklarda, yafll›larda ve immünokompromize kiflilerde daha a¤›r ve daha uzun seyreder.

 Laboratuvar Bulgular› Ço¤unlukla hastal›k, kendini-s›n›rlayan ve göreceli olarak hafif geliflti¤inden,spesifik tan›sal testlere gereksinim duyulmamaktad›r. Tan›sal testler, a¤›r hastalar veya bir salg›n›n nedenini araflt›rmak için gerekli olabilir. • Moleküler testler: Gerçek-zamanl› PCR, Norovirüs enfeksiyonu tan›s› için en yayg›n kullan›lan testler aras›nda yer alm›flt›r. Virüse-spesifik RNA, hastal›¤›n bafllang›c›ndan haftalar sonra saptanabilir. FDA-onayl› moleküler tan›sal testler mevcut de¤ildir. • Antijen saptama testleri: Rekombinant viral antijenlerden elde edilen antiserum reaktiflerinin kullan›m› tan›mlanm›flt›r, fakat bu testlerin duyarl›l›¤› göreceli olarak zay›ft›r.

PAP‹LLOMAV‹RÜS ENFEKS‹YONU  Tan›mlama

• Papillomavirüsler, iyi huylu plantar si¤illerden genital sistem kanserlerine kadar, fliddetlerinde de¤iflenlik gösteren, epitel dokular›n çeflitli hastal›klar›na neden olan zarfs›z, DNA virüsleridir. Papillomavirüsler, omurgal› konaklarda yayg›n olarak bulunurlar fakat bu virüsler, türe k›s›tl› olarak özgüdürler. • ‹nsan papillomavirüsler (HPV’ler) süpersarmall›, segmentsiz, dairesel, çift-iplikli DNA genomuna sahiptirler. Genotiplerine göre s›n›fland›r›lm›fllard›r ve farkl› genotipler, farkl› klinik hastal›klarla iliflkilidirler (Tablo 13-1).

 Kimlerden fiüphelenilmelidir ? • Yayg›n olarak üç tip si¤il görülür: yayg›n si¤iller, plantar (el ve ayak taban›) si¤iller ve yass› si¤iller. • Yayg›n si¤iller, ço¤unlukla gruplar halinde ve yuvarlak, hiperkeratotik papüller olup genellikle elin s›rt›nda veya parmaklar›n üzerinde oluflurlar. Yayg›n si¤iller a¤r›s›zd›r.

TABLO 13-1. Spesifik ‹nsan Papillomavirüs (HPV) Genotiplerinin Hastal›klarla ‹liflkileri Lezyon

Yayg›n HPV Tipleri

Yayg›n si¤iller Plantar si¤iller Yass› si¤iller Kasap si¤ili Epidermodisplazi Solunumsal,nükseden papillomalar Genital si¤iller, düflük risk Genital si¤iller, orta derecede risk Genital si¤iller, yüksek risk

1, 2, 4 1, 2 3, 10 2, 7 5, 8, 9, 12, 14, 15, 17 6, 11 6, 11, 26, 42, 43, 44, 53, 54, 55, 62, 66 33, 35, 39, 51, 52, 56, 58, 59, 68 16, 18, 31, 45


Viral Patojenler Taraf›ndan Oluflturulan Enfeksiyöz Hastal›klar • Parvovirüs B19

1015

• Plantar si¤iller genellikle bir tanedir ve aya¤›n a¤›rl›¤› tafl›yan k›s›mlar›nda oluflur. Bunlar dairesel olup, yayg›n olarak koyu-benekli pürüzlü bir merkezi çevreleyen hiperkeratotik bir halka ile çevrelenmifltir. Derin yerleflimli ve genellikle a¤r›s›zd›rlar. • Yass› si¤iller yüz veya ellerde oluflan ço¤ul, a¤r›s›z düz papüllerdir. ‹mmünokompromize hastalar, kütanöz si¤illerin oluflumu ve fliddeti yönünden risk alt›ndad›rlar. ‹mmünokompetan hastalarda kütanöz si¤iller spontan olarak iyileflirler. • Anogenital sistemin skuamöz epitelyum dokular›n›n papillomavirüs enfeksiyonlar›, genital si¤il ve kanserlerinden sorumludur. Bu enfeksiyonlar bafll›ca seksüel yolla bulafl›rlar ve enfeksiyon riski yüksek derecede, hastan›n yaflam› boyuncu beraber oldu¤u seksüel partnerlerinin say›s› ve di¤er STD öyküleri ile iliflkilidir. Ço¤u enfeksiyon gençlik y›llar›nda ve 20’li yafllar›n bafllar›nda edinilir. • Condylomata acuminata, genellikle düz olmayan yüzeyler gelifltiren, ço¤ul hiperkeratotik papüllerdir. Cinsel si¤iller gruplar halinde, kald›r›m tafl› döflemeleri fleklinde yap›lar oluflturmak üzere birleflebilirler. Si¤iller, distal üretray› da içermek üzere her hangi bir genital yerde olabilir. Erkeklerde lezyonlar genellikle penisin gövdesinde görülür. Kad›nlarda bir çok si¤il, posterior introitus’ta oluflur. Si¤iller, anal ve perianal yüzeylerde de oluflabilirler. Genital si¤iller genellikle asemptomatiktir fakat hastalar kafl›nt› veya fliddetli a¤r›dan yak›nabilirler. • Anogenital papillomavirüsler ile malign transformasyon aras›nda bir iliflki bulunur. HPV-16 ve HPV-18, dünya genelinde invaziv servikal kanserle güçlü iliflkisi olan genotiplerdir fakat farkl› co¤rafik alanlardaki servikal kanserle daha az iliflkili olan genotiplerde farkl›l›klar vard›r.

 Laboratuvar Bulgular› Kütanöz si¤il tan›s› ço¤unlukla klinik olarak konulur ve spesifik laboratuvar do¤rulanmas›na gereksinim duyulmaz. Anogenital ve di¤er bölgelerin papillomavirüs enfeksiyonlar›n›n tan›s›, genellikle klinik olarak konulur fakat spesifik testler de istenebilir. • Kültür: HPV’nin kültürden izolasyonu uygun de¤ildir. • Seroloji: HPV enfeksiyonunun tan›s›nda klinik olarak kullan›fll› de¤ildir. • Sitolojik veya histolojik inceleme: Bu teknikler, HPV hastal›¤›n›n do¤rulanmas› için “alt›n standart” olarak de¤erlendirilebilirler; ancak bu teknikler kullan›larak HPV tip tayini sa¤lanamaz. • NAA testleri: HPV enfeksiyonunu en duyarl› saptama yöntemidir. E¤er tipe spesifik primerler kullan›l›yor ise, enfekte eden virüsün genotipi (veya risk kategorisi) ile ilgili bilgiler sa¤lanabilir. HPV saptanmas›nda çeflitli FDA-onayl› testler mevcuttur.

PARVOV‹RÜS B19 (ER‹TEMA ENFEKS‹YOZUM, BEfi‹NC‹ HASTALIK, GEÇ‹C‹ APLAST‹K ANEM‹)  Tan›mlama • Parvovirüs B19, tek iplikli, zarfs›z bir DNA virüsüdür. Çocukluk ça¤› eritematoz döküntüsü olan erythema infectiosum’un (beflinci hastal›k) etkenidir. Parvovirüs B19, endemik ve epidemik hastal›k etkeni olarak dünya genelinde görülür. • ‹nsanlar virüsün tek do¤al kayna¤›d›r ve kemik ili¤i enfeksiyonun bafll›ca hedefidir. Serolojik çal›flmalar enfeksiyonun yayg›n oldu¤unu göstermifltir. Enfeksiyon genellikle solunum yolu damlac›klar› ile bulafl›r.


1016 Enfeksiyon Hastal›klar›

 Kimlerden fiüphelenilmelidir ? • Parvovirüs B19 enfeksiyonu en fazla çocuklarda görülür. • Klasik görünüm atefl, halsizlik, miyalji, bafl a¤r›s›, öksürük ve farenjit gibi viral sendrom semptomlar› ile birlikte, a¤›z çevresinde solukluk (tokatlanm›fl yüz görünümü) gösteren, özellikle yanaklarda, bitiflik mukozit bir eritematöz döküntünün bulunmas›d›r. Baz› hastalarda artraljiler görülebilir. Yüzdeki döküntü bir kaç günde solar, bunu ekstremiteleri ve gövdeyi etkileyen dantela benzeri bir döküntü izler. Parvovirüs B19 enfeksiyonunun komplikasyonlar› yayg›n de¤ildir; hepatit, miyokardit ve meningoensefalit komplikasyonlar aras›ndad›r. • Parvovirüs B19 enfeksiyonu tan›s› konulmufl olan yetiflkinlerde, s›kl›kla viral sendrom ve artropati saptan›r, döküntülerin görülmesi daha azd›r. Hamilelik s›ras›nda görülen parvovirüs enfeksiyonunun komplikasyonlar› aras›nda, fetal hidrops ve konjenital anemi bulunur; spesifik IgM kordon kan›nda saptanm›flt›r. Kronik enfeksiyonlar, immünokompromize kiflilerde fliddetli anemiye yol açabilir. ‹mmünokompromize kiflilerle orak hücreli anemi, herediter sferositoz, piruvat kinaz eksikli¤i ve beta-talasemi gibi altta yatan hemolitik anemisi bulunan hastalarda, saf eritrosit aplazisi ve süre¤en enfeksiyon geliflebilir.

 Laboratuvar Bulgular› • Seroloji: Genellikle kullan›lan tan›sal yöntemdir. Spesifik IgM, enfeksiyonun çok erken döneminde geliflir ve onu yak›ndan IgG izler. IgM düzeyleri 1-2 ay sonra düflmeye bafllar fakat akut enfeksiyondan 6 ay sonra da saptanabilirler. IgG antikorlar› ise, genel olarak y›llarca saptanabilir düzeylerde varl›klar›n› sürdürürler.

KIZAMIKÇIK (RUBELLA, ALMAN KIZAMI⁄I)  Tan›mlama

• K›zam›kç›k virüsleri, çocukluk ça¤›n›n klasik viral döküntülerinden biri olan k›zam›k盤a (üçüncü hastal›k) neden olur. Virüs, bafll›ca solunum yolu epitel hücrelerini enfekte eder. Enfeksiyon, solunum yolu damlac›klar› ile bulafl›r. • Her ne kadar, endemik virüs salg›nlar› yayg›n afl›lanma programlar› ile ülkelerde büyük oranda azalt›lm›fl veya bertaraf edilmifl olsa da, virüsün da¤›l›m› yayg›nd›r.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir ? • K›zam›kç›k enfeksiyonu, genellikle hafif ve kendini-s›n›rlayan bir enfeksiyondur. Viremi, genellikle 5-6 gün sonra görülür ve klinik enfeksiyon maruz kal›nd›ktan yaklafl›k olarak 14 gün sonra, atefl, halsizlik, hafif solunum yolu semptomlar› ve lenfadenopatiyi içeren spesifik olmayan “viral” sendromlarla birlikte ortaya ç›kabilir. Mukozit olmayan karakteristik döküntüler yüzde bafllar ve daha sonra vücut ve ekstremitelere yay›l›r. Döküntüler 3-5 gün içinde düzelir. Enfekte olan çocuklar›n %50’sine kadar› asemptomatik olarak kalabilirler. • Konjenital k›zam›kç›k sendromu, hastal›¤›n viremik faz› s›ras›nda, fetüse transplasental enfeksiyon ile bulafl›r. Hamileli¤in erken dönemlerindeki maternal enfeksiyon, daha fliddetli hastal›kla iliflkilidir (ilk üç ayda maternal k›zam›kç›k ile ~ %80 enfeksiyon insidans›). Hemen hemen bütün fetal organ sistemleri, enfeksiyona karfl› duyarl›d›r ve enfeksiyon, düflüklere ve prematüre do¤umlara yol açabilir. En yayg›n anomaliler aras›nda kardiyak , oküler ve kemik kusurlar›, kataraktlar, sa¤›rl›k, hepatit, mikrosefali ve zeka gerili¤i, splenomegali ve trombositopeni bulunur. Subakut artrit, yetiflkin kad›nlarda, k›zam›kç›k enfeksiyonunun en yayg›n (%70) olarak görülen komplikasyonudur. Parmak, bilek ve dizler en s›k olarak etkilenen eklemlerdir ve semptomlar› 1 aya kadar sürebilir.


Viral Patojenler Taraf›ndan Oluflturulan Enfeksiyöz Hastal›klar • K›zam›k (Measles)

1017

• K›zam›kç›k enfeksiyonu konjenital sendrom insidans›n› düflürme amaçl› olarak bafll›ca, afl› ile önlenebilir. Afl›yla-uyar›lm›fl korunma zamanla azalabilir; gelifltirilmifl afl›lar immün yan›t süresinin uzamas›n› sa¤lam›flt›r. 1993’den beri k›zam›kç›k enfeksiyonu hastalar›n›n %70’inin 15-39 yafl grubunda görülmesi, ba¤›fl›kl›¤›n düfltü¤ünü yans›tmaktad›r. Bu nedenle önemli halk sa¤l›¤› fonlar›, özellikle adölasan k›zlar›n immünize edilmeleri için kullan›lmaya bafllanm›flt›r.

 Laboratuvar Bulgular› • Kültür: K›zam›kç›k virüsünün, hücre kültüründe saptanmas› yavafl ve teknik olarak zordur. Hücre kültürlerinde, çok az sitopatik etki bulunur. K›zam›kç›k enfeksiyonlar›, örnekteki k›zam›kç›k virüsü ile enfekte edilmifl hücre kültürlerindeki enterovirüs süper-enfeksiyonlar›n›n inhibisyonu gibi interferans testleri ile saptanabilir. Do¤rulama için, k›zam›k盤a-spesifik nötralizasyon veya immün boyama teknikleri kullan›l›r. • Seroloji. Serolojik tan›, ço¤unlukla k›zam›kç›k enfeksiyonunu kan›tlamak için kullan›l›r. • Enfeksiyon, k›zam›kç›k IgM (akut primer enfeksiyon) için pozitif reaksiyonun veya akut (7-10 gün) ve konvalesan (14-21 gün) serum örneklerindeki k›zam›kç›k IgG titreleri aras›ndaki farkl›l›klar›n gösterilmesiyle do¤rulan›r. IgM antikorlar›, döküntülerin ortaya ç›kmas›ndan sonra birkaç gün içerisinde saptanabilir ve ~8 hafta sonra h›zl› bir flekilde saptanabilir düzeylerin alt›na düflerler. IgG ise genellikle, döküntülerin bafllang›c›ndan yaklafl›k olarak 2 hafta sonra ortaya ç›kar ve yaflam boyu düflük ama saptabilir düzeylerde varl›¤›n› sürdürür. • Konjenital enfeksiyonda, IgM do¤umda saptanabilir ve bebeklerin >%90’›nda, ≤6 ay varl›¤›n› sürdürür. Yaflam›n ilk 6 ay›nda, IgM, konjenital veya yak›n zamanda geçirilmifl bir enfeksiyonun belirlenmesi için en iyi testtir. 7 aydan sonra, IgG’nin devaml›l›¤› de¤erlendirilmelidir. IgG, enfeksiyondan 15-25 gün sonra ve afl›lanmadan >25’den 50 gün sonras›na kadar ortaya ç›kar ve kiflilerin <%33’ü, 10 y›ldan sonra saptanabilir bir IgG düzeyine sahip olmayabilirler. ‹nfantlarda IgG’nin yoklu¤u, konjenital enfeksiyonu d›fllar.

KIZAMIK RUBEOLA (MEASLES)  Tan›mlama

• K›zam›k, Morbillivirus cinsinin Paramyxoviridae ailesinde bulunan k›zam›k virüsleri taraf›ndan oluflturulur. Tek-iplikli RNA virüsüdür. • Virüs, solunum yolu damlac›klar› ile bulafl›r ve maruz kalan kiflilerde solunum yolu epitel hücrelerini enfekte eder. K›zam›k çok bulafl›c›d›r ve neden oldu¤u salg›nlar iyi bilinir. Afl›lanma yoluyla önlebilir bir hastal›kt›r. Tafl›nan enfeksiyonlar, endemik oran›n düflük oldu¤u bölgelerdeki afl›lanmam›fl kiflilere bulafl›r.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir ? • Klinik hastal›k, 10-14 günlük bir inkübasyon süresinden sonra bafllar. Tipik k›zam›k hastal›¤›nda öksürük, burun akmas›, konjunktivit, atefl ve halsizli¤i içeren prodromal semptomlardan 4-5 gün sonra morbilliform döküntüler belirir. Lokal lenfadenopati geliflebilir. Karakteristik enantem olan Koplik lekeleri, döküntüler bafllamadan bir veya iki gün önce yanak mukozas›nda görülür. Beyazlaflm›fl döküntüler, ilk olarak kulaklar›n arkas›nda ve al›nda ortaya ç›kar ve izleyen günlerde, vücut ve ekstremitelere yay›l›rlar. Komplike olmayan k›zam›kta s›kl›kla otitis media, ishal ve pnömoni geliflir. • Hamile kad›nlar k›zam›¤a ba¤l› pnömoni aç›s›ndan daha ciddi risk alt›ndad›rlar. Her ne kadar


1018 Enfeksiyon Hastal›klar› k›zam›k konjenital anormalliklerle iliflkili olmasa da, fetüse bulaflabilir ve yenido¤anlarda hafiften daha ileri derecede enfeksiyonlara yol açabilir. Hücre-arac›l› ba¤›fl›kl›k kusuru olan hastalar, k›zam›k virüsünün neden oldu¤u daha a¤›r pnömoni ve ilerleyici ensefalite karfl› duyarl›d›rlar. Bu hastalar›n, nöron ve glial hücrelerinde tipik inklüzyon cisimcikleri gösterilmifltir. • Ba¤›fl›kl›¤› normal olan hastalarda nörolojik komplikasyonlar nadir görülür. Enfeksiyon sonras› k›zam›k ensefalomiyeliti ve subakut sklerozan panensefalit (SSPE), k›zam›k enfeksiyonunun nadir olarak görülen komplikasyonlar›d›r. • Bir otoimmün reaksiyon olan akut enfeksiyon sonras› ensefalomiyelit, genellikle döküntünün bafllang›c›n› izleyen haftada ortaya ç›kar. Hastalarda sinirlilik hali, nöbetlere do¤ru ilerleyen ruhsal durumda de¤ifliklikler, bilinç ve uyan›kl›k düzeyinin azalmas› (obtundasyon) ve koma görülür. BOS’da lenfositik pleositoz ve protein art›fllar› kaydedilir. Mortalite %20 kadar yüksektir ve sa¤ kalanlarda nörolojik sekeller bulunur. • SSPE, yüksek mortalite oran›na sahip olan ilerleyici nörolojik bir komplikasyondur. Genellikle, primer k›zam›ktan 5-10 y›l sonra ortaya ç›kar. 2 yafl›ndan önce geçirilmifl primer hastal›ktan sonra SSPE daha s›k görülür. Bafllang›c›nda, kiflilik ile göze çarpmayan de¤ifliklikler, entellektüel fonksiyonlarda azalma ve koordinasyon kayb› olur ve bu belirtiler ço¤unlukla ilerler. Ölüm, genellikle bafllang›çtan y›llar sonra gerçekleflir. Karakteristik EEG de¤ifliklikleri (Rodermacker kompleksleri), vard›r. BOS analizlerinde anti-k›zam›k antikorlar›n›n intratekal üretimi ve oligoklonal bantlar saptan›r.

 Laboratuvar Bulgular› • Viral kültür: K›zam›k virüsü solunum yolu, nazofarengeal, konjunktival, kan veya idrar örneklerinden yap›lan hücre kültürlerinden izole edilebilir. • Patoloji/sitoloji: Solunum sistemi, konjunktiva veya enfekte dokulardan (akut veya kronik hastal›kta) elde edilen epitelyum hücreleri ile idrar (hastal›¤›n erken döneminde), intranükleer ve sitoplazmik inklüzyon cisimciklerini içeren, çok çekirdekli dev hücreleri göstermek için boyanabilirler. • Seroloji: Tipik klinik bulgular dikkate al›narak, bir çok enfeksiyona serolojik olarak tan› konulabilir. • K›zam›k virüsüne-spesifik IgM antikorlar›n›n veya çift akut ve konvelesan serum örneklerindeki k›zam›¤a-spesifik IgG antikorlar›n›n, dört kat veya daha fazla art›fl›n›n saptanmas› tan›sald›r. • IgG antikor düzeyleri, döküntünün bafllamas›ndan sonraki haftada artmaya bafllar ve döküntünün ortaya ç›k›fl›ndan sonraki ilk ayda, maksimum düzeye var›r. IgM antikorlar›, genellikle enfeksiyonun ilk haftas›nda saptanabilir ve 2 aydan sonra saptanamayacak düzeylere düfler. • NAA, özellikle immünokompromize hastalardaki MSS enfeksiyonlar›n›n tan›s›nda kullan›fll›d›r.

Ç‹ÇEK HASTALI⁄I (VAR‹OLA V‹RÜSÜ)  Tan›mlama

• Çiçek hastal›¤›, variola virüsü taraf›ndan oluflturulur. Tarihsel olarak çiçek hastal›¤›, belirgin morbidite ve mortalite ile iliflkili yüksek düzeyde bulafl›c› bir viral enfeksiyondur. ‹nsanlar, variola virüsünün bafll›ca do¤al konaklar›d›r. • 1980 y›l›nda uygulanan agresif küresel bir afl›lama, çiçiek virüsünü bertaraf etmifltir. • Vaccinia virüsü kullan›larak yap›lan çiçek virüsü afl›lamas›n›n, hastal›¤› engelleme oran› göreceli olarak yüksek oldu¤undan, yayg›n afl› kullan›m› terk edilmifl ve bu da, hastal›¤a karfl› genifl çapta bir duyarl›l›¤›n dönüflüne yol açm›flt›r. Kayg› verici bir flekilde, labora-


Viral Patojenler Taraf›ndan Oluflturulan Enfeksiyöz Hastal›klar • Çiçek Hastal›¤› (Variola Virüsü)

1019

tuvarda-prolifere edilmifl variola virüsü silah haline getirilmifl ve en çok korkulan potansiyel biyoterör ajanlar›ndan biri olmufltur. • Çiçek hastas› oldu¤undan flüphelenilen herhangi bir kifli, hemen izole edilmeli ve iliflkili halk sa¤l›¤› yetkililerine bildirilmelidir. Olgu incelemesi, tedavinin planlamas› ve tan›sal testler, eyalet ve federal kurulufllar taraf›ndan yap›l›r.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir ? • Çiçek hastal›¤› genellikle, enfeksiyöz damlac›klar›n inhalasyonu ile edinilir ve biyosilah bulafl›n da bu yolla oldu¤u düflünülmektedir. Ateflte artma, bafl a¤r›s› ve halsizlik, döküntüler oluflmadan önce görülür. Tipik döküntüler, maruz kal›nmas›ndan yaklafl›k olarak 10 gün sonra ortaya ç›kar ve hayatta kalanlarda 4-5 gün içerisinde kaybolur. Döküntüler, maküllerden göbeklenmifl püstüllere do¤ru ilerler. 2-3 haftada kona¤›n immün yan›t›, püstüllerin kabuklanmas›na ve lezyonlar›n iyileflmesine neden olur. Ço¤unlukla hayatta kalanlar›n özellikle yüzlerinde yara izi kal›r. • Çiçek hastal›¤›, hastalar›n artm›fl toksisite ve döküntü flekilleri ile, su çiçe¤inden ay›rt edilir. Çiçek hastal›¤›nda deri lezyonlar› eflzamanl› olarak ortaya ç›kar ve yüz ve distal ekstremitelerde daha çok belirgindirler. Su çiçe¤inde ise, deri lezyonlar› dalgalar halinde, farkl› zamanlarda farkl› evrelerde olmak üzere, ilk olarak gövdede ortaya ç›karlar ve merkezden uzaklaflarak yüz ve ekstremitelere yay›l›rlar. Daha fazla hamile kad›nlarda görülen, çiçek hastal›¤›n›n nadir rastlan›lan hemorajik bir flekli tan›mlanm›flt›r. Hastalarda petefliyal döküntüler, fliddetli toksisite ve yüksek mortalite görülür. Daha önceden afl›lanm›fl olan ve ba¤›fl›kl›klar› azalmaya bafllam›fl olan hastalarda, h›zl› bir flekilde iyileflen deri lezyonlar› ile birlikte hafif bir hastal›k görülür.

 Önerilen Kaynak: Viral Patojenler Arvin AM. Varicella-Zoster virus. Clin Microbiol Rev. 1996;9:361-381. Bonnez. W. Chapter 28 Papillomavirus. In Richman DD, Whitley RJ, Hayden FG. Papillomavirus in Clinical Virology. 3rd ed. Washington, DC: ASM Press; 2009. Cohen, JI. Epstein-Barr virus Infection. N Engl J Med. 2000; 343:481-492. Corey L, Wald A. Maternal and neonatal herpes simplex virus infections. N Engl J Med. 2009;361:1376-1385. Crough T, Khanna R. Immunobiology of human cytomegalovirus from bench to bedside. Clin Microbiol Rev. 2009;22:76-98. Glass RI, Parashar UD, Estes MK. Norovirus gastroenteritis. N Engl J Med. 2009;361:1776-1785. Gnann JW, Whitley RJ. Herpes zoster. N Engl J Med. 2002;347:340-346. Guatelli JC, Siliciano RF, Kuritzkes DR, Richman DD. Human Immunodeficiency Virus. In Richman DD, Whitley RJ, Hayden FG. Clinical Virolog, 3rd ed. Washington, DC: ASM Press; 2009. Howley PM, Lowy DR. Chapter 62 Papillomaviruses. In: Knipe DM, Howley PM, eds. Fields Virology. 5th d. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2007. Kimberlin DW, Rouse DJ. Genital herpes. N Engl J Med. 2004;350:1970-1977. Kimberlin DW. Chapter 55, Rubella virus. In: Richman DD, Whitley RJ, Hayden FG. Clinical Virology. 3rd ed.Washington DC: ASM Press; 2009. Knuchel MC, Jullu B, Shah C, et al. Adaptation of the ultrasensitive HIV-1 p24 antigen assay to dried blood spot testing. J Acquir Immune Defic Syndr. 2007;44:247-253. Lambert JS, Harris DR, Stiehm ER, et al. Performance characteristics of HIV- I culture and HIV-1 DNA and RNA amplification assays for early diagnosis of perinatal HIV-1 infection. J Acquir Immune Defic Syndr. 2003;34:512-519. Lane JM, Ruben FL, Neff JM, Millar JD. Complications of smallpox vaccination 1968; national survey in the United States. N Engl J Med. 1969;281:1201-1208. Markowitz LE, Preblud SR, Orenstein WA, et al. Patterns of transmission in measles outbreaks in the United States,1985-1986. N EngI J Med. 1989;320:75-81. Poggio GP, Rodriguez C, Cisterna C, et al. Nested PCR for rapid detection of mumps virus in cerebrospinal fluid from patients with neurological diseases. J Clin Microbiol. 2000;38:274-278. Young NS, Brown KE. Parvovirus B19. N Engl J Med. 2004;350:586-597.


1020 Enfeksiyon Hastal›klar›

PARAZ‹T PATOJENLER‹ TARAFINDAN OLUfiTURULAN ENFEKS‹YON HASTALIKLARI Parazitler, dünya genelinde çok büyük bir hastal›k yükünden sorumlu olan ökaryotik patojenlerdir. Enfeksiyon ve hastal›klar›, özellikle toplumun çok büyük bir k›sm›n›n enfekte olabildi¤i ve ço¤ul patojenlerle oluflan enfeksiyonlar›n görüldü¤ü, geliflmekte olan ülkelerde yayg›nd›r. Endüstrileflmifl ülkelerde, artt›r›lm›fl sa¤l›k hizmetleri ve vektör say›s›n›n kontrolü, parazitik hastal›klar›n yükünü azaltm›fl ama tam olarak sonland›ramam›flt›r. Oral bulafl, enfeksiyonun en s›k yay›lma yoludur; enterik parazitler, parazit enfeksiyonlar›n büyük ço¤unlu¤undan sorumludurlar. Plasmodium spp. gibi, artropodlarla bulaflan parazitler de, çok büyük hastal›k yükünden sorumludurlar. Baz› parazitler, deri yolu ile veya di¤er enfeksiyon yollar› ile oluflabilecek direkt invazyonla bulaflabilirler. AIDS’li hastalar gibi immünokompromize hastalar da, ciddi hastal›klar için büyük risk alt›ndad›rlar. Bir çok parazit hastal›¤›na, enfekte örneklerdeki organizmalar›n direkt saptanmas› ile tan› konulur. Giardia ve Cryptosporidium’un oluflturdu¤u enfeksiyonlar›n tan›s›nda oldu¤u gibi, spesifik bakteriyal antijenlerin saptanmas›, çeflitli ve yayg›n olarak görülen bir çok parazit patojeninin duyarl› ve özgül tan›s›n› sa¤lar. Serolojik testler tan›ya katk›da bulunabilir ve epidemiyolojik tan›lar için kullan›fll› olabilirler. Kültürlerde parazitlerin izolasyonu çok az say›da patojenle s›n›rland›r›lm›flt›r ve rutin tan›da yayg›n olarak kullan›lmamaktad›r. Moleküler tan› teknikleri, tan› ve kesin tiplendirmede giderek önem kazanmaktad›r.

‹NTEST‹NAL PROTOZOONLAR

AMÖB‹YAZ  Tan›mlama • ‹nvaziv amöbiyaza, Entamoeba histolytica protozoonu neden olur. E. histolytica, bafll›ca, Orta ve Güney Amerika, Afrika ve Hindistan’da görülür. • Parazit, d›flk›yla kirlenmifl su veya besinlerin al›nmas›yla bulafl›r. Trofozoitleri, flifle tipi ülserlerin oluflumuna yol açarak, intestinal mukozay› iflgal etme yetene¤ine sahiptirler. Trofozoitler ço¤unlukla karaci¤er olmak üzere beyin, akci¤er ve bunlar gibi uzak organlara ulaflmalar›n› sa¤layan ana dolafl›ma kat›labilirler. Ço¤almalar› esnas›nda baz› amipler, d›flk›yla at›lacak olan kist flekillerine dönüflürler.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir ? • Amöbiyaz, enfekte hastalar›n ~ %90’›nda, semptomatik, kendini-s›n›rlayan bir hastal›k olarak görülürken, hastalar›n yaklafl›k olarak %10’unda semptomatik olarak ortaya ç›kar. Semptomatik olan hastalar›n ço¤unda kanl› olabilen ishal, hafif atefl ve kar›n a¤r›s› gibi belirtilerle ortaya ç›kan GI hastal›k geliflir. Organizmalar dizanteri veya barsak d›fl› hastal›klara neden olacak flekilde intestinal mukozan›n içerisine do¤ru penetre olabilme yetene¤ine sahiptirler. • Semptomatik enfeksiyona karfl› duyarl›l›k, k›smen ba¤›fl›kl›¤a ba¤l›d›r; endemik olmayan bölgelerden gelen turistler, endemik bölgeleri ziyaret ettiklerinde büyük risk alt›ndad›rlar. Asemptomatik hastalarda, E. histolytica’n›n Entamoeba dispar’dan ay›rt edilmesi önemli olabilir. Entamoeba dispar için eradikasyon gerekli de¤ildir fakat E. histolytica “tafl›y›c›l›¤›”, asemptomatik hastal›ktan aylar sonra bile invaziv hastal›¤a do¤ru ilerlemede önemli bir risk oluflturur.


Parazitik Patojenler Taraf›ndan Oluflturulan Enfeksiyon Hastal›klar • Giyardiyaz

1021

 Laboratuvar Bulgular› • Kültür: Amöbiyaz›n tan›s›nda alt›n standart olarak kabul edilen yöntem olup yayg›n olarak uygulanmaz. • Direkt saptama: D›flk›da trofozoit veya kistlerin saptanmas›, en yayg›n kullan›lan tan›sal yöntemdir. Tek d›flk› örne¤inin duyarl›l›¤› <%50’dir. Her gün üst üste toplanm›fl, en az üç d›flk› örne¤i, amöbiyaz› d›fllamak için incelenmelidir. Fagosite edilmifl eritrositlerin saptanmas›, E. histolytica için özgüldür ve E. dispar’dan ay›rt edilmesini sa¤lar. E¤er d›flk› hemen incelenebiliyorsa, h›zl› trofozoitler tuzlu su ile yap›lan yafl preparasyon yöntemi ile tespit edilebilirler. D›flk›n›n mikroskopik incelemesinde, bir çok eritrositin fakat çok az lökositin görülmesi amöbiyaz›n, basilli dizanteriden ay›rt edilmesine yard›m eder. • Seroloji ve antijen testi: E. histolytica antikorlar› için yap›lan indirekt hemaglutinasyon testi, karaci¤er apsesinde %99 duyarl›l›¤a ve barsak hasta¤›nda %88 duyarl›l›¤a sahiptir. Test, y›llarca pozitif olarak kalmakta olup akut ve geçirilmifl enfeksiyonlar›n ay›rt edilmesinde kullan›lmaz. D›flk› antijeninin saptanmas› E. histolytica için duyarl› (%95) ve özgüldür (%93). • Histoloji: Sigmoid ülserlerden al›nan eksüda yaymalar› veya endoskopik biyopsiler olgular›n %50’sinde E. histolytica’y› gösterilebilir. Kal›c› boyama için alt› veya daha fazla lezyondan örnek al›nmal›d›r. Amöbik karaci¤er apsesi için doku tan›s› nadir olarak uygulan›r; görüntüleme yöntemleri ile serolojik ve antijen çal›flmalar›, genellikle bu tan›y› do¤rulayabilir. Örnek al›naca¤› zaman, amibin genellikle apse duvar›nda bulundu¤una, fakat apsenin nekrotik içeri¤inde bulunmad›¤›na dikkat edilmesi gereklidir. Olgular›n <%20’sinde parazitler apse örneklerinde tan›mlanm›fllard›r. • Temel laboratuvar: Atefl (%90), lökositoz, artm›fl ALP, sa¤ üst kadran a¤r›s› ve hassasiyeti (%85) gösteren ve risk faktörlerine sahip olan hastalarda, karaci¤er apsesinden mutlaka flüphelenilmelidir. Sa¤ hemidiyafragmada yükseklik saptanabilir. Karaci¤er apsesi olan bir çok hastan›n (%60), barsak hastal›k öyküsü yoktur; karaci¤er apsesi bulunan hastalar›n <%20-40’›nda d›flk›, O&P (yumurta ve parazit) yönünden pozitiftir. Eozinofili, yayg›n olarak görülmez

G‹YARD‹YAZ

 Tan›mlama • Giyardiyaz, kamç›l› protozoon Giardia lamblia ‘n›n yol açt›¤› enfeksiyondur. Bu patojen, dünya genelinde yayg›n bir da¤›l›ma sahiptir fakat ›l›k iklimlerdeki prevalans› daha yüksektir. • Enfeksiyon en fazla, kistlerin a¤›z yolu ile al›nmas›ndan 2-3 haftal›k bir inkübasyon süresi sonunda bafllar. Ekskistasyon ve olgunlaflmadan sonra trofozoitler, tipik olarak ventral diskleriyle barsak mukozas›n›n kriptalar›na tutunurlar. Barsak mukozas›na penetre olmazlar ve genellikle minimal patolojik de¤iflikliklere neden olurlar; villöz atrofi, a¤›r, kronik hastal›klar geliflebilir. Organizmalar sal›n›r ve yeniden kist oluflturabilirler veya trofozoit olarak d›flk›ya geçebilirler.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir ? • En fazla çocuklar enfekte olurlar. Her ne kadar immünokompromize hastalar a¤›r hastal›k için risk alt›nda iseler de, ço¤u enfeksiyon immünokompetan kiflilerde görülür. • Akut enfeksiyon mide bulant›s›, ifltahs›zl›k ve fliddetli sulu ishalle ortaya ç›kabilir. Sistemik belirti ve semptomlar atefl, halsizlik ve üflüme ile kendini gösterir. Akut faza, ishalin nüksetmesiyle birlikte subakut veya kronik faz efllik eder. Kronik giyardiyazda kilo kayb›, malabsorbsiyon ve elektrolit dengesizli¤i gibi komplikasyonlar görülebilir.

 Laboratuvar Bulgular› • Direkt saptama: D›flk›da O&P testi, alt› örne¤e kadar mutlaka uygulanmal›d›r. Organiz-


1022 Enfeksiyon Hastal›klar› malar, kronik enfeksiyonlarda aral›kl› olarak sal›nabilirler. D›flk› santrifüjleme ile konsantre edilmelidir; kal›c› boyalar haz›rlanmal›d›r. Duodenal aspirasyonla veya enterik ipe ba¤l› bir kapsülle al›nan duodenal mukusun incelenmesi, d›flk› O&P testine yard›mc› bir test olarak kullan›labilir. • Seroloji: Pozitif sonuçlar, akut ve geçirilmifl enfeksiyonlar aras›ndaki fark› ay›rt edemediklerinden tan› için kullan›fll› de¤illerdir. • Antijen saptamas›: D›flk›da antijen saptamas› veya floresan boyama, Giardia’n›n h›zl›, duyarl› ve özgül tan›s›na olanak sa¤lar; duyarl›l›¤›, rutin O&P incelemesinden daha yüksektir. Antijen testi, O&P testi yerine kullan›lmamal›d›r. Giyardiyaz› d›fllamak için, antijen testi ile çok say›da örnek incelenmelidir.

KOKS‹D‹YA ENFEKS‹YONLARI  Tan›mlama Koksidiya enfeksiyonlar›, Cryptosporidium parvum, Isospora belli ve Cyclospora cayetanensis’i kapsayan koksidiyan parazitler taraf›ndan oluflturulurlar. Bu parazitler AIDS’li hastalarda fliddetli ishale neden olabilirler, GI sistemin mikrovillüslü epitel hücrelerini enfekte ederler. • Kriptosporodiyoz, ço¤u enfekte hastada oluflan çok bulafl›c› ve ishalli bir hastal›kt›r. Salg›nlar›n gündüz bak›m merkezleri ve su ile yap›lan e¤lence etkinlikleri ile olan iliflkisi tan›mlanm›flt›r. ‹lkbahar, insidans›n zirve yapt›¤› zamand›r. • ‹nsanlar, Isospora belli ile oluflan enfeksiyonlar için bilinen tek rezervuard›rlar. Yay›l›m› küreseldir, fakat en yüksek prevalans, tropikal ve subtropikal bölgelerde görülür. Isospora’n›n ookistleri, sal›nd›ktan günler sonra çevrede enfeksiyöz flekillere do¤ru olgunlafl›rlar, bu nedenle kifliden-kifliye bulafl, daha az etkilidir. • Cyclospora enfeksiyonu olas›l›kla, kontamine suyun içilmesi ile edinilir. Cyclospora ookistlerinin sal›nd›ktan günler sonra çevrede enfeksiyöz flekillere olgunlaflmalar› nedeni ile direkt olarak kifliden-kifliye bulaflma, yayg›n olarak görülmemektedir. Cyclospora, geliflmekte olan ülkelerde ya¤murlu sezonlar döneminde endemik hastal›klara yol açabilir. Epidemik hastal›k geliflmifl ülkelerde çok iyi tan›mlanm›flt›r; genellikle, d›flk› ile kontamine olmufl g›dalar›n tüketilmesiyle iliflkilendirilir.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir ? • Koksidiyal enfeksiyonlar sulu ishal, krampl› kar›n a¤r›s› ve ifltahs›zl›k ile ortaya ç›kar ve ço¤unlukla non-spesifik semptomlar görülür. Genellikle d›flk›da eritrosit ve lökosit bulunmaz. ‹mmünokompromize hastalarda kronik ve aral›kl› ishal ile seyreder.

 Laboratuvar Bulgular› • Direkt saptama: Koksidiyan protozoon patojenlerinin saptanmas›nda rutin O&P incelemesi duyarl› de¤ildir. Hepsi aside-dirençlidir ve modifiye edilmifl aside-dirençli boyama yöntemi kullan›larak d›flk›da saptanabilirler. Enfeksiyonu d›fllamak için çok say›da d›flk› örne¤i incelenmelidir. Boyaman›n duyarl›l›¤›, konsantrasyon teknikleriyle artt›r›labilir. Cyclospora’n›n boyanmas› de¤iflkenlik gösterebilir fakat Cyclospora, kendisinin karakteristik otofloresans›yla saptanabilir. • Histoloji: Duodenal veya proksimal jejunal mukoza biyopsisi, d›flk›n›n aside-dirençli boyamas› ile negatif oldu¤unda, Isospora’ya iflaret eder.


Parazitik Patojenler Taraf›ndan Oluflturulan Enfeksiyon Hastal›klar • Mikrosporidiyaz

1023

• Seroloji ve immünoloji: DFA boyama teknikleri, aside-dirençli boyamaya oranla saptamay› artt›rmak için tan›mlanm›fllard›r. Ticari olarak bulunabilen EIA yöntemleri de duyarl› ve özgül tan›ya olanak sa¤lar. Cryptosporidium, Giardia ve E. histolytica gibi bir çok barsak parazitinin birlikte saptanabilmesi için kombine edilmifl reaktiflerle oluflturulmufl kitler mevcuttur. • Temel laboratuvar: Isospora enfeksiyonlu hastalarda, eozinofili görülebilir.

M‹KROSPOR‹D‹YAZ  Tan›mlama

• Microsporidia’lar, çok say›da omurgal› ve omurgas›z türleri enfekte edebilme kapasitesine sahip olan zorunlu hücre-içi organizmalard›r. Enterocytozoon bieneusi, en yayg›n insan patojenidir. • Enfeksiyon genellikle, microsporidia’n›n oral yolla al›nmas›, nadiren inhalasyon yolu ile edinilir.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir ? • E. bieneusi, AIDS’li hastalar›n önemli bir patojeni olarak ortaya ç›km›flt›r. Klinik hastal›k s›k sulu ishal, mide bulant›s› ve ifltahs›zl›k ile birlikte, Cryptosporidium ve Isospora ile oluflan klinik enfeksiyona benzer özellikler gösterir. D›flk› kanl› de¤ildir. ‹shal komplikasyonlar› dehidratasyon, hipovolemi, elektrolit düzensizlikleri ve malabsorbsiyon ile birlikte fliddetli olgularda görülebilir. ‹ntestinal mikrosporidiyazl› olduklar› kan›tlanm›fl önemli say›da hasta, Cryptosporidium ile de koenfekte olabilirler. Microsporidia, AIDS hastalar›n›n alt solunum yolu sekresyonlar›nda tan›mlanm›flt›r. • Ba¤›fl›kl›k sistemi sa¤lam olan hastalarda, kendini-s›n›rlayan barsak hastal›¤› tan›mlanm›flt›r. E. bieneusi d›fl›ndaki mikrosporidia’lar›n barsak d›fl› mikrosporidiyazdan sorumlu olmalar› ola¤and›r (ör., keratokonjunktivit, hepatit, sklerozan kolanjit, peritonit, solunum yolu enfeksiyonu, sinüzit, miyozit, böbrek hastal›¤›).

 Laboratuvar Bulgular› • Direkt saptama: EM, enfeksiyonu do¤rulamak ve tür ay›r›m› yapmak için alt›n standart olarak kabul edilen yöntemdir. D›flk›da microsporidia’n›n saptanmas› için çeflitli modifiye edilmifl trikrom boyalar tan›mlanm›flt›r. Artefaktlardan kaç›nmak için d›flk› yaymalar›, çok ince olarak haz›rlanmal›d›rlar. Kalkoflor gibi optik parlaklaflt›r›c› ajanlar, d›flk›daki microsporidia’lar› boyarlar fakat özgül de¤illerdir. • Histoloji: Microsporidia’lar H&E, periyodik asit-Schiff ve gümüfl boyalar gibi çok say›da histolojik boya ile tan›mlanabilirler. Boyama her zaman sonuç vermeyebilir. Tespit, lam›n örneklerin yüzeylerine dokunarak al›n›p boyand›¤›, “touch” preparasyonlar›n incelenmesi ile artt›r›labilir.

SESTODLAR (TENYALAR) Tenyalar, helmintlerin alt s›n›f› olan Sestodlar’dand›r. Sestodlar bütün omurgal›lar› enfekte ederler ve bir ço¤u omurgas›z ara konaklara sahiptirler. Klinik hastal›k, parazitlerin eriflkin ve larva flekilleri taraf›ndan oluflturulabilir. Tenyalar, skoleks olarak adland›r›lan özel yap›larla, ince barsa¤›n mukozas›na tutunurlar. Sestod enfeksiyonlar›n›n tan›s›, genellikle enfekte hastalar›n d›flk›lar›nda yumurtalar›n, larval formlar›n veya proglotidlerin bulunmas› ile konulur. Çeflitli türlerin eriflkin tenya solucanlar›, distal uçlar›ndan eriflkin proglotidleri saçarak, metrelerce uzunlu¤a ulaflabilir. Proglotidler ç›plak gözle görülür, ço¤unlukla hasta taraf›ndan tan›n›r ve tan›mlama için getirilirler.


1024 Enfeksiyon Hastal›klar›

SI⁄IR TENYASI (TAENIA SAGINATA)  Tan›mlama • S›¤›r tenyas› hastal›¤›, Taenia saginata’n›n canl› metasestodlar›n›n (sistiserkus) yenilmesi ile oluflur.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir ? • Bir çok tenya enfeksiyonu asemptomatiktir fakat a¤›r enfeksiyonlarda barsak, safra yolu veya pankreas t›kanmas› oluflabilir.

 Laboratuvar Bulgular› • Direkt saptama: Hastalar›n %50-75’inin d›flk›s›nda saptanan yumurtalar, Taenia solium’un (özel bilgi için afla¤›daki bafll›¤a bak›n›z) yumurtalar›ndan ay›rt edilemez. Kesin tan›, genellikle gebe proglotidlerin uterin morfolojisinin incelenmesi ile yap›l›r. T. saginata proglotidleri, anüsden geçtikten sonra d›flar› ç›karak yumurtalar›n› perianal deriye b›rakt›klar› için, perineal veya perianal deriden bir swab veya selofan bant kullan›larak yumurtalar›n›n toplanmas›, saptamay› oldukça artt›rabilir. • Temel laboratuvar: Eozinofiller hafifçe yükselebilir.

S‹ST‹SERKOZ (DOMUZ TENYASI, TAENIA SOLIUM)  Tan›mlama

• Domuz tenyas› hastal›¤›, Taenia solium’un canl› metasestodlar›n›n (sistiserkus) veya yumurtalar›n›n a¤›zdan al›nmas› ile oluflur. Bunun sonucunda, ince barsa¤›n eriflkin tenya enfeksiyonu geliflir.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir ? • Eriflkin domuz tenyalar› ile oluflan bir çok enfeksiyon asemptomatiktir fakat a¤›r enfeksiyonlarda barsak, safra yolu veya pankreas t›kanmas› görülebilir. • Nörosistiserkoz, larvalar›n hematolojik olarak beyine yay›l›m›yla meydana gelir. Sistiserkoz, endemik bölgelerde, kafatas› içi kitlelerinin önemli bir nedenidir.

 Laboratuvar Bulgular› Sistiserkoz tan›s› epidemiyolojik, görüntüleme, histopatolojik ve laboratuvar incelemelerinin birlikteli¤i ile konulur. • Direkt saptama: Saptama genellikle d›flk›dan yumurtalar›n, proglotidlerin, strobila veya bafllar›n›n tan›mlanmas› ile yap›l›r. Tenya, O&P incelenmesi ile tan›mlanabilir fakat T. saginata’n›n yumurtalar›ndan ay›rt edilemez. Tür tayininde, gebe proglotidlerinin uterin morfolojisi gibi, eriflkin tenyalar›n incelenmesine gereksinim duyulur. • Seroloji: Saptanabilir antikorlar›n varl›¤›, sistiserkuslar›n say›s› ve durumlar›na ba¤l›d›r. Özellikle dejenere kistlerin bulundu¤u olgularda, nörosistiserkozun tan›s› için serumda antikor saptanmas›, BOS testinden daha duyarl› olabilir. ELISA ile kalsifiye olmufl veya çok az kisti olan hastalar›n %75-80’inde, fliddetli MSS hastal›¤› olan hastalar›n ise %93’ünde serum veya BOS antikorlar› saptan›r. Enzim-arac›l› immünoelektro-transfer blot (EITB) yöntemi, serum veya BOS’da ço¤ul MSS lezyonlar› varsa >%94 oran›nda, tek lezyon bulunuyorsa ~ %72 oran›nda duyarl›l›k/özgüllü¤e sahiptir. Tedaviyi de¤erlendirmede, titrelerdeki de¤ifliklikler güvenli de¤ildir. Soliter MSS lezyonu, sürekli olarak antikor üretimini uyarmayabilir.


Parazitik Patojenler Taraf›ndan Oluflturulan Enfeksiyon Hastal›klar • Entorabiyaz

1025

• Temel laboratuvar: Eozinofiller hafifçe yükselmifl olabilir. ESR’de anlaml› bir art›fl normal de¤ildir ve baflka bir tan›y› düflündürür. • BOS Bulgular›: Artm›fl eozinofil (olgular›n %10-77’sinde), artm›fl mononükleer hücre (≤300/μL), hafifçe artm›fl protein, normal veya biraz düflük glukoz düzeyi saptan›r; parazit görülmez.

NEMATODLAR (YUVARLAK SOLUCANLAR) Çeflitli nematod türleri taraf›ndan GI enfeksiyon oluflturulabilir. Barsak nematodlar›n›n yumurta ve larvalar› d›flk›ya kar›fl›r veya perianal deride difli solucanlar taraf›ndan biriktirilebilirler. Baz› türlerin yumurtalar›, direkt fekal oral bulaflma ile enfektif iken, di¤er baz› türlerin yumurtalar›n›n ise, larvalar›n›n deriye penetre olarak girip enfeksiyona neden olabilmes› için toprakta belirli bir süre olgunlaflmaya gereksinimleri vard›r.

ASKAR‹YAZ (ASCARIS LUMBRICOIDES)  Tan›mlama • Ascaris lumbricoides, genifl yay›l›ma sahip olan büyük, yuvarlak barsak solucan›d›r. • Embriyonlu yumurtalar a¤›zdan al›nd›ktan sonra aç›l›r ve ikinci fazdaki larvalar›n› barsak bofllu¤una salarlar. Bunlar, barsak mukozas›n›n kapiller ve lenfatiklerine penetre olurlar. Dolafl›m sistemini ile, dördüncü faz larva haline geliflecekleri akci¤erlere ulafl›rlar. Dördüncü fazdaki larvalar trakeaya göç eder ve oradan yutulurak tekrar olgunlaflacaklar› ince barsa¤a dönerler.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir ? • Ço¤u enfeksiyon asemptomatiktir veya hafif, spesifik olmayan pulmoner veya abdominal semptomlara neden olabilirler. Semptomlar immün yan›t, larval göç etkileri, çok fazla solucan say›s› ve beslenme nedeni ile geliflebilir. Göç esnas›nda pnömoni (ör., Loeffler sendromu) geliflebilir. Yüksek say›da solucan yükü nedeni ile, malnütrisyon veya barsak, safra veya pankreas t›kanmas› oluflabilir. Mide bulant›s›, kusma, ishal ve di¤er durumlar görülebilir.

 Laboratuvar Bulgular› • Direkt saptama: Yumurtalar›n O&P incelemesiyle tan›mlanmas›, tan› koymada klasik yöntemdir. Larvalar ara s›ra balgam veya gastrik aspiratlarda görülebilirler. Primer enfeksiyonla iliflkili pnömonide, d›flk› incelenmesinde yumurta bulunmayabilir. • Radyoloji: Pnömoni anormallikleri geçici olabilir. • Temel laboratuvar: Semptomatik hastal›k esnas›nda, eozinofilik reaksiyonlar çok fazla görülür.

ENTEROB‹YAZ (KILKURDU ENFEKS‹YONU, ENTEROBIUS VERMICULARIS)  Tan›mlama • Enterobius vermicularis, genifl yay›l›ma sahip olan ufak, yuvarlak bir solucand›r. Enterobiyaz ›l›man iklimlerde daha s›k görülebilir.


1026 Enfeksiyon Hastal›klar› • Difli solucanlar, geceleyin anüsün d›fl›na ç›karak embriyonlu yumurtalar›n› perianal deriye b›rak›rlar. Solucanlar yumurtalar›n›n içerisinde üç larvan›n bulundu¤u enfektif faza do¤ru geliflirler. Solucan ve yumurtalar anüs kafl›nt›s›na neden olurlar. Kona¤›n parmaklar›, fekal-oral bulafl› kolaylaflt›racak flekilde, kafl›rken kontamine olabilir. Bir kere a¤›z yoluyla al›nd›klar›nda yumurta aç›l›r ve kal›n barsakta olgun solucanlara dönüflürler. Difli solucanlar günde 10.000’in üzerinde yumurta üretebilirler.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir ? • Kötü hijyen ve kalabal›k ortamlar haz›rlay›c› faktörlerdir. • Ço¤u enfeksiyon asemptomatiktir. Perianal kafl›nt› en s›k görülen semptomdur.

 Laboratuvar Bulgular› • Direkt saptama: Eriflkin difli solucanlar›n ve yumurtalar›n›n saptanmas›, al›fl›lm›fl olan tan› yöntemidir. D›flk›ya sal›n›mlar› nispeten yayg›n olmad›¤› için, örneklerin al›nmas›nda bir selofan bant veya “k›lkurdu küre¤in›n” (ufak plastik kürek) kullan›lmas› önerilir. Geceleri veya sabah erken saatlerde çok say›da örnek al›nmas› önerilir. Üç örnek olgular›n %90’›n›n, befl örnek ise olgular›n %95’inin saptanmas›na olanak sa¤lar. • Temel laboratuvar: K›lkurdu enfeksiyonlar› eozinofili ile iliflkili de¤ildir.

STRONG‹LO‹D‹YAZ (STRONGYLOIDES STERCORALIS)  Tan›mlama • Parazitik yuvarlak solucan Strongyloides stercoralis, tropikal ve subtropikal bölgelerde genifl bir da¤›l›ma sahiptir.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir ? • Strongilodiyaz, geçmiflteki lokal hastal›k prevalans›na bak›lmaks›z›n, herhangi bir zamanda endemik bir bölgeye seyahat eden herhangi bir hastada mutlaka düflünülmelidir. Di¤er enfeksiyon oluflturan barsak parazitlerine ev sahipli¤i yapan hastalarda oldu¤u gibi, ço¤u enfekte hasta asemptomatiktir veya minimal, spesifik olmayan semptomlar sergilerler. Hastalar epigastrik a¤r›, fliflkinlik, haz›ms›zl›k, ishal (bazen kanl›) ve kab›zl›ktan yak›nabilirler. Kronik enfeksiyonlu hastalar ürtiker döküntüler veya dermal tabakalarda larvalar›n göçü nedeniyle, larva currens sendromlar› gelifltirebilirler. • HIV ve HTLV-1 enfeksiyonlar›n› içeren immün yetersizli¤i olan hastalarda, hiperenfeksiyon sendromu geliflir. Hiperenfeksiyon sendromu fliddetli kanl› ishal, malnütrisyon ve barsak disfonksiyonu ile sonuçlanabilir. Barsak mukozas›nda meydana gelen hasardan dolay› septik komplikasyonlar geliflebilir. Hiperenfeksiyon sendromunda, pnömoni ve pulmoner hemorajiyi kapsayan pulmoner komplisayonlar yayg›n olarak görülür. Gram-negatif veya miks bakteriyal menenjitlerde, MSS tutulumu görülebilir. • S. stercoralis larva morfolojilerinin çengelli solucanlar›nkileri ile benzer oldu¤una dikkat ediniz ve e¤er endemik enfeksiyon ikisi için de olas› ise, çok dikkat edilmelidir.

 Laboratuvar Bulgular› • Direkt saptama: D›flk›da birinci fazdaki rabditiform larvalar›n tan›mlanmas›, tan› için primer yöntem oluflturmufltur fakat duyarl›l›¤› asemptomatik, komplike olmayan hastalarda s›n›rl›d›r. Tek d›flk›da O&P incelemesinin duyarl›l›¤› ise %30-60 aras›ndad›r. Duyarl›l›k,


Parazitik Patojenler Taraf›ndan Oluflturulan Enfeksiyon ... • Kan Trematodlar›: fiistozomiyaz

1027

çok say›da O&P incelemeleri ile artt›r›labilir. Ayr›ca endoskopi veya di¤er yöntemlerle al›nm›fl olan duodenal s›v›n›n incelenmesi ile de duyarl›l›k artt›r›labilir (duyarl›l›k: %6080). Hiperenfeksiyon sendromunda, eriflkin ve lavral flekiller, etkilenmifl çeflitli organlarda saptanabilir. • Seroloji: Kullan›fll› olabilir farkl› antijen preparasyonlar›n› temel alan farkl› testlerin performanslar› henüz standardize edilmemifltir. • Temel laboratuvar: Enfekte hastalar›n ~%70’inde eozinofili görülür.

KAN TREMATODLARI: fi‹STOZOM‹YAZ  Tan›mlama • fiistozomiyaz, Schistosoma cinsindeki türler taraf›ndan oluflturulan enfeksiyondur. En önemli patojenler Schistosoma mansoni, Schistosoma japonicum ve Schistosoma haematobium’dur. fiistozomiyaz›n tropikal ve subtropikal bölgelerde oldukça genifl bir co¤rafik da¤›l›m› bulunur. • ‹nsanlar enfekte bir su kayna¤›na dalarlarken veya yüzerlerken, serkaryalar›n derilerine penetre olmalar› ile enfeksiyonu kaparlar. Ço¤u hastal›k belirtileri, kona¤›n ba¤›fl›kl›k sisteminin solucan ve yumurtalar›na karfl› gösterdi¤i reaksiyonlara ba¤l›d›r.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir ? • Serkaryal dermatit, kontamine suya maruz kalan derinin kafl›nt›l› papüler döküntüsü olup, akut enfeksiyonun s›k görülen bir belirtisidir. Dermatit, genellikle S. mansoni ve S. haematobium ile iliflkilidir. Akut enfeksiyonun semptomlar›, maruz kald›ktan 2-4 hafta sonra geliflir ve en fazla S. japonicum ve S. mansoni enfeksiyonlar› ile birlikte görülürler. Semptomlar aras›nda atefl (Katayama atefli), üflüme, terleme, kar›n a¤r›s›, ishal, bafl a¤r›s› ve öksürük bulunur. Hepatosplenomagali ve lenfadenopati görülebilir. Eozinofilinin görülmesi tipiktir. Akut enfeksiyonun tan›s› için biyopsi veya serolojik testler kullan›l›r. • Do¤u kan kelebe¤i olarak da bilinen S. japonicum, Japonya, Çin, Endonezya ve Filipinler’de rastlan›r. Klinik semptomlar, S. mansoni enfeksiyonunda görülenlere benzer olup, difli-erkek çiftlerinin çok yüksek yumurta üretimi nedeniyle daha fliddetli olabilirler. Hepatosellüler ve kolorektal kanser, S. japonicum enfeksiyonu ile iliflkilendirilmifltir. Kal›n barsaklarda fliddetli hastal›¤›n görülmesi tipiktir. Bu, alt abdominal a¤r›, tekrarlayan ishal ve kab›zl›kla iliflkili olabilir. S. mansoni’ye benzer flekilde hepatosplenik hastal›k, daha fliddetli ve yayg›n olarak görülür. MSS hastal›¤› çok çeflitli semptomlarla birlikte, hastalar›n <%5’inde ortaya ç›kar. • S. haematobium, Nil nehri vadisinde görülür. Enfeksiyondan sonra larvalar ço¤unlukla hemoroidal ve pudendal venler arac›l›¤› ile göç ederek, vezikal ve pelvis pleksuslar›na yerleflirler. Yumurtalar daha fazla mesane ve distal üreterlere gömülürler ve bunun sonucunda fibroz ve ülserasyonlar oluflur. Kalsifikasyon, belirgin hematüri, obstrüktif üropati, böbrek yetmezli¤i, kronik bakteriyal UTI ve mesane kanseri fliddetli ürolojik hastal›¤›n komplikasyonlar›d›r. Serviks, vajina ve vulvada yo¤un yumurta birikimi ile birlikte yayg›n genital tutulum vard›r. K›r›lgan, “kum y›¤›n›” (sandy patches) tarz›nda kabart›lar alt genital sistemde tarif edilmifltir. Salmonella türleri ile oluflan bakteri enfeksiyonlar› geliflebilir. S. haematobium’un yol açt›¤› flistozomal apandisit çok iyi tan›mlanm›flt›r. Portal fibroza ba¤l› hepatosplenomegali, ayr›ca pulmoner, MSS ve kardiyak hastal›klar da tan›mlanm›flt›r fakat yayg›n olarak görülmezler.


1028 Enfeksiyon Hastal›klar›

 Laboratuvar Bulgular› • Direkt saptama: Yumurtalar görülebilir fakat akut enfeksiyondan sonraki ilk birkaç ayda kaybolabilirler. Yumurtalar, S. mansoni ve S. Japonicum enfeksiyonlar›nda en s›k d›flk›da bulunurlar. S. haematobium tan›s› için ideal olarak, yumurta at›l›m›n›n en yüksek oldu¤u ö¤le ve ö¤leden sonra saat 3 aras›nda al›nm›fl olan idrar örnekler kullan›lmal›d›r. Ayr›ca tan› için, fazla say›da örne¤in incelenmesi önerilir. • Yumurta morfolojisi, tedavide önemli rehber olabilecek türlerin tan›m› için kullan›l›r. • Not: S. haematobium yumurtalar› d›flk›da, S. mansoni yumurtalar› ise özellikle a¤›r enfeksiyonlarda bazen idrarda bulunur. Tedavi edilmifl hastalarda, iyileflmenin devam etti¤inden emin olmak için, en az 1 y›l O&P incelemeleri yap›lmal›d›r. • Histoloji: Hafif veya inaktif enfeksiyonlar›n tan›s› için rektal veya mesane biyopsilerinin yap›lmas› faydal›d›r. D›flk› veya idrar O&P incelemeleri negatif olduklar›nda, boyanmam›fl rektal veya mesane mukozalar›n›n mikroskopik incelenmesinde, canl› veya ölü yumurtalar ve granülamatöz lezyonlar görülebilir. Etkilenmifl organlardaki yumurtalar biyopsi ile tan›mlanabilir. • Seroloji: Serolojik testler, endemik olmayan bölgelerdeki hasta enfeksiyonlar›n›n tan›s›nda ya da düflük yumurta say›s›n›n bulundu¤u enfeksiyonlardaki bir tan›y› desteklemek için kullan›fll› olabilirler. ‹mmünoblot yöntemi ile do¤rulanm›fl, özgül bir ELISA yönteminin kullan›lmas› önerilmektedir. Pozitif bir seroloji sonucu, akut ve kronik enfeksiyonlar› ay›rt etmek için kullan›fll› de¤ildir. • Antikor saptamas›: Daha umut verici olabilir fakat kullan›fll›l›¤›, di¤er helmint parazitleriyle olan çapraz-reaksiyonlar ve düflük özgüllü¤ü nedeni ile s›n›rl›d›r. S. mansoni, S. japonicom, ve S. haematobium için tarif edilmifl olan duyarl› ve özgül yöntemler tan›mlanm›flt›r. fiistozoma antijenlerini saptayan bir immünoblot deneyinin, yüksek duyarl›l›k (~%95) ve özgüllü¤e (~%100) sahip oldu¤u bildirilmifltir. • Temel laboratuvar: Eozinofili, akut olgular›n %20-60’›nda görülür. ESR artm›flt›r. Hematüri, S. haematobium enfeksiyonun önemli bir erken belirtisidir. ‹mmünoglobulin düzeyleri, özellikle IgE, yükselmifltir. Karaci¤er fonksiyon testleri, kronik enfeksiyonlarda bile, genellikle normal düzeylerdedir. Akci¤er (öksürük, hemoptizi, pulmoner hipertansiyon), beyin (nöbetler) ve omurilik (miyelopati) gibi di¤er organlar›n inflamatuvar hasarlar› ile iliflkili belirti ve semptomlar ortaya ç›kabilir. Anemi, eozinofili, artm›fl serum globulini ve azalm›fl albumin, hematüri, proteinüri, hidronefroz ve skuamöz hücreli mesane kanserleri de görülebilir.

KAN VE DOKU PARAZ‹TLER‹ Bu parazitler bafll›ca, sistemik veya dokuya spesifik hastal›klara neden olurlar ve deri veya müköz membranlara direkt invazyon, oral veya vektör bir böcek yolu ile bulaflabilirler. Ço¤u enfeksiyonun kesin tan›s›, kan veya dokulardaki parazitlerin direkt tan›mlanmalar› temel al›narak konulabilir.

BABEZ‹YOZ

 Tan›mlama • Amerika Birleflik Devletleri’nin Kuzeydo¤u ve Büyük Göller eyaletlerinde görülen ço¤u babeziyoz olgusu, Babesia microti taraf›ndan oluflturulur. Di¤er Babesia türleri, Avrupa’da oldu¤u gibi, Amerika Birleflik Devletleri’nin di¤er bölgelerinde de enfeksiyonlara neden olur ve bu enfeksiyonlar, klinik görünümleri bak›m›ndan farkl›l›klar gösterebilirler.


Parazitik Patojenler Taraf›ndan Oluflturulan Enfeksiyon Hastal›klar • Leiflmanyaz

1029

• B. microti, Lyme boreliyozunun ve insan granülositik erlifliyozunun da vektörü olan, Ixodes scapularis kenesiyle bulafl›r. Seksüel ço¤alma kenede gerçekleflir. Bulafl›c› flekil, kan emme s›ras›nda kona¤a girdikten sonra, aseksüel ço¤alman›n gerçekleflece¤i eritrositlere ulafl›r.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir ? • Birçok Babesia enfeksiyonun asemptomatik veya subklinik olmas› ola¤and›r. Semptomatik enfeksiyonlarda, ateflle birlikte grip-benzeri semptomlara efllik eden terleme ve üflüme, halsizlik, yorgunluk, güçsüzlük ve eklem a¤r›lar›, genellikle kene ›s›rmas›ndan sonraki ilk ay veya transfüzyon sonras› 1-2. ay bafllang›çl› olarak görülür. Atefl ve fliddetli semptomlar, genellikle birkaç hafta içerisinde düzelir fakat daha hafif halsizlik ve yorgunluk aylarca geçmeyebilir. • Aspleni ve di¤er immünokompromize flartlardaki kiflilerde hastal›k a¤›r seyredebilir. Bu hastalarda hemoliz ve sar›l›k, anemi, böbrek yetmezli¤i, DIC, ARDS, hipotansiyon ve di¤er komplikasyonlara yol açabilecek yüksek parazitemi düzeyleri geliflebilir. • Babesia divergens ile oluflturulan enfeksiyonlar, neredeyse her zaman dala¤› al›nm›fl hastalarda görülür. Hastal›k h›zl› bir flekilde ilerler, kötüleflebilir ve yüksek mortalite oran›na sahiptir. 1-4 ayl›k bir inkübasyon süresinden sonra yüksek atefl, halsizlik, bafl a¤r›s›, hipotansiyon, sar›l›k, intravasküler hemoliz ve böbrek yetmezli¤i oluflabilir. ‹shal, mide bulant›s› ve kusma en çok göze çarpan semptomlard›r. Hastalar›n yaklafl›k olarak %50’sinde, semptomlar›n bafllang›c›ndan sonra koma ve ölüm gerçekleflir.

 Laboratuvar Bulgular› • Direkt saptama: Ço¤u tan›n›n konulmas›nda, ince ve kal›n kan yaymalar›n›n incelenmesinden yararlan›l›r. Enfeksiyon ancak çok say›da yayma preparat›n incelenmesi ile d›fllan›r. Parazitler, eritrositlerin içinde veya d›fl›nda görülebilirler. • Seroloji: Duyarl›l›k ve özgüllü¤ü yüksek olmad›¤› için kullan›m› s›n›rl›d›r. Serolojik testler, 2-4 hafta içerisinde pozitifleflir. IFA IgM, akut bir enfeksiyonu gösterir. IgG titresi ≥1:64, geçirilmekte olan ya da geçirilmifl enfeksiyonlar için pozitif olarak de¤erlendirilir, IgG ≥1:1024 de¤erleri ise ço¤unlukla akut hastal›kta gözlenir. Akut ve iyileflme dönemlerinde al›nan serum titrelerindeki dört katl›k ya da daha yüksek bir art›fl, akut enfeksiyona iflaret eder. Yüksek titreler, semptomlar›n düzelmesinden y›llar sonra bile varl›klar›n› sürdürebilirler. Serolojik testler, otoimmün ve ba¤ dokusu hastal›klar›nda oldu¤u gibi, Kolorado kene hummas›, Plasmodium türleri, Rickettsia ve di¤er patojenlerle, çapraz-reaksiyonlar verebilir. • Temel laboratuvar : Hemolitik anemi, günden aylara kadar sürebilir; ço¤u hastada trombositopeni görülür. B. burgdorferi (Lyme hastal›¤›) ve A. phagocytophilum (HGA: insan granülositik anaplazmoz) ile ayn› anda meydana gelebilecek enfeksiyonlar da de¤erlendirilmelidir. Hastalar primer babeziyozun komplikasyonlar› bak›m›ndan, koagülasyon, renal, karaci¤er ve pulmoner fonksiyon testleri ile yak›ndan izlenmelidirler.

LE‹fiMANYAZ  Tan›mlama

• Leiflmanyaz, Leishmania cinsinin protozoon türleri ile (20’den fazla) oluflan, çok genifl ve çeflitli hastal›klar› tan›mlamak için kullan›l›r. Hastal›k, difli tatarc›klar›n (Amerika’da Lutzomyia cinsi ve di¤er yerlerde Phlebotomus) ›s›rmas› ile bulafl›r. • ‹nsanlarda hastal›k, patojenin amastigot fleklinin hücre-içi proliferasyonu ile meydana gelir.


1030 Enfeksiyon Hastal›klar›

 Kimlerden fiüphelenilmelidir ? Leiflmanyaz›n kütanöz (fiark ç›ban›), mukozal ve vissera olmak üzere üç yayg›n sendromu bulunur. Epidemiyoloji ve klinik özellikleri, özgün bölgelerdeki endemik olan tür ve vektörlere ba¤l›d›r. • Kütanöz leiflmanyazda vektörler, Phlebotomus (tatarc›k) sinekleridir. Is›rman›n oldu¤u yerde bir nodül geliflir ve sonuçta, taban› granülasyon tabakas› ile kapl›, kabar›k, ›slak, ülserleflmifl lezyonlar oluflur. Kuru lezyonlar, tipik olarak daha ufakt›rlar ve kabuk ba¤lam›fllard›r. Kütanöz lezyonlar›n iyileflmesi, geride atrofik bir yara b›rakacak flekilde, haftalar veya aylarca sürer. Baz› hastalarda, atefl ve sistemik semptomlar, ayr›ca bölgesel adenopatiler de geliflebilir. Afrika’da Leishmania aethiopica, Güney Amerika’da ise Leishmania amazonensis taraf›ndan oluflturulan yayg›n kutanöz leiflmanyaz, plak ve nodül oluflumlar› ile genifl amastigot yay›l›m›na yol açar. • Mukozal leiflmanyaz (espundiya) sadece Amerika k›tas›nda görülür. Hastalar›n ufak bir bölümünde ise mukozal leiflmanyaz, primer kutanöz leiyflmanyaz›n iyileflmesinden aylar veya y›llar sonra geliflir. Nazal mukozada ülserasyonlar oluflur ve bunu dudak, yumuflak damak, farenks ve di¤er komflu dokular›n tutulumu izleyebilir. • Visseral leiflmanyaz, Latin Amerika’da Leishmania chagasi ve Akdeniz bölgeleri ile Afrika ve Asya’da ise Leishmania donovani ve Leismania infantum taraf›ndan oluflturulur. Ço¤u enfeksiyon asemptomatiktir veya sadece hafif semptomlarla ortaya ç›kar. Hastalar›n küçük bir k›sm› ise, atefl, halsizlik, kilo kayb› ve hepatosplenomegali ile kendini gösteren fulminan hastal›¤a do¤ru (kala-azar) ilerler. Hastalar›n granülosit düzeylerinde azalma, globulin düzeylerinde ise artma saptan›r. Hastal›¤›n seyri malnütrisyon, büyüme gerili¤i, ödem ve kanama diyateziyle komplike olabilir. ‹mmünokompromize hastalar visseral leiflmanyaz yönünden büyük bir risk alt›ndad›rlar.

 Laboratuvar Bulgular› • Histoloji: Kesin tan›, dokularda Leishmania’n›n belirlenmesi ile konulur. Biyopsiler, kütanöz lezyonlar›n kabarm›fl s›n›rlar›ndan al›nmal›d›r. Visseral leiflmanyaz›n tan›s› için karaci¤er, dalak veya etkilenen organlar›n kemik ili¤i, buffy coat ve biyopsileri kullan›l›r. • Kültür: Leishmania kültürde izole edilebilir fakat kullan›fll› özel teknik pek fazla yoktur. • Seroloji: Seroloji ya da Leiflmanyan›n deri testleri (kütanöz, mukozal veya iyileflmifl visseral hastal›k), leiflmanyaz tan›s› için kullan›fll›d›rlar. IFA ve EIA, en çok kullan›lan yöntemlerdir. L. chagasi’nin rK39 antijenini esas alan testler, aktif visseral leiflmanyaz tan›s› için duyarl›d›r fakat çapraz-reaksiyonlar kullan›fll›l›¤›n› s›n›rland›rabilir. • Temel laboratuvar : Visseral leiflmanyazda, düflük serum albumin düzeyleri ile birlikte serum globulin (IgG) düzeyleri belirgin olarak artm›flt›r ve A/G oran› tersine dönmüfltür. Serum globulini artt›¤›ndan ESR de artm›flt›r. Dalak büyümesi ve azalm›fl kemik ili¤i üretimine ba¤l› olarak anemi, lökopeni ve trombositopeni geliflebilir. Proteinüri ve hematüri görülebilir. Kronik olgularda, amiloidoza ba¤l› laboratuvar bulgular› saptanabilir.

SITMA  Tan›mlama • S›tmaya, Plasmodium cinsi protozoon patojenlerin neden oldu¤u enfeksiyona yol açar. ‹nsan enfeksiyonlar›ndan Plasmodium vivax, Plasmodium falciparum, Plasmodium malariae ve Plasmodium ovale olmak üzere dört tür sorumludur.


Parazitik Patojenler Taraf›ndan Oluflturulan Enfeksiyon Hastal›klar • S›tma

1031

• S›tma, Afrika’n›n alt-Sahra k›sm›nda, Orta ve Güney Amerika ve Asya’n›n tropikal bölgelerinde endemiktir. P. falciparum ve P. malaria dünya genelinde yay›l›m gösterirler. P. vivax, ekvatoryal Afrika’da, P. ovale ise Afrika’n›n d›fl›nda yayg›n olarak görülmezler. Klorakin-dirençli P. falciparum’un bulundu¤u bölgelerin co¤rafik olarak iyi tan›mlanmas›, tedavi kararlar›n›n al›nmas›nda enfeksiyonun nereden edinildi¤inin önemini vurgular. Duffy kan grup antijenleri, P. vivax ‘›n, eritrositlere ba¤lanmalar›n› sa¤layan bir ligand olarak görev yapar.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir ? • Atefl, anemi ve splenomegali, akut s›tman›n al›fl›lm›fl belirti ve semptomlar›d›r. S›tman›n klasik tablosu, eritrosit lizisi ile seyreden s›tma nöbetleridir fakat atefl döngüleri s›k olarak görülmez. P. vivax ve P. ovale enfeksiyonlar›nda atefl her 48 saatte, P. malaria enfeksiyonlar›nda ise her 72 saatte tekrarlar. P. falciparum enfeksiyonlar› da 48-saatlik bir döngüye sahiptir fakat eritrosit lizisi genellikle senkronize de¤ildir. Ba¤›fl›kl›¤› olmayan kifliler ve hamile kad›nlar, fliddetli ve komplike enfeksiyon yönünden çok büyük risk alt›ndad›rlar. • P. falciparum enfeksiyonu da, çok fliddetli ve komplike hastal›k aç›s›ndan büyük risk tafl›r. Genellikle anemi vard›r ve yüksek parazitemi düzeyi ile birlikte daha da ciddi olabilir. Hipoglisemi ve asidoz, fliddetli s›tman›n komplikasyonu olarak ortaya ç›kar. Özellikle ciddi anemi, hipoglisemi ve serebral s›tmaya ba¤l› hipotermi (T>41°C) görülebilir. Genellikle koma ve/veya nöbetlerle ortaya ç›kan serebral s›tmaya, parazitlerin neden oldu¤u mikrovasküler t›kanma ve metabolik düzensizlikleri içeren bir çok faktör yol açar. Serebral s›tman›n morbiditesi yüksektir. Oligürik böbrek yetmezli¤i (karasu hummas›) fliddetli s›tmaya yol açabilir ve mortalite oran› yüksektir. Kapiller s›zd›rma sendromu nedeni ile oluflan pulmoner ödem, genellikle komplike s›tman›n di¤er semptomlar› ile birlikte ortaya ç›kabilir. Parazitin enfekte etti¤i eritrositlerin mikrovasküler sekestrasyonu, ishal ile sonuçlanan barsak disfonksiyonuna yol açabilir. Falsiparum s›tmas›n›n komplikasyonlar›, parazitemi düzeyleri ile ileri derecede iliflki gösterir.

 Laboratuvar Bulgular› • Direkt saptama • Tan› genellikle, Giemsa, Wright ve Wright-Giemsa ile boyanm›fl olan ince ve kal›n kan yaymalar›n›n incelenmesi ile konulur. Ço¤u morfolojik tan›mlamalar Giemsa boyanmas›n› esas ald›¤›ndan Giemsa boyama önerilir. Periferik kan veya kemik ili¤inin kal›n yaymalar›, tespit için en duyarl› yöntemi sa¤larlar ve ince yaymalar ise tür tayini için kullan›l›rlar. • S›tman›n d›fllanmas› ancak çok say›da örne¤in incelenmesi ile yap›labilir. Yaymalar üç gün üst üste, her 6-12 saatte bir uygulanmal›d›r. S›tma tan›s› potansiyel acil t›bbi bir durum olarak de¤erlendirilmeli, bu nedenle örnekler “acil” olarak gönderilmeli ve çal›fl›lmal›d›r. E¤er ince ve kal›n yaymalar hasta bafl›nda haz›rlanabiliyorsa, kapiller kan›n kullan›lmas› önerilir. EDTA ile al›nm›fl antikoagülanl› kan kullan›labilir ancak yaymalar çok h›zl› olarak haz›rlanmazlarsa, granüllü görünüm kaybolabilir. • Seroloji: Akut enfeksiyonda de¤eri s›n›rl›d›r. • Moleküler testler: Çok duyarl› ve türe-özgül PCR yöntemleri gelifltirilmifltir fakat FDA onayl› testler henüz mevcut de¤ildir. • Temel laboratuvar: Hemolitik anemi (kronik olgularda, mikrolitrede ortalama 2.5 milyon eritrosit); genellikle hipokromik; fliddetli kronik hastal›kta makrositik olabilir. • Retikülosit say›s› artm›flt›r. Trombositopeni yayg›n olarak görülür. Lökositler azalm›fl olabilir. ESR artm›flt›r.


1032 Enfeksiyon Hastal›klar› • Serumda indirekt bilirubin düzeyi art›fl› ve di¤er hemoliz kan›tlar› bulunur. Serum globulin konsantrasyonu artm›flt›r (özellikle öglobulin fraksiyonu); albumin azalm›flt›r. Sifiliz için biyolojik yalanc›-pozitif test sonuçlar› elde edilmesi s›kl›kla karfl›lafl›lan bir durumdur. Proteinüri ve hematüri görülebilir. S›tman›n renal komplikasyonlar›, mikroskopik incelemede silindirlerin görülmesi ile birlikte, akut tübüler nekroza, azotemiye ve anüriye ilerleyen oligüriye yol açar. Karaci¤er fonksiyon testleri orta düzeyde yükselmifl olabilir.

TOKSOPLAZMOZ  Tan›mlama • Toksoplazmoz, hücre-içi bir protozoon paraziti olan Toxoplasma gondii ‘nin yol açt›¤› hastal›klar› tan›mlar. Enfeksiyon en s›k kedi d›flk›lar›ndaki ookistlerin (sporozoitler) ya da enfekte hayvanlar›n (ör., kuzu, domuz ve keçi) çi¤ veya piflmemifl etlerindeki kistlerin (bradizoitlerin) yenilmesi ile bulafl›r. • Akut enfeksiyon ço¤unlukla kas, karaci¤er, dalak, lenf nodlar› ve MSS’de görülür. Enfekte monositler, etkilenen organda inflamatuvar reaksiyona neden olarak ölürler. Bradizoit ile dolu kistler oluflur fakat organ fonksiyonlar›, genellikle immünokompetan konaklarda normale döner. Asemptomatik hastalar›n serolojik taranmalar› için gereken endikasyonlar aras›nda hamilelik, tan›s› yeni konulmufl HIV-1 enfeksiyonu, nakil verici ve al›c›lar› ve immünosüpresif ilaçlarla tedavi edilecek hastalar yer al›r.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir ? • Ço¤u enfeksiyon asemptomatiktir. • Akut enfeksiyon, adenopati ve ateflle ortaya ç›kabilir. Hastalarda nadiren halsizlik, miyalji, bafl a¤r›s› ve hepatosplenomegali geliflebilir. Diferansiyel hücre say›m›nda atipik lenfositoz görülebilir; bu durum, haftalar veya aylarca sürebilecek olan mononükleoz sendromunu düflündürür. Toksoplazmoz, aç›klanamayan lenfadenopati olgular›n›n %15’ine kadar›n›n nedeni olabilir. • Anne, hamilelik esnas›nda akut enfeksiyona maruz kald›¤›nda konjenital enfeksiyon geliflir (genellikle klinik olarak belirsizdir). Maternal enfeksiyonlar için bulafl riski, ilk üç ayda %15-25, ikinci üç ayda %30-45, üçüncü üç ayda yaklafl›k olarak %65 ve do¤um an›nda %100’e yak›nd›r. fiiddetli konjenital hastal›¤›n, ilk üç ayda yüksek mortalite ve %90 MSS sekeli ile birlikte fetal enfeksiyonlara neden oldu¤u düflünülmektedir. Birçok enfekte olmufl bebek (%85), do¤um an›nda asemptomatik olsa bile, birkaç y›l sonunda sekel gelifltireceklerdir. Nörolojik sekeller aras›nda nöbetler, psikomotor gerileme, hidrosefali, mikrosefali, oküler anomaliler (ör., retina nekrozu ve koroidin granülamatöz inflamasyonu, optik atrofi), sa¤›rl›k ve di¤er anormallikler bulunur. ‹ntraserebral kalsifikasyon, yayg›n olarak görülür. ‹nfantlarda atefl, sar›l›k, kusma, ishal, hepatosplenomegali, pnömonit ve di¤er semptomlar görülebilir.

 Laboratuvar Bulgular› • Histoloji: Organizmalar, enfekte dokular›n histolojik incelenmesi ile belirlenebilirler. Spesifik immünohistolojik boyamalar›n kullan›lmas›yla saptama artt›r›lm›flt›r. Doku d›fl›ndaki di¤er örneklerde yap›lan direkt saptamadan daha düflük oranda verim al›n›r. Organizmalar, Giemsa ile boyanm›fl BAL veya BOS örneklerinde görülebilirler.


Parazitik Patojenler Taraf›ndan Oluflturulan Enfeksiyon Hastal›klar • Larva Migrans

1033

• Seroloji • Seroloji, ço¤u hasta için tercih edilen tan›sal yöntemdir. Serolojik testlerin sonuçlar›, test yönteminin performans özelliklerini de içererek, hastan›n yafl›, klinik durumu ve di¤er faktörler esas al›narak yorumlanmal›d›r. • Akut veya konjenital enfeksiyonlar›n tan›s› daha zordur. • Akut enfeksiyon, spesifik IgM’nin saptanmas› veya akut ve konvelesan titreler aras›ndaki dört katl›k bir art›flla kesinleflebilir. IgM pozitifli¤i genel olarak, primer enfeksiyonun 2 haftas› içerisinde ortaya ç›kar. IgG, genellikle 4 hafta içerisinde geliflir. Maksimum düzeye varan titreler, genellikle primer enfeksiyondan sonraki 4-6 hafta içerisinde oluflurlar. IgG titresindeki dört katl›k bir art›fl, akut enfeksiyon tan›s›n› destekler. IgG düzeyleri genellikle 1:1000 veya daha yüksek bir titreye kadar artar. Spesifik IgM, enfeksiyonun ilk haftas›nda ortaya ç›kar ve 1 ay içerisinde pik yapar. Pozitiflik, genellikle 3-5 ayda (1 ay kadar erken olabilir) kaybolur fakat IgM “capture” deneylerinde 2 y›la kadar varl›¤›n› sürdürebilir. • Konjenital enfeksiyonda, IgM genellikle pozitiftir fakat negatif bir sonuç toksoplazmozu d›fllayamaz. Transplasental transfere ba¤l› olarak ortaya ç›kan IgG, enfeksiyon yoklu¤unda 6-12 ay içerisinde kaybolmal›d›r. Retinokoroiditte IgG pozitif, IgM ise negatiftir. Latent bir hastal›¤›n reaktivasyonunda, immünokompromize hastalarda IgG pozitif ve IgM tipik olarak negatiftir. ‹mmünokompromize hastalardaki akut toksoplazmozda, genellikle pozitif IgG ve IgM reaksiyonlar› ya da artm›fl IgG titreleri saptan›r. Toksoplazma ensefalitli AIDS hastalar›n›n %3’ünde, serumda IgG için negatif reaksiyon gerçekleflir. • ANA’lar ve RF, yalanc›-pozitif IgM-IFA test sonuçlar›na yol açabilirler. IgM antikorlar›, akut enfeksiyondan sonra, bir y›ldan fazla bir süre daha saptanabilirler. IgG pozitifli¤i yaflam boyu saptanabilir düzeylerde devam edebilir. • Enfeksiyon zaman›n› saptamak için bir çok teste gerek duyulabilir. E¤er IgG pozitif ve IgM negatif ise, enfeksiyon >6 ay gibi bir zamandan önce edinilmifl gibi düflünülebilir. E¤er IgG ve IgM’nin her ikisi de pozitif ise, primer enfeksiyon sadece en son 2 y›l önce geçirilmifl demek olabilir. IgG avidite testi faydal› olabilir. Düflük avidite, en az 3 ay öncesine kadar olan süre içerisindeki edinilen akut enfeksiyonlar› düflündürür. • Moleküler testler: PCR tekniklerinin, özellikle prenatal tan› için, toksoplazmozun tan›s›nda duyarl› olduklar› ispatlanm›flt›r. ‹ntrauterin toksoplazmoz tan›s›nda amniyotik s›v›da PCR yöntemi >%97 duyarl›l›k ve >%99 NPV’ye sahiptir. • Temel laboratuvar: Atipik lenfositoz, artm›fl veya azalm›fl WBC, anemi ve azalm›fl trombositler. fiiddetli hastal›kta spesifik organ disfonksiyonunun belirti ve semptomlar›yla birlikte globulin düzeylerinde artma görülür. • BOS bulgular›: Pleositoz ve artm›fl protein.

F‹LARYAL NEMATODLAR VE ÇEfi‹TL‹ DOKU PARAZ‹TLER‹

LARVA M‹GRANS (KÜTANÖZ VE V‹SERAL)  Tan›mlama • Kütanöz larva migrans (CLM), hayvanlarda bulunan kancal› kurtlar›n (genellikle, Ancylostoma caninum veya Ancylostoma braziliense) üst derideki göçleri nedeniyle oluflan deri döküntüsüdür. Hayvanlardaki kancal› kurtlar›n filariform larvalar›, genellikle ayaklar ve alt ekstemiteler olmak üzere, topraklardan deriye penetre olurlar ve afl›r› kafl›nt›l›


1034 Enfeksiyon Hastal›klar› bir inflamasyona yol açarak üst deride k›vr›ml› bir flekilde göç ederler. Bu larvalar, eriflkin aflamalardaki kancal› kurtlara olgunlaflamazlar ve birkaç hafta içerisinde ölürler. • Viseral larva migrans (VLM) enfeksiyonlar›, eriflkin aflamadaki kurtçuklara olgunlaflamayan hayvan nematodlar› taraf›ndan oluflturulur. Hastal›k, larvalar›n insan organlar›ndaki göçü esnas›nda geliflir. VLM, dünya genelinde görülür. Toksokaryaz ve klasik VLM sendromlar›, Toxocara canis ve daha az yayg›n olarak, Toxocara cati taraf›ndan oluflturulurlar. Bu askarid nematodlar›n her ikisi de, s›ras›yla köpek ve kedilerde, kar›fl›k yaflam döngülerine sahiptirler, ayr›ca köpek ve kedi yavrular›na vertikal bulafl da söz konusudur. Bu hayvanlar›n d›flk›lar›nda çok say›da embriyonlu yumurta bulunur. ‹nsanlar taraf›ndan a¤›z yoluyla al›nd›klar›nda yumurtalar aç›l›r ve larvalar dokulara penetre olabilme yetene¤ine sahip olduklar›ndan, farkl› organlara göç ederler.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir ? • Çocuklar bu hastal›k için en yüksek risk alt›nda olanlard›r. • Semptomlar, bafll›ca etkilenen organlardaki duruma ba¤l›d›r; en s›k (~ %85) etkilenen organ karaci¤erdir. fiiddetli VLM atefl, h›r›lt›l› solunum, bronkopnömoni, hepatosplenomegali, anemi veya di¤er semptomlarla karakterize olabilir. Artrit ve vaskülit tan›mlanm›flt›r. MSS tutulumu eozinofilik menenjit, ensefalit ve di¤er anomalileri içeren a¤›r sonuçlarla geliflebilir. • Oküler larva migrans tan›s›, klinik bulgu ve muayene esas al›narak konulur.

 Laboratuvar Bulgular› • Direkt saptama: Yumurtalar O&P incelemesiyle saptanamazlar. • Histoloji: Larvalar granülomatöz lezyonlar›n biyopsilerinde nadir olarak bulunurlar. • Seroloji: CLM’›n tan›s›nda kullan›fll› de¤ildir, Toxocara’ya özgü ELISA, ~ %75 duyarl›l›k ve >%90 özgüllü¤e sahiptir. Özgüllük, immünoblot testinin yap›lmas›yla artt›r›labilir. • Antikor testi: Oküler hastal›kta, viseral hastal›¤a göre daha az duyarl› olabilir. • Temel laboratuvar: Belirgin eozinofili (>%30) VLM’de görülür fakat CLM’de görülmez. Lökositoz, artm›fl IgE ve hipergamaglobulinemi bulunmas› s›kt›r.

TR‹fi‹NOZ (TR‹fi‹NELLOZ; TRICHINELLA SPIRALIS)  Tan›mlama

• Triflinoz, Trichinella spiralis ve iliflkili türleri taraf›ndan oluflturulur. Küresel yay›l›ml› ve g›da-kaynakl› zoonotik bir enfeksiyon olan triflinoz, en yayg›n Avrupa ve Kuzey Amerika’da rastlan›r. • Bütün memeliler bu hastal›¤a karfl› duyarl›d›rlar. Domuz ve s›çanlar, T. spiralis için as›l konak rezervuarlar›n› olufltururlar. Enfekte et yenildi¤inde, kapsül larvan›n d›flar› ç›kmas›n› sa¤layacak flekilde sindirilir ve larvalar ince barsa¤›n epitelini iflgal ederler.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir ? • Enfeksiyonun iki evresi bulunur. • Birinci evre eriflkin kurtçuklar›n ince barsa¤a girifli ve aktivitesini kapsar ve bu etkiler ço¤unlukla hafiftir. • ‹kinci evre atefl, miyalji, güçsüzlük, halsizlik, ishal, periorbital ve yüz ödemleri (olgular›n ~ %50’sinde) ve di¤er semptomlarla görülen, larvan›n sirkülasyonunu içerir.


Parazitik Patojenler Taraf›ndan Oluflturulan Enfeksiyon Hastal›klar • Triflinoz

1035

• Bafl a¤r›lar› çok s›kt›r. Hastalar›n %10-20’sinde nörolojik semptomlar görülür ve daha fliddetli bir hastal›k ilerleyiflini düflündürür. Kronik enfeksiyonlarda miyalji, yorgunluk ve oküler semptomlar, onlarca y›l kadar sürebilir.

 Laboratuvar Bulgular› Tan› genellikle klinik semptomlar, beslenme geçmifli ve serolojik testler temelinde konulur. • Direkt saptama: Kesin tan›, larvalar›n çizgili kaslarda gösterilmesiyle konulur. Genellikle deltoid kas›n biyopsisi yap›l›r. Kas biyopsisi, flüpheli besin yenildikten sonraki 10 günde bafllayan ankiste larvalar› gösterebilir. S›k›flt›r›lm›fl örne¤in direkt mikroskopik incelenmesi, rutin histolojik preparasyona göre tan› için daha iyidir. D›flk› O&P incelemesi, tan›ya nadiren yard›mc›d›r fakat ishalli akut hastal›kta eriflkin kurtçuklar görülebilirler. • Seroloji: Yararl›d›r fakat serokonversiyon, akut enfeksiyondan haftalar sonra bile oluflmayabilir. Serolojik testler hastalar›n sadece %20-30’unda, semptomlar›n bafllang›c›ndan 1 hafta sonra pozitifleflir ve de¤erler hastalar›n %80-90’›nda, dördüncü haftadan beflinci haftaya kadar zirve yapar. Akut ve iyileflme dönemi serum titrelerindeki art›fl, tan›sald›r. Çok fliddetli enfeksiyonlarda titreler negatif olarak kalabilir. Yalanc›-pozitif sonuçlar poliarteritis nodoza, serum hastal›¤›, penisilin duyarl›l›¤›, enfeksiyöz mononükleoz, malign lenfomalar ve lösemilerde elde edilebilir. EIA, tercih edilen yöntemdir; de¤erler 3 ayda maksimum düzeye var›r ve 1 y›l sonra bile saptanabilir. Özgüllü¤ü >%95’dir. IHA da kullan›l›r. Daha önceden kullan›lan testler, CF, bentonit flokülasyon, presipitin ve lateks fiksasyon testleridir. • Temel laboratuvar • Eozinofili, hastalar›n >%50’sinde geliflir ve klinik tan›y› destekleyen en erken laboratuvar anormalliklerinden birisi olabilir. Eozinofili, ay›rt edici de¤er olarak ≤%85 ve kesin say› olarak 15.000/μL’dir. Enfekte et yenildikten sonraki yaklafl›k olarak 1 hafta içerisinde oluflur ve üçüncü haftadan sonra maksimum de¤erlerine ulafl›r. Genellikle 4-6 haftada düfler fakat 6 aya kadar, bazen de nadir durumlarda y›llarca varl›¤›n› sürdürebilir. • Kas hasar›n› belirleyen laboratuvar bulgular› (ör., artm›fl kreatin fosfokinaz, LDH, aldolaz, aminotransferaz) s›kl›kla görülür. • fiiddetli olgularda, 2-4 haftalar aras›nda, serum total protein ve albuminin düzeylerinde düflüfller saptan›r ve bu durum y›llarca sürebilir. Artm›fl (göreceli ve kesin) gamaglobulin, serolojik testlerin titreleri ile paraleldir. Art›fl 5. ve 8. haftalar aras›nda olur ve 6 ay ya da daha fazla sürebilir. ESR normaldir veya sadece ›l›ml› artm›flt›r. fiiddetli olgularda, idrarda hiyalin ve granüler art›kl› albuminüri görülebilir. Meningoensefalitte BOS, normal veya artm›fl proteinle birlikte ≤300 lenfosit/mikrolitre içerebilir, ayr›ca BOS’daki antikor düzeyi serumdakinden daha fazla olabilir.

TR‹KOMON‹YAZ 9 Bölüm. Jinekolojik ve Obstetrik Hastal›klar’a bak›n›z.

 Önerilen Kaynaklar Ash LR, Orihel TC. Ash and Orshel's Atlas of Human Parasitology. 5th ed. Chicago, IL: ASCP Press; 2007. Barratt JL, Harkness J, Marriott D, et al. Importance of Nonenteric Protozoan Infections in Immunocompromised People. Clin Microbiol Rev. 2010; 23:795-836. Garda LS. Diagnostic Medical Parasitology. Washington, DC: ASM Press; 2007. Gottstein B, Pozio E, Nockler K. Epidemiology, diagnosis, treatment and control of trichinellosis. Clin Microbiol Rev. 2009; 22:127-145.


1036 Enfeksiyon Hastalâ&#x20AC;şklarâ&#x20AC;ş Hunter PR, Nichols G. Epidemiology and clinical features of Cryptosporidium infection in immunocompromised patients. Microbiol Rev. 2002;15:145-154. Okhuysen PC. Traveler's diarrhea due to intestinal protozoa. Clin Infect Dis. 2001;33:110-114. Ross AGP, Bartley PB, Sleigh AC, et al. Schistosomiasis. N Engl J Med 2002;16:1212-1220. Stark D, Barratt JLN, van Hal S, et al. Clinical significance of enteric protozoa in the immunosuppressed human population. Clin Microbiol Rev. 2009;22:634-650. Tanyuksel M, Petri WA. Laboratory diagnosis of amebiasis. Clin Microbial Rev. 2003;16:713-729.


BÖLÜM 14

Solunumsal, Metabolik ve Asit-Baz Düzensizlikleri L.V. Rao ve Michael J. Mitchell Çeviri: Prof Dr. Gül Öngen, Uzm. Dr. Şermin Börekçi, Uzm. Dr. Ersan Atahan

Solunumsal Sistemi Hastal›klar› 1038 Öksürük 1039 Öksürü¤ün Efllik Etti¤i Hastal›klar 1039 Krup (Larengotrakeit) 1039 Öksürü¤ü (Pertussis) 1040 Üst Solunum Yolu Öksürük Sendrumu 1041 Dispne 1042 Dispnenin Efllik Etti¤i Olan Akci¤er Hastal›klar› 1043 Mantar Enfeksyonlar› 1043 Lej›yoner Hastal›¤› 1043 Alt Solunum Yolu ‹nfeksiyonlar› 1045 Bronfliyolit 1045 Bakteriyal Pnömoni 1046 Aspirasyon Pnömonisi 1047 Viral Pnömoni 1047 Pnömositis Pnömonisi 1049 Akci¤er Tüberkülozu 1050 Primer Tüberkülozü 1050 Dispnenin Efllik Etti¤i Enfeksiyon D›fl› Akci¤er Hastal›klar› 1050 Akci¤er Tüberkülozu 1050 Ast›m 1050 Kalp Yetersizli¤i 1052 Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤› 1052 Kistik Fibroz 1054 Pulmoner Emboli 1055 ‹laca-Ba¤l› Akci¤er Hastal›klar› 1057 Kimyasal Pnömonitis 1058 Akci¤er Kansinomu 1058 Plevra S›v›lar›n›n De¤erlendirilmesi 1059 Burun ve Bo¤az Hastal›klar› 1064 Alerjik Rinit 1064 So¤uk Alg›nl›¤› 1065 Farenjit 1066 Difteri 1068

1037


1038 Solunumsal, Metabolik ve Asit-Baz Düzensizlikleri Asit – Baz Düzensizli¤i 1069 Tampon Sistemler (Bikarbonat-Karbonik Asit) 1070 Asit-Baz Düzenlenmesinde Solunum ve Metabolik Sistemler 1070 Asit-Baz Düzensizli¤inin De¤erlendirilmesi 1071 Solunumsal Alkaloz 1076 Solunumsal Asidoz 1076 Metabolik Alkaloz 1077 Metabolik Asidoz 1079 Laktik Asidoz 1079 Mikst Asit-Baz Düzensizlikleri 1080 Aç›klamala› 1082

SOLUNUM S‹STEM‹ HASTALIKLARI • Solunum sistemi hastal›klar› akci¤er, plevra, bronfllar, trakea ve üst solunum yollar› ile solunum kas ve sinir hastal›klar›n›n tamam›n› kapsar. Bu hastal›klar hafif bir gripal enfeksiyondan, yaflam› tehdit eden ciddi pnömonilere ve akci¤er embolilerine kadar genifl bir yelpaze sergilerler. Solunumsal semptomlar hastal›¤›n özelli¤ine göre farkl›l›k gösterir. En s›k görülen semptomlar öksürük, bazen buna efllik eden balgam, hemoptizi, genellikle eforda hissedilen soluk darl›¤›, yan a¤r›s›, h›fl›rt›l› solunum (whezing ya da stridor), somnolans, ifltahs›zl›k, kilo kayb›, kafleksi ve siyanozdur. Bazen de bir solunum hastal›¤›n›n tan›s›, hiçbir solunumsal semptom olmaks›z›n, rutin kontroller s›ras›nda ya da baflka bir sistem hastal›¤›n›n incelenmesi s›ras›nda tesadüfen konabilir. • Solunum sistemi hastal›klar›, etkilenen organ, semptom özellikleri ya da hastal›¤›n etkeni olmak üzere çeflitli kriterlere göre s›n›flanabilir. • Obstrüktif akci¤er hastal›klar› solunum yollar›n›n daralmas› sonucunda, solunan havas›n›n akci¤ere girifl ve ç›k›fl›n›n zorlaflt›¤› hastal›klard›r. • Restriktif akci¤er hastal›klar› (interstisyel akci¤er hastal›klar› olarak da bilinirler) akci¤er esnekli¤inin azalmas› nedeni ile akci¤erlerin tam olarak geniflleyememesi ve kat›laflmas› ile sonuçlanan hastal›klard›r. • Solunum yolu enfeksiyonlar›, solunum sisteminin herhangi bir bölgesinde olabilir. Geleneksel olarak üst (URTIs) ve alt solunum yolu (LRTIs) enfeksiyonlar› olarak ayr›l›rlar. En s›k görülen URTI, nezledir. Ancak üst solunum yollar› organlar›na özgün sinüzit, tonsillit, otitis media, farenjit ve larenjit gibi enfeksiyonlar da URTI olarak de¤erlendirilir. Toplumdan kazan›lm›fl pnömoninin en s›k nedeni Streptococcus pneumonia’d›r. Dünyada en yayg›n olan ve kronik enfeksiyon olarak kabul edilen hastal›k tüberkülozdur. Virüs, mantar gibi di¤er patojenler de pnömoni oluflturabilirler. • Solunum sistemi tümörleri selim ya da habis olabilirler. Solunum sisteminin selim tümörleri daha enderdir. Habis tümörler ya da kanserler, özellikle akci¤er kanseri, tüm kanserlerin %15’ini oluflturmalar› ve kanser ölümlerinin %29’undan sorumlu olmalar› nedeni ile önemli bir sa¤l›k sorunudur. Solunum sistemi kanserlerinin ço¤unun nedeni tütün tüketimidir. • Solunum hastal›klar›n›n öksürük, dispne, enfeksiyonlar gibi genifl bir semptom yelpazesi vard›r.


Solunum Sistemi Hastal›klar› • Krup (Larengotrakeit)

1039

ÖKSÜRÜK • Öksürük, kapal› glottise karfl› yap›lan ve özel bir sesin de efllik etti¤i güçlü, patlay›c› nitelikte bir manevrad›r. ‹natç› öksürüklerin ço¤u, duyarl› olgularda tetikleyici bir nedenin (ast›m, ilaçlar, çevresel faktörler, gastro-özofageal reflü, üst solunum yolu patolojisi) varl›¤›n› yans›t›r. • Semptom süresine göre s›n›flanabilir. 3 haftadan daha k›sa süreli öksürükler “akut”, 8 haftadan uzun süreli öksürükler ise “kronik” olarak kabul edilirler.

 Akut Öksürük • Üç haftadan daha k›sa süreli öksürük, akut olarak tan›mlan›r. Genellikle URTI nedeni ile olur. Olgular›n büyük k›sm›nda selim seyreder, kendili¤inden geçer. S›kl›kla ast›m ve COPD’›n alevlenme dönemlerinde ve hastane yat›fllar› s›ras›nda görülür. • Akut öksürü¤e hemoptizi, soluk darl›¤›, atefl, gö¤üs a¤r›s› ve kilo kayb› gibi semptomlar efllik ediyor ise ileri inceleme yap›lmas› gerekir. ‹zole öksürü¤e neden olabilen önemli hastal›klar kanser, enfeksiyon (ör., TB), yabanc› cisim aspirasyonu, akut alerji-anaflaksi ve interstisyel akci¤er hastal›klar›d›r.

 Subakut Öksürük • Üç-sekiz hafta süren öksürük subakut olarak tan›mlan›r. Tüm öksürükler akut olarak bafllad›¤›na göre, gri alandaki 3-8 haftal›k öksürüklerin etiyolojik olarak tan›lar›n›n konmas› güçtür. Subakut öksürü¤ün en s›k nedeni (%48) uzam›fl enfeksiyonlard›r. Bunu postnazal ak›nt› (%33) ve ast›m (%16), s›ras›yla ikinci ve üçüncü olarak izler. • Hastalar›n önemli bir bölümünde (%34), subakut öksürük kendili¤inden, tedavi edilmeden geçer. Spontan iyileflen subakut öksürüklerin ço¤u enfeksiyon sonras› öksürüklerdir.

 Kronik Öksürük • Üç haftadan uzun süren öksürük, kronik olarak tan›mlan›r. Eriflkinlerin %10-20’sinde vard›r. Kad›nlarda ve obezlerde s›kt›r. Hastalar›n ço¤unda kuru ya da hafif prodüktif niteliktedir. Bol balgam ile birlikte oldu¤unda, öncelikle akci¤er patolojileri düflünülmelidir. • Akci¤er grafisi ve spirometrik ölçümler yap›lmal›d›r. Klinik belirgin bir etiyolojinin olmad›¤› hastalarda, bronfl provokasyon testi yap›lmal›d›r. Yabanc› cisim aspirasyonu kuflkusu olan hastalar›n tümüne bronkoskopi yap›lmal›d›r.

ÖKSÜRÜ⁄ÜN EfiL‹K ETT‹⁄‹ HASTALIKLAR

KRUP (LARENGOTRAKE‹T)  Tan›mlama • Glottisin alt›ndaki üst solunum yollar›n›n enfeksiyonudur. Larenjit, larengotrakeit, larengotrakeobronflit, bakteriyal trakeit ya da spazmatik krup gibi çocuklarda görülen çeflitli üst solunum yollar› enfeksiyonlar›n›n tan›m› için kullan›l›r.


1040 Solunumsal, Metabolik ve Asit-Baz Düzensizlikleri • Krup, genellikle parainfluenza baflta olmak üzere virüs enfeksiyonlar› nedeni ile oluflur fakat bazen de bakteri enfeksiyonlar› ya da alerjik nedenlere de ba¤l› olabilir. K›fl aylar›nda ya da bahar mevsiminin ilk aylar›nda ve 6 ay-3 yafl çocuklar›nda oluflmas› tipik özellikleridir. • Epiglottit, akut hava yolu t›kanmas›na neden olabilece¤inden, acil t›bbi müdahale gerektirebilen bir hastal›kt›r. Tan› için örnek materyal al›nmadan önce hava yolu stabilize edilmeli. Epiglottite neden olan bakteriler B grubu Haemophilus influenza ve Streptococcus pneumoniae ve beta-hemolitik streptokoklard›r. Enfeksiyöz mononükleoz ya da difteri gibi hastal›klar›n klinik bulgusu epiglottitdir. TB, kronik larenjit yapabilir.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir? • Ufak çocukta ve yenido¤anda krubun belirtisi havlama sesi gibi öksürüktür. Büyük çocuklarda ve eriflkinlerde ses k›s›kl›¤› daha belirgindir. Zaman zaman üst solunum yollar›nda önemli daralmalar, solunum s›k›nt›s› ve ender olarak da ölüme neden olabilmek ile birlikte krup, ço¤unlukla hafif ve kendini s›n›rlayan bir belirtidir. Burun kafl›nt›s›, konjesyonu ve koriza (akut nezle) gibi belirtiler ile bafllar. Bu belirtiler 12-48 saat içinde artar ve atefl, ses k›s›kl›¤›, havlama biçimi öksürük, stridor eklenir. Üst solunum yollar›nda t›kanma ilerledikçe solunum s›k›nt›s› da artar. H›zl› ilerleme ve alt solunum yollar›n›n da kat›lmas›, hastal›¤›n fliddetini artt›r›r. • Semptomlar genellikle 3-7 gün sürer ve yavaflça normale döner.

 Tan› ve Laboratuvar Bulgular› Laboratuvar yöntemlerin tan›sal de¤eri k›s›tl›d›r fakat a¤›r olgularda tedavinin de¤erlendirilmesinde yol gösterici olur. • Tam kan say›m›: Lökositler düflük, normal ya da yüksek olabilir. Genellikle lökosit say›s› >10 000/μL olur. Nötrofil ya da lenfosit art›fl› olabilir. Çok say›da bant formunda nötrofil saptanmas›, primer ya da sekonder bakteriyal enfeksiyonu akla getirmelidir. • Kan biyokimyas›nda özgün bir bulgu yoktur. • Mikrobiyoloji: Krup semptomatik olarak tedavi edildi¤inden dolay› tan›n›n etiyolojik olarak do¤rulanmas› gerekmez. Spesifik viral etiyolojinin belirlenmesi, bazen hastay› izolasyon amac› ile hastaneye yat›rma, antiviral tedavi bafllama kararlar› için ya da epidemiyolojik izleme için gerekebilir. • Kültür: Spesifik viral etiyoloji nedenini saptanmas› için nazofarenks ya da bo¤az sekresyonunun viral kültürü yap›labilir.

 Önerilen Kaynak Cherry JD: Croup (Laryngitis, laryngotrachetis, spasmodic croup, larengotracheobrobchitis, bacterial tracheitis). In: Feigin RD, Cherry JD, Demmler-Harrison), Kaplan SL, eds. Textbook of Pediatric Infectious Diseases. 6th ed. Philadelphiae:Saunders. 2009. Rihkanen H, Rönkkö EB, Nieminen T, Komsi KL et al. Respiratory viruses in laryngeal croup of young children. J Pediatr 2008;152:661-665.

BO⁄MACA ÖKSÜRÜ⁄Ü (PERTUSS‹S)*  Tan›mlama

• Bordetella pertussis adl› bakterinin neden oldu¤u solunum sistemi enfeksiyonudur. • Pertussis oldukça bulafl›c› bir hastal›kt›r. Hastal›k enfekte kiflinin öksürük ya da hapfl›rmas› ile ortama saçt›¤› damlac›klar yolu ile do¤rudan bulafl›r. Dünyada her y›l 39 milyon ki* Mary Williamson PhD taraf›ndan yaz›lm›flt›r.


Solunum Sistemi Hastal›klar› • Üst Solunum Yolu Öksürük Sendromu

1041

fliyi etkiledi¤i, 297 bin kiflinin ise ölümüne neden oldu¤u san›lmaktad›r. Afl›lanma ile önlenebilir bir hastal›kt›r. Ancak afl›laman›n az yap›lmas› ve ba¤›fl›kl›k sistemindeki de¤ifliklikler nedeni ile son y›llarda hastal›k artm›flt›r.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir? • Pertussis semptomlar›n›n tipik olarak 3 evresi vard›r. • Kataral (7-10 gün): burun ak›nt›s›, hafif atefl, hafif öksürük • Paroksimal (1-6 hafta): fliddetlidir; öksürük, siyanoz; öksürük sonras› kusma • Nekahat (7-10 gün): fliddeti ve öksürük ataklar› azal›r. • Afl›lanmam›fl yenido¤anlarda hastal›¤›n a¤›r formlar› ve ölüm aç›s›ndan risk alt›ndad›rlar. • Büyük çocuklar ve eriflkinlerde beklenmedik ölçüde a¤›r bir klinik, ya da kronik öksürük (4-8 hafta) varsa, bunlar genellikle, ya afl›lanmam›fl, ya >10 y›l önce afl›lanm›fl ya da ba¤›fl›kl›¤› bask›lanm›fl kiflilerdir.

 Tan›sal Bulgular • Kültür: Alt›n standart tan› yöntemi nazofarenks salg›s›nda B.pertussis’in üretilmesidir. Fakat semptomlar bafllad›ktan 7-14 gün sonra duyarl›l›k önemli ölçüde azal›r. • Moleküler yöntemler: PCR, bo¤macan›n tan›s›nda kullan›lm›flt›r. Ancak çapraz reaksiyonlar (ör., Bordetella holmesii) tan›mlanm›flt›r, bu da bu yöntemin klinik kullan›m›n› s›n›rlamaktad›r. Enfeksiyonun erken döneminde PCR’›n duyarl›l›¤› cok yüksektir, fakat B. pertussis DNA’s› akut hastal›¤›n iyileflmesinden haftalar sonra bile saptanabilir. • Seroloji: IgA ve IgM de dahil olmak üzere, piyasada testler mevcuttur. Ancak çok de¤iflken tan›mlanm›fl özgüllük ve duyarl›l›k bildirilmifltir. Bu nedenle klinik kullan›mlar› azd›r. Hastal›¤›n bafllang›c›ndan sonraki 2-8 haftada antikor düzeyleri en yüksek düzeye ç›kar. Serolojik testler hastan›n ilk ve sonraki afl›lanma öyküleri dikkate al›narak yorumlan›r.

 Önerilen Kaynak World Health Organization (WHO). Pertussis—the disease. http://www.who.int/immunization/ topics/pertussis/en/index1.html

ÜST SOLUNUM YOLU ÖKSÜRÜK SENDROMU  Tan›mlama

• Üst solunum yolu öksürük sendromu (UACS) geniz ak›nt›s›na (post nazal ak›nt›) ba¤l› öksürük yerine kullan›lan yeni bir tan›mlamad›r. Post nazal ak›nt› sendromu, öksürü¤ün üst solunum yolu hastal›¤›na ba¤l› olufltu¤unu ifade etse de, öksürük nedeninin do¤rudan iritasyon yolu ile mi yoksa üst solunum yolundaki öksürük reseptörlerinin inflamasyonu ile mi olufltu¤unun tan›mlanmas›nda yetersizdir. Post-nazal ak›nt›, burun ya da paranazal sinüslere ait sekresyonun farenkse akmas›d›r. UACS kronik öksürük nedenlerinin bafl›nda yer al›r. Birçok hastal›k nedeni ile oluflabilir: alerjik rinit, perenial non-alerjik rinit, non-alerjik eosinofilik rinit (NARES), bakteriyal sinüzit, alerjik mantar sinüziti, anatomik bozukluklara ba¤l› rinit, fiziksel ya da kimyasal iritanlara ba¤l› rinit, ve mesleksel rinit gibi.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir? • Klinik tan›, geniz ak›nt›s›, burun ak›nt›s› ve s›k s›k bo¤az temizleme yak›nmalar› olanlarda konur. Mukoid ya da mukoprülan sekresyonun saptanmas› ve orofarengeal muayenede mukozada kald›r›m tafl› görünümü UACS’yi düflündürür.


1042 Solunumsal, Metabolik ve Asit-Baz Düzensizlikleri

 Tan›sal Bulgular • Kronik öksürü¤ü olan hastalarda UACS tan›s›, semptomlar, fizik muayene bulgular›, radyolojik bulgular, spesifik alerjik testler ve tedaviye al›nan yan›t gibi kriterlerin bileflimi ile konur. Bunun nedeni UACSnin bir sendrom olup, tan›t›c› bir bulgusunun olmamas›d›r. • Öksürük etkeni biliniyor ise etkene yönelik özgün tedavi verilir. Etiyoloji bilinmedi¤i durumlarda ampirik tedavi yap›lmal›d›r.

 Önerilen Kaynak Pratter MR. Chronic upper airway cough syndrome secondary to rhinosinus diseases (previously referred to aspostnasal drip syndrome): ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest.2006; 129(1 Suppl):63S-71S.

D‹SPNE  Tan›mlama • Amerikan Toraks Derne¤i’nin uzlafl› raporunda “dispne” solunum s›k›nt›s› olarak tan›mlanan öznel bir duygu olarak tarif edilmifltir. Bu duygu fizyolojik, psikolojik, sosyal ve çevresel birçok faktörlerün etkileflimi ile oluflabilir. Akci¤er hastal›¤› olan milyonlarca kiflide s›kça görülebilen bir semptomdur. • Etiyolojisi tam bilinmeyen, kronik dispnesi olan hastalar›n büyük ço¤unlu¤unda belirtilen dört hastal›ktan biri vard›r: ast›m, COPD, intersitisyel akci¤er hastal›¤› ya da miyokard disfonksiyonu. Dispne, acil servislere baflvuran hastalar›n ço¤unda en s›k rastlanan önemli bir semptomdur.Yaflam› tehdit eden dispne nedenleri afla¤›dakiler gibidir: • Yaflam› tehdit eden üst solunum yoluna ait nedenler: trakeada yabanc› cisim, anjioödem, anaflaksi, farenks enfeksiyonu ve boyun ve hava yolu travmas›. • Yaflam› tehdit eden pulmoner nedenler: pulmoner embolizm, COPD, ast›m, pnömotoraks, pulmoner enfeksiyonlar, ARDS, akci¤er travmas›, ve pulmoner hemorajiler. • Yaflam› tehdit eden kardiyak nedenler: akut koroner sendrom, flafl pulmoner ödem, yüksek debili kalp yetersizli¤i, kardiyomiyopati, kardiyak aritmiler, kapak hastal›klar›, ve kalp tamponad›. • Yaflam› tehdit eden nörolojik nedenler: inme, nöromüsküler hastal›klar. • Yaflam› tehdit eden toksik ve metabolik nedenler: zehirlenme, salisilat zehirlenmesi, karbonmonoksit zehirlenmesi, DKA, sepsis, anemi ve akut gö¤üs sendromu. • Di¤er ender dispne nedenleri ise, kanser, plevra efüzyon, asit, gebelik, hipervantilasyon, anksiyete ve ileri obezitedir. • Hastan›n öykü bilgilerinin ve fizik muayene bulgular›n›n birlikte de¤erlendirilmesi, hem akut hem de kronik dispnenin tan›s›nda yard›mc› olur.


Solunum Sistemi Hastal›klar› • Lejiyoner Hastal›¤›

1043

D‹SPNEN‹N EfiL‹K ETT‹⁄‹ AKC‹⁄ER HASTALIKLARI Afla¤›da bahsedilecek olan hastal›klar, solunum yollar›n›n en s›k görülen enfeksiyon hastal›klar›d›r. Ayr›nt›l› bilgi için, Enfeksiyon Hastal›klar›, 13. Bölüme, Enfeksiyon Hastal›klar›’na bak›n›z.

MANTAR ENFEKS‹YONLARI  Tan›mlama • Solunum yolu, akci¤er ve akci¤er çevre dokular›n›n hastal›klar› için girifl yoludur. Mantar spor ve antijenleri ile karfl›lafl›ld›¤›nda enfeksiyonun invaziv prolifereasyonu ya da mantar antijenlerine karfl› geliflen immün reaksiyonun yetersizli¤i sonucunda hastal›k oluflur. Ba¤›fl›kl›k sistemi normal olan kiflilerde mantar enfeksiyonlar› çok enderdir fakat ba¤›fl›kl›¤› bask›lanm›fl kiflilerde çok önemli bir morbidite ve mortalite nedenidir. • En s›k mantar enfeksiyonu nedenleri flunlard›r; Aspergillus türleri, Blastomyces dermati-

dis, Coccidioides (C. immitis ve C. posadasii), Cryptococcus (C.neoformans, C. gattii), Histoplasma capsulatum, Paracoccidoides brasiliensis, Pnömositis carinii ve Sporothrix schenckii.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir? • Ba¤›fl›kl›¤› bask›lanm›fl kifliler adayd›rlar. Semptomlar özgün de¤ildir ve tüberkülozu taklit edebilir. Bunlar gö¤üs a¤r›s›, nedeni bilinmeyen atefl, öksürük (balgaml› ve/ veya kanl› olabilir) ve dispnedir.

Laboratuvar Bulgular› • Kültür: mantar kültürde izole edilebilir ancak bu 4 haftada sonuçlan›r ve yalanc›- negatifli¤i yüksek olan bir yöntemdir. • Nükleik asit amplifikasyon yöntemi: Ümit vaat eden DNA ve mRNA tan›mlamalar› yap›lm›fl olsa da, bu testler standardize edilememifltir ve FDA onay› alamam›flt›r. • Serolojik testler: Beta-D-glukan testinin pozitif olmas› tan›y› destekler.

LEJ‹YONER HASTALI⁄I  Tan›mlama

• Lejiyoner hastal›¤›, aerobik, gram negatif bir basil olan Legionella pneumophilia’n›n neden oldu¤u bir hastal›kt›r. L. Pneumophila enfeksiyonunun primer bulgusu, akci¤er enfeksiyonudur. Toplumda ve hastanede kazan›lm›fl enfeksiyonlar tan›mlanm›flt›r.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir? • Lejiyoner hastal›¤›n›n çok karakteristik, ilerleyici solunumsal (dispne, öksürük ve az balgam), GI (bulant› ve kusma, kar›n a¤r›s›, diyare) ve non-spesifik (titreme, atefl, halsizl›k) semptomlar› vard›r.


1044 Solunumsal, Metabolik ve Asit-Baz Düzensizlikleri

Laboratuvar Bulgular› Özgül ve güvenilir tan› yöntemi, basilin kültürde izolasyonu ve antijenin saptanmas›d›r. • Hematoloji: Olgular›n %75’inde lökosit say›s› artar (10 000-20 000/μL). Lökopeni kötü prognostik göstergedir. Trombositopeni s›kt›r. • Temel laboratuvar bulgular›: Hipopotasemi, hiponatremi, hipoalbuminemi (<2.5 g/dL); proteinüri (~%50 olguda); mikroskopik hematüri; anormal karaci¤er fonksiyon testleri (ALT, AST, LD hafif-orta derecede yükselme, ya da olgular›n %50’sinde bilirubin art›fl›). • Direkt saptama: Balgam›n gram boyama yöntemi, basil proteinden zengin yap›lar taraf›ndan maskelenerek zay›f boyanaca¤›ndan, tan› için pek kullan›lmaz. Hastaya ait örneklerde s›kl›kla PMN’ler hafif-orta düzeyde görülebilir. Gümüfl ya da Gimenez boyalar› gibi Leigonella’ya özel boyalar›n bile duyarl›l›klar› düflüktür. DFA boyas› özgüldür ancak duyarl›l›¤› çok de¤iflkendir (%25-75). Sonuç olarak negatif DFA testinin de¤eri az olup, kültür yerine kullan›lamaz. • Moleküler yöntemler: • Örnek türüne göre de¤iflmekle birlikte, PCR temelli yöntemlerin duyarl›l›klar› ortayüksek düzeydedir. Bu neden ile negatif sonuçlar, Legionelloz tan›s›n› d›fllamaz. Bu test idrarda, serumda ve BAL’da basilin saptanmas› için kullan›labilir. • Moleküler testlerin avantaj› Legionella türlerinin hepsini tan›yabilme özellikleridir. ‹drar antijenlerinin tan›mlanmas›nda, örne¤in L.pneumofila serogrup 1’de oldu¤u gibi, biraz k›s›tl›d›rlar. • Kültür: Plevra s›v›s›, akci¤er biyopsisi, transtrakeal ya da transbronfliyal aspiratlarda organizmalar›n izolasyonu için 3-7 günlük inkübasyon süreleri gereklidir. • Direkt Antijen Saptanmas› ve Seroloji: • L.pneumophila serogrup 1 ile oluflan Lejiyoner hastal›¤›n›n tan›s›nda, idrarda antijenin saptanmas› önemli bir tan› yöntemidir. ‹drar antijen testinin özgüllü¤ü ~ %99’dur. Antibiyotik tedavisi baflland›ktan sonraki ilk birkaç günde idrarda antijeni saptamak olanakl›d›r. Testin duyarl›l›¤›, hastal›¤›n fliddetine ve L.pneumophila serogrup 1 ile enfekte olma olas›l›¤›na göre de¤iflir. Hastanede tedavi edilen a¤›r Lejiyoner hastalar›n % 90’›n›n, ayaktan tedavi gören hafif hastalar›n ise yaklafl›k %50’sinin idrar antijeni pozitiftir. ‹drar antijen testinin özgüllü¤ü yaklafl›k %99’dur. • Seroljik testlerin yap›lmas› tan›sal testlerin yan› s›ra yararl› olabilir fakat kesin sonuç vermesi zaman alaca¤›ndan hastalara h›zl› yaklafl›mda yararlar› yoktur. Serum IFA testi önerilir. Bu analiz immünoglobulin alt gruplar›n› belirlemek için kullan›l›r. Total antikor yan› s›ra özgül IgM ve IgG bak›lmas› da önerilir. Akut enfeksiyonu izleyen haftalar ve aylarda serolojik yan›t hemen al›namaz. Hastalar›n yaklafl›k yar›s›nda ilk 2 hafta içinde serolojik dönüflüm görülür. Bu nedenle akut dönemde ve sonras›nda çok say›da (2,4,6,8 ve 12. haftalarda) serum örneklemesi gerekir. Tan› özgül IgM’nin saptanmas› ya da akut ve remisyon döneminde al›nan örneklerde 4 kat›n üzerinde de¤iflimin gözlenmesi ile konur. Özgüllük, analizde kullan›lan antijenin haz›rlanmas›na ba¤l›d›r. L. pneumophila serogrup 1’i göstermek için kullan›lan testler en iyi özgüllü¤e sahip iken (~ %99), polivalan antijen preparatlar› kullan›lan testler daha düflük özgüllü¤e sahiptirler (%90-95).


Solunum Sistemi Hastal›klar› • Bronfliyolit

1045

 Önerilen Kaynaklar Fields BS, RF Benson, RE Besser. Legionella and Legionnaires’ disease: 25 years of investigation. Clin Microbiol Rev. 2002;15:506-526. Newton HJ, Ang DKY, vanDriel IR, Hartland EL. Molecular pathogenenesis of infections caused by Legionella pneumophilia. Clin Microbiol Rev. 2010;23:274-298.

ALT SOLUNUM YOLU ENFEKS‹YONLARI

BRONfi‹YOL‹T  Tan›mlama

• Bronfliyolit esas olarak infant ve küçük çocuklar›n hastal›¤›d›r. • Solunum yolu sinsityal virüs (RSV) bronfliyolitin ana etkenidir (%75), özellikle t›bbi tedavi ve hastane yat›fl› gerektiren a¤›r bronfliyolitlere neden olur. A¤›r RSV enfeksiyonu geçiren infantlarda monoklonal antikor tedavisi veya antiviral tedavi gereksinimi olabilir. Di¤er etkenler parainfluenza virüs (tip 3), insan metapnömovirüs ve adenovirüsdür.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir? • Rinit benzeri non-spesifik üst solunum yolu viral enfeksiyonu bulgular› olabilir. Ana klinik tablo ekspiratuvar obstrüksiyona ba¤l› havan›n hapsolmas›d›r. Wheezing yayg›nd›r. • Yenido¤anda klinik tablo, solunum say›s›nda artma ve burun kanad› solunumu ile solunum s›k›nt›s› olarak kendini gösterir. ‹mmün yetmezli¤i, kalp ve akci¤er hastal›¤› olan yenido¤anlar, daha a¤›r enfeksiyon riski alt›ndad›r. A¤›r enfeksiyondan etkilenen yenido¤anlar, siyanoz görülebilir. Atefl, ön planda de¤ildir.

 Tan› ve Laboratuvar Bulgular› • Kültür: Hastal›¤a neden olan virüslerin birço¤u viral kültür ile izole edilebilir ancak sonuçlanma süresi uzundur. Bu nedenle akut klinik tabloyu de¤erlendirmede viral kültür genellikle yard›mc› olmaz. • Akci¤er grafisi: Pnömoniyi d›fllamak için gerekli olabilir. • Kan gazlar›: Arter kan gazlar›n›n izlenmesi, a¤›r enfeksiyon geçiren yenido¤anlarda gerekebilir. Ana laboratuvar testlerinin genellikle normal olmas›na ra¤men, s›v› dengesi mutlaka dikkatli bir flekilde izlenmelidir çünkü takipneye neden olabilen dehidrasyon riski vard›r. • Seroloji: Antijen saptanmas› için, inflenza A-B, RSV ve insan metapnömovirüs kitleri gibi çok say›da ticari kit bulunmaktad›r. Bu testlerin özgüllükleri yüksek, ancak duyarl›l›klar› %80’den azd›r. Özgül direkt fluoresan antijen boyama yönteminin kullan›m› ile materyalleri inceleme kalitesi ve duyarl›l›k artmaktad›r. • Moleküler testler: Bu testler, kültür ve antijen temelli testler ile karfl›laflt›r›ld›klar›nda daha yüksek özgüllük ve duyarl›l›k göstermeleri ve patojenleri saptamada daha genifl spektruma sahip olmalar› nedeni ile tan›da önemleri gittikçe artmaktad›r.


1046 Solunumsal, Metabolik ve Asit-Baz Düzensizlikleri

BAKTER‹YAL PNÖMON‹  Tan›mlama

• Pnömoni, alveoler boflluklar›n ve en distal hava yollar›n›n enfeksiyonu olarak tan›mlanmaktad›r. Bakteri alt solunum yoluna inhalasyon veya aspirasyon ile do¤rudan girebilir veya kan yolu ile uzak bir enfeksiyon bölgesinden göç edebilir. • Streptococcus pneumoniae ciddi toplum kökenli, bakteriyal pnömoninin en s›k nedenidir. Di¤er patojenler; Haemophilus influenze, Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae, Legionella ve Chlamydophila pneumoniae önemli etken olarak rol oynarlar. Staphylococcus aureus ve gram negatif basiller s›kl›kla hastane kökenli pnömonilerde etkendirler.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir? • Alkolizm, malnütrisyon, bilinç kayb›, immün düflkünlük, üremi gibi altta yatan t›bbi durumlar, toksik maruziyet (toksik gazlar› inhale etme, sigara içme ve çevre kirleticiler), akci¤erin yap›sal ve fonksiyonel olarak savunma mekanizmalar›n›n bozulmas› (COPD, kistik fibroz, bronflektazi, siliyer disfonksiyon) ve 65 yafl›n üstü gibi çok yayg›n durumlar pnömoniye yatk›nl›k yaratabilir. • En s›k görülen semptomlar dispne, nefes darl›¤›, plöritik gö¤üs a¤r›s›, öksürük ve tipik olarak pürülan balgam ç›karmad›r. Sistemik belirtiler atefl ve halsizliktir, çok az hastada titreme bildirilmifltir. • Fizik muayenede raller, ronkus ve solunum seslerinin kabalaflmas› gibi yayg›n veya lokalize anormallikler saptanabilir.

 Tan› ve Laboratuvar Bulgular› • Tan›sal testler hastal›¤›n ciddiyetine ve spesifik risk faktörlerinin varl›¤›na ba¤l›d›r. Sa¤l›kl› ayaktan görülen hastalarda minimal araflt›rma gerekebilir. Belirgin enfeksiyonu olan hastalarda akci¤er grafisi, kan say›m›, kan kültürü ve balgam›n Gram boyamas› ile kültürü önerilir. Tüberküloz dikkate al›nmal› ve uygun testler ile d›fllanmal›d›r. Spesifik kültür teknikleri (ör., Legionella kültürü) veya idrar antijen testi (ör., Legionella, Streptococcus pneumoniae) dikkate al›nabilir. Kaliteli balgam örne¤i veremeyen hastalarda ve s›k rastlanmayan patojenlerden flüphe edildi¤inde, bronkoalveoler lavaj tan›ya katk› sa¤layabilir. • Hastane yat›fl› gerektiren toplum kökenli pnömoni hastalar›n›n yaklafl›k yar›s›nda kültür ile spesifik patojen ay›rt edilebilir. Kan kültürü yaklafl›k %20 hastada, üriner antijen testi ise yaklafl›k %50 hastada pozitiftir. • PCR’›n tan›da duyarl›l›¤› yüksektir ancak tedaviye katk›s› gösterilememifltir. FDA onay› alm›fl bakteriyal solunum sistemi patojeni ile ilgili tan› kiti henüz bulunmamaktad›r. • Temel Laboratuvar: Lökositoz (>15000 sola kayma ile) akut bakteriyal pnömoni için tipiktir. Lökopeni kötü prognoz ile iliflkilidir. Arter kan gazlar›, elektrolitler ve di¤er solunumsal ve metabolik analizlerinin yap›lmas›, a¤›r enfeksiyon geçiren hastalar›n izlenmesi için gerekebilir. Hastal›¤›n durumu ve ciddiyeti ile ilgili altta yatan anormallikler de¤erlendirilmelidir.

 Önerilen Kaynak van der Eerden MM, Vlaspolder F, de Graff CS, Groot T, et al. Value of intensive diagnostic microbiological investigation in low- and high –risk patients with community acquired pneumonia. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2005;24:241-249.


Solunum Sistemi Hastal›klar› • Viral Pnömoni

1047

ASP‹RASYON PNÖMON‹S‹  Tan›mlama • Aspirasyon pnömonisi alt solunum yollar›na anormal s›v› giriflinin neden oldu¤u akci¤er hastal›¤›n› ifade eder. Bu s›v› endojen (ör., mide içeri¤i, üst solunum yolu sekresyonlar›) olabilece¤i gibi d›flar›dan al›nan s›v› da olabilir. • Hastal›¤›n oluflumu için, genellikle koruyucu mekanizmalardaki yetersizlik (ör., öksürük refleksi, glottik fonksiyon, siliyer transport) ve toksik maddelerin aspirasyonu (ör., asidik s›v›, a¤›r bakteriyal kontaminasyon, parçalanm›fl maddeler) gereklidir. • Aspirasyona yatk›nl›k yaratan durumlar; alkolizm, nöbet, serebrovasküler olay, kafa travmas›, yutma zorlu¤u, periodontal hastal›klar, nörolojik hastal›klar, kusma ve savunma bariyerlerinin mekanik olarak bozulmas›n› (nazogatrik tüp, endotrakeal entübasyon, üst GIS endoskopisi ve bronkoskopi) içerir.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir? • En s›k olarak, üst hava yollar›n›n ve gastrointestinal sistemin endojen floras› bakteriyal aspirasyon pnömonisine neden olur Anaeroblar› ve difllerde bulunan az virülans› olan streptokok türlerini içeren polimikrobiyal enfeksiyon tipiktir. • Ço¤u hastada birkaç haftadan fazla süren subakut ilerleyici semptomlar ile ortaya ç›kar. Dispne, öksürük ve pürülan balgam (bazen kötü kokulu) flikayetlerinin efllik etti¤i atefl ve kilo kayb› en s›k görülen semptomlard›r. Titreme yayg›n de¤ildir, ancak abse ve ampiyem gibi komplike olan durumlarda görülebilir.

 Tan› ve Laboratuvar Bulgular› • Mikrobiyoloji: Ç›kar›lan balgam›n tan›ya katk›s› yoktur ancak di¤er tan›lar› d›fllamakta kullan›labilir. Transtrakeal veya transtorasik aspirasyon ile elde edilen materyallerin anaerobik izolasyon flartlar›na uygun teknikler ile al›nmas› bilgi verebilir. • Fusobacterium nucleatum, Bacteroides, Peptostreptococcus ve Prevotella türleri en s›k anaerob etkenlerdir. S.aureus ve gram-negatif basiller gibi aerob organizmalar genellikle hastane kökenli aspirasyon pnömonilerinde etkendir. • Temel Laboratuvar: Anemi tipiktir. Laboratuvar bulgular› altta yatan hastal›klar ile iliflkilidir.

 Önerilen Kaynak Marik PE. Aspiration pneumonitis and aspiration pneumonia. N Engl J Med. 2001;344(9):665-71

V‹RAL PNÖMON‹  Tan›mlama • Alveoler gaz de¤ifliminde bozulma ile karakterize pnömoniye neden olabilecek çok say›da viral solunum patojeni mevcuttur. Pnömoni bazen üst solunum yolu enfeksiyonunun non-spesifik semptomlar›ndan önce gelir. Etiyoloji hastan›n yafl›na ve ba¤›fl›kl›k durumuna göre de¤iflir; 5 yafl›ndan küçük çocuklarda viral pnömoni önemlidir. Ba¤›fl›kl›¤› iyi olan daha büyük çocuklarda ve yetiflkinlerde klinik olarak belirgin viral pnömoni çok na-


1048 Solunumsal, Metabolik ve Asit-Baz Düzensizlikleri dirdir. Parainfüenza virüs, RSV ve metapnömovirüs yetiflkin ve 5 yafl›ndan büyük çocuklara göre küçük çocuklarda ve infantlarda daha s›k viral pnömoniye neden olan etkenlerdir. Büyük çocuklarda ve yetiflkinlerde influenza virüsü, özellikle tip A pnömoninin en s›k nedenidir. Ba¤›fl›kl›¤› bask›lanm›fl hastalarda en s›k viral pnömoni nedeni CMV ‘dir.

 Etiyoloji ve Tan› • Etkenin spesifik belirlenmesi, klinik olarak a¤›r seyreden hastalar›n izlenmesinde gerekebilir çünkü viral pnömonilerde klinik ve laboratuvar bulgular› spesifik de¤ildir ancak bakteri, mikoplazma ve P.jiroveci gibi di¤er etiyolojik nedenler ile ilgili laboratuvar araflt›rmalar› yap›larak mutlaka d›fllanmal›d›r. • ‹nfluenza (yetiflkinler), parainfluenza (çocuklar), RSV (ba¤›fl›kl›¤› bask›lanm›fllar), metapnömovirüs (çocuklar), adenovirüs, CMV (öncelikle ba¤›fl›kl›¤› bask›lanm›fl çocuk ve eriflkinler), HSV, k›zam›k virüsü ve VZV etkenler aras›ndad›r.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir? • Hipoksi belirtileri ve atefl ile kendini gösteren akut tablo, viral pnömoninin ortaya ç›k›fl fleklidir. Öksürük genellikle balgams›zd›r. Muayenede takipne, raller ve wheezing tipiktir. Altta yatan hastal›klar viral pnömoni ile kötüleflebilir ve bu durumdaki hastalarda bazen viral pnömoni daha a¤›r seyreder. Görüntüleme yöntemleri tipik olarak difüz bilateral interstisyel infiltasyonu gösterse de non-spesifik yayg›n anormallikler görülebilir. Bakteriyal süperenfeksiyon, viral pnömoninin iyi bilinen belirgin komplikasyonudur.

 Tan› ve Laboratuvar Bulgular› • Ço¤u hastada viral pnömoni kendini s›n›rlayan, göreceli benign bir hastal›kt›r. A¤›r klinik tablo ve komplikasyonlar söz konusu olmad›kça özgün tan›ya genellikle gerek yoktur . • Kültür: Etiyolojik etkenlerin pek ço¤u viral kültürde üretilebilse de sonuçlanma süresi uzundur. Bu nedenle viral kültür, akut klinik tabloda genellikle yard›mc› olmaz. • Direkt Antijen Saptanmas›: Antijen saptanmas› için, influenza A-B, RSV ve insan metapnömovirüs kitleri gibi çok say›da ticari kit bulunmaktad›r. Bu testlerin özgüllükleri yüksek, ancak duyarl›l›klar› %80’den azd›r. Özgül direkt floresan antijen boyama yönteminin kullan›m› ile materyalleri inceleme kalitesi ve duyarl›l›k artar. • Moleküler testler: ‹mmünofluoresan direkt antikor saptamaya dayal› testler viral solunum patojenleri için kullan›labilir. Yüksek duyarl›l›k ve özgüllü¤e sahip olmalar›, genifl tan› spektrumu ve k›sa sürede sonuçlanmalar› yan›nda kültür ve antijen saptanmas›na göre çok daha pahal› testlerdir. • Seroloji: Serolojik testler hastadaki akut tablonun de¤erlendirilmesinde pek yard›mc› de¤ildir. • Temel Laboratuvar Bulgular›: Arter kan gaz›, tam kan say›m› ve di¤er testlerin izlenmesi a¤›r ve komplike viral pnömonide yap›lmal›d›r. Temel laboratuvar testleri ço¤unlukla normaldir ancak solunum s›k›nt›s› olan hastalarda arter kan gazlar› dikkatli bir flekilde izlenmelidir. Atefl ve takipneye ba¤l› dehidratasyon riski nedeni ile s›v› elektrolit dengesi gözlenmelidir.

 Önerilen Kaynak Trenor JJ. Chapter 2 Respiratory Infections. In Richmann DD, RJ Whitley, FG Hayden. Clinical


Solunum Sistemi Hastal›klar› • Pnömositis Pnömonisi

1049

Virology, Third Edition 2009; ASM Press, Washington, DC PNÖMOS‹T‹S PNÖMON‹S‹

 Tan›mlama

• Pneumocystis jiroveci (önceden, Pneumocystis carinii) enfeksiyonu sadece ba¤›fl›kl›¤› bask›lanm›fl kiflilere özgü bir akci¤er hastal›¤›d›r. Ba¤›fl›kl›¤› bask›lanm›fl hastalarda pnömoni veya PCP nedeni olan P. Jiroveci 20. yüzy›l›n bafllar›nda keflfedilmifltir. Önceleri parazit olarak tan›mlanan organizman›n, filogenetik çal›flmalar sonucunda mantar ailesinde yer ald›¤› anlafl›lm›flt›r. 1999’da Uluslararas› Botanik Nomenklatür Kodlama toplant›s›nda insanda hastal›¤a neden olan Pnömositis türüne P. Jiroveci ad› verilmifltir. • PCP, HIV enfeksiyonu olan hastalarda en s›k görülen bir f›rsatç› enfeksiyonudur ve bu hastalarda AIDS tan›mlay›c› hastal›kt›r. PCP’nin insidans› CD4 say›s› ile tersine iliflkilidir ve HIV enfeksiyonu olan hastalarda CD4 say›s› 200’den az olmad›kça yüksek risk söz konusu de¤ildir. Hastalar›n koruyucu tedavi almas›, riski daha da azalt›r. Yüksek etkili antiretroviral tedavinin kulan›m› ile PCP insidans› önemli ölçüde azalm›flt›r.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir? • HIV enfekte kiflilerde PCP genellikle atefl, nefes darl›¤›, takipne ve kuru öksürük ile kendini gösterir. Halsizlik, kilo kayb› ve di¤er semptomlar s›kt›r. Akci¤er grafisinde genellikle difüz bilateral interstisyel infiltrasyon en s›k görülse de, di¤er paternler de görülebilir. Galyum taramas› yo¤un difüz al›m› gösterir. Kortikosteroid ve di¤er immünosüpresif tedavi kullanan, hematolojik malignitesi ve kemik ili¤i veya solid organ nakli ile primer ya da kazan›lm›fl ba¤›fl›kl›k yetersizli¤i olan tüm hastalarda PCP riski vard›r.

 Laboratuvar Bulgular› • Kültür: Etkin in vitro kültür yöntemi yoktur. • Ak›fl sitometrisi: HIV ile enfekte kiflilerde CD4 say›s›n›n 200’den az olmas› hangi hastalarda PCP geliflebilece¤i hakk›nda bilgi verir. • Direkt saptama: Genellikle solunum sekresyonlar›n›n mikroskopik incelemesi ile tan›mlanabilir. ‹ndükte balgam veya bronkoalveoler lavaj gibi uygun teknikler ile alveoler içerikten örnek al›nmas›, tan› duyarl›l›¤›n› artt›rd›¤› için önemlidir. Çok nadiren rutin balgamda, bronfliyal lavaj veya f›rçalama da saptanabilir. HIV ile enfekte olmayan kiflilerde boyama yönteminin duyarl›l›¤›, di¤er patojenlerin etkisi ile daha az olabilir. • Histoloji: Transbronfliyal biyopsi, tan›da çok etkin ancak invaziv bir yöntemdir. • Seroloji: PCP tan›s›nda yeri yoktur. • Temel Laboratuvar: Genellikle LDH yüksektir. LDH yüksekli¤inin derecesi ve tedaviye ra¤men yükselmeye devam etmesi kötü prognoz göstergesidir. S-adenozilmetionin ve‚ β–D-glukan gibi birçok serum belirteci tan›da non invaziv olarak yard›mc› olsa da, yayg›n olarak kullan›lmazlar.


1050 Solunumsal, Metabolik ve Asit-Baz Düzensizlikleri Nükleik asit amplifikasyon yöntemi: PCP tan›s› için gelifltirilmifl yöntemler vard›r. Tükürük gibi non invaziv toplanan materyallerin tan›da kullan›lmas› duyarl›l›k aç›s›ndan mümkündür. Yüksek maliyeti ve uzun sonuçlanma süresi yan›nda, tan›da duyarl›l›¤a çok az katk›s› bulundu¤undan PCP gibi k›s›tl› kullan›m› vard›r. PCR ile yalanc›-pozitif sonuçlar bildirilmifltir.

 Önerilen Kaynaklar Stringer JR. Pneumocystis carinii: What is It, Exactly? Clin Microbiol Rev. 1996;9:489-498 Thomas CF, Limper AH. Pneumocystis pneumonia. N Engl J Med.2004;350:2487- 2498 Wazir JF, Ansari NA. Pneumocystis carinii infection. Arch Pathol Lab Med. 2004;128:1023

AKC‹⁄ER TÜBERKÜLOZU Primer Tüberküloz*  Tan›mlama

• Tüberkülozun etkeni hasta kiflilerden solunum damlac›¤› fleklinde bulaflan Mycobacterium tuberculosis’tir. ‹nhalasyon ile alveole gelen organizman›n makrofajlarda ço¤almas› hücrelerin ölümüne yol açar. ‹nflamatuvar yan›t sonucunda oluflan granülomatöz kitleye tüberkül ad› verilir.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir? • Düflük dereceli atefl, primer tüberkülozu olan hastalarda en s›k rastlan›lan semptomdur. Gö¤üs a¤r›s›, öksürük ve halsizlik gibi di¤er semptomlar, hastalar›n küçük bir bölümünde görülebilir. Fizik muayene genellikle normaldir.

 Laboratuvar Bulgular› • Hasta yan›t›n› saptama: Pozitif tüberkülin testi, gama-interferon sal›n›m testleri • Direkt saptama: Pozitif AFB yayma • Kültür: Kültür yap›larak izole edilebilir. Ana laboratuvar testleri komplike olmayan tüberküloz hastas›nda normaldir. Enfekte bölgeden toplanan örneklerin tekrarlanmas› tan›da etkinli¤i artt›r›r.

D‹SPNEN‹N EfiL‹K ETT‹⁄‹ ENFEKS‹YON DIfiI AKC‹⁄ER HASTALIKLARI

ASTIM

 Tan›mlama • Ast›m, havayolu düz kaslar›n›n uyaranlar karfl›s›nda abart›l› kas›lmas› ile seyreden kronik inflamatuvar bir hastal›kt›r. Bu inflamasyonun tan›mlanm›fl en iyi bilinen nedeni, inhale edilen alerjenlerdir.

*Mary Williamson PhD. taraf›ndan yaz›lm›flt›r.


Solunum Sistemi Hastal›klar› • Ast›m

1051

• Bronfliyal ast›m›n s›n›fland›r›lmas› yafl, etiyolojik faktörler ile iliflki ve hastal›¤›n ciddiyetine göre yap›labilir. Hastal›¤›n farkl› yafllarda ortaya ç›k›fl paterni de¤ifliklikler gösterir. ‹lk iki yaflta RSV enfeksiyonu ile oluflan bronfliyolit ve h›fl›lt› ay›rt edilemez. Daha büyük çocuklarda ve genç eriflkinlerde ço¤unlukla ev içi solunumsal alerjenler ile duyarl›laflma en s›k nedendir. • 20 yafl›ndan sonra görülen ast›m, kompleks bir sorun olarak ortaya ç›kar ve çok de¤iflik ay›r›c› tan›lar mevcuttur. Yetiflkinlerde basit alerjik ast›m›n ana nedenleri aras›nda kronik hiperplastik sinüzit-iliflkili intrensek ast›m, alerjik bronkopulmoner aspergilloz ve kronik obstrüktif akci¤er hastal›¤› ile iliflkili wheezing yer al›r. • 40 yafl›ndan büyük eriflkinlerde ilk defa ortaya ç›kan a¤›r ast›m›n %50’sinden fazlas›, intrensek (yayg›n alerjenlere karfl› cilt testi negatif, aile öyküsü olmayan, devam eden eozinofili) ast›md›r. Ço¤unlukla atopisi olmayanlarda geç dönemde ortaya ç›kan ast›mda iflyerinde maruz kal›nan mesleki kimyasallara karfl› duyarl›laflma söz konusu olabilir.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir? • Ara ara olan nefes darl›¤›, öksürük ve wheezing, ast›m›n klasik semptomlar›d›r. Bu semptomlar spesfik de¤ildirler ve di¤er solunum hastal›klar›ndan ay›rt edilmesi zor olabilir. Hastalar acil servise solunum s›k›nt›s›, öksürük ve wheezing gibi semptomlar ile baflvurabilirler. Dönemsel ataklar aras›nda akci¤erler normal veya normale yak›nd›r. Ast›m her yaflta görülebilir ancak ileri yafllarda görülme olas›l›¤› di¤er yafllara göre daha seyrektir. Olgular›n % 75’inde 7 yafl›ndan önce tan› konur. • Ast›m semptomlar› karakteristik olarak saatler ve günler içerisinde bafllar ve ya spontan olarak uyar›c›dan uzaklaflma ile, veya tedavi edici ilaçlara yan›t vererek biter. So¤uk hava, egzersiz ve alerjenlere maruziyet, klasik tetikleyicilerdir. Tipik tetikleyici alerjenler aras›nda toz, küf, hayvan tüyleri, hamam böce¤i ve polenler yer al›r. Viral enfeksiyonlar da, en s›k tetikleyicilerdendir.

 Tan›sal Bulgular Tan›da öykü, fizik muayene, solunum fonksiyon testleri ve di¤er laboratuvar incelemelerinden faydalan›l›r. • Solunum fonksiyon testleri: pik ekspiratuvar ak›m h›z› (PEFR) ve spirometre ölçümleri en s›k kullan›lan iki tan› arac›d›r. Solunum fonksiyon testleri ile hastan›n ald›¤› havan›n zamana karfl› ne kadar›n› verebildi¤i ölçülür. FVC (zorlu vital kapasite): zorlu bir ekspiryum ile ç›kar›lan maksimum hava hacmidir. FEV1: Maksimal inspirasyon sonras› birinci saniye içinde maksimal ekspirasyon ile ölçülen hava hacmidir ve akci¤erlerin boflalma h›z›n› gösterir. FEV1/FVC: FEV1’in FVC’ye yüzdesi, klinik olarak hava ak›m› k›s›tlanmas›n› gösteren kullan›fll› bir ölçümdür. FEV1/FVC de¤eri %70 ile 80 aras›nda normaldir ve en iyi beklenen de¤erlere göre yorumlan›r ancak yafl, boy, cinsiyet ve ›rka ba¤l› olarak de¤iflkenlikler gösterir. PEFR’nin %20’den fazla de¤iflkenli¤i, reversibl FEV1 ve FEV1/FVC düflüklü¤ü ve yüksek duyarl›kl› bronkoprovokasyon, ast›m ile uyumlu bulgulard›r. • Akci¤er radyolojisi: Ast›ml› hastalarda genellikle normaldir. A¤›r seyreden veya kontrolü zor olan ast›mda efllik eden durumlar›n (ör., alerjik bronkopulmoner aspergilloz, eozinofilik pnömoni veya mukus t›kac›na ba¤l› atelektazi) tan›nmas› için önerilmektedir.


1052 Solunumsal, Metabolik ve Asit-Baz Düzensizlikleri • Hematoloji: Tam kan say›m› lökositlerin eozinofil da¤›l›m› ve derin anemiyi göstermesi aç›s›ndan baz› olgularda yard›mc› olmaktad›r. %15’den fazla olan eozinofili, ast›m› desteklese de parazit enfeksiyonlar›, ilaç reaksiyonlar› ve eozinofili ile seyreden di¤er akci¤er hastal›klar› yönünden ay›r›c› tan› gerekebilir. Sigara içmeyen sürekli irrevesibl hava ak›m› k›s›tlanmas› olan amfizemli olgularda alfa-1 antripsin düzeyi ölçümü önerilmektedir. • Alerji testleri: Spesifik alerjenlere karfl› alerjen duyarl›l›¤›, cilt testleri veya kanda alerjenlere yönelik spesifik IgE ölçümü ile gösterilebilir. Ev tozu akarlar›, kedi ve köpek tüyleri, hamam böce¤i, polenler ve küfler gibi aeroalerjenler ast›m›n en s›k nedenleri aras›ndad›r. G›da alerjisi çok nadiren ast›m› tetikler. Total IgE düzeyi ço¤unlukla yard›mc› olur; 1000’den yüksek de¤erler egzema ve alerjik bronkopulmoner aspergilloz ile iliflkili olabilir.

 Önerilen Kaynak National Asthma Education and Prevention Program: Expert panel report III: Guidelines for the diagnosis and management of asthma. Bethesda, MD: National Heart, Lung, and Blood Institute, 2007.

KALP YETERS‹ZL‹⁄‹ 4. Bölüm, Kardiyovasküler Hastal›klar’a bak›n›z.

KRON‹K OBSTRÜKT‹F AKC‹⁄ER HASTALI⁄I (COPD)  Tan›mlama

• Kronik bronflit ve amfizem gibi kronik obstrüktif akci¤er hastal›¤› olarak bilinen hastal›klar, ço¤unlukla uzun y›llar içilen sigaran›n sonucudur. Klinik ve genetik faktörlerin birbiri ile kompleks etkileflimi sonucunda COPD ortaya ç›kmaktad›r. Bilinen risk faktörleri aras›nda sigara gibi inhalasyon maruziyeti, artm›fl hava yolu duyarl›l›¤›, atopi ve antioksidan kusuru vard›r. Genetik risk faktörleri ise, çeflitli gen polimorfizmleri, antioksidan sistem enzimlerinin aktivite bozukluklar›, metalloproteinaz disregülasyonu ve elastaz ile iliflikili anormalliklerdir. • GOLD (Global Initiative Obstructive Lung Disease), NHLBI (National Heart, Lung and Blood Institute) raporu ve WHO’ya göre “COPD ekstrapulmoner etkileri olan ve ciddiyeti kifliden kifliye de¤iflen, önlenebilir ve tedavi edilebilir bir hastal›kt›r. Hastal›k, akci¤erlerin tozlara ve toksik gazlara anormal inflamatuvar yan›t› ve genellikle ilerleyici hava ak›m› k›s›tlanmas› ile karakterizedir.’’ • Hastal›¤›n ciddiyetine göre s›n›fland›r›lmas› (FEV1/ FVC< %70 olmak flart› ile): • Evre 0- risk: Normal spirometre, öksürük, balgam ç›karma gibi kronik semptomlar; FEV1/FVC< %70, • Evre 1- hafif: Öksürük, balgam ç›karma gibi kronik semptomlar olsun veya olmas›n; FEV1/FVC< %70 ve FEV1> %80 beklenene göre,


Solunum Sistemi Hastal›klar› • Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›

1053

• Evre 2- orta: Öksürük, balgam ç›karma gibi kronik semptomlar olsun veya olmas›n; FEV1/FVC< %70, %50 <FEV1<%80, genellikle egzersiz ile artan nefes darl›¤›, • Evre 3- a¤›r: Öksürük, balgam ç›karma gibi kronik semptomlar olsun veya olmas›n; FEV1/FVC< %70, %30 <FEV1<%50, • Evre 4- çok a¤›r: Öksürük, balgam ç›karma gibi kronik semptomlar olsun veya olmas›n, FEV1/FVC< %70, FEV1<%30 veya FEV1<%50 ve solunum yetersizli¤i ile birlikte.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir? Öksürük ve aktivite s›ras›nda ortaya ç›kan nefes darl›¤› ana semptomlar olsa da, baz› hastalarda ani geliflen nefes darl›¤› ve wheezing hastal›¤›n ast›mdan ay›rt edilmesini zorlaflt›rabilir. Hastal›¤›n tan›s› 3 farkl› tablo ile ortaya konulabilir. Baz› hastalar etkilenmifl ama sedanter hayat sürdüklerinden yak›nmas›zd›rlar. Baz›lar› ise klasik öksürük ve hareket ile iliflkili nefes darl›¤› tan›mlarlar. Bir k›sm› ise akut atak ile kendini gösterir. Fizik muayene bulgular› hastal›¤›n a¤›rl›¤›na göre de¤iflkendir. • Sigara içen veya mesleki olsun ya da olmas›n inhalasyon ile toza veya toksik gazlara maruz kalan kronik olarak öksürük, balgam ç›karma flikayeti ve nefes darl›¤› olan kiflilerde COPD olabilece¤i düflünülerek, PFT yap›lmal›d›r. FEV1/FVC< %70 saptanan ve di¤er alternatif tan›lar›n d›flland›¤› COPD flüpheli hastalarda tan› do¤rulan›r.

 Tan›sal Bulgular • Spirometre: Tan›da ve hastal›¤›n evrelendirilmesinde temel testtir. Test sonucu de¤erler düflük ise, post-bronkodilatör reversibilite testi gereklidir. Reversibilite pozitif ise, ast›m flüphesi üzerinde durulmal› ve de¤erler normale dönmüfl ise, COPD d›fllanmal›d›r. Obstrüksiyonun varl›¤›n› saptamak için hastan›n FVC ve FEV1 de¤erleri ve beklenen de¤erlere göre yüzdesi hesaplanmal›d›r. Dinamik hiperinflasyona ba¤l› takipne neticesinde inspiratuvar kapasitede ani düflme görülebilir. Bu, dispne fizyolojisi ile do¤rudan iliflkili olsa da tan›da genellikle gerekli de¤ildir. • Karbonmonoksit (CO) difüzyon kapasitesi: Amfizem tan›s›n› desteklemek için kullan›labilir ancak COPD tan›s›nda mutlaka gerekli de¤ildir. • Akci¤er radyolojisi: Sadece a¤›r amfizemde faydal›d›r ancak di¤er tan›lar› d›fllamak için gereklidir. • Kan gazlar›: Hafif ve orta dereceli COPD’da gerekli de¤ildir. Oksimetre ile izleme orta derece COPD için yeterlidir. Oksijen doygunlu¤u < %88 ise, arter kan gazlar›na bak›lmal›d›r. A¤›r ve çok a¤›r COPD olgular›nda arter kan gazlar›n›n izlenmesi önerilmektedir.

 Önerilen Kaynak Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: Executive summary 2006. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLG). Available from http://www.goldcopd.org


1054 Solunumsal, Metabolik ve Asit-Baz Düzensizlikleri

K‹ST‹K F‹BROZ  Tan›mlama • Hücreye klor tafl›yan transmembran kondüktans regülatör (CFTR geni) geninin yer ald›¤› 7. kromozomda görülen, mutasyona ba¤l› olarak anormal iyon transportu (<1000) ile karakterize, otozomal resesif geçifl gösteren bir hastal›kt›r. Kuzey Amerika’da (‹spanyol kökenli) olmayan beyazlarda insidans 1/2500 ve tafl›y›c›l›k 1/20 iken, Afrika kökenli Amerikal›larda 1/17500 gibi hastalar aras›nda belirgin heterojenite gösterir.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir? • Yorgunluk, öksürük, wheezing, tekrarlayan pnömoni veya sinüzit, balgam ç›karma ve nefes darl›¤› gibi semptomlar görülür.

 Tan› Kriteri • Solunum sistemi, ter, gastrointestinal, genitoüriner sistem ile ilgili karakteristik klinik özelliklerden en az bir tanesi veya kistik fibrozlu kardefl veya pozitif neonatal taramas› VE • Ter: klor ≥ 60 mEq/L veya 2 CTFR geni bulunmas› veya pozitif nazal transmembran potansiyel fark›

 Laboratuvar Bulgular› Kültür: Bu hastalarda özel kültür teknikleri kullan›lmal›d›r. 1 yafl›ndan önce solunum yollar›ndan yap›lan kültürlerde %25 S.aureus, %20 Pseudomonas aeruginosa saptanm›flt›r.. Yetiflkinlerde ise %80 P.aeruginosa ve %20 S.aureus üremifltir. H.influenza %3.4 bulunmufltur. Staf tedavisi görenlerde P.aeruginosa görülme s›kl›¤›nda art›fl bildirilmifltir; P.aeruginosa’ya yönelik özel kültür ve antibiyotik duyarl›l›k testleri yap›lmal›d›r. P.cepacia daha büyük çocuklarda önemli hale gelmektedir. Kültür negatif oldu¤u durumlarda, kanda P.aeruginosa’ya yönelik antikorlar›n artmas› enfeksiyona iflaret eder. • Moleküler testler: Kan veya yanak mukozas›ndan kaz›ma ile elde edilen DNA genotip çal›flmalar› ile iki mutasyonun gösterilmesi, özgül ancak duyarl›l›¤› pek yüksek olmayan tan›y› destekleyici bir yöntemdir. Gen saptanmas› baflar›s›z olsa bile kistik fibroz d›fllanamaz çünkü çok say›da allel mevcuttur. Hastalar›n önemli bir k›sm›nda genetik profil ayd›nlat›lamam›flt›r. Ter testi s›n›rda veya negatif ise, genetik araflt›rmalar gerekebilir ve tafl›y›c›l›¤›n saptanmas›nda önem kazan›r. Ay›rt edilebilen genotipler ile hastal›¤›n ciddiyet derecesi aras›nda iliflki mevcuttur. Genotipleme, kistik fibroz tan›s› için tek tan› yöntemi de¤ildir. En s›k rastlanan 25 genin toplumda görülme prevelans› Tablo 14-1’de gösterilmifltir. • Prenatal tarama: ‹lk trimsterde koryonik villüs biyopsisi veya ikinci veya üçüncü trimestrde amniyosentez ile prenatal tarama yap›labilir. CTFR geninde > 1000 say›da mutasyon bulunur, en s›k olan 25 tanesi tafl›y›c›lar›n %90’›n› oluflturur. %52’sinde homozigot ΔF508, %36’s›nda heterozigot ΔF508/di¤er kistik fibroz mutasyonu vard›r. Temel laboratuvar: Serum albumin düzeyi kor pulmonaleye ba¤l› hemodilüsyon nedeni ile klinik olarak kalp tutulumu olmadan önce düflük bulunabilir. Protein elektroforezin-

*Michael Snyder MD ve Mary Williamson PhD. taraf›ndan yaz›lm›flt›r.


Solunum Sistemi Hastal›klar› • Pulmoner Emboli

1055

TABLO 14-1. Demografik Gruplar ve Kistik Fibroz ‹çin Risk Oranlar›

Aflkenazi Yahudileri Kuzey Avrupa Güney Avrupa Siyahlar ‹spanyollar Asyal›lar

Panel saptanma oranlar› (%)

Tafl›y›c›l›k s›kl›¤›

97 90 68-70 69 55-57 30

1/25 1/25 1/29 1/60 1/45 1/90

de ilerleyen akci¤er hastal›¤› olanlarda IgM ve IgD düzeylerinde belirgin art›fl olmaks›z›n, IgA ve IgG düzeyleri artm›flt›r. Serum klor, sodyum, potasyum, kalsiyum ve fosfor düzeyleri, komplikasyon (akci¤er tutulumuna ba¤l› CO2 art›fl›; masif terlemeye ba¤l› hiponatremi geliflebilir) geliflmemifl ise normaldir. ‹drar elektrolitleri normaldir. Submaksiller tükürükte sodyum ve klor artm›fl, potasyum normaldir. Bunlar›n normal olmas› tan›y› d›fllamada kullan›labilir. Tükürük bulgular›: Submaksiller tükürük artm›fl kalsiyum, total protein ve amilaza ba¤l› olarak bulan›kt›r. Bu bulgular parotis tükürü¤ünde genellikle bulunmaz. Di¤er: Nazal elektriksel potensiyel fark› ölçümü tükürük ölçümlerine göre daha anlaml›d›r ama daha kompleks bir ölçümdür. Etkilenmemifl bireylerde ortalama -19 mv iken, etkilenmifl kiflilerde -46 mV’dir.

 Dikkat edilecekler Laboratuvar de¤ifliklikleri kistik fibrozda komplikasyonlara ba¤l› olarak geliflir. • Kronik akci¤er hastal›¤› (özellikle üst loblar) azalm›fl pO2, artm›fl pCO2, metabolik alkoloz, a¤›r tekrarlay›c› enfeksiyonlar, sekonder kor pulmonale, nazal polipler ve pansinüzit ile beraberdir. Normal sinüs grafisi hastal›¤›n olmad›¤›na güçlü bir kan›tt›r. • Karaci¤er tutulumu %5’den azd›r; siroz, ya¤lanma, safra kanal› striktürleri ve safra kesesi tafllar› ile kendini gösterir. • Erken infant döneminde mekonyum ileusu, neonatal barsak obstrüksiyonun %20-30 ‘unun nedenidir ve do¤um sonras› %8 görülür. Bu klinik bulgular›n nerede ise tamam› klinik tabloyu ol›flturur.

PULMONER EMBOL‹  Tan›mlama

• Pulmoner emboli (PE), pulmoner arter veya dallar›ndan birisinin vücudun herhangi bir yerinde oluflmufl kan p›ht›s›, tümör, hava veya ya¤ ile t›kanmas›d›r. Klasik semptomlar› hemoptizi, nefes darl›¤› ve gö¤üs a¤r›s›d›r. • Pulmoner emboli, akut veya kronik olarak s›n›fland›r›labilir. Akut pulmoner embolide pulmoner damar t›kand›ktan hemen sonra semptom ve belirtiler ortaya ç›kar. Kronik pulmoner embolide y›llar içerisinde geliflen pulmoner hipertansiyona ba¤l› hastalarda yavafl geliflen ilerleyici dispne görülür.


1056 Solunumsal, Metabolik ve Asit-Baz Düzensizlikleri • PE insidans› siyahlarda beyazlara göre belirgin flekilde daha fazlad›r. Pulmoner emboli mortalite oranlar› da siyahlarda, Asya kökenli ve Amerikal› beyazlara göre %50 daha yüksektir. • Hamilelikte ve post-partum dönemde risk artm›flt›r. Di¤er risk faktörleri venöz staz, çeflitli hiperkoagülasyon durumlar›, immobilizasyon, cerrahi, travma, oral kontraseptifler, östrojen replasman tedavisi, ileri yafl, malignite ve kronik kalp yetersizli¤idir.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir? • Ani geliflen nefes darl›¤› veya ola¤an nefes darl›¤›nda kötüleflme ve baflka aç›klay›c› nedenler olmaks›z›n geliflen plöritik gö¤üs a¤r›s›, PE flüphesi uyand›rmal›d›r. Di¤er belirtiler aras›nda s›rt a¤r›s›, omuz a¤r›s›, gö¤üs duvar› duyarl›l›¤›, kar›n üst kadran a¤r›s›, hemoptizi, a¤r›l› nefes al›p verme ve yeni geliflen wheezing bulunur. PE tan›s› s›kl›kla acil serviste dikkate al›n›r. 50 yafl›ndan genç, kalp h›z›n›n dakikada 100’den az ve oksihemoglobin doygunlu¤unun %95’den yüksek olmas›, hemoptizisi olmayan, östrojen kullanmayan, daha önce DVT veya PE geçirmemifl, son 4 hafta içinde hastane yat›fl› gerektiren travma ve cerrahi öyküsü ve tek tarafl› bacak fliflli¤i olmayan hastalarda, tan› d›fllama kriterleridir.

 Tan›sal Bulgular • Pulmoner anjiyografi: PE tan›s›nda alt›n standartt›r. BT anjiyografi tan›da gittikçe artan oranlarda kullan›lmaktad›r ve tan› kesinli¤i merkezler aras›nda de¤ifliklik göstermektedir. Bu de¤iflkenlik, de¤erlendirmeyi yapan kiflilerin tecrübesine ve yap›lan görüntülemenin kalitesine ba¤l› olabilir. Klinisyenler kendi merkezlerinin deneyimlerine göre PE flüphesinde ›srarl› iseler, tan›da ek tetkikler kullanabilirler. • Akci¤er grafisi: Normal olabilice¤i gibi, yükselmifl diyafram, plevra efüzyonu, pulmoner arter genifllemesi, atelektazi veya damar gölgesinin aniden kesilmesi (cut-off) gibi bulgular saptanabilir. Akut PE olan kiflilerin %70’inde EKG anormallikleri görülür ve bunlar aras›nda en s›k non spesifik ST ve T dalgas› de¤ifliklikleri bulunur. • Arter kan gazlar› ve oksimetre: Tan›da k›s›tl› rol oynar. Hipoksemi, hipokapni ve metabolik alkaloz görülebilir. Tan› esnas›nda oda havas›nda puls oksimetre %95’den düflük ise, hastane yat›fl› gerekebilir. • Temel laboratuvar: BNP veya NT-proBNP düzeyleri PE hastalar›nda yükselmifltir ve bu, hastalarda uzam›fl hastane yat›fl süresi ve komplikasyonlar ile iliflkilidir. %30 - 50 hastada Troponin I ve T yüksekli¤i görülebilir ancak tan›da katk›s› yoktur. Lökositoz, sedimentasyon yüksekli¤i, artm›fl AST ve LDH (bilirubin normal) aktiviteleri s›kl›kla saptanabilir. • D-dimer tayini: Tan›da yayg›n olarak kullan›lmaktad›r. %95 duyarl›l›¤› ve negatif prediktif de¤eri vard›r ancak özgüllü¤ü %40-68 ve pozitif prediktif de¤eri zay›ft›r. Az ve orta PE flüphesi olan hastalarda D-dimer düzeyi < 500 ng/mL ise, tan› d›fllanabilir.

 Önerilen Kaynaklar Kruip MJ,Leclercq MG, van der Heul C, et al. Diagnostic strategies for excluding pulmonary embolism in clinical outcome studies. A systematic review. Ann Intern Med 2003:138;941 Roy PM, Colombet I, Durieux P, et al. Systematic review and meta-analysis of strategies for the diagnosis of suspected pulmonary embolism. BMJ. 2005:331;259


Solunum Sistemi Hastal›klar› • ‹laca Ba¤l› Akci¤er Hastal›klar›

1057

Wolf SJ, McCubbin TR,Norden holz KE, et al. Assessment of the pulmonary embolism rule-out criteria rule for evaluation of suspected pulmonary embolism in emergency department. Am J Emerg Med. 2008:26;181

‹LACA BA⁄LI AKC‹⁄ER HASTALIKLARI  Tan›mlama

• Daha önceden bilinen bir akci¤er hastal›¤› olmayan bir kiflide ilaç kullan›m› sonras› solunumsal semptomlar ortaya ç›kmas›, akci¤er grafisinde de¤ifliklikler, solunum fonksiyonlar›nda kötüleflme, histolojik de¤ifliklikler veya bunlar›n birkaç›n›n birlikte oldu¤u heterojen grup bozukluklar, ilaçlara ba¤l› akci¤er hastal›¤› olarak tan›mlan›r. 150’den fazla ilaç veya ilaç grubunun akci¤er hastal›¤›na neden oldu¤u bildirilmifltir ancak mekanizmalar› fazla bilinmemektedir. • ‹laca ba¤l› olarak ast›m, bronfliyolit, afl›r› duyarl›l›k infiltrasyonlar›, interstisyel fibroz, organize pnömoni, kardiyojenik olmayan pulmoner ödem, plevra efüzyonu, pulmoner eozinofili, pulmoner hemoraji veya veno-oklüzif hastal›k geliflebilir. ‹laca ba¤l› akci¤er hastal›klar› çok farkl› klinik tablolar ve radyolojik paternler ile ortaya ç›kabilir. ‹laçlar›n akci¤erde yapabilece¤i hastal›klar ile ilgili kaynak olarak www.pneumotox.com sitesi kullan›labilir. • Neden olan ilaçlar: • Kardiyovasküler ilaçlar: Amiodaron akci¤er toksisitesi yapan ilaçlara iyi bir örnektir. %3-20 hastada ACE inhibitörleri kuru, devam eden veya bazen noktürnal öksürük yapabilir ve bu nedenle ilac› kesmek gerekebilir. • Anti- inflamatuvar ilaçlardan aspirin ast›m, nazal polipoz ve ilaç duyarl›l›¤› triad› yapar. • Bleomisin, mitomisin-C, büsulfan, siklofosfamid ve nitrözüre gibi pek çok kemoterapi ilac› ve immünosüpresif ilaçlar akci¤eri etkiler

 Kimlerden fiüphelenilmelidir? • ‹laç kullan›m› sonras› çok çeflitli tipte akci¤er hasar› meydana gelebilir ve kimlerde ilaç kullan›m› sonras› hasar geliflebilece¤ini öngörmek mümkün de¤ildir. Semptomlar hastadan hastaya de¤iflebilir. En s›k rastlanan semptomlar öksürük, wheezing, nefes darl›¤›, gö¤üs a¤r›s›, kanl› balgam ve atefltir. Pek çok ilaç akci¤erde fonksiyon bozulmas› ile sonuçlanan alveoler inflamasyon, interstisyel inflamasyon ve/veya interstisyel fibroz yapabilir.

 Tan›sal Bulgular ‹laca ba¤l› akci¤er hastal›¤›n› net olarak gösteren laboratuvar veya radyolojik testi yoktur. Tan›, genellikle di¤er olas› tan›lar› d›fllamakt›r. Sadece akci¤er grafisi ile izleme, ilaca ba¤l› akci¤er hastal›¤›n› gözden kaç›rmaya veya bafllang›c›n› görememeye neden olur. Tan›, e¤er pratik bir yol ise, flüpheli ilac› kestikten sonra oluflan hastal›¤›n gerilemesini araflt›rmaya dayal›d›r. Ekokardiyografi, kardiyak hastal›¤›, balgam kültürü, enfeksiyöz nedenleri d›fllamakda yard›mc› olabilir. Kollajen vasküler hastal›k flüphesi olanlarda ANA ve RF yard›mc› olabilir. • Solunum fonksiyon testleri: Toksisiteyi de¤erlendirmede kullan›fll›d›r. • Hematoloji: Tan kan say›m› eozinofiliyi saptar. ‹laca ba¤l› döküntüleri, eozinofili ve sistemik semptomlar› olan DRESS sendromunu gösterir.


1058 Solunumsal, Metabolik ve Asit-Baz Düzensizlikleri

 Önerilen Kaynaklar Bhadra K, Suratt BT. Drug induced lung diseases: A state of the art review. J Respir Dis. 2009:30:1. Ozkan M, Dweik RA, Ahmad M. Drug induced lung disease: Cleve Clin J Med. 2001:68;782-795

K‹MYASAL PNÖMON‹*  Tan›mlama

• Aspirasyon pnömonisi yabanc› materyallerin solunmas› ile akci¤erlerin ve bronfliyal dallar›n inflamasyonudur. • Aspirasyon pnömoniti (Mendelson sendromu) steril gastrik içeri¤in inhale edilmesi sonucunda oluflan kimyasal hasard›r.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir? • Birkaç klinik tablo, kimyasal pnömonit flüphesi uyand›rmal›d›r. Bunlardan baz›lar› belirgin dispne, düflük dereceli atefl, siyanoz, oskültasyon ile difüz raller, a¤›r hipoksemi ve etkilenen akci¤er segmentlerinde infiltrasyondur.

 Laboratuvar Bulgular› • Akci¤er grafisi: De¤ifliklikler ilk 2 saat içinde görülebilir. Bronkoskopi, asit hasar›na ba¤l› bronfliyal eritemi gösterebilir. • Kan gazlar›: Çal›flmalarda pO2’de 35-50 mmHg’yae düflüfl, pCO2 normal veya azalm›fl, metabolik alkaloz gösterilmifltir. • Solunum fonksiyon testleri: Azalm›fl kompliyans, anormal ventilasyon-perfüzyonu ve azalm›fl difüzyon kapasitesini gösterir.

AKC‹⁄ER KARS‹NOMU  Tan›mlama

• Akci¤er parankiminden veya hava yollar›ndan kaynaklanan malignitelere bronkojenik karsinom veya akci¤er kanseri denir. Akci¤er kanseri erkeklerde ve kad›nlarda tan› konulan kanserler aras›nda ikinci s›kl›kta yer al›r ama kanserden ölümler aras›nda birinci s›kl›ktad›r. Akci¤er kanserlerinin %87’si sigaraya ba¤l›d›r. Pasif sigara duman› maruziyeti de akci¤er kanseri riskini artt›r›r. Asbest, radon, radyasyon, endüstriyel malzemeler, tüberküloz ve hava kirleticiler di¤er risk faktörleridir. Aile öyküsü ve genetik faktörler de akci¤er kanseri oluflumunda rol oynar. • Akci¤er kanserlerinin yaklafl›k %95’i küçük hücreli akci¤er kanseri ve küçük hücreli d›fl› akci¤er kanseri olarak s›n›fland›r›lmaktad›r. Bu ay›r›m evreleme, tedavi ve prognoz aç›s›ndan önemlidir. Di¤er hücre tiplerinden kaynaklanan kanserler, akci¤er kanserlerinin %5’ini oluflturur. Küçük hücreli d›fl› akci¤er kanseri, tüm akci¤er kanserlerinin %80‘ini olufltururken, küçük hücreli akci¤er kanseri %20 civarlar›ndad›r. Küçük hücreli d›fl› akci¤er kanseri tipleri: • Skuamöz hücreli karsinom: Erkeklerde görülen en s›k tiptir. Bronfliyal a¤açtan köken al›r.

*Mary Williamson PhD.taraf›ndan yaz›lm›flt›r.


Solunum Sistemi Hastal›klar› • Plevra S›v›lar›n›n De¤erlendirilmesi

1059

• Adenokarsinom: Kad›nlarda ve sigara içmeyenlerde görülen s›k tiptir. Mukus üreten glandlardan köken al›r. • Bronkoalveoler karsinom: Akci¤erin hava keseciklerinden köken alan nadir bir adenokarsinom alt tipidir. • Büyük hücreli indiferansiye karsinom: Akci¤erin yüzeye yak›n bölgelerinden köken alan ve h›zl› büyüyen tiptir.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir? • Uzun y›llar sigara içenlerde yeni bafllayan öksürük, var olan öksürü¤ün karakterinin de¤iflmesi ve hemoptizi olmas› kanser olas›l›¤›n› göz önünde tutmal›d›r. • Akci¤er kanserinin tipik semptomlar› aras›nda devam eden öksürük, gö¤üs a¤r›s›, öksürükten ba¤›ms›z olarak omuz ve s›rt a¤r›s›, balgam›n renk ve miktar›nda de¤ifliklik, nefes darl›¤›, ses de¤iflikli¤i, solunum seslerinde kaba h›fl›lt›n›n efllik etmesi, tekrarlay›c› bronflit ve pnömoni ile hemoptizi vard›r.

 Tan›sal Bulgular • Akci¤er kanserinde tan›, etkilenen kiflinin semptomlar›n›n araflt›r›lmas›na ba¤l›d›r. Akci¤er kanseri taramas› s›k kullan›lan bir yöntem de¤ildir zira hiçbir tarama yöntemi (akci¤er grafisi, balgam sitolojisi, veya BT) mortaliteyi azaltamam›flt›r. • Tan› için fizik muayene, akci¤er grafisi, BT, PET ve spiral BT, MR, balgam sitolojisi, bronkoskopi ve biyopsi yap›labilir. Spontan olarak ç›kar›lan veya indükte balgam›n sitolojik incelemesi, akci¤er kanseri tan›s›nda büyük katk› sa¤layabilir.

 Önerilen Kaynaklar Bach PB,Silvestri GA, Hanger M, et al. Screening for Lung Cancer.ACCP Evidence Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2007:132;69S-77S Kvale P. Chronic cough due to lung tumors. Chest. 2006:129;147S-155S Rivera M, Detterbeck F ve Mehta AC. Diagnosis of lung cancer, the guidelines. Chest. 2003:123; 129S-136S

PLEVRA SIVILARININ DE⁄ERLEND‹R‹LMES‹  Tan›mlama • Plevra s›v›s›, plevra aral›¤›nda s›v› miktar›n›n artmas› olarak tan›mlan›r. Birincil amaç eksüdalar› (ör., enfeksiyonlar, tümörler, ilaç reaksiyonlar›) transüdalardan (ör., konjestif kalp yetmezli¤i, siroz, atelektazi, nefrotik sendrom) ay›rt etmektir. Genellikle bir s›v›n›n altta yatan nedeni, ilk olarak s›v›n›n eksüda veya transüda olarak s›n›fland›r›lmas› ile belirlenir. • Eksüdalar, ço¤unlukla inflamasyonlu dokularda, kan damarlar›ndan d›flar›ya yavaflça s›zan s›v›lar, hücreler ya da di¤er hücresel ürünlerdir. • Transüdalar ise bir zardan ya da s›k›flt›r›lm›fl dokudan hücre d›fl› alana geçen s›v›lard›r. Transüdalar ince ve suludur, az say›da hücre veya protein içerir. • Plevra ve asit s›v›lar›n› eksüda ve transüda olarak s›n›fland›rmak klinik olarak önemlidir, çünkü bu, altta yatan patofizyolojik süreci gösterir (fiekil 14-1).Transüdatif bir s›v› için genellikle ek inceleme yapmak gerekmez iken, eksüdatif s›v›lar için her zaman gerekir.


1060 Solunumsal, Metabolik ve Asit-Baz Düzensizlikleri Akci¤er grafisinde plevra s›v›s› saptand›

Etiyoloji belirsiz, hasta semptomatik veya akci¤er grafisinde infiltrasyon? Hay›r

Evet Lateral dekübit akci¤er grafisi kontrolü

Akci¤er grafisi ve oksijenasyonu izle

Evet

E¤er: Süt beyaz› viskoz s›v›: fiilöz s›v› olarak düflün • Trigliserid araflt›r (lenfosit say›s› yüksek olabilir)

Yüksek eozinofil say›s›: Afla¤›dakileri düflün • Plevral alanda hava • Plevral alanda kan • ‹laçlar

PH<7.2:

Glukoz<60:

Afla¤›dakileri düflün • Ampiyem

Afla¤›dakileri düflün • Ampiyem

• Parapnömonik s›v›

• Parapnömonik s›v›

• Malignite

• Malignite

• Özofagus rüptürü

• Romatoid s›v›

Hay›r

Ultrasonografi eflli¤inde torasentez

Torasentez

Afla¤›dakilerden herhangi biri mevcut: • Plevral LDH > 200 • Plevral/Serum LDH > 0.6 • Plevral/Serum protein > 0.5

• Asbestoz • Malignite

Evet

Hay›r

• Paragonimus Parapnömonik s›v›

Akci¤er grafisinde infiltrasyon

Plevra s›v›s› belirgin pürülan veya Gram boyama pozitif veya plevral pH <7.0 Evet Ampiyem

• Drenaj için gö¤üs tüpü yerlefltir • ‹ntravenöz antibiyotik • Loküle ise fibrinolitik düflün • ‹yileflme yoksa torakoskopi veya torakotomi düflün pH düfler, LDH artar ise: Torasentez tekrar›

Eksüda

Pozitif Sitoloji Malign plevra s›v›s›

Diürez Transüda

Transüda Afla¤›daki nedenleri düflün: •Konjestif kalp yetmezli¤i •Siroz •Nefroz •Pulmoner emboli (daha az)

Hay›r Parapnömonik efüzyon

• ‹ntravenöz antibiyotik • ‹nfiltrasyon veya s›v› gerileyinceye kadar akci¤er grafisi ile takip et Plevra pH <7.2, düflük glukoz, yüksek LDH: antibiyotik tedavisi ile gerileme yok Komplike parapnömonik s›v›

Belirsiz

Plevra s›v›s› devam ediyor, kesin tan› yok

Altta yatan nedeni tedavi et. Tekrarlayan ve semptomatik ise plörodez düflün

• Tekrar torasentez düflün • Endobronfliyal lezyonlar› de¤erlendirmek için bronkoskopi düflün • Malignite veya tüberkülozu d›fllamak için plevra biyopsisi düflün

fiekil 14-1. Plevra s›v›l› hastalar›n tetkik algoritmas›. LDH = Laktat dehidrogenaz.


Solunum Sistemi Hastal›klar› • Plevra S›v›lar›n›n De¤erlendirilmesi

1061

Nedenleri • Kronik kalp yetmezli¤i (olgular›n % 15’ine neden olur); akut diürez psödoeksüda nedeni olabilir • Asit ile birlikte siroz (plevra s›v›lar›n›n yaklafl›k %5’i)——asit yoklu¤unda nadir • Nefrotik sendrom • Erken (akut) atelektazi • Pulmoner emboli (PE) • Süperior vena kava obstrüksiyonu • Hipoalbuminemi • Periton diyalizi⎯diyaliz bafllanmas›ndan sonra 48 saat içinde • Erken mediastinal maligniteler • Subklavian kateterin yanl›fl yerlefltirilmesi • Miksödem (nadir bir neden) • Konstrüktif perikardit⎯s›v› iki tarafl›d›r • Ürinotoraks⎯iki tarafl› genitoüriner yollar›n t›kan›kl›¤› nedeni ile

Eksüda • Pnömoni malignite, pulmoner emboli ve gastrointestinal durumlar (özellikle pankreatit ve kar›n cerrahisi) tüm eksüdalar›n % 90’›n›n nedenidir. Tüm eksüdalar›n yaklafl›k %1015’inin nedeni bilinmemektedir. • Nedenleri • Enfeksiyon (olgular›n % 25’i): Bakteriyal pnömoni; parapnömonik efüzyon (ampiyem), tüberküloz (TB), abse (subfrenik, karaci¤er, dalak); viral, mikoplazmal, riketsiyal, (amip, kist hidatik, filaria) parazitik; mantar efüzyonu (Coccidioides, Cryptococcus , Histoplasma, Blastomyces, Aspergillus; Ba¤›fl›kl›¤› bask›lanm›fl hastalarda: Aspergillus, Candida, Mucor) • PE / infarktüs • Tümörler (metastatik karsinom, özellikle meme, yumurtal›k ve akci¤er, lenfoma, lösemi, mezotelyoma, plevral endometriozis) (olgular›n % 42’si) • Travma (penetran veya künt): Hemotoraks, flilotoraks, ampiyem, diyafram rüptürü ile ilgili • ‹mmünolojik mekanizmalar: Romatoid plörezi (olguar›n %5’i), SLE, di¤er kollajen vasküler hastal›klar nadiren efüzyona neden olurlar (ör., Wegener granülomatozu, Sjögren sendromu, ailesel Akdeniz atefli, Churg-Strauss sendromu, mikst ba¤ dokusu hastal›¤›); miyokard infarktüsü veya kalp cerrahisi sonras›, vaskülit, hepatit, sarkoidoz (nadir bir neden, ayn› zamanda transüda olabilir); ailesel tekrarlayan poliserözit; ilaç reaksiyonu (ör., nitro furantoin afl›r› duyarl›l›¤›, metiserjid) • Kimyasal mekanizmalar: üremik, pankreatik (plevra s›v›s› bu olgular›n yaklafl›k % 10’unda oluflur), özofagus rüptürü (yüksek tükürük amilaz› ve pH <7.30, 48-72 saat içinde 6.00 de¤erine yaklafl›r), subfrenik apse • Lenfatik anormallik (ör., radyasyon, Milroy hastal›¤›) • Hasar (ör., asbest) • Bozulmufl plevra mekani¤i [ör., geç (kronik) atelektazi] • Endokrin (ör., hipotiroidizm) • Plevral alana kar›ndan s›v› geçifli: Meigs sendromu (protein ve özgül yo¤unluk transüda-eksüda s›n›r›ndad›r ancak genellikle transüda de¤ildir), ürinotoraks, kanser, pankreatit, pankreatik pseudokist


1062 Solunumsal, Metabolik ve Asit-Baz Düzensizlikleri • Tüm olgular›n %9’undan siroz, pulmoner infarkt, travma ve ba¤ dokusu hastal›klar› sorumludur.

Transüda Gibi Ortaya Ç›kan Eksüdalar • Nedenleri • PE (olgular›n >% 20’si)—atelektazi neden olur • Hipotiroidi-miksödem—kalp hastal›¤› neden olur • Malignite-komplikasyonlar nedeni ile (ör., atelektazi, lenfatik t›kan›kl›k) • Sarkoidoz—evre II ve III • Yerleflim • Genellikle sol-tarafl›: Özofagus rüptürü, akut pankreatit, romatoid artrit. Perikard hastal›¤›⎯sol tarafl› veya iki tarafl› olabilir; nadiren sadece sa¤ tarafl› • Genellikle sa¤ tarafl› ya da çift tarafl›: kronik kalp yetmezli¤i (sadece sol tarafl› ise, sa¤ plevral boflluk oblitere olabilir ya da hastada baflka bir durum vard›r [ör., akci¤er infarktüsü]) • Genellikle sa¤ tarafl›: Amebik karaci¤er apsesi rüptürü • Görünüm • Berrak, saman renkli s›v› transüda için tipiktir. • Bulan›kl›k (bulan›k, opak bir görünüm) lipid veya artm›fl lökositler nedeni ile oluflabilir • Santrifüj sonras›, aç›k renkli bir süpernatant, lökosit veya y›k›m ürünlerinin neden oldu¤una iflaret eder; aç›k veya beyaz süpernatanta flilomikronlar neden olur. • K›rm›z› renk kan›; kahverengi renk, kan›n uzun süredir mevcut oldu¤unu gösterir. RBC say›s›n›n 5000 ile 10.000 / μL olmas› kanl› renge yol açar. E¤er belirgin bir flekilde kana benziyor, Hct> periferik Hct’in % 50’si ise, hemotoraks› gösterir. • Kanl› s›v›, kanser, pulmoner infarkt, travma, postkardiyotomi sendromunu, ayr›ca üremi, asbestoz, plevral endometriozu düflündürür. Travmatik torasentez nedeni ile oluflan kanl› s›v› birkaç dakika içinde p›ht›laflmaz, ancak birkaç saatten fazla uzun kalan kan defibrine olur ve iyi bir p›ht› oluflturmaz. Ayr›ca aspirasyon s›ras›nda s›v›n›n renginin de¤iflmesi ve hemosiderin yüklü makrofajlar›n yoklu¤u da travmatik aspirasyonu düflündürür. Trombositlerin yoklu¤u, mevcut duruma travmatik torasentezin neden olmad›¤›n› gösterir. • Beyaz renkli s›v› flilotoraks›, kolesterol efüzyonunu veya ampiyemi düflündürür • fiilöz (sütlü) s›v› genellikle travma (ör., araç kazalar›, ameliyat sonras›) nedeni ile oluflur, ancak t›kanma (ör., özellikle lenfoma, metastatik karsinom, granülom), santral kateterden parenteral beslenme veya süperior vena kava perforasyonu nedeni ile de oluflabilir • Santrifüj sonras› süpernatant, ampiyemde berrak iken, flilomikronlar nedeni ile oluflan flilöz efüzyonda bulan›kt›r ve Sudan III ile boyan›r. • Plevra s›v›s›nda trigliserid düzeyi > 110 mg/dL veya plevra s›v›s› trigliserid düzeyi/serum trigliserid düzeyi >2 olmas›, sadece flilöz efüzyonda görülür (yemek yeme sonras›, özellikle ilk birkaç saat içinde görülür). Trigliserid <50 mg/dL olmas› flilotoraks› d›fllar. fiüpheli trigliserid düzeyleri (50-100 mg/dL)+ , flilomikronlar› göstermek için s›v›n›n lipoprotein elektroforezini gerektirir, flilotoraks için tan›sald›r. • Kronik iltihapl› durumlarda (ör., romatoid plörezi, tüberküloz, kronik pnömotoraks tedavisi) ortaya ç›kabilen psödoflilöz görünüme (flilöz s›v› benzeri görünüm), çökelti içindeki kolesterol kristalleri (eflkenar dörtgen fleklinde) ya da lökositler içindeki lipid içeren inklüzyon cisimcikleri yol açabilir. Mikroskopik inceleme ile flilöz s›v›lardan ay›rt edilir. Psödofliloz s›v›larda, flilomikronlar ≤ 50 mg/dL, kolesterol>250 mg/dL’dir. +

fiüpheli trigliserid düzeyleri (50-10 mg/dL), taraf›m›zdan (50-100 mg/dL) oldu¤u düflünülerek

düzeltilmifltir.


Solunum Sistemi Hastal›klar› • Plevra S›v›lar›n›n De¤erlendirilmesi

1063

Siyah s›v›, Aspergillus niger enfeksiyonunu düflündürür. Yeflilimsi s›v›, biliyoplevral fistülü düflündürür. Cerahatli s›v› enfeksiyonu düflündürür. Ançuez rengi (koyu k›rm›z›-kahverengi) amebiyazda, eski kan varl›¤›nda, ançuez ezmesi görünümü, karaci¤er amip apsesi rüptüründe görülür, amipler <% 10 bulunur. • Bulan›k ve yeflilimsi-sar› s›v›, romatoid efüzyon için tipiktir. • Çok viskoz (fleffaf veya kanl›) s›v›, mezotelyoman›n özelli¤idir, ayn› zamanda piyotoraksta da görülür. • S›v›da çökeltilerin bulunmas› romatoid plöreziyi, g›da parçac›klar› özofagus rüptürüne iflaret eder.

• • • •

Koku • Anaerobik koku ampiyem nedeni iledir. • Amonyak kokusu ürinotoraks nedeni iledir.

Protein, Albümin, Laktat Dehidrogenaz • Eksüda kriterleri laktat dehidrogenaz (LDH) bak›m›ndan uygun iken, protein bak›m›ndan uygun olmad›¤›ndan, kanser ve parapnömonik efüzyonu düflündürür. • Plevra s›v›s›nda çok yüksek LDH aktivitesi (> 1000 IU/L), ampiyem, romatoid plörezi, paragonomiazde, bazen kanser, nadiren de TB ile ortaya ç›kar. Düzeyi, plevradaki inflamasyon derecesini gösterir; artan de¤erler daha agresif tedavi gereklili¤ini düflündürür. LDH izoenzimlerinin ölçümünün s›n›rl› öneme sahip oldu¤u belirtilmektedir.

Glukoz • Transüdatif s›v›lar serum ile ayn› konsantrasyona sahiptir. • Genellikle normaldir, ancak 30-55 mg/dL veya plevra s›v›s›/serum glukoz oran›<0.5 ve pH <7.30 de¤erleri TB, kanser, SLE ve özofagus rüptüründe bulunabilir, ampiyem ve RA’da çok düflük düzeylerdedir. Bu nedenle, sadece çok düflük düzeyde olmas› yararl›d›r (ör., <30). 0-10 mg/dL aras›ndaki de¤erler RA’y› düflündürür. Pnömonide kötü prognoz göstergesidir. Kanserlerde düflük glukoz, tümör yükününün fazlal›¤›na iflaret eder. Nadiren SLE, Churg-Strauss, ürinotoraks, hemotoraks veya paragonomiyazda da bulunur.

pH • Normal plevra s›v›s› pH’s› alkalidir (7.60-7.66). Transüda s›v›lar› pH’s› 7.45-7.55; eksüda s›v›lar›n›nki 7.30-7.45 aras›nda bir de¤ere sahiptir. • Düflük pH (<7.30) her zaman eksüdatif s›v› anlam›na gelir; özellikle ampiyem, kanser, romatoid plörezi, SLE, TB, özofagus rüptürü ve ayr›ca sistemik asidoz, hemotoraks, ürinotoraks, paragonomiyaz nedeni ile de oluflabilir. • pH <6.0 özofagus rüptürü ile uyumlu, ancak tan›sal de¤ildir. • Kollajen vasküler hastal›k, di¤er bir pH <7.0 nedenidir. • Bir parapnömonik efüzyonda pH<7.20 de¤eri, gö¤üs tüpü drenaj› gereklili¤inin; pH> 7.30 de¤eri sadece t›bbi tedavi ile s›v›n›n gerilemesinin mümkün oldu¤unun göstergesidir. pH <7.0 de¤eri komplike parapnömonik s›v› varl›¤›n› gösterir. • Glukoz de¤eri düflmeden önce, pH de¤eri düflebilir. • Proteus enfeksiyonu, afl›r› üre nedeni ile pH de¤erini yükseltebilir. • Malign efüzyonda pH<7.30 de¤eri; k›sa yaflam süresi, kötü prognoz, sitoloji ve plevra biyopsisi pozitifli¤inde art›fl ile iliflkili olup; <60 mg/dL de¤erlerindeki plevra s›v›s› glukoz düzeyleri ile uyumlu olma e¤ilimindedir.


1064 Solunumsal, Metabolik ve Asit-Baz Düzensizlikleri Genel olarak düflük pH, düflük glukoz ve yüksek LDH de¤erleri ile iliflkilidir; e¤er normal glukoz ve düflük LDH ile birlikte, pH de¤eri düflük ise, olas›l›kla laboratuvar hatas›na ba¤l›d›r.

Amilaz • Artm›fl plevra s›v›s›/serum oran› > 1.0 ve > 5 veya plevra s›v›s› de¤eri serum normal de¤erinin üst s›n›r›nda ise; sadece sol plevra efüzyonlar› için belirlenmelidir. • Akut pankreatit—erken dönemde normal olabilir, zaman içinde artar. • Pankreas psödokisti—her zaman artm›flt›r, > 1000 IU/L olabilir. • Ayr›ca özofagus rüptürü, peptik ülser, ince ba¤sak nekrozu (ör., mezenterik vasküler t›kan›kl›klar); metastatik kanser olgular›n›n %10’unda artabilir. • ‹zoenzim incelemeleri • Pankreas tipi amilaz, akut pankreatit ve pankreatik psödokistte • Tükürük tipi amilaz, özofagus rüptüründe, nadiren over ve akci¤er karsinomlar›nda veya tükürük bezi tümörlerinde bulunur. • Di¤er kimyasal tayinler • Küçük çapl› bir çal›flmada C-reaktif protein de¤eri, transüdalarda10-20 mg/dL, eksüdalarda 30-40 mg/dL aral›¤›nda bulunmufltur. Parapnömonik efüzyonlarda yüksektir (89 ± 16 mg/dL). Plevra s›v›s›/serum oran›, transüdalarda 0.8 ±0.5 mg/dL, eksüdalarda 2.8±0.7 mg/dL’dir. • Kolesterol ve trigliseridler • Rutin tümör belirteçlerine bak›lmas› (ör., CEA, kanser antijen-125, prostat kanserinde asit fosfataz, mezotelyomada hiyalüronik asit olabilir) s›kl›kla önerilmez. CEA de¤erinin >10 ng/mL olmas› malign plevra s›v›lar›n› düflündürür, ancak tan›sal de¤ildir; lenfomalar, sarkomlar ve mezotelyomalarda genellikle <10 ng/mL’dir. • ‹mmün-kompleksler (Raji hücreleri, Clq bilefleni, radyoimmünanalizler, vs ile ölçülür) genellikle kollajen vasküler hastal›klara (SLE, RA) ba¤l› eksüdatif s›v›larda bulunur. Lateks aglütinasyon (LA) testleri s›kl›kla yalanc›-pozitif sonuçlar verir ve önerilmemelidir. LA’lar nadiren bakteriyal antijenler için yararl›d›r.

BURUN VE BO⁄AZ HASTALIKLARI ALERJ‹K R‹N‹T  Tan›mlama

• Rinit, birçok günde, günde en az 1 saat süren hapfl›rma, burun ak›nt›s› ve burun t›kan›kl›¤› gibi nazal irritasyon belirtileri olarak tan›mlanabilir. Ço¤unlukla 15-25 yafl aras›ndaki hastalarda görülür. • Alerjik rinit, rinit sendromlar›ndan biridir; mevsimsel veya pereniyal (y›l boyu süren) olabilir. Alerjik rinitte genellikle bilinen alerjenlere maruz kalma ile belirgin bir iliflki vard›r—en s›k olarak mevsimsel rinitte polenler, pereniyal rinitte ev tozu akarlar› ya da ev hayvanlar› neden olurlar. Genel olarak, alerjik rinit inflamatuvar veya inflamatuvar olmayan nedenler ile sonuçlanabilir. Alerjik rinitli birçok hastada alerjik olmayan bileflen de bulunabilir (kar›fl›k rinit). Alerjik olmayan rinit nedenleri; vazomotor rinit, rinitis medicamentosa (iyatrojenik t›kan›kl›k), nazal eozinofilik sendromlu alerjik olmayan rinit ve tan›mlanmam›fl di¤er bozukluklar› kapsar.


Solunum Sistemi Hastal›klar› • So¤uk Alg›nl›¤›/Nezle

1065

 Kimlerden fiüphelenilmelidir? • Hastalarda tipik olarak mevsimsel veya y›l boyu süren burun irritasyonu, hapfl›rma, burun ak›nt›s› ve burun t›kan›kl›¤› mevcuttur. Bask›n olan belirtiler, hastadan hastaya farkl›l›k gösterebilir. Nazal semptomlar›n tolere edilmesi aç›s›ndan da genifl bir bireysel çeflitlilik vard›r. Kafl›nt› ve gözyafl› s›v›s›nda art›fl gibi konjunktivaya ait belirtiler de alerjik rinitte çok yayg›nd›r.

 Tan›sal Bulgular Üst solunum yolu problemlerinden flikayetçi olan bir hastada rinit tan›s›, duyarl› testler ile desteklenmifl ayr›nt›l› bir anamnez ve fizik muayene ile konur. • Hematoloji: Yüksek de¤erler atopi mevcudiyetini gösterir. Eozinofili ve toplam IgE de¤erlerinden yararlanma alerjik rinit tan›s›nda s›n›rl›d›r çünkü düzeyleri organ›n boyutuna ba¤l›d›r. • Alerjene özgül test: Sorumlu etken alerjenleri belirlemek için, tan›sal test kullan›m› daha iyi sonuçlar ile iliflkilendirilmifltir. • Deri testi: H›zl› afl›r› duyarl› deri testleri (deri skin prick testleri [SPT]), iyi e¤itimli kifli taraf›ndan dikkatli bir flekilde gerçeklefltirildi¤inde, alerjen spesifik IgE varl›¤›n› tan›mlamak için güvenli bir yoldur. Deri testi afla¤›daki hastalarda yararl›d›r: • Öykü ve fizik muayene ile tan›s› belirsiz olanlar. • Y›l boyu süren nazal semptomlar ve/veya nazal glukokortikoidlere yetersiz klinik yan›t gibi kötü kontrol bulgular›. • Beraberinde devam eden ast›m ve/veya tekrarlayan sinüzit/otit bulunmas› • Mesleksel rinit. • Serum alerji testleri. Tarama için spesifik IgE antikorlar›na yönelik serum immünanaliz testi DPT’ye göre daha iyi bir alternatifidir. Bu spesifik IgE testleri, deri testleri için uygun olmayan belirli alerjenleri test etmek ya da hastan›n cilt yan›t›n› bask›layan tedavi uygulanmas› (ör., histamin) nedeni ile deri testlerinin yap›lamad›¤› durumlarda yararl›d›r. • Alerjen uyar› testleri: Hem spesifik hem de spesifik olmayan reaktiviteyi test etmek için nazal uyar› kullan›labilir. Bu testler klinik olarak pratik de¤ildir ve nadiren uygulan›r. • Di¤er testler: Burun sitolojisi, alerji nedenli riniti enfeksiyon nedenli rinitten ay›rt etmek için baz›lar› taraf›ndan uygulan›r. Nazal sekresyonlar›n Wright boyamas›, alerjik rinit olgular›nda her zaman olmamakla birlikte, genellikle eozinofil bask›nl›¤›n› ortaya koyar. Nötrofillerin varl›¤› enfeksiyon sürecini düflündürür. Sitotoksik test, provokasyon nötralizasyon testi, spesifik veya spesifik olmayan IgG saptanmas› gibi di¤er tan›sal testlerin yarar› kan›tlanmam›flt›r ve uygun de¤ildir.

 Önerilen Kaynaklar Ng ML,Warlow RS, Chrishanthan N, et al. Preliminary criteria for the definition of allergic rhinitis: A systemic evaluation of clinical parameters in a disease cohort (I). Clin Exp Allergy. 2000; 30: 1314. Ng ML, Warlow RS, Chrishanthan N, et al. Preliminary criteria for the definition of allergic rhinitis: A systemic evaluation of clinical parameters in a disease cohort (II). Clin Exp Allergy. 2000; 30: 1417.

SO⁄UK ALGINLI⁄I / NEZLE  Tan›mlama

• Nazal mukozada silli epitel hücrelerinin bu enfeksiyonu, inflamatuvar süreç nedeni ile burun ak›nt›s› ile sonuçlan›r.


1066 Solunumsal, Metabolik ve Asit-Baz Düzensizlikleri • Rinovirüs enfeksiyonunun en s›k rastlan›lan sonucudur. Koronavirüs, parainfluenza, adenovirüs, enterovirüs, grip ve solunum sinsisyal virüsü gibi di¤er virüsler de so¤uk alg›nl›¤›na neden olabilir.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir? • Burun t›kan›kl›¤›, rinit ve hapfl›rma gibi belirtiler genellikle hafiftir. E¤er atefl, bafl a¤r›s›, öksürük, bo¤az a¤r›s› ve halsizlik varsa, genellikle hafiftir. • Semptomlar genellikle 7-10 gün içinde geçer. • So¤uk alg›nl›¤› tepe insidans›, so¤uk aylarda, genellikle Eylül ve Mart aylar› aras›ndad›r. • Pürülan burun ak›nt›s›, otit, yüksek atefl veya di¤er ciddi sistemik belirtiler, enfeksiyon komplikasyonunu ya da grip gibi di¤er enfeksiyon nedenlerini düflündürür.

 Laboratuvar Bulgular› • Spesifik tan› testleri nadiren gereklidir, ancak ciddi veya komplike enfeksiyon için denenebilir. Endikasyon varsa, tan› testleri için nazofarengeal sürüntü veya y›kama önerilir. • Direkt Antijen Testi: ‹nfluenza virüsü ve RSV dahil olmak üzere birçok viral patojenler için kullan›labilir. • Viral Kültür: Do¤ru olarak al›nan ve tafl›nan örnekler için duyarl›l›¤› yüksektir. • Moleküler Testler: Viral solunum yolu patojenlerinin çok genifl bir aral›kta saptanmas› için kullan›labilir. • Seroloji: Yararl› de¤il.

FARENJ‹T

 Tan›mlama • Akut farenjit, posterior farengeal ve tonsiller dokular›n iltihab› olup özellikle çocuklarda s›k görülen klinik bir yak›nmad›r. Akut farenjitlerin ço¤u, s›kl›kla üst solunum yolu patojenlerinin neden oldu¤u, nispeten hafif, kendi kendini s›n›rlayan bir enfeksiyon hastal›¤›d›r. Etiyolojisi hastan›n yafl›na ve mevsime göre k›smen de¤iflir. Ancak genel olarak, viral enfeksiyon, hem çocuklarda hem de yetiflkinlerde akut farenjitin en yayg›n nedenidir. Streptokok enfeksiyonu sonras› akut RF ve GN riski nedeni ile, A grubu beta-hemolitik streptokok (S. pyogenes) saptanmas›, tan›sal testlerin ço¤unun odak noktas›d›r. Spesifik tan›, uygun antibiyotiklerin kullan›lmas› ya da kullan›lmamas› için yol gösterici olabilir. • Akut farenjit, bafl ve boyun bölgesinin epiglottit, peritonsiller apse ve submandibüler apse gibi di¤er ciddi enfeksiyonlar›ndan ay›rt edilmelidir. Ciddi bulgular, sepsis, yutma güçlü¤ü, boyun fliflli¤i ve di¤er belirtiler; baflka bir bölgenin primer enfeksiyonunu veya bakteriyal farenjitin lokal, süpüratif komplikasyonlar›n› düflündürür.

 Nedenleri Viral Hastal›k • Akut solunum yolu enfeksiyonu dünya genelinde önemli morbidite ve mortalite nedenidir. Virüsler bu enfeksiyonlar›n ço¤unun nedenidir ve öncelikle çocuklar etkilenir. Viral patojenlerin ço¤u için belirgin bir mevsimsel yatk›nl›k vard›r; özellikle ›l›man iklimlerde, insidans› k›fl aylar›nda zirve yapar. Etkene, hastan›n yafl›na, mevcut sa¤l›k durumuna ve di¤er faktörlere ba¤l› olarak klinik farkl›l›klar olabilir.


Solunum Sistemi Hastal›klar› • Farenjit

1067

• “So¤uk alg›nl›¤›” gibi ortaya ç›kan nazofarengeal viral enfeksiyonlar›n ço¤u, rinit, burun t›kan›kl›¤›, hapfl›rma ve burun ak›nt›s› gibi hafif belirtiler ile kendini gösterir. Hafif farenjit ve “g›c›k” fleklinde öksürük belirtilebilir. Atefl, bafl a¤r›s› ve halsizlik varsa, genellikle hafiftir. Üst solunum yolu viral enfeksiyonlar›n›n ço¤unlu¤u 7-10 gün sonra tamamen iyileflir. Orta kulak iltihab›, sinüzit ve kronik akci¤er hastal›¤›n›n alevlenmesi gibi komplikasyonlar nadirdir. • Viral farenjit ve üst solunum yolu enfeksiyonunun spesifik tan›s› nadiren gereklidir; ço¤u hasta klinik tabloya göre semptomatik olarak tedavi edilebilir. Gerekti¤inde, virüs kültürü veya daha s›k olarak solunum virüs panelini kullanarak moleküler tan› testleri ile spesifik tan›ya gidilebilir. Serolojik tan› testleri yararl› de¤ildir. • En s›k primer faranjit viral nedenleri: Adenovirüs, Enterovirüs, Rhinovirüs, HSV, EBV, CMV, influenza ve parainfluenza virüsleridir.

Bakteriyal Hastal›k • A grubu beta-hemolitik streptokok (AGBHS): AGBHS, akut farenjit tedavisi için baflvuran hastalar›n çok az bir k›sm›nda (%10-30) enfeksiyon etkenidir. Enfeksiyonlar›n ço¤u bo¤az a¤r›s›, tonsiller ve posterior farengeal mukozada eritem ve eksüda varl›¤› ile akut bafllang›çl›d›r. Atefl, bafl a¤r›s› ve kar›n a¤r›s› s›k olarak bildirilmifltir. Fizik muayenede genellikle anterior servikal lenf nodlar›nda büyüme, duyarl›l›k, damakta petefli ve küçük dilde inflamasyon saptan›r. Konjunktivit, burun ak›nt›s›, öksürük ve hapfl›rma nadir olup baflka bir patojeni düflündürür. • K›z›l “strep bo¤az›” ile komplike olabilir ve hastal›¤›n birinci ya da ikinci gününde tipik “skarlantiform” döküntü oluflumu ile karakterizedir. Döküntü, ince, kaba dokulu (z›mpara ka¤›d›), basmakla solan, koltuk alt› ve deri k›vr›mlar›nda kötüleflen fleklinde tarif edilir. Döküntü bir kaç gün sonra geçer ve devam›nda soyulma bafllar. Parlak k›rm›z›, “çilek” dil belirgin olabilir.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir? • AGBHS enfeksiyonu olas›l›¤›n›n ve antibiyotik gereksiniminin öngörülmesi amaçl› çok çeflitli kriterler önerilmifltir. Genellikle bu kriterlerin negatif öngörüsü, pozitif öngörüsünden daha iyidir. Çocuklar için, afla¤›daki kriterler önerilmifltir. Alt› kriter varl›¤› ile AGBHS kültür pozitiflik olas›l›¤› = %75 iken; sadece 5 kriter varl›¤›nda bu olas›l›k %59’a düfler: • Yafl: 5-15 • Mevsim: Geç sonbahar, k›fl veya erken ilkbahar • Farengeal eritem, ödem ve/veya eksüda • Anterior lenf dü¤ümleri: Büyümüfl ve hassas • Atefl: 38.3-39.4°C • Tipik viral üst solunum yolu belirti ve bulgular›n›n yoklu¤u • Yetiflkinler için, Centor kriterleri afla¤›da listelenmifltir. AGBHS enfeksiyonu olas›l›¤› mevcut kriter say›s› ile artar: Üç ya da dört kriter varl›¤›nda pozitif öngörü olas›l›¤› %60’a kadar ç›kar iken; 0 veya 1 kriter varl›¤›nda negatif öngörü de¤eri %80’dir. • Tonsiller eksüda • Anterior servikal lenfadenopati • Atefl veya atefl öyküsü • Öksürük olmamas›


1068 Solunumsal, Metabolik ve Asit-Baz Düzensizlikleri

Tan› • Kültür: Bo¤az kültürü, AGBHS nedenli farenjit tan›s› için %90-95 duyarl›l›kla “alt›n standart” bir tetkiktir. Özgüllük, akut farenjit hastalar›nda oldukça yüksektir, ancak aktif hastal›k aç›s›ndan “yalanc›-pozitif” kültürler, kronik AGBHS tafl›y›c›lar›nda ve yak›n zamanda etkin tedavi uygulanm›fl hastalarda görülebilir. Kültürler, akut romatizmal atefl için çok yüksek riskli hastalar d›fl›nda “tedavi testi” olarak önerilmez. • Direkt Antijen Saptama: AGBHS’lar›n h›zl› saptanmas› için direkt antijen testleri de uygundur, ancak, bu testler bo¤az kültürü kadar duyarl› de¤ildir. Antijen testlerinin duyarl›l›¤›, tekni¤e ve kullan›lan özel kite göre %60 ile %95 aras›nda de¤iflen de¤erlerde farkl›l›k gösterir ve ço¤unun özgüllü¤ü %95’i geçer. Bu nedenle bo¤az kültürü, negatif antijen testlerini do¤rulamak için yap›lmal›d›r ancak pozitif testleri onaylamak için gerekli de¤ildir. • Moleküler Testler: Farengeal örneklerde h›zl› S. pyogenes saptanmas› için FDA (Amerikan G›da ve ‹laç Dairesi) onayl› bir tane moleküler tan› testi mevcuttur. Testin duyarl›l›¤› %88 ile %95, özgüllü¤ü ise %98 ile %99.7 de¤erleri aras›ndad›r. Testin yüksek duyarl›l›k ve özgüllük oranlar›, pozitif ya da negatif test sonucunun do¤rulanmas› gereklili¤ini ortadan kald›rm›flt›r.

D‹FTER‹

 Tan›mlama • Difteri, eksotoksin üreten, pleomorfik, gram pozitif, çubuk fleklinde bir bakteri olan Corynebacterium diphtheriae enfeksiyonu ile oluflur. Hastalar›n ço¤u solunum veya deri hastal›¤› ile baflvurur. • Difteri, küresel bir da¤›l›ma sahip olmakla birlikte, öncelikle az geliflmifl, ekonomik aç›dan geri kalm›fl bölgelerde yaflayan bireyleri etkiler. ‹nsanlar, C. diphtheriae için bilinen tek kaynakt›r ve bulaflma mukoza veya deri lezyonu olan aktif enfeksiyonlu hastalar›n solunum damlac›klar› veya salg›lar› ile temas sonucunda olur. Hastal›k genellikle bulafl›c› temastan sonra 1 hafta içinde ortaya ç›kar. Tedavi edilmeyen hastalarda lezyonlar 6 hafta içinde bulaflt›r›c› hale gelebilir. Tedavi edilen hastalarda günler içinde bulaflt›r›c›l›k ortadan kalkar. • Difteri, ulusal bildirimi zorunlu bir hastal›k olup, CDC (Hastal›k Kontrol Merkezine) ve kamu sa¤l›¤› yerel birimlerine raporlanmal›d›r.

 Kimlerden fiüphelenilmelidir? • Difteri genellikle solunum hastal›¤› olarak ortaya ç›kar. Solunum hastal›¤›n›n en s›k flekli, tonsil bölgesinin üzerinde, posterior farengeal yüzeylere kadar uzanabilen, nekrotik gri bir membran oluflumu ile beraber psödomembranöz farenjittir. Hastalar genellikle bo¤az a¤r›s› ve yutma güçlü¤ünden yak›n›rlar. Genifl psödomembran oluflumu saptanan hastalarda, membran›n kopmas› ve hava yolu darl›klar›na yol açmas› riski vard›r. Altta yatan mukoza frajil ve ödemlidir. Bölgesel adenopati ve doku ödemi (bo¤a boynu) oluflabilir. Düflük dereceli atefl, halsizlik ya da di¤er spesifik olmayan belirtiler yayg›nd›r. • Ciddi komplikasyonlar genellikle ekzotoksininin di¤er organ sistemleri üzerine etkileri sonucunda ortaya ç›kar ve ço¤unlukla miyokardit veya nöropatidir. • Miyokardit, genellikle enfeksiyonun ikinci haftas›nda görülür, asemptomatik olabilece¤i gibi ciddi iletim kusurlar› ve aritmi fleklinde de olabilir.


Asit-Baz Düzensizli¤i

1069

• Nöropati, enfeksiyonun erken veya geç komplikasyonu olarak ortaya ç›kabilir. Kraniyal sinir felci ve bölgesel nöropati s›k erken komplikasyonlar iken, göz felci, bacak ya da diyafragma paralizisi geç komplikasyonlard›r.

 Laboratuvar Bulgular› • Kültür: Akut difterinin kesin tan›s›n› sa¤lar. Solunum difterisi için, psödomembran›n kenar›n› da içerecek flekilde, nazofarenks ve bo¤azdan örnekleme yap›lmal›d›r. Örne¤in gönderilmesinden önce, uygun ortam›n mevcut oldu¤undan emin olunmas› için laboratuvar uyar›lmal›d›r. Örnekler standart bir kültür ortam›na ek olarak, modifiye Tinsdale ve Löeffler ortam› gibi seçici-ay›rt edici bir ortama da ekilir. C. diphtheriae izolatlar›, modifiye Elek immünodifüzyon yöntemi kullan›larak ekzotoksin üretimi aç›s›ndan test edilmelidir. Mevcut kültür içeri¤i Löffler ortam›nda (kanl› agarda daha yavafl) (toksin-üreten sufl) 12 saat içinde pozitifleflir. Difteri flüphesi varl›¤›nda daima nazofarengeal kültürler al›nmal›d›r. E¤er öncesinde antibiyotik tedavisi uygulanm›fl ise, kültür negatif olabilir ya da üreme birkaç gün sürebilir. Not: Corynebacterium ulcerans difteri nedeni olabilir. • Nükleik asit amplifikasyon yöntemi: Testler ekzotoksin üretiminden sorumlu olan gen ile birlikte, C. diphtheriae’n›n saptanmas›/tan›mlanmas› için gelifltirilmifltir. • Temel Laboratuvar: Troponin ve di¤er kardiyak belirteçler, asemptomatik kalp hastal›¤›n› tan›mlamak veya belirgin miyokarditi olan hastalarda prognozu de¤erlendirmek için kullan›labilir. Serum glukoz düzeyi azalabilir. • ‹drarda albumin ve silindir s›kl›kla mevcuttur, kan nadiren bulunur. • Hematoloji: Lökositler orta derecede artabilir (≤15.000/μL). Orta düzeyde anemi s›kt›r. • Seroloji: Akut enfeksiyon tan›s› için yararl› de¤ildir, ancak epidemiyolojik çal›flmalar için kullan›labilir. Difteri antikor testleri de afl›lama öncesi ve sonras› serumlar› karfl›laflt›rarak, ba¤›fl›kl›k fonksiyonunu de¤erlendirmek amaçl› kullan›labilir.

 Önerilen Kaynaklar http://wwwnc.cdc.gov/travel/yellowbook/2010/chapter-2/diphtheria, aspx Bisno AL. Acute pharyngitis. N Engl J Med. 2001; 344: 205-211. Coyle MB, Lipsky BA. Coryneform bacteria in infectious diseases: Clinical and laboratory aspects. Clin Microbiol Rev. 1990; 3: 227-246. Kneen R, Dung NM, Hoa NTT, et al. Clinical features and predictors of diphtheritic cardiomyopathy in Vietnamese children. Clin Infect Dis. 2004;39:1591-1598.

AS‹T-BAZ DÜZENS‹ZL‹KLER‹  Tan›mlama • Asit-baz dengesi düzensizli¤i genellikle akut hastalarda veya klinik ve cerrahi olarak komplike hastalarda rastlan›l›r. • Normalde plazmada hidrojen iyonu (H+) konsantrasyonu çok düflüktür (~40 nmol/L), bu nedenle organizman›n asit-baz dengesi H+ iyon konsantrasyonunun negatif logaritmas› olan pH ile ifade edilir. Kan›n pH’s›, akci¤erlerden CO2, böbrekler taraf›ndan ise H + iyonu at›l›m› ile sürekli dar bir aral›kta tutulur. • Her gün endojen metabolizma taraf›ndan yaklafl›k olarak 15.000 mmol CO2 üretilir ve daha sonra akci¤er taraf›ndan vücuttan at›l›r. Benzer flekilde normal bir diyet ile, ço¤un-


1070 Solunumsal, Metabolik ve Asit-Baz Düzensizlikleri lu¤u sülfür-içeren aminoasitlerin metabolizmas›ndan kaynaklanan, günlük 50-100 mmol H+ iyonu üretilir. H+ iyonu konsantrasyonlar›ndaki küçük dalgalanmalar›n hücresel enzimlerin aktivitesi üzerine önemli etkileri olmas› nedeni ile, stabil H+ iyonu düzeyinin korunmas›, normal hücresel fonksiyonlar için gereklidir. Yaflam ile uyumlu hücre d›fl› H+ iyonu konsantrasyonu nispeten dar bir aral›ktad›r (16-160 nmol/L: pH 6.8-7.8). H+ iyonundaki de¤ifliklikler do¤rusal de¤ildir, bu nedenle pH ölçümleri asit-baz düzensizli¤inin büyüklü¤ünü maskeler.

TAMPON S‹STEMLER (B‹KARBONAT-KARBON‹K AS‹T) • Bikarbonat-karbonik asit tamponu, kanda bulunan tampon sistemler içinde en yüksek konsantrasyonda oland›r ve asit-baz düzenlenmesinde önemli bir rol oynar. Karbondioksit+ suda çözünen, uçucu, asidik bir gazd›r. Hücrelerden kana geçer, su ile birleflerek karbonik asit oluflturur ve h›zl›ca bikarbonat ve hidrojen iyonlar›na ayr›l›r. • pH, HCO3- ve pCO2 afla¤›daki denklem ile ilgilidir: pH = pK - [HCO3- / (0.03 x pCO2)] pK, HCO3 ve H2C03’in (%0.03 pCO2) eflit konsantrasyonlar›ndaki pH olarak tan›mlan›r. • Kandaki HCO3- ve H2CO3 normal konsantrasyonlar› 20:1oran›ndad›r ve pKa 6.1 kabul edilir. Bu mevcut HCO3- baz fazlal›¤›, CO2’in uçuculu¤u ile birlikte, afl›r› asit birikimini önler. Akci¤erlerden CO2’in uzaklaflt›r›lmas› en yüksek tamponlama kapasitesini sa¤lar. Bikarbonat düzeyi böbrekler taraf›ndan, CO2 düzeyi akci¤erler taraf›ndan düzenlenir ve HCO3-’in H2CO3’e oran› pH de¤erini belirler. • Laboratuvarlar do¤rudan pH ve pCO2 de¤erlerini ölçer ve Henderson-Hasselbalch eflitli¤ini kullanarak HCO¯3 de¤erini hesaplar: Arteriyel pH = 6.1 + log [(HCO¯3) + (0.03 x pCO2)], 6.1 de¤eri, sulu bir çözeltide CO2 ayr›flma sabiti, 0.03 de¤eri ise 37°C’de, plazmada CO2 çözünürlük sabitidir.

AS‹T-BAZ DÜZENLENMES‹NDE SOLUNUM VE METABOL‹K S‹STEMLER  Solunum Sistemi • Arteriyel CO2 solunum h›z›ndan etkilenir, pCO2 düzeyi bikarbonat-CO2 tampon sisteminin solunum bilefleni olarak kabul edilir. CO2’in aerobik metabolizman›n son ürünü olmas› nedeni ile pH’n›n düzenlenmesi için sürekli bir CO2 tamponlanmas› gereklidir. • Arteriyel pCO2, doku CO2 üretimi ile akci¤erlerin CO2 at›l›m› aras›ndaki dengeyi temsil eder. Yüksek pCO2 de¤erleri genellikle hiperventilasyonu gösterir. Bu durum solunumsal asidoza (hipoventilasyon) veya solunumsal alkaloza (hiperventilasyon) yol açar. • Solunum say›s›, dakikalar içerisinde arter pH de¤erini de¤ifltirebilir.

 Metabolik Sistem

• H+ konsantrasyonu normal düzeyinden sapt›¤›nda böbrekler yolu ile hidrojen, bikarbonat ve di¤er iyonlar reabsorbe ya da sekrete edilerek kan pH de¤eri düzenlenmeye çal›fl›l›r. H+ +

Karbonik asit, taraf›m›zdan karbondioksit oldu¤u düflünülerek düzeltilmifltir.


Asit-Baz Düzensizli¤i • Asit-Baz Düzensizli¤inin De¤erlendirilmesi

1071

TABLO 14-2. Kanda Metabolik ve Solunumsal Asit-Baz De¤ifliklikleri pH

pCO2

HCO3-

Asidoz Akut metabolik Kompanse metabolik Akut solunumsal Kompanse solunumsal

Azal›r Normal Azal›r Normal

Normal Azal›r Artar Artar

Azal›r Azal›r Normal Artar

Alkaloz Akut metabolik Kompanse metabolik Akut solunumsal Kompanse solunumsal

Artar Artar Artar Normal

Normal Artar Azal›r Azal›r

Artar Artar Normal Azal›r

iyonlar› birikiminde ya da bikarbonat iyonlar› kayb›nda, metabolik asidoz geliflebilir. Metabolik alkaloz ise H+ iyonu kayb› veya bikarbonat art›fl›na ba¤l› olarak geliflir. • Solunum sisteminin aksine renal sistem, pH de¤erini etkileyecek düzeyde bikarbonat at›l›m› yapabilmek için saatlere, hatta günlere gereksinim duyar.

AS‹T-BAZ DÜZENS‹ZL‹⁄‹N‹N DE⁄ERLEND‹R‹LMES‹ (TABLO 14-2) • Asit-baz düzensizliklerinin de¤erlendirilirken birkaç nokta göz önünde tutulmal›d›r: • pH ve kan gazlar›n›n belirlenmesinde, arteriyel kan›n kullan›lmas› tercih edilmelidir. Venöz kan, oksijenizasyonu ya da perfüzyonun yeterlili¤ini de¤erlendirmek için kullan›fll› de¤ildir, ancak asit-baz durumunun öngörülmesini sa¤lar. Venöz pH de¤eri arter kan de¤erinden yaklafl›k 0.03 ile 0.04 aras›nda daha düflüktür, CO2 bas›nc› da (pCO2) normalden 3-4 mmHg+ daha yüksektir. • Kan örnekleri al›nd›ktan hemen sonra buz içine konmal›d›r; özellikle lökosit say›s› yüksek oldu¤unda, bir kaç dakikal›k gecikme bile hatal› sonuçlara neden olur. • Elektrolitler, pH ve kan gazlar›n›n saptanmas›, asit-baz durumunun çok de¤iflken olmas› nedeni ile, efl zamanl› al›nan kan örnekleri üzerinden yap›lmal›d›r (Tablo 14-3). • Komplikasyonlar›n geliflimi, tedavi etkinli¤i ve di¤er faktörler nedeni ile ölçümlerin tekrar edilmesi gerekir. • Asit-baz bozukluklar› genellikle mikst tiptedir. Bu mikst bozukluklar, efl zamanl› oluflan hastal›klar, primer hastal›¤a eklenen komplikasyonlar veya tedavinin etkisi ile geliflir. • Kronik formlardaki de¤ifliklikler, akut formdakilerden belirgin derecede farkl› olabilir. • Hipokseminin de¤erlendirilmesinde ayr›ca, hastan›n Hb veya Hct de¤erlerinin, örnek al›n›rken oda havas›nda m› yoksa oksijen deste¤inde mi solundu¤unun bilinmesi gerekir. • Arter kan gazlar›, hasta hakk›nda klinik bilgi sa¤lanmadan yorumlanamaz. • Solunumsal bozukluklarda böbrek kompansasyonu yavaflt›r (3-7 gün), fakat metabolik bozukluklardaki solunumsal kompansasyondan daha baflar›l›d›r, ancak 65 mmHg’den daha yüksek de¤erlerdeki CO2 bas›nc›n›, HCO3- için baflka bir uyaran olmadan, tek ba+

CO2 bas›nc› 3-4 mm, taraf›m›zdan, 3-4 mmHg oldu¤u düflünülerek düzeltilmifltir.


1072 Solunumsal, Metabolik ve Asit-Baz Düzensizlikleri

TABLO 14-3. Çeflitli Durumlarda Serum Elektrolit De¤erleri Örneklemeleri HCO3- Potasyum (mEq/L) (mEq/L)

Sodyum (mEq/L)

Klor (mEq/L)

3.5-5.0

136-145

100-106

10

5.6

122

80

7.2

16

5.2

142

100

7.2

12

3.2

128

96

Durum

pH

Normal

7.35-7.45

24-26

Diyabetik asidoz

7.2

Açl›k A¤›r ishal

Metabolik asidoz

Hiperkloremik asidoz

7.2

12

5.2

142

116

Addison hastal›¤›

7.2

22

6.5

111

72

Nefrit

7.2

8

4.0

129

90

Nefroz

7.2

20

5.5

138

113

Kusma

7.6

38

3.2

150

94

Pilor obstrüksiyonu

7.6

58

3.2

132

42

Duodenal obstrüksiyon

7.6

42

3.2

138

49

Solunumsal asidoz

7.1

30

5.5

142

80

Solunumsal alkaloz

7.6

14

5.5

136

112

Metabolik alkaloz

• • • • • • • • •

fl›na kompanse edemez. Solunum mekanizmas›n›n yan›t› h›zl›d›r fakat sadece hafif metabolik asidozu dengeleyebilecek düzeyde CO2’i uzaklaflt›rabilir (Tablo 14-4). Normal bir pH de¤eri, pCO2 bilinmiyor ise, bir asit-baz bozuklu¤unun olmad›¤›n› kan›tlamaz. Anormal HCO3- de¤eri, solunumsal problemden daha çok metabolik bir sorunun oldu¤unu gösterir (Tablo 14-5, fiekil 14-2 ve 14-3). Azalm›fl HCO3- metabolik asidozu gösterir. Artm›fl HCO3- metabolik alkalozu gösterir. Solunumsal asidozda pCO2> 45 mm Hg’d›r. Solunumsal alkalozda pCO2 <35 mm Hg’d›r. Bu nedenle, mikst metabolik ve solunumsal asidoz; düflük pH, düflük HCO3- ve yüksek pCO2 ile karakterizedir. Mikst metabolik ve solunumsal alkaloz; yüksek pH, yüksek HCO3- ve düflük pCO2 ile karakterizedir. Ciddi metabolik asidozda solunumsal kompansasyon, hiperventilasyon yetersizli¤i nedeni ile (15 mmHg’dan daha az pCO2 kompansasyonu) s›n›rl›d›r. Bunun yan›nda H+ iyonunda küçük art›fllar pH’da ve prognozda büyük de¤iflikliklere yol açar; bu nedenle, akci¤er bozuklu¤u olan hastalar (ör., COPD, nöromüsküler zay›fl›k) hiperventilasyon ile kompanse edemedikleri için çok daha duyarl›d›rlar. Metabolik alkalozda, solunumsal kompansasyon CO2 birikimi ile s›n›rl›d›r, nadiren pCO2>50-60 mmHg olur çünkü ar-


Asit-Baz Düzensizli¤i • Asit-Baz Düzensizli¤inin De¤erlendirilmesi

1073

TABLO 14-4. Basit ve Mikst Asit-Baz Düzensizliklerinin Özeti Azalm›fl pH

Normal pH

Artm›fl pH

Artm›fl pCO2

Solunumsal asidoz beraberinde tam kompanse olmam›fl metabolik alkaloz ile birlikte ya da de¤il veya efllik eden metabolik asidoz

Solunumsal asidoz ve kompanse metabolik alkaloz

Normal pCO2 Azalm›fl pCO2

Metabolik asidoz

Normal

Metabolik asidoz beraberinde tam kompanse olmam›fl solunumsal alkaloz veya efllik eden solunumsal alkaloz

Solunumsal alkaloz ve efllik eden metabolik asidoz

Metabolik alkaloz beraberinde tam kompanse olmam›fl solunumsal asidoz veya efllik eden solunumsal asidoz Metabolik alkaloz Solunumsal asidoz beraberinde tam kompanse olmam›fl metabolik asidoz ile birlikte ya da de¤il veya efllik eden metabolik alkaloz

Kaynak: Friedman HH. Problem-oriented medical diagnosis, 3rd ed. Boston: Little, Brown; 1983 adl› kaynaktan uyarlanm›flt›r.

tan CO2 ve hipoksemi, çok güçlü solunum uyar›s› yapar; sonuçta pH normale dönmez (Tablo 14-6). • Baz fazlal›¤› (BE) • Varsay›msal olarak, “ayarlanm›fl” PCO2 40 mmHg de¤erinde, pH’y› 7.40 de¤erine “düzeltmek”tir, böylece elde edilen HCO3- de¤erini, bu pH’daki normal de¤eri ile (24 mmol/L) karfl›laflt›rma olana¤› do¤ar. Normal de¤er= -2 ile +2 mmol/L aral›¤›d›r.

TABLO 14-5. Asit-Baz Bozukluklar›na H›zl› ve Geç Kompansasyon Yan›t› Asit-Baz Bozuklu¤u

H›zl› Yan›t (Akci¤erler)

Geç Yan›t (Böbrekler)

Solunumsal alkaloz

↑PaCO2, solunumu azaltarak ↓PaCO2, solunumu art›rarak ↑PaCO2, solunumu azaltarak ↓PaCO2, solunumu art›rarak

↓HCO3- üretimi ↓Asit üretimi ↑HCO3- tutulumu ↑Asit üretimi ↓HCO3- üretimi ↓Asit üretimi ↑HCO3- tutulumu ↑Asit üretimi

Solunumsal asidoz Metabolik alkaloz Metabolik asidoz

↑, artm›fl; ↓, azalm›fl.


1074 Solunumsal, Metabolik ve Asit-Baz Düzensizlikleri Asit Baz Dengesizli¤ini Düflün

Arter kan pH pH Asidemi <7.38

Alkalemi >7.44

Normal =7.38-7.44 Solunumsal veya Metabolik

Metabolik de¤ifliklikler Serum HCO3(Normal=21-30)

Solunumsal de¤ifliklikler Arteriyel PaCO2 (Normal=35-45) HCO3< 21

Kronik

Akut

HCO3>30

Metabolik asidoz Anyon a盤› var

Anyon a盤› yok

Metabolik alkaloz

fiekil 14-2. Asit-baz dengesizli¤i ve anyon a盤› (AG) için algoritma.

• Baz fazlal›¤›, belirlenmifl pH ve HCO3- de¤erinden afla¤›daki formül kullan›larak hesaplan›r: BE (mmol/L)= HCO3- + 10 (7.40- pH)-24 • Negatif baz a盤›, HCO3- azalmas›n› gösterir. Kompansasyon, bozukluklar›n›n ay›r›m›n› yapmaz. pH

Azalm›fl (<7.38)

Artm›fl (>7.44)

PCO2 <35 mEq/L Solunumsal alkaloz

HCO3>30 mEq/L

PCO2 >45 mEq/L

HCO3<21 mEq/L

Metabolik alkaloz

Solunumsal asidoz

Metabolik asidoz

pCO2 <35 mEq/L ve HCO3- >30 mEq/L

pCO2>45 mEq/L ve HCO3- <21 mEq/L

Metabolik asidoz ile birlikte primer solunumsal alkaloz

Metabolik asidoz ile birlikte primer solunumsal asidoz

fiekil 14-3. Kanda metabolik ve solunumsal asit-baz de¤iflikliklerinin etkilerini gösteren algoritma.


1075

↑ HCO3¯

Metabolik alkaloz

↑, artm›fl; ↓, azalm›fl; N, normal.

↓ HCO3-

↓ HCO3-

↑ pCO2

Solunumsal asidoz

Artm›fl anyon aç›kl› metabolik asidoz Normal anyon aç›kl› metabolik asidoz

↓ pCO2

Solunumsal alkaloz

↓HCO3-

Hiperkloremik metabolik asidoz

N

↑ HCO3-

Metabolik alkaloz

↓HCO3-

Her 10 mmHg ↑ pCO2 karfl›l›¤› 1 mmol/L ↑ HCO3Her 10 mmol/L ↑ HCO3karfl›l›¤› 3-5 mmHg ↑ pCO2 Her 1mmol/L ↑ HCO3- karfl›l›¤› 1.0-1.3 mmHg ↓ pCO2 Her pH de¤ifliminde, pCO2 pH de¤erinin virgülden sonraki k›sm›ndan ±2 de¤iflir (ör., pH=7.25, pCO2 =25±2) Akut: Yok Kronik: Her 10 mmHg ↑ pCO2 karfl›l›¤› 3-5 mmol/L ↓ HCO3Akut: Her 10 mmHg ↑ pCO2 karfl›l›¤› 1 mmol/L ↑ HCO3Kronik: Her 10 mmHg ↑ pCO2 karfl›l›¤› 3-5 mmol/L ↑ HCO3Her 10 mmol/L ↑ HCO3- karfl›l›¤› 3-5 mmHg ↑ pCO2 Her 1 mmol/L ↓ HCO3- karfl›l›¤› 1.0-1.3 mmHg ↓ pCO2 Her pH de¤ifliminde, pCO2 pH de¤erinin virgülden sonraki k›sm›ndan ±2 de¤iflir (ör., pH=7.25, pCO2 =25±2)

↑ PCO2

Solunumsal asidoz

Artm›fl anyon aç›kl› metabolik asidoz Normal anyon aç›kl› metabolik asidoz

Her 10 mmHg ↑pCO2 karfl›l›¤› 3-5 ↑ mmol/L ↓ HCO3Her 10 mmHg ↑pCO2 karfl›l›¤› 3-5 ↓ mmol/L ↑ HCO3↓ HCO3↓ ↓ Asit üretimi ↑ HCO3N ↑ Asit üretimi ↑

Yok

↓ PCO2

Solunumsal alkaloz

Cl-

Geç Yan›t (Böbrekler)

Primer De¤ifliklik Kompansasyon Mekanizmalar›

TABLO 14-6. Asit-Baz Bozukluklar›nda Primer De¤ifliklik, Geç Kompansasyon Yan›t Mekanizmalar› ve Klor Düzeyi


1076 Solunumsal, Metabolik ve Asit-Baz Düzensizlikleri

SOLUNUMSAL ALKALOZ • Solunumsal alkaloz, pCO2 de¤erinin azalarak <38 mmHg’n›n alt›na düflmesi olarak tan›mlan›r.

 Hiperventilasyonun Yol Açt›¤› Sonuçlar • Merkezi sinir sistemi (MSS) hastal›klar› (ör., enfeksiyon, tümör, travma, inme, anksiyete-hiperventilasyon) • Hipoksi (ör., yüksek irtifalarda ventilasyon-perfüzyon dengesizli¤i) • Kardiyovasküler (ör., kronik kalp yetersizli¤i, hipotansiyon) • Akci¤er hastal›¤› (ör., pnömoni, pulmoner emboli, ast›m, pnömotoraks) • ‹laçlar (ör., salisilat zehirlenmesi, metilksantinler, β-adrenerjik agonistler) • Metabolik [ör., asidoz (diyabetik, renal, laktik), karaci¤er yetmezli¤i] • Di¤er (ör., atefl, gebelik, gram-negatif sepsis, a¤r›) • Solunum cihaz›nda fazla ventilasyon uygulanmas›, kardiyopulmoner bypass

 Tan›sal Bulgular

• Akut hipokapni: Genellikle sadece plazma HCO3- konsantrasyonunda çok az azalma ve belirgin alkaloz • Kronik hipokapni: Genellikle sadece hafif alkali pH (genellikle > 7.55 olmaz)

SOLUNUMSAL AS‹DOZ • Akut ve kronik durumlarda laboratuvar bulgular› farkl›d›r.

 Akut Solunumsal Asidoz • Alveoler ventilasyonun azalmas›na ba¤l› CO2 at›l›m›n›n bozulmas› sonucunda geliflir: • Kardiyopulmoner (ör., pnömoni, pnömotoraks, akci¤er ödemi, yabanc› cisim aspirasyonu, larengospazm, bronkospazm, mekanik ventilasyon, kardiyak arest) • MSS bask›lanmas› (ör., genel anestezi, ilaçlar, beyin hasar›, enfeksiyon) • Nöromüsküler (ör., Guillain-Barré sendromu, hipokalemi, miyastenik kriz) • Asidoz ciddidir (pH 7.05-7.10), ancak HCO3- konsantrasyonu 29-30 mmol/L’dir. • Solunum ve dolafl›m yetmezli¤i, belirgin olarak solunumsal ve ciddi laktik asidoza yol açt›¤›nda, kardiyak arest durumunda s›kl›kla a¤›r decede mikst asidoz görülür.

 Kronik Solunumsal Asidoz • • • • • • • •

Kronik obstrüktif veya restriktif durumlar neden olur Sinir hastal›klar› (ör., çocuk felci) Kas hastal›¤› (ör., miyopati) MSS hastal›¤› (ör., beyin tümörü) Toraks kafesi k›s›tl›l›klar› (ör., kas-iskelet, skleroderma, Pickwickian sendromu) Akci¤er hastal›¤› (ör., uzun süreli pnömoni, primer alveoler hipoventilasyon) Asidoz genellikle a¤›r de¤ildir. S›k görülen mikst asit-baz bozukluklar›na dikkat edilmelidir (ör., kronik solunumsal asidozun üzerine eklenen akut enfeksiyona ba¤l› hiperkapni) • Mevcut durumun üzerine eklenen metabolik alkaloz (ör., diüretikler veya kusman›n neden oldu¤u) hiperkapniyi fliddetlendirebilir.


Asit-Baz Düzensizli¤i • Metabolik Alkaloz

1077

METABOL‹K ALKALOZ  Nedenleri • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • •

Asit kayb›: Kusma, mide emilimi, gastrokolik fistül Çok sulu ishal (nadiren) Kolonun villöz adenomu Potasyum kayb›na ba¤l› asidüri Baz fazlal›¤› uygulanmas›: Emilebilir antiasitler (ör., sodyum bikarbonat, süt-alkali sendromu) Zay›f asitlerin tuzlar› (ör., sodyum laktat, sodyum veya potasyum sitrat) Baz› vejetaryen diyetler Masif kan nakline ba¤l› sitratlar Potasyum kayb› (hücrelere Na+ ve H+ iyonu girmesi) Gastrointestinal kay›p (ör., kronik ishal) Potasyum al›m yetersizli¤i (ör., anoreksiya nervoza, ameliyat sonras› veya kusma tedavisi için potasyum içermeyen IV s›v›lar) Diürez (ör., cival› diüretikler, tiyazidler, osmotik diürez) Hücre-d›fl› s›v› azalmas› ve klorür azalmas› Hücre-içi s›v›y› azaltan dehidrasyon, K+ ve H+ iyonu at›l›m›n› sa¤layan aldesteronun uyar›lmas›na yol açar. Her türlü mineralokortikoid fazlal›¤› (ör., primer aldosteronizm, Cushing sendromu, steroid kullan›m›, çok miktarda meyan kökü kullan›m›) K+ ve H+ iyonu kayb›na neden olur. Glikojen depolanmas› Kronik alkaloz Potasyum kaybettiren nefropati Tek bafl›na hipoproteinemi, solunumsal olmayan alkaloz nedeni olabilir. Albumin düzeyinin her lg/dL azalmas›, standart bikarbonat düzeyinde ortalama 3.4 mmol/L art›fla, +3,7 mmol/L gibi belirgin bir baz fazlal›¤›na ve anyon a盤›nda yaklafl›k 3 mmol/L azalmaya yol açar.

 Tan›sal Bulgular • • • • • • • • • • •

Serum pH’s› artar (ciddi alkalemide > 7.60) Toplam plazma CO2 miktar› artar (bikarbonat> 30 mmol/L). pCO2 normal ya da hafif yükselmifltir. Serum pH ve bikarbonat düzeyleri, pCO2’e göre öngörülen (nomogram ile) de¤erlereoranla yüksektir. Hipokalemi hemen hemen her zaman mevcuttur ve metabolik alkalozda en baflta gelen tehlikedir. Serum klorür düzeyindeki azalma, sodyuma göre daha düflüktür. Kan üre azotu (BUN) düzeyi artabilir. Potasyum kayb› çok ciddi de¤ildir ve beraberinde sodyum kayb› (ör., kusma) yoksa idrar pH de¤eri > 7.0 (≤ 7.9)’dir . Ciddi hipokalemi (<2.0 mmol/L) ile beraber sistemik alkaloz varl›¤›nda idrar asidik olabilir. Metabolik alkaloz hastalar›nda s›v› azalmas› görülebilir ve bu kifliler klorür tedavisine yan›t verebilirler, di¤er yandan s›v› fazlal›¤› olan kiflilerde klorüre direnç görülebilir. ‹drar klorür düzeyi düflük olan (<10 mmol/L) ve klorür tedavisine yan›t veren hastalarda, neden büyük olas›l›kla; gastrik s›v› kayb›, diüretik tedavi ya da kronik hiperkapninin h›zl› düzeltilmesidir. ‹drar klorürü >40 mmol/L düzeyinde sabitlendi¤inde klorür deste¤i durdurulur.


1078 Solunumsal, Metabolik ve Asit-Baz Düzensizlikleri • ‹drar klorür düzeyi yüksek (20 mmol/L) ve hasta NaCl tedavisine yan›t vermiyor ise, neden daha çok hiperadrenalizm ya da fliddetli potasyum eksikli¤idir. • Asit-baz nomogramlar› (fiekil 14-4), pH/pCO2 koordinatlar›na göre HCO3- düzeyini öngören, Henderson-Hasselbalch denkleminin grafik flekline uyarlanm›fl bir biçimidir. • Bu nomogramlar, %95’i HCO3- olan toplam CO2 içeri¤ini saptad›klar›ndan, arter kan gazlar› bileflenlerinin ve otomatik analiz cihazlar› sonuçlar›n›n›n do¤rulu¤unu kontrol edebilirler. • Bu nomogram her asit-baz bozuklu¤u için %95 güven aral›¤›nda olas›l›¤› gösteren bant fleklinde bölgeler içerir. pH/pCO2 koordinatlar› %95 güven aral›¤›n›n d›fl›nda ise, hastan›n en az iki asit-baz bozuklu¤u vard›r. • Bu nomogramlar›n özel kullan›mlar›ndan biri, klinik olarak asit-baz bozukluklar›n›n düflünülmedi¤i durumlard›r. • Koordinatlar›n bir bant içinde yer almas›, basit bir asit-baz bozuklu¤unun kesin göstergesi de¤ildir.

olik tab z Me sido a

z ido as l sa m nu u l so ut Ak

nik Kro loz lka nik al a Kro nums u loz sol ka

al al t ums u Ak lun so

oz asid sal m u n solu

Metabolik alkaloz

fiekil 14-4. Asit-baz nomogram›. Her bozukluk için belirtilen de¤erler, basit bozukluklar için %95 olas›l›¤› temsil eder. Bu bölgelerin d›fl›ndaki koordinatlar, mikst asit-baz bozukluklar›n› göstermektedir. N, normal. (Goldberg M, Green SB, Moss ML, et al. Computer-based instruction and diagnosis of acid-base disorders. JAMA. 1973; 223: 269’dan uyarlanm›flt›r.)


Asit-Baz Düzensizli¤i • Laktik Asidoz

1079

METABOL‹K AS‹DOZ  Artm›fl Anyon Aç›kl› (AG>15 mmol/L) • Laktik asidoz-artm›fl anyon aç›kl› metabolik asidozun en s›k nedeni (genellikle > 25 mmol/L) (afla¤›daki bölüme bak›n›z) • Böbrek yetmezli¤i (AG <25 mmol/L) • Ketoasidoz • DM (AG genellikle> 25 mmol/L), • Alkol ba¤›ml›l›¤› (AG genellikle 20-25 mmol/L) • Açl›k (AG genellikle 5-10 mmol/L) • ‹laçlar • Salisilat zehirlenmesi (AG genellikle 5-10 mmol/L; çocuklarda daha yüksek) • Metanol zehirlenmesi (AG genellikle > 20 mmol/L) • Etilen glikol zehirlenmesi (AG genellikle > 20 mmol/L) • Paraldehit (AG genellikle > 20 mmol/L)

 Normal Anyon Aç›kl›: Hiperkloremik Metabolik Asidoz Azalm›fl Serum Potasyumu • • • • • •

Renal tübüler asidoz Edinilmifl (ör., ilaçlar, hiperkalsemi) Kal›tsal (ör., sistinoz, Wilson hastal›¤›) Karbonik anhidraz inhibitörleri (ör., asetazolamid, mafenid) Alkali vücut s›v›lar› kayb›n›n artmas› (ör., ishal, pankreas ya da safra s›v›s› kayb›) Üreter diversiyonlar› (ör., ileal mesane veya üreter, üreterosigmoidostomi)

Normal veya Artm›fl Serum Potasyumu • • • • • •

Hidronefroz Erken dönem böbrek yetmezli¤i HCl verilmesi (ör., amonyum klorür) Hipoadrenalizm (yayg›n, zona glomerüloza veya hiporeninemi) Böbrek aldosteron direnci Kükürt toksisitesi

 Tan›sal Bulgular • Serum pH de¤eri düfler (<7.3). • Toplam plazma CO2 içeri¤i azal›r; <15 mmol/L de¤eri hemen hemen solunumsal alkalozu d›fllar. • Serum potasyum düzeyi genellikle artm›flt›r; renal tübüler asidoz, ishal ve karbonik anhidraz inhibisyonunda ise azalm›flt›r; ayr›ca serum klorür düzeyi de artm›flt›r. • Azotemi, böbrek yetmezli¤i nedeni ile oluflan metabolik asidozu düflündürür. • Böbrek fonksiyonlar› normal ise, idrar güçlü asidiktir (pH 4.5-5.2) • Asit-baz bozukluklar› de¤erlendirirken AG hesaplanmal›d›r (önceki bölümlere bak›n›z).

LAKT‹K AS‹DOZ • Akut hipoperfüzyonu ve doku hipoksisini gösterir. • Artm›fl AG’li (> 15 mmol/L) tüm metabolik asidozlarda dikkate al›nmal›d›r.


1080 Solunumsal, Metabolik ve Asit-Baz Düzensizlikleri • Tan›, di¤er metabolik asidoz nedenlerinin d›fllanmas› ve serum laktat düzeyinin ≥5 mmol/L (normalin üst s›n›r› plazma için=1.6, tam kan için=1.4) olmas› ile konur. Literatürde laktik asidozun tan›mlanmas› için serum laktat ve pH s›n›rlar› konusunda çok farkl› de¤erler verilmektedir. • Laktik asidozda, AG’deki art›fl›n HCO3-’daki azalmaya eflit oldu¤u DKA’dan farkl› olarak, AG’deki art›fl genellikle HCO3-’daki azalmadan fazlad›r. • Di¤er nedenlerin d›fllanmas›: • Normal serum kreatinin ve BUN düzeyi (artan asetoasetik asit [beta-hidroksibutirik asit de¤il] kolorimetrik yöntemlerde kreatinin düzeyinin hatal› yüksekli¤ine neden olacakt›r). • Osmolar aç›k <10 mOsm/L • Negatif nitroprussid reaksiyonu (nitroprussid testi ketoasidoz için 3-hidroksibutirik asidi de¤il, asetoasetik asidi belirler; bu nedenle kanda keton arama testi DKA’da negatif olabilir) • ‹drarda kalsiyum oksalat kristallerinin negatifli¤i • Bilinen toksik madde kullan›m›n olmamas› • Altta yatan hastal›klara ait laboratuvar bulgular› (ör., DM, böbrek yetmezli¤i) • Tedavinin izlenmesinde laboratuvar testleri: • Hasta stabil oluncaya kadar 1-2 saat aral›klarla arteriyel pH, pCO2, HCO3-, serum elektrolitleri • 6 saatte bir idrar elektrolitleri • Efllik eden ya da kompanse eden metabolik veya solunumsal bozukluklar (ör., hiperventilasyon veya solunumsal alkaloz) normal pH de¤erine neden olabilir. • Tip A’ya, doku hipoksisi (ör., akut kanama, fliddetli anemi, flok, asfiksi), maraton koflulmas›, nöbet neden olur • Doku hipoksisi olmadan Tip B’ye afla¤›dakiler neden olur: • Yayg›n bozukluklar (ör., DM, üremi, karaci¤er hastal›¤›, enfeksiyonlar, kanserler, alkalozlar) • ‹laç ve toksinler (ör., etanol, metanol, etilen glikol, salisilatlar, metformin) • Kal›tsal enzim kusurlar› (ör., metilmalonik asidemi, propiyonik asidüri, ya¤ asidi oksidasyon bozukluklar›, piruvat-dehidrogenaz eksikli¤i, piruvat-karboksilaz eksikli¤i, çoklu karboksilaz eksikli¤i, glikojen depo hastal›¤› tip I). • Di¤erleri (ör., açl›k, k›sa-barsak sendromu) • Tipik bir klinik tablo (akut bafllang›çl› bulant› ve kusma, bilinç bulan›kl›¤›, hiperventilasyon, yüksek mortalite) • Azalm›fl serum bikarbonat düzeyi • Genellikle düflük serum pH düzeyi, 6.98-7.25 • Artm›fl serum potasyum düzeyi, genellikle 6-7 mmol/L • Artm›fl AG ile birlikte, normal veya düflük serum klorür düzeyi • Artm›fl serum fosfor düzeyi. Fosfor/kreatinin oran›n›n > 3 olmas›, tek ya da di¤er metabolik asidozun bir bilefleni olabilen laktik asidozun varl›¤›n› gösterir. • Artm›fl lökosit say›s› (nadiren lösemik düzeylerine kadar). • Serum ürik asit düzeyinde art›fl s›kt›r (laktik asidozda en fazla 25 mg/dL’ye kadar) • Serum AST, LDH aktiviteleri ve fosfor düzeylerinde art›fl

M‹KST AS‹T- BAZ DÜZENS‹ZL‹KLER‹ • Mikst asit-baz bozukluklar› her zaman klinik veriler ve di¤er laboratuvar bulgular› ile birlikte yorumlanmal›d›r.


Asit-Baz Düzensizli¤i • Mikst Asit - Baz Düzensizlikleri

1081

 Solunumsal Asidoz ile Birlikte Metabolik Asidoz • Asidemi afla¤›dakiler ile fliddetli olabilir • pH <7.0 (H+ > 100 mmol/L) • HCO3- <26 mmol/L. pCO2 de¤erinde her 10 mmHg art›fla karfl›l›k HCO3- de¤erinde ≥3 mmol/L art›fl olmamas›, metabolik asidoz ile birlikte solunumsal asidozun varl›¤›n› gösterir. • Örnekler: Akut akci¤er ödemi, kardiyopulmoner arest (doku anoksisi nedeni ile laktik asidoz ve alveoler hipoventilasyon nedeni ile CO2 art›fl›) • Kronik hiperkapni üzerine eklenen hafif metabolik asidozun HCO3- düzeyini k›smi bask›lamas›, tek bafl›na hiperkapniye adaptasyondan ay›rt edilemeyebilir

 Solunumsal Asidoz ile Birlikte Metabolik Alkaloz • ‹drar klorürünün azalm›fl veya hiç olmamas›, klorüre-duyarl› metabolik alkalozun, mevcut durumun bir parças› oldu¤unu gösterir. • Klinik olarak solunumsal asidoz varl›¤›nda, kan pH de¤erinin normal olmas› ve/veya HCO3- düzeyinin beklenenden yüksek olmas› durumunda, olay› zorlaflt›ran bir metabolik alkaloz bulunabilir. • Örnekler: CO2 birikimi bulunan kronik akci¤er hastal›¤›nda diüretiklerin uygulanmas›, fliddetli kusma veya ani olarak ventilasyonun artmas›na ba¤l› (“post-hiperkapnik” metabolik alkaloz) metabolik alkaloz geliflmesi.

 Metabolik Asidoz ile Birlikte Solunumsal Alkaloz • pH normal veya azalm›fl olabilir. • Hipokapni, HCO3-’deki azalmaya göre birkaç saat veya daha uzun bir süre uyumsuz devam edebilir. • Örnekler: A¤›r metabolik asidozun h›zl› bir flekilde düzeltilmesi, salisilat zehirlenmesi, gram-negatif septisemi, bafllang›çtaki solunumsal alkalozun sonras›nda metabolik asidozun geliflmesi. Primer metabolik asidoz ile birlikte primer solunumsal alkaloza efllik eden artm›fl AG bulunmas›, üremi ve DKA’n›n yoklu¤u, salisilat zehirlenmesinin karakteristik özelli¤idir.

 Metabolik Alkaloz ile Birlikte Solunumsal Alkaloz

• Belirgin alkalemi ve azalm›fl pCO2 ile birlikte artm›fl HCO3- tan›sald›r. • Örnekler: Karaci¤er yetmezli¤i ile birlikte hiperventilasyon varl›¤›nda ek olarak diüretik verilmesi veya fliddetli kusma olmas›; metabolik alkalozda ventilasyonun uyar›lmas› (ör., sepsis, pulmoner emboli, mekanik ventilasyon), solunumsal alkaloza neden olur.

 Akut ve Kronik Solunumsal Asidoz

• HCO3- düzeyi akut ve kronik solunumal asidoz aras›nda, orta bir de¤er aral›¤›nda oldu¤unda düflünülmelidir (benzer bulgular, kronik solunumsal asidoz ve üzerine eklenen metabolik asidoz varl›¤›nda veya akut solunumsal asidoz ve üzerine eklenen metabolik alkaloz varl›¤›nda da görülür).

 Hiperkloremik Tip Metabolik Asidoz ve Artm›fl Anyon A盤› Birlikteli¤i

• Anyonlardaki art›fl ile aç›klanabilen de¤erden daha düflük bir plazma HCO3- düzeyi varl›¤›nda düflünülebilir (ör., AG=16 mmol/L ve HCO3-=5 mmol/L) • Örnekler: Üremi, proksimal RTA, laktik asidoz ile birlikte ishal, organik asidozlu hastaya afl›r› NaCl verilmesi.


1082 Solunumsal, Metabolik ve Asit-Baz Düzensizlikleri

 Metabolik Asidoz ve Metabolik Alkaloz Birlikteli¤i • Mevcut klinik duruma ra¤men, asit-baz de¤erleri çok normal oldu¤unda düflünülebilir • Örnekler: Alkaloza neden olan kusmaya, asidoza neden olan bikarbonat kaybettiren ishal eklenmesi.

AÇIKLAMALAR • Pulmoner emboli: Ani ölüm meydana gelmedikçe, hafif ve orta düzeyde solunumsal alkaloz mevcuttur. Hipoksi derecesi genellikle akci¤er embolisinin büyüklü¤ü ve yayg›nl›¤› ile iliflkilidir. Oda havas›nda pO2>90 mmHg olmas›, hemen hemen bir akci¤er sorununun varl›¤›n› d›fllar. • Akut pulmoner ödem: Hipoksemi ola¤and›r. Durum çok ciddileflmedi¤i sürece CO2 miktar› artmaz. • Ast›m: Hipoksi, hafif bir atak sürecinde mevcut olabilece¤i gibi, atak fliddetlendikçe artar. Hiperventilasyon oldu¤u sürece pCO2 düfler (genellikle <35 mmHg); normal bir pCO2 de¤eri (>40 mmHg) yaklaflan bir solunum yetmezli¤inin öncül habercisidir; ayr›ca gerçek ast›ml› bir hastada (bronflit ya da amfizem de¤il) pCO2 art›fl› yine yaklaflan acil bir durumun, entübasyon ve solunum deste¤i gereksinimin öncül habercisidir. • Kronik obstrüktif akci¤er hastal›¤› (bronflit ve amfizem) iki formda olabilir—— hafif hipoksi, normal pH ve pCO2 ile “pembe-üfleyen (pink puffers)” formu, ve hipoksi ve artm›fl pCO2 ile “mavi-fliflman (blue bloaters)” formu; normal pH de¤eri kompansasyonun varl›¤›n› gösterirken, azalm›fl pH kompasyonun olmad›¤›na iflaret eder. • Nörolojik ve nöromüsküler hastal›klar (ör., afl›r› dozda ilaç, Guillain-Barré sendromu, miyastenia gravis, travma, süksinil kolin): Akut alveoler hipoventilasyon, yüksek pCO2, düflük pH ve normal HCO3- düzeyi ile kompanse olmam›fl solunumsal asidoza neden olur. Asidoz, hipokseminin belirginleflmesinden önce görülür, yükselen pCO2 h›zl› kötüleflmeyi ve mekanik ventilasyon deste¤i gereksinimini gösterir. • Sepsis: Aç›klanamayan solunumsal alkaloz, sepsisin en erken belirtisi olabilir. Metabolik asidoza ilerleyebilir, bu kar›fl›k tabloda pH normal olabilir; düflük HCO3- düzeyi tan› için yararl›d›r. Metabolik asidozun bozulmas› ve kötüleflmesi ile pH düfler. • Salisilat zehirlenmesi karakteristik olarak, serum salisilat düzeyi ve asidemi varl›¤› ve derecesi ile zay›f iliflki gösterir (çünkü pH de¤eri 7.4’ten 7.2’ye düflerken, iyonize olmayan salisilat›n iyonize salisilata oran› iki kat›na ç›kar. ‹yonize olmayan salisilatlar, kan glukoz düzeyini de¤ifltirmeden, hücre düzeyinde fonksiyonlar›n› etkileyecekleri, beyin ve di¤er organlarda birikmek üzere serumdan ayr›l›rlar. Yeriflkinlerde salisilat zehirlenmesi genellikle solunumsal alkaloza neden olurken, çocuklarda durum h›zl› bir flekilde mikst solunumsal alkaloz/metabolik asidoza ve sonras›nda metabolik asidoza ilerler (yetiflkinlerde, metabolik asidozun son döneme yak›n ve nadir oldu¤u bildirilmifltir). • ‹zopropil alkol zehirlenmesi, pozitif nitroprussid testi yapmaya yeterli miktarda, serbest aseton üretir (DKA ile kar›flt›r›labilir; bu nedenle kan glukoz düzeyi saptanmadan insülin verilmemelidir). Anemnaz al›namad›¤›nda, pozitif serum keton arama testi ile birlikte, normal AG, normal serum HCO3- ve normal kan flekeri düzeyi varl›¤›, izopropil alkol zehirlenmesini düflündürür. • Sodyum düzeyindeki de¤iflim ile orant›s›z veya ba¤›ms›z bir klorür konsantrasyonu de¤iflikli¤i genellikle bir asit-baz düzensizli¤ine iflaret eder.


BÖLÜM 15

Toksikoloji ve Terapötik İlaç İzlemi Amanda Jenkins Çeviri: Prof. Dr. Emel Zengin Ulakoğlu, Biyolog Duygu Vardağlı

Acil Toksikoloji 1083 Terapötik ‹laç ‹zlemi 1088 Kimyasallar ve Zehirler 1092 Alimünyum (Al)Zehirlenmesi 1092 Karbonmonoksit (CO) Zehirlenmesi 1092 Siyanür (CN) Zehirlenmesi 1093 Demir (Fe) Zehirlenmesi 1094 Kurflun (Pb)Zehirlenmesi 1094 Salisilat Zehirlenmesi 1097 Hipervitaminoz A Zehirlenmesi 1098

T

oksikoloji, kimyasal maddelerin yaflayan organizmalar üzerine olumsuz etkilerini araflt›r›rken, yan dal› olan klinik toksikoloji daha çok zehirlenen hastalar›n tedavisi ile ilgilenir. Uygulamalar insanlar üzerine yo¤unlaflmakla birlikte, veteriner hekimler taraf›ndan da ayn› flekilde kullan›l›r. Klinik toksikolojinin acil toksikoloji ve terapötik ilaç izleme olmak üzere iki önemli uygulama alan› vard›r.

AC‹L TOKS‹KOLOJ‹  Amaç Zehirlenen hastalar›n ço¤unlu¤u sa¤l›k kurumlar›n›n acil servislerine baflvurur. Buradaki tedavi, ço¤unlukla zehirlenmenin belirti ve semptomlar›na iliflkin yap›lan fiziksel muayene ile maruziyet öyküsüne dayan›r. Laboratuvar testleri genellikle klinisyenin koydu¤u tan›y› do¤rulamak ya da ay›r›c› tan› yap›lamad›¤›nda toksini saptayabilmek için uygulan›r. Toksik maddelerin neden oldu¤u sendromlar›n (toksidrom) bilinmesi, hasta durumunun de¤erlendirilmesinde önemli bir bafllang›ç noktas›d›r (Tablo 15-1). Bunlar ; spesifik toksinler taraf›ndan oluflturulan belirti ve semptomlar›n tamam›n› içerir.

 Uygulama Klinik toksikoloji laboratuvarlar› taraf›ndan önerilen uygulamalar, tarama ve do¤rulama testlerini içerir.

 Tarama Yöntemleri ve S›n›rlamalar Tarama testleri genellikle idrar örneklerinde uygulan›r. ‹mmünolojik yöntemler kullan›l›r, örnek haz›rl›¤› gerektirmez ve az miktarda örnek hacmi ile çal›fl›labilir. Bu testler oldukça

1083


1084 Toksikoloji ve Terapötik ‹laç ‹zlemi

TABLO 15-1. 1 Yayg›n Toksidromlara Yol Açan Madde ve Belirtiler Toksidrom

Sorumlu Kimyasal Madde

Aç›klamalar

Opiyoid

Opiyatlar, klonidin, fenotiyazinler Amfetaminler, kokain, kafein, salisilatlar

Hipotermi, bradipne, letarji, miyozis, mental de¤ifliklikler Hipertermi, taflikardi, ajitasyon, hipertansiyon, huzursuzluk, tremor, uykusuzluk Hipotermi, letarji, konfüzyon, sedasyon, ataksi

Sempatomimetik

Sedatif-hipnotik

Antikolinerjik

Kolinerjik

Barbitüratlar, benzodiyazepinler, etanol Antipsikotikler, atropin, antihistaminikler (ör.,difenhidramin) Organafosfatlar, fizostigmin

Hipertermi, midriyaz, taflikardi, kuru ve k›zar›k deri, barsak seslerinde azalma Bradikardi/taflikardi, tükürük salg›lamas›nda art›fl, göz yaflarmas›, fazla idrara ç›kma, diyare, kusma

yüksek duyarl›l›kta olmalar› da, uygun özgüllüklerinin sa¤lanamam›fl olmas› bir tak›m s›n›rland›r›lmalar›n getirilmesine neden olmufltur. Ticari olarak sat›lan bir çok test, hedef kimyasal madde s›n›f›ndan di¤er kimyasal maddeler ile çapraz-reaksiyona girer. Bu testler adulteranlara da duyarl› olabilirler. Klinisyenler, laboratuvarlar›nda kullan›lan çeflitli firmalara ait ticari testlerde farkl› çapraz-reaktivite elde edilebilece¤ini bilmelidirler. Bu testler genellikle otomasyon cihazlar›nda yap›l›r. Özel olarak tek bafl›na ilaç-ilaç s›n›f›n› içeren testler bulunmas›na ra¤men, birçok hastane laboratuvar› panel testleri tercih eder ve bunlar “stat” (acil) testleri olarak kullan›l›r. ‹mmünassay yöntem uygulamalar›; • (RIA): radioimmunoassay (radyoimmünassay) • (EMIT): enzyme multiplied immunoassay technique (enzimle ço¤alt›lm›fl immünassay teknik) • (ELISA): enzyme-linked immunosorbent assay (enzim ba¤l› immünsorbentassay) • (CEDIA): cloned enzyme donor immunoassay (klonlanm›fl enzim donör immünassay) • (FPIA): fluorescence polarization immunoassay (floresans polarizasyon immünassay) • (KIMS): kinetic interaction of particles (kinetik partikül etkileflimi) ‹mmünolojik yöntemlerde, kimyasal maddenin belirlenmesi ve konsantrasyonunun ölçülmesinde antikorlar kullan›l›r. Antikorlar, kimyasal maddenin (hedef antijen) için özel üretilmifllerdir. Bu antikorlar haz›rlanm›fl “iflaretli” kimyasal madde (iflaretli antijen) ve hedef kimyasal madde (hedef antijen) ile kar›flt›r›l›r. Örnek içerisindeki hedef antijen ve “iflaretli” antijen, antikorun ba¤lanma bölgesi için yar›fl›rlar. ‹flaretli antijenler; floresan (FPIA), radyoaktif (RIA), enzim moleküllerinin (EMIT) ve mikropartiküllerin (KIMS) eklenmesi ile oluflturulur. Örne¤in, EMIT’te kimyasal maddeye ba¤lanan iflaretleyici glukoz-6-fosfat dehidrojenazd›r. Enzim, glukoz-6-fosfat› glukonalakton-6 fosfata oksitlerken, NAD‘› NADH‘a indirger. Enzimin aktivitesi, 340 nm’de NAD’›n indirgenmesiyle meydana gelen absorbans de¤iflikli¤inin spektrofotometrik olarak ölçümesi ile elde edilir. Enzim ba¤l› kimyasal madde (iflaretli antijen), antikora ba¤land›¤›nda glukoz-6-fosfat dehidrojenaz aktivitesi azal›r. E¤er örne¤in içerisinde kimyasal madde (hedef antijen) varsa, antikorun enzim-iflaretli kimyasal maddeye ba¤-


Acil Toksikoloji

1085

lanmas› azal›r ve böylece NADH üretimi artar. 340 nm’deki absorbans de¤iflikli¤i, örnek içerisinde bulunan hedef kimyasal maddenin konsantrasyonu ile do¤rudan orant›l›d›r. Baz› kitlerde immünolojik yöntemler ile semi-kantitatif analizler mümkün olsa da, genellikle kalitatif analizler yap›l›r. Kalitatif analizler için cihaz, cut-off konsantrasyonu olarak belirlenen de¤ere kalibre edilir. Örne¤in EMIT’te cut-off kalibratörüne eflit ve bu de¤erin üzerindeki tüm absorbanslar pozitif olarak verilir. Kalibratör ticari olarak temin edildi¤inden, laboratuvar›n kalibratör konsantrasyonu seçimi, kit de¤iflikli¤i yap›lmad›¤› sürece söz konusu de¤ildir (ör., seyreltme, çal›flman›n belirledi¤i cut-off de¤eri). Kitlerdeki cut-off konsantrasyon de¤erleri, geçmiflten beri DHHS (Department of Health and Human Services)’nin uygun gördü¤ü referans de¤erlere uyarlanm›flt›r. SAMSHA (Substance Abuse and Mental Health Services Administration) ise “NIDA5” olarak adland›r›lan maddelerin (fensiklidin, opiyat, kannabinoller [marihuana], kokain metabolitleri, amfetaminler) cut-off de¤erlerini belirler. Belirlenen bu cut-off konsantrasyonlar›n›n ço¤u oldukça yüksek olduklar›ndan ve yalanc›-pozitif sonuçlara neden olabileceklerinden, genellikle klinik kullan›mda uygun de¤ildirler. Maddenin yasal kullan›m› yerine daha çok suiistimalinin saptanmas›na odaklan›lm›flt›r. Çal›flanlar ayn› zamanda uygulanan testlerin çapraz reaktiviteleri ile ilgili bilgi sahibi olmal›d›r. Örne¤in, hedef morfin saptanmas›nda kullan›lan immünoanaliz yöntemleri, örnekte bulunan sentetik ve semi-sentetik opiyatlar olan oksikodon, fentanil, propoksifen ve tramadol ile pozitif sonuç vermezler. Tablo 15-2’de ba¤›ml›l›k yapan baz› maddelerin idrarda saptanma süreleri verilmifltir. Bu de¤erler; hasta ile ilgili faktörlere (ör.,hastal›k, di¤er kimyasal maddeler ve genetik polimorfizim), kimyasal›n formülasyonuna, uygulama flekline, uygulama s›kl›¤›na ve dozuna ba¤l› olarak de¤iflir.

TABLO 15-2. Ba¤›ml›l›k Yapan Baz› Maddelerin ‹drarda Yaklafl›k Saptanabilme Süreleri Madde

Saptanma Süresi

Eroin (morfin gibi) Kokain (metabolitleri gibi) Morfin Amfetamin 3,4-metilen-dioksimetamfetamin (MDMA) Metadon (metabolitleri gibi) Uçucu maddeler Oksikodon Gama-hidroksibütirat (GHB) Fensiklidin (PCP) 11-nor-delta 9-tetrahidro-kannabinol-9-karboksilik asit (THCA) (marihuana metaboliti) (tek doz) Barbitüratlar Fenobarbital d›fl›nda tümü Fenobarbital Bezodiazepinler Flunitrazepam hariç tümü Flunitrazepam (metabolitleri)

1-2 gün 3 gün 1-2 gün 1-2 gün 3-7 gün <1 gün 1-2 gün 12-24 saat 1-2 hafta 2-7 gün

2 gün 1-2 hafta 5-7 gün <3 gün


1086 Toksikoloji ve Terapötik ‹laç ‹zlemi

 Do¤rulama Yöntemleri ve S›n›rland›r›lmalar Do¤rulama testleri pozitif tarama sonuçlar› elde edildikten sonra uygulan›r. E¤er spesifik bir maddenin aranmas› ve kantitatif sonuç isteniyorsa ya da yasal bir amaç için saptanmas› gerekli ise, do¤rulama testleri istenmelidir. Örne¤in, örnekteki opiyat immünanaliz yöntem ile pozitif ise, opiyat›n belirlenmesi için bu sonuç yeterli de¤ildir, daha ileri analizlerin yap›lmas› gereklidir. Bu analizler “stat” testler olarak de¤il, genellikle kromatografik teknikler ile yap›l›r. Kromatografi, örnekteki bileflenlerin mobil ve dura¤an fazlardaki farkl› da¤›l›mlar›na ba¤l› olarak gerçekleflen bir ay›rma yöntemidir. Bu yöntem ile belirleme de¤il, sadece ay›rma yap›labilir. Hedef maddenin belirlenmesinde, maddeye özgü yükü ve kütle bilgisini sa¤layan kütle spektrometresinden yararlan›l›r. Ayr›ca terapötik ilaç izleminde (TDM) idantifikasyon gerekmez. Örnek ön ifllemi, ekstraksiyon ve kompleks cihazlar›n kullan›m› gereklidir. Do¤rulama testleri için kullan›lan yayg›n yöntemler; Gaz kromatografisi (GC) Yüksek performansl› s›v› kromatografisi (HPLC) Gaz kromatografisi/kütle spektrometresi (GC/MS) S›v› kromatografisi/kütle spektrometresi (LC/MS)

 Örnek Validasyonu ve Kimyasal Maddenin Saptanmas›

Örnek validasyonu önemli oldu¤u halde laboratuvar testlerinde ço¤u kez gözden kaç›r›lmaktad›r. Validasyon, örne¤in do¤ru tan›mlanmas›n› ifade eder. Hastalardan gerekli örnekler, klinisyenin görevli oldu¤u merkezde sorumlu olan kifliler taraf›ndan do¤ru ve yeterli olarak al›nmal›d›r. E¤er örnek substitüye edilmifl ya da içerisine yabanc› madde kar›flt›r›lm›fl ise, validasyonu sorgulanmal›d›r. • Sübstitüye örnek, donör örne¤inin yerine geçen örnektir. Baflka bir kifliden al›nan kimyasal içermeyen idrar ya da su gibi di¤er bir s›v› olabilir. • Yabanc› madde kar›flt›r›lm›fl (adulteran) örnek ise, içerisine saptanacak kimyasal maddenin y›k›lmas›na ya da onunla interferans verebilecek bilefliklerin kat›lmas›yla elde edilen örnektir. Bu örnekte hedef kimyasal için yap›lan analitik ölçümlerde, sonradan kat›lan(lar) nedeni ile interferans meydana gelir. Sirke, çamafl›r suyu, s›v› el sabunu, limon suyu ve deterjanlar yayg›n katk› maddelerindendir. Son y›llarda bu ticari ürünlerin kimyasal testleri olumsuz etkiledi¤i belirlenmifltir. ‹çeriklerinde; glutaraldehid, sodyum klorür, kromat, nitrit, sürfaktan ve peroksit/peroksidaz bulundururlar. ‹drardaki analizi yap›lacak maddenin konsantrasyonunu test cut-off de¤erinin alt›na düflürmek için, örne¤e s›v› eklenerek seyreltilebilir. ‹n vivo idrar seyrelmelerinde ise; al›nan diüretikler ya da kimyasal maddeye ait test uygulanmadan önce, büyük miktarlarda s›v› al›nmas› etkili olur.

Örnek Al›nmas› S›ras›nda Validasyon ve Sorunlar›n›n Azalt›lmas› Birçok endüstri alan›nda, kiflilerden madde saptanmas› için t›bbi olmayan amaçla idrar örne¤i al›n›r. Örne¤in, ifle bafllamadan önce baflvuranlara yap›lan taramalarda, örnek al›nma güvenlik zinciri alt›nda yap›l›r ve örne¤in mümkün oldu¤unca sübstitüsyonu, yabanc› madde kar›fl›m› birçok fiziksel yöntem ile minimize edilmeye çal›fl›l›r. Bu yöntemler; örnek al›nmas› s›ras›nda orada bulunmak, banyoda ve tuvalette su ile temas›n›n engellenmesi olabilir. Buna ilave olarak örne¤i sa¤layan kiflinin, sübstitüye örnek riski olabilece¤inden, gevflek çamafl›rlar giymesine izin verilmemesidir. Toplama kab›n›n a¤z› kapat›lmadan, örne¤in s›cakl›¤› (validasyon testleri için ideal de¤er 90-100ºF) ve idrar›n rengi mutlaka not edilmelidir.


Acil Toksikoloji

1087

‹drar›n Özellikleri Örne¤in validasyonundan emin olmak için fiziksel, kimyasal veya DNA testlerinden yararlan›labilir. Bu testler s›kl›kla idrarda, kullan›m› suistimale yatk›n olan kannabinoid (marihuana), eroin ve kokain gibi kimyasal maddelerin aranmas› için istenir. Kreatinin düzeyi, özgül a¤›rl›k ve pH ölçümleri, normal sa¤l›kl› insan idrar› ile de¤erlerin örtüflüp örtüflmedi¤ini saptamak için uygulan›r. Bu testler için DHHS’n›n belirlemifl oldu¤u kabul edilebilir aral›klar vard›r. Klinik laboratuvarlardan ve di¤er kat›l›mc›lardan bu de¤erlere, küçük sapmalarla da olsa, uymalar› istenir. Kreatinin, iskelet kaslar›nda kreatin metabolizmas› sonucunda oluflur ve miktar› kifliden kifliye genellikle de¤iflim göstermez. Bu parametre böbrek fonksiyonunu de¤erlendirmede kullan›l›r. ‹nsan idrar›nda ≥20mg/dL kreatinin de¤eri normal kabul edilir. Seyreltilmifl ya da su ile substitüye edilmifl örneklerde ise kreatinin konsantrasyonu &l