ARTICLE 1

Traitement de l’inflammation intraoculaire: uvéite intermédiaire, postérieure ou panuvéite • partie I

L’uvéite désigne un groupe de maladies inflammatoires intraoculaires classées par sous-type en fonction de l’étiologie, de la localisation anatomique, de l’évolution de la maladie, de sa gravité et de la présence de maladies systémiques sous-jacentes1,2,3,4. L’étiologie du processus inflammatoire de l’uvéite est classée en trois catégories: infectieuse, non infectieuse et mascarade2,5 . L’uvéite infectieuse est spécifique et l’affection peut être caractéristique de l’infection sous-jacente; l’uvéite non infectieuse est un processus inflammatoire à médiation immunitaire qui est moins bien compris et peut être multifactoriel5. Les syndromes de mascarade ne résultent pas d’une uvéite à médiation immunitaire6 .

Sur le plan anatomique, l’uvéite a été classée en uvéite antérieure, intermédiaire, postérieure ou panuvéite par le groupe de travail SUN (Standardization of Uveitis Nomenclature) et est définie par le site primaire de l’inflammation3. L’apparition de la maladie peut être soudaine ou insidieuse et les symptômes sont décrits comme étant aigus, récurrents ou chroniques1. La gravité de l’inflammation est évaluée en fonction des cellules et de l’éruption dans la chambre antérieure (CA), et en fonction du trouble du vitré (VH) pour l’inflammation du vitré3 .

L’épidémiologie de l’uvéite varie considérablement en fonction de la situation géographique; cependant, elle constitue une cause importante de cécité visuelle dans le monde entier7 . Bien qu’il existe des options de traitement efficaces, jusqu’à 35 % des patients atteints d’uvéite souffrent d’une déficience visuelle importante ou d’une cécité légale8. On estime que la panuvéite intermédiaire, postérieure ou non infectieuse (NIIPPU) touche 23/100 000 personnes aux États-Unis9, et les personnes atteintes présentent un risque élevé de complications oculaires, notamment le glaucome, l’œdème maculaire, la cataracte et la perte de vision10 .

Comme les poussées récurrentes peuvent entraîner des lésions oculaires cumulatives et un risque accru de déficience visuelle 11, la NIIPPU est associée à un fardeau économique substantiel dû aux complications de la maladie12 . Bien que les données épidémiologiques suggèrent que la NIIPPU représente entre 15 % et 40 % des cas d’uvéite non infectieuse7, 13, les données limitées sur l’épidémiologie et les caractéristiques de la maladie pour cette population de patients représentent un défi pour la prise en charge efficace de cette affection, et une plus grande disponibilité de ces données pourrait aider à développer des stratégies de prise en charge efficaces et à répondre aux besoins non satisfaits des patients. À notre connaissance, peu d’études évaluant les caractéristiques épidémiologiques et cliniques de la maladie et le fardeau économique qui lui est associé ont été publiées à ce jour12, 14 . Les corticostéroïdes systémiques (complétés, lorsqu’ils sont indiqués, par des médicaments immunosuppresseurs épargnant les corticostéroïdes) ont été le pilier du traitement des cas chroniques d’uvéite menaçant la vision, en raison de leurs avantages établis par rapport aux autres approches, comme l’a affirmé un groupe d’experts qui a examiné le sujet en 200015. En 2005, la Food and Drug Administration des États-Unis a approuvé un implant intravitréen d’acétonide de fluocinolone placé par voie chirurgicale pour le traitement des uvéites intermédiaire, postérieure et panuvéenne. L’implant délivre un corticostéroïde par voie intravitréenne pendant environ 3 ans avec une absorption systémique minimale16, 18. L’efficacité relative et le(s) risque(s) de ces traitements alternatifs nécessitent une caractérisation plus approfondie. Sans traitement agressif, les formes graves d’uvéite entraînent souvent une perte de la vision19. Le traitement systémique classique, qui consiste à supprimer de manière chronique l’ensemble du système immunitaire du patient en lui donnant des corticostéroïdes, parfois associés à d’autres médicaments anti-inflammatoires, semble efficace. Cependant, certains professionnels de l’ophtalmologie craignent que le traitement n’entraîne des complications, telles que l’augmentation de la pression artérielle, le diabète et l’ostéoporose.

Iluvien®, Retisert® et Yutiq®

Retisert® et Yutiq® sont tous deux indiqués pour l’uvéite non infectieuse à des doses différentes. Iluvien® est indiqué pour l’œdème maculaire diabétique (OMD) seulement aux États-Unis. Par contre, plusieurs pays ont accepté son utilisation pour les différentes uvéites20 . En 2005, la Food and Drug Administration des États-Unis a approuvé Retisert®, une capsule implantée chirurgicalement dans l’œil qui libère lentement un corticostéroïde, comme traitement des formes graves d’uvéite19 . En octobre 2018, la Food and Drug Administration (FDA) américaine a approuvé Yutiq® (implant intravitréen d’acétonide de fluocinolone) pour le traitement de l’uvéite chronique non infectieuse affectant le segment postérieur de l’œil. Yutiq® utilise la technologie d’administration de médicament DurasertMD de la société et est un micro-insert intravitréen non bioérodable dans un système d’administration de médicament contenant 0,18 mg d’acétonide de fluocinolone, conçu pour être libéré de manière constante sur 36 mois. Yutiq® est fourni dans un applicateur préchargé stérile à dose unique qui peut être administré au cabinet du médecin. Lors d’essais cliniques, Yutiq® a réduit de manière significative le taux de poussées d’uvéite récurrentes par rapport à un traitement fictif, et les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient le développement de cataractes et l’augmentation de la pression intraoculaire (PIO)21 . En mars 2019, Iluvien® a reçu l’approbation dans les 17 pays de la procédure de reconnaissance mutuelle pour la prévention des rechutes dans les uvéites récurrentes non infectieuses affectant le segment postérieur de l’œil. Les 17 pays européens comprennent le RoyaumeUni, l’Allemagne, la France, l’Italie, l’Espagne, le Portugal, l’Irlande, l’Autriche, la Belgique, le Danemark, la Norvège, la Finlande, la Suède, la Pologne, la République tchèque, les Pays-Bas et le Luxembourg. L’indication de l’uvéite postérieure non infectieuse pour Iluvien® a été lancée en Allemagne et au Royaume-Uni au troisième trimestre 2019. Iluvien® n’est pas approuvé pour le traitement de l’uvéite aux États-Unis21 . Il existe plusieurs différences entre Iluvien®, Retisert® et Yutiq®, notamment en ce qui concerne les utilisations autorisées, les doses et l’insertion. Cependant, ces trois implants oculaires contiennent tous un anti-inflammatoire, la fluocinolone, un corticostéroïde qui aide à prévenir l’inflammation (gonflement) de l’œil. Les principales différences entre ces implants sont décrites ci-dessous :

Retisert®

Retisert® est un implant intravitréen d’acétonide de fluocinolone de 0,59 mg, un corticostéroïde indiqué pour le traitement de l’uvéite chronique non infectieuse affectant le segment postérieur de l’œil. Retisert® est implanté dans le segment postérieur de l’œil affecté par une incision chirurgicale20 . La mise en place de Retisert® 0,59 mg libère l’acétonide de fluocinolone à un taux initial de 0,6 mcg/jour, diminuant au cours du premier mois pour atteindre un état stable entre 0,3 mcg et 0,4 mcg (microgrammes)/jour sur environ 30 mois. Après l’implantation de Retisert®, les patients peuvent avoir une diminution de la vision claire dans l’œil implanté qui durera environ une à quatre semaines après l’intervention. Les effets secondaires les plus fréquents, observés chez 50% à 90% des patients, sont la cataracte, l’augmentation de la pression intraoculaire, les complications de la procédure et la douleur oculaire. L’effet secondaire non oculaire le plus fréquent est le mal de tête (33%).

Source : https://www.bauschretinarx.com/ retisert/ecp/about

Retisert® et son système médicamenteux

Support de suture Médicament Yutiq® est un implant intravitréen d’acétonide de fluocinolone 0,18 mg utilisé pour le traitement de l’uvéite chronique non infectieuse affectant le segment postérieur de l’œil, la même indication que Retisert®20 .

Yutiq® est fourni dans un applicateur à aiguille préchargé qui peut être administré au cabinet du médecin.

3 mm 2 mm

5 mm

Système Retisert® 22

Iluvien®

Iluvien® est un implant intravitréen d’acétonide de fluocinolone de 0,19 mg pour la libération prolongée utilisé pour le traitement de l’œdème maculaire diabétique ou de l’uvéite postérieure (selon les pays)20 . Iluvien®, qui contient 0,19 mg d’acétonide de fluocinolone, a été conçu pour libérer l’acétonide de fluocinolone à un taux initial de 0,25 mcg (microgrammes)/jour. Une injection du micro-insert Iluvien® fournit le médicament pendant 36 mois avec une libération lente.

L’insert Iluvien® est mis en place à l’aide d’une minuscule aiguille lors d’une intervention en cabinet et aucun point de suture n’est nécessaire.

Yutiq®

Yutiq® est conçu pour libérer l’acétonide de fluocinolone dans l’œil à un taux initial de 0,25 mcg/jour, sur une période de 36 mois. Comme pour les autres implants de fluocinolone, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont le développement de cataractes et une augmentation de la pression intraoculaire (PIO).

ÉTUDES CLINIQUES Retisert®

Deux études cliniques pivots sur Retisert® ont démontré des avantages impressionnants pour les patients, notamment pour la réduction de la récurrence de la maladie, l’amélioration de l’acuité visuelle et l’élimination du besoin de corticostéroïdes systémiques et/ou d’injections périoculaires. La corticothérapie continue fournie par Retisert® a entraîné le développement de cataractes (qui ont été extraites) dans 90,3 % des yeux étudiés et une PIO élevée dans environ 64 % des cas (généralement gérée par des médicaments topiques et/ou des procédures de filtrage). Un petit pourcentage de patients a développé un glaucome. Ces complications étaient prévues étant donné la nature de la maladie et le type de médicament utilisé23 . En quantifiant les avantages de Retisert®, les deux études cliniques ont démontré que l’implantation de Retisert® réduisait la récurrence de la maladie après 34 semaines, passant d’une fourchette de 40% à 54% à une fourchette de 7% à 14%. En outre, les études cliniques ont montré que 19% à 21% des receveurs de Retisert® avaient amélioré leur acuité visuelle de plus de 3 lignes après 34 semaines et que 15% à 17% de ces personnes avaient maintenu cette amélioration après 1 an. Retisert® a également réduit le pourcentage de patients nécessitant une corticothérapie systémique après 34 semaines, le faisant passer d’une fourchette de 47% à 63% à une fourchette de 5% à 10%. Comme Retisert® administré localement réduit considérablement le pourcentage de patients qui ont besoin de stéroïdes systémiques ou d’agents d’épargne des corticostéroïdes, la plupart des patients peuvent éviter les effets secondaires systémiques susmentionnés causés par ces médicaments puissants. L’élimination des injections périoculaires pour de nombreux patients leur épargne l’inconfort et le risque associés aux procédures intravitréennes. En outre, le confort des patients est amélioré, car l’utilisation de l’implant Retisert® nécessite moins de visites au cabinet23 .

Les taux de récurrence de l’uvéite ont diminué de plus de 50 % avec Retisert®24. Les taux de récurrence de l’uvéite ont chuté de 53,7 % à 1,8 % (essai 1) et de 39,7 % à 12,9 % (essai 2) 34 semaines après l’implantation, et le contrôle a été maintenu pendant 3 ans de traitement avec Retisert® 25 .

Conception de l’étude : Des patients atteints d’uvéite chronique (>/= un an d’antécédents) non infectieuse affectant le segment postérieur d’un ou des deux yeux ont été répartis au hasard pour recevoir un implant Retisert® de 0,59 mg dans deux essais cliniques indépendants, randomisés, à double insu, multicentriques et contrôlés. Dans les deux essais, la récurrence de l’uvéite pour tous les points temporels post-implantation a été comparée au point temporel préimplantation de 34 semaines25 . La récurrence a été définie comme l’un des éléments suivants :

1) augmentation du nombre de cellules dans la chambre antérieure de ≥ 2 échelons par rapport à la ligne de base;

2) augmentation du voile vitreux de ≥ 2 échelons par rapport à la ligne de base; 3) ou détérioration de la vision d’au moins +0,30 logMAR par rapport à la ligne de base, non attribuable à des conditions autres qu’une uvéite postérieure non infectieuse26 .

Au cours de la période de trois ans suivant l’implantation, 37 % des yeux dans lesquels on avait implanté Retisert® ont nécessité une intervention chirurgicale pour gérer la PIO élevée dans les trois essais25. Des médicaments topiques pour abaisser la PIO ont été administrés à environ 77 % des yeux implantés par Retisert® au cours des 3 années. Presque tous les yeux phaques implantés avec Retisert® devraient développer des cataractes et nécessiter une intervention chirurgicale. Données combinées des essais cliniques Retisert®. Un total de 517 sujets (essai 1, n=278; essai 2, n=239) a été randomisé dans ces essais cliniques de phase 2 b/3 contrôlés, à double insu, multicentriques, d’une durée de 3 ans, portant sur l’innocuité et l’efficacité. Critère principal d’efficacité : taux de récidive de l’uvéite16, 26 .

% yeux avec récurrence maladie 60

50

40

30

20

10

0

53,7

39,7

34 sem. avant Retisert

Avant implantation Essai clinique #1 (n=108) Essai clinique #2 (n=116)

20,4

17,2

34 sem. après Retisert

1 an après Retisert

2 ans après Retisert

3 ans après Retisert

Après implantation

P<0,01 avant et post implantation - tous les points de temps

Identifiant ClinicalTrials.gov: NCT00407082

Sécurité et efficacité des implants intravitréens d’acétonide de fluocinolone (Retisert®)27

Résumé:

Il s’agit d’une étude multicentrique, randomisée, à double insu et contrôlée visant à évaluer la sécurité et l’efficacité des implants intravitréens d’acétonide de fluocinolone (AF) dans le traitement des sujets atteints d’uvéite non infectieuse affectant le segment postérieur de l’œil. Un objectif supplémentaire est de comparer la sécurité et l’efficacité de deux doses d’acétonide de fluocinolone.

Uvéite postérieure non infectieuse Médicament : implant intravitréen d’acétonide de fluocinolone Médicament : acétonide de fluocinolone 2,1 mg Phase 2

Phase 3

278 participants

Titre officiel:

Étude multicentrique, randomisée, à double insu et contrôlée visant à évaluer l’innocuité et l’efficacité de l’implant intravitréen d’acétonide de fluocinolone (0,59 ou 2,1 mg) chez des sujets atteints d’uvéite non infectieuse affectant le segment postérieur de l’œil.

Date de début de l’étude: Décembre 2000 Date réelle d’achèvement primaire: Septembre 2005 Date réelle de fin de l’étude: Septembre 2005

Identifiant ClinicalTrials.gov: NCT00132691

Essai multicentrique sur le traitement stéroïdien de l’uvéite (MUST)28

Résumé:

L’objectif de cette étude est de comparer l’efficacité d’un traitement systémique standardisé par rapport à un traitement par implant d’acétonide de fluocinolone (Retisert®) pour le traitement des cas graves d’uvéite intermédiaire non infectieuse, d’uvéite postérieure ou de panuvéite.

Description détaillée:

L’essai MUST est un essai clinique contrôlé randomisé comparant deux traitements pour les patients atteints d’uvéite intermédiaire non infectieuse, d’uvéite postérieure ou de panuvéite menaçant la vision : ■ un traitement local avec un implant intraoculaire d’acétonide de fluocinolone dans les yeux atteints; ■ un traitement standard : corticothérapie systémique complétée, si nécessaire, par un traitement immunomodulateur puissant épargnant les corticostéroïdes.

Les ophtalmologistes de l’étude, les coordonnateurs cliniques et les patients ne seront pas masqués quant à l’affectation des traitements. Le masquage sera appliqué à la détermination de la fonction visuelle au début de l’étude, lors de la visite à six mois et par la suite. Les patients seront suivis jusqu’au décès, au retrait du participant ou à la clôture de l’étude. Les patients seront examinés au début de l’étude, un mois après la randomisation, trois mois après la randomisation et tous les trois mois par la suite pour la collecte des données. Des données ophtalmologiques et médicales seront recueillies pour évaluer les résultats du traitement de l’uvéite, les complications de l’uvéite et les complications du traitement lui-même. Des données de laboratoire sélectionnées liées aux complications de la corticothérapie systémique seront recueillies.

La taille prévue de l’échantillon de 250 patients, 125 par groupe de traitement, devrait donner une puissance suffisante pour détecter des différences cliniquement importantes dans les résultats de l’acuité visuelle. Les patients répondant aux critères d’admissibilité détaillés ci-dessus seront recrutés dans environ 23 centres cliniques aux États-Unis, en Australie et au Royaume-Uni. Les patients seront randomisés sur une base 1:1 dans l’un des deux groupes de traitement.

Le groupe de recherche MUST a reçu un financement supplémentaire à la fin de l’essai MUST pour continuer à suivre les patients inscrits à l’étude pendant 7 années supplémentaires dans le cadre de l’étude de suivi de l’essai MUST (MUST FS). L’uvéite étant souvent une maladie chronique nécessitant un traitement à long terme, les objectifs de la MUST FS sont d’évaluer les résultats des deux traitements sur une période plus longue. Les résultats spécifiés pour MUST FS sont les mêmes que ceux spécifiés pour l’essai MUST : acuité visuelle, effets secondaires oculaires et systémiques du traitement, qualité de vie et contrôle de l’inflammation oculaire. Les analyses primaires consisteront à comparer les résultats entre les groupes de randomisation d’origine, c’est-à-dire en intention de traiter. Les analyses secondaires seront basées sur le traitement reçu. Les visites de l’étude auront lieu tous les 6 mois dans l’étude MUST FS, contre tous les 3 mois dans l’essai MUST. Deux analyses sont prévues pour une diffusion publique, l’une après 4,5 ans et l’autre après 7 ans de suivi. Le comité de surveillance de la sécurité des données a examiné et approuvé le plan d’analyse.

255 participants Titre officiel:

Essai multicentrique sur le traitement stéroïdien de l’uvéite (MUST)

Date de début de l’étude: Septembre 2005 Date réelle d’achèvement primaire: Décembre 2010 Date réelle d’achèvement de l’étude: Décembre 2010 Association entre l’implant intravitréen d’acétonide de fluocinolone de longue durée et le traitement anti-inflammatoire systémique et l’acuité visuelle à 7 ans chez les patients souffrant d’une panuvéite intermédiaire, postérieure ou d’une panuvéite

Points clés

Question:

Existe-t-il une différence significative dans l’acuité visuelle lors du suivi à long terme d’un traitement par implant intravitréen d’acétonide de fluocinolone ou par traitement anti-inflammatoire systémique pour une panuvéite intermédiaire, postérieure ou sévère29-30?

Résultats:

Dans un suivi observationnel non spécifié de 7 ans de 215 participants à un essai clinique randomisé, le traitement systémique a été associé à une acuité visuelle significativement meilleure par rapport à l’implant, de 7 lettres en moyenne; en revanche, l’essai n’avait montré aucune différence significative à 2 ans.

Signification:

Après 7 ans, le traitement systémique par corticostéroïdes et immunosuppresseurs était associé à une meilleure acuité visuelle par rapport à l’implant d’acétonide de fluocinolone. Cependant, ces résultats sont limités par une perte de suivi de 30 %, avec un possible biais de sélection29, 30 .

Importance:

Un essai clinique randomisé comparant l’implant d’acétonide de fluocinolone aux corticostéroïdes systémiques et à l’immunosuppression pour le traitement des panuvéites intermédiaire, postérieure et sévère non infectieuse n’a pas donné lieu à une différence significative de l’acuité visuelle à 2 ans et 4,5 ans; les résultats à plus long terme ne sont pas connus.

Objectif:

Comparer l’association entre l’implant intravitréen d’acétonide de fluocinolone et le traitement systémique et les résultats visuels et autres à long terme chez les patients atteints d’uvéite.

Conception, contexte et participants:

Suivi observationnel non spécifié de 7 ans de l’essai clinique randomisé Multicenter Uveitis Steroid Treatment (MUST) comparant les traitements alternatifs. Le suivi a été effectué dans des cabinets tertiaires de surspécialité en uvéite aux États-Unis (21), au Royaume-Uni (1) et en Australie (1). Sur 255 patients âgés de 13 ans ou plus atteints d’une uvéite intermédiaire, postérieure ou panuvéite (active dans un délai ≤ 60 jours) inscrits à l’essai MUST entre le 6 décembre 2005 et le 9 décembre 2008, 215 ont consenti à un suivi continu pendant au moins 7 ans après la randomisation (dernière visite, 10 février 2016).

Interventions:

Les participants avaient été randomisés pour recevoir un implant intravitréen d’acétonide de fluocinolone placé chirurgicalement ou des corticostéroïdes systémiques complétés par une immunosuppression. Lorsque les deux yeux nécessitaient un traitement, les deux yeux étaient traités.

Principaux résultats et mesures:

Le résultat principal était le changement par rapport à la ligne de base de l’acuité visuelle la mieux corrigée dans les yeux uvéïques (5 lettres = 1 ligne de graphique d’acuité visuelle; fourchette potentielle de changement en lettres lues, -121 à +101; différence minimale cliniquement importante, 7 lettres), analysé par affectation de traitement en tenant compte de la non indépendance des yeux lorsque les patients avaient 2 yeux uvéïques. Les résultats secondaires comprenaient les toxicités systémiques potentielles de la corticothérapie et du traitement immunosuppresseur, ainsi que le décès.

Résultats:

Des données sur sept ans ont été obtenues pour 161 yeux uvéitiques (70 % des 90 patients affectés à l’implantation) et 167 yeux uvéitiques (71 % des 90 patients affectés au traitement systémique) (77 % de femmes; âge médian à l’inscription, 48 intervalle interquartile, 36-56 ans). La modification de l’acuité visuelle moyenne entre le début de l’étude (implant, 61,7; traitement systémique, 65,0) et 7 ans (implant, 55,8; traitement systémique, 66,2) a favorisé le traitement systémique de 7,2 lettres (IC 95 %, 2,1-12). Parmi les effets indésirables systémiques spécifiés par le protocole et recueillis de manière prospective, l’incidence cumulée à 7 ans dans les groupes implant et traitement systémique, respectivement, était inférieure à 10 %, à l’exception de l’hyperlipidémie (6,1 % contre 11,2 %), de l’hypertension (9,8 % contre 18,4 %), de l’ostéopénie (41,5 % contre 43,1 %), des fractures (11,3 % contre 18,6 %), de l’hospitalisation (47,6 % contre 42,3 %) et de l’infection traitée par antibiotique (57,4 % contre 72,3 %).

Conclusions et pertinence:

Dans le suivi prolongé de 7 ans d’un essai randomisé de patients atteints de panuvéite intermédiaire, postérieure ou sévère, ceux qui ont été randomisés pour recevoir un traitement systémique avaient une meilleure acuité visuelle que ceux qui ont été randomisés pour recevoir des implants intravitréens d’acétonide de fluocinolone. L’interprétation de l’étude est limitée par la perte de suivi. Enregistrement de l’essai : identifiant clinicaltrials.gov : NCT00132691

Implant d’acétonide de fluocinolone (Retisert®) pour

l’uvéite postérieure non infectieuse: résultats à trentequatre semaines d’une étude clinique randomisée multicentrique Objectif:

Rapporter les résultats intermédiaires de sécurité et d’efficacité à 34 semaines d’une étude de 3 ans visant à évaluer un implant intravitréen expérimental d’acétonide de fluocinolone (AF) chez des patients atteints d’uvéite postérieure non infectieuse31 .

Conception:

Essai multicentrique prospectif, contrôlé historiquement, randomisé en fonction de la dose, chez des patients présentant une maladie unilatérale ou bilatérale.

Participants:

Au total, 278 patients atteints d’uvéite postérieure récurrente non infectieuse ont été randomisés pour recevoir un implant de 0,59 mg (n = 110) ou de 2,1 mg (n = 168). Chez les patients présentant une maladie bilatérale, l’œil le plus gravement atteint a reçu l’implant.

Méthodes:

L’implant a été inséré chirurgicalement dans la cavité vitréenne par une incision de la pars plana. Les visites de suivi ont été programmées au jour 2, à la semaine 1, puis toutes les 4 à 6 semaines jusqu’à 34 semaines après l’implantation. Les traitements systémiques, périoculaires et topiques ont été réduits en fonction de la réponse clinique.

Principales mesures des résultats:

Le principal critère d’efficacité était la comparaison du taux de récidive dans l’œil implanté entre les 34 semaines avant l’implantation et les 34 semaines après l’implantation. L’acuité visuelle (AV), la nécessité d’un traitement d’appoint et la sécurité ont également été évaluées.

Résultats:

En combinant les deux doses, l’implant d’AF a réduit le taux de récidives de 51,4 % dans les 34 semaines précédant l’implantation à 6,1 % après l’implantation (P < 0,0001) dans les yeux étudiés. En comparaison, on a constaté une augmentation significative du taux de récurrence dans les yeux non implantés, de 20,3 % avant l’implantation à 42,0 % après l’implantation (P < 0,0001). L’acuité visuelle s’est stabilisée ou améliorée dans 87 % des yeux implantés et était généralement associée à des réductions de la zone d’hyperfluorescence maculaire. Le pourcentage d’yeux nécessitant des médicaments systémiques, des injections périoculaires et des corticostéroïdes topiques est passé de 52,9 %, 63,0 % et 35,7 %, respectivement, avant l’implantation à 12,1 %, 2,2 % et 16,5 % après l’implantation (P < ou =0,0001 dans tous les cas). À la semaine 34, 51,1 % des yeux implantés ont eu besoin de gouttes oculaires antihypertensives et 5,8 % ont subi une chirurgie filtrante du glaucome. Les scores d’opacité du cristallin ont augmenté de > ou =2 grades chez 19,8 % des yeux phaques implantés, et 9,9 % ont dû subir une chirurgie de la cataracte. Il n’y a pas eu de différences statistiquement significatives dans aucun des paramètres étudiés pour l’implant de 0,59 mg, par rapport à l’implant de 2,1 mg.

Conclusions:

L’implant d’AF a réduit de manière significative les récidives d’uvéite, amélioré l’AV et diminué la nécessité d’un traitement d’appoint dans la population de patients étudiée. Les effets secondaires les plus courants étaient l’augmentation de la pression intraoculaire et la progression de la cataracte.

Traitement de l’uvéite postérieure avec un implant d’acétonide de fluocinolone: résultats d’un essai clinique de trois ans Objectifs:

Évaluer la sécurité et l’efficacité des implants intravitréens d’acétonide de fluocinolone (AF) de 0,59 mg et 2,1 mg dans l’uvéite postérieure non infectieuse16 .

Conception:

Un essai de 3 ans, multicentrique, randomisé, contrôlé historiquement, portant sur l’implant intravitréen de 0,59 mg d’acétonide de fluocinolone chez 110 patients et sur l’implant intravitréen de 2,1 mg d’acétonide de fluocinolone chez 168 patients.

Principaux critères d’évaluation:

Taux de récidive, vision et complications.

Résultats:

La récurrence de l’uvéite a été réduite dans les yeux implantés de 62 % (pendant la période de 1 an avant l’implantation) à 4 %, 10 % et 20 % pendant les périodes de 1 an, 2 ans et 3 ans après l’implantation, respectivement, pour le groupe recevant la dose de 0,59 mg (P < 0,01) et de 58 % à 7 %, 17 % et 41 %, respectivement, pour le groupe recevant la dose de 2,1 mg (P < 0,01). Les yeux implantés étaient plus nombreux que les yeux non implantés à présenter une amélioration de l’acuité visuelle (P < 0,01). Les yeux implantés présentaient des incidences plus élevées d’élévation de la pression intraoculaire (> ou = 10 mm Hg) que les yeux non implantés (P < 0,01), et une chirurgie du glaucome a été nécessaire dans 40 % des yeux implantés contre 2 % des yeux non implantés (P < 0,01). Les cataractes ont été extraites dans 93 % des yeux phaques implantés contre 20 % des yeux phaques non implantés (P < 0,01).

Conclusions:

L’implant FA a réduit de manière significative la récurrence de l’uvéite et a amélioré ou stabilisé l’acuité visuelle chez les sujets atteints d’uvéite postérieure non infectieuse. La plupart des sujets ont dû subir une extraction de la cataracte et une proportion significative d’entre eux a dû subir une chirurgie de réduction de la pression intraoculaire.

Application à la pratique clinique : L’implant FA constitue une thérapie alternative pour le contrôle prolongé de l’inflammation dans l’uvéite postérieure non infectieuse. Enregistrement de l’essai : Identifiant clinicaltrials.gov : NCT00407082.

Évaluation d’un implant intravitréen d’acétonide de fluocinolone par rapport à un traitement systémique standard dans l’uvéite postérieure non infectieuse Objectif:

Évaluer la sécurité et l’efficacité d’un implant intravitréen d’acétonide de fluocinolone (FA) par rapport au traitement standard chez des sujets atteints d’uvéite postérieure non infectieuse (UPNI).

Conception:

Essai de supériorité randomisé, contrôlé, de phase 2 b/3, ouvert, multicentrique.

Participants:

Sujets présentant une uvéite postérieure non infectieuse unilatérale ou bilatérale.

Méthodes:

Cent quarante sujets ont reçu soit un implant intravitréen de 0,59 mg de FA (n = 66), soit un traitement standard (SOC; n = 74) comprenant soit de la prednisolone systémique ou un corticostéroïde équivalent en monothérapie (> ou = 0,2 mg/kg par jour), soit, si l’investigateur le juge nécessaire, une thérapie combinée avec un agent immunosuppresseur et une dose plus faible de prednisolone ou de corticostéroïde équivalent (> ou = 0,1 mg/kg par jour).

Principaux critères d’évaluation:

Temps jusqu’à la première récidive de l’uvéite.

Résultats:

Les yeux qui ont reçu l’implant intravitréen de FA ont connu un retard dans l’apparition de la récurrence observée de l’uvéite (P < 0,01) et un taux plus faible de récurrence de l’uvéite (18,2 % contre 63,5 %; P< ou =0,01) par rapport aux yeux de l’étude SOC. Les événements indésirables fréquemment observés dans les yeux implantés comprenaient une pression intraoculaire (PIO) élevée nécessitant une chirurgie pour réduire la PIO (survenant dans 21,2 % des yeux implantés) et des cataractes nécessitant une extraction (survenant dans 87,8 % des yeux implantés phaques). Aucun événement indésirable non oculaire lié au traitement n’a été observé dans le groupe implanté, alors que de tels événements sont survenus chez 25,7 % des sujets du groupe SOC.

Conclusions:

L’implant intravitréen de FA a permis de mieux contrôler l’inflammation chez les patients atteints d’uvéite par rapport au traitement systémique. La pression intraoculaire et la clarté du cristallin des yeux implantés doivent être surveillées de près chez les patients recevant l’implant intravitréen de FA. Enregistrement de l’essai : Identifiant ClinicalTrials.gov : NCT00468871.

OZURDEX® (Allergan™)

OZURDEX® (implant intravitréen de dexaméthasone) est un médicament qui est un implant injecté dans l’œil (vitré) et utilisé pour traiter les adultes atteints d’œdème maculaire diabétique, pour traiter les adultes présentant un gonflement de la macula (œdème maculaire) à la suite d’une occlusion de la veine rétinienne de branche (BRVO) ou d’une occlusion de la veine rétinienne centrale (CRVO), et enfin, pour traiter les adultes atteints d’une inflammation non infectieuse de l’uvée (uvéite) affectant le segment postérieur de l’œil33 .

Identifiant ClinicalTrials.gov: NCT02951975

Ozurdex® chez les patients atteints d’uvéite non infectieuse affectant le segment postérieur de l’œil (Louvre 2)34

Résumé:

Cette étude observationnelle évaluera la sécurité, l’efficacité, les caractéristiques des patients, les caractéristiques des médecins et la qualité de vie des patients à qui l’on prescrit Ozurdex® comme traitement de l’uvéite non infectieuse du segment postérieur de l’œil en France.

246 participants

Titre officiel:

Étude longitudinale multicentrique de la prescription d’Ozurdex® chez les patients atteints d’uvéite non infectieuse du segment postérieur de l’œil.

Date réelle de début de l’étude: 25 janvier 2017 Date réelle de fin de l’étude primaire: 28 novembre 2018 Date réelle de fin d’étude: 19 décembre 2018 Une étude confirme l’efficacité d’un traitement contre l’uvéite

Les résultats de l’étude LOUVRE 2, une étude observationnelle prospective française après commercialisation, confirment l’efficacité réelle de l’implant intravitréen de dexaméthasone 0,7 mg (Ozurdex®, Allergan™) dans le traitement de l’uvéite non infectieuse du segment postérieur de relativement longue durée35 .

Les résultats donnent également un aperçu des caractéristiques des patients que les ophtalmologistes choisissent de traiter avec l’implant corticostéroïde à libération prolongée, selon Bahram Bodaghi, MD, Ph. D.

« L’uvéite non infectieuse du segment postérieur [NIPU] est la forme d’uvéite la moins courante, mais c’est celle qui menace le plus la vision, a-t-il déclaré. Outre le fait qu’elle peut entraîner une perte de vision soudaine et grave, elle peut être associée à des symptômes douloureux. En raison de ses séquelles, la NIPU peut entraîner une diminution marquée de la qualité de vie ».

M. Bodaghi a noté que dans cette cohorte de patients vus dans la pratique clinique courante, composée principalement d’individus précédemment traités pour une uvéite pendant 5 ans en moyenne, l’implant intravitréen de dexaméthasone a maintenu son efficacité fonctionnelle et anatomique.

M. Bodaghi est professeur et président du département d’ophtalmologie de l’Université de la Sorbonne à Paris et investigateur de l’étude LOUVRE 2 (NCT02951975).

« De plus, la tolérance du traitement par implant stéroïdien était conforme à ce qui a été rapporté dans la littérature », a déclaré Bodaghi.

« Avec son autorisation en juillet 2010, l’implant intravitréen dexaméthasone est devenu le premier traitement spécialisé pour le NIPU en Europe, a-t-il expliqué. Par la suite, l’étude prospective, multicentrique et observationnelle LOUVRE 2 a été mise en œuvre en France pour évaluer l’efficacité, la sécurité et l’utilisation de l’implant dans le monde réel chez les patients touchés par la NIPU. »

L’étude a porté sur des patients présentant consécutivement une inflammation du segment oculaire postérieur due à la NIPU.

Vingt centres d’injection sélectionnés au hasard ont participé à l’étude. Les patients n’ayant jamais reçu de traitement et ceux ayant déjà reçu un traitement étaient admissibles à l’étude.

Les patients traités avec l’implant de dexaméthasone au début de l’étude pouvaient être traités à nouveau avec l’implant et/ou des thérapies alternatives pendant le suivi.

Selon le protocole, les résultats seraient analysés à l’aide des données provenant des visites aux mois 2, 6 et 18 après l’inscription des patients.

Un rappel de lot de l’implant à la fin de 2018 a conduit à un arrêt précoce de l’étude, et seuls quelques patients ont atteint la visite du mois18 .

Les évaluations de l’efficacité comprenaient les changements de la meilleure acuité visuelle corrigée (BCVA) et de l’épaisseur centrale de la rétine (CRT). Les évaluations de la sécurité ont examiné les rapports d’EI.

Les données de base étaient disponibles pour 241 patients, dont 97 étaient traités avec l’implant de dexaméthasone au début de l’étude. Les patients qui ont été traités avec la dexaméthasone avaient en moyenne 5 ans d’antécédents de NIPU, et 80 % d’entre eux avaient reçu un traitement antérieur.

Par rapport au groupe de 144 patients qui n’ont pas reçu l’implant, ceux traités qui ont reçu l’implant de dexaméthasone étaient en moyenne 7,9 ans plus âgés et avaient une plus grande CRT moyenne (différence moyenne de 91,2 µm).

En outre, le groupe traité avec l’implant de dexaméthasone comprenait une plus grande proportion de patients atteints de cataracte (différence de 20,0 %), d’œdème maculaire (différence de 26,2 %) et de pathologie associée à une inflammation (différence de 8,8 %).

La moitié des patients traités par l’implant de dexaméthasone à l’entrée dans l’étude LOUVRE 2 n’ont pas été retraités au mois 6, principalement parce qu’ils présentaient une amélioration suffisante de leur état pathologique. La proportion de patients traités par dexaméthasone ayant obtenu un gain supérieur ou égal à 15 lettres de la BCVA par rapport à l’état initial était de 25 % au mois 2 et de 19,4 % au mois 6.

L’amélioration moyenne de la BCVA par rapport à la ligne de base était de 6,2 lettres à 2 mois et de 4,3 lettres à 6 mois. La sécheresse de la rétine centrale s’est maintenue aux mois 2 et 6 avec des diminutions moyennes par rapport à la ligne de base de 27,4 et 18,5 μm, respectivement. Les gains fonctionnels observés sont cliniquement pertinents et ont été obtenus malgré un traitement préalable par l’implant de dexaméthasone chez 55,7 % des patients suivis prospectivement.

« Ces résultats confirment l’efficacité de l’implant de dexaméthasone pour améliorer la fonction visuelle chez les patients atteints de NIPU dans le contexte clinique observé », a déclaré M. Bodaghi.

L’EI le plus fréquemment signalé chez les patients traités par l’implant de dexaméthasone était une hypertension oculaire transitoire, dont le taux était de 6,9 %. « Ce résultat est similaire à l’expérience rapportée avec l’implant de dexaméthasone dans des études prospectives et rétrospectives antérieures », a conclu M. Bodaghi.

Comparaison entre les implants intravitréens d’acéto-

nide de fluocinolone (Retisert®) et de dexaméthasone (Ozurdex®) dans l’uvéite.

Objectif:

Évaluer l’efficacité et la sécurité de l’implant d’acétonide de fluocinolone (Retisert®) par rapport à l’implant de dexaméthasone (Ozurdex®) chez les patients atteints d’uvéite non infectieuse36, 37 .

Conception:

Série de cas comparatifs.

Participants à l’étude:

Vingt-sept yeux ont reçu l’implant d’acétonide de fluocinolone (FA) (n = 16) ou de dexaméthasone (n = 11).

Méthodes:

Une revue des dossiers des patients du Massachusetts Eye Research and Surgery Institution (MERSI) a été effectuée et les patients ont été sélectionnés et appariés en fonction de l’âge, du sexe et du type d’uvéite. Les yeux qui ont reçu soit l’AF soit l’implant de dexaméthasone, avec un suivi allant de 6 mois à 2 ans, ont été inclus.

Mesure principale des résultats:

Le taux de récurrence de l’uvéite après l’implantation.

Résultats:

Il n’y avait pas de différences significatives dans les caractéristiques démographiques de base. La majorité des cas étaient des panuvéites idiopathiques, avec 36,4 % et 31,3 % des yeux dans les groupes Ozurdex® et Retisert® , respectivement. Les taux de récurrence de l’uvéite étaient de 1,7 et 0,5 pour 100 personnes-mois dans les groupes Retisert® et Ozurdex®, respectivement, les yeux implantés par Retisert® étant 3,16 fois plus exposés au risque de récurrence; toutefois, cette différence n’était pas statistiquement significative (P = 0,41). Aucune différence significative n’a été observée en termes d’amélioration du score inflammatoire et de la meilleure acuité visuelle corrigée (BCVA). La durée médiane de survie pour une deuxième implantation était de 13 mois et 28 mois pour les groupes Ozurdex® et Retisert®, respectivement (P = 0,0028).

Les yeux du groupe Ozurdex® avaient 5 fois plus de chances de recevoir un second implant (P = 0,02). Aucun œil du groupe Ozurdex® n’a eu besoin d’un traitement supplémentaire contre le glaucome, d’une intervention chirurgicale ou d’un laser, contre 44 % des yeux du groupe Retisert®. Les yeux avec l’implant Retisert® avaient un risque statistiquement plus élevé d’avoir besoin de plus de médicaments contre le glaucome, de chirurgie ou de laser (P = 0,02). Dans le groupe Ozurdex®, 50 % des yeux phaques au départ ont connu une progression de la cataracte et une intervention chirurgicale ultérieure, contre 100 % des yeux phaques Retisert®. Les yeux avec l’implant Retisert® sont 4,7 fois plus exposés au risque de progression de la cataracte (P = 0,04).

Conclusions : L’implant de dexaméthasone (Ozurdex®) semble comparable à l’implant d’acétonide de fluocinolone (Retisert®) dans la prévention des récidives d’uvéite non infectieuse et dans l’amélioration de l’inflammation et de la BCVA. Cependant, les taux de progression de la cataracte et de besoin de médicaments contre le glaucome, de laser et de chirurgie étaient plus élevés avec l’implant Retisert® .

Yutiq®

La FDA a approuvé Yutiq® sur la base des données cliniques issues de deux essais cliniques de phase 3 randomisés, contrôlés par injection fictive et à double insu, le suivi des patients se poursuivant pendant trois ans. Après six et douze mois, les deux essais cliniques ont atteint le critère principal d’efficacité, à savoir la prévention des poussées d’uvéite récurrentes. Bien qu’une valeur p inférieure à 0,001 ait été rapportée dans chaque essai clinique, la société utilisera une valeur p de 0,01, ce qui est reflété dans l’étiquette de Yutiq® 38 . Le premier essai clinique de phase 3 a atteint son critère principal d’efficacité à six mois avec une signification statistique (p < 0,01, analyse en intention de traiter; récidive de 18,4 % pour Yutiq® contre 78,6 % pour le contrôle). Cet essai a donné une efficacité similaire après 12 mois de suivi (p < 0,01, analyse en intention de traiter; récidive de 27,6 % pour Yutiq® contre 85,7 % pour le groupe témoin). Yutiq® a été généralement bien toléré pendant les 12 mois de suivi, avec une élévation moyenne de la PIO de 1,3 mmHg, contre 0,2 mmHg dans le groupe témoin. Des chirurgies de la cataracte ont été pratiquées chez 33,3 % des patients recevant Yutiq®, contre 4,8 % pour le groupe contrôle. Le deuxième essai clinique de phase 3 a également satisfait à son critère principal d’efficacité, à savoir la prévention de la récurrence des poussées d’uvéite à six mois, avec une signification statistique (p < 0,01, analyse en intention de traiter; récurrence de 21,8 % pour Yutiq® contre 53,8 % pour le contrôle). La récurrence à 12 mois est survenue chez 32,7 % des patients recevant Yutiq® et 59,6 % de ceux recevant l’injection simulée (p < 0,01, analyse en intention de traiter). Comme observé dans le premier essai clinique de phase 3, Yutiq® a été bien toléré, avec une élévation moyenne de la PIO de 2,0 mmHg, alors qu’il n’y a pas eu de changement dans le groupe témoin. Des opérations de la cataracte ont été réalisées chez 18,0 % des patients recevant Yutiq®, contre 8,6 % pour le groupe contrôle. Le suivi des patients à 24 mois et 36 mois du premier essai clinique de phase 3 de Yutiq® devrait être rapporté respectivement à la fin de l’année civile 2018 et au premier semestre de l’année civile 2019.

Injecteur Yutiq®

Source : Eyepoint Pharmaceuticals inc.

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