Acumulaciones intracelulares y extracelulares

Universidad Centroccidental “Lisandro Alvarado” Decanato de Ciencias de la Salud Programa de Medicina / Departamento de Patología Asignatura de Patología General (VI Semestre) Unidad 13

Acumulaciones Intracelulares y Extracelulares PARTE I Dr. Alipio Hernández

ACUMULACIONES INTRACELULARES Y EXTRACELULARES PIGMENTOS ENDÓGENOS Hemosiderina Hematoidina Bilirrubina Lipofuscina Melanina

EXÓGENOS Inhalados Inoculados

CALCIFICACIONES Distróficas Metastásicas

AMILOIDOSIS DEGENERACIÓN HIALINA Intracelular Extracelular

PIGMENTOS

 Sustancias con color en células y tejidos  Constituyentes normales o patológicos  Casi todos son gránulos citoplasmáticos

 Algunos solubles e impregnan los tejidos (ej. lipocromos y bilirrubina) CLASIFICACIÓN: Pigmentos endógenos Pigmentos exógenos

ACUMULACIONES INTRACELULARES Y EXTRACELULARES PIGMENTOS ENDÓGENOS Hemosiderina Hematoidina Bilirrubina Lipofuscina Melanina

PIGMENTOS ENDÓGENOS Se originan de precursores no pigmentados Son productos específicos de la actividad celular DERIVADOS DE HEMOGLOBINA: Hemosiderina  Hematoidina  Bilirrubina  Hematina  Pofirinas

NO DERIVADOS DE HEMOGLOBINA: Melanina  Lipofuscina

PIGMENTOS ENDÓGENOS

Hemosiderina

Ingestión dietética (principalmente como sales férricas, Fe3+) 200 mg/d

Hierro tisular Mioglobina Enzimas Reducción a forma ferrosa, HCl gástrico

Fe3+

Transporte en la sangre en complejo con transferrina (proteína de transporte)

(Intestino delgado proximal)

Fondo común de (apo)Ferritina (almacenamiento tisular)

Fe2+

El equilibrio de hierro se mantiene normalmente por absorción-pérdida

METABOLISMO DEL HIERRO Modificado de: Chandrasoma P, Taylor CR. Patología general. Manual Moderno: México, 1994.

Hemoglobina

Rotura de eritrocitos

Absorción del hierro Fe2+

Eritropoyesis

EQUILIBRIO POSITIVO Pérdida diaria de hierro (células descamadas) Piel, heces, orina 1,5 mg/d Pérdida menstrual 10 a 15 mg/mes EQUILIBRIO NEGATIVO por pérdida excesiva

Anemia por deficiencia de hierro

Exceso de almacenamiento de hierro HEMOSIDERINA (agregado de ferritina parcialmente degradada)

En macrófagos

Sin necrosis celular

Más células parenquimatosas con necrosis

Hemosiderosis

Hemocromatosis

PIGMENTOS ENDÓGENOS

HEMOSIDERINA Compuesto insoluble de hidróxido férrico + ferritina parcialmente degradada Origen a partir de hemoglobina

Se forma cuando exceso de hierro (local o sistémico) rebasa umbral de almacenamiento celular (ferritina) Cantidades pequeñas normales en macrófagos de MO, bazo, hígado y ganglios linfáticos (recambio de eritrocitos)

HEMOSIDERINA Pigmento granular, amarillo dorado a pardo, intracitoplasmático

AZUL DE PRUSIA Coloración de hierro Reacción histoquímica: en presencia de hierro, ferrocianuro potásico incoloro a ferrocianuro férrico azul-negro

PIGMENTOS ENDÓGENOS

HEMOSIDEROSIS Depósito patológico de hemosiderina

LOCALIZADA

SISTÉMICA

Por hemorragia

Por sobrecarga de hierro

Sangre fagocitada por macrófagos y degradada hasta hemosiderina

Causas: 1)  absorción de Fe de dieta 2) Utilización incorrecta de Fe 3) Anemias hemolíticas 4) Transfusiones

Hematoma

Sin relevancia clínica, sólo indica hemorragia en el sitio

Depósitos en órganos y tejidos Sin relevancia clínica (gran mayoría de casos)

HEMOSIDEROSIS LOCALIZADA / Hemorragia

HEMOSIDEROSIS LOCALIZADA / Hematoma GR extravasados: rojo azulado Hemosiderina (amarillo dorado) Hem ď‚Ž biliverdina (verde amarillento) ď‚Ž bilirrubina (verde pardusco)

HEMOSIDEROSIS SISTÉMICA Depósitos en macrófagos (hemosiderófagos) Principalmente en: hígado, MO, bazo, ganglios linfáticos, piel, páncreas y riñones

Pulmón

Hígado

Médula ósea

PIGMENTOS ENDÓGENOS

HEMOCROMATOSIS Hereditaria, autosómica recesiva (absorción elevada de hierro) Secundaria (menos frecuente): sobrecarga parenteral de hierro, eritropoyesis ineficaz, exceso de hierro en dieta, atransferrinemia congénita, hepatopatías crónicas Agotados mecanismos de almacenamiento celular: Fe férrico libre sufre reducción, con producción de radicales libres de oxígeno (daño y muerte celular) Depósitos de hemosiderina en células parenquimatosas, con daño tisular u orgánico Principalmente en hígado, páncreas, corazón y órganos endocrinos (fibrosis) Tríada clásica: Cirrosis hepática, hiperpigmentación cutánea y diabetes mellitus

Hemocromatosis

Hemocromatosis Hígado (HE y azul de Prusia)

PIGMENTOS ENDÓGENOS

Hematoidina

PIGMENTOS ENDÓGENOS

HEMATOIDINA Pigmento parecido a hemosiderina, pero sin hierro (no se tiñe con azul de Prusia) Deriva de hemoglobina y recuerda bilirrubina En sitios de hemorragia antigua con baja tensión de oxígeno En macrófagos o como cristales libres Morfología  Cristales refráctiles  Color rojo, dorado o ambar  Forma variable: rombos, agujas, estrellas, rectángulos y triángulos (no son gránulos)

HEMATOIDINA

Bazo de paciente M/24 con anemia drepanocĂ­tica Sociedad Anticancerosa del Estado Lara, 2016

Bazo de paciente M/24 con anemia drepanocĂ­tica Sociedad Anticancerosa del Estado Lara, 2016

Bazo de paciente M/24 con anemia drepanocĂ­tica Sociedad Anticancerosa del Estado Lara, 2016

PIGMENTOS ENDÓGENOS

Bilirrubina

PIGMENTOS ENDÓGENOS

BILIRRUBINA Pigmento pardo verduzco

Metabolismo y eliminación de bilirrubina



Producción de bilirrubina a partir de hem de GR viejos (bazo, hígado y MO) y otras hemoproteínas (mioglobina, citocromos)



Bilirrubina extrahepática, no conjugada o indirecta (unida a albúmina sérica)

 

Captación hepatocelular



Bacterias intestinales (-glucuronidasas) desconjugan y degradan a urobilinógenos y estercobilina excretados con heces (pequeña reabsorción intestinal de urobilinógeno vuelve a hígado o se excreta por orina)

Glucuronidación: bilirrubina hepática, conjugada o directa (excretada en bilis)

PIGMENTOS ENDÓGENOS

Bilirrubina NO CONJUGADA INDIRECTA Hemobilirrubina

CONJUGADA DIRECTA Colebilirrubina

Insoluble Ligada a albúmina sérica No se excreta por orina En exceso, puede liberarse de albúmina y difundir en todos los tejidos (incluido SNC) Muy tóxica

Hidrosoluble Unión laxa con albúmina sérica Se excreta en orina En exceso, puede difundir en todos los tejidos No es tóxica

PIGMENTOS ENDÓGENOS Valores Normales BT: 0,3-1,3 mg/dL BI: 0,2-0,9 mg/dL BD: 0,1-0,4 mg/dL

Exceso de bilirrubina (BI, BD o ambas) A partir de BT sérica de 2 a 2.5 mg/dL Coloración amarillenta de piel, escleras y órganos internos Sin anormalidad funcional

CAUSAS DE ICTERICIA HIPERBILIRRUBINEMIA NO CONJUGADA o INDIRECTA Producción excesiva de bilirrubina Anemias hemolíticas Reabsorción de sangre por hemorragias internas (ej. digestiva, hematoma) Síndromes de eritropoyesis ineficaz (ej. anemia perniciosa, talasemia) Reducción de captación hepática Interferencia farmacológica con sistemas de transporte de membranas Algunos casos de síndrome de Gilbert Alteración de conjugación de bilirrubina Ictericia fisiológica del RN (menor actividad de UGT, menor excreción) Ictericia por leche materna (¿inhibición de actividad de UGT?) Déficit genético de la actividad de bilirrubina UGT (síndromes de Cligler-Najjar tipos I y II) Síndrome de Gilbert (etiologías mixtas) Enfermedad hepatocelular difusa (ej. hepatitis viral o por fármacos, cirrosis)

HIPERBILIRRUBINEMIA CONJUGADA o DIRECTA Déficit de transportadores de membranas canaliculares (síndrome de Dubin-Johnson, síndrome de Rotor)

Disminución de excreción hepática (obstrucción de vías biliares) UGT: uridina difosfato-glucoronosiltransferasa

Kernicterus Acumulación de BI en núcleos basales En neonatos por:  conjugación hepática,  albúmina plasmática, barrera hematoencefálica permeable y hemólisis intensa Grave, riesgo de muerte por lesión neuronal

BIOPSIA HEPÁTICA Colestasis o bilirrubinostasis: bilis visible en secciones histológicas Siempre patológica y sólo en casos de ictericia obstructiva Colestasis canalicular: tapones de bilis en ductos y canalículos biliares

Colestasis citoplasmática: bilis en células hepáticas Daño hepatocelular y riesgo de cirrosis biliar

Colestasis ductal

Colestasis canalicular

Colestasis citoplasmรกtica

PIGMENTOS ENDÓGENOS

Lipofuscina

PIGMENTOS ENDÓGENOS

LIPOFUSCINA Pigmento insoluble, amarillo a pardusco (marrón), intracitoplasmático (usualmente perinuclear) Pigmento de desgaste o senil Aparece en una variedad de tejidos con la edad o atrofia (normal o patológica) Localizaciones típicas: Hígado, corazón Neuronas del SNC y ganglios autonómicos Corteza suprarrenal Vesículas seminales No provoca daño celular

PIGMENTOS ENDÓGENOS Cuerpos residuales (autofagosomas) o telolisosomas Complejos de lípidos y proteínas por peroxidación de lípidos poliinsaturados de membranas subcelulares

Marcador de lesión previa por radicales libres (peroxidación)

LIPOFUSCINA

HE

Lipofuscina en músculo cardíaco

PAS

Lipofuscina

Neuronas ganglionares HĂ­gado

Lipofuscina en vesĂ­culas seminales

Melanosis coli Uso excesivo de laxantes derivados de antraceno

PIGMENTOS ENDÓGENOS

Melanina

PIGMENTOS ENDÓGENOS

MELANINA Palabra griega melas = negro Pigmento pardo-negruzco, granular fino, citoplasmático Dos funciones vitales: Protección frente a radiación UV y captación de radicales citotóxicos Localización: melanocitos Origen: a partir de tirosina en melanosomas

Melanocitos en: Piel (epidermis y bulbos pilosos), ojo (coroides, iris y retina) y aracnoides

Melanocitos Piel y pelos / Origen en cresta neural / Melanosomas con melanina Promedio 1 melanocito / 10 queratinocitos basales 1 melanocito transfiere melanosomas a 36 queratinocitos Melanófagos dérmicos

Coloración de piel depende de: • Tipos de melanina • Número de melanocitos • Velocidad de producción de melanosomas y melanina

Control: ACTH (hormono adrenocórticotrófica) y MSH (hormona estimulante de melanocitos), ambas secretadas por la hipófisis

Melanocitos en la epidermis

Melanocitos Inmunopositivos para HMB45, Melan-A y proteĂ­na S100

Melan-A

Melanogénesis Melanina: polímero de composición variable, con aa esencial (tirosina) Melanosoma: compartimiento membranoso que contiene melanina, precursores y enzimas

Función más importante de la melanina: Pantalla contra radiación UV

Melanosomas

MelanogĂŠnesis Eumelaninas: polĂ­meros pobres en azufre (parda a negra) Feomelaninas: polĂ­meros ricos en azufre (amarilla a rojiza) Melaninas mixtas: mezcla de ambas (coloraciones intermedias)

DOPA: dioxofenilalanina

MELANINA Pigmentaciรณn de la piel

s

Melanocitos y melanina en tracto uveal Coroides, cuerpo ciliar e iris

Neuromelanina Neuronas de sustancia negra, locus ceruleus y nĂşcleo dorsal del vago OxidaciĂłn de dopamina y norepinefrina ME: parecida a lipofuscina

PIGMENTOS ENDÓGENOS

TRASTORNOS DE PIGMENTACIÓN HIPERPIGMENTACIÓN GENERALIZADA

LOCAL IZADA

(melanosis difusa)

(melanosis cincunscrita)

Enfermedad de Addison ( ACTH )

Melasma o cloasma

Tumores funcionantes de adenohipófisis

Trastornos metabólicos: Desnutrición ( actividad de tirosinasa) Enfermedades hepáticas crónicas ( estrógenos) Hemocromatosis ( liberación de tirosina) Ingestión de ciertas drogas y metales ( actividad de tirosinasa)

Efélides (pecas) Manchas café de neurofibromatosis 1 Máculas del síndrome de Peutz-Jeghers Nevus y melanomas Melanosis postinflamatoria

HIPOPIGMENTACIÓN Generalizada o localizada Vitiligo (ausencia de melanocitos) Albinismo (melanocitos presentes, pero tirosinasa ausente o deficiente)

Enfermedad de Addison

Insuficiencia suprarrenal primaria

HiperpigmentaciĂłn de piel y mucosas por ď‚­ compensatorio ACTH y MSH (hormona estimulante de melanocitos)

Melasma o cloasma del embarazo

EfĂŠlides o Pecas

Neurofibromatosis tipo 1 Enfermedad de Von Recklinghausen

Neurofibromas

Manchas color cafĂŠ

Máculas del síndrome de Peutz-Jeghers

Nevus

Nevus

Nevus gigantes

Nevus

Melanoma

Nevus

Melanoma

A

Asimetría

B

Bordes

C

Color

D

Diámetro  6 mm

Albinismo

GENERALIZADO (รณculo-cutรกneo) LOCALIZADO (piebaldismo) Ausencia de tirosinasa

Enfermedades hereditarias

Vitiligo Trastorno adquirido: pĂŠrdida autoinmune de melanocitos o deficiencia parcial de enzima tirosinasa

Universidad Centroccidental “Lisandro Alvarado” Decanato de Ciencias de la Salud Programa de Medicina / Departamento de Patología Asignatura de Patología General (VI Semestre) Unidad 13

Acumulaciones Intracelulares y Extracelulares PARTE II Dr. Alipio Hernández

ACUMULACIONES INTRACELULARES Y EXTRACELULARES PIGMENTOS ENDÓGENOS Hemosiderina Hematoidina Bilirrubina Lipofuscina Melanina

EXÓGENOS Inhalados Inoculados

PIGMENTOS EXÓGENOS Sustancias de color insolubles que entran al cuerpo por diferentes vías

Inocuos, tóxicos o desencadenantes de inflamación DIETA Carotenos (vegetales) INHALADOS Polvos y contaminantes atmosféricos Carbón (pigmento antracótico) Pigmento tabáquico (alquitranes) Otros: sílice y otros minerales INOCULADOS Tatuajes

INTOXICACION (varías vías de entrada) Plomo, plata, hierro, mercurio, bismuto

PIGMENTOS EXÓGENOS

Antracosis

PIGMENTOS EXÓGENOS INHALADOS

ANTRACOSIS Polvo de CARBÓN: pigmento exógeno más común ( contaminante universal del aire ) Inhalado, capturado por macrófagos alveolares y neumocitos tipo I Puede alcanzar vía linfática y afectar ganglios linfáticos regionales

Acumulación de carbón produce pigmentación negra de tejidos (más frecuente: pulmón y ganglios linfáticos) Partículas de carbón (1 a 2 m) no causan daño tisular Antracosis acentuada: pigmento de carbón irrumpe en circulación sanguínea y se acumula en otros órganos (hígado, bazo, MO, riñones, etc.)

Mineros del carbón y ambientes muy contaminados: neumoconiosis (enfisema y fibrosis)

Antracosis pulmonar

Antracosis pulmonar

Antracosis de ganglios linfรกticos

Bronquiolitis respiratoria

PIGMENTOS EXÓGENOS

Tatuajes

PIGMENTOS EXÓGENOS INOCULADOS

TATUAJES Pigmentos insolubles inoculados en la dermis Fagocitados por macrófagos, donde permanecen in situ de por vida No provocan inflamación ni tienen relevancia clínica Importancia médico–legal o forense

PIGMENTOS EXÓGENOS INOCULADOS

TATUAJES Tinta india o china: pigmentos vegetales, tatuajes temporales Tintas sintéticas o acrílicas: pigmentos metálicos, tatuajes permanentes

Tintas para tatuajes Roja: mercurio Negra: carbón Amarilla: cadmio Azul: cobalto Verde: cromo Púrpura y violeta: magnesio Marrón: óxido férrico o sales de cadmio Blanca: titanio u óxido de zinc

TATUAJES

Tatuajes por amalgama

Partículas metálicas: plata, mercurio, cobre, zinc y estaño Por abrasiones accidentales con instrumentos

Sin relevancia clínica

CAROTENOIDES Hidrocarburos lipofĂ­licos

Carotenodermia Por consumo excesivo de carotenos

Tinte anaranjado o amarillo de la piel NingĂşn efecto perjudicial Ninguna relaciĂłn con ictericia

Ribete gingival de Burton Signo comĂşn de intoxicaciĂłn por metales pesados (plata, plomo y mercurio) Metal precipitado produce banda gingival gris azulada de ~ 2 mm de espesor, especialmente en incisivos superiores

ACUMULACIONES INTRACELULARES Y EXTRACELULARES PIGMENTOS ENDÓGENOS Hemosiderina Hematoidina Bilirrubina Lipofuscina Melanina

EXÓGENOS Inhalados Inoculados

CALCIFICACIONES Distróficas Metastásicas

CALCIFICACIONES

Calcificación patológica Proceso común en amplia variedad de estados patológicos Depósito anormal de sales de calcio + cantidades pequeñas de hierro, magnesio y otras sales minerales Fosfato de calcio

CALCIFICACIONES

Calcificación Patológica

CALCIFICACIÓN DISTRÓFICA

CALCIFICACIÓN METASTÁSICA

Fosfato de calcio cristalino en forma de apatita

CARACTERÍSTICAS MACROSCÓPICAS DE LAS CALCIFICACIONES

Gránulos o grumos blanquecinos, arenosos al tacto

Leiomiomas intramurales en cuerpo uterino (UDAPCA, 2016)

CARACTERÍSTICAS MICROSCÓPICAS DE LAS CALCIFICACIONES Con HE: depósitos basófilos amorfos o granulares, intracelulares y/o extracelulares

CALCIFICACIONES

CALCIFICACIÓN DISTRÓFICA

En tejidos necróticos o degenerados Metabolismo del calcio normal

Hallazgo incidental como signo de lesión celular previa, pero puede causar disfunción (ej. enfermedad valvular y ateroesclerosis) Patogenia: Dos fases: iniciación y propagación (intracelular o extracelular) Iniciación intracelular: mitocondrias de células muertas o agonizantes que acumulan calcio

Iniciación extracelular: fosfolípidos de vesículas de membrana que se forman por degeneración o envejecimiento

Circunstancias en las cuales se produce calcificación distrófica Tejido necrótico Necrosis grasa Necrosis caseosa (centro de granulomas) Parásitos muertos (cisticercosis, quiste hidatídico, triquinosis, esquistosomiasis, filariasis)

Vasos sanguíneos y corazón anormales Placas ateromatosas Trombos organizados (venosos y arteriales) Válvulas cardíacas anormales

Tejido en envejecimiento o lesionado Glándula pineal, plexos coroideos, cartílago laríngeo, arterias de mediano calibre (esclerosis media de Mönckeberg) Músculos y tendones lesionados

Neoplasias Tumores cerebrales (meningioma, craneofaringioma, oligodendroglioma) CA papilar de tiroides, tumores serosos de ovario, CA de mama Condrosarcoma

Calcinosis tumoral (masas nodulares calcificadas no neoplásicas en tejido subcutáneo) Chandrasoma P, Taylor CR. Patología general. Manual Moderno: México, 1994.

Calcificaciรณn distrรณfica en pulmรณn

Ateroesclerosis complicada con calcificaciรณn distrรณfica

Calcificaciones distrรณficas en vรกlvulas aรณrtica y mitral

Arterioesclerosis de Mรถnckeberg

Calcificaciรณn distrรณfica en cรกncer de mama

Mama: adenosis esclerosante UDAPCA, 2016

Tรกlamo: oligodendroglioma UDAPCA, 2016

Calcinosis cutรกnea

Cuerpos de psammoma

CALCIFICACIONES

CALCIFICACIÓN METASTÁSICA

En tejidos normales por hipercalcemia Causas de hipercalcemia: 1.  de paratohormona (PTH), por tumores paratiroideos o PTH ectópica por otros tumores 2. Destrucción de hueso: recambio acelerado (ej. enfermedad de Paget), inmovilización o tumores (MM, leucemia o metástasis) 3. Hipervitaminosis D: intoxicación y sarcoidosis (macrófagos activan precursor de vitamina D) 4. Insuficiencia renal (hiperparatiroidismo secundario por hiperfosfatemia)

Puede ser sistémica y causar disfunción orgánica Frecuente en: riñon (nefrocalcinosis), pulmones, mucosa gástrica, paredes vasculares, córnea y membranas sinoviales Patogenia: depósitos de fosfato de calcio por hipercalcemia

Calcificación metastásica en riñón (nefrocalcinosis)

Calcificaciรณn metastรกsica en pulmรณn

Calcificaciรณn metastรกsica en miocardio

Calcificaciรณn metastรกsica en mucosa gรกstrica y articulaciones

DIFERENCIAS ENTRE CALCIFICACIONES DISTRÓFICA Y METASTÁSICA

Definición

Calcificación distrófica

Calcificación metastásica

Depósitos de sales de calcio en tejidos muertos y degenerados

Depósitos de sales de calcio en tejidos normales

Metabolismo Normal del calcio Calcemia Normal Reversibilidad Generalmente irreversible Necrosis, infartos, trombos, hematomas, parásitos muertos, Causas cicatrices antiguas, ateromas, esclerosis de Mönckeberg, ciertos tumores, quistes, calcinosis cutánea  uniones de fosfatos y calcio con tejido necrótico y degenerado; Patogénesis formación de precipitados de fosfato de calcio

Anormal Hipercalcemia

Reversible, una vez corregido el trastorno metabólico Hiperparatiroidismo (adenoma, hiperplasia, CRF), destrucción ósea (ej. MM, metástasis), inmovilización, hipervitaminosis D, síndrome de álcalileche, hipercalcemia de la infancia  precipitados de fosfato de calcio por hipercalcemia en ciertos sitios (ej. pulmones, estómago, vasos sanguíneos y córnea)

Universidad Centroccidental “Lisandro Alvarado” Decanato de Ciencias de la Salud Programa de Medicina / Departamento de Patología Asignatura de Patología General (VI Semestre) Unidad 13

Acumulaciones Intracelulares y Extracelulares PARTE III Dr. Alipio Hernández

ACUMULACIONES INTRACELULARES Y EXTRACELULARES PIGMENTOS ENDÓGENOS Hemosiderina Hematoidina Bilirrubina Lipofuscina Melanina

EXÓGENOS Inhalados Inoculados

CALCIFICACIONES Distróficas Metastásicas

AMILOIDOSIS

AMILOIDOSIS Grupo de enfermedades que se caracterizan por el depósito extracelular de proteínas fibrilares insolubles que provocan alteración funcional (por atrofia celular e isquemia) Amiloide no es citotóxico ni provoca respuesta inflamatoria (su mera presencia es patológica) Sistémica o localizada Hereditaria o adquirida Mortal o incidental

Amiloide visto con el microscopio electrónico de transmisión

Patogenia: plegamiento protéico inapropiado Unas 25 proteínas diferentes pueden formar amiloide

AMILOIDE: proteínas fibrilares (95%) + glicoproteínas (5%) Término “amiloide” (parecido al almidón o amilosa), por características tintoriales (tinción azulada con iodo acidificado) que le confieren grupos de azúcares FIBRILLA DE AMILOIDE 2 filamentos helicoidales de 300 – 10.000 A de longitud Filamento helicoidal con estructura polipeptídica terciaria  plegada antiparalela

30 – 35 A

Fibrilla de 70 a 100 A de diámetro

800 A de periodicidad

Amiloide es una proteína patológica: insoluble y resistente a la proteólisis

Strayer DS, Rubin E. Rubin´s pathology. Seventh edition. Wolters Kluwer: China, 2015.

Reversibilidad

Cascada Amiloidogénica Plegamiento protéico anormal

Monómero normal

Monómero mal plegado (láminas )

SOLUBLE

Tendencia a la agregación

Oligomero Protofibrilla

Agregación y elongación

Fibrilla de amiloide ESTABLE INSOLUBLE

Invernizzia G, Papaleo E, Sabate R, Ventura S. Protein aggregation: mechanisms and functional consequences. The International Journal of Biochemistry & Cell Biology 2012; 44: 1541– 54.

Strayer DS, Rubin E. Rubin´s pathology.

Seventh edition.

Wolters Kluwer: China, 2015.

CIRCUNSTANCIAS DESENCADENANTES

Abundancia (anormal y sostenida) de ciertas proteínas que normalmente deberían conseguirse en bajas concentraciones

Concentraciones normales de proteínas normales, pero que pueden resultar amiloidogénicas luego de períodos muy prolongados de tiempo

Amiloide A sérico (SAA) (inflamación crónica)

Transtiretina (ATTR) (amiloidosis senil)

 2-microglobulina ( 2m) (insuficiencia renal)

Amiloide beta (A) (enf. de Alzheimer)

Deposición de Amiloide

Variantes anormales de proteínas (adquiridas o heredadas) con marcada capacidad amiloidogénica Amiloide AL (cadenas livianas de Ig) (discrasias de células plasmáticas y linfomas B) Mutantes de transtiretina, lisozima, apoliproteína AI y fibrinógeno A (amiloidosis hereditaria)

Etiopatogenia de las formas principales de amiloidosis

Kumar V, Abbas A, Fausto N, Mitchell RN. Robbins patología humana. Octava edición. Elsevier: España, 2008.

CLASIFICACIÓN DE LA AMILOIDOSIS Categoría clínico-patológica

Enfermedades asociadas

Proteína principal

Proteína precursora

AMILOIDOSIS SISTÉMICA (GENERALIZADA) Discrasias de células plasmáticas con amiloidosis (amiloidosis primaria)

Mieloma múltiple y otras linfomas B

AL

Cadenas livianas de Ig, principalmente tipo 

Amiloidosis sistémica reactiva (amiloidosis secundaria)

Enfermedades inflamatorias crónicas

AA

SAA (amiloide A sérico)

Amiloidosis asociada a hemodiálisis

Insuficiencia renal crónica

A2m

2-microglobulina

Amiloidosis hereditaria Fiebre mediterránea familiar Neuropatías amiloidóticas familiares (varios tipos)

— —

AA ATTR

SAA (amiloide A sérico) Transtiretina mutante

Amiloidosis senil sistémica

—

ATTR

Transtiretina normal

AMILOIDOSIS LOCALIZADA Cerebral senil

Enfermedad de Alzheimer

A

Endocrina Carcinoma medular de tiroides Islotes de Langerhans

— Diabetes tipo II

A Cal AIAPP

Calcitonina Péptido amiloideo de los islotes

Amiloidosis auricular aislada

—

AANF

Factor natriurético auricular

Enfermedades priónicas

Varias enfermedades priónicas del SNC

PrPSc (anormal)

APP

PrPC (normal)

Kumar V, Abbas AK, Fausto N. Robbins and Cotran pathologic basis of disease. Seventh edition. Elsevier Saunders: Philadelphia, 2005.

Morfología de la Amiloidosis No existen patrones morfológicos específicos de amiloidosis HALLAZGOS MACROSCÓPICOS Depósitos inaparentes a órgano/tejido hipertrófico, grisáceo, céreo, firme HISTOLOGÍA

Cuerda vocal (HE)

Morfología de la Amiloidosis Diagnóstico por: Características tintoriales (Rojo Congo) , Inmunohistoquímica y Microscopía Electrónica

Ganglio linfático.

Rojo Congo (microscopio de luz)

Ganglio linfático.

Rojo Congo (microscopio de luz polarizada)

Corteza cerebral: amiloide  en placas neuríticas y paredes vasculares (inmunohistoquímica para A)

Microfotografía electrónica que ilustra la localización del amiloide (A) glomerular en relación con la membrana basal (BM). Espículas (S) de amiloide se extienden al citoplasma de las células epiteliales golerulares (E).

Microfotografía electrónica: depósito de amiloide en tejido adiposo periumbilical

AMILOIDOSIS Enfermedad asociada

Proteína amiloide

Distribución

Amiloidosis primaria (discrasias de células plasmáticas y linfomas B)

AL

Heterogénea Lengua, corazón, TGI, hígado, bazo, riñón, piel, nervios periféricos

Amiloidosis secundaria (artritis reumatoide, EII, TBC, lepra, bronquiectasia, pielonefritis, osteomielitis, linfoma de Hodgkin)

AA

Lengua, corazón, TGI, hígado, bazo, riñón, piel, suprarrenales

Amiloidosis asociada a hemodiálisis

A 2m

Amiloidosis familiar

Amiloidosis senil sistémica

Amiloidosis localizada

AA / ATTR

Estructuras articulares y periarticulares Corazón, TGI

Nervios periféricos y autónomos, corazón, hígado, riñon, bazo, cerebro, ojos, piel y otros

ATTR

Corazón, vasos sanguíneos, tejidos blandos, pulmón, TGI

Varias

Lengua, vejiga urinaria, vías aérea, pulmones o piel Corazón, cerebro Neoplasias endocrinas

AMILOIDOSIS ร rganos mรกs frecuentemente afectados

AMILOIDOSIS

Riñón Afectación frecuente y grave en amiloidosis (síndrome nefrótico)

AMILOIDOSIS

Bazo Dos patrones de amiloidosis : Nodular (folĂ­culos linfoides) Difusa (sinusoides ) Arriba: amiloidosis esplĂŠnica Abajo: bazo normal

AMILOIDOSIS

Hígado Amilodosis puede causar hipertrofia severa (hasta 9.000 gr) Depósitos de amiloide inician en espacios de Dissé y se extienden a parénquima y sinusoides Atrofia y degeneración de hepatocitos atrapados

AMILOIDOSIS

Corazón Afectación aislada o sistémica Sin cambios macroscópicos o hipertrofia leve a moderada Depósitos de amiloide en miocardio Miocardiopatía restrictiva o arritmias

AMILOIDOSIS

Amiloidosis: nódulos endocárdicos en aurícula izquierda

AMILOIDOSIS Amiloidosis cutรกnea

AMILOIDOSIS Amiloidosis cutรกnea

AMILOIDOSIS

Macroglosia por amiloidosis

Amiloide en mucosa gรกstrica

AMILOIDOSIS

Amiloidosis laríngea

AMILOIDOSIS

Amiloidosis pulmonar Patrones: 1. Traqueobronquial 2. Parenquimatoso nodular 3. Parenquimatoso difuso / septal alveolar (1 y 2) en amiloidosis localizada (3) en amiloidosis sistĂŠmica (peor pronĂłstico)

AMILOIDOSIS

Depรณsitos de amiloide en islotes pancreรกticos

AMILOIDOSIS

Neoplasia de células plasmáticas

Carcinoma medular de tiroides

Placas seniles en Enfermedad de Alzheimer

Placas amiloides tipo Kuru en la Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob

AMILOIDOSIS

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Hallazgo incidental de autopsia

Disfunción Clínica

Muerte

Depende de enfermedad subyacente, órganos afectados y extensión de los depósitos

Síntomas iniciales comunes e inespecíficos: Debilidad, fatiga y pérdida de peso

Manifestaciones posteriores: Nefropatía, hepatomegalia, esplenomegalia o anomalías cardíacas

Causas de Muerte Síndrome nefrótico e insuficiencia renal Arritmias cardíacas y miocardiopatía restrictiva

AMILOIDOSIS

Métodos Diagnósticos Biopsia y tinción con Rojo Congo Biopsia del órgano sospechoso (ej. biopsia renal en presencia de anomalías urinarias) Biopsias gingival y rectal diagnósticas hasta en 75% de casos de amiloidosis sistémica Aspirado de grasa abdominal: método sencillo y de bajo riesgo

Sospecha de amiloide AL: electroforesis e inmunoelectroforesis de proteínas séricas y urinarias + aspirado y biopsia de médula ósea (MM)

AMILOIDOSIS

Pronóstico Amiloidosis sistémica (no MM): Mal pronóstico 1 a 3 años de supervivencia luego del diagnóstico Amiloidosis AA Pronóstico excelente, si se controla enfermedad inflamatoria de base Amiloidosis AL (MM) Peor pronóstico de todas las formas de amiloidosis Se ha descrito la resorción del amiloide luego del tratamiento y control de la enfermedad subyacente, con mejoría de la función del órgano amiloidótico

ACUMULACIONES INTRACELULARES Y EXTRACELULARES PIGMENTOS ENDÓGENOS Hemosiderina Hematoidina Bilirrubina Lipofuscina Melanina

EXÓGENOS Inhalados Inoculados

CALCIFICACIONES Distróficas Metastásicas

AMILOIDOSIS DEGENERACIÓN HIALINA Intracelular Extracelular

DEGENERACIÓN HIALINA

Término descriptivo histológico clásico

Depósitos proteináceos (intracelulares o extracelulares), de aspecto homogéneo, eosinofílico, vítreo y refráctil en secciones histológicas teñidas con HE Recuerda al cartílago hialino (matriz)

Se presenta en lesiones diversas y no relacionadas No es un marcador específico de lesión celular ni representa un patrón de acumulación

DEGENERACIÓN HIALINA

Degeneración Hialina Intracelular Exceso intracelular de proteínas que da lugar a una acumulación morfológicamente visible Diversas causas Gotas, vacuolas o inclusiones redondas eosinofílicas Ejemplos: • Cuerpos de Russell en células plasmáticas • Glóbulos hialinos • Inclusiones de alfa-1-antitripsina en hepatocitos • Gotas de reabsorción protéica en células epiteliales de túbulos renales • Cuerpos de Mallory en hepatocitos • Inclusiones neuronales en enfermedades neurodegenerativas

Cuerpos de Russell En cĂŠlulas plasmĂĄticas por exceso de inmunoglobulinas

Glóbulos Hialinos (tanatosomas) Fenómeno degenerativo común Varios tipos de células y tejidos Condiciones normales y patológicas, no neoplásicas y neoplásicas Signo de injuria, degeneración y apoptosis Cuerpos eosinofílicos, hialinos, esféricos u ovoides, de tamaño variable, citoplasmáticos Reacción variable al PAS Azul alciano negativos IHQ (+) para CEA y CK Composición química variable (productos de degradación lisosomal )

GlĂłbulos Hialinos

Tumor de seno endodĂŠrmico

Carcinoma hepatocelular

Déficit de alfa-1-antitripsina (1-AT) Glicoproteína secretada en hígado Abundante en sangre, tejidos y líquidos corporales Inhibidor de proteasas (elastasas, catalasas y antitrombina) 1-AT anormal plegada e insoluble (por mutaciones) se acumula en el RE de hepatocitos Enfisema pulmonar, cirrosis hepática y con menor frecuencia paniculitis, vasculitis sistémica y otras enfermedades

Déficit de alfa-1-antitripsina (1-AT)

PAS

Inmunohistoquímica

Gotas de reabsorción protéica en túbulos renales proximales Reabsorción normal de albúmina por pinocitosis en túbulos proximales En proteinuria (síndrome nefrótico):  reabsorción de proteínas Vesículas de pinocitosis y lisosomas forman fagolisosomas (gotas hialinas en el citoplasma de células epiteliales tubulares) Proceso reversible

Cuerpos de Mallory o “hialina alcohólica” en hepatocitos Inclusión eosinofílica citoplasmática Ovillos de filamentos intermedios (citoqueratina) en hepatocitos degenerados Característicos, pero no específicos de hepatopatía alcohólica También en cirrosis biliar primaria, enfermedad de Wilson, síndromes colestásicos crónicos y tumores hepatocelulares

Cuerpos de Lewy (Demencia con cuerpos de Lewy / Enfermedad de Parkinson)

Cuerpo de Lewy clásico Sustancia negra, HE

Cuerpo de Lewy cortical Corteza cerebral, HE

Cuerpo de Lewy cortical Inmunohistoquímica para -sinucleína

Cuerpos de Pick (Enfermedad de Pick / Demencia fronto-temporal)

TinciĂłn de plata

HE

Tau, IHQ

DEGENERACIÓN HIALINA

Degeneración hialina extracelular Afecta tejido conectivo y arterias Ejemplos:  Degeneración hialina en leiomiomas uterinos  Tejido fibro-colagenoso de cicatrices antiguas  Membranas hialinas del pulmón  Arterioesclerosis hialina  Glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GN esclerosante focal; hialinosis segmentaria)  Amiloide

DegeneraciĂłn hialina en leiomiomas uterinos Hallazgo comĂşn, irrelevante En miomas que se agrandan y sobrepasan su aporte sanguĂ­neo

Degeneraciรณn hialina en cicatriz antigua

Membranas hialinas del pulmón Daño alveolar difuso agudo Síndrome de distrés respiratorio Neonatal (déficit de surfactante como causa principal: enfermedad de membrana hialina) Adulto (shock, TEP, infecciones, broncoaspiración, asfixia, drogas, medicamentos, químicos y tóxicos, oxigenación y radiación) Daño del epitelio alveolar y endotelio vascular Alvéolos ocupados por líquido de edema, detritus, fibrina y proteínas Formación de membranas hialinas

Arterioesclerosis hialina Arterioloesclerosis hialina Hipertensión arterial crónica, diabetes mellitus y envejecimiento Engrosamiento de la pared y estenosis de la luz de arterias musculares pequeñas y arteriolas en todo el cuerpo Hialinización mural por proteína plasmática extravasada y depósitos de material de membrana basal

Glomeruloesclerosis diabética (nódulo de Kimmelstiel-Wilson)

Glomeruloesclerosis focal y segmentaria (depósitos de IgM y C3)

Referencias Bibliográficas • Kumar V, Abbas AK, Fausto N. Robbins and Cotran pathologic basis of disease. Seventh edition. Elsevier Saunders: Philadelphia, 2005.

• Kumar V, Abbas A, Fausto N, Mitchell RN. Robbins patología humana.

Octava edición. Elsevier: España, 2008.

• Cotran RS, Kumar V, Collins T. Robbins, patología estructural y funcional.

Sexta edición. McGraw-Hill Interamericana: Madrid, 2000.

• Chandrasoma P, Taylor CR. Patología general. Manual Moderno: México, 1994.

• Strayer DS, Rubin E. Rubin´s pathology. Seventh edition. Wolters Kluwer: China, 2015.

• Dikov DI, Auriault ML, Boivin JF, Sarafian VS, Papadimitriou JC. Hyaline globules (thanatosomes) in gastrointestinal epithelium. Pathophysiologic correlations. Am J Clin Pathol 2007; 127: 792-9.

• Invernizzi G, Papaleo E, Sabate R, Ventura S. Protein aggregation: mechanisms and functional consequences . The International Journal of Biochemistry & Cell Biology 2012; 44: 1541-54.

Elaborado por: Dr. Alipio Hernández Correo electrónico: alipiohf@gmail.com Fecha de elaboración: Septiembre de 2016 Fecha de última actualización: Septiembre de 2016