El Síndrome de Wolf-Hirschhorn: Guía básica para padres y profesionales de la salud

EL SÍNDROME DE WOLF-HIRSCHHORN Guía básica para padres y profesionales de la salud

Asociación Española del Síndrome de Wolf-Hirschhorn Madrid, 2012

2

‐PRÓLOGO .................................................................................................... 4

‐CARACTERÍSTICAS FÍSICAS EXTERNAS ASOCIADAS AL SÍNDROME DE WOLF HIRSCHHORN .................................................................................... 5

‐EL SÍNDROME DE WOLF‐HIRSCHHORN ES UNA ENFERMEDAD GENÉTICA ...................................................................................................... 6 ‐Cromosomas y cariotipo ........................................................................ 6 ‐Diagnóstico molecular del WHS. Detección de la deleción en el cromosoma 4 ........................................................................................... 9

‐PROBABILIDAD DE TENER OTRO HIJO CON SÍNDROME DE WOLF‐ HIRSCHHORN ............................................................................................... 13

‐SEVERIDAD DEL SÍNDROME DE WOLF‐HIRSCHHORN Y PRONÓSTICO 14

‐DETECCIÓN DEL SÍNDROME DE WOLF‐HIRSCHHORN ........................... 15

‐COMPLICACIONES ASOCIADAS AL WHS ................................................... 17 ‐Retraso en el crecimiento y dificultades para la alimentación ........... 18 ‐Alteraciones del aparato digestivo ...................................................... 21 ‐Crisis convulsivas ................................................................................. 22 ‐Defectos cardíacos ............................................................................... 24 ‐Problemas renales y genitourinarios .................................................. 25 ‐Problemas esqueléticos y ortopédicos ................................................ 27 ‐Hipotonía‐tono muscular reducido .................................................... 28 ‐Deficiencias inmunes y susceptibilidad a infecciones ....................... 28 ‐Problemas de audición ........................................................................ 29 ‐Reacciones adversas a la vacunación .................................................. 29 ‐Problemas oftalmológicos ................................................................... 30 ‐Discapacidad intelectual y retraso en el desarrollo ........................... 30 ‐Educación especial ............................................................................... 31

‐CONSIDERACIONES FINALES ................................................................... 32

‐APÉNDICE: BIBLIOGRAFÍA ESPECIALIZADA ........................................... 35

3

PRÓLOGO El síndrome de Wolf‐Hirschhorn (síndrome de Wolf, síndrome 4p, WHS) designa el conjunto de características patológicas que presentan los individuos con una alteración genética poco frecuente, causada por la pérdida de material genético del brazo corto del cromosoma 4. Cuando los padres, o incluso algunos médicos, escuchan este diagnóstico, sobre un síndrome del que probablemente nunca antes han oído hablar, se les plantean numerosas dudas y preguntas. La información disponible con respecto al síndrome de Wolf‐Hirschhorn (WHS) está restringida fundamentalmente a revistas biomédicas altamente especializadas en inglés o, en un tono más divulgativo, a páginas web de asociaciones de familiares de pacientes con WHS que no se encuentran tampoco disponibles en español. El presente texto, preparado por miembros de la Asociación Española del Síndrome de Wolf‐Hirschhorn (AESWH), pretende cubrir ese vacío y servir de guía informativa para las familias de niños con WHS, sobre todo para aquellas que se enfrentan por primera vez a este diagnóstico. También pretender servir de primer punto de introducción al WHS para aquellos profesionales de la salud que lo desconozcan. Para ello, hemos incluido al final del texto un listado exhaustivo con las referencias de los artículos más relevantes de la bibliografía biomédica especializada. Con el fin de no lastrar el carácter eminentemente didáctico del texto, no hemos incluido las citas a dichas referencias en el mismo, pero las hemos agrupado en bloques temáticos en la lista bibliográfica final para facilitar su búsqueda por los profesionales de la salud que estuviesen interesados en un determinado aspecto de las patologías asociadas con el WHS.

Dado el carácter fundamentalmente informativo y técnico del texto, y los muchos problemas de salud que pueden presentar los pacientes con WHS, esta guía puede en ocasiones parecer fría y a veces un tanto descorazonadora. Nada más lejos de la realidad.

Si bien es cierto que al principio el diagnóstico nos asusta y que, como cualquier otra discapacidad, nos obliga a replantearnos totalmente nuestra vida, todos los que hemos tenido la fortuna de conocer, querer y cuidar a pacientes con WHS, sabemos que no hay experiencia más enriquecedora que compartir nuestra vida con ellos y que ellos, con nuestra ayuda y cariño, pueden vivir muchos años (30, 40… ¿quién puede saber lo que la vida nos tiene a cada uno reservado?) de una vida feliz en la que, con sus problemas y a pesar de ellos, puedan llegar a desarrollar todo su potencial y alcanzar metas que, con los diagnósticos médicos que tuvieron al nacer, jamás habríamos soñado. Los que hemos tratado, de una manera u otra, con niños con WHS sabemos que ellos tienen ese potencial y que es nuestra obligación y, al mismo tiempo, nuestra mayor alegría, ayudarles a desarrollarlo. Esta guía pretende ayudaros con la parte más dura de lo que el WHS implica. Para entender la otra parte, lo maravilloso que es vivir con nuestros niños y la enorme suerte que tenemos de poder compartir nuestra vida con ellos, os animamos a que leáis las historias de los padres en la web de la Asociación (http://www.aes‐wolf‐ hirschhorn.es/?page_id=226).

4

CARACTERÍSTICAS FÍSICAS EXTERNAS ASOCIADAS AL SÍNDROME DE WOLF HIRSCHHORN

Al igual que los niños con síndrome de Down poseen unas características físicas comunes a todos ellos, los niños con WHS presentan también una fisionomía característica, que hace que todos ellos se parezcan en cierta medida. De forma general, los rasgos faciales más definitorios, presentes prácticamente en todos los afectados por el WHS (y también en la mayoría de los pacientes del síndrome de Pitt‐Rogers‐Danks, una forma más leve y menos frecuente, que hoy se considera englobada dentro del WHS) son la cara con forma de “casco de guerrero griego” con la parte superior de la nariz y zona del entrecejo anchas, los ojos separados, el labio superior estrecho, la mandíbula inferior pequeña y las comisuras de la boca curvadas hacia abajo. A continuación se muestra una lista detallada de todas las características físicas externas que se han descrito como asociadas al síndrome, aunque es importante indicar que no todos los afectados tienen todas ellas, y que algunas de ellas dependen del grado de severidad del síndrome:

∙ Baja estatura ∙ Microcefalia (pequeño perímetro craneal) y/o asimetría del cráneo ∙ Nariz grande o en “pico de loro” ∙ Cara con forma de “casco de guerrero griego”: glabela prominente (es decir, parte superior de la nariz y zona del entrecejo anchas) ∙ Hemangiomas (zonas más vascularizadas de la piel, como verrugas rojas, a veces abarcan extensiones grandes y se enrojecen más con el calor o el llanto. A veces se ven sólo como áreas enrojecidas de la piel) ∙ Orejas implantadas más abajo de lo habitual ∙ Foseta preauricular (orificio o cavidad situada delante de la oreja) ∙ Excrecencias cutáneas en las orejas (como “costras”) ∙ Orejas poco desarrolladas ∙ Orejas prominentes ∙ Hipertelorismo (ojos muy separados) ∙ Estrabismo ∙ Ptosis palpebral (párpados superiores “caídos”) ∙ Microftalmia (ojos más pequeños de lo que debieran ser, generalmente un ojo menor que el otro) ∙ Coloboma en la pupila (la pupila en vez de ser redonda, presenta defectos de forma) ∙ Fisura palpebral oblicua y pliegue epicántico (párpados similares a los de las personas con síndrome de Down y las personas de razas asiáticas) ∙ Arco superciliar muy arqueado (cejas muy arqueadas)

5

∙ Conducto lacrimal obstruido (las lágrimas no drenan desde los ojos hasta el interior de la nariz). ∙ Filtrum labial corto (es el surco que hay entre en centro del labio superior y la nariz). Esto implica que el labio superior es corto y los dientes superiores son visibles. ∙ Labio leporino frecuente ∙ Paladar hendido ∙ Comisuras de la boca inclinadas hacia abajo. ∙ Dentición muy retardada ∙ Dentición incompleta, dientes deformes o fusionados ∙ Micrognatia (mandíbula inferior pequeña, poco mentón o barbilla). ∙ Huellas digitales poco marcadas ∙ Huellas digitales con dos “remolinos” ∙ Pliegue en la palma de la mano de forma transversal ∙ Uñas muy curvadas ∙ Clinodactilia (dedos curvados, “torcidos” en el plano de la mano) ∙ Dedos afilados y largos ∙ Pulgares alargados ∙ Hoyuelos en los hombros y los codos ∙ Hoyuelos sacrales ∙ Tronco alargado ∙ Brazos y piernas delgados ∙ Malformaciones en los dedos de los pies ∙ Pies deformados ∙ Pubertad precoz ∙ Hipotonía (tono muscular reducido) ∙ Defectos en los órganos genitales externos (p.ej., hipospadias: en los varones, la uretra no desemboca en la punta del pene, sino por debajo del mismo).

EL SÍNDROME DE WOLF‐HIRSCHHORN ES UNA ENFERMEDAD GENÉTICA

Antes de poder profundizar en temas como el diagnóstico, el pronóstico, o las probabilidades de tener más hijos que padezcan el WHS, tenemos que entender cuál es la causa de la enfermedad. Para ello, a su vez, tendremos que hacer previamente un breve repaso de algunos conceptos de genética.

Cromosomas y cariotipo

Los seres vivos estamos formados por millones de células. Dentro de las células, en el núcleo, se encuentra el ADN (Ácido DesoxirriboNucleico), en el que está 6

toda la información genética. El ADN es una molécula larga y espiral que contiene los genes que, a modo de libro de instruccio‐ nes, tienen toda la información para que nuestro cuerpo sea como es. Los cromosomas son como pequeños carretes de hilo formados por el enrollado de todos los genes que están en cada célula (Figura 1), y son distinguibles unos de otros al micros‐ copio mediante el uso de determina‐ dos colorantes, que les dan una apariencia de ban‐ Figura 1. Organización del ADN en cromosomas. La hebra de das o franjas ca‐ racterísticas (Figura ADN se va empaquetando progresivamente en una estructura compacta, 2). El conjunto de todos los cromosomas de un individuo es lo que se denomina cariotipo. El ser humano tiene un total de 46 cromosomas: 22 autosomas (no relacionados con el sexo del individuo) por duplicado y 2 cromosomas sexuales. El sexo femenino tiene 2 copias del cromosoma X, y el sexo masculino 1 copia del cromosoma X y una del cromosoma Y. Prácticamente toda la información contenida en los cromosomas es necesaria para el correcto desarrollo y funcionamiento del organismo, y cualquier alteración de dicha información (por defecto, por exceso, o por alteración de la secuencia del ADN) causa daños en el organismo, de diferente gravedad según el número y la importancia de los genes afectados. De hecho, la mayor parte de las alteraciones cromosómicas son mortales para el feto en etapas muy tempranas, y son responsables de muchas de las interrupciones espontáneas del embarazo.

7

Figura 2. Cariotipo humano normal. A) Foto de los 23 pares de cromosomas humanos con sus bandas características. B) Esquema de los cromosomas.

Los cromosomas son, por tanto, el resultado del “empaquetamiento” del ADN del individuo, y están formados por una parte superior y una inferior (“brazos”) separados por el centro por un estrechamiento (centrómero). El brazo más corto del cromosoma se conoce como “p” y el más largo como “q” (Figuras 1 y 2). En los niños con WHS se ha perdido (en lenguaje especializado, 8

“delecionado”, ver Figura 3) una sección (cerca del extremo) del brazo corto “p” del cromosoma 4, y con ella la información contenida en los genes que estaban localizados en esa parte del cromosoma. De las dos copias del cromosoma 4, una es normal y la otra presenta la deleción, con lo cual, de esa parte de ese cromosoma, faltan en la célula la mitad de los genes, ya que sólo existen los del cromosoma 4 normal. De aquí que el Síndrome de Wolf‐Hirschhorn se conozca también como síndrome 4p‐.

Diagnóstico molecular del WHS. Detección de la deleción en el cromosoma 4

El diagnóstico del WHS es inicialmente sugerido por la fisionomía característica de los pacientes, asociada con el retraso en el crecimiento y psicomotor, y la presencia de convulsiones. La confirmación del diagnóstico sólo puede efectuarse verificando la existencia de pérdida de material genético en el cromosoma 4, en concreto en la región que se conoce como región crítica del WHS (WHSCR, en la zona conocida como 4p16.3, identificada porque es la región mínima común que falta en la gran mayoría de los pacientes con WHS). Actualmente se dispone de diversos test genéticos que permiten a los genetistas detectar específicamente un gen de interés. También es posible obtener una imagen amplificada de los cromosomas dentro de la célula y ordenarlos. La imagen de los cromosomas, conocida como cariotipo, puede entonces ser estudiada más en detalle. Cada individuo tiene un cariotipo único (Figura 2A), que refleja su dotación cromosómica. Una vez realizado el cariotipo del niño, el médico puede detectar si en el brazo corto (p) de una de las copias del cromosoma 4 existe algún fragmento que falta. Los primeros estudios que se realizan son los conocidos como de “bandeado citogenético”, en los cuales los cromosomas se tiñen con un compuesto que hace que aparezcan

bandas características para cada Figura 3. Esquema de una deleción o cromosoma (ver Figura 2), con lo cual pérdida de material de un cromosoma. se pueden identificar los fragmentos que se han perdido. El tamaño del 9

Figura 4. Esquema de la técnica del FISH (Hibridación Fluorescente In Situ). A) Una molécula de ADN puede ser reconocida por otra que tenga su misma secuencia de forma complementaria. De esta manera, utilizando una sonda artificial con una secuencia definida podemos identificar si esa secuencia está presente o ausente de los cromosomas de un individuo. Si a esa sonda se le añade un compuesto que genere fluorescencia, podremos ver dónde se encuentra esa secuencia en los cromosomas. B) Esquema de la sonda FISH utilizada para diagnosticar el WHS. La sonda representada en rojo está diseñada para reconocer la región 4p16 del cromosoma 4 humano. En un paciente con WHS esa secuencia está ausente en uno de los dos cromosomas 4. En la foto de la derecha, se han marcado los dos cromosomas 4 con una sonda verde, y se puede ver como uno de ellos sí tiene la región 4p16 (en rojo) siendo, por tanto, normal, mientras que el cromosoma responsable del WHS carece de dicha región.

10

fragmento que se pierde en el WHS es muy variable, pudiendo llegar a ser del 50% del brazo “p” en algunos casos, o ser en otras ocasiones tan corto que no es identificable con este método rutinario de análisis, de tal forma que sólo aproximadamente un 50‐60% de las deleciones se pueden identificar con este sistema. Así, en ocasiones puede ser que el cariotipo inicialmente no indique ninguna alteración, pero que las características del niño hagan pensar lo contrario. En esta situación el médico puede realizar otro tipo de test, conocido como FISH (hibridación Figura 5. Translocaciones cromosómicas balanceadas fluorescente in situ). Con y su transmisión a la descendencia. Ver explicación detallada en el texto. esta técnica, que usa sondas fluorescentes específicas que reconocen determinadas regiones de los cromosomas, es posible detectar pérdidas de material de muy pequeño tamaño, que han pasado desapercibidas con los estudios estándar del cariotipo. El FISH permite identificar correctamente el WHS en más del 95% de los casos. En la Figura 4 se explica cómo funciona el FISH y cómo se utiliza para diagnosticar el WHS. Hoy en día existen otros métodos aún más sofisticados que permiten determinar con gran precisión las zonas concretas del genoma afectadas y el número y tipo de genes que se pierden en cada paciente. Esto se consigue mediante técnicas como el CGH‐array (hibridación genómica comparativa en matriz) que permiten determinar las pérdidas (y ganancias, si las hubiese) de material genético de forma muy precisa y con muy pequeñas cantidades de material. Esto es importante porque, aunque el 55% de los pacientes con WHS tienen lo que se llama una “deleción pura” (o sea, la deleción es la única anomalía que tienen en su genoma), el resto tienen alteraciones más complejas, como un cromosoma 4 en anillo (“ring‐chromosome 4”) o, más frecuentemente (40‐45% de los casos) una translocación cromosómica no balanceada.

11

En una translocación cromosómica, hay un intercambio de material genético entre dos cromosomas (Figura 5A). Se dice que una translocación es “balanceada” cuando no hay pérdida de material, es decir, toda la información genética sigue intacta, solamente cambia de sitio. Una persona con una translocación balanceada está totalmente sana. Sin embargo, al generarse las células reproductoras o gametos (óvulos o espermatozoides) se produce una reducción del número de cromo‐ somas a la mitad, de manera que cada gameto sólo recibe una copia de cada tipo de cromosoma (para que al unirse el óvulo y el espermatozoide haya de nuevo dos copias de cada uno) (Figura 5B).

Si el gameto recibe las dos copias normales, o las copias de la trans‐ locación balanceada, de nuevo toda la informa‐ ción estará en cantida‐ des correctas y el embrión será normal. Si el gameto recibe una copia con la trans‐ locación y otra normal, la información genética no será correcta: habrá Figura 6. Ejemplo de translocación cromosómica una falta de material balanceada en un progenitor (panel superior) que se genético (haploidía o transmite de forma no balanceada al descendiente (panel inferior) causando el WHS. Ver explicación detallada en hemizigosis) y en su el texto principal. lugar habrá un exceso de otro material (triploidía). Un ejemplo de este caso se describe en la Figura 6: el progenitor tiene una translocación balanceada entre el cromosoma 4 y el 1. El descendiente recibe de este progenitor el cromosoma 4 defectuoso (al que le falta un extremo y que, en su lugar, tiene un fragmento del cromosoma 1) y un cromosoma 1 normal. Así, el descendiente tiene WHS (pues sólo tiene una copia 12

de la información del extremo del cromosoma 4) y además tiene tres copias (trisomía) del extremo del cromosoma 1. Esto es frecuente en este tipo de casos y, dado que las trisomías también están asociadas con muchos problemas de desarrollo y malformaciones, los síndromes de este tipo presentan, en general, un peor pronóstico que los casos con una deleción pura. En este aspecto la nueva tecnología de CGH‐arrays ha permitido una caracterización más precisa de las alteraciones, pues hay casos en los cuáles éstas son demasiado pequeñas como para apreciarlas con técnicas basadas en microscopía. Así, hasta hace poco se pensaba que las translocaciones no balanceadas representaban sólo un 15% de los casos de WHS, y los últimos estudios hechos usando CGH‐arrays sugieren que este porcentaje llega hasta el 40‐45%.

Otra forma poco frecuente en la que también pueden presentarse las anomalías cromosómicas es lo que se denomina “en mosaico”, porque no todas las células del individuo tienen las mismas alteraciones genéticas, y pueden coexistir dentro del mismo individuo células de dos tipos, con cromosomas defectuosos y también con cromosomas normales. En este caso las manifestaciones del síndrome no son generalmente tan severas.

Los adelantos tecnológicos, la generalización de los métodos de diagnóstico avanzados y la mejora en los cuidados médicos explican el número creciente de casos diagnosticados, no debido a un aumento de la incidencia sino a que hoy el WHS se diagnostica más fácilmente que hace años, cuando es muy posible que haya habido niños que padecían el WHS pero que no fueron diagnosticados.

Finalmente, un aspecto que es importante comentar es que no está claro qué es lo que provoca la deleción del cromosoma. Por lo que se sabe hasta el momento, el hecho de que ocurra la deleción no está relacionado con aspectos que podamos controlar, es decir, no hay relación entre el modo de vida, efectos externos (humo, alcohol, drogas, estrés...), mala salud de los progenitores, etc., con la probabilidad de que ocurra la deleción 4p. Por eso los padres no deben pensar que es culpa suya que su hijo tenga el WHS.

PROBABILIDAD DE TENER OTRO HIJO CON SÍNDROME DE WOLF‐ HIRSCHHORN

Como hemos visto, hay dos grandes mecanismos por los cuales se puede producir el WHS. Si la deleción del niño afectado del síndrome es “de novo” (es decir, NO es hereditaria como consecuencia de una translocación balanceada de un progenitor), entonces la probabilidad de tener otro niño afectado es muy baja 13

(como las del haber tenido el primero, aproximadamente de 1/20.000 a 1/50.000), pues la deleción tendría que volver a producirse “desde cero” y eso es altamente improbable. Sin embargo, en el caso de que se deba a la presencia de una translocación balanceada en uno de los padres, entonces la probabilidad es muy alta. Efectivamente, como ya hemos comentado (ver Figura 5) la mitad de los gametos que se generan lleva una distribución de cromosomas “defectuosa”, de forma que los embriones que se generen con esos gametos tendrán anomalías.

Los porcentajes exactos varían con cada paciente, pero en cualquier caso el riesgo es muy alto y es aconsejable pedir consejo a un genetista, realizar estudios de genética molecular detallados tanto de los hijos afectados como, si fuese preciso, de los padres, y considerar opciones alternativas, si existen, y en función de los criterios éticos de los padres (diagnóstico preimplantacional, inseminación artificial con semen u óvulos de donante, etc.).

SEVERIDAD DEL SÍNDROME DE WOLF‐HIRSCHHORN Y PRONÓSTICO

El WHS es lo que se denomina un “síndrome de deleción de genes contiguos”, dado que la pérdida de material genético del cromosoma 4 conlleva la pérdida de todos los genes (dispuestos en secuencia unos a continuación de otros) que se encuentran en esa zona. La falta de esa copia de esos genes (pues existe otra copia intacta en el cromosoma 4 normal) es lo que causa el síndrome. Estudios en los que se comparan las deleciones en varios pacientes han permitido definir unas regiones “mínimas”, ausentes en todos los pacientes, y que se consideran las regiones críticas del síndrome (WHSCR), de las que se han definido dos (WHSCR‐1 y WHSCR‐2) que comprenden un pequeño grupo de genes.

Actualmente hay numerosos estudios que intentan definir las funciones precisas de dichos genes para comprender cómo la falta de una copia de los mismos puede causar los defectos en el desarrollo y la fisiología que se observan en los pacientes con WHS. Un aspecto muy importante, y aún controvertido, es la relación que existe entre la cantidad de los genes que se pierden (y su identidad) y la gravedad del síndrome. En general parece bastante demostrado que, cuanto mayor es la cantidad de información genética que se pierde, más severa es la patología y peor es el pronóstico. Sin embargo, hay otros aspectos que condicionan esta asociación. Por un lado, la identidad de los genes implicados. Así, parece que la pérdida de una copia del gen WHSC1 es la principal responsable de las malformaciones faciales que confieren el aspecto característico del síndrome, o que la falta de una copia del gen LETM1 causa las convulsiones que presentan la mayor parte de los afectados, o que la pérdida del gen MSX1 es la causante de las alteraciones en la dentición. Otro condicionante de la gravedad es si se trata de una deleción pura, o es el resultado de una translocación no balanceada. En este último caso, además de la pérdida de la región en 4p, existe una copia extra 14

(trisomía) de material de otro cromosoma, y esto suele, incluso por sí sólo, causar patologías que se suman a las producidas por la falta del 4p. Finalmente, el resto de los genes del individuo también condicionan la gravedad del fenotipo de forma imposible de determinar y, al igual que no hay dos personas sanas iguales, tampoco hay dos pacientes con WHS iguales, aunque el material genético que hayan perdido sea muy parecido.

Por todo lo anteriormente expuesto, hablar de pronósticos es difícil y arriesgado. Los estudios estadísticos más recientes (Shannon y colaboradores, 2001), usando como punto de partida a un total de 159 pacientes muestran que los dos primeros años de vida son los más críticos, con una mortalidad que oscila entre el 17% y el 21%, generalmente asociada a las convulsiones, a la susceptibilidad frente a infecciones respiratorias o a malformaciones graves (corazón, riñones). Los pacientes con deleciones más largas (que lleguen hasta la región p15.2 del cromosoma 4) tienen 5,7 veces más probabilidades de fallecer que los pacientes con deleciones más cortas (riesgos de mortalidad del 51,5% frente al 9,7%, respectivamente). Una vez superado el umbral de los dos años, la esperanza de vida es de al menos 34 años o más para los pacientes con deleciones de novo y de 18 o más para pacientes con translocaciones. De hecho, estos números son estimados, pues la mayor parte de los pacientes vivos son más jóvenes de esa edad, con lo que las esperanzas de vida serán con seguridad bastante más altas. Así, con los datos actuales, es bastante claro que, excepto un 20% de casos más graves, la mayor parte de los pacientes con WHS pueden, con los cuidados médicos necesarios (especialmente durante su primera infancia) vivir una larga vida. Esto, junto con el hecho de que, como veremos, los afectados presentan un lento pero constante desarrollo cognitivo y psicomotor, debe ser el principal aspecto que tengamos en cuenta al escuchar por primera vez el diagnóstico “síndrome de Wolf‐Hirschhorn”.

DETECCIÓN DEL SÍNDROME DE WOLF‐HIRSCHHORN

Cuando se habla de síndrome nos estamos refiriendo a un conjunto de signos y síntomas que están asociados a una condición o enfermedad determinada. Es la combinación de estos signos lo que permite definir un determinado síndrome.

Algunos de estos signos del WHS, como un retraso en el crecimiento o un perímetro craneal reducido, un mayor grosor del pliegue de la nuca, etc. son identificables en la etapa prenatal con los análisis rutinarios (ecografías), y pueden dar una pista de que algo anormal ocurre. Es frecuente que, si el médico detecta alguno de estos signos, aconseje hacer un diagnóstico prenatal, mediante punción del vello coriónico (si el embarazo está en semanas 10‐12; esta prueba se hace generalmente de manera ambulatoria), o amniocentesis o punción del 15

cordón umbilical (en semanas 15 a 18 o más) para realizar un estudio de los cromosomas del feto (cariotipo) con las metodologías que ya hemos descrito. Con las nuevas técnicas de ecografía en 3D, incluso se puede, en algunos casos, identificar las principales características faciales del WHS en el feto, aunque esto no tiene valor diagnóstico. Una detección precoz puede, no solo ayudar a los padres a preparase para la nueva situación, buscando información y apoyo en las asociaciones existentes, sino también al equipo médico que realice un seguimiento detallado del embarazo (con el fin de detectar otras posibles alteraciones en diversos órganos). En algunas ocasiones, dado el retraso de crecimiento, se opta por adelantar la llegada del bebé, decidiendo a veces realizar una cesárea con el fin de evitar sufrimiento fetal, y de tener todo preparado para afrontar posibles problemas que ocurran al nacer (acceso a la UCI infantil, etc.).

En general, el signo más claro de los asociados con el WHS que se detecta mediante las ecografías, es el retraso en el crecimiento. En un determinado momento se aprecia que el feto no gana peso ni longitud y sigue viable, pero no crece. Esto puede ya poner en la pista de un defecto, aunque hay otros muchos síndromes, también raros, que pueden producir problemas parecidos. La prevalencia (presencia en la población) del WHS se calcula en alrededor de 1 en 50.000 nacimientos, pero probablemente es superior, pues muchos casos es posible que queden sin diagnosticar. Lo que sí es claro que afecta más a niñas que a niños, en una relación de 2 a 1.

Cuando no se detecta el síndrome antes del parto, es posible que en el nacimiento el médico detecte en el bebé características físicas peculiares: cabeza pequeña, frente muy grande, los ojos muy separados, orejas insertadas más bajo de lo habitual… o también puede ocurrir que detecten defectos en algunos órganos, como los riñones, los genitales, el corazón, etc. El hecho de que estén presentes varias de estas características puede hacer al médico pensar en la posibilidad de que exista un síndrome asociado, y sugerir una posible alteración cromosómica. En este caso es posible que se decida realizar un estudio de cariotipo del bebé, que indicará si tiene o no el síndrome. En caso positivo el médico puede sugerir hacer el análisis del cariotipo de los padres, para saber si alguno de ellos, sin estar afectado, puede tener en sus cromosomas la alteración genética que ha trasmitido a su hijo, o si por el contrario la alteración ha ocurrido “de novo” y no ha sido heredada. En algunos casos, dado el desconocimiento generalizado de este síndrome, se puede tardar años en diagnosticarlo como tal.

En este aspecto es fundamental el papel de las asociaciones, de los padres y médicos en general para hacer que, si bien está catalogado como una enfermedad rara, el WHS no sea un desconocido en el ámbito médico. Un mayor conocimiento ayudará a un mejor tratamiento de los pacientes, integrando los diversos aspectos en los que se necesite atención (controles médicos, 16

estimulación precoz, logopedia, fisioterapia, etc.) y a mejorar así la calidad de vida de los afectados.

COMPLICACIONES ASOCIADAS AL SÍNDROME DE WOLF‐HIRSCHHORN

Algunas de las características físicas asociadas al síndrome no tienen mayor efecto en la vida del niño, pero hay una serie de ellas que influyen en numerosos aspectos. Algunos de los niños presentan complicaciones que pueden poner en peligro su vida. La descripción del síndrome refleja todas las características asociadas al mismo, pero no tienen por qué presentarse todas, y depende de cada individuo la severidad de las mismas, sin tener que estar presentes todos los síntomas clínicos en todos los niños.

TABLA I Hallazgos Clínicos

Frecuencia (% de pacientes afectados)

Rasgos faciales característicos Retraso en el crecimiento (pre y/o postnatal) Discapacidad intelectual Hipotonía (bajo tono muscular) Poca masa muscular Convulsiones y/o anomalías en el electroencefalograma Malformaciones en el sistema nervioso central Problemas de alimentación Problemas de sueño Cambios en la piel (hemangiomas, piel seca) Alteraciones del esqueleto Asimetría craneal y/o facial Ptosis (párpados caídos) Dentición anormal Deficiencias en anticuerpos Defectos de audición Malformaciones cardiacas Defectos en los ojos y/o el nervio óptico Labio leporino / Paladar hendido Malformaciones genitourinarias Malformaciones en el cerebro Movimientos estereotípicos (repetitivos: “lavado de manos”, rodar de cabeza) Anomalías en: ‐ Hígado ‐ Vejiga ‐ Intestino ‐ Diafragma ‐ Esófago ‐ Pulmones ‐ Aorta

>75%

50%‐75%

25%‐50%

<25%

17

La Tabla I, traducida del artículo dedicado al WHS en la revista GeneReviews [Internet], (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1183/) resume la frecuencia de los principales hallazgos clínicos asociados al síndrome, que a continuación detallamos pormenorizadamente.

Retraso en el crecimiento y dificultades para la alimentación

El retraso en el crecimiento puede ser el resultado de muchos factores que están presentes en un niño con WHS. Cada vez más se considera que es un problema directamente ligado al desarrollo: los niños con WHS crecen despacio, incluso en ausencia de problemas de alimentación y recibiendo un aporte calórico adecuado. A veces, el problema puede no ser patente al principio, pero suele aparecer con el tiempo, porque el niño pierde peso, tiene dificultad para engordar, o ambas cosas. En general, sin embargo, es un problema que aparece ya en el desarrollo embrionario y se mantiene durante toda la vida. Como hemos dicho, el hecho que los niños frecuentemente rechacen la comida no es el único factor responsable del retraso en el crecimiento. De hecho, en niños alimentados con sonda, bien nasogástrica, bien sonda PEG (gastrostomía endoscópica percutánea), la administración directa de los nutrientes no suele resolver el problema de crecimiento, aunque garantice, en general, una correcta hidratación y nutrición (al menos básica) del paciente. Cualquiera que sea la causa, una mala nutrición puede llegar a dar lugar a problemas clínicos. El grado de retraso en el crecimiento es muy variable, y en casos muy graves puede poner en peligro la vida, especialmente cuando el niño tiene que hacer frente a situaciones de riesgo (enfermedades, cirugía, etc.).

Es muy importante recordar, por tanto, que todos los niños con WHS tienen una estatura baja (inherente al síndrome, que provoca que sean más pequeños que los niños de su edad no afectados) y que la "dificultad de crecimiento” en los niños con WHS no se debe confundir con su “baja estatura”.

La dificultad de crecimiento requiere tratamiento médico, mientras que la baja estatura es sólo una característica asociada al síndrome. La pregunta que hay que hacerse, por tanto, es si la edad y la altura del niño están en concordancia con las tablas. Para esto existen tablas de crecimiento específicamente elaboradas para niños con WHS, que se muestran en la Figura 7 (tomadas de Antonius y colaboradores, 2008). Incluso en este caso, debe recordarse que todos los niños con WHS son distintos entre sí (más distintos entre sí de lo que lo son las personas sanas, dado que las personas sanas tienen todas la misma cantidad de material genético, y éste puede variar mucho de unos pacientes con WHS a otros), y esto se traduce en grandes diferencias en todos los aspectos.

18

Algunos niños con el WHS nacen con labio leporino y/o alteraciones en el paladar que les dificultan la succión de modo habitual. Aunque la cirugía es la mejor opción, a veces no es posible o tiene que ser pospuesta. En ese caso, es posible utilizar biberones especiales como son los biberones Haberman, diseñados para niños con discapacidad de succión, en los que la tetina no se llena de aire y se favorece la acción de la lengua en lugar de un reflejo de succión fuerte. El flujo de leche es moderado y si el bebé deja de succionar, el diseño de la botella permite a los padres controlar el flujo de leche. Este tipo de biberones está comercializado por la compañía Medela.

Figura 7. Curvas de crecimiento de estatura frente a la edad, para niños con WHS. Tomado de Antonius y colaboradores, 2008.

En otras ocasiones, simplemente los niños rechazan ser alimentados por vía oral, por motivos no determinados. Si el niño no puede alimentarse de un modo adecuado por vía oral, ya sea por problemas en el paladar, succión inadecuada, poca coordinación en los movimientos de la deglución (con el consiguiente riesgo de aspiración de la leche, que llegaría a los pulmones) o rechazo a la alimentación, puede ser necesario y conveniente recurrir a la alimentación con una sonda. Una opción temporal es el uso de una sonda nasogástrica, un pequeño tubo que se inserta por la nariz ó boca y que llega la estómago ó al intestino delgado. El tubo se deja fijo y cada vez que se alimenta al niño se debe comprobar que está en correcta posición, para evitar riesgos de que el alimento desemboque en el lugar equivocado. En el hospital enseñarán a los padres cómo alimentar al niño vía sonda, siendo importante mantener un ritmo 19

determinado (no se debe suministrar todo el alimento de una vez, sino con cierto intervalo). Algunos niños son alimentados con sonda hasta que son los suficientemente mayores como para iniciar otra vía de alimentación. En otros casos, cuando la única opción para la alimentación resulta ser a través de una sonda, se puede realizar una operación para poner una sonda más duradera y que no interfiera tanto con la actividad diaria como la nasogástrica. Para ello se suele recurrir a una gastrostomía (sonda PEG: gastrostomía endoscópica percutánea) o duodenostomía. En estos casos se inserta la sonda a través de un pequeño orificio en el abdomen del niño, que desemboca directamente en el estómago o en el duodeno. La cirugía es muy sencilla y requiere sólo un par de días de hospitalización. Aunque al principio puede resultar extraño, los niños se acostumbran a ser alimentados con la sonda, y a llevar una vida normal sin que el hecho de tener el tubo les afecte más de lo necesario (teniendo en cuenta además que la movilidad de los niños con WHS suele estar bastante reducida). Entre las ventajas de la sonda gástrica frente a la nasogástrica está el hecho de que se evita el riesgo de que el tubo se mueva hacia los pulmones, es más higiénica, menos molesta para el niño y desde el punto de vista estético no tiene porque ser visible desde el exterior, más que cuando hay que alimentar al niño. Requiere una higiene diaria, pero no exagerada, y puede durar varios años. De hecho, en aproximadamente un 50% de los pacientes con WHS acaba teniendo que implantarse una sonda PEG y, en general, es muy bien valorada por los padres y cuidadores porque repercute muy positivamente en la salud del niño y en su calidad de vida.

En algunos casos, el retraso en el crecimiento puede ser consecuencia de enfermedades cardíacas, que provocan un aumento de las necesidades calóricas del niño. En estos casos después de la cirugía para corregir la alteración en el corazón (que normalmente hay que realizar de todas formas, por motivos obvios), el niño puede mejorar su capacidad de ganar peso.

Otra causa frecuente de retraso en el crecimiento son los vómitos persistentes. Los vómitos pueden ser debidos al reflujo gastroesofágico (GER). El reflujo se produce (entre otras causas) generalmente cuando el esfínter que cierra la parte inferior del esófago no funciona bien, y hay una subida de contenido del estómago de vuelta hacia el esófago. El vómito es una consecuencia, pero no siempre ocurre; en muchas ocasiones el reflujo existe pero no es fácil de detectar en un bebé. El contenido ácido del estómago daña el tejido del esófago, y también pude provocar irritaciones en la garganta. El reflujo es común en la infancia en niños por lo demás sanos y no supone un problema serio, pero en niños con el WHS, si se mantiene en el tiempo, puede provocar neumonía y otras enfermedades respiratorias además de nutricionales. Para controlar el reflujo se 20

puede recurrir a utilizar alimentos más espesos y determinadas posturas mientras se alimenta al niño (posición supina, con la cabeza elevada unos 30 grados). En el hospital pueden realizar una prueba para saber si el niño presenta reflujo, que se basa en el hecho de medir la acidez a lo largo del esófago (pHmetría) después de comer, durante un período de varias horas. Para ello se insertará por la nariz y hasta el estómago una sonda (parecido a lo que hemos descrito como sonda nasogástrica), conectada a un sensor que permite medir los valores de acidez a lo largo de su recorrido, que quedarán guardados en un dispositivo portátil. En casos extremos de reflujo (persistencia más allá de los 15 meses, aparición de neumonía o sangrado gástrico) se debe considerar la cirugía como opción para solucionar el problema. Para algunos médicos, cuando el niño con reflujo presenta también daño cerebral, la cirugía es la mejor opción, puesto que consideran que el riesgo de aspiración en estos casos es mayor. La técnica utilizada se conoce como funduplicatura de Nissen‐Hill y, dicho de forma muy simplificada, consiste en un replegamiento del estómago. Esta, en contraposición a la implantación de una sonda PEG, sí es una cirugía de mayor envergadura y por ello hay médicos que consideran esta operación como la última opción. En cualquier caso, llegados a este punto, es conveniente que, antes de decidir, los padres tengan más de una opinión médica, y resulta aconsejable el hablar con otros padres de niños que ya se han sometido a la operación.

En general, por tanto, los niños con WHS tienden a crecer a una velocidad más lenta de lo habitual. Lo ideal es controlar que la altura/peso del niño están en buena relación, asegurándose de que les estamos dando una nutrición adecuada para mantenerse sanos. Por último, hay que tener también en cuenta que la actividad de estos niños suele ser bastante reducida con respecto a la de los niños o afectados (menor tono muscular, hipotonía…), y por ello es posible que la cantidad total de aporte calórico necesario sea menor, puesto que no consumen tanta energía. En cualquier caso, es muy importante contar con la ayuda de un experto en nutrición que nos aconseje sobre la alimentación del niño, así como también es muy importante que dicho experto entienda las particularidades del WHS para adaptar sus conocimientos a este síndrome tan poco frecuente.

Alteraciones del aparato digestivo

En la boca, aparte de la presencia ocasional del labio leporino o el paladar hendido, la alteración más frecuente que se encuentra en los pacientes con WHS (más del 50% de los individuos) son anomalías en la dentición. Muy frecuentemente los dientes salen con bastante retraso, o no salen todos, y tienen posiciones y formas fuera de lo normal.

21

En el resto del aparato digestivo, desde el punto de vista funcional los principales problemas son el reflujo gastroesofágico, como ya hemos mencionado, o el estreñimiento, debido en general a problemas mecánicos derivados del bajo tono muscular, y corregible mediante laxantes o un incremento de la fibra. Otro problema menos frecuente puede ser la malrotación intestinal, que sucede cuando el intestino no tiene todas las curvas que debe tener, o las tiene de forma anómala que interfiere con su función. Esto puede resolverse mediante cirugía en casos graves.

Crisis convulsivas

Las convulsiones son uno de los mayores y más frecuentes problemas que presentan los niños con WHS y son, en general, una de los signos definitorios del síndrome. Casi todos los niños antes de cumplir los 4 años, han tenido algún tipo de crisis. Las convulsiones pueden variar desde “ligeras” (crisis de ausencia, “petit mal”), a más severas (tónico‐clónicas, “grand mal”). Comienzan y acaban de modo espontáneo y tienden a ser recurrentes y durar unos 15 minutos. La fiebre es el desencadenante más frecuente de las convulsiones. Las crisis convulsivas están relacionadas: i) con el hecho de que el electroencefalograma de los pacientes con WHS presenta un patrón anormal en un 90% de los casos y ii) con el hecho de que la mayor parte de los afectados presenta defectos estructurales y anatómicos serios que afectan al sistema nervioso central, especialmente al cerebro. Estas malformaciones se detectan generalmente mediante estudios de resonancia magnética nuclear, y se encuentran de forma consistente en más del 80% de las personas con WHS.

El tipo más frecuente de convulsiones son las conocidas como tónico‐ clónicas (grand mal). Esta crisis tiene tres fases: el primer momento, la fase tónica, se caracteriza por una rigidez generalizada del cuerpo con los brazos y las piernas extendidas; en ocasiones los niños emiten un grito, y también se pierde el control de esfínteres. En la segunda fase, conocida como fase clónica, el niño comienza a tener las convulsiones. Esta fase puede durar desde unos segundos hasta varios minutos y luego se detiene abruptamente. Finalmente, en la tercera fase, llamada post‐crítica, el niño está muy cansado y probablemente se quede dormido. Si el niño sufre por primera vez una crisis tónico‐clónica es muy importante recibir atención médica urgente. Una fiebre alta o fiebre que aparece de repente puede favorecer que se desencadene una crisis. La crisis incontrolada puede desembocar en un “estado epiléptico” en el que ocurre una única convulsión, prolongada y sin control. Una crisis prolongada puede suponer un gran riesgo, ya que puede ocasionar un paro respiratorio y otras complicaciones graves. Estas crisis provocan, en general, retrasos en la evolución y el desarrollo 22

cognitivo de los niños, y es frecuente que pierdan aptitudes o capacidades que ya habían desarrollado. Por eso su control mediante la medicación es tan importante.

Una crisis mioclónica consiste en la pérdida breve del control sobre una parte del cuerpo, y suele aparecer y desaparecer de modo súbito. Durante estas crisis, los niños tienen espasmos musculares. Es importante decirle al médico si se detectan signos en el niño como: contener la respiración, si el niño ha perdido el contacto con el medio que le rodea, o si realiza movimientos inusuales o contracciones repetitivas de algún músculo. Todos estos signos pueden indicar la presencia de una crisis.

Otro tipo de crisis menos peligroso, y a veces difíciles de detectar, son las crisis de ausencia, también conocidas como “petit mal”. Durante una crisis de ausencia el niño deja de hacer cualquier actividad y, en ocasiones, fija la mirada en un punto durante unos segundos antes de volver a ser consciente de la realidad que le rodea. Las crisis de ausencia no son particularmente graves en sí mismas pero, aunque no con carácter de urgencia como las anteriores, sí es necesario comentárselo al médico del niño. Este tipo de crisis pueden interferir con la capacidad del niño para responder a los estímulos de las personas y el medio que les rodea.

Tras haber sufrido una crisis tónico‐clónica, puede comenzarse un tratamiento para controlar las convulsiones. No obstante, si se sospecha que la crisis ha sido desencadenada por una fiebre alta puede decidirse no prescribir ningún tratamiento, aunque dada la mayor susceptibilidad de los niños con WHS, es importante de cualquier modo evaluar los beneficios potenciales frente a los riesgos de establecer un tratamiento farmacológico. Por ello, es necesario que siempre que se realice un tratamiento farmacológico se lleve a cabo un seguimiento periódico por parte del personal médico (neurólogo), que incluya determinación de los niveles en sangre de los medicamentos, así como observar cómo afecta la medicación a la actitud de niño (somnolencia...). En la actualidad existen diversos fármacos que se utilizan en el tratamiento de las convulsiones, lo que permite probar cuál es más adecuado para nuestro niño. Los padres deben consultar al neurólogo cómo actuar en caso de crisis, ya que en ocasiones es posible administrar medicamentos al inicio de la crisis, para prevenir o detener el estado epiléptico. Generalmente se recomienda empezar con el tratamiento con valproato tras la primera convulsión. En general, las ausencias se controlan bien con valproato sólo o en combinación con etosuccimida. Las convulsiones clónicas o tónico‐clónicas se controlan con bezodiacepinas. Una aproximación que algunos padres utilizan para el tratamiento de las convulsiones es la dieta 23

cetogénica. Ésta es una dieta rica en grasas y pobre en carbohidratos que, dicho de forma sencilla, altera el metabolismo global del organismo y, en un tercio de los casos, tiene efectos claramente beneficiosos para el control de las convulsiones. La dieta tiene la ventaja de que permite reducir los niveles de medicación, lo cual es especialmente importante en aquellos niños que necesitan dosis altas que interfieren con su actividad y con su desarrollo. Sin embargo, debemos aclarar que la dieta cetogénica es un procedimiento complejo y con sus propios riesgos (deshidratación, hipoglucemia) que, aunque puede ser muy beneficiosa, nunca debe iniciarse si no es bajo estrecha supervisión médica.

En general, y aunque las convulsiones pueden ser difíciles de controlar durante los primeros años, si se tratan correctamente, tienden a desaparecer con la edad en la mayor parte de los pacientes con WHS. Otro aspecto que frecuentemente está alterado en los niños con WHS es el sueño, que es en general escaso y superficial, habiéndose llegado a describir casos de pacientes adolescentes que han pasado hasta cuatro días sin dormir. En general, sin embargo, el problema no es tan grave y también mejora con el crecimiento.

Defectos cardíacos

Más de un 50% de los niños con WHS presenta algún defecto cardíaco, aunque en la mayor parte de los casos no son complejos y suele ser posible su reparación mediante cirugía. Algunos de las malformaciones más comunes son defectos del tabique auricular, estenosis pulmonar, comunicación interventricular, ductus arterioso persistente o dextrocardia:

‐ Defectos del tabique auricular: en este caso lo que ocurre es que el tabique que separa las dos aurículas presenta un agujero, de modo que se produce una mezcla anormal de la sangre (oxigenada y no oxigenada), lo que dificulta que el corazón bombee suficiente sangre oxigenada a los tejidos del cuerpo. Un ruido anormal del corazón se asocia casi siempre con este defecto.

‐ Estenosis pulmonar: es una malformación en la cual hay un estrechamien‐ to anormal de la válvula entre el ventrículo derecho y la arteria pulmonar que va a los pulmones, dificultando la llegada de la sangre a los mismos.

‐ Defectos del tabique ventricular: de modo similar a los defectos del tabique auricular, lo que ocurre es la presencia de un agujero en el tabique que separa ambos ventrículos, lo que impide al corazón bombear la sangre 24

adecuadamente. De nuevo este defecto se asocia a un ruido característico del corazón.

‐ Ductus arterioso persistente. Cuando el bebé está dentro del útero de la madre, sus pulmones no realizan el intercambio de oxígeno porque éste se recibe a través de la placenta, desde de su madre. Debido a que los pulmones del bebé en el útero obviamente no reciben oxígeno, no es necesario enviar sangre a que se oxigene hasta los mismos. El ductus arterioso es un vaso sanguíneo, presente en todos los bebés mientras están dentro del útero, que permite que la sangre pase por alto el recorrido hacia los pulmones, ya que hace que la sangre circule de la arteria pulmonar a la aorta. Una vez que el bebé nace y se corta el cordón umbilical, los pulmones ya reciben oxígeno, y se expanden, sus vasos sanguíneos se relajan para recibir más flujo sanguíneo y el ductus arterioso suele cerrarse en las primeras horas de vida del bebé. Sin embargo, algunas veces el ductus arterioso no se cierra por sí solo y a esto se lo conoce como ductus arterioso persistente (PDA). La presencia del PDA hace que la sangre no fluya correctamente y, según el tamaño del ductus, puede provocar graves complicaciones circulatorias y de oxigenación. Algunos niños nacen con PDA y luego éste se cierra, mientras que en otros casos puede ser necesaria la cirugía para cerrar el conducto.

‐ Dextrocardia: el corazón está desplazado hacia el hemitórax derecho (en lugar de en el izquierdo, su posición normal).

El pronóstico para un niño con defectos cardíacos se relaciona con la severidad del defecto, el éxito del tratamiento y el tiempo que se tarda en aplicar el mismo. La cirugía puede ser completamente curativa, pero el que se pueda o no realizar depende mucho del estado general del bebé (por ejemplo, su peso). En algunos casos donde el defecto grave no se puede tratar puede producir la muerte poco después de nacer pero en muchos casos, sin embargo, el defecto no es grave, y es posible la cirugía.

Problemas renales y genitourinarios

Los niños con WHS pueden presentar problemas renales en un 30% de los casos: en algunos casos los niños pueden nacen con un solo riñón. Esto, siempre y cuando ese único riñón esté funcionando correctamente, no supone un problema. La evaluación de la función renal se suele hacer mayoritariamente, además de mediante análisis de orina, midiendo los niveles de creatinina en sangre. De forme muy sencilla, la creatinina es un producto del metabolismo de 25

los músculos, y se elimina por la orina. Si el riñón no funciona bien, las concentraciones de creatinina son mayores de lo que debieran ser. Sin embargo, hay otros aspectos además de la función renal que pueden hacer variar los valores de creatinina (la dieta, por ejemplo, o la actividad física). La presencia de malformaciones renales es una de las primeras características que se puede observar mediante ecografía en el desarrollo embrionario. En los casos de displasia renal, uno o los dos riñones presentan un tamaño pequeño o un desarrollo anormal (riñones multiquísticos, o poliquísticos). En estos casos los riñones pueden funcionar de modo aparentemente normal sin detectarse la enfermedad hasta que el sistema renal ya no es capaz de filtrar correctamente.

Por ello, cuando un niño nace con displasia renal no es fácil predecir hasta cuando los riñones funcionaran bien, y cuando se presentará la insuficiencia renal. La falta de los dos riñones es desafortunadamente letal pero, como hemos dicho, muy frecuentemente hay un riñón funcional.

Otro problema genitourinario es el reflujo vesicoureteral: consiste en el retroceso de orina desde la vejiga hacia arriba por uno o los dos uréteres, hacia los riñones, en vez de ser expulsada al exterior. El reflujo en los niños con WHS suele deberse a alguna malformación en algún lugar del tracto urinario. El grado de reflujo puede variar mucho, y cuanto mayor es, mayor es también la posibilidad de que exista un daño renal, ya que el reflujo es causa de infecciones urinarias frecuentes, y se suele diagnosticar después de que el niño haya tenido una infección del tracto urinario. En los primeros años, una diferencia de tamaño entre los dos riñones es a menudo un síntoma de reflujo. Un aumento en la presión en los riñones, debido a la retención de orina, puede provocar una enfermedad renal crónica. Es frecuente que se tarde demasiado tiempo en detectar la existencia de reflujo, y por ello, puede ocurrir que ya se haya producido un daño renal, antes de que aparezcan los síntomas. Por ello, la función y la anatomía renal es un aspecto importante a controlar pronto en la vida de los pacientes con WHS

El tratamiento del reflujo depende de la edad del niño en el momento de su aparición, la duración del problema, y el número y la severidad de las infecciones del tracto urinario que el niño haya presentado. Casi todos los niños con reflujo se recuperan completamente sin complicaciones. En general se realiza un tratamiento profiláctico con administración continuada de antibióticos para prevenir infecciones. En otras ocasiones: si la infección no cede tras el uso de antibióticos, si el reflujo es muy grave, si el riñón no se desarrolla adecuadamente, o, finalmente, si el reflujo persiste incluso después de la pubertad, se recurre a la cirugía.

26

Otro problema que a veces se presenta es la acidosis tubular renal, debida a que el riñón no es capaz de reabsorber el bicarbonato, lo que provoca un exceso de retención de ácido en los riñones. Este problema se trata mediante la administración de bicarbonato de sodio o sustancia similar.

En el tracto genital también pueden presentarse anomalías:

‐ En el caso de los varones son frecuentes las hipospadias. Éstas consisten en que la uretra del niño (el conducto que sale de la vejiga ya hacia el exterior) se abre en la parte inferior del pene o en el escroto, en vez de en la punta del pene. A menudo, la hipospadia está asociada con anomalías renales. Si el niño no puede orinar normalmente puede ser necesaria la cirugía, para cambiar la posición de la abertura de la uretra en la punta del pene. La cirugía se suele realizar con un año de edad.

‐ En la criptorquidia, los testículos no han descendido bien al escroto, y el niño puede tener más riesgo de desarrollar una hernia. En ocasiones los testículos descienden espontáneamente durante el primer año de vida, sin necesitar tratamiento.

‐ En las niñas, puede ocurrir que el útero o los ovarios están ausentes, así como malformaciones en los genitales externos.

Problemas esqueléticos y ortopédicos

Algunos niños con WHS nacen con deformidades de los huesos, músculos y articulaciones, como por ejemplo pie equinovaro o alteraciones de la cadera:

‐ Pie equinovaro: también conocido como pie zambo, es causado por un desarrollo anormal de los tejidos blandos del pie que causa una contorsión del pie hacia afuera y hacia abajo o hacia arriba. El diagnóstico temprano y tratamiento inmediato después del nacimiento son esenciales para la corrección de las deformidades. Cuando el tratamiento se retrasa, puede necesitar terapia intensiva, y más adelante el uso de calzado especial. Si el pie no responde bien a este tratamiento, la cirugía es una opción.

‐ Luxación congénita de cadera: ocurre cuando el extremo superior del fémur, con forma de bola, no se encuentra dentro de la cavidad de la articulación de la cadera. Con un tratamiento apropiado, la cadera puede volver a su posición normal, pero esto está muy ligado a la movilidad

27

general del individuo y a su tono muscular. En estadios tardíos puede requerir una corrección quirúrgica.

‐ Escoliosis. Muy frecuente en los niños con WHS debido a que su bajo tono muscular no les permite mantenerse erguidos. La escoliosis es una curvatura lateral de la columna vertebral por lo general en la forma de la letra "s”. El tratamiento pasa por mantener una posición correcta, uso de sillas especiales o corsés; en otras ocasiones hay que recurrir a la cirugía.

‐ Cifosis: consiste en una curvatura excesiva de la columna vertebral de lo que provoca una joroba. Como con la escoliosis, el tratamiento consiste en mantener una posición correcta, el uso de corsé y en ocasiones hay que recurrir a la cirugía.

Hipotonía‐tono muscular reducido

Los niños con WHS a menudo sufren de bajo tono muscular en diferentes grados.

El bajo tono muscular no sólo afecta a la capacidad del niño para sentarse, estar de pie o caminar, sino también a acciones que un bebé desarrolla mucho antes como son succionar, tragar o llorar. Así, el bajo tono muscular puede ser una de las causas subyacentes a los problemas alimentarios. La hipotonía puede provocar también estreñimiento, por lo cual algunos niños necesitan una dieta rica en fibra, o la administración de laxantes o supositorios.

La terapia física y rehabilitación ya en los primeros meses de vida son fundamentales para mejorar el tono muscular, y ayudar al niño a desarrollar todo su potencial. Estos ejercicios son sencillos de hacer y el fisioterapeuta nos enseñará cómo mover al bebé para ayudarle a mejorar su tono muscular.

Deficiencias inmunes y susceptibilidad a infecciones

Los niños con WHS tienen con frecuencia problemas inmunes, debidos a la incapacidad para producir determinados tipos de anticuerpos (inmunoglobulinas), un problema que está presente en el 69% de los pacientes estudiados. Generalmente, por ellos, son más propensos a infecciones de las vías respiratorias, lo cual es particularmente importante durante la infancia. En algunos casos puede ser necesaria la hospitalización, y requerir tratamiento con oxígeno, aspiración de secreciones, etc.

Muchos niños presentan los canales auditivos cerrados, o más estrechos de lo habitual, lo que puede afectar la capacidad auditiva y aumentar el riesgo de 28

infecciones crónicas del oído. De modo preventivo contra infecciones del oído medio, en ocasiones se recurre al tratamiento con dosis bajas de antibióticos. En casos de infecciones recurrentes y graves, los médicos pueden recomendar la realización de una miringotomía. Esta intervención consiste en realizar una pequeña incisión en el tímpano para la aplicación de un pequeño tubo, que permite el drenaje eficiente del oído medio y prevenir así la reacumulación de líquido y la recurrencia de infecciones del oído medio.

Cuando los niños son un poco más mayores, y tienen más fuerza, la tos puede ayudar a superar infecciones respiratorias crónicas y también auditivas.

Problemas de audición

Aparecen con una frecuencia de alrededor del 40% de los casos. En muchas ocasiones están complicados por las frecuentes otitis debidas a los problemas inmunes, pero además pueden existir malformaciones de base, que frecuentemente afectan a los huesecillos del oído medio y a los tímpanos, causando lo que se denominan problemas de audición de tipo conductivo. Esto quiere decir que el sonido que entra en el oído externo no es transmitido correctamente al oído interno, con lo cual no estimula las terminales nerviosas, y no hay audición. Por suerte, la eficiencia de transmisión se puede medir sin necesidad de respuesta por parte del paciente, utilizando una audiometría que dura apenas 10‐15 minutos.

Reacciones adversas a la vacunación

Se han descrito en algunos casos reacciones adversas, del tipo de crisis convulsivas, poco después de la administración de vacunas infantiles (difteria, tosferina, tétanos) niños con WHS. Algunos médicos no administran vacunas contra difteria y tétanos en niños que tienen riesgo de sufrir epilepsia, aunque nunca hayan tenido ningún ataque antes. Por otra parte, las vacunas suponen una herramienta importante de lucha contra las infecciones en niños que son especialmente proclives a padecerlas. Es de gran importancia evaluar las posibles ventajas de las vacunaciones frente a los posibles riesgos que estas pueden desencadenar. En algunos casos, por ejemplo, puede recurrirse a otros tratamientos como puede ser la administración de anticuerpos específicos, como por ejemplo y dada la mayor susceptibilidad a infecciones del tracto respiratorio, el tratamiento con anticuerpos contra el virus respiratorio sincitial. En cualquier caso, las vacunaciones en niños con WHS son algo que tiene que evaluarse de manera muy personalizada, y en función de los potenciales riesgos de exposición del paciente.

29

Problemas oftalmológicos

Los problemas oculares son muy frecuentes en los niños con WHS. A veces pueden ser simplemente problemas de graduación (frecuentemente miopía), pero suelen ser en muchos casos malformaciones, como:

‐ Microftalmia: ojo anormalmente pequeño. ‐ Coloboma: un agujero o defecto en alguna de las estructuras del ojo, frecuentemente en la pupila, que se ve como un ojo de cerradura, pero también en capas internas del ojo. ‐ Atrofia del nervio óptico: generalmente conlleva ceguera del ojo afectado. ‐ Obstrucción del conducto nasolacrimal: el conducto del lado interno del ojo por el que las lágrimas desembocan en el interior de la nariz está obstruido de nacimiento. Debido a esto, el ojo aparece “lloroso” pues las lágrimas rebosan. Además, el conducto obstruido es causa de frecuentes infecciones oculares. Este defecto es reparable con una cirugía muy sencilla, pero que requiere anestesia.

En cualquier caso, una evaluación oftalmológica completa es parte esencial de los exámenes médicos en cuanto sea posible, incluso a los niños que en principio no presentan problemas. Existen varios tipos de tests que no implican la participación del paciente y que permiten determinar, de forma aproximada, cual es la capacidad visual de los niños, desde bastante pequeños.

Discapacidad intelectual y retraso en el desarrollo

Todos los niños con WHS presentan un retraso en el desarrollo intelectual y psicomotor, de mayor o menor grado. Se ha calculado que el grado de discapacidad intelectual es moderado en un 10% de los casos, medio en un 25%, y profundo en un 65% de los individuos. Así, un porcentaje relativamente elevado de los afectados tiene capacidad para comunicarse y hacerse entender a un nivel básico, si bien el uso del lenguaje está limitado a una minoría.

Como hemos indicado antes, el grado de discapacidad está correlacionado en cierta medida con el tamaño de la deleción dentro del cromosoma 4 y con la región donde ésta ocurre. Sin embargo, a pesar de los avances diagnósticos, ninguna técnica es capaz de indicar cuál será el grado de retraso de los afectados.

Por eso es fundamental no dejarse llevar por comentarios como: “...nunca va a poder interaccionar debido al retraso mental y motor que posee”, ya que solo dándoles todas las oportunidades llegaremos a saber todo lo que estos niños son capaces de alcanzar, y de trasmitir. Además, ellos (a su propio ritmo) muestran 30

un progreso constante, de manera que, a los 12 años de edad, el 45% de los pacientes puede caminar, bien independientemente (25%) o con apoyo (20%).

Igualmente, un 30% de los afectados adquieren con el tiempo una cierta autonomía en su alimentación, a la hora de vestirse y desvestirse, o en la realización de tareas sencillas.

Es lógico que nadie quiera oír hablar de discapacidad intelectual (o términos similares) cuando hablan de su hijo, pero debemos pensar en ello como meras “palabras” para una evaluación, en función de unas pautas establecidas de habilidades que los niños son o no son capaces de hacer. En la práctica, si todo ello sirve para tener acceso a determinadas ayudas y tratamientos que mejoren el tratamiento y la calidad de vida de nuestros niños, debemos aprender a ignorar esas “etiquetas”, y ser nosotros los que valoremos cómo de capaces son, sus progresos y logros día a día, sin necesidad de compararles con nadie más que con ellos mismos.

Algunos niños no hablan pero se hacen entender perfectamente con risas, sonidos, gestos, movimientos; algunos no son capaces de caminar, pero nos acompañan siempre allá donde estemos; algunos necesitan de nuestra ayuda constante para todas las actividades diarias y aún así somos nosotros los que no sabemos hacer nada si ellos no están. Y todos son auténticos luchadores que desde sus primeros días de vida nos brindan un amor que solo alguien tan especial como ellos es capaz de dar.

Educación especial Desde los primeros meses de vida, es importante que el niño tenga terapias de estimulación precoz, que se basan en estimular los sentidos (oído, tacto, vista…), para mejorar, entre otros, los problemas de bajo tono muscular, la interacción con el entorno, etc. La estimulación precoz puede realizarse en centros especializados, donde los fisioterapeutas nos indicarán qué ejercicios hacer en casa de modo habitual, qué posturas pueden beneficiarle, que juegos pueden estimular su vista, oído… Hay diferentes tipos de terapias para la estimulación (hidroterapia, musicoterapia, terapia con caballos y otros animales, incluso con delfines y leones marinos…) que pretenden mejorar la interacción del niño con el entorno y con su propio cuerpo. Al mismo tiempo, el niño tiene que estar integrado en la rutina de la vida familiar y tener sus ciclos de actividad, estimulación, descanso, etc. A pesar de su falta de movilidad, hay que intentar que su vida sea tan plena como nos sea posible proporcionarle, sin juzgar de antemano sus posibilidades para disfrutar lo que la vida (SU vida) le ofrece.

31

Para conocer los servicios y ayudas disponibles es recomendable preguntar en el hospital, y en las asociaciones (AESWH, FEDER).

CONSIDERACIONES FINALES

Los niños con WHS deben tener muchos controles que velen por su salud y por su correcto desarrollo, y cada niño debe de ser evaluado individualmente, para poder decidir qué tratamiento es más adecuado o cómo proceder en cada caso.

Nunca se debe permitir que por el hecho de que en la bibliografía se diga que la supervivencia es baja, que son poco reactivos, etc., los médicos dejen de poner todos sus esfuerzos para atenderles del mejor modo posible. Tampoco debemos en ningún momento dejar de preguntar al médico sobre el diagnóstico de nuestro hijo, puesto que nosotros somos sus padres y debemos estar perfectamente informados de todo, y entender qué es lo que le ocurre, qué posibles modos de tratamiento hay y como pueden afectar los mismos a nuestros niños.

Dados los graves problemas de salud que pueden tener los niños con el WHS, los padres a menudo tienen que enfrentarse a la difícil situación de decidir cuestiones que no suelen plantearse con un niño no afectado. Es muy posible durante la vida de nuestros hijos tengamos que decidir si queremos que se sometan a complicadas operaciones quirúrgicas que requieran anestesia general y que intrínsecamente supongan un riesgo para la vida del niño, o que tengamos que decidir si queremos suministrarles determinados tratamientos con medicamentos que pueden tener importantes efectos secundarios, etc. Debemos evaluar detenidamente los pros‐ y contras‐, siempre pensando, como cualquier padre, en lo que es mejor para nuestro hijo, pidiendo consejo a diferentes médicos si es preciso, hablando con otras familias… A veces una incomodidad de una intervención quirúrgica puede suponer un gran incremento en su calidad de vida (por ejemplo, una gastrostomía). Otras veces los beneficios son más dudosos, o la intervención se puede posponer a una edad más avanzada

Si conocimos el diagnóstico sobre el síndrome de WH antes de que naciese nuestro hijo, es posible que ya nos hayamos planteado anteriormente la difícil pregunta sobre si seguir adelante o no. Quizá en algún momento tengamos que afrontar de nuevo esta dura situación de decidir sobre la vida y la muerte de nuestro hijo, y dentro de lo imposible que resulta algo semejante, aún así, debemos de intentar estar preparados para ello. Si ese momento llega, hay que tener presente que cada niño es único y diferente. Los niños deben tener la posibilidad de recibir toda la atención rutinaria que se presta a cualquier niño, sin que el hecho de su retraso en el desarrollo físico/psíquico suponga, a priori, una diferencia en el modo de actuar. En general, si los beneficios de la cirugía superan 32

los riesgos, se debería intentar seguir adelante, pero puede ocurrir que dado el estado de salud, las posibilidades de éxito sean pocas, y un procedimiento “rutinario” se convierta en algo de gran riesgo. Es posible que tras superar un episodio grave (crisis…) el estado general del niño varíe y requiera un tratamiento diferente al anterior, que tendrá que ser de nuevo y como siempre, adaptado para cada caso. Cada niño es diferente, cada familia, cada entorno y situación también y cada caso requiere una evaluación individualizada, sin olvidar nunca el esfuerzo que nuestros hijos hacen por estar con nosotros, día a día, desde el principio.

33

APÉNDICE: BIBLIOGRAFÍA ESPECIALIZADA, MÉDICA Y CIENTÍFICA, SOBRE EL SÍNDROME DE WOLF‐HIRSCHHORN Se presentan 99 citas que comprenden la bibliografía más relevante y reciente sobre el WHS, agrupadas en una estructura similar a la utilizada en la Guía.

Revisiones y aspectos generales sobre el WHS. Características físicas.

Battaglia, A. and J. C. Carey (1998). "Wolf‐Hirschhorn syndrome and Pitt‐Rogers‐Danks syndrome." Am J Med Genet 75(5): 541. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9489803 Battaglia, A. and J. C. Carey (1999). "Health supervision and anticipatory guidance of individuals with Wolf‐ Hirschhorn syndrome." Am J Med Genet 89(2): 111‐115. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10559766 Battaglia, A. and J. C. Carey (2008). "Wolf‐Hirschhorn syndrome and the 4p‐related syndromes." Am J Med Genet C Semin Med Genet 148C(4): 241‐243. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18932222 Battaglia, A., J. C. Carey, et al. (1999). "Natural history of Wolf‐Hirschhorn syndrome: experience with 15 cases." Pediatrics 103(4 Pt 1): 830‐836. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10103318 Battaglia, A., J. C. Carey, et al. (1993). "Wolf‐Hirschhorn Syndrome." Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20301362 Battaglia, A., J. C. Carey, et al. (2000). "Wolf‐Hirschhorn syndrome (WHS): a history in pictures." Clin Dysmorphol 9(1): 25‐30. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10649793 Battaglia, A., J. C. Carey, et al. (2001). "Wolf‐Hirschhorn (4p‐) syndrome." Adv Pediatr 48: 75‐113. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11480768 Battaglia, A., T. Filippi, et al. (2008). "Update on the clinical features and natural history of Wolf‐Hirschhorn (4p‐) syndrome: experience with 87 patients and recommendations for routine health supervision."

Am J Med Genet C Semin Med Genet 148C(4): 246‐251. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18932224 Battaglia, A., S. South, et al. (2011). "Clinical utility gene card for: Wolf‐Hirschhorn (4p‐) syndrome." Eur J Hum Genet 19(4). Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21150881 Bergemann, A. D., F. Cole, et al. (2005). "The etiology of Wolf‐Hirschhorn syndrome." Trends Genet 21(3): 188‐195. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15734578 Clemens, M., J. T. Martsolf, et al. (1996). "Pitt‐Rogers‐Danks syndrome: the result of a 4p microdeletion." Am J Med Genet 66(1): 95‐100. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8957524 Hammond, P., F. Hannes, et al. (2012). "Fine‐grained facial phenotype‐genotype analysis in Wolf‐Hirschhorn syndrome." Eur J Hum Genet 20(1): 33‐40. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21792232 Hirschhorn, K. (2008). "A short history of the initial discovery of the Wolf‐Hirschhorn syndrome." Am J Med Genet C Semin Med Genet 148C(4): 244‐245. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18932223 Sase, M., K. Hasegawa, et al. (2005). "Ultrasonographic findings of facial dysmorphism in Wolf‐Hirschhorn syndrome." Am J Perinatol 22(2): 99‐102. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15731989 Shannon, N. L., E. L. Maltby, et al. (2001). "An epidemiological study of Wolf‐Hirschhorn syndrome: life expectancy and cause of mortality." J Med Genet 38(10): 674‐679. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11584045 Shanske, A. L., N. Yachelevich, et al. (2010). "Wolf‐Hirschhorn syndrome and ectrodactyly: New findings and a review of the literature." Am J Med Genet A 152A(1): 203‐208. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20034099

Citogenética, genética molecular y diagnóstico. Correlación genotipo‐fenotipo. (véase también la sección “Casos clínicos”)

Beaujard, M. P., J. M. Jouannic, et al. (2005). "Prenatal detection of a de novo terminal inverted duplication 4p in a fetus with the Wolf‐Hirschhorn syndrome phenotype." Prenat Diagn 25(6): 451‐455. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15966060 Cyr, A. B., M. Nimmakayalu, et al. (2011). "A novel 4p16.3 microduplication distal to WHSC1 and WHSC2 characterized by oligonucleotide array with new phenotypic features." Am J Med Genet A 155A(9): 2224‐2228. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21815251 Chen, C. P., C. Y. Hsu, et al. (2004). "Prenatal diagnosis of de novo pure partial monosomy 4p (4p15.1‐‐>pter) in a growth‐restricted fetus with a Greek warrior helmet face and unilateral facial cleft on three‐ dimensional ultrasound." Prenat Diagn 24(11): 934‐936. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15565589

34

Iwanowski, P. S., B. Panasiuk, et al. (2011). "Wolf‐Hirschhorn syndrome due to pure and translocation forms of monosomy 4p16.1 ‐‐> pter." Am J Med Genet A 155A(8): 1833‐1847. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21744486 Izumi, K., H. Okuno, et al. (2010). "Interstitial microdeletion of 4p16.3: contribution of WHSC1 haploinsufficiency to the pathogenesis of developmental delay in Wolf‐Hirschhorn syndrome." Am J Med Genet A 152A(4): 1028‐1032. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20358621 Maas, N. M., G. Van Buggenhout, et al. (2008). "Genotype‐phenotype correlation in 21 patients with Wolf‐ Hirschhorn syndrome using high resolution array comparative genome hybridisation (CGH)." J Med Genet 45(2): 71‐80. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17873117 Rauch, A., S. Schellmoser, et al. (2001). "First known microdeletion within the Wolf‐Hirschhorn syndrome critical region refines genotype‐phenotype correlation." Am J Med Genet 99(4): 338‐342. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11252005 Reid, E., N. Morrison, et al. (1996). "Familial Wolf‐Hirschhorn syndrome resulting from a cryptic translocation: a clinical and molecular study." J Med Genet 33(3): 197‐202. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8728691 Rosello, M., S. Monfort, et al. (2009). "Submicroscopic duplication of the Wolf‐Hirschhorn critical region with a 4p terminal deletion." Cytogenet Genome Res 125(2): 103‐108. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19729912 South, S. T., S. B. Bleyl, et al. (2007). "Two unique patients with novel microdeletions in 4p16.3 that exclude the WHS critical regions: implications for critical region designation." Am J Med Genet A 143A(18): 2137‐2142. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17696124 South, S. T., F. Hannes, et al. (2008). "Pathogenic significance of deletions distal to the currently described Wolf‐Hirschhorn syndrome critical regions on 4p16.3." Am J Med Genet C Semin Med Genet 148C(4): 270‐274. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18932125 South, S. T., H. Whitby, et al. (2008). "Comprehensive analysis of Wolf‐Hirschhorn syndrome using array CGH indicates a high prevalence of translocations." Eur J Hum Genet 16(1): 45‐52. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17726485 Syrrou, M., M. Borghgraef, et al. (2001). "Unusual chromosomal mosaicism in Wolf‐Hirschhorn syndrome: del(4)(p16)/der(4)(qter‐q31.3::pter‐qter)." Am J Med Genet 104(3): 199‐203. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11754044 Wheeler, P. G., D. D. Weaver, et al. (1995). "Familial translocation resulting in Wolf‐Hirschhorn syndrome in two related unbalanced individuals: clinical evaluation of a 39‐year‐old man with Wolf‐Hirschhorn syndrome." Am J Med Genet 55(4): 462‐465. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7762587 Wieczorek, D., M. Krause, et al. (2000). "Effect of the size of the deletion and clinical manifestation in Wolf‐ Hirschhorn syndrome: analysis of 13 patients with a de novo deletion." Eur J Hum Genet 8(7): 519‐ 526. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10909852 Wieczorek, D., M. Krause, et al. (2000). "Unexpected high frequency of de novo unbalanced translocations in patients with Wolf‐Hirschhorn syndrome (WHS)." J Med Genet 37(10): 798‐804. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11183188 Wright, T. J., D. O. Ricke, et al. (1997). "A transcript map of the newly defined 165 kb Wolf‐Hirschhorn syndrome critical region." Hum Mol Genet 6(2): 317‐324. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9063753 Zollino, M., R. Bova, et al. (1996). "From Pitt‐Rogers‐Danks syndrome to Wolf‐Hirschhorn syndrome and back?" Am J Med Genet 66(1): 113‐115. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8957527 Zollino, M., C. Di Stefano, et al. (2000). "Genotype‐phenotype correlations and clinical diagnostic criteria in Wolf‐Hirschhorn syndrome." Am J Med Genet 94(3): 254‐261. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10995514 Zollino, M., R. Lecce, et al. (2003). "Mapping the Wolf‐Hirschhorn syndrome phenotype outside the currently accepted WHS critical region and defining a new critical region, WHSCR‐2." Am J Hum Genet 72(3): 590‐597. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12563561 Zollino, M., R. Lecce, et al. (2007). "Wolf‐Hirschhorn syndrome‐associated chromosome changes are not mediated by olfactory receptor gene clusters nor by inversion polymorphism on 4p16." Hum Genet 122(5): 423‐430. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17676343 Zollino, M., R. Lecce, et al. (2004). "A double cryptic chromosome imbalance is an important factor to explain phenotypic variability in Wolf‐Hirschhorn syndrome." Eur J Hum Genet 12(10): 797‐804.

Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15241479 Zollino, M., M. Murdolo, et al. (2008). "On the nosology and pathogenesis of Wolf‐Hirschhorn syndrome: genotype‐phenotype correlation analysis of 80 patients and literature review." Am J Med Genet C Semin Med Genet 148C(4): 257‐269. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18932124 Zollino, M., M. Murdolo, et al. (2008). "The terminal 760 kb region on 4p16 is unlikely to be the critical interval for growth delay in Wolf‐Hirschhorn syndrome." J Med Genet 45(8): 544. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18676804

35

Zollino, M. and G. Neri (2001). "Genotype‐phenotype correlations in Wolf‐Hirschhorn syndrome." Eur J Hum Genet 9(2): 150. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11313750 Zollino, M., T. J. Wright, et al. (1999). ""Tandem" duplication of 4p16.1p16.3 chromosome region associated with 4p16.3pter molecular deletion resulting in Wolf‐Hirschhorn syndrome phenotype." Am J Med Genet 82(5): 371‐375. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10069706

Casos Clínicos

Bailey, N. G. M., S. T. South, et al. (2010). "Case Report: Cytogenetic and Molecular Analysis of Proximal Interstitial Deletion of 4p, Review of the Literature and Comparison with Wolf‐Hirschhorn Syndrome." J Assoc Genet Technol 36(1): 5‐10. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20177142 Engbers, H., J. J. van der Smagt, et al. (2009). "Wolf‐Hirschhorn syndrome facial dysmorphic features in a patient with a terminal 4p16.3 deletion telomeric to the WHSCR and WHSCR 2 regions." Eur J Hum Genet 17(1): 129‐132. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18830230 Galasso, C., A. Lo‐Castro, et al. (2010). "Mild Wolf‐Hirschhorn phenotype in a girl with unbalanced t(4p;12p) translocation without seizures." Am J Med Genet A 152A(1): 258‐261. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20014124 Iwanowski, P. S., S. Stengel‐Rutkowski, et al. (2005). "Physical and developmental phenotype analyses in a boy with Wolf‐Hirschhorn syndrome." Genet Couns 16(1): 31‐40. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15844776 Lopes, O., G. Barton, et al. (2005). "Wolf‐Hirschhorn syndrome‐‐two case‐study reports focusing particularly on long‐term survival." J Intellect Disabil Res 49(Pt 3): 228‐230. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15713198 Moller, R. S., C. P. Hansen, et al. (2007). "Interstitial deletion of chromosome 4p associated with mild mental retardation, epilepsy and polymicrogyria of the left temporal lobe." Clin Genet 72(6): 593‐598.

Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17941887 Opitz, J. M. (1995). "Twenty‐seven‐year follow‐up in the Wolf‐Hirschhorn syndrome." Am J Med Genet 55(4): 459‐461. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7762586 Rodriguez, L., M. Zollino, et al. (2005). "The new Wolf‐Hirschhorn syndrome critical region (WHSCR‐2): a description of a second case." Am J Med Genet A 136(2): 175‐178. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15948183

Discapacidad intelectual y retraso en el desarrollo

Antonius, T., J. Draaisma, et al. (2008). "Growth charts for Wolf‐Hirschhorn syndrome (0‐4 years of age)."

Eur J Pediatr 167(7): 807‐810. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17874131 Fisch, G. S., A. Battaglia, et al. (2008). "Cognitive‐behavioral features of children with Wolf‐Hirschhorn syndrome: preliminary report of 12 cases." Am J Med Genet C Semin Med Genet 148C(4): 252‐256.

Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18932225 Fisch, G. S., P. Grossfeld, et al. (2010). "Cognitive‐behavioral features of Wolf‐Hirschhorn syndrome and other subtelomeric microdeletions." Am J Med Genet C Semin Med Genet 154C(4): 417‐426. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20981770

Convulsiones y problemas neurológicos. Electroencefalograma.

Battaglia, A. and J. C. Carey (2005). "Seizure and EEG patterns in Wolf‐Hirschhorn (4p‐) syndrome." Brain Dev 27(5): 362‐364. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16023553 Battaglia, A., T. Filippi, et al. (2009). "Spectrum of epilepsy and electroencephalogram patterns in Wolf‐ Hirschhorn syndrome: experience with 87 patients." Dev Med Child Neurol 51(5): 373‐380. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19379291 Battaglia, D., G. Zampino, et al. (2003). "Electroclinical patterns and evolution of epilepsy in the 4p‐ syndrome." Epilepsia 44(9): 1183‐1190. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12919390 Curfs, L. M., R. Didden, et al. (1999). "Management of sleeping problems in Wolf‐Hirschhorn syndrome: a case study." Genet Couns 10(4): 345‐350. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10631921 Choi, J. H., J. H. Kim, et al. (2011). "Anesthetic experience using total intra‐venous anesthesia for a patient with Wolf‐Hirschhorn syndrome ‐A case report." Korean J Anesthesiol 60(2): 119‐123. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21390167

36

De Keersmaecker, B., M. Albert, et al. (2002). "Prenatal diagnosis of brain abnormalities in Wolf‐Hirschhorn (4p‐) syndrome." Prenat Diagn 22(5): 366‐370. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12001188 Kacinski, M., E. Kostyk, et al. (2005). "[Epilepsy in three children with Wolf‐Hirschhorn syndrome]." Przegl Lek 62(11): 1298‐1301. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16512625 Kagitani‐Shimono, K., K. Imai, et al. (2005). "Epilepsy in Wolf‐Hirschhorn syndrome (4p‐)." Epilepsia 46(1): 150‐155. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15660782 Righini, A., R. Ciosci, et al. (2007). "Brain magnetic resonance imaging in Wolf‐Hirschhorn syndrome."

Neuropediatrics 38(1): 25‐28. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17607600 Worthington, J. C., A. S. Rigby, et al. (2008). "Seizure frequency in adults with Wolf‐Hirschhorn syndrome."

Am J Med Genet A 146A(19): 2528‐2531. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18792972 Zankl, A., M. C. Addor, et al. (2001). "A characteristic EEG pattern in 4p‐syndrome: case report and review of the literature." Eur J Pediatr 160(2): 123‐127. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11271384

Problemas oftalmológicos

Dickmann, A., R. Parrilla, et al. (2009). "Ocular manifestations in Wolf‐Hirschhorn syndrome." J AAPOS 13(3): 264‐267. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19541266 Wu‐Chen, W. Y., S. P. Christiansen, et al. (2004). "Ophthalmic manifestations of Wolf‐Hirschhorn syndrome." J AAPOS 8(4): 345‐348. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15314595

Problemas renales y genitourinarios

Grisaru, S., I. J. Ramage, et al. (2000). "Vesicoureteric reflux associated with renal dysplasia in the Wolf‐ Hirschhorn syndrome." Pediatr Nephrol 14(2): 146‐148. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10684366

Deficiencias inmunes y susceptibilidad a infecciones

Hanley‐Lopez, J., L. L. Estabrooks, et al. (1998). "Antibody deficiency in Wolf‐Hirschhorn syndrome." J Pediatr 133(1): 141‐143. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9672528

Problemas de audición

Ulualp, S. O., C. G. Wright, et al. (2004). "Histopathological basis of hearing impairment in Wolf‐Hirschhorn syndrome." Laryngoscope 114(8): 1426‐1430. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15280721

Neoplasias en pacientes con WHS

Batton, B., A. Amanullah, et al. (2004). "Cutaneous T‐cell lymphoma in a 21‐year‐old male with Wolf‐ Hirschhorn syndrome." Am J Med Genet A 127A(1): 81‐85. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15103723 Sharathkumar, A., M. Kirby, et al. (2003). "Malignant hematological disorders in children with Wolf‐ Hirschhorn syndrome." Am J Med Genet A 119A(2): 194‐199. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12749063

Mecanismo molecular y genes implicados en el WHS

Gen WHSC1/MMSET/NSD2 y genes relacionados (NSD1 y NSD3)

Berdasco, M., S. Ropero, et al. (2009). "Epigenetic inactivation of the Sotos overgrowth syndrome gene histone methyltransferase NSD1 in human neuroblastoma and glioma." Proc Natl Acad Sci U S A 106(51): 21830‐21835. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20018718 Douglas, J., K. Coleman, et al. (2005). "Evaluation of NSD2 and NSD3 in overgrowth syndromes." Eur J Hum Genet 13(2): 150‐153. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15483650

37

Hajdu, I., A. Ciccia, et al. (2011). "Wolf‐Hirschhorn syndrome candidate 1 is involved in the cellular response to DNA damage." Proc Natl Acad Sci U S A 108(32): 13130‐13134. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21788515 Kang, H. B., Y. Choi, et al. (2009). "The histone methyltransferase, NSD2, enhances androgen receptor‐ mediated transcription." FEBS Lett 583(12): 1880‐1886. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19481544 Kim, J. Y., H. J. Kee, et al. (2008). "Multiple‐myeloma‐related WHSC1/MMSET isoform RE‐IIBP is a histone methyltransferase with transcriptional repression activity." Mol Cell Biol 28(6): 2023‐2034. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18172012 Kim, S. M., H. J. Kee, et al. (2006). "Characterization of a novel WHSC1‐associated SET domain protein with H3K4 and H3K27 methyltransferase activity." Biochem Biophys Res Commun 345(1): 318‐323. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16682010 Kuo, A. J., P. Cheung, et al. (2011). "NSD2 links dimethylation of histone H3 at lysine 36 to oncogenic programming." Mol Cell 44(4): 609‐620. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22099308 Lauring, J., A. M. Abukhdeir, et al. (2008). "The multiple myeloma associated MMSET gene contributes to cellular adhesion, clonogenic growth, and tumorigenicity." Blood 111(2): 856‐864. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17942756 Li, Y., P. Trojer, et al. (2009). "The target of the NSD family of histone lysine methyltransferases depends on the nature of the substrate." J Biol Chem 284(49): 34283‐34295. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19808676 Lucio‐Eterovic, A. K., M. M. Singh, et al. (2010). "Role for the nuclear receptor‐binding SET domain protein 1 (NSD1) methyltransferase in coordinating lysine 36 methylation at histone 3 with RNA polymerase II function." Proc Natl Acad Sci U S A 107(39): 16952‐16957. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20837538 Marango, J., M. Shimoyama, et al. (2008). "The MMSET protein is a histone methyltransferase with characteristics of a transcriptional corepressor." Blood 111(6): 3145‐3154. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18156491 Martinez‐Garcia, E., R. Popovic, et al. (2011). "The MMSET histone methyl transferase switches global histone methylation and alters gene expression in t(4;14) multiple myeloma cells." Blood 117(1): 211‐220.

Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20974671 Pei, H., L. Zhang, et al. (2011). "MMSET regulates histone H4K20 methylation and 53BP1 accumulation at DNA damage sites." Nature 470(7332): 124‐128. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21293379 Stec, I., T. J. Wright, et al. (1998). "WHSC1, a 90 kb SET domain‐containing gene, expressed in early development and homologous to a Drosophila dysmorphy gene maps in the Wolf‐Hirschhorn syndrome critical region and is fused to IgH in t(4;14) multiple myeloma." Hum Mol Genet 7(7): 1071‐1082. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9618163 Todoerti, K., D. Ronchetti, et al. (2005). "Transcription repression activity is associated with the type I isoform of the MMSET gene involved in t(4;14) in multiple myeloma." Br J Haematol 131(2): 214‐218.

Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16197452 Yamada‐Okabe, T., K. Imamura, et al. (2010). "Functional characterization of the zebrafish WHSC1‐related gene, a homolog of human NSD2." Biochem Biophys Res Commun 402(2): 335‐339. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20946879

Gen LETM1

Dimmer, K. S., F. Navoni, et al. (2008). "LETM1, deleted in Wolf‐Hirschhorn syndrome is required for normal mitochondrial morphology and cellular viability." Hum Mol Genet 17(2): 201‐214. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17925330 Endele, S., M. Fuhry, et al. (1999). "LETM1, a novel gene encoding a putative EF‐hand Ca(2+)‐binding protein, flanks the Wolf‐Hirschhorn syndrome (WHS) critical region and is deleted in most WHS patients." Genomics 60(2): 218‐225. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10486213 Hasegawa, A. and A. M. van der Bliek (2007). "Inverse correlation between expression of the Wolfs Hirschhorn candidate gene Letm1 and mitochondrial volume in C. elegans and in mammalian cells." Hum Mol Genet 16(17): 2061‐2071. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17606466 Nowikovsky, K., E. M. Froschauer, et al. (2004). "The LETM1/YOL027 gene family encodes a factor of the mitochondrial K+ homeostasis with a potential role in the Wolf‐Hirschhorn syndrome." J Biol Chem 279(29): 30307‐30315. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15138253 Schlickum, S., A. Moghekar, et al. (2004). "LETM1, a gene deleted in Wolf‐Hirschhorn syndrome, encodes an evolutionarily conserved mitochondrial protein." Genomics 83(2): 254‐261. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14706454

38

Gen MSX1

Nieminen, P., J. Kotilainen, et al. (2003). "MSX1 gene is deleted in Wolf‐Hirschhorn syndrome patients with oligodontia." J Dent Res 82(12): 1013‐1017. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14630905

Modelos animales del WHS

Abrams, J. M. and Y. Jiao (2009). "Keeping it simple: what mouse models of Wolf‐Hirschhorn syndrome can tell us about large chromosomal deletions." Dis Model Mech 2(7‐8): 315‐316. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19553686 Catela, C., D. Bilbao‐Cortes, et al. (2009). "Multiple congenital malformations of Wolf‐Hirschhorn syndrome are recapitulated in Fgfrl1 null mice." Dis Model Mech 2(5‐6): 283‐294. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19383940 Naf, D., L. A. Wilson, et al. (2001). "Mouse models for the Wolf‐Hirschhorn deletion syndrome." Hum Mol Genet 10(2): 91‐98. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11152656 Nimura, K., K. Ura, et al. (2009). "A histone H3 lysine 36 trimethyltransferase links Nkx2‐5 to Wolf‐ Hirschhorn syndrome." Nature 460(7252): 287‐291. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19483677 McQuibban, A. G., N. Joza, et al. (2010). "A Drosophila mutant of LETM1, a candidate gene for seizures in Wolf‐Hirschhorn syndrome." Hum Mol Genet 19(6): 987‐1000. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20026556 Simon, R. and A. D. Bergemann (2008). "Mouse models of Wolf‐Hirschhorn syndrome." Am J Med Genet C Semin Med Genet 148C(4): 275‐280. Enlace: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18932126

39