Worstelen met eindpunten bij CCL

Mark-David Levin Mark-David is internist-hematoloog in het Albert Schweitzer ziekenhuis en heeft als aandachtsgebied chronische lymfatische leukemie (CLL).

Lina van der Straten Lina is arts-onderzoeker en promovendus in het Albert Schweitzer ziekenhuis en promoveert op het gebied van CLL. Net als Mark-David is Lina betrokken bij de ontwikkeling van de nieuwe CLL-richtlijn.

In dit artikel bespreken Mark-David Levin en Lina van der Straten een aantal dilemma’s bij de behandeling van chronische lymfatische leukemie (CLL). Ze schetsen de evolutie door de jaren heen van de verschillende behandelingen en de bijbehorende eindpunten. Het levert soms lastige keuzes op: doelgerichte therapie of chemo-immunotherapie? Ze sluiten hun beschouwing met het beschrijven van de actuele stand rond de ontwikkeling van de nieuwe CLL-richtlijn, maar sluiten hun ogen niet voor de dilemma’s bij behandelkeuzes. Samen met een medisch ethicus gaan ze onderzoek doen onder hematologen en patiënten, om in kaart te brengen welke eindpunten zij het belangrijkst vinden.

Chronische lymfatische leukemie (CLL) is de meest voorkomende vorm van leukemie in de volwassen leeftijd. In Nederland wordt de diagnose bij gemiddeld 800 tot 1000 patiënten per jaar gesteld

. Kenmerkend voor CLL is een monoklonale uitgroei van rijpe B

cellen, die zich ophopen in het perifere bloed, de lymfeklieren, de milt en het beenmerg. CLL komt met name voor op oudere leeftijd en de diagnose wordt gesteld bij een mediane leeftijd van 69-72 jaar. Vaak betreft de diagnose een toevalsbevinding bij routinematig bloedonderzoek. Derhalve hebben patiënten bij de diagnose zelden klachten en is een behandeling in het beginstadium zelden geïndiceerd. Echter, naarmate de tijd vordert neemt bij een deel van de patiënten het aantal leukemiecellen toe, hetgeen leidt tot symptomen als koorts, vermoeidheid, gewichtsverlies, zwellingen van lymfeklieren, milt en lever, infecties en beenmergverdringing. Dit is dan een reden om behandeling te starten. Helaas keert de ziekte na behandeling na verloop van tijd altijd terug. Er is de afgelopen jaren veel vooruitgang geboekt op het gebied van de diagnostiek en behandeling van CLL, maar een allogene stamceltransplantatie blijft de enige curatieve behandeling. Vanwege de gevorderde leeftijd van de meeste patiënten en de

aanwezigheid van comorbiditeiten bij het gros van de CLL-patiënten, wordt de ziekte in de praktijk als een ongeneeslijke ziekte beschouwd.

Evolutie van de behandeling Tot de jaren ‘90 bestond de behandeling van CLL-patiënten uit een lage dosis van alkylerende chemotherapie zoals chloorambucil. Deze behandeling had als doel het behandelen van de symptomen van de patiënt door het terugdringen van het aantal circulerende leukemiecellen. Vervolgens veranderde de standaard-behandeling van CLL-patiënten naar purine analogen in combinatie met alkylerende chemotherapie, met name fludarabine-cyclofosfamide. Dit zorgde voor een groter percentage aan complete responses en een langere remissie bij behandelde CLLpatiënten (2-4).

De grootste therapeutische doorbraak bij CLL was echter de introductie van chemoimmunotherapie in 2010. Rituximab, een monoklonaal antilichaam gericht tegen het CD20-antigeen dat zich bevindt op het oppervlak van de CLL-cellen, werd gecombineerd met chemotherapie. De Duitse CLL8-studie was de eerste studie die een verschil in progressievrije overleving (PFS) en de totale overleving (OS) beschreef bij CLL-patiënten die behandeld werden met fludarabine-cyclofosfamide-rituximab (FCR; chemoimmunotherapie) versus fludarabine-cyclofosfamide (de destijdse standaardbehandeling) (5) . Het bijzondere aan deze Duitse studie was, dat dit de allereerste studie was in de geschiedenis van CLL die een verbetering in de OS beschreef. Derhalve werd FCR de nieuwe standaardbehandeling voor niet eerder behandelde CLLpatiënten.

Naast de behandeling evolueerde ook de diagnostiek in de eenentwintigste eeuw. Het gebruik van interfase cytogenetica middels fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) en Sanger sequencing of next-generation sequencing (NGS) werd gemakkelijker en ook meer gebruikt voor de detectie van afwijkingen in het TP53- gen. Al langere tijd was bekend dat patiënten met afwijkingen in het TP53-gen een ongunstige prognose hebben en doorgaans slecht reageren op chemo(immuno)therapie. In dit artikel worden met deze afwijkingen zowel TP53-mutaties, als een verlies van de korte arm van chromosoom 17 bedoeld. Helaas was voor deze patiëntenpopulatie langere tijd geen ander alternatief beschikbaar.

Dit veranderde omstreeks 2014 toen ibrutinib werd geïntroduceerd. Ibrutinib is een doelgericht geneesmiddel dat irreversibel bindt aan het Bruton’s tyrosine kinase eiwit en zorgt voor een blokkade van de B-cel signalering. Ibrutinib bleek effectief te zijn bij patiënten met TP53-afwijkingen in zowel de eerstelijns als tweedelijns setting (6) . Derhalve werd het geneesmiddel al snel geregistreerd voor deze indicatie in Nederland. In de RESONATE-2 studie waarin ibrutinib monotherapie vergeleken werd met chloorambucil monotherapie bij oudere CLL-patiënten, bleek ibrutinib superieur te zijn wat betreft PFS en OS (7) . Maar omdat de behandeling met ibrutinib gecontinueerd moet worden tot progressie en de gemiddelde kosten in de eerste lijn € 69.839 per jaar zijn, heeft het geneesmiddel voor deze indicatie langere tijd in de sluis gezeten in Nederland.

Ondertussen werd omstreeks 2016 venetoclax op de markt gebracht, een nieuw doelgericht geneesmiddel gericht tegen het anti-apoptotisch eiwit BCL2 (8) . Ook dit geneesmiddel werd als monotherapie snel geregistreerd voor CLL-patiënten met TP53- afwijkingen. Later bleek dat de combinatie van venetoclax met rituximab of obinutuzumab (een tweede generatie CD20 monoklonaal antilichaam) synergistisch werkt en deze combinatie niet continu gegeven hoeft te worden, maar gestopt kan worden na 12 cycli (9,10) .

Als laatste werd in 2019 acalabrutinib geïntroduceerd. Dit doelgerichte geneesmiddel werkt net zoals ibrutinib op het Bruton’s tyrosine kinase eiwit (11) . Het bijwerkingsprofiel van ibrutinib bestaat met name uit bloedingen en cardiale toxiciteit, zoals atrium fibrilleren en in zeldzame gevallen plotse hartdood (1%). Daarnaast bleek dat het aantal graad I-II-bijwerkingen van ibrutinib groter te zijn buiten klinische studies, waardoor het aantal patiënten dat de therapie stopt hoger was dan verwacht (12,13) . Derhalve werd acalabrutinib ontwikkelt, wat een gunstiger bijwerkingsprofiel heeft. Inmiddels is in een aantal studies een vergelijking gemaakt tussen doelgerichte therapie en chemo-immunotherapie. Hierbij is ook een onderscheid gemaakt tussen patiënten met gemuteerde en ongemuteerde IGHV-genen, waarvan de laatstgenoemde een slechtere prognostische groep vormt. Continue behandeling met ibrutinib werd superieur bevonden ten opzichte van PFS bij CLLpatiënten met ongemuteerde IGHV-genen, ten opzichte van FCR, bendamustine-rituximab en chloorambucil-obinutuzumab (allen chemoimmunotherapie) (10, 14-17) . Ook werd continue therapie met acalabrutinib en de combinatie venetoclax-obinutuzumab superieur bevonden wat betreft PFS ten opzichte van chloorambucilobinutuzumab bij CLL-patiënten in iedere risicogroep (14, 16) . Wel is er momenteel in Nederland veel discussie of deze doelgerichte middelen toegepast moeten gaan worden voor IGHV ongemuteerde CLL-patiënten. Dit geldt ook voor de rol van chemo-immunotherapie in de eerstelijns behandeling.

Evolutie van eindpunten Van oudsher werd met name gekeken naar een verbetering van de therapierespons. Dus bijvoorbeeld een daling van het aantal circulerende B-cellen, een afname van de gezwollen lymfeklieren of een verbetering in de symptomen van de patiënt. Nadat de eerste studie een overlevingswinst liet zien, werd een verschil in OS het eindpunt van interesse. Maar om in studies een verschil in OS aan te tonen is vaak een lange follow-up periode nodig. Daarom werd al snel meer aandacht besteed aan de PFS. Een verschil in de PFS werd langere tijd beschouwd als een surrogaat van de OS. De gedachte heerste dat een verschil in PFS zich uiteindelijk altijd zou transleren naar een verschil in de OS. Na de introductie van de doelgerichte geneesmiddelen, nam het gebruik van minimale residuale ziekte (MRD) een vlucht in de diagnostiek. Aangezien CLL-cellen allemaal dezelfde B-cel receptor gebruiken, kan deze gebruikt worden voor de detectie van leukemiecellen. Met behulp van flowcytometrie, qPCR of NGS kan deze sequentie gebruikt worden om restziekte na de behandeling op te sporen. De gevoeligheid van deze technieken ligt bij

CLL rond de MRD 10-4 (één leukemiecel op 10.000 gezonde cellen) tot soms MRD 10-5 (1:100.000). Het gebruik van MRD in klinisch studies is enorm toegenomen in de afgelopen jaren en wordt momenteel ook gezien als een surrogaat eindpunt voor de PFS.

Huidige dilemma’s In de huidige klinische studies waarin chemo-immunotherapie vergeleken wordt met doelgerichte therapie, ligt de focus op PFS en MRD. Het is echter gebleken dat een voordeel in PFS of MRD niet betekent dat deze patiënten ook een verbeterde overleving hebben of een betere kwaliteit van leven. Sterker nog, slechts één van de vijf studies die chemo-immunotherapie vergeleken heeft met doelgerichte therapie heeft een verschil in overleving kunnen aantonen (14-18) . In deze studie werd FCR vergeleken met ibrutinib in combinatie met rituximab (15) . Het overlevingsverschil dat in deze studie werd aangetoond was echter gebaseerd op een klein aantal, namelijk tien overleden patiënten in de FCR-arm en vier in de R-ibrutinib arm. Daarnaast was er geen mogelijkheid van crossover van de FCR- arm naar de ibrutinib-arm. Als gevolg hiervan hebben patiënten die aan progressie van CLL overleden zijn in de FCR-arm, geen adequate rescue-behandeling ontvangen. Alle overige studies hebben geen verschil in overleving kunnen aantonen ondanks een groot voordeel in MRD en PFS voor de doelgerichte middelen. Een andere vraag is, wat de klinische relevantie is van de PFS. In klinische studies wordt in tegenstelling tot de dagelijkse kliniek, routinematig gebruik gemaakt van CT-scans. Indien er op deze scans bijvoorbeeld een toename van lymfekliermassa gezien wordt, is er sprake van een progressieve ziekte en heeft de patiënt dus een event wat betreft PFS. Dit is echter niet altijd klinisch relevant, omdat een patiënt hier mogelijk helemaal geen last van had en dit nooit aan het licht was gekomen zonder het routinematig maken van CT-scans. Dit is bevestigt in klinische studies, waarbij gekeken werd naar de tijd tot de volgende CLL-behandeling in plaats van de PFS. Uit de studies bleek, dat het verschil tussen chemo-immunotherapie en doelgerichte therapie veel kleiner wordt (19) .

De nieuwe CLL-richtlijn Momenteel is de Nederlandse CLL-werkgroep bezig met het ontwikkelen en het publiceren van de nieuwe CLL-richtlijn. Ondanks dat er veel literatuur beschikbaar is over een PFS en MRD voordeel van doelgerichte therapie tegenover chemo-immunotherapie, blijft binnen de nieuwe CLL-richtlijn chemo-immunotherapie belangrijk voor CLL-patiënten zonder TP53 afwijkingen. De reden hiervoor is dat er frequent geen overlevingswinst is, data over kwaliteit van leven ontbreken en dat een verschil in PFS niet altijd klinisch relevant is. De CLL-werkgroep heeft daarom alle beschikbare geneesmiddelen beoordeeld op basis van therapieduur, therapie-intensiteit, toxiciteit, kwaliteit van leven en effectiviteit (in deze volgorde). Daarnaast zijn Mark-David en Lina in gesprek geweest met een medisch ethicus over dit dilemma en zijn ze van plan om spoedig een enquête uit te zetten onder hematologen en patiënten, om zo in kaart te brengen welke eindpunten zij het belangrijkst vinden.

1. van der Straten L, Levin M-D, Visser O, Posthuma EFM, Doorduijn JK, Kater AP, et al. Survival continues to increase in chronic lymphocytic leukaemia: a population-based analysis among 20 468 patients diagnosed in the Netherlands between 1989 and 2016. British Journal of Haematology. 2020 Jan;189(3):574-7.

2. Catovsky D, Richards S, Matutes E, Oscier D, Dyer M, Bezares R, et al. Assessment of fludarabine plus cyclophosphamide for patients with chronic lymphocytic leukaemia (the LRF CLL4 Trial): a randomised controlled trial. The Lancet. 2007;370(9583):230-9.

3. Flinn IW, Neuberg DS, Grever MR, Dewald GW, Bennett JM, Paietta EM, et al. Phase III Trial of Fludarabine Plus Cyclophosphamide Compared With Fludarabine for Patients With Previously Untreated Chronic Lymphocytic Leukemia: US Intergroup Trial E2997. Journal of Clinical Oncology. 2007;25(7):793-8.

4. Eichhorst BF, Busch R, Hopfinger G, Pasold R, Hensel M, Steinbrecher C, et al. Fludarabine plus cyclophosphamide versus fludarabine alone in first-line therapy of younger patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2006;107(3):885-91.

5. Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, Fink A, Busch R, Mayer J, et al. Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, openlabel, phase 3 trial. The Lancet. 2010;376(9747):1164-74.

6. Farooqui MZ, Valdez J, Martyr S, Aue G, Saba N, Niemann CU, et al. Ibrutinib for previously untreated and relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia with TP53 aberrations: a phase 2, single-arm trial. The lancet oncology. 2015;16(2):169-76.

7. Burger JA, Tedeschi A, Barr PM, Robak T, Owen C, Ghia P, et al. Ibrutinib as Initial Therapy for Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia. New England Journal of Medicine. 2015;373(25):2425-37.

8. Stilgenbauer S, Eichhorst B, Schetelig J, Coutre S, Seymour JF, Munir T, et al. Venetoclax in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia with 17p deletion: a multicentre, open-label, phase 2 study. The Lancet Oncology. 2016;17(6):768-78.

9. Seymour JF, Kipps TJ, Eichhorst B, Hillmen P, D’Rozario J, Assouline S, et al. Venetoclax–rituximab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. New England Journal of Medicine. 2018;378(12):1107-20.

10. Fischer K, Al-Sawaf O, Bahlo J, Fink A-M, Tandon M, Dixon M, et al. Venetoclax and obinutuzumab in patients with CLL and coexisting conditions. New England Journal of Medicine. 2019;380(23):2225- 36.

11. Sharman JP, Banerji V, Fogliatto LM, Herishanu Y, Munir T, Walewska R, et al. ELEVATE TN: Phase 3 Study of Acalabrutinib Combined with Obinutuzumab (O) or Alone Vs O Plus Chlorambucil (Clb) in Patients (Pts) with Treatment-Naive Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL). Blood. 2019;134(Supplement_1):31-.

12. van der Straten L, Levin MD, Visser O, NMA B, Cornelissen JJ, Doorduijn JK, et al. The effectiveness of ibrutinib in chronic lymphocytic leukaemia: a nationwide, population-based study in the Netherlands. British Journal of Haematology. 2020;188:e80-e112.

13. Mato AR, Nabhan C, Thompson MC, Lamanna N, Brander DM, Hill B, et al. Toxicities and outcomes of 616 ibrutinib-treated patients in the United States: a real-world analysis. Haematologica. 2018;103(5):874-9.

14. Sharman JP, Egyed M, Jurczak W, Skarbnik A, Pagel JM, Flinn IW, et al. Acalabrutinib with or without obinutuzumab versus chlorambucil and obinutuzmab for treatment-naive chronic lymphocytic leukaemia (ELEVATE TN): a randomised, controlled, phase 3 trial. The Lancet. 2020;395(10232):1278-91.

15. Shanafelt TD, Wang XV, Kay NE, Hanson CA, O’Brien S, Barrientos J, et al. Ibrutinib–Rituximab or Chemoimmunotherapy for Chronic Lymphocytic Leukemia. New England Journal of Medicine. 2019;381(5):432-43.

16. Woyach JA, Ruppert AS, Heerema NA, Zhao W, Booth AM, Ding W, et al. Ibrutinib Regimens versus Chemoimmunotherapy in Older Patients with Untreated CLL. New England Journal of Medicine. 2018;379(26):2517-28.

17. Moreno C, Greil R, Demirkan F, Tedeschi A, Anz B, Larratt L, et al. Ibrutinib plus obinutuzumab versus chlorambucil plus obinutuzumab in first-line treatment of chronic lymphocytic leukaemia (iLLUMI- NATE): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. The Lancet Oncology. 2019;20(1):43-56.

18. Kater AP, Seymour JF, Hillmen P, Eichhorst B, Langerak AW, Owen C, et al. Fixed duration of venetoclax-rituximab in relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia eradicates minimal residual disease and prolongs survival: post-treatment follow-up of the MURANO phase III study. Journal of Clinical Oncology. 2019;34(4):269-77.

19. Al-Sawaf O, Zhang C, Tandon M, Sinha A, Fink AM, Robrecht S, et al. Venetoclax plus obinutuzumab versus chlorambucil plus obinutuzumab for previously untreated chronic lymphocytic leukaemia (CLL14): follow-up results from a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020;21(9):1188-200.