La enfermedad sibilante en el lactante y el nino pequeno

HOSPITAL DE NIÑOS RICARDO GUTIERREZ Buenos Aires - Argentina

CENTRO RESPIRATORIO Dr. Alberto R. Alvarez www.respiratoriohnrg.com.ar

LA ENFERMEDAD SIBILANTE EN EL LACTANTE Y EL NIÑO PEQUEÑO Alejandro M. Teper

La prevalencia de la obstrucción bronquial del lactante y el niño pequeño es del 50% por debajo de los 3 años de edad. La misma disminuye a cifras del 30% en niños de 5 años. Esta patología representa el 25% de las admisiones hospitalarias, alcanzando cifras de hasta el 50% en períodos invernales.

Las causas más frecuentes son: bronquiolitis, asma, fibrosis quística, displasia broncopulmonar y bronquiolitis obiterante. Otras causas menos frecuentes que también deben ser consideradas son: reflujo gastro-esofágico, fístula traqueo-esofágica, anillos vasculares, traqueo/broncomalacia, cardiopatías congénitas con hiperflujo pulmonar, compresiones extrínsecas de la pared bronquial secundarias a tumores, adenomegalias y quistes broncogénicos (Tabla 1).

Tabla N°1: Causas de Sibilancias en el Lactante y el Niño Pequeño •

Sibilancias post-Bronquiolitis

•

Asma

•

Fibrosis Quística

•

Displasia broncopulmonar

•

Bronquiolitis obliterante

•

Compresiones extrínsecas – Anillos vasculares – Adenomegalias – Quiste broncogénico

•

Aspiración – Reflujo gastroesofágico – Cuerpo extraño – Fístula traqueoesofágica

•

Cardiopatías con hiperflujo pulmonar

Módulo Nro. 3: LA ENFERMEDAD SIBILANTE EN EL LACTANTE Y EL NIÑO PEQUEÑO Alejandro M. Teper

1

CENTRO RESPIRATORIO

HOSPITAL DE NIÑOS RICARDO GUTIERREZ Buenos Aires - Argentina

Dr. Alberto R. Alvarez www.respiratoriohnrg.com.ar

La obstrucción bronquial del lactante y el niño pequeño siempre ha sido motivo de controversias, dado que no se contaba con métodos objetivos para su evaluación. La misma se basaba en hallazgos clínicos y anátomo-patológicos. A partir de la década del 80´, merced al desarrollo de diversas técnicas para medir la función pulmonar en niños pequeños, se describen los diferentes mecanismos fisiopatológicos que participan en cada una de las entidades. Sin embargo, persisten aún hoy en día controversias acerca de la relación de bronquiolitis y asma. Este punto se desarrollará en extenso en el presente artículo.

La cohorte de Tucson, Arizona, iniciada por Taussig en 1982 y luego seguida por Martínez hasta la actualidad, brindó la información más esclarecedora acerca de este problema. En la publicación de 1995 (New England Journal of Medicine) se describe la evolución de 826 niños durante los primeros seis años de edad (Figura 1), de allí surge que el 50% de los niños pequeños presenta 1 o más episodios de sibilancias durante los primeros años de vida.

Figura N° 1: Asma y Sibilancias en los primeros 6 aňos de edad

51%

49%

Niños de 6 años n = 826

No tuvieron sibilancias nunca CONTROLES

Tuvieron sibilancias una o más veces

20%

Sibilancias dentro de los primeros 3 años solamente S.TRANSITORIAS

15%

Sibilancias entre los 3 y los 6 años solamente S.TARDIAS

14%

Sibilancias antes y después de los 3 años S. PERMANENTES

Con antec. de sibilancias

Módulo Nro. 3: LA ENFERMEDAD SIBILANTE EN EL LACTANTE Y EL NIÑO PEQUEÑO Alejandro M. Teper

2

CENTRO RESPIRATORIO

HOSPITAL DE NIÑOS RICARDO GUTIERREZ Buenos Aires - Argentina

Dr. Alberto R. Alvarez www.respiratoriohnrg.com.ar

El comportamiento de los distintos subgrupos es diferente y puede uno concluir que existen distintos fenotipos (Figura 2).

Figura N° 2: Fenotipos de Presentación en Niños Preescolares

Sibilantes Post Virales

Sibilantes Asmáticos

Prevalencia de Sibilancias

Sibilantes Transitorios

0

3

6

Edad (años)

El grupo con sibilancias persistentes (14%) comenzó con síntomas en etapas tempranas de la vida y continuó con esta sintomatología a los 6 años o más (Sibilantes con Asma). Este grupo evidenció factores de riesgo para asma, caracterizado por presentar mayores índices de eczema y rinitis alérgica, mayores antecedentes de asma materna, mayor presencia de tabaquismo pasivo y un aumento de los niveles de IgE sérica a los nueve meses. A partir de estos hallazgos y a través de los estudios realizados por Young en Perth, Australia, consideramos que un niño pequeño puede ser caracterizado con asma bronquial cuando presenta: Módulo Nro. 3: LA ENFERMEDAD SIBILANTE EN EL LACTANTE Y EL NIÑO PEQUEÑO Alejandro M. Teper

3

CENTRO RESPIRATORIO

HOSPITAL DE NIÑOS RICARDO GUTIERREZ Buenos Aires - Argentina

Dr. Alberto R. Alvarez www.respiratoriohnrg.com.ar

1) 3 o más episodios de obstrucción bronquial reversible.

2) Marcadores de atopía (eczema atópico, patología recurrente de la vía aérea superior, IgE elevada) 3) Antecedentes de asma, atopía y/o tabaquismo pasivo en familiares de primer orden.

A partir de los datos de la cohorte de Tucson, José Castro Rodríguez publicó un Score clínico (API) para estimar el diagnóstico de asma en niños pequeños (Figura 3).

Figura N° 3: Riesgo de Asma en Niños Preescolares con Sibilancias Recurrentes: Un Índice Clínico Sibilancias tempranas FRECUENTES, MAS al menos uno de los criterios mayores o dos de los criterios menores.

Criterios Mayores 1. Diagnóstico (MED) de asma en padres 2. Diagnóstico de eczema

Criterios Menores 1. Diagnóstico de rinitis alérgica 2. Sibilancias fuera de resfríos virales 3. Eosinofilia (> 4%)

Por lo tanto, si un niño pequeño presenta 3 o más episodios de sibilancias con al menos 1 criterio mayor o 2 criterios menores, tiene 70% de posibilidades de continuar con esta sintomatología al crecer, es decir presentar asma bronquial.

Como se puede determinar, dicho índice no puede ser considerado un gold estándar desde el punto de vista diagnóstico, simplemente una aproximación. Los niveles elevados de óxido nítrico exhalado (FENO) es considerado como un Módulo Nro. 3: LA ENFERMEDAD SIBILANTE EN EL LACTANTE Y EL NIÑO PEQUEÑO Alejandro M. Teper

4

HOSPITAL DE NIÑOS RICARDO GUTIERREZ

CENTRO RESPIRATORIO

Buenos Aires - Argentina

Dr. Alberto R. Alvarez www.respiratoriohnrg.com.ar

marcador de alta sensibilidad de inflamación eosinofílica, a su vez sus niveles disminuyen cuando el paciente se encuentra bajo tratamiento con medicación controladora de la inflamación (corticoides inhalados y/o montelukast). El estudio de Avital, utilizando la medición de FENo en niños pequeños, pudo diferenciar niños con asma de niños con tos y niños sanos. Recientemente hemos publicado un estudio cuyo objetivo fue determinar la asociación entre el API y los valores de FENO en niños menores de 3 años con sibilancias recurrentes. Se observó un FENO elevado (>8 ppb) en el 74% de los niños con API (+) y en el 26% de los niños con API (-) (p <0,01). En el presente estudio se encontró una asociación entre los niveles elevados de óxido nítrico exhalado y un índice predictor de asma positivo en niños menores de 3 años con sibilancias recurrentes.

Los virus respiratorios, en particular el virus sincitial respiratorio (VSR) y el Rinovirus (RV), juegan un determinado papel en la patogenia del asma y de las sibilancias recurrentes no asociadas con asma. Si bien está claramente demostrada su participación en las exacerbaciones de asma, también han sido considerados como probables inductores de asma. Los estudios más recientes establecieron que los niños con asma pueden ser considerados como “inmunodeficientes relativos” debido que presentan un déficit de interferón λ. Esta condición los condiciona a presentar una mayor susceptibilidad a infecciones virales en particular el RV. Lemanske y cols. en su estudio COAST determinó que aquellos niños que presentan sibilancias a temprana edad por RV, alrededor de un 60 % continúan presentando sintomatología obstructiva recurrente a la edad de 3 y 6 años. Luego de diferentes investigaciones concluyeron que la infección temprana con RV constituye un marcador temprano de asma y no un inductor de esta condición, de todos modos, aún son puntos controversiales. A diferencia del RV, la infección temprana por

VSR se encuentra asociada con una

hiperreactividad bronquial transitoria, entidad diferente al asma.

El 36% restante de los niños sibilantes (Cohorte de Tucson) evidenció un comportamiento diferente. Ellos no presentan factores de riesgo para asma, por lo Módulo Nro. 3: LA ENFERMEDAD SIBILANTE EN EL LACTANTE Y EL NIÑO PEQUEÑO Alejandro M. Teper

5

HOSPITAL DE NIÑOS RICARDO GUTIERREZ Buenos Aires - Argentina

CENTRO RESPIRATORIO Dr. Alberto R. Alvarez www.respiratoriohnrg.com.ar

tanto, no evolucionarán hacia esta entidad. De los estudios publicados de Tucson y Perth surge un subgrupo de pacientes que manifiestan sibilancias a temprana edad durante el curso de una infección viral (Sibilantes Transitorios). Estas manifestaciones pueden persistir durante el primer y segundo año de vida. Los estudios funcionales respiratorios demuestran que estos niños presentan una vía aérea anatómicamente más estrecha, posiblemente condicionada por el antecedente de tabaquismo de la madre durante el embarazo. El otro subgrupo, son aquellos niños que presentan episodios recurrentes de sibilancias a partir de un cuadro de bronquiolitis (Sibilantes con HRB postviral). Diversos estudios retrospectivos (Bont 2000, Stein 1999) y prospectivos (Bont 2004) demostraron estas observaciones y fueron corroboradas por un estudio llevado a cabo en forma conjunta en el Hospital de Niños R Gutiérrez de Buenos Aires y el Hospital R Carrillo de San Martín de los Andes (Colom y Paba 2006). Piedemonti evidenció hace unos años que los niños con infección severa por el virus sincitial respiratorio presentan una sobreexpresión de los factores neurotróficos y sus receptores en las vías aéreas inferiores y ello puede contribuir a la inflamación y a la hiperreactividad bronquial. La distribución porcentual de niños Sibilantes Transitorios y Sibilantes con HRB postviral no queda clara. En un estudio clínico llevado a cabo en el Centro Respiratorio del Hospital de Niños, evaluamos 40 niños con antecedentes de obstrucción bronquial recurrente con una edad media de 1 año. La edad media que evidenciaron el primer episodio fue de 6 meses y presentaron en promedio 4 episodios previos de sibilancias. El 75% de los mismos no presentaban factores de riesgo para asma (antecedentes familiares de asma y atopía y tabaquismo pasivo). Los pacientes fueron evaluados funcionalmente y de acuerdo a la misma eran clasificados en 3 grupos. Pacientes con obstrucción bronquial moderada, con obstrucción bronquial leve y niños con función pulmonar normal. Aquellos niños con algún grado de obstrucción al flujo aéreo y aquellos con respuesta significativa a los ß2 adrenérgicos, recibieron una combinación de dipropionato de beclometasona (200 mcg/día) y salbutamol (400 mcg/día) en Módulo Nro. 3: LA ENFERMEDAD SIBILANTE EN EL LACTANTE Y EL NIÑO PEQUEÑO Alejandro M. Teper

6

HOSPITAL DE NIÑOS RICARDO GUTIERREZ Buenos Aires - Argentina

CENTRO RESPIRATORIO Dr. Alberto R. Alvarez www.respiratoriohnrg.com.ar

forma de aerosol presurizado de dosis medida y a través de un espaciador con máscara con doble válvula (Aerochamber). Cada 3 meses los pacientes fueron evaluados funcionalmente y al normalizar la función pulmonar se interrumpió el tratamiento. El 90% de los pacientes aumentó significativamente la función pulmonar, 3 niños no evidenciaron cambios de la misma a lo largo de 1 año de tratamiento. A partir de estos hallazgos nos permitió concluir que la gran mayoría de los niños pequeños con antecedentes de obstrucción bronquial recurrente presentaba un mecanismo de hiperreactividad bronquial. Si tenemos en cuenta los antecedentes, estos pacientes no debieran ser considerados asmáticos. La hipótesis planteada es que exista un mecanismo de hiperreactividad bronquial adquirida secundaria a una infección viral. A diferencia de la hiperreactividad bronquial secundaria a una inflamación eosinofílica, como es frecuente de encontrar en el asma, la hiperreactividad bronquial adquirida tendría una evolución transitoria, y los episodios obstructivos serían gatillados por sucesivas infecciones virales. Esta condición puede ser atribuida a aquellos niños pequeños que experimentan sibilancias en los primeros años de la vida solo frente a infecciones virales. Estudios que han utilizado métodos de lavado broncoalveolar en niños pequeños con antecedentes de sibilancias recurrentes, determinaron que los pacientes con antecedentes personales y/o familiares de asma y atopía evidencian un aumento significativo de eosinófilos en las vías aéreas. Por el contrario, los niños con sibilancias postvirales presentan un mayor número de neutrófilos, diferenciando, por lo tanto, 2 tipos de inflamación.

Un panel de expertos de la European Respiratory Society se reunió en el 2008, clasificando a los niños pequeños con sibilancias recurrentes en episódicos y frecuentes y según su duración en transitorios, persistentes y tardíos (Figuras 4 y 5).

Módulo Nro. 3: LA ENFERMEDAD SIBILANTE EN EL LACTANTE Y EL NIÑO PEQUEÑO Alejandro M. Teper

7

HOSPITAL DE NIÑOS RICARDO GUTIERREZ Buenos Aires - Argentina

CENTRO RESPIRATORIO Dr. Alberto R. Alvarez www.respiratoriohnrg.com.ar

Figura N° 4: Sibilancias Recurrentes en Preescolares: Definiciones de la ERS Task Force

Frecuencia Sibilancias Episódicas Sibilancias Frecuentes

Definición • Ocasionales • 2dario a cuadros virales • Sin síntomas entre episodios • Recurrentes • Con síntomas entre episodios

Figura N 5: Sibilancias Recurrentes en Preescolares: Definiciones de la ERS Task Force

Definición Transitorios Persistentes Tardíos

• Con síntomas antes de los 3 años • Sin síntomas después de los 6 años • Con síntomas antes de los 3 años • Con síntomas después de los 6 años • Con síntomas después de los 3 años

Independientemente de la duración, pueden ser Episódicas o Frecuentes

Módulo Nro. 3: LA ENFERMEDAD SIBILANTE EN EL LACTANTE Y EL NIÑO PEQUEÑO Alejandro M. Teper

8

CENTRO RESPIRATORIO

HOSPITAL DE NIÑOS RICARDO GUTIERREZ Buenos Aires - Argentina

Dr. Alberto R. Alvarez www.respiratoriohnrg.com.ar

Además de las causas patológicas que predisponen al niño pequeño a padecer sibilancias, debe tenerse en cuenta factores fisiológicos que lo hacen más vulnerable a la obstrucción bronquial (Figura 6).

Figura N° 6: Factores predisponentes de obstrucción bronquial en lactantes y niños pequeños • Mayor tendencia al colapso de vías aéreas por volumen de cierre dentro del rango del volumen corriente • Cartílago bronquial menos rígido • Vías aéreas de menor calibre relativo • Menor relación elastina/colágeno en el intersticio pulmonar (menor compliance) • Mayor proporción de glándulas mucosas en el epitelio y la submucosa, con mayor tendencia a la producción de secreciones • Mayor prevalencia de HRB inespecífica • Menor circulación colateral • Inserción del diafragma en un ángulo desventajoso

Diagnóstico La patología obstructiva del niño pequeño es frecuente, por lo tanto, es necesario realizar un adecuado interrogatorio para evitar solicitar estudios innecesarios. Se deberá considerar la presencia de antecedentes familiares de asma o atopía en parientes de primer orden, antecedentes de rinitis recurrente y/o eczema en el niño, tabaquismo durante el embarazo y/o tabaquismo pasivo. Como discutimos previamente el API puede ser un instrumento orientador para el diagnóstico de asma en el niño pequeño, pero carece de una adecuada sensibilidad. La disponibilidad de poder realizar una determinación de FENO es reducida, pero en caso de poder acceder a la misma, puede diferenciar niños sibilantes con inflamación eosinofílica. El antecedente de una Módulo Nro. 3: LA ENFERMEDAD SIBILANTE EN EL LACTANTE Y EL NIÑO PEQUEÑO Alejandro M. Teper

9

HOSPITAL DE NIÑOS RICARDO GUTIERREZ Buenos Aires - Argentina

CENTRO RESPIRATORIO Dr. Alberto R. Alvarez www.respiratoriohnrg.com.ar

bronquiolitis secundaria a RV permite predecir que el niño presenta factores de riesgo para el desarrollo de asma.

Son escasos los exámenes complementarios que uno debe solicitar y siempre uno debe pedirlos según un pensamiento racional. En la Tabla 3 se enumeran los mismos.

Tabla N° 3: Exámenes complementarios • Rx Tórax • Test del Sudor • Esófagograma y SGD • Examen CV

Tratamiento Es muy frecuente observar que los niños pequeños con sibilancias recurrentes se encuentren sobremedicados, siendo en la gran mayoría una sintomatología autolimitada y de buen pronóstico. Desde un punto de vista didáctico discutiremos las diferentes estrategias según el fenotipo del niño.

Sibilantes con hiperreactividad bronquial postviral Constituyen el grupo de pacientes que luego de una infección viral, en general secundaria a VSR, evidencian episodios obstructivos recurrentes frente a nuevas Módulo Nro. 3: LA ENFERMEDAD SIBILANTE EN EL LACTANTE Y EL NIÑO PEQUEÑO Alejandro M. Teper

10

CENTRO RESPIRATORIO

HOSPITAL DE NIÑOS RICARDO GUTIERREZ Buenos Aires - Argentina

Dr. Alberto R. Alvarez www.respiratoriohnrg.com.ar

infecciones virales. En general la sintomatología persistirá hasta los 6 años y no hay evidencia que durante la evolución deterioren su función pulmonar. La decisión de comenzar una terapéutica será para mejorar la calidad de vida en situaciones como episodios

muy

frecuentes,

antecedentes

de

hospitalizaciones,

condiciones

de

hacinamiento.

Una revisión Cochrane del año 2000 concluyó que el uso intermitente de dosis altas (1.6 - 2.25 mg/día) de corticoides inhalados (CI), administrados al comienzo de los síntomas reducen la intensidad de los mismos y las exacerbaciones. Por el contrario, la administración intermitente de dosis bajas de CI no mostró diferencias con el placebo (Bisgaard 1998). Si bien los CI son ampliamente utilizados como terapia de mantenimiento en niños con sibilancias postvirales, la evidencia es muy escasa. Hace unos años realizamos en el Centro Respiratorio un estudio doble ciego, randomizado donde se comparó la efectividad de la fluticasona (125 mcg, 2 veces por día) vs. placebo en niños con 2 o más episodios de sibilancias constatadas por un médico, luego de una bronquiolitis por VSR. La duración del estudio fue de 6 meses y durante el mismo los padres registraron en una cartilla de síntomas, la presencia de sibilancias, uso de broncodilatadores, necesidad de uso de corticoides orales, visitas a salas de urgencias.

Los pacientes alocados a recibir fluticasona presentaron significativamente menos días con síntomas respiratorios, menor necesidad de uso de β2 agonistas, menos exacerbaciones, menos cursos de corticoides sistémicos y menor numero de visitas a guardia, comparado con aquellos que recibieron placebo.

Las evidencias respecto a la efectividad del Montelukast en niños con sibilancias postvirales son controvertidas. Inicialmente Bisgaard demostró en un estudio doble ciego un aumento de días y noches libres de síntomas en pacientes que recibieron montelukast luego de un episodio de bronquiolitis. Al replicar este diseño experimental en un mayor número de pacientes, los resultados no evidenciaron diferencias significativas. Solo aquellos niños con antecedentes de un mayor número de episodios respiratorios mostraron diferencias a favor del montelukast.

Módulo Nro. 3: LA ENFERMEDAD SIBILANTE EN EL LACTANTE Y EL NIÑO PEQUEÑO Alejandro M. Teper

11

CENTRO RESPIRATORIO

HOSPITAL DE NIÑOS RICARDO GUTIERREZ Buenos Aires - Argentina

Dr. Alberto R. Alvarez www.respiratoriohnrg.com.ar

Sibilantes con factores de riesgo para asma Estos niños comienzan a presentar síntomas respiratorios en forma temprana y persisten con esta sintomatología al superar los 6 años. Los cuadros agudos pueden o no coexistir con una infección viral. Al ser las infecciones virales muy frecuentes en menores de 3 años es muy difícil diferenciar estos niños de aquellos con hiperreactividad postviral.

Estos últimos no presentan los factores de riesgo para el desarrollo de asma.

Los estudios prospectivos de la cohorte de Tucson mostraron que los niños con sibilancias persistentes deterioraron la función pulmonar con el crecimiento. Por esta razón no existen dudas que estos pacientes que presentan sibilancias recurrentes con factores de riesgo para asma deben ser tratados con medicación controladora y el manejo no solo debe contemplar el tratamiento de los síntomas.

Diversos estudios demostraron la efectividad y seguridad del montelukast en niños pequeños con asma. El estudio Previa mostró que niños de 2 a 5 años que utilizaron montelukast durante 2 años redujeron el número de exacerbaciones en un 32%. Además, requirieron menor número de cursos de corticoides sistémicos e inhalados. Straub y cols. también evidenció que niños tratados con montelukast, además de disminuir los síntomas, aumentaron la función pulmonar y disminuyeron los niveles de óxido nítrico exhalado, indicador que disminuyó la inflamación de la vía aérea. Un estudio australiano mostró que el montelukast puede ser utilizado en forma intermitente, es decir que, administrado con el comienzo de los síntomas, disminuye las visitas médicas, los episodios de sibilancias y el score de síntomas, a diferencia de aquellos que recibieron placebo.

Los CI también son medicamentos que han demostrado su efectividad y seguridad en el tratamiento de niños pequeños con asma. Bisgaard y cols. demostró que la budesonida y la fluticasona son efectivos en este grupo de pacientes. Nuestro estudio publicado en 2004 no mostró diferencias entre aquellos que utilizaron una dosis baja (100 mcg) y una dosis alta (250 mcg) de fluticasona durante 6 meses, por lo tanto, la recomendación es que se debe utilizar la mínima dosis útil para cada paciente. También en ese estudio evaluamos el potencial efecto de la fluticasona sobre el crecimiento.

Aquellos que recibieron fluticasona durante 6 meses tuvieron un crecimiento, niveles de Módulo Nro. 3: LA ENFERMEDAD SIBILANTE EN EL LACTANTE Y EL NIÑO PEQUEÑO Alejandro M. Teper

12

HOSPITAL DE NIÑOS RICARDO GUTIERREZ Buenos Aires - Argentina

CENTRO RESPIRATORIO Dr. Alberto R. Alvarez www.respiratoriohnrg.com.ar

factor de crecimiento insulina-like, niveles de osteocalcina y niveles de fracción ósea de la fosfatasa alcalina, similares a aquellos que recibieron placebo. También demostramos que los niños tratados con fluticasona incrementaron significativamente la función pulmonar. Moeller y cols. evidenciaron que la fluticasona disminuye los niveles de óxido nítrico exhalado. Se debe destacar que, si bien los CI mejoran los síntomas respiratorios, aumentan la función pulmonar y disminuyen la inflamación de las vías aéreas, no demostraron mantener estos efectos una vez suspendidos.

Módulo Nro. 3: LA ENFERMEDAD SIBILANTE EN EL LACTANTE Y EL NIÑO PEQUEÑO Alejandro M. Teper

13

HOSPITAL DE NIÑOS RICARDO GUTIERREZ Buenos Aires - Argentina

CENTRO RESPIRATORIO Dr. Alberto R. Alvarez www.respiratoriohnrg.com.ar

Bibliografía

1. Tepper,R.S. Airway reactivity in infants: a positive response to methacoline and metaproterenol. J.Appl> Physiol.; 62:1155-9, 1987.

2. Tepper R.S., Stevens J., Eigen H. Heightened airway responsiveness in normal female children compared with adults. Am. J. Resp. Crit. Care Med.; 149: 678-81, 1994.

3. Hanrrahan JP, Tager IB, Segal MR. The effect of maternal smoking during pregnancy on early infant lung function. Am Rev Respir Dis; 145: 1129-35, 1992.

4. Tager IB, Hanrrahan JP, Tosteson TD,Lung function, pre and postnatal smoke exposure and wheezing in the first year of life. Am Rev Respir Dis,147: 81117,1993.

5. Long CE, McBridge JT, Hall CB, Secuelae of respiratory syncytial virus infection.

Am J Respir Crit Care Med; 151: 1678-81, 1995.

6. Von Mutius E, Martnez FD, Fritzsch C, prevalence of asma and atopy in two areas of West and East Germany. Am J Respir Crit Care Med; 149:1792-6, 1994.

7. Martinez FD, Morgan W, Wrigth AL, Taussig LM, Initial airway function is e risk factor for recurrnt wheezing respiratiry illness during the first three years of life. Am Rev Respir Dis, 143:312-16, 1991.

8. Clarke R, Reese A, Silverman M, Bronquial responsiveness and lung function in infants with lower respiratory tract illness in the first 6 months of life. Arch Dis Child; 1454-8, 1992.

9. Murray M, Webb M, O’Callaghan C, Respiratory status and allergy after bronchiolitis.Arch Dis Child; 67:82-7, 1992.

10. Welliver R, Duffy L, The relationship of RSV-specific immunoglobulin E antibody responses in infancy, recurrent wheezing and pulmonary function at age 7-8 years.

Pediatr Pulm;15L19-27, 1993.

Módulo Nro. 3: LA ENFERMEDAD SIBILANTE EN EL LACTANTE Y EL NIÑO PEQUEÑO Alejandro M. Teper

14

HOSPITAL DE NIÑOS RICARDO GUTIERREZ Buenos Aires - Argentina

CENTRO RESPIRATORIO Dr. Alberto R. Alvarez www.respiratoriohnrg.com.ar

11. Stick S, Arnott J, Tunner D. Bronchial responsiveness and lung function in recurrently wheezy infants. Am Rev Respir Dis; 144:1012-15, 1991.

12. Roman M, Calhoun WJ, Hinton KI. Respiratory syncytial virus infection in infants is associated with predominant TH-2 like response. Am J Respir Crit Care Med; 156:190-5, 1995.

13. Silverman M. Chilhood Asthma and Other Wheezing Disorders, Chapman & Hall ed., first ed, London, 1995.

14. Teper AM, Vidaurreta SM, Kofman CD, Molise MC, Maffey AF. Evolution of pulmonary function in wheezing infants. Am J Respir Crit Care 1997; 155:A268.

15. Masoli M, Fabian D, Holt S, Beasley R. The global burden of asthma: executive summary of the GINA Dissemination Committee report. Allergy 2004;59(5):469478.

16. Brand PL, Baraldi E, Bisgaard H, Boner AL, Castro-Rodriguez JA, Custovic A, de Blic J,de Jongste JC, Eber E, Everard ML, Frey U, Gappa M, Garcia-Marcos L, Grigg J, Lenney W, Le Souef P, McKenzie S, Merkus PJ, Midulla F, Paton JY, Piacentini G, Pohunek P, Rossi GA, Seddon P, Silverman M, Sly PD, Stick S, Valiulis A, van Aalderen WM, Wildhaber JH, Wennergren G, Wilson N, Zivkovic Z, Bush A. Definition, assessment and treatment of wheezing disorders in preschool children: an evidence-based approach. Eur Respir J 2008;32(4):1096-1110.

17. Bisgaard H, Szefler S. Prevalence of asthma-like symptoms in young children.

Pediatr Pulmonol 2007;42(8):723-728.

18. Kuehni CE, Strippoli MP, Low N, Brooke AM, Silverman M. Wheeze and asthma prevalence and related health-service use in white and south Asian preschoolchildren in the United Kingdom. Clin Exp Allergy 2007;37(12):1738-1746.

19. Martinez FD, Wright AL, Taussig LM, Holberg CJ, Halonen M, Morgan WJ. Asthma and wheezing in the first six years of life. The Group Health Medical Associates. N Engl J Med 1995;332(3):133-138.

Módulo Nro. 3: LA ENFERMEDAD SIBILANTE EN EL LACTANTE Y EL NIÑO PEQUEÑO Alejandro M. Teper

15

HOSPITAL DE NIÑOS RICARDO GUTIERREZ Buenos Aires - Argentina

CENTRO RESPIRATORIO Dr. Alberto R. Alvarez www.respiratoriohnrg.com.ar

20. Sly PD, Boner AL, Bjorksten B, Bush A, Custovic A, Eigenmann PA, Gern JE, Gerritsen J, Hamelmann E, Helms PJ, Lemanske RF, Martinez F, Pedersen S, Renz H, Sampson H, von Mutius E, Wahn U, Holt PG. Early identification of atopy in the prediction of persistent asthma in children. Lancet 2008;372(9643):11001106.

21. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Diagnosis and Prevention.

Global Initiative for Asthma (updated 2009).

Available from http://www.ginasthma.org.

22. Marks GB, Mihrshahi S, Kemp AS, Tovey ER, Webb K, Almqvist C, Ampon RD, Crisafulli D, Belousova EG, Mellis CM, Peat JK, Leeder SR. Prevention of asthma during the first 5 years of life: A randomized controlled trial. J Allergy Clin Immunol 2006;118(1):53-61.

23. Woodcock A, Lowe LA, Murray CS, Simpson BM, Pipis SD, Kissen P, Simpson A, Custovic A. Early life environmental control: Effect on symptoms, sensitization, and lung function at age 3 years. Am J Respir Crit Care Med 2004;170(4):433-439.

24. Dezateux C, Stocks J, Dundas I, Fletcher ME. Impaired airway function and wheezing in infancy: the influence of maternal smoking and a genetic predisposition to asthma. Am J Respir Crit Care Med 1999;159(2):403-410.

25. Bisgaard H, Loland L, Holst KK, Pipper CB. Prenatal determinants of neonatal lung function in high-risk newborns. J Allergy Clin Immunol 2009.

26. Andersen ZJ, Loft S, Ketzel M, Stage M, Scheike T, Hermansen MN, Bisgaard H. Ambient air pollution triggers wheezing symptoms in infants. Thorax 2008;63(8):710- 716.

27. Heymann PW, Platts-Mills TA, Johnston SL. Role of viral infections, atopy and antiviral immunity in the etiology of wheezing exacerbations among children and young adults. Pediatr Infect Dis J 2005;24(11 Suppl):S217-222.

28. Jackson DJ, Gangnon RE, Evans MD, Roberg KA, Anderson EL, Pappas TE, Printz MC, Lee WM, Shult PA, Reisdorf E, Carlson-Dakes KT, Salazar LP, DaSilva DF, Tisler CJ, Gern JE, Lemanske RF, Jr. Wheezing rhinovirus illnesses in early life predict asthma development in high-risk children. Am J Respir Crit Care Med 2008;178(7):667-672.

Módulo Nro. 3: LA ENFERMEDAD SIBILANTE EN EL LACTANTE Y EL NIÑO PEQUEÑO Alejandro M. Teper

16

HOSPITAL DE NIÑOS RICARDO GUTIERREZ Buenos Aires - Argentina

CENTRO RESPIRATORIO Dr. Alberto R. Alvarez www.respiratoriohnrg.com.ar

29. Lee KK, Hegele RG, Manfreda J, Wooldrage K, Becker AB, Ferguson AC, DimichWard H, Watson WT, Chan-Yeung M. Relationship of early childhood viral exposures to respiratory symptoms, onset of possible asthma and atopy in high risk children: The Canadian Asthma Primary Prevention Study. Pediatr Pulmonol 2007;42(3):290-297.

30. Doherty G, Bush A. Diagnosing respiratory problems in young children. Practitioner 2007;251(1697):20, 22-25.

31. Pedersen S. Preschool asthma--not so easy to diagnose. Prim Care Respir J 2007;16(1):4-6.

32. Henderson J, Granell R, Heron J, Sherriff A, Simpson A, Woodcock A, Strachan DP, Shaheen SO, Sterne JA. Associations of wheezing phenotypes in the first 6 years of life with atopy, lung function and airway responsiveness in mid-childhood.

Thorax 2008;63(11):974-980.

33. Spycher BD, Silverman M, Brooke AM, Minder CE, Kuehni CE. Distinguishing phenotypes of childhood wheeze and cough using latent class analysis. Eur Respir J 2008;31(5):974-981.

34. Arshad SH, Kurukulaaratchy RJ, Fenn M, Matthews S. Early life risk factors for current wheeze, asthma, and bronchial hyperresponsiveness at 10 years of age.

Chest 2005;127(2):502-508.

35. Castro-Rodriguez JA, Holberg CJ, Wright AL, Martinez FD. A clinical index to define risk of asthma in young children with recurrent wheezing. Am J Respir Crit Care Med 2000;162(4 Pt 1):1403-1406.

36. Devulapalli CS, Carlsen KC, Haland G, Munthe-Kaas MC, Pettersen M, Mowinckel P, Carlsen KH. Severity of obstructive airways disease by age 2 years predicts asthma at 10 years of age. Thorax 2008;63(1):8-13.

37. Guilbert TW, Morgan WJ, Krawiec M, Lemanske RF, Jr., Sorkness C, Szefler SJ, Larsen G, Spahn JD, Zeiger RS, Heldt G, Strunk RC, Bacharier LB, Bloomberg GR, Chinchilli VM, Boehmer SJ, Mauger EA, Mauger DT, Taussig LM, Martinez FD. The Prevention of Early Asthma in Kids study: Design, rationale and methods Módulo Nro. 3: LA ENFERMEDAD SIBILANTE EN EL LACTANTE Y EL NIÑO PEQUEÑO Alejandro M. Teper

17

HOSPITAL DE NIÑOS RICARDO GUTIERREZ Buenos Aires - Argentina

CENTRO RESPIRATORIO Dr. Alberto R. Alvarez www.respiratoriohnrg.com.ar

for the Childhood Asthma Research and Education network. Control Clin Trials 2004;25(3):286-310.

38. Baker JW, Mellon M, Wald J, Welch M, Cruz-Rivera M, Walton-Bowen K. A multipledosing, placebo-controlled study of budesonide inhalation suspension given once or twice daily for treatment of persistent asthma in young children and infants. Pediatrics 1999;103(2):414-421.

39. Bisgaard H, Gillies J, Groenewald M, Maden C. The effect of inhaled fluticasona propionate in the treatment of young asthmatic children: A dose comparison study.

Am J Respir Crit Care Med 1999;160(1):126-131.

40. Chavasse RJ, Bastian-Lee Y, Richter H, Hilliard T, Seddon P. Persistent wheezing in infants with an atopic tendency responds to inhaled fluticasone. Arch Dis Child 2001;85(2):143-148.

41. Connett G, Lenney W. Prevention of viral induced asthma attacks using inhaled budesonide. Arch Dis Child 1993;68(1):85-87.

42. Ilangovan P, Pedersen S, Godfrey S, Nikander K, Noviski N, Warner JO. Treatment of severe steroid dependent preschool asthma with nebulised budesonide suspension. Arch Dis Child 1993;68(3):356-359.

43. Murray CS, Woodcock A, Langley SJ, Morris J, Custovic A. Secondary prevention of asthma by the use of Inhaled Fluticasone propionate in Wheezy INfants (IFWIN): Double-blind, randomised, controlled study. Lancet 2006;368(9537):754-762.

44. Nielsen KG, Bisgaard H. The effect of inhaled budesonide on symptoms, lung function, and cold air and methacholine responsiveness in 2- to 5-year-old asthmatic children. Am J Respir Crit Care Med 2000;162(4 Pt 1):1500-1506.

45. Pao CS, McKenzie SA. Randomized controlled trial of fluticasone in preschool children with intermittent wheeze. Am J Respir Crit Care Med 2002;166(7):945949.

46. Roorda RJ, Mezei G, Bisgaard H, Maden C. Response of preschool children with asthma symptoms to fluticasone propionate. J Allergy Clin Immunol 2001;108(4):540-546.

Módulo Nro. 3: LA ENFERMEDAD SIBILANTE EN EL LACTANTE Y EL NIÑO PEQUEÑO Alejandro M. Teper

18

HOSPITAL DE NIÑOS RICARDO GUTIERREZ Buenos Aires - Argentina

CENTRO RESPIRATORIO Dr. Alberto R. Alvarez www.respiratoriohnrg.com.ar

47. Teper AM, Colom AJ, Kofman CD, Maffey AF, Vidaurreta SM, Bergada I. Effects of inhaled fluticasone propionate in children less than 2 years old with recurrent wheezing. Pediatr Pulmonol 2004;37(2):111-115.

48. Castro-Rodriguez JA, Rodrigo GJ. Efficacy of inhaled corticosteroids in infants and preschoolers with recurrent wheezing and asthma: a systematic review with metaanalysis. Pediatrics 2009;123(3):e519-525.

49. Teper AM, Kofman CD, Szulman GA, Vidaurreta SM, Maffey AF. Fluticasone improves pulmonary function in children under 2 years old with risk factors for asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2005 Mar 15;171(6):587-90.

50. Korhonen K, Dunder T, Klaukka T, Reijonen TM, Korppi M. Use of inhaled corticosteroids decreases hospital admissions for asthma in young children. World J Pediatr 2009;5(3):177-181.

51. Hakim F, Vilozni D, Adler A, Livnat G, Tal A, Bentur L. The effect of montelukast on bronchial hyperreactivity in preschool children. Chest 2007;131(1):180-186.

52. Bisgaard H, Flores-Nunez A, Goh A, Azimi P, Halkas A, Malice MP, Marchal JL, Dass SB, Reiss TF, Knorr BA. Study of montelukast for the treatment of respiratory symptoms of post-respiratory syncytial virus bronchiolitis in children. Am J Respir Crit Care Med 2008;178(8):854-860.

53. Knorr B, Franchi LM, Bisgaard H, Vermeulen JH, LeSouef P, Santanello N, Michele TM, Reiss TF, Nguyen HH, Bratton DL. Montelukast, a leukotriene receptor antagonist, for the treatment of persistent asthma in children aged 2 to 5 years.

Pediatrics 2001;108(3):E48.

54. Bisgaard H, Nielsen KG. Bronchoprotection with a leukotriene receptor antagonist in asthmatic preschool children. Am J Respir Crit Care Med 2000;162(1):187-190.

55. Johnston NW, Mandhane PJ, Dai J, Duncan JM, Greene JM, Lambert K, Sears MR.Attenuation of the September epidemic of asthma exacerbations in children: a randomized, controlled trial of montelukast added to usual therapy. Pediatrics 2007;120(3):e702-712.

Módulo Nro. 3: LA ENFERMEDAD SIBILANTE EN EL LACTANTE Y EL NIÑO PEQUEÑO Alejandro M. Teper

19

HOSPITAL DE NIÑOS RICARDO GUTIERREZ Buenos Aires - Argentina

CENTRO RESPIRATORIO Dr. Alberto R. Alvarez www.respiratoriohnrg.com.ar

56. Bisgaard H, Allen D, Milanowski J, Kalev I, Willits L, Davies P. Twelve-month safety and efficacy of inhaled fluticasone propionate in children aged 1 to 3 years with recurrent wheezing. Pediatrics 2004;113(2):e87-94.

57. Szefler SJ, Baker JW, Uryniak T, Goldman M, Silkoff PE. Comparative study of budesonide inhalation suspension and montelukast in young children with mild persistent asthma. J Allergy Clin Immunol 2007;120(5):1043-1050.

58. Kooi EM, Schokker S, Marike Boezen H, de Vries TW, Vaessen-Verberne AA, van der Molen T, Duiverman EJ. Fluticasone or montelukast for preschool children with asthmalike symptoms: Randomized controlled trial. Pulm Pharmacol Ther 2008;21(5):798-804.

59. Papi A, Nicolini G, Baraldi E, Boner AL, Cutrera R, Rossi GA, Fabbri LM. Regular vs prn nebulized treatment in wheeze preschool children. Allergy 2009;64(10):1463-1471.

60. Cates CJ, Crilly JA, Rowe BH. Holding chambers (spacers) versus nebulisers for betaagonist treatment of acute asthma. Cochrane Database Syst Rev 2006(2):CD000052.

61. Everard ML, Bara A, Kurian M, Elliott TM, Ducharme F, Mayowe V. Anticholinergic drugs for wheeze in children under the age of two years. Cochrane Database Syst Rev 2005(3):CD001279.

62. Bacharier LB, Phillips BR, Zeiger RS, Szefler SJ, Martinez FD, Lemanske RF, Jr., Sorkness CA, Bloomberg GR, Morgan WJ, Paul IM, Guilbert T, Krawiec M, Covar R, Larsen G, Mellon M, Moss MH, Chinchilli VM, Taussig LM, Strunk RC. Episodic use of an inhaled corticosteroid or leukotriene receptor antagonist in preschool children with moderate-to-severe intermittent wheezing. J Allergy Clin Immunol 2008;122(6):1127-1135.

63. Bisgaard H, Hermansen MN, Loland L, Halkjaer LB, Buchvald F. Intermittent inhaled corticosteroids in infants with episodic wheezing. N Engl J Med 2006;354(19):1998- 2005.

64. Brunette MG, Lands L, Thibodeau LP. Childhood asthma: Prevention of attacks with short-term corticosteroid treatment of upper respiratory tract infection.

Pediatrics 1988;81(5):624-629.

Módulo Nro. 3: LA ENFERMEDAD SIBILANTE EN EL LACTANTE Y EL NIÑO PEQUEÑO Alejandro M. Teper

20

HOSPITAL DE NIÑOS RICARDO GUTIERREZ Buenos Aires - Argentina

CENTRO RESPIRATORIO Dr. Alberto R. Alvarez www.respiratoriohnrg.com.ar

65. Fox GF, Marsh MJ, Milner AD. Treatment of recurrent acute wheezing episodes in infancy with oral salbutamol and prednisolone. Eur J Pediatr 1996;155(6):512-516.

66. Oommen A, Lambert PC, Grigg J. Efficacy of a short course of parent-initiated oral prednisolone for viral wheeze in children aged 1-5 years: Randomised controlled trial. Lancet 2003;362(9394):1433-1438.

67. Panickar J, Lakhanpaul M, Lambert PC, Kenia P, Stephenson T, Smyth A, Grigg J. Oral prednisolone for preschool children with acute virus-induced wheezing. N Engl J Med 2009;360(4):329-338.

68. Robertson CF, Price D, Henry R, Mellis C, Glasgow N, Fitzgerald D, Lee AJ, Turner J, Sant M. Short-course montelukast for intermittent asthma in children: A randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2007;175(4):323-329.

69. Webb MS, Henry RL, Milner AD. Oral corticosteroids for wheezing attacks under 18 months. Arch Dis Child 1986;61(1):15-19.

70. Ducharme FM, Lemire C, Noya FJ, Davis GM, Alos N, Leblond H, Savdie C, Collet JP, Khomenko L, Rivard G, Platt RW. Preemptive use of high-dose fluticasone for virus induced wheezing in young children. N Engl J Med 2009;360(4):339-353.

71. Deerojanawong J, Manuyakorn W, Prapphal N, Harnruthakorn C, Sritippayawan S, Samransamruajkit R. Randomized controlled trial of salbutamol aerosol therapy via metered dose inhaler-spacer vs. jet nebulizer in young children with wheezing.

Pediatr Pulmonol 2005;39(5):466-472.

72. Delgado A, Chou KJ, Silver EJ, Crain EF. Nebulizers vs metered-dose inhalers with spacers for bronchodilator therapy to treat wheezing in children aged 2 to 24 months in a pediatric emergency department. Arch Pediatr Adolesc Med 2003;157(1):76-80.

73. Bacharier LB, Phillips BR, Zeiger RS, Szefler SJ, Martinez FD, Lemanske Jr RF, Sorkness C, et al. Episodic use of an inhaled corticosteroid or leukotriene receptor antagonist in preschool children with intermittent wheezing. J Allergy Clin Immunol 2008.

Módulo Nro. 3: LA ENFERMEDAD SIBILANTE EN EL LACTANTE Y EL NIÑO PEQUEÑO Alejandro M. Teper

21

HOSPITAL DE NIÑOS RICARDO GUTIERREZ Buenos Aires - Argentina

CENTRO RESPIRATORIO Dr. Alberto R. Alvarez www.respiratoriohnrg.com.ar

74. Balinotti JE, Colom A, Kofman C, Teper A. Association between the Asthma Predictive Index and levels of exhaled nitric oxide in infants ans toddlers with recurrent wheezing. Arch Argent Pediatr. 2013 Jun;111(3):191-5.

Módulo Nro. 3: LA ENFERMEDAD SIBILANTE EN EL LACTANTE Y EL NIÑO PEQUEÑO Alejandro M. Teper

22