Revista SRAIC Nr. 3 (iulie–septembrie 2014)

Vol. XI – Nr. 3 / iulie – septembrie 2014

Revista

Societăţii Române de Alergologie și Imunologie Clinică Journal

ISSN 1584-7330

www.pulsmedia.eu

ALB

SUMARUL REVISTEI

of the Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology

Editorial Editorial

Referate generale Review Articles

Lucrări originale Original Papers

Rubrica rezidentului In Training

Rubrica specialistului In Training

Educaţie medicală continuă în alergologie Continuous Medical Learning In Allergology

Actualităţi medicale Medical Updates

National Editorial Board Editor-in-Chief Diana Deleanu, Cluj-Napoca

Cuprins – Contents

Coordinating Editor

Adela Marinescu, București

Deputy Editor-in-Chief

EDITORIAL

Florin-Dan Popescu, București

pagina/page 84 Florin-Dan Popescu

Secretary

Adriana Bujor, Cluj-Napoca Editorial Board Roxana Silvia Bumbăcea, București Gabriel Samașca, Cluj-Napoca Ioana Agache, Brașov Victor Cristea, Cluj-Napoca Ioan Bradu Iamandescu, București Liliana Vereș, Iași Camelia Berghea, București Codruţ Sarafoleanu, București Poliana Mihaela Leru, București Corina Ureche, Târgu-Mureș Ioana Corina Bocșan, Cluj-Napoca Florica Popescu, Craiova Cristian Gheonea, Craiova Mariana Vieru, București Stela Goţia, Iași Georgeta Siniţchi, Iași Ioana Gabriela Crișan, Cluj-Napoca Adriana Mihaela Tudose, București Roxana Sfrent-Cornăţeanu, București Celina Stafie, Iași Alexis Cochino, București

Referate generale Review Articles

pagina/page 86 Florin-Dan Popescu, Mariana Vieru, Florica Popescu

STANDARDIZAREA PREPARATELOR ALERGENICE PENTRU IMUNOTERAPIA SUBLINGUALĂ ÎN ALERGIA LA POLEN DE GRAMINEE Lucrări originale Original Papers

pagina/page 92 Diana Deleanu, Adriana Bujor, Mihaela Barbu

IMUNOTERAPIA ÎN ALERGIA LA HYMENOPTERE

pagina/page 94 Mihaela Zaiţ, Cristina-Georgiana Deaconu, Roxana Silvia Bumbăcea

International Editorial Board

IS ADRENALINE AUTO-INJECTOR MANDATORY IN SLIT?

Martin Church, UK Liviu Nicolae Ghilencea, UK Todor Popov, Bulgaria Nikolaos Papadopoulos, Greece Ludmila Baxan, Republic of Moldova Omer Kalayci, Turkey Michel Thibaudon, France Luminiţa Aurelia Stanciu, UK Diana Gârniţă, USA Caius Radu, USA Roxana Radu, USA

RUBRICA REZIDENTULUI IN TRAINING pagina/page 99 Elena Camelia Berghea

THE CURRENT PLACE OF ALLERGEN IMMUNOTHERAPY IN THE MANAGEMENT OF ALLERGIC RHINITIS AND ASTHMA IN CHILDREN

Redacţia și administraţia VERSA PULS MEDIA, S.R.L. Green Gate, Bd. Tudor Vladimirescu, nr. 22, etaj 11, sector 5, cod poștal 050883, București, OP 69 – CP 197 Tel.: (031) 425.40.40, Fax: (031) 425.40.41 E-mail: redactia@pulsmedia.ro abonamente@pulsmedia.ro www.pulsmedia.eu

RUBRICA SPECIALISTULUI IN TRAINING pagina/page 104 Poliana Mihaela Leru

IMPORTANŢA IMUNOTERAPIEI ALERGENICE ÎN CONTEXTUL CREŞTERII PREVALENŢEI BOLILOR ALERGICE Educaţie Medicală Continuă în Alergologie Continuous Medical Learning in Allergology

pagina/page 107 Florin-Dan Popescu

EDUCAŢIA PACIENTULUI PENTRU IMUNOTERAPIA ALERGENICĂ SUBLINGUALĂ CU EXTRACTE NATURALE STANDARDIZATE ÎN ALERGIA LA POLEN Actualităţi Medicale Medical updates

Reclamă AIC11(3)0101

pagina/page 112 Florin-Dan Popescu

ACTUALITĂŢI ÎN IMUNOTERAPIA SUBLINGUALĂ CU FORME FARMACEUTICE BIOMOLECULARE DE EXTRACTE ALERGENICE DIN POLEN DE GRAMINEE ÎN RINITA ALERGICĂ pagina/page 114 Diana Deleanu

NOI PERSPECTIVE PENTRU IMUNOTERAPIA CU ALERGEN

ALB

CEO: Jan MAŠEK Manager Editorial: Eugenia BUDUREA Manager Evenimente & Marketing: Karolina KUPCOVÁ Manager Vânzări: George PAVEL Manager Financiar & Administrativ: Alexandra CHIRILESCU Art Director: Petr HONZATKO DTP și Prelucrare Foto: Radu LEONTE Corectură: Viorica DUMITRENCO S.R.A.I.C. Clinica Medicală III, Str. Croitorilor 19-23, Cluj-Napoca Tel.: 0264-43 99 89; 0264-43 96 96 (int. 195; 141; 189) Fax: 0264-43 34 27

Revista Societăţii Române de Alergologie și Imunologie Clinică este o publicaţie cu apariţie de 4 ori pe an. Revista se distribuie gratuit membrilor cotizanţi ai SRAIC. În afara abonamentelor, VERSA PULS MEDIA, S.R.L. și SRAIC își rezervă dreptul de a alege aria de distribuţie a revistei. Costul unui abonament pe anul 2014, pentru instituţii din ţară și străinătate și pentru persoanele fizice interesate, este de 180 euro.

Copyright © 2014 SRAIC. Drepturile de autor pentru articolele și fotografiile publicate aparţin exclusiv SRAIC. Reproducerea, totală sau parţială, și sub orice formă, tipărită sau electronică, sau distribuţia materialelor publicate se face numai cu acordul scris al SRAIC. Responsabilitatea asupra conţinutului original al materialelor aparţine în întregime autorilor.

Persoanele intervievate răspund de conţinutul declaraţiilor lor, iar utilizatorii spaţiului publicitar, de informaţiile incluse în machete.

ISSN – 1584-7330

Editorial

84

Florin-Dan Popescu Redactor‑șef adjunct zitivelor de autoinjectare a adrenalinei la pacienţii cu SLIT, prin analiza informaţiilor ştiinţifice din bazele de date MEDLINE / PubMed pe o perioadă lungă de timp (2005-2014), atrăgând atenţia asupra pacienţilor cu risc crescut.

La Rubrica rezidentului, asistent universitar dr. Elena Camelia Berghea, de la disciplina de Fiziopatologie a U.M.F. „Carol Davila“ Bucureşti, prezintă un subiect de importanţă deosebită referitor la poziţionarea actuală a AIT în asistenţa medicală a rinitei alergice şi a astmului alergic la copii şi recomandările din ghidurile internaţionale utile medicilor practicieni, care derivă dintr-un număr mare de studii, analizate la nivel global în mai multe metaanalize, referitoare la eficacitatea şi siguranţa pediatrică a AIT în alergiile respiratorii.

La Rubrica specialistului, șef lucrări dr. Poliana Mihaela Leru, de la disciplina de Medicină de familie a U.M.F. „Carol Davila“ Bucureşti, prezintă importanţa imunoterapiei alergenice în contextul creşterii prevalenţei bolilor alergice, aceste afecţiuni având frecvenţă, severitate şi complexitate, care creează o adevărată problemă de sănătate publică.

La rubrica Educaţie medicală continuă în alergologie am prezentat un articol referitor la educaţia pacientului pentru SLIT cu extracte naturale standardizate în alergia la polen.

Deşi profilul de siguranţă favorabil al SLIT şi confortul dat de autoadministrarea acestui tip de tratament la domiciliu sunt avantaje semnificative în favoarea pacientului, informaţiile educaţionale necesare consilierii pacientului alergic pentru SLIT au importanţă practică pentru eficacitatea, siguranţa şi complianţa tratamentului şi derivă din documentele EAACI/ WAO şi din cele de prescriere ale produselor SLIT aprobate de agenţiile de reglementare a produselor medicamentoase.

La rubrica Actualităţi medicale, profesor univ. dr. Diana Deleanu, de la Clinica Medicală 3 a U.M.F. „Iuliu Haţieganu“ Cluj-Napoca, ne aduce în prim‑plan perspective recente şi interesante referitoare la imunoterapia cu alergene, incluzând modalităţi noi de administrare, alergene modificate şi recombinante, adjuvanţi pentru amplificarea efectului imunoterapeutic.

Vă invităm în continuare pe cât mai mulţi membri ai SRAIC să ne trimiteţi opinii, date de actualitate şi rezultate ale activităţii clinice sau de cercetare pentru ca revista noastră să se menţină la standarde moderne, să constituie un instrument de educaţie medicală continuă şi platformă de comunicare ştiinţifică.

Conf. univ. dr. Florin-Dan Popescu Şeful disciplinei de Alergologie a Universității de Medicină şi Farmacie „Carol Davila“ Bucureşti, Vicepreşedinte al Societăţii Române de Alergologie şi Imunologie Clinică

Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology vol. XI, nr. 2, 2014

Reclamă AIC11(3)0104

Acest număr al Revistei Societăţii Române de Alergologie şi Imunologie Clinică (SRAIC) este dedicat imunoterapiei alergenice (AIT), care este singura intervenţie terapeutică disponibilă actual, cu potenţial de a modifica cursul natural al bolii alergice la pacienţi atent selecţionaţi de medicul specialist în alergologie şi imunologie clinică. După ani de cercetare fundamentală, studii clinice, analize sistematice şi meta-analize, AIT şi-a dovedit eficacitatea clinică, ameliorând calitatea vieţii pacienţilor şi reducând costurile pe termen lung, aşa cum s-a prezentat recent de către Academia Europeană de Alergologie şi Imunologie Clinică (EAACI) în Declaraţia Europeană asupra Imunoterapiei (Calderon et al.

Clinical and Translational Allergy. 2012, 2:20). Termenul de imunoterapie alergenică este propus de Raportul Consensului AAAAI / EAACI / PRACTALL să fie cel utilizat în mod universal pentru a se referi la acest tip de terapie care are ca scop inducerea toleranţei imunologice la alergene (Burks et al, J Allergy Clin Immunol. 2013, 131: 1288; Burks et al. Revue française d’allergologie. 2014, 54: 66).

Numărul actual al Revistei SRAIC a fost realizat de un colectiv multidisciplinar de cadre didactice de la noi din ţară, lideri de opinie în alergologie. În primul articol de la rubrica Referate generale, am prezentat împreună cu asistent univ. dr. Mariana Vieru de la Disciplina de Alergologie, U.M.F. „Carol Davila“ Bucureşti, şi profesor univ. dr. Florica Popescu de la Disciplina de Farmacologie, U.M.F. Craiova, aspecte moderne referitoare la standardizarea preparatelor alergenice pentru imunoterapia sublinguală (SLIT) în alergia la polen de graminee, din punctul de vedere al caracteristicilor fizico-chimice, al activităţii biologice sau potenţei şi al conţinutului în componente alergenice moleculare, discutate în conformitate cu documentul oficial asupra Poziţiei Organizaţiei Mondiale de Alergie referitoare la Imunoterapia Sublinguală, recent actualizat (Canonica et al. World Allergy Organization Journal. 2014, 7:6).

La rubrica Lucrări originale, profesor univ. dr. Diana Deleanu, preşedinte al Societăţii Române de Alergologie şi Imunologie Clinică, asist. univ. dr. Adriana Bujor, de la U.M.F. „Iuliu Haţieganu“, şi dr. Mihaela Barbu din Cluj-Napoca ne prezintă un studiu retrospectiv referitor la imunoterapia specifică la pacienţi cu alergie la veninuri de himenoptere (albine şi viespi), studiu care atrage atenţia atât prin importanţa indicaţiei de imunoterapie, cât şi prin rezultatele obţinute, ceea ce subliniază eficienţa acestui tip de tratament. Discuţiile includ probleme practice legate de disponibilitatea şi costurile extractelor alergenice cu veninuri de himenoptere la noi în ţară. Studiul se încadrează în experienţa din domeniul diag­ nosticului şi imunoterapiei în alergia la veninuri de insecte din ordinul Hymenoptera, prezentată la Congresul EAACI şi publicată în trei studii realizate pe cazuistica Clinicii de Alergologie de la U.M.F. Bucureşti (Radu JR, Alergii la veninuri de Hymenoptere. Ed. Tehnică. 1997, 149-154).

Tot în cadrul rubricii Lucrări originale, șef de lucrări dr.

Roxana Silvia Bumbăcea, de la disciplina de Dermatologie oncologică şi alergologie a U.M.F. „Carol Davila“ Bucureşti, împreună cu colaboratori de la Spitalul Universitar de Urgenţă „Elias“ Bucureşti, Mihaela Zait şi Cristina-Georgiana Deaconu, prezintă o abordare importantă a evaluării necesităţii prescrierii dispo-

Referate generale

STANDARDIZAREA PREPARATELOR ALERGENICE PENTRU IMUNOTERAPIA SUBLINGUALĂ ÎN ALERGIA LA POLEN DE GRAMINEE FLORIN-DAN POPESCU1, MARIANA VIERU1, FLORICA POPESCU2 1. Disciplina de Alergologie, U.M.F. „Carol Davila“, Bucureşti, România 2. Disciplina de Farmacologie, U.M.F. Craiova, România

Rezumat Standardizarea extractelor alergenice se face din punctul de vedere al caracteristicilor fizico-chimice, potenţei şi conţinutului în alergene majore. Unităţile folosite pentru cuantificarea potenţei extractelor alergenice pentru imunoterapia sublinguală la pacienţii cu alergie la polen de graminee sunt multiple şi dependente de producător.

Oralair® este primul extract alergenic sublingual aprobat în Statele Unite ale Americii. Comprimatele sublinguale de Oralair® cu potenţă exprimată în indice de reactivitate (unitate de potenţă a Stallergenes) sunt testate de asemenea în unităţi alergenice bioechivalente (BAU), măsura de potenţă pentru produsele alergenice cu polen de graminee a Centrului pentru Evaluarea şi Cercetarea Agenţilor Biologici (CBER), din cadrul Administraţiei Statelor Unite pentru Alimente şi Medicamente (FDA).

Cuvinte‑cheie: imunoterapie sublinguală, standardizare, unităţi, potenţă

STANDARDIZATION OF ALLERGEN PRODUCTS FOR SUBLINGUAL IMMUNOTHERAPY IN GRASS POLLEN ALLERGY Abstract Standardization of allergen extracts is made in terms of physico-chemical characteristics, potency and major allergen content. Units used for quantifying the potency of allergen extracts for sublingual immunotherapy in patients with grass pollen allergy are multiple and manufacturer-dependent. Oralair® is the first sublingual allergen extract approved in the United States. Oralair® sublingual tablets with potency expressed in index of reactivity (Stallergenes’ potency unit) are tested also in bioequivalent allergy units (BAU), a Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) measurement of potency for grass pollens allergen products, center within the US Food and Drug Administration (FDA).

Keywords: sublingual immunotherapy, standardization, units, potency

De-a lungul timpului, au fost utilizaţi termeni diferiţi pentru a descrie imunoterapia pentru tratarea alergiei (allergy immunotherapy, AIT): imunoterapie specifică, imunoterapie alergen-specifică sau imunoterapie cu extracte alergenice. Deoarece există o nevoie de uniformitate în terminologie, şi pentru că imunoterapia poate include atât abordări alergen-specifice, cât şi nespecifice, recent s-a propus ca termenul de imunoterapie alergenică să fie cel utilizat în mod universal pentru a se referi la clasa terapeutică ce are ca scop inducerea toleranţei imunologice la alergene (Burks et al., 2013; Burks et al., 2014). În plus, este de menţionat că, în conformitate cu Dicţionarul ortografic, ­ortoepic şi morfologic al limbii române (ediţia a II-a revăzută şi adăugită, 2005) şi Dicţionarul explicativ al limbii române (ediţia a II-a revăzută şi adăugită, 2012), cuvântul alergen folosit ca substantiv este de gen neutru (alergen s.n., pl. alergene).

Pluralul alergene (ca substantiv) este agreat şi de Organizaţia Mondială de Alergie (World Allergy Organization, WAO): „alergenele sunt antigene ce produc reacţii alergice“ (www.worldallerg y.org). Extractele alergenice sunt amestecuri complexe de molecule alergenice şi nonalergenice, provenite din surse naturale diverse. Aceste extracte au aplicaţii mul-

86

tiple în alergologie: teste alergologice in vivo (cutanate şi de provocare), teste imunologice in vitro, precum şi imunoterapie alergenică (injectabilă şi non-injectabilă).

Imunoterapia sublinguală (sublingual immunotherapy, SLIT) este o modalitate modernă de imunoterapie alergenică non-injectabilă cu eficienţă dovedită şi profil de siguranţă favorabil la pacienţi corect selecţionaţi cu rinită/ rinoconjunctivită/conjunctivită alergică şi astm alergic (Canonica et al., 2014).

Scopul standardizării extractelor alergenice utilizate pentru SLIT este de a minimiza variaţiile cantitative şi/sau calitative în produsul alergenic final. Toate aspectele procedurii de fabricaţie, de la selectarea şi colectarea materiilor prime, până la prepararea extractelor şi depozitarea lor, precum şi validarea metodelor şi a reactivilor pentru controlul loturilor, influenţează calitatea produsului alergenic şi sunt considerate parte a procedurii de standardizare (Larsen et al., 2008; Slater, 2008).

Procedurile optime de standardizare ar trebui să evalueze următoarele trei aspecte pentru fiecare lot: complexitatea extractului (cu asigurarea prezenţei tuturor alergenelor relevante), conţinutul în alergene majore (asigurându-se că

Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology vol. XI, nr. 3, 2014

Review Articles cele mai importante componente alergenice sunt prezente în cantităţi suficiente) şi potenţa alergenică (cu asigurarea unei activităţi biologice constante). Produsele alergenice standardizate au compoziţie şi potenţă documentate. Cu toate acestea, sunt în vigoare proceduri diferite de standardizare, care nu sunt universale, şi nu există standarde internaţionale acceptate la nivel mondial. Standardizarea este, prin urmare, un termen relativ, cu sensuri diferite, în special atunci când se compară standardele şi preparatele de referinţă din Europa cu cele din Statele Unite ale Americii. În acest context, extractele alergenice nu sunt identice şi preparatele alergenice de la diferiţi producători pot fi diferite din punctul de vedere al compoziţiei, chiar dacă acestea sunt standardizate similar. US FDA (Food and Drug Administration), prin CBER (Center for Biologics Evaluation and Research), a dezvoltat standarde americane oficiale care trebuie să fie utilizate la fabricarea de extracte standardizate. În Europa, fiecare producător are un sistem intern de standardizare şi îşi dezvoltă preparatele de referinţă proprii (in-house reference preparation, IHRP), în conformitate cu liniile directoare stabilite în Farmacopeea Europeană, utilizând însă unităţi speci f ice produc ător u lu i (manufacture r - specif ic units).

Caracterizarea fizico-chimică detaliată a extractelor alergenice este necesară pentru a asigura integritatea structurală şi consistenţa preparatelor de referinţă. IHRP sunt caracterizate prin metode in vitro biochimice şi imunologice de laborator, precum şi prin măsurători de potenţă in vivo prin teste cutanate alergologice şi, preferabil, dar neobligatoriu la momentul actual, prin studii clinice de imunoterapie alergenică (European Pharmacopoeia, 2001; Becker et al., 2006; Larsen et al., 2008; Kaul et al., 2011).

Standardizarea extractelor alergenice din punctul de vedere al caracteristicilor fizico-chimice se realizează printr-o mare varietate de metode proteomice, biochimice şi imunologice, prezentate mai jos (WHO Position Paper, 1998; Becker et al., 2006; Hernandez et al., 2006; LarenasLinnemann et al., 2008; Schmidt et al., 2010; Zienkiewicz et al., 2014).

Metodele clasice de standardizare a calităţii extractelor alergenice utilizate pentru analiza compoziţiei proteice sunt: metode electroforetice (EF), metode imunoelectroforetice (IEF) şi metode cu transfer electroforetic. Metodele electroforetice (EF) în gel sunt unidimensionale: electroforeza cu focalizare izoelectrică (isoelectric focusing, IEF), electroforeza în gel de poliacrilamidă cu dodecilsulfat de sodiu (sodium dodecyl sulphate-polyacrylamide gel electrophoresis, SDS-PAGE) şi bidimensionale: electroforeza în gel bidimensională diferențială (differential bi-dimensional gel electrophoresis, 2D-DIGE). Electroforeza capilară (CE) pe chip microfluidic (chip-based capillary electrophoresis, chip-CE) poate fi şi ea menţionată. Metodele imunoelectroforetice (IEF) cantitative sunt: electroimunodifuzia sau imunoelectroforeza în rachetă (rocket immunoelectrophoresis, RIE), imunoelectroforeza încrucişată (crossed immunoelectrophoresis, CIE) şi radio-imunoelectroforeza încrucişată (crossed radio-immunoelectrophoresis, CRIE). În cazul IgE Immunoblot (Western blot), proteinele separate prin SDS-PAGE sunt transferate electroforetic pe m e mb r a ne d e n it r o c el u l o z ă p e nt r u d et e c t a r e imunologică.

Metodele moderne utilizate pentru cuantificarea parametrilor fizico-chimici sunt discutate în continuare.

Conform unui proiect important finanţat de Uniunea Europeană, denumit CREATE (Development of Certified Reference Materials for Allergenic Products and Validation of

Methods for their Quantification), parametrii fizico-chimici selectaţi pentru evaluarea calităţii alergenelor naturale purificate şi recombinante sunt: identitatea structurii primare, structura secundară, puritatea şi omogenitatea. Pentru puritate sunt menţionate: SDS-PAGE cu colorare cu albastru briliant de Coomassie, acid periodic Schiff (PAS) şi nitrat de argint (silver staining), cromatografie de afinitate cu ion de metal imobilizat (immobilized metal ion affinity chromatography, IMAC); pentru identitate: spectrometria de masă (mass spectrometry, MS) şi analiza biochimică a compoziţiei aminoacizilor; pentru structura secundară: spectroscopia de dicroism circular (circular dichroism, CD), iar pentru omogenitate: cromatografia lichidă de înaltă presiune, cromatografia de excludere moleculară sau gel-filtrarea (high-performance liquid chromatography, size-exclusion chromatography, HPLC-SEC) şi difractometria de raze X la unghiuri mici (small-angle X-ray scattering, SAXS). Influenţa excipienţilor din preparatele SLIT asupra stabilităţii proteinelor poate fi investigată prin spectrometria în infraroşu cu transformată Fourier (Fourier transform infrared spectroscopy, FT-IR) (van Ree et al., 2008).

Metodele de standardizare in vitro pentru cuantificarea potenţei alergenice sunt reprezentate de testele de inhibare a legării IgE (IgE-binding inhibition), de tip inhibiţia RAST (radioallergosorbent test inhibition), inhibiţia ELISA (enzymelinked immunosorbent assay) şi inhibiţia ImmunoCAP FEIA (fluorescence enzyme immunoassay). Alte metode in vitro de cuantificare a reactivităţii imune sunt reactivitatea IgE prin analiză imunoblot tip dot-blot şi testul de eliberare a histaminei din bazofile cu IgE înlăturate de pe suprafaţă cu acid lactic (stripped basophil histamine release assay) (van Ree et al., 2008). Deşi producătorii de extracte alergenice comerciale stabilesc, de obicei, IHRP standardizate biologic folosind teste de legare competitivă, cum ar fi inhibiţia RAST sau inhibiţia ELISA, activitatea alergenică evaluată astfel nu reflectă totuşi cu acurateţe potenţialul imunoterapeutic al extractului alergenic.

Măsurarea concentraţiei componentelor alergenice individuale este necesară cuantificării mai exacte a potenţei biologice a extractelor alergenice. Includerea determinării cu acurateţe a alergenelor majore în protocoalele de standardizare necesită nu numai disponibilitatea extractelor alergenice de referinţă adecvate, ci şi metode de imunoanaliză validate pentru evaluarea cantitativă. În cadrul proiectului CREATE au fost selectate metode ELISA de tip sandwich cu anticorpi monoclonali pentru alergene majore din polenuri, inclusiv Phl p5, din polenul de graminee.

Folosind testul de inhibiţie a legării IgE la faza solidă ImmunoCap cu Phleum pratense şi protocol ELISA validat cu anticorpi monoclonali s-a constatat că, în dozele zilnice SLIT cu diferite preparate comerciale, conţinutul în alergenul major Phl p 5 variază de la 0,2 la 21,6 μg. Produsele SLIT cu alergoizi nu au fost incluse în analiză (van Ree et al., 2008; Sander et al., 2009; Distler şi Lumovic, 2011; Canonica et al., 2014).

Protocoalele validate ELISA utilizează alergenul recombinant rPhl p 5, specific polenului gramineelor din subfamilia Pooideae, produsul actual respectând standardele GMP (Good Manufacturing Practice). Alte componente alergenice recombinante din polenul de graminee sunt specifice familiei Poaceae: rPhl p 1, rPhl p 2 şi rPhl p6, iar altele sunt panalergene polenice cross-reactive: profilina rPhl p12 şi polcalcina rPhl p7 (Popescu, 2014). Pacienţii alergici la polenul de graminee nu sunt sensibilizaţi la toate componentele alergenice dintr-un extract. Extractul alergenic optim este

Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology vol. XI, nr. 3, 2014

87

Referate generale un extract standardizat în care componentele alergenice moleculare au concentraţii care oferă un echilibru adecvat între alergenele majore și minore, dacă este cazul, precum și o cantitate adecvată şi sigură a alergenelor individuale sensibilizante (Hernandez et al., 2006). Datele EDQM recente referitoare la cuantificarea in vitro a alergenelor majore din diferite extracte de polenuri sunt utile adoptării de către Farmacopeea Europeană a metodelor şi materialelor de referinţă care vor deveni opţiunea pentru cuantificarea extractelor alergenice în viitorul apropiat (Canonica et al., 2014).

Unităţile utilizate în cuantificarea extractelor alergenice pot fi unităţi care nu reflectă potenţa (unităţi istorice folosite pentru extracte nestandardizate) sau unităţi care reflectă potenţa (unităţi actuale pentru preparate standardizate). Unităţile istorice de cuantificare sunt înlocuite la scară din ce în ce mai mare de unităţi de măsură care oferă informaţii despre potenţă.

Unităţile istorice, de tipul unităţilor Noon sau unităţilor de azot proteic, au fost utilizate pentru etichetarea preparatelor alergenice (Jeong et al., 2011). Aceste unităţi sunt relativ neinformative pentru că două extracte din aceeaşi sursă alergenică, etichetate ca aceeaşi concentraţie exprimată în unităţi de azot proteic sau raport greutate/volum, pot să nu aibă o potenţă echivalentă în cazul producătorilor diferiţi.

Raportul greutate la volum (weight to volume ratio, w/v) este raportul dintre greutatea (în grame) a materialului din sursa alergenică şi volumul (în mL) de fluid de extracţie utilizat pentru a produce preparatul alergenic. Un extract de polen 1:100 este produs prin adăugarea 1 g de polen la 100 mL de diluant de extracţie. Metodele pentru determinarea con­ți­ nutului total de proteine ​​din extractele alergenice sunt: Coomassie Plus, Bradford şi Bradford modificat, metodele cu ninhidrină și Lowry (Larenas-Linnemann et al., 2011).

Unitatea Noon (Noon unit, Noon Equivalent, NE) reprezintă cantitatea de proteină solubilă în apă extractibilă din 1 μg de polen (1.000 NE corespunde la 1 mg polen). Un gram de polen conţine 1 milion de unităţi Noon, iar un extract alergenic 1/10 (w/v), preparat din un gram de polen în 10 mL de fluid de extracţie, conţine 100.000 unităţi Noon/mL. Unitatea de azot proteic (protein nitrogen unit, PNU) corespunde la 0,01 μg azot precipitabil cu acid fosfotungstic (metoda micro-Kjeldahl), care reprezintă aproximativ 0,06 μg proteine. Un miligram de azot proteic este echivalent cu 100.000 PNU. PNU este o măsură a conţinutului total de proteine şi nu face distincţie între proteinele ​​alergene şi nonalergene.

Unităţile actuale de cuantificare a potenţei extractelor alergenice sunt variate la nivel mondial (van Ree et al., 2008; Sander et al., 2009; Jeong et al., 2011; Canonica et al., 2014).

Determinarea potenţei unui extract alergenic este complicată, deoarece există variabilitate în rândul pacienţilor, precum şi variabilitate în sursele naturale de alergene. Standardizarea alergenelor din punctul de vedere al potenţei este dominată de standardizarea biologică pe baza IgE. Potenţa de legare a IgE a extractelor alergenice este evaluată cu ajutorul testelor in vivo de reactivitate cutanată efectuate pe un lot de pacienţi alergici la alergenul în cauză şi teste in vitro imunoalergologice competitive cu IgE serice, cum ar fi inhibiţia RAST sau inhibiţia ImmunoCAP FEIA. Dezavantajul măsurării potenţei prin astfel de metode este că nu include conţinutul în alergene majore, care reprezintă ingrediente active ale SLIT şi care determină eficienţa acestui tip de imunoterapie specifică. Mai mult, lipsa de control cantitativ asupra concentrației de alergene minore din extractele alergenice ar putea influenţa pro-

88

filul de siguranţă al utilizării lor ca imunoterapie (Hernandez et al., 2006). În Uniunea Europeană, extractele alergenice sunt definite ca produse medicamentoase imunologice prin Directiva 2001/83/CE referitoare la medicamentele pentru uz uman (European Parliament and Council, 2001).

Producătorii de extracte alergenice utilizează unităţi proprii de exprimare a potenţei preparatelor lor alergenice pentru SLIT. Aceste unităţi sunt stabilite prin modalităţi diferite, ceea ce determină variaţii considerabile între diferite extracte comerciale din punctul de vedere al compoziţiei. Astfel, pentru medicul specialist alergolog devine foarte dificilă compararea potenţei diferitelor preparate SLIT. Uniformizarea modalităţii de cuantificare a potenţei alergenice va permite în viitor o mai bună înţelegere a heterogenităţii rezultatelor unor studii clinice şi va facilita stabilirea cu mai mare acurateţe a dozelor optime de întreţinere pentru pacienţii care sunt alergici la o anumită sursă alergenică (Calderón et al., 2012). Deoarece se preferă materiale şi metode standardizate pentru determinarea conţinutului alergenic al diferitelor produse SLIT, proiectul CREATE finanţat de Uniunea Europeană a avut ca scopuri: compararea alergenelor naturale purificate şi recombinante din punctul de vedere al purităţii proteice, al legării anticorpilor IgE şi al activităţii biologice, precum şi evaluarea testelor ELISA pentru măsurarea conţinutului în alergene majore, cu susţinerea introducerii standardizării bazate pe acest conţinut, aşa cum a propus Direcţia Europeană pentru Calitatea Produselor Medicamentoase (European Directorate for the Quality of Medicines, EDQM).

Agenţia Europeană a Medicamentului (European Medicines Agency, EMA) a emis linii directoare pentru ca măsurarea expunerii la alergene să fie inclusă în dezvoltarea clinică a produselor pentru AIT, iar cuantificarea alergenelor individuale ar trebui să fie parte în caracterizarea extractelor alergenice (Kaul et al., 2011).

Unităţile actuale de cuantificare a extractelor alergenice utilizate pentru SLIT la pacienţii cu alergie la polen de graminee sunt prezentate în continuare (Calderón et al., 2012), în conformitate cu documentul recent al WAO (Canonica et al., 2014).

Unităţile alergenice (Allergen Units, AU) sunt unităţi de exprimare a potenţei pentru preparatul sublingual Sublivac® B.E.S.T. (H A L A llerg y), bazate de metoda ID 50 EA L (Intradermal Dilution for 50-mm sum of Erythema determines bioequivalent Allergy Units). Metoda presupune pregătirea unei serii de diluţii de 3 ori a unui extract de referinţă şi injectarea intradermică a 0,05 mL la 15 pacienţi alergici (cu grad înalt de sensibilizare), aleşi dintr-un lot de pacienţi, fără subiecţi control. După 15 minute, diluţia care induce eritem cu suma diametrului cel mai mare şi a celui ortogonal egală cu 50 mm este considerată punctul final. Calcularea parametrului D50 permite cuantificarea potenţei extractului alergenic (Larenas-Linnemann et al., 2008; Calderón et al., 2012). Extractul alergenic pentru SLIT Sublivac® B.E.S.T. polen de graminee cu 10.000 AU/mL permite administrarea unei doze zilnice de alergen major Phl p 5 de 3,6 μg (Sander et al., 2009). Preparatul alergenic Sublivac ® FIX (HAL Allergy) cu 10.000 AUN/mL (Allergy Units Native, AUN) permite administrarea unei doze zilnice de alergen major Phl p 5 de 6,2 μg (van den Hout et al., 2010).

Unităţile alergenice bioechivalente (Bioequivalent Allergy Units, BAU) sunt unităţi de exprimare a potenţei pentru comprimatul sublingual Grastek® (Merck Sharp & Dohme Corp.),

Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology vol. XI, nr. 3, 2014

Review Articles extract alergenic standardizat de polen de timoftică (Phleum pratense). Potenţa exprimată în BAU este determinată pentru acest preparat farmaceutic SLIT prin standardizarea faţă de extractele de referinţă şi loturile de seruri de referinţă distribuite de CBER, după standardele FDA. Cuantificarea potenţei unui extract alergenic exprimată în BAU se bazează pe compararea in vitro prin metoda ELISA competitivă faţă de preparatele de referinţă CBER. Extractele alergenice de referinţă FDA sunt evaluate BAU pe baza metodei CBER ID50EAL. Metoda americană (US method) utilizează testarea cutanată intradermică (i.d.) la 15 persoane alergice înalt sensibilizate şi serii de diluţii de trei ori a extractului alergenic (creşterea dozei de trei ori). Nu se utilizează histamina ca referinţă.

Reacţia cutanată măsurată este eritemul. Cel mai lung diametru al eritemului şi cel perpendicular pe acesta în punctul de mijloc sunt măsurate şi însumate (calculul se face cu media aritmetică), rezultând „suma eritemului“ (ΣE, în mm).

Valorile sunt afişate grafic pentru diferitele etape de diluare şi diluţia se calculează pentru inducerea ΣE de 50 mm (D50).

Valoarea D50 de 14 este atribuită la 100.000 unităţi alergenice bioechivalente (BAU) per mL (diluţie 1:4,8 × 106), iar potenţa alergenică a unui eşantion necunoscut poate fi calculată după formula BAU/mL = 100.000 × 3(D50-14) (Becker et al., 2006).

Preparatul SLIT Grastek® este disponibil comercial în Statele Unite ale Americii sub formă de tablete sublinguale cu 2.800 BAU extract alergenic de polen de graminee Phleum pratense.

Grastek® asigură o doză zilnică de 2.800 BAU sau 75.000 SQ-T (www.fda.gov) aşa cum va fi discutat la preparatul Grazax®.

Unităţile biologice (Biological Unit, BU) sunt unităţi de exprimare a potenţei care se bazează pe concentraţia de extract alergenic ce induce o papulă de dimensiuni comparabile cu papula produsă de o concentraţie dată de histamină la un lot de pacienţi alergici la substanţa respectivă.

Această metodă nord‑europeană (Nordic Council method) utilizează testarea cutanată prick la 20 de subiecţi alergici (înalt şi moderat sensibilizaţi). Creşterea dozei este de 10 ori, iar răspunsul cutanat evaluat este papula. Dimensiunea papulei se măsoară utilizând ca referinţă histamina 10 mg/ mL. Calculul se face cu media geometrică. Extractului alergenic care induce papulă cu aceeaşi dimensiune i se atribuie 10.000 BU. Se menţionează că 10.000 BU/mL sunt echivalente cu 10 HEP (unităţi de echivalenţă cu histamina la testare prick). BU nu sunt menţionate ca atare pe piaţa farmaceutică SLIT, dar unitatea denumită BE (Biologische Einheiten) este utilizată (Biologische Einheiten reprezintă în limba germană unităţi biologice). 1.000 BE (Biologische Einheit) / mL sunt echivalente cu o unitate HEP. Preparatul alergenic Igevac ® (ARTU Biologicals) cu 9.500 BE/mL ­permite administrarea unei doze zilnice de alergen major Phl p 5 de 7,8 μg (Sander et al., 2009).

Unităţile de echivalenţă cu histamina la testare prick (Histamine Equivalent Prick, HEP) sunt unităţi de exprimare a potenţei unui extract alergenic pentru care 10 HEP sunt echivalente cu concentraţia alergenului care produce papulă cu aceleaşi dimensiuni la testarea cutanată prick (în duplicat) cu histamina diclorhidrat 10 mg/mL utilizată pentru control de referinţă pozitiv, la minimum 20 de indivizi sensibilizaţi la alergenul în cauză. Laboratoarele Leti utilizează unităţile denumite HEPL (Histamine Equivalent Prick Leti). Preparatul alergenic Tol SL® (Leti) cu 100 HEPL/mL permite administrarea unei doze zilnice de Phl p 5 de 0,2 μg (Sander et al., 2009; van den Hout et al., 2010).

Unităţile terapeutice sunt utilizate pentru mai multe preparate comerciale europene pentru SLIT.

Unităţile TU (Therapeutic Unit) sunt echivalente cu cele BU, cu acelaşi conţinut proteic. Activitatea unui extract alergenic, după ghidul nord‑european, este de 10.000 BU sau 10 HEP per mL când extractul induce reacţie cutanată specifică la pacienţi mediu sensibilizaţi cu papulă de aceleași dimensiuni ca papula provocată de o soluţie de referinţă pozitivă constând din histamină diclorhidrat 10 mg/mL, atunci când ambele soluţii sunt aplicate folosind aceeași tehnică de testare cutanată prick, la cel puţin 20 de persoane alergice clinic și reactive cutanat la alergenul în cauză.

Preparatul alergenic Sulgen® (Immunotek) cu 30.000 TU/ mL permite administrarea unei doze zilnice de alergen major Phl p 5 de 0,9 μg (Sander et al., 2009). TU (Allergy Therapeutics, Bencard) este unitate derivată din potenţa corespunzătoare la testare prick a concentraţiei optime cu cea mai scăzută rată de rezultate fals pozitive și fals negative la o limită (cut-off ) specificată. Preparatul alergenic Oralvac® plus (Allergy-Therapeutics) cu 768000 TU/mL permite administrarea unei doze zilnice de alergen major Phl p 5 de 0,6 μg (Sander et al., 2009). Studii cu SLIT cu extracte Allergy Therapeutics au utilizat concentraţii de 10.000 SOU/ mL (unităţi orale standard); cu toate acestea, potenţa preparatului disponibil Oralvac ® este exprimată în TU, deși produsele SLIT sunt aceleaşi. Unităţile sublinguale SE (Sublinguale Einheiten) sunt utilizate de Allergopharma pentru produsul SLIT Allerslit ® forte cu 715.000 SE/mL care permite administrarea unei doze zilnice de alergen major Phl p 5 de 21,6 μg (Sander et al., 2009).

Unităţile terapeutice standard STU (Standard Treatment Units) sunt utilizate de ALK-Abelló. Preparatul alergenic SLITone® (ALK-Abelló) cu 1000 STU/mL permite administrarea unei doze zilnice de alergen major Phl p 5 de 0,2 μg (Sander et al., 2009), iar preparatul SLITone plus® cu 2.500 STU/mL, o doză zilnică de Phl p 5 de 1,4 μg (van den Hout et al., 2010). Unitatea SQ-T 75000 de calitate standardizată pentru tableta sublinguală reprezintă doza optimă de extract alergenic din polen de graminee administrată pacientului în mod obişnuit în timpul SLIT. Unităţile SQ-T (Standardized Quality Units Tablet) sunt unităţi de calitate standardizată pentru comprimatele de Grazax ® (ALK-Abelló), liofilizat oral cu extract alergenic standardizat din polen de graminee Phleum pratense. Grazax® cu 75.000 SQ-T per comprimat sublingual asigură o doză zilnică de Phl p 5 de 5 μg (Sander et al., 2009; van den Hout et al., 2010).

Indicele de reactivitate (Index of Reactivity, IR) este unitatea de potenţă biologică a extractelor alergenice folosită de către Stallergenes şi definită după cum urmează. Titrul unui extract alergenic corespunde la 100 IR/mL atunci când, prin testare cutanată prick efectuată cu dispozitive de testare prick Stallergenes (Stallerpoint ®), la 30 de subiecţi sensibilizaţi la alergenul în cauză, extractul produce o papulă care măsoară 7 mm în diametru (media geometrică). Reactivitatea cutantă la aceşti subiecţi este demonstrată simultan printr-un răspuns pozitiv la testare prick cu control pozitiv fosfat de codeină 9% sau diclorhidrat de histamină 10 mg/mL. Unitatea IR a Stallergenes nu este comparabilă cu unităţile folosite de alţi producători de extracte alergenice comerciale. Standardizarea extractelor alergenice nu este însă întotdeauna posibilă, în special în cazul alergenelor rare pentru care este mai dificil de a selecta pacienţi monosensibilizaţi. Aceste extracte alergenice nestandardizate sunt cuantificate în IC/mL. Indicele de concentraţie (Index of Concentration, IC) este definit de Stallergenes după cum urmează. Un extract alergenic este considerat a avea un indice de concentraţie de

Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology vol. XI, nr. 3, 2014

89

Referate generale 100 IC/mL atunci când parametrii de producţie corespund aceluiaşi raport de diluţie medie cu cel al extractelor standardizate cu 100 IR/mL din aceeaşi familie de alergene și care sunt utilizate ca standarde de referinţă. Pentru familii de alergene care nu au un extract standardizat de referinţă, o valoare de 100 IC/mL corespunde la un extract pentru care raportul de diluţie este stabilit pe baza experienţei clinice.

Produsele comerciale alergenice standardizate Staloral® cu polen de graminee pentru SLIT cu extracte alergenice naturale (individuale sau cu mai multe extracte de polen ale unor specii de plante din familia Poaceae în amestec) se prezintă sub formă de soluţie apoasă stabilizată cu glicerol, pentru administrare oromucoasă sublinguală, din flacoane cu pompă dozatoare calibrată (spray sublingual).

Având în vedere înţelegerea sistemului imunitar la nivel oral şi a rolului‑cheie al mucoasei orale în obţinerea toleranţei imunologice prin SLIT, extractele naturale nemodificate chimic, cu alergene cu structură nativă, sunt convenabile pentru acest tip de imunoterapie noninjectabilă (Moingeon, 2006).

Staloral® spray sublingual conţine extracte alergenice sub formă de soluţie apoasă pentru iniţierea SLIT cu 10 IR/mL şi 100 IR/mL, precum şi pentru menţinerea SLIT cu 300 IR/mL. Există mai multe tipuri de preparate alergenice standardizate Staloral® pentru imunoterapia sublinguală la pacienţii cu alergie la polen de graminee sălbatice şi de cultură: nn Staloral ® Polen individual de graminee viţelar (Anthoxanthum odoratum); nn Staloral ® Polen individual de graminee pir-gros (Cynodon dactylon); nn Staloral ® Polen individual de graminee golomăţ (Dactylis glomerata); nn Staloral® Polen individual de graminee zâzanie sau iarbă de gazon (Lolium perenne); nn Staloral ® Polen individual de graminee timoftică (Phleum pratense); nn Staloral® Polen individual de graminee firuţă-de-livezi (Poa pratensis); nn Staloral® Polen individual de graminee secară (Secale cereale); nn Staloral® Polen de 3 graminee amestec: Dactylis glomerata, Lolium perenne, Phleum pratense; nn Staloral® Polen de 5 graminee amestec: Anthoxanthum odoratum, Dactylis glomerata, Lolium perenne, Phleum pratense, Poa pratensis; nn Staloral® Polen de 4 cereale amestec: Avena sativa, Hordeum vulgare, Triticum aestivum, Zea mays; nn Staloral® Polen de 5 graminee şi 4 cereale amestec: Anthoxanthum odoratum, Avena sativa, Dactylis glomerata, Hordeum vulgare, Lolium perenne, Phleum pratense, Poa pratensis, Triticum aestivum, Zea mays; nn Staloral ® Polen de 12 graminee amestec: Agrostis capillaris, Arrhenatherum elatius, Avena fatua, Bromus inermis, Cynodon dactylon, Dactylis glomerata, Festuca pratensis, Anthoxanthum odoratum, Holcus lanatus, Lolium perenne, Poa pratensis, Phleum pretense.

Oralair® este un produs comercial pentru SLIT sub formă de comprimate cu dizolvare orală rapidă pentru administrare oromucoasă sublinguală, cu 100 IR pentru faza de iniţiere a SLIT şi cu 300 IR pentru faza de întreţinere a SLIT. Oralair ® este un extract de alergene din polen de cinci graminee: viţelar (Anthoxanthum odoratum), golomăţ (Dactylis glomerata), zâzanie (Lolium perenne), timoftică (Phleum praten-

90

se), firuţă-de-livezi (Poa pratensis). Aceste cinci graminee au fost selectate deoarece sunt larg răspândite în zona temperată, polenurile lor reprezintă o proporţie substanţială din polenurile de graminee la care sunt sensibilizaţi pacienţii europeni şi americani, conţinutul alergenic al acestor polenuri este bine caracterizat, iar extracte standardizate cu polen al acestor cinci plante Pooideae sunt aprobate deja pentru diagnosticul in vivo prin testare cutanată (Alyostal® prick) şi AIT injectabilă (Alustal® suspensie injectabilă cu extract alergenic adsorbit pe hidroxid de aluminiu şi Phostal® suspensie injectabilă cu extract alergenic adsorbit pe fosfat de calciu).

Oralair ® cu 300 IR per comprimat sublingual asigură o doză zilnică de alergen major Phl p 5 de 8,4 μg (van den Hout et al., 2010). Aceeaşi doză zilnică de Phl p 5 este asigurată şi de Staloral® 300 spray sublingual cu 300 IR/mL (Sander et al., 2009).

Oralair ® este primul extract alergenic pentru SLIT aprobat în Statele Unite ale Americii. Pentru că Administraţia pentru Alimente şi Medicamente (FDA) a aprobat recent, în 2014, Oralair ® pentru tratamentul alergiei la polen de graminee, în plus faţă de unităţile de potenţă IR, tabletele sunt testate pentru cuantificarea în unităţi alergenice bioechivalente (Bioequivalent Allergy Units, BAU), în cadrul evaluării potenţei alergenice a Centrului pentru Evaluarea şi Cercetarea Agenţilor Biologici (CBER). Pentru Oralair®, referinţa CBER de graminee folosită este polenul de timoftică. Valorile BAU corespunzătoare valorilor IR ale comprimatelor sunt după cum urmează: 100 IR = 3.000 BAU și 300 IR = 9.000 BAU (www.fda.gov). În concluzie, neechivalarea unităţilor proprii europene cu cele americane pentru majoritatea preparatelor alergenice utilizate în SLIT şi folosirea de unităţi diferite pentru a cuantifica potenţa extractelor subliniază importanţa stabilirii unor metode standardizate pentru a evalua conţinutul în alergene majore din diferitele produse comerciale, așa cum este propunerea Direcţiei Europene pentru Calitatea Produselor Medicamentoase (European Directorate for the Quality of Medicines, EDQM). Această abordare poate face posibilă comparaţia directă a produselor de AIT. Cu toate acestea, ar trebui să se ţină cont de faptul că, folosind anticorpi monoclonali, s-ar putea obţine informaţii doar cu privire la alergenele majore corespunzătoare din preparatele pentru SLIT, dar produsele cu extracte din polen de graminee conţin mai multe alergene majore, iar informaţiile cu privire la conţinutul unui singur biomarker alergenic molecular, cum ar fi Phl p 5, ar face de asemenea, într-un fel, dificilă compararea detaliată a produselor SLIT. Documentele europene care reglementează AIT, şi în mod particular SLIT, pregătesc cadrul pentru o abordare unitară la nivel mondial. Aceste documente pot fi clasificate în documente de tip A (Regulamentele Comunităţii Europene valabile pentru toate statele membre CE şi Farmacopeea Europeană, care include monografia specifică produselor cu alergene), documente de tip B (Directivele CE şi legile naționale adaptate lor), documente de tip C (Recomandările Agenției Europene a Medicamentului, EMA, şi ale Conferinței internaționale privind armonizarea cerințelor tehnice de înregistrare a preparatelor farmaceutice de uz uman, ICH, document de consens al agențiilor de reglementare europene, americane şi japoneze) şi documente de tip D (Documente oficiale de poziție, de tip Position Papers, sau Parametri de practică ai grupurilor de experți sau societăţilor științifice, de tip Practice Parameters) (Bonini, 2012). n

Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology vol. XI, nr. 3, 2014

Review Articles Bibliografie 1. Academia Română, Institutul de Lingvistică „Iorgu Iordan - Al. Rosetti“. Dicţionar ortograf ic, ortoepic şi morfologic al limbii române, ediţ ia a II- a rev ă zut ă şi adăug it ă, Editura Univers Enciclopedic, 2005.

2. Academia Română, Inst itutul de Ling v ist ică „Iorg u Iordan“.

Dicţionarul explicativ al limbii române (ediţia a II-a revăzută şi adăugită), Editura Univers Enciclopedic Gold, 2012.

3. Becker WM, Vogel L, Vieths S. Standardization of allergen extracts for immunotherapy. Where do we stand ? Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2006; 6(6): 470-475.

4. Bonini S. Regulatory aspects of allergen-specific immunotherapy: Europe sets the scene for a global approach. World Allergy Organ J. 2012; 5(10):120-123.

5. Burks AW, Calderon MA, Casale T, Cox L, Demoly P, Jutel M, Nelson H, Akdis CA. Update on allergy immunotherapy: American Academy of Allergy, Asthma & Immunology / European Academy of Allergy and Clinical Immunology / PR ACTALL consensus report. J Allergy Clin Immunol. 2013; 131(5): 1288-1296.

6. Burks AW, Calderon MA, Casale T, Cox L, Demoly P, Jutel M, Nelson H, A kdis C A. Mise à jour sur l’immunothérapie allergénique: Rapport de Consensus PR ACTALL de l’A A A AI (American Academy of Allergy, Asthma and Immunolog y) et de l’EA ACI (European Academy of Allergy and Clinical Immunology) Update on allergy i mmu not her apy : A mer ica n Academy of A l lerg y, A st hma & I m mu nolog y/ Eu rop ea n A c a demy of A l ler g y a nd C l i n ic a l Immunolog y/PR ACTA L L consensus report. Rev ue française d’allergologie (Amsterdam. Print). 2014; 54: 66 -77.

7. C a lderón M, C a rdona V, D emoly P; E A AC I 10 0 Yea r s of Immunotherapy Experts Panel. One hundred years of allergen immunot herapy European Academy of A llerg y and Clinical Immunology celebration: review of unanswered questions. Allergy.

2012; 67(4): 462-476.

8. Canonica GW, Cox L, Pawankar R, Baena-Cagnani CE, Blaiss M, Bonini S, Bousquet J, Calderón M, Compalati E, Durham SR, van Wijk RG, Larenas-Linnemann D, Nelson H, Passalacqua G, Pfaar O, Rosário N, Ryan D, Rosenwasser L, Schmid-Grendelmeier P, Senna G, Valovirta E, Van Bever H, Vichyanond P, Wahn U, Yusuf O. Sublingual immunotherapy: World Allergy Organization position paper 2013 update. World Allergy Organ J. 2014; 7(1): 6.

9. Council of Europe. European Pharmacopoeia. European Treaty Series 50, Strasbourg, France, 2001.

10. Distler A, Lumovic J. Majorallergenbestimmung: publizierte Daten aus subling ualen A llergenpräparaten (A P) bei Gräser pollen (Phelum pratense, Phl p 5) und Birkenpollen (Betula verrucosa, Bet v 1) von verschiedenen Herstellern im Vergleich zu Messergebnissen aus externen Laboratorien. Allergo J. 2011; 20: S41–S42.

11. Grastek® (Timothy Grass Pollen A llergen Extract) Tablet for Sublingual Use. Merck Sharp & Dohme Corp. FDA-approved Medication Guide. Initial U.S. Approval: 2014. Revised: 04/2014.

12. Hernandez DB, Corrales FP,Vega ML.Minor allergen control to i ncrea se s a fet y of i m mu not her apy. US Patent Appl ic at ion Publication. Pub. No.: US 2006/0210590 A1, pp 1-22. Pub. Date: Sep. 21, 2006.

13. Jeong K Y, Hong CS, Lee JS, Park J W. Optimization of allergen standardization. Yonsei Med J. 2011; 52(3): 393-400.

14. Kaul S, May S, Luttkopf D, Vieths S. Regulatory environment for allergen-specific immunotherapy. Allergy. 2011; 66: 753-764.

15. Larenas -Linnemann D, Cox LS; Immunotherapy and A llerg y Diagnostics Committee of the American Academy of Allergy, Asthma and Immunology. European allergen extract units and potency: review of available information. Ann Allerg y Asthma Immunol.

2008; 100(2): 137-145.

16. Larenas-Linnemann D, Esch R, Plunkett G, Brown S, Maddox D, Bar nes C , Const able D. Maintenance dosing for subling ual immunotherapy by prominent European allergen manufacturers expressed in bioequivalent allerg y units. A nn A llerg y A sthma Immunol. 2011; 107(5): 448-458.

17. Larsen JN, Houghton CG, Vega ML, Løwenstein H. Manufacturing and standardizing allergen extracts in Europe. Clin Allergy Immunol 2008; 21: 283.

18. Moingeon P. Sublingual immunotherapy: from biological extracts to recombinant allergens. Allergy. 2006; 61 Suppl 81: 15-19.

19. Oralair® (Sweet Vernal, Orchard, Perennial Rye, Timothy, and Kentucky Blue Grass Mixed Pollens Allergen Extract) Tablet for Sublingual Use. Stallergenes S.A. FDA-approved Medication Guide.

Initial U.S. Approval: 2014.

20. Oralair® Extract alergenic din polen de graminee: golomăţ (Dactylis glomerata L.), viţelar (Anthoxanthum odoratum L), zâzanie (Lolium perenne L.), firuţă (Poa pratensis L.) şi timoftică (Phleum pratense L .) 100 IR sau 300 IR per comprimat sublingual. Rezumatul caracteristicilor produsului. Stallergenes S.A., Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale, A NM România, octombrie 2013.

21. Popescu FD. Molecular biomarkers for grass pollen immunotherapy.

World J Methodol. 2014; 4(1): 26 -45.

22. Sander I, Fleischer C, Meurer U, Brüning T, Raulf-Heimsoth M. Allergen content of grass pollen preparations for skin prick testing and sublingual immunotherapy. Allergy. 2009; 64(10): 1486 -1492.

23. Schmidt H, Gelhaus C, Nebendahl M, Janssen O, Petersen A. Characterization of Phleum pratense pollen extracts by 2-D DIGE and allergen immunoreactivity. Proteomics. 2010; 10(24): 4352-4362.

24. Slater JE. Standardized allergen vaccines in the United States. Clin Allergy Immunol. 2008; 21: 273.

25. Staloral® Fiche d’information destinee a etre delivree avec les preparations d’allergenes, mentions demandées par l’ANSM, France.

Stallergenes S.A., Septembre 2012.

26. Staloral® spray sublingual cu 10 IR/mL, 100 IR/mL şi 300 IR/mL extract alergenic standardizat din polenuri. Rezumatul caracteristicilor produsului. Stallergenes S.A., Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale, ANM România, iulie 2011.

27. The European Parliament and Council. Directive 2001/83/EC on the community code relating to medicinal products for human use.

Official Journal of the European Communities 2001; L331: 67-128.

28. van den Hout R, Peekel I, Busch M, Kervliet E. Amount of major allergen Phl p 5 and allergen activity in different European products for sublingual immunotherapy. Allergy. 2010; 65(Suppl 92): 133.

29. van Ree R, Chapman MD, Ferreira F, Vieths S, Bryan D, Cromwell O, Villalba M, Durham SR, Becker WM, Aalbers M, André C, Barber D, Cistero Bahima A, Custovic A, Didierlaurent A, Dolman C, Dorpema JW, Di Felice G, Eberhardt F, Fernandez Caldas E, Fernandez Rivas M, Fiebig H, Focke M, Fötisch K, Gadermaier G, Das RG, Gonzalez Mancebo E, Himly M, Kinaciyan T, Knulst AC, Kroon AM, Lepp U, Marco FM, Mari A, Moingeon P, Monsalve R, Neubauer A, Notten S, Ooievaar-de Heer P, Pauli G, Pini C, Purohit A, Quiralte J, Rak S, Raulf-Heimsoth M, San Miguel Moncin MM, Simpson B, Tsay A, Vailes L, Wallner M, Weber B. The CREATE project: development of certified reference materials for allergenic products and validation of methods for their quantification. Allergy. 2008; 63(3): 310-326.

30. WHO Position Paper. Allergen immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic diseases. Geneva: January 27-29 1997. Allergy. 1998; 53(44 Suppl): 1-42.

31. w w w.fd a .gov/New sEvent s/New sroom/P res s A nnou ncement s/ ucm391458.htm 32. w w w.fda.gov/dow nloads/biolog icsbloodv accines/a llergenics/ ucm393021.pdf 33. w w w.fda.gov/dow nloads/BiologicsBloodVaccines/A llergenics/ UCM394338.pdf 34. w w w.worldallerg y.org/professional/allerg ic_disea ses _center/ nomenclature/romanian.php 35. Zienkiewicz A, Zienkiewicz K, Florido F, Marco FM, Romero PJ, Castro AJ, de Dios Alché J. Chip-based capillary electrophoresis profiling of olive pollen extracts used for allergy diagnosis and immunotherapy. Electrophoresis. 2014 May 31. doi: 10.1002/ elps.201300366.

Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology vol. XI, nr. 3, 2014

91

Lucrări originale

Imunoterapia în alergia la Hymenoptere DIANA DELEANU, ADRIANA BUJOR, MIHAELA BARBU Universitatea de Medicină și Farmacie „Iuliu Hațieganu“, Cluj-Napoca

Rezumat Într-un studiu retrospectiv au fost analizați 45 de pacienți (vârsta medie de 28 ani; 17 femei; 28 bărbați) care au urmat imunoterapie pentru forme severe de manifestare a alergiei la Hymenoptere (albine și viespe). S-a efectuat metoda rush de inițiere a imunoterapiei, cu vaccinul Venomenhal (firma HAL Allergy) care a durat în medie 3 zile. Incidente și accidente la inițiere au fost prezente la 36 de pacienți și au fost de gradul II, respectiv III ca severitate. În perioada de întreținere s-a efectuat o injecție lunar, pe o perioadă minimă de 3 ani. Incidente și accidente pe parcursul perioadei de întreținere au fost prezente la 5 pacienți (11%). În concluzie, efectuarea imunoterapiei specifice cu veninuri este un tratament necesar la bolnavii cu alergie la Hymenoptere și care trebuie efectuat numai în servicii de specialitate.

Cuvinte‑cheie: hymenoptere, imunoterapie, vaccin

Immunotherapy in allergy of hymenoptera Abstract In a retrospective study 45 patients (mean age 28 years old, 17 females; 28 males) performed specific immunotherapy for severe allergic reactions to insect sting of Hymenoptera (bee and wasp). Induction was performed according to rush protocol, with Venomenhal (Hal Allergy), for a medium of 3 days. Adverse reaction in the induction period were seen in 36 patients with grade II and III as severity. During the maintenance period fewer adverse reactions were reported only in 5 patiens (11%). In conclusion, specific immuntherapy is the best option for allergic patients to hymenoptera and this should be performed only in allergic departments.

Keywords: hymenoptera, immunotherapy, vaccine

Introducere Alergia la veninul de Hymenoptere se dezvoltă după înțepătura de albine și viespe și poate afecta până la 5% din populație(1). Studii epidemiologice arată o prevalență ce variază între 0,3-7,5%(2) cu o mortalitate prin șoc anafilactic între 0,030,48 la 1.000.000(3). La noi în țară nu există studii epidemiologice legate de prevalența șocului anafilactic și nici de alergia la veninul de insecte. Singura modalitate de tratament pentru alergia severă la venin de insecte din familia Hymenopterelor este imunoterapia specifică (ITS)(4), care se face cu vaccinuri ce conțin alergenul inductor al sensibilizării. În plus în România există și dificultatea procurării de vaccinuri pentru această afecțiune!

Material și metodă Într-un studiu retrospectiv au fost analizați pacienții care au urmat ITS pentru o alergie la veninul de Hymenoptere în perioada 2006-2014. Au fost analizați 45 de pacienți, cu vârste cuprinse între 5 ani și 57 de ani (vârsta medie fiind de 28 ani).

ITS s-a efectuat cu vaccinul Venomenhal de la firma HAL Allergie (Germania). Inițierea s-a efectuat într-un serviciu de Pacienți (45) Vârsta (limite) Sex (F/B) Manifestare (Grad III/Grad IV) IgE specific (medie) Prezența atopiei Boli asociate (neatopice) Triptaza

Alergie la albine 5-57 ani 10/19 27/2 12,4 5 (17%) 8 2,8

alergologie dotat cu acces la terapie intensivă și apt să asigure asistența de urgență în cazul unor reacții adverse în cursul ITS. Inițierea s-a efectuat după informarea pacienților despre posibilitatea efectuării ei în metoda clasică (inițiere prin injecții subcutanate la interval de o săptămână și creșterea progresivă a cantității de alergen administrat) și a metodei rush (cu injecții multiple și cu o inițiere scurtată la câteva zile)(3). Toți pacienții au ales metoda rush. Au fost efectuate minimum 11 injecții subcutanate la un pacient (medie: 13 injecții) (tabelul 2).

Rezultate Pacienții care au intrat în studiu (tabelul 1) au dezvoltat o reacție alergică severă după înțepătura de Hymenoptera. Majoritatea pacienților (64%) au prezentat o alergie la înțepătura de albină (29 de pacienți), 14 dintre pacienți au dezvoltat o reacție la viespe (31%), 2 dintre aceștia au prezentat reacții la albină și viespe (ambii bărbați; 4%). Reacțiile prezentate de acești pacienți au fost de gradul III (39 pacienți – 86%) și IV (6 pacienți) în clasificarea Muller(3). Dintre pacienții cu alergie la albine (6, respectiv 20%) patru au fost apicultori, iar doi dintre ei au fost copii de apicultori.

Alergie la viespe 5-47 ani 7/7 8/6 6,04 3 (31%) 5 1,9

Alergie la albină și viespe 26-42 0/2 2/0 3,01 (albine)/2,8 (viespe) 0 0 3,6

Tabelul 1. Pacienții cu alergie la venin de Hymenoptere

92

Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology vol. XI, nr. 3, 2014

Original Papers Nici unul dintre pacienții apicultori nu a dorit să renunțe la profesia/hobby-ul său. Aproape o treime dintre pacienții cu alergie la veninul de Hymenoptere au fost bărbați (62%). IgE specifice la veninul de insecte au fost evaluate prin metoda ELISA(5). Valoarea IgE specific la venin (tabelul 1) a fost crescută, cu o medie de 9,8 kU/l, și a variat între 0,95-53,7 kU/l. Valorile cele mai crescute au fost prezente la alergia la albine (12,4 vs 6,04 ). Nu a existat o corelație între valoarea IgE și manifestarea clinică a pacientului, deși cei cu valori mai mari au avut reacții severe. Triptaza (tabelul 1) a fost crescută (peste 20 micrograme/L la 2 pacienți – 4%), ambii pacienți cu alergie la venin de albine. Au fost prezente boli atopice (de tipul rinitei alergice, dermatitei atopice și astmului bronșic intermitent, la unul dintre pacienți diagnosticul a fost concomitent cu diagnosticul anafilaxiei la veninul de albine) la pacienții atopici, dar aceste afecțiuni nu au pus probleme pentru ITS. Totodată au fost depistate și alte afecțiuni, neatopice (limfom, HTA – una diagnosticată de novo la un pacient în cursul ITS și diabet). Prezența acestor afecțiuni nu a pus probleme deosebite pentru ITS. ITS s-a început conform protocolului internațional și a celui britanic(6,7,8) (tabelul 2) cu adaptare la pacienți, respectiv la reacțiile lor. În cursul perioadei de inițiere, până la atingerea dozei de întreținere de 100 μg/ml pe injecție, a fost consemnat un număr de 36 de pacienți (80%) care au prezentat o reacție la administrarea vaccinului clasificată la gradul II și III de severitate(3). Ulterior s-a continuat cu doza de 100 μg/ml pe lună timp de minimum 3 ani. La doar doi pacienți apicultori s-a administrat ca doză de întreținere doza de 200 μg/ml. Această doză a fost recomandată la toți cei 4 apicultori, dar din motive financiare, doi dintre pacienții apicultori nu au dorit s-o efectueze.

Numărul de reacții la administrarea vaccinului s-a redus pe parcursul ITS (la dozele de întreținere doar 5 pacienți – 11% – au prezentat reacții ușoare). Raportat la numărul de injecții administrate s-a constatat o proporție de o reacție adversă la 5 administrări în perioada de inițiere și de o reacție la 35 de administrări în perioada de întreținere. La 17 pacienți (37%) tratamentul de ITS s-a încheiat după 3 ani, la 3 continuă tratamentul după peste 3 ani, iar restul de 25 de pacienți sunt încă în tratamentul de întreținere (în perioada de până la 3 ani).

Dintre pacienții care efectuează ITS la veninuri de Hymenoptera, 12 au fost înțepați accidental de insecte, fără să prezinte reacții severe după înțepătură. La unul dintre pacienții apicultori (cu doza de întreținere de 200 μg/m), înțepătura s-a produs la 4 luni de la inițiere, dar nu a prezentat reacție la înțepătură.

Discuții Această evaluare a pacienților cu alergie la veninul de Hymenoptere este prima efectuată în țara noastră. Se constată că alergia la veninul de albine este mai frecventă decât cea la veninul de viespe. Un număr mic de pacienți prezintă reacție la ambele veninuri. Similar datelor din literatură, alergia la Hymenoptere este mai frecventă la tineri, la bărbați, iar prezența atopiei nu este un factor de risc(9). În numeroase studii, ITS și-a dovedit eficiența pentru alergia la Hymenoptere și de fapt este singura terapie eficientă(10). În România, problema ridicată de această terapie este modalitatea de procurare!

Vaccinurile pentru ITS se găseau în rețeau farmaceutică, dar din diverse motive, în anul 2013 ele au dispărut! Firma HAL Allergy, care oferea aceste vaccinuri, a retras vânzarea lor din România. În prezent aceste vaccinuri trebuie procurate din alte țări ale Uniunii Europene! O altă problemă este legată de modalitatea de compensare prin sistemul de asigurare medicală! În toate țările din Europa, ITS la veninurile de insecte, afecțiune amenințătoare de viață, este compensată de sistemul

Nr.

Concentrația (micrograme/ml)

Cantitatea (ml)

1

0,0001

0,1

2

0,001

0,1

3

0,01

0,1

4

0,1

0,1

5

1

0,1

6

10

0,1

7

100

0,1

8

100

0,3

9

100

0,6

10

100

0,8

11

100

1 ml

Tabelul 2. Imunoterapia specifică la venin de Hymenoptere în metoda rush (modificat)

de asigurări medicale! Există analize care arată efectul costeficiență al ITS legat de calitatea vieții pacienților cu alergie la veninuri de insecte(11,12). concluziI Alergiile la venin de Hymenoptere cu manifestări severe de anafilaxie există în România. Sunt mai frecvente cele la venin de albine. Tratamentul acestor manifestări se face cu imunoterapie specifică cu administrare subcutanată. Vârsta pacienților poate fi de la copiii de 5 ani până la vârsta a treia.

Pacienții preferă metoda de inducție rush și fac această terapie timp de 3 ani. Reacțiile adverse la tratament sunt mai frecvente în perioada de inducție. n Bibliografie

1. Paolocci G, Folletti I, Toren K, et al. Hymenoptera venom allergy – work disability and occupational impact of venom immunotherapy. BMJ 2014; 4 2. Gregorian Ch, Galatas ID, Klamouris Ch, et al. Insect venom allergy in Greek adults. Allergy 1997;52:51–7.

3. Müller UR. Insect sting allergy. Stuttgart, Germany: Gustav Fischer, 1990.

4. Pesek RD, Lockey RF. Treatment of Hymenoptera venom allergy – an update. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2014;14(4):340-6.

5. *** Ghidul Serviciilor Medicale al laboratoarelor Synevo. Editia a 2-a,523-608.

6. Bonifazi F, Jutel M, Bilò MB, Birnbaum J, Muller U, Bucher C, Forster J, Hemmer W, Incorvaia C, Mosbech H, Oude Elberink JNG, Rueff F, Fernandez J, Senna GE, Jarish R, Wuthrich B. EAACI; Prevention & Treatment of Hymenoptera Venom Allergy. EA ACI (2005): DOI: 10.1594/eaaci.net/2005/PP/2-210907.

7. Krishna MT, Ewan PW, Diwakar L, Durham SR, Frew AJ, Leech SC, Nasser SM; British Society for Allergy and Clinical Immunology.

Diagnostic and management of hymenoptera venom allergy: British Society for Allergy and Clinical immunology (BSACI) guidelines Clin Exp Allergy 2011;41(9):1201-20.

8. Lang R, Hawranek T. Hymenoptera venom immunotherapy and field stings. J Investig Allergol Clin Immunol 2006; 16: 224-231.

9. Sturm G, Kränke B, Rudolph C, Aberer W. Rush Hymenoptera venom immunotherapy – a seif and practical protocol for high-risk patients. J Allergy Clin Immunol. 2002;110(6): 928-33.

10. Muller UR. Insect Venoms. In Anaphylaxis. Ring J ed. Chemical Immunology and Allergy vol 95. Karger, Basel. 2010; 141-156.

11. Hockenhull J, Elremeli M, Cherry MG, Mahon J, Lai M, Darroch J et al.

A systematic review of the clinical effectiveness and cost-effectiveness of Pharmalgen for the treatment of bee and wasp venom allergy. Health Technol Assess 2012;16:III–IV. 12. Boyle RJ, Dickson R, Hockenhull J, Cherr y MG, Elremali M. Immunotherapy for Hymenoptera venom allergy – too expensive for European heath care? Allergy 2013; 68; 1341-2.

Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology vol. XI, nr. 3, 2014

93

Lucrări originale

IS ADRENALINE AUTO-INJECTOR MANDATORY IN SLIT? MIHAELA ZAIT1, CRISTINA-GEORGIANA DEACONU1, ROXANA SILVIA BUMBACEA 2 1. Allergy Unit, Department of Dermatology, Elias Emergency University Hospital, Bucharest, Romania 2. Carol Davila University of Medicine and Pharmacy, Bucharest, Romania

Abstract Allergy immunotherapy (AIT) is an effective treatment for allergic rhinitis, asthma and venom-induced anaphylaxis. It is the only available treatment that can change the natural course of allergic disease and induce allergen-specific immune tolerance(1). There are two types of AIT commonly prescribed in clinical practice: sublingual and subcutaneous immunotherapy. Sublingual immunotherapy (SLIT) provides an optimal safety profile both in children and in adults; systemic reactions are rare and side effects mostly consist of mild, self-limited local reactions(2). In contrast to SLIT, subcutaneous immunotherapy (SCIT) involves in addition to local reactions, a significant risk of systemic reactions ranging from mild symptoms to life-threatening anaphylaxis(1).

Keywords: immunotherapy, anaphylaxis, adrenaline

Este obligatorie prescrierea adrenalinei autoinjectabile În SLIT? Rezumat Imunoterapia alergen specifică (AIT) este un tratament eficient al bolilor alergice, care modifică evoluția naturală a bolii, intervenind asupra mecanismelor imunologice subiacente. AIT se găsește sub două forme: cu administrare subcutanată (SCIT) și sublinguală (SLIT), cea din urmă având un profil de siguranță superior. Există puține cazuri raportate în literatură de reacții sistemice severe apărute în cursul AIT, cele mai multe efecte adverse fiind autolimitate, locale. Deși nu există un consens general cu privire la prescrierea adrenalinei autoinjectabile la pacienții care urmează acest tratament, atenție deosebită trebuie acordă pacienților aflați la risc, cum ar fi cei cu astm necontrolat sau cu antecedente de reacții sistemice anterioare la SCIT. Cuvinte‑cheie: imunoterapie, anafilaxie, adrenalină

Material and methods In order to write this article we searched in MEDLINE/ PubMed databases for the most suitable and representative studies on this topic. The search strategy was based on citations containing the subject heading sublingual immunotherapy, guidelines and position paper regarding anaphylaxis, immunotherapy. The keywords used were sublingual immunotherapy, anaphylaxis and adrenaline auto-injector prescription.

We selected data published starting with the year 2005 till 2014 in systematic reviews meta-analyses of double-blind, placebo-controlled clinical trials and position papers.

Data collection and analysis Anaphylaxis is defined as a severe, life-threatening systemic hypersensitivity reaction which can occur within minutes, or up to a few hours, after exposure to a provoking agent. It involves airway, breathing, or circulatory problems and is usually, although not always, associated with skin and mucosal changes. First-line intervention is intramuscular adrenaline into the anterolateral aspect of the mid-thigh(3).

Epidemiology of anaphylaxis of all causes There is evidence that anaphylaxis is under-diagnosed and that the exact incidence and prevalence of anaphylaxis in Europe is still not known(4).

94

Anaphylaxis has an acute and unexpected onset, may vary in severity, and sometimes may resolve spontaneously without medical care. The current definition of anaphylaxis is complex being difficult to use in epidemiological studies. World Health Organization’s International Classification of Diseases codes (ICD) focus on anaphylactic shock and do not cover the full range of triggers therefore not all allergy cases are likely to be captured in routine data systems.

According to three European population-based studies, prevalence is estimated to be 0.3% of the European population with a low rate of fatal anaphylaxis, below 0,001%(5).

Anaphylaxis risk for SLIT Sublingual immunotherapy (SLIT) is a safer alternative to allergen injection immunotherapy with proven clinical efficacy and significantly lower risk profile supported(6). The most common side effects are local reactions (oromucosal reactions) that occur often at the beginning of the treatment and resolve without any medical intervention within a few days or weeks(2). The SLIT safety profile allows administration at home(7). Giving the fact that SLIT is administered without a direct medical supervision the exact report of adverse events depends on the patient’s and/or family’s evocations.

There have been 11 cases reported of nonfatal anaphylaxis. Predominant symptoms in all patients were related to skin/mucosal and respiratory system. Six of them have had

Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology vol. XI, nr. 3, 2014

Original Papers Potential factors associated with anaphylaxis caused by immunotherapy (IT) IT-related factors

Patient-related factors Previous systemic reaction, including anaphylaxis, to SCIT or SLIT

Allergen mixtures

Previous severe local reaction Acute infection (e.g., upper respiratory infection)

Rush protocols

Fever Oral infections or lesions (e.g., ulcer, gingivitis, periodontitis, etc.) to SLIT

Overdose Non-standardized allergens Interruptions in dose regimen

Asthma, especially if severe or uncontrolled Gender (premenstrual status) Young age Emotional stress Exercise High pollen counts

Table 1. Potential factors associated with anaphylaxis caused by of SCIT and SLIT(8)

hypotension and shock. Almost all patients, with the exception of two of them, were treated only with antihistamines, nebulized albuterol or corticosteroids(8).

Adherence to SLIT is generally poor with an alarming rate of SLIT discontinuation, which is approximately 90% at 3 years after prescription(9). Reasons of discontinuation were related to the local side-effects and some patients forgot the scheduled control visit and interrupted the therapy without any reason(10).

Surveys made by two large manufacturers (Stallergenes Italy, Milan, and ALKAbello’ Italy, Lainate, Milan), didn’t report discontinuation for severe adverse events(9).

A standardized questionnaire filled from 2008 to 2010 by the emergency physicians showed that out of total 295 cases of reported anaphylaxis (269 adults, 26 children) specific immunotherapy (SIT) was involved as a trigger in 26.8% of cases in children and 2.6% in adults(11). It was assumed that the higher proportion of anaphylactic reactions during specific immunotherapy in children might be explained by a higher prevalence of asthma at this age, which is known to be an important co-factor for anaphylaxis during SIT(11).

General indication for prescribing adrenaline auto-injector Most clinicians agreed that, for anaphylaxis in general, important risk factors for severity and fatality are concomitant asthma (especially if severe or difficult to control asthma), cardiovascular diseases and mast cell disorders(8).

Recent article “Sublingual allergen immunotherapy: mode of action and relationship with the safety profile” published in Allergy(8), had identified the same potential factors associated with anaphylaxis caused by immunotherapy or anaphylaxis in general (Table 1).

“Sublingual immunotherapy: WAO position paper 2013update”(2) mentions that the risk factors for the occurrence of SLIT severe adverse events (SAEs) have not yet been established, apart from the patients who have had prior systemic reactions to SCIT and who may be at increased risk(2).

Although cases of anaphylaxis to SLIT are rare, the absence of medical monitoring raises the concern of home prescription of epinephrine auto-injector(2).

However, the current guide of anaphylaxis “Anaphylaxis: guidelines from the European Academy of Allergy and Clinical Immunology”(3) doesn’t provide indications regarding prescription of adrenaline auto-injector (AAI) to patients receiving SLIT(3).There are six absolute indications for prescription of adrenaline auto-injector (Table 2).

Although serious systemic adverse events are rare with SLIT, a small number of cases have been reported(12). For this reason, some manufacturers of SLIT-tablets products available in the United States recommend concomitant prescription of epinephrine for self injection(13,14).

Assigning levels of evidence and recommendations: Evidence level: Level I - Systematic reviews, meta-analysis, randomized controlled trials. Level II - Two groups, nonrandomized studies (e.g., cohort, case–control). Level III - One group nonrandomized (e.g., before and after, pretest, and post-test). Level IV - Descriptive studies that include analysis of outcomes (single-subject design, case series). Level V Case reports and expert opinion that include narrative literature, reviews, and consensus statements.

Grades of recommendation: Grade A - Consistent level I studies. Grade B - Consistent level II or III studies or extrapolations from level I studies. Grade C - Level IV studies or extrapolations from level II or III studies. Grade D - Level V evidence or troublingly inconsistent.

An online survey did not identify differences between pediatric allergists and general pediatricians in prescribing adrenaline auto-injector. Although they have read at least one of the anaphylaxis guidelines, the main reasons for prescribing adrenaline auto-injector were: parental anxiety, history of nut allergy or a previous reaction to traces of allergen(15).

Prescribing adrenaline auto-injector remains a free decision of the physician(16).

Problems in prescribing adrenaline auto-injector (A AI) There is hesitance to use AAI for several reasons: difficulty in recognizing some allergic reactions by the physicians as well as by the patients and caregivers, fear of needles and injections, lack of availability in pharmacies of the auto-injector, and the concern related to adrenalin’s adverse effects(17).

Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology vol. XI, nr. 3, 2014

95

Lucrări originale Absolute indications for at least one adrenaline auto-injector Recommendation Evidence level Previous anaphylaxis triggered by food, latex, or airborne allergens IV Previous exercise-induced anaphylaxis IV Previous idiopathic anaphylaxis IV Co-existing unstable or moderate to severe, persistent asthma and a history of food allergy* IV Venom allergy in adults with previous systemic reactions (not receiving maintenance VIT) and children IV with more than cutaneous /mucosal systemic reactions Underlying mast cell disorders or elevated baseline serum tryptase concentrations together with any IV previous systemic allergic reactions to insect stings, even in VIT-treated patients Consider prescribing at least one adrenaline auto-injector with any of the following additional factors (especially if more than one is present) Recommendation Evidence level Previous mild-to-moderate allergic reaction* to peanut and/or tree nut IV Teenager or young adult with a food allergy* IV Remote from medical help and previous mild-to-moderate allergic reaction to a food, V venom, latex, or airborne allergens Previous mild-to-moderate allergic reaction to traces of food* V Notes * Pollen food syndrome excluded (oral allergy syndrome)

Grade C C C C C C

Grade C C D D

EAACI anaphylaxis guidelines 2014 Table 2. Indications for prescription of adrenaline auto-injector(3)

Bibliography

1. Burks AW, Calderon MA, Casale T, et al. Update on allergy immunotherapy: American Academy of Allergy, Asthma & Immunology/European Academy of Allergy and Clinical Immunology/PRACTALL consensus report. J Allergy Clin Immunol. 2013 May; 131:1288-96.

2. Canonica GW, Cox L, Pawankar R, et al. Sublingual immunotherapy: World Allergy Organization Position Paper 2013 update. World Allergy Organ J. 2014 Mar; 28;7(1):6.

3. Muraro A, Roberts G, Worm M, et al. Anaphylaxis: Guidelines from the European Academy of Allergy and Clinical Immunology. Allergy. 2014 Aug; 69(8):1026-45.

4. T. T. Song1, M. Worm2 & P. Lieberman3. Anaphylaxis treatment: Current barriers to adrenaline auto-injector use. Allergy. 2014; 69: 983–991.

5. Panesar SS, Javad S, De Silva D, et al. The epidemiology of anaphylaxis in Europe: a systematic review. Allergy. 2013; 68:1353–1361.

6. Radulovic S, Wilson D, Calderon M. Systematic reviews of sublingual immunotherapy (SLIT). Allergy. 2011; 66: 740–752.

7. Canonica GW, Bousquet J, Casale T, et al. Sub-Lingual Immunotherapy World Allergy Organization Position Paper 2009. Allergy. 2009 Dec; 64 Suppl 91:1-59.

8. Calderon MA, Simons FER, Malling H-J, et al. Sublingual allergen immunotherapy: mode of action and its relationship with the safety profile.

Allergy. 2012; 67: 302–311.

9. Senn G, Lombardi C, Canonica GW, Passalacqua G. How adherent to sublingual immunotherapy prescriptions are patients? J Allergy Clin Immunol. 2010 Sep; 126(3):668-9.

96

Conclusions There is no general consensus at this moment regarding prescribing adrenaline auto-injector in patients receiving SLIT but a special attention must be giving to high-risk patients such as those with uncontrolled asthma, or with a history of previous systemic reaction to SCIT. We are looking forward for the results of some ongoing studies investigating the relationship between special types of allergens and severe adverse effects in some SLIT schedules. Perhaps in these special situations more time should be spent on patients training, including A AI use. n

10. E. Savi, S. Peveri, G. Senna, G. Passalacqua. Causes of SLIT discontinuation and strategies to improve the adherence: a pragmatic approach. Allergy 2013; 68: 1193–1195-5.

11. Beyer K, Eckermann O, Hompes S, et al. Anaphylaxis in an emergency setting – elicitors, therapy and incidence of severe allergic reactions. Allergy 2012; 67: 1451–1456.

12. Creticos PS. Sublingual immunotherapy for allergic rhinitis. UpToDate, May 05, 2014.

13. Prescribing information for Oralair is available at http://www.fda.gov/ downloads/BiologicsBloodVaccines/Allergenics/UCM391580.pdf (Accessed on April 25, 2014).

14. Prescribing information for Ragwitek is available at http://www.merck.com/ product/usa/pi_circulars/r/ragwitek/ragwitek_pi.pdf (Accessed on April 24, 2014).

15. Johnson MJ, Foote KD, Moyses HE, Roberts G. Practices in the prescription of adrenaline autoinjectors. Pediatr Allergy Immunol. 2012: 23:124–127.

16. Gupta P, Gerrish PK, Silverman B, Schneider A, MD. Current practices among allergists on writing self-injectable epinephrine prescriptions for immunotherapy patients. J Allergy Clin Immunol. 2012 Feb;129(2):571-2, 572.e1-2.

17. Sicherer SH, Simons FE. Quandaries in prescribing an emergency action plan and self-injectable epinephrine for first-aid management of anaphylaxis in the community. J Allergy Clin Immunol. 2005 Mar; 115(3):575-83.

Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology vol. XI, nr. 3, 2014

Reclamă AIC11(3)0105

Special training must be giving by the physicians to the patients when prescribing AAI. Writing explanation of the future risk of anaphylaxis and the management plan for possible event must be provided. This situation can bring both stress and anxiety in patients and caregivers(3).

A survey based on the e-mails containing responses to 18 questions, send by allergist and immunologists revealed various decisions when prescribing A AI in IT: 13.5% do not prescribe A AI at all, 33.3% prescribe A AI to all their patients on IT, and 52.7% are guided by some risk factors: disease severity, previous reactions and type of IT(16).

In Training

The current place of allergen immunotherapy in the management of allergic rhinitis and asthma in children ELENA CAMELIA BERGHEA University of Medicine and Pharmacy “Carol Davila”

Abstract There is an increasing prevalence of atopic diseases such as allergic rhinitis and asthma and they are common problems in childhood and adolescence. Many symptoms of allergy can be managed with the judicious use of pharmacotherapy, but for some, particularly where medications are not effective or where very-long-term treatment is required, immunotherapy could be the answer. Allergen immunotherapy is recommended as an effective treatment for patients with respiratory allergic conditions like allergic rhinitis or allergic asthma, being the only therapy able to modify the immune response and to act upon the cause of the disease. It has been demonstrated that immunotherapy has some protective effect against the development of additional sensitivities in the monosensitized child and to reduce the risk of developing asthma in children with allergic rhinitis. Current guidelines help practitioners for the correct use of allergen immunotherapy in the management of allergic diseases in children.

Keywords: allergic rhinitis, asthma, children, allergen immunotherapy

Poziționarea imunoterapiei alergenice în tratamentul rinitei alergice și al astmului la copii

Reclamă AIC11(3)0106

Rezumat Prevalența bolilor alergice de tipul rinitei alergice și astmului este în creștere, ambele condiții reprezentând suferințe comune în copilărie și adolescență. Multe din simptomele bolilor alergice pot fi controlate sub farmacoterapia adecvată, dar în cazul în care medicația nu este eficientă sau este necesar tratament de foarte lungă durată, imunoterapia poate să reprezinte răspunsul potrivit. Imunoterapia alergenică este recomandată ca tratament eficient pentru pacienții cu boli alergice respiratorii, cum ar fi rinita alergică sau astmul alergic, fiind singura terapie ce poate modifica răspunsul imun și care acționează asupra cauzei bolii. S-a demonstrat că imunoterapia are unele efecte protectoare împotriva dezvoltării unor noi sensibilizări la copilul monosensibilizat și că poate reduce riscul de dezvoltare a astmului la copilul cu rinită alergică. Ghidurile curente vin în sprijinul practicienilor în scopul utilizării corecte a imunoterapiei în managementul bolilor alergice la copii.

Cuvinte‑cheie: rinita alergică, astm, copii, imunoterapia alergenică

Introduction There is an increasing prevalence of atopic diseases such as allergic rhinitis and asthma and they are common problems in childhood and adolescence. Appropriate management strategies might help to control the symptoms and improve the quality of life of allergic patients but it has proved difficult to change the course of allergic diseases.

Allergen immunotherapy (AIT) is recommended as an effective treatment for patients with respiratory allergic conditions like allergic rhinitis or allergic asthma, being the only therapy able to modify the immune response and to act upon the cause of the disease(1) and it has been demonstrated to have some protective effect against the development of additional sensitivities in the monosensitized child and to reduce the risk of developing asthma in children with allergic rhinitis(2).

For this purpose allergen extracts are given to patients with allergic conditions to modify or abolish their symptoms. The treatment specifically targets those allergens identified by the patient and physician as responsible for symptoms. In current clinical practice immunotherapy is delivered either subcutaneously (SCIT), or sublingually (SLIT). SCIT is time-

consuming and can be uncomfortable with frequent local adverse events (swelling at the injection site), SLIT is an alternative route of administration with improved safety and tolerability, important issues taking into consideration the management of allergic diseases in children. Both subcutaneous and sublingual immunotherapy appear to have a long duration of efficacy, this persisting effect making immunotherapy an attractive supplement to symptomatic treatment of children with allergic asthma and allergic rhinitis.

Guidelines help practitioners for the correct use of AIT in the management of allergic diseases in children.

Indications of allergen immunotherapy in allergic rhinitis First developed at the end of the 19 th century(3), immunotherapy has evolved in terms of standardisation of products, safety characteristics, evidence of efficacy, delivery ways, facts that over the time have led to a more extended use in pediatric population.

AIT is an useful treatment for allergic rhinitis, especially when the range of allergens responsible is narrow.

Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology vol. XI, nr. 3, 2014

99

Rubrica rezidentului The allergic background of the rhinitis should be carefully assessed by history and skin or blood tests, and other causes of nasal symptoms should be excluded in order to select patients appropriately.

Guidelines provide a basis for better understanding the allergen immunotherapy principles and for rational decisions in the management of allergic rhinitis to clinicians and their patients.

According to ARIA guidelines, the care needs of allergic rhinitis should cover four areas: (1) allergens avoidance, (2) pharmacotherapy, (3) patient education and (4). allergen immunotherapy. In general terms, AIT using inhalant allergens is clinically effective in the treatment of allergic rhinitis and asthma, with a long-term efficacy, inducing clinical and immunologic tolerance and preventing the progression of allergic disease(4). Multiple evidence of safety and clinical efficacy was needed before immunotherapy to enter routine clinical use, for both subcutaneous and sublingual form of administration, for each type of allergen used for immunotherapy (dust mite, grasses, weeds etc.) and for every clinical indication; this is why the reccomendations of AIT for a specific allergen could be different from a guide to another in terms of route of administration or targeted allergen, new indications could be added in ligt of new data.

Studying the guidelines, important data to take into consideration when decide AIT, regardless the route of administration, are(4,5,6): nn presence of a demonstrated immunoglobulin E mediated disease (positive skin tests and/or serum-specific IgE); nn involvement of sensitizing allergen as trigger of symptoms (exposure to the allergen related to appearance of symptoms; if required, positive allergen challenge with the relevant allergen); nn involvement of other triggers in the development of symptoms; nn severity and duration of symptoms – subjective symptoms, objective parameters like work loss, school absenteeism; pulmonary function (essential in asthmatics): exclude patients with severe asthma; nn response of symptoms to pharmacotherapy; nn av a i l abi l it y of st a nd a rd i z ed or h igh - qu a l it y vaccines; nn possible contraindications (treatment with ß-blockers, other immunologic disease, inability of patients to comply, starting immunotherapy with inhalant allergens during known pregnancy); nn sociological factors (cost, profession of candidate); nn objective evidence of efficacy of immunotherapy (availability of randomized-controlled studies).

Looking at the indications of SCIT, they are the same for children over the age of 5 years as for adults and similar over the years(4,5,6): nn patients with symptoms induced predominantly by allergen exposure; nn patients with a prolonged season or with symptoms induced by succeeding pollen seasons; nn patients with rhinitis and symptoms from the lower airways during peak allergen exposure; nn patients in whom symptomatic drugs insufficiently control symptoms; nn patients who do not want to be on constant or longterm pharmacotherapy;

100

nn patients in whom pharmacotherapy induces undesirable side effects.

The traditional subcutaneous route of administration for allergen immunotherapy repeatedly demonstrated to b e ef fect ive i n respi r ator y a l lerg y ma na gement .

Nonetheless, with injections some risk of severe or even fatal adverse events still remains, partly attributed to technical or human errors, mostly unpredictable despite all precautions(7,8), this is why these type of treatment should be done by trained personnel (doctors, nurses), able to use correctly SCIT and also rescue treatment, including adrenaline, in case of systemic anaphylactic reactions(6).

The sublingual route for administering allergen immunotherapy (SLIT) was introduced for the first time in 1986 as an alternative route of administration of AIT and gradually gained strength since numerous randomized controlled trials confirmed its clinical efficacy and safety.

SLIT is accepted in international consensus documents as alternative to SCIT for both adults and children and it is currently prescribed at least as frequently as SCIT, representing in some European countries 80% or more of new immunotherapy prescriptions(9).

General indications of SLIT as they are mentioned in ARIA guideline are(6): nn carefully selected patients with rhinitis, conjunctivitis and/or asthma caused by pollen and mite allergy; nn patients insufficiently controlled by conventional pharmacotherapy; nn patients who have presented with systemic reactions during injectable immunotherapy; nn patients showing poor compliance with or refusing injections.

An updated ARIA guideline was published in 2010(10) by a group of experts which re-reviewed the underlying evidence based on systematic assessments of the quality of this evidence using the Grading of Recommendations A ssessment, Development and Evaluation (GR A DE) approach. The GRADE methodology provides a system for rating quality of evidence and strength of recommendations that is explicit and pragmatic, and it is now widely seen as the most effective method of linking evidencequality evaluations to clinical recommendations(11). For purposes of systematic reviews, the GR ADE approach defines the quality of a body of evidence as the extent to which one can be confident that an estimate of effect or association is close to the quantity of specific interest. The GR ADE system offers two grades of recommendations: “strong” and “weak” (though for the last one guidelines panels may prefer terms such as “conditional” or “discretionary” instead of weak). When the desirable effects of an intervention clearly outweigh the undesirable effects, or clearly do not, guideline panels offer strong recommendations. If the panels are less confident of the balance between desirable and undesirable consequences, they offer a weak recommendation(12).

Therefore, in light of existing data, new recommendations regarding the allergic rhinitis management were published in the 2010 revision of ARIA guideline(10): nn SCIT is suggested as a therapeutic option for the treatment of allergic rhinitis in children without concomitant asthma; nn SLIT is suggested as a therapeutic option for the treatment of allergic rhinitis in children with allergic

Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology vol. XI, nr. 3, 2014

In Training rhinitis due to pollens and without concomitant asthma and it was suggested that clinicians do not administer sublingual immunotherapy outside rigorously designed clinical trials in children with allergic rhinitis due to house dust mites.

A very recent position paper of the European Academy of Allergy and Clinical Immunology dedicated to the diagnosis and management of paediatric rhinitis underlines specific recommendations for AIT in children(13): nn there should be a clear history of allergic rhinitis with evidence of a small number of clinically relevant sensitizations (similar with adult patients); nn specific immunotherapy should be performed with a standardized allergen extract or preparation registered or approved by the authorities; nn therapy should be initiated by a physician with training in the diagnostic procedures, treatment and follow-up of allergic and asthmatic children; nn significant concurrent disease, impaired lung function and severe asthma are contraindications.

According to a Cochrane meta-analysis published in 2007(14,15), subcutaneous injection immunotherapy is considered effective in allergic rhinitis and generally well tolerated, even there are no accepted studies conducted exclusively in children. Factors associated with severe adverse effects of SCIT are unstable asthma, elevated allergen exposure during therapy, concomitant diseases such as severe infections and inexperienced healthcare staff(13).

There are no specific data addressing the question of how long SCIT should be continued in children, but making a parallel with the data known from the treatment of adults, 3 years could be sufficient at least for pollens(16).

Data regarding the sublingual route of administration suggest efficacy for pollen and house dust mite-driven rhinitis(17). Severe adverse reactions have been seen but are very rare(18), local oral reactions appears in up to three quarter of the patients but are mild to moderate, and usually disappear in few weeks as treatment continues(19,20).

The duration of this type of AIT in order to build a long lasting efficacy was not specifically addressed in children, again adult data suggest that 3 years of SLIT is sufficient, at least for pollens(21).

A team of experts from World Allergy Organization (WAO) have developed and published in 2010 a position paper dedicated to SLIT(22), updated in 2013(23), materials designed to help clinicians to identify the indications, contraindications, and practical aspects of the treatment.

Characteristics of the patient in order to be eligible for SLIT as described in the two materials WAO are similar with that published in the ARIA guidelines. It is mandatory a clinical history suggestive for allergic disease and should be documented the sensitization immunoglobulin E mediated to an allergen (positive skin tests and/or serum-specific IgE) and the clinical relevance of the sensitizing allergen(22,23). Advancement regarding molecular diagnosis of allergies make possible a more precise guidance for an appropriate SLIT prescription – useful for identif ication of disease-eliciting allergens(23). A ver y important statement from the WAO position papers is that related to age to start AIT/SLIT. According to the results of safety studies, age does not appear to be a limitation(22,23). Other specifications are related to the selection of patients considering the number of allergen sensitizations: monosensitized patients are the ideal candidates for

allergen immunotherapy but SLIT using a single allergen has been demonstrated to be effective in both monosensitized and polysensitized patients. Failure of pharmacological treatment is not an essential prerequisite for the use of SLIT, the immunotherapy may be considered as initial treatment and considering the possibility to modulate the natural course of allergic diseases, SLIT may be proposed as an early treatment in the therapeutic strategy for respiratory allergy(22,23).

In the clinical practice, SLIT may be particularly indicated in the patients with uncontrolled allergy under optimal pharmacotherapy (those with severe chronic upper airway disease), patients who experienced undesirable side effects induced by pharmacoterapy, patients who refuse injections or those who do not want to be on constant or long-term pharmacotherapy.

When a patient is selected for SLIT, the allergist should evaluate also the ability of the patient and his family to understand and to use the instructions and to follow the treatment regimen, taking acount that this form of immunotherapy is administered at home, without direct medical supervision(23).

Talking particularly about children, guidelines regarding immunotherapy do not mention a lower age limit for initiating AIT, in some clinical studies was evaluated the safety of AIT in children under 5 years old, thus it is considered that immunotherapy can be initiated in young children less than 5 years old if is necessary (severe allergic disease, risk‑benefit balance in favor of benefit)(23,24).

The systematic evaluation of efficacy data from published studies regarding sublingual immunotherapy in children with allergic rhinitis, led to few important conclusions(23): nn grass-pollen sublingual immunotherap is effective in seasonal allergic rhinitis in children ≥5 years of age and probably effective in seasonal allergic rhinitis in children ≥4 to <5 years of age; nn pre-coseasonal SLIT with grass pollen in children might be as effective as continuous treatment; nn grass or house dust mite SLIT can be used for allergic rhinitis in children with associated asthma.

Is expected that the pediatric population to have the greatest benefit due to preventive effects of allergen immunotherapy. It is not very well known when to start immunotherapy for the optimal prophylaxis but the safety profile of sublingual route could encourage earlier use of this type of therapy in allergic children or maybe in children at risk to develop allergic diseases(23,25).

Allergen immunotherapy in asthma Asthma is a chronic inf lammatory disease with high incidence, associated with allergy or atopy, more than 50% of the asthmatic population is allergic/atopic, but only a fraction of allergic subjects develop asthma. Thus, the pathophysiology of asthma is very complex, distinct phenotypes describe clinical and morphologic characteristics as well as unique responses to treatment. Current asthma therapies can effectively control symptoms and the ongoing inflammatory process; however, they do not affect the underlying immune response. AIT is the only etiologybased treatment capable of disease modification. Although the current guideline documents give both subcutaneous (SCIT) and sublingual (SLIT) immunotherapy a conditional recommendation in allergic asthma due to the mod-

Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology vol. XI, nr. 3, 2014

101

Rubrica rezidentului erate and low quality of evidence, respectively, a growing body of evidence from double‑blind, placebo-controlled studies shows that both SLIT and SCIT are effective in reducing symptom scores and medication use, improving quality of life, and inducing favorable changes in specific immunologic markers.

According to ARIA guideline from 2010(10), SCIT or SLIT are sugested for the treatment of asthma in patients with allergic rhinitis and asthma and an important statement.

This treatment must not be suggested as monotherapy for treating asthma(23). GINA (Global Initiative for Asthma) report updated in 2014 consider that the efficacy of AIT in asthma is limited(26). A systematic review of AIT for pediatric asthma and rhinoconjunctivitis reported moderate evidence for improvement of asthma and rhinitis symptoms under SCIT and high evidence for the efficacy of SLIT in asthma (improved symptoms, reduced medication use) in children(27). In a report based on the research of AIT for the treatment of allergic rhinoconjunctivitis and/or asthma conducted by the Johns Hopkins University Evidence-based Practice Center were evaluated 13 studies on pediatric population receiving SCIT, 18 studies with SLIT. The strength of evidence is high that sublingual immunotherapy reduces asthma symptoms, respectively moderate, that subcutaneous immunotherapy reduces asthma symptoms(28). However, further studies specifically designed to address the effect of AIT in asthma are needed.

Prophylactic use of allergen immunotherapy in high-risk children Research data indicate that in children with high ­genetic risk for allergic diseases, TH2-polarized immunologic answer associated and increased IgE antibody production are commonly initiated during the preschool years(29,30). Recently was demonstrated that PBMC from young children show allergen-specific Th2 responses that precede the detection of allergen-specific IgE(31).Under these circumstances it seems reasonable to think that early intervention could arrest this process before it becomes persistent. Experimental models demonstrated development of resistance to inhalant allergy by environmental allergen exposure via the nasopharyngeal mucosa, resulting in the induction of a form of immunologic tolerance mediated by regulatory T cells, which target allergen-specific TH2 memory cells(32).

In case of children, long-term studies demonstrated that immunotherapy can prevent asthma by preventing sensitisation to allergens involved in asthma development or by preventing the inflammation in the lungs caused by allergen exposure, suggesting that immunotherapy should be considered earlier in the course of allergic disease to prevent progression or to prevent the development of new sensitisation. AIT is currently the only treatment that will modify and prevent progression of disease from allergic rhinitis to asthma and is thought to be more effective in children than in adults(27).

In this regard, AIT could be used as a primary prevention method. Recently were published the results of a pilot study which attempted to boost resistance to primary allergic sensitization to inhalant allergens in high-risk children (children between 18 to 30 months, positive atopic family history coupled with personal history of atopic dermatitis and sensitization to 1 or more food allergen, and levels of

102

serum IgE against treatment allergens of less than 0.35 kU/L;) by sublingual administration of soluble allergens (house dust mite, cat and timothy grass) given daily for 12 months(25).

No significant differences in immunologic parameters or asthma prevalence between groups were detected up to 24 months, and no serious adverse events were reported throughout the study but the authors decided it is not possible to draw firm conclusions concerning the potential efficacy of this overall approach for allergy prophylaxis, remaining an opened question.

The use of AIT can be expanded for secondary immunoprophylaxis targeted to children already sensitized to an allergen but still healthy the aim being the administration of an allergen preparation to prevent the onset of allergic symptoms in healthy children with IgE antibodies against the corresponding allergenic source(33). It is assumed there is a higher susceptibilit y of immune response to be corrected in pre-clinical stages, early monitoring of the IgE response may be therefore helpful to start as soon as possible an allergen-specific intervention.

Tertiary prevention is targeted to children with allergic rhinitis in order to prevent asthma development. The “Preventive Allergy Treatment” (PAT) study has investigated the asthma-preventing capacity of allergen-specific immunotherapy in children with allergic rhinitis(34). The onset of asthma was reduced by a factor of about 2.5 to 3.0 by treating with AIT (compared to placebo) children suffering from allergic rhinitis. Allergen-specific immunotherapy could have a bigger efficacy if started immediately after disease onset than, as usual, years afterwards but this approach need to be tested in properly designed clinical trials(33).

Conclusions The practices and beliefs of the provider specialties that treat allergic rhinitis and asthma with allergen immunotherapy (AIT) may vary. A large number of trials, globally analyzed in several meta-analyses, evaluated the efficacy and safety of SCIT and SLIT in allergic rhinitis and asthma. There are multiple evidence regarding AIT efficacy in reducing the clinical symptoms associated with allergic rhinitis and asthma that support the recommendations from guidelines. AIT is considered the only disease-modifying treatment.

Children often start with a limited range of allergic sensitivities and progress over time to have IgE against a wider range of inhaled allergens. Treatment with AIT opens new opportunities because this might limit the tendency to acquire new sensitizations, although the clinical benefit of this preventive effect is not clear at this point.

There are far fewer pediatric studies than adult studies; hence, the evidence is less strong for the pediatric population. Additional pediatric studies may strengthen the evidence for t he ef fect iveness and sa fet y of allergen immunotherapy in the pediatric population. There is a need to determine if immunotherapy can prevent or modify the atopic march in children at high risk for allergic rhinitis and asthma. Additional considerations for pediatric studies include identifying the optimal age for initiation of immunotherapy and evaluating the differential effects of immunotherapy based on the developmental stage of children and adolescents. n

Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology vol. XI, nr. 3, 2014

In Training Bibliography

1. Frew, A. J. (2010). Allergen immunotherapy. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 125(2), S306 -S313.

2. Nelson HS. Efficacy and safety of allergen immunotherapy in children.

Ann Allergy Asthma Immunol. 2006 Feb;96(2 Suppl 1):S2-5. Review.

3. J. Freeman, Vaccination against hay fever: report of results during the first three years, Lancet, Vol. 1, 1914, 1178.

4. Bousquet J, Lockey R, Malling H. WHO Position Paper. Allergen immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic diseases. Allergy 1998;53(Suppl. ):54.

5. Bousquet J, Demoly P, Michel FB. Specific immunotherapy in rhinitis and asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 2001;(1 Suppl. 1):38–42.

6. J. Bousquet, N. Khaltaev, A. A. Cruz, J. Denburg, W. J. Fokkens, A. Togias, T. Zuberbier, C. E. Baena-Cagnani, G. W. Canonica, C. Van Weel, I. Agache, N. Aït-Khaled, C. Bachert, M. S. Blaiss, S. Bonini, L.-P. Boulet, P.-J. Bousquet, P. Camargos, K.-H. Carlsen, Y. Chen, A. Custovic, R. Dahl, P. Demoly, H. Douagui, S. R. Durham, R. Gerth Van Wijk, O. Kalayci, M. A. Kaliner, Y.-Y. K im, M. L. Kowalski, P. Kuna, L. T. T. Le, C. Lemiere, J. Li, R. F. Lockey, S. Mavale-Manuel, E. O. Meltzer, Y. Mohammad, J. Mullol, R. Naclerio, R. E. O’Hehir, K . Oht a, S. Ouedr aogo, S. Pa lkonen, N. Papadopou los, G. Passalacqua, R. Pawankar, T. A. Popov, K. F. Rabe, J. Rosado-Pinto, G. K. Scadding, F. E. R. Simons, E. Toskala, E. Valovirta, P. Van Cauwenberge, D.-Y. Wang, M. Wickman, B. P. Yawn, A. Yorgancioglu, O. M. Yusuf, H. Zar, I. Annesi-Maesano, E. D. Bateman, A. Ben Kheder, D. A. Boakye, J. Bouchard, P. Burney, W. W. Busse, M. ChanYeung, N. H. Chavannes, A. Chuchalin, W. K. Dolen, R. Emuzyte, L. Grouse, M. Humbert, C. Jackson, S. L. Johnston, P. K. Keith, J. P. Kemp, J.-M. Klossek, D. Larenas-Linnemann, B. Lipworth, J.-L. Malo, G. D. Marshall, C. Naspitz, K. Nekam, B. Niggemann, E. NizankowskaMogilnicka, Y. Okamoto, M. P. Orru, P. Potter, D. Price, S. W. Stoloff, O. Vandenplas, G. Viegi and D. Williams. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008 (pages 8–160).

7. Bernstein D, Wanner B, Borish L et al. Twelve-year survey of fatal reactions to allergen injections and skin testing:1990-2001. J Allergy Clin Immunol 2004;113:1129-36.

8. Aaronson DW, Gandhi TK. Incorrect allergy injections: allergists’ experiences and recommendations for prevention. J Allergy Clin Immunol 2004;113:1117-21.

9. E Compalati, F Braido and GW Canonica.Sublingual Immunotherapy: Recent Advances. Allergology International. 2013;62:415-423.

10. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2010 Revision.

Jan L. Brożek, Jean Bousquet, Carlos E. Baena- Cagnani, Sergio Bonini, G. Walter Canonica, Thomas B. Casale, Roy Gerth van Wijk, Ken Ohta, Torsten Zuberbier, Holger J. Schünemann pp. 466 -476.

11. Guyatt GH, Oxman AD, Vist G, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, Schünemann HJ, for the GR ADE Working Group. Rating quality of evidence and strength of recommendations GRADE: an emerging con sen su s on r at i ng qu a l it y of ev idence a nd st reng t h of recommendations. BMJ 2008;336:924 -926.

12. Andrews J, Guyatt G, Oxman AD, Alderson P, Dahm P, Falck-Ytter Y, Nasser M, Meerpohl J, Post PN, Kunz R, Brozek J, Vist G, Rind D, A kl E A, Schünemann HJ. GR A DE guidelines: 15. Going from evidence to recommendations: the significance and presentation of recommendations. J Clin Epidemiol. 2013.

13. Roberts G, Xatzipsalti M, Borrego LM, Custovic A, Halken S, Hellings PW, Papadopoulos NG, Rotiroti G, Scadding G, Timmermans F, Valovirta E. Paediatric rhinitis: position paper of the European Academy of Allergy and Clinical Immunology. Allergy 2013; 68: 1102–1116.

14. Roberts G, Xatzipsalti M, Borrego LM, Custovic A, Halken S, Hellings PW, Papadopoulos NG, Rotiroti G, Scadding G, Timmermans F, Valovirta E. Paediatric rhinitis: position paper of the European Academy of Allergy and Clinical Immunology. Allergy 2013; 68: 1102–1116.

15. Calderon MA, Alves B, Jacobson M, Hurwitz B, Sheikh A, Durham S. Allergen injection immunotherapy for seasonal allergic rhinitis.

Cochrane Database Syst Rev 2007 (1):CD001936.

16. Durham SR, Walker SM, Varga EM, Jacobson MR, O’Brien F, Noble W et al. Long-term clinical efficacy of grass pollen immunotherapy.

N Engl J Med 1999;341:468–475.

17. Radulovic S, Wilson D, Calderon M, Durham S. Systematic reviews of sublingual immunotherapy (SLIT). Allergy 2011;66:740–752.

18. Calderon MA, Simons FER, Malling HJ, Lockey RF, Moingeon P, Demoly P. Sublingual allergen immunotherapy: mode of action and its relationship with the safety profile. Allergy 2012;67:302–311.

19. Penagos M, Compalati E, Tarantini F, Baena C, Huerta J, Passalacqua G et al. Efficacy of sublingual immunotherapy in the treatment of allergic rhinitis in pediatric patients 3 to 18 years of age: a metaanalysis of randomized, placebo-controlled, double-blind trials. Ann Allergy Asthma Immunol 2006;97:141–148.

20. Fiocchi A, Pajno G, La G, Pezzuto F, Incorvaia C, Sensi L et al. Safety of sublingual-swallow immunotherapy in children aged 3 to 7 years.

Ann Allergy Asthma Immunol 2005;95:254 –258.

21. Durham SR, Emminger W, Kapp A, Colombo G, de Monchy JG, Rak S et al. Long-ter m clinical eff icacy in gra ss pollen–induced rhinoconjunctivitis after treatment with SQ -standardized grass allergy immunotherapy tablet. J Allergy Clin Immunol 2010;125:e7.

22. Passalacqua, G., Compalati, E., & Canonica, G. W. (2010). Sublingual immunotherapy: clinical indications in the WAO - SLIT Position Paper. The World Allergy Organization journal, 3(7), 216.

23. Canonica GW, Cox L, Pawankar R, Baena-Cagnani CE, Blaiss M et al. Sublingual immunotherapy: World Allergy Organization position paper 2013 update. World Allergy Organization Journal 2014; 7:6.

24. Cox L, Nelson H, Lockey R, Calabria C, Chacko T, Finegold I, Nelson M, Weber R, Bernstein DI, Blessing-Moore J, Khan DA, Lang DM, Nicklas R A, Oppenheimer J, Portnoy JM, Randolph C, Schuller DE, Spector SL, Tilles S, Wallace D: Allergen immunotherapy: a practice parameter third update. J Allergy Clin Immunol 2011, 127:S1-S55.

25. Holt PG, Sly PD, Sampson HA, et al. Prophylactic use of sublingual allergen immunotherapy in high risk children: a pilot study. J Allergy Clin Immunol 2013b: 132: 991-3.

26. 2014 GI NA R E PORT, GLOB A L ST R AT EG Y FOR A ST H M A MANAGEMENT AND PREVENTION. www.ginasthma.org.

27. Kim JM, Lin SY, Suarez-Cuervo C, Chelladurai Y, Ramanathan M, Segal JB, Erekosima N. A llergen- specif ic immunotherapy for pediatric asthma and rhinoconjunctivitis: a systematic review.

Pediatrics. 2013 Jun; 131(6):1155-67.

28. Agency for Healthcare Research and Quality U.S. Department of Health and Human Services. Allergen-Specific Immunotherapy for the Treatment of A llergic R hinoconjunctivitis and/or Asthma: C ompa r at ive E f fect ivenes s Rev iew. A H RQ P ubl ic at ion No. 13-EHC061-EF March 2013.

29. Holt, P., Rowe, J., Kusel, M., Parsons, F., Hollams, E., Bosco, A. et al.

Towards improved prediction of risk for atopy and asthma amongst preschoolers: a prospective cohort study. J Allergy Clin Immunol.

2010; 125: 645-651.

30. Holt, P.G. and Thomas, W.R. Sensitization to airborne environmental allergens: unresolved issues. Nat Immunol. 2005; 6: 957-960.

31. Reubsaet LL, Meerding J, Scholman R, Arets B, Prakken BJ, van Wijk F, K nol EF. A llergen-specif ic Th2 responses in young children precede sensitization later in life. Allergy 2014; 69: 406 –410.

32. Strickland DH, Thomas JA, Mok D, Blank F, McKenna KL, Larcombe AN, et al. Defective aeroallergen surveillance by airway mucosal dendritic cells as a determinant of risk for persistent air ways hyperrepsonsiveness in experimental asthma. Mucosal Immunol 2012;5:332-41.

33. Matricardi PM. A llergen- specif ic immunoprophylaxis: Toward secondary prevention of allergic rhinitis?. Pediatr Allergy Immunol 2014: 25: 15–18.

34. Niggemann B, Jacobsen L, Dreborg S, et al. Five-year follow-up on the PAT study: specific immunotherapy and long-term prevention of asthma in children. Allergy 2006: 61: 855–9.

Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology vol. XI, nr. 3, 2014

103

Rubrica specialistului

Importanţa imunoterapiei alergenice în contextul creșterii prevalenţei bolilor alergice POLIANA Mihaela LERU Spitalul Clinic Colentina, UMF „Carol Davila“

Rezumat Bolile alergice sunt în continuă creștere, atât ca frecvență, cât și ca severitate și complexitate a formelor clinice, ceea ce reprezintă o importantă problemă de sănătate publică, fiind considerată o adevărată „epidemie“ a secolului XXI. Studiile epidemiologice arată că peste 150 de milioane de europeni suferă de diverse forme de alergii, iar în mai puțin de 15 ani, peste jumătate din populația Europei va fi afectată de această patologie. Alergiile au consecințe individuale, prin afectarea calității vieții și prin riscurile majore ale formelor severe, dar și socio-economice, prin încărcarea sistemelor de sănătate cu costurile mari ale asistenței medicale și ale medicației antialergice, absenteism și prezenteism.

Tratamentul bolilor alergice este în general simptomatic, cu eficiență variabilă și cu posibile efecte secundare, în special la doze mari, fără capacitatea de a influența evoluția bolii pe termen lung și de a preveni eventuale complicații.

Imunoterapia alergen-specifică este singura metodă terapeutică cu valoare curativă și capabilă să influențeze evoluția naturală a bolilor alergice, scăzând riscul apariției altor forme de alergii sau a unor complicații. Importanța imunoterapiei alergen-specifice în arsenalul terapeutic al bolilor alergice este enormă, iar cercetările în acest domeniu, deosebit de active.

Cuvinte‑cheie: boli alergice, imunoterapie alergenică, profilaxie

Importance of allergen immunotherapy in the context of increasing prevalence of allergic diseases Abstract Allergic diseases have a continuous increasing prevalence, with more complex and severe forms, representing an important public health problem and a real “epidemy” of the XXIth century. Epidemiological studies show that more than 150 million people from Europe suffer from allergies and in less than 15 years more than half of the European population will be affected by this pathology. Allergies have individual consequences, due to detrimental impact on quality of life and also major socio-economic consequences, rising from high direct and indirect costs of medical assistance, absenteism and presenteism.Treatment of allergies is generally symptomatic and suboptimal, with variable efficacy and long term adverse effects. Allergen-specific immunotherapy is the only medical intervention capable to influence the natural evolution of allergies, to stop the allergic march and decrease the risk of complications. The importance of allergen immunotherapy in the therapeutic arsenal is huge and the research efforts in this field are very active.

Keywords: allergic diseases, allergen immunotherapy, prophylaxis

Introducere Bolile alergice sunt în continuă creștere, atât ca frecvență, cât și ca severitate și complexitate a formelor clinice, ceea ce reprezintă o importantă problemă de sănătate publică, fiind considerată o adevărată „epidemie“ a secolului XXI. Studiile epidemiologice arată că peste 150 de milioane de europeni suferă de diverse forme de alergii, iar în mai puțin de 15 ani, peste jumătate din populația Europei va fi afectată de această patologie. Alergiile au consecințe individuale, prin afectarea calității vieții și prin riscurile majore ale formelor severe, dar și socio-economice, prin încărcarea sistemelor de sănătate cu costurile mari ale asistenței medicale și ale medicației antialergice, absenteism și prezenteism.

Cauzele dinamicii epidemiologice a bolilor alergice sunt necunoscute, iar în ultimele două decenii se derulea-

104

ză numeroase studii pentru identificarea factorilor de risc ai acestora. Se consideră că stilul de viață de tip occidental este favorabil apariției alergiilor. Acestea ar fi consecința factorilor ambientali caracteristici urbanizării și industrializării, dar și a poluării atmosferice, a schimbărilor clim at ice, a l i ment aț iei mo der ne ș i a a ltor f a ctor i comportamentali.

Cele mai frecvente alergii sunt cele respiratorii, cu rinita alergică pe primul loc, afectând până la 30% din populația Europei, urmată de astm bronșic, cu o prevalență de până la 20%, și alergiile cutanate, cu 15%(1). Un procent de aproximativ 20% dintre bolile alergice pot fi severe, cu risc de deces, cum sunt reacția anafilactică și astmul acut, dar și unele alergii medicamentoase sau idiopatice, cu mecanisme complexe, incomplet elucidate.

Importanța bolilor alergice este cu atât mai mare, cu cât afectează copii și adulți tineri, au evoluție adesea

Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology vol. XI, nr. 3, 2014

In Training imprevizibilă și posibile complicații. De asemenea, se înregistrează o creștere alarmantă a alergiilor alimentare la copii, concomitent cu forme noi de alergii, produse de substanțe considerate până acum nealergizante. În ciuda eforturilor mari de cercetare și a progreselor în domeniul alergologiei moleculare, rămân încă multe aspecte necunoscute în etiopatogenia acestora și multe așteptări în ceea ce privește prevenirea și tratamentul alergiilor.

Importanța imunoterapiei în tratamentul bolilor alergice Creșterea frecvenței bolilor alergice și caracterul lor progresiv au inspirat numeroase studii, care au urmărit identif icarea unor factori de prevenț ie, capabili să acționeze cât mai precoce la începutul vieții sau înaintea nașterii. Ținta acestor factori ar fi influențarea sistemului imun, în sensul reducerii tendinței acestuia de a răspunde prin mecanisme mediate de limfocitele T helper 2 față de alergenele din mediu. Acest tip de profilaxie primară este nonalergen-specifică, urmărește polarizarea răspunsurilor imune adaptative și a fost dezvoltată prin aplicarea unor terapii de tipul probioticelor sau al unor lizate bacteriene, dar beneficiile au fost limitate(2). Spre deosebire de acest tip de profilaxie nespecifică, imunoterapia alergen-specifică și-a dovedit capacitatea de profilaxie secundară și terțiară.

Importanța imunoterapiei alergenice în arsenalul terapeutic al bolilor alergice este enormă, iar cercetările în acest domeniu, deosebit de active, existând speranța ca în câțiva ani să poată fi tratate prin această metodă cât mai multe forme de alergii. Evoluția imunoterapiei este paralelă cu dezvoltarea alergologiei moleculare, care permite ident i f ica rea molecu lelor a lergenice esenț ia le în declanșarea răspunsului imun-alergic.

Imunoterapia alergenică este singura metodă terapeutică cu valoare curativă și capabilă să influențeze evoluția naturală a bolilor alergice, scăzând riscul apariției altor forme de alergii sau al unor complicații. Importanța clinică a imunoterapiei este reflectată și de creșterea remarcabilă în ultimele două decenii a numărului de publicații dedicate acestui domeniu. Astfel, dacă în perioada 19801990 au fost 370 de publicații referitoare la imunoterapie, în deceniul 2000-2010, numărul acestora a depășit 1.900(3).

Imunoterapia în alergiile respiratorii Tratamentul bolilor alergice este în general simptomatic, cu eficiență variabilă, cel mai adesea suboptimală, și cu posibile efecte secundare, în special la doze mari. Se consideră că un procent semnificativ, după unii autori până la 50% dintre pacienții cu alergii, au simptome necontrolate cu terapiile antialergice curente, în general antihistaminice și corticoizi topici, sau necesită tratamente îndelungate și doze mari, însoțite de efecte secundare notabile. S-a dovedit că rinita alergică la adolescenți și tineri crește cu 40% riscul de eșec la examinările din timpul sezonului polenurilor alergizante, iar administrarea constantă a antihistaminicelor sedative aproape dublează acest procent(4). Aspectul cel mai frustrant, atât pentru pacienți, cât și pentru medici, îl reprezintă absența beneficiilor pe termen lung și a potențialului de vindecare și prevenire a complicațiilor bolilor alergice cu tratamentele simptomatice actuale.

Eficiența imunoterapiei alergenice în rinita alergică, astm și alergia la veninul de insecte a fost dovedită de numeroase studii clinice și confirmată de metaanalize consistente.

Principalele beneficii ale imunoterapiei sunt reducerea simptomelor alergice și a consumului de medicamente simptomatice, dar mai ales scăderea riscului de complicații pe termen lung, respectiv de apariție a altor alergii și a astmului la pacienții cu rinită alergică.

Acest potențial de profilaxie terțiară a fost investigat și dovedit de studiul Preventive Allergy Treatment - PAT, care a arătat reducerea cu un factor de 2,5 -3 a riscului de apariție a astmului la copiii cu rinită alergică, comparativ cu placebo(5).

Preocuparea de a identif ica momentul optim de intervenție a imunoterapiei, respectiv acele „ferestre de o p o r t u n it a t e“, s - a i nt e n s i f i c a t r e c e nt . S t u d i u l Immunotolerance Network (ITN) a reluat propunerea lui Patrick Holt, făcută în urmă cu 20 de ani, de utilizare a imunoterapiei în scopul profilaxiei primare a alergiilor, un prim raport fiind publicat recent(6). Studiul se bazează pe administrarea sublinguală a celor mai frecvente aeroalergene sensibilizante, sub forma unor extracte alergenice solubile din polen de graminee, acarieni din praful de casă și pisică la copiii cu risc de alergii, în primul an de viață, înaintea apariției sensibilizării alergice. S-a dovedit că răspunsul imun IgE - mediat față de un alergen, cum este polenul de graminee (Phleum pratense), evoluează adesea din faza de monosensibilizare spre cea de sensibilizare oligomoleculară și în final de sensibilizare polimoleculară, respectiv dintr-o fază preclinică de sensibilizare IgE către una complexă, fenomen numit „molecular spreading“(7). Înțelegerea acestor mecanisme a confirmat posibilitatea aplicării imunoterapiei, în sensul propunerii inițiale a lui Holt, atât în scopul realizării profilaxiei primare a atopiei, cât și a celei secundare, prin prevenirea apariției unor alergii consecutive față de mai multe molecule.

Aplicarea imunoterapiei adaptate profilului individual de sensibilizare moleculară corespunde conceptului de „component-resolved profilaxis“, prin analogie cu cel de „component-resolved diagnostic“ lansat de Rudolf Valenta(8).

Se consideră în prezent că imunoterapia trebuie inițiată cât mai precoce după debutul manifestărilor clinice de alergie, în primele 12 luni, și nu după mai mulți ani de evoluție, cum se întâmplă în general în practica clinică (early specific immunotherapy – e-SIT)(9). Indicația optimă a imunoterapiei specifice în scop profilactic o au copiii preșcolari sănătoși, dar care au IgE specifice față de polenul de graminee și, prin urmare, risc crescut de a dezvolta rinită alergică sezonieră la vârstă școlară, cu atât mai mult, cu cât cel puțin unul dintre părinți are boala fânului. Această indicație corespunde unei ferestre de oportunitate preclinice și urmărește atât prevenirea apariției manifestărilor clinice de alergie, cât și dezvoltarea unor noi sensibilizări la alte aeroalergene sezoniere sau perene(10).

Imunoterapia sublinguală (SLIT) a câștigat mult teren în ultimii 10 ani, comparativ cu cea subcutanată, în special datorită profilului de siguranță mai bun și al complianței crescute a pacienților, iar beneficiile sale au fost confirmate de numeroase studii clinice(11).

Imunoterapia în alergiile alimentare Prevalența alergiilor alimentare, inclusiv a anafilaxiei induse de alimente, a crescut remarcabil în ultimele decenii, cea mai mare creștere fiind înregistrată la copii sub vârsta de 5 ani și pentru acele alergii alimentare care persistă la vârsta adultă. Un studiu efectuat în Australia a evidențiat o creștere de 300% a alergiilor induse de ara-

Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology vol. XI, nr. 3, 2014

105

Rubrica specialistului hide și fructe de mare la copii, în perioada 1994-1998(12).

Alergiile alimentare sunt rezultatul pierderii toleranței orale față de diferite alergene alimentare, care se pot manifesta sub diferite forme clinice și pot fi responsabile de reacții anafilactice severe, uneori fatale. Din această perspectivă, se impun eforturi susținute pentru dezvoltarea unor strategii terapeutice care să limiteze tendința epidemiologică alarmantă a acestei patologii.

Imunoterapia oferă posibilitatea inducerii toleranței orale față de alergenele alimentare și reprezintă o strategie promiț ătoare, cu potențial curativ pe termen lung.

Numeroase studii s-au concentrat pe diferite forme de imunoterapie, fie cu extracte alimentare, fie cu extracte de polenuri cross-reactive. Imunoterapia subcutanată cu extracte alimentare sau polenice s-a dovedit eficientă, dar în general cantitatea de alimente tolerată a fost mică, iar efectele secundare, relativ frecvente(13). O altă opțiune o reprezintă imunoterapia sublinguală, care a fost aplicată și în cazuri de anafilaxie alimentară, dar atingerea dozei de întreținere se face în câteva luni, cu risc notabil de apariție a reacțiilor adverse în perioada de creștere a dozelor. O modalitate de ameliorare a profilului de siguranță al imunoterapiei orale este utilizarea unor alimente extensiv preparate termic, cum sunt ouă și lapte, în locul alergenelor native. Principalul inconvenient al imunoterapiei în cazul alergiilor alimentare este inconsistența rezultatelor pe termen lung, domeniu care necesită studii ample în continuare.

Perspective Imunoterapia alergenică este în continuă dezvoltare, iar eforturile de cercetare sunt orientate spre dezvoltarea unor preparate standardizate față de cât mai multe alergene, cu eficiență dovedită pe termen lung. Acestea se adresează în special alergiilor alimentare și formelor severe ale copilului, care persistă la vârsta adultă. Preparatele pentru imunoterapie trebuie să îndeplinească cerințele de Bibliografie

1. Asher MI, Montefort S, Bjorksten B, Lai CK, Strachan DP, Weiland SK,Williams H. Worldwide time trends in the prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis and eczema in childhood: ISAAC Phases One and Three repeat multicountry cross-sectional surveys.

ISAAC Phase Three Study Group. Lancet, 2006;368(9537):733-43.

2. Hamelmann E, Beyer K, Gruber C et al. Primar y prevention of allergy: avoiding risk or providing protection? Clin Exp Allergy 2008:38:233-45.

3. Calderón M et al. EA ACI Position Paper: A European Declaration on Immunotherapy. Designing the future of allergen specif ic immunotherapy. Clinical and Translational Allergy, 2012: 2-20.

4. Walker S, Khan-Wasti S, Fletcher M, Cullinan P, Harris J, Sheikh A. Seasonal allergic rhinitis is associated with a detrimental effect on examination performance in United K ingdon teenagers: Casecontrol study. J Allergy Clin Immunol. 2007;120:381-7.

5. Niggemann B, Jacobsen L, Dreborg S et al. Five-year follow-up on the PAT study: specific immunotherapy and long –term prevention of asthma in children .Allergy 2006;61:855-9.

6. Holt PG, Sly PD, Sampson HA et al. Prophylactic use of sublingual allergen immunotherapy in high risk children: a pilot study J Allergy Clin Immunol, 2013;132:991-3.

7. Hatzler L, Panetta V, Lau S et al. Molecular spreading and predictive value of preclinical IgE response to Phleum pratense in children

106

farmacovigilență, să aibă cel mai bun profil de eficiență și siguranță și să fie ușor de administrat. Imunoterapia trebuie să țină cont de factorii de risc individuali ai pacienților (de exemplu, astmul bronșic și mastocitoza), să fie supravegheată atent de specialiști cu experiență și să fie însoțită de programe educaționale pentru pacienți și familiile acestora.

Noile extracte alergenice utilizate pentru imunoterapie și în special componentele moleculare necesită validare și abordare bioinformatică. În ultimii ani a fost dezvoltată o nouă clasă de adjuvante ale imunoterapiei, cunoscute ca modificatoare ale răspunsurilor imune. Acestea au capacitatea de a crește răspunsurile tolerogenice, prin promovarea răspunsurilor de tip Th1 și T reglatoare. De exemplu, monofosforil lipid A, un component al peretelui celular bacterian, ar crește capacitatea tolerogenică a imunoterapiei subcutanate la polenuri, iar unele bacterii probiotice administrate la șoareci au dovedit creșterea efectelor tolerogenice, atât în alergiile respiratorii, cât și în unele alimentare(14).

Concluzii Există în prezent o preocupare crescută la nivel național și european de conștientizare a importanței bolilor alergice și de intensificare a eforturilor de cercetare în scopul limitării creșterii frecvenței acestor boli și pentru identificarea unor metode de prevenire și tratare pe termen lung. Aceste eforturi sunt cu atât mai importante pentru populația pediatrică, la care consecințele alergiilor sunt majore.

Imunoterapia alergenică este în continuă dezvoltare, fiind o strategie promițătoare în sens profilactiv și curativ pe termen lung. Beneficiile imunoterapiei sunt complexe, atât pentru pacienți și familiile lor, cât și pentru medici și societate, în sensul reducerii costurilor de îngrijire a alergiilor pe termen lung și a poverii economice reprezentate de aceste boli. n

with hay fever. J Allergy Clin Immunol 2012;130:894 -901.

8. Valenta R, Lidholm J, Niederberger V, Hayek B, Kraft D, Gronlund H. The recombinant alllergen-based concept of component-resolved diagnostics and immunotherapy (CRD and CRIT). Clin Exp Allergy 1999;29:896 -904.

9. Matricardi PM. A llergen- specif ic immunoprophylaxis. Toward secondary prevention of allergic rhinitis? Pediatr Allergy Immunol 2014;25:15-18.

10. Matricardi PM. Molecular profile clustering of IgE responses and potential implications for specif ic immunotherapy. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2013;13:438-45.

11. Cox LX, Larenas-Linnemann D, Nolte H, Weldon D, Finegold I, Nelson HS. Sublingual immunotherapt: a comprehensive review. J Allergy Clin Immunol 2006;117:1021-1035.

12. Liew W K , Williamson E, Tang ML . A naphylaxis fatalities and admissions in Australia. J Allergy Clin Immunol 2009;123:434 -42.

13. Bucher X, Pichler W J, Dahinden CA, Helbling A. Effect of tree pollen specific subcutaneous immunotherapy on the oral allergy syndrome to apple and hazelnut. Allergy 2004;59:1272- 1276.

14. Drachenberg KJ, Wheeler AW, Stuebner P, Horak F. A well-tolerated grass pollen-specific allergy vaccine containing a novel adjuvant, monophosphor yl A, reduces allergic symptoms after only four preseasonal injections. Allergy 2001;56:498-505.

Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology vol. XI, nr. 3, 2014

Continous Medical Learning in Allergology

Educaţia pacientului pentru imunoterapia alergenică sublinguală cu extracte naturale standardizate în alergia la polen FLORIN-DAN POPESCU Conferenţiar universitar dr., disciplina Alergologie, U.M.F. ,,Carol Davila“, Bucureşti

Rezumat Profilul de siguranţă favorabil al imunoterapiei alergenice sublinguale (SLIT) şi confortul dat de autoadministrarea acestui tip de tratament la domiciliu sunt avantaje semnificative în favoarea pacientului. Produsele comerciale pentru SLIT la pacienţii cu alergie la polen, existente pe piaţa farmaceutică actuală ca extracte alergenice naturale, sunt fie sub formă de soluţie apoasă, fie sub formă de comprimate, pentru administrare oromucoasă sublinguală. Informaţiile educaţionale necesare consilierii pacientului alergic pentru SLIT au importanţă practică pentru eficacitatea, siguranţa şi complianţa tratamentului şi derivă din documente EAACI/WAO şi din cele de prescriere a produselor SLIT aprobate de agenţiile de reglementare a produselor medicamentoase. Ele includ aspecte educaţionale referitoare la decizia pentru SLIT, instrucţiunile de administrare a preparatului comercial, schema terapeutică, avertizările şi precauţiile referitoare la efectele adverse locale şi sistemice, şi planul de acţiune al pacientului în astfel de evenimente.

Cuvinte-cheie: imunoterapie sublinguală, spray sublingual, comprimate sublinguale, educaţie

Patient education for sublingual allergen immunotherapy with standardized natural extracts in pollen allergy Abstract The favorable safety profile of sublingual allergen immunotherapy (SLIT) and the comfort of self-administering of this type of treatment at home are significant advantages for the patient. Commercial SLIT products for pollen allergic patients, currently available on the pharmaceutical market as natural allergen extracts, are either in the form of aqueous solution, or tablet form for sublingual oromucosal administration. Educational information necessary for allergic patient counseling for SLIT have practical significance for efficacy, safety and compliance of the treatment and is derived from EA ACI / WAO documents and prescribing information of SLIT products approved by the drug regulatory agencies. They include educational aspects of the decision for SLIT, administration instructions for commercial preparation, therapeutical regimen, warnings and precautions on local and systemic adverse effects, and patient action plan for such events.

Keywords: sublingual immunotherapy, sublingual spray, sublingual tablets, education

Imunoterapia alergenică sublinguală (sublingual allergy immunotherapy, SLIT) în alergia la polen, cu eficienţă şi avantaje dovedite din punctul de vedere al profilului de siguranţă, constă în administrarea neinvazivă de extracte alergenice, sub formă de preparate lichide sau tablete rapid orodispersabile la nivelul mucoasei orale sublinguale, la pacienţi atent selecţionaţi cu hipersensibilitate mediată IgE la polen dovedită, pentru a obţine ameliorarea simptomelor care apar la expunerea naturală la alergenul cauzal, mucoasa orală fiind un loc natural de obţinere a toleranţei imunologice. Imunoterapia alergenică are potenţialul de a modifica cursul natural al alergiilor respiratorii şi a fost dovedită ca eficientă pentru rinoconjunctivita alergică şi astmul alergic.

Produsele comerciale pentru SLIT la pacienţii cu alergie la polen existente pe piaţa farmaceutică actuală la nivel mondial ca extracte alergenice naturale (unul sau mai multe extracte de polen de diferite specii ale aceleiaşi familii de plante în amestec) sunt fie sub formă de soluţie apoa-

să stabilizată cu glicerol, pentru administrare oromucoasă sublinguală, din flacoane cu doză unică (monodoze sublinguale), flacoane cu picurător (picături sublinguale) sau flacoane cu pompă dozatoare calibrată (spray sublingual), fie sub formă de liofilizate orale cu un singur tip de polen sau amestec de mai multe extracte de polen (de la plante din aceeaşi familie), sub formă de comprimate cu dizolvare orală rapidă pentru administrare oromucoasă sublinguală.

Pentru multe preparate alergenice naturale standardizate destinate administrării sublinguale au fost evaluate dozele zilnice de alergene majore din polen (Sander et al., 2009; Calderón et al., 2010; van den Hout et al., 2010; Kerkvliet et al., 2011; Canonica et al., 2014). În România, mai multe preparate comerciale pentru SLIT cu extracte alergenice standardizate din polen de graminee au autorizaţie de punere pe piaţă şi sunt disponibile pentru prescrierea de către medicii specialişti în alergologie şi imunologie clinică: Staloral ® spray sublingual şi Oralair® comprimate sublinguale (Stallergenes) (www.anm.ro).

Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology vol. XI, nr. 3, 2014

107

Educaţie medicală continuă în alergologie Un prim aspect al educaţiei pacientului pentru SLIT în alergia la polen este legat de decizia terapeutică pentru un astfel de tratament (prezentată în continuare), care ţine de indicaţii şi contraindicaţii (documente de prescriere SLIT ale ANM 2011, 2013 şi FDA, 2014; Calderón et al., 2013; Canonica et al., 2014). SLIT trebuie prescrisă şi iniţiată numai de medici specialişti în alergologie şi imunologie clinică, cu pregătire adecvată şi experienţă în tratamentul bolilor alergice. În cazul tratamentului pediatric, medicii trebuie să aibă pregătirea şi experienţa adecvată cu privire la administrarea imunoterapiei alergenice la copii şi adolescenţi. Pacientul va fi atent selecţionat pentru SLIT dintre pacienţii cu diagnostic de rinită alergică, cu sau fără conjunctivită alergică asociată, cu sensibilizare mediată IgE la polen, conf irmată de testare cutanată alergologică pozitivă sau testarea in vitro a anticorpilor IgE specifici pentru polen. Pacientului i se va explica faptul că SLIT şi-a dovedit eficienţa în multe studii clinice, este susţinută de un document recent actualizat al Organizaţiei Mondiale de Alergie (Sublingual immunotherapy: World Allergy Organization position paper 2013 update) şi faptul că, cu cât alergia este mai severă, cu atât efectul tratamentului este mai semnificativ. Produsele comerciale pentru SLIT nu sunt însă indicate pentru ameliorarea imediată a simptomelor alergice. Studiile de expunere naturală sau în camere de provocare cu polen au evidenţiat că ameliorarea simptomelor poate deveni evidentă în săptămâni sau luni de la iniţierea imunoterapiei alergenice.

SLIT are beneficii clinice chiar după doar câteva săptămâni de administrare. La pacienţii cu polinoză, SLIT cu durată de 3-5 ani este asociată în plus cu eficacitate clinică susţinută după întreruperea tratamentului, ceea ce confirmă caracterul modificator al evoluţiei naturale a bolii prin acest tip de imunoterapie, spre deosebire de tratamentele ant ihist aminice H 1 şi glucocort icosteroizi.

Pacientul va fi informat şi referitor la contraindicaţiile SLIT: astm sever, instabil sau necontrolat, istoric personal de orice reacţie alergică sistemică severă sau orice reacţii locale severe la SLIT, antecedentele personale de anafilaxie în cursul imunoterapiilor alergenice anterioare sau hipersensibilitatea la oricare din ingredientele produselor SLIT. Extractele alergenice liofilizate utilizate în SLIT conţin ca excipient manitol (E421), iar comprimatele cu un singur tip de extract de polen conţin gelatină (din peşte), de hipersensibilitatea la aceste ingrediente ţinându-se cont în cadrul contraindicaţiilor. Unele comprimate conţin lactoză, iar dacă pacientul se cunoaşte cu intoleranţă la lactoză, el va informa medicul de acest aspect.

Trebuie avut în vedere şi istoricul de esofagită eozinofilică, dar şi unele afecţiuni asociate, cum ar fi boli autoimune sau imunodeficienţe severe, afecţiuni maligne, tulburări psihiatrice sau noncomplianţă la tratament, dar şi tratamente concomitente care potenţează sau inhibă efectul adrenalinei utilizate la nevoie ca tratament de urgenţă în alergologie. Deşi imunoterapia poate fi considerată la pacienţii cu imunodeficienţe sau boli autoimune, studiile controlate nu au evaluat eficacitatea sau riscurile asociate SLIT la aceşti pacienţi. Polisensibilizările nu reprezintă o contraindicaţie pentru SLIT cu extracte alergenice naturale din polen. Recunoaşterea componentelor alergenice implicate în alergia la polen, folosind IgE specifice serice faţă de componente alergenice recombinante sau native ca biomarkeri moleculari, este importantă pentru decizia SLIT, mai ales la pacienţii cu sensibilizări multiple la dife-

108

rite tipuri de polen din plante anemofile din familii diferite, cu suprapunere totală sau parţială, temporală şi spaţ ială a per ioadelor semnif icat ive de polenizare (Popescu, 2014; Canonica et al., 2014).

Informaţiile educaţionale menţionate în continuare, necesare pentru consilierea pacientului alergic pentru SLIT, au importanţă particulară şi derivă din documente EA ACI/WAO (Frati et al., 2010; Calderón et al., 2014; Canonica et al., 2014) şi cele de prescriere ale produselor SLIT aprobate de agenţiile naţionale române (ANM), franceze (ANSM) şi americane (FDA) de reglementare a produselor medicamentoase.

Pacienţii vor fi sfătuiţi să citească cu atenţie prospectul produsului comercial pentru SLIT aprobat de Agenţia Naţională a Medicamentului, cu informaţii pentru pacient oferite de producător. În plus, medicul alergolog poate oferi pacientului informaţii suplimentare verbale şi scrise referitoare la SLIT şi consimţământ informat cu precizarea riscurilor la imunoterapia alergenică.

Un aspect educaţional esenţial pentru pacient este legat de administrarea SLIT. În cazul administrării oromucoase sublinguale de extracte alergenice naturale sub formă de soluţie apoasă stabilizată cu glicerol din f lacoane cu pompă dozatoare calibrată (spray sublingual), educaţia pacientului este critică pentru administrarea adecvată a SLIT. Medicul alergolog curant prescriptor poate oferi suplimentar şi demonstraţii pentru ca pacientul să capete abilităţi practice în acest sens. Profilul de siguranţă favorabil şi confortul dat de autoadministrarea SLIT la domiciliu sunt avantaje semnificative în favoarea pacientului.

Preparatele comerciale pentru SLIT sunt utilizate numai pentru imunoterapie alergenică și nu sunt aprobate pentru utilizare în scop diagnostic (teste de provocare).

Flacoanele cu pompă dozatoare calibrată sunt sigilate de producător în mod ermetic din motive de securitate.

Pacientul va trebui să verifice iniţial dacă tipul de preparat SLIT achiziţionat este cel prescris de medic, iar faza iniţială a tratamentului în care se vor administra doze progresive poate necesita monitorizare conform recomandărilor medicului curant. Dacă se foloseşte medicamentul pentru prima dată, pacientul va desigila flaconul şi îl va pregăti pentru utilizare după cum precizează producătorul. Apoi pacientul va poziţiona extremitatea pompei în gură, sub limbă, şi va apăsa ferm pentru a obţine doza recomandată.

Se va repeta operaţiunea până când se va ajunge la doza prescrisă de medic. Dozele sunt obţinute prin presarea extremităţii pompei (doze prin presiune), nu prin picurare (ca în cazul flacoanelor cu picurător care administrează picături sublinguale). Pacientul va păstra extractul alergenic sub limbă timp de 2 minute (minimum 1 minut, preferabil 2-3 minute) înainte de a-l înghiţ i (metoda sublingual-swallow). La pacienţi cu reacţii adverse gastrointestinale, medicul curant poate indica, doar în mod particular, reducerea dozei totale prin neînghiţirea dozei menţinute sublingual, cu eliminarea ei din gură prin scuipare (metoda sublingual-spit). Pacientul va curăţa vârful pompei după utilizare, cu respectarea recomandărilor ulterioare de siguranţă menţionate de producător. Se recomandă administrarea medicamentului dimineaţa, pe nemâncate, înainte de micul dejun. Se are în vedere ca pacientul să evite să bea sau să mănânce timp de 5 -15 minute după administrare. Referitor la consumul de alimente cu reactivitate încrucişată cu alergenul folosit pent r u SL I T, cum ar f i consumul de mă r în t impu l

Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology vol. XI, nr. 3, 2014

Continous Medical Learning in Allergology tratamentului cu extract de mesteacăn, pot apărea reacţii locale orofaringiene, cum ar fi angioedemul buzelor sau limbii. Nu este recomandabil să se administreze SLIT seara înainte de culcare. Pacientul trebuie să cunoască ce tip de spray sublingual va utiliza, concentraţia lui (la unele produse SLIT orientare şi după codul de culoare al capsulei) şi să posede o schemă de administrare pentru regimul terapeutic. Pacientul va respecta regimul prescris de medic, care poate fi adaptat la starea şi reacţiile fiecărui pacient. În cazul comprimatelor sublinguale, prima doză se recomandă a fi administrată sub supraveghere medicală de specialitate cu monitorizarea pacientului cel puţin 30 de minute pentru eventualele reacţii adverse alergice severe locale sau sistemice. Dozele din tratamentul de întreţinere pot f i administrate în continuare la domiciliu.

Administrarea comprimatelor sublinguale la copil se face sub supravegherea unui adult. Tableta se preia cu grijă din folia de aluminiu (blister) cu mâna curată şi uscată, se plasează imediat sub limbă şi se menţine la acest nivel până la dizolvarea completă. Nu se înghite timp de cel puţin un minut. Se spală mâinile după manipularea tabletei.

Scoaterea comprimatului sublingual din folia blisterului se face cu atenţie pentru a nu distruge manual liofilizatul înainte de administrare. Nu se administrează comprimatul sublingual cu băuturi sau alimente. Pacientul trebuie informat să nu bea lichide şi să nu consume alimente următoarele 5 minute după administrarea t abletei sublinguale. În plus, este necesar să i se explice pacientului că schema de administrare SLIT va fi iniţiată cu cel puţin 12 săptămâni înainte de fiecare debut preconizat al sezonului de polenizare şi că tratamentul va fi continuat în timpul întregului sezon. Se poate menţiona că, dacă nu se obţine o îmbunătăţire relevantă a simptomelor în cursul primului sezon în care este prezent polenul, se poate reevalua oportunitatea continuării ulterioare a SLIT. Pentru eficienţa susţinută a SLIT, tratamentul va fi administrat zilnic pre- şi co-sezonier, timp de 3-5 ani (perioadă care include şi intervalele intersezoniere). Medicul curant prescriptor va educa pacientul referitor la aspectele menţionate pentru o complianţă cât mai bună la tratamentul pe termen lung.

Aspectele de siguranţă şi costuri vor fi discutate, de asemenea, înaintea iniţierii SLIT. Nu există la momentul actual date suficiente referitoare la profilul de siguranţă al iniţierii SLIT în timpul sezonului de polenizare sau al reiniţierii tratamentului după întreruperea îndelungată. Riscul de efecte adverse la SLIT poate fi crescut când tratamentul este iniţiat în timpul sezonului polinic al plantei anemofile la ale cărei grăuncioare de polen este sensibilizat pacientul. Din experienţa studiilor clinice, întreruperea SLIT de până la 7 zile poate fi permisă. În general, dacă tratamentul este întrerupt pe o perioadă mai mică de o săptămână, acesta poate fi continuat ulterior. Dacă perioada de întrerupere a tratamentului este mai mare de 7 zile, se recomandă reluarea tratamentului sub supraveghere medicală. Dacă este uitată o doză zilnică, nu se recomandă dublarea dozei în ziua următoare. De obicei, dacă întreruperea tratamentului este mai mare de o săptămână, indiferent de faza procesului curent (iniţiere sau întreţinere), se recomandă să se repete tratamentul la doza din concentraţia utilizată în curs în momentul opririi cu creşterea ulterioară a dozelor până la doza recomandată de medic. Până în prezent, nu

au fost înregistrate cazuri de supradozaj ale SLIT. Dacă sunt utilizate doze mai mari decât doza zilnică recomandată, riscul de reacţii adverse, incluzând reacţii adverse severe locale sau sistemice, poate fi crescut. În cazul apariţiei unor manifestări severe, cum ar fi angioedem, dificultate la înghiţire, dificultate la respiraţie, modificări rapid instalate ale vocii sau senzaţie de plenitudine la nivelul gâtului, este necesară solicitarea mediată a asistenţei medicale de urgenţă, cu consult medical imediat în cel mai apropiat spital de urgenţă cu UPU. Referitor la condiţiile de păstrare a produselor comerciale destinate SLIT trebuie subliniate anumite aspecte.

Nu trebuie utilizate preparate alergenice în afara perioadei de valabilitate menţionate de producător. Extractele alergenice naturale sub formă de soluţie apoasă din f lacoane cu pompă dozatoare calibrată (spray sublingual) se păstrează la temperaturi între 2°C și 8°C, în ambalajul original, şi nu se vor congela. Aceste soluţii cu extracte alergenice proteice sunt păstrate de obicei la frigider, şi nu la îndemâna copiilor. Flacoanele pregătite cu pompa de dozare pentru utilizare trebuie să fie transportate numai în ambalajul original, cu dispozitiv de securizare, şi trebuie să rămână în poziţie verticală. În cazul unei călătorii cu avionul, flacoanele cu pompă dozatoare calibrată pregătite pentru SLIT trebuie să fie păstrate în cabină, în cala aeronavei fiind posibile scurgeri de lichid din ele. Deşi la temperatura camerei (sub 25°C) unele extracte alergenice lichide pentru SLIT sunt stabile timp de câteva săptămâni, chiar până la 3 luni, flacoanele trebuie replasate în frigider cât mai curând posibil în caz de călătorii. Deşi extractele alergenice lichide lăsate la temperatura camerei timp de câteva zile ar trebui să rămână stabile, dacă sunt expuse la temperaturi mari sau sunt congelate, pot să-şi piardă activitatea şi trebuie înlocuite cu produs nou, care va fi păstrat adecvat la frigider. Comprimatele cu extracte alergenice pentru SLIT nu necesită condiţii de temperatură speciale de depozitare. Ele se păstrează la temperatura camerei (20ºC-25ºC), până la utilizare, în ambalajul original, pentru a fi protejate de umiditate, şi nu trebuie congelate, iar variaţiile de temperatură permise episodic sunt pentru unele produse între 15 și 30°C. Evident că nu se vor utiliza produse după data de expirare (înscrisă pe flacon, blister şi cutie, după EXP, data de expirare referindu-se la ultima zi a lunii respective).

Pacientul va fi informat, după caz, şi asupra utilizării SLIT la anumite grupe de pacienţi. SLIT nu este utilizată de obicei la copii sub vârsta de 5 ani, profilul de siguranţă în acest caz nefiind bine stabilit, iar aderenţa la un astfel de tratament fiind deficitară. De asemenea, nu există experienţă cu SLIT în studii clinice la adulţi cu vârstă peste 65 de ani. SLIT nu are nici o inf luenţă sau are o inf luenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. În general, SLIT nu este iniţiată în timpul sarcinii, dar poate fi continuată fără creşterea dozelor dacă tratamentul a fost iniţiat înaintea concepţiei, dacă este necesar, sub supraveghere medicală, deoarece reacţiile adverse locale sau sistemice la imunoterapia alergenică pot fi mai prost tolerate în cursul sarcinii. În plus, nu se cunoaşte dacă extractele alergenice naturale din polen se excretă în laptele matern la pacientele tratate cu SLIT, ca măsură de precauţie fiind preferabil să se evite iniţierea SLIT în timpul alăptării. Oricum, deoarece expunerea sistemică la extractul alergenic din preparatele SLIT pare a fi neglijabilă, utilizarea SLIT în timpul alăptării poate

Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology vol. XI, nr. 3, 2014

109

Educaţie medicală continuă în alergologie fi luată în considerare, ţinând cont de beneficiul tratamentului pentru femeie şi beneficiul alăptării pentru copil.

Produsele cu extracte alergenice lichide conţin clorură de sodiu, de care trebuie să se ţină cont la pacienţii aflaţi sub dietă hiposodată strictă, în mod particular la copii.

Alte informaţii educaţionale esenţiale legate de profilul de siguranţă al SLIT trebuie oferite pacienţilor. Acesta trebuie informat despre avertizările şi precauţiile SLIT. Majoritatea evenimentelor adverse asociate SLIT sunt reacţii locale (de exemplu, prurit orofaringian) care apar la începutul tratamentului şi se remit în câteva zile sau săptămâni, fără nici o intervenţie medicală (de exemplu, ajustarea dozelor, farmacoterapie simptomatică). Au fost raportate câteva cazuri foarte rare de anafilaxie asociată SLIT, dar fără fatalităţi. Deci, se precizează pacienţilor cu SLIT că, deşi acest tip de imunoterapie alergenică este mai sigur decât administrarea injectabilă, totuşi poate provoca rareori reacţii adverse, care pot pune în pericol viaţa pacientului, fie reacţii sistemice, inclusiv anafilactice, fie reacţii locale severe, inclusiv angioedem laringofaringian.

Pacienţii care prezintă reacţie alergică sistemică la SLIT trebuie să oprească administrarea preparatelor alergenice sublinguale. Pacienţii care prezintă reacţii locale persistente sau care se agravează trebuie reevaluaţi şi luată în considerare întreruperea SLIT. Doza iniţială de SLIT se va administra într-un cadru de asistenţă medicală, sub supravegherea unui medic specialist, timp de cel puţin 30 de minute, pentru recunoaşterea precoce şi tratamentul adecvat al reacţiilor adverse sistemice sau locale severe.

Aceste reacţii alergice severe pot necesita tratament cu adrenalină.

Se recomandă educarea pacienţilor cu privire la semnele şi simptomele reacţiilor adverse alergice sistemice şi locale severe. Semnele si simptomele unei reacţii alergice severe pot include: hipotensiune arterială, tahicardie, dispnee, wheezing, bronhospasm, disconfort toracic, tuse, dureri abdominale, vărsături, diaree, prurit, eritem facial, angioedem, urticarie. Se precizează în limbaj adecvat pacientului manifestările care pot sugera o reacţie adversă alergică severă, cum ar fi dificultăţi de respiraţie, senzaţie de sufocare sau umflarea la nivelul gurii sau gâtului, dificultăţi la înghiţire sau vorbire apărute brusc, ameţeli sau leşin, palpitaţii sau bătăi anormale ale inimii, crampe severe sau dureri abdominale, vărsături sau diaree, înroşirea severă a feţei sau mâncărimi ale pielii.

Referitor la tratamentul cu adrenalină (epinefrină) pentru reacţiile adverse alergice severe, acesta trebuie efectuat cât mai rapid. În acest context, se va lua în considerare prescrierea de adrenalină autoinjectabilă la pacienţ ii care pr imesc SLIT. În România, Epi Pen ® cu adrenalină soluţie injectabilă în stilou preumplut ca dispozitiv de autoadministrare injectabilă intramusculară are autorizaţie de punere pe piaţă (Meda Pharma) (www.anm. ro). Pacienţii trebuie instruiţi să recunoască semnele şi simptomele unei reacţii alergice severe şi să utilizeze corespunzător un dispozitiv de autoinjectare a adrenalinei în caz de urgenţă. De asemenea, pacienţii trebuie instruiţi să solicite imediat asistenţa medicală de urgenţă la utilizarea acestuia. Este recomandat ca pacienţii la care a fost prescrisă SLIT să aibă la îndemână şi tratamente simptomatice, cum ar fi antihistaminice H1 orale de generaţie nouă cu instalare rapidă a efectului, beta 2 -agonişti cu instalare rapidă a efectului, glucocorticosteroizi sistemici pentru cură scurtă.

110

SLIT poate să nu fie tratamentul potrivit pentru pacienţii cu anumite afecţiuni medicale care pot reduce capacitatea de a supravieţui unei reacţii alergice grave sau care pot creşte riscul de reacţii adverse după administrarea de adrenalină. Exemple de astfel de afecţiuni medicale includ: boli cu funcţie pulmonară semnificativ compromisă (acute sau cronice), angină instabilă, infarct miocardic recent, aritmii semnificative şi hipertensiune arterială necontrolată.

SLIT poate să nu fie tratamentul potrivit pentru pacienţii cărora li se administrează medicamente ce pot potenţa sau inhiba efectul adrenalinei. Aceste medicamente includ: blocante beta-adrenergice (pacienţii trataţi cu beta-blocante pot să nu răspundă la dozele uzuale de adrenalină folosite pentru a trata reacţiile sistemice grave, inclusiv anafilaxia, aceste medicamente antagonizează efectele cardiostimulatoare şi bronhodilatatoare ale adrenalinei), alcaloizi de ergot, blocante alfa-adrenergice (pacienţii trataţi cu blocante alfa-adrenergice pot să nu răspundă la dozele uzuale de adrenalină folosite pentru a trata reacţii sistemice grave, inclusiv anafilaxie, aceste medicamente antagonizează efectele vasoconstrictoare ale adrenalinei), antihistaminicele clorfeniramină şi difenhidramină, levotiroxina sodică, antidepresivele triciclice şi inhibitorii de monoaminoxidază (IMAO) (efectele adverse ale adrenalinei pot fi potenţate la pacienţii trataţi cu astfel de medicamente). În plus, pacienţii aflaţi în tratament cu glicozide cardiotonice sau diuretice, cărora li se administrează adrenalină, ar trebui atent monitorizaţi pentru aritmii cardiace.

SLIT nu a fost studiată la pacienţi cu astm sever, iar oportunitatea întreruperii SLIT trebuie evaluată la pacienţii care prezintă exacerbări acute sau recurente ale astmului în cursul SLIT. Acest tip de imunoterapie locală poate induce şi reacţii locale orale sau laringofaringiene, ce pot compromite permeabilitatea căilor repiratorii superioare. De asemenea, trebuie luată în considerare întreruperea SLIT la pacienţii care prezintă reacţii adverse persistente şi agravate la acest nivel. În plus, esofagita eozinofilică a fost raportată în asociere cu SLIT, de aceea întreruperea administrării comprimatelor sublinguale pentru SLIT va fi luată în considerare în cazul diagnosticului de esofagită eozinofilică la pacienţii care prezintă simptome gastro-esofagiene severe sau persistente, inclusiv disfagie sau dureri retrosternale. În situaţia administrării concomitente a SLIT cu extracte alergenice din polen cu alte imunoterapii alergenice poate creşte probabilitatea reacţiilor adverse locale sau sistemice. În unele studii, SLIT multialergenică nu a fost asociată cu riscuri mai mari comparativ cu SLIT cu un singur tip de alergen. Nu au fost descrise interacţiuni medicamentoase ale SLIT. Administrarea concomitentă de medicamente antialergice simptomatice, cum ar fi antihistaminicele H 1 de generaţie nouă, poate îmbunătăţi toleranţa la SLIT. Nu există experienţă clinică referitoare la vaccinări antiinfecţioase în timpul SLIT. Vaccinările pot fi luate în considerare fără întreruperea SLIT doar după un examen medical de reevaluare a stării generale a pacientului. Se poate opta pentru administrarea de vaccinuri (cu excepţia celor în caz de urgenţă, de exemplu pentru tetanos) la o săptămână după întreruperea SLIT. Înainte de a continua SLIT, se poate recomanda să se aştepte cel puţin două săptămâni după vaccinare şi să adapteze regimul ulterior de imunoterapie alergenică.

Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology vol. XI, nr. 3, 2014

Continous Medical Learning in Allergology În final, referitor la leziunile şi inflamaţiile orale şi SLIT, pacientul va fi educat să oprească tratamentul cu extracte alergenice sublinguale pentru a permite vindecarea completă a cavităţii bucale în caz de inf lamaţie orală (de exemplu, lichen plan, ulceraţii orale sau afte) sau leziuni orale, cum ar fi cele apărute după chirurgia orală sau extracţia dentară. În caz de afecţiuni inf lamatorii ale gurii, cum sunt aftele sau ulceraţiile mucoasei orale, de extracţie dentară sau orice act de chirurgie orală, SLIT va fi întrerupt până la vindecarea leziunilor (de obicei, cel puţin 7 zile). În plus, se va evita folosirea pentru igiena orală a periuţelor de dinţi cu perii cu duritate mare, care pot produce leziuni orale. Se evită, de asemenea, consumul la micul dejun de cereale uscate sau alimente crocante, care pot produce mici leziuni ale mucoasei orale sau pot amplifica o iritaţie orală preexistentă. La copii, în cazul înlocuirii dentiţiei temporare (de lapte), SLIT trebuie oprit timp de 7 zile pentru a permite vindecarea cavităţii bucale.

Bibliografie

1. Calderón M, Mösges R, Hellmich M, Demoly P. Towards evidence-based medicine in specific grass pollen immunotherapy. Allergy. 2010; 65(4): 420-34.

2. Calderón MA, Frankland AW, Demoly P. Allergen immunotherapy and allergic rhinitis: false beliefs. BMC Med. 2013; 11: 255.

3. Calderón MA, Rodríguez Del Río P, Vidal C, Just J, Pfaar O, Linneberg A, Demoly P. An EA ACI «European Survey on Adverse Systemic Reactions in Allergen Immunotherapy (EASSI)»: the methodology. Clin Transl Allergy. 2014; 4: 22.

4. Canonica GW, Cox L, Pawankar R, Baena-Cagnani CE, Blaiss M, Bonini S, Bousquet J, Calderón M, Compalati E, Durham SR, van Wijk RG, Larenas-Linnemann D, Nelson H, Passalacqua G, Pfaar O, Rosário N, Ryan D, Rosenwasser L, Schmid-Grendelmeier P, Senna G, Valovirta E, Van Bever H, Vichyanond P, Wahn U, Yusuf O. Sublingual immunotherapy: World Allergy Organization position paper 2013 update. World Allergy Organ J. 2014; 7(1): 6.

5. Frati F, Scurati S, Puccinelli P, David M, Hilaire C, Capecce M, Marcucci F, Incorvaia C. Development of a sublingual allergy vaccine for grass pollinosis. Drug Des Devel Ther. 2010; 4: 99-105.

6. Grastek® (Timothy Grass Pollen Allergen Extract) Tablet for Sublingual Use. Merck Sharp & Dohme Corp. FDA-approved Medication Guide.

Initial U.S. Approval: 2014. Revised: 04/2014.

7. Grazax® Extract alergenic standardizat din polen de graminee (Phleum pratense), 75000 SQ-T, liofilizat oral, Prospect: informaţii pentru utilizator. ALK-Abelló A/S, Danemarca, aprobat Ianuarie 2012.

8. Kerkvliet E, Peekel I, van Tuyn J, Sleijster H, van den Hout R. Amount of major allergen Bet v 1 and allergen activity in different European products for sublingual immunotherapy. Allergy. 2011; 66(Suppl 94): 622-623.

9. Oralair® Extract alergenic din polen de graminee: golomăţ (Dactylis

Pentru a evita întreruperea tratamentului, pacientul va fi solicitat să se adreseze medicului pescriptor din timp cu privire la continuarea tratamentului, înainte de terminarea medicaţiei. În caz de continuare, un nou flacon sau folii de comprimate ar trebui să fie comandate din timp. Pacientul va fi informat în final că, dacă are orice întrebări suplimentare cu privire la utilizarea produsului de imunoterapie sublinguală, se va putea adresa medicului specialist alergolog. În concluzie, informaţiile educaţionale necesare consilierii pacientului alergic pentru SLIT au importanţă practică pentru eficacitatea, siguranţa şi complianţa tratamentului şi derivă din documente EA ACI/WAO şi cele de prescriere ale produselor SLIT aprobate de agenţiile de reglementare a produselor medicamentoase. Ele includ aspecte educaţionale referitoare la decizia pentru SLIT, instrucţiunile de administrare a preparatului comercial, schema terapeutică, avertizările şi precauţiile referitoare la efectele adverse locale şi sistemice, şi planul de acţiune al pacientului în astfel de evenimente. n

glomerata L.), viţelar (Anthoxanthum odoratum L), zâzanie (Lolium perenne L.), firuţă (Poa pratensis L.) şi timoftică (Phleum pratense L.) 100 IR sau 300 IR per comprimat sublingual. Rezumatul caracteristicilor produsului. Stallergenes S.A., Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale, ANM România, Octombrie 2013.

10. Oralair® (Sweet Vernal, Orchard, Perennial Rye, Timothy, and Kentucky Blue Grass Mixed Pollens Allergen Extract) Tablet for Sublingual Use. Stallergenes S.A. FDA-approved Medication Guide. Initial U.S. Approval: 2014.

11. Popescu FD. Molecular biomarkers for grass pollen immunotherapy.

World J Methodol. 2014; 4(1): 26-45.

12. RagwitekTM (Short Ragweed Pollen Allergen Extract) Tablet for Sublingual Use. FDA-approved Medication Guide. Initial U.S. Approval: 2014.

13. Sander I, Fleischer C, Meurer U, Brüning T, Raulf-Heimsoth M. Allergen content of grass pollen preparations for skin prick testing and sublingual immunotherapy. Allergy. 2009; 64(10): 1486-92.

14. Staloral® spray sublingual cu 10 IR/mL, 100 IR/mL şi 300 IR/mL extract alergenic standardizat din polenuri. Rezumatul caracteristicilor produsului. Stallergenes S.A., Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale, ANM România, Iulie 2011.

15. Staloral® Fiche d’information destinee a etre delivree avec les preparations d’allergenes, mentions demandées par l’ANSM, France.

Stallergenes S.A., Septembre 2012.

16. Sublivac® sublingual drops. Package leaflet: information for the user.

Leaflet 290906 EN (long). HAL Allergy BV, May 2006.

17. van den Hout R, Peekel I, Busch M, Kervliet E. Amount of major allergen Phl p 5 and allergen activity in different European products for sublingual immunotherapy. Allergy. 2010; 65(Suppl 92): 133.

18. www.anm.ro

Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology vol. XI, nr. 3, 2014

111

Actualităţi medicale

ACTUALITĂŢI ÎN IMUNOTERAPIA SUBLINGUALĂ CU FORME FARMACEUTICE BIOMOLECULARE DE EXTRACTE ALERGENICE DIN POLEN DE GRAMINEE ÎN RINITA ALERGICĂ FLORIN-DAN POPESCU Conferenţiar universitar dr., disciplina Alergologie, U.M.F. ,,Carol Davila“, Bucureşti

Rezumat Documentele de consens ale organizaţiilor profesionale internaţionale şi așteptările specialiștilor alergologi la nivel mondial impun ca imunoterapia sublinguală pentru alergia la polen să se bazeze pe extracte alergenice standardizate care să conțină cantități măsurate în mod adecvat de molecule de alergene majore relevante clinic. Noua generație de extracte de polen de graminee pentru imunoterapie sublinguală îndeplinește aceste cerințe și este definită prin forme farmaceutice biomoleculare, concept modern care trebuie discutat.

Cuvinte-cheie: imunoterapie sublinguală, forme farmaceutice biomoleculare

UPDATE ON SUBLINGUAL IMMUNOTHERAPY WITH BIOMOLECULAR PHARMACEUTICAL FORMULATIONS OF ALLERGEN EXTRACTS FROM GRASS POLLEN IN ALLERGIC RHINITIS Abstract Consensus documents of international professional organizations and expectations of allergy specialists worldwide impose that sublingual immunotherapy for pollen allergy should be based on standardized allergen extracts containing adequately measured amounts of the clinically relevant major allergens molecules. The new generation of grass pollen extracts for sublingual immunotherapy fulfills these requirements and is defined by biomolecular pharmaceutical formulations, a modern concept that must be discussed.

Keywords: sublingual immunotherapy, biomolecular pharmaceutical formulations

La momentul actual există mai multe opțiuni terapeutice imunomodulatoare pentru pacienții cu alergii respiratorii, cum ar fi imunoterapia alergenică subcutanată și sublinguală. Înțelegerea mecanismelor lor de acțiune la diverse niveluri ale sistemului imunitar este esențială pentru utilizarea acestor terapii în mod corespunzător (Toskala, 2014). Există o preocupare constantă pentru evaluarea comparativă a eficacității și siguranței diferitelor tipuri de imunoterapie cu extracte alergenice, injectabile și non-injectabile (Bauer și Rank, 2014).

Sesiunile educaționale și monitorizarea corespunzătoare a imunoterapiei alergenice, cu luarea în considerare a preferințelor personale ale pacienților, poate îmbunătăți complianța la acest tip de tratament (Sánchez, 2014).

Imunoterapia sublinguală (sublingual immunotherapy, SLIT) este o modalitate modernă de imunoterapie alergenică noninjectabilă cu eficienţă dovedită şi profil de siguranţă favorabil la pacienţi corect selecţionaţi cu rinită/ rinoconjunctivită/ conjunctivită alergică şi astm alergic (Canonica et al., 2014).

Profilul dovedit de eficiență și siguranță al SLIT în alergia la polen de graminee este susținut de studii clinice și practica medicală atât în populația pediatrică (Canonica et al., 2014; Pleskovic et al., 2014) la pacienții adulți (Canonica et al., 2014; Lin, 2014), cât și la vârstnici (60-70 de ani) (Bozek et al., 2014).

Diagnosticul molecular pe bază de componente alergenice (component-resolved diagnosis, CRD) îmbunătățește selectarea pacienților pentru imunoterapia alergenică și alergenele specifice pentru SLIT în alergia respiratorie la polen. Biomarkerii CRD pot fi utilizați pentru a evalua spectrul de sensibilizare

112

la alergenele din polenul de graminee. La pacienții cu polisensibilizări, biomarkerii moleculari ai sensibilizării la panalergene cross-reactive, IgE specifice la profiline și/sau polcalcine, pot evalua reducerea răspunsului anticipat la SLIT cu extract din polen. La pacienții cu mono-/oligosensibilizări, biomarkerii sensibilizării la alergene specifice neglicozilate, IgE specifice față de componentele alergenice specifice ale plantelor Poaceae și Pooideae, sugerează SLIT adecvată. O mai bună înțelegere a mecanismelor de acțiune ale SLIT pentru a induce toleranța periferică la alergene este utilă pentru a identifica biomarkerii candidați pentru predicția eficacității imunoterapiei alergenice: biomarkeri ai celulei dendritice tolerogene, biomarkeri ai celulelor T reglatoare, biomarkeri anticorpi blocanți serici, biomarkeri solubili ai imunotoleranței și biomarkeri de apoptoză (Canonica et al., 2013; Popescu FD, 2014; Frischmeyer-Guerrerio et al., 2014; Jay și Nadeau, 2014; Frati et al., 2014).

Mai mult, identificarea biomoleculară a polenului alergenic poate reprezenta o nouă perspectivă de viitor pentru monitorizarea aerobiologică (Canonica et al., 2014).

Conform documentelor internaţionale de consens și așteptărilor specialiștilor alergologi, imunoterapia sublinguală trebuie să se bazeze pe extracte standardizate care conțin cantități măsurate adecvat de molecule alergenice majore relevante clinic. Noua generație de extracte de polen de graminee pentru imunoterapie sublinguală îndeplinește aceste cerințe și este definită prin forme farmaceutice biomoleculare (BM). Aceste forme biomoleculare se referă la

Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology vol. XI, nr. 3, 2014

Medical Update extracte naturale cu conținut bine definit de alergene majore (în micrograme). Toate produsele Staloral® BM sunt indicate pentru tratamentul rinitei alergice cu sau fără astm coexistent (Frati et al., 2014).

Produsele comerciale alergenice standardizate Staloral® cu polen de graminee pentru SLIT cu extracte alergenice se prezintă sub formă de soluţie apoasă pentru administrare oromucoasă sublinguală, din flacoane cu pompă dozatoare calibrată (spray sublingual).

Preparatele farmaceutice Staloral® BM cu polen de graminee sunt indicate cu schemă de administrare sublinguală pre-co-sezonieră, bazată pe debutul tratamentului înainte de perioada de polenizare a plantelor Poaceae, și care urmează să fie continuat în timpul sezonului de polenizare, cu finalizare la sfârșitul sezonului polinic. SLIT trebuie să fie efectuată timp de 3 ani consecutivi, pentru a asigura așa-numitul efect susținut de tip carry-over cu persistența în timp a beneficiului clinic după întreruperea imunoterapiei. Posologia preparatelor BM polen de graminee cu exprimare în micrograme de alergene majore semnificative clinic susține încrederea în SLIT din punctul de vedere al eficacității și siguranței (Frati et al., 2014).

Măsurarea conținutului de alergene majore (în micrograme) din produsele alergenice SLIT este considerată în prezent obligatorie pentru certificarea calității lor. Cuantificarea alergenelor se face, în general, prin tehnici bazate pe anticorpi, cum ar fi radioimunoanaliza, metode de analiză imunoenzimatică ELISA, imunodifuzie radială și imunoelectroforeza în rachetă (RIE), dar din cauza variațiilor legate de tehnică, abordarea modernă utilizează în producția de extracte alergenice BM cuantificarea alergenelor relevante şi prin metoda spectrometriei de masă (MS). Această ultimă tehnică analitică este utilizată de peste un deceniu pentru analiza componentelor alergenice. Utilizarea ei a permis depășirea limitărilor date de imunoanalizele pe bază de anticorpi, care, din cauza variabilității structurii alergenice naturale, de multe ori a dus la exces de specificitate sau subestimarea concentrației componentelor alergenice. În schimb, spectrometria de masă permite cuantificarea corectă a moleculelor alergenice care apar în mod natural în diferite izoforme (Frati et al., 2014).

Bibliografie

1. Batard T, Nony E, Dayang C, et al. Interest of mass spectrometry-based quantification of relevant allergen to improve the standardization of allergen extracts. J Allergy Clin Immunol. 2014; 133(Suppl): 221.

2. Bauer CS, Rank MA. Comparative efficacy and safety of subcutaneous versus sublingual immunotherapy. J Allergy Clin Immunol. 2014 Sep; 134(3): 765-765.

3. Bozek A, Kolodziejczyk K, Warkocka-Szoltysek B, et al. Grass pollen sublingual immunotherapy: A double-blind, placebo-controlled study in elderly patients with seasonal allergic rhinitis. Am J Rhinol Allergy.

2014 Sep; 28(5):423-7.

4. Canonica GW, Ansotegui IJ, Pawankar R, et al. A WAO - ARIA - GA²LEN consensus document on molecular-based allergy diagnostics. World Allergy Organ J. 2013 Oct 3;6(1): 17.

5. Canonica GW, Cox L, Pawankar R, et al. Sublingual immunotherapy: World Allergy Organization position paper 2013 update. World Allergy Organ J. 2014 Mar 28;7(1): 6.

6. Frati F, Cecchi L, Scala E, et al. New product development with the innovative biomolecular sublingual immunotherapy formulations for the management of allergic rhinitis. Biologics. 2014 Sep 12;8:221-6.

7. Frischmeyer-Guerrerio PA, Keet CA, Guerrerio AL, et al. Modulation

Profilul molecular al Staloral ® BM extract de polen de graminee este caracterizat după cum urmează. Toate componentele alergenice relevante clinic conținute în extractul natural sunt evaluate prin tehnici imunoenzimatice și spectrometrie de masă, iar alergenul major Phl p 5 este măsurat în micrograme. Moleculele din Grupul 1 al alergenelor polenului de graminee sunt cuantificate de asemenea în micrograme prin spectrometrie de masă. Aceste alergene sunt purificate prin cromatografie lichidă (LC) și caracterizate prin LC cuplată cu MS în tandem (LC-MS/MS) [Batard et al, 2014; Frati et al, 2014]. Cuantificarea alergenelor din Grupul 5 al polenului de graminee este de 7 micrograme corespunzătoare la 100 IR. Merită menţionat faptul că a fost observată o dependență de doză a eficacității SLIT, iar doza optimă de întreținere lunară pentru polenul de graminee a fost identificată ca fiind de aproximativ 600 micrograme de alergen major. Cerințele moderne necesare definirii unei forme biomoleculare SLIT, îndeplinite de Staloral ® BM extract de polen de graminee, nu sunt satisfăcute de multe preparate comerciale existente actual pe piața farmaceutică (Frati et al., 2014). În final, se poate discuta și un alt aspect important în practică legat de faptul că extractele Staloral® pentru SLIT de la Stallergenes au fost testate pentru stabilitatea la modificări de temperatură în timpul transportului, așa cum se întâmplă uneori în cazul în care produsul este transportat de la producător până la pacient în sezonul cald, folosind un ambalaj termoizolant. Testele de inhibiție ELISA pentru extractele alergenice supuse la temperaturi de până la 45°C au detectat o menținere a activității imunologice de peste 75% din cea măsurată în faza de producție, fără nici o diferență semnificativă față de extractele menținute același timp la temperatura controlată de 5°C. Acest lucru înseamnă că, chiar și în situații nefavorabile de transport legate de creșterea temperaturii, structura extractului alergenic nu este influențată semnificativ, iar potența extractului alergenic pentru SLIT este păstrată (Puccinelli et al., 2013). Aceasta nu înseamnă că pacientul nu va fi educat pentru păstrarea corespunzătoare a produselor Staloral® pentru SLIT la temperaturi între 2°C-8°C, în ambalajul original, şi nu se vor congela. n

of dendritic cell innate and adaptive immune functions by oral and sublingual immunotherapy. Clin Immunol. 2014 Aug 27; 155(1):47-59.

8. Jay DC, Nadeau KC. Immune mechanisms of sublingual immunotherapy.

Curr Allergy Asthma Rep. 2014 Nov; 14(11): 473.

9. Lin SY. Sublingual immunotherapy: current concepts for the U.S. practitioner. Int Forum Allergy Rhinol. 2014 Sep;4 Suppl 2:S55-9.

10. Pleskovic N, Bartholow A, Skoner DP. Sublingual immunotherapy in children: the recent experiences. Curr Opin Allergy Clin Immunol.

2014 Sep 3.PubMed PMID: 25188717.

11. Popescu FD. Molecular biomarkers for grass pollen immunotherapy.

World J Methodol. 2014 Mar 26; 4(1): 26-45.

12. Puccinelli P, Natoli V, Dell’Albani I, et al. Evaluation of stability of allergen extracts for sublingual immunotherapy during transport under unfavourable temperature conditions with an innovative thermal insulating packaging. Eur Ann Allergy Clin Immunol. 2013;45(Suppl 2):39–48.

13. Sánchez J. Adherence to allergen immunotherapy improves when patients choose the route of administration: Subcutaneous or sublingual.

Allergol Immunopathol (Madr). 2014 Sep 5. PubMed PMID: 25201758.

14. Toskala E. Immunology. Int Forum Allergy Rhinol. 2014 Sep;4 Suppl 2:S21-7.

Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology vol. XI, nr. 3, 2014

113

Actualităţi medicale

Noi perspective pentru imunoterapia cu alergen DIANA DELEANU Universitatea de Medicină și Farmacie „Iuliu Hațieganu“, Cluj-Napoca

Rezumat Imunoterapia specifică a fost introdusă în urmă cu peste 100 de ani ca modalitate terapeutică la bolnavii cu alergie la polen. Azi avem multiple tipuri de vaccinuri cu alergen (naturale, modificate fizic, chimic), cu posibilitatea de administrare clasic, subcutanat, dar și topic (sublingual). Vaccinurile cu alergen le avem pentru acarieni, polenuri, insecte, mucegaiuri, animale. Cercetarea în domeniul vaccinurilor cu alergen a dus la apariția alergenilor recombinanți, a vaccinurilor cu peptide, cu agoniști de receptori toll-like. Totodată, se încearcă noi căi de administrare a vaccinurilor. Urmează ca în anii următori să asistăm la apariția mai multor studii pentru aceste perspective terapeutice noi în bolile alergice.

Cuvinte‑cheie: imunoterapie, efecte secundare, vaccinuri cu alergen

New perspectives for allergen immunotherapy Abstract Specific immunotherapy was introduced over 100 years ago as therapy for hay‑fever allergic patients. Today we have many types of allergenic vaccines (natural, fizical or chemical modified allergens ). The allergen vaccines may be administrated subcutaneous, but also sublingual. There are allergen vaccines for pollens, acarids, insects, moulds, animals. The research in the field of vaccines brought in clinical trials recombinant allergens, peptide vaccines, tolllike receptors agonist. In the next future we will hear about studies with this new vaccines in the allergic diseases.

Keywords: immunotherapy, side effects, allergen vaccine

Imunoterapia specifică, cum a fost denumită, este o soluție pentru bolnavii alergici, singura care se adresează mecanismului efectiv al alergiei. Introducerea ei în terapia medicală a celebrat peste 100 de ani și s-a datorat lui L. Noon. El a publicat în „Lancet“, în 1911, un articol în care a prezentat tratamentul rinitei alergice la polen cu administrarea subcutanată a „toxinei“ polenului(1). De atunci, imunoterapia s-a dezvoltat continuu și a primit diferite denumiri: desensibilizare, hiposensibilizare, până la imunoterapia cu alergen (ITA), care este azi acceptată de către experți(2).

Dezvoltarea ITA s-a efectuat pe diverse linii: a vaccinurilor utilizate, a modalităților de administrare (figura 1)(3), a documentării științifice prin trialuri cu un număr mare de pacienți, în sistemul „evidence based-medicine“ (studii, randomizate, controlate cu placebo).

Produsele utilizate pentru „desensibilizare“ au pornit de la substanța naturală presupusă cu implicare în afecțiune și la ora actuală s-au obținut extracte cu alergen, alergeni modificați (alergoizi), alergeni creați în laborator, iar cercetările continuă pentru introducerea unor noi formule cu puteri imunogene, dar lipsite de riscuri. Utilizarea unor substanțe care cresc imunogenicitate au fost numite adjuvanți.

Un adjuvant este un agent care nu are proprietăți specifice antigenice prin el însuși, dar stimulează sistemul imun pentru creșterea răspunsului la vaccin. Adjuvanții au fost utilizați de peste 100 de ani în toate tipurile de vaccin (cele cu efecte profilactice pentru infecțiile bacteriene, virale).

Administrarea a fost inițial subcutanată, dar s-au încercat și alte căi de introducere a alergenului (orală, inhala-

114

torie), pentru a se ajunge la ce folosim azi: cea clasică, subcutanată și cea sublinguală. Există însă studii ce aduc un nou mod de administrare inhalatorie, epicutanată, și varianta injectabilă intralimfatică.

Trialurile mari publicate în ultimii ani au documentat fără dubiu utilitatea și eficiența ITA în bolile alergice (alergia la veninuri de insecte, rinita alergică, în astmul bronșic)(4,5,6).

Vaccinurile cu alergen Produsele biologice cu care se face ITA au fost denumite vaccinuri cu alergen. Alergenii folosiți pentru vaccinare au două proprietăți imune majore: cea de a stimula sistemul imunitar (respectiv limfocitele T) pentru inducerea unei toleranțe (imunogenicitatea vaccinului) și cea de a amorsa răspunsul anafilactic (respectiv de declanșarea degranulării mastocitare prin mecanism mediat IgE specific) (alergenicitatea vaccinului). Prima proprietate a vaccinurilor este cea care oferă protecția bolnavului alergic, cea de a doua produce efectele secundare nedorite și temute ale ITA. Primele vaccinuri folosite au fost extractele naturale din sursa producătoare de alergie: polenurile, veninul de insecte, praful de casă etc.

Extractele naturale de alergen se bazau în principal pe soluții apoase neselective din sursele naturale (polenuri, alimente, veninuri, insecte, animale). Extractele naturale conțin, de regulă, o mixtură de alergeni. În extract se găsesc mai multe proteine și glicoproteine ce au capacitatea de a lega anticorpi(7). De exemplu, un extract alergenic de

Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology vol. XI, nr. 3, 2014

Medical Update acarieni poate conține între 20 și 40 de alergeni(7,8).

Produsele nu erau complet standardizate în primii ani, azi tendința este ca extractele alergenice să fie standardizate (este o recomandare puternică a forurilor de control al calității produselor medicale). Puterea lor alergenică este măsurată variat, în funcție de producător. Unele extracte se măsoară în cantitatea de proteină în grame pe unitatea de volum (ml) (greutate/volum = wt/vol) sau în unități de proteină exprimate în azot (nitrogen)/ml (PNU/ml). Ca exemplu, o potență de 1:100 indică 1 gram de alergen uscat, la care s-a adăugat 100 ml de solvent, iar 1 PNU este echivalent cu 0,01 g de azot proteic. Între cele două modalități de măsurare nu există echivalențe ca potență.

Majoritatea extractelor alergenice au 1:10-1:50 (wt/vol), respectiv 20.000-100.000 (PNU/ml). Alte firme producătoare de vaccinuri preferă măsurarea extractelor alergenice în puterea lor biologică (unități bioechivalente alergenice sau unități biologice/ml = BAU sau BU/ml), deoarece această modalitate reflectă capacitatea alergenică a produsului.

Există două modalități de evaluare a activității biologice, una dezvoltată în Statele Unite ale Americii și alta dezvoltată în Suedia(9). Ambele modalități se bazează pe evaluarea potenței extractelor la testarea cutanată. Metoda din SUA măsoară efectul extractului la testarea idr pe 15 indivizi puternic sensibilizați, testați cu trei diluții de alergen și se obțin astfel unități bioechivalente alergenice (BAU).

Metoda suedeză măsoară efectul extractului alergenic la testarea cutanată prick (pe 20 de indiv izi puternic sensibilizați) și utilizează histamina ca și control și se obțin astfel unitățile biologice (BU) (tabelul 1). În Europa, la extractele alergenice se folosesc cu precădere BU. Idea l, v accinur ile t rebuie să f ie st andardizate.

Vaccinurile sunt clasificate după sursa de proveniență a extractului alergenic în: A. Provenite dintr-o singură sursă de alergen (ideale și ar trebui să conțină doar un singur alergen care este cel sensibilizant).

B. Mixtură de alergeni care prezintă cros-reactivitate (de exemplu, polenurile de diferite tipuri de graminee, extractele cu mixtură de acarieni etc.) - sunt majoritatea vaccinurilor apoase folosite.

C. Mixtură de alergeni diferiți - nu sunt recomandate, deoarece ITA se preferă cu un număr mic de alergeni pentru a avea eficiență clinică mare; de asemenea, sunt greu st a nd a rd i zabi le. Su nt v accinu r i le ca re se produc manufacturier.

Vaccinurile cu extracte apoase naturale se administrează subcutanat.

Extractele apoase naturale Extractele apoase cu alergen natural au fost primele vaccinuri utilizate. Problemele ridicate de aceste produse au fost cele ale reacțiilor adverse și cele legate de frecvența administrărilor (care este lungă, greoaie și duce la scăderea complianței pacienților). Produsele naturale, prin faptul că au în componență alergenul producător de boală, duc la apariția reacțiilor adverse de tip anafilactic(10). Din păcate, unele dintre aceste reacții au fost extrem de severe, soldându-se chiar cu deces. Prin modificarea alergenului s-a reușit obținerea de vaccinuri ce conțin alergeni modificați în laborator (alergoizi), la care se menține capacitatea imunogenă, cu diminuarea puternică a proprietății lor alergenice. În aceste condiții se obține efectul terapeutic de inducere a toleranței, dar scade la minimum riscul efecte-

lor secundare. Există cel puțin 19 extracte alergenice standardizate utilizate în tratament: acarieni (Dermatophagoides pteronyssinus și Dermatophagoides farinae); polenuri (graminee, arbori, buruieni); insecte (Hymenoptere) și animale (pisică). Extracte alergenice mai puțin standardizate există însă pentru mucegaiuri (Aspergillus) și alte animale (de exemplu, câine). Exemple de extracte apoase naturale au fost și vaccinurile produse cândva la Institutul „Cantacuzino“ din București pentru polenul de graminee și acarieni, a căror producție a încetat după 1990.

Extracte apoase depot Extractele apoase se pot modifica fizic pentru a reduce rata absorbției de la locul injectării. Aceasta se poate obține prin utilizarea de geluri anorganice insolubile (de exemplu, hidroxidul de aluminiu – alum – sau hidroxidul de calciu) și se obțin astfel preparatele depot(11). Aceste săruri anorganice au fost folosite și pentru proprietatea lor de a fi buni ca adjuvanți (creșterea imunogenicității). Utilizarea adjuvanților a permis o absorbție mai lentă de la locul administrării, ceea ce a dus la cantități mai mici ce ajung în circulație, și astfel a scăzut și frecvența injectărilor. Ca urmare, pacienții au avut un număr mai mic de injecții, cu un interval mai larg între ședințele de imunoterapie și cu un număr mai mic de reacții adverse(10). Concentrația de aluminiu nu trebuie să depășească 0,85 mg/doza de vaccin (concentrații foarte mici care nu ridică probleme de siguranță a vaccinului). În anii 1960-1970 s-a pus problema implicării hidroxidului de aluminiu în patogeneza unor leziuni neurologice de tipul bolii Alzheimer, dar numeroase studii epidemiologice nu au putut demonstra vreo legătură între hidroxidul de aluminiu din vaccinurile cu alergen și maladia Alzheimer(13). Hidroxidul de aluminiu este folosit și în diferite vaccinuri antibacteriene și antivirale. Standardizarea vaccinurilor se face totdeauna anterior procesului de legare de adjuvant. Un exemplu de vaccin alergenic depot cu hidroxid de aluminiu este depothal (pentru polen, acarieni). De asemenea, produsele alustal sunt extracte alergenice apoase absorbite pe hidroxid de aluminiu (pentru polenuri, acarieni, animale).

Vaccinuri cu alergeni modificați chimic (alergoizi) Modificarea alergenului se poate face fie fizic (pentru scăderea absorbției și obținerea de produse depot), fie chimic. Modificarea chimică implică o modificare directă a alergenului pentru reducerea proprietăților anafilactice a alergenului. Alergenul nou format poartă denumirea de „alergoid “. Substanțele utilizate pentru modificarea chimică a alergenului au concomitent și proprietăți de adjuvant și de reducere a absorbției. De cele mai multe ori, alergenul din extractul apos se leagă de agenți de tipul formaldehidei sau glutaraldehidei. Ulterior s-a utilizat pent r u modif icarea alergenului și t irozina pent r u obținerea de „alergoizi“. Tirozina (L-tirozina) este un aminoacid natural care este metabolizat de către organismul uman(14). Purethal este un extract alergenic absorbit pe hidroxid de aluminiu și care conține un alergen modificat.

Altă modalitate de modificare a alergenului este folosirea polimerilor, de exemplu a polietilen glicocolului sau a copolimerului acidului D-glutamic, a D-lizinei(11). Altă modalitate de producere a alergoizilor a fost utilizarea de adjuvant de tipul monofosforil-lipid A (MPL), așa cum se întâlnește în Pollinex Quattro(15).

Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology vol. XI, nr. 3, 2014

115

Actualităţi medicale Este de la sine înțeles că acești alergeni modificați nu pot fi utilizați pentru diagnosticul in vivo al alergiei, așa cum pot fi utilizate extractele alergenice naturale, deoarece alergenul modificat nu va mai reacționa cu IgE specific al pacientului!

Vaccinuri pentru administrarea sublinguală Pornind de la rolul major pe care-l joacă în imunitatea suprafețele mucoase, s-au efectuat studii pentru a putea obține vaccinuri ce pot fi administrate la nivelul mucoaselor. Aceasta ar reduce riscurile administrării sistemice a vaccinului alergenic (riscuri anafilactice) și ar crește complianța pacienților care nu vor mai necesita injecții subcutanate. Absorbția la nivel sublingual a fost folosită de multă vreme pentru numeroase medicamente (nitroglicerină, captopril etc.), încât a fost studiată și pentru vaccinurile alergenice. Utilizarea ei pentru alergeni a fost sugerată încă din 1900, dar a fost inițiată în 1969 pentru alimente de către Morris și în anii 1970 pentru alergeni inhalatori(16).

Dez volt area imunoterapiei subling uale cu alergen (Sublingual Specific Immunotherapy = SLIT) a luat însă un avânt mare după 1995. Și aceste vaccinuri sunt extracte apoase care conțin adjuvanți, dar pot fi administrate sublingual. Tehnologia MPL a favorizat dezvoltarea acestor vaccinuri. Produsele pot fi administrate sub formă de picături (de exemplu, sublivac, staloral), pentru polenuri, acarieni. Mai nou, au fost introduse și tablete (grazax sau oralair) pentru polen și urmează cele pentru acarieni. SLIT a prins extrem de bine în Europa, în SUA există o reticență față de această modalitate de tratament, dar anul acesta a fost acceptată o terapie orală cu tabletă de către FDA. Se discută tot mai mult că viitorul ITA aparține tabletelor!

Noi direcții de cercetare pentru imunoterapia specifică cu alergen Cercetarea în domeniul ITA se direcționează fie spre descoperirea unor noi metode de administrare, fie a unor noi alergeni sau fragmente de alergeni/peptide, cu creșterea puterii imunogene și cu scăderea celei anafilactice. Alte direcții de cercetare sunt producerea de haptene majore ce leagă IgE, provenite din alergenii majori și care saturează pasiv celulele efectoare.

Viitorul ITA Calea de administrare

sc

Extracte Standard

topică

Extracte Modificate

Anticorpi monoclonali anti -IgE

Chimic (alergoid)

TLR -9 agoniști

Molecular (recombinant, peptide)

Nazal Oral Sublingual Intralimfatic Epicutanat Bronșic

Figura 1. Noi modalități de dezvoltare a imunoterapiei specifice cu alergen (după Casale TB, 3)

focitele T(19). Prin aceste proprietăți, vaccinurile cu peptide ar fi lipsite de efectele secundare de tip anafilactic și permit creșterea siguranței ITA. Studii cu imunoterapie subcutanată cu peptide au fost efectuate în alergia la pisică și la albine. Rezultatele sunt promițătoare.

Agoniști TLR- 4 Receptorii TLR-4 (Toll-like receptor) sunt exprimați pe suprafața celulelor imune. Endotoxinele precum lipopolizaharidele (LPS) de pe suprafața bacteriilor gramnegative sunt agoniști ai receptorilor TLR-4. TLR-4 în asociere cu moleculele CD14 leagă LPS și generează un răspuns pro-inf lamator Th1. Vaccinul Pollinex Quattro conține alergeni de polen modificat cu glutaraldehidă și absorbit pe L-tirozină combinată cu monofosforil-lipid A (derivat din LPS Salmonella minesota), acesta fiind un agonist TLR-4(19). Studiile efectuate cu Polinex Quatro au dus la obținerea unor rezultate favorabile cu efecte adverse minime, clasificate ca ușoare.

Alergeni recombinanți ITA cu alergenii recombinanți are deja o istorie de peste 10 ani. Un alergen recombinant este o moleculă produsă biotehnologic care este identică cu un alergen natural.

Majoritatea alergenilor recombinanți sunt expresați de Escherichia coli, dar au fost dezvoltate și alte modalități de producere a alergenilor recombinanți (alte bacterii, pe drojdii sau în insecte). La ora actuală există mulți alergeni clonați (polenul de mesteacăn, de ambrozie, acarieni etc.)(17).

Alergenii recombinați se administrează subcutanat, similar extractelor naturale cu alergen. Terapia cu alergeni recombinați pare eficientă și sigură, dar sunt necesare mai multe studii(18).

Agoniști TLR-9 TLR-9 recunoaște ADN CpG nemetilat din bacterii.

Secvențele CpG (frecvente în ADN-ul bacterian) sunt supresate în celulele eucariote prin metilare. Concentrația cea mai mare de TLR-9 se găsește în celulele dendritice plasmacitoide (pDC) și în limfocitele B. Activarea TLR-9 duce la eliberarea de interferon alfa (IFN-α). Ca produs cu TLR-9 pentru vaccinare antialergică este TOLAMBA, care a fost administrat la cei cu sensibilizare la ambrozie, dar, deși au existat rezultate promițătoare, în final, acest produs a fost scos din cercetare deoarece au existat puține dovezi ale eficacității sale(3). Există un studiu și cu o formă inhalatorie a unei oligodeoxinucleotide imunostimulatorie CpG (ISS-ODN) pentru pacienții cu astm atopic (ISS-1018). Viitorul urmează să ne ofere informații despre eficiența și siguranța acestor produse.

Peptide alergenice Sunt fragmente mici de proteine alergenice formate din 2-35 de amino-acizi ce reprezintă zona epitopilor corespondenți pentru celulele T. Ele au o capacitate scăzută de legare la IgE, fixat pe mastocite (prin moleculele lor de dimensiune mică), dar sunt apte să stimuleze lim-

Administrarea intralimfatică Administrarea intralimfatică ar avea avantajul unor administrări injectabile mai reduse ca număr în comparație cu ITA clasică subcutanată (unde sunt necesare peste 40 de injecții pe durata minimă a ITA, respectiv timp de 3 ani). Administrarea direct intralimfatic reduce cantitatea

116

Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology vol. XI, nr. 3, 2014

Medical Update Unitățile

Semnificația

Unități Noon

Cantitatea de proteină solubilă în apă, care este extrasă dintr-un microgram de polen. 1 g de polen conține 1.000.000 unități Noon

Unitate de azot proteic (PNU)

1 PNU corespunde la 0,01 μg de azot precipitat în acid fosfotungstic, care este aprox.

0,06 μg de proteină

Echivalente în histamină la testarea prick (HEP)

10 HEP sunt echivalente cu concentrația de alergen care produce același edem la testarea prick cu histamină dihidroclorică (10 mg/ml)

Unități biologice (BU)

10.000 BU/ml sunt echivalente cu 10 HEP

Unități bioechivalente alergen (BAU)

Bazată pe metoda ID50EAL

Unități istorice

Unități bazate pe standardizarea biologică

HEP = histamină echivalent prick test; ID50EAL = diluția interdermică pentru 50 mm sumă a diametrului eritemului

Tabelul 1. Măsurarea extractelor alergenice (după Wolf-Manheim Backer et al., 9)

de alergen necesară stimulării sistemului imunitar. A fost publicat un studiu-pilot deschis cu administrarea a trei injecții în zona inghinală a unui extract alergenic depot (absorbit pe hidroxid de aluminiu - Alutard) la pacienții alergici la polen(20). Administrările au fost la interval de o lună în presezon de polen. Pacienții au tolerat procedura și au răspuns favorabil prin reducerea simptomelor de rinită. Complianța la această modalitate de imunoterapie a fost foarte mare (doar 3 injectări!). Sunt necesare studii extinse pentru a putea utiliza această cale de administrare.

Bibliografie

1. Diana Deleanu. 100 de ani de imunoterapie specifică. Clujul Medical, 2011; 84: 165-171.

2. Jean Bousquet, MD, Richard Lockey, MD, Hans-Jorgen Malling, MD, a nd t he W HO pa nel member s. A llergen immunot her apy : Therapeuticvaccines for allergic diseases a WHO position paper. J Allergy Clin Immunol 1998;102:558-62.

3. Casale TB, Stokes JR. Future forms of immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 2011; 127: 8-15.

4. Muller U, Helbling A, Berchtold E. Immunotherapy with honeybee venom and yellow jacket venom is different regarding efficacy and safety.

J Allergy Clin Immunol 1992;89:529-35.

5. Malling H, Weeke B. Immunotherapy. Position Paper of the European Academy of Allergy and Clinical Immunology. Allergy 1993;48 (suppl 14):9-35.

6. Bousquet J, Michel FB. Specific immunotherapy in asthma: Is it effective?

J Allergy Clin Immunol 1994;94:1-11.

7. Linda Cox, MD, Harold Nelson, MD, and Richard Lockey, MD et al.

Allergen immunotherapy: A practice parameter third update. J Allergy Clin Immunol 2011; 127: S1-55.

8. Lind P, Weeke B, Lowenstein H. A reference allergen preparation of the house dust mite D. pteronyssinus, produced from whole mite culture - a part of the DAS 76 study. Comparison with allergen preparations from other raw materials. Allergy 1984;39:259-74.

9. Wolf-Meinhard Becker, L Vogel, S, Vieths. Standardization of Allergen Extracts for Immunotherapy: Where do we stand?. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2006; 6:470-475.

10. Epstein TG, Liss GM, Murphy-Berendts K, Berstein DI. AAAAI/ACAAI surveillance study of subcutaneous immunotherapy 2008-2012: an update on fatal and nonfatal systemic allergic reactions. J Allergy Clin Immunol Pract. 2014 ; 2:161-167.

11. Jørgen Nedergaard Larsen, C Gaugain Houghton, H Løwenstein, M

Concluzie Există numeroase metode pentru administrarea imunoterapiei specifice cu alergen. Cea mai frecvent utilizată este cea clasică, cu extract natural sau modificat de alergen, cu administrare subcutanată. Aceasta va fi însă înlocuită cu administrarea topică, sublinguală (picături sau tablete), dar și intralimfatică. Domeniul cercetării pentru ITA este în plin avânt, încât în următorii 10 ani vor apărea și alte tipuri de vaccinuri cu alergen (recombinate, cu peptide, cu agoniști de TLR etc.). n

Lombardero. Manufacturing and Standardizing Allergen Extracts in Europe. In R. F. Lockey, S C. Bukantz, Bousquet. Allergens and Allergen Immunotherapy. Marcel Dekker Inc. New York, 2004: 433-455.

12. Mellerup MT, Hahn GW, Poulsen LK, Malling H. Safety of allergenspecific immunotherapy . Relation between dosage regimen, allergen extract, disease and systemic side-effects during induction treatment.

Clin Exp Allergy 2000; 30: 1423-1429.

13. Erik B Lindblad. Aluminium compounds for the use in vaccines.

Immunology and Cell Biology 2004; 82: 497–505.

14. Wheeler AW et al. L-tyrosine as an immunological adjuvant. Int Arch Allergy appl Immunol 1982; 69: 113-119.

15. Patel P and Salatapek AMF. Pollinex Quattro: a novel and well-tolerated, ultra short-course allergy vaccine. Expert Rev. Vaccines 2006; 5: 617-629.

16. Casanovas M, Fernandes-Caldas E. Preparing and administering sublingual allergen vaccines. In R. F. Lockey, Ledford DK, Allergens and Allergen immunotherapy, 5th ed. CRC Press, Boca Raton. 2014: 323-331 17. Pauli G, Malling HJ. The current state of recombinant allergens for immunotherapy. Current Opin Allergy Clin Immunol 2010;10:575-81.

18. Martin D. Chapman, Alisa M. Smith, Lisa D. Vailes, L. Karla Arruda, Venugopal Dhanaraj, Anna Pomés. Recombinant allergens for diagnosis and therapy of allergic disease. J Allergy Clin Immunol 2000; 106: 409-418.

19. Fenny N, Dimov VV, Casale TB. Recombinant and modified vaccines and adjuvants used fro allergen immunotherapy. In R. F. Lockey, Ledford DK, Allergens and Allergen immunotherapy, 5th ed. CRC Press, Boca Raton. 2014: 419-426.

20. Hylander T, Latif L, Petersson-Westin U, Cardell LO. Intralymphatic allergen-specific immunotherapy: an effective and safe alternative treatment route for pollen-induced allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2013;131:412-20.

Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology vol. XI, nr. 3, 2014

117

Instrucţiuni pentru autori

Notă: Dacă articolul citat este publicat în rezumat (ex. revistă, volum cu rezumatele unor manifestări știinţifice), indicarea sursei va fi precedată de “Rez. in:” sau “Abstr. in:” Exemplu: Lems WF, Ader HJ, Lodder MC etc. Reproductibility of bone mineral density measurements in daily practice. Ann Rheum Dis 2004;63:285-289.

Textul martor va fi trimis via e-mail în format Microsoft Word *.doc (în atașament) pe adresa office@target-consulting.ro

118

Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology vol. XI, nr. 3, 2014

Reclamă AIC11(3)0102

Referinţele se redactează după cum urmează: nn Cărţi citate în întregime: Autori/editori, cu numele și iniţiala prenumelui (fără punct). Titlul, Ediţia (dacă este cazul).

Locul pu­blicării. Editura. Anul apariţiei. nn Exemplu: Iagaru N. Reumatologie Pediatrică. nn București, Editura Medicală Amaltea, 2003. nn Capitole din cărţi sau tratate, semnate de autori distincţi: Autorul capitolului, cu numele și iniţiala prenumelui (fără punct); Titlul capitolului; particula “In:” urmată de autorii sau editorii volumului. Apoi Titlul volumului în caractere ita­­lice, Ediţia (dacă este cazul); nn Locul publicării: Editura, Anul apariţiei, urmat de două puncte; Paginile între care este cuprins capitolul. nn Exemplu: Boloșiu HD, Man L, Rednic S. The effect of methylprednisolone pulse therapy in polymyositis/dermato-myositis.

In: Mallia C, Uitto J. Current Issues in Rheumatology and Dermatology. New York: Kulver Academic and Plenum Press, 1999:349-358. nn Articole: Autori, cu numele și iniţiala prenumelui fără punct (numai primii trei, urmaţi de “și colab.”, în cazul în care sunt mai mulţi de patru). Titlul articolului. Titlul revistei în prescurtare internaţională, în italice. Anul, urmat de punct și virgulă. Volumul, urmat de două puncte: nn Paginile între care este cuprins articolul.

Reclamă AIC11(3)0103

Revista Societăţii Române de Alergologie și Imunologie Clinică publică referate generale, lucrări originale, prezentări de cazuri, noutăţi, rubrica specialistului, rubrica rezidentului, evenimente știinţifice naţionale și internaţionale, cursuri de educaţie medicală continuă în Alergologie și Imunologie Clinică și alte domenii interdisciplinare conexe.

Manuscrisele se pot transmite în format electronic, via e-mail, sau pe suport electronic și trebuie să fie redactate într-un limbaj știinţific în limba română și să conţină două rezumate, în limbile română și engleză, limitate la 250 de cuvinte fiecare, precum și cuvinte-cheie (până la 5).

Prima pagină va conţine titlul (concis și descriptiv, nu mai mult de 100 de caractere) în limbile română și engleză, apoi numele autorilor, instituţia pe care o reprezintă și adresa completă de corespondenţă.

Deși articolele sunt subiectul revizuirii și editării, revista nu își asumă responsabilitatea pentru nici un enunţ al autorilor.

Autorii trebuie să respecte regulile academice de publicare.

Materialele trimise nu vor fi publicate altundeva, în orice altă limbă, fără acordul scris al editorului. Articolele publicate în această revistă sunt protejate de copyright.

Textul materialului trimis nu trebuie să depășească 7.000 de cuvinte (excluzând rezumatele, legendele figurilor și bibliografia) pentru referate generale, 3.000 de cuvinte pentru lucrări originale și 1.500 pentru celelalte articole.

Figurile și tabelele sunt importante în referate și lucrări originale și pot fi incluse în text, până la 10 figuri și tabele (în total).

Tabelele trebuie numerotate și însoţite de titluri adecvate. Vor fi acceptate figurile, incluzând fotografii și ilustraţii originale, color sau alb-negru. De asemenea, figura trebuie numerotată și însoţită de text explicativ în partea de jos. Graficele trebuie trimise în format EPS sau TIFF cu o rezoluţie minimă de 800 dpi. Imaginile se pot trimite în format TIFF cu rezoluţie 300 dpi.

Bibliografia de la sfârșitul articolului trebuie să includă până la 35 de lucrări selectate, în stilul Vancouver (Bibliografia trebuie numerotată consecutiv în ordinea în care este prima oară menţionată în text). Referinţele trebuie indicate în text, tabele și legende prin cifre arabe în paranteze rotunde.

Pot fi utilizate numai abrevierile și simbolurile internaţional acceptate.

Lucrările originale trebuie să includă: introducere, obiective, materiale și metodă (care se referă la selecţia participanţilor, criterii de includere și excludere, informaţii tehnice legate de modul de efectuare a studiului, metoda statistică folosită la prelucrarea datelor), rezultate, discuţii și concluzii.

Cazurile clinice trebuie să conţină introducere, prezentarea cazului, discuţii.

Al iii-leA Congres Al Societații Române de Alergologie și Imunologie Clinică Poiana Brașov Hotel Sport | 8-10 mai 2015 tHe tHird CongreSS of tHe romanian SoCiety of allergology and CliniCal immunology