Page 1

Revista Societății Române de Alergologie și Imunologie Clinică VOL V v NR. 2 v MAI 2021

LUCRĂRI ORIGINALE

RUBRICA SPECIALISTULUI

PREZENTĂRI DE CAZ

FOTO: SHUTTERSTOCK

REFERATE GENERALE

DOI:10.26416/Aler.5.2.2021


editorial REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Conf. dr. Roxana Silvia Bumbăcea Președinte SRAIC Editor in-chief

Dr. Corina Mihaela Bach Secretar SRAIC Associate editor

Promo ALG 5(2)0101

Dragi colegi și prieteni, Acest număr de revistă are pentru noi o semnificație specială, căci este ultimul pe care îl coordonăm în mandatul nostru. Cei patru ani au trecut „ca vântul și ca gândul”; ne-am străduit însă foarte mult să stimulăm scrierea de articole, să facem o bună selecție a celor publicabile, să le aducem îmbunătățiri acolo unde a fost cazul, să depunem toate eforturile astfel încât fiecare număr să apară la timp, dar, mai presus de toate, să ținem sus nivelul științific al revistei și să găsiți în fiecare număr lucruri noi, interesante și aplicabile în practică dumneavoastră clinică. Nu a fost chiar simplu pentru niciunul dintre noi; a ajutat însă faptul că lucrăm foarte bine în echipă și am considerat acest „job” ca parte a angajamentului pe care ni l-am luat la începutul fiecăruia dintre cele două mandate: să contribuim cu toate eforturile noastre la prestigiul organizației din care facem parte: Societatea Romană de Alergologie și Imunologie Clinică (SRAIC). Și cum o astfel de societate medicală savantă nu poate exista fără revista proprie, am editat patru numere pe an din Alergologia, patru ani consecutivi. Și iată și ultimul nostru număr… Primul articol ne reamintește importanța raportării efectelor adverse la medicamente în general și în mod deosebit pentru specialitatea noastră, dr. Octavia Sabin și colab. prezentându-ne „Rolul farmacovigilenței în bolile alergice”. Următoarele două articole continuă firesc tema reacțiilor adverse la medicamente cu două subiecte de interes prin actualitatea temei în contextul pandemiei cu SARS-CoV-2 și efortul de a-i pune capăt prin vaccinare: „Reacții adverse cutanate ale vaccinurilor anti-COVID-19 – ce știm până acum?”, scris de dr. Cătălina Cernat și colab., respectiv prin frecvența patologiei respective în cabinetul de alergologie – „Evaluarea efectelor adverse induse de inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în cabinetul de alergologie”, scris de dr. Cristina Zaharie. Fiind bine ancorați în realitate, dr. Irina Gabriela Bucur și colab. ne aduc în atenție „Aspecte practice ale tratamentului cu omalizumab în urticaria spontană cronică în perioada campaniei de vaccinare împotriva COVID-19”. Un alt capitol important în practica alergologică este alergia alimentară prezentă și în acest număr prin două articole: „Alergia alimentară la oul de găină – Actualizări în diagnosticul și abordarea terapeutică”, scris de dr. Carina Petricău și colab., se referă pe larg la ultimele date în această patologie frecvent întâlnită în populația pediatrică, pe când în articolul „Kiss allergy – despre sărut și alergie” dr. Ana-MariaAntoaneta Cristea și colab. ne atrag atenția asupra unei expuneri mai puțin evidente la alergenele alimentare, dar de avut în vedere mai ales în cazurile considerate inițial „idiopatice”. Ultimul articol abordează un subiect la limita dintre specialități, dr. Iulian Vintilă și colab. abordând subiectul mastocitozei sistemice ca posibilă cauză de osteoporoză secundară – „Când să ne gândim la mastocitoza sistemică în evaluarea osteoporozei severe”. Înainte de a vă ura „lectura plăcută”, adresăm un mare MULȚUMESC editurii Medichub, care ne-a fost alături și a asigurat excepționala calitate grafică. Mulțumim și tuturor autorilor care au contribuit prin articolele scrise la creditarea CMR cu 10 puncte EMC și indexarea BDI a revistei. Un cald „La revedere” și cele mai bune gânduri.

ANUL V v NR. 2 v MAI 2021

55


SUMAR 55 EDITORIAL

Roxana Silvia Bumbăcea, Corina-Mihaela Bach

REFERATE GENERALE

59 Rolul farmacovigilenței în bolile alergice Octavia Sabin, Corina Bocșan, Anca Buzoianu

LUCRĂRI ORIGINALE

62 Reacții adverse cutanate ale vaccinurilor anti-COVID-19. Ce știm până acum?

Cătălina Cernat, Selda Ali, Roxana Silvia Bumbăcea

68 Evaluarea efectelor adverse induse de inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în cabinetul de alergologie Cristina Zaharie, Corina Bocșan, Minodora Varga, Cristina Bărbînță, Anca Buzoianu

74 Aspecte practice ale tratamentului cu omalizumab în urticaria spontană cronică în perioada campaniei de vaccinare împotriva COVID-19 Irina Gabriela Bucur, Carmen Saviana Ganea, Mariana Vieru, Florin-Dan Popescu

78 Alergia alimentară la oul de găină. Actualizări în diagnosticul și abordarea terapeutică

Carina Petricău, Adriana Muntean, Irena Nedelea, Diana Deleanu

83 Kiss allergy – despre sărut și alergie

VOL V v NR. 2 v MAI 2021

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

EDITOR-IN-CHIEF Roxana Silvia BUMBĂCEA (Bucharest) ASSOCIATE EDITOR Corina Mihaela BACH (Bucharest) EDITORIAL BOARD Ioana AGACHE (Brașov) Camelia BERGHEA (Bucharest) Corina BOCȘAN (Cluj-Napoca) Carmen BUNU-PANAITESCU (Timișoara) Alexis COCHINO (Bucharest) Diana DELEANU (Cluj-Napoca) Nadia GHERMAN-IONICĂ (Cluj-Napoca) Poliana Mihaela LERU (Bucharest) Mara MIHAI (Bucharest) Adriana MUNTEAN (Cluj-Napoca) Florin-Dan POPESCU (Bucharest) Corina URECHE (Târgu-Mureș) Mariana VIERU (Bucharest) Cristina VLAICU (Bucharest) INTERNATIONAL EDITORIAL BOARD Anca CHIRIAC (France) Martin CHURCH (UK) Alina DUMITRU (UK) Omer KALAYACI (Turkey) Todor POPOV (Bulgaria) Nikolaos PAPADOPOULUS (Greece) Carsten SCHMIDT-WEBER (Germany) DTP & PHOTOPROCESSING Radu LEONTE PROOFREADING Rodica CREŢU, Florentin CRISTIAN

Ana-Maria-Antoaneta Cristea, Lorena Mihaela Gheorghiță, Mariana Vieru, Florin-Dan Popescu

RUBRICA SPECIALISTULUI

91 Când să ne gândim la mastocitoza sistemică în evaluarea osteoporozei severe?

Iulian Vintilă, Mihaela Ruxandra Udrea, Raluca Alexandra Trifănescu, Selda Ali, Roxana Silvia Bumbăcea

CEO Simona MELNIC DEPUTY CEO MULTICHANNEL & EVENTS MANAGER Lavinia SIMION EDITORIAL MANAGER Oana NEACȘU SALES MANAGER Mircea TOMESCU ADMINISTRATIVE MANAGER Dana STUPARIU SUBSCRIPTION MANAGER Cristina GRECU, Amelia SAVU abonamente@medichub.ro

Copyright© 2021 MEDICHUB MEDIA SRL Drepturile de autor pentru articolele și fotografiile publicate aparţin exclusiv MEDICHUB MEDIA SRL. Reproducerea, totală sau parţială, și sub orice formă, tipărită sau electronică, sau distribuţia materialelor publicate se face numai cu acordul scris al Editurii. ISSN 2601-047X ISSN-L 2601-047X Responsabilitatea asupra conţinutului original al materialelor le aparţine în întregime autorilor. Persoanele intervievate răspund de conţinutul declaraţiilor lor, iar utilizatorii spaţiului publicitar, de informaţiile incluse în machete.

Reclamă ALG 5(2)0102

FOTO: SHUTTERSTOCK

COMPANY ADDRESS MEDICHUB MEDIA SRL Green Gate Office Building, 22 Tudor Vladimirescu Blvd., th 11 Floor, District 5, 050883, Bucharest, Romania Phone: (031) 425.40.40, Fax: (031) 425.40.41 E-mail: redactia@medichub.ro www.medichub.ro


Prima și singura combinaţie fixă cu particule extrafine, care aduce beneficii clinice pacienţilor cu astm sau BPOC1-6

1. Scichilone et al., J Asthma Allergy 2013; 6: 11-21. 2. Muller et al., BMC Pulm Med 2011; 11:40. 3. Allegra et al., Resp Med 2012; 106: 205-214. 4. Terzano et al., Resp Res 2012; 13-112. 5. Calverley et al., Respir Med 2010; 104(12): 1858-1868. 6. Singh et al., BMC Pulm Med 2014; 14:43 Acest material promoțional este destinat profesioniștilor din domeniul sănătății. Acest produs se eliberează pe baza de rețetă PRF. Pentru informații complete de prescriere, vă rugăm să consultați Rezumatul Caracteristicilor Produsului Foster 100/6 mcg. 006/CR/Foster/03-2021

Beclometazonă + Formoterol


REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI FOSTER 100/6 micrograme pe doză soluţie de inhalat presurizată. Fiecare doză măsurată conţine: dipropionat de beclometazonă 100 micrograme şi fumarat de formoterol dihidrat 6 micrograme. Acesta este echivalentul unei doze (din inhalator) de dipropionat de beclometazonă de 84,6 micrograme şi fumarat de formoterol dihidrat 5,0 micrograme. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.Soluţie de inhalat presurizată incoloră spre gălbui. Indicaţii terapeutice ASTM BRONŞIC. Foster este indicat în tratamentul de fond al astmului bronşic atunci când utilizarea unei combinaţii (glucocorticoid inhalator şi agonist beta-2 adrenergic cu durată lungă de acţiune) este adecvată: pacienţi care nu au răspuns corespunzător la tratamentul cu glucocorticoid inhalator şi agonist beta-2 adrenergic cu durată scurtă de acţiune administrat la nevoie sau pacienţi care au răspuns deja corespunzător la tratamentul cu glucocorticoid inhalator şi agonist beta-2 adrenergic cu durată lungă de acţiune. BRONHOPNEUMOPATIA CRONICĂ OBSTRUCTIVĂ (BPOC). Tratamentul simptomatic al pacienților cu BPOC severă (VEMS < 50 % din valoarea normală prezisă) și antecedente de exacerbări repetate la pacienți care prezintă simptome semnificative în pofida terapiei cu bronhodilatatoare cu durată lungă de acțiune. Doze şi mod de administrare. Foster se administrează pe cale inhalatorie. ASTM BRONŞIC. Foster nu este destinat ca tratament de primă intenţie în astmul bronşic. Dozajul componentelor Foster este individual şi trebuie reglat în funcţie de severitatea afecţiunii. Acest lucru trebuie luat în considerare nu numai atunci când se iniţiază tratamentul cu medicamente în combinaţie, dar şi atunci când este ajustată doza. În cazul în care un pacient necesită o altă combinaţie a dozelor, diferită de cea disponibilă în inhalator, trebuie să i se prescrie doze adecvate de beta2-agonişti şi/sau corticosteroizi în inhalatoare diferite. Dipropionatul de beclometazonă din Foster este caracterizat prin distribuţia particulelor extrafine, care determină un efect mai puternic decât formulările cu dipropionat de beclometazonă cu distribuţia unor particule non-extrafine (100 micrograme de dipropionat de beclometazonă extrafină din Foster echivalează cu 250 micrograme de dipropionat de beclometazonă într-o formulare non-extrafină). Prin urmare, doza zilnică totală de dipropionat de beclometazonă administrat din Foster trebuie să fie mai mică decât doza zilnică de dipropionat de beclometazonă administrată dintr-o formulare cu dipropionat de beclometazonă non-extrafină. Aceste aspecte trebuie luate în considerare în momentul în care la un pacient se trece de la dipropionat de beclometazonă non-extrafină la Foster; doza de dipropionat de beclometazonă trebuie să fie mai mică şi va trebui ajustată în funcţie de nevoile individuale ale pacienţilor. Există două abordări terapeutice: A.Terapia de întreţinere: FOSTER se administrează periodic, ca tratament de întreţinere, care se poate asocia, la nevoie cu un bronhodilatator cu durată scurtă de acţiune. B. Terapia de întreţinere şi de ameliorare a simptomelor: FOSTER se administrează periodic, ca tratament de întreţinere, şi, la nevoie, pentru controlul simptomatologiei. A.Terapia de întreţinere: Pacienţii trebuie sfătuiţi să aibă mereu la îndemână un bronhodilatator cu durată scurtă de acţiune pentru a-l utiliza în situaţiile de urgenţă. Dozele recomandate pentru adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste: Un puf sau două pufuri de două ori pe zi. Doza maximă zilnică este de 4 pufuri. B.Terapia de întreţinere şi de ameliorare a simptomelor Pacienţii primesc o doză zilnică de întreţinere de FOSTER şi în plus, pot lua FOSTER la nevoie, în funcţie de simptomatologie. Pacienţii trebuie sfătuiţi să aibă mereu la îndemână FOSTER pentru a-l utiliza în situaţiile de urgenţă.Terapia de întreţinere şi de ameliorare a simptomelor cu FOSTER trebuie luată în considerare, în special, în cazul pacienţilor cu: astm bronşic care nu poate fi controlat în mod adecvat şi care necesită frecvent medicaţie de urgenţă; antecedente de exacerbări ale astmului bronşic şi care au necesitat intervenţie medicală. Este necesară monitorizarea atentă a reacţiilor adverse dependente de doză la pacienţii care utilizează un număr mare de doze inhalatorii, la nevoie. Dozele recomandate pentru adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste. Doza de întreţinere recomandată este de un puf de două ori pe zi, (administrată una dimineaţa şi una seara). Pacientul trebuie să îşi administreze un puf suplimentar, la nevoie, în funcţie de simptomatologie. Dacă simptomele persistă după câteva minute, trebuie administrat încă un puf. Doza maxima zilnică este de 8 pufuri. Pacienţii care necesită utilizarea zilnică frecventă a inhalatorului pentru situații de urgență sunt sfătuiţi să se adreseze neapărat medicului. Ei trebuie reevaluaţi şi terapia lor de întreţinere trebuie reconsiderată. Dozele recomandate pentru copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani: Siguranţa şi eficacitatea pentru Foster la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite încă. Nu există experienţă privind utilizarea Foster la copii cu vârsta sub 12 ani. Există numai date limitate privind utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta între 12 şi 17 ani. Prin urmare, Foster nu este recomandat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani până când nu vor fi disponibile date suplimentare. Pacienţii trebuie reevaluaţi periodic de medic, astfel încât doza de Foster să fie optimă şi să fie modificată numai la recomandarea medicului. Doza trebuie stabilită treptat la cea mai mică doză care asigură menţinerea controlului efectiv al simptomelor. Atunci când controlul simptomelor este menţinut cu ajutorul celei mai mici doze recomandate, următorul pas poate include un test de administrare doar a unui corticosteroid cu administrare inhalatorie. Pacienţii trebuie sfătuiţi să utilizeze Foster zilnic chiar şi atunci când sunt asimptomatici. BRONHOPNEUMOPATIA CRONICĂ OBSTRUCTIVĂ (BPOC). Dozele recomandate pentru adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste: Două pufuri de două ori pe zi. Pacienţii care nu pot sincroniza inhalarea aerosolilor cu inspirul pot să utilizeze un dispozitiv de tip spacer AeroChamber Plus®. Pacienţii trebuie instruiţi de către medicul curant sau farmacist cum să utilizeze în mod corect inhalatorul şi dispozitivul de tip spacer, iar aceştia trebuie să verifice modul în care pacienţii utilizează dispozitivul pentru a asigura o administrare optimă a medicamentului de inhalat în plămâni. La pacienţii care utilizează AeroChamber Plus® aceasta se poate realiza printr-un inspir continuu, lent şi profund prin dispozitivul de tip spacer, fără nici un decalaj între apăsare şi inhalare. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare. Se recomandă ca tratamentul cu Foster să nu fie întrerupt brusc. În cazul în care pacienţii consideră că tratamentul nu este eficace, se recomandă solicitarea de asistenţă medicală. Necesitatea utilizării unor doze mai mari de bronhodilatatoare pentru situaţii “de urgenţă” indică agravarea bolii de bază şi impune reevaluarea tratamentului astmului bronşic. Deteriorarea bruscă şi progresivă a controlului astmului poate pune viaţa pacientului în pericol, iar acesta trebuie supus unei evaluări medicale urgente. Trebuie avută în vedere necesitatea suplimentării tratamentului cu corticosteroizi, pe cale inhalatorie sau orală sau iniţierea tratamentului antibiotic în cazul în care se suspicionează o infecţie.Pacienţii nu trebuie să înceapă tratamentul cu Foster în timpul unei perioade de exacerbare a bolii sau dacă suferă de astm bronşic în stare de agravare sau deteriorare acută. Reacţiile adverse grave datorate astmului bronşic şi exacerbările acestuia pot să apară în timpul tratamentului cu Foster. Pacienţii trebuie informaţi să continue tratamentul, dar să solicite asistenţă medicală în cazul în care simptomele rămân necontrolate sau se agravează după iniţierea tratamentului cu Foster. Similar altor medicamente administrate pe cale inhalatorie, imediat după administrare poate să apară bronhospasm paradoxal cu accentuarea wheezingului şi scurtarea respiraţiei. Aceste simptome trebuie tratate imediat cu un bronhodilatator cu acţiune rapidă. Foster trebuie întrerupt imediat, pacientul trebuie evaluat de medic şi dacă este necesar se instituie un tratament alternativ. Foster nu trebuie utilizat ca tratament de primă intenţie pentru astm bronşic. Pentru tratamentul crizelor de astm bronşic pacienţii trebuie instruiţi să aibă mereu la îndemână bronhodilatatoarele cu durată scurtă de acţiune, fie FOSTER (pentru pacienții care utilizează FOSTER ca terapie de întreţinere şi de ameliorare) sau un alt bronhodilatator cu durată scurtă de acţiune ( pentru pacienții care utilizează FOSTER doar ca terapie de întreţinere). Pacienţii trebuie sfătuiţi să utilizeze Foster zilnic conform recomandărilor, chiar şi atunci când sunt asimptomatici. Terapia de ameliorare cu FOSTER trebuie iniţiată ca răspuns la simptomatologia astmului bronşic, dar nu în scopul utilizării profilactice, de exemplu înainte de un efort fizic. Pentru aceasta se recomandă utilizarea separată a unui bronhodilatator cu acţiune rapidă. După obţinerea controlului simptomelor de astm bronşic, trebuie să se ia în considerare reducerea treptată a dozei de Foster. Evaluarea periodică a pacienţilor pe parcursul scăderii treptate a dozei este importantă. Trebuie să se utilizeze doza minimă eficace de Foster. Datele privind farmacocinetica după administrarea unei doze unice au demonstrate că utilizarea Foster prin intermediul dispozitivului tip spacer Aerochamber Plus® comparativ cu utilizarea unui inhalator standard, nu creşte expunerea sistemică totală la formoterol şi reduce expunerea sistemică la beclometazonă 17-monopropionat, în timp ce nivelul nemodificat de dipropionat de beclometazonă care ajunge din circulaţia sistemică din plămâni creşte; cu toate acestea, deoarece expunerea sistemică totală la dipropionatul de beclometazonă şi metaboliţii săi active nu se modifică, nu există o creştere a riscului de apariţie a efectelor sistemice în cazul utilizării Foster cu ajutorul dispozitivului Aerochamber Plus®. Este necesară precauţie în cazul trecerii pacienţilor de la un alt tratament la tratamentul cu Foster, în special în cazul în care există orice motiv de suspicionare a afectării funcţiei suprarenalei în urma tratamentului anterior cu corticosteroizi sistemici. Pacienţii transferaţi de la terapia orală la cea inhalatorie cu corticosteroizi pot prezenta în continuare, pentru o perioadă considerabilă de timp, risc de afectare a rezervei corticosuprarenale. Pacienţii care au necesitat tratament cu doze mari de corticosteroizi inhalatori pentru situaţii “de urgenţă”, pot prezenta, de asemenea, acest risc. Această posibilitate de afectare reziduală trebuie avută întotdeauna în vedere în situaţii de urgenţă sau programate pentru care se anticipează că presupun stres şi trebuie luat în considerare tratamentul corespunzător cu corticosteroizi. Gradul insuficienţei suprarenaliene poate necesita sfatul unui specialist înaintea procedurilor programate. Reacţii adverse. Deoarece Foster conţine dipropionat de beclometazonă şi fumarat de formoterol dihidrat, tipul şi severitatea reacţiilor adverse asociate fiecărui component pot fi anticipate. Nu s-au înregistrat cazuri de reacţii adverse suplimentare în urma administrării concomitente a celor două componente. Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe: Infecții și infestări: Frecvente - Faringită, candidoză orală; Mai puțin frecvente - Gripă, infecție micotică la nivelul cavității bucale, candidoză orofaringiană și esofagiană, candidoză vulvovaginală, gastroenterită, sinuzită, rinită, pneumonie*. Tulburări hematologice și limfatice: Mai puțin frecvente – Granulocitopenie; Foarte rare – Trombocitopenie. Tulburări ale sistemului imunitar: Mai puțin frecvente - Dermatită alergică; Foarte rare - Reacții de hipersensibilitate, inclusiv eritem, edem la nivelul buzelor, feței, ochilor și faringelui. Tulburări endocrine: Foarte rare Supresia funcției glandelor suprarenale. Tulburări metabolice și de nutriție: Mai puțin frecvente - Hipokaliemie, hiperglicemie. Tulburări psihice: Mai puțin frecvente – Neliniște; Cu frecvență necunoscută* - Hiperactivitate psihomotorie, tulburări de somn, anxietate, depresie, agresivitate, modificări de comportament (mai ales la copii). Tulburări ale sistemului nervos: Frecvente – Cefalee; Mai puțin frecvente - Tremor, amețeli. Tulburări oculare: Foarte rare - Glaucom, cataractă. Tulburări acustice și vestibulare: Mai puțin frecvente – Otosalpingită. Tulburări cardiace: Mai puțin frecvente - Palpitații, prelungirea intervalului QT corectat, modificări ale electrocardiogramei, tahicardie, tahiaritmie, fibrilație atrială*; Rare Extrasistole ventriculare, angină pectorală. Foarte rare - Fibrilație atrială. Tulburări vasculare: Mai puțin frecvente - Hiperemie, hiperemie facială tranzitorie. Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale: Frecvente– Disfonie; Mai puțin frecvente - Tuse, tuse productivă, iritație faringiană, crize de astm bronșic; Rare - Bronhospasm paradoxal; Foarte rare - Dispnee, exacerbarea astmului bronșic. Tulburări gastro- intestinale: Mai puțin frecvente - Diaree, xerostomie, dispepsie, disfagie, senzație de arsură la nivelul buzelor, greață, disgeuzie. Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat: Mai puțin frecvente - Prurit, erupții cutanate tranzitorii, hiperhidroză, urticarie; Rare - Edem angioneurotic. Tulburări musculo- scheletice și ale țesutului conjunctiv: Mai puțin frecvente - Spasme musculare, mialgie. Mai puțin frecvente - Încetinirea procesului de creștere la copii și adolescenți. Tulburări renale și ale căilor urinare: Rare – Nefrită. Tulburări generale și la nivelul locului de administrare: Foarte rare - Edeme periferice. Investigații diagnostic: Mai puțin frecvente - Creșterea valorii proteinei C reactive, creșterea numărului de trombocite, creșterea valorii acizilor grași liberi în plasmă, creșterea insulinemiei, creșterea valorii corpilor cetonici în sânge, scăderea valorii cortizolului în sânge*; Rare - Creșterea tensiunii arteriale, scăderea tensiunii arteriale; Foarte rare - Scăderea densității osoase. *un caz de pneumonie nu foarte grav a fost raportat de un pacient tratat cu Foster într-un studiu clinic pivit la pacienți cu bronhopneumopatia cronică obstructivă (BPOC). Alte reacții adverse observate cu Foster în studii clinice la pacienți cu bronhopneumopatia cronică obstructivă (BPOC) au fost reducerea nivelului cortizolului în sânge și fibrilație atrială. Lista excipienţilor: Norfluran (HFA 134a), etanol anhidru, acid clorhidric. Precauţii speciale pentru păstrare. Înainte de prima administrare de către pacient: A se păstra la frigider (2-8°C) (timp de maxim 15 luni). După prima administrare: A se păstra la temperaturi sub 25°C (timp de maxim 3 luni). Flaconul conţine un lichid sub presiune. A nu se păstra la temperaturi mai mari de 50°C. A nu se perfora flaconul. Soluţia de inhalat este conţinută într-un flacon presurizat din aluminiu, prevăzut cu valvă dozatoare şi introdus intr-un dispozitiv de administrare din plastic polipropilenic, prevăzut cu piesă bucală şi capac din plastic. Fiecare cutie conţine:1 flacon presurizat ce asigură 180 doze. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinător APP nr.4092/2011/01-02: Chiesi Pharmaceuticals GmbH Gonzagagasse 16-16, 1010 Viena, Austria. Data revizuirii textului: Septembrie 2019. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

006/CR/Foster/03-2021 Acest material promoțional este destinat profesioniștilor din domeniul sănătății. Chiesi România SRL – Str. Venezuela nr. 10, sector 1, 011834 – București – România Tel +40 21 202 36 42 – Fax +40 21 202 36 43 www.chiesi.ro – www.chiesi.com


referate generale REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Rolul farmacovigilenței în bolile alergice Farmacovigilance in allergic diseases Octavia Sabin, Corina Bocșan, Anca Buzoianu Disciplina Farmacologie, Toxicologie și Farmacologie Clinică, Universitatea de Medicină și Farmacie „Iuliu Hațieganu”, Cluj-Napoca, România Autor corespondent: Corina Bocșan – bocsan.corina@umfcluj.ro

ABSTRACT

REZUMAT

Allergy doctors have an important role in thediagnosis, evaluation and treatment of immunoallergic reactions to drugs. Doctors are also responsible for declaring these side effects, so that the safety profile of the drugs is complete. The mass vaccination campaign against COVID-19, through the imposed protocols that promoted the importance of reporting the adverse reactions, provided the opportunity to actively participate in the pharmacovigilance process. Keywords: pharmacovigilance, allergic reactions, vaccine

Medicii alergologi au un rol important în diagnosticul, evaluarea și tratamentul reacțiilor imunoalergice la medicamente. Medicii au, în plus, responsabilitatea declarării acestor efecte adverse, astfel încât profilul de siguranță al medicamentelor să fie complet. Campania de vaccinare în masă anti-COVID-19, prin protocoalele impuse care au promovat necesitatea raportării reacțiilor adverse, a oferit ocazia de a participa activ la procesul de farmacovigilență. Cuvinte-cheie: farmacovigilență, reacții alergice, vaccin

Pandemia actuală de COVID-19 și programul de vaccinare în masă au oferit medicilor ocazia de reamintire a necesității participării la sistemul de farmacovigilență. Pentru unii dintre pacienți este ocazia să afle pentru prima oară de existența acestui sistem prin care oricine care a primit un medicament și care a dezvoltat o reacție adversă poate să raporteze acest lucru autorităților cu rol de reglementare în utilizarea medicamentelor.

Ce este farmacovigilența?

Primit: 08.03.2021 Acceptat: 31.03.2021

Farmacovigilența se ocupă de detectarea, înregistrarea, evaluarea și prevenirea efectelor adverse ale medicamentelor. Informațiile sunt colectate din studii epidemiologice, din studii clinice, dar și prin raportările spontane ale unor cazuri individuale. Dacă în procesul de dezvoltare a studiilor clinice participă un număr mic de medici, mai ales cei implicați în activitatea de cercetare, în activitatea de raportare spontană ar trebui să participe toți profesioniștii din sistemul sanitar (medici, asistenți, farmaciști), precum și pacienții. Anual, în România se raportează un număr de aproximativ 5000 de reacții adverse, pentru toate medicamentele disponibile pe piață(1). Prin comparație, de la începutul campaniei de vaccinare s-au trimis aproximativ 5800 de rapoarte de reacții adverse în două luni, pentru cele trei medicamente folosite la vaccinare(2). Acest lucru a fost posibil datorită campaniei care a încurajat acest lucru, la care se asociază și un alt element important: noutatea produselor terapeutice. În 2019 s-au primit 5900 de rapoarte de reacții adverse (dintre care 2014 grave) din toate sursele (pacienți, profesioniști din domeniul sănătății, deținători de autorizație de punere pe piață, Institutul Național de Sănătate Publică). În 2019 au fost raportate 21 de reacții adverse la vaccinuri(1). Este evident că numărul anual de pacienți vaccinați sau tratați cu alte medicamente este mult mai mare, unele dintre ele având reacții adverse mult mai frecvente și mai grave. Cu toate ANUL V v NR. 2 v MAI 2021

acestea, cea mai mare parte a acestor reacții adverse nu se raportează. Chiar și în țările unde sistemul de farmacovigilență pentru raportare spontană este bine pus la punct, prin rețele de farmacovigilență și colaborare strânsă cu medicii raportori, subraportarea spontană este endemică. Procentajul de reacții adverse grave raportate din numărul total al acestora este extrem de variabil și depinde de clasa de medicamente și de gradul de noutate al acestora. Astfel, pentru medicamentele mai vechi, cu reacții adverse cunoscute, raportările sunt mai rare decât pentru medicamentele mai nou autorizate. Depinde, de asemenea, și de modul de organizare a sistemului de raportare la nivel național. Studii din literatură au evaluat gradul de raportare pentru diferite situații și, de exemplu pentru anticoagulantul warfarină, numai aproximativ 5% dintre cazurile severe de hemoragie care au determinat spitalizare au fost raportate spontan(3). Într-un studiu care a evaluat numărul de raportări de reacții adverse la ranitidină, s-a arătat că în România au fost raportate de 13 ori mai puține reacții adverse față de Olanda, la o populație asemănătoare ca număr (4). Diferența este dată în principal de raportarea mai redusă din țara noastră, nu din cauza prevalenței mai reduse a reacțiilor adverse. Care sunt explicațiile pentru această subraportare? Medicii neglijează raportările din cauza birocrației. Până la modificarea site-ului agenției, https://adr.anm.ro/, în 2016, care permite în prezent raportarea online a reacțiilor adverse, acest lucru era într-adevăr foarte dificil și birocratic (documentul de raportare trebuia trimis prin fax sau prin poștă). De exemplu, în întreg anul 2013 medicii au trimis doar 295 de rapoarte de reacții adverse(1). Acum acest proces este mult mai ușor, dar din păcate nu toți medicii cunosc acest lucru. Este puțin cunoscut și faptul că medicilor și farmaciștilor cărora li s-au validat raportările li se acordă 10 puncte EMC sau EFC. Acest mecanism a fost introdus tocmai pentru a încuraja raportările.

59


referate generale

Gestul de raportare nu a intrat în automatismul actului medical. Campanii de educare sunt necesare pentru ameliorarea acestui aspect. Pacienții nu sunt conștienți că pot raporta ușor efectele adverse resimțite, fără să fie nevoiți să contacteze obligatoriu medicul. Medicii alergologi, prin natura specialității lor, pot întâlni frecvent în practica lor pacienți care dezvoltă reacții adverse imunoalergice la medicamente sau asemănătoare acestora, însă foarte puține ajung să fie raportate, din cauzele enumerate anterior. Majoritatea nu sunt reacții severe și de aceea sunt privite ca neimportante, dar trebuie să conștientizăm că nimic nu este neglijabil din punctul de vedere al farmacovigilenței. Chiar dacă nu raportăm noi înșine aceste reacții nonsevere, pacienții trebuie încurajați să o facă, deoarece pentru ei acest lucru este important, fiind o recunoaștere a problemei și pot scuti medicii de munca birocratică. În privința reacțiilor grave sau neașteptate (cu frecvență necunoscută), ANMDMR încurajează medicii să le raporteze imediat. Când medicul are o suspiciune de reacție imunoalergică, evaluarea alergologică este absolut necesară. Medicul alergolog va ține cont de manifestările clinice, de cronologia simptomelor (expunerile anterioare, momentul apariției reacției, întârzierea răspunsului, manifestările la întreruperea și reluarea tratamentului), de alte medicamente luate și de istoricul alergic al pacientului (alergiile medicamentoase, dar și alte forme de manifestare a alergiei). Criteriile de imputabilitate au fost detaliate de European Network of Drug Allergy (ENDA) într-un chestionar standardizat, pentru a armoniza procedurile de diagnostic al reacțiilor alergice medicamentoase(6). Este important să înțelegem că suntem rar în poziția în care un eveniment indezirabil poate fi asociat cauzal cu un medicament anume cu o siguranță de 100%, cum ar fi, de exemplu, reacția anafilactică imediată după administrarea unui medicament. De cele mai multe ori, avem doar o suspiciune de reacție adversă, fie din cauză că manifestarea nu este specifică, fie pentru că avem o asociere de medicamente și nu putem preciza care dintre ele a provocat reacția adversă sau în cazurile în care reacțiile adverse apar după

60

Bibliografie 1. Rapoartele anuale de activitate ale Agenției Naționale a Medicamentelor și dispozitivelor medicale din România, disponibile on-line la https://www.anm.ro/ agentie/rapoarte-de-activitate/ consultat la data de 4.03.2021 2. Ro-Vaccinare https://vaccinare-covid.gov.ro/actualizare-zilnica-04-03-evidentapersoanelor-vaccinate-impotriva-covid-19/?fbclid=IwAR24GIXdoz4xM2Uo0Y85hXVDs wveCMgXzAXl99RhH0orPcJ8gjVrbUgpAO4, consultat la data de 4.03 3. Wysowski DK, Nourjah P, Swartz L. Bleeding Complications With Warfarin Use: A Prevalent Adverse Effect Resulting in Regulatory Action. Arch Intern Med. 2007;167(13):1414–1419. doi:10.1001/archinte.167.13.1414 4. Bocșan IC, Sabin O, Matei D, Muntean A, Buzoianu AD. How often we diagnose allergy to ranitidine? European Review for Medical and Pharmacological Sciences. 2020; 24: 10812-10818 5. Demoly P, Kropf R, Bircher A, Pichler WJ. Drug hypersensitivity: questionnaire. Allergy. 1999;54:999–1003. 6. Chiriac AM, Banerji A, Gruchalla RS, Thong BYH, Wickner P, Mertes PM, et al. Controversies in Drug Allergy: Drug Allergy Pathways. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019 Jan;7(1):46-60.e4. doi: 10.1016/j.jaip.2018.07.037. 7. Shimabukuro TT, Cole M, Su JR. Reports of Anaphylaxis After Receipt of mRNA COVID-19 Vaccines in the US – December 14, 2020-January 18, 2021. JAMA. doi:10.1001/ jama.2021.1967 8. Blumenthal KG, Freeman EE, Saff RR, et al. Delayed Large Local Reactions to mRNA1273 Vaccine against SARS-CoV-2. NEJM. March 3, 2021 DOI: 10.1056/NEJMc2102131

ANUL V v NR. 2 v MAI 2021

Reclamă ALG 5(2)0103

Figura 1. Algoritm de raportare a unei suspiciuni de reacție adversă la medicamente

o perioadă mai lungă de la prima administrare a medicamentului. Această incertitudine este dezarmantă și poate împiedica mulți medici să raporteze suspiciunile de reacții adverse și astfel să contribuie la evaluarea riscurilor legate de medicamente. Revenind la campania de vaccinare, majoritatea efectelor adverse raportate postvaccinare nu sunt reacții alergice, ci sunt reacții datorate răspunsului imun protectiv. Dar, având în vedere extinderea campaniilor de vaccinare în masă în întreaga lume, este posibil ca aceste reacții să genereze îngrijorări în rândul pacienților cu antecedente alergice fără legătură cu vaccinarea anti-COVID-19, precum și cereri suplimentare de evaluare din partea lor. De fapt, reacțiile alergice severe sunt foarte rare: un caz de reacție anafilactică la 11 milioane de doze de vaccin administrate. Până în acest moment nu s-a confirmat niciun deces din cauza unei reacții anafilactice severe(7). Un exemplu de situație care poate fi interpretată greșit, cu consecințe asupra pacienților, este cea a reacțiilor tardive locale. În studiile clinice preliminare autorizării vaccinului mRNA-1273 contra SARS-CoV-2 (Moderna) s-au raportat cazuri de reacții locale întârziate caracterizate prin durere locală, roșeață, tumefiere, indurare a țesuturilor după ziua a opta postvaccinare (cu frecvență de 0,8% la prima doză și de 0,2% la doza a doua). Acestea au fost puse pe seama unei reacții de hipersensibilitate întârziată mediată de celulele T(8). Administrarea celei de-a doua doze de vaccin nu este contraindicată și este important ca această reacție să nu fie confundată cu o celulită, iar pacientul să primească inutil un tratament antibiotic. Raportarea și acumularea rapidă a acestor informații ar putea să reducă din preocupările pacienților, să încurajeze finalizarea vaccinării și să reducă la minimum utilizarea inutilă a altor medicamente. Ce ne-au învățat aceste câteva luni de utilizare a vaccinurilor? Că este nevoie de un efort colectiv pentru a aduna date din viața reală, astfel încât să completăm profilul de siguranță al medicamentului obținut din studiile clinice anterioare autorizării. Efectul de noutate al campaniei de vaccinare în masă este unul important și trebuie să ne folosim de el pentru a învăța ce înseamnă farmacovigilența, urmând să folosim și pentru alte medicamente obiceiurile bune dobândite în această perioadă. n


lucrări originale

Reacții adverse cutanate ale vaccinurilor anti-COVID-19. Ce știm până acum? Cutaneous adverse effects of COVID-19 vaccines: what do we know so far? Cătălina Cernat1, Selda Ali1,2, Roxana Silvia Bumbăcea1,2 1. Compartimentul de Alergologie și Imunologie Clinică, Spitalul de Nefrologie „Dr. Carol Davila”, București 2. Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București Autor corespondent: Selda Ali; e-mail: Selda.ali@drd.umfcd.ro

ABSTRACT

REZUMAT

SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2) infection, also called COVID-19 (coronavirus disease 2019), has been the main public health issue for over a year. There are over 160 million people diagnosed with COVID-19. The authorization of first vaccines in the European Union is the key factor in the global response to the health crisis. In Romania, four vaccines are in use: Pfizer-BioNTech (BNT162b2), Moderna (mRNA-1273), AstraZeneca-Oxford (Vaxzevria – ChAdOx1 nCoV-19) and Johnson and Johnson’s (Ad26.COV2.S). All four of them may cause adverse cutaneous reactions with different morphology. The most frequent are local adverse reactions, which do not require allergological assessment and do not contraindicate the administration of the second dose. Rarely, delayed cutaneous reactions such as “COVID arm” or dermal filler reactions have been reported and are accompanied by the need for elucidation of the pathophysiological mechanisms underlying them. There are also severe general reactions, but these are very rare. Allergological expertise is indispensable in the risk assessment of patients presenting with cutaneous reactions after the first dose of the vaccine. The allergist can also decide the need for skin testing to the vaccine. This approach could prevent patients from being deprived of the huge benefit of anti-COVID-19 immunization. Keywords: cutaneous reactions, COVID-19, COVID-19 vaccines

Infecția cu sindromul respirator acut sever cu coronavirusul 2 (SARS-CoV-2), denumită și COVID-19, reprezintă de peste un an principala problemă de sănătate publică cu care se confruntă populația globului. Numărul persoanelor diagnosticate cu această infecție depășește 160 de milioane. Autorizarea primelor vaccinuri anti-COVID-19 în Uniunea Europeană reprezintă piatra de temelie a răspunsului la criza de sănătate. În România se utilizează patru vaccinuri: Pfizer-BioNTech (BNT162b2), Moderna (mRNA-1273), AstraZeneca-Oxford (Vaxzevria – ChAdOx1 nCoV-19) și Johnson and Johnson (Ad26.COV2.S). Administrarea acestora poate fi urmată de apariția unor reacții adverse cutanate cu diferite morfologii. Cele mai frecvente sunt reacțiile adverse locale, care nu impun evaluare alergologică și nu contraindică administrarea celei de-a doua doze. De asemenea, au fost raportate și reacții cutanate tardive mai rare, precum „COVID arm”, sau reacții cutanate la nivelul fillerelor dermice, în cazul cărora trebuie elucidate mecanismele fiziopatologice care stau la baza acestora. Pot apărea și reacții adverse generale severe, dar acestea sunt foarte rare. Expertiza alergologică este indispensabilă în stratificarea riscului pacienților cu reacții cutanate debutate după prima doză de vaccin și pentru evaluarea necesității testării cutanate. Prin aceasta, se poate evita privarea unor pacienți de beneficiul imens al imunizării împotriva COVID-19. Cuvinte-cheie: reacții cutanate, COVID-19, vaccin anti-COVID-19

Promo ALG 5(2)0108

Date generale

Primit: 13.05.2021 Acceptat: 14.05.2021

Infecția cu SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2) reprezintă de peste un an principala problemă de sănătate publică cu care se confruntă populația globului. Până la sfârșitul lui aprilie 2021, peste 160 de milioane de oameni au fost diagnosticați cu această afecțiune și peste 3 milioane de oameni și-au pierdut viața din cauza infecției. Statistica aceasta sumbră este contracarată de eforturile intense internaționale depuse pentru dezvoltarea promptă a vaccinurilor și imunizarea extensivă a populației(1). Autorizarea primelor vaccinuri anti-COVID-19 reprezintă piatra de temelie a răspunsului la criza de sănătate. Acest răspuns rapid oferă, pe de o parte, speranța controlului pandemiei și, pe de altă parte, baza pentru o nouă abordare în cercetarea științifică pentru dezvoltarea vaccinurilor.

62

În decembrie 2020, la aproximativ nouă luni de la decla ra rea pa ndem iei , A genț ia Eu ropea nă a Medicamentului (EMA – European Medicines Agency) a acordat o autorizație de urgență pentru primele două vaccinuri anti-COVID-19: Pfizer/BioNTech (ComirnatyBNT162b2) și Moderna (mRNA-1273). Ulterior, în februarie 2021 au fost aprobate alte două vaccinuri: AstraZeneca-Oxford (Vaxzevria-ChAdOx1 nCoV-19) și Johnson and Johnson (Ad26.COV2.S)(2). Deși necesitatea vaccinurilor este evidentă, receptivitatea populației la vaccinare este direct proporțională cu gradul de încredere în siguranța și eficiența acestora. Succesul programului de vaccinare depinde de acceptarea balanței dintre beneficiile imunizării și potențialele riscuri postvaccinale. ANUL V v NR. 2 v MAI 2021


REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Tabelul 1

Vaccinurile anti-COVID-19 utilizate în România(5-8)

Denumire

Pfizer-BioNTech (Comirnaty – BNT162b2)

Moderna (mRNA-1273)

AstraZeneca-Oxford (Vaxzevria – ChAdOx1 nCoV-19)

Johnson and Johnson (Jansen-Ad26.COV2.S)

Tip vaccin

ARNm

ARNm

Vector adenoviral

Vector adenoviral

Vârsta

Doze

≥16 ani

ƒ [(4-hidroxibutil)azanediil]bis(hexan-6,1-diil)bis(2-hexildecanoat) (ALC-0315) ƒ 2-[(polietilenglicol)-2000]-N,N-ditetradecilacetamidă (ALC-0159) ƒ 1,2-Distearoil-sn-glicero-3-fosfocolină (DSPC) ƒ Colesterol 2 doze, cu rapel ƒ Clorură de potasiu la 21 de zile de la prima doz㠃 Dihidrogenofosfat de potasiu ƒ Clorură de sodiu ƒ Fosfat disodic dihidrat ƒ Sucroz㠃 Apă pentru preparate injectabile

≥18 ani

ƒ Lipidă SM-102 ƒ Colesterol ƒ 1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfocolină (DSPC) ƒ 1,2-dimiristoil-rac-glicero-3-metoxpolietilen-2000 (PEG2000 DMG) 2 doze, cu rapel ƒ Trometamol la 28 de zile de la prima doz㠃 Clorhidrat de trometamol ƒ Acid acetic ƒ Acetat de sodiu trihidrat ƒ Sucroz㠃 Apă pentru preparate injectabile

≥18 ani

ƒ L-histidin㠃 Clorhidrat de L-histidină monohidrat ƒ Clorură de magneziu hexahidrat 2 doze, cu rapel ƒ Polisorbat 80 (E 433) între 4 și 12 ƒ Etanol săptămâni de la prima doz㠃 Sucroz㠃 Clorură de sodiu ƒ Edetat disodic (dihidrat) ƒ Apă pentru preparate injectabile

≥18 ani

Vaccinurile anti-COVID-19

Doză unică

Există trei tipuri de vaccinuri anti-COVID-19: vaccinuri de tip ARN mesager (ARNm) cu nucleozide modificate, Pfizer-BioNTech (Comirnaty – BNT162b2) și Moderna (mRNA-1273), vaccinuri cu vector adenoviral, AstraZenecaOxford (Vaxzevria – ChAdOx1 nCoV-19), Johnson and Johnson (Jansen-Ad26.COV2.S) și CanSinoBIO (Ad5-nCoV), precum și vaccinuri cu virus inactivat, Sinofarm (BBIBPCorV), Sinovac (CoronaVac)‌(3). În România sunt utilizate vaccinurile Pfizer începând din decembrie 2020, Moderna și AstraZeneca – din februarie 2021 și Johnson and Johnson – din mai 2021 (tabelul I)(4). La nivel mondial, până la 5 mai 2021 au fost administrate 1171658745 de doze de vaccin și 596981118 persoane au fost vaccinate cu cel puțin o doză (9). Conform datelor publicate în Platforma națională de informare cu privire la vaccinarea împotriva COV ID-19, în România au fost imunizate 3580368 de persoane până ANUL V v NR. 2 v MAI 2021

Excipienți

ƒ 2-hidroxipropil-β-ciclodextrină (HBCD) ƒ Acid citric monohidrat ƒ Etanol ƒ Acid clorhidric ƒ Polisorbat 80 (E 433) ƒ Clorură de sodiu ƒ Hidroxid de sodiu ƒ Citrat trisodic dihidrat ƒ Apă pentru preparate injectabile

la 8 mai 2021. Au fost raportate 14709 reacții adverse, majoritatea fiind de tip general. La data publicării, 135 de reacții adverse erau în curs de investigare (4).

Tipuri de reacții adverse

Ca în cazul oricărui medicament, administrarea vaccinurilor anti-COVID-19 poate fi urmată de diverse manifestări, catalogate drept reacții adverse asociate imunizării. Acestea includ atât reacții adverse cauzate de vaccin, cât și manifestări care apar în imediata apropiere temporală de administrarea vaccinului, dar care nu au o legătură de cauzalitate cu acesta. În ceea ce privește extensia și conexiunea cu locul de injectare, reacțiile adverse pot fi locale sau generale (10). Cele mai frecvente reacții adverse postvaccinale sunt cele locale, precum eritem, edem, durere, și cele generale, precum febră, frison, cefalee, mialgii sau greață. Ele sunt puțin problematice și adesea autolimitante (10).

63


lucrări originale Figura 1. Frecvența de apariție a reacțiilor adverse cutanate locale imediate raportate în studiile clinice de fază 3. Adaptat după Rice S et al.(24)

Reacțiile adverse severe raportate în cursul vaccinării, care impun o monitorizare specială a pacientului afectat, sunt foarte rare. Ele sunt reprezentate de anafilaxie, în special pentru vaccinurile de tip ARNm(11), și tromboze atipice de sinus venos cerebral sau vene periferice, pentru vaccinurile cu vector adenoviral(12).

Anafilaxia

Anafilaxia apare foarte rar după vaccinare (13) . Ea poate surveni după administrarea oricărui tip de vaccin, însă cele mai multe cazuri au fost raportate după imunizarea cu vaccinurile Pfizer și Moderna. Pentru vaccinul Pfizer, rata de apariție a anafilaxiei este de 11,1 cazuri la un milion de doze administrate, 71% dintre ele manifestându-se în primele 15 minute (14) . Pentru vaccinul Moderna a fost raportată o rată de 2,5 cazuri de anafilaxie la un milion de doze administrate, 9 din 10 cazuri prezentând simptomatologie în primele 15 minute (15). Se consideră că aceste reacții de hipersensibilitate se datorează excipienților din compoziția vaccinurilor (11). Polietilenglicolul (PEG) este un excipient comun prezent în vaccinurile de tip ARNm. Acesta este o parte componentă a nanoparticulei lipidice care protejează ARNm și facilitează penetrabilitatea celulară. PEG, cunoscut și ca macrogol, este un compus polieteric frecvent utilizat ca aditiv în diverse cosmetice, medicamente sau alimente. În cazul vaccinurilor anti-COVID-19 ARNm, există o moleculă de PEG cu o greutate moleculară de 2000 g/‌mol (PEG2000), diferită de cea utilizată în preparatele comercializate în prezent. Polisorbatul 80 este excipientul prezent în vaccinurile cu vector adenoviral. PEG și polisorbatul pot prezenta cross-reactivitate la testarea cutanată, aceasta fiind dovedită în câteva cazuri în care s-a evaluat sensibilizarea la ambii excipienți simultan(16,17).

64

Trombocitopenia imună protrombotică indusă de vaccin

Până la 22 martie 2021, în baza de date europeană pentru siguranța medicamentului (EudraVigilance) au fost raportate 62 de cazuri de tromboze de sinus venos cerebral și 24 de cazuri de tromboze în teritoriul venos splanhnic, după vaccinarea cu vaccinul Vaxzevria (AstraZeneca)(18). Agenția Europeană a Medicamentului (EMA) a emis ulterior un comunicat care listează evenimentele trombotice cu trombocitopenie ca un efect advers foarte rar al acestui vaccin, cu o incidență între 4,3 și 5,8 la un milion de vaccinări. Pentru acest efect advers a fost propusă definiția de trombocitopenie imună protrombotică indusă de vaccin. Ca mecanism patogenic, este incriminată trombocitopenia datorată unui răspuns imun declanșat de vaccin împotriva factorului plachetar 4 (19). Acest tip de evenimente adverse severe rare poate asocia leziuni cutanate: erupții peteșiale, eritem sau edem al extremităților, cu tegumente palide și reci(18). Același tip de evenimente tromboembolice a fost raportat și pentru vaccinul Johnson and Johnson(20).

Reacțiile adverse cutanate

Reacțiile adverse cutanate sunt de o intensitate ușoară sau moderată și sunt adesea autolimitante. Ele se pot prezenta cu o morfologie diversă. Au fost raportate cele mai frecvente cinci tipuri de reacții cutanate apărute după vaccinurile Pfizer și Moderna. Ele sunt reprezentate de reacții locale imediate și tardive, urticarie, rash-ul morbiliform și eritromelalgie (tabelul II)(21). În funcție de locul de apariție și extensie, reacțiile adverse cutanate pot fi locale sau generalizate și, în funcție de momentul apariției, pot fi imediate sau tardive. Reacțiile locale se întâlnesc cel mai frecvent. Conform studiilor clinice de fază 3 prelansare, reacțiile locale imediate cele mai frecvente sunt eritemul, ANUL V v NR. 2 v MAI 2021


REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Tabelul 2

Top 5 cele mai frecvente tipuri de reacții cutanate apărute după vaccinurile Pfizer și Moderna(21)

Urticarie(22) Reacție locală imediată(21)

Rash morbiliform(22)

Eritromelalgie(23)

Reacție locală tardivă(21)

edemul și durerea, regăsindu-se cel mai des după administrarea vaccinului Moderna, în special după cea de-a doua doză (figura 1)(24). Reacțiile cutanate loca le tardive rapor tate debutează adesea la 4 până la 11 zile postvaccinare. Ele sunt reprezentate de plăci edematoase și eritematoase cu intensitate și extindere mai mari decât ale reacțiilor locale imediate. Studiile clinice de fază 3 raportează o incidență de 0,8% după prima doză și de 0,2% după cea de-a doua doză, pentru vaccinul Moderna (25) . CDC (Centers for Disease Control; Centrul pentru Controlul Bolilor) definește aceste reacții cutanate tardive drept „COVID arm”. Într-un studiu recent, au fost raportați 12 pacienți cu acest tip de reacții locale tardive. Aceștia au prezentat dispariția simptomatologiei la aproximativ șase zile de la debut prin administrarea de antihistaminic H1 și aplicarea locală de dermatocorticoizi și gheață. Doar șase dintre cei 12 pacienți au prezentat simptomatologie similară după administrarea dozei secundare, cu debut după un timp mai scurt postadministrare (ziua a doua postvaccinare). Aceste reacții tardive pot fi mediate imunologic printr-un mecanism celular (tip IV), ipoteză susținută de biopsia cutanată a unui pacient care a manifestat acest tip de reacție adversă, care a arătat infiltrat limfocitar perivascular, asociat cu rare eozinofile și mastocite (26). Alte reacții cutanate raportate au fost cele de la nivelul fillerelor dermice. Acestea pot debuta la 48-72 de ore după administrarea vaccinului, dar au fost raportate cazuri care au debutat la săptămâni sau chiar luni distanță. Pacienții pot prezenta edem și eritem la locul de injectare al fillerului sau formarea de granuloame locale (3). Mecanismul fiziopatologic al reacțiilor la nivelul fillerelor dermice nu este complet elucidat. Reacțiile de acest tip pot apărea la indivizii cu o anumită predispoziție genetică, un risc mai mare avându-l persoanele cu subtip HLA B*08 și DRB1*03. Indivizii au un prag scăzut pentru declanșarea inf lamației. Astfel, produșii de degradare ai acidului hialuronic injectat local pot declanșa un răspuns imun tardiv, mediat prin limfocitele T. Acești compuși acționează mai degrabă ca un adjuvant al sistemului imunitar decât ca un activator ANUL V v NR. 2 v MAI 2021

direct al limfocitelor T, amplificând astfel răspunsul imun antigen‑specific. Fillerele dermice care conțin acid hialuronic sau polimetilmetacrilat sunt mai frecvent implicate în acest tip de reacții cutanate. Această informație vine în sprijinul cadrelor medicale, care pot îndruma pacientul în alegerea unei alternative de filler dermic, în special în lunile anterioare vaccinării(3,24). Un alt mecanism propus pentru a explica reacțiile cutanate la nivelul fillerelor dermice este declanșarea răspunsului inf lamator de către proteina S (Spike) a SARS-CoV-2, codificată prin vaccinurile anti-COVID-19. Aceasta interferează cu sistemul renină-angiotensină local de la nivel cutanat prin legarea ireversibilă de ACE2 (enzima de conversie a angiotensinei 2) și creșterea consecutivă a nivelului local de angiotensină II. De asemenea, ATII (angiotensina II) conduce la creșterea nivelului glicoproteinei CD44, care se regăsește pe suprafața a numeroase celule, incluzând limfocite, macrofage, celule epiteliale. CD44 are o afinitate ridicată de legare a acidului hialuronic liber extracelular, în special a celui cu greutate moleculară mică. Tratamentul eficient al acestor pacienți cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei susține această ipoteză (27). Un articol de referință din 2021 este reprezentat de un studiu care a cuprins 414 persoane cu manifestări cutanate postvaccinare, utilizând vaccinurile Pfizer și Moderna, înregistrați din decembrie 2020 până în februarie 2021(21). Din cei 414 pacienți, 83% au avut o reacție cutanată după administrarea vaccinului Moderna și doar 17% după vaccinul Pfizer. Au fost observate reacții cutanate postvaccinale variind de la reacții cutanate locale atât imediate, cât și întârziate, cu debut după o săptămână la locul de administrare a serului, până la urticarie și manifestări rare, precum reacții la nivelul fillerelor dermice sau leziuni similare cu cele care au fost raportate după infecția cu SARS-CoV-2: eritromelalgie, pernio și leziuni asemănătoare pitiriazisului rozat. Dintre persoanele care au manifestat o reacție cutanată după prima doză, 43% au avut o reacție cutanată și după cea de-a doua doză. Reacțiile cutanate după a doua doză au debutat mai rapid (ziua a doua) și au avut o intensitate similară sau mai redusă decât în cazul reacțiilor apărute după prima doză de vaccin. Pacienții au prezentat o evoluție favorabilă sub tratamentul cu

65


lucrări originale Figura 2. Algoritm pentru managementul pacienților care prezintă reacții adverse după prima doză de vaccin ARNm. Adaptat după Banerji et al.(11)

dermatocorticoizi, antihistaminice H1 și medicație antialgică. De asemenea, niciunul dintre cazurile de urticarie sau angioedem raportate de acest studiu nu s-a manifestat în ziua vaccinării, nefiind clasificate drept hipersensibilitate imediată la vaccin. În consecință, nu au existat contraindicații pentru administrarea dozei secundare de vaccin. Niciun caz de anafilaxie nu a fost raportat ulterior. Aceste informații cumulate vin în sprijinul cadrelor medicale care au sarcina de a-i consilia pe pacienții care au avut manifestări cutanate după prima doză de vaccin, asigurându-i pe aceștia de siguranța administrării dozei a doua (21).

Managementul pacienților cu reacții adverse cutanate după administrarea vaccinului anti-COVID-19

Riscul apariției unei reacții severe trebuie evaluat atent de personalul din centrele de vaccinare. În acest sens, înaintea administrării fiecărei doze se realizează o stratificare a riscului persoanelor care urmează a fi vaccinate. Reacțiile cutanate locale imediate și tardive consecutive primei doze de vaccin nu impun evaluare alergologică. Nu există contraindicație pentru cea de-a doua doză, iar timpul de supraveghere postvaccinală este de 15 minute. Pacienții cu istoric de reacții cutanate generalizate imediate sau tardive, fără anafilaxie, au indicație de consult alergologic anterior administrării celei de-a doua doze de vaccin. Medicul alergolog stabilește necesitatea evaluării acestor pacienți prin testare cutanată (11,16,29). Aceasta constă în testarea cutanată prick și intradermică, utilizând surplusul de soluție remanentă din flacoanele de vaccin folosite la vaccinare. Se poate utiliza soluția de vaccin nativă, aceasta fiind concentrația noniritativă raportată de câteva studii(28,30). Testele cutanate intradermice se citesc imediat, la 20 de minute. Testarea cutanată cu vaccinurile anti-COVID-19 nu are încă o sensibilitate definită. Un test cutanat negativ

66

nu exclude sensibilizarea, însă un test pozitiv este înalt sugestiv pentru aceasta. Nu este cunoscută o valoare predictivă (negativă sau pozitivă) a unui test cutanat negativ pentru a putea estima riscul unei reacții generale severe după administrarea celei de-a doua doze. Cu toate acestea, testarea cutanată negativă vine în sprijinul clinicianului și al pacientului cu manifestări cutanate după prima doză de vaccin. Ea oferă o obiectivare rezonabilă a recomandării de continuare a vaccinării cu o doză secundară, sub o atentă monitorizare medicală (11,16,17). Un grup de șase pacienți cu manifestări cutanate imediate după prima doză de vaccin Pfizer‑BioNTech au fost evaluați alergologic prin testare cutanată prick, care a fost negativă, toți pacienții tolerând și a doua doză de vaccin. În cazul testării intradermice însă, deși la citirea imediată a fost negativă, la 12 ore toți pacienții au prezentat indurație și eritem la nivelul testului intradermic. Testarea intradermică a fost repetată și la alte trei grupuri de voluntari, fără manifestări cutanate postvaccinale raportate: voluntari vaccinați cu ambele doze, vaccinați cu o singură doză sau nevaccinați. Primele două grupuri au prezentat același pattern al reacției cutanate la testarea intradermică (eritem, edem și indurație la nivelul testului intradermic, la 12 ore de la testare), în timp ce la voluntarii nevaccinați testarea a rămas negativă. Se poate concluziona că pozitivarea testării intradermice la 12 ore ar putea fi un semn al imunității celulare dobândite împotriva proteinei S a SARS-CoV-2, și nu o obiectivare a sensibilizării la vaccin. Sunt necesare studii ulterioare pentru a investiga utilitatea testării cutanate pentru vaccinurile anti-COVID-19 (28). În cadrul clinicii noastre, de la începutul campaniei de vaccinare am evaluat cinci persoane în vederea administrării celei de-a doua doze de vaccin Cominarty (Pfizer). Acestea au prezentat reacții cutanate imediate generalizate. Trei persoane au prezentat rash pruriginos debutat la 10-15 minute de la administrarea primei doze de vaccin. De asemenea, o persoană a prezentat edem ANUL V v NR. 2 v MAI 2021


REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

al pavilioanelor urechilor, debutat la mai puțin de 30 de minute după administrarea primei doze de vaccin. O persoană a fost trimisă pentru evaluare după ce a dezvoltat eritem la nivelul membrelor inferioare, debutat la 2 ore după administrarea serului. Deoarece la momentul prezentării primelor două paciente nu existau date publicate despre concentrațiile noniritative, nu am efectuat testare cutanată, însă am administrat doza a doua de vaccin sub supraveghere. Restul pacienților au beneficiat de testare cutanată prick și intradermică. Toate testările cutanate au fost negative. Ulterior s-a administrat doza a doua de vaccin sub supraveghere, fără apariția de reacții de hipersensibilitate imediate sau tardive postvaccinale.

Concluzii

Bibliografie

Majoritatea reacțiilor adverse cutanate postvaccinale sunt ușoare sau moderate și nu impun evaluare alergologică. Acestea nu reprezintă o contraindicație pentru administrarea unei doze secundare de vaccin. Manifestările mai rare, precum cele de la nivelul fillerelor 1. Coronavirus Resource Center. COVID-19 Dashboard by the Center for Systems Science and Engineering (CSSE) at Johns Hopkins University & Medicine. Available from: https://coronavirus.jhu.edu/map.html. Accessed April 30, 2021. 2. Cavaleri M, et al. The European Medicines Agency’s EU Conditional Marketing Authorisations for COVID-19 Vaccines. The Lancet. 2021 Jan; 397(10272):355–357. 3. Bogdano G, Bogdano I, Kazandjieva J, Tsankov N. Cutaneous adverse effects of the available COVID-19 vaccines [published online ahead of print, 2021 Apr 27]. Clin Dermatol. 2021;doi:10.1016/j.clindermatol.2021.04.001 4. Platforma națională de informare cu privire la vaccinarea împotriva COVID-19 (n.d.). [online] . Available at: https://vaccinare-covid.gov.ro/wp-content/uploads/2021/05/ Tabel-situatie-vaccinari_08.05.2021.pdf [Accessed 9 May 2021]. 5. Comirnaty, INN-COVID-19 mRNA Vaccine. Available at: https://www.ema.europa.eu/ en/documents/product-information/comirnaty-epar-product-information_ro.pdf [Accessed 9 May 2021]. 6. COVID-19 Vaccine Moderna, INN-COVID-19 mRNA Vaccine. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/covid-19vaccinemoderna-epar-product-information_ro.pdf [Accessed 9 May 2021]. 7. Vaxzevria, COVID-19 Vaccine. Available at: https://www.ema.europa.eu/ en/documents/product-information/vaxzevria-previously-covid-19vaccineastrazeneca-epar-product-information_ro.pdf [Accessed 9 May 2021]. 8. COVID-19 Vaccine Janssen, INN-Ad26.COV2-S, recombinant. Available at: https:// vaccinare-covid.gov.ro/wp-content/uploads/2021/03/covid-19-vaccinejanssenepar-product-information_ro.pdf [Accessed 9 May 2021]. 9. World Health Organization (2021). WHO COVID-19 dashboard. [online] covid19.who. int. Available at: https://covid19.who.int/ [Accessed 9 May 2021]. 10. Gee J, Marquez P, Su J, Calvert GM, Liu R, Myers T, et al. First month of COVID-19 vaccine safety monitoring – United States, December 14, 2020 - January 13, 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2021;70:283-8. 11. Banerji A, Wickner PG, Saff R, et al. mRNA Vaccines to Prevent COVID-19 Disease and Reported Allergic Reactions: Current Evidence and Suggested Approach. J Allergy Clin Immunol Pract. 2021;9(4):1423-1437. 12. European Medicine Agency Safety Committee (PRAC). AstraZeneca’s COVID-19 vaccine: EMA finds possible link to very rare cases of unusual blood clots with low blood platelets. Available from: https://wwwemaeuropaeu/en/news/astrazenecascovid-19-vaccine-ema-finds-possible-link-very-rare-cases-unusual-blood-clotslow-blood [Accessed 5 May 2021]. 13. Dreskin SC, Halsey NA, Kelso JM, et al. International Consensus (ICON): allergic reactions to vaccines. World Allergy Organ J. 2016;9(1):32. 14. Allergic Reactions Including Anaphylaxis After Receipt of the First Dose of PfizerBioNTech COVID-19 Vaccine – United States, December 14–23, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2021;70:46–51. DOI: http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm7002e1 15. Allergic Reactions Including Anaphylaxis After Receipt of the First Dose of Moderna COVID-19 Vaccine — United States, December 21, 2020–January 10, 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2021;70:125–129. DOI:http://dx.doi.org/10.15585/mmwr. mm7004e1 16. Banerji A, Wolfson AR, Wickner PG, Cogan AS, McMahon AE, Saff R, Robinson LB, Phillips E, Blumenthal KG. COVID-19 Vaccination in Patients with Reported Allergic Reactions: Updated Evidence and Suggested Approach. The Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2021 Apr 15;S2213-2198(21)00439-6.

ANUL V v NR. 2 v MAI 2021

dermice, impun consilierea persoanelor care doresc să apeleze la astfel de tratamente în alegerea unui tip de filler care nu a fost raportat în reacțiile postvaccinale. Expertiza alergologică este indispensabilă în managementul pacienților care prezintă posibile reacții de hipersensibilitate postvaccinale. Medicul alergolog realizează stratificarea riscului de reacție severă după administrarea celei de-a doua doze de vaccin la pacienții care prezintă reacții cutanate generalizate după prima doză și decide necesitatea testării cutanate cu vaccin anti-COVID-19. Testarea cutanată negativă oferă suport clinicianului pentru a evita excluderea nejustificată de la administrarea dozei a doua a pacienților cu reacții cutanate după prima doză. Se evită astfel privarea accesului pacienților la elementul-cheie al luptei împotriva pandemiei – vaccinarea. Așadar, reacțiile cutanate postvaccinale au o morfologie variabilă, iar recunoașterea celor care impun evaluare alergologică este importantă. Este nevoie de studii ulterioare cu o bună raportare și caracterizare a acestora, pentru un management eficient al procesului de vaccinare. n 17. Sokolowska M, Eiwegger T, Ollert M, Torres MJ, Barber D, Del Giacco S, Jutel M, Nadeau KC, Palomares O, Rabin RL, Riggioni C, Vieths S, Agache I, Shamji MH. EAACI statement on the diagnosis, management and prevention of severe allergic reactions to COVID‐19 vaccines. Allergy. 2021 Jan 16;10.1111/all.14739. 18. European Medicine Agency Safety Committee (PRAC). AstraZeneca’s COVID-19 vaccine: EMA finds possible link to very rare cases of unusual blood clots with low blood platelets. Available from: https://wwwemaeuropaeu/en/news/astrazenecascovid-19-vaccine-ema-finds-possible-link-very-rare-cases-unusual-blood-clotslow-blood [Accessed 5 May 2021]. 19. Torjesen I. Covid-19: Risk of cerebral blood clots from disease is 10 times that fromvaccination, study finds. BMJ. 2021 Apr 16;373:n1005. 20. Marks P, Schuchat A. Joint CDC and FDA Statement on Johnson & Johnson COVID-19 Vaccine. Available from: https://wwwfdagov/news-events/pressannouncements/ joint-cdc-and-fda-statement-johnson-johnson-covid-19-vaccine 21. McMahon DE, Amerson E, Rosenbach M, Lipoff JB, Moustafa D, Tyagi A, Desai SR, French LE, Lim HW, Thiers BH, Hruza GJ, Blumenthal KG, Fox LP, Freeman EE. Cutaneous reactions reported after Moderna and Pfizer COVID-19 vaccination: A registry-based study of 414 cases. Journal of the American Academy of Dermatology. 2021 Apr 7;S0190-9622(21)00658-7. 22. Klaus W, et al. Fitzpatrick’s Color Atlas and Synopsis of Clinical Dermatology. New York, Mcgraw-Hill Education, 2017. 23. Leroux, MB. Erythromelalgia: a cutaneous manifestation of neuropathy?. An Bras Dermatol. Jan-Feb 2018;93(1):86-94. 24. Rice SM, Ferree SD, Mesinkovska NA, Kourosh AS. The Art of Prevention: COVID-19 Vaccine Preparedness for the Dermatologist. International Journal of Women’s Dermatology. 2021 Mar;7(2):209-212. 25. Baden LR, El Sahly HM, Essink B, Kotloff K, Frey S, Novak R, Diemert D, Spector SA, Rouphael N, Creech CB, McGettigan J, Khetan S, Segall N, Solis J, Brosz A, Fierro C, Schwartz H, Neuzil K, Corey L and Gilber, P. Efficacy and Safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 Vaccine. New England Journal of Medicine. 2021 Feb 4;384(5):403-416. 26. Blumenthal KG, et al. Delayed Large Local Reactions to mRNA-1273 Vaccine against SARS-CoV-2. The New England Journal of Medicine. 2021;384(13):1273-1277. 27. Munavalli GG, Knutsen-Larson S, Lupo MP, Geronemus RG. (2021). Oral angiotensinconverting enzyme inhibitors for treatment of delayed inflammatory reaction to dermal hyaluronic acid fillers following COVID-19 vaccination – a model for inhibition of angiotensin II-induced cutaneous inflammation. JAAD Case Reports. 2021 Apr;10:63-68. 28. Bianchi L, Biondi F, Hansel K, Murgia N, Tramontana M and Stingeni L. Skin tests in urticaria/angioedema and flushing to Pfizer‐BioNTech SARS‐CoV‐2 vaccine: Limits of intradermal testing. Allergy. 2021 Apr 2. doi: 10.1111/all.14839. 29. Worm M, Bauer A, Wedi B, Treudler R, Pfuetzner W, Brockow K, Buhl T, Zuberbier T, Fluhr J, Wurpts G, Klimek L, Jakob T, Merk HF, Mülleneisen N, Roeseler S, Dickel H, Raap U and Kleine-Tebbe J. Practical recommendations for the allergological risk assessment of the COVID-19 vaccination – a harmonized statement of allergy centers in Germany. Allergologie Select. 2021 Jan 26;5:72-76. 30. Marcelino J, Farinha S, Silva R, Didenko I, Proença M, Tomáz E. Nonirritant concentrations for skin testing with SARS-CoV-2 mRNA vaccine. The Journal of Allergy and Clinical Immunology Practice. 2021 Mar 23;S2213-2198(21)00329-9.

67


lucrări originale

Evaluarea efectelor adverse induse de inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în cabinetul de alergologie Evaluation of angiotensin converting enzyme inhibitors (ACEI) induced side effects in allergology department Cristina Zaharie1, Corina Bocșan2,3, Minodora Varga3, Cristina Bărbînță3, Anca Buzoianu2 1. Institutul Oncologic „Prof. dr. Ion Chiricuță”, Cluj-Napoca 2. Disciplina Farmacologie, Toxicologie și Farmacologie Clinică, Universitatea de Medicină și Farmacie „Iuliu Hațieganu”, Cluj-Napoca 3. Clinica Almedo, Cluj-Napoca Autor corespondent: Ioana Corina Bocșan; e-mail: bocsan.corina@umfcluj.ro

ABSTRACT

REZUMAT

Background and aim. ACEIs are extensively used in cardiac diseases and among their main side effects there are dry cough and angioedema. The aim of this study is to evaluate the patients who are presenting to an allergologist for a suspicion of side effects induced by ACEI. Material and methods. Forty-two patients with arterial hypertension treated with ACEI, who have presented dry cough and/or angioedema as side effects, were included. The patients were evaluated between 2014 and 2016 in one allergology department from Cluj-Napoca. The data were collected from the files and were statistically analyzed using SPSS v.21. The allergological evaluation included anamnesis data that were recorded in patients files and the results of skin prick test performed at the initial presentation. Results. Females were more likely than men to have side effects (64.3% versus 35.7%). Half of the patients were treated with perindopril. Most of the patients (59.5%) were referred to the allergology department for dry cough. Angioedema was more commonly observed in men, while cough was a frequent side effect in women, with no statistical significance (p = 0.150). There is no correlation between the used ACEI and the type of side effect (p = 0.45) or the number of angioedema episodes (p = 0.51). The persistence of the symptoms in spite of treatment cessation was observed in case of perindopril and enalapril (p = 0.05) and in case of atopy presence (p = 0.03). Conclusions. Cough and angioedema are common side effects of the whole class of ACEI. The type of adverse events might be correlated with the patient’s gender. The presence of atopy may increase the risk of symptoms persistence. Keywords: ACEI inhibitors, cough, angioedema

Introducere. IECA sunt medicamente des utilizate în tratamentul bolilor cardiovasculare. Printre efectele adverse cele mai frecvente se numără tusea seacă și angioedemul. Obiectivul acestui studiu constă în evaluarea pacienților care se prezintă la medicul alergolog cu suspiciunea unui efect advers indus de IECA. Materiale și metodă. În studiul de față au fost incluși 42 de pacienți cu hipertensiune arterială, aflați sub tratament cu IECA și care s-au prezentat într-un serviciu de alergologie pentru tuse seacă sau angioedem. Pacienții au fost evaluați în perioada 2014-2016 într‑un singur serviciu de alergologie din Cluj-Napoca. Datele au fost analizate retrospectiv, din fișele pacienților, cu ajutorul programului SPSS v.21. Evaluarea alergologică a inclus datele de anamneză consemnate în foile de observație, precum și testele cutanate prick efectuate la prezentare. Rezultate. Efectele adverse induse de IECA sunt mai frecvente la femei față de bărbați (64,3% versus 35,7%). 50% dintre pacienți au urmat tratament cu perindopril. Majoritatea pacienților (59,5%) s-au prezentat pentru tuse seacă. Angioedemul a fost mai frecvent observat la bărbați, în timp ce tusea seacă a fost mai frecvent întâlnită la femei, dar diferența nu a atins pragul de semnificație statistică (p = 0,150). Nu există o corelație între tipul de IECA utilizat și efectul advers apărut (p = 0,45) sau numărul episoadelor de angioedem înregistrate (p = 0,51). Persistența simptomelor, chiar dacă tratamentul cu IECA a fost întrerupt, a fost observată la pacienții care au urmat tratament cu perindopril sau enalapril (p = 0,05) și la cei atopici (p = 0,03). Concluzii. Tusea seacă și angioedemul sunt efecte adverse caracteristice întregii clase de IECA. Tipul de efect advers s-ar putea corela cu sexul pacienților. Prezența atopiei crește riscul persistenței simptomelor după întreruperea tratamentului cu IECA. Cuvinte-cheie: IECA, angioedem, tuse

Introducere

Primit: 13.04.2021 Acceptat: 25.04.2021

Reacția adversă reprezintă răspunsul nociv și nedorit generat de un medicament(1). Reacțiile adverse, atât cele predictibile, cât și cele imprevizibile, reprezintă o problemă reală în practica clinică. Majoritatea medicamentelor cu administrare sistemică sau topică produc un amestec de efecte terapeutice și reacții adverse. Aceste reacții adverse pot să

68

apară și la doze terapeutice, în funcție de particularitățile individuale și de medicamentul utilizat. În practica clinică, sunt importante decelarea, tratamentul și prevenirea reacțiilor adverse ulterioare. Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) reprezintă o clasă de medicamente utilizate în special în patologia cardiovasculară. Efectul lor terapeutic principal se datorează modificărilor hemodinamice induse, ­respectiv ANUL V v NR. 2 v MAI 2021


REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

dilatația arteriolelor și creșterea complianței arterelor mari, cu scăderea rezistenței vasculare periferice totale. Printre alte efecte benefice exercitate, amintim efectul antiproliferativ cardiac și vascular, efectul neurohormonal și efectele renale(2). Datorită acestor efecte hemodinamice, IECA reprezintă prima linie de tratament în hipertensiunea arterială esențială și în insuficiența cardiacă. Reacțiile adverse determinate de administrarea IECA sunt reprezentate de hipotensiune arterială, hiperpotasemie și insuficiență renală funcțională. Aceste efecte adverse sunt datorate mecanismului lor principal de acțiune, acela de blocare a activității enzimei de conversie a angiotensinei, și reprezintă o augmentare a efectelor lor terapeutice. Însă prin blocarea enzimei de conversie este redusă degradarea bradikininei, astfel încât aceasta se acumulează, iar nivelurile crescute de bradikinină pot determina și alte efecte secundare, cum ar fi tusea și angioedemul(3,4). Manifestările menționate sunt nespecifice și pot fi ușor confundate cu o reacție alergică. Acest studiul are ca obiectiv principal analiza retrospectivă a tipului de reacție adversă indusă de IECA și evaluarea unor posibili factori de risc care ar putea conduce la o incidență crescută a reacțiilor adverse specifice induse de IECA.

care au prezentat tuse seacă și angioedem și în cazul cărora s-a stabilit relația de cauzalitate administrare de IECA – reacție adversă. S-au exclus din analiza finală pacienții care au avut alte cauze de angioedem sau de tuse cronică ce nu a fost influențată de administrarea IECA, precum și pacienții la care nu s-a putut stabili relația de cauzalitate IECA – reacție adversă. Analiza retrospectivă a inclus 42 de pacienți care s-au prezentat în intervalul menționat la cabinetul alergologic. S-au analizat următoarele date: „ informațiile demografice – vârstă, gen „ condițiile de viață și de munc㠄 simptomele prezentate – debutul simptomelor după inițierea tratamentului cu IECA, durata acestora până la prezentarea la medicul alergolog, numărul episoadelor de angioedem, persistența simptomelor după întreruperea tratamentului cu IECA „ tipul de IECA recomandat și condiția clinică pentru care a fost recomandat IECA „ prezența terenului atopic asociat prin evaluarea testelor cutanate prick. Datele obținute au fost introduse într-o bază de date electronică în programul Microsoft Excel. Prelucrarea statistică a datelor a fost realizată cu ajutorul programului SPSS 21. Datele calitative au fost exprimate ca procente, iar cele cantitative, ca medie și deviație standard. Compararea datelor cantitative s-a realizat cu ajutorul testului Anova. S-au stabilit niveluri de corelație între parametrii investigați (coeficient Pearson/Spearman). S-a considerat semnificativă statistic o valoare a p mai mică sau egală cu 0,05. Protocolul de studiu a fost aprobat de Comisia de Etică a Universității de Medicină și Farmacie „Iuliu Hațieganu” din Cluj-Napoca.

Materiale și metodă

Studiul de față este de tip observațional, retrospectiv și analitic și s-a desfășurat în două etape. Într-o primă etapă s-au selectat datele din fișele de observație ale pacienților care s-au prezentat într-un cabinet de alergologie în perioada 2014-2016 pentru manifestările descrise: tuse seacă și angioedem. Datele culese au fost analizate ulterior. În analiza finală a studiului au fost incluși pacienții aflați sub tratament cu IECA, pacienți

60 50 40 30 20 10 0

Tuse Ramipril

Enalapril

Angioedem Perindopril

Captopril

Tuse și angioedem Zofenopril

Lisinopril

Tandolapril

Figura 1. Tipul de simptom la prezentare în funcție de IECA utilizat

ANUL V v NR. 2 v MAI 2021

69


lucrări originale Rezultate

Vârsta medie a pacienților care se aflau sub tratament cu IECA a fost de 59,40 ± 2,82 ani, cu vârsta maximă de 78 de ani, iar cea minimă de 36 de ani. Două treimi dintre pacienți au fost de sex feminin (64,3%, raportul M:F = 0,55). Toți pacienții au avut diagnosticul de hipertensiune arterială pentru care au primit tratament cu IECA. O singură pacientă cu vârsta de 64 de ani, a avut recomandarea de tratament cu IECA pentru fibrilație atrială. Jumătate dintre pacienții incluși în studiu se aflau sub tratament cu perindopril, urmați de cei cu tratament cu enalapril și captopril. Restul reprezentanților de IECA au fost mai rar întâlniți. Aproape două treimi dintre pacienți s-au prezentat cu tuse (59,5%), o treime dintre aceștia cu angioedem (35,7%) și doar la o mică proporție (4,8%) s-au manifestat ambele efecte adverse. Tusea cronică, drept principal efect advers, a fost relativ frecventă la persoanele de sex feminin, în timp ce angioedemul a apărut cu o frecvență mai mare la sexul masculin (p = 0,157). Cele mai multe efecte adverse din ambele categorii s-au înregistrat la pacienții aflați sub tratament cu perindopril, urmate apoi la o diferență destul de mare de cele produse de enalapril și ramipril (figura 1). Durata tratamentului până la apariția simptomelor a fost în medie de 14 luni, pacienții cu angioedem prezentându-se după un interval mai lung de timp comparativ cu cei care au prezentat tuse seacă, însă diferențele nu sunt semnificative statistic (13,3 versus 18,5 luni, p = 0,711). S-a analizat și persistența simptomelor din momentul debutului până la prezentarea la alergolog. Acestea au fost persistente, uneori continue (tusea seacă), mai ales la cei care au urmat tratament cu perindopril (33.3%). Două treimi dintre pacienți nu prezintă persistență a simptomelor și nu au teren atopic, în schimb la cei care au teren atopic se constată persistența simptomelor și după întreruperea tratamentului cu IECA (figura 2).

Această corelație dintre terenul atopic și persistența simptomelor este semnificativă statistic (p = 0,02). Simpto­ mul care cedează complet după întreruperea tratamentului este tusea seacă. Numărul mediu de episoade de angioedem a fost de 4,5 episoade până la prezentarea la medicul alergolog. Cele mai multe au fost observate după administrarea de perindopril. Bărbații au prezentat un număr mai mare de episoade de angioedem comparativ cu femeile (6 versus 2,63), însă diferența nu a fost semnificativă statistic (p = 0,127). Toți pacienții evaluați în cabinetul de alergologie au primit indicația de schimbare a tratamentului cu IECA, indiferent de manifestarea pe care au prezentat-o. S-au indicat fie blocanți ai receptorilor pentru angiotensină II, fie blocante ale canalelor de calciu. În colaborare cu medicul cardiolog sau cu medicul de familie, modificarea tratamentului s-a realizat în fiecare caz.

Discuție

Studiul de față a arătat tipul de reacții adverse induse de IECA, care determină prezentarea pacientului în departamentul de alergologie. Reacții adverse induse de IECA au fost descrise la 42 de pacienți. 15 pacienți au prezentat angioedem, 25 de pacienți, tuse seacă, iar doi pacienți au prezentat ambele tipuri de reacții adverse. Este dificil de estimat prevalența angioedemului indus de IECA, întrucât există particularități de utilizare a IECA în fiecare țară. În studiul de față, IECA au fost recomandați pentru tratamentul HTA; la un singur pacient a fost recomandat pentru tratamentul fibrilației atriale. Angioedemul indus de medicamente este cel mai frecvent cauzat de antibiotice betalactamice și de antiinflamatoarele nesteroidiene. Însă în ultimii anii se discută tot mai mult despre angioedemul indus de IECA. S-a estimat că angioedemul apare ca reacție adversă la 0,1-0,7% dintre

80 70

Fără persistenţă

60

Cu persistenţă

50 40 30 20 10 0

Fără teren atopic

Teren atopic

Figura 2. Persistența simptomelor și prezența terenului atopic

70

ANUL V v NR. 2 v MAI 2021


REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

pacienții care utilizează IECA și reprezintă cea mai frecventă cauză de angioedem recurent(5). În studiul lui Trigianese et al. au fost evaluați 16 pacienți cu angioedem indus de IECA din totalul de 65 de pacienți cu angioedem evaluați în decursul unui an în departamentul de alergologie, ceea ce reprezintă 24,5% din totalul pacienților care se prezintă pentru angioedem(6). În studiul de față, 35,7% dintre pacienții cu IECA au prezentat angioedem. De fapt, în cazul angioedemului indus de IECA este specific faptul că pacientul prezintă manifestări de angioedem fără manifestări cutanate, apariția acestuia fiind mediată de excesul de bradikinină(5,7). Și în studiul nostru, toți pacienții au prezentat exclusiv angioedem indus de IECA fără manifestări cutanate și s-a considerat că a fost indus de excesul de bradikinină, motiv pentru care nu s-a efectuat testare cutanată prick la IECA la niciun pacient, nefiind o reacție de hipersensibilitate mediată IgE sau prin limfocite T. Printre factorii de risc asociați apariției angioedemului indus de IECA se numără sexul feminin, atopia, antecedentele personale de reacții alergice induse de medicamente sau angioedemul de alte cauze(7). În studiul de față însă, angioedemul indus de IECA a fost mai frecvent observat la bărbați decât la femei. Pacienții au avut episoade recurente de angioedem indus de IECA până la prezentarea la medicul alergolog, numărul mediu de episoade de angioedem înregistrate fiind de 4,5, cel mai mare număr de episoade recurente fiind observat după administrarea de perindopril. De fapt, acesta a fost cel mai frecvent utilizat IECA în grupul studiat, fapt raportat și într-un alt studiu efectuat în alt centru de alergologie din România(8). Însă un număr însemnat de episoade de angioedem a fost consemnat și după administrarea enalaprilului, acesta fiind primul IECA după care s-a raportat apariția angioedemului recurent(9). Nu au existat însă date consemnate despre alte alergii medicamentoase în antecedentele pacientului, iar pacienții cu alte cauze de angioedem au fost excluși din analiza finală. Prezența atopiei constituie un factor agravant, manifestările de angioedem fiind persistente și după încetarea administrării de IECA. În ceea ce privește tusea indusă de IECA, acest efect advers a apărut mai frecvent la femei decât la bărbați. În studiul lui Grilo et al.(10) s-a observat că pacienții de sex feminin care prezintă polimorfismul rs4344 al genei EC au un risc mai mare de a dezvolta acest efect advers. Însă o meta­ analiză efectuată în 2013 nu a identificat factorii genetici de risc pentru apariția angioedemului sau a tusei induse de IECA, cu excepția polimorfismului regiunii XPNPEP2, și a angioedemului recidivant(11). Studiul de față însă a fost unul observațional, nu s-a încercat determinarea unor polimorfisme care să arate susceptibilitatea genetică. Singurul factor agravant al simptomelor induse de IECA a fost prezența atopiei, atât pentru angioedem, cât și pentru tusea seacă. De altfel, și în alte studii s-a observat că reacțiile induse de IECA sunt mai frecvente la pacienții cu manifestări sezoniere de alergie(12). Un alt factor de risc semnalat de Vasekar et al. a fost vârsta de peste 65 de ani, însă în studiul nostru vârsta medie a fost sub 60 de ani. Pacienții atopici, în special vâr­ stnicii la care se indică IECA, ar trebui să fie instruiți în privința riscului de apariție a efectelor adverse. ANUL V v NR. 2 v MAI 2021

Tusea poate să apară în primele zile după inițierea tratamentului cu IECA, dar și după o perioadă mai lungă, efectul fiind dependent de nivelul de bradikinină acumulată în organism. De altfel, s-a observat că polimorfismul genei receptorilor de bradikinină (BDKRB2) și al genei ABO, care reglează nivelul enzimei de conversie, se asociază cu apariția tusei induse de IECA(13). După întreruperea tratamentului, tusea se remite în 1-4 săptămâni(14). În studiul de față nu s-a putut estima care a fost durata simptomelor, întrucât pacienții prezentau simptomul de tuse la prima evaluare, iar după indicația de întrerupere a tratamentului majoritatea pacienților nu s-au prezentat pentru o nouă evaluare. De altfel, durata medie a simptomelor din momentul debutului până la decizia de întrerupere a tratamentului a fost de aproximativ 14 luni, mai lungă decât în studiul lui Kostis et al.(15), care au raportat o durată de 10,2 luni de la inițierea tratamentului până la apariția reacțiilor adverse. Perioada menționată este una lungă, în care ar fi fost posibilă agravarea simptomelor, în special a angioedemului care poate fi amenințător de viață. Pacienților trebuie să li se explice reacțiile adverse și în ce condiții pot să apară, care dintre acestea pot fi severe și când este necesară prezentarea la medicul specialist pentru evaluare.

Concluzii

Utilizarea IECA este responsabilă de apariția a două efecte adverse care determină prezentarea la medicul alergolog: angioedemul recurent, mai frecvent la bărbați în studiul de față, și tusea seacă. Angioedemul indus de IECA este un efect de clasă și nu se asociază cu manifestări cutanate. Atopia reprezintă un factor agravant, favorizând persistența simptomatologiei și după întreruperea tratamentului cu IECA. n Bibliografie 1. Santhanam AVR, d’Uscio LV, Katusic ZS. Cardiovascular effects of errythropoietin - an update. Adv Pharmacol. 2010;60:257-85. doi:10.1016/B978-0-12-385061-4.00009-X. 2. Emmanuel T. Akporiaye P, Professor, Department of Microbiology and Immunology U of AHS, Center T, et al. Basic & Clinical Pharmacology.; 2009. 3. Khan MS, Fonarow GC, Ahmed A, et al. Dose of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin Receptor Blockers and Outcomes in Heart Failure. Circ Hear Fail. 2017;10(8):e003956. doi:10.1161/CIRCHEARTFAILURE.117.003956 4. Sidorenkov G, Navis G. Safety of ACE inhibitor therapies in patients with chronic kidney disease. Expert Opin Drug Saf. 2014;13(10):1383-1395. doi:10.1517/14740338.20 14.951328 5. Korzeniowska K, Cieślewicz A, Pawlaczyk M, Motowidło K, Andrys-Wawrzyniak I, Jabłecka A. Angioedema after angiotensin-converting enzyme inhibitors. Acta Pol Pharm – Drug Res. 2017;74(3):983-986. doi:10.1288/00005537-199011000-00004 6. Triggianese P, Guarino MD, Pellicano C, et al. Recurrent Angioedema: Occurrence, Features, and Concomitant Diseases in an Italian Single-Center Study. Int Arch Allergy Immunol. 2017;172(1):55-63. doi:10.1159/000453663 7. Inomata N. Recent advances in drug-induced angioedema. Allergol Int. 2012;61(4):545557. doi:10.2332/allergolint.12-RAI-0493 8. Leru P, Anton V, Bocsan C, Muntean A, Boda D. Acquired angioedema induced by angiotensin‑converting enzyme inhibitors – experience of a hospital‑based allergy center. Exp Ther Med. 2020 Jul;20(1):68–72. 9. Aygören-Pürsün E, Magerl M, Maetzel A, Maurer M. Epidemiology of Bradykininmediated angioedema: A systematic investigation of epidemiological studies. Orphanet J Rare Dis. 2018;13(1):1-9. doi:10.1186/s13023-018-0815-5 10. Grilo A, Sáez-Rosas MP, Santos-Morano J, et al. Identification of genetic factors associated with susceptibility to angiotensin-converting enzyme inhibitors-induced cough. Pharmacogenet Genomics. 2011;21(1):10-17. doi:10.1097/FPC.0b013e328341041c 11. Mahmoudpour SH, Leusink M, van der Putten L, et al. Pharmacogenetics of ACE inhibitor-induced angioedema and cough: a systematic review and meta-analysis. Pharmacogenomics. 2013;14(3):249-260. doi:10.2217/pgs.12.206 12. Vasekar M, Craig TJ. ACE Inhibitor-induced angioedema. Curr Allergy Asthma Rep. 2012;12(1):72-78. doi:10.1007/s11882-011-0238-z 13. Mas S, Gassò P, Álvarez S, et al. Pharmacogenetic predictors of angiotensin-converting enzyme inhibitor-induced cough: The role of ACE, ABO, and BDKRB2 genes. Pharmacogenet Genomics. 2011;21(9):531-538. doi:10.1097/FPC.0b013e328348c6db 14. Clinical AE, Guidelines P, Dicpinigaitis PV. Angiotensin-Converting Enzyme InhibitorInduced Cough. Chest. 2006;129(1):169S-173S. doi:10.1378/chest.129.1 15. Kostis JB, Kim HJ, Rusnak J, et al. Incidence and Characteristics of Angioedema Associated With Enalapril. Arch Intern Med. 2005;165(14):1637-1642. doi:10.1001/ archinte.165.14.1637

71


P Agresiunile specifice sezonului cald – care sunt metodele de protecție și tratament rapid și eficient? Victor Gabriel Clătici, medic primar dermatolog

72

„ eficiență de lungă durată, respectiv un număr mic de aplicări zilnice „ disponibilitate rapidă pentru utilizare „ să nu interfereze cu alte produse „ să se aplice rapid la nivelul zonei afectate „ să se absoarbă rapid în piele „ să intre rapid în acțiune. Pruritul, care din punct de vedere fiziopatologic este o senzație dureroasă minoră, are un important impact negativ asupra calității vieții pacienților. De aceea, se impune ca produsul topic să determine rapid o ameliorare semnificativă a pruritului, concomitent cu ameliorarea simptomatologiei subiective asociate (eritem, edem sau exsudație). Fenistil Gel® conține maleat de dimentiden 1% ca substanță activă și are o experiență de peste 50 de ani de utilizare clinică. Principalul efect este împiedicarea legării histaminei de receptori, ajutând la reducerea pruritului asociat acțiunii histaminei, astfel scăzând considerabil hiperpermeabilitatea capilară asociată reacțiilor de hipersensibilitate imediată. Pe de altă parte, ameliorează pruritul provocat de iritația pielii și are un efect anestezic local la administrarea topică. Beneficiile specifice asociate cu utilizarea Fenistil Gel® sunt: „ Ameliorare rapidă, prin efect antihistaminic în câteva minute. De asemenea, efectul maxim apare după 1-4 ore. „ Calmează iritația și are efect antipruriginos, prin reducerea pruritului în cazul pielii iritate. „ Elimină senzația de mâncărime și, de aceea, este adecvat atât pentru adulți, cât și pentru copii, ameliorând pruritul înainte ca acesta să afecteze viața cotidiană. Formula sub formă de gel asigură atât o penetrare rapidă a substanței active la nivelul pielii (și un efect în câteva minute), cât și o senzație plăcută de „răcorire”, sau „cooling”, care contribuie în mod suplimentar la creșterea confortului pacientului. În concluzie, Fenistil Gel® este indicat în ameliorarea pruritului și iritației asociate cu urticaria, eritemul solar, arsurile superficiale și înțepăturile de insecte, fiind un component important al „trusei de urgență pentru vară”. n Bibliografie 1. RCP Fenistil Gel 1 mg/g gel, ianuarie 2017. 2. Chuong CM, Nickoloff BJ, Elias PM, Goldsmith LA, Macher E, Maderson PA, Sundberg JP, Tagami H, Plonka PM, Thestrup-Pederson K, Bernard BA, Schröder JM, Dotto P, Chang CM, Williams ML, Feingold KR, King LE, Kligman AM, Rees JL, Christophers E. What is the 'true' function of skin? Exp Dermatol. 2002 Apr;11(2):159-87. doi: 10.1034/j.1600-0625.2002.00112.x. PMID: 11994143; PMCID: PMC7010069. 3. Willis J, Todorov A. First impressions: making up your mind after a 100-ms exposure to a face. Psychol Sci. 2006 Jul;17(7):592-8. doi: 10.1111/j.1467-9280.2006.01750.x. PMID: 16866745. 4. Clatici VG, Satolli F, Tatu AL, Voicu C, Draganita AMV, Lotti T. Butterfly Effect - the Concept and the Implications in Dermatology, Acne, and Rosacea. Maedica (Bucur). 2018 Jun;13(2):89-94. doi: 10.26574/maedica.2018.13.2.89. PMID: 30069233; PMCID: PMC6060293. 5. Finlay AY, Khan GK. Dermatology Life Quality Index (DLQI) – a simple practical measure for routine clinical use. Clin Exp Dermatol. 1994 May;19(3):210-6. doi: 10.1111/j.1365-2230.1994. tb01167.x. PMID: 8033378. 6. Weisshaar E & Dalgard F. Epidemiology of Itch: Adding to the Burden of Skin Morbidity. Acta Derm Venereol. 2009;89:339–50. 7. Yosipovitch G. Hundley J. Practical Guidelines for the Relief of Itch. Dermatology Nursing. 2004;16(4). 8. Thurmond RL, et al. The role of histamine H1 and H4 receptors in allergic inflammation: the search for new antihistamines. Nat Rev Drug Discov. 2008;7:41-5. 9. Althaus M-A, Berthet Ph. Dimethindene maleate (Fenistil | Gel) in the control of itching due to insect bites and sunburns. Agents Actions, Special Conference Issue (1992). 10. Papalexiou P. Fenistil gel expert report on the clinical documentation. 1988.

ANUL V v NR. 2 v MAI 2021

Reclamă ALG 5(2)0104

Pielea reprezintă prima linie de apărare a organismului nostru împotriva diverselor agresiuni. Pielea este cel mai mare organ (aproximativ a șasea parte din masa corporală) și cea mai mare glandă endocrină (posedă echipamentul enzimatic necesar pentru a sintetiza toți hormonii care se găsesc în organismul nostru). Funcțiile pielii sunt multiple, începând de la rolul de apărare față de diferitele tipuri de agresiuni (mecanice, termice, chimice, fizice, solare sau microbiene) și rolul de termoreglare și păstrare a homeostaziei corpului până la funcția de rezervor de celule stem și analizator complex cu multipli receptori (pentru durere, temperatură, presiune etc.). Pielea are un rol crucial în sinteza vitaminei D și are un important impact social și profesional. Agresiunile specifice asociate cu sezonul cald sunt reprezentate de temperatura crescută care determină creșterea suprafeței de piele expusă (cu o mărire proporțională a riscului de agresiuni), prelungirea timpului petrecut în aer liber (cu o consecință directă a creșterii gradului de expunere la poluare și la radiațiile solare), agresiunile mecanice (provocate de zgârieturi sau excoriații) sau arsurile solare și riscul diferitelor tipuri de înțepături de insecte (țânțari, păianjeni, căpușe etc.). Acești factori de agresiune determină o serie de neplăceri, inclusiv de ordin psihologic și referitoare la percepția de către persoanele din jurul nostru! Astfel, apar mâncărimea sau pruritul (pruritul este considerat o senzație dureroasă minoră și se transmite pe aceleași căi nervoase pe care se transmite senzația dureroasă), durerea și starea de disconfort fizic și psihic. Pe de altă parte, apar diverse semne și simptome, apar leziunile de grataj, iritația fizică și psihică, precum și înroșirea pielii, exsudația și crustele. Tratamentul rapid și eficient al pruritului ste foarte important pentru a preveni dezvoltarea „cercului vicios” prurit–scărpinat, care determină apariția de multiple porți de intrare la nivelul pielii noastre și facilitează penetrarea variatelor tulpini microbiene sau diferitelor tipuri de antigeni. Există o serie de semnale de alarmă referitoare la efectele agresiunilor asociate cu vacanța de vară, respectiv: „ numărul mare de leziuni „ extensia rapidă a leziunilor „ asocierea simptomelor generale – stare generală de rău, dificultăți la respirație, cefalee, edem la nivelul buzelor, limbii sau ochilor, precum și edemul sau eritemul palmelor și/sau al plantelor. În aceste situații, se impune prezentarea cât mai rapidă la un consult medical. Cele mai frecvente afecțiuni asociate cu sezonul cald sunt reprezentate de înțepăturile de insecte, arsurile solare și variatele tipuri de dermatită. Manifestările caracteristice sunt pruritul de diferite grade, eritemul și edemul la nivelul zonei respective, precum și dezvoltarea de cruste sau iritații. Tratamentul topic (sau local) este prima alegere în rezolvarea acestor semne și simptome, iar caracteristicile esențiale ale unui produs local sunt: „ miros și aspect plăcut „ acțiuni complexe, pe mai multe linii fiziopatologice implicate „ să nu păteze pielea sau îmbrăcămintea


lucrări originale

Aspecte practice ale tratamentului cu omalizumab în urticaria spontană cronică în perioada campaniei de vaccinare împotriva COVID-19 Practical aspects of treatment with omalizumab in chronic spontaneous urticaria during COVID-19 vaccination campaign Irina Gabriela Bucur1, Carmen Saviana Ganea1, Mariana Vieru1,2, Florin-Dan Popescu1,2 1. Clinica de Alergologie și Imunologie Clinică, Spitalul Clinic „Nicolae Malaxa”, București 2. Disciplina Alergologie, Spitalul Clinic „Nicolae Malaxa”, UMF „Carol Davila”, București Autor corespondent: Florin-Dan Popescu, e-mail: florindanpopescu@hotmail.com

Primit: 24.04.2021 Acceptat: 25.04.2021

ABSTRACT

REZUMAT

Omalizumab is the first monoclonal antibody approved for use in patients with chronic spontaneous urticaria who remain symptomatic despite H1 antihistamine treatment. Recent data on the dosage of this drug in urticaria and practical aspects of subcutaneous administration of prefilled syringes with omalizumab during the COVID-19 vaccination campaign are presented. In our opinion, doses of omalizumab before and after COVID-19 vaccination should be injected subcutaneously in the thigh or abdomen, avoiding the same arm as the site of intramuscular injection of the vaccine. The recommendations for the time intervals between COVID-19 vaccinations and biological treatments are presented in accordance with the Position Paper of the German Society of Allergology and Clinical Immunology (DGAKI) and the German Society of Applied Allergology (AeDA). COVID-19 vaccination should be given between two administrations of omalizumab, preferably with a time lag of at least one week after the previous biological treatment and at least one week before the next planned biological treatment. Keywords: chronic spontaneous urticaria, omalizumab, COVID-19 vaccines

Omalizumab este primul anticorp monoclonal aprobat pentru utilizare la pacienții cu urticarie cronică spontană care rămân simptomatici în ciuda tratamentului antihistaminic H1. Sunt prezentate date recente privind posologia acestui medicament în urticarie și aspecte practice referitoare la administrarea subcutanată din seringi preumplute cu omalizumab în perioada campaniei de vaccinare împotriva COVID-19. În opinia noastră, dozele de omalizumab înainte și după vaccinarea împotriva COVID-19 trebuie injectate subcutanat în coapsă sau în abdomen, evitând același braț ca loc de injectare intramusculară a vaccinului. Recomandările pentru intervalele de timp dintre vaccinările împotriva COVID-19 și tratamentele biologice sunt prezentate în conformitate cu Documentul de poziție al Societății Germane de Alergologie și Imunologie Clinică (DGAKI) și al Societății Germane de Alergologie Aplicată (AeDA). Vaccinarea împotriva COVID-19 trebuie efectuată în intervalul dintre două administrări de omalizumab, preferabil cu un decalaj de cel puțin o săptămână după tratamentul biologic anterior și cel puțin o săptămână înainte de următorul tratament biologic planificat. Cuvinte-cheie: urticarie cronică spontană, omalizumab, vaccinuri împotriva COVID-19

Urticaria spontană cronică este o afecțiune relativ frecventă, cu prevalență de aproximativ 1%, caracterizată prin papule urticariene și prurit, asociate sau nu cu angioedem, care afectează calitatea vieții pacienților, familiilor și prietenilor acestora, cu costuri semnificative atât pentru aceștia, cât și pentru sistemul de sănătate(1-4). Ghidul internațional pentru urticarie EA ACI/ GA 2 LEN/EDF/WAO (European Academy of Allergy and Clinical Immunology/Global Allergy and Asthma European Network/European Dermatology Forum/World Allergy Organization) recomandă utilizarea unui antihistaminic H1 de a doua generație în doze standard ca terapie de primă linie(2). Cu toate acestea, tratamentul antihistaminic H1 controlează manifestările clinice la mai puțin de jumătate dintre pacienți. Doze de antihistaminice H1 de a doua generație mai mari decât cele convenționale (până

la de patru ori) sunt recomandate pentru urticarie ca farmacoterapie de linia a doua, putând îmbunătăți răspunsul terapeutic. Cu toate acestea, multe cazuri nu răspund la antihistaminice H1 orale de generație nouă și necesită o abordare terapeutică mai eficientă (5,6). Anticorpul monoclonal anti-IgE omalizumab este primul medicament biologic aprobat pentru tratamentul pacienților cu urticarie spontană cronică care rămân simptomatici în ciuda tratamentului antihistaminic H1. Agenția Europeană de Medicamentului (EMA, European Medicine Agency) recomandă omalizumab ca tratament adjuvant al urticariei cronice spontane cu răspuns neadecvat la tratamentul cu antihistaminice H1, la adulți și adolescenți (12 ani și peste această vârstă) în doză de 300 mg s.c. la fiecare 4 săptămâni. De a semenea , Ad m in istraț ia pentr u A l imente și Medicamente din Statele Unite ale Americii (FDA; Food

74

ANUL V v NR. 2 v MAI 2021


REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

and Drug Administration) recomandă omalizumab pentru tratamentul urticariei cronice, în doze de 150 sau 300 mg s.c. la fiecare 4 săptămâni, la adulți și adolescenți care rămân simptomatici în ciuda tratamentului antihistaminic H1(1). O revizuire sistematică recentă a EAACI relevă faptul că omalizumab 300 mg s.c. ca tratament suplimentar reduce semnificativ semnele și simptomele urticariei, precum și impactul urticariei cronice, cu o certitudine moderată a dovezilor. Pentru doza de 150 mg s.c., diferența minimă importantă nu este atinsă pentru niciunul dintre punctele finale observate. Pentru ambele doze există o probabilitate crescută de a obține un răspuns complet și un risc mai scăzut de a experimenta un scor de activitate urticariană UAS7 de agravare după oprirea tratamentului. În general, omalizumab îmbunătățește calitatea vieții, dar numai doza de 300 mg s.c. atinge semnificația clinică (peste diferența minimă importantă) cu o certitudine ridicată a dovezilor. Implicațiile pentru practica alergologică includ faptul că doar doza de 300 mg s.c. de omalizumab a prezentat o îmbunătățire a rezultatelor critice legate de urticaria spontană cronică, cu certitudine moderată și o îmbunătățire semnificativă a calității vieții, cu o mare certitudine a dovezilor. Datele de siguranță pe termen scurt sunt favorabile(1). Experiența din studiile clinice privind tratamentul cu durata de peste 6 luni pentru această indicație este limitată (7). Un studiu recent sugerează că tratamentul fără întrerupere timp de mai mult de un an poate reduce riscul de recidivă la pacienții care răspund optim la terapia cu acest anticorp monoclonal(8). Mai mult, exacerbarea urticariei spontane cronice, posibilă în cazul COVID-19 produsă de noul tip de coronavirus SARS‑CoV-2, răspunde rapid și excelent la omalizumab(9). Omalizumab trebuie administrat doar subcutanat (s.c.), nu pe cale intravenoasă sau intramusculară. Dozele de peste 150 mg trebuie administrate în două sau mai multe locuri de injectare. Omalizumab se comercializează fie ca pulbere și solvent pentru soluție injectabilă, fie sub formă de soluție injectabilă în seringi preumplute pentru administrare subcutanată, toate formele farmaceutice conținând polisorbat 20 ca excipient(7). Pentru pacienții cu urticarie, seringile preumplute cu 1 mL de soluție conțin 150 mg de omalizumab (figura 1). Din motive practice, seringile preumplute cu 0,5 mL de soluție care conțin 75 mg de omalizumab nu sunt preferate la pacienții cu urticarie cronică. Locurile de injectare s.c. recomandate pentru administrarea de omalizumab sunt la nivelul părții superioare a brațelor, părții anterioare a coapselor sau în partea

Figura 1. Seringă preumplută cu omalizumab utilizată în tratamentul urticariei spontane cronice(7)

ANUL V v NR. 2 v MAI 2021

Figura 2. Locuri recomandate pentru injectarea s.c. de omalizumab(7)

inferioară a abdomenului (nu periombilica, pe o rază de 5 cm) (figura 2). În urticaria cronică, pentru a atinge doza recomandată de 300 mg s.c., se utilizează două injecții cu seringi preumplute de 150 mg omalizumab. Se alege un loc diferit la fiecare injectare s.c. la o distanță de cel puțin 2,5 cm unul de celălalt. Omalizumab nu se injectează în nevi, cicatrice, echimoze, vergeturi, eroziuni sau ulcerații(7). Etapele de utilizare a seringilor preumplute pentru administrarea s.c. de omalizumab sunt detaliate în figura 3. Profesioniștii din domeniul sănătății, pacienții sau aparținătorii trebuie instruiți să administreze s.c. omalizumab în conformitate cu instrucțiunile furnizate în prospect(7). Din cauza posibilelor reacții adverse de hipersensibilitate de tip imediat, primele trei doze de omalizumab trebuie administrate fie de către un profesionist din domeniul sănătății, fie sub supravegherea acestuia (7). Reacțiile anafilactice pot apărea rareori, la aproximativ 0,09% dintre pacienții tratați cu omalizumab. S-a constatat că peste 60% dintre acestea au apărut în primele două ore postadministrare și după primele trei injecții(11). În fenotipul distinct de urticarie spontană cronică rezistentă, asocierea omalizumabului cu un agent imunosupresor, cum ar fi ciclosporina A, s-a dovedit a fi eficace și sigură în experiența din viața reală, dar sunt necesare studii mai aprofundate pentru a verifica aceste date publicate recent(12). Este important de subliniat că urticaria cronică persistă de obicei câțiva ani (peste 12 luni la 25-75% dintre pacienți) și durează adesea mai mult de un an înainte ca un management eficient al bolii să fie implementat. Deoarece peste 25% dintre cazurile de urticarie cronică sunt rezistente la antihistaminice H1 chiar și la doze mari(13), tratamentul cu omalizumab este important de luat în considerare. Așa cum am menționat anterior, doza recomandată de omalizumab în urticaria spontană cronică este de 300 mg s.c. la fiecare patru săptămâni, iar aspectele practice referitoare la administrarea s.c. din seringi preumplute sunt importante atât pentru eficiență, cât și pentru sigu-

75


lucrări originale

Figura 3. Etape de utilizare a seringii preumplute la administrarea s.c. de omalizumab(7,10)

ranță. Se recomandă ca medicii prescriptori să reevalueze periodic necesitatea continuării terapiei (7) . Un răspuns terapeutic rapid la omalizumab apare la majoritatea pacienților cu forme severe de boală, dar în unele cazuri răspunsul la omalizumab poate deveni clinic evident după mai mult de 3 luni de la inițierea tratamentului. Din păcate, până în prezent, nu se poate anticipa viteza de răspuns, pacienții neresponsivi și/sau cei care răspund întârziat prezentând foarte multe asemănări clinice și serologice cu pacienții responsivi(14). O provocare practică importantă în tratamentul regulat cu omalizumab la pacienții cu urticarie spontană cronică este reprezentată de pandemia actuală cu SARS‑CoV-2 care produce COVID-19(15). Pandemia în curs de desfășurare a afectat sănătatea a zeci de milioane de oameni din întreaga lume, iar vaccinurile împotriva COVID-19 sunt considerate cea mai importantă strategie de combatere a ei(16). În prezent, două vaccinuri pe bază de ARN mesager (de la BioNTech-Pfizer și de la Moderna), care conțin polietilen glicol (PEG 2000) în nanoparticulele lipidice, și două vaccinuri pe bază de vector adenoviral (de la AstraZeneca și de la Janssen – Johnson & Johnson), care conțin polisorbat 80 ca excipient, au fost aprobate de EMA în Europa. Conform rezumatului caracteristicilor produsului (RCP) al acestor patru vaccinuri împotriva COVID-19, terapiile imunomodulatoare cu agenți biologici nu sunt contraindicate în timpul campaniei de vaccinare(17-20).

76

Campania de vaccinare împotriva COVID-19 a demarat în România la sfârșitul lui decembrie 2020(21). Este foarte important să se ofere informații cu privire la posibilele interacțiuni imunologice și riscuri potențiale ale agenților imunomodulatori reprezentați de anticorpi monoclonali în timpul imunizării concomitente cu vaccinurile aprobate. Pacienții cu urticarie spontană cronică nu prezintă risc crescut de reacții alergice la vaccinarea împotriva COVID19. Cu toate acestea, vaccinarea poate duce la exacerbare tranzitorie d in cauza stimu lă rii imunitare. Antihistaminicele H1 orale nu afectează eficiența vaccinării. Pacienții tratați cu corticosteroizi sistemici și/sau ciclosporină pot fi de asemenea vaccinați, dar efectul vaccinării poate fi redus în perioada de imunosupresie sistemică. Pacienții tratați cu omalizumab, în schimb, pot fi vaccinați oricând. Ca și în cazul altor agenți biologici, se recomandă ca vaccinarea să fie administrată între injecțiile cu omalizumab, cu posibile modificări discrete ale intervalelor de administrare a tratamentului biologic(22). Recomandările pentru intervalele de timp dintre vaccinările împotriva COVID-19 și tratamentele biologice sunt prezentate în conformitate cu Documentul de poziție al Societății Germane de Alergologie și Imunologie Clinică (DGAKI) și al Societății Germane de Alergologie Aplicată (AeDA). Cu un interval de patru săptămâni între administrări pentru omalizumab, vaccinurile de tip ARN mesager, cu intervale de 3 săptămâni și respectiv 4 săptămâni între cele două doze, pot fi programate astfel ANUL V v NR. 2 v MAI 2021


REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Bibliografie

încât schemele de tratament planificate pentru administrarea regulată de omalizumab să nu fie modificate major. Atât în cazul vaccinului cu vector adenoviral de cimpanzeu, la care a doua doză trebuie să fie administrată după un interval de timp cuprins între 4 și 12 săptămâni, cât și în cazul celui cu vector adenoviral uman cu doză unică, schemele de vaccinare și administrare a omalizumabului sunt mai ușor de planificat(22). Omalizumab nu trebuie întrerupt temporar din cauza vaccinării planificate împotriva COVID-19, deoarece nu este contraindicat în cazul acestor vaccinuri. Cu toate acestea, vaccinarea împotriva COVID-19 trebuie administrată în intervalul dintre două administrări de omalizumab, cu un decalaj de timp de cel puțin o săptămână după tratamentul biologic anterior sau cel puțin o săptămână înainte de următorul tratament biologic planificat(22). În opinia noastră, dozele de omalizumab înainte și după vaccinarea împotriva COVID-19 trebuie injectate subcutanat în coapsă sau în abdomen, evitând același braț ca loc de injectare intramusculară a vaccinului. 1. Agache I, Rocha C, Pereira A, et al. Efficacy and safety of treatment with omalizumab for chronic spontaneous urticaria – a systematic review for the EAACI Biologicals Guidelines. Allergy. 2020; 10.1111/all.14547. doi:10.1111/all.14547 2. Zuberbier T, Aberer W, Asero R, et al. The EAACI/GA2LEN/EDF/WAO guideline for the definition, classification, diagnosis and management of urticaria. Allergy. 2018; 73(7):1393-1414. 3. Eyerich S, Metz M, Bossios A, Eyerich K. New biological treatments for asthma and skin allergies. Allergy. 2020; 75(3):546-560. 4. Maurer M, Abuzakouk M, Berard F, et al. The burden of chronic spontaneous urticaria is substantial: real-world evidence from ASSURE-CSU. Allergy 2017; 72: 2005-2016. 5. Maurer M, Raap U, Staubach P, et al. Antihistamine-resistant chronic spontaneous urticaria: 1-year data from the AWARE study. Clin Exp Allergy. 2019: 49; 655-662. 6. Shahar E, Bergman R, Guttman-Yassky E, Pollack S. Treatment of severe chronic idiopathic urticaria with oral mycophenolate mofetil in patients not responding to antihistamines and/or corticosteroids. Int J Dermatol. 2006; 45(10): 1224-1227. 7. Rezumatul Caracteristicilor Produsului. Data ultimei reînnoiri a autorizației de punere pe piață: 22 iunie 2015, www.ema.europa.eu/en/documents/productinformation/xolair-epar-product-information_ro.pdf. Accesare la data: 23.04.2021 8. Su O, Bahali AG, Onsun N. The Effect of At Least 1-year Use of Omalizumab without Interruption on Relapse in Patients with Chronic Spontaneous Urticaria [published online ahead of print, 2020 Aug 13]. Dermatol Ther. 2020; e14192. doi:10.1111/dth.14192 9. Criado PR, Criado RFJ, Pincelli TP, et al. Chronic spontaneous urticaria exacerbation in a patient with COVID-19: rapid and excellent response to omalizumab [published online ahead of print, 2020 Aug 17]. Int J Dermatol. 2020;10.1111/ijd.15134. doi:10.1111/ijd.15134 10. Highlights of prescribing information. www.gene.com/download/pdf/xolair_ prescribing.pdf. Accesare la data: 23.04.2021 11. Cox L, Lieberman P, Wallace D, et al. American Academy of Allergy, Asthma & Immunology/American College of Allergy, Asthma & Immunology OmalizumabAssociated Anaphylaxis Joint Task Force follow-up report. J Allergy Clin Immunol. 2011; 128(1): 210-212. 12. Maoz-Segal R, Levy T, Haj-Yahia S, et al. Combination therapy with omalizumab and an immune-suppressive agent for resistant chronic spontaneous urticaria – A reallife experience. World Allergy Organ J. 2020; 13(8): 100448. 13. Gonçalo M, Gimenéz-Arnau A, Al-Ahmad M, et al. The global burden of chronic urticaria for the patient and society. Br J Dermatol. 2020 Sep 21. doi: 10.1111/ bjd.19561. 14. Asero R. Omalizumab in severe chronic urticaria: are slow and nonresponders different? Eur Ann Allergy Clin Immunol. 2020 Sep 11. doi: 10.23822/

ANUL V v NR. 2 v MAI 2021

Dacă este posibil, administrarea în clinică a agenților biologici poate fi înlocuită cu administrarea la domiciliu, cu o monitorizare atentă și furnizarea suficientă de medicamente în perioada pandemiei(23). Pacienții fără antecedente cunoscute de anafilaxie își pot autoadministra omalizumab sau medicamentul poate fi administrat de către un aparținător, începând cu doza a patra, dacă un medic stabilește că acest lucru este adecvat(7). Injecțiile de omalizumab ca agent biologic pentru urticarie și vaccinurile împotriva COVID-19 trebuie efectuate la date diferite, astfel încât, dacă apare o reacție adversă la vaccinare(24,25), agentul cauzal să fie mai ușor de identificat. În concluzie, aspectele practice referitoare la administrarea subcutanată din seringi preumplute cu omalizumab pentru urticaria spontană cronică sunt importante în perioada campaniei de vaccinare împotriva COVID-19 din actuala pandemie cu SARS-CoV-2. n

EurAnnACI.1764-1489.167. 15. www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/situation-reports. Accesare la data: 23.04.2021 16. Wagner R, Meißner J, Grabski E, Sun Y, Vieths S, Hildt E. Regulatory concepts to guide and promote the accelerated but safe clinical development and licensure of COVID-19 vaccines in Europe. Allergy. 2021 Apr 22. doi: 10.1111/all.14868. 17. www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/comirnaty-eparproduct-information_en.pdf. Accesare la data: 23.04.2021 18. www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/covid-19-vaccinemoderna-epar-product-information_en.pdf. Accesare la data: 23.04.2021 19. www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/vaxzevria-previouslycovid-19-vaccine-astrazeneca-epar-product-information_en.pdf. Accesare la data: 23.04.2021 20. www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/covid-19-vaccinejanssen-epar-product-information_en.pdf. Accesare la data: 23.04.2021 21. Guvernul României. Strategie de vaccinare împotriva COVID-19 în România. Aprobată prin Hotărârea nr. 1031 din 27 noiembrie 2020, publicată în Monitorul Oficial, Partea I, nr. 1171 din 3 decembrie 2020. http://legislatie.just.ro/Public/ DetaliiDocumentAfis/234095. Accesare la data: 23.04.2021 22. Pfaar O, Klimek L, Hamelmann E, Kleine-Tebbe J, Taube C, Wagenmann M, Werfel T, Brehler R, Novak N, Mülleneisen N, Becker S, Worm M. COVID-19 vaccination of patients with allergies and type-2 inflammation with concurrent antibody therapy (biologicals) – A Position Paper of the German Society of Allergology and Clinical Immunology (DGAKI) and the German Society for Applied Allergology (AeDA). Allergol Select. 2021; 5: 140-147. doi: 10.5414/ALX02241E. 23. Pfaar O, Klimek L, Jutel M, et al. COVID-19 pandemic: Practical considerations on the organization of an allergy clinic-An EAACI/ARIA Position Paper. Allergy. 2021;76(3):648-676. doi:10.1111/all.14453. 24. Klimek L, Jutel M, Akdis CA, Bousquet J, Akdis M, Torres-Jaen M, Agache I, Canonica GW, Del Giacco S, O’Mahony L, Shamji MH, Pawankar R, Untersmayr E, Ring J, Bedbrook A, Worm M, Zuberbier T. ARIA-EAACI statement on severe allergic reactions to COVID-19 vaccines – an EAACI-ARIA position paper. Allergy. 2020 Dec 30. doi: 10.1111/all.14726. Epub ahead of print. PMID: 33378789. 25. Sokolowska M, Eiwegger T, Ollert M, Torres MJ, Barber D, Del Giacco S, Jutel M, Nadeau KC, Palomares O, Rabin RL, Riggioni C, Vieths S, Agache I, Shamji MH. EAACI statement on the diagnosis, management and prevention of severe allergic reactions to COVID-19 vaccines. Allergy. 2021 Jan 16:10.1111/all.14739. doi: 10.1111/ all.14739.

77


lucrări originale

Alergia alimentară la oul de găină. Actualizări în diagnosticul și abordarea terapeutică Hen’s egg food allergy – updates in diagnosis and therapeutic approach Carina Petricău1,2, Adriana Muntean1,3 Irena Nedelea1,3, Diana Deleanu1,2,3 Ambulatoriul de Alergologie, Institutul Regional de Gastroenterologie și Hepatologie „Profesor Doctor Octavian Fodor”, Cluj-Napoca Departamentul de Medicina Internă, Institutul Regional de Gastroenterologie și Hepatologie „Profesor Doctor Octavian Fodor”, Cluj-Napoca Disciplina Alergologie și Imunologie, Universitatea de Medicină și Farmacie „Iuliu Hațieganu”, Cluj-Napoca Autor corespondent: Carina Petricău; e-mail: carina.petricau@yahoo.com

ABSTRACT

REZUMAT

Egg allergy is common among the pediatric population, manifested by various clinical phenotypes. The present review aims to present recent data on the topic for a deeper understanding of accurate diagnosis and individualized therapeutic approaches, considering that these are very useful in clinical practice. Keywords: food allergy, hen’s egg, precision diagnosis, oral immunotherapy

Alergia alimentară la ou este frecventă în rândul populației pediatrice, manifestându-se prin diferite fenotipuri clinice. Lucrarea de față are ca scop expunerea datelor recente asupra temei, pentru o înțelegere mai aprofundată cu privire la diagnosticul precis, precum și asupra abordării terapeutice individualizate, considerând că acestea sunt de mare folos în practica clinică. Cuvinte-cheie: alergie alimentară, ou de găină, diagnostic de precizie, imunoterapie orală

Introducere

Alergia alimentară la ou este o reacție adversă, reproductibilă, care rezultă dintr-un răspuns imun specific față de proteinele din oul de găină. Este a doua alergie alimentară ca prevalență, după cea la proteinele laptelui de vacă, în rândul sugarilor și copiiilor mici(1). Prevalența confirmată prin test de provocare orală variază între 0,5% și 2,5% la populația pediatrică fiind de 0,2% la populația adultă (1,2,3). Deși se cunoaște că alergia alimentară la ou este tranzitorie, în 70% dintre cazuri toleranța apare la vârste tot mai mari (între 10 și 16 ani)(4). În studiul HEAP (Hen’s Egg Allergy Prevention), dermatita atopică și nașterea prin cezariană au fost cei mai puternici factori de risc pentru dezvoltarea sensibilizării la oul de găină. Date recent publicate din cohorta EuroPrevall indică factorii de risc asociați independent cu dezvoltarea alergiei la ou ca fiind: dermatita atopică, antibioterapia în prima săptămână de viață și rinita alergică(5). Alergia la ou, la rândul ei, reprezintă un factor de risc pentru sensibilizarea la aeroalergeni, cu apariția în timp a astmului bronșic(1,6).

Alergenii majori din ou Primit: 05.03.2021 Acceptat: 08.03.2021

Alergenii majori din oul de găină (tabelul 1) se împart în funcție de proveniența lor din albuș sau gălbenuș. De asemenea, sunt clasificați în funcție de caracteristicile lor fizice și chimice. În principiu, cu cât proteina este mai stabilă la prepararea termică și la digestia enzimatică la nivel digestiv, alergenicitatea acesteia este mai crescută,

78

cum observăm că este în cazul ovomucoidului (Gal d 1). Pacienții cu IgE specifică peste nivelul cutoff față de ovomucoid sunt la risc crescut pentru reacție la ou sub orice formă și pentru persistența acestei alergii alimentare. Dezvoltarea toleranței la ou se asociază cu scăderea IgE specifice față de ovomucoid(9). Când avem doar IgE specifică față de ovoalbumină (Gal d 2), riscul este de reacție la ou crud sau puțin preparat termic, fiind șanse mari de toleranță față de oul preparat termic. Restul alergenilor sunt mai puțin utilizați în practica clinică actuală, dar pot fi importanți în cazuri selectate care nu urmează fenotipul tipic.

Manifestările clinice

Răspunsul imunologic față de proteinele din ou poate determina manifestări clinice variate în funcție de mecanismul de bază, majoritatea fiind reacții de hipersensibilitate de tip I (IgE mediate) și în mai mică măsură manifestări non-IgE mediate sau mixte. Reacțiile IgE mediate sunt cu debut rapid, începând de la câteva minute după expunere până la două ore. În cazul alergiei la ou, manifestările cele mai frecvente sunt limitate la nivelul tegumentului și mucoaselor (urticarie și angioedem), urmate de manifestări respiratorii (tuse, constricție toracică, wheezing, obstrucție nazală, strănut și rinoree) până la anafilaxie, reacție amenințătoare de viață cu implicare multiorganică(1). Expunerea la ou reprezintă cauza a 7% dintre reacțiile anafilactice constatate la sugari. ANUL V v NR. 2 v MAI 2021


REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Tabelul 1

Alergeni majori în oul de găină (Gallus domesticus)(1,8)

Proteine

Preparare termică

Proteaze digestive

Alergenicitate

Relevanță clinică

ALBUȘ Ovomucoid (Gal d1)

Stabilă

Stabilă

Crescută

Ovalbumină (Gal d 2)

Instabilă

Instabilă

Scăzută

Ovotransferină (Gal d 3)

Instabilă

Scăzută

Lizozimă (Gal d 4)

Instabilă

Moderată

Reacție la ou sub orice formă, persistența alergiei Risc de reacție la ou crud, șanse mari să tolereze oul preparat termic Risc de reacție la ou crud

GĂLBENUȘ Alfa-livetină (Gal d 5)

Parțial stabilă

Parțial stabilă

Vitellogenină (Gal d 6)

Stabilă

Instabilă

Alte entități care cad sub umbrela reacțiilor IgEmediate la ou, raportate în special la adulți, sunt: astmul ocupațional în rândul brutarilor expuși la praful de ou aerosolizat, sindromul pasăre-ou (bird-egg syndrome) la indivizi inițial sensibilizați la alergene inhalatorii (pene și dejecțiile păsărilor), urmate de manifestări respiratorii și digestive la consumul de ou prin cross-reactivitatea acestora și anafilaxia indusă de efort dependentă de alimente. Manifestările non-IgE mediate sunt reprezentate de sindromul enterocolitei induse de proteine alimentare și de proctocolita sugarului indusă de proteine alimentare. Manifestările mixte (IgE și non-IgE mediate) includ dermatita atopică, care are la bază un mecanism de hipersensibilitate de tip IV, mediat celular, la care se poate adăuga și mecanismul IgE mediat prin sensibilizări la aeroalergeni și alimente. Dermatita atopică la copiii cu alergie alimentară la ou are un debut timpuriu, în formă moderat-severă și un risc foarte crescut de până la 80% pentru a dezvolta astm bronșic ulterior(6). S-a emis ipoteza că sensibilizarea la alimente are loc prin expunerea cutanată la începutul vieții, facilitată de permeabilitatea crescută a pielii în dermatita atopică, aceasta precedând alergia la ou cu aproximativ 3 luni și jumătate(5). Esofagita eosinofiliză este de asemenea o entitate mixtă, mai rar întâlnită, dar de reținut că oul reprezintă al doilea alergen ca frecvență implicat în declanșarea simptomelor(1).

Diagnostic

Pentru un diagnostic cert de alergie alimentară la ou, pe lângă datele anamnestice și istoricul pacientului, avem la dispoziție investigații in vivo pe care le alegem în funcție de manifestările clinice. Pentru reacții IgE mediate, se începem cu testarea cutanată prick. Testul cutanat prick cu alergen standardizat (ou mix) poate prezice diagnosticul cu valoare predictiv pozitivă de 95%, dacă avem o papulă cu diametru de peste 7 mm la copiii peste 2 ani, sau peste 4 mm, la cei sub 2 ani. În caz de prick-to-prick, diametrul papulei considerat relevant este de peste 11 mm(1,5). ANUL V v NR. 2 v MAI 2021

Bird-egg syndrome

În cazul unei dermatite atopice care se exacerbează la consumul de ou, putem folosi testul patch la ou, pentru a evidenția o reacție mediată celular. Pentru diagnosticul in vitro al unei alergii alimentare putem apela la determinarea IgE specifice, precum și la testul de activare a bazofilelor (BAT). IgE specifică la albuș cu valoare predictiv pozitivă de 95% are cutoff de 7 kU/L la copiii de peste 2 ani sau 2 kU/L la cei sub 2 ani1,2,7. Totuși nu putem exclude alergia la ou doar pe baza serologiei negative, având în vedere că 10% până la 30% dintre testele de provocare orală la ou pozitive sunt la indivizi cu IgE specifice negative. Utilizarea componentelor moleculare ale albușului sunt de ajutor pentru un diagnostic mai precis și o stratificare a riscurilor clinice(2,8). Până recent, nivelul cutoff cu valoare predictivă pozitivă de peste 95% pentru IgE specifice față de ovomucoid (Gal d 1) era de peste 11 kU/L, indicând risc crescut de reacție la ou sub orice formă, și Gal d 1 sub 1 kU/L reprezentând risc scăzut pentru oul preparat termic(1,7). Într-un articol apărut în Journal of Allergy and Clinical Immunology în ianuarie 2021, Foong și colaboratorii(2) au propus noi valori cutoff pentru Gal d 1, stratificând mai mult fenotipurile clinice: Gal d 1 > 5,21 kU/L pentru diagnosticul alergiei la ou crud, Gal d 1 > 26,6 kU/L pentru alergia la ou fiert și Gad d 1 > 50 kU/L pentru alergia la ou copt. Testul de activare a bazofilelor este un test bazat pe citometrie de flux, în care expresia markerilor de activare (CD203c și CD63) este măsurată la suprafața bazofilelor în urma stimulării cu alergen(9). Potrivit lui Foong et al.(2), testul de activare a bazofilelor are specificitate crescută și reflectă severitatea, precum și pragul reacțiilor alergice, deosebindu-se între fenotipurile clinice. Pacienții cu reacții la ou sub orice formă prezintă o proporție mai mare de bazofile activate în urma stimulării cu ou. Valori cutoff pentru BAT la ou publicate până în prezent sunt: >5% CD63+, >1,6 CD203c pentru alergia la ou crud și >1,7 CD203c pentru alergia la ou preparat termic(9). Standardul de aur pentru diagnosticul alergiei alimentare la ou a rămas testul de provocare orală dublu‑orb placebo‑controlat, care se efectuează dacă istoricul este incert, testele cutanate și in vitro fiind sub valorile considerate relevante(10).

79


Abordarea terapeutică

Managementul alergiei la ou cuprinde diferite abordări, în funcție de fenotipul clinic. Cea mai importantă măsură pentru toți pacienții este educația asupra evitării oului, un aliment ubicuitar în cultura noastră. Citirea etichetelor alimentare este importantă pentru evitarea expunerii accidentale la proteinele din ou, fiind un ingredient de bază în multe produse de pe piață. Pe lângă termenul de ou, albuș sau gălbenuș, mai putem găsi denumiri precum: albumină, globulină, livetin, lizozimă, cuvinte care încep cu „ovo” (de exemplu, ovoalbumină și ovomucoid) și surimi, care indică faptul că alimentul respectiv conține ou. Atenție la sursele ascunse de ou în alimente (budincă, glazură, bezele, frișcă, paste, dressing pentru salate, produse de patiserie, supe, băuturi), precum și în produse de îngrijire personală (creme de corp, gel de duș, șampoane, alte cosmetice). Posibilele contaminări cu ou în restaurante și în produse de panificație sunt problematice pentru pacienți, limitând sursele sigure la alimente preparate la domiciliu. Reactivitatea încrucișată cu ouă de la alte păsări (curcan, prepeliță, gâscă, rață, pescăruș) sau cu carnea de pui este scăzută, dar se recomandă precauție la utilizarea acestora. Unele vaccinuri conțin ingrediente derivate din ou (cel mai frecvent, ovalbumina) și pot declanșa o reacție alergică la cei sensibilizați. Conform documentului de poziție EAACI Vaccination and Allergy(11), vaccinurile din schema națională, inclusiv vaccinul împotriva rujeolei, oreionului și rubeolei (ROR), se pot administra fără precauții la copiii cu alergie la ou. Vaccinul antigripal inactivat conține <0,12 mcg/ml ovalbumină și este considerat sigur inclusiv pentru cei cu reacții severe la ou în antecedente, cu mențiunea să se facă sub supraveghere medicală și cu monitorizare timp de 2 ore postadministrare. Datele legate de siguranța vaccinului antigripal viu atenuat nu sunt concludente, acesta având cantități variabile de ovalbumină. Vaccinul pentru febra galbenă conține cantități relativ mari de proteine din ou (de la 0,61 mcg/ml până la 4, 43 mcg/ml), acesta fiind contraindicat la pacienții cu alergie la ou. Tratamentul episoadelor acute postexpunere constă în trusa de urgență (antihistaminice, corticosteroizi și adrenalină) inclusă în planul de acțiune în caz de reacție alergică primit la stabilirea diagnosticului. Severitatea simptomelor poate varia de la o reacție la alta, iar gravitatea reacției inițiale nu poate prezice severitatea reacțiilor ulterioare(1). Monitorizarea rezoluției alergiei la ou prin testare prick, IgE specifice față de albuș, ovomucoid și ovoalbumină, istoricul asupra reacțiilor în urma expunerilor accidentale și test de provocare la ou este importantă, având în vedere că majoritatea copiilor dezvoltă toleranță în timp. Studiile indică faptul că un consum regulat de ou preparat termic de către cei fără sensibilizare sau cu nivel <1 kU/L la ovomucoid (Gal d 1) și în urma unui test de provocare accelerează dezvoltarea toleranței(12,16). Astfel, nu doar se îmbunătățește calitatea vieții, dar se și promovează evoluția favorabilă a bolii, observându-se modificări imunologice similare cu cele observate în imunoterapia orală(17). Mecanismul toleranței la oul copt este

80

considerat a fi rezultatul alterării epitopilor conformaționali, modificând configurația tridimensională a proteinei, scăzând astfel capacitatea specifică de a lega IgE(17). Formele de ou preparat termic standardizate sunt: oul copt într-o matrice de grâu sub forma unei brioșe coapte la 180 ºC cel puțin 30 de minute sau oul fiert 15 minute (13). Datele publicate nu indică un cutoff absolut al diametrului papulei la testarea cutanată sau nivelul IgE specifice la albuș înainte de testul de provocare la ou preparat termic, dar sunt în general acceptate valori IgE specifice la albuș <2 kU/L și papulă <3 mm la testarea cutanată, indicând șanse de succes la peste 80% dintre cazuri(1,12,17). Unele centre oferă test de provocare la ou preparat termic la valori mai mari, până în 10 kU/L și 11 mm diametrul papulei, sub premisa succesului testului de provocare în aproximativ 50% dintre cazurile care prezintă aceste valori(1,14). Testul de provocare la ou copt se face cu creșterea dozelor la 15-30 de minute în 4 sau 6 pași, până la atingerea dozei totale de 2 g proteine de ou într-o brioșă după rețeta standard(17). După introducerea consumului regulat de ou preparat termic (produse coapte cu conținut <1/3 de ou, produse cumpărate care conțin ou de la al treilea ingredient în jos)(17), pacienții sunt monitorizați la 6 luni, evaluându-se expunerea clinică, precum și statusul imunologic (IgE specifică și, când va fi disponibil, IgG4 la albuș, ovomucoid, ovalbumină), pentru posibilitatea introducerii preparatelor din ou mai puțin preparate termic, cum ar fi omleta (14,16). Atenție la copiii a căror manifestare clinică este doar exacerbarea dermatitei atopice la consumul de ou. Acest grup este la risc crescut pentru dezvoltarea reacțiilor sistemice la reintroducerea oului după o perioadă de eliminare, astfel încât se recomandă dozarea IgE specifice ale componentelor moleculare, precum și testare cutanată înainte de reintroducere, sub supraveghere medicală (15). Imunoterapia orală la ou este o variantă terapeutică recentă, care are ca scop inducerea toleranței imunologice față de ou cu doze repetate crescânde. Pentru pacienții care nu tolerează oul copt, Bird și colaboratorii(16) au publicat date încurajatoare asupra imunoterapiei orale cu ou copt, ca mijloc de inducere a toleranței atât pentru oul copt, cât și, ulterior, pentru oul mai puțin preparat termic. După primul an, fiind pe o doză de menținere de 2,5 g proteine de ou/zi, 87,5% au trecut testul de provocare la ou copt cu o doză totală de 3,8 g. Participanții respectivi au continuat cu doză de menținere de 3,8 g/zi, iar la un an, 83% au tolerat 6 g de ou ușor preparat termic (omletă), fiind demonstrate și modificările imunomodulatoare așteptate(16). Date recente din studiul multicentric publicat de Kim și colaboratorii(18) indică faptul că inducerea toleranței și a răspunsului susținut la copiii care tolerează oul copt prin imunoterapie orală cu praf de albuș de ou crud pasteurizat (doză de menținere 2 g/zi) este mai eficientă în comparație cu inducerea toleranței prin expunerea regulată la 2 g de proteine în formă de ou copt (42% versus 11%). Deși există numeroase beneficii asupra calității vieții consumului de ou copt la cei care îl tolerează, un considerent important în decizia abordării terapeutice individualizate îl reprezintă pericolul ANUL V v NR. 2 v MAI 2021

Promo ALG 5(2)0205

lucrări originale


REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Bibliografie

de reacții alergice la expuneri accidentale la ou crud. Acest lucru ridică întrebarea dacă imunoterapia orală cu ou crud, care desensibilizează pacienții la toate formele de ou, ar trebui să fie luată în considerare nu doar la pacienții reactivi la toate formele de ou, ci, de asemenea, și la pacienții care tolerează oul copt. Prevenția primară a fraților mai mici ai pacienților cu alergie la ou se face prin evitarea factorilor de risc menționați anterior și prin introducerea oului în alimentația sugarului între 4 și 6 luni, conform ghidurilor comitetului de experți internaționali în alergii alimentare(19,20). 1. Wang J. UpToDate: Egg allergy. Last update October 16, 2020. 2. Foong RX, et al. Improving Diagnostic Accuracy in Food Allergy. J Allergy Clin Immunol Pract. 2021 Jan;9(1):71-80. 3. Rona RJ, et al. The prevalence of food allergy: a meta-analysis. J Allergy Clin Immunol. 2007;120(3):638–46. 4. Johns Hopkins Medicine. (2007, December 17). Milk And Egg Allergies Harder To Outgrow. ScienceDaily. Retrieved: November 22, 2020. 5. Grimshaw KEC, et al. Risk Factors for Hen’s Egg Allergy in Europe: EuroPrevall Birth Cohort. J Allergy Clin Immunol Pract. 2020;8(4):1341-1348. 6. Tariq SM, Matthews SM, Hakim EA, Arshad SH. Egg allergy in infancy predicts respiratory allergic disease by 4 years of age. Pediatr Allergy Immunol. 2000 Aug;11(3):162-7. 7. Sampson H, Aceves S, Bock A. Food Allergy: a practice parameter update-2014. J Allergy Clin Immunol. 2014 Nov;134(5):1016-25.e43. 8. Matricardi PM, et al. EAACI Molecular Allergology User’s Guide. Pediatric allergy and immunology: official publication of the European Society of Pediatric Allergy and Immunology. 2016 May;27 Suppl 23:1-250. 9. Santos AA. Clinical applications of BAT in food allergy – oral presentation. FAAM 2020. 10. Caubet JC, Wang J. Current understanding of egg allergy. Pediatric Clinics of North America. 2011;58(2):427–xi. 11. Nilsson L, et al. Vaccination and allergy: EAACI position paper, practical aspects. Pediatr Allergy Immunol. 2017 Nov;28(7):628-640. 12. Lambert R, et al. Evidence that eating baked egg or milk influences egg or milk allergy resolution: a systematic review. Clinical and Experimental Allergy : journal of

În concluzie, alergia alimentară la ou reprezintă o entitate tot mai des întâlnită în practica clinică, persistând până în anii adolescenței, sub diferite fenotipuri clinice. Un diagnostic precis și urmărirea evoluției statusului imunologic conform ghidurilor publicate sunt importante în monitorizarea pacientului. Pe lângă abordarea clasică de evitare a expunerii la proteinele din ou, mai recent s-au publicat date încurajatoare cu privire la terapia cu ou copt, precum și la imunoterapia cu ou copt sau ou crud la pacienții selecționați în urma evaluării de către medicul curant. n the British Society for Allergy and Clinical Immunology. 2017;47(6):829-837. 13. Miceli Sopo S, Greco M, Cuomo B, et al. Matrix effect on baked egg tolerance in children with IgE-mediated hen’s egg allergy. Pediatr Allergy Immunol. 2016;27:465. 14. Tan JW, Campbell DE, Turner PJ, et al. Baked egg food challenges – clinical utility of skin test to baked egg and ovomucoid in children with egg allergy. Clin Exp Allergy. 2013 Oct;43(10):1189-95. 15. Chang A, Robison R, Cai M, Singh AM. Natural History of Food-Triggered Atopic Dermatitis and Development of Immediate Reactions in Children. J Allergy Clin Immunol Pract. Mar-Apr 2016;4(2):229-36.e1. 16. Bird JA, et al. Baked egg oral immunotherapy desensitizes baked egg allergic children to lightly cooked egg. J Alergy Clin Immunol Pract. 2019 Feb;7(2):667-669. 17. Bird JA, et al. Conducting an Oral Food Challenge: An update to the 2009 Adverse Reactions to Food Committee Work Group Report. J Allergy Clin Immunol Pract. 2020;8(1):75-90. 18. Kim EH, et al. Induction of sustained unresponsiveness after egg oral immunotherapy compared to baked egg therapy in children with egg allergy. J Allergy Clin Immunol. 2020;146(4):851-862. 19. Greer FR, et al. The Effects of Early Nutritional Interventions on the Development of Atopic Disease in Infants and Children: The Role of Maternal Dietary Restriction, Breastfeeding, Hydrolyzed Formulas, and Timing of Introduction of Allergenic Complementary Foods. Pediatrics. 2019 Apr;143(4):e20190281. 20. Grimshaw KE, et al. Infant feeding and allergy prevention: a review of current knowledge and recommendations. A EuroPrevall state of the art paper. Allergy. 2009 Oct;64(10):1407-16.

ABONARE Alergologia Publicație creditată cu

10 EMC pentru medici Denumire produs Alergologia Digital Alergologia Tipărit Combo 1 Digital

Detalii produs 4 numere format digital 4 numere format tipărit 2 reviste format digital

Suma Plată online securizată* 89 lei 119 lei 149 lei

Combo 1 Tipărit

2 reviste format tipărit

199 lei

Ordin de plată sau transfer bancar pe coordonatele: MEDICHUB MEDIA SRL, Green Gate, Bd. Tudor Vladimirescu, nr. 22, etaj 11, sector 5, 050883, București, OP 69 – CP 197, CUI 16136719, J40/2001/2004. Cont IBAN RO73RNCB0617140595120003, deschis la BCR. ANUL V v NR. 2 v MAI 2021 81 *Plată online prin platforma medichub.ro


Comunitatea ta de încredere! MEMBRI FONDATORI

Dr. Mihaela Leventer

Dr. Mădălina Georgescu

Dr. Ion Bogdan Codorean

Dr. Ovidiu Palea

Dr. Silviu Predoi

Dr. Wargha Enayati

Dr. Leventer Centre

Provita

Otomed

Wellborn

Artro Sport Clinic

Intermedicas


lucrări originale REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Kiss allergy – despre sărut și alergie Kiss allergy – about kissing and allergy Ana-Maria-Antoaneta Cristea1, Lorena Mihaela Gheorghiță1, Mariana Vieru2, Florin-Dan Popescu2 Medic rezident, specialitatea Alergologie și Imunologie Clinică, Spitalul Clinic „Nicolae Malaxa”, București Disciplina Alergologie, Spitalul Clinic „Nicolae Malaxa”, Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București

Promo ALG 5(2)0106

Autor corespondent: Ana-Maria-Antoaneta Cristea1; e-mail: ana.savoiu@gmail.com

Primit: 06.05.2021 Acceptat: 11.05.2021

ABSTRACT

REZUMAT

The quality of life of patients allergic to foods or drugs may be affected by possible hypersensitivity reactions following accidental exposure to allergenic molecules through kissing. Cases reported in the literature are rare, probably due to the fact that it is a low-awareness subject. The time intervals between partners’ exposures to allergens, the moment of kissing and the onset of symptoms may vary. The severity of the clinical manifestations differs depending on the history of the allergic patient and the type of kiss, and most of the reported cases revealed mild or moderate reactions. Keywords: kiss, oral mucosa, food allergy, drug allergy

Calitatea vieții pacienților alergici la alimente sau medicamente poate fi afectată de posibile reacții de hipersensibilitate în urma expunerii accidentale la molecule alergenice prin sărut. Cazurile raportate în literatura de specialitate sunt rare, probabil ca urmare a faptului că este un subiect puțin conștientizat. Intervalele de timp între expunerile la alergene ale partenerilor, momentul sărutului și apariția simptomelor pot varia. Severitatea manifestărilor clinice diferă în funcție de istoricul pacientului alergic și de tipul de sărut, iar majoritatea cazurilor raportate au prezentat reacții ușoare sau moderate. Cuvinte-cheie: sărut, mucoasă orală, alergie alimentară, alergie medicamentoasă

Sărutul constă într-o atingere cu buzele ca manifestare a afecțiunii sau erotică, iar uneori ca semn de respect, de prietenie sau de umilință(1,2). Este reprezentat de obicei de atingerea cu buzele a buzelor, a obrazului, a frunții sau a mâinii unei alte persoane(3). Sărutul poate implica uneori animale de companie sau obiecte de cult(4,5). Deși există diferențe interculturale importante legate de sărut, acesta este prezent în majoritatea culturilor și face parte adesea din comportamentul zilnic, jucând roluri în construirea și menținerea relațiilor interpersonale și în selecția partenerilor. Pot fi diferențiate mai multe tipuri de sărut: sărut social cu atingere obraz de obraz, sărut de tip „osculum”, atunci când buzele intră în contact cu corpul, de obicei obrajii, de tip „basium”, constând în atingerea reciprocă a buzelor, cu gura închisă, exercitând o presiune ușoară, și tipul de sărut „saviolum”, care implică limba pe lângă contactul cu buzele („sărut franțuzesc” sau „sărut pasional”) (6). Sărutul este o manifestare afectivă, romantică sau sexuală între două persoane care poate influența microbiota orală, poate transmite anumiți agenți infecțioși virali și bacterieni și poate crea condiții de expunere nerecunoscută la alergene alimentare, medicamentoase sau de contact(7-12). Referitor la haptenele de contact, copiii devin adesea sensibilizați la produse cosmetice utilizate de mamă (sau de persoana care îi îngrijește). La o fată în vârstă de 7 ani cu alergie la aldehidă cinamică (cinamal) au fost raportate cheilită și dermatită periorală cauzate de rujul mamei, rezidual după sărut. Alte localizări implicate au fost fruntea și obrajii(13).

Calitatea vieții pacienților alergici la alimente sau medicamente este afectată nu doar de restricțiile în ceea ce privește expunerea directă la alergenele la care sunt sensibilizați și de simptomatologia datorată acestora, ci și de posibila expunere accidentală la alergene, în cantitate redusă. Un exemplu de expunere accidentală la alergene este contactul direct dintre două persoane prin sărut afectiv sau sărut pasional, un gest subestimat și foarte puțin cunoscut ca posibil transportor pasiv de molecule alergenice către persoanele sensibilizate(14). Raportarea reacțiilor alergice în urma unui sărut a început în urmă cu 24 de ani, prima prezentare de caz fiind publicată în 1997 de profesorul Brunello Wüthrich, de la Spitalul Universitar din Zürich, acesta descriind cazul unei femei în vârstă de 24 de ani, cu istoric de rinoconjunctivită alergică sezonieră la polen de arbori și graminee, asociată cu sindrom de alergie orală la măr crud, morcov, țelină, alune de pădure și semințe de pin. Pacienta a relatat un episod de sindrom de alergie orală după un sărut pasional cu partenerul care consumase chiar înainte un măr verde(15,16). Raportarea rară a cazurilor de reacții alergice în urma unui sărut se datorează faptului că multe persoane nu conștientizează riscul pe care îl poate implica acest gest, mai ales dacă este vorba despre o reacție necorelată temporal cu consumul alergenului, și omit să menționeze asemenea detalii în cadrul anamnezei. Astfel, de multe ori, reacțiile sunt clasificate ca idiopatice, fapt care determină anxietate și nesiguranță, mai ales pentru pacienții care prezintă potențial de reacții severe(17). Reacții alergice datorate unui sărut au fost descrise la pacienții cu istoric de alergii alimentare, inclusiv sindrom de alergie orală, sau cu istoric de alergii medica-

ANUL V v NR. 2 v MAI 2021

83


FOTO: SHUTTERSTOCK

lucrări originale

mentoase. Cel mai frecvent au fost raportate cazuri de reacții la alergene alimentare: fructe nucifere și alte tipuri de fructe, legume, pește, crustacee și lapte de vacă (14,15,17,18). Două studii au fost publicate în literatură referitoare la pacienți cu istoric de alergii alimentare, care au descris reacții alergice după ce au fost sărutate de o persoană care consumase anterior alergenele incriminate, un studiu efectuat de Hallet et al.(19), prevalența raportată fiind de 5,3%, și un alt studiu realizat de Eriksson et al.(20), prevalența fiind de 12%. În ceea ce privește reacțiile la alergene medicamentoase, au fost raportate doar câteva cazuri, la preparate farmaceutice din clasa beta‑lactaminelor, mai specific la peniciline(14,15). Severitatea simptomelor depinde, de cele mai multe ori, de tipul de sărut și de severitatea reacțiilor din istoricul pacienților. Dacă discutăm despre un sărut pasional, contactul direct cu mucoasa orală permite un grad de penetrare mai mare al moleculelor alergenice, comparativ cu alte tipuri de sărut. De asemenea, contactul cu bariera cutanată permite probabil pasajul unor alergene lipofile, inclusiv la nivelul foliculilor piloși. Majoritatea simptomelor descrise de pacienți sunt ușoare sau moderate, dar ocazional apar și reacții severe(14,21). Pacienții cu istoric de reacții severe, amenințătoare de viață, au descris o simptomatologie importantă, chiar dacă au fost expuși la cantități mici de alergen la nivel cutanat. Cea mai agresivă reacție descrisă în literatură a fost un caz de anafilaxie după un sărut pasional la o persoană alergică la crustacee(15,22). Alte reacții descrise în literatură au fost urticarie generalizată, angioedem cu localizare de gravitate sau wheezing sever. În cazul sărutului afectiv sau al sărutului pasional la pacienții cu istoric de alergii fără simptomatologie severă, majoritatea reacțiilor descrise au fost ușoare: eritem, prurit, urticarie localizată sau angioedem(15,19).

84

Sărutul și alergia alimentară

Deși cazuistica nu este foarte bogată, reacțiile alergice la sărut datorate transferului alergenelor alimentare prin salivă au fost descrise în literatură, meritând detaliate și cele două studii menționate anterior. Hallet et al. au raportat o prevalență de 5,3% a cazurilor (20 de pacienți) dintr-un lot de 379 de pacienți cu istoric de reacții de hipersensibilitate imediată la nucifere și semințe. Prevalența poate fi însă subestimată în acest raport, având în vedere că se bazează pe declarații spontane ale pacienților, informațiile despre reacțiile alergice apărute după sărut nefiind menționate în chestionarul administrat. Intervalul de timp dintre ingestia alimentului incriminat și sărut a variat între 1 minut și 6 ore(19). În al doilea studiu, realizat de Eriksson et al., a fost utilizat un chestionar adresat posibilelor probleme sociale datorate alergiilor alimentare (de exemplu, reacții alergice după sărut), într-un grup de 1139 de pacienți, cu istoric raportat de alergie alimentară. 12% dintre aceștia au raportat simptome compatibile cu o reacție IgE-mediată după un sărut cu o persoană care consumase anterior alimentul respectiv(20). În cazul pacienților cu sindrom polen-fructe, simptomele sunt ușoare, dar la pacienții cu alergii alimentare severe acestea pot varia de la forme ușoare sau moderate care necesită doar antihistaminice H1 orale, până la reacții potențial amenințătoare de viață care necesită adrenalină(19,23-25). În literatura de specialitate a fost descris de către Steensma D.P. cazul unei paciente în vârstă de 20 de ani, cu istoric de alergie la crustacee, după un sărut cu iubitul ei, care consumase crevete cu mai puțin de o oră în urmă. Simptomele au apărut la mai puțin de 1 minut după sărut și au constat în angioedem al buzelor, urticarie, crampe abdominale, greață, wheezing, dispnee severă și hipotenANUL V v NR. 2 v MAI 2021


REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

siune arterială (80/60 mmHg). Persoana lucra ca ospătăriță într-un local unde se serveau fructe de mare și raportase în antecedente episoade recurente de urticarie de contact la nivelul membrelor superioare în timpul programului de muncă. Pacienții cu istoric de alergii alimentare severe, care descriu simptome și la inhalarea vaporilor sau la contactul cu unele cantități foarte mici de astfel de alergene, sunt predispuși la un risc mai mare de a prezenta reacții după sărutul cu o persoană care a consumat alergenul incriminat(15,22). Diagnosticul reacțiilor alergice induse de sărut este în mare parte unul clinic, un rol important avându‑l istoricul detaliat. Acest mod neobișnuit de expunere la alergene ar trebui luat în considerare, mai ales în cazurile în care nu identificăm o cauză evidentă, în așa-numitele reacții idiopatice(15). În cazul raportat de Mancuso et al., o pacientă în vârstă de 19 ani, cu istoric de rinoconjunctivită cu sensibilizare la polen de mesteacăn și graminee și de sindrom de alergie orală la măr, kiwi și țelină, a prezentat o reacție manifestată prin edem uvular, angioedem facial și iritație orofaringeală după un sărut cu iubitul său, care consumase anterior un fruct kiwi. Pentru confirmarea diagnosticului s-au realizat teste in vivo pacientei din saliva iubitului la 5 minute după ingestia fructului, rezultatul fiind pozitiv, apoi la 10 minute, în cazul acesta fiind negativ. Testele cutanate prick cu saliva iubitului pacientei au fost realizate cu grup de control (părinții săi), acestea fiind negative(23). Contactul cu arahidele prin inhalare sau atingere trebuie evaluat cu atenție la pacienții sensibilizați, deși, în general, expunerea nu produce reacții severe (26,27) . Reacțiile alergice la proteine de arahide aeropurtate sunt rare și nu pot fi prezise de nivelurile serice crescute de alergen major Ara h 2(28). Merită menționat că mirosul specific de arahide este datorat unor pirazine, și nu proteine(29). Severitatea reacțiilor pacienților expuși la arahide prin intermediul sărutului pasional cu o persoană care a consumat astfel de alergene, depinde de cantitatea prezentă în salivă(19,22,20,24). Pentru a determina persistența alergenului major Ara h 1 în salivă după ingestia de unt de arahide și pentru a evalua efectul mai multor metode de igienă orală, cu scopul de a reduce cantitatea de alergen din salivă, Maloney et al. au analizat saliva a 38 de persoane. După consumul alimentar a două lingurițe de unt de arahide și după fiecare metodă de curățare orală practicată (periaj dentar, periaj și clătire, doar clătire, temporizare și periaj, utilizare de gumă de mestecat și temporizare) s-a colectat salivă de la fiecare individ și s-a determinat Ara h 1 prin metoda ELISA (limita de detecție 15-20 ng/mL). Rezultatele au variat considerabil imediat după ingestie, dar au inclus și valori suficient de mari pentru a induce clinic reacții (până la 40 µg/ mL). În majoritatea cazurilor, la pacienții cu niveluri detectabile după ingestie, acestea au devenit nedetectabile după o oră, fără alte intervenții, iar după mai multe ore niciunul dintre subiecți nu a mai avut un nivel detectabil de Ara h 1. S-a constatat că intervențiile menționate anterior de curățare orală reduc cu până la 95% nivelurile de alergen, însă Ara h 1 a rămas detectabil, dar sub limita de inducere ANUL V v NR. 2 v MAI 2021

a reacțiilor clinice, în 40% dintre cazuri. Așadar, li se poate recomanda pacienților alergici să evite să fie sărutați de persoane care au consumat arahide cu câteva ore anterior(30). Până la 12 μL de salivă se pot transfera pe fruntea unui sugar printr-un sărut afectuos. Deoarece s-a constatat că saliva poate conține până la 1110 μg/mL alergen major Ara h 1, prin extrapolare, un singur sărut ar putea transfera până la 88,8 μg de proteine de arahide în salivă(31). Transferul alergiei la arahide de la un donator la un beneficiar de transplant de ficat a fost raportat recent de Aggrawal et al. la o pacientă la patru luni posttransplant, când s-a constatat că prezintă o reacție alergică imediată, constând dintr-un rash perioral și angioedem fără anafilaxie după un sărut cu partenerul de viață care tocmai consumase ciocolată cu unt de arahide. Pacienta a negat antecedente personale de reacții alergice la arahide înainte de transplant. După apariția reacției alergice la sărut, pacienta a prezentat teste cutanate prick pozitive la arahide, fără evidențierea de IgE serice specifice la alergene din arahide. La două luni după evaluarea inițială, repetarea testării cutanate la arahide a fost negativă, iar ulterior testul de provocare orală cu arahide nu a mai indus o reacție evidentă de hipersensibilitate. Este de menționat că tratamentul imunosupresor cu tacrolimus nu a fost modificat în această perioadă. Investigațiile suplimentare au descoperit că donatorul de organ avea documentat în istoricul personal anafilaxie la arahide, cu valori crescute ale nivelurilor de IgE serice specifice atât la extract de arahide, cât și la alergene moleculare Ara h 1, Ara h 2, Ara h 8 și Ara h 9. În plus, un alt pacient care a primit transplant pulmonar de la acest donator a prezentat anafilaxie la expunerea la arahide la câteva luni posttransplant. În acest context, merită menționat faptul că dezvoltarea alergiilor alimentare de novo la primitorii de transplant de organe solide a fost descrisă predominant în populația pediatrică, cu frecvențe cuprinse între 5% și 38%. Dat fiind numărul redus de cazuri raportate la adulți, nu este clar dacă efectul de transfer al alergiei alimentare după transplant de organe solide este temporar sau permanent(32). Mecanismele apariției alergiei alimentare posttransplant nu sunt cunoscute cu exactitate, dar pot implica în cazul transplantului de ficat transferul de celule stem hematopoietice pluripotente care sunt capabile de a genera limfocite alergen-specifice ce pot persista perioade îndelungate în organismul primitorului. Dimensiunile organului transplantat și vascularizația sa creează condițiile unei probabilități mai mari de a transfera limfocite sensibilizate. Transferul de celule dendritice și endoteliale sinusoidale poate promova răspunsuri ale IgE la antigene. În ceea ce privește tipul de imunosupresie, este de menționat că tacrolimus este mai potent în creșterea producției de IgE și a citokinelor de tip 2(32). Deși IgE serice libere au un timp de înjumătățire de aproximativ două zile, IgE legate la receptorul de înaltă afinitate FcεRI de pe mastocite și bazofile persistă mai multe săptămâni sau luni(33), de aceea un alt mecanism poate implica transferul pasiv de IgE exogene de la donator prezente în sinusoidele hepatice și spațiile extravasculare(34).

85


lucrări originale Sărutul și alergia la medicamente

Bibliografie

În ceea ce privește reacțiile medicamentoase de hipersensibilitate, după cum am menționat anterior, au fost descrise doar patru cazuri la pacienți înalt sensibilizați la peniciline, dar comparativ cu cele descrise la alimente, simptomele pacienților au apărut imediat după contactul la nivelul mucoasei orale. De asemenea, important de sesizat este faptul că, excluzând unul dintre cazuri, în care partenerul își administrase tratamentul cu amoxicilină cu doar câteva minute înainte, în celelalte trei cazuri a fost vorba despre o administrare a tratamentului înainte cu 30 de minute până la 3 ore(14,15,35). Această constatare este în concordanță cu farmacocinetica penicilinelor, a căror concentrație în salivă atinge maximum la 1-2 ore postadministrare. Toate aceste observații susțin rolul salivei ca vehicul de transfer al moleculelor medicamentoase sensibilizante. Un alt aspect important de sesizat este faptul că, deși concentrațiile de antibiotic în salivă sunt de obicei foarte mici, ele sunt suficiente pentru a determina reacții de hipersensibilitate la pacienții înalt sensibilizați(14,21,36). Cele trei cazuri raportate, unul la bacampicilină și două la amoxicilină, au prezentat manifestări ușoare de alergie orală. Cel de-al patrulea caz, la penicilină, a prezentat manifestări severe de tip șoc anafilactic (21,35,37,38).

86

1. Dicționarul explicativ al limbii române (ediția a II-a revăzută și adăugită). Academia Română, Institutul de Lingvistică, Editura Univers Enciclopedic Gold, 2009. 2. Noul dicționar explicativ al limbii române. Litera Internațional. Editura Litera Internațional, 2002. 3. Micul dicționar academic, ediția a II-a. Academia Română, Institutul de Lingvistică. Editura Univers Enciclopedic, 2010. 4. Kawashima S, Matsukawa N, Ueki Y, Hattori M, Ojika K. Pasteurella multocida meningitis caused by kissing animals: A case report and review of the literature. J Neurol. 2010;257(4):653-654. doi:10.1007/s00415-009-5411-0. 5. Dafni A. Rituals, ceremonies and customs related to sacred trees with a special reference to the Middle East. J Ethnobiol Ethnomed. 2007;3(1):1-15. doi:10.1186/17464269-3-28. 6. Limeres Posse J, Diz Dios P, Scully C. Infection Transmission by Saliva and the Paradoxical Protective Role of Saliva. In: Saliva Protection and Transmissible Diseases. Elsevier; 2017:1-18. doi:10.1016/b978-0-12-813681-2.00001-9. 7. Wlodarski R, Dunbar RIM. Examining the possible functions of kissing in romantic relationships. Arch Sex Behav. 2013;42(8):1415-1423. doi:10.1007/s10508-013-0190-1. 8. Limeres Posse J, Diz Dios P, Scully C. Viral Diseases Transmissible by Kissing. In: Saliva Protection and Transmissible Diseases. Elsevier; 2017:53-92. doi:10.1016/b978-0-12813681-2.00004-4. 9. Chapelain A, Pimbert P, Aube L, et al. Can population-level laterality stem from social pressures? Evidence from cheek kissing in humans. PLoS One. 2015;10(8):e0124477. doi:10.1371/journal.pone.0124477. 10. Kounis NG, Ren HL, Kavalioti M, Koniari I, Theoharides TC. Intimate Contact Could Be Dangerous for Your Health. Clin Ther. 2019;41(6):1222-1226. doi:10.1016/j. clinthera.2019.04.010. 11. Kort R, Caspers M, van de Graaf A, van Egmond W, Keijser B, Roeselers G. Shaping the oral microbiota through intimate kissing. Microbiome. 2014;2(1):1-8. doi:10.1186/2049-2618-2-41. 12. Slots J, Slots H. Bacterial and viral pathogens in saliva: Disease relationship and infectious risk. Periodontol 2000. 2011;55(1):48-69. doi:10.1111/j.1600-0757.2010.00361.x. 13. Fisher AA. Cosmetic dermatitis in childhood. Cutis. 1995;55(1):15-16. PMID: 7712825. 14. Liccardi G, Caminati M, Senna G, Calzetta L, Rogliani P. Anaphylaxis and intimate behaviour. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2017;17(5):350-355. doi:10.1097/ ACI.0000000000000386. 15. Caminati M, Giorgis V, Palterer B, Racca F, Salvottini C, Rossi O. Allergy and Sexual Behaviours: an Update. Clin Rev Allergy Immunol. 2019;56(3):269-277. doi:10.1007/ s12016-017-8618-3. 16. Wuthrich B. Oral allergy syndrome to apple after a lover’s kiss. Allergy Eur J Allergy Clin Immunol. 1997;52(2):235-236. doi:10.1111/j.1398-9995.1997.tb00986.x. 17. Fischer A, Groneberg DA, Moehring R, Hallett R, Teuber SS. Kissing and food reactions. N Engl J Med.2002;347(15):1210-121.doi:10.1056/NEJM200210103471521. 18. Tan BM, Sher MR, Good RA, Bahna SL. Severe food allergies by skin contact. Ann Allergy, Asthma Immunol. 2001;86(5):583-586. doi:10.1016/S1081-1206(10)62908-0. 19. Hallett R, Haapanen LAD, Teuber SS. Food Allergies and Kissing. N Engl J Med. 2002;346(23):1833-1834. doi:10.1056/nejm200206063462320. 20. Eriksson NE, Möller C, Werner S, Magnusson J, Bengtsson U. The Hazards of Kissing

Deși toate cele patru cazuri descriu reacții de hipersensibilitate de tip imediat, unul dintre cazurile cu simptomatologie ușoară, cel al unei mămici care și-a sărutat pe buze băiețelul ce urma un tratament cu amoxicilină, a asociat, de asemenea, dermatită periorală cu debut tardiv, în câteva zile. Ambele tipuri de reacție au fost puse în evidență cu ajutorul unui test patch ocluziv cu soluție apoasă de amoxicilină 5% aplicat 20 de minute(21). Pentru confirmarea reacției de hipersensibilitate la bacampicilină, Liccardi et al. au efectuat test de provocare medicamentoasă la sărut de tip placebo-controlat. Acesta a fost efectuat pe parcursul mai multor zile, în care soțului pacientei i s-a administrat placebo sau bacampicilină în doze crescătoare. La 2 ore după administrarea comprimatelor, în fiecare zi soțul a sărutat pacienta și s-a constatat că aceasta a prezentat simptome ușoare de prurit oral, prurit și urticarie la nivelul feței și mâinilor, după utilizarea de către soț a dozei de 360 mg (37).

Concluzii

Educația pacienților cu alergii alimentare, precum și medicamentoase, mai ales a celor cu forme severe, este importantă și din punctul de vedere al evitării expunerii prin intermediul sărutului. n When You Are Food Allergic: A Survey on the Occurrence of Kiss-Induced Allergic Reactions among 1139 Patients with Self-Reported Food Hypersensitivity. J Investig Allergol Clin Immunol. 2003;13(3):149-154. PMID: 14635463. 21. Mancuso G, Berdondini RM. Kiss-induced allergy to amoxycillin. Contact Dermatitis. 2006;54(4):226. doi:10.1111/j.0105-1873.2006.0775l.x. 22. Steensma DP. The kiss of death: A severe allergic reaction to a shellfish induced by a good-night kiss. Mayo Clin Proc. 2003;78(2):221-222. doi:10.4065/78.2.221. 23. Mancuso G, Berdondini RM. Oral allergy syndrome from kiwi fruit after a lover’s kiss. Contact Dermatitis. 2001;45(1):41. doi:10.1034/j.1600-0536.2001.045001041.x. 24. Wüthrich B, Däscher M, Borelli S. Kiss-induced allergy to peanut. Allergy Eur J Allergy Clin Immunol. 2001;56(9):913. doi:10.1034/j.1398-9995.2001.00302.x. 25. Caiaffa MF, De Serio A, Lotti A, Kourtis G, Macchia L. Indirect food contact in severe fish allergy. Rev Fr d’Allergologie d’Immunologie Clin. 2008;48(2):111-112. doi:10.1016/j. allerg.2007.12.005. 26. Sicherer SH, Furlong TJ, DeSimone J, Sampson HA. Self-reported allergic reactions to peanut on commercial airliners. J Allergy Clin Immunol. 1999;104(1):186-189. doi:10.1016/S0091-6749(99)70133-8. 27. Simonte SJ, Ma S, Mofidi S, Sicherer SH. Relevance of casual contact with peanut butter in children with peanut allergy. J Allergy Clin Immunol. 2003;112(1):180-182. doi:10.1067/mai.2003.1486. 28. Lovén Björkman S, Sederholm U, Ballardini N, et al. Peanuts in the air - clinical and experimental studies. Clin Exp Allergy. 2021;51(4):585-593. doi:10.1111/cea.13848. 29. Pyrazines. http://www.leffingwell.com/pyrazine.htm. 30. Maloney JM, Chapman MD, Sicherer SH. Peanut allergen exposure through saliva: Assessment and interventions to reduce exposure. J Allergy Clin Immunol. 2006;118(3):719-724. doi:10.1016/j.jaci.2006.05.017. 31. Nolan RC, de Leon MP, Rolland JM, Loh RKS, O’Hehir RE. What’s in a kiss: Peanut allergen transmission as a sensitizer? J Allergy Clin Immunol. 2007;119(3):755. doi:10.1016/j.jaci.2006.10.027. 32. Aggarwal A, Balogun R, Carr TF, Desai AP, Jie T, Pan JJ. Transfer of peanut allergy from donor to recipient after liver transplant. Ann Hepatol. 2019;18(3):508-513. doi:10.1016/j.aohep.2018.10.006. 33. Popescu F-D, Vieru M. Precision medicine allergy immunoassay methods for assessing immunoglobulin E sensitization to aeroallergen molecules. World J Methodol. 2018;8(3):17-36. doi:10.5662/wjm.v8.i3.17. 34. Phan TG, Strasser SI, Koorey D, et al. Passive transfer of nut allergy after liver transplantation. Arch Intern Med. 2003;163(2):237-239.doi:10.1001/archinte.163.2.237. 35. Pétavy-Catala C, Machet L, Vaillant L. Consort contact urticaria due to amoxycillin. Contact Dermatitis. 2001;44(4):246-263. doi:10.1034/j.1600-0536.2001.440409-6.x. 36. Liccardi G, D’Amato G. Drugs may also induce allergic reactions in sensitized individuals through passionate kissing. J Allergy Clin Immunol. 2007;119(3):756. doi:10.1016/j.jaci.2006.12.652. 37. Liccardi G, Gilder JA, D’Amato M, D’Amato G. Drug allergy transmitted by passionate kissing. Lancet. 2002;359(9318):1700.doi:10.1016/S0140-6736(02)08580-X. 38. Grims RH, Reiter H, Aberer W, Kränke B. Masked penicillin exposure leading to intensive care unit treatment. Br J Dermatol. 2005;153(1):228-229. doi:10.1111/j.13652133.2005.06714.x

ANUL V v NR. 2 v MAI 2021


P REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Rinita alergică în sezon.

Cauze, simptome și opțiuni de tratament Carmen Panaitescu Universitatea de Medicină și Farmacie „Victor Babeș”, Timișoara

R

inita alergică este una dintre cele mai frecvente patologii alergice la nivel mondial, cu prevalență de 10-30% la adulți și de până la 40% la copii. Este o afecțiune inflamatorie IgE-mediată a mucoasei nazale, caracterizată printr-un complex de simptome: strănut, prurit, obstrucție nazală, rinoree apoasă, declanșate de expunerea la alergenul sensibilizant. Inf lamația alergică poate progresa la nivel ocular, otic, al sinusurilor feței și faringian, determinând simptome adiționale.

Principalele aeroalergene sunt polenurile (de pomi timpurii – primăvara, graminee – vara, ambrozie – vara), acarienii din praful de casă, scuamele animalelor de companie și fungii. Fiziopatologic, rinita alergică se caracterizează printr-un răspuns inflamator Th2, cu producție de IgE alergen-specifice și infiltrat al mucoasei nazale cu celule inflamatorii, în special eozinofile. Odată ce pacientul a fost sensibilizat la un alergen, expunerile ulterioare la același alergen declanșează o cascadă de evenimente care determină simptomele și, în timp, pot duce la sensibilizarea la alte alergene. În faza imediată a răspunsului alergic – în primele minute de la expunerea alergenică –, celulele efectoare (mastocite, bazofile) eliberează mediatori preformați (histamină și triptază) și neoformaţi (leucotriene, prostaglandine), care determină apariția strănutului și pruritul nazal, urmate de rinoree apoasă și obstrucție nazală. La 2-6 ore de la expunerea alergenică, aproximativ 50% dintre cazuri dezvoltă faza tardivă a răspunsului alergic, cauzată de recrutarea și activarea celulelor inflamatorii, care persistă ore/zile, contribuind la menținerea și agravarea simptomelor. Sensibilizarea alergenică se evidențiază prin testare cutanată prick sau prin determinarea IgE alergen-specifice serice. Rinita alergică se clasifică după durata simptomelor în intermitentă (<4 săptămâni consecutive) și persistentă (>4 săptămâni consecutive) și după severitatea simptomelor, respectiv gradul de afectare a calității vieții (activităților zilnice, somnului), în ușoară sau moderat-severă. În condițiile întârzierii diagnosticării și în lipsa tratamentului adecvat, rinita alergică progresează și se ANUL V v NR. 2 v MAI 2021

poate agrava prin apariția complicațiilor, cum sunt sinuzita și astmul, cu impact negativ asupra calității vieții pacientului, reducerea performanței profesionale/școlare și în viața cotidiană și cu alterarea somnului. În contextul pandemic actual, se impune diferențierea rinitei alergice de infecția cu COVID-19, care se manifestă în principal prin febră, tuse seacă și fatigabilitate, simptome absente în rinita alergică. Opțiunile de tratament ale rinitei alergice includ controlul mediului pentru evitarea alergenului, farmacoterapie și imunoterapie, cu scopul de a controla simptomele și de a îmbunătăți calitatea vieții pacienților. Ghidurile terapeutice recomandă unanim cortico­ steroizii (CS) intranazali ca terapie de primă linie în rinita alergică, datorită superiorității lor față de alți agenți terapeutici în controlul simptomelor. Aceștia permit obținerea beneficiului terapeutic maxim prin acțiune locală la nivelul mucoasei nazale. CS intranazali sunt cei mai eficienți agenți terapeutici în rinita alergică, deoarece controlează toate simptomele nazale (inclusiv obstrucția nazală), precum și cele oculare. Eficiența maximă se obține dacă CS intranazali sunt utilizați în mod regulat zilnic, dar sunt eficienți și în utilizare intermitentă, datorită debutului rapid al acțiunii (12 până la 24 de ore de la administrare). Administrarea CS intranazali se poate face pe o perioadă îndelungată, fără riscul de a induce dependență. CS intranazali disponibili în România sunt: propionatul de fluticazonă (50 µg/doză), furoatul de fluticazonă (27,5 µg/doză), dipropionatul de beclometazonă (100 µg/doză), furoatul de mometazonă (50 µg/doză). Aceștia prezintă o biodisponibilitate scăzută (<30%; unii, extrem de scăzută – de exemplu, fluticazona <1%). Propionatul de fluticazonă este un CS intranazal cu eficiență unică, cu acțiune locală țintită la nivel nazal și absorbție sistemică scăzută, ceea ce reduce semnificativ riscul de reacții adverse. Acesta blochează producerea tuturor mediatorilor-cheie inflamatori (histamină, triptază, leucotriene, prostaglandine, citokine și chemokine), ducând la supresia eficientă a cascadei inflamatorii din faza inițială și cea tardivă. Totodată, se leagă de receptorul glucocorticoid pentru a inhiba genele proinflamatorii și a induce genele antiinflamatorii. Propionatul de fluticazonă este indicat pentru controlul simptomelor nazale și oculare din rinita alergică intermitentă și persistentă.

87


P Antihistaminicele H1 nonsedative sunt frecvent recomandate în tratamentul rinitei alergice. Acestea blochează legarea histaminei de receptorii de histamină H1, având ca rezultat blocarea simptomelor mediate de histamină – rinoreea, strănutul, pruritul nazal și simptomele oculare –, dar nu sunt la fel de eficiente pentru ameliorarea congestiei nazale.

Imunoterapia alergen-specifică reprezintă o opțiune terapeutică recomandată după vârsta de 5 ani la cazurile cu rinită alergică moderat-severă necontrolată cu medicație, fiind singura terapie care modifică evoluția naturală a bolii. n

Descongestionantele intranazale pot reduce fluxul sangvin nazal și inflamația mucoasei nazale, dar nu au niciun efect asupra altor simptome – rinoreea, pruritul sau strănutul. Utilizarea lor prelungită duce la o reacție de rebound a congestiei sau de tahifilaxie, astfel încât trebuie limitată.

2. Burks A, Holgate S, et al. Middleton’s Allergy Principles and Practice, 9th Edition. Elsevier. 2019, eBook ISBN: 9780323546980. 3. https://www.aafa.org/asthma/asthma-triggers/other-health-conditions/respiratoryinfections/covid-19-new-coronavirus.aspx.

Comparație între simptomele de rinită alergică, astm alergic, Covid-19 și viroze respiratorii Debut brusc al simptomelor (în rinita alergică sezonieră)

Debut brusc sau treptat al simptomelor

Coronavirus (COVID‑19)

Simptome ușoare până la severe

Debut brusc al simptomelor

Durata simptomelor

Săptămâni

Variabilă

7-25 zile

7-14 zile

sub 14 zile

Tuse

Rar* (seacă)

Frecvent (seacă sau productivă)

Frecvent (de obicei seacă)

Frecvent (de obicei seacă)

Frecvent (ușoară)

Wheezing

Nu*

Frecvent

Nu

Nu*

Nu*

Dispnee

Nu*

Frecvent

Uneori

Nu*

Nu*

Constricţie sau durere toracică

Nu*

Frecvent

Uneori

Nu*

Nu*

Tahipnee

Nu*

Frecvent

Uneori

Nu*

Nu*

Strănut

Frecvent

Posibil**

Nu

Nu

Frecvent

Rinoree sau obstrucție nazală

Frecvent

Posibil**

Rar

Uneori

Frecvent

Durere în gât

Uneori (de obicei ușoară)

Posibil**

Uneori

Uneori

Frecvent

Febră

Nu

Nu

Frecvent

Frecvent

Pe o perioadă scurtă

Fatigabilitate

Uneori

Uneori

Uneori

Frecvent

Uneori

Cefalee

Uneori (dacă se asociază sinuzita)

Rar

Uneori

Frecvent

Rar

Dureri musculare

Nu

Nu

Uneori

Frecvent

Frecvent

Greaţă, vomă, diaree

Nu

Nu

Uneori

Uneori

Rar

Frisoane

Nu

Nu

Uneori

Uneori

Nu

Anosmie sau ageuzie

Rar

Nu

Uneori

Rar

Rar

Simptome

Rinită alergică

Astm alergic

Gripă

Alte viroze respiratorii

Debut treptat al simptomelor

* Alergiile, gripa și alte viroze respiratorii pot declanșa exacerbări ale astmului ** Astmul alergic se asociază frecvent cu rinita alergică

88

ANUL V v NR. 2 v MAI 2021

Reclamă ALG 5(2)0207

Tabelul 1

Bibliografie 1. Bousquet J, et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA). Allergy. 2008.


rubrica specialistului REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Când să ne gândim la mastocitoza sistemică în evaluarea osteoporozei severe? When to think about systemic mastocytosis in the evaluation of severe osteoporosis? Iulian Vintilă1, Mihaela Ruxandra Udrea2, Raluca Alexandra Trifănescu1,3, Selda Ali2,3, Roxana Silvia Bumbăcea2,3 1. Secția VI Patologie Hipofizară și Neuroendocrină, Institutul Național de Endocrinologie „C.I. Parhon”, București 2. Compartimentul de Alergologie și Imunologie Clinică, Spitalul de Nefrologie „Dr. Carol Davila”, București 3. Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București Autor corespondent: Mihaela Ruxandra Udrea; e-mail: mihaela-ruxandra.udrea@rez.umfcd.ro

ABSTRACT

REZUMAT

Systemic mastocytosis (SM) is a rare form of mastocytosis characterized by a clonal proliferation of neoplastic mast cells in one or more extracutaneous organs. The infiltration of mast cells into the bone marrow leads to bone involvement, which is frequently the initial form of manifestation of the disease. In some cases, the bone lesions are the sole way of manifestation, making systemic mastocytosis difficult to diagnose. Fragility fractures, severe secondary osteoporosis and condensing or lytic bone lesions are the most common conditions, inducing a high burden of disease especially in younger population. Keywords: systemic mastocytosis, severe osteoporosis, fragility fractures, hypertryptasemia

Mastocitoza sistemică (MS) este o formă rară de mastocitoză, caracterizată prin proliferarea clonală a celulelor mastocitare neoplazice în unul sau mai multe organe extracutanate. Infiltrarea cu celule mastocitare la nivelul măduvei osoase duce la afectare osoasă, aceasta fiind frecvent forma inițială de manifestare a bolii. În unele cazuri, patologia osoasă este singulară, îngreunând diagnosticul mastocitozei sistemice. Fracturile de fragilitate, osteoporoza secundară severă și leziunile condensante sau litice sunt cele mai frecvente afecțiuni, inducând o povară mare a bolii, mai ales în rândul populației tinere. Cuvinte-cheie: mastocitoză sistemică, osteoporoză severă, fracturi de fragilitate, hipertriptazemie

Promo ALG 5(2)0208

Osteoporoza

Primit: 15.05.2021 Acceptat: 16.05.2021

Osteoporoza este o boală caracterizată prin reducerea densității minerale osoase și deteriorarea microarhitecturii osoase, cu compromiterea structurii osoase trabeculare, ducând la creșterea riscului de fractură în urma unor traumatisme de mică intensitate sau chiar în lipsa acestora. În urmă cu 25 de ani, Riggs și Melton au clasificat osteoporoza în primară și secundară. Osteoporoza primară a fost apoi divizată în tipul I, care apare la pacienți cu vârste între 50 și 70 de ani și care vizează predominant femeile cu deficit estrogenic postmenopauză, și tipul II, pentru pacienți de peste 70 de ani, unde raportul între sexe tinde să se egalizeze(1). Osteoporoza este considerată secundară la pacienții la care se identifică o altă cauză pentru fragilitatea osoasă, în afara menopauzei și a înaintării în vârstă. Cele mai frecvente cauze de osteoporoză secundară sunt prezentate în tabelul 1. Mastocitoza sistemică (MS) este o cauză rară de osteoporoză secundară, care, prin notorietatea scăzută, este frecvent subdiagnosticată. Clinicienii ar trebui să aibă în vedere mastocitoza la pacienții cu osteoporoză aparent inexplicabilă asociată cu flush, urticarie, angioedem sau diaree(4). ANUL V v NR. 2 v MAI 2021

La adulți, manifestările scheletale sunt printre cele mai frecvente din cadrul mastocitozei sistemice și apar la aproximativ 50% dintre pacienți, o parte dintre aceștia putând fi asimptomatici(5). Cele mai întâlnite afecțiuni includ pierderea de masă osoasă sau osteopenia (prevalență de 10-38%), fracturi, leziuni osteosclerotice sau osteoscleroză difuză (5,3-10%)(6). În MS este afectat predominant osul trabecular, cu o prevalență mai mare a osteoporozei la nivelul coloanei vertebrale și o prevalență mai mare a fracturilor vertebrale comparativ cu fracturile nonvertebrale, din cauza infiltrării măduvei osoase cu celule mastocitare care secretă histamină, heparină, triptază, TNF, IL-1, IL-17 și IL-6(2). Fracturile vertebrale sunt mai frecvente la bărbați (20% versus 14% la femei)(7). Osteoporoza din MS a fost atribuită eliberării masive de mediatori de către mastocite, în special citokine precum TNF-alfa, IL-1, IL-6 și IL-17, care s-au dovedit că joacă un rol decisiv în promovarea activității osteoclastice și în inhibarea activității osteoblastice(8). Activitatea osteoclastică este stimulată direct și de mediatori precum histamina, heparina, triptaza și RANK ligandul, așa cum este ilustrat în figura 1. De asemenea, calea de semnalizare Wnt/B-catenină, prin inhibitorii ei, DKK1 și sclerostina, poate fi afectată la pacienții cu mastocitoză

91


rubrica specialistului sistemică, determinând o formare osoasă defectuoasă a osteoblastelor. Triptaza serică, un marker al încărcăturii mastocitare din țesutul osos în mastocitoza sistemică, se corelează cu nivelul seric al fosfatazei alcaline, un marker de formare osoasă (6). Niveluri crescute de RANK ligand și OPG s-au observat în mastocitoză. Mastocitele produc prin triptază activarea osteoblastelor, creșterea producției de osteoprotegerină (OPG), turnoverul și formarea osoasă(5). Histamina, cel mai abundent produs al mastocitelor, crește resorbția osoasă în mod direct prin exprimarea RANK ligandului în osteoblaste și indirect prin stimularea formării și activării osteoclastelor și a precursorilor lor(9). S-a dovedit că histamina, prin receptorii săi din os, scade osteogeneza (10). Într-un studiu genetic pe șoareci care nu secretau histamină, s-au descoperit niveluri scăzute de PTH, de osteoclaste și o densitate minerală osoasă crescută (11). Heparina eliberată de mastocite crește resorbția osoasă mediată de parathormon, prin calea de semnalizare Wnt. De asemenea, niveluri crescute ale parathormonului pot stimula osteoblastele să secrete factori activatori ai căii KIT, care, la rândul lor, activează mastocitele(12). Pacienții cu mastocitoză au și niveluri crescute ale DKK-1 seric (Dickkopf-1), un inhibitor al căii de semnalizare Wnt, implicat în diferențierea și activitatea osteoblastică și care se corelează pozitiv cu valorile CTX (5). De asemenea, pacienții cu mastocitoză sistemică și afectare osoasă au și valori crescute ale sclerostinei(13). Așadar, atât sistemul RANK/RANKL/osteoprotegerină, cât și calea Wnt sunt implicate în patogeneza modificărilor osoase din mastocitoza sistemică (2).

Mastocitoza sistemică

Mastocitoza se referă la o proliferare clonală, neoplazică, a unor celule mastocitare anormale din punct de vedere morfologic și imunofenotipic, care se acumulează într-unul sau mai multe sisteme de organ(14), în mod particular în piele, măduvă osoasă și alte organe extracutanate. Celulele mastocitare sunt ușor de identificat, citoplasma lor fiind plină de granule dense, metacromatice(15). Variază în dimensiuni și formă, de la rotunde la variante fusiforme cu procese citoplasmatice polare(16), și conțin triptază (mastocite T) și chimotriptază (mastocite Tabelul 2

Tabelul 1

Principalele cauze de osteoporoză secundară(3)

Endocrinopatii Tireotoxicoza Hiperparatiroidismul primar Hipogonadismul Excesul glucocorticoid (iatrogen/sindrom Cushing) Acromegalia Hiperprolactinemia Afecțiuni gastrointestinale Deficiența de vitamină D Boala celiacă Boli inflamatorii intestinale Boli hepatice Medicamente Corticoterapie Unele anticonvulsivante Substituție tiroidiană excesivă Agoniști de GnRH Alte cauze Mastocitoza sistemică Alcoolism Osteogenesis imperfecta Mielom multiplu Boala pulmonară cronică obstructivă Artrita reumatoidă Hipercalciuria idiopatică CT). Granulele mastocitare conțin, de asemenea, heparină, condroitin sulfat, TNF-alfa, histamină, hidrolaze acide, carboxipeptidaze, mediatori responsabili de semnele clinice dintr-o reacție imediată de hipersensibilitate (precum prurit, flushing sau palpitații). În funcție de tipul de țesut afectat, mastocitoza poate fi clasificată în mastocitoză cutanată (MC), limitată la tegument, și mastocitoză sistemică (MS), variind de la indolentă la forme extrem de agresive(17). Clasificarea se regăsește în tabelul 2.

Forme de mastocitoză(20)

Mastocitoză cutanată

Mastocitoză sistemică

Urticaria pigmentosa Mastocitoză cutanată maculopapulară (MCMP)

Mastocitoză sistemică indolentă (ISM) Mastocitoză izolată în măduva osoasă (BMM) Mastocitoză sistemică smouldering (SSM)

Mastocitoză cutanată difuză (DCM)

Mastocitoză sistemică asociată cu o boală hematologică clonală neasociată liniei celulare a mastocitelor (SM-AHNMD)

Mastocitom cutanat solitar

92

Sarcom cu celule mastocitare

Mastocitoză sistemică agresivă (ASM) Leucemie cu celule mastocitare (MCL)

ANUL V v NR. 2 v MAI 2021


REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Figura 1. Fiziopatologia fracturilor osoase în mastocitoza sistemică, (modificat după Greene et al.(6)) KIT – tirozin kinaza tip III transmembranară DKK-1 – Dickkopf-related protein 1 SOST – sclerostina PTH – parathormon OPG – osteoprotegerina CTX – telopeptida C-terminală NTX – telopeptida N-terminală

Mastocitoza cutanată (MC) este frecvent diagnosticată în copilărie, cu un prognostic bun(18). Leziunile tegumentare se estompează în timp și chiar dispar la pubertate. Contrastând cu evoluția MC, mastocitoza sistemică apare în general la adulți, cu infiltrare multifocală a celulelor mastocitare la nivelul mai multor organe interne, inclusiv măduva osoasă, drept caracteristică patognomonică (19).

Diagnosticul mastocitozei

Atât diagnosticul mastocitozei cutanate, cât și cel al mastocitozei sistemice se bazează pe îndeplinirea unor criterii majore și minore, elaborate de Organizația Mondială a Sănătății (OMS), detaliate în tabelul 3. Biopsia de organ, altul decât măduva osoasă (precum ficatul sau splina), este frecvent utilizată pentru diagnostic sau penANUL V v NR. 2 v MAI 2021

tru a demonstra infiltrarea cu celule mastocitare drept cauză de afectare a respectivului organ(14). Totuși, diagnosticul mastocitozei sistemice în absența afectării cutanate se dovedește a fi o provocare, mai ales în cazul pacienților cu forme indolente (ISM), cu încărcătură mastocitară scăzută. Termenul este de mastocitoză izolată în măduva osoasă, caz în care determinarea triptazei relevă valori normale sau aproape de intervalul de normalitate al acestui mediator (21). Pacienții cu mastocitoză sistemică pot fi clasificați mai departe în funcție de prezența semnelor de tip B sau C (detaliate în tabelul 4), care definesc încărcătura de celule mastocitare, respectiv agresivitatea bolii. Astfel, mastocitoza sistemică smouldering (SSM) prezintă mai mult de două semne de tip B, iar în mastocitoza sistemică agresivă (ASM) se identifică cel puțin un semn de tip C.

93


rubrica specialistului Tabelul 3

Criteriile Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) pentru diagnosticarea mastocitozei sistemice (adaptare după Swerdlow et al.(20)). Criteriul major plus un criteriu minor sau minimum trei criterii minore confirmă diagnosticul

Criteriu major

Criterii minore ƒ În biopsia de măduvă osoasă sau din alt organ extracutanat sunt >25 celule mastocitare cu morfologie atipică sau fusiforme Infiltrate mastocitare dense, SAU >25% din celulele mastocitare din aspiratul medular sunt imature ori atipice multifocale (≥15 celule ƒ Detectarea de mutații punctiforme activatoare în codonul 816 al KIT din măduva osoasă, sânge sau alt organ extracutanat mastocitare agregate) detectate în măduva ƒ Celulele mastocitare din măduva osoasă, sânge sau alt organ extracutanat exprimă CD25 cu/fără CD2, pe lângă markerii osoasă și/sau alte organe prezenți în mod normal extracutanate ƒ Triptaza totală serică este în mod persistent peste 20 ng/ml (în lipsa unui neoplasm mieloid) Tabelul 4

Definirea semnelor de tip B și C (modificat după Pardanani(14))

Semne de tip B ƒ 1. Încărcătură mare de celule mastocitare la biopsia de măduvă osoasă: >30% infiltrat și triptază serică peste 200 ng/ml ƒ 2. Semne de displazie sau mieloproliferare, alta decât pe linia mastocitară, cu criterii insuficiente de diagnostic pentru neoplasm hematologic ƒ 3. Hepatomegalie fără afectarea funcției hepatice, splenomegalie palpabilă fără hipersplenism și/sau limfadenopatii la palpare sau decelate imagistic Tabelul 5

Semne de tip C ƒ Disfuncție medulară cauzată de infiltrat celular mastocitar neoplazic, cu citopenie pe mai mult de o linie ƒ Hepatomegalie palpabilă cu afectarea funcției, ascită și/sau hipertensiune portal㠃 Afectare scheletală, cu leziuni osteolitice extinse cu/fără fracturi patologice ƒ Splenomegalie palpabilă cu hipersplenism ƒ Malabsorbție cu scădere ponderală cauzată de infiltrat mastocitar gastrointestinal

Factorii de risc pentru osteoporoză(23) Nemodificabili Istoricul personal de fracturi în viața adultă Istoricul de fractură la rudele de gradul I Sexul feminin Vârsta avansată Rasa albă Demența

Diagnosticul osteoporozei

Prin încercarea de a evita urmările debilitante cauzate de fracturi, mai ales în cazul vârstnicilor, s-au dezvoltat tehnici neinvazive prin care se poate evalua calitatea osoasă. Diagnosticul osteoporozei în mastocitoza sistemică se face prin absorbțiometrie duală cu raze X (DXA), cu măsurarea densității minerale osoase atât la nivelul coloanei lombare, cât și la nivelul colului femural. Infiltrarea măduvei osoase se evidențiază cel mai bine prin rezonanță magnetică nucleară (22). DXA a devenit standardul pentru măsurarea densității osoase în majoritatea centrelor medicale(23), oferind cele mai precise măsurători în localizări scheletale multiple, cu prețul expunerii la cantități minime de radiații(3). Un scor T mai mic sau egal cu –2,5 deviații standard pune diagnosticul de osteoporoză, în timp ce valorile între –1 și –2,5 îl încadrează la osteopenie. Într-un studiu care a investigat 39 de pacienți (18 femei și 21 de bărbați) cu mastocitoză sistemică, pacienții cu forme indolente de MS au avut odensitate minerală osoasă (DMO)

94

Modificabili Fumatul Greutatea scăzută Menopauza precoce Aportul scăzut de calciu sau vitamina D Simțul văzului afectat Căderi frecvente Exercițiul fizic insuficient

și scoruri T și Z semnificativ mai mici comparativ cu pacienții cu forme agresive. S-au identificat corelații semnificative statistic între DMO și nivelul triptazei (r = 0,35, p = 0,049), respectiv proporția de celule mastocitare la biopsia de măduvă osoasă (r = 0,45, p = 0,01), precum și cu durata bolii – numărul de ani de la diagnostic (r = -0,42, p = 0,02)(24). Deși osteodensitometria este unealta principală pentru diagnosticul osteoporozei, o importanță deosebită trebuie acordată evaluării factorilor de risc (tabelul 5) care predispun la această patologie. Corelarea densității minerale osoase cu factorii de risc alcătuiesc scorul FRAX, prin intermediul căruia se poate determina riscul de fractură de fragilitate. O serie de markeri biochimici pot furniza un index al ratei generale de remodelare osoasă(23), precum fosfataza alcalină, osteocalcina serică și peptidul seric al procolagenului tip I (markeri de osteoformare), N-telopeptid urinar și seric cross-linkat, C-telopeptid urinar și seric cross-linkat, deoxipiridinolina liberă urinară totală (markeri de osteoresorbție). ANUL V v NR. 2 v MAI 2021


REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Figura 2. Protocol de diagnostic al mastocitozei sistemice în context de osteoporoză (modificat după Rossini et al. (8))

ANUL V v NR. 2 v MAI 2021

95


rubrica specialistului Diagnosticul mastocitozei sistemice în contextul osteoporozei

O provocare deosebită pentru clinician apare atunci când patologiile cel mai frecvent incriminate în etiologia osteoporozei secundare au fost eliminate, iar pentru diagnostic este necesară îndreptarea spre cauze rar întâlnite, adesea trecute cu vederea, precum mastocitoza sistemică. Un posibil protocol diagnostic este prezentat în figura 2, având ca punct de plecare dozarea triptazei serice, un biomarker de referință în screeningul pacienților cu osteoporoză neexplicată și/sau suspiciune de mastocitoză(8).

Tratament

1. Adler RA. Laboratory testing for secondary osteoporosis evaluation. Clin Biochem. 2012;45(12):894-900. doi:10.1016/j.clinbiochem.2012.01.024 2. Gaudio A, Xourafa A, Rapisarda R, Zanoli L, Signorelli SS, Castellino P. Hematological diseases and osteoporosis. Int J Mol Sci. 2020. doi:10.3390/ijms21103538 3. Gardner DG, Shoback DM. Greenspan’s Basic & Clinical Endocrinology, 10 th ed, 2018. 4. Garla VV, Chaudhary KUQ, Yaqub A. Systemic mastocytosis: a rare cause of osteoporosis. Pan Afr Med J. 2019. doi:10.11604/pamj.2019.32.169.16640 5. Rossini M, Viapiana O, Zanotti R, et al. Dickkopf-1 and Sclerostin Serum Levels in Patients with Systemic Mastocytosis. Calcif Tissue Int. 2015. doi:10.1007/s00223-0159969-5 6. Greene LW, Asadipooya K, Corradi PF, Akin C. Endocrine manifestations of systemic mastocytosis in bone. Rev Endocr Metab Disord. 2016. doi:10.1007/s11154-016-9362-3 7. Rossini M, Zanotti R, Bonadonna P, et al. Bone mineral density, bone turnover markers and fractures in patients with indolent systemic mastocytosis. Bone. 2011. doi:10.1016/j.bone.2011.07.004 8. Rossini M, Zanotti R, Orsolini G, et al. Prevalence, pathogenesis, and treatment options for mastocytosis-related osteoporosis. Osteoporos Int. 2016. doi:10.1007/ s00198-016-3539-1 9. Zanotti R, Tanasi I, Bernardelli A, Orsolini G, Bonadonna P. Bone Marrow Mastocytosis: A Diagnostic Challenge. J Clin Med. 2021. doi:10.3390/jcm10071420 10. Rossini M, Zanotti R, Viapiana O, et al. Bone involvement and osteoporosis in mastocytosis. Immunol Allergy Clin North Am. 2014. doi:10.1016/j.iac.2014.01.011 11. Fitzpatrick LA, Buzas E, Gagne TJ, et al. Targeted deletion of histidine decarboxylase gene in mice increases bone formation and protects against ovariectomy-induced bone loss. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003. doi:10.1073/pnas.0934373100 12. Benucci M, Bettazzi C, Bracci S, et al. Systemic mastocytosis with skeletal involvement: A case report and review of the literature. Clin Cases Miner Bone Metab. 2009. 13. Rabenhorst A, Christopeit B, Leja S, et al. Serum levels of bone cytokines are increased in indolent systemic mastocytosis associated with osteopenia or osteoporosis. J Allergy Clin Immunol. 2013. doi:10.1016/j.jaci.2013.06.019 14. Pardanani A. Systemic mastocytosis in adults: 2021 Update on diagnosis, risk stratification and management. Am J Hematol. 2021. doi:10.1002/ajh.26118 15. Adkinson NF, Bochner BS, Burks AW, et al. Middleton’s Allergy: Principles and Practice: Eighth Edition.; 2013.

Concluzii

Scopul acestui articol este de a prezenta punctele esențiale care stau la baza diagnosticării mastocitozei sistemice, patologie care se poate manifesta uneori doar prin osteoporoză secundară severă. Deși în diagnosticul secundar al osteoporozei secundare primează altor patologii, suspiciunea de mastocitoză sistemică trebuie să existe chiar în lipsa afectării tegumentare, din cauza morbidității importante, mai ales în cazul femeilor în premenopauză sau al bărbaților cu fracturi osoase de fragilitate care nu pot fi explicate. Dozarea triptazei serice este biomarkerul seric recomandat pentru efectuarea unui screening al pacienților, fiind un mediator destul de specific al celulelor mastocitare. n 16. Stevens EC, Rosenthal NS. Bone marrow mast cell morphologic features and hematopoietic dyspoiesis in systemic mast cell disease. Am J Clin Pathol. 2001. doi:10.1309/Q2WJ-46CL-YRFT-M5JF 17. Valent P, Akin C, Escribano L, et al. Standards and standardization in mastocytosis: Consensus statements on diagnostics, treatment recommendations and response criteria. Eur J Clin Invest. 2007. doi:10.1111/j.1365-2362.2007.01807.x 18. Caplan RM. The Natural Course of Urticaria Pigmentosa: Analysis and Follow-Up of 112 Cases. Arch Dermatol. 1963. doi:10.1001/archderm.1963.01590140008002 19. Valent P, Akin C, Metcalfe DD. Mastocytosis: 2016 updated WHO classification and novel emerging treatment concepts. Blood. 2017. doi:10.1182/blood-2016-09-731893 20. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, France. World Heal Organ Calssification Tumours Haematop Lymphoid Tissue. 2017. 21. Pardanani A, Lim KH, Lasho TL, et al. WHO subvariants of indolent mastocytosis: Clinical details and prognostic evaluation in 159 consecutive adults. Blood. 2010. doi:10.1182/blood-2009-10-249979 22. Leone A, Criscuolo M, Gullì C, Petrosino A, Carlo Bianco N, Colosimo C. Systemic mastocytosis revisited with an emphasis on skeletal manifestations. Radiol Medica. 2021. doi:10.1007/s11547-020-01306-8 23. Jameson JL. Harrison. Endocrinologie. 2014:560. 24. Meyer HJ, Pönisch W, Monecke A, Gundermann P, Surov A. Bone mineral density in patients with systemic mastocytosis: correlations with clinical and histopathological features. Clin Exp Rheumatol. 2021. 25. Rossini M, Zanotti R, Viapiana O, et al. Zoledronic Acid in Osteoporosis Secondary to Mastocytosis. Am J Med. 2014. doi:10.1016/j.amjmed.2014.06.015 26. Onnes MC, van Doormaal JJ, van der Veer E, Versluijs JB, Arends S, Oude Elberink HNG. Fracture Risk Reduction by Bisphosphonates in Mastocytosis? J Allergy Clin Immunol Pract. 2020. doi:10.1016/j.jaip.2020.06.054 27. Laroche M, Livideanu C, Paul C, Cantagrel A. Interferon alpha and pamidronate in osteoporosis with fracture secondary to mastocytosis. Am J Med. 2011. doi:10.1016/j. amjmed.2011.02.038 28. Orsolini G, Gavioli I, Tripi G, et al. Denosumab for the Treatment of MastocytosisRelated Osteoporosis: A Case Series. Calcif Tissue Int. 2017. doi:10.1007/s00223-0170241-z

Promo ALG 5(2)0209

Bibliografie

Tratamentul osteoporozei în mastocitoza sistemică cuprinde suplimentare cu vitamina D și administrarea de bifosfonați oral sau intravenos ori denosumab. Tratamentul cu acid zolendronic 5 mg în perfuzie endovenoasă anual ameliorează densitatea minerală osoasă atât la nivelul coloanei lombare, cât și la nivelul colului femural(25). Analiza retrospectivă a unei serii de 58 de pacienți cu MS indolentă, urmăriți timp de 7,3 ani, a relevat că tratamentul cu bifosfonați crește semnificativ DMO și reduce nivelul CTX. Totuși, fracturi noi de fragilitate au apărut la 14/58 pacienți (24%), riscul de apariție fiind mai mare la cei cu fracturi vertebrale în antecedente, la cei cu DMO mai mică la nivelul colului femural și la cei cu istoric de anafilaxie. În acest studiu nu s-a constatat o

reducere semnificativă a riscului de fractură la cinci ani, dar acest lucru se poate datora și dimensiunii mici a lotului de studiu(26). Asocierea terapiei cu interferon α la terapia cu bifosfonați crește densitatea minerală osoasă, reduce durerea și scade incidența fracturilor(27). De asemenea, terapia cu denosumab (anticorp monoclonal anti‑RANKL) este utilă la pacienții intoleranți sau neresponsivi la terapia cu bifosfonați(28). Terapia anabolică cu teriparatid nu este recomandată, din cauza riscului de proliferare a celulelor mastocitare și de inducere a unor forme mai severe de mastocitoză sistemică (2).

96

ANUL V v NR. 2 v MAI 2021


instrucțiuni pentru autori

Condiţiile tehnice pe care trebuie să le îndeplinească un articol Să aibă între 10.000 şi 40.000 de caractere, cu spaţii cu tot, în limba română (cu diacritice)/limba engleză; titlurile să nu fie foarte lungi. Titlul, rezumatul şi cuvintele-cheie trebuie redactate în limba română şi în limba engleză. Trimiterea materialelor – responsabilitatea integrală asupra caracterului original al materialelor trimise spre publicare aparţine în întregime autorilor. Publicarea sau trimiterea spre publicare – ca anterior. Nu vor fi luate în consideraţie articolele publicate anterior în alte reviste. Primirea articolelor se face în următoarele condiții: „ o declarație de originalitate a articolului și de nepublicare/trimitere la o altă revistă medicală semnată de autorul corespondent (adresa de e‑mail a acestuia) „ cu înregistrarea datei primirii articolului „ cu înregistrarea datei acceptării articolului.

Redactarea articolelor

Structura rezumatului

Va avea aproximativ 10-15 rânduri, maximum 150 de cuvinte şi va cuprinde obiectivul sau scopul studiului (motivaţie), metoda folosită (studiu clinic, experimental, metaanaliză), principalele rezultate şi principalele concluzii – semnificaţia rezultatelor. Se vor sublinia aspectele noi ale studiului.

Figurile, imaginile și tabelele

Figurile sunt trimise separat, nu în cadrul documentului. În document se citează numai figurile, consecutiv, cu cifre arabe, cu un titlu şi legendă. Imaginile, tabelele şi figurile trebuie să fie în format jpeg, de minimum 300 dpi. Figurile (desene, scheme) vor fi reprezentate grafic profesional. Fiecare fotografie va avea menţionat în subsol numărul, titlul articolului şi primul autor, iar partea superioară a figurii va fi indicată cu o săgeată (dacă nu se poate deduce care este aceasta). Toate ilustraţiile vor fi numerotate cu cifre arabe. Autorii vor indica în text unde trebuie plasate ilustraţiile.

Legendele ilustraţiilor

Se recomandă exprimarea rezultatelor în unităţi de măsură internaţionale şi în SI. Vor fi utilizate abrevierile acceptate internaţional. n

Reclamă ALG 5(2)0110

Articolele se trimit în format Microsoft Word 2000 sau altă versiune mai recentă, Times New Roman 12, justified. Exemplarele vor fi corectate, inclusiv bibliografia, şi trebuie să fie coerente ştiinţific şi lingvistic. Articolele trebuie să conţină: titlu (în limba română şi în limba engleză), subtitlu, numele complet al autorilor și afilierea acestora, rezumat (în limba română şi în limba engleză), cuvinte-cheie (în limba română şi în limba engleză), textul propriu-zis, bibliografie, legenda figurilor

şi tabelelor. Autorul(ii) îşi asumă responsabilitatea că documentul electronic este complet şi corect la momentul trimiterii, după revizuire şi acceptare.

98

ANUL V v NR. 2 v MAI 2021


Informații de prescriere. Denumirea comercială a medicamentului: Dymista 137 micrograme/50 micrograme/doză spray nazal suspensie. Compoziția calitativă și cantitativă: efect cunoscut:o acţionare (doză de 0,14 g) eliberează clorură de benzalconiu 0,014 mg. Forma farmaceutică: Spray nazal suspensie. Suspensie omogenă, albă. Indicaţii terapeutice: Ameliorarea simptomelor de rinită alergică sezonieră şi perenă moderate până la severe dacă monoterapia cu antihistaminice intranazale Doze şi mod de administrare. Doze: Adulţi şi adolescenţi (în vârstă de 12 ani şi peste această vârstă) (dimineaţa şi seara). Copii şi adolescenţi cu vârsta sub 12 ani: Dymista spray nazal nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 12 ani atâta timp cât Vârstnici: Nu este necesară ajustarea dozei la această categorie de populaţie. renală şi hepatică Durata tratamentului: Dymista spray nazal este adecvat pentru administrarea de lungă durată. Durata tratamentului trebuie să corespundă cu perioada de expunere alergenică. Mod de administrare: Dymista Spray Nazal este destinat numai utilizării nazale. Instrucţiuni pentru utilizare: Pregătirea spray-ului: Flaconul trebuie agitat cu blândeţe cu aproximativ 5 secunde trebuie amorsat prin apăsare în jos, eliberând pompa, de 6 ori. Dacă Dymista spray nazal nu a fost utilizat timp de mai mult de 7 zile, acesta trebuie reamorsat o singură dată, prin apăsare în jos eliberând pompa. Utilizarea spray-ului: Flaconul trebuie agitat cu blândeţe cu aproximativ 5 secunde înaintea administrării prin Contraindicaţii: Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare din excipienţi. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare: După punerea pe piaţă au existat raportări referitoare la interacţiuni

administrarea corticosteroizilor nazali, în special când aceştia sunt prescrişi în doze mari pentru perioade îndelungate, dar mult mai puţin probabil decât în cazul administrării orale a corticosteroizilor şi pot varia de la pacient la pacient şi între diferite medicamente care conţin corticosteroizi. Potenţialele reacţii adverse sistemice pot include sindromul Cushing, caracteristici cushingoide, supresia corticosuprarenalei, retard de creştere la copii şi adolescenţi, glaucom şi mult mai rar un spectru de reacţii psihologice sau comportamentale incluzând hiperactivitate psihomotorie, tulburări de somn, anxietate, depresie sau agresiune (în special la copii şi adolescenţi). Dymista spray nazal este supus unui proces metabolic de prim pasaj extensiv, de aceea este probabil ca expunerea sistemică să reacţiilor adverse sistemice. Se recomandă prudenţă în tratarea acestor pacienţi.Tratamentul cu corticosteroizi administraţi nazal cu doze mai mari decât cele

în cazul utilizării sistemice și topice de corticosteroizi. Dacă pacientul prezintă simptome cum sunt vedere încețoșată sau alte tulburări de vedere, trebuie luată în considerare trimiterea sa la un oftalmolog pentru evaluarea cauzelor posibile care pot include cataractă, glaucom sau boli rare, precum corioretinopatia de vedere sau la pacienţii cu antecedente de presiune intraoculară crescută, glaucom şi/ sau cataractă. Dacă există orice motiv să credem că funcţia corticosuprarenalei este afectată, o atenţie deosebită trebuie avută în vedere atunci când se efectuează trecerea pacienţilor de pe tratamentul cu corticosteroizi sistemici pe tratamentul cu Dymista spray nazal.La pacienţii care au tuberculoză, orice tip de infecţie netratată, sau care au suferit recent o intervenţie tratamentului cu Dymista spray nazal. Dymista conţine clorură de benzalconiu. Acesta poate produce iritaţii ale mucoasei nazale şi bronhospasm. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune: medicamente care conțin cobicistat, să mărească riscul de reacţii adverse sistemice. Administrarea concomitentă trebuie evitată, cu excepția cazurilor în care depistarea reacţiilor adverse sistemice induse de corticosteroizi. Se recomandă o atenţie deosebită la coadministrarea unui inhibitor potent al citocromului P450 deosebită atunci când se administrează clorhidrat de azelastină la pacienţii care primesc în acelaşi timp sedative sau alte medicamente cu acţiune la nivelul Fertilitatea, sarcina şi alăptarea: Fertilitatea. Sunt disponibile doar date limitate referitoare la fertilitate. Sarcina Alăptarea potenţial la nou născuţi/copii. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utillaje: de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În cazuri izolate atunci când se administrează Dymista spray nazal pot apărea fatigabilitate, oboseală, epuizare, Reacţii adverse: Foarte frecvente: epistaxis; Frecvente: cefalee, disgeuzie (gust neplăcut), miros neplăcut; Mai puţin frecvente: discomfort nazal (incluzând iritaţie nazală, înţepături, măncărime), strănut, uscăciune nazală ,tuse, uscăciune în gât, iritaţie la nivelul gâtului; Rare: uscăciunea gurii; Foarte rare somnolenţă, glaucom, presiune intraoculară crescută, cataractă, perforaţie de sept nazal, eroziuni ale mucoasei, greaţă, eritem cutanat, prurit, urticarie, fatigabilitate (oboseală, epuizare), slăbiciune; Cu frecvenţă necunoscută: vedere încețoșată, ulcerații nazale. În cazuri rare a fost observată osteoporoza, dacă glucocorticoizii au fost administraţi nazal pentru o perioadă de timp îndelungată. Supradozaj: Pentru calea de administrare nazală nu sunt anticipate reacţii de sistemului nervos central (incluzând somnolenţă, comă, tahicardie şi hipotensiune arterială) produse de clorhidratul de azelastină. Tratamentul acestor tulburări Lista excipienţilor: edeteat disodic, Perioada de valabilitate: Flacoane cu Precauţii speciale pentru păstrare: A nu se păstra la frigider sau congela. Natura şi conţinutul ambalajului: Flacon din sticlă brună tip I prevăzut cu pompă de pulverizare, aplicator nazal din polipropilenă Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă: MEDA Pharma GmbH & Co. KG, Benzstraße 1.D-61352 Bad Homburg, Germania. Numărul autorizaţiei de punere pe piaţă:11003/2018/01-04. Data primei autorizări sau a reînnoirii autorizaţiei: Autorizare – Aprilie 2013. Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Septembrie 2018. Data revizuirii textului: Ianuarie 2019. Acest medicament se eliberează pe bază de prescripție mediacală PRF. Pentru raportarea evenimentelor adverse vă rugăm să utilizaţi următoarele date de contact: Tel.: 0372.579.004 Fax: 0371.600.328; Email: pv.romania@viatris.com


Tratament de primă alegere în rinita alergică*,1,2 Cel mai rapid debut de acţiune dintre toate opţiunile de tratament al RA - 5 minute de la administrare.§,3,4 Prima linie în recomandările internaţionale de tratament al RA.5,6,7

tratamentul RA.8

001_01_02-21_LB-Dymi-RO

* Rinita alergică sezonieră și perenă, moderată până la severă. § Vs. placebo; studiu de expunere controlată la alergeni. RA: rinita alergică 1. Carr W et al. J Allergy clin immunol 2012;129(5):1282-89; 2. Leung DYM et al. the Editors’ choice – MP29-02: a major advancement in the treatment of allergic rhinitis. J Allergy clin immunol 2012;129(5):1216; 3. Bousquet J et al. JACI Pract. 2018; 4. Bachert C et al. Clin Transl Allergy 2018; 5. Brozek J et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) Guidelines – 2016 Revision. JACI 2017; 6. Bousquet J et al. J. Allergy Clin. Immunol. 2020; 145(1): 70-80; 7. Bousquet J et al. MACVIA clinical decision algorithm in adolescents and adults with allergic rhinitis. J. Allergy Clin. Immunol. 2016; 138(2): 367-74; 8. Meltzer E et al. Int Arch Allergy immunol 2013;161(4):369-77. Clădirea Equilibrium 1, Str. Gara Herăstrău 2, Et. 3, sector 2, cod poştal 020334, Bucureşti Telefon: 0372 579 000; Fax: 0371 600 326; E-mail: office.ro@viatris.com

Material promoţional destinat profesioniştilor din domeniul sănătăţii. Informaţiile de prescriere a medicamentului sunt atașate acestui material. Pentru informaţii detaliate consultaţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului.

Profile for MedicHub

Revista ALERGOLOGIA Volumul V, nr.2 2021  

Dragi colegi și prieteni, Acest număr de revistă are pentru noi o semnificație specială, căci este ultimul pe care îl coordonăm în mandatul...

Revista ALERGOLOGIA Volumul V, nr.2 2021  

Dragi colegi și prieteni, Acest număr de revistă are pentru noi o semnificație specială, căci este ultimul pe care îl coordonăm în mandatul...

Advertisement

Recommendations could not be loaded

Recommendations could not be loaded

Recommendations could not be loaded

Recommendations could not be loaded