STUDENTEN
22 ORIGIN #4
jaargang 11, juni 2016
Piekconcentratie oestradiol tijdens COS en de kans op zwangerschap
GENDER
Figuur 1
Ik ben masterstudent geneeskunde en heb afgelopen jaar mijn wetenschapsstage gedaan in het LUMC op de afdeling gynaecologie: fertiliteit en IVF. In mijn onderzoek heb ik het verband onderzocht tussen de serumconcentratie oestradiol in de vrouw tijdens de IVF-/ICSI-behandeling en de kans op zwangerschap. In vitro fertilisatie (IVF) en intracytoplasmatische sperma injectie (ICSI) zijn beide effectieve behandelingen voor stellen die niet spontaan zwanger kunnen worden. In 1978 werd de eerste ‘reageerbuisbaby’ geboren, genaamd Louise Brown. Sindsdien zijn er zo’n 5 miljoen IVF-/ICSI-baby’s geboren. Momenteel is in Nederland ongeveer 2% van de nieuwgeborenen een IVF- of ICSI-baby. Onderdeel van de IVF-/ICSI-behandeling is de gecontroleerde ovariële hyperstimulatie (COS) van de vrouw. Deze stimulatie kan op verschillende manieren met wisselende schema’s worden uitgevoerd. Doorgaans start de patiënte met een ‘gonadotropin releasing hormone’ (GnRH) agonist, of antagonist. Beide medicaties voorkomen een vroegtijdige
Auteur Leoni Hofland Master student geneeskunde
ovulatie. Een antagonist remt direct de productie van het luteïniserend hormoon (LH) en het follikelstimulerend hormoon (FSH) door de hypofyse. Een agonist zorgt voor een plotselinge toename in LH en FSH secretie, wat leidt tot downregulatie van de receptoren. Vervolgens wordt gestart met een recombinant FSH of urinair FSH. Deze medicatie zorgt voor de groei en rijping van de follikels. Een groeiende follikel produceert het hormoon oestradiol. Middels vaginale echo en de bepaling van het oestradiol in het serum kan de groei van de follikels gemonitord worden. Idealiter rijpen er acht tot tien follikels van minstens twaalf millimeter, waarvan één follikel groter is dan achttien millimeter. Uit onderzoek is gebleken dat er dan sprake is van een goede verhouding tussen de kwaliteit en kwantiteit van de eicellen. Om de ovulatie te induceren wordt het hormoon hCG toegediend. In de natuurlijke cyclus is LH verantwoordelijk voor het ovuleren, maar doordat hCG bindt aan de LH-receptor, geeft dit hetzelfde effect. Zesendertig uur na de toediening van de medicatie wordt een vaginale punctie gedaan, ook wel oocyt pick-up (OPU) genoemd. Via een vaginale echo worden de eierstokken met de follikels in beeld gebracht en middels een lange naald wordt het vocht uit de follikels gezogen, waarin zich de eicellen bevinden. Op de dag van OPU levert de man sperma in. Bij IVF worden de eicellen samengebracht met de zaadcellen. Bij ICSI wordt één goed bewegende zaadcel direct in de eicel geïnjecteerd. Wanneer de volgende dag twee voorkernen zichtbaar zijn, heeft de bevruchting plaatsgevonden. Drie dagen na OPU wordt het beste embryo geselecteerd en teruggeplaatst. De overgebleven embryo’s van goede kwaliteit worden ingevroren, zodat deze in een andere
Figuur 2 cyclus teruggeplaatst kunnen worden. Een enkele OPU geeft dus meerdere kansen op zwangerschap. Voor meer informatie en filmpjes over dit onderwerp, raad ik de volgende website aan: www. ivf-lumc.nl. De primaire doelstelling van mijn onderzoek was om vast te stellen of er een piekconcentratie van het hormoon oestradiol gedefinieerd kan worden, waarboven de kans op zwangerschap of een levendgeborene afneemt. Een hoge oestradiolspiegel in het serum zou mogelijk ongunstig zijn voor het baarmoederslijmvlies, zoals uitgelegd in de volgende alinea. Wanneer er inderdaad sprake is van een drempelwaarde, kan in de toekomst het behandelplan aangepast worden door bij een oestradiolconcentratie boven deze waarde alle embryo’s in te vriezen om deze pas terug te plaatsen wanneer het effect van oestradiol op het lichaam van de patiënte verdwenen is. Dit wordt de freeze-all techniek genoemd. Uit eerder onderzoek is gebleken dat hoge oestradiolspiegels een ongunstig effect hebben op de ontwikkeling van het baarmoederslijmvlies, waardoor het embryo moeilijker kan innestelen. Tevens wordt gedacht dat een hoge oestradiolspiegel een direct toxisch effect heeft op het embryo, maar het bewijs hiervoor is niet eenduidig. Het meeste onderzoek is gedaan naar het effect van hoge oestradiolspiegels op de dag van hCG-toediening. Een review uit 2004 concludeert dat er geen positieve associatie is tussen hoge oestradiolspiegels en de kans op innesteling en doorgaande zwangerschap. Echter, dit betekent niet dat er een negatieve associatie is. Wel is bewezen dat een hoge oestradiolspiegel op de dag van hCG-toediening een verhoogd risico geeft op de ontwikkeling van pre-eclampsie (zwangerschapsvergiftiging) en
☰
Universiteit Leiden
23
de geboorte van een kind met een te laag geboortegewicht. Daarnaast hebben patiënten met een hoge serumconcentratie oestradiol een verhoogd risico op de ontwikkeling van het ovarieel hyperstimulatie syndroom (OHSS). Dit syndroom ontstaat wanneer de patiënte COS ondergaat en de concentratie hCG in het lichaam plotseling stijgt door de toediening hiervan voor ovulatie-inductie of door de productie hiervan in verband met een ontstane zwangerschap. Bij OHSS is er sprake van een verhoogde vasculaire permeabiliteit, waardoor vocht uit de bloedvaten treedt. Dit geeft een verhoogd risico op de vorming van een bloedstolsel. Ter preventie wordt in het LUMC de ovariële stimulatie (tijdelijk) gestopt wanneer de serumconcentratie oestradiol te snel stijgt of hoger is dan ± 13000 pmol/L. Indien de concentratie weer daalt, kan de behandeling voortgezet worden. Gebeurt dit niet, dan moet de cyclus gestaakt worden. Ik heb een retrospectieve datastudie gedaan in een cohort van 588 IVF-/ICSI-patiëntes. Hierbij heb ik de invloed onderzocht van de hoogste concentratie oestradiol tijdens COS op de uitkomst van de terugplaatsing van zowel het verse als een ingevroren embryo. In het laatste geval zal het effect van oestradiol op het lichaam verdwenen moeten zijn. In verband met de ongelijke verdeling van oestradiol door hoge uitschieters heb ik het logaritme van de oestradiolconcentratie genomen (figuur 1). Middels de logistische regressie analyse vond ik dat bij een toename van 1 LOG er sprake is van een significante lagere kans op een zwangerschap (95%CI: 0,132-0,790, p=0,013) en een levendgeborene (95% CI: 0,119 – 0,829, p=0,019) na terugplaatsing van het verse embryo. Ik verwachtte aan de hand van deze resultaten een stijgende trend te zien na de terugplaatsing van een ingevroren embryo, doordat het effect van oestradiol op het lichaam nu verdwenen is en de vrouwen die in eerste instantie niet zwanger waren geworden dat nu wel zouden worden. Ik zag inderdaad deze stijgende trend, maar dit was niet significant. Door de cohort aan de hand van de piekconcentratie oestradiol in twaalf gelijke groepen te verdelen, wilde ik het verschil in uitkomst tussen de groepen in beeld brengen. Hierbij verwachtte ik dat één of enkele groepen een betere uitkomst zouden hebben dan de rest. Echter, waar ik een piek verwachtte, deed één groep het juist veel slechter dan de andere groepen, zoals in de figuur 2 te zien is. Ik heb geprobeerd dit verschil te verklaren middels redenatie en door de eigenschappen van deze groep te analyseren, maar kon dit niet. Waarschijnlijk is er hier sprake van een stom toeval. Dit is helaas niet onmogelijk in de statistiek. Evan Esar zei ooit: ‘Statistics, the only science that enables different experts using the same figures to draw different conclusions’.