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MALATTIE GLOMERULARI Si chiamano glomerulopatie, di cui fanno parte le glomerulonefriti. La definizione originaria di glomerulonefriti era un danno glomerulare infiammatorio; negli anni ’60 si aggiunge: un quadro infiammatorio non infettivo e immunologicamente mediato. Esistono GN che non rientrano in questa dizione. Il danno immunologicamente mediato ha avuto gradi diversi di comprensione, in base a diversi modelli sperimentali. Meccanismi patogenetici primitivi Si possono distinguere due tipi di meccanismi immunitari: 1. Modello di Dickson: malattia da siero acuta, immunocomplessi circolanti; un immunocomplesso è un’aggregazione Ag-‐Ab in rapporto diverso da 1:1, le dimensioni dell’IC dipendono dalla relazion quantitativa tra Ab e Ag. Quelli più grandi sono riconosciuti come corpi estranei ed eliminati; i più piccoli non sono patogeni; quelli dannosi hanno dimensioni intermedie e si formano quando c’è un leggero eccesso di Ag. Gli IC si depositano in sedi specifiche. Un IC attiva il complemento e quindi l’infiammazione. È una patologia da siero acuta in cui IC si depositano nella parete dei capillari glomerulari. La malattia umana corrispondente è la GMN post-‐streptococcica. Malattia da siero cronica: se ho la MDS acuta la finestra in cui si formano gli IC è breve (prima sono troppo piccoli, poi troppo grandi; nel 90% dei casi è autolimitante e si cura con le tre L: lana, letto e latte); quella cronica si ottiene mantenendo un’antigenemia protratta, con formazione di IC a basso titolo che si depositano poco per volta: il complemento è insufficiente per mantenere un’infiammazione locale. Gli Ic però ci sono per mesi o anni e alterano la struttura della MB con depositi sottoepiteliali ma con sindrome nefrosica, perchè il danno non è flogogeno, bensì chimico: si perde il filtro selettivo; questo è il quadro della GN membranosa, che è sempre una patologia da IC, in cui l’Ag è cronicamente presente. Talora l’Ag è noto e rintracciabile, talora no. 2. Modello di Heymann: gli IC si formano in situ e non in circolo (Ag di Heyman) con Ag del luogo (fissi o strutturali) o con Ag circolanti (secondariamente piantati). Il modello basato sugli Ag fissi trova conferma nella GMN da Ab anti-‐membrana basale glomerulare che reagiscono contro gli ANTIGENI DI GOODPASTURE espressi nella catena α3 del collagene IV. Il legame con antigeni mobili invece è spiegato da un modello sperimentale di GMN detta di Heymann: l’Ag è una proteina della membrana cellulare podocitaria che in seguito al legame con anticorpi circolanti, si addensa dapprima nel punto di contatto fra membrana cellulare e membrana basale, e poi si localizza sul versante esterna di quest’ultima. Si formano quindi IC che tendono ad accrescersi per continua aggregazione di nuovi Ag. Meccanismi patogenetici secondari -‐ Ruolo del sistema del complemento è stato dimostrata l’azione del complemento in seguito a diverse evidenze: presenza di IPOCOMPLEMENTEMIA in corso di GMN acute, presenza di frazioni del complemento nei depositi glomerulari, mancato sviluppo di GMN da siero nefrotossico in animali privati del complemento. Il complemento è formato da un gruppo di proteine che possono essere attivate in successione sequenziale attraverso due vie: • Classica: L'attivazione della via classica dipende dalla interazione di tre proteine del complemento, C1, C4 e C2, con il complesso antigene-‐anticorpo. La reazione inizia con il legame del C1 alle immunoglobuline di tipo IgG1, IgG3 e IgM fissate ad un antigene multivalente. Il primo componente del complemento (C1) è costituito da tre sub componenti, C1q, C1r e C1s. Il C1q, composto da sei catene disposte radialmente ad ombrello, e svolge un'azione di ricognizione legandosi specificamente alla regione Fc delle immunoglobuline. Il C1r e il C1s svolgono invece una azione enzimatica: il legame di due o più catene di C1q alle immunoglobuline attiva il C1r che a sua volta attiva il C1s. Il C1s scinde enzimaticamente la seconda componente della cascata complementare il C4 in due frazioni: il C4a che rimane in circolo e il C4b che si lega covalentemente alla membrana. C1s attiva il C2 in due frazioni: la C2a e la C2b. La C2a rimane in fase fluida mentre la C2b si lega al precedente dando luogo al complesso C4b-‐C2b. Questo costituisce l'enzima chiamato C3 convertasi della via classica, capace di legarsi al C3 e di scinderlo. Il C3 viene scisso in C3a (anafilotossina) e in C3b che si lega alla membrana batterica con finalità opsonizzanti. • Alternativa: L’attivazione della via alternativa porta alla formazione di C3 proteasi e quindi alla scissione del C3 senza il contributo di anticorpi. In condizioni normali si verifica continuamente la scissione del C3 circolante ad un ritmo lentissimo con
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