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APPUNTI                                                       DI                                                                       ANATOMIA  PATOLOGICA   CORSO  D     2009   Autore:  Darkphemt  –  Utente  “Accentato  Adepto”  di  www.accentosullad.com.  ;-­‐)   con   la collaborazione di Dr Cox che ha offerto i suoi appunti presi alle lezioni del prof. Bianco!

    -­‐  Appunti  dei  Professori  A.A.  2008-­‐2009  (Bianco,  Di  Tondo,  Ascoli,  Cardillo)       -­‐  Riassunti  libri:     •   Anatomia  Patologica  –  Ascenzi,  Mottura   •   Le  Basi  Anatomo  Patologiche  delle  Malattie  –  Robbins     •   Anatomia  Patologica  -­‐  Woolfe     -­‐  Riassunti   dispense  rilasciate  dai  Professori.              

           

           

           

             

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INDICE GENERALE       • Apparato  respiratorio     • Apparato  cardiovascolare     • Apparato  endocrino     • Fegato  e  vie  biliari     • Pancreas     • Apparato  gastrointestinale    

-­‐ Ghiandole  salivari   -­‐  Esofago   -­‐  Stomaco   -­‐  Tenue   -­‐  Crasso   -­‐  Peritoneo  

3 32   67   84   105   110    

110 112   119   130   137   153  

• Sistema ematopoietico     • Cute     • Apparato  urinario     • Osso     • Apparato  genitale  femminile     • Apparato  genitale  maschile     • Sistema  nervoso     • Definizioni  varie    

155   167   171   187   196   217   224   252  

 

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APPARATO RESPIRATORIO     Patologia  del  POLMONE  non  infettiva   DISTURBI  DEL  CIRCOLO  BRONCO  POLMONARE  (Prof.  Bianco  +  Ascenzi  +  Robbins)   Il   polmone   ha   due   tipi   di   circolazione:   Funzionale      A.POLMONARE   con   sangue   venoso   e   nutritizia      A.BRONCHIALI   con   sangue   arterioso.   Il   letto   capillare   si   trova   nel   “piccolo   interstizio”,  cioè  nella  parete  dei  setti  intralveolari,  a  livello  dei  quali  avviene  l’ematosi  (scambio   sangue/aria).   I  bronchi  non  sono  uguali:  il  dx  è  maggiore  del  sx     il  polmone  dx  riceve  maggiore  aria  del  sx.  Il   bronco  dx  è  allineato  con  la  trachea,  mentre  il  bronco  sx  forma  un  angolo  con  essa.   La   parte   più   periferica   dell’albero   bronchiale   intraparenchimale   è   costituita   dai   bronchioli   terminali:  essa  ha  un  piano  anatomico  più  semplice  dei  bronchi  più  grandi  con  epitelio:   -­‐  Cilindrico   -­‐   Vibratile,   difesa   per   patogeni   che   arrivano   da   vie   aeree,   espulsione   del   muco   dalla   parte   periferica  verso  le  prime  vie  aeree.     -­‐  Cellule  mucipare  che  secernono  una  sostanza  viscosa  che  intrappolano  gli  agenti  estranei.   Le  ciglia  hanno  un  movimento  METACRONO,  cioè  in  successione  (come  un  campo  di  grano).     I  tratti  centrali  dell’albero  respiratorio  hanno  ghiandole  sieromucose  simili  a  quelle  salivari.     Tonaca  avventizia  sotto  la  sottomucosa  con  anelli  cartilaginei,  che  a  livello  di  trachea  e  bronchi   più   grandi   sono   semicircolari;   nei   bronchi   intrapolmonari   sono   placche   cartilaginee   che   si   riducono   fino   a   scomparire;   nei   bronchioli   terminali   non   ci   sono   cartilagini   né   ghiandole   sottomucose.   I   bronchioli   terminali   si   dividono   in   3-­‐5   bronchioli   respiratori,   la   cui   parete   ha   una   struttura   intermedia  tra  quella  bronchiale  e  quella  parenchimale.     L’unità  parenchimale  è  l’ACINO,  forma  piramidale  al  cui  apice  penetra  il  bronchiolo  terminale.   La   parete   alveolare   è   molto   sottile   (pneumociti   I   e   II   ordine      questi   ultimi   producono   surfactante),  membrana  basale,  interstizio  con  capillari.   Nei   setti   intralveolari   oltre   ai   capillari   c’è   una   trama   connettivale   di   fibre   elastiche   e   poco   collagene     -­‐   Anemia:   consiste   in   una   scarsa   quantità   di   sangue   complessivamente   circolante   e/o   di   globuli   rossi  e/o  di  Hb  in  esso  contenuti.  Per    quanto  riguarda  i  polmoni  essa  si  manifesta  con  pallore  di   entrambi   gli   organi   che   risultano   di   colorito   GRIGIO   con   maggiore   evidenza   del   “tatuaggio   antracotico”.       -­‐   Congestione:   indica   un   incremento   locale   di   volume   di   sangue   in   un   determinato   tessuto,   originato  da  un  processo  PASSIVO  che  risulta  da  un  alterato  DEFLUSSO  da  un  tessuto.  Il  tessuto   assume  un  colorito  rosso-­‐bluatro  (CIANOSI)  soprattutto  quando  il  processo  porta  all’accumulo  di   Hb  deossigenata.  In  caso  di  congestione  di  lunga  durata  (PASSIVA  CRONICA)  si  può  generare  na   condizione  di  IPOSSIA  cronica  che  può  indurre  la  degenerazione  delle  cellule  parenchimali.     La  superficie  di  taglio  degli  organi  congesti  è  UMIDA!     Microscopicamente   la   congestione   polmonare   ACUTA   è   caratterizzata   da   capillari   alveolari   ripieni  di  sangue,  con  spesso  associato  edema  dei  setti  alveolari  e/o  emorragie  focali.     La   congestione   polmonare   CRONICA   mostra   setti   ispessiti   e   fibrotici   e   gli   spazi   alveolari   possono   contenere  numerosi  macrofagi  carichi  di  emosiderina  (dette  cellule  da  insufficienza  cardiaca).   Le  cause  più  importanti  di  congestione  polmonare  sono:  sovraccarico  diastolico  sx  (ipertensione   sistemica,  stenosi  aortica,  coartazione  aortica,  pervietà  del  dotto  di  botallo);  ostruzione  al  flusso   verso  il  ventricolo  sx  (stenosi  mitralica,  compressione  vene  polmonari);  grave  danno  miocardico.     -­‐   Iperemia:   indica   anch’essa   un   incremento   locali   di   volume   di   sangue   in   un   determinato   tessuto,   ma  è  originato  da  un  processo  ATTIVO  che  risulta  da  un  aumento  dell’AFFLUSSO  causato  da  una   dilatazione  arteriolare.  L’iperemia  può  essere     ATTIVA    negli  organi  e  tessuti  in  intensa  attività  funzionale  che  richiedono  maggiore  flusso  per   soddisfare   maggiori   esigenze   metaboliche.   Per   fare   questo   liberano   una   grande   quantità   di   sostanza   vasodilatatrici   (adenosina,   prostaglandine   e   istamine).   Queste   sono   iperemie   FISIOLOGICHE.  Ci  sono  però  anche  iperemie  PATOLOGICHE  che  avviene  quando  ad  esempio  c’è   una   FLOGOSI   ATTIVA.   L’iperemia   attiva   polmonare   avviene   quando   si   procede   ad   un   rapido   svuotamento  di  raccolte  pleuriche  e  peritoneali.  

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PASSIVA    viene   definita   anche   congestione   venosa   polmonare   e   avviene   quando   vengono   limitati   i   movimenti   di   espansione   del   torace   o   in   seguito   a   riduzione   delle   forze   contrattili   del   cuore.  Questo  causa  la  stasi  polmonare.  Può  essere  a  sua  volta  suddivisa  in   1)  Acuta:    quando  avviene  in  seguito  a  stasi  acuta,  come  avviene  nella  insufficienza  ventricolare   sinistra..     Macroscopicamente   il   polmone   appare   aumentato   di   consistenza   e   di   colore   rosso   cupo   (INDURIMENTO  ROSSO).  Al  taglio  fuoriesce  abbondante  sangue  scuro  e  liquido  edematoso.   Microscopicamente  i  capillari  appaiono  molto  dilatati  con  parete  assottigliata  e  pieni  di  emazie.   2)   Cronica:   avviene   quando   c’è   un   ostacolo   al   deflusso   come   ad   esempio   in   caso   di   stenosi   mitralica.     Macroscopicamente   il   polmone   è   rosso   scuro   o   rugginoso,   duro,   rigido   (INDURIMENTO   BRUNO).   Spesso   sono   associate   a   bronchite   cronica   e   a   placche   lipidiche   sulla   parete   delle   arterie   polmonari.   Microscopicamente   gli   alveoli   sono   ripieni   di   cellule   del   danno   cardiaco;   sono   presenti   molte   fibre   elastiche   e   collagene   nei   setti   intralveolari   attorno   ai   bronchi.   Ci   può   essere   iperplasia   delle   cellule   epiteliali   delimitante   l’alveolo.   Le   venule   vanno   incontro   a   iperplasia   fibrosa   intimale   associata  a  ipertrofia  delle  cellule  muscolari  e  regressione  della  componente  elastica.   Una   forma   particolare   di   iperemia   passiva   è   definita   IPOSTASI.   Essa   si   verifica   più   in   persone   anziane   con   scarsa   forza   contrattile   del   cuore,   costrette   per   lungo   tempo   a   letto.   La   lesione   si   stabilisce  perché  l’insufficiente  spinta  del  sangue,  conseguente  alla  debole  contrazione  cardiaca,   non  riesce  a  vincere  la  forza  di  gravità,  per  cui  si  raccoglie  nelle  parti  declivi.     Macroscopicamente   le   ipostasi   si   localizzano   nelle   zone   declivi   del   polmone,   che   appare   rosso   cupo,  aumentato  di  consistenza  e  quasi  privo  d’aria.   Microscopicamente  è  simile  alle  lesioni  da  stasi  cronica  del  polmone.     -­‐   EDEMA   POLMONARE:   rottura   dell’equilibrio   di   Starling   (Legge   di   Starling   =   Pressione   idrostatica   +   Pressione   colloido-­‐osmotica)      accumulo   di   liquido   nello   spazio   interstiziale   di   solito   dovuto   ad   alterazione   della   pressione   idrostatica   (P).   Si   distingue   in   acuto   e   cronico   con   diversità  soprattutto  dal  punto  di  vista  anatomico.   -­‐-­‐   Acuto   Il   liquido   interstiziale   entra   nello   spazio   alveolare   e   non   è   confinato   nell’interstizio.   Impedisce   la   respirazione   quindi   è   da   considerarsi   come   un’EMERGENZA   (terapia:   diuretico   in   vena)!    Si  manifesta  con  dispnea  ad  insorgenza  acuta  e  rapido  peggioramento  +  tosse  produttiva   +   fame   d’aria.   Il   soggetto   tende   ad   alzarsi   in   piedi   per   evitare   l’aumento   del   ritorno   venoso   e   quindi  dell’afflusso  di  sangue  al  polmone.     Nel  soggetto  sdraiato  inizia  nelle  regioni  costali,  in  quello  in  piedi  inizia  nelle  basi  (regioni  declivi   dove   la   P   è   maggiore)   e   si   estende   poi   al   resto   del   polmone.   Il   liquido   caccia   l’aria   fuori   dagli   alveoli  ma  in  parte  si  mischia  ad  essa  formando  SCHIUMA  (perché  contiene  molecole  organiche  e   lipidi  oltre  H2O)  che  arriva  fino  alla  bocca.  Se  la  schiuma  è  rosa  vuol  dire  che  contiene  emazie  e  in   quel  caso  significa  che  è  già  troppo  tardi  per  agire   Dipende   da   insufficienza   acuta   del   ventricolo   sinistro   (+++)      ristagno   di   sangue   nel   VS      aumento  P  idrostatica.   Tra  le  cause    principali  c’è  l’IMA,  cioè  la  necrosi  del  miocardio  della  parete  del  ventricolo  sx.  Altre   possibili  cause  possono  essere  IPERTENSIONE  con  successiva  ipertrofia  del  VS  per  compensare.   Se  aumenta  la  resistenza  delle  arteriole  si  riduce  la  perfusione  ai  vasi  a  valle  di  esse  per  riduzione   del   consumo   di   energia   cinetica;   il   cuore   quindi   pompa   con   maggiore   energia   cinetica   così   da   perfondere  i  vasi  a  valle  delle  arteriole.     -­‐-­‐   Cronico      Assomiglia   a   qualunque   altro   edema   del   corpo.   Sintomi   sono   leggere   dispnea   a   riposo  e  dopo  sforzo.   L’ostacolo   non   è   acuto   ma   cronico   (stenosi,   sclerosi   mitralica)   e   causa   una   stasi   nell’atrio   Sx   e   nelle   vene   polmonari,   con   congestione   cronica,   ingorgo   del   letto   vascolare   polmonare,   in   cui   la   parete  endoteliale  diventa  anossica  (come  il  territorio  circostante);  il  vaso  perde  contenitività  e   perde  liquido,  con  conseguente  edema  interstiziale   trasudatizio  (ricco  di  proteine).  Perdurando   nel   tempo   questa   condizione   causa   aumento   del   connettivo   poiché   c’è   aumento   di   fattori   di   crescita   che   stimolano   i   fibroblasti   fino   a   portare   a   FIBROSI   INTERSTIZIALE   (irreversibile   a   differenza   dell’edema);   la   sclerosi   è   irreversibile   ma   richiede   molti   anni.   Il   polmone   non   è   più   soffice  e  crepitante,  ma  INDURATO  (sta  per  indurito);  si  dice  “induramento  ocraceo”  (il  colorito   ocra  è  dovuto  alle  emazia  fagocitate  dai  macrofagi,  che  accumulano  emosiderina  color  ruggine  e   prendono  il  nome  di  “cellule  da  vizio  cardiaco”),  o  polmone  mitralico.  Un’esame  dell’espettorato   contiene  cellule  da  vizio  cardiaco.    

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L’edema polmonare   cronico   può   anche   essere   causato   da   stenosi   aortica,   solo   se   coesiste   relativa   insufficienza  Sx  (questo  perché  l’ipertrofia  dell’atrio  non  compensa  ma  quella  del  ventricolo  si).  Il   liquido   è   ricco   di   proteine   perché   c’è   una   stasi   cronica      la   parete   dei   vasi   diventa   ANOSSICA   (le   cell.   endoteliali   non   vengono   ossigenate   quindi   il   liquido   che   passa   attraverso   una   parete   danneggiata  è  più  ricco  di  proteine).     In   seguito   ad   una   ipertrofia   di   compenso   aumenta   il   diametro   delle   fibre   miocardiche   ma   vengono  occlusi  i  capillari  tra  le  fibre  quindi  le  fibre  miocardiche  sono  meno  nutrite;  questo  porta   ad  uno  scompenso  cardiaco  cronico    edema  polmonare  cronico.     -­‐  POLMONE  CEREBRALE:  Soggetti  con  paralisi  dei  centri  bulbari:  arresto  cardiaco     congestione   passiva   del   polmone   (unico   caso   in   cui   quest’ultima   non   è   associata   a   edema).   Il   polmone   è   cianotico  e  ricco  di  sangue  ma  non  contiene  grandi  quantità  di  liquido  (come  nell’edema).     -­‐-­‐EMBOLIA   POLMONARE:   occlusione   di   un   vaso   di   qualsiasi   distretto   de   circolo   (venoso,   arterioso   o   capillare)   da   parte   di   un   embolo   (massa   solida,   liquida   o   gassosa   che   percorre   in   circolo).  Le  cause  principali  sono:   • Tromboembolia:   distacco   sotto   forma   di   embolo   di   un   pezzo   di   trombo.   (Mentre   il   trombo   è   il   prodotto   dalla   coagulazione   all’interno   di   un   vaso   il   coagulo   si   trova   all’esetrno  del  vaso!).  Il  trombo  si  forma  per  tre  cause  (TRIADE  DI  VIRCHOW):   1) Alterazione  della  parete    vasale   2) Rallentamento  del  flusso   3) Aumento  della  coagulabilità  del  sangue   Quando   queste   tre   condizioni   avvengono   insieme   o   avviene   almeno   una   di   esse   in   un   determinato  distretto  vasale  si  forma  il  trombo.   In   seguito   ad   una   FLEBOTROMBOSI   ad   esempio   (trombo   che   si   forma   in   una   vena,   più   frequenterete   nelle   vene   degli   arti   inferiori)   il   trombo   passerà   dalle   vene   degli   arti   inf.   alla   vena   cava,   da   qui   al   cuore   dx   ed   infine   alla   arteria   polmonare:   se   i   trombo   occlude   completamente  un  ramo  principale  porta  a  morte  il  paziente.   • Embolia  paradossa:  il  trombo  passa  dal  cuore  dx  al  cuore  sx,  per  lo  più  avviene  quando  ci   sono  difetti  interatriali  o  intreventricolari.  Da  qui  questo  può  andare  a  finire  al  cervello.   • Embolo  grassoso:  il  distacco  di  un  frammento  di  tessuto  adiposo  per  frattura  ossea  che   da  un  lato  occlude  il  vaso,  dall’altro  crea  una  sintomatologia  sistemica  dovuta  al  rilascio   di  costituenti  dell’embolo,  soprattutto  sintomi  neurologici  (coma);   • Emboli  trofoblastici  o  neoplastici  (rari);     • Emboli  infettivi   • Embolo  di  liquido  amniotico   • Embolia   gassosa   dei   sommozzatori   (alla   pressione   dell’immersione   profonda   i   gas   del   sangue   entrano   in   fase   liquida;   risalendo   in   velocità   passano   in   fase   gassosa   all’improvviso);     • Embolia   gassosa   venosa   può   verificarsi   raramente   per   ingresso   diretto   di   aria   nella   circolazione  venosa,  anche  se  questa  evenienza  è  altamente  improbabile  (bisogna  tener   presente   che   la   giugulare   interna   e   i   seni   venosi   della   dura   madre   non   collabiscono,   sebbene  abbiano   una  pressione  inferiore  rispetto  a  quella  atmosferica).  Può  avvenire  ad   esempio  in  caso  in  cui  il  pz.  si  tagli  le  vene  dell’arto  superiore  che  hanno  una  P  minore  di   quela  atmosferica  e  quindi  permettono  il  passaggio  di  aria  all’interno  del  circolo  venoso.   Le  conseguenze  emodinamiche  dell’embolia  polmonare  variano  in  base  al  calibro  del  distretto  di   circolo  colpito:     Se   viene   ostruita   l’arteria   polmonare   a   livello   della   sua   biforcazione   o   a   livello   di   uno   dei   rami   principali  porta  a  MORTE  istantanea  (entro  5  minuti)  o  subitanea  (entro  1  ora).  La  morte  avviene   per  diversi  motivi  tra  cui:   • Dissociazione   elettromeccanica:   viene   depressa   la   eiezione   cardiaca   in   quanto   il   ventricolo   sx   non   riempie   perché   manca   o   è   gravemente   diminuito   il   deflusso   venoso   polmonare   • Arresto  cardiaco:  si  ha  dilatazione  ventricolare  acuta  causata  da  impedito  svuotamento   • Insufficienza  dell’irrorazione  cerebrale  e  coronarica   Se   vengono   ostruiti   vasi   di   calibro   minore   si   hanno   manifestazioni   a   livello   del   territorio   intrapolmonare   a   valle   colpito.   In   questo   caso   si   potrà   avere   INFARTO   POLMONARE   se   i   circoli   collaterali  non  sono  adeguati,  oppure  in  caso  di  efficienze  di  essi  si  potranno  avere  EMORRAGIE  

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INTRAPARENCHIMALI oppure   nel   migliore   dei   casi   CONGESTIONE   del   parenchima   colpito   senza   alcuna  rilevanza  clinica.   La  funzione  respiratoria  risulta  alterata  soprattutto  nei  casi  in  cui  per  ostruzione  arteriosa  non   massiva   con   circoli   di   compenso   efficienti   non   avvengono   ne   morte,   ne   infarto   polmonare:   in   questo   caso   i   distretti   colpiti   sono   ventilati   ma   NON   PERFUSI   perciò   sono   esclusi   dalla   ventilazione  causando  un  chiaro  quadro  ASFITTICO  che  varia  in  base  alla  entità  della  alterazione.   Clinicamente   sono   presenti   sintomi   aspecifici:   dolori   al   torace,   dispnea,   tachipnea,   tachicardia,   ansia,   turgore   delle   vene   del   collo,   tosse   con   espettorato   spesso   sanguinolento;   se   grave   ci   può   essere  shock  o  arresto  cardiocircolatorio.     Esami  di  prima  istanza  sono  la    TC  e  la  scintigrafia  ventilatoria  e  di  perfusione.  Al  laboratorio  può   essere  fatta  la  ricerca  del  D-­‐DIMERO  (prodotto  della  degradazione  della  fibrina)  che  se  positivo   non  conferma  la  diagnosi,  ma  se  negativo  la  esclude.  La  tecniche  che  fornisce  la  diagnosi  certa  è   l’angiografia  polmonare.   Importante   fare   anche   un   analisi   dei   gas   ematici   che   solitamente   mostrano   ipossia,   ipocapnia   (iperventilazione)  e  alcalosi  respiratoria.     La   terapia   è   essenzialmente   trombolitica   (eparina,   streptochinasi,   urochinasi)   +   riposo   sotto   controllo  medico  intensivo;  se  necessario  deve  essere  somministrato  O2.  In  caso  di  emergenza  è   necessaria  la  embolectomia  d’urgenza.     -­‐  INFARTO  POLMONARE:  non  è  una  conseguenza  di  embolia  in  se  per  se,  ma  è  dovuto  per  lo  più   alla  insufficienza  dei  circoli  collaterali  di  compenso  oppure  a  una  trombosi  autoctona.  In  generale   si   distinguono   infarti   ISCHEMICI   (in   cui   c’è   necrosi   senza   sangue   –   TUTTI   gli   infarti   sono   ischemici)   e   EMORRAGICI   (in   cui   c’è   necrosi   con   sangue   –   ALCUNI   infarti   possono   essere   emorragici).     L’infarto   polmonare   è   un   infarto   emorragico,   come   gli   infarti   degli   organi   con   organizzazione   anatomica   complessa   (es.   intestino).   Esso   è   rappresentato   macroscopicamente   da   un’area   piramidale   con   una   base     alla   pleura   (o   comunque   verso   l’esterno   del   polmone)   ed   una   apice   a   livello  dell’ilo.  L’embolo  corrisponde  all’apice.  L’area  appare   rosso  cupa,  priva  di  aria,  con  limiti   netti   rispetto   al   parenchima   circostante   e   superficie   rilevata   rispetto   al   resto.   Il   fatto   che   arrivi   fino   alla   pleura   significa   che   i   prodotti   della   necrosi   tissutale   sottostante   irritano   la   pleura:   si   parla   quindi   di   PLEURITE   CONSENSUALE   LOCALIZZATA   -­‐>   consensuale   perché   è   collaterale   ad   un  infarto;  localizzata  perché  è  possibile  riconoscere  un  rumore  caratteristico  alla  auscultazione   perché  sulla  pleura  viscerale  di  ha  la  deposizione  di  fibrina  che  causa  sfregamento.   L’infarto   polmonare   dà   dolore   acuto,   puntorio,   sfregamento   localizzato   con   grado   variabile   di   compromissione  generale.         Patologia  INFETTIVA  polmone  (Prof.  Bianco  +  Ascenzi)   Esistono   numerose   classificazioni   delle   polmoniti   di   origine   infettiva.   Tra   queste   è   opportuno   ricordare:   -­‐  Classificazione  EZIOLOGICA:  batterica,  parassitaria,  micotica,  virale   -­‐   Classificazione   EPIDEMIOLOGICA:   polmonite   acquisita   in   comunità   (extra-­‐ospedaliere)   polmoniti  nosocomiali  (ospedaliere).   -­‐  Classificazione  CLINICA:  TIPICHE  e  ATIPICHE  (sintomatologia  subdola  e  aspecifica)   -­‐  Classificazione  ANATOMOPATOLOGICA:  le  polmoniti  sono  divise  dal  punto  di  vista  anatomico  in   ALVEOLITI   e   POLMONITI   INTERSTIZIALI.   Questa   distinzione   coincide   con   quella   eziologica.   Le   alveoliti   sono   flogosi   essudative,   cioè   si   ha   la   formazione   di   essudato;   le   polmoniti   interstiziali   sono   flogosi   produttive,   cioè   c’è   il   richiamo   di   cellule   che   non   si   trovano   comunemente   nell’essudato  (cell.  immunitarie  e  accessorie).       -­‐  ALVEOLITI:        Polmonite   lobare:   risparmia   SEMPRE   i   bronchi:   è   causata   da   un   numero   ristretto   di   agenti   patogeni,  per  lo  più  PNEUMOCOCCO,  DIPLOCOCCUS  LANCEOLATUS,  S.  PNEUMONEAE  o  BACILLO   DI  FRENKEL.   Le   polmoniti   lobari   colpiscono   soggetti   sani   e   giovani.   Riflette   uno   stato   di   IPERGIA   (iperstimolazione,  iperattività)  del  sistema  immunitario.     Viene   anche   detta   polmonite   CROUPALE,   che   rappresenta   una   lesione   paragonabile   al   CROUP,   cioè  una  lesione  laringea  associata  alla  difterite  caratterizzata  da  essudato  fibrinoso.  

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Cause predisponenti   sono:   infezione   delle   prime   vie   aeree   da   parte   di   pneumococco,   che   può   essere   subclinica   (pneumoc.   Saprofitico)   o   debolmente   clinica;   ingestione   di   alcool   (sia   per   alcolismo  cronico  sia  per  ingestione  occasionale  neanche  eccessiva).     Cause   scatenanti:   esposizione   a   PERFRIGERAZIONI   ACUTE   (sbalzi   di   temperatura):   ridistribuzione   di   sangue   in   circolo      vasocostrizioni   e   shunt   dal   sistema   superficiale   a   quello   profondo:  il  sangue  viene  indirizzato  verso  il  circolo  splancnico  per  evitare  perdita  di  calore  dalla   cute      congestione   polmonare.   In   questo   caso   se   il   polmone   è   congesto   e   viene   inalato   uno   pneumococco  si  ha  la  polmonite  lobare.   E’   una   patologia   NON   CONTAGIOSA   perché   AUTOINFETTIVA   che   si   basa   su   una   precedente   infezione  e  su  cause  scatenanti.  Prima  della  scoperta  degli  antibiotici  era  letale  nel  50%  dei  casi.   Oggi  con  l’uso  degli  antibiotici  è  letale  solo  nel  5%  dei  casi.    Questi  dati  comprendono  sia  casi  non   riconosciuti   sia   riconosciuti   e   trattati   di   solito   complicati   da   sepsi   pneumococcica.   La   sepsi   è   il   venir   meno   dei   meccanismi   di   circoscrizione   del   microbo   da   parte   del   sistema   immunitario.   Quando  si  diagnostica  una  polmonite  lobare  bisogna  stabilire  se  c’è  sepsi  o  meno;  se  c’è  sepsi  il   trattamento   è   diverso.   Per   capire   se   è   presente   sepsi   o   meno   è   utile   ricordare   la   TRIADE   METAPNEUMONICA   DI   MARCHIAFAVA   che   racchiude   le   manifestazioni   tipiche   della   sepsi   pneumococcica,  cioè:   Polmonite  lobare  +  Meningite  pneumococcica  +  Endocardite  batterica  acuta!   Aspetto   macroscopico:   interessa   un   lobo   INTERO   in   modo   SINCRONO   e   UNIFORME.   Nella   patologia  si  susseguono  4  fasi  anatomopatologiche  nel  giro  di  9  gg:   1) INGORGO    comincia  la  malattia  clinica  acutamente    con  brividi  e  febbre  oltre  40°C,  di   solito   SENZA   sintomi   tipici   di   malattia   respiratoria.   Tutti   i   capillari   dei   setti   sono   dilatati   e   ingorgati   di   sangue.   Con   l’auscultazione   si   sente   la   CREPITATIO   INDUX   (rumore   patologico   che   si   avverte   quando   negli   alveoli   sono   presenti   contemporaneamente   aria   ed  essudato;si  apprezza  nelle  fasi  iniziali  della  polmonite  -­‐  stadio  dell'ingorgo  -­‐  quando   sulla   parete   alveolare   si   va   formando   un   tenace   essudato   fibrinoso),   nella   fase   ascendente  della  malattia.       Macroscopicamente:   lobo   colpito   è   disteso,   rosso   scuro,   pesante   e   pastoso,   ricco   di   sangue  e  di  liquido  emorragico  che  sgorga  al  taglio.   Microscopicamente:   alveoli   contengono   molti   globuli   rossi   +   liquido   essudatizio   coagulato  +  macrofagi  +  numerosi  pneumococchi;  i  capillari  appaiono  dilatati.   2) EPATIZZAZIONE   ROSSA      il   polmone   è   rosso   scuro   e   ha   la   consistenza   aumentata,   solida   come   quella   del   fegato   perché   gli   alveoli   non   contengono   più   aria   ma   essudato   fibrinoso.   E’   detta   “rossa”   perché   viene   mantenuta   l’intensa   congestione   dello   stadio   di   ingirgo.  Il  parenchima  non  è  più  crepitante.  In  questa  fase  sono  presenti  diversi  segni:   -­‐  Ottusità  di  coscia:  alla  percussione  non  c’è  aria   -­‐  Soffio  bronchiale  trasmesso:  alla  auscultazione   -­‐   Assenza   di   murmure   vescicolare   perché   non   c’è   aria   negli   alveoli   ma   c’è   ancora   nei   bronchi   -­‐   RX:   si   vede   l’opacizzazione   uniforme   con   il   disegno   dei   bronchi   liberi   da   essudato.   Il   cosiddetto  segno  del  “broncogramma  aereo”   -­‐  Quando  l’essudato  aumenta  la  P  chiude  i  capillari  della  parete  alveolare   3) EPATIZZAZIONE   GRIGIA      i   vasi   non   sono   più   congesti   ma   aumenta   la   fibrina   che   conferisce  il  colore  grigio.  La  fibrina  aumenta  fino  a  comprimere  i  capillari  alveolari  e  i   macrofagi   digeriscono   le   emazie   accumulando   emosiderina.   I   capillari   diventano   anossici;   i   granulociti   neutrofili   (che   causano   la   glicolisi   anaerobia)   si   attivano   e   producono   idrolasi   acide   che   abbassano   il   PH   e   portano   a   degradazione   dell’essudato   fibrinoso  e  digestione  contemporanea  del  parenchima.   4) RISOLUZIONE      Eliminazione   dell’essudato   con   l’espettorato,   l’aria   torna   negli   alveoli.   Si  ha  una  guarigione  acuta  per  CRISI,  con  sfebbramento  e  tosse  produttiva  cui  consegue   la   risoluzione   completa.   Se   viene   trattata   con   antibiotici   il   pz   sfebbra   in   molto   meno   di   9   gg.  Senza  terapia  il  meccanismo  che  elimina  l’essudato  è  lo  stesso  che  elimina  l’infezione.   Con   terapia,   gli   antibiotici   hanno   azione   battericida   ma   non   agiscono   sull’essudato,   quindi   anche   dopo   lo   sfebbra   mento   l’essudato   e   l’epatizzazione   rimangono   anche   per   mesi.   -­‐-­‐  COMPLICANZE:  le  complicanze  della  polmonite  lobari  sono:   • CARNIFICAZIONE:   è   la   più   frequente   nelle   polmoniti   lobari   trattate.   La   fibrina   residua  richiama  fibroblasti  che  trasformano  essudato  in  collagene.  

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ASCESSO: una   delle   complicanze   più   temibili;   è   una   raccolta   di   pus   in   una   cavità   NEOFORMATA!!  Il  pus  può  farsi  strada  verso  l’esterno  o  verso  la  pleura   EMPIEMA:  è  una  raccolta  di  pus  in  una  cavità  GIA’  FORMATA.  Se  il  pus  giunge  alla   pleura  si  avrà  empiema  pleurico.   Infarti  ischemici   PERICARDITE  PURULENTA   Triade  di  Marchiafava     Insufficienza  MIOCARDICA  per  aumento  pressione  polmonare   Morte  

   Polmonite   a   focolaio   o   Broncopolmonite:   i   bronchi   sono   colpiti   perché   servono   funzionalmente  il  parenchima  polmonare  e  si  trovano  al  suo  interno.  Possono  essere  causate  da   un   gran   numero   di   agenti   eziologici   (stafilococchi,   streptococchi,   pneumococchi,   haemophilus,   pseudomona  aeruginosa,  funhi  e  virus).  Colpisce  più  bambini  ed  anziani.   Interessa   un   focolaio   sublobare,   che   non   corrisponde   ad   un   segmento   anatomico,   direttamente   contiguo   o   servito   da   un   bronchiolo.   Caratteristiche:   coinvolgimento   del   bronchiolo   e   localizzazione  focale.     Condizioni   predisponenti:   diabete   (perché   il   muco   è   abnormemente   glicato!),   fumo,   bronchite   cronica,   ipertensione   arteriosa   (il   cuore   sx   è   ipertrofico   e   il   polmone   risulta   edematoso   e   congesto).     I  focolai  possono  essere  multipli  e  di  grandi  dimensioni.  Focolai  multipli  possono  confluire  in  un   apparente   unico   focolaio   e   coinvolgere   un   intero   lobo,   ma   non   si   può   confondere   con   una   polmonite  lobare  per  due  caratteristiche:   1)  ASINCRONIA  della  lesione  (la  sincronia  è  tipica  della  polmonite  lobare)   2)Presenza   di   coinvolgimento   dei   bronchi   (infatti   nelle   broncopolmoniti   all’RX   non   c’è   il   broncogramma  aereo).   Il   focolaio   alevolitico   riguarda   gli   alveoli   ma   risparmia   il   parenchima.   I   focolai   sobo   spesso   bilaterali,   localizzati   ai   lobi   inferiori   e   di   dimensione   variabile   (acinose,   lobulari,   lobari   se   confluiscono).     Macroscopicamente   le   lesioni   sono   simili   a   quelle   della   polmonite   lobare,   ma   il   grado   di   epatizzazione  è  sempre  meno  pronunciato  nelle  broncopolmoniti.   Microscopicamente  si  nota  essudato  intralveolare  più  povero  di  fibrina  rispetto  alle  pol.  Lobari.     Il   modo   in   cui   la   lesione   evolve   ed   esita   è   simile   a   quello   della   polmonite   lobare,   e   tende   a   sterilizzarsi  con  risoluzione  dell’essudato  in  7-­‐9  giorni.  Con  gli  antibiotici  disaccoppio  i  due  eventi   e   l’essudato   non   si   risolve;   l’evoluzione   della   patologia   nei   casi   (trattati   o   non   trattati)   in   cui   l’essudato  non  si  risolve  è  la  formazione  da  parte  della  fibrina  di  una  matrice  provvisoria  che  crea   aderenze   pleuriche   e   la   seguente   organizzazione   con   il   collageno   in   una   struttura   stabile   e   definitiva   con   fibrocellule   e   vasi,   che   riempie   il   lume   degli   alveoli   (carnificazione).   In   ogni   caso   all’Rx  l’opacità  permane  (non  si  fa  prima  di  3  mesi,  che  il  pz  è  guarito  lo  dice  il  decorso  clinico).   Complicanze:   -­‐  Carnificazione   -­‐  Ascesso:  più  frequente  evoluzione  di  necrosi  del  parenchima,  di  broncopolmonite  da  aspirazione   e  di  bronc.  Ab  ingestis       Polmonite   Interstiziale:   sono   polmoniti   dovute   per   lo   più   a   virus,   ma   anche   a   micoplasmi,   clamidie  e  rickettsie.     Morfologicamente   sono   caratterizzate   dal   fatto   che   il   processo   infiammatorio   non   riguarda   gli   alveoli  (come  nelle  alveoliti)  ma  riguarda  l’INTERSTIZIO,  cioè  tutto  ciò  che  si  trova  intorno  agli   spazi   aerei   (si   distingue   in   grosso   e   fine)   e   l’infiltrato   infiammatorio   interstiziale   NON   ESSUDATIVO  in  quanto  c’è  flogosi  produttiva  e  sono  sempre  di  tipo  cronico!   Da   un   punto   di   vista   clinico   vengono   definite   come   polmoniti   ATIPICHE   PRIMARIE:   atipiche   clinicamente   parlando   (tosse   più   stizzosa   della   polmonite   lobare)   primaria   perché   non   era   conosciuto  l’agente  eziologico.     Può  dare  broncopolmonite  batterica  come  complicanza  di  una  infezione  delle  alte  vie  aeree.   Ci   possono   anche   essere   alveoliti   necrotizzanti   sostenute   da   virus   (grandi   pandemie),   ma   sono  delle  eccezioni;  queste  avvengono  per  infezione  diretta  virale  della  parete  alveolare  con   successiva  necrosi  e  insufficienza  respiratoria  ingravescente.  

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Caratteristiche anatomopatologhe  sono:   -­‐  interessamento  lobare  unilaterale  o  bilaterale   -­‐  frequente  presenza  di  essudato  proteinaceo  in  alveoli   -­‐  diffusione  interstiziale  dell’essudato   -­‐  alta  predisposizione  a  superinfezioni  batteriche       TUBERCOLOSI  (Prof.  Bianco  +  Acenzi):     Bacillo   di   Koch      MICOBATTERIO   il   nome   ricorda   i   miceti   perché   con   essi   condivide   la   presenza   di   una   parete   cellulare   con   glicolipidi   ad   alta   complessità   sterica.   Cioè   molto   ramificati   (CERE).   Questi   formano   uno   strato   protettivo   contro   meccanismi   battericidi   cellulari  (ROS)  e  contro  quelli  di  degradazione  lisosomiale.  In  risposta  a  questo  meccanismo  si   formano   le   “cellule   giganti   da   corpo   estraneo”,   che   secernono   enzimi   lisosomiali   all’esterno   nel   tentativo   di   eliminare   appunto   il   corpo   estraneo.   Il   micobatterio   è   resistente   a   questi   meccanismi   e   sopravvive   all’interno   di   queste   cellule   giganti   rendendo   difficile   la   sua   eliminazione.   Il  micobatterio  si  colora  con  la  colorazione  acido  resistenza  di  Ziehl   –  Neelsen  (rosso  magenta   e  alcool  con  acido  acetico).   Un   test   utile   per   controllare   se   si   è   venuti   in   contatto   con   il   micobatterio   è   il   test   Mantoux:   esso   è   prova   diagnostica   che   consiste   nell'iniezione   intradermica,   sulla   faccia   palmare   dell'avambraccio,   di   una   piccola   quantità   nota   di   tubercolina   al   fine   di   saggiare   la   reattività   dell'individuo  ad  una  eventuale  infezione  dal  micobatterio  della  tubercolosi.   Risulta   positivo   quando   il   tessuto   iniettato,   sviluppa   in   48-­‐72   ore   un   rigonfiamento   piuttosto   duro  di  almeno  10  mm  di  diametro.  Questo  tipo  di  reazione  è  dovuto  al  fisiologico  accumulo  di   liquidi,   molecole   e   cellule   caratteristico   della   risposta   immunitaria   scatenata   dalle   "tossine"   iniettate.   Il   fatto   che   questa   sia   apprezzabile   in   tempi   relativamente   brevi   (48-­‐72   ore   per   l'appunto),   indica   una   reazione   di   tipo   secondario   e   quindi   più   rapida   ed   intensa   da   parte   del   sistema   immunitario.   Ciò   è   dovuto   ad   un   pregresso   incontro   del   soggetto   con   l'antigene   in   questione  che  ha  permesso  lo  sviluppo  di  cellule  memoria  (es.  linfociti  di  memoria).   Una  positività  al  test  è  indice  dell'avvenuto  contatto  del  paziente  col  batterio  della  tubercolosi  o   con  la  tossina  iniettata,  ma  non  prova  lo  stato  della  malattia.  Per  questo  motivo,  soggetti  positivi   al   test   Mantoux,   soprattutto   se   a   rischio   come   bambini,   anziani,   immunodepressi   od   operatori   sanitari,   vengono   sottoposti   ad   ulteriori   test   diagnostici   (es.   radiografia   del   torace)   discriminanti   la  presenza  o  meno  della  malattia.   Il  test  viene  solitamente  considerato  negativo  nei  casi  in  cui  la  risposta  sia  al  di  sotto  dei  10  mm   di  diametro;  il  soggetto  può  non  essere  entrato  in  contatto  con  il  batterio  e  quindi  non  c’è  stata   formazione   di   Ab,   oppure   è   entrato   in   contatto   ma   l’infezione   si   è   autolimitata   stabilendo   una   leggerissima  risposta  immunitaria.  In  caso  comunque  risulti  negativo  il  paziente  è  suscettibile  di   infezione  e  viene  pertanto  usualmente  vaccinato.   Ci   sono   fattori   genetici   che   determinano   il   tipo   di   esito:   l’assetto   genetico   che   determina   resistenza   della   TBC   viene   selezionato   positivamente;   quello   che   detrmina   la   suscettibilità   alla   TBC  è  selezionato  negativamente,  per  cui  c’è  una  riduzione  dei  tubercolina-­‐positivi.   Esistono  poi  fattori  di  resistenza   pre-­‐immune  non  genetici:  es.  stato  di  nutrizione,  uso  di  farmaci   immunosoppressivi,  ecc.   Infine  poi  ci  sono  fattori  immuni:  migrazione  transcontinentale,  AIDS,  selezione  ceppi  resistenti.   Le  vie  di  trasmissione  sono   -­‐  INALATORIA  (principalmente)   -­‐  INGESTIONE  (per  lo  più  per  ingestione  di  latte  vaccino  contaminato  da  M.  Bovis  che  provocava     mastite  tubercolare  delle  mucche,  ora  non  esiste  più  perché  il  latte  viene  pastorizzato)   Evoluzione  delle  lesioni  elementari:   -­‐   Il   M.   Tubercolosis   arrivato   negli   alveoli   viene   FAGOCITATO   dai   macrofagi   alveolari      infiammazione   essudativa!;   se   non   c’è   resistenza   al   batterio   questo   uccide   il   macrofago   replicandosi   al   suo   interno;   successivamente   avvengono   ondate   continue   di   reclutamento   di   fagociti;   la   infezione   si   diffonde   per   via   linfatica   ed   in   seguito   alla   risposta   immunitaria   si   modifica  la  reattività  dei  linfociti  e  la  loro  morfologia.  Avviene  la  risposta  di  tipo  TH1  dopo  circa   tre   settimane   che   tramite   il   rilascio   di   IFN-­‐Y   attiva   i   macrofagi   a   uccidere   i   batteri.   Inoltre   i   macrofagi   attivati   producono   TNF   che   induce   il   reclutamento   dei   monociti.   Questi   si   trasformano   in  “istiociti  epitelioidi”   -­‐  Cellule  epitelioidi:  sono  macrofagi  metabolicamente  ed  enzimaticamente  molto  attivi.  

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-­‐ Cellule  giganti  di  Langhans:  elementi  di  diametro  di  circa  50  u,  con  numerosi  nuclei  disposti  a   corona     alla   periferia   del   corpo   cellulare.   Queste   cellule   derivano   dalla   fusione   di   più   cellule   epitelioidi.   Si   viene   a   formare   quindi   il   GRANULOMA   TUBERCOLARE   che   è   visibile   microscopicamente.   All’interno   dei   granulomi   si   forma   la   NECROSI   COAGULATIVA   che   viene   anche   chiamata   CASEOSI   poiché   è   macroscopicamente   simile   al   formaggio.   Caratteristica   è   che   nella  necrosi  coagulativa  tubercolare  gli  elementi  cellulari  e  tessutali  sono  del  tutto  CANCELLATI.   -­‐   Con   l’andare   avanti   del   processo   infiammatorio   si   può   avere   la   fusione   di   più   granulomi   che   culmina   con   la   formazione   del   FOCOLAIO   PRIMARIO   DI   GOHN   che   riguarda   il   parenchima,   cioè   rappresenta  il  primitivo  interessamento  del  parenchima  polmonare.     -­‐  L’associazione  di:   Focolaio   di   Gohn   +   linfadenite   satellite   nei   linfonodi   dell’ilo   +   linfagite   tbc   che   connette   la   linfadenite   con   il   focolaio   porta   alla   formazione   di   COMPLESSO   PRIMARIO   TUBERCOLARE   che   esprime  la  TBC  primaria.   Il   complesso   primario   è   rilevabile   macroscopicamente   e   a   volte   anche   clinicamente   (febbre,   inappetenza)   ed   è   un’entità   identificabile   radiologicamente   come   un’immagine   opaca   dalla   forma  di  un  manubrio  (formato  dal  focolaio  polmonare,  la  linfadenite  e  la  linfangite).   Il   complesso   primario   solitamente   guarisce   senza   lasciar   notizia   di   sé   e   si   può   non   sapere   per   tutta   la   vita.   A   livello   tissutale   entro   il   granuloma   compare   necrosi   caseosa   del   parenchima   infetto.   L’evoluzione   anatomica   più   comune   è   una   cicatrice   a   volte   calcifica   e   rilevabile   all’Rx.   Queste   reazioni   avvengono   sia   a   livello   polmonare   che   linfonodale.   Il   complesso   quindi   va   incontro  a  NECROSI  CASEOSA  e  poi  FIBROSI  e  CALCIFICAZIONE  (che  rimane  visibile  a  distanza  di   anni).   Prima  di  elencare  le  varie  forme  di  TBC  è  necessario  definire  diverse  condizioni:   • Virulenza:   proprietà   strettamente   dipendente   dalle   caratteristiche   del   micobatterio,   rappresenta   la   maggiore   o   minore   facilità   di   moltiplicazione   dei   micobatteri   nei   macrofagi.   • Resistenza   congenita:   A   parità   di   ceppo   e   virulenza,   esprime   la   difficoltà   o   la   impossibilità  che  il  micobatterio  incontra  a  moltiplicarsi  nei  macrofagi  che  lo  inglobano.   • Suscettibilità:  inverso  di  resistenza  congenita   • Sensibilizzazione:  insieme  di  processi  attraverso  i  quali  si  acquisisce  la  ipersensibilità.  La   lesione   primaria   inizia   in   assenza   di   una   risposta   specifica   e   porta   quindi   ad   avere   un   organismo   malato:   in   questo   modo   avviene   la   sensibilizzazione   che     NON   E’   una   immunità.  Ha  significato  sia  protettivo,  sia  anti-­‐protettivo.   • Ipersensibilità:   stato   nel   quale   un   antigene   suscita   una   reazione   più   intensa,   condizionata   da   un   precedente   contatto   con   lo   stesso   Ag   (sensibilizzazione)   e   che   culmina   con   la   produzione   di   anticorpi   diretti   contro   di   esso   o   alla   stimolazione   di   elementi  linfoidi.     • Ipersensibilità  ritardata:  è  una  risposta  mediata  dai  linfociti  T  e  il  test  alla  tubercolina  è   la   reazione   più   comune   per   poterne   spiegare   il   significato;   La   reazione   tubercolinica   come   detto   è   esemplificante   e   per   questo   verrà   trattata   come   modello   per   la   descrizione   della   reazioni   di   ipersensibilità   ritardata.   La   presenza   intradermica   di   tubercolina   derivante   dalla   presenza   del   micobatterio,   porta   alla   prima   interazione   tra   antigene   e   anticorpo,   per   cui   le   cellule   CD4+   non   sensibilizzate   ricoprono   i   peptidi   micobatterici   associati   a   molecole   di   classe   II   presenti   sulla   superficie   dei   monociti   o   di   altre   cellule   APC   (cellule   presentanti   l'antigene).   Questa   fissazione   porta   alla   differenziazione   dei   T   CD4+   in   cellule   TH1,   sensibili   ad   un   successivo   insulto,   analogamente   a   quanto   accade   nel  caso  delle  reazioni  di  tipo  anafilattico.  I  TH1  entrano  quindi  in  circolo  e  vi  possono   rimanere  per  lunghi  periodi,  a  volte  per  anni,  da  qui  il  principio  di  memoria  del  sistema   immunitario.   Negli   individui   già   precedentemente   sensibilizzati   si   avrà,   alla   seconda   somministrazione,  un'interazione  tra  le  cellule  TH1  della  memoria  e  gli  antigeni  presenti   sulle  APC  che  attiva  questi  linfociti  e  li  induce  a  secernere  specifiche  citochine,  quali:          *   IFN-­‐γ:   potente   attivatore   macrofagico,   ne   aumenta   l'avidità   fagocitaria,   li   stimola   a   produrre   molecole   di   classe   II,   per   cui   la   presentazione   antigenica   è   velocizzata,   e   fattori   di   crescita   lipoproteici   che   stimolano   la   proliferazione   dei   fibroblasti   e   aumentano   la   sintesi  di  collagene;          *  IL-­‐2:  provoca  la  proliferazione  paracrina  e  autocrina  dei  linfociti  T  che  si  accumulano   in  loco;          *   TNF-­‐α   e   linfotossine:   citochine   che   stimolano   le   cellule   endoteliali   a   secernere   prostaglandina,  ad  azione  vasodilatativa,  ELAM-­‐1  che  fa  aderire  i  linfociti  e  i  monociti  di  

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passaggio e  altri  fattori  chemiotattici  come  l'IL-­‐8,  favorendo  nel  complesso  la  formazione   di  granulomi,  da  qui  quella  che  viene  chiamata  infiammazione  granulomatosa.   Gli   effetti   visibili   riguardano   un   arrossamento,   un   indurimento   e   a   volte   anche   necrosi   locali,  aumenta  la  permeabilità  vascolare  e  si  formano  lacune  fra  le  cellule  endoteliali  con   edemi,   perdita   di   componente   proteica   e   fibrosi   interstiziale   (causa   principale   dell'indurimento).  Se  la  presenza  antigenica  persiste  la  reazione  infiammatoria  passa  di   mano   dai   linfociti   ai   macrofagi   che   si   trasformano   spesso   in   cellule   epitelioidi   sotto   l'azione   di   mediatori   chimici   dell'infiammazione   e   sono   maggiormente   soggetti   ad   aggregarsi  in  granulomi.   Resistenza   acquisita:   è   la   proprietà   di   fagocitosi   e   distruzione   dei   micobatteri   da   parte   dei  macrofagi  ed  è  abituale  mete  associata  alla  sensibilizzazione.    

-­  FORME  DI  TBC:     Tubercolosi  PRIMARIA       E’   espressione   del   primo   contatto   con   il   Micobatterio   della   tubercolosi.   In   seguito   al   primo   contatto  possono  avvenire  due  cose:   1)  il  batterio  viene  efficacemente  eliminato  senza  complessi  primario  e  non  si  instaura  positività   alla  tubercolina  (soggetti  geneticamente  resistenti)   2)   si   forma   il   complesso   primario,   ma   non   avviene   cicatrizzazione   e   il   focolaio   si   espande,   con   estesa  necrosi  caseosa  (chiamata  così  perché  somiglia  al  parmigiano:  solido,  granuloso,  friabile  e   gialla).     La   fase   primaria   è   limitata   a   quel   periodo   in   cui   i   micobatteri   si   moltiplicano   liberamente   nei   macrofagi   e   si   insediano   nei   linfonodi   regionali.   Nella   pratica   clinica   invece   si   intende   per   fase   primaria  la  successione  di  avvenimenti  che  si  susseguono  continuamente  per  parecchi  mesi.     Forme  di  TBC  primaria:   -­‐   POLMONARE      la   TBC   primaria   polmonare   si   manifesta   come   un   complesso   di   lesioni,   detto   complesso  primario  o  complesso  di  Ranke  (oppure  focolaio  di  Ghon).   Come  già  detto  il  complesso  primario  è  formato  da:   1) Focolaio  polmonare    situato  quasi  sempre  in  corrispondenza  delle  aree   superiori  dei   lobi  inferiori  o  delle  aree  inferiori  dei  lobi  superiori,  in  sede  SUPERFICIALE  in  modo  da   coinvolgere   la   pleura.   Frequentemente   è   monolaterale   e   di   dimensioni   di   circa   10-­‐15   mm.  Nella  fase  più  precoce  si  ha  una  ALVEOLITE  ESSUDATIVA  che  è  macroscopicamente   descritta  come  EPATIZZAZIONE  GELATINOSA;  essa  è  microscopicamente  descritta  dalla   presenza   di   accumuli   endoalveolari   di   macrofagi   inglobanti   micobatteri,   frammisti   a   pochi   linfociti   e   granulociti,   riversati   in   un   liquido   sieroso   contenente   scarsa   fibrina.   Dopo   un   paio   di   settimane   compare   la   necrosi   caseosa,   come   risultato   della   prima   sensibilizzazione   e   le   aree   centrali   del   focolaio   colpite   appaiono   compatte   e   friabili   (“EPATIZZAZIONE   CASEOSA”).   L’evoluzione   più   frequente   di   questa   fase   è   il   riassorbimento  dell’essudato  con  la  formazione  di  cicatrice  che  poi  calcifica.     Se  viene  coinvolta  anche  la  pleura  è  frequente  la  formazione  di  aderenze.   2) Stria   linfagitica      è   una   definizione   radiologica   che   indica   la   presenza   di   una   striscia   opaca   che   collega   il   focolaio   polmonare   a   quello   linfonodale.   Non   sempre   ha   un   corrispettivo  anatomico!   3) Lesioni   linfonodali:   localizzate   nelle   stazioni   ilari   omolaterali,   della   biforcazione   tracheale.  La  lesione  più  rappresentata,  soprattutto  nel  bambino,  è  la  LINFOADENITE:  si   formano  pacchetti  linfoghiandolari  del  diametro  anche  di  molti  cm,  che  persistono  anche   per  anni.   In   occasione   di   contagi   massivi   o   da   parte   di   ceppi   particolarmente   virulenti   e   per   lo   più   in   soggetti   con   scarsa   resistenza   è   presente   una   forte   risposta   di   ipersensibilità   ad   impronta   chiaramente   necrotizzante   con   abbondante   necrosi   caseosa   che   va   incontro   a   COLLIQUAZIONE   cioè  si  liquefa;  in  questo  caso  non  assomiglierà  più  al  “parmigiano”  ma  sarà  rappresentata  da  un   LIQUAME  il  quale  una  volta  eliminato  lascerà  un  BUCO  (o  caverna  o  tisi).     -­‐  Intestinale:  ormai  non  esiste  più   -­‐   MILIARE:   conseguenza   della   disseminazione   infettiva   con   comparsa   di   molteplici   piccoli   focolai   costituiti  da  un  agglomerato  di  tubercoli,  che  sono  di  dimensione  esigua,  paragonata  a  quella  di   “grani  di  miglio”.  Hanno  preferenza  per  la  diffusione  ematogena.  (vedi  avanti).     Tubercolosi  POST-­PRIMARIA    

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Si intende   la   malattia   con   la   quale   si   manifesta   l’infezione   in   un   soggetto   già   sensibilizzato.   Clinicamente   si   considera   post-­‐primaria   la   affezione   che   compare   in   soggetti   già   tubercolino-­‐ positivi.  Tutte  le  forme  di  TBC  post-­‐primaria  sono  accomunate  dalla  formazione  dell’infezione  in   condizioni  di  sensibilizzazione.  Il  meccanismo  alla  base  della  TBC  primaria  è  la  REINFEZIONE  che   può   essere   ESOGENA   (insediamento   di   nuovi   focolai   per   contagio   inalatorio   da   ambiente   esterno)   ed   ENDOGENA   (formazione   di   nuovi   focolai   per   diffusione   linfoematogena   o   ematogena   da   precedenti   lesioni).   Più   frequentemente   si   tratta   di   reinfezioni   endogene:   nel   parenchima   e   nell’ilo   polmonare   (linfonodi)   rimangono   micobatteri   vivi   e   virulenti   dopo   la   formazione   del   complesso  primario.  Questo  non  compromette  la  salute  del  pz.  ed  è  possibile  evidenziare  all’RX   una   tumefazione   ilare.   Nei   linfonodi   ilari   e   mediastinici   rimangono   intrappolati   questi   micobatteri,   che   possono   tornare   a   proliferare   (RIATTIVAZIONE)   e   causare   nuovamente   infezione.   Da   qui   passano   poi   del   torrente   circolatorio:   si   tratta   quindi   di   un   tipo   di   infezione   endogena  ed  ematogena!  Tramite  il  torrente  circolatorio  si  ha  la  disseminazioni  in  più  sedi  oltre   che  nell’ambito  dello  stesso  polmone.   Una  classificazione  generale  divide  le  forme  post  primarie  in:   1)  Polmonari:  a)  TISIOGENE    ;      b)  NON  TISIOGENE   Per   tisi   si   intende   buco,   caverna   perciò   le   forme   tisiogene   sono   quelle   che   portano   alla   formazione  di  caverne   2)  Extrapolmonari  circoscritte  ad  un  solo  organo   3)  Multiorgano  con  coinvolgimento  sistemico     -­  TBC  Post-­primaria  polmonare:   • TBC   nodulare   dell’apice   polmonare:   La   “tubercolosi   nodulare   cronica   dell’apice   polmonare”   è   una   forma   post-­‐primaria   non   tisiogena   e   presenta   una   lesione   granulomatosa   libera   da   fenomeni   essudativi.   E’   una   forma   trattabile   senza   un   reliquato   funzionale   importante.   Le   manifestazioni   cliniche   possono   non   portare   a   diagnosi.  C’è  accumulo  di  materiale  caseoso  o  fibrosi  senza  necrosi  (in  ogni  caso  non   colliquativa),   ispessimento   della   pleura   viscerale   (capsula   fibrosa)   e   formazione   di   bolle  enfisematose  pericicatriziali  o  perisclerotiche  (un  bronchiolo  non  è  più  in  asse   perché   strozzato   dalla   cicatrice   e   si   formano   così   due   zone,   una   ipoventilata   atelettasica   e   una   iperventilata   enfisematosa).   In   sintesi   le   lesioni   anatomicamente   evidenti  sono: cicatrice   stellata   +   aderenze   tra   parenchima   e   pleura   +   necrosi   caseosa   non   colliquativa.  Clinicamente  silente.  Si  manifesta  solo  al  reperto  autoptico!     • Infiltrato   precoce   di   Hassman-­‐Redecker:   è   una   forma   tisiogena   in   cui   c’è   un’opacità   diffusa   e   velamentosa   che   riflette   una   lesione   caratteristica:   infezione   senza   difese   (non   si   forma   il   tubercoloma).   In   Italia   è   stata   descritta   come   “TBC   sottoclaveare   tisiogena”.   E’   l’unica   forma   in   cui   esiste   una   componente   essudativa   importante   e   forma  una  zona  di  consolidazione  parenchimale  tipo  polmonite.  Forse  è  una  sorta  di   risposta   allergica;   è   l’unica   forma   di   TBC   in   cui   è   consigliata   la   terapia   steroidea   a   basso   dosaggio   per   ridurre   l’essudazione   intraalveolare,   la   quale   favorisce   la   diffusione  dell’infezione  con  gli  atti   respiratori.   Comincia   la   colliquazione   e   la   necrosi   all’interno   della   lesione   (favorita   dall’essudato)   e   appaiono   zone   di   soluzione   di   continuo   con   buchi   pieni   di   liquido   (caverne).   La   necrosi   caseosa   tende   ad   aprirsi   strada   attraverso   la   parete   di   un   bronco   e   raggiungere   così   altre   zone   dello   stesso   polmone,  il  polmone  controlaterale,  l’esofago  e  quindi  l’apparato  digerente  e  le  altre   persone  attraverso  lo  sputo.   E’   clinicamente   osservabile:   in   fase   precoce   si   ha   un’alveolite   essudativa   in   cui   appunto  gli  alveoli  risultano  pieni  di  essudato  liquido  e  gelatinoso  (detta  POLMONITE   GELATINOSA)  che  passa  da  alveolo  ad  alveolo  e  poi  si  estende  ai  lobi  polmonari.  La   necrosi   caseosa   è   molto   estesa   per   cui   colliqua   e   questo   accade   in   più   punti   contemporaneamente.   Il   liquame   è   contenuto   all’interno   delle   caverne   che   possono   essere  uniche  o  multiple  e  hanno  un  aspetto  definito  dai  radiologi  “a  nido  d’ape”  o  a   “mollica   di   pane”.   Inoltre   si   distinguono   caverne   DINAMICHE   (in   cui   la   parete   della   caverna  non  si  cicatrizza  molto  e  quindi  le  pareti  possono  collabire  e  chiudere  il  buco)   oppure  STATICHE  (le  pareti  non  possono  collabire  e  il  buco  rimane).   Il   liquame   della   colliquazione   si   fra   strada   attraverso   canalicoli   bronchiali   fino   a   comunicare   con   il   BRONCO   DI   DRENAGGIO,   quindi   il   liquame   infetto   acquista   una  

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13 nuova  via  di  disseminazione,  non  più  ematogena  ma  canalicolare,  cioè  passa  da  una   parte   all’altra   dell’albero   respiratorio   in   modo   stocastico   (casuale).   Si   produce   la   caverna  quando  il  liquame  viene  eliminato,  che  rappresenta  un  fatto  infettivo  attivo!     Una  volta  raggiunto  il  bronco  di  drenaggio  si  parla  di  TBC  TERZIARIA,  caratterizzata   dalla   presenza   di   caverna   collegata   al   bronco   di   drenaggio.   Quando   il   materiale   colliquato   diffonde   causa   una   bronchite   e   una   broncopolmonite   caseosa   a   focolai   multipli  in  cui  ogni  focolaio  riproduce  la  tendenza  a  formare  una  caverna.     Intorno  alla  caverna  c’è  neoangiogenesi  e  se  il  processo  patologico  interessa  la  tonaca   media   dei   vasi   arteriosi   della   caverna   si   formano   gli   “aneurismi   di   Rasmussen”   (questo   avviene   quando   perché   quando   in   un   vaso   si   produce   una   lesione   della   tonaca   media   si   forma   un   aneurisma;   ciò   avviene   poiché   non   c’è   più   resistenza   meccanica.   Per   aneurisma   si   intende   una   dilatazione   permanente   della   parete   di   un   vaso;   nel   punto   in   cui   la   parete   è   sottoposta   a   maggiore   P   e   dove   c’è   la   minore   resistenza  avviene  la  rottura);  la  rottura  di  questi  aneurismi  dà  EMOTTISI  che  talora   può  dare  sanguinamento  massivo  ed  essere  fatale  per  annegamento  interno.   Gli   esiti   negativi   principali   possono   essere   quindi:   disseminazione   canalicolare   e   emottisi!  

Il   M.T.   è   un   aerobio   stretto   quindi   se   la   PO2   è   bassa     di   quella   del   livello   del   mare   si   ha   un   effetto   terapeutico.  La  caverna  prendendo  aria  dal  bronco  mantiene  vivi  i  micobatteri;  togliendoli  l’aria   si  aiuta  la  guarigione  (pneumotorace  terapeutico)   Come  già  detto  la  disseminazione  porta  a  diverse  complicanze.       TBC  localizzata  d’organo   Avviene  in  seguito  alla  disseminazione  ematogena  DISCRETA  (modesta).  Avviene  nei  casi  in  cui   c’è  una  rottura  critica  dell’equilibrio  infezione  –  ospite.   Si   parla   di   TBC   MILIARE   GENERALIZZATA   quando   ci   sono   molteplici   lesioni   d’organo   disseminate  ai  diversi  distretti.  Riguarda  TUTTI  gli  organi  che  vengono  colpiti  da  minute  lesioni   di   TBC   (dalla   forma   di   un   “grano   di   miglio”),   ciascuna   delle   quale   ripropone   le   caratteristiche   proprie  delle  lesioni  tipiche  della  TBC.  Ci  sono  forme  di  TBC  più  o  meno  generalizzate,  es.  limitate   al  polmone,  all’encefalo,  ecc.   -­‐   MENINGITE   TBC:   una   TBC   miliare   o   una   manifestazione   ematogena   che   colpisce   l’encefalo   portano   alla   meningite   TBC;   è   una   meningite   diversa   da   quelle   causate   da   piogeni.   È   una   meningite   della   BASE   (essudato   non   purulento   ma   fibrinoso   alla   base   cranica)   non   della   volta   (essudato   purulento   ricopre   a   cuffia   gli   emisferi).   Avviene   prima   una   disseminazione   miliari   forme   alla   corteccia   e   secondariamente   il   rilascio   di   batteri   nel   liquor.   È   associata   ad   uno   stato   soporoso   detto   TIFO   (di   cui   esistono   3   tipi   diversi).   Ponendo   il   liquor   in   una   provetta   a   temperatura   ambiente   si   forma   il   RETICOLO   DI   MYA,   cioè   un   precipitato   spontaneo   di   fibrina   dopo  24  h.  Importante  caratteristica  di  questa  meningite  è  che  le  lesioni  contengono  alte  quantità   di   fibrina.   La   FIBRINA   è   una   parte   della   matrice,   e   ogni   volta   che   un   essudato   contiene   fibrina   esso  diviene  appiccicoso.  Sul  reticolo  di  fibrina  si  muovono  cellule  che  tendono  a  trasformare  la   matrice   in   tessuto   connettivo   (definitivamente).   Se   ciò   avviene   a   livello   della   LEPTOMENINGE   questa  adesività  va  a  formare  un  ostacolo  meccanico  al  deflusso  del  liquor:  questo  si  complica  in   IDROCEFALO  OSTRUTTIVO!   Alla  base  del  cervello  si  trova  il  poligono  di  Willis,  che  può  essere  interessato  in  due  modi:   1) Compressione  da  fibrina    complicanze  circolatorie  di  tipo  ischemico.   2) Processo   artritico   (dall’avventizia   verso   l’intima)   con   alterazioni   secondarie:   l’intima   risponde  con  un  ispessimento  ed  endoarterite  obliterante  (cioè  restringimento  del  lume   e  ischemia  a  valle);  la  lesione  della  media  causa  la  formazione  di  aneurismi  che  a  livello   del   poligono   di   Willis   vengono   detti   a   “bacca”   e   che   possono   andare   incontro   a   rottura   causando  emorragia  subaracnoidea.   Sulla   superficie   GLIALE   si   vedono   i   NODULI   DI   RICH   cioè   micro   tubercoli   che   disseminano   i   batteri  al  liquor.   -­‐  Osso:  lesioni  come  SPONDILITE  TBC,  infezione  di  10  o  più  vertebre.  Tutte  le  infezioni  dell’osso   sono   osteomieliti   perché   riguardano   anche   il   midollo,   che   è   perfuso   dai   vasi.   Caratterizzata   da   granulomi,   necrosi   caseosa   e   colliquazione.   La   vertebra   crolla   (collassa)   e   se   è   una   vertebre   toracica  compare  la  gobba.  

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Un’altra leisone  è  l’ASCESSO  OSSIFLUENTE:  che  è  costituito  non  da  pus  ma  da  necrosi  caseosa!  Si   forma  perché  la  necrosi  che  colliqua  per  farsi  strada  percorre  la  colonna  vertebrale  e  la  guaina   del  muscolo  psoas  che  arriva  al  femore  fino  al  CAVO  POPLITEO.   Infine   ci   possono   essere   espansione   e   rarefazione   delle   ossa   brevi   (falangi,   metacarpo   e   metatarso)  =  SPINA  VENTOSA.   -­‐   Tratto   digerente:   lesioni   ulcerative   in   diverse   regioni   (bocca,   esofago,   stomaco,ecc),   deostruenti   (cioè  ulcerative  in  un  organo  cavo).  Esiti  permanenti  sottoforma  di  STENOSI   -­‐  Escara:  territorio  di  necrosi  demarcato  all’interfaccia  con  l’aria;  guarisce  con  fibrosi  riparativa   ma  senza  stenosi  perché  ‘asse  è  longitudinale.  Si  formano  nelle  placche  del  Peger.   -­‐  TBC  primaria  orofaringea:  una  forma  particolare  di  TBC  primaria  è  la  SCROFOLA,  cioè  una  TBC   orofaringea   che   si   contrae   per   via   alimentare   e   produce   linfadenite   TBC   nei   linfonodi   sottocervicali  e  sottomandibolari  che  conferisce  un  aspetto  porcino  al  volto  dei  soggetti  affetti.   -­‐  TBC  delle  mani:  dei  mungitori  (M.  Bovis),  degli  anatomici,  dei  ginecologi  (da  contatto)   -­‐  Enterite  TBC:  da  ingestione  di  latte  vaccino  contaminato  (ormai  è  scomparsa).     ALTERAZIONI  DEL  CONTENUTO  D’ARIA  NEL  POLMONE   DIMINUZIONE  CONTENUTO  (Prof.  Bianco  +  Ascenzi):   -­  Atelectasia:   L’aria   negli   alveoli   non   c’è   e   gli   alveoli   collabiscono   (simile   alle   “labbra   che   si   affrontano”).   Si   divide  in  atelectasia:   • Primaria  o  fetale:  mancata  espansione  del  polmone  (non  collabimento  secondario).    Alla   base  ci  sono  de  ipotesi:  mancanza  di  surfactante  (riguarda  i  nati  pretermine  prematuri)  e   la   insufficienza   dei   movimenti   respiratori      nel   momento   della   respirazione   forzata   alla   nascita   l’aria   non   riesce   ad   entrare   negli   alveoli,   anche   se   il   movimento   meccanico   di   ampliamento  degli  alveoli  avviene;  questa  azione  di  risucchio,  di  decompressione  forzata   avviene  a  livello  dei  vasi.  La  depressione  sui  vasi  risucchia  il  materiale  dal  letto  vascolare   sugli   alveoli,   sulla   cui   parete   si   formano   membrane   ialine   (ialino   =   vitreo,   omogeneo,   eosinofilo,  anisto  –  cioè  senza  struttura  interna-­‐).       Un  tipo  particolare  è  chiamato  malattia  delle  membrane  ialine  o  sindrome  dispnoica  del   neonato   e   si   tratta   di   una   ambascia   respiratoria   che   si   manifesta   nel   neonato   dopo   la   nascita.   I   polmoni   macroscopicamente   appaiono   piccoli,   rosso   scuro   e   di   consistenza   flaccida   NON   CREPITANTE!.   Microscopicamente   il   parenchima   è   compatto,   NON   SI   VEDONO  gli  alveoli,  ma  spiccano  le  cellule  endoteliali  dei  capillari.   Le   membrane   ialine   si   possono   formare   anche   nell’adulto   per   cause   diverse.   Questo   causa   danno   necrotizzante   alla   parete   alveolare   che   si   estende   poi   a   quella   endoteliale   sottostante.  Normalmente  però  è  solo  ristretta  ai  neonati  immaturi.     • Secondaria:   Insorge   in   polmoni   già   ventilati   e   normalmente   espansi.   Una   caratteristica   importante   è   che   possono   interessare   anche   soltanto   PARTI   dei   polmoni   o   di   un   solo   polmone.  Esistono  due  categorie,  ognuna  con  cause  diverse  e  molteplici,  ma  soprattutto   con  evidente  differenza  anatomica.   1) DA   COMPRESSIONE:   Alterazioni   del   contenuto   della   cavità   pleurica   che   possono   causarla  sono:     -­‐  pneumotorace:  aria  in  eccesso,  l’atelectasia  riguarda  TUTTO  il  polmone.   -­‐   emotorace:   versamento   di   sangue   in   cavità   pluerica   per   trauma   o   rottura   polmonare,  sanguinamento  da  massa  neoplastica,  rottura  aneurisma   -­‐  idrotorace:  versamento  trasudatizio  non  infiammatorio  del  cavo  pleurico  per  cause   cardiache  (scompenso  dx),  renali  (sindrome  nefrosica),  epatiche  (lipoprotinemia  da   insufficienza  epatica).   -­‐  versamenti  pleurici  non  trasudatizi:  infezioni  polmonari  con  pleurite  consensuale   essudativa,   TBC,   pleurite   consensuale   a   infarto   polmonare,   tumore   polmone,   mesotelioma,   inf.   virali,   IMA   (sindrome   di   Bressler      complicanza),   traumi   torace   (sullo  sterno),  plueropericardite  autoimmune.   Ci  sono  poi  atelectasie  da  compressione  che  non  interessano  il  cavo  pleurico:   -­‐  massa  neoplastica  (parete  toracica,  mediastino,  polmone,  endoaddominale)   -­‐  paralisi  nervo  frenico   -­‐  gravidanza   -­‐  epatomegalia  

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15 -­‐   soggetti   operati   (limitazione   del   riflesso   della   motilità   del   diaframma     escursioni   limitate)   Da   1/3   in   su   della   compromissione   della   massa   polmonare   efficiente   compaiono   i   SINTOMI   Ogni   area   d   atelectasia   è   un’area   di   speciale   suscettibilità   alla   broncopolmonite.   2) DA   OSTRUZIONE:   Coincide   con   la   zona   di   parenchima   fornita   dal   bronco   occluso.     L’ostruzione   può   avvenire   a   livello   di   un   bronco   lobare,   principale   dx   o   sx,   segmentale,  ancora  più  piccolo.  Le  cause  possono  essere:   -­‐  corpo  estraneo   -­‐  alterazioni  clearance  muco-­‐ciliate   -­‐   tumore   broncogeno   (dal   bronco).   Molto   più   spesso   sono   maligni   che   benigni   e   l’atelectasia  è  uno  dei  primi  segni  di  carcinoma  polmonare    si  fa  la  broncoscopia!   -­‐  linfadenite  TBC:  all’ilo  polmonare  2  linfonodi  delle  dimensioni  di  una  noce  possono   comprimere   il   bronco   lobare   medio   specialmente   se   suscettibile   a   compressione   estrinseca  da  linfonodi  tumefatti  per  la  sua  posizione  e  la  sua  compliance  di  parete.   SINDROME   DEL   LOBO   MEDIO:   Atelectasia   del   lobo   medio   e   tumefazione   dei   linfonodi  ilari  con  conseguenti  broncopolmoniti  ricorrenti.  

Il   quadro   morfologico   è   connesso   con   la   mancanza   di   aria   e   nelle   forme   ostruttive   si   rende   manifesto   dopo   parecchie   ore   dall’ostruzione   completa.   Sulla   superficie   polmonare   si   nota   una   depressione   con   margine   netto   a   scalino   e   diverse   alterazioni   di   superficie:   pleura   viscerale   grinzosa   e   ridondante   rispetto   alle   zone   di   parenchima   che   ricopre!   Nell’atelectasia   da   compressione  il  colore  delle  zone  colpite  è  GRIGIASTRO  perché  sono  coinvolti  bronchi  e  vasi;  in   quella  ostruttiva  il  colore  è  CIANOTICO  perché  sono  coinvolti  solo  in  bronchi.  Nei  casi  acuti  di  a.   ostruttiva   poiché   rimane   intatta   la   perfusione,   si   può   parlare   anche   di   “atelectasia   rossa”:   è   facilitata   la   trasudazione   di   liquidi   e   la   superficie   di   sezione   appare   rosso-­‐scura,   carnosa   e   lucente,  paragonabile  a  quella  della  milza  (SPLENIZZAZIONE).       AUMENTO  CONTENUTO  (Prof.  Bianco)   -­  Polmone  dell’affogato:   Annegamento  esterno  (in  acqua)  o  annegamento  interno  (nel  sangue  o  nel  vomito)   -­  Crisi  d’asma:   Nell’asma   c’è   un’abnorme   eccitabilità   della   muscolatura   liscia   dei   bronchioli   con   ostacolo   all’espirazione   (per   contrazione   spastica).   In   una   crisi   d’asma   si   accumula   aria   distalmente   ai   bronchioli   ma   non   c’è   enfisema   perché   non   c’è   distruzione;   anche   negli   annegati   c’è   un   quadro   simile  (per  annegamento  sia  interno  che  esterno).   -­‐Enfisema  (vedi  avanti)     Malattie  polmonari  cronico-­ostruttive  (Prof.  Bianco  +  Ascenzi)   La  dizione  si  riferisce  ad  un  quadro  semeiologico  e  non  anatomico.  In  senso  anatomico  riguarda   due   patologie:   l’enfisema   e   la   bronchite   cronica,   che   spesso   si   associano   ma   sono   due   entità   nosologiche   diverse,   clinicamente   simili:   in   entrambe   c’è   un’alterazione   funzionale   che   tende   all’insufficienza   respiratoria   (ipossiemia   e   ipercapnia)   di   tipo   ostruttivo,   in   cui   cioè   ci   sono   le   stigmate   semeiologiche   di   un’ostruzione,   che   sono   aumento   del   volume   residuo,   aumento   della   capacità   polmonare   totale   e   diminuzione   del   volume   espiratorio   massimo   secondo   (FEV1).   Il   termine   ostruttivo   è   usato   in   opposizione   a   restrittivo,   che   si   riferisce   ad   una   riduzione   della   quantità  di  aria  (ad  es.  un  soggetto  che  ha  un  polmone  e  mezzo).   BRONCOPNEUMOPATIA  CRONICA  OSTRUTTIVA   Si   tratta   di   una   sindrome   complessa   comprendente   affezioni   diverse   che   però   sono   frequentemente  associate  tra  loro  e  si  esprimono  attraverso  un  quadro  fisiopatologico  comune.  I   quadri  anatomo-­‐clinici  associati  ala  BPCO  più  comunemente  sono   -­‐  ENFISEMA:  è  la  condizione  in  cui  aumenta  lo  spazio  polmonare  distale  ai  bronchioli  respiratori   con   distruzione   di   parte   delle   pareti   alveolari.   La   definizione   più   ampiamente   accettata   è   dilatazione   anormale   e   permanente   degli   spazi   aerei   distali   rispetto   al   bronchiolo   terminale,   accompagnata  da  distruzione  delle  loro  pareti.   L’enfisema  porta  a  insufficienza  per  diminuzione  dell’area  della  superficie  di  scambio;  non  è  una   patologia   restrittiva   perché   si   distrugge   anche   l’interstizio   e   quindi   la   trama   elastica   del   polmone;   anche  se  non  c’è  un’ostruzione  anatomica,  il  risultato  è  lo  stesso  perché  c’è  un  ostacolo  al  ritorno   elastico  nell’espirazione.    

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Dal punto  di  vista  anatomico  la  distruzione  avviene  anche  a  carico  dei  vasi  del  setto  alveolare,  il   che  è  come  potare  l’albero  capillare  polmonare  e  ridurre  la  sezione  complessiva  del  letto  capillare   polmonare   con   conseguente   aumento   della   resistenza   complessiva   al   flusso   e   si   instaura   ipertensione   polmonare   (ipertrofia   concentrica   del   ventricolo   dx   di   compenso   per   ristabilire   la   portata  a  valle  dell’evento  ostruttivo).  L’evoluzione  verso  lo  scompenso  è  facilitato  dall’ipossiemia   e   causa   dilatazione   del   ventricolo   per   degenerazione   cellulare   da   ipossia   (rigonfiamento   degli   organelli  e  steatosi),  perciò  il  miocardio  sarà  flaccido  e  grigio-­‐giallastro,  con  una  tonalità  bruna  da   accumulo  di  lipofuscina.   Macroscopicamente  il  polmone  appare  in  una  condizione  di  residua  espansione  superiore  a  quella   normale:   è   voluminoso,   pallido,   talora   con   presenza   di   bolle,   di   consistenza   soffice,   con   netta   sensazione   di   crepitio.   Una   caratteristica   importante   è   la   IMPRONTABILITA’   cioè,   a   causa   della   diminuzione  della  elasticità,  andando  a  comprimere  con  un  dito  si  lascia  una  impronta  depressa   sul   parenchima   (cosa   che   non   accade   al   parenchima   normale   dove   ad   una   compressione   segue   una   riespansione).   Alla   superficie   di   sezione   il   polmone   appare   relativamente   asciutto   e   spugnoso   a  causa  della  dilatazione  delle  cavità  alevolari.   Microscopicamente   si   nota   una   architettura   polmonare   con   alveoli   più   ampi,   letto   vascolare   nei   setti  intralveolari  ridotto,  e  ramuscoli  vasali  superstiti  aumentati  di  calibro  che  decorrono  spesso   delimitando  bolle  enfisematose  (detti  capillari  di  corrente).   L’ipossiemia   causa   poliglobulia   e   perciò   aumento   resistenza   interna   al   flusso   (viscosità)   che   si   sovrappone   alla   resistenza   interna   e   peggiora   il   circolo   vizioso.  Le     cause   che   provocano   enfisema   sono  due:     1)   Costituzione   genetica:   Esistono   varianti   di   un   gene   per   un’antiproteasi   (alfa-­‐1-­‐antitripsina)   ipofunzionanti.  C’e  perciò  uno  squilibrio  tra  attività  preoteasica  e  antiproteasica  e  questo  basta  a   causare  enfisema  (anche  senza  fumo).     2)  Fumo  di  sigaretta:  la  seconda  causa  è  il  fumo  di  sigaretta  (è  associato  a  arteriosclerosi,  tumori   del  polmone,  previene  il  Parkinson  e  l’Alzheimer):  in  questo  caso  non  è  un  fattore  di  rischio,  ma   una   causa,   con   un   rapporto   dose-­‐effetto   (anche   per   la   bronchite   cronica).   Il   fumo   causa   la   bronchite   cronica   tramite   i   suoi   agenti   irritanti   che   causano   infiammazione,   iperplasia   ghiandolare,  aumento  spessore  e  congestione  della  mucosa  bronchiale,  con  eccesso  di  produzione   di  muco  con  distruzione  delle  ciglia  e  ristagno  del  muco  stesso,  che  aumenta  la  suscettibilità  alle   infezioni:  si  instaura  un  circolo  vizioso.  Riguarda  l’intero  apparato  bronchiale.   Il   fumo   promuove   nei   capillari   alveolari   la   emarginazione   e   la   diapedesi   dei   globuli   bianchi,   che   rilascino  proteasi  neutre  (metalloproteasi,  elastasi).       Esistono  diverse  forme  di  enfisema:   -­‐   Centroacinari   o   centro-­‐lobulari:   la   caratteristica   fondamentale   è   la   dilatazione   dei   bronchioli   respiratori   e   degli   alveoli   corrispondenti,   mentre   sono   risparmiati   gli   alveoli   più   distali.   E’   localizzato   per   lo   più   nei   lobi   superiori,   particolarmente   agli   apici   e   ai   margini   anteriori.   La   teoria   patogenetica   alla   base   di   questo   tipo   di   enfisema   è   quella   della   presenza   di   stenosi   bronchiolare   +   intrappolamento   di   aria:   lesioni   stenosanti,   che   sono   costantemente   presenti   in   questo   tipo   di   enfisema,   permetterebbero   nella   fase   inspiratoria   (attiva)   l’ingresso   dell’aria,   mentre   nella   fase   espiratoria   (passiva)   rappresenterebbero   un   ostacolo   alla   sua   emissione.   L’intrappolamento   dell’aria   causa   aumento   della   pressione   aerea   endoalveolare,   sovra   distensione   delle   pareti,   compressione  dei  vasi  e  atrofia  ischemica  dei  setti.   Clinicamente   l’atteggiamento   inspiratorio   è   poco   pronunciato      ipossia.   L’ipossia   può   dare   luogo   a  cianosi  e  sono  frequenti  policitemia,  ipertensione  polmonare  e  disfunzione  morfo-­‐funzionale  del   ventricolo   dx.   Il   soggetto   affetto   di   questo   tipo   di   enfisema   è   definito   “blue   bloater”:   soggetto   pletorico,  cianotico,  obeso.   -­‐   Alveolari:   la   caratteristica   fondamentale   è   la   mancanza   di   lesioni   brochiolari.   Sono   descritte   diverse   forme:   PANACINARE   (dilatazione   alveolare   con   alterazioni   distruttive   dei   setti   interalveolari   e   interessamento   dell’acino   in   toto)   e   forma   IRREGOLARE   o   PARASETTALE   (dilatazione   alveolare   con   alterazioni   distruttive   dei   setti   interalveolari   e   interessamento   delle   zone  periferiche  dell’acino;  è  la  forma  più  comune  e  si  sviluppa  spesso  vicino  alle  cicatrici!).  Alla   base   delle   forme   panaci   nari   c’è   il   deficit   dell’   alfa-­‐1-­‐antitripsina     con   successivo   squilibrio   tra   proteasi   ed   antiproteasi   a   favore   delle   proteasi.   Le   forme   parasettali   e   irregolari   sembrano   essere   connesse   alla   presenza   di   aree   di   fibrosi   che   causerebbero   retrazione   sclerotica   e   quindi   stiramento  sugli  alveoli.   Clinicamente   si   osservano   alterazioni   anatomopatologiche   di   espansione   dei   polmoni   e   di   posizione   inspiratoria   dei   polmoni   (TORACE   A   BOTTE).   All’RX   si   nota   una   radiotrasparenza   dei  

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campi polmonari   e   la   presenza   di   bolle.   Il   soggetto   ha   difficoltà   alla   espirazione   dell’aria.   E’   presente  dispnea.  Il  soggetto  affetto  da  questo  tipo  d  enfinsema  è  definito  “pink  puffer”:  soggetto   che  iperventila,  non  cianotico,  magro.     L’enfisema  causato  dal  fumo  è  da  noxa  inalata,  quello  genetico  no.  Perciò  il  primo  interesserà  le   zone  più  ventilate,  cioè  il  centro  del  lobulo  acino-­‐polmonare  in  cui  il  bronchiolo  respiratorio  non   si   è   ancora   sfioccato   nei   dotti   respiratori   (enfisema   centrolobulare);   quello   geneticamente   determinato   ha   una   noxa   parimenti   efficace   in   tutte   le   zone   del   parenchima   (enfisema   panlobulare).   C’è   un   terzo   tipo   anatomico   di   enfisema:   irregolare   o   parasettale,   è   la   forma   più   comune  vicino  alle  cicatrici  (ad  es.  tubercolari).     Enfisema   bolloso:   bolle   di   parenchima   macroscopiche   che   quando   si   rompono   fanno   uno   pneumotorace.   Nei  fumatori  le  due  patologie  sono  spesso  associate,  ma  può  spesso  prevalere  l’una  o  l’altra.       -­   BRONCHITE   CRONICA   (Ascenzi):   è   una   patologia   caratterizzata   dalla   presenza   di   tosse   produttiva  presente  per  almeno  tre  mesi  all’anno  per  almeno  2  anni  consecutivi.    E’  considerata   come   esempio   di   malattia   multifattoriale   e   secondo   l’OMS   bisogna   tenere   in   considerazione   i   seguenti  fattori:  abitudine  al  fumo,  condizioni  socio-­‐economiche,  professione,  infezioni  acute  delle   vie  respiratorie,  asma,  familiarità,  allergie,  condizioni  climatiche.   Macroscopicamente   si   possono   osservare   iperemia,   tumefazione   ed   edema   della   mucosa,   spesso   accompagnati  da  eccessiva  secrezione  mucinosa  o  mucopurulenta.     Microscopicamente   le   alterazioni   caratteristiche   sono:   una   ipertrofia   della   ghiandole   bronchiali   sieromucose,   che   può   essere   valutata   per   mezzo   del   rapporto   tra   lo   spessore   della   strato   ghiandolare   e   lo   spessore   della   parete   tra   epitelio   e   la   cartilagine   (INDICE   DI   REID!      normalmente   è   0,4);     un   incremento   numerico   delle   cellule   caliciformi;   a   volte   sono   presenti   anche  alterazioni  della  parete  bronchiale  (stenosi,  sclerosi,  ecc).   Clinicamente   il   sintomo   cardinale   è   la   persistenza   di   tosse   produttiva.   Una   bronchite   cronica   di   lunga   durata   porta   allo   sviluppo   di   cuore   polmonare   con   insufficienza   cardiaca.   Inoltre   c’è   una   maggiore  suscettibilità  alle  sovrainfezioni  batteriche  che  possono  essere  anche  fatali.     -­  BRONCHIECTASIE  (Ascenzi):  sono  dilatazioni  permanenti  di  tratti  più  o  meno  estesi  di  bronchi,   associati  spesso  ad  infiammazione  cronica  delle  loro  pareti.       Le  bronchi  ectasie  si  possono  distinguere  in  congenite  (ipoplasie  polmonari  con  vie  bronchiali  che   si   espandono   per   occupare   lo   spazio   libero)   ed   acquisite:   per   pulsione   (ristagno   di   muco   +   tosse),   per   trazione   (quando   un   bronco   rimane   incluso   in   un   campo   di   parenchima   sclerotico   che   si   retrae)  e  per  indebolimento  della  parete  (a  causa  di  processi  infiammatori  necrotizzanti).   Macroscopicamente   l’evenienza   più   comune   è   quella   rappresentata   da   gruppi   di   dilatazioni   per   lo   più   circoscritte   a   campi   polmonari   periferici;   il   zona   colpita   del   polmone   assume   un   aspetto   multiloculare  tanto  da  essere  denominato  “polmone  a  favo”!  Esistono:   -­‐  Bronchiectasie  cilindriche:  dilatazione  uniforme  per  lunghi  tratti.   -­‐  Bronchiectasie  sacciformi:  interessano  la  parete  bronchiale  per  un  tratto  approssimativamente   eguale  come  lunghezza  al  diametro  della  dilatazione.   -­‐  Bronchiectasie  fusiformi:  aspetti  intermedi  tra  i  due  precedenti.     Microscopicamente   si   evidenziano   alterazioni   tipiche   della   infiammazione   cronica,   spesso   con   aspetti   ulcerativi   e   necrotizzanti.   Un   aspetto   peculiare   è   rappresentato   dalle   “bronchiectasie   follicolari”   caratterizzate   da   noduli   linfatici   nella   mucosa   bronchiale   e   nel   connettivo   peribronchiale.   Clinicamente   si   osservano   le   conseguenze   della   frequente   riduzione   di   parenchima   funzionante   con  alterazioni  ventilatorie  e  di  perfusione.  E’  presente  tosse  intensa,  espettorato  maleodorante,  a   volte   ematico,   dispnea   e   occasionalmente   emottisi.   Le   complicanze   possono   essere:   emorragie;   disseminazioni  settiche  a  distanza,  amiloidosi  secondaria.     ASMA  BRONCHIALE  (Ascenzi)   Patologia   caratterizzata   da   eccessi   parossistici   di   difficoltà   di   respiro   dovuti   a   restringimento   spastico  delle  vie  aeree,  che  possono  risolversi  sia  spontaneamente  sia  con  terapia.  Tutti  i  soggetti   asmatici   presentano   una   alterata   reattività   nei   confronti   di   agenti   irritanti   e   di   broncocostrittori   e   di  particolari  situazioni  (freddo,  stress  emozionali,  esercizio  fisico).   1) Asma  atopico:  detto  anche  allergico;  è  causato  da  specifici  allergeni  estrinseci  in  individui   ATOPICI,   cioè   geneticamente   predisposti   a   sviluppare   preferenzialmente   un   maggior  

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numero di   anticorpi   reaginici   di   tipo   IgE.   Gli   allergeni   possono   essere   di   svariati   tipi:   pollini,  forfore  animali,  polvere,  fughi,  alimenti,  ecc.  Il  processo  rappresenta  chiaramente   una   ipersensibilità   di   tipo   I:   si   ha   prima   una   fase   PRECOCE   dopo   5-­‐30   minuti   dal   contatto   con   l’allergene   che   è   caratterizzata   da   vasodilatazione   +   edema   +   spasmo   della   muscolatura   liscia   bronchiale;   successivamente   si   ha   una   fase   TARDIVA   (dopo   qualche   ora)   in   cui   c’è   infiltrazione   della   mucosa   da   parte   di   eosinofili,   monociti,   granulociti   +   lesioni  parietali.   E’  utile  una  prova  cutanea  di  ipersensibilità  utilizzando  l’antigene  che  si  pensa  sia  la  causa   della  allergia:  questo  una  volta  inoculato  nella  cute  causa  la  formazione  di  un  pomfo  e  di   eritema  reattivo.   E’  più  frequente  in  età  giovanile.     2) Asma  NON  atopico:  si  sviluppa  subdolamente  in  soggetti  non  atopici.    E’  di  tipo  intrinseco   e   colpisce   solitamente   soggetti   con   bronchite   cronica   alla   quale   si   sovrappongono   infezioni  delle  vie  respiratorie.  Alla  base  di  queste  infezioni  si  pensa  ci  possano  essere  i   VIRUS   (si   pensa   che   la   flogosi   indotta   dai   virus   causi   una   diminuzione   della   soglia   di   attivazione   dei   recettori   vagali   sub-­‐epiteliali   della   mucosa   respiratoria   in   risposta   a   stimoli   irritatori   anche   lievi),   ma   altre   teorie   indicano   come  possibili   fattori   causali   anche   l’esposizione  professionale  a  varie  sostanze,  l’aspergillosi,  alcuni  farmaci  (aspirina).   Macroscopicamente   non   ci   sono   lesioni   caratteristiche   e   spesso   sono   simili   a   quelle   della   bronchite  cronica.  Solitamente  c’è  la  presenza  di  secreto  denso  e  abbondante  nei  bronchi  medi  e   piccoli,   che   può   formare   dei   calchi   dell’albero   bronchiale   (BONCHITE   PLASTICA).   Se   vengono   occlusi   bronchioli   e   piccoli   bronchi   si   avrà   ATELECTASIA.   Infine   sono   spesso   presenti   anche   BRONCHIECTASIE  SACCULARI.   Microscopicamente  si  rilevano  i  quadri  della  bronchite  cronica  e  della  infezione  associati  ad  altre   alterazione   più   o   meno   peculiari:   gli   infiltrati   infiammatori   contengono   una   ricca   componente   granulocitaria  eosinofila;  nel  secreto  si  trovano  piccoli  cristalli  romboidali  derivanti  dalla  lisi  dei   granulociti   (CRISTALLI   DI   CHARCOT   –   LEYDEN);   nel   muco   endoluminale   sono   presenti   addensamenti  vorticosi  del  secreto,  detti  SPIRALI  DI  CURSCHMANN.     Clinicamente   l’asma   è   caratterizzata   da   episodi   di   dispnea   improvvisa,   più   frequentemente   di   notte   e   di   mattina   presto   +   stridore   respiratorio   +   sibili   e   rantoli   respiratori   +   tosse   con   espettorato  mucoso  e  vischioso  +  tachicardia.   Importante   per   la   diagnosi   è   una   dettagliata   ANAMNESI   seguita   da   test   di   esclusione   (RX   TORACE)  e  test  cutanei.   La   terapia   farmacologica   consiste   nell’uso   di   glicocorticoidi   inalabili   come   terapia   protratta.   In   caso  di  attacco  grave  d’asma  è  necessario  dare  anche  O2.    

TUMORI  BRONCOPOLMONARI  (ASCENZI  +  ROBBINS  +  DISPENSE)     FORMA   FREQUENZA   Carcinomi     90%   Adenomi   5%   Condromi,  sarcomi  e  altre  forme  rare   5%   La  distinzione  tra  forma  polmonare  e  forma  bronchiale  è  poco  netta,  ma  esistono  tumori  che  sono   di  pertinenza  esclusiva  di  uno  o  dell’altro  compartimento.   -­‐  Condromi  bronchiali:  nodi  di  cartilagine,  spesso  unici,  in  continuità  con  le  cartilagini  bronchiali.   Benigni   -­‐   Amartocondromi:   neoformazioni   voluminose   (3-­‐4cm).     Caratterizzate   da   nodosità   e   lamine   cartilaginee  +  fessure  tappezzate  da  epitelio  respiratorio.   -­‐  Carcinoidi  e  tumori  delle  ghiandole  mucose:  si  localizzano  per  o  più  nei  grandi  bronchi,  nel  cui   lume  sporge  una  neoformazione  polipoide,  liscia  ed  occludente.  Istologicamente  i  carcinoidi  sono   costituiti   da   cordoni   di   piccole   cellule   argirofile   e   argentaffini.   Queste   cellule   prenderebbero   origine  dalle  cellule  del  KULSCHITZKY  e  sono  considerate  del  sistema  APUD.   I  tumori  delle  ghiandole  mucose  sono  rarissimi  e  sono  anche  detti  cilindromi.   -­‐   Papillomi   bronchiali:   sono   molto   rari.   Possono   essere   multipli   (più   nei   giovani)   o   solitari   (più   negli  adulti).  Sono  lesioni  per  lo  più  di  tipo  benigno.   -­‐   Carcinomi   broncopolmonari:   è   il   carcinoma   più   frequente   al   mondo   e   la   più   comune   causa   di   mortalità   per   cancro.   Colpisce   maschi   e   femmine   con   rapporto   3-­‐6/1.   E’   una   neoplasia   proprio  

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dell’età avanzata,  molto  rara  prima  dei  40  anni;  il  picco  di  incidenza  è  tra  50-­‐60  anni.  I  fattori  di   rischio  alla  base  dello  sviluppo  del  carcinoma  polmonare:   • Fattori  di  origine  industriale:  esposizione  all’asbesto;  esposizione  a  prodotti  chimici  come   arsenico,   polveri   di   nikel   e   di   cromo,   clorometiletere;   inquinamento   atmosferico   dell’ambiente  generale;  radioattività-­‐   • FUMO  DI  SIGARETTA:  è  considerato  il  principale  fattore  eziologico  in  seguito:   -­‐  Evidenze  statistiche:  l’87%  dei  carcinomi  si  ha  nei  fumatori;  un  medio-­‐forte  fumatore  ha   un  rischio  di  sviluppare  il  tumore  10-­‐20  volte  maggiore  ad  un  non  fumatore.   -­‐   Evidenza   clinica:   è   stato   istologicamente   provato   che   il   fumo   è   la   causa   di   alterazioni   displastiche   dell’epitelio   bronchiale:   perdita   di   ciglia,   iperplasia   delle   cellule   basali,   metaplasia  verso  epitelio  squamoso.   -­‐  Evidenze  sperimentali:  in  seguito  a  esperimenti  su  animali  è  stato  possibile  identificare   sostanze   contenute   nel   fumo   che   hanno   azione   cancerogena:   esse   appartengono   alle   classi   delle   nitrosa   mine,   degli   idrocarburi   aromatici   policiclici,   degli   idrocarburi   eterociclici,  dei  radionuclidi  emittenti  particelle  alfa.  I  carcinogeni  derivano  da  entrambe   le  fasi  del  fumo  di  sigaretta:   1. FASE  CATRAMOSA    la  freaione  neutra  contiene  sono  gli  idrocarburi  policiclici   (una  volta  ossidat  si  attivano  e  vengono  convertiti  a  epossidi  altamente  reattivi   che   legano   il   DNA);   nella   frazione   basica   basica   ci   sono   nitrosamine   e   nicotina;   nella  frazione  acida  ci  sono  probabilmente  composti  promoventi  il  tumore;  nella   frazione  residua  ci  sono  cadmio,  nichel,  polonio-­‐210.   2. FASE  GASSOSA    gran  numero  di  ROS,  ossido  nitrico,  idrazina,  nichel  carbonile,   cloruro  di  vinile.     • Fattori   genetici:   è   stata   suggerita   una   possibile   predisposizione   genetica   per   quanto   riguarda   alterazioni   di   geni   responsabili   del   metabolismo   dei   carcinogeni   presenti   nel   fumo.   • Anomalie  genetiche:  La  rottura  dell'equilibrio  tra  le  azioni  opposte  dei  geni  che  stimolano   la  proliferazione  cellulare  (oncogeni)  e  di  quelli  che  la  impediscono  (anti-­‐oncogeni):   -­‐  K-­‐ras,  negli  adenocarcinomi;     -­‐  erb-­‐B  nei  ca  non  a  piccole  cellule   -­‐  myc    nei  ca  a  piccole  cellule   Macroscopicamente:   nei   2/3   dei   casi   origina   dai   grandi   bronchi   e   in   1/3   dei   in   casi   in   periferia   (più  agevolmente  operabili  quindi  prognosi  migliore).    Nei  grandi  bronchi  le  lesioni  iniziali  sono   PLACCHE   LARDACEE   della   mucosa   che   progressivamente   sporgono   nel   lume   fino   a   diventare   MAMMELLONI  STENOSANTI  o  OCCLUDENTI.   I   carcinomi   periferici   sono   quelli   che   originano   a   livello   distale   delle   vie   aeree   (piccoli   bronchi,   bronchioli,   alveoli)   e   appaiono   come   una   MASSA   GLOBOSA   con   limiti   netti   nei   confronti   del   parenchima   circostante.   La   sede   più   frequente   è   corticale   o   sub-­‐corticale   e   spesso   viene   precocemente   coinvolta   la   pleura.   Quando   tumori   periferici   dell’APICE   polmonare   invadono   la   parete  toracica  si  manifesta  la  SINDROME  DI  PANCOAST    dolore  alla  spalla  irradiato  al  braccio,   atrofia  muscoli  della  mano,  fenomeni  oculari  da  paralisi  del  simpatico.   La  vera  classificazione  dei  carcinomi  broncopolmonari  è  essenzialmente  istologica.  Secondo  l’OMS   i  tumori  si  classificano  in:   1) DISPLASIA   e   CARCINOMA   IN   SITU:   sono   lesioni   precancerose   che   si   scoprono   con   la   biopsia   bronchiale.   Le   lesioni   interessano   aree   di   metaplasia   pavimentosa   della   mucosa   bronchiale.   2) CARCINOMA   A   CELLULE   SQUAMOSE:   può   avere   diversi   gradi   di   differenziazione   (altamente,   moderatamente,   scarsamente   differenziato).   È   riscontrato   per   lo   più   nei   maschi  ed  è  strettamente  correlato  a  una  storia  di  tabagismo.   Macroscopicamente   il   tumore   è   caratterizzato   da   una   piccola   area   di   ispessimento   o   accumulo   nella   mucosa   bronchiale;   con   la   progressione   tumorale   assume   un   aspetto   irregolare   e   verrucosa   che   alza   o   erode   il   rivestimento   epiteliale.   Esso   può   crescere   nel   lume   del   bronco   oppure   cresce   lungo   un   ampio   fronte   andando   a   comprimere   il   parenchima   circostante   (“a   cavolfiore”).   In   tutti   questi   quadri   il   tessuto   neoplastico   é   bianco-­‐grigiastro,   di   consistenza   fermo-­‐duro.   Frequenti   sono   le   aree   di   emorragie   e   necrosi  di  colore  bianco-­‐giallastro  che  possono  cavitare.   Microscopicamente   è   caratterizzato   dalla   presenza   di   cellule   squamose   maligne   cheratinizzanti,  e  con  formazione  di  perle  cornee  nelle  forme  ben  differenziate.  A  seconda   della  quantità  di  cheratina,  può  essere  -­‐ben  differenziato;  -­‐moderatamente  differenziato    

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20 -­‐scarsamente  differenziato.  Al  ME  sono  presenti  sono  presenti  abbondanti  tonofilamenti,   desmosomi.   Esistono  diverse  varianti  istologiche  dei  carcinomi  squamo  cellulari:   •  a  piccole  cellule:  i  tumori  sono  piccoli  con  focale  cheratinizzazione   •   a   cellule   chiare:   le   cellule   chiare   sono   numerose   (   per   accumulo   di   glicogeno),   ma   il   tumore   mostra   chiara   evidenza   di   cheratinizzazione   a   differenza   dell'adenocarcinoma   a   cellule  chiare.     •  papillare  ben-­‐differenziato:  si  presenta  come  una  lesione  papillare  intrabronchiale  con   scarsa  invasione  stromale  e  senza  necrosi.     •   basalioide:   questo   sottogruppo   é   importante   ed   é   caratterizzato   da   un   decorso   clinico   molto  aggressivo;   •  sarcomatoide  (a  cellule  fusate).   3) ADENOCARCINOMA:   tumore   epiteliale   maligno   con   differenziazione   ghiandolare   o   produzione   di   mucina   da   parte   delle   cellula   tumorali.   È   di   tipo   periferico   ed   è   più   frequente   nelle   donne   e   nei   NON   fumatori.     Crescono   più   lentamente   rispetto   agli   squamocellulari  ma  tendono  a  metastatizzare  più  precocemente.   Macroscopicamente  appare  come  una  massa  grigio-­‐giallastra  poco  circoscritta,  singola  o   multipla.   I   tumori   che   secernono   mucina,   hanno   un   aspetto   mucoide.   La   cavitazione   é   rara.  Nel  65%  dei  casi  é  periferica  e  nel  77%  dei  casi  interessa  la  pleura  viscerale,  dando   fibrosi   pleurica.   Un'alta   percentuale   di   adenocarcinomi   insorge   da   una   cicatrice   fibrosa   periferica.   Microscopicamente   si   classificano   in   base   alla   differenziazione   ghiandolare   (formazione   di  tubuli  o  papille  e  la  secrezione  di  mucina):   •  Acinare   •  Papillare   •  Solido,  con  occasionali  ghiandole  che  producono  mucina.     Le  varianti  istologiche  dell’adenocarcinoma  sono:   •  adenocarcinoma  "signet  ring  cells"   •  adenocarcinoma  mucinoso   •  adenocarcinoma  con  focolai  coriocarcinomatosi   L'invasione   vascolare   si   ha   nell'86%   dei   casi   e   metastasi   ai   linfonodi   ilari   e   peribronchiali   sono  presenti  nella  metà  dei  pazienti.   Un  tipo  particolare  di  adenocarcinoma  è  il  “bronchiolo  –  alveolare”   E'  un  tumore  che  sorge  nella  regione  bronchioloalveolare  e  rappresenta  1-­‐9%  dei  cancri   del   polmone.   E’   presente   in   pazienti   di   tutte   le   età   dalla   terza   decade   di   vita   fino   in   età   avanzata.  Sono  ugualmente  distribuiti  tra  gli  uomini  e  le  donne,  e  si  manifesta  con  dolore,   tosse   ed   emottisi.   Poiché   il   tumore   non   interessa   i   bronchi   maggiori,   l'atelectasia   e   l'enfisema  sono  rari.  Occasionalmente  può  dare  il  quadro  di  una  pneumonite  interstiziale.     Le  lesioni  solitarie  possono  essere  resecate.  La  sopravvivenza  a  cinque  anni  varia  dal  50   al   75%   con   una   media   del   25%.   Le   metastasi   non   sono   precoci,   né   ampiamente   disseminate,  ma  appaiono  nel  45%  dei  casi.   Macroscopicamente  appare  come  un  nodulo  singolo  o  multiplo;  i  noduli  hanno  un  aspetto   mucinoso,   grigio,   translucente   quando   la   secrezione   é   lucente;   altrimenti   appare   come   un'area  solida  grigio-­‐biancastra  che  può  essere  confusa  con  pneumonia.   Microscopicamente  si  riconoscono    due  tipi  istologici:   • il  tipo  mucinoso  ,  costituito  da  cellule  colonnari  ben  differenziate  contenenti  mucina,  che   rivestono  gli  spazi  respiratori  senza  invadere  lo  stroma;  la  caratteristica  è  la  multiplicità.   • il  tipo  non  mucinoso  (60-­‐75%)  si  presenta  come  focolai  bianco-­‐grigiastri  di  parenchima   consolidato,  talora  con  una  cicatrice  centrale.    Le  cellule  tumorali  sono  cuboidali  piuttosto   che  colonnari,  con  maggiori  atipie  nucleari  rispetto  al  tipo  mucinoso;  una  differenziazione   “Clara  cells”,  inclusioni  intranucleari  PAS  positive,  vari  gradi  di  fibrosi.     Il  carcinoma  bronchioloalveolare  non  mucinoso  ha  una  prognosi  migliore  rispetto  al  tipo   mucinoso.         4) CARCINOMI   A   LARGHE   CELLULE:   è   un   insieme   di   tumori   epiteliali   pleomorfi   senza   evidenza   di   differenziazione   squamosa   o   ghiandolare.   Le   cellule   sono   larghe   cellule   poligonali,  vescicolari,  più  grandi  di  quelle  del  carcinoma  a  piccole  cellule.  

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Al ME   dimostrano   lumi   intra   ed   extracellulari   (come   evidenza   della   differenziazione   ghiandolare)   o   desmosomi   ben   formati   con   numerosi   tonofilamenti   (come   evidenza   del   carcinoma  squamoso).     La   sede   di   questi   tumori,   e   la   combinazione   dei   quadri   ultrastrutturali   e   immunoistochimici,   suggeriscono   una   stretta   correlazione   con   l'adenocarcinoma   piuttosto  che  con  altri  tipi  di  tumori.    A  questa  categoria  appartengono:   •  Carcinoma  a  cellule  giganti:    costituiti  da  cellule  bizzarre  multinucleate,  che  si  alternano   con   forme   mononucleate,   tanto   da   simulare   un   sarcoma.   Molti   di   questi   tumori   sono   periferici  ed  abbastanza  estesi  al  tempo  della  diagnosi.   •  Carcinoma  cellule  fusate:  le  cellule  hanno  una  forma  allungata,  fascicolare  o  storiforme   da  imitare  uno  “spindle  cell  sarcoma”.     •   Carcinoma   linfoepitelioma   simile:   con   nuclei   vescicolari,   nucleoli   eosinofili   prominenti,   e   infiltrazione   linfocitaria.   La   diagnosi   differenziale   va   fatta   con   lo   pseudolinfoma   infiammatorio  e  il  linfoma  maligno.     •   Carcinoma   pseudo-­angiosarcomatoso:   il   tumore   é   costituito   dalla   formazione   di   spazi   che  simulano  le  anastomosi  vascolari  dell'angiosarcoma.   •  Carcinoma  neuroendocrino  a  larghe  cellule     •  Carcinoma  non  a  piccole  cellule  con  aspetti  neuroendocrini.       5) CARCINOMI   A   PICCOLE   CELLULE   (MICROCITOMA):   L'età   media   é   intorno   ai   60   anni.   Si   distinguono   dagli   altri   tipi   di   tumori   del   polmone,   per   il   comportamento   clinico,   la   natura   sistemica,   e   la   risposta   alla   chemioterapia.   Il   carcinoma   a   piccole   cellule   é   una   lesione   centrale,  ma  occasionalmente  può  essere  periferica.     Quando   é   centrato   in   un   largo   bronco,   esso   può   interessare   in   modo   circonferenziale   o   disseminarsi  ampiamente  nella  mucosa  normale  adiacente.  Nello  stadio  tardivo,  il  bronco   può  essere  occluso  totalmente,  ma  il  puro  interessamento  endobronchiale  é  raro.   I  carcinomi  a  piccole  cellule  sono  classificati  in  base  alla  classificazione  IASLC  del  1988  in:   Piccole   cellule:   é   la   forma   classica   ed   é   caratterizzata   da   cellule   rotonde,   che   rassomigliano   a   linfociti,   con   nuclei   finemente   granulari,   nucleoli   incospicui,   citoplasma   scarso.     Misto   piccole/larghe   cellule:   sono   quei   tumori   che   esibiscono   una   popolazione   mista   di   piccole  e  grandi  cellule.     Combinato:  (1-­‐3%  di  tutti  i  casi)  sono  definiti  quei  tumori  con  un  quadro  di  carcinoma  a   piccole   cellule,   con   in   più   una   componente   (circa   il   5%)   di   carcinoma   squamoso   o   adenocarcinoma  (incluso  il  bronchiolo  alveolare).     Macroscopicamente   il   tumore   é   bianco,   soffice,   friabile   ed   è   descritto   come   tumore   dei   grandi  e  medi  bronchi.   Microscopicamente   si   notano   cellule   rotondeggianti   con   nuclei   ovoidali   o   fusiformi.   Si   descrivono  tre  varietà  di  cellule:  a  “chicco  d’avena”,  di  “tipo  intemedio”  e  “combinata”.   Caratteristica   del   microcitoma   è   la   SECREZIONE   DI   ACTH   con   sindromi   cushinoidi.   Più   raramente  si  può  avere  a  secrezione  di  altri  ormoni.   E’   un   tumore   a   rapido   sviluppo   e   il   progredire   dei   sintomi   porta   alla   diagnosi   in   pochi   mesi.   Il   microcitoma   è   il   tumore   polmonare   che   più   spesso   è   associato   a   sindromi   paraneoplastiche.  Tra  queste  è  opportuno  ricordare:   • Sindrome  da  inappropriata  secrezione  di  ADH   • Produzione  di  ACTH    Sindrome  di  Cushing   • Produzione  di  PTH  o  PGDE  (proteina  associata  al  PTH)    ipercalcemia   • Calcitonina    ipocalcemia   • Gonadotropine    ginecomastia   • Serotonina    Sindrome  da  carcinoide   • Neuropatie  periferiche   • Acanthosis  Nigricans   • Sindrome   miastenica   di   Lambert   Eaton:   caratterizzata   ipostenia   muscolare   probabilmente   dovuta   alla   presenza   di   autoanticorpi   diretti   contro   il   canale   neuronale  del  calcio.       FORME  MENO  FREQUENTI    

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22 6) Carcinoma   adenosquamoso:   Questo   termine   é   usato   per   quei   tumori   che   hanno   una   differenziazione   sia   squamosa   che   ghiandolare   e   rappresenta   meno   del   10%   dei   tumori   del   polmone.   Molti   di   questi   sono   periferici,   insorgono   su   precedenti   cicatrici,   il   che   suggerisce   una   più   stretta   correlazione   con   l'adenocarcinoma   che   col   carcinoma   squamoso.     7) Carcinoma   a   celule   chiare:   E'   un   tipo   definito   di   carcinoma   costituito   da   cellule   chiare,   contenenti   mucina.   Aree   focali   o   estese   di   carcinoma   a   cellule   chiare   possono   trovarsi   sia   nei   carcinomi   squamosi   che   negli   adenocarcinomi.   DD   con   presenza   di   un   tumore   a   cellule  chiare  del  rene,  che  metastatizza  al  polmone.    

STADIAZIONE  TNM:   Tumori  del  polmone:  classificazione  clinica  TNM   T  –  tumore  primitivo   Tx                il  tumore  primitivo  non  può  essere  definito,  oppure  ne  è  provata  l’esistenza  per  la  presenza   di  cellule  atipiche  nell’escreato  o  nel  liquido  di  lavaggio  bronchiale,  ma  non  è  visualizzato  con  le   tecniche  per  immagini  o  con  la  broncoscopia.   T0                non  segni  del  tumore  primitivo.   Tis              carcinoma  in  situ.   T1                 tumore   di   3   cm   o   meno   nella   sua   dimensione   massima,   circondato   da   polmone   o   da   pleura   viscerale,   e   alla   broncoscopia   non   si   rilevano   segni   di   invasione   più   prossimale   del   bronco   lombare  (p.  es.  non  nel  bronco  principale)   T2                tumore  con  una  delle  seguenti  caratteristiche  di  dimensione  od  estensione:   -­‐                  superiore  a  3  cm  nella  dimensione  massima;   -­‐                  interessamento  del  bronco  principale,  2  cm  o  più  distale  alla  carina;   -­‐                  invasione  della  pleura  viscerale;   -­‐                   associato   ad   atelettasia   o   polmonite   ostruttiva   che   si   estende   alla   regione   ilare,   ma   non   interessa  il  polmone  in  toto.   T3                tumore  di  qualsiasi  dimensione  che  invade  direttamente  alcune  delle  seguenti  strutture:   parete  toracica  (inclusi  i  tumori  del  solco  superiore),  diaframma,  pleura,  mediastinica,  pericardio   parietale;   o   tumore   del   bronco   principale   a   meno   di   2   cm   distalmente   alla   carina,   ma   senza   interessamento  della  carina  stessa;  o  associato  ad  atelettasia  o  polmonite  ostruttiva  del  polmone   in  toto   T4                tumore  di  qualunque  dimensione  che  invade  alcune  delle  seguenti  strutture:  mediastino,   cuore,   grossi   vasi,   trachea,   esofago,   corpi   vertebrali,   carina;   o   tumore   con   versamento   pleurico   maligno.    N  –  linfonodi  regionali   Nx              i  linfonodi  regionali  non  possono  essere  definiti   N0              non  metastasi  nei  linfonodi  regionali   N1               metastasi   nei   linfonodi   omolaterali   peribronchiali   e/o   omolaterali   ilari,   compresa   la   estensione  diretta   N2              metastasi  nei  linfonodi  omolaterali  mediastinici  e/o  in  quelli  della  carina   N3              metastasi  nei  linfonodi  mediastinici  controlaterali,  negli  ilari  controlaterali,  negli  scalenici  o   nei  sovraclavicolari  omolaterali  o  controlaterali    M  –  metastasi  a  distanza   Mx              la  presenza  di  metastasi  a  distanza  non  può  essere  accertata   M0            non  metastasi  a  distanza   M1            metastasi  a  distanza     METASTASI: L'estensione  può  aversi  alla  pleura  o  al  pericardio.  L'interessamento  linfonodale  é  >   al   50%   (linfonodi   tracheali,   bronchiali,   e   mediastinici).   Il   carcinoma   broncogeno   metastatizza   a   distanza  per  via  ematica  e  linfatica.  Questi  tumori  possono  disseminare  nel  corpo  sin  dagli  stadi   precoci  della  loro  evoluzione.  Spesso  la  metastasi  si  presenta  come  la  prima  manifestazione  di  un   carcinoma  broncogenico  occulto.  Le  sedi  preferenziali  delle  metastasi  sono  illustrate  nelle  tabella:     SEDE   FREQUENZA   Cervello   44,7  %   Linfonodi  extratoracici   44,6  %   Fegato   44,1  %   Ghiandola  surrenale   33,7  %  

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23 Ossa   Rene  

29,5 %   23,6  %  

CLINICA:  I  sintomi  principali  sono:   •  tosse  (75%)     •  perdita  di  peso  (40%)   •  dolore  al  torace  (40%)     •  dispnea  (20%)     •  febbre     •  Il  60%  si  presenta  già  come  una  disseminazione  secondaria    di  un  tumore  primitivo.     •   Le   lesioni   periferiche   sono   silenti   finché   non   ulcerano   nel   bronco   o   interessano   lo   spazio   pleurico.     •  Nei  soggetti  asintomatici,  i  carcinomi  si  presentano  all’RX  come  una  massa  solitaria  circoscritta   ("coin  lesion").  Le  calcificazioni  nelle  "coin  lesion"  sono  presenti  in  meno  dell'1%.     Gli  esami  strumentali  e  di  laboratorio  utili  per  la  diagnosi  sono:   *  esame  radiografico  del  torace   *  esame  citologico  dello  sputo   *  lavaggio  bronchiale   *  brushing  bronchiale   *  biopsia  bronchiale  durante  fibroscopia   *  biopsia  transbronchiale   *  biopsia  polmonare  transtoracica  con  ago  sottile  (FNAB)  e  mediastinoscopia   *  CT,  MRI     –  PNEUMOCONIOSI  (Prof.ssa  Ascoli  +  Ascenzi  +  Robbins)   Processo   reattivo   del   polmone   dovuto   ad   inalazione   e   accumulo   di   polveri   minerali   NOCIVE   (sclerogene   “S”   -­‐   sintomatiche)   o   INERTI   (non   sclerogene   “NON   S”   –   non   sintomatiche).   Sono   patologie   che   si   contraggono   per   lo   più   a   causa   di   ESPOSIZIONE   AMBIENTALE   (aree   urbane)   o   PROFESSIONALE  (luoghi  di  lavoro).   Le  maggiori  differenze  fra  le  forme  sintomatiche  e  non  sono  sintetizzate  nelle  tabella  seguente:     Caratteristiche   Sintomatiche   Non  sintomatiche   Alterazione  dei  tessuti   Fibrosi  marcata   Fibrosi  scarsa  o  assente   Lesioni   Irreversibili   Reversibili   Cessata  esposizione   Progressione   Arresto     I  minerali  che  causano  pneumoconiosi  sono  soprattutto:   -­‐  CARBONE  (NON  S  /  S)    ANTRACOSI:  enfisema  da  polveri;  le  particelle  passano  nell’intersizio,   dilatazione  alveoli,  air  trapping.   -­‐  SILICE  (S)    SILICOSI:  fibrosi  nodulare   -­‐  AMIANTO  (S)    ASBESTOSI:  fibrosi  interstiziale   -­‐  Molto  rare  sono  berilliosi,  siderosi,  alluminosi.       Il  meccanismo  patogenetico  segue  i  seguente  schema:   POLVERI    INCORPORAZIONE    interazione  delle  particelle  in  sospensione  con  le  vie  aeree.   L’entità   del   danno   è   variabile   ed   è   in   rapporto   con     la   ESPOSIZIONE   (durata;   coesposizione   ad   altre   sostanze   tossiche   come   fumo   di   sigaretta),   con   lo   stato   dei   MECCANISMI   di   DIFESA   dell’ospite  e  con  la  DIMENSIONE  e  SOLUBILITA’  della  particelle  inalate.   Il  processo  di  incorporazione  si  divide  in  più  fasi:   1) INALAZIONE:   la   probabilità   che   una   particella   di   polvere   entri   nelle   vie   aeree   è   detta   INALABILITA’  e  dipende  dalle  dimensioni  della  particella  stessa.     Dimensioni  (um)   0   5   15   25   Efficienza   100   68-­‐83   39-­‐62   31-­‐35     Negli   alveoli   possono   entrare   solo   particelle   <   5   um   perciò   si   può   affermare   che   le   particelle  più  dannose  hanno  un  diametro  compreso  tra  1  e  5  um;  in  tal  modo  possono   entrare  nei  sacchi  alveolari  e  andarsi  a  localizzare  nei  setti.  

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24 2) DEPOSIZIONE:  probabilità  che  la  particella  entri  in  contatto  con  i  tessuti,  dove  esplica  la   sua   attività   biologica.   I   tessuti   in   questione   sono:   vie   aeree   superiori;   albero   tracheo-­‐ bronchiale;  alveoli.   3) DEPURAZIONE:).   Esistono   meccanismi   protettivi   fisiologici:   vibrisse   nasali,   riflesso   della   tosse,   clearance   muco-­‐ciliare,   espettorazione,   deglutizione;   con   questi   meccanismi   vengono   eliminate   le   polveri   più   velocemente   nella   regione   di   naso,   orofaringe   e   laringe   (<2   h)   e   in   più   tempo   dall’albero   tracheo-­‐bronciale   (2-­‐24   h).     Il   fumo   va   ad   alterare   l’apparato   muco-­‐ciliare   interferendo  con  la  clearance.     Infine  ci  sono  anche  meccanismi  cellulari  difensivi,  rappresentati  dalla  clearance  operata   dai  macrofagi  alveolari  e  dal  trasporto  linfatico  che  depurano  gli  alveoli;  questo  processo   può  durare  da  settimane  a  mesi.     Se   la   particella   è   >   5   um   viene   espulsa;   se   è   <   5   um   si   deposita   ed   ha   effetto   sclerogeno   o   non  sclerogeno.  

-­  Pneumoconiosi  prevalentemente  NON  SCLEROGENE   ANTRACOSI:   Avviene   in   seguito   ad   esposizione   e   inalazione   di   CARBONE   AMORFO   (carbone   antracite,   contiene   silice)   che   può   essere   dovuta   alla   esposizione   all’ambiente   urbano,   al   fumo   oppure    occupazionale  (minatori  di  carbone).  Solitamente  è  di  tipo  non  sclerogeno  e  causa  poca   fibrosi.  Tutti  abbiamo  un  po’  di  antracosi!   Anatomopatologicamente  esistono  due  forme:   a) SEMPLICE      Macroscopicamente   il   polmone   mostra   zone   nere   sparse   dovute   alla   presenza  di  granuli  antracotici  fagocitati  da  macrofagi  o  liberi,  che  iniziano  puntiformi  e   poi  si  estendono.   Microscopicamente  si  nota  una  dilatazione  dei  bronchioli  respiratori  con  pareti  infiltrate   e  circondate  dal  TATUAGGIO  ANTRACOTICO.     b) COMPLICATA      Macroscopicamente   il   polmone   mostra   masse   fibrose   nerastre   per   lo   più   nei   lobi   superiori,   di   diametro   almeno   di   2   cm.   Questi   ammassi   fibrosi   presentano   spesso  una  colliquazione  centrale.   Microscopicamente   gli   ammassi   sono   costituiti   da   connettivo   fibroso   ricco   di   fibre   collagene,  con  abbondanti  deposizioni  antracotiche.       Clinicamente  si  ha  un  modesto  calo  della  funzionalità  respiratoria  perciò  viene  considerata  una   patologia   benigna.   Complicanze   rare   (<10%)   possono   essere   disfunzione   polmonare,   cuore   polmonare  e  ipertensione  polmonare.     -­  Pneumoconiosi  SCLEROGENE   Patogenesi   della   fibrosi:   polveri   inalate      tossicità   sui   macrofagi      fattori   chemio   tattici      monociti   circolanti      altri   macrofagi      rilascio   PROTEASI   e   OSSIDANTI   che   danneggiano   il   parenchima;   attivazione   FIBROBLASTI   nell’interstizio   e/o   nell’alveolo   con   deposizione   di   materiale  collageno.   SILICOSI:   conseguenza   caratteristica   dei   lavori   polverosi   di   miniera,   di   cava,   di   traforo   delle   gallerie,   ecc.   La   silice   si   trova   in   natura   sottoforma   di   quarzo   e   suoi   derivati   (tridimite   e   cristobalite).   Il   suo   potere   patogenetico   è   da   associare   alla   sua   configurazione   cristallina   (biossido   di   silicio).   La   silice   in   forma   amorfa   (es.   sabbia)   è   innocua.   Infatti   i   CRISTALLI   DI   QUARZO  sono  la  forma  maggiormente  responsabile  di  silicosi  umana.  E’  la  malattia  professionale   più   diffusa   al   mondo   e   si   presenta   solitamente   dopo   decenni   dall’esposizione.   La   prevenzione   della  malattia  può  essere  fatta  utilizzando  filtri  e  maschere.   In  seguito  all’esposizione  alla  silice  si  ha  un  danno  cellulare  diretto  mediato  dalla  polvere  stessa  e   un   danno   mediato   da   macrofagi   attivati   dalla   silice.   Il   quadro   patologico   è   dominato   da   una   FIBROSI  NODULARE  PROGRESSIVA.     Macroscopicamente   il   polmone   mostra   in   fase   iniziale   dei   piccoli   noduli   pallidi   mentre   nelle   forme   tardive   c’è   una   fibrosi   (zone   più   CHIARE)   con   retrazione   del   lobo   superiore.   Le   lesioni   fibrotiche   possono   colpire   anche   i   linfonodi   ilari   e   le   pleure.   I   questi   casi   sono   visibili   all’RX   delle   calcificazioni  “A  GUSCIO  D’UOVO”  nei  linfonodi.   Microscopicamente   ci   sono   due   lesioni   caratteristiche:   il   NODULO   SILICOTICO   che   si   forma   in   seguito   a   fagocitosi   delle   particelle   cristalline   da   parte   dei   macrofagi,   che   poi   muoiono   e   rilasciano   la   sostanza   fagocitata   insieme   ad   altri   mediatori   che   richiamano   sia   nuovi   macrofagi   sia   fibroblasti   che   si   localizzano   alla   periferia   del   nodulo   e   rilasciano   materiale   collageno;   le   LAMINE  FIBROSE  e  FIBRO-­‐IALINE.  

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Clinicamente la  malattia  viene  scoperta  di  solito  all’RX  che  mostra  una  fine  modularità  nelle  zone   superiori  del  polmone.  Il  primo  sintomo  a  comparire,  anche  se  molto  tardivamente  è  la  DISPNEA.   Dal   momento   della   sua   comparsa   la   malattia   diventa   progressiva   anche   se   non   si   è   più   esposti.   Questa  malattia  porta  a  MORTE  lentamente  e  nelle  fasi  tardive  può  causare  gravi  alterazioni  della   funzione  respiratoria.   Tra   la   conseguenze   e   le   complicanze   della   silicosi   sono   da   ricordare:   aumentata   predispozione   alla   infezione   TBC,   BPCO,   aderenze   pleuriche,   sclerodermia,   aumentato   rischio   di   carcioma   del   polmone  (la  silice  cristallina  è  stata  considerata  carcinogena  degli  essere  umani).     ASBESTOSI:   Si   contrae   per   esposizione   alla’AMIANTO.   In   Italia   vi   sono   esposti   350.000   lavoratori.  Esistono  tre  tipi  diversi  di  amianto:   1)  Crisotilo    amianto  bianco,  il  più  usato  (90%).  Utilizzato  anche  ne  tessile.   2)  Amosite    amianto  bruno,  usato  nell’industria  plastica  e  di  isolanti  termici.   3)  Crocidolite    amianto  blu,  il  più  aggressivo.   Le   caratteristiche   dell’amianto   sono:   leggerezza,   resistenza,   lunga   durata,   possibilità   di   essere   usato  in  ogni  luogo,  impermeabilità,  isolante  termico,  isolante  acustico!  Perciò  è  destinato  a  usi  di   più  svariata  natura!   Coloro   che   hanno   maggior   RISCHIO   di   sviluppare   la   malattia   sono   i   lavoratori   che   hanno   a   che   fare   con:   estrazione   dell’amianto,   produzione   di   amianto   o   di   manufatti   in   amianto,   manutenzione  di  materiali  contaminati  da  amianto.   L’asbestosi  si  presenta  solo  molte  decadi  dopo  l’esposizione  che  in  genere  è  prolungata,  ma  può   essere  anche  breve.  Infatti  è  una  pneumoconiosi  definita  come  “inversamente  proporzionale  alla   dose”    anche  poca  quantità  di  polvere  può  causare  una  imponente  fibrosi!   Le   fibre   di   amianto   sono   molto   lunghe   (100   um),   ma   molto   SOTTILI   (0,5   –   1   um),   NON   biodegradabili.  I  macrofagi  tagliano  la  fibra  e  la  ricoprono  di  proteine  e  ferro.  Ad  ogni  ispirazione   la   fibra   si   approfondì   nel   parenchima.   Il   danno   causato   dalle   fibre   di   amianto   è   sia   cellulare   diretto  sia  mediato  dai  macrofagi  che  producono  citochine,  IL,  fattori  di  crescita,  O2  attivo,  cioè   tute  molecole  che  rappresentano  uno  stimolo  alla  chemiotassi  e  alla  fibrogenesi.   Le   lesioni   sono   rappresentate   da   FIBROSI   INTESTIZIALE   diffusa   e   bilaterale,   più   grave   nei   lobi   inferiori   (il   setto   intralveolare   diventa   100-­‐   150   volte   più   spesso   del   normale);   FIBROSI   PERIBRONCHIALE;  ADERENZE  e  PLACCHE  PLEURICHE.   Macroscopicamente  si  ha  aumento  di  volume,  peso  e  consistenza  dei  polmoni;  presenza  di  aree  di   fibrosi   (zone   più   chiare).   Nelle   forme   più   gravi   si   può   giungere   al   “polmone   a   favo   d’api”.   Le   lesioni  sono  diffuse  a  tutto  il  polmone,  sono  sempre  bilaterali,  e  si  intensificano  per  lo  più  verso  le   basi.   Microscopicamente   c’è   la   presenza   caratteristica   dei   “CORPUSCOLI   ASBESTOTICI”,   cioè   piccoli   corpi   di   colore   marrone   dorato,   bastoncellari,   con   un   centro   traslucido:   sono   fibre   di   asbesto   ricoperte  da  materiale  proteinaceo  contenente  ferro.   Clinicamente   il   primo   sintomo   a   comparire   è   la   DISPNEA   prima   sotto   sforzo   e   poi   a   riposo;   segue   la  presenza  di  TOSSE  PRODUTTIVA.     Le   conseguenze   e   le   complicazioni   della   asbestosi   da   ricordare   sono:   insufficienza   respiratoria,   cuore  polmonare,  sviluppo  di  carcinoma  polmonare  o  pleurico,  morte.     SARCOIDOSI     Malattia   sistemica   cronica   ad   eziologia   sconosciuta.   Esordisce   frequentemente   con   malessere,   senso   di   affaticamento   e   manifestazioni   gastrointestinali,   che   pertanto   vanno   tenute   bene   in   considerazione  dal  medico  che  dovrà  procedere  eventualmente  a  un  RX  del  torace.     La   caratteristica   è   l’accumulo   di   granulociti   PMN   e   di   TH1   in   praticamente   tutti   i   distretti   corporei,   e   la   formazione   di   granulomi   epiteliodi   non   caseosi.   I   distretti   più   colpiti   sono   la   polmone,  linfonodi,  SNC,  cute,  occhi.     Assieme   a   granulomatosi   di   Wegener,   malattia   granulomatosa   cronica,   artite   reumatoide,   malattia  di  Churg-­‐  Strauss  forma  il  gruppo  delle  malattie  granulomatose  sistemiche  autoimmuni.     Nonostante  ci  sia  una  profonda  anergia  cutanea  e  una  depressa   funzione  immune,  la  malattia  è   causata  proprio  da  un  aumento  delle  risposte  mediate  dagli  helper.     L’eziologia   rimane   sconociuta,   ma   la   cosa   più   probabile   è   una   risposta   abnorme   ad   una   determinata  classe  di  antigeni  che  possono  essere  endogeni  o  esogeni.     Epidemiologia     È   molto   più   comune   fra   le   donne   irlandesi   che   vivono   a   Londra   (forse   a   causa   di   esposizione   a   particolari  antigeni).  Età  20-­‐40  più  comune,  distribuzione  familiare  anche  se  più  probabilmente  

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legata alle  condizioni  di  vita  comuni  dei  gruppi  familiari.  Massima  incidenza  nel  sud-­‐ovest     degli  Stati  Uniti,  praticamente  sconosciuta  in  Asia.     Eziologia     Tutti   i   dati   indicano   una   forte   attivazione   e   proliferazione   dei   TH1   in   risposta   ad   un   antigene   esogeno  o  endogeno,  con  conseguente  formazione  granulomi,  sotto  lo  stimolo  dell’IL1  e  dell’INF.   Le  teorie  proposte  per  spiegare  questa  iperattivazione  sono  diverse:     •  Presenza  di  un  antigene  in  grado  di  attivare  selettivamente  (e  magari  policlonalmente)  i  TH1     •  Inefficacia  del  meccanismo  soppressivo  nei  confronti  dei  TH1     •  Difetto  genetico  di  attivazione  dei  TH1,  che  si  attivano  in  maniera  esagerata     I   linfociti   nella   malattia   sono   attivati   in   maniera   oligoclonale,   e   non   si   ha   una   proliferazione   aspecifica.  Per  quel  che  riguarda  invece  il  mantenimento  della  situazione  di  iperattivazione,  essa   è   dovuta   alla   produzione   di   IL2   e   di   INF,   di   CSF-­‐GM   ecc   che   producono   la   proliferazione   ed   il   richiamo  di  macrofagi  e  linfociti.     Ultimamente,   sembra   che   la   tecnica   di   ibridazione   del   DNA   e   la   PCR,   eseguite   su   frammenti   di   tessuto   polmonare   infetto,   abbiano   trovato   frammenti   di   DNA   micobatterico.   Inoltre   questa   ipotesi  è  avvalorata  dalla  presenza  di  numerosi  linfociti  di  tipo  γ-­‐δ,  tipici  della  TBC.     Fisiopatologia     •  Accumulo  di  cellule  infiammatorie  mononucleate,  e  di  linfociti,  in  forma  di  granuloma  nei  vari   tessuti.  La  struttura  tipica  del  granuloma  è  un  aggregato  compatto  di  cellule  giganti  ed  epitelioidi,   attorniato   da   un   anello   di   linfociti   T   e   B   (in   misura   minore),   e   ben   delimitato   da   una   componente   fibrillare.  Nel  complesso  la  struttura  è  abbastanza  demarcata.  Le  cellule  giganti  della  sarcoidosi   possono   avere   struttura   simile   alle   cellule   da   corpo   incluso,   con   inclusioni   stellate   (corpi   asteroidi),  a  forma  di  conchiglia  (corpi  di  Schaumann),  o  corpi  rifrangenti  contenenti  calcio  (corpi   residui).  •  Il  danno  che  la  malattia  produce  non  è  legato  allo  stimolo  infiammatorio  lesivo  per  il   tessuto   sano,   ma   al   fatto   che   le   cellule   che   si   accumulano,   libere   o   sottoforma   di   granuloma,   costituiscono   un   ispessimento   che   finisce   per   danneggiare   l’architettura   dell’organo   e   quindi   la   sua   funzione.   Infatti   le   manifestazioni   patologiche   si   hanno   quando   un   numero   sufficiente   di   granulomi  ha  colpito  l’organo  in  questione.     •  Dipende  da  quale  organo  è  colpito  il  manifestarsi  della  malattia:  essa  infiltra  ubiquitariamente   tutti  i  tessuti,  ma  sono  l’occhio,  il  polmone,  la  cute  e  i  linfonodi  a  dare  evidenza  clinica  di  questo,   mentre  ad  esempio  il  fegato  sebbene  infiltrato  non  reca  segni  clinici  evidenti.  Nel  polmone  invece   la  malattia  comprime  le  pareti  degli  alveoli,  dei  bronchi  e  dei  vasi,  producendo  ectasia  polmonare   e  ipoperfusione  alveolare.     •   Nella   remissione   della   malattia   il   granuloma   guarisce   per   la   dispersione   delle   cellule   infiammatorie  o  per  la  proliferazione  dei  fibroblasti  dall’esterno,  con  formazione  di  una  piccola   cicatrice.   Se   la   malattia   si   protrae   a   lungo   o   se   si   sviluppa   una   infiammazione   più   intensa,     il   processo   può   trascendere   il   granuloma   ed   estendersi   al   tessuto   circostante,   con   lo   sviluppo   di   una  fibrosi  che  danneggia  la  funzione  dell’organo  stesso.       Anatomia  patologica     In  tutti  i  tessuti  colpiti  sono  tipici  i  granulomi  non  caseosi,  formati  da  agglomerati  di  cellule   epitelioidi,  spesso  con  cellule  giganti  di  Langherans  e  da  corpo  estraneo.  La  necrosi  centrale  è       molto  rara.  Come  detto,  nella  forma  cronica  questi  vengono  intrappolati  da  esteso  tessuto  fibroso     Non  patognomonici  ma  caratteristici  sono:       •  Corpi  di  Schaumann:  concrezioni  lamellari  costituite  da  calcio  e  da  proteine     •  Corpi  asteroidi:  inclusioni  a  forma  di  stella  presenti  nel  citoplasma  delle  cellule  giganti  dei       granulomi     Nel  polmone  le  lesioni  assumono  l’aspetto  di  piccoli  noduli  palpabili  di  pochi  cm  di  diametro,  che       appaiono  come  addensamenti  parenchimali  non  cavitati  e  senza  necrosi  caseosa.  Hanno  una       tendenza  molto  elevata  alla  cicatrizzazione  e  alla  fibrosi  polmonare  interstiziale.       Clinica     La   malattia   viene   nella   maggior   parte   dei   casi   diagnosticata   attorno   ai   40   anni   per   un   esordio   improvviso   di   1-­‐2   settimane,   o   sintomi   subdoli   di   2-­‐3   mesi,   quali   anoressia,   calo   ponderale,   febbre  e  affaticamento.     -­‐   Forma   asintomatica:   viene   diagnosticata   nel   corso   di   esami   di   routine,   e   riguarda   circa   il   10-­‐ 20%  dei  casi.  Soprattutto  radiologie  del  torace.     -­‐   Forma   acuta:   esordisce   in   1-­‐2   settimane   con   sintomi   di   malessere   generale   e   a   volte   sintomi   polmonari.   Esiste   la   forma   di   Lofgren,   tipica   delle   donne   scandinave   e   irlandesi,   con   quadro   radiologico   di   addensamento   linfonodale   ilare   e   sintomatologia   articolare,   e   la   sindrome   di  

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Heerfordt –  Waldenstroom  con  febbre,  tumefazione  delle  parotidi  e  paralisi  del  faciale.     •   Alterazioni   immunitarie:   la   malattia   è   un   esempio   della   compartimentazione   del   sistema   immune,   in   quanto   a   livello   periferico   non   si   riscontrano   le   stesse   alterazioni   che   si   trovano   a   livello   della   lesione.   Infatti   nel   granuloma   c’è   iperattività   dei   T,   rapporto   CD4/CD8   1:10,   e   aumento   dei   TH1,   mentre   nel   sangue   i   T   sono   quiescienti,   il   rapporto   CD4/CD8   è   normale   (1:2)   e   i   TH1   possono   anche   essere   diminuiti.     A   livello   sistemico   sono   presenti     altre   alterazioni,     di     cui     la   principale   è   l’ipergammaglobulinemia,   con   Ab   anti   linfociti   T,   che   non   hanno   un   ruolo   nella   malattia  ma  sono  l’effetto  della  stimolazione  dei  B.     •  Polmoni:  la  sintomatologia  polmonare  è  presente  nel  90%  dei  soggetti  a  livello  radiologico,  e   nel   50%   a   livello   della   funzionalità.   10-­‐15%   sviluppa   fibrosi.   Nel   polmone   la   malattia   è   tipicamente  interstiziale,   con   interessamento   infiammatorio   per   vicinanza   delle   pareti   esterne   di     alveoli,  bronchi  e  piccoli  vasi.  Si  possono  ascoltare  rumori  secchi,  ma  l’emottisi  è  rara.  A  volte  la   compressione  dei  bronchioli  ad  opera  dei  linfonodi  polmonari  infiltrati  o  di  un  grosso  granuloma   può   produrre   atelettasie   distali.   Nella   forma   della   granulomatosi   necrotizzante   sarcoidosica   prevale  invece  la  arterite  dei  grandi  vasi  polmonari,  provocando  alterazioni  cliniche  importante.   La  pleura  è  poco  interessata  con  un  versamento,  con  essudato  ricco  di  linfociti.     •   Linfonodi:   molto   comune   la   linfomegalia   ilare,   e   anche   quella   sistemica,   soprattutto   inguinoascellare  e  cervicale.  Anche  quelli  retroperitoneali  e  della  catena  mesenterica.  Mobili,  non   dolenti   e   di   consistenza   compatta   e   gommosa,   non   vanno   incontro   ad   ulcerazione   come   nella   TBC;  può  dare  problemi  di  compressione.     •  Cute:  ci  può  essere  una  serie  di  alterazioni  nel  25%  dei  casi.     o  Eritema  nodoso:  noduli  bilaterali  dolenti  e  violacei  sulle  gambe,  frequente  nella  forma  acuta   ed  associato  con  alterazioni  delle  articolazioni     o  Lesioni  cutanee:  placche  purpuree  non  dolenti,  spesso  rilevate  nel  viso,  glutei  ed  estremità,  e     papule  maculari  del  viso  e  degli  occhi,  attorno  al  naso.     o  Noduli  sottocutanei  delle  estremità  e  del  tronco.     o  Lupus  pernio:  idurimento  blu-­‐violaceo,  traslucido,  localizzato  al  naso,  guance,  labbra,  orecchie     e  ginocchia.  Nella  punta  delle  dita  assumono  un  aspetto  a  bulbo  e  sono  associate  a  varicosità.     o  Occasionalmente  sono  state  osservate,  come  conseguenza  della  fibrosi  polmonare  estesa,  dita  a     bacchetta  di  tamburo.     •   Occhi:   più   comune   di   tutti   è   l’uveite,   che   conduce   a   fotofobia,   offuscamento   del   visus   e   lacrimazione,   e   può   anche   portare   alla   cecità.   Comune   l’interessamento   della   congiuntiva,   con   noduli  giallastri.  Se  viene  colpita  la  ghiandola  lacrimale,  si  può  produrre  una  cheratocongiuntivite   secca.     •  Vie  respiratorie  superiori     o  Laringe     o  Occlusione  nasale     o  Tonsille     o  Raramente  ostruzione  completa     •  Midollo  osseo  e  milza:    L’interessamento  di  questi  siti  è  poco  comune,  e  ancora  più  rare  le     manifestazioni  che  sono  una  modesta  anemia  e  la  splenomegalia.     •   Fegato:   poco   importanti   alterazioni   delle   aree   periportali,   con   alterazioni   biochimiche   di   tipo   colestatico.  Rara  l’evoluzione  a  cirrosi.     •   Rene:   raro   interessamento   dei   tubuli.   Più   comune   e   la   nefrolitiasi   associata   ad   aumentato   riassorbimento     del  calcio,  a  sua  volta  prodotto  dalla  ipersecrezione  di  1,25(OH2)D3  da  parte  dei  fagociti  attivati.     •   SNC:   Il   5%   dei   pazienti   presenta   segni   neurologici   focali,   che   sono   la   paralisi   del   faciale,   papilledema,   disfunzioni   ipotalamo   ipofisarie,   meningite   cronica   e   sviluppo   di   masse   intracraniche.     •   Muscolo-­scheletrico:   Lesioni   ossee   cistiche   rare,   più   comune   l’atralgia   delle   grandi   articolazioni   e   l’artrite   franca,   che   può   essere   migrante   e   transitoria   oppure   più   raramente   decorrere  in  maniera  cronica  e  dare  origine  a  deformità.     •   Cuore:   5%   dei   pazienti   dimostra   un   interessamento   del   ventricolo   sx   che   può   condurre   ad   alterazioni  della  conduzione  e  aritmie.     •   Endocrino:   asse   ipotalamo   ipofisario   con   diabete   insipido.   L’interessamento   della   adenoipofisi   con   carenza   di   uno   o   più   ormoni   è   abbastanza   visto,   mentre   è   raro   l’interessamento   di  altre  ghiandole.     •   Digerente:   Raramente   segni   esofagei   o   gastrici.   La   complicazione   più   frequente   è   la   mancata   ossigenazione   dei   tessuti   derivata   dalla   fibrosi.   Più   raramente   l’erosione   del   parenchima   può  

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produrre una   massiva   emottisi.   Altri   eventi   mortali   possono   essere   lo   scompenso   di   cuore   e   le   alterazioni  del  SNC.     La   sindrome   di   Mikulickz   è   la   combinata   alterazione   di   tipo   sarcoidosico   di   parotidi,   sottomascellari  e  sottolinguali  assieme  all’uvea.       FIBROSI  POLMONARE  IDIOPATICA     Malattia  polmonare  ad  eziologia  sconosciuta,  che  è  caratterizzata  da  una  diffusa  infiammazione   interstiziale,   e   una   fibrosi   che   nei   casi   avanzati   provoca   ipossiemia   e   cianosi   severe.   La   malattia   è   una  entità  nosologica  molto  vaga,  e  si  usa  questo  termine  per  tutte  quelle  alterazioni  fibrosanti   del  polmone  per  le  quali  non  si  riesce  a  trovare  una  causa  ragionevole.     Viene  posta  in  relazione  alla  risposta  infiammatoria  della  parete  alveolare  a  vari  tipi  di  insulti.  La   risposta  appare  steriotipata  e  sempre  uguale  pur  cambiando  il  tipo  di  insulto.     La  sequenza  degli  eventi  è  sempre  quella:     •  Alveolite  (accumulo  di  cellule  infiammatorie,  edema  interstiziale  e  danno  delle  pareti  alveolari).   In  questa  fase  si  danneggiano  particolarmente  gli  pneumociti  di  ordine  I     •  Iperplasia  dei  pneumociti  di  ordine  II,  che  tentano  di  ricostituire  la  parete  danneggiata.     •   Fibrosi   progressiva   dei   setti   e   degli   alveoli   con   la   scomparsa   definitiva   della   normale   architettura  polmonare.     Alla  base  di  tali  eventi  ci  sono  probabilmente  meccanismi  di  tipo  immunitario.     A  seconda  della  fase  della  malattia,  le  alterazioni  morfologiche  sono  differenti:  nella  fase  precoce   i  polmoni  hanno  consistenza  aumentata,  e  si  osservano  microscopicamente  tutti  i  segni  della   alveolite:  edema,  infiltrato,  membrane  ialine,  essudato  intralveolare.     In  seguito  la  proliferazione  dei  pneumociti  di  ordine  due  porta  alla  formazione  di  cellule  cubiche   o    anche  cilindriche.  Successivamente  si  ha  la  progressione  fibrosa  dell’essudato  intralveolare,       ispessimento  dei  setti  interstiziali  e  un  grado  variabile  di  flogosi.     La  consistenza  del  polmone  aumenta  sempre  di  più  e  si  osservano  aree  decisamente  fibrose       accanto  ad  aree  normali.  Alla  fine  si  realizza  il  solito  favo  d’api  per  la  presenza  di  aree  cistiche       rivestite  da  cellule  cilindriche  (sono  i  vecchi  alveoli  in  cui  sono  proliferati  i  pneumociti  II),  separa te    da  tralci  fibrosi.       Clinicamente,   i   pazienti   hanno   gradi   variabili   di   insufficienza   respiratoria,   con   gradi   variabili   di   ipossiemia   e   di   cianosi.   Alla   fine   si   sviluppa   cuore   polmonare   cronico   anche   grave.   L’esito   della   malattia  è  imprevedibile.       POLMONITE  DA  IPERSENSIBILITÀ     Gruppo  di  alterazioni  patologiche  del  polmone,  mediate  da  meccanismi  immunitari,  soprattutto  a   livello   interstiziale.   Si   manifestano   nei   lavoratori   che   vengono   a   contatto   con   antigeni   verso   i   quali  sviluppano  una  reazione  di  ipersensibilità.  Il  riconoscimento  precoce  di  questa  reazione  e   l’allontanamento  di  queste  persone     dagli  antigeni  è  importante,  perché  può  evitare  la  progressione  della  malattia  a  fibrosi.     Molte  condizioni  patologiche  di  questo  tipo  sono  legate  all’esposizione  ad  antigeni  differenti.  Fra   queste  importanti  sono:     •   Polmone   del   contadino:   esposizione   agli   antigeni   prodotti   nel   fieno   conservato   in   ambiente   caldo  e  umido,  che  permette  la  proliferazione  di  actinomiceti  termofili     •  Polmone  da  allevatore  di  uccelli:  proteine  nel  siero,  escrementi  e  piume  dei  volatili     •  Polmone  da  aria  condizionata:  sostenuta  da  antigeni  di  batteri  contenuti  nell’acqua  da  cui  si   ricava  l’umidificazione  o  il  raffreddamento  dell’aria.     •  Polmone  da  cercatore  di  funghi     •  Bissinosi:  malattia  professionale  dei  lavoratori  del  cotone,  nella  quale  però  non  è  stata  ancora   dimostrata  la  reale  presenza  di  una  patogenesi  immunitaria.     •  Malattia  della  corteccia  d’acero     •  Febbre  da  anatre     Le  reazioni  immunitarie  che  si  verificano  sono  di  tipo  III  e  IV  (deposizione  di  immunocomplessi  e   reazione  granulomatosa).     Nel  polmone  si  realizzano  quattro  quadri  principali:     •  Polmonite  interstiziale  con  infiltrato  linfocitico,  plasmacitario  e  macrofagico     •  Fibrosi  interstiziale       •  Bronchiolite  obliterante     •  Formazioni  dei  granulomi     Nella  metà  dei  pazienti  oltre  a  questo  si  verifica  anche  una  infiltrazione  alveolare.    

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Clinicamente si   può   avere   un   attacco   acuto,   con   febbre,   dispnea,   tosse   e   infiltrati   nodulari   e   diffusi,   e   un   quadro   respiratorio   di   tipo   restrittivo.   Esso   si   manifesta   dopo   4-­‐6   ore   dall’esposizione.  Una  esposizione  cronica  in  quantità  limitata  produce  una  forma  di  malattia  con   progressiva  IR,  cianosi  e  dispnea.  Si  osserva  diminuzione  della  CPT,  e  della  complience.       3.5  SINDROME  DI  GOODPASTURE     Condizione  patologica  rara  caratterizzata  da  una  presenza  contemporanea  di  glomerulonefrite   ploriferativa  e  polmonite  interstiziale  necrotizzante  emorragica.     Nella   maggior   parte   dei   casi   i   sintomi   iniziali   sono   di   tipo   respiratorio,   soprattutto   emottisi,   mentre   l’esame   radiologico   mette   in   evidenza   aree   focali   di   addensamento   polmonare.   Solo   successivamente   si   manifestano   i   sintomi   renali,   che   diventano   particolarmente   importanti   e   spesso  portano  a  morte  per  uremia.     Colpisce  frequentemente  i  maschi  nella  seconda  e  terza  decade.     Come  patogenesi  è  ormai  chiarito  che  i  danni  sono  provocati  dalla  reazione  anticorpale  contro   antigeni   comuni   alla   membrana   basale   glomerulare   e   dei   setti   alveolari.   L’evento   che   scatena   il   disordine   autoimmune   è   ancora   sconosciuto.   Sono   noti   istotipi   HLA   (ad   esempio   HLA   DR2),   e   anche   infezioni   virali,   fumo   di   sigaretta,   ed   esposizioni   a   radicali   benzenici   possono   portare   all’aumento  dalla  produzione  e  fissazione  di  questi  anticorpi.     Nella  morfologia  classica  i  polmoni  sono  aumentati  di  consistenza,  e  presentano  addensamenti       rosso  bruno.  Si  osservano  necrosi  acuta  delle  parete  alveolari,  che  provocano    emorragie       intralveolari  ed  emottisi.  Questo  provoca  ipertrofia  compensatoria  delle  cellule  di  rivestimento       degli  stessi  alveoli.  Spesso,  se  la  malattia  dura  parecchio,  il  sangue  presente  negli  alveoli  si       organizza,  e  si  trovano  macrofagi  carichi  di  emosiderina  (le  cellule  che  si  repertano  anche       nell’insufficienza  cardiaca).  All’immunofluorescenza  è  visibile,  lungo  le  membrane  basali  dei  setti,     è  visibile  accumulo  di  immunocomplessi.       In  passato  la  prognosi  della  malattia  era  pessima,  mentre  oggi  si  ottengono  risultati  terapeutici   migliori  con  l’uso  della  plasmaferesi  e  degli  immunosoppressori.        EMOSIDEROSI  POLMONARE  IDIOPATICA     Malattia  polmonare  rara  ad  eziologia  sconosciuta.  Inizio  di  solito  insidioso  con  tosse  produttiva,   emottisi,   anemia     e   perdita   di   peso,   associate   ad   infiltrazioni   polmonari   diffuse   simile   a   quelle   della   sindrome   di   Goodpasture.   A   differenza   di   questa,   però,   l’emosiderosi   colpisce   giovani   e   bambini  piuttosto  che  adulti.                   I  polmoni  hanno  peso  moderatamente  aumentato,  con  aree  di  consolidamento  rosso  bruno.  Glias petti  istologici  essenziali  sono  una  degenerazione  marcata,  desquamazione  dell’epitelioalveolare   e  iperplasia  di  compenso  degli  elementi  residui,  dilatazione  dei  capillari  alveolari.     Oltre  ad  una  modesta  fibrosi  interstiziale,  si  osservano  emorragie  interlveolari  anche  molto  gravi       (con  emottisi  a  volte  fatale)  ed  emosiderosi,  sia  nel  contesto  dei  setti  alveolari  che  nel  citoplasma       dei  macrofagi  liberi  negli  alveoli.       VERSAMENTO  PLEURICO  (Robbins)   Normalmente  tra  i  due  foglietti  pleurici  è  presente  non  più  di  15  ml  di  liquido  pleurico.  L’aumento   di  liquido  pleurico  può  avvenire  in  seguito  a  diverse  situazioni:   -­‐  Aumento  pressione  idrostatica  (es.  insufficienza  cardiaca  congestizia  -­‐  ICC)   -­‐  Aumento  della  permeabilità  vascolare  (polmonite)   -­‐  Diminuzione  della  pressione  osmotica  (sindrome  nefrosica)   -­‐  Aumento  della  pressione  negativa  intrapleurica  (atelettasia)   -­‐  Diminuzione  del  drenaggio  linfatico  (Carcinomatosi  mediastinica)   Si  possono  distinguere  versamenti  pleurici     • NON   INFIAMMATORI      ci   può   essere   raccolta   di   liquido   sieroso   nella   cavità   pleurica,   detta   IDROTORACE.   Il   liquido   risulta   chiaro   e   paglierino.   La   causa   principale   è   la   ICC   .   Può   essere   monolaterale   o   bilaterale.   Il   liquido   si   raccoglie   solitamente   nelle   regioni   basali   quando   il   pz   è   in   posizione   ortostatica   causando   atelettasia   da   compressione   delle   regioni  polmonari  circostanti.   In   altri   casi   si   può   avere   la   fuoriuscita   di   sangue   entro   la   cavità   pleurica,   nota   come   EMOTORACE.  La  causa  più  frequente  (e  letale)  è  la  rottura  di  un  aneurisma  aortico  o  un   trauma   vascolare.   La   componente   fluida   del   sangue   è   accompagnata   dalla   presenza   di   grossi   trombi.   Porta   solitamente   a   morte   in   poche   ore   quindi   NON   SI   RISCONTRA   normalmente  una  risposta  infiammatoria.  

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Un altro  tipo  ancora  è  il  CHILOTORACE,  accumulo  di  liquido  lattescente  di  origine  spesso   linfatica.   Il   chilo   contiene   grassi   emulsionati   che   depositandosi   forma   uno   strato   supernatante   cremoso   e   grasso.   Può   essere   bilaterale   ma   solitamente   è   localizzato   a   SINISTRA.   La   causa   maggiore   è   un   trauma   al   dotto   toracico   o   ostruzione   che   causa   la   rottura  dei  principali  dotti  linfatici  (neoplasie,  metastasi).   Un   versamento   pleurico   può   infine   essere   dovuto   ad   ASCITE:   poiché   la   pressione   intraperitoneale   è   maggiore   di   quella   intrapleurica   è   favorito   lo   spostamento   di   liuido   ascitico  verso  il  torace.     INFIAMMORI      sono   causati   da   fenomeni   flogistici   che   colpiscono   la   pleura,   detti   PLEURITI  (vedi  avanti).  

PLEURITI  (Ascenzi)   Esistono   diversi   tipi   di   pleuriti   accomunate   da   alcune   caratteristiche:   infiltrazione   membrana   sierosa   da   parte   di   cellule   infiammatorie,   formazione   di   essudato   che   si   raccoglie   nel   cavo   pleurico,  frequente  sfaldamento  del  mesotelio.   • PLEURITE   FIBRINOSA      è   detta   anche   “secca”   perché   la   maggior   parte   dell’essudato   è   composto  da  fibrinogeno,  perciò  è  facile  la  coagulazione  con  formazione  di  una  STRATO   DI  FIBRINA  sulla  superficie  pleurica.     Macroscopicamente   appare   ARROSSATA,   OPACA   e   RUVIDA.   Poiché   manca   la   componente  liquida  tra  i  foglietti  si  avvertono  gli  SFREGAMENTI  pleurici.     Microscopicamente   le   cellule   infiammatorie   infiltrano   sia   la   membrana   sierosa   sia   gli   strati  di  fibrinogeno       Solitamente   è   conseguenza   di   un   processo   flogistico   polmonare   sottostante   o   di   un   infarto  polmonare.       • PLEURITE   SIERO   –   FIBRINOSA      se   ad   una   essudazione   fibrinosa   si   associa   la   formazione  di  un  versamento  liquido  sieroso  viene  a  formarsi  una  RACCOLTA  TORBIDA   contenente   FIOCCHI   FIBRINOSI.   Questa   può   essere   anche   imponente   (4-­‐5   litri)   e   causa   collasso   polmonare,   spostamento   del   mediastino   con   abbassamento   del   diaframma.   In   alcuni  casi  si  può  avere  anche  compressione  dei  vasi  intra  ed  extra  polmonari.   • PLEURITE   FIBRINOSO   –   PURULENTA      detto   anche   EMPIEMA   PLEURICO   o   piotorace.     Qualsiasi  tipo  di  pleurite  può  trasformarsi  in  purulenta.  Questo  avviene  solitamente  per   disseminazione   batterica   o   micotica   per   lo   più   per   contiguità   da   una   infezione   polmonare.   Si   ha   quindi   un   aumento   dei   granulociti   neutrofili   e   delle   loro   alterazioni   regressive  che  portano  alla  formazione  di  un  essudato  DENSO,  GIALLO  –  VERDASTRO,  a   volte   con   SCREZIO   EMORRAGICO.   Gli   agenti   etiologici   più   comuni   Stafilococchi,   streptococchi   e   pneumococchi.   La   quantità   dell’essudato   non   supera   1   litro.   In   caso   di   circoscrizione   di   aderenze   si   può   avere   la   delimitazione   di   raccolte   di   essudato   in   aree   circoscritte:  PLEURITE  SACCATA.  Se  è  presente  o  si  forma  una  fistola  bronco  –  pleurica   può  esserci  pio-­‐pneumotorace.   • PLEURITE  EMORRAGICA    caratterizzata  da  essudati  infiammatori  ematici  è  molto  rara   e   avviene   solitamente   in   caso   di   diatesi   emorragica,   nelle   neoplasie   del   cavo   pleurico,   nelle  infezioni  da  Rickettsie.     • PLEURITE  TUBERCOLARE  e  TBC  della  PLEURA   CONSEGUENZE  DELLE  PLEURITI   -­‐   CASEOSI:   aspetto   evolutivo   sia   delle   sia   essudative,   sia   produttive   in   soggetti   ipersensibili.   Solitamente  esito  di  infezione  da  TBC.   -­‐  ADRENZE  FIBROSE  e  FIBROTORACE:  avviene  quando  l’essudato  fibrinoso  non  viene  disciolto  e   viene  colonizzato  da  tessuto  di  granulazione.     Macroscopicamente  si  notano  placche  fibrose  biancastre  dello  spessore  da  1  mm  a  più  di  1  cm.     Microscopicamente  si  osserva  connettivo  fibroso  con  piccoli  vasi  sanguiferi  e  accumuli  di  elementi   di  ordine  reattivo  cronico.   Le  aderenze  fibrose  si  forma  quando  il  processo  di  organizzazione  coinvolge  entrambi  i  foglietti   conglutinati  dall’essudato.  La  aderenze  può  essere  ESTESA  (detta  SINFISI)  oppure  CIRCOSCRITTA   (detta  BRIGLIA).     Il   fibrotirace   è   una   spessa   cotenna   che   oblitera   il   cavo   pleurico   e   gradualmente   si   retrae   nell’evoluzione  cicatriziale.  Causa  disturbi  respiratori  di  tipo  restrittivo  per  difettosa  espansione   del  polmone.     TUMORI  DELLA  PLEURA  (Ascenzi  +  Robbins)  

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Si dividono  in  tumori:   -­‐   PRIMITIVI:   detti   anche   MESOTELIOMI   in   base   alla   ipotesi   istogenetica   che   considera   la   trasformazione  neoplastica  di  cellule  mesoteliali.   • MESOTELIOMA   MALIGNO   DIFFUSO:   tendenza   alla   diffusione   alla   intera   cavità   pleurica.   Sono   stati   individuati   fattori   di   rischio   nella   esposizione   professionale   all’asbesto,   nelle   esposizione   para-­‐professionale   (familiari   di   operai)   e   esposizione   extra-­‐lavorativa   (in   ambienti  inquinati  da  fonti  industriali).  Il  periodo  di  latenza  del  mesotelioma  da  amianto   è  superiore  a  15  anni,  con  picchi  tra  i  30  e  40  anni  dalla  esposizione  iniziale.  Nei  confronti   del  mesotelioma  l’amianto  è  considerato  un  CARCINOGENO  COMPLETO.     Altra   caratteristica   è   la   presenza   ne   60-­‐80%   dei   mesoteliomi   di   una   delezione   nei   cromosomi   1p,   3p,   6q,   9p   o   22q   e   la   presenza   di   sequenze   di   DNA   virale   SV40   il   cui   antigene   è   un   potente   carcinogeno   che   agisce   inattivando   i   regolatori   della   crescita   cellulare  (p53  e  Rb).   Macroscopicamente   nelle   forme   iniziali   può   comparire   sottoforma   di   mammelloni   lardacei   multipli,   mentre   nelle   forme   avanzate   si   manifesta   con   un   ispessimento   A   CORAZZA   della   pleura   sia   viscerale   che   parietale.   In   alcuni   casi   i   due   foglietti   sono   separati  per  la  presenza  di  versamento  emorragico.   Microscopicamente  sono  stati  definiti  diversi  istotipi:   1) Epiteliale:   formazioni   pseudo   ghiandolari,   cordoni   e   papille   superficiali   di   cellule   di   aspetto  epiteliale.   2) Sarcomatoide:  cellule  fusate,  in  branchi  con  atteggiamenti  fibromatosi  e  sarcomatosi.   3) Misto     Le   caratteristiche   istochimiche   delle   cellule   sono:   PAS   positività,   positività   a   reazione   con   Alcian   blu;   all’immunoistochimica   è   documentata   la   presenza   nelle   cellule   tumorali   di   cheratina,  vimentina  e  altri  antigeni.   Clinicamente  l’esordio  è  caratterizzato  da  dolore  toracico  ,  dispnea  e  versamenti  pleurici   ricorrenti.   La   forma   più   comune   di   presentazione   clinica   del   mesotelioma   maligno   è   quella  di  una  PLEURITE  CRONICA  con  versamento  emorragico  e  recidivante.   • TUMORI   PRIMITIVI   LOCALIZZATI:   è   un   tumore   di   tessuto   connettivo   con   tendenza   a   fromarsi   nella   pleura.   Il   tumore   spesso   è   ancorato   alla   superficie   pleurica   da   un   peduncolo.  Può  essere  piccolo  1-­‐2cm,  ma  può  raggiungere  dimensioni  enormi.   Macroscopicamente   consistono   in   tessuto   fibroso   denso   con   occasionali   cisti   riempiti   di   liquido  viscoso.   Microscopicamente   si   nota   un’impalcatura   di   fibre   reticolari   e   collagene   tra   le   quali   si   trovano  cellule  fusate  simili  a  fibroblasti.     E’  comunemente  considerato  come  neoformazione  benigna.   -­‐  SECONDARI:  sono  di  gran  lunga  più  frequenti  dei  primitivi.  Possono  insediarsi  nella  pleura  per   due  vie:   • Linfatica:   per   diffusione   da   polmone,   mammella   (linfatici   perforanti   della   parete   toracica),   stomaco   (linfatici   mediastinici).   Si   formano   cotenne   neoplastiche   estese   con   versamento  emorragico.   • Ematica:  si  manifestano  come  placchette  e  nodosità  multiple  che  per  il  loro  aspetto  sono   state  assimilate  alle  GOCCE  DI  CERA.                                  

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APPARATO CARDIOVASCOLARE     MALATTIE  DEL  PERICARDIO  (Prof.  Di  Tondo  +  Ascenzi):   1)Versamento   pericardico:   accumulo   di   liquido   in   eccesso   oltre   il   limite   fisiologico   di   150   cc,   sia  sottoforma  di  essudato  che  di  trasudato,  all’interno  della  cavità  pericardica.  Durante  l’esame   autoptico   non   si   trova   liquido   tra   i   foglietti   pericardici   perché   il   cadavere   è   refrigerato!   I   due   foglietti  sono  inestensibili  perché  è  costituito  da  tessuto  fibroso.   La   conseguenza   di   un   accumulo   RAPIDO   di   liquido   nella   cavità   pericardica   porta   a   TAMPONAMENTO  CARDIACO  poiché  i  foglietti  NON  si  estendono  e  il  liquido  comprime  il  cuore.   Anche   piccole   quantità   di   liquido   possono   compromettere   la   funzione   diastolica.   Se   l’accumulo   avviene  lentamente  invece  i  foglietti  di  adattano  e  si  possono  accumulare  anche  2  litri  di  liquido.   -­‐   Versamento   sieroso      frequente   complicanza   di   un   aumento   del   volume   extracellulare   (insufficienza  cardiaca  congestizia,  sindrome  nefrosica).   -­‐   Versamento   chiloso      contiene   chilomicroni,   simile   a   latte   denso   e   ricco   di   grassi.   Dovuto   a   comunicazione  anomala  tra  dotto  toracico  e  sacco  pericardico,  causata  da  ostruzione  linfatica  da   parte  di  tumori  o  infezioni.   Il   pericardio   appare   fluttuante   e   disteso   dal   versamento   e   la   superficie   interna   della   sierosa   rimane  sottile,  liscia  e  lucente.  Questa  situazione  viene  anche  definita  IDROPERICARDIO.   Questi  due  non  causano  problemi  al  cuore.   -­‐   Versamento   siero-­‐ematico      H20   con   sangue.   Frequente   in   caso   di   trauma   toracico   che   può   essere  sia  ACCIDENTALE  sia  causato  da  MANOVRE  RIANIMATORIE.   -­‐   EMOPERICARDIO      sangue   vivo   nella   cavità   (sanguinamento   diretto   in   forma   fluida   o   coagulata).   Le   cause   più   importanti   sono   la   rottura   della   parete   del   cuore   dopo   IMA,   trauma   cardiaco  penetrante,  rottura  aneurisma  dissecante  dell’aorta,  infiltrazione  di  un  vaso  da  parte  di   un  tumore.   I  versamenti  essudativi  invece  avvengono  in  seguito  a  fenomeni  di  PERICARDITE  (vedi  avanti).     2)  Pericardite  acuta:  infiammazione  acuta  del  pericardio  viscerale  e  parietale.  L’eziopatogenesi   è   varia   (agenti   infettivi,   tossi,   immunitari)   e   frequentemente   la   causa   è   ignota.   Essa   viene   classificata  in  base  alle  caratteristiche  morfologiche  ed  istologiche  in:   • SIEROSA:   modesta   reazione   infiammatoria   costituita   da   polimorfonucleati,   linfociti   e   istiociti.   E’   presenta   una   modesta   quantità   di   liquido   (50-­‐200   ml)   torbido   perché   contenente   fibrina.   Raramente   si   formano   delle   aderenze   fibrose.   Se   l’infiltrato   infiammatorio  si  trova  nel  grasso  epicardico  si  tratta  di  PERICARDITE  CRONICA.   • FIBRINOSA  (IMA,  infezioni  virali):  è  la  forma  più  frequente.  Il  liquido  del  versamento  è   ricco   di   proteine   e   frustoli   di   fibrina.   Le   superfici   pericardiche   sonoricoperte   da   essudato  opaco,  granulare,  ricco  in  fibrina.  La  sierosa  PERDE  LA  SUA  LUCENTEZZA  per   la   presenza   di   infiltrati   flogistici   nel   connettivo   sottosieroso.   La   superficie   epicardica   è   edematosa,  infiammata  e  ricoperta  da  filamenti  di  fibrina.  Il  deposito  di  fibrina  non  ha   aspetto  omogeneo  a  causa  della  azione  meccanica  del  cuore  che  fa  scorrere  i  foglietti,  e   può  assumere  diversi  aspetti:  irregolare  a  “pane  e  burro”;  depositi  paralleli  “pettinato”;   forma  papillare  “cor  villosum”.     Clinicamente   alla   auscultazione   si   avvertono   gli   sfregamenti   pericardici;   altri   sintomi   presenti   possono   essere   dolore   toracico,   febbre   e   dispnea.   Esame   diagnostico   è   la   ecocardiografia.   Queste  due  forme  vanno  solitamente  incontro  completa  guarigione  o  in  rari  casi  alla  formazione   di  aderenze.   • PURULENTA   (infezione   batterica):   presenza   di   essudato   simile   al   pus,   contenente   numerosi   grnulociti   neutrofili.   Spesso   è   presente   anche   una   componente   fibrosa   (pericardite   fibrino-­‐purulenta)   oppure   uno   SCREZIO   EMORRAGICO   che   da   all’essudato   un   aspetto   a   “lavatura   di   carne”.   Raramente   va   incontro   a   risoluzione   e   l’essudato   organizzandosi  porta  a  pericardite  costrittive.     Clinicamente   il   quadro   è   dominato   da   uno   stato   settico   generale   e   da   un   quadro   di   pericardite  fibrinosa  locale.     • EMORRAGICA  (processi  infettivi  o  neoplastici  aggressivi):  provocata  da  sanguinamento   nello  spazio  pericardico,  frequente  in  soggetti  con  tumori.  Tipica  della  TBC.  L’essudato   può  essere  sieroso,  fibrinoso  o  purulento  ma  con    evidente  componente  emorragica.  

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CASEOSA (TBC):   eziologia   tuberolare,   rara   nei   paesi   industrializzati.   Lesioni   morfologiche   sovrapponibili   a   quelle   che   si   riscontrano   nella   malattia   tubercolare   in   altre   sedi.     Nel   liquido   si   possono   trovare   i   micobatteri,   ma   RARAMENTE   i   granulomi.   Precursore  più  frequente  della  pericardite  cronica  costrittiva  fibrocalcifica.  

ESITI   gli   esiti   delle   pericarditi   consistono   essenzialmente   nella   organizzazione   fibrosa   dell’essudato  e  nella  trasformazione  produttiva  della  reazione  infiammatoria.  Si  dividono  in:     -­‐  Esiti  aderenziali  limitati  al  pericardio    si  formano  aderenze  fibrose  fra  i  due  foglietti  del   pericardio.  Generalmente  asintomatici,  riscontro  casuale  durante  autopsia.     3)   Mediastinopatia   adesiva   (Esiti   aderenziali   estesi   al   mediastino)      presenza   di   SINFISI   PERICARDICA   (adesione   o   fusione   tra   due   formazioni   anatomiche   normalmente   disgiunte)   e   propaggini   fibrose   che   collegano   in   pericardio   alle   strutture   presenti   nel   mediastino.   La   sintomatologia  è  caratterizzata  dalla  retrazione  sistolica  del  diaframma  e  della  parete  toracica  e   dal   polso   paradosso.   Il   decorso   è   segnato   da   un   aumento   di   lavoro   del   cuore   con   conseguente   ipertrofia  ventricolare  ed  eventuale  scompenso.     4)   Pericardite   costrittiva   (Esiti   costrittivi)      Malattia   infiammatoria   cornica   del   pericardio   che   comprime  il  cuore  e  limita  l’AFFLUSSO  ematico.  E’  il  risultato  di  un  processo  ripartivo  esuberante   successivo   a   danno   pericardico   acuo.   Rara   nei   paesi   industrializzati.   E’   idiopatica   nella   maggior   parte   dei   casi.   Cause   più   frequenti:   pregressi   trattamenti   radioterapici   o   interventi   cardiochirurgici,  infezione  purulenta  o  TBC.   Lo  spazio  pericardico  si  oblitera  e  i  foglietti  viscerale  e  parietale  si  fondono  in  una  massa  densa,   rigida,   di   tessuto   fibroso.   Il   pericardio   cicatriziale   può   restringere   orifizi   delle   vene   cave.   L’involucro   fibroso   può   contenere   depositi   di   calcio.   Quando   una   cellula   differenziata,   come   quella  muscolare,  non  riceve  nutrimento  si  trasforma  in  cellula  fibrotica  che  ha  bisogno  di  meno   nutrimento;  se  si  riduce  ulteriormente  il  nutrimento  si  forma  il  tessuto  fibroso.   Clinicamente  i  sintomi  sono  dovuti  al  fatto  che  viene  notevolmente  impedita  la  diastole;  dispnea   da   sforzo,   cianosi,   ascite   e   insufficienza   cardiaca   progressiva   con   cuore   ipomobile   e   anche   la   gittata  sistolica  è  ridotta.   La   terapia   principale   è   la   pericardiectomia.   A   volte   dopo   un   intervento   cardochirurgico   il   pericardio  non  viene  richiuso  per  evitare  la  formazione  di  esiti  cicatriziali.     La  PERICARDITE  REUMATICA  è  trattata  nel  paragrafo  della  “FEBBRE  REUMATICA”.     CARDIOPATIA  ISCHEMICA  (Ascenzi)   Sindrome   anatomo-­‐clinica   caratterizzata   da   una   comune   eziopatogenesi:   lo   SQUILIBRIO   tra   l’apporto   di   sangue   ossigenato   al   miocardio   e   le   sue   necessità   di   ossigenazione.   Questo   avviene   a   causa   di   una   riduzione   del   flusso   in   associazione   ad   una   maggiore   richiesta   di   ossigeno   per   aumento   del   metabolismo.   Questo   è   dovuto   nella   grande   maggioranza   dei   casi   a   un   restringimento   statico   (anatomico)   o   dinamico   (funzionale)  delle  arterie  coronarie.   Il   circolo   coronarico   può   variare   da   persona   a   persona,   ma   in   generale   si   individuano   2   vasi   arteriosi  principali:            *  Arteria  coronaria  destra          *  Arteria  coronaria  sinistra     Entrambe   hanno   origine   nel   primo   tratto   dell'aorta,   appena   sopra   la   valvola   aortica.   Più   precisamente   l'arteria   coronaria   sinistra   si   origina  dal  seno  aortico  sinistro,  mentre  l'arteria   coronaria  destra  dal  seno  aortico  destro.   Arteria  coronaria  sinistra:   L'arteria   coronaria   sinistra,   dopo   la   sua   origine   dal   seno   aortico   sinistro,   decorre   in   basso  

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coperta dal  tronco  polmonare,  dopo  circa  un  centimetro  raggiunge  il  solco  coronario  e  di  divide   in  arteria  interventricolare  anteriore  e  arteria  circonflessa.   Vascolarizza:          *  atrio  sinistro          *  ventricolo  sinistro  (la  maggior  parte  e  il  margine  ottuso)          *  parte  del  ventricolo  destro          *  parte  anteriore  del  setto  interventricolare   Arteria  coronaria  destra:   L'arteria   coronaria   destra   origina   dal   seno   aortico   destro   e   va   in   basso   davanti   al   solco   atrioventricolare,   circonda   il   margine   acuto   e   termina   alla   crux   cordis.   I   suoi   rami   collaterali   sono:          *  arteria  infundibolare          *  rami  atriali          *  rami  ventricolari          *  rami  atrioventricolari          *  arteria  del  nodo  atrioventricolare          *  arteria  interventricolare  posteriore   La  coronarica  destra  va  ad  irrorare:          *  atrio  destro          *  ventricolo  destro  (maggior  parte  e  margine  acuto)          *  parte  più  posteriore  del  ventricolo  sinistro          *  parte  posteriore  del  setto  interventricolare     La   cardiopatia   ischemica   è   attualmente   la   più   frequente   causa   di   morte   nei   paesi   occidentali.   Nella  maggior  parte  dei  casi  la  sindrome  si  manifesta  tra  i  35  e  i  65  anni  e  colpisce  più  i  maschi   tra   i   35   e   i   45   anni   (M/F   =   6/1).   La   causa   principale   della   cardiopatia   ischemica   è   la   ATEROSCLEROSI   CORONARICA.   La   cardiopatia   ischemica   comprende   uno   spettro   di   sindromi,   che   sono:   angina   pectoris,   infarto   del   miocardio,   cardiopatia   ischemica   cronica   e   morte   improvvisa  cardiaca.   I  fattori  che  concorrono  allo  sviluppo  della  sindrome  sono:   1)  Riduzione  del  lume   La  cause  più  importanti  di  stenosi  del  lume  coronarico  sono.   -­‐   Aterosclerosi:   Questa   patologia   causa   ostruzioni   dei   rami   coronarici   a   cominciare   da   una   distanza  di  2  o  3  cm  dall’ostio  di  imbocco  del  tronco  principale.  Hanno  un  ruolo  diverso  i  diversi   tipi  di  placche  ateromatose:     • Placche  stabili    provocano  generalmente  una  stenosi  concentrica.  Si  localizzano  per  lo   più   nei   punti   di   biforcazione   dei   vasi   (zone   di   basso   SHEAR   STRESS   e   maggiore   stress   tensivo).   Tendono   ad   accrescersi   nel   tempo   causando   una   ostruzione   progressiva   del   vaso.  Inizialmente  la  riduzione  del  flusso  è  compensata  da  una  vasodilatazione  del  vaso,   ma  quando  la  stenosi  diventa  CRITICA  (riduzione  almeno  70-­‐75%  del  lume)  un  aumento   delle  richieste  metaboliche  del  miocardio  non  può  essere  compensato,  perciò  va  incontro   a  fenomeni  do  ischemia  (per  lo  più  sotto  sforzo  -­‐  ANGINA  STABILE).  Normalmente  una   placca  stabile  non  causa  eventi  acuti,  ma  se  si  ha  una  brusca  diminuzione  della  pressione   di  perfusione  si  può  instaurare  un  INFARTO  SUBENDOCARDICO.     • Placche   instabili      sono   placche   fibroateromasiche   eccentriche   caratterizzate   da   un   cappuccio   fibroso   e   da   un   ampio   ateroma.   Sono   dette   instabili   perchè   possono   andare   incontro   a   FESSURAZIONI   in   seguito   solitamente   a   vasospasmo   o   a   crisi   ipertensiva.   L’esposizione   del   contenuto   della   placca   ai   costituenti   del   flusso   causa   vasocostrizione,   deposizione   di   piastrine,   penetrazione   di   sangue   nella   placca   (che   si   rigonfia   bruscamente),  trombosi  all’interno  della  placca  che  si  sporge  all’interno  del  lume.  Tutto   questo  causa  un  aumento  volumetrico  della  placca  e  in  caso  di  vasospasmo  si  può  avere   un’improvvisa   riduzione   del   flusso   e   ischemia   (ANGINA   INSTABILE).   Se   a   questo   quadro   si   sovrappone   un   trombo   occlusivo   di   fibrina   si   può   avere   interruzione   del   circolo   con   INFARTO  MIOCARDICO  TRANSMURALE   -­‐   Sifilide:   era   responsabile   di   un’ostruzione   dell’imbocco   delle   arterie   coronarie   in   circa   un   terzo  dei  casi  di  aortite  luetica.   -­‐  Arteriti   -­‐  Anomalie  delle  coronarie  

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35 -­‐   Embolia:   forma   infrequente   che   si   verifica   quando   c’è   una   endocardite   trombotica   o   infettiva  della  valvola  aortica  oppure  una  trombosi  su  placca  fibroateromasica  di  un  seno  di   Valsalva  aortico  .    

    2)  Riduzione  della  pressione  di  perfusione  nelle  arterie  coronarie:   La  perfusione  dipende  dalle  resistenze  del  letto  vascolare  e  dal  gradiente  esistente  tra  pressione   diastolica   aortica   e   quella   del   seno   coronarico.   Se   c’è   una   caduta   generalizzata   della   pressione   sanguigna  (shock),  o  una  caduta  locale  (insufficienza  aortica),  o  per  un  aumento  della  pressione   venosa   (scompenso   cardiaco   congestizio).   Una   diminuzione   significativa   e   brusca   della   pressione   di  perfusione  porta  ad  una  riduzione  critica  del  circolo  coronarico  e  può  evocare  un  infarto,  che   per  lo  più  avviene  negli  strati  subendocardici  del  ventricolo  sinistro.     3)  Aumento  delle  richieste  metaboliche  del  miocardio:   Il  circolo  coronarico  è  controllato  anche  dal  fabbisogno  energetico  del  cuore.  In  caso  di  sforzi  il   miocardio   richiede   maggiori   quantità   di   ossigeno   e   il   circolo   coronarico   deve   provvedere   a   fornirglielo.  Quando  il  miocardio  è  IPERTROFICO  la  situazione  si  complica  perché  ad  un  aumento   delle  dimensioni  delle  cellule  (e  quindi  della  massa)  da  irrorare  NON  corrisponde  un  aumento  del   calibro   delle   coronarie.   In   alcuni   casi   particolari   come   la   TACHICARDIA   si   riduce   l’intervallo   diastolico  e  con  esso  anche    il  tempo  per  la  irrorazione  del  miocardio.   4)  Insufficiente  disponibilità  di  ossigeno  nel  sangue  circolante:   In  caso  si  insufficienza  respiratoria,  per  soggiorno  il  alta  quota,  anemie  o  intossicazione  da  ossido   di   carbonio   si   avrà   inadeguata   EMATOSI   e   quindi   insufficiente   disponibilità   di   ossigeno   nel   sangue.     -­  INFARTO  MIOCARDICO  (Ascenzi)   È  la  necrosi  ischemica  di  un  settore  del  muscolo  cardiaco.  La  necrosi  è  il  culmine  di  un  processo   ischemico  reversibile  dovuto  ad  un  mancato  rifornimento  di  ossigeno.  Si  distinguono  due  tipi  di   infarto  miocardico:   • TRANSMURALE    interessamento  a  TUTTO  SPESSORE  del  miocardio  ventricolare.  Una   caratteristica   fondamentale  è  la  corrispondenza  STRETTA  tra  area  di  necrosi  e  territorio   di   distribuzione   di   uno   specifico   ramo   coronarico,   che   risulta   quasi   sempre   occluso.   Solitamente   questo   tipo   di   infarto   colpisce   il   ventricolo   sinistro   ma   può   estendersi   al   miocardio   del   ventricolo   destro.   Un   infarto   isolato   del   ventricolo   destro   è   molto   raro   (1%).   In   quasi   la   metà   dei   casi   è   associato   a   OCCLUSIONE   DEL   RAMO   DISCENDENTE   ANTERIORE   e   può   essere   ANTEROSETTALE   (coinvolge   i   2/3   anteriori   del   setto,   la   punta   e   una   piccola   parte   della   parete   anteriore   del   ventricolo   sinistro)   oppure   ANTEROLATERALE   (coinvolge   anche   la   parete   anterolaterale)   a   seconda   che   l’ostruzione  del  ramo  sia  rispettivamente  a  valle  o  a  monte.     In   1/3   dei   casi   l’infarto   è   conseguente   ad   occlusione   del   tronco   dell’arteria   coronaria   destra  e  in  questo  caso  si  tratta  di  infarto  INFEROSETTALE  (coinvolge  il  terzo  posteriore   del  setto  e  la  parete  inferiore  del  ventricolo  sinistro).     In  1/5  dei  casi  è  causato  da  occlusione  del  ramo  circonflesso:  in  questo  caso  l’infarto  è   POSTEROLATERALE   (coinvolge   i   segmenti   laterale   e   posteriore   del   ventricolo   sinistro,   che  formano  il  margine  ottuso  del  cuore).   L’infarto   trans   murale   è   dovuto   alla   occlusione   anatomica   o   funzionale   del   lume   di   un   ramo   sub   endocardico   delle   coronarie.   In   oltre   il   90%   dei   casi   l’occlusione   è   dovuta   ad   una   TROMBOSI   OCCLUSIVA   che   sovrasta   una   placca   fibroateromasica   fessurata   (o   francamente   ulcerata).   Il   processo   inizia   con   la   fessurazione   di   una   placca   instabile   (o   una   erosione   di   una   stabile)   e   la   esposizione   dell’ateroma   o   di   altri   componenti   subendoteliali  della  placca  al  flusso  con  conseguente  adesione  piastrinica,  aggregazione   e   attivazione   e   il   rilascio   di   fattori   tissutali   che   attivano   la   via   estrinseca   della   coagulazione.  Le  piastrine  attivate  liberano  fattori  che  causano  una  SPASMO  del  vaso  e   favoriscono  la  coagulazione  con  la  conseguente  formazione  di  un  trombo  occlusivo.  Si  ha   la  concomitante  espressione  di  endotelina  che  inibisce  la  produzione  di  OSSIDO  NITRICO   che   favorisce   la   vasodilatazione   che   NORMALMENTE   consegue   ad   una   trombosi   e   ne   favorisce  la  dissoluzione.     Il  danno  miocardico  conseguente  ad  occlusione  si  sviluppa  attraverso  diverse  tappe:  

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36 -­‐  Fase  del  danno  metabolico:  dopo  POCHI  SECONDI  dall’occlusione;  si  passa  rapidamente   alla   GLICOLISI   ANAEROBIA   nel   territorio   ischemico,   con   riduzione   della   produzione   di   ATP  e  accumulo  di  acido  lattico.   -­‐   Fase   del   danno   funzionale:   dopo   circa   UN   MINUTO   di   glicolisi   anaerobia   le   cellule   miocardiche   cessano   di   contrarsi.   Le   mio   cellule   realizzano   un   enorme   risparmio   energetico   che   consente   loro   di   sopravvivere   a   lungo,   ma   c’è   un   immediato   danno   funzionale  alla  contrattilità  ventricolare.  L’area  ischemica  si  vede  all’ecocardiografia.   -­‐   Fase   del   danno   morfologico   reversibile:   dopo   POCHI   MINUTI   ci   sono   le   prime   alterazione   morfologiche   identificabile   al   microscopio   elettronico      RIGONFIAMENTO   DEI   MITOCONDRI   e   deplezione   dei   depositi   di   glicogeno.   Il   periodo   di   ischemia   reversibile  nell’uomo  dura  al  max  2  ore.   -­‐   Potenzialità   di   riperfusione:   se   si   verifica   una   riperfusione   spontanea   o   terapeutica   entro   l’intervallo   di   reversibilità   del   danno   è   possibile   salvare   le   cellule   miocardiche   della   necrosi   ischemica.   Tuttavia   la   ripresa   funzionale   non   è   immediata,   ma   si   passa   prima  per  una  fase  di  STORDIMENTO  (“stunned  myocardium”)  in  cui  le  cellule  mostrano   alterazioni   metaboliche   e   contrattili.   Se   la   riperfusione   è   tardiva   non   permette   di   salvare   le  cellule  dalla  necrosi,  ma  introduce  modificazione  significative  del  quadro  morfologico   ed  evolutivo  del’infarto  (necrosi  “apoptoica”).   -­‐   Fase   del   danno   irreversibile:   dopo   il   periodo   di   ischemia   reversibile   si   passa   al   fenomeno   irreversibile   della   necrosi   ischemica     miocardica.   Essa   INIZIA   NEGLI   STRATI   SUBENDOCARDICI  e  si  estende  poi  “ad  ONDA”  verso  gli  strati  subepicardici.  Nell’animale   da   esperimento   la   necrosi   giunge   ad   interessare   l’intero   spessore   della   parete   in   circa   3-­‐ 6  ore.   Le   modificazioni   morfologiche   dell’infarto   sono   caratterizzate   da   tre   FASI   SUCCESSIVE,   cioè   NECROSI   ISCHEMICA      INFILTRAZIONE   LEUCOCITARIA      RIPARAZIONE   CICATRIZIALE.   Tutte   queste   fasi   avvengono   in   una   più   o   meno   precisa   successiona   temoprale  (TIMING  dell’infarto).   -­‐  Nelle  prime  2  ore  dalla  occlusione:  le  lesioni  sono  solo  ultrastrutturali;  al  ME  si  osserva   rigonfiamento   idropico   del   sarcoplasma,   scomparsa   dei   granuli   di   glicogeno,   vacuolizzazione   del   reticolo   endoplasmatico,   rigonfiamento   dei   mitocondri;   infine   si   osserva   l’equivalente   strutturale   del   danno   irreversibile,   cioè   la   ROTTURA   DEL   SARCOLEMMA.   -­‐   A   distanza   di   2-­‐6   ore:   Macroscopicamente   con   l’uso   di   particolari   colorazioni   istochimiche  capaci  di  dimostrare  la  presenza  di  ENZIMI  RESPIRATORI  si  può  mettere  in   evidenza  il  territorio  infartuato;  nella  zona  di  necrosi  questi  enzimi  sono  SCOMPARSI  e   perciò   questa   zona   NON   SI   COLORA.   Tecnica   più   utilizzata   è   la   individuazione   della   DEIDROGENASI  SUCCINICA.   -­‐   Dopo   6-­‐12   ore:   compare   il   primo   segno   ISTOLOGICO      alla   periferia   della   zona   ischemica   compaiono   fibre   miocardiche   nettamente   assottigliate   che   presentano   una   serrata   e   parallela   ONDULAZIONE   (detto   fenomeno   del   WAVING   o   dello   STREAMING,   dovuto  alla  assenza  di  contrazione  dell’area  infartuata).   -­‐   Dopo   18-­‐24   ore:   macroscopicamente   il   miocardio   infartuato   inizia   ad   apparire   PALLIDO   ed   entra   in   contrasto   con   il   normale   colore   rosso   mattone   del   miocardio.   Istologicamente   è   presente   la   NECROSI   COAGULATIVA:   il   nucleo   mostra   disposizione   marginale   della   cromatina   ed   è   picnotico,   il   sarcoplasma   diventa   omogeno   per   la   perdità   della   striatura   trasversale.   Alla   periferia   del   territorio   infartuale   compare   la   MIOCITOLISI  COLLIQUATIVA,  caratterizzata  da  rigonfiamento  idropico  della  cellula  che   sospinge  alla  periferia  le  miofibrille  ed  isola  il  nucleo  al  centro  di  un  alone  otticamente   vuoto.   -­‐   Dopo   2-­‐3   giorni:   macroscopicamente   si   osserva   una   precisa   demarcazione   periferica   del   focolaio   infartuale.   I   margini   dell’infarto   appaiono   dentellati   e   sono   evidenziati   da   un   alone   di   colorito   rosso,   dovuto   a   iperemia   combinata   con   piccole   aree   emorragiche.   Il   miocardio   necrotico   appare   GRIGIO-­‐GIALLATRO   e   omogeneo   (tipo   argilla)   ed   è   di   aspetto  OPACO  e  ASCIUTTO  e  di  consistenza  AUMENTATA.   -­‐   Dopo   3-­‐4   giorni:   inizia   la   infiltrazione   dei   neutrofili,   chiamati   a   colliquare   il   tessuto   necrotico.   Macroscopicamente   il   miocardio   infartuato   appare   di   colorito   GIALLASTRO.   Istologicamente  si  ha  la  comparsa  dei  primi  polimorfonucleati.     -­‐   Entro   7-­‐10   giorni:   la   colliquazione   si   completa.   Macroscopicamente   il   bordo   rosso   dell’infarto   appare   doppiato   verso   l’interno   della   lesione   da   un   orletto   giallastro   (dovuto  

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alla presenza   di   granulociti)   e   la   consistenza   diminuisce   fino   al   RAMMOLLIMENTO   (“miomalacia”).  Istologicamente  i  neutrofili  iniziano  ad  essere  sostituiti  dai  macrofagi  e   verso   il   10°   giorno   si   ha   penetrazione   nel   focolaio   infartuale   da   parte   di   TESSUTO   DI   GRANULAZIONE   costituito   da   macrofagi   +   capillari   sanguigni   neoformati   per   gemmazione.   Il   materiale   necrotico   fagocitato   viene   sostituito   da   connettivo   ricco   di   fibroblasti.   -­‐   Dalla   3a   settimana:   il   territorio   necrotico   è   completamente   sostituito   da   un   TESSUTO   CICATRIZIALE  ROSEO  ancora  cedevole   -­‐  Dopo  6  settimane:  si  forma  connettivo  fibroso  denso,  bianco,  compatto,  che  si  RETRAE   riducendo   le   dimensioni   della   perdita   di   sostanza   del   miocardio.   A   volte   si   forma   un   CALLO  sclerotico.   -­‐  Dopo  3  mesi:  la  cicatrice  è  stabilizzata  e  non  ci  sono  altri  fenomeni  istologici.   QUADRO  MORFOLOGICO  DOPO  RIPERFUSIONE  CORONARICA:   La   riperfusione   se   precoce   può   permettere   la   completa   guarigione   dall’ischemia.   Essa   può   essere   ottenuta  con  la  trombo  lisi  farmacologica  o  con  la  angioplastica.  Come  già  detto,  la  riperfusione   può  evitare  l’insorgenza  di  necrosi,  ma  il  miocardio  risulta  STORDITO  per  un  periodo  più  o  meno   lungo.   Il   quadro   morfologico   conseguente   alla   riperfusione   è   la   NECROSI   APOPTICA   delle   mio   cellule      necrosi   a   bande   di   contrazione:   le   fibre   muscolari   appaiono   chiare,   con   bande   eosinofile.   La   riperfusione   tardiva   (dopo   2   ore)   può   comunque   avere   un   effetto   benefico   perché   va   a   migliorare   la   nutrizione   del   miocardio   limitrofo   alle   zone   di   infarto   favorendo   l’ipertrofia   e   diminuendo  il  rischio  di  uno  “sfiancamento”  del  ventricolo  sinistro.   Tuttavia  è  possibile  il  verificarsi  del  DANNO  DA  RIPERFUSIONE,  mediato  almeno  in  parte,  dalla   produzione   di   RADICALI   LIBERI   dell’ossigeno   sia   da   parte   dell’infilitrato   leucocitario   sia   da   parte   delle  catene  respiratorie  danneggiate  delle  cellule,  che  non  funzionano  bene.   COMPLICANZE  DELL’INFARTO  TRANSMURALE:   -­‐   Insufficienza   di   pompa:   riduzione   della   gittata   sistolica.   Lo   scompenso   è   spesso   fatale   spesso  se  si  asscocia  edema  polmonare  acuto.   -­‐  Aritmie:  tachicardie  sopraventricolari,  bradicardia,  fibrillazione  ventricolare.   -­‐   Rimodellamento   postinfartuale   precoce:   macroscopicamente   si   osserva   assottigliamento   ed   allungamento   del   tratto   di   parete;   espansione   del   profilo   endocardico  della  cavità  ventricolare,  mentre  il  contorno  epicardio  rimane  immodificato.   Microscopicamente   si   osserva   stiramento   e   slittamento   (“SLITTAGE”)   dei   fasci   di   mio   cellule  necrotiche.   -­‐   Rottura   del   cuore:   la   rottura   esterna   complica   il   10%   degli   infarti   transmurali   e   interessa   solitamente   il   ventricolo   sinistro:   si   apre   una   breccia   sull’epicardio   con   emopericardio   e   tamponamento   cardiaco.   La   rottura   cardiaca   avviene   o   nei   primi   3   giorni  o  all’inizio  della  2a  settimana.     La  rottura  interna  può  interessare  il  setto  interventricolare  o  un  muscolo  papillare  con   conseguenze   rispettivamente   di   comunicazione   interventricolare   e   insufficienza   mitralica  o  disinserzione  di  alcune  corde  tendinee.   -­‐   Trombosi   parietale:   si   forma   per   liberazione   dal   focolaio   necrotico   di   sostanze   ad   attività  protrombotica.  Col  passare  dei  giorni  si  formano  più  strati  sulla  superficie  colpita   e  negli  strati  profondi  (i  primi  a  essere  depositati)  iniziano  i  fenomeni  litici  ad  opera  dei   neutrofili  portando  al  distacco  di  frammenti  che  costituiscono  gli  EMBOLI.   -­‐  Pericardite:  può  complicare  l’infarto  sia  nei  primi  4  giorni,  sia  dopo  almeno  10  giorni   (sindrome  di  Dressler).   -­‐  Insufficienza  secondaria  della  mitrale   -­‐  Aneurisma  ventricolare:  quando  la  cicatrice  è  molto  estesa  si  modella  sottoforma  di  una   lamina.   La   retrazione   del   tessuto   sclerotico   e   la   azione   continua   della   diastole   fanno   ridurre  di  spessore  la  lamina  che  può  diventare  molto  sottile  e  sfiancarsi.  Si  forma  quindi   un  aneurisma  cronico  che  può  rallentare  il  circolo.  Un  aneurisma  acuto  può  avvenire  in   concomitanza  con  la  malacia  del  territorio  infartuale.   -­‐  Miocardiopatia  dilatativa  postinfartuale       • SUBENDOCARDICO      la   necrosi   ischemica   è   limitata   al   terzo   interno   della   parete   miocardica   ed   è   distribuita   su   un   territorio   esteso.   E’   dovuto   ad   una   IPOPERFUSIONE   GENERALIZZATA   (non   distrettuale   come   il   transmurale)   dovuta   ad   una   STENOSI   CORONARICA  DIFFUSA  che  causa  un  aumento  delle  resistenze  nel  circolo  coronarico.  In  

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queste condizioni   basta   un’improvvisa   diminuzione   della   pressione   di   perfusione,   o   un   aumento   delle   richieste   metaboliche   per   causare   una   necrosi   ischemica   degli   strati   interni  del  miocardio.   Negli   stadi   precoci   è   molto   difficile   riconoscere   l’infarto.   Questo   si   rende   visibile   solo   quando   si   instaura   la   necrosi,   che   è   qualitativamente   UGUALE   a   quella   dell’infarto   transmurale  ma  è  più  estesa.  Normalmente  la  riparazione  avviene  più  velocemente  che   nel  transmurale,  con  formazione  di  bande  di  fibrosi  sub  endocardica.     Clinicamente   gli   infarti   transmurale   e   sub   endocardico   sono   considerati   come   unica   entità.   I   sintomi   più   importanti   sono   dolore   retrosternale   oppressivo-­‐costrittivo   (il   pz   si   porta   il   pugno   sul  petto  per  descriverlo)  che  si  irradia  spesso  alla  spalla  e/o  al  braccio  sinistro  e  più  raramente   ai   vasi   del   collo   e   mandibola.   Il   pz.   avverte   senso   di   abbattimento   e   di   morte   imminente   e   presenta   sintomi   vegetativi   come   nausea,   vomito   e   sudorazione.   Sono   presenti   infine   dispnea   e   senso   di   debolezza.   In   una   discreta   percentuale   di   casi   l’infarto   può   avvenire   in   maniera   asintomatica,  in  questo  caso  si  parla  di  infarto  SILENTE.   Come   procedura   diagnostica   si   procede   alla   esecuzione   di   ECG,   ricerca   di   enzimi   di   distruzione   cardiaca  (mioglobina,  troponine  I  o  T,  Creatinchinasi  –  MB).  Si  può  fare  anche  un  RX  per  vedere  la   dimensione  del  cuore  e  infine  una  Ecocardiografia  per  confermare  la  diagnosi.     • Necrosi  ischemica  FOCALE  miocardica    è  una  necrosi  ischemica  focale  visibile  SOLO   all’esame   istologico,   dovuta   a   difetti   di   irrorazione   di   piccoli   rami   intramiocardici.   E’   dovuta  spesso  allo  spasmo  di  una  piccola  arteria  secondario  a  stimolazione  endogena  o   esogena   da   parte   di   CATECOLAMINE;   si   può   avere   però   in   altre   situazioni:   tossicità   da   cocaina,   danno   da   riperfusione.   L’area   di   necrosi   è   ben   demarcata,   di   forma   rotonda,   prevalentemente  sub  endocardica  ed  evolve  in  fibrosi.     -­‐   ANGINA   PECTORIS:   sindrome   clinica   caratterizzata   da   crisi   parossistiche   di   dolore   stenocardico,   causata   da   una   discrepanza   tra   necessita   e   apporto   energetico   di   sangue.   Clinicamente   il   pz.   avverte   un   dolore   o   una   sensazione   di   pressione   retro   sternale   con   o   senza   irradiazione  a  spalla  e  braccio  destri,  sensazione  di  freddo  e  di  riempimento  gastrico  (sindrome   di  Roemheld).      Si  distinguono:   • Angina   stabile,   o   da   sforzo      il   circolo   coronarico   presenta   stenosi   serrate   dei   rami   maggiori  con  il  quadro  istologico  della  PLACCA  STABILE.  Un  improvviso  aumento  delle   richieste  metaboliche  scatena  l’attacco  e  l’uso  di  vasodilatatori  lo  attenua.     • Angina   instabile      le   crisi   dolorose   avvengono   anche   a   riposo   e   sono   più   frequenti   e   prolungate   di   quelle   della   angina   stabile.   Dovuta   ad   attivazione   di   una   PLACCA   INSTABILE.   • Angina   Variante   di   Printzmetal      avviene   in   condizioni   di   riposo,   per   lo   più   di   notte   durante  il  sonno  ed  è  dovuta  ad  un  vasospasmo  coronarico.   Istologicamente   non   ci   sono   alterazioni   tipiche;   per   lo   più   possono   essere   presenti   piccoli   focolai   di  necrosi.     -­‐  CARDIOPATIA  ISCHEMICA  CRONICA:  insorgenza  subdola  di  scompenso  cardiaco  progressivo   soprattutto   in   pz.   anziani.   Lo   scompenso   può   rappresentare   il   sintomo   di   esordio!   Il   quadro   anatomopatologico  è  molto  vario:  lesioni  stenosanti  coronariche,  diffusa  miocitolisi  colliquativa,   aree   focali   di   fibrosi,   cicatrici   postinfartuali,   ipertrofia   ventricolo   sinistro,   miocardiopatia   dilatativa  ischemica.     Dal   punto   di   vista   funzionale   l’area   miocardica   contrattile   è   INFERIORE   a   quella   riscontrabile   anatomicamente  o  scintigraficamente.  Si  parla  di  MIOCARDIO  IBERNATO,  cioè  contente  aree  che   pur  sembrando  indenni  hanno  un  metabolismo  rallentato  che  ne  impedisce  la  contrazione.     -­‐  MORTE  IMPROVVISA  CORONARICA:  la  morte  improvvisa  è  un  evento  acuto  e  improvviso  ed   INATTESO:   si   passa   da   una   condizione   di   benessere,o   comunque   di   stabilità,   alla   morte   in   un   breve  lasso  di  tempo  (1-­‐24  ore).  Il  decesso  è  causato  da  gravi  turbe  del  ritmo  che  culminano  in   una  fibrillazione  ventricolare  fatale.  L’evento  scatenante  è  di  natura  ischemica          

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IPERTROFIA  MIOCARDICA  (Ascenzi  +  Robbins)   Si   intende   un   incremento   della   massa   muscolare   cardiaca   dovuto   ad   un   aumento   di   VOLUME   delle   mio   cellule   per   produzione   di   nuovi   mio   filamenti   e   neoformazione   o   ispessimento   delle   miofibrille  già  esistenti.   Il  criterio  più  usato  per  la  valutazione  della  ipertrofia  è  la  misurazione  dello  spessore  della  parete   delle   camere   cardiache:   si   considera   ipertrofica   la   parete   del   ventricolo   sinistro   quando   è   superiore  a  20  mm  si  spessore  a  metà  distanza  tra  punta  e  base  del  cuore;  si  considera  ipertrofica   la   parete   del   ventricolo   destro   quando   è   superiore   a   2   mm   di   spessore   a   mezza   lunghezza   dall’infundibolo.  Sono  normalmente  evidenti  le  ipertrofie  che  causano  un  aumento  evidente  del   peso   del   cuore   (che   normalmente   è   circa   350   g)   fino   a   500   g     addirittura   1000   g   o   più   (COR   BOVINUM).   Una  ipertrofia  può  instaurarsi  in  de  condizioni  di  sovraccarico  del  miocardio:   -­‐  Sovraccarico  di  pressione    dovuto  per  lo  più  a  IPERTENSIONE  per  aumento  delle  resistenze   nel  circolo  a  valle  di  un  ventricolo.  E’  una  iperfunzione  di  tipo  ISOMETRICO  e  causa  una  ipertrofia   definita  CONCENTRICA,  con  aumento  di  SPESSORE  delle  pareti  ventricolari  NON  accompagnato   da  incremento  di  volume  tele  diastolico  della  cavità.     -­‐   Sovraccarico   di   volume      dovuto   a   condizioni   in   cui   aumenta   l’afflusso   di   sangue   durante   la   diastole,  come  accade  in  alcuni  difetti  congeniti  o  in  alcuni  vizi  valvolari  (insufficienze  valvolari).   E’  una  iperfunzione  di  tipo  ISOTONICO  e  causa  una  ipertrofia  definita  ECCENTRICA,  con  aumento   della  massa  miocardica  associato  all’aumento  del  volume  tele  diastolico.  Lo  spessore  della  parete   può  non  essere  aumentato,  mentre  aumentano  le  dimensioni  delle  cavità  cardiache.   Differenze  tra  ipertrofia  dx  e  sx:   • Ipertrofia  ventricolo  DX   1) Da  sovraccarico  di  pressione    prodotto  da  tutte  le  condizioni  che  causano  aumento   nel   piccolo   circolo   o   un   ostacolo   all’efflusso   del   ventricolo   destro   (stenosi   della   polmonare   o   ipertensione     venosa   polmonare   conseguente   a   stenosi   mitralica   ad   esempio).   Di   questa   categoria   fa   parte   il   “cuore   polmonare   cronico”   cioè   una   ipertrofia   del   ventricolo  dx  dovuta  a  ipertensione  nel  circolo  arterioso  polmonare  che  può  essere   dovuta  a  molte  pneumopatie  croniche,  embolie  ripetute,  ipertensione  primitiva.   2) Da   sovraccarico   di   volume      iperafflusso   di   sangue   nella   sezione   destra   che   si   verifica   ad   esempio   in   molte   cardiopatie   congenite   (dotto   di   botallo,   anomali   del   ritorno  venoso  per  la  presenza  di  fistole  aterovenose).   • Ipertrofia  ventricolo  SX   1) Da  sovraccarico  di  pressione    dovuta  a  stenosi  valvolari  ma  più  frequentemente  a   ipertensione   arteriosa.   Il   miocardio   subisce   una   ipertrofia   concentrica   con   muscoli   papillari  e  trabecole  carnee  tozze,  incremento  ponderale  del  cuore.   2) Da  sovraccarico  di  volume    dovuta  a  iperafflusso  di  sangue  nella  sezione  sinistra  o   a  un  reflusso  dall’aorta.   Col   progredire   della   ipertrofia   il   cuore   perde   progressivamente   le   sue   capacità   funzionali   fisiologiche   ed   evolve   verso   o   scompenso,   cioè   verso   la   insufficienza   funzionale.   Alla   base   della   perdita  di  funzionalità  del  miocardio  ci  sono  molte  cause,  ma  le  principali  sono:   -­‐  alterato  rapporto  tra  la  massa  cardiaca  ipertrofica  e  la  relativa  irrorazione  sanguigna.     -­‐  sintesi  di  nuove  proteine  strutturali  cardiache  in  forma  FETALE  e  quindi  funzionalmenti  meno   efficaci.   -­‐   riduzione   della   stimolazione   catecolaminica   con   rarefazione   dei   recettori   ß-­‐adrenergici   miocardici.   Per   lo   più   le   manifestazioni   cardiache   anatomiche   dello   scompenso   sono   la   dilatazione   delle   cavità   con   assottigliamento   di   parete;   la   riduzione   di   spessore   è   dovuta   ad   uno   slittamento   (SLIPPAGE)   dei   fasci   di   cellule   muscolari   e   ad   un   allungamento   delle   fibre   muscolari   e   dei   loro   sarcomeri.     In   prelievo   bioptico   mostra   cellule   miocardiche   STIRATE   con   nucleo   voluminoso   e   ipercromatico  proprio  della  ipertrofia  ma  assottigliate  e  allungate  (“attenuated  myocytes”).   Per   quanto   riguarda   le   manifestazioni   extracardiache,   esse   sono   diverse   in   base   al   ventricolo   colpito.  Nel  ventricolo  destro  lo  scompenso  provoca  una  congestione  delle  vene  della  circolazione   generale,  con  cianosi  cutanea,  turgore  delle  vene  e  stasi  dei  visceri  addominali:  prima  del  fegato   (cirrosi   cardiaca)   e   della   milza,   poi   del   canale   gastrointestinale,   il   pancreas   e   il   rene.   Si   può   avere   accumulo   di   liquido   anche   negli   spazi   pleurici   e   pericardici.   Può   essere   presente   infine   un   edema  

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periferico caratteristico,   di   solito   alle   caviglie.   In   altri   casi   si   può   avere   un   edema   massivo   e   genraizzato  detto  ANASARCA.   Nel  ventricolo  sinistro  lo  scompenso  i  sintomi  sono  dovuti  per  lo  più  al  progressivo  ristagno  di   sangue   nel   circolo   polmonare   con   riduzione   della   perfusione   a   valle.   Il   sintomo   polmonare   principale   è   la   dispnea   e   la   cogestione   a   lungo   andare   provoca   edema   polmonare.   A   livello   renale   invece  la  riduzione  della  gittata  sistolica  causa  riduzione  della  perfusione  renale  con  attivazione   del  sistema  RAA  e  ritenzione  di  H2o  e  sali;  questo  aumento  del  volume  ematico  può  provocare  o   aggravare  EDEMA  POLMONARE.     A   livello   cerebrale   l’possia   conseguente   alle   alterazioni   polmonari   può   causare   encefalopatia   ipossica.     Schematicamente  si  può  descrivere  l’ipertrofia  così:     IPERTENSIONE   VALVULOPATIE   INFARTO  MIOARDICO   Sovraccarico  pressorio   Sovraccarico   di   pressione   e/o   Disfunzione   con   sovraccarico   volume   di  volume               Lavoro  cardiaco        Stress  parietale      Caratterizzata  da:   Allungamento  delle   -­‐    dimensioni  e  massa   cellule   cuore      -­‐    sintesi  proteica   IPERTROFIA  e/o   -­‐  Attivazione  geni  precoci   DILATAZIONE   e  programma  genico     fetale  con  sintesi  di     proteine  strutturali     immature       -­‐  Fibrosi     -­‐  Vascolarizzazione     DISFUNZIONE   inadeguata     CARDIACA:         • Insufficienza     cardiaca     • Aritmie     • Stimolazione     neuroumorale             CARDIOMIOPATIE  (Ascenzi  +  Robbins)   Questo   termine   indica   delle   cardiopatie   derivanti   da   un’alterazione   primitiva   del   miocardio.   La   definizione   dell’OMS   più   recente   è   “malattie   del   miocardio   associate   a   disfunzione   cardiaca”.   Esistono  quattro  tipi  cardiomiopatie:     -­‐   DILATATIVA      caratterizzata   da   IPOCONTRATTILITA’   ventricolare   globale,   IPERTROFIA   ECCENTRICA   di   tutte   le   cavità   e   da   un   ELEVATO   RESIDUO   TELEDIASTOLICO   con   SPICCATA   RIDUZIONE   della   frazione   di   eiezione.   Questo   quadro   tende   ad   evolvere   verso   uno   scompenso   globale.   Alla  base  di  questa  patologia  c’è  la  progressiva  perdita  di  filamenti  contrattili  da  parte  delle  mio   cellule.  Le  eziologia  è  multifattoriale  sebbene  in  alcuni  casi  sia  stata  associata  a  fattori  specifici:  

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CONGENITI: è   stata   dimostrata   una   certa   familiarità   e   diverse   forme   ad   eredità   autosomica  dominante  e  recessiva;  infine  è  considerata  anche  una  forma  X-­‐LINKED  del   gene  della  distrofina  responsabile  della  distrofia  muscolare  di  Duchenne.   • TOSSICI:   l’alcoolismo   e   stata   associato   a   questa   cardiomiopatia;   può   avere   sia   effetti   diretti,  sia  effetti  indiretti  (malnutrizione)   • IMMUNITARI:  in  alcuni  casi  c’è  una  storia  di  pregressa  MIOCARDITE.   Macroscopicamente  il  cuore  appare  di  forma  GLOBOSA  per  dilatazione  del  ventricolo  sinistro.  In   sezione   trasversale   è   evidente   una   dilatazione   di   entrambe   le   camere   ventricolari.   E’   costantemente   presente   una   ipertrofia   eccentrica   documentata   NON   DALL’AUMENTO   DI   SPESSORE,  bensì  dall’aumento  di  PESO  del  cuore  fino  al  doppio  o  addirittura  al  triplo.     L’endocardio   è   localmente   ispessito   per   la   presenza   di   FIBROSI   dovuta   e   eccessivo   stress   parietale  ed  è  spesso  rivestito  da  TROMBI  PARIETALE  per  il  rallentamento  del  flusso.  Le  valvole   risultano   NORMALI,   solo   la   mitrale   mostra   una   INSUFFICIENZA   SECONDARIA   alla   dilatazione   della  cavità  ventricolare.     Istologicamente   si   notano:   miocellule   IPERTROFICHE   (con   più   miofibrille   e   grandi   nuclei),   miocellule   STIRATE   (o   attenuated   myocardial   fibres),   FENOMENI   REGRESSIVI   delle   miocellule   (“lisi  miofibrillare”),  FIBROSI  endocardica  e  interstiziale,  INFILTRATI  INFIAMMATORI  rari.   Ultrastrutturalmente  si  può  confermare  la  perdita  di  miofilamenti  contrattili  e,  tramite  tecniche   di  biologia  molecolare,  si  può  accertare  l’attivazione  di  meccanismi  pre-­‐mitotici.   La  malattia  colpisce  entrambi  i  sessi  e  in  tutte  le  età.  Clinicamente  si  ha  un’insufficienza  cardiaca   con   progressivo   aggravamento   delle   condizioni   emodinamiche;   in   alcuni   casi   però   si   può   avere   un  brusco  peggioramento  o  morte  improvvisa  aritmica.  I  sintomi  principali  sono  il  respiro  corto,   facile  affaticabilità  e  capacità  fisica  ridotta  nella  fase  di  “compenso  funzionale”.   La   diagnosi   è   essenzialmente   clinica   e   per   lo   più   volta   a   differenziare   da   forme   secondarie   di   cardiopatie   dilatative   (ischemica,   valvolare,   da   farmaci,   ecc).   L’Ecocardiografia   mostra   ingrossamento   delle   cavità   cardiache,   ipomobilità   delle   pareti   ventricolari   e   riduzione   della   gittata   sistolica.   L’RX   torace   mostra   ectasia   cardiaca   e   spesso   congestione   polmonare.   In   rari   casi   la  BIOPSIA  endomiocardica  fornisce  informazioni  per  la  diagnosi  differenziale.     -­‐   IPETROFICA      è   caratterizzata   da   una   IPERCONTRATTILITA’   del   ventricolo   sinistro   che   può   portare   ad   un   quadro   emodinamico   prevalente   di   ostacolo   al   deflusso   sinistro   (tipo   OSTRUTTIVO)  oppure  di  rigidità  della  parete  ventricolare  con  ostacolo  al  riempimento  diastolico   (tipo  RESTRITTIVO).   Nella   maggior   parte   dei   casi   è   a   eziologia   ignota,   anche   se   attualmente   si   chiamano   in   causa   fattori   genetici.   Più   precisamente   si   pensa   che   sia   dovuta   a   mutazione   di   uno   qualsiasi   dei   numerosi   geni   che   codificano   per   le   proteine   strutturali   dei   sarcomeri,   le   unità   contrattili   della   muscolatura   cardiaca   e   scheletrica.   Nella   maggior   parte   dei   casi   la   malattia   ha   carattere   familiare   e   si   trasmette   con   modalità   autosomica   dominante.   Sono   stati   individuati   diversi   loci   della   malattia,   presenti   su   diversi   cromosomi   dove   sono   presenti   diverse   mutazioni   NON   SENSO   dei   geni  che  codificano  per  la  ß-­‐miosina,  la  troponina  T  e  l’α-­‐tropomiosina.  Nonostante  si  conoscano   queste   alterazioni   non   è   ancora   noto   come   dalle   mutazioni   possa   svilupparsi   e   progredire   la   malattia.   Il   quadro   morfologico   è   dominato   classicamente   da   una   IPERTROFIA   ASIMMETRICA   del   setto   interventricolare   rispetto   alla   parete   libera   del   ventricolo   sinistro,   che   può   colpire   diverse   porzioni  del  setto.     Macroscopicamente  si  descrivono  tre  forme  diverse:   • OSTRUTTIVA:   con   stenosi   all’efflusso   sinistro   dovuta   a   ipertrofia   asimmetrica   della   porzione   basale   del   setto,   che   causa   un   movimento   anomalo   del   lembo   settale   della   mitrale   che   risulta   ispessito   e   la   formazione   di   un   cercine   fibroso   nel   punto   in   cui   il   lembo  settale  urta  con  il  setto.   • RESTRITTIVA:   con   riduzione   della   “compliance”   ventricolare   sinistra,   assenza   di   ipertrofia  della  parete  ma  con  dilatazione  atriale.   • DILATATIVA:   con   progressivo   assottigliamento   della   parete   e   dilatazione   del   lume   del   ventricolo  sinistro.   Alla   base   di   tutte   queste   anomalie   c’è   un   disordine   strutturale   del   miocardio,   che   è   osservabile   già  macroscopicamente  sottoforma  di  un  ANDAMENTO  IRREGOLARE  di  fasci  di  miocellule.   Microscopicamente   questo   disordine   è   evidente   sottoforma   del   cosiddetto   MYOCARDAL   DISARRAY:   le   fibre   muscolare   non   decorrono   più   parallele   (come   accade   normalmente),   ma   si   INTERSECANO   fra   loro   creando   il   “disarray   fascicolare”;   esse   possono   assumere   aspetti   stellati   •

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(“disarray a   Y”),   o   vorticosi   (“disarray   complesso”).   Nelle   aree   di   disarray   è   stata   trovata   un’alterazione   dei   filamenti   intermedi   di   desmina   e   delle   giunzioni   intercellulari   specializzate   delle   miocellule.   Altre   caratteristiche   istologiche   sono   la   IPETROFIA   delle   cellule   muscolari,   la   FIBROSI   INTERSTIZIALE   nelle   aree   di   disarray,   una   fibrosi   sostitutiva   focale   ed   una   stenosi   dei   rami  coronarici  intramiocardici  nelle  zone  di  ipertrofia  asimmetrica.   Clinicamente  la  cardiomiopatia  ipertrofica  può  rimanere  asintomatica  per  anni.  La  sua  gravità  e   la   manifestazione   dei   sintomi   sono   dovuti   per   lo   più   alla   riduzione   del   volume   cavitario   e   alla   scarsa   compliance   parietale   che   portano   a   difetti   di   riempimento   e   riduzione   della   gittata   sistolica.  I  sintomi  più  comuni  sono  angina  pectoris  (le  stenosi  dei  rami  coronari  intramiocardici   e   la   maggiore   richiesta   metabolica   delle   cellule   ipertrofiche      causano   fenomeni   ischemici),   palpitazioni  (per  lo  più  dovute  a  disturbi  del  ritmo),  vertigini  e  sincope  (ridotta  gittata  sistolica   causa   bassa   perfusione   encefalo),   dispnea.   La   complicanza   più   grave   è   data   dalle   ARITMIE   che   aumentano   il   rischio   di   morte   cardiaca   improvvisa.   Alla   auscultazione   è   possibile   rilevare   un   soffio  sistolico  di  eiezione  al  3°  spazio  intercostale  sinitro.   La   diagnosi   differenziale   mira   ad   escludere   altre   forme   di   ipertrofia   cardiaca   secondarira   (ipertensione,  stenosi  valvolare  aortica,ecc.).   La  diagnosi  strumentale  si  esegue  con  ECG  (mostra  ipertrofia  sinistra,  blocco  di  branca  sinistro,   onda   Q   patologica   e   T   negative   nelle   precordiali   sx),   ECG   secondo   Holter   (aritmie   ventricolari),   Ecocardiografia  mostra  la  caratteristica  ipertrofia  asimmetrica  del  setto.   In   caso   di   riscontro   di   cardiomiopatia   ipertrofica   è   consigliabile   effettuare   un   controllo   cardiologico  ai  familiari  del  paziente!     -­‐  RESTRITTIVA  condizione  rara.  E’  caratterizzata  emodinamicamente  da  SPICCATA  RIGIDITA’   della   parete   miocardica   che   riduce   la   distensibilità   del   ventricolo   e   quindi   ostacola   il   riempimento  diastolico.  Nella  maggior  parte  dei  casi  è  idiopatica,  mentre  altre  volte  può  essere   associata   a   malattie   che   colpiscono   il   miocardio   (più   frequentemente:   fibrosi   da   radiazioni,   amiloidosi,  sarcoidosi,  tumori  metastatici  ed  alterazioni  congenite  del  metabolismo).     Macroscopicamente   il   cuore   mostra   cavità   ventricolari   di   calibro   e   spessore   NORMALE   e   SPICCATA  DILATAZIONE  delle  cavità  atriali.     Microscopicamente   si   nota   una   FIBROSI   INTERSTIZIALE   e   DISARRAY   (simile   a   variante   restrittiva  della  cardiomiopatia  ipertrofica).           Due  tipi  particolari  facenti  parte  di  questa  malattia  sono:   • Fibrosi  endomiocardica:  malattia  che  predilige  le  zone  tropicali.  Le  lesioni  colpiscono  più   il   ventricolo   sinistro   e   precisamente   le   valvole   atrioventricolari.   Si   osserva   fibrosi   che   interessa  l’endocardio  e  il  terzo  intero  del  miocardio  che  determina  una  forte  riduzione   della   compliance   delle   pareti   ventricolari,   provocando   un   difetto   funzionale   restrittivo.   Inoltre  in  circa  la  metà  dei  casi  sono  presenti  trombi.   • Endocardite   di   Loeffler:   malattia   che   predilige   le   zone   temperate.   E’   molto   simile   alla   fibrosi   endomiocardica   ma   differisce   sia   per   la   distribuzione   geografica   che   per   la   presenza   di   una   “LEUCEMIA   EOSINOFILA”   cioè   una   eosinofilia   ematica   molto   intensa.   La   parete  ventricolare  presenta  una  lesione  divisa  in  tre  strati:  miocardite  eosinofila  nello   strato  profondo;  fibrosi  più  superficialmente;  depositi  trombotici  in  superficie.   • Fibroelastosi   endocardica:   caratterizzata   da   un   ispessimento   fibroelastico,   focale   o   diffuso,  che  coinvolge  l’endocardio  del  ventricolo  sinistro.  Più  comune  nei  primi  2  anni  di   vita  e  associato  a  malformazioni  cardiache  congenite.  Se  diffusa  porta  rapidamente  verso   o  scompenso  e  poi  alla  morte.     -­‐   ARITMOGENA      era   precedentemente   nota   come   “displasia   aritmogenica   del   ventricolo   destro”.  La  malattia  è  caratterizzata  dalla  sostituzione  del  miocardio  della  parete  ventricolare  da   parte   di   TESSUTO   ADIPOSO:   questo   comporta   lo   sviluppo   di   aritmie   come   TACHIARITMIE   VENTRICOLARI  e  rischio  di  MORTE  CARDIACA  IMPROVVISA.  E’  ormai  certo  che  la  malattia  possa   colpire  ENTRAMBI  i  ventricoli  e  non  solo  il  destro.   E’   stata   dimostrata   una   FAMILIARITA’   dell’ordine   del   30%   con   eredità   di   tipo   autosomico   dominante.   Attualmente   la   malattia   è   stata   associata   a   mutazioni   di   alcuni   geni   presenti   sul   cromosoma  14q.   Morfologicamente   la   lesione   di   base,   come   già   detto,   è   la   SOSTITUZIONE   del   miocardio   ventricolare  con  tessuto  ADIPOSO.     Macroscopicamente  nel  ventricolo  destro  la  sostituzione  è  TRANSMURALE;  nel  sinistro,  poiché  lo   spessore  è  maggiore,  la  sostituzione  riguarda  solo  gli  strati  SUBENDOCARDICI.  

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Microscopicamente si   distinguono   una   variante   ADIPOSA     (infiltrazione   adiposa   del   miocardio)   e   una  FIBRO-­‐ADIPOSA  (presenza  anche  di  tessuto  fibroso  e  spesso  di  infiltrato  linfocitario).   Clinicamente   si   distinguono   tre   modalità   evolutive:   asintomatica;   morte   improvvisa   come   sintomo  di  esordio;  forma  palesemente  aritmogena  (richiede  trapianto  cardiaco).   La  diagnosi  definitiva  è  possibile  con  la  BIOPSIA  ENDOMIOCARDICA.   CARDIOMIOPATIE   SPECIFICHE:   si   intendono   malattie   specifiche   del   miocardio,   cioè   a   genesi   NOTA  o  non  limitate  solo  al  miocardio.  Alcune  di  esse  sono:   -­‐   Cardiomiopatia   ischemica:   cuore   dilatato   con   stenosi   coronarica   non   così   gravi   da   giustificare   l’insufficienza  contrattile.   -­‐   Cardiomiopatia   valvolare:   cuore   con   lieve   danno   acquisito   delle   valvole   che   non   giustifica   l’insufficienza  contrattile.   -­‐   Tossicità   da   farmaci:   la   COCAINA   causa   vasospasmi   e   può   portare   a   cardiopatia   ischemica   e   secondariamente  a  miocardiopatia  dilatativa  secondaria.     -­‐   Metaboliche:   Amiloidosi      macroscopicamente   il   miocardio   appare   rigido,   ispessito,   translucido.   Può   causare   deficit   di   funzionalità   di   tipo   restrittivo.   Ci   possono   essere   depositi   nodulari  su  endocardio  e  valvole.   Emocromatosi  o  emosiderosi    da  accumulo  di  ferro.     MIOCARDITI  (Ascenzi)   E’  un  processo  infiammatorio  a  carico  del  miocardio  che  può  essere  accertato  solo  da  un  punto  di   vista   morfologico   (DANNO   AI   MIOCITI   CARDIACI).   La   diagnosi   istologica   di   miocardite   deve   seguire   i   CRITERI   DI   DALLAS   secondo   cui   la   miocardite   è   definita   come:   “Un   processo   caratterizzato  da  un  infiltrato  infiammatorio  del  miocardio  associato  ad  un  tipo  di  necrosi  e/o  di   degenerazione   delle   miocellule   che   non   sia   proprio   della   cardiopatia   ischemica”.   Ovviamente   per   diagnosi  è  necessaria  la  BIOPSIA  ENDOMIOCARDICA.   Esistono  ben  tre  CLASSIFICAZIONI  DIVERSE:   • Morfologica      si   basa   sempre   sui   criteri   di   Dallas.   Il   TIPO   di   infiltrato   infiammatorio   può  dare  informazioni  sulla  eziologia  della  miocardite.     -­‐  Infiltrato  con  +  granulociti  neutrofili:  probabilmente  batterica   -­‐   Infiltrato   con   +   granulociti   eosinofili:   endocardite   di   Loeffler,   ipersensibilità,   parassitaria.   -­‐  Miocardite  linfocitaria:  fattori  immunitari,  eziologia  virale.   -­‐  Miocardite  granulomatosa:  sarcoidosi  (GIGANTOCELULARE)  ,  malattia  reumatica.   • Cronologica      la   miocardite   è   normalmente   un   processo   cronico   a   lenta   evoluzione.   Esistono  due  tipi  di  classificazioni  cronologiche:   1) Basata   sui   criteri   di   Dallas:   i   criteri   suggeriscono   di   classificare   le   miocarditi   in   PERSISTENTE,  IN  VIA  DI  REGRESSIONE,  REGREDITA  a  seconda  che  la  flogosi  appaia,   in   seguito   a   BIOPSIE   MULTIPLE,   rispettivamente   inalterata,   di   intensità   minore,   assente.   2) Derivante  da  epatite  virale:     -­‐   MIOCARDITE   FULMINEA      esordio   acuto   febbrile,   compromissione   grave   delle   condizioni   emodinamiche.   Istologicamente   si   ha   miocardite   attiva   con   necrosi   multifocale.  Evoluzione  rapida  verso  risoluzione  spontanea  o  exitus.   -­‐   MIOCARDITE   ACUTA      esordio   subdolo   con   lieve   ipocinesia   del   ventricolo   sinistro.  Istologicamente  si  ha  miocardite  attiva  o  in  regressione.  Evoluzione  verso  la   risoluzione  e  verso  un  lento  peggioramento.   -­‐   MIOCARDITE   CRONICA   ATTIVA      esordio   subdolo.   Istologicamente   si   ha   miocardite   attiva   iniziale   e   poi   gigantocellulare.   Evoluzione   rapidamente   progressiva  verso  lo  sviluppo  di  una  cardiomiopatia  dilatativa.   -­‐  MIOCARDITE  CRONICA  PERSISTENTE    reperto  istologico  di  miocardite  attiva  in   tutti  i  controlli.   • Etiologica    in  base  ai  diversi  agenti  eziologici:                                  -­‐  Insediamento  miocardico  di  AGENTI  INFETTIVI    possono  essere:   +  Batteriche  (meningococchi,  stafilococchi,  pneumococchi,  streptococchi)   +  Rickettsie  e  Miceti  (tifo  esantematico,  aspergillosi  e  candidosi)   +  Virali:  sono  le  più  frequenti  e  sono  spesso  dovute  all’insorgenza  di  infezioni  virali   in  altra  sede.  In  altri  casi  il  miocardio  è  la  sede  primitiva  di  localizzazione  del  virus.  I   virus  responsabili  sono  molteplici:  ECHO,  Coxsackie  A  e  B,  virus  della  poliomelite  e   dell’influenza   e   più   raramente   anche   il   citomegalovirus,   gli   adenovirus,   il   virus   di  

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Epstein-­‐Barr, virus   della   parotite   e   della   varicella.   Morfologicamente   predomina   l’infiltrazione   interstiziale   con   focolai   di   necrosi   delle   miocellule   che   può   essere   dovuta   all’effetto   litico   diretto   del   virus   o   alla   aggressione   immunitaria   contro   le   cellule  che  albergano  il  virus  o  che  ne  esprimono  gli  antigeni.   +  Protozoi  (toxoplasma  gondii  e  tripanosoma  cruzy)   +  Elminti  (Trichinella  spiralis,  Echinococco,  Cisticercosi)   +  Spirochete  (malattia  di  Lyme  da  Borrelia)   -­‐   Miocarditi   da   agenti   fisici   e   chimici        da   radiazioni   ionizzanti;   da   monossido   di   carbonio  e  da  arsenico.   -­‐  Miocardite  reumatica  (trattata  più  avanti,  nel  capitolo  della  Febbre  Reumatica)     MIOCARDITI  GRANULOMATOSE  diverse  dalla  M.  reumatica  (Ascenzi):   -­‐  SARCOIDOSI    Vi  sono  due  quadri  macroscopici  principali:   1)   Forma   massiva:   ampie   aree   biancastre   di   sostituzione   fibrosa   del   miocardio   ventricolare   ed   atriale,  spesso  con  formazione  di  aneurismi.  Clinicamente  si  hanno  aritmie.   2)   Forma   diffusa:   fibrosi   disseminata   con   quadro   clinico   che   simula   quello   di   una   cardiopatia   dilatativa  o  restrittiva.   Microscopicamente  si  hanno  granulomi  ad  evoluzione  sclerotica.   -­‐   MIOCARDITE   GIGANTOCELLULARE:   a   eziologia   ignota   (si   pensa   immunitaria   per   la   frequente   concomitanza  di  malattie  immunitarie).  Macroscopicamente  il  cuore  appare  dilatato,  flaccido,  ci   sono  chiazze  di  necrosi  serpiginose  di  colorito  grigio-­‐giallognolo.   Microscopicamente   si   notano   aree   focali   di   necrosi   mio   cellulare,   sostituite   da   tessuto   di   granulazione,  ed  associate  ad  un  infiltrato  infiammatorio  abbondante,  comprendente  granulociti   eosinofili,  macrofagi  e  cellule  giganti  multinucleate.     Prima   di   parlare   delle   manifestazioni   della   PANCARDITE   reumatica   è   necessario   trattare   la   malattia  reumatica  in  generale.     FEBBRE   REUMATICA   ACUTA   (Prof.   Di   Tondo):   malattia   multisistemica   dell’infanzia   che   fa   seguito   ad   una   infezione   strptococcica,   caratterizzata   da   infiammazione   che   coinvolge   cuore,   articolazioni,  SNC.     La  malattia  reumatica  è  scatenata  da  un’infezione  da  parte  di  STREPTOCOCCHI  ß-­‐EMOLITICI  di   gruppo   A..   Si   ritiene   che   ci   possa   essere   una   CROSS   REATTIVITA’   degli   anticorpi   del   sistema   immunitario   con   gli   antigeni   streptococcici   da   una   parte   e   con   proteine   dell’endocardio,del   miocardio  e  del  muscolo  liscio,  con  la  miosina  cardiaca  dall’altra.  E’  stato  anche  ipotizzato  il  ruolo   di  fattori  AUTOIMMUNITARI.  La  malattia  reumatica  colpisce  entrambi  i  sessi  senza  predilezione,   ma  le  complicanze  sono  più  frequenti  tra  le  donne;  si  riscontrata  solitamente  tra  i  5  e  i  15  anni   (età   media   9-­‐11   anni).   E’   in   via   d’estinzione   nei   paesi   industrializzati,   ma   è   ancora   un’importante   causa  di  morte  nei  paesi  in  via  di  sviluppo.   La   PANCARDITE   può   colpire   tutti   e   tre   gli   strati   del   cuore   (endo   –   mio   –   pericardio)   contemporaneamente  oppure  separatamente.   La  sintomatologia  insorge  2-­‐3  settimane  dopo  infezione  da  streptococco  e  regredisce  in  3  mesi.   Se   la   cardite   è   severa   le   manifestazioni   cliniche   possono   persistere   anche   per   6   mesi   o   più.   Il   decesso  (poco  comune)  avviene  per  insufficienza  cardiaca.  Per  una  diagnosi  prettamente  clinica   bisogna  tenere  conto  dei  CRITERI  DI  JONES:     MAGGIORI   MINORI   Cardite   Pregressa  f.  reumatica   Poliartrite   Artralgia   Corea   Febbre   Eritema  marginato   Test  laboratorio  positivi  per  flogosi  acuta   Noduli  sottocutanei   Alterazioni  ECG     La   diagnosi   clinica   può   essere   posta   se   sono   soddisfatti   2   CRITERI   MAGGIORI   o   1   MAGGIORE   +   2   MINORI.     Di  seguito  sono  spiegate  le  varie  forme  causate  dalla  pancardite  reumatica.      

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PERICARDITE REUMATICA  (Prof.  Di  Tondo):     Macroscopicamente   le   superfici   viscerale   e   parietale   del   pericardio   mostrano   densi   depositi   irregolari  di  fibrina,  sottoforma  di  placche  o  aderenze  (ESSUDAZIONE  FIBRINOSA).   Microscopicamente   sono   presenti   le   lesioni   caratteristiche   della   malattia   raumatica,   che   sono   spiegate  oltre.         MIOCARDITE  REUMATICA  (Ascenzi):   Tra   le   patologie   cardiache   associate   alla   malattia   reumatica   la   miocardite   è   quella   che   può   mettere  a  repentaglio  la  vita  del  paziente  durante  l’attacco  acuto.  I  sintomi  sono  rappresentati  da:   comparsa   di   aritmie,   dilatazione   acuta   del   ventricolo   sinistro,   insufficienza   contrattile   (nei   casi   gravi).   Macroscopicamente   la   miocardite   reumatica   acuta   non   da   segni   evidenti,   al   massimo   si   può   sospettare   per   la   presenza   se   in   concomitanza   di   pancardite   è   presente   flaccidezza   del   miocardico,   focolai   di   necrosi   e   dilatazione   di   cavità   cardiache.   Una   miocardite   duratura   può   manifestarsi  con  fibrosi  focale.   Microscopicamente  ci  sono  elementi  caratteristici  e  patognomonici:     nella  fase  di  attacco  acuto  si  nota  dissociazione  del  connettivo  interstiziale  per  EDEMA  BASOFILO   e  successivamente  c’è  la  presenza  di  NECROSI  FIBRINOIDE.     Dopo   1   mese   dall’esordio   compare   un   granuloma   a   distribuzione   focale,   detto   NODULO   DI   ASCHOFF.   Si   tratta   di   noduli   OVALI   e   a   disposizione   PERIVASALE,   con   un’area   di   NECROSI   FIBRINOIDE;  sono  costituiti  da  cellule  di  Aschoff,  cellule  di  Anitschkow,  linfociti  e  plasmacellule.   Le  cellule  di  ANITSCHKOW  sono  elementi  grandi  di  origine  ISTIOCITARIA  con  un  grosso  nucleo   vescicoloso   con   cromatina   centrale   disposta   in   modo   nastriforme;   se   il   nucleo   viene   sezionato   secondo   l’asse   longitudinale,   la   cromatica   assume   l’aspetto   di   un   MILLEPIEDI,   mentre   se   è   sezionato  trasversalmente  assume  un  aspetto  a  OCCHIO  DI  GUFO.   Le  cellule  di  ASCHOFF  hanno  le  stesse  caratteristiche  nucleari,  ma  sono  più  voluminose  ed  hanno   ampio  citoplasma  basofilo  e  sono  spesso  multinucleate.   Il  granuloma  reumatico  tende  ad  evolvere  verso  le  sclerosi  e  la  cicatrizzazione,  che  si  verificano   spesso  dopo  il  3°  mese..     ENDOCARDITE  REUMATICA  (Ascenzi):   L’endocardite   è   la   manifestazione   della   pancardite   che   lascia   gli   esiti   più   gravi   ed   invalidanti.   Interessa  le  valvole  INTERAMENTE  (tutto  l’apparato  valvolare).  La  malattia  colpisce  di  norma  le   valvole  del  cuore  sinistro,  aortica  e  mitrale,  contemporaneamente  o  isolatamente.  Raramente  può   colpire  quelle  del  cuore  destro  (soprattutto  nei  tossicodipendenti  e  immunodepressi).   Morfologicamente   negli   stasi   iniziali   si   notano   veli   valvolari   EDEMATOSI   ed   INFIAMMATI   (“valvulite   sierosa”).   Dopo   qualche   settimana   compaiono   nel   connettivo   valvolare   NECROSI   FIBRINOIDE   e   poi   INFILITRATO   INFIAMMATORIO   diffuso.   A   differenza   della   miocardite   reumatica   qui   non   si   evidenzia   il   nodulo   di   Aschoff.   Gradualmente   l’endocardio   che   riveste   la   valvola   va   incontro   a   erosioni   a   livello   dei   margini   di   chiusura   e   lungo   le   corde   tendinee.   Attraverso  queste  piccole  fessure  il  connettivo  valvolare  si  fa  strada  formando  le  caratteristiche   VERRUCHE   (“vegetazioni”)   di   1-­‐3mm   disposte   a   CORONA   DI   ROSARIO   lungo   il   margine   di   chiusura.   Dopo   un   anno   circa   le   lesioni   infiammatorie   vengono   progressivamente   sostituite   da   connettivo  denso  e  ialino  che  va  a  cancellare  la  normale  struttura  valvolare  e  causa  ispessimento,   irrigidimento  e  retrazione  delle  parti  colpite.  Le  verruche  si  trasformano  in  struttura  compatte  e   si   assiste   alla   SALDATURA   DELLE   COMMESSURE.   Successivamente   avvengono   episodi   di   riparazione  ripetuti  (anche  a  causa  delle  caratteristiche  RICORRENZE  della  malattia)  che  portano   alla   formazione   di   deformità   molto   gravi   e   invalidanti   (molto   grave   la   CALCIFICAZIONE).   Il   quadro   finale   di   endocardite   reumatica   è   detto   ENDOCARDITE   FIBROPLASTICA   (“postinflammatory   scarring”)   in   cui   vi   è   una   fibrosi   retraente   senza   alcuna   specificità   morfologica.     MALATTIA  REUMATICA  CRONICA  (Prof.  Di  Tondo)   E’  una  delle  principali  cause  di  stenosi  valvolare.  Si  assiste  a  stenosi  valvolare  con  lembi  valvolari   rigidi   e   parzialmente   FUSI.     La   valvola   più   colpita   è   la   MITRALE   che   mostra   lembi   irregolarmente   ispessiti  e  calcifici  che  risultano  RIGIDI;  è  presente  anche  fusione  delle  commessure  e  delle  corde   tendinee.  L’ostio  valvolare  è  ridotto  ad  una  stretta  apertura  “a  bocca  di  pesce”.   La  seconda  valvola  più  colpita  è  la  aortica  che  mostra  un  diffuso  ispessimento  delle  cuspidi.  

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Una lesione   caratteristica   è   la   PLACCA   DI   MacCALLUM,   cioè   un’area   di   endocardio   ruvido,   raggrinzito,  presente  a  livello  dell’atrio  sinistro.   Complicanze   croniche   possono   essere   endocardite   batterica,   trombi   murali,   ICC,   pericardite   adesiva.     ENCOCARDITI  (Prof.  Di  Tondo  +  Ascenzi)   Si  tratta  di  flogosi  dell’endocardio  che,  tranne  in  rari  casi,  colpiscono  essenzialmente  gli  apparati   valvolari.  Una  classificazione  utile  è  quella  che  divide  le  endocarditi  in  INFETTIVE  (da  impianto   diretto  dei  microrganismi)  e  NON  INFETTIVE  (non  c’è  impianto  locale  di  microrganismi).   -­  Endocardite  batterica  (Prof.  Di  Tondo)    dovuta  a  colonizzazione  o  invasione  delle  valvole   cardiache   o   dell’endocardio   parietale   da   parte   di   microrganismi   con   formazione   di   vegetazione   infette.  Si  distinguono  due  forme:   • ACUTA:  infezione  di  una  valvola  cardiaca  normale  da  parte  di  microrganismi  altamente   virulenti.   La   valvola   viene   completamente   distrutta!   La   morte   sopraggiunge   in   circa   6   settimane  per  insufficienza  cardiaca  acuta  o  sepsi  disseminata.  La  sintomatologia  è  per  lo   più  progressiva  e  subdola.  Fattore  importante  è  il  ridotto  spessore  del  tessuto  valvolare!   • SUBACUTA:  ha  un  decorso  meno  fulmineo.  Microrganismi  meno  virulenti  infettano  una   valvola  strutturalmente  normale  ma  deformata  da  una  precedente  malattia  reumatica.     I  fattori  eziologici  possono  essere  riconosciuti  in  malattie  di  base  e  microrganismi:      -­‐   Malattia   di   base:   cardiopatia   congenita;   prolasso   della   valvola   mitrale;   malattia   reumatica;   calcificazione  valvolare;  abuso  di  sostanze  per  via  endovenosa.   -­‐  Microrganismi:  Stafilococchi  coagulasi  negativi;  St.  Aureus;  Streptococchi;  Enterococchi;  Batter   Gram  negativi;  Funghi.   La  patogenesi  dipende  essenzialmente  da  TRE  FATTORI:   1) Fattori  emodinamici  (es.  insufficienza  o  stenosi  favoriscono  la  infezione)   2) Formazione  di  un  iniziale  trombo  sterile  di  piastrine  –  fibrina   3) Proprietà  adesive  dei  microrganismi   L’aspetto   chiave   è   un   FLUSSO   EMATICO   ANORMALE   A   CAVALLO     DI   UNA   VALVOLA   DANNEGGIATA!   Morfologicamente  è  presente  il  quadro  particolare  della  ENDOCARDITE  ULCERO-­‐POLIPOSA.     Sono   più   colpite   le   valvole   di   sinistra:   macroscopicamente   si   notano   alcune   VEGETAZIONI   formate   da   fibrina,   piastrine,   detriti   cellulari   e   colonie   di   microrganismi   si   depositano   sul   versante   atriale   delle   valvole   atrioventricolari   e   sul   versante   ventricolare   delle   valvole   semilunari.   Il   tessuto   valvolare   subendocardico   appare   infiammato   ed   edematoso.   I   lembi   possono   andare   incontro   a   perforazioni   e   portare   a   INSUFFICIENZA.   Le   lesioni   possono   avere   forma  e  dimensioni  variabili.  Il  processo  infettivo  può  diffondersi  localmente  all’anello  valvolare   o  all’endocardio  parietale  adiacente  e  alle  corde  tendinee.     Microscopicamente  in  fase  acuta  si  riscontra  un  infiltrato  di  neutrofili,  mentre  successivamente   compaiono  macrofagi  e  linfociti.   Clinicamente   i   sintomi   si   rendono   manifesti   dopo   2   settimane   dall’infezione.   All’inizio   ci   sono   sintomi  aspecifici  (febbricola,  astenia,  anoressia,  perdita  di  peso).  Probabile  presenza  di  un  soffio   cardiaco.   Se   il   processo   infettivo   dura   per   più   di   6   settimane   si   riscontrano   splenomegalia,   ippocratismo  digitale,  petecchie.  In  pz.  tossici  è  frequente  e  caratteristica  una  embolia  polmonare   dovuta  ad  una  endocardite  che  colpisce  la  tricuspide.  In  1/3  dei  casi  i  pz.  mostrano  anche  sintomi   neurologici.   La  terapia  è  essenzialmente  antibiotica  una  volta  riconosciuto  il  microrganismo  responsabile;  se   la   valvola   però   è   irrimediabilmente   danneggiata   si   deve   procedere   con   la   SOSTITUZIONE   VALVOLARE.   Le  complicanze  più  gravi  e  comuni  sono  una  TROMBOEMBOLIA  SETTICA  (il  trombo  non  è  sterile   e  si  ha  una  disseminazione  sistemica)  e  una  GN  SEGMENTARIA  FOCALE.     -­   Endocardite   verrucosa   atipica   o   di   “Libman   Sacks”   (Prof.   Di   Tondo   +   Ascenzi)    E’   una   lesione   cardiaca   tipica   del   LUPUS   ERITEMATOSO   SISTEMICO.   Le   valvole   più   colpite,   da   sole   o   insieme,   sono   la     tricuspide,   la   mitrale   e   la   polmonare.   La   malattia   è   caratterizzata   dalla   presenza   di   VEGETAZIONI   VERRUCOSE   sulle   superfici   endocardiche   che   hanno   come   caratteristica   la   capacità   di   estendersi   dall’apparato   valvolare   al   versante   parietale   e   alle   corde   tendinee.   Il   tessuto  valvolare  risulta  EDEMATOSO  con  presenza  di  infiltrato  di  linfociti,  plasmacellule,  istiociti   e   caratteristici   CORPI   EMATOSSILINOFILI.   Sono   presenti   anche   aree   di   necrosi   e   successive   ulcerazioni  che  danno  origine  alle  verruche.    

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Normalmente questa  malattia  guarisce  senza  cicatrizzazione  e  non  provoca  deficit  funzionale.     -­   Endocardite   trombotica   NON   batterica   o   “Marantica”   (Prof.   Di   Tondo   +   Ascenzi)      caratterizzata   dalla   formazione   di   vegetazioni   STERILI   su   valvole   normali   ma   con   piccole   alterazioni  preesistenti.  Gli  orifizi  valvolari  più  colpiti  sono  in  ordine  di  frequenza  mitrale,  aortica   e  tricuspide.   Le   vegetazioni   sono   di   tipo   TROMBOTICO   è   sono   del   tutto   simili   a   quelle   della   endocardite   batterica   (o   infettiva);   differiscono   solo   per   la   ASSENZA   DI   ULCERAZIONI   e   la   ASSENZA   DI   MICRORGANISMI  nelle  vegetazioni.   Spesso  insorge  in  concomitanza  di  carcinomi  o  altre  malattie  debilitanti.  La  patogenesi  non  è  del   tutto   chiara,   ma   sono   coinvolti     un   AUMENTO   DELLA   CAOGULABILITA’   PLASMATICA   e   la   formazione  e  deposizione  di  IMMUNOCOMPLESSI.   Le   rare   complicanze   di   questa   malattia   possono   essere   la   EMBOLIA   o   la   trasformazione   in   endocardite  INFETTIVA.       VIZI  VALVOLARI  ACQUISITI   Gli   esiti   delle   valvulopatie   di   qualsiasi   tipo   ed   eziologia   sono   la   STENOSI   (impossibilità   della   valvola   di   aprirsi   completamente)   e   l’INSUFFICIENZA   (impossibilità   di   chiudersi   completamente).  Molto  spesso  questi  due  vizi  sono  presenti  contemporaneamente,  si  parla  così   di  DOPPIO  VIZIO  VALVOLARE.     La  presenza  di  questi  difetti  causa  alterazione  del  flusso  che  si  manifestano  clinicamente  con  la   produzione  di  SOFFI  CARDIACI.  Le  valvulopatie  acquisite  più  frequenti  sono:   -­‐   STENOSI   AORTICA      esistono   diverse   cause   che   variano   in   funzione   all’età:   nelle   forme   giovanili  le  cause  sono  per  lo  più  congenite  (displasia  mixoide);  negli  adulti  avviene  tra  il  30-­‐60   anni  e  può  essere  dovuta  ad  endocardite  fibroplastica  (fusione  delle  commessure),  calcificazione   distrofica,   endocardite   infettiva;   in   età   presenile   tra   i   60-­‐75   anni   la   forma   più   frequente   è   dovuta   alla   calcificazione   distrofica   di   un   ostio   congenitamente   bicuspide;   in   età   senile   la   causa   principale  è  la  calcificazione  distrofica.   La   calcificazione   distrofica   dell’ostio   aortico   comporta   una   stenosi   serrata   dell’orifizio   valvolare.   La   calcificazione   ha   inizio   alla   base   della   cuspide,   a   partire   dalla   tonaca   fibrosa,   e   si   estende   verso   il   margine   di   chiusura,   senza   però   raggiungere   il   bordo   libero   della   valvola.   In   questa   malattia   rispetto   alla   endocardite   fibroplastica   è   ASSENTE   la   FUSIONE   delle   commessure,   anche   se   la   calcificazione   può   essere   così   massiva   da   mascherare   le   commessure   stesse.   Probabilmente   l’insorgenza   di   questa   patologia   è   dovuta   ad   uno   STRESS   MECCANICO   di   lunga   data   (processi   di   usura   e   lacerazione).   Spesso   interviene   su   una   valvola   aortica   bicuspide   congenita.       Clinicamente   la   stenosi   aortica   causa   un   forte   incremento   pressorio   nel   ventricolo   sinistro,   con   IPERTROFIA  CONCENTRICA  e  possibile  ischemia  del  miocardio  ipertrofico    si  può  avere  quindi   angina  pectoris,  insufficienza  cardiaca  cronica  fino  allo  scompenso.     -­‐  INSUFFICIENZA  AORTICA    può  essere  dovuta  a  numerose  cause  che  causano  insufficienza  dei   veli   valvolari:   endocardite   fibroplastica   (retrazione   sclerotica   veli),   endocardite   infettiva   (perforazione   veli),   degenerazione   mixoide   dell’ostio   valvolare.   Altre   volte   può   essere   dovuta   a   lesione   della   radice   aortica   o   del   setto   infundibolare:   insufficienza   secondaria   a   dilatazione   del   primo  tratto  dell’aorta  ascendente  (per  sfiancamento  dovuto  ad  aortite,  aortopatie  degenerative),   aneurisma  dissecante.   Nell’insufficienza   aortica   si   hanno   un’IPERTROFIA   ECCENTRICA   con   spiccata   dilatazione   del   ventricolo  sinistro  e  aumento  del  diametro  longitudinale  del  ventricolo  sinistro.     -­‐  STENOSI  MITRALICA    E’  dovuta  nel  99%  dei  casi  ad  un  esito  cicatriziale  di  una  endocardite   fibroplastica   di   natura   reumatica.   La   stenosi   interessa   il   piano   valvolare   ed   è   causata   dalla   FUSIONE  DELLE  COMMISSURE.  Il  ripetersi  di  episodi  di  riparazione  e  di  ricorrenze  della  malattia   producono  alla  fine  una  DIAFRAMMA  FIBROSO  spesso  e  rigido,  con  una  piccola  apertura  “a  bocca   di  pesce”.   Clinicamente   si   ha   una   spiccata   dilatazione   dell’atrio   sinistro   con   fibrosi   dell’endocardio   e   ipertrofia   del   miocardio.   E’   frequente   la   formazione   di   trombi   nei   due   atri   che   vengono   modellati  

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dal flusso   e   diventano   a   forma   circolare   (detti   “trombi   a   palla”).   Complicanza   frequente   è   il   distacco  di  emboli.     -­‐  INSUFFICIENZA  MITRALICA    si  può  avere  un’insufficienza  da  LESIONE  DEI  VELI  (endocardite   fibroplastica,   endocardite   infettiva,   degenerazione   mixoide   con   prolasso)   oppure   per   LESIONE   DELL’APPARATO  TENSORE  o  dell’ANELLO  VALVOLARE.     Clinicamente   il   ventricolo   sinistro   mostra   ipertrofia   eccentrica   da   sovraccarico   di   volume;   il   ventricolo  destro  mostra  ipertrofia  da  sovraccarico  di  pressione  per  le  ripercussioni  che  si  hanno   sul   piccolo   circolo   (fino   alla   TRICUSPIDALIZZAZIONE   DEL   VIZIO   MITRALICO      insufficienza   mitralica  secondaria  a  vizi  mitrali  gravi).   Degenerazione   mixomatosa   della   valvola   mitrale   (PROLASSO):   è   una   anomalia   valvolare   in   cui   uno   od   entrambi   i   lembi   valvolari   mitralici   sono   di   consistenza   molle   e   PROLASSANO,   cioè   sporgono  come  un  palloncino  nell’atrio  sinistro  durante  la  sistole.  Macroscopicamente  le  cuspidi   appaiono   sollevate   in   modo   cupoliforme   verso   l’atrio   con   l’aspetto   di   un   PARACADUTE   AL   MOMENTO  DELL’ATTERRAGGIO  (rigonfio  ma  non  più  teso).  Le  commessure  sono  ben  incise  e  le   corde  tendinee  hanno  un  aspetto  a  SALSICCIOTTO.   Microscopicamente  c’è  un  tipico  aumento  della  tonaca  SPONGIOSA,  che  assume  aspetto  MIXOIDE   per   la   presenza   di   abbondante   sostanza   fondamentale   ricca   di   glicosaminoglicani.   La   tonaca   elastica  risulta  ISPESSITA.   Alla   base   della   patologia   c’è   probabilmente   uno   sviluppo   anomalo   del   tessuto   connettivo:   è   frequete  infatti  nella  sindrome  di  Marfan.   La   diagnosi   viene   fatta   con   l’ecocardiografia   e   clinicamente   è   normalmente   asintomatica;   sono   in   rari  casi  possono  avere  disturbi  come  dolore  toracico,  aritmie,  ansia,  depressione,  ecc.   Caratteristico   il   quadro   clinico   denominato   “Sindrome   di   Barlow”   che   è   caratterizzato   dalla   presenza  di  prolasso  in  donne  magre,  con  seno  piccolo  e  ansiose.   Le   complicanze   più   gravi   sono   endocardite   infettiva,   insufficienza   mitralica,   ictus   o   altre   forme   ischemiche  sistemiche  (per  embolie),  aritmie.       ARTERIOSCLEROSI  (Robbins,  Ascenzi)   E’   un   termine   generico   che   indica   “ispessimento   e   perdita   di   elasticità   della   parete   arteriosa”.   Esistono  tre  quadri  di  arteriosclerosi:     -­‐  ATEROSCLEROSI:  processo  che  colpisce  arterie  di  grosso  e  medio  calibro  e  coronarie.   -­‐   SCLEROSI   CALCIFICA   DELLA   MEDIA   di   MONCKEMBERG:   depositi   calcifici   nelle   arterie   muscolari  in  soggetti  di  età  superiore  a  50  anni.   -­‐  ARTERIOLOSCLEROSI:  processo  che  colpisce  le  piccole  arterie  e  le  arteriole.   L’aterosclerosi  è  la  forma  più  frequente  ed  importante;  è  caratterizzata  da  lesioni  intimali  dette   ATEROMI   o   PLACCHE   ATEROMATOSE   e/o   FIBROADIPOSE   che   protrudono   all’interno   del   lume   del   vaso   e   assumono   carattere   ostruente.   Inizialmente   le   lesioni   sono   dette   ELEMENTARI,   ma   col   tempo  vanno  spesso  incontro  a  evoluzione  stenotica  (lesione  COMPLICATA).     La  aterosclerosi  è  la  malattia  al  primo  posto  nel  mondo  occidentale  per  mortalità  o  come  causa  di   grave   invalidità.   E’   molto   diffusa   nei   paesi   occidentali   (Stati   Uniti,   Canada,   paesi   Nord   Europei,   ecc)  mentre  è  molto  meno  presente  in  Asia,  America  Latina,  Africa.  ‘Italia  occupa  una  posizione   intermedia.   Queste   evidenze   hanno   portato   a   supporre   che   ci   siano   delle   differenze   nel   tipo   di   alimentazione  e  nello  stile  di  vita  piuttosto  che  il  livello  di  industrializzazione  (in  Giappone  infatti   la  malattia  è  presente  5  volte  in  meno  rispetto  gli  Stati  Uniti!).  I  fattori  di  rischio  per  la  malattia   aterosclerotica  sono:   • ETA’      le   lesioni   elementari   compaiono   solitamente   i   primi   anni   di   vita,   per   poi   progredire   con   lo   sviluppo   del   soggetto.   Tuttavia   la   malattia   diventa   evidente   in   età   avanzata  quando  causa  danni  agli  organi  periferici.  Una  delle  complicanze  più  frequenti  e   gravi,  l’infarto  miocardico,  si  manifesta  molto  frequentemente  tra  40  e  60  anni.   • SESSO      la   malattia   ha   una   netta   predilezione   per   il   sesso   MASCHILE,   infatti   le   donne   risultano   protette   fino   alla   menopausa.   Successivamente,   a   causa   della   riduzione   degli   estrogeni  endogeni,  il  rischio  diventa  pressoché  uguale  in  entrambi  i  sessi.   • FATTORI  GENETICI    si  tratta  di  una  ereditarietà  POLIGENICA,  dovuta  più  che  altro  alla   frequente   familiarità   per   malattie   quali   diabete,   ipertensione   e   iperlipidemia.   Nonostante   ciò   ci   sono   casi   in   cui   è   evidente   una   familiarità,   cioè   quando   c’è   una   IPERCOLESTEROLEMIA   FAMILIARE,   malattia   autosomica   dominante   dovuta   a   mutazione  di  un  gene  che  codifica  per  il  recettore  per  le  LDL  

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IPERLIPIDEMIA    è   uno   dei   maggiori   fattori   di   rischio   per   l’aterosclerosi.   In   modo   particolare   è   coinvolto   il   colesterolo   (IPERCOLESTEROLEMIA)   che   in   grosse   dosi   è   capace   di   stimolare   la   formazione   delle   lesioni   elementari.   A   parte   questo   ci   sono   altri   fattori   negativi:   trigliceridi   e   LDL   (lipoproteine   a   bassa   densità)   le   quali   trasportano   il   colesterolo   dal   sangue   nelle   lesioni   ateromatose;   per   contro   le   HDL   (lipoproteine   ad   alta   densità)  hanno  un  effetto  protettivo,  veicolando  il  colesterolo  dalle  lesioni  al  fegato.   • DIABETE    provoca  ipercolesterolemia  e  predispone  ad  alcune  manifestazioni  d’organo   della  malattia  aterosclerotica  come  cardiopatia  ischemica,  arteriopatia  cronica  ostrttiva   degli   arti   inferiori,   ictus.   E’   un   fattore   di   rischio   perché   l’iperglicemia   causa   la   GLICOSILAZIONE  delle  LDL  che  ne  favorisce  l’accumulo  nella  parete  arteriosa.   • IPERTENSIONE    E’  il  maggior  fattore  di  rischio!  E’  dimostrato  che  l’entità  dei  depositi   lipidici  è  correlata  ai  livelli  di  pressione  sanguigna  e  che  l’ipertensione  accentua  la  sintesi   di  glicosaminoglicani  e  proteine  di  matrice.   • FUMO   DI   SIGARETTA      è   un   fattore   di   rischio   dose-­‐dipendente.   L’unica   evidenza   sperimentale   del   danno   da   tabagismo   è   che   il   fumo   blocca   i   legami   crociati   dell’ELASTINA,  rendendo  il  vaso  più  rigido.   • ALTRI      scarso   esercizio   fisico,   stile   di   vita   competitivo   e   stressante,   obesità,   contraccettivi  orali,  omocistinuria,  dieta.   Attualmente   per   spiegare   l’eziopatogensi   della   malattia   si   ricorre   al   modello   della   “REAZIONE   AL   DANNO”:  l’aterosclerosi  è  una  risposta  infiammatoria  cronica  della  parete  arteriosa  scatenata  da   un   danno   a   carico   dell’endotelio.   La   progressione   è   sostenuta   dalla   continua   interazione   tra   lipoproteine  modificate,  macrofagi,  linfociti  T  e  i  normali  costituenti  della  parete  arteriosa.   -­‐  RUOLO  DEL  DANNO  ENDOTELIALE:  poiché  le  lesioni  elementari  e  precoci  si  sviluppano  su  un   endotelio   indenne   è   probabile   che   avvengano   una   serie   di   modificazioni   anatomo   –   funzionali   come   un   aumento   della   permeabilità   vascolare,   un   aumento   della   adesione   leucocitaria   e   alterazioni  della  espressione  genica  delle  cellule  endoteliali.   -­‐   RUOLO   DELL’INFIAMMAZIONE      l’infiammazione   medica   l’inizio,   la   progressione   e   le   complicanze   della   malattia.   Se   l’endotelio   è   danneggiato,   aumenta   l’espressione   di   molecole   di   adesione   leucocitaria   (VCAM-­‐1)   sulla   sua   superficie.   A   questa   si   legano   monociti   e   linfociti   T:   i   monociti  migrano  per  raggiungere  l’intima  (richiamati  da  chemochine  prodotte  localmente)  dove   si  trasformano  in  macrofagi  e  si  infarciscono  di  LDL  ossidate.  I  macrofagi  secernono  IL-­‐1  e  TNF   che  favoriscono  ulteriormente  la  adesività  leucocitaria  e  inoltre  producono  radicali  liberi  dell’O2   (ROS)   che   ossidano   le   LDL   nelle   lesioni.   I   linfociti   T   stimolati   producono   IFN-­‐γe   linfotossina   che   a  loro  volta  stimolano  macrofagi  e  cellule  muscolari  lisce  a  proliferare.   -­‐   RUOLO   DEI   LIPIDI:   l’ipercolesterolemia   cronica   può   portare   alla   formazione   di   ROS   che   inattivano  l’NO   che   è   i   principale   fattore   endotelio-­‐rilassante;  durante  la  iperlipidemia  cronica  di   ha   accumulo   progressivo   e   in   crescendo   di   lipoproteine   nelle   zone   in   cui   l’endotelio   è   più   permeabile;   il   ROS   prodotto   dai   macrofagi   causa   la   ossidazione   delle   LDL   che   vengono   poi   assunte   dagli   stessi   macrofagi   con   successiva   formazione   di   cellule   schiumose,   stimolano   la   liberazione  di  fattori  di  crescita  e  citochine,  sono  tossiche  per  le  cellule  endoteliali.   -­‐  RUOLO  DELLE  FIBROCELLULE  MUSCOLARI  LISCE  (CML):  le  CML  migrano  dalla  media  all’intima   dove   proliferano   e   secernono   componenti   della   ECM,   convertendo   la   stria   lipidica   in   ateroma   fibroadiposo  maturo.     L’American  Heart  Association  divide  le  lesioni  aterosclerotiche  in  6  categorie:         TIPO  1:  INIZIALE    TIPO  2  :  STRIA  LIPIDICA     Presenza  isolata  di  “macchie   chiazzetta  giallognola  a  limiti  netti     lipidiche”   ( cellule   s chiumose   che  spicca  sul  colore  grigiastro     isolate)   dell’intima.  Il  colorito  è  dovuto     all’accumulo  di  lipidi  e  si  nota  la     presenza  di  cellule  schiumose     infarcite  di  lipidi  e  linfociti  T.  I     lipidi  sono  essenzialmente   intracellulari.   •

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TIPO 3:  INTERMEDIO  

TIPO 4:  ATEROMA  

TIPO 5:  FIBROATEROMA  

Come il  tipo  2  ma  con   presenza  di  lipidi   anche  in  sede   extracellulare.  

Ispessimento intimale  rilevato  e   focale,  a  limiti  netti,  di  consistenza   dura  e  di  colorito  variabile  tra  il   bianco  perlaceo  e  il  bianco   giallastro.  Microscopicamente  si   nota  accumulo  di  CML  che   sintetizzano  matrice  e   mononucleati.  C’è  deposizione  di   materiale  collageno  e  fibre   elastiche;  il  limite  tra  intima  e   media  diviene  meno  netto.   Evidente  accumulo  di  elementi  di   matrice  (GAG).  Le  dimensioni   delle  lesioni  variano  da  0,3  a  1,5   cm  e  possono  essere  focali  e   sparse,  ma  con  tendenza  a   diventare  sempre  più  numerose.    

Ispessimento circoscritto  con   dimensioni  che  variano  da  pochi   mm  a  qualche  cm  di  diametro.  La   lesione  è  rilevata  sul  piano   dell’intima  e  causa  spesso  stenosi   ECCENTRICHE  in  arterie  di   piccolo  e  medio  calibro.  La  placca   è  compatta,  di  colorito  che  va  dal   bianco  al  grigio-­‐giallastro.  La   parte  centrale  è  costituita  da  una   zona  molle  e  giallastra  che  ha  la   consistenza  di  una  poltiglia   (ateroma).  Questa  zona  è   circondata  da  un  involucro   fibroso,  bianco  e  di  consistenza   dura  che  va  a  coprire  l’ateroma,   originando  il  CAPPUCCIO   FIBROSO.  Microscopicamente   l’ateroma  è  costituito  da  detriti   cellulari,  gocce  lipidiche,  cristalli   di  colesterolo  e  proteine   plasmatiche.  Ai  bordi  dell’ateroma   c’è  la  costituente  cellulare  della   placca:  macrofagi  schiumosi,   linfociti  T,  CML,  cellule  giganti   multinucleate.  Sono  spesso   presenti  vasi  sanguigni   neoformati.  Il  cappuccio  fibroso  è   costituito  da  connettivo  collagene   composto  dal  CML,  fibre  collagene   ed  elastiche  e  sostanza   fondamentale  ricca  di  GAG.    

                Generalmente   le   placche   vanno   incontro   a   evoluzione,   aumentando   progressivamente   le   loro   dimensioni   e   spesso   vanno  incontro  a  diverse  complicanze:       TIPO  6:  LESIONI  COMPLICATE      -­‐  CALCIFICAZIONE:  il  calcio  si  deposita  nella  placca       sottoforma  di  lamine  dure  e  friabili  oppure  spesse     e  resistenti  che  stridono  al  taglio   -­‐  ULCERAZIONE:  consiste  nel  distacco  del   cappuccio  ed  esposizione  del  contenuto   dell’ateroma  al  torrente  circolatorio.  L’ulcerazione   può  essere  preceduta  da  fessurazioni  del   cappuccio.  L’ulcerazione  può  portare  alla   formazione  di  emboli  ateromasici,  perdita  di   consistenza  del  vaso,  sfiancamento  aneurismatico,   spasmo  delle  tonaca  muscolare,  e  trombosi  intra-­‐ placca.   -­‐  EMORRAGIA:  la  ricchezza  di  vasi  neoformati  nella   placca  la  rende  facilmente  predisposta  a  numerose   emorragie  intraplacca.  Se  queste  sono  piccole   lasciano  solo  la  presenza  di  emosiderina  come   segno  della  loro  azione.  Se  invece  sono  molto  gravi   possono  causare  il  rigonfiamento  della  placca  e  di   conseguenza  il  restringimento  critico  del  lume.   Probabilmente  le  emorragie  sono  dovute  a  piccole   fessurazione  del  cappuccio  fibroso  con   conseguente  penetrazione  del  sangue  circolante   all’interno  della  placca.   -­‐  ANEURISMI:  la  placca  colpisce  prima  la  tonaca   media  e  l’atrofia  muscolare  ed  elastica  che  ne   derivano  causano  sfiancamento  della  parete  e   predisposizione  alla  formazione  di  aneurismi.  

                 

-­‐ TROMBOSI:  la  rottura  della  placca  espone   al  torrente  circolatorio  grandi  quantità  di   fattore  tissutale  che  è  un  potente  pro   coagulante.  E’  la  complicanza  più  temuta  e   la  gravità  varia  in  base  alle  sue  dimensioni:   può  causare  occlusione  parziale  o   completa  del  vaso!  Normalmente  in   seguito  alla  formazione  di  un  trombo  si  ha   una  vasodilatazione  compensatoria,  ma  in   presenza  di  placche  ateromatose  questa  è   impedita  a  causa  del  rilascio  da  parte  delle   LDL  ossidate  di  endotelina  che  bloccano   l’ossido  nitrico  (NO),  sostanza   vasodilatatrice.      

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Le cellule  endoteliali  possiedono  recettori  per  le  LDL  che  vi  aderiscono  e  attraversano  l’endotelio   per  transcitosi  (vescicole  che  si  portano  dallo  spazio  luminare  a  quello  interno  della  cellula).  In   caso   di   ipercolesterolemia   si   realizza   un   DEPOSITO   di   LDL   nella   matrice   dello   spazio   sub-­‐ endoteliale.  Una  volta  accumulate  avviene  la  OSSIDAZIONE  delle  LDL  in  due  tappe:  1)ossidazione   della  sola  componente  lipidica  che  origina  MM-­‐LDL;  2)ossidazione  della  componente  proteica.  Si   formano   così   LDL   modificate   che   non   sono   riconosciute   e   non   possono   essere   bloccate   dalla   azione  protettiva  delle  HDL  (come  avviene  normalmente).  Le  MM-­‐LDL  sono  in  grado  di  stimolare   l’endotelio   e   esprimere   molecole   di   adesione   VCAM-­‐1   e   ICAM-­‐1.   Queste   richiamano   monociti   circolanti,   che   vi   si   legano   e   migrano   nello   spazio   sub-­‐endoteliale,   dove   rilasciano   ROS   e   fattori   chemiotattici   (IL,   TNF)   e   linfociti   T.   I   monociti   circolanti   posseggono   anche   i   RECETTORI   SCAVENGER  (“recettori  spazzino”)  per  le  LDL  modificate  e  le  inglobano  nel  loro  citoplasma.  Man   mano   che   si   accumulano   al   loro   interno   queste   LDL   modificate,   i   monociti   si   trasformano   progressivamente   in   MACROFAGI   SCHIUMOSI   che   non   possono   lasciare   l’intima   (le   LDL   modificate  ne  impediscono  la  migrazione).     L’endotelio   danneggiato   rilascia   fattori   di   crescita   (PDGF,   FGF,   TGF-­‐a)   che   inducono   una   proliferazione  monoclonale  delle  fibrocellule  muscolari  lisce  (CML),  che  normalmente  è  impedita   dalla   presenza   di   endotelio   integro.   I   fattori   di   crescita   causano:   MIGRAZIONE   delle   CML   dalla   media  all’intima,  MODIFICAZIONE  FENOTIPICA  (le  CML  diventano  da  contrattili  a  FAGOCITICHE   e   SINTETIZZANTI;   accumulano   LDL   modificate   diventando   cellule   schiumose   e   rilasciano   GAG,   collagene   ed   elastina);   PROLIFERAZIONE   delle   CML.   Le   CML   sintetizzanti   depongono   matrice   extracellulare   che   insieme   all’accumulo   di   lipidi   e   alla   proliferazione   cellulare   provoca   accrescimento   della   placca.   La   continua   transcitosi   di   lipoproteine   e   la   necrosi   dei   macrofagi   schiumosi   porta   al   progressivo   accumulo   dell’ateroma,   che   si   sviluppa   al   centro   della   placca   e   spinge   in   periferia   la   componente   cellulare.   Avviene   la   neoformazione   di   vasi   sanguigni   nella   placca.  Da  questo  momento  in  poi  possono  avvenire  fessurazione  e  trombosi  della  placca  e  altre   eventuali  complicanze.     -­‐   SCLEROSI   CALCIFICA   DELLA   MEDIA:   è   una   malattia   rara   al   di   sotto   dei   50   anni,   ha   una   distribuzione   per   sesso   omogenea   e   predilige   i   soggetti   diabetici.   Colpisce   arterie   muscolari   di   piccolo   e   medio   calibro,   con   predilezione   per   quelle   degli   arti   inferiori.   Si   ha   una   infiltrazione   lipidica  delle  CML  della  tonaca  MEDIA  e  successivamente  la  deposizione  di  sali  di  calcio  limitata  a   questa  tonaca.     Macroscopicamente   le   lesioni   calcifiche   possono   apparire   come   una   LESIONE   CONTINUA   (“a   cannello  di  pipa”  )o  SEGMENTARIA  (“a  trachea  di  pollo”).     Microscopicamente   si   nota   che   la   calcificazione   interessa   la   tonaca   media   a   tutto   spessore   e   spesso  contiene  focolai  di  metaplasia  ossea.  Eziologia  sconosciuta.     -­‐   ARTERIOLOSCLEROSI:   colpisce   arterie   di   piccolo   calibro   e   arteriole   ed   è   caratterizzata   da   peculiari  quadri  morfologici  che  la  distinguono  dalla  aterosclerosi.  E’  strettamente  connessa  con   l’IPERTENSIONE  ARTERIOSA.  Morfologicamente  si  distinguono  due  forme:   • A.  IALINA    il  lume  delle  arteriole  interessate  è  CONCENTRICAMENTE  ristretto  per  un   aumento   di   spessore   della   parete,   dovuto   al   deposito   di   una   sostanza   elettrondensa   ed   eosinofila   che   imbibisce   tutti   gli   strati.   A   livello   renale   si   manifesta   con   la   nefroangiosclerosi   benigna.   Si   pensa   che   questa   sostanza   sia   dovuta   a   proteine   plasmatiche  filtrate  attraverso  l’endotelio.   • A.   IPERPASTICA      notevole   ISPESSIMENTO   CONCENTRICO   dell’INTERA   PARETE   con   marcata   riduzione   del   lume.   Non   è   più   apprezzabile   la   suddivisione   in   tonache   poiché   tutti   gli   strati   sono   sostituiti   da   proliferazione   di   CML   e   dalla   produzione   di   fibre   elastiche.   Probabilmente   è   dovuta   al   passaggio   di   fibrina   nell’intima   con   successivo   stimolo  alla  proliferazione  di  CML.     • A.   NECROTIZZANTE      colpisce   SOLO   le   arteriole   ed   è   caratterizzata   da   un’INFILTRAZIONE   BRUSCA   della   parete   da   parte   delle   proteine   plasmatiche,   soprattutto   fibrinogeno   che   coagula   in   fibrina   causando   NECROSI   FIBRINOIDE.   La   struttura   della   parete   è   mascherata   da   questo   infiltrato   e   il   lume   risulta   ristretto   o   ostruito  del  tutto.  Collegata  con  ipertensione  maligna  e  nefroangiosclerosi  maligna.          

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CUORE  POLMONARE   Ingrandimento   del   ventricolo   dx   causato   da   diverse   malattie   polmonari.   Viene   considerato   patologico   un   ventricolo   dx   con   almeno   5   mm   di   spessore   (in   vita)   e   di   peso   di   almeno   65   g   (all’autopsia).  Si  possono  distinguere  cuore  polmonare:   -­‐  ACUTO    causato  spesso  da  embolia  polmonare  o  riacutizzazione  di  cuore  polmonare  cronico   -­‐   CRONICO      causato   da   BPCO,   ipertensione   primitiva   polmonare,   sclerodermia,   fibrosi   interstiziale,  ecc.   Qualunque  sia  la  causa  il  fattore  importante  nella  fisiopatologia  è  l’IPERTENSIONE  POLMONARE   che   è   causata   soprattutto   da:   riduzione   irreversibile   del   letto   vascolare   (es.   sclerodrmia),   perdita   di   vaste   aree   di   parenchima,   IPOSSIA   ALVEOLARE   che   causa   vasocostrizione   e   ipertrofia   della   muscolatura  liscia.  L’aumento  di  pressione  nel  circolo  polmonare  si  ripercuote  sul  ventricolo  dx   che   sarà   costretto   a   contrarsi   più   vigorosamente   per   vincere   una   pressione   maggiore   e   a   lungo   andare  si  ipertrofizza.   Fattore  predisponente  è  il  fumo.   Clinicamente  i  sintomi  principali  sono  lipotomia,  tosse,  dispnea,  angina,  emottisi,  aritmie,  cianosi.     VASCULITI  (Ascenzi)   Una   precedente   classificazione   suddivideva   le   vasculiti   in   base   alla   tonaca   coinvolta   primitivamente  dalla  flogosi  (endoarteriti,  mesoarteriti,  periarteriti,  panarteriti).   Una   seconda   classificazione   può   essere   fatta   in   base   alla   eziologia   (infettive   e   immunitarie,   causa   ignota).   Attualmente  si  usa  ordinare  le  vasculiti  per  calibro  del  vaso  colpito:     -­‐  aorta    aortite  luetica;     -­‐  aorta  e  arterie  di  medio  calibro    arterite  a  cellule  giganti  e  di  Takayasu;     -­‐  arterie  di  piccolo  e  medio  calibro    poliarterite  nodosa  e  malattia  di  Kawasaki;     -­‐  arterie  di  piccolo  calibro,  arteriole,  venule  e  vene    granulomatosi  di  Wegener  e  sindrome  di   Churg-­‐Strauss;   -­‐  arterie  piccolo  calibro,  arteriole  e  venule    poliangioite  microscopica   -­‐  arteriole,  capillari  e  venule    porpora  di  Henoch-­‐Schonlein  e  crioglobulinemia   -­‐  capillari  e  venule    vasculite  leucocitoclastica  cutanea.   A  scopo  didattico  si  utilizza  la  classificazione  in  base  alla  eziologia.   Arteriti  INFETTIVE:   • A.  Tubercolare    le  arterie  che  si  trovano  comprese  in  un  focolaio  di  flogosi  tubercolare   possono  essere  interessate  dal  granuloma  specifico  che  può  distruggere  la  parete  vasale;  si   possono   avere   emorragie   e/o   obliterazione   del   lume.   In   altri   casi   si   può   avere   un’endoarterite   obliterante   aspecifica   in   cui   c’è   una   proliferazione   connettivale   dell’intima   con  progressivo  restringimento  del  lume.     •  A.  Luetica    compare  nello  stadio  terziario  della  malattia  luetica  (o  sifilide).  E’  presente   il  granuloma  luetico.   • Aortite   Luetica      è   dovuta   ad   un’endoarterite   obliterante   dei   VASA   VASORUM   aortici.   Predilige  il  tratto  ascendente  dell’aorta.     Macroscopicamente   il   processo   inizia   a   livello   della   avventizia,   che   risulta   aderente   ai   tessuti  circostanti  e  non  è  più  slaminabile  rispetto  alla  media.  L’intima  risulta  RUGOSA  con   aspetto   a   “corteccia   d’albero”   o   a   “scrittura   giapponese”   o   “a   geroglifici”   per   la   presenza   alternata  di  rilievi  bianco  grigiastri  o  giallastri  e  di  depressioni  cicatriziali.   Microscopicamente   tutte   le   tonache   aortiche   risultano   colpite   con   infiltrati,   focolai   di   necrosi  e  piccole  cicatrici  retraenti.   Arteriti  a  patogenesi  IMMUNITARIA   La   maggior   parte   delle   volte   sono   dovute   alla   deposizione   di   IMMUNOCOMPLESSI   (IC)   o   alla   loro   formazione   in   loco.   Gli   IC   sono   dovuti   alla   azione   di   particolari   anticorpi   che   legano   antigeni   in   circolo   o   depositati   e   formano   delle   strutture   uniche   che   possono   depositarsi   sulla   parete   dei   vasi.   Tra   gli   anticorpi   più   frequentemente   associati   alle   vasculiti   ci   sono   gli   AUTOANTICORPI   ANTICITOPLASMA  DEI  NEUTRIFILI  (ANCA)  che  sono  diretti  contro  la  mieloperossidasi  neutrofila   (P-­‐ANCA,   deposizione   perinucleare),   contro   le   proteasi   citoplasmatiche   (C-­‐ANCA,   deposizione   citoplasmatica).   Altri   anticorpi   importanti   sono   quelli   diretti   contro   le   cellule   endoteliali   (alla   base  del  lupus).     • Arterite  a  cellule  giganti    detta  anche  “arterite  temporale”  o  di  “Horton”.  E’  la  arterite   più  frequente.  Colpisce  più  gli  anziani  e  preferisce  leggermente  in  più  il  sesso  femminile.  

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Può interessare   qualsiasi   arteria,   ma   predilige   le   arterie   temporali.   Morfologicamente   si   distinguono  3  varianti:   1) Forma   granulomatosa:   detta   anche   “tipica”.   Inizia   con   fenomeni   regressivi   nella   lamina  limitante  interna  e  successiva  reazione  granulomatosa  con  macrofagi  e  cellule   di  Langhans;  successivamente  arrivano  neutrofili,  linfociti,  plasmacellule  ed  eosinofili   che  invadono  intima  e  media.  L’intima  va  incontro  a  fibrosi  progressiva  con  riduzione   del  lume.   2) Forma   NON   granulomatosa:   “atipica”.   L’infiltrato   è   prevalentemente   linfocitario   SENZA  cellule  di  Langhans   3) Forma   con   proliferazione   fibrosa   dell’intima:   scarso   numero   di   mononucleati   e   proliferazione  di  fibrocellule  muscolari  lisce  (CML)  con  progressiva  fibrosi  intimale.   Clinicamente   ci   sono   segni   LOCALI   come   dolore   e   tumefazione   locale   e   conseguenze   ischemiche   in   base   al   territorio   a   valle   colpito   (se   arterie   temporali   si   avrà   cefalea,   affaticabilità   dei   muscoli   masticatori,   disturbi   del   visus).   La   sintomatologia   sistemica   consiste   nella   POLIMIALGIA   REUMATICA   con   febbre,   calo   ponderale,   dolori   e   debolezza   muscolare.     Il  GOLD  STANDARD  per  la  diagnosi  è  la  BIOPSIA  della  arteria  temporale.   Arterite  di  Takayasu    colpisce  soprattutto  in  età  giovanile  (<  40  anni)  ed  ha  una  netta   predilezione   per   il   sesso   femminile.   La   sede   preferenziale   della   lesione   è   l’aorta   a   livello   dell’arco  aortico.  Proprio  in  base  alla  sede  delle  lesioni  è  possibile  classificare  la  malattia  in   4  tipi:   -­  I:  arco  aortico  e  suoi  rami;   -­‐  II:  porzione  discendente  toracico  e  tratto  addominale;     -­‐  III:  misti  tra  I  e  II;   -­‐  IV:  interessamento  dell’arteria  polmonare;   Morfologicamente   si   presenta   come   una   arterite   recidivante   con   periodo   di   acuzie   e   di   quiescenza   che   si   alternano.   In   fase   acuta   si   notano   manicotti   linfocitari   attorno   ai   vasa   vasorum,  con  diffusa  estensione  dell’infiltrato  alla  media.  Il  processo  flogistico  guarisce  e   esita   in   una   fibrosi   retraente.   Macroscopicamente   il   tratto   di   arteria   interessato   risulta   ispessita  con  ostruzione  all’imbocco  dei  collaterali.   Clinicamente  si  ha  inizialmente  febbricola,  malessere  aspecifico  e  poi  compaiono  le  prime   manifestazioni   ischemiche:   ASSENZA   DEI   POLSI   radiali,   ipotrofia   delle   masse   muscolari,   alterazioni   trofiche   degli   alveoli   dentari,   ecc.   Non   è   quasi   mai   mortale,   ma   è   fortemente   debilitante.     La  diagnosi  si  raggiunge  con  la  BIOPSIA  dell’arteria  interessata.     Poliarterite   nodosa      il   termine   “poliarterite”   si   riferisce   alla   multicentricità   del   processo  infiammatorio;  il  termine  “nodosa”  si  riferisce  alla  presenza  di  piccole  dilatazioni   aneurismatiche   del   vaso.   La   malattia   colpisce   ogni   sesso   ed   età.   I   vasi   interessati   sono   le   arterie   di   medio   e   piccolo   calibro   di   ogni   distretto   con   preferenza   decrescente   per   rene,   cuore,  fegato  ed  altri.   Morfologicamente  si  distinguono  due  fasi:   -­‐  FASE  ACUTA:  deposizione  di  materiale  ialino,  ricco  di  fibrina  e  immunoglobuline  (necrosi   fibrinoide)   che   distrugge   la   media   o   tutta   la   parete   vasale.   La   necrosi   di   solito   interessa   solo  pochi  millimetri  del  vaso.  Successivamente  compare  infiltrato  leucocitario  attorno  alla   necrosi  e  poi  si  estende  a  tutta  la  parete.  In  questa  fase  possono  avvenire  due  complicanze:   la  trombosi  e  la  formazione  di  aneurismi.   -­‐   FASE   DI   GUARIGIONE:   l’infiltrato   diminuisce   e   la   necrosi   viene   sostituita   da   fibrosi.   Il   vaso  assume  l’aspetto  di  uno  spesso  cordone  fibroso  con  lume  ristretto  o  obliterato  e  con   formazione  di  nodosità  esterne  a  causa  dell’estensione  del  processo  all’avventizia.   Clinicamente   la   malattia   può   avere   un   decorso   acuto   o   cronico   e   i   sintomi   sono   molto   aspecifici:  esacerbazioni  di  dolore  sullo  sfondo  di  fenomeni  generici  come  febbre,  astenia,   neuropatie  periferiche,  ipertensione,  melena,  ecc.  In  circa  1/3  dei  casi  sono  presenti  Ag  per   epatite  B  e  in  1/5  ci  sono  gli  ANCA.   Per  la  diagnosi  la  angiografia  è  utile,  ma  la  certezza  si  raggiunge  con  la  biopsia.      Granulomatosi   allergica   o   sindrome   di   Churg-­Strauss      è   simile   alla   poliartrite   nodosa  ma  è  associata  ad  asma  bronchiale,  ha  spesso  localizzazione  polmonare,  c’è  elevata   presenza  di  eosinofili  e  di  istiociti  a  palizzata.    Malattia  di  Kawasaki     detta  sindrome  mucocutanea  linfonodale   è   una   malattia   acuta   febbrile   con   linfadenopatia   ed   esantema,   accompagnata   da   un’arterite   con   caratteri   by Darkphemt - www.accentosullad.com - Vietata la vendita!


54 morfologici   sovrapponibili   a   quelli   della   poliarterite   nodosa   ma   con   particolare   predilezione  per  le  arterie  coronarie.  E’  molto  frequente  in  Giappone  e  colpisce  soprattutto   i  bambini  (<  4  anni).  I  vasi  più  colpiti  sono  i  grossi  rami  coronarici  subepicardici  e  in  alcuni   casi  anche  arterie  ascellari,  iliache,  renali,  mammarie.   Morfologicamente   l’arterite   si   manifesta   con   un’infiltrazione   di   granulociti   neutrofili   e   di   mononucleati.   La   flogosi   è   transmurale   e   come   complicanze   si   possono   avere   trombosi   del   lume   o   di   aneurismi.   Sul   versante   luminale   si   può   sviluppare   iperplasia   intimale.   In   fase   acuta  il  cuore  può  mostrare  un  quadro  di  miocardite  o  endocardite.  Possibile  lo  sviluppo  di   infarto  del  miocardio.     Clinicamente   la   malattia   si   manifesta   come   un   episodio   febbrile   persistente   in   un   bambino   che   manifesta   congestione   della   congiuntiva,   lingua   a   fragola,   linfadenopatia   e   esantema   maculopapuloso.   Probabilmente   l’agente   eziologico   della   malattia   è   infettivo   e   i   soggetti   colpiti  mostrano  spesso  un’alterazione  del  recettore  dei  linfociti  T.   • Poliangite   microscopica      detta   anche   vasculite   leucocitoclastica   o   da   ipersensibilità.   Colpisce   le   arteriole,   i   capillari,   venule   e   glomeruli   renali.   Le   lesioni   più   caratteristiche   sono   a   livello   cutaneo   dove   compaiono   PAPULE   EMORRAGICHE   (“porpora   palpabile”),   mentre  altre  sedi  sono  la  mucosa  del  tubo  digerente  (ematemesi),  del  polmone  (emottisi),   del  cervello,  del  rene  (glomerulonefrite  necrotizzante),  del  cuore  e  del  muscolo  scheletrico.   Può   manifestarsi   come   malattia   primitiva   o   secondaria   ad   altre   patologie   (crioglobulinemia,  sindrome  di  Henoch-­‐Schonlein,  ecc.).       Microscopicamente   si   nota   necrosi   fibrinoide   di   piccoli   vasi   con   rigonfiamento   dell’endotelio,   infiltrazione   della   parete   e   del   connettivo   da   parte   di   neutrofili.   E’   caratteristica   la   presenza   di   detriti   nucleari   per   cario   ressi   dei   neutrofili   (LEUCOCITOCLASIA).  Molto  spesso  nel  siero  si  trovano  P-­‐ANCA.       •  Granulomatosi   di   Wegener      è   una   malattia   consistente   in   una   TRIADE   di   lesioni:   GRANULOMI   NECROTIZANTI   +   VASCULITE   NECROTIZZANTE   +   GLOMERULITE   NECROTIZZANTE.   La  malattia  colpisce  più  i  giovani  adulti,  e  leggermente  più  il  sesso  maschile.  Le  lesioni  si   localizzano  preferenzialmente  nel  distretto  otorinolaringoiatrico,  nel  polmone  e  nel  rene.   I   granulomi   mostrano   vaste   aree   di   necrosi   ischemica   circondate   da   un   infiltrato   di   linfociti,  plasmacellule,  neutrofili  e  cellule  giganti  di  Langhans.  Microscopicamente  è  molto   simile   alla   tubercolosi;   macroscopicamente   può   essere   facilmente   confuso   con   una   neoplasia  maligna.     La   vasculite   interessa   arterie   e   vene   di   piccolo   calibro   ed   il   microcircolo   con   necrosi   fibrinoide.     La  diagnosi  è  affidata  alla  biopsia,  ma  è  utile  anche  la  ricerca  di  C-­‐ANCA.   • Tromboangioite  obliterante  o  morbo  di  Burger    panangioite  aspecifica  ad  eziologia   ignota   con   incidenza   molto   limitata   nei   paesi   occidentali   e   più   significativa   nei   paesi   orientali.   L’eziologia   è   sconosciuta   ma   è   considerato   fattore   predisponente   il   FUMO   DI   SIGARETTA.   La   patogenesi   è   probabilmente   immunitaria:   sono   stati   evidenziati   un   aumento  del  fattore  C4  e  autoanticorpi  antielastina.  La  malattia  colpisce  soggetti  GIOVANI   +  SESSO  MASCHILE  +  FORTI  FUMATORI!   Morfologicamente  la  malattia  interessa  le  arterie  di  piccolo  e  medio  calibro.  E’  presente  un   infiltrato   parietale   della   media   e   avventizia   da   parte   di   cellule   giganti,   cellule   epitelioidi,   leucociti.  Sono  interessati  anche  vene  e  linfatici.   Clinicamente  è  caratterizzata  da  un  decorso  a  poussès  (cioè  sintomatologia  caratterizzata   da  fasi  di  remissioni  parziali  e  complete  alternate  a  fasi  sintomatiche).  I  sintomi  e  segni  più   comuni   sono:   esordio   spesso   con   lesioni   trofiche   digitali,   dolori   a   riposo,   claudicatio   di   piede,   parestesie   e   ipotermie,   colorito   rosso   cianotico   dei   piedi.   Non   sono   interessate   le   grandi   arterie.   La   diagnosi   si   può   raggiungere   con   la   ANGIOGRAFIA   che   mostra   l’aspetto   caratteristico   degli   alberi   arterioso   che   appaiono   come   un   “albero   spoglio”   per   la   mancanza  di  circoli  collaterali.    

ANEURISMI  (Prof.  Bianco  +  Ascenzi)   Si   intende   per   aneurisma   una   dilatazione   patologica   e   irreversibile   di   un   tratto   più   o   meno   circoscritto  di  un’arterie  dovuto  ad  indebolimento  di  parete  (soprattutto  della  tonaca  media).   Esistono  molte  classificazioni  diverse:   -­‐  Eziologica:   • Cause  degenerative    aneurismi  aterosclerotici.  

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Cause infettive    aneurisma  luetico;  può  colpire  ogni  distretto  corporeo.   Cause  infiammatorie    da  immunocomplessi,  da  panartrite  nodosa.   Cause  congenite    aneurismi  a  bacca  del  poligono  di  Willis   Cause   traumatiche      molto   rare,   per   lo   più   in   caso   di   arterie   poste   vicino   a   segmenti   ossei   -­‐  Patogenesi  formale:   • Aneurismi   VERI      in   seguito   a   progressiva   distensione   di   TUTTI   i   costituenti   della   parete.   Il   cediemento   della   parete   arteriosa   è   dovuta   alla   perdita   dell’equilibrio   tra   la   spinta   meccanica   del   sangue   (pressione   laterale   che   aumenta   in   corrispondenza   di   una   dilatazione   del   condotto)   e   la   resistenza   di   parete   (punti   in   cui   la   parete   è   più   cedevole).   La  tonaca  MEDIA  è  notevolmente  assottigliata  perciò  tutta  la  parete  del  vaso  ne  risente  e   risulta   essere   molto   sottile   e   quindi   più   debole.   A   volte   invece   la   parete   può   essere   ispessita,  ad  esempio  a  causa  della  stratificazione  di  trombi  sull’intima   • Aneurismi   FALSI      detti   anche   “pseudoaneurismi”   e   sono   caratterizzati   da   un   EMATOMA   INTRAMURALE:   in   questo   caso   la   parete   della   sacca   è   neoformata   e   le   tonache   dell’arteria   non   partecipano   alla   sua   delimitazione.   Si   formano   solitamente   in   seguito  a  traumi  o  protesi.   • Aneurismi   DISSECANTI      colpiscono   le   arterie   di   grosso   calibro.   Avvengono   per   infiltrazione   emorragica   e   dissociazione   dei   fasci   muscolo-­‐elastici   della   media,   che   si   lacera  e  permette  l’ingresso  di  sangue  tra  gli  strati  di  parete.   -­‐  Anatomica:   • Fusiformi      interessano   l’intera   circonferenza   del   vaso,   la   dilatazione   NON   è   improvvisa,  lunghezza  limitata  con  brusco  passaggio  da  aneurisma  a  parete  normale.   • Cilindrici    interessano  l’intera  circonferenza  del  vaso,  sono  ESTESI  per  un  lungo  tratto.   • Sacciforme      coinvolge   solo   un   tratto   della   circonferenza   di   un   vaso,   hanno   forma   grossolanamente  sferica  che  comunica  con  il  lume  tramite  un  COLLETTO.   • Navicolari    quando  c’è  la  dilatazione  di  ¾  della  circonferenza  del  vaso;  prende  questo   nome  dal  fatto  che  in  sezione  assomiglia  al  profilo  di  una  nave.   • A  Bacca    sono  piccoli  aneurismi  (poco  più  di  1  cm)  di  tipo  sacciforme.   • Cirsoidei      si   hanno   dilatazioni   e   restringimenti   alternati   del   vaso,   che   assume   quindi   un  aspetto  a  “cavaturaccioli”.  Sono  molto  rari.   Aneurismi  degenerativi:  hanno  solitamente  forma  navicolare.  Il  distretto  preferenziale  è  l’aorta   addominale   (precisamente   aorta   lombare,   tra   l’imbocco   delle   renali   e   la   biforcazione   iliaca).   Colpiscono   soprattutto   soggetti   anziani   (>   60   aa)   e   di   sesso   maschile.   Il   fattore   predisponente   fondamentale  è  la  malattia  aterosclerotica.  Possono  rimanere  asintomatici  fino  alla  rottura.     L’aneurisma   tipico   di   tipo   degenerativo   è   quello   ATEROSCLEROTICO;   microscopicamente   l’intima   risulta   disseminata   di   placche   fibroateromatosiche,   in   genere   ulcerate   e   con   trombi   sovrapposti.   La   media   è   atrofica   con   distruzione   della   componente   muscolare   liscia   ed   elastica.   L’avventizia  mostra  un  infiltrato  linfocitario.   Le  complicanze  più  importanti  sono  la  TROMBOSI  che  può  causare  occlusione  ed  ischemia  a  valle   del  territorio  colpito.  Se  un  trombo  occlude  gli  osti  delle  iliache  comuni  si  potrà  avere  ischemia   cronica  degli  arti  inferiori  e/o  Sindrome  di  Leriche  (classica  tride  di  sintomi:  claudicatio  di  gluteo   costante   e   di   lunga   marcia   +   impotenza   coeundi   negli   uomini   +   assenza   di   entrambi   i   polsi   femorali).   Se   si   distaccano   piccoli   EMBOLI   si   potranno   avere   fenomeni   di   ischemia   acuta   con   infarto  del  territorio  a  valle  con  necrosi  e  gangrena  del’arto  inferiore  (solitamente  arteria  tibiale   e   del   piede).   La   complicanza   più   temibile   è   comunque   la   ROTTURA   che   può   portare   a   morte   velocemente  (emoperitoneo).   Aneurismi   infettivi:   LUETICO:   in   passato   era   la   forma   più   frequente   di   aneurisma   aortico,   mentre   oggi   è   la   più   rara.   La   sifilide   (o   lue)   è   una   malattia   che   si   sviluppa   in   3   fasi:   nella   fase   PRIMARIA,   che   si   ha   inseguito   al   contagio   diretto,   si   manifestano   lesioni   a   livello   della   sede   del   contatto.  E’  una  fase  reversibile  che  tende  a  guarire  spontaneamente.  La  fase  SECONDARIA  è  di   tipo   sistemico   e   si   manifesta   con   la   comparsa   di   RASH   CUTANEO   sui   palmi   delle   mani   e   sulle   piante   dei   piedi;   infine   la   fase   TERZIARIA   si   manifesta   con   lesioni   al   SNC   e   all’apparato   circolatorio.  L’aneurisma  si  sviluppa  solitamente  nell’aorta  toracica  e  può  essere  di  tipo  fusiforme   o   sacciforme.   Si   manifestano   spesso   con   sintomi   compressivi   a   carico   del   mediastino,   del   rachide   dorsale,   dello   sterno,   della   trachea,   del   bronco   sinistro,   dell’esofago   (disfagia)   e   del   nervo   ricorrente  (disfonia).     A   carico   dell’apparato   cardiovascolare   la   malattia   luetica   è   causa   sia   di   aneurismi   sia   di   INSUFFICIENZA   AORTICA:   entrambi   dovuti   alla   aortite   luetica.   Si   ha   la   formazione   di   un   • • • •

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granuloma ricco   in   plasmacellule   (detto   GOMMA)   che   invade   i   vasa   vasorum   causando   una   endoarterite   obliterante   con   conseguente   ischemia   della   media   e   della   avventizia.   La   parete   aortica  diventa  più  rigida  e  più  suscettibile  alla  malattia  aterosclerotica.  L’insufficienza  aortica  è   dovuta   alla   invasione   della   valvola   da   parte   della   flogosi   aortitica   e   alla   secondaria   retrazione   finale   del   tessuto   colpito.   Le   cuspidi   valvolari   si   saldano   a   livello   delle   commessure   e   i   lembi   si   accorciano   e   assumono   aspetto   a   bordi   smussi   e   arrotondati.   Un’altra   causa   di   insufficienza   aortica   è   la   dilatazione   dell’ostio   aortico   con   secondaria   insufficienza   della   valvola.   Altre   complicanze   importanti   sono   la   frequente   associazione   con   ANGINA   PECTORIS   (stenosi   dell’imbocco  delle  arterie  coronarie),  compressione  atrio  destro  e/o  arteria  polmonare.   L’intima   appare   RUGOSA,   con   aspetto   a   “corteccia   d’albero”   o   a   “scrittura   giapponese”   o   “a   geroglifici”   per   la   presenza   alternata   di   rilievi   bianco-­‐grigiastri   o   giallastri   e   di   depressioni   cicatriziali.   La  rottura  dell’aneurisma,  in  base  alla  sua  localizzazione,  può  causare  emorragia  in  sedi  diverse   (pericardio,  mediastino,  vie  aeree,  esofago,  cavo  pleurico).   Aneurisma   dissecante   dell’aorta:   non   si   tratta   di   un   aneurisma   vero   e   proprio   ma   di   un   EMATOMA   che   disseca   la   media   del   vaso   e   si   apre   strada   verso   l’intima   o   la   avventizia.   La   malattia   colpisce   entrambi   i   sessi   in   età   giovane,   mentre   predilige   in   sesso   maschile   in   età   avanzata.   La   lesione   è   limitata   per   lo   più   alle   arterie   elastiche:   AORTA   e   sue   principali   collaterali.   In  questa  patologia  si  verifica  quindi  la  penetrazione  del  torrente  circolatorio  nello  spessore  della   parete   del   vaso.   Il   fattore   scatenante   è   solitamente   l’IPERTENSIONE,   ma   a   può   essere   anche   n   trauma   o   uno   sforzo   fisico.   Le   condizioni   predisponenti   sono   invece   una   serie   di   condizioni   morbose   accomunate   sotto   la   sigla   di   AORTOPATIA   DEGENERATIVA,   cioè   tutte   quelle   condizioni   accomunate   dalla   assenza   di   fenomeni   infiammatori   e   dalla   presenza   di   fenomeni   degenerativi   della  MEDIA  aortica,  che  predispongono  il  vaso  allo  sfiancamento  a  alla  dissecazione.  Trea  queste   affezioni  le  più  importanti  sono:  sindrome  di  Marfan,  sindrome  di  Ehlers-­‐Danlos  (in  entrambe  ci   sono  difetti  ereditari  del  connettivo),  malattia  di  Erdheim.   Morfologicamente  ci  sono  2  elementi  fondamentali:   • DISSECAZIONE  DELLA  MEDIA    alla  base  di  tutto  c’è  l’ematoma  intramurale  che  disseca   la  media  a  livello  del  territorio  di  irrorazione  dei  vasa  vasorum.  L’ematoma  può  causare   una   DILATAZIONE   del   profilo   aortico   o   un   RESTRINGIMENTO   del   lume.   Il   sangue   dal   torrente  circolatorio  penetra  tra  gli  strati  aortici  attraverso  un  FORO  DI  INGRESSO  e  poi   procede   scollando   progressivamente   la   media   dagli   strati   adiacenti.   Una   utile   classificazione  è  quella  di  DEBACKEY:   -­‐   TIPO   I   =   dissecazione   interessante   tutta   l’aorta     a   partire   dalla   porzione   ascendente   dell’arco  aortico.   -­‐  TIPO  II  =  coinvolge  solo  la  porzione  ascendente  dell’arco.   -­‐  TIPO  III  =  risparmia  il  tratto  ascendente  ma  si  estende  dalla  porzione  discendente  del   tratto  fino  all’aorta  addominale.   Lungo   il   decorso   della   dissecazione,   l’ematoma   COMPRIME   l’imbocco   dei   collaterali   aortici.      

  Spesso  la  dissecazione  porta  a  rottura  esterna  dell’aorta,  ma  in  alcuni  casi  è  possibile  che   la   raccolta   ematica   intramurale   possa   riconnettersi   con   il   LUME   AORTICO   tramite   un  

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FORO DI   RIENTRO   detto   BRECCIA:   in   questo   caso   si   forma   un   secondo   canale   permanente   all’interno   della   parete   aortica   che   avvolge   e   costeggia   il   lume   primitivo   originale.  Con  il  passare  del  tempo  questo  secondo  canale  si  “endotelizza”.   • BRECCIA      è   una   lacerazione   dell’intima   o   della   avventizia   con   conseguente   ingesso   o   uscita  di  sangue  nella  o  dalla  cavità  dissecata.     La  breccia  INTIMALE  fa  comunicare  l’ematoma  con  il  LUME  dell’aorta  ed  è  considerata   come  il  punto  di  ingresso  della  dissecazione.  La  breccia  intimale  si  forma  soprattutto  in   DUE  PUNTI  DI  FLESSO  dell’arco  aortico  (tratto  ascendente  al  di  sopra  delle  semilunari,   porzione  discendente  al  di  sotto  del  legamento  arterioso).  La  breccia  intimale  può  essere   LINEARE  (a  “taglio  di  rasoio”),  TRASVERSALE,  RAMIFICATA.   La  breccia  AVVENTIZIALE  porta  alla  fuoriuscita  di  sangue  (“porta  d’uscita”)  e  si  realizza   una   emorragia   spesso   fatale.   Questa   breccia   si   sviluppa   per   lo   più   nel   tratto   intrapericardico   (emopericardio),   intramediastinico   (emotorace),   addominale   (emoperitoneo).   Clinicamente   i   sintomi   più   importanti   sono   dolore   trafittivo   retro   sternale   con   irradiazione   alla   schiena.  Difficile  la  diagnosi  differenziale  con  l’infarto  del  miocardio  (la  pressione  arterioa  è  alta   in  caso  di  aneurisma  e  bassa  in  caso  di  infarto)!  Le  conseguenze  meccaniche  della  dissecazione   possono  essere  insufficienza  aortica  e  stenosi  dell’imbocco  dei  collaterali  per  continuazione  della   dissecazione   a   coronarie   (infarto   miocardico),   carotidi   (ictus),   arterie   intestinali   (angina   abdominis),  arterie  renali  (insufficienza  renale),  ecc.   Malattie  collegate  alla  dissecazione  aortica  (aortopatie  degenerative):   -­   Sindrome   di   MARFAN      è   causata   da   un’anomalia   della   fibrillina,   una   proteina   che   reagisce   con   elastina   e   collagene.   Le   fibre   elastiche   si   ramificano   e   possono   formare   una   rete   tridimensionale  in  cui  si  forma  una  SPUGNA  di  elastina  (come  avviene  nella  parete  delle  arterie   più   elastiche   come   l’aorta).   L’assenza   di   fibrillina   causa   la   mancata   organizzazione   in   polimeri   della   elastina.   I   soggetti   affetti   sono   ALTI,   MAGRI   con   CORPO   SOTTILE   (leptosomici)   e   OSSA   SOTTILI   (leptoschelici),   con   DITA   LUNGHE   e   SOTTILI   con   spiccata   flessibilità   (aracnodattilia).   Le   lesioni   vascolari   presenti   nell’aorta   sono   dovute   alla   frammentazione   diffusa   delle   fibre   elastiche   della  tonaca  media  con  accumuli  di  sostanza  fondamentale  mixoide.   -­   Sindrome   di   Ehrles-­Danlos      esistono   11   tipi   e   7   sottotipi;   il   tipo   che   interessa   la   malattia   vascolare   è   il   tipo   IV,   caratterizzato   da   una   mutazione   del   COLLAGENE   III   che   partecipa   alla   regolazione   della   lunghezza   delle   fibre   collagene.   L’aorta   si   rompe   a   livello   della   giunzione   tra   media  e  avventizia.   -­  Malattia  di  Erdheim  o  “medionecrosi  cistica  idiopatica”    la  lesione  consiste  in:  rarefazione   delle   fibre   elastiche   +   un   accumulo   di   glicosaminoglicani   +   medionecrosi   (presenza   di   una   banda   nella   tonaca   media   in   cui   sono   scomparse   le   fibrocellule   muscolari   lisce.   Predilige   in   sesso   maschile  e  aumenta  progressivamente  con  l’età.    Probabilmente  è  dovuta  a  un  restringimento  dei   vasa   vasorum   con   successiva   ischemia   dei   territori   a   valle.   Il   processo   è   simile   a   una   calza   di   nylon   che   si   smaglia   e   va   quindi   tende   a   peggiorare   progressivamente:   anche   l’aorta   diventa   SMAGLIABILE  ed  in  seguito  ad  un  secondo  insulto  (come  l’ipertensione)  può  rompersi.   Aneurismi  a  BACCA  delle  arterie  cerebrali:  sono  macroscopicamente  simile  a  piccole  bacche   rosse  che  sporgono  dai  rami  dell’albero  arterioso.  Si  riscontrano  per  lo  più  in  giovani  adulti  e  in   circa  il  20%  dei  casi  sono  multipli.  Colpiscono  le  arterie  della  base  cerebrale  soprattutto  a  livello   dei   punti   di   biforcazione   o   gli   angoli   dell’EPTAGONO   (o   poligono)   di   WILLIS.   Sedi   preferenziali   sono   l’angolo   tra   arteria   cerebrale   anteriore   e   comunicante   anteriore,   tra   carotide   interna   e   comunicante  posteriore,  prima  biforcazione  della  cerebrale  media.  La  arteria  cerebrale  media  è   detta   anche   “arteria   di   CHARCOT”   e   a   questo   livello   si   formano   dei   MICROANEURISMI   detti   “aneurismi   di   Charcot-­‐Bouchard”   che   sono   grandi   quanto   una   capocchia   di   spillo.   Essi   sono   dovuti  ad  ipertensione.  La  loro  parete  è  costituita  solo  da  tonache  media  e  avventizia.  Se  questi   aneurismi   si   rompono   si   ha   lo   “sfacelo   “   dell’emisfero   cerebrale,   perché   causano   imponente   emorragia  cerebrale.    

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  Sono   aneurismi   di   tipo   sacciforme   che   crescendo   tendono   a   innicchiarsi   nel   contesto   della   sostanza  nervosa.  La  parete  aneurismatica  è  estremamente  sottile  e  va  spesso  incontro  a  rottura.   Si   pensava   prima   che   questo   tipo   di   aneurisma   fosse   dovuto   a   una   predisposizione   genetica,   mentre  oggi  si  ritiene  che  sia  la  conseguenza  dell’ipertensione  su  arterie  che  già  di  per  se  hanno   una   tonaca   media   sottile.   L’aneurisma   è   preceduto   dall’atrofia   della   media   di   un   segmento   di   arteria.     Clinicamente   i   sintomi   variano   in   base   ala   sede   in   cui   avviene   la   rottura   e   la   conseguente   emorragia.   FLEBOTROMBOSI   Occlusione   trombotica   delle   vene,   ad   evoluzione   lenta   si   instaura   indipendentemente   da   una   lesione   infiammatoria   del   vaso.   La   conseguenza   più   grave   è   la   possibilità   di   un   distacco   di   particelle  di  trombo  che  agiscono  in  senso  embolizzante.   Eziopatogenesi:   I   fattori   che   predispongono   alla   trombosi   venosa   profonda   si   possono   sintetizzare  nella  Triade  di  Virchow:   -­‐  IPERCOAGULABILITA'  (incremento  della  viscosità  del  sangue)   -­‐  RIDUZONE  DEL  FLUSSO  EMATICO  (stasi)   -­‐  DANNO  ENDOTELIALE  (modificazione  della  parete  vascolare)   Anatomia  patologica:  Il  punto  di  partenza  è  a  livello  delle  vene  comunicanti  della  pianta  del  piede   e  del  polpaccio,  sono  costituiti  da  un  fitto  reticolo  fibrinoso.   Il  trombo  aderisce  con  la  sua  base  a  livello  di  una  vena  comunicante,  mentre  la  sua  coda  oscilla   nel   flusso   della   vena   profonda.   Da   qui   può   bastare   un   movimento   dell'arto   o   una   brusca   variazione  del  flusso  perchè  il  trombo  si  stacchi  e  lungo  la  vena  illiaca  e  la  cava  vada  a  tamponare   l'arteria  polmonare  e  provochi  un'embolia  polmonare.   Segni  e  sintomi:     -­‐  Dolore  violento  ad  un  polpaccio  o  ad  un  piede   -­‐  Viene  risvegliato  dalla  pressione  del  polpaccio  o  dalla  flessione  del  piede   -­‐  Modesto  edema  del  piede  e  dei  malleoli   Phlegmasia  coerulea  dolens   E'  una  forma  di  flebotrombosi  con  caratteristiche  peculiari:   -­‐  colpisce  l'arto  inferiore.   -­‐  è  dovuta  all'occlusione  massiva  dell'asse  venoso  principale  illiaco-­‐femorale.   -­‐  50  %  dei  casi  evolve  in  gangrena  (o  cancrena:  necrosi  più  o  meno  estesa  di  tessuti  o  di  organi).   La   diffusa   trombosi   venosa   determina   abbondante   trasudazione   plasmatica   con   riduzione   del   gradiente  pressorio  tra  sangue  arterioso  ed  interstizio  con  possibile  ischemia.   Trattamento:  Riposo  a  letto,  Antiaggreganti,  Anticoagulanti,  Trombectomia.     TROMBOFLEBITI   Occlusione   delle   vene,   ad   insorgenza   improvvisa   in   seguito   ad   una   lesione   infiammatoria   della   parete  vasale.  Il  trombo  è  quasi  sempre  composto  da  materiale  settico.   Eziopatogenesi:  La  causa  è  sempre  infettiva.  I  germi  circolanti  possono  giungere  all’endoltelio  dei   vasi,  possono  provenire  dalla  vena  colpita  o  per  contiguità.  

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Anatomia patologica:   I   vasi   più   colpiti   sono   quelli   degli   arti   inferiori,   sia   quelli   superficiali   che   quelli  profondi.   Segni  e  sintomi:  Possiamo  avere  quattro  quadri  clinici:   -­‐  Flebite  varicosa   Interessa   quasi   sempre   la   grande   safena.   E'   palpabile   e   dolente   ma   non   provoca   ne   edemi,   ne   emboli.   -­‐  Flebite  settica   Può  sorgere  dopo  malattie  setticemiche,  colpisce  la  vena  femorale  sinistra,  causa  ostruzione  dei   vasi  venosi  profondi  e  si  manifesta  con  edema  ulcere  e  varici.   -­‐  Tromboflebite  migrante   Presenta  focolai  segmentari  superficiali  e  si  manifesta  con  un  cordone  duro  ed  iperemico.   -­‐  Phlegmasia  alba  dolens   Insorge   dopo   un   parto   o   un   aborto.   Si   manifesta   con   uno   stato   sub-­‐febbrile   e   tachicardia,   parestesia  e  crampi  dell'arto  interessato.   Diagnosi   Per  la  vena  profonda  è  più  difficile  perchè  non  si  palpa  al  tatto  i  segni  sono:   -­‐  Edema,  cianosi,  febbre  e  leucocitosi   Gli  esami  eletti  sono:  Ecodoppler  e  flebografia   Trattamento:  Terapia  antibiotica,  Riposo,  Anticoagulanti.     CARDIOPATIE  CONGENITE   Si  tratta  di  anomalie   strutturali  presenti  alla  nascita.  Le  anomalie  della  struttura  e  della  funzione   cardiaca,   presenti   al   momento   della   nascita,   riguardano   l’1   per   mille   dei   nati   vivi.   La   maggior   parte  di  questi  raggiunge  l’età  adulta  grazie  alle  cure  ricevute.   L’incidenza   aumenta   se   si   ha   un   parente   affetto   di   primo   grado   e   se   la   madre   è   diabetica   (macrosomia  fetale).  Nell’incidenza  non  si  possono  valutare  efficacemente  quelle  malformazioni   gravi   che   causano   la   morte   fetale   o   l’aborto,   e   nemmeno   quelle   asintomatiche.   Circa   il   25%   di   queste  malformazioni  si  associano  anche  a  patologie  extracardiache.   Nel  90%  dei  casi  risulta  sconosciuta.   •      Fattori  genetici:  Mucopolisaccaridosi,  S.  di  Marfan,  S.  di  Elelrs-­‐Danlos,  Trisomie  21,  18,  15   •   Fattori   materni:   alcolismo,   diabete,   LES,   fumo   e   anche   infezioni   materne   (rosolia   e   toxoplasmosi)   •      Farmaci:  talidomide,  morfina,  litio,  ormoni  sessuali,  radiazioni,   Molte   malattie   che   sono   asintomatiche   e   benigne   nel   corso   dell’infanzia   diventano   successivamente   gravi   e   invalidanti   con   il   progredire   all’età   adulta.   Alcune   connessioni   sono   frequentemente  associati  alle  malattie  cardiovascolari  congenite:   •   Ipertensione   polmonare:   associata   a   varie   cardiopatie,   si   ritiene   abbia   una   genesi   prevalentemente   emodinamica,   a   causa   dell’incremento   del   flusso   ad   alta   pressione   al   circolo   polmonare.  In  particolare  in  presenza  di  un  grosso  shunt  sinistra   –  destra,  il  circolo  polmonare  si   ipertrofizza  e  assume  delle  condizioni  di  resistenza  maggiore,  tale  da  provocare  l’inversione  dello   shunt  (sindrome  di  Eisenmenger)   •   Eritrocitosi:   causata   dalla   ipossiemia   cronica,   spesso   provoca   sindrome   da   iperviscosità   e   trombosi,   e   a   volte   si   deve   ricorrere   al   salasso   di   500   ml   di   sangue   intero   in   45   min   e   reinfusione   di  pari  quantità  di  soluzione  fisiologica.   In   tutti   i   soggetti   con   cardiopatia   congenita   è   indicata   la   profilassi   antibiotica   dell’endocardite   infettiva   quando   vi   sia   un   substrato   cardiovascolare   adatto   e   la   presenza   di   un   focolaio   setticemico.    Massima  attenzione  all’igiene  dentale  e  cutanea.   Esercizio   fisico   da   evitare   assolutamente   nei   pazienti   con   disfunzione   ventricolare   sinistra   e   anche  i  quelli  con  shunt  sinistro  destro,  nei  quali  la  caduta  delle  resistenze  sistemiche  provocata   dall’esercizio   fisico   può   provocare   l’inversione   temporanea   dello   shunt   con   gravi   conseguenze   nell’ossigenazione  del  sangue  e  dei  tessuti.   Le  malformazioni  più  frequenti  sono:   •  difetto  del  setto  interventricolare   •  difetto  del  setto  interatriale   •  persistenza  del  dotto  arterioso  di  Botallo   •  tetralogia  di  Fallot   •  coartazione  aortica   Classificazione   Possono  essere  classificate  in  4  gruppi  in  base  alle  alterazioni  funzionali  che  comportano:  

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• Shunt   SX   à   DX:   dette   anche   non   cianogene   con   shunt.   Sono   caratterizzate   dall’assenza   di   cianosi   fino   all’insorgenza   della   sindrome   di   Eisenmenger.   Queste   malattie   sono:   pervietà   del   setto  interatriale,  pervietà  del  setto  interventricolare,  pervietà  del  dotto  di  Botallo.   •  Shunt  DX  à  SX:  dette  anche  cianogene  con  shunt,  sono  caratterizzate  dalla  cianosi  precoce  e   sono  molto  gravi.  Tetralogia  di  Fallot,  Tronco  Arterioso  comune,  Atresia  della  tricuspide  (malattia   dotto  dipendente)   •   Malformazioni   ostruttive:   dette   anche   non   cianogene   senza   shunt,   non   provocano   cianosi   mai  e  sono   caratterizzate  dalla  ostruzione  del  tratto  di  efflusso  dell’aorta  o  della  polmonare  (più   raramente).  Atresia  dell’aorta,  Atresia  della  polmonare,  Coartazione  aortica.   •  Malposizioni:  dette  anche  cianogene  senza  shunt,  provocano  cianosi  ma  senza  un  flusso  fra   destra  e  sinistra.  L’unica  condizione  del  genere  è  la  trasposizione  dei  grossi  vasi.     CARDIOPATIE  NON  CIANOGENE  CON  SHUNT   La  presenza  di  uno  shunt  fra  sinistra  e  destra  non  provoca  il  mescolamento  del  sangue  arterioso   con   quello   venoso.   Ma   il   ventricolo   destro   viene   sottoposto   ad   uno   sforzo   notevole   e   ad   un   sovraccarico  pressorio  che  ne  provoca  l’ipertrofia  e  soprattutto  si  crea  ipertensione  polmonare,   sia   attiva   che   passiva.   Abbiamo   quindi   due   condizioni   distinte   che   producono   un   aumento   di   pressione  nel  ventricolo  destro:   •   L’ipertrofia,   che   nasce   come   risposta   al   sovraccarico   e   comporta   una   riduzione   del   volume   e   della  complience  ventricolare,  e  una  stenosi  del  tratto  di  efflusso  della  polmonare   •  L’ipertensione  polmonare,  che  per  il  fenomeno  dello  sbarramento  precapillare  (ipertensione   attiva   di   Condorelli,   con   ipertrofia   della   muscolare   delle   arteriole   polmonari   e   vasocostrizione)   provoca  un  ulteriore  ostacolo  all’efflusso  polmonare.   A  questo  punto  la  via  di  efflusso  dal  ventricolo  DX  a  minor  resistenza  diventa  proprio  quella  dello   shunt,  e  quindi  è  si  crea  un  inversione  del  flusso  con  mescolamento  del  sangue  venoso  con  quello   arterioso.  Naturalmente  questa  inversione  avviene  gradualmente  nell’arco  di  anni.  Ma  quando  si   verifica   questo,   gli   effetti   della   cardiopatia   sono   considerati   irreversibili,   ed   è   essenziale   un   intervento  precoce.     Difetti  del  setto  interatriale  (DIA)   Da   non   confondersi   con   il   forame   ovale   pervio,   che   interessa   1/3   dei   pazienti   ma   che   non   ha   significato  clinico  in  assenza  di  una  notevole  pressione  nell’atrio  destro.   Sepimentazione  atriale:  la  sepimentazione  degli  atri  avviene  verso  la  fine  della  4°  settimana.   Sul  tetto  dell’atrio  primitivo  comincia  a  formarsi  una  sottile  lamina  divisoria  denominata  septum   primum  che  cresce  verso  il  basso  fino  a  raggiungere  i  cuscinetti  endocardici.   I  due  atri  rimangono  in  comunicazione  attraverso  una  apertura  denominata  ostium  primum  che   si  chiude  del  tutto  durante  la  6°  settimana.   Prima   che   ciò   avvenga   però   nella   parte   superiore   del   septum   primum   compare   una   apertura   detta  ostium  secundum  che  permette  al  sangue  di  continuare  a  fluire  dall’atrio  di  destra  (dove   nel  circolo  fetale  la  pressione  è  maggiore)  nell’atrio  di  sinistra  anche  dopo  la  chiusura  dell’ostium   primum.   Successivamente   a   destra   del   septum   primum   si   forma   una   seconda   lamina   divisoria   denominata  septum  secundum  che  si  dirige  verso  i  cuscinetti  endocardici  e  forma  una  seconda   apertura  chiamata  forame  ovale.  L’ostium  secundum  ed  il  forame  ovale  sono  sfalsati  tra  di  loro   perciò  il  sangue  può  continuare  a  fluire  dall’atrio  di  destra  a  quello  di  sinistra  soltanto  finché  la   pressione   atriale   a   destra   è   maggiore,   in   quanto   il   septum   secundum   è   rigido,   ma   il   primo   è   invece  molle  e  può  essere  disteso  da  questa  pressione.   Alla   nascita   l’aumento   del   flusso   polmonare   e   l’interruzione   del   flusso   placentare   determinano   l’inversione   del   gradiente   pressorio   tra   i   2   atri,   perciò   l’aumentata   pressione   dell’atrio   di   sinistra   spinge   il   septum   primum   contro   il   septum   secundum   formando   una   parete   divisoria   priva   di   aperture.   Morfologicamente  il  DIA  può  essere  di  tre  tipi,  che  prendono  nome  diverso  a  seconda  della  loro   localizzazione3:   •   DIA  tipo  “ostium  secundum”:  circa  il  90%  dei  DIA,  si  localizzano,  nella  maggior  parte  dei   casi   come   difetto  isolato,  nella  regione  della  fossa  ovale.  Deriva  da  una  alterazione  embrionale   del   septum   primum   o   del   secundum,   o   di   entrambi.   La   comunicazione   ha   dimensioni   variabili   può  essere  multipla,  singola  o  fenestrata.   •   DIA  tipo  “ostium  primum”:  circa  il  5%    dei  DIA,  localizzati  nella  parte  bassa  del  setto   interatriale,  sotto  e  davanti  alla  fossa  ovale  e  in  vicinanza  delle  valvole  AV.  In  questa  condizione     spesso  si  associano  alla  fissurazione  del  lembo  anteriore  della  valvola  mitrale   (difetto   parziale  

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del setto  AV).   •  DIA  tipo  “sinus  venosus”:  circa  il  5%  dei  DIA,  localizzati  in  prossimità  dello  sbocco  della   vena  cava  superiore.  Talvolta  si  associano  allo  sbocco  anomalo  delle  vene  polmonari  destre   nella  cava  o  nell’atrio  destro.   Indipendentemente   dal   tipo,   tutte   questa   malformazioni   provocano   uno   shunt   sinistra   destra,   sostenuto  dal  gradiente  di  pressione  fra  atrio  sinistro  e  atrio  destro,  e  di  entità  dipendente  dalle   dimensioni   del   difetto   dalle   proprietà   diastoliche   dei   due   ventricoli,   e   dalle   caratteristiche   di   resistenza  del  piccolo  e  del  grande  circolo.   Il  sovraccarico  atriale  dx  si  riflette  anche  nel  ventricolo  e  nel  circolo  polmonare.   In  queste  fasi  della  malattia,  che  possono  durare  anche  fino  ai  40  anni,  non  si  ha  mai  di  solito  una   sintomatologia  evidente,  eccetto  un  modesto  aumento  delle  infezioni  respiratorie,  e  l’unico  segno   obbiettivo  è  un  soffio  da  eiezione  della  polmonare,  dovuto  all’eccessivo  flusso.   Con  il  passare  degli  anni  si  sviluppano  diverse  anomalie:   •  Distensione  atriale:  insorgenza  di  aritmie  e  fibrillazione  atriale   •  Ipertensione  polmonare:  disturbi  cardio-­‐respiaratori,  cuore  polmonare  cronico   •  Inversione  dello  shunt:  instaurazione  di  una  cardiopatia  cianogena     Difetti  del  setto  interventricolare  (DIV)   Costituiscono  la  più  frequente  cardiopatia  congenita  e  spesso  si  associano  alla  tetralogia  di  Fallot.   Questo  è  giustificabile  con  la  conoscenza  della  organogenesi  di  questa  sepimentazione:   Sepimentazione   ventricolare:   La   sepimentazione   dei   ventricoli   avviene   alla   4°   settimana   quando  si  forma  un  setto  muscolare  che  si  diparte  dall’apice  cardiaco  e  si  dirige  in  alto  verso  i   cuscinetti  endocardici.   Inizialmente  rimane  una  apertura  detta  forame  interventricolare  che  lascia  in  comunicazione  i  2   ventricoli,  durante  la  7°  settimana  si  ha  la  chiusura  definitiva  con  la  formazione  della  cosiddetta   parte  membranosa  che  risulta  formata  dalla  confluenza  di  3  diverse  membrane:   •  Una  proveniente  dal  septum  inferius   •  Una  dal  septum  intermedium  che  divide  il  canale  atrioventricolare,  formando  gli  orifizi  aortico   e  polmonare   •  Una  dal  septum  trunci  che  divide  l’aorta  dalla  polmonare   Il   septum   trunci   è   responsabile   della   maggior   parte   della   sepimentazione   e   se   questo   non   scende   in   asse   con   il   setto   muscolare   si   crea   una   comunicazione   anomala   con   aorta   a   cavaliere,   che   la   noxa  patogena  primitiva  della  tetralogia  di  Fallot.   I  nomi  assegnati  ai  tre  tipi  di  DIA  non  hanno  il  minimo  senso  e  non  si  deve  pensare  che  siano   legati   alla   caratteristica   dei   DIA   stessi   o   alla   struttura   embrionale   da   quale   derivano.   Si   vive   meglio  senza  cercare  di  capire  tutto!   I  DIV  vengono  classificati  in  base  alla  loro  localizzazione  e  alle  loro  dimensioni.  Il  DIV  nel  90%  dei   casi  si  localizza  nel  setto  membranoso  (DIV  membranoso),  e  nel  restante  10%  si  trova  nella  parte   muscolare.  Più  raramente  si  osservano  DIV  nel  cono  di  efflusso  della  polmonare  (DIV   infundibolare).   Sono  in  genere  singoli,  ma  possono  anche  essere  multipli,  e  allora  il  setto  prende  il  nome  di  setto   a  formaggio  svizzero.   Circa   il   50%   dei   DIV   si   chiudono   spontaneamente,   e   degli   altri   la   maggior   parte   non   danno   significative   alterazioni.   Questo   non   è   sempre   vero   per   i   DIV   di   grandi   dimensioni   (in   genere   membranosi   o   infundibolari),   che   provocano   un   significativo   flusso   sinistro-­‐destro,   destinato   all’ipertensione  polmonare  e  all’inversione.  Il  DIV  si  tratta  con  la  chiusura  chirurgica  entro  l’anno   di   vita   se   lo   shunt   è   significativo,   altrimenti   si   attende   la   fine   dell’infanzia   per   la   possibilità   di   chiusura  spontanea.     Persistenza  del  dotto  di  Botallo  (PDA)   La   maggioranza   dei   casi   di   PDA   sono   difetti   isolati   che   non   si   associano   con   altre   malattie.   Alcuni   casi  invece  sono  legati  a  difetti  del  setto  interventricolare  o  alla  stenosi  o  coartazione  aortica.   Di  solito  non  provoca  alterazioni  rilevanti  se  è  di  piccole  dimensioni  e  può  essere  anche  del  tutto   asintomatico   eccetto   un   soffio   sistolico.   Lo   shunt   che   si   crea   è   sinistro   destro   e   non   provoca   inizialmente  cianosi.  Le  cose  cambiano  per  quei  dotti  di  grandi  dimensioni,  o  se  le  dimensioni  del   dotto   aumentano   con     la   crescita.   In   questo   caso   l’afflusso   di   sangue   direttamente   nella   polmonare  provoca  molto  facilmente  ipertensione  polmonare  e  inversione  dello  shunt.  Essendo   però   il   flusso   destro   sinistro   localizzato   al   livello   dell’aorta   discendente,   non   si   osserva   ippocratismo  e  cianosi  nelle  estremità  superiori,  ma  solo  nelle  gambe.  

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La terapia   di   questo   difetto   è   sempre   meno   frequentemente   chirurgica,   in   quanto   si   preferisce,   soprattutto   per   dotti   di   piccole   dimensioni,   la   terapia   farmacologica   con   indometacina,   che   inibendo  la  sintesi  di  PGE  provoca  la  chiusura  del  dotto.   La  chiusura  è  assolutamente  da  evitare  in  quelle  malattie  di  trasposizione  di  vasi,  o  di  mancato   efflusso   dalla   polmonare   o   dall’aorta,   nelle   quali   la   permanenza   del   dotto   risulta   l’unica   possibile   strategia  di  sopravvivenza.  In  questi  casi  si  somministra  PGE  per  mantenere  il  dotto  pervio  fino   alla  correzione  chirurgica,  se  possibile,  del  difetto  primitivo.     Difetti  del  setto  atrioventricolare  (DAV)   Questi  difetti  nascono  dalla  errata  giustapposizione  in  fase  embrionale  dei  cuscinetti  endocardici,   con  alterazione  della  formazione  del  setto  AV  e  delle  valvole  mitrale  e  tricuspide.   Esistono  due  tipi  di  DAV:   •  DAV  parziale:  fissurazione  del  lembo  anteriore  della  mitrale  (con  insufficienza  della  valvola)  e   DIA  di  tipo  ostium  primum   •   DAV  completo:  ampio  difetto  settale  e  unica  valvola  AV  comune  ai  due  ventricoli.  Questo   permette  una  comunicazione  completa  fra  tutte  e  quattro  le  camere  cardiache  e  lo  sviluppo  di   ipertrofia  in  ognuna  di  esse.  Si  associa  nel  35%  dei  casi  alla  sindrome  di  Down.   In  tutti  questi  difetti  la  riparazione  chirurgica  è  possibile  e  rappresenta  la  terapia  di  elezione.     CARDIOPATIE  CIANOGENE  CON  SHUNT   Sono  tutte  quelle  malattie  che  hanno  shunt  sinistro  destro  fin  dall’inizio  e  si  associano  a  cianosi   precoce.       Tetralogia  di  Fallot   Costituisce   da   sola   il   10%   di   tutte   le   patologie   congenite   del   cuore,   ed   è   la   malformazione   cianogena  più  frequente  (definita  anche  morbo  blu).   E’  caratterizzata  da  quattro  alterazioni  che  derivano  da  una  alterazione  della  genesi  dell’aorta:   durante   la   sepimentazione   del   bulbo   arterioso,   infatti,   si   realizza   un   difetto   a   scapito   della   polmonare,  che  comporta  una  sua  stenosi,  e  un  difetto  di  sepimentazione  ventricolare.  Inoltre   l’aorta   rimane   a   cavallo   di   questo   difetto.   La   comunicazione   fra   i   due   ventricoli   provoca   infine   ipertofia  ventricolare  destra.   Quindi:   •  DIV   •  Ostruzione  sottopolmonare   •  Aorta  a  cavaliere   •  Ipertrofia  ventricolare  destra   Clinica   E’   principalmente   correlata   alla   gravità   dell’ostruzione   all’efflusso   ventricolare   destro,   e   può   essere  di  tre  gradi:   •  Lieve   •  Moderata  o  severa   •  Atresia  polmonare   Nelle   forme   lievi   di   ostacolo   al   flusso   polmonare   c’è   uno   shunt   sinistro   destro   attraverso   il   DIV   che  si  limita  a  provocare  dilatazione  e  ipertrofia  del  ventricolo  destro  (tetralogia  rosa).   Maggiore   è   il   grado   della   stenosi   polmonare,   maggiore   è   il   flusso   dalle   sezioni   destre   a   quelle   sinistre  del  cuore  attraverso  il  DIV.   A  questo  fa  seguito  la  cianosi,  la  poliglobulia  e  le  conseguenze  di  una  severa  ipossiemia  sistemica.   Spesso  il  difetto  è  lieve  alla  nascita,  ma  progressivamente  ingravescente.   Il   lattante   assume   la   posizione   a   canna   di   fucile   per   comprimere   le   arterie   poplitee   ed   aumentare   così  la  resistenza  del  circolo  sistemico.   Nell’atresia   l’unica   sopravvivenza   possibile   è   la   pervietà   del   dotto   di   Botallo.   Da   qui   infatti   il   sangue  non  ossigenato  dell’aorta  raggiunge  i  polmoni  (cardiopatia  dotto  dipendente).   Diagnosi   ECG:   segni   di   ipertrofia   ventricolare   (raramente   atriale)   destra   Alla   RX   torace   è   possibile   evidenziare  l’aspetto  del  cuore  con  ventricolo  destro  dilatato  e  atresia  della  polmonare  (cuore  a   scarpa).   Ecografia   evidenzia   la   DIV,   la   stenosi   polmonare.   Accurata   valutazione   del   tratto   di   efflusso   ventricolare   destro   si   ottiene   con   l’angiografia   selettiva   con   mezzo   di   contrasto   iniettato   nel  

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ventricolo destro.   Anatomia  patologica   Il  cuore  risulta  spesso  ingrandito  e  assume  una  forma  a  scarpa  (cuore  a  scarpa),  per  la  grande   ipertrofia  ventricolare  destra,  che  si  sviluppa  principalmente  all’apice  cardiaco.  Il  DIV  è  molto     ampio  spesso  raggiunge  le  dimensioni  della  valvola  aortica,  che  trovandosi  a  cavallo  di  esso  con  il   lembo  anteriore  pesca  in  entrambe  le  camere.  Si  nota  una  stenosi  sottoinfundibolare  del  tratto   di  efflusso  della  polmonare.  Altri  difetti  che  possono  essere  variamente  associati  alla  malattia   sono  l’insufficienza  valvolare  aortica,  difetti  del  setto  interatriale,  e  un  arco  aortico  destro,   che  si  riscontra  nel  25%  dei  casi.   Quando  la  stenosi  polmonare  è  severa,  le  pareti  dell’arteria  polmonare  sono  sottili  e  ipoplasiche,   mentre  l’aorta  aumenta  progressivamente  di  volume  e  diametro.  Con  la  crescita  del  cuore,     l’orifizio   polmonare  non  cresce  proporzionalmente  perché  non  viene  stimolato  da  un  adeguato     flusso  sanguigno,  e  questo  aggrava  molto  la  stenosi.   Un  vantaggio  dato  da  tutto  questo  è  il  fatto  che  il  circolo  polmonare  rimane  a  bassa   pressione  e  i  danni  da  ipertensione  polmonare  non  si  creano  nella  tetralogia  di  Fallot.   Anche  l’ipertrofia  ventricolare  destra  e  la  corrispondenze  insufficienza  di  questo  ventricolo   non  si  verifica  correntemente  perché  il  VDX  ha  uno  sfogo  nel  DIV.   Quando  si  risolve  chirurgicamente  il  difetto  il  circolo  polmonare  risulta  quindi  preservato  da  gra vi  danni.   Terapia   Rapida   correzione   chirurgica   consente   di   evitare   l’aggravarsi   della   ostruzione   infundibolare   e   i   ritardi  di  sviluppo  corporeo  secondari  all’ipossia.   Però   si   deve   aspettare   che   il   bambino   abbia   raggiunto   uno   sviluppo   tale   da   presentare   arterie   polmonari  sufficienti  a  sostenere  l’intervento.     Tronco  arterioso  comune   Conseguenza  della  mancata  divisione  durante  lo  sviluppo  fetale  del  tronco  primitivo  nell’aorta  e   nella  polmonare,  al  di  sotto  del  quale  è  presente  un  DIV.  Questo  provoca  il  mescolamento  precoce   del  sangue  arterioso  e  venoso,  che  viene  ripartito  in  uguale  misura  fra  la  polmonare  e  l’aorta.   Si   crea   quindi   una   cianosi   e   contemporaneamente   ipertensione   polmonare.   Quando   questa   è   irreversibile,  la  malformazione  è  inoperabile.     Atresia  della  tricuspide   Per  una  anomala  divisione  del  primitivo  canale  AV,  si  può  avere  un  allargamento  anomalo  della   mitrale   e   una   completa   atresia   della   tricuspide,   che   risulta   quindi   del   tutto   chiusa.   Si   hanno   quindi   alcune   modificazioni   che   permettono   la   circolazione,   e   cioè   un   DIA,   che   permette   il   passaggio  del  sangue  venoso  fra  atrio  dx   e   atrio   sx,   e   un   DIV,  che  permette  il  passaggio  fra  VSX  e   VDX,   e   quindi   il   deflusso   del   sangue   nella   polmonare.   La   cianosi   precoce   è   gravissima,   e   si   ha   una   alta  mortalità  nei  primi  mesi  di  vita.     Ritorno  venoso  anomalo  polmonare  totale  (RVAPT)   Nessuna   vena   sbocca   nell’atrio   sinistro,   mentre   le   vene   polmonari   si   connettono   con   la   vena   anonima   di   sinistra   o   nel   seno   venoso.   Esiste   poi   un   DIA   che   permette   il   ritorno   di   sangue   dall’atrio   destro   al   sinistro.   Questa   patologia   da   principalmente   un   sovraccarico   pressorio   all’atrio  di  destra,  mentre  lo  shunt,  almeno  nelle  fasi  iniziali,  risulta  poco  importante.  Poi  però  si   aggrava  la  contaminazione  di  sangue  venoso  quando  si  sviluppa  ipertensione  polmonare.     ANOMALIE  DI  TRASPOSIZIONE  (CARDIOPATIE  CIANOGENE  SENZA  SHUNT)   Si  tratta  della  trasposizione  dei  grossi  vasi,  una  discordanza  ventricolo-­‐arteriosa  in  cui  l’aorta   origina  dal  ventricolo  di  destra  e  la  polmonare  da  quello  di  destra.  Questa  condizione  origina  da   una  anomala  rotazione  e  sepimentazione  del  tronco  arterioso.   E’   una   condizione   incompatibile   con   la   vita   post-­‐natale   a   meno   che   sia   presente   un’ampia   comunicazione   tipo   DIV   che   permette   lo   scambio   di   parte   del   sangue   ossigenato   con   quello   venoso  e  quindi  la  nutrizione  dei  tessuti  e  l’ossigenazione  del  sangue4.   In  questa  condizione  si  osserva  ipertrofia  del  ventricolo  destro  (che  lavora  come  un  ventricolo   sistemico)  e  contemporanea    atrofia  del  ventricolo  sinistro  (che  si  adatta  alla  pressione   polmonare).   In  genere  la  sopravvivenza  a  lungo  termine  è  possibile  solo  con  intervento  di  rotazione  dei  grossi   vasi  effettuata  entro  le  prime  settimane  di  vita.  

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ANOMALIE  CONGENITE  OSTRUTTIVE  (CARDIOPATIE  NON  CIANOGENE  SENZA  SHUNT)   Le  ostruzioni  congenite  al  flusso  sanguigno  possono  insorgere  in  una  porzione  del  cuore  o  lungo   il  decorso  dei  grossi  vasi.   In   nessun   caso   provocano   cianosi   e   non   è   mai   presente   una   mescolanza   di   sangue   dalle   due   sezioni  del  cuore.   Coartazione  aortica   Una   delle   forme   più   frequenti   di   malformazione   strutturali,   questa   patologia   colpisce   il   sesso   Κ   circa   3   –   4   volte   più   spesso   di   quello   Λ   (fanno   eccezione   le   donne   portatrici   della   sindrome   di   Turner,  colpite  molto  spesso).   Esistono  due  aspetti  morfologici:   •  Forma  infantile:  è  una  ipoplasia  dell’arco  aortico  prima  dello  sbocco  del  dotto  di  Botallo,  che   nella  maggior  parte  dei  casi  risulta  pervio.  Risulta  spesso  sintomatica  nella  prima  infanzia.   •  Forma  adulta:  stenosi  posteriore  allo  sbocco  del  dotto  di  Botallo,  subito  al  di  sotto  di  esso.  Qui   l’aorta  assume  una  conformazione  a  clessidra.   Nel  50%  dei  casi  si  manifesta  in  associazione  ad  aorta  bicuspide,  mentre  altre  volte  possono   essere  presenti  stenosi  della  valvola  aortica,  DIA,  DIV  ed  aneurismi.   La   gravità   clinica   della   malattia   dipende   principalmente   dalla     gravità   del   restringimento.   La   clinica  risulta  significativamente  diversa  nei  due  tipi  di  malformazione.   In  realtà  è  possibile  la  sopravvivenza  alla  nascita  anche  con  un  DIA  o  con  un  PDA.  Questi  shunt   però   risultano   instabili   e   non   è   possibile   garantire   la   sopravvivenza   del   neonato   senza   un   intervento  chirurgico  del  setto  interventricolare   "  Nella  forma  infantile  il  principale  problema  è  dato  dalla  presenza  del  dotto  arterioso  pervio:  in   questo   caso   si   verifica   cianosi   e   ippocratismo   digitale   ma   soltanto   dagli   arti   superiori   in   giù.   Comunque  la  malattia  risulta  molto  grave  e  spesso  porta  a  morte  nel  giro  di  poche  settimane.   "  Nella  forma  adulta  il  problema  è  la  stenosi,  e  l’ipoafflusso  renale,  che  provoca  ipertensione  di   tutto  il  circolo  sistemico  a  monte  del  dotto,  con  ipotensione  delle  estremità  inferiori  e  a  valle.   In  questa  forma  è  tipico  lo  sviluppo  di  un  circolo  collaterale  che  sfrutta  le  arterie  mammarie  inter ne  e  quindi  la  dilatazione  di  esse.  Questo    può  provocare  delle  lesioni  delle  coste  dette  lesioni  a   Colpo  d’unghia.   In  ogni  caso,  nelle  coartazioni  più  severe,  è  presente  cardiomegalia  per  l’ipertrofia  del  ventricolo   sinistro.       Atresia  e  stenosi  aortica   Sono   caratterizzate   dal   restringimento   e   dall’ostruzione   della   valvola   aortica   presente   fin   dalla   nascita.  La  malattia  è  caratterizzata  da  tre  aspetti  morfologici  distinti:   •  Stenosi  aortica  valvolare:  in  questo  caso  si  hanno  anomalie  delle  cuspidi,  che  possono   essere  ipoplastiche,  displastiche,  ispessite  o  in  numero  anomalo.  Quando  questa  stenosi   raggiunge  un  grado  notevole,  si  ha  una    ipotrofia  del  ventricolo  sinistro  e  dell’aorta   ascendente,  e  il  ventricolo  stesso  può  presentare  una  cospicua  fibroelastosi  endocardica.   Inoltre  rimane  il  dotto  di  Botallo  per  permettere  il  passaggio  del  sangue  dal  ventricolo  all’aorta  e   da  qui  in  via  retrograda  alle  coronarie.  Questa  condizione  nel  complesso  si  chiama  sindrome   ipoplastica  del  ventricolo  sinistro  ed  è  quasi  sempre  letale  nella  prima  settimana,  quando  il   dotto  di  Botallo  viene  a  chiudersi.   •  Stenosi  subaortica:  è  caratterizzata  da  un  ispessimento  sotto  le  cuspidi  che  rende  difficile  il   passaggio  del  sangue.  Questo  ispessimento  può  essere  anulare,  e  presentarsi  come  un   semplice  anello  fibroso,  oppure  tubulare  e  presentarsi  invece  come  un  lungo  tratto  ispessito  e   ristretto.  Nell’80%  dei  casi  è  isolata  oppure  si  associa  ad  altre  condizioni  come  la  coartazione  o   la  pervietà  del  dotto  arterioso.   •  Stenosi  sopraortica:  si  tratta  di  una  forma  di  displasia  aortica  ereditaria,  in  cui  la  parte   ascendente  dell’arteria  si  ispessisce  in  maniera  notevole.  Si  tratta  probabilmente  di  una   sindrome  che  comprende  anomalie  di  sviluppo  di  diversi  vasi  e  di  altri  organi,  e  l’ipercalcemia   dell’infanzia  (sindrome  di  William).   In  linea  generale,  se  non  è  particolarmente  grave,  risulta  una  alterazione  piuttosto  ben  tollerata,  e   nelle  forme  leggere  si  sviluppa  solo  una  ipertrofia  del  ventricolo  sinistro.  L’intervento  chirurgico   risulta  comunque  consigliabile  per  la  possibilità  di  complicazioni  aritmiche  gravi.      

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Atresia e  stenosi  della  polmonare   Relativamente   frequente,   ostruzione   a   livello   della   valvola,   che   può   essere   lieve   o   severa   a   seconda  delle  circostanze.  Raramente  isolata,  può  accompagnarsi  ad  un  difetto  come  la  tetralogia   di   Fallot   o   la   trasposizione   dei   grossi   vasi.   Quando   coesiste   stenosi   sottopolmonare   come   nella   tetralogia,  allora  si  può  avere  anche  ipoplasia  dell’arteria  polmonare.   Nella  stenosi  si  sviluppa  iperplasia  del  ventricolo  destro  e  a  volte  una  dilatazione  post-­‐stenotica   dell’arteria  polmonare,  che  deriva  dal  danno  provocato  alla  parete  arteriosa  da  parte  del  flusso   ematico  turbolento  a  valle  della  stenosi.   L’atresia   della   polmonare   è   invece   una   condizione   molto   più   grave   che   per   permettere   la   sopravvivenza  ha  bisogno  di  un  DIV,  oppure  un  DIA  (più  frequente),  e  dotto  arterioso  pervio.   In  questo  caso  può  essere  presente  ipoplasia  del  ventricolo  destro,  e  non  si  ha  dilatazione  della   polmonare  post-­‐stenotica,  in  quanto  anch’essa  risulta  ipoplastica.      IPERTENSIONE   Nel   90-­‐95%   dei   casi   l’eziologia   della   malattia   ipertensiva   è   sconosciuta,   e   si   parla   quindi   di   ipertensione  essenziale.  In  genere  si  parla  di  ipertensione  quando  la  pressione  diastolica  supera  i   90   mmHg   e   la   sistolica   i   140   mmHg,   anche   se   molti   autori   considerano   questi   valori   come   borderline   o   associati   ad   un   rischio   molto   lieve.   A   seconda   del   limite   scelto,   si   hanno   diversi   valori   di   prevalenza   nella   popolazione,   che   va   dal   25%   di   soggetti  con   PD   >   90   al   5%   con   PD   >   105.  In  Italia  circa  il  36%  della  popolazione  è  effetto  da  vari  gradi  di  ipertensione.  Di  questi  solo   1/3  si  trova  in  terapia.  Ogni  anno  il  2,5%  degli  ipertesi  sviluppa  una  complicazione.     Nelle   donne   la   malattia   aumenta   molto   la   sua   incidenza   dopo   i   50   anni,   essenzialmente   per   motivi  legati  allo  squilibrio  ormonale  della  menopausa.     In   genere   l’ipertensione   può   essere   di   distinta   in   essenziale   e   secondaria   a   seconda   se   è   presente   o  meno  un  evento  morboso  scatenante.     -­‐   Ipertensione   essenziale      Sono   essenziali   o   idiopatiche   circa   il   90%   delle   ipertensioni.   In   genere  sono  fattori  di  rischio  per  l’ipertensione  essenziale:     •   Ereditarietà:   da   tempo   è   nota   l’esistenza   di   una   correlazione   diretta   fra   ipertensione   e   familiarità.  Si  tratta  per  lo  più  di  situazioni  di  eredità  multifattoriale  e  multigenica.     •  Fattori  ambientali:  Obesità,  alimentazione,  famiglia,  tipo  di  lavoro  e  stress.  Nelle  società  ricche   l’ipertensione   è   una   malattia   molto   diffusa,   esattamente   all’opposto   che   nelle   società   povere.   Il   fattore  ambientale  più  studiato  è  l’assunzione  di  sale,  che  però  sembra  in  grado  di  modificare  la   pressione  arteriosa  soltanto  in  quei  pazienti  che  già  hanno  modificazioni  patologiche  in  grado  di   dare  ipertensione  (cioè  peggiora  la  malattia,  ma  non  è  in  grado  di  provocarla).     •   Renina:   alcuni   ipertesi   presentano   una   emivita   plasmatica   della   renina   maggiore   dei   soggetti   normotesi.   La   clinica   distingue   quindi   due   categorie   di   soggetti,   quelli   con   normale   livello   di   renina  e  quelli  con  aumentato  livello  di  renina.  I  pazienti  a  bassa  concentrazione  di  renina  sono  in   genere  afroamericani,  che  si  pensa  abbiano  una  maggiore  suscettibilità  della  corticale  del  surrene   all’angiotensina   II   (sono   circa   il   20%).   Alcuni   di   questi   pazienti   possono   avere   anche   un   livello   di   renina   normale.   Il   gruppo   ad   alta   renina   ha   una   ipertensione   che   però   resiste   al   Losartan   e   ad   altri   inibitori   dell’AT   II,   per   cui   si   pensa   che   sia   il   livello   di   renina   che   l’ipertensione   siano   da   imputarsi   all’ipertono   adrenergico.   Infine   esiste   un   gruppo   detto   non   modulatori,   che   ha   livelli   normali  di  renina,  e  in  essi  l’ipertensione  risulta  provocata  da  un  difetto  renale  di  escrezione  del   sodio   e   dalla   incapacità   del   SNA   di   modulare   la   risposta   pressoria   in   base   ai   livelli   di   sodio   (probabilmente  un  difetto  della  macula  densa).     •  Ruolo  degli  ioni:  alcuni  studi  recenti  mettono  in  luce  il  fatto  che  l’incremento  di  cloro  e  di  calcio   sia  responsabile  di  parte  delle  ipertensioni  essenziali.  In  particolare,  il  calcio  sembra  in  grado  di   aumentare   l’attività   della   muscolatura   liscia   vasale   e   quindi   di   provocare   ipertensione.   Alcuni   fattori  natruiretici  sembrano  agire  inibendo  la  Na/K+  ATPasi  e  quindi  provocando  un  aumento  di   calcio  intracellulare  secondario.     •  Difetto  di  membrana  diffuso  a  tutte  le  cellule  di  trasporto  del  calcio     •   Resistenza   all’insulina:   l’iperinsulinemia   che   consegue   alla   resistenza   all’insulina   provoca   ipertensione  attraverso  quattro  meccanismi  diversi.  Ciò  presuppone  però  che  i  tessuti  coinvolti   nel   mantenimento   della   glicemia   siano   resistenti,   mentre   quelli   coinvolti   nella   risposta   ipertensiva  siano  normalmente  sensibili     1. Ritenzione  renale  di  sodio     2. Aumento  dell’attività  simpatica     3. Ipertrofia  delle  cellule  muscolari  lisce  vasali  secondaria  alla  stimolazione  mitogenica     4. Aumento  del  trasporto  di  calcio  intracellulare    

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Ci sono   moltissimi   valori   prognostici   che   possono   modificare   la   prognosi   dell’ipertensione,   come   età   di   insorgenza,   razza,   sesso,   assunzione   di   alcool,   fumo,   colesterolemia,   intolleranza   al   glucosio,  peso.  L’aterosclerosi  è  invariabilmente  associata  all’ipertensione,  e  così  l’obesità.     Nel  5%  dei  casi  può  insorgere  una  ipertensione  velocemente  ingravescente  che  porta  a  morte  nel   giro   di   pochi   anni;   si   tratta   di   IPERTENSIONE   MALIGNA,   un   quadro   clinico   caratterizzato   da   valori  pressori  sistolici  >  200  mmHg  e  diastolici  >  120  mmHg,  insufficienza  renale,  emorragie  ed   essudati  retinici.   -­‐   Ipertensione   secondaria        Circa   il   10%   delle   forme   di   ipertensione   riconosce   invece   come   causa  alterazioni  specifiche  della  regolazione  della  pressione  arteriosa:     •   Ipertensione   renale:   può   essere   prodotta   da   una   disfunzione   del   parenchima   renale   oppure   dalla  stenosi  dell’arteria  renale:     1. Ipertensione  nefrovascolare:È  causata  dalla  stenosi  dell’arteria  renale  di  almeno  il  30%.   La  stenosi  dell’arteria  renale  determina  una  forma  di  ipertensione  definita  ipertensione   chirurgica   poiché   può   essere   guarita   tramite   trattamento   chirurgico.   La   causa   più   frequente   di   stenosi   dell’arteria   renale   (70%   dei   casi)   è   l’occlusione   da   parte   di   una   placca   ateromasica   posta   all’origine   dell’arteria.   La   placca   è   di   solito   di   tipo   eccentrico   spesso  con  trombosi  sovrapposta.     2. Ipertensione   delle   nefropatie   parenchimali:   L’ipertensione   può   accompagnare   qualsiasi   malattia   renale   che   determini   riduzione   della   VFG   con   attivazione   del   sistema   renina-­‐   angiotensina.  Le  cause  può  comuni  sono  la  glomerulonefrite  e  la  pielonefrite  acuta.     •   Ipertensione   endocrina:   si   raccolgono   in   questa   denominazione   tutte   le   cause   di   ipertensione   che  dipendono  dalla  secrezione  di  sostanze  vasopressive.     1. Feocromocitoma:     è   un   tumore   secernente   adrenalina   e   noradrenalina   generalmente   localizzato  a  livello  della  midollare  del  surrene.  È  caratterizzato  da  ipertensione  di  tipo:   continua  (da  noradrenalina)  con  crisi  (da  adrenalina)  continua  con  parossismi     2. Diabete:  nel  diabete  di  tipo  I  l’ipertensione  si  manifesta  dopo  l’insorgenza  della  patologia   mentre   nel   diabete   di   tipo   II   le   2   patologie   coesistono.   L’incremento   del   glucosio   fa   aumentare   la   pressione   per   effetto   osmotico   richiamando   liquidi.   Inoltre   si   ha:   riduzione   della  funzione  dell’endotelio,  aumento  del  trombossano,  riduzione  della  regolazione  del   flusso,  aumento  di  angiotensina  e  catecolamine,  aumento  del  calcio  intracellulare     3. Ipereninemia  primaria:  deriva  da  tumori  secernenti  renina  come  gli  emangiopericitomi,   costituiti  da  cellule  iuxtaglomerulari,  presenti  per  lo  più  in  soggetti  di  giovane  età.     4. Iperaldosteronismo   primario:   l’incrementata   produzione   di     aldosterone   determina   ritenzione   di   sodio   e   perdita   di   potassio   con   soppressione   del   sistema   renina   angiotensina.     5. Cushing:     il   morbo   provoca   l’ipertensione   in   casi   gravi,   a   causa   probabilmente   della   saturazione   dei     siti     di     catabolismo   epatico   per   i     mineralcorticoidi     da   parte   dei   glucocorticoidi.     6. Iperparatiroidismo     7. Ipertiroidismo       Morfologicamente  le  lesioni  vascolari  dovute  all’ateroscleorsi  sono  di  due  tipi:   • Aterosclerosi  ialina:  ispessimento  omogeneo,  rosaceo,  ialino  della  parete  delle  arteriole   con   perdita   della   normale   struttura   e   restringimento   de   lume.   Le   lesioni   sono   causate   dalla   penetrazione   di   componenti   plasmatici   attraverso   l’endotelio   vascolare   e   dalla   eccessiva   produzione   di   ECM   (matrice   extracellulare)   da   parte   delle   CML   (cellule   muscolari  lisce)  in  risposta  allo  stress  emodinamico  e/o  metabolico.   • Aterosclerosi  iperplastica:  ispessimento  della  parete  delle  arteriole  a  buccia  di  cipolla,   concentrico   e   laminato,   con   progressivo   restringimento   del   lume.   Le   laminazioni   sono   costituite  da  CML  e  da  una  membrana  basale  ispessita  e  duplicata.                    

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SISTEMA ENDOCRINO     IPOFISI  (Robbins)   L’ipofisi  è  una  piccola  ghiandola  posta  all’interno  della  sella  turcica.  Ha  grossolanamente  la  forma   di  un  fagiolo,  con  diametro  maggiore  di  1cm  e  peso  di  circa  0,5  g  (aumenta  di  dimensioni  e  peso   durante   la   gravidanza).     Si   distinguono   due   porzioni:   la   ADENOIPOFISI   (parte   anteriore)   che   costituisce  l’80%  della  ghiandola  e  la  NEUROIPOFISI  (parte  posteriore)  che  costituisce  la  restante   parte.   La   adenoipofisi   possiede   una   vascolarizzazione   particolare   che   entra   a   far   parte   del   sistema   PORTALE   IPOTALAMO-­‐IPOFISARIO   in   cui   il   sangue   passa   prima   per   l’ipotalamo,   dove   vengono   riversati   gli   ormoni   ipotalamici,   e   poi   giunge   al’ipofisi   dove   ci   sono   i   bersagli   specifici   per   questi   ormoni.   Gli   ormoni   ipotalamici   hanno   l’azione   principale   di   permettere   il   RILASCIO   degli  ormoni  ipofisari,  che  quindi  sono  normalmente  sotto  il  loro  controllo.  L’unico  ormone  non   la   cui   produzione   non   è   controllata   dai   relasing   factors   ipotalamici   è   la   prolattina   (PRL)   su   cui   l’ipotalamo  ha  effetto  inibitorio.     ADENOIPOFISI   L’adenoipofisi  è  costituita  da  5  tipi  di  cellule  diversi,  classificate  in  due  grandi  gruppi:   -­‐  Cellule  ACIDOFILE:   • SOMATOTROPE      produco   GH   (ormone   della   crescita)   sotto   lo   stimolo   del   GHRH   ipotalamico.   Lo   stress,   il   sonno   e   la   riduzione   di   glucosio   nelle   cellule   dell’ipotalamo   causano  il  rilascio  di  GHRH  e  quindi  del  GH  ipofisario.  Il  GH  nel  sangue  viaggia  legato  a   proteine   carrier   e   reagisce   con   recettori   presenti   in   TUTTI   i   tessuti   (soprattutto   nel   fegato).  GH  reagisce  con  recettore  GHR1  formando  un  complesso  binario;  viene  reclutato   poi   il   recettore   GHR2   che   si   lega   per   formare   un   complesso   terziario.   L’azione   intracitoplasmatica  del  GH  avviene  tramite  trasduzione  del  segnale  econdo  le  vie  JAK  –   STAT,   MAP   chinasi,   P13   chinasi.   Le   sue   azioni   principali   sono   quelle   di   favorire   accrescimento  di  ossa,  visceri  e  organi  per  IPETROFIA,  influenzare  processi  metabolici,   permettere   la   produzione   nel   fegato   di   IGF   che   ha   effetti   insulino   simili   IMMEDIATI   (riduzione   glucosio,   acidi   grassi   e   aminoacidi   nel   sangue)   e   effetti   ANTINSULINICI   TARDIVI  (iperlipidemia,  inibizione  di  ingresso  del  glucosio  nelle  cellule).   • MAMMOTROPE    producono  PRL  (prolattina).  La  secrezione  avviene  prevalentemente   nelle   ore   notturne.   Gli   stimoli   principali   sono   a   suzione   del   capezzolo,   lo   stress   e   un’eccessiva   attività   fisica.   La   PRL   in   quantità   fisiologica   provvede   all’avvio   e   al   mantenimento  della  lattogenesi.   -­‐  Cellule  BASOFILE:   • CORTICOTROPE    producono  ACTH  (ormone  adrenocorticotropo)  sotto  lo  stimolo  del   CRH  ipotalamico,  che  a  sua  vota  viene  rilasciato  in  condizioni  di  STRESS.  ACTH  passa  in   circolo   e   va   a   reagire   con   i   recettori   della   zone   FASCICOLATA   della   corticale   del   surrene,   con   attivazione   di   proteine   G   e   di   adenilciclasi   che   portano   ad   un   aumento   del   C-­‐AMP   intracellulare;   il   C-­‐AMP   attiva   poi   PKA   (protein   chinasi   A)   o   il   fattore   di   trascrizione   CREB   che   mediano   gli   effetti   dell’ormone.   ACTH   favorisce   la   produzione   di   ormoni     da   parte   della   corticale   del   surrene,   i   quali   controllano   il   metabolismo   glucidico   e   l'equilibrio  idrico  salino.  Meccanismo  a  FEEDBACK  NEGATIVO.   • TIREOTROPE      producono   TSH   (ormone   tireostimolante)   sotto   lo   stimolo   del   TRH   ipotalamico.  Il  TSH  reagisce  con  i  recettori  espressi  sui  tireociti  che  trasducono  il  segnale   tramite  il  secondo  messaggero  C-­‐AMP.  Meccanismo  a  FEEDBACK  NEGATIVO.   • GONADOTROPE      LH   e   FSH   (ormoni   luteinizzante   e   follicolo   stimolante)   sotto   il   controllo  del  GnRH  ipotalamico.  Questi  ormoni  si  legano  a  particolari  recettori  presenti   su   cellule   germinali   e   gonadiche   e   permettono   lo   sviluppo   degli   organi   sessuali,   il   ciclo   mestrule,  la  spermatogenesi,  ecc.     NEUROIPOFISI   Costituita   da   cellule   dette   PITUICITI   e   da   processi   assonali   che   si   estendono   dai   nuclei   dei   neuroni   dell’ipotalamo   fino   al   lobo   posteriore   dell’ipofisi,   passando   per   il   peduncolo   ipofisario.   Questi  neuroni  producono:   • ADH   (antidiuretina   o   vasopressina):   sintetizzato   nel   nucleo   sopraottico.   In   risposta   a   stimoli   quali   aumento   di   osmolarità   plasmatica,   distensione   dell’atrio   sinistro,   sforzo   fisico   e   alcuni   stati   emozionali,   l’ADH   viene   rilasciato   in   circolo   ed   agisce   a   livello   di   RENE   (favorisce   riassorbimento   di   acqua   nel   tubulo   contorto   distale),   cuore   (aumenta  

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resistenze periferiche   e   quindi   la   pressione   arteriosa),   SNC   (agisce   come   neurotrasmettitore  e  neuromodulatore).   Ossitocina:   stimola   la   contrazione   della   muscolatura   liscia   dell’utero   durante   la   gravidanza  e  delle  cellule  mio  epiteliali  delle  ghiandole  mammarie.  

Le  manifestazioni  delle  malattie  ipofisarie  sono  essenzialmente  di  3  tipi:   1) Iperpitituarismi:  eccessiva  secrezione  di  uno  o  più  ormoni   2) Ipopitituarismi:  diminuita  secrezione  di  uno  o  più  ormoni   3) EFFETTO   MASSA   LOCALIZZATO   con   conseguenze   possibili   a   carico   del   chiasma   ottico   (alterazioni   dl   campo   visivo),   ipertensione   endocranica,   emorragie   intraipofisarie,   anomali  radiografiche  della  sella  turcica.     IPERPITITUARISMI   La   causa   principale   di   iperpitituarismo   è   lo   sviluppo   di   un   ADENOMA   a   livello   dell’adenoipofisi   (più   raramente   iperplasia   e   carcinoma).   Gli   adenomi   ipofisari   possono   essere   distinti   in   FUNZIONANTI   (associati   ad   incremento   di   produzione   ormonale   e   successivi   effetti   clinici)   e   NON   FUNZIONANTI   o   silenti.   Nella   maggior   parte   dei   casi   entrambi   i   tipi   sono   costituiti   da   UN   SOLO   ISTOTIPO   cellulare   e   vengono   classificati   in   base   al   tipo   di   ormone   prodotto   dalle   celule   neoplastiche,   Più   raramente     è   possibile   anche   la   presenza   di   un   adenoma   MISTO.   Un’altra   classificazione   può   essere   fatta   in   base   alle   dimensioni   dell’adenoma:   MICROADENOMA   (diametro  maggiore  <  1cm)  e  MACROADENOMA  (d.  m.  >  1  cm).  Infine  si  possono  distinguere  gli   adenomi  in  invasivi,  non  invasivi    e  maligni.   Sono  state  scoperte  numerosi  difetti  genetici  nelle  genesi  degli  adenomi  ipofisari.  Le  alterazioni   più   importanti   riguardano   mutazioni   delle   proteine   G   che   giocano   un   ruolo   chiave   nella   trasduzione   del   segnale   a   partire   dallo   stimolo   degli   ormoni   ipotalamici.   Queste   mutazioni   riguardano   particolari   sub   unità   di   queste   proteine   che,   se   mutate,   le   rendono   COSTITUTIVAMENTE   ATTIVE   e   permettono   una   proliferazione   cellulare   incontrollata   anche   i   assenza  di  stimoli  ipotalamici.   Macroscopicamente   l’adenoma   ipofisario   appare   come   una   TUMEFAZIONE   molle,   ben   circoscritta  e  confinata  ai  limiti  della  sella  turcica  oppure  esteso  al  di  fuori  di  essi.  Nel  30%  dei   casi   NON   possiede   una   capsula   e   può   infiltrare   le   strutture   adiacenti   (osso,   meningi,   encefalo,   senza  però  tendenza  a  dare  metastasi  a  distanza  (in  questo  caso  si  parla  di  adenomi  invasivi).  Nei   macroadenomi  è  frequente  riscontrare  focolai  emorragici  e  necrosi.   Istologicamente   gli   adenomi   sono   costituiti   da   una   popolazione   di   cellule   uniformi   disposte   in   nidi   o   cordoni.   Sono   circondati   da   un   tessuto   connettivo   lasso   di   sostegno,   detto   reticolina.   La   caratteristica  che  permette  di  distinguere  le  cellule  neoplastiche  dal  tessuto  ipofisario  normale  è   il  MONOMORFISMO  cellulare.   Le  sindromi  dell’ipofisi  anteriore  legate  a  iperpitituarismo:   -­  Iperprolattinemia:  è  dovuta  nella  maggior  parte  dei  casi  ad  un  adenoma  PRL-­‐secernente  detto   PROLATTINOMA.   Esso   costituisce   circa   il   30%   di   tutti   gli   adenomi   ipofisari   diagnosticati   clinicamente   (è   il   più   frequente).   Più   raramente   può   essere   dovuta   a   cause   che   non   provocano   alterazioni   anatomiche   dell’ipofisi,   come   fenomeni   funzionali   che   interferiscono   con   l’attività   inibitoria   ipotalamica,   oppure   a   iperplasia.   In   condizioni   fisiologiche   la   PRL   può   aumentare   in   gravidanza  o  dopo  la  stimolazione  del  capezzolo.     Macrosopicamente  possono  essere  microadenomi  o  adenomi  di  grosse  dimensioni  (giganti)   Microscopicamente  si  notano  cellule  debolmente  eosinofile  o  cromofobe  (prolattinomi  a  granuli   sparsi)  o  fortemente  eosinofile  (prolattinomi  a  granuli  densi).     Un   aumento   elevato   della   PRL   nel   sangue   può   portare   a   galattorrea,   amenorrea,   perdita   della   libido,  impotenza  ed  infertilità.   -­  Gigantismo  e  Acromegalia:  sono  due  sindromi  distinte  ma  dovute  alla  stessa  causa,  cioè  una   eccessiva  produzione  di  GH  da  parte  delle  cellule  somatotrope.     Macroscopicamente  possono  raggiungere  anche  notevoli  dimensioni.   Istologicamente  si  distinguono  adenomi  GH  a  granuli  densi  (cellule  uniformi  e  acidofile,  con  forte   reattività  immunoistochimica  citoplasmatica  al  GH,  distribuzione  perinucleare  della  posiività  alla   cheratina)  e  a  granuli  sparsi  (cellule  cromofobe,  nuclei  polimorfi,  debole  o  focale  reattività  al  GH).   La   vera   distinzioni   delle   due   sindrome   è   in   base   all’età   del   soggetto   in   cui   si   verifica   la   ipersecrezione   di   GH;   nei   BAMBINI   si   avrà   il   GIGANTISMO:   un   eccessivo   accrescimento   in   LUNGHEZZA   degli   arti   perché   il   GH   agisce   sulla   cartilagini   epifisarie   non   ancora   saldate.   Il   risultato  sarà  dato  da  un  aumento  generalizzato  delle  dimensioni  corporee  con  arti  di  lunghezza  

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sproporzionata. Negli   ADULTI,   dopo   che   le   cartilagini   si   sono   saldate,   si   avrà   l’ACROMEGALIA,   cioè   un   accrescimento   osseo   in   SPESSORE   accompagnato   da   eccessiva   crescita   a   carico   di   cute,   tessuti  molli,  visceri.  Segno  particolare  è  la  FACIES  LEONINA  (ipertrofia  bilaterale  delle  ossa  del   cranio  che  rende  la  testa  pesante  e  la  forma  della  faccia  triangolare).   Inoltre   ci   sono   altre   sindromi   dovute   ad   eccessiva   stimolazione   da   GH:   si   ha   una   eccessiva   stimolazione  della  produzione  di  IGF  da  parte  del  fegato  con  gli  effetti  precedentemente  decsritti.   La  diagnosi  si  basa  sulla  dimostrazione  nel  siero  di  elevati  livelli  di  GH  e  IGF-­‐1;  inoltre  la  mancata   inibizione  della  produzione  di  GH  dopo  somministrazione  di  glucosio  è  uno  dei  test  più  sensibili   per  la  diagnosi  di  acromegalia.   -­   Ipercortisolismo   e   Sindrome   di   Nelson:   iperproduzione   di   ACTH   da   parte   di   un   adenoma.   Macroscopicamente  è  di  piccole  dimensioni.   Microscopicamente   questi   tumori   sono   spesso   basofili   (granuli   densi)   o   altre   volte   cromofobi   (granuli  sparsi).  Entrambi  i  tipi  sono  positivi  alla  colorazione  con  acido  periodico  –  Schiff  (PAS)   poiché  le  cellule  contengono  carboidrati  nella  pro-­‐opiomelanocorticotropina.   Una   iperproduzione   di   ACTH   a   livello   ipofisario   è   responsabile   del   MORBO   DI   CUSHING   (non   della  Sindrome  omonima  che  è  dovuta  a  difetti  insiti  della  ghiandola  surrenale).   In   alcuni   casi   possono   insorgere   degli   adenomi   di   grossi   dimensioni   in   seguito   ad   asportazione   chirurgica   delle   surrenali:   in   questo   caso   si   ha   la   Sindrome   di   Nelson,   dovuta   alla   perdita   dell’inibizione  esercitata  dai  corticosteroidi  surrenali  su  un  microadenoma  preesistente.     -­   Ipergonadotropismo:   dovuti   ad   adenomi   secernenti   cellule   gonadotrope,   che   solitamente   si   riscontrano  in  uomini  e  donne  di  mezza  età.   Macroscopicamente  risultano  spesso  di  grosse  dimensioni.   Microscopicamente  le  cellule  sono  cromofobe   Spesso  sono  paradossalmente  associati  a  ipofunzione  secondaria  gonadica.   -­  Ipersecrezione  di  TSH:  molto  rari  (1%).  A  cellule  basofile  o  cromofobe.  Causa  infrequente  di   ipertiroidismo.      IPOPITITUARISMO:   Condizioni  in  cui  c’è  scarsa  o  assente  produzione  di  un  determinato  ormone  o  di  più  ormoni  con   conseguenti  effetti  clinici.  Esso  può  essere  dovuto  a  malattie  dell’ipofisi  o  dell’ipotalamo:   • Tumori   o   masse   espansive   della   sella   turcica   che   possono   comprimere   le   cellule   del   tessuto  ipofisario  adiacente.   • Terapia  chirurgica  o  radiante  dell’ipofisi   • Apoplessia   ipofisaria:   emorragia   improvvisa   all’interno   dell’ipofisi,   di   solito   nell’ambito   di  un  adenoma.  E’  una  emergenza  neurochirurgica!!   • Necrosi   ischemica:   la   sindrome   di   SHEEAN   (necrosi   ischemica   post   partum)   che   si   ha   perché   in   gravidanza   aumentano   le   dimensioni   e   il   peso   della   ipofisi   (fino   al   doppio),   ma   l’apporto   sanguigno   resta   lo   stesso.   Si   genera   quindi   una   condizione   di   ANOSSIA   che   può   portare  a  infarto  del  lobo  anteriore.     • Sindrome  della  “sella  vuota”:  dovuto  a  qualsiasi  causa  che  provoca  la  distruzione  totale   dell’ipofisi  (intervento  chirurgico,  radiazioni)   • Anomalie  genetiche:  rari  deficit  congeniti  di  ormoni  ipofisari   Più  raramente  le  lesioni  possono  interessare  primitivamente  l’ipotalamo:   • Neoplasie:  craniofaringiomi  o  tumori  maligni  che  metastatizzano  a  livello  ipotalamico.   • Infiammazioni  (sarcoidosi)   • Infezioni  (meningite  tubercolare)   Le  manifestazioni  cliniche  dell’ipopitituarismo  variano  in  base  all’ormone  defitario.     GH    nanismo  ipofisario  dei  bambini.   GnRH    amenorrea  e  infertilità  nelle  donne,impotenza  nell’uomo.   TSH    ipotiroidismo.   ACTH    iposurrenalismo.   MSH    pallore  per  mancanza  dell’effetto  stimolatorio  dell’MSH  sui  melanociti.     Sindrome  di  Simmonds:  distruzione  dell’adenoipofisi  (panipopitituarismo  anteriore)  in  soggetti   adulti,   causata   da   diverse   cause:   fratture   base   cranica,   infiammazioni,   cisti   ipofisarie,   tumori   distruttivi,  craniofaringioma,  metastasi,  S.  di  Sheean     DIABETE  INSIPIDO  (deficit  ADH)   La  mancanza  di  questo  ormone  é  causa  di  diabete  insipido  centrale,  malattia  caratterizzata  dalla   incapacità  a  concentrare  le  urine  ed  a  trattenere  i  liquidi  nel  nostro  corpo.  In  questa  condizione,  

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quindi, vi  sarà  una  grande  quantità  di  urina  giornaliera  prodotta  e  di  acqua  bevuta  anche  durante   la  notte  (8-­‐10  litri).  Il  diabete  insipido  centrale  può  essere  causato  da  traumi  cerebrali,  tumori  o   da   infiammazioni   dell'ipofisi,   in   particolare   della   parte   posteriore   di   questa   ghiandola   dove,   appunto,  viene  secreta  la  vasopressina.  A  volte,  il  fenomeno  può  essere  transitorio  come  dopo  un   trauma   o   dopo   un   intervento   chirurgico   all'ipofisi.   ll   compenso   clinico   ottenuto   con   la   terapia   sostitutiva   é   assoluto.   Attualmente   viene   impiegata   una   molecola   simile   alla   vasopressina,   la   desmopressina  (DDAVP).  Questo  farmaco  é  attualmente  disponibile  in  spray  nasale,  in  rinile  ed,   in   caso   di   necessità,   in   fiale.   Tra   poco   tempo   sarà   disponibile   in   compresse.   Il   diabete   insipido   centrale   non   va   confuso   con   il   diabete   insipido   renale   dove   la   vasopressina   viene   prodotta   normalmente  ma  il  rene  è  incapace  di  rispondere  adeguatamente  e  con  il  diabete  mellito  dove  il   metabolismo  degli  zuccheri  é  alterato.       SINDROME  DA  INAPPROPRIATA  SECREZIONE  DI  ADH   Causa   eccessivo   riassorbimento   di   acqua   con   conseguente   IPONATRIEMIA.   Le   cause   principali   sono  lesioni  ipotalamiche  o  ipofisarie  e  secrezione  ectopica  di  ADH.     CARCINOMI  IPOFISARI  e  IPOTALAMICI   Sono   estremamente   rari   e   solitamente   NON   funzionanti.   È   opportuno   ricordare   il   CRANIOFARINGIOMA:  si  tratta  di  una  neoplasia  derivante  dalla  tasca  di  Rathke  (cellule  epiteliali   migrate  da  epifaringe).  Colpisce  soggetti  giovani  e  insorge  in  sede  soprasellare  o  sottosellare.  Può   avere  effetti  compressivi  e/o  distruttivi  sulle  ossa  della  base  cranica.   Macroscopicamente   è   una   massa   tonda,   cistica,   uniloculata,   a   limiti   ben   definiti;   la   consistenza   delle  cisti  è  molle-­‐elastica  e  esse  contengono  un  liquido  paragonabile  a  “OLIO  DI  MACCHINA”.   Microscopicamente  è  costituito  da  parti  solide  rappresentate  da  nidi  di  cellule  epiteliali  separati   da  tralci  di  connettivo  lasso                                                                        

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TIROIDE (dispense  Prof.  Mingazzini  +  Robbins)   Origina  in  corrispondenza  del  forame  cieco  linguale,  discende  anteriormente  all’osso  ioide,  sotto   la   cartilagine   cricoide,   sino   alla   trachea:   dotto   tireo   glosso.   Il   dotto   successivamente   si   oblitera   lasciando   come   residuo   il   lobo   piramidale;   la   ghiandola   si   espande   lateralmente   all’istmo   formando  i  due  lobi.       Microscopica     Struttura  follicolare  rivestita  da  un  unico  strato  di:     •    cellule   follicolari,   in   attività   secretoria   :   cellule   alte,   colloide   pallida   con   bordi   indentati;   inattive:   cellule   basse,   colloide   densa   eosinofila.   Immuno:   tireoglobulina   +,   CK   +,   EMA+,   vimentina+                                                                                                                               •    cellule   parafollicolari   :   cellule   C   neuroendocrine   ,   derivate   dalla   cresta   neurale,   sono   in   posizione  intrafollicolare,  localizzate  prevalentemente  nella  porzione  media  e  superiore  dei  lobi   laterali   in   posizione   centrale.   Immuno:     cromogranina   A   +   B+,   sinaptofisina+,   calcitonina+   Immuno:  tireoglobulina  +,  CK  +,  EMA+   -­   Ipertiroidismo:   è   spesso   considerato   sinonimo   di   TIREOTOSSICOSI.   E’   caratterizzato   da   una   elevata   presenza   delle   frazioni   libere   di   T3   e   T4   nel   sangue.   Si   distinguono   ipertiroidismo   primario  (dovuto  ad  alterazioni  intrinseche  della  ghiandola  tiroide)  e  secondario  (dovuto  a  cause   extra-­‐tiroidee,   come   un   adenoma   ipofisario   TSH   secernente).   Le   cause   principali   di   ipertiroidismo  sono:     • Iperplasia  diffusa  associata  a  MORBO  DI  GRAVES  BASEDOW  (vedi  dispense  sopra)   • Gozzo  Multinodulare  iperfunzionante   • Adenoma  tiroideo  funzionante   Le   manifestazioni   cliniche   sono   caratterizzate   dalla   presenza   di   uno   stato   IPERMETABOLICO   indotto   dall’eccesso   ormonale   e   da   alterazioni   dovute   a   IPERATTIVITA’   del   sistema   nervoso   simpatico.   Si   ha   un   eccessivo   incremento   del   METABOLISMO   BASALE:   cute   calda   e   arrossata,   intolleranza   al   caldo,   aumento   della   sudorazione,   perdita   di   peso   associata   ad   aumento   dell’appetito.   Le   manifestazioni   cliniche   più   precoci   sono   a   carico   del   cuore   in   cui   si   rileva   un   aumento   della   portata   cardiaca,   tachicardia,   cardiomegalia   e   palpitazioni;   frequenti   le   aritmie,   soprattutto   la   fibrillazione   atriale.   A   livello   del   sistema   neuromuscolare   l’ipertiroidismo   causa   tremori,   iperattività,   instabilità   emotiva,   ansia,   insonnia.   A   livello   oculare   sono   presenti   fissità   dello  sguardo,  retrazione  palperbrale  e,  in  caso  di  malattia  di  Graves,  oftalmopatia  tipica.  A  livello   del  sistema  scheletrico  gli  ormoni  tiroidei  stimolano  il  riassorbimento  osseo  corticale  e  riduzione   di  quello  trabecolare  (porta  a  osteoporosi).   La  diagnosi  si  basa  sulla  determinazione  dei  livelli  sierici  degli  ormoni  tiroidei  (soprattutto  TSH).   -­   Ipotiroidismo:   insufficienza   o   mancata   formazione   di   ormoni   tiroidei.   Si   distinguono   diverse   forme  di  ipotiroidismo:   • Primario    alterazioni  proprie  delle  tiroide.  Può  essere  di  tipo  TIREOPRIVO  (associato   all’assenza   o   perdita   di   tessuto   tiroideo)   oppure   associato   a   GOZZO.   Tra   le   principali   cause  ci  sono:  tiroidectomia,  tiroiditi,  malattie  autoimmuni  (tiroidite  di  Hashimoto).   • Secondario      ridotta   produzione   di   TSH   ipofisario   che   si   associa   spesso   alla   ridotta   produzione  di  altri  ormoni  ipofisari.   • Terziario      ridotta   produzione   di   TRH   ipotalamico   per   alterazioni   che   danneggiano   l’ipotalamo  o  l’asse  ipotalamo  –  ipofisario.     • Da   resistenza   ormonale      disordine   genetico   autosomico   dominante   causato   da   mutazioni  che  colpiscono  geni  codificati  per  recettori  tiroidei.   Esistono  due  sindromi  legate  all’ipotiroidismo:   -­‐   CRETINISMO:   ipotiroidismo   che   insorge   nell’infanzia   o   nella   prima   adolescenza.   In   passato   la   causa   principale   era   la   deficienza   di   iodio   nella   dieta;   in   altri   casi   più   rari   può   essere   dovuto   a   errori  metabolici  (difetti  enzimatici)  che  interferiscono  con  la  biosintesi  degli  ormoni  tiroidei.   Il  cretinismo  è  clinicamente  caratterizzato  da  alterato  sviluppo  delle  ossa  e  del  SNC,  con  ritardo   mentale,  bassa  statura,  tratti  facciali  grossolani,  lingua  protrudente  ed  ernia  ombelicale.   -­‐  MIXEDEMA:  ipotiroidismo  che  insorge  in  bambini  più  grandi  e  adulti.  Le  caratteristiche  cliniche   del  mixedema  sono  caratterizzate  da  un  progressivo  rallentamento  delle  attività  psico-­‐fisiche  con   affaticamento   generalizzato,   apatia,   torpore   mentale.   E’   presente   riduzione   della   gittata   cardiaca,   atti   respiratori   brevi   e   diminuita   resistenza   alla   fatica.   La   cute   appare   fredda   e   pallida.     Istologicamente   si   nota   l’accumulo   di   glicosaminoglicani   e   acido   ialuronico   a   livello   di   cute,   sottocute  e  vari  organi  viscerali  che  hanno  come  risultato  EDEMA,  allargamento  ed  appiattimento   delle  strutture  facciali,  ingrossamento  della  lingua,  alopecia.    

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-­ GOZZO   Per   gozzo   si   intende   un   aumento   di   VOLUME   della   tiroide   dovuto   ad   una   inadeguata   sintesi   ormonale   tiroidea,   che   comporta   un   aumento   COMPENSATORIO   dei   livelli   sierici   del   TSH   che   porta  a  sua  volta  a  iperplasia  e  ipertrofia  dei  tireociti  per  contrastare  il  deficit  ormonale.  A  questa   categoria  appartengono:   • Gozzo  DIFFUSO  NON  tossico    interessa  l’intera  ghiandola  senza  formazione  di  noduli.   Nella  maggior  parte  dei  casi  è  di  tipo  ENDEMICO  e  si  sviluppa  in  aeree  dove  acqua,  cibo  e   terreno   sono   poveri   di   iodio   mancanza   di   iodio   causa   una   ridotta   sintesi   di   ormoni   tiroidei   e   una   elevata   produzione   di   TSH.   In   altri   casi   (rari)   può   essere   SPORDICO:   esistono   alcune   sostanze   che   possono   interferire   con   la   formazione   di   ormoni   tiroidei,   dette  sostanze  GOZZIGENE,  come  l’eccesso  di  CALCIO.     Morfologicamente  nell’evoluzione  del  gozzo  diffuso  si  identificano  DUE  FASI:   1) Fase  iperplastica:  tiroide  simmetricamente  e  diffusamente  ingrandita,  con  aumento   modesto  (peso  max  150  g).  I  follicoli  risultano  rivestiti  da  cellule  colonnari  disposte   fittamente,   ma   l’accumulo   non   è   uniforme   in   tutta   la   ghiandola   (follicoli   distesi   e   follicoli  piccoli).   2) Fase   di   involuzione   colloidale:   quando   dopo   la   fase   1   avviene   una   aumento   dell’apporto   di   iodio   o   una   diminuzione   delle   richieste.   L’epitelio   follicolare   stimolato  va  incontro  ad  involuzione  con  la  formazione  di  una  ghiandola  ingrandita   e  ricca  di  colloide  (serbatoio  di  ormoni  tiroidei).  La  tiroide  appare  al  taglio  marrone   e  lievemente  traslucida.     Le   manifestazioni   cliniche   del   sono   dovute   soprattutto   all’effetto   massa   da   parte   dela   ghiandola  ingrandita  (impatto  estetico,  disfagia,  ostruzioni  respiratorie,  compressione  di   grossi  vasi  del  collo  e  del  torace).  Nei  bambini  può  provocare  cretinismo.   • Gozzo   MULTINODULARE      Dovuto   a   episodi   ripetuti   di   iperplasia   e   involuzione   della   tiroide   con   il   risultato   finale   della   formazione   di   NODULI.   I   noduli   si   possono   distinguere   in   FREDDI   (costituiti   da   un   insieme   di   follicoli   ipofunzionanti   –   IPOCAPTANTI   I131)   e   CALDI  (aree  circoscritte  di  parenchima  iperfunzionante  –  IPERCAPTANTE  I131).  I  noduli   sono  causati  da  difetti  genetici  che  provocano  la  crescita  autonoma  e  più  rapida  di  alcune   cellule  del  parenchima  tiroideo.   Macroscopicamente  i  gozzi  sono  polilobulati,  asimmetrici  con  peso  che  può  raggiungere  i   2000   g.   Può   crescere   sia   superiormente   allo   sterno   che   posteriormente   (gozzo   intratoracico).   Al   taglio   si   notano   noduli   irregolari,   contenenti   quantità   variabili   di   colloide  bruna  e  gelatinosa.  Nei  noduli  di  vecchia  insorgenza  è  frequenta  il  riscontro  di   alerazioni  regressive  come  emorragia,  necrosi,  calcificazioni,  aterazioni  cistiche.   Istologicamente   si   notano   follicoli   ricchi   di   colloide,   delimitati   da   epitelio   piatto   e   aree   di   iperplasia   e   ipertrofia   epiteliale.   Il   follicolo   iperfunzionante   è   costituito   da   cellule   voluminose   e   lume   ridotto;   il   follicolo   ipofunzionante   è   caratterizzato   da   cellule   piatte,   lume  enorme  pieno  di  colloide  per  ridotta  sintesi  ormonale.     Le   manifestazioni   cliniche   sono   dovute   per   lo   più   all’effetto   massa.   In   alcuni   casi   è   possibile   che   nell’ambito   di   un   gozzo   diffuso   di   lunga   data   si   sviluppi   un   nodulo   iperfunzionante   con   conseguente   ipertiroidismo   (sindrome   di   Plummer).   In   altri   casi   può  essere  associato  a  ipotiroidismo.                                  

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-­ TIROIDITI    

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Altre  tiroiditi:   Più  rare  sono  le  tiroiditi  dette  SPECIFICHE:   -­‐  LUETICA:  in  corso  di  sifilide.  L’aspetto  morfologico  è  caratterizzato  dalla  presenza  della  GOMMA   LUETICA,  cioè  un  granuloma  non  caseificante  ricco  in  plasmacellule   -­‐  TUBERCOLARE:  Interessata  dalla  TBC  in  forma  MILIARE  (lesioni  a  “grani  di  miglio”)               TUMORI  TIROIDE  (Vedi  dispense  Mingazzini)                                        

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PARATIROIDI (Disp.  Mingazzini)   Quattro  ghiandole,  possibili  variazioni  di  numero,  in  meno  ed  in  più,  nel  10%  della  popolazione.   Derivano    da:  III  tasca  branchiale      2    inferiori  e  Timo;  IV  tasca  branchiale      2    superiori.   Si  posizionano  posteriormente  al  terzo  medio  ed  al  polo  inferiore  della  tiroide.     Macro:  ovoidali,  capsulate,  giallo-­‐brune,  mm.  4x3x1.5,  mg.    35-­‐40.   Micro  :  capsula  fibrosa  sottile,  parenchima  a  struttura  solida  costituito  da:      -­‐   cellule   principali,   con   nuclei     centrali   rotondeggianti   uniformi,   citoplasma   chiaro   contenente   glicogeno  e  granuli  secretori  di  PTH                                          -­‐   cellule   ossifile   con   citoplasma   abbondante,   acidofilo   e   granulare,   stipato   di       mitocondri   con   scarsi  granuli  secretori,  singole  o  in  piccoli  gruppi      -­‐  cellule  chiare  (water-­‐clear  cells)  abbondante  citoplasma  otticamente  vuoto,  membrane  cellulari   ben  definite    cellule  transizionali   Prima  della  pubertà  ci  sono  solo  cellule  principali.  Dopo  la  pubertà  sono  presenti  gocce  di  lipidi   nel  citoplasma  delle  cellule  principali,  compaiono  le  cellule  ossifile   Il   tessuto   adiposo   nello   stroma   aumenta   con   l’età   costituendo   il   30-­‐40%   del   parenchima   ed   è   influenzato  dalla  costituzione  corporea,  possono  essere  presenti  follicoli  e  cisti  a  contenuto  simil   colloideo  e  con  aspetto  di  tipo  tiroideo   Fisiologia   Le  cellule  principali  sono  sensibili  alla  concentrazione  ematica  del  calcio;  la    funzione  endocrina   di   stabilizzazione   della   calcemia   si   attua   mediante   secrezione     di   PTH   da   parte   delle   cellule   principali.   Le   cellule   principali,   se   attive   presentano   nel   citoplasma   numerosi   granuli   secretori   e   scarso   glicogeno,  se  inattive  scarsi  granuli  ed  abbondante  glicogeno.   L’azione   fisiologica   del   PTH   consiste   nell’aumentare   l’escrezione   renale   dei   fosfati,   nell’aumentare   il   riassorbimento   tubulare   del   calcio,   nell’aumentare   l’assorbimento   intestinale   del   calcio,   nell’aumento   del   numero   e   dell’attività   fagocitaria   degli   osteoclasti   con   conseguente   riassorbimento  osseo.   Il   meccanismo   d’azione   del   PTH   consiste   nell’attivare   specifici   recettori     delle   cellule   dei   tubuli   renali  e  degli  osteoclasti  con  conseguente  cascata  di  segnali  intracellulari.   Alterazioni  della  Funzionalità   Ipoparatiroidismo   Pseudoipoparatiroidismo                                                                                                                                                                                                   Iperparatiroidismo:  Primitivo,  Secondario  e  Terziario   Alterazioni  Anatomopatologiche   Iperplasia  :  primitiva  a  cellule  principali,  secondaria  a  cellule  principali,  a  cellule  chiare   Adenoma     Carcinoma   IPOPARATIROIDISMO   Eziologia                                                                                                                                                                                                                                                     -­‐   Iatrogena   da   asportazione   chirurgica   accidentale   da   tiroidectomia,   da   linfoadenectomia,     paratiroidectomia  per  iperparatiroidismo.   -­‐  Agenesia  congenita  delle  paratiroidi  come  nella  Sindrome  di  George  Familiare,  come  sindrome   autoimmune   poliendocrina   tipo   1,   causata   da   mutazioni   del   gene   regolatore   autoimmune,   nell’infanzia  candidosi,  nell’adolescenza  ipoparatiroidismo,  poi  iposurrenalismo.   -­‐   Idiopatica   probabilmente   da   autoanticorpi   diretti   contro   i   recettori   sensibili   al   calcio   delle   paratiroidi  con  conseguente  atrofia  ghiandolare.   Manifestazioni  cliniche         Aumentata   eccitabilità   neuromuscolare   per   diminuzione   ematica   del   calcio   ionico   (segno   di   Chvostek  +,  segno  di  Trousseau  +)  con  tetania,  crampi  muscolari,  convulsioni,  stridore  laringeo.       Alterazioni  psichiche  da  irritabilità  a  depressione  e  psicosi  franca.     Anomalie  della  conduzione  cardiaca  con  allungamento  QT  e  onda  T,  fino  al  blocco  di  branca.   Anomalie  dentarie,  calcificazioni  dei  nuclei  della  base  e  del  cristallino     PSEUDOIPOPARATIROIDISMO    In  pazienti  con  valori  normali  o  elevati  di  PTH,  si  manifesta  ipoparatiroidismo  per  la  resistenza   dell’organo  bersaglio  all’azione  del  PTH.        

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IPERPARATIROIDISMO Ogni  condizione  associata  ad  aumentata  secrezione  di  PTH   Epidemiologia:  casi  per  anno  27/100.000,  età  media  40  -­‐  60  anni,  M:F=  1:2                                                                                                                                                                     Distinto  in  tre  forme:  Iperparatiroidismo  Primitivo,    Secondario  E  Terziario   IPERPARATIROIDISMO  PRIMITIVO   Epidemiologia:  Incidenza  annuale  25  casi  su  100.000,  oltre  50  anni,  M:F=1:3   Causato  da:  Adenoma  80%,  Iperplasia  16%,  Carcinoma  <  4%   Sporadico:  95%  Nel  10%  associato  a  carcinoma  follicolare  della  tiroidee     Familiare:  5%    MEN  tipo  1  da  mutazione  del  gene  oncosoppressore  MEN  1                                                                  MEN  tipo  2A  da  mutazione  germinale  del  proto  oncogene  RET                                    Associato  a  carcinoma  midollare  della  tiroide   Quadri  Clinici:pazienti  asintomatici,  con  manifestazioni  ossee,  renali.   Lesioni  Ossee:  generalizzate,  inizialmente  diminuita  densità,  conclamate  osteite  fibroso  cistica  o   Malattia   ossea   di   von   Recklinghausen   localizzazione   preferita   mandibola   Macro:   aree   multinodulari   solide   e   cistiche,   tumore   bruno.   Microscopicamente   si   nota   riassorbimento   di   trabecole   ossee   circondate   da   osteoblasti   ed   osteoclasti   con   gruppi   di   istiociti   carichi   di   emosiderina   Lesioni  Renali:  nefrolitiasi,  nefrocalcinosi     IPERPARATIROIDISMO  SECONDARIO   L’insufficienza   renale   cronica   o   meno   frequente   il   Malassorbimento   intestinale   causa   Iperfosfatemia   ed   Ipocalcemia,   stimola   le   paratiroidi   e   determina   IPERPLASIA   A   CELLULE   PRINCIPALI.   I   livelli   di   PTH   sono   proporzionali   al   grado   di   insufficienza   renale.   Lesioni   Ossee   simili   all’iperparatiroidismo  primitivo  ma,  di  grado  moderato.   IPERPARATIROIDISMO  TERZIARIO   In   corso   di   iperparatiroidismo   secondario   ad   insufficienza   renale   cronica   o   a   malassorbimento   intestinale,   una   o   più   ghiandole   paratiroidi   divengono   iperfunzionanti   autonomamente.   L’alterazione   viene   scoperta   per   mancata   risposta   a   terapia   con   emodialisi   o   omotrapianto   e   determinaIPERPLASIA  A  CELLULE  PRINCIPALI  di  tipo  nodulare  con  numerosecellule  ossifile.     IPERPLASIA   IPERPLASIA    PRIMITIVA  A  CELLULE  PRINCIPALI   Sporadica  o  in  pazienti  con  MEN  di  tipo  1  e  2A,  manifestazione  clinica  iniziale.     Nella  MEN  di  tipo  2B  si  può  manifestare  minima  iperplasia  solo  in  adulti.     Macro:   Tutte   le   ghiandole   sono   ingrandite,   di   colorito   bruno   rossastro   e   peso   sino   a   gr.   10.   Le   ghiandole   superiori   tendono   ad   essere   più   grandi   delle   inferiori.     Talora   una   sola   ghiandola   è   ingrandita:iperplasia   pseudoadenomatosa.     Talora   tutte   le   ghiandole   normali,   iperplasia   microscopica:  iperplasia  occulta.   Micro:  Cellule  predominanti  principali,  anche  cellule  ossifile  e  transizionali.     Modalità   di   crescita:   diffusa,   nei   giovani,   nodulare   negli   anziani   con   evidenza   di   setti   fibrosi   ed   aspetto  lobulare,  pseudorima  periferica  di  tessuto  normale.   Paratiromatosi:  riscontro,  in  corso  di  iperplasia,  di  molteplici  foci  di  tessuto  pratiroideo  nel  collo,   responsabile  di  iperpatatiroidismo  ricorrente  dopo  chirurgia     IPERPLASIA    SECONDARIA  A  CELLULE  PRINCIPALI   Insufficienza  renale  cronica,  malassorbimento  intestinale,  deficit  di  vitamina  D  causano  riduzione   cronica  del  calcio  sierico  e  quindi  iperattività  delle  paratiroidi.  Vari  gradi  di  aumento  volumetrico   delle  ghiandole,  correlazione  inversa  tra  dimensioni  delle  ghiandole  e  calcemia.  Non    può  essere   fatta   una   differenziazione   microscopica   tra   forma   primitiva   e   secondaria.   Nella   forma   primitiva   prevale   la   nodularità,   la   formazione   di   setti   fibrosi,   il   pleomorfismo   nucleare;   nella   secondaria   sono  più  numerose  le  cellule  ossifile.  Distinzione  tra  iperplasia  a  cellule  principali  ed  adenoma:  i   soli   criteri   certi   sono   l’identificazione   di   una   rima   periferica   di   parenchima   normale   e   di   una   ghiandola   paratiroidea   normale.   Si   ha   sovrapposizione   di   valori   sul   grado   di   pleomorfismo   nucleare   e   sul   grado   di   proliferazione   cellulare   valutato   con   il   Ki-­‐67.   E’   stato   prospettato   che   l’iperplasia   a   cellule   principali   e   l’adenoma   rappresentino   aspetti   morfologici   dello   stesso   processo.   La   genetica   molecolare   ha   contribuito   ad     offuscare   la   precedente   rigida   distinzione   tra   adenoma  ed  iperplasia.      

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IPERPLASIA  A  CELLULE  CHIARE   Non   presenta   familiarità   e   non   è   associata   alle   neoplasie   endocrine   multiple.   Precedentemente   considerata   causa   frequente   di   iperparatiroidismo   primitivo,   risulta   quasi   scomparsa   nelle   casistiche  più  recenti.     Macro:   Estremo   ingrandimento   delle   ghiandole,   sino   a   gr.100,   più   marcato   nelle   ghiandole   superiori,  di  colorito  marrone  cioccolato,  forma  irregolare.   Micro:   Cellule   di   dimensioni   variabili   con   citoplasma   otticamente   vuoto   per   coalescenza   di   vacuoli  chiari  e  con  membrane  cellulari  ben  delineate.     ADENOMA   Tumore  benigno  costituito  da  cellule  principali  o  ossifile  o  transizionali  o  misto.   Epidemiologia:   Il   75   -­‐   80%     dei   casi   di   iperparatiroidismo   primitivo   sono   causati   da   Adenoma.   M:F=1:3  -­‐  Età  40  -­‐  60  anni                         Forma:      Sporadica  95%                                                                                                                                                                                                                                                         Familiare  5%  MEN  tipo  1  e  tipo  2A     Macro:   Tumore   singolo,   localizzato   nelle   ghiandole   inferiori   75%,   superiori   15%,   sede   anomala   10%   mediastino   70%,   intratiroideo   20%,   paraesofageo   10%.   Le   altre   ghiandole   sono   di   dimensioni   normali   o   atrofiche.   Tumore   di   dimensioni   variabili   da   microadenoma   a   cm.1-­‐2     Range  medio  gr.0.5-­‐5     Nodulo   tondeggiante   o   ovoidale   o   appiattito,   rivestito   da   una   sottile   capsula   fibrosa   di   consistenza   molle,   di   colorito   rosso   bruno   sulla   superficie   di   taglio.   Nel   50-­‐60%   dei   casi   si   evidenza  nell’ilo  vasale  una  sottile  rima  periferica  di  colorito  grigio  giallastro,  corrispondente  a   tessuto   paratiroideo   normale.   Struttura   solida   omogenea   o   lobulata   con   aree   di   degenerazione   cistica,  stravasi  emorragici,  aree  di    fibrosi  e  calcificazioni.   Micro:   Tumore   capsulato   riccamente   cellulare,   costituito   prevalentemente   da   cellule   principali,   ma  comuni  sono  forme  miste    con  cellule  oncocitarie  e  transizionali.  Frequente  evidenza  di  una   sottile  rima  di  tessuto  paratiroideo  normale  situato  all’ilo  vascolare,  separato  dalla  neoplasia  da   una  sottile  capsula  fibrosa.  Le  restanti  ghiandole  paratiroidee  presentano  aspetti  di  normalità,  o   di   atrofia.   Modalità   di   crescita   diffusa,   ma   può   essere   a   nidi,   follicolare,   o   pseudopapillare.   Cellule   più   grandi   del   normale,   nuclei   rotondi,   ipercromatici,   cromatina   densa,   di   dimensioni   variabili,   aree  con  marcato  pleomorfismo  nucleare  non  sono  segno  di  malignità.  Mitosi  rare,  meno  di  1  su   10  HPF.  Citoplasma  ricco  di  glicogeno,  il  grasso  è  assente,  o  disperso,  non  in  piccole  gocce  come     nelle  cellule  normali.   Le  cellule  adipose  assenti,  o  sparse,  o  in  piccoli  gruppi  periferici.   Immunoistochimica:   positive   per   PTH,   cromogranina   A,   CK   a   basso   peso,   Ki-­‐67   inferiore   a   5%.   Varie  anormalità  genetiche  identificate,  ma  non  costanti.   Esistono  diverse  varianti  istologiche:   • Adenoma   Oncocitico:   Costituito   interamente,   o   quasi,   da   cellule   ossifile   con   citoplasma   eosinofilo  granulare,  ripieno  di  mitocondri.  Abitualmente  il  tumore  è  non  funzionante.   • Adenoma  a  Cellule  Chiare  (raro)   • Lipoadenoma:   Tumore   raro   che   contiene   abbondante   tessuto   adiposo   maturo   con   solo   scarsi  nidi  di  cellule  principali.   • Adenoma  Atipico  :  Tumori  senza  evidenza  certa  di  invasione  capsulare  o  vasale,  ma  con   alcuni   aspetti   del   carcinoma:   mitosi,   bande   fibrose,   capsula   spessa.   Tumori   ad   incerto   potenziale  di  malignità.     CARCINOMA   Neoplasia   rara,   con   alta   probabilità   di   recidiva   locale   e   di   metastasi   linfonodale.   Sporadico   o   Ereditario:   Sindrome   di   Iperparatiroidismo   Tumore   della   Mandibola,   entrambe   legate   a   inattivazione  del  gene  oncosoppressore  HRPT  2   Epidemiologia:   Meno   del     1%   dei   casi   di   iperparatiroidismo   è   dovuto   a   carcinoma   (Giappone   5%),  M=F,    si  manifesta  in  tutte  le  età,  dalla  prima  infanzia.   Clinica:   Manifestazioni   cliniche   legate   agli   effetti   dell’eccesso   di   secrezione   dell’ormone   paratiroideo   PTH,   più   frequenti   nel   carcinoma   che   nell’adenoma.   Ipercalcemia   grave,   sintomi:   fatica,   debolezza,   perdita   di   peso,   anorexia,   nausea,   vomito,   poliuria,   polidipsia.   Elevati   livelli   sierici   di   PTH   e   di   fosfatasi   alcalina.   Alterazioni   ossee   nel   70%   Nefrolitiasi,   nefrocalcinosi,   insufficienza   renale   nel   25%.   Massa   palpabile   del   collo   nel   75%.     Paralisi   ricorrente   del   nervo   laringeo.   Macro:   Massa   a   contorni   mal   definiti   interessante   una   sola   ghiandola,   di   consistenza   dura,   di  

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colorito grigio-­‐biancastro   al   taglio   (   adenoma   molle   di   colorito   bruno   )     diametro   sino   a   cm.6,   peso  fino  a  10  gr,  aderente  agli  organi  circostanti.           Micro:  Circondato  da  spessa  capsula  fibrosa,  sepimentato  da  bande  fibrose.  Struttura  trabecolare,   meno   frequente,   solida,   follicolare,   a   rosette,   a   palizzata.   Cellule   dotate   di   nuclei   ingranditi,   ipercromatici,   aspetto   a   watermelon   seeds,   relativamente   uniformi   (pleomorfismo   nell’adenoma),  nucleoli  prominenti,  citoplasma  chiaro  o  granulare  eosinofilo,  talora  costituito  da   cellule  ossifile.   Diagnosi   difficile:   non   criteri   citologici   affidabili,   infiltrazione   tessuti   e   metastasi.   La   diagnosi   estemporanea  è  di  scarso  valore  nel  distinguere  adenoma,  carcinoma.  Biopsie  incisionale  vanno   evitate   per   prevenire   impianti   con   iperparatiroidismo   ricorrete,   sia   nelle   lesioni   maligne   che   benigne.   La   diagnosi   citologica   su   biopsie   con   ago   sottile   è   utile   per   identificare   tessuto   paratiroideo,   ma   è   di  scarso  valore  nel  distinguere  adenoma  e  carcinoma.   Diffusione   Tumorale,   Stadiazione   e   Prognosi:   La   diffusione   del   carcinoma   è   prevalentemente   legata  a  recidive  locali  nei  tessuti  molli  del  collo.  Metastasi  si  localizzano  nei  linfonodi  del  collo  e   mediastinici,  nel  polmone,  osso  e  fegato.  Le  dimensioni  del  tumore  e  lo  stato  linfonodale  non  si   sono  rivelati  fattori  prognostici,  non  esiste  staging  e  grading  tumorale  (WHO  2004).     L’intervallo   medio   libero   da   malattia   dopo   chirurgia   è   di   2-­‐3   anni.   Recidive   nel   50%.     Sopravvivenza  a  10  anni  50%.  Lesioni  Precancerose,    Suscettibilità  genetica.     L’iperplasia   e   l’adenoma   non   sono   considerate   lesioni   precancerose,   il   carcinoma   origina   “de   novo”.  Il  carcinoma  non  è  una  componente  delle  MEN,  ma  della  Sindrome  di  Iperparatiroidismo-­‐ Tumore   della   Mandibola:   Malattia   autosomica   dominante   da   mutazione   del   gene   oncosoppressore   HRPT   2,   caratterizzata   da   adenoma   o   carcinoma   delle   paratiroidi,   fibroma   ossificante  della  mandibola  o  del  mascellare,  cisti  e  tumori  renali.   Iperparatiroidismo   nell’80%,   insorge   nell’adolescenza,   Carcinoma   nel   10-­‐15%,   Tumore   ossificante  30%,  lesioni  renali  20%.   DIAGNOSTICA  INTRAOPERATORIA   • Scopo   iniziale   è     “pedestre”:   distinguere   ghiandola   paratiroide   da   nodulo   tiroideo,   linfonodo,  timo,  tessuto  adiposo.   • La   discriminazione   intraoperatoria   tra   adenoma   e   iperplasia   è   impossibile           senza   l’esame  di  una  seconda  paratiroide.     • La   valutazione   della   seconda   paratiroide,   consente   di   distinguere   tra   un   processo   generalizzato  (iperplasia  in  cui  tutte  e  4  le  paratiroidi  presentano  alterazioni)              ed  uno   limitato  (adenoma  in  cui  le  altre  paratiroidi  sono  normali).   • Nella   seconda   paratiroide   vengono   valutati:   1   -­‐   tessuto   adiposo   stromale,   2   -­‐   lipidi   intracellulari   • Il  tessuto  adiposo  stromale  è  diminuito  nelle  ghiandole  attive,  sostituito  da  parenchima   funzionante.  Adenoma:  le  altre  ghiandole  sono  in  riposo  funzionale  per  cui  aumento  del   tessuto   adiposo.   Iperplasia:   tutte   le   4   ghiandole   sono   funzionanti,   quindi     tessuto   adiposo  è  ridotto.      Questo  criterio  dipende    anche  da  età  e  costituzione  dei    pazienti.   • I   lipidi   intracellulari   valutati   con   Sudan   IV   ,o   Oil   Red   O   su   sezioni   al   criostato                                                                                   Adenoma   :   lipidi   abbondanti   con   gocce   grossolane   perché   in   riposo   funzionale                                                                                   Iperplasia  :  deplezione  lipidica  perché  ghiandole  attive   IPERPLASIA  o  ADENOMA?     IPERPLASIA:  Tutte  le  ghiandole         ADENOMA:  Una  sola  ghiandola                     La   diagnosi   differenziale   esige   l’esame   di   almeno   una   seconda   ghiandola   anche   se   apparentemente  normale.  La  seconda  ghiandola    macroscopicamente  può  essere:   -­‐  iperplastica  =  IPERPLASIA                                                   -­‐  normale:  IPERPLASIA  o  ADENOMA     • paratiroide   di   aspetto   macroscopico   normale,   con   riduzione   del       tessuto   adiposo   stromale  e  dei  lipidi  citoplasmatici:  IPERPLASIA   • paratiroide   di   aspetto   macro   normale,con   abbondante   tessuto   adiposo   stromale   ed   aumento  dei  lipidi  citoplasmatici,  come  per  soppressione  funzionale:  ADENOMA   ADENOMA  o  CARCINOMA  ?   Criteri  diagnostici  citologici  non  affidabili:   • Tipo  cellulare   • Struttura  solida,  trabecolare     • Bande  di  fibrosi  

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• Figure cariocinetiche,  Ki-­‐67   Criteri  diagnostici  obbiettivi  affidabili:   • Infiltrazione  della  capsula  e  tessuto  adiacente   • Infiltrazione  dei  tessuti  ed  organi  circostanti,  perineurale   • Invasione  vascolare     • Recidive  locali   CARCINOMA  D.D:  CON  ADENOMA     • Infiltrazione   della   capsula   nel   70%   dei   casi.   Infiltrazione   incompleta   è   difficile   da   determinare   perché   nella   spessa   capsula   fibrosa   possono   essere   intrappolati   cordoni   epiteliali  benigni  in  aree  di  fibrosi.   • Infiltrazione  dei  tessuti  ed  organi  circostanti:  tessuto  muscolare,  tiroide  e    nervi   • Invasione  vascolare,  presente  nel  10-­‐15%  dei  casi.  Deve  essere  valutata  nella  capsula  o   nel  tessuto  circostante,  piuttosto  che  nei  vasi  intratumorali.   • Recidive   locali   vanno   differenziate   da   impianti   per   rottura   di   adenoma,   di   iperplasia   o   autotrapianto   intenzionale.   Aspetto   pseudo   invasivo   di   lesioni   paratiroidee   benigne   intratiroidee.   • Bande   di   fibrosi   nel   90%   dei   casi.   dd   nell’Iperplasia   fibrosi   perinodulare.     dd   in   Adenomi   aree  di  cicatrizzazione  da  emorragia.   • Struttura  trabecolare,  può  esserci  anche  nell’adenoma  e  nell’iperplasia  nodulare   • Cellule  fusate,  raramente  presenti  in  adenomi  ed  iperplasia   • Attività   mitotica   maggiore   di   1   mitosi   per   10   HPF,   ma   variabile   con   valori   sovrapponibili   nell’adenoma  e  nell’iperplasia  ;  Ki-­‐67  >  5%;  AgNOR,  DNA  ploidia,  mutazioni  somatiche  e   germinali  del  gene  HRPT2     FAS   (   Fatty   Acid   Sinthase)   è   il   principale   enzima   interessato   nella   sintesi   degli   acidi   grassi,   catalizza   la   condensazione   NADPH-­‐dipendente   di   malonil-­‐CoA   e   acetil-­‐CoA   in   palmitato..                                                                                   Espresso   nell’endometrio   in   fase   proliferativa   e   nella   mammella   sotto   stretta   regolazione   ormonale   ,   mentre   nella   maggior   parte   dei   tessuti   umani   è   "down-­regulated"   dal   tasso   di   acidi   grassi   circolanti.   Nelle   cellule   neoplastiche   umane   è   fortemente   espresso(   identificato   nel   carcinoma   della   mammella,   prostata,   colon   e   endometrio)   e   anche   in   lesioni   precancerose   e   cancri   in   situ.   Nelle   paratiroidi   è   stata   recentemente   studiata   l'espressione   del   FAS   nell'   iperplasia  secondaria  :  utilizzo  della  via  enzimatica  del  FAS  da  parte  delle  cellule  iperplastiche  .   P53   oncosoppressore   localizzato   sul   braccio   corto   del   cromosoma   17,   controlla   la   stabilità   e   l’integrità   del   genoma   tramite   due   ben   distinti   meccanismi   molecolari   :       -­‐   in   danno   al   DNA   cellulare,    blocca  la  cellula  nella  fase  del  ciclo  cellulare  G1,  dando  modo  alla  cellula  di  riparare  il   DNA.                                                                                                                                                                       -­‐   favorisce   la   morte   cellulare   programmata   (apoptosi)  nel  caso  vi  sia  un  danno  a  livello  molecolare  del  DNA.                                    La  mutazione  favorisce   la   crescita   cellulare   anormale   perchèla   cellula   con   la   proteina   mutata   perde   la   capacità   di   riparare  il  DNA  danneggiato.   BCL-­2     oncogene   che   codifica   per   una   proteina   citoplasmatica   di   26   Kd,   localizzata   nei   mitocondri,  nel  reticolo  endoplasmatico  e  nella  membrana  nucleare,  che  blocca  l’apoptosi  ;  Bcl-­‐2   esercita   il   suo   effetto   oncogeno   attraverso   l’inibizione   dell’apoptosi   e   non   stimolando   la   progressione   del   ciclo   cellulare   come   altri   oncogeni.   Svolge   quindi   un   ruolo   opposto   a   quello   dell’oncosoppressore  p53,  che  inibisce  la  crescita  cellulare  ed  induce  l’apoptosi..  Nelle  paratiroidi   normali   molte   cellule   presentano   una   intensa   immunoreattività   citoplasmatica   per   Bcl-­‐2,   sia   nelle  cellule  principali  che  in  quelle  ossifile     Ki67     proteina   nucleare,   espressa   in   tutte   le   fasi   del   ciclo   cellulare   tranne   G0,   normalmente   espressa   nelle   cellule   dei   centri   germinali   delle   tonsille,   dalle   cellule   dello   strato   basale   dell'epidermide   e   dai   linfociti   attivati   del   sangue   periferico,a   nella   proliferazione   cellulare.   Permette  di  valutare  il  numero  di  cellule  in  ciclo,  quindi  la  frazione  cellulare  proliferante  (TPF)   delle  neoplasie,  strettamente  collegata  all’aggressività  tumorale.                

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GHIANDOLE SURRENALI  (Ascenzi,  Robbins,  Disp.  Mingazzini)   Sono   organi   endocrini   pari,   composti   da   una   corticale   e   una   midollare   differenti   per   sviluppo   e   funzione.  La  corticale  del  surrene  di  divide  in  tre  strati:   1) Glomerulare  (5%  -­‐  più  esterna)    produce  mineralcorticoidi  (++  aldosterone).    Formata   da   piccoli   nidi   di   cellule   rotondeggianti,   piccole   e   con   scarso   citoplasma.   Sono   caratterizzate   dalla   presenza   di   mitocondri   allungati   con   creste   tubulo   –   laminari.   L’aldosterone  agisce  su  tubuli  distali  e  dotti  collettori  stimolando  il  riassorbimento  di  Na   e  l’escrezione  di  K  e  H.   2) Fascicolare  (70%  -­‐  media)    glucocorticoidi  (++  cortisolo).  E’  giallastra  per  la  presenza   di  pigmenti  lipocromici  nelle  cellule  e  di  una  elevata  quantità  di  lipidi  (++  colesterolo  e   esteri   del   colesterolo).   Le   cellule   sono   disposte   in   cordoni   paralleli,   tra   i   quali   si   interpongono   i   sinusoidi.   Le   cellule   hanno   ampio   citoplasma   chiaro   e   assumono   un   aspetto   schiumoso,   perciò   sono   dette   SPONGIOCITI.   Sono   caratterizzate   microscopicamente   dalla   presenza   di   vacuoli   ripieni   di   lipidi   e   mitocondri   rotondeggianti.   I   cortisolo   partecipa   al   metabolismo   glucidico   (aumento   del   gligogeno   epatico      iperglicemia),   lipidico   (aumento   lipolisi   e   lipogenesi),   proteico   (inibizione   sintesi  proteica).   3) Reticolare   (25%   -­‐   Interna,   avvolge   la   midollare)      steroidi   sessuali   (estrogeni   e   androgeni).   E’   di   colorito   giallo-­‐brunastro   per   la   presenza   di   pigmenti   lipocromici   e   melanici   e   per   la   scarsa   presenza   di   lipidi.     Le   cellule   appaiono   COMPATTE,   con   citoplasma  eosinofilo  e  granuloso  e  con  numerosissimi  mitocondri.   La   midollare   del   surrene   è   composta   da   cellule   cromaffini   che   sintetizzano   e   secernono   catecolamine   (++   adrenalina).   E’   costituita   da   cellule   grandi,   con   ampio   citoplasma,   raccolte   in   ammassi   e   cordoni.   Più   esternamente   ci   sono   cellule   producesti   noradrenalina,   più   internamente   quelle  producesti  adrenalina  (molto  più  numerose  10:1).  Il  citoplasma  contiene  numerosi  granuli   cromaffini.     ATROFIA:  Esistono  una  forma  rara  di  atrofia  dovuta  a  insensibilità  allo  stimolo  dell’ACTH  e  una   forma  più  frequente  secondaria  a  riduzione  o  arresto  dell’ACTH  da  parte  dell’ipofisi.  Questa  può   avvenire   inseguito   a   danno   a   livello   ipofisario   o   ipotalamico,   oppure   per   cause   iatrogene   (eccessiva  somministrazione  cortisonici).     Macroscopicamente   si   ha   una   riduzione   dello   SPESSORE   della   corticale   con   attenuazione   del   colorito   giallo   per   deplezione   lipidica.   I   surreni   sono   BILATERALMENTE   diminuiti   di   volume   e   peso.   Microscopicamente  le  cellule  chiare  ricche  di  lipidi  della  zona  fascicolata  si  trasformano  in  cellule   scure,  più  piccole  e  compatte.   Il  surrene  atrofico  non  è  immediatamente  funzionante  in  seguito  alla  rimozione  della  causa  che   provocava   ridotto   o   assente   rilascio   di   ACTH   perciò   si   avrà   un   primo   periodo   dominato   da   insufficienza  surrenalica.     IPERPLASIA:   Si   tratta   di   un   aumento   di   spessore   della   corteccia   surrenalica   secondario   solitamente   a   IPERSECREZIONE   di   ACTH.     Questa   può   avvenire   in   primo   luogo   a   causa   di   un   adenoma   funzionante   dell’adenoipofisi,   ma   anche   per   la   presenza   di   tessuto   ectopico   producente   ACTH  (soprattutto  carcinoma  a  piccole  cellule  del  polmone).   Macroscopicamente  l’ispessimento  è  per  lo  più  a  carico  della  zona  fascicolata.  Si  distinguono:   • Iperplasia   diffusa      lo   spessore   della   corteccia   è   uniforme   è   può   raggiungere   grandi   dimensioni.  Le  ghiandole  sono  bilateralmente  aumentate  di  volume  e  peso.  La  corteccia   appare   gialla   a   causa   dell’aumento   delle   dimensioni   e   numero   delle   cellule   contenenti   lipidi.   • Iperplasia  nodulare    conseguenza  di  stimolazioni  ripetute  e  intercorrenti  dell’organo,   che   portano   ad   un   alternarsi   di   iperplasia   e   ipotrofia.   Col   passare   del   tempo   e   il   ripetersi   di  questi  episodi,  alcune  zone  di  parenchima  vanno  incontro  ad  una  iperplasia  maggiore   rispetto  ad  altre  assumendo  un  aspetto  NODULARE.  I  noduli  hanno  dimensioni  da  0,5    a   2  cm  e  sono  bilaterali,  gialli  e  sparsi  nella  corteccia.   Microscopicamente  le  cellule  appaiono  globose,  voluminose  con  citoplasma  assai  ricco  di  lipidi.   Una   rara   forma   di   iperplasia   che   può   colpire   la   midollare   è   stata   descritta   nella   sindrome   di   Sipple  e  sembra  che  sia  la  lesione  che  preceda  l’insorgenza  di  focromocitoma.    

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LESIONI INFIAMMATORIE  E  DEGENERATIVE:  Possono  causare  insufficienze  acute  o  croniche,   nel   caso   che   gran   parte   di   ambedue   le   ghiandole   venga   alterata   o   distrutta.   In   caso   di   SEPSI   si   possono   sviluppare   emorragie   surrenali   che   bilaterali   (sindrome   di   Waterhouse-­‐Friderichsen).   Un’estesa   infiltrazione   linfocitaria   a   livello   della   corticale   può   causare   atrofia,   lasciando   intatta   la   midollare  (surrenalite  autoimmunitaria).   Una  delle  più  importanti  cause  di  insufficienza  surrenalica  cronica  è  la  TUBRCOLOSI:  si  tratta  di   una  forma  produttivo  –  caseosa  che  si  sviluppa  come  TBC  isolata  d’organo.  La  localizzazione  dei   micobatteri  nei  surreni  avviene  per  via  ematica.  Ha  diverse  caratteristiche  peculiari:   • È  Bilaterale   • Resta  confinata  alle  ghiandole   • Decorre  solitamente  come  forma  ISOLATA,  non  accompagnandosi  ad  altre  localizzazioni   della  malattia  (neanche  nei  polmoni!).   Morfologicamente   i   surreni   colpiti   da   TBC   appaiono   bernoccoluti   per   la   presenza   di   multiple   nodosità.   I   surreni   si   trasformano   in   “sacche”   delimitate   da   connettivo   fibroso,   occupate   da   materiale  caseoso  necrotico  con  depositi  calcifici.     Tra  le  lesioni  infiammatorie  e  degenerative  del  surrene  le  più  importanti  sono  la  SARCOIDOSI  e  la   AMILOIDOSI  (in  cui  il  surrene  è  aumentato  di  consistenza  e  volume  e  assumono  colorito  grigio-­‐ giallastro).  Altre  forme  possono  essere  dovute  a  funghi,  protozoi  e  virus  (++  citomegalovirus  in   neonati).       SINDROMI  DA  IPERFUNZIONE  SURRENALICA   IPERCORTISOLISMO   È   forma   di   ipersurrenalismo   causata   da   un   aumento   dei   livelli   ematici   dei   glucocorticoidi.   La   manifestazione  clinica  è  la  SINDROME  DI  CUSCHING.  Esistono  diverse  cause:   • Iperesecrezione   di   ACTH   da   parte   di   adenoipofi   (adenoma   ipofisario   ACTH   secernente,   iperstimolazione  da  CRH).  In  questo  caso  si  parla  di  MORBO  di  Cushing.   • Ipersecrezione   di   cortisolo   a   causa   di   ADENOMA,   CARCINOMA   o   IPERPLASIA   a   livello   surrenale.   • Secrezione   ectopica   di   ACTH   (ad   es.   da   parte   di   un   carcinoma   a   piccole   cellule   del   polmone).   • Forma  iatrogena:  eccessiva  somministrazione  esogena  di  steroidi.   Morfologicamente  le  lesioni  si  osservano  a  carico  dei  surreni  e  dell’ipofisi.     -­‐   IPOFISI      a   seguito   degli   alti   livelli   di   glucocorticoidi   circolanti   avviene   la   caratteristica   lesione   delle   cellule   ACTH   secernenti,   detta   DEGENERAZIONE   IALINA   DI   CROOKE:   il   citoplasma   normalmente   granuloso   e   basofilo   delle   cellule   ACTH   secernenti   viene   sostituito   da   materiale   omogeneo  e  lievemente  basofilo,  a  causa  dell’accumulo  di  filamenti  di  CHERATINA.   -­‐  SURRENI    possono  presentare  diversi  quadri  in  base  alla  causa  scatenante:   • Atrofia  corticale  (vedi  sopra)   • Iperplasia  diffusa  (vedi  sopra)   • Iperplasia  nodulare  (vedi  sopra)   • Adenoma  (vedi  più  avanti)   • Carcinoma  (raramente)  (vedi  più  avanti)   Clinicamente   i   primi   stadi   della   malattia   possono   presentarsi   con   ipertensione   e   aumento   ponderale.  Con  il  passare  del  tempo  si  osserva  la  distribuzione  del  grasso  corporeo  al  tronco,  alla   faccia   (FACIES   LUNARE),   alla   nuca   e   sul   dorso   (GOBBA   DI   BUFALO).   Possono   comparire   le   caratteristiche   STRIE   RUBRAE   addominali   e   mammarie.   Poiché   ipercortisolismo   causa   l’atrofia   delle   fibre   muscolari   rapide   si   ha   debolezza   dei   muscoli   prossimali   degli   arti;   inoltre   induce   iperglicemia,   glicosuria   e   polidipsia   (importante   causa   di   diabete   secondario!).   Si   ha   ancora   perdita   delle   fibre   collagene   e   riassorbimento   osseo   (con   osteoporosi)   e   la   cute   appare   fragile,   sottile,   con   tendenza   all’ecchimosi.   Poiché   i   glucocorticoidi   inibiscono   il   sistema   immunitario   si   ha  una  predisposizione  maggiore  alle  infezioni.  Infine  ci  possono  essere  distrubi  mentali  (cambio   umore,  depressione,  psicosi),  irsutismo  e  disturbi  del  ciclo  mestruale.   La   diagnosi   viene   fatta   con   la   misurazione   del   cortisolo   urinario   libero   delle   24   ore,   controllo   del   ritmo  circadiano  della  secrezione  di  cortisolo  (che  appare  sconvolto).     IPERALDOSTEROISMO  PRIMITIVO  E  SECONDARIO   Gruppo  di  sindromi  caratterizzate  dalla  cronica  ipersecrezione  di  aldosterone.  I  livelli  eccessivi  di   aldosterone   provocano   ritenzione   di   Na   e   escrezione   di   K   con   conseguenti   IPERTENSIONE   e   IPOKALIEMIA.  Si  distinguono  due  forme:  

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-­‐ PRIMARIO:  iperproduzione  autonoma  di  aldosterone  da  parte  del  surrene  a  causa  di:   • Adenoma   surrenalico   aldosterone-­‐secernente   (causa   Sindrome   di   Conn)   o   carcinoma   (raramente).     Macroscopicamente  sono  lesioni  solitarie,  piccole  (<  2cm)  che  tendono  a  svilupparsi  nel   IV  –  V  decennio  di  vita.  Sono  spesso  nascosti  all’interno  della  ghiandola  e  non  ne  alterano   la   forma   ne   il   volume   (difficile   vedere   con   eco,   TC,   RM).   In   sezione   appaiono   di   colore   giallo  chiaro.   Microscopicamente  sono  costituiti  da  cellule  corticali  ricche  di  lipidi  molto  simili  a  quelle   della   zona   fascicolata.   Le   cellule   sono   uniformi   nella   grandezza   e   nella   forma   e   assomigliano   alle   cellule   corticali   mature.   Non   motrano   traccia   di   anaplasia.   Caratteristica   presenza   nel   citoplasma   dei   CORPI   SPIRINOLATTONICI,   inclusioni   eosinofile  citoplasmatiche  presenti  dopo  trattamento  con  antipertensivo  spirinolattone.       • Iperplasia   surrenalica   primitiva,   con   iperplasia   nodulare   bilaterale.   È   causa   di   iperaldosetronosmo  idiopatico  in  cui  è  stata  scoperta  una  causa  genetica  caratterizzata   da  una  iperattività  del  gene  CYP11B1  (gene  della  sintesi  dell’aldosterone).     Macroscopicamente   è   caratterizzata   dall’iperplasia   diffusa   e   focale   delle   cellule   simili   a   quella   della   zona   glomerulare   fisiologica.   L’iperplasia   è   spesso   a   forma   di   cuneo   e   si   estende  dalla  periferia  verso  il  centro.   -­‐   SECONDARIO:   in   risposta   alla   attivazione   del   sistema   renina-­‐angiotensina.   La   patologia   è   caratterizzata  dalla  presenza  di  elevati  valori  ematici  di  renina,  che  si  possono  avere  per:   • Riduzione  della  perfusione  renale   • Ipovolemia  arteriosa  ed  edemi   • Gravidanza   • Reninoma  (raro)   Clinicamente  i  principali  sintomi  dell’iperaldosteronismo  sono  l’ipertensione  e  la  ipokaliemia  con   possibile   evoluzione   verso   la   formazione   di   aritmie   e   lo   scompenso   cardiaco.   Altri   sintomi   possono  aversi  a  livello  renale  (con  nicturia,  poliuria  e  albuminuria).     SINDROME  SURRENO  –  GENITALE  (O  VIRILISMO  SURRENALICO)   Caratterizzata   da   eccesiva   produzione   di   ormoni   androgeni   surrenalici.   La   causa   principale   è   il   deficit   della   21-­‐IDROSSILASI,   che   impedisce   una   corretta   sintesi   sia   di   cortisolo   che   di   aldosterone.   Di   conseguenze   avviene   un   aumento   della   stimolazione   da   parte   di   ACTH   che   culmina  in  una  spiccata  iperplasia  surrenalica  e  nella  iperproduzione  di  TESTOSTERONE  (unico   ormone   che   può   essere   prodotto).     I   surreni   si   presentano   aumentati   di   volume   e   peso   e   la   corticale  presenta  un  aspetto  CEREBRIFORME,  di  colorito  giallo-­‐bruno.  Assenza  di  cellule  chiare.   Se  ipersecrezione  si  verifica  tra  la  10°  e  12°  settimana  di  vita  intrauterina  le  bambine  nasceranno   con  genitali  esterni  con  caratteristiche  che  simulano  quelle  dei  maschi  criptorchidi;  se  si  verifica   nei   primi   anni   di   vita,   si   avrà   lo   “pseudoermafroditismo   femminile”   o   a   “macrogenitosomia   maschile”;  se  si  verifica  prima  della  pubertà  si  avrà  pseudo  -­‐  pubertà  precoce.     SINDROMI  DA  IPOFUNZIONE  SURRENALICA   INSUFFICIENZA  SURRENALICA  ACUTA   Si   tratta   di   un’insufficienza   improvvisa   con   conseguente   collasso   cardiocircolatorio.   Esistono   molteplici  cause  di  insufficienza  surrenale  acuta  distinguibili  in   -­‐  PRIMITIVE:   • Perdita  della  corticale:   -­‐  Ipoplasia   -­‐  Cause  autoimmuni   -­‐  Infezioni     -­‐  Cause  infiammatorie  e  degenerative  (amiloidosi,  sarcoidosi)   -­‐  Carcinoma  metastatico   • Scompenso  metabolico:   -­‐  Iperplasia  surrenalica  congenita  (deficit  cortisolo  e  aldosterone  con  virilizzazione)   -­‐   Inibizione   farmaco   –   e   steroido   –   indotta   dell’ormone   corticotropo   o   delle   funzione   cellulare  corticale.   -­‐  SECONDARIE:   • Patologia  ipotalamo  –  ipofisaria  (neoplasie,  infiammazioni)   • Soppressione  ipotalamo  –  ipofisaria  (eccesso  di  steroidi  esogeni).   Clinicamente  si  può  manifestare  in  diversi  modi:  

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83 -­‐   forma   di   CRISI      compare   quando   i   surreni   hanno   esaurito   la   riserva   funzionale   e   l’organismo   richiede   una   ipersecrezione   ormonale   immediata   da   parte   delle   ghiandole   surrenali.  (es.  shock).     -­‐   In   pazienti   che   assumono   corticosteroidi   esogeni   che   causano   atrofia   delle   ghiandole   surrenali   e   loro   successiva   incapacità   a   rispondere   adeguatamente   ad   una   richiesta   improvvisa.   -­‐   Come   risultato   di   una   imponente   emorragia   surrenalica   (nei   neonati   dopo   un   parto   prolungato  e  difficile  con  notevole  trauma  e  ipossia).  

SINDROME  DI  WATERHOUSE  –  FRIDERICHSEN   È  una  sindrome  rara  e  pericolosa  caratterizzata  da:   -­‐  Grave  infezione  batterica  –  SEPSI  IPERACUTA!  -­‐  (per  lo  più  associata  a  Neisseria  Meningitidis  e   Haemophlius  Influenzae).     -­‐  Ipotensione  rapidamente  progressiva  fino  allo  shock.   -­‐  Coagulazione  intravascolare  disseminata  con  porpora  diffusa  per  lo  più  a  livello  cutaneo.   -­‐  Sviluppo  rapido  dell’insufficienza  surrenalica  associata  a  MASSIVA  EMORRAGIA  SURRENALICA   BILATERALE!   È  una  sindrome  più  comune  nei  bambini.  La  genesi  dell’emorragia  è  incerta,  ma  si  suppone  che  ci   possa  essere  la  crescita  diretta  dei  batteri  nei  piccoli  vasi  del  surrene.     Macroscopicamente  i  surreni  diventano  dei  sacchetti  di  sangue  coagulato,  con  cancellazione  delle   precedente  struttura.     Microscopicamente   si   nota   che   l’emorragia   inizia   a   livello   della   midollare   in   prossimità   dei   sinusoidi  venosi  e  successivamente  si  estende  alla  corteccia.     Se  non  viene  diagnosticata  in  tempo  porta  a  morte  il  paziente  nel  giro  di  ore  o  pochi  giorni.     INSUFFICIENZA  SURRENALICA  CRONICA  (Morbo  di  Addison)   Il  morbo  di  Addison  è  caratterizzato  da  una  progressiva  distruzione  della  corteccia  surrenale.  Nel   90%  dei  casi  è  dovuto  a  4  cause:   • Adrenalite   autoimmune      è   la   causa   più   comune   nei   paesi   sviluppati.   Si   ha   una   distruzione   autoimmune   delle   celleule   STEROIDOGENICHE.   È   stata   rilevata   la   presenza   di  AUTOANTICORPI  contro  enzimi  della  steroidogenesi  (21-­‐idrossilasi  e  17-­‐idrossilasi).     La   adrenalite   autoimmune   si   può   verificare   in   diversi   quadri   clinici:   sindrome   poliendocrina   autoimmune   di   tipo   1   (APS1   –   mutazione   del   gene   di   regolazione   autoimmune  AIRE  sul  cromosoma  21q22),  sindrome  poliendocrina  autoimmune  di  tipo   2  (APS2),  malattia  di  Addison  autoimmune  isolata.   Macroscopicamente  le  ghiandole  appaiono  raggrinzite  in  modo  irregolare.   Microscopicamente  la  corteccia  contiene  solo  sparse  cellule  corticali  residue  immerse  in   una  trama  collassata  di  tessuto  collagene.   • Infezioni    forme  micotiche  e  TUBERCOLARI  (vedi  sopra)   • Sindrome  da  immunodeficienza  acquisita   • Neoplasie  metastatiche    metastasi  per  lo  più  da  tumore  del  polmone  e  della  mammella.   Morfologicamente  i  surreni  sono  ingranditi  e  la  loro  struttura  è  completamente  nascosta   dalla  neoplasia  infiltrante-­‐   • Altre  forme  rare:  congenite,  sarcoidosi,  amiloidosi,  emorragie  surrenaliche.   Clinicamente  il  morbo  di  Addison  esordisce  in  maniera  subdola,  perché  le  prime  manifestazioni  si   hanno   solo   quando   il   90%   della   ghiandole   è   distrutto.   Successivamente   compaiono   progressiva   astenia   e   affaticabilità   come   sintomi   d’esordio.   Seguono   sintomi   gastrointestinali   (anoressia,   perdita   peso,   nausea,   vomito   e   diarrea).   In   caso   di   sindrome   surrenalica   primitiva,   la   ipersecrezione   di   ACTH   stimola   i   melanociti   con   conseguente   IPERPIGMENTAZIONE   della   cute.   La   ridotta   secrezione   dei   mineralcorticoidi   risulta   in   iperkaliemia,   iponatriemia,   ipotensione   e   ipovolemia.   In   queste   condizioni   un   qualsiasi   STRESS   (shock,   intervento   chirurgico,   trauma   infezione,   ecc)   possono   far   precipitare   la   situazione   in   CRISI   surrenalica   acuta   con   dolori   addominale,  ipotensione,  vomito  incontrollabile,  collasso  vascolare  e  coma!     TUMORI  SURRENE  (VEDI  DISP.  MINGAZZINI)    

   

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FEGATO E  VIE  BILIARI  (Ascenzi  e  Robbins)     Alcune  lesioni  istologiche  elementari  importanti   NECROSI   Ricordare  le  alterazioni  di  base  del  nucleo  nella  necrosi:   •  Picnosi:  Riduzione  progressiva  del  nucleo  per  perdita  di  materiale  nucleare  più  intensamente   colorabile.     •  Carioressi:  Frammentazione  del  nucleo  in  zolle  di  varia  grandezza.     •  Cariolisi:  Il  nucleo  si  disgrega  in  zolle  di  piccole  dimensione  e  si  scioglie  nel  citoplasma.     •   Vacuolizzazione   nucleare:   Disintegrazione   circoscritta   a   certe   zone   del   nucleo;   Attivazione   enzimi  idrolitici  intranucleari  o  distruzione  diretta  degli  acidi  nucleici.   MICROSCOPICAMENTE:   -­  Necrosi  Parcellare  o  a  facolaio:   si  incontra  più  frequentemente  nell’epatite  virale  acuta.  È  una   necrosi   litica   in   cui   e   lesioni   interessano   gruppi   di   POCHI   elementi   cellulari   e   sono   sparse   nel   lobulo.   I   focolai   sono   presto   infiltrati   da   cellule   infiammatorie   (linfociti,   granulociti   e   istiociti).   Possono   ritrovarsi   corpi   di   Councilman.   La   necrosi   focale   è   “A   SPOTTING”,   casuale   nel   singolo   lobulo.  Si  ha  interessamento  solo  endolobulare.   -­‐  Necrosi  della  membrana  limitante:  è  una  necrosi  a  focolaio  con  particolare  localizzazione  alle   aeree   periferiche   del   lobulo,   che   risulta   di   aspetto   “sbocconcellato”   (rosicchiato)   al   limite   verso   il   connettivo  degli  spazi  porto-­‐biliari.  Tipica  di  epatite  cronica  e  cirrosi.   -­   Necrosi   Zonali:   interessano   una   fascia   circolare   nel   lobulo   in   zona:   centrale,   intermedia   o   periferica.  Dovuta  a  fattori  tossici  o  ipossici.   -­   Necrosi   zonale   centrolobulare:   colpisce   gli   epatociti   situati   nella   fascia   circostante   a   vena   centro  lobulare.  Si  manifesta  solitamente  in  caso  di  intossicazioni  da  idrocarburi  e  ipossia  nella   congestione  passiva.   -­   Necrosi   zonale   Intermedia:   interessa   una   fascia   circolare   interposta   tra   le   aree   centrolobulari   e  le  aree  periferiche  del  lobulo.  Caratteristico  della  febbre  gialla  e  intossicazione  da  berillio.     -­   Necrosi   zonale   periferica:   interessa   le   aree   più   esterne   del   lobulo,   attorno   agli   spazi   porto-­‐ biliari.   Dovuta   per   lo   più   ad   agenti   tossici   come   i   fosforo,   a   eclampsia,   a   colestasi   da   ostacolo   extraepatico.   -­   Necrosi   confluenti:   interessano   aree   più   estese   rispetto   alle   parcellari.   A   seconda   della   loro   distribuzione  topografica  si  possono  distinguere  in:   • A   PONTE      caratteristiche   di   epatiti   virali   e   croniche.   Essa   è   definita   a   ponte   poiché   coinvolge  un’intera  banda  di  epatociti.  Possono  esistere:   a)   necrosi   a   ponte   porto-­‐biliari:   si   estendono   tra   spazi   porto   biliari   adiacenti,   lungo   le   zone  1  di  due  lobuli  vicini.   b)   n.   a   ponte   porto-­‐centrali:   si   estendono   tra   territori   situati   tra   uno   spazio   porto-­‐biliare   e  la  vena  centrolobulare  di  un  lobulo  adiacente,  e  interessano  per  o  più  aree  di  zona  3.     c)   n.   a   ponte   centro-­‐centrali:   colpiscono   aree   comprese   tra   vene   centrali   di   due   louli   vicini  e  interessano  aree  di  zona  3.   • NECROSI  SUB-­‐MASSIVE    colpiscono  la  maggior  parte  del  lobulo  in  maniera  irregolare.   • NECROSI   MASSIVE      coinvolge   praticamente   tutti   i   lobuli   estendendosi   a   tutto   il   parenchima  epatico.     MACROSCOPICAMENTE:   Sono   più   evidenti   le   necrosi   confluenti,   sub-­‐massive   e   massive.   Nelle   forme   massive   il   fegato   risulta   rimpicciolito   (++   a   carico   del   lobo   sinistro)   e   diminuito   di   peso   (fino   a   500g).   Se   il   processo  però  avviene  velocemente  paradossalmente  è  possibile  che  l’organo  appaia  ingrandito  e   aumentato  di  peso.  La  consistenza  è  flaccida  e  spesso  la  capsula  appare  grinzosa.   Nelle  forme  sub-­‐massive  ci  sono  aree  più  o  meno  ampie  di  parenchima  interessato  dalla  necrosi.   Nelle  zone  di  necrosi  il  disegno  lobulare  è  completamente  cancellato;  le  zone  appaiono  di  colorito   giallastro   spesso   con   porzioni   variegate   di   rosso   per   stravasi   emorragici   e   di   verde   per   imbibizione  biliare.   In  seguito  a  necrosi  si  può  avere:  fibrosi  (con  formazione  di  setti  attivi  o  passivi),  rigenerazione   (per   iperplasia   epatocitaria   compensatoria),   formazione   di   noduli   rigeneranti   intrappolati   tra   setti  fibrosi.        

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STEATOSI I  lipidi  di  deposito  sono  costituiti  fondamentalmente  da  TRIGLICERIDI.  Nella  cellula  epatica  essi   compaiono  sottoforma  di  piccole  vescicole  disperse  nello  ialoplasma.   La   statosi   epatica   consiste   in   un   accumulo   di   lipidi   di   deposito   all’interno   degli   epatociti.   Normalmente   questi   vengono   complessati   a   liporproteine   specifiche   e   secreti   dalla   cellula.   Un   eccessivo  accumulo  di  lipidi  però  può  avvenire  per  diversi  difetti:   - Trasporto  al  fegato  di  eccessive  quantità  di  acidi  grassi  liberi   - Aumentata   sintesi   di   acidi   grassi   (per   aumentato   apporto   con   la   dieta   o   per   ipercatabolismo  di  glicidi  e  proteine)   - Diminuita  ossidazione  di  acidi  grassi  (a  causa  di  una  deficiente  ossigenazione     anemia   croniche,   stasi   venosa,   intossicazioni   da   monossido   di   carbonio,   insufficienza   respiratoria,  ecc.)+   - Aumentata   esterificazione   degli   acidi   grassi   a   trigliceridi   (per   aumento   della   α-­‐ glicerofosfato)   - Diminuita   produzione   di   apoproteine   (con   successiva   riduzione   della   trasformazione   dei   trigliceridi  il  lipoproteine  e  quindi  ridotta  escrezione)   Esistono  due  forme  anatomopatologiche  distinte:   1)MACROVESCICOLARE:   causata   soprattutto   da   alcolismo,   malnutrizione,   diabete   mellito,   obesità,  malassorbimento,  farmaci,  tossine.     Microscopicamente   il   viscere   appare   aumentato   di   volume   e   il   suo   peso   può   raggiungere   anche   il   doppio   del   normale.   I   margini   sono   arrotondati,   la   capsula   tesa,   il   parenchima   ha   colorito   giallo   e   consistenza  pastosa  e  aspetto  opaco  alla  superficie  di  sezione.   Microscopicamente   si   notano   epatociti   ingranditi,   con   citoplasma   occupato   da   una   grossa   gocciola   di   grasso   che   sposta   il   nucleo   in   posizione   periferica.   Queste   cellule   si   comprimono   reciprocamente   e   restringono   il   lume   dei   capillari   sinusoidi   (conseguente   pallore   macroscopico).   La   goccie   di   grasso   si   colorano   con   colorazioni   tipo   SUDAN   III   che   colora   i   trigliceridi   di   arancione.   2)   MICROVESCICOLARE:   si   osserva   in   diverse   situazioni   come   la   degenerazione   acuta   in   gravidanza,  danni  INIZIALI  da  alcol,  da  farmaci  o  altri  tossici.  E’  caratteristica  delle  superinfezioni   da   virus   delta.   Una   patologia   particolare   in   grado   di   causare   questa   statosi   è   la   sindrome   di   Reye.   Si   tratta   di’epatopatia   associata   a   encefalopatia   grave   sostenuta   da   edema   ed   ernie   cerebrali.   Insorge     tra   i   6   mesi   e   i   15   anni.   L’eziologia   è   ignota.   Porta   a   morte   in   pochi   giorni   per   complicazioni  dovute  alla  ipertensione  endocranica.   Microscopicamente   il   fegato   appare   poco   o   per   nulla   ingrandito   e   la   sua   consistenza   è   flaccida.   Dopo  il  taglio  di  un  fegato  steatosico  la  lama  risulta  UNTA  e  se  si  preme  su  parenchima  c’è  una   caratteristica  IMPRONTABILITA’.  Il  fegato  è  ben  palpabile  e  i  soi  margini  sono  arrotondati.     Microscopicamente   le   gocce   lipidiche   sono   più   piccole   di   quelle   della   forma   macrovescicolare,   perciò  il  nucleo  cellulare  riesce  a  mantenere  una  posizione  centrale.     Spesso  entrambe  le  forme  sono  presenti  contemporaneamente.   Dal  punto  di  vista  clinico  statosi  LIEVI  possono  essere  poco  rilevanti,  poiché  non  sono  associati   con   evidenti   manifestazioni   di   insufficienza   epatica.   Lesioni   più   GRAVI   possono   portare   ad   alterazioni  funzionali  più  evidenti,  anche  se  la  statosi  in  se  per  se  è  comunque  spesso  reversibile   dal  punto  di  vista  morfologico.   Se   la   statosi   si   complica   con   necrosi   cellulare,   lo   stadio   successivo   sarà   caratterizzato   dalla   deposizione  di  materiale  fibroso  con  evoluzione  verso  la  cirrosi.     IALINOSI   È   un’alterazione   caratterizzata   al   microscopio   ottico   da   un   aspetto   microscopico   ANISTO   (non   strutturato)  e  nettamente  acidofilo.  Le  più  comuni  alterazioni  ialine  della  cellula  epatica  sono:   • CORPI   DI   MALLORY:   sono   inclusioni   ialine   di   forma   irregolare   presenti   nel   citoplasma   degli  epatociti  soprattutto  in  corso  di  epatopatia  alcolica.  Al  M.E.  risultano  costituite  da   un  intreccio  di  filamenti  di  precheratina  immersi  in  una  matrice  amorfa.   • CORPI   DI   COUNCILMAN:   sono   cellule   ialine   contenenti   resti   nucleari   picnotici,   i   quali   scompaiono   in   seguito   per   estrusione.   Al   M.E.   il   materiale   ialino   appare   costituito   di   ialoplasma     (parte   del   citoplasma   che   al   microscopio   appare   amorfa)   e   di   residui   fortemente  osmiofili  e  raggrinziti  di  organelli  citoplasmatici.  Questi  corpi  si  trovano  nei   sinusodi  e/o  fagocitati  nelle  cellule  del  Kupffer.      

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ITTERO (Ciclo  bilirubina  da  wikipedia)   Per  ittero  si  intende  la  colorazione  giallastra  della  cute,  delle  sclere  e  degli  occhi  in  conseguenza   ad   un   eccesso   di   bilirubina   nel   sangue.   Per   essere   visibile   il   livello   deve   superare   3-­‐5   mg/dL   (ittero  franco);  al  di  sotto  di  questo  valore  si  può  apprezzare  per  lo  più  solo  a  livello  delle  sclere   (sub-­‐ittero).     La   bilirubina   è   il   prodotto   finale   del   catabolismo   della   degradazione   dell’emoglobina.   L'emoglobina   contenuta   negli   eritrociti   viene   catabolizzata,   con   rottura   del   suo   caratteristico   anello   protoporfirinico   e   l'eme   che   viene   liberato   grazie   all'eme-­‐ossidasi   viene   convertita   in   biliverdina.Con   distacco   del   ferro   e   globina.   La   biliverdina   a   sua   volta   viene   tasformata   in   bilirubina   grazie   ad   un   enzima   citosolico   detto   biliverdina-­‐reduttasi.   Questa   bilirubina   è   detta   "non   coniugata"   (o   "indiretta")   ed   è   insolubile,   quindi   per   essere   trasportata   all'interno   del   sangue   deve   essere   legata   ad   una   proteina   sierica   prodotta   dal   fegato,   l'albumina.   Assieme   all'albumina,  la  bilirubina  non  coniugata  raggiunge  il  fegato  dove  viene  internalizzata  grazie  alla   presenza   di   una   proteina   vettrice   epatica   chiamata   ligandina.   Il   deficit   ereditario   di   questa   proteina  vettrice  si  manifesta  con  un'iperbilirubinemia  congenita  benigna  (Sindrome  di  Gilbert).     Nel  fegato  la  bilirubina  viene  coniugata  ad  una  proteina  citosolica,  glutatione-­‐S-­‐trasferasi  (GST).   Questo   processo   è   catalizzato   da   un   enzima   microsomiale   detto   uridine   diphosphoglucuronyl   transferase  (UDPGT)  e  ne  deriva  la  bilirubina  monoglucuronide  e  la  bilirubina  diglucuronide.  Il   deficit   ereditario   di   questo   enzima   è   la   causa   della   sindrome   di   Crigler-­‐Najjar,   che   si   manifesta   con   ittero   severo   e   persistente.   La   bilirubina   cosi   coniugata   è   resa   solubile   e   viene   quindi   escreta   dell'epatocita  nella  bile,  e  viene  riversata  nell'intestino,  passa  nel  colon  dove  viene  parzialmente   trasformata  in  urobilinogeno.   Esistono  due  tipi  di  classificazione:   -­‐  ETIOPATOGENETICA:  in  base  ai  meccanismi  e  cause   • Itteri  emolitici    eccessiva  distruzione  dei  globuli  rossi  con  consengente  iperproduzione   di  bilirubina  indiretta  (non  coniugata).  Per  EMOLISI  intra-­‐  o  extra-­‐vascolare.   • Itteri  epatocellulari    Dovuti  ad  alterazioni  dell’epatocita  con  aumento  della  bilirubina   DIRETTA   e/o   INDIRETTA   (rispettivamente   per   difetto   di   escrezione   della   bilirubina   coniugata  e  per  difetti  di  captazione  e/o  coniugazione).   • Itteri   colestatici   (o   ostruttivi)      dovuti   ad   alterazione   del   deflusso   della   bile   lungo   le   vie   biliari.  La  bilirubina  è  prevalentemente  DIRETTA.   -­‐   FISIOPATOLOCA:   si   basa   sulla   FORMA   della   bilirubina   (coniugata   o   non   coniugata)   che   causa   ittero.  Per  il  riconoscimento  del  tipo  di  iperbilirubinemia  si  ricorre  alla  REAZIONE  Di  VAN  DER   BERGH.   1)  Itteri  da  bilirubina  prevalentemente  NON  CONIUGATA:  si  tratta  di  un  ittero  in  cui  circa  l’80%   della  bilirubina  totale  mostra  una  reazione  indiretta.  Questo  ittero  può  essere  causato  da:   • Aumentata   produzione   di   bilirubina   indiretta      in   seguito   ad   anomala   distruzione   dei   globuli   rossi   con   iperproduzione   di   bilirubina   indiretta   che   gli   epatociti   non   sono   in   grado   di   compensare   con   meccanismi   di   assunzione   e   coniugazione.   La   forte   distruzione   dei  G.R.  avviene  essenzialmente  per  due  motivi:  EMOLISI  INTRAVASCOLARE  (es.  errori   trasfusionali,   malattie   del   sangue)   e   EXTRAVASCOLARE   (quando   vengono   assorbite   grosse  quantità  di  Hb  da  ematomi,  infarti  emorragici,  versamenti  in  cavità  sierose,  ecc.)   • Diminuita   assunzione   negli   epatociti      In   caso   di   malattia   dell’epatocita   non   vengono   meno  le  capacità  di  assunzione,  coniugazione  e  escrezione  della  bilirubina.   • Diminuita  coniugazione    questa  può  essere  dovuta  a  cause  GENETICHE  e  ACQUISITE.   Le  cause  genetiche  più  importanti  sono:     -­‐  Sindrome  di  GILBERT  (autosomico  dominante)  in  cui  è  presente  una  ridotta  assunzione   della   bilirubina   diretta   e   una   deficienza   di   uridin-­‐difosfato-­‐glicuronil-­‐transferasi   con   conseguente  difetto  di  coniugazione.   -­‐   Sindrome   di   CRIGLER-­‐NAJJAR:   difetto   di   coniugazione   per   deficit   del   sistema   uridin-­‐ difosfato-­‐glicuronil-­‐transferasico.   Può   presentarsi   clinicamente   in   due   modi:   TIPO   1   (autosomico   recessivo,   con   deficienza   pressoché   totale   dell’enzima,   porta   a   morte   di   solito   nell’infanzia)   e   TIPO   2   (autosomico   dominante,   con   difetto   più   lieve   e   manifestazioni  cliniche  modeste).   Le  cause  acquisite  più  importanti  sono:   -­‐   Danni   epatocellulari   (epatiti,   cirrosi,   tutti   i   casi   in   cui   si   riduce   il   parenchima   epatico   funzionante)   -­‐  Ittero  fisiologico  del  neonato  a  causa  della  immaturità  del  sistema  di  coniugazione.  

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2) Itteri  a  bilirubina  prevalentemente  COINUGATA:  si  tratta  di  un  ittero  in  cui  oltre  il  50%  della   bilirubina  totale  mostra  una  reazione  diretta.  Si  può  avere  per:   • Diminuita   escrezione   delle   bilirubina   coniugata   a   livello   epatocellulare.   Questo   accade   spesso   in   alcune   sindrome   ereditarie   trasmesse   come   carattere   autosomico   recessivo,   che  hanno  come  manifestazione  clinica  peculiare  ITTERO  +  BILINURIA  (comparsa  in  età   adulta):   -­‐   Sindrome   di   DUBIN-­‐JOHNSON-­‐SPRINZ-­‐NELSON      il   fegato   appare   bruno   scuro   o   verde-­‐nerastro.   Microscopicamente   si   nota   la   presenza   di   un   pigmento   di   tipo   lipofuscinico  accumulato  per  lo  più  nei  lisosomi.   -­‐  Sindrome  di  ROTOR    è  simile  alla  precedente,  ma  manca  la  pigmentazione  brunastra   del  fegato.   • COLESTASI:   si   intende   un   ostacolo   al   deflusso   della   bile   in   qualsiasi   punto   del   suo   decorso  intra-­‐  ed  extraepatico,  dalla  sua  uscita  dall’epatocita  al  suo  sbocco  in  duodeno.   Gli   itteri   col   estatici   hanno   alcune   caratteristiche   peculiari:   iperbilirubinemia   DIRETTA   con  frequente  associazione  di  iperbilirubinemia  INDIRETTA  (per  danno  cellulare  dovuto   spesso   alla   colestasi   stessa);   ristagno   e   passaggio   in   circolo   anche   di   altri   componenti   della   bile   (acidi   e   sali   biliari      PRURITO   E   BRADICARDIA   e   colesterolo      dislipidemia   e   deposizioni   cutanee   dette   XANTOMI);   feci   IPOCOLICHE   o   ACOLICHE;   Urine   IPERCROMICHE.  Si  distinguono  diverse  tipi  di  colestasi:   -­‐   Da   ostacolo   EXTRAEPATICO:   calcoli,   tumori,   stenosi   infiammatorie,   compressioni,   parassitosi,  atresia  dotti  biliari.   -­‐   Da   cause   INTRAEPATICHE   (“pura”):   assunzione   di   farmaci,   ittero   ricorrente   della   gravidanza,  cirrosi  biliare  primitiva.   -­‐  Da  cause  INTRAEPATICHE  CON  DANNO  agli  epatociti:  epatiti  virali,  epatopatie  tossiche.   Microscopicamente  la  colelitiasi  mostra  delle  lesioni  caratteristiche.  I  reperti  abituali:   a)  Ritenzione  di  pigmento  biliare  nel  citoplasma  e  nelle  cellule  del  Kupffer.  Se  la  colestasi   è   molto   pronunciata   il   citoplasma   può   assumere   un   aspetto   chiaro   e   sfilacciato   detto   DEGENERAZIONE   PIUMOSA   per   la   presenza   di   vacuoli.   Al.   M.E.   si   nota   che   i   vacuoli   contengono  cristalli  liquidi  di  acidi  biliari  e  fosfolipidi.   b)   Alterazioni   ultrastrutturali   del   polo   biliare   con   lesioni   dei   microvilli   e   disorganizzazione  dei  filamenti  di  actina.   c)  Trombi  biliari  per  l’accumulo  di  bile  addensata  in  capillari  biliari  dilatati.   d)  Laghi  biliari,  cioè  stravasi  di  bile  alla  periferia  del  lobulo.   e)   Infarti   biliari,   cioè   necrosi   epatocellulare   dovuta   a   danno   citotossico   a   livello   degli   stravasi  biliari.        ALTERAZIONI  DEL  CIRCOLO  (ASCENZI)   -­  Alterazioni  in  DIFETTO:   ANEMIA      situazione   generale   in   cui   si   verifica   una   riduzione   della   quantità   di   Hb   nell’intero   organismo,  in  seguito  a  diminuzione  della  massa  sanguigna,  del  numero  dei  G.R.  o  del  pigmento   ematico  in  essi  contenuto.  L’anemia  determina  (come  in  tutti  gli  altri  organi)  IMPALLIDIMENTO   DEL   VESCERE.   Nelle   forme   acute   (shock,   emorragie   massive)   possono   comparire   microscopicamente     quadri   di   NECROSI   CENTROLOBULARE.   Nelle   forme   croniche   prevalgono   fenomeni   di   STEATOSI   localizzati   nella   zona   3   più   sensibile   ai   difetti   di   nutrizione   e   ossigenazione.     ISCHEMIA      Consistono   nella   diminuzione   del   flusso   ematico   al   viscere,   con   conseguenti   fenomeni  di  IPOSSIA  “ISCHEMICA”.  L’ipossia  si  può  generare  per  diversi  motivi:   -­‐  Occlusione  della  vena  porta  e  dei  suoi  rami  intraepatici  causata  da  fenomeni  infettivi,  ostacoli   alla   circolazione   epatica   (cirrosi),   trombosi   neoplastiche,   compressione   estrinseche,   lesioni   traumatiche.   Le   conseguenze   generalmente   non   sono   gravi   perché   il   flusso   sanguigno   è   garantito   dalla   arteria   epatica.   Si   possono   osservare   per   lo   più   impallidimento,   diminuzione   della   produzione  di  bile,  in  casi  più  gravi  ipotrofia  del  viscere.   -­‐  Infarto  emorragico  di  ZAHN:  si  osserva  quando  alla  trombosi  portale  si  associa  una  diminuzione   della   “vis   a   tergo”   del   sangue   circolante   nel   fegato   per   contemporanea   riduzione   dell’afflusso   ematico  nella  arteria  epatica.     Macroscopicamente  la  lesione  appare  come  un’area  piramidale  o  conica  con  apice  verso  l’ilo,  di   colorito   rosso-­‐scuro   cianotico   e   con   margini   netti.   Microscopicamente   si   capische   che   non   si  

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tratta di   un   vero   infarto,   perché   non   ci   sono   necrosi   ed   emorragia,   bensì   dilatazione   e   congestione  dei  sinusoidi  con  ipotrofia  delle  travate  epatocellulari.     La   lesione   evolve   con   la   riduzione   del   parenchima   colpito   e   la   sua   sostituzione   con   tessuto   fibroso.   -­‐   Occlusione   dell’arteria   epatica   e   dei   suoi   rami:   un   evento   molto   raro   che   può   essere   dovuto   a   trombo   embolie,   traumi,   esiti   di   interventi   chirurgici.   Avviene   un   INFARTO   ISCHEMICO   con   lesione  macroscopicamente  di  colore  grigiastro,  con  margini  netti,  spesso  circondati  da  un  alone   giallo  di  steatosi.  Microscopicamente  le  strutture  sono  completamente  cancellate  per  la  necrosi.   -­‐  Shock:  il  fegato  è  danneggiato  da  tutti  gli  shock  associati  a  una  riduzione  di  fusso  sia  nell’arteria   epatica   che   nella   vena   porta.   Caratteristica   è   la   DISOMOGENEITA’   delle   lesioni   (nel   viscere   si   individuano  fenomeni  di  ischemia  localizzata).   Macroscopicamente  le  alterazioni  di  circolo  si  manifestano  con  gli  aspetti  di  una  steatosi,  che  può   risultare  evidente  in  una  o  più  aree  di  forma  piramidale  con  apice  verso  l’ilo.     Microscopicamente  si  possono  rilevare  aree  di  necrosi  centro  lobulare  distribuite  nelle  zone  3.  Ci   può  essere  una  blanda  ma  diffusa  infiltrazione  flogistica.     Alterazioni  in  ECCESSO   IPEREMIA:  Si  distinguono:   -­‐   ATTIVA      si   può   verificare   in   stati   di   pletora   sanguigna   (aumento   della   massa   sanguigna   in   maniera   inusuale)   o   come   manifestazione   di   processo   infiammatorio.   Avviene   fisiologicamente   durante  la  digestione.   -­‐  PASSIVE    diverse  forme:   • Fegato   da   STASI:   quando   c’è   una   insufficienza   cardiaca   congestizia   (retrograda),   la   difficoltà   di   deflusso   nel   cuore   destro   si   ripercuote   prima   di   tutto   sul   fegato   che   è   in   grado   di   immagazzinare   circa   ¼   della   massa   sanguigna   circolante.   Si   distinguono   CONGESTIONE   PASSIVA   ACUTA      Macroscopicamente:   fegato   aumentato   di   volume,   con   sfumatura   rosso-­‐cupa   intensa   e   diffusa,   abbondante   contenuto   ematico   che   sgorga   alla   sezione;   microscopicamente:   dilatazione   dei   sinuosoidi   infarciti   di   elementi   del   sangue,  ipotrofia  epatocita  ria  da  compressione  e  ipossia.   CONGESTIONE   PASSIVA   CRONICA      Macroscopicamente   nello   stadio   iniziale   compare   sulla   superficie   di   sezione   una   VARIEGATURA   con   punteggiatura   rosso-­‐cupa   resa   evidente   dal   contrasto   con   la   steatosi   che   interessa   le   aree   periferiche   dei   lobuli:   “FEGATO   A   NOCE   MOSCATA”.   Si   nota   iportrofia   e   atrofia   cellulare   e   dilatazione   dei   capillari   che   si   rendono   più   manifeste   in   sedi   particolari   dette   “VIE   DELLA   STASI”,   costituite   dalle   zone   3   le   quali   descrivono   anelli   rosso   cupo   attorno   ad   aree   gialle   di   steatosi   del   parenchima   periportale   (“inversione   del   lobulo”).   Negli   stadi   avanzati   si   sviluppano   fibrosi   e   poi   fenomeni   necrotici   con   tendenza   alla   cicatrizzazione   e   alla   retrazione,   la   capsula   risulta   ispessita   e   il   fegato   aumentato   di   consistenza.   Possono   essere  presenti  fenomeni  di  IPERPLASIA  della  zona  1  che  si  notano  come  aree  biancastre   denominate   “A   FOGLIA   DI   FELCE”.   Microscopicamente   la   presenza   di   aree   di   rigenerazione   nodulare   da   luogo   a   quadri   di   disordine   strutturale   simili   alla   cirrosi.   In   casi  di  pericardite  costrittiva  si  può  avere  una  pseudocirrosi  pericardica,  in  cui  il  fegato   sembra  coperto  da  una  glassatura  (FEGATO  A  ZUCCHERO  CANDITO).   • Sindrome   di   BUDD   –   CHIARI:   processo   morboso   caratterizzato   da   ostacolo   al   deflusso   venoso   nelle   vene   sovraepatiche.   Si   ha   una   congestione   passiva   grave,   con   particolare   impronta   necrotico-­‐emorragica   pronunciata   nelle   aree   centrolobulari.   Le   condizioni   in   cui  questa  sindrome  si  può  verificare  sono:  endoflebite  obliterante  primitiva  delle  vene   sovraepatiche;  stenosi  e  atresie  congenite  nel  punto  di  sbocco  delle  vene  sovraepatiche   nella   cava   inferiore;   trombosi   asettiche,   infettive   o   neoplastiche;   compressioni   esterne   esercitate   da   neoformazioni   cistiche,   tumorali,   ascessuali,   cicatriziali,   ecc.;   embolie   retrograde   a   partenza   dall’atrio   destro   del   cuore.   Le   manifestazioni   cliniche   si   distinguono   in   acute   (addome   acuto   +   shock,   con   possibile   esito   letale)   e   croniche   (quadro  di  ipertensione  portale).   • Malattia  VENO-­‐OCCLUSIVA:  del  tutto  simile  alla  precedente,  da  cui  si  distingue  solo  per  il   fatto   che   le   lesioni   venose   sono   sempre   intra-­‐epatiche   radicolari,   a   carico   delle   vene   sottolobulari,  con  fibrosi  sub-­‐endoteliale  che  può  progredire  fino  alla  ialinosi  del  vaso  e   la  sua  completa  occlusione.      

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89 EMORRAGIE:   si   possono   avere   emorragie   anche   non   dovute   a   traumi,   ma   alla   patologia   spontanea.  Sono  di  lieve  entità,  ma  multiple,  che  compaiono  nel  corso  di  diatesi  emorragiche,   infezioni  (tifo  e  difterite),  intossicazione,  eclampsia.       EPATOPATIE  INFETTIVE  E  INFIAMMATORIE  (ASCENZI)   Rientrano   in   questo   spettro   di   patologie   le   epatiti   propriamente   dette,   la   colangiti   e   le   alterazioni  ascessuali.   1)   Epatiti   propriamente   dette:   si   tratta   di   affezioni   che   interessano   primitivamente   il   parenchima   e   lo   stroma   del   fegato   compartecipazione   secondarie   del   sistema   di   escrezione   della  bile.  Esistono  molte  forme  di  epatiti:   -­  EPATITI  VIRALI:  sono  attualmente  suddivise  sulla  base  degli  agenti  causali:   • Epatite  A:  causata  da  un  Enterovirus  della  famiglia  dei  Picornavirus,  virus  a  RNA  che   si  trasmette  attraverso  quattro  vie:  cibo,  dieta,  mosche,  feci  (solitamente  in  seguito   ad  ingestione  di  alimenti  infetti  (++  molluschi)).  Dopo  un  periodo  di  incubazione  di   un   mese   in   mese   in   media   compaiono   nel   siero   gli   anticorpo   anti-­‐HAV   di   tipo   IgM,   in   concomitanza   con   la   comparsa   di   ITTERO.   Ha   un   effetto   citopatico   diretto,   non   cronicizza   e   guarisce   normalmente   senza   terapia,   se   non   guarisce   si   ha   il   decesso   (senza  vie  di  mezzo).   • Epatite  B:  causata  da  Hepadnavirus,  un  virus  a  DNA  a  doppia  elica.  È  una  particella   costituita   da   un   nucleo   (CORE)   circondato   da   un   involucro   superficiale   (COAT),   nota   come  particella  di  DANE.  Il  core  è  formato  da  DNA  e  proteine  antigeniche  (HBcAg  e   HBeAg))  e  da  DNA-­‐polimerasi.  Il  coat  contiene  materiale  antigenico  detto  antigene  di   superficie   (HBsAg).   Nel   siero   degli   individui   affetti   sono   contenute   particelle   sferoidali   e   particelle   filamentose   costituite   da   materiale   dell’involucro   prodotto   in   eccesso   rispetto   a   quello   del   core.   L’infezione   si   trasmette   tramite   tutti   i   LIQUIDI   ORGANICI   (sangue,   saliva,   urina,   feci,   sperma,   secreto   vaginale,   ecc.)   sebbene   in   passato   si   credeva   che   fosse   trasmissibile   solo   per   via   percutanea   con   strumenti   venuti   a   contatto   con   siero   infetto   (scambio   di   siringhe   tra   tossicodipendenti).   Dopo   alcune   settimane   dal   contatto   compare   HBsAg   nel   siero   e   dopo   1-­‐6   mesi   dalla   penetrazione   del   virus   compare   ITTERO,   aumento   delle   transaminasi,   dispepsia   post-­‐prandiale.  La  presenza  di  anticorpo  anti  HBs  si  osserva  settimane  o  mesi  dopo   la  SCOMPARSA  di  HBsAg  e  rappresenta  l’inizio  della  GUARIGIONE  CLINICA  (restano   per  tutta  la  vita).  La  presenza  di  anticorpi  anti  HBc  avviene  dopo  circa  1  mese  dalla   comparsa   di   HBsAg,   quando   iniziano   i   SINTOMI.   La   comparsa   di   HBeAg   segue   quella   di   HBsAg   e   precede   la   sua   scomparsa,   indicando   l’infezione   virale   attiva   in   corso   e   facimente  trasmissibile.  Il  virus  HBV  NON  è  citopatico  diretto.  La  infezione  da  HBV   può   essere   definita   ATTIVA   (se   è   presente   infiltrato   infiammatorio   negli   spazi   portali),  EVOLVENTE  IN  CIRROSI,  PERSISTENTE.   • Epatite   C:   Virus   a   RNA,   con   rivestimento   lipidico,   appartenente   al   gruppo   dei   flavi   virus.   L’infezione   si   trasmette   per   via   PERCUTANEA   tramite   il   sangue   (comune   in   tossicodipendenti,  dializzati,  dopo  trapianti  e  nel  90%  dei  casi  dopo  trasfuzione),  ma   è  possibile  anche  una  trasmissione  per  via  orale.  Il  periodo  di  incubazione  varia  da  2   settimane   a   6   mesi.   Tramite   PCR   è   possibile   identificare   la   presenza   di   RNA   virale,   che   resta   nel   siero   che   può   durare   poche   settimane   oppure   rimanere   anche   dopo   l’aumento   delle   transaminasi   e   la   comparsa   di   anticorpi   anti   HCV.   Il   sangue   contenente  questi  anticorpi  ha  ancora  potere  infettante.  Nell’epatite  C  è  presente  la   STEATOSI  (assente  in  B  e  A),  prevalentemente  di  tipo  macrovescicolare  (ma  in  realtà   è  MISTA  con  prevalenza  macrovescicolare)   • Epatite   D:   è   un   piccolo   virus   satellite   contenente   RNA   ricoperto   da   HBsAg.   La   caratteristica   peculiare   di   questo   virus   è   che   NECESSITA   DELL’INFEZIONE   CONTEMPORANEA   DA   PARTE   DI   HBV!   Si   possono   avere   due   modelli   di   infezione:   una   COINFEZIONE   se   HBV   e   HDV   infettano   contemporaneamente   un   individuo,   oppure  una  SUPERINFEZIONE  se  HDV  si  va  a  sovrapporre  ad  una  infezione  da  HBV   già  attiva.    Segue  le  stesse  vie  di  trasmissione  di  HBV.  La  presenza  di  HDV  è  rilevata   dalla   comparsa   nel   siero   di   soggetti   HBsAg-­‐positivi   di   antigene   HDAg   e   dell’anticorpo  anti-­‐HD.  

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Epatite E:   virus   a   singolo   filamento   di   RNA   senza   involucro.   Si   trasmette   con   modalità   simili   a   HAV   (spesso   per   contaminazione   fecale   delle   acque).   Presenza   frequente  nelle  donne  in  gravidanza.    L’infezione  virale  causa  danno  epatico  in  diversi  modi:   -­‐  DANNO  CITOPATICO  DIRETTO:  (++  HAV,  HDV  e  HEV)   -­‐   DANNO   EPATOCELLULARE   SU   BASE   IMMUNOLOGICA   CELLULO   –   MEDIATA:   meccanismo   più   probabile   per   HBV   e   forse   HAV.   Gli   antigeni   virali   sono   il   bersaglio   della   reazione   immunitaria   che  si  esplica  mediante  la  azione  di  linfociti  T  e  macrofagi.  Se  questa  reazione  è  troppo  forte  da   eliminare   sia   antigene   che   virus,   distruggendo   le   cellule   infette   (detta   “intensità   adeguata”)   si   svilupperà  una  EPATITE  ACUTA,  che  porta  usualmente  a  guarigione  completa  anche  se  avviene  la   perdita   di   un   certo   numero   di   epatociti.;   in   caso   di   risposta   “inadeguata”   non   tutte   le   cellule   vengono   distrutte   e   il   virus   perdura   per   lungo   tempo   causando   EPATITE   CRONICA;   se   la   risposta   immunitaria   è   deficitaria   si   osserva   una   persistenza   dell’infezione   e   della   contagiosità,   che   caratterizzano  lo  stato  di  PORTATORE;  se  la  risposta  è  di  enorme  intensità,  detta  “iperimmune”,   può   portare   a   distruzione   massiva   degli   epatociti   con   la   violenta   conseguenza   di   EPATITE   FULMINANTE  (esito  spesso  letale  per  grave  insufficienza  epatica).   -­‐   REAZIONE   AUTOIMMUNITARIA:   è   possibile   anche   la   presenza   di   una   reazione   stimolata   da   autoantigeni   lipoproteici   presenti   sulle   membrane   cellulari   dell’epatocita   e   normalmente   nascosti.   Il   virus   potrebbe   agire   permettendo   la   espressione   di   questi   antigeni   sulla   superficie   cellulare.   Clinicamente  si  assiste  a  diversi  quadri:   -­‐  STATO  DI  PORTATORE:  i  portatori  asintomatici  non  presentano  segni  clinici  o  laboratoristici   riferiti   a   malattia   epatica.   Lo   stato   di   portatore   si   verifica   quando   il   virus   si   replica   ma   non   c’   necrosi   e   questo   può   accadere   in   paziente   immnodepressi   o   se   gli   anitigeni   non   sono   espressi   sugli   eptociti.   In   caso   di   infezione   da   HBV   una   biopsia   epatica   effettuata   per   altri   motivi   può   dimostrare  la  presenza  di  HBsAg  nel  citoplasma  e  HBcAg  nel  nucleo  degli  epatociti.  Il  preparato   istologico  con  colorazione  a  base  di  ematossilina  –  eosina  mostra  un  aspetto  finemente  granulare   ed   eosinofilo   del   citoplasma   (paragonato   al   “vetro   smerigliato”,   che   è   il   corrispettivo   al   microscopio  ottico  di  una  notevole  dilatazione  del  reticolo  endoplasmatico  liscio);  i  nuclei  ricchi   di  HBcAg  possono  presentare  piccoli  vacuoli  (“nuclei  sabbiati”).   -­‐   EPATITE   ACUTE:   questa   definizione   si   basa   sulla   DURATA   DEI   SINTOMI.   L’epatite   virale   si   definisce   acuta   quando   le   manifestazioni   cliniche   durano   meno   di   6   mesi.   L’epatite   acuta   è   causata   nel   40-­‐45%   dei   casi   da   HAV   e   nel   30-­‐35%   da   HBV   (a   volte   associato   a   HDV).   È   solitamente   benigna   e   porta   a   guarigione   completa   in   1   –   2   mesi.   Raramente   si   può   avere   una   evoluzione  verso  epatite  fulminante:  0,2%  nell’epatite  A,  1-­‐2%  nell’epatite  B,  4%  epatite  B  +  D,   3%  nell’epatite  E  che  però  raggiunge  il  20%  nelle  donne  in  gravidanza.   Si   possono   distingure   due   forme:   ATROFIA   GIALLA   ACUTA   (FULMINANTE),   anche   se   questo   termine  è  sbagliato  poiché  non  si  tratta  di  atrofia,  ma  di  necrosi  e  non  necessariamente  sarà  gialla   e/o  fulminante;  SINDROME  EPATICA  ACUTA  BENIGNA  AUTOLIMITANTESI.   Macroscopiacamente  il  viscere  risulta  ingrandito,  molle,  con  una  sfumatura  verdastra  più  o  meno   intensa  in  rapporto  con  il  grado  di  iperbilirubinemia.     Microscopicamente  si  notano:   • Alterazioni   epatocitarie   diffuse   con   rigonfiamento   cellulare   con   citoplasma   chiaro   per   distensione  idropica,  che  caratterizzano  il  quadro  di  DEGENERAZIONE  BALLONIFORME.   • Alterazioni  epatocitarie  a  focolaio:     -­‐   DEGENERAZIONE   IALINA   TIPO   COUNCILMAN      sono   cellule   ialine   contenenti   resti   nucleari   picnotici.   Il   materiale   ialino   risulta   costituito   da   una   condensazione   di   ialoplasma   e   di   residui   fortemente   osmio   fili   e   raggrinziti   di   organelli   citoplasmatici.   Questi  corpi  si  trovano  solitamente  nei  sinusoidi  o  nelle  cellule  del  Kupffer.;   -­‐   NECROSI   LITICA   CON   DISTRIBUZIONE   PARCELLARE   che   interessa   cellule   singole   o   piccoli  gruppi  circondati  da  linfociti  (“peripolesi”).       • Modificazioni   di   ordine   infiammatorio:   peripolesi   intralobulare   e   ATTIVAZIONE   DELLE   CELLULE  DEL  KUPPFER  che  appaiono  rigonfie  e  fagocitanti  materiale  cellulare.   • Infiltrazione  infiammatoria  degli  spazi  porto-­‐biliari  con  accumulo  di  linfociti,  macrofagi,     rari  granulociti  eosinofili  e  neutrofili.   • Fenomeni  RIGENERATIVI   • Disordini   della   struttura   lobulare   conseguenti   a   degenerazione   balloniforme,   infiltrazione  infiammatoria  e  processi  rigenerativi.       •

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Segni morfologici   della   COLESTASI   non   sono   sempre   presenti,   ma   quando   c’è   si   manifestano  come  una  forte  risposta  infiammatoria  con  interessamento  dei  duttili  biliari   negli  spazi  porto-­‐biliari.   Normalmente  l’evoluzione  è  verso  la  guarigione  ed  è  caratterizzata  dalla  scomparsa  di  fenomeni   degenerativi   e   detriti   necrotici,   dal   riassorbimento   dell’infiltrato   infiammatorio   e   dal   riordinamento  delle  strutture  trabecolari.     -­   EPATITI   CRONICHE:   un’epatite   si   definisce   cronica   se   la   durata   dei   sintomi   dura   da   oltre   6   mesi.   La   frequenza   della   cronicizzazione   varia   a   seconda   del   virus   che   causa   l’epatite:   quasi   nulla   in   caso   di   HAV   e   HEV,   1-­‐10%   in   caso   di   HBV,   ben   oltre   il   50%   in   caso   di   HVC,   80%   in   caso   di   associazione  HBV  +  HDV.   La  natura  dell’HCV  è  diversa  da  HAV  e  HBV.  L’epatite  B  è  data  dalla  perdita  di  un  equilibrio  tra  il   virus   e   la   difesa   dell’ospite.   L’evoluzione   verso   la   cronicità   è   data   dall’entità   della   risposta   immune.   Nell’epatite   C   l’HCV   è   di   natura   MUTABILE   e   produce   fenotipi   immunitari   diversi   che   non  sono  riconosciuti  dall’ospite.  HCV  produce  autonomamente  la  proliferazione  epatocellulare.   Macroscopicamente   il   fegato   appare   ingrandito,   con   sfumatura   verdastra   (se   c’è   colestasi)   o   giallognola  (se  c’è  steatosi),  superficie  granulosa  e  consistenza  lievemente  aumentata  in  rapporto   con  il  grado  di  fibrosi.   Microscopicamente   le   epatiti   croniche   possono   essere   considerate   LIEVI,   MODERATE,   SPICCATE,   GRAVI  a  seconda  della  assenza/presenza  e  della  entità  di  indicatori  di  attività  e  di  evoluzione  in   fibrosi.  Gli  INDICATORI  DI  ATTIVITA’  sono  l’infiltrazione  infiammatoria  degli  spazi  porto-­‐biliari,   la   necrosi   coinvolgente   la   membrana   limitante,   la   necrosi   parcellare   intralobulare,   la   necrosi   a   ponte  o  in  più  acini.  Gli  INDICATORI  DI  EVOLUZIONE  IN  FIBROSI  sono  l’allargamento  degli  spazi   porto-­‐biliari,   i   setti   connettivali   a   ponte,   la   circoscrizione   da   parte   di   questi   setti   di   aree   nodulari   (inizio  della  cirrosi!).     Un  marker  utile  per  verificare  l’attività  dell’epatite  cronica  è  la  “epatite  dell’interfaccia”:  si  tratta   della   presenza   di   necrosi   vicino   alo   spazio   portale   (detta   necrosi   a   BOCCONE   o   PIECEMEAL   NECROSIS).  Questa  necrosi  cresce  verso  l’interno  andando  ad  isolare  una  parte  del  lobulo  dalla   vascolarizzazione;  si  forma  uno  PSEUDOLOBULO  che  a  le  stesse  caratteristiche  del  lobulo,  ma  è   seza  vascolarizzazione.   La   diagnosi   eziologica   è   fatta   per   lo   più   in   base   a   dati   clinici,   anamnestici   e   laboratoristici.   La   diagnosi  istologica  può  essere  utile  per  lo  più  per  HBV  (aspetto  a  vetro  smerigliato).       La  differenza  fra  epatite  attiva  e  persistente  è  data  dal  rapporto  dell’infiltrato  con  il  parenchima   circostante.     ALTRE   EPATITI   VIRALI:   se   non   meglio   specificato   per   “epatite   virale”   si   intende   una   epatite   causata  da  un  virus  puramente  epatotropo    (quelli  trattati  nel  paragrafo  precendente).  Tuttavia   esistono   epatiti   causate   da   infezioni   virali   in   cui   il   fegato   non   è   normalmente   il   bersaglio   principale:   -­‐   MONONUCLEOSI   INFETTIVA      in   corso   di   infezione   con   Epstein-­‐Barr   virus   si   può   avere   una   epatite  ITTERICA  mediata  da  meccanismi  immunologici.  Le  lesioni  istopatologiche  presenti  sono   rappresentate   da   infililtrazioni   infiammatorie   negli   spazi   porto-­‐biliari   e   anche   in   sede   intralobulare,  con  piccoli  focolai  sparsi  di  necrosi  parcellare.   -­‐  FEBBRE  GIALLA    da  Arbovirus  (Virus  Dengue).  È  una  malattia  febbrile  con  ittero  e  sindrome   emorragica,   spesso   letale.   Macroscopicamente   il   fegato   appare   di   colorito   giallo   pallido   con   screziature  emorragiche,  di  consistenza  molle.  Alla  sezione  si  nota  un  offuscamente  del  disegno   lobulare.  Microscopicamente  le  lesioni  caratteristiche  sono:  necrosi  zonale,  corpi  di  Councilman,   detriti  intranucleari  acidofili.   -­‐  EPATITE  ERPETICA    da  virus  Herpes  simplex  nel  neonato.  In  pochi  giorni  può  insorgere  una   malattia  grave  con  tumefazione  epatica,  ittero  e  sindrome  emorragica.  Nel  fegato  sono  presenti   focolai  miliari  formi  di  necrosi  e  corpi  inclusi  in  epatociti  sofferenti.   -­‐   EPATITE   DA   CITOMEGALOVIRUS      in   neonato   e   adulti   con   AIDS.   Gli   epatociti   sono   notevolmente   ingranditi   e   presentano   spesso   corpi   inclusi   nucleari.   Questi   sono   separati   dalla   cromatina   per   interposizione   di   uno   spazio   chiaro   e   conferiscono   al   nucleo   un   caratteristico   aspetto  a  “occhio  di  uccello”.     ALTRE  EPATITI   •

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-­ EPATITE   TUBERCOLARE      l’infezione   TBC   del   fegato   avviene   sempre   nel   periodo   POST-­‐ PRIMARIO   e   per   via   ematogena.   Il   fegato   mostra   la   presenza   di   NODULI   MILIARI   e   focolai   nodulari  conglomerati  di  maggiori  dimensioni.   -­‐   EPATITI   GRANUOMATOSE:   SARCOIDOSI      è   l’affezione   che   viene   considerata   più   frequentemente   alla   base   della   comparsa   di   lesioni   granulomatose   epatiche.   I   granulomi   sono   rappresentati   da   accumuli   di   cellule   dell’infiammazione   cronica   di   dimensioni   microscopiche.   Prevalgono  gli  istiociti  con  atteggiamento  epiteloide.     2)   Colangiti   e   pericolangiti:   con   questi   termini   si   indicano   rispettivamente   n’infiammazione   delle  vie  biliari  e  un’infiammazione  circostante  le  vie  biliari.  Se  non  meglio  specificati,  intendono   l’interessamento  dei  duttili  e  del  connettivo  degli  spazi  porto-­‐biliari.  Se  l’infiammazione  colpisce   le   pareti   delle   vie   biliari,   queste   mostreranno   un   infiltrazione   flogistica   (++   granulociti)   con   alterazioni   dell’epitelio   e   presenza   di   essudato   anche   all’interno   dei   lumi.   Gli   agenti   eziologici   delle  colangiti  sono  solitamente  infettivi  (infezioni  discendenti  o  ematogene    da  sangue  a  bile;   infezioni  ascendenti    da  intestino  a  colecisti).   Una  forma  particolare  cronica  è  la  COLANGITE  SCLEROSANTE  PRIMITIVA.  È  caratterizzata  da  un   processo   blandamente   infiammatorio   ma   con   evoluzione   in   FIBROSI   STENOSANTE   e   DILATAZIONI   SEGMENTARIE   delle   vie   biliari   intra-­‐   ed   extra-­‐epatiche   (aspetto   a   “corona   di   rosario”  delle  vie  bilirari,  cioè  alternarsi  di  stenosi  e  dilatazioni).  Il  decorso  clinico  è  progressivo  e   lento  ed  è  caratterizzato  da  colestasi  ingravescente.   3)   Ascesso   epatico:   è   il   risultato   della   fusione   purulenta   dei   tessuti   in   seguito   ad   infezione   da   piogeni.   I   più   comuni   agenti   etiologici   sono   i   batteri   piogeni   (escherichia   coli,   klebsiella,   streptococchi   e   stafilococchi,   ecc.).   Il   processo   si   instaura   spesso   dopo   infezione   ASCENDENTE,   per   contaminazione   epatica   da   parte   di   una   flogosi   purulenta.   Tuttavia   è   possibile   anche   una   diffusione   ematogena   attraverso   l’arteria   epatica,   oppure   seguente   a   una   tromboflebite   della   vena   porta.   Gli   ascessi   sono   spesso   MULTIPLI   e   hanno   la   tendenza   a   confluire   in   unici   focolai,   creando  le  cosiddette  lesioni  a  NIDO  D’APE  e  cavità  anche  di  grosse  dimensioni.  Inizialmente  gli   ascessi  non  risultano  bene  evidenti,  ma  lo  diventano  quando  avviene  la  formazione  di  tessuto  di   granulazione.  Contengono  essudato  purulento  di  colore  che  va  dal  giallo  al  bruno  e  av  volte  può   avere   una   sfumature   verde   (bile   e   pus).   Gli   ascessi   piccoli   possono   riassorbirsi;   quelli   grandi   necessitano   della   formazione   di   tessuto   di   granulazione   con   successiva   fibrosi   e   sclerocalificazione.  A  rottura  di  un  ascesso  può  causare  l’insorgenza  di  peritoniti.       EPATOPATIE  TOSSICHE   Sotto  questa  sigla  si  considerano  le  affezioni  del  fegato  causate:   -­‐   da   sostanze   NON   MEDICAMENTOSE,   ESOGENE   ed   esplicanti   la   loro   azione   in   seguito   a   esposizione  professionale  o  accidentale  (epatopatie  da  tossici  esogeni  propriamente  detti)   -­‐  da  FARMACI  impiegati  in  dosi  elevate  (epatopatie  da  farmaci)   -­‐  da  eccessiva  assunzione  di  ALCOOL  ETILICO  (epatopatia  alcolica).   L’azione  tossica  della  sostanza  lesiva  dsi  può  esplicare  in  diversi  modi:   • EPATOTOSSINE   DIRETTE:   sostanze   che   ledono   la   cellula   epatica   mediante   un   attacco   fisico-­‐chimico  diretto  (++  per  ossidazione  e  denaturazione  delle  membrane).   • EPATOTOSSINE   INDIRETTE:   il   danno   è   causato   per   inibizione   competitiva   o   per   distruzione  di  metaboliti  essenziali  o  di  enzimi.   • SENSIBILIZZAZIONE   IMMUNOLOGICA:   soprattutto   nelle   epatopatie   da   farmaci,   le   sostanze   lesive   fungono   da   APTENI   che   unendosi   a   delle   macromolecole   CARRIER   possono   agire   come   antigeni   e   innescare   una   risposta   immunitaria.   In   questo   caso   il   danno  NON  E’  DOSE  SIPENDENTE,  ma  dipende  dalla  SENSIBILITA’  dell’individuo  (quindi   è   diversa   da   individuo   a   individuo).   In   questi   casi   l’epatopatia   si   accompagna   a   febbre,   rush  cutaneo,  eosinofilia  e  morfologicamente  si  esprime  con  lesioni  granulomatose.   • IDIOSINCRASIA   METABOLICA:   eccessiva   e/o   violenta   reazione   quando   si   entra   in   contatto  con  certe  sostanze,  siano  solide,  liquide  o  gassose,  normalmente  non  dannose.       Epatopatie  da  tossici  esogeni:   la   più   frequente   via   di   ingresso   di   queste   sostanze   è   inalatoria,   ma   sono   possibili   anche   forme   da   contatto  e  da  ingestione.    Le  sostanze  in  grado  di  causare  sono  migliaia.  Tra  quelle  INORGANICHE   il  FOSFORO  è  uno  dei  più  tossici;  tra  quelle  ORGANICHE  ci  sono  gli  alogeni-­‐derivati  di  idrocarburi   alifatici   (TETRACLORURO   DI   CARBONIO;   CLOROFORMIO;   TRIELINA).   Anche   sostanze   tossiche   presenti  in  funghi  velenosi,  come  AMANITINA  possono  essere  responsabili.  

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Il meccanismo  con  cui  si  sviluppa  il  danno  si  basa  su  meccanismi  diretti  e  indiretti  (vedi  sopra).   Morfologicamente     si   notano   DEGERNERAZIONE   (++   steatosi)   e   NECROSI   e   la   distribuzione   delle   lesioni   varia   i   base   all’agente   causale   (es.   il   fosforo   causa   per   lo   più   lesioni   alla   periferia   del   lobulo).     L’evoluzione   del   danno   è   direttamente   correlata   alla   ESTENSIONE   delle   lesioni   necrotiche   nel   parenchima   epatico.   Può   evolvere   in   INSUFFICIENZA   EPATICA   oppure   in   GUARIGIONE   con   restitutio  ad  integrum.       Epatopatia  da  farmaci:   nella   maggior   parte   dei   casi   i   farmaci   epatotossici   agiscono   PREVALENTEMENTE   attraverso   sensibilizzazione  immunologica  e/o  idiosincrasia  metabolica.  Esistono  2  classi  di  farmaci  lesivi:   • Farmaci   con   epatotossicità   PREVEDIBILE:   farmaci   che   causano   danno   con   meccanismi   diretti   o   indiretti.   Le   caratteristiche   di   questi   farmaci   sono:   elevata   frequenza   di   danno   epatico  in  seguito  alla  loro  assunzione;  correlazione  dose  –  effetti  accertata;  comparsa  di   danni   dopo   un   periodo   di   tempo   breve   e   prevedibile;   costanza   delle   manifestazioni   morfologiche  e  delle  manifestazioni  cliniche;  riproducibilità  delle  lesioni  sugli  animali.   • Farmaci   con   epatotossicità   NON   PREVEDIBILE:   farmaci   che   agiscono   PREVALENTEMENTE   attraverso   sensibilizzazione   immunologica   e/o   idiosincrasia   metabolica.   Le   caratteristiche   sono:   rara   insrgenza   del   danno;   nessuna   correlazione   dose-­‐effetto;   manifestazione   danni   tardiva   e   imprevedibile;   quadri   morfologici   e   manifestazioni  cliniche  variabili;  non  riproducibili  su  animali.   I  tipi  di  lesione  sono  e  le  correlate  espressioni  cliniche    sono  molte  e  di  diverso  tipo:   -­‐  Colestasi  pura  (es.  estrogeni)   -­‐  Steatosi  (es.  tetraciclina)   -­‐   Necrosi   zonale   prevalentemente   centro   lobulare   (es.   antipiretici   a   base   di   acido   acetilsalicilico  -­‐   ASPIRINA).   -­‐  Necrosi  sub-­‐massiva    e  massiva  (es.  isionazide  dell’acido  nicotinico)   -­‐   Epatiti   acute   simil   virali   (es.   tetracicline,   isionazide   dell’acido   nicotinico,   penicillina      quadri   morfologici  indistinguibili  dalle  epatiti  acute  virali)   -­‐  Epatiti  acute  ad  impornta  col  estatica  (es.  penicillina,  eritromicina,  indometacina,  ecc.  )   -­‐  Epatiti  croniche  (es.  isionazide  dell’acido  nicotinico,  aspirina,  ecc.)   -­‐  Epatiti  granulomatose  (es.  sulfamidici,  alotano,  ecc.)   -­‐   Peliosis   Hepatis   (forma   poco   frequente   caratterizzata   da   aree   del   diametro   fino   a   qualche   centimetro   con   dilatazione   notevole   dei   sinusoidi   e   atrofia   epatocellulare.   Associata   all’uso   di   STEROIDI).   Di   solito   con   la   sospensione   della   somministrazione   del   farmaco   si   raggiunge   una   restitutio   ad   integrum.  In  atri  casi  può  evolvere  in  insufficienza  epatica  e  cirrosi.   Epatopatia  alcolica:   si   indicano   le   manifestazioni   anatomopatologiche   indotte   dall’alcool   etilico   sul   parenchima   epatico.  Secondo  alcuni  autori  una  dose  giornaliera  superiore  a  160  g  di  alcool  puro  può  essere   dannosa;   secondo   altri   una   dose   inferiore   (60-­‐80g   per   uomo,   e   20g   per   donna)   può   essere   dannosa  se  il  consumo  si  protrae  nel  tempo.   L’alcool   è   una   sostanza   a   tossicità   DIRETTA   e   INDIRETTA,   ma   potrebbe   dare   anche   effetti   di   sensibilizzazione   immunologica.   Le   principali   espressioni   delle’epatopatia   da   alcool   sono   la   STEATOSI,   l’EPATITE   ALCOLIC   e   a   CIRROSI   ALCOLICA.   Istologicamente   le   lesioni   più   presenti   (come  in  tutte  le  epatopatie  del  resto)  sono  la  steatosi,  la  necrosi,  la  flogosi  e  la  fibrosi.     -­‐  STEATOSI  ALCOLICA    è  la  lesione  più  PRECOCE.     Macroscopicamente   si   ha   un   aumento   consistente   della   dimensione   e   del   peso   del   fegato.   La   steatosi  inizia  con  aspetti  micro  vescicolari  a  cui  si  sovrappongono  aspetti  macrovescicolari.     Microscopicamente   i   mitocondri   appaiono   ingranditi   e   distorti   dopo   2   gioni   dalla   somministrazione   di   elevate   quantità   di   alcool;   dopo   8   giorni   diventano   GIGANTI   e   iniziano   fenomeni  di  degradazione  citoplasmatica  e  accumulo  di  vescicole  lipidiche.     Esistono   delle   alterazioni   nella   steatosi   che   sono   considerate   come   “PRECURSORI   DELLA   CIRROSI”.  Queste  sono:  neoformazione  di  collagene  negli  spazi  di  Disse  e  attorno  alle  vene  centro   lobulari  (sclerosi  perivenulare).   -­  EPATITE  ALCOLICA    si  sovrappone  ad  una  steatosi  oppure  può  insorgere  come  episodio  di   aggravamento   di   una   cirrosi   in   atto.   Ci   sono   caratteristiche   peculiare   che   ne   consentono   la   differenziazione  da  altri  tipi  di  epatite:  

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Associazione con  steatosi  o  cirrosi  di  tipo  alcolico   Infilitrazione  granulocitaria  nei  focolai  di  necrosi   Presenza   dei   CORPI   DI   MALLORY   nel   citoplasma   degli   epatociti   rigonfi   o   in   quelli   già   colpiti  da  fenomeni  di  necrosi.   Se   l’epatite   alcolica   insorge   in   un   fegato   non   stetosico   /   cirrotico   si   può   avere   la   completa   guarigione.   Sono   comunque   possibili   recidive.   In   altri   casi   può   essere   considerata   come   una   successione  di  TAPPE  DI  AGGRAVEMENTO  verso  la  cirrosi.   -­  CIRROSI  EPATICA  ALCOLICA    vedi  avanti  nel  paragrafo  delle  cirrosi.   CIRROSI   Si   intende   per   cirrosi   “una   epatopatia   cronica   e   progressiva   verso   la   ipertensione   portale   e   l’insufficienza   epatica,   di   eziopatogenesi   varia   e   non   sempre   conosciuta,   con   alterazioni   morfologiche  diffuse  a  tutto  l’organo”.  Queste  alterazioni  sono:   • Fenomeni  regressivi  e/o  necrotici  di  cellule  parenchimali   • Fibrosi  diffusa  con  formazione  di  SETTI  e  cicatrici  che  sostituiscono  interi  lobuli   • Iperplasia   rigenerativa   degli   epatociti   superstitim,   con   formazione   di   “noduli   rigeneranti”  delimitati  (“intrappolati”)  dai  setti  fibrosi.   • Sconvolgimento  dell’architettura  epatica  all’interno  dei  noduli  rigeneranti,  con  perdite  di   vene  centrolobulari.   • Altre   alterazioni   meno   importanti   sono:   infiammazione,   colestasi,   neoformazione   di   duttili  biliari.   • Sconvolgimento   della   architettuta   VASCOLARE:   Si   creano   dei   nuovi   vasi   all’interno   dei   setti   connettivali   che   connettono   le   aretrie   epatiche   DIRETTAMENTE   con   le   vene   epatiche   terminali,   in   modo   da   “bypassare”   il   parenchima   epatico.   Avviente   la   formazione   di   SHUNTS   in   cui   il   sangue   SALTA   il   parenchima   epatico:   i   noduli   di   rigenerazione   circondati   da   fibrosi,   non   vascolarizzati,   sono     nutriti   per   diffusione   e   comprimono  le  vene  sottolobulari.   La  cirrosi  epatica  è  diffusa  in  tutto  il  mondo,  con  particolare  frequenza  in  regioni  meridionali  e   orientali   di   Asia   e   Africa.   Sono   colpiti   più   i   maschi   che   le   femmine.   L’età   di   insorgenza   più   frequente  sono  quella  adulta  (>  40  aa)  e  avanzata.   Nel   fegato   normale   negli   spazi   porto-­‐biliari   e   (in   quantità   minore)   attorno   alle   vene   centrolobulari   e   nello   spazio   di   Disse,   sono   presenti   collagene   I   e   III;   nello   spazio   di   Disse   c’è   anche  collagene  IV.  Nella  fibrosi  pre-­‐cirrotica  e  cirrotica  si  ha  la  neoformazione  di  collagene  I  e  III   da   parte   delle   cellule   di   ITO   che   si   trasformano   in   miofibroblasti.   Queste   cellule   depongono   collagene   I   e   III   anche   nelle   zone   dove   normalmente   non   c’è   o   è   presente   in   minore   di   quantita,   a   seguito   della   distruzione   cellulare   dovuta   al   processo   infiammatorio,   a   fenomeni   regressivi   e   necrotici.   La   fibrosi   degli   spazi   di   Disse   causa   l’OBLITERAZIONE   di   fenestrature   endoteliali   sinusoidali   con   rallentamento   degli   scambi   tra   sangue   e   epatocita   e   viceversa:   questo   porta   a   IPOSSIA  e  ad  alterazioni  del  quadro  proteico  (per  ostacolo  al  passaggio  di  proteine).   Esistono  diverse  classificazioni:   • ANATOMOPATOLOGICA   (o   morfologica):   puramente   descrittiva.   Si   distinguono   forme   IPETROFICHE   e   forme   ATROFICHE   in   base   al   riscontro   di   un   fegato   di   volume   rispettivamente  aumentato  o  diminuito  rispetto  al  normale.     Un   altro   tipo   di   classificazione   morfologica   riguarda   le   DIMENSIONI   DEI   NODULI.   Si   possono  distinguere  quindi  cirrosi  MACRONODULARI,  MICRONODULARI  (max  3  mm)  e   MISTE   • ETIOPATOGENICA:  è  quella  più  usata  oggi.  In  base  alla  etiologia,  anche  se  spesso  questa   è  oscura.  Si  distinguono:   -­‐  Cirrosi  alcolica  50%   -­‐  Cirrosi  post-­‐necrotica  20%   -­‐  Cirrosi  biliari  10%   -­‐  Cirrosi  criptogeniche  15%   La  cirrosi  venne  descritta  primitivamente  da  MORGAGNI.  La  cirrosi  di  Morgagni  –  Lennech  (oggi   detta   criptogenica)   è   una   particolare   forma   di   cirrosi   micronoduare,   atrofica   e   fibrotica,   con   fegato  di  colorito  giallo  (cirrosi  post-­‐alcolica  o  nutrizionale).       -­  Cirrosi  alcolica:  è  la  più  frequente  nei  paesi  occidentali.  Entrambi  i  sessi  ne  vengono  colpiti  con   la  stessa  frequenza.  La  cirrosi  alcolica  è  abitualmente  preceduta  da  steatosi.   Macroscopicamente   il   fegato   è   ingrandito,   con   peso   di   circa   2   kg,   con   superficie   NODULARE   (poiché   sono   micronoduli   esternamente   può   sembrare   liscio).   Il   parenchima   è   GIALLO,   la   consistenza   AUMENTATA.   Alla   superficie   di   sezione   il   disegno   lobulare   è   CANCELLATO   dalla   • • •

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presenza di   micronoduli.   In   fase   avanzata   il   fegato   si   riduce   di   volume   e   di   peso   (fino   a   <   1   kg).   Il   colorito  diventa  meno  chiaro  e  possono  comparire  sfumature  grigiastre  e/o  verdognole  (fibrosi  o   colestasi).   L’aspetto   diviene   macronodulare   e   l’organo   si   presenta   deformato.   La   consistenza   resta  aumentata  e    CORIACEA  (durezza  e  consistenza  del  cuoio).   Microscopicamente  sono  presenti:   • Fenomeni  regressivi  proprio  della  cirrosi   • Fibrosi,  che  inizia  in  corrispondenza  degli  spazi  di  Disse  e  nelle  aree  perivenulari.   • Steatosi   abbondante   nelle   fase   iniziali,   meno   pronunciata   nele   fasi   avanzate.   Possono   essere  presenti  corpi  di  Mallory.   • Infiammazione  in  corrispondenza  delle  aree  di  necrosi.   • Disorganizzazione  strutturale:  si  vengono  a  formare  pseudolobuli  rigeneranti  delimitati   da   tralci   fibrosi   porto-­‐centrali.   Questo   causa   un   ostacolo   al   deflusso   delle   bile   (colestasi)   e  fenomeni  necrotici  causati  dai  distrubi  circolatori.   Clinicamente   circa   il   10%   delle   cirrosi   alcoliche   ha   un   decorso   SILENTE   fino   alle   fasi   avanzate.   Poi  si  ha  improvvisa  insorgenza  di  insufficienza  epatica  con  ittero,  o  addirittura  ematemesi  per   rottura  di  varici  esofagee.  Se  è  presente  ITTERO  la  iperbilirubinea  può  essere  sia  coniugata  che   non   coniugata.   Dal   momento   della   diagnosi   la   sopravvivenza   varia   in   base   all’ASTENSIONE   DALL’ALCOL.  Circa  il  90%  dei  pazienti  che  diventano  astemi  hanno  sopravvivenza  >  5  anni.     -­   Cirrosi   post-­necrotica:   si   identificano   con   questo   termine   le   cirrosi   per   le   quali   si   riconosca   l’intervento  preponderante  di  processi  di  necrosi,  sulla  base    di  elementi  sia  clinico-­‐anamnestici   sia   patologici   (escludendo   fattori   eziopatogenetici   come   alcool   e   fattori   metabolici).   In   questi   tipi   di   cirrosi   è   predominante   l’aspetto   MACRONODULARE.   In   un’alta   percentuale   di   casi   si   riconosce   una  precedente  epatite  da  HBV;  in  altri  casi  si  riconosce  una  precedente  epatite  da  HCV.  Spesso   possono   esserci   anche   storie   di   esposizione   occupazionale   ad   agenti   tossici   o   l’uso   di   farmaci   epatolesivi.     Macroscopicamente  il  fegato  risulta,  in  fase  inziale,  RARAMENTE  aumentato  di  volume.  Nelle  fasi   avanzate   si   sviluppano   NODULI   di   diametro   >   1   cm   e   tra   essi   si   trovano   delle   DEPRESSIONI   IRREGOLARI   dovute   a     retrazione   cicatriziale   oppure   AREE   DI   COLLASSO   della   trama.   Esternemente  viscere  appare  BERNOCCOLATO,  con  irregolari  INFOSSATURE.  Col  progredire  del   processo   il   fegato   si   fa   sempre   più   PICCOLO   e   diminuisce   il   suo   peso.   In   sede   autoptica   può   riscontrarsi  l’atrofia  del  lobo  sinistro.   Microscopicamente   l’archittettura   è   diffusamente   alterata.   Sono   presenti   ampi   e   disordinati   SETTI   FIBROSI   PASSIVI   (da   collasso   dela   trama)   o   ATTIVI   (neoformazione   di   connettivo)   con   successiva   formazione   di   PSEUDOLOBULI   rigeneranti.   I   FENOMENI   NECROTICI   appaiono   nascosti   da   aree   cicatriziali   se   la   cirrosi   si   è   già   instaurata,   ma   se   evidenti   sono   del   tipo   della   membrana   limitante   (necrosi   PIECEMEAL).   E’   presente   infiltrazione   INFIAMMATORIA   prevalentemente  nel  connettivo.  Possono  essere  presenti  o  meno  steatosi  e  colestasi.   Clinicamente   spesso   la   cirrosi   post-­‐necrotica   è   la   conseguenza   di   una   epatite   cronica   attiva.   In   altri   casi   invece   si   raggiuge   la   diagnosi   dopo   il   riscontro   di   ipertensione   portale   e/o   insufficienza   epatica.     -­   Cirrosi   cardiaca:   è   causata   da   grande   scompenso   cardiaco   congestizio:   la   stasi   circolatoria   a   livello  epatico  causa  alterazione  e  danni  al  viscere.  L’aumento  della  pressione  venosa  centrale  si   trasmette   direttamente   al   fegato   attraverso   la   vene   cava   superiore   e   le   vene   sovrapatiche,   causando  uno  stato  di  congestione  venosa.  Questa  ostacola  il  regolare  flusso  portale  e  arterioso   all’interno  del  fegato,  venendo  così  a  creare  uno  stato  di  relativa  iachemia  che  risulta  essere  più   spiccato   nella   zone   centro   lobulare.   L’ischemia   protratta   porta   a   necrosi   epatocitaria   con   conseguente   fibrosi   e   modificazione   della   architettura   del   parenchima,   tipica   della   cirrosi.   Si   possono  descrivere  TRE  STADI  nella  cirrosi  cardiaca:  negli  stadi  I  e  II  avviene  la  inversione  del   lobulo;  nello  stadio  III  ci  sono  necrosi  e  fibrosi.     -­‐   Cirrosi   biliare:   si   tratta   di   epatopatie   croniche   caratterizzate   da   colestasi   e   fibrosi.   Si   distinguono  diversi    tipi:   • Cirrori   biliare   secondaria:   dovuta   ad   una   delle   qualsiasi   cause   di   colestasi   extraepatica   (vedi  ITTERO)  ad  eccezione  delle  neoformazioni  maligne.   • Cirrosi  biliare  primitiva:  affezione  che  colpisce  più  le  DONNE  in  età  MEDIA-­‐AVANZATA;  è   associata   spesso   a   malattie   auto-­‐immunitarie   (tiroidite   di   Hashimoto,   artride   reumatoide,   ecc.),   perciò   viene   considerata   una   patologia   a   patogenes   immunitaria.   La  

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presenza di   anticorpi   anti-­‐mitocondrio,   anti-­‐muscolo   liscio,   anti-­‐nucleo   e   il   fattore   reumatoide   suggerisce   un   ruolo   dell’immunità   umorale.   Tuttavia   sembra   essere   coinvolta  anche  l’immunità  cellulo-­‐mediata  (formazione  di  lesioni  granulomatose).   • Cirrosi  biliare  da  colangite  sclerosante  primaria.   Macroscopicamente   nelle   fasi   iniziali   il   fegato   appare   AUMENTATO   di   volume,   con   superficie   finemente   MICRONODULARE   e   frequente   INTENSA   PIGMENTAZIONE   BILIARE;   la   consistenza   è   AUMENTATA  (come  in  tutte  le  cirrosi).   Microscopicamente   si   notano   soprattutto   FIBROSI   PERIPORTALE   +   INFILTRAZIONE   INFIAMMATORIA   CRONICA     +   COLESTASI.   Nelle   forme   primitive   sono   comuni   le   lesioni   necrotizzanti  dei  DUTTULI  INTERLOBULARI,  in  corrispondenza  dei  quali  si  formano  ACCUMULI   GRANULOMATOSI.   Clinicamente   è   presente   un   quadro   di   ITTERO   COLESTATICO   con   particolare   frequenza   delle   manifestazioni  legate  a  ipercolesterolemia  (XANTOMI,  aterosclerosi).  Ipertensione  portale  è  rara.   -­  Cirrosi  metaboliche:  sono  cirrosi  dovute  ad  errori  del  metabolismo  con  accumulo  di  sostanze   tossiche  nel  fegato.  Tra  queste  ci  sono:   1)   EMOCROMATOSI   (Ascenzi   +   Robbins):   la   cirrosi   associata   a   questa   affezione   è   detta   cirrosi   PIGMENTARIA.   Il   quadro   patologico   della   emocromatosi   è   caratterizzato   da   ACCUMULO   DI   FERRO   e   FIBROSI   in   diversi   organi.   La   cirrosi   è   spesso   associata   a   diabete   e   pigmentazione   cutanea  (DIABETE  BRONZINO).   È  una  malattia  rara  e  colpisce  solitamente  dopo  i  40  aa.  Il  rapporto  uomo:donna  è  circa  8:1.   L’accumulo   di   ferro   può   essere   definito   anche   come   EMOSIDEROSI,   ma   in   questo   caso   si   vuole   indicare   che   questo   accumulo   avviene   principalmente   all’interno   delle   cellule   del   sistema   reticolo-­‐endoteliale   e   in   cellule   parenchimali,   sotto   forma   di   emosiderina   in   ASSENZA   di   alterazioni  morfologiche  dovute  al  metallo.   Il  ferro  totale  nell’organismo  è  circa  5g   Si  distinguono  diversi  tipi  di  emocromatosi:   • Ereditaria:   autosomica   recessiva   dovuta   a   mutazione   del   gene   HFE   presente   sul   cromosoma   6p,   consistente   nella   sostituzione   cisteina   –   tirosina   sull’aminoacido   282.   L’accumulo   di   ferro   dura   tutta   la   vita.   Il   gene   HFE   è   espresso   normalmente   SOLO   nelle   cellule   delle   cripte   duodenali,   dove   produce   la   proteina   HFE,   localizzata   sul   versante   basolaterale.   Il   ferro   presente   nel   lume   intestinale   viene   captato   dalla   proteina   DMT-­‐1   dei   microvilli   e   trasportato   all’interno   della   cellula.   Qui   in   parte   viene   fissato   dalla   FERRITINA   (deposito)   e   in   parte   legato   alla   TRANSFERRINA.   I   recettori   per   la   transferrina   sono   regolati   da   HFE   che   modula   l’introduzione   del   ferro   portato   dalla   transferrina  all’interno  delle  cripte.  La  mutazione  di  HFE  non  permette  inoltre  di  rilevare   il  livello  circolante  di  ferro  da  parte  della  cellula  della  cripta:  avviene  così  l’espressione   non   controllata   di   proteine   ferro-­‐regolatrici   che   mediano   un   assorbimento   INCONTROLLATO  del  ferro.   • Secondaria:  sono  forme  acquisite  in  cui  c’è  accumulo  di  ferro  per  diverse  cause:  anemia   con  eritropoiesi  insufficiente,  aumentata  ingestione  orale  di  ferro,  epatopatie  croniche.   Le  lesioni  caratteristiche  dell’emocromatosi  sono:   CIRROSI   PIGMENTARIA:   Macroscopicamente   la   cirrosi   pigmentaria   è   caratterizzata   da   un   INGRANDIMENTO  del  viscere  in  fase  iniziale  e  da  un  RIMPICCIOLIMENTO  nelle  fasi  avanzate.  Le   alterazioni   sono   inizialmente   MICRONODULARI,   ma   con   il   perdurare   del   processo   possono   formarsi   noduli   di   dimensioni   maggiori.   Il   colorito   del   fegato   è   BRUNO   RUGGINOSO   o   con   sfumatura  CIOCCOLATO.   Microscopicamente  si  nota  FIBROSI  PORTO-­‐PORTALE  e  PORTO-­‐CENTRALE.  Ci  sono  abbondanti   depositi  di  emosiderina  nelle  cellule  del  Kupffer,nello  stroma  fibroso,  nell’epitelio  dei  dotti  biliari;   sono  presenti  anche  depositi  di  LIPOFUSCINA  nella  tonaca  media  di  arterie  e  vene.   FIBROSI   PANCREATICA:   il   pancreas   risulta   solitamente   FIBROTICO   e   RIMPICCIOLITO.   La   LIPOFUSCINA   si   può   trovare   nelle   cellule   epiteliali   e   nelle   cellule   muscolari   della   tonoca   media   dei  vasi.   IPERPIGMENTAZIONE   CUTANEA:   colorazione   della   cute   con   sfumatura   BRUNA   (aumento   della   quantità  di  melanina)  o  ARDESIACA  (grigia  –  dovuta  all’accumulo  di  emosiderina  in  fibroblasti  e   macrofagi   dermici   e   nelle   cellule   epiteliali   delle   ghiandole   sudoripare).   L’iperpigmentazione   si   manifesta,   in   ordine   di   frequenza,   a   livello   di   avambracci,   inguine,   viso,   collo,   braccia,   mani,   gambe  e  piedi.   PIGMENTAZIONE  MIOCARDICA:  granuli  di  emosiderina  nel  citoplasma  delle  fibr  cardiache  perciò   il  miocardio  assume  un  colorito  bruno.  Può  essere  presente  anche  fibrosi  interstiziale.  

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PIGMENTAZIONI DI  GHIANDOLE  ENDOCRINE:  accumuli  di  emosiderina  nelle  cellule.   LESIONI   TESTICOLARI:   è   possibile   che   l’accumulo   di   ferro   sia   la   causa   di   atrofia   testicolare   e   femminilizzazione.     LESIONI  ARTICOLARI:  depositi  di  emosiderina  nella  membrana  sinoviale  e  lesioni  degenerative   delle  cartilagini  articolari.   Clinicamente  i  segni  più  comuni  sono  l’iperpigmentazione  cutanea  e  l’epatomegalia  cirrotica.  La   diagnosi   si   basa   sulla   rilevazione   della   SIDEREMIA.   La   terapia   è   basata   soprattutto   sull’uso   di   AGENTO  CHELANTI  e  influenza  molto  la  sopravvivenza  a  5  anni.     La   cirrosi   emocromatosica   si   complica,   molto   più   frequentemente   di   altre,   con   il   carcinoma   epatico.   2)  MALATTIA  DI  WILSON  (Ascenzi  +  Robbins):  si  tratta  di  una  patologia  ereditaria  autosomica   recessiva   legata   ad   una   alterazione   del   metabolismo   del   rame.   E’   una   malattia   molto   rara   (1   su   200000  nati  vivi).   Il  rame  viene  assorbito  nello  stomaco  e  nel  duodeno  e  poi  viene  trasportato  al  fegato,  dove  si  lega   alla  α2-­‐GLOBULINA  per  formare  la  CERULOPLASMINA.  Quest’ultima  viene  rilasciata  in  circolo  e   viene  DESIALILATA  per  poi  ritornare  nel  fegato  ed  essere  degradata  nei  lisosomi  in  modo  che  il   rame  venga  escreto  nella  bile.  Il  difetto  genetico  è  a  livello  del  cromosoma  13  e  causa  un  diminuto   livello   di   ceruloplasmina   sierica,   con   conseguente   aumenti   di   deposito   del   rame   (++   in   fegato,   cervello,  occhio).   Mofrologicamente  le  lesioni  presenti  nel  morbo  di  Wilson  sono:   EPATOPATIA  CRONICA:  ci  sono  tre  tipi  di  lesioni  che  compaiono  in  periodi  successivi.  La  prima   lesione  è  solitamente  la  STEATOSI  con  necrosi  unicellulari  e  discreta  infiammazione  cronica  del   connettivo  e  degli  spazi  portobiliari.  Successivamente  si  può  sovrapporre  una  EPATITE  CRONICA   simile   a   quelle   di   natura   virale.   Infine   la   conseguenza   della   lesione   precedente   è   di   norma   la   CIRROSI,   che   può   comunque   insorgere   anche   isolatamente.   E’   di   tipo   solitamente   MICRONODULARE,   ma   in   alcuni   casi   può   presentarsi   in   forma   MACRONODULARE.   Microscopicamente  possono  essere  presenti  i  CORPI  DI  MALLORY.  L’accertamento  microscopico   della  malattia  di  Wilson  si  raggiunge  con  l’identificazione   dell’accumulo   di   rame   negli   epatociti,   che  avviene  solitamente  in  fase  di  cirrosi.   ENCEFALOPATIA:   si   hanno   sintomi   neurologici   e/o   psichiatrici.   Macroscopicamente   si   può   accertare   un   certo   INFOSSAMENTO   della   regione   dell’insula   e   nelle   fasi   avanzati   sono   presenti   lesioni   ROSSASTRE   e   CRIBIFORMI   dei   nuclei   colpiti.   Solitamente   le   lesioni   colpiscono   la   sede   LENTICOLARE,   soprattutto   il   GLOBUS   PALLIDUS.   Microscopicamente   in   queste   sede   è   evidenziabile  la  presenza  di  rame,  con  alterazioni  regressive  di  cellule  e  fibre  nervose.  Le  cellule   gliali  appaiono  giganti  con  nucleo  pallido  e  lobulato,  mentre  il  altri  casi  appaiono  minuscole  con   nucleo  vescicoloso.  Elementi  caratteristici  sono  le  CELLULE  DI  OPALSKI,  cellule  grandi  e  globose,   prive   di   prolungamenti,   con   citoplasma   finemente   granuloso   e   schiumoso   e   nucleo   spesso   picnotico.   LESIONI   CORNEALI:   denominate   ANELLI   DI   KAYSER   FLEISCHER,   sono   zone   di   pigmentazione   VERDE-­‐BRUNA  dovute  a  deposizione  di  rame  in  corrispondenza  della  membrana  del  Descemet  in   prossimità  del  limbo.   Clinicamente  la  malattia  non  è  facilmente  diagnosticabile.  Le  indicazioni  più  importanti  sono  date   da   una   ANAMNESI   FAMILIARE   positiva   per   la   stessa   affezione   e   il   riscontro   di   epatopatia   associata  a  encefalopatia  e  anelli  di  Kayser  Fleisher  in  età  giovanile.   La   terapia   si   basa   sull’uso   di   AGENTI   CHELANTI   (++   penicillamina).   Se   non   trattata,   la   cirrosi   evolve  in  ipertensione  portale  e  insufficienza  epatica.     Conseguenze  della  cirrosi:   IPERTENSIONE  PORTALE   La  normale  pressione  all’interno  della  vena  porta  è  di  7  mmHg.  Quando  questa  supera  i  10  mmHg   si   parla   di   ipertensione   portale.   Rappresenta   nel   90%   dei   casi   la   comune   e   inesorabile   conseguenza  della  CIRROSI,  mentre  per  un  restante  10%  può  essere  dovuta  ad  ostacoli  a  livello   extraepatico  o  intraepatico.  A  seconda  della  localizzazione  dell’ostacolo  si  possono  distinguere:   • POSTEPATICA:  si  può  avere  nella  sindrome  di  BUDD-­‐CHIARI  e  nello  scompenso  cardiaco   congestizio  e  nella  pericardite  costrittiva  (ostacolo  al  deflusso  con  congestione  pasiva).   • PREEPATICA:  si  può  avere  in  caso  di  occlusione  o  stenosi  del  tronco  venoso  prima  della   sua  ramificazione  nel  fegato  (pileflebite,  compressioni  dall’esterno,  ecc.)   • INTRAEPATICA:  si  può  avere  in  caso  alterazione  del  circolo  epatico.  Si  distinguono:  

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-­‐ Ipertenzione  PRE-­‐SINUSOIDALE    affezioni  prevalenetemente  del  circolo  portale  con   RARE  alterazioni  epatocellulari.   -­‐  Ipertensione  POST-­‐SINUSOIDALE    in  stretto  rapporto  con  la  cirrosi;  colpiscono  sia  il   circolo  portale  che  le  vene  del  sistema  centro  lobulare  (vene  di  deflusso).   Nella  CIRROSI,  in  conseguenza  alla  fibrosi  negli  spazi  portobiliari    e  della  sclerosi  del  connettivo   si   crea   una   RIDUZIONE   del   letto   vascolare   portale   terminale;   inoltre   per   il   sovvertimento   dell’architettura   lobulare   molti   sinusoidi   vengono   compressi   o   perduti   e   molte   vene   centro   lobulari  scompaiono.  Tutto  questo  porta  alla  riduzione  di  flusso  del  sangue  portale  aumentando   la  pressione  a  monte.   Si   creano   delle   anastomosi   tra   arteria   epatica   e   sistema   portale   e   tra   rete   portale   e   vene   centrolobulari   (che   però   sono   distorte   dalle   alterazioni   loblari   –   “pseudolobulo”)   che   favoriscono   l’incremento   della   pressione   portale.   In   sangue   bypassa   i   sinusoidi   e   avvengono   fenomeni   di   necrosi  (per  ischemia)  che  aggravano  la  situazione.   Le  conseguenze  principali  dell’ipertensione  portale  sono  rappresentate  dalla  formazione  di:     • CIRCOLI   COLLATERALI   PORTOSISTEMICI      sono   circoli   di   compenso   che   rappresentano   la   via   alternativa   disponibile   al   sangue   per   raggiungere   il   cuore.   Essi   sono:   -­‐   VARICI   ESOFAGEE:   si   formano   per   comunicazione   tra   vena   gastrica   sx   (o   coronaria   stomacica   –   affluente   dalla   vena   porta)   e   vene   esofagee   inferiori   (tributarie   attraverso   le   vene   azygos,   della   cava   superiore).   Nel   cadavere   queste   alterazioni   sono   visibili   come   strie  bluastre  longitudinali  e  ondulate,  mentre  nel  vivo  si  mostrano  come  rigonfiamenti   tortuosi.   Una   complicanza   importante   può   essere   la   ROTTURA   delle   varici   che   porta   a   conseguenze   negative   che   possono   peggiorare   la   situazione   del   paziente   ed   essere   letali:   la   circolazione   epatica,   già   compromessa,   viene   ulteriormente   depleta;   il   sangue   nello   stomaco   viene   digerito   e   funge   da   pasto   iperproteico   causando   l’assorbimento   di   metaboliti  azotati  pericolosi  per  il  SNC;  anemia  acuta.   -­‐  CIRCOLO  DEL  RETZIUS:  si  trova  interposto  tra  le  radici  della  vena  porta  e  le  radici  delle   grandi   vene   della   paretea   addominale.   Le   vene   provengono   da:   radici   delle   vene   mesenteriche  e  lineale  (tributarie  della  vena  porta)  +  vene  sacrale  mediana,  spermatiche,   lombari   e   renali   (tributarie   della   cava   inferiore).   La   presenza   di   collegamento   tra   vena   lienale   e   renale   forma   il   cosiddetto   SHUNT   DI   WARREN-­‐ZEPPA.   La   rottura   delle   dilatazioni  del  retzius  è  molto  rara  e  porta  a  EMOPERITONEO.   -­‐  PLESSO  EMORROIDARIO:  si  formano  in  corrispondenza  della  sottomucosa  rettale  per   comunicazione  tra  vena  emorroidale  superiore  (affluente  delle  mesenterica  inferiore)  e   vene  emorroidarie  medie  e  inferiore  che,  attraverso  la  vena  pudenda  e  ipograstica  sono   tributarie  della  cava  inferiore.   -­‐   CAPUT   MEDUSAE:   si   indica   una   rete   venosa   sottocutanea   che   traspare   attraverso   l’epidermide  e  il  derma  irradiandosi  attorno  alla  cicatrice  ombelicale.  Essa  si  sviluppa  nel   caso   in   cui   si   abbia   ipertensione   portale   associata   alla   vena   ombelica   (di   BURROW)   pervia:   vene   paraombelicali   (tributarie   della   vena   porta)   +   vene   epigastriche   inferiore,   sueriore  e  superficiale  (tributarie  della  cava  inferiore).   • ASCITE    si  tratta  di  un  grave  versamento  peritoneale  sieroso  che  risulta  clinicamente   apprezzabile  quando  supera  i  500  ml.  Si  forma  per  la  concorrenza  di  diversi  fattori:   -­‐   Ipertensione   portale:   l’aumentata   pressione   favorisce   la   filtrazione   attraverso   il   peritoneo.   -­‐   Diminuzione   della   pressione   oncotica   plasmatica   (π   plasma):   associata   a   IPOALBUMINEMIA   (per   ridotta   sintesi   da   disfunzione   epatica)   che   altera   l’equilibro   di   Starling.   -­‐  Iperaldosteronismo  secondario  e  ritenzione  di  sodio:  l’accumulo  in  cavitaà  peritoneale   di   grandi   quantità   di   liquido   causano   una   riduzione   del   flusso   a   livello   renale,   con   conseguente  attivazione  el  sistema  renina-­‐angiotensina-­‐aldosterone.   -­‐  Stasi  linfatica  nel  fegato:  la  linfa  non  può  essere  drenata  a  causa  degli  ostacoli  imposti   dalla  cirrosi,  quindi  si  accumula  e  incrementa  il  versamento.   • ALTERAZIONI  DELLA  MILZA     la  milza  appare  ingrandita  e  aumentata  di  peso  (anche  >   500g).  Nell’ipertesione  portale  appare  aumentata  nel  senso  della  sua  lunghezza.  Risulta   di   consistenza   soda   o   rigida.   Alla   superficie   di   sezione   la   polpa   rossa   appare   abbondante   e  facilmente  asportabile  dalla  lama.  Microscopicamente  ci  sono  fenomeni  di  congestione   ematica  e  di  splenopatia  reattiva  (fagociti,  plasmacellule,  granulociti).   • Altre  alterazioni:  GASTRICHE,  INTESTINALI  e  PANCREATICHE.  

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Un’altra conseguenza  della  cirrosi  è  l’evoluzione  in  insufficienza  epatica.   Coplicanze  della  cirrosi:  tra  le  complicanze  della  cirrosi  le  più  importanti  sono:   -­‐  Emorragia  da  rottura  di  varici  esofagee  e  del  circolo  del  Retzius.   -­‐  Coma  epatico:  è  associato  a  grave  ittero.  Il  meccanismo  alla  base  è  il  riassorbimento  intestinale   di   elevate   quantità   di   proteine   (come   nelle   diete   iperproteiche).   Si   produce   una   quota   di   falsi   neurotrasmettitori   che   veicolano   segnali   inibitori   al   SNC.   Inoltre   la   flora   batterica   proteolitica   produce  cataboliti  proteici  basici  che  portano  al  coma.   -­‐  Complicanze  infettive.     TUMORI  DEL  FEGATO   Si  distinguono  in:   -­‐  AFFEZIONI  PSEUDOTUMORALI  e  TUMORALI  BENIGNE    appartengono  a  questo  gruppo:   1)  Iperplasie  nodulari:  esistono  forme  solitarie  e  multicentriche.  Esistono:   • Iperplasia   nodulare   FOCALE:   nodulo   unico   che   può   raggiungere   qualche   centimetro   di   diametro.  Appare  circoscritto  rispetto  al  parenchima  circostante  dal  quale  è  separato  per   mezzo   di   una   capsula   fibrosa.   Le   aree   centrali   sono   costituite   da   tessuto   connettivo   fibroso,   dal   quale   partono   dei   setti   che   conferiscono   al   nodulo   una   forma   STELLATA.   Microscopicamente   le   cellule   sono   disposte   in   cordoni   e   sono   ricche   di   glicogeno.   La   lesione  è  considerata  come  AMARTOMA.   • Iperplasia   nodulare   RIGENERATIVA:   il   fegato   presenta   numerosi   noduli   di   varie   dimensioni   circondati   da   qualche   addensamento   fibroso.   I   sinusoidi   hanno   un   orientamento  disordinato   2)  ADENOMI:  si  possono  distinguere:   • Adenomi  epatocellulari:  Macroscopicamente  è  un  nodo  unico  le  cui  dimensioni  possono   superare  anche  in  20  cm  di  diametro.  Il  colorito  è  giallastro  con  screzio  verdastro  (per  la   bile)  o  con  chiazze  rossastre  (emorragiche).     Microscopicamente  la  neoformazione  è  costituita  da  lamine  e  cordoni  di  epatociti  senza   atipie,   tra   i   quali   decorrono   ampi   sinusoidi.   Può   essere   capsulata   o   scapsulata   oppure   avere  una  capsula  discontinua.     • Adenomi   dei   dotti   biliari:   Macroscopicamente   sono   noduli   solitari   o   multipli,   di   dimensioni  di  max  1  cm,  di  colorito  grigio-­‐biancastro  e  di  consistenza  soda.   Microscopicamente   la   neoformazione   risulta   costituita   da   connettivo   fibroso   in   cui   si   trovano  irregolari  formazioni  tubulari  con  epitelio  cubico,  che  ricordano  i  dotti  biliari     3)   ANGIOMA   CAVERNOSO:   sono   spesso   multipli.   Macroscopicamente   hanno   un   diametro   da   pochi   mm   a   1-­‐2   cm   o   anche   più   cm;   il   colorito   è   rosso   scuro   o   bluastro;   spesso   affiorano   sulla   superficie  del  viscere;  alla  sezione  appaiono  costituite  da  un  tessuto  spugnoso  ricco  di  sangue.   Microscopicamente   la   cavità   contententi   sangue   sono   tappezzate   da   endotelio   che   poggia   su   setti   fibrosi  con  molte  fibre  elastiche  e  scarse  cellule  muscolari  lisce.   Gli  angiomi  normalmente  non  hanno  molta  rilevanza  clinica,  però  in  caso  di  traumi  dell’addome  o   biopsie  si  può  rompere  la  loro  parete  originando  emorragie  peritoneali  anche  gravi.     -­‐   CARCINOMI   PRIMITIVI:   è   un   tumore   maligno   che   predilige   in   sesso   maschile   ma   il   rapporto   M:F  varia  da  paese  a  paese.  Il  picco  di  incidenza  della  sua  insorgenza  è  l’eta  avanzata  (dal  sesto   decennio),   mentre   in   aree   ad   alto   rischio   può   comparire   anche   verso   i   40   aa.     Si   distinguono   DUE   forme  fin  dagli  inizi  del  XX  secolo:   1)  Carcinomi  primitivi:  sono  quelli  che  originano  dagli  epatociti  e  che  possono  essere  dotati  della   loro   attività   funzionale   più   importante   (produzione   bile).   Allo   sviluppo   di   questa   forma   concorrono  diversi  fattori  di  rischio:   • Infezione   da   virus   dell’epatite      Il   carcinoma   sembra   essere   correlato   all’infezione   da   HBV  (evidenza  sierologica  di  HBsAg  e  HBcAg  in  pazienti  con  carcinoma  primitivo)  e  da   HCV.   Inoltre   alcuni   autori   hanno   identificato   la   presenza   di   HBsAg     e   di   sequenze   di   DNA   virale  all’interno  della  cellula  tumorale.  La  possibilità  di  evoluzione  verso  il  carcinoma  è   pari  al  5%  per  HBV  e  15%  HCV.     • Cirrosi   eptica     circa   il   10%   di   tutte   le   cirrosi   si   complica   in   carcinoma.   Le   cirrosi   che   più   frequentemete   evolvono   in   carcinoma   (25%   dei   casi)   sono   quelle   post-­‐necrotica   e   emocromatosica.  L’evoluzione  da  cirrosi  alcolica  non  è  molto  comune  (<  5%  dei  casi).   • Sostanze  cancerogene    tra  le  sostanze  ad  azione  cancerogena  sl  fegato  umano  ci  sono:   3-­‐4-­‐benzopirene,   il   4-­‐aminobifenile,   la   benzidina,   l’auramina,   la   ß-­‐naftilamina,   contraccettivi   orali.   Infine   c’è   anche   l’aflatossina,   prodotto   del   metabolismo   del   fungo  

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Aspergillus favus,  che  sottoforma  di  muffa  infesta  cerali,  farine  e  frutti  secchi  conservati   male.   Macroscopicamente  il  fegato  è  notevolmente  aumentato  di  volume  e  può  raggiungere  i  2-­‐3  Kg  di   peso.  Il  tessuto  neoplastico  ha  aspetto  lardaceo  con  o  senza  aree  di  necrosi  giallognole  e  opace,   stravasi  emorragici  e  chiazze  verdastra  da  imbibizione  biliare.  Esistono  tre  forme:   -­‐  Forma  massiva  o  UNIFOCALE  con  la  presenza  di  una  massa  neoplastica  che  può  superare  il  10   cm  di  diamtero,  ben  delimitata.   -­‐   Forma   nodulare   o   MULTIFOCALE   in   cui   i   noduli   tumorali   sono   numerosi   e   sparsi   con   dimensioni  ognuno  di  pochi  cm  di  diametro.   -­‐   Forma   diffusa   o   INFILTRATIVA   in   cui   c’è   una   compenetrazione   tra   tessuto   tumorale   e   parenchima  residuo.   Nel   carcinoma   epatocellulare   è   spesso   presente   IMBIBIZIONE   BILIARE   e   più   frequentemente   esso  si  associa  a  TROMBOSI  NEOPLASTICHE.   Microscopicamente  sono  state  descritte  diverse  forme  (trasecolare,  vescicolare,  anaplastica)  ma   le   differenza   tra   loro   sono   minime.   Una   variante   molto   importante   e   particolare   è   quella   FIBROLAMELLARE,   caratterizzata   da   lamine   e   cordoni   di   cellule   neoplastiche   tra   spesse   bande   fibrose.  Nelle  cellule  tumorali  è  stata  riscontrata  mediante  metodi  immuniistochimici  la  presenza   di   alfafetoproteina   e   antigene   carcinoembrionario   in   una   alta   percentuale   di   casi.   In   soggetti   affetti  da  HBV  le  cellule  neoplastiche  possono  assumere  l’aspetto  a  “vetro  smerigliato”.     Le   cellule   più   differenziate   mostrano   frequentemente   PRODUZIONE   DI   BILE,   aspetto   che   permette  una  sicura  differenziazione  rispetto  al  colangiocarcinoma,  ma  non  rispetto  ad  adenomi   o  noduli  rigeneranti  della  cirrosi.  Ci  sono  abbondanti  aree  di  necrosi.   Le   forme   epatocellulari   prediligono   la   formazioni   di   TROMBOSI   NEOPLASTICHE   soprattutto   venose   con   conseguenti   complicazioni   circolatorie   (può   insorgere   una   sindrome   tipo   Budd-­‐ Chiari).   Anche   la   diffusione   per   CONTIGUITA’   con   invasione   del   peritoneo,   del   diaframma   e   del   cavo  pleurico  destro  è  una  possibile  via  di  trasmissione.       -­‐   CARCINOMA   COLANGIOCELLULARE:   deriva   dalle   cellule   epiteliali   delle   vie   biliari   intraepatiche.   Come   fattore   di   richio   per   questa   forma   di   carcinoma   è   stato   ipotizzata   l’infestazione  da  vermi  parassiti  delle  vie  biliari  (come  Clonorchis  sinensis  e  Opistorchis  felineus)   la  cui  presenza  induce  iperplasia  e  possibile  trasformazione  in  carcinoma.   Macroscopicamente  valgono  le  STESSE  caratteristiche  descritte  per  il  carcinoma  epatocellulare.   La  differenza  da  ricordare  è  che  i  colangiocarcinomi  si  presentano  spesso  come  nodo  unico  e  di   consistenza  duro-­‐fibrosa.   Microscopicamente   si   tratta   di   ADENOCARCINOMI   di   epitelio   cilindrico.   NON   C’E’   MAI   produzione  di  bile  (differenza  con  epatocarcinoma),  mentre  si  può  trovare  MUCO  nel  citoplasma   e  nei  lumi  pseudo  ghiandolari.  In  questa  forma  di  carcinoma  è  presente  una  intensa  RICCHEZZA   DI  CONNETTIVO  FIBROSO,  responsabile  della  notevole  consistenza  della  massa  tumorale.     Questa   forma   neoplastica   è   caratterizzata   dal   dare   frequentemente   METASTASI   A   DISTANZA   per   via   infatica   (ai   linfonodi   dell’ilo   epatico   e   di   altre   stazioni   linfonodali   e   toraciche)   e   per   via   ematogena  (a  polmoni,  ossa  e  surreni)     Clinicamente  i  carcinomi  epatici  danno  scarsi  sintomi  anche  perché  spesso  si  sovrappongono  alla   cirrosi.   Spesso   gli   unici   sintomi   di   allarme   sono   u   improviso   e   notevole   aggravamento   di   una   cirrosi,  con  febbre  e  in  presenza  o  assenza  di  ittero.     -­   EPATOBLASTOMA:   è   un   tumore   primitivo   epiteliale   molto   raro   che   se   diagnosticato   precocemente   e   rimosso   chirurgicamente   permette   spesso   la   risoluzione   della   malattia.   È   una   neoplasia   caratterizzata   da   assente   o   scarsa   differenziazione   degli   elementi   cellulari   che   la   compongono:   si   tratta   di   cellule   con   ASPETTI   EMBRIONALI   e   FETALI,   cioè   con   scarso   citoplasma   e   di   dimensioni   maggiori   (similli   agli   epatoblasti).   Esistono   una   forma   epiteliale   e   una   forma   MISTA  che  comprende  oltre  le  caratteristiche  descritte  anche  isole  di  TESSUTO  MESENCHIMALE.   Il  tumore  insorge  in  età  infantile  spesso  in  associazione  con  lesioni  malformative.     -­   METASTASI   DI   CARCINOMA:   Circa   il   50%   dei   carcinomi   può   dare   metastasi   epatiche.   Tra   i   carcinomi  che  più  frequentemente  metastatizzano  a  livello  epatico  tramite  la  via  portale  ci  sono:   carcinoma   dello   stomaco,   del   pancreas   e   delle   vie   biliari.   Altri   carcinomi   invece   interessano   il   fegato  con  metastasi  veicolate  dalla  circolazione  generale,  tramite  l’arteria  epatica:  carcinoma  del  

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polmone. La  diffusione  di  metastasi  al  fegato  per  via  linfatica  è  dovuta  per  lo  più  a  carcinomi  di   organi  contigui:  cistifellea  e  vie  biliari.   Macroscopicamente   gli   aspetti   sono   molto   vari   in   base   al   numero   e   alle   dimensioni   dei   noduli   neoplastici;   una   caratteristica   comune   è   la   presenza   di   necrosi   centrali   nei   noduli   metastatici   che   nelle   localizzazioni   sottoglissoniane   determina   la   formazione   di   un   particolare   infossamento   detto  OMBELICATURA.   Microscopicamente   spesso   le   metastasi   riproducono   la   struttura   e   gli   aspetti   citologici   del   tumore  primitivo,  mentre  altre  volte  sono  poco  differenziati.         AFFEZIONI  PARASSITARIE  CON  LOCALIZZAZIONE  EPATICA   • Amebiasi    l’  Entamoeba  histolytica  può  raggiungere  il  fegato  tramite  il  sangue  portale.   Il   fegato   è   interessato   in   circa   il   35-­‐40%   dei   casi   di   dissenteria   amebica   esaminati   in   autopsia.   Macroscopicamente   la   lesione   epatica   inizia   con   una   trombosi   venosa   che   si   complica   con   necrosi   ischemica   a   cui   segue   colliquazione;   si   forma   una   cavità   che   può   raggiungere  anche  >  10  cm  di  diametro.  La  lesione  si  localizza  più  spesso  nel  lobo  destro,   probabilmente   perché   questa   zona   riceve   sangue   dalle   vene   mesenteriche.   Le   pareti   della  cavità  sono  anfrattuose  e  con  aspetto  cencioso,  contengono  materiale  viscido  rosso-­‐ giallastro   o   bruno-­‐cioccolato   (tipo   “pasta   di   acciughe”).   Microscopicamente   i   parassiti   sono   presenti   nel   parenchima   circostante   la   lesione.   Nella   cavità   i   tessuti   sono   completamente  necrotici.   • Bilharziosi      dovuta   a   parassiti   della   specie   Schistosom.   Allo   stadio   di   metacercaria   raggiunge   il   fegato   tramite   il   sangue   portale   e   qui   diventa   adulto   (verme   di   lunghezza   15mm).  I  vermi  si  riproducono  e  producono  uova  che  si  depositano  soprattutto  a  livello   degli   spazi   porto-­‐biliari.   I   vermi   adulti   causano   reazione   dei   tessuti   solo   dopo   la   loro   morte.   Le   uova   invece,   venendo   deposte   giornalmente,   divengono   numerosissime   e   rilasciano  un  antigene  che  stimola  lo  sviluppo  di  immunità  ritardata  con  ipersensibilità  e   accumulo  di  macrofagi  e  linfociti.  Le  lesioni  caratteristiche  che  si  osservano  sono  di  tipo   granulomatoso,  attorno  alle  uova  deposte.  Dopo  la  morte  delle  uova  avviene  l’evoluzione   in   fibrosi   delle   lesioni.   Il   fegato   inizialmente   è   aumentato   di   volume,   mentre   nele   fasi   avanzate   è   diminuito   perché   va   incontro   a   sclerosi.   La   sua   superficie   è   granulosa   e   la   consistenza  aumentata.   • Echinoccosi  uniloculare  e  multiloculare      

VIE BILIARI  

MALFORMAZIONI:   -­‐  Colecisti:     Malformazioni  di  sviluppo    agenesia,  duplicità  e  ipoplasia.   Anomalie  di  sede    situs  viscerum  invertitus  (associato  a  dislocazione  controlaterale  del  fegato);   cistifellea  occulta  (indovata  nel  parenchima  epatico);  cistifellea  pendula  (non  è  connessa  al  fegato   e  pende  liberamente  in  peritoneo,  connessa  al  dotto  cistico).   Alterazioni   di   forma      bilobata,   sepimentata,   a   clessidra   (restringimento   mediano),   a   berretto   frigio  (inginocchiamento  del  fondo  sul  corpo).     -­‐  Vie  biliari:   Anomalie  di  lunghezza.   Anomalie  di  sviluppo    atresia  (trasformazione  dei  dotti  in  cordoncini  fibrosi),  agenesia   Dilatazioni  idiopatiche.     COLELITIASI   Si   intende   la   formazione   di   CALCOLI   (concrezioni   solide)   nelle   vie   biliari   extraepatiche   o   intraepatiche.   Solitamente   il   processo   ha   luogo   nella   colecisti.   È   una   patologia   influenzata   da   fattori   geografici   e   razziali;   colpisce   solitamente   in   età   adulta;   ha   predilezione   per   il   sesso   maschile;   influenzata   da   fattori   ambinentali   come   estrogeni,   contraccettivi   orali,   gravidanza;     I   calcoli  vengono  classificati  in:   -­‐  Calcoli  PURI:  sono  quelli  formati  da  UN  SOLO  costituente.  Possono  essere  formati  da  colesterolo,   bilirubinato  di  calcio,  carbonato  di  calcio.  Quelli  con  calcio  sono  RADIO  OPACHI.  

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Calcoli puri   di   COLESTEROLO      concrezioni   solitarie   che   si   formano   nella   cistifellea,   dove   raggiungono   anche   qualche   cm   di   diametro.   La   forma   è   rotondeggiante   o   piriforme   (a   stampo   della   colecisti).   La   superficie   esterna   è   liscia   o   finemente   irregolare,   sono   di   colorito  giallastro,  consistenza  dura  e  leggeri.  Questi  calcoli  spesso  non  danno  problemi,   ma  se  diventano  troppo  grandi  possono  bloccare  il  deflusso  della  bile.     • Calcoli  puri  di  BILIRUBINATO  DI  CALCIO    sono  piccoli,  multipli,  ovali  o  sferici,  di  colito   bruno   e   superficie   di   sezione   omogenea.   Si   formano   in   alcune   condizioni   in   cui   è   presente  iperbilirubinemia  indiretta.   • Calcoli   puri   di   CARBONATO   DI   CALCIO      rari   e   di   origine   oscura.   Sono   concrezioni   uniche  o  multiple,  grigio-­‐biancastre,  di  struttura  amorfa.   -­‐   Calcoli   MISTI:   formati   da   almeno   DUE   costituenti.   Sono   quelli   più   frequenti   (80%).   Sono   piccoli,   molto   numerosi   (anche   centinaia),   di   colorito   bruno   o   giallognolo   o   verdastro   o   grigio   (in   base   alla  prevalenza  di  un  costituente),  di  forma  poliedrica,  superficie  levigata.  In  sezione  mostrano  un   centro  di  pigmento  nerastro  attorno  al  quale  si  individuano  strati  concentrici  di  vari  componenti,   denominati  ANELLI  DI  PRECIPITAZIONE  DI  LIESEGANG.   -­‐  Calcoli  COMBINATI:  originano  per  unione  di  un  nucleo  puro  con  un  rivestimento  misto.  Il  nucleo   centrale   è   costituito   quasi   sempre   da   colesterolo.   I   calcoli   sono   solitari   e   di   dimensioni   ragguardevoli.       I  meccanismi  con  cui  si  formano  i  calcoli  sono  diversi:   -­‐  FORMAZIONE  DEL  NUCLEO  ORIGINARIO     il  conglobamento  di  sostanze  organiche  derivanti   da   fibrina,   muco,   cellule   epiteliali   sfaldate,   microrganismi   o   parassiti   funge   da   condizione   predisponente  per  la  deposizione  delle  sostanze  che  formeranno  la  concrezione.     -­‐  SOVRASATURAZIONE  DI  COLESTEROLO    si  può  avere  in  caso  di  ipercolesterolemia,  obesità,   gravidanza   e   uso   di   contraccettivi   orali.   Tutte   queste   condizioni   causano   una   sovrasaturazione   di   colesterolo  nella  bile  e  predispongono  quindi  alla  formazione  di  calcoli  (sia  per  incremento  della     produzione,   sia   per   diminuita   formazione   di   acidi   biliari).   L’aumento   del   rapporto   fra   la   concentrazione   del   colesterolo   e   quella   degli   acidi   biliari   è   fattore   di   sovrasaturazione   colesterolica   (gli   acidi   biliari   normalmente   inglobano   il   colesterolo   in   micelle).   La   riduzione   degli   acidi   biliari   è   un   fattore   importante   per   la   precipitazione   del   colesterolo:   può   verificarsi   per   azione   di   estrogeni   o   per   alterazioni   del   riassorbimento   degli   acidi   biliari,   flogosi   colecistica,   resezioni  intestinali,  ecc.   -­‐  SOVRASATURAZIONE  BILIRUBINA  NON  CONIUGATA    si  verifica  soprattutto  in  condizioni  di   ittero  emolitico  cronico.   CONSEGUENZE  DELLA  CALCOLOSI:   • Silente  nel  50%  dei  casi;  questo  avviene  soprattutto  se  i  calcoli  sono  grossi,  solitari  e  non   impegnano  il  dotto  cistico.   • IDROPE:  si  ha  quando  uno  o  più  calcoli  occludono  il  dotto  cistico.  L’organo  inizialmente   si   riduce   di   volume   per   il   riassorbimento   della   bile,   ma   poi   si   DISTENDE   con   ASSOTTIGLIAMENTO   della   parete   per   l’accumulo   di   un   liquido   incolore,   mucillaginoso   che  si  forma  per  secrezione  mucosa.   • OSTRUZIONE  AL  DEFLUSSO  BILIARE:  avviene  in  caso  di  formazione  diretta  o  di  ingresso   di  calcoli  nel  lume  dei  dotti  epatici  e  nel  coledoco.  In  questo  caso  si  avrà  il  quadro  clinico   della  COLICA  BILIARE,  cioè  la  muscolatura  licia  dei  dotti  si  contrarrà  spasmodicamente   per   permettere   l’avanzamento   del   calcolo.   L’ostruzione   causa   inoltre   stasi   biliare   con   proliferazione   batterica   e   insorgenza   di   colangite   oppure   colecistite.   L’infiammazione   fibrinosa   della   mucosa   colecistica   causa   la   formazione   di   aderenze   con   organi  vicini.   In   altri  casi,  la  pressione  esercitata  da  calcolo  sulla  mucosa  può  portare  alla  formazione  di   una  FISTOLA    tra  cistifellea  e  organi  aderenti  (caso  particolare  è  la  fistola  tra  colecisti  e   duodeno   con   passaggio   del   calcolo   nell’intestono   e   occlusione   intestinale   per   impegno   della  valvola  ileocecale  da  parte  del  calcolo    ILEO  BILIARE).     COLECISTITI   Si   tratta   di   flogosi   della   cistifellea,   che   assumono   elevata   importanza   clinica   poiché   rappresentano,   dopo   la   appendicite,   la   principale   indicazione   alla   chirurgia.   Sono   più   frequenti   nelle   donne   e   si   manifestano   per   lo   più   a   partire   dal   III   decennio   di   vita.   L’eziopatogenesi   è   MULTIFATTORIALE:   -­‐  Calcolosi  biliare.   -­‐  Infezione  della  bile  da  parte  di  stafilococchi  e  streptococchi  e  altri  batteri.   -­‐  Abnorme  concentrazione  della  bile   •

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-­‐ Reflusso  di  succo  pancreatico.   Le  colecistiti  possono  essere  classificate    secondo  un  criterio  morfologico  in:   1)  ACUTE:   • Catarrale      forma   lieve   caratterizzata   da   lieve   ispessimento   della   parete   per   edema,   arrossamento   della   mucosa   per   iperemia,   piccole   erosioni   della   mucosa,   aumento   della   secrezione  di  muco.  Istologicamente  prevalgono  iperemia  e  edema.   • Purulenta    in  caso  di  infezione  da  piogeni;  la  parete  è  ispessita,  con  sierosa  opacata  per   essudazione   fibrinosa,   mucosa   tomentosa   con   chiazze   emorragiche   e   frequenti   ulcerazioni.   La   bile   è   mischiata   a   materiale   purulento.   Microscopicamente   è   caratteristica  la  ricchezza  di  granulociti  neutrofili.   • Empiema    forma  di  colecistite  con  ristagno  di  essudato  purulento  così  abbondante  da   offuscare  le  caratteristiche  della  bile.   • Necrotizzante  o  Gangrenosa    la  superficie  esterna  è  di  colorito  bruno  scuro  tendente  al   violaceo,   la   sierosa   è   opacata,   la   parete   è   ispessita   e   la   mucosa   ulcerata   in   più   punti.   Microscopicamente   l’essudato   è   povero   di   neutrofili   e   più   ricco   di   elementi   mononucleati;  sono  presenti  fenomeni  di  necrosi.   Le   principali   complicanze   delle   colecistiti   acute   sono   PERITONITI   da   propagazione   e   PERFORAZIONI.    2)   CRONICHE:   possono   essere   l’evoluzione   di   colecistiti   acute   oppure   possono   insorgere   in   assenza  di  precedenti  episodi  acuti.   • Forme   sclero-­‐atrofiche      colecisti   rimpicciolita   con   parete   sottile   per   sclerosi   e   per   atrofia  della  mucosa.   • Forme   produttive      parete   ispessita   (anche   >   1   cm!)   a   causa   di   neoformazione   di   connettivo   fibroso.   L’infilatrazione   cellulare   è   composta   da   linfociti,   plasmacellule   e   granulociti  (++  eosinofili).   • Empiema  cronico     • Colecistite   ghiandolare      l’ipertofia   della   mucosa   infiammata   porta   alla   formzione   e   parziale  fusione  di  pliche,  cosicchè  ne  residuano  cavità  e  fessure  pseudoghiandolari.       TUMORI  DELLA  COLECISTI   -­‐  Benigni:     • PAPILLOMA:   escrescenza   arboriforme   della   mucosa,   spesso   peduncolata,   del   diametro   <1  cm.  Microscopicamente  gli  assi  connettivali,  che  costituiscono  lo  stroma,  sono  rivestiti   da  epitelio  cilindrico.   • ADENOMA:  rilievo  emisferico,  sodo,  del  diametro  <  1  cm.  Microscopicamente  è  costituito   da  ghiandole  tappezzate  da  epitelio  tipico  addossate  in  uno  stroma  fibroso.   • ADENOMIOMA:     come   il   precedente,   ma   nello   stroma   contiene   anche   fasci   di   cellule   muscolari  liscie  intrecciate.   -­‐  Maligni:     • CARCINOMA   DELLA   COLECISTI:   Si   tratta   di   un   tumore   poco   frequente.   E’   associato   nell’80-­‐90%  dei  casi  a  colecistiti  e  calcolosi.  Il  rapporto  M:F  è  1:2;  colpisce  solitamente   nel   VI-­‐VII   decennio   di   vita.   Interessa   più   spesso   il   collo   e   il   fondo   dell’organo   e   può   presentarsi   in   forma   prevalentemente   INFILTRANTE   oppure   prevalentemente   VEGETANTE.  Esistono  divesi  istotipi  di  cui  l’ADENOCARCINOMA  è  assolutamente  il  più   frequente;   seguono   poi   lo   scarsamente   differenziato   e   i   rari   papillari,   squamoso   e   adenosquamoso.     È   un   tumore   subdolo   nel   suo   sviluppo   e   alla   sua   scoperta   è   raramente   aggredibile   chirurgicamente,  anche  perché  in  stadio  avanzato  è  probabile  la  presenza  di  metastasi  ai   linfonodi  dell’ilo  epatico  e  diffusioni  per  contiguità.  Per  questi  motivi  la  sopravvivenza  a   5  anni  è  solo  del  5%.     TUMORI  DELLE  VIE  BILIARI   -­‐   CARCINOMA   DEI   DOTTI   BILIARI   EXTRAEPATICI:   poco   frequenti,   colpiscono   più   il   sesso   maschile.   Le   sedi   di   insorgenza   più   comune   sono   in   ordine   di   frequenza:   ampolla   del   Vater   e   tratto   distale   del   coledoco,   confluenza   tra   dotto   cistico   e   dotto   epatico   comune,   dotto   epatico,   dotto   cistico.   Sono   tumori   di   piccole   dimensioni   e   possono   rimanere   a   lungo   asintomatici.   Si   tratta   di   escrescenze   che   sporgono   nel   lume,   ma   possono   avere   anche   comportamento   infiltrante   nei   confronti   della   parete.   Microscopicamente   si   tratta   spesso   di   adenocarcinomi   ben  

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differenziati. Al   momento   della   diagnosi   la   maggior   parte   dei   carcinomi   delle   vie   biliari   non   sono   più   trattabili   radicalmente   e   la   sopravvivenza   media   è   di   circa   1   anno   dopo   operazione   NON   radicale.                                                                                                                  

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PANCREAS ESOCRINO  E  ENDOCRINO     PANCREAS  ESOCRINO   PANCREATITI  ACUTE   Esistono  diverse  forme  di  pancreatite  acuta  che  possono  essere  causate  (in  ordine  di  frequenza)   da:   • Calcolosi  biliare   • Etilismo   • Ostruzione  dotto  pancreatico   • Farmaci     • Infezioni  da  virus     • Disordini  metabolici   • Ischemia   • Traumi   • Alterazioni   ereditarie   del   TRIPSINOFENO   CATIONICO   (PRSS1      se   mutato   causa   resistenza   del   tripsinogena   e   della   tripsina   alla   inattivazione:   pancreatite   acuta   ereditaria)   e   dell’   INIBITORE   DELLA   SERINA   PROTEASI,   KAZAL   TIPO   1   (SPINK1      codifica  per  un  unibitore  della  trpsina  e  se  mutato  la  tripsina  non  può  essere  inattivata).   -­‐   Pancreatite   sierosa   (interstiziale):   è   una   forma   lieve   di   pancreatite   che   si   sviluppa   e   progredisce   velocemente   ed   ha   evoluzione   verso   la   guarigione   oppure   verso   la   pancreatite   emorragica.   Macroscopicamente   presente   EDEMA   diffuso   dell’organo   che   gli   conferisce   aspetto   TURGIDO,   TUMEFFATTO   e   CONGESTO.   Microscopicamente   si   nota   una   DISSOCIAZIONE   dello   stroma  interstiziale,  in  cui  sono  presenti  capillari  congesti.  Assenza  di  infiltrati  flogistici.   -­  Pancreatite  suppurativa:  è  molto  rara  e  può  essere  dovuta  alla  diffusione  di  germi  attraverso   la   via   canalicolare   ascendente   o   ematogena   oppure   per   propagazione   di   processi   flogistici   contigui.   Esiste   una   forma   localizzata,   detta   PANCREATITE   ASCESSUALE,   (   uno   o   più   ascessi,   variamente   distribuiti   nel   parenchima)   e   una   forma   diffusa,   detta   FLEMMONOSA   (   pancreas   aumentato  di  volume  e  diffusamente  impregnato  di  pus).  Microscopicamente  il  pancreas  risulta   infarcito  di  NEUTROFILI  e  tratti  di  NECROSI  parenchimale.   -­‐   Pancreatite   acuta   EMORRAGICA:   è   presente   in   circa   l’1%   delle   autopsie  effettuate   su   adulti,   predilige  il  sesso  femminile  e  compare  solitamente  dal  V-­‐VI  decennio.   Si  tratta  di  una  malattia  dovuta  a  fattori  multipli  che  interagiscono  tra  loro.   1)  Ruolo  degli  ENZIMI  pancreatici:  In  generale  bisogna  ricordare  che  la  cellula  pancreatica  vive  in   un   delicato   equilibro,   la   cui   alterazione   porta   alla   attivazione   degli   enzimi   pancreatici   capaci   di   causare   la   sua   morte.   La   cellula   necrotica   rilascia   ulteriori   enzimi   che   colpiscono   altre   cellule   casando   una   amplificazione   del   processo.   Alcune   proteasi   causano   NECROSI   COAGULATIVA   di   tessuti;   le   elastasi   causano   danno   vascolare   con   emorragie   e   trombosi;   le   lipasi   causano   STEATONECROSI   del   tessuto   fibroadiposo   intra   e   peripancreatico.   Alla   base   di   tutte   queste   lesioni   c’è   l’attivazione   del   TRIPSINOGENO   che   permette   a   sua   volta   la   trasformazione   da   proenzimi   a   enzimi   attivi   che   mediano   l’AUTODIGESTIONE.   L’attivazione   degli   enzimi   avviene   per  motivi  tutt’ora  poco  chiari;  si  ci  sono  tuttavia  diverse  teorie  per  spiegarla:   -­‐   Ostruzione   del   dotto   pancreatico:   L’impegno   dell’ampolla   del   Vater   da   parte   di   un   calcolo   causa   un’ostacolo   al   deflusso   del   succo   pancreatico   e   il   suo   ristagno   nell’ambiente   interstiziale.   Qui   le   lipasi   (che   sono   degli   enzimi   secreti   GIA’   in   forma   attiva)   causano   steatonecrosi   e   danno   alle   membrane  cellulari  con  conseguente  attivazione  di  tutti  gli  altri  enzimi.   -­‐  Danno  diretto  alle  cellule  acinari  causato  da  virus,  farmaci,  alcol,  ischemia,  traumi  chirurgici,ecc.   -­‐  Trasporto  intracellulare  difettoso  di  proenzimi  all’interno  delle  cellule  acinari.   Oltre  questi  fattori  sono  da  considerare  anche  condizioni,  cioè:  il  ruolo  dell’ALCOL  che  è  presente   in  una  alta  percentuale  di  casi  di  pancreatite  acuta;  l’IPERLIPIDEMIA;  l’IPERCALCEMIA.   Macroscopicamente  il  pancreas  nelle  fasi  iniziali  appare  TUMEFATTO  per  edema.  Col  progredire   del   processo   l’organo   assume   aspetto   variegato   per   la   coesistenza   di   necrosi   ed   emorragie.   La   necrosi   della   componente   lobulare   è   di   colorito   grigiastro   ed   è   distribuita   in   chiazze   rilevate   e   lucenti.  La  necrosi  del  tessuto  adiposo  (steatonecrosi)  appare  sottoforma  di  focolai  giallo  chiaro,   opachi   e   circondati   da   alone   emorragico.   Le   emorragie   possono   essere   minute   o   molto   estese,   fino   a   configurare   veri   EMATOMI.   Il   processo   può   essere   circoscritto   ad   un   focolaio   (di   solito   nelle   TESTA   del   pancreas)   o   diffuso   a   focolai   multipli   in   tutto   l’organo.   Alcunem   lesioni   non   restano   nei   confini   del   parenchima,   ma   si   estendono   ai   tessuti   limitrofi   (emorragie   e   steatonecrosi):   le   lipasi   ad   esempio   causano   a   livello   peritoneale   la   formazione   di   placche   gialastre,  pallide,  di  aspetto  opaco,  rilevate  e  confluenti  (“macchie  di  cera”).    

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Microscopicamente la   necrosi   è   di   tipo   COAGULATIVO   con   mantenimento   della   forma   e   del   nucleo   cellulare   nelle   fasi   iniziali   e   aspetto   di   ammasso   granulare   nelle   fasi   avanzate.   La   steatonecrosi   conseguente   alla   lesione   delle   mebrane   cellulare   (le   lipasi   attaccano   i   trigliceridi   rilasciati   dalle   cellule)   conferisce   un   aspetto   di   ombre   cellulari   contenenti   materiale   granulare   basofilo  riferibile  a  sali  di  calcio.  La  flogosi  è  discreta  e  localizzata  soli  in  prossimità  dei  margini   della  necrosi.  Il  danno  vasale  causa  emorragie  e  trombosi  che  interessano  vasi  di  piccolo  calibro,   soprattutto  venosi.   Se   il   paziente   sopravvive   i   focolai   di   necrosi   ed   emorragia   vengono   circoscritti   da   tessuto   di   granulazione:  i  focolai  piccoli  vanno  incontro  a  cicatrizzazione,  quelli  più  grandi  si  trasformano  in   PSEUDOCISTI,  con  formazione  di  cavità  contentini  liquiame  brunastro.   Clinicamente   il   sintomo   cardine   della   pancreatite   acuta   è   i   DOLORE   ADDOMINALE   con   particolare  irradiazione  al  dorso  a  BARRA  (o  “a  fascia”).  Inoltre  il  sospetto  può  essere  confermato   dal  riscontro  di  elevati  livelli  di  amilasi  e  lipasi  nel  plasma.  La  pancreatite  acuta  è  da  considerarsi   come   EMERGENZA   MEDICA   poiché   spesso   i   pazienti   presentano   quadri   di   ADDOME   ACUTO.   Il   rilascio   in   circolo   di   abnormi   quantità   di   enzimi   tossici,   citochine   e   altre   sostanze   da   parte   del   pancreas   danneggiato   può   causare   molte   manifestazioni   imputabili   ad   una   risposta   infiammatoria   sistemica   (leucocitosi,   emolisi,   CID,   sequestro   di   liquidi,   sindrome   da   distress   respiratorio,   steatonecrosi   diffusa.   In   casi   gravi   anche   collasso   vascolare   periferico,   shock   con   necrosi   acuta   dei   tubuli   renali).   L’episodio   di   pancreatite   acuta   può   rimanere   isolato   oppure   essere  seguito  a  distanza  di  tempo  da  nuovi  attacchi  (pancreatite  acuta  ricorrente).     PANCREATITE  CRONICA   Secondo   la   classificazione   di   Marsiglia-­‐Roma   la   pancreatite   cronica   è   definita   da   lesioni   parenchimali   di   tipo   sclerotico   e   regressivo,   con   distruzione   del   parenchima   esocrino   e,   tardivamente,   anche   di   quello   endocrino.   Inizialmente   si   manifesta   con   attacchi   di   pancreatite   acuta   mentre   in   fase   avanzata   compaiono   segni   di   insufficienza   pancreatica,   soprattutto   steatorrea,  e  a  volte  anche  il  diabete.  Esistono  due  forme  di  pancreatite  cronica:   -­‐  CALCIFICA    rappresenta  il  90%  di  tutte  le  pancreatiti  croniche.  Nonostante  il  suo  nome,  non  si   tratta   di   una   vera   e   propria   malattia   infiammatoria,   bensì   di   una   LITIASI   PANCREATICA   con   scarsa   componente   flogistica.   La   malattia   si   sviluppa   a   causa   della   PRECIPITAZIONE   nel   lume   dei   dotti   pancreatici   di   materiale   proteico   che   si   aggrega   a   formare   dei   “tappi”   detti   PLUGS   che   ne   determinano  l’ostruzione.  Poi  i  plugs  si  impregnano  di  SALI  DI  CALCIO  e  causano  la  formazione  di   veri  calcoli.  Questo  evento  è  favorito  dalla  diminuita  secrezione  da  parte  della  cellula  acinare,  di   LITOSTATINA,  proteina  che  provvede  a  mantenere  in  soluzione  gli  ioni  calcio  presenti  nel  succo   pancreatico.  Esistono  una  forma  ereditaria  di  pancreatite  in  cui  la  carenza  di  litostatina  è  dovuta   ad   un   difetto   genetico.   Nella   forma   non   ereditaria   invece   un   ruolo   determinante   è   svolto   dall’ALCOOL:   è   stato   dimostrato   infatti   che   anche   piccole   dosi   di   alcool   possono   causare   pancreatite;   l’alcool   agisce   attraverso   la   diminuzione   della   secrezione   di   bicarbonati   e   l’incremento   della   permeabilità   duttale   agli   ioni   calcio   e   causando   una   dieta   ricca   di   proteine   e   grassi.   Macroscopicamente   il   reperto   assume   importanza   sono   nelle   fasi   avanzate,   quando   assume   aspetto   INGRANDITO,   privo   del   caratteristi   aspetto   lobulare   e   di   consistenza   AUMENTATA   (a   volte   lapidea).   Al   taglio   compaiono   CAVITA’   CISTICHE   contenenti   succo   pancreatico,   detriti   e   calcoli.   Microscopicamente   è   presente   un   danno   con   distribuzione   lobulare:   inizialmente   sono   copiti   pochi   lobuli,   ma   in   fase   avanzata   il   processo   interessa   ampie   zone   del   parenchima   indenne.   Il   danno   lobulare   è   caratterizzato   dalla   presenza   di   concrezioni   intraduttali   e   con   ATROFIA   DELL’EPITELIO   DEGLI   ACINI,   a   cui   fa   seguito   la   FIBROSI.   L’epitelio   degli   acini   può   essere   soggettoa   anche   a   IPERPLASIA   PAPILLARE   e   METAPLASIA   PAVIMENTOSA.   Le   isole   di   Lancherans   risultano   più   resistenti   e   spesso   appaiono   come   aree   indenni   nel   contesto   del   connettivo  fibroso.   -­‐  OSTRUTTIVA    a  differenza  della  precedente  non  ha  distribuzione  lobulare,  ma  colpisce  settori   più   limitati   della   ghiandola.   Il   danno   duttale   è   più   modesto   e   solo   raramente   si   riscontrano   concrezioni   proteiche   o   calcifiche.   Le   lesioni   sono   localizzate   soprattutto   alla   TESTA.   È   causata   soprattutto  da  calcolosi  biliare,  stenosi  litiasica  e  altre  patologie  dello  sfintere  di  Oddi.     CISTI   -­   Cisti   congenite   (o   disontogeniche):   dovute   ad   anomalo   sviluppo   dei   dotti   pancreatici.   La   persistenza   e   la   segmentazioni   dei   dotti   ptimitivi   dà   origine   a   formazioni   epiteliali   cave  

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sequestrate, che  in  seguito  alla  secrezione  ell’epitelio,  si  distendono  a  fromare  cisti.  Queste  cisti   hanno   dimensioni   da   pochi   mm   a   parecchi   cm,   sono   uniche   o   multiple,   sono   tappezzate   da   epitelio  cubico  che  può  sfaldarsi  in  seguito  alla  compressione  del  liquido  con  sovrapposizione  di   flogosi.   -­  Cisti  da  ritenzione:  compare  quando  c’è  un’occlusione  dei  dotti  da  ostruzione  o  compressione   (calcolosi,   tumori,   sclerosi   infiammatorie,   ecc.).   Sono   cisti   di   piccole   dimensioni,   multiple,   localizzate  soprattutto  nel  corpo  o  nella  coda.   -­   Pseudocisti:   sono   cavità   che   si   formano   nei   tessuti   pancreatici   o   peripancreatici   per   raccolta   di   liquido  essudativo,  necrotico-­‐colliquativo  o  emorragico.  Sono  PRIVE  di  rivestimento  epiteliale  e   non   comunicano   con   il   sistema   duttale.   Si   formano   soprattutto   in   corso   di   pancreatite   acuta   emorragica.  Sono  lesioni  uniche,  con  aspetto  multiloculato,  di  dimensioni  cospique  (anche  10-­‐15   cm),   si   localizzano   soprattutto   nel   corpo   o   nella   coda   e   manifestano   la   TENDENZA   AD   ESTRINSECARSI   nel   connettivo   della   capsula.   Le   pareti   sono   di   connettivo   fibroso,   con   aree   di   tessuto   di   granulazione,   campi   residui   di   necrosi   o   di   infiltrazione   emorragica.   Contengono   liquido   che   è   diverso   in   base   alla   causa.   Una   volta   affiorate   nel   connettivo   capsulare   si   ha   una   rezione  peritoneale  con  formazione  di  aderenze  con  organi  limitrofi.     PANCREAS  ENDOCRINO   È  costituito  da  agglomerati  di  cellule  endocrine  sparsi  nel  parenchima  esocrino,  che  prendono  il   nome  di  ISOLE  DI  LANGHERANS.  Le  isole  contengono  4  tipi  di  cellule:   • Cellule   ß      circa   il   68%   del   totale.   Producono   INSULINA,   che   è   contenta   in   granuli   all’interno  delle  cellule.  Lo  stimolo  per  il  rilascio  di  insulina  è  l’aumento  della  GLICEMIA   (normale   =   70-­‐120   mg/dl).   Il   glucosio   entra   nelle   cellule   ß   veicolato   dalle   proteine   di   trasporto   GLUT2;   all’interno   delle   cellule   avviene   la   glicolisi   per   produrre   ATP,   il   cui   aumento   inibisce   il   recettore   dei   canali   per   il   K   sulla   superficie   e   questo   causa   la   depolarizzazione   cellulare   che   permette   l’ingresso   di   ioni   Ca   all’interno;   gli   ioni   Ca   stimolano  la  liberazione  dell’insulina  dai  granuli.     Le  funzioni  dell’insulina  sono:   -­‐  aumento  del  trasporto  del    glucosio  all’interno  delle  cellule   -­‐  aumento  sintesi  di  GLICOGENO  (riserva  di  glucosio)   -­‐  riduzione  della  glicogenolisi     -­‐  aumento  della  sintesi  proteica  e  litogenesi   -­‐  riduzione  gluconeogenesi  e  lipolisi   -­‐  stimolazione  della  proliferazione  cellulare  (mediata  da  MAPK  –  RET  –  RTK)   Il  recettore  dell’insulina  è  costituito  da  due  subunità  α  e  due  ß.  Le  α  legano  l’insulina  e  le   ß,   che   hanno   attività   tirosin   chinasica   intrinseca,   si   autofosforilano   e   poi   vanno   a   fosforilare  MAPK  e  PI-­‐3K  che  mediano  la  trasduzione  del  segnale.   • Cellule   α   circa   il   20%   del   totale.   Producono   GLUCAGONE.   Ha   effetti   opposti   all’insulina.   • Cellule   ∂      circa   il   10%   del   totale.   Producono   SOMATOSTATINA.   Inibisce   il   rilascio   di   insulina   e   glucagone   e   di   acido   cloridrico   nello   stomaco,   inibisce   inoltre   la   produzione   esocrina  del  pancreas.   • Cellule  PP    circa  il  2%  del  totale.  Producono  POLIPEPTIDE  PANCREATICO.  Regolazione   della  funzione  esocrina  del  pancreas,  inibizione  della  contrazione  della  colecisti.     DIABETE  MELLITO   È   caratterizzato   da   un   gruppo   di   disordini   metabolici   accomunati   dal   dato   clinico   dell’iperglicemia,  conseguente  ad  un  difetto  di  secrezione  e/o  attività  dell’insulina.  Si  distinguono   due  tipi  principali  di  diabete:   Diabete   Mellito   di   TIPO   1:   è   caratterizzato   da   un   deficit   assoluto   di   insulina   dovuto   alla   distruzione   delle   cellule   ß.   La   distruzione   è   mediata   immunologicamente,   perciò   è   da   considerarsi  una  patologia  autoimmune.  L’aggressione  delle  cellule  inizia  molti  anni  prima  della   comparsa  dei  sintomi,  che  si  manifestano  dopo  che  più  del  90%  delle  cellule  ß  sono  state  disrutte.   La  distruzione  delle  cellule  è  mediata  da:   -­‐  Linfociti  T    TCD4  –  TH1  che  attivano  macrofagi  causando  danno  tissutale;  TCD8  citotossici  che   aggrediscono  il  parenchima  direttamente  o  tramite  macrofagi.   -­‐  Citochine    vengono  prodotte  localmente  (IFN-­‐γ,  IL-­‐1,  TNF)  che  possono  indurre  apoptosi.   -­‐   AUTOANTICORPI      contro   le   cellule   insulari   e   contro   l’insulina.   Reagiscono   contro   vari   antigeni  delle  cellule  ß.  

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Il diabete   di   tipo   1   ha   un   quadro   complesso   di   associazioni   genetiche,   tra   cui   quelle   più   importanti   riguardano   GENI   PER   IL   LOCUS   MHC   II   (suscettibilità   a   livello   di   HLA-­‐D   di   un   allele   legato  a  DQ)  e  geni  NON  MHC  (il  più  importante  è  quello  per  l’insulina  che  presenta  ripetizioni  in   tandem  nella  regione  promoter  gene).   Inoltre   è   ipotizzata   anche   la   presenza   di   fattori   ambientali,   identificati   nel   ruolo   di   VIRUS   che   potrebbero  indurre  autoimmunità.   Morfologicamente  le  lesioni  sono  incostanti  e  di  scarso  valore  diagnostico.  Nel  diabete  di  tipo  1  si   osserva   una   riduzione   del   numero   e   delle   dimensioni   delle   insule.   Esse   appaiono   piccole   e   inconsistenti  e  difficilmente  identificabili.  Si  nota  la  presenza  nelle  insule  di  infiltrato  linfocitario   composto   soprattutto   da   linfociti   T.   Con   la   microscopia   elettronica   è   possible   evidenziare   la   de   granulazione   delle   cellule   ß,   che   riflette   la   depezione   dell’insulina   depositata   nelle   cellule   ß   già   danneggiate.   Il  diabete  1  è  frequentemente  a  INSORGENZA  PRECOCE  ed  è  caratterizzato  clinicamente  da  una   classica   triade:   POLIURIA   +   POLIFAGIA   +   POLIDIPSIA.   L’iperglicemia   causa   mancato   riassorbimento   TOTALE   del   glucosio   e   quindi   si   ha   glicosuria   che   causa   diuresi   osmotica   con   successiva   poliura,   con   grave   perdita   di   acqua   e   d   elettroliti.   Questa   perdita,   combinata   alla   iperosmolarità   e   all’iperglicemia,   stimola   gli   osmorecettori   dei   centri   della   sete,   perciò   si   ha   lo   stimolo   di   bere   e   quindi   polidpsia.   Il   deficit   di   insulina   causa   un   forte   catabolismo   proteico   e   lipidico  che  porta  a  d  un  bilancio  energetico  negativo  e  aumento  dell’appetito  (polifagia).     Una   grave   complicanza   è   la   CHETOACIDOSI   DIABETICA,   in   cui,   oltre   al   deficit   netto   di   insulina,   avviene   il   rilascio   di   adrenalina   che   stimola   il   rilascio   di   glucagone   con   conseguente   aumento   della   gluconeogenesi   e   della   glicemia,   che   raggiunge   valori   di   500-­‐700   mg/dl.   L’iperglicemia   causa   diuresi   osmotica   e   disidratazione.   L’assenza   di   insulina   causa   una   eccesiva   degrdazione   delle  riserve  adipose  con  un  aumento  dei  livelli  degli  acidi  grassi  liberi;  essi  raggiungono  il  fegato   e  vengono  esterificati  a  ACETIL  CoA;  l’ossidazione  di  Acetil  CoA  produce  CORPI  CHETONICI  che  si   accumulano  molto  velocemente  causando  CHETONEMIA  e  CHETONURIA.  Se  l’escrezione  urinaria   di  chetoni  è  compromessa  dalla  disidratazione,  aumenta  la  concentrazione  di  ioni  H  e  avviene  la   CHETOACIDOSI  METABOLICA  sistemica  che  può  progredire  verso  il  COMA  DIABETICO.     Diabete  Mellito  di  TIPO  2:  è  la  forma  più  frequentemente  presente  (circa  nel’80-­‐90%  dei  pz.)  ed   è   dovuto   all’associazione   tra   resistenza   periferica   all’azione   dell’insulina   e   a   una   inadeguata   risposta  secretoria  da  parte  delle  cellule  ß  all’iperglicemia.   La  resistenza  dell’insulina  è  la  resistenza  agli  effetti  dell’insulina  sull’assorbimento  del  glucosio,   sul   suo   metabolismo   o   sul   suo   accumulo.   Si   riscontra   molto   spesso   negli   OBESI;   inoltre   è   dimostrata  una  predisposizione  genetica.  Con  l’insulino-­‐resistenza  il  glucosio  viene  assorbito  di   meno   nei   muscoli   e   nel   tessuto   adiposo   e   non   viene   soppressa   la   gluconeogenesi   epatica.   Sono   state   dimostrate   molte   anomalie   delle   vie   di   controllo   della   secrezione   insulinica,   nonché   del   recettore,  che  contribuiscono  all’insorgenza  dell’insulino-­‐resistenza:   • Ipoesposizione  dei  recettori  per  l’insulina  sui  tessuti  bersaglio   • Difetti  genetici  del  recettore  o  della  via  di  trasduzione   • Mutazioni  puntiformi  del  recettore   • Modificazione  dell’affinità  del  recettore.   Il   legame   tra   obesità   e   diabete   di   tipo   2   sono   mediati   dall’insulino-­‐resistenza.   Il   rischio   di   diabete   aumenta   all’aumentare   dell’indice   di   massa   corporea   (BMI   =   Peso   corporeo   (kg)   /   Altezza   (m2)  –   normale  tra  19  e  25).  Alcuni  dei  meccanismi  che  portano  a  insulino-­‐resistenza  negli  obesi  sono   mediati  da:   • Acidi  grassi  liberi  (FFA  –  free  fatty  acid)    i  trigliceridi  e  i  prodotti  del  metabolismo  dei   FFA   in   eccesso   negli   obesi   causano   inibizione   dell’effetto   insulinico,   diminuendo   la   attività  delle  proteine  regolatorie  dell’insulina.   • Adipochine      il   tessuto   adiposo   può   rilasciare   anche   ormoni,   detti   adipochine,   in   risposta   a   cambiamenti   dello   stato   metabolico.   La   disregolazione   della   loro   secrezione   può   causare   insulino-­‐resistenza   nell’obeso.   Tra   le   adipochine   coinvolte   c’è   ad   esempio   la   LEPTINA   che   agisce   a   livello   ipotalamico   inibendo   l’appetito   e   inducendo   il   senso   di   sazietà.   In   caso   di   deficit   di   leptina   o   del   suo   recettore   LEPR   è   stata   rilevata   una   forte   insulino  resistenza.   La  disfunzione  delle  cellule  ß  si  ha  quando  queste  diventano  incapaci  si  adattarsi  alla  resistenza   periferica   all’insulina   e   alla   richiesta   metabolica   di   secrezione   insulinica.   I   difetti   alla   base   di   questa  disfunzione  sono  di  due  tipi:  

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QUALITATIVI   i  recettori  per  il  glucosio  sulle  cellule  ß  non  funzionano  bene  quindi  c’è   un   diminuzione   della   sensibilità   o   del   numero   dei   recettori   funzionanti   che   porta   ad   una   risposta  insulinica  tardiva  elevata.   • QUANTITATIVI      diminuzione   della   massa   delle   cellule   ß,   degenerazione   insulare   e   deposito  di  amiloide  insulare.   Morfologicamente  nel  diabete  mellito  2    ci  può  essere  una  riduzione  lieve  della  massa  di  cellule   insulari.   L’amiloidosi   insulare   appare   come   un   deposito   di   materiale   amorfo   rosa   a   livello   dei   capillari  e  tra  le  cellule.  Negli  stadi  avanzati  può  essere  presente  fibrosi.   Perché  iperglicemia  causa  danni?   I  danni  mediati  dall’eccesso  di  glucosio  sono  riconducibili  generalmente  a  tre  fattori:   1)  ATTIVAZIONE  DELLA  VIA  DEI  POLIOLI:  quando  c’è  iperglicemia  protratta  si  saturano  presto   tutti   i   domini   per   il   glucosio   nelle   cellule   e   la   quantità   che   avanza   viene   trasformata   in   SORBITOLO.   Quando   il   sorbitolo   è   in   eccesso   non   può   uscire   dalla   cellula   e   causa   danno   diretto   o   indiretto  alla  cellula.   2)   GLICAZIONE   NON   ENZIMATICA   DELLE   PROTEINE:   la   continua   iperglicazione   proteica   produce  “prodotti  finali  di  glicazione  avanzata”  detti  AGE  che  si  legano  ai  macrofagi  e  stimolano  il   rilascio  di  monochine  e  fattori  di  crescita  che  mediano  il  danno.   3)  DISLIPIDEMIA:  la  diminuzione  di  insulina  causa  sconvolgimento  del  metabolismo  lipidico  con   aumento  della  lipolisi,  riduzione  della  lipogenesi  e  della  sisntesi  epatica  di  trigliceridi.       Complicanze  tardive  del  diabete   Le  complicanze  tardive  del  diabete  sono  molte  e  di  diverso  tipo:   -­‐  Macroangiopatia:  si  assiste  ad  accelerata  aterosclerosi  che  interessa  aorta  e  le  arterie  di  grosso   e  medio  calibro  e  le  coronarie  (infatti  l’IMA  è  la  più  comune  causa  di  morte  nei  diabetici).  Altre   patologie  più  frequentemente  presenti  nei  diabetici  sono  la  GANGRENA  degli  ARTI  INFERIORI  e   la  aterosclerosi  IALINA  da  ipertensione.  Quest’ultima  è  caratterizzata  da  un  ispessimento  ialino,   amorfo  della  parete  delle  arteriole  che  provoca  restringimento  del  lume.   -­‐   Microangiopatia:   uno   degli   aspetti   più   caratteristici   del   diabete   è   il   DIFFUSO   ISPESSIMENTO   delle   membrane   basali,   più   evidente   a   livello   dei   capillare   di   cute,   muscolo   scheletrico,   della   retina,   dei   glomeruli   e   della   midollare   renali.   Alla   microscopia   elettronica     e   ottica   la   lamina   basale   appare   notevolmente   ispessita   da   strati   concentrici   di   materiale   ialino   composto   da   collegene  di  tipo  IV.  I  capillari  dei  diabetici  inoltre  sono  più  permeabili  alle  proteine  plasmatiche   e  quindi  si  ha  evoluzione  verso  nefropatia,  retinopatia  e  neuropatia  diabetica.   -­‐  Nefropatia  diabetica:  a  livello  renale  sono  presenti  TRE  lesioni:     1)  Lesioni  glomerulari    le  più  importanti  sono:   • Ispessimento  della  membrana  basale  per  tutta  la  loro  lunghezza.   • Sclerosi  mesangiale  diffusa:  diffuso  aumento  della  matrice  mesangiale.   • Glomerulosclerosi   nodulare:   lesione   glomerulare   caratterizzata   d   depositi   nodulari   di   matrice   laminare   alla   periferia   del   glomerulo.   I   noduli   sono   PAS   positivi   e   contengono   cellule   mesangiali   intrappolate.   Queste   lesioni   caratteristiche   sono   dette   lesioni   di   KIMMELSTIEL-­‐WILSON   2)  Lesioni  vascolari  renali    aterosclerosi  e  arteriolosclerosi.   3)   Pielonefrite:   infiammazione   acuta   e   cronica   o   cronica   dei   reni.   Un   quadro   particolare   presente   nei  diabetici  è  la  pielonefrite  acuta  con  PAPILLITE  NECROTIZZANTE.   -­‐  Complicanze  oculari:   • Retinopatia   diabetica:   si   può   classificare   in   pre-­‐proliferativa   (iniziale)   e   proliferativa.   Nella   forma   iniziale   la   membrana   basale   dei   vasi   retinici   risulta   ispessita;   diminusce   il   numero   dei   periciti   relativi   alle   cellule   endotelial;   compaiono   MICROANEURISMI;   la   maggiore   permeabilità   dei   capillari   retinici   causa   edema   maculare;   le   modificazioni   vascolari   possono   favorire   anche   la   comparsa   di   ESSUDATI   EMORRAGICI   e   di   IPOSSIA   con  conseguente  iper-­‐espressione  di  VEGF  e  stimolazione  della  angiogenesi  retinica.  La   forma   proliferativa   è   caratterizzata   dalla   comparsa   di   nuovi   vasi   (NEOVASCOLARIZZAZIONE  DIFFUSA).     • Cataratta   • Glaucoma   -­‐   Neuropatia   diabetica:   quadro   di   sofferenza   assonale.   Si   assiste   ad   una   demielinizzazione   segmentale,   con   relativa   perdita   delle   fibre   mieliniche   di   piccolo   calibro   e   di   fibre   amieliniche.   Le   arteriole   endoneurali   mostrano   sclerosi,   ialinizzazione,   PAS   positività   delle   pareti   e   un   esteso   ispessimento  della  membrana  basale.   •

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APPARATO GASTRO-­INTESTINALE   (riassunti   degli   argomenti   NON   presenti   sulle  dispense).     GHIANDOLE  SALIVARI   Sialoadeniti:  si  tratta  di  infiammazioni  delle  ghiandole  salivari.  Si  distinguono:   -­‐   Sialoadeniti   ACUTE   BATTERICHE:   avvengono   per   propagazione   dei   batteri   per   via   retrogada   intraduttale   e   si   localizzano   soprattutto   nella   ghiandola   parotide.   La   insorgenza   è   favorita   da   tutte   la   condizioni   che   causano   XEROSTOMIA   (cioè   arresto   e/o   alterata   produzione   di   secreto   da   parte   delle   chiandole   salivari).   I   microorganismi   sono   per   lo   più   piogeni   e   determinano   una   infiammazione  purulenta  che  esita  con  la  formazione  di  cicatrici.   -­‐  Sialoadeniti  ACUTE  VIRALI:     1)   Parotite   epidemica      causata   da   paramixovirus   che   colpisce   soprattutto   bambini   in   età   scolare.   Dopo   un   paio   di   settimane   dalla   infezioni   si   instaura   una   sintomatologia   dolorosa   a   carico   di   entrambe   le   parotisi   e   si   rende   esternamente   manifesta   con   una   deformazione   della   regione  con  sollevamento  dal  basso  del  padiglione  dell’orecchio  (ORECCHIONI).  La  tumefazione   si   accompagna   a   xerostomia   e   dura   circa   10   giorni.   Microscopicamente   è   presente   marcata   essudazione  interstiziale  sierosa  e  fibrinosa  con  rigonfiamento  e  vacuolizzazione  citoplasmatica   delle  cellule  acinari.  È  presente  anche  infiltrato  di  linfociti  e  plasmacellule.  Possibili  localizzazioni   extraparotidee   possono   essere:   ghiandole   sottomlandibolari,   testicolo,   pancreas,   ovaie   ,   tiroide,   miocardio,  encefalo.   2)   Infezione   da   citomegalovirus      le   cellule   sono   aumentate   di   volume   con   nuclei   grandi   e   polimorfi  con  numerose  inclusioni  eosinofile  circondate  da  un  alone  chiaro.   -­‐   Sialoadeniti   CRONICHE:   di   solito   conseguenza   di   una   sialolitiasi   (calcoli   nei   dotti   escretori   delle   ghiandole    dotto  di  Stenone  della  parotide  e  dotto  di  Wharton  della  sottomandiboare)  e  sono   determinate   da   ripetute   infezioni   batteriche   per   via   ascendente.   Microscopicamente   sono   presenti   diffuse   ed   estese   infiltrazioni   di   linfociti   e   di   plasmacellule   con   atrofia   della   componente   tubulo-­‐acinare   e   sostituzione   da   parte   di   tessuto   fibroso.   Il   tessuto   fibroso   in   eccesso   spesso   causa  la  formazione  di  un  nodulo  duro,  che  se  è  presente  a  livello  delle  sottomandibolari  è  detta   “tumore  di  Kuttner”.     SINDROME  DI  SJÖGREN:  è  caratterizzate  dalla  triade  di  sintomi:     CHERATOCONGIUNTIVITE   +   XEROSTOMIA   +   ARTRIDE   REUMATOIDE   (o   altra   patologia   autoimmunitaria).   Si   distingue   una   forma   primaria   detta   SINDROME   SECCA   (con   cheratocongiuntivite   secca   e   xerostomia)   e   forma   secondaria   comprendente   anche   la   malattia   autoimmunitaria.   La   malattia   è   caratterizzata   da   secchezza   delle   mucose   congiuntivali   e   orofaringea   conseguente   alla   diminuita   secrezione   delle   ghiandole   lacrimali   e   salivari   che   risultano   ATROFICHE.   È   la   patologia   autoimmunitaria   più   frequente   dopo   l’artrite   reumatoide,   predilige   il   sesso   femminile   (M:F   =   1:9)   e   l’età   di   massima   incidenza   è   tra   40   e   60   anni.   I   pazienti   affetti  da  sindrome  primaria  mostrano  spesso  la  presenza  di  antingeni  di  istocompatibilità  HLD-­‐ DR4,  mentre  quelli  affetti  da  sidrome  secondaria  mostrano  Ag  HDL-­‐DR3.  Inoltre  questi  pazienti   hanno   costantemente   una   IPERGAMMAGLOBULINEMIA   e   si   riscontrano   nel   siero   numerosi   AUTOANTICORPI   contro   particolari   anrigeni   (Ag   citoplasmatico   dell’epitelio   dei   dotti   salivari,   Ag   nucleari   SS-­‐A   e   SS-­‐B).   Tutte   queste   caratteristiche   fanno   supporre   una   patogenesi   autoimmunitaria   e   gli   agenti   eziologici   ritenuti   probabili   per   lo   sviluppo   della   malattia   sono   virali.   Macroscopicamente   le   ghiandole   salivari   (++   parotide)   appaiono   INGRANDITE   diffusamente   o   localmente.   Microscopicamente   l‘alterazione   iniziale   è   data   da   un’INFILTRAZIONE   LINFOCITARIA   intorno   ai   dotti   intralobulari   che   si   estene   poi   al   resto   del   lobulo;   contemporaneamente   avviene     la   proliferazione   di   elementi   epiteliali   e   mio   epiteliali   con   occlusione   del   lume   e   atrofia   ghiandolare.   La   maggior   parte   dei   linfociti   sono   T   di   forma   OKT4.   Entro   il   tessuto   linfoide   si   notano   ISOLE   EPIMIOEPITELIALI   dovute   alla   proliferazione   dell’epitelio  dei  dotti.  La  componente  linfoide  è  talmente  diffusa  che  può  simulare  un  linfoma.   La  diagnosi  si  raggiunge  con  la  biopsia  delle  ghiandole  salivari.  La  complicazione  più  grave,  che   avviene  nel  6-­‐7%  dei  casi  è  la  trasformazione  in  LINFOMA  NON  HODGKIN  TIPO  B.     Neoplasie  delle  ghiandole  salivari   -­  Adenoma  pleomorfo    rappresenta  circa  il  60%  dei  tumori  nella  parotide,  mentre  sono  meno   comuni   nelle   altre   ghiandole.   Sono   tumori   benigni   che   originano   da   un   MISTO   di   cellule   duttali    

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(epiteliali) e  mioepiteliali.  Il  rischio  di  insorgenza  di  questa  neoplasia  aumenta  con  l’esposizione   alle  radiazioni.   Macroscopicamente   sono   masse   ROTONDE,   ben   demarcate,   di   max   6   cm   di   diametro.   Sono   capsulati,   ma   in   alcune   zone   la   capsula   può   essere   meno   sviluppata   e   vi   si   producono   delle   protrusioni  digitiformi.  La  superficie  di  taglio  è  grigio-­‐biancastra  con  aree  mixoidi  e  condroidi  blu   traslucide.   Microscopicamente  è  presente  una  forte  ETEROGENEITA’:  gli  elementi  epiteliali  sono  dispersi  in   uno  sfondo  mesenchimale  di  tessuto  mixoide  lasso  contente  isole  di  cartilagine  e,  a  volte,  focolai   di  ossificazione.   Clinicamente  si  manifestano  come  masse  non  dolenti,  a  lenta  crascita,  mobili  e  ben  definite.   -­   Tumore   di   Warthin   (cistoadenoma   papillare   linfoma   toso)      Insorge   quasi   sempre   nella   parotide,  più  spesso  nei  maschi,  in  genere  nella  V  –  VII  decade  di  vita.  I  fumatori  hanno  un  rischio   8  volte  maggiore  di  sviluppare  questo  tumore.   Macroscopicamente  appare  come  una  massa  rotonda  o  ovale,  capsulata,  del  diametro  di  2-­‐5  cm,   facilmente   palpabili.   Al   taglio   mostra   una   superficie   grigio   pallido   punteggiata   di   piccoli   spazi   cistici  o  fissurati,  riempiti  di  una  secrezione  mucinosa  o  sierosa.   Microscopicamente   questi   spazi   sono   ricoperti   da   un   duplice   strato   di   cellule   epiteliali   neoplastiche   che   poggiano   su   un   DENSO   STROMA   LINFOIDE.   Il   doppio   strato   di   cellule   di   rivestimento   ha   un   aspetto   ONCOCITICO,   cioè   cellule   ricche   di   mitocondri   che   impartiscono   al   citoplasma  un  aspetto  granulare.   -­‐  Carcinoma  muco  epidermoide    sono  neoplasie  composte  da  una  variabile  commistione  di   cellule   squamose,   cellule   muco-­‐secernenti   e   cellule   intermedie.   Costituiscono   circa   il   15%   delle   neoplasie  delle  ghiandole  salivari  e  insorgono  nel  60%  dei  casi  nelle  parotidi.   Macroscopicamente  sono  masse  scapsulate,  circoscritte,  con  margini  infiltranti,  di  dimensioni  di   max  8  cm  di  diametro.  Alla  sezione  appaiono  grigio-­‐biancastri  e  pallidi  e  rivelano  la  presenza  di   piccole  cisti  contenenti  materiale  mucoso.   Microscopicamente   si   notano   cordoni,   lamine   o   spazi   cistici   di   cellule   squamose,   mucose   o   intermedie.  Le  cellule  tumorali  possono  essere  di  aspetto  benigno  o  altamente  anaplastico  (infatti   si  distinguono  in  carcinomi  di  basso  –  intermedio  –  alto  grado).     -­   Carcinoma   a   cellule   acinari      costituiti   da   cellule   simili   a   quelle   sierose   delle   ghiandole   salivari.     Macroscopicamente  è  presente  una  capsula  incompleta  con  infiltrazione  dei  tessuti  adiacenti.  Al   taglio  risulta  di  colorito  giallo-­‐grigiastro.   Microscopicamente   si   notano   ammassi   e   cordoni   di   cellule   basofile   con   citoplasma   contenente   granuli  PAS  positivi.   -­   Carcinoma   adenoide   cistico      detto   anche   CILINDROMA   DEL   BILLROTH   è   un   tumore   che   origina  soprattutto  dalle  paratiroidi.   Macroscopicamente   si   tratta   di   una   massa   solida   biancastra   non   capsulata   che   infiltra   i   tessuti   vicini.   Microscopicamente  ci  sono  isole  epiteliali  separate  da  scarso  connettivo  fibroso,  con  spazi  cistici   che   ne   conferiscono   aspettono   cribiforme.   Sono   presenti   inoltre   cellule   dei   dotti   +   cellule   mio   epiteliali.                                      

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ESOFAGO   MALATTIE  CONGENITE  DELL’ESOFAGO     Sono   rare,   e   inoltre,   provocando   il   rigurgito   del   cibo   ingerito,   vengono   in   genere   identificate   subito  dopo  la  nascita.  Sono  incompatibili  con  la  vita    e  devono  essere  corrette  nei  primi  giorni  di   vita.     Agenesia:  può  essere  parziale  o  totale,  di  solito  comunque  rara,  e  si  diagnostica  immediatamente   alla  nascita     Atresia:   condizione   in   cui   un   segmento   dell’esofago   è   rappresentato   soltanto   da   un   sottile   cordone  fibroso  non  canalizzato,  e  quindi  la  parte  iniziale  dell’esofago  è  un  moncone  faringeo  che   finisce   a   fondo   cieco.   Questa   porzione   non   canalizzata   si   localizza   in   genere   alla   biforcazione   tracheale,  e  siccome  l’origine  embrionale  dei  due  organi  è  la  stessa,  frequentemente  si  assiste  ad   una   fistolizzazione   dell’esofago   con   un   bronco   o   con   la   stessa   trachea.   La   sintomatologia   è   pesante  per  la  possibilità  di  aspirazione  del  cibo.     Stenosi:   sono   restringimenti   non   neoplastici   che   più   spesso   sono   acquisiti,   e   si   verificano   soprattutto  in  corso  di  esofagite.  Si  tratta  di  ispessimento  fibroso  della  parete,  in  special  modo   della  sottomucosa.  La  mucosa  sovrastante  appare  atrofica,  sottile  e  talora  ulcerata.     Pliche:   protrusioni   della   mucosa   entro   il   lume   esofageo,   che   si   chiamano   anelli   di   Shatzki   quando  vengono  a  trovarsi  al  livello  della  zig-­‐zag  line,  e  pliche  mucose  se  si  trovano  al  di  sopra   di  essa.  Le  pliche  hanno  un  rivestimento  squamoso,  gli  anelli  un’area  di  metaplasia  colonnare  di   tipo  gastrico.  Hanno  origine  incerta  e  in  genere  la  loro  presenza  provoca  disfagia  transitoria  per  i   solidi.     A  volte  le  pliche  si  associano  a  carenza  di  ferro,  anemia  microcitica,  glossite  e  cheilosi  (S.  di   Plummer-­‐  Wilson),  con  rischio  di  insorgenza  di  carcinoma  esofageo.       DISFUNZIONI  MOTORIE         L’acalasia  è  l’alterazione  motoria  più  importante  dell’esofago.  I  diverticoli  e  l’ernia  iatale  sono   qui  trattate  in  quanto  una  disfunzione  motoria  o  di  posizione  può  contribuire  alla  loro  patogenesi     Acalasia     • Mancato  rilasciamento  del  LES  durante  la  deglutizione     • Assenza   di   attività   peristaltica   nel   terzo   inferiore   del   corpo   esofageo   (o   peristalsi   scoordinata)     • Dilatazione  esofagea.     Di  solito  la  pressione  a  riposo  nel  LES  risulta  aumentata.     Dal   momento   che   la   parte   superiore   dell’esofago   risulta   conservare   la   sua   funzionalità,   il   bolo   viene   inghiottito   normalmente,   ma   rimane   incastrato   a   monte   della   giunzione   esofago-­‐gastrica   perché  il  LES  non  si  apre  e  la  muscolatura  esofagea  inferiore  non  è  in  grado  di  spingerlo  contro  la   sua  resistenza.  L’ingresso  del  cibo  nello  stomaco  avviene  solo  quando  la  colonna  di  cibo  vince  con   il   suo   peso   la   resistenza   del   LES.   La   patogenesi   è   una   degenerazione   selettiva   dei   neuroni   arginofili,   deputati   alla   contrazione,   del   terzo   inferiore   dell’esofago,   con   riduzione   quindi   delle   cellule  gangliari  in  questi  distretti,  che  si  mantengono  normali  o  subiscono  meno  alterazioni  nel   LES.   Di   solito   l’eziologia   è   sconosciuta,   e   si   conosce   solo   un   agente   patogeno   sicuramente   implicato   in   questa   malattia,   il   tripanosma   cruzi,   che   provoca   la   distruzione   del   plesso   mioenterico  di  Auerbach.  Altre  condizioni  che  possono  provocare  un  danno  nervoso  all’esofago  e   alle  strutture  motorie  dell’intestino  sono:     •  Tabe  dorsale  e  neuropatia  diabetica     •  Amiloidosi     •  Sarcoidosi     •  Neoplasie  infiltrative     La  dilatazione  dell’esofago  si  accompagna  nelle  fasi  iniziali  della  malattia  all’ipertrofia  muscolare,     così  che  a  seconda  della  fase  dalla  malattia  si  osserva  assottigliamento  o  ispessimento  della     parete  muscolare.       Di  solito  i  gangli  nervosi  sono  assenti  nel  tratto  colpito  e  diminuiti  nella  zona  del  LES.       L’epitelio  in  genere  è  indenne,  ma  si  possono  creare  ulcere  flogistiche  ed  ispessimento  fibroso.     Con  il  progredire  della  malattia,  l’esofago  si  dilata  ed  assume  nello  stadio  avanzato  uno  dei  tre     aspetti  tipici:     •  A  fiasco  (dilatazione  della  porzione  inferiore)     •  Fusiforme  (dilatazione  maggiore  della  porzione  centrale)     •  Sigmoideo  (dilatazione  che  accentua  le  curve  esofagee,  maggiore  delle  altre,  detta  anche    

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dolicomegaesofago)   I  sintomi  clinici  sono  quelli  classici  della  malattia  esofagea:     •  Disfagia:  sia  per  i  solidi  che  per  i  liquidi,  il  paziente  assume  i  cibi  aiutandosi  con  manovre  come     Valsalva,   mangiando   a   busto   eretto,   eccetera.   Inizialmente   è   occasionale,   in   concomitanza   con   spaventi  o  emozioni  brusche,  poi  più  frequente     •   Dolore:   soprattutto   all’inizio   della   malattia,   quando   la   dilatazione   esofagea   è   minima,   ed   è   caratteristica   l’odinofagia.   In   fase   tardiva   si   sviluppa   una   dilatazione   esofagea   che   è   in   grado   di   accogliere  il  cibo  che  non  transita  il  LES.  La  disfagia  e  il  dolore  non  sono  presenti,  e  il  sintomo  più   comune   è   l’alitosi   e   il   rigurgito   di   materiale   schiumoso,   spontaneo   o   posturale.   Nelle   fasi   avanzate,   quando   c’è   dolicomegaesofago,   ricompare   disfragia   e   dolore,   accompagnati   da   rigurgiti   e   gravi   infiammazioni     o   ascessi   polmonari   secondari   all’inspirazione   di   cibo   non   deglutito.   Il   tratto   dilatato   è   a   rischio   dello   sviluppo   di   carcinomi,   soprattutto   epitelioma   squamoso   che   si   sviluppa   dall’epitelio   normale   dell’esofago   nel   segmento   dilatato   nel   giro   di   circa   20   anni   per   il   ristagno  del  cibo  e  la  sua  azione  cancerogena.  Inoltre,  in  quest’area  sono  frequenti  le  esofagiti.     Diverticoli     Il  diverticolo  è  la  protrusione  del  canale  alimentare  caratterizzata  dalla  presenza  di  tutti  gli  strati   della  parete.  Viceversa,  il  diverticolo  falso  contiene  solo  la  mucosa  e  la  sottomucosa.     I  diverticoli  veri  sono  tipici  dell’esofago  dell’anziano,  mentre  quelli  falsi  sono  tipici  del  colon.     Sono   molto   rare   le   forme   acquisite,   soprattutto   sono   forme   di   esofago   doppio.   Quelli   acquisiti   sono   diverticoli   da   trazione   e   da   pulsione,   i   primi   secondari   ad   un   processo   cicatriziale   con   retrazione  fibrosa  e  i  secondi  ad  un  indebolimento  della  parete  con  spinta  eccessiva  dall’interno.   Si  dividono  in  faringei,  medio-­‐toracici  ed  epifrenici.     Diverticoli  faringei  (diverticolo  di  Zenker)     Diverticolo  da  pulsione  secondario  alla  incoordinazione  faringo-­‐esofagea,  o  più  raramente  ad  un   disordine  di  motilità  dell’esofago.     Si   ha   che   quando   c’è   una   non   coordinazione   fra   la   contrazione   faringea   e   il   UES   (ritardo   di   apertura   di   questo   o   contrazione   del   cricofaringeo)   nella   parete   posteriore   dell’esofago,   fra   le   fibre   del   muscolo   costrittore   inferiore   del   faringe   e   il   cricofaringeo,   nell’area   detta   triangolo   di   Killian,   dove   sono   assenti   le   fibre   longitudinali   dell’esofago,   si   forma   una   estroflessione   della   sottomucosa  che  è  limitata  dalla  colonna.     Crescendo,  infatti,  essa  si  sposta  di  lato,  generalmente    a  sinistra,  e  lì  si  reperta.     Le   condizioni   che   favoriscono   lo   sviluppo   del   diverticolo   sono   il   tutte   le   cause   di   mancato   rilasciamento   del   muscolo   cricofaringeo   dopo   la   deglutizione   (acalasia,   discalasia   eccetera),   la   contrazione   del   UES   prima   della   fine   della   deglutizione,   l’ipertono   dello   sfintere,   e   molti   altri   disordini  della  motilità  esofagea.  Con  il  passare  del  tempo  questa  tasca  cresce  fino  ad  andare  ad   allinearsi  sotto  al  faringe  perché  sposta  in  avanti  l’esofago,  e  il  cibo  ingerito  entra  più  facilmente   nel   diverticolo   che   nell’esofago.   Questo   provoca   disfagia,   tosse   e   rigurgito,   con   possibilità   di   compressione  del  diverticolo  e  perforazione  e  di  polmonite  ab  ingestis.     Tre  volte  più  frequente  nell’uomo  che  nella  donna,  la  malattia  ha  una  serie  di  sintomi  particolari:     •  Iniziale  fase  di  disfagia  a  livello  cervicale  (formazione  del  diverticolo)     •  Disfagia,  tosse,  alitosi,  rigurgito  e  anoressia     •  Compressione  della  catena  laterale  del  simpatico  (raro)  à  miosi  e  enoftalmo     •  Compressione  del  ricorrente  à  disfonia     •  Compressione  del  vago  e  carotidi  à  sincopi     Le   difficoltà   all’alimentazione   sono   grandi   e   spesso   c’è   denutrizione   e   calo   ponderale.   Un   problema  grave  è     rappresentato  dalle  conseguenze  della  permanenza  di  cibo  nell’esofago:     •  Flogosi  à  displasia  à  neoplasia     •  Flogosi  à  ulcerazione  emorragica  à  riparazione  fibrosa  à  stenosi     Diverticoli  toracici     15%   di   tutti   i   diverticoli   dell’esofago,   spesso   asintomatici.   La   maggior   parte   di   essi   riconosce   come  eziologia  la  trazione  da  parte  di  un  linfonodo  divenuto  fibrotico  a  seguito  di  un  processo   tubercolare.  Essendo  dotati  di  parete  muscolare,  e  non  tendendo  all’aumento  di  volume,  sono  in   genere   asintomatici,   anche   perché   sono   stirati   verso   l’alto   o   lateralmente,   e   quindi   il   cibo   non   tende   all’ingresso   dentro   di   essi.   Invece   i   diverticoli   da   pulsione,   sebbene   rari   sono   pericolosi   perché   secondari   ad   una   pressione   interna   da   discinesia   che   provoca   estroflessione   della   sottomucosa  e  mucosa  attraverso  una  debolezza  della  parete  muscolare.  La  loro  sintomatologia  è   quella   della   discinesia   che   li   ha   provocati,   ma   possono   avere   importanti   complicazioni   come   la   diverticolite  e  la  perforazione  con  conseguente  mediastinite.    

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Diverticoli epifrenici     Sono  localizzati  negli  ultimi  10  cm  dell’esofago,  costituiti  da  mucosa  e  sottomucosa  e  considerati   fra  quelli  da  pulsione.  Sono  legati  a  patologie  con  spasmo  esofageo  o  all’ernia  iatale  con  reflusso.     I  sintomi  iniziali  sono  digestione  difficile,  singhiozzo  e  pirosi,  ma  poi  si  ha  anche  rigurgito,  dolore   toracico  e  disfagia.  Spesso  interviene  una  ulcerazione  della  mucosa  con  sanguinamento  cronico.     Ernia  iatale     Conseguenza   della   separazione   della   crura   diaframmatica   e   dell’aumento   dello   spazio   fra   i   pilastri   di   questa   e   la   parete   esofagea,   l’ernia   iatale   può   essere   distinta   in   due   tipologie   morfologiche:     Ernia  da  scivolamento    (tipo  1  di  Ackerlund)     A   seguito   dell’allargamento   dello   iato,   una   parte   della   porzione   cardiale   e   del   fondo   gastrico   scivolano  nel  torace,  per  via  della  pressione  addominale  che  è  maggiore  di  quella  toracica.  Questo   meccanismo  è  alla  base  del  90-­‐95  %  delle  ernie  iatali.     Si   tratta   in   genere   di   una   situazione   intermittente,   l’ernia   è   in   parte   o   del   tutto   riducibile   con   manovre   adeguate   e   viene   evocata   da   manovre   compressive   dell’addome   o   dalla   variazione   di   decubito.   In   genere   è   una   affezione   asintomatica   dell’età   medio-­‐alta,   e   in   alcuni   casi   raggiunge   una  notevole  dimensione.     Ernia  paraesofagea  (tipo  2  di  Ackerlund)     Difetto   di   una   parte   della   membrana   freno-­‐esofagea,   provoca   il   mantenimento   in   posizione   del   cardias,  ma  l’inserimento  parallelo  ad  esso  di  una  parte  di  stomaco  nel  torace,  di  solito  il  fondo.   Questa  condizione  può  portare  alla  formazione  di  una  sacca  erniaria  grande,  dove  si  impegnano   colon,  milza  o  le  anse  intestinali,  con  gravi  conseguenze.     Patogenesi:   queste   condizioni   sono   spesso   associate   a   situazioni   idiopatiche,   a   traumi   o   a   eventi   iatrogeni.   Sicuramente   si   può   verificare   dopo   eventi   in   cui   si   è   danneggiato   chirurgicamente   lo   iato   esofageo.   Si   associa   spesso   a   due   malattie,   la   diverticolosi   del   colon   e   la   litiasi   biliare,   nella  triade  di  Saint.  Questo  fa  pensare  ad  una  origine  dietetica  comune  alle  tre  malattie,  tipica   del  mondo  occidentale.     •   Ernia   da   scivolamento:   asintomatica   per   lo   più,   o   presenza   di   disturbi   al   transito   digestivo   aspecifici,   come   pesantezza   o   dolore   al   passaggio   del   cibo.   Esistendo   una   certa   correlazione   fra   ernia  iatale  e  reflusso,  la  sintomatologia  è  di  solito  associata  a  quest’altra  condizione.     •   Ernia   paraesofagea:   anche   questa   di   solito   asintomatica,   ma   alcuni   pazienti   dopo   i   pasti   riferiscono  una  brusca  e  lancinante  dolorabilità  addominale,  forse  provocata  dalla  torsione  dello   stomaco.     Complicanze:   di   solito   le   ernie   da   scivolamento   piccole   non   sono   complicate   se   non   da  reflusso,   mentre   appaiono   più   problematiche   quelle   grandi,   per   la   possibilità   della   compressione   ischemica  della  mucosa  e  quindi  la  formazione  di  ulcere  ed  emorragie.     Il  reflusso  è  la  complicazione  più  frequente  delle  ernie  iatali  e  di  conseguenza  l’esofagite.  A  volte   l’esofagite   provoca   retrazione   cicatriziale   dell’esofago   con   conseguente   peggioramento   della   postura  esofagea  e  la  malattia  entra  in  un  ciclo  continuo.     La   peggiore   complicazione   è   il   volvolo   dello   stomaco,   o   delle   anse   dell’intestino   impegnate   in   un  sacco  paraesofageo.     Perforazioni  e  rotture   Possono  essere  di  natura  traumatica  (pallottole,  armi  da  taglio,  corpi  estranei  piccoli  e  appuntiti).   I   corpi   estranei   rapprendano   un   danno   dall’interno   verso   l’esterno   e   possono   causare   anche   il   danneggiamento   delle   strutture   limitrofe   all’esofago.   Altra   causa   possibile   è   la   rottura   dell’esofago  per  erosione  neoplastica.     Molto   frequentemente   si   tratta   di   LACERAZIONI   parziali   che   interessano   la   mucosa   e   la   sottomucosa   che   si   manifestano   con   ematemesi   (sindrome   di   Mallory-­‐Weiss).   Le   lacerazioni   appaiono   come   soluzioni   di   continuo   fissurali,   a   decorso   longitudinale,   situate   all’estremità   distale  dell’esofago  e  spesso  si  prolungano  nella  mucosa  gastrica.  La  lacerazione  NON  interessa  la   tonaca  muscolare.     Sclerodermia   La  sclerosi  sistemica  progressiva  è  una  patologia  sistemica  ad  eziologia  ignota  caratterizzata  da   diffusa  FIBROSI  che  interessa  soprattutto  la  cute,  ma  anche  altri  organi  e  apparati.  Nell’apparato   digerente  l’organo  più  colpito  è  l’esofago.  

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Macroscopicamente l’organo  appare  dilatato  nella  parte  prossimale  e  ispessito  e  stenotico  nella   parte  distale.  L’ispessimento  è  associato  a  rigidità.  Sono  presenti  erosioni  dovute  all’esofagite  da   reflusso.   Microscopicamente   si   apprezzano   elastosi   e   fibrosi   dell’intima   delle   piccole   arterie   con   atrofia   della  muscolatura  liscia  della  tonaca  muscolare.   Clinicamente  è  caratterizzata  da  disfagia  e  reflusso  gastro-­‐esofageo.     Esofagiti   È  l’infiammazione  della  mucosa  esofagea.  Essa  può  essere  dovuta  a  diverse  cause:   • DA   REFLUSSO   (malattia   da   reflusso   gastroesofageo   -­‐   GERD)      in   questa   patologia   avviene  il  reflusso  del  contenuto  acido  dello  stomaco  nell’esofago.  Questo  è  favortito  da   particolari   fattori   scatenanti:   ridotta   efficacia   dei   meccanismi   antirefllusso   (tono   dello   sfintere   esofageo   inferiore);   presenza   di   un’ernia   iatale   da   scivolamento;   detersione   rallentata  del  materiale  rigurgitato  nell’esofago;  svuotamento  gastrico  ritardato.   L’azione  dei  succhi  gastrici  è  alla  base  delle  lesioni  della  mucosa  esofagea.   Macroscopicamente   è   possibile   notare   (tramite   endoscopia)   IPEREMIA   della   mucosa   a   cui   fanno   seguito   EROSIONI   e   ULCERAZIONI.   La   mucosa   assume   aspetto   GRANULEGGIANTE   ed   è   FRIABILE   e   facilmente   sanguinante.   Nelle   forme   avanzate   si   notano  STENOSI.   Microscopicamente  sono  presenti  lesioni  caratteristiche:  presenza  di  epitelio  squamoso   di   cellule   infiammatorie   (eosinofili,   neutrofili   e   molti   linfociti);   iperplasia   dello   strato   basale   che   supera   il   20%   dello   spessore   epiteliale;   allungamento   delle   papille   della   lamina   propria;   dilatazione   dei   capillari   e   delle   papille.   Se   le   lesioni   progrediscono   fino   alla  formazione  di  ulcera,  questa  appare  costituita  da  tessuto  di  granulazione  con  intensa   infiltrazione   flogistica   e   le   sue   pareti   sono   costituite   da   epitelio   con   alterazioni   iperplastico-­‐rigenerative.   Clinicamente   i   sintomi   principali   sono   disfagia,PIROSI   RETROSTERNALE,   rigurgito   di   materiae  acido  e,  in  stadio  avanzato,  ematemesi  e/o  melena.   La  complicanza  più  grave  e  pericolosa  è  l’ESOFAGO  DI  BARRET.  Questo  è  il  risultato  di   una   GERD   di   lunga   durata   e   rappresenta   il   fattore   di   rischio   più   importante   per   lo   SVILUPPO   DI   UN   CARCINOMA   esofagea.   In   questa   patologia   avviene   la   METAPLASIA   dell’epitelio   dell’esofago   distale   che   da   SQUAMOSO   è   sostituto   da   uno   CILINDRICO   (simile   a   quello   gastrico).   La   diagnosi   di   esofago   di   Barret   può   essere   posta   se   sono   soddisfatti  2  requisiti:  evidenza  endoscopica  di  epitelio  cilindrico  +  evidenza  istologica  di   metaplasia  intestinale  nei  campioni  di  campioni  ottenuti  dal’epitelio  cilindrico.   Macroscopiacemente  la  mucosa  dell’esofago  di  Barret  appare  VELLUTATA  e  di  COLORE   ROSSO   ed   è   localizzata   tra   epitelio   squamoso   esofageo   (liscio   e   rosa   pallido)   e   mucosa   gastrica   (più   rigogliosa   e   di   colore   marrone   chiaro).   La   zona   di   metaplasia   può   essere   piccola  e  limitata  alla  giunzione  gastroesofagea  oppure  interessare  una  zona  più  ampia.   La   lesione   inoltre   può   interessare   parte   della   circonferza   dell’esofago   oppure   completamente  (stadio  avanzato).     Microscopicamente   si   nota   la   metaplasia   da   epitelio   squamoso   a   cilindrico.   Inoltre   se   nella   mucosa   rivestimento   cilindrico   si   scopre   la   presenza   di   cellule   CALICIFORMI   INTESTINALI   la   diagnosi   è   inequivocabile.   Le   indagini   istologiche   sono   importanti   anche   per   accertare   il   grado   di   DISPLASIA   cellulare   (anomalie   citologiche   e   strutturali,   anomalie   dei   nuclei,   comparsa   di   stroma)   nell’epitelio   cilindrico   metaplastico.   La   displasia  può  essere  di  grado  basso  o  alto.   La   malattia   insorge   solitamente   tra   i   40-­‐60   aa   e   oltre   ai   sintomi   classici   delle   GERD   mostra   dei   sintomi   dovuti   a   complicanze   secondarie   (ulcerazioni   locali,   sanguinamenti   e   stenosi).  Come  già  detto  l’evoluzione  più  pericolosa  e  tragica  dell’esofago  di  Barret  si  può   avere  verso  l’ADENOCARCINOMA.   La   stadiazione   clinica   della   esofagite   da   reflusso   si   basa   sulla   classificazione   endoscopica   di  LOS  ANGELES:   GRADO  A   una  o  più  lesioni  <  5mm  separate  da  mucosa  indenne   GRADO  B   almeno  una  lesione  >  5  mm  confinata  tra  le  pliche  di  mucosa   GRADO  C   almeno  una  lesione  che  si  estende  lungo  2  o  più  pliche  di  mucosa   GRADO  D   Lesione  che  interessa  tutta  la  circonferenza    

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CHIMICHE (da   caustici)      altre   lesioni   di   tipo   chimico   (perché   la   GERD   di   per   sé   è   già   di   tipo  chimico)  possono  essere  dovute  a  ingestione  di  sostanze  irritanti  come  alcool,  acidi   (acido   cloridrico,   solforico,   nitrico   ed   ossalico)   o   alcali   (soda   e   potassa   caustica).   La   gravità  delle  lesioni  dipende  dal  tipo  di  agente  causale  e  dal  suo  grado  di  concentrazione,   quantità   e   durata   del   contatto   con   la   mucosa   esofagea.   Le   sostanze   basiche   producono   danno   maggiore   perché   penetrano   nei   tessuti   causando   necrosi   colliquativa.   Le   sostanze   acide   invece   producono   necrosi   coagulativa,   ma   comunque   il   danno   è   minore   perché   il   PH  alcalino  della  mucosa  esofagea  riesce  in  parte  a  neutralizzarle.  Le  lesioni  comunque   possono  andare  da  un  eritema  ed  edema  lievi,  fino  allo  sfaldamento  della  mucosa  e  alla   necrosi  transparietale  dell’esofago.   INFETTIVE    le  più  importanti  sono:   -­‐   Candidosi:   esofago   ricoperto   da   pseudomembrane   aderenti   grigio-­‐biancastre;   le   lesioni   sono   limitate   alla   mucosa   e   alla   sottomucosa   e   sono   costituite   da   tessuto   necrotico   contenente  IFE  fungine.   -­‐   Virus:   più   comuni   quelle   da   HERPES   SIMPLEX   TIPO   1.   La   lesione   è   caratterizzata   da   singole  ulcere  superficiali  di  diametro  variabile  da  pocho  mm  a  qualche  cm;  negli  stadi   avanzati   compaiono   erosioni   diffuse   e   confluenti   e   microscopicamente   si   notano   le   caratteristiche   inclusioni   nucleari   erpetiche   nelle   cellule   epiteliali   in   degenerazione   ai   margini  dell’ulcera.     -­‐  Batteri  (molto  rare)   -­‐  Tubercolosi:  può  localizzarsi  all’esofago  per  deglutizione  dell’espettorato  infetto  o  per   contiguità   da   un   processo   limitrofo.   Si   formano   ulcerazioni   e   margini   irregolari,   di   dimensioni  lenticolari,  isolate  o  confluenti.   DA   RAGGI:   a   seguito   dell’irradiazione   del’esofago   i   vasi   ematici   sottomucosi   e   intramurali   vanno   incontro   a   PROLIFERAZIONE   INTIMALE   con   restringimento   del   lume.   La  sottomucosa  diventa  marcatamente  fibrotica  e  la  mucosa  atrofica,  con  appiattimento   delle  papille  e  assottigliamento  dell’epitelio.  

TUMORI  DELL’ESOFAGO   Il   tumore   dell’esofago   è   benigno   solo   nel   20%   dei   casi.   Leiomioma   e   anche   fibromi,   lipomi,   emangiomi   e   polipi   Il   carcinoma   rappresenta   il   6%   delle   neoplasie   dell’adulto,   ma   ha   una   mortalità   sproporzionata   (circa   il   98%)   e   quindi   è   ai   primi   posti   come   numero   di   decessi.   Maschi/femmine  3:1  (eccetto  che  in  Iran,  dove  le  donne  superano  gli  uomini).     Esistono   due   tipi   di   carcinomi   legati   ad   eziologie   abbastanza   diverse.   L’adenocarcinoma,   legato   alle  aree  di  metaplasia  squamosa,  la  cui  incidenza  è  in  aumento,  e  il  carcinoma  squamocellulare,   cui   sono   dovuti   il   75%   dei   casi   di   carcinoma   esofageo,   che   è   in   diminuzione.   Forme   più   rare   sono   il  cilindroma,  il  melanoma  e  il  carcinoide.     Benigni        Epiteliali          Papilloma  squamocellulare                                Connettivali      Leiomioma                                                                                      Tumore  a  cellule  granulari                                                                                      GIST   Maligni        Epiteliali              Carcinoma  epidermoidale                                                                                        Adenocarcinoma                                      Connettivali    Leiomiosarcoma                                                                                        GIST   PAPILLOMA  SQUAMOCELLULARE   Tumore   raro,   singolo,   localizzato   nel   terzo   inferiore   e   medio,   diametro   medio   cm.   0.5.   E’   costituito  da  un  asse  fibrovascolare  ramificato  originato  dalla  lamina  propria,  rivestito  da  epitelio   squamoso  pluristratificato  maturo.  Non  ha  significato  precanceroso.     CARCINOMA  SQUAMOSO  (o  epidermoidale)    Adulti   sopra   i   50   anni   di   eta.   Mas/fem   varia   da   2:1   a   20:1.   Notevole   la   variazione   geografica,   legata  alla  distribuzione  di  alcuni  fattori  di  rischio.  Aree  ad  alta  incidenza  sono:     •  Nord-­‐est  della  Cina:  alta  incidenza  anche  superiore  a  100:100000  (silicio?)     •  Africa:  conservazione  degli  alimenti  imperfetta,  contaminazione  da  funghi,  aflatossina     •  Normandia:  bevande  alcoliche  a  base  di  mele  fermentate,  produzione  di  nitrosamina     •  Iran:  consumo  di  bevande  speziate  e  bollenti     •   Giappone:   consumo   di   cibi   bollenti   (nella   tradizione   riservati   agli   uomini,   che   difatti   hanno   incidenza  maggiore)    

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No fattori  raziali  per  la  grande  differenza  di  incidenza  fra  neri  africani  e  americani.     Fattori  di  rischio:     •  Alcool     •  Fumo  di  tabacco     •  Nitrosamine     •  Cibi  piccanti     •  HPV  16-­‐18     •  Aflatossina     •  Silicio     •  Zinco  e  rame     •  Denutrizione  e  squilibrio  alimentare     Alcune  condizioni  predisponenti  sono:     • S.  di  Plummer-­‐Wilson     • Acalasia     • Stenosi     • Diverticolosi     Precursori:  displasia  lieve,  moderata,  severa  -­‐  carcinoma  in  situ-­‐   Carcinoma   Esofageo   Superficiale   (   Early   ):   Infiltra   la   lamina   propria,   5%   metastasi   linfonodali   sottomucosa,  35%  metastasi  linfonodali   Carcinoma   Esofageo   Avanzato:   Infiltra   la   muscolare   propria   ed   oltre,   metastasi   linfonodali   sino   80%   Morfologicamente   esordisce  come  una  lesione  in  situ  non  apprezzabile  macroscopicamente.  55%   terzo  medio,  15%  superiore,  30%  inferiore.     Inizia  in  genere  quindi  come  una  lesione  detta  carcinoma  in  situ,  che  se   trattata   ha,   a   differenza   delle  lesioni  avanzate,  un’ottima  aspettativa  di  vita.   Il  carcinoma  in  situ,detto  carcinoma  superficiale  dell’esofago,  ha  diversi  aspetti  morfologici   possibili:     •  A  placche     •  Erosivo     •  Papillare     •  Occulto     Le  lesioni  tumorali  avanzate,  invece,  possono  assumere  tre  aspetti  morfologici:     • Forma  vegetante  (60%):  lesione  polipoide  che  protrude  nel  lume     • Forma  ulcerativa-­‐necrotica  (25%):  infiltra  moltissimo  le  strutture  circostanti  e  il  mediast ino    (compresa  la  trachea)     • Forma    diffusa  (scirrosa)   (15%):  stenosi  e  scarsa  tendenza  all’infiltrazione,  causa     ispessimento  della  parete.In  genere  il  grado  è  bene  o  abbastanza  differenziato,  ma  ciò  no n  impedisce  al  carcinoma  di  essere  comunque  spesso  diagnosticato  ad  uno  stato     avanzato.L’estesa  rete  linfatica  favorisce  la  diffusione  della  malattia  neoplastica  a  distanz a  e  lungo  la  sottomucosa.  Nidi  di  cellule  neoplastiche  si  trovano  regolarmente  anche  a  di versi  centimetri  di  distanza  dalla  neoplasia  originaria.  È  detta  anche  forma  infiltrante.   Microscopicamente   può   essere   suddiviso   in:     bene,   moderatamente,   scarsamente   differenziato.   Le  varianti  istologiche  esistenti  sono:  carcinoma  Verrucoso,  a  cellule  fusate,  Basaloide         La  diffusione  ai  linfonodi  è:     •  Terzo  superiore  à  linfonodi  cervicali     •  Terzo  medio  à  linfonodi  mediastinici  e  tracheali     •  Terzo  inferiore  à  linfonodi  gastrici  e  celiaci       ADENOCARCINOMA     Insorge   sulla   mucosa   esofagea   preda   di   una   metaplasia   colonnare   intestinale   di   tipo   Barrett.   Rappresenta  quindi  1/4  dei  tumori  esofagei,  ma  il  50%  di  quelli  del  terzo  inferiore.     Si  manifesta  in  età  adulta,  in  genere  oltre  i  40  anni,  mas>fem,  ma  più  frequente  nei  bianchi  che   nei  neri.  Le  più  frequenti  condizioni  predisponenti  sono:     •  Esofagiti  da  reflusso     •  Ernia  iatale     •  Abuso  di  fumo  e  di  caffè     •  Pasti  grassi  abbondanti     •  Farmaci  FANS     •  Tutte  le  condizioni  di  reflusso  gastroesofegeo    

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Questi adenocarcinomi  sono  localizzati  nell’esofago  di  Barret  e  possono  invadere  il  cardias.  Sono       aree  piatte  nel  contesto  della  mucosa  normale,  e  in  seguito  possono  differenziarsi,  crescendo,  in       forme  nodulari,  invasive  o  ulcerate.       Le  cellule  hanno  aspetto  intestinale  o  meno  frequentemente  ad  anello  con  castone  (tipo  gastrico       mucinoso).     La  clinica  e  la  prognosi  sono  sovrapponibili  a  quelle  del  carcinoma  squamoso  dell’esofago.                                                                                                              

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STOMACO Malformazioni  congenite:   -­  Disturbi  di  circolo   • Anemia:  in  caso  di  stati  anemici  acuti  e  cronici.  Può  associarsi  a  atrofia.   • Iperemia  attiva:  in  caso  di  flogosi  acute.  Colore  rossi  vivo  della  mucosa.   • Iperemia  passiva:  in  caso  di  ipertensione  portale  o  per  insufficienza  cardiaca  congestizia.   La  mucosa  è  cianotica,  con  piccole  emorragie  e  ricoperta  da  secreto  mucoso  denso.   • Emorragie:  può  avvenire  in  due  modi:  una  soluzione  di  continuo  della  mucosa  (ulcera  o   erosione)   con   raccoglimento   si   sangue   nella   cavità;   in   questo   caso   avviene   per   rottura   di   piccole   vene   –   “per   diapedesi”   –   e   la   quantità   di   sangue   non   è   molto   alta.   Si   tratta   di   emorragie   minute   e   multiple   che   possono   confluire   in   chiazze   dando   la   mucosa   l’aspetto   noto  come  “stomaco  a  leopardo”.  In  caso  invece  di  erosione  di  vasi  più  grandi  il  sangue  si   raccoglie   in   quantità   anche   enormi   all’interno   del   lume.   Lo   stomaco   risulta   pieno   di   coaguli  e  il  suo  peso  aumenta  di  oltre  1  kg.  Se  il  sangue  ristagna  per  un  po’  di  tempo  nello   stomaco,   in   seguito   alla   azione   del   succo   gastrico   apparirà   come   fini   grumi   di   tonalità   nerastra  (detto  “a  posa  di  caffè”).   -­  Corpi  estranei   Sono  particolarmente  pericolosi  gli  oggetti  piccoli  e  appuntiti  come  aghi  e  spilli  poiché  possono   perforare   il   peritoneo   e   causare   peritonite.   Un   particolare   corpo   estraneo   è   il   BEZOARIO,   che   consiste  in  un  intreccio  di  peli  o  di  fibre  vegetali.  Nell’uomo  esiste  in  forma  di  TRICOBEZOARIO   (formato   da   capelli)   ed   è   comune   in   soggetti   nevrotici   che   hanno   l’abiteudine   di   strapparsi   i   capelli   e   poi   masticarli.   Si   possono   costituire   così   nello   stomaco   delle   masse   di   notevoli   dimensioni  che  riproducono  lo  stampo  della  cavità  gastrica.   -­  Invaginazione  e  volvolo   L’invaginazione  è  un’evenienza  rara  che  si  può  verificare  in  presenza  di  tumori  peduncolati.   Il  volvolo  gastrico  è  caratterizzato  dalla  ROTAZIONE  dello  stimaco  intorno  ad  un  asse.  Si  possono   avere   du   e   assi   di   rotazione:   longitudinale   (o   cardio-­‐pilorico)   rappresentato   dalla   piccola   curva   e   quella   trasversale   (o   mesenterico-­‐assiale)   che   taglia   ortogonalmente   lo   stomaco   a   livello   della   porzione  intermedia.  In  quest’ultimo  caso  lo  stomaco  il  tratto  prossimale  e  quello  distale  ruotano   contemporaneamente   in   sensi   opposti   determinando   l’avvicinamento   di   cardias   e   piloro.   Il   volvolo   può   avvenire   in   seguito   a   tutti   i   meccanismi   che   causano   il   rilasciamento   dei   mezzi   di   fissità  del  viscere.  Causa  occlusione  del  lume  e  turbe  circolatorie.     GASTRITI     Processo  infiammatorio  della  mucosa  gastrica,  distinguibile  in  acuto  e  cronico.     Gastrite  acuta    Processo  infiammatorio  a  carattere  acuto  della  mucosa,  in  genere  transitorio,   con  erosione  ed  emorragia  di  grado  variabile,  ma  comunque  importante  causa  di  emorragia  GE.   La   tendenza   è   la   guarigione   spontanea,   ma   la   sintomatologia   è   variabile,   da   quadri   lievi   di   bruciore  a  gravi  emorragie.  La  patogenesi  è  dovuta  a  diverse  condizioni:   • FANS:   diversi   meccanismi   di   danno,   aggravati   dal   fatto   che   si   accumulano   nello   strato   mucoso  per  via  della  ionizzazione  transcellulare  alla  quale  sono  sottoposti     • Diminuzione  dello  strato  mucoso     • Diminuzione  del  bicarbonato     • Diminuzione  del  flusso  ematico  alla  mucosa     • Diminuzione  del  pH     • Alcool:  danno  diretto  e  lesioni  capillari  (danno  ischemico)     • Fumo:  danno  diretto  e  lesioni  capillari     • Acidi  biliari  refluiti     • Chemioterapici     • RX  ionizzanti     • Steroidi     • Shock     • remia     • Stress     • Intubazione     • Infezione   da   HP:   fattore   che   sta   assumendo   una   rilevanza   sempre   maggiore   ma   soprattutto  nelle  forme  di  gastrite  cronica.     Questi  fattori  agiscono  in  vario  modo  più  o  meno  diretto  nella  messa  in  atto  e  nel  mantenimento   di  quei  meccanismi  implicati  nella  protezione  della  mucosa  dall’acido.    

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La gastrite  può  assumere  tre  forme:     • Sierosa-­‐catarrale:  è  tipica  delle  forme  lieve  con  modesta  infiammazione.  L’aspetto  princi pale  è  quello  dell’edema  con  una  modesta  iperemia,  ed  un  infiltrato  di  PMN  sulla  mucosa   intatta,  la  cui    presenza  indica  che  la  forma  di  gastrite  è  attiva.     • Emorragica:  l’emorragia  può  insorgere  su  una  mucosa  già  iperemica,  e  allora  si  formano   delle  punteggiature  rosse  nel  contesto  di  essa  (soffusioni  emorragiche),  oppure  insieme   ad  un  erosione     • Erosiva:  l’erosione  è  la  perdita  di  epitelio  superficiale  che  non  supera  la  muscolaris  muco sae.Quando  si  ha,  si  accompagna  con  un  notevole  infiltrato  infiammatorio,  e  si  ha  spesso   essudato    purulento  contenente  fibrina.       Spesso  le  forme  erosive  e  quelle  emorragiche  si  manifestano  insieme  in  una  sola  entità  clinica   detta  gastrite  erosivo-­‐emorragica,  che  è  caratterizzata  dal  denudamento  di  ampie  aree  di  mucosa  (senza  però  coinvolgere  la  sottomucosa).     Sintomi   variabili   da   dolore,   bruciore   e   modesta   nausea   e   vomito,   fino   a   emorragia   franca   con   ematemesi  e  melena.  Questo  quadro  grave  è  frequente  negli  alcolisti.  Circa  il  25%  dei  soggetti  che   assumono   cronicamente   FANS   (come   per   l’AR)   sviluppano   una   gastrite   acuta   spesso   con   sanguinamento.     Gastrite   cronica      Processo   infiammatorio   cronico   che   riguarda   primariamente   la     sottomucosa,    e  che  interessa  secondariamente  la  mucosa  che  tende  a  diventare  atrofica.  Si  crea   alla   fine   anche   metaplasia   epiteliale,   ma   non   si   hanno   erosioni   dell’epitelio.   Queste   alterazioni   possono  diventare  displastiche  e  divenire  la  base  di  impianto  di  un  carcinoma.     Varia  molto  nella  popolazione  mondiale.  In  occidente  interessa  circa  il  50%  delle  persone  sopra   alla  sesta  decade  di  vita.     Esiste  una  diffusa  classificazione  eziologica  della  gastrite,  oggi  in  parte  superata,  che  distingue  tre   forme  principali:     • Gastrite  di  tipo  A:  eziologia  autoimmune     • Gastrite  di  tipo  B:  eziologia  infettiva,  da  HP     • Gastrite  di  tipo  C:  gastrite  da  farmaci,  da  tossici,  eccetera.  Agenti  che  possono  entrare  in   questa   categoria   sono:   Alcool,   Fumo,   Reflusso   post-­‐chirurgico,   Radiazioni,   Malattie   granulomatose.     Altra  importante  classificazione  è  fatta  sulla  base  della  localizzazione  della  gastrite:     • Tipo  A:  fondo  gastrico  à  AUTOIMMUNE  nella  maggior  parte  dei  casi     • Tipo  B:  antro  gastrico  à  DA  HELYCOBACTER  nella  maggior  parte  dei  casi     • Tipo  AB:  totale     Circa  il  90%  delle  gastriti  croniche  antrali  sono  da  Helycobacter,  e  una  buona  fetta  di  quelle  AB   riconoscono   il   batterio   come   meccanismo   patogenetico.   Il   tasso   di   colonizzazione   della   mucosa   da  parte  di  questo  batterio  sembra  legato  all’età  e  supera  il  50%  nei  soggetti  sopra  a  50  anni,  e   praticamente   tutti   i   soggetti   sopra   i   70   ne   sono   portatori.   HP   aumenta     significativamente   il   rischio  di  ulcera  peptica  e  di  carcinoma  gastrico.     I  meccanismi  con  cui  si  pensa  possa  agire  il  batterio  sono:     • Modificazioni   della   composizione   del   muco   gastrico   con   aumento   della   sensibilità   della   mucosa     • Diminuzione   della   secrezione   gastrica   dell’acido   ascorbico   e   favorisce   la   secrezione   di   composti  cancerogeni  nitrosi     • Infiammazione  della  mucosa  gastrica  che  produce  iperplasia     • Produzione   di   ureasi   (alza   il   pH   e   permette   la   sopravvivenza   del   batterio),   presenza   di   flagelli   e   di   adesine   per   le   cellule   gastriche   epiteliali.   Questo   aumenta   nelle   cellule   che   esprimono  antigeni  del  gruppo  O.     • Sviluppo   del   tessuto   linfatico   associato   alla   risposta   immune   (aumento   del   rischio   per   MALT)     • La   presenza   del   gene   CAG-­‐A   nel   ceppo   colonizzante   provoca   un   aumento   significativo   della  possibilità  di  sviluppare  ulcera  e  tumore.     In   caso   di   gastrite   da   HP,   la   terapia   con   adatti   protocolli   farmaceutici   (come   la   triplice)   può   rimuovere   il   batterio   e   la   gastrite,   in   questo   caso,   regredisce   se   non   c’è   stato   un   eccessivo   danneggiamento  atrofico  della  mucosa.     Nelle   gastriti   autoimmuni   invece   si   ha   una   trasmissione   autosomica   recessiva,   e   c’è   una   associazione   di   familiarità   con   altre   patologie   come   la   tiroidite   di   Hashimoto   e   la   malattia   di   Addison.   Si   produce   una   serie   di   Ab,   variabili   nei   vari   casi,   diretti   contro   le   cellule   parietali   e   il  

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fattore intrinseco.   Questo   provoca   la   riduzione   della   secrezione   gastrica   acida   e   la   progressiva   atrofia  della  mucosa.  Inoltre  la  perdita  di  fattore  intrinseco  provoca  anemia  perniciosa.     Macroscopicamente  la  mucosa  è  arrossata,  e  la  trama  delle  pliche  appare  ridotta  e  appiattita.     A  volte  può  comparire  invece  un  aspetto  rugoso  che  pliche  ispessite,  ma  è  meno  frequente.  Più     la  malattia  è  grave,  tanto  più  appare  assottigliata  e  appiattita  la  mucosa.     Microscopicamente  si  possono  avere  due  aspetti:     • Superficiale:  presenza  di  infiltrato  infiammatorio  di  linfociti  e  plasmacellule  (non  di  PMN)       nella  superficie  epiteliali,     senza  coinvolgimento  delle  ghiandole     • Profonda:  perdita  parziale  o  completa  delle  ghiandole  gastriche   Oltre  a  questo,  sono  comuni  diverse  altre  alterazioni:     • Rigenerazione  della  mucosa:  tendenza  alla  proliferazione  delle  cellule  mucose  del     colletto  per  sostituire  l’epitelio  andato  distrutto.  Difficile  a  volte  distinguerla  dalla  displasia     • Metaplasia:  la  formazione  di  una  metaplasia  di  tipo  intestinale  è  abbastanza  frequente.       Si  ha  la  produzione  di  cellule  colonnari,  assorbenti  e  mucipare.  Ci  sono  tre  tipi  di       metaplasia  intestinale:     o  Tipo  I,  completa,  tipo  piccolo  intestino.  Cellule  di  Gobblet  secernenti  sialomucine  e       cellule  colonnari  assorbenti  neutre.  Rischio  di  progressione  a  carcinoma:  basso.     o  Tipo  II,  incompleta,  tipo  celiaco.  Cellule  colonnari  secernenti  mucine  neutre:       solfomucine:  alto  rischio  di  progressione  a  carcinoma.  Sialomucine:  rischio       basso.     o  Tipo  III;  immatura,  tipo  colico.  Gobblet  secernenti  sialo  o  solfomucine.  Epitelio       colonnare  di  tipo  colico.     • Displasia:  nelle  gastriti  di  lunga  durata,  le  alterazioni  dell’epitelio  divengono  così  marcate     da  produrre  una  trasformazione  cancerosa  con  buona  probabilità.  Questo  è  maggiormente     possibile  nei  pazienti  affetti  da  gastrite  cronica  di  tipo  A.     • Atrofia:  marcata  perdita  di  strutture  ghiandolari,  con  appiattimento  della  mucosa.  Le  cellule     parietali  possono  anche  essere  del  tutto  assenti.  Le  ghiandole  spesso  vanno  incontro  a     dilatazione  cistica.     Una  cosa  particolare  è  la  possibilità  che  si  crei  iperplasia  delle  cellule  antrali  produttrici  di       gastrina,  le  cellule  G,  che  appartengono  alle  cellule  endocrine.  Queste  sono  stimolate  dalla  bassa       produzione  di  acido  cloridrico,  e  possono  degenerare  in  forme  di  carcinoma.  La  produzione  di  alti     livelli  di  gastrina  in  assenza  di  secrezione  acida  è  infatti  fortemente  diagnostica  di  acloridria       atrofica.     La  presenza  di  HP  nella  mucosa  può  essere  messa  in  evidenza  anche  con  l’utilizzo  di  tecniche  di       impregnazione  argentica  o  con  il  GIEMSA.  Esso  non  invade  mai  la  mucosa,  ed  è  sempre  presente       nell’epitelio.  Il  batterio  è  assente  nelle  aree  di  metaplasia  intestinale,  mentre  viceversa,  può       vivere  nel  duodeno  ma  solo  in  aree  di  metaplasia  gastrica.       La  diagnosi  differenziale,  talvolta  difficile,  viene  fatta  con:     • Gastrite  cronica  granulomatosa  (morbo  di  Crohn  gastrico)     • Cancro  gastrico  di  tipo  diffuso     Clinicamente  si  possono  avere:     • Scarsi  sintomi  (nausea,  vomito  e  dolore  epigastrico)     • Acloridria   (nelle   forme   antrali   non   c’è   mai   completamente,   perché   non   tutte   le   cellule   vengono  disturutte)     • Anemia  perniciosa  nelle  forme  autoimmuni       Approfondimento  Helycobacter  Pylori:    è  un  batterio  gram  negativo  flagellato  acidofilo,  il  cui   habitat  ideale  è  il  muco  gastrico  situato  nello  stomaco  umano.   Tale   resistenza   ad   un   pH   di   1   o   2   gli   è   conferita   dalla   produzione   dell'enzima   ureasi,   il   quale   crea   intorno  al  batterio  un  microambiente  compatibile  con  la  sua  esistenza.   La   presenza   di   questo   enzima   ha   reso   possibile   la   messa   a   punto   del   test   del   respiro,   o   UBT,   secondo  la  dizione  inglese.[4]  Al  paziente  viene  somministrata  urea  marcata  con  l'isotopo  13C.  Se   è  presente  il  batterio  avviene  una  reazione,  catalizzata  dall'enzima  ureasi,  che  porta  alla  scissione   dell'urea-­‐13C   con   la   formazione   di   ammonio   e   13CO2,   ovvero   anidride   carbonica   formata   da   ossigeno  e  l'isotopo  13C  del  carbonio.   Se  l'analisi  del  respiro  del  paziente  rivela  la  presenza  di  13CO2  il  test  è  positivo.   Le  capacità  patogene  del  batterio  sono  dovute  ad  una  serie  di  sue  caratteristiche:  

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1) Produzione  di  UREASI  che  crea  un  ambiente  ricco  di  ioni  ammonio  che  protegge  il  batterio  dal   PH  acido  dello  stomaco   2)  Il  batterio  si  nasconde  al  di  sotto  dello  strato  di  muco  che  riveste  l’epitelio  della  mucosa,  a  cui   aderisce   tramite   specifiche   adesine.   L’adesione   del   batterio   alle   cellule   epiteliali   causa:   deplezione  mucinica,  vacuolizzazione  delle  cellule  con  perdita  dei  microvilli,  modificazioni  delle   giunzioni  serrate.   3)   La   viscosità   del   muco   varia   a   causa   della   azione   batteria   e   la   mucosa   gastrica   è   esposta   all’azione  dell’acido  gastrico.   4)  I  fattori  di  virulenza  del  batterio  sono  molti:  ureasi,  proteasi  (altera  viscosità  muco),  fosfolipasi   (altera   membrane   cellulari),   lipopolisaccaride   (danno   diretto),   capacità   di   deplezione   delle   sostanze  nutritive  dell’ospite.   L’infiammazione  colpisce  soprattutto  l’ANTRO,  ma  in  alcuni  casi  può  interessare  anche  langulus  a   livello   della   zone   di   passaggio   da   mucosa   antrale   a   mucosa   fundica.   In   quest   caso   si   dice   MULTIFOCALE  ed  è  associata  a  ulcera  peptica  e  possibilità  di  sviluppo  di  carcinona  gastrico.   Microscopicamente   si   nota   una   gastrite   cronica   antrale   ricca   di   linfociti   e   plasmacellule   (GASTRITE  CRONICA),  mentre  se  sono  presenti  anche  granulociti  la  flogosi  si  definisce  ATTIVA.   Sono  presenti  tutte  le  lesioni  già  spiegate  nella  gastrire  cronica.       FORME  PARTICOLARI  DI  GASTRITE     • Gastrite  linfocitica:    infiltrato  superficiale  della  mucosa  da  parte  di  cellule  linfatiche  T  e  di     plasmacellule   che   non   infiltrano   la   mucosa.   Il   paziente   è   asintomatico,   ma   alla   EGDS   risultano   delle   aree   nodulari   con   una   depressione   centrale,   che   ricoprono   ed   ispessiscono   le   pliche   gastriche.  Sembra  correlata  al  morbo  celiaco  e  si  cura  con  corticosteroidi  o  cromoglicato  sodico.     • Gastrite   eosinofila:   infiltrato   eosinofilo   molto   intenso,   che   si   accompagna   ad   eosinofilia   periferica,   e   che   può   interessare   la   mucosa,   la   sottomucosa   o   lo   strato   muscolare,   oppure   estendersi   a   tutto   lo   spessore   del   viscere.   Si   manifesta   principalmente   nell’antro,   dove   raramente   si   crea   ispessimento   della   parete   tale   da   provocare   problemi   di   svuotamento.   Disturbo   più   frequente   è   dolore   epigastrico   con   nausea   e   vomito,   e   risponde   bene   ai   glucocorticoidi.     • Gastrite  granulomatosa  infettiva:  istoplasmosi,  candida,  sifilide  e  TBC.     • Gastrite  granulomatosa  secondaria  al  morbo  di  Crohn.     • Gastrite  da  linfoma  gastrico       Gastrite   ipertrofica      Con   queste   termine   si   intendono   forme   particolari   di   gastriti   rare,   caratterizzate  da  un  ispessimento  cerebriforme  delle  pliche  gastriche.  Questo  ingrandimento  non   è  infiammatorio,  ma  sostenuto  da  una  ipertrofia  vera.     Si  distinguono  varie  forme:     • Malattia   di   Ménétrier:   Iperplasia   della   mucosa   gastrica,   di   tipo   foveale,   limitata   alle   cellule   superficiali   e   mucose,   con   la   distruzione   delle   cellule   parietali   e   principali.   Il   colletto   delle   ghiandole   si   allunga   e   diviene   molto   tortuoso,   e   le   stesse   pliche   gastriche   diventano   più   spesse   e   tortuose.   Può   esserci   una   infiltrazione   linfocitaria   e   può   esserci   metaplasia   intestinale.   La   sintomatologia   è   ampia:   c’è   dolore   epigastrico,   nausea   e   vomito.   Può   esserci   sanguinamento   gastrointestinale   occulto,   emorragia   conclamata   rara,   mentre   è   frequente   una   dispersione   proteica   con   ipoalbuminemia.   La   diagnosi   si   pone   con   la   biopsia   e   l’osservazione   delle   pliche   alterate;   la   terapia   con   inibitori   della   secrezione   gastrica   e   con   dieta  ad  alto  contenuto  proteico.     • Gastropatia  ipertrofica  ipersecretiva:  iperplasia  idiopatica  delle  cellule  parietali  e  principali   delle  ghiandole  gastriche     • Iperplasia  ghiandolare  gastrica  da  ipergastrinemia:  tipica  nella  S.  di  Zollinger-­‐Ellison     Queste   condizioni   sono   importanti   per   la   difficile   diagnosi   differenziale   con   il   carcinoma   infiltrante  o  il  linfoma  gastrico,  e  per  la  presenza  di  una  ipersecrezione  acida  nello  stomaco.       ULCERE  GASTRICHE     Ulcera   è   la   soluzione   di   continuo   della   mucosa   del   GE   che   si   estende   attraverso   la   muscolaris   mucosae  fino  alla  sottomucosa,  e  a  volte  anche  oltre  (a  differenza  dell’erosione).  A  volte  queste   alterazioni   della   mucosa   possono   estendersi   fino   a   provocare   la   perforazione   della   parete.   Esistono   essenzialmente   due   tipi   di   ulcere:   le   ulcere   peptiche,   causate   da   un   danno   di   tipo  

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cronico, e  le  ulcere  acute,  che  hanno  un  danno  appunto  acuto  e  sono  causate  principalmente  da   stress.     Ulcera   gastrica   acuta      Si   tratta   di   un   difetto   focale   della   mucosa,   per   lo   più   multiple,   estese   allo   stomaco   e   quasi   mai   al   duodeno,   che   variano   da   semplici   erosioni   fino   a   vere   e   proprie   ulcere.  Si  associano  in  genere  a  situazioni  di  intenso  stress:     • Traumi   o   ustioni   estese   à   ulcere   di   Curling,   che   a   differenza   delle   altre   si   localizzano   nel   duodeno  prossimale     • Traumi  e  interventi  nel  SNC  e  aumento  della  pressione  intracranica  à  ulcere  di  Cushing,  che   si  localizzano  invece  nello  stomaco,  ed  hanno  una  forte  tendenza  alla  perforazione     • Spesi     • Shock     • FANS  e  corticosteroidi     La   patogenesi   è   incerta,   e   forse   per   le   ulcere   di   Cushing   è   importante   la   stimolazione   della   secrezione   tramite   i   nuclei   vagali.   Invece   nelle   ulcere   di   altro   tipo   è   importante   la   diminuzione   dell’apporto  di  ossigeno,  della  secrezione  di  bicarbonato  e  della  sintesi  di  PG.     Ulcera   peptica      Lesione   cronica,     spesso   solitaria,   che   può   verificarsi   in   qualsiasi   segmento   dell’apparato  digerente  sottoposto  all’azione  dell’acido  cloridrico  e  degli  enzimi  digestivi.     Le  sedi  più  probabili  sono:     • Duodeno  (bulbo  duodenale  e  seconda  porzione)     • Antro  gastrico     • Angulus,  piccola  e  grande  curva     • Giunzione  cardiale  (da  reflusso)     Incidenza  1:50,  M/F  variabile  (media  4:1).  Mortalità  molto  bassa,  1:100000.  Età  4°-­‐6°  decade.  La   differenza   M/F   diventa   meno   significativa   per   le   gastriche   (1-­‐5:1).   La   donna   è   maggiormente   esposta   dopo   la   menopausa.   Ultimamente   l’incidenza   delle   duodenali   è   in   diminuzione,   e   aumenta  quella  gastrica.  Il  motivo  di  questo  non  è  conosciuto.     Eziologia  e  patogenesi     • Fumo:  aumenta  il  rischio,  ritarda  la  guarigione  e  facilita  la  recidiva.  Diminuisce  il  flusso  alla   mucosa  e  provoca  danno  diretto     • Alcool:   stimola   la   secrezione   acida   e   induce   gastrite   acuta.   Aumenta   il   danno   alla   mucosa   per   l’iperemia  passiva  che  consegue  ad  ipertensione  portale     • FANS     • Corticosteroidi     • Cause  di  ipercalcemia  (I  renale  e  iperparatiroidismo)  à  aumentano  la  secrezione  di  gastrina     • Aumentata  secrezione  acida  (S.  di  Zollinger-­‐Ellison)     • Patologia  “funzionale”  (svuotamento  rapido  del  corpo  gastrico  ed  esposizione  della  mucosa   al  danno)     Sembra   però   che   tutti   questi   fattori   siano   principalmente   dei   fattori   predisponenti,   ma   che   alla   fine   il   primo   fattore   causale   sia   l’infezione   da   H.   Pylori.   Esso   appare   presente   nel   90-­‐100%   dei   pazienti  con  ulcera  duodenale,  e  nel  70%  dei  pazienti  con  ulcera  gastrica.     Però  nel  primo  caso  l’ulcera  correlata  ad  HP  si  instaura  solo  raramente  in  un’area  di  metaplasia   gastrica:   molti   pazienti   sviluppano   ulcera   duodenale   avendo   l’HP   solo   nello   stomaco,   e   non   è   chiarito  perché.  I  meccanismi  di  danno  diretti  sono  quelli  già  descritti  prima  nella  gastrite.  Oltre  a   quelli,  per  la  patogenesi  dell’ulcera  sono  importanti:     • Presenza  dell’ureasi  e  proteasi  che  distruggono  le  glicoproteine  del  muco,  e  fosfolipasi  che   danneggia  le  membrane     • Attivazione   e   chiemiotassi   dei   PMN   (producono   acido   ipocloroso   e   monocloramina,   che   distruggono  le  cellule)     • LPS  (danneggia  le  cellule  e  richiama  le  cellule  infiammatorie)     • Danno  diretto  delle  cellule  della  mucosa     • Liberazione  di  fattori  trombogenici  per  i  capillari  della  sottomucosa     • Provocazione  di  una  flogosi  cronica     • Deplezione  di  sostanze  nutritive  da  parte  del  batterio     Oltre   a   questo,   vi   è   sicuramente   qualche   fattore   individuale   che   predispone   all’infezione   e   al   danno,  in  quanto  solo  il  10-­‐20%  dei  soggetti  infettati  da  HP  sviluppa  una  ulcera  peptica.     Oltre  50%  ha  un  diametro  inferiore  a  2  cm.  Di  solito  quelle  più  piccole  (<3  mm)  sono  erosioni,  e  l e  ulcere  vere  sono  almeno  6  mm.  Non  c’è  associazione  fra  dimensione  e  tendenza  alla  neoplasia.     E’  una  lesione  rotonda,  limitata  nettamente,  con  pareti  “ripide”  e  perpendicolari  al  fondo.     I  margini  sporgono  lievemente  al  di  sopra  della  base.  Nell’ulcera  maligna  sono  frequentemente    

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ispessiti e  presentano  dei  noduli.  La  profondità  dell’ulcera  è  varia,  e  mentre  alcune  sono  limitate   alla    sottomucosa,  altre  erodono  tutta  la  parete  e  provocano  perforazione.       A  causa  della  digestione  peptica  dell’essudato,  la  base  delle  ulcere  di  questo  tipo  è  liscia  e  pulita,       e  a  volte  si  possono  trovare  nel  fondo  vasi  (trombizzati  o  beanti).     Le  ulcere  guariscono  per  cicatrizzazione,  e  quindi  nelle  forme  croniche  è  frequente  trovare  una       irradiazione  delle  pliche  gastriche  a  partire  dal  centro  dell’ulcera  stessa.     Istologicamente,  abbiamo  uno  stato  di  necrosi  attiva  in  cui  si  hanno  4  zone  funzionali  diverse:     • Superficie:  il  fondo  e  i  margini  dell’ulcera  sono  coperti  da  uno  strato  necrotico  fibrinoide,  sott ile  e  visibile  solo  in  MO     • Sotto  c’è  una  zona  attiva  di  infiammazione  con  prevalenza  di  PMN     • Ancora  più  in  profondità  c’è  un  ricco  tessuto  di  granulazione  infiltrato  di  leucociti  e  PMN     • Sotto  a  questo,  e  come  base  per  esso,  esiste  un  tessuto  fibroso  solido,  di  cicatrizzazione.  In     quest’area,  le  pareti  dei  vasi  sono  ispessite  ed  i  vasi  stessi  sono  trombizzati.     Clinicamente   è   tipicamente   recidivante,   con   dolore   gastrico   urente,   sordo   o   fastidioso   che   si   alterna   in   diversi   periodi.   Il   dolore   peggiora   di   notte   e   insorge   1-­‐3   ore   dopo   il   pasto   nell’ulcera   duodenale  (e  migliora  con  il  cibo),  mentre  invece  aumenta  durante  il  pasto  e  migliora  a  digiuno   nell’ulcera   gastrica.   Andamenti   clinici   così   tipici   sono   però   molto   rari.   Se     non   trattate,   non   riducono   significativamente   l’aspettativa   di   vita   ma   ne   peggiorano   la   qualità   e   possono   essere   fonte  di  importanti  complicazioni,  come:     • Emorragia  (25-­‐33%):  a  volte  è  la  prima  manifestazione  della  malattia,  e  si  può  avere  libera   nel  peritoneo  oppure  negli  organi  vicini     • Perforazione:  meno  frequente  ma  molto  più  grave     • Ostruzione   (stenotica   o   edematosa):   problema   tipico   delle   ulcere   del   piloro.   Per   l’aumento   della  pressione  si  hanno  diverticoli  a  monte.     • Dolore  intrattabile  (raro)         TUMORI  STOMACO   POLIPI  E  TUMORI  BENIGNI     I   tumori   benigni   dello   stomaco   sono   generalmente   protrudenti   nel   lume   e   vengono   a   volte   chiamati   indiscriminatamente   polipi   anche   tutta   una   serie   di   tumori   benigni   che   si   repertano   nello   stomaco   (leiomiomi,   lipomi).   I   polipi   sono   comunque   i   tumori   benigni   dello   stomaco   più   frequenti,   anche   se   non   raggiungono   la   frequenza   di   quelli   del   colon.   Si   repertano   polipi   (neoplastici   e   infiammatori)   nello   0,4%   delle   autopsie,   e   di   solito   l’incidenza   clinica   di   queste   lesioni  è  sottostimata.     M/F  2:1,  incidenza  massima  6°-­‐7°  decade  di  vita.  Aumentata  propensione  del  rischio  a  carcinoma   nei  pazienti  che  hanno  anche  poliposi  colica.     Morfologicamente  si  dividono  in:     • Polipi  iperplastici  o  infiammatori:  90%     • Adenomatosi:  10%     I   primi   sono   lesioni   non   neoplastiche,   costituiti   da   tessuto   ghiandolare   iperplastico   con   una   lamina   propria   edematosa   e   cellule   infiammatorie   tipicamente   croniche.   A   volte   rare   fibre   muscolari  lisce.  La  massa  viene  determinata  da  un  aumento  della  cellularità    ma  le  cellule  sono   normali.   Sono   per   lo   più   sessili   (a   larga   base   d’impianto),   e   piccoli   (<   20   mm),   e   non   hanno   potenziale  maligno.     I  secondi  invece  sono  spesso  singoli,  possono  essere  sia  sessili  che  peduncolati,  piccoli  o  grandi.   Le  cellule  che  li  compongono  hanno  una  displasia  di  grado  variabile,  e  contengono  un  potenziale   maligno  del  30%,  con  trasformazione  in  adenocarcinoma.     Clinicamente,   Frequentemente   insorgono   su   una   gastrite   cronica,   dove   probabilmente   aumenta   anche   la   possibilità   di   progressione   a   carcinoma   per   via   del   danno   cronico.   Possono   dare   ematemesi  e  melena  per  rottura  del  peduncolo,  e  a  volte  anche  dolore.       CARCINOMA  GASTRICO     Tumori  maligni  dello  stomaco  sono:     • Carcinoma  gastrico  (90-­‐95%)     • Linfoma  gastrico  MALT  (3-­‐4%)     • Sarcomi     • Tumori  carcinoidi    

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Diffusione ubiquitaria   ma   con   rilevanti   differenze   geografiche.   Aree   ad   alta   incidenza   sono   Giappone,   Russia,   Cina,   Portogallo,   mentre   negli   USA,   in   Canada   e   in   Australia   l’incidenza   è   molto   bassa.  La  mortalità  e  la  diffusione  del  tumore  tende  nel  complesso  alla  riduzione  (negli  USA  dal  1°   al   6°   posto   di   mortalità   negli   ultimi   60   anni,   in   Italia   dal   3°   al   4°).   In   realtà,   per   motivi   che   vedremo,  si  ha  una  riduzione  di  incidenza  della  forma  intestinale,  mentre  quella  diffusa  rimane   uguale.   La   forma   intestinale   insorge   in   media   a   55   anni,   M/F   2:1.   Quella   diffusa   insorge   a   48   anni   ed  è  paritaria  nei  due  sessi.     I   fattori   di   rischio   noti   sono   per   la   forma   intestinale,   dato   che   quella   diffusa   non   ha   una   patogenesi  chiara.     • Dieta:  i  più  importanti.     • Presenza   di   nitrosamine   (come   il   sodio   nitrito   usato   per   conservare   i   cibiche   contiene   nitrati,  trasformati  nello  stomaco  a  nitriti,  da  cui  derivano  le  nitrosamine).  L’assunzione   di  vitamina  C  ed  E  previene  questa  riduzione.     • Benzopirrene  ed  altri  idrocarburi:  acqua  piovana  e  pesce  affumicato     • Contaminazione  dell’acqua  e  del  cibo  da  parte  di  nitrosamine     • Mancanza  di  frutta  e  verdura  fresche     • Impossibilità   di   refrigerare   i   cibi   e   produzione   di   nitriti   (la   diffusione   della   catena   del   freddo  probabilmente  è  alla  base  della  riduzione  dell’incidenza  della  forma  intestinale)     • Alimenti  specifici:     §  Polpette  di  riso  bollente  (Giappone)     §  Fritto  (Galles)     §  Pesce  affumicato  (Islanda)     • Asbesto     • Irradiazioni     • Sale  (?)     • Fattori   genetici:   nel   4%   vi   è   una   storia   di   trasmissione   familiare,   ma   non   molto   importante,  e  legata  probabilmente  a  fattori  ambientali  che  agiscono  sulla  stessa  famiglia.   I  migranti  assumono  dopo  una  generazione  lo  stesso  rischio  della  popolazione  locale.     Lesioni  predisponenti:     o  Gastrite  cronica  con  metaplasia  intestinale  di  tipo  II  (cellule  di  Gobblet  secernenti  solfomucine).   Il  rischio  aumenta  fino  a  18  volte,  soprattutto  nei  pazienti  oltre  i  50  anni     o  Acloridria:  facilita  la  colonizzazione  batterica  e  la  produzione  di  nitrosamine     o  Infezione  da  HP     Al   solito,   il   ruolo   dell’HP   merita   un   discorso   a   se   stante.   Esso   produce   una   gastrite   cronica   superficiale  che  stimola  la  produzione  di  una  ulcera  peptica,  che  già  di  per  se  ha  un  rischio  dello   0,3%  di  trasformarsi  in  tumore.  Inoltre  si  ottiene  acloridria  che  produce  l’iperplasia  delle  cellule   G  e  un  aumento  della  colonizzazione  batterica  (per  questo  motivo  anche  la  gastrite  autoimmune   è  implicata).  Infine,  la  presenza  del  batterio  stimola  il  tessuto  linfoide  e  si  produce  un  aumento   del  rischio  di  linfomi  MALT.     La   sede   del   carcinoma   è   preferenzialmente   l’antro   (50-­‐60%)   piuttosto   che   il   cardias   (25%).   La   piccola  curva  in  sede  antro-­‐pilorica  è  il  sito  classico  di  insorgenza  del  tumore.     I   due   tipi   istologici   originano   da   una   sede   di   metaplasia   intestinale   (carcinoma   gastrico   di   tipo   intestinale)  o  de  novo  (carcinoma  gastrico  di  tipo  diffuso).     Possono  essere  classificati  in  tre  modi:     • In  base  alla  profondità  dell’invasione     • In  base  al  tipo  istologico     • In  base  allo  sviluppo  macroscopico     La    profondità  dell’invasione  permette  di  distinguere  tre  tipi  di  tumore,  che  riflettono  la   progressione  clinica  e  le  caratteristiche  di  invasività:     • Neoplasia  in  situ:  si  tratta  di  una  neoplasia  limitata  all’epitelio.  Questa  neoplasia  non  è     migliore  o  meno  aggressiva  di  altri  tipi,  è  solo  precoce  e  si  differenzierà  in  seguito  con     caratteristiche  di  aggressività  e  di  infiltrazione  variabili.     • Early  Gastric  Cancer:  lesione  confinata  alla  mucosa  e  alla  sottomucosa,  che  non  è  per  questo     precoce  o  meno  aggressiva,  in  quanto  può  dare  anche  metastasi.  Si  tratta  di  una  neoplasia     che  ha  la  caratteristica  di  diffondersi  per  largo  senza  comunque  interessare  la  muscolare.     Arriva  anche  ad  estendersi  per  10  cm  di  larghezza     • Carcinoma  gastrico  precoce:  lesione  infiltrativa  che  però  non  ha  ancora  superato  la  musco-­‐   lare     • Carcinoma  gastrico  avanzato:  lesione  che  invade  anche  la  muscolare  e  oltre.  

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L’aspetto morfologico  distingue  invece:     • Forme  esofitiche:  crescita  verso  il  lume  dello  stomaco     • Forme  depresse:  crescita  piatta,  o  con  una  leggera  depressione     • Forme  escavate:  crescita  con  una  profonda  depressione     Queste  due  caratteristiche  si  combinano  fra  di  loro  e  possiamo  avere  forme  esofitiche  precoci  o       avanzate  e  così  per  tutte  le  combinazioni.     Le  forme  esofitiche  ed  escavate  sono  facili  da  rilevare  alla  TAC  o  alla  endoscopia.  Le  forme  piatte       invece  sono  molto  difficili  da  osservare  e  non  si  distinguono  se  non  per  la  perdita  della  normale       trama  mucosa.Le  forme  escavate  possono  anche  dare  un  quadro  particolare  che  è  quello  della  lini te  plastica.     Avviene  quando  l’ulcera  neoplastica  (riconoscibile  per  l’aspetto  necrotico  e  vegetante  del  fondo)       si  estende  nella  parete,  che  viene  estesamente  infiltrata  dalle  cellule  neoplastiche  e  assume     l’aspetto  di  una  fascia  di  cuoio.  La  linite  plastica  viene  prodotta  correntemente  anche  dalle       metastasi  allo  stomaco.     Le  caratteristiche  istologiche  invece  distinguono:     • Carcinoma  gastrico  di  tipo  intestinale:  composto  da  ghiandole  intestinali  con  cellule  piene  di   mucina,  che  crescono  in  maniera  espansiva  nel  contesto  del  tessuto  parietale  gastrico,  come     ampie  cupole.  Nel  lume  ghiandolare  può  essere  presente  abbondante  mucina.       • Carcinoma  gastrico  di  tipo  diffuso:  presenta  un  aspetto  di  tipo  infiltrativo,  con  cellule     gastriche  che  non  si  associano  a  fare  delle  ghiandole,  ma  infiltrano  la  parete  in  nidi  o  follicoli.   Ci  possono    essere  cellule  a  castone  cariche  di  mucina.       Clinicamente  in  genere  i  tumori  asportabili  sono  asintomatici.  Con  il  crescere  della  massa,  inizia   un   senso   di   pienezza   al   quadrante   superiore   dell’addome,   fino   ad   un   dolore   marcato   e   persistente.   Anoressia,   sebbene   molto   frequente,   non   è   di   solito   un   sintomo   d’esordio.  A   seconda   della  porzione  interessata,  l’esordio  della  malattia  cambia:     • Fondo:  interessamento  del  n.  frenico  à  singhiozzo     • Cardias:  disfagia     • Piloro:  stenosi  e  vomito  postprandiale     • Infiltrativo:   compressione   e   diminuzione   del   volume   gastrico   à   sazietà   precoce,   anoressia   e   calo  ponderale     • Ulcerativo:  ematemesi  ed  anemia  cronica     In  caso  di  interessamento  dei  nervi  addominali,  le  nevralgie  specifiche  sono  molto  dolorose.  Nella   metastasi  epatica,  peraltro  frequente,  si  hanno  movimenti  di  ALP,  AST,  yGT.     La   diffusione   metastatica   avviene   frequentemente   per   continuità,   al   fegato,   colon   e   pancreas.   Il   tumore   di   Kukenberg   metastatizza   frequentemente   all’ovaio   per   via   transcelomatica.   Può   esserci   metastasi   ai   linfonodi   addominali   e   sopraclaveari.   Per   ragioni   non   note,   alcuni   tumori   possono   come  primo  segno  clinico  metastatizzare  al  linfonodo  sopraclaveare  di  Virchow.       Linfomi  MALT  e  maltoma  gastrico   Rappresentano   il   5%   di   tutte   le   neoplasie   maligne   dello   stomaco.   Lo   stomaco   è   la   sede   più   frequente   dei   linfomi   extranodali.   La   maggior   parte   dei   linfomi   gastrici   sono   a   cellule   B   del   tessuto   linfoide   associato   a   mucosa   (MALT).   Circa   l’80%   dei   linfomi   gastrici   è   associato   alla   presenza   di   H.   Pylori,   infatti   si   ottengono   ottimi   risultati   con   l’uso   di   antibiotici   specifici   per   questo   microrganismo.   In   alcune   forme   di   linfoma   invece   sono   state   descritte   alterazioni   genetiche,  in  particolare  TRISOMIA  del  cromosoma  3  e  TRASLOCAZIONI  11;18  con  produzione  di   una  proteina  mutata  che  inibisce  la  apoptosi.   Morfologicamente   i   linfomi   interessano   la   mucosa   o   la   porzione   superficiale   della   sottomucosa.   Nei   linfomi   MALT   è   presente   un   intenso   infiltrato   linfocitario   MONOMORFO   nella   lamina   propria   che   circonda   le   ghiandole   gastriche.   Queste   sono   invase   da   linfociti   ATIPICI   e   vanno   incontro   a   distruzione.  Le  caratteristiche  morfologiche  sono  comuni  a  tutti  i  tipi  di  MALT:   Macroscopicamente  si  nota  un  ispessimento  della  mucosa  con  erosioni  e/o  ulcere  soprattutto  a   livello  dell’antro.   Microscopicamente  si  possono  distinguere  due  forme:   • Basso   grado      cellule   neoplastiche   attorno   a   follicoli   linfatici   reattivi,   con   una   forma   simile   a   i   CENTROCITI.   Queste   cellule   possono   infiltrare   i   follicoli.   È   caratteristica   l’infiltrazione   e   la   distruzione   dell’epitelio   delle   ghiandole.   La   diagnosi   differenziale   è   difficile  nei  confronti  di  una  iperplasia  linfoide  reattiva.   • Alto   grado      cellule   grandi   con   caratteri   di   CENTROBLASTI   o   IMMUNNOBLASTI   o   PLASMOBLASTI.  Possono  essere  presenti  cellule  simili  al  quelle  di  Reed-­‐Steimberg.  

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Importanti caratteristiche  fondamentali  dei  linfomi  MALT  sono:   1)  Insorgenza  in  zone  dove  è  presente  una  flogosi  cronica  da  molto  tempo  (es.  maltoma  gastrico   su  gastrite  cronica  da  H.P,  tumore  di  Whartin  su  sindrome  di  Sjögren)   Crescita  lenta   2)  Fenomeno  dell’”HOMING”:  tendenza  del  tumore  a  restare  LOCALIZZATO   3)   Possibilità   di   regressione   completa   se   viene   eliminata   la   causa   scatenante   la   flogosi   cronica   sottostante.  Infatti  è  stato  dimostrato  che  l’eradicazione  di  H.P.  porta  ad  una  forte  riduzione  dello   sviluppo  o  della  progressione  di  un  maltoma  gastrico.     TUMORI  STROMALI  (GIST)   I   GIST   possono   essere   definiti   come   un   gruppo   distinto   di   neoplasie   mesenchimali   del   tratto   gastrointestinale   che   esprimono   KIT,   mostrando   differenziazione   verso   le   cellule   interstiziali   di   Cajal,  anche  conosciute  come  “cellule  pacemaker  gastrointestinali”.   Classicamente   i   tumori   mesenchimali   gastrointestinali   sono   stati   considerati   come   descritti   e   classificati  da  Stout  A.  P.  (1941,  1967):     • Leiomiomi     • Leiomiosarcomi     • Leiomioblastomi:  Leiomiomi  a  cellule  epitelioidi,    Leiomiosarcomi  a  cellule  epitelioidi       Evidenza  immunoistochimica  di  positività  in  un’alta  percentuale  di  tumori  stromali  ha  suggerito   inizialmente  di  considerare  l’antigene  CD34  quale  marker  specifico  di  GIST.     Risultò   successivamente   la   scarsa   specificità   del   CD34:   solo   una   percentuale   dei   GIST   è   positiva   a   CD34,  sono  positivi  a  CD34  anche  alcuni  tumori  muscolari  e  schwannomi.     In   conclusione   il   termine   GIST   torna   a   corrispondere   solo   ad   una   generica   denominazione   di   tumore  mesenchimale  originato  nel  tratto  gastroenterico.     Studi   di   biologia   molecolare   hanno   definito   il   KIT,   codificato   dal   gene   c-­‐kit,   come   recettore   transmembrana   tirosin   chinasi   costituito     da   un   dominio   extracellulare   contenente   il   sito   ligando   e   un   dominio   intracellulare   contenente   il   dominio   enzimatico   chinasi.   Il   recettore   KIT   è   fortemente   espresso   nelle   cellule   staminali   ematopoietiche,   nelle   mast   cellule,   nei   melanociti   e   nelle   cellule   interstiziali   di   Cajal.   I   recettori   KIT   dimerizzano   in   seguito   al   legame   con   -­‐   STF   -­‐                           stem   cell   factor   e   attivano   il   dominio   chinasi;   la   fosforilazione   dei   residui   di   tirosina   attiva   una   serie  di  segali  coinvolti  nella  differenziazione  cellulare,  nella  proliferazione,  nell’apoptosi  e  nella   genesi  tumorale.      Le   cellule   interstiziali   di   Cajal   -­‐   ICC-­‐   costituiscono   una   complessa   rete   di   connessione   tra   il   sistema   nervoso   periferico   e   la   parete   muscolare   liscia   del   tratto   gastroenterico,   regolano   la   peristalsi  e  sono  perciò  denominate  “gastrointestinal  pacemaker  cells”.  La  cellula  interstiziale  di   Cajal  origina  da  cellule  staminali  mesenchimali  e  l’espressione  del  KIT  in  queste  cellule  riveste  un   ruolo   fondamentale   nella   differenziazione,   nella   proliferazione   ed   eventualmente   nella   progressione  neoplastica.     La   rivoluzione   inizia   con   l’identificazione,   in   una   serie   di   tumori   mesenchimali,   di   tumori   con   mutazioni   del   proto   oncogene   c-­‐kit   associate   all’espressione   del   recettore   KIT   attivato   indipendentemente  dal  ligando.     L’espressione   di   KIT,   assente   nei   tumori   muscolari   e   nervosi,   è   stata   proposta   come   il   più   sensibile  e  specifico  marker  di  GIST.  Il  recettore  KIT  rappresenta  anche  il  bersaglio  della  terapia   sistemica  dei  GIST  con  GLIVEC,  inibitore  specifico  della  tirosin  chinasi.     L’immunofenotipo   e   le   caratteristiche   ultrastrutturali   hanno   evidenziato   una   differenziazione   verso  la  ICC.       CLASSIFICAZIONE  ISTOLOGICA  CCNIH  2001     • GIST   a   cellule   fusate     70   %      strutturati   in   brevi   fasci   o   vortici,   disposizione   a   palizzata,citoplasma  eosinofilo,  bordi  cellulari  indistinti,  nuclei  ovoidali  uniformi,  vacuoli   citoplasmatici  iuxstanucleari,  frequenti  emorragie  stromali.     • GIST  a  cellule  epitelioidi    20  %    strutturati  in  nidi,  nuclei  tondeggianti  uniformi,  alone   chiaro  perinucleare,  citoplasma  eosinofilo.     • GIST  a  cellularità  mista  10  %    transizione  brusca  da  cellule  fusate  a  cellule  epitelioidi  o   aspetto  citologico  intermedio.     Caratteristiche   particolari   sono:   immunoreattività   a   CD117      diffusa   positività   citoplasmatica,   nel   50%   accentuazione   focale   “dot   like”,   spesso   aspetto   combinato.   Fibre   schenoidi   PAS   +   nel   15%    particolarmente  nel  piccolo  intestino.     DISTRIBUZIONE  ANATOMICA    

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GIST possono   originare   ovunque   nel   tratto   gastroenterico   dall’esofago   al   retto,   sono   possibili   anche   localizzazioni   extragastrointestinali   nel   mesentere,   omento,   retroperitoneo.   Le   loro   sedi   preferenziali   sono:   Esofago   5%,   Stomaco   55%,   Piccolo   intestino   25%,   Grosso   intestino   10%,   Extra  gastrointestinali  5%.     Tipi  Istologici  rispetto  alla  sede:       • A  cellule  epitelioidi  più  frequenti  nello  stomaco,     • A  cellule  fusate  più  frequenti  nel  piccolo  intestino  spesso  con  fibre  schenoidi.       Non   esistono   criteri   per   distinguere   GIST   benigni   o   maligni,   né   per   identificare   lesioni   con   maggiore   probabilità   di   dare   metastasi,   perciò   il   termine   benigno   deve   essere   evitato.   E’   stato   perciò   proposto   di   suddividere   i   GIST   in   base   alla   valutazione   combinata   delle   dimensioni   del   tumore  ed  all’  attività  mitotica  in  4  categorie  di  rischio.    

Esiste  poi  una  classificazione  dei  GIST  in  base  alla  differenziazione:  

    Sindrome  di  Zollinger-­Ellison   È   una   grave   malattia   ulcerosa   del   tratto   digerente   superiore,   accompagnata   da   diarrea   e   provocata   da   un   tumore   secernente   gastrina   (GASTRINOMA,   vedi   tumori   pancreatici),   che   può   presentarsi   isolatamente,   associato   ad   altri   tumori   neuroendocrini   nelle   MEN1.   Il   tumore,   maligno  nel  60%  dei  casi  e  spesso  multiplo,  è  localizzato  nell’80%  dei  pazienti  a  livello  delle  isole   pancreatiche;   nel   10-­‐15%   delle   segnalazioni   si   tratta   di   un   adenoma   situato   nel   duodeno,   più   raramente  nella  milza  o  nello  stomaco.  La  gastrina,  spesso  prodotta  insieme  a  VIP  o  a  PP  (anche  a   ormoni   gastrointestinali),   è   secreta   in   quantità   da   100   a   1000   volte   superiori   alla   norma.   Il  

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quadro clinico  è  rappresentato  da  una  malattia  peptica  di  notevole  aggressività,  con  formazione   di   ulcere   nello   stomaco,   nell’esofago,   nel   duodeno   e   spesso   anche   nel   digiuno.   Le   lesioni   presentano   scarsa   tendenza   alla   guarigione   con   le   usuali   terapie   mediche,   frequenti   recidive   e   rapida  comparsa  di  complicazioni,  quali  il  sanguinamento  e  la  perforazione.    La  mucosa  mostra   segni   di   iperplasia   simili   a   quelli   della   malattia   di   Menetrier.   In   oltre   il   40%   dei   casi   sono   segnalate  diarrea,  a  volte  con  steatorrea,  oltre  a  una  sindrome  da  malassorbimento,  causate  dalle   elevate  quantità  di  acido  cloridrico  prodotte  dallo  stomaco,  e  dall’azione  irritante  esercitata  dagli   acidi   sulla   mucosa   dell’intestino   tenue,   con   conseguente   inattivazione   degli   enzimi   digestivi.   La   diagnosi,   dato   che   il   diametro   spesso   inferiore   ai   2   mm   del   tumore   rende   quasi   impossibili   le   indagini   radiologiche   ed   ecografiche,   si   basa   sulla   determinazione   dei   livelli   plasmatici   della   gastrina   con   metodo   radioimmunologico,   mentre   nei   casi   dubbi   si   possono   effettuare   prove   di   stimolo.   La   prognosi   è   buona   nelle   forme   iperplastiche   e   adenomatose,   infausta   nei   casi   di   gastrinoma   maligno.   La   terapia   medica   si   basa   sugli   antistaminici   anti-­‐H2   (ranitidina   e   famotidina)   a   dosi   4-­‐5   volte   superiori   alla   norma;   è   usato   anche   l’omeprazolo,   che   blocca   la   produzione   di   acido   cloridrico   nelle   cellule   parietali   gastriche.   La   terapia   chirurgica   raramente   permette   l’asportazione   del   tumore,   ma   nei   casi   che   non   rispondono   alle   cure   mediche   si   può   ricorrere  alla  gastrectomia  totale.                                                                                      

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INTESTINO TENUE   MALFORMAZIONI  CONGENITE   -­  Laparocele    consiste  in  un’alterata  posizione  dei  visceri  addominali,  dovuta  a  discontinuità  o   sfiancamento   delle   strutture   muscolari   della   parete.   I   laparoceli   possono   essere   SPONTANEI   (congeniti   o   acquisiti),   dovuti   a   diastasi   (cioè   separazione   o   allontanamento)   dei   muscoli   retti   addominali,   ad   atrofia   muscolari   dovute   a   neuropatie   e   da   ripetute   gravidanze,   oppure   TRAUMATICI,  che  possono  essere  dovuti  a  condizioni  postoperatorie.     Incorrispondenza   del   laparocele   la   parete   addominale   è   presenza   una   sporgenza   di   dimensioni   variabili;  la  parete  è  formata  a  cute,  sottocutaneo  e  peritoneo  parietali  che  risultano  ATROFICI  e   spesso   vengono   sostituiti   da   tessuto   FIBROSO.   I   visceri   contenuti   nella   cavità   possono   essere   liberi  e  riducibili  oppure  aderenti.   -­  Volvolo    è  la  torsione  di  un’ansa  sul  proprio  asse  mesenterico.  Si  verifica  soprattutto  a  livello   del   digiuno-­‐ileo   e   nel   sigma.   Le   conseguenze   sono   rappresentate   da   occlusione   intestinale   e   distrubi  circolatori  dovuti  a  compressione  dei  vasi  (si  può  arrivare  a  necrosi  delle  anse).   -­   Invaginazione      è   una   condizione   in   cui   un   tratto   di   intestino   penetra   nel   lume   di   quello   immediatamente  successivo  che  funge  da  guaina.  Si  vengono  a  formare  TRE  CILINDRI  coassiali:  il   più   esterno   è   detto   GUAINA,   quello   interno   è   detto   TRATTO   INVAGINATO,   quello   intermedio   è   formato  dalla  parete  della  guaina  introflessa  a  “dito  di  guanto”.  Tra  il  cilindro  medio  e  l’esterno  si   interpone  la  parte  di  mesentere  che  prende  il  nome  di  CONO  MESENTERICO.   L’invaginazione  può  avvenire  a  qualsiasi  punto  dell’intestino,  ma  più  frequentemente  si  tratta  di   invaginazioni   ileo-­‐cecali.   Esse   avvengono   sempre   in   senso   isoperistaltico.   Le   conseguenze   dell’invaginazione  sono  l’occlusione  intestinale  e  gravi  disturbi  circolatori  per  compressione  dei   vasi   del   cono   mesenterico:   ci   possono   essere   infarcimento   emorragico   e/o   gangrena   con   conseguente  peritonite.   -­  Diverticoli    per  diverticolo  di  intende  un  estroflessione  sacciforme  della  parete  di  un  organo,   formato  da  tutti  gli  strati  della  parete.  Esistono  anche  diverticoli  FALSI,  fomati  colo  da  mucosa  e   sottomucosa.  Possono  ritrovarsi  in  qualsiasi  parte  dell’intestino  tenue:   • DUODENO:  è  la  sede  più  freuente.  Sono  solitamente  unici  e  il  loro  volume  varia  da  una   ciliegia   a   una   noce.   Sono   diverticoli   FALSI.   Se   coinvolgono   la   papilla   del   Vater   possono   portare  a  stasi  biliare  e  pancreatica.   • DIGIUNO-­‐ILEO:   rari.   Quando   presenti   sono   situati   lungo   la   linea   di   inserzione   del   mesentere   e   si   sviluppano   nel   contesto   del   meso.   Hanno   dimensioni   variabili   da   un   pisello  ad  una  noce.  La  complicazione  più  importante  è  l’anemia  macrocitica  dovuta  ad   una  abnorme  proliferazione  batterica  a  livello  dei  diverticoli  con  malassorbimento  della   vitamina  B12.     Disturbi  di  circolo   -­  Iperemia  Attiva    si  verifica  nei  processi  infiammatori  acuti  dell’intestino.  La  mucosa  appare   diffusamente   arrossata   per   finissima   iniezione   capillare.   E’   presente   anche   edema   di   mucosa   e   sottomucosa.   -­   Iperemia   Passiva      si   ha   in   caso   di   insufficienza   cardiaca   congestizia   e   nell’ipertensione   portale.     In   generale   comunque   si   manifesta   in   tutti   quei   casi   in   cui   c’è   un   ostacolo   al   deflusso   venoso  (volvolo,  invagina  mento,  strozzamenti  erniari,  neoplasie  comprimenti,  ecc.).  La  mucosa  è   rosso   cianotico   e   a   livello   delle   ghiandole   conniventi   è   possibile   la   presenza   di   emorragie.   La   sierosa  appare  congesta.  Lo  spessore  dell’intestino  è  aumentato  e  la  sua  consistenza  è  maggiore   del  normale  (soprattutto  in  caso  di  stasi  croniche).     Alterazioni  ischemiche   Comprendono  le  alterazioni  strutturali  dovute  ad  un  arresto  a  alla  riduzione  del  circolo  ematico   in   un   determinato   distretto.   L’ischemia   può   instaurarsi   ACUTAMENTE   (infarti   massivi   transmurali   o   piccole   necrosi   della   mucosa)   o   CRONICAMENTE   (stenosi   di   uno   o   più   segmenti   intestinali   con   sitomatologia   dolorosa   peculiare   denominata   ANGINA   ABDOMINIS).   La   gravità   dell’ischemia   varia   in   base   alla   durata,   all’estensione   del   danno   e   alla   capacità   ed   efficienza   di   formazione  dei  circoli  collaterali.   Esistono  numerose  cause  di  ischemia  che  sono  raggruppabili  in  diversi    gruppi:   • Occlusione  vaso  arterioso    Occlusione  arteria  mesenterica  superiore  o  dei  suoi  rami  è   una  delle  più  frequenti.  Se  si  associa  anche  occlusione  di  mesenterica  inferiore  e  arteria   celiaca   insorgera   angina   abdominis   con   conseguente   infarto   massivo.   Le   cause   principali   di   occlusione   arteriosa   sono   embolia   (per   lo   più   si   tratta   ti   emboli   che   si   staccano   da  

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trombi originati   nelle   cavità   cardiache)   e   trombosi   (solitamente   sono   conseguenti   alla   aterosclerosi).   • Ipotensione  acuta   • Occlusione  venosa  (raramente)   Questi  meccanismi  spesso  concorrono  insieme.   Esistono  due  forme  di  infarto  ischemico  dell’intestino:   1)  INFARTO  TRANSMURALE    Macroscopicamente  l’infarto  ha  inizialmente  un  aspetto  anemico,   ma   in   breve   tempo   diventa   di   aspetto   emorragico.   Le   anse   intestinali   sono   dilatate   per   l’instaurarsi   di   un   ileo   paralitico   responsabile   della   sintomatologia   occlusiva.   La   sierosa   appare   opacata   (a   “vetro   smerigliato”)   e   di   colorito   rosso   scuro.   La   parete   intestinale   è   tumefatta,   ispessita,  di  colorito  cianotico  e  fragile;  tutte  e  tre  le  tonache  sono  necrotiche.  La  tonaca  mucosa  è   la   più   interessata   e   appare   gravemente   ulcerata;   la   sottomucosa   è   sede   di   infarcimento   emorragico.   Nel   lume   intestinale   si   raccolgono   sangue,   muco   e   detriti,   mentre   nel   cavo   addominale  si  raccoglie  liquido  siero-­‐ematico.  Spesso  i  tessuti  necrotici  sono  invasi  da  batteri  con   conseguente   formazione   di   bolle   di   gas   nella   parete.   Il   segmento   di   mesentere   prossimale   alle   zone  di  necrosi  appare  edematoso  e  disseminato  di  stravasi  emorragici.     Microscopicamente   le   prime   lesioni   avvenogono   a   livello   dei   villi:   si   tratta   di   necrosi   e   formazione   di   pseudomembrane   costituite   da   muco,   fibrina,   eritrociti   e   tessuto   necrotico.   La   mucosa  e  sottomucosa  sono  congeste,  edematose  ed  emorragiche.   2)   INFARTO   DELLA   MUCOSA   E   DELLA   SOTTOMUCOSA      Macroscopicamente   la   sierosa   mantiene  la  normale  lucentezza,  ma  il  tratto  di  intestino  interessato  può  apparire  rosso  scuro.  La   mucosa   appare   edematosa,   emorragica   e   ulcerata.   Se   la   lesione   è   limitata   alla   mucosa   in   pochi   giorni   avviene   la   proliferazione   dell’epitelio   del   fondo   delle   cripte   e   la   ricostituzione   completa   della   mucosa.   Se   viene   colpita   anche   la   sottomucosa,   la   guarigione   avviene   mediante   deposizione   di  tessuto  di  granulazione:  questo  porta  alla  formazione  di  stenosi  anulari  o  tubulari.     SINDROMI  DA  MALASSORBIMENTO     Si   definiscono   così   tutte   le   condizioni   in   cui   c’è   un   alterato   assorbimento   di   grassi,   vitamine   liposolubili  ed  idorosolubili,  carboidrati,  minerali,  acqua.    Sono  dovute  alla  disfunzione  di  uno  o   più  dei  seguenti  meccanismi  digestivi:     •  Digestione  intraluminale  (scissione  delle  macromolecole  alimentari  in  composti  più  semplici)     •   Digestione   terminale   (idrolisi   di   oligopeptidi   e   zuccheri   semplici   in   aminoacidi   e   zuccheri   di   base)     •   Assorbimento   epiteliale   (meccanismi   di   trasporto   e   di   diffusione   attraverso   la   barriera   intestinale)     I   meccanismi   patogenetici   sono   quindi   moltissimi   ed   è   difficile   identificare   la   condizione   eziologica   che   porta   ad   un   quadro   di   malassorbimento,   anche   perché   questi   quadri   si   assomigliano   grandemente   l’uno   con   l’altro.   Inoltre   è   molto   facile   che   una   malattia   da   malassorbimento  riconosca  più  cause,  o  addirittura  la  presenza  di  più  sindromi  insieme.     Dal  punto  di  vista  clinico,  la  sintomatologia  di  una  tipica  sindrome  da  malassorbimento  è:     •   Disturbi   alimentari:   diarrea   (aumento   OSM   e   secrezioni),   steatorrea,   flautolenza,   dolori   addominali,  calo  ponderale,  aumento  delle  infezioni,  fenomeni  dismicrobici,  infiammazione  della   mucosa  da  carenza  vitaminica     •  Disturbi  emopoietici:  anemia  microcitica  da  deficit  di  ferro,  anemia  macrocita  da  deficit  di  B12  e   folati,  emorragia  da  deficit  di  vitamina  K     •  Disturbi  muscolari  e  scheletrici:  miopatie  e  tetano,  osteoporosi     •  Disturbi  endocrini:  amenorrea,  impotenza,  infertilità,  iperparatiroidismo  secondario     •   Cute:   petecchie   emorragiche,   atrofia   da   anemia   (unghie   a   vetrino   d’orologio),   edema   da   ipoproteinemia,  ipercheratosi  da  deficit  vitaminico     •  Sistema  nervoso:  neuropatia  da  deficit  di  B12  e  A     Le  condizioni  eziologiche  più  frequenti  sono:     •   Luminali:   insufficienza   pancreatica,   spure   celiaca,   morbo   di   Crohn,   deficit   di   sali   biliari   (eccessiva  deconiugazione  da  parte  di  batteri)     •  Cellulari:  deficit  enzimatici  congeniti  (intolleranza  al  lattosio),  celiachia     •  Ostruzioni  dei  linfatici:  M.  di  Crohn,  Linfangectasie,  TBC  intestinale,  Linfomi  MALT       MALATTIA  CELIACA     Detta  anche  enteropatia  da  glutine  o  spure  celiaca,  si  tratta  di  una  diffusa  malattia  intestinale  ad   eziologia   multifattoriale   e   incerta,   prevalentemente   sommersa   dal   punto   di   vista   epidemiologico,  

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consistente in  una  forma  di  intolleranza  e  di  reazione  infiammatoria  immunomediata  ad  alcune   componenti  delle  proteine  del  grano  (gliadina).     Colpisce  le  popolazioni  di  razza  bianca,  ed  è  rara  o  inesistente  fra  le  altre  razze.       Reazione   di   ipersensibilità   alla   componente   non   solubile   in   acqua   del   glutine,   la   gliadina,   una   proteina   presente   nel   grano,   orzo,   avena   e   segale.   L’epitelio   della   mucosa   esposta   alla   proteina   diviene  sede  di  una  intensa  infiltrazione  di  linfociti  T  citotossici  e  TH1  sensibilizzati  alla  gliadina.     Questa   reazione   infiammatoria   cronica   danneggia   le   cellule   assorbenti,   e   il   quadro   principale   è   una   atrofia   e   appiattimento   dei   villi,   con   conseguente   sindrome   da   malassorbimento.   Le   conseguenze   a   lungo   termine   di   questa   malattia   vanno   oltre,   ed   aumenta   significativamente   il     rischio   di   carcinoma   intestinale.   Spesso   la   malattia   è   misconosciuta   e   viene   confusa   con   una   sindrome  funzionale  dell’intestino  (sindrome  dell’intestino  irritabile  o  colite  spastica).       Variabili   associazioni   genetiche,   ed   esistenza   di   un   preciso   HLA   DQw2   nella   maggioranza   dei   portatori   della   malattia.   L’ipotesi   immuno-­‐genetica   è   confortata   dall’evidenza   dello   sviluppo   di   malattia  anche  in  soggetti  figli  di  madre  celiaca:  si  ipotizza  che  in  questi  soggetti  si  crei,  fin  dalla   vita  intrauterina,  una  reazione  immunitaria  mediata  dai  TH1  verso  la  gliadina  che  probabilmente   è   in   grado   di   passare   la   placenta.   Questo   è   confermato   dal   fatto   che   figli   di   madre   con   celiachia   in   fase  attiva  hanno  basso  peso  alla  nascita  e  danno  intestinale  di  tipo  celiaco  se  la  madre  segue  una   dieta  con  glutine,  mentre  non  hanno  nessun  danno  se  la  madre  elimina  il  glutine  dalla  dieta.   Un’  altra  ipotesi  è  quella  della  cross-­‐reattività  fra  antigeni  del  virus  adenovirus  (proteina  E1b)  e   la   gliadina,   suggerendo   quindi   una   esposizione   ambientale,   che   provoca   danno   in   soggetti   maggiormente   sensibili   dal   punto   di   vista   immunologico.   Infine,   si   ipotizza   la   possibilità   di   un   danno  tossico  diretto  del  glutine.  Questa  ipotesi  è  la  passione  degli    ambientalisti  anti-­‐transgenici,   ed   è   sostenuta   dalla   presunta   evidenza   della   minor   immunogenicità   delle   specie   “selvatiche”   di   cereali,   prima   che   la   loro   modifica   ottenuta   con   radiazioni   già   in   epoca   pre-­‐antibiotica   li   portasse   alla  produttività  e  alla  resa  attuale.  Un  confronto  epidemiologico  con  popolazioni  che  si  nutrono   di  questi  cereali  è  però  impossibile.     La   mucosa   è  atrofica  o  appiattita,  a  volte  però  anche  normale  (endoscopicamente  negativa).     L’aspetto  tipico  è  una  degenerazione  e  scomparsa  dei  villi,    con  aumento  compensatorio  delle     cripte  intestinali,  in  numero  e  in  profondità.  Esse  hanno  un  aumentato  indice  mitotico  (motivo     della  possibile  progressione  a  carcinoma),  e  un  decorso  allungato  e  tortuoso.  Lo  spessore  della     mucosa  rimane  quindi  normale.     Dal  punto  di  vista  microscopico,  le  cellule  del  villo  sono  in  degenerazione  vacuolare,    e  si  ha  un       intenso    infiltrato  infiammatorio    di  linfociti,  macrofagi,  plasmacellule  e    mast-­‐cellule     (infiammazione  DTH,  cioè  TH1  cronica).     Le  lesioni  sono  più  diffuse  nel  tratto  prossimale  del  tenue  (duodeno  e  digiuno)  a  causa  della       maggior  concentrazione  di  glutine  nella  dieta.       In  seguito  ad  una  dieta  priva  di  glutine,  le  lesioni  regrediscono  completamente.     L’aspetto  istologico  è  molto  simile  a  quello  della  spure  tropicale  (diagnosi  differenziale).     La  clinica  varia  fra  i  soggetti  di  una  sintomatologia  atipica  e  incostante.     Può   manifestarsi   con   diarrea,   alternata   a   stipsi,   presente   per   periodi   di   tempo   variabili   e   imprevedibile,  con  manifestazione  iniziale  in  età  variabile  dall’infanzia  alla  quinta  decade.     La  malattia  in  fase  conclamata  presenta  i  sintomi  tipici  del  malassorbimento,  ma  non  sempre.     Per  la  diagnosi  è  necessario  documentare:     •  Anticorpi  anti  endomisio     •  Anticorpi  anti  gliadina     •  Anticorpi  anti  transglutaminasi  (test  rapido)     •  Danno  mucoso  alla  biopsia     •  Malassorbimento     •   Regressione   della   sintomatologia   dopo   la   sospensione   del   glutine.   Non   bisogna   sospendere   il   glutine   durante   la   fase   di   accertamento   per   evitare   l’insorgenza   di   falsi   negativi   (diminuzione   della  sensibilità  dei  test)       ENTEROCOLITI  (Dispense  trasformate  in  testo)   Vasta   gamma   di   affezioni   dalla   diversa   eziopatogenesi,   ma   con   una   sintomatologia   per   lo   più   analoga,   in   talune   acuta   in   altre   cronica,   in   cui   in   genere   prevalgono   la   diarrea   ed   i   dolori   addominali          

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Di  solito  le  malattie  infiammatorie  dell’intestino  presentano  sintomatologia  simile:   • Diarrea   • Febbre   Sindrome        diarroica   Può   essere   dovuta   a   germi   che   invadono   la   parete   intestinale   con   formazione   di   eventuali   ulcerazioni   della   mucosa   oppure   a   Enterotossine   (   alterazioni   funzionali:   non   lesioni   ulcerative   della  mucosa)   Possono  essere  colpiti  :   • Individui  sani   • Individui  già  portatori  di  altre  malattie:   1. Uremia   2. Shock   3. Insufficienza  cardiaca   4. Terapie  antibiotica  ad  ampio  spettro   5. Chemioterapia  e  radioterapia   6. Malattie  immunitarie  (  AIDS  etc.)   7. Prematuri  (da  flora  microbica  intestinale  normale)     ENTEROCOLITI      INFETTIVE   IMPORTANTE:   • Anamnesi  (viaggi  in  paesi  con  focolai  endemici  di  enterocolite  infettiva)   • Isolamento  dei  batterio  dei  virus  dalle  lesioni  e/o  dalle  feci   • Esami  radiologici  ed  endoscopici  scarsamente  dirimenti   MANIFESTAZIONI  EXTRAINTESTINALI  DELLE  ENTERITI:  

 

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ENTEROCOLITI    VIRALI   Rotavirus    agenti  eziologici  più  frequenti.     Bambini,   neonati   e   adulti   defedati   più   colpiti,   Incubazione   di   circa   2   giorni,   Mucosa   del   tenue   mostra  modesto  accorciamento  dei  villi  e  infiltrazione  di  linfociti  a  livello  tonaca  propria.     Diversi  meccanismi  patogenetici:   • Ingestione  di  tossine  preformate   • Infezioni  da  parte  di  microrganismi  tossigeni   • Infezioni  da  parte  di  microrganismi  enteroinvasivi   Caratteristiche    batteriche    chiave:   • Capacità  di  aderire  alle  cellule  epiteliali  della  mucosa  e  di  replicarsi   • Capacità  di  produrre  enterotossine   • Capacità  di  invasione   Caratteristiche      morfologiche   • Danno  dell’epitelio  superficiale   • Diminuita  maturazione  delle  cellule  epiteliali   • Aumento  del  numero  di  mitosi  (“alterazioni  rigenerative”)   • Iperemia  ed  edema  della  lamina  propria   • Infiltrazione  neutrofila  di  grado  variabile  della  lamina  propria  e  dell’epitelio     SALMONELLOSI   Agenti:   germi   a   forma   di   bastoncino,   del   genere   Salmonella   apparteneti   alla   famiglia   delle   enterobacteriaciae,  Gram  -­‐,  mobili,  asporigeni   Forme  cliniche:   • Gastroenteriche   • Extraintestinali  primitive  (meningiti,  artriti,  osteomieliti  etc.)   • Febbre  tifoide  o  tifo  addominale  (S.  typhi)   • Paratifi  (S.  paratyphi  A,  B  e  C)   La  salmonella  typhi  e  la  S.  paratyphi  A  colpiscono  esclusivamente  l’uomo  La  S.  parathyphi  B  e  C   possono  infettare  numerose  specie  di  animali.   Trasmissione:   • Febbre   tifoide   e   paratifo   A   esclusivamente   dal   malato   o   dal   portatore   sano   attraverso   gli   alimenti,  le  feci,  acqua  inquinata,  mosche  etc.     • I  paratifi  B  e  C  e  le  salmonellosi  minori  anche  dagli  animali  all’uomo   Anatomia    Patologica:   • Sede  anatomica  elettiva  (tenue,  colon)   • Ispessimento  della  mucosa   • Iperemia   • Edema   • Iperplasia  del  tessuto  linfoide   • Ulcerazioni   • Pseudomembrane   • Sierosa  normale  o  reazione  fibrinosa  o  emorragica   Coinvolgimento  delle  placche  di  Peyer  con  edema,  congestione  ed  ulcerazione       Sintomatologia:   • Crampi  addominali   • Diarrea   • Febbre  (a  volte)   • Sangue  e  pus  (  in  caso  di  ulcerazioni  della  mucosa)     FEBBRE    TIFOIDE   Agente  eziologico  :  S.  typhimurium   INCUBAZIONE:   1-­‐3   settimane   senza   sintomi;   poi   astenia,   pesantezza   degli   arti   inferiori,   dolori   vaghi  alla  muscolatura  degli  arti,  cefalea,  brividi,  insonnia  notturna,  sonnolenza  diurna,  epistassi   La  febbre  è  accompagnata  da:   • Anoressia   • Labbra  aride,screpolate,  fuligginose   • Lingua  asciutta,  impanata,  ricoperta  da  detriti  con  disepitelizzazione   • Ulcerazioni  a  stampo  nel  cavo  orale  

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Meteorismo addominale   Irregolarità  dell’alvo  (dalla  stipsi  alla  diarrea  a  “purea  di  piselli”)   Ottundimendo  del  sensorio  (stato  stuporoso)   Movimenti  involontari  (soprattutto  alle  mani)   Eccitabilità  neuromuscolare   Polso  bradicardico,  molle,  dicroto   Ipotensione  arteriosa   Splenomegalia   Leucopenia   con   linfocitosi   relativa   e   scomparsa   degli   eosinofili   Roseole   cutanee   (2-­‐3   mm,  aspetto  maculoso  rosa  pallido)   Fase  febbrile  (Curva  di  Wunderlich):   1. I  settimana  :  ascesa  “a  sega”  o  a  “gradini”   2. II  settimana  :  periodo  di  stato   3. III  settimana  :  decremento   Lesioni   prevalentemente   localizzate   negli   organi   linfatici   (   milza,   linfonodi   mesenterici,   tessuto   linfatico  intestinale,  follicoli  solitari  e  placche  di  Peyer  del  tenue)  caratterizzate  da:   • IPEREMIA   • CONGESTIONE   • NECROSI  COAGULATIVA   • FEBBRE    TIFOIDE   Nelle  Placche  del  Peyer:   • Fase  del  rigonfiamento  o  della  tumefazione   • Formazione  delle  escare    necrotiche   • Fase  dell’ulcerazione   • Fase  della  cicatrizzazione   PATOGENESI   Batteriemia   da   :   Ingresso   delle   salmonelle   attraverso   l’anello   di   Waldeyer,   Dalle   placche   intestinali,  Dall’intestino  per  via  portale  nel  fegato   Diagnostica   • Emocoltura   • Reazione  di  Vidal   TERAPIA   • Cloramfenicolo   • Ampicillina   • Cotrimossazolo     DISSENTERIA  BACILLARE   Agenti  eziologici  più  frequenti  Shigella   Trasmissione  uomo-­‐uomo  tramite  cibo,  dita,  feci  e  mosche.  In  genere  lesioni  limitate  a  intestino   crasso.  Periodo  di  incubazione  breve  (  inferire  a  48  ore)   ANATOMIA      PATOLOGICA   • Edema   ed   iperemia   della   mucosa;   ipersecrezione   di   muco   e   iperplasia   del   tessuto   linfatico,  Essudato  fibrinopurulento   • Ulcerazioni  estese  della  mucosa       ENTERITE      TUBERCOLARE   Forma  di  tubercolosi  tre  le  più  gravi   Regioni  sottosviluppate.  In  passato  rappresentava  il  50-­‐80%  dei  casi  nei  portatori  di  tubercolosi   polmonare.  Primaria  (tbc  intestinale  isolata).  Secondaria  (malattia  di  CROHN).  Più  frequente  nel   sesso   femminile   (infermiere,   lavandaie,   addette   alle   pulizie   etc).   Mycobacterium   tubercolosis,   ceppo  umano  o  bovino.  Infezione  per:   • Via  enterogena   • Via  ematogena   • Via  linfatica   • Da  organi  limitrofi   ANATOMIA      PATOLOGICA   • Sedi  più  frequenti  ileo  terminale  e  cieco   • Distribuzione  settoriale  od  ubiquitaria   • Flogosi  ulcerosa  o  iperplastica   • • • • • • • • •

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• Granuloma tubercolare   • Caratteri  morfologici  delle  ulcere   • Stenosi,  perforazione,  malassorbimento   Evoluzioni  possibili:   1. Guarigione   2. Disseminazione  delle  lesioni  in  altri  organi   3. Exitus     AMEBIASI   Malattia   protozoaria   ampiamente   diffusa   nel   mondo,   in   particolare   in   molti   paesi   in   via   di   sviluppo  (fino  al  10%  della  popolazione).  Bassa  diffusione  nei  Paesi  industrializzati.     2  tipi  di  Entamoeba  histolytica  (  morfologicamente  indistinguibili):     • Entamoeba  histolytica  histolytica       • Entamoeba  dispar   Trasmissione  :  oro-­‐fecale   Esiste  in  due  forme  morfologiche:   • Cisti  (  resistenti  all’ambiente  esterno)   • Trofozoiti  (capacità  enteroinvasiva  e  di  fagocitosi  delle  emazie  e  di  altre  cellule)   SINTOMATOLOGIA   • Diarrea   • Dolori  addominali   • Febbre  (a  volte)   COMPLICANZE  (rare)   • Stenosi   • Enterorragia   • Perforazione     ANATOMIA  PATOLOGICA   Lesioni   tipiche   a   livello   intestino   crasso:   ULCERA   A   BOTTONE   DI   CAMICIA.   Formazione   di   uno   PSEUDO  ASCESSO  AMEBICO  caratterizzato  da:   • Focolaio  di  necrosi  colliquativa  a  progressiva  estensione   • Forme  vegetative  rilevabili  sulla  parete  pseudocistica   • Contenuto  tipicamente  “a  pasta  d’acciughe”   • Affioramento  alla  glissoniana  con  rischio  di  rottura  e  contaminazione  peritoneale   • Sovrainfezione     DIAGNOSI   • Esame  della  feci     • Sierologia   TERAPIA   • metronidazolo     • tinidazolo     • paromomicina.       Carcinoidi:   sono   neoplasie   derivanti   dalle   cellule   endocrine   presenti   nell’organo   in   cui   insorgono.   Le   sedi   intestinali   di   insorgenza   in   ordine   di   frquenza   sono:   appendice,   tenue   (ileo),   retto,  stomaco,  colon.   Macroscopicamente  sono  masse  sottomucose  o  intramurali  che  causano  la  formazione  di  piccoli   polipi   o   placche.   Hanno   aspetto   solido   e   colorito   giallastro.   Consistenza   molto   dura   per   elevata   desmoplasia  (aumento  di  stroma  denso).   Microscopicamente  ci  sono  cellule  MONOMORFE  con  scarso  citoplasma  eosinofilo  e  granulare.  Le   mitosi  sono  scarse  o  assenti  (infatti  a  volte  non  vengono  considerati  veri  e  proprio  tumori).                    

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INTESTINO CRASSO   DIVERTICOLI  DEL  COLON  (Dispense)   Erniazione   di   mucosa   e   sottomucosa   attraverso   la   parete   muscolare,   solitamente   situata   in   vicinanza  delle  “tenie”,  dove  i  vasi  retti  penetrano  nella  parete  colica,  indebolendola.     Sono  diverticoli  acquisiti,  da  PULSIONE    PSEUDODIVERTICOLI     Si  localizzano:   • 90%  colon  sinistro     • 65%  sigma     • 30%  sigma  +  altro     • 5%  sigma  non  coinvolto     • 0.7-­‐1.5%  diverticoli  solitari  del  cieco        

 

EZIOLOGIA:   • Aumento  della  pressione  endoluminale  dovuto  a:     • Alterazioni  della  motilità  colica     • Fenomeni  di  segmentazione     • Riduzione  della  tensione  parietale    

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Tali fenomeni  sono  da  attribuirsi  principalmente  a:  Fattori  dietetici  -­‐  scarso  introito  di  fibre     -­‐  carboidrati  raffinati;  Fattori  comportamentali  (Sindrome  dell’intestino  irritabile).   CLINICA  

Complicanze:   •  Ascesso  pericolico     •  Fistolizzazione:  fistole  colo-­‐coliche     colo-­‐vescicali     colo-­‐vaginali     colocutanee     •  Perforazione  in  cavità  libera     •  Occlusione  intestinale  (stenosi)    

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• Emorragia     Diagnosi:   -­‐  Indagini  Laboratoristiche:     Leucocitosi  (assente  nel  60%)     -­‐  Indagini  strumentali:     • Clisma  opaco     • Ecografia     • TC     • Colonscopia     • Colonscopia  virtuale     • RM     Diagnosi  differenziale   • Carcinoma     • IBD     • Colite  ischemica     • Colite  pseudomembranosa     • Appendicite  acuta     • Ulcera  peptica  perforata     • Patologie  urologiche     • Patologie  ginecologiche       Rettocolite  Ulcerosa     Malattia   infiammatoria   cronica   del   grosso   intestino   interessante,   con   l’eccezione   dei   casi   più   gravi,   la   tonaca   mucosa   e   sottomucosa,   inizia   nel   retto   e   si   può   estendere   prossimalmente   all’intero  colon.  RCU  è  una  malattia  sistemica  e  può  essere  associata  a  poliartrite  migrante,     spondilite  anchilosante,  uveite,  colangite  sclerosante.     Incidenza:  5-­‐10  su  100.000,  in  aumento.     Età:  media  d’insorgenza  20-­‐25  anni.     Sesso:  modesta  prevalenza  nel  sesso  femminile.     Significato   precanceroso:   rischio   di   cancerizzazione   proporzionale   alla   durata   della   malattia,   dopo  20-­‐30  anni;  sequenza  displasia  adenomatosa  non  poliposa  –  carcinoma;  1%  carcinomi  del   colon  retto  insorgono  in  RCU  e  Crohn.     Eziologia:   INFETTIVA   Manca  l’individuazione  di  un  agente  specifico   Ipotesi:   selezione   di   ceppi   di   E.Coli   produttori   di   necrolisine   ed   endotossine   patogene   o   che   esprimono  adesine.  Nei  modelli  animali  la  condizione  germ-­‐free  previene  la  malattia   INTOLLERANZE    ALIMENTARI   Osservazione   di   un   frequente   associazione   con   la   intolleranza   al   lattosio.   20%   dei   pazienti   beneficiano  dell’esclusione  del  latte  dalla  dieta   FATTORI  AMBIENTALI   • Fumo  →  influenza  la  qualità  di  glicoproteine  nel  muco  prodotto  dalla  mucosa  del  colon  il   flusso  ematico  e  la  permeabilità  intestinale.   NOTA:  la  RCU  è  più  comune  nei  fumatori  ed  il  il  rischio  resta  elevato  nei  primi  2  anni  di   sospensione  del  fumo   • Contraccettivi  Orali  →    non  confermato   • Appendicectomia   →   la   CU   è   più   frequente   nei   pazienti   con   appendice   ciecale   in   sede   (ruolo  protettivo  dell’appendicectomia?)   Macroscopica:     interessamento   iniziale   del   retto-­‐sigma   con   estensione   retrograda,     in   modo   continuo,   può   interessare   l’intero   colon.   Non   lesioni   a   salto   come   nel   Morbo   di   Crohn.   Mucosa   iperemica   di   colorito   rosso,   aspetto   granulare   per   ulcere   superficiali,   sottominate,   talora   longitudinali   in   corrispondenza  delle  tenie.  La  mucosa  residua  tra  le  lesioni  ulcerative  assume  aspetto  polipoide:     pseudopolipi  infiammatori.  All’endoscopia  la  mucosa  appare  friabile  e  facilmente  sanguinante.  La   parete   può   essere   lievemente   ispessita   ed   il   calibro   diminuito   per   contrazione   della   tonaca   muscolare,   ma   non   stenotica   come   nel   Morbo   di   Crohn.   La   tonaca   sierosa   risulta   indenne,   d.d.   Crohn.     Microscopica:  

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RCU in   fase   attiva:   congestione   dei   capillari,   aumento   della   quota   linfociteria   e   plasmacellulare   del   corion,   infiltrato   granulocitario   della   lamina   propria,   granulociti   in   posizione   intra   epiteliale,   “pseudo   ascessi   criptici”,   ulcerazioni   superficiali   della   tonaca   mucosa,  talora  anche  della  sottomucosa,  ulcere  sottominate,  mucosa  residua  costituisce   “pseudo   polipi   infiammatori”,   modificazioni   dell’epitelio:   “deplezione   mucinica”   diminuzione  delle  cellule  caliciformi,  prevalenza  delle  cellule  assorbenti  e  Paneth.     • RCU   in   fase   di   risoluzione:   diminuzione   delle   cellule   infiammatorie,   assenza   di   pseudo   ascessi  criptici,  rigenerazione  epiteliale,  aumento  delle  cellule  caliciformi.     • RCU   in   fase   di   remissione   –   colite   quiescente:   assenza   delle   cellule   infiammatorie,   aumento  delle  cellule  di  Paneth,  accorciamento,  ramificazione  e  rarefazione  delle  cripte,   spazio   tra   il   fondo   delle   cripte   e   muscolaris   mucosae,   iperplasia   linfatica,   ispessimento   della  muscolaris  mucosae,  pseudo  polipi  infiammatori.     Clinicamente  si  manifesta  con  un’affezione  remittente  e  recidivante   • Diarrea  ematica  con  muco  filante   • Dolori  addominali  e    crampi     Complicanza   freqente   e   grave   è   il   Megacolon   tossico   -­‐   Colite   fulminante.   Si   tratta   di   una   forma   iperacuta   di   RCU,   spesso   si   manifesta   come   esordio   della   malattia   con   dilatazione   del   colon   trasverso   dovuto   a   danno   tossico   della   tonaca   muscolare   e   dei   plessi   nervosi.   Complicanze:   gangrena,  peritonite,  perforazione.     Macro     Dilatazione,   localizzata   particolarmente   nel   colon   trasverso,   con   marcato   assottigliamento   pergamenaceo  della  parete  ed  opacamento  peritoneale,  diffuse  ulcerazioni.     Micro     Marcato  infiltrato  flogistico  granulocitario  transmurale,  estesa  ulcerazione  della  tonaca  mucosa  e   sottomucosa,  assottigliamento  della  tonaca  muscolare,  peritonite  diffusa.       Morbo  di  Crohn     Malattia   infiammatoria   cronica,   denominata   in   origine   ileite   terminale   perché   si   pensava   limitata   all’ultima  ansa  ileale,  successivamente  enterite  regionale  perché  si  osservò  interessamento  di  più   segmenti  intestinali  con  interposti  tratti  indenni,  attualmente  morbo  di  Crohn  perché  la  malattia   può  interessare  ogni  tratto  dell’apparato  gastroenterico  compreso  il  colon.     Morbo   di   Crohn   è   una   malattia   sistemica   e   può   essere   associata   a   poliartrite   migrante,   spondilite   anchilosante,  uveite,  colangite  sclerosante.     Incidenza:  5-­‐10  su  100.000,  in  aumento.  U.S.A.  U.K.  N.E.     Età:  media  d’insorgenza  20-­‐30  anni,  secondo  picco  60-­‐70.     Sesso:  modesta  prevalenza  nel  sesso  femminile.     Significato   precanceroso:   pazienti   con   Crohn   rischio   di   carcinoma   5   volte   maggiore   rispetto   a   popolazione;  rischio  di  cancerizzazione  inferiore  a  pazienti  con  RCU;  1%  dei  carcinomi  del  colon   retto  insorgono  in  Crohn  o  RCU.     Eziologia:   -­‐  Fattori  genetcii:  Possibili  cromosomi  coinvolti:  braccio  corto  CR  16,  CR  11  e  CR  5.   -­‐  Agenti  Infettivi:  E’  stata  proposta  l’associazione  con  alcuni  agenti  infettivi  in  particolare:   • Un   Micobatterio   para-­‐tubercolare   (responsabile   di   una   malattia   granulomatosa   intestinale   nei   ruminanti)   potrebbe   avere   un   ruolo   potenziale   in   cross   reazioni   immunologiche   • Il   virus   del   morbillo   (i   nati   durante   epidemie   di   morbillo   presentano   una   maggiore   incidenza   di     Crohn   -­‐   rapporto   con   infezione   intrauterina   ?-­‐   maggiore   incidenza   nei   vaccinati   ?   -­‐   maggiore   incidenza   di   Crohn   da   quando   è   stato   diffuso   il   vaccino   per   il   morbillo  ?)   Mancano   dimostrazioni   dirette   (es.   isolamento   costante   del   batterio   o   presenza   del   genoma   virale)   -­‐  Allergia  alimentare:  Sono  stati  determinati  molti  anticorpi  contro  antigeni  alimentari.     Gli   antigeni   subiscono   tuttavia   una   selezione.   Es.   Elevato   titolo   di   ASCA   (ab   anti   saccaromyces   cerevisiae,  un  lievito);  si  trovano  comunemente  nella  MC  ma  non  nella  CU.   Altri  possibili  fattori  di  patogenesi:  riscontro  di  microelementi  esogeni  nelle  zone  infiltrate  e  nei   granulomi  (titanio,  abrasivi  della  pasta  dentifricia,  etc)   -­‐  Fattori  ambientali   • Fumo  (associato  a  rischio  relativo  di  Crohn  x  2  o  x  5)   •

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• Contraccettivi orali  (mai  confermato)   • Dieta  nell’infanzia  ed  in  età  giovanile  (studi  retrospettivi  e  scarsamente  significativi)   -­‐  Fattori  immunologici   L’intestino   è   in   grado   fisiologicamente   di   autoregolare   la   risposta   immunitaria   al   costante   contatto   con   antigeni   alimentari,   batterici,   ecc.   Questo   non   avviene   nella   MC.   Nella   MC   è   stato   documentato   un   pattern   di   citochine   analogo   a   quello   che   induce   una   risposta   Th1   (IL   1,   2,   8   e   TNF  a  elevati,  riduzione  di  IL  10  inibitoria).  E’  probabile  che  un  fattore  estrinseco  inneschi  una   risposta  infiammatoria  che  normalmente  autolimitante,  nella  MC  si  automantiene  determinando   le  modificazioni  tissutali  tipiche  della  malattia.   -­‐  Fattori  psicologici   Ruolo  dei  fattori  di  stress  nelle  fasi  di  riacutizzazione  (dati  contrastanti)   Macroscopica:     Localizzazione:   ileo   terminale   40%,   ileo   terminale   e   colon   30%,   solo   colon   30%   raro   interessamento   duodeno,   stomaco,   esofago,   cavità   orale.   Tratti   interessati   ben   delimitati   rispetto   ad   aree   sane.   Tratti   interessati   separati   da   aree   indenni:   “lesioni   a   salto”   .   Sierosa   opacata,   grigiastra,  granulare,  tessuto  adiposo  del  mesentere  ispessito,  duro,  parete  intestinale  ispessita,   consistenza   gommosa,   lume   intestinale   ristretto   specie   nell’ileo,   ulcerazioni   della   mucosa   inizialmente   di   tipo   aftoso,   poi   lineari   longitudinali,   serpiginose,   la   mucosa   separata   da   ulcere   serpiginose  “aspetto  ad  acciottolato”,  successivamente  “ulcere  fissurali”  sottili,  profonde,  a  tutto   spessore   con   aderenze   peritoneali   e   formazione   di   fistole   con   visceri,   cute   perineo,   rare   perforazioni  libere  e  peritonite.     Microscopica:     aumento   della   quota   linfoplasmacellulare   del   corion,   infiltrato   granulocitario   della   lamina   propria,   granulociti   in   posizione   intra   epiteliale   con   formazione   di   “pseudo   ascessi   criptici”   ed   ulcerazioni   superficiali   “aftoidi”   della   tonaca   mucosa,   poi   infiammazione   transmurale   con   “ulcere   fissurali”  e  fistole.     Granulomi   gigantocellulari   non   caseificanti,   di   tipo   sarcoidosico,   presenti   nel   50%   dei   casi,   l’assenza  non  esclude  la  diagnosi  di  Crohn,  situati  in  tutto  il  tratto  gastroenterico  anche  a  distanza   dalla  localizzazione  della  malattia.     Alterazioni   epiteliali:   atrofia   della   mucosa,   ileo   appiattimento   dei   villi,   colon   rarefazione   e   ramificazione   delle   cripte;   metaplasia   pilorica,   metaplasia   a   cellule   di   Paneth.   Aggregati   linfoidi   nella   parete   intestinale   .   Muscolaris   mucosae   ispessita   e   duplicata.   Fibrosi   delle   tonache   muscolare,  sottomucosa,  mucosa.  Iperplasia  delle  cellule  nervose  gangliari.    

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POLIPI E  POLIPOSI     I  polipi  del  colon  sono  neoformazioni  che  originano  dalla  mucosa  del  grosso  intestino  o  colon  e   crescono   sviluppandosi   all’   interno   del   lume.   E’   una   patologia   piuttosto   frequente   soprattutto   dopo   i   60   anni   quando   sono   presenti   uno   o   più   polipi   nel   40%   della   popolazione   e   possono   comparire   in   ogni   individuo,   anche   se   alcuni   fattori   di   rischio   non   modificabili   aumentano   la   probabilità,  in  particolare:   *  l’  età  (dopo  in  50  anni)   *  una  diagnosi  precedente  di  polipi  al  colon   *  la  presenza  di  polipi  in  familiari   *  la  presenza  di  cancro  al  colon  in  familiari   *  una  diagnosi  di  cancro  dell’  utero  o  dell’  ovaio  prima  dei  50  anni   Inoltre  sono  noti  fattori  MODIFICABILI  ed  in  particolare   *  un’  alimentazione  ricca  di  grassi   *  fumo   *  alcolici   *  scarsa  attività  fisica   *  sovrappeso  o  obesità   I  polipi  vengono  classificati  in  base  al  loro  aspetto  macroscopico  in:   • Peduncolati  (con  un  proprio  asse  di  sostegno,  simili  a  piccoli  funghi)   • Sessili  (senza  un  asse  di  sostegno,  di  forma  piatta  o  rilevata  -­‐  senza  peduncolo)   Un’altra  classificazione  è  in  base  all’  aspetto  istologico  (più  importante):   • Benigni   (a   loro   volta   suddivisi   in   polipi   iperplastici   o   infiammatori   ,   adenomatosi   tubulari,  villosi  o  misti)   • Maligni  o  adenocarcinomi.   Le   dimensioni   possono   variare   da   pochi   millimetri   ad   alcuni   centimetri   e   la   probabilità   di   identificarne  è  tanto  maggiore  quanto  più  ci  si  avvicina  agli  ultimi  tratti  del  colon  ed  al  retto.   La   distinzione   istologica   dei   polipi   benigni   è   importante   perché   permette   di   prevedere   la   possibilità   di   degenerazione   maligna   ovvero   di   trasformazione   in   cancro   che   può   essere   vicina   allo   zero   o   molto   alta.   La   maggior   parte   dei   polipi   sono   completamente   asintomatici   e   vengono   identificati  in  fase  preclinica  mediante  accertamenti  specifici,  raramente  possono  presentarsi  con   sanguinamento  rettale  evidente  o  occulto  e  irregolarità  del  transito  intestinale.   CLASSIFICAZIONE     •  POLIPI  NON  NEOPLASTICI     •  Polipi  iperplastici            

           

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• Polipi  amartomatosi  (giovanili  e  sdr.  Peutz-­‐Jeghers)    

•  Polipi  infiammatori       POLIPI  NEOPLASTICI:  Adenomi:  tubulari,  villosi,  tubulo-­‐villosi     POLIPI  NON  NEOPLASTICI     Sono  polipi  benigni  non  hanno  tendenza  alla  cancerizzazione.  Rappresentano  di  solito  un  reperto   occasionale  in  corso  di  esame  endoscopico.  Sono  di  piccole  dimensioni  e  raramente  sanguinano       POLIPI  NEOPLASTICI     Rappresentati   dagli   adenomi   che   sono   considerati   precursori   del   cancro   colo-­‐rettale   (sequenza   adenoma-­‐carcinoma).  La  varietà  tubulare  è  molto  più  comune  rispetto  alle  forme  villose  e  tubulo-­‐ villose.     TUBULARI    Sono   piccoli   (1-­‐1.5cm),   peduncolati   con   asse   connettivale   vascolarizzato   rivestito   da  mucosa  normale     VILLOSI      Sono   più   voluminosi   (>2cm)   sessili   con   una   porzione   centrale   più   prominente.   Superficie  irregolare,  consistenza  soffice,  friabile  e  colorito  rosso-­‐grigiastro     TUBULO-­‐VILLOSI      Sono   polipi   adenomatosi   con   caratteristiche   comuni   sia   ai   tubulari   che   ai   villosi.   Un   polipo   viene   definito   maligno   quando   oltrepassa   la   muscolaris   mucosae   ed   infiltra   la   sottomucosa  (T1).  Il  TIS  (tumore  in  situ)  non  è  considerato  un  polipo  maligno.     I  polipi  di  piccole  dimensioni  vengono  asportati  endoscopicamente  ed  inviati  ad  esame  istologico   per  valutare   1)  il  grado  istologico;   2)  l’invasione  angiolinfatica   3)  i  margini  di  sezione      

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  Clinicamente  i  polipi  neoplastici  possono  manifestarsi  con:     •  Emissione  di  sangue     •  Mucorrea     •  Diarrea  acquosa     •  Tenesmo  rettale     •  Dolore  addominale       La   diagnosi   si   pone   quasi   sempre   in   soggetti   asintomatici   che,   per   la   presenza   di   uno   o   più   dei   fattori  di  rischio  eseguono  esami  strumentali  ed  in  particolare   LA   COLONSCOPIA   :   esame   di   scelta   che   permette   di   esaminare   tutto   il   colon,   identificare   ed   asportare   i   polipi   ed   eseguire   biopsie   in   corrispondenza   di   neoformazioni   non   asportabili   endoscopicamente   LA  SIGMOIDOSCOPIA  che,  a  differenza  della  colonscopia  esamina  solo  il  tratto  distale  del  colon  ed   è  quindi  un  esame  incompleto   Il   CLISMA   OPACO   che   permette   di   identificare   eventuali   polipi   ma   non   di   asportarli   o   eseguire   biopsie   La  TC  e  la  COLONSCOPIA  VIRTUALE  che  presenta  gli  stessi  limiti  del  clisma  opaco.   La   diagnosi   di   polipo   viene   seguita   dalla   sua   asportazione   endoscopica   o   polipectomia   che   è   la   terapia   definitiva   in   tutti   i   casi   di   polipi   benigni   ed   in   alcuni   casi   di   polipi   maligni   o   cancri   localizzati.   In   presenza   di   un   polipo   benigno   non   asportabile   endoscopicamente   per   la   forma,   la   sede,   le   dimensioni   o   altri   fattori   limitanti   ed   in   caso   di   polipo   maligno   non   localizzato,   alla   diagnosi   in   genere  segue  l’  asportazione  per  via  chirurgica  del  polipo  che  può  avvenire  per  diverse  vie  e  con   varie  tecniche.        

Dalle dispense  di  Mingazzini  su  POLIPI  e  POLIPOSI    

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CARCINOMA COLON  RETTO     Paesi  ad  alta  incidenza:  USA  -­‐  Canada  -­‐  Europa  -­‐  Australia     USA  44/100.000     Europa  35/100.000     Causa  il  15%  di  decessi  per  neoplasie     Paesi  a  bassa  incidenza:  Asia  –  Africa  -­‐  Sud  America  -­‐  Giappone     Asia  3/100.000     Africa  5/100.000     Nella  popolazione  giapponese  l’incidenza  del  carcinoma  del  colon  retto  risulta  aumentata  e  simile   a  quella  della  popolazione  statunitense.        

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La  classificazione  WHO  (2000)  distingue  i  seguenti  istotipi:     • Adenocarcinoma,   costituito   da   strutture   ghiandolari   di   variabili   dimensioni   e   configurazione;     • Adenocarcinoma   mucoide   (o   mucinoso),   caratterizzato   dalla   presenza   di   abbondante   muco  extracellulare,  che  costituisce  >50%  del  volume  tumorale;     • Carcinoma   a   cellule   con   castone   (signet-­‐ring   cell   carcinoma),   costituito   per   >50%   da   cellule   con   castone,   contraddistinte   da   un   voluminoso   vacuolo   intracitoplasmatico   di   muco  che  disloca  alla  periferia  il  nucleo;     • Carcinoma  midollare,  prevalentemente  costituito  da  lamine  e  trabecole  solide  di  cellule   in   genere   regolari   e   con   modeste   atipie   nucleari   e   caratterizzato   dalla   presenza   di   numerosi  linfociti  intraepiteliali;     • Carcinoma  indifferenziato,  privo  di  aspetti  morfologici  di  differenziazione  epiteliale;     • Carcinoma  a  piccole  cellule,  con  caratteristiche  morfologiche  e  biologiche  simili  a  quelle   del  carcinoma  a  piccole  cellule  polmonare;     • Carcinoma  adenosquamoso     • Carcinoma  squamoso     Di  questi  si  hanno  in  ordine  di  frequenza:   • Adenocarcinomi  :  oltre  l'85%  dei  casi     • Adenocarcinomi  mucoidi  :  10%     • Altri  istotipi  :  meno  del  5%.     • I  carcinomi  squamosi  ed  adenosquamosi  sono  molto  rari.  I  tumori  con  una  componente   mucoide  <50%  sono  classificati  come  adenocarcinomi.  I  carcinomi  a  cellule  con  castone   e   a   piccole   cellule   sono   associati   ad   una   prognosi   peggiore,   mentre   il   carcinoma   midollare  comporta  una  prognosi  favorevole.   La  diffusione  del  carcinoma  colon  rettale  può  avvenire  in  diversi  modi:   • Locale    con  infiltrazione  dei  diversi  strati  della  parete   • Per  contiguità  tessuto  adiposo  pericolico  o  perirettale  e  degli  organi  e  strutture  adiacenti   • Impianto    in  cavità  peritoneale  con  metastasi  ovariche   • Via  linfatica  ai  linfonodi  peri-­‐  e  paracolici   • Via  ematogena  a  fegato  e  a  polmoni  (soprattutto  per  le  neoplasie  del  retto)       Il  carcinoma  si  può  localizzare  in  diverse  sedi:     • cieco-­‐colon  ascendente  25%  *     • colon  discendente-­‐  sigma  prossimale  25%      

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151 • •

retto-­‐ sigma  distale  25%  *     altre  sedi  25%    

Macroscopicamente  si  può  presentare  in  diverse  forme.   1. Forma  vegetante  prevale  nel  colon  prossimale     2. Forma  vegetante  -­‐  ulcerata  prevale  nel  colon  prossimale     3. Forma  infiltrante  -­‐  anulare  prevale  nel  colon  discendente  retto       Microscopicamente  la  composizione  varia  in  base  al  tipo  di  carcinoma:     •   Carcinoma   in   situ      UICC:   Tis   “include   il   carcinoma   intraepiteliale,   cellule   neoplasiche   confinate   entro   la   membrana   basale   e   il   carcinoma   intramucoso,   cellule   neoplastiche   entro   la   lamina  propria  senza  estensione  attraverso  la  muscolaris  mucosae  nella  tonaca  sottomucosa.”     Entrambe  le  lesioni  non  hanno  rischio  di  sviluppare  metastasi.  I  termini  displasia  di  alto  grado  e   carcinoma  intramucoso,  a  nostro  avviso,  sono  più  appropriati  rispetto  a  carcinoma  in  situ.     •  Adenocarcinoma    Viene  definito  quando  si  ha  invasione  della  tonaca  sottomucosa  attrverso  la   muscolaris  mucosae.  Esistono  diverse  varianti  istologiche:     • Adenocarcinoma  mucinoso  viene  definito  quando  più  del  50%  della  lesione  è  composta   da  muco.  risulta  associato  ad  alta  frequenza  di  instabilità  dei  microsatelliti.     • Carcinoma   con   cellule   ad   anello   con   castone   viene   definito   quando   più   del   50%   delle   cellule  presentano  mucina  intracitoplasmatica.     • Carcinoma   adenosquamoso   presenta   aspetti   sia   di   carcinoma   squamoso   che   di   adenocarcinoma.     • Carcinoma  midollare  rara  variante  caratterizzata  da  cordoni  di  cellule  neoplastiche  con   nuclei   vescicolosi,   prominenti   nucleoli,   e   abbondante   citoplasma,   marcata   infiltrazione   intraepiteliale  di  linfociti     • Carcinoma  indifferenziato  presenta  aspetti  istologici  variabili,associato  a  MSI-­‐H.       TNM  CLASSIFICAZIONE  UICC  2002     T  -­‐  tumore  primitivo     Tis  carcinoma  intraepiteliale  o  infiltrante  la  lamina  propria     T1  infiltra  la  sottomucosa     T2  infiltra  la  muscolare  propria     T3  infiltra  la  sottosierosa  o  il  tessuto  perirettale  non  peritonealizzato     T4  infiltra  il  peritoneo  viscerale  o  organi  e  strutture  adiacenti.     N  -­‐  linfonodi  regionali     N0  nessuna  metastasi  linfonodale     N1  metastasi  in  1  o  3  linfonodi  regionali     N2  metastasi  in  4  o  più  linfonodi  regionali     M  -­‐  metastasi  a  distanza     M0  nessuna  metastasi     M1  metastasi  a  distanza       TNM  CLASSIFICAZIONE  UICC  2002     0  Tis  N0  M0     I  T1,  T2  N0  M0     II  A  T3*  N0*  M0     II  B  T4*  N0*  M0     III  A  T1,  T2  N1*  M0     III  B  T3,  T4  N1*  M0     III  C  Any  T  N2*  M0     IV  Any  T  Any  N  M1*     STADIO       Hereditary  Nonpolyposis  Colorectal  Cancer     Sindrome  di  Lynch     HNPCC:   sindrome   autosomica   dominante   caratterizzata   dallo   sviluppo   di   carcinoma   del   colon   retto   non   associata   alla   presenza   di   poliposi;   si   possono   manifestare   anche   tumori   dell’endometrio,  dello  stomaco,  del  piccolo  intestino,  dell’ovaio,  dell’uretere  e  della  pelvi  renale.     Si  distinguono  due  forme:    

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Lynch I  caratterizzata  dalla  presenza  di  tumori  del  colon  (70-­‐85%)     Macroscopica     Sede:   predilezione   per   il   colon   destro   60%   ,   cieco,   ascendente,   trasverso.   Crescita:   vegetante,  raramente  di  tipo  infiltrativo.  Tumori  sincroni  o  metacroni  nel  35%     Microscopica     Adenocarcinoma  mucinoso  a  localizzazione  prossimale     Adenocarcinoma  scarsamente  differenziato     Adenomi   in   HNPCC   associati   al   cancro   prevalentemente   di   tipo   villoso   con   displasia   di   alto  grado     Età:  media  45  anni     • Lynch  II  caratterizzata  dalla  presenza  di  tumori  dell’endometrio  (50%),  stomaco,  piccolo   intestino,  ovaio,  vie  epato-­‐biliari,  uretere,  pelvi  renale.     CRITERI  DIAGNOSTICI  (  Criteri  di  Amsterdam  II  1999  )     • Devono  esserci  almeno  tre  parenti  con  tumori  associati  a  HNPCC     • Un  paziente  deve  essere  parente  di  primo  grado  degli  altri  due     • Almeno  due  successive  generazioni  devono  essere  interssate     • Almeno  un  paziente  deve  sviluppare  un  tumore  prima  di  50  anni     • La   poliposi   adenomatosa   familiare   deve   essere   esclusa   nei   casi   di   carcinoma   colon   rettale     • Il  tumore  deve  essere  verificato  istologicamente       Caratteristiche  geniche     La  dimostrazione  di  instabilita’  dei  microsatelliti  risulta  un  importante  biomarker  per  il  cancro  in   HNPCC.  HNPCC  e’  associata  a  mutazioni  di  cinque  geni,  DNA  mismatch,  con  funzione  di  riparare   gli  errori  in  corso  di  replicazione  del  DNA  ,  denominati:  MSH2,  MLH1,  PMS1,  PMS2,  MSH6.                                                                         •

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PERITONEO -­   Idrope   Ascite      raccolta   in   peritoneo   di   liquido   con   caratteri   di   trasudato,   di   colore   giallo-­‐ citrino,  trasparente  e  peso  specifico  <  1010.  Sono  presenti  meno  di  3  g  di  protine  per  100  ml.  La   fibrina   è   assente.   Il   versamento   può   raggiungere   anche   grosse   entità   (diversi   litri)   con   conseguente   addome   globoso   con   svasamento   ai   lati,   cute   distesa   con   smagliature,   cicatrice   ombelicale  estroflessa  e  diagramma  sollevato.  L’aumento  della  pressione  endoaddominale  causa   compressione   della   vena   cava   inferiore   e   quindi   ostacolo   al   flusso;   si   viene   così   a   formare   un   ciroclo   collaterale   tipo   CAVA-­‐CAVA   visibile   su   entrambi   i   lati   dell’addome.   La   sierosa   è   inizialmente  lucente,  ma  col  passare  del  tempo  assume  aspetto  biancastro  lattescente.  La  causa   più  frequente  di  idrope  ascite  è  la  CIRROSI  epatica.  I  principali  meccanismi  patogenetici  alla  base   del’idrope  sono:   • Aumento  pressione  nel  circolo  portale   • Riduzione  pressione  oncotica  del  plasma   • Iperaldosteronismo  secondario  con  ritenzione  di  sodio   • Aumentata  trasudazione  di  linfa  dai  linfatici  della  capsula  epatica   -­  Emoperitoneo    versamento  di  sangue  nella  cavità  peritoneale.  E’  causato  frequentemente  da   gravidanza   tubarica,   rottura   della   milza,   rottura   di   aneurisma   dell’aorta   addominale.   In   seguito   ad   un   empoperitoneo   di   lieve   entità   si   potrà   avere   il   completo   riassorbimento   oppure   una   peritonite   irritativa   asettica   con   formazione   di   aderenze   fino   alla   costituzione   di   un   guscio   fibroso.   Il   sangue   tende   a   raccogliersi   nelle   zone   declivi   per   gravità,   soprattutto   nello   scavo   pleurico,  dove  si  possono  formare  incapsulamenti  di  emoperitoneo.     -­‐   Peritoniti      possono   essere   dovute   sia   all’azione   di   germi   patogeni,   sia   all’azione   di   agenti   irritanti.   1)   SETTICHE:   causata   soprattutto   da   Escherichia   coli,   stafilococco   aureo,   streptococchi,   clostridium   perfringens,   mycobacterium   tubercolosis,   e   altri.   L’impianto   dei   batteri   può   avvenire   attraversi   una   ferita   penetrante,   per   contiguità   o   per   via   linfatica   da   una   flogosi   limitrofa,   per   via   ematogena   (raramente).   Se   la   peritonite   avviene   in   assenza   di   causa   dimostrata   si   tratta   di   PERITONITE  PRIMITIVA  o  SPONTANEA.   2)   ASETTICHE:   tra   gli   agenti   irritanti   che,   raccogliendosi   nel   cavo   peritoneale,   possono   dare   luogo  a  peritonite  asettica  ci  sono  il  SANGUE,  la  BILE  (coleperitoneo),  ENZIMI  PANCREATICI  (in   corso  di  pancreatite  acuta  emorragica),  MECONIO  (per  rottura  delle  anse),  TESSUTI  TUMORALI,   materiali  dimenticati  accidentalmente  in  cavità  addominale  dopo  intervento  chirurgico.   Le  peritoniti  sono  suddivise  in  acute  e  croniche  e,  in  base  all’esensione,  in  circoscritte  e  diffuse:   • ACUTE   DIFFUSE      esistono   diversi   tipi   in   base   alla   causa,   alla   virulenza   di   germi,   alla   risposta  alla  azione  di  sostanze  irritanti:   -­‐   Sierofibrinosa:   anse   intestinali   meteoriche,   sierosa   arrossata   per   iperemia   e   emorragie   puntiformi  e  con  aspetto  “a  vetro  smerigliato”.  L’essudato  è  di  tipo  sieroso  e  fibrinoso  e   aumenta   progressivamente.   La   fibrina   ha   aspetto   grigiastro,   ascitto,   facilmente   rimovibile.   -­‐   Purulenta:   la   componente   liquida   assume   un   aspetto   cremoso   e   le   pseudomembrane   fibrinose  assumono  colorito  giallastro.   -­‐  Gangrenosa:  il  liquido  è  brunastro  e  torbido  e  vi  si  sviluppa  gas  fetido.   -­‐  Emorragica:  nell’essudato  è  presente  una  grande  quantità  di  sangue  e  una  componente   siero-­‐fibrinosa   -­‐  Stercoracea:  in  caso  di  rottura  del  colon  l’essudato  è  commisto  di  feci   • ACUTE   CIRCOSCRITTE      si   ha   quando   il   fenomeno   è   circoscritto   dalla   presenza   di   particolari   situazioni   anatomiche   (rapporti   dei   visceri   e   dei   relativi   mesi)   che   vanno   a   formare  delle  logge  o  recessi  dove  si  raccoglie  l’essudato.   -­‐   Logge   sottofreniche:   dette   ance   ascessi   sub   frenici.   Il   rivestimento   delle   logge   è   infiammato   e   ricoperto   da   uno   spesso   strato   di   fibrina   commista   a   pus.   Il   liquido   è   fortemente   torbido   o   è   rappresentato   direttamente   da   psu   giallo   cremoso.   Può   essere   presente  anche  gas.   -­‐   Scavo   pleurico:   l’essudato   è   ricchissimo   di   fibrina   e   può   causare   la   formazione   di   aderenze  fra  organi  pelvici,  anse  intestinali  contigue  e  grande  omento.   La   complicanza   più   pericolosa   delle   peritoniti   acute   è   l’ILEO   PARALITICO   che   solitamente  insorge  3  o  4  giorni  dopo  l’inizio  della  flogosi.   • CRONICHE    si  può  sviluppare  in  seguito  a  peritoniti  acute  oppure  indipendentemente   da   esse.   Solitamente   è   dovuta   a   infezione   da   TBC.   Forma   cronica   di   infiammazione   del   peritoneo  che  ha  quali  sintomi:  disturbi  dispeptici,  diarrea  alternata  a  stipsi,  dolori  cupi  

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154 e   vaghi,   talvolta   crampi,   fenomeni   di   stenosi   intestinale   con   rigurgiti,   meteorismo,   dimagramento,  febbricola.  Le  peritoniti  croniche  sono  consecutive  ad  ascessi  peritonitici   acuti;   danno   luogo   spesso   alla   formazione   di   aderenze   fibrose.   I   processi   cronici   determinano   talvolta   essudazione   con   presenza   di   liquido   (peritoniti   essudative,   di   solito  tubercolari).  La  peritonite  uremica,  in  cui  si  forma  accumulo  di  sostanze  azotate,   può   comparire   come   complicanza   della   nefrite   cronica.   Altre   forme   essudative   sono   di   natura   reumatica:   coesistono   facoltativamente   in   questi   casi   pleuriti   e   pericarditi   essudative   (il   quadro   sintomatologico   è   definito   polisierosite).   Molto   utili   sono   gli   esami   collaterali   (radiografia,   laparoscopia,   indagini   ematologiche   per   accertamento   della   natura).  È  necessaria  una  dieta  leggera  e  nutriente,  con  consistenti  apporti  vitaminici.  

Tumori   Tumori   primitivi      molto   rari.   Sono   rappresentati   dai   MESOTELIOMI   e   mostrano   caratteristiche   morfologiche   simili   ai   mesoteliomi   pleurici.   Una   forma   particolare   è   nota   come   IPERPLASIA  PAPILLARE  DELLA  SIEROSA  PERITONEALE  in  cui,  come  dice  il  nome,  c’è  la  presenza   di   numerose   papille   formate   da   un   esile   asse   connettivale   rivestito   da   pochi   strati   di   cellule   cubiche  o  appiattite.   Tumori  secondari     sono  molto  più  frequenti  dei  primitivi.  Originano  per  lo  più  dallo  stomaco,   dal   colon,   dalla   colecisti,   dalle   ovaie   e   dal   pancreas.   Il   peritoneo   può   essere   interessato   per   INFILTRAZIONE   DIRETTA,   per   VIA   LINFATICA   o   per   IMPIANTO   di   cellule   tumorali   cadute   liberamente   in   cavità.     Microscopicamente   si   notano   caratteristiche   molto   differenti,   che   vanno   da   una   diffusione   miliariforme   (tipo   TBC)   a   nodulazioni   di   maggior   rilievo,   con   frequenti   infiltrazioni  a  placca  e  a  colata.   In  caso  di  carcinomi  scirrosi  infiltranti  il  mesentere  può  apparire  spiccatamente  retratto  e  le  anse   intestinali  risultano  fissate  alla  parete  superiore  dell’addome.   In   caso   di   carcinoma   gelatinoso   si   può   realizzare   la   condizione   detta   PSEUDOMIXOMA   del   peritoneo:   la   cavità   peritoneale   contiene   ammassi   di   materiale   gelatinoso.   Esistono   una   forma   benigna   (rottura   di   mucocele   dell’appendice)   e   maligna   (più   frequente,   da   adenocarcinoma   mucosecernente  ben  differenziato  dell’ovaia  o  dell’appendice).   Solitamente  la  carcinomatosi  metastatica  del  peritoneo  si  complica  con  peritonite  neoplastica  a   carattere  quasi  sempre  emorragico.                                    

               

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SISTEMA EMATOPOIETICO   ANEMIE   L’anemia   è   una   condizione   morbosa   sostenuta   da   diminuzione   del   valore   ematocrito   per   riduzione   del   contenuto   di   emogobina   (Hb)   o   del   numero   dei   globuli   rossi   (GR)   o   di   entrambi   nell’unità   di   volume   di   sangue,   con   conseguente   minore   ossigenazione   dei   tessuti.   Sebbene   esistano  molti  diversi  tipi  di  anemie,  le  cause  sono  riconducibili  essenzialmente  a  tre  fenomeni:   • Eccessiva  perdita  di  sangue  (emorragia)   • Distruzione  intravascolare  di  GR  (emolisi)   • Incapacità  da  parte  dell’eritropoiesi  di  reintegrare  la  quota  dei  GR  distrutti   ANEMIA   ACUTA      dovute   soprattutto   ad   emorragia   improvvisa,   con   diminuzione   del   voume   ematico   circolante.   Il   quadro   clinico   è   dominato   dallo   SHOCK   IPOVOLEMICO.   Tutto   l’organismo   mostra   uno   stato   di   forte   anemizzazione   che,   nel   cadavere,   si   esprime   con   la   ASSENZA   totale   o   la   RIDUZIONE  delle  macchie  ipostatiche.   ANEMIA   CRONICA      in   questo   caso   oltre   allo   stato   di   deplezione   ematica   sono   evidenti   anche   le   sofferenze   morfologiche   dei   tessuti   indotte   dal’ipossia   (++   a   carico   di   miocardio,   fegato,   rene,   SNC),  che  si  manifestano  per  lo  più  sottoforma  di  STEATOSI.   CLASSIFICAZIONE   Esistono  diverse  classificazioni:   • MORFOLOGICA      basata  sull’aspetto  dei  globuli  rossi  nello  stricio  di  sangue:   -­‐  Normocitiche   -­‐  Macrocitiche   -­‐  Microcitiche   in   base   al   volume   corpuscolare   medio   ed   al   contenuto   di   Hb.   Non   è   una   classificazione   utile  per  capire  l’eziologia  e  quindi  stabilire  una  prognosi  e  una  terapia.   • FISIOPATOLOGICA    si  basa  sulle  cause  delle  anemie.  E’  una  classificazione  complessa  è   costantemente  modificata  e  aggiornata.   -­‐  Anemie  causate  prevalentemente  da  aumentata  distruzione  o  da  perdita  di  GR:   1)  Da  difetti  intrinseci  dei  GR  =  alterazione  membrana,  deficit  enzimatici,  modificazioni   ereditarie  dell’Hb.   2)  Da  difetti  estrinseci  dei  GR  =  mediate  da  anticorpi,  traumi  meccanici,  agenti  chimici,   infezioni,  iperattività  del  sistema  reticolo-­‐istiocitario,  emorragia  acuta.   -­‐  Anemie  causate  prevalentemente  da  diminuita  produzione  di  eritrociti  =  disturbi  della   proliferazione   delle   cellule   emopoietiche   pluripotenti,   disturbi   di   proliferazione   dei   precursori   della   serie   eritroide,   disturbi   di   sintesi   del   DNA,   disturbi   della   sintesi   di   Hb,   idiopatiche.   ANEMIE  EMOLITICHE   Sono  anemie  in  cui  c’è  una  abbreviazione  del  ciclo  vitale  degli  eritrociti  sia  per  difetto  estrinseco   che   per   difetto   intrinseco.   Se   la   distruzione   avviene   in   maniera   improvvisa   e   cospicua   l’APTOGLOBINA   (che   lega   Hb   in   condizioni   normale)   viene   a   trovarsi   in   quantità   insufficiente   rispetto  al  bisogno  (Hb  liberata  in  eccesso  dalla  distruzione  dei  GR).  L’eccesso  di  Hb  libera  viene   filtrata  atraverso  i  reni  con  EMOGLOBINURIA  ed  EMOSIDERINURIA.   Se   la   distruzione   è   lenta   e   cronica,   l’Hb   liberata   dalle   emazie   distrutte   viene   metabolizzata   a   livello  delle  cellule  del  SRE  nel  distretto  splenico.  Qui  avvengono:  liberazione  del  ferro,  che  si  lega   alla   transferrina   e   portato   in   parte   al   midollo   osseo   per   la   sintesi   di   nuova   Hb   e   in   parte   accumulata   come   emosiderina   nel   fegato;   degradazione   della   globina;   rottura   dell’anello   porfirinico   dell’eme   con   formazione   dei   pigmenti   biliari   (tra   cui   il   più   importante   è   la   BILIRUBINA).  Ne  consegue  ITTERO  PREEPATICO.  Il  midollo  osseo  stimolato  dal  cntintuo  insulto   interno   dovuto   all’emolisi   va   incontro   a   IPERPLASIA   con   conseguente   ERITROPOIESI   INEFFICACE.     -­‐   SFEROCITOSI   EREDITARIA      malattia   ereditaria   autosomica   dominante,   caratterizzata   da   prematura  rottura  da  parte  della  milza,  di  eritrociti  anormali.  Si  manifesta  nell’adolescenza  e  nei   giovani  adulti.  La  malattia  si  caratterizza  per  una  particolare  foma  degli  eritrociti:  accanto  a  GR   normali   (disco   biconcavo)   sono   presenti   GR   anormali,   più   piccoli,   PERFETTAMENTE   SFERICI,   aumentati  di  spessore,  privi  di  zona  chiara  centrale  ed  intensamente  colorati.  Questi  SFEROCITI   risultano   avere   una   RIDOTTA   CAPACITA’   DI   DEFORMARSI   ed   hanno   una   diminuita   resistenza   alle  soluzioni  saline  ipotonoche.  Gli  sferociti  non  passano  attraverso  i  cordoni  del  Billroth  e  vi  si   bloccano,  ostacolando  il  passaggio  dei  GR  normali  nei  sinusoidi  splenici.  I  GR  sequestrati  vengono   poi  distrutti.  

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La milza   nella   sferocitosi   appare   INGRANDITA   con   peso   compreso   tra   500   e   1500g.   I   cordoni   della  polpa  appaiono  estremamente  congesti  e  i  sinusoidi  sono  dilatati.  I  macrofaci  splenici  sono   iperplastici  e  contengono  emosiderina.   Il   midollo   appare   ipercellulare   con   spiccata   iperplasia   eritroblastica.   Nel   sangue   periferico   si   riscontrano   molti   reticolociti   (GR   giovani),   segno   della   attivazione   del   midollo.   In   alcuni   casi   il   midollo  può  andare  incontro  anche  ad  aplasia.   L’aumento  di  bilirubinemia  indiretta  causa  ITTERO  e  COLELITIASI.   Clinicamente  la  malattia  è  caratterizzata  da  anemia  ,  ittero  e  splenomegalia.  La  terapia  consiste   nella  splenectomia.   -­‐   Ellittocitosi      detta   anche   malattia   di   Dresbach.   È   un’anomalia   ereditaria   autosomica   dominante   caratterizzata   dalla   presenza   in   circolo   di   GR   di   forma   ELLITTICA   (ellittociti)   superiore   al   15%.   La   deformazione   ellittica   si   nota   soprattutto   A   FRESCO   rispetto   agli   strisci   colorati.   Gli   ellittociti   hanno   forma   biconcava   con   volume   globulare   medio   e   contenuto   di   Hb   ridotta,  ma  la  concentrazione  di  Hb  media  in  ogni  singolo  GR  è  normale.     Clinicamente   si   manifesta   come   una   anemia   cronica.   L’anemia   è   aumentata   di   consistenza   e   istologicamente  si  nota  un  ingorgo  dei  cordoni  da  parte  delle  emazie.   -­  Drepanocitosi  (anemia  a  cellule  FALCIFORMI)    è  caratterizzata  dalla  presenza  di  una  Hb   strutturalmente   anomale   (Hb   S).     Questa   alterazione   si   comporta   come   un   carattere   ereditario   dominante   che   in   condizione   eterozigote   causa   solo   anomalia   senza   malattia   conclamata,   mentre   in   forma   omozigote   HB   S   è   presenta   al   70-­‐100%   e   si   sviluppa   la   malattia.   L’Hb   S   in   ambiente   a   BASSA  TENSIONE  DI  OSSIGENO  polimerizza  in  filamenti  che  vanno  a  formare  entità  FALCIFORMI   e   BIRIFRANGENTI   dette   TACTOIDI.   Quando   questo   processo   avviene   all’interno   del   GR   lo   stroma   e   la   membrana   si   deformano   e   l’emazia   assume   l’aspetto   a   falce   con   corpo   rigido   ed   estremità   appuntite.   La   deformazione   è   REVERSIBILE,   se   la   tensione   dell’ossigeno   viene   riportata   alla   normalità.   La   falcemizzazione   si   verifica   spesso   nei   distetti   venosi   o   di   ristagno   ematico   (es.   circoli   splenici)   in   cui   c’è   bassa   pressione   di   O2.   Quando   il   numero   delle   celleli   falciforme   è   cospicuo,  si  manifestano  disturbi  alla  progressione  del  circolo  (con  danno  ischemico)  e  sequestro   splenico  di  GR  normali  e  emolisi.     La  milza  è  inizialmente  ingrandita  con  congestione  marcata  dei  seni.  Col  progredire  della  malattia   si   creano   ingorghi   permanenti   a   cui   conseguono   lesioni   trofiche   e   necrosi   delle   strutture   spleniche   con   INFARCIMENTI   EMORRAGICI.   Il   tessuto   danneggiato   è   sostituito   da   tessuto   di   granulazione   che   evolve   in   fibrosi   contententi   accumuli   di   emosiderina.   In   questo   stadio,   a   seguito  della  sclerosi,  la  milza  si  riduce  di  volume.   A  livello  di  RENE  ed  ENCEFALO  si  hanno  lesioni  ischemiche  ed  emorragiche.   Possono   essere   presenti   lesioni   trofiche   agli   arti   inferiori,   localizzate   per   lo   più   a   livello   dei   malleoli.   A  carico  di  scheletro  e  articolazioni  possono  essere  presenti  necrosi.   -­  Talassemie    sono  dovute  ad  anomalie  QUANTITATIVE  della  sintesi  di  catena  emoglobinica.   In  queste  sindromi  c’è  l’arresto  di  produzione  di  uno  dei  due  tipi  di  coppie  di  catene  polipeptidi   che   omologhe   che   partecipano   alla   formazione   della   globina.   Le   Hb   presenti   nella   vita   post-­‐fetale   sono  Hb  A  (α2ß2)  e  Hb  A2  (α2∂2).  Le  talassemie  insorgono  per  mancanza  di  catene  α,  ß  e  ∂:   • Talassemia   ß      è   dovuta   ad   un   gene   abnorme   che   si   trasmette   come   carattere   autosomico   dominante.   In   condizione   eterozigote   da   luogo   alla   TALASSEMIA   MINOR,   mentre  in  condizione  omozigote  da  luogo  a  talassemia  MAJOR.   La   forma   MAJOR   compare   precocemente   (dopo   seconda   o   terza   infanzia)   e   ha   decorso   grave.   Le   alterazioni   eritrocita   rie   possono   avere   caratteristiche   molto   eterogenee   (POICHILOCITOSI).  Il  volume  medio  è  diminuito  (anemia  microcitica  ed  ipocromica).  La   macrocitosi   comporta   riduzione   anche   dello   spessore   e   i   GR   appaiono   SOTTILISSIMI   (leptocitosi).   È   possibile   trovare   spesso   GR   piccolissimo   detti   SCHISTOCITI   derivati   dalla   frammentazione   di   quelli   normali.   Caratteristiche   sono   le   EMAZIE   A   BERSAGLIO   che   mostrano   centralmente   un   addensamento   di   Hb.   Frequente   è   la   presenza   in   circolo   di   ERITROBLASTI.   La   milza   appare   notevolmente   aumentata   di   dimensioni   (forte   splenomegalia),   con   capsula   ispessita,   consistenza   soda;   al   taglio   la   polpa   rossa   è   abbondante,   carnosa,   di   colorito  rosso-­‐vinoso;  i  follicoli  linfatici  vanno  incontro  ad  atrofia;  i  cordoni  del  Billroth   tendono  ad  assottigliarsi  nelle  fasi  avanzate  e  vanno  incontro  a  fibroadenia.   Il   fegato   è   aumentato   di   volume   per   cospicua   emosiderosi,   associata   a   steatosi   centro   lobulare.  

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Il midollo   osseo   è   estremamente   IPERPLASTICO   con   eritropoiesi   inefficace   e   induce   alterazioni  scheletriche  secondarie:  apposizione  di  periostio  che  produce  trabecole  neo   formate   orientate   perpendicolarmente   sulla   superficie   dell’osso   (nel   cranio   causa   il   “cranio  a  spazzola”  visibile  radiologicamente).   Il  cuore  è  ingrandito,  ipertrofico,  sfiancato  e  in  preda  a  degenerazione  grassa.   -­  Decifit  di  Glucosio-­6-­fosfato-­deidrogenasi    dovuta  al  deficit  congenito  dell’enzima  G6DP  e   la  malattia  resta  silente  fino  a  quando  le  emazie  non  sono  sottoposte  a  particolari  stimoli,  come   FARMACI   o   TOSSINE   oppure   a   particolari   sostanza   derivate   dalle   fave   (FAVISMO).Tutti   questi   “agenti  patogeni”  causano  ossidazione  dell’Hb  a  METAEMOGLOBINA,  che  precipita  all’interno  del   GR   formando   delle   inclusioni   caratteristiche   dette   CORPI   DI   HEINZ.   Il   GR   risulta   quindi   più   suscettibile  alla  distruzione  mediata  dalla  milza.   ANEMIE  EMOLITICHE  AUTOIMMUNITARIE   L’emolisi   è   provocata   da   autoanticorpi   che   reagiscono   con   antigeni   presenti   sulla   membrana   eritrocitaria.  La  presenza  di  questi  AutoAb  sui  GR  può  essere  evidenziata  trattando  le  emazio  con   un   siero   anti   immunoglobuline   umane   (TEST   DI   COOMBS)   che   se   positivo   mostrerà   la   AGGLUTINAZIONE  dei  GR.  Gli  autoAb  possono  essere:     -­‐   CALDI,   che   esercitano   la   loro   azione   alla   temperatuta   dell’organismo   umano   (37°C).   Gli   anticorpi   caldi   (tipo   IgG)   si   riscontrano   in   anemie   emolitiche   autoimmunitarie   idiopatiche   oppure  associati  a  linfomi  maligne  o  malattie  autoimmunitarie  sistemiche  (LES).     -­‐   FREDDI,   che   agiscono   a   temperatura   minori   (30°C).     Possono   essere   presenti   in   anemie   idiopatiche  o  comparire  in  corso  di  linfomi.  Compaiono  con  alta  frequenza  nelle  fasi  di  guarigione   della   mononucleosi   infettiva   e   nella   polmonite   da   micoplasma.   Le   conseguente   cliniche   delle   agglutinine  fredde  sono  il  FENOMENO  DI  RAYNAUD  e  l’EMOLISI.   Morfologicamente  sono  simili  a  quelle  emolitiche.   ANEMIE  SIDEROPENICHE   Le  anemie  di  carenza  di  ferro  sono  molto  diffuse  e  di  modesta  gravità.  I  motivi  di  carenza  di  ferro   sono   diversi:   scarsa   introduzione   con   la   dieta,   assunzione   di   ferro   per   la   maggior   parte   non   assimilabile,   incapacità   dello   stomaco   di   ionizzare   in   quantità   sfficiente   il   ferro   ingerito,   malassorbimento  del  ferro  a  livello  intestinale  (spure  e  steatorrea  nell’insufficienza  pancreatica),   perdita  eccessiva  di  ferro  o  aumentato  fabbisogno  (gravidanza).   Le  anemie  da  carenza  di  ferro  sono  IPOCROMICHE  poiché  la  quantità  di  pigmento  emoglobinico   all’interno   e   GR   è   inferiore   alla   norma.     Inoltre   sono   morfologicamente   di   tipo   MICROCITICO,   il   volume   globulare   è   basso.   Sullo   strisci   di   sangue   i   GR   risultano   PALLIDI   (ipocromia)   con   area   centrale  INGRANDITA  e  Hb  che  si  raccoglie  a  formare  un  ANELLO  PERIFERICO  (ANULOCITOSI).   Il  ferro  plasmatico  è  ridotto,  la  transferrina  libera  è  aumentata,  la  bilirubina  è  diminuita.     La   cute   e   i   visceri   sono   PALLIDI   mentre   i   parenchimi   vanno   incontro   a   degenerazione   grassa   d   ipossia  cronica.   ANEMIE  MEGALOBLASTICHE   Gruppo  si  anemie  aventi  in  comune  ALTERAZIONI  DELLA  SINTESI  DEL  DNA  mentre  la  sintesi  di   RNA   e   proteine   risulta   normale.   Avviene   una   asincronia   tra   maturazione   del   nucleo   (dovuta   a   DNA)   e   del   citoplasma   (dovuta   a   RNA).   Nel   midollo   sono   presenti   MEGALOBLASTI,   cioè   eritroblasti   voluminosi   con   anomalie   citologiche   ed   in   numero   maggiore   di   tutte   le   altre   cellule   (eritropoiesi  inefficace).  Di  questa  categoria  le  anemie  più  importanti  sono:   -­‐  ANEMIA  PERNICIOSA  ESSENZIALE  (carenza  V.  B12)    è  dovuta  a  carenza  di  vitamina  B12  che   può   verificarsi   in   condizioni   di   diminuita  introduzione   con   la   dieta,   per   malassorbimento   oppure   (nelle   anemie   più   gravi)   per   deficit   del   FATTORE   INTRINSECO   che   normalmente   lega   la   B12   e   permette  il  suo  assorbimento  a  livello  dell’ultimo  tratto  del  tenue.   l’esame   citologico   mostra   riduzione   numerica   dei   GR   ed   abbassamento   della   quota   di   Hb,   profonda   modificazione   della   forma   (poichilocitosi)   e   delle   dimensioni   (anisocitosi).   Le   dimensioni   variano   da   forme   piccolissime   a   forme   gigantesche   (macrociti   o   megalociti).   Anche   la   quantità   di   Hb   risulta   aumentata.   Questa   anemia   pertanto   è   di   tipo   MACROCITICA   e   IPERCROMICA.   È   costante   LEUCOPENIA   con   neutro-­‐eosinofilopenia   e   linfocitosi   relativa.   I   granulociti   mostrano   caratteristica   anisocitosi   con   macrocitosi   ed   ipersegmentazione   nucleare.   Le   piastrine   sono   giganti.   Il   plasma   assume   un   colorito   GIALLO   ORO   per   l’elevato   tasso   di   bilirubina  indiretta.   Il   midollo   osseo   è   IPERPLASTICO   e   di   colorito   ROSA   INTENSO.   Microscopicamente   si   notano   numerosi  elementi  BASOFILI,  voluminosi  ed  ampio  citoplasma.   La  milza  appare  ingrandita  con  capsula  tesa,  polpa  rossa  abbondante.  

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La lingua   partecipa   alla   malattia   con   la   GLOSSITE   DI   HUNTER   in   cui   nel   primo   stadio   le   papille   sono   rade   e   poco   elevate   e   la   mucosa   è   arrossata   e   disseminata   di   ragadi   e   vescicole;   nel   secondo   stadio  la  lingua  è  liscia  per  atrofia  e  scomparsa  delle  papille.   A  livello  dello  stomaco  domina  atrofia  del  fondo  e  del  corpo.   Il  SNC  mostra  degenerazione  combinata  subacuta  del  midollo  spinale,  una  lesione  che  inizia  dalla   guaine   mieliniche   che   si   rigonfiano,   per   poi   andare   incontro   a   disfacimento   e   conseguente   scomparsa  degli  assoni.   Il  fegato  e  il  cuore  mosrano  steatosi  parenchimale  (cor  tigratum).     TROMBOCITOPENIE   Si  intende  una  riduzione  del  numero  di  piastrine  al  di  sotto  di  100000/mm3.  Le  cause  possono   essere   riferite   ad   aumentata   distruzione   o   sequestrazione   oppure   a   diminuita   produzione.     Un   tipo   particolare   è   la   PORPORA   TROMBOTICA   TROMBOCITOPENICA   (di   Moschcowitz),   una   rara   malattia  caratterizzata  da  malattia  acuta,  spesso  febbrile,  caratterizzata  da  trombocitopenia  con   porpora   emorragica,   anemia   emolitica   e   sintomatologia   neurologica   polimorfa.   Morfologicamente   è   caratterizzato   dalla   presenza   a   carico   di   molti   organi   di   trombi   ialini   piastrinici   occludenti   le   arteriole   e   i   capillari.   Queste   lesioni   si   trovano   soprattutto   nel   miocardio,   nel  rene,  nel  pancreas,  nei  surreni  e  nell’encefalo.       MIDOLLO  OSSEO  (Appunti  Bianco)   Midollo  osseo:   e’  un  organo,  non  un  tessuto,  fatto  da  due  tessuti  diversi.  E’  compreso  negli  spazi  intraossei  sia   nelle  ossa  tubulari  che  in  quelle  spugnose  o  trabecolari.  Il  midollo  attivo  è  il  midollo  rosso.  Alla   nascita   tutto   il   midollo   è   attivo,   crescendo   parte   diventa   reversibilmente   inattivo,   giallo   o   adiposo.   In  caso  di  sanguinamento  cronico  il  midollo  giallo  diventa  rosso.   1869:   Giulio   Bizzozzero   (teoria   dei   tessuti   stabili,   labili   e   perenni)   prendendo   una   sezione   di   midollo   notò   che   c’erano   cellule   nucleate   che   si   coloravano   con   l’eosina   della   stessa   sfumatura   di   arancione   degli   eritrociti   (era   un   precario   dell’università   di   Pavia).   Nello   stesso   anno   il   professor   Ernst  Noiman  fece  la  stessa  osservazione  e  la  pubblicò  in  tedesco.  E’  un  organo  dinamico  in  cui  i   due  tessuti,  che  sono  il  tessuto  ematopoietico  e  lo  stroma  di  supporto,  cooperano:uno  fa  il  seme  e   l’altro  fa  il  suolo.  La  cellula  staminale  ematopoietica  è  nel  sangue,  circola  e  va  nel  midollo,  forse  si   replica   e   torna   in   circolo.   Si   origina   nell’aorta   dorsale   in   un   certo   momento   dello   sviluppo   embrionale.   Si   formano   queste   cellule   e   raggiungono   il   fegato,   dove   avviene   l’emopoiesi   prenatale,   finché   non   si   ossificano   gli   abbozzi   condrali.   Esistono   patologie   in   cui   l’emopoiesi   cambia  da  un  profilo  di  tipo  adulto  ad  uno  prenatale.   Il   midollo   osseo   funziona   in   modo   sistemico;   le   sue   neoplasie   sono   sistemiche   e   non   sono   “tumori”   in   senso   stretto,   ma   le   cellule   neoplastiche   sono   ugualmente   distribuite   in   tutto   il   midollo.   Negli   uccelli   la   borsa   di   Fabrizio   è   un   organo   linfoide   centrale,   insieme   al   timo.   Nell’uomo  il  midollo  è  l’equivalente  della  borsa  di  Fabrizio.  Nel  feto  umano  precoce  e  negli  uccelli   le  emazia  sono  nucleate  perché  originano  nei  vasi.  (l’ontogenesi  segue  la  filogenesi)     Patologia   neoplastica:   tre   grandi   capitoli:   le   sindromi   mieloproliferative   croniche,   le   sindromi   mielodisplastiche  e  le  leucemie  acute.  Le  prime  sono  caratterizzate  da  aumento  delle  cellule  del   sangue  di  uno  o  più  tipi  con  midollo  ipercellulato  (iperfunzionante);  nella  seconda  c’è  citopenia   periferica  con  ipercellularità  midollare;  le  terze  hanno  troppe  cellule  nel  sangue  e  nel  midollo,  ma   tutte  anormali  e  geneticamente  indifferenziate  (blasti).     -­  Le  sindromi  mieloproliferative:  leucemia  mieloide  cronica,  metaplasia  mieloide  agnogenica,   policitemia  rubra  vera  (malattia  di  Vaquez)  e  la  trombocitemia  essenziale.     • Leucemia   mieloide   cronica:   è   l’espressione   globale   delle   tre   linee   germinativa   dell’emopoiesi;  l’aumento  delle  cellule  può  essere  armonico  o  meno  (in  circolo);  dipende   dall’attivazione   di   un   oncogene   ed   è   una   malattia   della   cellula   staminale   emopoietica:   modesta  anemia,  affaticabilità,  epatomegalia,  splenomegalia,  cromosoma  Philadelphia.  Si   danno   dei   citostatici   e   la   malattia   può   stare   così   per   anche   15   anni;   dopodichè   vira   e   diventa   acuta,   grave   e   aggressiva,   in   cui   la   popolazione   cellulare   non   è   più   polimorfa,   ma   sostituita  da  blasti  (crisi  blastica).  La  crisi  blastica  è  una  leucemia  acuta  e  di  solito  è  un   evento  terminale,  con  bassa  risposta  alla  terapia.  I  blasti  possono  avere  aspetto  linfoide  o   mieloide,  perché  derivano  dalla  staminale  totipotente.  Il  grado  di  splenomegalia  è  il  più   pronunciato   di   tutte   le   patologie   (esclusa   la   leishmaniosi)   e   ha   come   complicanza   l’infarto   ischemico.   Le   cellule   della   LMC   colonizzano   gli   organi   ematopoietici   fetali   che  

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producono cellule.   Metaplasia   mieloide   agnogenica:   alcuni   tessuti   si   trasformano   fino   a   somigliare   al   midollo.   In   modo   agnogenico   il   fegato   e   la   milza   (a   volte   i   linfonodi)   diventano   ematopoietici;  si  chiama  anche  mielofibrosi  idiopatica  cronica,  perchè  il  midollo  diventa   fibroso.   La   fibrosi   del   midollo   esiste   in   molte   patologie   in   modo   non   idiopatico   (es:   nel   cancro  della  prostata  che  metastatizza  alle  vertebre).  La  fibrosi  del  midollo  è  sempre  un   evento   riparativo,   che   in   questo   caso   è   secondario   ad   ematopoiesi   abnorme.   Normalmente   i   fibroblasti   non   sono   rappresentati   nel   midollo,   ma   i   megacariociti   abnormi   rilasciano   un   eccesso   di   fattori   proliferativi   per   i   fibroblasti.   E’   una   malattia   della   cellula   staminale.   Il   quadro   clinico   prevede   che   ci   sia   una   modesta   anemia   e   un   modesto   aumento   di   globuli   bianchi   e   piastrine.   Compaiono   inoltre   emazia   abnormi,   progenitori  di  granulociti  ed  eritroblasti  (eritropoiesi  intravasale).  La  malattia  inizia  nel   midollo   come   una   espansione   dell’emopoiesi;   i   megacariociti   sono   francamente   abnormi   e   con   figure   di   frammentazione   di   citoplasma   che   rilasciano   i   fattori   di   crescita   per   i   fibroblasti.   Si   può   addirittura   arrivare   ad   una   osteomielosclerosi   (ossificazione   del   midollo).   Nel   frattempo   il   fegato   e   la   milza   iniziano   un’ematopoiesi   non   compensativa,   poiché  le  cellule  sono  di  tipo  fetale  e  non  adulto.  L’evoluzione  è  lunga  ma  tende  a  finire   con  un  quadro  accelerato.  In  alcuni  casi  si  può  avere  una  crisi  blastica,  ma  in  genere  si   aggrava  l’anemia,  la  piastrinopenia  o  la  leucocitopenia  e  il  pz  va  incontro  a  complicanze.   Puntio   sicca:   all’aspirato   midollare   non   tiro   fuori   nulla;   è   un   epifenomeno   diagnostico,   ma  non  vuol  dire  sempre  che  c’è  fibrosi.   Policitemia   rubra   vera:   è   fenotipicamente   caratterizzata   dall’aumento   numerico   sostenuto   dei   globuli   rossi;   questo   aumento   è   primitivo.   Un   aumento   secondario   può   essere  dato  da  una  risposta  adattativi  o  da  una  sintesi  paraneoplastica  di  eritropoietina   (poliglobulia   isolata).   La   diagnosi   differenziale   si   fa   con   uhna   biopsia   osteomidollare   (cilindro   osseo   di   2-­‐4   mm   con   ago;   l’agoaspirato   è   senza   osso).   L’elemento   dirimente   è   che  nella  policitemia  vera  l’espansione  non  è  limitata  alla  linea  eritrocitaria,  con  citologia   normale  e  numero  di  cellule  aumentato.  La  viscosità  del  sangue  è  aumentata  e  così  anche   il  numero  delle  piastrine.  La  malattia  ha  un  decorso  cronico  in  cui  sono  necessari  salassi;   è   una   malattia   dell’età   adulta   che   termina   con   un   decorso   accelerato   con   mielofibrosi   secondaria.     Trombocitemia   essenziale:   si   chiama   così   per   definizione   clinica.   E’   molto   difficile   stabilire  se  l’aumento  delle  piastrine  è  primitivo  o  secondario.  

-­   Le   sindromi   mielodisplastiche   sono   state   riconosciute   negli   anni   ’70,   caratterizzate   da   citopenia  periferica  con  ricco  midollo;  sono  stati  preleucemici.  Una  staminale  mutata  proliferae   differenzia   in   modo   anormale,   dando   cellule   abnormi   ed   inefficaci.   Ci   sono   stigmate   caratteristiche  come  la  comparsa  di  sideroblasti  ad  anello,  eritroblasti  binucleati  (anomalie  simili   a   quelle   dell’anemia   perniciosa).   Si   notano   frequentemente   cellule   PSEUDO-­‐PELGER-­‐HUET,   neutrofili   con   solamente   due   lobi   nucleari.   Nel   complesso   c’è   un   aumento   numerico   dei   precursori  e  la  comparsa  di  blasti;  la  quota  di  blasti  presente  sere  per  discriminare  tra  displasia  e   leucemia  (la  prima  non  necessita  di  una  terapia  aggressiva,  la  seconda  si).  Ci  sono  diverse  forme   di  displasia.     -­   La   leucemia   acuta   è   un   tumore   maligno   dell’ematopoiesi   che   impegna   e   sostituisce   in   modo   sistemico   l’ematopoiesi   normale.   C’è   un   quadro   monomorfo   di   cellule   grandi,   con   alto   rapporto   nucleo/citoplasma   e   nucleoli   evidenti.   Il   quadro   clinico   iniziale   è   simile   per   tutte   le   varianti.   Il   termine   acuta   deriva   dal   fatto   che   acuto   è   l’esordio   e   il   decorso;   può   portare   a   morte   il   pz   in   qualche   settimana   perchè   c’è   l’abrogazione   dell’ematopoiesi   normale.   Anemia,   leucopenia   e   piastrinopenia   gravi   causano   espressioni   cliniche   secondarie:   suscettibilità   alle   infezioni   opportunistiche   e   non,   emorragie   spontanee   e   interne,   tra   cui   quelle   del   SNC   in   sede   atipica,   e   l’anemia   di   entità   tale   da   compromettere   la   perfusione   dei   parenchimi   (dispnea,   steatosi   del   miocardio   e   insufficienza   cardiaca).   Il   trattamento   è   la   distruzione   delle   cellule   neoplastiche   (fatto  spazio  può  tornare  una  normale  ematopoiesi).   Le  leucemie  acute  si  dividono  in  due  gruppi:  linfoblastiche  e  non  linfoblastiche,  distinte  perché   la   natura  linfoide  o  mieloide  del  basto  dominante  implica  scelte  terapeutiche  differenti.  L’ulteriore   suddivisione  discende  dal  tentativo  di  trovare  tipi  di  trattamento  diversi  e  selettivi.  Le  leucemie   acute  linfoblastiche  si  dividono  in  L1,  L2  ed  L3  secondo  la  FAB;  la  distinzione  è  morfologica:  L1,   cellule  di  piccola  taglia;  L2,  blasti  dalla  morfologia  variabile;  L3,  la  cellula  mutata  ha  l’aspetto  di  

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un linfoblasto  non  ancora  differenziato  in  B  o  T.     Una   leucemia   linfoblastica   spesso   impegna   i   linfonodi,   ma   se   il   quadro   prevalente   è   l’impegno   linfonodale   si   parla   di   linfoma   linfoblastico.Le   leucemie   non   linfoblastiche   si   dividono   in   9   tipi   diversi.  Sono  distinti  in  base  alla  somiglianza  del  basto  con  il  fenotipo  di  una  cellula  o  di  una  linea   differenziativi   normale.   M6   è   una   eritroleucemia;   M7   riguarda   la   trombopoiesi.   Alla   linea   granulo-­‐monopoietica  appartengono  M1,  M2,  M3,  M4,  M5.   M4  ed  M5  sono  quelle  in  cui  le  caratteristiche  sono  tipo  monocito-­‐macrofagico  (in  M5  pure,  in  M4   miste   con   caratteri   fenotipici   di   granulociti).   M1   si   chiama   leucemia   acuta   mieloblastica   senza   differenziazione;   M2   si   chama   leucemia   acuta   mieloblastica   con   maturazione;   M3   si   chiama   leucemia  acuta  promielocitica.  La  mieloperossidasi  sarà  espressa  in  tutte  e  tre  le  forme,  ma  in  più   cellule   nella   M3   rispettoalla   M1.   I   granuli   primari   azzurrofili   sono   espressi   in   tutte   e   tre   le   leucemie.   I   corpi   di   Auer   sono   granuli   azzurrofili   patologici   che   si   formano   solo   nelle   leucemie   acute  mieloidi;  sono  multipli  in  una  singola  cellula  solo  nella  M3  (phagot  cells).   La  M3  è  una  malattia  a  sé  stante  e  al  quadro  clinico  di  base  aggiunge  una  CID  ed  è  una  di  quelle   che   è   più   difficile   mandare   in   remissione   completa   durevole;   dipende   sempre   da   una   traslocazione   15-­‐17.   La   proteina   di   fusione   che   si   forma   con   meccanismo   epigenetico   comprende   il   recettore   per   l’acido   retinico;   si   può   concepire   un   trattamento   diverso   promuovendo   la   maturazione   terminale   dei   blasti   con   acido   retinoico   (maturano   ad   un   fenotipo   ematopoietico   normale).  Esistono  due  tipi  di  M3:  ipergranulosa  e  ipogranulare  (geneticamente  uguali).   M4  ed  M5  dal  punto  di  vista  clinico  sono  organomegaliche  e  la  malattia  impegna  organi  e  tessuti   diversi,  infiltrandoli:  fegato,  milza,  linfonodi,  cute,  gengive.  Questo  avviene  perché  i  monoliti  sono   cellule  istotrope  che  si  differenziano  a  seconda  degli  organi.  Una  variante  ha  anche  gli  eosinofili,   anche   essi   istotropi   (hanno   una   mutazione   del   cromosoma   16)   e   si   chiama   M4-­‐eos;   a   volte   mentisce  condizioni  di  ipereosinofilia  da  causa  diversa.   La   leucemia   megacarioblastica   (M7)   si   presenta   con   citopenia   periferica   e   blasti   indifferenziati;   spesso   all’aspirato   midollare   si   ottiene   una   puntio   sicca   a   causa   della   fibrosi   midollare   (rilasciamento  fattori  di  crescita  piastrinici);  ha  un  marker  che  è  una  forma  di  mieloperossidasi.     LINFONODI   I   linfonodi   sono   gli   organi   più   piccoli   del   nostro   corpo,   essendo   in   condizioni   normali   delle   dimensioni  di  una  lenticchia,  o  ancora  più  piccoli.  Essi  sono  rivestiti  da  una  capsula  connettivale  e   il  loro  parenchima  è  suddivisibile  in  una  porzione  più  esterna,  detta  corticale,  e  una  più  interna,   midollare   (foto:   corticale   con,   in   evidenza,   due   follicoli,   uno   dei   quali   occupato   da   un   "centro   germinativo",  o  "centro  chiaro".  Tra  i  due  follicoli  è  presente  una  trabecola  conettivale).   I   linfonodi   rappresentano   importanti   stazioni   nelle   vie   linfatiche.   Ad   essi   arriva   la   linfa,   attraverso  dei  vasi  linfatici  afferenti,  che  raggiungono  in  più  punti  la  capsula  linfonodale.  Questi   riversano   la   linfa   in   degli   ampi   canali,   detti   seni,   che   percorrono   dapprima   la   corticale   (seni   corticali)  e  poi  la  midollare  (seni  midollari)  per  riversarsi,  a  livello  dell'ilo  dell'organo,  in  un  unico   vaso   efferente.   Questi   seni   sono   rivestiti   da   cellule   endoteliali   che   formano   un   rivestimento   continuo   ma   che   si   lascia   costantemente   attraversare,   per   diapedesi,   da   linfociti   e   macrofagi.   Questi  ultimi  "esaminano"  il  contenuto  della  linfa  e,  laddove  necessario,  elaborano  una  risposta   immunitaria.   La   struttura   del   parenchima   del   linfonodo   è   complessa:   la   sua   capsula,   costituita   da   fibre   collagene  e  fibroblasti,  si  approfonda  nel  parenchima,  formando  delle  trabecole  che  raggiungono   la  midollare  prima  di  scomparire.  Si  formano  delle  camere  dove  una  fitta  rete  tridimensionale  di   fibre   reticolari   forma   un   supporto   al   parenchima.   In   queste   camere   è   possibile   trovare   follicoli   che,   in   condizioni   di   inattività,   sono   molto   piccoli   e   costituiti   da   un   nucleo   uniforme   di   linfociti   B,   prevalentemente   immaturi,   pronti   a   terminare   la   loro   differenziazione   e   a   trasformarsi   in   plasmacellule.  Intorno  ai  follicoli,  invece,  si  dispongono  i  linfociti  T  a  formare  un  denso  anello  che   prende   il   nome   di   paracorticale   (o   zona   parafollicolare).   I   seni   corticali   sopra   descritti   si   trovano   per  l'appunto  tra  le  trabecole  e  la  paracorticale.   Questa  microfotografia  mostra  la  sostanza   midollare  con  i  cordoni  midollari  (più  scuri),  costituiti   da  pre-­‐linfociti,  tra  cui  decorrono  i  seni  linfatici  (in  chiaro),  contenenti  linfociti,  plasmacellule  e   cellule  fagocitarie.   Il  passaggio  attraverso  uno  dei  seni  di  sostanze  patogene  innesca  una  stimolazione  antigenica  che   determina   iperplasia   del   linfonodo,   che   può   ingrossarsi   fino   a   raggiungere   le   dimensioni   di   un   paio   di   centimetri   o   più.   L'iperplasia   del   linfonodo   può   interessare   ciascuna   delle   quattro   componenti   descritte,   ovvero   i   follicoli,   la   paracorticale,   i   seni   e   la   midollare.   Ovviamente,   può   essere  interessata  una  sola  di  queste  regioni  o,  più  comunemente  (circa  nel  70%  dei  casi),  più  di  

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una. L'iperplasia   si   verifica   più   frequente   a   carico   dei   follicoli,   poi   seguono   la   paracorticale,   i   seni   e   la   midollare.   Durante   l'iperplasia   del   follicolo,   esso   non   solo   si   ingrossa,   ma   cambia   anche   aspetto:   si   forma   una   zona   centrale   più   chiara,   detta   centro   germinativo   o   follicolo   secondario,   costituita   prevalentemente   da   linfoblasti,   circondata   da   una   corona   più   scura   di   elementi   differenziati,  detta  zona  mantellare,  che  si  continua  nella  zona  parafollicolare.  Cessato  lo  stimolo   immunogeno,  il  linfonodo  gradualmente  torna  alle  sue  dimensioni  originarie.   I  linfonodi  sono  scarsamente  innervati  e  il  senso  di  tensione  e  di  dolore  che  spesso  di  associa  ad   una   linfadenite   proviene   in   realtà   dai   recettori   presenti   nelle   aree   cutanee   e   sottocutanee   limitrofe,   che   sono   stimolati   dalla   compressione   meccanica   esercitata   dal   linfonodo   che   sta   ingrossandosi,  ma  ancor  di  più  da  mediatori  chimici  della  flogosi  presenti  nel  linfonodo  e  nei  vasi   linfatici  viciniori.       LINFOMI   “I  linfonodi  sono  organi  linfatici  periferici  in  cui  si  attivano  i  processi  differenziativi  che  portano   alla  risposta  immune.  Seno  marginale:  è  lo  spazio  tra  la  capsula  e  il  linfonodo  che  dove  sboccano  i   linfatici   afferenti;   al   di   sotto   si   trova   la   corticale,   che   si   distingue   dalla   midollare   per   i   follicoli   linfatici,   dove   avviene   al   risposta   di   tipo   B;   intorno   c’è   la   zona   paracorticale,   dove   avviene   la   risposta  T;  tra  i  follicoli  radialmente  convergono  gli  spazi  che  formano  i  linfatici  efferenti  a  livello   dell’ilo”.   I  linfomi  sono  i  tumori  primitivi  dei  linfonodi.  La  nuova  classificazione  è  la  REAL  classification.     REAL   Classification.   Negli   ultimi   anni   si   è   resa   disponibile   un’ampia   messe   di   nuove   informazioni   sui   linfomi,   si   sono   definite   nuove   entità   clinico-­‐patologiche   e   si   sono   meglio   inquadrate   categorie   già   conosciute.   Per   tale   motivo   un   gruppo   di   esperti   emopatologi   (International   Lymphoma   Study   Group)   si   è   riunito   a   Berlino   nel   1993   dove   si   è   deciso   di   stendere   un   elenco   delle   entità   morbose   che   si   presentano   nella   pratica   quotidiana;   molte   di   queste   entità   si   associano   a   distinte   presentazioni   cliniche   e   a   una   storia   naturale   particolare.   Poiché  questa  compilazione  rappresenta  una  revisione  delle  classificazioni  europee  e  americane   di   uso   corrente,   è   stata   definita   come   REAL   Classification   (Revised   European   American   Lymphoma  Classification).  Tale  classificazione,  che  si  basa  su  una  caratterizzazione  morfologica,   immunologica   e   genetica   dei   vari   istotipi,   è   stata   pubblicata   su   Blood   nel   1994.   Nella   classificazione   REAL   i   linfomi   non-­‐Hodgkin   vengono   distinti   in   base   all’origine   dalle   cellule   B   o   dalle   cellule   T   e   NK;   un’ulteriore   distinzione   viene   fatta   tra   i   linfomi   derivati   dai   precursori   linfoidi  e  i  linfomi  derivati  dalle  cellule  linfatiche  periferiche.  In  uno  studio  pubblicato  su  Blood   nel   1997   è   stato   osservato   che   il   decorso   clinico   dei   vari   istotipi   è   differente,   potendosi   distinguere   linfomi   “indolenti”,   “moderatamente   aggressivi”,   “aggressivi”   e   “altamente   aggressivi”,  con  una  sopravvivenza  a  5  anni  rispettivamente  di:      più  del  70  per  cento,  50-­‐70  per   cento,  30-­‐50  per  cento,  più  del  30  per  cento.     I   linfomi   nella   prima   classificazione   erano   divisi   a   seconda   del   tipo   di   cellula   (linfocita   o   cellule   del  sistema  reticolo-­‐endoteliale  –  classificazione  di  Rapparort)  e  in  base  al  tipo  di  trasformazione   e   di   differenziazione   del   linfonodo   (classificazione   di   Kiel).   Era   sbagliata   perchè   non   si   conosceva   la   biologia   delle   cellule   di   un   linfonodo;   la   classificazione   era   più   o   meno   correlata   con   l’aggressività.  Nonostante  fosse  sbagliata  funzionava  dal  punto  di  vista  clinico.   Ci  sono  due  grandi  categorie:  malattia  di  Hodgkin  e  linfomi  non  Hodgkin  (B  e  T  periferici,  pre-­‐B  e   pre-­‐T).   Linfomi  NON  HODGKIN   Sono   neoplasie   dovute   a   espansioni   clonali   neoplastiche   di   linfociti.   A   ogni   stadio   di   maturazione   o   di   differenziazione   del   linfocita   corrisponde   un   determinato   tipo   di   tumore   (secondo   le   classificazioni   di   Lukes   e   Collins   e   di   Lennert   e   Coll).   Nella   maggior   parte   dei   casi   si   tratta   di   tumori  costituiti  da  cellule  B  (CD20  positivi),  mentre  circa  il  15-­‐20%  è  costituito  da  linfociti  T.   Dal   punto   di   vista   anatomo-­‐clinico   è   possibile   dividere   i   linfomi   in   FOLLICOLARI   (architettura   nodulare   con   accumuli   multipli   di   cellule   neoplastiche)   e   DIFFUSI   (tappeto   uniforme   di   cellule   neoplastiche   disposte   intorno   a   strutture   follicolari).   Un’altra   distinzione   è   tra   linfomi   LINFOBLASTICI   (precursori   delle   cellule   linfatiche)  e  B  o  T  MATURI  (cellule  mature,  periferiche),   i  quali  a  loro  volta  possono  essere  a  PICCOLE  CELLULE  e  a  GRANDI  CELLULE  (più  aggressivi).   -­  Linfomi  linfoblastici  pre-­B   Ci   sono   cellule   lifatiche   di   media   grandezza   munite   di   nucleo   rotondo   o   convoluto,   con   cromatina   dispersa   e   piccoli   nucleoli.   Numerose   mitosi.   Si   tratta   di   cellule   indifferenziate   o   pre-­‐B,   CD10   e  

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TdT-­‐positive. Sono  tumori  altamente  maligni.    -­  Linfomi  B  periferici   Un   signore   di   più   di   60   anni   ha   un   ingrossamento   linfonodale   sistemico   con   abnorme   iporeattività  contro  le  infezioni.  Non  sa  da  quanto  è  iniziata  la  malattia.  E’  un  linfoma  B  di  basso   grado,  clinicamente  non  è  aggressivo,  il  paziente  è  anziano  e  la  malattia  è  diffusa.  Un  linfoma  B  di   alto  grado  si  presenta  indipendentemente  dall’età  con  un  linfonodo  ingrossato,  non  dolente  (si  fa   la   biopsia).   La   malattia   è   localizzata   e   non   è   in   età   avanzata.   La   malattia   del   paziente   anziano   durerà  circa  10  anni  e  l’aspettativa  di  vita  è  poco  ridotta  per  cui  una  terapia  eroica  fa  più  male   che   bene.   Il   pz   giovane,   se   non   trattato,   entro   un   paio   di   settimane   trova   un   secondo   linfonodo   ingrossato  e  la  malattia  si  aggrava  fino  a  raggiungere  l’exitus  in  poco  tempo.  Se  lo  tratto  ha  circa  il   50%   di   possibilità   di   andare   incontro   ad   una   remissione   completa   che   va   al   di   là   del   tempo   canonico  di  follow-­‐up.  Il  linfoma  di  basso  grado  invece  non  è  eradicabile.   Linfoma   del   centro   follicolare      quando   una   cellula   pre-­‐immune   è   stimolata   va   nel   centro   follicolare.   Qui   normalmente   siamo   in   grado   di   riconoscere   centrociti   e   centroblasti.   Un   centrocito  è  grande  con  nucleo  clivato  ;  un  centroblastoè  grosso  con  nucleo  tondo  e  2-­‐3  nucleoli   al  lato,  simile  ad  un  blasto.  Esprimono  un  marcatore  che  è  il  CD10  e  quando  proliferano  in  senso   neoplastico   mimano   la   struttura   follicolare   normale.   Se   le   cellule   sono   CD10+,   CD20+,   CD5-­‐   e   CD3-­‐   è   un   linfoma   del   centro   follicolare.   Si   dividono   in   gradi,   di   malignità   crescente.   Questi   linfomi  dipendono  dal  fatto  che  le  cellule  sovraesprimono  un  gene  antiapoptotico  (Bcl-­‐2)  per  una   traslocazione  che  pone  il  gene  sotto  il  promoter  delle  Ig.  Sono  di  basso  grado,  perchè  le  cellule  si   accumulanoin   anni   e   la   malattia   si   rende   evidente   quando   è   disseminata.   Non   rispondono   ai   chemioterapici   perchè   non   sono   cellule   che   proliferano   troppo,   ma   che   muoiono   troppo   poco.   I   linfomi   del   centro   follicolare   sono   molto   comuni   ;   nell’insieme   questi   linfomi   condividono   le   condizioni  di  cui  sopra,  ma  la  composizione  cellulare  ne  determina  l’aggressività;  si  riconoscono   3   gradi   nei   quali   decresce   la   quota   dei   centrociti   e   cresce   la   quota   di   centroblasti;   sfuma   la   formazione   follicolare   e   assume   un   aspetto   diffuso.   Nella   classificazione   Working   Formulation   tutti   questi   linfomi   erano   di   basso   grado,   tranne   se   avevano   pattern   follicolare   a   grandi   cellule   centroblastiche  o  se  avevano  pattern  diffuso  con  cellule  centrocitarie;  in  questi  casi  il  grado  era   intermedio.     Linfoma   di   Burkitt      sono   linfomi   molto   maligni   che   insorgono   in   sedi   extranodali   o   in   linfonodi   soprattutto   addominali.   Sono   formati   da   cellule   rotonde,   coese,   di   media   grandezza,   molte   delle   quali   sono   in   mitosi.   Tra   esse   sono   sparsi   numerosi   MACROFAGI   che   inglobano   le   molte  cellule  APOPTICHE,  che  conferiscono  al  tessuto  un  aspetto  a  CIELO  STELLATO.  Si  tratta  di   cellule   B,   CD10   positive   con   IgM   superficiali.   Il   tipico   linfoma   di   Burkitt   è   tipico   di   alcune   zone   tropicali  ed  è  associato  a  virus  di  Epstein  Barr  e  spesso  si  manifesta  in  sede  mandibolare.   -­  Linfomi  a  piccole  cellule  B     Costituisce  un  gruppo  eterogeno  di  tumori,  tra  i  quali  i  più  importanti  sono:     1. Linfoma   linfocitico   diffuso,   o   leucemia   linfatica   cronica   (LLC)      non   ha   mai   cambiato  nome;  il  nome  cambia  a  seconda  se  c’è  interessamento  periferico  o  no.  E’  una   proliferazione  di  cellule  B  pre-­‐immuni  con  sovvertimento  della  struttura  linfonodale  con   cellule  monomorfe  piccole,  ad  abito  linfoide,  con  poco  citoplasma,  nucleo  con  cromatina   addensata,   rotondo.   Sono   linfociti   B   pre-­‐immuni   che   non   proliferano,   ma   possono   blastizzare   se   incontrano   un   antigene.   Tutte   le   cellule   sono   CD20+   (marker   di   linea   B;   CD3-­‐,   marker   di   linea   T);   sono   anche   CD5+,   marker   dei   linfociti   B   pre-­‐immuni.   Nel   linfoma   linfoplasmacitico   (basso   grado)   sono   presenti   plasmacellule   monoclonali,   con   picco   periferico   di   IgM   (macroglobulinemia   di   Waldenstrom);   si   diagnostica   con   una   biopsia  osteomidollare.   2. Linfoma   a   cellule   mantellari      in   questa   neoplasie   le   cellule   tumorali   somigliano   molto   alle   cellule   B   normali   della   zona   mantellare   che   circonda   i   centri   germinativi.   La   proliferazione   consiste   in   una   popolazione   omogenea   di   piccoli   linfociti   con   contorni   nucleari   da   rotondi   a   irregolari   a   occasionalmente   profondamente   incisi   (clivati).     La   cromatina   è   addensata,   i   nucleoli   poco   evidenti   e   il   citoplasma   è   scarso.   Sono   presenti   localizzazioni   extralinfoghiandolari,   per   lo   più   a   livello   del   midollo   osseo,   della   polpa   bianca  della  milza,  del  fegato  e  dell’intestino.  Il  linfoma  mantelare  esprime  CD19  e  CD20,   è   generalmente   CD5   positivo   e   CD23   negativo.   E’   caratteristicamente   positivo   per     la   proteina   ciclina   D1.   E’   associato   a   traslocazione   11;14   con   umento   di   espressione   della   ciclina  D1  che  promuove  la  progressione  del  ciclo  cellulare  da  G1  a  S.   3. Linfoma  della  zona  marginale    (appare  come  un  centro  follicolare  al  contrario,  cioè   con  il  centro  scuro):nel  linfonodo  umano  la  zona  marginale  è  mal  definita.  Nella  milza  del  

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cane c’è  questa  zona  in  cui  avviene  il  traffico  di  cellule  linfoidi.  Esiste  una  varietà  nodale   e   una   extranodale;   la   prima   è   detta   a   cellule   B   monocitoidi   e   non   è   un   linfoma   del   centro   follicolare,  è  di  grado  basso  e  intermedio  e  colpisce  altre  sedi,  come  la  milza,  dove  prende   il   nome   di   linfoma   a   linfociti   villosi,   e   diversi   tratti   dell’intestino,   dove   forma   il   linfoma   del   MALT.   Il   MALT   non   esiste   fisiologicamente,   ma   si   sviluppa   dinamicamente   durante   fenomeni   irritativi   (la   gastrite   follicolare   è   solo   da   Helicobacter).   I   linfomi   del   MALT   si   instaurano   nello   stomaco   sul   terreno   di   una   gastrite   cronica   da   Helicobacter   non   eradicato;   in   alcuni   casi   si   osserva   remissione   della   malattia   dopo   terapia   antibiotica.   Questo   perchè   alcuni   sono   clonali,   altri   no;   quelli   non   clonali   rispondono   tutti   e   anche   una  parte  di  quelli  clonali.  In  realtà  una  percentuale  di  casi  di  linfoma  MALT  dà  origine   ad  un  vero  e  proprio  clone  di  cellule  neoplastiche.  La  lesione  linfoepiteliale  è  la  comparsa   all’interno   dell’apitelio   di   cellule   linfoidi   lesionali,   cioè   cellule   B   monocitoidi.   Questa   lesione  può  non  far  più  riconoscere  una  ghiandola  gastrica,  di  cui  rimane  visibile  solo  la   MB  alla  colorazione  PAS.   -­  Linfomi  a  grandi  cellule  B:   Di  questo  gruppo  fanno  parte: