Sistem krvnih skupin Rh in vloga pri hemolitični bolezni ploda in novorojenčka
IZ STROKE
SEKCIJE SFD
Pogovor z izr. prof. dr. Damijanom Knezom 13 32 22 38
Fiziološki in psihiatrični učinki dolgotrajne uporabe glukokortikoidov
KOTIČEK LABORATORIJSKE BIOMEDICINE
Ko telesu zmanjka železa –vsakdanja resničnost anemije
NA POGOVORU
Spatula
Glasilo Študentske sekcije Slovenskega farmacevtskega društva
www.dsfs.si/spatula
OKTOBER 2025 / Št. 99
Naklada: 550 izvodov
Glavni in odgovorni urednik: Erik Kastigar spatula@dsfs.si, spatula.dsfs@gmail.com
Uredniški odbor:
Vita Ciraj, Ana Radić, Lara Starčevič, Eva Šelih, Manca Špegel in Maruša Špegel
Ustvarjalke in ustvarjalci:
Julija A. Jovan, Anja Bangiev, Gal Belič, Nastja Emeršič, Hana Galić, Ariana Grabnar, Eva Ivić, Erik Kastigar, Iskra Koneska, Melani Koprek, Mihael Lebar, Ela Mikulan, Danaja Petek, Pia Planinšek, Gašper Pust, Lea Rečnik, Maša Repinc, Anika Sedmak, Vesna Slatinek, Lara Starčevič, Ula Stres, Luka Strupi, Vesna Škrlj, Vid Tement, Viktorija Zavrl, Kaja Zupanič
Recenzenti:
izr. prof. dr. Ilija German Ilić, mag. farm. prof. dr. Janez Ilaš, mag. farm. izr. prof. dr. Nataša Karas Kuželički, mag. farm. izr. prof. dr. Irena Preložnik Zupan, dr. med.
Lektoriranje:
Lektoriranje in jezikovno svetovanje, Jasmina Vajda Vrhunec, s. p.
Oblikovanje:
EVING, Eva Veber, s. p., Eva Veber
Grafični elementi: Pia Planinšek
Tisk:
PARTNER GRAF zelena tiskarna d. o. o.
ISSN: 1408-7650 (Glasilo je vpisano v register javnih glasil pod št. 1459.)
Fakulteta za farmacijo, DŠFS, Spatula, Aškerčeva cesta 7, 1000 Ljubljana
Opomba: Vsebina glasila Spatula ni sponzorirana s strani pokroviteljev DŠFS in ŠSSFD, katerih oglase objavljamo.
Kazalo
Uvodnik
Uvod v začetek študijskega leta
4 Nagovor dekana ob začetku študijskega leta
5 Priročnik za bruce
Iz stroke
9 Napredne tehnologije za peroralno dostavo zdravilnih učinkovin
13 Sistem krvnih skupin Rh in vloga pri hemolitični bolezni ploda in novorojenčka
17 Razširjeno presejalno testiranje novorojencev v Sloveniji
22 Fiziološki in psihiatrični učinki dolgotrajne uporabe glukokortikoidov
Farmacevtski kotiček
26 Zdravila sirote – razvoj, izzivi in pomen za bolnike z redkimi boleznimi
Kotiček industrijske farmacije
29 Kvasovka Pichia pastoris – nevidna pomočnica pri proizvodnji človeškega katepsina X
Kotiček laboratorijske biomedicine
32 Ko telesu zmanjka železa – vsakdanja resničnost anemije
Kozmetološki kotiček
35 Alfa- in beta-hidroksi kisline: mehanizmi, uporaba in učinkovitost v dermatologiji
Na pogovoru
38 Pogovor z izr. prof. dr. Damijanom Knezom
Dogajalo se je
Poletne farmaavanture: SEP
50 Poznanj skozi oči farmacevtke: znanje, prijateljstva in pierogi
51 Izkušnja prakse SEP v Kolumbiji
51 Potovanje v Gano s Spatulo v roki
Dogajalo se bo
Razvedrilo
Uredniški odbor 2025 (od leve proti desni): Maruša Špegel (4. letnik EM FAR), Vita Ciraj (absolvent S2 INF), Eva Šelih (4. letnik EM FAR), Erik Kastigar (4. letnik EM
Lara Starčevič (3. letnik EM FAR).
Uvodnik
Pozdravljeni!
Napočil je čas, ko se po mnogih dolgih nočeh prebiranja prispevkov in ogromno poslanih e-sporočil moj mandat v vlogi glavnega urednika Spatule počasi zaključuje. Ko sem januarja prevzel funkcijo, ni bilo lahko, veliko sem se moral naučiti in ugotoviti, kaj vse je potrebno, da na koncu bralke in bralci dobite v roko celostno podobo glasila. Priznam, vloženega je bilo veliko časa in truda, bili so tudi naporni trenutki, a ko se ozrem nazaj, je bilo vredno in sem ponosen na vsako izdajo posebej.
Oktobrska izdaja je vsekakor namenjena tudi brucem, ki vstopate v še ne čisto poznan svet, a ta življenjska prelomnica je nekaj, kar bo na vas pustilo vtis, še posebej pa lepi trenutki v študijskih letih. Že na naslednji strani vas čaka Uvod v začetek novega študijskega leta, kjer boste našli marsikatere uporabne informacije tako o študiju kot o obštudijskih dejavnostih, ki jih ponuja fakulteta. Pri nas boste našli veliko raznovrstnih dogodkov in projektov, od strokovnih do zabavnih, zato vabljeni k udeležbi. Vsekakor bo na naši fakulteti veliko učenja in neprespanih noči, a nikar se ne pozabite tudi zabavati, saj so študentska leta ena izmed najlepših v življenju.
V tokratni Spatuli boste lahko prebrali intervju z izr. prof. dr. Knezom in prebirali o tematikah iz raznovrstnih področij farmacije, medicine, laboratorijske biomedicine in kozmetologije – prav povezovanje različnih področij vas bo izoblikovalo v strokovnjaka v pravem pomenu besede.
Za konec se iskreno zahvaljujem vsem recenzentom, ki so sodelovali pri pregledu strokovnih člankov v tokratni izdaji in v izdajah v preteklem študijskem letu, ter vsekakor tudi asist. Klemnu Beletu, doc. dr. Urši Pečar Fonović, asist. dr. Tanji Potrč, asist. Evi Podgoršek in asist. dr. Jasni Omersel za pregled člankov iz kotičkov. Prav tako se zahvaljujem vsem piscem, ki ste kakorkoli sodelovali v Spatuli (tudi Mirti Brajer, Nastji Emeršič, Janu Pippu in Matiji Rothu za pomoč pri soustvarjanju Priročnika za bruce), in ODLIČNI EKIPI – Lari, Evi, Viti, Manci, Maruši in Ani – za vsak prebrani prispevek in za vso pomoč skozi celoten mandat. Hvaležen sem, da sem bil del te zgodbe.
Erik Kastigar, glavni urednik Spatule
FAR), Ana Radić (5. letnik EM FAR), Manca Špegel (4. letnik EM FAR) in
Nagovor dekana ob začetku študijskega leta
Spoštovani študentje UL FFA!
V imenu akademskega zbora in vodstva Fakultete za farmacijo Univerze v Ljubljani Vas z entuziazmom pozdravljam v novem študijskem letu. Študijsko leto bomo izvedli skupaj, skozi aktiven učni proces na predavanjih, seminarjih in vajah ter hkrati še s soorganiziranjem in udeležbo na strokovnih in družabnih dogodkih. Ob vloženem delu zagotovo ne bodo izostali študijski, raziskovalni in drugi uspehi.
Še posebej na Fakulteti za farmacijo pozdravljam vse tiste, ki prvič začenjate pot akademskega izobraževanja, in tiste, ki na drugi in tretji stopnji nadaljujete izobraževanje na Fakulteti za farmacijo. Začeli ste pot pridobivanja novih kompetenc ter nadaljnje osebne in strokovne rasti. Čestitam vam za izbiro študija in uspešen vpis na študij!
Izbrani študijski programi vas bodo opremili s potrebnimi znanji, da boste kot diplomanti z vpetostjo v zdravstveni sistem ali v delo v farmacevtski industriji skozi svojo bodočo kariero doprinesli k zagotavljanju zdravstvene skrbi, preskrbe z zdravili in drugimi izdelki, ki prispevajo k zdravju in dobremu počutju posameznika, ter s tem prispevali k rasti in blaginji družbe.
Fakulteta izvaja široko paleto študijskih programov s področij farmacije, laboratorijske medicine, industrijske farmacije, kozmetologije in toksikologije. V skrbi za kakovost študijske programe redno posodabljamo in snujemo nove, da bi naslavljali sodobne izzive družbe. Veseli nas, da se v okviru prostorskih zmožnosti vpisujete na programe v velikem številu, to je v obsegu razpoložljivih vpisnih mest. S snovanjem ustreznih urnikov, zagnanostjo zaposlenih in kontinuiranim posodabljanjem učne in raziskovalne opreme bomo poskrbeli, da boste deležni kakovostnega študija.
Spodbujam vas, da se čim bolj aktivno in s potrebnim zanosom udeležujete vseh organiziranih oblik študijskega procesa in da od visokošolskih učiteljev in asistentov pridobite čim več znanja. Ključni del akademskega izobraževanja predstavlja tudi poglobljen samostojni študij, ki vas na koncu opolnomoči za samostojno opravljanje nalog in reševanje izzivov na zanesljiv, odgovoren in etičen način. Zaželeno je, da si tudi sami zastavljate znanstveno-strokovne izzive, ki vas bodo s pridobljenimi izkušnjami bogatili tudi kasneje v življenju. Vse to predstavlja pot, ki vas zanesljivo privede do zadovoljstva pri kasnejšem delu. Želim vam, da si boste znali kar najbolje organizirati čas in aktivnosti, da bo tako ostalo dovolj časa še za drugo, prijetnejšo stran študentskega življenja.
Z željo, da boste v tem študijskem letu kar najbolj uspešni in dosegli zastavljene cilje, vas osebno in v imenu fakultete lepo pozdravljam!
Prof. dr. Rok Dreu, dekan UL FFA
Uvod v začetek študijskega leta: Priročnik za bruce
Fakulteta za farmacijo
Fakulteta za farmacijo (FFA) je članica Univerze v Ljubljani (UL) in je matična na področju farmacevtskih znanosti, laboratorijske biomedicine in kozmetologije. Razpisanih ima pet študijskih programov (Kozmetologija (1. stopnja), Laboratorijska biomedicina (1. in 2. stopnja), Industrijska farmacija (2. stopnja), enoviti magistrski študij Farmacija (EMŠ Farmacija) in interdisciplinarni doktorski študijski program Biomedicina (3. stopnja)).
Vodstvo fakultete
Vodstvo fakultete sestavljajo:
- dekan: prof. dr. Rok Dreu, mag. farm.;
- prodekan za znanstveno-raziskovalno področje: prof. dr. Igor Locatelli, mag. farm.;
- prodekanja za študijsko področje: prof. dr. Lucija Peterlin Mašič, mag. farm.;
- prodekanja za mednarodno sodelovanje: izr. prof. dr. Martina Gobec, mag. farm.
Študentski referat
Študentski referat je v leseni stavbi na dvorišču fakultete na Aškerčevi cesti 9. Na referat, ki je na dvorišču fakultete na Aškerčevi 9, se obrnete v času uradnih ur, kadar imate kakršne koli težave, povezane s študijem (prijava in odjava z izpita, vpis ocene, težave z informacijskim sistemom – VIS). Poleg referata se lahko obrnete tudi na predstavnika letnika, tutorja učitelja, koordinatorja in prodekana za študijsko področje. Študenti se lahko obrnete na Študentski referat po e-pošti referat@ffa. uni-lj.si.
Visokošolski informacijski sistem
Visokošolski informacijski sistem (VIS) je spletni informacijski sistem, ki omogoča pregled nad razpisanimi izpitnimi roki, prijavljanje in odjavljanje z izpitov, pregled nad stanjem prijave na izpit, stalen pregled nad ocenami opravljenih predmetov in pridobljenimi ECTS, tiskanje potrdila o vpisu in izpisa ocen ter pregled nad finančnim stanjem.
Študentski svet
Študentski svet Fakultete za farmacijo (ŠS FFA) je organ študentov fakultete, ki sodeluje v komisijah oziroma odborih UL FFA za reševanje vprašanj z določenega področja. Skozi leta se je uveljavil kot zelo konstruktiven sogovornik pri vprašanjih, vezanih na študijski proces in širše o kakovosti UL FFA. Predstavlja mnenja o pedagoških delavcih in jim tako omogoča izvolitev v zahtevane nazive. Je edini uradni zastopnik
študentov UL FFA na vseh organizacijskih nivojih ter uspešno sodeluje v drugih organih in delovnih telesih fakultete (Senat, Upravni odbor, Komisija za študijsko področje, Akademski zbor, Komisija za kakovost). Svoje študente prav tako zastopa v okviru univerze na sejah ŠS UL. ŠS FFA sestavljajo predstavniki letnikov (svetniki) in pridruženi člani, ki nimajo volilne pravice. Svetniki so po dva predstavnika vsakega letnika EM FAR ter po en predstavnik vsakega letnika ostalih prvostopenjskih in drugostopenjskih študijskih programov. Pridruženi člani so: glavni ERASMUS tutor, glavni koordinator tutorjev študentov, nekdanji predsednik ŠS FFA in predstavniki študentov v Senatu UL FFA (3 senatorji). ŠS FFA je v svojem delovanju neodvisen, delovanje v njem je prostovoljno. Poteka v obliki rednih sej, po potrebi pa tudi korespondenčnih. Na sejah razpravljamo o aktualnih temah ter o njih podajamo mnenja in sprejemamo sklepe.
Pregled osnovnih informacij
Preverjanje in ocenjevanje znanja Študent se na izpit prijavi prek informacijskega sistema VIS, najkasneje 5 dni pred razpisanim izpitnim rokom, od izpita pa se lahko odjavi najkasneje do poldneva dan pred izpitom. Pisni izpit opravi, če zbere najmanj 55 odstotkov možnih točk. Če so študentu odobreni posebni pogoji za opravljanje izpita (podaljšan čas pisanja, uporaba prilagojene opreme ipd.), mora študent o tem obvestiti nosilca učne enote najkasneje ob prijavi na izpit. Študent, ki izpita ni opravil, lahko izpit ponavlja trikrat, na študiju tretje stopnje pa enkrat. Dekan UL FFA lahko študentu na njegovo obrazloženo prošnjo izjemoma dovoli peto, na doktorskem študiju pa tretje opravljanje izpita. Četrto in peto opravljanje izpita, na študiju tretje stopnje pa tretje se opravljajo pred komisijo, ki jo sestavljajo najmanj trije člani. Na prošnjo študenta lahko pristojni organ članice odobri tudi drugo in tretje opravljanje izpita pred komisijo.
Izboljševanje ocene
Študent, ki je izpit pri določeni učni enoti že uspešno opravil, želi pa boljšo oceno, lahko oceno izpita po sklepu Komisije za študijsko področje izboljša. Izboljšanje ocene je mogoče pri dveh učnih enotah za nazaj. Poleg tega se lahko študent odloči, da v tekočem študijskem letu izboljšuje eno od ocen.
Napredovanje v višji letnik
Študent se lahko vpiše v višji letnik, če je do izteka študijskega leta opravil vse obveznosti, določene s študijskim programom za vpis v višji letnik, pri čemer mora pred vpisom v tretji ali višji letnik opraviti tudi vse obveznosti letnika pred letnikom,
v katerega je trenutno vpisan. Pogoji za napredovanje so za posamezni letnik in študijski program za tekoče leto javno objavljeni. Študentu, ki ni opravil vseh obveznosti, se izjemoma dovoli napredovanje v višji letnik, če izkazuje upravičene razloge (npr. starševstvo, daljša bolezen študenta, izjemne družinske in socialne okoliščine, priznan status osebe s posebnimi potrebami ali s posebnim statusom, aktivno sodelovanje na vrhunskih strokovnih, kulturnih in športnih prireditvah ter aktivno sodelovanje v organih univerze), ki so v vzročni zvezi z neizpolnitvijo obveznosti, in v drugem odstavku navedene pogoje.
Ponavljanje letnika
Študent, ki ni opravil vseh obveznosti, določenih s študijskim programom za vpis v višji letnik, lahko v času študija enkrat ponavlja letnik, če je izpolnil pogoje za ponavljanje, predpisane s študijskim programom in pod pogojem, da ni že izgubil študijskega leta zaradi zamenjave študijskega programa ali smeri.
Podaljšanje statusa
Študent, ki ni opravil obveznosti za vpis v višji letnik, se lahko iz upravičenih razlogov status študenta tudi podaljša za eno študijsko leto.
Podaljšanje statusa zaradi rojstva otroka
Študent, ki v času študija postane starš, ima pravico do podaljšanja statusa študenta za eno leto za vsakega rojenega otroka. Študent starš pravico uveljavi z vlogo, ki jo naslovi na Komisijo za študijsko področje.
Prehajanje med študijskimi programi UL FFA
Prehajanje med študijskimi programi je mogoče pod pogoji, določenimi z veljavnimi predpisi za prehode med študijskimi programi, in v skladu z merili, določenimi v študijskih programih. Kandidat mora izpolnjevati pogoje za vpis v začetni letnik študijskega programa. Študent odda vlogo za prehod med študijskimi programi na podlagi razpisa za vpis, v katerem so določeni roki in postopek. O vlogi študenta za prehod odloča Komisija za študijsko področje, ki določi, katere obveznosti mora študent še opraviti za nadaljevanje študija na novem programu.
Zaključek študija
Študent zaključi študijski program, ko uspešno opravi vse študijske obveznosti, določene s študijskim programom, v katerega je vpisan.
Izmenjave v tujini
Univerza v Ljubljani, znotraj katere je tudi UL FFA, je mednarodno aktivna institucija, ki prek svojih učiteljev, raziskovalcev, študentov in strokovnega osebja dejavno vstopa v skupni visokošolski in raziskovalni prostor. Povezana je z najboljšimi univerzami v Evropi in svetu. Beležimo predvsem izmenjave v programu Erasmus+ s programskimi in partnerskimi državami, CEEPUS (Central European Exchange Program) ter izmenjave na podlagi bilateralnih sporazumov in individualne izmenjave.
K povečanju števila izmenjanih študentov prispevajo tudi izmenjave za prakso in udeležba študentov na poletnih šolah. Več o izmenjavah, rokih za prijavo in procesu prijave lahko izveš v študentskem referatu FFA.
Slovensko farmacevtsko društvo
Slovensko farmacevtsko društvo (SFD) se zavzema za povezovanje farmacevtov, ki se je začelo že leta 1945, formalnopravno podlago za ustanovitev samostojnega društva pa je dobilo leta 1950. Od vsega začetka se člani znotraj društva združujejo v podružnice po regionalnem načelu in v sekcije po strokovnem interesu. Danes aktivnosti potekajo v devetih podružnicah in dvanajstih sekcijah. Društvo za člane organizira različne oblike dopolnilnih strokovnih izpopolnjevanj. Na mednarodni ravni organizirajo sekcije društva znanstvene simpozije, ki potekajo običajno pod pokroviteljstvom mednarodnih organizacij, v katere je društvo včlanjeno.
Ena izmed sekcij je Študentska sekcija Slovenskega farmacevtskega društva (ŠSSFD), ki združuje člane iz študentskih vrst in deluje od leta 1976. Trdna vez s SFD sekciji ponuja ogromno oporo in spodbudo za nadaljnje kakovostno delovanje.
Društvo študentov farmacije Slovenije
Društvo študentov farmacije Slovenije (DŠFS) je neprofitna in nepolitična organizacija, ki združuje študente FFA ter jih zastopa v Sloveniji in svetu že od leta 1997. Vzporedno deluje s ŠSSFD, ki torej vključuje člane iz študentskih vrst in jih povezuje s SFD. Ukvarja se z organizacijo različnih projektov izobraževalnega in družabnega značaja na lokalni in mednarodni ravni. Ti so namenjeni študentom UL FFA ter celotni farmacevtski in širši javnosti. Aktivno se vključujemo v študentske organizacije, od katerih smo najbolj aktivni v Evropski zvezi študentov farmacije (EPSA) in Mednarodni zvezi študentov farmacije (IPSF).
Strokovni dogodki
Strokovni dogodki so med najbolj priljubljenimi projekti DŠFS, ki štejejo tudi za dodatno obštudijsko izobraževanje. V okviru strokovnih dogodkov si prizadevamo za predstavitev kar se da aktualnih in zanimivih tem, ki so v študijskem programu manj zastopane, saj tako pridobimo širši pogled na različne strokovne teme ter se seznanjamo z aktualnim dogajanjem na področju farmacije in zdravstva. Pripravljamo jih samostojno in tudi v medprofesionalnem sodelovanju tako s slovenskimi kot tujimi društvi. V okviru strokovnih dogodkov organiziramo tudi razna tekmovanja, na katerih lahko preizkusiš svoje znanje, komunikacijske in trženjske veščine.
Spatula
Spatula je glasilo ŠSSFD, katerega vsebino ustvarjamo vsi študentje FFA. Namenjeno je seznanjanju študentov in strokovne javnosti o aktualnih temah s področja farmacije, laboratorijske biomedicine, kozmetologije in sorodnih panog ter o obštudijskem dogajanju na fakulteti. Glasilo izide trikrat v študijskem letu. Spatula vsebuje recenzirane strokovne članke, nestrokovne članke, intervjuje z uglednimi osebami s področja farmacije, poročila o družabnih in strokovnih projektih, prispevke o strokovnih praksah v tujini in o študijskih izmenjavah, ki študente seznanjajo z možnostmi za mednarodno udejstvovanje, ter razne druge vsebine. Strokovni članki, objavljeni v reviji, prav tako pa tudi v reviji Placebo, se lahko uveljavljajo za Zoisovo štipendijo. Placebo
V študijskem letu 2021/22 smo izdali prvo strokovno revijo DŠFS in ŠSSFD z imenom Placebo, h kateri s strokovnimi prispevki prispevamo vsi študenti.
Javne kampanje
Javne kampanje so namenjene informiranju širše javnosti o aktualnih zdravstvenih problemih. Kot farmacevtom se nam zdi to še posebej pomembno, saj smo del javnega zdravstva in nosimo ključno družbeno odgovornost. S pomočjo letakov in interaktivnih iger na stojnicah po fakultetah, trgovskih centrih, osnovnih in srednjih šolah ter v središču mesta informiramo mimoidoče. Ob tem študentje pridobivamo praktična znanja komuniciranja in stika z bolniki ter pravilnega pristopa pri svetovanju.
Humanitarna skupina
Humanitarna skupina združuje vse tiste, ki nas je farmacija pritegnila zaradi želje po pomoči sočloveku. Od prostovoljstva v ProBono ambulanti in na Medi Medo delavnicah do organizacije bazarjev – vse delamo s skupnim ciljem, da bi nekomu vsaj malo polepšali dan, mesec, leto. Gre pa tudi za več kot zgolj to, saj skozi delavnice pridobivamo in osvežimo številna praktična znanja, od izdelave krem in balzamov do iskanja najboljše kombinacije zeliščnih čajev in učenja o zdravilih v ProBono ambulanti, ne nazadnje pa skujemo tudi številna nova poznanstva in prijateljstva.
IPSC (Interdisciplinary Pharmaceutical Summer Camp) je projekt, ki se tradicionalno odvija julija, po zaključku izpitnega obdobja. Gre za enotedensko druženje študentov vseh smeri FFA, na taboru pa so toplo dobrodošli tudi študentje drugih naravoslovno usmerjenih fakultet iz cele Slovenije. Na taboru se med tednom zvrstijo števila predavanja, okrogle mize, delavnice podjetij v sklopu kariernega popoldneva in treningi mehkih veščin, kjer študentje krepijo svoje strokovne kompetence. Popoldneve pa si popestrimo s pestrim družabnim programom, ki vključuje oglede lokalnih znamenitosti, tradicionalno pripravo Kreftovca (grenčice iz zdravilnih rastlin) ter športne in družabne igre, med katerimi
se udeleženci med seboj dobro spoznajo. Predstavlja izvrstno priložnost za sprostitev po napornem izpitnem obdobju in ustvarjanje tako prijateljskih kot kariernih povezav.
InterAKCIJA
InterAKCIJA je projekt, kjer si naši študenti prizadevajo za ozaveščanje o pravilni uporabi zdravil in interakcijah med zdravili. Cilj projekta je javnosti predstaviti pomembnost interakcij med zdravili in njihove neželene učinke na telo in zdravje. V okviru projekta tedensko izhajajo članki na Facebook in Instagram profilu Projekt InterAKCIJA, kjer obravnavamo različne vrste interakcij med zdravili samimi, med zdravili in alkoholom, med zdravili in živili ter med zdravili in prepovedanimi substancami.
Inkubator inovativnosti
Projekt Inkubator inovativnosti študentom omogoča vpogled v delo farmacevta na področju trženja. Udeleženci s pomočjo strokovnjakov iz realnega poslovnega okolja rešujejo konkretne izzive, izid projekta pa je uporabna in udejanjena rešitev na zastavljen problem. Inkubator inovativnosti predstavlja tudi vez med potencialnim delodajalcem in perspektivnim kadrom.
Projekti laboratorijske biomedicine
Projekti laboratorijske biomedicine so se začeli izvajati v študijskem letu 2019/20. Njihov namen je predvsem dvigniti prepoznavnost študijskega programa LBM in spodbujati študente laboratorijske biomedicine k sodelovanju v projektih DŠFS. Osredotočamo se na zanimive in aktualne tematike s področja laboratorijske medicine, o katerih med samim študijem na fakulteti ne slišimo veliko. Eden izmed projektov je Vampire Cup – to je humanitarni projekt, ki ga študenti izvajamo v sodelovanju z mednarodno organizacijo študentov farmacije (IPSF). Gre za krvodajalsko akcijo, ki poteka vsako leto ter je namenjena ozaveščanju študentov in širše javnosti o pomembnosti darovanja krvi. Kri je nenadomestljiv vir, ki lahko reši življenja – zato je eden glavnih ciljev projekta spodbujanje mladih k aktivnemu sodelovanju v krvodajalstvu. Poleg ozaveščanja omogočamo tudi testiranje krvnih skupin sistemov AB0 in RhD, ki ga študentje izvajamo v laboratoriju. S tem ne le približamo študentom pomen laboratorijskega dela, temveč jih tudi spodbudimo k razumevanju, kako lahko znanje prispeva k reševanju življenj.
Projekti kozmetologije
Projekti kozmetologije so strokovni večeri in javne kampanje s področja kozmetologije, ki jih pripravljamo študentje FFA, predvsem kozmetologi in kozmetologinje, ter so namenjeni pridobivanju dodatnega znanja in širjenju kozmetoloških tematik med ostale študente FFA in širšo javnost.
Uradne izjave
Ciljano, poglobljeno in proučeno ozaveščanje o (javno) zdravstveni problematiki na podlagi prej izvedenih anketnih in/ali drugih raziskav, ki ponujajo strokovne izsledke, je prihodnost javno(zdravstvene) sfere. Uradne izjave društvu
omogočajo, da poda strokovno mnenje in/ali ugotovitev na predvidoma kritičnih področjih (zdravstva). Takšna izjava v osnovi podaja krajši pregled problematike, jo postavi v širši okvir, izpostavi možnosti izboljšanja in predlaga mnogokatere intervencije.
Evropska zveza študentov farmacije – EPSA
Evropska zveza študentov farmacije (EPSA – European Pharmaceutical Students’ Association) je organizacija, ki trenutno predstavlja več kot 100.000 študentov farmacije iz 45 pridruženih društev iz 37 različnih evropskih držav. V EPSA kot polnopravna članica aktivno sodeluje tudi Slovenija kot DŠFS in predstavlja slovenske študente UL FFA. Njen cilj je razviti zanimanje in mnenje evropskih študentov farmacevtskih ved ter jih spodbujati k medsebojnemu sodelovanju. To lepo opisuje tudi moto EPSA: »Pripeljati skupaj farmacijo, študente in znanje« (»Bringing pharmacy, students and knowledge together«). Dogodki, ki se jih kot študentje lahko udeležite, so: letni kongres (vsako leto se odvija v drugi državi članici), jesenska skupščina, letna recepcija in poletna univerza.
Twinnet
Twinnet je krajši program mobilnosti, v katerem sodelujejo društva, ki so člani EPSA. Običajno gre za dve manjši skupini študentov, ki se med seboj obiščeta najprej v eni izmed sodelujočih držav in nato še v drugi. Udeleženci spoznajo, kako poteka študij farmacije v drugi državi in kako se razlikuje njihov tipični študentski dan od našega. S tem se spodbujajo medkulturno zavedanje, izmenjava znanja in izkušenj ter mobilnost študentov.
Mednarodna zveza študentov farmacije
Mednarodna zveza študentov farmacije (IPSF – International Pharmaceutical Students’ Federation) je bila ustanovljena leta 1949 v Londonu. Predstavlja približno 500.000 študentov in mladih diplomantov farmacije v 92 državah po vsem svetu. Zveza IPSF je vodilna mednarodna organizacija, ki zagovarja študente farmacije pri promociji izboljšanja javnega zdravja z zagotavljanjem informacij, izobraževanj, mreženja in številnih publikacij ter poklicne dejavnosti. IPSF se osredotoča predvsem na področja javnega zdravja, farmacevtskega izobraževanja ter poklicnega in strokovnega razvoja. Pobude vključujejo različne javne kampanje, raziskave o problemih v izobrazbi farmacevtov in razvoju delovne sile, pisanje uradnih izjav, programe izmenjav (SEP), organizacijo regionalnih in mednarodnih kongresov ter simpozijev in publikacij, kot so IPSF Pharmacy Education Newsletter (PEN), Newsletter in Phuture. IPSF vzdržuje dobre odnose z WHO, UNESCO in UN ECOSOC, prav tako pa je tudi v tesnem sodelovanju s FIP.
Izmenjave SEP
Izmenjave SEP so program mednarodnih strokovnih praks za študente farmacije in podobnih ved v okviru IPSF. S ciljem promocije mobilnosti med študenti farmacije na svetovni ravni ponuja 1–3 mesečne strokovne prakse na vseh področjih farmacevtske stroke. Študentje imajo tako možnost opravljanja prakse v splošnih in bolnišničnih lekarnah, industriji, klinični
farmaciji ali na področju raziskav na fakultetah oziroma institutih v več kot 60 državah.
Projekt Podcasti
Projekt Podcasti se ukvarja z obravnavo farmacevtskih in zdravstvenih tematik, namenjenih tako študentom kot širši javnosti. Podcasti ponujajo strokovne poglede na aktualne teme ter predstavljajo platformo za razprave in pridobivanja novega znanja. Ekipa študentov soustvarja prostor za kakovostne pogovore s strokovnjaki – o znanosti, farmaciji in kariernih izzivih.
Projekti za grafično oblikovanje
Projekti za grafično oblikovanje skrbijo za privlačno in edinstveno grafično podobo vseh objav, vabil in družbenih medijev DŠFS. Prav tako sodelujejo pri oblikovanju brošur, koledarjev in promocijskih gradiv za javne kampanje.
Študentska organizacija Fakultete za farmacijo – ŠOFFA Študentska organizacija Fakultete za farmacijo – ŠOFFA spada v mrežo študentskih organizacij visokošolskih zavodov. Sestavlja jo šest članov (predsednik, podpredsednik in predstavniki za področje športa in turizma, področje mednarodnega sodelovanja, področja kulture in založništva ter področje izobraževanja).
ŠOFFA tradicionalno organizira dogodke zabavnega (farmacevtske zabave – farmažuri, brucovanja, študentska srečanja, ekskurzije, farmapikniki) in športnega značaja (paintball, smučanje) ter projekte sodelovanja s ŠOU (zdrav zajtrk). V sedanjem mandatu pa se trudimo prepoznavati tudi želje študentov po drugačnih dogodkih in projektih. Program mentorstva, kot je Catalyst Academy, strokovni večer in fotografiranje letnikov odražajo novo smer, ki jo ubira ŠOFFA.
Drug Dealer
Vse študentske organizacije na fakulteti (ŠS FFA, DŠFS, ŠSSFD in ŠOFFA) so skupaj povezane pod imenom Drug Dealer. Člane lahko prepoznaš po modrih majicah z belimi tabletkami, ki jih lahko naročiš tudi sam. Lepo vabljeni!
Napredne tehnologije za peroralno
dostavo zdravilnih učinkovin
Avtorica: Ariana Grabnar, 4. letnik EM FAR I Recenzent: izr. prof. dr. Ilija German Ilić, mag. farm.
Peroralna aplikacija zdravil velja za način aplikacije z najboljšim sodelovanjem bolnika, saj je neinvazivna, enostavna za uporabo in zato običajno prva izbira pri zdravljenju. Kljub tem prednostim pa zdravilne učinkovine (ZU) s slabšo absorpcijo, nizko biološko uporabnostjo (BU) in visoko občutljivostjo na prebavne encime ter pH-pogoje v prebavnem traktu predstavljajo pomemben izziv. Zaradi navedenih omejitev so se začele intenzivno razvijati napredne farmacevtske oblike (FO), kot so pametne tablete, bioadhezivne formulacije in sistemi za prirejeno sproščanje, ki omogočajo učinkovitejšo, varnejšo in ciljano dostavo ZU, s čimer pomembno prispevajo k razvoju personalizirane farmakoterapije.
Zagotavljanje pravega odmerka ZU na pravem mestu ob pravem času ostaja ključni cilj zdravljenja z zdravili, ki jih bolnik zaužije skozi usta, torej peroralne farmakoterapije. Čeprav peroralna aplikacija zaradi svoje enostavnosti in neinvazivnosti ostaja najbolj zaželena, učinkovitost številnih ZU in/ali FO omejuje zahtevno okolje prebavnega trakta (1). Želodčna kislina, prebavni encimi, mukozna plast in tesni stiki epitelijskih celic namreč lahko močno otežujejo absorpcijo ZU in negativno vplivajo na njeno stabilnost. Posledično so se na tem področju pojavile številne inovativne FO, med katere poleg nano- in mikrodostavnih sistemov spadajo tudi nove makroskopske tehnologije in pametne peroralne naprave, ki predstavljajo nove možnosti za učinkovitejšo dostavo tudi kompleksnih ZU, kot so biološke makromolekule (slika 1) (2, 3).
3D-tiskane tablete in kapsule z nadzorovano erozijo 3D-tiskanje v farmaciji predstavlja inovativno tehnologijo, ki bistveno spreminja način oblikovanja in izdelave FO. Zaradi poteka ključnih patentov in vse širše dostopnosti programske opreme za računalniško podprto načrtovanje (3D-modeliranje) je danes mogoče ustvarjati personalizirane FO s kompleksnimi profili sproščanja. V praksi se trenutno uporabljajo tri tehnologije 3D-tiskanja. Prva je praškovno-brizgalna tehnologija (angl. binder jetting), pri kateri se raztopina veziva selektivno nanaša na plasti praškastega materiala in omogoča
hitro tvorbo poroznih struktur. Ta metoda se trenutno uporablja pri proizvodnji prvega in edinega 3D-tiskanega zdravila, ki ga je odobrila izključno Uprava za hrano in zdravila (FDA) in še nima odobritve Evropske agencije za zdravila (EMA). Zdravilo vsebuje ZU levetiracetam in je namenjeno zdravljenju epilepsije. Druga razširjena tehnologija 3D-tiskanja je tehnika odlaganja iztiskanih talin (angl. melt extrusion deposition –MED®), kjer se zmes ZU in pomožnih snovi (PS) segreje do temperature tališča ter nato plast za plastjo nalaga v skladu z digitalnim načrtom FO. Tretjo tehnologijo pa predstavlja sitotisk (angl. screen printing innovative drug technology – SPID® technology), pri katerem se ZU in PS v obliki paste natančno potiskajo skozi mrežno sito z vnaprej določenimi odprtinami, ki oblikujejo končno strukturo FO (4). Te napredne tehnologije omogočajo izdelavo poroznih, večplastnih FO s kompleksnimi profili sproščanja, ki jih je mogoče individualno prilagoditi bolniku. Med najpomembnejšimi inovacijami izstopajo FO, ki združujejo več ZU ali kombinirajo različne profile sproščanja. Takšne FO ne omogočajo le večje BU, ampak tudi povečujejo sodelovanje bolnikov, saj v primeru podaljšanega sproščanja zmanjšujejo število dnevnih odmerkov in poenostavljajo režim jemanja zdravil. Kljub številnim prednostim pa se tehnologija 3D-tiskanja še vedno sooča z izzivi, kot so termolabilnost ZU, dolgotrajna proizvodnja in visoki stroški. Kljub temu pa trenutni napredek raziskav in vse večje zanimanje regulativnih organov, kot sta EMA in FDA, nakazuje, da bi personalizirana izdelava zdravil na zahtevo, denimo kar v lekarnah ali kliničnih oziroma bolnišničnih ustanovah, v bližnji prihodnosti lahko postala realnost (3, 4).
Farmacevtske oblike s podaljšanim časom zadrževanja v želodcu
1. Nabrekljive in razpirajoče farmacevtske oblike s podaljšanim sproščanjem
Pametne tablete (angl. smart pills) uvrščamo med FO s podaljšanim časom zadrževanja v želodcu (angl. gastroretentive drug delivery systems), zasnovane za postopno in enakomerno sproščanje ZU skozi daljše časovno obdobje. Takšne farmacevtske oblike omogočajo doseganje tako lokalnega (npr. zdravljenje okužbe s Helicobacter pylori)
Slika 1: Fiziološke bariere v GIT. Prirejeno po (3).
kot sistemskega učinka, pri čemer so posebej primerne za ZU z ozkim absorpcijskim oknom. Po zaužitju te tablete v želodcu nabreknejo, kar prepreči njihov prehod skozi pilorus in omogoči večurno ali celo večdnevno zadrževanje v želodcu. Omenjeni mehanizem naj bi omogočil, da že en sam odmerek zagotavlja terapevtski učinek, ki bi lahko trajal več dni in potencialno v prihodnosti več tednov, s čimer bi se znatno zmanjšala pogostost jemanja zdravila in izboljšalo sodelovanje bolnikov. Primer uspešne uporabe takšne tehnologije je nabrekljiva FO z gabapentinom, odobrena s strani FDA, za zdravljenje postherpetične nevralgije (vrsta nevropatske bolečine, ki nastane po prebolelem pasavcu/okužbi z virusom herpes zoster). Ta FO zagotavlja podaljšano zadrževanje ZU v želodcu, kar je pacientom omogočilo prehod s trikratnega na enkratno dnevno odmerjanje (3, 5). Podobna tehnologija temelji na polimerih, ki ob stiku z želodčno vsebino nabreknejo in tako omogočajo zadrževanje ZU v želodcu 8–10 ur. Ta pristop izboljšuje BU in zmanjšuje tveganje za neželene učinke. Inovativno FO predstavlja tudi večplastni film, zvit v kapsulo, ki se po raztapljanju ovojnice v želodcu razpre in omogoči zadrževanje do 12 ur. Kot ZU vsebuje karbidopo in levodopo ter je trenutno v fazi kliničnih preizkušanj za zdravljenje Parkinsonove bolezni (3). Podobno napredno rešitev ponujajo tudi dolgo delujoče kapsule, ki se po zaužitju v želodcu razprejo v zvezdasto strukturo, se zasidrajo na želodčno sluznico in tako omogočajo podaljšano sproščanje ZU več dni ali celo tednov, brez tveganja za mehanske poškodbe ali zaporo prebavne poti. Dolgo delujoča kapsula je izdelana iz termoplastičnih poliuretanskih elastomerov, poli(met)akrilatov in polilaktične kisline, ki omogočajo varno razprtje v želodcu in razgradnjo ob prehodu v tanko črevo. V eni od študij na prašičih so v takšno kapsulo vgradili ivermektin, namenjen preprečevanju malarije, pri čemer so dosegli 14-dnevno sproščanje ZU. V drugi študiji pa so kapsulo napolnili z antiretrovirusnimi ZU za zdravljenje HIV (angl. human immunodeficiency virus), kot so dolutegravir, rilpivirin in kabotegravir, ter v prašičih dosegli ustrezne plazemske koncentracije za obdobje 7 dni (slika 2) (3, 6, 7). Ključne prednosti takšnih naprednih FO so večja BU, možnost izvajanja kronične terapije z vzdrževanjem konstantnih plazemskih koncentracij ZU in izboljšano sodelovanje bolnikov. Kljub velikemu potencialu pa ostajajo izzivi, kot so nestabilnost ZU v kislem želodčnem okolju, omejitve glede vgradnje večjih odmerkov in vpliv hrane na zadrževanje FO v želodcu (3).
2. Mukoadhezivni gastrointestinalni obliži
V zadnjih desetletjih se razvoj peroralnih FO osredotoča tudi na gastrointestinalne (GI) obliže, ki predstavljajo obetavno rešitev za dostavo ZU na želeno mesto. Čeprav ti obliži še niso v klinični uporabi, so nekateri že v fazi kliničnih raziskav, zlasti za dostavo peptidnih učinkovin, kot sta inzulin in kalcitonin. Njihov mehanizem delovanja temelji na pritrditvi na črevesno sluznico, kjer omogočajo zaščito učinkovine in njeno podaljšano sproščanje (3, 9). Razviti so bili različni tipi večplastnih GI-obližev, ki se razlikujejo tako po zgradbi kot po mehanizmu sproščanja ZU. Najpogostejši so dvoslojni obliži, sestavljeni iz mukoadhezivnega rezervoarja z ZU in krovne plasti, ki omogoča enosmerno sproščanje učinkovine neposredno na površini sluznice. Mukoadhezivna plast navadno vsebuje hidrokoloidne polimere (npr. hitosan in njegovi derivati, pektin, poliakrilna kislina, alginati, polivinil alkohol ter derivati celuloze), ki ob stiku z vlago nabreknejo, tvorijo viskoelastično mrežo in se spontano pritrdijo na sluznico brez dodatnega pritiska. Mehanizem temelji na fizikalno-kemijskih interakcijah med polimernimi verigami in mukozno plastjo, zato se obliž sam orientira proti sluznici. Če se obliž med prehodom skozi prebavila prepogne ali nepravilno razpre, se lahko sproščanje učinkovine poruši ali zmanjša, zato je načrtovanje oblike in debeline plasti zelo pomembno (10, 11). GI-obliži vsebujejo tudi krovno plast, ki je navadno vodoodporna in izdelana iz polimerov, kot je etilceluloza. Ta plast usmerja sproščanje ZU v eno smer (proti sluznici), s čimer se zmanjša izguba ZU v luminalni vsebini (slika 3) (3, 9). V sestavo GI-obližev je mogoče vključiti tudi zaviralce proteaz, pospeševalce penetracije ali pa ZU vgraditi v nanodelce in mikrosfere, kar dodatno izboljša njeno absorpcijo. Poleg dvoslojnih se razvijajo tudi trislojni obliži, ki vključujejo dodatno plast, občutljivo na pH, kar omogoča sproščanje ZU na določenem mestu v prebavnem traktu, in štirislojni obliži, pri katerih sta mukoadhezivna plast in plast z ZU ločeni, kar omogoča bolj kontrolirano sproščanje. Proizvodnja GI-obližev poteka predvsem s tehnikami izparevanja topil, pri čemer se posamezne plasti izdelajo ločeno in nato združijo. Alternativno pa se uporabljajo postopki neposrednega mletja, kjer se vse sestavine homogeno zmešajo, stisnejo do želene debeline in nato prevlečejo s krovno plastjo. Razvijajo se tudi bolj kompleksni sistemi, kot so pH-občutljivi hidrogelni obliž, ki omogoča nadzorovano in pulzirajoče sproščanje učinkovine kot odziv na spremembe pH v prebavnem traktu, ter robotizirani mukoadhezivni obliži. Med slednje spada tako imenovani origami želodčni obliž, sestavljen iz petih biokompatibilnih in
Slika 2: Prikaz dolgodelujoče zvezdaste kapsule. Prirejeno po (6, 8).
Slika 3: Prikaz dostave in delovanja gastrointestinalnih obližev. Prirejeno po (3).
biorazgradljivih plasti. V študijah na prašičih se je v želodcu samodejno razprl do večkratnika svoje začetne velikosti in v približno petih minutah zatesnil umetno želodčno razjedo (ulkus). Čeprav kaže potencial za zdravljenje ulkusa, trenutno še ni zagotovljeno, da bi se obliž dosledno pritrdil neposredno na mesto poškodbe. Kljub obetavnosti GI-obližev za varno, ciljano in izboljšano dostavo ZU, njihova klinična uporaba ostaja omejena zaradi izzivov, ki so povezani z zadrževanjem v prebavnem traktu, stabilnostjo ZU in zahtevno množično proizvodnjo (3, 12).
3. Peroralne farmacevtske oblike z magnetnim sidranjem
V okviru peroralne dostave ZU magnetni sistemi ponujajo številne prednosti v primerjavi s tradicionalnimi tabletami in mukoadhezivnimi oblikami, saj omogočajo daljše zadrževanje ZU v želodcu. Prvi koncept uporabe FO z magnetom so leta 1990 predstavili Nagai in sodelavci, in sicer pelete za lokalno dostavo ZU v požiralnik (13). Kasneje so razvili tudi tablete s podaljšanim sproščanjem paracetamola, ki jih je bilo možno s pomočjo zunanjega magnetnega polja zadrževati v želodcu. Eksperimentalne študije na psih so pokazale, da se je ob takšni aplikaciji praznjenje želodca upočasnilo za približno tri ure v primerjavi z običajnim časom 2–4 ure, hkrati pa se je biološka uporabnost paracetamola podvojila (14). V manjši klinični študiji, izvedeni na zdravih posameznikih, so Georgarakis in sodelavci z uporabo večplastne tablete z aciklovirjem in vgrajenim notranjim magnetom, ki je omogočal zunanje magnetno usmerjanje, dosegli primerljive rezultate (15). Pri štirih od petih preiskovancev so opazili izrazito podaljšanje časa zadrževanja v želodcu (v povprečju z 1,25 ure na 12 ur.), BU aciklovirja pa se je v prisotnosti magnetnega polja povečala za 1,8-krat v primerjavi s formulacijo brez magneta. V zadnjem desetletju so magnetne FO raziskovali tudi Ménager in sodelavci, ki so razvili mukoadhezivne magnetne delce iz hitosana in alginata ter preizkusili njihovo učinkovitost z uporabo zunanjega magnetnega polja. Rezultati so pokazali, da se je približno tretjina učinkovine sprostila neposredno na mestu absorpcije, medtem ko se je BU učinkovine povečala za trikrat (3, 16). Kljub obetavnim rezultatom uporaba magnetnih sistemov prinaša tudi številne izzive. Magnetne sile morajo biti dovolj močne, da premagajo fiziološke procese, kot je praznjenje želodca, kar pa pogosto ni zanesljivo doseženo. Poleg tega, čeprav so magnetne formulacije na splošno varne, saj ne povzročajo kopičenja v organih in se izločijo iz telesa, ostaja ključni izziv razvoj ustreznih magnetnih materialov, ki bodo hkrati varni in odobreni za uporabo pri ljudeh. Uporabniško sprejemljivost dodatno omejuje potreba po nošenju zunanjega magneta na koži trebuha, učinkovitost sistema pa je močno odvisna od posameznikovih fizioloških dejavnikov, kot so motiliteta prebavil, prisotnost hrane ter razdalja med magnetom in formulacijo (3, 16).
Farmacevtske oblike s podaljšanim časom zadrževanja v tankem črevesju
1. Farmacevtske oblike za vzpostavljanje stika s črevesnim epitelijem
Za podaljšanje zadrževanja ZU na mestu absorpcije so bile razvite tudi FO, ki se s spremembo pH ob prehodu v tanko črevo samodejno razprejo ali nabreknejo in tako vzpostavijo
tesen stik z epitelijem. Mednje spada samorazvijajoči se film (angl. self-unfolding foil-based device – SUF), vgrajen v kapsulo, izdelan iz biokompatibilnega elastomera polidimetilsiloksana in pH-občutljivega polimera na osnovi poli(met)akrilatov. Kot ZU so vgradili inzulin, poleg tega pa dodali še natrijev lavrilsulfat, inhibitor tripsina in magnet. SUF omogoča enosmerno sproščanje inzulina in neposredno absorpcijo skozi črevesno sluznico, saj se po sprostitvi iz gastrorezistentne kapsule folija samodejno razpre in pritrdi na črevesno steno. V študijah na podganah je bila dosežena BU do 15-krat višja v primerjavi z običajnimi farmacevtskimi oblikami (slika 4) (17). Raziskave potekajo tudi na področju superporoznih hidrogelov (angl. superporous hydrogels – SPH), ki ob prehodu v tanko črevo hitro nabreknejo in se mehansko pritrdijo na intestinalni epitelij. Pri tem začasno razširijo tesne medcelične stike, kar poveča paracelični prehod ZU v sistemski krvni obtok. V raziskavah in vivo so SPH vgradili v gastrorezistentne želatinske kapsule velikosti 000 in dosegli 9–12 % BU oktreotida. Z dodatkom trimetil hitosana kot pospeševalca penetracije v SPH je biološka uporabnost oktreotida dosegla še višjo vrednost, in sicer 16 %. To predstavlja več kot 16-kratno izboljšanje BU v primerjavi z obstoječim zdravilom z oktreotidom na trgu, ki dosega le 1 % BU. Za nadaljnje proučevanje časa pritrditve so raziskovalci izvedli študijo, v kateri so spremljali lokacijo radioaktivno označenega SPH pri petih zdravih, teščih prostovoljcih. Ugotovili so da se SPH v tankem črevesju zadrži 45–60 minut dlje v primerjavi z običajnim 3–4-urnim prehodom (18, 19).
2. Inovativni pristopi za premagovanje mukozne pregrade
Drugačen pristop premagovanja mukozne pregrade in zagotavljanja dostave ZU je RoboCap, robotska kapsula z rotacijskim mehanizmom, ki mehansko odstrani mukozno pregrado. ZU vankomicin in inzulin, uporabljeni v študijah, sta bili vgrajeni v del kapsule s pH-občutljivim polimerom na osnovi poli(met)akrilatov, ki se razgradi v tankem črevesju in tako omogoči ciljano dostavo (slika 4) (3).
Avtoinjektorji in farmacevtske oblike z mikroiglami
Za učinkovitejše premagovanje sluznične in epitelne pregrade v prebavilih se razvijajo tudi pametne kapsule z mikroiglami oziroma mehanizmi za samoinjiciranje, ki omogočajo sproščanje ZU neposredno v steno želodca ali črevesja. Med takšne dostavne sisteme spada LUMI (angl. luminal unfolding microneedle injection), ki ob vstopu v tanko črevo in posledični
Slika 4: Prikaz delovanja SUF (samorazvijajoča se folija) in RoboCap. Prirejeno po (3, 17).
spremembi pH sprosti biorazgradljive mikroigle iz polivinil klorida, s katerimi dostavi inzulin. V primerjavi s subkutano injekcijo inzulina je relativna BU inzulina za LUMI večja od 10 % (slika 5). Po dostavi se igle razgradijo, preostali del kapsule pa se varno izloči (20). Poleg LUMI so znanstveniki razvili tudi dostavni sistem SOMA (angl. self-orienting millimeter-scale applicator), samousmerljivo kapsulo, ki se v želodcu obrne in s pomočjo mikroigle samoinjicira ZU v sluznico. V študijah je dosegla primerljive plazemske koncentracije inzulina v primerjavi s subkutano aplikacijo in ima v primerjavi z LUMI predvidljivejši čas sprostitve odmerka, saj je aplikacija v želodčno sluznico časovno doslednejša in ni odvisna od naravno spremenljivega procesa praznjenja želodca (slika 5) (21). Podobno kot napravi SOMA in LUMI deluje tudi kapsula z gastrorezistentno oblogo, ki se v tankem črevesu raztopi in sproži raztapljanje reagentov, ki vstopijo v reakcijo proizvajanja ogljikovega dioksida. Nastali plin napihne notranji balon, da naraste tlak, ki povzroči sprostitev mikroskopskih biorazgradljivih igel z učinkovino neposredno v črevesno sluznico. Balon se nato samodejno izprazni in izloči iz telesa. Študije so pokazale primerljive plazemske koncentracije ZU za zdravljenje osteoporoze in revmatoidnega artritisa s subkutano aplikacijo, brez večjih vplivov hrane na dostavo FO na želeno mesto. Za izboljšanje sodelovanja bolnikov je bil razvit tudi inovativni dostavni sistem DOAM (angl. dynamic omnidirectional adhesive microneedles), pametna kapsula, ki v želodcu sprosti tablete, ki vsebujejo krajše in tako manj invazivne mikroigle (slika 5). Razvit je bil tudi magnetno vodeni gastrointestinalni obliž z mikroiglami, ki vsebuje magnetne delce iz neodima, zaradi katerih se lahko po zaužitju s pomočjo zunanjega magneta natančno usmeri proti črevesni sluznici (3). Med nove tehnologije spadajo tudi kapsule s tekočinskim curkom, ki z visokotlačnim mehanizmom brez igel dostavijo ZU neposredno v sluznico (22). Kljub obetavnim rezultatom takšnih dostavnih sistemov pa ostajajo določeni izzivi. Velika večina študij je bila namreč izvedena pri živalih v anesteziji in na tešče, kar lahko vpliva na rezultate, saj ne odraža resničnih
1. Vancamelbeke M, and Vermeire S. The intestinal barrier: a fundamental role in health and disease. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2017 Sep 2;11(9):821–34.
2. Chu JN, Traverso G. Foundations of gastrointestinal-based drug delivery and future developments. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2022 Apr;19(4):219–38.
3. Milián-Guimerá C, McCabe R, Thamdrup LHE, Ghavami M, Boisen A. Smart pills and drug delivery devices enabling next generation oral dosage forms. J Controlled Release. 2023 Dec 1;364:227–45.
4. Moldenhauer D, Nguyen DCY, Jescheck L, Hack F, Fischer D, Schneeberger A. 3D screen printing – An innovative technology for large-scale manufacturing of pharmaceutical dosage forms. Int J Pharm. 2021 Jan 5;592:120096.
5. Argoff CE, Chen C, Cowles VE. Clinical development of a once-daily gastroretentive formulation of gabapentin for treatment of postherpetic neuralgia: an overview. Expert Opin Drug Deliv. 2012 Sep;9(9):1147–60.
6. Bellinger AM, Jafari M, Grant TM, Zhang S, Slater HC, Wenger EA, et al. Oral, ultra–long-lasting drug delivery: Application toward malaria elimination goals. Science Translational Medicine. 2016 Nov 16;8(365):365ra157–7.
7. Altreuter D, Kirtane AR, Grant T, Kruger C, Traverso G, Bellinger A. Changing the pill: developments towards the promise of an ultra long-acting gastroretentive dosage form. Expert Opin Drug Deliv. 2018 Dec;15(12):1189–98.
8. Kirtane AR, Abouzid O, Minahan D, Bensel T, Hill AL, Selinger C, et al. Development of an oral once-weekly drug delivery system for HIV antiretroviral therapy. Nat Commun. 2018 Jan 9;9(1):2.
9. Banerjee A, Mitragotri S. Intestinal patch systems for oral drug delivery. Curr Opin Pharmacol. 2017 Oct 1;36:58–65.
10. Gupta V, Hwang BH, Lee J, Anselmo AC, Doshi N, Mitragotri S. Mucoadhesive intestinal devices for oral delivery of salmon calcitonin. J Controlled Release. 2013 Dec 28;172(3):753–62.
11. Khutoryanskiy VV. Advances in mucoadhesion and mucoadhesive polymers. Macromol Biosci. 2011 Jun 14;11(6):748–64.
12. He H, Guan J, Lee JL. An oral delivery device based on self-folding hydrogels. J Controlled Release. 2006 Jan 10;110(2):339–46.
črevesju razpirajoča se mikroigelna injekcija) in DOAM (dinamične usmerljive adhezivne mikroigle). Prirejeno po (3, 20, 21).
pogojev v prebavnem traktu človeka. Poleg tega še niso znani dolgoročni učinki vsakodnevnega injiciranja v prebavni trakt, zlasti glede lokalnega draženja in imunskega odziva. Večina naprav uporablja materiale, ki trenutno še niso regulativno odobreni, kar predstavlja dodatno oviro za klinično uporabo (3).
Sklep
Napredek na področju peroralnih FO prinaša številne inovativne pristope za učinkovitejšo, varnejšo in bolj ciljano dostavo ZU, zlasti tistih z zahtevnimi farmakokinetičnimi lastnostmi. Kljub obetavnim rezultatom v predkliničnih in zgodnjih kliničnih raziskavah pa ostajajo izzivi, povezani z varnostjo, dolgoročno stabilnostjo, proizvodnimi zahtevami ter regulativno sprejemljivostjo novih materialov in tehnologij. Za uspešno implementacijo teh naprednih oblik v vsakodnevno klinično prakso bodo zato ključni nadaljnje raziskovanje, optimizacija ter tesno sodelovanje med raziskovalci, industrijo in regulativnimi organi, saj bo le tako mogoče v celoti izkoristiti njihov potencial ter zagotoviti bolnikom varnejšo, učinkovitejšo
13. Ito R, Machida Y, Sannan T, Nagai T. Magnetic granules: a novel system for specific drug delivery to esophageal mucosa in oral administration. Int J Pharm. 1990 Jun 11;61(1):109–17.
14. Fujimori J, Machida Y, Tanaka S, Nagai T. Effect of magnetically controlled gastric residence of sustained release tablets on bioavailability of acetaminophen. Int J Pharm. 1995 May 30;119(1):47–55.
15. Gröning R, Berntgen M, Georgarakis M. Acyclovir serum concentrations following peroral administration of magnetic depot tablets and the influence of extracorporal magnets to control gastrointestinal transit. Eur J Pharm Biopharm. 1998 Nov 1;46(3):285–91.
16. Seth A, Lafargue D, Poirier C, Badier T, Delory N, Laporte A, et al. Optimization of magnetic retention in the gastrointestinal tract: Enhanced bioavailability of poorly permeable drug. Eur J Pharm Sci. 2017 Mar 30;100:25–35.
17. Ghavami M, Pedersen J, Kjeldsen RB, Alstrup AKO, Zhang Z, Koulianou V, et al. A self-unfolding proximity enabling device for oral delivery of macromolecules. J Controlled Release. 2023 Sep 1;361:40–52.
18. Dorkoosh FA, Verhoef JC, Borchard G, Rafiee-Tehrani M, Junginger HE. Development and characterization of a novel peroral peptide drug delivery system. J Controlled Release. 2001 Apr 28;71(3):307–18.
19. Jørgensen JR, Thamdrup LHE, Kamguyan K, Nielsen LH, Nielsen HM, Boisen A, et al. Design of a self-unfolding delivery concept for oral administration of macromolecules. J Controlled Release. 2021 Jan 10;329:948–54.
20. Abramson A, Caffarel-Salvador E, Soares V, Minahan D, Tian RY, Lu X, et al. A luminal unfolding microneedle injector for oral delivery of macromolecules. Nat Med. 2019 Oct;25(10):1512–8.
21. Abramson A, Caffarel-Salvador E, Khang M, Dellal D, Silverstein D, Gao Y, et al. An ingestible self-orienting system for oral delivery of macromolecules. Science (New York, NY).2019 Feb 8;363(6427):611–5.
22. Baxter J, Mitragotri S. Needle-free liquid jet injections: mechanisms and applications. Expert Rev Med Devices. 2006 Sep;3(5):565–74.
Slika 5: Prikaz delovanja SOMA (samousmerljiva kapsula), LUMI (v tankem
VIRI
Sistem krvnih skupin Rh in vloga pri hemolitični bolezni ploda in novorojenčka
Avtorica: Kaja Zupanič, 1. letnik S2 LBM I Recenzentka: izr. prof. dr. Irena Preložnik Zupan, dr. med.
Sistem krvnih skupin Rh je eden izmed najbolj kompleksnih, polimorfnih in imunogenih krvnih sistemov pri ljudeh. Na področju transfuzijske medicine je po pomembnosti takoj za krvno skupino AB0. Vključuje več različnih antigenov, med katerimi je najpomembnejši antigen D, ki določa Rh-pozitivnost ali negativnost. Genetska osnova tega sistema je kompleksna in vključuje več genov ter alelov, kar prispeva k njegovi raznolikosti med posamezniki in populacijami. Zaradi svoje imunogenosti ima sistem Rh ključno vlogo pri imunoloških reakcijah, zato je njegovo razumevanje bistveno za preprečevanje resnih zapletov. Rutinsko se določa pri krvodajalcih, prejemnikih transfuzij in nosečnicah, saj je glavni vzrok za hemolitično bolezen ploda in novorojenčka (1–3).
Krvne skupine
Krvna skupina posameznika je določena s kombinacijo antigenov, ki se nahajajo na površini posameznikovih eritrocitov. Antigeni krvnih skupin so sladkorji (npr. N-acetilgalaktozamin) ali beljakovine (npr. RhD), ki so pritrjeni na različne komponente v membrani eritrocitov in so sposobni izzvati imunski odziv. Kot membranski proteini prav tako opravljajo različne biološke funkcije, kot so: membranski prenašalci (Diego, Kidd), receptorji in adhezijske molekule (Duffy, Lutheran), regulatorji komplementa (Cromer, Knops), encimi (Yt, Kell, Dombrock), strukturni elementi (Diego, Gerbich) in sestavni del glikokaliksa (MNS). Krvne skupine so razvrščene v sisteme. Njihov uradni seznam vodi Mednarodna organizacija za transfuzijsko medicino (angl. International Society of Blood Transfusion, ISBT). Do oktobra 2024 je bilo priznanih 47 sistemov, ki skupaj vključujejo 366 eritrocitnih antigenov, ki so določeni z 52 geni. Najbolj znana sistema krvnih skupin sta AB0 in Rh. Antigeni krvnih skupin AB0 so sladkorji in nastanejo z vrsto reakcij, pri katerih encimi katalizirajo prenos sladkornih enot. Genetski zapis posameznika določa vrsto encimov, ki jih ima, in s tem vrsto sladkornih antigenov na površini eritrocitov. Nasprotno so antigeni krvnih skupin Rh beljakovine, kjer genetski zapis osebe vsebuje informacije za proizvodnjo beljakovinskih antigenov. To je prikazano na sliki 1 (1, 4).
Levi del slike prikazuje transmembranske proteine (Rh in Kell), ki prečkajo celično membrano, desni del slike pa prikazuje sistem AB0, ki je sestavljen iz ogljikovih hidratov, vezanih na membranske lipide ali proteine (1).
Poleg uradno priznanih sistemov ISBT vodi še dodatne kategorije antigenov, ki še niso vključeni v posamezen sistem. Mednje spadajo zbirke (serija 200), v katere so uvrščeni antigeni s podobnimi biokemijskimi, genetskimi ali serološkimi značilnostmi, ampak njihova genetska osnova še ni določena. Antigenska serija 700 vključuje zelo redke antigene s pojavnostjo manj kot 1 % v vseh populacijah, serija 901 pa obsega antigene z več kot 90-% pojavnostjo (1, 4).
Sistem Rh
Rh-faktor je bil prvič opisan leta 1939, ko sta Levine in Stetson poročala o nosečnici, ki je po porodu potrebovala transfuzijo krvi. Čeprav sta bila z možem AB0-skladna, je po prejemu njegove krvi razvila hemolitično transfuzijsko reakcijo. Ko sta njeno kri testirala z vzorci krvi več AB0skladnih darovalcev, sta pri približno 80 % primerov opazila aglutinacijo (zlepljanje eritrocitov). Kasneje sta Landsteiner in Wiener opisala antigen, odgovoren za to reakcijo, in ga poimenovala Rh-faktor zaradi aglutinacije v poskusih z eritrociti opic vrste Macacus rhesus. Čeprav se je izkazalo, da človeški in opičji antigeni niso enaki, se oznaka Rh vseeno uporablja še danes (5).
Sistem Rh obsega 56 antigenov. Klinično najpomembnejših pet je: D, C, c, E in e. Krvno skupino v tem sistemu določata dva tesno povezana lokusa na kromosomu 1p34-36: gen RHD, ki kodira antigen RhD, in gen RHCE, ki kodira antigene RhCE. Gena neposredno vplivata na ekspresijo specifičnih transmembranskih beljakovin na površini eritrocitov. V različnih kombinacijah nastane 8 haplotipov, ki izvirajo iz kombinacije alelov genov RHD in RHCE ter prispevajo
Slika 1: Strukturna raznolikost krvnih antigenov. Prirejeno po (1).
k veliki genetski raznolikosti sistema Rh. Ti haplotipi so: DCe (R₁), Dce (R₀), DcE (R₂), DCE (Rz), dce (r), dCe (r′), dcE (r″) in dCE (ry) (5, 6).
Rh-pozitiven eritrocit ima na površini izražen antigen D, medtem ko Rh-negativen eritrocit tega antigena nima (slika 2).
Pri sistemu Rh gre za hidrofobne transmembranske proteine, vgrajene v fosfolipidni dvosloj membrane eritrocitov z zunajcelično ekspresijo antigenov, ki so ključni za imunološko prepoznavo. Poleg antigenske funkcije naj bi bili vključeni tudi v transport amonijaka (NH₃/NH₄⁺) čez membrano eritrocitov in ohranjanje njene celovitosti. Amonijak je stranski produkt presnove dušikovih spojin in je v visokih koncentracijah strupen za celice. V alkalnem okolju, kjer je pH visok, se povečata koncentraciji amonijaka in amonijevih ionov, kar otežuje njegovo izločanje iz celic. To vodi do kopičenja amonijaka, ki lahko moti celične procese in povzroči acidobazične motnje. Rh-proteini omogočajo učinkovito odstranjevanje amonijaka in vzdrževanje acidobazičnega ravnovesja, kar je ključno za ohranjanje celovitosti celic. Prav tako so ti proteini vključeni v ohranjanje strukturne stabilnosti eritrocitne membrane, kar vpliva na mehanske lastnosti celice in njeno sposobnost preživetja v obtoku (5, 7, 8).
Pri večini sesalcev najdemo le en RH-gen, ki po zgradbi ustreza človeškemu RHCE. Med evolucijo primatov pa je prišlo do podvajanja tega gena, pri čemer je nastal še RHD, ki pri ljudeh določa prisotnost antigena D. Kasneje se je pri nekaterih populacijah predhodnikov sodobnega človeka ta gen znova izgubil, prišlo je do delecije RHD, zaradi česar se je razvil RhD-negativen fenotip. Prav ta delecija je danes najpogostejši razlog, zakaj nekateri ljudje nimajo antigena D (9).
Klinični pomen Rh-faktorja
Obstajajo različni fenotipi sistema Rh. Pregledneje so predstavljeni v tabeli 1.
RhD-negativen fenotip
Pomanjkanje antigena D se pogosto pojavlja zaradi delecije RHD ali genetske različice, ki povzroči prezgodnji stop kodon. Lahko je tudi posledica mutacij, ki preprečujejo izražanje genov. Posamezniki, ki jim primanjkuje antigena D, lahko ob njegovi izpostavitvi prek transfuzije ali nosečnosti razvijejo protitelesa anti-D, zato je zelo pomembna dodatna pozornost, da se prepreči aloimunizacija. Aloimunizacija
pomeni nastanek protiteles prejemnika proti antigenom darovalca. Pri nosečnicah je to še posebej pomembno, saj se pri RhD-negativni materi lahko ob stiku s krvjo RhDpozitivnega ploda razvije imunski odziv. Če do tega pride v prvi nosečnosti, običajno ne povzroči težav, vendar pa lahko v naslednjih nosečnostih anti-D protitelesa prehajajo skozi posteljico in napadejo eritrocite, kar lahko povzroči hemolitično bolezen ploda in novorojenčka (5).
Šibki D-fenotip
Značilna je šibka ali odsotna aglutinacija eritrocitov z anti-D protitelesi med rutinskim serološkim testiranjem. Ima ga približno 1 % D-pozitivnih posameznikov. Gre za kvantitativno spremembo epitopa antigena D, ki jo povzroči napaka pri transkripciji gena RHD. Ker je izražanje antigena zmanjšano, je prepoznavanje fenotipa včasih oteženo. Ženske v rodni dobi, ki so pozitivne na šibki D-fenotip, morajo opraviti dodatno genotipizacijo, saj nekatere različice šibkega D ne povzročajo imunskega odziva, torej ne vodijo do tvorbe anti-D protiteles, druge pa lahko izzovejo aloimunizacijo. Zato je pravilna razvrstitev ključna za odločitev, ali je potrebna anti-D imunoprofilaksa med nosečnostjo, da preprečimo nastanek protiteles in s tem resne zaplete, kot je hemolitična bolezen ploda in novorojenčka (5).
Parcialni D-fenotip
Gre za kvalitativno spremembo epitopa antigena D, ki jo povzročijo konverzije gena RHD, točkovne mutacije ali izražanje antigena z nizko pojavnostjo. Večina pacientov bo imela D-pozitiven fenotip in bo tvorila protitelesa anti-D, če so izpostavljeni D-pozitivnim eritrocitom (5).
Različice RhCE
Polimorfizmi RhCE nastanejo zaradi nukleotidnih substitucij v RHCE. Alela E in e se razlikujeta po substituciji prolina z alaninom, alela C in c pa imata štiri različne aminokislinske substitucije. Izražanje različnih alelov je pomembno za bolnike, ki prejemajo kronične transfuzije, saj lahko pogosto razvijejo aloprotitelesa. Tveganju za aloimunizacijo so še posebej izpostavljeni bolniki z anemijo srpastih celic (5).
Slika 2: Primerjava med Rh-pozitivnim in Rh-negativnim eritrocitom. Prirejeno po (5).
Tabela 1: Fenotipi RhD. Prirejeno po (5).
Rhnull
Gre za izjemno redko stanje, ki nastane zaradi genetskih različic (mutacij), ki onemogočajo izražanje katerega koli antigena Rh. Pomeni popolno odsotnost vseh antigenov Rh na eritrocitih – torej ni antigena D, C, c, E, e ali kateregakoli drugega antigena Rh (5).
Pri tej skupini ljudi se izrazi pomembna vloga Rh-kompleksa tudi v membrani eritrocitov. Membranski kompleks eritrocitov je okrnjen, eritrociti so manj stabilni in dovzetnejši za poškodbe med prehodom skozi krvne žile in vranico, imajo krajšo življenjsko dobo. Izražena je hemolitična anemija (5).
Hemolitična bolezen ploda in novorojenčka
Hemolitična bolezen ploda in novorojenčka (HBPN) nastane zaradi imunološko pogojenega razpada plodovih eritrocitov, kar vodi v anemijo in zlatenico (porumenelost kože, sluznic in beločnic) pri novorojenčku. Do bolezni pride, kadar se antigeni na eritrocitih nosečnice in ploda razlikujejo. To vodi v nastanek protiteles IgG pri materi, ki lahko prehajajo skozi placento, vstopijo v plodov krvni obtok (KO) ter uničujejo plodove eritrocite, levkocite in trombocite. Protitelesa lahko nastanejo naravno ali pa zaradi izpostavljenosti tujim eritrocitnim antigenom. To se zgodi, če je mati prejela transfuzijo krvi ali pa če materina in plodova krvna skupina nista kompatibilni. Nastanek protiteles zaradi fetomaternalnega neskladja lahko vidimo na sliki 3. RhD-negativna mati ima z RhD-pozitivnim moškim RhDpozitivnega otroka, zato materin imunski sistem prepozna otrokove eritrocite kot tuje. Ko se materin imunski sistem prvič sreča s tujimi eritrociti, najprej ustvari protitelesa IgM, ki ne prehajajo placente. Zato prva nosečnost običajno ni ogrožena, ampak ob tem nastanejo spominske celice, ki lahko ob naslednji nosečnosti hitro tvorijo protitelesa IgG, ki prehajajo placento in sprožijo HBPN (10, 11).
Do nastanka protiteles najpogosteje pride ob dogodkih, kot so porod, splav, invazivni posegi med nosečnostjo, kot je amniocenteza, ali krvavitev iz posteljice v materin KO. Napadeni eritrociti razpadejo v plodovem telesu, kar povzroči anemijo, sproščanje bilirubina in zlatenico pri novorojencu. To lahko resno ogrozi otrokovo zdravje in življenje (10).
Do prehoda plodovih eritrocitov v materino kri (fetomaternalna krvavitev) pride v kar 71 % nosečnosti, pogosteje proti koncu nosečnosti. Že zelo majhna količina krvi (0,1–1 mL) lahko pri posebej občutljivih antigenih, kot je RhD, sproži senzibilizacijo (10).
HBPN lahko povzročijo protitelesa proti več kot 50 različnim antigenom. Protitelesa proti antigenom AB0 (AB0 specifična
protitelesa; tudi: naravna anti-A in anti-B protitelesa) so večinoma razreda IgM in zato ne prehajajo posteljice. Manjša količina protiteles IgG, ki pa lahko prehajajo, nastane zaradi stika s snovmi iz okolja, kot so bakterije in virusi. Tako lahko AB0 neujemanje povzroči HBPN že v prvi nosečnosti. Najnevarnejše oblike HBPN povzročajo protitelesa proti antigenom iz sistema Rh, še posebej anti-D, pa tudi proti antigenom iz sistema Kell (anti-K). Protitelesa anti-K ne uničujejo le zrelih eritrocitov, ampak zavirajo že samo nastajanje, kar lahko povzroči zelo hudo anemijo v času nosečnosti. Takrat je pogosto prisotna le blaga zlatenica, saj nezrele celice še ne vsebujejo hemoglobina (10).
Potek in resnost HBPN se lahko močno razlikujeta. Ob razpadu eritrocitov zaradi hemolize se sprosti hemoglobin, ki se v jetrih presnavlja v bilirubin. Pri novorojenčku, še posebej pri nedonošenčkih, so jetra funkcionalno nezrela in imajo omejeno sposobnost konjugacije bilirubina, pri čemer nastane topna oblika, ki bi se lahko izločila prek žolča. Posledično pride do kopičenja nekonjugiranega bilirubina v krvi, kar se klinično izrazi kot zlatenica. Ekstremno povišana koncentracija nekonjugiranega bilirubina v krvi novorojenčka lahko vodi v razvoj akutne bilirubinske encefalopatije (t. i. kernikterusa), ki predstavlja urgentno stanje zaradi nevarnosti trajne možganske okvare. Bilirubin v tem primeru deluje toksično na novorojenčkov živčni sistem. Znaki so lahko zaspanost, neobičajen jok (cvileč), telesna zakrčenost (opistotonus), motnje v mišični napetosti, povišana telesna temperatura, v hudih primerih se lahko pojavijo tudi epileptični napadi in celo smrt. Pri HBPN, ki jo povzročajo močno imunogena protitelesa, kot so anti-D, se lahko huda anemija razvije že pred rojstvom. To ogroža življenje ploda in lahko povzroči plodov hidrops. Hidrops fetalis (hidrops ploda) je hudo stanje, pri katerem se v telesu in organih ploda kopiči transudat (tekočina z nizko vsebnostjo beljakovin, ki izstopa iz kapilar zaradi povečanega hidrostatskega tlaka ali zmanjšanega onkotskega tlaka v plazmi). Znaki vključujejo otekanje, hepatosplenomegalijo (povečana jetra in vranico) in srčno popuščanje, kar pogosto vodi do smrti ploda. Nosečnost, v kateri pride do prve senzibilizacije matere, običajno poteka brez težav, težave pa se pojavijo v naslednjih nosečnostih, če je plod znova nekompatibilen z materjo (10, 13, 14).
HBPN je mogoče zaznati že pred rojstvom otroka. Namen preiskav med nosečnostjo je odkriti protitelesa, ki lahko povzročijo HBPN, napoved razvoja HBPN in preprečiti senzibilizacijo anti-D med nosečnostjo in po porodu (10).
Prvi korak v oceni tveganja je določanje krvne skupine nosečnice (AB0 in RhD) ter ugotavljanje prisotnosti protiteles že na začetku nosečnosti. Če gre za RhDnegativno nosečnico, se izvede indirektni Coombsov test (ICT), s katerim se ugotavlja prisotnost protiteles. Prisotnost protiteles anti-D pomeni, da je nosečnica senzibilizirana in obstaja tveganje za razvoj HBPN pri plodu. Če so protitelesa prisotna, zdravniki skozi nosečnost spremljajo njihovo količino (titer). Določene vrednosti titra pomenijo večje tveganje in nakazujejo potrebo po dodatnih preiskavah. Ena od pomembnih neinvazivnih metod za oceno stanja ploda
Slika 3: Fetomaternalno neskladje. Prirejeno po (12).
je meritev hitrosti pretoka krvi v srednji možganski arteriji (MCA Doppler). Povečana hitrost pretoka kaže na prisotnost anemije pri plodu, saj se v primeru zmanjšanega števila eritrocitov poveča možganski pretok (13, 15).
Za natančno določitev krvne skupine ploda se lahko uporabi analiza plodove DNA iz materine periferne krvi (celično prosta fetalna DNA), kar pomaga ugotoviti, ali je plod ogrožen. Če to ni mogoče, se lahko izvede amniocenteza za genetsko določitev antigenov ploda ali za merjenje bilirubina v plodovnici, ampak to se danes v praksi uporablja redko. Po rojstvu se pri novorojenčku opravi direktni Coombsov test (DCT), s katerim se ugotovi, ali so materina protitelesa prisotna na eritrocitih otroka. Dodatno se ocenijo znaki anemije, raven bilirubina v krvi in morebitne klinične posledice, kot so zlatenica, letargija ali drugi znaki hude hemolize. Pomembno je spremljanje koncentracije bilirubina v prvih 24 urah, saj hiter porast kaže na aktivno hemolizo (14).
Zaradi resnosti HBPN je uveljavljen program zaščite D-negativnih nosečnic z Ig anti-D. V Sloveniji so s poporodno zaščito začeli že leta 1970, leta 1993 pa so v okviru nacionalnega programa prenatalne zaščite uvedli tudi predporodno testiranje nosečnic in aplikacijo Ig anti-D v 28. tednu nosečnosti. V okviru nacionalnega programa se vsem nosečnicam določi krvna skupina (AB0, D, Kell) in se jih testira na prisotnost morebitnih eritrocitnih aloprotiteles. RhD-negativne nosečnice, ki nimajo prisotnih protiteles anti-D, prejmejo preventivni odmerek imunoglobulina
anti-D v 28. tednu nosečnosti. S tem se učinkovito prepreči večina primerov senzibilizacije in posledične HBPN. Danes je mogoče z uporabo neinvazivne prenatalne diagnostike (genotipizacija plodove DNA v materini periferni krvi) zanesljivo določiti RhD-status ploda. Na ta način lahko Ig anti-D prejmejo le tiste nosečnice, ki dejansko nosijo RhDpozitivni plod, kar omogoča bolj ciljno in racionalno uporabo imunoprofilakse (10, 16, 17).
Sklep
Sistem krvnih skupin Rh zaradi svoje kompleksne genetske zasnove in izrazite imunogenosti ostaja eden ključnih dejavnikov pri zagotavljanju varnosti transfuzij in uspešnem vodenju nosečnosti. Največji klinični pomen ima antigen D, saj je glavni sprožilec senzibilizacije in posledično hemolitične bolezni ploda in novorojenčka. Natančno razumevanje različnih oblik antigenov Rh, vključno s šibkim in parcialnim D ter redkimi fenotipi, kot je Rhnull, omogoča boljšo diagnostiko in individualizirano obravnavo pacientov.
Napredek na področju molekularne diagnostike, zlasti uvedba neinvazivnega določanja plodovega RhD-statusa iz materine krvi, prispeva k bolj ciljno usmerjeni preventivi. Programi imunoprofilakse, ki jih poznamo tudi v Sloveniji, so dokazano zmanjšali pojavnost senzibilizacije in s tem zapletov pri nosečnostih. Vse to kaže, da poznavanje sistema Rh ni le teoretično pomembno, ampak ima neposreden vpliv na klinično prakso in varnost bolnikov.
1. Dean L. Blood Groups and Red Cell Antigens. Bethesda (MD): National Center for Biotechnology Information (US); 2005 [citirano 23. junij 2025]. Chapter 2, Blood group antigens are surface markers on the red blood cell membrane. Dostopno na: https://www.ncbi.nlm.nih. gov/books/NBK2264/
2. Sarwar A, Citla Sridhar D. Rh Hemolytic Disease(Archived). 2024 May 7 [citirano 23. junij 2025]. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan–. Dostopno na: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32809323/
3. Avent ND, Reid ME. The Rh blood group system: a review. Blood. 2000 Jan 15 [citirano 23. junij 2025];95(2):375-87. Erratum in: Blood 2000 Apr 1;95(7):2197. Dostopno na: https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10627438/
4. International Society of Blood Transfusion. ISBT Working Parties: Red Cell Immunogenetics and Blood Group Terminology [Internet]. Amsterdam (NL): International Society of Blood Transfusion; 2024 [citirano 24. junij 2025]. Dostopno na: https://www.isbtweb.org/isbt-working-parties/rcibgt.html
5. Rosenkrans D, Zubair M, Doyal A. Rh Blood Group System. 2023 Aug 2 [citirano 25. junij 2025]. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan. Dostopno na: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37603643/
6. Alper CA, Larsen CE. Pedigree-Defined Haplotypes and Their Applications to Genetic Studies. Methods Mol Biol. 2017 [citirano 11. julij 2025];1551:113-127. Dostopno na: https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28138843/
7. Dean L. Blood Groups and Red Cell Antigens [Internet]. Bethesda (MD): National Center for Biotechnology Information (US); 2005 [citirano 25. junij 2025]. Chapter 7, The Rh blood group. Dostopno na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK2269/
8. Zhao XF, Huang J, Li W, Wang SY, Liang LQ, Zhang LM, Liew HJ, Chang YM. Rh proteins and H⁺ transporters involved in ammonia excretion in Amur Ide (Leuciscus waleckii) under high alkali exposure. Ecotoxicol Environ Saf. 2024 [citirano 13. julij 2025];273:116160. Dostopno na: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0147651324002355
9. Flegel WA. The genetics of the Rhesus blood group system. Blood Transfus. 2007 Apr [citirano 30. junij 2025];5(2):50-7. Dostopno na: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/ PMC2535884/
10. Lozar Krivec J, Vidaković M, Soltirovska Šalamon A. Hemolitična bolezen ploda in novorojenčka: pregledni članek in značilnosti bolnikov, hospitaliziranih na Kliničnem oddelku za neonatologijo med letoma 2007 in 2016. Zdrav Vestn. 2018 [citirano 26. junij 2025];87(9–10):405–16. Dostopno na: https://vestnik.szd.si/index.php/ZdravVest/article/ view/2659
11. Nyakio O, Kibukila F, Suvvari TK, Bhattacharjee P, Akilimali A, Mukwege D. Prevalence of fetomaternal Rhesus incompatibility at the tertiary care hospital: a cross-sectional study. Ann Med Surg (Lond). 2024 Feb 28 [citirano 26. junij 2025];86(4):1901-1905. Dostopno na: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38576979/
12. News Medical Life Sciences. What is Rh Blood Group? [Internet]. Manchester (UK): News Medical Life Sciences; 2022 [citirano 27. junij 2025]. Dostopno na: https://www.news-medical.net/health/What-is-Rh-Blood-Group.aspx
13. Hall V, Vadakekut ES, Avulakunta ID. Hemolytic Disease of the Fetus and Newborn. 2025 Jan 22 [citirano 27. junij 2025]. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan. Dostopno na: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32491355/
14. Vanaparthy R, Vadakekut ES, Mahdy H. Nonimmune hydrops fetalis. 2024 Aug 11 [citirano 11. julij 2025]. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan. Dostopno na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK563214/
16. Mrak J, Železnik K, Dovč-Drnovšek T, Bricl I. Obravnava nosečnic glede na tip RhD. Zdrav vestn. 2019;88(11–12):582–92.
17. Lehner N, Bricl I, Bizjak B. Ciljana zaščita RhD-negativnih nosečnic z imunoglobulinom anti-D v 28. tednu nosečnosti v severovzhodni Sloveniji. Zdrav Vestn. 2023;92(1–2):43–51.
VIRI
Razširjeno presejalno testiranje novorojencev v Sloveniji
Avtorica: Melani Koprek, 2. letnik S2 LBM I Recenzentka: izr. prof. dr. Nataša Karas Kuželički, mag. farm.
Presejalno testiranje novorojencev (angl. newborn screening) je program za čim hitrejše prepoznavanje in terapevtsko obravnavo prizadetih novorojencev, da se preprečijo obolevnost, umrljivost in invalidnost, povezane s prirojenimi presnovnimi motnjami. Prirojene bolezni presnove so redke genetsko pogojene motnje, pri katerih lahko spremembe v genih povzročijo zmanjšano ali odsotno aktivnost encimov, ki so pomembni pri različnih presnovnih procesih. Nekatere bolezni se izrazijo že nekaj dni po rojstvu in hudo prizadenejo otroka ali pa povzročajo dolgoročno škodo brez očitnih znakov, zato je zgodnje odkrivanje s presejalnim testiranjem ključnega pomena. Program presejanja novorojencev v Sloveniji vključuje testiranje na kongenitalno hipotirozo, spinalno mišično atrofijo, skupino težkih prirojenih okvar imunosti in razširjen program testiranja 18 presnovnih bolezni, ki je bil uveden septembra 2018 (1, 2).
Presejalno testiranje v Sloveniji
Program presejalnega testiranja novorojencev se je v Sloveniji začel leta 1979 s testiranjem na fenilketonurijo, ki je motnja presnove aromatske aminokisline fenilalanina. Leta 1981 se ji je pridružilo še testiranje na kongenitalno hipotirozo, pri kateri je pomanjkanje ščitničnih hormonov prisotno že od rojstva (3). Pozneje se je osnovni program testiranja razširil na presejanje na več prirojenih presnovnih motenj (tabela 1) (3).
Da se lahko presnovna bolezen vključi v program neonatalnega presejanja je treba upoštevati naslednje kriterije:
- preiskovana bolezen mora biti pomemben zdravstveni problem, pri čemer pogostost bolezni ni glavni kriterij za določitev resnosti problema;
- za bolnika s potrjeno boleznijo mora biti na voljo učinkovit način zdravljenja ali preprečevanja bolezni;
- zagotovljena morajo biti dostopna medicinska pomoč in sredstva za zdravljenje vsakega bolnika;
- zgodnja ali latentna simptomatska stopnja mora biti prepoznavna;
- obstajati mora primerna laboratorijska ali klinična preiskava, ki omogoča prepoznavanje bolezni;
- preiskava mora biti sprejemljiva za splošno populacijo brez družinske anamneze bolezni, predvsem glede invazivnosti odvzema vzorca (čim nižja invazivnost);
- naravni potek bolezni mora biti znan, da lahko učinkovito zdravljenje ustavi razvoj patoloških sprememb in izboljša klinično sliko;
- oblikovana morajo biti klinična priporočila glede obravnave bolnika in njegovega zdravljenja;
- program presejanja mora biti tudi stroškovno učinkovit (zgodnje diagnosticiranje mora biti ekonomsko uravnoteženo
Tabela 1: Presnovne bolezni, ki jih v Sloveniji testiramo s tandemsko masno spektrometrijo. Povzeto po (3).
s celotnimi zdravstvenimi stroški, pri čemer pomembno vpliva na izboljšanje in podaljšanje življenja bolnika) (4). Ta pogoj pri zelo redkih genetskih boleznih skoraj nikoli ni izpolnjen, vendar se za presejanje lahko vseeno odločimo,
če to lahko prepreči smrt ali hudo okvaro otroka.
Starši lahko presejalno testiranje za presnovne motnje tudi zavrnejo, vendar morajo ob tem, po ustrezni razlagi pomembnosti presejalnega testiranja, podpisati izjavo o zavrnitvi testiranja, ki jo laboratorij arhivira (3).
Motnje v presnovi aminokislin
Koncentracije posameznih aminokislin (AK) v fizioloških tekočinah odražajo ravnotežje med vnosom AK skozi črevesje, anabolno porabo AK v jetrih, sintezo in pretvorbo strukturnih proteinov v telesu ter glomerulno filtriracijo in tubulno reabsorpcijo AK v ledvicah. Motnje v presnovi AK se pojavijo zaradi pomanjkanja encimov, ki katalizirajo reakcije njihove presnove. Med motnje v presnovi AK, ki jih testiramo v Sloveniji, štejemo fenilketonurijo, bolezen javorjevega sirupa in tirozinemijo tipa I (4).
Fenilketonurija je avtosomno-recesivna motnja presnove aromatskih AK, pri kateri se fenilalanin zaradi okvare encima fenilalanin hidroksilaze (PAH) ne more pretvoriti v tirozin. Če se ne zdravi, vodi v hudo ireverzibilno mentalno zaostalost pri otroku. Nekateri bolniki imajo težave s tvorbo melanina, urin obolelih otrok pa ima značilen vonj po miših, ki ga povzroča toksični presnovek fenilalanina, fenilpiruvična kislina (5).
Bolezen javorjevega sirupa je posledica neaktivnosti kompleksa dehidrogenaze razvejanih ketokislin v katabolizmu valina, levcina in izolevcina. Kot rezultat se te AK, njihove ketokisline, hidroksi kislinski presnovki in aloizolevcin kopičijo v krvi in urinu. Če se ne zdravijo, lahko pride do letargije, ki napreduje v komo, razvojno zaostalost in konvulzije. Obstaja več podtipov bolezni glede na stopnjo okvarjenosti encimskega kompleksa. Najtežja oblika bolezni se pokaže že nekaj dni po rojstvu in se brez intervencije večinoma konča s smrtjo. Lažje oblike bolezni se lahko manifestirajo kasneje v življenju in jih sprožajo različni zunanji dejavniki, kot so akutne bolezni (5).
Pri tirozinemiji tipa I (hepatorenalna tirozinemija) pride do pomanjkanja encima fumarilacetoacetaze, ki katalizira razgradnjo 4-fumarilacetoacetata v acetoacetat. Pomanjkanje encima vodi v akutno jetrno in ledvično odpoved. Kasnejše posledice vključujejo encefalopatijo, koagulopatijo in nevrološke krize. Vključuje tudi jetrno cirozo s pogostim prehodom v hepatocelularni karcinom. Zaradi okvare ledvic je okrnjena reabsorpcija fosfata, kar vodi v povečano izgubo fosfata z urinom in nastanek rahitisa (5, 6).
Motnje v presnovi maščobnih kislin
Pri zdravem človeku, ki ne strada, je osnovni vir energije glukoza. Mitohondrijska β-oksidacija maščobnih kislin je fiziološki odgovor na pomanjkanje energije ob stradanju, med boleznijo in med povečano mišično aktivnostjo (7). Proces oksidacije maščobnih kislin vključuje več različnih encimov s specifičnostjo do različno dolgih maščobnih verig. Ti v vsakem krogu krajšajo acil-CoA, kar povzroči pretvorbo maščobnih kislin z dolgimi verigami v maščobne kisline s srednjimi verigami in te v maščobne kisline s kratkimi verigami. Nato se razgradijo v ketonska telesa in acetil-CoA. Posamezniki z okvaro katerega koli encima, potrebnega za
presnovo maščobnih kislin, ne morejo uporabljati maščob kot vira energije, prav tako pa pride do kopičenja strupenih presnovkov (4, 5).
Pomanjkanje srednjeverižne acil-CoA dehidrogenaze (MCADD) je najpogostejša motnja v presnovi maščobnih kislin in vodi do nezmožnosti presnove srednjeverižnih maščobnih kislin, kar povzroča kopičenje srednjeverižnih acilkarnitinov (C6–C10). Zaradi tega v presejalnem testiranju kot primarne označevalce MCADD uporabljajo C6, C8, C10 in C10:C1 (5, 8).
Če se bolniki ne zdravijo, lahko simptomi vključujejo letargijo, slabost, bruhanje, hipoglikemijo, hipertrofijo srca, mišično oslabelost, srčno popuščanje ter komo in smrt. Primarni označevalci za motnje oksidacije maščobnih kislin so acilkarnitini, ki se kopičijo ali pa so lahko v primeru transportnih napak znižani. Sekundarni označevalci so običajno razmerja med nakopičenimi predhodnimi sestavinami acilkarnitina in pomanjkljivimi produkti acilkarnitina (4, 5).
Organske acidurije
Organske kisline, ki se kopičijo pri organskih acidurijah, so karboksilne kisline brez dušikovih skupin, med katere spadajo številni presnovki večine presnovnih poti intermediarnega metabolizma, kot so izovalerična, metilmalonska in propionska kislina. Njihovo kopičenje v krvi in urinu zaradi pomanjkanja presnovnih encimov spremeni kislinsko-bazično ravnovesje telesa, kar lahko povzroči presnovno acidozo ali ketoacidozo. Posledične spremembe ali prilagoditve vmesnih presnovnih poti lahko povzročijo številne klinične znake, kot so bruhanje, dehidracija, letargija, sepsa ali koma. Pri dojenčkih se prvi znaki pojavijo približno v dveh tednih po rojstvu, medtem ko je nosečnost običajno brez posebnosti. Včasih se lahko ta motnja identificira šele kasneje v otroštvu ali v odrasli dobi (5).
Slika 1: Potek presejalnega testiranja novorojencev.
Potek presejalnega testiranja novorojencev
Dva dni po rojstvu se novorojencu odvzame 8 kapljic krvi iz vene na glavi. Vzorce se nanese na polja za nanos vzorcev na kartico, ki vsebuje QR in črtno kodo za lažjo sledljivost podatkov. Nepravilno odvzete vzorce se zavrne, nato pa se zaprosi za ponoven odvzem. Vzorce je treba pravilno pripraviti za analizo z masno spektrometrijo, pri čemer se na podlagi razmerja med maso in nabojem določi količina iskanega analita v krvi. Rezultati se opredelijo kot normalni, mejni in visoki. Pri slednjih je potreben obisk pediatrične klinike, kjer se opravita analiza krvnih madežev, organskih kislin v urinu in AK v plazmi ter sekvenciranje naslednje generacije (slika 1) (3, 9, 10).
Odvzem in registracija vzorca za presejalno testiranje
Ob porodu se podatki novorojenca in njegove matere vpišejo v elektronski informacijski sistem. Vzorec krvi iz vene na glavi ali kapilarna kri iz pete novorojenca se odvzame 48–72 ur po rojstvu in 24 ur po začetku hranjenja. Pri kapilarnem odvzemu iz pete je pomembna uporaba specializiranih pediatričnih lancet z ravnim rezilom, ki ne predrejo kože v globino, saj je podkožje pri novorojencih debelo le malo več kot 3 mm. Takšne lancete naredijo daljšo, a bolj plitvo zarezo v kožo in posledično večje kaplje krvi, ki so primernejše za vzorčenje na filtrirni papir. Priporočljivejši odvzem – odvzem iz vene na glavi – lahko izvajajo le za to usposobljeni zdravstveni delavci (slika 2) (3).
Kapljice krvi morajo v celoti prepojiti okrogla polja filtrirnega papirja (slika 3). Tega je treba sušiti na zraku vsaj 3 ure, na sobni temperaturi in na ravni podlagi. Kartica s filtrirnim papirjem se označi s črtno in QR-kodo. Črtna koda vsebuje številko naročila laboratorijskega informacijskega sistema in zagotavlja sledljivost rezultatov, medtem ko QR-koda vsebuje podatke novorojenca in njegove matere, datum in uro odvzema vzorca ter naziv naročnika (12). Takšne kartice zagotavljajo ustrezno stopnjo sledljivosti v vseh fazah testiranja (3). Neustrezno odvzeti in označeni vzorci se zavrnejo, nato se zaprosi za ponoven odvzem. Signifikantno nižje rezultate dajo vzorci, katerih krvni madež ima manj kot 8 mm premera, in stisnjeni vzorci s premajhno količino krvi. Kadar so vzorci naneseni v več plasteh, bodo rezultati večine analitov povišani. Heterogene rezultate nam dajo vzorci, sestavljeni iz več kapljic. Med neustrezne vzorce štejemo tudi vzorce, kjer se je pojavila nepopolna saturacija
filtrirnega papirja, kar se zgodi v primeru, da odstranimo kartico, preden kri popolnoma napoji krožec na obeh straneh. Prav tako je potreben ponovni odvzem, kadar se pojavi serumski obroč. To se zgodi, kadar z odvzemnega mesta ni bil obrisan alkohol za razkuževanje vbodnega mesta. Zavrnejo se tudi pomanjkljivo označene kartice (npr. manjka ena od potrebnih nalepk), poškodovane kartice (npr. strgane, zmečkane) in kontaminirani vzorci (npr. neustrezno rokovanje s filtrirnim papirjem). Posušene vzorce je treba poslati na Kliniko za nuklearno medicino v 24 urah od odvzema vzorca. Tam se opravi analiza enega dela vzorcev (4 madeži), kjer naredijo teste za kongenitalno hipotirozo in fenilketonurijo. Drug del filtrirnega papirja se posreduje na Klinični inštitut za specialno laboratorijsko diagnostiko, kjer se opravi razširjeno presejanje (9). Pomembno je, da se vzorci pošiljajo v laboratorij sproti, saj se tako skrajša čas do izdaje izvida in s tem do morebitne klinične obravnave novorojenca (3).
Priprava vzorca za analizo z masno spektrometrijo
Na Kliničnem inštitutu za specialno laboratorijsko diagnostiko pripravijo raztopino za ekstrakcijo, v kateri so AK, acilkarnitini, nukleozidi in rekonstituirani interni standardi lizofosfolipidov. Ti so izotopsko označeni, tako da se lahko z njimi kvantificira analite v vzorcu. Pred uporabo moramo vse reagente in kontrole segreti na sobno temperaturo. Neupoštevanje tega postopka lahko vpliva na hitrost ekstrakcijskih reakcij in povzroči nestabilnost reagentov, hkrati pa lahko vpliva na nestabilne analite, kar lahko privede do lažno pozitivnih ali lažno negativnih rezultatov. Segrevanje na sobno temperaturo tako zagotavlja ponovljivost, natančnost in zanesljivost analize. Kartica z vzorcem se dá v luknjač, kjer se izrežejo 3-milimetrski krožci iz posušene kaplje krvi v vdolbinice mikrotitrske plošče. V prvi dve vdolbinici se dá slepi vzorec, da se omogoči sinhronizacija sistema za dovajanje vzorca in masnega spektrometra. Nato sledita dva kontrolna vzorca, ki sta tudi na koncu. Z reverznim pipetiranjem se v vsako vdolbinico doda še ekstrakcijska raztopina, nato pa je treba ploščico prekriti s pokrovom, da se zmanjša izhlapevanje. Ploščico se dá v inkubator, nato pa se vzorce prenese v drugo mikrotitrsko ploščico in ponovno inkubira, da se zagotovi derivatizacija ekstrahiranega sukcinilacetona. Pokrita ploščica se postavi v analizator (slika 4) (10).
Masna spektrometrija
Tandemska masna spektrometrija je hitra, natančna in občutljiva metoda, ki omogoča istočasno kvantifikacijo številnih presnovkov iz ene kapljice krvi (9). Analite ločuje na podlagi razmerja med maso in nabojem. Pred analizo je treba vzorce ionizirati. Za to obstaja več ionizacijskih metod (npr. Electrospray Ionization). Vzorci se v ionskem izvoru ionizirajo
Slika 2: Odvzem krvi iz vene na glavi, pri katerem s posebno lanceto nanašamo kri neposredno na polja filtrirnega papirja na kartici. Prirejeno po (11).
Slika 3: Kartica s polji za nanos vzorcev krvi in črtno kodo. Prirejeno po (12).
(pridobijo pozitiven ali negativen naboj) in se prenesejo iz raztopine v plinasto fazo. Ioni, ki jih je treba analizirati, se izberejo z multirezidualno analizo. Prvi masni spektrometer loči ione glede na razmerje med maso in nabojem ter glede na multirezidualno analizo izbere določen predhodni ion in ga usmeri v kolizijsko celico. Tam se predhodni ioni disociirajo na značilne fragmente zaradi trka z molekulami inertnega plina. Skozi drugi masni spektrometer lahko preide samo izbran specifični produktni ion in s tem doseže detektor, ki zabeleži prehod multirezidualne analize, specifičen za analit. Vsi nedoločeni produktni ioni se filtrirajo. Kot rezultat se izpiše grafični masni spekter, ki prikazuje vsak ion z razmerjem med maso in nabojem ter njegovim odzivom (slika 5) (1, 8–10, 13).
Obstaja veliko endogenih interferenc, ki bi lahko vplivale na meritve s tandemsko masno spektrometrijo. Mednje štejemo: kreatin, L-lizin, L-asparagin, L-ornitin, L-metionin sulfone, albumin, trigliceride in hemoglobin (10).
Po zaključku testiranja se vzorci hranijo v varovanem arhivu do dopolnjenega 24. leta starosti preiskovancev. Sekundarna
uporaba vzorcev je strogo regulirana in se uporablja le za preverjanje oziroma izboljšave obstoječih in uvedenih metod testiranja (3).
Rezultati presejalnega testiranja in potrditvena metoda Rezultati masne spektrometrije se izpišejo v informacijskem sistemu. V okviru presejalnega testiranja za presnovne motnje obstaja algoritem obravnave rezultatov glede na vrsto rezultata. Opredelitev vrednosti na normalne (negativne), mejne in visoke je odvisna tako od koncentracije presnovkov, značilnih za določeno bolezen, kot od razmerij med njimi. V primeru normalnih rezultatov se lahko izda elektronski izvid. Če so rezultati mejni, se obvesti osebje porodnišnice in se prosi za kontrolni odvzem vzorca. V primeru ponovno mejnih ali pozitivnih rezultatov se kontaktira porodnišnico in otroka napoti na Pediatrično kliniko, kjer se analizirajo acilkarnitini iz krvnega madeža, organske kisline v urinu in AK v plazmi. Prav tako se izvaja potrditvena genetska diagnostika s sekvenciranjem naslednje generacije. Ta metoda omogoča hitro in natančno prepoznavanje genetskih sprememb, saj ima panel 72 genov, ki zajema 18 možnih prirojenih presnovnih motenj ter gene za bolezni in bolezenska stanja, ki sicer niso del presejanja, a so zanje značilna povišanja enakih presnovkov kot pri prirojenih presnovnih motnjah, vključenih v osnovni presejalni panel. Ko je diagnoza potrjena, medicinsko osebje začne izvajati ustrezen načrt zdravljenja, pri čemer tesno sodeluje z otrokovimi starši in strokovnjaki za učinkovito obvladovanje stanja. Potrebna je dobra komunikacija s starši, ki jim je treba v primeru pozitivnega rezultata nuditi tudi podporo in jih obveščati o vseh stopnjah obravnave njihovega otroka (3, 9).
Prihodnost in izzivi presejalnega testiranja novorojencev
Hiter tehnološki napredek, boljše razumevanje genetskih bolezni ter spreminjajoči se etični, pravni in družbeni vidiki močno vplivajo na prihodnost presejalnega testiranja novorojencev. Z uvedbo tehnik sekvenciranja naslednje generacije v programe presejanja bo prišlo do širitev seznama bolezni, ki jih bo mogoče testirati. To bo omogočilo celovitejši pristop k zgodnjemu prepoznavanju bolezni in njihovem zdravljenju. Interpretiranje ugotovljenih genetskih različic in tveganje za čezmerno diagnosticiranje pa predstavljajo velike etične, socialne in pravne izzive. Pomembno je, da so rezultati presejanja zanesljivi in da je klinično ukrepanje upravičeno ter v skladu z jasnimi koristmi za bolnike. V nasprotnem primeru lahko sproža nepotrebno vznemirjanje družin. Treba se je zavedati, da sekvenciranje naslednje generacije ne more nadomestiti rutinskih metod za presejanje vseh bolezni, saj nimajo vse molekularno-genetske osnove, ki
Slika 4: Priprava vzorca za analizo z masno sprektrometrijo.
Slika 5: Princip tandemske masne spektrometrije z multirezidualno analizo. Prirejeno po (10).
bi jo bilo mogoče prepoznati z genomskim testiranjem (npr. kongenitalna hipotiroza). Odločitev o vključitvi novih bolezni v programe presejanja novorojencev je po zgoraj naštetih kriterijih kompleksna. Tako je treba uravnotežiti koristi zgodnjega odkrivanja z možnostjo obvladovanja lažno pozitivnih rezultatov in z etičnimi posledicami presejanja na bolezni, za katere nimamo učinkovitega načina zdravljenja. Etika v presejalnem testiranju novorojencev se hitro razvija, še zmeraj pa sta dobra informiranost staršev ter varovanje pravic staršev in otrok najpomembnejši del etičnosti. Glede na to, da širjenje tega testiranja vključuje stanja, ki jih je mogoče odkriti z genomskim presejanjem, je treba reševati tudi problematiko zasebnosti, varnosti podatkov in možnosti genetske diskriminacije. Preglednost programov, njihova zakonska podlaga in vzpostavljeni procesi varovanja osebnih podatkov so nujni za spoštovanje avtonomije staršev, hkrati pa morajo omogočati čim večje koristi za novorojence (3).
Sklep
Presejalno testiranje novorojencev je nepogrešljiv del sodobne zdravstvene oskrbe, saj omogoča zgodnje odkrivanje prirojenih presnovnih bolezni, ki lahko vodijo v resne zdravstvene zaplete, invalidnost ali smrt. S pravočasnim zdravljenjem se bistveno izboljša kakovost življenja prizadetih otrok. Program presejanja v Sloveniji je skozi leta napredoval – od začetnega testiranja ene bolezni do razširjenega presejanja s pomočjo tandemske masne spektrometrije.
Zanesljivost rezultatov temelji na natančnem postopku odvzema in priprave vzorca. Pomembno je, da so starši o poteku dobro informirani ter da razumejo pomen in morebitne posledice rezultatov.
Z uvedbo sekvenciranja naslednje generacije se odpirajo nove možnosti, hkrati pa tudi etični, pravni in socialni izzivi. Pri vključevanju novih bolezni je bistveno, da koristi presejanja pretehtajo morebitna tveganja.
1. Therrell BL, Padilla CD, Loeber JG, Kneisser I, Saadallah A, Borrajo GJ, idr. Current status of newborn screening worldwide: 2015. Seminars in perinatology. 2015;39(3):171–87.
2. Lampret BR, Remec ŽI, Torkar AD, Tanšek MŽ, Šmon A, Koračin V, idr. Expanded newborn screening program in Slovenia using tandem mass spectrometry and confirmatory next generation sequencing genetic testing. Slov J Public Health. 2020;59(4):256–63.
3. Kovač J, Repič Lampret B, Remec ŽI, Sever Šraj T, Grošelj, U. Presejalno testiranje novorojenčkov za vrojene bolezni v Sloveniji. Slov Pediatr. 2024;31(2):77–84.
4. Šmon A. Opredelitev kriterijev za razširjeno presejanje novorojencev za vrojene bolezni presnove: doktorska disertacija. Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo; 2018.
5. Garg U, Smith LD. Biomarkers in inborn errors of metabolism: clinical aspects and laboratory determination. Elsevier; 2017.
6. de Tezanos-Pinto A, Godoy M, Arias C, Romero P, Cabello JF, Jury MV. Hypophosphatemic Rickets as a Key Sign for the Diagnosis of Hereditary Tyrosinemia Type 1: Case Reports and Narrative Review of the Literature. Rev Médica Chile. 2024;152(09).
7. Rinaldo P, Matern D, Bennett MJ. Fatty acid oxidation disorders. Annu Rev Physiol. 2002;64(1):477–502.
8. Wilcken B, Wiley V. Newborn screening. Pathology (Phila). 2008;40(2):104–15.
9. Repič Lampret B. Implementacija razširjenega presejanja novorojencev za vrojene bolezni presnove v Sloveniji. Lab Med Slov. 2021;3(1):34–9.
10. NeoBaseTM 2 Non-derivatized MSMS kit. 2017.
11. Juvan J. Več majhnih bolnikov bo lahko preživelo. Večer [Internet]. 2. september 2018; Dostopno na: https://vecer.com/prosti-cas/vec-majhnih-bolnikov-bo-lahko-prezivelo-6557108
12. Remec ŽI, Jelovšek AM. Informacijske rešitve pri implementaciji razširjenega presejalnega testiranja novorojencev v Sloveniji. Lab Med Slov. 2021;3(1):40–6.
13. Pourfarzam M, Zadhoush F. Newborn screening for inherited metabolic disorders; news and views. J Res Med Sci Off J Isfahan Univ Med Sci. 2013;18(9):801.
VIRI
Fiziološki in psihiatrični učinki dolgotrajne uporabe glukokortikoidov
Avtorja: Hana Galić, 3. letnik EM FAR, in Gašper Pust, 4. letnik EM FAR I Recenzent: prof. dr. Janez Ilaš, mag. farm.
Glukokortikoidi so steroidni hormoni, ki se poleg vloge pri odzivu na stres pogosto uporabljajo tudi kot zdravila – v obliki tako imenovanih kortikosteroidov – pri zdravljenju vnetnih, avtoimunskih in revmatoloških bolezni ter astme. Čeprav so terapevtsko zelo učinkoviti, visoki odmerki kortikosteroidov pri približno 20 % bolnikov povzročijo razvoj psihiatričnih motenj, kot so depresija, manija ali celo psihoza, ki lahko zahtevajo dodatno zdravljenje (1).
Kaj so glukokortikoidi?
Endogeni glukokortikoidi sodelujejo pri številnih ključnih bioloških procesih, vključno z rastjo, presnovno homeostazo, razvojem organizma, imunskim odzivom in prilagajanjem na stres. Njihovo izločanje uravnava os hipotalamus – hipofiza – nadledvična žleza (HPA), ki se aktivira kot odgovor na različne fizične ali psihološke stresorje. Sinteza endogenih glukokortikoidov je kompleksen, večstopenjski proces (slika 1). Začne se s transportom holesterola na notranjo mitohondrijsko membrano, kar omogoča prenašalna beljakovina StAR. Nato presnovni encim CYP11A1 odstrani 6 C-atomov dolgo stransko verigo z molekule holesterola, pri čemer nastane pregnenolon. V nadaljevanju ga encimi 3β-HSD, CYP17A1, CYP21A2 in CYP11B1 prek zaporednih encimskih reakcij pretvorijo v kortizol, ki je glavni predstavnik endogenih glukokortikoidov pri človeku (1–3).
Čeprav sta nadledvični žlezi osrednje mesto biosinteze glukokortikoidov, tudi številna druga tkiva, vključno z
možgani, kožo, črevesjem in elementi imunskega sistema, izkazujejo sposobnost njihove lokalne proizvodnje. Sintezo glukokortikoidov uravnavajo različni dejavniki, med katerimi imajo osrednjo vlogo kortikotropin sproščujoči hormon (CRH), adrenokortikotropni hormon (ACTH) in vnetni citokini, kot so IL-1, IL-6 in TNF-α. Hipotalamus kot odziv na stres sprošča CRH, ki spodbuja sprednji reženj hipofize k izločanju ACTH. ACTH nato deluje na skorjo nadledvične žleze ter spodbuja sintezo in sproščanje glukokortikoidov, predvsem kortizola. Ti glukokortikoidi uravnavajo presnovo, imunski odziv in prilagajanje na stres ter z negativno povratno zanko zavirajo nadaljnje izločanje CRH in ACTH. Poleg tega je za lokalno in sistemsko biološko razpoložljivost glukokortikoidov bistvenega pomena encimska pretvorba aktivnega kortizola v neaktivni kortizon, ki jo omogočata encima 11β-HSD1 in 11β-HSD2. Zanimivo je, da UVB-sevanje lahko stimulira sintezo glukokortikoidov v koži, kar prispeva k njihovemu lokalnemu imunosupresivnemu učinku. Raziskave kažejo, da je porušeno ravnovesje ekstranadledvične sinteze glukokortikoidov povezano s patogenezo različnih avtoimunskih bolezni, kot so sistemski lupus eritematozus, revmatoidni artritis, multipla skleroza, psoriaza in atopijski dermatitis. Natančnejše razumevanje mehanizmov lokalne sinteze in uravnavanja glukokortikoidov bi lahko omogočilo razvoj novih terapevtskih strategij pri zdravljenju teh bolezni (1–4).
Učinki endogenih glukokortikoidov
Glukokortikoidi zaradi svojih kemijskih lastnosti zlahka prehajajo skozi celične membrane in se v citoplazmi specifično vežejo na mineralkortikoidne (MR) in glukokortikoidne (GR) receptorje. Po vezavi se tvori kompleks, ki deluje kot transkripcijski faktor in regulira izražanje številnih genov, kar ima za posledico širok nabor bioloških učinkov. Pomembno je, da kompleks hormon-receptor lahko aktivira transkripcijo genov s protivnetno funkcijo, kot so tisti, ki kodirajo faktorje NF-κB, AP-1, STAT, NFTA, c-Jun in Fos, hkrati pa zavira sintezo provnetnih citokinov, adhezijskih molekul in kemotaktičnih proteinov, kar omogoča modulacijo imunske aktivnosti in vnetnih odzivov. Poleg tega je pomembno opozoriti, da je bila do danes opisana izjemna genetska variabilnost v genu
Slika 1: Sintezna pot endogenih glukokortikoidov. Prirejeno po (3).
za glukokortikoidni receptor s približno 550 genetskimi polimorfizmi, ki lahko vplivajo na individualno občutljivost na učinke glukokortikoidov, kar ima pomembne vplive za personalizirano medicino in odgovorno terapevtsko uporabo.
Glukokortikoidi sodelujejo pri regulaciji številnih fizioloških procesov, vključno z metabolizmom glukoze, maščob in beljakovin, vplivajo na kostno in hrustančno tkivo, mišično funkcijo, homeostazo telesnih tekočin in elektrolitov, izločanje želodčnih sokov, kardiovaskularno funkcijo, hematopoezo ter reproduktivni sistem. Poleg tega imajo glukokortikoidi pomembno vlogo pri regulaciji vedenjskih in kognitivnih funkcij. Zlasti v možganih, prek delovanja na receptorje v hipokampusu, amigdali in prefrontalni skorji, vplivajo na procese učenja, pomnjenja, spanja in odziva na stres. Kronično povišane ravni endogenega kortizola so povezane z atrofijo hipokampusa in kognitivnimi motnjami, kar je podprto z nevroznanstvenimi raziskavami (5).
Terapevtska uporaba glukokortikoidov
Glukokortikoidi so danes neizogiben in nepogrešljiv del terapevtske obravnave številnih akutnih in kroničnih bolezni zaradi svoje izrazite protivnetne, imunosupresivne in antiproliferativne učinkovitosti. Zaradi širokega spektra delovanja so dostopni v različnih farmacevtskih oblikah (FO), ki omogočajo prilagojeno uporabo glede na klinični kontekst, specifično bolezensko stanje in individualne potrebe pacienta. Običajno so glukokortikoidi na voljo v FO za sistemski (oralni, intravenski ali intramuskularni aplikaciji) in lokalni učinek (pršila, inhalatorji, mazila, kreme, geli, oftalmične ali nosne kapljice, i. m. ali i. v. injekcije), kar omogoča tako akutno obvladovanje kot dolgoročno vzdrževanje bolezni. Glukokortikoidi se uporabljajo na različnih področjih medicine:
● v pulmologiji in alergologiji so glukokortikoidi ključno terapevtsko orodje pri zdravljenju in preprečevanju poslabšanj kroničnih vnetnih bolezni dihal. Sistematična uporaba pripravkov, kot je prednizon, je indicirana pri akutnih poslabšanjih astme, kronični obstruktivni pljučni bolezni (KOPB), anafilaktičnih reakcijah ter obvladovanju kroničnih intersticijskih pljučnih bolezni in granulomatoznih bolezni, kot je sarkoidoza. Poleg sistemskih pripravkov imajo pomembno vlogo tudi inhalacijski glukokortikoidi, na primer flutikazon in budezonid, ki so standard pri dolgotrajnem vzdrževanju bolezni, saj omogočajo zmanjšanje vnetja v dihalnih poteh in zmanjšujejo pogostost akutnih napadov;
● v dermatološki praksi glukokortikoidi blažijo simptome številnih vnetnih, alergijskih in avtoimunskih kožnih bolezni. Pri lokalno omejenih lezijah se uporabljajo topični kortikosteroidi v obliki krem in mazil, katerih moč in koncentracija se prilagajata glede na razširjenost in resnost kožnih sprememb. V hujših, sistemskih oblikah bolezni, kot je pemfigus vulgaris, ali drugih avtoimunskih dermatoloških patologijah je indicirana sistemska terapija z glukokortikoidi, ki omogoča hitro obvladovanje bolezni in zmanjša imunsko posredovane poškodbe tkiva;
● v gastroenterologiji so glukokortikoidi ključni pri zdravljenju vnetnih črevesnih bolezni, predvsem Crohnove bolezni in ulceroznega kolitisa. Prednizon in drugi sistemski kortikosteroidi učinkovito zmanjšujejo vnetje sluznice prebavil, blažijo simptome in pospešujejo remisijo, zlasti v fazah akutnih stanj. Prav tako so pomembni v terapiji avtoimunskega hepatitisa, kjer prispevajo k zatiranju patološkega imunskega odziva;
● v hematologiji so glukokortikoidi integralni del zdravljenja nekaterih hematoloških motenj, kot so idiopatska trombocitopenija, nekatere oblike levkemij in limfomov. Njihova imunosupresivna funkcija omogoča nadzor nad imunskimi mehanizmi bolezni, kar pripomore k izboljšanju kliničnega poteka in zmanjšanju simptomatike;
● v revmatologiji so glukokortikoidi nepogrešljivi pri zdravljenju avtoimunskih in vnetnih bolezni, kot so revmatoidni artritis, sistemski lupus erythematodes in vnetne miopatije. Uporabljajo se predvsem za hitro lajšanje simptomov v akutnih fazah bolezni, dokler se ne vzpostavi učinkovita imunosupresivna terapija z drugimi zdravili, ki delujejo počasneje;
● na področju oftalmologije so glukokortikoidi pomembni pri zdravljenju različnih oblik vnetij očesa, vključno z uveitisom in konjunktivitisom, kjer preprečujejo trajne poškodbe občutljivih tkiv in ohranjajo vidno funkcijo. V nevrologiji se glukokortikoidi uporabljajo pri zdravljenju akutnih vnetnih stanj, kot so relapsi multiple skleroze, kjer visoki odmerki metilprednizolona pospešijo okrevanje. Poleg tega so učinkoviti pri zdravljenju cerebralnega edema, ki se pojavlja po travmah ali tumorjih;
● v perinatologiji se glukokortikoidi uporabljajo pri spodbujanju zorenja pljuč ploda, kadar obstaja tveganje za prezgodnji porod. Zdravljenje z betametazonom ali deksametazonom dokazano zmanjša pojavnost sindroma dihalne stiske pri novorojenčkih in pomembno izboljša njihovo preživetje ter zmanjšuje zaplete (slika 2) (5, 6, 7).
● v endokrinologiji imajo glukokortikoidi ključno mesto kot nadomestno zdravljenje pri primarnih in sekundarnih motnjah nadledvične žleze. Pri bolnikih z Addisonovo boleznijo ali prirojeno adrenalno hiperplazijo se pogosto uporabljata prednizon (sintezni glukokortikoid) ali hidrokortizon v fizioloških odmerkih (hidrokortizon (kortizol) se izloča iz skorje nadledvične žleze – približno 15–20 mg na dan pri moških, pri ženskah pa približno 10 % manj), s čimer se nadomesti pomanjkanje endogenih kortikosteroidov in vzpostavi normalna homeostaza;
Slika 2: Primeri glukokortikoidnih učinkovin. Prirejeno po (7).
Glukokortikoidi predstavljajo eno najpomembnejših skupin terapevtskih učinkovin v sodobni medicini, saj omogočajo učinkovit nadzor nad širokim spektrom akutnih in kroničnih patoloških stanj, pri katerih ima vnetni proces ključno patofiziološko vlogo. Pravilna izbira posamezne učinkovine, ustreznega odmerka, načina aplikacije in trajanja terapije je ključna za maksimalni terapevtski učinek ob hkratnem zmanjšanju možnih neželenih učinkov, zato mora biti zdravljenje individualno prilagojeno vsakemu pacientu in specifični klinični situaciji (5, 6, 7).
Stranski učinki dolgotrajne uporabe glukokortikoidov
Stranski učinki glukokortikoidov zajemajo skoraj vse večje organske sisteme (endokrinega, gastrointestinalnega, kardiovaskularnega, dermatološkega, okularnega, imunološkega in mišično-skeletnega). Pojavijo se pri 90 % pacientov, ki imajo terapijo daljšo od 60 dni. Pojavijo se pri ljudeh, tudi če se zdravijo z majhnimi dozami (manj kot 7,5 mg/dan), pomembna je tudi pot aplikacije (9, 11).
Fiziološki stranski učinki
V mišično-skeletnem sistemu se kot neželeni učinki najpogosteje kažejo osteoporoza, osteonekroza in miopatija. Osteoporoza je lahko primarna – povezana s staranjem in izgubo gonadalne funkcije – ali sekundarna, kar pomeni, da je posledica bolezni ali sistemske uporabe zdravil – zlasti glukokortikoidov. Sekundarna osteoporoza je eden najtežjih zapletov zdravljenja z glukokortikoidi in je znana že od leta 1940. Tako skupni odmerek kot trajanje zdravljenja vplivata na kostno gostoto in povečanje tveganja za zlome. Dokazano je bilo, da že z 2,5–5 mg prednizolona dnevno znatno povečamo tveganje za zlome kolka in vretenc. Glavni mehanizem vpliva glukokortikoidov na kosti je zaviranje delovanja osteoblastov in njihovega nastanka, kar vodi v zmanjšano kostno gostoto in manj kostnega tkiva. Izguba kostne mase se začne takoj po začetku terapije in se najbolj izrazi v prvih šestih mesecih zdravljenja. Največja izguba se pojavi v kosteh z visoko vsebnostjo trabekularne snovi, kot so vretenca. Poleg izgube kostne mase zdravljenje z glukokortikoidi spremeni tudi arhitekturno celovitost kosti. Osteonekroza se pojavi pri 40 % bolnikov, njen mehanizem nastanka pa temelji na apoptozi osteocitov, kar vpliva na preoblikovanje kosti in posledično zlom. Bolniki z osteonekrozo so lahko simptomatski ali asimptomatski. Simptomi vključujejo vztrajno bolečino v sklepih in zmanjšan obseg gibanja. Zdravljenje vključuje kirurško zamenjavo sklepa in uporabo bisfosfonatov, ki so indicirani za zmanjšanje bolečine, izboljšanje gibljivosti in zaviranje kolapsa kosti. Simptomi miopatije, ki jo povzročajo zdravila, so utrujenost, atrofija mišic in neboleča mišična oslabelost. Učinek glukokortikoidov na mišice povzroča zmanjšanje sinteze beljakovin in povečano razgradnjo beljakovin, kar vodi v atrofijo mišic. Akutna oblika se pogosto pojavlja pri bolnikih na intenzivni negi in je značilna po hitro napredujoči oslabelosti tako proksimalnih kot distalnih mišic, z možnim vplivom na dihalne mišice. Kronična oblika se kaže kot neboleča ali blago boleča mišična oslabelost, ki prizadene predvsem proksimalne mišice (zlasti mišice medeničnega obroča) in napreduje počasi (8–10).
Endokrini in metabolični neželeni učinki zajemajo motnje v presnovi glukoze in lipidov, vpliv na rast v otroštvu in telesno težo ter tudi zaviranje osi HPA. Hiperglikemija se pogosto pojavi zaradi povečane glukoneogeneze v jetrih, zmanjšanega privzema glukoze v maščobno tkivo in motenj v delovanju inzulinskih receptorjev. Pri bolnikih brez sladkorne bolezni se navadno pojavi le prehodno zvišanje krvnega sladkorja, medtem ko je lahko pri že obstoječi sladkorni bolezni glikemična kontrola precej otežena. Hiperglikemija se običajno izboljša z zmanjšanjem odmerka ali prekinitvijo zdravljenja, vendar lahko v redkih primerih postane trajna. Dislipidemija se kaže s povečanjem skupnega holesterola, lipoproteina nizke gostote (LDL) in trigliceridov ter z znižanjem lipoproteina visoke gostote (HDL). Prispeva k povečanju tveganja za kardiovaskularne zaplete. Povečanje telesne teže je pogosta posledica, ki jo spremljajo značilnosti Cushingovega sindroma – lunast obraz, kopičenje maščobe na trebuhu, strije in tanka koža, vzrok katere so presnovne spremembe, ter povečan apetit. Zaviranje osi HPA povzroči sekundarno adrenalno insuficienco, kar zahteva postopno ukinjanje glukokortikoidov. Znaki vključujejo utrujenost, hipotenzijo in hipoglikemijo. Pri otrocih glukokortikoidi lahko upočasnijo rast, predvsem zaradi zaviranja rastnega hormona in vpliva na kostni metabolizem (10, 11).
Pod gastrointestinalne neželene učinke spadajo gastritis, želodčne razjede in krvavitve v prebavnem traktu. Tveganje za nastanek razjede na želodcu se znatno poveča, kadar se glukokortikoidi uporabljajo v kombinaciji z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (NSAID). Čeprav obstajajo nekateri dokazi, ki nakazujejo, da bi glukokortikoidi lahko povzročali pankreatitis, njihova natančna vloga pri akutnem pankreatitisu ostaja nejasna (10).
Najpogostejše kardiovaskularne težave, ki nastopijo pri uporabi glukokortikoidov, so hipertenzija in ostali srčnožilni zapleti. Hipertenzija se pojavi pri približno dvakrat več bolnikih, če se v terapijo zdravljenja drugih bolezni vključuje glukokortikoide ne glede na trajanje zdravljenja, tveganje pa je večje pri višjih kumulativnih odmerkih in pri starejših od 65 let. Razvijeta se lahko dve obliki: prva brez znanih dejavnikov tveganja, zaradi neravnovesja med vazodilatacijo in vazokonstrikcijo, in druga kot posledica povečanja telesne mase zaradi sprememb v presnovi maščob. Zanimivo je, da vnos natrija ne vpliva na to obliko hipertenzije, kar kaže na to, da mineralokortikoidi niso ključni pri njenem nastanku. Poleg hipertenzije glukokortikoidi povečajo tveganje za koronarne bolezni, srčno popuščanje in celo nenadno smrt –tveganje je 2- do 4-krat večje pri odmerkih, večjih od 7,5 mg prednizolona na dan. K temu prispevajo tudi neželeni učinki, kot so hiperglikemija in kopičenje trigliceridov v srčni mišici, kar vodi do zmanjšane srčne funkcije. Prav tako so možne motnje srčnega ritma (flutter – oblika supraventrikularne tahikardije) in atrijska fibrilacija. Ob pulzni terapiji lahko v redkih primerih pride do nenadne smrti zaradi elektrolitskih neravnovesij, zlasti pri bolnikih z obstoječimi srčno-ledvičnimi boleznimi. Zato je pomembno počasno infundiranje (10).
Psihiatrični stranski učinki
V kliničnih študijah je bilo ugotovljeno, da uporaba gluko-
kortikoidov lahko povzroča nevropsihiatrične učinke, ki se v veliki meri zmanjšajo po končani terapiji, v redkejših primerih pa lahko pride tudi do trajnih okvar centralnega živčnega sistema in nastanka duševnih motenj. Ugotovljeno je, da imajo ženske večjo verjetnost za razvoj depresije ob začetku peroralnega zdravljenja z glukokortikoidi, medtem ko imajo moški večjo verjetnost za razvoj manije in dezorientacije. Tveganje za depresijo in manijo se povečuje s starostjo. Bolniki, stari od 18 do 50 let, imajo najvišje tveganje za samomorilno vedenje, tisti med 18 in 30 let pa največje tveganje za pojavnost paničnih napadov. Na začetku zdravljenja, zlasti pri prvem ciklu, se pogosto pojavijo nepredvidljivi, hitro menjajoči se simptomi manije ali hipomanije, ki niso povezani z osnovno boleznijo, medtem ko so depresivni simptomi pogostejši pri dolgotrajnem zdravljenju, četudi z majhnimi odmerki. Dovzetnejši za nastanek simptomov so bolniki, ki so že pred zdravljenjem imeli te motnje (10, 11).
Vedenje bolnikov je dobro proučeno v primerih naravnih glukokortikoidov (kortizol), njihov odnos do razvijanja depresije pa je še nepojasnjen. V zadnjih študijah so odkrili možno povezavo z visoko koncentracijo kortizola, ki zavira možganski nevrotrofični dejavnik – BDNF, ki je ključen za ohranjanje živčne strukture v pomembnih možganskih regijah, kot sta hipokampus in prefrontalna skorja. Nizke ravni BDNF na teh območjih bi lahko povezali z razvojem depresije in anksioznosti. Učinki glukokortikoidov na priklic informacij, abstraktno mišljenje in analizo (v skrajnih in dolgotrajnih primerih imenovani tudi »steroidna demenca«) so lahko delno posledica disfunkcije nevronskih poti v hipokampusu in prefrontalni skorji, kjer se nahajajo visoke koncentracije MR in GR. Če pacientu po koncu terapije ostanejo blagi simptomi depresije, so po zadnjih ugotovitvah učinkoviti za zdravljenje: litijev karbonat, fenitoin in olanzapin, ki delujejo kot zaviralci Na+ kanalov in s tem zmanjšujejo eksitabilnost nevronov ali drug podoben mehanizem zaviranja signalnih poti (10).
Delovni spomin, ki je odvisen od prefrontalne skorje, omogoča začasno shranjevanje informacij, potrebnih za kognitivne naloge, kot sta učenje in razmišljanje. Dolgoročni spomin, ki omogoča zavestni priklic besednih informacij, dejstev in dogodkov, je odvisen od hipokampusa. Motnje v teh funkcijah se lahko pripišejo dolgotrajni izpostavljenosti glukokortikoidom, ki vplivajo na GR ali MR v hipokampusu, zmanjšanju njegove prostornine ali kopičenju glutamata na tem področju. Možne so tudi povezave med zmanjšanjem pretoka krvi v medialnem režnju, ki se pojavi med glukokortikoidno terapijo in motnjah deklarativnega spomina, ki je vrsta dolgoročnega spomina, ki vključuje zavestno priklicevanje dejstev in dogodkov. Pri zaznanih motnjah katerihkoli psihiatričnih učinkov je potrebno nujno spremljanje pacienta in iskanje drugih alternativ, da se pacientu ne povzroči trajne škode (11, 12).
Sklep
Glukokortikoidi so ključni steroidni hormoni z izjemno vlogo tako v fizioloških procesih kot v medicinski terapiji številnih bolezni. Njihova sposobnost regulacije imunskega odziva, vnetij in stresa omogoča učinkovito zdravljenje avtoimunskih, vnetnih in drugih kroničnih stanj. Kljub temu pa je uporaba glukokortikoidov pogosto povezana z resnimi stranskimi učinki, ki prizadenejo skoraj vse organske sisteme. Dolgotrajna terapija lahko vodi do osteoporoze, mišične oslabelosti, metaboličnih motenj, kardiovaskularnih zapletov in nevropsihiatričnih motenj, kar zahteva previdno spremljanje. Razumevanje mehanizmov delovanja in neželenih učinkov glukokortikoidov je nujno za izboljšanje varnosti in učinkovitosti njihove uporabe v klinični praksi. Zato je ključno, da se zdravljenje z glukokortikoidi vedno skrbno prilagodi posameznemu bolniku ter da se spremlja in skrbno vodi terapijo z namenom doseči optimalno terapevtsko korist ob minimalnem tveganju za zaplete.
1. Ciriaco M, Ventrice P, Russo G, Scicchitano M, Mazzitello G, Scicchitano F, Russo E. Corticosteroid-related central nervous system side effects. J Pharmacol Pharmacother. 2013 Dec;4(Suppl 1):S94–8. doi:10.4103/0976-500X.120975. PMID:24347992; PMCID.
2. Glukokortikoidi [Internet]. Ljubljana: Fakulteta za kemijo in kemijsko tehnologijo, Univerza v Ljubljani; c. 2009 [citirano 5. 7. 2025]. Dostopno na: https://wiki.fkkt.uni-lj.si/index.php/ Glukokortikoidi
3. Slominski RM, Kim TK, Li W, et al. Extra-adrenal glucocorticoid biosynthesis: implications for autoimmune and inflammatory disorders. Genes Immun. 2020 May;21(3):150–68. doi:10.1038/s41435-020-0096-6. PMID:32203088; PMCID.
5. Hodgens A, Sharman T. Corticosteroids. In: Schimmer BP, Funder W, editors. StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 May 1 [citirano 5. 7. 2025]. Dostopno na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/books/NBK554612/ 6. Holland-Frei Cancer Medicine. Pharmacokinetics of Corticosteroids. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024. Chapter available via: NCBI Bookshelf. NBK13300. Citirano 9. 7. 2025. Dostopno na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK13300/
7. Becker DE. Basic and clinical pharmacology of glucocorticosteroids. Anesth Prog. 2013 Spring;60(1):25–31; quiz 32. doi:10.2344/0003-3006-60.1.25. PMID:23506281; PMCID:PMC3601727.
8. Roberts D, Brown J, Medley N, Dalziel SR. Antenatal corticosteroids for accelerating fetal lung maturation for women at risk of preterm birth. Cochrane Database Syst Rev. 2017 Mar 21;(3). PMID:28321847; PMCID.
9. Stachowiak J, Sheikh H. Multiple sclerosis relapses and new or worsening symptoms. Verywell Health [Internet]. Posodobljeno 2. 5. 2025 [citirano 5. 7. 2025]. Dostopno na: https:// www.verywellhealth.com/multiple-sclerosis-relapse-2440699
10. Lewis L. Judd, M.D., Pamela J. Schettler, E. Sherwood Brown. Adverse Consequences of Glucocorticoid Medication: Psychological, Cognitive, and Behavioral Effects. 2014 Oct. Dostopno na: https://psychiatryonline.org/doi/full/10.1176/appi.ajp.2014.13091264
11. Oray M, Abu Samra K, Ebrahimiadib N, Meese H, Foster CS. Long-term side effects of glucocorticoids. Expert Opin Drug Saf. 2016;15(4):457–65. doi:10.1517/14740338.2016.114 0743. PMID:26789102.
12. Brown ES, Vera EG, Frol AB, Hauser P. Corticosteroid-induced psychosis in patients with asthma: a prospective study. Am J Psychiatry. 2015 Mar;172(3):260–6. doi:10.1176/appi. ajp.2014.13091264.
VIRI
Zdravila sirote – razvoj, izzivi in pomen za bolnike z redkimi boleznimi
Avtorica: Lea Rečnik, 3. letnik EM FAR
Redke bolezni po definiciji Evropske unije (EU) prizadenejo manj kot eno osebo na 2000 prebivalcev. Čeprav se posamezna bolezen pojavlja redko, v EU skupno prizadenejo več kot 30 milijonov ljudi. Po ocenah trenutno poznamo več kot 6000 različnih redkih bolezni, pri čemer kar 95 % teh nima odobrenega zdravljenja (1). Zaradi majhnega tržnega interesa pogosto ostanejo spregledane, s čimer se soočajo bolniki in njihovi svojci. Pri teh boleznih imajo zato ključno vlogo tako imenovana zdravila sirote – zdravila, ki so posebej namenjena diagnosticiranju, preprečevanju ali zdravljenju redkih, pogosto genetsko pogojenih bolezni (1, 2).
Kaj so zdravila sirote?
Zdravilo sirota (angl. orphan medicinal product) je zdravilo, namenjeno zdravljenju redkih, življenjsko ogrožajočih ali kronično omejujočih bolezni. Po definiciji EU je redka bolezen tista, ki prizadene manj kot 5 ljudi na 10.000 prebivalcev v EU. Poleg tega mora zdravilo sirota predstavljati dodano klinično korist v primerjavi s trenutno dostopnim zdravljenjem. Izraz »sirota« izhaja iz dejstva, da za farmacevtsko industrijo takšna zdravila pogosto niso ekonomsko privlačna (1).
Primer razvoja zdravila za spinalno mišično atrofijo
Spinalna mišična atrofija (SMA) je genetsko pogojena nevromišična degenerativna bolezen, ki vodi v propad motoričnih nevronov in postopno mišično oslabelost. Do bolezni pride zaradi mutacije ali delecije gena za beljakovino preživetja motoričnega nevrona 1 (SMN1), ki je ključen za proizvodnjo beljakovine SMN, nujno potrebne za preživetje motoričnih nevronov. Zaradi pomanjkanja te beljakovine pride do degeneracije spodnjih motoričnih nevronov v hrbtenjači, kar povzroči napredujočo mišično atrofijo. Najhujše oblike bolezni, kot je SMA tipa 1, se pojavijo že v zgodnjem otroštvu – simptomi se navadno pokažejo v prvih šestih mesecih življenja. Brez ustreznega zdravljenja večina otrok umre pred dopolnjenim drugim letom starosti, razen v primeru podaljševanja življenja z neprekinjenim mehanskim predihavanjem (3).
Razvoj prve učinkovite terapije za to bolezen se je začel po tem, ko so raziskovalci odkrili vlogo gena SMN1 in gena SMN2, ki je genu SMN1 soroden. Na osnovi teh ugotovitev so bile razvite različne terapevtske možnosti, med njimi protismiselni oligonukleotid, ki povečuje izražanje proteina SMN. Ena izmed terapij, ki je prejela status zdravila sirote, je nusinersen, ki temelji na intratekalni aplikaciji
omenjenega oligonukleotida. Njegov razvoj je predstavljal velik regulatorni in klinični izziv, saj je bilo treba pridobiti dokaze o učinkovitosti na zelo majhnem vzorcu bolnikov (3).
Kako poteka razvoj zdravila sirote?
Razvoj zdravila sirote se začne z odkritjem potencialne terapevtske tarče, pogosto na podlagi raziskav patofizioloških mehanizmov bolezni. Po odkritju in razvoju učinkovine sledi predklinična faza, v kateri se ta testira na celičnih in živalskih modelih. Številne redke bolezni nimajo ustreznih modelov, kar oteži preverjanje učinkovitosti in varnosti (4).
Če so začetni podatki obetavni, farmacevtsko podjetje zaprosi za tako imenovani status zdravila sirote pri Evropski agenciji za zdravila (EMA) ali Upravi za hrano in zdravila Združenih držav Amerike (FDA). Vloga mora izkazovati, da gre za redko bolezen, predloženi morajo biti dokazi o resnosti bolezni in potencialnih koristih zdravila. Če je status zdravila sirote odobren, podjetje pridobi različne regulativne in finančne ugodnosti: oprostitev plačila določenih pristojbin, svetovalno podporo s strani EMA (t. i. protocol assistance) in desetletno zaščito pred konkurenco na trgu po registraciji zdravila. To pomeni, da nobeno drugo podjetje ne sme tržiti podobnega zdravila za isto terapevtsko indikacijo v tem obdobju (1, 4).
Klinične faze so običajno skrajšane in prilagojene. Zaradi majhnega števila bolnikov se pogosto uporabljajo študije z eno skupino, pri katerih vsi udeleženci prejmejo zdravilo, in študije brez slepega preizkušanja, torej študije, pri katerih tako raziskovalci kot bolniki vedo, katero zdravljenje se uporablja. Po pridobitvi podatkov o učinkovitosti in varnosti sledi oddaja vloge za dovoljenje za promet (DzP). CHMP (Odbor za zdravila za uporabo v humani medicini) pregleda podatke in poda priporočilo o kakovosti, varnosti in učinkovitosti zdravila Evropski komisiji. Ta nato izda končno
odločbo, ali se zdravilu podeli DzP v celotni EU (1). Posebnosti kliničnega preskušanja in odobritve zdravil za redke bolezni
Med letoma 2017 in 2023 je bilo v Združenih državah Amerike (ZDA) odobrenih 72 novih zdravil za redke bolezni, podprtih s 87 kliničnimi študijami. Od tega jih je bila manj kot polovica randomiziranih, tretjina je bila slepih, številna pa so temeljila na nadomestnih izidih, kot so biološki označevalci. Kljub temu so bila ta zdravila odobrena zaradi pomanjkanja drugih terapij na trgu in njihove klinične pomembnosti (5).
V ZDA je velik delež DzP pri zdravilih za redke bolezni podeljen v okviru pogojne oziroma pospešene odobritve (angl. accelerated approval). Ta temelji na nadomestnih izidih, pri čemer morajo biti potrditvene klinične študije izvedene šele kasneje. Analiza trga v ZDA med letoma 2015 in 2022 je pokazala, da je približno 63 % zdravil za redke bolezni odobrenih na ta način. To pomeni, da imetnik DzP po pridobitvi ostane zavezan dodatnim raziskavam ter dokazovanju učinkovitosti in varnosti zdravila, sicer lahko DzP izgubi (6).
Zakaj farmacevtska podjetja vlagajo v razvoj zdravil sirot?
Čeprav je trg za zdravila sirote majhen, razvoj spodbujajo finančne in regulativne ugodnosti v EU in ZDA, ki podjetjem omogočajo, da se jim naložba kljub omejenemu številu bolnikov povrne (5, 6).
Zaradi visokih stroškov raziskav so številne nove učinkovine najprej razvite na univerzah, raziskovalnih institutih ali v manjših biotehnoloških podjetjih. V primeru obetavnih začetnih rezultatov patent pogosto odkupijo večja podjetja. V zadnjem desetletju se je v ZDA in EU povečalo tudi število javno-zasebnih partnerstev in sodelovanj z organizacijami bolnikov, ki prispevajo k ozaveščanju, raziskavam in zbiranju sredstev za nove terapije (8).
Zdravljenje redkih bolezni v Sloveniji
Pri nas zdravila sirote pridobijo DzP po centraliziranem postopku EMA. Po odobritvi na ravni EU je treba v Sloveniji pridobiti tudi odločbo Javne agencije Republike Slovenije
za zdravila in medicinske pripomočke (JAZMP), s katero se zdravilo formalno vnese v nacionalni register zdravil in mu je dodeljena identifikacijska številka. Za razvrstitev na listo Zavoda za zdravstveno zavarovanje Slovenije mora zdravilo prestati oceno v skladu s Pravilnikom o razvrščanju zdravil na listo kot vsa ostala zdravila (7, 9).
Kot prikazuje slika 1, je bilo v obdobju 2005–2014 v evropskem gospodarskem prostoru odobrenih 125 zdravil za redke bolezni, od katerih jih je bilo v Sloveniji dostopnih 68. Med temi je imelo maja 2016 39 zdravil še vedno status zdravila sirote, 27 jih je bilo brez statusa, pri dveh pa je status že potekel. Po podatkih iz leta 2016 je bilo v Sloveniji dostopnih približno 36 % zdravil sirot, odobrenih na ravni EU, od tega jih je bilo približno 75 % delno ali v celoti financiranih iz javnih sredstev. V povprečju traja več kot eno leto, da zdravilo po evropski odobritvi postane dostopno slovenskemu bolniku (7).
Na področju pediatrične nevrologije, imunologije, revmatologije in presnovnih bolezni se v Sloveniji uporablja že več kot 50 zdravil sirot. V nekaterih primerih lahko zdravnik zaprosi za uporabo zdravila v okviru tako imenovane sočutne uporabe, ki je namenjena bolnikom brez drugih terapevtskih možnosti (7, 10).
Slika 1: Število zdravil za zdravljenje redkih bolezni z dovoljenjem za promet v letih 2005–2014, njihov status v Evropi maja 2016 in njihova takratna razpoložljivost v Sloveniji. Prirejeno po (7).
Sklep
Prihodnost zdravljenja redkih bolezni je tesno povezana z razvojem personalizirane medicine. Napredek na področju genetike, molekularne biologije in biotehnologije omogoča razvoj terapij, ki so prilagojene posameznim bolnikom in njihovim genetskim značilnostim. Razvoj zdravil za redke bolezni spremljajo številni izzivi, kot so pridobitev bolnikov za klinična preskušanja, nepopolni podatki o poteku bolezni ter visoke cene zdravil in s tem povezana vprašanja o dostopnosti zdravil za paciente. Kljub visokemu finančnemu in znanstvenemu vložku so zdravila za redke bolezni izjemno pomembna, saj predstavljajo simbol upanja za tiste, ki bi jih sicer medicina lahko prezrla.
Tabela 1: Nekatere zdravilne učinkovine za zdravljenje redkih bolezni in njihov način delovanja. Prirejeno po (1, 3, 4, 7).
1. EMA. Orphan designation: Overview | European Medicines Agency [Internet]. www.ema. europa.eu. [citirano: 2.7.2025]. Dostopno na: https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory-overview/orphan-designation-overview
2. Heemstra HE, de Vrueh RLA, van Weely S, Büller HA, Leufkens HGM. Orphan drug development across Europe: bottlenecks and opportunities. Drug discovery today [Internet]. 2008 Avg [citirano: 2.7.2025];13(15-16):670–6. Dostopno na: https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/18583178/
3. Neil EE, Bisaccia EK. Nusinersen: A Novel Antisense Oligonucleotide for the Treatment of Spinal Muscular Atrophy. The Journal of Pediatric Pharmacology and Therapeutics [Internet]. 2019 Maj [citirano: 2.7.2025]. 24(3):194–203. Dostopno na: https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/31093018/
4. Ahmed MA, Okour M, Brundage R, Kartha RV. Orphan drug development: the increasing role of clinical pharmacology. Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics [Internet]. 2019 Okt 1 [citirano: 2.7.2025];46(5):395–409. Dostopno na: https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/31338634
5. Chen Q, Xu Y, Qu R, Luo X, Yang Y. Clinical trial evidence supporting FDA approval of novel orphan drugs between 2017 and 2023. Drug Discovery Today [Internet]. 2024 Jul 1 [citirano: 2.7.2025];104102–2. Dostopno na: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39032812/
6. Zhang X, Peck CC, Wang Y, Szucs TD, Sun W, Bai X, et al. Strength of clinical evidence supporting the United States Food and Drug Administration Accelerated Approvals from 2015 to 2022. BMC Medicine. [Internet]. 2024 Dec [citirano: 25.7.2025]. Dostopno na: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11657587/?utm_source
7. Čačilo T, Detiček A, Andrej J, Igor L, Kos M. Razpoložljivost zdravil za zdravljenje redkih bolezni v Sloveniji [Internet]. Dlib.si. 2016 [citirano: 3.7.2025]. Dostopno na: https://www. dlib.si/details/URN:NBN:SI:DOC-IMJV14PB
8. Lakdawalla DN, Phelps CE, Nguyen HH. Three Pillars of Support for Orphan Drug Programs: Individual Valuations, Societal Valuations, and Anonymous Altruism. Value in Health [Internet]. 2024 Dec [citirano: 3.7.2025];27(12):1648–55. Dostopno na: https://pubmed.ncbi.nlm. nih.gov/38977180/
9. Pravilnik o razvrščanju zdravil na listo. Uradni list RS [Internet]. 2013 [citirano 26.7. 2025]. Dostopno na: https://pisrs.si/pregledPredpisa?id=PRAV11493
10. Varnai P, Farla K, Paul S, Oortwijn W, Meindert L, van Schothorst M, et al. Study on the economic impact of the Paediatric Regulation, including its rewards and incentives [Internet]. 2016 [citirano: 3.7.2025]. Dostopno na: https://health.ec.europa.eu/system/files/2017-10/ paediatrics_10_years_economic_study_0.pdf
VIRI
Kvasovka Pichia pastoris –nevidna pomočnica pri proizvodnji človeškega katepsina X
Avtorica: Vesna Škrlj, 3. letnik LBM
Sodobna biotehnologija temelji na uporabi mikroskopskih organizmov. Eno izmed orodij je metilotrofična kvasovka Pichia pastoris, ki se pogosto uporablja za proizvodnjo rekombinantnih človeških proteinov v biotehnološki in farmacevtski industriji (1). Kot primer bomo predstavili proizvodnjo encimske tarče katepsina X v P. pastoris.
Katepsin X
Katepsin X (imenovan tudi katepsin Z) je človeški encim iz družine lizosomalnih cisteinskih peptidaz, ki izstopa po tem, da deluje izključno kot karboksipeptidaza, kar pomeni, da cepi aminokislinske ostanke na C-koncu substrata, za razliko od večine drugih katepsinov, ki imajo predvsem endopeptidazno aktivnost. Ta encim se izraža predvsem v celicah imunskega sistema in živčevja, kjer sodeluje pri uravnavanju njihovega oprijema na proteine zunajceličnega matriksa, migracije in aktivacije. Znanstveno zanimanje vzbuja predvsem zaradi svoje vpletenosti v bolezni. Prekomerna aktivnost katepsina X je bila opažena pri določenih vrstah raka (npr. glioblastomu) in nevrodegenerativnih motnjah. Katepsin X je postal tarča za razvoj novih zdravil – nedavne raziskave so že identificirale selektivne zaviralce katepsina X, ki obetajo upočasnitev migracije tumorskih in zaščito nevronskih celic. Za tovrstne raziskave je potrebna večja količina aktivnega človeškega katepsina X, kar je mogoče doseči z uporabo metod molekularne biologije in biotehnologije (2).
Pichia pastoris kot platforma za proizvodnjo proteinov
Za učinkovito proizvodnjo človeških proteinov, kot je katepsin X, se pogosto uporabljajo mikroorganizmi kot »tovarne« za rekombinantne proteine. Kvasovka P. pastoris (trenutno znana tudi kot Komagataella phaffii) se je izkazala kot posebej uspešen ekspresijski sistem in je danes pomembno orodje za proizvodnjo rekombinantnih proteinov (1). Uspešnost metode je posledica številnih pomembnih lastnostni kvasovke. Prvič, P. pastoris je evkariont, kar pomeni, da lahko – za razliko od bakterije E. coli – izvede pomembne posttranslacijske modifikacije, kot sta tvorba disulfidnih vezi in glikozilacija, ki sta ključni za pravilno delovanje mnogih človeških proteinov (3). Drugič, ta kvasovka raste relativno hitro do zelo visokih celičnih gostot (visoka celična gostota pomeni, da je v kulturi mogoče doseči zelo veliko število celic na enoto volumna (npr. >100 g suhe biomase/L), kar neposredno poveča izkoristek proizvodnje proteina) na
preprostem, poceni gojišču, kar omogoča ekonomično pridelavo velikih količin tarčnega proteina (10, 11). Tretjič, odlikuje jo močan inducibilen promotor alkohol oksidaze (PAOX1; regulatorno zaporedje DNA, ki omogoča izražanje gena le v prisotnosti metanola kot vira ogljika), kar omogoča visoko raven biosinteze tarčnega proteina. Ker P. pastoris izloča le malo lastnih proteinov v gojišče, je možno ciljni protein s signalnim peptidom usmeriti v izločanje in ga nato lažje prečistiti iz gojišča (1).
Omeniti velja še, da P. pastoris v genomu nima zapisa za papainu podobne cisteinske peptidaze (kamor uvrščamo katepsin X), kar zelo poenostavi čiščenje in poveča izkoristek (3, 4). Zaradi vseh omenjenih prednosti se je P. pastoris uveljavila kot pomemben ekspresijski sistem v biofarmacevtski industriji za proizvodnjo terapevtskih proteinov.
Od gena do proteina: postopek kloniranja
Da bi P. pastoris lahko proizvedla človeški katepsin X, moramo najprej pripraviti rekombinantni plazmid z zapisom za ta encim. Osnovo predstavlja komercialni ekspresijski vektor pPIC9, ki vsebuje vse potrebne elemente za uspešno transkripcijo in translacijo v P. pastoris: močan promotor PAOX1, signalno zaporedje faktorja alfa za izločanje proteina in selekcijski označevalec HIS4 (4, 6, 7).
V laboratorijskem poskusu smo pripravili rekombinantni vektor z zapisom za katepsin X (pPIC9-CatX), pri čemer smo klonirali zapis brez regije pro, saj smo želeli preučevati aktivno obliko encima brez potrebe po dodatni aktivaciji s proteolitično odcepitvijo. Čeprav propeptidi pri katepsinih običajno prispevajo k pravilnemu zvijanju in stabilnosti proteina, smo se v tem primeru osredotočili na izražanje zrele oblike katepsina X (1, 4). Po pomnožitvi gena s PCR in uvedbi ustreznih restrikcijskih mest smo izvedli dvojno restrikcijo produkta PCR in vektorja pPIC9 z encimoma NotI in XhoI ter genski insert vstavili v vektor s pomočjo T4 DNA ligaze. Celoten potek je prikazan na sliki 1. Nastali plazmid smo pomnožili v bakteriji E. coli in potrdili uspešnost vstavitve
z restrikcijsko analizo in PCR na osnovi kolonije. Sledil je prenos pripravljenega vektorja pPIC9-CatX v kvasovko P. pastoris, kamor smo predhodno linearizirani plazmid vnesli z elektroporacijo. Transformante smo selekcionirali na minimalnem gojišču. V klonu z uspešno vstavljenim pPIC9CatX smo izražanje proteina inducirali z metanolom (4, 7). V raziskovalnem okolju je bil za strukturno analizo katepsina X uporabljen pristop, pri katerem so v kvasovki Pichia pastoris izrazili neaktivno obliko encima (prokatepsin X). Po aktivaciji z encimsko proteolizo so ugotovili, da aktivni katepsin X v raztopini tvori homodimere, kar pomeni, da se dve enaki podenoti povežeta v stabilen kompleks. Ta dimerizacija je pomembna za razumevanje njegovega delovanja, saj lahko vpliva na stabilnost encima in njegove interakcije s tarčnimi molekulami (6).
Interpretacija rezultata restrikcije
Pri eksperimentalnem delu na področju molekularne biologije se raziskovalci vse pogosteje poslužujejo tudi računalniških orodij, ki pomagajo pri analizi podatkov in načrtovanju poskusov. Mi smo s kratko bioinformatično analizo skušali interpretirati rezultate restrikcij. Po prvi restrikcijski reakciji plazmida pPIC9-CatX smo na agaroznem gelu opazili nepričakovano dvojico lis DNA (slika 2), kar je vzbudilo sum, da je morda eden od encimov, XhoI ali NotI, prepoznal in rezal tudi kakšno zelo podobno mesto v zaporedju.
Za dodatno preverjanje ustreznosti restrikcijskih mest smo uporabili preprosto skripto v Pythonu z uporabo knjižnice Biopython, s katero smo analizirali zaporedje rekombinantnega plazmida. Namen analize je bil potrditi, da se prepoznavni mesti za encima XhoI (CTCGAG) in NotI (GCGGCCGC) nahajata izključno v poliklonskem mestu (MCS) in da ne prihaja do naključne prisotnosti teh mest znotraj vstavljenega zaporedja za katepsin X, kar bi lahko vplivalo na rezultat restrikcije. Skripta je hkrati zaznala nekaj zaporedij, ki se od prepoznavnega mesta razlikujejo v enem ali dveh nukleotidih, a teh encima nista razpoznala kot rezalnih mest. To je skladno z znanim dejstvom, da restrikcijski encimi režejo le na točno določenih mestih. Možnost rezanja na sorodnih mestih (z manjšimi razlikami v zaporedju) je značilna le za tako imenovani star activity, ki pa je bila v našem primeru zaradi uporabe visoko specifičnih
Slika 2: 2A: Agarozna elektroforeza po restrikciji plazmida pPIC9-proCatX z encimoma NotI in XhoI (inkubacija 16 h pri 37 °C, 0,8-% agarozni gel). Vzorec 1: restrikcija plazmida pPIC9 1 (12 µL); vzorec 2: nerezan pPIC9 1 (1 µL, 55 ng); vzorec 3: restrikcija pPIC9-proCatX (10 µL); vzorec 4: nerezan pPIC9-proCatX (1 µL, 83 ng); M: molekulski marker. V vzorcu 3, kjer je bil nanesen celoten restrikcijski volumen, namesto pričakovanega enega fragmenta (~8kbp) opazimo dve ločeni lisi (označeni s puščicama), kar lahko nakazuje možnost nepopolne ali nespecifične restrikcije. 2B: Molekulski marker z označenimi velikostmi fragmentov DNA v baznih parih (bp).
encimov NotI-HF in XhoI v priporočenem pufru zanemarljiva. Čeprav skripta ni neposredno pojasnila pojava dveh lis namesto pričakovane ene po restrikciji plazmida, nam je služila kot bioinformatično orodje za izključitev možnosti, da bi bile dodatne lise posledica prisotnosti več mest rezanja. Pojavnost dveh lis smo rešili s prilagajanjem pogojev, in sicer s skrajšanjem časa inkubacije, saj encima veljata za tako imenovana hitro delujoča oziroma imata oznako »TimeSaver™«, zato že 15-minutna inkubacija zagotavlja ustrezne pogoje (7).
Uporaba P. pastoris v industrijski farmaciji V industrijski farmaciji se različni ekspresijski sistemi, vključno s P. pastoris, uporabljajo za proizvodnjo terapevtskih proteinov v nadzorovanih bioreaktorjih (fermentorjih z avtomatizirano regulacijo pH, temperature, kisika in hranil).
Ta proizvodna faza običajno sledi začetni optimizaciji izražanja v manjših laboratorijskih volumnih (8, 9). Proces, imenovan »scale-up«, poteka v več stopnjah: najprej v volumnih 10–100 l, nato v industrijskih fermentorjih (tudi >10.000 l), kjer se pogosto uporablja visokocelična fermentacija (HCDF) – gojenje kvasovk do ekstremno visokih gostot (>100 g suhe biomase/L) na enostavnem gojišču (8). Indukcija izražanja poteka s pomočjo PAOX1, ki se aktivira le v prisotnosti metanola, kar omogoča časovno usmerjeno izražanje želenega proteina. Po zaključenem izražanju sledijo čiščenje produkta z večstopenjsko kromatografijo, validacija in formulacija za uporabo – vse skladno s standardi dobre proizvodne prakse (GMP).
S pomočjo P. pastoris je že proizvedenih in registriranih več pomembnih zdravil in cepiv. Na trgu ali v poznih fazah razvoja je več kot 70 različnih rekombinantnih produktov, ustvarjenih s tem sistemom (5). Med njimi najdemo inzulin, interferon alfa-2b (zdravljenje hepatitisa in raka) in cepiva –denimo rekombinantno cepivo proti hepatitisu B in novejše cepivo proti covidu-19 (5). P. pastoris se je torej iz skromne kvasovke razvila v pravo »industrijsko delovno silo«, ki danes
Slika 1: Shema priprave rekombinantne linije P. pastori. Povzeto po (7).
prispeva k proizvodnji bioloških zdravil za obsežno uporabo (5, 9).
Sklep
Produkcija rekombinantnih proteinov v mikroorganizmih, kot je P. pastoris, predstavlja nepogrešljiv pristop v raziskavah in industrijski farmaciji. Na primeru katepsina X smo pokazali, kako lahko s klasičnimi metodami molekularne biologije (PCR, restrikcija, ligacija, transformacija) pripravimo organizem, ki deluje kot »tovarna« za biosintezo ciljnega proteina, pri
1. Karbalaei M, Rezaee SA, Farsiani H. Pichia pastoris: A highly successful expression system for optimal synthesis of heterologous proteins. J Cell Physiol. september 2020;235(9):5867–81.
2. Urša Pečar Fonović, Ana Mitrović, Damijan Knez, Tanja Jakoš, Anja Pišlar, Boris Brus, Bojan Doljak, Jure Stojan, Simon Žakelj, Jurij Trontelj, Stanislav Gobec & Janko Kos. Identification and characterization of the novel reversible and selective cathepsin X inhibitors | Scientific Reports [Internet]. [citirano 25. junij 2025]. Dostopno na: https://www.nature.com/articles/ s41598-017-11935-1
3. DAĞLIOĞLU C. Cloning, expression, and activity analysis of human cathepsin C in the yeast Pichia pastoris. Turk J Biol [Internet]. 10. november 2017 [citirano 28. junij 2025];41(5):746–53. Dostopno na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6353283/
4. Juturu V, Wu JC. Heterologous Protein Expression in Pichia pastoris : Latest Research Progress and Applications. ChemBioChem [Internet]. 4. januar 2018 [citirano 28. junij 2025];19(1):7–21. Dostopno na: https://chemistry-europe.onlinelibrary.wiley.com/ doi/10.1002/cbic.201700460
5. Pichia Produced Products on the Market | 2024 Pichia Pastoris Protein Expression Platform : Eukaryotic Protein Expression [Internet]. [citirano 28. junij 2025]. Dostopno na: https:// pichia.com/science-center/commercialized-products/
6. Dolenc I, Štefe I, Turk D, Taler-Verčič A, Turk B, Turk V, idr. Human cathepsin X/Z is a biologically active homodimer. Biochim Biophys Acta Proteins Proteom. februar 2021;1869(2):140567.
čemer lahko v določenih korakih, kot je analiza nukleotidnega zaporedja, koristno vključimo tudi bioinformatična orodja. Takšne rekombinantne linije omogočajo pridobivanje aktivnih encimov v zadostnih količinah za razvoj zdravil, bodisi za strukturne raziskave ali testiranje zaviralcev. P. pastoris predstavlja uspešen primer sinergije med biološko kompleksnostjo in tehnološko učinkovitostjo – njena vloga v biofarmacevtski proizvodnji pa bo v prihodnosti le še naraščala.
8. Liu WC, Gong T, Wang QH, Liang X, Chen JJ, Zhu P. Scaling-up Fermentation of Pichia pastoris to demonstration-scale using new methanol-feeding strategy and increased air pressure instead of pure oxygen supplement. Sci Rep [Internet]. 21. januar 2016 [citirano 29. junij 2025];6(1):18439. Dostopno na: https://www.nature.com/articles/ srep18439
9. Pan Y, Yang J, Wu J, Yang L, Fang H. Current advances of Pichia pastoris as cell factories for production of recombinant proteins. Front Microbiol [Internet]. 24. november 2022 [citirano 29. junij 2025];13. Dostopno na: https://www.frontiersin.org/journals/microbiology/articles/10.3389/fmicb.2022.1059777/full
10. Pan Y, Yang J, Wu J, Yang L, Fang H. Current advances of Pichia pastoris as cell factories for production of recombinant proteins. Front Microbiol [Internet]. 24. november 2022 [citirano 1. avgust 2025];13:1059777. Dostopno na: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/ fmicb.2022.1059777/full
11. Liu WC, Gong T, Wang QH, Liang X, Chen JJ, Zhu P. Scaling-up Fermentation of Pichia pastoris to demonstration-scale using new methanol-feeding strategy and increased air pressure instead of pure oxygen supplement. Sci Rep [Internet]. 21. januar 2016 [citirano 29. junij 2025];6(1):18439. Dostopno na: https://www.nature.com/articles/srep18439
Postani del strokovne ekipe Lekarne Ljubljana FARMACEVT
ZAČETNIK M/Ž
Pridruži se ekipi strokovnih sodelavcev Lekarne Ljubljana, ki z zasledovanjem odličnosti v skrbi za zdravje ljudi in pozornim odzivanjem na potrebe uporabnikov pomembno določa razvoj celotne lekarniške dejavnosti v Sloveniji. V največjem javnem lekarniškem zavodu v Sloveniji zaposlimo farmacevta začetnika (m/ž). Če ste pred kratkim zaključili študij farmacije vas vabimo, da nam pošljete prijavo na delovno mesto. Nudimo vam strokovno uvajanje pod nadzorom magistra farmacije za dobo šestih mesecev, nato pa možnost sklenitve pogodbe o zaposlitvi za delovno mesto Farmacevt za nedoločen čas.
PONUJAMO VAM:
• delo v stabilnem in razvojno naravnanem okolju,
• možnost profesionalnega razvoja in izobraževanja,
• možnost zaposlitve za nedoločen čas s polnim delovnim časom,
• delo v organizaciji s pridobljenim polnim certifikatom Družini prijazno podjetje.
Pisne prijave z dokazili nam pošljite po elektronski pošti na naslov: kadri@lekarna-lj.si
VIRI
Ko telesu zmanjka železa –vsakdanja resničnost anemije
Avtorica: Iskra Koneska, 1. letnik S2 LBM
Anemija je patološko stanje, za katero je značilna zmanjšana skupna masa eritrocitov v krvnem obtoku (KO), kar povzroči slabše dovajanje kisika do tkiv. Glede na vzrok nastanka ločimo anemije zaradi izgube krvi, povečanega razpada eritrocitov, in anemije zaradi zmanjšanega nastajanja eritrocitov v kostnem mozgu. Med slednje uvrščamo anemije zaradi pomanjkanja železa, megaloblastne anemije in tiste, ki so posledica motenj razvoja matičnih celic. Najpogostejša med njimi je anemija zaradi pomanjkanja železa (IDA), ki nastane zaradi neravnovesja med potrebami po železu in njegovo razpoložljivostjo, kar ovira sintezo hemoglobina in nastajanje eritrocitov. Zaradi razširjenosti predstavlja pomemben javnozdravstveni problem tako v razvitih državah kot v državah v razvoju.
Patofiziologija in razvrstitev anemij
Anemija je klinično stanje, za katero je značilno zmanjšanje celotne mase eritrocitov oziroma znižanje koncentracije funkcionalnega hemoglobina v krvi, kar vodi v zmanjšano oksiforno kapaciteto krvi (kri, ki je sposobna prenosa kisika v tkiva). Anemija pri odraslih se po mednarodnih smernicah Svetovne zdravstvene organizacije opredeli kot koncentracija hemoglobina pod 130 g/l pri moških oziroma pod 120 g/l pri ženskah (1). Telo se na hipoksijo zaradi anemije prilagodi z več kompenzacijskimi mehanizmi, vključno s povečanjem minutnega volumna srca, redistribucijo krvnega obtoka v vitalne organe, kot so možgani in srce, ter s povečanjem koncentracije 2,3-DPG v eritrocitih, ki posledično povzroči premik disociacijske krivulje v desno, kar zmanjša vezavno sposobnost hemoglobina za kisik in s tem se kisik učinkoviteje in v večji meri sprošča iz hemoglobina v tkiva (2).
Anemije lahko razvrstimo na podlagi izvidov preiskav krvi in/ ali kostnega mozga (laboratorijska razvrstitev) ali pa glede na njihov vzrok nastanka (etiopatogenetska razvrstitev). Laboratorijska razvrstitev temelji na morfoloških značilnostih eritrocitov, kot so njihov volumen (mikrocitne, normocitne, makrocitne anemije), koncentracija hemoglobina (hipokromne, normokromne anemije) in oblika celic (npr. poikilocitoza, sferociti, shizociti). Pomembna parametra sta tudi delež in absolutna koncentracija retikulocitov, ki omogočata vpogled v delovanje kostnega mozga in kompenzacijske mehanizme (3). Etiopatogenetska razvrstitev anemij temelji na vzroku njihovega nastanka in vključuje anemije zaradi zmanjšanega nastajanja eritrocitov (npr. anemije zaradi okvare matičnih celic, motenj v sintezi hema in megaloblastne makrocitne anemije), posthemoragične anemije (posledica močnejše krvavitve) in hemolitične anemije (zaradi povečanega razpada eritrocitov, kot sta dedna sferocitoza ali avtoimunska hemolitična anemija). Laboratorijski izvidi sami po sebi ne zadoščajo za postavitev diagnoze ali dokončno opredelitev anemije, temveč služijo kot diagnostično orodje, ki pomaga pri etiopatogenetski razvrstitvi anemije ter usmerja nadaljnje diagnostične in terapevtske ukrepe (3).
Anemija zaradi pomanjkanja železa
Anemija zaradi pomanjkanja železa (sideropenična deficitarna anemija, IDA) je najpogostejša oblika anemije, ki prizadene 30 % svetovne populacije, ne glede na socialni status. Spada med anemije zaradi motene sinteze hema. Predstavlja končno fazo dolgotrajnega neravnovesja med potrebami po železu in njegovimi telesnimi zalogami. Pomanjkanje železa omejuje sintezo hemoglobina in s tem zmanjšuje učinkovitost eritropoeze v kostnem mozgu. Glavni vzroki za pomanjkanje železa vključujejo kronične izgube krvi (npr. menstruacija, neredne/močne menstruacije pri najstnicah, krvavitve iz prebavil ali sečil), povečane potrebe po železu (med nosečnostjo) in nezadostno absorpcijo zaradi gastrointestinalnih motenj (npr. celiakija, Chronova bolezen) ali prehranskih pomanjkljivosti. Posebno ogrožene so ženske v rodni dobi, nosečnice, dojenčki in ljudje z enolično ali nizko vsebnostjo železa v prehrani (4, 5). Zaradi vedno večje razširjenosti debelosti v državah razvitega sveta, tako pri odraslih kot otrocih, postaja tudi to eden pomembnejših vzrokov pomanjkanja železa, ki vodi v anemijo. Stanje debelosti je namreč provnetno, to pa vpliva tudi na mehanizme regulacije privzema železa iz hrane in zmanjšanja sproščanja iz zalog retikuloendotelijskega sistema.
Porazdelitev, presnova in izguba železa v človeškem telesu odraslega
Železo je osnovna sestavina eritrocitov, kjer ima ključno vlogo pri prenosu kisika. V človeškem telesu je prisotnih 3–5 gramov železa, večinoma vezanega na hemoglobin, mioglobin in encime. Prosto železo je zaradi svoje toksičnosti vedno vezano na beljakovine. Toksičnost železa izvira iz sposobnosti katalize vodikovega peroksida v reaktivne kisikove spojine, ki poškodujejo membrane, beljakovine in DNK. V prehrani obstajata dve obliki: železo v obliki hema (iz živalskih virov) in ionsko železo (iz rastlinskih virov), katerega absorpcija je bolj omejena (6). Absorpcija in izločanje železa skozi prebavila znaša pri človeku 1–2 mg/dan. Železo se v prebavnem traktu absorbira v dvovalentni (Fe²⁺) obliki, zato se mora v želodcu
iz trivalentne oblike (Fe³⁺) najprej reducirati s pomočjo duodenalnega citokroma B. Absorpcija poteka predvsem v dvanajstniku in začetnem delu jejunuma prek prenašalca DMT1, nato pa se s pomočjo feroportina iz enterocitov sprosti v krvni obtok (7). Tik ob feroportinu se nahaja encim hephaestin, ki omogoča oksidacijo železa iz fero (Fe²⁺) v feri obliko (Fe³⁺), kar je nujno za njegov transport po krvnem obtoku (slika 1). Feroportin je transmembranski prenašalec, ki se izraža v makrofagih, hepatocitih, enterocitih in trofoblastih ter je ključna tarča hepcidina. Hepcidin je hormon jeter, ki zavira sproščanje železa iz tkiv in celic v plazmo z vezavo na feroportin ter posledično razgradnjo le-tega. Hepcidin je tako ključni hormon, ki uravnava plazemsko koncentracijo železa. Njegova koncentracija je zvišana v stanjih vnetja (npr. infekcije, debelost) in ob zvišanih koncentraciji železa v plazmi.
V KO se železo v feri obliki veže na transportno beljakovino transferin, ki ga dostavi do tkiv. Njegova glavna naloga je prenos železa do eritroblastov, kjer se veže na transferinski receptor. Po vstopu v celico se železo prenese v mitohondrije, kjer se s pomočjo encima hem sintetaze vgradi v protoporfirinski obroč. Transferin se večinoma nasiči z železom, ki se reciklira iz odmrlih eritrocitov v makrofagih, delno pa tudi z železom, absorbiranim iz črevesja (slika 1). Ob pomanjkanju se lahko mobilizira železo iz zalog v hepatocitih. Tkivne zaloge železa so shranjene v obliki feritina in hemosiderina, predvsem v celicah jeter, vranice in kostnega mozga, kjer so na voljo za eritropoezo (6, 8).
1: Porazdelitev in presnova železa v človeškem telesu odraslega. Prirejeno po (4).
Etiopatogeneza anemije zaradi pomanjkanja železa Anemija zaradi pomanjkanja železa se razvija postopoma in poteka v več zaporednih fazah. Sprva telo še črpa železo iz skladišč, predvsem iz feritina in hemosiderina. V tem zgodnjem obdobju je koncentracija železa v serumu še normalna, prav tako tudi hematološki parametri, vendar se zniža vrednost serumskega feritina, pogosto pod 10 µg/l, kar odraža izpraznjene zaloge (6). V naslednji fazi pade koncentracija železa v serumu in zmanjša se nasičenost transferina z
Slika 2: Laboratorijski parametri, ki jih v laboratorijski diagnostiki uporabljamo za opredelitev vrste in sledenje poteka anemije ob pojavu negativne bilance železa. Prirejeno po (9).
Legenda: TIBC – skupna vezavna kapaciteta za železo, angl. total iron binding capacity; RDW – variabilnost širine eritrocitov, angl. red cell distribution width; MCV –povprečna prostornina eritrocita, angl. mean corpuscular volume.
železom, medtem ko število eritrocitov in vsebnost hemoglobina še ostajata v mejah normale. Šele kasneje se razvije očitna mikrocitna, hipokromna anemija, ko zaloge železa ni in sinteza hemoglobina postane omejena (slika 2) (6).
Diagnostični pristop pri bolniku z anemijo zaradi pomanjkanja železa
Diagnoza temelji na anamnezi, kliničnem pregledu in rezultatih laboratorijskih preiskav. Zaradi postopnega nastanka se IDA pogosto dolgo ne izrazi s simptomi, saj se telo prilagodi nižji ravni hemoglobina (6). Ob hitrejšem razvoju ali napredovali anemiji se pojavijo nespecifični simptomi, kot so utrujenost, palpitacije, tahikardija, dispneja ob naporu in pri srčnih bolnikih tudi bolečina v prsih zaradi zmanjšane dostave kisika tkivom (6). Pri posameznikih z anemijo se lahko pojavi povečana želja po uživanju nenavadnih snovi, kot sta led ali sladoled, kar imenujemo sindrom pica. Pri dolgotrajnem pomanjkanju so možne tudi spremembe na koži, sluznicah in nohtih, kot so bledica, glositis in koilonihija (10).
Diagnostika IDA temelji na kombinaciji hematoloških in biokemijskih preiskav, s čimer ne ugotavljamo le same IDA, temveč tudi vzrok znižane koncentracije železa v krvi. Osnovna preiskava je krvna slika, kjer rezultati odražajo značilno mikrocitozo (znižan MCV), hipokromijo, anizocitozo (zvišan RDW) in poikilocitozo. Eritrociti so manjši, slabše obarvani in imajo krajšo življenjsko dobo (6). Novejši parametri vključujejo koncentracijo hemoglobina v retikulocitih, ki je zmanjšana, in delež hipokromnih eritrocitov, ki je povečan. Oba odražata trenutno in daljšo preskrbljenost telesa z železom (6). Za oceno stanja železa v telesu so ključni biokemični kazalci, kot so skupna vezavna kapaciteta za železo (TIBC), koncentracija transferina, nasičenost transferina in raven feritina v serumu. Serumsko železo zaradi dnevnih nihanj in občutljivosti na različne vplive ni zanesljivo za oceno stanja. TIBC predstavlja količino železa, ki bi zasitila vsa vezavna mesta na transferinu (11). Pri IDA običajno izmerimo zvišane vrednosti TIBC, saj se ob pomanjkanju železa kompenzacijsko poveča nastajanje transferina, tako da imamo v serumu zvišano koncentracijo vezavnih mest za železo ob hkratni nižji koncentraciji železa in manjši nasičenosti teh mest (3). Če je nasičenost transferina nižja od 15 %, to kaže na nezadostno količino železa za učinkovito eritropoezo (6). Feritin
Slika
v pogojih brez vnetja zanesljivo prikazuje količino skladiščenega železa in pri IDA njegova raven hitro pade. Če so zaloge izčrpane, vrednost feritina praviloma pade pod 10–15 µg/l (6) (tabela 1).
TIBC se določa posredno: najprej se izmeri UIBC (prosta vezalna sposobnost seruma za železo, angl. unsaturated iron binding capacity), tako da se v serum doda presežek železa, nato pa se kolorimetrično meri količina nevezanega železa. TIBC se nato izračuna kot seštevek UIBC in koncentracije serumskega železa. Koncentracijo transferina lahko merimo neposredno z imunološkimi metodami (npr. ELISA) ali pa jo posredno ocenimo iz vrednosti TIBC. Nasičenost transferina se izračuna kot odstotek zasedenosti vezavnih mest na transferinu: (serumsko železo ÷ TIBC) × 100 . Feritin v serumu se meri z imunokemijskimi metodami (12).
1:
preiskav pri osebi z IDA, vzporedno s prikazanimi vrednostmi zdrave populacije (referenčne vrednosti). Prirejeno po (12).
Zdravljenje
Zdravljenje vključuje nadomeščanje železa in odpravo osnovnega vzroka njegovega pomanjkanja. Prva izbira so oralni pripravki železa, ki so običajno v obliki železovih soli (npr. sulfat,
fumarat, glukonat). Železo se iz teh pripravkov sprošča v fero (Fe+2) obliki in se tako učinkoviteje absorbira v dvanajstniku, zato velja za biološko primernejšo obliko. Naraščajoče število dokazov kaže, da so nižji odmerki železa učinkovitejši in bolje prenašani kot tradicionalno priporočeni visoki dnevni odmerki. Ker je absorpcija nehemskega železa razmeroma omejena, lahko visoki odmerki povzročijo toksične učinke zaradi presežnega, neabsorbiranega železa, ki škoduje črevesni sluznici z ustvarjanjem reaktivnih kisikovih spojin (4). Klinično izboljšanje funkcije hemoglobina se pri ustreznem vnosu pričakuje v 2–4 tednih. Intravensko aplicirano železo je indicirano pri bolnikih z intoleranco na peroralno terapijo, motnjami absorpcije, hudimi oblikami anemije ali ob potrebi po hitrem nadomestilu železa. Vsakršno zdravljene zahteva tudi temeljito obravnavo vzroka, kot so kronične krvavitve, prehranske motnje ali povečane potrebe po železu za izključitev drugih bolezenskih stanj (13).
Sklep
IDA ostaja najpogostejša oblika anemije po svetu, pri čemer so njeno pravočasno prepoznavanje, etiološka opredelitev in ustrezno zdravljenje ključni za preprečevanje zapletov. Diagnostični pristop mora vključevati celovito oceno hematoloških in biokemijskih parametrov, ob upoštevanju možnih vzrokov pomanjkanja. Zdravljenje temelji na nadomeščanju železa in odpravi osnovnega vzroka, pri čemer ima izbira oblike in odmerka železa pomemben vpliv na učinkovitost terapije. S pravočasno zdravniško obravnavo in vzporednimi laboratorijskimi testi je potek bolezni kontroliran, z ustreznim zdravljenjem pa je stanje anemije mogoče odpraviti.
1. World Health Organization. Guideline on haemoglobin cutoffs to define anaemia in individuals and populations. World Health Organization; 2024. Dostopno na: https://www.who.int/ publications/i/item/9789240088542
2. Metivier F, Marchais SJ, Guerin AP, Pannier B, London GM. Pathophysiology of anaemia: focus on the heart and blood vessels. Nephrol Dial Transplant. 2000 Sep 2;15(3):14-8. Dostopno na: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11032352/
3. Šuput D. Anemije. In: Pirkmajer S, editor. Temelji patološke fiziologije. 4. izd. Ljubljana: Medicinska fakulteta. 2017. p.126-33.
4. Camaschella C. Iron Deficiency. Blood. 2019 Jan 3;133(1):30-9. Dostopno na: https:// ashpublications.org/blood/article/133/1/30/6613/Iron-deficiency
5. Pasricha S, Tye-Din J, Muckenthaler MU, Swinkels DW. Iron deficiency. The Lancet. 2021 Jan 16;397(10270):233-48. Dostopno na: https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/ PIIS0140-6736(20)32594-0/abstract
6. Predložnik Zupan I, Modic M. Bolezni krvi in krvotvornih organov. In: Košnik M, Štajer D, Jug B, Kocjan T, Koželj M, editors. Interna Medicina. 6. izd. Ljubljana: Medicinska fakulteta; Buča; 2022. p.1117-264.
7. Kumar A, Sharma E, Marley A, Samaan MA, Brookes MJ. Iron deficiency anemia: pathophysiology, assessment, practical management. BMJ Open Gastroenterol. 2022 Jan;9(1). Dostopno na: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8744124/
8. Abbaspour N, Hurrell R, Kelishadi R. Review on iron and its importance for human health. J Res Med Sci. 2014 Feb;19(2):164–74. Dostopno na: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3999603/
9. Cvejić Vidali G, Zver S.Analiza bolnikov z anemijo zaradi pomanjkanja železa v hematološki ambulanti. Slovenian Medical Journal. 2018 Jun 19;87(5-6):223-36. Dostopno na: https:// www.researchgate.net/publication/325865628_Analiza_bolnikov_z_anemijo_zaradi_pomanjkanja_zeleza_v_hematoloski_ambulanti
10. Auerbach M, Adamson JW. How we diagnose and treat iron deficiency anemia. Am J Hematol. 2016;91(1):31-8. Dostopno na:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/ ajh.24201
11. Burtis CA, Ashwood ER, Bruns DE. Tietz Textbook of Clinical Chemistry and Molecular Diagostics. Elsevier Saunders, 2006.
12. Swinkels DW. Iron metabolism. In: Rifai N, Chiu RWK, Young I, Burnham CAD, Wittwer CT, editors. Tietz Textbook of Laboratory Medicine. 7th ed. Elsevier; 2022. p.418-40.
13. DeLoughery TG, Jackson CS, Ko CW, Rockey DC. AGA Clinical Practice Update on Management of Iron Deficiency Anemia: Expert Review. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2024 Aug;22(8):1575-83. Dostopno na: https://www.cghjournal.org/article/ S1542-3565(24)00410-5/fulltext
Tabela
Rezultati laboratorijskih
VIRI
Alfa- in beta-hidroksi kisline: mehanizmi, uporaba in učinkovitost v dermatologiji
Avtorica: Pia Planinšek, 2. letnik S2 LBM
Alfa- (angl. alpha-hydroxy acid, AHA) in beta-hidroksi kisline (angl. beta-hydroxy acid, BHA) so aktivne sestavine za nego kože, ki se že stoletja uporabljajo v dermatologiji in kozmetiki. Najpogostejša uporaba je za eksfoliacijo, vlaženje, podporo pri regeneraciji in pomirjanje vnetja. Razlikujejo se po obliki, kemijski sestavi in načinu delovanja. AHA delujejo predvsem na površini kože, medtem ko BHA zaradi svoje lipofilne narave prodirajo tudi globlje v kožo. Široko se uporabljajo v terapevtske namene pri različnih kožnih motnjah, vključno s hiperpigmentacijo, aknasto in mastno kožo ter pri poškodbah zaradi fotostaranja. Nepravilna uporaba ali sestava lahko povzroči neželene učinke ali celo nepopravljive poškodbe kože. Pri pripravi, izbiri in uporabi tovrstnih izdelkov je potrebno dobro poznavanje lastnosti kislin ter tipa in stanja kože.
AHA
AHA so družina organskih kislin, ki se pogosto uporabljajo v topični dermatologiji in kozmetiki. So odgovorne za eksfoliacijo kože, proces, ki spodbuja odmaševanje por, zdravljenje aken in vlaženje kože, hkrati pa preprečuje poškodbe kože zaradi okolja in sonca. Poleg eksfoliacije AHA aktivirajo apoptozo v kožnih celicah ter spodbujajo sintezo kolagena in elastina, kar vodi do boljše teksture kože in sijaja. AHA tudi izboljšajo penetracijo drugih aktivnih sestavin, kot sta tretinoin in hidrokinon, v kožo (1, 2).
AHA imajo hidroksilno skupino vezano na ogljikov atom, ki je takoj ob karboksilni skupini (alfa pozicija). AHA razdelimo na: - monokarboksilne: glikolna kislina, mlečna kislina; - dikarboksilne: jabolčna kislina, vinska kislina; - trikarboksilne: citronska kislina (2, 3).
BHA
BHA so organske kemijske spojine, ki imajo hidroksilno skupino vezano na beta položaj glede na karboksilno skupino. Ključna lastnost, ki jih še razlikuje od AHA, je njihova topnost v maščobah. Zaradi lipofilnosti lahko prodrejo globlje v dlačno-lojnične enote (pilosebacealne enote), kjer prispevajo k eksfoliaciji znotraj por in tako zmanjšajo njihovo zamašenost. Pogosto se zato uporabljajo za zdravljenje mastne kože, zamašenih por in aken. Najpogosteje uporabljena BHA v kozmetičnih izdelkih je salicilna kislina (3, 4).
V preglednici 1 je prikazana primerjava AHA in BHA glede na njihovo zgradbo, lastnosti in uporabo.
Mehanizmi delovanja
Eksfoliacija
AHA so vodotopne in učinkujejo predvsem na površini
Tabela 1: Značilnosti AHA in BHA (1–4).
kože. Njihov eksfoliativni učinek temelji na sposobnosti zmanjševanja kohezije med korneociti znotraj rožene plasti (stratum corneum). Delujejo na dezmosomske povezave med odmrlimi celicami, pri čemer znižujejo koncentracijo kalcijevih ionov, kar destabilizira kadherinske vezi in vodi do luščenja povrhnjice. Glikolna kislina zaradi svoje nizke molekulske mase prodira najgloblje in je najaktivnejša, vendar lahko v višjih koncentracijah povzroči draženje. Nasprotno pa je salicilna kislina, ki je tudi najpogostejši predstavnik BHA, lipofilna in ima sposobnost prodiranja globoko v dlačno-lojnične enote, kjer raztaplja sebum in keratinske zamašitve. Deluje keratolitično z razgradnjo intercelularnih povezav med keratinociti, tako na površini kot v folikularnem epiteliju, kar omogoča globinsko čiščenje kože. Ta lastnost je ključna pri zdravljenju komedonov in aken (3, 5, 6).
Razlika v delovanju AHA in BHA pri eksfoliaciji kože je prikazana na sliki 1.
Stimulacija celične obnove in sinteze kolagena
Obe skupini kislin spodbujata regeneracijo kože in proliferacijo epidermalnih celic. AHA, zlasti glikolna in mlečna kislina, pospešujejo sintezo kolagena, elastina in hialuronske kisline ter inducirajo apoptozo poškodovanih celic, kar vodi do pomlajenega videza kože. BHA, predvsem salicilna kislina, prav tako izboljšujejo teksturo kože, zlasti pri fotopoškodbah in po vnetjih, čeprav je njen vpliv na sintezo kolagena manj izrazit (3, 5, 6).
Protivnetni učinki
Salicilna kislina kot predstavnica BHA ima izrazit protivnetni učinek, saj je kemično sorodna acetilsalicilni kislini. Prek mehanizmov, kot so zaviranje aktivnosti encima ciklooksigenaze (COX) in zmanjševanja sinteze prostaglandinov, umirja vnetne odzive, kar je klinično uporabno pri aknah, rozacei in seboreji. Poleg tega lahko neposredno zavira RIPK1, signalno molekulo v poti programirane celične smrti (apoptoze). AHA nimajo primarnega protivnetnega učinka, vendar raziskave kažejo, da nizke koncentracije glikolne in citronske kisline zmanjšujejo sproščanje UV-B induciranih proinflamatornih citokinov, kot so IL-6, IL-8 in MCP-1. Ta učinek je zmeren, vendar pomemben za uravnoteženo delovanje pri redni uporabi (3, 5, 6).
Depigmentacijski učinek in uravnavanje sebuma
Obe skupini kislin vplivata na pigmentacijo, vendar z različnimi mehanizmi. AHA, zlasti glikolna in mlečna, delujejo na površini kože in zmanjšujejo vidnost pigmentnih madežev ter inhibirajo aktivnost encima tirozinaze v melanocitih, kar vodi v zmanjšano sintezo melanina. Zaradi tega se pogosto uporabljajo pri zdravljenju melazme in postinflamatorne hiperpigmentacije. BHA zaradi svoje lipofilne narave delujejo znotraj dlačno-lojničnih enot, kjer uravnavajo prekomerno izločanje sebuma, zmanjšujejo velikost por in preprečujejo nastanek novih komedonov. Hkrati delujejo tudi depigmentacijsko z zaviranjem melanogeneze na mestih vnetja (3, 5, 6).
Klinična uporaba in formulacija
AHA v dermatologiji
AHA so široko uporabljene v kozmetičnih in dermatoloških izdelkih zaradi svojih eksfoliativnih in regenerativnih
lastnosti. V vsakodnevni kozmetiki se pojavljajo v različnih formulacijah, kot so čistilci za obraz, pilingi, vlažilne kreme in izdelki proti staranju. V nizkih koncentracijah (5–10 %) omogočajo blago luščenje rožene plasti in izboljšujejo teksturo kože.
V dermatologiji se AHA najpogosteje uporabljajo v obliki kemičnih pilingov. Delujejo kot površinski eksfolianti, ki odstranjujejo odmrle kožne celice in pospešujejo celično obnovo. Najpogosteje uporabljena AHA, ki se uporablja v te namene, je glikolna kislina. Srednje do visoke koncentracije (20–30 %) se uporabljajo v profesionalnih postopkih za pomlajevanje kože. Zelo visoke koncentracije (do 70 %) se uporabljajo izključno pod nadzorom dermatologa za zdravljenje težjih kožnih stanj, kot so hude hiperpigmentacije, aktinična keratoza in zdravljenje poškodb zaradi fotostaranja. Poleg eksfoliacije imajo AHA pomembno vlogo tudi pri uravnavanju sebuma (3, 5, 7, 8).
Učinkovitost AHA je močno odvisna od lastnosti formulacije, kamor jih vgradimo. Optimalni pH izdelkov z AHA je med 3 in 5. Nižji pH poveča njihovo eksfoliativno moč in sposobnost penetracije, vendar lahko tudi poveča tveganje za draženje. Formulacije se izbirajo glede na tip kože:
- geli: se hitro vpijejo in so primerni za mastno ali aknasto kožo;
- kreme in losjoni: vsebujejo več lipidov in so bolj vlažilni, zato so primerni za suho ali občutljivo kožo;
- serumi: pogosto vsebujejo višje koncentracije aktivnih snovi in so idealni za tarčno delovanje;
- napredne formulacije: liposomi in nanodelci izboljšajo stabilnost AHA, omogočajo kontrolirano sproščanje in zmanjšujejo možnost draženja (8).
BHA v dermatologiji
BHA lahko izboljšajo funkcijo kožne pregrade, povečajo debelino kože in spodbujajo sintezo kolagena. Učinkovite so tudi pri izboljšanju barve in teksture kože, poškodovane s soncem. Zaradi svoje lipofilnosti BHA zlahka prodrejo v dlačno-lojnične enote, kjer učinkovito odstranjujejo nečistoče. Pomagajo razgraditi maščobo in keratinske zamašitve v obstoječih komedonih ter omejujejo količino olja, ki ga proizvaja koža. S tem zmanjšujejo sijaj in vidno velikost por. BHA imajo tudi protivnetne in antibakterijske lastnosti, kar lahko pomaga pri zmanjševanju rdečice obraza in aken, zato se uporabljajo tudi za zdravljenje blagih oblik rozacee (3, 5, 7).
Salicilna kislina je najpogosteje uporabljena BHA v dermatoloških izdelkih. Njena uporaba je odvisna od koncentracije in oblike. Najpogostejša je v kozmetičnih izdelkih brez recepta, kot so čistilci, toniki, serumi, kjer se nahaja v nizkih koncentracijah (0,5–2 %). Srednje koncentracije (2–10 %) so pogoste v terapevtskih dermatoloških izdelkih, ki so namenjeni zdravljenju blagih do zmernih aken, seboroičnega dermatitisa ali keratoze pilaris. V višjih koncentracijah (do 30 %) pa se uporabljajo v profesionalnih kemičnih pilingih, kjer salicilna kislina omogoča globinsko čiščenje por, zmanjšanje vnetnih lezij in izboljšanje teksture kože. Te formulacije zahtevajo natančno strokovno presojo, zlasti glede fotoprotekcije in pogostosti
Slika 1: Delovanje AHA in BHA na koži
uporabe. V zadnjem desetletju se pojavljajo tudi formulacije z naravnimi derivati salicilne kisline, kot sta ekstrakt vrbe in salicilati, ki delujejo bolj blago, a ohranjajo eksfoliativno in protivnetno funkcijo (9, 10).
Varnost in možni neželeni učinki
AHA in BHA so učinkovite dermatološke učinkovine, a njihova varna uporaba zahteva razumevanje njihove koncentracije, ustrezen pH formulacije ter način apliciranja in zavedanja možnih tveganj. Kljub njihovim dokazanim učinkom – izboljšanje teksture kože, pomlajevanje, luščenje odmrlih celic in zmanjšanje hiperpigmentacije – lahko nepravilna ali pretirana uporaba povzroči različne neželene učinke. Ključna dejavnika, ki določata razmerje med učinkovitostjo in tveganjem za draženje, sta koncentracija kislin in pH formulacije. Višje koncentracije AHA in nizek pH (pod 3) povečujejo penetracijo v kožo in s tem tudi možnost draženja, vnetja ali celo poškodbe kože. Kljub temu so AHA in BHA v splošnem varne, če so formulirane in uporabljene v skladu s strokovnimi smernicami (3, 5).
Najpogostejši neželeni učinki so blagi in prehodni ter vključujejo pekoč občutek, rdečico ter suhost in rahlo draženje kože. Pri višjih koncentracijah, zlasti v profesionalnih in medicinskih postopkih (npr. pilingih), se lahko pojavijo bolečina, mehurji, purpura ali kraste, hipo- ali hiperpigmentacija, razjede, brazgotine in povečano tveganje za sekundarno okužbo (5, 6).
Ena izmed največjih varnostnih skrbi pri uporabi AHA in BHA je povečana fotosenzitivnost kože. Študije so pokazale, da lahko glikolna kislina znatno poveča občutljivost kože na UVsevanje, s čimer se poveča tveganje za sončne opekline in fotopoškodbe. Visoke koncentracije AHA lahko delujejo celo fototoksično, medtem ko imajo lahko nizke koncentracije (npr. 1–2 %) zaščitne ali protivnetne lastnosti. Zaradi tega je vsakodnevna uporaba zaščite pred soncem z visokim UVA/ UVB-zaščitnim faktorjem (SPF 30 ali več) nujno potrebna (2, 3, 5).
Uporaba AHA se regulativno deli glede na koncentracijo in namen:
1. domača uporaba: AHA-koncentracije do 10 %, pH ≥ 3,5; v EU priporočena glikolna do 4 %, mlečna do 2,5 %;
2. salonska uporaba: koncentracije med 10 % in 30 %, običajno s pH okoli 3, z obveznim izpiranjem in nadaljnjo zaščito kože;
3. medicinska uporaba: koncentracije nad 30 % (do 70 %) in pH < 2; uporablja se za nadzorovane pilinge v dermatoloških ambulantah (2).
Sodobni dostavni sistemi, kot so nanovlakna, liposomi ali mikrosfere, omogočajo bolj ciljno in nadzorovano sproščanje kislin, kar zmanjšuje draženje in povečuje učinkovitost ob manjši sistemski absorpciji. Tovrstni tehnološki pristopi bodo v prihodnosti verjetno pomembni pri zagotavljanju večje varnosti in personalizacije nege s kislinami (9).
Za varno in učinkovito uporabo AHA in BHA je ključno strokovno znanje – tako dermatologov kot kozmetologov. Glede na kožno stanje, tip kože, koncentracijo kislin, pH izdelka in namen uporabe je pomembno, da uporabo vodi strokovnjak, ki zna prepoznati ustrezno formulacijo, pravilno tehniko nanosa in morebitna tveganja ali kontraindikacije. Sklep
AHA in BHA ob pravilni uporabi dokazano izboljšajo videz kože, strukturo, pigmentacijo in znake staranja. Učinkovitost teh kislin je v veliki meri odvisna od njihove koncentracije, pH-formulacije in načina uporabe. Nepravilna uporaba lahko vodi do neželenih učinkov, kot so draženje, pigmentne spremembe in povečana fotosenzitivnost. Pri uporabi AHA in BHA je ključnega pomena strokovno vodstvo, prilagojeno individualnemu kožnemu stanju. Sodobni dostavni sistemi odpirajo nove možnosti za izboljšanje učinkovitosti in varnosti teh učinkovin. Ob pravilni uporabi so AHA in BHA učinkovita in varna orodja v dermatološki terapiji in negi kože.
1. Babilas P, Knie U, Abels C. Cosmetic and dermatologic use of alpha hydroxy acids. J Dtsch Dermatol Ges. 2012 Jul;10(7):488–91. Dostopno na: doi: 10.1111/j.1610-0387.2012.07939.x. PMID: 22916351.
2. Bergfeld WF. Cosmetic use of alpha-hydroxy acids. Cleve Clin J Med. 1997 Jun;64(6):327–32. Dostopno na: https://www.ccjm.org/content/ccjom/64/6/327.full.pdf
3. Barote AFC, Genelsa EH, Alaba FBJ, Encendencia HMU, Sumampong MMQ, Faller EM. Potential toxicity of alpha and beta hydroxy acids in cosmetic products: a review. Int J Res Publ Rev. 2022;3(6):665–672. Dostopno na: DOI: 10.3949/ccjm.64.6.327
4. Moghimipour E. Hydroxy acids, the most widely used anti-aging agents. Jundishapur J Nat Pharm Prod. 2012;7(1):9–10. Dostopno na: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/ PMC3941867/
5. Zhou L, Al Aboud AM, Rehman A, Wolpowitz D. Evaluating the efficacy and safety of alpha-hydroxy acids in dermatological practice: a comprehensive clinical and legal review. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2023;16:241–250. Dostopno na: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/ articles/PMC11268769/
6. Tang SC, Yang JH. Dual Effects of Alpha-Hydroxy Acids on the Skin. Molecules. 2018 Apr 10;23(4):863. Dostopno na: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29642579/
7. Kornhauser A, Coelho SG, Hearing VJ. Applications of hydroxy acids: classification, mechanisms, and photoactivity. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2010;3:135–42. Dostopno na: https://pmc.ncbi. nlm.nih.gov/articles/PMC3047947/
VIRI
8. Karwal K, Mukovozov I. Topical AHA in Dermatology: Formulations, Mechanisms of Action, Efficacy, and Future Perspectives. Cosmetics. 2023; 10(5):131. Dostopno na: https://www. mdpi.com/2079-9284/10/5/131
9. Tören, E.; Mazari, A.A.; Buzgo, M. Exploring the Efficacy of AHA–BHA Infused Nanofiber Skin Masks as a Topical Treatment for Acne Vulgaris. Journal of Applied Polymer Science 2024. Dostopno na: https://www.researchgate.net/publication/377953757_Exploring_the_ efficacy_of_AHA-BHA_infused_nanofiber_skin_masks_as_a_topical_treatment_for_acne_ vulgaris
10. US Food and Drug Administration. Beta Hydroxy Acids. FDA Cosmetic Ingredients. Dostopno na: https://www.fda.gov/cosmetics/cosmetic-ingredients/beta-hydroxy-acids. [citirano: 20. 6. 2025].
Pogovor z izr. prof. dr. Damijanom Knezom
Avtorja: Erik Kastigar, 4. letnik EM FAR, in Lara Starčevič, 3. letnik EM FAR
V tokratni izdaji bomo pobliže spoznali izrednega profesorja Damijana Kneza, magistra farmacije, ki je zaposlen na Katedri za farmacevtsko kemijo Fakultete za farmacijo. Je izjemen raziskovalec ter pedagog s srcem in dušo, vsekakor pa tudi odličen sogovornik. Vse to potrjujejo mnoge nagrade in priznanja, ki jih je dosegel za pedagoško in raziskovalno delo, ter mnogi znanstveni članki, ki so ugledni širom Evrope in sveta. V pogovoru nama je zaupal marsikatero zanimivo stvar, spoznali pa boste morda tudi kakšno lastnost, ki jo o njem še niste vedeli. Osvetlili smo raziskovalne teme in se med drugim pogovarjali tudi o prihodnosti farmacevtskega raziskovanja, bralci pa boste morda pridobili kakšno informacijo, ki vam bo pomagala pri nadaljnjem študiju.
Za začetek naj vas vprašava, zakaj ste se odločili ravno za farmacijo. Kaj vas je navdušilo pri študiju farmacije in kako ste vedeli, da je to prava izbira? Ali bi se ob retrospekciji odločili enako?
Farmacija mi sprva niti ni bila tako blizu, skozi celotno osnovno šolo in gimnazijo sem imel pred očmi medicino, ves čas pa so mi bile blizu kemija, fizika in druge naravoslovne vede. Kakšen mesec pred vpisom na študij oziroma pred informativnimi dnevi pa ne vem, zakaj mi je v glavo priletelo: »Mogoče pa je nekaj v smeri kemije primernejše zame? Ne bi pa šel študirat čiste kemije …« Kot presek se je bolj kot ne sama ponudila farmacija, kar je bila potem zame nedvoumno prava izbira, saj ponuja »the best of both worlds«. Človeško telo je kompleksna zadeva, tako na makroskopskem, še bolj zanimivo pa je na molekularnem nivoju, in ravno tukaj delovanje zdravilnih učinkovin (in drugih bolj ali manj dovoljenih substanc) ponuja prav poseben vpogled v to občutljivo ravnotežje delovanja biološkega sistema. Predvsem me je zanimalo, kako učinkovine vplivajo na delovanje telesa, vedenje in ne nazadnje, zakaj tako delujejo. Farmacija pa seveda skupaj z ostalimi naravoslovnimi vedami poskuša izboljšati kakovost življenja, posredno ali neposredno, in nedvoumno uživam, da sem po svoje del tega sveta farmacije. Če pogledam nazaj, ne bi tega nikoli zamenjal, mogoče bi se kakšnega izpita ali drugih zadev malce drugače lotil, ampak so se tudi generacije profesorjev spremenile in seveda tudi pristopi.
Kako to, da ste se odločili zajadrati v pedagoške vode? Ali je poučevanje nekaj, kar vas je od nekdaj zanimalo? Imate morda kakšno izkušnjo iz študijskih (ali pa srednješolskih) let, ki vas je navdihnila za pedagoški poklic? Zanima naju tudi, katere osebnostne lastnosti menite, da so ključne pri predajanju znanja študentom.
Že med srednjo šolo sem precej pomagal svojim sošolcem z razlagami kakšnih nalog, imel sem tudi nekaj inštrukcij, tako da
mi ta pedagoški vidik ni bil tako tuj. No, saj sem tudi sam kdaj potreboval kakšno dodatno razlago pri fiziki in matematiki, ki sta mi sicer šli dobro, ne pa perfektno. Tudi na tekmovanjih (na primer fizika in matematika), ki sem se jih udeležil, veš, da nekaj znaš, ampak je še veliko ostalega, česar ne veš – in tu je dobrodošla pomoč. Po zaključeni magistrski nalogi sem takoj nadaljeval z doktorskim študijem na Katedri za farmacevtsko kemijo, kjer pa tudi doktorski študentje, tako kot prej tudi danes, sodelujejo pri pedagoškem procesu, predvsem pri izvedbi vaj. Tako sem prišel prek vaj pri predmetu Analiza in nadzor zdravil v stik s pedagoškim delom, prek diskusij s sodelavci na fakulteti pa sem med študijem spoznaval različne vidike pedagoškega procesa, kar mi je bilo tako zanimivo, da sem se po zaključenem doktoratu in po nekaj letih pretežno raziskovalne dejavnosti zaposlil na delovnem mestu asistenta. Pri pedagoškem delu smo si ljudje precej različni, kar seveda izhaja iz naših osebnostnih lastnosti. Nedvoumno so v ospredju komunikativnost, jasnost izražanja, potrpežljivost, prilagodljivost oziroma kako podati informacijo z različnih zornih kotov in na praktičnem primeru razložiti stvar, doslednost, da strukturirano podaš informacije, organiziranost ter zanesljivost. Kar mogoče naredi razliko in dodatno pritegne pozornost študentov, pa so tudi navdušenje in strast do tematike ter odprtost za povratne informacije, ravno pri kritičnem mišljenju in poglabljanju v tematiko, da veš, koliko ljudi je razumelo ali je morda potrebna še dodatna razlaga, da prideš do želenega razumevanja znanja. Prek slednjega lahko nenehno izboljšuješ svoj stil poučevanja, kar bo na koncu seveda vodilo do boljše kakovosti usvojenega znanja pri študentih in kompetenc, saj se tudi sam nekaj naučiš.
Kaj pa vas je spodbudilo k raziskovalnemu delu? Kako pri vas poteka raziskovalni proces – od opredelitve raziskovalnega vprašanja do končnih rezultatov? Od začetka do konca raziskave gre za precejšen časovni razpon – kako si zastavite delo za dolgoročni uspeh?
Že kot študent sem ugotovil, da je raziskovalno delo integralni del poslanstva univerze in fakultete, ki pa se prek izvajanja praktičnega dela pri diplomskih oziroma magistrskih delih prepleta s pedagoškim procesom. Študentje prek zaključnih del vidite vsaj v drobec raziskovalnega dela. Že od otroštva sem bil eksperimentalec: gledanje vsega živega pod mikroskopom, kaj se zgodi, ko zmešaš dve substanci, ko pečeš pecivo itd. Seveda je raziskovalno delo na fakulteti in raziskovalnih institutih bolj strukturirano, kot sem zgoraj po otroško opisal. Od kod pridejo ideje? Med študijem farmacije spoznamo veliko področij, od kemije, tehnologije, biotehnologije do biofarmacije itd., in že majhen skok v globino nekega področja z branjem znanstvene literature ti hitro razjasni, da je še marsikaj neraziskano oziroma nimamo nedvoumnega odgovora na nekatera vprašanja oziroma pomisleke. Iz teh vprašanj ali pa povsem ekscentrične ideje se lahko razvije raziskovalno vprašanje, ki pa ga potem prek strukturiranega raziskovanja poskusimo razložiti. Vprašaš se tudi, ali si je kdo to vprašanje že zastavil in nanj poskušal odgovoriti, in da, običajno je res tako. Tukaj je velikokrat »trial and error«: včasih enostavno ne uspeš priti do jasnega rezultata, dopolniš samo majhen mozaik v tej sestavljanki, kar se objavi v obliki raziskovalnih člankov in bo nato morda nekdo drug uspel priti do smiselnega zaključka. Tudi končni uspeh ni vedno zagotovljen – velikokrat neuspeli poskusi ostanejo v predalu, česar pa nihče ne vidi, saj se največkrat objavljajo samo pozitivni rezultati. Tako se lahko podobnega izziva loti tudi kdorkoli drug, a pride do podobnega izida, lahko pa z majhnim odstopom od začrtane poti (in nekaj sreče) pride do uspešne zgodbe.
Ukvarjali ste se z načrtovanjem in sintezo zaviralcev butirilholin esteraze in spojin z multiplim mehanizmom delovanja za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni, ki je ena od najprepoznavnejših nevrodegenerativnih bolezni. Kakšno vlogo imajo dotični inhibitorji pri Alzheimerjeve bolezni (AB)? Ali mislite, da bo v prihodnosti možno ozdraviti omenjeno bolezen?
Priprava zaviralcev butirilholin esteraze (BChE) in multifunkcionalnih spojin, ki imajo poleg osnovnega zaviranja BChE še dodatne učinke, na primer zaviranje monoamin oksidaz ali pa antioksidativno delovanje, je bila tematika raziskovanja v doktorski disertaciji. Za razliko od strukturno zelo podobne acetilholin esteraze (AChE) ima zaviranje BChE to prednost, da se zmanjša verjetnost pojava neželenih učinkov na periferiji, ki jih povzročajo zaviralci AChE v gastrointestinalnem traktu ali na živčno-mišičnem stiku. Raziskave so pokazale, da se z napredovanjem AB zmanjša aktivnost AChE, poveča pa se aktivnost BChE v določenih regijah možganov, zato bi bilo bolj smiselno zavirati slednjo. Novejše raziskave so potrdile tudi povezavo BChE z metabolizmom grelina in vpliv na dopaminergično signalizacijo, ki je povezana z obvladovanjem simptomov depresije. Vidimo torej, da je tukaj še veliko neraziskanega, na katedri pa raziskujemo tudi dodatne kombinacije aktivnosti – poleg zaviranja BChE še hkratno zaviranje kinaz (npr. kinaze p38α MAP) in antagonizem adrenergičnega receptorja α 2A, kar potem vpliva na zaustavljanje kaskadne poti razvoja AB na različnih mestih.
Veliko se je v zadnjih dveh desetletjih stavilo na tako imenovano amiloidno hipotezo nastanka AB, kjer so preizkušali
vplivati na poti nastanka amiloida β ali pa pospešiti njegovo odstranjevanje iz možganskih tkiv z monoklonskimi protitelesi (tri so bila tudi odobrena s strani FDA, eno izmed njih je bilo leta 2024 umaknjeno s tržišča). Protitelesa so uspešno znižala amiloid β v cerebrospinalni tekočini, niso pa imela večjega vpliva na kognitivne sposobnosti. Omenjeni pristopi torej niso prinesli večjih uspehov, saj so nevrodegenerativne bolezni večplastne. Pogosto je težko ugotoviti, kaj je vzrok nastanka bolezni, razen v redkejših genetsko pogojenih družinskih oblikah bolezni. Tukaj bo treba izvesti še veliko raziskav, tako čisto na osnovnem biološkem nivoju, in poskusiti različne terapevtske pristope, od majhnih molekul do bioloških učinkovin, ki pa morda morajo ciljati drugačne patofiziološke procese, recimo vnetje v centralnem živčnem sistemu, ki je lahko gonilo nalaganja patološko spremenjenih proteinov, kar vodi do propada nevronov in podpornih celic glije.
Sodelovali ste pri optimizaciji spojine, ki lajša kognitivne motnje psov v projektu. Kaj bi rekli, da je razlika pri razvoju zdravila za uporabo v humani in veterinarski medicini?
Psi, podobno kot ljudje, razvijejo AB podobno bolezensko stanje, ki se imenuje pasja demenca. V sodelovanju z Veterinarsko fakulteto ter sodelavci s Katedre za biofarmacijo in farmakokinetiko smo, tukaj je treba izpostaviti gonilni sili tega projekta, doc. Urbana Košaka in prof. Stanislava Gobca, zaviralec BChE preizkusili tudi v eksperimentalnem zdravljenju pasje demence, kjer je zaviralec pokazal ugodne učinke na vedenje psov s pasjo demenco. Razvili smo farmacevtsko obliko tablete s prirejenim sproščanjem. Lastniki so dobili tablete, ki so jo dajali svojemu psičku dvakrat dnevno, in beležili njihovo obnašanje. Ugotovili so, da so manj razdraženi, izboljšal se jim je apetit, manj je bilo zbujanja ponoči in lajanja v prazno. V prihodnosti je seveda načrtovana še obsežnejša, dvojno slepa študija, za katero upamo, da bo potrdila te prokognitivne učinke. Zdravljenje živali je sicer v določenih pogledih podobno kot pri ljudeh, obstajajo pa fiziološke razlike, ki recimo omejujejo uporabo humanih zdravil pri živalih, in obratno –razlika je tako v farmakodinamiki kot v farmakokinetiki. Glavna razlika pri razvoju zdravil v humani in veterinarski uporabi je predvsem v regulatornih zahtevah, obsežnosti kliničnih študij in stroških, ki so povezani s tem. V veterinarski medicini so postopki poenostavljeni – treba je na primer pridobiti soglasje lastnikov psov za sodelovanje v študiji. Bistveno pa je zagotoviti varnost in učinkovitost zdravila za tarčno živalsko vrsto.
Raziskovalno se ukvarjate z načrtovanjem in sintezo zaviralcev monoamin oksidaze, butirilholin esteraze, kaspaze-1 in kaspaze-6. Morda so manj poznane kaspaze-1 in kaspaze-6 – kako bi preprosto razložili to vrsto encimov? Kakšen pomen imajo pri ljudeh in farmaciji?
Zaviralci monoamin oksidaze in BChE ter sorodne AChE so farmacevtom bolj znane, saj so to odobrene učinkovine za terapijo nevrodegenerativnih bolezni, kot sta AB im Parkinsonova bolezen. Kaspaze se proteolitični encimi, cisteinske proteaze, ki sodelujejo pri procesiranju različnih proteinov in imajo pomembno vlogo pri celični homeostazi, vnetju ter programiranih oblikah celične smrti, na primer apoptozi. Glede na to, kje so udeležene, delimo kaspaze na apoptotične kaspaze in vnetne kaspaze – kaspaza-1 je ena od vnetnih kaspaz,
kaspaza-6 pa je ena od tako imenovanih izvršilnih kaspaz, ki sodeluje pri apoptozi. Trenutno na trgu ni nobenih odobrenih zaviralcev kaspaz, se pa zaviralci kaspaze oziroma drugi modulatorji delovanja kaspaz raziskujejo na številnih področjih, od avtoimunskih bolezni, raka do nevrodegenerativnih bolezni. Kaspaza-1 je bila 2005–2010 zelo dobro raziskana pri nekaterih oblikah avtoimunskih boleznih, na primer revmatoidni artritis oziroma osteoartritis. Tu so bili zaviralci omenjenih kaspaz že v kliničnih testiranjih, a so se raziskave ustavile zaradi neželenih učinkov. Kaspaza-6 pa je v primerjavi s kaspazo-1 malce bolj kompleksna in manj raziskana, je pa v zadnjih letih korak naprej naredila kanadska raziskovalna skupina, ki je pokazala vpletenost obeh kaspaz v procesu nevrodegeneracije. Kaspazi-1 in 6 sta obe po različnih biokemijskih poteh povezani z vnetjem v centralnem živčnem sistemu – nevrovnetjem in propadanjem nevronov, zato bi modulacija njunega delovanja predstavljala nov pristop pri obvladovanju različnih nevrodegenerativnih stanj, pri čemer je v ospredju predvsem AB.
Ste vodja zagonskega programa Univerze v Ljubljani »Zmanjšanje nevrovnetja: napredni pristopi, usmerjeni na kaspazi-1 in 6 (TargCAS)«, ki se je začel letos januarja in bo potekal do konca leta 2028. Kaj omenjeni projekt zajema in kaj naj bi prinesel javnosti in znanosti?
Zagonski program se osredotoča na razvoj inovativnih majhnih molekul, ki modulirajo delovanje omenjenih kaspaz oziroma zdravilnih učinkovin za zaviranje nevrovnetja. Cilj je z uporabo naprednih metod v farmacevtski kemiji razviti selektivne zaviralce in razgrajevalce kaspaz-1 in 6, dveh encimov, tesno povezanih z vnetnimi procesi v možganih. Upamo, da bomo z delom dveh doktorskih študentk in prek magistrskih nalog študentov uspeli razviti nove molekule za zdravljenje in obvladovanje nevrovnetja oziroma dodatno opredeliti na biološkem nivoju, kako zaviranje teh dveh kaspaz pripomore k zmanjšanju patoloških sprememb, povezanih z nevrodegeneracijo. Tukaj veliko stavimo na kovalentne zaviralce, ki so v zadnjih nekaj letih v velikem razcvetu, in seveda na tehnologijo ciljanja razgradnje proteinov.
Ste prejemnik mnogih nagrad in priznanj, med njimi je tudi Svečana listina za mlade visokošolske učiteljice/učitelje in visokošolske sodelavke/sodelavce. Kaj vam ta listina pomeni?
Svečana listina za mlade visokošolske učiteljice in učitelje mi pomeni veliko priznanje za dosedanje pedagoško in raziskovalno delo. Predstavlja spodbudo in hkrati odgovornost, da nadaljujem s tem delom, podpiram študente pri njihovem razvoju in pridobivanju znanja, ki bo uporabno tako v farmacevtski industriji kot v lekarni oziroma kjerkoli na širokem področju farmacije.
Gostovali ste na različnih tujih institucijah – v Franciji, Argentini in Italiji. Imate morda kakšno zanimivo izkušnjo iz gostovanj? Ste si kaj posebej zapomnili oziroma je pustilo vtis na vas?
Med doktorskim študijem in kasneje sem bil na nekaj kratkotrajnih obiskih (dva ali tri tedne) v različnih laboratorijih v tujini, kjer poskušaš narediti neko dodatno zadevo, ki jo sami na fakulteti težje izpeljemo.
Farmacevti si pogosto mislimo, da pri študiju ne dobimo dovolj poglobljenega znanja, ampak ravno ta širina in znanje o tem, kako iskati prave informacije, nam lahko zelo pomagata pri raziskovalnem delu. Seveda ne moremo delati vsega doma, na FFA, ampak v tem primeru pa pridejo v ospredje prav sodelovanja s tujimi institucijami.
Tako sem lahko v Argentini sam sodeloval pri poskusih na miškah, kjer smo testirali anksiolitično in antidepresivno delovanje zaviralcev monoamin oksidaz. Ali pa gostovanje v Italiji, kjer sem lahko v nekaj litrih izražal protein v Pichii pastoris (zdaj imenovana Komagataella pastoris). Prek gostovanj dobiš neprecenljive izkušnje, nova znanja, spoznaš pa tudi vrhunske strokovnjake na različnih področjih. Mogoče majhna zanimivost, ki ni ravno za ljudi s šibkim želodcem (v tem primeru preskočite preostanek odgovora). Po zaključenih poskusih na miškah se te seveda evtanazira; tukaj ne bom nikoli pozabil, kako je cervikalno dislokacijo izvajala argentinska doktorska študentka, medtem ko smo se sproščeno pogovarjali, kaj bomo šli na malico. Ob tem sem malce izgubil apetit za malico, ki je sledila … Razvoj zdravila torej obsega tudi predklinične študije na živalih, a moramo poskrbeti tudi za čim bolj etično in humano izvedbo le-teh.
Ste sproščena in prijazna oseba, kar študentje vsekakor začutimo. Kaj vas navdihuje? Se morda od študentov tudi kaj naučite?
Bi rekel, da mi dajejo zagon ta radovednost in pozitivno vzdušje na katedri, druženje z mlajšimi (in malce manj mladimi) kolegi na katedri, ki mi »spamajo meme« in druge neumnosti na IG-ju (da, tudi v to so me zvlekli, da nisem več v kameni dobi). Ta odnos potem poskusim ob jasni resnosti izvedbe vaj prenesti tudi na študente, da je lahko praktična izvedba vaj zanimiva. Hkrati želim vplesti čim več praktičnih primerov, ki jih srečamo pri raziskovalnem delu ali pa o njih izvem iz industrijskega okolje. Pri vajah lahko gre marsikaj narobe, kakor bo potem šlo tudi v nadaljnji karieri, ampak vedno se najde neka rešitev, da izplujemo iz zagate. V pogovorih s študenti izvem marsikaj zanimivega o tem, kakšen je njihov pogled na študij, česa si želijo, kaj jih zanimam, in jih poskusim potem malce usmeriti oziroma predlagati, na koga naj se obrnejo, kje bodo dobili najzanesljivejše informacije na vprašanja, ki se jim porajajo.
Kako preživite dneve, ko niste zaposleni z raziskovanjem in predavanji?
Nisem ravno nek športnik ali zelo aktivna osebna, mogoče na tem mestu pride do izraza moja introvertiranost (ali pa lenoba?): rad se izklopim, pozabim na svet okoli sebe – mogoče ob kakšni knjigi, dokumentarcu, videu na YouTube ali kakšni drugi platformi, bodisi o evolucijski biologiji ali geologiji, političnih komentarjih dogajanja po svetu. Seveda nisem najbolj asocialno bitje: kakšno druženje ob pijači s prijatelji in sodelavci vedno paše.
Imate morda kakšen nasvet za študente farmacije? Nekaj, kar bi tudi vi želeli slišati v študentskih letih, pa morda niste. Kot študent sem si marsikdaj postavil vprašanje, zakaj pa mo-
ram to znati. Res je, velikokrat se pojavi preveč podrobnosti, ki se marsikomu zdijo neuporabne in se jih potem samo naučiš za izpit in bolj ali manj (ne)hote pozabiš. Osredotočiti se je treba na povezovanje znanja in razumevanje, s čimer se potem soočite tudi v realnem delovnem okolju: v lekarni, kot klinični farmacevt ali v industriji. Nihče ne more vedeti vsega, med študijem pa se naučiš iskati zanesljive in kakovostne informacije, da z njimi odgovoriš na konkreten problem. Ne bojte se vprašati profesorje, asistente, ljudi iz stroke, obiskujte strokovne dogodke, sodelujte pri projektih. Tako boste spoznali širino farmacije in našli tudi področje, ki vas zanima in v katerem boste lahko začeli grditi svojo profesionalno kariero. Pa ne pozabiti uživati – študentska leta so najboljša leta življenja.
Hitra vprašanja
- Skriti talent: V osnovni šoli in gimnaziji sem igral klavir in orgle. No, ne bi se več hvalil s tem po 15 letih … Čeprav mišični spomin baje ostane?
- Katera je zadnja knjiga, ki ste jo prebrali? The Solitude of Prime Numbers (Paolo Giordano).
- Kako se soočate z izzivi pri delu? Poskušam mirno pristopiti k izzivu, analizirati … No, včasih je na začetku tudi panika, ampak z zdravo kmečko pametjo in mirnimi živci se da urediti vse.
- Poletje v gorah ali na morju? Nekje vmes.
- Najljubše mesto v Sloveniji? Ljubljana.
- Najljubša država na svetu? Argentina.
- Sadje ali zelenjava? Zelenjava.
- Mesto ali narava?
Spodbujamo spremembe za prihodnje rodove
Od ustanovitve svojega podjetja si prizadevamo pomagati ljudem s kroničnimi boleznimi živeti polno in zdravo življenje. Čeprav ljudje danes živijo dlje kot kdaj koli prej, naraščajoča pojavnost debelosti in sladkorna bolezen ogrožata zdravje in blaginjo prihodnjih rodov. Skupaj s partnerji segamo onkraj medicine ter krepimo preventivo in zgodnje ukrepanje, da bi izboljšali življenje Anne Sofie in zdravje prihodnjih rodov – s prizadevanjem za svet brez kroničnih bolezni.
Anne Sofie Weekes Hald s hčerkama
Anne Sofie živi s sladkorno boleznijo tipa 1.
Dogajalo se je
Twinnet? Ponovimo kadarkoli!
Ela Mikulan, Twinnet koordinatorica
Drugi del letošnje Twinnet izmenjave se je začel s prihodom francoskih študentov na velikonočni ponedeljek. Z ekipo slovenskih študentov smo vznemirjeno čakali na trgovskem parkirišču blizu Brnika, v pričakovanju sporočila »We’ve landed«. Zakaj tam? Ker smo se želeli izogniti dragi parkirnini pred letališčem, seveda. Po dobrodošlici v Hiši pod gradom smo Francoze popeljali po Ljubljani, na koncu pa njeno skromno velikost občudovali še iz obzidja Ljubljanskega gradu. Dan smo zaključili s slovensko obarvanim večernim programom, kjer so poskusili slane in sladke slovenske dobrote. Smeh ni izostal, še posebej med kvizom o Sloveniji, kjer so imeli naši gostje težave med ločevanjem hrvaške, slovaške in slovenske zastave. Naslednji dan smo začeli strokovno. Z obiskom Univerzitetne klinike Golnik nam je doc. dr. Lea Knez, mag. farm., spec. klin. farm., omogočila vpogled v svet klinične farmacije. Popoldne pa smo na Gorenjskem odkljukali vse obvezne postanke, vse od Bleda do Zelencev. Sreda je bila polna sonca in burekov. Razkazali smo jim našo fakulteto in nato s polnimi vrečkami burekov razgrnili odeje v Tivoliju. Popoldanska delavnica mehkih veščin na Kampusu pa nam je pomagala izpiliti našo sposobnost mreženja in ozavestiti svoje osebnostne prednosti. V četrtek smo dan začeli z vožnjo z vlakcem Urbanom, nadaljevali pa s strokovnim večerom na temo novih generacij nikotinskih
izdelkov. Petek je bil rezerviran za Primorsko. Odpeljali smo se na izlet po slovenski obali, kjer seveda ni šlo brez Pirana in Sečoveljskih solin. Izmenjavo smo zaključili s poslovilno večerjo, ki je bila prežeta z objemi in obljubami o ponovnem snidenju.
Bisous, Bisous!
20. EPSA Training New Trainers (TNT) – Nancy, Francija
Nastja Emeršič, 4. letnik EM FAR
V DŠFS verjamemo v pomen celostnega izobraževanja. Poleg formalnega znanja si zato prizadevamo spodbujati tudi neformalne oblike učenja, med katere spadajo treningi mehkih veščin.
Med 19. in 27. aprilom je v mestu Nancy v Franciji potekal že 20. EPSA Training New Trainers (TNT), projekt, na katerem se zberejo študentje iz cele Evrope z željo, da postanejo trenerji mehkih veščin. Udeleženci iz osmih evropskih držav smo pod mentorstvom izkušenih trenerk cel teden pilili svoje mehke veščine in se učili, kako zasnovati kakovostne in interaktivne treninge.
Pred samim dogodkom smo se prvič srečali na uvodnem spletnem treningu, po več kot dvajseturni poti v Nancy pa sem udeležence in trenerke končno spoznala tudi v živo. Naš urnik je bil od jutra do večera natančno strukturiran in do zadnje minute zapolnjen z dinamičnimi delavnicami, refleksijami in poglobljenimi pogovori. Vse med programom pridobljeno teoretično znanje smo konec tedna prenesli tudi v prakso ter za ostale udeležence pripravili in odvodili vsak po dva treninga v parih. Zame je bila izkušnja res čudovita, najbolj pa me je presenetilo, kako premišljeno,
poglobljeno in učinkovito so treningi zasnovani, da lahko od njih udeleženci odnesejo kar največ. Poleg tega sem se ogromno naučila tudi o sebi ter spoznala krasne ljudi, spletla pristna prijateljstva in ustvarila nepozabne spomine.
»Znanje nas naredi znanstvenike, mehke veščine pa strokovnjake odličnosti.«
Javna kampanja prehranskih dopolnil
Viktorija Zavrl, koordinatorica javnih kampanj
Ena od letošnjih javnih kampanj je bila tudi javna kampanja prehranskih dopolnil, ki je ozaveščala študente Fakultete za farmacijo in širšo javnost o prehranskih dopolnilih, njihovem pravilnem jemanju, zmotah in prevarah. Te se lahko zgodijo, če potrošniki niso previdni in ne kupujejo prehranskih dopolnil v lekarnah ali specializiranih trgovinah ali jih jemljejo brez posvetovanja z zdravnikom, farmacevtom ali drugim usposobljenim osebjem. Poleg tega smo študenti poudarili dejstvo, da zdrava, uravnotežena prehrana običajno pokrije vse prehranske potrebe posameznika.
Kampanja se je osredotočila na koristi in morebitna tveganja prehranskih dopolnil. Dogodek se je izvedel 22. aprila 2025 za študente Fakultete za farmacijo, 23. in 24. aprila 2025 pa še za širšo javnost v nakupovalnem centru Supernova Ljubljana Rudnik. Informacijsko stojnico v nakupovalnem centru je obiskalo več kot 350 ljudi. Vsi so prejeli brošure in kratka pojasnila o varnem pristopu k uporabi prehranskih dopolnil.
Kampanja je vključevala tudi kviz s kolesom sreče, ki je pritegnil veliko pozornosti in pomagal privabiti ljudi, da so sodelovali v kvizu in tako obiskali stojnico. Sodelujoči na stojnici so kot nagrade ponudili vzorce izdelkov in se posvetili pogostim napačnim predstavam in vprašanjem glede uporabe prehranskih dopolnil ter kdaj oziroma ali jih sploh potrebujemo. Študenti so prav tako podali kratek pregled hranil, vitaminov in mineralov, ki jih telo potrebuje za delovanje, v kateri hrani le-te najdemo in kakšen je priporočen dnevni vnos.
Javna kampanja SPF
Viktorija Zavrl, koordinatorica javnih kampanj
V središču Ljubljane je od 12. do 13. maja 2025 potekala javna kampanja o ozaveščanju škodljivosti UV-sevanja za kožo. Dogodek na Prešernovem trgu, ki smo ga organizirali študenti farmacije in kozmetologije, je pritegnil več kot 200 mimoidočih vseh starostnih skupin. Obiskovalcem so bili na voljo različni informativni in interaktivni vsebinski sklopi: nagradni kviz, žreb za praktične nagrade, poslikave s poletnimi motivi in brezplačni vzorci izdelkov za zaščito pred soncem, ki so jih omogočili materialni sponzorji. Prisotno je bilo tudi ogledalo, kjer so si obiskovalci lahko ogledali nanos izdelkov in prejeli uporabne nasvete. Mimoidoče je pritegnil tudi velik, estetsko oblikovan plakat.
Namen kampanje je bil poudariti pomen redne in pravilne zaščite kože pred UV-sevanjem, tako poleti kot skozi celotno leto. Študenti smo obiskovalcem strokovno, a razumljivo predstavili razlike med UVA-, UVB- in UVC-žarki, pomen zaščitnega faktorja (SPF), razlike med kemičnimi in mineralnimi filtri ter pravilno uporabo zaščitnih izdelkov. Posebno pozornost in skrb smo namenili zaščiti otrok. Njihova koža je občutljivejša od kože odraslih, zato potrebuje posebno nego in najvišjo možno zaščito. Obiskovalcem naše stojnice smo bili ves čas na voljo za svetovanje o pravilni izbiri primernih izdelkov za mastno, suho in mešano kožo, o primernosti solarijev in prepoznavanju zgodnjih znakov kožnega raka.
Na stojnici so bile na voljo informativne knjižice v slovenščini, v angleščini pa prek QR-kode. Informativni knjižici v obeh jezikih sta še vedno dostopni na spletni strani DŠFS, pod rubriko »Javne kampanje« (https://dsfs.si/spfsun-protection-factor/). Poleg Ljubljančanov so nas obiskali tudi številni turisti, ki so bili pozitivno presenečeni nad kvizom, koristnimi informacijami in brezplačnimi vzorčki
izdelkov za zaščito pred soncem. In tudi mali obiskovalci niso ostali ravnodušni ob simpatičnih poslikavah.
Tako se je uspešno izvedla druga javna kampanja v letošnjem letu 2025.
Kozmetične delavnice
Anika Sedmak, vodja projekta za notranje zadeve
Letos sem kot vodja projekta za notranje zadeve zagrizla v prav poseben izziv – organizacijo kozmetičnih delavnic, kjer smo združili ustvarjalnost, eksperimentiranje in dobrodelnost. Po nekaj »excelovskih« akrobacijah s količinami sestavin, testiranju formulacij in tiskanju nalepk v zadnjem trenutku je končno prišel trenutek, ko smo skupaj s študenti ustvarili pravo malo tovarno krem, balzamov in šumečih kopalnih bombic. Hvaležni smo bili za skoraj
neskončno število vodnih kopeli, ki jih je priskrbela fakulteta v laboratoriju FT1. Naše končne izdelke ste lahko občudovali na stojnici spomladanskega bazarja. A ni še konec – proti koncu leta bomo spet zavihali rokave, nadeli laboratorijske halje in ustvarili novo kolekcijo za zimski bazar. Tokrat bomo poleg izdelkov pripravili še kreme za razvajanje stanovalcev v domovih za starejše. Če te mika malo mešanja, merjenja in dobre volje, se vidimo v laboratoriju!
Spomladanski bazar
Luka Strupi, koordinator humanitarne skupine
Med 20. in 22. majem je na Fakulteti za farmacijo potekal že skoraj tradicionalni Humanitarni spomladanski bazar v organizaciji Humanitarne skupine DŠFS. Tudi letos smo bazar združili z izmenjavo potaknjencev. Stojnica pred predavalnico P1 je bila tri dni bogato obložena z domačim pecivom, ročno izdelanimi kozmetičnimi izdelki, unikatnimi obeski in uhani ter različnimi čaji.
V tednu pred dogodkom so pod vodstvom vodje projekta za notranje zadeve Anike Sedmak potekale kozmetične delavnice, kjer so študenti izdelali balzame, kreme in šumeče kopalne kroglice. Člani društva smo za bazar pripravili tudi velik nabor peciva. Skupaj smo spekli brownije, mafine, limonine piškote in druge sladke dobrote. Med izdelki, ki so bili na voljo na stojnici, pa smo imeli tudi različne poletne čaje, ki jih je donirala Prodajalna čajev CHA, za kar se ji najlepše zahvaljujemo.
Poleg bazarja se je tudi letos odvijala izmenjava potaknjencev. Vsak obiskovalec je lahko prinesel svoj potaknjenec in ga zamenjal za drugega ali pa za simboličen prispevek posvojil
rastlino. Donacijo večje količine potaknjencev je prispeval Miha Leitinger iz Tropicariuma, za kar smo mu izjemno hvaležni. Za vse sodelujoče pa smo pripravili tudi nagradno igro, kjer je bila glavna nagrada potaknjenec Monstere Variegate. Z veseljem lahko povemo, da so ob koncu bazarja skoraj vse pripravljene rastlinice dobile nov dom. Celoten izkupiček bazarja smo namenili Junakom tretjega nadstropja. Gre za društvo družin otrok, obolelih za rakom, ki se zdravijo na hemato-onkološkem oddelku Pediatrične klinike UKC Ljubljana. Z zbranimi sredstvi financirajo različne dejavnosti, s katerimi želijo otrokom in staršem zagotoviti najboljše možno počutje med bivanjem v bolnišnici in s tem čim bolj pozitivno vplivati na izide zdravljenja.
V treh dneh je stojnica privabila veliko obiskovalcev in skupaj nam je uspelo za Junake tretjega nadstropja zbrati več kot 800 evrov. Iskrena hvala vsem, ki ste z obiskom, donacijami in dobro voljo prispevali k uspešnosti projekta in podprli male borce pri čim lažjem in hitrejšem okrevanju.
45. letni kongres EPSA
Gal Belič, 5. letnik EM FAR
Med 12. in 18. majem 2025 je v francoskem mestecu Albi potekal že 45. letni kongres Evropske zveze študentov farmacije (EPSA), največji in najbolj pričakovan dogodek, ki ga EPSA organizira vsako leto. Zbrali smo se študenti farmacije z vseh koncev Evrope, slovenska delegacija pa je štela 12 članov.
Naša dogodivščina se je začela že na letališču Marco Polo v Benetkah. Po dveh letih smo pozno zvečer končno prispeli v Toulouse, od tam pa nas je čakal še »shuttle« do Albija, med katerim smo prvič izkusili tako imenovani »The French experience«. Takoj po prihodu smo se udeležili otvoritvene slovesnosti, kjer so nas nagovorili organizatorji in predstavniki EPSA, nato pa smo se nastanili v kampusu, ki je gostil celoten dogodek.
Dnevi v Albiju so se začenjali z zgodnjim vstajanjem, ekspresnim zajtrkom in sprintom na izobraževalni program. Program je bil res raznolik – od simpozijev, predavanj, delavnic, treningov mehkih veščin do ekskurzij, sprehodov in generalne skupščine. Osrednja tema kongresa je bila »Sustainability in the pharmaceutical sector: Shaping climate health«, zato so se strokovnjaki iz Francije in sosednjih držav posvetili trajnostnim inovacijam v farmaciji – področju, ki je po mnenju mnogih pogosto spregledano.
Vsak udeleženec si je lahko izbral, katere vsebine želi podrobneje spoznati. Sami smo tako obiskali delavnice o »hackathonu«, upravljanju časa in pisanju strokovnih člankov. Svoje mehke veščine smo pilili na treningih kreativnosti, vodenja, reševanja problemov, javnega nastopanja in še česa drugega. Poleg tega so bile organizirane strokovne ekskurzije v laboratorije in farmacevtska podjetja, pa tudi turistični ogled mesteca Albi. Sprehodili smo se do starega mestnega jedra, si ogledali mogočno katedralo, glavni trg in očarljive vrtove skrite med ozkimi uličicami.
Poleg izobraževalnega programa je vzporedno potekala generalna skupščina, kjer sta slovenske študente farmacije uradno zastopali Ana Radić in Pia Planinšek. Tam so potekale volitve in razprave o prihodnosti EPSA ter pomembnih vprašanjih, ki zadevajo vse evropske študente farmacije.
Ob večerih smo se lahko sprostili na različnih tematskih zabavah. Na »French Night« so nam gostitelji pripravili tradicionalne prigrizke, »International Night« pa je bila pravo kulinarično-izmenjevalno doživetje. Države smo predstavljale svoje tipične jedi in pijače, zbirale nalepke in broške, nekateri pa so se še posebej izkazali pri neuradnem, a že tradicionalnem dogodku, to je »kraji zastav«, pri čemer je bila naša delegacija po zaslugi nekaterih članov povsem brez konkurence. Najbolj pa nam bo v spominu ostal gala večer v dvorani na drugi strani mesta, kjer smo si nadeli večerne obleke, proslavili zaključek dogodka in se še zadnjič podružili.
Za nekatere izmed nas je bil to prvi kongres, ki ga organizira EPSA – in kljub visokim pričakovanjem, ki so jih postavili starejši kolegi, lahko rečemo, da jih je dogodek z lahkoto presegel. Prinesel je nova znanja, prijateljstva, veliko smeha in še več dogodivščin. Kongresu se bomo z veseljem še kdaj pridružili – ne le zaradi vsega, kar ponuja, ampak tudi zato, da »izposojene« zastave, ki trenutno visijo v naši študentski sobici, ponovno zaplapolajo na novem dogodku EPSA.
Študentski Farmahribi
Vesna Slatinek, predsednica disciplinske komisije
Junija smo se s projektom Študentski Farmahribi podali na slavno Golico, kjer nas je pričakala pravljična kulisa cvetočih narcis. Ob sončnem vremenu in odličnem vzdušju smo skupaj premagali pot ter uživali v družbi in razgledih, ki segajo daleč preko meja. Pohod je bil čudovita priložnost za sprostitev v naravi, krepitev vezi med člani in spoznavanje novih prijateljev.
Žal je bil julijski pohod na Malo Mojstrovko zaradi slabih vremenskih razmer odpovedan, a upamo, da nam bo avgustovski izlet uspelo izpeljati in znova skupaj zakorakati v hribe.
Jubilejni simpozij Slovenskega farmacevtskega društva
Pia Planinšek, predstavnica za stike z javnostjo
Ob jubilejni 50. skupščini Slovenskega farmacevtskega društva smo se tudi letos študenti z veseljem udeležili tradicionalnega simpozija v Portorožu. Tokrat pa ni šlo zgolj za še en strokovni dogodek, ampak za praznovanje polstoletnega delovanja društva, ki nas študente že vrsto let vključuje v svoje delo, spodbuja naš razvoj in nas povezuje s farmacevtsko stroko. Na simpoziju smo imeli priložnost prisluhniti izjemnim predavateljem, ki so z nami delili najnovejše s področja farmacije, zdravljenja astme in kronične obstruktivne pljučne bolezni ter menopavze. Predavanja so bila zelo zanimiva in aktualna, študentje pa smo z veseljem poslušali vsebine, ki jih med študijem ne spoznamo tako podrobno. Spoznali smo, kako hitro se spreminjajo terapije, kako pomembno vlogo ima farmacevt v skrbi za bolnike in koliko novega nas še čaka na poti do diplom. Poleg strokovnega programa smo imeli tudi priložnost spoznati številna farmacevtska podjetja, ki so se predstavila na razstavnem prostoru. Posebej ponosni pa smo bili, da smo se tudi sami kot Študentska sekcija Slovenskega farmacevtskega društva predstavili s svojo stojnico. Ob tej posebni obletnici smo se povezali z bivšimi člani sekcije, obujali spomine, listali po starih fotografijah in se ob tem zavedali, da smo del nečesa res lepega in pomembnega. Zvečer je sledil slavnostni del s podelitvijo Minařikovih priznanj. Naslednji večer pa smo se sprostili na prijetnem druženju v Grand hotelu Bernardin, kjer je pogovor o lekarnah, raziskavah in diplomskih temah gladko prešel v pogovor o hrani in dobri glasbi. Dogodek nam bo ostal v spominu kot prijetna mešanica znanja, navdiha, povezovanja in morske klime. Hvaležni smo Slovenskemu farmacevtskemu društvu za zaupanje, prostor in priložnost, da soustvarjamo prihodnost farmacije. Na naslednjih 50 let in še kakšno nepozabno izkušnjo v Portorožu!
27. IPSC
Ula Stres, vodja organizacijskega odbora 27. IPSC
Na letošnjem Interdisciplinarnem poletnem farmacevtskem taboru (IPSC) smo se družili od 14. do 18. julija v Portorožu, v CŠOD Burja.
Osrednja tema letošnjega tabora je bil »biohacking« staranja, v sklopu katerega smo spoznali povezavo mikrobioma z nenalezljivimi boleznimi in staranjem, slišali o novih spoznanjih farmacevtske biotehnologije na področju zdravljenja nevrodegenerativnih bolezni, organizirali pa smo tudi okroglo mizo o zdravi prehrani v dobi posploševanja in podajanja dezinformacij. Ne nazadnje smo se »biohackinga« staranja lotili tudi z bolj praktičnega vidika in pobliže spoznali dve metodi obvladovanja stresa. Udeleženci so imeli še priložnost udeležbe na treningih mehkih veščin in na kariernem popoldnevu, kjer sta nas letos obiskali družbi Lek in Novartis. Preizkusili so se lahko tudi v pripravi grenčice, s katero so spoznali lokalne zdravilne rastline, osnove maceracije in ustvarili že tradicionalni Kreftovec (ki je bil odličen).
Tabor je bil tako ob dopoldnevih precej strokovno obarvan, popoldneve pa smo preživljali v sproščenem vzdušju na plaži. Med skoki v vodo, klepetom ob sončenju in partijami šaha smo spletli nove prijateljske vezi, naša večerna druženja pa so lepo zaokrožila ta teden skupnega bivanja in nam dala priložnost, da se poveselimo tudi trdo prigaranega zaključka izpitov.
Vključevanje študentov drugih naravoslovnih in družboslovnih fakultet smo nadaljevali tudi letos. Z nami so bili udeleženci s Fakultete za farmacijo, Fakultete za kemijo in kemijsko tehnologijo, Biotehniške fakultete, Fakultete za socialno delo in Filozofske fakultete Univerze v Ljubljani ter študentje farmacije z Univerze v Ženevi.
Komaj čakamo, da vidimo, kaj bo IPSC prinesel naslednje leto. Se vidimo!
5.
IPSF EuRO – evropski regijski simpozij
Maša Repinc, predstavnica za stike z Mednarodno zvezo študentov farmacije
V ponedeljek, 21. 7. 2025 smo se Edi in trije od petih članov naše, slovenske delegacije zbrali na letališču Brnik in se skupaj odpravili na 5. IPSF EuRO – evropski regijski simpozij, ki je letos potekal v Newcastlu. Še preden smo prišli do nastanitve, smo zamudili našo izstopno postajo in se z metrojem odpeljali predaleč, pri prečkanju ceste pa smo seveda vedno najprej pogledali v napačno smer. Po zanimivem prvem dnevu, se je v torek začel uradni program, ki se ga sama nisem udeležila, saj sem bila na simpoziju kot uradni delegat in sem tako večino časa preživela v isti učilnici – tam, kjer je potekal Regional Assembly. Vseeno pa je bilo poskrbljeno tudi za našo zabavo in možnost širjenja kariernih priložnosti, med drugim smo se udeležili lova na zaklad (zaklad = večerja), s katerim smo spoznali bolj skrite kotičke mesta, in kariernega popoldneva, kjer smo imeli priložnost klepetati s strokovnjaki z različnih področij
farmacije. Spoznala sem tudi ogromno novih prijateljev iz različnih držav, ki jih imam možnost v prihodnosti obiskati,
za kar bom vedno hvaležna. Na gala večerji sem imela tudi čast večkrat se sprehoditi med vsemi mizami po priznanje, najbolj pa sem bila vesela priznanja za drugo najboljšo organizacijo v naši regiji – slik uradnega fotografa še nismo dobili, predstavljam pa si, da imam na vseh velik nasmeh. Že tako mi je v veliko veselje delovati znotraj naše male družine DŠFS, prav poseben občutek pa je, ko veš, da je naš trud prepoznan tudi širše. Z gala večerom se je glavni del simpozija zaključil, ker pa smo vedeli, da takrat še ne bomo
pripravljeni na odhod domov, smo se pametno prijavili tudi na Post Symposium Tour v Edinburg. Mesto je res čudovito in odlično je bilo, da smo imeli več prostega časa za raziskovanje, vseeno pa je bil moj najljubši del Harry Potter Walking Tour – dve uri polni »fun factov«, za katere mi je žal, da si jih nisem sproti zapisovala, saj se trenutno spomnim le dveh: kako je že tako najdražji hotel postal še dražji in bolj zaželen ter zakaj je samorog simbol Škotske. Če ne veš odgovorov in te zanima, me pocukaj za rokav.
Podcasti Serotonin
Eva Ivić, vodja projekta Podcasti
V preteklih epizodah smo, ekipa študentk, v kateri vsaka izmed nas prispeva svoj del zgodbe, gostile številne vrhunske strokovnjake, ki so z nami delili svoje bogato znanje in izkušnje – od odmevnega pogovora s prof. dr. Markom Anderluhom o zdravilu Ozempic do epizod v sodelovanju s podjetjem Krka, kjer smo raziskale proces razvoja generičnih zdravil in karierne možnosti farmacevtov v industriji. Mojca Šelih iz podjetja Roche nam je zaupala svojo navdihujočo karierno pot, v eni od epizod smo predstavile tudi delovanje našega društva in njegov pomen na področju humanitarnosti in mednarodnih izmenjav. Objavile smo tudi epizodo o prehranskih dopolnilih, kjer smo se z dr. Mašo Hribar pogovarjale o regulaciji, učinkovitosti in vlogi teh izdelkov v sodobni prehrani.
Ob tej priložnosti želim izraziti iskreno hvaležnost vsem profesorjem in strokovnjakom, ki so se odzvali našemu povabilu k sodelovanju. Njihova pripravljenost na odprt pogovor nas ne le motivira, temveč potrjuje, da projekt stopa v pravo smer. Neprestano smo aktivne v našem studiu – to poletje smo snemale nove epizode, med drugim tudi pogovor o kroničnih nenalezljivih boleznih v sodelovanju s podjetjem AstraZeneca in prof. dr. Borutom Štrukljem, ki bo objavljen kmalu, zato spremljaj naš profil na Instagramu (@dsfs.slovenia).
Kot vodja projekta bi se rada še posebej zahvalila članicam svoje ekipe, ki s svojo predanostjo in navdušenjem bogatijo ta projekt, mu posvečajo svoj prosti čas ter brez katerih nič od naštetega ne bi bilo mogoče. Veseli nas, da lahko znanost delimo z vami – na iskren in dostopen način.
Svetovni kongres IPSF – Nairobi, Kenija
Maša Repinc, predstavnica za stike z Mednarodno zvezo študentov farmacije
Med 8. in 14. avgustom je v Nairobiju potekal 70. svetovni kongres IPSF z naslovom »Advancing Pharmacy Edication & Practice for Global Health Impact«. Slovensko delegacijo je sestavljalo osem članov, s čimer smo bili druga največja delegacija, takoj za Kenijci. Med kongresom smo poslušali veliko zanimivih predavanj in se udeležili več delavnic, najbolj pa mi bo v spominu ostala javnozdravstvena kampanja, v okviru katere smo zapustili obzidje njihove univerze in se v četici ter ob policijskem spremstvu sprehodili skozi bližnjo ulico. Prebivalce smo s pogovorom ozaveščali o sladkorni bolezni, hipertenziji in debelosti, ob tem pa smo opazovali prašne ulice, pisane stojnice s svežim sadjem in zelenjavo, pobliže spoznali njihov kaotični promet in se na razdalji 100 m sprehodili mimo vsaj petih lekarn. Njihova hrana je precej drugačna od naše, najljubši nam je bil čapati, predvsem pa nas je presenetilo, da vsak dan jedo isto za kosilo in večerjo, tudi zajtrk se ne razlikuje kaj preveč od ostalih obrokov. Je pa ena stvar, ki je res ne bom pogrešala, to je »kenyan time« – če piše, da se nekaj začne ob 7.30, si lahko prepričan, da bo dejanski začetek vsaj eno uro kasneje. Še hujšo različico tega smo spoznali na Post Congress Tour (PCT), ko smo prileteli na Malindi, saj se po njihovih besedah ljudje blizu morja premikajo še po-
časneje. PCT-ja se je udeležilo vseh osem slovenskih delegatov. Živeli smo v vilah, vsaka s svojim bazenom, lokacija je bila idealna – minuto hoje od belih peščenih plaž in svetlomodrega morja, imeli pa smo tudi svoje kuharje, ki so nam vsak dan pripravljali nam na tej točki že zelo dobro poznane obroke. Del PCT-ja je bila tudi vožnja skozi safari, kjer smo videli nosoroge, leve, antilope, mnogo ptic, povodne konje in nekaj nojev.
Kar sem ugotovila že takoj ob vstopu v Kenijo in lahko zdaj na koncu skoraj dvotedenskega potovanja le še potrdim, pa
je, da so Kenijci zelo topli ljudje, neverjetno prijazni, vedno nasmejani in pripravljeni, da priskočijo na pomoč ali za zabavo.
Ko pozabim na vse zamude, bodo z mano ostali le še lepi spomini in hvaležna sem organizatorjem, da so v kratkem času pripravili tako odličen dogodek, kjer smo se obogatili ne le z znanjem, ampak tudi z novimi prijatelji in spomini, ki nas bodo spravljali v smeh še mnogo let.
Hvala vsem ostalim sedmim delegatom, ki ste se mi pridružili. Odlično mi je bilo z vami!
Poletne farmaavanture: SEP
Poznanj skozi oči farmacevtke: znanje, prijateljstva in pierogi
Anika Sedmak, 5. letnik EM FAR
Pozdravljeni!
Sem Anika, študentka farmacije, in danes vas bom popeljala na Poljsko, v mesto Poznanj, kamor sem v poletnih počitnicah odpotovala na študentsko izmenjavo SEP (Student Exchange Programme pod okriljem IPSF).
Na letališču me je toplo sprejela moja »SEP-buddy«, študentka, ki mi je pomagala pri prvih korakih v popolnoma novem mestu in me pospremila do doma, kjer sem preživela nepozabnih 14 dni.
Praksa je potekala v novi in moderni fakulteti na Poznan University of Medical Sciences. Bila sem razvrščena v oddelek za farmacevtsko tehnologijo, kjer sta se mi pridružila študenta iz Egipta in Turčije. Prvi dan prakse nam je vodja oddelka prof. Tomasz Osamłek predstavil fakulteto in nam jo razkazal. Zanimivo mi je bilo, da je profesor sodeloval s kar nekaj profesorji z naše Fakultete za farmacijo in je Slovenijo tudi večkrat obiskal. V laboratoriju smo pripravili različne hidrogele, jih reološko analizirali in primerjali. Pripravili smo tudi modele za izdelavo mikroigel. Zaposleni na oddelku so nam pokazali, kako preizkušajo penetracijo in sistemsko izpostavljenost zdravilnih učinkovin v dermalnih farmacevtskih oblikah s pomočjo transdifuzijskih celic, za kar so uporabljali pravo človeško kožo.
Poljska nas je presenetila z napredno opremo in praktičnim pristopom. Vsebina prakse je bila zanimiva in navdušujoča, ni bila prezahtevna in nam je nudila veliko prostega časa za raziskovanje Poznanja.
Zanimivosti – kulturni šoki iz laboratorija: - v Turčiji in Egiptu študentje pri laboratorijskem delu še vedno mešajo reakcije ročno in ne uporabljajo magnetnih mešal; - v egiptovskih laboratorijih nimajo pipe za izpiranje oči, kar se je končalo z zabavno prigodo, saj se je študent iz Egipta nekega dne iz laboratorija vrnil domov precej moker.
Ker študentska izmenjava ni le praksa, ampak tudi dogodivščina, sledi še vpogled v moje dneve zunaj laboratorija. V času izmenjave sem namreč spoznala in se spoprijateljila z veliko mednarodnimi študenti, ki so mi polepšali dneve. Skupaj smo raziskovali stari trg mesta, si ogledali veliko zanimivih muzejev in cesarski grad, odkrivali lokalne dobrote in se sprehajali po mestu. Deževne dni smo izkoristili za nakupovanje spominkov in poskušanje tradicionalne poljske hrane.
Naši organizatorji so nas presenetili s tako imenovanim »International Night«, na katerem smo lahko poskusili različne sladkarije iz poljskih trgovin in druge dobrote iz držav, iz katerih smo prihajali študenti. Jaz sem v domu pripravila topel in sladek šmoren – komu pa ni všeč okus palačink z marmelado ali čokolado?
Z ostalimi študenti iz različnih mest SEP (Poznanj, Gdansk, Varšava, Krakov) sem se imela priložnost udeležiti vikenda SEP v prestolnici Poljske. Ogledali smo si kraljevo palačo in park, izlet pa se je zaključil z lovom na zaklad v starem mestnem jedru. Izkusili smo tudi nočno življenje in plesali v odprtih barih.
Nato pa je prišel čas za slovo – poti novih prijateljev so se žal razšle. A moje potovanje po Poljski se na srečo takrat še ni končalo. V Krakovu se mi je pridružila sestra in skupaj sva tam preživeli še štiri sončne dni. Izmenjava SEP ni le laboratorijsko znanje – nove izkušnje in spoznanstva, ki jih lahko doživiš v tako kratkem času, te resnično presenetijo in te preoblikujejo kot osebo. Nikoli ne pozabiš ljudi, s katerimi si se večkrat izgubil v teh velikih mestih, prevečkrat obiskal Żabko in ugotavljal, kateri avtobus pelje v pravo smer. Zdaj, ko sem nazaj doma, mi ostajajo spomini in galerija, ki poka po šivih s slikami in doživetji.
Moja izmenjava SEP? Neponovljiva!
Tvoja se lahko začne z eno prijavo.
Tradicionalna poljska hrana:
- žurek (juha, tradicionalno postrežena v izdolbeni štruci kruha),
- pierogi (poljski žličniki z različnimi nadevi, ki jih lahko najdemo tudi v sladki obliki),
- zapiekanka (na pol prerezana in zapečena bageta z različnimi nadevi),
- pečen krompir s kozjim sirom.
Izkušnja prakse SEP v Kolumbiji
Anja Bangiev, mag. ind. farm.
Moja praksa v okviru ACEQF Colombia v mestu Medellín je bila izkušnja, ki jo bom za vedno nosila v srcu. Od prvega trenutka, ko sva s prijateljico Barbaro prispeli, sva se počutili neverjetno dobrodošli. Ljudje v Kolumbiji so eni izmed najprijaznejših, kar sem jih kadarkoli srečala – vedno nasmejani, pripravljeni pomagati in polni pozitivne energije. Najina koordinatorka Sofia je bila posebej srčna – poskrbela je, da sva se hitro znašli, razumeli potek dela in se počutili vključeni v ekipo.
Prakso sva opravljali na različnih lokacijah zasebne fakultete CES in program je trajal tri tedne. Vsak dan sva v povprečju delali približno šest ur, kar je omogočalo dovolj časa za poglobljeno delo, a tudi za raziskovanje mesta in okolice. Delo je bilo razdeljeno med laboratorij in kliniko – nekateri dnevi so bili bolj raziskovalno usmerjeni, drugi pa bolj klinični. V laboratoriju sva se ukvarjali z analitičnimi postopki in kontrolo kakovosti vzorcev. Pripravljali sva vzorce za analize, tehtali in raztapljali substance, filtrirali ter merili pH-vrednosti. Imeli sva tudi priložnost obiskati laboratorije podjetja ECAR, kjer sva videli, kako potekajo postopki v bolj industrijskem okolju. Na kliniki sva lahko opazovali potek dela z bolniki in pridobili vpogled v realno klinično prakso. Ena najzanimivejših izkušenj je bil obisk klinike za tropske bolezni – bolezni, ki jih v Sloveniji praktično ne poznamo. In potem je tu še samo mesto Medellín. Mesto, polno življenja, barv, glasbe in dobrega vzdušja. Ima neverjetno energijo ter mešanico sodobne arhitekture in bogate kulture. Presenetilo me je, kako varno in urejeno se lahko počutiš v tako velikem mestu, še posebej, ko ga spoznavaš s pomočjo lokalcev. Prostega časa nikoli ni zmanjkalo – od raziskovanja lokalnih tržnic, sprehodov po čudovitih parkih do okušanja tipične kolumbijske hrane (ni minil dan, ne da bi pojedli vsaj eno Arepo in Pandebon).
Prakso bi opisala več kot le strokovno izkušnjo – bila je kulturna izmenjava, priložnost za osebno rast in potovanje, ki mi bo za vedno ostala v spominu. Naučila sem se veliko o laboratorijskem delu, farmacevtski industriji in kolumbijski kulturi. Najbolj pa bom ohranila v spominu prijazne ljudi, ki so naju sprejeli kot del svoje skupnosti in nama pomagali, da sva iz te prakse odnesli največ.
Če bi imela možnost, bi se v Medellín vrnila že jutri.
Potovanje v Gano s Spatulo v roki
Mihael Lebar, mag. farm.
Bilo je v decembru, ko sem se prek DŠFS prijavil na študentsko izmenjavo SEP (Student exchange programme). Lani sem imel zelo dobro izkušnjo s potovanjem v Egipt in letos sem prav tako hotel državo v Afriki. Gledam po zemljevidu Afrike in se odločam med Ruando, Zambijo in Gano ter na koncu izberem slednjo. Gostoljubni ljudje, preprosta mesta in umirjen ritem življenja so besedne zveze, ki na kratko opišejo Gano, enostavno odlično izhodišče za potovanje in raziskovanje neznanega.
Na začetku julija sem se odpravil na potovanje po Gani. Najprej sem pristal v glavnem mestu Akra, kjer sem tudi opravljal prakso SEP. Bil sem v farmacevtskem podjetju Entrance, v katerem proizvajajo trdne in tekoče farmacevtske oblike. V podjetju sem imel izobraževanja o zagotavljanju kakovosti, ustreznih analitskih pristopih za končne farmacevtske oblike in za vhodne surovine ter o razvoju generičnih zdravil v farmacevtski industriji. Izobraževanja so bila poučna in podkrepljena s praktičnimi nalogami, kar je pripomoglo k razumevanju teorije. Pa naj bo to dovolj o praksi, gremo raje nadaljevat zgodbo o Gani.
Po zaključku prakse SEP se mi je pridružil kolega in skupaj sva se odpravila potovat po Gani.
V Akri sva se usedla v kombi in čakala, dokler se niso zapolnili vsi sedeži, da smo lahko začeli pot do Cape Coasta. To je trajalo približno kakšno uro, ampak ko si v Afriki, hitro spoznaš, da čas ni pomemben. Po približno štirih urah vožnje smo prispeli v Cape Coast, kjer sva si ogledala zanimivo zgodovinsko mesto. Cape Coast ima tik ob morju grad, ki skriva temačno preteklost prekupčevanja afriških sužnjev med evropskimi kolonialisti. Mesto ponuja sveže ribe, ki jih lovijo z lično narejenimi lesenimi ribiškimi čolni, ki malo spominjajo na drevake.
Pot naju je nadalje vodila v Kumasi, nekdanjo prestolnico Ašantskega kraljestva, ki je v preteklosti združilo več različnih kraljestev v enotno Gano. Mesto je znano po svoji največji tržnici v zahodni Afriki, tako rekoč ni ulice, na kateri ne bi imeli blaga za prodajo. Prodajajo obleke, modne dodatke, začimbe in hrano, vključno s »svežim« mesom in ribami pri približno 25 °C – vonj tržnice si lahko predstavljate.
Nato sva se odpravila proti severu v mesto Tamale, kjer prevladuje muslimanska vera. Mesto je prijetno ter v primerjavi s Kumasijem in Cape Coastom nekoliko bolj umirjeno. Odpravila sva se tudi na safari v nacionalni park Mole, kjer sva si ogledala afriške slone, ki veljajo za največjo živečo kopensko žival. Prav tako sva od blizu videla opice, gazele in raznovrstne ptiče.
Iz mesta Tamale naju je pot vodila nazaj v Akro, kjer sva si ogledala razvlečen center mesta s spomeniki, rokodelskimi prodajalnami in muzeji. V mestu je veliko spomenikov posvečenih neodvisnosti Gane, ki se je osamosvojila izpod britanske nadvlade leta 1957. Na glavnih ulicah mesta stojijo prodajalci in prežijo na mimoidoče turiste, in če pokažeš vsaj kanček zanimanja, te že peljejo v svoje trgovinice, kjer ti na vsak način želijo prodati kakšno rezbarsko delo ali sliko ali oblačila po zelo »ugodni« ceni. Akra je vključno z vsemi ostalimi mesti zelo razvlečena, redkokje opaziš kakšen blok, kaj šele stolpnico. V Gani večina ljudi živi v pritličnih hišah – leseno-betonskih kolibah, zato so mesta ogromna in z okoliških hribov lahko le zreš v neskončna naselja nizkih hiš.
Vendar se med temi hiškami skriva pravo življenje, od druženja do kuhanja in pranja oblačil, tako rekoč vse se dogaja na ulici, hiške so le za počitek.
Sproščeno vzdušje, topel sprejem tujcev in njihova razvijajoča se družba so značilnosti Gane, ki naredijo potovanje edinstveno in v tebi pustijo željo, da bi še kdaj vrnil tja. Kot zanimivost naj omenim, da se prodajalci s stvarmi na glavi odpravijo iskat kupce kar med stoječimi kolonami avtomobilov. Tako sva v objektiv ujela tudi prodajalko, ki je nosila pečene ribe kar na glavi.
Šport
Univerzitetno prvenstvo v plavanju 2025
V sredo, 26. marca 2025, je na olimpijskem bazenu Športnega centra Ilirija v Ljubljani potekalo Univerzitetno prvenstvo v plavanju, ki ga organizira Univerzitetna športna zveza Slovenije v sodelovanju s Športno zvezo Univerze v Ljubljani. Dogodek je bil izveden prvič po letu 2017, potekal pa je v sklopu enodnevnih univerzitetnih športnih prvenstev študijskega leta 2024/25 in je hkrati štelo tudi kot državno univerzitetno prvenstvo.
Na dogodku se je zbralo približno 60 študentk in študentov z različnih slovenskih univerz, ki so se pomerili v dveh različnih disciplinah. Nekategorizirani plavalci so tekmovali v disciplini 50 metrov prosto, bolj izkušeni, kategorizirani, pa v disciplini 100 metrov prosto. Tudi sama sem se dogodka udeležila in s svojim plavanjem zastopala Fakulteto za farmacijo v disciplini 100 m prosto, kjer sem tekmovala z drugimi kategoriziranimi plavalkami. Čeprav odplavan rezultat ni bil moj osebni rekord, sem se s pomočjo ustrezne konkurence in prijetnega vzdušja na bazenu uvrstila na tretje mesto med študentkami.
Danaja Petek, 2. letnik KOZ
Namen prvenstva ni bil zgolj tekmovalni, temveč tudi spodbujanje študentov k zdravemu načinu življenja, telesni aktivnosti in druženju ob športu. Prireditev pa je obenem bila tudi priložnost za izpostavitev nadarjenih mladih plavalcev, ki se poleg študija ukvarjamo tudi s tekmovalnim športom. Najboljši tekmovalci smo za svoj trud prejeli medalje in priznanja, kar številnim da voljo in zagon za nadaljevanje z aktivnim načinom življenja in nas spodbudi k nadaljnjim sodelovanjem na tekmovanjih.
V mojih očeh je ta dogodek med drugim dokazal tudi to, da šport na univerzah ostaja pomembna vrednota – ne le za fizično zdravje, temveč tudi za povezovanje, disciplino in vztrajnost mladih.
Štiri zlate medalje za UL FFA v pikadu?
Da, pravilno ste prebrali. V športu, za katerega večina ljudi misli, da je »kafanski« šport, vendar je to daleč od resnice, saj zahteva veliko natančnosti in mirnih živcev. Letos se je prvo dejanje univerzitetnega pikada začelo 9. 4. 2025, ko smo se študentje ljubljanskih fakultet pomerili na tekmovanju dvojic v elektronskem pikadu. Zbralo se je enajst parov tekmovalcev, našo fakulteto pa sva zastopala Vid Tement in Gašper Pust. Ambicije za zmago so bile visoke, saj sva se na prvenstvo pripravljala več tednov prej, ampak so se na dan tekmovanja le-te rahlo umirile, saj sva noč prej preživela »naporen« farmacevtski piknik. Kljub temu sva se tekmovanja lotila z obilo samozavesti. Prva tekmo sva odigrala proti košarkarskim znancem iz FKKT. Tekma se je izkazala za pravo preizkušnjo, saj sta nasprotnika pokazala dobro igro, vendar se je na koncu srečno izšlo za naju, tekmo sva zmagala z rezultatom 2 : 1. To je bila tudi edina tekma, kjer sva izgubila niz, preostale tekme sva zmagala z rezultati
Vid Tement, 4. letnik EM FAR
2 : 0 in 3 : 0 ter finalno s kar 4 : 0 in tako osvojila naziv prvakov Univerze v Ljubljani v pikadu.
Naslednji dogodek je bilo državno univerzitetno prvenstvo v elektronskem pikadu, ki je potekalo 24. 4. 2025 na Ptuju. Na tekmovanju smo se zbrali študentje »pikaderji« iz celotne države. Tokrat sem našo fakulteto zastopal sam v posamični kategoriji. Zbralo se je 15 igralcev, med katerimi praktično nisem imel konkurence, saj sem vse tekme zmagal brez izgubljenega niza z 2 : 0, 2 : 0, 2 : 0 in 3 : 0 ter osvojil zlato medaljo.
Zadnji dogodek je bilo univerzitetno prvenstvo v klasičnem pikadu, ki se je letos odvijalo prvič. To je potekalo 15. 5. 2025 v Mariboru. Pomerili smo se v posamezni kategoriji in dvojicah. Med posamezniki se je zbralo 16 igralcev, med katerimi je bilo tudi nekaj znancev iz prvenstva v elektronskem pikadu in ljubljanskega prvenstva. Ponovno sem pokazal veliko natančnosti, saj sem tekme dobil z rezultati 3 : 0, 3 : 1, 3 : 0 in 3 : 0 ter tako postal državni univerzitetni prvak v klasičnem pikadu. Pomeril sem se tudi v dvojicah, kjer sem v paru igral s kolegom iz FF, ki je bil zelo dober sotekmovalec, saj sva se v posamezni kategoriji srečala v finalu. Med dvojicami sva
zmagala s 3 : 1 in 3 : 1 ter v finalu s 3 : 0. Tako sem osvojil še četrto medaljo za UL FFA.
S tako uspešno sezono smo postavili visoka pričakovanja za prihodnje leto in verjamem, da jih bomo tudi dosegli.
Edijeva nagradna križanka
1. Katera genetska presnovna motnja je bila prva vključena v slovenski program presejalnega testiranja novorojencev, ki se je začel leta 1979?
2. Kateri simptom, značilen za hemolitično bolezen ploda in novorojenčka, se kaže kot porumenelost kože, sluznic in beločnic?
3. Kateri fiziološki neželeni učinek dolgotrajne uporabe glukokortikoidov, ki nastane zaradi apoptoze osteocitov in poveča tveganje za zlome, se pojavi pri 40 % bolnikov?
4. Katera tehnologija 3D-tiskanja v farmaciji temelji na selektivnem nanašanju raztopine veziva na praškaste materiale in omogoča hitro tvorbo poroznih struktur?
_______________ tehnologija
5. Katera beta-hidroksi kislina (BHA) se v kozmetičnih izdelkih najpogosteje uporablja?
6. Katero zdravilo je namenjeno zdravljenju redkih, življenjsko ogrožajočih ali kronično omejujočih bolezni?
7. Kako imenujemo transmembranskega prenašalca, s pomočjo katerega se železo sprosti iz enterocitov v krvni obtok?
8. Katera je glavna nagrada nagradne igre na letošnji izmenjavi potaknjencev?
9. V katerem francoskem mestu je potekal 45. letni kongres Evropske zveze študentov farmacije (EPSA)?
10. Na katero goro so se junija podali člani projekta Študentski Farmahribi?
11. Kako imenujemo imunološki odziv, pri katerem posameznik, ki mu primanjkuje antigena D, razvije protitelesa proti antigenom darovalca?
12. Kateri sintetični glukokortikoid se pogosto uporablja v pulmologiji in alergologiji za zdravljenje akutnih poslabšanj astme, KOPB, anafilaktičnih reakcij in sarkoidoze?
13. Katera posebna oblika kapsule se v želodcu razpre in omogoča podaljšano sproščanje zdravila brez tveganja za poškodbe ali zaporo?
14. Katero stanje se pojavi zaradi povečane glukoneogeneze, zmanjšanega privzema glukoze v maščobno tkivo in motenj delovanja inzulinskih receptorjev?
Vabimo te, da rešiš Edijevo nagradno križanko, poskeniraš QR-kodo in oddaš geslo križanke ter se poteguješ za nagrade iz kolekcije Drug Dealer (DD). Rešitev lahko oddaš do 15. 11. 2025. Veliko uspeha pri reševanju!
Nagrajenci prejšnje številke:
1. Tisa Šuligoj, 2. Eva Velunšek, 3. Jasmina Andrejc.
Farmacevtski lov na besede
1. Nalezljiva bolezen, ki jo pri človeku povzroča okužba z mikroorganizmom Mycobacterium tuberculosis
2. Začenja se z motnjo pretvorbe začasnega v trajni spomin, kasneje pa sledi izgubljanje trajnega spomina in upad splošnih intelektualnih sposobnosti.
3. Glej sliko 1 (strukturna formula).
4. Glej sliko 2.
5. Glej sliko 3. Pomoč: Naprava, ki s pomočjo vroče pare uničuje mikroorganizme in je namenjena sterilizaciji laboratorijske opreme.
6. Glej sliko 4.
7. Glej sliko 5.
8. Glej sliko 6 (strukturna formula).
9. Glej sliko 7 (strukturna formula).
10. Glej sliko 8 (strukturna formula).
Sudoku
Premikamo meje za bolnike.
Smo Sandoz, vodilno farmacevtsko podjetje v svetu za generična in podobna biološka zdravila. In smo Lek, pionirji farmacevtske industrije v Sloveniji.
Naša strast so odličnost in vrhunska kakovost zdravil. Navdušujejo nas biotehnološki postopki za razvoj in proizvodnjo podobnih bioloških zdravil ter najvišji standardi farmacevtske proizvodnje.
Lek farmacevtska družba d. d. Verovškova ulica 57
Ljubljana, Slovenija
ŽELIŠ KR EATIVNO KA RIERO?
PRIJAVISE ZDAJ!
USPEŠNA ZANESLJIVA DRUŽBENOODGOVORNA SLOVENSKA
Študiraš farmacijo, kemijo, računalništvo, informatiko, ekonomijo, elektrotehniko ali strojništvo?
INOVATIVNO
MEDNARODNO GENERIČNO
FARMACEVTSKO PODJETJE
VEČ KOT
13.000 ZAPOSLENIH V 45 ODVISNIH DRUŽBAH IN PREDSTAVNIŠTVIH PO SVETU
VEČ KOT
70 TRGOV
Si ambiciozen/-na, marljiv/-a in ustvarjalen/-na študent/-ka drugih smeri?
POSTANI KRKAŠICA ALI KRKAŠ!
Ustvari kariero v tehnološko naprednem podjetju doma ali v tujini.
NAŠE PREDNOSTI
• stabilna in varna zaposlitev,
• uravnoteženo poklicno in zasebno življenje (rekreacija, Terme Krka, počitniške zmogljivosti, Krkine restavracije itd.),
