4. udgave 2022

DSTH FORUM

enDSTHønskeralle glædeligjulog etrigtiggodtnytår!

IDELVION ® (albutrepenonacoq alfa) pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning Teraputiske indikationer: Behandling og profylakse af blødning hos patienter med hæmofili B (medfødt mangel på faktor IX). Kan bruges til alle aldersgrupper. Dosering*: Behandlingen skal superviseres af en læge med erfaring i behandling af hæmofili B. Monitorering af behandling: Under behandlingsforløbet anbefales relevant bestemmelse af faktor IX-niveauet som vejledning til bestemmelse af den dosis, der skal administreres, og af doserings-hyppigheden ved gentagne infusioner. Dosering: Dosis og substitutionsbehandlingens varighed afhænger af, hvor alvorlig faktor IX-manglen er, af blødningsstedet og blødningsomfanget samt af patientens kliniske tilstand. Behandling efter behov: Beregning af den nødvendige dosis af faktor IX er baseret på det empiriske fund, at 1 IE faktor IX pr. kg legemsvægt øger faktor IX-aktiviteten plasma med gns. 1,3 IE/dl (1,3 % af den normale aktivitet) hos patienter ≥ 12 år og med 1,0 IE/dl (1,0 % af den normale aktivitet) hos patienter < 12 år. Den dosis, der skal administreres, og administrationshyppigheden skal altid indrettes efter den kliniske effekt i det enkelte tilfælde. Patienter < 12 år Ved en inkrementel genfinding på 1 IE/dl pr. 1 IE/kg beregnes dosis på følgende måde: Nødvendig dosis (IE) = legemsvægt (kg) x ønsket faktor IX-stigning (IE/dl) x 1 dl/kg. Patienter ≥ 12 år Ved en inkrementel genfinding på 1,3 IE/dl pr. 1 IE/kg beregnes dosis på følgende måde: Nødvendig dosis (IE) = legemsvægt (kg) x ønsket faktor IX-stigning (IE/dl) x 0,77 dl/kg. Profylakse: Den sædvanlige dosis til langvarig profylakse mod blødning hos patienter med svær hæmofili B er 35-50 IE/kg én gang om ugen. Visse patienter, som opnår god kontrol med behandling én gang om ugen, kan behandles med op til 75 IE/kg ved et interval på 10 eller 14 dage. Hos patienter > 18 år kan det overvejes at forlænge behandlingsintervallet yderligere. Efter en blødningsepisode under profylakse bør patienterne bibeholde deres profylakseregime så nøje som muligt. IDELVION ® bør administreres med mindst 24 timer mellem 2 doser eller længere, hvis det vurderes velegnet for patienten. Pædiatrisk population: Til langvarig profylakse er det anbefalede dosisregime 35-50 IE/kg én gang om ugen. Hos unge på 12 år og derover er dosisanbefalingerne de samme som hos voksne (se ovenfor). Administration*: Intravenøs anvendelse. Den rekonstituerede injektionsvæske skal injiceres langsomt intravenøst med en hastighed, der er behagelig for patienten, op til maksimalt 5 ml/min. Kontraindikationer*: Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne. Allergisk reaktion over for hamsterprotein. Særlige advarsler og forsigtigheds regler vedrørende brugen*: Sporbarhed: For at forbedre sporbarheden af biologiske lægemidler skal det administrerede produkts navn og batchnummer tydeligt registreres. Overfølsomhed: Der kan forekomme allergiske overfølsomhedsreaktioner med IDELVION ® . Præparatet indeholder spor af hamsterproteiner. Patienterne skal informeres om omgående at afbryde behandlingen og kontakte lægen, hvis overføls omhedssymptomer skulle forekomme. Patienterne skal informeres om de tidlige tegn på overfølsomheds reaktioner såsom urticaria, generaliseret urticaria, trykken for brystet, hvæsende vejrtrækning, hypotension og anafylaksi. I tilfælde af shock skal standardbehandling af shock iværksættes. Inhibitorer: Efter gentagen behandling med humane koagulationsfaktor IX-præparater skal patienterne monitoreres for udvikling af neutraliserende antistoffer (inhibitorer), der bør kvantificeres i Bethesda-enheder (BE) under anvendelse af relevante biologiske test. Der er rapporteret om dannelse af inhibitorer til faktor IX under faktorsubstitutionsbehandling med IDELVION i behandlingen af hæmofili B. I litteraturen er der rapporter, som viser en forbindelse mellem forekomst af faktor IXinhibitor og allergiske reaktioner. Alle patienter, der oplever allergiske reaktioner, bør derfor undersøges for tilstedeværelsen af inhibitorer. Det skal bemærkes, at patienter med faktor IX-inhibitorer kan have øget risiko for anafylaksi ved efterfølgende eksponering for faktor IX. Tromboemboli: Når IDELVION ® administreres til patienter med leversygdom, til patienter postoperativt, til nyfødte og til patienter med risiko for trombotisk fænomen eller dissemineret intravaskulær koagulation (DIC) skal klinisk overvågning for tidlige tegn på trombose og konsumptiv koagulopati initieres under anvendelse af relevant biologisk testning. I hvert enkelt tilfælde skal fordelen ved behandling med IDELVION ® vejes op imod risikoen for disse komplikationer. Kardiovaskulære hændelser: Hos patienter med kardiovaskulære risikofaktorer kan substitutionsbehandling med faktor IX øge den kardiovaskulære risiko. Kateterrelaterede komplikationer: Når det er nødvendigt at anlægge et centralt venekateter (CVK), skal risikoen for CVK-relaterede komplikationer inklusive lokale infektioner, bakteriæmi og trombose på kateterstedet tages betragtning. Ældre: Kliniske studier med IDELVION ® har ikke inkluderet personer på 65 år og derover. Det vides ikke, om de reagerer anderledes end yngre personer. Induktion af immuntolerance: IDELVIONs sikkerhed og virkning med hensyn til induktion af immuntolerance er ikke klarlagt. Natriumindhold: Dette lægemiddel indeholder op til 8,6 mg natrium pr. hætteglas, svarende til 0,4 % af den WHO anbefalede maksimale daglige indtagelse af 2 g natrium for en voksen. Pædiatrisk population: De anførte advarsler og forsigtighedsregler gælder for både voksne og børn. Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion: Der er ikke rapporteret interaktioner mellem humane koagulations faktor IX (rDNA)-præparater og andre lægemidler. Fertilitet, graviditet og amning: På grund af den sjældne forekomst af hæmofili B hos kvinder er der ingen tilgængelige data fra brug af faktor IX under graviditet og amning. Faktor IX bør derfor kun anvendes under graviditet og amning, hvis det er klart indiceret. Bivirkninger*: I meget sjældne tilfælde er der observeret udvikling af antistoffer mod hamsterprotein, der var forbundet med overfølsomhedsreaktioner. Patienter med hæmofili B kan udvikle neutraliserende antistoffer (inhibitorer) mod faktor IX. Hvis sådanne inhibitorer forekommer, vil tilstanden vise sig ved utilstrækkeligt klinisk respons. I sådanne tilfælde anbefales det at kontakte et specialiseret hæmofilicenter. Der blev rapporteret udvikling af inhibitorer i et igangværende klinisk studie med tidligere ubehandlede patienter. Der er observeret udvikling af inhibitorer hos tidligere behandlede patienter efter markedsføring af IDELVION. Bivirkninger nedenfor er opstillet efter MedDRAs klassifikation (systemorganklasse og foretrukken term). Bivirkningerne i tabellen er indberettet i kliniske studier og/eller identificeret i forbindelse med brug efter markedsføringen. Almindelige (≥1/100 til <1/10): Hovedpine, svimmelhed. Reaktioner på injektionsstedet. Ikke almindelige (≥1/1.000 til <1/100): Overfølsomhed, udslæt, eksem. Ikke kendt: FIX-hæmning/ udvikling af inhibitorer. Beskrivelse af udvalgte bivirkninger: Én tidligere ubehandlet patient i det igangværende kliniske studie udviklede høj titer inhibitor mod faktor IX. Der er utilstrækkelige data til at give information om incidensen af inhibitorer hos tidligere ubehandlede patienter. Overdosering: Der er ikke rapporteret om symptomer i forbindelse med overdosering af IDELVION ® . For oplysninger om holdbarhed, instruktion i brug mm. se fuldt produktresumé og læs indlægssedlen. Indehaver af markedsføringstilladelse: CSL Behring GmbH, Marburg, Tyskland. Udlevering: BEGR. Tilskud: Ikke tilskud. Pakninger og priser: IDELVION ® pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning fås i følgende pakningsstørrelser: IDELVION ® 250 IE. IDELVION ® 500 IE. IDELVION ® 1000 IE. IDELVION ® 2000 IE. IDELVION ® 3500 IE. Dagsaktuelle priser findes på www.medicinpriser.dk. De med * markerede afsnit er omskrevet/forkortede i forhold til det af EMA godkendte produktresumé, dateret 12.2021. Fuldt produktresumé kan vederlagsfrit rekvireres hos: CSL Behring AB, Box 712, SE-182 17 Danderyd, Sverige. Telefon: +46 8 544 966 70.

TILTRO TIL BEHANDLINGEN

Længerevarende blødningsbeskyttelse og fleksibilitet til dine hæmofili B patienter.1– 4

Frihed er en vigtig faktor – i alle aldre. Idelvion behandler og forebygger blødninger hos patienter med hæmofili B, i alle aldersgrupper.1 En injektion med Idelvion resulterede i 0 blødninger* og beskyttelse hos udvalgte patienter (≥12 år) i op til 14 dage.1,2 I et forlængelsesstudie, publiceret i 2020, gav Idelvion beskyttelse i op til 21 dage for en gruppe udvalgte og velbehandlede patienter over 18 år.1,4

Referencer:

1. IDELVION SPC 12/2021. 2. Santagostino E, et al Blood 2016;127:1761-9.

3. von Mackensen S, et al. Haemophilia 2019;25:45-53. 4. Mancuso EM, et al.

J Thromb Haemost 2020;18:1065-74.

* Årlig spontan blødningsfrekvens (AsBR), Median Interquartile Range (IQR) = 7 d: 0 (0, 0); 10 d: 0 (0, 0); 14 d: 0 (0, 1) (Mediandosis for 7 d: 40 IE/kg; 10 d: 75 IE/kg; 14 d: 75 IE/kg).

Coagulation Factor IX (Recombinant), Albumin Fusion Protein

Kære læsere ...

DSTH tilskynder alle, der læser dette blad, til fortsat at fremsende indlæg. Vi efterlyser især indlæg, der har en generel interesse for vore medlemmer. Autoreferater fra afhandlinger inden for DSTHs interesseområder kan frit fremsendes og vil blive bragt løbende.

Indlæg fremsendes elektronisk i Word-format. For at lette det redaktionelle arbejde, bør indlægget ikke formateres unødigt. Dvs. ingen tabuleringer og manuel orddeling. Der må anvendes fed og kursiv samt variation i skriftstørrelsen for at anskueliggøre ønskede fremhævelser, mellemrubrikker og overskrifter m.m. Brug ens markering for det samme gennem hele materialet. Redaktionen forbeholder sig dog ret til at foretage typografiske tilretninger af hensyn til bladets samlede layout. Indgår der grafiske elementer (fotos, tabeller, figurer eller lign.), bedes disse vedhæftet som PDF- eller JPEG-filer i høj opløsning (300 ppi/dpi).

DSTHForum

Nr.: 4, 2022

Trykt: November 2022 ISSN: 1602-6918

Årlige udgaver: 4 Oplag: 400 stk. pr. udgave Online-version Online-version af DSTHForum kan læses på www.dsth.dk

Udgiver Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase

Redaktør Eva Funding

Overlæge, Klinisk lektor Afdeling for Blodsygdomme Rigshospitalet Mail: Eva.funding@regionh.dk

Annonceinformation

Kim Lindelof Afdelingslæge, ph.d., EDIAC Anæstesi og operationsklinikken, JMC, Rigshospitalet Mail: sponsor@dsth.dk

Grafisk design og layout Mette Rumpelthiin Bligaard SOLOMET – Graphic solutions Mail: solomet@gmail.com Tlf.: 26110444

Billeder og grafik Privat, Istock & Freepik

Tryk VIBLA, Skive

En daglig oral tabletbehandling til ITP

Kan indtages sammen med alle former for madvarer. Ingen levertoxicitet i de kliniske studier 1,2,6

Doptelet® (avatrombopag) er indiceret til behandling af voksne patienter med primær kronisk ITP, som er refraktære over for andre behandlinger.1

• Doptelet® patienter opnåede gennemsnitligt 12 sammenhængende uger med trombocytværdier på eller over målet for trombocyt niveauet (≥ 50 × 109/L) uden brug af anden medicin.2

• Sammenlignelig tolerance holdt overfor placebo og ingen påvist leverpåvirkning i studierne.1-5

• En enkelt oral behandling uden fødevareinteraktioner.1,2

• På dag 8 opnåede patienterne der modtog Doptelet et højere blodpladetal respons rate (65.6%) vs. Placebo (0.0%).2

• TEAE: 4.3% per patient uge med doptelet behandling vs. 6.6% med placebo.2

* TPO-RA, thrombopoietin receptor agonist.

Referencer: 1.  Doptelet EMA Summary of Product Characteristics. Available at: www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/doptelet Last accessed: 03/2021.

2. Jurczak W, et al . Phase 3 randomised study of avatrombopag, a novel thrombopoietin receptor agonist for the treatment of chronic immune thrombocytopenia. Br J Haematol . 2018; 183(3):479-90. 3.  Bussel JB, et al . A randomized trial of avatrombopag, an investigational thrombopoietin-receptor agonist, in persistent and chronic immune thrombocytopenia. Blood . 2014; 123(25):3887-94. 4.  Terrault N, et al . Avatrombopag before procedures reduces need for platelet transfusion in patients with chronic liver disease and thrombocytopenia. Gastroenterology . 2018; 155(3):705-18.

5.  Terrault N, et al . Phase II study of avatrombopag in thrombocytopenic patients with cirrhosis undergoing an elective procedure. J Hepatol . 2014; 61(6):1253-9. 6.  Cheloff AZ and Al-Samkari H. Avatrombopag for the treatment of immune thrombocytopenia and thrombocytopenia of chronic liver disease. J Blood Med . 2019; 10:313-21.

Swedish Orphan Biovitrum A/S, Sorgenfrivej 17, 2800 Lyngby, tlf. 32 96 68 69 www.sobi.dk.

Winter is coming

Ja, sådan lyder det i Game of Thrones, og jeg sidder i skrivende stund da også og ser ud af vinduet på den allerførste sne, så vinteren er ganske rigtigt på vej – men før vinter er det efterår, og dermed også tiden for DSTH´s efterårsmøde, som løb af stablen d. 8. november i København. Mødet var velbesøgt og humøret højt! Som opvarmning til det faglige program var der generalforsamling, hvor bestyrelsen fik friskt blod med Julie Brogaard Larsen (Århus) og Rasmus Søgaard Hansen (Odense), der begge arbejder indenfor Klinisk Biokemi. Vi har aktuelt dermed 7 forskellige specialer repræsenteret i bestyrelsen, hvilket vi nyder godt af ved tværfaglige diskussioner til bestyrelsesmøder og i planlægningen af medlemsmøderne. Generalforsamlingen bød desværre også på et farvel til Anita Sylvest Andersen, der for endnu en valgperiode har lagt tid og kræfter i bestyrelsesarbejdet, ikke mindst som overordnet tovholder på vores Fagområdekurser og som en af drivkræfterne i den aktuelle revision af rapporten om håndtering af tromboembolisk sygdom under graviditet og post partum. Bestyrelsen vil gerne igen sige stor tak for samarbejdet til Anita og velkommen til Julie og Rasmus.

Det faglige program var delt i to, hvor trombosedelen dels havde et spændende indlæg af Lise Hobolth om udredning og behandling af splanknisk trombose og også satte fokus på cancer-associeret trombose, hvor vi efterhånden har en del studier, der har sammenlignet lavmolekylært heparin med DOAK. Morten Schnack Rasmussen og Maja Hellfritzsch Poulsens indlæg tog begge udgangspunkt i Medicinrådets nye behandlingsvejledning fra juni 2022. Den indeholder bl.a. en anbefaling om, at kun 30% af patienterne med cancer og venøs trombose bør behandles med lavmolekylært heparin, hvorimod 70% bør behandles med DOAK, hvor apixaban, rivaroxaban og edoxaban er ligestillede. Man har hidtil været bekymret for farmakologiske interaktioner med kemoterapi, men risikoen for betydende interaktion er mindre end oprindeligt antaget, og der kan for næsten alle kemoterapeutika findes et gangbart DOAK. Det bliver spændende at se, hvordan behandlingsvejledningens anbefalinger tænkes implementeret, og hvordan de vil blive modtaget på de onkologiske

afdelinger, hvor man flere steder langt overvejende anvender lavmolekylært heparin. Rapporten fremhæver situationer, hvor varsomhed er påkrævet, når der vælges AK-behandling, herunder bl.a. patienter med høj blødningsrisiko, gastrointestinal cancer, urogenital cancer eller trombocytopeni. I forhold til de farmakologiske interaktioner er der flere muligheder for at afdække disse, herunder cat.app.dk, som I kommer til at læse mere om i en af de kommende numre af DSTH Forum. Mødets 2. halvleg begyndte, hvor trombosesektionen stoppede, nemlig med fokus på DOAK, der overordnet er en mere praktisk og sikker behandling end vitamin-K antagonister. Den store stigning i DOAK-forbruget har imidlertid medført, at vi indimellem står med en DOAK-behandlet patient, der enten bløder eller er i risiko for blødning, typisk grundet akut operationsbehov. Mads Nybo gennemgik mulighederne for DOAK-reversering, inden Lars Broksø Holst fortalte om medicinsk håndtering af post-partum blødning inkl evidensen bag nye behandlingsmuligheder. Mødets sidste indlæg var et crash course i TEG/ROTEM ved Christian Fenger-Eriksen, der havde taget masser illustrative & lærerige eksempler med.

Der var i år lagt lidt flere pauser ind i programmet, så der var tid til at hyggesnakke med kollegerne og indhente faglig information fra DSTH´s samarbejdspartnere. Her fra en stor tak til alle deltagere, foredragsholdere og sponsorerne, som støtter DSTH´s arbejde!

Hvis du gik glip af mødet kan du læse om flere af emnerne fra efterårsmødet på de næste sider, der også byder på artikler om AK-behandling til cancerpatienter med atrieflimren, dobbelt pladehæmning ved apopleksi og TCI samt ’en dag med forskning’ og programmer for kommende arrangementer.

Med ønsker om en God Jul fra bestyrelsen!

Af: Erik Lerkevang Grove, formand for Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase & Lektor, overlæge, ph.d., FESC, Kardiolog & Fagområdeekspert i Trombose & Hæmostase, Hjertesygdomme, Aarhus Universitetshospital

ALPROLIX® rFIXFc er indiceret til behandling og profylakse af blødning hos patienter med hæmofili B (medfødt faktor IX-mangel).1

ALPROLIX® kan anvendes til alle aldersgrupper.1

• Første EHL FIX med effekt- og bivirkningsdata på tidligere ubehandlede patienter (PUPs)1

• Baseret på veletableret Fc-fusionsteknologi1,2

• Forlænget halveringstid og individuelt tilpasset dosering1

rFIX, rekombinant faktor IX

*Data fra B-LONG og Kids B-LONG fase III kliniske forsøg og B-YOND forlængelsesstudie. ALPROLIX® har vist sig at forebygge blødningsepisoder via en profylaktisk behandlingsplan.3–5

Sobi og Alprolix er varemærker tilhørende Swedish Orphan Biovitrum AB (publ). Alle tredjepartsvaremærker tilhører deres respektive ejere. © 2022 Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) – Alle rettigheder forbeholdes.

Oral antikoagulationsbehandling når atrieflimren møder cancer: Nationalt kohortestudie

Af: Anne Gulbech Ording1, Mette Søgaard1,2, Peter Brønnum Nielsen1,2, Torben Bjerregaard Larsen1,2, Erik Lerkevang Grove4,5 & Flemming Skjøth2,6

1 Enhed for Trombose og Lægemiddelforskning, Kardiologisk Afdeling, Aalborg Universitetshospital, Aalborg

2 Aalborg Thrombosis Research Unit, Aalborg Universitet, Aalborg

4 Hjertesygdomme, Aarhus Universitetshospital, Aarhus

5 Institut for Klinisk Medicin, Health, Aarhus Universitet, Aarhus

6 Enhed for Klinisk Biostatistik, Aalborg Universitetshospital, Aalborg

Introduktion

På verdensplan fortsætter antallet af patienter med nonvalvular atrieflimren med at stige, således at næsten 40 millioner personer i 2017 var diagnosticeret med sygdommen.1,2 Livslang oral antikoagulations (AK) behandling med vitamin K-antagonister (VKA) eller direkte orale antikoagulantia (DOAK) nedsætter risikoen for apopleksi og anbefales af guidelines til patienter med moderat til høj risiko for apopleksi. 3–5 Studier har imidlertid vist, at dosering og behandlingsvarighed er suboptimal hos en ud af fem patienter, som påbegynder VKA-behandling,6 og hos en ud af fire patienter som initierer behandling med DOAK.7,8

Antikoagulationsbehandling

når atrieflimren møder cancer

Kræft er ligesom atrieflimren en hyppig sygdom med stigende prævalens og incidens. Behovet for at balancere potentielle, interagerende behandlinger for begge sygdomme vil derfor sandsynligvis stige tilsvarende. Kræftbehandling involverer ofte invasive og systemiske terapier, og trombose og blødning er hyppige komplikationer, som kan interferere med AK-behandling ved atrieflimren.9 Komorbid kræftsygdom er endvidere associeret med suboptimal AK-behandling blandt patienter med atrieflimren.10,11 Det er dog ikke grundigt undersøgt i hvilken udstrækning patienter med atrieflimren i AK-behandling fastholder deres forebyggende behandling efter en kræftdiagnose.

Vi undersøgte derfor anvendelsen af AK, når en patient med atrieflimren og indikation for AK-behandling diagnosticeres med kræft.

Nationalt registerbaseret kohortestudie Vi gennemførte et nationalt kohortestudie, som blev publiceret i British Journal of Haematology i februar 2022.12 Ved anvendelse af Landspatientregisteret og Cancerregisteret inkluderede vi alle patienter diagnosticeret med atrieflimren i perioden 2012 til 2018 med en indikation for AK-behandling (CHA 2 DS2 -VASc score ≥ 1 for mænd og ≥ 2 for kvinder), som blev diagnosticeret med kræft mindst et år senere (N=12.756). AK-behandling i året op til kræftdiagnosen og i det efterfølgende år efter kræftdiagnosen blev defineret ved hjælp af Lægemiddelstatistikregisteret som en individuel, variabel dosis for warfarin og som en fast dosis for DOAK. Warfarin blev inkluderet som 2,5 mg dagsdosis, mens DOAKs blev defineret som Dabigatran 110 mg og 150 mg bid, apixaban 2,5 mg og 5 mg bid, edoxaban 30 mg og 60 mg od, rivaroxaban 15 mg og 20 mg od. Vi beregnede behandlingsperioder for hhv. warfarin og DOAK ud fra tidspunkter for indløsning af recepter og doser.8 Patienter uden AK-behandling blev defineret som dem, der ikke havde en behandlingsperiode, der overlappede datoen for kræftdiagnosen. Et skift mellem warfarin og DOAK blev defineret som datoen for en indløst DOAK-recept i en warfarin-behandlingsperiode, og

på tilsvarende vis ved skift fra DOAK til warfarin. Ophør med AK-behandling blev defineret som den estimerede slutning på en behandlingsperiode ud fra de indløste recepter uden start af en ny behandlingsperiode inden for de næste 30 dage.

Vi beskrev derefter incidensen af behandlingsstop og skift mellem warfarin og DOAK. Ligeledes beskrev vi kohortens karakteristika og associationer til hhv. skift af AK-behandling og behandlingsophør i året efter kræftdiagnosen.

Antikoagulationsbehandling ved kræftdiagnosen

Vi inkluderede 12.756 patienter med en kræftdiagnose mindst et år efter atrieflimren-diagnosen. Median-alderen var 78 år, og 36% var kvinder. Trods indikation for AK-behandling modtog en tredjedel af patienterne ingen AK-behandling ved kræftdiagnosen, mens 42% blev behandlet med warfarin og 24% med DOAK. Patienter uden Ak-behandling ved kræftdiagnosen, havde en lavere CHA 2 DS2 -VASc-score og en højere HAS-BLED score, som afspejler blødningsrisikoen, end de patienter, der var i AK-behandling. En tredjedel af den samlede kohorte døde i året efter kræftdiagnosen.

Trods indikation for AK-behandling modtog en tredjedel af patienterne ingen AK-behandling ved kræftdiagnosen, mens 42% blev behandlet med warfarin og 24% med DOAK.

Skift mellem præparater og ophør med antikoagulationsbehandling efter kræftdiagnosen

I året efter kræftdiagnosen var behandlingsskift hyppigere blandt patienter behandlet med warfarin (8,6%) ved kræftdiagnosen end for DOAK (1,6%). Ophør af AKbehandling i året efter kræft var ligeledes hyppigere for warfarin-brugere (61%) end for DOAK-brugere (26%) (Figur 1). I DOAK gruppen stoppede færre kvinder end mænd behandling i året efter kræft (ratio= 0,77; 95% konfidensinterval: 0,66, 0,90), og flere patienter med metastaser ophørte med DOAK behandling.

Diskussion

AK-behandling er vigtig i forebyggelsen af apopleksi.7 DOAKs anbefales frem for VKA til behandling af venøs tromboemboli hos kræftpatienter,13 mens der endnu ikke findes anbefalinger for kræftpatienter med atrieflimren. En ud af tre patienter i vores studie med en indikation for AK-behandling var ikke i behandling ved tidspunktet for kræftdiagnosen. Denne gruppe patienter havde en højere blødningsrisiko vurderet ved HAS-BLED scoren, hvilket dog ikke opfattes som en kontraindikation for AK-behandling i gældende behandlingsanbefalinger. 3 Det kan i prioriteringen af kræftbehandling være nødvendigt at pausere, stoppe eller sjældent skifte til parenteral antikoagulation, ligesom terminal sygdom kan føre til revurdering af medicinbehovet.

Vores model for estimering af behandlingsskift og ophør med behandling kan ikke nødvendigvis sammenlignes direkte med øvrige studier,6 da vores kohorte inkluderede en selekteret gruppe af patienter med atrieflimren, diagnosticeret mindst et år forud for kræftdiagnosen. Anvendelsen af receptdata til definition af behandlingsperioder forudsætter en række antagelser, bl.a. om komplians. Vi havde således ingen information om faktisk behandlingsophør, og vi kan have overestimeret den individuelle persistens ved anvendelsen af pakkestørrelser i udregningen af tid for behandlingsophør.

Opsummering

En betragtelig andel af patienter med atrieflimren og indikation for Ak-behandling var enten ikke i behandling ved den efterfølgende kræftdiagnose eller ophørte med Ak-behandling efter diagnosticering med kræft. Skift mellem præparater og behandlingsophør var hyppigere for warfarin end DOAK blandt dem, der blev behandlet. Mænd og patienter med metastatisk kræft var oftere nonpersistente med DOAK.

Skift mellem præparater og behandlingsophør var hyppigere for warfarin end DOAK blandt dem, der blev behandlet.

Warfarin brugere DOAK brugere

Referencer

1. Dai H, Zhang Q, Much AA, et al. Global, regional, and national prevalence, incidence, mortality, and risk factors for atrial fibrillation, 1990–2017: results from the Global Burden of Disease Study 2017. Eur Hear J - Qual Care Clin Outcomes. Published online July 31, 2020. doi:10.1093/EHJQCCO/QCAA061

2. Burdett P, Lip GYH. Atrial Fibrillation in the United Kingdom: Predicting Costs of an Emerging Epidemic Recognising and Forecasting the Cost Drivers of Atrial Fibrillation-related costs. Eur Hear journal Qual care Clin outcomes. Published online December 21, 2020. doi:10.1093/EHJQCCO/QCAA093

3. Hindricks G, Potpara T, Dagres N, et al. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association of Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J. Published online August 29, 2020. doi:10.1093/eurheartj/ehaa612

4. Yoon M, Yang PS, Jang E, et al. Improved Population-Based Clinical Outcomes of Patients with Atrial Fibrillation by Compliance with the Simple ABC (Atrial Fibrillation Better Care) Pathway for Integrated Care Management: A Nationwide Cohort Study. Thromb Haemost. 2019;119(10):1695-1703. doi:10.1055/S-0039-1693516

5. Romiti GF, Pastori D, Rivera-Caravaca JM, et al. Adherence to the “Atrial Fibrillation Better Care” Pathway in Patients with Atrial Fibrillation: Impact on Clinical Outcomes-A Systematic Review and Meta-Analysis of 285,000 Patients. Thromb Haemost. Published online 2021. doi:10.1055/A-1515-9630

6. Raparelli V, Proietti M, Cangemi R, Lip GYH, Lane DA, Basili S. Adherence to oral anticoagulant therapy in patients with atrial fibrillation focus on nonvitamin k antagonist oral anticoagulants. Thromb Haemost. 2017;117(2):209218. doi:10.1160/TH16-10-0757

7. Toorop MMA, Chen Q, Tichelaar VYIG, SC Cannegieter SC, Lijfering WM. Predictors, time course, and outcomes of persistence patterns in oral

anticoagulation for non-valvular atrial fibrillation: a Dutch Nationwide Cohort Study. Eur Heart J. Published online July 16, 2021. doi:10.1093/ EURHEARTJ/EHAB421

8. Hellfritzsch M, Husted SE, Grove EL, et al. Treatment Changes among Users of Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants in Atrial Fibrillation. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2017;120(2):187-194. doi:10.1111/ BCPT.12664

9. Mosarla RC, Vaduganathan M, Qamar A, Moslehi J, Piazza G, Giugliano RP. Anticoagulation Strategies in Patients With Cancer: JACC Review Topic of the Week. J Am Coll Cardiol. 2019;73(11):1336-1349. doi:10.1016/j.jacc.2019.01.017

10. Lip GYH, Laroche C, Popescu MI, et al. Improved outcomes with European Society of Cardiology guideline-adherent antithrombotic treatment in high-risk patients with atrial fibrillation: A report from the EORP-AF General Pilot Registry. Europace. 2015;17(12):1777-1786. doi:10.1093/europace/euv269

11. O’Neal WT, Claxton JS, Sandesara PB, et al. Provider Specialty, Anticoagulation, and Stroke Risk in Patients With Atrial Fibrillation and Cancer. J Am Coll Cardiol. 2018;72(16):1913-1922. doi:10.1016/j. jacc.2018.07.077

12. Ording AG, Søgaard M, Nielsen PB, et al. Oral anti-coagulant treatment patterns in atrial fibrillation patients diagnosed with cancer: A Danish nationwide cohort study. Br J Haematol. Published online February 22, 2022. doi:10.1111/BJH.18060

13. Streiff MB, Abutalib SA, Farge D, Murphy M, Connors JM, Piazza G. Update on Guidelines for the Management of Cancer-Associated Thrombosis. Oncologist. 2021;26(1):e24-e40. doi:10.1002/onco.13596

Kumuleret incidens af behandlingsskift og behandlingsophør for warfarin (venstre) og DOAK (højre) i året efter kræftdiagnosen

EN DAG

MED TROMBOSEFORSKNING OG KLINIK PÅ ENHED FOR TROMBOSE

OG LÆGEMIDDELFORSKNING

Af: Torben Bjerregaard Larsen, Professor,

Det er mandag morgen. Vækkeuret siger 5:45. Morgenmaden findes frem i halvmørke, og der tikker en besked ind om at Professor Thomas Decker Christensen har opdateret en fil i den fælles Dropbox. Vi har netop overstået et fælles weekendinternat på Klitgården i Skagen, hvor bl.a. Simon Noble fra Cardiff var en af deltagerne, og udover kolleger fra Aarhus, deltog også læger fra andre store hospitaler i landet. Simon er professor i palliativ medicin og er særlig kyndig omkring cancer associeret trombose, som netop har været emnet, med særlig fokus på patienter med lungecancer. Jeg har haft en del af mit dygtige team af epidemiologer og statistikere med derop, og vi har fået planlagt det næste halve- til hele års aktivitet på dette område, og fået diskuteret hvilke fonde der skal søges, deres deadlines og fundatser. Turen går nu fra Mols mod Aalborg, stadig i mørke, en køretur på omkring 1½ time. Det er ved at blive en livsstil, og jeg har efterhånden pendlet det halve rige rundt, og runder omkring 60.000 km om året. Det bliver til mange kilometer siden 1993 hvor jeg fik min embedseksamen og startede som turnuskandidat på Skive Sygehus. Har kun arbejdet 4-5 år tæt på min bopæl i og omkring Aarhus. Det var her i Skive jeg så mit første tilfælde af lungeemboli, hos en ganske ung kvinde, der nær var gået til for os, men som jeg ved dygtige kollegers hjælp fik tilbage til livet igen. Den episode har siddet i mig hele mit læge liv, og har været afgørende for at jeg har fået trombose som mit hovedinteresseområde.

Jeg tjekker ind på Aalborg Universitetshospital, og er heldig at finde en parkeringsplads kun få hundrede meter fra Forskningens hus, hvor jeg har min daglige gang. Der er lys på det store fælleskontor, der ligger lige op ad mit kontor. Vores kliniske enhed, under Kardiologisk Afdeling, ligger længere oppe i Forskningens hus, og her sidder en sekretær og en sygeplejerske der varetager selvstyret AK-behandling. Vi har også en filial i Thisted

hvor der sidder et par sygeplejersker. Geografisk er det en stor region vi sidder i. Jeg åbner min PC og der ligger allerede en stak henvisninger og korrespondance breve der skal ekspederes. Et af den handler om en ung kvinde der er i AK-behandling på grund af en stor central lungeemboli, og om valg af antikonception. Et andet om en vurdering af en patient med atrieflimmer som har prøvet alle former for AK-behandling men som tilsyneladende bløder fra ukendt kilde (gastro og koloskopi normale). Bliver viderehenvist til Diagnostisk Center for videre udredning og kapselundersøgelse.

I morgen har vi det månedlige driftsmøde i Enhed for Trombose og Lægemiddelforskning. Enheden blev etableret i 2010 og har siden vokset sig til en enhed på omkring 10 seniorforsker mad meget forskellige baggrunde. Vores hoved værktøj er de nationale registre inklusiv de mere specifikke kvalitetsregistre. Det giver Danmark en særposition som et af de lande i verden der kan levere data af meget høj kvalitet. Vi samarbejder med forskere i Liverpool, Boston, Cardiff, Hamborg og naturligvis med en lang række kolleger fra hele Danmark. Senest har vi modtaget 5 mio. fra Hjerteforeningen til et nationalt projekt om udvikling og implementering af en national forløbsbeskrivelse for patienter med lungeemboli. Det er et mixed-methods studie hvor der anvendes både kvalitative data og data fra nationale registre. Et andet studie vi har fået støtte til fra bl.a. EU og Novo Nordisk Fonden handler om cancer associeret trombose. Her samarbejder vi blandt andet med Cardiff University og Leiden University der har været hovedansøgere på studiet.

I YouTrack som er vores projektstyrings software, kan jeg se at vi i morgen på driftsmødet skal diskutere oesophagus cancer og venøs tromboemboli (VTE), et emne med titlen: ”Information needs and preferences among patients with lung cancer who develop venous thromboembolism.” Planlægges i samarbejde med Professor Simon

specialeansvarlig overlæge, PhD, FESC

Noble, som del af en fælles ansøgning, og i samarbejde med Onkologisk Afdeling, hvor første studie forventes at blive del af kandidatspeciale ved SUND, Aalborg Universitet. Vi skal også tale om perifer arteriel sygdom (PAD), hvor vi i snart 4 år har samarbejdet med bl.a. Nikolaj Eldrup fra Rigshospitalet om at udnytte data fra den nationale Karbase. Nogle resultater herfra blev præsenteret på ESC i Barcelona i år. Vi skal også diskutere status for to ph.d.-projekter der henholdsvis ser på arterielle retina tromboser, samt på abdominale aorta aneurismer. Begge er klar til indlevering indenfor ganske kort tid.

Senere denne mandag formiddag har jeg økonomi møde med en økonom og vores senior statistiker, da afrapporteringer til de enkelte fonde står for døren. Vi skal også vurdere hvordan vores fondsbehov ser ud til næste år. Det er en evig kamp at skaffe penge til forskning, og vi bruger alle rigtig meget tid på det.

Efter frokost kigger jeg i NordEpj (vores elektroniske patientjournal) igennem igen, og der er kommet et par kliniske forespørgsler, en henvisning til selvstyret AKbehandling, samt behov for receptfornyelser. Telefonen

ringer og en kollega fra ØNH vil gerne drøfte en patient der bløder efter tonsillektomi, men som har behov for AKbehandling. På mailen ligger et manuskript fra Professor Sam Goldhaber, Brigham & Womens Hospital, Boston, der er medforfatter på et studie om recidiv VTE. Vi har haft et par af vores ph.d.-studerende derovre på udveksling og det har givet os et fantastisk netværk. Andre af vores ph.d.-studerende har været i New Zealand, Birmingham, og Hamborg. Der tikker en mail ind, der handler om integration af en prediktiv model til AK behandling hos almen praksis. Det er en udløber af et patent vi har udviklet der kan prædiktere INR med baggrund i oplysninger omkring Marevan forbrug og serielle INR-målinger.

Det er ved at være tid at pakke sammen, dagsorden til i morgen er opdateret, og så går det syd på igen. Den næste 1½ time hører jeg en podcast med Peter Lund Madsen omkring søvnsygdomme. En overset sygdomsgruppe der har store konsekvenser for de involverede og som i mange tilfælde går under radaren.

Forkortet produktinformation for Fragmin®

(dalteparinnatrium)

Injektionsvæske, opløsning 2.500 og 10.000 anti-Xa IE/ml samt og 25.000 anti-Xa IE/ml (med konserveringsmiddel) Injektionsvæske, opløsning i fyldt injektionssprøjte indeholder 2.500, 5.000, 7.500, 10.000, 12.500, 15.000 eller 18.000 anti-Xa IE/ml. Indikationer: Behandling af symptomatisk venøs trombose og forebyggelse af tilbagefald hos patienter med cancer. Forebyggelse af dybe venøse tromboser og tromboemboliske komplikationer. Behandling af dyb venøs trombose. Ustabil koronararteriesygdom, dvs. ustabil angina og non Q-tak myokardie infarkt indtil interventionel behandling kan etableres. Forebyggelse og behandling af koagulation i venekanyler, slanger og apparatur til ekstrakorporal cirkulation. Dosering*: Pædiatrisk population: Sikkerhed og virkning er ikke klarlagt og der kan ikke gives dosis anbefalinger. Peak anti-Xa niveau bør måles ca. 4 timer efter indgift hos særlige populationer, herunder børn. Administreres dosis 1 gang daglig bør peak anti-Xa niveauet være mellem 0,5 og 1,0 IE/ml (4 timer efter indgift). Ved lav eller skiftende nyrefunktion som hos nyfødte er tæt monitorering påkrævet. Ved profylakse bør anti-Xa ligge mellem 0,2-0,4 IE/ml. Voksne: Behandling af symptomatisk venøs trombose og forebyggelse af tilbagefald hos patienter med cancer: I de første 30 dage gives 200 anti-Xa IE/kg legemsvægt s.c. 1 gang dagligt (total daglig dosis bør ikke overstige 18.000 anti-Xa IE). I de efterfølgende 5 måneder gives ca. 150 anti-Xa IE/kg s.c. 1 gang daglig ved hjælp af engangssprøjter ud fra doseringsoversigten angivet i produktresuméet. Dosisreduktion ved kemoterapi-induceret trombocytopeni og signifikant nyresvigt. Tromboseprofylakse hos patienter med moderat risiko for trombose (almen kirurgi): På operationsdagen, 1-2 timer før operation 2.500 anti-Xa IE s.c. Herefter 2.500 anti-Xa IE s.c. hver morgen i 5 dage eller til patienten er fuld mobiliseret. Tromboseprofylakse hos patienter med høj risiko for trombose (f.eks.total hoftealloplastik): 5.000 anti-Xa IE s.c. aftenen før operation og herefter 5.000 anti-Xa IE s.c. hver aften i 5 dage eller mere afhængigt af patientens mobilisation og profylakserutine. Alternativt gives 2.500 anti-Xa IE s.c. 1-2 timer før operation samt 2.500 anti-Xa IE s.c. 12 timer senere. Herefter 5.000 anti-Xa IE s.c. hver morgen 5 dage eller mere afhængigt af patientens mobilisation og profylakserutine. Behandling af akut dyb venøs trombose: 200 anti-Xa IE/kg legemsvægt s.c. 1 gang dagligt, max. 18.000 anti-Xa IE dagligt eller 100 anti-Xa/kg legemsvægt s.c. 2 gange dagligt. Dosering 2 gange dagligt anvendes fortrinsvis til patienter med forøget blødningsrisiko. Monitorering af behandlingen er normalt ikke nødvendig. Behandling af ustabil koronararterie sygdom, dvs. ustabil angina og non Q-tak myokardieinfarkt: 120 anti-Xa IE/kg legemsvægt s.c. 2 gange daglig. Max.dosis er 10.000 anti-X IE/12 timer. Behandlingen bør fortsættes i mindst 6 dage. Revaskularisation: Det anbefales at give Fragmin til patienter, der afventer revaskularisation, indtil dagen for den invasive procedure (PTCA og CABG). Efter en initial stabilisering i 5-7 dage, hvor dosis justeres efter legemsvægt (120 anti-Xa IE/kg legemsvægt 2 gange daglig) gives Fragmin som fast dosis på 5.000 anti-Xa IE (kvinder < 80 kg og mænd < 70 kg) eller 7.500 anti-Xa IE (kvinder < 80 kg og mænd < 70 kg) 2 gange daglig. Total behandlingsperiode bør ikke overskride 45 dage. Samtidig behandling med lavdosis acetylsalicylsyre anbefales. Forebyggelse og behandling af koagulation i venekanyler, slanger og apparatur til ekstrakorporal cirkulation: Kronisk nyreinsufficiens uden blødningsrisiko, langtids hæmodialyse (> 4 timer): Bolus i.v. injektion 30-40 anti-Xa IE/kg legemsvægt efterfulgt af infusion af 10-15 anti-Xa IE/kg legemsvægt/time. Korttids hæmodialyse (< 4 timer): Som langtids hæmodialyse eller som en enkelt bolus i.v. injektion af 5.000 anti-Xa IE. Patienter med akut nyresvigt med høj blødningsrisiko: Bolus i.v. injektion 5-10 anti-Xa IE/kg legemsvægt efterfulgt af infusion af 4-5 anti-Xa IE/kg legemsvægt/time. Kontraindikationer*: Overfølsomhed over for dalteparinnatrium, andre lavmolekylære hepariner eller øvrige indholdsstoffer. Akut gastrointestinal ulceration eller blødning, cerebral eller anden aktiv blødning. Akutte cerebrale insulter. Alvorlige koagulationsforstyrrelser. Akut /subakut septisk endocardit. Skader eller operation på centralnervesystemet, øjne eller ører. Tidligere bekræftet eller mistanke om immunologisk medieret heparin-induceret trombocytopeni (type II). Spinal eller epidural anæstesi eller andre procedurer, som kræver spinalpunktur. For tidligt fødte og nyfødte (gælder kun hætteglas pga. indholdet af benzylalkohol). Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedr. brugen*: Må ikke anvendes i.m. Intramuskulær injektion med andre lægemidler skal undgås, når døgndosis overskrider 5.000 IE pga. risiko for hæmatom. 25.000 anti-Xa IE/ml (hætteglas) er konserveret med benzylalkohol, der kan give anafylaktoide reaktioner og forgiftningsreaktioner hos børn < 3år ligesom det har været forbundet med ”gasping syndrome”/dødsfald hos børn. De laveste doser af benzylalkohol, hvor der ses toksisk virkning kendes ikke. Risiko for toksisk virkning af benzylalkohol afhænger af mængden af benzylalkohol samt lever og nyrers evne til af skille sig af med lægemidlet. Patienter i tromboseprofylaktisk behandling med lavmolekylære hepariner eller heparinoider har risiko for at udvikle epiduralt eller spinalt hæmatom ved neuraxial anæstesi eller spinalpunktur. Dette kan føre til langvarig eller permanent lammelse. Risikoen øges ved anvendelse af indlagte epiduralkatetre til administration af analgetika eller ved samtidig anvendelse af lægemidler, der påvirker hæmostasen, såsom NSAID, trombocytinhibitorer eller andre antikoagulantia. Risikoen synes også at øges ved traumatisk eller gentagen epidural eller spinal punktur. Tæt monitorering af patienterne anbefales. Hvis der ses neurologisk beskadigelse er omgående dekompression nødvendig. Profylaktiske doser af Fragmin er ikke tilstrækkelige til at undgå trombose hos patienter med kunstige hjerteklapper. Fragmin anbefales ikke til dette. Ved langtidsbehandling af ustabil koronararterie sygdom, bør dosisreduktion overvejes ved nedsat nyrefunktion. Forsigtighed tilrådes hos patienter med trombocytopeni og trombocytdefekter, alvorlig lever- eller nyreinsufficiens, ikke kontrolleret hypertension, hypertensiv/ diabetes retinopati og kendt overfølsomhed for heparin og/eller lavmolekylære hepariner samt ved højdosis Fragmin-behandling af nyligt opererede patienter. Trombocyttælling anbefales før behandling startes og regelmæssigt under behandling. Monitorering af Fragmins antikoagulerende effekt er normalt ikke nødvendig, men bør overvejes hos visse patientgrupper. Patienter i kronisk hæmodialyse kræver normalt kun få dosisjusteringer, hvorimod patienter i akut hæmodialyse bør monitoreres omhyggeligt. Hyperkaliæmi: Specielt hos patienter med diabetes mellitus, kronisk nyresvigt, præ-eksisterende metabolisk acidose, forhøjet plasma-kalium eller patienter i behandling med kaliumbesparende lægemidler. Hvis et transmuralt myokardieinfarkt opstår hos patienter med ustabilt koronararteriesygdom kan trombolytisk behandling være indiceret. Samtidig anvendelse af Fragmin og trombolytisk behandling øger blødningsrisikoen. De forskellige lavmolekylære hepariner har forskellige karakteristika og forskellige dosisrekommandationer. Det er derfor vigtigt at følge de specifikke anbefalinger for det enkelte produkt. Omhyggelig monitorering af ældre >80 år, pga. øget risiko for blødningskomplikationer. Interaktioner*: Samtidig indgift af medicin med virkning på hæmostasen kan forstærke den antikoagulerende virkning. Forsigtighed ved samtidig administration af dalteparin og NSAID eller højdosis acetylsalicylsyre til patienter med nyresvigt. Patienter med ustabil koronararteriesygdom bør dog have oral lavdosisacetylsalicylsyrebehandling, med mindre dette er specifikt kontraindiceret. Interaktion kan ikke udelukkes for følgende lægemidler: iv. nitroglycerin, højdosis penicillin, sulfinpyrazon, probenecid, etacrinsyre, cytostatika, kinin, antihistamin, digitalis, tetracyclin, tobaksrygning, askorbinsyre. Graviditet og amning*: Dalteparin passerer ikke placenta. Kan anvendes til gravide hvis indiceret. 25.000 anti-Xa IE/ml (hætteglas) er konserveret med benzylalkohol og bør derfor ikke anvendes til gravide, da benzylalkohol passerer placenta. Epidural anæstesi er absolut kontraindiceret under fødsel, hos mødre i behandling med højdosis antikoagulantia. Særlig forsigtighed anbefales ved øget risiko for blødning fx hos perinatale kvinder. Amning: Erfaring savnes. Bivirkninger*: Almindelige: Reversibel non-immunologisk medieret trombocytopeni (type I), blødninger (dosisafhængige og oftest milde). Alvorlige blødninger er set, nogle med letalt udfald), alopeci, let til moderat forhøjelse af ASAT/ALAT (forbigående), subkutant hæmatom eller smerte på injektionsstedet. Ikke almindelige: Immunologisk medieret heparin-induceret trombocytopeni (type II) med eller uden arteriel og/eller venetrombose eller tromboemboliske komplikationer. Intrakraniel blødning (i nogle tilfælde letal), allergiske reaktioner. Sjældne: Hudnekroser. Meget sjældne: Epiduralt/spinalt hæmatom. Frekvens ukendt: Retroperitoneal blødning (i nogle tilfælde fatal) og anafylaktoide reaktioner. Herudover er set: Trombocytopeni (type II, med eller uden association til trombotiske komplikationer), udslæt, anafylaktoide reaktioner. Overdosering*: Den antikoagulerende virkning kan hæmmes af protamin. Protamin har en hæmmende virkning på den primære hæmostase og bør kun anvendes i nødstilfælde. Indehaver af markedsføringstilladelsen: Pfizer ApS, Lautrupvang 8, 2750 Ballerup. Pakninger: Vnr Lægemiddel form og styrke 42 04 71 Injektionsvæske, engangssprøjte 2.500 anti-Xa IE/ml 10 stk 00 10 04 Injektionsvæske, engangssprøjte 2.500 anti-Xa IE/ml 25 stk 42 04 97

Injektionsvæske, engangssprøjte 5.000 anti-Xa IE/ml 10 stk 00 10 29 Injektionsvæske, engangssprøjte 5.000 anti-Xa IE/ml 25 stk 39 97 33 Injektionsvæske, engangssprøjte 7.500 anti-Xa IE/ml 10 stk 44 71 10 Injektionsvæske, engangssprøjte10.000 anti-Xa IE/ml 5 stk 44 71 36 Injektionsvæske, engangssprøjte 12.500anti-Xa IE/ml 5 stk 44 71 51 Injektionsvæske, engangssprøjte 15.000 anti-Xa IE/ml 5 stk 44 70 52 Injektionsvæske, engangssprøjte18.000 anti-Xa IE/ml 5 stk. 08 54 23 Injektionsvæske, hætteglas 25.000 anti-Xa IE/ml 1 x 4 ml 42 01 17 Injektionsvæske, glasampul 10.000 anti-Xa IE/ml 10 x 1 ml Dagsaktuel pris findes på www.medicinpriser.dk. Udlevering: B. Tilskud: Ja. De med * mærkede afsnit er omskrevet og/eller forkortet i forhold til det af Lægemiddelstyrelsen godkendte produktresumé dateret den 9. oktober 2018. Produktresuméet kan vederlagsfrit rekvireres hos Pfizer ApS, Lautrupvang 8, 2750 Ballerup, tlf. 44 20 11 00. fragmin 106 ASmPC. 13oktober2020 Pfizer • Lautrupvang 8 • 2750 Ballerup • Tlf. 44 20 11 00 • www.pfizer.com

Sysmex CN-3000 and CN-6000 Systems

Where size, speed, intelligence, and flexibility combine to accelerate hemostasis workflows

The Sysmex® CN-3000 and CN-6000 Hemostasis Systems offer industry-leading throughput in the smallest footprint on the market*. With intelligent technology and AI-driven predictive analytics, they streamline workflow through improved sample and error management. They can even calculate the day’s testing reagent requirements to reduce workflow interruptions. And for labs seeking to automate testing, they offer multiple automation options ranging from automated hemostasis workcells‡ to integration with track-based automation.

siemens-healthineers.com/sysmex-cn-systems

For more information, explore the Sysmex CN-3000 and CN-6000 Systems website.

*Throughput evaluated against systems in the same volume class; footprint compared to competitor systems as listed on https://www.captodayonline.com/.

Dobbelt pladehæmning ved iskæmisk stroke og TCI

Af: Anne Behrndtz & Claus Z. Simonsen, Neurologisk afdeling, Aarhus Universitetshospital

Sekundær profylakse efter et stroke eller et tilfælde med transitorisk cerebral iskæmi (TCI) opstartes ofte på hospitalet. Afhængig af risikofaktorer består den af livsstilsændringer (herunder rygestop og motion), antihypertensiv- og kolesterolsænkende behandling, regulering af eventuel sukkersyge samt blodfortyndende behandling. I tilfælde af atrieflimmer opstartes antikoagulationsbehandling, men i næsten alle andre tilfælde vælges trombocythæmmer/pladehæmmerbehandling.

Sekundær profylakse har som formål at forebygge ny apopleksi. Tidligere så man ikke dette som nødvendigt i den akutte fase, men studier fra midten af 00’erne viste, at den største risiko for et nyt stroke ligger de første dage efter stroke/TCI. Risikoen for nyt stroke er beskrevet som værende et sted mellem 3.9% og 17.7% på dag 90 afhængigt af studie1 og dermed er den profylaktiske behandling blevet mere akut. Vi vil belyse evidensen for pladehæmmer behandling ved stroke og TCI.

Det stof, der er mest erfaring med, er acetylsalicylsyre (hjertemagnyl/magnyl). I begyndelsen af 1990’erne blev det vist, at hjertemagnyl behandling var gavnligt som sekundær profylakse for iskæmisk stroke.2–4 Effekten af pladehæmmer behandling ved stroke har i metaanalyser vist en relativ risiko reduktion på ca. 17%. 5 Bliver hjertemagnyl givet i den akutte fase (inden for 48 timer) ser man en relativ risikoreduktion på 12% efter de første 4 uger.6,7

Clopidogrel i monoterapi er ikke testet overfor placebo i den akutte fase, men blev i 1996 testet overfor hjertemagnyl i CAPRIE studiet. For at blive inkluderet i studiet skulle man enten have haft et stroke, et akut myokardieinfarkt (AMI) eller have symptomgivende perifer arteriel sygdom. Clopidogrel viste sig bedre end hjertemagnyl til at forebygge det primære endepunkt (komposit endepunkt bestående af nyt AMI, stroke eller vaskulær død), men denne effekt var drevet af patienterne med perifer arteriel sygdom. I subgruppeanalysen havde clopidogrel ikke signifikant bedre effekt på stroke patienterne sammenlignet med dem, der fik hjertemagnyl.8

Clopidogrel viste sig bedre end hjertemagnyl til at forebygge det primære endepunkt (komposit endepunkt bestående af nyt AMI, stroke eller vaskulær død), men denne effekt var drevet af patienterne med perifer arteriel sygdom.

Hjertemagnyl givet sammen med dipyridamol (persantin) viste sig mere effektivt end hjertemagnyl alene.9,10 Derfor gennemførtes et studie (PROFESS), hvor man testede denne kombinationsbehandling overfor clopidogrel i monoterapi. Forventningen var, at kombinationsbehandlingen ville være clopidogrel overlegen. Men studiet var neutralt, og derfor har mange efterfølgende valgt clopidogrel i monoterapi som sekundær profylakse.11

Efter inspiration fra kardiologerne gik man over til at undersøge dobbelt pladehæmmer behandling i form af hjertemagnyl + clopidogrel. Dette blev undersøgt overfor både hjertemagnyl alene (CHARISMA) og clopidogrel alene (MATCH) til en gruppe af stroke patienter med høj risiko.12,13 Begge studier var neutrale med henblik på det primære endepunkt (komposit endepunkt bestående af AMI, stroke og vaskulær død.) I MATCH steg risikoen i dobbeltplade gruppen for alvorlige blødninger inklusive intrakraniel blødning, dog uden at den samlede mortalitet blev påvirket. I MATCH så man endvidere en trend mod bedre effekt, jo tidligere behandlingen blev startet.

i løbet af de først ca. 10 dage, hvorefter de var parallelle. Dette illustrerer, at risikoen for nyt stroke er størst i den tidlige fase efter TCI eller stroke. En post-hoc analyse af POINT studiet viste, at dobbeltplade behandling i 21 dage var ”the sweet spot”, hvor risikoreduktionen for iskæmisk stroke var størst, mens man samtidig holdt risikoen for blødning lav. Den blødning, man så hyppigst, var gastrointestinale blødning.

I MATCH steg risikoen i dobbeltplade gruppen for alvorlige blødninger inklusiv intrakraniel blødning. Man så endvidere en trend mod bedre effekt, jo tidligere behandlingen blev startet.

Studiet SAMMPRIS testede effekten af stentning af svære, symptomgivende intrakranielle stenoser (70-99%) over for medicinsk behandling. I den medicinske arm gav man hjertemagnyl + clopidogrel i tre måneder.16 Der sås flere strokes i armen, der blev stentbehandlet og en overraskende lav stroke risiko i den medicinske arm. Grundet dette har de amerikanske guidelines foreslået, at varigheden af dobbelt pladehæmmer behandling ved intrakranielle stenoser skulle være op til 3 måneder. I en subgruppe analyse af patienterne med intrakranielle stenoser fra CHANCE studiet viste også, at risikoen for et nyt stroke var større i gruppen med stenoser, men i subgruppe analysen kunne der faktisk ikke findes en signifikant forskel på hjertemagnyl og hjertemagnyl + clopidogrel grupperne.17

Dette inspirerede til de to nyere studier, hvor man inkluderede patienter med høj risiko TCI (ABCD2 score≥4) eller minor stroke (National Institute of Health Stroke Scale [NIHSS] ≤ 3).14,15 ABCD2 scoren giver på basis af alder, blodtryk, diabetesstatus, kliniske fund og varigheden af disse en risikoscore for fremtidig stroke hos patienter med TCI. NIHSS-scoren er et udtryk for, hvor svære de neurologiske symptomer hos strokepatienten er. Man ekskluderede patienter, hvor man havde planlagt carotis kirurgi, og man inkluderede hurtigt efter symptom debut (<12 timer). Patienterne blev randomiseret til hjertemagnyl eller dobbelt pladehæmning med hjertemagnyl + clopidogrel. Behandlingen varede i 21 dage i det første studie (CHANCE), der var udgik fra Kina. På dag 90 var hazard ratio (HR) 0,68 [0,57-0,81] for nyt stroke, og der var ikke forskel i risikoen for blødning. Number needed to treat for at forhindre stroke var 28.

Det andet studie (POINT), hvor behandlingstiden var 90 dage, blev stoppet før tid på grund af, at blødningsrisikoen var for stor. Her var der en samlet HR på 0,75 [0,59-0,95] for det primære endepunkt, som igen var et komposit endepunkt (AMI, stroke og vaskulær død). Hvis man ser på number needed to treat for at forhindre stroke var det 52. Kurvene, der beskriver risiko for nyt stroke, separerede sig

En post-hoc analyse af POINT studiet viste, at dobbeltplade behandling i 21 dage var ”the sweet spot”, hvor risikoreduktionen for iskæmisk stroke var størst, mens man samtidig holdt risikoen for blødning lav.

Clopidogrel er et pro-drug, der skal aktiveres af enzymet CYP2C19. Nogle mennesker (især asiatere) mangler dette enzym og er ”clopidogrel resistente”. For at overkomme dette, kunne man forestille sig, at ticagrelor ville være bedre til at forebygge stroke end clopidogrel. Ticagrelor er ikke afhængig af enzymer for at virke.

SOCRATES sammenlignede ticagrelor med hjertemagnyl givet efter iskæmisk stroke. Behandlingsvarigheden var 90 dage og det primære endepunkt var en kombination at stroke, AMI og vaskulær død. Studiet var neutralt.

(Dog skal det nævnes, at p-værdien var 0.07, så man var tæt på en effekt.)18 I en subgruppe analyse så man, at ticagrelor lod til at være mere effektiv i gruppen med storkarssygdom. Dette underbygger tanken om, at P2Y12hæmmerne (clopidogrel og ticagrelor) måske er mere effektive i gruppen af storkarssyge i den akutte fase.

Endelig har et kinesisk studie (CHANCE-2) undersøgt kombinationsbehandlingen hjertemagnyl + clopidogrel vs hjertemagnyl + ticagrelor i 21 dage hos en population af patienter med CYP2C19 loss of function. Altså hos en population med clopidogrel resistens. Her var hjertemagnyl + ticagrelor overlegen. Der var færre strokes i hjertemagnyl + ticagrelor gruppen: HR 0,77 0,64-0,94 for stroke før dag 90. Der var number needed to treat på 63, og dette er altså i en population, hvor alle har clopidogrel resistens (som er mere sjælden i Danmark).

Clopidogrel er et pro-drug, der skal aktiveres af enzymet CYP2C19. Nogle mennesker (især asiatere) mangler dette enzym og er ”clopidogrel resistente”.

I THALES studiet sammenlignede man kombinationsbehandlingen ticagrelor + hjertemagnyl med hjertemagnyl alene givet i 90 dage. Her så man færre nye iskæmiske events i ticagrelor + hjertemagnyl gruppen, men man så også signifikant flere blødninger herunder også flere intracerebrale blødninger. Netto endte patienterne endte med samme neurologiske outcome efter tre måneder.19

Et kinesisk studie (CHANCE-2) har undersøgt kombinationsbehandlingen hjertemagnyl + clopidogrel vs hjertemagnyl + ticagrelor i 21 dage hos en population af patienter med CYP2C19 loss of function.

Figur 1: Plade hæmmer behandling efter non-kardioembolic stroke og TCI. Modificeret efter20

Take home messages:

» Patienter med iskæmisk stroke skal have pladehæmmer behandling.

» Opfylder patienterne kriterierne (ABCD2 ≥ 4, NIHSS ≤ 3) opstartes dobbelt pladehæmning i tre uger efterfulgt af monoterapi. Ved intrakranielle stenoser kan overvejes tre måneders behandlingsvarighed. Dobbelt pladehæmning er ikke en langtidsbehandling.

» Monoterapi i form af hjertemagnyl og clopidogrel er formentlig ligeværdige.

» Ticagrelor er endnu ikke anbefalet som profylakse ved stroke hverken i monoterapi eller i kombinationsbehandling, og effekten af at teste for clopidogrel resistens er endnu ikke etableret.

Referencer

1. Review AS. Early Risk of Stroke After Transient Ischemic Attack. 2007;167(22):2417-2422.

2. Farrell B, Godwin J, Richards S, Warlow C. The United Kingdom transient ischaemic attack (UK-TIA) aspirin trial: Final results. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1951;54(12):1044-1054. doi:10.1136/jnnp.54.12.1044

3. Britain G. The Dutch TIA Study Group. 2016:512-517.

4. The Salt Collaborative Group. Swedish Aspirin Low-dose Trial (SALT) of 75 mg aspirin as secondary prophylaxis after cerebrovascular ischaemic events. Lancet. 1991;338(8779):13451349. doi:10.1016/0140-6736(91)92233-R

5. Lei H, Gao Q, Liu SR, Xu J. The Benefit and safety of aspirin for primary prevention of ischemic stroke: A Meta-Analysis of randomized trials. Front Pharmacol. 2016;7(NOV). doi:10.3389/fphar.2016.00440

6. Sandercock PAG. The International Stroke Trial (IST): A randomised trial of aspirin, subcutaneous heparin, both, or neither among 19 435 patients with acute ischaemic stroke. Lancet. 1997;349(9065):1569-1581. doi:10.1016/S01406736(97)04011-7

7. Chen ZM. CAST: Randomised placebo-controlled trial of early aspirin use in 20,000 patients with acute ischaemic stroke. Lancet. 1997;349(9066):1641-1649. doi:10.1016/S01406736(97)04010-5

8. Gent M. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet. 1996;348(9038):1329-1339. doi:10.1016/S01406736(96)09457-3

9. Diener HC, Cunha L, Forbes C, Sivenius J, Smets P, Lowenthal A. European stroke prevention study 2. Dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. J Neurol Sci. 1996;143(1-2):1-13. doi:10.1016/S0022510X(96)00308-5

10. Esprit T, Group S. Aspirin plus dipyridamole versus aspirin alone after cerebral ischaemia of arterial origin (ESPRIT):

randomised controlled trial. Lancet. 2006;367(9523):16651673. doi:10.1016/S0140-6736(06)68734-5

11. Sacco RL, Diener H-C, Yusuf S, et al. Aspirin and ExtendedRelease Dipyridamole versus Clopidogrel for Recurrent Stroke. N Engl J Med. 2008;359(12):1238-1251. doi:10.1056/ nejmoa0805002

12. Bhatt DL, Fox KAA, Hacke W, et al. Clopidogrel and Aspirin versus Aspirin Alone for the Prevention of Atherothrombotic Events. N Engl J Med. 2006;354(16):1706-1717. doi:10.1056/ nejmoa060989

13. Diener H, Bogousslavsky J, Brass LM, et al. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients ( MATCH ): randomised , double-blind , placebocontrolled trial. 2004:331-337.

14. Wang Y, Wang Y, Zhao X, et al. Clopidogrel with Aspirin in Acute Minor Stroke or Transient Ischemic Attack. N Engl J Med. 2013;369(1):11-19. doi:10.1056/nejmoa1215340

15. Zhao H, Pesavento L, Coote S, et al. Ambulance Clinical Triage for Acute Stroke Treatment. Stroke. 2018;49(4):945-951. doi:10.1161/STROKEAHA.117.019307

16. Turan TN, Fiorella D, Ph D, et al. Stenting versus Aggressive Medical Therapy for Intracranial Arterial Stenosis. 2011:9931003.

17. Liu L, Pan Y. Dual antiplatelet therapy in stroke and ICAS Subgroup analysis of CHANCE. 2015.

18. Johnston SC, Amarenco P, Albers GW, et al. Ticagrelor versus Aspirin in Acute Stroke or Transient Ischemic Attack. N Engl J Med. 2016;375(1):35-43. doi:10.1056/nejmoa1603060

19. Johnston SC, Amarenco P, Denison H, et al. Ticagrelor and Aspirin or Aspirin Alone in Acute Ischemic Stroke or TIA. N Engl J Med. 2020;383(3):207-217. doi:10.1056/nejmoa1916870

20. Cockroft KM, Gutierrez J, Lombardi-hill D, et al. 2021 Guideline for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke and Transient Ischemic Attack.; 2021. doi:10.1161/ STR.0000000000000375

Produktinformation for ELIQUIS® (APIXABAN) 2,5 mg og 5 mg filmovertrukne tabletter. De med *markerede afsnit er omskrevet/forkortet i forhold til Det Europæiske Lægemiddelagenturs godkendte produktresumé. Produktinformationen er i overensstemmelse med det seneste opdaterede produktresumé. Terapeutiske indikationer: Forebyggelse af venøs tromboemboli (VTE) hos voksne patienter ved elektiv hofte- eller knæalloplastik (kun for ELIQUIS (APIXABAN) 2,5 mg). Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos voksne patienter med non-valvulær atrieflimren (NVAF) med en eller flere risikofaktorer, såsom apopleksi eller transitorisk iskæmisk attak (TIA) i anamnesen, alder ≥ 75 år, hypertension, diabetes mellitus, symptomatisk hjertesvigt (NYHA-klasse ≥ II). Behandling af dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (LE) samt forebyggelse af recidiverende DVT og LE hos voksne (for begge styrker). Dosering og administration*: Forebyggelse af VTE (VTEp): elektiv hofte- eller knæalloplastik: 2,5 mg oralt 2 gange dagligt initieret 12-24 timer efter indgrebet. Behandlingsvarighed: 32-38 dage (hofteoperation) og 10-14 dage (knæoperation). Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos patienter med NVAF: 5 mg oralt 2 gange dagligt. Dosisreduktion: 2,5 mg oralt 2 gange dagligt hos patienter med NVAF og med mindst to af følgende karakteristika: alder ≥ 80 år, kropsvægt ≤ 60 kg eller serumkreatinin ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromol/l). Patienter, der udelukkende opfylder kriteriet for svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 15 29 ml/min), bør også få den lave dosis af ELIQUIS på 2,5 mg 2 gange dagligt. Behandling af DVT, behandling af LE og forebyggelse af recidiverende DVT og LE (VTEt): Akut DVT og LE: 10 mg oralt 2 gange dagligt i de første 7 dage efterfulgt af 5 mg oralt 2 gange dagligt. Kort behandlingsvarighed (mindst 3 måneder) bør baseres på forbigående risikofaktorer (f.eks. nyligt operativt indgreb, traume, immobilisering). Forebyggelse af recidiverende DVT og LE: 2,5 mg oralt 2 gange dagligt, initieret efter afsluttet 6 måneders behandling med Eliquis 5 mg 2 gange dagligt eller med andet antikoagulantium. Risiko for blødning skal overvejes. Ved skift fra Vitamin K antagonist (VKA) til ELIQUIS skal VKA seponeres og ELIQUIS initieres, når INR < 2. Nedsat nyrefunktion: Hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion gælder følgende anbefalinger: Til forebyggelse af VTE ved elektiv hofte- eller knæalloplastik (VTEp), til behandling af DVT, behandling af LE og forebyggelse af recidiverende DVT og LE (VTEt er dosisjustering ikke nødvendig. Til forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos patienter med NVAF og serumkreatinin ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromol/l) og alder ≥ 80 år eller kropsvægt ≤ 60 kg er dosisreduktion nødvendig. Ved manglende dosisreduktionskriterier (alder, kropsvægt) er dosisjustering ikke nødvendig. Anbefales ikke til patienter med kreatininclearance < 15 ml/min eller patienter som er i dialyse. Svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 15-29 ml/min): ELIQUIS bør anvendes med forsigtighed til forebyggelse af VTE ved VTEp og af recidiverende DVT og LE (VTEt) samt til behandling af DVT og LE. Til forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos patienter med NVAF skal dosis reduceres til 2,5 mg 2 gange dagligt. Nedsat leverfunktion: Kontraindiceret hos patienter med leversygdom, der er forbundet med koagulopati og klinisk relevant blødningsrisiko. Anbefales ikke til patienter med svært nedsat leverfunktion. Kan anvendes med forsigtighed til patienter med let til moderat nedsat leverfunktion, samt patienter med forhøjede leverenzymer og forhøjet total bilirubin. Patienter, der får foretaget kateterablation (NVAF): Patienterne kan fortsætte med at bruge apixaban. Patienter der gennemgår kardiovertering: Behandling kan påbegyndes eller startes hos patienter med NVAF. For patienter der ikke tidligere er behandlet med antikoagulantia skal udelukkelse af trombe i venstre atrium før kardiovertering overvejes. For patienter, der påbegynder behandling med apixaban, skal der gives 5 mg to gange dagligt i mindst 2,5 dage før kardiovertering. Pædiatrisk population: Sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt. Administration: Oral anvendelse. Skal synkes med vand, med eller uden føde. Kan knuses og røres ud i vand, glucose i vand eller æblejuice/mos. Kontraindikationer*: Overfølsomhed over for det aktive stof eller et eller flere af hjælpestofferne, aktiv klinisk signifikant blødning. Leversygdom, forbundet med koagulopati og klinisk relevant blødningsrisiko. Læsion eller tilstand med signifikant risikofaktor for større blødning. Samtidig behandling med andre antikoagulantia undtagen i særlige tilfælde af skift af antikoagulansbehandling eller, når UFH administreres i doser, der er nødvendige for at opretholde et åbent centralt vene- eller arteriekateter, eller under kateterablation for atrieflimren. Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen*: Blødningsrisiko: Patienter skal kontrolleres omhyggeligt for tegn på blødning. Forsigtighed udvises hos patienter med generelt øget risiko for blødning. Apixaban skal seponeres, hvis der forekommer alvorlig blødning. Et middel til at reversere apixabans aktivitet er tilgængelig. Patienter med hjerteklapproteser, med eller uden atrieflimren: Apixaban frarådes. Patienter med antifosfolipidsyndrom: Apixaban anbefales ikke til patienter med tidligere trombose, som er diagnosticeret med antifosfolipidsyndrom. Kirurgi og invasive indgreb: Apixaban seponeres mindst 48 timer inden elektiv kirurgi eller invasive indgreb med moderat eller høj blødningsrisiko og mindst 24 timer inden ved lav risiko for blødning. Behandlingen med apixaban bør genoptages så hurtigt som muligt efter indgrebet. Midlertidig seponering: Ændringer i behandlingen bør undgås. Ved midlertidig seponering, bør behandlingen genoptages hurtigst muligt. Spinal-/epiduralanæstesi eller –punktur: Et epiduralt eller intratekalt kateter skal fjernes mindst 5 timer inden den første dosis apixaban gives. Patienten skal overvåges hyppigt for tegn eller symptomer på neurologiske udfald. Der bør være et interval på mindst 20 30 timer fra den sidste apixaban-dosis til kateteret bliver fjernet, og mindst en dosis bør udelades, før kateteret bliver fjernet. Den næste apixaban-dosis kan gives mindst 5 timer efter kateteret er blevet fjernet. Apixaban bør anvendes med yderste forsigtighed ved brug af neuroaksial blokade. Hæmodynamisk ustabile LE patienter eller patienter med behov for trombolyse eller lungeembolektomi: Apixaban bør ikke anvendes som alternativ til ufraktioneret heparin hos patienter med lungeemboli som er hæmodynamisk ustabile, eller som måske får behov for trombolyse eller lungeembolektomi. Patienter med aktiv cancer: Når apixaban overvejes til DVT- eller PE-behandling hos kræftpatienter, skal der foretages en omhyggelig vurdering af fordelene mod risiciene. Ældre patienter: Forsigtighed udvises ved samtidig administration af acetylsalicylsyre. Legemsvægt: Lav legemsvægt (< 60 kg) kan medføre øget blødningsrisiko. Hoftefraktur-kirurgi: apixaban anbefales ikke til patienter, der har fået foretaget kirurgisk indgreb på grund af hoftefraktur. Laboratorieparametre: Koagulationstests påvirkes af apixaban. Lactose: Apixaban bør ikke anvendes til patienter med hereditær galactoseintolerans, total lactasemangel eller glucose/galactose-malabsorption. Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. tablet, dvs. det er i det væsentlige natriumfrit. Interaktioner*: Frarådes hos patienter, der samtidig får systemisk behandling med kraftige CYP3A4- og P gp-hæmmere. Ved samtidig systemisk behandling med kraftige induktorer af både CYP3A4 og P-gp bør apixaban anvendes med forsigtighed til forebyggelse af VTE ved elektiv hofte- eller knæalloplastik, til forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos patienter med NVAF og til forebyggelse af recidiverende DVT og LE. Til behandling af DVT og behandling af LE bør apixaban ikke anvendes samtidig med systemisk behandling med kraftige induktorer af både CYP3A4 og P-gp, da virkningen kan være kompromitteret. Bør anvendes med forsigtighed ved samtidig behandling med SSRI’er/SNRI’er, NSAID, ASA og/eller P2Y12-hæmmere. Lægemidler som øger risikoen for blødning bør ikke anvendes samtidig med apixaban. Administration af aktivt kul nedsætter apixaban-eksponering. Fertilitet, graviditet og amning*: Apixaban bør undgås under graviditeten. Der bør træffes beslutning om hvorvidt amning skal ophøre eller at ophøre/fravælge apixabanbehandling. Forsøg på dyr viste ingen effekt på fertiliteten. Bivirkninger*: Sikkerheden ved apixaban er undersøgt i VTEp-studier1, i NVAF-studier2 og VTEt-studier3 Almindelig: Anæmi1,2,3. Trombocytopeni3. Blødning i øjet2. Hæmatom1,2,3. Hypotension2. Epistaxis2,3. Kvalme1,2,3. Gastrointestinal blødning2,3. Blødning i munden3. Rektal blødning, gingival blødning2,3. Forhøjet gamma-glutamyltransferase2,3. Forhøjet alaninaminotransferase3. Hududslæt3. Hæmaturi2,3. Abnorm vaginal blødning, urogenital blødning3. Blodudtrædning1,2,3 Ikke almindelig: Trombocytopeni1,2. Pruritus1,2,3. Overfølsomhed, allergisk ødem og anafylaksi2,3. Hjerneblødning2. Blødning i øjet3. Hypotension1,3. Intra-abdominal blødning2 Epistaxis1. Hæmoptyse2,3. Gastrointestinal blødning1. Blødning fra hæmorider2,3. Blødning i munden2. Hæmatokesi1,2,3. Abnorme leverfunktionsprøver, forhøjet aspartataminotransfarase, stigning i basisk phosphatase, forhøjet bilirubin i blodet1,2,3. Førhøjet gamma-glutamyltransferase1. Forhøjet alaninaminotransferase1,2. Hududslæt2. Alopeci2,3 Muskelblødning3. Hæmaturi1. Abnorm vaginal blødning, urogenital blødning1,2. Blødning fra administrationsstedet2,3. Okkult positiv blodprøve2,3. Blødning efter operationen, sårsekretion, blødning fra operationsstedet, operativ blødning1,2,3. Traumatisk blødning2,3 Sjælden: Overfølsomhed, allergisk ødem og anafylaksi1. Hjerneblødning3. Blødning i øjet1 Hæmoptyse1. Blødning fra respirationsveje2,3. Rektal blødning, gingival blødning1. Retroperitoneal blødning2. Alopeci1. Muskelblødning1,2 Meget sjælden: Erythema multiforme2 Ikke kendt: Erythema multiforme1,3. Kutan vaskulitis1,2,3. Angioødem1,2,3. Hjerneblødning1. Intra-abdominal blødning1,3. Blødning fra respirationsveje1. Blødning fra hæmorider1. Blødning i munden1. Retroperitoneal blødning3. Hududslæt1. Blødning fra administrationsstedet1. Okkult positiv blodprøve1. Traumatisk blødning1 Overdosering*: I tilfælde af hæmoragiske komplikationer skal behandlingen stoppes og kilden til blødningen findes. Påbegyndelse af passende behandling, f.eks. operativ hæmostase, transfusion med frisk frosset plasma eller administration af antidot, bør overvejes. Administration af aktivt kul kan være hensigtsmæssig. Indgivelse af protrombin kompleks koncentrat (PCC) eller rekombinant faktor VIIa kan overvejes. Pakninger: Filmovertrukne tabletter 2,5 mg: 10 stk, 20 stk, 60 stk, 168 stk. Filmovertrukne tabletter 5 mg: 14 stk, 28 stk, 100 stk, 168 stk. Pris: Se venligst den dagsaktuelle pris på http://medicinpriser.dk Tilskud: Generelt tilskud. Udlevering: B Indehaver af markedsføringstilladelsen: Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Plaza 254, Blanchardstown Corporate Park 2, Dublin 15, D15 T867, Irland. Produktresumeet kan vederlagsfrit rekvireres fra den danske repræsentant: Bristol-Myers Squibb Danmark, Hummeltoftevej 49, 2830 Virum.

Rick Kapur Amsterdam,

Henrik Frederiksen Odense,

Drew Provan London,

Nichola Cooper London,

Sofia Ramström Linköping, Sweden

Karina Althaus Tubingen, Germany

Christof Geisen Frankfurt, Germany

Trude Victoria Mørtberg Tromsø, Norway

Leendert Porcelijn Amsterdam, The

Emma Josefsson Gothenburg,

Myron Best Amsterdam, The Netherlands

Day 2:

John Semple Lund, Sweden

Platelets and Bacterial Interactions Oonagh Shannon Lund, Sweden

Vienna,

Pia Siljander Helsinki, Finland

Geneviève Marcoux Lund, Sweden

Lamya Garabet Østfold, Norway

Niklas Boknäs Linköping, Sweden

Henrik Østergaard, Copenhagen, Denmark

Kathleen Freson Leuven, Belgium

**Risiko for symptomatisk recidiverende VTE: p < 0,001 (superioritet) Xarelto 10 mg ×1 vs. ASA 100 mg × 1; HR = 0,26 (0,14-0,47). p < 0,001(superioritet) Xarelto 20 mg ×1 vs. ASA 100 mg ×1; HR = 0,34 (0,20-0,59).

Primært effektendemål: Symptomatisk recidiverende VTE, defineret som kombinationen af recidiverende DVT, fatal eller ikke-fatal PE. Symptomatisk recidiverende VTE eller større blødning (kliniske nettofordel): Xarelto 20 mg ×1 vs. ASA 100 mg ×1; HR = 0,44 (0,27-0,71), p = 0,0009 (nominel). Xarelto 10 mg ×1 vs. ASA 100 mg ×1; HR = 0,32 (0,18-0,55), p < 0,0001 (nominel).

DVT = dyb venetrombose; PE = lungeemboli; ASA = acetylsalisylsyre.

Referance: 1. Xarelto SPC, august 2021.

#

Xarelto (rivaroxaban) 15 mg, 20 mg og 10 mg filmovertrukne tabletter samt 1 mg/ml granulat til oral suspension. Teksten er forkortet i forhold til det godkendte produktresumé. Fuldstændigt produktresumé kan rekvireres vederlagsfrit fra Bayer A/S, Tlf. 45 23 50 00. Læs venligst produktresuméet inden ordinering af lægemidlet. Indikationer: 15 og 20 mg tabl.: Behandling af dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (PE) samt forebyggelse af recidiverende DVT og PE hos voksne og hos børn ≥ 30 kg og unge under 18 år. For børn og unge gælder opstart efter mindst 5 dage med indledende parenteral antikoagulationsbehandling. 10 mg tabl.: Forlænget forebyggelse af recidiverende DVT og PE. 1 mg/ml granulat til oral opløsning: Behandling af venøs tromboemboli (VTE) og forebyggelse af recidiverende VTE hos nyfødte født til terminen, spædbørn og småbørn, børn og unge i alderen under 18 år efter mindst 5 dage med indledende parenteral antikoagulationsbehandling. Dosering: Voksne: Anbefalet dosis for indledende behandling af akut DVT eller PE er 15  mg to gange dagligt i de første 3 uger og derefter fortsat behandling og forebyggelse af recidiverende DVT og PE med 20 mg én gang dagligt. En kort behandlingsvarighed (mindst 3 måneder) bør overvejes hos patienter med DVT eller PE fremkaldt af større midlertidige risikofaktorer (f.eks. nyligt større kirurgisk indgreb eller traume). Længere behandlingsvarighed bør overvejes hos patienter med provokeret DVT eller PE, som ikke er forbundet med større midlertidige risikofaktorer, idiopatisk DVT eller PE, eller en anamnese med recidiverende DVT eller PE. Når forlænget forebyggelse af recidiverende DVT og PE er indiceret (efter mindst 6 måneders behandling af DVT eller PE), er den anbefalede dosis 10 mg én gang dagligt. Hos de patienter, hvor risikoen for recidiverende DVT eller PE anses for at være høj, f.eks. patienter med komplicerende comorbiditeter, eller patienter med recidiverende DVT eller PE under forlænget forebyggelsesbehandling med Xarelto 10 mg én gang dagligt, bør en dosis med Xarelto 20 mg én gang dagligt overvejes. Børn ≥ 30 kg og unge under 18 år: 15 mg eller 20 mg én gang dagligt efter mindst 5 dage med indledende parenteral antikoagulationsbehandling. Børn, unge og voksne: Behandling skal fortsættes i mindst 3 måneder. Hos børn og unge under 18 kan behandlinges forlænges optil 12 måneder. For børn under 2 år med kateterrelateret trombose gælder: Behandling skal fortsættes i mindst 1 måned og kan forlænges op til 3 måneder. Der foreligger ingen data hos børn der understøtter dosisreduktion efter 6 måneders behandling. Varighed af behandlingen og valg af dosis skal fastsættes individuelt efter omhyggelig afvejning af fordelen ved behandling mod risikoen for blødning. Tidsperiode Doseringsplan Døgndosis

Voksne: Behandling og forebyggelse af recidiv DVT og PE

Nyfødte, spædbørn, og børn 2,6 - >30 kg#: Behandling og forebyggelse af recidiv DVT og PE

Dag 1-21 15 mg to gange dagligt 30 mg

Fra og med dag 22 20 mg én gang dagligt 20 mg

Fra og med dag 6, efter mindst 5 dages indledende parenteral antikoagulati- onsbehandling

2,6 - <12 kg: Dosis efter vægt* 3 gange dagligt 12 - < 30 kg: Oral suspension 5 mg 2 gange dagligt

2,6 - <12 kg: 2,4 - 9 mg (efter vægt) 12 - <30 kg: Oral suspension 10 mg

Børn ≥ 30 kg og unge under 18 år: Behandling og forebyggelse af recidiv DVT og PE

Voksne: Forebyggelse af recidiv DVT og PE

Fra og med dag 6, efter mindst 5 dages indledende parenteral antikoagulationsbehandling

Efter mindst 6 måneders behandling for DVT eller PE

15 mg én gang dagligt (legemsvægt 30-49 kg) 20 mg én gang dagligt (legemsvægt 50 kg og derover)

15 mg (legemsvægt 30-49 kg) 20 mg (legemsvægt 50 kg og derover)

10 mg én gang dagligt eller 20 mg én gang dagligt 10 mg eller 20 mg

For patienter med en legemsvægt på mindst 2,6 kg til under 30 kg må der kun anvendes den orale suspension.*Barnets vægt skal overvåges, og dosis gennemgås regelmæssigt, især hos børn under 12 kg. Voksne: Til behandling af DVT, behandling af PE og forebyggelse af recidiverende DVT og PE, kræves der ingen dosisjustering af den anbefalede dosis hos patienter med let nedsat nyrefunktion (kreatinclearance 50-80 ml/min). Hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 30-49 ml/min) eller svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 15-29 ml/min): Patienten skal behandles med 15 mg to gange dagligt i de første tre uger. Derefter, når den anbefalede dosis er 20 mg én gang dagligt, bør en dosisreduktion fra 20 mg én gang dagligt til 15 mg én gang dagligt overvejes, hvis det vurderes, at patientens risiko for blødning vejer tungere end risikoen for recidiverende PE og DVT. Når den anbefalede dosis er 10 mg én gang dagligt, kræves der ingen dosisjustering af den anbefalede dosis. Nyfødte, spædbørn, børn og unge under 18 år: Anvendelse blandt børn og unge med moderat eller svært nedsat nyrefunktion (glomerulær filtrationsrate < 50 ml/ min/1,73 m 2) anbefales ikke, da der ikke foreligger kliniske data. Kontraindikationer: Overfølsomhed over for det aktive stof eller et/flere af hjælpestofferne. Aktiv, klinisk signifikant blødning. Læsion/tilstand med betydelig risiko for svær blødning (f.eks. nuværende/nylige ulcerationer i mavetarmkanalen, maligne tumorer med høj blødningsrisiko, nylige hjerneeller spinale skader, nyligt gennemgået hjerne-, spinal- eller øjenkirurgi, nylig intrakraniel blødning, kendte eller mistænkte øsofagusvaricer, arteriovenøse misdannelser, vaskulære aneurysmer eller større intraspinale eller intracerebrale vaskulære abnormiteter). Samtidig

behandling med andre antikoagulantia, f.eks. ufraktioneret heparin (UFH), lavmolekylære hepariner, heparinderivater, orale antikoagulantia bortset fra i de specifikke tilfælde, hvor der skiftes antikoagulations-behandling, eller når UFH gives i doser, der er nødvendige for at holde et centralt vene- eller arteriekateter åbent. Leversygdom, forbundet med koagulationsdefekt og klinisk relevant blødningsrisiko (inkl. Child-Pugh B og C). ). Der foreligger ingen kliniske data for børn med nedsat leverfunktion. Graviditet og amning. Forsigtighed: Som ved andre antikoagulantia bør patienter, som får Xarelto, overvåges nøje for tegn på blødning. Forsigtighed bør udvises ved øget blødningsrisiko med klinisk overvågning for symptomer på blødning og evt. hæmoglobin/hæmatokrit. Blødningsrisiko kan øges med alderen. Behandling bør afbrydes ved svær blødning. Xarelto bør ikke anvendes til patienter med CrCl på < 15 ml/min. Anvendelse hos børn og unge med moderat til kraftig nedsat nyrefunktion Xarelto skal bruges med forsigtighed hos patienter med CrCl 15-29 ml/min. Bør anvendes med forsigtighed i pt med nedsat nyrefunktion som samtidig behandles med andre lægemidler, der øger plasmakoncentrationerne af rivaroxaban. Børn under 6 måneder: Bør ikke anvendes, hvis født tidligere end 37. gestationsuge, eller har en legemsvægt under 2,6 kg, eller er blevet madet oralt i mindre end 10 dage. Cancer pt: Malign sygdom kan samtidig have en større risiko for blødning og trombose. Den individuelle fordel ved antitrombotisk behandling skal opvejes mod blødningsrisikoen hos patienter med aktiv cancer, afhængigt af tumorens placering, antineoplastisk behandling og sygdomsstadiet. Tumorer, som befinder sig i mave-tarm-kanalen eller i urogenitalkanalen, er blevet forbundet med en større blødningsrisiko under rivaroxabanbehandlingen. Frarådes til pt med kunstige hjerteklapper. Ved moderat nedsat leverfunktion kan ses øget blødningsrisiko. Som ved andre antitrombotika anbefales rivaroxaban ikke til patienter med øget blødningsrisiko. Spinal/epiduralanæstesi eller -punktur: Patienten skal overvåges hyppigt for symptomer på neurologisk svækkelse og hvis sådan opstår skal der øjeblikkeligt stilles diagnose og iværksættes behandling. Fjernelse af epiduralkateter skal ske mindst 18 timer for unge patienter og 26 timer for ældre patienter efter sidste dosis og næste dosis må tidligst gives 6 timer efter fjernelse. Ved traumatisk punktur pauseres i 24 timer. Ved kirurgi og invasive indgreb: Xarelto bør så vidt muligt seponeres mindst 24 timer før indgrebet baseret på en klinisk vurdering. Hvis indgrebet ikke kan udskydes må den øgede blødningsrisiko afvejes mod behovet for hurtig intervention. Rivaroxaban bør seponeres ved første forekomst af et alvorligt hududslæt eller andre tegn på overfølsomhed som f.eks. slimhinde læsioner. Interaktioner: Frarådes hos pt som samtidig får systemisk beh. med lægemiddel som er både kraftig hæmmer af CYP3A4- og P-gp (ketoconazol, itraconozol, voriconazol, posaconazol, HIV-proteasehæmmere, eks. ritonavir). Interaktion med clarithromycin, erythromycin, flucanazol kan potentielt være signifikant hos højrisikopatienter. Dronedaron, bør ikke gives sammen med rivaroxaban. Der skal udvises forsigtighed hos patienter, der får samtidig behandling med NSAID (herunder acetylsalicylsyre), trombocytag- gregationshæmmere og SSRI/SNRI-præparater. Samtidig brug af stærke CYP3A4-induktorer (f.eks. rifampicin, phenytoin, carbamazepin) bør undgås da det kan medføre et fald i plasmakoncentrationen af rivaroxaban. Fertilitet, graviditet og amning: Bør ikke anvendes. Overdosering: Der findes en specifik antidot (andexanet alfa) til voksne, men brugen af antidot er ikke klarlagt for børn og unge. Ved overdosering med Xarelto kan det overvejes at bruge aktivt kul til at reducere absorptionen. Ved blødning skal næste rivaroxaban administration udsættes, eller seponeres efter lægens vurdering. Hensigtsmæssig symptomatisk behandling kan benyttes f.eks. mekanisk kompression, kirurgisk hæmostase, væskesubstitution og hæmodynamisk understøttelse, blodprodukter (pakkede røde blodlegemer eller friskfrosset plasma, blodplader). Såfremt blødningen ikke kan standses, skal der overvejes administration af protrombinkomplekskoncentrat (PCC), aktiveret protrombinkomplekskoncentrat (APCC) eller rekombinant faktor VIIa (r-FVIIa). Bivirkninger: Almindelige: Anæmi, svimmelhed, hovedpine, blødning i øjet herunder konjuktiva, hypotension, hæmatom, epistaxis, hæmoptyse, gingival blødning, blødning fra mave-tarmkanalen, gastrointestinale og abdominale smerter, dyspepsi, nausea, obstipation, diaré, opkastning, forhøjede aminotransferaser, pruritus, udslæt, ekkymose, kutan og subkutan blødning, smerter i ekstremitet, blødning i urogenitalkanalen (herunder hæmaturi og menoragi), nedsat nyrefunktion, feber, perifert ødem, nedsat generel styrke og energi, post-procedural blødning, kontusion, sårsekretion. Ikke almindelige: Trombocytose, trombocytopeni, allergisk reaktion, allergisk dermatitis, angioødem og allergisk ødem, cerebral og intrakraniel blødning, synkope, takykardi, mundtørhed, nedsat leverfunktion, forhøjet bilirubin, forhøjet basisk serumforfatase, forhøjet GGT, urticaria, hæmartrose, utilpashed, forhøjet LDH, forhøjet lipase, forhøjet amylase. Sjældne: Gulsot, stigning i konjungeret bilirubin, koletase, hepatitis, muskelblødning, lokalt ødem, vaskular pseudoaneurisme. Meget sjældne: Anafylaktiske reaktioner, inkl. anafylaktisk shock, Stevens–Johnsons syndrom/toksisk epidermal nekrolyse og DRESS syndrom. Ikke kendt hyppighed: Kompartmentsyndrom, nyresvigt/akut nyresvigt sekundært til blødning med hypoperfusion. Pakningsstørrelser: 15 mg: 28/42/98/100 tabletter. 20 mg: 28/98/100 tabletter. 10 mg: 10/30/100 tabletter. 1 mg/ml granula til oral suspension: 100/250 ml. Receptpligtigt. Udlevering: Tabl.: B. Granulat til oral suspension: NBS. Tilskud: Generelt tilskud. For aktuel pris se: medicinpriser.dk. Dato for SPC: Juni 2022. Indehaver af markedsføringstilladelsen: Bayer AG, 13342 Berlin, Tyskland. Dansk repræsentant: Bayer A/S, Arne Jacobsens Allé 13, 6. DK-2300 København S. Tlf. 45 23 50 00.

MA-M_RIV-DK-0218-1 – August 2022

▼ Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger til Lægemiddelstyrelsen eller direkte til Bayer A/S.

Reversering af DOAK-præparater – what to do?

Mads Nybo fra Blodprøver og Biokemi på Odense Universitetshospital opdaterede kort om, hvordan vi skal forholde os til reversering af DOAK. Der er ikke brug for at repetere DOAK-præparaternes navne og karakteristika i dette koagulationsvidende forum, så jeg vil nøjes med at nævne, at det er navnet DOAK, der bør benyttes, da N’et i NOAK som bekendt stod for ”nye”, hvilket præparaterne jo ikke er mere. Endvidere er det også anbefalingen fra ISTH, så det bør vi tilstræbe fremover – også i DSTH Forum ;-)

Antidot?

Først er det vigtigt at understrege, at der ikke er nogen nye spillere på banen, idet Medicinrådet har underkendt brugen af Andexanet Alfa, som er den nye antidot mod koagulationsfaktor X-hæmmerne. Dvs. så ny er den ikke mere, idet den faktisk blev godkendt af EMA i 2019. Men der savnes stadig evidens for, at den bidrager med mere, end der kan opnås med standardbehandlingen i dag (substitutionsbehandling med protrombinkompleks-koncentrater (PCC)). Sammen med manglende outcome-studier for præparatet, og at det er et meget bekosteligt præparat med en pris på over 150.000 kr. per patient, har man bedt forhandlerne om yderligere evidens, hvilket vi foreløbigt må afvente.

Behøver man måle noget?

Spørgsmålet om monitorering af DOAK-koncentrationen spiller fortsat en stor rolle: Kan og skal vi måle det – og i givet fald hvornår og hvordan? Kort fortalt kan der i flere situationer være behov for en DOAK-plasmamåling: Det, der er vigtigt, er at kende disse målingers begrænsninger

samt at undlade at benytte dem i tide og utide. Hvad det sidste angår, kan de tænkes som en simpel triagering (se også figur 1 på side 26):

• Hvis pt. ikke bløder kraftigt, og reversering kan vente, er dette absolut at foretrække: Det er til enhver tid det bedste for patientens umiddelbare risiko, for blødningsrisikoen på kort sigt, og for tromboserisikoen på længere sigt, at lade DOAK-virkningen fortage sig over tid – hvilket tidsrum der er nødvendigt, kan ses i PRABrapportens glimrende tabel 20.

• Har patienten derimod en svær/udtalt blødning, bør man få taget blodprøver fra til en senere plasmamåling, men initiere behandlingen straks baseret på klinikken, evt. baseret på simpel patientvægt (se senere). DOAKanalyseresultatet kan så senere benyttes til at afklare, hvad der var høne og æg i den aktuelle situation.

• Og endelig er den akutte plasmamåling kun nødvendig, hvis man er i tvivl om ovenstående dikotomi – og altså egentlig en generel undtagelse i det akutte behandlingsflow.

Af: Mads Nybo, Cheflæge, ph.d., klinisk lektor, Blodprøver og Biokemi, Odense Universitetshospital

Til denne problematik hører også den kendsgerning, at det ikke er muligt at få udført DOAK-målinger på alle hospitaler: P.t. begrænser det sig primært til de større (universitets)hospitaler, og det er ikke altid muligt 24/7 – og for mange kommer resultatet sjældent hurtigt nok ift. en akut antikoagulerende behandling. Endelig så er der udfordringer med måleprincippet, da det er en funktionel måling, der kan påvirkes af andre ting, f.eks. heparin, andre antistoffer og mange andre ting. Det ultimative analyseprincip, LC-MS/MS, er der så vidt vides ingen, der kan tilbyde i dagligdagen, og svartiden vil under alle omstændigheder være alt for lang.

Det skal dog nævnes, at der aktuelt pågår en diskussion af dette, idet der ønskes et opgør med myten om, at DOAK-koncentrationer ikke er relevante og/eller er svære at tolke: Som anført af Gosselin et al i et nyligt nummer af J Thromb Haemost (2022;20:2494-2506), er det ikke en uoverstigelig teknisk udfordring at måle DOAK, og ja, det kan foregå 24/7 som for andre koagulationsanalyser – laboratorierne må bare komme ind i kampen. Så udfordr endelig dit lokale laboratorium!

Endelig skal det understreges, at det stærkt må frarådes at benytte rutinekoagulationsanalyserne APTT og INR, da disse analyser udover at afspejle koagulationsstatus også påvirkes af DOAK-antistofferne: Unormale resultater vil ganske vist indikere øget blødningsrisiko, men ikke sige noget om årsagen (mangel på KF-et-eller-andet, fibrinogen, VWF etc. vs. tilstedeværelse af DOAK) – og normale resultater er af samme grund ikke pålidelige.

Men hvad er anbefalingen så? (se også tabel 1) Den er meget lig det, vi har gjort de seneste år, og som vi har fået bedre og bedre erfaring med:

At benytte antidoten Idarucizumab (Praxbind) til dabigatran-patienter og PCC (i Danmark oftest Octaplex) til de, hvor reversering virkelig er nødvendig (som anført tidligere: Hvis det kan vente, så lad det vente!).

Det skal understreges, at det stærkt må frarådes at benytte rutinekoagulationsanalyserne APTT og INR, da disse analyser udover at afspejle koagulationsstatus også påvirkes af DOAK-antistofferne.

Det skal nævnes, at man kan forsøge at eliminere resterende, ikke-absorberet DOAK vha. aktivt kul (som det kendes fra andre forgiftningsforløb), men det kræver nøje vurdering af, om der er tid til dette. Ligeledes skal det nævnes, at dabigatran som eneste DOAK kan dialyseres – men igen vil det kræve tid og mulighed for hæmodialyse, som der næppe vil være plads til i det akutte forløb,

DOAK’s er fortsat udfordrende, men vi bliver bedre og bedre. Det vigtige er at afdække muligheder for monitorering lokalt, holde øje med, om der kommer en FXa-antidot, og huske at lægge en plan for genstart af AK-behandlingen.

For dabigatran er det vigtigt at kende pt.s nyrefunktion, som spiller en stor rolle for clearance af præparatet (85% mod 27-50% for de andre DOAK’s). Dernæst anbefales det som anført at tage blodprøver til måling af P-Dabigatran og standard-hæmostaseparametre (APTT, INR, fibrinogen, antitrombin, trombocyttal), men udelukkende for at kunne vurdere disse senere. Af samme grund anfales det at gentage dette efter indgift af antidoten. Der kan afhængigt af omstændighederne suppleres med fibrinogen og/eller tranexamsyre, mens det kun yderst sjældent anbefales at benytte NovoSeven.

For FXa-hæmmerne er det stort set samme fremgangsmåde – blot benyttes der protrombinkomplekskoncentrat (PCC) i stedet for. Benyttes Octaplex (som indeholder KF II,VII,IX,X,PC,PS), anbefales indgift af 25-50 IE/kg patient, dog maks. 2.500 IE. Og igen kan der afhængigt af situationen suppleres med fibrinogen og/eller tranexamsyre.

I begge forløb anbefales det at rådføre sig med den lokale hæmostasevagt, hvis man ikke er helt hjemme i forløbet – eller hvis man gerne vil have en kollegial second opinion.

Til slut skal det nævnes, at man efter det akutte forløb bør prøve at afdække årsagen: Var det accidentielt og/ eller på traumatisk basis, var DOAK-dosis for høj, eller skal forløbet afdækkes yderligere for at undgå et tilsvarende forløb? Endvidere det vigtigt at få planlagt genstart af AK-behandlingen, da flere studier har vist, at man ganske vist øger risikoen for blødning (i et nyt studie var HR 1.88), men også reducerer såvel tromboserisikoen (HR 0.60) som mortaliteten betragteligt (HR 0.54).

Så ja, DOAK’s er fortsat udfordrende, men vi bliver bedre og bedre. Det vigtige er at afdække muligheder for monitorering lokalt, holde øje med, om der kommer en FXa-antidot, og huske at lægge en plan for genstart af AK-behandlingen.

Fuldblodskoagulations monitorering

Tromboelastografi er en metode til dynamisk, real-time undersøgelse af blodets samlede koagulationsevne. Metoden blev første gang beskrevet i 1948 af Hartert (1) og er udviklet betydeligt siden både hvad angår metode, software og tilhørende biokemiske assays. I Danmark anvendes primært ROTEM (Rotational thrombelastometri, Werfen, München,Tyskland) og TEG (Thromboelastografi, Haemonetics Boston, USA) omend flere apparater er kommercielt tilgængelige. Apparaturet kan anvendes bed-side men hyppigst er det lokaliseret i biokemisk laboratorie med internet opkobling så resultat kan følges løbende på for eksempel en operationsstue.

Analysemetode

Begge metoder involverer en cylindrisk kop indeholdende ca 0,3 ml fuldblod (Figur 1, side 30). Efter tilsætning af aktivator reagens nedsænkes en pinde-anordning i koppen som oscillerer langsomt fra side til side hvorved der skabes et low shear stress miljø. Systemet detekterer de løbende ændringer i blodets viskositet der forekommer når blodet, som følge af trombin/fibrin dannelse og trombocyt aggregation. Resultatet visualiseres som en kurve (Figur 2, side 30) der giver information om:

● Klot initiering (ROTEM: Clotting tid(CT); TEG Reaktionstid (R)),

● Klot propagation (ROTEM: Clot formation time (CFT); TEG: α-angle),

● Koagel styrke (ROTEM: Maksimum Clot Firmness (MCF); TEG Maksimum Amplitude (MA))

● Graden af fibrinolyse (ROTEM: Lysis index 30/maksimum lysis; TEG: Lysis 30).

Koagel styrke er påvirket af trombocyttal, fibrinogen/ FXIII-niveau mens initiering og propagation er et resultat af funktion og mængde af øvrige koagulationsfaktorer.

Analysen kan udføres på ubehandlet fuldblod men både ROTEM og TEG anvender assays med extern (tissue factor) eller intern (kaolin eller ellagic acid) aktivering. CT/R tider kan derfor anvendes til at estimere funktion/niveau af interne henholdsvis eksterne koagulationsfaktorer og fx til påvisning af heparin påvirkning (ved isoleret forlængelse i intern aktiverede). Til at yderligere at differentiere mellem forskellige former for koagulopati findes en række specifikke assays som beskrevet nedenfor.

● Fibrinogen assay: Indeholder trombocyt hæmmende reagens hvorved trombocytternes bidrag til koagel styrke sættes ud af spillet. MCF/MA kommer derved til at repræsentere fibrin polymerisering som korrelerer til, og direkte kan anvendes som mål for fibrinogen niveau.

● Heparinase assay: Indeholder heparinase, og anvendes til at verificere om forlænget CT/R tid skyldes heparin.

● Fibrinolyse assay: Indeholder fibrinolysehæmmer aprotinin og anvendes til at verificere om afsmalning af MCF/MA skyldes hyperfibrinolyse.

Af: Christian Fenger-Eriksen, Ovelæge, PhD, Klinisk lektor, Bedøvelse og Operation Nord, Aarhus Universitetshospital

En stor fordel er at resultater foreligger indenfor 15-30 minutter hvilket er væsentlig hurtigere end standard parametre. Basalt set kan ROTEM/TEG skelne mellem normal koagulation og koagulopati.

Analysen foregår ved 37 °C, hvorfor en hypoterm patient trods betydelige påvirkning af hæmostasen fremkommer med normalt resultat. Desuden er viden og brug ved patienter med komplekse hæmostaseforstyrrelser (f.eks. dissemineret intravaskulær koagulation og svær leverinsufficiens) sparsom hvor det ofte vil være tilrådeligt at supplere med standard analyser.

Konklusion

ROTEM/TEG indgår som en naturlig og vigtig del af behandlingen af den blødende patient. Bidrager med hurtig information om kroppens overordnede koagulationsevne. Hermed kan transfusionsstrategi og behandling med hæmostatika optimeres i forhold til dosis og tidsmæssig korrekt indgift.

Anvendelsesområder

Primært anvendes ROTEM/TEG til monitorering af hæmostasen hos den blødende patient som erstatning for traditionelle koagulationsanalyser. En stor fordel er at resultater foreligger indenfor 15-30 minutter hvilket er væsentlig hurtigere end standard parametre. Basalt set kan ROTEM/TEG skelne mellem normal koagulation og koagulopati. Med forbehold for begrænsninger i analyse (se nedenfor) kan denne information være givtig til vurdering af om den postoperativt blødende patient behøver re-operation eller kan optimeres medicinsk. I tilfælde af koagulopati kan ROTEM/TEG anvendes til at differentiere mellem årsager som general koagulationsfaktormangel, heparinpåvirkning, trombocytopeni, fibrinogenmangel og hyperfibrinolyse. Informationer kan således bruges til at guide transfusionsstrategi, justere mængde af trombocytter/plasma og til at målrette behandling med f.eks. fibrinogenkoncentrat, tranexamsyre eller cryoprecipitat. Evidens baserede behandlingsalgoritmer anbefales og er tilgængelige (2). Selvom enkelte kliniske studier er kommet til modstridende konklusioner er der generelt evidens for at, ROTEM/TEG guidet behandling især inden for thoraxkirurgi, reducerer blodtab, transfusionsbehov og endog mortalitet (3-5).

Begrænsninger

Normal/nærnormal ROTEM/TEG ses ofte ved behandling med direkte orale antikogulantia, lav-molekylært heparin og trombocyt hæmmere. Sidstnævnte skyldes at trombocytaktivering finder sted ex vivo trods hæmning af en eller flere receptorer. Koagulopati som følge af endotelpåvirkning detekteres af naturlige grunde ikke, herunder den relativt hyppige von Willebrand sygdom.

ROTEM/TEG indgår som en naturlig og vigtig del af behandlingen af den blødende patient og bidrager med hurtig information om kroppens overordnede koagulationsevne.

Referencer

(1) Blood clotting studies with Thrombus stressography; a new Investigation procedure. H Hartert. Klin Wochenschr. 1948 Oct 1;26(37-38):577-83.

(2) Vejledning om transfusionsmedicinsk behandling og monitorering af blødende patienter, Dansk Selskab for Klinisk Immunologi. Version 3.0 2019.

(3) Point-of-care testing: a prospective, randomized clinical trial of efficacy in coagulopathic cardiac surgery patients Weber CF et al. 2012 Sep;117(3):531-47. Anesthesiology. 2012 Sep;117(3):531-47.

(4) Viscoelastic haemostatic assay augmented protocols for major trauma haemorrhage (ITACTIC): a randomized, controlled trial. K. Baksaas-Aasen et al. Intensive Care Med. 2021; 47(1): 49–59.

(5) Thromboelastography (TEG) or thromboelastometry (ROTEM) to monitor haemostatic treatment versus usual care in adults or children with bleeding. Wikkelsoe A et al. Cochrane Database of Systematic Reviews. Version published: 22 August 2016 Version history https://doi.org/10.1002/14651858.CD007871.pub3.

Den 15. Danske Kongres i Klinisk Biokemi holdes i Esbjerg i 2023

De nationale kongresser i Dansk Selskab for Klinisk Biokemi er vigtige for udvikling og styrkelse af både professionelle og personlige netværk på tværs af afdelinger og faggrupper. Ligesom de er en god anledning til at møde repræsentanter for de mange virksomheder, der leverer de højteknologiske produkter, som anvendes i dagligdagen.

Kongressen i 2023 er ingen undtagelse. Her vil det være muligt at få et overblik over en bred vifte af aktuelle emner, som har betydning for klinisk biokemi nu og i fremtiden.

Programmet bliver fastlagt i et samarbejde mellem de kliniske biokemiske afdelinger i Region Syddanmark – og arbejdet med at få sammensat spændende oplæg med den nyeste viden er allerede godt i gang.

I den forbindelse kan det blandt andet fremhæves, at Esbjerg er hjemsted for både basal og klinisk forskning om ”kontaktaktivering” inden for koagulationsområdet.

Derfor vil emnet også være at finde på programmet med indlæg fra internationalt anerkendte forskere. Udover formidling af ny og vigtig viden vedrørende faget byder arrangementet også på et socialt aspekt. Dette er en mindst lige så vigtig del af kongressen som de planlagte sessioner. Både i forhold til at netværke, men også fordi det vægtes højt at give kollegaer muligheden for at drøfte den faglige viden og de implikationer, som det kan medføre for udviklingen af området.

Vi håber derfor, at I alle vil sætte kryds i kalenderen til næste kongres, der bliver holdt i Musikhuset Esbjerg. Musikhuset er en smuk og funktionel bygning, der vil danne rammen om både kongres, udstillinger og sociale arrangementer, så det hele er samlet ét sted.

Vi glæder os til at byde velkommen i Esbjerg. På kongreskomiteens vegne Vakur Bor

Sæt allerede nu kryds i kalenderen den 6.-8. juni 2023, når den 15. Danske Kongres i Klinisk Biokemi holdes i Musikhuset Esbjerg. Det er Klinisk Biokemisk Afsnit ved Klinisk Diagnostik Afdeling, Sydvestjysk Sygehus, der denne gang har fornøjelsen af at arrangere kongressen.

Bidragsydere 2022

Tak for jeres spændende bidrag til DSTHForum

DSTHForum 1. udgave 2022

Trombose og koagulationsforstyrrelser hos kritisk syge patienter med COVID-19 Kasper Adelborg, Christine Lodberg Hvas & Anne-Mette Hvas

Fiix-NR monitorering af vitamin K-antagonister i stedet for INR reducerer antallet af tromboemboliske tilfælde uden øget blødning Páll T. Önundarson & Brynja Gudmundsdottir

Undersøgelse for fosfolipid-antistoffer hos patienter i behandling med nonvitamin K-afhængige antikoagulantia Pernille Just Vinholt Hvordan monitoreres Marevan? Få det nu Fiix’et Søren Risom Kristensen

En dag med trombolysevagten Mette Hindsholm

DSTHForum 2. udgave 2022

Kunstig intelligens finder blødninger i den elektroniske patientjournal Rasmus Søgaard Hansen, Jannik Skyttegaard Pedersen, Martin Sundahl Laursen, Thiusius Rajeeth Savarimuthu & Pernille Just Vinholt Forlænget tromboseprofylakse efter operation for esophaguscancer Tua Gyldenholm

MikroRNA associeret til trombocytfunktion og kardiovaskulære events i patien ter med stabil koronararteriesygdom Oliver Buchhave Pedersen, Erik Lerkevang Grove, Leonardo Pasalic, Sanne Larsen, Steen Dalby Kristensen, Peter H. Nissen & Anne-Mette Hvas

Cancer-associeret trombose og DOAK – en praktisk tilgang Morten Lamberts Genterapi til Hæmofili Peter Kampmann, Rigshospitalet

Multisystem Inflammatory Syndrome in Children – en ny pædiatrisk sygdom Mette Holm

Devicelukning af venstre atriums aurikel: The biggest mistake in modern cardiology? Niels Holmark Andersen

COVID19 – en klinisk opdatering Ann-Brit Eg Hansen

Udfordringer i implementeringen af langtidsprofylakse efter VTE Jørn Dalsgaard Nielsen

Trombolyse og trombektomi ved stroke – baggrund og udvikling Marie Gøtke & Claus Z. Simonsen

Landsregistret Karbase Christian Nikolaj Petersen & Trine M. Mejnert Jørgensen

DSTHForum 3. udgave 2022

Håndtering af kraftig menstruation under AK-behandling Maja Hellfritzsch Poulsen, Erik Lerkevang Grove, Anne-Mette Hvas & Morten Würtz

Brug af tranexamsyre til øvre gastrointestinal blødning Thomas Damgaard Jessing

Tranexamsyre og spontan intrakraniel blødning Christian Fenger-Eriksen

Tranexamsyreved urologisk blødning Stefan Vind-Kezunovic & Stine Lohman

Tranexamsyre ved hæmofili Eva Funding

ISTH kongres 2022

Anne Louise Tølbøll Sørensen

Fibrinolyse – hvad er det og hvordan undersøger vi det? Julie Brogaard Larsen

Tranexamsyre reducerer dødeligheden ved traumer Sara Hveding Bergseth

En dag i en obstetrikers arbejdsliv Anita Sylvest Andersen

DSTHForum 4. udgave 2022

Reversering af DOAK-præparater Mads Nybo

Fuldblodskoagulations monitorering Christian Fenger-Eriksen

Oral antikoagulationsbehandling når atrieflimren møder cancer Anne Gulbech Ording, Mette Søgaard, Peter B. Nielsen, Torben Bjerregaard Larsen, Erik Lerkevang Grove & Flemming Skjøth

Dobbelt pladehæmning ved iskæmisk stroke og TCI Anne Behrndtz & Claus Z. Simonsen

En dag med tromboseforskning og klinik på Enhed for Trombose og Lægemiddelforskning Torben Bjerregaard Larsen

Bestyrelsen

Formand, Erik Lerkevand Grove

Overlæge, lektor, ph.d., FESC Hjertesygdomme Aarhus Universitetshospital Mail: formand@dsth.dk

Speciale: Kardiologi

Næstformand, Maja Hellfritzsch Poulsen Speciallæge i Klinisk Farmakologi, Hoveduddannelseslæge (kardiologi), ph.d. Hjertesygdomme Hospitalsenheden Vest Mail: naestformand@dsth.dk

Speciale: Kardiologi og klinisk farmakologi

Sekretær, Christina H. Ruhlmann Afdelingslæge, klinisk lektor, ph.d. Onkologisk Afdeling Odense Universitetshospital Mail: sekretaer@dsth.dk Speciale: Onkologi

Kasserer, Peter Kampmann

Overlæge, Klinik for Blodsygdomme & Cheflæge, Afdeling for Blodsygdomme, Rigshospitalet Mail: kasserer@dsth.dk Speciale: Hæmatologi

Medlem, Anita Sylvest Andersen

Overlæge, Ph.d. Gynækologisk-Obstetrisk Afdeling Hvidovre Hospital Anita Sylvest Andersen Mail: kursus@dsth.dk Speciale: Obstetrik

Medlem, Kim Lindelof Afdelingslæge, Ph.d. Anæstesi og operationsklinikken, JMC Rigshospitalet Mail: sponsor@dsth.dk

Speciale: Anæstesiologi

Medlem, Christine Lodberg Hvas Afdelingslæge, klinisk lektor, ph.d. Intensiv, Aarhus Universitetshospital Mail: forum@dsth.dk

Speciale: Anæstesiologi

Suppleant, Annette Dam Fialla Overlæge, Ph.d. Medicinsk Gastroenterologi

Odense Universitetshospital Mail: bestyrelse1@dsth.dk

Speciale: Gastroenterologi og hepatologi

Suppleant, Amalie Lambert Mørkved Læge, Ph.d.-studerende Hjerte-, Lunge-, Karkirurgi Aarhus Universitetshospital Mail: hjemmeside@dsth.dk

Speciale: Thoraxkirurgi

Kontaktpersoner

Formand

Erik Lerkevang Grove formand@dsth.dk

Sekretær Christina H. Ruhlmann sekretaer@dsth.dk

Kasserer Peter Kampmann kasserer@dsth.dk

Sponsorer Kim Lindelof sponsor@dsth.dk

Kurser Anita Sylvest Andersen kursus@dsth.dk

Amalie Lambert Mørkved hjemmeside@dsth.dk

Eva Funding (redaktør) Eva.funding@regionh.dk

Mariann Tang mariann.tang@clin.au.dk

Christine Lodberg Hvas c.hvas@dadlnet.dk

Christian Fenger-Eriksen fenger-eriksen@clin.au.dk

Claus Ziegler Simonsen clausimo@rm.dk

Mads Nybo mads.nybo@rsyd.dk

Referencer: 1. Giangrande P et al. Clinical evaluation of glycoPEGylated recombinant FVIII: Efficacy and safety in severe haemophilia A. Thrombosis and Haemostasis. 2017; 117:252–261. 2. Medicinrådets lægemiddelrekommandation og behandlingsvejledning vedrørende lægemidler til hæmofili A - version 1.1. https://medicinraadet. dk/media/ixqbekv4/medicinr%C3%A5dets-l%C3%A6gemiddelrek-og-beh-vejl-vedr-l%C3%A6gemidler-til-h%C3%A6mofili-a-version-1-1.pdf. 3. Godkendt produktresumé for Esperoct®, 06/2019. 4. Jiménez-Yuste V et al. Achieving and maintaining an optimal trough level for prophylaxis in haemophilia: the past, the present and the future. Blood Transfus 2014; 12:314–319. 5. Giangrande P et al. Long-term safety and efficacy of N8-GP in previously treated adults and adolescents with hemophilia A: Final results from pathfinder2. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2020;18(1):5-14. 6. Lentz S et al. Turoctocog alfa pegol (N8-GP) in severe hemophilia A: Long-term safety and efficacy in previously treated patients of all ages in the pathfinder8 study. Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis. 2022; 6:1–12. 7. Tosetto et al. Turoctocog alfa pegol provides effective management for major and minor surgical procedures in patients across all age groups with severe haemophilia A: Full data set from the pathfinder 3 and 5 phase III trials. Haemophilia 2020; 26(3):450-458.

Esperoct® (turoctocog alfa pegol)

Forkortet Produktresumé

Lægemiddelform: Pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning. Indikationer: Behandling og profylakse af blødning hos patienter i alderen 12 år og derover med hæmofili A (medfødt mangel på faktor VIII). Dosering: Behandlingen skal indledes under opsyn af en læge med erfaring i behandling af hæmofili. Sikkerhed og virkning af Esperoct® hos patienter der ikke tidligere er blevet behandlet, er endnu ikke klarlagt. Under behandlingsforløbet, anbefales det at udføre passende målinger af faktor VIII-aktivitetsniveauer som vejledning til en evt. justering af dosisregimet. Responset på faktor VIII kan variere fra patient til patient som udtryk for forskellige halveringstider og forskellig genfinding. Dosis baseret på legemsvægt kan kræve justering hos undervægtige eller overvægtige patienter. Specielt ved større kirurgiske indgreb er monitorering af faktor VIII-substitutionsbehandlingen ved måling af plasma faktor VIII-aktivitet nødvendig. Dosering: Dosis, doseringsinterval og varighed af substitutionsbehandlingen afhænger af sværhedsgraden af manglen på faktor VIII, af placeringen og omfanget af blødningen, af målet for faktor VIII aktivitetsniveauet samt af patientens kliniske tilstand. Behandling ved behov og af blødningsepisoder: Den nødvendige dosis bestemmes ud fra følgende formel: Nødvendige enheder (IE) = legemsvægt (kg) x ønsket faktor VIII-stigning (%) (IE/dl) x 0,5 (IE/kg pr. IE/ dl). Dosis samt hyppigheden for indgivelse skal altid tilpasses det kliniske respons i hvert enkelt tilfælde. Perioperativ behandling: Dosisniveau og doseringsinterval i forbindelse med kirurgi afhænger af indgrebet og den lokale praksis. Der må højst indgives en enkeltdosis Esperoct® på 75 IE/kg og en maksimal samlet dosis på 200 IE/kg i døgnet. Dosishyppighed og behandlingens varighed skal altid tilpasses den enkelte patient på baggrund af patientens kliniske respons. Profylakse: Den anbefalede startdosis er 50 IE Esperoct® pr. kg legemsvægt hver 4. dag. Den maksimale enkeltdosis er 75 IE/kg. Pædiatrisk population: Dosering til unge (12 år og derover) er den samme som for voksne. Hos børn under 12 år er den langsigtede sikkerhed ikke klarlagt. Administration: Intravenøs anvendelse. Esperoct® skal administreres som en intravenøs injektion (over ca. 2 minutter) efter rekonstitution af pulveret med 4 ml medfølgende solvens. Kontraindikationer: Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne. Kendt allergisk reaktion over for hamsterprotein. Særlige advarsler og forsigtighedsregler: Overfølsomhed: Der kan forekomme allergilignende overfølsomhedsreaktioner, idet produktet indeholder spor af hamsterproteiner, som kan medføre allergiske reaktioner hos nogle patienter. Inhibitorer: Dannelsen af neutraliserende antistoffer (inhibitorer) mod faktor VIII er en kendt komplikation ved behandlingen af hæmofili A. Disse inhibitorer er sædvanligvis IgG immunoglobuliner rettet mod faktor VIII’s prokoagulante aktivitet. Risikoen for udvikling af inhibitorer er relateret til sygdommens sværhedsgrad samt eksponering af faktor VIII. Denne risiko er størst i løbet af de første 50 eksponeringsdage, men fortsætter hele livet, selvom risikoen ikke er almindelig. Behandling af disse patienter skal ledes af en læge med erfaring i behandling af hæmofili og faktor VIII-inhibitorer. Nedsat faktor VIII aktivitet i tidligere behandlede patienter: Post-marketing rapportering om nedsat faktor VIII aktivitet hos tidligere behandlede patienter, uden tilstedeværelse af detekterbare faktor VIII inhibitorer. Den nedsatte faktor VIII aktivitet blev observeret ifm. skift til Esperoct, og kan i nogle tilfælde være associeret med anti-PEG antistoffer. En passende bestemmelse af faktor VIII aktivitet skal overvejes inden skift. Kardiovaskulære hændelser: Ved eksisterende kardiovaskulære risikofaktorer kan substitutionsbehandling med faktor VIII øge den kardiovaskulære risiko. Komplikationer ved brug af kateter: Hvis central venøs adgang (CVAD) er nødvendig, skal der tages højde for risikoen for komplikationer ved brug af centrale venekatetre, herunder lokale infektioner, bakteriæmi og trombose i området omkring kateteret. Pædiatrisk population: De anførte advarsler og forsigtighedsregler gælder for både voksne, og unge (12-18 år). Interaktioner: Der er ikke rapporteret interaktioner mellem human koagulationsfaktor VIII (rDNA) og andre lægemidler. Fertilitet, graviditet og amning: Ingen data. Faktor VIII bør derfor kun anvendes under graviditet og amning på tvingende indikation. Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner: Esperoct® påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Bivirkninger: Ikke almindelige: Blod og lymfesystem: Inhibering af faktor VIII. Immunsystemet: Overfølsomhed. Almindelige: Hud og subkutane væv: Udslæt, Erytem, Pruritus. Almene symptomer og reaktioner på administrationssted: Reaktioner på injektionsstedet. Ukendt: Undersøgelser: Nedsat niveau af koagulationsfaktor VIII. Overdosering: Der er ikke rapporteret symptomer på overdosering med rekombinant koagulationsfaktor VIII. Uforligeligheder: Ingen data. Dette lægemiddel må derfor ikke blandes med andre lægemidler eller rekonstitueres med injektionsvæske udover den medfølgende natriumchlorid solvens. Opbevaring og holdbarhed: Uåbnet: 30 måneder. Opbevares i køleskab (2°C–8°C). Må ikke fryses. Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod lys. I løbet af denne periode må produktet opbevares ved temperaturer op til 30°C i én sammenhængende periode på højst 12 måneder, men ikke efter den udløbsdato, der står på pakningen. Når først produktet er taget ud af køleskabet, må det ikke sættes tilbage i køleskabet. Efter rekonstitution: Der er påvist kemisk og fysisk stabilitet under brug i 24 timer ved opbevaring i køleskab (2°C–8°C) og i 4 timer ved stuetemperatur (op til 30°C). Af mikrobiologiske hensyn bør produktet anvendes straks. Indehaver af markedsføringstilladelsen: Novo Nordisk A/S Pakninger og priser: Dagsaktuelle priser findes på www.medicinpriser.dk (DK22ESP00003)

Den fuldstændige produktinformation kan vederlagsfrit fås ved henvendelse til Novo Nordisk Denmark A/S, Kay Fiskers Plads 10, Ørestad City, Kbh. S, telefon +45 80 200 240. Besøg også www.novonordisk.dk (Ver. 07/2022)

Novo Nordisk Denmark A/S

Kay Fiskers Plads 10 2300 København S

www.novonordisk.dk Kundeservice: 80 200 240

Esperoct® – en rekombinant FVIII injektion med udvidet halveringstid og forlænget plasma-aktivitet sammenlignet med standard rFVIII produkter.1,2

Esperoct® – til patienter fra 12 år og derover med svær hæmofili A3

Gennemsnitlig dalværdi på 3% *1 Dalniveau for FVIII-aktivitet over anbefalet minimumsgrænse på 1% 4

Veltolereret blandt patienter med svær hæmofili A: Median blødningsrate (ABR) på 0,84 #5 Flere patienter var uden blødning over tid med Esperoct® i en 6-årig periode◊6 Samlet set var sikkerhedsprofilen for Esperoct® sammenlignelig med fund fra andre kliniske studier for personer med svær hæmofili A, både hvad angik hyppighed samt typen af bivirkninger.‡1,3

0,00;2,41) for patienter behandlet med Esperoct® hver 4. dag.5

◊ Angivelse af proportionen af patienter med 0 blødninger i et givet år: I 6. år af behandlingen med Esperoct® var 64% af patienter uden blødning med dosis 50 IU/kg hver 4. dag. Tendensen viser, at proportionen af patienter med 0 blødninger er stigende fra 1. år (39 %) til 6. år (64%).5

‡ De mest almindelige bivirkninger (1-10%) var udslæt, rødme og kløe ved indstikstedet. Ingen udviklede tromboemboli eller anafylaktisk shock. Af sjældne bivirkninger (<1%) udviklede 1 person ud af 270 patienter inhiberende antistoffer med FVIII efter 93 dages Esperoct® behandling.1,3

¤ Esperoct® kan opbevares over stuetemperatur (>30 -40°C) i op til 3 måneder, opbevaring ved stuetemperatur (≤ 30°C) i op til 12 måneder, opbevaring i køleskab (2-8°C) op til 30 måneder. Bemærk: Må ikke anvendes efter udløbsdato uanset opbevaring.3

† Den længste eksponering af Esperoct® var 8,4 år (6,3 år i pathfinder2 og 2,1 år i pathfinder8)6

ª Succesraten er baseret på 35 patienter, der gennemgik 49 større operationer. 51% havde en fremragende respons på Esperoct®, mens 44,9 % havde en god respons på

i succesbeskrivelse. § 97% af patienterne (N=1.232) i behandlingsregime efter behov fik stoppet blødningen ved ≤ 2 injektioner med Esperoct®7

Novo Nordisk Denmark A/S

Kay Fiskers Plads 10 2300 København S

www.novonordisk.dk Kundeservice: 80 200 240