DSTH-FORUM 4. UDGAVE 2021

DSTH

FORUM 10

Vaginalt østrogen tilskud og risikoen for venøs tromboemboli Vaginalt administreret østrogen (f.eks. Vagifem®) var ikke associeret med en øget risiko for venøse tromboemboli (VTE) hos postmenopausale kvinder, ej heller hoskvinder med tidligere VTE.

13

Heparininduceret trombocytopeni – en potentielt livstruende tilstand Indlægget giver en opsummering af patofysiologi, diagnostik og behandling af HIT og tager udgangspunkt i en oversigtsartikel publiceret i Expert Reviews of Hematology.

27

Reversering af faktor Xa-hæmmere i fravær af en specifik antidot Behov for reversering af den antikoagulerende effekt af en FXahæmmer, enten pga. alvorlig/livstruende blødning er forud for akut uopsættelig kirurgi, er ikke en sjælden problemstilling.

#4 Medlemsblad Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase

Trombose er en hyppig komplikation til kræftsygdomme 1

PP-FRA-DNK-0099, 13. oktober, 2020

Venøs tromboembolisme (VTE) er den næsthyppigste årsag til død blandt cancerpatienter2.

Fragmin var det første LMWH* (lavmolekylære heparin) med indikation til behandling af VTE og forebyggelse af tilbagefald hos patienter med cancer3 Referencer: 1. Paul D. Stein et al, The American Journal of Medicine (2006) 119, 60-68 2. Khorana AA. Thromb Res. Volume 125, Issue 6, June 2010, Pages 490-493 3. Fragmin injektionssprøjter 099 SmPC * LMWH gruppen er defineret som: dalteparin, tinzaparin og enoxaparin Pligttekst findes på side x

Pfizer • Lautrupvang 8 • 2750 Ballerup Tlf. 44 20 11 00 • Pfizerpro.dk

Kære læsere ...

DSTH tilskynder alle, der læser dette blad, til fortsat at fremsende indlæg. Vi efterlyser især indlæg, der har en generel interesse for vore medlemmer. Autoreferater fra afhandlinger inden for DSTHs interesseområder kan frit fremsendes og vil blive bragt løbende.

Indlæg fremsendes elektronisk i Word-format. For at lette det redaktionelle arbejde, bør indlægget ikke formateres unødigt dvs. ingen tabuleringer og manuel orddeling. Der må anvendes fed og kursiv samt variation i skriftstørrelsen for at anskueliggøre ønskede fremhævelser, mellemrubrikker og overskrifter m.m. Brug ens markering for det samme gennem hele materialet. Redaktionen forbeholder sig dog ret til at foretage typografiske tilretninger af hensyn til bladets samlede layout. Indgår der grafiske elementer (fotos, tabeller, figurer eller lign.), bedes disse vedhæftet som PDFeller JPEG-filer i høj opløsning (300 ppi/dpi).

Indlæg fremsendes pr. mail til redaktør Eva Funding: Eva.funding@regionh.dk

E DEADLEVIENRING

Indhold

L FOR IND ERIALE AF MAT TE NR.: TIL NÆS 2 7/2 202

Leder .................................................................................................. 7 VTE-kursus ......................................................................................... 8

Vaginalt østrogen tilskud og risikoen for venøs tromboemboli ................................................................. 10

Heparininduceret trombocytopeni – en potentielt livstruende tilstand ................................................ 13 DSTHs fagområdekursus i arteriel tromboemboli: Fokus på cases ................................................................................ 22

Reversering af faktor Xa-hæmmere i fravær af en specifik antidot ......................................................... 27

En dag med hæmostasevagten på Odense Universitetshospital ..................................................... 31 Notifikationer og lidt til kalenderen .............................................. 34 Bestyrelse, udvalg og kontaktpersoner ......................................... 34

DSTHForum Nr.: 4, 2021 Trykt: December 2021 ISSN: 1602-6918 Årlige udgaver: 4 Oplag: 400 stk. pr. udgave Online-version Online-version af DSTHForum kan læses på www.dsth.dk Udgiver Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase Redaktør Eva Funding Overlæge, Klinisk lektor Afdeling for Blodsygdomme Rigshospitalet Mail: Eva.funding@regionh.dk Annonceinformation Kontakt Peter Kampmann, Overlæge, Rigshospitalet Mail: Peter.Kampmann@regionh.dk Grafisk design og layout Mette Rumpelthiin Bligaard SOLOMET – Graphic solutions Mail: solomet@gmail.com Web: www.solomet.dk Tlf.: 26110444 Billeder og grafik Privat, Istock & Freepik Tryk VIBLA, Skive

3

Forkortet produktinformation for Fragmin® (dalteparinnatrium) Injektionsvæske, opløsning 2.500 og 10.000 anti-Xa IE/ml samt og 25.000 anti-Xa IE/ml (med konserveringsmiddel) Injektionsvæske, opløsning i fyldt engangssprøjte 12,500 og 25,000 anti-Xa IE/ml

ID nr. PP-FRA-DNK-0099, 13. oktober 2020

Indikationer: Behandling af symptomatisk venøs trombose og forebyggelse af tilbagefald hos patienter med cancer. Forebyggelse af dybe venøse tromboser og tromboemboliske komplikationer. Behandling af dyb venøs trombose. Ustabil koronararteriesygdom, dvs. ustabil angina og non Q-tak myokardie infarkt indtil interventionel behandling kan etableres. Forebyggelse og behandling af koagulation i venekanyler, slanger og apparatur til ekstrakorporal cirkulation. Dosering*: Pædiatrisk population: Sikkerhed og virkning er ikke klarlagt og der kan ikke gives dosis anbefalinger. Peak anti-Xa niveau bør måles ca. 4 timer efter indgift hos særlige populationer, herunder børn. Administreres dosis 1 gang daglig bør peak anti-Xa niveauet være mellem 0,5 og 1,0 IE/ml (4 timer efter indgift). Ved lav eller skiftende nyrefunktion som hos nyfødte er tæt monitorering påkrævet. Ved profylakse bør anti-Xa ligge mellem 0,2-0,4 IE/ml. Voksne: Behandling af symptomatisk venøs trombose og forebyggelse af tilbagefald hos patienter med cancer: I de første 30 dage gives 200 anti-Xa IE/kg legemsvægt s.c. 1 gang dagligt (total daglig dosis bør ikke overstige 18.000 anti-Xa IE). I de efterfølgende 5 måneder gives ca. 150 anti-Xa IE/kg s.c. 1 gang daglig ved hjælp af engangssprøjter ud fra doseringsoversigten angivet i produktresuméet. Dosisreduktion ved kemoterapi-induceret trombocytopeni og signifikant nyresvigt.

Tromboseprofylakse hos patienter med moderat risiko for trombose (almen kirurgi): På operationsdagen, 1-2 timer før operation 2.500 anti-Xa IE s.c. Herefter 2.500 anti-Xa IE s.c. hver morgen i 5 dage eller til patienten er fuld mobiliseret. Tromboseprofylakse hos patienter med høj risiko for trombose (f.eks.total hoftealloplastik): 5.000 anti-Xa IE s.c. aftenen før operation og herefter 5.000 anti-Xa IE s.c. hver aften i 5 dage eller mere afhængigt af patientens mobilisation og profylakserutine. Alternativt gives 2.500 anti-Xa IE s.c. 1-2 timer før operation samt 2.500 anti-Xa IE s.c. 12 timer senere. Herefter 5.000 anti-Xa IE s.c. hver morgen i 5 dage eller mere afhængigt af patientens mobilisation og profylakserutine. Behandling af akut dyb venøs trombose: 200 anti-Xa IE/kg legemsvægt s.c. 1 gang dagligt, max. 18.000 anti-Xa IE dagligt eller 100 anti-Xa/kg legemsvægt s.c. 2 gange dagligt. Dosering 2 gange dagligt anvendes fortrinsvis til patienter med forøget blødningsrisiko. Monitorering af behandlingen er normalt ikke nødvendig. Behandling af ustabil koronararterie sygdom, dvs. ustabil angina og non Q-tak myokardieinfarkt: 120 anti-Xa IE/kg legemsvægt s.c. 2 gange daglig. Max.dosis er 10.000 anti-X IE/12 timer. Behandlingen bør fortsættes i mindst 6 dage. Revaskularisation: Det anbefales at give Fragmin til patienter, der afventer revaskularisation, indtil dagen for den invasive procedure (PTCA og CABG). Efter en initial stabilisering i 5-7 dage, hvor dosis justeres efter legemsvægt (120 anti-Xa IE/kg legemsvægt 2 gange daglig) gives Fragmin som fast dosis på 5.000 anti-Xa IE (kvinder < 80 kg og mænd < 70 kg) eller 7.500 anti-Xa IE (kvinder 80 kg og mænd 70 kg) 2 gange daglig. Total behandlingsperiode bør ikke overskride 45 dage. Samtidig behandling med lavdosis acetylsalicylsyre anbefales. FForebyggelse og behandling af koagulation i venekanyler, slanger og apparatur til ekstrakorporal cirkulation: Kronisk nyreinsufficiens uden blødningsrisiko, langtids hæmodialyse (> 4 timer): Bolus i.v. injektion 30-40 anti-Xa IE/kg legemsvægt efterfulgt af infusion af 10-15 anti-Xa IE/kg legemsvægt/time. Korttids hæmodialyse (< 4 timer): Som langtids hæmodialyse eller som en enkelt bolus i.v. injektion af 5.000 anti-Xa IE. Patienter med akut nyresvigt med høj blødningsrisiko: Bolus i.v. injektion 5-10 anti-Xa IE/kg legemsvægt efterfulgt af infusion af 4-5 anti-Xa IE/kg legemsvægt/time. Kontraindikationer*: Overfølsomhed over for dalteparinnatrium, andre lavmolekylære hepariner eller øvrige indholdsstoffer. Akut gastrointestinal ulceration eller blødning, cerebral eller anden aktiv blødning. Akutte cerebrale insulter. Alvorlige koagulationsforstyrrelser. Akut /subakut septisk endocardit. Skader eller operation på centralnervesystemet, øjne eller ører. Tidligere bekræftet eller mistanke om immunologisk medieret heparin-induceret trombocytopeni (type II). Spinal eller epidural anæstesi eller andre procedurer, som kræver spinalpunktur. For tidligt fødte og nyfødte (gælder kun hætteglas pga. indholdet af benzylalkohol). Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedr. brugen*: Må ikke anvendes i.m. Intramuskulær injektion med andre lægemidler skal undgås, når døgndosis overskrider 5.000 IE pga. risiko for hæmatom. 25.000 anti-Xa IE/ml (hætteglas) er konserveret med benzylalkohol, der kan give anafylaktoide reaktioner og forgiftningsreaktioner hos børn < 3år ligesom det har været forbundet med ”gasping syndrome”/dødsfald hos børn. De laveste doser af benzylalkohol, hvor der ses toksisk virkning kendes ikke. Risiko for toksisk virkning af benzylalkohol afhænger af mængden af benzylalkohol samt lever og nyrers evne til af skille sig af med lægemidlet. Patienter i tromboseprofylaktisk behandling med lavmolekylære hepariner eller heparinoider har risiko for at udvikle epiduralt eller spinalt hæmatom ved neuraxial anæstesi eller spinalpunktur.

Dette kan føre til langvarig eller permanent lammelse. Risikoen øges ved anvendelse af indlagte epiduralkatetre til administration af analgetika eller ved samtidig anvendelse af lægemidler, der påvirker hæmostasen, såsom NSAID, trombocytinhibitorer eller andre antikoagulantia. Risikoen synes også at øges ved traumatisk eller gentagen epidural eller spinal punktur. Tæt monitorering af patienterne anbefales. Hvis der ses neurologisk beskadigelse er omgående dekompression nødvendig. Profylaktiske doser af Fragmin er ikke tilstrækkelige til at undgå trombose hos patienter med kunstige hjerteklapper. Fragmin anbefales ikke til dette. Ved langtidsbehandling af ustabil koronararterie sygdom, bør dosisreduktion overvejes ved nedsat nyrefunktion. Forsigtighed tilrådes hos patienter med trombocytopeni og trombocytdefekter, alvorlig lever- eller nyreinsufficiens, ikke kontrolleret hypertension, hypertensiv/diabetes retinopati og kendt overfølsomhed for heparin og/eller lavmolekylære hepariner samt ved højdosis Fragmin-behandling af nyligt opererede patienter. Trombocyttælling anbefales før behandling startes og regelmæssigt under behandling. Monitorering af Fragmins antikoagulerende effekt er normalt ikke nødvendig, men bør overvejes hos visse patientgrupper. Patienter i kronisk hæmodialyse kræver normalt kun få dosisjusteringer, hvorimod patienter i akut hæmodialyse bør monitoreres omhyggeligt. Hyperkaliæmi: Specielt hos patienter med diabetes mellitus, kronisk nyresvigt, præ-eksisterende metabolisk acidose, forhøjet plasma-kalium eller patienter i behandling med kaliumbesparende lægemidler. Hvis et transmuralt myokardieinfarkt opstår hos patienter med ustabilt koronararteriesygdom kan trombolytisk behandling være indiceret. Samtidig anvendelse af Fragmin og trombolytisk behandling øger blødningsrisikoen. De forskellige lavmolekylære hepariner har forskellige karakteristika og forskellige dosisrekommandationer. Det er derfor vigtigt at følge de specifikke anbefalinger for det enkelte produkt. Omhyggelig monitorering af ældre >80 år, pga. øget risiko for blødningskomplikationer. Nålebeskytter på fyldte injektionssprøjter med Fragmin kan indeholde latex (naturgummi)som kan medføre svære allergiske reaktioner hos personer med overfølsomhed over for latex. Interaktioner*: Samtidig indgift af medicin med virkning på hæmostasen kan forstærke den antikoagulerende virkning. Forsigtighed ved samtidig administration af dalteparin og NSAID eller højdosis acetylsalicylsyre til patienter med nyresvigt. Patienter med ustabil koronararteriesygdom bør dog have oral lavdosisacetylsalicylsyrebehandling, med mindre dette er specifikt kontraindiceret. Interaktion kan ikke udelukkes for følgende lægemidler: iv. nitroglycerin, højdosis penicillin, sulfinpyrazon, probenecid, etacrinsyre, cytostatika, kinin, antihistamin, digitalis, tetracyclin, tobaksrygning, askorbinsyre. Graviditet og amning*: Dalteparin passerer ikke placenta. Kan anvendes til gravide hvis indiceret. 25.000 anti-Xa IE/ml (hætteglas) er konserveret med benzylalkohol og bør derfor ikke anvendes til gravide, da benzylalkohol passerer placenta. Epidural anæstesi er absolut kontraindiceret under fødsel, hos mødre i behandling med højdosis antikoagulantia. Særlig forsigtighed anbefales ved øget risiko for blødning fx hos perinatale kvinder. Amning: Erfaring savnes. Bivirkninger*: Almindelige: Reversibel non-immunologisk medieret trombocytopeni (type I), blødninger (dosisafhængige og oftest milde). Alvorlige blødninger er set, nogle med letalt udfald), alopeci, let til moderat forhøjelse af ASAT/ALAT (forbigående), subkutant hæmatom eller smerte på injektionsstedet. Ikke almindelige: Immunologisk medieret heparin-induceret trombocytopeni (type II) med eller uden arteriel og/eller venetrombose eller tromboemboliske komplikationer. Intrakraniel blødning (i nogle tilfælde letal), allergiske reaktioner. Sjældne: Hudnekroser. Meget sjældne: Epiduralt/spinalt hæmatom.

Frekvens ukendt: Retroperitoneal blødning (i nogle tilfælde fatal) og anafylaktoide reaktioner. Herudover er set: Trombocytopeni (type II, med eller uden association til trombotiske komplikationer), udslæt, anafylaktoide reaktioner. Overdosering*: Den antikoagulerende virkning kan hæmmes af protamin. Protamin har en hæmmende virkning på den primære hæmostase og bør kun anvendes i nødstilfælde. Indehaver af markedsføringstilladelsen: Pfizer ApS, Lautrupvang 8, 2750 Ballerup.

Pakninger: Vnr Vnr. 42 04 71 Vnr. 00 10 04 Vnr. 42 04 97 Vnr. 00 10 29 Vnr. 39 97 33 Vnr. 44 71 10 Vnr. 44 71 36 Vnr. 44 71 51 Vnr. 44 70 52 Vnr. 08 54 23 Vnr. 42 01 17

Lægemiddel form og styrke Engangssprøjte Injektionsvæske Engangssprøjte Injektionsvæske Engangssprøjte Injektionsvæske Engangssprøjte Injektionsvæske Engangssprøjte Injektionsvæske Engangssprøjte Injektionsvæske Engangssprøjte Injektionsvæske Engangssprøjte Injektionsvæske Engangssprøjte Injektionsvæske Hætteglas Injektionsvæske Glasampul

12.500 12.500 25.000 25.000 25.000 25.000 25.000 25.000 25.000 25.000 10.000

anti-Xa anti-Xa anti-Xa anti-Xa anti-Xa anti-Xa anti-Xa anti-Xa anti-Xa anti-Xa anti-Xa

IE/ml IE/ml IE/ml IE/ml IE/ml IE/ml IE/ml IE/ml IE/ml IE/ml IE/ml

Pakningsstørrelse 10 x 0,2 ml.

25 x 0,2 ml.

10 x 0,2 ml.

25 x 0,2 ml.

10 x 0,3 ml.

5 x 0,4 ml.

5 x 0,5 ml.

5 x 0,6 ml.

5 x 0,72 ml.

1 x 4 ml.

10 x 1 ml.

Dagsaktuel pris findes på www.medicinpriser.dk. Udlevering: B . Tilskud: Ja. De med * mærkede afsnit er omskrevet og/eller forkortet i forhold til det af Lægemiddelstyrelsen godkendte produktresumé dateret den 9. oktober 2018.

Produktresuméet kan vederlagsfrit rekvireres hos Pfizer ApS, Lautrupvang 8, 2750 Ballerup, tlf. 44 20 11 00. fragmin 106 ASmPC. 13oktober2020

Pfizer • Lautrupvang 8 • 2750 Ballerup • Tlf. 44 20 11 00 • www.pfizerpro.dk

Fragmin 210x148 Prodresume.indd 1

05/03/2020

Referencer: 1. ALPROLIX produktresumé, Det Europæiske Lægemiddelagentur, 10/2020. 2. Peters R, Harris T. Nat Rev Drug Discov. 2018;17(7):493-508. 3. Powell JS, et al. N Engl J Med. 2013;369(24) 2313-23. 4. Powell J, et al. Br J Haematol. 2015;168(1):124-34. 5. Fischer K, et al. Lancet Haematol. 2017;4(2):e75-82.

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger.

Alprolix® (eftrenonacog alfa) Forkortet produktinformation Lægemiddelform: Pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning. Indikationsområde: Behandling og profylakse af blødning hos patienter med hæmofili B (medfødt faktor IX-mangel). Kan anvendes til alle aldersgrupper. Dosering og administration: Behandling bør påbegyndes under overvågning af en læge med erfaring i behandling af hæmofili. Dosering: Dosis og varighed af substitutionsbehandlingen afhænger af sværhedsgraden af faktor IX-mangel, blødningsstedet og omfanget af blødningen og af patientens kliniske tilstand. Generelt øger 1 IU/kg af faktor IX (FIX) plasmaniveauet af FIX med 1% af den normale aktivitet (IU/dl). Behandling ved behov: Den mængde, som skal administreres, og administrationshyppigheden bør altid tilpasses den kliniske virkning i hvert enkelt tilfælde. Tiden til maksimal aktivitet forventes ikke at være forsinket. Ved tidlig hæmartrose, blødning i muskel eller mund stiles efter plasma FIX-niveauer på 20-40% (IU/dl). Gentag injektionen hver 48. t, indtil blødningsepisoden er ophørt eller helet. Ved mere omfattende hæmartrose, muskelblødning eller hæmatom stiles efter FIX-niveauer på 30-60%. Gentag injektionen hver 24.–48. t, indtil smerter eller akut invaliditet er ophørt. Ved livstruende blødninger stiles efter FIX-niveauer på 60-100%. Injektionen gentages hver 8.-24. t indtil faren er ovre. Kirurgi: Ved mindre kirurgi og tandudtrækninger stiles efter plasma FIX-niveauer på 30-60% (IU/dl). Injektionen gentages efter 24 t efter behov, indtil der er opnået heling (hos nogle patienter og under visse omstændigheder kan doseringsintervallet forlænges op til 48 t). Ved større kirurgi stiles efter FIX-niveauer på 80-100% præ- og postoperativt. Injektionen gentages hver 8. til 24. time efter behov indtil tilstrækkelig sårheling, og derefter fortsættes behandling i mindst 7 dage for at opretholde en FIX-aktivitet på 30-60%. Profylakse: Til langtidsprofylakse er den anbefalede startdosis enten 50 IU/kg ugentligt, justér dosis på basis af individuelt respons, eller 100 IU/kg hver 10. dag, justér intervallet på basis af individuelt respons. Nogle patienter, der er velkontrollerede på et behandlingsprogram med dosering hver 10. dag kan behandles med et interval på 14 dage eller længere. Den højeste anbefalede profylaktiske dosis er 100 IU/kg. Overvågning af behandlingen: Under behandlingen tilrådes passende bestemmelse af FIX-niveauet som guide for den dosis, der skal administreres, og hyppigheden af gentagne injektioner. Ældre population: Begrænset erfaring hos patienter ≥65 år. Pædiatrisk population: Det kan være nødvendigt med hyppigere eller højere doser til børn < 12 år og anbefalet startdosis er 50-60 IU/kg hver 7. dag. Administration: Intravenøs anvendelse. Bør injiceres intravenøst i løbet af flere minutter. Kontraindikationer: Overfølsomhed over for det aktive stof (rekombinant human koagulationsfaktor IX og/eller Fc-domæne) eller over for et eller flere af hjælpestofferne. Særlige advarsler og forsigtighedsregler: Overfølsomhed: Patienterne skal instrueres om omgående at afbryde anvendelsen af lægemidlet og kontakte lægen, hvis der opstår symptomer på overfølsomhedsreaktioner. Patienterne bør informeres om tegn på overfølsomhedsreaktioner, herunder nældefeber, generaliseret urticaria, trykken for brystet, hvæsende vejrtrækning, hypotension og anafylaksi. I tilfælde af anafylaktisk shock skal standard medicinsk behandling for shock iværksættes. Inhibitorer: Efter gentagen behandling med humane koagulationsfaktor IXpræparater bør patienten overvåges for udvikling af neutraliserende antistoffer (inhibitorer), som skal kvantificeres i Bethesda-enheder (BE). En korrelation mellem fremkomsten af FIX-inhibitor og allergiske reaktioner er påvist og patienter, der oplever allergiske reaktioner, skal evalueres for tilstedeværelse af en inhibitor. Patienter med FIX-inhibitorer kan have en øget risiko for anafylaksi ved en efterfølgende provokation med FIX. Da der er en risiko for allergiske reaktioner med FIX-præparater, skal de indledende administrationer af faktor IX, i henhold til den behandlende læges bedømmelse, udføres under overvågning af en læge. Tromboemboli: Pga. en potentiel risiko for tromboemboliske komplikationer ved FIX-behandling, iværksættes klinisk overvågning af tidlige tegn på trombotisk og komsumptiv koagulopati, når ALPROLIX® administreres til patienter med leversygdom, til patienter postoperativt, til spædbørn eller til patienter med risiko for trombotiske fænomener eller dissemineret intravaskulær koagulation (DIC). Fordelen ved behandling med ALPROLIX® i disse situationer bør vejes op imod risikoen for disse komplikationer. Kardiovaskulære hændelser: Hos patienter med eksisterende kardiovaskulære risikofaktorer kan erstatningsbehandling med FIX øge den kardiovaskulære risiko. Kateterrelaterede komplikationer: Hvis det er nødvendigt at anlægge et centralt venekateter (CVK), skal risikoen for CVK-relaterede komplikationer, herunder lokale infektioner, bakteriæmi og trombose på kateterstedet, overvejes. Sporbarhed: For at forbedre sporbarheden af biologiske lægemidler skal det administrerede produkts navn og batchnummer tydeligt registreres. Pædiatrisk population: De angivne advarsler og forsigtighedsregler gælder for både voksne og børn. Overvejelser angående hjælpestoffer: Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. hætteglas, dvs. det er i det væsentlige natrium-frit. Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion: Der er ikke rapporteret interaktioner mellem ALPROLIX® og andre lægemidler. Der er ikke udført interaktionsstudier. Fertilitet, graviditet og amning: På grund af sjælden forekomst af hæmofili B hos kvinder foreligger der ikke data angående erfaringen med anvendelse af FIX under graviditet og amning. Derfor bør FIX kun anvendes under graviditet og amning, hvis det er absolut nødvendigt. Bivirkninger og risici: Blod og lymfesystem: Faktor IX-hæmning.1,2 Immunsystemet: Overfølsomhed.1,2 Metabolisme og ernæring: Appetitløshed.

Nervesystemet: Hovedpine, svimmelhed, dysgeusi. Hjerte: Palpitationer. Vaskulære sygdomme: Hypotension. Mave-tarm-kanalen: Oral paræstesi, dårlig ånde. Nyrer og urinveje: Obstruktiv uropati, hæmaturi, nyrekolik. Almene symptomer og reaktioner på adm. stedet: Træthed, smerter på injektionsstedet, erytem på injektionsstedet. 1Bivirkninger er baseret på forekomsten kun hos tidligere ubehandlede patienter (previously untreated patients, PUPs). 2Begge hændelser af factor IX-hæmning og overfølsomhed forekom hos en enkelt PUP. Overdosering: Virkningen af en højere end anbefalet dosering af ALPROLIX® er ikke blevet karakteriseret. Opbevaring og holdbarhed: Uåbnet: 4 år. Opbevares i køleskab (2°C-8°C). Må ikke fryses. I løbet af opbevaringstiden kan præparatet opbevares ved stuetemperatur (op til 30 °C) i en enkelt periode, der ikke overstiger 6 måneder. Efter opbevaring ved stuetemperatur må præparatet ikke sættes tilbage i køleskabet. Efter rekonstitution: Fra et mikrobiologisk synspunkt bør præparatet anvendes umiddelbart efter rekonstitution. Indehaver af markedsføringstilladelsen: Swedish Orphan Biovitrum AB (publ). SE-112 76 Stockholm, Sverige.

Pakningsstørrelser og priser: 1 pakning indeholder: pulver i et type I hætteglas, 5 ml solvens i en fyldt injektionssprøjte, en stempelstang, en steril hætteglasadapter til rekonstitution, et sterilt infusionssæt, to spritservietter, to plastre, et stk. gazebind. ALPROLIX® findes i følgende styrker: 250 IU, 500 IU, 1000 IU, 2000 IU, 3000 IU. For dagsaktuelle priser, se venligst www.medicinpriser.dk.

Udleveringsgruppe: BEGR. Tilskudsstatus: Ej tilskud. Datoen hvor reklamematerialet sidst er skrevet/revideret: 25.01.2021. Produktresumeet er omskrevet og forkortet ift. til det af Sundhedsstyrelsen godkendte produktresumé, dateret 26.10.2020. Fuldt produktresume kanrekvireres hos Swedish Orphan Biovitrum A/S, Sorgenfrivej 17, 2800 Lyngby, tlf. 32 96 68 69.

Swedish Orphan Biovitrum A/S , Sorgenfrivej 17, DK-2800 Kongens Lyngby, +45 3296 6869, www.sobi.dk 01/2021 PP-10384

NYHED – ALPROLIX® produktresumé er nu opdateret med data på tidligere ubehandlede patienter (PUPs)

ALPROLIX

®

eftrenonacog alfa

Beskyttelse* for fremtiden begynder i dag

ALPROLIX® rFIXFc er indiceret til behandling og profylakse af blødning hos patienter med hæmofili B (medfødt faktor IX-mangel).1 ALPROLIX® kan anvendes til alle aldersgrupper.1

rFIX, rekombinant faktor IX *Data fra B-LONG og Kids B-LONG fase III kliniske forsøg og B-YOND forlængelsesstudie.

ALPROLIX® har vist sig at forebygge blødningsepisoder via en profylaktisk behandlingsplan.3–5

Sobi og Alprolix er varemærker tilhørende Swedish Orphan Biovitrum AB (publ).

Alle tredjepartsvaremærker tilhører deres respektive ejere. © 2021 Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) – Alle rettigheder forbeholdes.

01/2021 PP-10384

• Første EHL FIX med effekt- og bivirkningsdata på tidligere ubehandlede patienter (PUPs)1 • Baseret på veletableret Fc-fusionsteknologi1,2 • Forlænget halveringstid og individuelt tilpasset dosering1

Modtag videnskabelige hæmatologiske nyheder og podcasts på e-mail Tilmeld dig digital kommunikation til sundhedspersoner.

Modtag information om relevante uddannelsesmuligheder, produktnyheder, publikationer og praktiske redskaber inden for dit specialeområde på e-mail.

sanofi.dk

MAT-DK-2100040 February 2021

Tilmeld via QR-koden eller på l.ead.me/tilmeld

FO

RÅ

HO

LD

Kære DSTHmedlemmer ...

RS

DIG

MØ

OP

DSTHFORUM 4 | 2021

DE

DA TE

RE

23

«

.M

TP ÅW

AR TS W W. DS

TH

20 22

.D K

Af: Erik Lerkevang Grove, formand for Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase Lektor, overlæge, ph.d., FESC Kardiolog & Fagområdeekspert i Trombose & Hæmostase Hjertesygdomme, Aarhus Universitetshospital

Året rinder ud ... og vi kan se tilbage på et atypisk og lidt frustrerende 2021, hvor Covid-19 epidemien satte sit tydelige præg på dagligdagen, sommerferien, arbejdslivet – og mulighederne for fysiske møder. Selvom epidemien har været en ærgerlig show-stopper, har den også ført til spændende diskussioner af VTE-risiko, tromboseprofylakse, trombocytopeni og trombose efter vaccinering og dermed sat betimeligt fokus på nogle af kerneområderne for DSTH. Den afgående bestyrelse har siden epidemiens begyndelse i Danmark løbende opdateret DSTH´s rapport om tromboseprofylakse og behandling af VTE og blødning hos patienter med Covid-19. Da Covid-19-patienterne efterhånden primært behandles i infektionsmedicinsk regi, vil opdateringen fremadrettet blive varetaget af Dansk Selskab for Infektionsmedicin.

Vagtskifte i redaktionsudvalg & bestyrelsen Redaktionsudvalget har oplevet stor udskiftning med afgang af Anne-Mette Hvas, Maja Hellfritzsch Poulsen, og undertegnede – men har fået nye kræfter i form af Christian Fenger-Eriksen, Claus Ziegler Simonsen, Christine Lodberg Hvas og Mariann Tang. Eva Funding har overtaget redaktørkasketten. Bestyrelsen har i de forløbne måneder sagt farvel til Anne-Mette Hvas, Kasper Berthelsen og Thomas Kümler og i stedet er Christina Ruhlmann, Kim Lindelof og jeg kommet til. Anita Sylvest Andersen, Maja Hellfritzsch Poulsen og Peter Kampmann fortsætter i bestyrelsen, og Christine Lodberg Hvas skifter fra suppleantrolle til bestyrelsesmedlem og bindeled til DSTH Forum. Annette Dam Fialla fortsætter som aktiv suppleant, og Amalie Lambert Kristensen er ny suppleant. Kæmpestor TAK til alle der gennem årene har bidraget til DSTH! Du kan i første nummer af DSTH Forum 2022 læse mere om den nye bestyrelse.

#SkridCovid – og andre ønsker for 2022 Jeg indtræder direkte i bestyrelsen som formand, men kender efter mere end 20 års medlemskab og engagement i DSTH selskabet rigtig godt og er tillige begunstiget med en fantastisk bestyrelse! Vi har netop haft visionsseminar og glæder os først og fremmest til igen at mødes fysisk til et af de allervigtigste formål med DSTH, nemlig diskussioner af T&H-relaterede problemstillinger på tværs af specialerne.

Vi ser også frem til at genoptage foredragskonkurrencen – så har du selv eller kender du nogen med spændende data i skuffen, så er det ved at være tid til at sammenfatte et skarpt abstract. Derudover initieres i 2022 opdatering af flere kliniske rapporter, og der forventes at blive etableret et nyt kursus i samarbejde med andre faglige selskaber – mere herom i kommende numre af Forum. Der har netop været afholdt fuldtegnet ATE Fagområdekursus, og til marts afholdes Fagområdekursus i VTE og Forårsmøde d. 23. marts, så få allerede nu sat kryds i kalenderen og send en lille julegave og fraværsanmodning til din skemalægger! Du kan læse mere om VTE-kurset og forårsmødet på de næste sider, der også byder på artikler om bl.a. Heparin-Induceret Trombocytopeni og reverseringsmuligheder under behandling med Faktor-X-hæmmere.

Bestyrelsen modtager gerne forslag & kommentarer – se kontaktoplysninger på side 34. Vi ønsker alle i DSTH en glædelig Jul & et godt Nytår!

Med venlig hilsen

Erik Lerkevang Grove 7

»

VTE-KURSUSPROGRAM | DSTHFORUM 4 | 2021

VTE KURSUS 9.-11. MARTS 2022 COMWELL MIDDELFART, KARENSMINDEVEJ 3, 5500 MIDDELFART

TILMELD DIG ALLEREDE NU PÅ WWW.DSTH.DK Dag 1: 10.00 – 10.15

Velkomst med præsentation af kursister, undervisere og læringsmål

10.15 – 10.55

Venøs tromboemboli (VTE) – Ætiologi og patogenese

10.55 – 11.25

Epidemiologi

11.25 – 11.45

Pause

11.45 – 12.30

Metodologiske overvejelser ved studier omhandlende trombose og hæmostase

12.30 – 13.15

Frokost

13.15 – 14.00

Kliniske præsentationer af VTE

14.00 – 14.15

Pause

14.15 – 14.30

Oplæg til eftermiddagens gruppearbejde

14.30 – 15.15

Gruppearbejde med cases

15.15 – 16.00

Gennemgang af cases

16.00 – 16.15

Pause

16.15 – 17.00

VTE – diagnostiske overvejelser

17.00 – 17.30

VTE – billeddiagnostik – Billeddiagnostiske metoder

17.30 – 17.45

Opsamling, ris og ros til dagens program

18.15 – 19.15

Middag

19.15 – 21.00

Social event

Dag 2: 08.30 – 09.00

Opsamling på dag 1

09.00 – 09.30

VTE – trombolysebehandling – Trombolysebehandling af lungeemboli

09.30 – 10.00

VTE – trombolysebehandling Kateterdirigeret trombolysebehandling af DVT

8

10.00 – 10.15

Pause

10.15 – 10.45

Senfølger efter VTE – Posttrombotisk syndrom (PTS)

10.45 – 11.15

Kronisk tromboembolisk pulmonal hypertension (CTEPH)

11.15 – 11.30

Pause

11.30 – 12.00

Tromboseprofylakse

12.00 – 12.30

Tromboseprofylakse til medicinske patienter

12.30 – 13.15

Frokost

13.15 – 13.45

VTE – initial antikoagulant behandling af VTE

13.45 – 14.15

Tromboseprofylakse – ambulant opfølgning

14.15 – 14.30

Pause

14.30 – 15.15

Gruppearbejde med cases

VTE-KURSUSPROGRAM | DSTHFORUM 4 | 2021

15.15 – 16.00

Gennemgang af cases

16.00 – 16.15

Pause

16.15 – 16.45

Særlige patient grupper – COVID-19, VTE og tromboseprofylakse

16.45 – 17.15

Særlige patient grupper – Den blødende hjerne og samtidig VTE –hvad gør vi?

17.15 – 17.45

Særlige patient grupper – Trombofili: Hvem, hvornår og for hvad skal vi udrede?

17.45 – 18.00

Opsamling, ris og ros til dagens program

18.30 – 19.30

Middag

19.30 – 21.00

Social event

«

08.30 – 09.00

Opsamling på dag 2

09.00 – 09.30

Særlige patient grupper – Cancer associeret trombose

09.30 – 10.15

Særlige patient grupper – VTE-behandling- komorbiditet og interaktioner

10.15 – 10.30

Pause

10.30 – 11.00

Særlige patient grupper – Gravide og trombose, inkl. DSTH app.

11.00 – 11.30

Særlige patient grupper – Pædiatri og trombose

11.30 – 12.00

Særlige patient grupper – Patienter med øget blødningsrisiko og VTE

12.00 – 12.45

Frokost

12.45 – 13.15

Perioperativ regulering af antitrombotisk behandling – Præsentation af PRAB-rapporten

13.15 – 14.15

Præsentation og diskussion af kursisternes egne cases inkl. kort pause

14.15 – 14.45

Hvordan kan vi forbedre udredning og behandling af VTE? – Paneldiskussion

14.45 – 15.00

Evaluering

15.00

Kurset slutter

Læringsmål Når du har været på dette kursus: » Har du et indgående kendskab til venøse tromboemboliske sygdomme » Kan du identificere patienter med særlig risiko for VTE og vurdere behov for profylakse » Kender du scoringssystemer for DVT og LE » Kan du identificere patienter hvor billeddiagnostisk udredning er relevant » Kender du medicinske og mekaniske behandlingsmuligheder » Har du kendskab til behandlingsmuligheder ved særlige former for VTE » Har du kendskab til udfordringer og behandlingsmuligheder for særlige patientgrupper » Kender du til risikostratifikation og dennes konsekvens for behandlingsvarigheden » Kan du regulere patientens antikoagulante behandling forud for invasive procedurer » Har du fået et solidt grundlag til at undervise i VTE i din afdeling

TILMELD DIG PÅ WWW.DSTH.DK

Dag 3:

9

»

VAGINALT ØSTROGEN TILSKUD OG RISIKOEN FOR VENØS TROMBOEMBOLI | DSTHFORUM 4 | 2021

Vaginalt østrogen tilskud og risikoen for venøs tromboemboli Af: Andreas Ludvig Ohm Svendsen1, Peter Skov Esbech2, Emma Nielsen2, Jesper Hallas1,2, Lars Christian Lund1 1: Klinisk Farmakologi, Farmaci og Miljømedicin, Institut for Sundhedstjenesteforskning, Syddansk Universitet 2: Afdeling for Klinisk Biokemi og Farmakologi, Odense Universitetshospital

Budskaber Vaginalt administreret østrogen (f.eks. Vagifem®) var ikke associeret med en øget risiko for venøse tromboemboli (VTE) hos postmenopausale kvinder, ej heller hos kvinder med tidligere VTE. Studiet tyder på at vaginalt østrogen ikke nødvendigvis skal tilbageholdes hos kvinder med tidligere VTE.

Baggrund Vaginalt østrogen er en hyppig og effektiv behandling af vulvovaginal atrofi1 og recidiverende urinvejsinfektioner2. Brug af denne behandling er jf. produktresumeet kontraindiceret hos patienter med tidligere VTE. Denne advarsel bygger på ekstrapolation af den veldokumenterede øgede risiko for VTE ved brug af systemisk østrogentilskud. Hvorvidt denne øgede risiko ved systemisk behandling også er til stede ved lokal vaginal behandling, er ikke velundersøgt. Det systemiske optag af vaginalt østrogen er yderst begrænset og plasmakoncentrationer holder sig inden for det postmenopausale normalområde3. Vi undersøgte denne mulige association i en nyligt udgivet publikation4.

Metode og resultater På basis af data fra landspatient- og lægemiddelstatistikregisteret udførte vi et case-kontrol studie blandt danske kvinder over 55 år i perioden 2010 til 2018. Kvinder med en VTE-diagnose i denne periode blev inkluderet som cases, og 4 jævnaldrende kontroller blev tilfældigt udvalgt for hver enkelt case. Cases og kontroller blev 10

anset som værende eksponeret, hvis de havde indløst en recept på vaginalt østrogen i op til 3 måneder inden diagnosen eller den tildelte indeks dato.

I studiet fandt vi ikke nogen øget risiko for VTE (justeret odds ratio [OR] 0.87, 95% konfidens interval: 0.81-0.93), lungeemboli (OR 0.81, 0.73-0.91) eller dyb venetrombose (OR 0.90, 0.83-0.98) ved sammenligning af brugere af vaginalt østrogen med ikke-brugere (figur). Vaginal østrogen behandling var ej heller associeret med et nyt VTE-tilfælde blandt kvinder med en historik med tidligere VTE (OR 1.13, 0.91-1.42).

Studiet undersøgte også hvorvidt en kumuleret dosisrespons sammenhæng var tilstede. Herved fandt vi en tendens til, at risiko for VTE var nedsat jo flere recepter på vaginalt østrogen en person havde indløst. På mistanke om at dette kunne skyldes, at personer med en sund livsstil (healthy-user bias) indløste flere recepter, udførte vi en case-time-control analyse5. Denne er robust for confoundere, der er stabile over tid, såsom livsstil. Herved fandt vi, som i hovedanalysen, ingen association (OR 0.99, 0.87-1.11).

Diskussion Den videnskabelige litteratur på området er begrænset6,7, men tidligere studier tyder heller ikke på at vaginalt østrogen øger risikoen for VTE generelt. Yderligere bidrager vores studie med en analyse blandt kvinder med tidligere VTE, hvor vi i overensstemmelse med vores viden om den systemiske absorption af vaginalt østrogen heller ikke finder nogen øget risiko. Denne viden er nyttig, da disse kvinder dermed ikke skal forholdes en velindiceret og effektiv behandling og da videnskabelige selskaber har efterspurgt evidens på dette område8,9.

VAGINALT ØSTROGEN TILSKUD OG RISIKOEN FOR VENØS TROMBOEMBOLI | DSTHFORUM 4 | 2021

Konklusion Vi finder ikke, at vaginalt østrogen er associeret med en øget risiko for VTE hos kvinder over 55 år generelt, ej heller hos kvinder med tidligere VTE. Derfor skal en velindiceret behandling med vaginalt østrogen ikke tilbageholdes hos den postmenopausale kvinde med VTE-historik.

Referencer 1. The 2020 genitourinary syndrome of menopause position statement of The North American Menopause Society. Menopause.

2020;27(9):976-992. doi:10.1097/GME.0000000000001609

«

4. Svendsen ALO, Esbech PS, Nielsen E, Hallas J, Lund LC. Does administration of vaginal estrogens increase the risk of venous thromboembolism: A case-control study. Basic Clin Pharmacol Toxicol.

2021;129(5):385-388. doi:10.1111/bcpt.13644 5. Suissa S. The case-time-control design. Epidemiol Camb Mass.

1995;6(3):248-253. doi:10.1097/00001648-199505000-00010 6. Crandall CJ, Hovey KM, Andrews CA, et al. Breast cancer, endometrial cancer, and cardiovascular events in participants who used vaginal estrogen in the Women’s Health Initiative Observational Study.

Menopause. 2018;25(1):11-20. doi:10.1097/GME.0000000000000956 7. Bhupathiraju SN, Grodstein F, Stampfer MJ, et al. Vaginal estrogen use and chronic disease risk in the Nurses’ Health Study. Menopause. 2019;26(6):603-610. doi:10.1097/GME.0000000000001284

2. Perrotta C, Aznar M, Mejia R, Albert X, Ng CW. Oestrogens for preventing recurrent urinary tract infection in postmenopausal women.

Cochrane Kidney and Transplant Group, ed. Cochrane Database Syst Rev. Published online April 23, 2008. doi:10.1002/14651858.CD005131.pub2

8. Pinkerton JV, Liu JH, Santoro NF, et al. Workshop on normal reference ranges for estradiol in postmenopausal women: commentary from The North American Menopause Society on low-dose vaginal estrogen therapy labeling. Menopause N Y N. 2020;27(6):611-613. doi:10.1097/GME.0000000000001576

3. Santen RJ, Mirkin S, Bernick B, Constantine GD. Systemic estradiol levels with low-dose vaginal estrogens. Menopause.

2020;27(3):361-370. doi:10.1097/GME.0000000000001463

9. Dansk Selskab for Obstetrik og Gynækologi. Lokal vaginal østrogenbehandling til postmenopausale kvinder med vulvovaginal atrofi.

Published online 2019. https://www.dsog.dk/gynkologi

Figur: Hovedresultaterne fra vort case-kontrol studie om associationen mellem brug af vaginalt østrogen og venøse tromboembolier

* Brugere af vaginalt østrogen/totalt antal inkluderede cases og kontroller.

Odds ratioer er justeret for relevant sygdomshistorik og samtidig brug af andre lægemidler. Figuren er baseret på tabel 2 fra ”Does administration of vaginal estrogens increase the risk of venous thromboembolism: A case-control study” Svendsen et al, Basic Clinical Pharmacology & Toxicology. 2021;129(5):385-388. ©2021, John Wiley & Sons, inc.

DVT = Dyb vene trombose, VTE = Venøs tromboemboli.

11

DNK-HMT-0012 SEP 2021

Indberetning af formodede bivirkninger er vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via: www.meldenbivirkning.dk Haemate® (human koagulationsfaktor VIII og human von Willebrand-faktor), pulver og solvens til injektions- og infusionsvæske, opløsning Terapeutiske indikationer: Behandling og profylakse af blødning hos patienter med von Willebrands sygdom (VWD), hvor behandling med desmopressin (DDAVP) er utilstrækkeligt eller kontraindiceret. Behandling og profylakse af blødning hos patienter med hæmofili A (medfødt faktor VIII mangel og ved erhvervet faktor VIII-mangel.). Behandling og profylakse af blødning hos patienter med antistoffer (inhibitorer) mod faktor VIII. Dosering*: Dosering og indgivelsesmåde: Behandlingen af von Willebrands sygdom eller hæmofili A bør indledes under overvågning af en læge med erfaring i hæmofilibehandling. Von Willebrands sygdom (VWD): Det er vigtigt at beregne dosis med brug af det specificerede antal IE VWF:RCo. Administration af 1 IE VWF:RCo pr. kg legemsvægt forventes at øge aktiviteten af VWF:RCo i blodcirkulationen med ca. 2 % (0,02 IE/ml) af den normale aktivitet. Målet er at opnå et niveau på >0,6 IE/ml (60 %) VWF:RCo og >0,4 IE/ml (40 % FVIII:C). For at opnå hæmostase anbefales normalt 40-80 IE/kg von Willebrand-faktor (VWF:RCo) og 20-40 IE FVIII:C pr. kg legemsvægt. En initial dosis von Willebrand-faktor på 80 IE/kg kan være nødvendigt, specielt hos patienter med von Willebrands sygdom type 3. Blødningsprofylakse ved kirurgi eller alvorlige skader: For at hindre omfattende blødninger under eller efter et kirurgisk indgreb bør administrationen indledes 1-2 timer før indgrebet. Infusionen gentages med passende doser hver 12.-24. time. Dosis og behandlingsvarighed afhænger af patientens kliniske tilstand, blødningens art og sværhedsgrad samt niveauet af såvel VWF:RCo og FVIII:C. Langtidsbehandling med et von Willebrand-præparat, som indeholder FVIII, kan give en for stor øgning af FVIII:C. Efter 24-48 timers behandling bør det overvejes at reducere dosis og/eller forlænge dosisintervallet for at undgå en ukontrollabel stigning i FVIII:C. Pædiatrisk population: Hos børn baseres doseringen på legemsvægt og kan generelt følge samme retningslinjer som hos voksne. Dosisintervallet skal tilpasses den kliniske virkning i det enkelte tilfælde.

Hæmofili A: Monitorering af behandling: Det anbefales at måle faktor VIII-niveauet under behandlingen med henblik på justering af dosis og interval mellem infusionerne. Dosis baseret på legemsvægt kan kræve justering hos undervægtige eller overvægtige patienter.

Særligt ved større kirurgiske indgreb er præcis monitorering af substitutionsterapien vha. koagulationsanalyse (faktor VIII- aktivitet i plasma) uundværlig. Patienter bør monitoreres for udvikling af inhibitorer mod faktor VIII. Dosering og varighed af substitutionsterapi afhænger af sværhedsgraden af Faktor VIII-mangel og af blødningens lokalisation og omfang samt patientens kliniske tilstand. Det er vigtigt at beregne dosis med brug af det specificerede antal IE FVIII:C. P.N.-behandling: Beregningen af den rette dosering af faktor VIII baseres på det empiriske fund, at 1 IE faktor VIII pr. kg legemsvægt øger faktor VIII-aktiviteten i plasma med ca. 2 % (2 IE/dl) i forhold til den normale aktivitet. Den nødvendige dosis bestemmes ud fra følgende formel: Antal enheder = legemsvægt (kg) x ønsket faktor VIII:C-stigning (%) x 0,5. Den mængde, som skal gives og dosisintervallet bør tilpasses den kliniske virkning i hvert enkelt tilfælde. Profylakse: Til langtidsprofylakse mod blødninger hos patienter med svær hæmofili A er den normale dosis 20-40 IE faktor VIII pr. kg legemsvægt, som gives i intervaller på 2-3 døgn. Kortere intervaller eller højere doser kan være nødvendige i enkelte tilfælde, især hos yngre patienter. Pædiatrisk population: Der foreligger ingen data fra kliniske forsøg vedrørende dosering af Haemate til børn. Administration*: Til intravenøs anvendelse. Den brugsklare opløsning skal opvarmes til stue- eller legemstemperatur før administration. Opløsningen skal anvendes umiddelbart efter, at den er overført til sprøjten. Den gives som langsom intravenøs injektion med en hastighed, som passer patienten. Administration af større mængder kan ske som en infusion. I så fald skal den brugsklare opløsning fra flere hætteglas overføres til en egnet infusionspose eller -pumpe. Injektions-/infusionshastigheden må ikke overstige 4 ml/minut. Kontraindikationer*: Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for hjælpestoffet natrium. Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen*: Sporbarhed: For at forbedre sporbarheden af biologiske lægemidler skal det administrerede produkts handelsnavn og batchnummer tydeligt registreres. Overfølsomhed: Allergiske overfølsomhedsreaktioner kan forekomme. Patienterne skal instrueres om omgående at seponere lægemidlet og kontakte lægen i tilfælde af symptomer på overfølsomhed. Shock skal behandles i henhold til gældende retningslinjer. Haemate 500 IE FVIII / 1200 IE VWF indeholder 1,3 % af den WHO-anbefalede maksimale daglige indtagelse af 2 g natrium for en voksen. Haemate 1000 IE FVIII / 2400 IE VWF indeholder tilsvarende 2,6 %. Von Willebrands sygdom (VWD): Der foreligger en risiko for dannelse af tromboser inklusive lungeemboli, især hos patienter med kendte kliniske eller laboratoriemæssige risikofaktorer. Patienter i risikogruppen bør derfor overvåges for tidlige tegn på trombose. Profylakse af venøs tromboemboli bør iværksættes i henhold til gældende rekommandationer. Ved anvendelse af et VWF-præparat skal den behandlende læge være opmærksom på, at langtidsbehandling kan give en for stor øgning af FVIII:C, og antitrombotiske forholdsregler bør overvejes. Patienter med VWD, specielt type 3, kan udvikle inhibitorer mod VWF. Hvis de forventede koncentrationer af VWF:RCo i plasma ikke opnås, eller hvis blødningen ikke kan kontrolleres med normale doser, skal der udføres en analyse for at fastslå, om der udvikles VWF-inhibitorer. Hos patienter med høje niveauer af inhibitorer er VWF-behandlingen muligvis ikke effektiv, og andre behandlingsformer må overvejes. Hæmofili A: Inhibitorer: Dannelsen af inhibitorer til faktor VIII er en kendt komplikation i behandlingen af individer med hæmofili A. Risikoen for udvikling af inhibitorer er relateret til sygdommens sværhedsgrad samt eksponering af faktor VIII. Denne risiko er størst i løbet af de første 50 eksponeringsdage men varer ved hele livet, selvom risikoen er ’ikke almindelig’. Kardiovaskulære hændelser: Hos patienter med eksisterende kardiovaskulære risikofaktorer kan substitutionsterapi med FVIII øge den kardiovaskulære risiko. Kateterrelatede komplikationer: Hvis det er nødvendigt at anlægge centralt venekateter (CVK), skal der tages hensyn til risikoen for CVK-relaterede komplikationer, herunder lokale infektioner, bakteriæmi og trombose på kateterstedet. Virussikkerhed: Trods standardforholdsregler kan risikoen for overførsel af infektiøse agens ikke helt udelukkes ved administration af lægemidler, der er fremstillet af humant blod eller plasma. Dette gælder også nye, hidtil ukendte vira samt andre patogener. Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion: Der er ikke identificeret interaktioner mellem VWF/FVIII og andre lægemidler. Graviditet og amning*: Reproduktionsforsøg hos dyr er ikke udført med FVIII/VWF. Von Willebrands sygdom: Ud fra den erfaring, som er indhøstet efter markedsføringen, kan substitution med VWF ved behandling og profylakse af akutte blødninger anbefales. Der foreligger ikke data fra kliniske undersøgelser af substitutionsterapi med VWF hos gravide eller ammende kvinder. Haemate bør således kun anvendes under graviditet og amning ved tvingende indikation. Bivirkninger*: Hyppigheden af bivirkninger er vurderet i henhold til MedDRAs klassifikation: Meget almindelig (≥1/10): Inhibering af faktor VIII hos tidligere ubehandlede patienter. Ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100): Inhibering af faktor VIII hos tidligere behandlede patienter. Meget sjælden (<1/10.000): Inhibering af faktor VWF. Feber. Overfølsomhed (allergiske reaktioner). Trombose. Tromboemboliske hændelser. Ikke kendt: Hypervolæmi. Hæmolyse. Beskrivelse af udvalgte bivirkninger: Hæmofili A. Blod og lymfesystem: Der kan udvikles inhibitorer hos patienter med hæmofili A, som behandles med faktor VIII, herunder med Haemate. Hvis disse inhibitorer opstår, kan tilstanden komme til udtryk som utilstrækkeligt klinisk respons. Pædiatrisk population: Hos børn forventes bivirkningers hyppighed, art og sværhedsgrad at være som hos voksne.

Overdosering*. Der er ikke rapporteret symptomer på overdosering med VWF og FVIII. Indehaver af markedsføringstilladelse: CSL Behring GmbH, Marburg, Tyskland.

Udlevering: BEGR. Tilskud: Ikke tilskud. Pakninger og priser: Haemate® 500 IE FVIII / 1200 IE VWF 1× (pulver og 10 ml solvens) og Haemate® 1000 IE FVIII / 2400 IE VWF 1× (pulver og 15 ml solvens). Dagsaktuelle priser findes på www.medicinpriser.dk.

De med * markerede afsnit er omskrevet/forkortede i forhold til det af Lægemiddelstyrelsen godkendte produktresumé, dateret 03-04-2020. Fuldt produktresumé kan vederlagsfrit rekvireres hos: CSL Behring AB, Box 712, SE-182 17 Danderyd, Sverige.

Telefon: +46 8 544 966 70.

Tiltro til fremtiden baseret på mange års erfaring Haemate til VWD: 40 års erfaring med blødningskontrol1 og sikkerhed dokumenteret med 25.000 patient-år2 Alle typer af VWD uden aldersrestriktioner 3 Dokumenteret effekt ved behov, kirurgi og langtidsprofylakse4

Haemate er indiceret til behandling og profylakse af blødning hos patienter med von Willebrands sygdom (VWD), hvor behandling med desmopressin (DDAVP) er utilstrækkeligt eller kontraindiceret3 Referencer: 1. Miesbach W, Krekeler S, Wolf Z, Seifried E. Clinical use of Haemate® P in von Willebrand disease: a 25-year retrospective observational study. Thromb Res. 2015;135:479-484. 2. Kouides P, Wawra-Hehenberger K, Sajan A, Mead H, Simon T. Safety of a pasteurized plasma-derived Factor VIII and von Willebrand factor concentrate: analysis of 33 years of pharmacovigilance data. Transfusion.

2017;57:2390-2403. 3. Lægemiddelstyrelsens godkendte Produktresumé for Haemate, pulver og solvens til injektions- og infusionsvæske, opløsning, 03-04-2020. 4. Lillicrap D, Poon M-C, Walker I, Xie F, Schwartz BA, and members of the Association of Hemophilia Clinic Directors of Canada. Efficacy and safety of the factor VIII/von Willebrand factor concentrate, Haemate-P/Humate-P: ristocetin cofactor unit dosing in patients with von Willebrand disease. Thromb Haemost. 2002;87:224-230.

CSL Behring Aps, Lyngby Hovedgade 70A, 1 t.v. DK-2800 KGS. LYNGBY, Danmark.

Telefon: +45 4520 1420. Fax: +45 4520 1425. denmark@cslbehring.com, www.cslbehring.dk

HEPARININDUCERET TROMBOCYTOPENI | DSTHFORUM 4 | 2021

«

Heparininduceret trombocytopeni – en potentielt livstruende tilstand Af: Anne-Mette Hvas, Klinik for Koagulation, Blodprøver og Biokemi, Aarhus Universitetshospital Maja Hellfritzsch Poulsen, Hjertesygdomme, Hospitalsenheden Vest

Heparininduceret trombocytopeni er en udfordrende tilstand qua sit akutte og potentielt alvorlige kliniske forløb og med udfordringer både med hensyn til diagnostik og behandling.

Nærværende indlæg giver en opsummering af patofysiologi, diagnostik og behandling af HIT og tager udgangspunkt i en oversigtsartikel publiceret i Expert Reviews of Hematology i 2021 (1).

Trombocytopeni under heparinbehandling Både ufraktioneret heparin (UFH) og lavmolekylært heparin (LMH) kan inducere trombocytopeni. Dette er oftest en mild, forbigående og asymptomatisk trombocytopeni, undertiden betegnet heparininduceret trombocytopeni (HIT) type 1. Mere sjældent kan trombocytopeni forekomme som en del af et immunmedieret respons, HIT type 2.

Dette er en potentielt livstruende komplikation. Det forekommer hos 0,2-5% af hospitaliserende patienter, som modtager behandling med heparin. Nærværende indlæg adresserer kun HIT type 2, herefter blot benævnt HIT. På trods af trombocytopeni er HIT en stærkt protrombotisk tilstand med risiko for både venøs og arteriel trombose.

Omkring 30-50% af HIT-patienter vil udvikle trombose, der potentielt kan føre til amputation eller død. Dette tilsyneladende paradoks mellem trombocytopeni og høj risiko for alvorlig tromboemboli kan forklares ved den underliggende mekanisme bag udviklingen af HIT, som uddybes nærmere i afsnittet herunder.

Patofysiologi Ved HIT aktiveres trombocytterne af antistoffer rettet mod komplekser af heparin og pladefaktor 4 (PF4), hvilket fører til forbrugs-trombocytopeni og omfattende dannelse af trombin.

PF4 frigives fra alfa-granula i aktiverede blodplader. PF4 danner komplekser med polyanioner, herunder heparin.

PF4-heparinkomplekset er immunogent og kan derfor udløse udvikling af specifikke IgG-antistoffer målrettet

Ved HIT aktiveres trombocytterne af antistoffer rettet mod komplekser af heparin og pladefaktor 4 (PF4), hvilket fører til forbrugs-trombocytopeni og omfattende dannelse af trombin

| FORTSÆTTER

13

»

HEPARININDUCERET TROMBOCYTOPENI | DSTHFORUM 4 | 2021

mod komplekset, betegnet PF4-heparin- eller HIT-antistoffer. Bindingen af disse antistoffer til PF4-heparin fører til dannelsen af store immunogene komplekser, som stimulerer trombocytaktivering gennem binding til FcγRIIA-receptoren på trombocytoverfladen (2). Denne trombocytaktivering forårsager både trombocytaggregation og derved trombocytforbrug og efterfølgende trombocytopeni, og trombindannelse. Dannelsen af trombin accelereres yderligere af en øget frigivelse af vævsfaktor, forårsaget af interaktionen mellem HIT-antistoffer og endotelceller og monocytter samt af auto-opregulering af trombin gennem positiv feedback. Denne omfattende trombindannelse udgør den underliggende mekanisme for den høje tromboserisiko, som ses ved patienter med HIT.

Den omfattende trombindannelse udgør den underliggende mekanisme for den høje tromboserisiko, som ses ved patienter med HIT

Klinisk præsentation Risikoen for udvikling af HIT er størst i efterforløbet af store operationer, især hjertekirurgi, og HIT forekommer oftere hos kvinder end hos mænd. Risikoen er betydeligt højere ved eksponering for UFH sammenlignet med LMH. HIT debuterer typisk 5-14 dage efter initiering af heparinbehandling. I tilfælde af eksponering for heparin inden for de seneste 100 dage, kan HIT dog forekomme allerede dag ét efter heparinbehandling (hurtigt indsættende HIT).

Dette skyldes allerede eksisterende HIT-antistoffer, der opstod under den forudgående heparinbehandling.

HIT kan præsentere sig som isoleret HIT eller som trombotisk HIT, hvor der er samtidig trombocytopeni og trombose. Oftest sker den tromboemboliske manifestation på samme tid eller efter faldet i trombocyttal, men hos nogle patienter debuterer den tromboemboliske hændelse forud for fald i trombocyttal (3). Venøs tromboemboli er mere almindelig end arterielle tromboser, i et omtrentligt forhold på 4:1 (4).

14

Diagnostik Den indledende diagnostik er baseret på en vurdering af den kliniske sandsynlighed for HIT. Dertil anvendes ofte 4Ts-scoren (trombocytopeni, tidspunkt for fald i blodpladetal, trombose og sandsynlighed for andre årsager til trombocytopeni), Tabel 1, som er en sandsynlighedsscore rangerende fra 0- 8 (5). En 4Ts-score med lav sandsynlighed (0-3) har en negativ prædiktiv værdi, der overstiger 98% (6), og bør derfor ikke føre til HIT-laboratorieundersøgelser (7). Klinisk mistænkt HIT med 4Ts score på 4-5 eller høj sandsynlighed med 4Ts score på 6-8 skal bekræftes eller udelukkes ved laboratorieundersøgelser (7), da 4Ts score har en begrænset positiv prædiktiv værdi.

I første omgang foretages en hurtig-test med et immunoassay. Da den negative prædiktive værdi er meget høj, kan dette hurtige resultat med fordel bruges til udelukkelse af HIT. Det konkrete assay skal vælges med omhu, da det ikke er alle hurtige immunoassays, der har en negativ prædiktiv værdi, som er høj nok til at blive brugt som "udelukkelsestest". Da de hurtige immunoassays har en lav specificitet, skal et positivt resultat undersøges yderligere ved udvidede trombocytaktiveringsanalyser. Det anbefales at anvende en kombination af kvantitative antigenanalyser (PF4/polyanionimmunoassay) og funktionelle trombocytaktiveringsassays (f.eks. trombocyt serotoninfrigivelsesassay (14C-SRA) eller heparininduceret trombocytaktiveringsassay (HIPA) assay). De funktionelle assays har en meget højere specificitet end immunoassays, men er teknisk set mere udfordrende og er kun tilgængelige i højt-specialiserede laboratorier.

Tidsforløb Tidsforløbet omkring HIT kan opdeles i fire faser: 1) Præfase, 2) mistænkt, 2) akut, 3) og subakut (figur 1) (8). Præfase er tiden fra start på heparinbehandling til trombocytopeni. Dette er typist 5-14 dage men kan opstå hurtigere, hvis patienten har været eksponeret for heparin indenfor de seneste 30 dage. Mistænkt HIT dækker tiden fra klinisk mistanke, som angivet ved en 4Ts-score på 4 eller derover, indtil bekræftelse eller udelukkelse af HIT-diagnosen. Hvis diagnosen bekræftes, fortsættes til den akutte fase, som er en tilstand med trombocytopeni, øget tromboembolisk risiko og tilstedeværelse af HIT-antistoffer. Normalisering af trombocyttallet markerer overgangen til den subakutte fase.

Herefter vil patienten være i en tilstand, hvor den tromboemboliske risiko er tilbage til den sædvanlige tilstand for patienten, og alle laboratorietests for HIT er negative.

HEPARININDUCERET TROMBOCYTOPENI | DSTHFORUM 4 | 2021

«

Tabel 1: 4Ts score: Anvendes til afklaring af sandsynlighed for, at patienten har heparininduceret trombocytopeni (HIT) og skal have lavet HIT-laboratoriediagnostik.

Parameter

2 point

1 point

0 point

Trombocytfald

>50% fald OG trombocyttal ≥ 20 x109/l

30-50% fald ELLER trombocyttal på 10-19 x109/l

<30% fald ELLER trombocyttal < 10 x109/l

Tidspunkt for trombocytfald efter heparin start

5-10 dage efter ELLER Indenfor 24 timer efter heparin start, hvis dette også er givet tidligere inden for de sidste 30 dage

> 10 dage efter ELLER Indenfor 24 timer efter heparin start, hvis dette også er givet tidligere inden for de sidste 31-100 dage

< 5 dage efter

Trombose eller andre sequelae

Ja ELLER Hudnekrose eller postheparin bolus akut systemisk reaktion

Trombose-mistanke, forværring eller recidiv

Nej

OTher: Anden mulig årsag til trombocytopeni

Nej

Mulig

Ja

Figur 1: Faser ved heparininduceret trombocytopeni med hensyn til diagnostik, klinisk præsentation og behandling.

Præ-fase Tid fra heparin-start til trombocytopeni: – Typisk HIT: 5-14 dage – Hurtigt indsættende HIT: < 5 dage – Sent indsættende HIT: Uger

Klinisk præsentation og diagnostik

Fald i trombocyttal med > 50% efter heparin-start giver HIT-mistanke

Vurdering af sandsynlighed for HIT baseret på 4T-score: – Timing – Trombocytopeni – Trombose – OTher: Andre forklaringer

Hvis 4T score ≥ 4 fortsættes diagnostik

Mistænkt HIT

Akut HIT

4T score ≥ 4

IVIg overvejes ved behandlingsrefraktær trombocytopeni

Konfirmatoriske laboratorieanalyser

Stigende trombocyttal

Subakut HIT

Hvis fornyet heparin er strengt nødvendigt, skal dette forudgås af plasmaferese

Klinisk stabil Trombocyttal normaliseret PF4-heparin-antistofkomplekser er stadig detekterbare Isoleret HIT Varighed af AK-behandling afhænger af patient-risikofaktorer Fortsat undlade heparin

Antikoagulerende behandling

Pågående eller nylig heparin-administration

Seponering af heparin Start non-heparin antikoagulantia

Trombotisk HIT Oral AK-behandling i 3 måneder Fortsat undlade heparin

AK: antikoagulerende

| FORTSÆTTER

15

»

HEPARININDUCERET TROMBOCYTOPENI | DSTHFORUM 4 | 2021

Behandling Det overordnede princip for HIT-behandling er ophør med heparin og initiering af et non-heparin antikoagulerende lægemiddel (Figur 1 og Tabel 2). Ophør med heparin stopper yderligere dannelse af PF4-heparinkomplekser og forhindrer derved forværring af trombocytaggregation, efterfølgende trombocytopeni og trombindannelse; ultimativt forhindres yderligere udvikling eller progression af tromboembolisk sygdom. På grund af de høje niveauer af trombindannelse på diagnosetidspunktet, er seponering af heparin ikke i sig selv tilstrækkelig til at forhindre udvikling af HIT-relateret trombose (4,7). Derfor skal et alternativt (non-heparin) antikoagulantia i terapeutisk dosering iværksættes. Ophør af heparin og initiering af non-heparin antikoagulerende (AK) behandling bør gøres hos patienter med en 4Ts score ≥4 kombineret med en positiv eller inkonklusiv hurtig immunoassay. Hvis HITdiagnosen udelukkes ved hurtig-testen, kan heparinbehandling genoptages.

På grund af de høje niveauer af trombindannelse på diagnosetidspunktet, er seponering af heparin ikke i sig selv tilstrækkelig til at forhindre udvikling af HIT-relateret trombose. Derfor skal et alternativt (non-heparin) antikoagulantia i terapeutiske dosering iværksættes

Brug af vitamin K-antagonister er kontraindiceret i den akutte fase af HIT, da de reducerer niveauet af protein C og protein S og derved bidrager til yderligere øget den tromboemboliske risiko. Som en konsekvens heraf skal patienter, der får vitamin K-antagonister, stoppe denne behandling øjeblikkeligt, når HIT diagnosticeres, og om nødvendigt reverseres med vitamin K. Efter ophør med heparin er monitorering af trombocyttal relevant fordi et stigende trombocyttal i de efterfølgende dage indirekte bekræfter diagnosen og indikerer klinisk bedring. Når situationen anses for stabil, blandt andet visende sig ved konstant stigende trombocyttal, kan man, såfremt den indledende AK-behandling har været med et parenteralt præparat, skifte til oral behandling. Behandling med vitamin K-antagonister bør dog tidligst påbegyndes, når trombocyttallet når et stabilt niveau over 150 x109/L. 16

Varigheden af AK-behandling efter et HIT-forløb afhænger hovedsageligt af, om patienten oplever isoleret HIT eller HIT kompliceret med trombose (figur 1). AK-behandling af patienter med isoleret HIT gives blot i den akutte fase, hvorimod trombotisk HIT kræver non-heparin AK-behandling også i den subakutte fase, og det fortsættes i mindst tre måneder, svarende til den anbefalede varighed ved tromboembolisk sygdom efter en provokerende faktor.

Non-heparin AK-behandling ud over dette tidspunkt afhænger af patientens risikofaktorer f.eks. tilstedeværelse af atrieflimren og skal afbalanceres med blødningsrisiko.

Lave trombocyttal medfører ikke kontraindikation for non-heparin AK-behandling ved HIT

Lave trombocyttal medfører ikke kontraindikation for non-heparin AK-behandling ved HIT (9). Administration af trombocytkoncentrater er relativt kontraindiceret hos HITpatienter, da trombocytkoncentrater kan virke som ”benzin på bålet” i forhold til den høje tromboserisiko. Administration af trombocytkoncentrater bør dog overvejes hos HIT-patienter, som har aktiv blødning, hos patienter, der skal gennemgå invasive procedurer og hos patienter med meget lave trombocyttal (<10 x109/l).

Valg af lægemiddel ved HIT Traditionelt har man anvendt et parenteralt non-heparin antikoagulans i den akutte fase (argatroban eller fondaparinux) og et peroralt antikoagulans i den subakutte fase. Evidensen for brug af direkte orale antikoagulantia (DOAKs) allerede i den akutte fase af isoleret HIT er dog tiltagende. Lægemidlerne er beskrevet i Tabel 2 og 3.

I det nedenstående beskrives den aktuelle viden om brug af DOAKs ved HIT. Direkte orale antikoagulantia i behandlingen af HIT Gennem de seneste år er off-label brug af DOAKs hos HITpatienter blevet tiltagende almindeligt. Det skyldes både den ukomplicerede orale administration, intet behov for monitorering og relativt lave omkostninger ved DOAKs. Da de farmakologiske formuleringer af DOAKs er helt forskellig fra heparinerne, er der ikke risiko for krydsreaktioner med HIT-antistoffer. Derudover kan DOAKs, i modsætning til vitamin K -antagonister, bruges på trods af lave trombocyttal og derfor initieres tidligere i forløbet.

HEPARININDUCERET TROMBOCYTOPENI | DSTHFORUM 4 | 2021

«

Tabel 2: Non-heparin antikoagulantia til brug i den akutte fase af heparininduceret trombocytopeni (HIT).

Evidens for brug ved HIT

Lægemiddel

Virkningsmekanisme

Praktiske forhold

Argatroban

Direkte trombinhæmmer

Administreres som i.v.-infusion.

Halveringstid: ca. 1 time Doseres efter APTT (mål: 1,5-3,0 x udgangsværdien)

Prospektive kohortestudier

Eneste lægemiddel godkendt til behandling af HIT i Danmark

Fondaparinux

Indirekte faktor Xa-hæmmer

Dosering: 2,5 mg s.c. x 1 dgl.

Halveringstid: ca. 17 timer Dosisreduktion/ kontraindikation ved nedsat nyrefunktion

Observationelle studier, primært retrospektive

Ikke godkendt til HIT, men erfaring med brug ved HIT er stor

Peroral administration.

Kan knuses og administreres via sonde (fraset dabigatran) Halveringstid: 12-14 timer Dosisreduktion/ kontraindikation ved nedsat nyrefunktion.

Dosering: se Tabel 3

Case series

Direkte orale antikoagulantia

Direkte faktor Xahæmmer (rivaroxaban, apixaban, edoxaban) Direkte trombinhæmmer (dabigatran)

Kommentarer

Krydsreaktion med HIT-antistoffer er beskrevet

Sparsom erfaring i forbindelse med alvorlig trombose, arteriel trombose samt hos kritisk syge patienter

Kan anvendes til klinisk stabile patienter med isoleret HIT med lav til moderat risiko for blødning

Tabel 3: Forslag til dosering af direkte orale antikoagulantia (DOAK) i forskellige faser af heparin-induceret trombocytopeni (HIT).

Dosering i forhold til HIT-fase Akut DOAK

Isoleret HIT

Trombotisk HIT

Subakut

Rivaroxaban

15 mg x 2 dgl. indtil normalisering af trombocyttal

15 mg x 2 dgl. i 3 uger, derefter 20 mg x 1 dgl.

20 mg x 1 dgl.

Apixaban

5 mg x 2 dgl. indtil normalisering af trombocyttal

10 mg x 2 dgl i 7 dage, derefter 5 mg x 2 dgl.

5 mg x 2 dgl.

Dabigatran

150 mg x 2 dgl. indtil normalisering af trombocyttal

Forudgås af 5 dages parenteral non-heparin antikoagulantia, derefter 150 mg x 2 dgl.

150 mg x 2 dgl.

| FORTSÆTTER

17

»

HEPARININDUCERET TROMBOCYTOPENI | DSTHFORUM 4 | 2021

DOAKs er ikke undersøgt til brug hos HIT-patienter i kontrollerede kliniske forsøg. DOAKs er blevet brugt både hos HIT-patienter med og uden trombose. Erfaringerne er dog meget sparsomme i forbindelse med alvorlig trombose og arteriel trombose samt hos kritisk syge patienter. DOAKs er oftest blevet anvendt efter en påbegyndt stigning i trombocyttallet under anden non-heparin AK-behandling.

Erfaring med DOAKs som førstelinjeterapi i den akutte fase er dog ved at dukke op. Barlow et al opsummerede i 2019 evidensen for brug af DOAKs ved HIT (10). I 98% (n = 102) af tilfældene sås ikke ny eller tilbagevendende trombose.

Blødningskomplikationer med DOAKs var sjældne og forekom i 3% (n=3) af tilfældene, primært hos patienter med kendte blødningsrisikofaktorer såsom malignitet, leversygdom og samtidig brug af trombocythæmmende.

DOAKs er blevet brugt både hos HIT-patienter med og uden trombose.

Erfaringerne er dog meget sparsomme i forbindelse med alvorlig trombose og arteriel trombose samt hos kritisk syge patienter.

Med hensyn til den akutte fase af HIT angiver ASH i deres retningslinje, at både fordele og ulemper ved DOAKs er sammenlignelige med parenterale antikoagulantia hos klinisk stabile patienter med lav til moderat risiko for blødning.

Derfor anbefales DOAKs ikke til patienter med livstruende HIT-relateret trombose.

Højdosis immunglobulin Administration af immunglobulin (IVIg) kan være en gavnlig supplerende behandling tilnon-heparin AK-behandling behandling af HIT-patienter. Det kan anvendes i de tilfælde, hvor trombocyttallet ikke stiger som forventet efter seponering af heparin. Doseringen har typisk været 1 g/kg to gange dagligt over to på hinanden følgende dage (9,11).

Det er vigtigt, at IVIg ikke betragtes som en erstatning for non-heparin-antikoagulerende behandling terapi, men som et supplement i tilfælde med vedvarende svær trombocytopeni, som ellers vil kunne vare i uger eller måneder.

Opsummering På trods af den relativt sparsomme evidens for brug af DOAKs ved HIT inkluderede American Society of Hematology (ASH) DOAKs som alternativer til HIT-behandling i deres opdaterede retningslinje i 2018 (7). Med hensyn til den akutte fase af HIT angiver ASH i deres retningslinje, at både fordele og ulemper ved DOAKs er sammenlignelige med parenterale antikoagulantia hos klinisk stabile patienter med lav til moderat risiko for blødning. Derfor anbefales DOAKs ikke til patienter med livstruende HITrelateret trombose. Med hensyn til den subakutte fase af HIT anbefaler ASH-retningslinjerne brug af DOAK frem for vitamin K -antagonister. Blandt DOAKs anbefales rivaroxaban (7), da det for nuværende er det mest undersøgte lægemiddel ved HIT. Der er ikke afgjort, hvilke doseringsregimer der er bedst ved brug af DOAKs til behandling af HIT. De foreslåede DOAK-doseringsstrategier er opsummeret i Tabel 3 af ASH.

18

Trombocytopeni er den kardinale præsentation af HIT, men 30-50% af HIT-patienter oplever også tromboembolisk sygdom. Ved mistanke om HIT laves først en 4Ts score (0-8).

Der udføres laboratorie HIT-diagnostik hos patienter med 4Ts score på 4 eller derover. I tilfælde af at det primære immunassay er positiv, udføres efterfølgende funktionelle trombocytaktiveringstests. Parallelt hermed bør heparinbehandlingen ophøre og erstattes af en non-heparin AKbehandling. Argatroban er det eneste lægemiddel i Danmark, der har regulatorisk godkendelse til HIT-behandling, men både fondaparinux og DOAKs kan vælges som antikoagulantia i den akutte fase af HIT afhængigt patientkarakteristika. Efter normalisering af trombocyttal, kan behandlingen fortsættes med et oralt antikoagulantia, f.eks. et DOAK, hvor der indtil videre er størst erfaring med rivaroxaban. Efter trombose anbefales en behandlingsvarighed på tre måneder, hvorimod den kan ophøre tidligere ved HIT, som ikke er kompliceret af trombose.

HEPARININDUCERET TROMBOCYTOPENI | DSTHFORUM 4 | 2021

Seponering af heparin Det overordnede princip for behandling af HIT er seponering af heparin og initiering af et non-heparin antikoagulantia.

Godkendt lægemiddel Argatroban (Novastan®) er det eneste tilgængelige non-heparin antikoagulerende lægemiddel, der i Danmark er regulatorisk godkendt til HIT-behandling.

Acceptabel effektivitet Nyere studier tyder på en acceptabel effektivitet og sikkerhed af både fondaparinux og DOAKs hos HIT-patienter uden svær nyreinsufficiens.

Vedvarende trombocytopeni

«

Referencer: 1. Hvas AM, Favaloro EJ, Hellfritzsch M. Heparin-induced thrombocytopenia: pathophysiology, diagnosis and treatment. Expert Rev Hematol. 2021 Apr;14(4):335-346.

2. Warkentin TE, Hayward CP, Boshkov LK, et al. Sera from patients with heparin-induced thrombocytopenia generate platelet-derived microparticles with procoagulant activity: an explanation for the thrombotic complications of heparininduced thrombocytopenia. Blood. 1994;84(11):3691–3699.

3. Greinacher A, Farner B, Kroll H, et al., Clinical features of heparin-induced thrombocytopenia including risk factors for thrombosis. A retrospective analysis of 408 patients. Thromb Haemost. 2005;94(7): 132–135.

4. Warkentin TE, Kelton JG. A 14-year study of heparin-induced thrombocytopenia. Am J Med. 1996;101(5):502–507.

5. Lo GK, Juhl D, Warkentin TE, et al. Evaluation of pretest clinical score (4 T’s) for the diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia in two clinical settings. J Thromb Haemost.

2006;4(4):759–765.

6. Cuker A, Gimotty PA, Crowther MA, et al. Predictive value of the 4Ts scoring system for heparin-induced thrombocytopenia: a systematic review and meta-analysis. Blood.

2012;120(20):4160–4167.

7. Cuker A, Arepally GM, Chong BH, et al., American Society of Hematology 2018 guidelines for management of venous thromboembolism: heparin-induced thrombocytopenia.

Blood Adv. 2018;2(22): 3360–3392.

8. Cuker A. Management of the multiple phases of heparininduced thrombocytopenia. Thromb Haemost. 2016;116 (11):835–842.

9. Greinacher A, Selleng K, Warkentin TE. Autoimmune heparininduced thrombocytopenia. J Thromb Haemost. 2017;15 (11):2099–2114.

10. Barlow A, Barlow B, Reinaker T, et al. Potential Role of Direct Oral Anticoagulants in the Management of Heparin-induced Thrombocytopenia. Pharmacotherapy. 2019;39(8):837–853.

11. Tvito A, Bakchoul T, Rowe JM, et al. Severe and persistent heparin-induced thrombocytopenia despite fondaparinux treatment. Am J Hematol. 2015;90(7):675–678.

Administration af højdosis intravenøst immunglobulin bør overvejes hos HIT-patienter med vedvarende trombocytopeni trods skift i antikoagulerende behandling.

19

Pradaxa® (dabigatranetexilat) Forkortet produktresumé Indikationer: (1) Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos voksne patienter med nonvalvulær atrieflimren og med en eller flere risikofaktorer, såsom tidligere apopleksi eller transitorisk cerebral iskæmi, alder ≥ 75 år, hjertesvigt (NYHA-klasse ≥ 2), diabetes mellitus eller hypertension. (2) Behandling af dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (LE) samt forebyggelse af recidiverende DVT og LE hos voksne. Kontraindikationer*: Overfølsomhed over for aktivt stof eller et eller flere hjælpestoffer. Svært nedsat nyrefunktion (CrCl < 30 ml/min). Aktiv klinisk signifikant blødning. Læsion eller tilstand med betydende risiko for større blødning. Samtidig behandling med anden antikoagulans, f.eks. UFH, LMWH, heparinderivater og oral antikoagulans (warfarin, rivaroxaban, apixaban osv.). Nedsat leverfunktion eller leversygdom, som forventes at påvirke overlevelsen. Samtidig behandling med flg. P-gp-inhibitorer: systemisk ketoconazol, ciclosporin, itraconazol, dronedaron eller fastdosiskombinationen glecaprevir/pibrentasvir. Kunstige hjerteklapper, der kræver behandling med antikoagulans. Bivirkninger*: Almindelige (1-10 %): (1)+(2): Næseblod, gastrointestinal blødning, dyspepsi, blødning i huden, urogenital blødning (inkl. hæmaturi), (1): anæmi, abdominalsmerter, diarré, kvalme, (2): rektal blødning. Ikke almindelige (0,1-1 %): (1)+(2): lægemiddeloverfølsomhed, udslæt, pruritus, hæmatom, blødning, hæmoptyse, blødning fra hæmoroider, mavesår (inkl. øsofegalt ulcus), gastroøsophagitis, gastroøsofagael reflukssygdom, opkastning, unormal leverfunktion/-test, forhøjet alanin- og aspartataminotransferase (1): nedsat hæmoglobin, trombocytopeni, intrakraniel blødning, rektal blødning, dysfagi (2): Anæmi, abdominalsmerter, diarré, kvalme, forhøjede leverenzymer, hæmartrose, traumatisk blødning. Sjældne (mindre end 0,1 %) bivirkninger samt bivirkninger med ukendt hyppighed er anført i det fulde produktresumé. Særlige advarsler og forsigtighedsregler*: Pradaxa bør anvendes med forsigtighed ved tilstande med en øget risiko for blødning eller ved samtidig brug af lægemidler, der påvirker hæmostasen ved at hæmme trombocytaggregationen, samt tilstedeværelsen af esophagitis, gastritis eller gastroøsofageal refluks. Forsigtighed udvises fra 75 år og ved moderat nedsat nyrefunktion (CrCl 30-50 ml/min). Ved livstruende eller ukontrolleret blødning samt ved akutte operationer/procedurer, hvor det er nødvendigt hurtigt at modvirke Pradaxas virkning, er den specifikke antidot Praxbind (idarucizumab) tilgængelig. Ved kirurgi og indgreb kan Pradaxa evt. pauseres før operation eller invasiv procedure grundet øget risiko for blødning – se produktresuméet. Anbefales ikke til patienter med tidligere trombose, som er diagnosticerede med antifosfolipidsyndrom. Interaktioner*: Samtidig behandling med følgende P-gp-inhibitorer er kontraindiceret: systemisk ketoconazol, ciclosporin, itraconazol, dronedaron eller fastdosiskombinationen glecaprevir/pibrentasvir), og følgende er ikke anbefalet: tacrolimus. Følgende P-gp-induktorer bør undgås: rifampicin, perikon, carbamazepin eller phenytoin. Samtidig anvendelse af følgende proteaseinhibitor er ikke anbefalet: ritonavir. Forsigtighedsregler ved samtidig anvendelse af verapamil, amiodaron, kinidin, clarithromycin, ticagrelor, posaconazol, samt NSAID, ASA, LMWH – se produktresuméet. Graviditet og amning*: Pradaxa bør ikke anvendes. Dosering*: 150 mg 2 gange dagligt – ved indikation (2) efter forudgående parenteral antikoagulansbehandling i mindst 5 dage. Dosisreduktion på 110 mg 2 gange dagligt anbefales til patienter ≥ 80 år samt patienter i samtidig verapamil-behandling. Før opstart bør nyrefunktionen vurderes ved beregning af kreatinin clearance (CrCl). Behandling anbefales ikke til patienter med svært nedsat nyrefunktion (CrCl < 30 ml/min). Under behandling bør nyrefunktionen vurderes ved mistanke om et fald i nyrefunktionen. Hos patienter > 75 år og hos patienter med nedsat nyrefunktion bør nyrefunktionen vurderes mindst én gang om året. Patienter kan behandles med Pradaxa i forbindelse med kardiovertering. Der kan udføres kateterablation hos patienter, der får behandling med Pradaxa 150 mg 2 gange dagligt. Det er ikke nødvendigt at seponere behandlingen med Pradaxa. Patienter med atrieflimren, der gennemgår PCI med stenting, kan behandles med Pradaxa i kombination med trombocyt-hæmmende midler, efter der er opnået hæmostase. Kapslerne skal altid indtages uåbnede. Lægemiddelform: Hård kapsel. Pakninger og priser: 110 mg: 60 kapsler, 3 x 60 kapsler. 150 mg: 60 kapsler, 3x 60 kapsler. Dagsaktuel pris findes på www.medicinpriser.dk. Udleveringsgruppe: B. Tilskudsstatus: Tilskudsberettiget. Registreringsindehaver: Boehringer Ingelheim International GmbH. De med * markerede afsnit er omskrevet og/eller forkortet i forhold til det godkendte produktresumé. Yderligere information findes i produktresuméet (www.produktresume.dk), som vederlagsfrit kan rekvireres hos Boehringer Ingelheim Danmark A/S (ansvarlig for markedsføring i Danmark), Strødamvej 52, 2100 København Ø, tlf.: 39 15 88 88, eller via info.cop@boehringer-ingelheim.com. BIDK: v1

Praxbind® (idarucizumab) 50 mg/ml Forkortet produktresumé Indikationer: Praxbind er en specifik antidot mod dabigatran og er indiceret til voksne patienter, der behandles med Pradaxa (dabigatranetexilat), når det er nødvendigt hurtigt at modvirke dabigatrans antikoagulerende virkning: 1) Inden akutte operationer/akutte procedurer, 2) Ved livstruende eller ukontrolleret blødning.

Kontraindikationer: Ingen. Bivirkninger*: Der er ikke påvist bivirkninger. Særlige advarsler og forsigtighedsregler*: Praxbind modvirker dabigatrans antikoagulerende virkning ved at binde specifikt til dabigatran. Praxbind modvirker ikke virkningen af andre antikoagulantia. Praxbind kan anvendes sammen med understøttende standardbehandling og monitorering, som bør overvejes alt efter klinisk relevans. Overfølsomhed: Risikoen ved at anvende Praxbind til patienter med kendt overfølsomhed over for idarucizumab eller et eller flere af hjælpestofferne skal nøje afvejes mod den potentielle fordel af en sådan akut behandling.

Fructoseintolerans: Praxbind indeholder sorbitol. Risikoen ved at anvende Praxbind til patienter med arvelig fructoseintolerans skal afvejes mod den potentielle fordel af en sådan akut behandling. Hvis Praxbind administreres til disse patienter, skal de holdes under intensivt opsyn under og op til 24 timer efter Praxbind-eksponeringen.

Tromboemboliske hændelser: Ved antidotbehandling udsættes patienten for den trombotiske risiko ved den underliggende sygdom. For at reducere denne risiko skal det overvejes at genoptage den antikoagulerende behandling, så snart det er klinisk hensigtsmæssigt. Proteinuri test: Praxbind forårsager forbigående proteinuri, hvilket ikke er tegn på nyreskade; der skal tages højde herfor ved vurdering af urinprøver. Natriumindhold: Praxbind indeholder natrium, svarende til 2,5 % af den anbefalede maksimale daglige indtagelse af natrium for en voksen. Interaktioner*: Klinisk relevante interaktioner med andre lægemidler er usandsynlige grundet Praxbinds meget specifikke binding til dabigatran. Graviditet og amning*: Praxbind kan anvendes under graviditet, hvis de forventede kliniske fordele opvejer de potentielle risici. Det er ukendt, om idarucizumab udskilles i human mælk. Dosering*: Kun til brug på hospitaler. Den anbefalede dosis er 5 g (2 hætteglas a 2,5 g/50 ml). Endnu en Praxbind dosis på 5 g kan overvejes, hvis der igen forekommer klinisk relevant blødning samtidig med forhøjede koagulationsparametre, eller hvis en eventuel ny blødning vil være livstruende, og der ses forhøjede koagulationsparametre, eller hvis patienten skal have foretaget endnu en akut operation/ akut procedure og har forhøjede koagulationsparametre. Genoptagelse af antitrombotisk behandling: Behandling med Pradaxa kan genoptages 24 timer efter administration af Praxbind, hvis patienten er klinisk stabil, og der er opnået tilstrækkelig hæmostase. Efter administration af Praxbind kan anden antitrombotisk behandling til enhver tid iværksættes, hvis patienten er klinisk stabil, og der er opnået tilstrækkelig hæmostase. Nedsat nyre- og/eller leverfunktion: Dosisjustering er ikke nødvendig. Ældre: Dosisjustering er ikke nødvendig. Pædiatrisk population: Der foreligger ingen data. Administration: Intravenøs anvendelse. 2 x 2,5 g/50 ml administreres intravenøst som to på hinanden følgende infusioner, der hver især indgives over 5-10 minutter, eller som bolusinjektion. Lægemiddelform: Injektions-/ infusionsvæske, opløsning. Pakninger og priser: Hætteglas: 2 x 2,5g/50 ml. Dagsaktuel pris findes på www.medicinpriser.dk. Udleveringsgruppe: Begrænset til sygehuse. Registreringsindehaver: Boehringer Ingelheim International GmbH. De med * markerede afsnit er omskrevet og/eller forkortet i forhold til det godkendte produktresumé af 24. august 2018.Yderligere information findes i produktresuméet (www.produktresume.dk), som vederlagsfrit kan rekvireres hos Boehringer Ingelheim Danmark A/S (ansvarlig for markedsføring i Danmark), Strødamvej 52, 2100 København Ø, tlf.: 39 15 88 88, eller via info.cop@boehringer-ingelheim.com.

Referencer: 1. Pradaxa® produktresume 2. Praxbind® produktresume 6. Connolly SJ et al. NEJM 2009 Sep 17; 361:1139-1151 [Erratum: NEJM 2010 Nov 4; 363:1875-1876 and NEJM 2014 Oct 9; 371(15):1464-1465]. 7. Connolly SJ et al. Circulation 2013 Jul 16; 128(3):237-243. 8. Deitelzweig S et al. Curr Med Res Opin 2016 Jan 1; 32(3):573-582. 9. Graham DJ et al.Circulation 2015 Jan 13; 131(2):157-164. 10. Larsen TB et al. Am J Med 2014 Jul; 127(7):650-656.

11. Larsen TB et al. Am J Med 2014; 127:329-336.e4. 12. Lauffenburger JC et al. J Am Heart Assoc 2015; 4(4):e001798. 13. Seeger et al.Thromb Haemost.

2015 Nov 25;114(6):1277-89. 14. Villines et al. Thromb Haemost. 2015 Nov 25;114(6):1290-8. 15. Gorst-Rasmussen A et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2016 May 27. 16. Larsen TB, et al. BMJ 2016; 353:i3189. 17. Graham DJ et al. JAMA Intern Med 2016, 1662-1671. 18. Pollack CV et al. Idarucizumab for dabigatran reversal. NEJM 2015 Aug 6; 373(6):511-520, including supplementary appendix

Boehringer Ingelheim Danmark A/S • Strødamvej 52 • 2100 København Ø • 3915 8888 • boehringer-ingelheim.dk • touchtoconnect.dk

DIT FREMSYN

HANS FREMTID PRADAXA

®

N OA K MED EN S P E C I F I K A N T I D OT 1-2

En grundig valideret effektog risikoprofil6-17 Data fra RE-LY® bekræftet i real world studier - også fra Danmark6-17 Mulighed for omgående revertering2,18

Pradaxa® indikation: Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos voksne patienter med nonvalvular atrieflimren og med en eller flere risikofaktorer, så som tidligere apopleksi eller transitorisk cerebral iskami (TCI), alder ≥ 75 år, hjertesvigt (NYHAklasse ≥ 2), diabetes mellitus eller hypertension. Behandling af dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (LE) samt forebyggelse af recidiverende DVT og LE hos voksne.

Praxbind® indikation: Praxbind er en specifik antidot mod dabigatran og er indiceret til voksne patienter, der behandles med Pradaxa (dabigatranetexilat), når det er nødvendigt hurtigt at modvirke dabigatrans antikoagulerende virkning: 1) Inden akutte operationer/akutte procedurer, 2) Ved livstruende eller ukontrolleret blødning.

»

DSTHS FAGOMRÅDEKURSUS I ARTERIEL TROMBOEMBOLI | DSTHFORUM 4 | 2021

DSTHs fagområdekursus i arteriel tromboemboli: Fokus på cases Af: Julie Brogaard Larsen, Læge, ph.d., Blodprøver og Biokemi, Aarhus Universitetshospital

Den 27.-29. oktober 2021 afholdtes arteriel tromboemboli (ATE)-kurset på Scandic Jacob Gade i Vejle som en del af DSTH’s fagområde-kursusrække. Der var mere end 30 deltagere fra en bred række af lægefaglige specialer. Kurset blev ledet af overlæge Thomas Kümler, Kardiologisk afdeling, Herlev-Gentofte Hospital, overlæge Nikolaj Eldrup, Karkirurgisk Klinisk, Rigshospitalet, professor, overlæge Thomas Decker Christensen, Hjerte- Lunge og Karkirurgi, Aarhus Universitetshospital (AUH) og overlæge Dorthe Damgaard, Neurologi, AUH. Kurset bød på spændende oplæg, gruppearbejde om cases og gode diskussioner mellem kursusledere, oplægsholdere og ikke mindst deltagere.

Dag 1: Martin Bødker Mortensen fra Hjertesygdomme, AUH, satte scenen med et oplæg om patofysiologi ved aterosklerotisk karsygdom, og kurset bevægede sig derefter over antitrombotisk behandling ved Erik Lerkevang Grove, AUH og Thomas Kümler samt centrale og perifere arterielle karsygdomme ved Nikolaj Eldrup. Dagen sluttede med et oplæg om stabil angina og akut koronart syndrom ved Steen Dalby Kristensen, AUH.

Cases: Den rigtige AK-behandling til den rigtige patient Den multi-morbide patient: 77-årig mand. Tidligere lungeemboli x 2 (i DOAK-behandling), kendt med hypertension, hyperkolesterolæmi, diabetes mellitus, depression, KOL, pacemaker og hjertesvigt med EF på 20%. Ryger, BMI > 30.

Indlagt af lidt uklar årsag. Ved EKKO påvises mural trombe i venstre ventrikel.

Patienten blev skiftet til Marevan med kontrol-EKKO efter 3 mdr. mhp. om der er regression af tromben.

22

Take-home: Der er sparsom evidens for både behandlingsvalg og behandlingsvarighed ved muraltrombe. Emboliseringsrisikoen er ukendt, formentlig lavest ved ”flade” tromber og højest ved mobile tromber. Marevan er mindst dårligt undersøgt og vil stadig være førstevalg frem for DOAK. Obs på lægemiddelinteraktioner under marevanbehandlingen, især ved diverse ”kure” (antibiotika, svampemidler) samt ved opstart/ophør af længevarende behandlinger.

Patienten med høj blødningsrisiko: 85-årig kvinde med nyopdaget atrieflimren.

Skal opstartes i DOAK-behandling men hvilken?

Kendt med hypertension, KOL, tidligere gastrointestinal blødning, eGFR på 53 ml/min og vægt på 54 kg.

Denne patient har flere risikofaktorer for blødning (alder, hypertension, tidligere GI-blødning og nedsat nyrefunktion) og hun vil potentielt også have risiko for overdosering af AK-behandling pga. den lave vægt.

Ud fra gældende dosisreduktionskriterier ville den korrekte dosering være standard dosis ved valg af Xarelto (20 mg x 1) og reduceret dosis ved Eliquis (2,5 mg x 2) og Lixiana (30 mg x 1). For Pradaxa vil såvel valg af standard (150 mg x 2) som reduceret (110 mg x 2) dosis være korrekt, da patienten er > 80 år.

DSTHS FAGOMRÅDEKURSUS I ARTERIEL TROMBOEMBOLI | DSTHFORUM 4 | 2021

Såvel kursusledere og deltagere var enige om, at det synes mest tillokkende at vælge et præparat, hvor dosisreduktion er en mulighed ved denne patient. Dog er Pradaxa så tillokkende særligt grundet den høje nyrefunktionsafhængighed, hvilket kan være uhensigtmæssigt hos den ældre patient.

Patientens præferencer: 76-årig kvinde med nydiagnosticeret atrieflimren og velbehandlet hypertension, ellers rask. Skal opstartes i DOAK-behandling.

Patientens ægtefælle har nyligt haft iskæmisk stroke. For denne patient betyder det derfor meget, at der vælges den behandling, som bedst reducerer risikoen for denne komplikation til atrieflimren.

Da Pradaxa er vist at give den største risikoreduktion for iskæmisk stroke ved AFLI (sammenlignet med marevan), blev dette præparat valgt i samråd med patienten, herunder efter grundig information om opmærksom på nyrefunktionen under behandlingen (lav tærskel for kontrol af nyrefunktionen, fx ved UVI, influenza mv.).

Generelt take-home fra casene: Der er nu fire forskellige DOAKs på markedet med hver deres fordele, ulemper, interaktioner og mulighed for doseringsregimer. Overvej gerne hvilket DOAK der er velegnet til netop dén patient og kliniske problemstilling, som du har overfor dig! Hvis du sjældent opstarter DOAK-behandling anbefales dog, at du lærer dig ét præparat godt at kende, inklusive faldgruberne. Og endeligt, husk at der fortsat er patienter, hvor DOAK ikke er en behandlingsmulighed.

Der er nu fire forskellige DOAKs på markedet med hver deres fordele, ulemper, interaktioner og mulighed for doseringsregimer

«

Dag 2: Dag 2 startede med en løbetur for de morgenfriske, og derefter satte Dorthe Damgaard, AUH fokus på akut stroke. Overlæge Bo Baslund fra Reumatologisk Afdeling, RH, fortalte om de inflammatoriske karsygdomme der kan give anledning til arteriel trombose, og efter frokost hørte vi om hjerteklapproteser og trombolysebehandling ved kursusledelsen. Eftermiddagen bød desuden på en gåtur i det smukke oktobervejr og et besøg på det nærliggende Vejle Kunstmuseum, som havde en særudstilling med værker af unge kunstnere under 2. verdenskrig – herunder mange af de fremtidige Cobra-malere.

Herefter var kursisterne klar til gruppearbejde med cases om perifer karsygdom og neurologi, herunder et par ”kliniske nødder” om persisterende foramen ovale (PFO).

Dagen sluttede med AFLI ved Thomas Kümler og til sidst gennemgang af DSTH’s bridging-app og den nye blødnings-app ved Thomas Decker Christensen.

Cases: Er der indikation for lukning af PFO? Den midaldrende/ældre patient: 59-årig mand, tidligere rask, nyligt hjemkommet fra vandretur i Asien.

5 dage efter hjemkomst haft højresidig hemiplegi pga. mindre cerebralt infarkt, som er behandlet med trombolyse efterfulgt at trombocythæmmende behandling. Nu 15 dage efter hjemkomst, indlægges han pga. tiltagende smerter i ve. ben. Angiografi viser arteriel trombe; behandles med trombendarterektomi. Patienten udredes på mistanke om embolikilde. Der findes dyb venetrombose (DVT), som formodes at være udløst af flyturen, og ved ekkokardiografi påvises PFO. Således vurderes der at være tale om paradoks embolisering af DVT’en cerebralt og perifert gennem et PFO. Efter neuro-kardiologisk konference fravælges PFO-lukning hos denne patient pga. alder. I stedet lægges op til livslang AK-behandling, initielt i behandlingsdoser og på sigt i profylaksedoser.

Patienten har et nyligt cerebralt infarkt, som er

| FORTSÆTTER

23

»

DSTHS FAGOMRÅDEKURSUS I ARTERIEL TROMBOEMBOLI | DSTHFORUM 4 | 2021

trombolysebehandlet. Da han er mere end 7 dage på afstand heraf, vurderes det forsvarligt at opstarte AK-behandling.

Den unge patient: 32-årig mand indlægges med højresidig hemiparalyse og afasi. Tidligere rask, bruger ikke euforiserende stoffer. Symptomerne er opstået om morgenen i forbindelse med toiletbesøg. Der konstateres iskæmisk apopleksi.

Der foretages trombofiliudredning, som er normal.

Ved EKKO påvises PFO. Der findes indikation for PFO-lukning. Dette foretages og patienten sættes i behandling med hjertemagnyl.

7 måneder efter genindlægges patienten med et cerebellart infarkt. PFO-okkluderen ses in situ og uden tromber. Det lykkedes ikke at finde andre oplagte risikofaktorer til recidiv. Patienten blev sat i dobbeltpladehæmmer livslangt.

Intensivpatienter er en svær patientgruppe som er kendetegnet ved en høj tromboseog blødningsrisiko.

Dag 3 Dag 3 startede med underholdende besøg af Niels Holmark Andersen, Aalborg Universitetshospital. Omdrejningspunktet for oplægget var, i tråd med gårsdagens cases, netop hvornår der er indikation for undersøgelse for og lukning af PFO. Dernæst var der oplæg fra AnneMette Hvas, AUH, om trombofiliudredning ved ATE samt cancer som årsag til ATE, særligt iskæmisk stroke. Efter frokosten fortalte Christine Lodberg Hvas, AUH om arteriel trombose og overvejelser om AK-behandling hos intensivpatienter – en svær patientgruppe som er kendetegnet ved både høj trombose- og blødningsrisiko. Oplægget kom også ind på heparininduceret trombocytopeni (HIT), en sjælden men alvorlig tilstand, der kræver hurtig diagnostik og behandling. Dagen sluttede af med et oplæg ved Mikkel Helleberg Dorff, Sjællands Universitetshospital, om arteriel trombose hos patienter med hæmatologiske neoplasier, særligt polycytæmia vera og essentiel trombocytose.

24

Cases: Sjældne årsager til arteriel trombose Arteriel trombose og trombofili: 39-kvinde henvist til trombofiliudredning pga. venstresidigt basalganglieinfarkt. Desuden tidligere foetus mortuus x 1 og spontan abort i 1. trimester x 2. Én gennemført graviditet. EKKO uden PFO. Som udgangspunkt anbefales ved arteriel trombose hos personer <50 år kun udredning for antifosfolipidantistoffer, da sammenhængen mellem arteriel trombose og arvelige trombofilier er usikker/meget lav. Hos denne patient blev der dog foretaget fuld trombofiliudredning. Patienten fik påvist vedvarende tilstedeværelse (dvs. ved 2 målinger med minimum 12 ugers mellemrum) af lupus antikoagulans samt anti-beta2-glykoprotein1-antistof, og blev derved diagnosticeret med antifosfolipidsyndrom (trombotisk og obstetrisk). Hun blev sat i behandling med Marevan livslangt (target INT 2,0-3,0). Ved fremtidige graviditeter anbefales skift til lav-molekylært heparin i terapeutisk dosis i kombination med hjertemagnyl.

Heparin-induceret trombocytopeni og arteriel trombose: 57-årig mand som har fået indoperet en mekanisk aortaklap for en uge siden. Peroperativt eksponeret for ufraktioneret heparin. Han er udskrevet i velbefindende og er opstartet Marevan under dække af lavmolekylært heparin.

Genindlægges nu med brystsmerter, der findes tårnhøj troponin-I og en EF på 10%. Under indlæggelsen tilkommer pludselig hemiparese. MR-cerebrum viser bilaterale multiple infarkter.

Biokemisk bemærkes fald i trombocyttal fra 192 ved udskrivelsen til nu 53. Der mistænkes HIT som årsag til patientens trombotiske komplikationer.

Der udføres 4T score og bestilles hurtigtest for heparin-pladefaktor 4-antistoffer, som er positiv.

Lavmolekylært heparin og Marevan seponeres, og patienten opstartes i alternativ AK-behandling med den direkte trombinhæmmer argatroban (Novastan). Konfirmatorisk biokemisk analyse bekræfter senere diagnosen HIT.

«

2 x DOSERING GIVER

DEN BEDSTE BALANCE* FOR ELIQUIS1

EFFEKT

BLØDNINGER

*Eliquis viser superioritet både i reduktion af risikoen for apopleksi/systemisk emboli samt på færre større blødninger vs. Warfarin2

25

Terapeutiske indikationer: Forebyggelse af venøs tromboemboli (VTE) hos voksne patienter ved elektiv hofte- eller knæalloplastik (kun for ELIQUIS (APIXABAN) 2,5 mg). Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos voksne patienter med non-valvulær atrieflimren (NVAF) med en eller flere risikofaktorer, såsom apopleksi eller transitorisk iskæmisk attak (TIA) i anamnesen, alder ≥ 75 år, hypertension, diabetes mellitus, symptomatisk hjertesvigt (NYHA-klasse ≥ II). Behandling af dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (LE) samt forebyggelse af recidiverende DVT og LE hos voksne (for begge styrker).

1. Eliquis SmPC. 2. Granger CB et al. N Engl J Med 2011; 365: 981-992.

PP-ELI-DNK-0470/432DK2012037 3. marts 2021

DIT VALG AF BLODFORTYNDENDE BEHANDLING HAR BETYDNING FOR DINE PATIENTER.

Produktinformation for ELIQUIS® (APIXABAN) 2,5 mg og 5 mg filmovertrukne tabletter. De med *markerede afsnit er omskrevet/forkortet i forhold til Det Europæiske Lægemiddelagenturs godkendte produktresumé. Produktinformationen er i overensstemmelse med det seneste opdaterede produktresumé.

Terapeutiske indikationer: Forebyggelse af venøs tromboemboli (VTE) hos voksne patienter ved elektiv hofte- eller knæalloplastik (kun for ELIQUIS (APIXABAN) 2,5 mg).

Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos voksne patienter med non-valvulær atrieflimren (NVAF) med en eller flere risikofaktorer, såsom apopleksi eller transitorisk iskæmisk attak (TIA) i anamnesen, alder ≥ 75 år, hypertension, diabetes mellitus, symptomatisk hjertesvigt (NYHA-klasse ≥ II). Behandling af dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (LE) samt forebyggelse af recidiverende DVT og LE hos voksne (for begge styrker). Dosering og administration*: Forebyggelse af VTE (VTEp): elektiv hofte- eller knæalloplastik: 2,5 mg oralt 2 gange dagligt initieret 12-24 timer efter indgrebet. Behandlingsvarighed: 32-38 dage (hofteoperation) og 10-14 dage (knæoperation).

Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos patienter med NVAF: 5 mg oralt 2 gange dagligt. Dosisreduktion: 2,5 mg oralt 2 gange dagligt hos patienter med NVAF og med mindst to af følgende karakteristika: alder ≥ 80 år, kropsvægt ≤ 60 kg eller serumkreatinin ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromol/l). Patienter, der udelukkende opfylder kriteriet for svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 15 29 ml/min), bør også få den lave dosis af ELIQUIS på 2,5 mg 2 gange dagligt. Behandling af DVT, behandling af LE og forebyggelse af recidiverende DVT og LE (VTEt): Akut DVT og LE: 10 mg oralt 2 gange dagligt i de første 7 dage efterfulgt af 5 mg oralt 2 gange dagligt. Kort behandlingsvarighed (mindst 3 måneder) bør baseres på forbigående risikofaktorer (f.eks. nyligt operativt indgreb, traume, immobilisering). Forebyggelse af recidiverende DVT og LE: 2,5 mg oralt 2 gange dagligt, initieret efter afsluttet 6 måneders behandling med Eliquis 5 mg 2 gange dagligt eller med andet antikoagulantium. Risiko for blødning skal overvejes. Ved skift fra Vitamin K antagonist (VKA) til ELIQUIS skal VKA seponeres og ELIQUIS initieres, når INR < 2. Nedsat nyrefunktion: Hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion gælder følgende anbefalinger: Til forebyggelse af VTE ved elektiv hofte- eller knæalloplastik (VTEp), til behandling af DVT, behandling af LE og forebyggelse af recidiverende DVT og LE (VTEt er dosisjustering ikke nødvendig. Til forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos patienter med NVAF og serumkreatinin ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromol/l) og alder ≥ 80 år eller kropsvægt ≤ 60 kg er dosisreduktion nødvendig. Ved manglende dosisreduktionskriterier (alder, kropsvægt) er dosisjustering ikke nødvendig. Anbefales ikke til patienter med kreatininclearance < 15 ml/min eller patienter som er i dialyse. Svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 15-29 ml/min): ELIQUIS bør anvendes med forsigtighed til forebyggelse af VTE ved VTEp og af recidiverende DVT og LE (VTEt) samt til behandling af DVT og LE. Til forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos patienter med NVAF skal dosis reduceres til 2,5 mg 2 gange dagligt. Nedsat leverfunktion: Kontraindiceret hos patienter med leversygdom, der er forbundet med koagulopati og klinisk relevant blødningsrisiko. Anbefales ikke til patienter med svært nedsat leverfunktion. Kan anvendes med forsigtighed til patienter med let til moderat nedsat leverfunktion, samt patienter med forhøjede leverenzymer og forhøjet total bilirubin. Patienter, der får foretaget kateterablation (NVAF): Patienterne kan fortsætte med at bruge apixaban. Patienter der gennemgår kardiovertering: Behandling kan påbegyndes eller startes hos patienter med NVAF. For patienter der ikke tidligere er behandlet med antikoagulantia skal udelukkelse af trombe i venstre atrium før kardiovertering overvejes. For patienter, der påbegynder behandling med apixaban, skal der gives 5 mg to gange dagligt i mindst 2,5 dage før kardiovertering. Pædiatrisk population: Sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt. Administration: Oral anvendelse. Skal synkes med vand, med eller uden føde. Kan knuses og røres ud i vand, glucose i vand eller æblejuice/-mos. Kontraindikationer*: Overfølsomhed over for det aktive stof eller et eller flere af hjælpestofferne, aktiv klinisk signifikant blødning. Leversygdom, forbundet med koagulopati og klinisk relevant blødningsrisiko. Læsion eller tilstand med signifikant risikofaktor for større blødning. Samtidig behandling med andre antikoagulantia undtagen i særlige tilfælde af skift af antikoagulansbehandling eller, når UFH administreres i doser, der er nødvendige for at opretholde et åbent centralt vene- eller arteriekateter, eller under kateterablation for atrieflimren. Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen*: Blødningsrisiko: Patienter skal kontrolleres omhyggeligt for tegn på blødning. Forsigtighed udvises hos patienter med generelt øget risiko for blødning. Apixaban skal seponeres, hvis der forekommer alvorlig blødning. Et middel til at reversere apixabans aktivitet er tilgængelig. Patienter med hjerteklapproteser, med eller uden atrieflimren: Apixaban frarådes. Patienter med antifosfolipidsyndrom: Apixaban anbefales ikke til patienter med tidligere trombose, som er diagnosticeret med antifosfolipidsyndrom. Kirurgi og invasive indgreb: Apixaban seponeres mindst 48 timer inden elektiv kirurgi eller invasive indgreb med moderat eller høj blødningsrisiko og mindst 24 timer inden ved lav risiko for blødning. Behandlingen med apixaban bør genoptages så hurtigt som muligt efter indgrebet. Midlertidig seponering: Ændringer i behandlingen bør undgås. Ved midlertidig seponering, bør behandlingen genoptages hurtigst muligt. Spinal-/epiduralanæstesi eller -punktur: Et epiduralt eller intratekalt kateter skal fjernes mindst 5 timer inden den første dosis apixaban gives. Patienten skal overvåges hyppigt for tegn eller symptomer på neurologiske udfald. Der bør være et interval på mindst 20 30 timer fra den sidste apixaban-dosis til kateteret bliver fjernet, og mindst en dosis bør udelades, før kateteret bliver fjernet. Den næste apixaban-dosis kan gives mindst 5 timer efter kateteret er blevet fjernet. Apixaban bør anvendes med yderste forsigtighed ved brug af neuroaksial blokade. Hæmodynamisk ustabile LE patienter eller patienter med behov for trombolyse eller lungeembolektomi: Apixaban bør ikke anvendes som alternativ til ufraktioneret heparin hos patienter med lungeemboli som er hæmodynamisk ustabile, eller som måske får behov for trombolyse eller lungeembolektomi. Patienter med aktiv cancer: Når apixaban overvejes til DVT- eller PE-behandling hos kræftpatienter, skal der foretages en omhyggelig vurdering af fordelene mod risiciene. Ældre patienter: Forsigtighed udvises ved samtidig administration af acetylsalicylsyre. Legemsvægt: Lav legemsvægt (< 60 kg) kan medføre øget blødningsrisiko. Hoftefraktur-kirurgi: apixaban anbefales ikke til patienter, der har fået foretaget kirurgisk indgreb på grund af hoftefraktur. Laboratorieparametre: Koagulationstests påvirkes af apixaban. Lactose: Apixaban bør ikke anvendes til patienter med hereditær galactoseintolerans, total lactasemangel eller glucose/galactose-malabsorption. Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. tablet, dvs. det er i det væsentlige natriumfrit. Interaktioner*: Frarådes hos patienter, der samtidig får systemisk behandling med kraftige CYP3A4- og P gp-hæmmere.

Ved samtidig systemisk behandling med kraftige induktorer af både CYP3A4 og P-gp bør apixaban anvendes med forsigtighed til forebyggelse af VTE ved elektiv hofte- eller knæalloplastik, til forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos patienter med NVAF og til forebyggelse af recidiverende DVT og LE. Til behandling af DVT og behandling af LE bør apixaban ikke anvendes samtidig med systemisk behandling med kraftige induktorer af både CYP3A4 og P-gp, da virkningen kan være kompromitteret. Bør anvendes med forsigtighed ved samtidig behandling med SSRI’er/SNRI’er, NSAID, ASA og/eller P2Y12-hæmmere. Lægemidler som øger risikoen for blødning bør ikke anvendes samtidig med apixaban. Administration af aktivt kul nedsætter apixaban-eksponering. Fertilitet, graviditet og amning*: Apixaban bør undgås under graviditeten. Der bør træffes beslutning om hvorvidt amning skal ophøre eller at ophøre/fravælge apixaban-behandling. Forsøg på dyr viste ingen effekt på fertiliteten. Bivirkninger*: Sikkerheden ved apixaban er undersøgt i VTEp-studier1, i NVAF-studier2 og VTEt-studier3. Almindelig: Anæmi1,2,3. Trombocytopeni3. Blødning i øjet2. Hæmatom1,2,3. Hypotension2. Epistaxis2,3.

Kvalme1,2,3. Gastrointestinal blødning2,3. Blødning i munden3. Rektal blødning, gingival blødning2,3. Forhøjet gamma-glutamyltransferase2,3. Forhøjet alaninaminotransferase3.

Hududslæt3. Hæmaturi2,3. Abnorm vaginal blødning, urogenital blødning3. Blodudtrædning1,2,3. Ikke almindelig: Trombocytopeni1,2. Pruritus1,2,3. Overfølsomhed, allergisk ødem og anafylaksi2,3. Hjerneblødning2. Blødning i øjet3. Hypotension1,3. Intra-abdominal blødning2. Epistaxis1. Hæmoptyse2,3. Gastrointestinal blødning1. Blødning fra hæmorider2,3.

Blødning i munden2. Hæmatokesi1,2,3. Abnorme leverfunktionsprøver, forhøjet aspartat-aminotransfarase, stigning i basisk phosphatase, forhøjet bilirubin i blodet1,2,3. Førhøjet gamma-glutamyltransferase1. Forhøjet alaninaminotransferase1,2. Hududslæt2. Alopeci2,3. Muskelblødning3. Hæmaturi1. Abnorm vaginal blødning, urogenital blødning1,2. Blødning fra administrationsstedet2,3. Okkult positiv blodprøve2,3. Blødning efter operationen, sårsekretion, blødning fra operationsstedet, operativ blødning1,2,3. Traumatisk blødning2,3.

Sjælden: Overfølsomhed, allergisk ødem og anafylaksi1. Hjerneblødning3. Blødning i øjet1. Hæmoptyse1. Blødning fra respirationsveje2,3. Rektal blødning, gingival blødning1.

Retroperitoneal blødning2. Alopeci1. Muskelblødning1,2. Meget sjælden: Erythema multiforme2. Ikke kendt: Erythema multiforme1,3. Angioødem1,2,3. Hjerneblødning1. Intra-abdominal blødning1,3. Blødning fra respirationsveje1. Blødning fra hæmorider1. Blødning i munden1. Retroperitoneal blødning3. Hududslæt1. Blødning fra administrationsstedet1. Okkult positiv blodprøve1. Traumatisk blødning1. Overdosering*: I tilfælde af hæmoragiske komplikationer skal behandlingen stoppes og kilden til blødningen findes. Påbegyndelse af passende behandling, f.eks. operativ hæmostase, transfusion med frisk frosset plasma eller administration af antidot, bør overvejes. Administration af aktivt kul kan være hensigtsmæssig.

Indgivelse af protrombin kompleks koncentrat (PCC) eller rekombinant faktor VIIa kan overvejes. Pakninger: Filmovertrukne tabletter 2,5 mg: 10 stk, 20 stk, 60 stk, 168 stk.

Filmovertrukne tabletter 5 mg: 14 stk, 28 stk, 100 stk, 168 stk. Pris: Se venligst den dagsaktuelle pris på http://medicinpriser.dk. Tilskud: Generelt tilskud. Udlevering: B Indehaver af markedsføringstilladelsen: Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Plaza 254, Blanchardstown Corporate Park 2, Dublin 15, D15 T867, Irland. Produktresumeet kan vederlagsfrit rekvireres fra den danske repræsentant: Bristol-Myers Squibb Danmark, Hummeltoftevej 49, 2830 Virum.

Version 5

REVERSERING AF FAKTOR XA-HÆMMERE I FRAVÆR AF EN SPECIFIK ANTIDOT I DSTHFORUM 4 | 2021

«

Reversering af faktor Xa-hæmmere i fravær af en specifik antidot Af: Johanne Andersen Højbjerg, Klinik for Koagulation, Blodprøver og Biokemi, Aarhus Universitetshospital Maja Hellfritzsch Poulsen, Hjertesygdomme, Hospitalsenheden Vest

Direkte orale antikoagulantia (DOAK) er de foretrukne lægemidler ved behov for antikoagulerende (AK) behandling ved atrieflimren og venøs tromboembolisk sygdom. Baseret på virkningsmekanismen inddeles DOAKs typisk i dabigatran (Pradaxa®), der er en direkte trombinhæmmer, og i apixaban (Eliquis®), edoxaban (Lixiana®) og rivaroxaban (Xarelto®), der er direkte hæmmere af faktor Xa (FXa).

Specifikke antidoter til DOAKs: Praxbind® og Ondexxya® I slutningen af 2015 blev den specifikke antidot til Pradaxa®, antistoffet idarucizumab (Praxbind®), tilgængeligt til brug ved akut behov for reversering af den antikoagulerende effekt af dabigatran. Brugen af Praxbind® i Region Midt i de første 4 år efter markedsføring er for nyligt undersøgt (1). Her fandt man, at antidoten primært var blevet brugt ved alvorlig blødning samt forud for uopsættelig akut kirurgi, med ligelig fordeling mellem de to indikationer. For patienter der oplever akut apopleksi på trods af Pradaxa® behandling, synes reversering med Praxbind® forud for trombolyse effektivt og sikkert, og muligheden er nu også inkluderet i den neurologiske nationale behandlingsvejledning (2).

Andexanet alfa (Ondexxya®) er en rekombinant modificeret variant af FXa, en ”FXa-decoy”, som kan binde faktor Xa-hæmmere, og derved ophæve deres effekt.

Lægemidlet er en specifik antidot for alle FXa-hæmmere, herunder hepariner og pentasakkarider, men er klinisk stort set kun testet blandt patienter i behandling med Eliquis® og Xarelto® (3). Ondexxya® blev i februar 2019 godkendt af European Medicines Agency (EMA), og der-

ved også i Danmark, til indikationen ”voksne patienter der behandles med en direkte FXa-inhibitor (apixaban eller rivaroxaban), når der er behov for revertering af antikoagulation på grund af livstruende eller ukontrolleret blødning”. Godkendelsen var baseret på resultaterne fra ANNEXA-4 studiet; et prospektivt, ublindet enkeltarmsstudie primært inkluderende FXa-hæmmer behandlede patienter med intrakraniel blødning (3). I forbindelse med godkendelsen blev markedsføringsindehaveren pålagt at udføre et randomiseret fase 3-studie overfor nuværende standardbehandling inden for en overskuelig årrække.

I juni 2021 faldt dommen: Medicinrådet valgte ikke at anbefale Ondexxya®. Den primære begrundelse var, at de aktuelt tilgængelige data ikke er gode nok til, at udtale sig sikkert om effekten af Ondexxya® sammenlignet med Octaplex®

| FORTSÆTTER

27

»

REVERSERING AF FAKTOR XA-HÆMMERE I FRAVÆR AF EN SPECIFIK ANTIDOT I DSTHFORUM 4 | 2021

Hvorvidt EMA godkendelsen også skulle føre til, at Ondexxya® skulle gøres tilgængelig som behandlingsmulighed ved FXa-associerede blødninger hos danske patienter blev efterfølgende behandlet i Medicinrådet. Omdrejningspunktet for behandlingen var en vurdering af værdien (ift. effekt, sikkerhed og livskvalitet) af Ondexxya® sammenlignet med nuværende standardbehandling, dvs. protrombinkomplexkoncentrat (Octaplex®), til patienter, som modtager direkte FXa-hæmmer behandling og har livstruende eller ukontrolleret blødning. I juni 2021 faldt dommen så; Medicinrådet valgte ikke at anbefale Ondexxya®. Den primære begrundelse var, at de aktuelt tilgængelige data ikke er gode nok til, at udtale sig sikkert om effekten af Ondexxya® sammenlignet med Octaplex®. Der blev desuden lagt vægt på udfordringer med den praktiske håndtering af Ondexxya® behandlingen og risikoen for bivirkninger i form af bl.a. blodpropper grundet en formodet prokoagulant effekt. Endeligt blev der lavet en sundhedsøkonomisk analyse, der vurderede at det ville koste ca. 152.000 kr. mere at behandle én patient med Ondexxya® end med den behandling, man bruger i dag, medførende en forventet ekstra udgift på 33 millioner over de næste 5 år.

Ondexxya® må forventes at blive revurderet i Medicinrådet, når der i de kommende år publiceres flere og bedre (kontrollerede) data.

Men for nu er Ondexxya® som udgangspunkt ikke tilgængeligt på de danske hospitaler.

Protrombinkomplekskoncentrat (Octaplex®) Grundet manglen på en specifik antidot benyttes Octaplex® til at kompensere for hæmningen af FXa. Octaplex er et pro-hæmostatika, indeholdende et koncentrat af de vitamin K afhængige koagulationsfaktorer II, VII, IX og X samt de naturlige antikoagulanter protein C og S. Rationalet bag brugen af Octaplex® er, at et overskud af koagulationsfaktorer til dels vil kompensere for FXahæmningen via øget dannelse af trombin (Figur 1).

Grundet manglen på en specifik antidot benyttes Octaplex® til at kompensere for hæmningen af FXa.

Den biokemiske effekt af Octaplex® på hæmostasen er undersøgt hos raske individer, der indtog FXa-hæmmere.

I disse studier fandt man, at behandlingen medførte øget dannelsen af trombin samt reducerede INR (4-6).

Behov for reversering ved FXa-associeret blødning Reversering af FXa-hæmmer behandling ved alvorlig/livstruende blødning Biokemi » Plasmakoncentrationen af FXa-hæmmer* » ALAT, Basisk fosfatase, Bilirubin, Kreatinin

Ondexxya® må forventes at blive revurderet i Medicinrådet, når der i de kommende år publiceres flere og bedre (kontrollerede) data. Men for nu er Ondexxya® som udgangspunkt ikke tilgængeligt på de danske hospitaler.

Forbruget af DOAKs og særligt FXa-hæmmerne er dog støt stigende, og i 2020 var der mere end 100.000 danskere i behandling med en FXa-hæmmer. Så behov for reversering af den antikoagulerende effekt af en FXa-hæmmer, enten pga. alvorlig/livstruende blødning er forud for akut uopsættelig kirurgi, er ikke en sjælden problemstilling.

I det følgende vil vi derfor gennemgå principper og muligheder for reversering af FXa-hæmmer behandling i fraværet af en specifik antidot.

28

» Standard hæmostasevurdering: – APTT, INR, Trombocyttal, Fibrinogen – ROTEM/TEG Behandling » Giv understøttende behandling » Reverser med Octaplex 25 IE/kg (max 3000 IE) – Kan gentages ved fortsat blødning » Pauser FXa-hæmmer Ved blødningskontrol » Genoptag AK-behandling *P-Apixaban; P-Rivaroxaban; P-Edoxaban

REVERSERING AF FAKTOR XA-HÆMMERE I FRAVÆR AF EN SPECIFIK ANTIDOT I DSTHFORUM 4 | 2021

Ved behandlingskrævende FXa-associeret blødning anbefales generelt, at der indledes med understøttende behandling med blodprodukter, væske, inotropi ved behov, tranexamsyre eller lokal hæmostatika. Ved synlig blødning foretages kirurgisk kontrol af blødning. Ved alvorlig, livstruende eller ukontrollabel blødning hos en patient i FXa-hæmmer behandling, kan der derudover overvejes uspecifik reversering af den antikoagulerende effekt med Octaplex® 25 IE/kg (7). Behandling kan med fordel ske i samråd med den lokale koagulations/hæmostasevagt og/eller vejledt af DSTHs blødnings app.

Octaplex® er vist at have en klinisk effekt ved alvorlige DOAK-associerede blødninger, hvor der hos 80% opnås effektiv hæmostase (8). Der er i de samme studier dog vist tromboemboliske komplikationer hos 4% af de Octaplex®-behandlede patienter indenfor 30 dage.

Dette kan afspejle tilbageholdenhed med at genoptage AK-behandlingen i efterforløbet af en blødning. Det er

Forenklet skitse af en del af koagulationskaskaden.

FXa er hæmmet i patienten, men da Octaplex® bl.a. indeholder FII, kan dannelsen af trombin øges og dermed "overvinde" den antikoagulerende effekt af FXa-hæmmeren.

vigtigt at genoptage AK-behandling, evt. initielt i form af lav-molekylært heparin, så snart det findes forsvarligt ift. kontrol af blødningen. Forud for genoptagelse af AK-behandling kan det overvejes at måle en fornyet plasmakoncentrations-bestemmelse ved f.eks. nedsat metabolisering i leveren, ved nedsat renal udskillelse eller hvis patienten har haft toksiske plasmaniveauer. Dette for at undgå at patienten overbehandles i en periode.

I modsætning til Praxbind® er Ondexxya® ikke godkendt til reversering forud for akut kirurgi. EMA har udsendt en specifik advarsel om brug af Ondexxya® på denne indikation grundet risikoen for nedsat effekt af perioperativt administreret heparin.

Behov for reversering forud for akut kirurgi og andre indgreb

Det er vigtigt at genoptage AK-behandling, evt. initielt i form af lav-molekylært heparin, så snart det findes forsvarligt ift. kontrol af blødningen.

Figur 1:

«

I modsætning til Praxbind® er Ondexxya® ikke godkendt til reversering forud for akut kirurgi. EMA har udsendt en specifik advarsel om brug af Ondexxya® på denne indikation grundet risikoen for nedsat effekt af perioperativt administreret heparin. Så nedenstående anbefalinger forventes ikke at ændre sig betydeligt hvis

FVIIa/tissue factor FIX

FX

FIXa/FVIIIa

Octaplex

FXa/FVa FII (Prothrombin)

Fxa-hæmmer Trombin

Fibrinogen

Fibrin 1 ▪ www.regionmidtjylland.dk

| FORTSÆTTER

29

»

REVERSERING AF FAKTOR XA-HÆMMERE I FRAVÆR AF EN SPECIFIK ANTIDOT I DSTHFORUM 4 | 2021

Ondexxya® skulle blive tilgængelig i Danmark. Forud for kirurgi og andre indgreb anbefales relevant pausering af FXa-hæmmer behandling i henhold til DSTHs bridging app baseret på DSTHs rapport om perioperativ regulering af antitrombotisk behandling. Der kan dog opstå behov for akut kirurgi, hvor FXa-hæmmer ikke kan pauseres i det nødvendige tidsrum forud for proceduren. I sådan en situation kan den faktor Xa-hæmmende effekt forsøges reverseret med Octaplex® som ved akut blødning.

Det er dog vigtigt at være opmærksom på, at der ikke er evidens for at Octaplex® fuldstændigt ophæver den ekstra blødningsrisiko, der er associeret til FXa-hæmningen ved kirurgi og andre procedurer. Af samme årsag anses reversering med Octaplex® ikke som tilstrækkeligt forud for procedurer hvor en øget blødningsrisiko må anses som uacceptabel, fx forud for lumbalpunktur, anlæggelse af epidural eller neuroaksial blokade. I sådanne situationer skal FXa-hæmmere pauseres svarende til 5 halveringstider forud for indgrebet. Såfremt dette ikke er muligt bør proceduren kun udføres på vital indikation.

Delvis reversering med Octaplex® er ej heller en mulighed forud for trombolyse ved akut apopleksi hos en patient i FXa-hæmmer behandling. Såfremt der er indtaget FXa-hæmmer inden for de seneste 48 timer vil trombolyse være absolut kontraindiceret (2).

Referencer: 1. Haastrup SB, Hellfritzsch M, Nybo M, Hvas AM, Grove EL. Real-world experience with reversal of dabigatran by idarucizumab. Thromb Res. 2021;197:179-84.

2. nNBV [Internet]. 2020. Available from: https://neuro.dk/wordpress/nnbv/ iskaemisk-apopleksi-akut-udredning-og-behandling/.

3. Connolly SJ, Crowther M, Eikelboom JW, Gibson CM, Curnutte JT, Lawrence JH, et al. Full Study Report of Andexanet Alfa for Bleeding Associated with Factor Xa Inhibitors. N Engl J Med. 2019;380(14):1326-35.

4. Levi M, Moore KT, Castillejos CF, Kubitza D, Berkowitz SD, Goldhaber SZ, et al. Comparison of three-factor and four-factor prothrombin complex concentrates regarding reversal of the anticoagulant effects of rivaroxaban in healthy volunteers. J Thromb Haemost. 2014;12(9):1428-36.

5. Nagalla S, Thomson L, Oppong Y, Bachman B, Chervoneva I, Kraft WK. Reversibility of Apixaban Anticoagulation with a Four-Factor Prothrombin Complex Concentrate in Healthy Volunteers. Clin Transl Sci. 2016;9(3):176-80.

6. Zahir H, Brown KS, Vandell AG, Desai M, Maa JF, Dishy V, et al. Edoxaban effects on bleeding following punch biopsy and reversal by a 4-factor prothrombin complex concentrate. Circulation. 2015;131(1):82-90.

7. Blødning under antitrombotisk behandling [Internet]. 2016. Available from: http://www.dasaim.dk/wp-content/uploads/2016/02/Bl%C3% B8dning-under-antitrombotisk-behandling-2016.pdf.

8. Gómez-Outes A, Alcubilla P, Calvo-Rojas G, Terleira-Fernández AI, SuárezGea ML, Lecumberri R, et al. Meta-Analysis of Reversal Agents for Severe Bleeding Associated With Direct Oral Anticoagulants. J Am Coll Cardiol.

2021;77(24):2987-3001.

30

FAQ: Skal der gives Octaplex® ved veneficium med store mængder FXa-hæmmer?

Anbefales såfremt der er blødning.

Det anbefales at bestemme plasma-koncentrationen af den relevante FXa-hæmmer.

Hvornår skal Octaplex® gives forud for akut operation?

Skal gives umiddelbart før operationen.

Operation bør påbegyndes inden for en time efter indgift, grundet den korte halveringstid for FVII (1,5-6 timer).

Blødningens størrelse vil også influere på hastigheden, hvormed faktorerne forbruges.

Hvorfra skaffes Octaplex®?

Kan typisk rekvireres fra hospitalsapoteket. Det ligger desuden på mange intensiv afdelinger.

Skal man afvente resultatet af FXa-plasmakoncentrationsmålingen før man iværksætter reversering ved en alvorlig blødning eller behov for akut kirurgi?

I en sådan situation anbefales reversering på baggrund af kendt medicinforbrug samt det kliniske billede.

Er der infektionsfare ved Octaplex®?

Octaplex® er plasmaderiveret men anses for sikrere at anvende end frisk frosset plasma pga. virusinaktiveringsmetoder. Præparatet indeholder ganske lidt heparin og kan derfor ikke anvendes ved tidligere type II heparininduceret trombocytopeni (HIT).

»

EN DAG PÅ MED HÆMOSTASEVAGTEN PÅ OUH | DSTHFORUM 4 | 2021

EN DAG MED

HÆMOSTASEVAGTEN PÅ OUH Af: Katrine Sølling Borlund Madsen, Læge i hoveduddannelse på Klinisk Biokemisk afdeling, Odense Universitetshospital (OUH)

08:00

10.00

Jeg møder på arbejde kl 8.00, hvor jeg overtager hæmostasevagten fra den læge, der passet vagten hjemmefra, siden jeg gik i går eftermiddags. Som reservelæge har jeg kun vagten i dagtiden i hverdagen, og jeg har altid en bagvagt tæt på. På vores afdeling skiftes reservelægerne til at have vagten, og det giver os hver en god håndfuld vagter per måned. Udover hæmostasespørgsmål modtager vi også opkald vedrørende de øvrige aktiviteter på Klinisk Biokemisk Afdeling, men dem vil jeg ikke komme ind på her. På OUH udføres ROTEM-analyserne ikke på vores afdeling, men på Klinisk Immunologisk Afdeling, så nogle af spørgsmålene ang. denne analyse modtager vi ikke. De er dog ofte en del af udredningsbilledet og kan godt kræve lidt hjælp, hvis pt. er i DOAK- eller trombocythæmmer-behandling.

Næste opkald kommer fra mave- og tarmmedicinerne. De har en svært leversyg patient med spontan INR på den gode side af 2 og forlænget APTT. Patienten er svært inficeret, og efter en ledpunktur ses der nu længerevarende transfusionskrævende blødning fra indstiksstedet. De har givet erytrocytter og trombocytter samt taget koagulationsparametre, som viser, at patienten har meget lav fibrinogen og stigende D-dimer. Klinikeren overvejer at behandle med fibrinogenkoncentratet Riastap®, hvilket lyder som en god idé, da patienten bløder akut. Vi får os en snak om dosering, indikation og tromboserisiko. Jeg overvejer ydermere at anbefale at substituere med friskfrossent plasma, da patienten formentlig har generel mangel på koagulationsfaktorer, Von Willebrand faktor m.m. grundet sin grundmorbus og pågående blødning, men jeg vil gerne snakke med min bagvagt først, for at sikre mig, at jeg kommer hele vejen rundt om casen. Derfor aftaler vi, at jeg ringer tilbage.

09.05 Dagens første opkald kommer fra onkologerne.

De har en patient i kemoterapi med nytilkommet lungeemboli, som de vil behandle med Fragmin. Patienten har svær nyresvigt, og klinikeren spørger til dosering. Der er allerede givet én fuld terapeutisk dosis i går. Jeg anbefaler dosisreduktion fra i dag og en anti-Xa dalværdi, når steady state er opnået efter ca. tre døgn. Jeg anbefaler at de kontakter os igen, hvis de får brug for hjælp til tolkningen af analyseresultatet.

Denne opringning kommer fra mave- og tarmmedicinerne, men ellers er det ofte relevant at tale med klinikerne om, hvordan en patient med leverinsufficiens kan have et andet koagulationsset point, og at man derfor skal være påpasselig med at substituere udelukkende ud fra biokemien.

Efter snak med min bagvagt anbefaler jeg yderligere at substituere med friskfrossent plasma efter behov samt Tranexamsyre i tre dage grundet patientens høje D-dimer.

Det er det sidste jeg hører om denne patient i dag, og det tager jeg som et godt tegn.

| FORTSÆTTER

31

»

13.30

14.10

Infektionsmedicinerne ringer vedr. en svært syg og inficeret patient med tidligere DVT gange flere samt mild trombofili i form af Faktor V-leiden heterozygoti og er derfor vanligt i Xareltobehandling. Patienten er dog blevet skiftet til Fragmin i terapeutisk dosis under aktuelle indlæggelse. Nu fund af trombose svarende til netop seponeret CVK, der blev anlagt ved indlæggelsen. Patienten kan ikke undvære CVK aktuelt, og det er derfor anlagt på modsatte side. Der spørges til, hvad man nu skal gøre med patientens antikoagulerende behandling. Patienten har normal nyrefunktion og jeg anbefaler at øge fragmindosering med 20% så længe temporære risikofaktorer pågår.

Dog med hyppig revurdering og opmærksomhed på patientens nyrefunktion. Man kunne i denne situation overveje at måle en anti-Xa, men da der vurderes at være en kendt udløsende årsag (CVK), anbefales det ikke i denne sammenhæng.

Dagens, viser det sig, sidste hæmostasevagtopkald kommer fra neurokirurgerne. De har en ældre multimorbid patient med flere arterielle tromboser bag sig samt atrieflimmer, og patienten er derfor i behandling med Eliquis. Patienten er faldet i eget hjem for flere uger siden, og er nu blevet indbragt med faldende GCS. CT af cerebrum har vist et voksende subduralt hæmatom. Eliquis er senest administreret til morgen, og patienten skal opereres nu. Der forligger INR på 1,3 som eneste koagulationsparameter. Kliniker spørger til revertering af Eliquisbehandling. Da der ikke er en antidot tilgængelig, anbefaler jeg Octaplex, og vi lægger en dosis ud fra patientens vægt, og ud fra en vurdering af, hvor meget patienten har udskilt siden sidste dosis, samt nyrefunktion.

Vi får en snak om kirurgens forventning til blødningsrisiko ved indgrebet versus tromboserisiko ud fra patientens tidligere trombosehistorik.

Xarelto (rivaroxaban) 15 mg, 20 mg og 10 mg (til forlænget behandling) filmovertrukne tabletter. Teksten er forkortet i forhold til det godkendte produktresumé. Fuldstændigt produktresumé kan rekvireres vederlagsfrit fra Bayer A/S, Tlf. 45 23 50 00. Læs venligst produktresuméet inden ordinering af lægemidlet. Indikation: Behandling af dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (PE) samt forebyggelse af recidiverende DVT og PE hos voksne. Dosering: Anbefalet dosis for indledende behandling af akut DVT eller PE er 15 mg to gange dagligt i de første 3 uger og derefter fortsat behandling og forebyggelse af recidiverende DVT og PE med 20 mg én gang dagligt. En kort behandlingsvarighed (mindst 3 måneder) bør overvejes hos patienter med DVT eller PE fremkaldt af større midlertidige risikofaktorer (f.eks. nyligt større kirurgisk indgreb eller traume). Længere behandlingsvarighed bør overvejes hos patienter med provokeret DVT eller PE, som ikke er forbundet med større midlertidige risikofaktorer, idiopatisk DVT eller PE, eller en anamnese med recidiverende DVT eller PE. Når forlænget forebyggelse af recidiverende DVT og PE er indiceret (efter mindst 6 måneders behandling af DVT eller PE), er den anbefalede dosis 10 mg én gang dagligt. Hos de patienter, hvor risikoen for recidiverende DVT eller PE anses for at være høj, f.eks. patienter med komplicerende comorbiditeter, eller patienter med recidiverende DVT eller PE under udvidet forebyggelses behandling med Xarelto 10 mg én gang dagligt, bør en dosis med Xarelto 20 mg én gang dagligt overvejes. Varighed af behandlingen og valg af dosis skal fastsættes individuelt efter omhyggelig afvejning af fordelen ved behandling mod risikoen for blødning.

Tidsperiode

Doseringsplan

Behandling og forebyggelse af recidiv DVT og PE

Dag 1-21

15 mg to gange dagligt

Total daglig dosis 30 mg

Fra og med dag 22

20 mg én gang dagligt

20 mg

Forebyggelse af recidiv DVT og PE

Efter mindst 6 måneders behandling for DVT eller PE

10 mg én gang dagligt eller 20 mg én gang dagligt

10 mg eller 20 mg

PP-XAR-DK-0538-1

Maj 2020

Til behandling af DVT, behandling af PE og forebyggelse af recidiverende DVT og PE, kræves der ingen dosisjustering af den anbefalede dosis hos patienter med let nedsat nyrefunktion (kreatinclearance 50-80 ml/min). Hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 30-49 ml/min) eller svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 15-29 ml/min): Patienten skal behandles med 15 mg to gange dagligt i de første tre uger. Derefter, når den anbefalede dosis er 20 mg én gang dagligt, bør en dosisreduktion fra 20 mg én gang dagligt til 15 mg én gang dagligt overvejes, hvis det vurderes, at patientens risiko for blødning vejer tungere end risikoen for recidiverende PE og DVT. Når den anbefalede dosis er 10 mg én gang dagligt, kræves der ingen dosisjustering af den anbefalede dosis. Kontraindikationer: Overfølsomhed over for det aktive stof eller et/flere af hjælpestofferne. Aktiv, klinisk signifikant blødning. Læsion/tilstand med betydelig risiko for svær blødning (f.eks. nuværende/nylige ulcerationer i mavetarmkanalen, maligne tumorer med høj blødningsrisiko, nylige hjerneeller spinale skader, nyligt gennemgået hjerne-, spinal- eller øjenkirurgi, nylig intrakraniel blødning, kendte eller mistænkte øsofagusvaricer, arteriovenøse misdannelser, vaskulære aneurysmer eller større intraspinale eller intracerebrale vaskulære abnormiteter). Samtidig behandling med andre antikoagulantia, f.eks. ufraktioneret heparin (UFH), lavmolekylære hepariner, heparinderivater, orale antikoagulantia bortset fra i de specifikke tilfælde, hvor der skiftes antikoagulations-behandling, eller når UFH gives i doser, der er nødvendige for at holde et centralt vene- eller arteriekateter åbent. Leversygdom, forbundet med koagulationsdefekt og klinisk relevant blødningsrisiko (inkl. Child-Pugh B og C). Graviditet og amning. Forsigtighed: Som ved andre antikoagulantia bør patienter, som får Xarelto, overvåges nøje for tegn på blødning. Forsigtighed bør udvises ved øget blødningsrisiko med klinisk overvågning for symptomer på blødning og evt. hæmoglobin/hæmatokrit. Blødningsrisiko kan øges med alderen. Behandling bør afbrydes ved svær blødning. Xarelto bør ikke anvendes til patienter med CrCl på

32

< 15 ml/min. Xarelto skal bruges med forsigtighed hos patienter med CrCl 15-29 ml/min. Bør anvendes med forsigtighed i pt med nedsat nyrefunktion som samtidig behandles med andre lægemidler, der øger plasmakoncentrationerne af rivaroxaban.

Frarådes til pt med kunstig hjerteklapper. Ved moderat nedsat leverfunktion kan ses øget blødningsrisiko. Som ved andre antitrombotika anbefales rivaroxaban ikke til patienter med øget blødningsrisiko. Spinal/epiduralanæstesi eller -punktur: Patienten skal overvåges hyppigt for symptomer på neurologisk svækkelse og hvis sådan opstår skal der øjeblikkeligt stilles diagnose og iværksættes behandling. Fjernelse af epiduralkateter skal ske mindst 18 timer for unge patienter og 26 timer for ældre patienter efter sidste dosis og næste dosis må tidligst gives 6 timer efter fjernelse. Ved traumatisk punktur pauseres i 24 timer. Ved kirurgi og invasive indgreb: Xarelto bør så vidt muligt seponeres mindst 24 timer før indgrebet baseret på en klinisk vurdering. Hvis indgrebet ikke kan udskydes må den øgede blødningsrisiko afvejes mod behovet for hurtig intervention. Rivaroxaban bør seponeres ved første forekomst af et alvorligt hududslæt eller andre tegn på overfølsomhed som f.eks. slimhinde læsioner. Interaktioner: Frarådes hos pt som samtidig får systemisk beh. med lægemiddel som er både kraftig hæmmer af CYP3A4- og P-gp (ketoconazol, itraconozol, voriconazol, posaconazol, HIV-proteasehæmmere, eks. ritonavir). Interaktion med clarithromycin, erythromycin, flucanazol kan potentielt være signifikant hos højrisikopatienter.

Dronedaron, bør det ikke gives sammen med rivaroxaban. Der skal udvises forsigtighed hos patienter, der får samtidig behandling med NSAID (herunder acetylsalicylsyre), trombocytaggregationshæmmere og SSRI/SNRI-præparater. Samtidig brug af stærke CYP3A4-induktorer (f.eks. rifampicin, phenytoin, carbamazepin) bør undgås da det kan medføre et fald i plasmakoncentrationerne af rivaroxaban. Fertilitet, graviditet og amning: Bør ikke anvendes. Overdosering: Ingen antidot. Til begrænsning af absorption kan aktivt kul overvejes. Ved blødning skal næste rivaroxaban administration udsættes, eller seponeres efter lægens vurdering. Hensigtsmæssig symptomatisk behandling kan benyttes f.eks. mekanisk kompression, kirurgisk hæmostase, væskesubstitution og hæmodynamisk understøttelse, blodprodukter (pakkede røde blodlegemer eller friskfrosset plasma, blodplader). Såfremt blødningen ikke kan standses, skal der overvejes administration af protrombinkomplekskoncentrat (PCC), aktiveret protrombinkomplekskoncentrat (APCC) eller rekombinant faktor VIIa (r-FVIIa). Bivirkninger: Almindelige: Anæmi, svimmelhed, hovedpine, blødning i øjet herunder konjuktiva, hypotension, hæmatom, epistaxis, hæmoptyse, gingival blødning, blødning fra mave-tarmkanalen, gastrointestinale og abdominale smerter, dyspepsi, nausea, obstipation, diaré, opkastning, forhøjede aminotransferaser, pruritus, udslæt, ekkymose, kutan og subkutan blødning, smerter i ekstremitet, blødning i urogenitalkanalen (herunder hæmaturi og menoragi), nedsat nyrefunktion, feber, perifert ødem, nedsat generel styrke og energi, post-procedural blødning, kontusion, sårsekretion.

Ikke almindelige: Trombocytose, trombocytopeni, allergisk reaktion, allergisk dermatitis, angioødem og allergisk ødem, cerebral og intrakraniel blødning, synkope, takykardi, mundtørhed, nedsat leverfunktion, forhøjet bilirubin, forhøjet basisk serumforfatase, forhøjet GGT, urticaria, hæmartrose, utilpashed, forhøjet LDH, forhøjet lipase, forhøjet amylase. Sjældne: Gulsot, stigning i konjungeret bilirubin, koletase, hepatitis, muskelblødning, lokalt ødem, vaskular pseudoaneurisme. Meget sjældne: Anafylaktiske reaktioner, inkl. anafylaktisk shock, Stevens–Johnsons syndrom/toksisk epidermal nekrolyse og DRESS syndrom. Ikke kendt hyppighed: Kompartmentsyndrom, nyresvigt/akut nyresvigt sekundært til blødning med hypoperfusion.

Pakningsstørrelser: 15 mg: 28/42/98/100 tabletter. 20 mg: 28/98/100 tabletter. 10 mg: 10/30/100 tabletter. Receptpligtigt. Udlevering: B. Tilskud: Generelt tilskud. For aktuel pris se: www.medicinpriser.dk. Dato for SPC: November 2019. Indehaver af markedsføringstilladelsen: Bayer AG, 13342 Berlin, Tyskland. Dansk repræsentant: Bayer A/S, Arne Jacobsens Allé 13, 6. DK-2300 København S. Tlf. 45 23 50 00. ▼ Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes.

Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger. PP-XAR-DK-0404-2 – Januar 2020

XARD0267 – Bilbo

EN DAG PÅ MED HÆMOSTASEVAGTEN PÅ OUH | DSTHFORUM 4 | 2021

Beskyt det som er værdifuldt for dine patienter med venøs tromboembolisme.

Både på kort og lang sigt.

Xarelto mod tilbagevendende DVT og PE i akut behandling og ved profylakse på ubestemt tid • Indledende behandling af akut DVT eller PE: Dag 1-21: 15 mg ×2. Dag 22 og efterfølgende: 20 mg ×11 • Fortsat forebyggelse af recidiverende venøs tromboemboli: 10 mg ×1, eller 20 mg ×11* Signifikant færre tilfælde af symptomatisk recidiverende VTE vs. ASA 100 mg ×1**. Større blødning for Xarelto samt ASA i fortsat behandling ≤ 0,5 %

Primært effektendemål: Symptomatisk recidiverende VTE, defineret som kombinationen af recidiverende DVT, fatal eller ikke-fatal PE. Symptomatisk recidiverende VTE eller større blødning (kliniske nettofordel): Xarelto 20 mg ×1 vs. ASA 100 mg ×1; HR = 0,44 (0,27-0,71), p = 0,0009 (nominel). Xarelto 10 mg ×1 vs. ASA 100 mg ×1; HR = 0,32 (0,18-0,55), p < 0,0001 (nominel).

DVT = dyb venetrombose; PE = lungeemboli; ASA = acetylsalisylsyre.

Referance: 1. Xarelto SPC, november 2019.

XARD0267 – Bilbo

PP-XAR-DK-0538-1

Maj 2020

**Når forlænget forebyggelse af recidiverende venøs tromboemboli er indiceret, efter mindst 6 måneders behandling af DVT eller PE, er den anbefalede dosis 10 mg ×1. Dog 20 mg ×1 hos patienter med høj risiko for recidiv. **Risiko for symptomatisk recidiverende VTE: p < 0,001 (superioritet) Xarelto 10 mg ×1 vs. ASA 100 mg × 1; HR = 0,26 (0,14-0,47). p < 0,001(superioritet) Xarelto 20 mg ×1 vs. ASA 100 mg ×1; HR = 0,34 (0,20-0,59).

Bestyrelsen Formand, Erik Lerkevand Grove Overlæge, lektor, ph.d., FESC Hjertesygdomme Aarhus Universitetshospital Mail: erikgrov@rm.dk Speciale: Kardiologi Næstformand, Maja Hellfritzsch Poulsen Speciallæge i Klinisk Farmakologi, Hoveduddannelseslæge (kardiologi), ph.d.

Hjertesygdomme Hospitalsenheden Vest Mail: majasi@rm.dk Speciale: Kardiologi og klinisk farmakologi Sekretær, Christina H. Ruhlmann Afdelingslæge, klinisk lektor, ph.d.

Onkologisk Afdeling Odense Universitetshospital Mail: christina.ruhlmann@rsyd.dk Speciale: Onkologi Kasserer, Peter Kampmann Overlæge, Klinik for Blodsygdomme & Lægefaglig Teamleder af afsnit for Akut Leukæmi, Allogen Knoglemarvstransplantation og Hæmofili Rigshospitalet Mail: Peter.Kampmann@regionh.dk Speciale: Hæmatologi Medlem, Anita Sylvest Andersen Overlæge, Ph.d.

Gynækologisk-Obstetrisk Afdeling Hvidovre Hospital Anita Sylvest Andersen Mail: anita.sylvest.andersen@regionh.dk Speciale: Obstetrik Medlem, Kim Lindelof Afdelingslæge Anæstesi og operationsklinikken, JMC Rigshospitalet Mail: kim.lindelof@regionh.dk Speciale: Anæstesiologi Medlem, Christine Lodberg Hvas Afdelingslæge, klinisk lektor, ph.d.

Intensiv, Aarhus Universitetshospital Mail: chhvas@rm.dk Speciale: Anæstesiologi Suppleant, Annette Dam Fialla Overlæge, Ph.d.

Medicinsk Gastroenterologi Odense Universitetshospital Mail: annette.fialla@rsyd.dk Speciale: Gastroenterologi og hepatologi Suppleant, Amalie Lambert Kristensen Læge, Ph.d.-studerende Hjerte-, Lunge-, Karkirurgi Aarhus Universitetshospital Mail: amakri@rm.dk Speciale: Thoraxkirurgi

34

Lidt til kalenderen DATO

BEGIVENHED ÅB

9.-11. marts 2022 Comwell Middelfart Se mere på side 8 og på www.dsth.dk

Venøs tromboemboli kursus Se mere på side 8 og på www.dsth.dk

23. marts 2022 Mere info på vej ...

DSTH Forårsmøde Læs mere på www.dsth.dk

ER DU INTERESSERET I KOAGULATION? – så meld dig her. Det kunne være idéer og bidrag til retningslinjer og rapporter, bestyrelsesarbejde eller forskning.

EN

FO

R

TI

LM

EL

DIG!

Udvalg og kontaktpersoner Erik Lerkevang Grove erikgrov@rm.dk

Sekretær

Christina H. Ruhlmann christina.ruhlmann@rsyd.dk

Kasserer Peter Kampmann peter.kampmann@regionh.dk

Sponsorer

Kim Lindelof kim.lindelof@regionh.dk

Kurser

Anita Sylvest Andersen anita.sylvest.andersen@regionh.dk

NG

VI HØ GERN RER E FR A

Send en mail til Mariann Tang  mariann.tang@clin.au.dk

Formand

DI

Hjemmeside og nyhedsmails Amalie Lambert Kristensen amakri@rm.dk

DSTHForum redaktionsudvalg Eva Funding (redaktør) Eva.funding@regionh.dk Christine Lodberg Hvas c.hvas@dadlnet.dk Christian Fenger-Eriksen fenger-eriksen@clin.au.dk Claus Ziegler Simonsen clausimo@rm.dk Mads Nybo mads.nybo@rsyd.dk

Esperoct® (turoctocog alfa pegol). Forkortet Produktresumé (Ver. 06/2019)

DK19ESP00003 10. september 2019

Lægemiddelform: Pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning. Indikationer: Behandling og profylakse af blødning hos patienter i alderen 12 år og derover med hæmofili A (medfødt mangel på faktor VIII). Dosering: Behandlingen skal indledes under opsyn af en læge med erfaring i behandling af hæmofili. Sikkerhed og virkning af Esperoct® hos patienter der ikke tidligere er blevet behandlet, er endnu ikke klarlagt. Under behandlingsforløbet, anbefales det at udføre passende målinger af faktor VIII-aktivitetsniveauer som vejledning til en evt. justering af dosisregimet. Responset på faktor VIII kan variere fra patient til patient som udtryk for forskellige halveringstider og forskellig genfinding. Dosis baseret på legemsvægt kan kræve justering hos undervægtige eller overvægtige patienter. Specielt ved større kirurgiske indgreb er monitorering af faktor VIII-substitutionsbehandlingen ved måling af plasma faktor VIII-aktivitet nødvendig. Dosering: Dosis, doseringsinterval og varighed af substitutionsbehandlingen afhænger af sværhedsgraden af manglen på faktor VIII, af placeringen og omfanget af blødningen, af målet for faktor VIII aktivitetsniveauet samt af patientens kliniske tilstand. Behandling ved behov og af blødningsepisoder:Den nødvendige dosis bestemmes ud fra følgende formel: Nødvendige enheder (IE) = legemsvægt (kg) x ønsket faktor VIII-stigning (%) (IE/dl) x 0,5 (IE/kg pr. IE/dl). Dosis samt hyppigheden for indgivelse skal altid tilpasses det kliniske respons i hvert enkelt tilfælde.

Perioperativ behandling:Dosisniveau og doseringsinterval i forbindelse med kirurgi afhænger af indgrebet og den lokale praksis. Der må højst indgives en enkeltdosis Esperoct® på 75 IE/kg og en maksimal samlet dosis på 200 IE/kg i døgnet. Dosishyppighed og behandlingens varighed skal altid tilpasses den enkelte patient på baggrund af patientens kliniske respons. Profylakse:Den anbefalede startdosis er 50 IE Esperoct® pr. kg legemsvægt hver 4. dag. Den maksimale enkeltdosis er 75 IE/kg. Pædiatrisk population:Dosering til unge (12 år og derover) er den samme som for voksne. Hos børn under 12 år er den langsigtede sikkerhed ikke klarlagt. Administration:Intravenøs anvendelse. Esperoct® skal administreres som en intravenøs injektion (over ca. 2 minutter) efter rekonstitution af pulveret med 4 ml medfølgende solvens. Kontraindikationer: Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne. Kendt allergisk reaktion over for hamsterprotein. Særlige advarsler og forsigtighedsregler: Overfølsomhed:Der kan forekomme allergilignende overfølsomhedsreaktioner, idet produktet indeholder spor af hamsterproteiner, som kan medføre allergiske reaktioner hos nogle patienter.

Inhibitorer:Dannelsen af neutraliserende antistoffer (inhibitorer) mod faktor VIII er en kendt komplikation ved behandlingen af hæmofili A. Disse inhibitorer er sædvanligvis IgG immunoglobuliner rettet mod faktor VIII’s prokoagulante aktivitet. Risikoen for udvikling af inhibitorer er relateret til sygdommens sværhedsgrad samt eksponering af faktor VIII. Denne risiko er størst i løbet af de første 50 eksponeringsdage, men fortsætter hele livet, selvom risikoen ikke er almindelig. Behandling af disse patienter skal ledes af en læge med erfaring i behandling af hæmofili og faktor VIII-inhibitorer. Kardiovaskulære hændelser:Ved eksisterende kardiovaskulære risikofaktorer kan substitutionsbehandling med faktor VIII øge den kardiovaskulære risiko. Komplikationer ved brug af kateter:Hvis central venøs adgang (CVAD) er nødvendig, skal der tages højde for risikoen for komplikationer ved brug af centrale venekatetre, herunder lokale infektioner, bakteriæmi og trombose i området omkring kateteret. Pædiatrisk population:De anførte advarsler og forsigtighedsregler gælder for både voksne, og unge (12-18 år). Interaktioner: Der er ikke rapporteret interaktioner mellem human koagulationsfaktor VIII (rDNA) og andre lægemidler. Fertilitet, graviditet og amning: Ingen data. Faktor VIII bør derfor kun anvendes under graviditet og amning på tvingende indikation.

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner: Esperoct® påvirker ikke evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

Bivirkninger: Ikke almindelige: Blod oglymfesystem: Inhibering af faktor VIII. Immunsystemet: Overfølsomhed. Almindelige: Hud og subkutane væv: Udslæt, Erytem, Pruritus. Almene symptomer og reaktioner på administrationssted: Reaktioner på injektionsstedet. Overdosering: Der er ikke rapporteret symptomer på overdosering med rekombinant koagulationsfaktor VIII. Uforligeligheder: Ingen data. Dette lægemiddel må derfor ikke blandes med andre lægemidler eller rekonstitueres med injektionsvæske udover den medfølgende natriumchlorid solvens. Opbevaring og holdbarhed: Uåbnet: 30 måneder. Opbevares i køleskab (2°C–8°C). Må ikke fryses. Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod lys. I løbet af denne periode må produktet opbevares ved temperaturer op til 30°C i én sammenhængende periode på højst 12 måneder, men ikke efter den udløbsdato, der står på pakningen. Når først produktet er taget ud af køleskabet, må det ikke sættes tilbage i køleskabet. Efter rekonstitution: Der er påvist kemisk og fysisk stabilitet under brug i 24 timer ved opbevaring i køleskab (2°C–8°C) og i 4 timer ved stuetemperatur (op til 30°C). Af mikrobiologiske hensyn bør produktet anvendes straks.

Indehaver af markedsføringstilladelsen: Novo Nordisk A/S Pakninger og priser: Dagsaktuelle priser findes på www.medicinpriser.dk(DK19ESP00002) Den fuldstændige produktinformation kan vederlagsfrit fås ved henvendelse til Novo Nordisk Denmark A/S, Ørestads Boulevard 108, 6., 2300 Kbh. S, telefon +45 80 200 240. Besøg ogsåwww.novonordisk.dk

Novo Nordisk Denmark A/S Ørestads Boulevard 108 · 2300 København S www.novonordisk.dk

MOD NYE MULIGHEDER Esperoct ®, en rekombinant FVIII med forlænget halveringstid, giver patienter med hæmofili A mulighed for at opnå et højere* dalniveau for FVIII-aktivitet.1

Fast startdosis: 50 IE/kg hver 4. dag1,2

Højere dalniveau for FVIII-aktivitet:

Lav gennemsnitlig årlig blødningsrate:

Et gennemsnitligt dalniveau

Medianen for den samlede årlige

for FVIII-aktivitet på 3%

blødningsrate† var 1,181

1,2

Indikation: Behandling og profylakse af blødning hos patienter i alderen 12 år og derover med hæmofili A (medfødt mangel på faktor VIII). 2

FVIII: faktor VIII *Højere end et aktivitetsniveau for FVIII på 1%3 **Tidligere behandlede patienter, 12 år eller over † Den samlede årlige blødningsrate inkluderer alle blødninger: spontane, led- og livstruende1 References: 1. Giangrande P et al. Thromb Haemost 2017; 117:252–261. 2. Godkendt produktresumé for Esperoct®, 06/2019. 3. Jiménez-Yuste V et al. Blood Transfus 2014; 12:314–319.

Novo Nordisk Denmark A/S Ørestads Boulevard 108 · 2300 København S www.novonordisk.dk

DK19ESP00003 10. september 2019

Blandt voksne og unge** med svær hæmofili A giver Esperoct®: