21 minute read
Måling af anti-Xa øger ikke effekt eller sikkerhed ved dosering af lavmolekylært heparin under graviditet
from DSTH-Forum 3. udgave 2021
by DSTH
Af: Anne-Mette Hvas, Professor, overlæge, Klinik for Koagulation, Blodprøver og Biokemi, Aarhus Universitetshospital og Jens Fuglsang, overlæge, klinisk lektor, Kvindesygdomme og Fødsler, Aarhus Universitetshospital
Et måling af plasma-anti-Xa nødvendigt?
Gennem mange år har vi diskuteret om måling af plasma-anti-Xa var nødvendig for at kunne give den mest relevante dosis af lavmolekylært heparin (LMH) til gravide kvinder.
Nærværende indlæg diskuterer dokumentationen for at gøre dette – og hvis du ikke har tid til at læse hele indlægget, så tag blot konklusionen:
Baseret på en systematisk gennemgang af litteraturen medfører monitorering med anti-Xa ikke en mere effektiv eller sikker dosering af LMH-profylakse eller behandling under graviditet sammenlignet med en fikseret standard profylaksedosis eller en vægtbaseret behandlingsdosis. I forhold til dosering af LMH til gravide kvinder med mekanisk hjerteklap er der behov for yderligere undersøgelse for at kunne give en klar anbefaling om det bedste doseringsregime.
Baggrund
Gravide kvinder har omkring 6 gange større risiko for venøs tromboemboli (VTE) end ikke-gravide kvinder (1). Denne øgede tromboemboliske risiko skyldes ændringer i både koagulation og fibrinolyse mod en pro-koagulant tilstand (2). Derudover bidrager hæmodynamiske ændringer yderligere til den protrombotiske tilbøjelighed.
Gravide kvinder med yderligere øget risiko for VTE får tromboseprofylakse under graviditet og post partum, og gravide med akut VTE eller mekanisk hjerteklap får antikoagulerende behandling i terapeutiske doser. te anti-Xa-reagens er det særligt vigtigt at være opmærksom på, om eksogent antitrombin tilsættes til assayet. Tilføjelse af antitrombin til anti-Xa-assay’et kan potentielt føre til overvurdering af den antikoagulante aktivitetet hos patienter, som har nedsat antitrombin (7). Udover dette, udfordres fortolkning af anti-Xa-værdier både af tidspunktet for blodprøvetagning, forskellige laboratoriemetoder, intra-assay-variation og forskel mellem LMH-formuleringer (7,9,10). På grund af mangel på standardisering af metoder til måling af anti-Xa har etablering af klinisk validerede terapeutiske intervaller på tværs af forskellige typer LMH ikke været mulig (10).
Det foretrukne lægemiddel til profylakse eller antikoagulerende behandling under graviditet er LMH (3). LMH's antikoagulerende virkning udøves via dets binding til det naturlige antikoagulante protein antitrombin, som katalyserer hæmningen af koagulationsfaktor (F) Xa og IIa (4). På grund af fysiologiske ændringer under graviditeten, som omfatter vægtøgning, øget plasmavolumen og en øget clearance af LMH, kan effekten af LMH ændres under graviditeten (5,6). Det har derfor været diskuteret, om biokemisk evaluering af den bedst mulige LMH-dosis under graviditet er nødvendigt.
Plasma-anti-Xa – en udfordrende analyse at anvende i klinikken
I klinisk praksis udføres evaluering af effekten af LMH ved at estimere plasma-anti-Xa aktivitet (kaldet anti-Xa). Analysen af anti-Xa måler indirekte effekten af heparin ved at kvantificere graden af anti-Xa-inhibering. Der findes flere forskellige typer anti-Xa-assays; de kromogene og de clot-baserede analyser, hvoraf det kromogene antiXa-assay anses for at være guldstandarden (7,8). Anti-Xaanalysen er afhængig af flere faktorer, herunder typen af LMH, målemetoden, anti-Xa-reagenset og den anvendte kalibrator. Det er derfor vanskeligt at sammenligne resultater på tværs af laboratorier. Med hensyn til det anvend-
Lavmolekylært heparin under graviditet
Der er solid dokumentation for, at LMH er både effektivt og sikkert til profylakse og behandling af VTE under graviditet (11). Interessant nok har det ikke været muligt at etablere en tilsvarende korrelation mellem anti-Xaværdier og kliniske endepunkter, hverken i forhold til effektivitet eller sikkerhed (7,12).
Forslag om anti-Xa-monitorering mhp. at give en mere effektiv dosering ved LMH-profylakse og behandling under graviditet er baseret på erfaringer fra ikke-gravide, case-serier, observationelle studier og ekspertudtalelser. Det er derfor til diskussion, hvor solid evidensen er for, at anti-Xa-monitorering forbedrer effekt og sikkerhed ved LMH-profylakse eller behandling under graviditet.
På baggrund af ovenstående gennemførte vi et systematisk review med det formål at undersøge evidensen for, om LMH dosisjustering på basis af anti-Xa-monitorering medfører højere effektivitet (defineret som beskyttelse mod eller behandling af VTE) og større sikkerhed (defineret som mindre eller større blødninger) sammenlignet med vægtjusteret eller fast doseret LMH hos gravide kvinder (13).
Resultater af systematisk review
Vi inkluderede studier, som præsenterede originale data fra undersøgelser af gravide kvinder, der fik LMH, og hvor der blev målt anti-Xa under graviditeten (med eller uden dosisjustering). Alle gravide kvinder skulle ifølge studieprotokollen have målt anti-Xa-niveauer mindst to gange, fordelt på to forskellige trimestre. Hos kvinder med VTE under graviditeten blev to anti-Xa-målinger inden for samme trimester dog accepteret.
I alt 33 studier, publiceret fra 1997 til 2020, opfyldte inklusionskriterierne. Ud af de 33 studier var der 4 randomiserede studier og 29 kohorte studier. Alle 4 randomiserede studier testede to profylaksedosisregimer overfor hinanden; hhv. fikseret standarddosering eller vægtbaseret dosering overfor anti-Xa-justeret dosering. Blandt de 29 kohortestudier, undersøgte 12 studier profylakseregimer, og 17 studier undersøgte terapeutiske behandlingsdosisregimer. I studierne blev der anvendt 4 forskellige LMH’er; dalteparin, enoxaparin, nadroparin og tinzaparin.
I de 12 studier, som testede profylaksedosis med og uden anti-Xa-dosisjustering fandtes der et VTE-tilfælde i ét af studierne hos en kvinde med antitrombinmangel og med megen komorbiditet (14). Derudover fandt et studie en kvinde, som fik recidiv af VTE under graviditeten på profylaksedosis (15). Ellers blev der ikke rapporteret VTEtilfælde uanset profylakseregime. I studierne blev der kun registreret få og mindre blødningsepisoder og dette var primært i et profylakseregime, hvor der blev anvendt dosisjustering på baggrund af anti-Xa.
I de 17 studier, som undersøgte effekt og sikkerhed ved terapeutisk dosering med brug af anti-Xa-målinger, anvendte studierne a) en vægtbaseret dosis og foretog justering af dosis efter vægtændringer undervejs i graviditeten, eller b) valgte den initiale vægt som udgangspunkt og foretog ikke justeringen i løbet af graviditeten, eller c) foretog dosisændring i henhold til både vægtændring og anti-Xa-monitorering. I undersøgelse af disse behandlingsregimer fandtes ét tilfælde med fatal lungemboli (14). Derudover var der i et andet studie mistanke om recidiv af lungeemboli hos to kvinder (16). Derudover blev der ikke rapporteret VTE-tilfælde. Få studier rapporterede mindre blødninger, men dette var ikke associeret med ét bestemt behandlingsregime.
I alt 7 studier undersøgte effekt og sikkerhed ved antiXa-justeret LMH-behandlingsdosis hos gravide kvinder med mekanisk hjerteklap. På trods af at man i 4 af disse studier opnåede at være i det såkaldte terapeutiske interval for anti-Xa, oplevede adskillige kvinderne både tromboemboliske events og blødningskomplikationer, hvoraf nogle var transfusionskrævende.
Konklusion
Den systematiske litteraturgennemgang viste, at ved LMH-profylakse til gravide er en vægtbaseret LMH-dosering, en fast standard-dosering og en anti-Xa justeret LMH-dosering ligeværdige doseringsregimer med hensyn til effektivitet. Hvad angår sikkerhed ved brug af LMH til profylakse, var der primært tale om mindre blødninger; lidt flere ved dosisjustering på baggrund af anti-Xa.
Terapeutisk LMH-dosering på baggrund af anti-Xa-monitorering var den valgte strategi hos kvinder med mekanisk hjerteklap i alle de inkluderede studier. Disse kvinder oplevede både trombose og blødningskomplikationer ved dette doseringsregime
Med hensyn til terapeutisk brug af LMH under graviditet var en vægtjusteret dosering lige så effektiv som en dosering, der blev justeret undervejs i graviditeten på baggrund af anti-Xa-analyse, men nogle få kvinder oplevede alvorlig blødning, når anti-Xa-monitorering var inkluderet i dosisjustering under graviditeten. Hos kvinder med mekanisk hjerteklap var terapeutisk LMH-dosering på baggrund af anti-Xa-monitorering den valgte strategi i alle de inkluderede studier. Disse kvinder oplevede både trombose og blødningskomplikationer ved dette doseringsregime.
Konklusivt er det således ikke en fordel at tillægge antiXa-monitorering ved LMH-profylakse eller behandling af gravide kvinder. Vi anbefaler på den baggrund en fikseret standarddosis eller vægtbaseret LMH-profylaksedosis og anbefaler ligeledes en vægtbaseret terapeutisk dosering. Vi har brug for yderligere undersøgelser af, om andre terapeutiske LMH-doseringsregimer er mere fordelagtige end anti-Xa-monitorering hos gravide kvinder med mekanisk hjerteklap.
Referencer
1. Sultan AA, West J, Tata LJ, et al. Risk of first venous thromboembolism in and around pregnancy: a population-based cohort study.
British journal of haematology. Feb 2012;156(3):366-73.
2. Bremme KA. Haemostatic changes in pregnancy. Best practice & research Clinical haematology. Jun 2003;16(2):153-68.
3. Bates SM, Greer IA, Middeldorp S, et al. VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest
Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. Feb 2012;141(2 Suppl):e691S-e736S.
4. Hirsh J, Warkentin TE, Shaughnessy SG, et al. Heparin and lowmolecular-weight heparin: mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy, and safety. Chest. Jan 2001;119(1
Suppl):64s-94s.
5. de Haas S, Ghossein-Doha C, van Kuijk SM, et al. Physiological adaptation of maternal plasma volume during pregnancy: a systematic review and meta-analysis. Ultrasound in obstetrics & gynecology : the official journal of the International Society of Ultrasound in
Obstetrics and Gynecology. Feb 2017;49(2):177-187.
6. Pariente G, Leibson T, Carls A, et al. Pregnancy-Associated Changes in Pharmacokinetics: A Systematic Review. PLoS medicine. Nov 2016;13(11):e1002160.
7. Babin JL, Traylor KL, Witt DM. Laboratory Monitoring of Low-Molecular-Weight Heparin and Fondaparinux. Seminars in thrombosis and hemostasis. Apr 2017;43(3):261-269.
8. Practical-Haemostasis. A practional guide to Haemostasis; Anti-Xa assays. Available online at: https://www.practical-haemostasis.com/ Miscellaneous/anti_xa_assays.html (Accessed September 13, 2021).
9. Kovacs MJ, Keeney M, MacKinnon K, et al. Three different chromogenic methods do not give equivalent anti-Xa levels for patients on therapeutic low molecular weight heparin (dalteparin) or unfractionated heparin. Clin Lab Haematol. Feb 1999;21(1):55-60.
10. Kitchen S, Iampietro R, Woolley AM, et al. Anti Xa monitoring during treatment with low molecular weight heparin or danaparoid: interassay variability. Thrombosis and haemostasis. Oct 1999;82(4):1289-93.
11. Greer IA, Nelson-Piercy C. Low-molecular-weight heparins for thromboprophylaxis and treatment of venous thromboembolism in pregnancy: a systematic review of safety and efficacy. Blood. Jul 15 2005;106(2):401-7.
12. Baglin T, Barrowcliffe TW, Cohen A, et al. Guidelines on the use and monitoring of heparin. Review. British journal of haematology. 2006;133(1):19-34.
13. Kjaergaard AB, Fuglsang J, Hvas AM. Anti-Xa monitoring of lowmolecular-weight heparin during pregnancy: A systematic review.
Semin Thromb Hemost 2021 Jun 15 [online ahead of print]
14. Shapiro NL, Kominiarek MA, Nutescu EA, et al. Dosing and monitoring of low-molecular-weight heparin in high-risk pregnancy: Singlecenter experience. Article. Pharmacotherapy. 2011;31(7):678-685.
15. Rowan JA, McLintock C, Taylor RS, et al.Prophylactic and therapeutic enoxaparin during pregnancy: Indications, outcomes and monitoring. Article. Australian and New Zealand Journal of Obstetrics and
Gynaecology. 2003;43(2):123-128.
16. Petrie S, Barras M, Lust K, et al. Evaluation of therapeutic enoxaparin in a pregnant population at a tertiary hospital. Article. Internal
Medicine Journal. 2016;46(7):826-833.
ALPROLIX®
eftrenonacog alfa
Beskyttelse* for fremtiden begynder i dag
ALPROLIX® rFIXFc er indiceret til behandling og profylakse af blødning hos patienter med hæmofili B (medfødt faktor IX-mangel).1 ALPROLIX® kan anvendes til alle aldersgrupper.1
• Første EHL FIX med effekt- og bivirkningsdata på tidligere ubehandlede patienter (PUPs)1 • Baseret på veletableret Fc-fusionsteknologi1,2 • Forlænget halveringstid og individuelt tilpasset dosering1
rFIX, rekombinant faktor IX *Data fra B-LONG og Kids B-LONG fase III kliniske forsøg og B-YOND forlængelsesstudie. ALPROLIX® har vist sig at forebygge blødningsepisoder via en profylaktisk behandlingsplan.3–5
Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger.
Alprolix® (eftrenonacog alfa) Forkortet produktinformation Lægemiddelform: Pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning. Indikationsområde: Behandling og profylakse af blødning hos patienter med hæmofili B (medfødt faktor IX-mangel). Kan anvendes til alle aldersgrupper. Dosering og administration: Behandling bør påbegyndes under overvågning af en læge med erfaring i behandling af hæmofili. Dosering: Dosis og varighed af substitutionsbehandlingen afhænger af sværhedsgraden af faktor IX-mangel, blødningsstedet og omfanget af blødningen og af patientens kliniske tilstand. Generelt øger 1 IU/kg af faktor IX (FIX) plasmaniveauet af FIX med 1% af den normale aktivitet (IU/dl). Behandling ved behov: Den mængde, som skal administreres, og administrationshyppigheden bør altid tilpasses den kliniske virkning i hvert enkelt tilfælde. Tiden til maksimal aktivitet forventes ikke at være forsinket. Ved tidlig hæmartrose, blødning i muskel eller mund stiles efter plasma FIX-niveauer på 20-40% (IU/dl). Gentag injektionen hver 48. t, indtil blødningsepisoden er ophørt eller helet. Ved mere omfattende hæmartrose, muskelblødning eller hæmatom stiles efter FIX-niveauer på 30-60%. Gentag injektionen hver 24.–48. t, indtil smerter eller akut invaliditet er ophørt. Ved livstruende blødninger stiles efter FIX-niveauer på 60-100%. Injektionen gentages hver 8.-24. t indtil faren er ovre. Kirurgi: Ved mindre kirurgi og tandudtrækninger stiles efter plasma FIX-niveauer på 30-60% (IU/dl). Injektionen gentages efter 24 t efter behov, indtil der er opnået heling (hos nogle patienter og under visse omstændigheder kan doseringsintervallet forlænges op til 48 t). Ved større kirurgi stiles efter FIX-niveauer på 80-100% præ- og postoperativt. Injektionen gentages hver 8. til 24. time efter behov indtil tilstrækkelig sårheling, og derefter fortsættes behandling i mindst 7 dage for at opretholde en FIX-aktivitet på 30-60%. Profylakse: Til langtidsprofylakse er den anbefalede startdosis enten 50 IU/kg ugentligt, justér dosis på basis af individuelt respons, eller 100 IU/kg hver 10. dag, justér intervallet på basis af individuelt respons. Nogle patienter, der er velkontrollerede på et behandlingsprogram med dosering hver 10. dag kan behandles med et interval på 14 dage eller længere. Den højeste anbefalede profylaktiske dosis er 100 IU/kg. Overvågning af behandlingen: Under behandlingen tilrådes passende bestemmelse af FIX-niveauet som guide for den dosis, der skal administreres, og hyppigheden af gentagne injektioner. Ældre population: Begrænset erfaring hos patienter ≥65 år. Pædiatrisk population: Det kan være nødvendigt med hyppigere eller højere doser til børn < 12 år og anbefalet startdosis er 50-60 IU/kg hver 7. dag. Administration: Intravenøs anvendelse. Bør injiceres intravenøst i løbet af flere minutter. Kontraindikationer: Overfølsomhed over for det aktive stof (rekombinant human koagulationsfaktor IX og/eller Fc-domæne) eller over for et eller flere af hjælpestofferne. Særlige advarsler og forsigtighedsregler: Overfølsomhed: Patienterne skal instrueres om omgående at afbryde anvendelsen af lægemidlet og kontakte lægen, hvis der opstår symptomer på overfølsomhedsreaktioner. Patienterne bør informeres om tegn på overfølsomhedsreaktioner, herunder nældefeber, generaliseret urticaria, trykken for brystet, hvæsende vejrtrækning, hypotension og anafylaksi. I tilfælde af anafylaktisk shock skal standard medicinsk behandling for shock iværksættes. Inhibitorer: Efter gentagen behandling med humane koagulationsfaktor IXpræparater bør patienten overvåges for udvikling af neutraliserende antistoffer (inhibitorer), som skal kvantificeres i Bethesda-enheder (BE). En korrelation mellem fremkomsten af FIX-inhibitor og allergiske reaktioner er påvist og patienter, der oplever allergiske reaktioner, skal evalueres for tilstedeværelse af en inhibitor. Patienter med FIX-inhibitorer kan have en øget risiko for anafylaksi ved en efterfølgende provokation med FIX. Da der er en risiko for allergiske reaktioner med FIX-præparater, skal de indledende administrationer af faktor IX, i henhold til den behandlende læges bedømmelse, udføres under overvågning af en læge. Tromboemboli: Pga. en potentiel risiko for tromboemboliske komplikationer ved FIX-behandling, iværksættes klinisk overvågning af tidlige tegn på trombotisk og komsumptiv koagulopati, når ALPROLIX® administreres til patienter med leversygdom, til patienter postoperativt, til spædbørn eller til patienter med risiko for trombotiske fænomener eller dissemineret intravaskulær koagulation (DIC). Fordelen ved behandling med ALPROLIX® i disse situationer bør vejes op imod risikoen for disse komplikationer. Kardiovaskulære hændelser: Hos patienter med eksisterende kardiovaskulære risikofaktorer kan erstatningsbehandling med FIX øge den kardiovaskulære risiko. Kateterrelaterede komplikationer: Hvis det er nødvendigt at anlægge et centralt venekateter (CVK), skal risikoen for CVK-relaterede komplikationer, herunder lokale infektioner, bakteriæmi og trombose på kateterstedet, overvejes. Sporbarhed: For at forbedre sporbarheden af biologiske lægemidler skal det administrerede produkts navn og batchnummer tydeligt registreres. Pædiatrisk population: De angivne advarsler og forsigtighedsregler gælder for både voksne og børn. Overvejelser angående hjælpestoffer: Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. hætteglas, dvs. det er i det væsentlige natrium-frit. Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion: Der er ikke rapporteret interaktioner mellem ALPROLIX® og andre lægemidler. Der er ikke udført interaktionsstudier. Fertilitet, graviditet og amning: På grund af sjælden forekomst af hæmofili B hos kvinder foreligger der ikke data angående erfaringen med anvendelse af FIX under graviditet og amning. Derfor bør FIX kun anvendes under graviditet og amning, hvis det er absolut nødvendigt. Bivirkninger og risici: Blod og lymfesystem: Faktor IX-hæmning.1,2 Immunsystemet: Overfølsomhed.1,2 Metabolisme og ernæring: Appetitløshed. Nervesystemet: Hovedpine, svimmelhed, dysgeusi. Hjerte: Palpitationer. Vaskulære sygdomme: Hypotension. Mave-tarm-kanalen: Oral paræstesi, dårlig ånde. Nyrer og urinveje: Obstruktiv uropati, hæmaturi, nyrekolik. Almene symptomer og reaktioner på adm. stedet: Træthed, smerter på injektionsstedet, erytem på injektionsstedet. 1Bivirkninger er baseret på forekomsten kun hos tidligere ubehandlede patienter (previously untreated patients, PUPs). 2Begge hændelser af factor IX-hæmning og overfølsomhed forekom hos en enkelt PUP. Overdosering: Virkningen af en højere end anbefalet dosering af ALPROLIX® er ikke blevet karakteriseret. Opbevaring og holdbarhed: Uåbnet: 4 år. Opbevares i køleskab (2°C-8°C). Må ikke fryses. I løbet af opbevaringstiden kan præparatet opbevares ved stuetemperatur (op til 30 °C) i en enkelt periode, der ikke overstiger 6 måneder. Efter opbevaring ved stuetemperatur må præparatet ikke sættes tilbage i køleskabet. Efter rekonstitution: Fra et mikrobiologisk synspunkt bør præparatet anvendes umiddelbart efter rekonstitution. Indehaver af markedsføringstilladelsen: Swedish Orphan Biovitrum AB (publ). SE-112 76 Stockholm, Sverige. Pakningsstørrelser og priser: 1 pakning indeholder: pulver i et type I hætteglas, 5 ml solvens i en fyldt injektionssprøjte, en stempelstang, en steril hætteglasadapter til rekonstitution, et sterilt infusionssæt, to spritservietter, to plastre, et stk. gazebind. ALPROLIX® findes i følgende styrker: 250 IU, 500 IU, 1000 IU, 2000 IU, 3000 IU. For dagsaktuelle priser, se venligst www.medicinpriser.dk. Udleveringsgruppe: BEGR. Tilskudsstatus: Ej tilskud. Datoen hvor reklamematerialet sidst er skrevet/revideret: 25.01.2021. Produktresumeet er omskrevet og forkortet ift. til det af Sundhedsstyrelsen godkendte produktresumé, dateret 26.10.2020. Fuldt produktresume kanrekvireres hos Swedish Orphan Biovitrum A/S, Sorgenfrivej 17, 2800 Lyngby, tlf. 32 96 68 69.
Swedish Orphan Biovitrum A/S , Sorgenfrivej 17, DK-2800 Kongens Lyngby, +45 3296 6869, www.sobi.dk 01/2021 PP-10384
60677-Alprolix - Uppd. annons för DSTH - DK.indd 2 2021-02-02 17:16
Injektionsvæske, opløsning 2.500 og 10.000 anti-Xa IE/ml samt og 25.000 anti-Xa IE/ml (med konserveringsmiddel) Injektionsvæske, opløsning i fyldt engangssprøjte 12,500 og 25,000 anti-Xa IE/ml Indikationer: Behandling af symptomatisk venøs trombose og forebyggelse af tilbagefald hos patienter med cancer. Forebyggelse af dybe venøse tromboser og tromboemboliske komplikationer. Behandling af dyb venøs trombose. Ustabil koronararteriesygdom, dvs. ustabil angina og non Q-tak myokardie infarkt indtil interventionel behandling kan etableres. Forebyggelse og behandling af koagulation i venekanyler, slanger og apparatur til ekstrakorporal cirkulation. D Dosering*: Pædiatrisk population: Sikkerhed og virkning er ikke klarlagt og der kan ikke gives dosis anbefalinger. Peak anti-Xa niveau bør måles ca. 4 timer efter indgift hos særlige populationer, herunder børn. Administreres dosis 1 gang daglig bør peak anti-Xa niveauet være mellem 0,5 og 1,0 IE/ml (4 timer efter indgift). Ved lav eller skiftende nyrefunktion som hos nyfødte er tæt monitorering påkrævet. Ved profylakse bør anti-Xa ligge mellem 0,2-0,4 IE/ml. Voksne: Behandling af symptomatisk venøs trombose og forebyggelse af tilbagefald hos patienter med cancer: I de første 30 dage gives 200 anti-Xa IE/kg legemsvægt s.c. 1 gang dagligt (total daglig dosis bør ikke overstige 18.000 anti-Xa IE). I de efterfølgende 5 måneder gives ca. 150 anti-Xa IE/kg s.c. 1 gang daglig ved hjælp af engangssprøjter ud fra doseringsoversigten angivet i produktresuméet. Dosisreduktion ved kemoterapi-induceret trombocytopeni og signifikant nyresvigt. Tromboseprofylakse hos patienter med moderat risiko for trombose (almen kirurgi): På operationsdagen, 1-2 timer før operation 2.500 anti-Xa IE s.c. Herefter 2.500 anti-Xa IE s.c. hver morgen i 5 dage eller til patienten er fuld mobiliseret. Tromboseprofylakse hos patienter med høj risiko for trombose (f.eks.total hoftealloplastik): 5.000 anti-Xa IE s.c. aftenen før operation og herefter 5.000 anti-Xa IE s.c. hver aften i 5 dage eller mere afhængigt af patientens mobilisation og profylakserutine. Alternativt gives 2.500 anti-Xa IE s.c. 1-2 timer før operation samt 2.500 anti-Xa IE s.c. 12 timer senere. Herefter 5.000 anti-Xa IE s.c. hver morgen i 5 dage eller mere afhængigt af patientens mobilisation og profylakserutine. Behandling af akut dyb venøs trombose: 200 anti-Xa IE/kg legemsvægt s.c. 1 gang dagligt, max. 18.000 anti-Xa IE dagligt eller 100 anti-Xa/kg legemsvægt s.c. 2 gange dagligt. Dosering 2 gange dagligt anvendes fortrinsvis til patienter med forøget blødningsrisiko. Monitorering af behandlingen er normalt ikke nødvendig. Behandling af ustabil koronararterie sygdom, dvs. ustabil angina og non Q-tak myokardieinfarkt: 120 anti-Xa IE/kg legemsvægt s.c. 2 gange daglig. Max.dosis er 10.000 anti-X IE/12 timer. Behandlingen bør fortsættes i mindst 6 dage. Revaskularisation: Det anbefales at give Fragmin til patienter, der afventer revaskularisation, indtil dagen for den invasive procedure (PTCA og CABG). Efter en initial stabilisering i 5-7 dage, hvor dosis justeres efter legemsvægt (120 anti-Xa IE/kg legemsvægt 2 gange daglig) gives Fragmin som fast dosis på 5.000 anti-Xa IE (kvinder < 80 kg og mænd < 70 kg) eller 7.500 anti-Xa IE (kvinder 80 kg og mænd 70 kg) 2 gange daglig. Total behandlingsperiode bør ikke overskride 45 dage. Samtidig behandling med lavdosis acetylsalicylsyre anbefales. FForebyggelse og behandling af koagulation i venekanyler, slanger og apparatur til ekstrakorporal cirkulation: Kronisk nyreinsufficiens uden blødningsrisiko, langtids hæmodialyse (> 4 timer): Bolus i.v. injektion 30-40 anti-Xa IE/kg legemsvægt efterfulgt af infusion af 10-15 anti-Xa IE/kg legemsvægt/time. Korttids hæmodialyse (< 4 timer): Som langtids hæmodialyse eller som en enkelt bolus i.v. injektion af 5.000 anti-Xa IE. Patienter med akut nyresvigt med høj blødningsrisiko: Bolus i.v. injektion 5-10 anti-Xa IE/kg legemsvægt efterfulgt af infusion af 4-5 anti-Xa IE/kg legemsvægt/time. K Kontraindikationer*: Overfølsomhed over for dalteparinnatrium, andre lavmolekylære hepariner eller øvrige indholdsstoffer. Akut gastrointestinal ulceration eller blødning, cerebral eller anden aktiv blødning. Akutte cerebrale insulter. Alvorlige koagulationsforstyrrelser. Akut /subakut septisk endocardit. Skader eller operation på centralnervesystemet, øjne eller ører. Tidligere bekræftet eller mistanke om immunologisk medieret heparin-induceret trombocytopeni (type II). Spinal eller epidural anæstesi eller andre procedurer, som kræver spinalpunktur. For tidligt fødte og nyfødte (gælder kun hætteglas pga. indholdet af benzylalkohol). S Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedr. brugen*: Må ikke anvendes i.m. Intramuskulær injektion med andre lægemidler skal undgås, når døgndosis overskrider 5.000 IE pga. risiko for hæmatom. 25.000 anti-Xa IE/ml (hætteglas) er konserveret med benzylalkohol, der kan give anafylaktoide reaktioner og forgiftningsreaktioner hos børn < 3år ligesom det har været forbundet med ”gasping syndrome”/dødsfald hos børn. De laveste doser af benzylalkohol, hvor der ses toksisk virkning kendes ikke. Risiko for toksisk virkning af benzylalkohol afhænger af mængden af benzylalkohol samt lever og nyrers evne til af skille sig af med lægemidlet. Patienter i tromboseprofylaktisk behandling med lavmolekylære hepariner eller heparinoider har risiko for at udvikle epiduralt eller spinalt hæmatom ved neuraxial anæstesi eller spinalpunktur. Dette kan føre til langvarig eller permanent lammelse. Risikoen øges ved anvendelse af indlagte epiduralkatetre til administration af analgetika eller ved samtidig anvendelse af lægemidler, der påvirker hæmostasen, såsom NSAID, trombocytinhibitorer eller andre antikoagulantia. Risikoen synes også at øges ved traumatisk eller gentagen epidural eller spinal punktur. Tæt monitorering af patienterne anbefales. Hvis der ses neurologisk beskadigelse er omgående dekompression nødvendig. Profylaktiske doser af Fragmin er ikke tilstrækkelige til at undgå trombose hos patienter med kunstige hjerteklapper. Fragmin anbefales ikke til dette. Ved langtidsbehandling af ustabil koronararterie sygdom, bør dosisreduktion overvejes ved nedsat nyrefunktion. Forsigtighed tilrådes hos patienter med trombocytopeni og trombocytdefekter, alvorlig lever- eller nyreinsufficiens, ikke kontrolleret hypertension, hypertensiv/diabetes retinopati og kendt overfølsomhed for heparin og/eller lavmolekylære hepariner samt ved højdosis Fragmin-behandling af nyligt opererede patienter. Trombocyttælling anbefales før behandling startes og regelmæssigt under behandling. Monitorering af Fragmins antikoagulerende effekt er normalt ikke nødvendig, men bør overvejes hos visse patientgrupper. Patienter i kronisk hæmodialyse kræver normalt kun få dosisjusteringer, hvorimod patienter i akut hæmodialyse bør monitoreres omhyggeligt. Hyperkaliæmi: Specielt hos patienter med diabetes mellitus, kronisk nyresvigt, præ-eksisterende metabolisk acidose, forhøjet plasma-kalium eller patienter i behandling med kaliumbesparende lægemidler. Hvis et transmuralt myokardieinfarkt opstår hos patienter med ustabilt koronararteriesygdom kan trombolytisk behandling være indiceret. Samtidig anvendelse af Fragmin og trombolytisk behandling øger blødningsrisikoen. De forskellige lavmolekylære hepariner har forskellige karakteristika og forskellige dosisrekommandationer. Det er derfor vigtigt at følge de specifikke anbefalinger for det enkelte produkt. Omhyggelig monitorering af ældre >80 år, pga. øget risiko for blødningskomplikationer. Nålebeskytter på fyldte injektionssprøjter med Fragmin kan indeholde latex (naturgummi)som kan medføre svære allergiske reaktioner hos personer med overfølsomhed over for latex. I Interaktioner*: Samtidig indgift af medicin med virkning på hæmostasen kan forstærke den antikoagulerende virkning. Forsigtighed ved samtidig administration af dalteparin og NSAID eller højdosis acetylsalicylsyre til patienter med nyresvigt. Patienter med ustabil koronararteriesygdom bør dog have oral lavdosisacetylsalicylsyrebehandling, med mindre dette er specifikt kontraindiceret. Interaktion kan ikke udelukkes for følgende lægemidler: iv. nitroglycerin, højdosis penicillin, sulfinpyrazon, probenecid, etacrinsyre, cytostatika, kinin, antihistamin, digitalis, tetracyclin, tobaksrygning, askorbinsyre. G Graviditet og amning*: Dalteparin passerer ikke placenta. Kan anvendes til gravide hvis indiceret. 25.000 anti-Xa IE/ml (hætteglas) er konserveret med benzylalkohol og bør derfor ikke anvendes til gravide, da benzylalkohol passerer placenta. Epidural anæstesi er absolut kontraindiceret under fødsel, hos mødre i behandling med højdosis antikoagulantia. Særlig forsigtighed anbefales ved øget risiko for blødning fx hos perinatale kvinder. Amning: Erfaring savnes. B Bivirkninger*: Almindelige: Reversibel non-immunologisk medieret trombocytopeni (type I), blødninger (dosisafhængige og oftest milde). Alvorlige blødninger er set, nogle med letalt udfald), alopeci, let til moderat forhøjelse af ASAT/ALAT (forbigående), subkutant hæmatom eller smerte på injektionsstedet. Ikke almindelige: Immunologisk medieret heparin-induceret trombocytopeni (type II) med eller uden arteriel og/eller venetrombose eller tromboemboliske komplikationer. Intrakraniel blødning (i nogle tilfælde letal), allergiske reaktioner. Sjældne: Hudnekroser. Meget sjældne: Epiduralt/spinalt hæmatom. Frekvens ukendt: Retroperitoneal blødning (i nogle tilfælde fatal) og anafylaktoide reaktioner. Herudover er set: Trombocytopeni (type II, med eller uden association til trombotiske komplikationer), udslæt, anafylaktoide reaktioner. O Overdosering*: Den antikoagulerende virkning kan hæmmes af protamin. Protamin har en hæmmende virkning på den primære hæmostase og bør kun anvendes i nødstilfælde. I Indehaver af markedsføringstilladelsen: Pfizer ApS, Lautrupvang 8, 2750 Ballerup. Pakninger: Vnr Vnr. 42 04 71 Vnr. 00 10 04 Vnr. 42 04 97 Vnr. 00 10 29 Vnr. 39 97 33 Vnr. 44 71 10 Vnr. 44 71 36 Vnr. 44 71 51 Vnr. 44 70 52 Vnr. 08 54 23 Lægemiddel form og styrke Pakningsstørrelse
Injektionsvæske Injektionsvæske Injektionsvæske Injektionsvæske Injektionsvæske Injektionsvæske Injektionsvæske Injektionsvæske Injektionsvæske Engangssprøjte 12.500 anti-Xa IE/ml 10 x 0,2 ml. Engangssprøjte 12.500 anti-Xa IE/ml 25 x 0,2 ml. Engangssprøjte 25.000 anti-Xa IE/ml 10 x 0,2 ml. Engangssprøjte 25.000 anti-Xa IE/ml 25 x 0,2 ml. Engangssprøjte 25.000 anti-Xa IE/ml 10 x 0,3 ml. Engangssprøjte 25.000 anti-Xa IE/ml 5 x 0,4 ml. Engangssprøjte 25.000 anti-Xa IE/ml 5 x 0,5 ml. Engangssprøjte 25.000 anti-Xa IE/ml 5 x 0,6 ml. Engangssprøjte 25.000 anti-Xa IE/ml 5 x 0,72 ml. Hætteglas 25.000 anti-Xa IE/ml 1 x 4 ml.
Vnr. 42 01 17 Injektionsvæske Glasampul 10.000 anti-Xa IE/ml 10 x 1 ml.
