DSTH-Forum 3. udgave 2021 by DSTH

DSTH

FORUM

#3 Medlemsblad Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase

Placentamedierede graviditetskomplikationer – har trombofili en betydning? Placentamedierede graviditetskomplikationer er forbundet med betydelig maternel og føtal morbiditet og mortalitet, og medfører ofte en stor psykologisk belastning i graviditeten

DOAK til børn Børn er ikke små voksne – heller ikke når det handler om koagulationssystemets fysiologi eller forekomst og lokalisation af tromboser

Måling af anti-Xa øger ikke effekt eller sikkerhed ved dosering af lavmolekylært heparin under graviditet Gennem mange år har vi diskuteret om måling af plasmaanti-Xa var nødvendig for at kunne give den mest relevante dosis af lavmolekylært heparin (LMH) til gravide kvinder

Blødningsapplikationen på hjemmesiden – nu tilgængelige til klinisk brug Formålet med applikationen er at støtte en korrekt biokemisk diagnostik og medicinsk behandling af blødende patienter, til gavn for den enkelte patient

DIT FREMSYN

HANS FREMTID PRADAXA

N OA K MED EN S P E C I F I K A N T I D OT 1-2

En grundig valideret effektog risikoprofil6-17 Data fra RE-LY® bekræftet i real world studier - også fra Danmark6-17 Mulighed for omgående revertering2,18

Pradaxa® indikation: Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos voksne patienter med nonvalvular atrieflimren og med en eller flere risikofaktorer, så som tidligere apopleksi eller transitorisk cerebral iskami (TCI), alder ≥ 75 år, hjertesvigt (NYHAklasse ≥ 2), diabetes mellitus eller hypertension. Behandling af dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (LE) samt forebyggelse af recidiverende DVT og LE hos voksne. Praxbind® indikation: Praxbind er en specifik antidot mod dabigatran og er indiceret til voksne patienter, der behandles med Pradaxa (dabigatranetexilat), når det er nødvendigt hurtigt at modvirke dabigatrans antikoagulerende virkning: 1) Inden akutte operationer/akutte procedurer, 2) Ved livstruende eller ukontrolleret blødning.

Kære læsere ... DSTH tilskynder alle, der læser dette blad, til fortsat at fremsende indlæg. Vi efterlyser især indlæg, der har en generel interesse for vore medlemmer. Autoreferater fra afhandlinger inden for DSTHs interesseområder kan frit fremsendes og vil blive bragt løbende. Indlæg fremsendes elektronisk i Word-format. For at lette det redaktionelle arbejde, bør indlægget ikke formateres unødigt dvs. ingen tabuleringer og manuel orddeling. Der må anvendes fed og kursiv samt variation i skriftstørrelsen for at anskueliggøre ønskede fremhævelser, mellemrubrikker og overskrifter m.m. Brug ens markering for det samme gennem hele materialet. Redaktionen forbeholder sig dog ret til at foretage typografiske tilretninger af hensyn til bladets samlede layout. Indgår der grafiske elementer i dokumentet (fotos, tabeller, figurer eller lign.), bedes disse vedhæftet som PDF- eller JPEG-filer i høj opløsning (300 ppi/dpi). Indlæg fremsendes pr. mail til overlæge, ph.d. Mads Nybo: mads.nybo@rsyd.dk

E DEADLEVIENRING

Indhold

L FOR IND TERIALE A M AF TE NR.: TIL NÆS 21 1/11 20

Leder .................................................................................................. 5

Placentamedierede graviditetskomplikationer – har trombofili en betydning? ......................................................... 8 DOAK til børn ................................................................................... 13

Måling af anti-Xa øger ikke effekt eller sikkerhed ved dosering af lavmolekylært heparin under graviditet ............. 17 En dag med børnehæmatologen ................................................... 24

Blødningsapplikationen på DSTHs hjemmeside – nu tilgængelige til klinisk brug ....................................................28 DSTH på Twitter ............................................................................... 30 Notifikationer og lidt til kalenderen .............................................. 34 Bestyrelse, udvalg og kontaktpersoner ......................................... 34

DSTHForum Nr.: 3, 2021 Trykt: September 2021 ISSN: 1602-6918 Årlige udgaver: 4 Oplag: 400 stk. pr. udgave Online-version Online-version af DSTHForum kan læses på www.dsth.dk Udgiver Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase Redaktør Mads Nybo Overlæge, Ph.d. Afdeling for Klinisk Biokemi og Farmakologi Odense Universitetshospital Mail: mads.nybo@rsyd.dk Annonceinformation Kontakt Peter Kampmann, Overlæge, Rigshospitalet Mail: Peter.Kampmann@regionh.dk Grafisk design og layout Mette Rumpelthiin Bligaard SOLOMET – Graphic solutions Mail: solomet@gmail.com Web: www.solomet.dk Tlf.: 26110444 Billeder og grafik Privat, Istock & Freepik Tryk VIBLA, Skive

Pradaxa® (dabigatranetexilat) Forkortet produktresumé Indikationer: (1) Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos voksne patienter med nonvalvulær atrieflimren og med en eller flere risikofaktorer, såsom tidligere apopleksi eller transitorisk cerebral iskæmi, alder ≥ 75 år, hjertesvigt (NYHA-klasse ≥ 2), diabetes mellitus eller hypertension. (2) Behandling af dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (LE) samt forebyggelse af recidiverende DVT og LE hos voksne. Kontraindikationer*: Overfølsomhed over for aktivt stof eller et eller flere hjælpestoffer. Svært nedsat nyrefunktion (CrCl < 30 ml/min). Aktiv klinisk signifikant blødning. Læsion eller tilstand med betydende risiko for større blødning. Samtidig behandling med anden antikoagulans, f.eks. UFH, LMWH, heparinderivater og oral antikoagulans (warfarin, rivaroxaban, apixaban osv.). Nedsat leverfunktion eller leversygdom, som forventes at påvirke overlevelsen. Samtidig behandling med flg. P-gp-inhibitorer: systemisk ketoconazol, ciclosporin, itraconazol, dronedaron eller fastdosiskombinationen glecaprevir/pibrentasvir. Kunstige hjerteklapper, der kræver behandling med antikoagulans. Bivirkninger*: Almindelige (1-10 %): (1)+(2): Næseblod, gastrointestinal blødning, dyspepsi, blødning i huden, urogenital blødning (inkl. hæmaturi), (1): anæmi, abdominalsmerter, diarré, kvalme, (2): rektal blødning. Ikke almindelige (0,1-1 %): (1)+(2): lægemiddeloverfølsomhed, udslæt, pruritus, hæmatom, blødning, hæmoptyse, blødning fra hæmoroider, mavesår (inkl. øsofegalt ulcus), gastroøsophagitis, gastroøsofagael reflukssygdom, opkastning, unormal leverfunktion/-test, forhøjet alanin- og aspartataminotransferase (1): nedsat hæmoglobin, trombocytopeni, intrakraniel blødning, rektal blødning, dysfagi (2): Anæmi, abdominalsmerter, diarré, kvalme, forhøjede leverenzymer, hæmartrose, traumatisk blødning. Sjældne (mindre end 0,1 %) bivirkninger samt bivirkninger med ukendt hyppighed er anført i det fulde produktresumé. Særlige advarsler og forsigtighedsregler*: Pradaxa bør anvendes med forsigtighed ved tilstande med en øget risiko for blødning eller ved samtidig brug af lægemidler, der påvirker hæmostasen ved at hæmme trombocytaggregationen, samt tilstedeværelsen af esophagitis, gastritis eller gastroøsofageal refluks. Forsigtighed udvises fra 75 år og ved moderat nedsat nyrefunktion (CrCl 30-50 ml/min). Ved livstruende eller ukontrolleret blødning samt ved akutte operationer/procedurer, hvor det er nødvendigt hurtigt at modvirke Pradaxas virkning, er den specifikke antidot Praxbind (idarucizumab) tilgængelig. Ved kirurgi og indgreb kan Pradaxa evt. pauseres før operation eller invasiv procedure grundet øget risiko for blødning – se produktresuméet. Anbefales ikke til patienter med tidligere trombose, som er diagnosticerede med antifosfolipidsyndrom. Interaktioner*: Samtidig behandling med følgende P-gp-inhibitorer er kontraindiceret: systemisk ketoconazol, ciclosporin, itraconazol, dronedaron eller fastdosiskombinationen glecaprevir/pibrentasvir), og følgende er ikke anbefalet: tacrolimus. Følgende P-gp-induktorer bør undgås: rifampicin, perikon, carbamazepin eller phenytoin. Samtidig anvendelse af følgende proteaseinhibitor er ikke anbefalet: ritonavir. Forsigtighedsregler ved samtidig anvendelse af verapamil, amiodaron, kinidin, clarithromycin, ticagrelor, posaconazol, samt NSAID, ASA, LMWH – se produktresuméet. Graviditet og amning*: Pradaxa bør ikke anvendes. Dosering*: 150 mg 2 gange dagligt – ved indikation (2) efter forudgående parenteral antikoagulansbehandling i mindst 5 dage. Dosisreduktion på 110 mg 2 gange dagligt anbefales til patienter ≥ 80 år samt patienter i samtidig verapamil-behandling. Før opstart bør nyrefunktionen vurderes ved beregning af kreatinin clearance (CrCl). Behandling anbefales ikke til patienter med svært nedsat nyrefunktion (CrCl < 30 ml/min). Under behandling bør nyrefunktionen vurderes ved mistanke om et fald i nyrefunktionen. Hos patienter > 75 år og hos patienter med nedsat nyrefunktion bør nyrefunktionen vurderes mindst én gang om året. Patienter kan behandles med Pradaxa i forbindelse med kardiovertering. Der kan udføres kateterablation hos patienter, der får behandling med Pradaxa 150 mg 2 gange dagligt. Det er ikke nødvendigt at seponere behandlingen med Pradaxa. Patienter med atrieflimren, der gennemgår PCI med stenting, kan behandles med Pradaxa i kombination med trombocyt-hæmmende midler, efter der er opnået hæmostase. Kapslerne skal altid indtages uåbnede. Lægemiddelform: Hård kapsel. Pakninger og priser: 110 mg: 60 kapsler, 3 x 60 kapsler. 150 mg: 60 kapsler, 3x 60 kapsler. Dagsaktuel pris findes på www.medicinpriser.dk. Udleveringsgruppe: B. Tilskudsstatus: Tilskudsberettiget. Registreringsindehaver: Boehringer Ingelheim International GmbH. De med * markerede afsnit er omskrevet og/eller forkortet i forhold til det godkendte produktresumé. Yderligere information findes i produktresuméet (www.produktresume.dk), som vederlagsfrit kan rekvireres hos Boehringer Ingelheim Danmark A/S (ansvarlig for markedsføring i Danmark), Strødamvej 52, 2100 København Ø, tlf.: 39 15 88 88, eller via info.cop@boehringer-ingelheim.com. BIDK: v1

Praxbind® (idarucizumab) 50 mg/ml Forkortet produktresumé Indikationer: Praxbind er en specifik antidot mod dabigatran og er indiceret til voksne patienter, der behandles med Pradaxa (dabigatranetexilat), når det er nødvendigt hurtigt at modvirke dabigatrans antikoagulerende virkning: 1) Inden akutte operationer/akutte procedurer, 2) Ved livstruende eller ukontrolleret blødning. Kontraindikationer: Ingen. Bivirkninger*: Der er ikke påvist bivirkninger. Særlige advarsler og forsigtighedsregler*: Praxbind modvirker dabigatrans antikoagulerende virkning ved at binde specifikt til dabigatran. Praxbind modvirker ikke virkningen af andre antikoagulantia. Praxbind kan anvendes sammen med understøttende standardbehandling og monitorering, som bør overvejes alt efter klinisk relevans. Overfølsomhed: Risikoen ved at anvende Praxbind til patienter med kendt overfølsomhed over for idarucizumab eller et eller flere af hjælpestofferne skal nøje afvejes mod den potentielle fordel af en sådan akut behandling. Fructoseintolerans: Praxbind indeholder sorbitol. Risikoen ved at anvende Praxbind til patienter med arvelig fructoseintolerans skal afvejes mod den potentielle fordel af en sådan akut behandling. Hvis Praxbind administreres til disse patienter, skal de holdes under intensivt opsyn under og op til 24 timer efter Praxbind-eksponeringen. Tromboemboliske hændelser: Ved antidotbehandling udsættes patienten for den trombotiske risiko ved den underliggende sygdom. For at reducere denne risiko skal det overvejes at genoptage den antikoagulerende behandling, så snart det er klinisk hensigtsmæssigt. Proteinuri test: Praxbind forårsager forbigående proteinuri, hvilket ikke er tegn på nyreskade; der skal tages højde herfor ved vurdering af urinprøver. Natriumindhold: Praxbind indeholder natrium, svarende til 2,5 % af den anbefalede maksimale daglige indtagelse af natrium for en voksen. Interaktioner*: Klinisk relevante interaktioner med andre lægemidler er usandsynlige grundet Praxbinds meget specifikke binding til dabigatran. Graviditet og amning*: Praxbind kan anvendes under graviditet, hvis de forventede kliniske fordele opvejer de potentielle risici. Det er ukendt, om idarucizumab udskilles i human mælk. Dosering*: Kun til brug på hospitaler. Den anbefalede dosis er 5 g (2 hætteglas a 2,5 g/50 ml). Endnu en Praxbind dosis på 5 g kan overvejes, hvis der igen forekommer klinisk relevant blødning samtidig med forhøjede koagulationsparametre, eller hvis en eventuel ny blødning vil være livstruende, og der ses forhøjede koagulationsparametre, eller hvis patienten skal have foretaget endnu en akut operation/ akut procedure og har forhøjede koagulationsparametre. Genoptagelse af antitrombotisk behandling: Behandling med Pradaxa kan genoptages 24 timer efter administration af Praxbind, hvis patienten er klinisk stabil, og der er opnået tilstrækkelig hæmostase. Efter administration af Praxbind kan anden antitrombotisk behandling til enhver tid iværksættes, hvis patienten er klinisk stabil, og der er opnået tilstrækkelig hæmostase. Nedsat nyre- og/eller leverfunktion: Dosisjustering er ikke nødvendig. Ældre: Dosisjustering er ikke nødvendig. Pædiatrisk population: Der foreligger ingen data. Administration: Intravenøs anvendelse. 2 x 2,5 g/50 ml administreres intravenøst som to på hinanden følgende infusioner, der hver især indgives over 5-10 minutter, eller som bolusinjektion. Lægemiddelform: Injektions-/ infusionsvæske, opløsning. Pakninger og priser: Hætteglas: 2 x 2,5g/50 ml. Dagsaktuel pris findes på www.medicinpriser.dk. Udleveringsgruppe: Begrænset til sygehuse. Registreringsindehaver: Boehringer Ingelheim International GmbH. De med * markerede afsnit er omskrevet og/eller forkortet i forhold til det godkendte produktresumé af 24. august 2018.Yderligere information findes i produktresuméet (www.produktresume.dk), som vederlagsfrit kan rekvireres hos Boehringer Ingelheim Danmark A/S (ansvarlig for markedsføring i Danmark), Strødamvej 52, 2100 København Ø, tlf.: 39 15 88 88, eller via info.cop@boehringer-ingelheim.com.

Referencer: 1. Pradaxa® produktresume 2. Praxbind® produktresume 6. Connolly SJ et al. NEJM 2009 Sep 17; 361:1139-1151 [Erratum: NEJM 2010 Nov 4; 363:1875-1876 and NEJM 2014 Oct 9; 371(15):1464-1465]. 7. Connolly SJ et al. Circulation 2013 Jul 16; 128(3):237-243. 8. Deitelzweig S et al. Curr Med Res Opin 2016 Jan 1; 32(3):573-582. 9. Graham DJ et al.Circulation 2015 Jan 13; 131(2):157-164. 10. Larsen TB et al. Am J Med 2014 Jul; 127(7):650-656. 11. Larsen TB et al. Am J Med 2014; 127:329-336.e4. 12. Lauffenburger JC et al. J Am Heart Assoc 2015; 4(4):e001798. 13. Seeger et al.Thromb Haemost. 2015 Nov 25;114(6):1277-89. 14. Villines et al. Thromb Haemost. 2015 Nov 25;114(6):1290-8. 15. Gorst-Rasmussen A et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2016 May 27. 16. Larsen TB, et al. BMJ 2016; 353:i3189. 17. Graham DJ et al. JAMA Intern Med 2016, 1662-1671. 18. Pollack CV et al. Idarucizumab for dabigatran reversal. NEJM 2015 Aug 6; 373(6):511-520, including supplementary appendix

Boehringer Ingelheim Danmark A/S • Strødamvej 52 • 2100 København Ø • 3915 8888 • boehringer-ingelheim.dk • touchtoconnect.dk

EF T HÅ

ÅR

RA TS

Kære læser ...

SM Ø

DSTHFORUM 3 | 2021

TIL

RÅ

MØ

FLY DE ST T2

02 2

Af: Thomas Kümler, formand for Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase, Overlæge, Ph.d., Kardiologisk Afdeling S, Herlev-Gentofte Hospital

Vagtskifte i DSTHs bestyrelse Velkommen til dette spændende efterårsnummer af DSTH Forum, hvor du bl.a. kan læse om den nye blødningsapplikation i et indlæg skrevet af tidligere DSTH-formand Thomas Decker Christensen, som har været ansvarlig for udviklingen. Med redaktionsgruppen (Anne-Mette Hvas, Maja Hellfritzsch Poulsen og Mariann Tang) i spidsen har vi løbende vurderet nødvendigheden af en opdatering af DSTHs vejledning om ”forebyggelse og behandling af trombose og blødning hos covid19-patienter”. Trods stor forskningsmæssig aktivitet, har de talrige nye kliniske data ikke givet anledning til ændring af de centrale anbefalinger omkring den medicinske tromboseprofylakse. Der er for relativt nylig kommet resultater fra nogle af de randomiserede studier, der er ventet med stor spænding. Som følge heraf vil redaktionsgruppen indenfor kort tid komme med en vurdering af om der er grund til at ændre de anbefalinger der findes i rapporten. Følg med på DSTHs hjemmeside, dsth.dk, hvor nyt om opdatering og det reviderede dokument vil blive publiceret. Som jeg tidligere har omtalt, har COVID-19 pandemien gjort min tid som DSTH-formand meget anderledes end jeg havde forestillet mig, ikke mindst når det drejer sig om afholdelse af medlemsmøderne, som er en stor del at den vanlige aktivitet i selskabet. Det har således ikke været muligt at afholde et eneste møde i min tid som formand. Jeg er selvfølgelig ærgerlig over dette, da jeg sammen med mine bestyrelseskolleger havde glædet mig til at mødes med kolleger og samarbejdspartnere omkring spændende faglige programmer. Derfor havde jeg også glædet mig rigtig meget til vores efterårsmøde som vi havde planlagt at afholde 23.-24. september, men som vi desværre har været nødt til at aflyse pga. manglende tilmelding. Dette til trods for god støtte fra vores sponsorer og et rigtig godt fagligt program. Jeg tror dog ikke man skal tage dette som manglende interesse i DSTHs møder generelt. Det er bestyrelsens opfattelse at manglende tilmelding også har været et tema ved møder i helt andre sammenhænge. Man kan forestille sig at der er en ”tilvænningsperiode” til at vi faktisk igen kan mødes, at fysiske møder igen planlægges og at det er noget vi skal prioritere. Jeg tror derfor også man vil se en genopblussen af interessen for de klassiske DSTH møder i det nye år.

Der er således heldigvis fortsat stor interesse for DSTHs aktiviteter som diverse apps, den ovenfor omtalte COVID-19 vejledning m.m. Endvidere har der været stor interesse for den kommende ATE-kursus som afholdes i Vejle i oktober, et kursus som gennem noget tid har været fuldtegnet. Som det kan læses på hjemmesiden og af nyhedsbrevet, vil årets generalforsamling blive afholdt torsdag d. 23. september kl. 17:00 på Scandic City Hotel i Aarhus. Alle er som altid velkomne. I forbindelse hermed vil der ske udskiftning i bestyrelsen idet både næstformand Mariann Tang og undertegnede fratræder pga. udløb af funktionsperiode. Derudover udtræder kasserer Kasper Gymose Berthelsen og suppleant Anette Tarp Hansen efter eget ønske. Adskillige nye potentielle bestyrelsesmedlemmer har dog vist interesse for arbejdet, ligesom de resterende bestyrelsesmedlemmer har erklæret sig villige til at fortsætte. Den nye bestyrelse kan derfor ikke undgå at blive stærk og handlekraftig. Tak til alle samarbejdspartnere og bidragsydere for deres indsats i min tid som DSTH-formand, en indsats der er helt nødvendig for selskabets vitalitet og fortsatte udvikling. Jeg vil gerne takke for den tid jeg har fået lov at være en del af arbejdet i DSTHs bestyrelse. Det har været givende både rent fagligt og har samtidig givet mig mulighed for at lære mange dygtige og engagerede kolleger fra forskellige specialer at kende. Jeg vil gerne ønske den nye bestyrelse al muligt held og lykke og håber at se et dynamisk, relevant og nytænkende DSTH i fremtiden. Rigtig god fornøjelse med dette nummer af DSTH Forum. Formand, DSTH

Thomas Kümler 5

MOD NYE MULIGHEDER Esperoct ®, en rekombinant FVIII med forlænget halveringstid, giver patienter med hæmofili A mulighed for at opnå et højere* dalniveau for FVIII-aktivitet.1

Fast startdosis: 50 IE/kg hver 4. dag1,2

Højere dalniveau for FVIII-aktivitet:

Lav gennemsnitlig årlig blødningsrate:

Et gennemsnitligt dalniveau

Medianen for den samlede årlige

for FVIII-aktivitet på 3%

blødningsrate† var 1,181

1,2

Indikation: Behandling og profylakse af blødning hos patienter i alderen 12 år og derover med hæmofili A (medfødt mangel på faktor VIII). 2

FVIII: faktor VIII *Højere end et aktivitetsniveau for FVIII på 1%3 **Tidligere behandlede patienter, 12 år eller over † Den samlede årlige blødningsrate inkluderer alle blødninger: spontane, led- og livstruende1 References: 1. Giangrande P et al. Thromb Haemost 2017; 117:252–261. 2. Godkendt produktresumé for Esperoct®, 06/2019. 3. Jiménez-Yuste V et al. Blood Transfus 2014; 12:314–319.

Novo Nordisk Denmark A/S Ørestads Boulevard 108 · 2300 København S www.novonordisk.dk

DK19ESP00003 10. september 2019

Blandt voksne og unge** med svær hæmofili A giver Esperoct®:

Esperoct® (turoctocog alfa pegol). Forkortet Produktresumé (Ver. 06/2019)

DK19ESP00003 10. september 2019

Lægemiddelform: Pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning. Indikationer: Behandling og profylakse af blødning hos patienter i alderen 12 år og derover med hæmofili A (medfødt mangel på faktor VIII). Dosering: Behandlingen skal indledes under opsyn af en læge med erfaring i behandling af hæmofili. Sikkerhed og virkning af Esperoct® hos patienter der ikke tidligere er blevet behandlet, er endnu ikke klarlagt. Under behandlingsforløbet, anbefales det at udføre passende målinger af faktor VIII-aktivitetsniveauer som vejledning til en evt. justering af dosisregimet. Responset på faktor VIII kan variere fra patient til patient som udtryk for forskellige halveringstider og forskellig genfinding. Dosis baseret på legemsvægt kan kræve justering hos undervægtige eller overvægtige patienter. Specielt ved større kirurgiske indgreb er monitorering af faktor VIII-substitutionsbehandlingen ved måling af plasma faktor VIII-aktivitet nødvendig. Dosering: Dosis, doseringsinterval og varighed af substitutionsbehandlingen afhænger af sværhedsgraden af manglen på faktor VIII, af placeringen og omfanget af blødningen, af målet for faktor VIII aktivitetsniveauet samt af patientens kliniske tilstand. Behandling ved behov og af blødningsepisoder:Den nødvendige dosis bestemmes ud fra følgende formel: Nødvendige enheder (IE) = legemsvægt (kg) x ønsket faktor VIII-stigning (%) (IE/dl) x 0,5 (IE/kg pr. IE/dl). Dosis samt hyppigheden for indgivelse skal altid tilpasses det kliniske respons i hvert enkelt tilfælde. Perioperativ behandling:Dosisniveau og doseringsinterval i forbindelse med kirurgi afhænger af indgrebet og den lokale praksis. Der må højst indgives en enkeltdosis Esperoct® på 75 IE/kg og en maksimal samlet dosis på 200 IE/kg i døgnet. Dosishyppighed og behandlingens varighed skal altid tilpasses den enkelte patient på baggrund af patientens kliniske respons. Profylakse:Den anbefalede startdosis er 50 IE Esperoct® pr. kg legemsvægt hver 4. dag. Den maksimale enkeltdosis er 75 IE/kg. Pædiatrisk population:Dosering til unge (12 år og derover) er den samme som for voksne. Hos børn under 12 år er den langsigtede sikkerhed ikke klarlagt. Administration:Intravenøs anvendelse. Esperoct® skal administreres som en intravenøs injektion (over ca. 2 minutter) efter rekonstitution af pulveret med 4 ml medfølgende solvens. Kontraindikationer: Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne. Kendt allergisk reaktion over for hamsterprotein. Særlige advarsler og forsigtighedsregler: Overfølsomhed:Der kan forekomme allergilignende overfølsomhedsreaktioner, idet produktet indeholder spor af hamsterproteiner, som kan medføre allergiske reaktioner hos nogle patienter. Inhibitorer:Dannelsen af neutraliserende antistoffer (inhibitorer) mod faktor VIII er en kendt komplikation ved behandlingen af hæmofili A. Disse inhibitorer er sædvanligvis IgG immunoglobuliner rettet mod faktor VIII’s prokoagulante aktivitet. Risikoen for udvikling af inhibitorer er relateret til sygdommens sværhedsgrad samt eksponering af faktor VIII. Denne risiko er størst i løbet af de første 50 eksponeringsdage, men fortsætter hele livet, selvom risikoen ikke er almindelig. Behandling af disse patienter skal ledes af en læge med erfaring i behandling af hæmofili og faktor VIII-inhibitorer. Kardiovaskulære hændelser:Ved eksisterende kardiovaskulære risikofaktorer kan substitutionsbehandling med faktor VIII øge den kardiovaskulære risiko. Komplikationer ved brug af kateter:Hvis central venøs adgang (CVAD) er nødvendig, skal der tages højde for risikoen for komplikationer ved brug af centrale venekatetre, herunder lokale infektioner, bakteriæmi og trombose i området omkring kateteret. Pædiatrisk population:De anførte advarsler og forsigtighedsregler gælder for både voksne, og unge (12-18 år). Interaktioner: Der er ikke rapporteret interaktioner mellem human koagulationsfaktor VIII (rDNA) og andre lægemidler. Fertilitet, graviditet og amning: Ingen data. Faktor VIII bør derfor kun anvendes under graviditet og amning på tvingende indikation. Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner: Esperoct® påvirker ikke evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Bivirkninger: Ikke almindelige: Blod oglymfesystem: Inhibering af faktor VIII. Immunsystemet: Overfølsomhed. Almindelige: Hud og subkutane væv: Udslæt, Erytem, Pruritus. Almene symptomer og reaktioner på administrationssted: Reaktioner på injektionsstedet. Overdosering: Der er ikke rapporteret symptomer på overdosering med rekombinant koagulationsfaktor VIII. Uforligeligheder: Ingen data. Dette lægemiddel må derfor ikke blandes med andre lægemidler eller rekonstitueres med injektionsvæske udover den medfølgende natriumchlorid solvens. Opbevaring og holdbarhed: Uåbnet: 30 måneder. Opbevares i køleskab (2°C–8°C). Må ikke fryses. Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod lys. I løbet af denne periode må produktet opbevares ved temperaturer op til 30°C i én sammenhængende periode på højst 12 måneder, men ikke efter den udløbsdato, der står på pakningen. Når først produktet er taget ud af køleskabet, må det ikke sættes tilbage i køleskabet. Efter rekonstitution: Der er påvist kemisk og fysisk stabilitet under brug i 24 timer ved opbevaring i køleskab (2°C–8°C) og i 4 timer ved stuetemperatur (op til 30°C). Af mikrobiologiske hensyn bør produktet anvendes straks. Indehaver af markedsføringstilladelsen: Novo Nordisk A/S Pakninger og priser: Dagsaktuelle priser findes på www.medicinpriser.dk(DK19ESP00002) Den fuldstændige produktinformation kan vederlagsfrit fås ved henvendelse til Novo Nordisk Denmark A/S, Ørestads Boulevard 108, 6., 2300 Kbh. S, telefon +45 80 200 240. Besøg ogsåwww.novonordisk.dk

Novo Nordisk Denmark A/S Ørestads Boulevard 108 · 2300 København S www.novonordisk.dk

PLACENTAMEDIEREDE GRAVIDITETSKOMPLIKATIONER – HAR TROMBOFILI EN BETYDNING? | DSTHFORUM 3 | 2021

Placentamedierede graviditetskomplikationer – har trombofili en betydning? Af: Anita Sylvest Andersen, Overlæge, Gynækologisk/Obstetrisk Afdeling, Herlev Hospital og Anne-Mette Hvas, Professor, overlæge, Klinik for Koagulation, Blodprøver og Biokemi, Aarhus Universitetshospital

Placentamedierede graviditetskomplikationer (svær præeklampsi, svær intrauterin væksthæmning intrauterin fosterdød, placentaløsning samt habituel abort) er forbundet med betydelig maternel og føtal morbiditet og mortalitet, og medfører ofte en stor psykologisk belastning i graviditeten.

Der pågår vedvarende forskning for at afklare patogenesen bag disse lidelser for derved at kunne prædiktere og forebygge de komplikationer, som tilstandene er forbundet med. I den forbindelse har det gennem årene være intensivt diskuteret, om trombofili kunne spille en rolle, og hvis ja, om tromboseprofylakse kan forebygge eller behandle disse komplikationer. Teorien er, at tromboseprofylakse kan bedre placentafunktionen og dermed reducere forekomsten af komplikationer eller recidivrisikoen ved at mindske risikoen for placentære tromboser og dæmpe det inflammatoriske respons (1). I dette indlæg opsummerer vi den nuværende evidens for betydningen af trombofili ved placentamedierede graviditetskomplikationer, og den eventuelle behandlingsmæssige konsekvens af dette. 8

PLACENTAMEDIEREDE GRAVIDITETSKOMPLIKATIONER – HAR TROMBOFILI EN BETYDNING? | DSTHFORUM 3 | 2021

Konsekvenser af placentainsufficiens Graviditet er en transitorisk hyperkoagulabel tilstand, og den hæmostatiske aktivering er essentiel for etablering og vedligeholdelse af graviditeten, og for at sikre en effektiv hæmostase i forbindelse med abort og fødsel (2). Placenta fungerer som en vaskulær forbindelse mellem fosterets og moderens kredsløb, og er et vigtigt endokrint organ med stort hæmostatisk potentiale. En optimal placentafunktion er essentiel for fosterets vækst og udvikling. Jo mere fremskreden graviditet, jo større foster, og dermed desto større krav til en velfungerende placenta. En suboptimal udvikling og funktion af placenta kan føre til placentainsufficiens med placentære forandringer i form af nedsat trofoblastinvasion af spiralarterierne, endotelcelledysfunktion, abnorm koagulationsaktivering, aflejring af fibrin, og placentære mikrotromber og tromber (3).

En optimal placentafunktion er essentiel for fosterets vækst og udvikling

Hovedparten af kvinder med trombofili gennemgår en fuldstændigt normal og ukompliceret graviditet og fødsel

tielt øge risikoen for venøs tromboemboli. Således er trombofili medvirkende årsag i mere end halvdelen af de graviditetsrelaterede tromboemboliske tilfælde (7). På trods af en vis association mellem hyperkoagulabilitet og dårligt graviditetsudkomme er korrelationen mellem placentamedierede komplikationer og arvelig trombofili omdiskuteret. Det skyldes formentligt, at dårligt graviditetsudkomme forekommer hyppigt, og er multifaktoriel, involverende både genetiske, fysiologiske og miljømæssige forhold. Dette afspejles også ved, at hovedparten af kvinder med trombofili gennemgår en fuldstændigt normal og ukompliceret graviditet og fødsel (8).

Betydning af trombofili Placentainsufficiens kan være årsag til placentamedierede komplikationer, der er en heterogen gruppe af komplikationer med overlappende patologiske fund i placenta. Komplikationerne er relativt hyppige, og forekommer i 5-10 % af alle graviditeter. Kvinder med placentamedierede graviditetskomplikationer har ligeledes højere risiko for udvikling af komplikationer i efterfølgende graviditet (4,5), og har en øget risiko for udvikling af kardiovaskulær sygdom senere i livet (6).

Der er en klar sammenhæng mellem erhvervet trombofili i form af APS og dårligt graviditetsudkomme (9,10), og det er derfor nærliggende at tænke, at en øget koagulabilitet/prokoagulant tilstand i sig selv kan give anledning til graviditetskomplikationer (11). Som følge deraf har det gennem en del år været rutine at undersøge for trombofili efter svære placentamedierede komplikationer på trods af den manglende evidens for en årsagssammenhæng.

Øget koagulationsaktivitet under graviditet Den fysiologisk hyperkoagulable tilstand under graviditet er udløst af en stigning i prokoagulante proteiner og et samtidig fald i antikoagulante proteiner, samtidigt med en nedsat fibrinolyse. Tilstedeværelse af arvelig trombofili (faktor V Leiden variant, protrombin G2021Amutation, mangel på antitrombin, protein C eller protein S) eller erhvervet trombofili (antifosfolipidsyndrom (APS)) kan yderligere accentuere den hyperkoagulable tilstand hos den gravide kvinde, og dermed poten-

En øget koagulabilitet/ prokoagulant tilstand kan give anledning til graviditetskomplikationer

| FORTSÆTTER

PLACENTAMEDIEREDE GRAVIDITETSKOMPLIKATIONER – HAR TROMBOFILI EN BETYDNING? | DSTHFORUM 3 | 2021

Mindre undersøgelser har vist en øget forekomst af arvelig trombofili hos kvinder med placentamedierede graviditetskomplikationer (12,13), men dette gælder formentlig ikke de lettere grader af placentamedierede komplikationer. Den kausale sammenhæng er omdiskuteret, og randomiserede studier har ikke vist effekt af profylakse med lavmolekylært heparin (LMH) under graviditet hos disse kvinder (14-17). Med hensyn til potente trombofilier som mangel på antitrombin, protein C eller S, homozygoti eller dobbelt heterozygoti er sammenhængen med placentamedierede komplikationer ikke afklaret, da disse trombofilier er sjældne og sparsomt repræsenterede i studier (18). Der er derfor aktuelt ikke evidens for at undersøge kvinder med placentamedierede komplikationer for arvelig trombofili. Dette understøttes også af histologiske undersøgelser af placenta, hvor der er fundet de samme histologiske fund ved intrauterin væksthæmning hos kvinder med, såvel som uden trombofili.

Der er derfor aktuelt ikke evidens for at undersøge kvinder med placentamedierede komplikationer for arvelig trombofili

Erhvervet trombofili udgøres hovedsageligt af dannelse af antifosfolipidantistoffer; lupus antikoagulans, kardiolipinantistoffer og beta2-glykoprotein 1 antistoffer. Vedvarende tilstedeværelse af antifosfolipidantistoffer kan forekomme uden samtidig klinisk sygdom, eller i kombination med arteriel eller venøs trombose, kaldet trombotisk APS, eller i kombination med placentamedierede graviditetskomplikationer (uforklaret fosterdød efter 10. graviditetsuge, præmatur fødsel før 34. graviditetsuge pga. svær præeklampsi eller placenta insufficiens eller mindst 3 uforklarede spontane aborter før 10. graviditetsuge), kaldet obstetrisk APS (19). 10

Mindre randomiserede studier har vist, at kvinder med habituel abort i første trimester og tilstedeværelse af antifosfolipidantistoffer havde gavnlig effekt af ASA og LMH i profylaksedosis målt på øget chance for positivt graviditetsudkomme

Flere studier har vist en øget risiko for intrauterin fosterdød, præeklampsi, intrauterin væksthæmning og præterm fødsel hos kvinder med antifosfolipidantistoffer (20-22). Disse kvinder anbefales derfor LMH + lavdosis acetylsalicylsyre (ASA) fra erkendt graviditet. Derudover har mindre randomiserede studier vist, at kvinder med habituel abort i første trimester og tilstedeværelse af antifosfolipidantistoffer havde gavnlig effekt af ASA og LMH i profylaksedosis målt på øget chance for positivt graviditetsudkomme (23-25). Et nyere studie fandt dog ikke gavnlig effekt af at tilføje profylakse med LMH udover lavdosis ASA til kvinder med præterm fødsel pga. præeklampsi eller placentainsufficiens (26). Manglen på effekt af LMH skyldes formentlig den multifaktorielle patofysiologi af disse tilstande. Dette understøttes også af, at histologisk undersøgelse af placentae fra heparinbehandlede og ikke-behandlede graviditeter påviser de samme patohistologiske fund i placenta.

Opsummering Opsummerende anbefales det alene at udrede for antifosfolipidantistoffer (erhvervet trombofili) hos kvinder, der har haft placentamedierede graviditetskomplikationer, da dette medfører anbefalinger om profylakse med LMH og ASA under graviditet. Der er ikke evidens for at udrede for arvelig trombofili hos denne patientgruppe, da dette ikke har behandlingsmæssig konsekvens (27).

PLACENTAMEDIEREDE GRAVIDITETSKOMPLIKATIONER – HAR TROMBOFILI EN BETYDNING? | DSTHFORUM 3 | 2021

Referencer 1. Duffett L, Rodger M. LMWH to prevent placenta-mediated pregnancy complications: an update. Br J Haematol. 2015 Mar;168(5):619-38. 2. Lanir N, Aharon A, Brenner B. Haemostatic mechanisms in human placenta. Best Pract Res Clin Haematol. 2003 Jun;16(2):183-95. 3. Rodger MA. Anticoagulant prophylaxis for placenta mediated pregnancy complications. Thromb Res. 2011 Feb;127 Suppl 3:S76-80. 4. Bernardes TP, Mol BW, Ravelli ACJ, et al. Early and late onset preeclampsia and small for gestational age risk in subsequent pregnancies. PLoS One. 2020 Mar 27;15(3):e0230483. 5. Brouwers L, van der Meiden-van Roest AJ, Savelkoul C, et al. Recurrence of pre-eclampsia and the risk of future hypertension and cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis. BJOG. 2018 Dec;125(13):1642-1654. 6. Wu P, Haththotuwa R, Kwok CS, et al. Preeclampsia and Future Cardiovascular Health: A Systematic Review and Meta-Analysis. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2017 Feb;10(2):e003497. 7. Robertson L, Wu O, Langhorne P, et al; Thrombosis: Risk and Economic Assessment of Thrombophilia Screening (TREATS) Study. Thrombophilia in pregnancy: a systematic review. Br J Haematol. 2006 Jan;132(2):171-96.

17. Pasquier E, de Saint Martin L, Bohec C, et al. Enoxaparin for prevention of unexplained recurrent miscarriage: a multicenter randomized double-blind placebo-controlled trial. Blood 2015; 125:2200-5. 18. Duffett L, Rodger M. LMWH to prevent placenta-mediated pregnancy complications: an update. Br J Haematol. 2015 Mar;168(5):619-38. 19. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost 2006; 4: 295–306. 20. Abou-Nassar K, Carrier M, Ramsay T, et al. The association between antiphospholipid antibodies and placentamediated complications: a systematic review and meta-analysis. Thromb Res 2011;128:77-85. 21. Yamada H, Atsumi T, Kobashi G, et al. Antiphospholipid antibodies increase the risk of pregnancy-induced hypertension and adverse pregnancy outcomes. J Reprod Immunol 2009;79:188-95. 22. do Prado AD, Piovesan DM, Staub HL, et al. Association of anticardiolipin antibodies with preeclampsia: a systematic review and meta-analysis. Obstet Gynecol 2010;116:1433-43. 23. Kutteh WH. Antiphospholipid antibody-associated recurrent pregnancy loss: treatment with heparin and low- dose aspirin is superior to low-dose aspirin alone. Am Obstet Gynecol 1996;174:1584-9.

8. Fernández Arias M, Mazarico E, Gonzalez A, et al. Genetic risk assessment of thrombophilia in patients with adverse obstetric outcomes. PLoS One. 2019 Feb 27;14(2):e0211114.

24. Laskin CA, Spitzer KA, Clark CA, et al. Low molecular weight heparin and aspirin for recurrent pregnancy loss: results from the randomized, controlled HepASA Trial. J Rheumatol 2009;36:279-87.

9. Liu L, Sun D. Pregnancy outcomes in patients with primary antiphospholipid syndrome: A systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2019 May;98(20):e15733.

25. Rai R, Cohen H, Dave M, et al. Randomised controlled trial of aspirin and aspirin plus heparin in pregnant women with recurrent miscarriage associated with phospholipid antibodies (or antiphospholipid antibodies). BMJ 1997;314:253-7.

10. Saccone G, Berghella V, Maruotti GM, et al.; PREGNANTS (PREGNancy in women with ANTiphospholipid Syndrome) working group. Antiphospholipid antibody profile based obstetric outcomes of primary antiphospholipid syndrome: the PREGNANTS study. Am J Obstet Gynecol. 2017 May;216(5):525.e1-525.e12. 11. Kist WJ, Janssen NG, Kalk JJ, et al. Thrombophilias and adverse pregnancy outcome - A confounded problem! Thromb Haemost. 2008 Jan;99(1):77-85.

26. van Hoorn ME, Hague WM, van Pampus MG, et al; FRUIT Investigators. Low-molecular-weight heparin and aspirin in the prevention of recurrent early-onset pre-eclampsia in women with antiphospholipid antibodies: the FRUIT-RCT. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2016;197:168-73. 27. Arachchillage DRJ, Makris M. Inherited Thrombophilia and Pregnancy Complications: Should We Test? Semin Thromb Hemost 2019;45:50-60.

12. Gils C, Nybo M. Thrombophilia prevalence among women with placentamediated pregnancy complications. Int J Gynaecol Obstet 2016;134:156-9. 13. Hvas AM, Ingerslev J, Salvig JD. Thrombophilia risk factors are associated with intrauterine foetal death and pregnancy-related venous thromboembolism. Scand J Clin Lab Invest 2009;69:288-94. 14. de Jong PG, Kaandorp S, Di Nisio M, et al. Aspirin and/ or heparin for women with unexplained recurrent miscarriage with or without inherited thrombophilia. Cochrane Database Syst Rev 2014;7:CD004734. 15. Rodger MA, Hague WM, Kingdom J, et al. Antepartum dalteparin versus no antepartum dalteparin for the prevention of pregnancy complications in pregnant women with thrombophilia (TIPPS): a multinational open-label randomised trial. Lancet 2014;384:1673-83. 16. Rodger MA, Gris JC, de Vries JIP, et al. Low-molecular-weight heparin and recurrent placentamediated pregnancy complications: a metaanalysis of individual patient data from randomised controlled trials. Lancet 2016;388:2629-41.

Modtag videnskabelige hæmatologiske nyheder og podcasts på e-mail Tilmeld dig digital kommunikation til sundhedspersoner. Modtag information om relevante uddannelsesmuligheder, produktnyheder, publikationer og praktiske redskaber inden for dit specialeområde på e-mail.

sanofi.dk

MAT-DK-2100040 February 2021

Tilmeld via QR-koden eller på l.ead.me/tilmeld

DOAK TIL BØRN | DSTHFORUM 3 | 2021

DOAK til børn Af: Marianne Hoffmann, overlæge, Ph.d, Afdeling før Børn og Unge, Rigshospitalet

Får børn tromboser? Børn er ikke små voksne – heller ikke når det handler om koagulationssystemets fysiologi eller forekomst og lokalisation af tromboser. Venøs tromboemboli (VTE) har tidligere været anset som en meget sjælden tilstand eller sygdom hos børn. Det afspejles f.eks. i at diagnostik og behandling af dyb venetrombose (DVT) først er med i Sundhedsstyrelsens Målbeskrivelse for Speciallægeuddannelsen i Pædiatri fra 2021 udgaven, ligesom diagnostik og behandling af VTE og LE fraset cerebrale tromboser ikke fremgår af Sundhedsstyrelsens specialeplan for Pædiatri. Men de seneste årtier har børnene opført sig tiltagende voksenagtigt: Internationalt er beskrevet betydelig stigende forekomst af VTE fra fx ca. 5/10.000 hospitalsindlagte børn eller 0.07/10.000 børn i Canada i 1990erne (1) til 1/200 børn indlagt på højt specialiserede pædiatriske afdelinger i USA i perioden 2001-2007 (2). Den øgede forekomst af tromboser skyldes formentlig øget brug af centrale venekatetre (CVK), tiltagende kompleks og intensiv behandling og forbedret klinisk og radiologisk diagnostik. I Danmark er Pædiatri fra 2017 udvidet til at omfatte børn og unge op til 18 år, hvilket formentlig også medvirker til at vi som børnelæger oftere skal erkende, diagnosticere og behandle VTE. Incidensen af tromboser hos børn er højest blandt børn i neonatalperioden og blandt unge (3). De fleste tilfælde af VTE hos børn er provokerede og forekommer hos børn, der er eller for nylig har været indlagt på hospital, oftest med kompleks medicinsk og/eller kirurgisk sygdom. Den hyppigst beskrevne risikofaktor er CVK, øvrige risikofaktorer er bl.a. malign sygdom, kongenit hjertesygdom, kirurgi, infektion, traume, immobilisation og/eller behandling med østrogenholdige p-piller (1).

Børn er ikke små voksne – heller ikke når det handler om koagulationssystemets fysiologi eller forekomst og lokalisation af tromboser

Behandling af VTE hos børn Formålet med antikoagulations (AK)-behandling af VTE hos børn er at forhindre/begrænse yderligere trombose/ embolisering, fremme resorption, nedsætte risiko for retrombosering og mindske risiko for senfølger/posttrombotisk syndrom. Rekommandationer for AK-behandling af tromboser hos børn er baseret på meget sparsom evidens og ekstrapolering fra voksendata, og omfatter primært behandling med lavmolekylært heparin (LMH) og vitamin K antagonister (VKA) samt ufraktioneret heparin. Behandling af børn med både LMWH og VKA medfører betydelige gener for børnene, de skal stikkes hyppigt, subkutan væv til injektioner kan være sparsomt og veneadgangen vanskelig. Selv fingerstik ved hjemmemonitorering kan være til stor gene. Børns tilstand ændrer sig hyppigt, de har varierende appetit, får infektioner og kan have behov for lægemidler der påvirker omsætning af VKA, hvilket medfører store udsving i INR. Det er ofte meget vanskeligt at få og holde børn i det anbefalede terapeutiske niveau, både ved behandling med LMH og VKA. Både børn, forældre og sundhedspersonale har længe set frem til perorale alternativer.

| FORTSÆTTER

DOAK TIL BØRN | DSTHFORUM 3 | 2021

Hvad ved vi om DOAK til børn? Direkte orale antikoagulantia (DOAK) omfatter direkte trombin inhibitorer (dabigatran) og faktor Xa inhibitorer (rivaroxaban, apixaban, and edoxaban). Dabigatran og rivaroxaban er foreløbig de DOAK der er bedst undersøgt hos børn. Rivaroxaban er undersøgt i Einstein Jr. forsøgene, senest et randomiseret kontrolleret fase 3 forsøg med formålet at sammenligne efficacy og safety af rivaroxaban vs. standard AK behandling hos børn. Forsøget er et multicenter, parallel-gruppe, randomiseret, kontrolleret openlabel fase 3 forsøg med 500 børn i alderen 0-17 år, som blev behandlet på 107 pædiatriske hospitaler i 28 lande for akut VTE, initialt med heparin, efterfølgende randomiseret 2:1 til vægtbaseret behandling med rivaroxaban (20-mg ekvivalent dosis) eller standard AK behandling (heparin eller VKA) primært i 3 måneder (1 måned hos børn under 2 år med CVK relateret VTE. Randomisering var stratificeret mht. alder og VTE lokalisation. Der var ingen forskel på effekt og sikkerhed, målt som henholdsvis symptomatisk tilbagevendende tromboemboli og større eller klinisk relevant blødning. Billeddiagnostisk påvistes en ikke-signifikant tendens til mindre resttrombose hos patienter behandlet med rivaroxaban end hos patienter, som fik standard AK behandling (p=0·012)(4). Dabigatran er undersøgt i DIVERSITY forsøget, et randomiseret, kontrolleret, open-label fase 2b/3 non-inferiority forsøg udført i 65 centre i 26 lande, omfattende 328 børn 0-17 år. Patienter med akut VTE med indikation for min. 3 måneders behandling blev efter initial behandling (5-21 dage) med parenteral AK randomiseret 2:1 til behandling med oral dabigatran doseret efter alder og vægt eller til komparator behandling (LMH, UFH, VKA eller fondaparinaux). Der var ingen forskel på grupperne mht det primære effektmål, som var proportion af børn med komplet tromberesolution og fravær af retrombose/emboli samt VTErelateret død, og ingen forskel mht. blødning som mål for sikkerhed. I dette forsøg konkluderedes non-inferiority mht. effekt af dabigatran i forhold til komparator (5). For begge randomiserede studier er såvel effekt som sikkerhed sammenlignelige med tilsvarende studier hos voksne. Dabigatran er desuden undersøgt hos i alt 203 børn fra 3 måneder til 18 års alder til sekundær profylakse af VTE i et Fase 3 open-label, single-arm, prospektivt kohorte studie, hvor patienterne enten havde fået min. 3 måneders standard behandling for akut DVT eller havde været inkluderet og gennemført standard eller forsøgsbehandling i DIVERSITY studiet, og hvor der var fortsat indikation 14

for AK behandling. Forsøgspersonerne fik op til 12 måneders behandling (median 36,5 (0-57) uger) og primære end points var re-trombose, blødning og død. I alt 2 børn (1.0%) fik retrombose, 3 havde større blødning (1.5%), 37 (18%) havde mindre blødning og der var ingen behandlingsrelateret død. Forfatterne konkluderede at anvendelse af dabigatran til sekundær VTE profylakse hos børn 3 måneder til 18 år er sikker og effektiv (6). Både Rivaroxaban og Dabigatran er godkendt af EMA og Lægemiddelstyrelsen til behandling hos børn. Lægemidlerne er i Danmark foreløbig registreret til AK behandling af de nedenfor anførte aldersgrupper blandt børn og unge op til 18 år med VTE. De to lægemidler er endnu ikke markedsført i Danmark som oral suspension/mikstur eller granulat.

For begge randomiserede studier er såvel effekt som sikkerhed sammenlignelige med tilsvarende studier hos voksne

Rivaroxaban kan anvendes til børn og unge under 18 år med legemsvægt over/lig 30 kg til behandling af VTE og forebyggelse af recidiverende VTE. • Behandling af VTE påbegyndes efter forudgående parenteral antikoagulansbehandling i mindst 5 dage. • Legemsvægt 30 - <50 kg: 15 mg 1 gang dgl. • Legemsvægt ≥ 50 kg: 20 mg 1 gang dgl. • Behandlingen fortsættes i mindst 3 måneder og kan forlænges op til 12 måneder Dabigatran kan anvendes til børn og unge i aldersgruppen 8-17 år til behandling af VTE og forebyggelse af recidiverende VTE. • Behandling af VTE påbegyndes efter forudgående parenteral antikoagulansbehandling i mindst 5 dage. • Børnene skal kunne synke kapslen hel, den må ikke åbnes. • Dosis tages morgen og aften, så vidt muligt med 12 timers mellemrum. • I stedet for én kapsel á 150 mg kan der tages to kapsler á 75 mg.

DOAK TIL BØRN | DSTHFORUM 3 | 2021

Børnelægens overvejelser vedr. anvendelse af DOAK DOAK til børn og unge op til 18 år er længe ventede og meget velkomne, men der er fortsat en del uafklarede spørgsmål og forbehold. I de ovenfor nævnte randomiserede studier forekommer sammensætningen af patienter ikke helt repræsentativ, andelen af patienter med CVK (ca. 25%) underrepræsenterede, ligesom kun ca. 10% af de inkluderede er under 2 måneder gamle, selvom netop denne aldersgruppe udgør den første peak i den bimodale aldersfordeling af forekomst af tromboser hos børn og unge. Desuden omfatter forsøgene ingen præmature børn, selvom de repræsenterer en betydelig gruppe af børn med VTE og er en udfordring når LMH skal administreres subkutant flere gange daglig og behandlingen monitoreres med gentagne blodprøver. Når man vejer 1000 g svarer 15 x 1 ml blod til en blodtransfusion. Der er brug for studier af absorption, kinetik, effekt og sikkerhed hos diverse undergrupper af børn og unge med VTE mht. fx alder, køn, comorbiditet og tromboselokalisation, samt studier hos børn og unge til afklaring af bl.a. optimal varighed af AK behandling, anvendelse af DOAK ved tilstedeværelse af antifosfolipidantistoffer, anvendelse af DAOK som primær profylakse af VTE, og dosering og sikkerhed af lægemidler til revertering af effekt af DOAK.

Når man vejer 1000 g svarer 15 x 1 ml blod til en blodtransfusion

Selvom behov for blodprøver og dosisjusteringer anføres som noget af det, vi gerne vil slippe for ved AK behandling, har den tætte kontakt til familierne og de unge også fordele mht. f.eks. erkendelse af bivirkninger og risikosituationer samt optimering af adhærens. Endelig har vi – trods begrænset evidens – erfaring med hvad vi skal gøre, hvis barnet i behandling med VKA eller LMH bliver infektionssyg, har næseblod, slået hovedet, skal opereres for blindtarmsbetændelse eller får trombocytopeni. Vi har endnu meget at lære om AK behandling af børn med DOAK, men ser meget frem til at kunne tilbyde flere børn og unge under 18 år sikre og effektive perorale alternativer til VKA og LMH.

Vi har endnu meget at lære om AK behandling af børn med DOAK, men ser meget frem til at kunne tilbyde flere børn og unge under 18 år sikre og effektive perorale alternativer til VKA og LMH

Referencer 1. Monagle P, Adams M, Mahoney M, Ali K, Barnard D, Bernstein M, Brisson L, David M, Desai S, Scully MF, Halton J, Israels S, Jardine L, Leaker M, McCusker P, Silva M, Wu J, Anderson R, Andrew M, Massicotte MP. Outcome of pediatric thromboembolic disease: a report from the Canadian Childhood Thrombophilia Registry. Pediatr Res. 2000 Jun;47(6):763-6. 2. Raffini L, Huang YS, Witmer C, Feudtner C. Dramatic increase in venous thromboembolism in children's hospitals in the United States from 2001 to 2007.Pediatrics. 2009 Oct;124(4):1001-8. 3. . Tuckuviene R, Christensen AL, Helgestad J, Johnsen SP, Kristensen SR. Pediatric venous and arterial noncerebral thromboembolism in Denmark: a nationwide population-based study J Pediatr. 2011 Oct;159(4):663-9. 4. Male C, Lensing AWA, Palumbo JS, Kumar R, Nurmeev I, Hege K, Bonnet D, Connor P, Hooimeijer HL, Torres M, Chan AKC, Kenet G, Holzhauer S, Santamaría A, Amedro P, Chalmers E, Simioni P, Bhat RV, Yee DL, Lvova O, Beyer-Westendorf J, Biss TT, Martinelli I, Saracco P, Peters M, Kállay K, Gauger CA, Massicotte MP, Young G, Pap AF, Majumder M, Smith WT, Heubach JF, Berkowitz SD, Thelen K, Kubitza D, Crowther M, Prins MH, Monagle P; EINSTEIN-Jr Phase 3 Investigators. Rivaroxaban compared with standard anticoagulants for the treatment of acute venous thromboembolism in children: a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Haematol. 2020 Jan;7(1):e18-e27. 5. Halton J, Brandão LR, Luciani M, Bomgaars L, Chalmers E, Mitchell LG, Nurmeev I, Sharathkumar A, Svirin P, Gorbatikov K, Tartakovsky I, Simetzberger M, Huang F, Sun Z, Kreuzer J, Gropper S, Reilly P, Brueckmann M, Albisetti M; DIVERSITY Trial Investigators. Dabigatran etexilate for the treatment of acute venous thromboembolism in children (DIVERSITY): a randomised, controlled, open-label, phase 2b/3, non-inferiority trial. Lancet Haematol. 2021 Jan;8(1):e22-e33. 6. Brandão LR, Albisetti M, Halton J, Bomgaars L, Chalmers E, Mitchell LG, Nurmeev I, Svirin P, Kuhn T, Zapletal O, Tartakovsky I, Simetzberger M, Huang F, Sun Z, Kreuzer J, Gropper S, Brueckmann M, Luciani M; DIVERSITY Study Investigators. Safety of dabigatran etexilate for the secondary prevention of venous thromboembolism in children. Blood. 2020 Feb 13;135(7):491-504.

DNK-HMT-0012 SEP 2021

Indberetning af formodede bivirkninger er vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via: www.meldenbivirkning.dk Haemate® (human koagulationsfaktor VIII og human von Willebrand-faktor), pulver og solvens til injektions- og infusionsvæske, opløsning Terapeutiske indikationer: Behandling og profylakse af blødning hos patienter med von Willebrands sygdom (VWD), hvor behandling med desmopressin (DDAVP) er utilstrækkeligt eller kontraindiceret. Behandling og profylakse af blødning hos patienter med hæmofili A (medfødt faktor VIII mangel og ved erhvervet faktor VIII-mangel.). Behandling og profylakse af blødning hos patienter med antistoffer (inhibitorer) mod faktor VIII. Dosering*: Dosering og indgivelsesmåde: Behandlingen af von Willebrands sygdom eller hæmofili A bør indledes under overvågning af en læge med erfaring i hæmofilibehandling. Von Willebrands sygdom (VWD): Det er vigtigt at beregne dosis med brug af det specificerede antal IE VWF:RCo. Administration af 1 IE VWF:RCo pr. kg legemsvægt forventes at øge aktiviteten af VWF:RCo i blodcirkulationen med ca. 2 % (0,02 IE/ml) af den normale aktivitet. Målet er at opnå et niveau på >0,6 IE/ml (60 %) VWF:RCo og >0,4 IE/ml (40 % FVIII:C). For at opnå hæmostase anbefales normalt 40-80 IE/kg von Willebrand-faktor (VWF:RCo) og 20-40 IE FVIII:C pr. kg legemsvægt. En initial dosis von Willebrand-faktor på 80 IE/kg kan være nødvendigt, specielt hos patienter med von Willebrands sygdom type 3. Blødningsprofylakse ved kirurgi eller alvorlige skader: For at hindre omfattende blødninger under eller efter et kirurgisk indgreb bør administrationen indledes 1-2 timer før indgrebet. Infusionen gentages med passende doser hver 12.-24. time. Dosis og behandlingsvarighed afhænger af patientens kliniske tilstand, blødningens art og sværhedsgrad samt niveauet af såvel VWF:RCo og FVIII:C. Langtidsbehandling med et von Willebrand-præparat, som indeholder FVIII, kan give en for stor øgning af FVIII:C. Efter 24-48 timers behandling bør det overvejes at reducere dosis og/eller forlænge dosisintervallet for at undgå en ukontrollabel stigning i FVIII:C. Pædiatrisk population: Hos børn baseres doseringen på legemsvægt og kan generelt følge samme retningslinjer som hos voksne. Dosisintervallet skal tilpasses den kliniske virkning i det enkelte tilfælde. Hæmofili A: Monitorering af behandling: Det anbefales at måle faktor VIII-niveauet under behandlingen med henblik på justering af dosis og interval mellem infusionerne. Dosis baseret på legemsvægt kan kræve justering hos undervægtige eller overvægtige patienter. Særligt ved større kirurgiske indgreb er præcis monitorering af substitutionsterapien vha. koagulationsanalyse (faktor VIII- aktivitet i plasma) uundværlig. Patienter bør monitoreres for udvikling af inhibitorer mod faktor VIII. Dosering og varighed af substitutionsterapi afhænger af sværhedsgraden af Faktor VIII-mangel og af blødningens lokalisation og omfang samt patientens kliniske tilstand. Det er vigtigt at beregne dosis med brug af det specificerede antal IE FVIII:C. P.N.-behandling: Beregningen af den rette dosering af faktor VIII baseres på det empiriske fund, at 1 IE faktor VIII pr. kg legemsvægt øger faktor VIII-aktiviteten i plasma med ca. 2 % (2 IE/dl) i forhold til den normale aktivitet. Den nødvendige dosis bestemmes ud fra følgende formel: Antal enheder = legemsvægt (kg) x ønsket faktor VIII:C-stigning (%) x 0,5. Den mængde, som skal gives og dosisintervallet bør tilpasses den kliniske virkning i hvert enkelt tilfælde. Profylakse: Til langtidsprofylakse mod blødninger hos patienter med svær hæmofili A er den normale dosis 20-40 IE faktor VIII pr. kg legemsvægt, som gives i intervaller på 2-3 døgn. Kortere intervaller eller højere doser kan være nødvendige i enkelte tilfælde, især hos yngre patienter. Pædiatrisk population: Der foreligger ingen data fra kliniske forsøg vedrørende dosering af Haemate til børn. Administration*: Til intravenøs anvendelse. Den brugsklare opløsning skal opvarmes til stue- eller legemstemperatur før administration. Opløsningen skal anvendes umiddelbart efter, at den er overført til sprøjten. Den gives som langsom intravenøs injektion med en hastighed, som passer patienten. Administration af større mængder kan ske som en infusion. I så fald skal den brugsklare opløsning fra flere hætteglas overføres til en egnet infusionspose eller -pumpe. Injektions-/infusionshastigheden må ikke overstige 4 ml/minut. Kontraindikationer*: Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for hjælpestoffet natrium. Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen*: Sporbarhed: For at forbedre sporbarheden af biologiske lægemidler skal det administrerede produkts handelsnavn og batchnummer tydeligt registreres. Overfølsomhed: Allergiske overfølsomhedsreaktioner kan forekomme. Patienterne skal instrueres om omgående at seponere lægemidlet og kontakte lægen i tilfælde af symptomer på overfølsomhed. Shock skal behandles i henhold til gældende retningslinjer. Haemate 500 IE FVIII / 1200 IE VWF indeholder 1,3 % af den WHO-anbefalede maksimale daglige indtagelse af 2 g natrium for en voksen. Haemate 1000 IE FVIII / 2400 IE VWF indeholder tilsvarende 2,6 %. Von Willebrands sygdom (VWD): Der foreligger en risiko for dannelse af tromboser inklusive lungeemboli, især hos patienter med kendte kliniske eller laboratoriemæssige risikofaktorer. Patienter i risikogruppen bør derfor overvåges for tidlige tegn på trombose. Profylakse af venøs tromboemboli bør iværksættes i henhold til gældende rekommandationer. Ved anvendelse af et VWF-præparat skal den behandlende læge være opmærksom på, at langtidsbehandling kan give en for stor øgning af FVIII:C, og antitrombotiske forholdsregler bør overvejes. Patienter med VWD, specielt type 3, kan udvikle inhibitorer mod VWF. Hvis de forventede koncentrationer af VWF:RCo i plasma ikke opnås, eller hvis blødningen ikke kan kontrolleres med normale doser, skal der udføres en analyse for at fastslå, om der udvikles VWF-inhibitorer. Hos patienter med høje niveauer af inhibitorer er VWF-behandlingen muligvis ikke effektiv, og andre behandlingsformer må overvejes. Hæmofili A: Inhibitorer: Dannelsen af inhibitorer til faktor VIII er en kendt komplikation i behandlingen af individer med hæmofili A. Risikoen for udvikling af inhibitorer er relateret til sygdommens sværhedsgrad samt eksponering af faktor VIII. Denne risiko er størst i løbet af de første 50 eksponeringsdage men varer ved hele livet, selvom risikoen er ’ikke almindelig’. Kardiovaskulære hændelser: Hos patienter med eksisterende kardiovaskulære risikofaktorer kan substitutionsterapi med FVIII øge den kardiovaskulære risiko. Kateterrelatede komplikationer: Hvis det er nødvendigt at anlægge centralt venekateter (CVK), skal der tages hensyn til risikoen for CVK-relaterede komplikationer, herunder lokale infektioner, bakteriæmi og trombose på kateterstedet. Virussikkerhed: Trods standardforholdsregler kan risikoen for overførsel af infektiøse agens ikke helt udelukkes ved administration af lægemidler, der er fremstillet af humant blod eller plasma. Dette gælder også nye, hidtil ukendte vira samt andre patogener. Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion: Der er ikke identificeret interaktioner mellem VWF/FVIII og andre lægemidler. Graviditet og amning*: Reproduktionsforsøg hos dyr er ikke udført med FVIII/VWF. Von Willebrands sygdom: Ud fra den erfaring, som er indhøstet efter markedsføringen, kan substitution med VWF ved behandling og profylakse af akutte blødninger anbefales. Der foreligger ikke data fra kliniske undersøgelser af substitutionsterapi med VWF hos gravide eller ammende kvinder. Haemate bør således kun anvendes under graviditet og amning ved tvingende indikation. Bivirkninger*: Hyppigheden af bivirkninger er vurderet i henhold til MedDRAs klassifikation: Meget almindelig (≥1/10): Inhibering af faktor VIII hos tidligere ubehandlede patienter. Ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100): Inhibering af faktor VIII hos tidligere behandlede patienter. Meget sjælden (<1/10.000): Inhibering af faktor VWF. Feber. Overfølsomhed (allergiske reaktioner). Trombose. Tromboemboliske hændelser. Ikke kendt: Hypervolæmi. Hæmolyse. Beskrivelse af udvalgte bivirkninger: Hæmofili A. Blod og lymfesystem: Der kan udvikles inhibitorer hos patienter med hæmofili A, som behandles med faktor VIII, herunder med Haemate. Hvis disse inhibitorer opstår, kan tilstanden komme til udtryk som utilstrækkeligt klinisk respons. Pædiatrisk population: Hos børn forventes bivirkningers hyppighed, art og sværhedsgrad at være som hos voksne. Overdosering*. Der er ikke rapporteret symptomer på overdosering med VWF og FVIII. Indehaver af markedsføringstilladelse: CSL Behring GmbH, Marburg, Tyskland. Udlevering: BEGR. Tilskud: Ikke tilskud. Pakninger og priser: Haemate® 500 IE FVIII / 1200 IE VWF 1× (pulver og 10 ml solvens) og Haemate® 1000 IE FVIII / 2400 IE VWF 1× (pulver og 15 ml solvens). Dagsaktuelle priser findes på www.medicinpriser.dk. De med * markerede afsnit er omskrevet/forkortede i forhold til det af Lægemiddelstyrelsen godkendte produktresumé, dateret 03-04-2020. Fuldt produktresumé kan vederlagsfrit rekvireres hos: CSL Behring AB, Box 712, SE-182 17 Danderyd, Sverige. Telefon: +46 8 544 966 70.

Tiltro til fremtiden baseret på mange års erfaring Haemate til VWD: 40 års erfaring med blødningskontrol1 og sikkerhed dokumenteret med 25.000 patient-år2 Alle typer af VWD uden aldersrestriktioner 3 Dokumenteret effekt ved behov, kirurgi og langtidsprofylakse4

Haemate er indiceret til behandling og profylakse af blødning hos patienter med von Willebrands sygdom (VWD), hvor behandling med desmopressin (DDAVP) er utilstrækkeligt eller kontraindiceret3 Referencer: 1. Miesbach W, Krekeler S, Wolf Z, Seifried E. Clinical use of Haemate® P in von Willebrand disease: a 25-year retrospective observational study. Thromb Res. 2015;135:479-484. 2. Kouides P, Wawra-Hehenberger K, Sajan A, Mead H, Simon T. Safety of a pasteurized plasma-derived Factor VIII and von Willebrand factor concentrate: analysis of 33 years of pharmacovigilance data. Transfusion. 2017;57:2390-2403. 3. Lægemiddelstyrelsens godkendte Produktresumé for Haemate, pulver og solvens til injektions- og infusionsvæske, opløsning, 03-04-2020. 4. Lillicrap D, Poon M-C, Walker I, Xie F, Schwartz BA, and members of the Association of Hemophilia Clinic Directors of Canada. Efficacy and safety of the factor VIII/von Willebrand factor concentrate, Haemate-P/Humate-P: ristocetin cofactor unit dosing in patients with von Willebrand disease. Thromb Haemost. 2002;87:224-230. CSL Behring Aps, Lyngby Hovedgade 70A, 1 t.v. DK-2800 KGS. LYNGBY, Danmark. Telefon: +45 4520 1420. Fax: +45 4520 1425. denmark@cslbehring.com, www.cslbehring.dk

MÅLING AF ANTI-XA UNDER GRAVIDITET | DSTHFORUM 3 | 2021

Måling af anti-Xa øger ikke effekt eller sikkerhed ved dosering af lavmolekylært heparin under graviditet Af: Anne-Mette Hvas, Professor, overlæge, Klinik for Koagulation, Blodprøver og Biokemi, Aarhus Universitetshospital og Jens Fuglsang, overlæge, klinisk lektor, Kvindesygdomme og Fødsler, Aarhus Universitetshospital

Et måling af plasma-anti-Xa nødvendigt? Gennem mange år har vi diskuteret om måling af plasma-anti-Xa var nødvendig for at kunne give den mest relevante dosis af lavmolekylært heparin (LMH) til gravide kvinder. Nærværende indlæg diskuterer dokumentationen for at gøre dette – og hvis du ikke har tid til at læse hele indlægget, så tag blot konklusionen: Baseret på en systematisk gennemgang af litteraturen medfører monitorering med anti-Xa ikke en mere effektiv eller sikker dosering af LMH-profylakse eller behandling under graviditet sammenlignet med en fikseret standard profylaksedosis eller en vægtbaseret behandlingsdosis. I forhold til dosering af LMH til gravide kvinder med mekanisk hjerteklap er der behov for yderligere undersøgelse for at kunne give en klar anbefaling om det bedste doseringsregime.

"Baseret på en systematisk gennemgang af litteraturen medfører monitorering med antiXa ikke en mere effektiv eller sikker dosering af LMH-profylakse eller behandling under graviditet sammenlignet med en fikseret standard profylaksedosis eller en vægtbaseret behandlingsdosis"

| FORTSÆTTER

MÅLING AF ANTI-XA UNDER GRAVIDITET | DSTHFORUM 3 | 2021

Baggrund Gravide kvinder har omkring 6 gange større risiko for venøs tromboemboli (VTE) end ikke-gravide kvinder (1). Denne øgede tromboemboliske risiko skyldes ændringer i både koagulation og fibrinolyse mod en pro-koagulant tilstand (2). Derudover bidrager hæmodynamiske ændringer yderligere til den protrombotiske tilbøjelighed. Gravide kvinder med yderligere øget risiko for VTE får tromboseprofylakse under graviditet og post partum, og gravide med akut VTE eller mekanisk hjerteklap får antikoagulerende behandling i terapeutiske doser.

Gravide kvinder har omkring 6 gange større risiko for venøs tromboemboli end ikkegravide kvinder

Det foretrukne lægemiddel til profylakse eller antikoagulerende behandling under graviditet er LMH (3). LMH's antikoagulerende virkning udøves via dets binding til det naturlige antikoagulante protein antitrombin, som katalyserer hæmningen af koagulationsfaktor (F) Xa og IIa (4). På grund af fysiologiske ændringer under graviditeten, som omfatter vægtøgning, øget plasmavolumen og en øget clearance af LMH, kan effekten af LMH ændres under graviditeten (5,6). Det har derfor været diskuteret, om biokemisk evaluering af den bedst mulige LMH-dosis under graviditet er nødvendigt.

Plasma-anti-Xa – en udfordrende analyse at anvende i klinikken I klinisk praksis udføres evaluering af effekten af LMH ved at estimere plasma-anti-Xa aktivitet (kaldet anti-Xa). Analysen af anti-Xa måler indirekte effekten af heparin ved at kvantificere graden af anti-Xa-inhibering. Der findes flere forskellige typer anti-Xa-assays; de kromogene og de clot-baserede analyser, hvoraf det kromogene antiXa-assay anses for at være guldstandarden (7,8). Anti-Xaanalysen er afhængig af flere faktorer, herunder typen af LMH, målemetoden, anti-Xa-reagenset og den anvendte kalibrator. Det er derfor vanskeligt at sammenligne resultater på tværs af laboratorier. Med hensyn til det anvend18

te anti-Xa-reagens er det særligt vigtigt at være opmærksom på, om eksogent antitrombin tilsættes til assayet. Tilføjelse af antitrombin til anti-Xa-assay’et kan potentielt føre til overvurdering af den antikoagulante aktivitetet hos patienter, som har nedsat antitrombin (7). Udover dette, udfordres fortolkning af anti-Xa-værdier både af tidspunktet for blodprøvetagning, forskellige laboratoriemetoder, intra-assay-variation og forskel mellem LMH-formuleringer (7,9,10). På grund af mangel på standardisering af metoder til måling af anti-Xa har etablering af klinisk validerede terapeutiske intervaller på tværs af forskellige typer LMH ikke været mulig (10).

Lavmolekylært heparin under graviditet Der er solid dokumentation for, at LMH er både effektivt og sikkert til profylakse og behandling af VTE under graviditet (11). Interessant nok har det ikke været muligt at etablere en tilsvarende korrelation mellem anti-Xaværdier og kliniske endepunkter, hverken i forhold til effektivitet eller sikkerhed (7,12).

Det er til diskussion, hvor solid evidensen er for, at anti-Xa-monitorering forbedrer effekt og sikkerhed ved LMH-profylakse eller behandling under graviditet

Forslag om anti-Xa-monitorering mhp. at give en mere effektiv dosering ved LMH-profylakse og behandling under graviditet er baseret på erfaringer fra ikke-gravide, case-serier, observationelle studier og ekspertudtalelser. Det er derfor til diskussion, hvor solid evidensen er for, at anti-Xa-monitorering forbedrer effekt og sikkerhed ved LMH-profylakse eller behandling under graviditet. På baggrund af ovenstående gennemførte vi et systematisk review med det formål at undersøge evidensen for, om LMH dosisjustering på basis af anti-Xa-monitorering medfører højere effektivitet (defineret som beskyttelse mod eller behandling af VTE) og større sikkerhed (defineret som mindre eller større blødninger) sammenlignet med vægtjusteret eller fast doseret LMH hos gravide kvinder (13).

MÅLING AF ANTI-XA UNDER GRAVIDITET | DSTHFORUM 3 | 2021

Resultater af systematisk review Vi inkluderede studier, som præsenterede originale data fra undersøgelser af gravide kvinder, der fik LMH, og hvor der blev målt anti-Xa under graviditeten (med eller uden dosisjustering). Alle gravide kvinder skulle ifølge studieprotokollen have målt anti-Xa-niveauer mindst to gange, fordelt på to forskellige trimestre. Hos kvinder med VTE under graviditeten blev to anti-Xa-målinger inden for samme trimester dog accepteret.

I alt 33 studier, publiceret fra 1997 til 2020, opfyldte inklusionskriterierne. Ud af de 33 studier var der 4 randomiserede studier og 29 kohorte studier. Alle 4 randomiserede studier testede to profylaksedosisregimer overfor hinanden; hhv. fikseret standarddosering eller vægtbaseret dosering overfor anti-Xa-justeret dosering. Blandt de 29 kohortestudier, undersøgte 12 studier profylakseregimer, og 17 studier undersøgte terapeutiske behandlingsdosisregimer. I studierne blev der anvendt 4 forskellige LMH’er; dalteparin, enoxaparin, nadroparin og tinzaparin. I de 12 studier, som testede profylaksedosis med og uden anti-Xa-dosisjustering fandtes der et VTE-tilfælde i ét af studierne hos en kvinde med antitrombinmangel og med megen komorbiditet (14). Derudover fandt et studie en kvinde, som fik recidiv af VTE under graviditeten på profylaksedosis (15). Ellers blev der ikke rapporteret VTEtilfælde uanset profylakseregime. I studierne blev der kun registreret få og mindre blødningsepisoder og dette var primært i et profylakseregime, hvor der blev anvendt dosisjustering på baggrund af anti-Xa. I de 17 studier, som undersøgte effekt og sikkerhed ved terapeutisk dosering med brug af anti-Xa-målinger, anvendte studierne a) en vægtbaseret dosis og foretog justering af dosis efter vægtændringer undervejs i graviditeten, eller b) valgte den initiale vægt som udgangspunkt og foretog ikke justeringen i løbet af graviditeten, eller c) foretog dosisændring i henhold til både vægtændring og anti-Xa-monitorering. I undersøgelse af disse behandlingsregimer fandtes ét tilfælde med fatal lungemboli (14). Derudover var der i et andet studie mistanke om recidiv af lungeemboli hos to kvinder (16). Derudover blev der ikke rapporteret VTE-tilfælde. Få studier rapporterede mindre blødninger, men dette var ikke associeret med ét bestemt behandlingsregime. I alt 7 studier undersøgte effekt og sikkerhed ved antiXa-justeret LMH-behandlingsdosis hos gravide kvinder med mekanisk hjerteklap. På trods af at man i 4 af disse

studier opnåede at være i det såkaldte terapeutiske interval for anti-Xa, oplevede adskillige kvinderne både tromboemboliske events og blødningskomplikationer, hvoraf nogle var transfusionskrævende.

Konklusion Den systematiske litteraturgennemgang viste, at ved LMH-profylakse til gravide er en vægtbaseret LMH-dosering, en fast standard-dosering og en anti-Xa justeret LMH-dosering ligeværdige doseringsregimer med hensyn til effektivitet. Hvad angår sikkerhed ved brug af LMH til profylakse, var der primært tale om mindre blødninger; lidt flere ved dosisjustering på baggrund af anti-Xa.

Terapeutisk LMH-dosering på baggrund af anti-Xa-monitorering var den valgte strategi hos kvinder med mekanisk hjerteklap i alle de inkluderede studier. Disse kvinder oplevede både trombose og blødningskomplikationer ved dette doseringsregime

Med hensyn til terapeutisk brug af LMH under graviditet var en vægtjusteret dosering lige så effektiv som en dosering, der blev justeret undervejs i graviditeten på baggrund af anti-Xa-analyse, men nogle få kvinder oplevede alvorlig blødning, når anti-Xa-monitorering var inkluderet i dosisjustering under graviditeten. Hos kvinder med mekanisk hjerteklap var terapeutisk LMH-dosering på baggrund af anti-Xa-monitorering den valgte strategi i alle de inkluderede studier. Disse kvinder oplevede både trombose og blødningskomplikationer ved dette doseringsregime. Konklusivt er det således ikke en fordel at tillægge antiXa-monitorering ved LMH-profylakse eller behandling af gravide kvinder. Vi anbefaler på den baggrund en fikseret standarddosis eller vægtbaseret LMH-profylaksedosis og anbefaler ligeledes en vægtbaseret terapeutisk dosering. Vi har brug for yderligere undersøgelser af, om andre terapeutiske LMH-doseringsregimer er mere fordelagtige end anti-Xa-monitorering hos gravide kvinder med mekanisk hjerteklap.

| FORTSÆTTER

MÅLING AF ANTI-XA UNDER GRAVIDITET | DSTHFORUM 3 | 2021

Referencer 1. Sultan AA, West J, Tata LJ, et al. Risk of first venous thromboembolism in and around pregnancy: a population-based cohort study. British journal of haematology. Feb 2012;156(3):366-73. 2. Bremme KA. Haemostatic changes in pregnancy. Best practice & research Clinical haematology. Jun 2003;16(2):153-68. 3. Bates SM, Greer IA, Middeldorp S, et al. VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. Feb 2012;141(2 Suppl):e691S-e736S.

"Vi har brug for yderligere undersøgelser af, om andre terapeutiske LMH-doseringsregimer er mere fordelagtige end anti-Xamonitorering hos gravide kvinder med mekanisk hjerteklap"

4. Hirsh J, Warkentin TE, Shaughnessy SG, et al. Heparin and lowmolecular-weight heparin: mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy, and safety. Chest. Jan 2001;119(1 Suppl):64s-94s. 5. de Haas S, Ghossein-Doha C, van Kuijk SM, et al. Physiological adaptation of maternal plasma volume during pregnancy: a systematic review and meta-analysis. Ultrasound in obstetrics & gynecology : the official journal of the International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. Feb 2017;49(2):177-187. 6. Pariente G, Leibson T, Carls A, et al. Pregnancy-Associated Changes in Pharmacokinetics: A Systematic Review. PLoS medicine. Nov 2016;13(11):e1002160. 7. Babin JL, Traylor KL, Witt DM. Laboratory Monitoring of Low-Molecular-Weight Heparin and Fondaparinux. Seminars in thrombosis and hemostasis. Apr 2017;43(3):261-269. 8. Practical-Haemostasis. A practional guide to Haemostasis; Anti-Xa assays. Available online at: https://www.practical-haemostasis.com/ Miscellaneous/anti_xa_assays.html (Accessed September 13, 2021). 9. Kovacs MJ, Keeney M, MacKinnon K, et al. Three different chromogenic methods do not give equivalent anti-Xa levels for patients on therapeutic low molecular weight heparin (dalteparin) or unfractionated heparin. Clin Lab Haematol. Feb 1999;21(1):55-60. 10. Kitchen S, Iampietro R, Woolley AM, et al. Anti Xa monitoring during treatment with low molecular weight heparin or danaparoid: interassay variability. Thrombosis and haemostasis. Oct 1999;82(4):1289-93. 11. Greer IA, Nelson-Piercy C. Low-molecular-weight heparins for thromboprophylaxis and treatment of venous thromboembolism in pregnancy: a systematic review of safety and efficacy. Blood. Jul 15 2005;106(2):401-7. 12. Baglin T, Barrowcliffe TW, Cohen A, et al. Guidelines on the use and monitoring of heparin. Review. British journal of haematology. 2006;133(1):19-34. 13. Kjaergaard AB, Fuglsang J, Hvas AM. Anti-Xa monitoring of lowmolecular-weight heparin during pregnancy: A systematic review. Semin Thromb Hemost 2021 Jun 15 [online ahead of print] 14. Shapiro NL, Kominiarek MA, Nutescu EA, et al. Dosing and monitoring of low-molecular-weight heparin in high-risk pregnancy: Singlecenter experience. Article. Pharmacotherapy. 2011;31(7):678-685. 15. Rowan JA, McLintock C, Taylor RS, et al.Prophylactic and therapeutic enoxaparin during pregnancy: Indications, outcomes and monitoring. Article. Australian and New Zealand Journal of Obstetrics and Gynaecology. 2003;43(2):123-128. 16. Petrie S, Barras M, Lust K, et al. Evaluation of therapeutic enoxaparin in a pregnant population at a tertiary hospital. Article. Internal Medicine Journal. 2016;46(7):826-833.

NYHED – ALPROLIX® produktresumé er nu opdateret med data på tidligere ubehandlede patienter (PUPs)

ALPROLIX

eftrenonacog alfa

Beskyttelse* for fremtiden begynder i dag

ALPROLIX® rFIXFc er indiceret til behandling og profylakse af blødning hos patienter med hæmofili B (medfødt faktor IX-mangel).1 ALPROLIX® kan anvendes til alle aldersgrupper.1

rFIX, rekombinant faktor IX *Data fra B-LONG og Kids B-LONG fase III kliniske forsøg og B-YOND forlængelsesstudie. ALPROLIX® har vist sig at forebygge blødningsepisoder via en profylaktisk behandlingsplan.3–5

Sobi og Alprolix er varemærker tilhørende Swedish Orphan Biovitrum AB (publ). Alle tredjepartsvaremærker tilhører deres respektive ejere. © 2021 Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) – Alle rettigheder forbeholdes.

01/2021 PP-10384

• Første EHL FIX med effektog bivirkningsdata på tidligere ubehandlede patienter (PUPs)1 • Baseret på veletableret Fc-fusionsteknologi1,2 • Forlænget halveringstid og individuelt tilpasset dosering1

Referencer: 1. ALPROLIX produktresumé, Det Europæiske Lægemiddelagentur, 10/2020. 2. Peters R, Harris T. Nat Rev Drug Discov. 2018;17(7):493-508. 3. Powell JS, et al. N Engl J Med. 2013;369(24) 2313-23. 4. Powell J, et al. Br J Haematol. 2015;168(1):124-34. 5. Fischer K, et al. Lancet Haematol. 2017;4(2):e75-82.

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger. Alprolix® (eftrenonacog alfa) Forkortet produktinformation Lægemiddelform: Pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning. Indikationsområde: Behandling og profylakse af blødning hos patienter med hæmofili B (medfødt faktor IX-mangel). Kan anvendes til alle aldersgrupper. Dosering og administration: Behandling bør påbegyndes under overvågning af en læge med erfaring i behandling af hæmofili. Dosering: Dosis og varighed af substitutionsbehandlingen afhænger af sværhedsgraden af faktor IX-mangel, blødningsstedet og omfanget af blødningen og af patientens kliniske tilstand. Generelt øger 1 IU/kg af faktor IX (FIX) plasmaniveauet af FIX med 1% af den normale aktivitet (IU/dl). Behandling ved behov: Den mængde, som skal administreres, og administrationshyppigheden bør altid tilpasses den kliniske virkning i hvert enkelt tilfælde. Tiden til maksimal aktivitet forventes ikke at være forsinket. Ved tidlig hæmartrose, blødning i muskel eller mund stiles efter plasma FIX-niveauer på 20-40% (IU/dl). Gentag injektionen hver 48. t, indtil blødningsepisoden er ophørt eller helet. Ved mere omfattende hæmartrose, muskelblødning eller hæmatom stiles efter FIX-niveauer på 30-60%. Gentag injektionen hver 24.–48. t, indtil smerter eller akut invaliditet er ophørt. Ved livstruende blødninger stiles efter FIX-niveauer på 60-100%. Injektionen gentages hver 8.-24. t indtil faren er ovre. Kirurgi: Ved mindre kirurgi og tandudtrækninger stiles efter plasma FIX-niveauer på 30-60% (IU/dl). Injektionen gentages efter 24 t efter behov, indtil der er opnået heling (hos nogle patienter og under visse omstændigheder kan doseringsintervallet forlænges op til 48 t). Ved større kirurgi stiles efter FIX-niveauer på 80-100% præ- og postoperativt. Injektionen gentages hver 8. til 24. time efter behov indtil tilstrækkelig sårheling, og derefter fortsættes behandling i mindst 7 dage for at opretholde en FIX-aktivitet på 30-60%. Profylakse: Til langtidsprofylakse er den anbefalede startdosis enten 50 IU/kg ugentligt, justér dosis på basis af individuelt respons, eller 100 IU/kg hver 10. dag, justér intervallet på basis af individuelt respons. Nogle patienter, der er velkontrollerede på et behandlingsprogram med dosering hver 10. dag kan behandles med et interval på 14 dage eller længere. Den højeste anbefalede profylaktiske dosis er 100 IU/kg. Overvågning af behandlingen: Under behandlingen tilrådes passende bestemmelse af FIX-niveauet som guide for den dosis, der skal administreres, og hyppigheden af gentagne injektioner. Ældre population: Begrænset erfaring hos patienter ≥65 år. Pædiatrisk population: Det kan være nødvendigt med hyppigere eller højere doser til børn < 12 år og anbefalet startdosis er 50-60 IU/kg hver 7. dag. Administration: Intravenøs anvendelse. Bør injiceres intravenøst i løbet af flere minutter. Kontraindikationer: Overfølsomhed over for det aktive stof (rekombinant human koagulationsfaktor IX og/eller Fc-domæne) eller over for et eller flere af hjælpestofferne. Særlige advarsler og forsigtighedsregler: Overfølsomhed: Patienterne skal instrueres om omgående at afbryde anvendelsen af lægemidlet og kontakte lægen, hvis der opstår symptomer på overfølsomhedsreaktioner. Patienterne bør informeres om tegn på overfølsomhedsreaktioner, herunder nældefeber, generaliseret urticaria, trykken for brystet, hvæsende vejrtrækning, hypotension og anafylaksi. I tilfælde af anafylaktisk shock skal standard medicinsk behandling for shock iværksættes. Inhibitorer: Efter gentagen behandling med humane koagulationsfaktor IXpræparater bør patienten overvåges for udvikling af neutraliserende antistoffer (inhibitorer), som skal kvantificeres i Bethesda-enheder (BE). En korrelation mellem fremkomsten af FIX-inhibitor og allergiske reaktioner er påvist og patienter, der oplever allergiske reaktioner, skal evalueres for tilstedeværelse af en inhibitor. Patienter med FIX-inhibitorer kan have en øget risiko for anafylaksi ved en efterfølgende provokation med FIX. Da der er en risiko for allergiske reaktioner med FIX-præparater, skal de indledende administrationer af faktor IX, i henhold til den behandlende læges bedømmelse, udføres under overvågning af en læge. Tromboemboli: Pga. en potentiel risiko for tromboemboliske komplikationer ved FIX-behandling, iværksættes klinisk overvågning af tidlige tegn på trombotisk og komsumptiv koagulopati, når ALPROLIX® administreres til patienter med leversygdom, til patienter postoperativt, til spædbørn eller til patienter med risiko for trombotiske fænomener eller dissemineret intravaskulær koagulation (DIC). Fordelen ved behandling med ALPROLIX® i disse situationer bør vejes op imod risikoen for disse komplikationer. Kardiovaskulære hændelser: Hos patienter med eksisterende kardiovaskulære risikofaktorer kan erstatningsbehandling med FIX øge den kardiovaskulære risiko. Kateterrelaterede komplikationer: Hvis det er nødvendigt at anlægge et centralt venekateter (CVK), skal risikoen for CVK-relaterede komplikationer, herunder lokale infektioner, bakteriæmi og trombose på kateterstedet, overvejes. Sporbarhed: For at forbedre sporbarheden af biologiske lægemidler skal det administrerede produkts navn og batchnummer tydeligt registreres. Pædiatrisk population: De angivne advarsler og forsigtighedsregler gælder for både voksne og børn. Overvejelser angående hjælpestoffer: Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. hætteglas, dvs. det er i det væsentlige natrium-frit. Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion: Der er ikke rapporteret interaktioner mellem ALPROLIX® og andre lægemidler. Der er ikke udført interaktionsstudier. Fertilitet, graviditet og amning: På grund af sjælden forekomst af hæmofili B hos kvinder foreligger der ikke data angående erfaringen med anvendelse af FIX under graviditet og amning. Derfor bør FIX kun anvendes under graviditet og amning, hvis det er absolut nødvendigt. Bivirkninger og risici: Blod og lymfesystem: Faktor IX-hæmning.1,2 Immunsystemet: Overfølsomhed.1,2 Metabolisme og ernæring: Appetitløshed. Nervesystemet: Hovedpine, svimmelhed, dysgeusi. Hjerte: Palpitationer. Vaskulære sygdomme: Hypotension. Mave-tarm-kanalen: Oral paræstesi, dårlig ånde. Nyrer og urinveje: Obstruktiv uropati, hæmaturi, nyrekolik. Almene symptomer og reaktioner på adm. stedet: Træthed, smerter på injektionsstedet, erytem på injektionsstedet. 1Bivirkninger er baseret på forekomsten kun hos tidligere ubehandlede patienter (previously untreated patients, PUPs). 2Begge hændelser af factor IX-hæmning og overfølsomhed forekom hos en enkelt PUP. Overdosering: Virkningen af en højere end anbefalet dosering af ALPROLIX® er ikke blevet karakteriseret. Opbevaring og holdbarhed: Uåbnet: 4 år. Opbevares i køleskab (2°C-8°C). Må ikke fryses. I løbet af opbevaringstiden kan præparatet opbevares ved stuetemperatur (op til 30 °C) i en enkelt periode, der ikke overstiger 6 måneder. Efter opbevaring ved stuetemperatur må præparatet ikke sættes tilbage i køleskabet. Efter rekonstitution: Fra et mikrobiologisk synspunkt bør præparatet anvendes umiddelbart efter rekonstitution. Indehaver af markedsføringstilladelsen: Swedish Orphan Biovitrum AB (publ). SE-112 76 Stockholm, Sverige. Pakningsstørrelser og priser: 1 pakning indeholder: pulver i et type I hætteglas, 5 ml solvens i en fyldt injektionssprøjte, en stempelstang, en steril hætteglasadapter til rekonstitution, et sterilt infusionssæt, to spritservietter, to plastre, et stk. gazebind. ALPROLIX® findes i følgende styrker: 250 IU, 500 IU, 1000 IU, 2000 IU, 3000 IU. For dagsaktuelle priser, se venligst www.medicinpriser.dk. Udleveringsgruppe: BEGR. Tilskudsstatus: Ej tilskud. Datoen hvor reklamematerialet sidst er skrevet/revideret: 25.01.2021. Produktresumeet er omskrevet og forkortet ift. til det af Sundhedsstyrelsen godkendte produktresumé, dateret 26.10.2020. Fuldt produktresume kanrekvireres hos Swedish Orphan Biovitrum A/S, Sorgenfrivej 17, 2800 Lyngby, tlf. 32 96 68 69.

Swedish Orphan Biovitrum A/S , Sorgenfrivej 17, DK-2800 Kongens Lyngby, +45 3296 6869, www.sobi.dk 01/2021 PP-10384

60677-Alprolix - Uppd. annons för DSTH - DK.indd 2

2021-02-02 17:16

Forkortet produktinformation for Fragmin (dalteparinnatrium) ®

Injektionsvæske, opløsning 2.500 og 10.000 anti-Xa IE/ml samt og 25.000 anti-Xa IE/ml (med konserveringsmiddel) Injektionsvæske, opløsning i fyldt engangssprøjte 12,500 og 25,000 anti-Xa IE/ml

ID nr. PP-FRA-DNK-0099, 13. oktober 2020

Indikationer: Behandling af symptomatisk venøs trombose og forebyggelse af tilbagefald hos patienter med cancer. Forebyggelse af dybe venøse tromboser og tromboemboliske komplikationer. Behandling af dyb venøs trombose. Ustabil koronararteriesygdom, dvs. ustabil angina og non Q-tak myokardie infarkt indtil interventionel behandling kan etableres. Forebyggelse og behandling af koagulation i venekanyler, slanger og apparatur til ekstrakorporal cirkulation. Dosering*: Pædiatrisk population: Sikkerhed og virkning er ikke klarlagt og der kan ikke gives dosis anbefalinger. Peak anti-Xa niveau bør måles ca. 4 timer efter indgift hos særlige populationer, herunder børn. Administreres dosis 1 gang daglig bør peak anti-Xa niveauet være mellem 0,5 og 1,0 IE/ml (4 timer efter indgift). Ved lav eller skiftende nyrefunktion som hos nyfødte er tæt monitorering påkrævet. Ved profylakse bør anti-Xa ligge mellem 0,2-0,4 IE/ml. Voksne: Behandling af symptomatisk venøs trombose og forebyggelse af tilbagefald hos patienter med cancer: I de første 30 dage gives 200 anti-Xa IE/kg legemsvægt s.c. 1 gang dagligt (total daglig dosis bør ikke overstige 18.000 anti-Xa IE). I de efterfølgende 5 måneder gives ca. 150 anti-Xa IE/kg s.c. 1 gang daglig ved hjælp af engangssprøjter ud fra doseringsoversigten angivet i produktresuméet. Dosisreduktion ved kemoterapi-induceret trombocytopeni og signifikant nyresvigt. Tromboseprofylakse hos patienter med moderat risiko for trombose (almen kirurgi): På operationsdagen, 1-2 timer før operation 2.500 anti-Xa IE s.c. Herefter 2.500 anti-Xa IE s.c. hver morgen i 5 dage eller til patienten er fuld mobiliseret. Tromboseprofylakse hos patienter med høj risiko for trombose (f.eks.total hoftealloplastik): 5.000 anti-Xa IE s.c. aftenen før operation og herefter 5.000 anti-Xa IE s.c. hver aften i 5 dage eller mere afhængigt af patientens mobilisation og profylakserutine. Alternativt gives 2.500 anti-Xa IE s.c. 1-2 timer før operation samt 2.500 anti-Xa IE s.c. 12 timer senere. Herefter 5.000 anti-Xa IE s.c. hver morgen i 5 dage eller mere afhængigt af patientens mobilisation og profylakserutine. Behandling af akut dyb venøs trombose: 200 anti-Xa IE/kg legemsvægt s.c. 1 gang dagligt, max. 18.000 anti-Xa IE dagligt eller 100 anti-Xa/kg legemsvægt s.c. 2 gange dagligt. Dosering 2 gange dagligt anvendes fortrinsvis til patienter med forøget blødningsrisiko. Monitorering af behandlingen er normalt ikke nødvendig. Behandling af ustabil koronararterie sygdom, dvs. ustabil angina og non Q-tak myokardieinfarkt: 120 anti-Xa IE/kg legemsvægt s.c. 2 gange daglig. Max.dosis er 10.000 anti-X IE/12 timer. Behandlingen bør fortsættes i mindst 6 dage. Revaskularisation: Det anbefales at give Fragmin til patienter, der afventer revaskularisation, indtil dagen for den invasive procedure (PTCA og CABG). Efter en initial stabilisering i 5-7 dage, hvor dosis justeres efter legemsvægt (120 anti-Xa IE/kg legemsvægt 2 gange daglig) gives Fragmin som fast dosis på 5.000 anti-Xa IE (kvinder < 80 kg og mænd < 70 kg) eller 7.500 anti-Xa IE (kvinder 80 kg og mænd 70 kg) 2 gange daglig. Total behandlingsperiode bør ikke overskride 45 dage. Samtidig behandling med lavdosis acetylsalicylsyre anbefales. FForebyggelse og behandling af koagulation i venekanyler, slanger og apparatur til ekstrakorporal cirkulation: Kronisk nyreinsufficiens uden blødningsrisiko, langtids hæmodialyse (> 4 timer): Bolus i.v. injektion 30-40 anti-Xa IE/kg legemsvægt efterfulgt af infusion af 10-15 anti-Xa IE/kg legemsvægt/time. Korttids hæmodialyse (< 4 timer): Som langtids hæmodialyse eller som en enkelt bolus i.v. injektion af 5.000 anti-Xa IE. Patienter med akut nyresvigt med høj blødningsrisiko: Bolus i.v. injektion 5-10 anti-Xa IE/kg legemsvægt efterfulgt af infusion af 4-5 anti-Xa IE/kg legemsvægt/time. Kontraindikationer*: Overfølsomhed over for dalteparinnatrium, andre lavmolekylære hepariner eller øvrige indholdsstoffer. Akut gastrointestinal ulceration eller blødning, cerebral eller anden aktiv blødning. Akutte cerebrale insulter. Alvorlige koagulationsforstyrrelser. Akut /subakut septisk endocardit. Skader eller operation på centralnervesystemet, øjne eller ører. Tidligere bekræftet eller mistanke om immunologisk medieret heparin-induceret trombocytopeni (type II). Spinal eller epidural anæstesi eller andre procedurer, som kræver spinalpunktur. For tidligt fødte og nyfødte (gælder kun hætteglas pga. indholdet af benzylalkohol). Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedr. brugen*: Må ikke anvendes i.m. Intramuskulær injektion med andre lægemidler skal undgås, når døgndosis overskrider 5.000 IE pga. risiko for hæmatom. 25.000 anti-Xa IE/ml (hætteglas) er konserveret med benzylalkohol, der kan give anafylaktoide reaktioner og forgiftningsreaktioner hos børn < 3år ligesom det har været forbundet med ”gasping syndrome”/dødsfald hos børn. De laveste doser af benzylalkohol, hvor der ses toksisk virkning kendes ikke. Risiko for toksisk virkning af benzylalkohol afhænger af mængden af benzylalkohol samt lever og nyrers evne til af skille sig af med lægemidlet. Patienter i tromboseprofylaktisk behandling med lavmolekylære hepariner eller heparinoider har risiko for at udvikle epiduralt eller spinalt hæmatom ved neuraxial anæstesi eller spinalpunktur. Dette kan føre til langvarig eller permanent lammelse. Risikoen øges ved anvendelse af indlagte epiduralkatetre til administration af analgetika eller ved samtidig anvendelse af lægemidler, der påvirker hæmostasen, såsom NSAID, trombocytinhibitorer eller andre antikoagulantia. Risikoen synes også at øges ved traumatisk eller gentagen epidural eller spinal punktur. Tæt monitorering af patienterne anbefales. Hvis der ses neurologisk beskadigelse er omgående dekompression nødvendig. Profylaktiske doser af Fragmin er ikke tilstrækkelige til at undgå trombose hos patienter med kunstige hjerteklapper. Fragmin anbefales ikke til dette. Ved langtidsbehandling af ustabil koronararterie sygdom, bør dosisreduktion overvejes ved nedsat nyrefunktion. Forsigtighed tilrådes hos patienter med trombocytopeni og trombocytdefekter, alvorlig lever- eller nyreinsufficiens, ikke kontrolleret hypertension, hypertensiv/diabetes retinopati og kendt overfølsomhed for heparin og/eller lavmolekylære hepariner samt ved højdosis Fragmin-behandling af nyligt opererede patienter. Trombocyttælling anbefales før behandling startes og regelmæssigt under behandling. Monitorering af Fragmins antikoagulerende effekt er normalt ikke nødvendig, men bør overvejes hos visse patientgrupper. Patienter i kronisk hæmodialyse kræver normalt kun få dosisjusteringer, hvorimod patienter i akut hæmodialyse bør monitoreres omhyggeligt. Hyperkaliæmi: Specielt hos patienter med diabetes mellitus, kronisk nyresvigt, præ-eksisterende metabolisk acidose, forhøjet plasma-kalium eller patienter i behandling med kaliumbesparende lægemidler. Hvis et transmuralt myokardieinfarkt opstår hos patienter med ustabilt koronararteriesygdom kan trombolytisk behandling være indiceret. Samtidig anvendelse af Fragmin og trombolytisk behandling øger blødningsrisikoen. De forskellige lavmolekylære hepariner har forskellige karakteristika og forskellige dosisrekommandationer. Det er derfor vigtigt at følge de specifikke anbefalinger for det enkelte produkt. Omhyggelig monitorering af ældre >80 år, pga. øget risiko for blødningskomplikationer. Nålebeskytter på fyldte injektionssprøjter med Fragmin kan indeholde latex (naturgummi)som kan medføre svære allergiske reaktioner hos personer med overfølsomhed over for latex. Interaktioner*: Samtidig indgift af medicin med virkning på hæmostasen kan forstærke den antikoagulerende virkning. Forsigtighed ved samtidig administration af dalteparin og NSAID eller højdosis acetylsalicylsyre til patienter med nyresvigt. Patienter med ustabil koronararteriesygdom bør dog have oral lavdosisacetylsalicylsyrebehandling, med mindre dette er specifikt kontraindiceret. Interaktion kan ikke udelukkes for følgende lægemidler: iv. nitroglycerin, højdosis penicillin, sulfinpyrazon, probenecid, etacrinsyre, cytostatika, kinin, antihistamin, digitalis, tetracyclin, tobaksrygning, askorbinsyre. Graviditet og amning*: Dalteparin passerer ikke placenta. Kan anvendes til gravide hvis indiceret. 25.000 anti-Xa IE/ml (hætteglas) er konserveret med benzylalkohol og bør derfor ikke anvendes til gravide, da benzylalkohol passerer placenta. Epidural anæstesi er absolut kontraindiceret under fødsel, hos mødre i behandling med højdosis antikoagulantia. Særlig forsigtighed anbefales ved øget risiko for blødning fx hos perinatale kvinder. Amning: Erfaring savnes. Bivirkninger*: Almindelige: Reversibel non-immunologisk medieret trombocytopeni (type I), blødninger (dosisafhængige og oftest milde). Alvorlige blødninger er set, nogle med letalt udfald), alopeci, let til moderat forhøjelse af ASAT/ALAT (forbigående), subkutant hæmatom eller smerte på injektionsstedet. Ikke almindelige: Immunologisk medieret heparin-induceret trombocytopeni (type II) med eller uden arteriel og/eller venetrombose eller tromboemboliske komplikationer. Intrakraniel blødning (i nogle tilfælde letal), allergiske reaktioner. Sjældne: Hudnekroser. Meget sjældne: Epiduralt/spinalt hæmatom. Frekvens ukendt: Retroperitoneal blødning (i nogle tilfælde fatal) og anafylaktoide reaktioner. Herudover er set: Trombocytopeni (type II, med eller uden association til trombotiske komplikationer), udslæt, anafylaktoide reaktioner. Overdosering*: Den antikoagulerende virkning kan hæmmes af protamin. Protamin har en hæmmende virkning på den primære hæmostase og bør kun anvendes i nødstilfælde. Indehaver af markedsføringstilladelsen: Pfizer ApS, Lautrupvang 8, 2750 Ballerup.

Pakninger: Vnr Vnr. 42 04 71 Vnr. 00 10 04 Vnr. 42 04 97 Vnr. 00 10 29 Vnr. 39 97 33 Vnr. 44 71 10 Vnr. 44 71 36 Vnr. 44 71 51 Vnr. 44 70 52 Vnr. 08 54 23 Vnr. 42 01 17

Lægemiddel form og styrke Engangssprøjte Injektionsvæske Engangssprøjte Injektionsvæske Engangssprøjte Injektionsvæske Engangssprøjte Injektionsvæske Engangssprøjte Injektionsvæske Engangssprøjte Injektionsvæske Engangssprøjte Injektionsvæske Engangssprøjte Injektionsvæske Engangssprøjte Injektionsvæske Hætteglas Injektionsvæske Glasampul

12.500 12.500 25.000 25.000 25.000 25.000 25.000 25.000 25.000 25.000 10.000

anti-Xa anti-Xa anti-Xa anti-Xa anti-Xa anti-Xa anti-Xa anti-Xa anti-Xa anti-Xa anti-Xa

IE/ml IE/ml IE/ml IE/ml IE/ml IE/ml IE/ml IE/ml IE/ml IE/ml IE/ml

Pakningsstørrelse 10 x 0,2 ml. 25 x 0,2 ml. 10 x 0,2 ml. 25 x 0,2 ml. 10 x 0,3 ml. 5 x 0,4 ml. 5 x 0,5 ml. 5 x 0,6 ml. 5 x 0,72 ml. 1 x 4 ml. 10 x 1 ml.

Dagsaktuel pris findes på www.medicinpriser.dk. Udlevering: B . Tilskud: Ja. De med * mærkede afsnit er omskrevet og/eller forkortet i forhold til det af Lægemiddelstyrelsen godkendte produktresumé dateret den 9. oktober 2018. Produktresuméet kan vederlagsfrit rekvireres hos Pfizer ApS, Lautrupvang 8, 2750 Ballerup, tlf. 44 20 11 00. fragmin 106 ASmPC. 13oktober2020

Pfizer • Lautrupvang 8 • 2750 Ballerup • Tlf. 44 20 11 00 • www.pfizerpro.dk

Trombose er en hyppig komplikation til kræftsygdomme 1

PP-FRA-DNK-0099, 13. oktober, 2020

Venøs tromboembolisme (VTE) er den næsthyppigste årsag til død blandt cancerpatienter2.

Fragmin var det første LMWH* (lavmolekylære heparin) med indikation til behandling af VTE og forebyggelse af tilbagefald hos patienter med cancer3 Referencer: 1. Paul D. Stein et al, The American Journal of Medicine (2006) 119, 60-68 2. Khorana AA. Thromb Res. Volume 125, Issue 6, June 2010, Pages 490-493 3. Fragmin injektionssprøjter 099 SmPC * LMWH gruppen er defineret som: dalteparin, tinzaparin og enoxaparin Pligttekst findes på side x

Pfizer • Lautrupvang 8 • 2750 Ballerup Tlf. 44 20 11 00 • Pfizerpro.dk

EN DAG PÅ AFDELINGEN FØR BØRN OG UNGE | DSTHFORUM 3 | 2021

EN DAG PÅ AFDELINGEN FØR BØRN OG UNGE Af: Marianne Hoffmann, overlæge, Ph.d, Afdeling før Børn og Unge, Rigshospitalet

I aktuelle og kommende numre af DSTH Forum vil vi forsøge at vise bredden af Trombose & Hæmostase subspecialet ved at lade læger, der arbejder indenfor området, beskrive en arbejdsdag. Dette indlæg er fra Overlæge Marianne Hoffmann, der beretter om en dag på Afdeling før Børn og Unge, Rigshospitalet.

08:00 Morgenkonference for læger i Afdeling for Børn og Unge. Det er en stor afdeling med mange læger under uddannelse, bla. tæt på 20 yngre læger som er i gang med den pædiatriske speciallægeuddannelse. Specialet pædiatri adskiller sig fra de fleste andre specialer ved at være afgrænset af patienternes alder og blev fra 2017 udvidet til at omfatte børn og unge under 18 år. Afdelingen har højt specialiseret funktion indenfor bl.a. kardiologi, gastroenterologi, hepatologi, nefrologi, neuropædiatri, reumatologi, infektionssygdomme, stamcelletransplantation og hæmatologi/onkologi (hæm-onk). En del af de yngre speciallæger er i 3-årige såkaldte ekspertuddannelsesforløb indenfor de enkelte subspecialer. Vagtholdet gennemgår kort de vigtigste akutte problemstillinger fra vagten, repræsentanter fra subspecialerne byder ind. Vi over 50 tilstede inkl. medicinstuderende. Af hæmatologisk interesse er en leukæmipatient blevet indlagt med 24

symptomer på akut pancreatitis (formentlig PEGasparaginase-associeret). Morgenkonferencen har vigtig uddannelsesmæssig værdi og har også betydning for den såkaldte sammenhængskraft, da det er det eneste forum hvor afdelingens læger samles på tværs af de mange subspecialer. Jeg forlader konferencen på før den er slut, ledelsen for hæm-onk har indskærpet, at dagens ambulatorielæger SKAL være i ambulatoriet kl. 8:10, så jeg når ikke at høre om et børnehavebarn med mild hæmofili, der har været forbi børnemodtagelsen til vurdering af, om han skulle have faktor for en lille flænge.

08:10 Dagens hæmofiliambulatorie-program gennemgås, og opgaver fordeles med hæmofilisygeplejersken Maj Birkedal. Maj har sygeplejeambulatorie parallelt med lægen, med administrative opgaver og patienter der kommer til klinisk kontrol. Hun skal se fire børn, bl.a. en 2-årig dreng med moderat hæmofili B (basisfaktor niveau 2-3%). Vi er blevet enige med familien om at starte profylaktisk behandling med Faktor IX og håber at det er muligt at give behandlingen i perifer vene. Det kræver mange besøg og stor tålmodighed hos alle parter at skabe trygge rammer, så barnet kan medvirke til at blive stukket og forældrene kan oplæres i venepunktur og medicinadministration. På Majs liste er også 4-årig dreng med svær faktor VII mangel, antistoffer mod faktor VII og udtalt blødningstendens. Han kommer til blodprøver og samtale om hvordan

det går. Han har en stabil periode på daglig NovoSeven og Tranexamsyre, men han har haft flere hjerneblødninger og vi drøfter om vi skal henvises til neuropædiatrisk vurdering igen. Han er det eneste barn jeg kender, der i dårlige perioder græder med blodige tårer.

08:29 Hæm-onk lægekonference. Den forsøgsansvarlige læge underviser i en Non-Hodgkin Lymfom protokol. Jeg bliver afbrudt af OP-koordinator, da operationsgangen er presset og gerne vil gerne have taget to små leukæmi patienter af programmet i morgen, vi løser det lidt senere. Forlader konferencen før den er slut for at kunne starte ambulatoriet til tiden.

09:00-13:30 Jeg ser bl.a.: • En tre-årig dreng diagnosticeret med svær hæmofili A få dage gammel grundet stort cephalhæmatom. Da han var 6 måneder gammel fik han desværre en stor spontan hjerneblødning, som krævede akut neurokirurgisk intervention og han udviklede efterfølgende inhibitor dvs. antistoffer mod faktor VIII. Der var god effekt af såkaldt ITI behandling – ”Immune Tolerance Induction” med daglig højdosis faktor VIII, således at antistofniveauet faldt fint, men pga. flere sepsisepisoder udgående fra inficeret PAC og udfordringer med compliance skiftede han behandling til Emicizumab for ¾ år siden. Det er subkutan behandling 1 gang ugentlig, og gives hjemme af forældrene. Han har det forrygende, ser ud til at være normalt psykomotorisk udviklet og taler tre sprog. Han har ikke haft gennembrudsblødning siden skift til Emicizumab, men ved større blødning, traume eller kirurgi skal han behandles med NovoSeven. Han er meget svær at lægge iv adgang på, så det skal i givet fald være erfaren børneanæstesiolog, der stikker. Efter nogle meget vanskelige år med megen bekymring og sorg hos famil-

EN DAG PÅ AFDELING FØR BØRN OG UNGE | DSTHFORUM 3 | 2021

ien, er det skønt at have besøg at en tillidsfuld glad dreng, som virker helt rask. Vi sidder på gulvet og leger og laver sjov, og en fuld objektiv undersøgelse incl. ledgennemgang iht. Hemophilia Joint Health Score-retningslinjerne, derkan gennemføres uden at drengen lader sig mærke med, at det ikke er en del af legen. Efterfølgende kommer familien ind til Maj, der laver ultralydsundersøgelse af albuer, knæ og ankel/fodled efter en standardiseret protokol – alt er normalt. • En 13-årig dreng, som kommer med sin mor. Han passer sin profylaktiske behandling med faktor VIII iv hver 2. dag, han lægger selv i.v. adgang og kan blande og administrere medicinen. Han er tryg ved selv at skulle stå for det, når han snart skal på lejrskole. Han klarer sig godt i skolen, har venner og går til svømning men spiller meget computer og synes selv han er blevet lidt tyk. Han har normal led-undersøgelse inkl. ultralyd i dag. Han har ingen blødninger og er velorienteret, så vi aftaler at han fortsætter uændret behandling. Vi aftaler at lave ”split-visit” næste gang – dvs. forældrene venter udenfor under noget af konsultationen. Når han bliver lidt ældre, vil han blive tilbudt unge-samtale med hæmofilisygeplejersken. Han vil gerne være ingeniør og arbejde med udvikling af biler, så det lyder foreløbig som en hæmofilivenlig plan. • En 2-årig dreng med svær hæmofili, som kommer med forældre og storesøster på 6 år, han er i profylaktisk behandling med i.v. faktor VIII som gives af forældre i PAC, det går fint. Han går i vuggestue med støtte. Søster er bærer af hæmofili, men opfylder også kriterier til diagnosen mild hæmofili, da hun har faktor VIII niveau på ca. 20%. Familien er velorienteret om forholdsregler, men det er alligel meget godt at få talt om forholdsregler ved evt. traumer, større blødning eller kirurg. Der er sat i alt en time af, så vi kan nå at folde papir-figurer og give tøjdyrene mad samtidig med at begge børn bliver undersøgt undervejs. Lillebror får ultralydsscannet sine led hos Maj bagefter, alt ser fint ud. • En nyhenvist 14-årig pige med menoragi og øget tendens til næseblod og blå mærker, ligesom mor og mormor som begge er med, de er heller ikke udredt. Vi BAT scorer, introducerer til blødningsregistrering og brug af tranexamsyre og bestiller von Willebrand udredning.

| FORTSÆTTER

EN DAG PÅ AFDELINGEN FØR BØRN OG UNGE | DSTHFORUM 3 | 2021

Der er en del telefonopkald i løbet af formiddagen: • Svar på blodprøve fra teenager med ALL i konsolideringsbehandling viser ingen asparaginaseaktivitet, så patienten skal skifte fra behandling med PEG asparaginase til erwinase. Det vil give anledning til stor bekymring hos familien, patienten har i forvejen haft et belastende forløb med bla. CVK relateret DVT, pseudomonassepsis med embolier til hud, lunger og øje foruden de sædvanlige bivirkninger til dexamethason og vincristin. Der er også en kompliceret psykosocial situation, så der er brug for alle gode tværfaglige kræfter fra familienavigatorsygeplejersken, socialrådgiver, psykolog, ungekoordinator, fysioterapeut, sårsygeplejerske, lærere, kommune, tolk osv. – udover selvfølgelig ”almindelige” børneonkologiske sygeplejersker og læger. En afdelingslæge tager heldigvis opgaven med at arrangere det praktiske (Erwinase har lige været i restordre) og informere familien. • En overlæge fra medicinsk afdeling på Bornholm ringer vedr. en nyfødt med sfærocytose, barnet skal formentlig overflyttes til Rigshospitalet, jeg giver ham nummer på en kollega der kan tage sig af det. • Jeg får en post-it fra sekretæren – far til en pige med ALL har ringet: Mor er COVID positiv, pigen asymptomatisk og skal komme til blodprøver i morgen, hvordan skal de forholde sig?. • En læge fra neonatalafdelingen vil konferere AK behandling til et barn med CVK-relateret DVT. • En læge på en anden børneafdeling ringer pga gentagne fund af lidt forhøjet INR og lidt forlænget APTT hos en 8-årig pige, som er under udredning for epilepsi, det er lidt uvist om pigen har blødningstendens, men vi laver en plan. Der er heldigvis kun et par statusattester på den administrative liste.

13:30 Maj og jeg mødes med en børneanæstesiologisk overlæge for gennemgå en episode hvor et lille barn med moderat hæmofili helt imod vores retningslinjer i vagten har været udsat for fasthol26

delse. Det var blevet vurderet at der skulle gives faktor iv fordi han og hans storebror (som også med moderat hæmofili B) havde knaldet hovederne sammen. Det lykkedes ikke at få iv adgang trods midazolam og mange forsøg, barnet måtte i GA og familien er rystet. Det er ikke sådan vi plejer at gøre.

14:00 MDT-konference for trombose og hæmostase – fælleskonference voksen- og børnehæmatologer samt varierende deltagelse af kolleger fra blodbank, klinisk kemisk afd., gynækologi/obstetrik, neonatalafdeling, klinisk genetik, andre pædiatriske subspecialer m.v. Vi drøfter bl.a. en nu 6 måneder gammel dreng på 4 kg, født meget for tidligt (GA23+4) med en fødselsvægt på 604g. Han blev i første levemåned foretaget omfattende tyndtarmsresektion flere gange pga atresi, perforation og nekrose. Han har haft udbredt trombose i vena cave inferior og vena iliaca communis, formentlig CVK relateret. Han er behandlet 4½ md LMWH med mange, mange stik i næsten ikke eksisterende subcutis. Han er nu klar til udskrivelse, er ude af parenteral ernæring, CVK er fjernet og har fået udført trombofiliudredning som er normal. Vena cave inferior kan nu ikke visualiseres på CT og man kan ikke se kollateraler, men ellers ser alt fint ud, så vi foreslår at AK behandlingen afsluttes.

14:45-16:00 Jeg skriver konferencenotater ind i sundhedsplatformen, svarer mails og følger op på et par indlagte leukæmipatienter, skal lige sige hurtigt hej til en 9-årig dreng med AML som jeg har været bekymret for, men han er ok. Jeg er så heldig at børn, mand og hund regner med mig derhjemme, så et par ambulatorienotater må skrives hjemmefra. De to statusattester må vente.

Har du patienter, der har haft en blodprop i lungen?

PP-XAR-DK-0838-1

Blodpropper.dk er en hjemmeside for patienter, der har været ramt af en blodprop, samt deres pårørende. Her kan de møde andre i samme situation, der deler ud af deres oplevelser med at få en blodprop og deres erfaringer og gode råd til at komme godt videre, få faglig vejledning fra sundhedspersoner samt finde viden om, hvordan de kan forebygge, at én blodprop bliver til flere. Har du forslag til emner og problemstillinger, som vi bør tage op på siden? Kontakt Bayer på +45 45 23 50 00, og spørg efter Lisbeth Blumensaat, Product Manager Cardiology.

Nicky har haft en blodprop i lungen, og da blodproppen ramte, blev der vendt op og ned på Nickys liv. Det efterfølgende forløb var hårdt. Men det fik også Nicky til at indse, hvad der er værd at værne om i livet. Mød Nicky og andre patienter på blodpropper.dk

Blødningsapplikationen på DSTHs hjemmeside – nu tilgængelige til klinisk brug Af: Thomas Decker Christensen, Professor, overlæge, dr.med., ph.d. Hjerte-, Lunge-, Karkirurgi & Institut for Klinisk Medicin, Aarhus Universitetshospital. E-mail: tdc@clin.au.dk

I 2018 fik en gruppe medlemmer af DSTH den idé, at lave en opfølgning til bridgingapplikationen, og vi synes at det gav mening at lave en blødningsapplikation. Bridgingapplikationen, som er blevet en stor succes, findes på DSTH’s hjemmeside i en online version samt som en egentlig app i APP Store og Google Play. Derfor blev det besluttet at udvide udvalget af online værktøjer til anvendelse indenfor trombose og hæmostaseområdet. En DSTH-projektgruppe har derfor udviklet, designet og testet en ny blødningsapplikation. Formålet med applikationen er at støtte en korrekt biokemisk diagnostik og medicinsk behandling af blødende patienter, til gavn for den enkelte patient.

Projektgruppen bestod af: Professor, overlæge, dr.med., ph.d. Thomas Decker Christensen Hjerte-, Lunge-, Karkirurgi & Institut for Klinisk Medicin, Aarhus Universitetshospital (speciale: Thoraxkirurgi) Professor, overlæge, ph.d. Anne-Mette Hvas Klinik for Koagulation, Blodprøver og Biokemi & Institut for Klinisk Medicin, Aarhus Universitetshospital (speciale: Klinisk biokemi) Overlæge, klinisk lektor, ph.d. Jacob Greisen Hjerte-, Lunge-, Karkirurgi, Aarhus Universitetshospital (speciale: Anæstesi og Intensiv medicin) Overlæge, ph.d. Mariann Tang Hjerte-, Lunge-, Karkirurgi, Aarhus Universitetshospital (speciale: Thoraxkirurgi)

Et støttesystem Applikationen skal ses som et støttesystem til egne kompetencer og kendte retningslinjer fra Sundhedsstyrelsen og de faglige selskaber. Projektgruppen har testet applikationen mange gange, og den er også blevet testet i flere omgange af yderligere syv personer med specialviden indenfor blødning. I efteråret og vinteren 2020 var applikationen lagt ud til test på DSTHs hjemmeside, og primo 2021 blev den så lagt ud til klinisk anvendelse på DSTHs hjemmeside. Applikationen er rettet til mange gange undervejs.

Klinisk anvendelig Det har været en lang og til tider lidt besværlig proces at få en kompleks klinisk og biokemisk problemstilling ”proppet ind” i en applikation, som skal være klinisk anvendelig. Men vi synes, at den nu er blevet så god, at vi har lagt den ud til klinisk anvendelse og test. Husk at anvende den under hensyntagen til, at det er en ny applikation. Der kan derfor være fejl og mangler, som vi ikke har været opmærksomme på.

Online version

Overlæge Rune Larsen Klinisk Immunologisk Afdeling, Næstved Sygehus (speciale: Klinisk immunologi)

Blødningsapplikationen kommer kun i en online version på DSTHs hjemmeside og ikke i APP Store og Google Play. Hvis den skulle dette, ville programmeringsdelen være mere besværlig og dyrere. I klinisk praksis vil det også være sjældent, at man har behov for en mobil løsning ved en blødende patient.

Applikationen blev udviklet i samarbejde med firmaerne Advancer (www.advancer.dk) og DynamID (www.dynamid.dk).

Masser af feedback

DSTH har betalt firmaerne for at medvirke til programmering og design af applikationen, og undertegnede havde fået en innovationspris af Region Midt på 25.000 kr., som også blev anvendt til formålet. Projektgruppen har ikke modtaget betaling for arbejdet; der for alles vedkommende har været frivilligt arbejde. DSTH vil fremadrettet, som ved bridging applikationen, betale for opdateringer, vedligeholdelse mv. af applikationen.

Ved bridging applikationen har undertegnede fået masser af feedback og super gode input – den er løbende blevet revideret og gjort betydeligt bedre på baggrund af jeres erfaringer og tilbagemeldinger – mange tak for det! Det samme gælder blødningsapplikationen: Vi modtager meget gerne feedback, input mv. – det er den eneste måde, hvorpå applikationen bliver bedre. Blødningsapplikationen kan findes på www.dsth.dk

Kom med forslag Spørgsmål, forslag til rettelser, og andre input mailes til: Thomas Decker Christensen, e-mail: tdc@clin.au.dk

Find os på

@DSTH_dk Du kan nu modtage dine nyheder fra DSTH på Twitter: @DSTH_dk. Vi vil stadig sende nyhedsmails og anvende hjemmesiden som hidtil.

Tweets # DSTH har skrevet en statusartikel vedr. venøs tromboembolisk sygdom. # DSTH har publiceret en pixi-/lommeudgave af vore anbefalinger til tromboseprofylakse ved Covid-19 patienter.

Se flere DSTH-tweets på Twitter!

@DSTH_

Apply now!

The Professor Heimburger Award At CSL Behring, we have a long-term focus on innovation in rare diseases. As part of this dedication, we are strongly committed to supporting progress in the field of coagulation. In order for the next generation of coagulation specialists to be able to establish themselves in the medical and scientific field, we created the Professor Heimburger Award. It is a global research scholarship highlighting important clinical and/or preclinical research conducted by promising coagulation specialists who are driven to improve the care of patients with bleeding disorders. CSL Behring will set five global start-up grants of €20,000 each.

Are you a promising talent within coagulation research? Scan the QR code for more information on the award and how to apply. We look forward to receiving your application before November 1st 2021. Anna Wolf Scientific Advisor Nordic Region anna.wolf@cslbehring.com Mobile +46 (0)70 651 84 16

DNK-GEN-0025 SEP 2021

About Professor Heimburger The Heimburger Award honors Professor Dr. Norbert Heimburger, a CSL Behring employee for over three decades. He was a pioneer of modern coagulation therapy. Among his many achievements, Prof. Dr. Heimburger developed virus-safe plasma products based on pasteurization, including launching the first effectively virus-inactivated FVIII concentrate in 1981.

CSL Behring AB Box 712, SE-182 17 Danderyd. Tel: +46 8 544 966 70 www.cslbehring.se, www.cslbehring.dk

Produktinformation for ELIQUIS (APIXABAN) 2,5 mg og 5 mg filmovertrukne tabletter. De med *markerede afsnit er omskrevet/forkortet i forhold til Det Europæiske Lægemiddelagenturs godkendte produktresumé. Produktinformationen er i overensstemmelse med det seneste opdaterede produktresumé. Terapeutiske indikationer: Forebyggelse af venøs tromboemboli (VTE) hos voksne patienter ved elektiv hofte- eller knæalloplastik (kun for ELIQUIS (APIXABAN) 2,5 mg). Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos voksne patienter med non-valvulær atrieflimren (NVAF) med en eller flere risikofaktorer, såsom apopleksi eller transitorisk iskæmisk attak (TIA) i anamnesen, alder ≥ 75 år, hypertension, diabetes mellitus, symptomatisk hjertesvigt (NYHA-klasse ≥ II). Behandling af dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (LE) samt forebyggelse af recidiverende DVT og LE hos voksne (for begge styrker). Dosering og administration*: Forebyggelse af VTE (VTEp): elektiv hofte- eller knæalloplastik: 2,5 mg oralt 2 gange dagligt initieret 12-24 timer efter indgrebet. Behandlingsvarighed: 32-38 dage (hofteoperation) og 10-14 dage (knæoperation). Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos patienter med NVAF: 5 mg oralt 2 gange dagligt. Dosisreduktion: 2,5 mg oralt 2 gange dagligt hos patienter med NVAF og med mindst to af følgende karakteristika: alder ≥ 80 år, kropsvægt ≤ 60 kg eller serumkreatinin ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromol/l). Patienter, der udelukkende opfylder kriteriet for svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 15 29 ml/min), bør også få den lave dosis af ELIQUIS på 2,5 mg 2 gange dagligt. Behandling af DVT, behandling af LE og forebyggelse af recidiverende DVT og LE (VTEt): Akut DVT og LE: 10 mg oralt 2 gange dagligt i de første 7 dage efterfulgt af 5 mg oralt 2 gange dagligt. Kort behandlingsvarighed (mindst 3 måneder) bør baseres på forbigående risikofaktorer (f.eks. nyligt operativt indgreb, traume, immobilisering). Forebyggelse af recidiverende DVT og LE: 2,5 mg oralt 2 gange dagligt, initieret efter afsluttet 6 måneders behandling med Eliquis 5 mg 2 gange dagligt eller med andet antikoagulantium. Risiko for blødning skal overvejes. Ved skift fra Vitamin K antagonist (VKA) til ELIQUIS skal VKA seponeres og ELIQUIS initieres, når INR < 2. Nedsat nyrefunktion: Hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion gælder følgende anbefalinger: Til forebyggelse af VTE ved elektiv hofte- eller knæalloplastik (VTEp), til behandling af DVT, behandling af LE og forebyggelse af recidiverende DVT og LE (VTEt er dosisjustering ikke nødvendig. Til forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos patienter med NVAF og serumkreatinin ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromol/l) og alder ≥ 80 år eller kropsvægt ≤ 60 kg er dosisreduktion nødvendig. Ved manglende dosisreduktionskriterier (alder, kropsvægt) er dosisjustering ikke nødvendig. Anbefales ikke til patienter med kreatininclearance < 15 ml/min eller patienter som er i dialyse. Svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 15-29 ml/min): ELIQUIS bør anvendes med forsigtighed til forebyggelse af VTE ved VTEp og af recidiverende DVT og LE (VTEt) samt til behandling af DVT og LE. Til forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos patienter med NVAF skal dosis reduceres til 2,5 mg 2 gange dagligt. Nedsat leverfunktion: Kontraindiceret hos patienter med leversygdom, der er forbundet med koagulopati og klinisk relevant blødningsrisiko. Anbefales ikke til patienter med svært nedsat leverfunktion. Kan anvendes med forsigtighed til patienter med let til moderat nedsat leverfunktion, samt patienter med forhøjede leverenzymer og forhøjet total bilirubin. Patienter, der får foretaget kateterablation (NVAF): Patienterne kan fortsætte med at bruge apixaban. Patienter der gennemgår kardiovertering: Behandling kan påbegyndes eller startes hos patienter med NVAF. For patienter der ikke tidligere er behandlet med antikoagulantia skal udelukkelse af trombe i venstre atrium før kardiovertering overvejes. For patienter, der påbegynder behandling med apixaban, skal der gives 5 mg to gange dagligt i mindst 2,5 dage før kardiovertering. Pædiatrisk population: Sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt. Administration: Oral anvendelse. Skal synkes med vand, med eller uden føde. Kan knuses og røres ud i vand, glucose i vand eller æblejuice/-mos. Kontraindikationer*: Overfølsomhed over for det aktive stof eller et eller flere af hjælpestofferne, aktiv klinisk signifikant blødning. Leversygdom, forbundet med koagulopati og klinisk relevant blødningsrisiko. Læsion eller tilstand med signifikant risikofaktor for større blødning. Samtidig behandling med andre antikoagulantia undtagen i særlige tilfælde af skift af antikoagulansbehandling eller, når UFH administreres i doser, der er nødvendige for at opretholde et åbent centralt vene- eller arteriekateter, eller under kateterablation for atrieflimren. Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen*: Blødningsrisiko: Patienter skal kontrolleres omhyggeligt for tegn på blødning. Forsigtighed udvises hos patienter med generelt øget risiko for blødning. ELIQUIS skal seponeres, hvis der forekommer alvorlig blødning. Et middel til at reversere apixabans aktivitet er tilgængelig. Patienter med hjerteklapproteser, med eller uden atrieflimren: ELIQUIS frarådes. Patienter med antifosfolipidsyndrom: Eliquis anbefales ikke til patienter med tidligere trombose, som er diagnosticeret med antifosfolipidsyndrom. Kirurgi og invasive indgreb: ELIQUIS seponeres mindst 48 timer inden elektiv kirurgi eller invasive indgreb med moderat eller høj blødningsrisiko og mindst 24 timer inden ved lav risiko for blødning. Behandlingen med ELIQUIS bør genoptages så hurtigt som muligt efter indgrebet. Midlertidig seponering: Ændringer i behandlingen bør undgås. Ved midlertidig seponering, bør behandlingen genoptages hurtigst muligt. Spinal-/epiduralanæstesi eller -punktur: Et epiduralt eller intratekalt kateter skal fjernes mindst 5 timer inden den første dosis ELIQUIS gives. Patienten skal overvåges hyppigt for tegn eller symptomer på neurologiske udfald. Der bør være et interval på mindst 20 30 timer fra den sidste ELIQUIS-dosis til kateteret bliver fjernet, og mindst en dosis bør udelades, før kateteret bliver fjernet. Den næste ELIQUIS-dosis kan gives mindst 5 timer efter kateteret er blevet fjernet. ELIQUIS bør anvendes med yderste forsigtighed ved brug af neuroaksial blokade. Hæmodynamisk ustabile LE patienter eller patienter med behov for trombolyse eller lungeembolektomi: ELIQUIS bør ikke anvendes som alternativ til ufraktioneret heparin hos patienter med lungeemboli som er hæmodynamisk ustabile, eller som måske får behov for trombolyse eller lungeembolektomi. Ældre patienter: Forsigtighed udvises ved samtidig administration af acetylsalicylsyre. Legemsvægt: Lav legemsvægt (< 60 kg) kan medføre øget blødningsrisiko. Hoftefraktur-kirurgi: ELIQUIS anbefales ikke til patienter, der har fået foretaget kirurgisk indgreb på grund af hoftefraktur. Laboratorieparametre: Koagulationstests påvirkes af ELIQUIS. Lactose: ELIQUIS bør ikke anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp Lactase deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption. Interaktioner*: Frarådes hos patienter, der samtidig får systemisk behandling med kraftige CYP3A4- og P gp-hæmmere. Ved samtidig systemisk behandling med kraftige induktorer af både CYP3A4 og P-gp bør ELIQUIS anvendes med forsigtighed til forebyggelse af VTE ved elektiv hofte- eller knæalloplastik, til forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos patienter med NVAF og til forebyggelse af recidiverende DVT og LE. Til behandling af DVT og behandling af LE bør ELIQUIS ikke anvendes samtidig med systemisk behandling med kraftige induktorer af både CYP3A4 og P-gp, da virkningen kan være kompromitteret. Bør anvendes med forsigtighed ved samtidig behandling med SSRI’er/SNRI’er, NSAID, ASA og/eller P2Y12-hæmmere. Lægemidler som øger risikoen for blødning bør ikke anvendes samtidig med ELIQUIS. Administration af aktivt kul nedsætter ELIQUIS-eksponering. Fertilitet, graviditet og amning*: Bør ikke anvendes. Bivirkninger*: Sikkerheden ved ELIQUIS er undersøgt i VTEp-studier1, i NVAF-studier2 og VTE-studier3. Almindelig (≥1/100 til < 1/10): Anæmi1,2,3. Trombocytopeni3. Blødning i øjet2. Hæmatom1,2,3. Hypotension2. Epistaxis2,3. Kvalme1,2,3. Gastrointestinal blødning2,3. Blødning i munden3. Rektal blødning, gingival blødning2,3. Forhøjet gamma-glutamyltransferase2,3. Forhøjet alaninaminotransferase3. Hududslæt3. Hæmaturi2,3. Abnorm vaginal blødning, urogenital blødning3. Blodudtrædning1,2,3. Ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100): Trombocytopeni1,2. Pruritus1,2,3. Overfølsomhed, allergisk ødem og anafylaksi2,3. Hjerneblødning2. Blødning i øjet3. Hypotension1,3. Intra-abdominal blødning2. Epistaxis1. Hæmoptyse2,3. Gastrointestinal blødning1. Blødning fra hæmorider2,3. Blødning i munden2. Hæmatokesi1,2,3. Abnorme leverfunktionsprøver, forhøjet aspartat-aminotransfarase, stigning i basisk phosphatase, forhøjet bilirubin i blodet1,2,3. Førhøjet gamma-glutamyltransferase1. Forhøjet alaninaminotransferase1,2. Hududslæt2. Alopeci2,3. Muskelblødning3. Hæmaturi1. Abnorm vaginal blødning, urogenital blødning1,2. Blødning fra administrationsstedet2,3. Okkult positiv blodprøve2,3. Blødning efter operationen, sårsekretion, blødning fra operationsstedet, operativ blødning1,2,3. Traumatisk blødning2,3. Sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000): Overfølsomhed, allergisk ødem og anafylaksi1. Hjerneblødning3. Blødning i øjet1. Hæmoptyse1. Blødning fra respirationsveje2,3. Rektal blødning, gingival blødning1. Retroperitoneal blødning2. Alopeci1. Muskelblødning1,2. Ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data): Angioødem1,2,3. Hjerneblødning1. Intra-abdominal blødning1,3. Blødning fra respirationsveje1. Blødning fra hæmorider1. Blødning i munden1. Retroperitoneal blødning3. Hududslæt1. Blødning fra administrationsstedet1. Okkult positiv blodprøve1. Traumatisk blødning1. Overdosering*: I tilfælde af hæmoragiske komplikationer skal behandlingen stoppes og kilden til blødningen findes. Påbegyndelse af passende behandling, f.eks. operativ hæmostase, transfusion med frisk frosset plasma eller administration af antidot, bør overvejes. Administration af aktivt kul kan være hensigtsmæssig. Indgivelse af protrombin kompleks koncentrat (PCC) eller rekombinant faktor VIIa kan overvejes. Pakninger: Filmovertrukne tabletter 2,5 mg: 10 stk, 20 stk, 60 stk, 168 stk. Filmovertrukne tabletter 5 mg: 14 stk, 28 stk, 100 stk, 168 stk. Pris: Se venligst den dagsaktuelle pris på http://medicinpriser.dk. Tilskud: Generelt tilskud. Udlevering: B Indehaver af markedsføringstilladelsen: Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Plaza 254, Blanchardstown Corporate Park 2, Dublin 15, D15 T867, Irland. Produktresumeet kan vederlagsfrit rekvireres fra den danske repræsentant: Bristol-Myers Squibb Danmark, Hummeltoftevej 49, 2830 Virum. Version 2

2 x DOSERING GIVER

DEN BEDSTE BALANCE* FOR ELIQUIS1

EFFEKT

RISIKO

DIT VALG AF BLODFORTYNDENDE BEHANDLING HAR BETYDNING FOR DINE PATIENTER.

Terapeutiske indikationer: Forebyggelse af venøs tromboemboli (VTE) hos voksne patienter ved elektiv hofte- eller knæalloplastik (kun for ELIQUIS (APIXABAN) 2,5 mg). Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos voksne patienter med non-valvulær atrieflimren (NVAF) med en eller flere risikofaktorer, såsom apopleksi eller transitorisk iskæmisk attak (TIA) i anamnesen, alder ≥ 75 år, hypertension, diabetes mellitus, symptomatisk hjertesvigt (NYHA-klasse ≥ II). Behandling af dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (LE) samt forebyggelse af recidiverende DVT og LE hos voksne (for begge styrker). 1. Eliquis SmPC. 2. Granger CB et al. N Engl J Med 2011; 365: 981-992.

PP-ELI-DNK-0447/432DK2012037

*Eliquis viser superioritet både i reduktion af risikoen for apopleksi/systemisk emboli samt på færre større blødninger vs. Warfarin2

Bestyrelsen Formand, Thomas Kümler Overlæge, Ph.d. Kardiologisk afd. S Herlev-Gentofte Hospital E-mail: tkumler@dadlnet.dk Speciale: Kardiologi Næstformand, Mariann Tang Overlæge, Ph.d. Hjerte-, Lunge-, Karkirurgi Aarhus Universitetshospital, Skejby E-mail: mariann.tang@ki.au.dk Speciale: Thoraxkirurgi Sekretær, Anne-Mette Hvas Professor, overlæge, Ph.d. Klinik for Koagulation, Blodprøver og Biokemi, Aarhus Universitetshospital E-mail: annehvas@rm.dk Speciale: Klinisk Biokemi Kasserer, Kasper Gymoese Berthelsen Afdelingslæge Anæstesi og Intensiv Aalborg Universitetshospital E-mail: kasper.berthelsen@rn.dk Speciale: Anæstesi Øvrige medlemmer: Anita Sylvest Andersen Overlæge, Ph.d. Gynækologisk Afdeling Herlev hospital Email: anita.sylvest.andersen@regionh.dk Speciale: Obstetrik Peter Kampmann Overlæge, Klinik for Blodsygdomme & Lægefaglig Teamleder af afsnit for Akut Leukæmi, Allogen Knoglemarvstransplantation og Hæmofili, Rigshospitalet E-mail: Peter.Kampmann@regionh.dk Speciale: Hæmatologi Maja Hellfritzsch Poulsen Speciallæge i Klinisk Farmakologi, Hoveduddannelseslæge (kardiologi), ph.d. Hjertesygdomme, Hospitalsenheden Vest E-mail: majasi@rm.dk Speciale: Kardiologi og Klinisk Farmakologi Suppleanter: Annette Dam Fialla Overlæge, Ph.d. Medicinsk Gastroenterologi Odense Universitetshospital E-mail: annette.fialla@rsyd.dk Speciale: Gastroenterologi og hepatologi Anette Tarp Hansen Afdelingslæge, Ph.d. Klinisk Biokemisk Afdeling, Aalborg Universitetshospital E-mail: anette.tarp.hansen@dadlnet.dk Speciale: Klinisk Biokemi

Lidt til kalenderen DATO

BEGIVENHED

13.-15. oktober 2021 Ghent, Belgien

ECTH 2021 Læs mere på www.ecth2021.org

27.-29. oktober 2021 Vejle

Arteriel tromboemboli kursus Læs mere på www.dsth.dk

29. nov. - 1. dec. 2021 Halmstad, Sverige

Nordisk Koagulationsmøde Læs mere på www.nordcoag2020.com

ER DU INTERESSERET I KOAGULATION? – så meld dig her. Det kunne være idéer og bidrag til retningslinjer og rapporter, bestyrelsesarbejde eller forskning.

DIG!

Send en mail til Mariann Tang  mariann.tang@clin.au.dk

Udvalg og kontaktpersoner Formand

Thomas Kümler tkumler@dadlnet.dk

Sekretær

Anne-Mette Hvas annehvas@rm.dk

Kasserer Kasper Gymoese Berthelsen kasper.berthelsen@rn.dk

Sponsorer

Peter Kampmann peter.kampmann@regionh.dk

Kurser 34

R VI HØRE RA F GERNE

Anita Sylvest Andersen anita.sylvest.andersen@regionh.dk

Hjemmeside og nyhedsmails Mariann Tang mariann.tang@ki.au.dk

DSTHForum redaktionsudvalg Mads Nybo (redaktør) mads.nybo@rsyd.dk Anne-Mette Hvas annehvas@rm.dk Erik Lerkevang Grove erikgrove@hotmail.com Maja Hellfritzsch Poulsen majasi@rm.dk Eva Funding eva.funding@gmail.com

BLØDNINGS-APP Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase (DSTH) har haft stor succes med bridging applikationen, som findes på DSTH’s hjemmeside i en online version samt som en egentlig APP i APP Store og Google Play.

APP

AR PÅ ER KL STH.DK WWW.D

Derfor blev det besluttet at udvide udvalget af online værktøjer til anvendelse indenfor trombose og hæmostase. En DSTH-projektgruppe har derfor udviklet, designet og testet en blødningsapplikation.

Xarelto (rivaroxaban) 15 mg, 20 mg og 10 mg (til forlænget behandling) filmovertrukne tabletter. Teksten er forkortet i forhold til det godkendte produktresumé. Fuldstændigt produktresumé kan rekvireres vederlagsfrit fra Bayer A/S, Tlf. 45 23 50 00. Læs venligst produktresuméet inden ordinering af lægemidlet. Indikation: Behandling af dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (PE) samt forebyggelse af recidiverende DVT og PE hos voksne. Dosering: Anbefalet dosis for indledende behandling af akut DVT eller PE er 15 mg to gange dagligt i de første 3 uger og derefter fortsat behandling og forebyggelse af recidiverende DVT og PE med 20 mg én gang dagligt. En kort behandlingsvarighed (mindst 3 måneder) bør overvejes hos patienter med DVT eller PE fremkaldt af større midlertidige risikofaktorer (f.eks. nyligt større kirurgisk indgreb eller traume). Længere behandlingsvarighed bør overvejes hos patienter med provokeret DVT eller PE, som ikke er forbundet med større midlertidige risikofaktorer, idiopatisk DVT eller PE, eller en anamnese med recidiverende DVT eller PE. Når forlænget forebyggelse af recidiverende DVT og PE er indiceret (efter mindst 6 måneders behandling af DVT eller PE), er den anbefalede dosis 10 mg én gang dagligt. Hos de patienter, hvor risikoen for recidiverende DVT eller PE anses for at være høj, f.eks. patienter med komplicerende comorbiditeter, eller patienter med recidiverende DVT eller PE under udvidet forebyggelses behandling med Xarelto 10 mg én gang dagligt, bør en dosis med Xarelto 20 mg én gang dagligt overvejes. Varighed af behandlingen og valg af dosis skal fastsættes individuelt efter omhyggelig afvejning af fordelen ved behandling mod risikoen for blødning. Tidsperiode

Doseringsplan

Behandling og forebyggelse af recidiv DVT og PE

Dag 1-21

15 mg to gange dagligt

Total daglig dosis 30 mg

Fra og med dag 22

20 mg én gang dagligt

20 mg

Forebyggelse af recidiv DVT og PE

Efter mindst 6 måneders behandling for DVT eller PE

10 mg én gang dagligt eller 20 mg én gang dagligt

10 mg eller 20 mg

PP-XAR-DK-0538-1

Maj 2020

Til behandling af DVT, behandling af PE og forebyggelse af recidiverende DVT og PE, kræves der ingen dosisjustering af den anbefalede dosis hos patienter med let nedsat nyrefunktion (kreatinclearance 50-80 ml/min). Hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 30-49 ml/min) eller svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 15-29 ml/min): Patienten skal behandles med 15 mg to gange dagligt i de første tre uger. Derefter, når den anbefalede dosis er 20 mg én gang dagligt, bør en dosisreduktion fra 20 mg én gang dagligt til 15 mg én gang dagligt overvejes, hvis det vurderes, at patientens risiko for blødning vejer tungere end risikoen for recidiverende PE og DVT. Når den anbefalede dosis er 10 mg én gang dagligt, kræves der ingen dosisjustering af den anbefalede dosis. Kontraindikationer: Overfølsomhed over for det aktive stof eller et/flere af hjælpestofferne. Aktiv, klinisk signifikant blødning. Læsion/tilstand med betydelig risiko for svær blødning (f.eks. nuværende/nylige ulcerationer i mavetarmkanalen, maligne tumorer med høj blødningsrisiko, nylige hjerneeller spinale skader, nyligt gennemgået hjerne-, spinal- eller øjenkirurgi, nylig intrakraniel blødning, kendte eller mistænkte øsofagusvaricer, arteriovenøse misdannelser, vaskulære aneurysmer eller større intraspinale eller intracerebrale vaskulære abnormiteter). Samtidig behandling med andre antikoagulantia, f.eks. ufraktioneret heparin (UFH), lavmolekylære hepariner, heparinderivater, orale antikoagulantia bortset fra i de specifikke tilfælde, hvor der skiftes antikoagulations-behandling, eller når UFH gives i doser, der er nødvendige for at holde et centralt vene- eller arteriekateter åbent. Leversygdom, forbundet med koagulationsdefekt og klinisk relevant blødningsrisiko (inkl. Child-Pugh B og C). Graviditet og amning. Forsigtighed: Som ved andre antikoagulantia bør patienter, som får Xarelto, overvåges nøje for tegn på blødning. Forsigtighed bør udvises ved øget blødningsrisiko med klinisk overvågning for symptomer på blødning og evt. hæmoglobin/hæmatokrit. Blødningsrisiko kan øges med alderen. Behandling bør afbrydes ved svær blødning. Xarelto bør ikke anvendes til patienter med CrCl på

< 15 ml/min. Xarelto skal bruges med forsigtighed hos patienter med CrCl 15-29 ml/min. Bør anvendes med forsigtighed i pt med nedsat nyrefunktion som samtidig behandles med andre lægemidler, der øger plasmakoncentrationerne af rivaroxaban. Frarådes til pt med kunstig hjerteklapper. Ved moderat nedsat leverfunktion kan ses øget blødningsrisiko. Som ved andre antitrombotika anbefales rivaroxaban ikke til patienter med øget blødningsrisiko. Spinal/epiduralanæstesi eller -punktur: Patienten skal overvåges hyppigt for symptomer på neurologisk svækkelse og hvis sådan opstår skal der øjeblikkeligt stilles diagnose og iværksættes behandling. Fjernelse af epiduralkateter skal ske mindst 18 timer for unge patienter og 26 timer for ældre patienter efter sidste dosis og næste dosis må tidligst gives 6 timer efter fjernelse. Ved traumatisk punktur pauseres i 24 timer. Ved kirurgi og invasive indgreb: Xarelto bør så vidt muligt seponeres mindst 24 timer før indgrebet baseret på en klinisk vurdering. Hvis indgrebet ikke kan udskydes må den øgede blødningsrisiko afvejes mod behovet for hurtig intervention. Rivaroxaban bør seponeres ved første forekomst af et alvorligt hududslæt eller andre tegn på overfølsomhed som f.eks. slimhinde læsioner. Interaktioner: Frarådes hos pt som samtidig får systemisk beh. med lægemiddel som er både kraftig hæmmer af CYP3A4- og P-gp (ketoconazol, itraconozol, voriconazol, posaconazol, HIV-proteasehæmmere, eks. ritonavir). Interaktion med clarithromycin, erythromycin, flucanazol kan potentielt være signifikant hos højrisikopatienter. Dronedaron, bør det ikke gives sammen med rivaroxaban. Der skal udvises forsigtighed hos patienter, der får samtidig behandling med NSAID (herunder acetylsalicylsyre), trombocytaggregationshæmmere og SSRI/SNRI-præparater. Samtidig brug af stærke CYP3A4-induktorer (f.eks. rifampicin, phenytoin, carbamazepin) bør undgås da det kan medføre et fald i plasmakoncentrationerne af rivaroxaban. Fertilitet, graviditet og amning: Bør ikke anvendes. Overdosering: Ingen antidot. Til begrænsning af absorption kan aktivt kul overvejes. Ved blødning skal næste rivaroxaban administration udsættes, eller seponeres efter lægens vurdering. Hensigtsmæssig symptomatisk behandling kan benyttes f.eks. mekanisk kompression, kirurgisk hæmostase, væskesubstitution og hæmodynamisk understøttelse, blodprodukter (pakkede røde blodlegemer eller friskfrosset plasma, blodplader). Såfremt blødningen ikke kan standses, skal der overvejes administration af protrombinkomplekskoncentrat (PCC), aktiveret protrombinkomplekskoncentrat (APCC) eller rekombinant faktor VIIa (r-FVIIa). Bivirkninger: Almindelige: Anæmi, svimmelhed, hovedpine, blødning i øjet herunder konjuktiva, hypotension, hæmatom, epistaxis, hæmoptyse, gingival blødning, blødning fra mave-tarmkanalen, gastrointestinale og abdominale smerter, dyspepsi, nausea, obstipation, diaré, opkastning, forhøjede aminotransferaser, pruritus, udslæt, ekkymose, kutan og subkutan blødning, smerter i ekstremitet, blødning i urogenitalkanalen (herunder hæmaturi og menoragi), nedsat nyrefunktion, feber, perifert ødem, nedsat generel styrke og energi, post-procedural blødning, kontusion, sårsekretion. Ikke almindelige: Trombocytose, trombocytopeni, allergisk reaktion, allergisk dermatitis, angioødem og allergisk ødem, cerebral og intrakraniel blødning, synkope, takykardi, mundtørhed, nedsat leverfunktion, forhøjet bilirubin, forhøjet basisk serumforfatase, forhøjet GGT, urticaria, hæmartrose, utilpashed, forhøjet LDH, forhøjet lipase, forhøjet amylase. Sjældne: Gulsot, stigning i konjungeret bilirubin, koletase, hepatitis, muskelblødning, lokalt ødem, vaskular pseudoaneurisme. Meget sjældne: Anafylaktiske reaktioner, inkl. anafylaktisk shock, Stevens–Johnsons syndrom/toksisk epidermal nekrolyse og DRESS syndrom. Ikke kendt hyppighed: Kompartmentsyndrom, nyresvigt/akut nyresvigt sekundært til blødning med hypoperfusion. Pakningsstørrelser: 15 mg: 28/42/98/100 tabletter. 20 mg: 28/98/100 tabletter. 10 mg: 10/30/100 tabletter. Receptpligtigt. Udlevering: B. Tilskud: Generelt tilskud. For aktuel pris se: www.medicinpriser.dk. Dato for SPC: November 2019. Indehaver af markedsføringstilladelsen: Bayer AG, 13342 Berlin, Tyskland. Dansk repræsentant: Bayer A/S, Arne Jacobsens Allé 13, 6. DK-2300 København S. Tlf. 45 23 50 00. ▼ Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger. PP-XAR-DK-0404-2 – Januar 2020

XARD0267 – Bilbo

LÆS MERE OG PRØV APP'EN PÅ WWW.DSTH.DK

Beskyt det som er værdifuldt for dine patienter med venøs tromboembolisme. Både på kort og lang sigt. Xarelto mod tilbagevendende DVT og PE i akut behandling og ved profylakse på ubestemt tid • Indledende behandling af akut DVT eller PE: Dag 1-21: 15 mg ×2. Dag 22 og efterfølgende: 20 mg ×11 • Fortsat forebyggelse af recidiverende venøs tromboemboli: 10 mg ×1, eller 20 mg ×11* Signifikant færre tilfælde af symptomatisk recidiverende VTE vs. ASA 100 mg ×1**. Større blødning for Xarelto samt ASA i fortsat behandling ≤ 0,5 %

Primært effektendemål: Symptomatisk recidiverende VTE, defineret som kombinationen af recidiverende DVT, fatal eller ikke-fatal PE. Symptomatisk recidiverende VTE eller større blødning (kliniske nettofordel): Xarelto 20 mg ×1 vs. ASA 100 mg ×1; HR = 0,44 (0,27-0,71), p = 0,0009 (nominel). Xarelto 10 mg ×1 vs. ASA 100 mg ×1; HR = 0,32 (0,18-0,55), p < 0,0001 (nominel). DVT = dyb venetrombose; PE = lungeemboli; ASA = acetylsalisylsyre. Referance: 1. Xarelto SPC, november 2019.

XARD0267 – Bilbo

PP-XAR-DK-0538-1

Maj 2020

**Når forlænget forebyggelse af recidiverende venøs tromboemboli er indiceret, efter mindst 6 måneders behandling af DVT eller PE, er den anbefalede dosis 10 mg ×1. Dog 20 mg ×1 hos patienter med høj risiko for recidiv. **Risiko for symptomatisk recidiverende VTE: p < 0,001 (superioritet) Xarelto 10 mg ×1 vs. ASA 100 mg × 1; HR = 0,26 (0,14-0,47). p < 0,001(superioritet) Xarelto 20 mg ×1 vs. ASA 100 mg ×1; HR = 0,34 (0,20-0,59).