Placentamedierede graviditetskomplikationer har trombofili en betydning?

Placentamedierede graviditetskomplikationer

– har trombofili en betydning?

Af: Anita Sylvest Andersen, Overlæge, Gynækologisk/Obstetrisk Afdeling, Herlev Hospital og Anne-Mette Hvas, Professor, overlæge, Klinik for Koagulation, Blodprøver og Biokemi, Aarhus Universitetshospital

Placentamedierede graviditetskomplikationer (svær præeklampsi, svær intrauterin væksthæmning intrauterin fosterdød, placentaløsning samt habituel abort) er forbundet med betydelig maternel og føtal morbiditet og mortalitet, og medfører ofte en stor psykologisk belastning i graviditeten.

Der pågår vedvarende forskning for at afklare patogenesen bag disse lidelser for derved at kunne prædiktere og forebygge de komplikationer, som tilstandene er forbundet med. I den forbindelse har det gennem årene være intensivt diskuteret, om trombofili kunne spille en rolle, og hvis ja, om tromboseprofylakse kan forebygge eller behandle disse komplikationer. Teorien er, at tromboseprofylakse kan bedre placentafunktionen og dermed reducere forekomsten af komplikationer eller recidivrisikoen ved at mindske risikoen for placentære tromboser og dæmpe det inflammatoriske respons (1).

I dette indlæg opsummerer vi den nuværende evidens for betydningen af trombofili ved placentamedierede graviditetskomplikationer, og den eventuelle behandlingsmæssige konsekvens af dette.

Konsekvenser af placentainsufficiens

Graviditet er en transitorisk hyperkoagulabel tilstand, og den hæmostatiske aktivering er essentiel for etablering og vedligeholdelse af graviditeten, og for at sikre en effektiv hæmostase i forbindelse med abort og fødsel (2). Placenta fungerer som en vaskulær forbindelse mellem fosterets og moderens kredsløb, og er et vigtigt endokrint organ med stort hæmostatisk potentiale. En optimal placentafunktion er essentiel for fosterets vækst og udvikling. Jo mere fremskreden graviditet, jo større foster, og dermed desto større krav til en velfungerende placenta. En suboptimal udvikling og funktion af placenta kan føre til placentainsufficiens med placentære forandringer i form af nedsat trofoblastinvasion af spiralarterierne, endotelcelledysfunktion, abnorm koagulationsaktivering, aflejring af fibrin, og placentære mikrotromber og tromber (3).

En optimal placentafunktion er essentiel for fosterets vækst og udvikling

Placentainsufficiens kan være årsag til placentamedierede komplikationer, der er en heterogen gruppe af komplikationer med overlappende patologiske fund i placenta. Komplikationerne er relativt hyppige, og forekommer i 5-10 % af alle graviditeter. Kvinder med placentamedierede graviditetskomplikationer har ligeledes højere risiko for udvikling af komplikationer i efterfølgende graviditet (4,5), og har en øget risiko for udvikling af kardiovaskulær sygdom senere i livet (6).

Øget koagulationsaktivitet under graviditet

Den fysiologisk hyperkoagulable tilstand under graviditet er udløst af en stigning i prokoagulante proteiner og et samtidig fald i antikoagulante proteiner, samtidigt med en nedsat fibrinolyse. Tilstedeværelse af arvelig trombofili (faktor V Leiden variant, protrombin G2021Amutation, mangel på antitrombin, protein C eller protein S) eller erhvervet trombofili (antifosfolipidsyndrom (APS)) kan yderligere accentuere den hyperkoagulable tilstand hos den gravide kvinde, og dermed poten-

Hovedparten af kvinder med trombofili gennemgår en fuldstændigt normal og ukompliceret graviditet og fødsel

tielt øge risikoen for venøs tromboemboli. Således er trombofili medvirkende årsag i mere end halvdelen af de graviditetsrelaterede tromboemboliske tilfælde (7). På trods af en vis association mellem hyperkoagulabilitet og dårligt graviditetsudkomme er korrelationen mellem placentamedierede komplikationer og arvelig trombofili omdiskuteret. Det skyldes formentligt, at dårligt graviditetsudkomme forekommer hyppigt, og er multifaktoriel, involverende både genetiske, fysiologiske og miljømæssige forhold. Dette afspejles også ved, at hovedparten af kvinder med trombofili gennemgår en fuldstændigt normal og ukompliceret graviditet og fødsel (8).

Betydning af trombofili

Der er en klar sammenhæng mellem erhvervet trombofili i form af APS og dårligt graviditetsudkomme (9,10), og det er derfor nærliggende at tænke, at en øget koagulabilitet/prokoagulant tilstand i sig selv kan give anledning til graviditetskomplikationer (11). Som følge deraf har det gennem en del år været rutine at undersøge for trombofili efter svære placentamedierede komplikationer på trods af den manglende evidens for en årsagssammenhæng.

En øget koagulabilitet/ prokoagulant tilstand kan give anledning til graviditetskomplikationer

Mindre undersøgelser har vist en øget forekomst af arvelig trombofili hos kvinder med placentamedierede graviditetskomplikationer (12,13), men dette gælder formentlig ikke de lettere grader af placentamedierede komplikationer. Den kausale sammenhæng er omdiskuteret, og randomiserede studier har ikke vist effekt af profylakse med lavmolekylært heparin (LMH) under graviditet hos disse kvinder (14-17). Med hensyn til potente trombofilier som mangel på antitrombin, protein C eller S, homozygoti eller dobbelt heterozygoti er sammenhængen med placentamedierede komplikationer ikke afklaret, da disse trombofilier er sjældne og sparsomt repræsenterede i studier (18). Der er derfor aktuelt ikke evidens for at undersøge kvinder med placentamedierede komplikationer for arvelig trombofili. Dette understøttes også af histologiske undersøgelser af placenta, hvor der er fundet de samme histologiske fund ved intrauterin væksthæmning hos kvinder med, såvel som uden trombofili.

Der er derfor aktuelt ikke evidens for at undersøge kvinder med placentamedierede komplikationer for arvelig trombofili

Mindre randomiserede studier har vist, at kvinder med habituel abort i første trimester og tilstedeværelse af antifosfolipidantistoffer havde gavnlig effekt af ASA og LMH i profylaksedosis målt på øget chance for positivt graviditetsudkomme

Erhvervet trombofili udgøres hovedsageligt af dannelse af antifosfolipidantistoffer; lupus antikoagulans, kardiolipinantistoffer og beta2-glykoprotein 1 antistoffer. Vedvarende tilstedeværelse af antifosfolipidantistoffer kan forekomme uden samtidig klinisk sygdom, eller i kombination med arteriel eller venøs trombose, kaldet trombotisk APS, eller i kombination med placentamedierede graviditetskomplikationer (uforklaret fosterdød efter 10. graviditetsuge, præmatur fødsel før 34. graviditetsuge pga. svær præeklampsi eller placenta insufficiens eller mindst 3 uforklarede spontane aborter før 10. graviditetsuge), kaldet obstetrisk APS (19). Flere studier har vist en øget risiko for intrauterin fosterdød, præeklampsi, intrauterin væksthæmning og præterm fødsel hos kvinder med antifosfolipidantistoffer (20-22). Disse kvinder anbefales derfor LMH + lavdosis acetylsalicylsyre (ASA) fra erkendt graviditet. Derudover har mindre randomiserede studier vist, at kvinder med habituel abort i første trimester og tilstedeværelse af antifosfolipidantistoffer havde gavnlig effekt af ASA og LMH i profylaksedosis målt på øget chance for positivt graviditetsudkomme (23-25). Et nyere studie fandt dog ikke gavnlig effekt af at tilføje profylakse med LMH udover lavdosis ASA til kvinder med præterm fødsel pga. præeklampsi eller placentainsufficiens (26). Manglen på effekt af LMH skyldes formentlig den multifaktorielle patofysiologi af disse tilstande. Dette understøttes også af, at histologisk undersøgelse af placentae fra heparinbehandlede og ikke-behandlede graviditeter påviser de samme patohistologiske fund i placenta.

Opsummering

Opsummerende anbefales det alene at udrede for antifosfolipidantistoffer (erhvervet trombofili) hos kvinder, der har haft placentamedierede graviditetskomplikationer, da dette medfører anbefalinger om profylakse med LMH og ASA under graviditet. Der er ikke evidens for at udrede for arvelig trombofili hos denne patientgruppe, da dette ikke har behandlingsmæssig konsekvens (27).

Referencer

1. Duffett L, Rodger M. LMWH to prevent placenta-mediated pregnancy complications: an update. Br J Haematol. 2015 Mar;168(5):619-38.

2. Lanir N, Aharon A, Brenner B. Haemostatic mechanisms in human placenta. Best Pract Res Clin Haematol. 2003 Jun;16(2):183-95.

3. Rodger MA. Anticoagulant prophylaxis for placenta mediated pregnancy complications. Thromb Res. 2011 Feb;127 Suppl 3:S76-80.

4. Bernardes TP, Mol BW, Ravelli ACJ, et al. Early and late onset preeclampsia and small for gestational age risk in subsequent pregnancies. PLoS One. 2020 Mar 27;15(3):e0230483.

5. Brouwers L, van der Meiden-van Roest AJ, Savelkoul C, et al. Recurrence of pre-eclampsia and the risk of future hypertension and cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis. BJOG. 2018 Dec;125(13):1642-1654.

6. Wu P, Haththotuwa R, Kwok CS, et al. Preeclampsia and Future Cardiovascular Health: A Systematic Review and Meta-Analysis. Circ

Cardiovasc Qual Outcomes. 2017 Feb;10(2):e003497.

7. Robertson L, Wu O, Langhorne P, et al; Thrombosis: Risk and Economic Assessment of Thrombophilia Screening (TREATS) Study.

Thrombophilia in pregnancy: a systematic review. Br J Haematol. 2006 Jan;132(2):171-96.

8. Fernández Arias M, Mazarico E, Gonzalez A, et al. Genetic risk assessment of thrombophilia in patients with adverse obstetric outcomes.

PLoS One. 2019 Feb 27;14(2):e0211114.

9. Liu L, Sun D. Pregnancy outcomes in patients with primary antiphospholipid syndrome: A systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2019 May;98(20):e15733.

10. Saccone G, Berghella V, Maruotti GM, et al.; PREGNANTS (PREGNancy in women with ANTiphospholipid Syndrome) working group. Antiphospholipid antibody profile based obstetric outcomes of primary antiphospholipid syndrome: the PREGNANTS study. Am J Obstet Gynecol. 2017 May;216(5):525.e1-525.e12.

11. Kist WJ, Janssen NG, Kalk JJ, et al. Thrombophilias and adverse pregnancy outcome - A confounded problem! Thromb Haemost. 2008

Jan;99(1):77-85.

12. Gils C, Nybo M. Thrombophilia prevalence among women with placentamediated pregnancy complications. Int J Gynaecol Obstet 2016;134:156-9.

13. Hvas AM, Ingerslev J, Salvig JD. Thrombophilia risk factors are asso- ciated with intrauterine foetal death and pregnancy-related venous throm- boembolism. Scand J Clin Lab Invest 2009;69:288-94.

14. de Jong PG, Kaandorp S, Di Nisio M, et al. Aspirin and/ or heparin for women with unexplained recurrent miscarriage with or without inherited thrombophilia. Cochrane Database Syst Rev 2014;7:CD004734.

15. Rodger MA, Hague WM, Kingdom J, et al. Antepartum dalteparin versus no antepartum dalteparin for the preven- tion of pregnancy complications in pregnant women with thrombophilia (TIPPS): a multinational open-label randomised trial. Lancet 2014;384:1673-83.

16. Rodger MA, Gris JC, de Vries JIP, et al. Low-molecular-weight heparin and recurrent placentamediated pregnancy complications: a metaanalysis of individual patient data from randomised controlled trials.

Lancet 2016;388:2629-41. 17. Pasquier E, de Saint Martin L, Bohec C, et al. Enoxaparin for prevention of unexplained recurrent miscarriage: a multicenter randomized double-blind placebo-controlled trial. Blood 2015; 125:2200-5.

18. Duffett L, Rodger M. LMWH to prevent placenta-mediated pregnancy complications: an update. Br J Haematol. 2015 Mar;168(5):619-38.

19. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost 2006; 4: 295–306.

20. Abou-Nassar K, Carrier M, Ramsay T, et al. The association between antiphospholipid antibodies and placentamediated complications: a systematic review and meta-analysis. Thromb Res 2011;128:77-85.

21. Yamada H, Atsumi T, Kobashi G, et al. Antiphospholipid antibodies increase the risk of pregnancy-induced hypertension and adverse pregnancy outcomes. J Reprod Immunol 2009;79:188-95.

22. do Prado AD, Piovesan DM, Staub HL, et al. Association of anticardiolipin antibodies with preeclampsia: a systematic review and meta-analysis. Obstet Gynecol 2010;116:1433-43.

23. Kutteh WH. Antiphospholipid anti- body-associated recurrent pregnancy loss: treatment with heparin and low- dose aspirin is superior to low-dose aspirin alone. Am Obstet Gynecol 1996;174:1584-9.

24. Laskin CA, Spitzer KA, Clark CA, et al. Low molecular weight heparin and aspirin for recurrent pregnancy loss: results from the randomized, controlled HepASA Trial. J Rheumatol 2009;36:279-87.

25. Rai R, Cohen H, Dave M, et al. Randomised controlled trial of aspirin and aspirin plus heparin in pregnant women with recurrent miscarriage associated with phospholipid antibodies (or antiphospholipid antibodies). BMJ 1997;314:253-7.

26. van Hoorn ME, Hague WM, van Pampus MG, et al; FRUIT Investigators. Low-molecular-weight heparin and aspirin in the prevention of recurrent early-onset pre-eclampsia in women with antiphospholipid antibodies: the FRUIT-RCT. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2016;197:168-73.

27. Arachchillage DRJ, Makris M. Inherited Thrombophilia and Pregnancy Complications: Should We Test? Semin Thromb Hemost 2019;45:50-60.