DOAK til børn

Af: Marianne Hoffmann, overlæge, Ph.d, Afdeling før Børn og Unge, Rigshospitalet

Får børn tromboser?

Børn er ikke små voksne – heller ikke når det handler om koagulationssystemets fysiologi eller forekomst og lokalisation af tromboser.

Venøs tromboemboli (VTE) har tidligere været anset som en meget sjælden tilstand eller sygdom hos børn. Det afspejles f.eks. i at diagnostik og behandling af dyb venetrombose (DVT) først er med i Sundhedsstyrelsens Målbeskrivelse for Speciallægeuddannelsen i Pædiatri fra 2021 udgaven, ligesom diagnostik og behandling af VTE og LE fraset cerebrale tromboser ikke fremgår af Sundhedsstyrelsens specialeplan for Pædiatri. Men de seneste årtier har børnene opført sig tiltagende voksenagtigt: Internationalt er beskrevet betydelig stigende forekomst af VTE fra fx ca. 5/10.000 hospitalsindlagte børn eller 0.07/10.000 børn i Canada i 1990erne (1) til 1/200 børn indlagt på højt specialiserede pædiatriske afdelinger i USA i perioden 2001-2007 (2). Den øgede forekomst af tromboser skyldes formentlig øget brug af centrale venekatetre (CVK), tiltagende kompleks og intensiv behandling og forbedret klinisk og radiologisk diagnostik. I Danmark er Pædiatri fra 2017 udvidet til at omfatte børn og unge op til 18 år, hvilket formentlig også medvirker til at vi som børnelæger oftere skal erkende, diagnosticere og behandle VTE.

Incidensen af tromboser hos børn er højest blandt børn i neonatalperioden og blandt unge (3). De fleste tilfælde af VTE hos børn er provokerede og forekommer hos børn, der er eller for nylig har været indlagt på hospital, oftest med kompleks medicinsk og/eller kirurgisk sygdom. Den hyppigst beskrevne risikofaktor er CVK, øvrige risikofaktorer er bl.a. malign sygdom, kongenit hjertesygdom, kirurgi, infektion, traume, immobilisation og/eller behandling med østrogenholdige p-piller (1).

Børn er ikke små voksne – heller ikke når det handler om koagulationssystemets fysiologi eller forekomst og lokalisation af tromboser

Behandling af VTE hos børn

Formålet med antikoagulations (AK)-behandling af VTE hos børn er at forhindre/begrænse yderligere trombose/ embolisering, fremme resorption, nedsætte risiko for retrombosering og mindske risiko for senfølger/posttrombotisk syndrom. Rekommandationer for AK-behandling af tromboser hos børn er baseret på meget sparsom evidens og ekstrapolering fra voksendata, og omfatter primært behandling med lavmolekylært heparin (LMH) og vitamin K antagonister (VKA) samt ufraktioneret heparin.

Behandling af børn med både LMWH og VKA medfører betydelige gener for børnene, de skal stikkes hyppigt, subkutan væv til injektioner kan være sparsomt og veneadgangen vanskelig. Selv fingerstik ved hjemmemonitorering kan være til stor gene. Børns tilstand ændrer sig hyppigt, de har varierende appetit, får infektioner og kan have behov for lægemidler der påvirker omsætning af VKA, hvilket medfører store udsving i INR. Det er ofte meget vanskeligt at få og holde børn i det anbefalede terapeutiske niveau, både ved behandling med LMH og VKA. Både børn, forældre og sundhedspersonale har længe set frem til perorale alternativer.

Hvad ved vi om DOAK til børn?

Direkte orale antikoagulantia (DOAK) omfatter direkte trombin inhibitorer (dabigatran) og faktor Xa inhibitorer (rivaroxaban, apixaban, and edoxaban). Dabigatran og rivaroxaban er foreløbig de DOAK der er bedst undersøgt hos børn.

Rivaroxaban er undersøgt i Einstein Jr. forsøgene, senest et randomiseret kontrolleret fase 3 forsøg med formålet at sammenligne efficacy og safety af rivaroxaban vs. standard AK behandling hos børn. Forsøget er et multicenter, parallel-gruppe, randomiseret, kontrolleret openlabel fase 3 forsøg med 500 børn i alderen 0-17 år, som blev behandlet på 107 pædiatriske hospitaler i 28 lande for akut VTE, initialt med heparin, efterfølgende randomiseret 2:1 til vægtbaseret behandling med rivaroxaban (20-mg ekvivalent dosis) eller standard AK behandling (heparin eller VKA) primært i 3 måneder (1 måned hos børn under 2 år med CVK relateret VTE. Randomisering var stratificeret mht. alder og VTE lokalisation. Der var ingen forskel på effekt og sikkerhed, målt som henholdsvis symptomatisk tilbagevendende tromboemboli og større eller klinisk relevant blødning. Billeddiagnostisk påvistes en ikke-signifikant tendens til mindre resttrombose hos patienter behandlet med rivaroxaban end hos patienter, som fik standard AK behandling (p=0·012)(4).

Dabigatran er undersøgt i DIVERSITY forsøget, et randomiseret, kontrolleret, open-label fase 2b/3 non-inferiority forsøg udført i 65 centre i 26 lande, omfattende 328 børn 0-17 år. Patienter med akut VTE med indikation for min. 3 måneders behandling blev efter initial behandling (5-21 dage) med parenteral AK randomiseret 2:1 til behandling med oral dabigatran doseret efter alder og vægt eller til komparator behandling (LMH, UFH, VKA eller fondaparinaux). Der var ingen forskel på grupperne mht det primære effektmål, som var proportion af børn med komplet tromberesolution og fravær af retrombose/emboli samt VTErelateret død, og ingen forskel mht. blødning som mål for sikkerhed. I dette forsøg konkluderedes non-inferiority mht. effekt af dabigatran i forhold til komparator (5). For begge randomiserede studier er såvel effekt som sikkerhed sammenlignelige med tilsvarende studier hos voksne.

Dabigatran er desuden undersøgt hos i alt 203 børn fra 3 måneder til 18 års alder til sekundær profylakse af VTE i et Fase 3 open-label, single-arm, prospektivt kohorte studie, hvor patienterne enten havde fået min. 3 måneders standard behandling for akut DVT eller havde været inkluderet og gennemført standard eller forsøgsbehandling i DIVERSITY studiet, og hvor der var fortsat indikation for AK behandling. Forsøgspersonerne fik op til 12 måneders behandling (median 36,5 (0-57) uger) og primære end points var re-trombose, blødning og død. I alt 2 børn (1.0%) fik retrombose, 3 havde større blødning (1.5%), 37 (18%) havde mindre blødning og der var ingen behandlingsrelateret død. Forfatterne konkluderede at anvendelse af dabigatran til sekundær VTE profylakse hos børn 3 måneder til 18 år er sikker og effektiv (6).

Både Rivaroxaban og Dabigatran er godkendt af EMA og Lægemiddelstyrelsen til behandling hos børn. Lægemidlerne er i Danmark foreløbig registreret til AK behandling af de nedenfor anførte aldersgrupper blandt børn og unge op til 18 år med VTE. De to lægemidler er endnu ikke markedsført i Danmark som oral suspension/mikstur eller granulat.

For begge randomiserede studier er såvel effekt som sikkerhed sammenlignelige med tilsvarende studier hos voksne

Rivaroxaban kan anvendes til børn og unge under 18 år med legemsvægt over/lig 30 kg til behandling af VTE og forebyggelse af recidiverende VTE.

• Behandling af VTE påbegyndes efter forudgående parenteral antikoagulansbehandling i mindst 5 dage. • Legemsvægt 30 - <50 kg: 15 mg 1 gang dgl. • Legemsvægt ≥ 50 kg: 20 mg 1 gang dgl. • Behandlingen fortsættes i mindst 3 måneder og kan forlænges op til 12 måneder

Dabigatran kan anvendes til børn og unge i aldersgruppen 8-17 år til behandling af VTE og forebyggelse af recidiverende VTE.

• Behandling af VTE påbegyndes efter forudgående parenteral antikoagulansbehandling i mindst 5 dage. • Børnene skal kunne synke kapslen hel, den må ikke åbnes. • Dosis tages morgen og aften, så vidt muligt med 12 timers mellemrum. • I stedet for én kapsel á 150 mg kan der tages to kapsler á 75 mg.

Børnelægens overvejelser vedr. anvendelse af DOAK

DOAK til børn og unge op til 18 år er længe ventede og meget velkomne, men der er fortsat en del uafklarede spørgsmål og forbehold.

I de ovenfor nævnte randomiserede studier forekommer sammensætningen af patienter ikke helt repræsentativ, andelen af patienter med CVK (ca. 25%) underrepræsenterede, ligesom kun ca. 10% af de inkluderede er under 2 måneder gamle, selvom netop denne aldersgruppe udgør den første peak i den bimodale aldersfordeling af forekomst af tromboser hos børn og unge. Desuden omfatter forsøgene ingen præmature børn, selvom de repræsenterer en betydelig gruppe af børn med VTE og er en udfordring når LMH skal administreres subkutant flere gange daglig og behandlingen monitoreres med gentagne blodprøver. Når man vejer 1000 g svarer 15 x 1 ml blod til en blodtransfusion.

Der er brug for studier af absorption, kinetik, effekt og sikkerhed hos diverse undergrupper af børn og unge med VTE mht. fx alder, køn, comorbiditet og tromboselokalisation, samt studier hos børn og unge til afklaring af bl.a. optimal varighed af AK behandling, anvendelse af DOAK ved tilstedeværelse af antifosfolipidantistoffer, anvendelse af DAOK som primær profylakse af VTE, og dosering og sikkerhed af lægemidler til revertering af effekt af DOAK.

Når man vejer 1000 g svarer 15 x 1 ml blod til en blodtransfusion

Selvom behov for blodprøver og dosisjusteringer anføres som noget af det, vi gerne vil slippe for ved AK behandling, har den tætte kontakt til familierne og de unge også fordele mht. f.eks. erkendelse af bivirkninger og risikosituationer samt optimering af adhærens. Endelig har vi – trods begrænset evidens – erfaring med hvad vi skal gøre, hvis barnet i behandling med VKA eller LMH bliver infektionssyg, har næseblod, slået hovedet, skal opereres for blindtarmsbetændelse eller får trombocytopeni. Vi har endnu meget at lære om AK behandling af børn med DOAK, men ser meget frem til at kunne tilbyde flere børn og unge under 18 år sikre og effektive perorale alternativer til VKA og LMH. Vi har endnu meget at lære om AK behandling af børn med DOAK, men ser meget frem til at kunne tilbyde flere børn og unge under 18 år sikre og effektive perorale alternativer til VKA og LMH

Referencer

1. Monagle P, Adams M, Mahoney M, Ali K, Barnard D, Bernstein M,

Brisson L, David M, Desai S, Scully MF, Halton J, Israels S, Jardine L,

Leaker M, McCusker P, Silva M, Wu J, Anderson R, Andrew M, Massicotte MP. Outcome of pediatric thromboembolic disease: a report from the Canadian Childhood Thrombophilia Registry. Pediatr Res. 2000 Jun;47(6):763-6.

2. Raffini L, Huang YS, Witmer C, Feudtner C. Dramatic increase in venous thromboembolism in children's hospitals in the United States from 2001 to 2007.Pediatrics. 2009 Oct;124(4):1001-8.

3. . Tuckuviene R, Christensen AL, Helgestad J, Johnsen SP, Kristensen

SR. Pediatric venous and arterial noncerebral thromboembolism in Denmark: a nationwide population-based study J Pediatr. 2011

Oct;159(4):663-9.

4. Male C, Lensing AWA, Palumbo JS, Kumar R, Nurmeev I, Hege K,

Bonnet D, Connor P, Hooimeijer HL, Torres M, Chan AKC, Kenet G,

Holzhauer S, Santamaría A, Amedro P, Chalmers E, Simioni P, Bhat RV,

Yee DL, Lvova O, Beyer-Westendorf J, Biss TT, Martinelli I, Saracco P,

Peters M, Kállay K, Gauger CA, Massicotte MP, Young G, Pap AF, Majumder M, Smith WT, Heubach JF, Berkowitz SD, Thelen K, Kubitza D,

Crowther M, Prins MH, Monagle P; EINSTEIN-Jr Phase 3 Investigators.

Rivaroxaban compared with standard anticoagulants for the treatment of acute venous thromboembolism in children: a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Haematol. 2020 Jan;7(1):e18-e27.

5. Halton J, Brandão LR, Luciani M, Bomgaars L, Chalmers E, Mitchell LG, Nurmeev I, Sharathkumar A, Svirin P, Gorbatikov K, Tartakovsky I, Simetzberger M, Huang F, Sun Z, Kreuzer J, Gropper S, Reilly P, Brueckmann M, Albisetti M; DIVERSITY Trial Investigators. Dabigatran etexilate for the treatment of acute venous thromboembolism in children (DIVERSITY): a randomised, controlled, open-label, phase 2b/3, non-inferiority trial. Lancet Haematol. 2021 Jan;8(1):e22-e33.

6. Brandão LR, Albisetti M, Halton J, Bomgaars L, Chalmers E, Mitchell

LG, Nurmeev I, Svirin P, Kuhn T, Zapletal O, Tartakovsky I, Simetzberger M, Huang F, Sun Z, Kreuzer J, Gropper S, Brueckmann M, Luciani

M; DIVERSITY Study Investigators. Safety of dabigatran etexilate for the secondary prevention of venous thromboembolism in children.

Blood. 2020 Feb 13;135(7):491-504.

Indberetning af formodede bivirkninger er vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via: www.meldenbivirkning.dk Haemate® (human koagulationsfaktor VIII og human von Willebrand-faktor), pulver og solvens til injektions- og infusionsvæske, opløsning Terapeutiske indikationer: Behandling og profylakse af blødning hos patienter med von Willebrands sygdom (VWD), hvor behandling med desmopressin (DDAVP) er utilstrækkeligt eller kontraindiceret. Behandling og profylakse af blødning hos patienter med hæmofili A (medfødt faktor VIII mangel og ved erhvervet faktor VIII-mangel.). Behandling og profylakse af blødning hos patienter med antistoffer (inhibitorer) mod faktor VIII. Dosering*: Dosering og indgivelsesmåde: Behandlingen af von Willebrands sygdom eller hæmofili A bør indledes under overvågning af en læge med erfaring i hæmofilibehandling. Von Willebrands sygdom (VWD): Det er vigtigt at beregne dosis med brug af det specificerede antal IE VWF:RCo. Administration af 1 IE VWF:RCo pr. kg legemsvægt forventes at øge aktiviteten af VWF:RCo i blodcirkulationen med ca. 2 % (0,02 IE/ml) af den normale aktivitet. Målet er at opnå et niveau på >0,6 IE/ml (60 %) VWF:RCo og >0,4 IE/ml (40 % FVIII:C). For at opnå hæmostase anbefales normalt 40-80 IE/kg von Willebrand-faktor (VWF:RCo) og 20-40 IE FVIII:C pr. kg legemsvægt. En initial dosis von Willebrand-faktor på 80 IE/kg kan være nødvendigt, specielt hos patienter med von Willebrands sygdom type 3. Blødningsprofylakse ved kirurgi eller alvorlige skader: For at hindre omfattende blødninger under eller efter et kirurgisk indgreb bør administrationen indledes 1-2 timer før indgrebet. Infusionen gentages med passende doser hver 12.-24. time. Dosis og behandlingsvarighed afhænger af patientens kliniske tilstand, blødningens art og sværhedsgrad samt niveauet af såvel VWF:RCo og FVIII:C. Langtidsbehandling med et von Willebrand-præparat, som indeholder FVIII, kan give en for stor øgning af FVIII:C. Efter 24-48 timers behandling bør det overvejes at reducere dosis og/eller forlænge dosisintervallet for at undgå en ukontrollabel stigning i FVIII:C. Pædiatrisk population: Hos børn baseres doseringen på legemsvægt og kan generelt følge samme retningslinjer som hos voksne. Dosisintervallet skal tilpasses den kliniske virkning i det enkelte tilfælde. Hæmofili A: Monitorering af behandling: Det anbefales at måle faktor VIII-niveauet under behandlingen med henblik på justering af dosis og interval mellem infusionerne. Dosis baseret på legemsvægt kan kræve justering hos undervægtige eller overvægtige patienter. Særligt ved større kirurgiske indgreb er præcis monitorering af substitutionsterapien vha. koagulationsanalyse (faktor VIII- aktivitet i plasma) uundværlig. Patienter bør monitoreres for udvikling af inhibitorer mod faktor VIII. Dosering og varighed af substitutionsterapi afhænger af sværhedsgraden af Faktor VIII-mangel og af blødningens lokalisation og omfang samt patientens kliniske tilstand. Det er vigtigt at beregne dosis med brug af det specificerede antal IE FVIII:C. P.N.-behandling: Beregningen af den rette dosering af faktor VIII baseres på det empiriske fund, at 1 IE faktor VIII pr. kg legemsvægt øger faktor VIII-aktiviteten i plasma med ca. 2 % (2 IE/dl) i forhold til den normale aktivitet. Den nødvendige dosis bestemmes ud fra følgende formel: Antal enheder = legemsvægt (kg) x ønsket faktor VIII:C-stigning (%) x 0,5. Den mængde, som skal gives og dosisintervallet bør tilpasses den kliniske virkning i hvert enkelt tilfælde. Profylakse: Til langtidsprofylakse mod blødninger hos patienter med svær hæmofili A er den normale dosis 20-40 IE faktor VIII pr. kg legemsvægt, som gives i intervaller på 2-3 døgn. Kortere intervaller eller højere doser kan være nødvendige i enkelte tilfælde, især hos yngre patienter. Pædiatrisk population: Der foreligger ingen data fra kliniske forsøg vedrørende dosering af Haemate til børn. Administration*: Til intravenøs anvendelse. Den brugsklare opløsning skal opvarmes til stue- eller legemstemperatur før administration. Opløsningen skal anvendes umiddelbart efter, at den er overført til sprøjten. Den gives som langsom intravenøs injektion med en hastighed, som passer patienten. Administration af større mængder kan ske som en infusion. I så fald skal den brugsklare opløsning fra flere hætteglas overføres til en egnet infusionspose eller -pumpe. Injektions-/infusionshastigheden må ikke overstige 4 ml/minut. Kontraindikationer*: Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for hjælpestoffet natrium. Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen*: Sporbarhed: For at forbedre sporbarheden af biologiske lægemidler skal det administrerede produkts handelsnavn og batchnummer tydeligt registreres. Overfølsomhed: Allergiske overfølsomhedsreaktioner kan forekomme. Patienterne skal instrueres om omgående at seponere lægemidlet og kontakte lægen i tilfælde af symptomer på overfølsomhed. Shock skal behandles i henhold til gældende retningslinjer. Haemate 500 IE FVIII / 1200 IE VWF indeholder 1,3 % af den WHO-anbefalede maksimale daglige indtagelse af 2 g natrium for en voksen. Haemate 1000 IE FVIII / 2400 IE VWF indeholder tilsvarende 2,6 %. Von Willebrands sygdom (VWD): Der foreligger en risiko for dannelse af tromboser inklusive lungeemboli, især hos patienter med kendte kliniske eller laboratoriemæssige risikofaktorer. Patienter i risikogruppen bør derfor overvåges for tidlige tegn på trombose. Profylakse af venøs tromboemboli bør iværksættes i henhold til gældende rekommandationer. Ved anvendelse af et VWF-præparat skal den behandlende læge være opmærksom på, at langtidsbehandling kan give en for stor øgning af FVIII:C, og antitrombotiske forholdsregler bør overvejes. Patienter med VWD, specielt type 3, kan udvikle inhibitorer mod VWF. Hvis de forventede koncentrationer af VWF:RCo i plasma ikke opnås, eller hvis blødningen ikke kan kontrolleres med normale doser, skal der udføres en analyse for at fastslå, om der udvikles VWF-inhibitorer. Hos patienter med høje niveauer af inhibitorer er VWF-behandlingen muligvis ikke effektiv, og andre behandlingsformer må overvejes. Hæmofili A: Inhibitorer: Dannelsen af inhibitorer til faktor VIII er en kendt komplikation i behandlingen af individer med hæmofili A. Risikoen for udvikling af inhibitorer er relateret til sygdommens sværhedsgrad samt eksponering af faktor VIII. Denne risiko er størst i løbet af de første 50 eksponeringsdage men varer ved hele livet, selvom risikoen er ’ikke almindelig’. Kardiovaskulære hændelser: Hos patienter med eksisterende kardiovaskulære risikofaktorer kan substitutionsterapi med FVIII øge den kardiovaskulære risiko. Kateterrelatede komplikationer: Hvis det er nødvendigt at anlægge centralt venekateter (CVK), skal der tages hensyn til risikoen for CVK-relaterede komplikationer, herunder lokale infektioner, bakteriæmi og trombose på kateterstedet. Virussikkerhed: Trods standardforholdsregler kan risikoen for overførsel af infektiøse agens ikke helt udelukkes ved administration af lægemidler, der er fremstillet af humant blod eller plasma. Dette gælder også nye, hidtil ukendte vira samt andre patogener. Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion: Der er ikke identificeret interaktioner mellem VWF/FVIII og andre lægemidler. Graviditet og amning*: Reproduktionsforsøg hos dyr er ikke udført med FVIII/VWF. Von Willebrands sygdom: Ud fra den erfaring, som er indhøstet efter markedsføringen, kan substitution med VWF ved behandling og profylakse af akutte blødninger anbefales. Der foreligger ikke data fra kliniske undersøgelser af substitutionsterapi med VWF hos gravide eller ammende kvinder. Haemate bør således kun anvendes under graviditet og amning ved tvingende indikation. Bivirkninger*: Hyppigheden af bivirkninger er vurderet i henhold til MedDRAs klassifikation: Meget almindelig (≥1/10): Inhibering af faktor VIII hos tidligere ubehandlede patienter. Ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100): Inhibering af faktor VIII hos tidligere behandlede patienter. Meget sjælden (<1/10.000): Inhibering af faktor VWF. Feber. Overfølsomhed (allergiske reaktioner). Trombose. Tromboemboliske hændelser. Ikke kendt: Hypervolæmi. Hæmolyse. Beskrivelse af udvalgte bivirkninger: Hæmofili A. Blod og lymfesystem: Der kan udvikles inhibitorer hos patienter med hæmofili A, som behandles med faktor VIII, herunder med Haemate. Hvis disse inhibitorer opstår, kan tilstanden komme til udtryk som utilstrækkeligt klinisk respons. Pædiatrisk population: Hos børn forventes bivirkningers hyppighed, art og sværhedsgrad at være som hos voksne. Overdosering*. Der er ikke rapporteret symptomer på overdosering med VWF og FVIII. Indehaver af markedsføringstilladelse: CSL Behring GmbH, Marburg, Tyskland. Udlevering: BEGR. Tilskud: Ikke tilskud. Pakninger og priser: Haemate® 500 IE FVIII / 1200 IE VWF 1× (pulver og 10 ml solvens) og Haemate® 1000 IE FVIII / 2400 IE VWF 1× (pulver og 15 ml solvens). Dagsaktuelle priser findes på www.medicinpriser.dk. De med * markerede afsnit er omskrevet/forkortede i forhold til det af Lægemiddelstyrelsen godkendte produktresumé, dateret 03-04-2020. Fuldt produktresumé kan vederlagsfrit rekvireres hos: CSL Behring AB, Box 712, SE-182 17 Danderyd, Sverige. Telefon: +46 8 544 966 70. Referencer: 1. Miesbach W, Krekeler S, Wolf Z, Seifried E. Clinical use of Haemate® P in von Willebrand disease: a 25-year retrospective observational study. Thromb Res. 2015;135:479-484. 2. Kouides P, Wawra-Hehenberger K, Sajan A, Mead H, Simon T. Safety of a pasteurized plasma-derived Factor VIII and von Willebrand factor concentrate: analysis of 33 years of pharmacovigilance data. Transfusion. 2017;57:2390-2403. 3. Lægemiddelstyrelsens godkendte Produktresumé for Haemate, pulver og solvens til injektions- og infusionsvæske, opløsning, 03-04-2020. 4. Lillicrap D, Poon M-C, Walker I, Xie F, Schwartz BA, and members of the Association of Hemophilia Clinic Directors of Canada. Efficacy and safety of the factor VIII/von Willebrand factor concentrate, Haemate-P/Humate-P: ristocetin cofactor unit dosing in patients with von Willebrand disease. Thromb Haemost. 2002;87:224-230.