9789147084012

[ A N DR A UP P L AG A N ]

Kunskapsutvecklingen inom cancerområdet går i dag mycket

Onkologi

Onkologi

snabbt. Praktiskt taget samtliga medicinska specialiteter har numera en funktion inom cancersjukvården, och flertalet forskningsområden har relevans för cancer.

Onkologi

Allt detta ställer stora krav på utbildning.

Onkologi ger en helhetsbild av dagens cancersjukvård. Boken integrerar kirurgisk onkologi, radioterapi och medicinsk onkologi med andra områden som är väsentliga för cancervårdens kvalitet och utveckling, bland annat psykosocial onkologi, rehabilitering, palliativ onkologi och stödjande behandling till såväl patienter som närstående. Liksom de nationella riktlinjerna för cancersjukvård har boken ett vårdkedjeperspektiv – den täcker allt ifrån prevention till vård i livets slutskede.

Onkologi är skriven av ledande specialister inom området. Boken är främst avsedd för grundutbildningen av läkare, men kan även användas i referenslitteratur inom andra specialistområden.

[ A N DR A U P P L AG A N ]

specialistutbildningen av onkologisjuksköterskor. Den är också mycket lämplig som

UNDE R R E DA KTI O N AV UL R I K R I NG B O R G , TI NA DA L I A NI S O C H R O G E R HENRIKSSON [ A NDR A UP P L AG A N ]

Best.nr 47-08401-2 Tryck.nr 47-08401-2

Omslag 080617.indd 1

08-06-27 12.19.54

ISBN 978-91-47-08401-2 © Författarna och Liber AB F Ö R L AGS R E DA K T Ö R : O M S L AG O C H TY P O GR A F I : L AYO U T/ O R I G I NA L : I L L U S TR ATI O N E R :

Christina Brynolfsson Lars E. Pettersson ord & form, Gudbrand Klæstad AB, Karlstad AB Typoform/Tomas Widlund Första upplagan 1998 Andra upplagan 2008

REPRO: TRYCK:

Repro 8 AB, Nacka Korotan, Ljubljana, Slovenien 2008 Kopieringsförbud Detta verk är skyddat av upphovsrättslagen. Kopiering, utöver lärares rätt att kopiera för undervisningsbruk enligt BONUSavtal är förbjuden. BONUS-avtal tecknas mellan upphovsrättsorganisationer och huvudman för utbildningsanordnare, t.ex. kommuner/universitet.

Den som bryter mot lagen om upphovsrätt kan åtalas av allmän åklagare och dömas till böter eller fängelse i upp till två år samt bli skyldig erlägga ersättning till upphovsman/rättsinnehavare.

Liber AB, 113 98 Stockholm tfn 08-690 92 00 www.medicin.liber.se Kundservice tfn 08-690 93 30, fax 08-690 93 01 e-post kundservice.liber@liber.se

Kap_00_s_001_010.indd 4

08-07-01 15.00.52

Författare Edvard Abel, specialistläkare, Onkologiska kliniken, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg Charlotta All-Ericsson, med.dr, specialistläkare, Inst. för klinisk neurovetenskap, Karolinska Institutet.

S:t Eriks ögonsjukhus, Stockholm Lennart Andersson, professor em., Inst. för molekylär medicin och kirurgi, Karolinska Institutet.

Chairman, WHO Collaborating Center for Urologic Tumors, Radiumhemmet, Karolinska Universitetssjukhuset Solna, Stockholm Tommy Bergenheim, professor, överläkare, Inst. för farmakologisk och klinisk neurovetenskap, Umeå universitet.

Neurokirurgiska kliniken, Norrlands universitetssjukhus, Umeå Jonas Bergh, professor, överläkare, Inst. för onkologi–patologi, Karolinska Institutet.

Radiumhemmet, Karolinska Universitetssjukhuset Solna, Stockholm Bengt Bergman, docent, överläkare, Avd. för invärtesmedicin, Göteborgs universitet.

Lungmedicinska kliniken, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg Bodil Bjerkehagen, docent, överläkare, Det Norske Radiumhospital, Oslo, Norge Christina Bolund, professor, överläkare, Inst. för onkologi–patologi, Karolinska Institutet.

Radiumhemmet, Karolinska Universitetssjukhuset Solna, Stockholm Yvonne Brandberg, professor, psykolog, Inst. för onkologi–patologi, Karolinska Institutet.

Radiumhemmet, Karolinska Universitetssjukhuset Solna, Stockholm Sussanne Börjeson, universitetslektor, Inst. för medicin och vård, Linköpings universitet Peter Collins, professor, Department of Pathology, Cambridge University, Addenbrooke’s Hospital, Cambridge, England Tina Dalianis, professor, överläkare, Inst. för onkologi–patologi, Karolinska Institutet.

Cancer Center Karolinska samt klinisk immunavdelning, Karolinska Universitetssjukhuset Solna, Stockholm Jan-Erik Damber, professor, överläkare, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs Universitet.

Urologiska kliniken, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg Stefan Emdin, professor, överläkare, Kirurgisk och perioperativ vetenskap, Umeå universitet.

Kirurgiska kliniken, Norrlands universitetssjukhus, Umeå

Kap_00_s_001_010.indd 5

Mikael Eriksson, docent, överläkare, Onkologiska kliniken, Universitetssjukhuset, Lund Ingemar Ernberg, professor, Inst. för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi (MTC), Karolinska Institutet.

Sten Friberg, docent, Inst. för onkologi–patologi, Karolinska Institutet.

Radiumhemmet, Karolinska Universitetssjukhuset Solna, Stockholm Gösta Gahrton, professor em., Inst. för medicin, Huddinge, Karolinska Institutet.

Hematologiskt centrum, Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge, Stockholm Bengt Glimelius, professor, överläkare, Inst. för onkologi, radiologi och klinisk immunologi, Uppsala Universitet.

Onkologiska kliniken, Akademiska sjukhuset, Uppsala Göran Gustafsson, docent, överläkare, Astrid Lindgrens barnsjukhus, Karolinska Universitetssjukhuset Solna, Stockholm Evi Gustavson-Kadaka, studiesamordnare, Radiumhemmet, Karolinska Universitetssjukhuset Solna, Stockholm Hans Hagberg, docent, överläkare, Inst. för onkologi, radiologi och klinisk immunologi, Uppsala Universitet.

Onkologiska kliniken, Akademiska sjukhuset, Uppsala Timo Hakulinen, professor, överläkare, Finlands cancerregister, Institutionen för statistisk och epidemiologisk cancerforskning, Helsingfors Bertil Hamberger, professor em., Inst. för molekylär medicin och kirurgi, Karolinska Institutet.

Kirurgiska kliniken, Karolinska Universitetssjukhuset Solna, Stockholm Johan Hansson, docent, överläkare, Inst. för onkologi–patologi, Karolinska Institutet.

Radiumhemmet, Karolinska Universitetssjukhuset Solna, Stockholm Eva Hellström-Lindberg, docent, överläkare, Inst. för medicin, Huddinge, Karolinska institutet.

Hematologiskt Centrum, Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge, Stockholm Roger Henriksson, professor, överläkare, Inst. för strålningsvetenskaper, Umeå universitet.

Onkologiska kliniken, Norrlands universitetssjukhus, Umeå Jan-Inge Henter, professor, överläkare, Inst. för kvinnor och barns hälsa, Karolinska Institutet.

Astrid Lindgrens barnsjukhus, Karolinska Universitetssjukhuset Solna, Stockholm

08-06-25 16.48.07

Mats Heyman, med.dr, biträdande överläkare, Inst. för kvinnor och barns hälsa, Karolinska Institutet.

Astrid Lindgrens barnsjukhus, Karolinska Universitetssjukhuset Solna, Stockholm Sven-Ola Hietala, professor, överläkare, Inst. för strålningsvetenskaper, Umeå universitet.

Kliniken för diagnostisk radiologi, Norrlands Universitetssjukhus, Umeå Stefan Holm, docent, överläkare, Inst. för kvinnor och barns hälsa, Karolinska Institutet.

Astrid Lindgrens barnsjukhus, Karolinska Universitetssjukhuset Solna, Stockholm Lars Holmgren, professor, Inst. för onkologi–patologi, Karolinska Institutet.

Cancer Center Karolinska, Karolinska Universitetssjukhuset Solna, Stockholm Ragnar Hultborn, professor, överläkare, Avd. för onkologi, Göteborgs universitet.

Onkologiska kliniken, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg Birgitta Hulter, med.dr, SESAM, Uppsala Thomas Högberg, docent, överläkare, Inst. för kliniska vetenskaper, Lunds universitet.

Onkologiskt Centrum, Universitetssjukhuset, Lund Åke Jakobson, docent, överläkare, Astrid Lindgrens Barnsjukhus, Karolinska universitetssjukhuset, Solna, Stockholm Birgitta Johansson, universitetslektor, Inst. för onkologi, radiologi och klinisk immunologi, Uppsala universitet Eva Kimby, docent, överläkare, Inst. för medicin Huddinge, Karolinska Institutet.

Hematologiskt Centrum, Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge, Stockholm Georg Klein, professor, Inst. för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi (MTC), Karolinska Institutet.

Per Kogner, professor, överläkare, Inst. för kvinnor och barns hälsa, Karolinska Institutet.

Astrid Lindgrens barnsjukhus, Karolinska Universitetssjukhuset Solna, Stockholm Sören Lehman, biträdande överläkare, Hematologiskt Centrum, Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge, Stockholm Per Lenner, professor, överläkare, Inst. för strålningsvetenskaper, Umeå universitet.

Onkologiska kliniken, Norrlands universitetssjukhus, Umeå Rolf Lewensohn, professor, överläkare, Inst. för onkologi–patologi, Karolinska Institutet.

Radiumhemmet, Karolinska Universitetssjukhuset Solna, Stockholm Jan Liliemark, professor, Läkemedelsverket, Uppsala

Kap_00_s_001_010.indd 6

Annika Lindblom, professor, överläkare, Inst. för molekylär medicin och kirurgi, Karolinska Institutet.

Klinisk genetik, Karolinska Universitetssjukhuset Solna, Stockholm Stig Linder, professor, Inst. för onkologi–patologi, Karolinska Institutet.

Cancer Center Karolinska, Karolinska Universitetssjukhuset Solna, Stockholm Göran Lundell, docent, Inst. för onkologi–patologi, Karolinska Institutet.

Radiumhemmet, Karolinska Universitetssjukhuset Solna, Stockholm Håkan Mellstedt, professor, överläkare, Inst. för onkologi–patologi, Karolinska Institutet.

Radiumhemmet, Karolinska Universitetssjukhuset Solna, Stockholm Claes Mercke, professor, överläkare, Inst. för onkologi–patologi, Karolinska Institutet.

Radiumhemmet, Karolinska Universitetssjukhuset Solna, Stockholm Sten Nilsson, professor, överläkare, Inst. för onkologi–patologi, Karolinska Institutet.

Co-chairman, WHO Collaborating Center for Urologic Tumors Onkologkliniken, Radiumhemmet, Karolinska Universitetssjukhuset Solna, Stockholm Bo Nordenskjöld, professor, överläkare, Inst. för medicin och hälsa, Linköpings universitet.

Onkologiska kliniken, Universitetssjukhuset, Linköping Magnus Nordenskjöld, professor, överläkare, Inst. för molekylär medicin och kirurgi, Karolinska institutet.

Klinisk genetik, Karolinska Universitetssjukhuset Solna, Stockholm Niklas Pal, överläkare, Astrid Lindgrens barnsjukhus, Karolinska Universitetssjukhuset Solna, Stockholm Curt Peterson, professor, Inst. för medicin och hälsa, Linköpings universitet.

Avd. för klinisk farmakologi, Universitetssjukhuset, Linköping Ulrik Ringborg, professor, överläkare, Inst. för onkologi–patologi, Karolinska Institutet.

Radiumhemmet, Karolinska Universitetssjukhuset Solna, Stockholm Anders Rydholm, professor, överläkare, Inst. för kliniska vetenskaper, Lunds universitet.

Ortopedkliniken, Universitetssjukhuset, Lund Jan Samuelsson, överläkare, Sektionen för hematologi och koagulation, Södersjukhuset, Stockholm Stefan Seregard, professor, överläkare, Inst. för klinisk neurovetenskap, Karolinska Institutet.

S:t Eriks ögonsjukhus, Stockholm

08-06-25 16.48.07

Bengt Simonsson, professor, överläkare, Inst. för klinisk medicinska vetenskaper, Uppsala universitet.

Verksamhetsområde hematologi, Akademiska sjukhuset, Uppsala Rune Sjödahl, professor em., Inst. för medicin och hälsa, Linköpings universitet.

Bengt Sorbe, docent, överläkare, Kliniken för gynekologisk onkologi, Regionsjukhuset, Örebro Magnus Stenbeck, dr, Epidemiologiskt centrum, Socialstyrelsen, Stockholm Torgny Stigbrand, professor, överläkare, Inst. för klinisk mikrobiologi, Umeå universitet.

Avdelningen för immunologi, Norrlands universitetssjukhus, Umeå Peter Strang, professor, överläkare, Inst. för onkologi–patologi, Karolinska Institutet.

Palliativa enheten, Stockholms sjukhem, Stockholm Stefan Söderhäll, docent, överläkare, Inst. för kvinnor och barns hälsa, Karolinska Institutet.

Astrid Lindgrens barnsjukhus, Karolinska Universitetssjukhuset Solna, Stockholm Mats Talbäck, fil.kand., Epidemiologiskt centrum, Socialstyrelsen, Stockholm Ylva Trolle Lagerros, med.dr, Enheten för klinisk epidemiologi, Karolinska Institutet.

Inst. för medicin, Karolinska universitetssjukhuset Huddinge, Stockholm Ingela Turesson, professor, överläkare, Inst. för onkologi, radiologi och klinisk immunologi, Uppsala Universitet.

Onkologiska kliniken, Akademiska sjukhuset, Uppsala Sven Törnberg, överläkare, Enheten för hälsoundersökningar, Onkologiskt Centrum, Karolinska Universitetssjukhuset Solna, Stockholm

Kap_00_s_001_010.indd 7

Johan Wennerberg, professor, överläkare, Inst. för kliniska vetenskaper, Lunds universitet. Öronkliniken, Universitetssjukhuset, Lund Anders Widmark, professor, överläkare, Inst. för strålningsvetenskaper, Umeå universitet.

Onkologiska kliniken, Norrlands universitetssjukhus, Umeå Klas G.Wiman, professor, Inst. för onkologi–patologi, Karolinska Institutet.

Cancer Center Karolinska, Karolinska Universitetssjukhuset Solna, Stockholm Björn Zackrisson, professor, överläkare, Inst. för strålningsvetenskaper, Umeå universitet.

Onkologiska kliniken, Norrlands universitetssjukhus, Umeå Jan Zedenius, docent, överläkare, Inst. för klinisk vetenskap intervention och teknik, Karolinska Institutet.

Kirurgiska kliniken, Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge, Stockholm Katrine Åhlström Riklund, professor, överläkare, Inst. för strålningsvetenskaper, Umeå universitet.

Kliniken för diagnostisk radiologi, Norrlands universitetssjukhus, Umeå Elisabeth Åvall-Lundqvist, universitetslektor, överläkare, Inst. för onkologi–patologi, Karolinska Institutet.

Radiumhemmet, Karolinska Universitetssjukhuset Solna, Stockholm Anders Österborg, professor, överläkare, Inst. för onkologi–patologi, Karolinska Institutet.

Hematologiskt Centrum, Karolinska Universitetssjukhuset Solna, Stockholm Arne Östman, professor, Inst. för onkologi–patologi, Karolinska Institutet.

Cancer Center Karolinska, Universitetssjukhuset Solna, Stockholm

08-06-25 16.48.07

1.

Historik och utveckling

11

E V I G U S TAV S O N - K A DA K A , U L R I K R I N G B O R G

2.

Cancerförekomst

17

M AT S TA L B Ä C K , T I M O H A K U L I N E N , M AG N U S S T E N B E C K

3.

Riskfaktorer och cancerprevention

26

Y LVA T RO L L E L AG E R RO S

4.

Screening för tidig upptäckt av cancer 32 SVEN TÖRNBERG

5.

Onkogener, suppressorgener och den maligna flerstegrevolutionen 42 G E O R G K L E I N , S T E N F R I B E R G , K L A S G. W I M A N

6.

Tumorstromats betydelse för tumörväxt 67 LARS HOLMGREN, ARNE ÖSTMAN

7.

Innehåll

Invasion och metastasering

72

STIG LINDER

8.

Tumörkinetik

77

STEN FRIBERG, INGEMAR ERNBERG

9.

Ärftlig cancer

85

A N N I K A L I N D B L O M , M AG N U S N O R D E N S K J Ö L D

10.

Infektioner och cancer

96

T I NA DA L I A N I S , I N G E M A R E R N B E R G

11.

Klinisk stadieindelning

109

MIKAEL ERIKSSON

12.

Histopatologisk och cytologisk diagnostik 114 PETER COLLINS

13.

Bild- och funktionsmedicin

125

K AT R I N E Å H L S T R Ö M R I K L U N D, S V E N - O L A H I E TA L A

14.

Paraneoplasier

135

STEN FRIBERG

15.

Serummörkörer och deras användning vid tumörsjukdomar 144 TO R G N Y S T I G B R A N D, RO L F L E W E N S O H N

Kap_00_s_001_010.indd 8

08-07-02 07.41.12

16.

Principer för kirurgisk behandling 154

32.

RU N E SJÖ DAHL

17.

Strålbehandling

162

Cytostatika och cytostatikabehandling Endokrin behandling

33.

184

34.

35.

Bioterapi vid tumörsjukdomar 226 Onkologisk omvårdnad

232

SU SSA N N E BÖR J E S ON, BI R GI TTA J OHANS S ON

22.

36.

Palliativ onkologi och palliativ vård 243 Akut onkologi

37.

250

Organbevarande behandling vid solida tumörsjukdomar 258

38.

A N D ERS W IDMAR K , J ONAS BE R GH, RO G ER H EN R I K S S ON

25.

Bröstcancer

265

Urologisk cancer

39.

Lungcancer

293

40.

534

Cancer med okänd primärtumör 561 Uppföljning och utvärdering

567

Kliniska prövningar inom onkologin 572

Gastrointestinal cancer Maligna hudtumörer

41.

Psykosocial onkologi

586

C H R I S T I NA B O L U N D, Y VO N N E B R A N D B E R G

354

B EN G T G LIME L I US

29.

Pediatrisk onkologi

S T E N F R I B E R G , JA N L I L I E M A R K

339

B EN G T B ERGMAN, ROGE R HE NR I K S S ON

28.

488

PER LENNER

ST EN N ILSSON, L E NNART ANDE R S S ON, JA N -ERIK DAMBE R , ANDE R S WI DMAR K

27.

Gynekologisk onkologi

J O NA S B E R G H , S T E N F R I B E R G , RO G E R H E N R I K S S O N

JO NA S B ERG H, S TE FAN E MDI N

26.

466

P E R KO G N E R , G Ö R A N G U S TA F S S O N , JA N - I N G E H E N T E R , M AT S H E Y M A N , S T E FA N H O L M , Å K E JA KO B S S O N , N I K L A S PA L , S T E FA N S Ö D E R H Ä L L

EDVA RD A B EL , R AGNAR HULTB OR N

24.

Hematologiska maligniteter

THOMAS HÖGBERG, BENGT SORBE, E L I S A B E T H Å VA L L - L U N D Q V I S T

PET ER ST RA NG

23.

Tumörer i öga, ögonlock och orbita 458

G Ö S TA G A H RTO N , H A N S H AG B E R G , E VA H E L L S T R Ö M - L I N D B E R G , E VA K I M B Y, S Ö R E N L E H M A N , JA N S A M U E L S S O N , BENGT SIMONSSON, ANDERS ÖSTERBORG

H Å K A N M ELLS TE DT

21.

440

C H A R L OT TA A L L - E R I K S S O N , G Ö R A N L U N D E L L , S T E FA N S E R E G A R D

218

B O N O RD ENS K J ÖL D

20.

Endokrina tumörer

B E RT I L H A M B E R G E R , G Ö R A N L U N D E L L , JA N Z E D E N I U S

JO H A N H A N S S ON, ROGE R HE NR I KS S ON, CU RT PET ERS ON

19.

420

B O D I L B J E R K E H AG E N , M I K A E L E R I K S S O N , A N D E R S RY D H O L M

B JÖ RN Z ACK R I S S ON, I NGE L A TUR E S S ON

18.

Mjukdels- och skeletettumörer

42.

375

Onkosexologi – biopsykosocial rehabilitering 598 B I R G I T TA H U LT E R

JO H A N H A N S S ON, UL R I K R I NGBOR G

30.

Huvud- och halscancer

390

43.

Etik i cancersjukvården

608

C H R I S T I NA B O L U N D

CLA ES M ERCKE , J OHAN WE NNE R B E R G

31.

Tumörer i centrala nervsystemet 407 TO M M Y B ERGE NHE I M, ROGE R HE NR I K S S ON

Kap_00_s_001_010.indd 9

Eponymer. Bibliografi 621 Förkortningar 625 Register 629 Färgbilder 641

08-07-02 07.41.12

Förord Cancersjukdomarna ökar ständigt globalt, och patienter med kronisk cancersjukdom lever i dag allt längre tack vare förbättrade behandlingsmetoder. Cancer är numera en av de stora kroniska sjukdomsgrupperna. Den stigande frekvensen insjuknande (incidensen) kan bara mötas med förbättrad prevention, medan antalet individer med kroniska cancersjukdomar (prevalensen) endast kan modifieras av en cancersjukvård som botar fler patienter. För detta fordras en högkvalitativ vård som också är innovativ. Över tiden ökar komplexiteten inom såväl cancersjukvård som cancerforskning. Praktiskt taget samtliga medicinska specialiteter har i dag en funktion i cancersjukvården och flertalet forskningsområden har relevans för cancer, alltifrån basal tumörbiologi till terapiutveckling, omvårdnadsforskning och vård i livets slutskede. Förutom multidisciplinaritet vad gäller de behandlande kliniska specialiteterna (olika former av kirurgi, radioterapi och medicinsk onkologi) blir de diagnostiska disciplinernas roll alltmer betydelsefull.

Till detta kommer ett ökat behov av psykosocial onkologi, rehabilitering, olika former av stödjande behandling till både patient och anhöriga (”sup-

portive care”) och palliativ onkologi. För innovation fordras att forskningen integreras med vården och att ny kunskap så snabbt som möjligt blir tillgänglig för cancerpatienterna.

Den snabba kunskapsutvecklingen inom cancerområdet ställer stora krav på utbildning. Denna lärobok syftar till att ge en översiktlig bild av cancersjukvården samt av några områden som är förutsättning för cancervårdens kvalitet och utveckling. Avsikten är att förmedla en helhetsbild och inte, som är fallet med flera internationella läroböcker, att beskriva kirurgisk onkologi, radioterapi och medicinsk onkologi var för sig. Det är vår förhoppning att läsaren ska se behovet av ”comprehensiveness”, det vill säga integration av vård, förebyggande verksamhet, forskning och utbildning, och få en bild av nödvändigheten att skapa en cancersjukvård som är multidisciplinär och likvärdig, oberoende av resurser, bostadsort eller social status. Vi vill att den onkologiska vården ska präglas av en humanistisk helhetssyn med målsättningen att all tillgänglig kunskap ska komma våra patienter till godo. Vi behandlar inte enbart ett organ eller en kroppsdel, vi behandlar en människa.

Juni 2008 Ulrik Ringborg Tina Dalianis Roger Henriksson

Kap_00_s_001_010.indd 10

08-06-25 16.48.08

Historik

1

Historik och utveckling E V I G U S T AV S O N - K A D A K A ULRIK RINGBORG

Kap_01_s_011_016.indd 11

Tumörer och tumörbehandling finns beskrivna i indiska och kinesiska skrifter samt i egyptiska papyrusrullar från år 2000 f.Kr. Även den forntida konsten visar individer med tumörer. I bevarade mumier finns spår av cancer och metastaser, likaså i paleontologiskt material från både Gamla och Nya världen. Brännjärn, örtdekokter och salvor användes i den tidigaste tumörbehandlingen.

Kirurgi har dock varit den huvudsakliga terapiformen vid tumörsjukdomar genom århundradena fram till början av 1900-talet, då behandling med röntgen- och radiumstrålning inleddes.

Utvecklingen av strålterapin blev möjlig genom upptäckter inom fysiken och kemin. Den tyske fysikern Wilhelm Conrad Röntgen upptäckte år 1895 ”en ny art av strålar”, som han kallade Xstrålar, den franske fysikern Henri Becquerel upptäckte den naturliga radioaktiviteten 1896 och den polsk–franska fysikern Maria Skl⁄odowska Curie utarbetade 1898 metoder för anrikning av grundämnet radium. De tre forskarnas upptäckter öppnade en ny värld i medicinhistorien och två medicinska specialiteter utvecklades: röntgendiagnostik och radioterapi (som senare kom att ingå i onkologin, av grekiskans onkos, svulst).

Det som började som bifynd vid experiment med Crookes katodrör i ett laboratorium i Würzburg den 8 november 1895 resulterade i Nobelpriset i fysik 1901. Röntgen informerade snabbt sina forskarvänner om upptäckten och publicerade en artikel, ”Eine neue Art von Strahlen”, i en medicinsk tidskrift en och en halv månad senare.

En röntgenbild av fru Röntgens hand publicerades tillsammans med artikeln. Upptäckten väckte stor uppmärksamhet bland såväl fysiker som medicinare, och röntgenstrålarna kom ganska omgående att användas inom medicinen för både diagnostik och behandling.

På kontinenten blev s.k. röntgeninstitut för behandling av främst benigna hudåkommor populära. Redan kring sekelskiftet började man inrätta särskilda sjukhus för cancersjuka i Tyskland, England och Frankrike. Nybildade cancerföreningar i Europa och USA samlade in pengar för att påbörja vården av cancersjuka, och de informerade också

08-06-25 16.48.36

12

KAPITEL 1

Bild 1.1. Radiumhemmets personal år 1915. I första raden ses syster Alma mellan doktorerna James Heyman och Gösta Forssell. Dessutom ses bl.a. systrarna Karin, Signe och Thyra, röntgenbiträdena Ellen och Ulla samt telefonisten Hulda, kallad Ulla.

Radiumhemmet var under åren 1910–1916 inrymt i en lägenhet på Scheelegatan i Stockholm, under åren 1916–1937 i en f.d. skola på Fjällgatan. Därifrån flyttade man sedan till det nybyggda Karolinska sjukhuset.

allmänheten om cancersjukdomarna. Internationella cancerforskningskommittén inrättades 1908 och kongresser organiserades, där forskare rapporterade om sina rön. År 1910 presenterades svenska resultat av tumörbehandling för första gången internationellt.

Sverige har spelat en betydande roll för utvecklingen av radioterapin. Vid Svenska Läkaresällskapets sammanträde i februari 1896 (3 månader efter Röntgens upptäckt!) rapporterade Stockholmsläkaren Thor Stenbeck om de nya strålarna.

Föredraget trycktes sedan i tidskriften Hygieia tillsammans med röntgenbilder tagna av Stenbeck.

I februari 1896 inrättade Stenbeck i sin bostad landets första röntgeninstitut för klinisk diagnostik. I juni 1899 öppnade han på Mäster Samuelsgatan i Stockholm sitt andra röntgeninstitut, där han behandlade främst lupuspatienter men även

Kap_01_s_011_016.indd 12

patienter med tumörsjukdomar. Vid Svenska Läkaresällskapets sammanträde i december 1899 rapporterade han tillsammans med kollegan Tage Sjögren om de två första hudcancerpatienterna som botats med röntgenterapi.

Röntgeninstitut inrättades nu snabbt också på sjukhus, vanligen i anslutning till kirurgklinikerna. Vid sekelskiftet hade nio sjukhus i Sverige en sådan avdelning.

Frågan om cancerbehandling togs i Sverige upp av Serafimerlasarettets sjukhusdirektör, kirurgen John Berg. Svenska Läkaresällskapet tillsatte 1905 en kommitté med uppdrag att utforma en enkät, vilken genom Medicinalstyrelsens försorg sändes ut till samtliga praktiserande läkare i Sverige. Under tre månader registrerades varje nytt fall av kräftsjukdom som vederbörande läkare diagnostiserat. Svarsfrekvensen var mycket hög. Mate-

08-06-25 16.48.36

HISTORIK OCH UTVECKLING

Bild 1.2. Tre radioterapeuter på ”Viking crusade” till olika länder år 1916 för att presentera behandlingsresultat från Radiumhemmet. Från vänster Elis Berven, Gösta Forssell och James Heyman.

rialet var däremot litet och felkällorna många, men undersökningen bedömdes vara värdefull och den ledde till att en svensk cancerförening bildades i

13

maj 1910. Dess första uppgift blev att samla in information om cancersjukdomarnas förekomst.

Cancerföreningen publicerade också en informationsskrift om kräftsjukdomarna, vilken skickades till landets alla läkare och skolor. Det stod också klart att det behövdes en klinik där röntgen- och radiumbehandlingsmetoder kunde prövas och utvecklas under enhetlig och vetenskapligt skolad ledning.

Den svenska radioterapins och onkologins arkitekt var Gösta Forssell. Redan som medicine kandidat assisterade han Thor Stenbeck vid dennes röntgeninstitut med att ge behandlingar till bl.a. de första svenska patienterna som rapporterades som botade 1899. Under sin tjänstgöring på Serafimerlasarettet kom han i kontakt med John Berg och ett fruktsamt samarbete inleddes. Forssell blev så småningom chef för sjukhusets röntgeninstitut och byggde tillsammans med sjuksköterskan Alma Wallengren upp Sveriges första cancersjukhus.

Röntgeninstitutet fick sina sängplatser i och med att man år 1910 hyrde en våning i ett bostadshus i närheten av Serafimerlasarettet. Det lilla sjukhemmet (sjukhuset) kallades Radiumhemmet. Namnet – efter grundämnet radium som Marie Curie renframställt och döpt efter det latinska ordet för stråle – antydde att man ville skapa en så hemlik miljö som möjligt för patienterna, vilka rekryterades från hela landet. Sjukhuset överlämnades

Bild 1.3. Från Radiumhemmets röngtenlaboratorium I. Bilden är tagen före 1924.

Kap_01_s_011_016.indd 13

08-06-25 16.48.37

14

KAPITEL 1

Bild 1.4. Doktor Elis Berven demonstrerar en behandlingsapparat, Radiumhemmet 1925. Längst till vänster ses fysikern Rolf Sievert.

till Cancerföreningen i Stockholm (en underavdelning till Cancerföreningen i Sverige), som drev det till år 1937 då det blev statligt i och med överflyttningen till det nybyggda undervisningssjukhuset, Karolinska sjukhuset.

Kungahuset har från början stött införandet av de nya röntgen- och radiumterapierna i Sverige samt skapandet av ett särskilt cancersjukhus. Drottning Victoria bekostade bl.a. studieresor för läkare och kung Gustaf V medverkade bl.a. till att cancerpatienter erbjöds fria resor för besök på Radiumhemmet för undersökning, behandling och uppföljning. Med anledning av kung Gustaf V:s 70årsdag år 1928 ordnades en riksinsamling och kungen donerade de insamlade medlen till cancerforskning. En gemensam organisation bildades för utveckling av de radioterapeutiska klinikerna i Stockholm (tillkommen 1910), Lund (1918) och Göteborg (1921) till centralkliniker för radioterapi för hela landet. Under 1950-talet tillkom radioterapikliniken i Umeå, och dessa fyra kliniker bär namnet Konung Gustaf V:s Jubileumsklinik.

De sex universitetsklinikerna med professur i ämnet – Umeå, Uppsala, Stockholm, Linköping, Göteborg och Lund – har som onkologkliniker och institutioner ansvaret för sjukvård, undervisning och forskning inom onkologi. Onkologkliniker finns också i Sundsvall, Gävle, Västerås, Karlstad, Eskilstuna, Örebro, Jönköping, Växjö Borås och Malmö.

Kap_01_s_011_016.indd 14

Onkologins utveckling Efter Konrad Röntgens upptäckt av röntgenstrålningen år 1895 påbörjades ett intensivt arbete för att berika cancerbehandlingen, som var helt beroende av kirurgisk behandling. Redan året därpå påbörjade man i Stockholm forsknings- och utvecklingsarbete för att undersöka röntgenstrålningens möjligheter, både diagnostiskt och terapeutiskt. Efter att Radiumhemmet tillkommit år 1910 systematiserades behandlingarna och uppföljningen av patienterna. De uppföljningssystem som tillämpades fick stor internationell betydelse.

Under 1940-talet tillkom endokrin behandling och under 1950-talet cytostatikabehandling.

När Socialstyrelsens Råd och anvisningar utkom år 1974 utvecklades multidisciplinaritet i cancersjukvården. Allmän och gynekologisk onkologi blev två specialiteter, varigenom radioterapi och medicinsk onkologi inte blev skilda specialiteter, som i många andra länder. Jerzy Einhorn satte i hög grad sin prägel på utredningen. I stället för kompletta cancersjukhus bildades onkologiska koordinationscentra, s.k. onkologiska centra. Dessa bildade en nätverksorganisation runt varje universitetssjukhus, och den onkologiska kliniken fick i uppdrag att samordna samtliga resurser för cancerpatienter i en definierad geografisk region.

Vårdprogrammet blev instrumentet för implementeringen av multidisciplinaritet i vården. Man

08-06-25 16.48.37

HISTORIK OCH UTVECKLING

skapade uppföljningssystem genom att registrera patienter i regionala cancerregister. Organisationen ledde till en snabb utveckling av svensk onkologi under 1970- och 1980-talen. Onkologiska koordinationscentra var initialt en tydlig linjefunktion, men så småningom separerades administrationen från linjen och en parallell organisation utvecklades. Samtidigt ökade komplexiteten i cancersjukvården, och detta tillsammans med ekonomiska restriktioner skapade svårigheter att hålla samman cancersjukvården. Samtidigt ställdes successivt ökade krav på den kliniska forskningen, där vårdprogrammen fungerar som bas. Även här ökade komplexiteten, och beroendet av vården och ökade kostnader för den patientnära forskningen bromsade utvecklingen. Under de senaste 15 åren har specialiseringen lett till dels ökade utbildningskrav med successivt tilltalande brist på specialister inom många områden, dels en ökad fragmentering av cancersjukvård och forskning.

Internationellt har det stigande cancerproblemet analyserats i ett flertal sammanhang. För att upprätthålla kvaliteten i vården fordras en uttalad multidisciplinaritet. Inte bara behandlingar utan även diagnostiken blir alltmer komplicerad och kostnadskrävande. Man bör därför skapa organisationer där alla de kliniska resurser som en cancerpatient är i behov av ska finnas tillgängliga.

För att bromsa incidensutvecklingen spelar förebyggande verksamheter en allt större roll. En stor satsning, den s.k. European code against cancer, visade att mortaliteten i de europeiska länderna minskat med i genomsnitt 9 % under en 15årsperiod efter det att evidensbaserad prevention anbefalldes i EU-länderna. Detta innebar att man år 2000 registrerade drygt 90 000 färre dödsfall i cancer än vad som prognostiserats. Man ser i dag stora möjligheter att ytterligare förbättra preventionen och därigenom minska dödligheten. Förutsättningen är dock kraftfulla nationella preventiva program. Även om preventionen är framgångsrik kvarstår behandlingsproblemen. Man räknar i dag med att cirka 60 % av patienter med en cancerdiagnos kan botas om det finns en god sjukvårdsorganisation. National cancer institute i USA har sedan 1980-talet utrett strategier avseende forskningens

Kap_01_s_011_016.indd 15

15

effektivisering för att förbättra cancersjukvården, något som sedan fortplantats till Europa. En fragmenterad forskningsprocess är en väsentlig orsak till den tidsfördröjning vi i dag har mellan betydelsefulla upptäckter och implementering av ny diagnostik och behandling i vården, ofta 15–20 år.

Begreppet translationell forskning har hög aktualitet och innebär att man skapar en mer ändamålsenlig och kontinuerlig forskningsprocess för att i vården implementera och utvärdera information från den basala forskningen via den prekliniska och kliniska.

Det humana genomprojektet som medfört nya teknologier inom den molekylära biologin har skapat förutsättningar för en kraftfull kunskapsutveckling, och det är betydelsefullt att cancersjukvården får största möjliga nytta av denna.

Inte minst inom det diagnostiska området erbjuds enorma utvecklingsmöjligheter. Nya och mer ändamålsenliga klassificeringar av tumörsjukdomar står för dörren genom utvecklingen av den molekylära patologin och cytologin. Metoder att förutse sjukdomsutveckling och terapisvar innebär att vi går mot en individualiserad cancerbehandling.

Både den funktionella och molekylära bilddiagnostiken förändrar förutsättningarna för förbättrad visualisering av tumörutbredningen, men också tidiga terapisvar. Organbevarande behandlingar ökar genom multimodalitet, dvs. kombinationer av kirurgisk behandling, strålterapi och medikamentell cancerbehandling. Radioterapin genomgår en kraftfull utveckling, både beroende på fysikaliska innovationer och utvecklingen av den molekylära radiobiologin. Den medikamentella cancerbehandlingen blir alltmer differentierad. Målsökande behandlingar med specifika antitumorala läkemedel, utveckling av immunterapin, nya hormonella behandlingsmetoder och strategier för genterapi är exempel på nya terapitraditioner. Den onkologiska farmakologin genomgår stora förändringar. Med hjälp av genomik och proteomik kan resistensproblemet angripas och analyser av det humana genomet kan bidra till möjligheter att finna orsaker till varför patienter uppvisar olika sidoeffekter vid den medikamentella behandlingen. Utvecklingspotentialen är kraftfull inom praktiskt taget samtliga områden som är av

08-06-25 16.48.37

16

KAPITEL 1

betydelse för cancerbehandlingen. Vår förbättrade helhetssyn på cancerpatienten leder till att vi ser allt fler behov inom områdena psykosocial onkologi och rehabilitering, olika former av understödjande behandling och palliativ onkologi. Eftersom allt fler patienter lever länge med en kronisk cancersjukdom blir livskvalitetsfrågorna av ökad betydelse.

Den snabba kunskapsutvecklingen under senare decennier ställer ökade krav på specialisering och multidisciplinaritet. Det växande antalet patienter betyder att såväl prevention som vård måste bli mer effektiv. Det är betydelsefullt att få en jämlik cancersjukvård i landet och att ny evidensbaserad diagnostik och behandling kommer att tillämpas. Socialstyrelsen genomför ett omfattande arbete med nationella riktlinjer för cancersjukdomar.

Detta har påbörjats genom en genomgripande analys av bröstcancer, kolorektal cancer och prostatacancer. Riktlinjerna har ett vårdkedjeperspektiv och täcker alla delar, från prevention till vård i livets slutskede. En standardiserad metodologi för evidensbasering tillämpas och härigenom läggs grunden för en harmonisering av vårdprogram över landet.

Det globala problem som cancersjukdomarna ger upphov till har medfört att Världshälsoorganisationen WHO rekommenderar alla länder att utveckla s.k. nationella cancerplaner. I princip innebär en cancerplan att tillgänglig kunskap inom preventionsområdet nyttjas optimalt, och för Sveriges del skulle detta innebära nationell samordning av preventiva program. Cancerplaneringen innebär också att sjukvården måste ta vara på ny kunskap och att begreppet ”comprehensiveness” blir centralt, vilket innebär att vård och prevention integreras med forskning, utveckling och utbildning.

Kap_01_s_011_016.indd 16

Bättre framförhållning måste också till för att den fördröjning vi ofta ser i dag när det gäller implementering av ny diagnostik och behandling i vården uteblir. När detta skrivs (år 2008) har den svenska regeringen beslutat att en svensk nationell cancerplan ska utvecklas. En sådan plan bör innefatta en inventering av nuvarande situation inom prevention, vård, forskning och utbildning. Avsikten är att de resurser som finns ska kunna användas på ett optimalt sätt för att minska dödligheten i cancersjukdom, öka överlevnaden för cancerpatienter och förbättra deras livskvalitet. Den ökade komplexitet vi ser i dag inom såväl vård, forskning och utbildning är naturligtvis inte bara problematisk, den ger oss också möjligheter att framöver lösa många av dagens problem inom cancersjukvården.

Litteratur Boyle, P., d’Onofrio, A., Maisonneuve, P., Severi, G., Robertson, C., Tubiana, M. & Veronesi, U. (2003). Measuring progress against cancer in Europe: has the 15 % decline targeted for 2000 come about? Annals of Oncology, 14:1312–25.

Boyle, P., Autier, P., Bartelink, H., Baselga, J. et al. (2003). European Code Against Cancer and scientific justification: third version. Annals of Oncology, 14:973–1005.

Den som vill fördjupa sig i radioterapins utveckling i Sverige och Norden hänvisas till specialnummer av Acta Oncologica, vol 34, nr 8, 1995.

Om Radiumhemmets historia kan man läsa i: Berven, E. (red.)(1965).The First FiftyYears. Radiumhemmet 1910–1937 and King Gustaf V Jubilee Clinic 1938–1960.

Acta Radiologica, suppl. 250.

En kort presentation av Radiumhemmets historia: Gustavson-Kadaka, E. (1988). Konung Gustaf V:s Jubileumsklinik i Stockholm. Stockholm: David Brobergs AB. Om riktlinjerna för cancervårdens organisation i Sverige kan man läsa i: Planering av onkologisk sjukvård. Råd och anvisningar från Socialstyrelsen 1974:32. Stockholm: Socialstyrelsen.

Vidare hänvisas till Cancerkommitténs betänkande: Cancer: orsaker, förebyggande m.m., SOU 1984:67. Stockholm: Liber/ Allmänna förlaget.

08-06-25 16.48.37

Sverige

2

Cancerförekomst M AT S TA L B Ä C K TIMO HAKULINEN MAGNUS STENBECK

Kap_02_s_017_025.indd 17

År 2004 diagnostiserades över 50 000 nya fall av cancer i Sverige (tabell 2.1 och 2.2). I slutet av detta år fanns det 353 000 personer folkbokförda i Sverige som någon gång diagnostiserats med cancer. Av dessa var det 152 000 som diagnostiserats under de senaste fem åren. De vanligaste cancerformerna är i dag prostatacancer hos män och bröstcancer hos kvinnor, vilka utgör över 30 % av alla cancerdiagnoser. Andra vanliga cancerformer är hudcancer, tjock- och ändtarmscancer samt lungcancer. År 1960 diagnostiserades drygt 20 000 fall av cancer. Antalet nya tumörer har sedan dess ökat kraftigt men detta innebär inte att cancerrisken, dvs. individens risk att insjukna i cancer, har ökat lika mycket (bild 2.1). Antalet personer som lever med cancer ökar mer än antalet personer med en nydiagnostiserad cancer, bland annat därför att den relativa andelen höggradigt dödliga cancerformer minskar och att man i dag räddar fler till livet genom tidig upptäckt och mer framgångsrik behandling. Sveriges befolkning har med tiden ökat samtidigt som medelåldern har stigit.

Den åldersstandardiserade incidensen tar hänsyn till förändringar i befolkningens storlek och åldersstruktur. Om vi räknar bort bröstcancer för kvinnor och prostatacancer från den totala åldersstandardiserade incidensen har cancerincidensen i stort sett varit konstant under de senaste två decennierna. Enskilda cancerformer har både ökat och minskat. Genom den åldersspecifika incidensen framgår det tydligt hur cancerincidensen är beroende av befolkningens ålder (bild 2.2). Hälften av alla nya fall upptäcks bland de 30 % av befolkningen som är 70 år eller äldre. Kvinnor har en högre cancerincidens än män i åldrarna 30–55, men incidensen hos män stiger med åldern till dubbelt så höga tal i 80-årsåldern som hos kvinnor (Socialstyrelsen 2005).

Vid incidensförändringar över tid är det inte alltid fråga om en sann förändring i cancerrisk. Även om den åldersstandardiserade incidensen uppvisar en förändring kan denna ha orsaker utöver en sann förändring i förekomsten av sjukdomen. Diagnostiken kan ha förbättrats och de diag-

08-06-26 09.31.44

18

KAPITEL 2

Tabell 2.1. Antal nya fall av cancer diagnostiserade hos män i Sverige 2004 (Socialstyrelsen 2005).

C A N C E RT Y P / L OK A L I S ATI O N

A N TA L

P RO C E N T

Prostata

9 882

36,8

Hud, ej melanom(1)

2 028

Lunga

1 911

Tabell 2.2. Antal nya fall av cancer diagnostiserade hos kvinnor i Sverige 2004 (Socialstyrelsen 2005).

C AN C E RT YP / L OK AL I SAT I ON

AN TAL

P ROC E N T

Bröst

6 925

29,5

7,5

Tjocktarm

1 842

7,8

7,1

Lunga

1 471

6,3

1 392

5,9

Tjocktarm

1 779

6,6

Hud, ej melanom(1)

Urinvägar exkl. njure

1 697

6,3

Livmoderkropp

1 320

5,6

Ändtarm

1 166

4,3

Melanom i huden

1 012

4,3

Melanom i huden

938

3,5

Ospecificerad lokalisation

941

4,0

Non-Hodgkins lymfom

808

3,0

Ändtarm

883

3,8

Ospecificerad lokalisation

662

2,5

Äggstock

804

3,4

Njure inkl. njurbäcken

614

2,3

Non-Hodgkins lymfom

652

2,8

Hjärna inkl. övriga nervsystemet

605

2,3

Hjärna inkl. övriga nervsystemet

634

2,7

Magsäck

594

2,2

Urinvägar exkl. njure

596

2,5

Bukspottkörtel

441

1,6

Bukspottkörtel

467

2,0

Lever och gallvägar

404

1,5

Endokrin körtel

458

1,9

Lymfatisk leukemi

363

1,4

Livmoderhals

436

1,9

2 988

11,1

3 671

15,6

26 880

100,0

23 504

100,0

Övriga Totalt antal diagnoser

Övriga Totalt antal diagnoser

1 Exkl. basalcellscancer

1 Exkl. basalcellscancer

nostiska kriterierna kan ha förändrats. Det som i dag definieras som cancer på basis av den nu samlade kunskapen skulle inte nödvändigtvis ha diagnostiserats som cancer tidigare. Ett exempel är en glidande gränsdragning mellan icke-maligna papillom och karcinom i urinblåsan. Antalet medicinska undersökningar har också ökat med tiden, vilket har lett till en ökning av antalet cancerdiagnoser. Samtidigt har den histologiska verifikationen av diagnoserna ökat med tiden från 80–90 % år 1960 till 99 % år 2004. Mammografiscreening för bröstcancer, som är väl etablerad i Sverige sedan mitten av 1990-talet, och den oorganiserade screeningen av prostatacancer, som ökat markant

sedan mitten av 1990-talet, har lett till en ökad incidens för dessa cancerformer. För bröstcancer syns tydligt en ökning i antalet diagnoser mot slutet av 1980-talet, som efterföljs av en nedgång i början av 1990-talet (bild 2.3). Denna ”puckel” innebär inte en reell ökning av cancersjukligheten utan är en följd av att många landsting införde mammografiscreening under andra hälften av 1980-talet vilket har medfört att fler latenta fall upptäcktes under den perioden. För prostatacancer syns en kraftlig ökning av antalet diagnoser under senare delen av 1990-talet, som till stor del beror på den ökade användningen av PSA-prov2 inom vården (bild 2.3).

2

PSA-prov tas i form av ett blodprov som mäter halten av ett enzym, prostataspecifikt antigen (PSA). En förhöjd halt av PSA kan vara tecken på prostatacancer. En definitiv diagnos ställs med cellprov från prostatakörteln.

Kap_02_s_017_025.indd 18

08-06-26 09.31.45

C A N C E R F Ö R E KO M S T

19

Åldersstandardiserad incidens per 100 000

A Antal cancerdiagnoser

250

30 000

200 25 000

150

20 000 15 000

100

10 000

50 Män Kvinnor

5 000 0 1960 1966 1972

0 1960

Prostatacancer Bröstcancer

1968

1976

1984

1992

2000 År

1978

1984 1990 1996 2002 År

B Åldersstandardiserad incidens per 100 000

Bild 2.3. Åldersstandardiserad incidens per 100 000 av bröstcancer hos kvinnor och prostatacancer hos män i Sverige 1960–2004. Incidenstalen är standardiserade till Sveriges befolkning år 2000 (Socialstyrelsen 2005).

700 600

Åldersstandardiserad incidens av magsäckscancer per 100 000

500

70

400

60

Män Kvinnor

50

300 Män, samtliga cancerdiagnoser Män, ej prostatacancer Kvinnor, samtliga cancerdiagnoser Kvinnor, ej bröstcancer

200 100 0 1960 1966 1972

40 30 20

1978

1984 1990 1996 2002 År

Bild 2.1. Antal cancerdiagnoser (A) och åldersstandardiserad cancerincidens per 100 000 (B) hos män respektive kvinnor i Sverige 1960–2004. Incidenstalen är standardiserade till Sveriges befolkning år 2000 (Socialstyrelsen 2005).

10 0 1960

1966

1972

1978

1984

1990

1996

2002 År

Bild 2.4. Åldersstandardiserad incidens per 100 000 av magsäckscancer hos män och kvinnor i Sverige 1960–2004. Incidenstalen är standardiserade till Sveriges befolkning år 2000 (Socialstyrelsen 2005).

Åldersspecifik incidens per 100 000 3 500 3 000 2 500 2 000 1 500 1 000 Män Kvinnor

500 0 0

10

20

30

40

50

60

70

80

90 Ålder

Bild 2.2. Åldersspecifik cancerincidens per 100 000 hos män och kvinnor i Sverige år 2004 (Socialstyrelsen 2005).

Kap_02_s_017_025.indd 19

Medan ökningar av incidensen ibland kan hänföras till utveckling av cancerdiagnostiken är det mer sannolikt att minskningar avspeglar en sann minskning av sjukdomen. Incidensen av magsäckscancer har minskat med tre fjärdedelar under de senaste 40 åren (bild 2.4), en förändring som kanske kan hänföras till kostvanor och livsmedelshantering. Förändringar i rökvanor kan relateras till att lungcancerincidensen fördubblades hos män under åren fram till och med början av 1980-talet. Sedan dess har den varit sjunkande och minskade med en femtedel fram till början av

08-06-26 09.31.45

20

KAPITEL 2

A Åldersstandardiserad incidens av lungcancer per 100 000 60 50 40 30 20 Män Kvinnor

10 0 1960

1968

1976

1984

1992

2000 År

B Åldersstandardiserad incidens av lungcancer per 100 000

8 7 6 5 4 3 2 Män Kvinnor

1 0 1960

1968

1976

1984

1992

2000 År

Bild 2.5. Åldersstandardiserad incidens per 100 000 av lungcancer hos män och kvinnor i Sverige 1960–2004. Samtliga åldrar (A) och för individer 0–54 år vid diagnos (B). Incidenstalen är standardiserade till Sveriges befolkning år 2000 (Socialstyrelsen 2005).

2000-talet. Hos kvinnor har däremot incidensen ökat stadigt sedan 1960-talet med i genomsnitt 3 % per år under den senaste tjugoårsperioden (bild 2.5 A). För personer under 55 år har kvinnor sedan början av 1990-talet högre lungcancerincidens än män (bild 2.5 B). Observera de olika skalorna på diagrammens vertikala axel. Incidensen av tjocktarmscancer ökade fram till och med början av 1980-talet men har sedan stabiliserats (bild 2.6). Denna stabilisering av incidensen är speciellt tydlig hos kvinnor. Malignt melanom i huden har ökat markant sedan början av 1960-talet (bild 2.7). Malignt melanom har under åren varit föremål för ett flertal informationskampanjer och screeningverksamhet, vilket har påverkat incidensen. Speciellt för kvinnor syns tydligt en temporär topp i incidensen omkring 1990 (Socialstyrelsen 2005). Basalcellscancer, eller basaliom, är den vanligaste formen av hudcancer. Den är oftast benign och ovanlig före 50-årsåldern. Rapporteringsskyldighet till Socialstyrelsen för basaliom infördes först år 2003, och året därpå registrerades 35 480 basaliom i Sverige (Socialstyrelsen 2006).

På 1960-talet var livmoderhalscancer något vanligare än livmoderkroppscancer, men incidensen har sedan dess halverats, sannolikt beroende på effektiva hälsokontroller (bild 2.8) (Socialstyrelsen 2005). Den framtida incidensen av livmoderhalscancer kommer möjligen att minska ytterligare till

Åldersstandardiserad incidens av tjocktarmscancer per 100 000

Åldersstandardiserad incidens av malignt melanom per 100 000

50

25

45 20

40 35

15

30 25

10

20 15 Män Kvinnor

10 5 0 1960

1968

1976

1984

1992

0 1960

2000

Män Kvinnor

5

1968

1976

1984

1992

2000 År

År

Bild 2.6. Åldersstandardiserad incidens per 100 000 av tjocktarmscancer hos män och kvinnor i Sverige 1960–2004.

Incidenstalen är standardiserade till Sveriges befolkning år 2000 (Socialstyrelsen 2005).

Kap_02_s_017_025.indd 20

Bild 2.7. Åldersstandardiserad incidens per 100 000 av malignt melanom i huden hos män och kvinnor i Sverige 1960–2004. Incidenstalen är standardiserade till Sveriges befolkning år 2000 (Socialstyrelsen 2005).

08-06-26 09.31.45

C A N C E R F Ö R E KO M S T

Åldersstandardiserad incidens per 100 000 30 25 20 15 10 Livmoderhalscancer Livmoderkroppscancer

5 0

1960

1968

1976

1984

1992

2000 År

Bild 2.8. Åldersstandardiserad incidens per 100 000 av livmoderhals- och livmoderkroppscancer i Sverige 1960–2004.

Incidenstalen är standardiserade till Sveriges befolkning år 2000 (Socialstyrelsen 2005).

21

än i de södra delarna av landet (bild 2.9), och lungcancer är vanligare bland lågutbildade än bland högutbildade personer.

Antalet nya fall har beräknats stiga till 52 000 per år under perioden 2018–2022. Hudcancer, förutom malignt melanom, ingår inte i denna siffra. Prognosen utgår från perioden 1993–1997 då i genomsnitt 39 000 fall av cancer diagnostiserades per år. Den övervägande delen av denna ökning kan hänföras till förändringar i den svenska befolkningens storlek och åldersstruktur (tabell 2.3 och 2.4) (Möller et al. 2002). I antal fall betyder den förväntade ökningen mest för bröst- och prostatacancer, vilka omfattade 33 % av alla cancerdiagnoser 2004. Denna prognos av antalet cancerfall gjordes innan den kraftiga ökningen av prostatacancerincidensen i slutet av 1990-talet var känd, vilket gör att siffrorna för prostata får bedömas som mer osäkra än för övriga diagnoser.

Norden

< 12,52

< 15,28

< 20,80

< 23,56

< 18,04

Bild 2.9. Åldersstandardiserad incidens per 100 000 av magsäckscancer hos män år 2004 fördelat på Sveriges 21 län.

Incidenstalen är standardiserade till Sveriges befolkning år 2000 (Socialstyrelsen 2007).

följd av införandet av vaccinering mot humant papillomvirus (HPV). Denna minskning kommer dock att ta årtionden att förverkliga.

Cancerincidensen varierar mellan olika regioner i landet och mellan olika grupper i befolkningen. Magsäckscancer är vanligare i norra Sverige

Kap_02_s_017_025.indd 21

I början av 2000-talet insjuknade cirka 120 000 personer per år i cancer i de nordiska länderna.

Ungefär en tredjedel av all cancer uppkom före 65 års ålder för män och före 60 års ålder för kvinnor.

Den åldersstandardiserade cancerincidensen i Norden ökade under de senaste två decennierna med mindre än 1 % per år. Liksom i Sverige ses i övriga Norden en incidensökning för bl.a. lungcancer hos kvinnor och malignt melanom i huden, medan bl.a. cancer i magsäck och livmoderhals minskat (Engholm et al. 2007). En prognos av den framtida cancersjukligheten baserad på de nordiska cancerregistren visar att med nuvarande utvecklingsmönster kommer antalet cancerfall i Norden att öka med 49 % för män och 34 % för kvinnor fram till 2020 jämfört med mitten av 1990-talet. Ökningen beror i huvudsak på demografiska förändringar, vi blir fler och äldre, och till mindre del på en ökad risk att insjukna i cancer. Den åldersstandardiserade incidensen beräknas endast öka marginellt med 1 % för män och 5 % för kvinnor (Møller et al. 2002). De fem vanligaste cancerformerna i Norden, bortsett från hudcancer, i bör-

08-06-26 09.31.46

22

KAPITEL 2

Tabell 2.3. Förväntad förändring (ökning eller minskning) i årligt antal och relativt antal cancerdiagnoser hos män i Sverige från perioden 1993–1997 till 2018–2022, inklusive en fördelning av den relativa förändringen efter cancerrisk och befolkningens storlek och åldersstruktur (Møller et al. 2002).

TOTA L F Ö R Ä N DR IN G J Ä M F Ö RT M E D 1993– 1997 C A N C E RT Y P / L O K A L I S ATI O N

OR SA K TIL L F ÖR Ä N D R IN G E N (%)

A N TA L PER ÅR

%

CA N CE R R ISK

BE F OL K N IN G SF ÖR Ä N D R IN G

-9

-8

-49

41

Tunga, munhåla och svalg

183

60

28

32

Matstrupe

140

59

21

39

Magsäck

-67

-9

-49

40

Tjocktarm

434

29

-11

40

Ändtarm

454

46

6

40

86

17

-22

39

-22

-14

-50

37

35

2

-37

39

Prostata

5 269

91

48

43

Testikel

31

14

13

1

Njure inkl. njurbäcken

-84

-13

-49

36

Urinblåsa

392

26

-13

40

Melanom i huden

295

40

12

28

5

6

-19

25

Non-Hodgkins lymfom

215

28

-5

33

Hodgkins lymfom

-12

-12

-25

13

Multipelt myelom

36

12

-26

38

-51

-24

-49

24

Övriga

1 204

42

10

32

Samtliga diagnoser

8 536

44

6

38

Läpp

Bukspottkörtel Struphuvud Lunga, luftstrupe och bronker

Sköldkörtel

Akut leukemi

jan av 2000-talet var för män cancer i prostata, lunga, urinblåsa, tjocktarm och ändtarm, medan de för kvinnor var bröst, tjocktarm, lunga, livmoderkropp och äggstockar. Dessa cancerformer utgör i dag cirka 60 % av all cancer hos män och cirka 55 % hos kvinnor. (Engholm et al. 2007).

Endast fyra cancerformer bedöms minska i antal fram till år 2020, nämligen läppcancer och akut leukemi hos män, magsäckscancer hos kvinnor

Kap_02_s_017_025.indd 22

samt Hodgkins lymfom hos både män och kvinnor. Andra cancerformer lokaliserade till t.ex. prostata, bröst, tjock- och ändtarmscancer och non-Hodgkins lymfom förväntas öka, liksom lungcancer hos kvinnor (Møller et al. 2002).

Det finns geografiska skillnader i cancerinsjuknande mellan de nordiska länderna. Exempelvis är den kumulativa risken för testikelcancer högre i Norge och Danmark än i Sverige och Finland

08-06-26 09.31.46

C A N C E R F Ö R E KO M S T

23

Tabell 2.4. Förväntad förändring (ökning eller minskning) i årligt antal och relativt antal cancerdiagnoser hos kvinnor i Sverige från perioden 1993–1997 till 2018–2022, inklusive en fördelning av den relativa förändringen efter cancerrisk och befolkningens storlek och åldersstruktur (Møller et al. 2002).

TOTA L F Ö R Ä N D R IN G J Ä M F Ö RT M E D 1993– 1997 C A N C E RT Y P / L O K A L I S ATI O N

OR SA K TIL L F ÖR Ä N D R IN G E N (%)

A N TA L PER ÅR

%

CA N CE R R ISK

BE F OL K N IN G SF ÖR Ä N D R IN G

120

68

46

22

27

26

1

25

Magsäck

-93

-19

-42

22

Tjocktarm

210

13

-10

23

Ändtarm

160

21

-2

23

Bukspottkörtel

-13

-2

-26

24

Lunga, luftstrupe och bronker

788

74

52

22

1 491

28

10

19

Livmoderhals

-30

-6

-18

11

Livmoderkropp

153

13

-11

24

Äggstock

-82

-9

-29

19

Njure inkl. njurbäcken

-52

-11

-33

23

Urinblåsa

178

35

11

23

Melanom i huden

285

37

22

15

-4

-2

-15

13

169

26

5

22

Hodgkins lymfom

-7

-8

-15

7

Multipelt myelom

4

2

-21

23

-4

-2

-17

15

Övriga

1 055

30

10

20

Samtliga diagnoser

4 356

23

3

20

Tunga, munhåla och svalg Matstrupe

Bröst

Sköldkörtel Non-Hodgkins lymfom

Akut leukemi

(bild 2.10 A). Denna skillnad har epidemiologerna haft svårt att hitta förklaringar till. Hos kvinnor är förekomsten av lungcancer störst i Danmark och Island och minst i södra delen av Finland (bild 2.10 B). Risken för tjock- och ändtarmscancer hos kvinnor är störst i södra delen av Norge och minst i mellersta delen av Finland (bild 2.10 C) (Engholm et al. 2007). Generellt sett har storstäder högre incidens för flertalet cancerformer. Skill-

Kap_02_s_017_025.indd 23

nader i diagnostisk aktivitet kan delvis förklara vissa avvikelser. En hög obduktionsfrekvens medför att antalet upptäckta cancerfall ökar, och vissa individer har en större benägenhet att söka vård än andra, vilket också påverkar incidensen. En betydande del av de observerade skillnaderna bör ändå ha sin orsak i olik exponering för karcinogener, som till exempel rökning.

08-06-26 09.31.46

Kort historik

10

Infektioner och cancer T I NA DA L I A N I S INGEMAR ERNBERG

Kap_10_s_096-108.indd 96

Då man i början på 1900-talet sökte orsaker till tumörsjukdomar började man även intressera sig för virusinfektioner. Redan år 1909 visade danskarna Ellerman och Bang att det gick att överföra erytromyeloblastos med cellfria infiltrat från tumörsjuka höns till friska kycklingar, och två år senare visade Rous att olika former av hönstumörer var virusframkallade. Det var dock inte förrän på 1950-talet när Gross visade att virus kan orsaka både leukemi (1951) och solida tumörer (1953) hos möss som intresset för virus och cancer intensifierades. År 1964 isolerades Epstein–Barr-virus (EBV) från Burkitts lymfom, och i slutet av 1970talet kunde Gallo och medarbetare samt Takasuki och medarbetare isolera virus (HTLV-1) från Tlymfomceller, medan zur Hausen påvisade humant papillomvirus i cervixcancer hos människa. Upptäckterna har blivit flera genom åren. Sammantaget uppskattar man i dag att 15–20 % av all cancer hos människa har en infektiös komponent i patogenesen. Dessa tumörer är vanligare i u-länderna (cirka 22 %) medan endast 6 % av tumörerna i iländerna har en infektiös komponent. Merparten utgörs av virus. Nyligen har det emellertid visat sig att även bakterier kan bidra till cancerutveckling.

Redan för 100 år sedan presenterades dessutom den första evidensen för att även parasiter kan bidra till cancerutveckling (schistosomer – haematobium och japonicum – vid urinblåsecancer, levercancer och kolorektal cancer; leverflundror – Opistorchis viverrini, O. felineus och Clonorchis sinensis – vid gallblåsecancer och levercancer). Evidensen bygger på epidemiologiska data och eventuella mekanismer är sannolikt indirekta via inflammation, men de är otillräcklig studerade.

I detta kapitel beskriver vi kortfattat vissa virus och bakteriers betydelse för uppkomsten av tumörer hos människa, och vi tar också upp de molekylära processer som leder till celltransformation.

08-06-26 10.15.10

INFEKTIONER OCH CANCER

Tumörcellen från virusets perspektiv Tumörceller och normala celler skiljer sig morfologiskt avseende t.ex. kärnans och cytoplasmans struktur, och kromosomala ändringar är vanliga.

Tumörcellen har ofta förändringar i sin tillväxtreglering, medan normala celler behöver tillväxtfaktorer utifrån för sin förökning. Detta är dock inte alltid nödvändigt för tumörcellen och kan bero på flera mekanismer. Exempelvis kan tumörcellen själv producera tillväxtfaktorer som i sin tur binder sig till receptorer på samma eller andra tumörceller och leder till en okontrollerad autostimulering. Tumöromvandling kan ske genom att virus eller kemiska ämnen, ensamma eller tillsammans, åstadkommer funktionsförändringar hos vissa cellulära gener med tillväxtreglerande funktion. Den strategi som används skiljer sig mellan olika virus. Retrovirus har i sitt genetiska material ibland inkorporerat cellulära gener, s.k. cellulära onkogener, t.ex. c-myc hos hönsmyeloblastosvirus, medan DNA-virusgenomen innehåller gener som inte återfinns i cellens normala DNA. Exempel på dessa är polyomavirusens tumörgener och deras produkter T-antigenerna som brukar klassas som ”onkoproteiner”.

Virus, onkogener och onkoproteiner Som tidigare nämnts är det vanligast att onkogener av cellulärt ursprung återfinns hos retrovirus, medan DNA-tumörvirus har utvecklat sina egna tumörgener. Genernas gruppering beror på var i cellen produkterna ger upphov till förändring.

Onkogener/onkoproteiner som leder till förändringar i cellkärnan visar inbördes likheter, mest framträdande är deras förmåga att immortalisera (”odödliggöra”) celler. Andra onkogener ger istället förändringar i cellens cytoplasma i form av förändrad morfologi med förlust av ytförankring eller utsöndring av tillväxtfaktorer. Båda funktionstyperna är viktiga när det gäller att förorsaka

Kap_10_s_096-108.indd 97

97

malign transformation, och de gör att vissa onkogener kan samarbeta effektivt för att åstadkomma detta. Ibland kan en enda onkogen räcka, men då har cellens omgivning en avgörande betydelse.

Normala celler i omgivningen kan hämma transformerade cellers tillväxt. Förändringar i miljön som skadar de normala cellerna kan då framhäva en enda onkogens effekt. I samband med att vissa tumörvirus beskrivs nedan kommer exempel på hur deras onkogener eller onkoproteiner agerar att beskrivas mer i detalj.

Faktaruta 10.1. Tumörvirus hos människa.

BENÄMNING

FÖRKLARING

• • • • • • •

Humant T-cellslymfotropt virus 1 Humant T-cellslymfotropt virus 2 Humant papillomvirus Humant hepatit B-virus Humant hepatit C-virus Epstein–Barr-virus Kaposis sarkom-associerat herpesvirus

HTLV-1 HTLV-2 HPV HBV HCV EBV HHV-8/KSHV

Humant T-cellslymfotropt virus HTLV-1 och -2 Adult T-cellsleukemi (ATL) beskrevs första gången år 1977. Den hade då en relativt begränsad spridning till sydvästra Japan, de karibiska öarna och delar av Afrika. ATL är en monoklonal tumör som inte producerar virus, men leukemicellerna kan induceras till virusproduktion in vitro. Viruset benämndes HTLV-1 och är ett retrovirus och således ett medelstort virus (100–120 nm i diameter) och dess genom är uppbyggt av linjärt RNA. Viruset sprids från man till kvinna och från mor till barn, således oftast inom familjer. Normala humana lymfocyter transformeras vid infektion in vitro med HTLV-1. Transformation anses vara ett resultat av transaktivering som utförs av en virusspecifik gen, tax. Till skillnad från normala lymfocyter har leukemiceller från ATL-patienter ständigt uttryck av interleukin 2-receptorer och de kan binda T-cellsspecifika tillväxtfaktorer. Tillsammans driver detta cellen in i en ständigt stimulerad till-

08-06-26 10.15.10

98

KAPITEL 10

växt. Patienter med ATL har antikroppar mot virusproteiner. I de smittade områdena har ungefär en fjärdedel av befolkningen antikroppar, men < 1 % av antikroppspositiva personer utvecklar ATL. HTLV-2 har isolerats från en mycket sällsynt form av leukemi (hårcellsleukemi). Sedan 1990-talet testas alla blodgivare i Sverige och västländerna för HTLV-antikroppar för att förhindra spridning av dessa virus.

Humana papillomvirus (HPV) Det finns fler än 100 olika humana papillomvirustyper (HPV) fördelade på sex huvudgrupper.

Några HPV-typer ger upphov till vanliga hudvårtor (t.ex. HPV-1, -2, -4), medan andra HPV (HPV-6 och -11) ger upphov till kondylom och papillom.

Dessutom finns det HPV-typer (HPV-16, -18, -31, -33, m.fl.) som förekommer i maligna tumörer och dessa HPV-typer klassificeras som ”onkogena HPV”.

Mest känt är förekomst av onkogena HPV i cervixcancer, men de senaste åren har närvaron av HPV i andra tumörer i anogenitalregionen, i huden och huvud–halsregionen uppmärksammats allt mer.

E7

E6 LRR

4 906/1 7 000

L1

1 000 E1

6 000

HPV-16

5 000

2 000

3 000 4 000 E4 E2

L2 E5

Bild 10.1. Schematisk bild av humant papillomvirus (HPV) genom och dess produkter.

Kap_10_s_096-108.indd 98

Alla HPV har dubbelsträngat cirkulärt DNA motsvarande cirka 8 000 bp, med 52–55 nm virushöljen. Deras genom kan funktionellt delas in i tre delar: den tidiga regionen, den sena regionen och den långa kontrollregionen (bild 10.1 visar en översikt). Den långa kontrollregionen reglerar genuttryck och replikation av virus-DNA, men kodar inte för några proteiner. Den tidiga regionens gener kodar för minst sex proteiner: E1, E2, E4–E7, som tillsammans är viktiga för HPV:s patogenes och transformerande förmåga. E1 är viktigt för virusreplikationen, medan E2 behövs för att reglera virustranskriptionen. E4 inverkar på cellskelettets uppbyggnad och E5 tycks påverka celldelningen och de centrala tillväxtfaktorreceptorerna. E5 anses av flera forskare viktigt för onkogenesen, men fokus ligger oftare på HPV E6 och E7. Hos onkogena HPV är E6 och E7 klassificerade som ”onkogener” eller ”onkoproteiner” och anses speciellt betydelsefulla för den maligna transformationen. E6 binder det cellulära proteinet p53 och E7 binder det cellulära proteinet pRb, vilket leder till att dessa proteiner snabbt degraderas.

Genom detta samspel medverkar E6 och E7 till att förhindra cellens reglering av cellcykeln, vilket i sin tur bidrar till tumörutvecklingen. Samma interaktioner sker mycket långsammare eller inte alls vid infektioner med HPV-typer som inte är onkogena. Den senare regionens gener kodar för de två proteinerna: L1 och L2, som tillsammans bildar viruskapsiden. L1 är det dominerande proteinet; det krävs 360 molekyler av L1, men enbart 10–30 L2-molekyler för att forma viruskapsiden. I likhet med andra kapsidproteiner från besläktade virus (polyomavirus) kan renframställda L1-proteinmolekyler bilda virushöljen , s.k. viruslika partiklar av sig själva utan hjälp av andra produkter.

Det är bland annat denna förmåga som utnyttjats i samband med vaccintillverkning av preventiva vaccin mot HPV-16.

Papillomvirus är mycket väl anpassade till sin naturliga värd och vävnad, d.v.s. den differentierande cellen i hudens epitelceller eller i mukosan, och de utnyttjar till fullo cellens maskineri för sin livscykel som anses bestå av två faser. Den första fasen inleds när de infektiösa partiklarna når basalmembranet, där de binder sig till och tränger in i

08-06-26 10.15.10

INFEKTIONER OCH CANCER

99

Döda celler vid ytan tillsammans med viruspartiklar

Virus ampliferar 1 000/kopior/cell i celler som inte befinner sig i celldelning Epitel

Virus infekterar bascellerna med cirka 10 kopior/cell och dessa delar sig till cirka 50–100 kopior/cell i dessa celler

cellerna genom små skador i epitelet (se bild 10.2). För persistens är det möjligt att virus måste infektera en stamcell invid basalbembranet. Replikationscykeln i epitelcellerna består av två delar.

Initialt replikeras genomet till 50–100 kopior, och detta antal kopior kan i långa perioder bevaras i de infekterade men fortfarande replikerande cellerna.

De virala proteinerna E1 och E2 är väsentliga för den initiala DNA-replikationen. Under viruspersistens är det sannolikt att immunsystemet påverkar möjligheten att bevara denna situation stabil.

Den andra fasen i infektionscykeln börjar när basalcellerna vandrar perifert, förlorar sin förmåga att dela sig och terminalt börjar differentiera sig.

Papillomvirus replikerar och bildar viruspartiklar i denna miljö och utnyttjar även epitelcellernas senare celldöd för att spridas.Viktiga molekyler för den andra delen av denna process är E6 och E7, som interagerar med flera cellulära proteiner på det sätt som beskrivs ovan.Vid en eventuell tumörutveckling integrerar ofta virusgenomen i cellens kromosomer. Detta resulterar ofta i förlust av det virala E2-proteinet vilket negativt reglerar E6/E7mRNA-nivåerna som då stiger. Integration av HPV-DNA kan dessutom påverka vissa kromatinstrukturer, som då ytterligare förstärker virusets möjlighet att driva cellernas tillväxt. HPV typ 16 utmärker sig särskilt vad gäller ovan nämnda egenskaper.

Kap_10_s_096-108.indd 99

Bild 10.2. Humant papillomvirus.Virus livscykel i epitel.

Cervixcancer och HPV Cervixcancer är den vanligaste tumören hos kvinnor med cirka 500 000 nya fall och cirka 300 000 dödsfall per år globalt. Majoriteten, dvs. över 80 % av fallen återfinns i u-länderna, där de utgör upp till 15 % av alla tumörer hos kvinnor, medan de i i-länderna endast utgör 3,6 % av fallen. Tumören är vanligast förekommande i Afrika söder om Sahara, Melanesien, Latinamerika och sydcentrala och sydvästra Asien. Majoriteten av all cervixcancer är skivepitelscancer (squamous cell carcinoma = SCC), medan adenokarcinom (ADC) är mindre vanliga. I allmänhet står adenokarcinom för en större del av tumörerna (upp till 25 %) i länder där cervixcancer generellt är ovanligt. Detta kan bero på att PAP–screening, som påvisar cellförändringar i ectocervix, hjälper till att förebygga cervixcancer. Det är dock inte lika effektivt när det gäller att fånga upp cellförändringar i glandulae i inre cervixkanalen.

Det finns epidemiologiska bevis för att HPV har orsakssamband med cervixcancer. International Agency for Research on Cancer (IARC) har sammanställt en rapport som omfattar cirka 1 000 kvinnor med histologiskt bekräftad invasiv cervixcancer, rekryterade från 22 länder. På ett centralt laboratorium analyserades frusna tumörer för närvaro av HPV-DNA. Efter kontroll av de ursprungligen negativa fallen, kunde man konstatera närvaro av HPV i 99,7 % av fallen, vilket ledde till slutsatsen att HPV var en förutsättning för utvecklingen

08-06-26 10.15.11

100

KAPITEL 10

av cervixcancer. Distributionen av olika HPV-typer i cervixcancer har publicerats i en analys av 3 000 fall från IARC-studierna och i en metaanalys av 10 000 fall. De åtta vanligaste HPV-typerna är HPV-16, -18, -45, -31, -33, -52, -58 samt -35 och dessa är tillsammans ansvariga för cirka 90 % av all cervixcancer i världen. HPV-16 och -18 är de vanligaste typerna både i SCC och ADC. Studier har också utförts för att undersöka risken för att utveckla SCC eller ADC i cervix efter infektion med de 15 vanligaste HPV-typerna. Det visar sig att risken ökar 537 gånger efter en infektion med HPV-33 jämfört med 3,6 gånger efter en infektion med HPV-6. HPV-16-infektion ger en riskökning motsvarande 282 gånger, och eftersom den är mycket vanlig är den en mycket viktig faktor.

Flera studier har fokuserat på att undersöka närvaro av HPV och risken för att utveckla CIN2/3 och CIN-3 (CIN = cancer in situ). I de tidigare studierna undersöktes tyvärr inte vilken roll infektion med olika HPV-typer hade i förhållande till tumörutveckling. Det är uppenbart att det vid infektion med HPV-16 föreligger en ökad risk för att utveckla CIN-2/3, men det saknas data för motsvarande analys med andra HPV-typer. Dessutom kan denna förändring komma efter bara ett par år, något som man tidigare ansåg tog mycket längre tid. Således anser man i dag det etablerat att det föreligger en risk för cervixcancer efter en infektion med HPV-16, -18, -31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, och -59. Det är också sannolikt att infektion med HPV-26, -23, -66, -68, -73 och -82 innebär en högre risk för tumörutveckling, medan infektion med HPV-6, -11, -40, -42, -43, -44, -54, -61, -70, -72, -81, och CP608 anses ha en etablerad låg risk att inducera en cancerutveckling.

cer och serologiska studier stödjer att HPV har etiologisk betydelse för peniscancer.

Vulvacancer och HPV Vulvacancer är mindre vanlig än cervixcancer och uppvisar heller inte några uppenbara geografiska likheter i sin spridning. Frekvensen vulvacancer är relativt högre i länder som Skottland, Danmark, Spanien och Italien, medan frekvensen är lägre i Afrika söder om Sahara, sydöstra Asien och Latinamerika. De flesta vulvatumörer är SCC men det finns olika subtyper. De som är vårtlika och basaloida är oftast associerade med HPV-infektion.

Anuscancer och HPV Anuscancer förekommer i analkanalen fram till den externa huden. Kanalen täcks i sin övre del av slemhinna av kolorektaltyp och i sin nedre tredjedel av skivepitel med en specialiserad transitionell zon däremellan. I de flesta populationer är SCC och HPV-infektion vanligare hos kvinnor än hos män, men det finns en ökad frekvens SCC hos homosexuella. Risken ökar vid tobaksrökning, analsex och med antalet livstidspartner.

Hudcancer och HPV Det förekommer även hudcancer som är korrelerad till förekomst av HPV. Mest känt är HPV-typer som förekommer vid epidermodysplasia verruciformis (EV). Dessa anses vara involverade i 30– 50 % av vanlig hudcancer medan de förekommer i nästan 90 % vid hudcancer hos immunsupprimerade patienter.

Peniscancer och HPV

Mun- och orofaryngealcancer

Globalt är peniscancer en ovanlig tumörform och utgör enbart 0,5 % av all cancer hos män.Vanligast är peniscancer i Indien och sydöstra Asien, Latinamerika och östra och södra Afrika. Peniscancer är ovanligare i USA och Europa (< 1 per 100 000) och synnerligen ovanligt hos judar (0,004 per 100 000). Omskärelse anses reducera risken trefalt. HPV förekommer i 40–50 % av all peniscan-

Cancer i munhålan och farynx är ofta grupperade tillsammans då det finns vissa likheter avseende epidemiologi, behandling och prognos. Incidensen av orofaryngeal cancer varierar mycket och är som högst i de geografiska regioner där tobaks-, betel- eller alkoholkonsumtionen är hög, exempelvis i Indien, Australien, Papua-Nya Guinea, Schweiz, Nederländerna, Frankrike, Brasilien och

Kap_10_s_096-108.indd 100

08-06-26 10.15.11

INFEKTIONER OCH CANCER

södra Afrika. År 2002 skattades cirka 405 000 fall i världen och två tredjedelar av dessa återfanns i uländerna med cirka 210 000 dödsfall i sjukdomen.

Den högsta incidensen hos män finns i Frankrike, medan den högsta incidensen hos kvinnor förekommer i Indien och Pakistan. Cancer i munhålan och tunga är vanligast i u-länderna, medan farynxcancer är vanligare i i-länderna.Trots att HPV är en accepterad riskfaktor för orofaryngealcancer så anses tobak och alkohol vara de två mest betydelsefulla etiologiska faktorerna.

101

negativ cancer. Patienter med HPV-positiv tonsillcancer hade en medianålder på 55 år, medan patienter med HPV-negativ cancer hade en medianålder på 65 år. Detta gällde både för män och för kvinnor.

HPV-16 är vanligast förekommande vid tonsillcancer i de studier som gjorts i USA och de flesta europeiska länderna. HPV-16 har samtidigt visats vara en prognostisk gynnsam faktor vid tonsillcancer oavsett tumörstadium, kön och ålder.

Preventivt vaccin mot HPV Tonsillcancer och HPV I Sverige utgör huvud–halstumörerna 3–4 % av alla tumörer. Tonsillcancer är den vanligaste cancerformen i orofarynx. HPV-DNA har i de olika studierna påvisats i 45–100 % av all tonsillcancer.

Frekvensskillnaderna beror på vilka metoder som används för detektion och på vilken typ av material som analysen görs. Flera rapporter från USA, Finland och Sverige pekar nu på att tonsillcancerincidensen ökar. I Stockholmsregionen har man observerat en parallell trefaldig ökning av tonsillcancerincidensen och proportionen HPV-positiv tonsillcancer. Fördelningen av HPV-positiva fall var: 7/30 (23,3 %) på 1970-talet, 12/42 (29 %) på 1980-talet, 48/84 (57 %) på 1990-talet och 32/47 (68 %) åren 2000–2002 (se tabell 10.1).

Det är möjligt att ökningen beror på ändrade sexualvanor, exempelvis lägre debutålder, flera livstidspartner samt oral–genital sex. Det fanns också en signifikant skillnad avseende medianålder mellan patienter med HPV-positiv och HPV-

Tabell 10.1. Förekomsten av HPV-DNA i tonsillcancerbiopsier i Stockholm under åren 1970–2002. Å RTA L

A N TA L H P V- P O S I T I VA B I O P S I E R

1970–1979

7/30 (23 %)

1980–1989

12/42 (28 %)

1990–1999

48/84 (57 %)

2000–2002

32/47 (68 %)

Totalt

Kap_10_s_096-108.indd 101

I dag är Gardasil det första preventiva vaccinet mot HPV-infektion som släppts på marknaden i Europa mot HPV-infektion. Efter cirka fem års erfarenhet kan man se att vaccinet tycks kunna ge effektivt skydd mot infektion med HPV-16, -18, -6 och -11. I dag (2007) diskuteras lämpliga målgrupper för vaccinering. I allmänhet finns det stor motivation att vaccinera unga kvinnor från puberteten och framåt för att undvika framför allt cervixcancer. Att vaccinera män har inte diskuterats lika intensivt. Mot bakgrund av att det finns ytterligare HPV-associerade tumörformer som drabbar både män och kvinnor kan det vara av intresse att diskutera bredare målgrupper för distribution av vaccinet. Det är också viktigt att undersöka om preventiv vaccinering mot exempelvis HPV-16 bidrar till att minska frekvensen HPV i munhålan och orofarynx.

Hepatocellulär cancer (HCC) och virusinfektion Det finns sju kända virus som ger upphov till hepatit, och av dessa är det två som är aktuella i samband med hepatocellulär cancer (HCC). Dessa två är hepatit B-virus (HBV) och hepatit C-virus (HCV).

99/203 (49 %)

08-06-26 10.15.11

102

KAPITEL 10

Hepatit B-virus (HBV) och hepatocellulär cancer Hepatit B-virus (HBV) som är korrelerat till den s.k. ”serumhepatiten” är ett hepadnavirus och upptäcktes år 1963. HBV består av sfäriska virioner med 42–47 nm diameter innehållande ett litet cirkulärt, delvis dubbelsträngat DNA.Vid infektion bildas ett genomiskt transkript på 3,5 kb och tre, bitvis överlappande transkript på 2 kb, 2,1 kb samt 0,7 kb, varav alla har samma polaritet och gemensamma 3´-delar men olika 5´-delar. Det genomiska transkriptet används för syntes av virala proteiner, huvudsakligen kapsid/core-proteinet (C) och polymeraset. De andra transkripten an-vänds för uttryck av tre varianter av ytantigenet (S) och ett regulatoriskt protein (X), vilket har aktiverande effekt på viral transkription och möjligen också på vissa cellulära gener.

Hepatit B kan leda till en kronisk leverinfektion, vilket i sin tur ökar risken för att utveckla HCC med 100–200 gånger jämfört med dem som inte är infekterade. Viruset är mycket smittsamt och smittar via blod, sädesvätska och saliv. Smitta överförs sexuellt, via ”tuggad” föda från mor till barn samt vid födseln från mor till barn, vilket leder till familjära anhopningar av HBV-infektioner. Viruset är också vanligt hos narkomaner. I i-länderna testas numera allt blod, alla blodprodukter och organ för närvaro av HBV, och smittrisken via dessa produkter för ”serumhepatit” är numera mycket ovanlig.

Efter en akut HBV-infektion kan individen blir fullt frisk och får immunitet mot en ny infektion.

Detta föreligger i 90 % av fallen. HBV kan dock i < 1 % av fallen ge en fulminant hepatit som utvecklas mycket snabbt, varar mycket kort och kan leda till leverinsufficiens med en mortalitet på 90 %.

Slutligen kan en HBV-infektion leda till en kronisk infektion med viruspersistens, smittsamhet och risk för utveckling av HCC. Det är också känt att den som drabbas mycket tidigt av en HBV-infektion, dvs. som nyfödd eller i mycket ung ålder då immunsystemet inte är fullt utvecklat, oftare drabbas av kronisk HBV-infektion.

Det finns cirka 350 miljoner kroniska HBVbärare i världen och de utgör cirka 5 % av jordens

Kap_10_s_096-108.indd 102

befolkning. I västvärlden är HCC en ovanlig sjukdom, den representerar < 2 % av cancerincidensen men tycks för närvarande öka. I Sydostasien och Kina är HCC den vanligaste tumörformen då den förorsakar cirka 500 000 dödsfall per år.

HBV-associerad HCC anses kunna utvecklas på flera sätt. Ett sätt anses vara aktivering av en eller flera cellulära onkogener. Onkogenesen kan också främjas indirekt via vävnadsregeneration.

Cirros, som kan vara ett resultat av infektioner, alkohol eller olika toxiner, tycks vara nödvändigt för att utveckla HCC. Det är möjligt att kronisk leverskada inducerar regeneration av vävnaden och att felaktiga DNA-reparationsmekanismer till slut förorsakar malign celltransformation. Detta kan förklara varför andra HBV-obesläktade virus som t.ex. hepatit C-virus (HCV) också kan förorsaka HCC. Flera kofaktorer, t.ex. aflatoxiner och nitrosaminer, kan inducera HCC-liknande tumörer i djurexperiment och man anser därför att dessa substanser kan vara involverade i HCC. Det finns inga klara bevis för att HBV-genomet integreras eller persisterar i tumörcellerna. Den kroniska inflammationen i levern anses vara en av de huvudfaktorer som leder till tumörutveckling, som i sin tur kan bero på ytterligare faktorer.

Frekvensen av kronisk infektion minskar om man får infektionen senare i livet.Vid sexuell överföring är kronisk infektion vanligare hos män än kvinnor (1,5:1). Levercirros är också vanligare hos män jämfört med kvinnor (3:1) och detsamma gäller utvecklingen av HCC (6:1). Slutligen är det känt att oral och sexuell kontakt ger upphov till färre infektioner än vid överföring av serum.

Det är osannolikt att vi kommer att förstå ovan nämnda skillnader innan vi fått mer kunskaper om patogenesen vid HBV-infektion och dess naturliga sjukdomsförlopp. Det finns dock ett säkert och mycket effektivt vaccin som är tillgängligt och används i delar av världen där HBV är vanligt förekommande. Detta vaccin kommer förhoppningsvis att utradera HBV-infektion och förhindra den miljon av årliga dödsfall förorsakade av HBV-associerad HCC.

08-06-26 10.15.11

INFEKTIONER OCH CANCER

Hepatit C-virus (HCV) och hepatocellulär cancer (HCC) Infektion med hepatit C-virus (HCV) är mycket vanlig och ger oftast få eller inga symtom i den akuta och tidiga kroniska fasen. Globalt sett dominerar de kroniska infektionerna och man räknar med att 3 % av jordens befolkning är HCV-infekterad. I Sverige finns det cirka 50 000 fall. Utan behandling läker 20–50 % av fallen ut och med behandling under det subakuta skedet minskar risken för att förloppet blir kroniskt. HCV är inte lika smittsamt som HBV och smittar framför allt via blodprodukter och i ett begränsat antal fall från mor till barn (5 %) i samband med förlossning.

Numera testas blodprodukter och organ för hepatit C och därför är nyinsjuknande på sjukhus i iländer inte längre vanligt. Hepatit C anses orsaka 20 % av de akuta hepatiterna, 70 % av de kroniska hepatiterna, 40 % av ”end-stage”-cirroserna, 60 % av alla HCC-fall samt 30 % av alla levertransplantationer i Europa. De faktorer som påverkar förloppet negativt och leder till kronisk HCV-infektion är: hög ålder vid insjuknandet, alkoholkonsumtion och samtidig infektion med HBV eller HIV. HCV är besläktad med andra flavivirus som ger upphov till TBE, gula febern, och denguefeber.

Dessa virus är cirka 50 nm i diameter och genomet består av enkelsträngat (+) RNA med ett kapsidprotein. Membranet runt nukleoproteinet består av ett dubbelt lipidlager och två höljeproteiner, E1 och E2. Hur tumörutvecklingen sker är liksom för HBV inte känt i dag, men sannolikt finns det vissa likheter med HBV (se ovan).

Herpesvirus (EBV & HHV-8) och cancer Epstein–Barr-virus Två av människans åtta humanpatogena herpesvirus förknippas med cancer – Epstein–Barr-virus (EBV eller humant herpesvirus 4) och Kaposis sarkom-associerat herpesvirus (KSHV eller humant herpesvirus 8). Tidigare nämnda ”cancervirus”

Kap_10_s_096-108.indd 103

103

karakteriseras av ojämn spridning i olika befolkningar, liksom av att målorgan och därmed förknippade cancerformer är begränsade i antal. EBV är däremot lika utbrett hos alla jordens befolkningar med en prevalens motsvarande 90–95 % hos vuxna befolkningen. EBV anses vara det vanligaste viruset hos människan och det förknippas med ett tiotal cancerformer. Vid sidan av lymfom förknippas EBV med magcancer, nasofarynxcancer, leiomyosarkom och godartade slemhinnetumörer – oral hairy leukoplakia. Globalt uppträder årligen cirka 170 000 nya cancerfall förknippade med EBV. EBV-partikeln består av 172 000 baspar dubbelsträngat DNA, omsluten av en ikosahedral kapsid och ett lipidhölje. Virus-DNA kodar för drygt 80-talet proteiner, varav tolv nyttjas för att kontrollera den latenta infektionen, medan övriga utgörs av enzymer och strukturella proteiner som uttrycks under virus lytiska, produktiva cykel.

Virus kan infektera lymfocyter och epitelceller.

EBV-positiva lymfom utgår från latent infekterade B-celler EBV infekterar via slemhinnor, särskilt i munhåla och svalg, tar sig igenom epitelet och etablerar en bestående, livslång latent infektion av B-lymfocyter. Normalt inträffar primärinfektionen under barndomen och barnet är då symtomfritt eller har lätta infektionssymtom. Om infektionen försenas till tonåren kan den resultera i infektiös mononukleos (IM). Av dem som utsätts för primärinfektion efter tio års ålder drabbas en tredjedel av IM. IM kan te sig rätt dramatisk under den akuta fasen med en kraftig storleksökning av alla lymfoida vävnader, men är vanligen en ofarlig och självbegränsande sjukdom.

Efter primärinfektionen etablerar viruset en sovande, latent infektion i värden/människans Blymfocyter. De infekterade B-lymfocyterna, som kan aktiveras av EBV till cellproliferation, utgör grunden för virusets bidrag till patogenesen av olika Bcellslymfom. EBV har utrustats med ett dussin gener vars uppgift är att kontrollera de olika stadierna av latent infektion och alla dessa uttrycks i de prolifererande cellerna. Ett par av dessa proteiner,

08-06-26 10.15.11

104

KAPITEL 10

Tabell 10.2. Tumörer förknippade med EBV. Andelen tumörer som är EBV-positiva samt uppskattat antal nya tumörer per år globalt.

T U M Ö RT Y P

A N D E L AV TU MÖR E R SOM Ä R E BV + (%)

U PPSK ATTAT A N TA L N YA FA L L / Å R G L OBA LT*)

Utgående från lymfatisk vävnad Burkitts lymfom, endemisk främst i Afrika

98

2 000

25–30

1 000

Högmalignt storcelligt B-cellslymfom vid aids

60

7 000

Högmalignt storcelligt B-cellslymfom i CNS vid aids

95

2 000

Högmalignt storcelligt B-cellslymfom efter transplantation

95

500

Hodgkins lymfom

40

30 000

10–30

20 000

> 90

1 000

100

57 000

10

50 000

Leiomyosarkom hos immunsupprimerade (barn med aids, i tarmvägg) 100

10

Burkitts lymfom, sporadisk

T-cellslymfom T-cellslymfom, ”midline granuloma” Utgående från epitelial vävnad/slemhinna Nasofarynxcancer, odifferentierad Adenokarcinom, ventrikel Oral hairy leukoplakia (vid aids), benign Utgående från glatt muskulatur

*) Utgångspunkt är kartläggningar gjorda av International agency on cancer (IARC), Lyon, kompletterade med uppskattningar från speciallitteratur om epidemiologi kring infektioner och cancer.

EBNA 2 och LMP 1, reglerar B-cellernas tillväxt och skyddar dem mot apoptos. EBNA 2 kortsluter transkriptionsfaktorprogrammet som normalt styrs av cellulära Notch, och LMP 1 modulerar flera signalvägar i värdcellen, främst NFκB. Dessa gener är således förklaringen till att EBV kan bli ett tumörvirus.

Hos den friska värden är emellertid de infekterade och prolifererande B-cellerna under strikt kontroll av immunregulatoriska faktorer. Sannolikt begränsas proliferationen av infekterade B-lymfocyter hos friska individer av samma mekanismer som stänger av expansionen av B-lymfocyter som är fysiologiskt aktiverade av antigen. Om EBV-infekterade B-celler skulle slinka genom dessa kontroller finns det normalt ett mycket starkt cytotoxiskt T-lymfocytförsvar mot de infekterade lymfocyterna, som i sin proliferativa fas uttrycker peptider från flera virala,

Kap_10_s_096-108.indd 104

intracellulära proteiner, vilka är mycket immunogena.

Tre helt olika EBV-bärande B-cellslymfom förekommer. Burkitts lymfom (BL), Hodgkins lymfom (HL) och högmaligna storcelliga B-cellslymfom (DLBCL) av lymfoblastisk typ. Lymfomen uppträder bara hos människor som har allvarliga immunförsvarsstörningar. Dessa störningar består av kombinationer av B-cellsstimulering och immundysreglering, såsom en kronisk form av malaria, HIV-infektion med aidsutveckling, immunosuppression efter transplantation eller ärftlig defekt.

Malaria är uteslutande förknippat med BL hos barn (främst i östra Afrika). Vid transplantation dominerar DLBCL, vid aids förekommer alla tre lymfomtyperna, men HL är betydligt mindre vanligt än DLBCL och BL.

08-06-26 10.15.11

105

INFEKTIONER OCH CANCER

Tonsill eller lymfvävnad i oro-/nasofarynx EBV tar sig in via slemhinnan

Infekterade B-celler vandrar tillbaka till slemhinnan och producerar virus som sprider sig till nya B-celler och frisätts i saliven för att infektera nya individer

EBV infekterar B-lymfocyter strax under slemhinnan EBV vilar latent i infekterade B-lymfocyter i blod och hematopoetiska organ

EBV deltar i tillväxtaktivering av infekterade B-celler för att fylla på poolen av infekterade celler EBV ”reser” med B-lymfocyten under dess utveckling

Bild 10.3. Schematisk bild av en EBV-infektion in vivo.

X-bundet lymfoproliferativt syndrom (XLP, även kallat Duncans syndrom) är en ovanlig ärftlig åkomma, vars enda allvarliga konsekvens är utvecklingen av B-cellslymfom i efterförloppet till primär EBV-infektion. Sjukdomen beror på en mutation i en gen, som kodar för ett cellulärt fosfotyrosinbindande protein som deltar i regleringen av samspelet mellan B- och T-celler. Denna gen sitter på X-kromosomen och sjukdomen drabbar därför pojkar, som bara har en X-kromosom.

Vid XLP och efter transplantation kan det förekomma ett förstadium till lymfomen – lymfoproliferativt syndrom (LPD) – som utgörs av polyklonal överproliferation av EBV-infekterade B-lymfocyter, vilket med tiden kan övergå i lymfom.

B-cellerna vid LPD och vid DLBCL uppvisar stor likhet med de lymfoblaster som produceras efter primär EBV-infektion av B-celler, och uttrycker som dessa immunogena virusantigen.

Dessa celler skulle normalt kunna elimineras av cytotoxiska CD8-T-lymfocyter, vilka dock delvis är satta ur spel vid XLP, aids och efter transplantation.

Kap_10_s_096-108.indd 105

Därför tror man att lymfomen beror på en utväxt av EBV-infekterade blaster, som dock med tiden förvärvar ytterligare onkogena genetiska förändringar utöver virusinfektionen.

EBV-positiva LPD och DLBCL kan behandlas med infusion av in vitro-skolade, matchade T-celler som är specifika för virusantigenerna.

Vid BL har cellerna förvärvat en viktig genförändring, nämligen en translokation av c-myc från kromosom 8 till någon av immunoglobulingenernas loci på kromosom 14 (tunga kedjan), 2 eller 22 (loci för kappa och lambda), vilket resulterar i den för BL karakteristiska translokationen t(8;14), t(8;2) eller t(8;22). Lymfomcellernas proliferation styrs främst av den illegitimt aktiverade onkogenen myc, snarare än av EBV, och hypotesen är att EBV framför allt har en roll i den tidiga patogenetiska processen före och under etablerandet av c-myc-translokationen. I de malariaendemiska områdena i Afrika förekommer EBV i nästan 100 % av BL, medan det förekommer ovanliga, sporadiska BL utanför Afrika, som endast bär på EBV i 25 % av fallen.

08-06-26 10.15.12

106

KAPITEL 10

HL uppträder som en sällsynt följd av aids, men sporadiska HL hos patienter utan någon tidigare känd immundefekt är EBV-bärande i cirka 40 % av fallen. Den speciella maligna cellen vid HL, Reed–Sternberg-cellen, har också sitt ursprung i en B-cell med rearrangering av immunoglobulingener, men den uttrycker inget immunglobulin och flera viktiga B-cellsspecifika signalvägar är nedreglerade genom mutationer. HL är speciellt så till vida att de maligna cellerna endast utgör 1–3 % av cellerna i tumören. Övriga celler tycks vara icketumörceller – T-celler, makrofager, fibroblaster, eosinofiler och även mastceller – som orkestreras av tumörceller. Hela tumören präglas av ett komplext samspel mellan de olika cellerna genom receptorkontakter och ett stort antal cytokiner.

EBV:s definitiva roll i patogenesen av EBV-positiv HL återstår att klarlägga. HL föregås i ett signifikant antal fall av IM. I u-länder i Sydostasien och Sydamerika är frekvensen EBV-positiv HL hos unga individer mycket hög, cirka 90 % av HL.

T- och NK-cellslymfom och EBV Speciella typer av T- och NK-cellslymfom med lokalisation under slemhinnor i huvud–svalgregionen, traditionellt med benämningen ”lethal midline granuloma”, bär mycket ofta (> 90 %) på EBV-infektion. Särskilt vanliga är de i Sydostasien.

T- och NK-celler infekteras normalt inte av EBV. Möjligen är EBV-infektionen av T-lymfocyter, där EBV kan styra både cellproliferation och apoptos, i sig en riskfaktor.

Nasofarynxcancer och EBV Nasofarynxcancer (NPC) är en ovanlig tumör i väst, men den vanligaste tumören i delar av sydöstra Kina med mycket hög incidens också i Hongkong, Taiwan, Vietnam, Indonesien och Malaysia.

Bland inuiter i Alaska och på Grönland och i områden i Nordafrika är NPC också vanlig. I Sverige är incidensen runt 0,5/100 000/år, medan den i högriskområdena kan nå > 25/100 000/år. Den världsvitt spridda NPC är av typ I eller II, dvs. med någon grad av differentiering, medan NPC i högriskområdena är odifferentierad av typ III och den

Kap_10_s_096-108.indd 106

bär alltid på EBV. Tumörcellerna är av epitelialt ursprung, men graden av lymfocytinfiltration är mycket hög, 40–50 %. Denna form av NPC tilldrar sig stort intresse på grund av sin lokalt höga incidens och en kombination av riskfaktorer – genetisk riskfaktor, livsstilsfaktorer såsom saltad fisk och EBV-infektionen. I högriskområdena kan man överväga preventiv vaccination mot EBV. Det finns i dag ett vaccin som riktas mot EBV-höljets dominerande glykoprotein, gp 350.

Ventrikelcancer och EBV Cirka 10 % av alla adenokarcinom i magsäcksslemhinnan är EBV-bärande, alltifrån 5 % upp till 17 % i Japan. Dessa adenokarcinom uppvisar en annorlunda klinisk bild än de adenokarcinom som förknippas med Helicobacter pylori. De EBV-positiva karcinomen är oftare lokaliserade till kardia-regionen och har en något bättre prognos.

Kaposis sarkom-associerat herpesvirus/humant herpesvirus 8 KSHV/HHV-8 isolerades år 1994 genom en sinnrik jämförande hybridseringsteknik (RDA-representative differential analysis) från Kaposis sarkom (KS). Morfologiskt och genetiskt är även detta ett typiskt herpesvirus tillhörande den lymfotropa undergruppen (gamma–herpesvirus). Det som är speciellt för HHV-8:s genom är att det innehåller tio gener som har stor homologi med motsvarande gener i människans genom. Man har därför dragit slutsatsen att dessa gener kidnappats av virus från värdcellen under virusets evolution. De flesta av dessa HHV-8-gener kan vara viktiga för virusbidrag till den tumörpatogenetiska processen såsom en cyklin D-homolog, antiapotoptiska protein som en bcl-2-homolog och v-FLIP som kan blockera Fasinducerad apoptos, kemokinreceptorer, cytokiner och adhesionsmolekyler (tabell 10.3). Prevalensen av HHV-8-antikroppar hos friska människor är vanligen låg, mellan 0,5 och 4 %, medan den ökar kraftigt hos HIV-smittade och aidspatienter, upp emot 50 % . Det är också i denna patientgrupp som man finner de HHV-8bärande tumörerna, Kaposis sarkom och body

08-06-26 10.15.12

INFEKTIONER OCH CANCER

Tabell 10.3. HHV-8-gener som visar hög homologi med cellulära gener.

FUNKTION HOS CELLULÄR HOMOLOG

Cellproliferation

V I RU S G E N E N S NA M N ( NA M N P Å Ö P P E N L Ä S R A M )

v-IRF (K9) v-bcl-2 (orf 16) v-FLIP (orf 71) Kemokiner/cytokiner

v-IL6 (K2) v-MIP I (K4) v-MIP II (K6) v-MIP III (K4.2)

Intercellulär signalering/adhesion

v-NCAM (K14)

cavity-based lymphomas/perifera effusionslymfom (BCBL/PEL). De senare växer i lungsäck, i perikardiet eller som asciteslymfom, och de är av B-cellsursprung samt vanligen både HHV-8- och EBV-positiva. Seroprevalensen hos KS-patienter är över 80 %. KS är en komplex tumör bestående av endotelceller (spindelceller), blodkärlsbildning, bindväv och inflammatoriska inslag. HHV-8 residerar främst i endotelcellerna. Förutom vid aids förekommer KS kring Medelhavet och i Afrika.

Man har funnit HHV-8-DNA i mellan 90 % och 100 % av all KS, oavsett om den är aidsassocierad eller inte. Hittills har det varit omöjligt att etablera cellinjer från KS som behåller virusgenomet också in vitro, vilket har begränsat möjligheterna att få en djupare kunskap om virusets roll i tumören.

Däremot finns det flera cellinjer från BCBL som är HHV-8-bärande med eller utan EBV. De har rearrangerade immunoglobulingener med en morfologi som skiljer dem från andra B-cellslymfom. I dessa celler uttrycks 3–4 av virusets gener, varav LANA tilldragit sig störst intresse – ett virusprotein som reglerar transkription och organisation av det virala genomet. Vid en mycket ovanligt tumörliknande syndrom, multicentric Castleman’s disease

Kap_10_s_096-108.indd 107

(MCD), hittar man också HHV-8-DNA. Lesionerna består av polyklonal lymfoid proliferation i gränslandet mellan tumör och inflammation, och någon egentlig malign cell har ännu inte identifierats.

v-cyklin (orf 72) v-GPCR (orf 74)

Apoptoshämmare

107

Helicobacter pylori och magcancer År 1983 isolerade Warren och Marshall Helicobacter pylori från magslemhinna som en gramnegativ, spiralformad bakterie. Denna upptäckt belönades år 2005 med Nobelpriset i fysiologi eller medicin.

Prevalensen av H.pylori ökar med åldern och är vanligare bland fattigare befolkningar. Infektionen upptäcks hos cirka 1/3 av befolkningen i i-länder och mer än halva befolkningen i u-länder, och stiger till 70 % hos individer över 50 år. Infektionen sprids vanligen oralt eller möjligen oralt–fekalt.

Människor infekteras vanligen i barndomen och sedan kvardröjer infektionen hela livet, vanligen utan att ge några symtom men den kan utlösa kronisk gastrit eller magsår. Dessa kan botas med antibiotika varvid även bakterien elimineras. H.pylori har i ett stort antal studier visats ha samband med adenokarcinom i magslemhinnan. Riskstorleken för ett samband är relativt låg från < 1 upp till 8–10 ggr, med ett medelvärde om cirka 2,5 i metaanalyser. Adenokarcinom i magslemhinnan är fortfarande en mycket vanlig tumör med 500 000 nya fall per år, varav minst hälften uppskattas ha H.pylori som en del i etiologin. Mekanismen för H.pyloris koppling till cancerrisk är inte klarlagd. Man tror att en utveckling via inflammatoriska komponenter och atrofisk kronisk gastrit är viktiga. Genetiska varianter av H.pylori har föreslagits vara kopplade till en högre risk. Sammantaget kommer det att krävas mycket mer kunskap innan sambandet kan säkerställas. En särskild typ av B-cellslymfom, ”mucosa associated lymphoid tissue lymphomas” (MALT-lymfom), utgör 5 % av all cancer i magen och på basen av epidemiologiska data och interventionsstudier har H.pylori även föreslagits bidra till dessa tumörers patogenes.

08-06-26 10.15.12

108

KAPITEL 10

Litteratur Cann, A.J. (2001). Principles of molecular virology. 3 uppl. San Diego: Academic Press.

Lycke, E, & Norrby, E. (1987). Medicinsk virologi. Stockholm: Almqvist & Wiksell.

Munoz, N., Castellsague, X., Berrington de González, A. & Gissmann, L. (2006). Chapter 1: HPV in the etiology of human cancer. Vaccine, 24S3, S3/1–S3/10.

Newton, R., Beral, V. & Weiss, R.A. (red.)(1999). Infections and human cancer. I: Tooze, J. (red.). Cancer surveys, volume 33. Cold spring harbor laboratory press.

Kap_10_s_096-108.indd 108

Parkin, D.M. & Bray, F. (2006). Chapter 2: The burden of HPVrelated tumors. Vaccine, 24S3 (2006), S3/11–S3/25.

Szabo, E., Páska, C., Kaposi Novák, P., Schaff, Z. & Kiss, A. (2004). Similarities and differences in Hepatitis B and C virus induced hepatocarcinogenesis. [Elektronisk]. Pathology Oncology Research, 10:1. Tillgänglig: http://www.webio. hu/por/2004/10/1/0005 [2007-05-05].

Weiland, O. (2006). Hepatit C – akut och kronisk. [Elektronisk].

Tillgänglig: http://www.internetmedicin.se/dyn_main. asp?page=159 [2007-05-05].

08-06-26 10.15.12

Varje enskild cancerdiagnos omfattar en heterogen samling fall, där inte bara den histopatologiska typen och differentieringen utan också den primära sjukdomsutbredningen spelar stor roll för såväl prognos som terapival.

Klinisk stadieindelning innebär ett enhetligt sätt att dela in cancerfall med en viss diagnos i olika väl åtskilda prognostiska grupper på grundval av tumörsjukdomens utbredning. För de flesta solida tumörer används i dag det så kallade TNM-systemet (se nedan) som grund för stadieindelningen, medan andra system används för t.ex. maligna lymfom.

En enhetlig stadieindelning kan uppfylla följande syften: vägleda klinikern vid behandlingsuppläggningen, ge en indikation om prognosen, vara till hjälp vid utvärdering av behandlingsresultatet samt underlätta informationsutbytet mellan olika medicinska centra.

11

Historik

Klinisk stadieindelning MIKAEL ERIKSSON

Kap_11_s_109-113.indd 109

Cancer i livmoderhalsen var föremål för den första vedertagna stadieindelningen, föreslagen redan på 1930-talet av den svenske radioterapeuten James Heyman. Under 1940-talet skapades i USA ett allmänt stadieindelningssystem kallat LRD (localized, regional, distant) för beskrivning av tumörutbredningen. Detta system används fortfarande av cancerregister i USA. Mellan åren 1943 och 1952 utvecklade fransmannen Pierre Denoix principerna för TNM-systemet, som antogs och rekommenderades av Internationella Cancerunionen (UICC). Sedan år 1950 har en kommitté för klassifikation och stadieindelning verkat inom UICC. Denna kommitté har under åren utarbetat och publicerat rekommendationer och riktlinjer för TNM-klassifikation av ett successivt ökande antal tumörsjukdomar. År 1968 gavs den första i bokform sammanhållna klassifikationen ut. Parallellt härmed har The American joint committee on cancer (AJCC) givit ut egna TNM-klassifikationer, vilka i avgörande avseenden avvikit från UICC:s versioner.

Den fjärde upplagan från UICC kom 1987 och innebar ett stort framsteg såtillvida att alla olik-

08-06-26 07.59.52

110

KAPITEL 11

heter och variationer mellan de två versionerna då eliminerats genom ett samarbete med AJCC, vars ”Manual for staging of cancer” (1988) således innehöll en identisk TNM-klassifikation. En revision av den fjärde upplagan gavs ut år 1992, huvudsakligen motiverad av de ändringar för gynekologisk cancer som införts i den speciella klassifikation som utges av internationella gynekologfederationen (FIGO). UICC har därefter strävat efter att bibehålla en total jämförbarhet mellan TNM-systemet och den för dessa cancerformer totalt förhärskande FIGO-klassifikationen. De senaste och sjätte upplagorna från såväl UICC som AJCC gavs ut år 2002, och en sjunde upplaga utarbetas för närvarande (2007). I de senare upplagorna har ytterligare en del tumörtyper inkluderats och justeringar har också gjorts, men man strävar efter att bibehålla en stabilitet över tiden och ändringarna är därför mycket begränsade.

Sedan 1997 har TNM-kommittén i UICC en webbplats på Internet (http://www.uicc.org/ tnm) dit man bland annat kan vända sig med olika frågor rörande klassifikationen.

Indelning i kliniska stadier Med få undantag kan tumörsjukdomarna delas in i fyra stadier (I–IV), där varje stadium ska representera en så homogen grupp som möjligt avseende prognosen. Stadium I motsvarar den minsta tumörutbredningen och stadium IV den generaliserade sjukdomen. Beteckningen stadium 0 används för cancer in situ. Bild 11.1 illustrerar prognosen för olika stadier av mjukdelssarkom.

Som hjälpmedel för stadieindelningen används för de flesta tumörer det så kallade TNM-systemet, som beskriver utbredningen av tumörsjukdomen.

I vissa fall kan andra faktorer, såsom ålder eller patologisk gradering, påverka stadietillhörigheten. För varje enskild tumör motsvaras varje kombination av T, N och M av ett stadium (I–IV), och ofta förekommer också uppdelningar inom ett stadium, t.ex. IIIA, IIIB och IIIC.

Kap_11_s_109-113.indd 110

ykZgaZkVcYZ eVi^ZciZg &%% .%

@a^c^h`i hiVY^jb >

-% ,% @a^c^h`i hiVY^jb >>

+% *%

@a^c^h`i hiVY^jb >>>

)% (%

@a^c^h`i hiVY^jb >K

'% &% % &

'

(

) * ug Z[iZg Y^V\cdh

Bild 11.1. Överlevnad för patienter med maligna mjukdelstumörer klassificerade enligt AJCC.

Faktaruta 11.1. Generella regler för de olika parametrarnas indelning.

T – TUMÖRSTORLEK/UTBREDNING

• • • •

TX Primärtumören kan inte bedömas.

T0 Inga tecken på primärtumör föreligger.

Tis Cancer in situ.

T1,T2,T3,T4 Ökande storlek och/eller lokal utbredning av primärtumören. I vissa fall förekommer också underindelning, t.ex.T1a,T1b.

N – REGIONALA LYMFKÖRTLAR

• NX Regionala lymfkörtlar kan inte bedömas.

• N0 Inget engagemang av regionala lymfkörtlar.

• N1, N2, N3 Ökande engagemang av regionala lymfkörtlar.

I vissa fall förekommer också underindelning, t.ex. N1a, N1b.

Direkt överväxt från primärtumören till regionala lymfkörtlar ska klassificeras som lymfkörtelmetastasering (N1–N3).

M – FJÄRRMETASTASER

• MX Fjärrmetastasering kan inte bedömas.

• M0 Inga tecken på fjärrmetastaser föreligger.

• M1 Fjärrmetastasering påvisad.

Metastasering till lymfkörtlar utanför det regionala området klassificeras som M1.

08-06-26 07.59.53

111

K L I N I S K S TA D I E I N D E L N I N G

TNM-klassifikationen Parametrar TNM-systemet bygger på tre parametrar: T för tumörstorlek och/eller utbredning i relation till andra strukturer, N för nodal sjukdom (engagemang av regionala lymfkörtlar) och M för fjärrmetastasering. De generella regler som gäller för de olika parametrarnas närmare indelning framgår av faktaruta 11.1.

Klinisk kontra histopatologisk klassifikation Den kliniska TNM-klassificeringen bygger huvudsakligen på fysikalisk diagnostik, olika former av röntgenundersökningar och/eller endoskopi. För varje enskild tumörsjukdom preciseras i klassifikationen vilken typ av diagnostiska procedurer som ska användas, och härvidlag sker en kontinuerlig utveckling. De senare TNM-klassifikationerna återspeglar t.ex. de stora framstegen inom radiologisk diagnostik såsom datortomografi, magnetisk resonanstomografi och transluminalt ultraljud. Dessa metoder har tveklöst ökat precisionen av den kliniska stadieindelningen.

I vissa fall verifieras eller ändras den kliniska TNM-klassifikationen efter diagnostiskt eller terapeutiskt syftande kirurgiskt ingrepp med histopatologisk undersökning. Man använder då en variant av TNM kallad pTNM. Prefixet p sätts före den parameter som bestämts med hjälp av histopatologi. Som exempel kan nämnas lymfkörtelstatus i axillen efter operation av bröstcancer, varvid T2pN0M0 bland annat upplyser om att axillbiopsi med histopatologisk undersökning inte kunnat påvisa någon lymfkörtelmetastasering (se kapitel 16).

För klassificering bestämd vid obduktion (autopsy) har prefixet a föreslagits.

Klassifikation av kvarvarande eller recidiverande sjukdom TNM-klassifikationen avser tumörstatus vid den primära diagnosen innan behandling givits. Ett sätt som ibland används för att uttrycka eventuell förekomst av kvarvarande sjukdom efter behandling är den så kallade R-klassifikationen (R – residual tumour), som framgår av faktaruta 11.2.

Kap_11_s_109-113.indd 111

Faktaruta 11.2. R-klassifikation.

• RX Förekomst av kvarvarande sjukdom kan inte bedömas.

• R0 Ingen kvarvarande sjukdom.

• R1 Mikroskopisk kvarvarande sjukdom.

• R2 Makroskopisk kvarvarande sjukdom.

För nefroblastom, neuroblastom och mjukdelssarkom hos barn har operationsresultatet i stället vägts in i pTNM-klassifikationen, vilket således utgör ett undantag från huvudregeln om att TNM endast värderar status före behandlingen.

Om en tumör återkommer efter ett sjukdomsfritt intervall kan den ånyo klassificeras enligt TNM, men då bör man använda prefixet r (recurrent tumour) före klassifikationsparametrarna.

Detta har ännu inte fått någon större användning.

Klassifikation av sentinel nodes och isolerade tumörceller I TNM-klassifikationens senaste upplaga (2002) föreslås att undersökning av sentinel nodes anges med suffixet (sn) efter N-status vid TNM-klassificeringen; således betyder pN0 (sn) att ingen metastasering påvisats i sentinel node.

Vidare föreslås att undersökning avseende ”isolerade tumörceller” (ITC) i lymfkörtlar eller i fjärrlokaler med immunhistokemi eller molekylärdiagnostik ska registreras med suffixen i-/i+ respektive mol-/mol+. Således betecknar t.ex. pN0 (mol+) att regionala lymfkörtlar inte uppvisar metastasering med sedvanlig morfologisk diagnostik, men att molekylärbiologisk metodik kan påvisa spridning.

Klassifikation av multipla tumörer Om multipla simultana tumörer identifieras i ett organ ska tumören med den högsta T-kategorin klassificeras och multipliciteten anges med ett (m) därefter, t.ex. T3(m). Detta gäller emellertid inte de tumörer där multiplicitet i sig är ett kriterium för T-klassifikation, t.ex. cancer i lever, tyreoidea och ovarier. Simultana bilaterala tumörer i parade organ såsom bröst eller njurar ska klassificeras var för sig.

08-06-26 07.59.53

112

KAPITEL 11

TNM i kliniskt bruk Trots att användningen av TNM rekommenderas av såväl UICC, AJCC som andra internationella och nationella organisationer har systemets genomslagskraft i den kliniska rutinen varit mycket skiftande mellan olika tumörgrupper. Till de tumörtyper där användningen blivit allmän och vedertagen rutin hör bland annat bröstcancer, vissa urologiska tumörer samt cancer i huvud/halsområdet. Föreslagen TNM-klassifikation används i vårt land däremot inte för t.ex. testiscancer eller sarkom. I många fall används inte någon regelrätt stadieindelning alls. För beskrivning av den dominerande rutinen i Sverige i dag hänvisas till de olika tumörkapitlen.

TNM-klassifikationen med tillhörande stadieindelning för cancer i orofarynx (t.ex. tonsillcancer) kan exemplifiera systemets struktur (faktaruta 11.3).

Faktaruta 11.3. TNM-klassifikation och stadieindelning vid orofarynxcancer.

• • • •

• • •

• • • • • • • • • • • • •

T1 T2 T3 T4

Tumören 2 cm eller mindre i största utsträckning.

Tumören mer än 2 men inte mer än 4 cm.

Tumören mer än 4 cm.

Tumören invaderar närliggande strukturer, såsom kortikalt ben, halsens mjukdelar eller djup tungmuskulatur; uppdelad på IVA och IVB beroende på vilken/vilka strukturer som invaderats.

N0 Inga regionala lymfkörtelmetastaser.

N1 Metastas i enstaka ipsilateral lymfkörtel, 3 cm eller mindre.

N2 Metastas i enstaka ipsilateral lymfkörtel, mer än 3 men inte mer än 6 cm (= N2a) eller metastasering i multipla ipsilaterala lymfkörtlar, ingen mer än 6 cm (= N2b) eller metastasering i kontralaterala eller bilaterala lymfkörtlar, ingen mer än 6 cm (= N2c).

N3 Metastas i lymfkörtel mer än 6 cm.

M0 Inga fjärrmetastaser.

M1 Fjärrmetastaser förekommer.

Stadium I T1 N0 M0 Stadium II T2 N0 M0 Stadium III T1 N1 M0 T2 N1 M0 T3 N0, N1 M0 Stadium IVA T1-3 N2 M0 T4a N0-2 M0 Stadium IVB T4b Alla N M0 Alla T N3 M0 Stadium IVC Alla T Alla N M1

Kap_11_s_109-113.indd 112

Andra system Maligna lymfom lämpar sig inte för TNM-systemet. Den så kallade Ann Arbor-klassifikationen för Hodgkins sjukdom från 1971 används i dag rutinmässigt även vid non-Hodgkins lymfom och beskrivs i kapitel 35 Hematologiska maligniteter.

För en del tumörer med i dag rekommenderade TNM-klassifikationer föreligger också äldre konkurrerande system, t.ex. Dukes indelning av kolorektal cancer. Detta system har blivit modifierat åtskilliga gånger under åren och lämpar sig därför dåligt för jämförelser mellan olika material. Även för denna cancer rekommenderas därför nu entydigt en övergång till TNM, som också används allt mer.

För gynekologiska tumörer används allmänt FIGO:s stadieindelning som nämnts ovan och som närmare beskrivs i kapitel 36 Gynekologisk cancer.

Framtida utveckling Med tanke på de starka och entydiga rekommendationer som i dag finns för en konsekvent användning av TNM-systemet, inte bara från UICC och AJCC utan också i flertalet ledande internationella standardverk, kommer sannolikt användningen av denna klassifikation som grund för stadieindelning att öka successivt. Vissa tidskrifter, t.ex. Cancer, kräver i dagTNM-klassifikation för publikation av patientmaterial. År 2002 introducerade UICC en strukturerad process för kontinuerlig förbättring av TNM-klassifikationen för att möta moderna krav på evidensbaserad verksamhet. Denna process omfattar otvetydiga kriterier för den dokumentation som krävs för att överväga ändringar i klassifikationen, utveckla en väldefinierad årlig genomgång av relevant litteratur, upprätta tumörspecifika expertpaneler m.m. Om några år planeras en utvärdering av denna struktur.

08-06-26 07.59.53

K L I N I S K S TA D I E I N D E L N I N G

Litteratur Gospodarowicz, M.K., Miller, D., Groome, P.A., Greene, F.L., Logan, P.A. & Sobin, L.H. (2004). The process for continuous improvement of the TNM classification. Cancer, 100:1–5.

Greene, F.L., Page, D.L., Fleming, I.D., Fritz, A.G., Balch, C.M.,

Kap_11_s_109-113.indd 113

113

Haller, D.G. & Morrow, M. (red.)(2002). AJCC cancer staging handbook. Springer-Verlag.

Greene, F.L. & Sobin, L. (2002).The TNM system – our language for cancer care. J Surg Oncol, 80:119–120.

Sobin, L.H. & Wittekind C.H. (red.)(2002). TNM classification of malignant tumours. UICC. 6 uppl. 2 rev. Wiley-Liss.

08-06-26 07.59.53

Tumörbiologisk bakgrund

12

Histopatologisk och cytologisk diagnostik PETER COLLINS

Kap_12_s_114-124.indd 114

Cancer är en okontrollerad klonal nettoökning av celler – en ökning som kommer att pågå oändligt länge. Cancercellerna har permanenta DNA-skador som påverkar genuttrycket eller funktionen av det kodade proteinet. Sådana skador inträffar normalt i somatiska celler under livets gång, men exponering för t.ex. strålning eller mutagena kemikalier ökar mutationsfrekvensen. Medlemmar av familjer med ett cancersyndrom kan ha ärvt vissa av dessa genskador, som således drabbar alla individens celler. Som en konsekvens av detta har dessa personer en mycket större risk att utveckla en eller flera former av cancer, oftast i unga år. DNA-skadorna drabbar gener som kodar för proteiner. Proteinerna utgör komponenter i cellens tillväxtkontrollsystem, apoptosmekanismer (som får celler med t.ex.

DNA-skador att begå självmord), cellens basala funktioner inklusive lagning av DNA-mutationer och differentieringsmaskineri. Dessa mutationer kan direkt eller indirekt påverka många andra cellulära funktioner, såsom förmågan att inducera nya blodkärl (angiogenes), förmågan att förlänga telomerer på kromosomerna, vilket tillåter obegränsad celldelning, förmågan att uttrycka cellyteproteiner som tillåter cellen att fästa på celler och/eller matrixproteiner i främmande vävnader. Sådana cellytförändringar kan öka cellens förmåga att invadera och metastasera. Flera genförändringar inträffar före den maligna transformationen (dvs. den tidpunkt då en cancercell eller en mindre population av cancerceller får förmåga till ofullständigt kontrollerad oändlig proliferation). Mutationen av DNA fortsätter när en malign tumör har uppstått. Detta leder till en selektion av allt mer maligna tumörcellskloner och förklarar fenomenet ”tumörprogression” och utvecklingen av terapiresistens.

I minst 100 år har histopatologi och cytologi spelat en avgörande roll för tumördiagnostiken.

En histologisk undersökning ger en överblick över uttrycket av alla gener som påverkar tumörcellens morfologi – och hur den reagerar med omgivande normala celler. Man kan identifiera tecken på abnorm cellproliferation, differentiering, apoptos, invasion, angiogenes (och avsaknad av en tillräcklig blodförsörjning, vilket leder till nekros) och

08-06-26 08.05.00

H I S T O PAT O L O G I S K O C H C Y T O L O G I S K D I AG N O S T I K

många andra tumörcellsegenskaper som skiljer mellan normala, benigna och maligna celler. Vid cytologi är man oftast begränsad till den isolerade tumörcellen, och det är inte självklart att a priori strukturellt kunna skilja enstaka neoplastiska maligna eller benigna tumörceller från varandra och från motsvarande normala celler. Även om vi inte ännu till fullo förstår mekanismen bakom, är det en lycklig omständighet att skillnaderna ofta är tillräckligt tydliga för att göra morfologisk undersökning utslagsgivande. Morfologiska klassifikationer baserade på histopatologi och cytologi bygger fortfarande på empiriska och subjektiva strukturella iakttagelser. Detta har hittills varit tillräckligt eftersom de behandlingsformer som tillämpats för maligna tumörer också har varit mer eller mindre empiriska. Allteftersom nya terapier baserade på kunskap om de molekylära abnormiteter som kännetecknar tumörceller utvecklas, måste molekylär information komplettera den klassiska morfologiska beskrivningen. Morfologi kommer dock att kvarstå länge eftersom • man genom en morfologisk undersökning får information om orsakerna till en knöl, oavsett den bakomliggande patologiska processen (t.ex. inflammation, infektion, benign tumör, cancer etc.)

• man måste identifiera och isolera tumörcellerna innan man kan göra molekylära analyser • molekylära analyser är rätt specifika och beställning av irrelevanta analyser med negativt resultat inte ger någon information alls • bedömning av huruvida kirurgin varit radikal eller inte alltid kommer att behövas • en morfologisk undersökning är mycket billig.

115

Klonalitet Definitionsmässigt drabbar en malign transformation en cell i taget. Man anser att en malign population uppstår från den transformerade cellen enbart genom celldelning, vilket betyder att det inte sker någon kontinuerlig rekrytering av normala celler till den neoplastiska populationen.

Detta betyder att en malign cellpopulation i regel är monoklonal och att alla dotterceller kommer att innehålla de tidigaste mutationerna som ledde till ursprungscellens transformation. Ett bra exempel är ansamlingar av lymfoida celler där man inte vet om fynden representerar ett reaktivt eller ett malignt tillstånd. Påvisandet av specifika rearrangemang av Ig- och/eller T-cellsreceptorgener i lymfoidcellspopulationen kan skilja monoklonalitet från polyklonala reaktiva förändringar. Ytterligare undersökningar behövs för att fastställa att förändringen verkligen är malign, men monoklonalitet i Ig och/eller T-cellsreceptorgener är en viktig del av bevismaterialet. Immunocytokemi för att påvisa kappa- eller lambdalätta kedjor i antikroppar på Bcellytan är ett enklare sätt att få fram liknande information, men på grund av förekomsten av lösliga antikroppar som bl.a. består av dessa kedjor överallt i vävnader kan bakgrundsreaktionen göra bedömningen osäker.

Alla celler i en klon behöver inte se likadana ut, eftersom många faktorer påverkar cellmorfologin.

Multipla subkloner med nya mutationer kan uppstå och vara fördelaktiga från en malign synpunkt.

Olika subkloner kan i vissa fall identifieras morfologiskt, men i de flesta fall är den morfologiska skillnaden så liten att den är svår att identifiera.

Brist på tillväxtkontroll

Några kardinalbegrepp inom histopatologisk och cytologisk tumördiagnostik Inget enstaka kriterium är diagnostiskt för malignitet. Multipla morfologiska förändringar måste bedömas och bearbetas innan man kan komma fram till en säker diagnos.

Kap_12_s_114-124.indd 115

Kardinalsymtomet på neoplasi, bristen på tillväxtkontroll, kan bara anas vid den morfologiska diagnostiken. I många fall har normalt regenererande vävnad ett betydligt högre mitosindex än en malign neoplasm. Förekomsten av mitoser eller andra proliferationsmarkörer är viktiga i graderingen av malignitet, men kan aldrig ensamt användas som ett malignitetskriterium. Vissa molekyler uttrycks av celler som genomgår cellcykeln,

08-06-26 08.05.01

[ A N DR A UP P L AG A N ]

Kunskapsutvecklingen inom cancerområdet går i dag mycket

Onkologi

Onkologi

snabbt. Praktiskt taget samtliga medicinska specialiteter har numera en funktion inom cancersjukvården, och flertalet forskningsområden har relevans för cancer.

Onkologi

Allt detta ställer stora krav på utbildning.

Onkologi ger en helhetsbild av dagens cancersjukvård. Boken integrerar kirurgisk onkologi, radioterapi och medicinsk onkologi med andra områden som är väsentliga för cancervårdens kvalitet och utveckling, bland annat psykosocial onkologi, rehabilitering, palliativ onkologi och stödjande behandling till såväl patienter som närstående. Liksom de nationella riktlinjerna för cancersjukvård har boken ett vårdkedjeperspektiv – den täcker allt ifrån prevention till vård i livets slutskede.

Onkologi är skriven av ledande specialister inom området. Boken är främst avsedd för grundutbildningen av läkare, men kan även användas i referenslitteratur inom andra specialistområden.

[ A N DR A U P P L AG A N ]

specialistutbildningen av onkologisjuksköterskor. Den är också mycket lämplig som

UNDE R R E DA KTI O N AV UL R I K R I NG B O R G , TI NA DA L I A NI S O C H R O G E R HENRIKSSON [ A NDR A UP P L AG A N ]

Best.nr 47-08401-2 Tryck.nr 47-08401-2

Omslag 080617.indd 1

08-06-27 12.19.54