9789144140704

MEDICINSK GENETIK En introduktion

Ulf Kristoffersson Maria Johansson Soller

KOPIERINGSFÖRBUD Detta verk är skyddat av upphovsrättslagen. Kopiering, utöver lärares och studenters begränsade rätt att kopiera för undervisningsändamål enligt Bonus Copyright Access kopieringsavtal, är förbjuden. För information om avtalet hänvisas till utbildningsanordnarens huvudman eller Bonus Copyright Access.

Vid utgivning av detta verk som e-bok, är e-boken kopieringsskyddad.

Den som bryter mot lagen om upphovsrätt kan åtalas av allmän åklagare och dömas till böter eller fängelse i upp till två år samt bli skyldig att erlägga ersättning till upphovsman eller rättsinnehavare.

Studentlitteratur har både digital och traditionell bokutgivning.

Studentlitteraturs trycksaker är miljöanpassade, både när det gäller papper och tryckprocess.

Art.nr 31037 ISBN 978-91-44-14070-4 Upplaga 3:1 © Författarna och Studentlitteratur 2003, 2014, 2021 studentlitteratur.se Studentlitteratur AB, Lund Formgivning inlaga: Jesper Sjöstrand/Metamorf Design Group Ombrytning inlaga: Team Media Sweden AB Omslag: Francisco Ortega Omslagsbild: Shutterstock Printed by Dimograf, Poland 2021

Innehåll

Förord 11

1 Introduktion 13 Historik 16 Genetik och internet 22 Läsa mera 25

2 Cellen, dess beståndsdelar och funktioner 27 Cellens uppbyggnad 27 Arvsmassans uppbyggnad 29 Replikation av DNA 31 Celldelning 33 Genen och genomets uppbyggnad 40 Proteinsyntes 42 Genvarianter (Mutationer) 49 Arv och miljö 50 Läsa mera 51

3 Kromosomer, kromosom- och genförändringar 53 Nomenklatur 55 Numeriska kromosomavvikelser 57 Strukturella kromosomavvikelser 60 Genomnomenklatur 62 Läsa mera 65

4 Genetiska laboratoriemetoder 67 Cytogenetik 68 Fluorescent in situ-hybridisering 71 Molekylärgenetik 73 Genomik 79 Läsa mera 83

5 Monogen nedärvning 85 Mendels lagar 87 Autosomal nedärvning 88 Könsbunden nedärvning 91 Avvikelser från Mendels lagar 96 Monogent ärftliga sjukdomar 102 Läsa mera 103

6 Genetisk variation: Komplex, multifaktoriell och polygen nedärvning 105 Genetisk variation 105 Multifaktoriell eller komplex nedärvning 107 Polygen nedärvning 109 Heritabilitet 114 Läsa mera 115

7 Populationsgenetik 117 Genetisk variation 120 Genetisk jämvikt och Hardy–Weinbergs lag 122 Pedigreeanalys 125 Läsa mera 130

8 Genetik och etik 131 Etisk analys 132 Etiska konflikter 134 Screeningundersökningar 136 Sjukvårdsetik 137 Läsa mera 140 6 Innehåll

9 Genetik och juridik 143 Informerat samtycke 144 Reglering av genetiska utredningar 146 Svensk lagstiftning 147 Internationella konventioner och rekommendationer 147 Patent på gener 148 Biobanker 149 Försäkringsfrågor 152 Rättsgenetik 154 Läsa mera 155

10 Presymtomatisk diagnostik 157 Neonatal diagnostik 158 Anlagsbärardiagnostik för recessiva anlag utan betydelse för individens hälsa 159 Diagnostik av miljörelaterade ärftliga tillstånd 160 Diagnostik av tillstånd med möjlighet till prevention 160 Diagnostik av icke botbara tillstånd 161 Presymtomatisk och prediktiv testning 161 Läsa mera 165

11 Genetisk screening 167 Nyföddhetsscreening 170 Anlagsbärarscreening 171 Prenatal screening 172 Presymtomatisk screening 173 Läsa mera 174

12 Genetisk vägledning 175 Diagnos 178 Riskuppskattning 179 Informationsförmedling 179 Uppföljning 180 Läsa mera 181

Innehåll

7

13 Prenatal diagnostik 183 Icke-invasiva genetiska undersökningar 184 Invasiva genetiska undersökningar 187 Läsa mera 194

14 Behandling av genetiska sjukdomar 195 Uppehållande/förebyggande behandling 196 Förebyggande/kontrollerande behandling 196 Kurativ behandling 199 Läsa mera 202

15 Kromosomavvikelser 203 Autosomala avvikelser 203 Könskromosomavvikelser 210 Läsa mera 213

16 Monogena ärftliga sjukdomar 215 Neurologiska sjukdomar med anticipation 218 Neuromuskulära sjukdomar 220 Demenssjukdomar 223 Ärftliga hjärt–kärlsjukdomar 225 Ärftliga metabola sjukdomar 228 Blodsjukdomar 230 Imprintingsjukdomar 232 Mitokondriella sjukdomar 233 Andra monogena sjukdomar 234 Läsa mera 235

17 Medfödda missbildningssyndrom 237 Fosterutvecklingen 238 Reglering av fosterutvecklingen 240 Utvecklingsrubbningar och monogena ärftlighetsmönster 241 Diagnostik av missbildningar 242 Läsa mera 246

8 Innehåll

18 Tumörsjukdomar 247 Onkogener, tumörsupressorgener och stabilitetsgener 248 Förvärvade genetiska förändringar 253 Ärftliga tumörsjukdomar 256 Cancergenetisk vägledning 263 Läsa mera 266 Ordlista 267 Register 275

Innehåll

9

Förord

Genetisk kunskap är fundamental för förståelsen av den biomedicinska utvecklingen och får en allt viktigare roll i hälso- och sjukvården. Sedan första upplagan av denna bok för 18 år sedan har utvecklingen gått snabbt.

Man hade då till mycket stora kostnader fått fram det första humana genomet, något som nu kostar ett par tusen kronor. Naturligtvis är inga problem lösta med att sekvensera genomet, tvärtom; med denna kunskap öppnade sig nya forskningsfält som lett till nya verktyg för hälso- och sjukvården. Många fler genetiska samband med specifika sjukdomsbilder är kända och går att utreda kliniskt. Just nu genereras väldigt mycket information om vår arvsmassas funktion, om hur gener regleras och samverkar med varandra för att få människans komplexa organism att fungera normalt från befruktning till död; något som vi håller på att lära oss hantera inom hälso- och sjukvården. Forskningen och den kliniska utvecklingen kommer efter hand att ge oss insikter i sjukdomsmekanismer och nya möjligheter till prevention och behandling. Detta ställer i sin tur nya krav på alla medarbetare i hälso- och sjukvården, såväl vårdande personal som politiker och tjänstemän. För att kunna omsätta landvinningarna i praktisk sjukvård måste kunskapsnivån höjas och medicinsk genetik inkluderas i alla vårdutbildningar.

Denna bok har i första hand skrivits för dem som deltar i olika medel­ långa vårdutbildningar, till exempel biomedicinska analytiker, barn­ morskor och sjuksköterskor. Boken baserar sig på föreläsningar för biomedicinska analytiker i grundläggande genetik, kompletterat med kapitel om genetiken i samhället och genetisk sjukdomslära. Boken avser också att ge en grund för alla hälso- och sjukvårdens medarbetare som kommer i kontakt med genetiska frågeställningar, och som en introduktion till vidare studier. Ämnet utvecklas snabbt och en bok kan inte förmedla det senaste,

11

utan enbart förmedla grundläggande information. I boken har vi försökt ge länkar till relevanta databaser för den som vill veta mera.

Till sist vill vi tacka alla som haft synpunkter och kommentarer och vars kunskap vi genom envist frågande utnyttjat; speciellt vill vi tacka vår kollega överläkare, med.dr Kristina Karrman för kritiska synpunkter och förbättringsförslag. Ett särskilt tack även till sjukhusgenetiker, dr med. vet.

Tord Jonson för hans bidrag till kapitlet om genetiska laboratoriemetoder.

© F ÖRFAT TARNA OCH S T UDEN TL IT TER AT UR

Lund i maj 2021 Ulf Kristoffersson, Maria Johansson Soller

12 Förord

Kapitel 3

Kromosomer, kromosomoch genförändringar Kromosomen är en trådlik struktur som finns i cellkärnan. Den basala strukturen är kromatinfibern, 30 nm i diameter, som består av DNA och histonproteiner (se kapitel 2). Namnet kromosom kommer av grekiskans chromos, färgbar, och soma, kropp. Läran om kromosomerna kallas för cytogenetik. Under celldelningen kan man vid ljusmikroskopi av kromo-

Stiliserad kromosom Satellit Satellitstjälk (sekundär konstriktion) Centromer (primär konstriktion)

Figur 3.1 Till vänster en stiliserad bild över metafaskromosomernas strukturer. Till höger en kromosom 15 färgad med tre olika färgningstekniker som ger olika information om kromosomstrukturen; från höger till vänster visas G-band som färgar eukromatinet, C-band som färgar heterokromatinet och NOR-band (med FISH-teknik) som färgar satellitstjälken specifikt. Teckning: Typoform.

53

somer se en insnörning, centromeren. Denna struktur fäster till kärnspolen under celldelningen och benämns ibland primär konstriktion. En sekundär konstriktion är en insnörning som ses vid celldelningen i anslutning till lokaliseringen av satellit-DNA. Eftersom de sekundära konstriktionerna som finns på de korta armarna av kromosomerna 13–15 och 21–22 avviker i utseende ser det ut som om dessa kromosomer har en satellit, därav namnet satellitkromosomer. De sekundära konstriktionerna är rika på gener som är viktiga för produktion av ribosomalt RNA och ligger i interfascellerna associerade med nukleolerna. Se även figur 3.1.

Varje normal kroppscell har en dubbel uppsättning av lika (homologa) kromosomer: en uppsättning från fadern och en uppsättning från modern.

En sådan kromosomuppsättning sägs vara diploid och detta är det vanliga tillståndet för kroppscellerna hos de flesta djur och växter. En könscell som enbart innehåller en kromosomuppsättning benämns haploid. I kon-

54

Kapitel 3 Kromosomer, kromosom- och genförändringar

© F ÖRFAT TARNA OCH S T UDEN TL IT TER AT UR

Figur 3.2 Ideogram som anger hur de olika kromosombanden identifieras enligt ISCN-nomenklaturen. Foto: Genetiska kliniken, Lund.

sekvens med detta benämns en cell som innehåller tre kromosomuppsättningar triploid.

Människan har 46 kromosomer; 22 par autosomer och ett par köns­ kromosomer. Könskromosomerna benämns X och Y, där kvinnan är bärare av två X-kromosomer och mannen av en X- och en Y-kromosom. Om man anordnar kromosomerna parvis efter ett speciellt mönster kallas detta för karyotyp, se figur 4.1. Med ett ideogram menar man en tecknad bild av en arts normala kromosomuppsättning, arrangerad enligt ett överenskommet mönster, figur 3.2.

© F ÖRFAT TARNA OCH S T UDEN TL IT TER AT UR

Nomenklatur Efter det att människans kromosomtal hade fastställts fanns det ett intresse av att återge kromosomerna på ett likartat sätt. År 1960 samlades forskare i Denver, Colorado, och enades om en gemensam nomenklatur baserad på kromosomstorlek och centromerens läge. Man delade in kromosomerna i sju grupper, A–G, som i stort sett baseras på kromosomernas storlek. Denna uppdelning utgjorde sedan basen för Parisnomenklaturen framtagen 1971 där man också bestämde hur kromosombandstrukturerna skulle betecknas.

Parisnomenklaturen uppdateras regelbundet av en internationell kommitté av kromosomforskare. Den senaste uppdateringen publicerades 2020, International standard for cytogenetic nomenclature (ISCN). Här beskrivs hur man anger en normal kromosomuppsättning och hur olika kromosom­avvikelser ska betecknas. ISCN innehåller också information om hur man beskriver förändringar som upptäckts med FISH-teknik och genomiska arrayer, se kapitel 4.

En karyotyp beskrivs på samma sätt vare sig det gäller en enskild cell eller en persons kromosomuppsättning. För att beskriva en normal kromosomuppsättning börjar man med att ange antalet kromosomer. Därefter anger man uppsättningen könskromosomer. De båda delarna av karyo­typen skiljs åt av ett kommatecken. En normal manlig karyotyp anges sålunda 46,XY och en normal kvinnlig 46,XX. Om det sedan finns en eller flera avvikelser anges de enligt ISCN med en speciell terminologi i kromosomnummerordning. Om cellen har 47 kromosomer och den extra kromosomen hos den undersökte mannen är kromosom 21 anges karyo­typen 47,XY,+21. Om det i cellen även finns förlust av en kromosom 4 samt en extra kromosom

Kapitel 3 Kromosomer, kromosom- och genförändringar

55

Tabell 3.1 Symboler vid karyotypbeskrivning från ISCN (2013).

Symbol

Beskrivning

+21

en extra kromosom 21

–X

en X-kromosom saknas

del

deletion

dup

duplikation

i

isokromosom

inv

inversion

r

ringkromosom

t

translokation

Exempel: 47,XY,+21 betyder en extra kromosom 21 i en cell från en man. 46,XX,del(6)(q21) betyder förlust av den del av den långa armen av en kromosom 6 som är belägen distalt om den angivna brottspunkten i cell från en kvinna. 46,XY,inv(10)(p12q21) betyder en rotation av segmentet mellan de angivna brottspunkterna av en kromosom 10 i en cell från en man.

56

Kapitel 3 Kromosomer, kromosom- och genförändringar

© F ÖRFAT TARNA OCH S T UDEN TL IT TER AT UR

18 så får denna cell karyotypen 47,XY,–4,+18,+21. Om det finns strukturella avvikelser beskrivs dessa genom att man anger var på de inblandade kromosomerna kromosombrottet har inträffat. Den korta armen betecknas p och den långa armen q. Varje kromosomband har enligt ISCN en bestämd beteckning. Denna grundar sig på en uppdelning av kromosomarmen i regioner som avgränsas av de kraftigaste banden. Varje region är därefter indelad i band. All numrering av regioner och band räknas utåt från centromeren, se figur 3.2. Om det skett ett utbyte, en translokation, mellan ett segment av den långa armen av en kromosom 1 och den korta armen av en kromosom 11 som i figur 3.3, beskrivs detta på följande sätt: t(1;11)(q21;p15), det vill säga i den första parentesen anges vilka kromosomer som är inblandade, åtskilda av ett semikolon, och i den andra anges i turordning i vilken kromosomarm, vilken region och vilket band som kromosombrottet skett.

I tabell 3.1 visas några av de vanligaste symbolerna.

Vid tumörsjukdomar, cancer, förekommer ofta komplexa kromosom­ avvikelser i tumörcellerna. Vid behandling försvinner tumörcellerna, och då kroppscellerna har en normal kromosomuppsättning kan man använda kunskapen om tumörcellernas kromosomavvikelser för att spåra återfall,

© F ÖRFAT TARNA OCH S T UDEN TL IT TER AT UR

Figur 3.3 Karyotyp med en translokation mellan kromosomerna 1 och 11 från en kvinnlig bärare. Ett större segment av den långa armen av kromosom 1 har bytt plats med ett litet segment på den korta armen av kromosomen 11. Karyotypen är 46,XX,t(1;11) (q21;p15). Bild: Katina Bengtsson, Genetiska kliniken, Lund.

recidiv. Ett exempel där studier av kromosomavvikelser har stor klinisk betydelse är vid kartläggning och uppföljning av leukemier, se vidare kapitel 18.

Numeriska kromosomavvikelser En cell som innehåller ett kromosomtal i jämna multipler av det normala haploida sägs vara euploid. Vid aneuploidi skiljer sig kromosomtalet från denna jämna multipel.

Människan är, liksom de flesta andra djur, diploida i sina kroppsceller och haploida i sina könsceller. Om det hos en diploid cell saknas en kromosom föreligger monosomi. Vid förekomst av en extra kromosom sägs cellen på motsvarande sätt vara trisomisk. Detta innebär att kromosomtalen blir 45 respektive 47. Cellen blir i båda fallen aneuploid. Om förändringen bara omfattar delar av en kromosom sägs cellen vara partiellt monosomisk ­respektive trisomisk för det specifika kromosomsegmentet.

Celler med avvikande kromosomtal uppstår vid felaktigheter i celldelningen. En fördubbling av cellens kromosomtal, tetraploidi, kan före-

Kapitel 3 Kromosomer, kromosom- och genförändringar

57

A

B

C

Meios I Nondisjunktion

Meios II

Normala monosoma gameter

Nondisjunktion

Disomiska gameter

Nullisomiska gameter

Disomisk Nulligamet somisk gamet

Normala monosoma gameter

Figur 3.4 Normal separering av ett kromosompar i meiosens båda delningar (a).

Non-disjunction i meiosens första (b) respektive andra (c) delning ger upphov till olika antal avvikande gameter i slutändan. Teckning: Typoform.

58

Kapitel 3 Kromosomer, kromosom- och genförändringar

© F ÖRFAT TARNA OCH S T UDEN TL IT TER AT UR

komma om kromosomerna i mitosen inte vandrar emot kärnspolens poler alternativt någon kärnspole inte har bildats. Detta leder till uppkomsten av en tetraploid cell och kallas för endoreduplikation. Triploida individer kan uppkomma genom att reduktionsdelningen inte fungerat i en könscell som därigenom får det diploida kromosomtalet.

De vanligaste medfödda förändringarna är monosomi respektive trisomi. Dessa har uppkommit genom non-disjunction, vilket innebär att de homologa kromosomerna inte separerar vid den meiotiska eller mitotiska anafasen, se figur 3.4 och kapitel 2.

En av orsakerna till meiotisk non-disjunction kan vara att få eller inga chiasmata har uppkommit och att kromosomparet därför inte får någon hjälp vid orienteringen mot respektive pol. I anafas II respektive i den mitotiska anafasen kan även kromatiderna av misstag vandra till samma pol och då ge upphov till trisomiska respektive monosomiska celler. Om en mitotisk nondisjunktion sker under tidig fosterutveckling leder detta till att individen får mer än en celltyp med avseende på kromosomtalet. En sådan individ sägs vara mosaik, figur 3.5.

Risken för att födas med en trisomi är korrelerad till moderns ålder; ju äldre en kvinna är vid graviditeten, desto större är risken, figur 3.6.

Zygot

Första mitotiska delningen

Normal celldelning

© F ÖRFAT TARNA OCH S T UDEN TL IT TER AT UR

Normal disomi

Andra mitotiska delningen

Nondisjunktion

Normal disomi

Trisomi

Monosomi

Figur 3.5 Uppkomsten av mosaicism sker genom mitotisk non-disjunction, ofta under den tidiga embryonala utvecklingen av ett foster. Resultatet blir att det finns tre olika kloner, en med normal kromosomuppsättning, en med en trisomisk klon och en med en monosomisk. Kloner som är monosomiska har ofta en sämre vitalitet så vid mosaicism finner man vanligen, förutom klonen med normal kromosomuppsättning, bara den trisomiska. Teckning: Typoform.

Frekvens av Downsyndromet i % 10 9 8 7 6 5 4

Figur 3.6 Kurvan visar sannolikheten för att en kvinna i en viss ålder ska få ett barn med trisomi 21, Downs syndrom. Kurvan börjar vända uppåt mellan 30 och 35 års ålder. Se även tabell 13.1.

Teckning: Typoform.

3 2 1 0

0

20

25

30

35

40

45

50

Moderns ålder vid barnets födelse

Kapitel 3 Kromosomer, kromosom- och genförändringar

59

Däremot finns ingen eller mycket liten korrelation till faderns ålder.

Orsaken till denna skillnad tros vara skillnaden mellan den manliga och kvinnliga meiosen. Hos kvinnan sker kromosomparningen redan under fosterstadiet och därefter väntar den blivande äggcellen med att fullfölja celldelningen tills efter ägglossningen. Ju längre tid det tar för ägget att dela sig, desto större är risken för att bivalenten ska falla sönder och att kromosom­segregationen i meiosen störs. Hos mannen börjar spermiogenesen vid puberteten och pågår kontinuerligt hela livet vilket man tror är orsaken till att meiosen inte får störningar hos mannen (se kapitel 2).

Vid numeriska kromosomavvikelser är det endast antalet kromosomer som varierar, men även kromosomer med avvikande utseende, struktur, kan förekomma. Om en kromosom har förlorat ett segment sägs en deletion föreligga. Dessa celler blir alltså partiellt monosomiska. Vid en translokation har ett kromosomsegment förflyttats från en kromosom till en annan

A

B

B

A

Normal homolog

Pericentrisk inversion

A

B

B

A

Normal homolog

Paracentrisk inversion

Figur 3.7a Inversion. Rotation av ett kromosomsegment 180 grader utan förflyttning.

En inversion kan vara paracentrisk eller pericentrisk beroende på om den omfattar centromeren eller inte. Teckning: Typoform.

60

Kapitel 3 Kromosomer, kromosom- och genförändringar

© F ÖRFAT TARNA OCH S T UDEN TL IT TER AT UR

Strukturella kromosomavvikelser

eller utbyte av kromosomsegment mellan två kromosomer ägt rum. Om den totala mängden DNA-material är normalt, det vill säga cellen inte är monosomisk eller trisomisk för något kromosomsegment, sägs en balanserad translokation föreligga, se figur 3.3.

© F ÖRFAT TARNA OCH S T UDEN TL IT TER AT UR

B

Figur 3.7b Duplikation. Ett kromosomsegment har fördubblats.

Teckning: Typoform.

B

B

A

A

A

Duplikation

Då ett kromosomsegment roterar 180 grader i förhållande till normal­läget kallas detta för en inversion, figur 3.7a.

En fördubbling av ett kromosomsegment inom en kromosom kallas duplikation. Cellen blir då trisomisk för just detta kromosomsegment, figur 3.7b.

Figur 3.7c Isokromosom. Uppkommer då båda kromosomerna i metafasen separerar i ”fel” plan så att de båda p-armarna går till den ena dottercellen och de båda q-armarna till den andra. Teckning: Typoform.

P

P

P

Q

Q

Q

Kapitel 3 Kromosomer, kromosom- och genförändringar

61

P

Q

En isokromosom har uppkommit genom en abnorm delning i centromer­ regionen så att de två homologa kromatidarmarna hänger samman och vandrar mot var sin pol, exempelvis två p-armar blir förenade med en centromer. Detta innebär att dottercellerna kommer att få en isokromosom antingen för den långa eller för den korta armen, figur 3.7c.

En ringkromosom är en struktur som uppkommit genom att det uppstått kromosombrott i kromosomens båda armar med påföljande felaktig reparation, figur 3.7d.

Genomnomenklatur För förändringar och avvikelser i gener gäller samma grundterminologi som för kromosomavvikelser. Man talar om deletioner, duplikationer, etc.

Den stora skillnaden är att för gener handlar det om enstaka baspar eller delar av gener, inte stora kromosomsegment. Dessa förändringar kommer inte att synas på en kromosomanalys. I molekylärgenetikens barndom hade varje forskare sitt eget sätt att namnge en mutation vilket gjorde det svårt att jämföra undersökningsfynd gjorda vid olika laboratorier. Efter hand som allt fler gener blev kartlagda och kunskapen började användas i sjukvården blev det uppenbart att det behövs ett gemensamt sätt att beskriva en genetisk förändring. De två läkarna och forskarna Johan den Dunnen och Antonis Antonarakis gjorde ett förslag som publicerades år 2000 och som blivit normgivande. Organisationen Human Genome Variation Society har tagit på sig ansvaret att uppdatera och hålla ordning på nomenklatu-

62

Kapitel 3 Kromosomer, kromosom- och genförändringar

© F ÖRFAT TARNA OCH S T UDEN TL IT TER AT UR

Figur 3.7d Ringkromosom. Uppkommer om en kromosom går av i båda armarna som sedan sammanfogas med varandra så att det bildas en ringstruktur. De båda fragmenten som saknar centromer kommer att förloras och cellen blir monosomisk för dessa kromosomregioner.

Teckning: Typoform.

ren. Den senaste informationen finns alltid på www.hgvs.org. I en databas, Clinvar, kan man finna information om den kliniska betydelsen av olika varianter i de flesta gener, www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/.

© F ÖRFAT TARNA OCH S T UDEN TL IT TER AT UR

Några viktiga grundbegrepp Med mutation menar man vanligtvis en förändring som påverkar genens funktion och kan leda till skada. Då det inte finns någon entydig definition på vad en mutation är inom vetenskaplig litteratur har man i stället börja använda begreppet ”patogen eller sannolikt patogen genvariant” för sjukdomsassocierade genvarianter. Begreppet polymorfi används om en benign genvariant som inte påverkar genfunktionen. En polymorfi ska också förekomma hos mer än 1 procent av den undersökta populationen; hur vanlig en specifik polymorfi är kan skilja sig åt mellan olika befolkningsgrupper. Om den godartade varianten är sällsyntare än 1 procent kallas den sällsynt eller ”rare” variant (RV).

När man gör en DNA-undersökning finner man emellanåt förändringar som inte beskrivits tidigare och man är därför osäker på om de är skadliga eller ej. En sådan förändring kallas för variant of unknown significance (VUS).

Varje gen har sin speciella beteckning och finns på HGVS webbplats.

Där finns även uppgifter om beskrivna varianters klassificering. När man beskriver en genförändring utgår man vanligen från den kodande sekvensen och anger vilken uppdaterad variant av denna som man använder.

Därefter beskriver man vilken eller vilka nukleotider som är förändrade.

Man bör också ange hur förändringen ser ut på proteinnivå.

Sedan måste man också veta om denna förändring är en polymorfi eller en för genuttrycket skadlig förändring för att förstå dess biologiska effekt.

Detta kan man inte utläsa av sekvensen utan man måste gå till databaser för att få reda på det, se tabell 3.2. I exemplet nedan är det en välkänd mutation i BRCA1-genen som ger kvinnor med denna genvariant en mycket hög livstidsrisk att insjukna i bröst- och/eller äggstockscancer.

Man har enats om en gemensam nomenklatur för klassificering av genvarianter för att minska risken för missförstånd mellan olika laboratorier och i dessa olika laboratoriers rapporter till läkaren och patienten, ACMG-klassifikationen.

Kapitel 3 Kromosomer, kromosom- och genförändringar

63

EXEMPEL: NOMENKL ATUR FÖR GENFÖRÄNDRING I BRCA1-GENEN

Tabell 3.2 Klassifikation av genvarianter.

Klass 1

Känd normalvariant. Påverkar inte proteinstrukturen och är utan betydelse för sjukdomsuppkomst

Klass 2

Sannolikt normalvariant. Varianten är bara beskriven ett fåtal gånger tidigare men prediktionsverktyg pekar mot att den saknar sjukdomsorsakande effekt

Klass 3

Variant av oklar signifikans, VUS; man kan inte uttala sig om huruvida den är en normalvariant eller en sällsynt sjukdomsassocierad variant. Kan inte användas för prediktiv diagnostik

Klass 4

Sannolikt sjukdomsorsakande variant. Varianten är bara beskriven ett fåtal gånger tidigare men prediktionsverktyg pekar mot att den sannolikt har en sjukdomsorsakande effekt. Kan med försiktighet användas för prediktiv diagnostik

Klass 5

Känd sjukdomsorsakande variant, antingen för att den finns beskriven tidigare eller för att den påverkar DNA på ett sätt som gör att mRNA påverkas tydligt. Kan användas för prediktiv diagnostik

64

Kapitel 3 Kromosomer, kromosom- och genförändringar

© F ÖRFAT TARNA OCH S T UDEN TL IT TER AT UR

Beskrivningen BRCA1 (NM_007294.3): c.211A>G, p.(Arg71Gly) betyder att det är BRCA1-genen hos människa som studerats (då skrivs genens namn med stora kursiva bokstäver) och att man använt nomenklaturen som beskrivs i NM_007294 version 3. ”c.” står för ”complementary” och betecknar att det är kodande DNA som studerats. I nukleotid 211 har A bytts ut mot ett G vilket resulterar i en proteinförändring, ”p.”, där den 71:a aminosyran, arginin, har bytts ut mot glycin. cDNA finns inte i naturen utan är en produkt av att man tagit RNA och översatt det till DNA. Därigenom får man bara de kodande delarna av arvsmassan i sin analys. Ett längre, men mera tydligt sätt att beskriva varianten är Chr17(GRCh37):g.41258474T>C;NM_007294.3(BRCA1):c.211A>G;p.(Arg71Gly).

Här talar man om att genen finns på kromosom 17 och med den genomiska positionen ”g” på kromosomen.

© F ÖRFAT TARNA OCH S T UDEN TL IT TER AT UR

Vid helgenomsekvensering undersöker man hela arvsmassan för att leta efter den sjukdomsassocierade genvarianten. Det finns då alltid en risk att man finner patogena varianter som man inte letat efter, till exempel att man letar efter en variant som kan orsaka ett oklart missbildningssyndrom och finner en patogen variant i en cancerrelaterad gen. Detta kallar man för en ”incidental finding”, det vill säga ett oeftersökt fynd. En del av dessa avslöjar patogena varianter i gener där det finns möjlighet till förebyggande åtgärder medan andra avslöjar förändringar i gener där vi inte har någon sådan möjlighet. Ytterligare andra varianter kan vara polymorfier eller sällsynta varianter som är del av ett komplext nedärvningsmönster och har en låg riskpåverkan för sjukdom som till exempel diabetes eller högt blodtryck, se vidare i kapitel 6.

Frågan som uppkommer är om och hur man ska rapportera dessa fynd; det är inget som man letat efter och patienten vill kanske inte heller veta.

Se vidare kapitel 12 om genetisk vägledning.

Läsa mera Arsham MS, Barch MJ, Lawce HJ (red.). The AGT cytogenetics laboratory manual. 4 uppl. Wiley; 2017.

Behrend C, Karimzad Hagh J, Mehdipour P, Schwanitz G. Human chromosome atlas.

Introduction to diagnostics of structural aberrations. Springer; 2017. den Dunnen JT, Antonarakis SE. Mutation nomenclature extensions and suggestions to describe complex mutations: a discussion. Hum Mutat. 2000;15:7–12, även www.hgvs.org.

Hastings RJ, Cavani S, Bricarelli DF, Patsalis PC, Kristoffersson U, ECA PWG co-ordinators.

Cytogenetic guidelines and quality assurance: a common European framework for quality assessment for constitutional and acquired cytogenetic investigations. Eur J Hum Genet. 2001;15,525–527.

Hastings RJ, Howell R, Dagna Bricarelli F, Kristoffersson U, Cavani S. General guidelines and quality assurance for cytogenetics. A common European framework for quality assessment for constitutional, acquired and molecular cytogenetic investigations.

E.C.A. Permanent Working Group for Cytogenetics and Society. ECA Newsletter.

2012;29:7–25.

Hastings RJ, Howell R, Dagna Bricarelli F, Kristoffersson U, Cavani S. Specific constitutional cytogenetic guidelines. A common European framework for quality assessment for constitutional, acquired and molecular cytogenetic investigations. E.C.A. Permanent Working Group for Cytogenetics and Society. ECA Newsletter. 2012;30:11–19.

Kapitel 3 Kromosomer, kromosom- och genförändringar

65

66

Kapitel 3 Kromosomer, kromosom- och genförändringar

© F ÖRFAT TARNA OCH S T UDEN TL IT TER AT UR

Hastings RJ, Howell R, Betts D, Porter S, Haferlach C, Dastugue N, m.fl. Guidelines and quality assurance for acquired cytogenetics. A common European framework for quality assessment for banded chromosome studies and E.C.A. Permanent Working Group for Cytogenetics and Society molecular cytogenetic investigations of acquired abnormalities. ECA Newsletter. 2013;31:7–21.

Liehr T. Human genetics – edition 2020: a basic training package.

Epubl. 2020, ISBN: 978-3750276123.

McGown-Jordan J, Hastings RJ, Moore S (red.) ISCN 2020: an International system for human cytogenetic nomenclature. Karger; 2020.

Richards S, Aziz N, Bale S,Bick D, Das S, Gastier-Foster G, m. fl. ACMG Laboratory Quality Assurance Committee. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015 May;17(5):405–424.

Strachan T, Reed A. Human molecular genetics. 5 uppl. Garland Science; 2018.

Wright CF, FitzPatrick DR, Firth HV. Paediatric genomics: diagnosing rare disease in children. Nat Rev Genet. 2018;19:253–268.

Ulf Kristoffersson är docent vid Lunds universitet och f.d. överläkare i klinisk genetik. Han har arbetat med genetiska frågeställningar i hälso- och sjukvården i mer än 40 år och speciellt intresserat sig för integrationen av nya forskningsresultat i hälso- och sjukvården.

Maria Johansson Soller är docent vid Lunds universitet och överläkare samt verksamhetschef vid Klinisk genetik och CMMS vid Karolinska universitetssjukhuset, Solna. Hon har speciellt intresserat sig för pediatriskt genetiska och fosterdiagnostiska frågeställningar.

MEDICINSK GENETIK En introduktion Genetisk kunskap är nödvändig för att förstå biomedicin och är i dag en integrerad del av hälso- och sjukvården. Kunskapsutvecklingen har öppnat möjligheter för individanpassade förebyggande åtgärder men leder också till nya etiska konflikter.

Utvecklingen är på väg att leda till ett paradigmskifte inom hälsooch sjukvården och kommer påverka vårdens medarbetare.

Boken är tänkt som en introduktion till genetiken inom hälso- och sjukvården. Denna tredje upplaga är i sin helhet uppdaterad till aktuellt kunskapsläge och tar upp såväl teori som olika tillämpningar av klinisk genetik i samhälle och sjukvård.

Medicinsk genetik vänder sig i första hand till dem som genomgår vårdutbildningar, men kan också vara till nytta i den kliniska vardagen för alla som arbetar med patienter i vård och omsorg och som kan behöva orientera sig om genetiska grundbegrepp i sina vårdkontakter.

Art.nr 31037

studentlitteratur.se