Perguntas e Resposta sobre o Influenza - Dr. Julival Ribeiro

INFLUENZA (GRIPE)

Autor: Dr. Julival Ribeiro (HBDF) Revisão: Dra. Nancy Bellei (DIP/UNIFESP)

23 de Abril de 2018 (revisada em abril 2019)

1. O que é Influenza?

Resposta: Influenza – também conhecida como gripe ou gripe sazonal – é uma infecção viral aguda do trato respiratório, comunitária, com distribuição global e elevada transmissibilidade.1 Outros vírus respiratórios podem originar infeções com quadros clínicos semelhantes à síndrome gripal, sem serem consideradas gripe.1 No caso da Influenza, a sazonalidade é bem característica e dependente da latitude. No Brasil, o padrão de sazonalidade da Influenza varia entre as diversas regiões, sendo mais marcado naquelas que têm estações climáticas bem definidas, ocorrendo, com maior frequência, nos meses mais frios, em locais de clima temperado, e, no período chuvoso, em locais de clima tropical. Como se trata de um país com grande extensão territorial, é possível que mais de um padrão epidemiológico possa ser observado. 2,3 No século XX, foram registradas três grandes pandemias de Influenza: em 1918, conhecida como Gripe Espanhola, causada pelo subtipo A (H1N1), ocasionou de 40 a 50 milhões de mortes; em 1957-58, conhecida como Gripe Asiática, causada pelo vírus A/Singapura/1/57 (H2N2), teve como consequência de 1 a 2 milhões de mortes; em 1968 - 69 Gripe de Hong- Kong, causada pelo vírus Influenza A (H3N2), provocou de 500 a 1.000.000 de mortes. No século XXI, a primeira pandemia de 2009-2010, conhecida como Gripe Suína, causada por um novo subtipo de vírus Influenza A H1N1pdm 2009, levou a óbito cerca de 19.000 pessoas; estimativas em modelos matemáticos sugerem, entretanto, até 575.000 mortes pela Gripe Suína. 4 2. Qual o agente etiológico da Influenza?

Resposta: O agente etiológico da gripe é o Myxovirus influenzae, pertencente à família Orthomyxoviridae; apresenta um genoma constituído por segmentos de ácido ribonucleico (RNA), o qual codifica várias proteínas virais, entre as quais a hemaglutinina e a neuraminidase. A segmentação do genoma do vírus (oito segmentos de RNA) é o que explica a sua grande variabilidade.5 1

Os vírus da Influenza se dividem em 4 tipos: Influenza A, B, C e D. Apenas os vírus A e B provocam doença com impacto significativo na saúde humana, sendo os principais causadores das epidemias anuais. Temos 18 subtipos para a Influenza A, dos quais apenas 2 acarretam infecções humanas: A (H1N1) e A (H3N2); quanto ao vírus Influenza B, apresenta duas linhagens: B / Victoria e B / Yamagata.6 Influenza C é relativamente rara e não causa surtos ou epidemias. Os vírus B e C acometem apenas humanos. Em relação ao vírus Influenza D, não se sabe se causa doenças nas pessoas.6 Os vírus Influenza A apresentam maior variabilidade, sendo divididos em subtipos, de acordo com as diferenças de suas glicoproteínas de superfície, denominadas hemaglutinina (H) e neuraminidase (N). Em relação às mutações antigênicas menores (drift), são causadas por mutações gênicas pontuais, frequentes, contínuas, que modificam as proteínas de superfície, durante o período de replicação viral. Essas pequenas mutações, quando ocorrem, dão origem a novas estirpes, motivo pelo qual as estirpes sazonais de um ano para o outro não são idênticas, e os anticorpos formados contra as cepas anteriores podem não responder adequadamente contra as cepas novas do vírus; faz-se, por isso, necessária uma nova composição da vacinação anual.5 As mutações antigênicas maiores (shift), por outro lado, causadas por rearranjo de segmentos gênicos, são processos raros, que fazem emergir um subtipo novo. Essa alteração maior leva ao surgimento de um novo subtipo da Influenza A, que pode resultar em pandemia, caso a população não esteja imune.5 O vírus Influenza do tipo B foi isolado, pela primeira vez, em 1940. As mutações ocorrem lentamente e não têm um reservatório animal, ao contrário do vírus da Influenza tipo A, que apresenta grandes variações genéticas e com maior frequência.

Os vírus Influenza de tipo B não são divididos em subtipos, mas duas linhagens geneticamente distintas coexistem, com variações significativas dos genes que codificam a hemaglutinina: a linhagem Victoria e a linhagem Yamagata. As divergências antigênicas entre as duas linhagens do vírus da Influenza B são importantes, haja vista que a imunidade de uma linhagem B não confere proteção à outra linhagem B.7, 8 3. Quais os reservatórios dos vírus Influenza A, B, C e D? Resposta: Os vírus da Influenza A estão presentes na natureza, em diversas espécies, incluindo humanos, aves, suínos, cavalos, focas e baleias. Os vírus Influenza B e C têm como reservatório principal seres humanos, podendo também a Influenza B infectar focas. O vírus da Influenza D foi detectado no gado e em suínos.6, 8 4. Quais tipos de vírus da Influenza A e B podem causar gripe sazonal?

Resposta: Atualmente, temos os seguintes subtipos de Influenza A circulando no mundo: subtipo A (H1N1) e A (H3N2), e duas linhagens da Influenza B: a linhagem B/Victoria e a linhagem Yamagata.9 Em 22 de março de 2018, a Holanda apontou um novo subtipo da Influenza A – o 2

subtipo A H1N2 –, cujo vírus, provavelmente, resultou de um evento de recombinação entre os vírus da Influenza sazonal humana A (H1N1) pdm09 e Influenza A (H3N2). O subtipo H1N2 foi isolado de uma criança, com menos de dois anos de idade, que não necessitou de hospitalização e se recuperou totalmente. Ela não viajou ao exterior, não foi vacinada nem usou antivirais contra Influenza, não apresentou doença de base.

Acredita-se em que essevírus recombinante A (H1N2) representa um risco para a saúde, do mesmo modo como outros vírus da gripe sazonal. Investigações posteriores não detectaram nenhum caso que se somasse ao caso índice. A OMS continua monitorando esse caso. Nenhum registro em outro lugar do mundo. 10 5. Como ocorre a transmissão da Influenza?

Resposta: A transmissão ocorre por contato direto (pessoa-pessoa) ou por meio de superfícies ou objetos contaminados (indireta). Quando um indivíduo infectado espirra ou tosse, expele partículas infecciosas que variam de 0,1 μm a 100 μm de diâmetro.

Partículas finas (aerossóis) e núcleos de gotículas, gerados a partir da dessecação rápida de gotículas maiores, têm um diâmetro inferior a 5 μm e são capazes de permanecer no ar por minutos a horas, mas são vulneráveis a mudanças de temperatura e umidade. A pessoa com Influenza pode transmitir o vírus a outras pessoas, até, aproximadamente, 1 metro e meio de distância. Essa disseminação ocorre mais facilmente em ambientes fechados, sobretudo no inverno, quando as pessoas ficam, por mais tempo, juntas. 11, 12,13 Transmissão indireta - uma pessoa pode adquirir Influenza ao tocar, com as mãos, uma superfície ou um objeto contaminado com o vírus da Influenza e, em seguida, tocar os olhos, boca ou nariz. Estudos têm demonstrado que o vírus da Influenza pode sobreviver por curto período de tempo nas mãos; em superfícies não porosas, todavia, sobrevive por até 48 horas, como mesas de cafeterias, livros, superfícies rígidas, teclado de computador, maçanetas e mesas de escritório. 12 Embora o potencial de transmissão relevante seja questionável, outros vírus respiratórios que também circulam no período podem contaminar superfícies; por isso, lavar as mãos com frequência ajuda você a reduzir as chances de contaminar-se a partir desses objetos e superfícies.11 Anteriormente, acreditava-se em que a maioria dos eventos de transmissão da gripe ocorria por meio de gotículas. Há dados na literatura que apoiam o papel da transmissão por aerossol dos vírus da Influenza e as implicações para a política de controle das infecções. 12, 13,14 6. Quais as medidas para reduzir o risco de adquirir ou transmitir o vírus da Influenza?

Resposta: - Vacine-se anualmente, para se protege e também às outras pessoas; - Evite contato próximo com pessoas que apresentem sintomas de Influenza; - Se você estiver com uma doença semelhante à gripe, permaneça em casa por, pelo 3

menos, 24 horas após a febre ter desaparecido, exceto para receber atendimento médico.

A febre deve desaparecer por 24 horas, sem o uso de medicamentos que a reduzam; - Caso seja necessário ir a uma Unidade de Saúde, comunique que está gripado e solicite uma máscara cirúrgica para evitar a transmissão para outras pessoas; - Higienize as mãos com água e sabão ou use álcool-gel a 70%; - Cubra o nariz e a boca com um lenço ao tossir ou espirrar. Jogue o tecido no lixo depois de usá-lo; - Se você não tiver lenços de papel, use o cotovelo ao tossir ou espirrar e, em seguida, lave as mãos; - Lave as mãos frequentemente, com sabão e água. Se não houver sabão e água, use uma fricção para as mãos, à base de álcool; - Evitar aglomerações e ambientes fechados; - Adote hábitos saudáveis, como alimentação balanceada e ingestão de líquidos; - Evite tocar seus olhos, nariz e boca com as suas mãos, pois podem estar contaminadas com o vírus da gripe ou germes; - Não compartilhe objetos de uso pessoal, como talheres, pratos, copos ou garrafas; - Limpe e desinfete superfícies e objetos que possam estar contaminados com o vírus da gripe ou outros germes;15 - Mantenha os ambientes bem ventilados.

7. Qual o período de incubação da Influenza?

Resposta: 1 a 4 dias. Um único indivíduo infectado pode transmitir a doença para um grande número de pessoas suscetíveis. 16,17 8. Qual o período de transmissibilidade da Influenza?

Resposta: 1 dia antes do início dos sintomas e até 7 dias após o início dos sintomas; entretanto, os indivíduos afebris há mais de 24 horas não apresentam mais um risco importante de transmissão na comunidade. Esse período depende da idade e de doenças que a pessoa possua. Em crianças e em pacientes imunossuprimidos, esse período pode ser mais prolongado. 16,17 No ambiente hospitalar, todavia, deve-se manter o isolamento, ainda que não haja febre, até que pacientes não apresentem mais sintomas respiratórios. 18

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9. Qual a diferença entre Síndrome Gripal e Síndrome Respiratória Aguda Grave?

Resposta: Síndrome gripal: Na ausência de outro diagnóstico específico, considerar o paciente com febre, de início súbito, acompanhada de tosse ou dor de garganta e, pelo menos, um dos sintomas: mialgia, cefaleia ou artralgia. 19 SRAG - Indivíduo de qualquer idade, com internação hospitalar, por doença respiratória aguda grave – caracterizada por febre, tosse e dispneia –, acompanhada ou não dos seguintes sintomas: aumento da frequência respiratória de acordo com a idade; hipotensão em relação à pressão arterial habitual do paciente; em crianças, além dos itens acima, observar também: batimentos de asa de nariz, cianose, tiragem intercostal, desidratação e inapetência. Também são considerados pacientes com SRAG aqueles que apresentam síndrome gripal e exacerbação da doença de base.19 A dificuldade para respirar pode ser um sinal importante para a doença, assim como a presença de hipoxemia, desidratação, sonolência e a persistência da febre por mais de 72h.19 10. Há alguma diferença entre a infecção causada pelo H1N1, H3N2 e pela Influenza B? Resposta: Não. Os quadros clínicos são os mesmos. Entretanto, a infecção grave, com necessidade de internação ou com complicações fatais, é significativamente maior nas infecções causadas pela Influenza A (H1N1), em populações pouco experimentadas pelo vírus. Atualmente, devido ao aumento da circulação do vírus da Influenza H3N2, vêm-se observando casos graves, sobretudo em idosos e crianças. 20 Trabalho publicado mostra que a mortalidade na população pediátrica estudada foi maior por Influenza B do que Influenza A. Entre as crianças saudáveis hospitalizadas com influenza B, aquelas com 10 anos ou mais tiveram um risco significativo de admissão na UTI. 21 As situações reconhecidamente de risco para o desenvolvimento de formas graves e óbito por Influenza são: gestação, idade menor do que 2 anos ou maior que 60 anos e presença de comorbidades, como doença pulmonar crônica, cardiopatias (insuficiência cardíaca crônica), doença metabólica crônica (obesidade mórbida, diabetes), imunodeficiências, insuficiência renal crônica, entre outras.16 11. Quais as complicações mais frequentes da Influenza?

Resposta: Pneumonias bacterianas secundárias, pneumonia viral primária, miosite, miocardite, pericardite, síndrome de Guillain-Barré, encefalite e mielite transversa. 22, 23, 24

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12. Considerações sobre o diagnóstico laboratorial de Influenza?

A Influenza pode causar complicações graves, particularmente em idosos, crianças pequenas, gestantes e pacientes portadores de doenças crônicas. Todos os anos mais da metade das hospitalizações e óbitos ocorre nestes grupos de pacientes considerados de risco de acordo com os dados do Ministério da Saúde. 25 O diagnóstico clínico apresenta desafios. As crianças menores, por exemplo, sofrem o impacto de outros vírus respiratórios, principalmente o vírus sincicial respiratório.

Entre os lactentes, a sintomatologia clínica é frequentemente indistinguível do quadro clínico de influenza, evidenciado no estudo de metanálise e de coorte conduzido em 6073 crianças por Max. et. al. 26.

Os idosos, em geral portadores de doenças crônicas, nem sempre apresentam a síndrome gripal clássica. A febre pode estar ausente e os sintomas de exacerbação da doença de base se sobrepõem ao quadro gripal. Assim, a chance de serem submetidos a teste diagnóstico de influenza é menor do que em outros pacientes adultos.27 As gestantes representam o grupo prioritário para vacinação contra influenza, porém as taxas de coberturas ideais nem sempre são atingidas o que torna este grupo extremamente vulnerável a infecção. As mulheres grávidas e no puerpério apresentam taxas de hospitalização mais elevadas do que as mulheres não grávidas, além disso, a gravidade também é dependente do trimestre em que adquirem a infecção e do tipo e subtipo viral de influenza. 28 De acordo com o IDSA, todos os pacientes pertencentes a grupo de risco para complicações por influenza, incluindo os imunossuprimidos, devem ser testados para influenza A e B, durante a sazonalidade, se apresentar síndromes respiratórias, mesmo não hospitalizadas, uma vez que o diagnóstico pode interferir no manejo clinico e terapêutico desses pacientes29. Quanto aos pacientes não pertencentes a grupo de risco, a avaliação criteriosa do médico determinará a necessidade do teste diagnóstico, particularmente se o quadro clínico requerer um diagnóstico diferencial ou na eventualidade de ser contactante de paciente de grupo de risco. Todos os casos suspeitos de infecção por influenza hospitalizados devem ser testados imediatamente, de prefereência antes do início do antiviral.

O período ideal de coleta dos testes laboratoriais são os primeiros quatro dias do início do quadro clínico. Nos pacientes com maior tempo de evolução, principalmente se hospitalizados, as secreções respiratórias poderão ser coletadas para a realização dos testes moleculares, na atualidade, altamente sensíveis e específicos para o diagnóstico de influenza. Os testes moleculares são considerados definitivos para o diagnóstico laboratorial. As amostras preferíveis são as secreções nasofaringeas, aspirado endotraqueal e lavado brônquico, essas duas últimas para casos suspeitos cujas amostras nasofaringeas são negativas.

Em relação aos testes rápidos disponíveis, a maioria é do tipo imunocromatográfico e detectam antígenos de influenza A (não diferencia H1 de H3) ou B. Esses testes não necessitam de conservação em sistema refrigerado, são de fácil execução pelo clínico e fornecem resultado em 10-15 minutos. Apresentam sensibilidade baixa (50-70%, H1N1< H3N2, adulto < crianças). Portanto, diante de caso suspeito, na vigência desses 6

testes rápidos negativos, deve-se continuar a investigação através de teste molecular, ou seja, testes de detecção de RNA viral. 30 Existem testes rápidos moleculares do tipo “point of care”, de 15-30 minutos, que permitem discriminação de Influenza A e B, com sensibilidade mais elevada do que os testes rápidos imunocromatograficos, porém ainda pouco disponíveis no mercado.

Os pacientes hospitalizados deverão sempre ser avaliados através de testes moleculares do tipo Real Time PCR para influenza A (alguns diferenciam H1N1 de outros subtipos) e influenza B. Os ensaios do tipo Multiplex PCR são os testes de preferência para pacientes imunossuprimidos para os quais outras etiologias virais têm importância diagnóstica.

13. Como é feito o tratamento da Infleunza confirmada ou suspeita?

Resposta: O tratamento, na atualidade, é feito com os medicamentos inibidores da enzima neuraminidase (NA), glicoproteínas encontradas na superfície do vírus. As drogas disponíveis são: laninamivir and favipiravir, liberadas apenas no Japão e peramivir (intravenoso), zanamivir e (inalatório e endovenoso) e oseltamivir (oral) disponíveis em outros países. 31,32 Apenas zanamivir (inalatório e endovenoso) e oseltamivir (oral) estão disponíveis no mercado brasileiro. Foi lançado nos Estados Unidos um novo antiviral chamado baloxavir marboxil (descrição vide adiante)33,34.

Estudo de metanalise avaliou a eficácia dos inibidores das enzimas neuraminidase em pacientes internados com vírus da Influenza A H1N1 e concluiu que quando iniciado tratamento precoce (dentro de 2 dias do começo dos sintomas), houve redução do risco de mortalidade (OR 0.48; 95% IC, 0.41-0.56; P<.0001) e redução no risco de internação em pacientes com alto risco (OR 0.24; 95% IC, 0.20-0.30).35 Estudo realizado para analisar a susceptibilidade de 13,484 vírus da influenza A e B, em relação aos antivirais oseltamivir, zanamivir, peramivir e laninamivir, coletados em diversos centros internacionais através Sistema Mundial de Vigilância e Resposta a Gripe (OMS- GISRS), entre maio 2015 e maio de 2016, encontrou que a resistência aos antivirais para o vírus Influenza B foi aproximadamente de 0.6% (43/7677). No entanto, a resistência do vírus A (H1N1) pdm 09 foi aproximadamente 1.8% (125/6915). O estudo conclui que a grande maioria (> 99%) dos vírus testados pelos Centros da OMS, foi suscetível a todos os quatro antivirais (inibidores das enzimas neuraminidase). Dessa forma esses antivirais continuam sendo recomendados para o tratamento de infecções pelo vírus da influenza36.

O risco de resistência pode surgir durante o tratamento, especialmente entre crianças < 5 anos, pessoas imunocomprometidas e em uso como profilaxia com metade da dose37, 38,39 .

Segundo dados da OMS – Sistema Mundial de Vigilância e Resposta à Gripe (GISRS), a incidência de resistência acumulada nos últimos 5 anos varia entre 0,1-3.4%, para oseltamivir, sendo maior em imunossuprimidos, seguida pelas amostras de crianças e da população em geral. Quanto aos subtipos, a resistência foi maior para a influenza H1N1 e Influenza B e menor para a influenza H3N240. No estudo IRIS de Lina et al., a

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resistência atingiu 11,8% para H1N1 em menores de 5 anos durante o tratamento com oseltamivir.41 Há relato de mutação genética específica ao vírus da gripe H1N1 em 2009, conhecida como mutação “H275Y”. Essa mutação torna o oseltamivir ineficaz no tratamento da Influenza, impedindo o oseltamivir de inibir a atividade da NA. A mutação H275Y também reduz a eficácia do peramivir no tratamento de infecções por vírus influenza42.

Vale salientar que surto de vírus resistente na comunidade e em hospitais tem sido reportado.

Nova perspectiva terapêutica: em outubro de 2018 foi lançado nos Estados Unidos um novo antiviral chamado baloxavir marboxil de uso oral. Trata-se do primeiro representante dos chamados inibidores da proteína básica 2 (PB2) da Influenza. O baloxavir é um inibidor da endonuclease - enzima 6 cap-dependente dependente - do Cap (guanosina-trifosfato-metilada), uma enzima necessária ao vírus para poder replicar-se. Atua interferindo na transcrição do RNA viral.43 O estudo CAPSTONE monitorou a carga viral, o tempo da disseminação viral, febre e retorno ao estado pré-influenza. O resultado indicou que o baloxavir diminuiu porcentagem de carga viral e disseminação viral em 1 dia comparado a 3 dias com oseltamivir e 4 dias com placebo. A resolução completa dos sintomas ocorreu em 5 dias com baloxavir e em 7 dias com o placebo.44 O Balaxovir está aprovado para uso em pessoas >12 anos, uma vez ao dia, na dose de 40 mg para pacientes com peso entre 40 a 80 Kg e 80 mg para pacientes acima de 80 Kg. As reações adversas mais frequentes são diarreia e bronquite.

O Baloxavir é ativo contra os vírus influenza A e B. Tem espectro antiviral não só o para influenza sazonal, como também para cepas resistentes ao oseltamivir. No entanto, em estudo recente o baloxavir apresentou taxa de resistência de 23,4% para H3N2, maior em crianças de 11 anos. O surgimento de resistência após uma dose única de baloxavir levanta preocupações sobre a viabilidade a longo prazo desta droga como monoterapia. Como se trata de uma droga nova com mecanismo de ação diferente discute-se a possibilidade da terapia combinada de antivirais. 45,46, 47, 48 O tratamento da influenza é recomendado para casos suspeitos ou confirmados de influenza, de preferência dentro de dois dias do início dos sintomas. O tratamento está especialmente indicado para pacientes:  Hospitalizados;  Portadores de doenças graves, complicadas e progressivas, entre as quais, pacientes com doenças cardiorespiratórias crônicas, doenças neurológicas, metabólicas e renais; condições de imunocomprometimento e uso de imunossupressores;  Idosos > 60 anos, crianças < 5 anos;  Gestantes em qualquer idade gestacional, puérperas (até 45 dias após o parto), obesos (IMC > 40);  Pacientes em homecare e residentes em estabelecimentos de saúde de cuidados prolongados; Objetivo do tratamento é encurtar a duração da doença, reduzir complicações, 8

hospitalizações e resultados adversos.

14. Quem deve tomar a vacina da Influenza?

Resposta: Todas as pessoas deveriam vacinar-se, exceto crianças abaixo de seis meses. Não existe nenhuma contraindicação a pessoas saudáveis. Fora do grupo de risco, fazer uso da vacina. Todas as crianças abaixo de nove anos de idade que estejam tomando a vacina para Influenza pela primeira vez devem receber duas doses, com um mês de intervalo. 16, 31 15. Quem é considerado grupo de risco para receber a vacinação da Influenza

oferecida pelos Serviços Públicos de Saúde?

Resposta: Crianças na faixa etária de seis meses a menores de seis anos (5 anos 11 meses e 29 dias), gestantes em qualquer idade gestacional, puérperas (até 45 dias após o parto), trabalhador de saúde, povos indígenas, indivíduos com 60 anos ou mais de idade, adolescentes e jovens de 12 a 21 anos, sob medidas socioeducativas, população privada de liberdade, funcionários do sistema prisional, pessoas portadoras de doenças crônicas, pacientes imunossuprimidos ou que estejam fazendo uso de medicações imunodepressoras. Também crianças e adolescentes dos 6 meses aos 18 anos, que estejam recebendo terapia prolongada com aspirina e, portanto, estejam sob risco de desenvolver Síndrome de Reye, após adquirir a Influenza. Neste ano, o Ministério da Saúde ampliará a vacinação para os professores da rede pública e privada.12,32,33,34,35,36, 37.

Análise publicada em março de 2018 demonstrou que o uso de vacina para gripe reduziu o risco de morte de qualquer causa em 48%, durante a temporada de gripe, e 21%, durante o resto do ano, em pacientes com insuficiência cardíaca. O autor sugere um estudo randomizado em grande escala, pois foram analisados cinco estudos relevantes de coorte observacional.

Estudo de vigilancia, publicado em 2019, com aproximadamente 451588 adultos, demonstrou que aumento absoluto de 5% na atividade da influenza foi associado a um aumento de 24% nas taxas de internações por insuficiência cardíaca no mesmo mês, porém nenhum aumento significativo ocorreu nas hospitalizações por infarto do miocárdio. 34

16. Quanto tempo após tomar a vacina da Influenza começa a produção de

anticorpos no organismo do indivíduo?

Resposta: Após duas ou três semanas da vacinação, começa a produção de anticorpos contra a Influenza. É recomendável que a vacinação seja realizada anualmente, nos meses de outono, objetivando-se, assim, que os níveis máximos de anticorpos sejam coincidentes com os meses de inverno, quando a doença é mais incidente, em consequência da maior circulação do vírus.38 17. O grau de proteção após a imunização é igual para todas as pessoas?

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Resposta: A eficácia da vacina é de 50-85%. A resposta na produção de anticorpos após a vacinação depende de vários fatores, incluindo a idade, exposição prévia e subsequente aos antígenos, um pareamento entre o vírus circulante vacina e a presença de condições que alteram a resposta imunológica. Se você tem sido vacinado contra Influenza e, por um acaso, adquirir uma Gripe, ela será menos grave, sendo menos provável desenvolver complicações.38, 39, 40, 41, 42, 43,44 18. Há risco de uma pessoa tomar vacina da Influenza e adquirir Gripe?

Resposta: Não. A vacina é composta apenas por vírus inativado. Entretanto, o intervalo de tempo para que a pessoa adquira imunidade contra a gripe varia de duas a três semanas. Se essa pessoa for exposta ao vírus da gripe logo após a vacinação, pode adquirir gripe. 43 19. Quais os efeitos colaterais da vacina da Influenza?

Resposta: Aplicada por injeção, a vacina pode causar desconforto no local da aplicação e um mal-estar leve e passageiro (no máximo 24 horas após a aplicação), como se fosse o início de um resfriado. 43 20. Por que se deve tomar a vacina da Influenza anualmente?

Resposta: Devido à constante variação antigênica dos vírus da gripe (quer do tipo A, quer B), essas mutações ocorrem de forma independente e provocam, habitualmente, o aparecimento de novas variantes, para as quais a população ainda não apresenta imunidade, já que a infecção prévia por determinada cepa confere pouca ou nenhuma proteção contra os vírus de surgimento mais recente. 5, 9 A rede de vigilância epidemiológica da gripe, coordenada pela Organização Mundial de Saúde (OMS), é realizada em vários países. As cepas de vírus Influenza coletadas, nos vários países, inclusive no Brasil, são classificadas e catalogadas de acordo com os critérios estabelecidos pela OMS. Após essa análise, determina-se a composição das cepas dos vírus Influenza A e B a serem incluídas na composição da vacina que será disponibilizada no ano seguinte. Para o Hemisfério Norte essas recomendações são dadas até o mês de fevereiro, de modo que a vacina esteja disponível em setembro, antes do início da época gripal. Por outro lado, para o Hemisfério Sul as recomendações são emitidas em setembro.9 21. Qual a composição da vacina da Influenza para o ano de 2019?

Resposta: As vacinas contra a Influenza a serem utilizadas no Brasil em 2019 terão nova composição. De acordo com determinação da Organização Mundial da Saúde (OMS)9 em relação à situação das cepas da gripe em circulação no mundo, a ANVISA /M.S. publicou a orientação para composição do produto no próximo ano. A medida está na Resolução (RE) Resolução - RE nº 2714 de 04/10/2018. 45 Veja quadro abaixo:

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Recomendação de cepas para Hemisfério Sul – 2019 Composição da vacina trivalente.

A/Michigan/45/2015 (H1N1) pdm09 A/Switzerland/8060/2017 (H3N2).

B/Colorado/06/2017 (linhagem B/Victoria/2/87).

Obs: composição vacina tetravalente – acrescenta-se as tres cepas citadas acima, a cepa do virus B/Phuket/3073/2013 (linhagem B/Yamagata/16/88).

22. Quais vacinas da Influenza estão disponíveis no Brasil e quais as diferenças

entre elas?

Resposta: Existem dois tipos de vacina: a trivalente e a quadrivalente. Uma dose de vacina trivalente cobre os dois subtipos do vírus Influenza A – o H1N1 Michigan e o H3N2 Switzerland – e um subtipo da Influenza B, o Colorado. A vacina tetravalente oferece ainda proteção para um segundo subtipo da Influenza B, o Phuket. Ambas imunizam o H1N1 (vírus Influenza do tipo A). A vacina quadrivalente proporciona maior proteção contra a Influenza e suas complicações, com uma cepa B adicional(duas A e duas B). Duas cepas B têm cocirculado com as cepas A(H1N1) e A(H3N2), há mais de uma década, em diversos países, incluindo o Brasil. Ambas as vacinas, trivalente e quadrivalente, são recomendadas pela Organização Mundial de Saúde (OMS).9 23. Qual o risco de pessoas com doenças crônicas não transmissíveis apresentarem

reações à vacina da Influenza?

Resposta: A possibilidade de ocorrer um evento adverso após a vacinação em pessoas com doença crônica é semelhante a qualquer outro indivíduo. 15 24. Quais vacinas da Influenza serão usadas no ano de 2019?

Resposta: Segundo a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), vacinas contra gripe (Influenza) tiveram aprovação para uso em 2019 no Brasil. Os produtos autorizados são os que fizeram a atualização das cepas do vírus da doença, conforme recomendação da Organização Mundial de Saúde (OMS) e a Resolução (RE) Resolução - RE nº 2714 de 04/10/2018. 46 É importante, para controlar os efeitos adversos, contraindicações e precauções, saber os componentes de cada vacina e como as mesmas são produzidas.

25. Há novas recomendações em relação à vacinação da Influenza em pessoas com

alergia à proteína do ovo?

Resposta: Sim. Segundo as novas recomendações do Centro de Controle de Doenças (CDC)/EUA e do Comitê Consultivo sobre Práticas de Imunização ((ACIP)/EUA, 2016/2017, pessoas com alergia à proteína do ovo podem receber a vacina da Influenza.

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Novas recomendações do CDC/EUA: - Pessoas com história de alergia à proteína do ovo (ovoalbumina) que apresentarem apenas urticária podem receber a vacina contra Gripe; - Pessoas com história de reação alérgica grave à proteína do ovo – isto é, qualquer outro sintoma diferente de urticária, tais como angioedema, desconforto respiratório, tontura ou vômitos recorrentes – ou que necessitaram de adrenalina ou outra intervenção médica de emergência podem receber a vacina da Gripe, desde que seja administrada no Hospital e sob supervisão médica; - Pessoas com alergia à proteína do ovo não necessitam ficar em observação por 30 minutos após receber a vacina para Influenza, como era recomendado anteriormente.

Para qualquer tipo de vacina injetável, Incluindo a vacina da gripe, pode ocorrer síncope; desta forma, recomenda-se à pessoa ficar em observação por 15 minutos.

Considerações: - A alergia ao ovo afeta aproximadamente 1,3% de todas as crianças e 0,2% de todos os adultos. Se uma pessoa é capaz de comer ovo levemente cozido (por exemplo, ovo mexido), sem reação, é improvável que seja alérgica e pode receber qualquer vacina contra a gripe; - A maioria das vacinas contra a gripe, no seu processo de fabricação, apresenta ovos e uma pequena quantidade de ovoalbumina; - Embora nem todos os fabricantes revelem a quantidade de ovoalbumina nas suas vacinas, os que o fizeram, a partir de 2011-12 até 2014-15, relataram quantidades máximas de dose de ≤1 μg / 0,5 mL para vacinas contra a gripe. A vacina contra a gripe de base celular (Flucelvax) é preparada a partir de vírus propagados em células de rim canino e contém pequena quantidade de ovoalbumina (5 × 10-14 mcg/0.5 mL); - A vacina recombinante (Flublok) é a única vacina atualmente disponível que está completamente livre de ovoalbumina.

Diversos estudos publicados têm relatado que o risco de anafilaxia associada à vacina para Influenza em pacientes alérgicos à proteína do ovo é muito baixo.

Em 2012, foi realizada uma revisão dos estudos publicados. Considerados 4172 pacientes alérgicos ao ovo, 513 relataram história de reação alérgica grave e não relataram casos de anafilaxia após a administração da vacina inativada contra Influenza. O maior estudo na revisão incluiu 830 pessoas alérgicas, das quais 164 relataram história de reação alérgica grave ao ovo, e apenas 17 (2%) apresentaram qualquer evento adverso. Todos os eventos adversos foram leves; incluíram dor abdominal, urticária e sintomas respiratórios, como dispneia.

Segundo dados do CDC/EUA, ocorreram 10 casos de anafilaxia após serem administradas 7.4 milhões de doses de vacina inativada contra a Gripe (taxa de 1,35 por um milhão de doses). A maioria desses casos de anafilaxia não estava relacionada 12

com a proteína do ovo presente na vacina.

Atualmente, portanto, existem claras evidências de que a vacina Influenza pode ser administrada, com segurança, a pacientes com alergia ao ovo. Vale salientar que qualquer reação grave a qualquer componente da vacina torna-a contraindicada a posteriori. 47,48,49.

26. Existe alguma vacina fora do Brasil que não contém, na sua composição, a

proteína do ovo?

Resposta: Sim. Ela é aprovada para uso em adultos maiores de 18 anos. Essa vacina é fabricada, usando a tecnologia recombinante, nem vírus da Influenza nem ovos. É uma vacina trivalente. 50,51.

27. A vacina da Influenza pode interferir no resultado de alguns exames

laboratoriais?

Resposta: Sim. A vacina Influenza (fragmentada e inativada) pode interferir na resposta a alguns testes laboratoriais para vírus, como HIV-1, vírus da hepatite C e HTLV-1.52.

28. Devem as gestantes receber a vacina trivalente ou quadrivalente inativada

para Influenza?

Resposta: Sim. Em qualquer período da gestação.

As gestantes têm risco aumentado de complicações, devido a alterações que ocorrem naturalmente no sistema imune durante a gestação. A própria gravidez pode levar a certa dificuldade na respiração, o que se mostra particularmente relevante no segundo e terceiro trimestres da gestação.

Há recomendação para que todas as gestantes, em qualquer período da gravidez, recebam a vacinação contra a Influenza, devido ao risco de graves complicações associadas ao aumento de hospitalização e óbito em gestantes expostas ao vírus. Há evidência de que a vacinação em gestantes protege os recém-natos de adquirir Influenza, por até 6 meses, além de ocasionar menor probabilidade de prematuridade, de aborto e de recém-nato com baixo peso ao nascer. Estudos de vacinação da Influenza durante a gestação não evidenciaram danos para a mãe e o feto.

Estudo recente mostrou que, em média, 50% dos recém-natos cujas mães foram vacinadas contra a Influenza não foram hospitalizados. 53,54 29. Quem está amamentando pode tomar a vacina da Influenza?

Resposta: Sim. Não existem contraindicações formais para a administração da vacina em mulheres que se encontrem amamentando. 55 30. Pode a gestante continuar amamentando enquanto usa a medicação antiviral

para Influenza?

Resposta: Sim. Não há nenhuma evidência de que a medicação antiviral para tratamento da Influenza leve a efeitos adversos na gravidez; sendo assim, a mãe poderá 13

continuar amamentando. 56 31. Os pacientes com imunossupressão podem tomar a vacina da Influenza?

Resposta: Sim. Deverá ser sempre a vacina de vírus inativado (a única disponível entre nós). Alguns pacientes com imunossupressão podem ter uma resposta imunológica baixa. São eles: - HIV/ AIDS; - Transplantados de órgãos sólidos e medula óssea; - Doadores de órgãos sólidos e medula óssea, cadastrados nos programas de doação; - Imunodeficiências congênitas; - Usuários de drogas ilícitas; - Terapia imunossupressora, incluindo o uso, ao longo prazo, de corticosteroides, anticorpos monoclonais, quimioterapia, radioterapia e determinadas drogas antirreumáticas; - Neoplasias, incluindo Leucemia, linfoma de Hodgkin e não Hodgkin, Mieloma Múltiplo, entre outras; - Anemia Falciforme e outras hemoglobinopatias.

32. Quais as recomendações aos pacientes com câncer ou que têm história de

câncer? 57, 58, 59, 60, 61,62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69,70

Resposta: Todas as pessoas com câncer ou com história de câncer devem receber a vacina, pois o câncer e o tratamento do câncer podem alterar o sistema imunológico e expor os pacientes a um maior risco de complicações graves e até a morte, se contraírem a Gripe. Os guidelines do CDC/EUA recomendam a vacinação anual para os pacientes imunossuprimidos, incluindo aqueles cuja deficiência imunológica é causada por medicação, HIV, câncer ou história prévia de câncer; também para os adultos que vivem com pacientes de câncer ou aqueles que são cuidadores desses pacientes.

Em revisão recente da Cochrane, os estudos observacionais sugerem evidência de benefício na redução de morbimortalidade, embora os dados tenham sido obtidos de pequeno número de estudos. Em relação ao tipo de vacina, com ou sem adjuvantes, não foi possível a demonstração de superioridade de uma formulação em relação à outra, nesse grupo de pacientes.

Pessoas que irão iniciar tratamento contra o câncer (quimioterapia) devem tomar a vacina contra a Gripe, pelo menos duas semanas antes do início da quimioterapia (para melhorar a resposta imune à vacina) ou entre os ciclos. No entanto, essas orientações quanto ao momento exato da imunização nunca foram avaliadas sistematicamente em pacientes com tumores sólidos, recebendo quimioterapia. Além disso, em alguns estudos, mesmo sendo vacinados nesses intervalos não recomendados, ou durante ou imediatamente após a quimioterapia, os pacientes não deram resposta 14

significativamente diferente da resposta de pacientes saudáveis.

Há também a recomendação de que os doentes vacinados em período de até 14 dias anterior ao início da terapêutica imunossupressora devem ser considerados não imunizados e devem ser revacinados pelo menos três meses após a interrupção da terapêutica, caso a imunidade tenha sido restabelecida.

Pessoa que tenha realizado transplante de medula óssea ou de células tronco deve receber a vacina contra a Gripe, após seis meses do transplante.

Paciente a ser transplantado de órgão sólido pode receber a vacina contra a Gripe quatro semanas antes do transplante ou dois a seis meses após o transplante.

Os pacientes que têm deficiências quantitativas de células B e estão recebendo terapia com imunoglobulina não devem receber vacinas inativadas ou vivas enquanto recebem a terapia com imunoglobulina, visando a garantir a eficácia das vacinas.

Pacientes em quimioterapia com anticorpos anti-célula B deverão ter sua vacina postergada por, pelo menos, seis meses após a terapia. Alguns especialistas recomendam mais de seis meses para alguns anticorpos anti-célula B. Pacientes com leucemia e linfoma em remissão que não receberam anticorpos anticélula B e cuja quimioterapia terminou há, pelo menos, três meses poderão vacinar-se contra a Gripe.

Membros da família e cuidadores de uma pessoa com câncer devem vacinar-se contra a Gripe.

33. Quando pacientes com câncer devem receber medicamentos antivirais para

prevenir a Gripe?

Resposta: Se você esteve a menos de 1,8 metros de alguém conhecido ou suspeito de ter Gripe e fez tratamento quimioterápico ou radiação no último mês, ou tem leucemia, linfoma ou mieloma, deve fazer uso de antiviral para prevenir a Gripe, especialmente se não tiver tomado a vacina da Gripe.

34. Como a vacina da Influenza é acondicionada?

Resposta: A vacina da Influenza deverá ser conservada em temperatura entre +2°C e +8° C e ao abrigo da luz. Não deve ser colocada no congelador ou freezer; o congelamento é estritamente contraindicado. Nunca congelar. 71 35. Qual a relação entre Síndrome de Guillain-Barré e a vacina da Influenza?

Resposta:A síndrome de Guillain-Barré (SGB) é caracterizada por uma polineuropatia inflamatória desmielinizante aguda, que compromete, sobretudo, os nervos periféricos e leva a graus variados de fraqueza motora progressiva e ascendente, podendo atingir os membros superiores e a face.

São variadas as causas da SGB: dois terços das pessoas que desenvolveram a doença relatam que tiveram previamente infecções respiratórias e gastrintestinais (diarreias).

15

Infecção com a bactéria Campylobacter jejuni é o fator de risco mais comum para GBS. Pessoas podem desenvolver SGB após terem tido Influenza ou outras infecções, tais como por CMV ou pelo vírus Epstein Barr. Em raras ocasiões, a SGB pode dar-se dias ou semanas após uma pessoa ser vacinada.

Diferentemente da vacina de vírus Influenza de origem suína, utilizada em 1976 e 1977, associada com elevado risco para desenvolver-se a síndrome de Guillain-Barré, as vacinas preparadas, subsequentemente, a partir de outras cepas virais não têm sido claramente associadas com aumento da frequência de SGB; se o risco existe, provavelmente é um caso adicional para cada um milhão de pessoas vacinadas.

Qualquer pessoa pode desenvolver SGB. A incidência de SGB aumenta com a idade, sobretudo em pessoas acima de 50 anos. Pessoas que desenvolveram SGB dentro de 6 semanas após a vacinação de Influenza não devem receber uma dose adicional da vacina. Em relação aos pacientes que já tiveram a SGB, é indicado esperar, pelo menos, um ano após o episódio para administrar alguma vacina.

Pessoas com a Síndrome de Guillain-Barré pertencem, todavia, aos grupos de alto risco de complicações graves da Gripe; por essa razão, alguns especialistas acreditam em que os benefícios da imunização justificam a vacinação desses pacientes. Deve-se pesar, porém, o risco / benefício. 72, 73,74 36. Crianças e adultos com doenças neurológicas crônicas podem ser vacinados

contra a Influenza?

Resposta: Se você tem uma doença neurológica crônica, faz parte do grupo de alto risco de adquirir Influenza. Se você tem qualquer das seguintes condições neurológicas descritas abaixo, é candidato a tomar a vacina para Influenza: - Acidente Vascular Cerebral, paralisia cerebral, esclerose múltipla, doenças hereditárias e degenerativas do sistema nervoso ou muscular, dificuldades de aprendizagem, epilepsia e lesão medular.

Procure seu médico para informar-se sobre a vacinação. Por exemplo, pessoa com esclerose múltipla, ao receber a vacina para Influenza, só deve receber a infusão de Lemtrada seis meses após a vacinação. 75,76 37. A vacina da Influenza, ao ser aplicada, pode levar à Síncope?

Resposta: Sim. A síncope pode ocorrer em associação com a administração de vacinas injetáveis. Por isso, após a aplicação da vacina, a pessoa deve esperar 15 minutos antes de sair da clínica de vacinação. 77 38. Quais os riscos de vacina contendo Thimerosal?

Resposta: Thimerosal é um preservativo que contém mercúrio e é usado em vacinas que contêm múltiplas doses para prevenir a contaminação, ao se extrairem repetidamente as doses para aplicação. Não há dados que indiquem que Thimerosal usado nas vacinas tenha causado autismo ou outros problemas individuais. Segundo o FDA/ EUA, não há evidência convincente de danos causados por pequenas doses de 16

Thimerosal como preservativo nas vacinas de Influenza, exceto um ligeiro edema e vermelhidão no local da injeção.

Um estudo analisando a vacinação com Influenza de mais de 2000 gestantes não demonstrou nenhum efeito adverso, em relação ao feto, associado com a vacina da Influenza. 78,79 39. Qual o papel dos adjuvantes nas vacinas?

Resposta: São substâncias adicionadas à vacina, com o objetivo de aumentar a resposta imune, porém seu mecanismo de ação não é completamente conhecido. Os adjuvantes levam a uma resposta imune mais persistente à vacina e permitem uma dose mais baixa da vacina a ser usada. Adjuvantes em uso incluem vários sais de alumínio (alum), MF59, AS04, AS03, virossomas e monofosforil lipídio A. Por exemplo, o alumínio está presente nas vacinas que previnem Hepatite A, Hepatite B, difteria, tétano, coqueluche, Haemophilus influenzae tipo B (Hib), Papillomavirus (HPV) e infecção por pneumococos.

No ano de 2015, o FDA/EUA aprovou a primeira vacina para Influenza sazonal com adjuvante (MF59), para ser usada em adultos a partir de 65 anos de idade. Dados de aproximadamente 40 ensaios clínicos demonstraram uma boa resposta imune e bom perfil de segurança. 80.81 Nenhuma vacina para Influenza disponibilizada no Brasil, no ano de 2018, contém adjuvante.

40. Quais os benefícios para idosos da vacina da Influenza com alta dose?

Resposta: Os idosos são altamente beneficiados pela vacinação, uma vez que a vacina fornece elevada proteção contra as complicações associadas à Gripe, frequentes nessa faixa etária e responsáveis por internações e óbito. A frequência da vacina, entretanto, pode ser menor nesse grupo do que no grupo dos jovens saudáveis.

Essa vacina foi primeiramente aprovada em 2009 e contém quatro vezes mais antígenos do que a dose regular da vacina inativada para Gripe. A dose adicional do antígeno é para ampliar a resposta imune.

Estudo publicado em 2017, analisando a eficácia da vacina da Influenza contendo maior quantidade de antígenos (60 μg - alta dose de vacina versus 15 μg - dose padrão da vacina) em adultos ≥65 anos concluiu que vacina de Influenza com alta dose foi significativamente mais efetiva em prevenir mortes post-influenza em 2012–2013, quando o subtipo de influenza A (H3N2) circulando foi mais comum, o que não ocorreu em 2013–2014, período no qual o subtipo de influenza A (H1N1) foi mais prevalente.

Ensaio clínico com mais de 30,000 participantes demonstrou que os adultos com 65 anos ou mais, que receberam a vacina em dose alta, tiveram 24% menos infecções por Influenza, em comparação com aqueles que receberam uma vacina contra a Gripe de dose padrão.

17

Em relação às vacinas com adjuvantes, foi observado que pacientes idosos que receberam vacinas adjuvantadas obtiveram uma melhor resposta, particularmente em relação ao vírus Influenza A H3N2, vírus que determina epidemias com maior impacto na mortalidade na população idosa, como foi visto na temporada do hemisfério Norte, em 2017-2018. 82, 83, 84 41. Qual a relação entre Narcolepsia e vacina da Influenza?

Resposta: A narcolepsia é uma doença neurológica crônica que se caracteriza por uma sonolência diurna excessiva, muitas vezes incontrolável, que provoca episódios de sono súbito.

A vacina Pandemrix foi produzida na Europa pela GlaxoSmithKline e foi desenvolvida especificamente para a cepa pandêmica 2009 H1N1. A vacina Pandemrix tem, na sua composição, um adjuvante chamado ASO3 (esqualeno), cujo objetivo foi aumentar a resposta imune.

Cientistas do Reino Unido encontraram evidências científicas de associação entre a vacina Pandemrix 2009 H1N1 e narcolepsia em crianças na Inglaterra – HPA (Health Protection Agency). Esses achados são consistentes com estudos realizados na Finlândia e em outros países da Europa. No estudo finlandês e inglês, foram de 0,6 a 0,9 casos a cada 100.000 doses de vacina, e não se encontrou mais a associação em anos subsequentes.

Em 2014, o CDC/EUA publicou um estudo, cujo objetivo foi verificar se havia associação entre vacina pandêmica 2009 H1N1, vacina Influenza sazonal 2010/2011 e narcolepsia. A análise incluiu mais de 650.000 pessoas, que receberam a vacina Influenza pandêmica 2009 H1N1, e mais de 870.000 pessoas, que receberam a vacina sazonal 2010/2011. O estudo chegou à conclusão de que a vacinação não foi associada com aumento de risco para narcolepsia. Convém ressaltar que a vacina Pandemrix 2009 H1N1, com adjuvante AS03, nunca foi licenciada nos EUA. Nunca foi usado adjuvante na vacina para Influenza sazonal nos EUA.85,86. 87.88.89 42. Qual a relação entre Síndrome Óculo-respiratória e vacina da Influenza?

Resposta: Em 2000-2001, o Sistema de Saúde do Canadá foi notificado da presença de sintomas/sinais incomuns, após a imunização contra a Influenza. Esses sintomas foram posteriormente descritos como Síndrome Óculo-Respiratória.

A síndrome Óculo-respiratória ocorre dentro de 24 horas após a imunização, caracterizada por olhos hiperemiados, sintomas respiratórios, tais como tosse, sibilos, aperto no peito, dificuldade em respirar, dificuldade em engolir, rouquidão, dor de garganta e/ou edema facial. Embora o mecanismo fisiopatológico permaneça desconhecido, parece ser uma resposta alérgica mediada por IgE. Esses casos são raríssimos e, dentro de 24-48 horas, regridem os sintomas. A depender da gravidade do quadro clínico, o paciente não deverá receber, posteriormente, a vacina para Influenza.

90,91

43. O uso de medicamentos contendo estatinas altera a eficácia da vacina da

Influenza?

18

Resposta: Em dois recentes estudos, foi levantada a possibilidade de a estatina diminuir a eficácia da vacina em idosos. Entretanto, segundos os especialistas, necessários se fazem mais estudos sobre esse tema para verificar a necessidade de suspensão temporária da estatina, no período em que a pessoa vai ser vacinada. A vacinação, portanto, é recomendada. 92, 93, 94, 95,96 44. Há diferenças entre Influenza e Resfriado? 19, 43,97

Resposta: É difícil diagnosticar, com precisão, em determinada população, a infecção por influenza A ou B, com base apenas em critérios clínicos, devido à sobreposição de sintomas causada pelos vários vírus associados à infecção do trato respiratório superior (IVAS).

O agente etiológico da gripe é o Orthomyxovirus influenzae, e o resfriado é causado por algumas espécies de vírus: Rinovírus na maioria dos casos, mas também pode ser causado por Adenovírus, Vírus sincicial respiratório, Coronavirus, Parainfluenza, entre outros.

Alguns sinais/sintomas podem ajudar a diferenciar Gripe e Resfriado: - A febre pode estar relacionada tanto à gripe quanto ao resfriado, mas há diferença de intensidade. Resfriados causam febres baixas, enquanto gripes levam a temperaturas maiores de 38 graus. Em crianças, podem chegar a 39 graus; O resfriado se instala de forma lenta e gradativa, enquanto a gripe sempre acontece de forma súbita e com sintomas gerais; - A tosse é um sintoma marcante da gripe, especialmente a tosse seca. Raramente o resfriado causa tosse; - Resfriados duram, em média, de três a quatro dias. Gripes duram, em média, sete dias.

45. Quais as medidas usadas para o paciente com sintomas de Infecção

Respiratória que se dirige ao Serviço de Saúde?

19

Resposta: Qualquer pessoa com suspeita de Infecção Respiratória, ao chegar à emergência, deve receber uma máscara cirúrgica e ser alocada em local reservado, para evitar a disseminação do vírus da Gripe.

A pessoa, ao ser encaminhada para fazer qualquer exame, deve usar a máscara cirúrgica, e o setor deve ser avisado da possibilidade de o paciente estar com Influenza.

46. Quais são as recomendações para paciente internado com síndrome gripal

e/ou síndrome respiratória aguda grave?

18,43

Resposta: Todo paciente que não tenha diagnóstico confirmado deve ficar em precaução empírica de contato e gotícula. Realizar teste de PCR*.

19

Precauções-padrão: Aplicadas para todos os pacientes, independentemente do diagnóstico ou suspeita de infecção: a. Higienização das mãos; b. Utilização de EPI (luvas, máscara, avental, protetor ocular), de acordo com o grau de exposição; c. Descarte seguro de perfurocortantes (não encapar ou desconectá-las).

Precauções para Gotículas (Respiratórias): Indicada para pacientes com infecção transmitida por gotículas (maiores de 5µ), por meio de tosse, fala e espirro (ex: Influenza sazonal, rubéola, meningite, adenovírus): 18,43. a. Quarto privativo ou coorte (pacientes com o mesmo microrganismo); b. Higienização das mãos; c. Utilização de máscara cirúrgica ao entrar no quarto privativo, retirando-a antes de deixar o quarto, desprezando-a no lixo e, imediatamente, fazendo a higienização das mãos com álcool a 70%; d. Se o paciente sob Precaução Respiratória precisar deslocar-se para realizar exames ou para outra unidade do hospital, deve usar uma máscara cirúrgica. Informar ao setor antes de remover o paciente.

Precauções de contato: aplicáveis a pacientes em situações suspeitas ou com confirmação de doenças ou presença de microrganismos transmitidos por contato direto ou indireto.

Duração da precaução de gotículas - até 7 dias após o começo dos sintomas ou 24 horas após a resolução da febre e sintomas respiratórios sem uso de antitérmico.98,99,100.101,102,103, 104 Observação: Crianças e imunossuprimidos: até 14 dias após o começo dos sintomas ou até 24 horas após a resolução da febre e sintomas respiratórios sem uso de antitérmico.

Paciente transplantado de células hematopoiéticas (TCTH): em caso de paciente internado por mais de 14 dias e assintomático, coletar PCR para Influenza a cada 7 dias e suspender isolamento, quando resultado negativo. *Para os pacientes com suspeita de Influenza, realizar PCR. Se o PCR for negativo, descontinuar as precauções de gotículas e manter as precauções de contato. Se o PCR for positivo, com caso confirmado de Influenza, manter precauções de gotículas e suspender as precauções de contato. Apesar de o teste molecular (PCR) ter alta sensibilidade e especificidade, resultado negativo nem sempre descarta Influenza, especialmente em pacientes críticos. 18, 43 Observação: Profissionais de saúde e visitantes com sintomas de Gripe não devem ir ao Hospital.

47. Para quais doenças se aplicam precauções respiratórias? 18, 43 20

Resposta: Em casos suspeitos ou confirmados de doenças transmitidas por aerossóis, como tuberculose pulmonar ou laríngea, varicela, sarampo e herpes-zoster disseminado.

Nesse tipo de precaução, devem-se empregar as seguintes medidas: - Quarto privativo. A porta deve permanecer sempre fechada, e deve-se dispor de sistema de ventilação com pressão negativa e seis trocas de ar por hora. A exaustão do ar deve ser feita para ambiente externo. Caso o ar seja recirculado, deverá ser filtrado com filtro HEPA. - Usar máscara tipo N95 ou PFF2, obrigatoriamente, antes de entrar no quarto, e retirá-la, após a saída do mesmo.

48. Quais os procedimentos em que há a possibilidade de geração de aerossóis e

para os quais se indica uso de máscara para aerossóis tipo N95 ou PFF2? 18, 105, 106, 107, 108, 109, 110,111, 112,113,114,115,116,117,118,119.

Resposta: Segundo a OMS, os seguintes procedimentos geram aerossóis: intubação e extubação, ventilação manual, aspiração do trato respiratório, necropsia, broncoscopia, ressuscitação cardiopulmonar.

Não geram aerossol: ventilação mecânica, aspiração respiratória em sistema fechado e ventilação não invasiva por pressão positiva (BiPAP).

Coletas de secreções do trato respiratório superior podem ser realizadas com máscara cirúrgica pelo profissional de saúde que fará o procedimento.

Observação: - A máscara não tem uma vida útil pré-estabelecida e pode ser usada várias vezes pelo mesmo profissional. Descartá-la quando estiver suja, úmida ou apresentar defeito, como, por exemplo, a quebra da haste.

A máscara deve ser acondicionada corretamente, identificada com o nome do usuário; não deve ser dobrada ou amassada, pois isso compromete a filtração da mesma.

O profissional deve, continuamente, avaliar a adequada adaptação da sua máscara à face, a elasticidade de suas alças de fixação à cabeça, bem como a integridade da sua estrutura.

49. Como lidar com Surto de Influenza?

19,120

Resposta: A influenza, devido a sua alta transmissibilidade, pode disseminar-se rapidamente entre as populações, especialmente entre as que vivem em ambientes restritos ou fechados, podendo causar complicações graves. 43 Durante surtos, além da investigação epidemiológica, medidas de prevenção e controle de infecção, como limitar visitantes, usar precauções padrão, precauções de gotículas, entre outas medidas, é de fundamental importância para se interromper o surto. 43 21

Definição de surto: ocorrência de, pelo menos, dois casos confirmados, com vínculo epidemiológico entre si.

Todo surto de Influenza deve ser comunicado às Autoridades de Saúde locais, para que sejam adotadas as medidas estabelecidas pelo Ministério da Saúde do Brasil.121

22

ReferĂŞncias 1. Bellei N et al. Acute respiratory infection and influenza-like illness viral etiologies in Brazilian adults. Journal of Medical Virology, v. 80, p.1824-1827, 2008.

2. Metz JA et al. Influenza and humidity--Why a bit more damp may be good forYou !

J Infect. 2015 Jun; 71 Suppl 1:S54-8. Review.

3. Shaman J et al. Absolute humidity modulates influenza survival, transmission, and seasonality. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Mar 3;106(9):3243-8.

4. Saunders-Hastings PR et al. Reviewing the History of Pandemic Influenza: Understanding Patterns of Emergence and Transmission. Pathogens. 2016 Dec 6;5(4).pii: E66. Review.

5. Wenhan Shao et al. Evolution of Influenza A Virus by Mutation and Re-Assortment.

Int J Mol Sci. 2017 Aug 7;18(8). pii: E1650. doi: 10.3390/ijms18081650. Review.

6. Barr IG el al. Difficulties of predicting the timing, size and severity of influenza seasons. Respirology. 2018 Apr 11. doi: 10.1111/resp.13310. Review.

7. Seleka M et al. 2017) Epidemiology of influenza B/Yamagata and B/Victoria lineages in South Africa, 2005-2014. PLo SONE 12(5): e017765. https://doi. org/10.13 71/journal.pone.0177655. Acessado em 14 abril de 2018.

8.CDC.Influenza.https://www.cdc.gov/vaccines/pubs/pinkbook/downloads/flu.pdf.Ace ssado 15/abril/2018.

9. Who. Recommended composition of influenza virus vaccines for use in the 20182019 northern he- misphere influenza season. who.int/influenza/vaccines/virus/recommendations/201802_recommendati on.pdf? ua=1.Acessado em 14 abril de 2018.

10. Influenza (11): Netherlands, seasonal re-assortant AH1N2 identified. Available from (https://www. promedmail.org/post/5702553 Archive Number:20180322.570255 3). Accessed 6 April 2018.

11. Shaman J et al. Absolute humidity modulates influenza survival, transmission, and seasonality. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Mar 3;106(9):3243-8.

12. Paules C et al. Influenza. Lancet. 2017 Aug 12; 390(10095):697-708. Review.

13. Richard M. et at. Influenza A virus transmission via respiratory aerosols or droplets as it relates to pandemic potential. FEMS Microbiology Reviews, Volume 40, Issue 1, 1 January 2016, Pages 68â&#x20AC;&#x201C;85.

14. Herfst S et al. Drivers of airborne human-to-human pathogen transmission. Curr Opin Virol. 2017 Feb;22:22-29.. Review.

23

15. CDC. Influenza. https://www.cdc.gov/flu/consumer/prevention.htm. Acessado em 14 de abril 2018.

16. WHO. Influenza (Seasonal). http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs211/en/.

Reviewed January 2018. Acessado 11 de abril 2018.

17. Herfst S et al. Drivers of airborne human-to-human pathogen transmission. Curr Opin Virol. 2017 Feb;22:22-29. Review.

18. CDC. Influenza. https://www.cdc.gov/flu/consumer/prevention.htm. Acessado em 14 de abril 2018.

19. WHO. Influenza (Seasonal). http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs211/en/ Reviewed January 2018. Acessado 11 de abril 2018.

20. Baek JH et al..Guideline on the prevention and control of seasonal influenza in healthcare setting. The Korean Journal of Internal Medicine. 2014;29(2):265-280.

21.CDC.Prevention Strategies for Seasonal Influenza in Healthcare Settings. https:// www.cdc.gov/flu/professionals/infectioncontrol/healthcaresettings.htm. Acessado em: 06 de março de 2018.

22. M.Saúde. Síndrome gripal e síndrome respiratória grave.Classificação de Risco e Manejo do Paciente. https://portalsaude.saude.gov.br/images/pdf/2014/abril/11/fluxogripe-Alterado-curvas.pdf. Acessado em 11 abril de 2018.

23. Reed C et al. Complications Among Adults Hospitalized With Influenza: A Comparison of Seasonal Influenza and the 2009 H1N1 Pandemic. Clinical Infectious Diseases, Volume 59, Issue 2, 15 July 2014, Pages 166–174.

24. Tran D et al. Hospitalization for Influenza A versus B. Pediatrics. 2016; 138(3):e2015464321.

25.http://portalarquivos2.saude.gov.br/images/pdf/2019/fevereiro/01/InformeEpidemiologico-Influenza 2018-SE-52.pdf.

26. Max X et al. Can we distinguish respiratory viral infections based on clinical features? A prospective pediatric cohort compared to systematic literature review.

Rev Med Virol. 2018; 28:e1997.

27. L. Hartmann. Underdiagnosis of influenza virus infection in hospitalized older adults. J Am Geriatr Soc. 2018 March ; 66(3): 467–472.

28. Prasad N et al. Influenza associated outcomes among pregnant, post-partum, and non-pregnant women of reproductive age. J Infect Dis. 2019 Jan 23.

29. Yeki TM et al. Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America: 2018 Update on Diagnosis, Treatment, Chemoprophylaxis, and Institutional Outbreak Management of Seasonal Influenza. Clin Infect Dis. 2019 Mar 5; 68 (6):e1-e 47.

24

30.https://www.cdc.gov/flu/pdf/professionals/diagnosis/figure_test-resultscirculating.pdf 31. https://www.cdc.gov/flu/professionals/antivirals/index.htm 32. Hurt AC et al. Debate Regarding Oseltamivir Use for Seasonal and Pandemic Influenza. Emerging Infectious Diseases. 2016; 22(6):949-955.

33. https://www.cdc.gov/flu/treatment/whatyoushould.htm 34. O'Hanlon R et al. Baloxavir marboxil: the new influenza drug on the market.

Curr Opin Virol. 2019 Mar 7;35:14-18. doi: 10.1016/j.coviro.2019.01.006.

35. Dobson J et al. Oseltamivir treatment for influenza in adults: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet. 2015 May 2; 385(9979):1729-1737.

36. Gubareva LV et al. Global update on the susceptibility of human influenza viruses to neuraminidase inhibitors, 2015-2016. Antiviral Res. 2017; 146:12–20.

37 Tramontana AR et al. Oseltamivir resistance in adult oncology and hematology patients infected with pandemic (H1N1) 2009 virus, Australia. Emerg Infect Dis. 2010 Jul;16(7):1068-75.

38. Li, TC et al. Clinical Implications of Antiviral Resistance in Influenza. Review.

Viruses 2015, 7, 4929–4944 39. Hurt AC et al. Antiviral resistance during the 2009 influenza A H1N1 pandemic: public health, laboratory, and clinical perspectives. Lancet Infect Dis 2012; 12: 240– 48.

40. https://www.who.int/influenza/surveillance_monitoring/updates/en/.

41. Lina B et al. Five years of monitoring for the emergence of oseltamivir resistance in patients with influenza A infections in the Influenza Resistance Information Study.

Influenza Other Respir Viruses. 2018 Mar;12(2):267-278.

42. https://www.cdc.gov/flu/treatment/antiviralresistance.htm 43. https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm624226. htm 44. Hayden FG et al. Baloxavir Marboxil for Uncomplicated Influenza in Adults and Adolescents. N Engl J Med. 2018; 379(10):913.

45. Yang T. Baloxavir Marboxil: The First Cap-Dependent Endonuclease Inhibitor for

the Treatment of Influenza. Ann Pharmacother. 2019 Jan 23:1060028019826565.

46. Heo YA. Baloxavir: First Global Approval. Drugs. 2018 Apr;78(6):693-697.

Review.

25

47. Kawaguchi N et al. Drug Interaction Potential between Baloxavir Marboxil and Oseltamivir in Healthy Subjects. Clin Drug Investig. 2018 Nov;38(11):1053-1060.

48. O'Hanlon R et al .Baloxavir marboxil: the new influenza drug on the market.

Curr Opin Virol. 2019 Mar 7;35:14-18. doi: 10.1016/j.coviro.2019.01.006. Review.

49. Martin-Loeches, I et al. Bacterial pneumonia as an influenza complication. Current Opinion in Infectious Diseases: April 2017 - Volume 30 - Issue 2 - p 201–207.

50. Sellers SA et al. The hidden burden of influenza: A review of the extra‐pulmonary complications of influenza infection. Influenza and Other Respiratory Viruses. 2017; 11(5):372-393.

51. CDC. Algorithm to assist in the interpretation of influenza testing results and clinical decision -making during periods when influenza viruses are circulating in the community. https://www.cdc.gov/flu/pdf/professionals/diagnosis/figure_test-resultscirculating.pdf. Acessado em abril de 2018.

52. CDC. Seasonal Influenza A(H3N2) Activity and Antiviral Treatment of Patients with Influenza. https://emergency.cdc.gov/han/han00409.asp. Acessado abril 2018.

53. Fiore AE et al. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Antiviral agents for the treatment and chemoprophylaxis of influenza --- recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep. 2011 Jan 21;60(1):1- 24.

54. Muthuri SG. Effectiveness of neuraminidase inhibitors in reducing mortality mortality in patients admitted to hospital with influenza A H1N1 pdm09 virus infection: a meta-analysis of individual participant data Lancet Resp Med 2014 2, 5 395-404.

55. Domínguez A et al. Surveillance of Hospitalized Cases of Severe Influenza in Catalonia Working Group. Effectiveness of antiviral treatment in preventing death in severe hospitalised influenza cases over six seasons. Epidemiol Infect. 2018 Apr 2:110.

56. Antiviral drugs for seasonal influenza 2017-2018.Med Lett Drugs Ther. 2018 Jan 1;60(1537):1-4 57. Kytömaa S, et al. Association of Influenza-like Illness Activity With Hospitalizations for Heart Failure: The Atherosclerosis Risk in Communities Study.

JAMA Cardiol. Published online March 27, 2019. doi:10.1001/jamacardio.2019.0549.

58. Domínguez A et al. Surveillance of Hospitalized Cases of Severe Influenza in Catalonia Working Group. Effectiveness of antiviral treatment in preventing death in severe hospitalised influenza cases over six seasons. Epidemiol Infect. 2018 Apr 2:110.

59. Antiviral drugs for seasonal influenza 2017-2018.Med Lett Drugs Ther. 2018 Jan 1;60(1537):1-4 26

60. Prevention and Control of Seasonal Influenza with Vaccines: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices — United States, 2017–18 Influenza Season. Morbidity and Mortality Weekly Report. Recommendations and Reports / Vol. 66 / No. 2 August 25, 2017.

61. M. Saúde. Campanha Nacional de Vacinação contra a Influenza. Informe técnico.

Acessado, em 1º de abril de 2019.

62. Kwong JC et al. Myocardial Infarction after Laboratory-Confirmed Influenza Infection. N Engl J Med. 2018 Jan 25; 378(4):345-353.

63. Warren-Gash C et al. Laboratory-confirmed respiratory infections as triggers for acute myocardial infarction and stroke: a self-controlled case series analysis of national linked datasets from Scotland. Eur Respir J. 2018 Mar 29; 51(3).

64. Fukuta H. Flu Shot Cuts Risk for Death by Half in Heart Failure. Flu Shot Cuts Risk for Death by Half in Heart Failure - Medscape - Mar 09, 2018.

65. M, van Sloten et al. Benefits of flu vaccination for persons with diabetes mellitus: A review. Vaccine. 2017 Sep 12;35(38):5095-5101. doi: 10.1016/j.vaccine.

2017.07.095. Epub 2017 Aug 12. Review. PubMed PMID: 28807608.

66. Grijalva CG et al. Association Between Hospitalization With CommunityAcquired Laboratory-Confirmed Influenza Pneumonia and Prior Receipt of Influenza Vaccination. JAMA. 2015;314(14):1488-1497.

67. CDC. Influenza. Vaccine Effectiveness - How Well Does the Flu Vaccine Work? http://www.cdc.gov/flu/about/qa/vaccineeffect.htm. Acessado em 11 abril 2018.

68. El Omeiri N et al. Seasonal influenza vaccine effectiveness against laboratoryconfirmed influenza hospitalizations – Latin America, 2013. Vaccine (2017). htpp:// dx.doi.or/10.1016/j.vaccine.2017.06.03.

639.

69. Demicheli V et al. Vaccines for preventing influenza in healthy adults. Cochrane Database Syst Rev. 2018 Feb 1;2:CD001269. doi: 10.1002/14651858.CD001269.pub6.

Review. PubMed PMID: 29388196.

70. Jefferson T et al. Vaccines for preventing influenza in healthy children. Cochrane Database Syst Rev. 2018 Feb 1;2:CD004879. doi: 10.1002/14651858.CD004879.pub5.

Review. PubMed PMID: 29388195.

71. Young B et al. Duration of Influenza Vaccine Effectiveness: A Systematic Review, Meta- analysis, and Meta-regression of Test-Negative Design Case-Control Studies. J Infect Dis. 2018 Feb 14;217(5):731-741.

72. Timothy M. Uyeki TM. Influenza. Ann Intern Med. 2017; 167(5):ITC33-ITC48.

73. Treanor JJ et al. Evaluation of trivalent, live, cold-adapted (CAIV-T) and inactivated (TIV) influenza vaccines in prevention of virus infection and illness 27

following challenge of adults with wild-type influenza A (H1N1), A (H3N2), and B viruses. Vaccine 2000; 18:899— 906.

74. ANVISA. Dispõe sobre a composição das vacinas influenza sazonais a serem utilizadas no Brasil. RESOLUÇÃO DA DIRETORIA COLEGIADA - Resolução - RE nº 2714 de 04/10/2018.

75. ANVISA. - vacinas contra gripe (influenza) que tiveram aprovação para uso em 2019 no Brasil. http://portal.anvisa.gov.br.

76. CDC.Flu Vaccine and People with Egg Allergies.www.cdc.gov/flu/protect/vaccine/ egg- allergies.htm. Acessado em 15 de abril 2018.

77. Greenhawt M, et al. Administration of influenza vaccines to egg allergic recipients: A practice parameter updates 2017. Ann Allergy Asthma Immunol. 2018 Jan; 120(1):49-52.

78. McNeil MM et al. Risk of anaphylaxis after vaccination in children and adults. J Allergy Clin Immunol. 2016 Mar;137(3):868-78.

79. CDC. Cell-Based Flu Vaccines. https://www.cdc.gov/flu/protect/vaccine/cellbased.htm. Acessado em 10 abril 2018.

80. Manini I et al. Egg-Independent Influenza Vaccines and Vaccine Candidates.

Vaccines (Basel) 2017 Sep; 5(3): 18.

81. Mac Kenzie WR et al. Multiple false-positive serologic tests for HIV, HTLV-1, and hepatitis C following influenza vaccination, 1991. JAMA. 1992 Aug 26; 268(8):1015-7.

82. Zhang C et al. A systematic review and meta-analysis of fetal outcomes following the administration of influenza A/H1N1 vaccination during pregnancy. Int J Gynaecol Obstet. 2018 May; 141(2):141-150. Review.

83. McMillan M et al. Influenza vaccination during pregnancy: a systematic review of fetal death, spontaneous abortion, and congenital malformation safety outcomes.

Vaccine. 2015 Apr 27;33(18):2108-17.

84. CDC.Influenza.https://www.cdc.gov/breastfeeding/breastfeeding-special-circumstances/maternal-or-infant-illnesses/influenza.html. Acessado em 11 abril de 2018.

85. Tobah YB. Is antiviral flu medicationsafe during pregnancy?. https://www.mayoclinic.org/healthy-lifestyle/pregnancy-week-by-week/expert-answers/flu-and-pregnancy/faq-20058012. Acessado em 11 de abril de 2018.

86. CDC. http://www.cdc.gov/cancer/flu/. Accessed 16th April 2018.

87. Keam B et al. Optimal timing of influenzavaccination during 3-week cytotoxic chemotherapy cycles. Cancer. 2017 Mar1; 123(5):841-848.

88. Vollaard A et al. Influenza vaccination in adult patients with solid tumours treated 28

with chemotherapy. Eur J Cancer. 2017 May; 76:134-143.

89. Tsigrelis C et al. Vaccinations in patients with hematological malignancies. Blood Rev. 2016 Mar; 30 (2): 139-47.

90. Waghmare A et al. How I treat respiratory viral infections in the setting of intensive chemotherapy or hematopoietic cell transplantation. Blood First Edition paper, March 11, 2016; DOI 10.1182/blood-2016-01.

91. Ison MG. (2013) Influenza prevention and treatment in transplant recipients and immunocompromised hosts. Influenza and Other Respiratory Viruses 7(Suppl. 3), 60– 6.

92. Alberta Health Services. Influenza Immunization for Adult and Pediatric Patients undergoing cancer treatment. clinical practice guideline sup - 002Version 9. Effective Date: October, 2017. www.albertahealthservices.ca. Acessed 04/20/2018.

93. Bitterman R. et al. Influenza vaccines in immunosuppressed adults with cancer.

Cochrane Database Syst Rev. 2018 Feb 1; 2:CD008983.

94. Kim YJ et al. Vaccination strategies in patients with solid organ transplant: evidences and future perspectives. Clinical and Experimental Vaccine Research.

2016;5(2):125-131.

95. Miraglia JL et al. Immunogenicity and reactogenicity of 2009 influenza A (H1N1) inactivated monovalent non-adjuvanted vaccine in elderly and immunocompromised patients. PLoS One. 2011;6(11):e27214.

96. Zbinden D et al. Influenza vaccination in immunocompromised patients: efficacy and safety. Immunotherapy. 2014; 6(2):131-9. Review.

97. American Cancer Society. Should People With Cancer Get a Flu Shot?. https:// www.cancer.org/treatment/treatments-and-side-effects/physical-side-effects/infections/should-i-get-a-flu-shot.html. Acessado em 15 de abril 2018.

98. Kroger AT et.al. General Best Practice Guidelines for Immunization. Best Practices Guidance of the Advisory Committee on ImmunizationPractices(ACIP).[www.cdc.gov /vaccines/hcp/acip-recs/general-recs/downloads/general-recs.pdf. Accessed on 04/16/ 2018].

99. Chong PP et al. A Comprehensive Review of Immunization Practices in Solid Organ Transplant and Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients. Clin Ther. 2017 Aug; 39(8):1581-1598.

100. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Departamento de Vigilância das Doenças Transmissíveis Manual de Normas e Procedimentos para Vacinação, 2014. https://bvsms.saude. gov.br/bvs/publicacoes/manualprocedimentos _vacinacao.pdf.

101. Pullen LC. Influenza Vaccine May Protect Against Guillain-Barré Syndrome Medscape - Jan 15, 2015.

29

102. Hewlett AL. Fear the Flu, Not the Shot: Influenza Vaccination and Guillain-Barré Syndrome - Medscape - Nov 13, 2013.

103. Hawken S et al. Simulation study of the effect of influenza and influenza vaccination on risk of acquiring Guillain-Barré syndrome. Emerg Infect Dis. 2015 Feb;21(2):224-31.

104. Smith, Michael et al. - Influenza Vaccination in Children with Neurologicor Neurodevelopmental Disorders.‖ Vaccine 33.20 (2015): 2322–2327. PMC. Web. 19 Apr. 2018.

105.Vaccinations.https://www.nationalmssociety.org/Living-Well-With-MS/DietExercise-Healthy-Behaviors/ Vaccinations. Acessed 04/18/2018.

106. CDC. Fainting. https://www.cdc.gov/vaccinesafety/concerns/fainting.html.

Accessed 04/18/2018.

107. Grohskopf LA et al. Prevention and Control of Seasonal Influenza with Vaccines: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices - United States, 2017-18 Influenza Season. MMWR Recomm Rep. 2017 Aug 25;66(2):1-20.

108. CDC. https://www.cdc.gov/vaccinesafety/concerns/thimerosal/index.html.

109. CDC. https://www.cdc.gov/vaccinesafety/concerns/adjuvants.html.

110. Van Buynder PG .The comparative effectiveness of adjuvanted and unadjuvanted trivalent inactivated influenza vaccine (TIV) in the elderly. Vaccine. 2013 Dec 9; 31(51):6122-8.

111. Domnich A .Effectiveness of MF59-adjuvanted seasonal influenza vaccine in the elderly: A systematic review and meta-analysis Vaccine 35, 4, 513-520, 2017.

112. Demicheli V et al. Vaccines for preventing influenza in the elderly. Cochrane Database Syst Rev. 2018 Feb 1;2:CD004876. doi: 10.1002/14651858.CD004876.pub4.

113. Thomas RE et al. Influenza vaccination for healthcare workers who care for people aged 60 or older living in long-term care institutions. Cochrane Database Syst Rev. 2016 Jun 2; (6): CD005187. doi: 10.1002/14651858.CD005187. pub5.

114. Sarkanen TO et al. Incidence of narcolepsy after H1N1 influenza and vaccinations: Systematic review and meta-analysis. Sleep Med Rev. 2018 Apr; 38:177186.

115. Ahmed SS et al, Narcolepsy, 2009 A (H1N1) pandemic influenza, and pandemic influenza vaccinations: what is known and unknown about the neurological disorder, the role for autoimmunity, and vaccine adjuvants. J Autoimmun. 2014 May; 50:1-11.

116. Duffy J et al. Narcolepsy and influenza A (H1N1) pandemic 2009 vaccination in the United States. Neurology. 2014 Nov 11; 83(20):1823-30.

30

117.CDC.http://www.cdc.gov/vaccinesafety/concerns/history/narcolepsy- flu.html.

Accessed 04/10/2018.

118. Ahmed SS et al. The Safety of Adjuvanted Vaccines Revisited: Vaccine-Induced Narcolepsy. Isr Med Assoc J. 2016 Mar-Apr;18(3-4):216-20.

119. De Serres G et al. Oculo-respiratory syndrome after influenza vaccination: trends over four influenza seasons. Vaccine. 2005 May 25;23(28):3726-32.

120. Oculo-respiratory syndrome following influenza vaccination: review of postmarketing surveillance through four influenza seasons in Canada. Can Commun Dis Rep. 2005 Nov 1; 31(21):217-25.

121. Mehrbod P et al. Mechanisms of action and efficacy of statins against influenza.

Biomed Res Int. 2014; 2014:872370.

122. Vandermeer ML et al. Association between use of statins and mortality among patients hospitalized with laboratory-confirmed influenza virus infections: a multistate study. J Infect Dis. 2012; 205:13-19.

123. Atmar RL et al. Influenza Vaccination of Patients Receiving Statins: Where Do We Go From Here? J Infect Dis. 2016 Apr 15; 213(8):1211-3.

124. Black S et al. Influence of Statins on Influenza Vaccine Response in Elderly Individuals. J Infect Dis. 2016 Apr 15;213(8):1224-8.

125. McLean HQ et.al. Effect of Statin Use on Influenza Vaccine Effectiveness. J Infect Dis. 2016 Oct 15; 214(8):1150-8.

126. Bellei, Nancy. Gripes e Resfriados. Atualização Terapêutica. 25ed:, 2014-2015 , v. , p. 1263-1267.

127. Fielding JE et al. Systematic review of influenza A(H1N1)pdm09 virus shedding: duration is affected by severity, but not age. Influenza Other Respir Viruses. 2014 Mar;8 (2):142-50.

128. Dennis K.M et al. The Dynamic Relationship Between Clinical Symptomatology and Viral Shedding in Naturally Acquired Seasonal and Pandemic Influenza Virus Infections. Clinical Infectious Diseases 2016; 62(4): 431-437.

129. Ip DK et al. Viral Shedding and Transmission Potential of Asymptomatic and Paucisymptomatic Influenza Virus Infections in the Community. Clin Infect Dis. 2017 Mar 15; 64(6):736-742.

130. Nelson Lee et al. Viral Loads and Duration of Viral Shedding in Adult Patients Hospitalized with Influenza Eurosurveillance, Volume 14, Issue 49, 10 December 2009. The Journal of Infectious Diseases 2009; 200:492–500.

131. Fleury H et al. Prolonged shedding of influenza A (H1N1)v virus: two case reports from France 2009. Eurosurveillance, Volume 14, Issue 49, 10 December 2009.

31

132. Lehners N, et al. (2016) Long-Term Shedding of Influenza Virus, Parainfluenza Virus, Respiratory Syncytial Virus and Nosocomial Epidemiology in Patients with Hematological Disorders. PLoS ONE 11(2):0148258.

133. Ryoo SM et al. Factors promoting the prolonged shedding of the pandemic (H1N1) 2009 influenza virus in patients treated with oseltamivir for 5 days. https:// onlinelibrary.willey.com/doi/10.1111/irv.12065/epdf.

134. Occupational Safety and Health Administration. (2015). Hospital respiratory protection program toolkit. Retrieved from. https://www. osha.gov/ Publications/ OSH A3767.pdf.

135. Bien EA et al. Respiratory Protection Toolkit: Providing Guidance Without Changing Requirements-Can We Make an Impact? Workplace Health Saf. 2016 Dec; 64(12):596-602.

136. Smith JD et al. Effectiveness of N95 respirators versus surgical masks in protecting health care workers from acute respiratory infection: a systematic review and meta-analysis. CMAJ. 2016 May 17; 188(8):567-74.

137. Jiayu Li et al. Defining Aerosol Generating Procedures and Pathogen Transmission Risks in Healthcare Settings. Open Forum Infectious Diseases, Volume 4, Issue suppl_1, 1 October 2017, Pages S34–S35.

138. WHO. Epidemic - and pandemic-prone acute respiratory diseases. Infection prevention and control in health care. Aerosol-generating procedures. https://www.who.int /csr/resources/ publications/EPR_AM3_E3.pdf?ua=1. Acessed 04/20/2018.

139. Author: Healthcare Associated infection Programme Team, Health Protection, Public Health Wales. Guidance on the infection prevention and control management of seasonal influenza in healthcare settings – updated January 2018.

140. Public Health England. Infection control precautions to minimise transmission of acute respiratory tract infections in health care settings. Version 2 - October 2016. http s://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_d ata/ file/585584/RTI_infection_control_guidance.pdf. Acessed 04/20/2018.

141. Public Health England. Seasonal influenza: guidance for Critical Care. Version 1.0, July 2017. Respiratory Virus Unit and Respiratory Diseases Department, National Infection Service, Public Health England. Acessed 04/20/2018.

142. Jones RM et al. Aerosol transmission of infectious disease. J Occup Environ Med. 2015 May; 57(5):501-8.

143. Uyeki TM et al. Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America: 2018 Update on Diagnosis, Treatment, Chemoprophylaxis, and Institutional Outbreak Management of Seasonal Influenza. Clin Infect Dis. 2019 Mar 5;68(6):895902.

144. Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Departamento de Vigilância das Doenças Transmissíveis. Protocolo de tratamento de Influenza: 2017.

32

Ministério da Saúde, Secretaria de Vigilância e Saúde, Departamento de Vigilância das Doenças Transmissíveis. – Brasília: Ministério da Saúde. Acessado em 22 abril de 2018.http://portal.anvisa.gov.br/legislacao#/visualizar/384892.

33