en dos subtipos: los LINE (elementos dispersos largos, del inglés long interspersed elements) y los SINE (elementos dispersos cortos, del inglés short interspersed elements). Por su mecanismo de salto, los retrotransposones incrementan en número de forma mucho más rápida que los transposones(37), y son los principales causantes del incremento del tamaño del ADN. Así, los transposones son responsables de la formación al menos del 45-50% del genoma, de los que aproximadamente el 42% son retrotransposones, un 8% son retrotransposones con LTR, y un 2-3% transposones de ADN, mientras que la parte codificante no supone más que del 1,5 al 2% del ADN(12). Por eso, el estudio de los elementos móviles del genoma humano es un campo en continuo desarrollo(65). Veamos en más detalle cómo son los transposones que parecen más relacionados con el cáncer.
La secuencia completa de un LINE comienza con una región sin traducir (UTR, del inglés untranslated region) que contiene un promotor para la ARN polimerasa II, dos marcos abiertos de lectura que no solapan (ORF1 y ORF2) y, finalmente, otra UTR. El ORF1 codifica una proteína de fijación al ARN y el ORF2 codifica una proteína que tiene actividad endonucleasa y retrotranscriptasa. La retrotranscriptasa tiene una especificidad más alta por el ARN del LINE que por otros ARN, y sintetiza una copia de ADN a partir del ARN que se integrará en un nuevo sitio en el genoma. El ARN de L1 y las proteínas que se asocian a él se han detectado principalmente en las células germinales y embriógenas, mientras que su presencia en las células diferenciadas en condiciones normales es poco frecuente(71,32). De hecho, la retrotransposición podría estar asociada incluso a la aparición de mosaicos somáticos(32).
RETROTRANSCRIPTASA
La retrotranscriptasa (en inglés reverse transcriptasa, por lo que también se la conoce como transcriptasa inversa, nunca transcriptasa en reverso) es una enzima que utiliza de molde ARN para sintetizar ADN. De ahí que su nombre oficial sea ADN polimerasa dirigida por ARN. Es esencial para la maquinaria de la movilización de los retroelementos y, por eso, atendiendo a si los retrotransposones codifican o no una retrotranscriptasa, los podemos dividir en autónomos (los que la tienen) y no autónomos (no la tienen). Los no autónomos han de utilizar la maquinaria de otros elementos autónomos(58), y entre ellos encontramos todos los SINE y las copias incompletas de cualquier otro tipo de transposón. Como los retrotransposones autónomos son, por tanto, los más abundantes, el análisis de un genoma hace parecer que la secuencia codificante más abundante en el genoma de los eucariotas superiores, sea la retrotranscriptasa. LINE
Los LINE son muy abundantes en los genomas eucariotas, tienen un tamaño que ronda las 5-8 kpb, y comprenden el 17% del genoma humano (el 99,9% de los cuales ya no es autónomo). Entre los inactivos se encuentran los escasos LINE-2 y LINE-3, que se consideran arcaicos, casi un fósil. Los activos, obviamente, son los más abundantes, como los LINE-1 (L1), cuyo tamaño es de 6 kpb. El genoma humano contiene unas 516.000 copias de elementos L1, pero solo unas 100 son realmente funcionales y están completas.
SINE
Los SINE, a pesar de que cada uno no supera las 700 pb de longitud, suponen el 13,7% del genoma humano. Solo tienen una única familia activa específica de primates, que son los elementos Alu. Son los únicos transposones no autónomos per se porque contienen una o dos copias de un ARN no codificante (ARN 7SL, tRNA, o ARN 5S, según la especie), por lo que son absolutamente dependientes de la retrotranscriptasa de los LINE(13) (de ahí que no sean autónomos). Precisamente por su pequeño tamaño y porque el ARN no codificante que contienen posee un promotor interno para la ARN polimerasa III, es esta, y no la ARN polimerasa II, la que sintetiza la molécula de ARN intermedia para la retrotransposición. Se ha demostrado que los SINE/Alu son también importantes reguladores de la información genética, ya que sirven para separar distintos genes, reprimir la transcripción al interrumpir los contactos entre la ARN polimerasa II y el ADN promotor, y reprogramar las marcas epigenéticas de los promotores de los genes adyacentes(19,53,73,81).
RETROTRANSPOSONES Y CÁNCER En los últimos años se ha comprobado que la tasa de retrotransposición es significativamente elevada en los tejidos tumorales con respecto a los tejidos normales ya que las proteínas codificadas por los LINE-1, ORF1
Prevención del
Tabaquismo
157