Page 1

Portada Separ 46 23/5/07 12:44 P gina 1


Separ 46

23/5/07

12:36

P谩gina 1

Recomendaciones para el tratamiento farmacol贸gico del tabaquismo. Propuestas de financiaci贸n


Separ 46

23/5/07

12:36

Página 2

Edita: Elsevier Doyma, S.L. Travesera de Gracia, 17-21. 08021 Barcelona. España. © 2007 Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR) Provença, 108. Bajos 2.ª 08029 Barcelona. Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida, transmitida en ninguna forma o medio alguno, electrónico o mecánico, incluyendo las fotocopias, grabaciones o cualquier otro sistema de recuperación de almacenaje de información, sin el permiso escrito de los titulares del Copyright. Depósito Legal: B.-00.000-85 Impreso en España Papel ecológico libre de cloro. Esta publicación se imprime en papel no ácido. This publication is printed in acid-free paper.


Separ 46

23/5/07

12:36

Página 3

Recomendaciones para el tratamiento farmacológico de tabaquismo. Propuestas de financiación Autores CARLOS A. JIMÉNEZ-RUIZ Jefe Unidad Especializada en Tabaquismo. Instituto de Salud Pública. Comunidad de Madrid. Madrid. JUAN ANTONIO RIESCO MIRANDA Servicio de Neumología. Hospital S. Pedro de Alcántara. Cáceres. ÁNGELA RAMOS PINEDO Servicio de Neumología. Hospital Fundación Alcorcón. Madrid. MIGUEL BARRUECO FERRERO Servicio de Neumología. Hospital Universitario. Salamanca. SEGISMUNDO SOLANO REINA Coordinador de Neumología. Atención Especializada. A. Sanitaria 1. Unidad de Tabaquismo. Hospital Virgen de la Torre. Madrid. JOSÉ IGNACIO DE GRANDA ORIVE Servicio de Neumología. Hospital Central de la Defensa. Madrid. JESÚS GRÁVALOS GUZMÁN Servicio de Neumología. Hospital Juan Ramón Jiménez. Huelva. LOURDES RAMOS CASADO Servicio de Neumología. Hospital Río Carrión. Palencia. ALFONSO PÉREZ TRULLÉN Servicio de Neumología. Hospital Lozano Blesa. Zaragoza. KARL O. FAGERSTRÖM Director. Fagerström Consulting. Helsingborg. Suecia.


Separ 46

23/5/07

12:36

Página 5

Índice Introducción Dependencia de la nicotina. Adicción al tabaco Terapia sustitutiva con nicotina Bupropión Vareniclina Financiación de los tratamientos farmacológicos del tabaquismo


Separ 46

23/5/07

12:36

Página 7

Introducción El tabaquismo es una enfermedad crónica de carácter adictivo y recidivante. Es la primera causa evitable de muerte en el mundo. Todos los profesionales sanitarios están obligados a diagnosticar y tratar correctamente a los fumadores para ayudarles a dejar de serlo. Sin duda, las intervenciones diagnósticas y terapéuticas que los sanitarios realizan en los fumadores se cuentan entre aquellas más eficaces y coste-efectivas para procurar salud. Probablemente, el reconocimiento del tabaquismo como una enfermedad crónica y adictiva sea uno de los factores que más han influido en el incremento de la sensibilización de los profesionales sanitarios sobre la necesidad de intervenir en el diagnóstico y tratamiento de los fumadores1-4. En los últimos años se ha publicado un número amplio de recomendaciones y guías sobre la intervención en fumadores dirigidas a los distintos profesionales sanitarios1,4-9. En España en el año 2002 un grupo de sociedades científicas publicó el primer Documento de consenso sobre diagnóstico y tratamiento del tabaquismo10. Su implantación en la práctica clínica de los profesionales sanitarios de esas sociedades ha sido variable. En el año 2003, la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR) publicó una actualización de lo que hasta entonces habían sido sus recomendaciones para el tratamiento del tabaquismo11,12. Más recientemente, la European Respiratory Society (ERS) constituyó un grupo de trabajo cuyo objetivo fundamental ha sido la revisión de la eficacia y seguridad de uso de los distintos tratamientos del tabaquismo en fumadores con enfermedades respiratorias. Las conclusiones de este grupo se han publicado en 20074. Existe consenso en todas estas guías acerca de la consideración de que el tratamiento del tabaquismo es diferente para cada fumador y depende, fundamentalmente, de la motivación que éste tenga para abandonar definitivamente el consumo del tabaco. Así, parece claro que aquellos fumadores que se encuentren en fase de preparación deben recibir dos tipos de intervención: una conductual, encaminada a combatir la dependencia psíquica que pudieran padecer, y otra farmacológica, para aliviar la dependencia física a la nicotina. Esta consideración se reconoce con un grado de evidencia A1-12. 7


Separ 46

23/5/07

12:36

Página 8

El tratamiento farmacológico del tabaquismo se ha desarrollado ampliamente en la última década. Han aparecido nuevos fármacos para ayudar a los fumadores a dejar de fumar, se han modificado las formas de utilización y dosis de los ya existentes o, incluso, se han variado ligeramente las indicaciones de unos y otros13-16. Por otro lado, la irrupción en el campo terapéutico de los tratamientos farmacológicos para dejar de fumar ha abierto un importante debate sobre la necesidad de su financiación por el sistema sanitario público17-19. Los objetivos principales de estas nuevas recomendaciones sobre el tratamiento farmacológico del tabaquismo son dos: por un lado, analizar los fármacos aprobados por las autoridades sanitarias españolas para ser utilizados como tratamientos farmacológicos del tabaquismo; por otro, realizar propuestas razonadas y basadas en la evidencia científica para la financiación pública de este tipo de tratamientos. A lo largo de este artículo se exponen las bases neurofisiológicas que explican la dependencia a la nicotina y la adicción al tabaco, justificando, según la evidencia científica, la necesidad de que aquellos fumadores que quieran hacer un serio intento de abandono del consumo de tabaco, y en los que esté indicado, reciban tratamiento farmacológico. Se revisan, también, el mecanismo de acción, las dosis, las indicaciones y las contraindicaciones de cada uno de los fármacos disponibles en nuestro país para ayudar a los fumadores a dejar de serlo: chicles de nicotina, comprimidos de nicotina, parches de nicotina, bupropión y vareniclina. Igualmente se analizan los resultados y las conclusiones de un nuevo planteamiento del tratamiento del tabaquismo: la reducción progresiva del consumo del tabaco, utilizando chicles de nicotina, como paso previo al abandono definitivo. Finalmente, se exponen las propuestas para la financiación, por parte del sistema sanitario público, de los tratamientos farmacológicos para dejar de fumar.

Dependencia de la nicotina. Adicción al tabaco Con frecuencia se encuentran en la literatura científica términos como adicción a la nicotina, dependencia de la nicotina, adicción al tabaco, dependencia del tabaco o, incluso, 8


Separ 46

23/5/07

12:36

Página 9

se enfoca el tabaquismo como un hábito. Es decir, parece existir aún cierta confusión entre enfermedad, adicción y dependencia. A continuación se exponen sus diferencias de acuerdo con el conocimiento neurobiológico actual. La nicotina ejerce su acción sobre receptores acetilcolinérgicos situados en las membranas de neuronas del área tegmental ventral del mesencéfalo. Actúa sobre estos receptores y puede activarlos o bloquearlos de manera más eficiente que la acetilcolina. Los receptores nicotínicos están constituidos por 5 cadenas polipeptídicas. Los más numerosos están formados por 2 cadenas alfa-4 y 3 cadenas beta-220,21. Hoy día se sabe que la estimulación de estos receptores por parte de la nicotina conduce a un incremento de la liberación de dopamina en el núcleo accumbens. Esta respuesta es la causante de la sensación de recompensa que tienen los fumadores cuando utilizan esta droga y explica su autoadministración20,21. Cuando un fumador, después de un corto período de abstinencia, la debida al descanso nocturno por ejemplo, da una calada a un cigarrillo, inhala una cantidad de nicotina que ocupa el 50% de los receptores nicotínicos presentes en sus neuronas. Esto supone que los fumadores tienen muchos de sus receptores nicotínicos cubiertos después del consumo de los primeros cigarrillos del día. No obstante, a pesar de esto, continúan fumando. La presencia de nicotina, aún y cuando muchos receptores nicotínicos están ocupados, conduce al incremento de receptores en las neuronas del fumador, fenómeno conocido con el nombre de up-regulation, que produce dependencia, tolerancia y síndrome de abstinencia20. Por otro lado, se ha demostrado que la autoadministración de nicotina se facilita y potencia cuando el suministro de la droga se asocia a estímulos externos20-23. Además, Rose et al24,25 encontraron que en el humo del tabaco hay ciertas sustancias con propiedades estimulantes de receptores sensoriales orofaríngeos que también desempeñan un papel importante en el mantenimiento del consumo del tabaco. Luego, los estímulos externos asociados al consumo de nicotina, así como la acción de estas sustancias estimulantes de receptores orofaríngeos, también contribuyen al mantenimiento del consumo de la droga. Se puede concluir que la administración de nicotina mediante el consumo del cigarrillo produce lesiones orgánicas en las neuronas del área tegmental ventral del mesencéfalo: incremento en el número y función de los receptores nicotínicos alfa-4 y beta-2. Estas lesiones convierten al fumador en dependiente de la nicotina y esta dependencia 9


Separ 46

23/5/07

12:36

Página 10

produce alteraciones físicas y psíquicas en el fumador (síndrome de abstinencia). Este síndrome conduce a una búsqueda “incontrolada e insana” de la nicotina mediante el consumo continuado de cigarrillos. Por ello, se debe entender que la dependencia de la nicotina conduce a la adicción a los cigarrillos, o lo que es lo mismo, a la adicción al tabaco inhalado. Sin duda, la administración de nicotina mediante el consumo de cigarrillos o puros es la forma más rápida y determinante de llegar a ser dependiente de esta droga. Por el contrario, no es frecuente hacerse dependiente de la nicotina si ésta es consumida de forma diferente (p. ej., terapia sustitutiva con nicotina)20-25. Teniendo en cuenta estas consideraciones, se entiende que el tratamiento del tabaquismo debe incluir una combinación de tratamiento farmacológico para aliviar la dependencia del fumador de la nicotina y apoyo psicológico para combatir la adicción que tiene al consumo inhalado de tabaco. Así pues, el tratamiento farmacológico del tabaquismo es una parte fundamental del abordaje terapéutico del fumador que quiere dejar de serlo. Es imprescindible que este tipo de tratamiento sea suministrado a todo fumador que esté realizando un serio intento de abandono de consumo de tabaco, a no ser que existan contraindicaciones para ello. De esta forma se incrementarán sensiblemente sus posibilidades de éxito en el intento (grado de evidencia A)1.

Terapia sustitutiva con nicotina La terapia sustitutiva con nicotina (TSN) es reconocida como tratamiento farmacológico de primera línea y se utiliza con éxito desde hace muchos años en el tratamiento del tabaquismo. Durante los últimos años se han desarrollado nuevas aplicaciones, como la terapia sustitutiva a dosis altas o, más recientemente, la TSN para la reducción del consumo como paso previo a la cesación completa. En España se dispone de las siguientes preparaciones farmacéuticas de TSN. Chicle de nicotina Se trata de una pieza de goma de mascar que contiene 2 o 4 mg de nicotina. En el chicle, la nicotina está unida a una resina de intercambio iónico. Mediante la masticación, la 10


Separ 46

23/5/07

12:36

Página 11

nicotina es liberada al interior de la cavidad bucal, gracias a que la resina se combina con los iones sodio y potasio de la saliva, es absorbida a través de la mucosa geniana, alcanza la sangre y desde allí estimula los receptores nicotínicos de las membranas de las neuronas del área tegmental ventral del mesencéfalo. Utilizando chicles de nicotina se obtienen niveles medios de nicotinemia que superan los 7 a 10 ng/ml. Esta cifra se considera la mínima necesaria para que se estimulen los receptores nicotínicos y con ello se produzca una disminución de los síntomas del síndrome de abstinencia en el fumador que está dejando de serlo26,27. La última revisión Cochrane muestra que la odds ratio (OR) para la abstinencia utilizando chicles de nicotina es de 1,66 (intervalo de confianza [IC] del 95%, 1,52-1,81) y se recoge con un grado de evidencia A28. Estas cifras son independientes de la duración de la terapia, de la intensidad de la ayuda psicológica que el paciente reciba y del contexto donde se ha realizado el programa de deshabituación28. Existen, también, pruebas suficientes para recomendar la utilización de chicles de 4 mg de nicotina en fumadores con alta dependencia física en comparación con los de 2 mg; la OR es de 2,20 (IC del 95%, 1,85-3,25) y el grado de evidencia A28. El chicle de nicotina debe utilizarse de forma correcta para conseguir su mayor eficacia. Es imprescindible que la pieza sea introducida en la boca y masticada lentamente hasta que el sujeto sienta un fuerte sabor. En ese momento, la masticación debe detenerse y el chicle se mantendrá entre las encías hasta que el sabor haya desaparecido. La masticación descontrolada del chicle puede conducir a que la nicotina que porta en su interior se libere precipitadamente y no pueda ser absorbida a través de la mucosa orofaríngea y con ello no produzca el efecto deseado sino que, por el contrario, sea deglutida y pueda ocasionar molestias gástricas y, al ser metabolizada en el hígado, pierda sus propiedades terapéuticas. Se suele recomendar que el sujeto comience a utilizar el chicle, incluso una semana antes de dejar definitivamente de fumar. De esta forma, el sujeto aprenderá la correcta utilización de éste, y llegará al momento del abandono sabiendo perfectamente cómo utilizarlo26,29. Es importante resaltar la necesidad de explicar suficientemente al fumador la técnica de utilización del chicle ya que su uso inadecuado puede comprometer el resultado final del tratamiento. Además, conviene recordar que la utilización de bebidas ácidas (soda, café, cerveza, etc.) puede disminuir la absorción bucal de nicotina. Por ello, su uso 11


Separ 46

23/5/07

12:36

Página 12

debe evitarse durante el proceso de masticación y al menos 15 min después de finalizar1. El chicle es una forma de administración de nicotina relativamente rápida. Ésta es una de sus características diferenciales. Por un lado, puede utilizarse de forma puntual con el objetivo de controlar situaciones de craving intenso, y por otro, puede administrarse de forma pautada para conseguir concentraciones continuas de nicotina que ayudarán a que el fumador alivie sus síntomas del síndrome de abstinencia. Shiffman et al30 demostraron que la utilización de chicles de nicotina reduce de forma significativa el craving secundario a la exposición a situaciones de alto riesgo. En su estudio demostraron que la utilización de chicles en estas circunstancias no sólo era eficaz por los condicionantes conductuales (masticación de la goma de mascar), sino que además también lo era por la cantidad de nicotina que suministraba30,31. En la tabla 1 se especifican la dosis, los efectos adversos y contraindicaciones para este tipo de tratamiento1-12,28,29,32. Comprimidos para chupar Se trata de unos comprimidos que contienen 1 o 2 mg de nicotina. Su mecanismo de absorción así como su farmacocinética es relativamente similar a los chicles de 2 o de 4 mg, respectivamente. La eficacia de esta forma de TSN se ha comprobado en un estudio doble ciego, controlado con placebo. Se observó que los fumadores que utilizaron pastillas con nicotina tenían el doble de posibilidades de dejar de fumar que los que utilizaron placebo33. Es una forma de tratamiento recomendada para los fumadores menos dependientes. La dosis es de 1 a 2 comprimidos/h mientras que el sujeto esté despierto, durante 6 a 8 semanas, para reducir progresivamente su consumo hasta cumplir 12 semanas de tratamiento. La principal ventaja de esta forma de TSN es su fácil utilización y la escasez de efectos adversos. Parche de nicotina El parche es un dispositivo cargado de nicotina que está dispuesto para liberarla a través de la piel cuando es adherido a ésta. Existen dos tipos de parches en cuanto a la duración de la liberación de nicotina: unos que liberan nicotina durante 24 h y que deben utilizarse durante todo el día, y otros que la liberan durante 16 h y que deben usarse mientras el sujeto está despierto26,29. 12


Separ 46

23/5/07

12:36

Página 13

Tabla 1. Chicle de nicotina Eficacia Odds ratio = 1,66; intervalo de confianza del 95%, 1,52-1,81 Dosis La dosis de chicle debe ajustarse al grado de dependencia física del fumador. Para aquellos que consumen menos de 20 cigarrillos diarios o que encienden su primer cigarrillo después de los 30 min de levantarse, se recomienda la utilización de chicles de 2 mg a dosis de una pieza cada 1 o 2 h mientras que el sujeto esté despierto. Por el contrario, en fumadores de 20 o más cigarrillos diarios o que consumen el primer cigarrillo antes de los 30 min, se utilizarán chicles de 4 mg de nicotina con similar pauta. La duración del tratamiento debe oscilar entre 8 y 12 semanas. Se recomienda la utilización de chicles durante 8 a 10 semanas en los fumadores menos dependientes y en los de mayor grado de dependencia es aconsejable prolongar el tratamiento hasta 3 meses, si bien es cierto que en éstos la utilización de chicles puede llegar hasta los 6 a 12 meses. La dosis se irá reduciendo progresivamente a partir de las 4 a 8 semanas de tratamiento Efectos adversos Dolor de la articulación temporomandibular (4-12%) Mal sabor de boca (2-20%) Molestias orofaríngeas (1-5%) Meteorismo (3-15%) Náuseas (3-8%) Pirosis (3-14%) Hipo (2-14%) Nota aclaratoria: la correcta utilización del chicle de nicotina contribuye a la reducción de la aparición de estos efectos adversos. Son más frecuentes durante los primeros 15 días Contraindicaciones Absolutas Infarto de miocardio de menos de 4 semanas de evolución Angina inestable Arritmias cardíacas severas Relativas Embarazo Lactancia

13


Separ 46

23/5/07

12:36

Página 14

Tabla 2. Tipos de parches de nicotina Laboratorio

Novartis

Johnson&Jonson

GSK

Tiempo de aplicación

24 h

16 h

24 h

Tamaño en cm2

30

30

21

20

20

15

10

10

7

52,5 mg

24 mg

35 mg

16,6 mg

78 mg

8,3 mg

36 mg

Contenido total de nicotina

17,5 mg Nicotina absorbida

114 mg

21 mg

15 mg

20,6 mg

14 mg

10 mg

14 mg

7 mg

5 mg

7 mg

Existen 3 tipos de parches de nicotina en el mercado español. Unos y otros se diferencian por las distintas concentraciones de nicotina que tienen y liberan, por su diferente tiempo de liberación y por que consiguen distintos valores de nicotinemia. La tabla 2 muestra las características de cada uno de ellos34-36. Es importante instruir al fumador sobre su uso correcto para facilitar la adhesión al tratamiento y evitar posibles efectos adversos. El parche debe adherirse a una zona limpia de la piel, sin vello, en las extremidades superiores o en el tronco. El parche se colocará todos los días en el momento de levantarse y se retirará ese mismo día al acostarse, si el parche fuera de 16 h, o al día siguiente al levantarse, si fuese de 24 h de liberación26,29. Es recomendable cambiar todos los días el sitio de colocación del parche para evitar la aparición de efectos adversos locales. El último metaanálisis demuestra que la OR para la abstinencia con parches de nicotina comparada con los controles fue de 1,81 (IC del 95%, 1,63-2,02), correspondiente a un grado de evidencia A28. Estas cifras son independientes de la intensidad de la ayuda psicológica que el paciente reciba y del contexto donde se ha realizado el programa de deshabituación. Además, se ha demostrado que 8 semanas de tratamiento con parche son tan eficaces como tratamientos más prolongados y que no existe evidencia suficiente para recomendar la disminución 14


Separ 46

23/5/07

12:36

Página 15

progresiva de la dosis frente al cese brusco28,37. Los parches de 24 h son tan eficaces como los de 16 h28. Un estudio reciente ha mostrado un leve incremento de la eficacia de los parches de nicotina al cabo de la primera semana de tratamiento como consecuencia de la utilización de éstos en los primeros 15 días, antes del día de abandono del tabaco38. El parche representa una forma de administración de nicotina lenta y progresiva. El sujeto coloca el parche en cualquier zona de su piel e, independientemente de lo que haga, obtendrá adecuadas concentraciones de nicotina en su sangre. Por ello, es el tratamiento sustitutivo ideal en fumadores que quieren dejar de serlo, sin que sea necesaria una colaboración muy activa por su parte. Esta característica, unida a su fácil utilización y a la escasez de efectos adversos que produce, lo convierten en una de las formas de TSN más utilizadas en el mercado OTC (over the counter: especialidad farmacéutica publicitaria, de libre uso y dispensación sin receta). Para su correcta utilización conviene seguir las siguientes recomendaciones1-12,28,29,33: – Los parches de nicotina deben ser utilizados en fumadores con dependencia física de la nicotina leve-moderada. En fumadores con dependencia severa (7 o más puntos en la prueba de Fagerström), utilizados por sí solos no han demostrado incrementar el porcentaje de éxitos. Las concentraciones bajas de nicotina en sangre que se alcanzan utilizándolos podrían explicar este hecho. Por ello, en algunos casos es muy recomendable utilizar dos parches al mismo tiempo. – Los parches de nicotina deben utilizarse durante un período no inferior a 6-8 semanas y no superior a 12. La suspensión temprana del parche de nicotina, antes de las 6-8 semanas, facilita la recaída. La prolongación de un tratamiento con parches de nicotina más allá de 12 semanas no incrementa las posibilidades de éxito. – Los parches deben utilizarse a dosis altas durante las primeras 4-6 semanas. En el caso de parches de 16 h, la dosis alta recomendada es de 25 mg/día; esta dosis se consigue con la utilización conjunta de un parche de 15 mg más otro de 10 mg. Para el parche de nicotina de 24 h la dosis alta es de 21 mg/día. La tabla 3 muestra los efectos adversos y las contraindicaciones de este tipo de tratamiento1-12,28,29,32,33. 15


Separ 46

23/5/07

12:36

Página 16

Tabla 3. Parche de nicotina Eficacia Odds ratio = 1,81; intervalo de confianza del 95%, 1,63-2,02 Efectos adversos Locales Eritema Exantema Prurito Ezcema Nota aclaratoria: aparecen durante los primeros 15 días de tratamiento. Su frecuencia es escasa: 3-18%. Se suelen autolimitar y no obligan a retirar el tratamiento Sistémicos Cefalea Insomnio. Sueños vívidos Náuseas. Hipo Mal sabor de boca Palpitaciones Mareos Parestesias Mialgias Nota aclaratoria: aparecen con menor frecuencia que los efectos adversos locales (1-9%). Se autolimitan y no obligan a retirar el tratamiento Contraindicaciones Absolutas Infarto de miocardio de menos de 4 semanas de evolución Angina inestable Arritmias cardíacas severas Relativas Embarazo Lactancia

16


Separ 46

23/5/07

12:36

Página 17

Algunas consideraciones para incrementar la eficacia de la TSN El metaanálisis más reciente muestra que la OR para la abstinencia con los diferentes tipos de TSN comparada con los controles es de 1,77 (IC del 95%, 1,66-1,88); grado de evidencia A28. Esta eficacia no sólo aparece cuando la TSN es ofrecida y controlada por un profesional sanitario en el contexto de un programa de deshabituación, sino que también se mantiene cuando es ofrecida como producto OTC sin proporcionar ningún tipo de apoyo psicológico28. En los últimos años, se han realizado diferentes estudios con el objetivo de obtener un incremento significativo de la eficacia de este tipo de tratamiento. Para ello, se han seguido tres líneas de investigación. Mientras que algunos análisis han tratado de buscar un incremento de la eficacia mediante un aumento de la dosis de nicotina, otros han preferido tratar de mejorar la forma de administración de ésta con el objetivo de conseguir picos de nicotinemia más altos y rápidos39-43. En otros estudios se ha preferido analizar la eficacia de la combinación de diferentes vías de administración de la nicotina44-46. Con las dosis a las que habitualmente se utiliza la TSN, no se obtienen porcentajes de sustitución adecuados. Habitualmente, sólo se sustituye entre el 30 y el 45% de los valores que el fumador tiene cuando consume tabaco39. Mientras que diferentes estudios han demostrado que la utilización de parches de nicotina a dosis altas incrementa significativamente la eficacia, otros no han encontrado este resultado37,40,41. No obstante, sí parece demostrada la seguridad de uso de este tipo de tratamiento39. Hoy día, se puede recomendar que esta forma de terapia se realice en unidades especializadas, con control de las concentraciones de cotinina sanguínea pre y postratamiento, y en fumadores con alto grado de dependencia que han fracasado en intentos previos en los que utilizaron nicotina a las dosis habituales37,39-41. Con los actuales tipos de TSN no se llega a alcanzar picos de nicotinemia ni tan rápidos ni tan altos como los que se obtienen con el consumo de un cigarrillo42. Esto explica la escasa eficacia de la TSN para controlar los momentos puntuales de craving que sufren los fumadores cuando están dejando de fumar y que son una de sus principales causas de recaída. Probablemente, el reto tecnológico más importante sea conseguir un dispositivo de inhalación que pueda condensar moléculas de nicotina en partículas de 17


Separ 46

23/5/07

12:36

Página 18

menos de 0,5 micras de diámetro. De esta forma se alcanzarían fácilmente los alvéolos y así se obtendrían rápidos y altos niveles de nicotinemia. Hasta el momento, sólo un estudio ha probado la eficacia de un nuevo chicle de nicotina que libera la droga de forma bifásica. Se trata de una goma de mascar que inmediatamente después de la masticación libera altas dosis de nicotina y que pasados 3 min empieza a liberar nicotina a las dosis habituales. Niaura et al43 han comparado la eficacia de esta forma de liberación bifásica frente a la de un chicle normal de nicotina y han encontrado que el nuevo chicle controla de forma más eficaz el craving durante los primeros 3 min de masticación. Este tipo de administración, así como otros encaminados a conseguir picos de nicotinemia más rápidos y altos, merecen investigarse más en profundidad. La combinación de dos tipos de TSN con diferente forma de liberación, una rápida, generalmente el chicle, para conseguir controlar mas eficazmente el craving, y otra, lenta, generalmente el parche, para conseguir controlar mejor los síntomas del síndrome de abstinencia, es una forma de TSN que se ha comprobado en varios ensayos44-46. En todos ellos se ha demostrado que la utilización de terapia combinada es más eficaz que la de cada una de ellas por separado (OR = 1,9; IC del 95%, 1,3-2,6; grado de evidencia B)1,44-46. Es importante señalar que este incremento de la eficacia que obtiene la terapia combinada se debe más a la combinación de dos formas de administración de nicotina (rápida y lenta a la vez) que a la administración de mayores dosis de nicotina47. A pesar de la evidencia científica que sustenta la combinación de diferentes formas de TSN para incrementar la eficacia del tratamiento, las regulaciones legales siguen impidiendo que esta forma de tratamiento pueda especificarse en los prospectos de las diferentes presentaciones. Sería muy importante y beneficioso para la salud pública que este tipo de trabas legales, meramente burocráticas y no sustentadas por la evidencia científica, pudieran ser solventadas lo antes posible48-50. Tratamiento con la TSN en situaciones especiales A continuación se exponen algunas situaciones en las que, por razones de edad, enfermedad u otras condiciones fisiológicas inherentes al fumador que está dejando de fumar, se debe utilizar la TSN con ciertas precauciones. 18


Separ 46

23/5/07

12:36

Página 19

Utilización de TSN en niños y adolescentes En España, la edad media de inicio en el consumo de tabaco se sitúa entre los 13 y 14 años2. Aunque la mayoría de los adolescentes comienza a fumar por razones sociales o de búsqueda de nuevas sensaciones, la dependencia física por la nicotina se instaura rápidamente 51. En el momento actual, la evidencia científica que soporta la utilización de TSN en el tratamiento del tabaquismo de jóvenes y adolescentes es escasa, y se recoge como grado de evidencia C1. Recientemente se han publicado algunos ensayos clínicos que analizaban la eficacia de TSN unida a terapia conductual como forma de tratamiento del tabaquismo en adolescentes fumadores y dependientes de la nicotina1,52,53. Los resultados muestran muy bajas tasas de abstinencia, en torno al 11-18% para el grupo que utilizó parches activos, y sólo un 4,5-5,6% para el que utilizó chicles activos. No obstante, es interesante comprobar que la seguridad de uso de esta medicación en este grupo de fumadores fue similar a la obtenida en fumadores adultos1,52,53. Teniendo en cuenta estos resultados, podemos recomendar solamente la utilización de parches de nicotina más terapia conductual en adolescentes que quieren dejar de fumar y que tienen alta dependencia física de la nicotina54.

Utilización de TSN en embarazadas y lactantes Del análisis de los estudios realizados se desprenden dos importantes conclusiones. Por un lado, los riesgos asociados al consumo de tabaco durante el embarazo son significativamente superiores a los asociados a la utilización de nicotina pura55,56. Por otro, la utilización de TSN durante el embarazo no ha demostrado ser totalmente inocua, tanto para el feto como para la madre. No obstante, haciendo una adecuada valoración del binomio riesgo/beneficio, parece adecuada la utilización de TSN como ayuda para dejar de fumar a la mujer embarazada fumadora que no ha podido dejar de fumar a pesar de las terapias psicológicas adecuadas a su situación (grado de evidencia C)1,55-57. La revisión de las normativas existentes en cuanto al tratamiento farmacológico del tabaquismo en las embarazadas fumadoras que quieren dejar de serlo muestra las siguientes consideraciones1,55-61: 19


Separ 46

23/5/07

12:36

Página 20

1. Cuando la embarazada tiene moderada o alta dependencia física de la nicotina, o cuando el tratamiento psicosocial ha fracasado o cuando la fumadora consume 20 o más cigarrillos al día, el tratamiento farmacológico debe considerarse. 2. Antes de iniciar un tratamiento farmacológico, se deberá valorar, de forma conjunta entre el médico y su paciente, si el incremento de la probabilidad de dejar de fumar que supone la utilización de este tratamiento, con los beneficios asociados al abandono del tabaco, supera los riesgos que la salud de ella y del feto puedan correr como consecuencia de la utilización de este tipo de tratamiento. 3. La prescripción del tratamiento farmacológico debe realizarse lo antes posible. Cuanto antes ocurra el abandono del consumo del tabaco en la embarazada, mayores serán los beneficios, tanto para el feto como para la madre. Una vez que se ha demostrado en una embarazada fumadora que la utilización de tratamiento psicosocial solo no ha funcionado, debe prescribirse tratamiento farmacológico de forma inmediata. 4. Una vez que se ha establecido la necesidad de utilizar tratamiento farmacológico, éste será prescrito siempre en combinación con tratamiento psicosocial. 5. La dosis que debe utilizarse de TSN deberá valorarse adecuadamente. Se recomienda la determinación de los valores de cotinina pretratamiento y la posterior utilización de TSN a dosis que alcancen el 60-80% de estos valores. 6. La utilización de los diferentes tipos de TSN será igualmente valorada. En general, se preferirá utilizar las formas ad libitum. Se preferirá usar chicles mejor que parches. No obstante, conviene individualizar el tipo de TSN que se debe utilizar. En mujeres en las que su embarazo se acompaña de vómitos y náuseas frecuentes se preferirá la utilización de parches antes que el uso de chicles. 7. Cuando la utilización de parches de nicotina haya sido establecida, es mejor prescribir parches de 16 h que de 24 h. La utilización de parches durante 16 h reduce la exposición diaria a la nicotina y, al menos teóricamente, minimizará el riesgo de toxicidad fetal. 8. Cuando la utilización de chicles o de otras formas ad libitum de nicotina hayan sido establecidas, se prescribirán de forma puntual ante episodios de craving. 20


Separ 46

23/5/07

12:36

Página 21

Existe el riesgo de que ciertas cantidades de la nicotina que una mujer lactante ingiere mientras que utiliza una forma de TSN, se eliminen a través de su leche1. Es por ello que la utilización de TSN en mujeres lactantes debe adecuarse a las mismas consideraciones que en las embarazadas. Utilización de TSN para la prevención de recaídas De acuerdo con el etiquetado de las distintas formas de TSN, los chicles no pueden utilizarse por un período superior a los 6 meses y el uso de parches no puede superar las 12 semanas. No obstante, un buen número de fumadores, probablemente aquellos con mayor dependencia, está tan acostumbrados a la nicotina que necesiten prolongar más el uso de la TSN con el objetivo de mantenerse abstinentes y evitar una recaída en las primeras semanas después del abandono de ésta. Algunos estudios sugieren que la prolongación de la utilización de la TSN se acompañaría de un leve incremento en su eficacia sin causar aumento de los efectos adversos62. Los metaanálisis han demostrado que después de una recaída puntual las posibilidades de fracaso completo del tratamiento aumentan considerablemente63. Un reciente estudio ha encontrado que el incremento de dosis en parches de nicotina después de un episodio de recaída puntual en sujetos que estaban siendo tratados con parches a las dosis habituales, contribuía a una disminución del riesgo de progresión de la recaída puntual a fracaso completo64. Utilización de TSN en el período inmediato al abandono Hasta el momento sólo 2 estudios han evaluado la eficacia de la utilización de parches de nicotina en el período inmediato al día de abandono38,39. En uno de ellos se encontró que la utilización de parches de nicotina 15 días antes del día de abandono ayudaba al fumador a reducir la ingesta de nicotina en sus últimos días como fumador, además de incrementar la eficacia del tratamiento después del primer mes de abandono, en comparación con los que utilizaron parches de placebo en el período precesación38. En el otro, se encontró un incremento significativo de la abstinencia completa a los 6 meses de seguimiento en el grupo que utilizó parches activos precesación en comparación con el placebo39. Ésta es una nueva modalidad de tratamiento far21


Separ 46

23/5/07

12:36

Página 22

macológico del tabaquismo que merece estudiarse más en profundidad. Utilización de TSN en el mercado OTC Los diferentes metaanálisis han demostrado que la utilización de parches de nicotina en población general sin supervisión de un profesional sanitario y sin ofrecer apoyo psicológico mantienen su eficacia para ayudar a los fumadores a dejar de serlo1,28. Las cifras muestran que un fumador duplica sus posibilidades de tener éxito en un intento de abandono si utiliza parches por su cuenta, aun sin recibir ningún tipo de apoyo psicológico (OR = 1,8; IC del 95%, 1,2-2,8; grado de evidencia B)1. Utilización de TSN en el tratamiento de fumadores con enfermedad pulmonar obstructiva crónica Se ha encontrado que los fumadores con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) padecen un grado más alto de dependencia física de la nicotina que los fumadores sin enfermedad asociada al consumo de tabaco65. La eficacia de la TSN en fumadores con EPOC se ha analizado en varios ensayos clínicos66-68. Se ha encontrado que tanto parches como chicles son eficaces para ayudar a los fumadores con EPOC a dejar de fumar. No obstante, en estos casos se prefiere la utilización de dosis altas de nicotina y la prolongación del tratamiento tanto tiempo cuanto sea necesario4. Utilización de la TSN en el tratamiento de fumadores con enfermedad cardiovascular Ningún tipo de TSN está contraindicado en fumadores con enfermedad cardiovascular. En estudios realizados en fumadores sanos que han utilizado chicle durante 5 años no se ha podido demostrar ningún incremento de las enfermedades cardiovasculares69. Tampoco se ha encontrado evidencias de un mayor riesgo de alteraciones en el electrocardiograma (ECG), arritmias, angina o muerte súbita en enfermos cardiovasculares que han utilizado la TSN en su proceso de deshabituación tabáquica70. También se señala que la TSN tiene menor riesgo de producir infarto agudo de miocardio que el consumo de cigarrillos70. 22


Separ 46

23/5/07

12:36

Página 23

Utilización de la TSN en el tratamiento de fumadores con comorbilidad psiquiátrica El hallazgo de trastornos psiquiátricos es más frecuente entre fumadores. Alrededor del 30% de los fumadores que acuden a un servicio para dejar de fumar padece depresión y un 20% tiene antecedentes de alcoholismo71,72. Además, algunos pacientes pueden empeorar su proceso psiquiátrico como consecuencia del padecimiento del síndrome de abstinencia de la nicotina72. No obstante, la evidencia sugiere que incluso los pacientes ingresados en unidades de psiquiatría pueden dejar de fumar sin padecer un significativo incremento de su sintomatología habitual. El abandono del tabaco ocasionaría en ellos, además de los habituales beneficios asociados a la abstinencia tabáquica, el control del riesgo de las frecuentes interacciones entre los componentes del humo del tabaco y los psicofármacos1. La utilización de la TSN como forma de tratamiento del tabaquismo en pacientes psiquiátricos fumadores puede recomendarse con un grado de evidencia C1. Utilización de la TSN en el tratamiento de fumadores hospitalizados o que serán sometidos a cirugía Los fumadores hospitalizados están en condiciones idóneas para realizar un serio intento de abandono de tabaco. Varias razones explican este hecho. Por un lado, el abandono del tabaco ocasiona un rápido beneficio en la evolución de cualquier tipo de proceso infeccioso, tumoral, inflamatorio, traumatológico, etc. que el paciente pueda presentar73-76. Por otro, la motivación que el paciente tenga para dejar de fumar aumenta significativamente en esta situación. Además, los hospitales son centros sanitarios libres de humo. El ambiente limpio que se respira en ellos facilita el abandono. Los metaanálisis realizados han encontrado que las intervenciones para dejar de fumar que se realizan en fumadores hospitalizados aumentan significativamente su eficacia en comparación con intervenciones similares cuando se realizan fuera de este ambiente (OR = 1,82; IC del 95%, 1,492,22)1,77. La utilización de la TSN en fumadores hospitalizados que hacen un intento por dejar de fumar debe recomendarse porque se incrementan ligeramente las tasas de éxito con respecto a cuando se utiliza fuera de este ambiente (grado de evidencia B)1,77. 23


Separ 46

23/5/07

12:36

Página 24

El abandono del consumo del tabaco en las semanas previas a un acto quirúrgico debe ser recomendado. Un reciente metaanálisis ha evaluado el impacto del abandono del tabaco, previo a una operación quirúrgica, en la aparición de complicaciones postoperatorias y ha encontrado resultados heterogéneos. Este impacto parece depender de factores como el tiempo de abandono antes de la operación, si la cesación es completa o parcial e, incluso, del tipo de cirugía que se trate78. No obstante, lo que parece evidente es la mayor eficacia de los tratamientos para dejar de fumar cuando son ofrecidos en esta situación. La utilización de la TSN en fumadores que se someterán a una intervención quirúrgica y que hacen un intento por dejar de fumar debe recomendarse porque se incrementan ligeramente las tasas de éxito con respecto a intervenciones similares cuando se utiliza fuera de esta situación (grado de evidencia B)1,77,78. Reducción del consumo del tabaco como paso previo a la cesación completa utilizando la TSN Recientes estudios han demostrado que un buen número de fumadores quiere dejar de fumar. No obstante, con el actual planteamiento del tratamiento del tabaquismo, el abandono brusco y definitivo del consumo del tabaco, sólo algunos pocos lo intentan. Por el contrario, un mayor número de fumadores se muestra más dispuesto a reducir significativamente el número de cigarrillos consumidos diariamente que a abandonarlos brusca y definitivamente79,80. En España, y según los datos de una reciente encuesta realizada sobre una muestra de 803 fumadores, representativa del total de fumadores de la población general española, sólo el 26,6% de éstos quiere dejar de fumar y hasta un 73,4% de ellos asegura que no quiere abandonar el consumo de tabaco. Es más, en el grupo de aquellos que no quiere dejar de fumar, al 16% le gustaría reducir el número de cigarrillos consumidos al día. Por el contrario, en el grupo de los que quieren dejar de fumar, el 52% se muestra partidario de intentarlo brusca y definitivamente, en tanto que al 48% restante le gustaría reducir como paso previo a la cesación81. Es decir, parece llegado el momento de que médicos y otros profesionales sanitarios ofrezcan a algunos pacientes la posibilidad de reducir el número de cigarrillos consumidos al día como paso previo a la cesación definitiva, más que de abandonar bruscamente su consumo. 24


Separ 46

23/5/07

12:36

Página 25

Concepto Se define como reducción del consumo de tabaco la disminución del número de cigarrillos diarios en al menos el 50% y el mantenimiento de esta reducción, al menos, durante 4 meses. La reducción debe ser verificada por un descenso sostenido de las concentraciones de monóxido de carbono (CO) en el aire espirado82-91.

Eficacia y seguridad de uso de la TSN en la reducción como paso previo a la cesación Durante los últimos años se ha realizado un gran número de estudios y ensayos clínicos en los que se ha analizado la eficacia de la reducción como paso previo a la cesación 82-91. Tomando en consideración los resultados de la mayoría de ellos, se observa que reducir el número de cigarrillos consumidos al día no sólo incrementa la motivación para realizar intentos de abandono definitivo del tabaco, sino que también aumenta las posibilidades de conseguirlo. Así, en uno de estos estudios se encontró que el 24,9% de los fumadores que reducían su consumo a la mitad conseguía dejar de fumar al cabo de los 2 años de seguimiento en comparación con sólo el 5,8% de los que no lo habían reducido91. En otro estudio se encontró que la reducción en el consumo de cigarrillos a la mitad aumentaba las posibilidades de dejar de fumar en comparación con aquellos que no lo reducían (OR = 2,96; IC del 95%, 1,90-4,61)9,82. En un tercer estudio se determinó que aumentaba 4 veces la motivación por dejar de fumar en aquellos que reducían a la mitad su consumo de tabaco en comparación con los que no lo hacían83. Es decir, estos estudios demostraron que la reducción, al menos, al 50% del número de cigarrillos consumidos al día incrementaba la motivación para dejar de fumar e incrementaba las posibilidades de abstinencia79,82,83,91. No obstante, el mantenimiento de una reducción significativa en el consumo diario de cigarrillos es difícil sin ayudarse de tratamiento. Por ello, se ha realizado una serie de ensayos clínicos cuyo principal objetivo fue determinar la eficacia de la utilización de la TSN como forma de conseguir una reducción significativa y mantenida del número de cigarrillos diarios. Los diferentes ensayos clí25


Separ 46

23/5/07

12:36

Página 26

nicos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo que se llevaron a cabo demostraron que la utilización de la TSN no sólo fue significativamente más eficaz que placebo para conseguir una reducción intensa y mantenida del consumo de tabaco, sino que también se encontró que las cifras de abstinencia puntual al cabo del año de seguimiento eran significativamente superiores en aquellos que obtuvieron una reducción utilizando la TSN en comparación con los que utilizaron placebo. Las cifras de abstinencia al año oscilan entre el 28 y el 16% en el grupo activo frente al 9 y al 5% en el grupo placebo84-91. Así, se demostró que uno de cada 25 pacientes que utilizó TSN para reducir el consumo de cigarrillos alcanzó la abstinencia al cabo del año de seguimiento (OR = 25,4; IC del 95%, 16,7-45,5)84-91. Otro aspecto importante que estos estudios analizaron fue la seguridad del uso de la TSN concomitantemente con el consumo de cigarrillos. Todos estos estudios concluyen que es seguro utilizar la TSN (fundamentalmente chicles de nicotina) junto con el consumo de cigarrillos84-91. Los efectos adversos que aparecen son similares a los que se manifiestan en los estudios en los que la TSN se utiliza sin consumo de tabaco, y además, en ningún caso se observaron signos o síntomas de intoxicación nicotinica84-91. Recientemente, el Ministerio de Sanidad y Consumo español ha aprobado la utilización de chicles de nicotina para reducir progresivamente el consumo de cigarrillos como paso previo a la cesación completa.

Indicaciones de la reducción como paso previo a la cesación Existen 3 tipos de fumadores en los que estaría indicado un planteamiento terapéutico de esta índole: fumadores que no quieren dejar de fumar pero que se muestran proclives a reducir significativamente el número de cigarrillos consumidos al día; fumadores que, queriendo dejar de fumar, encuentran muchas dificultades en conseguirlo y se muestran frustrados ante la idea de abandonar de forma brusca el consumo de tabaco y, por último, fumadores que queriendo dejar de fumar no quieren hacerlo de forma brusca y prefieren realizar una reducción progresiva del número de cigarrillos que consumen diariamente. 26


Separ 46

23/5/07

12:36

Página 27

Consideraciones clínicas Es importante tener en cuenta las siguientes consideraciones en el manejo clínico de los fumadores en proceso de reducción progresiva92: 1. El fumador iniciará tratamiento para reducir el número de cigarrillos que consume diariamente, pero sabiendo que el objetivo final será el abandono definitivo. 2. Se recomienda que el proceso se realice en 3 fases: – La primera fase se desarrolla desde el día que se inicia la reducción hasta que se alcanza el 50% de ésta. Debe durar entre 8 a 10 semanas. Es imprescindible que el fumador utilice chicles de nicotina para ayudarse en este proceso. Se recomienda que sustituya 2 cigarrillos por una pieza de chicle. – La segunda fase se extiende hasta el día en que se abandona por completo el tabaco. Debe durar entre 8 y 10 semanas. Igualmente se debe utilizar chicles de nicotina. En esta fase se recomienda que cada cigarrillo sea sustituido por una pieza de goma de mascar. – La última etapa se corresponde con el tiempo en el cual el sujeto ya no consume tabaco, abandonando progresivamente los chicles de nicotina. En general, tiene una duración de 2 a 3 meses. 3. Se recomienda que aquellos fumadores que consumen más de 20 cigarrillos diarios, o que tienen alto grado de dependencia física de la nicotina, utilicen chicles de 4 mg y que aquellos que consumen 20 cigarrillos o menos, o que tienen moderado o bajo grado de dependencia, utilicen los chicles de 2 mg. 4. Validación de la reducción: en todo proceso de reducción, ésta debe validarse correctamente. Una buena forma de validar químicamente la reducción en el consumo de tabaco es mediante la utilización de cooximetría. A este respecto es necesario saber que las reducciones en el número de cigarrillos diarios se acompañan de reducciones en los niveles de CO en el aire espirado; aunque estas reducciones son siempre menos intensas que las del número de cigarrillos. 5. Si pasados de 2 a 3 meses de utilización concomitante de chicles de nicotina y cigarrillos no se hubiera producido una reducción significativa y validada químicamente, de al menos el 50% del consumo basal, está indicado dar por fracasado el intento y suspender el tratamiento. 27


Separ 46

23/5/07

12:36

Página 28

Bupropión El bupropión es un polvo blanco y amargo que se expende en forma de comprimidos de liberación sostenida que contienen 150 mg de sustancia activa. No se conoce con exactitud cuál es el mecanismo de acción de este fármaco. Se sabe que actúa en el núcleo accumbens inhibiendo la recaptación neuronal de dopamina; este efecto explicaría la reducción del craving que los fumadores experimentan cuando lo utilizan. Se ha encontrado que este efecto es significativamente mayor en fumadores con un especial genotipo: DRD2-taql1 A2/A293. Este gen codifica la expresión de receptores dopaminérgicos D2. También inhibe la recaptación neuronal de noradrenalina en el núcleo ceruleus; con ello consigue una reducción significativa de la intensidad de los síntomas del síndrome de abstinencia de la nicotina93. Recientes estudios in vitro han detectado que el bupropión es un inhibidor funcional no competitivo de los receptores nicotínicos de acetilcolina. Esta actividad antinicotínica puede contribuir a su eficacia en el tratamiento de la dependencia nicotínica94. Un metaanálisis demostró que el bupropión a dosis de 300 mg/día durante un período de 7 semanas se asociaba a un incremento significativo de la abstinencia continua al final del tratamiento (OR = 2,71; IC del 95%, 1,88-4,07); a los 12 meses de seguimiento, la OR fue de 2,10 (IC del 95%, 1,62-2,73)95. Más recientemente, otro metaanálisis que ha evaluado la eficacia del bupropión en 19 ensayos clínicos ha encontrado una OR de 2,06 (IC del 95%, 1,77-2,40)96. Además se conoce que la eficacia de esta medicación está relacionada con la dosis, con su concentración plasmática media y con la concentración sanguínea de sus metabolitos97. Los fumadores que utilizan bupropión a dosis de 100, 150 o 300 mg diarios tienen 1,42, 1,69 y 2,84 veces, respectivamente, más probabilidades de dejar de fumar que aquellos que reciben placebo97. Es más, se ha observado que la probabilidad de dejar de fumar se incrementa 1,01 vez por cada incremento de 1 µg/l en la concentración sanguínea de los metabolitos del bupropión97. La tabla 4 muestra la dosis, los principales efectos adversos y contraindicaciones de bupropión1-12,93,95-98. Tratamiento con bupropión en situaciones especiales A continuación se exponen algunas situaciones en las que, por razones de edad, afección u otras condiciones fisiológi28


Separ 46

23/5/07

12:36

Página 29

Tabla 4. Bupropión Eficacia Odds ratio = 2,06; intervalo de confianza del 95%, 1,77-2,40 Dosis El bupropión debe ser utilizado durante un período de 7 a 9 semanas a dosis de 300 mg/día en 2 tomas de 150 mg cada una. El tratamiento se iniciará de 7 a 15 días antes de abandonar definitivamente el consumo del tabaco. Durante la primera semana, el sujeto consumirá sólo un comprimido de 150 mg cada día y después de este período se incrementará la dosis a 2 comprimidos de 150 mg. Conviene tomar un comprimido a primera hora de la mañana en el momento de levantarse y el segundo 8 h después. En fumadores de 65 o más años de edad o con insuficiencia renal o hepática significativa o con bajo peso (menos de 45 kg) se recomienda bajar la dosis a la mitad Efectos adversos Sequedad de boca (7-12%) Insomnio (10-31%) Inestabilidad (3-8%) Cefalea (3-17%) Náuseas (3-5%) Manifestaciones alérgicas cutáneas (2-14%) Convulsiones (0,1%) Nota aclaratoria: la reducción de dosis ayuda a reducir la aparición de estos efectos adversos Contraindicaciones Epilepsia Trastornos convulsivos Bulimia o anorexia nerviosa Uso simultáneo de IMAO Cirrosis hepática Trastorno bipolar Precauciones de uso El bupropión debe utilizarse con precaución en las siguientes circunstancias: Fumadores en situaciones que reducen el umbral convulsionante (antecedentes de alcoholismo, antecedentes de traumatismo craneoencefálico, fumadores en proceso de retirada de benzodiacepinas, etc.) Fumadores que están utilizando medicación que reduce el umbral convulsionante (antipsicóticos, teofilina, corticoides sistémicos, quinina, antidepresivos, antidiabéticos orales, etc.)

29


Separ 46

23/5/07

12:36

Página 30

cas inherentes al fumador que está dejando de fumar, se debe utilizar bupropión con ciertas precauciones. Utilización de bupropión en el tratamiento de fumadores adolescentes Los ensayos clínicos que han valorado la eficacia y seguridad de uso del bupropión como tratamiento para ayudar a fumadores adolescentes a dejar de fumar han sido escasos99-101. En ellos se ha encontrado que el bupropión a dosis de 150 mg una vez/día o 100 mg 2 veces/día durante un período de 10 a 12 semanas es eficaz y seguro para ayudar a los fumadores adolescentes a dejar de fumar. No obstante, no se dispone de datos a largo plazo99-101. Utilización de bupropión en el tratamiento de las recaídas Al menos 2 estudios han demostrado que la prolongación de tratamiento con bupropión a dosis de 150 mg 2 veces/día durante 1 año no sólo incrementa el tiempo hasta la recaída, sino que incluso, una vez producida ésta, se disminuye el riesgo de fracaso completo102,103. Así, se ha encontrado que la media de tiempo transcurrida hasta la recaída en fumadores tratados con bupropión era de 156 días frente a 65 días en los que recibieron placebo102. Utilización de bupropión en fumadoras embarazadas Se dispone de los resultados de un estudio de seguimiento realizado en un total de 136 mujeres embarazadas que recibieron bupropión en los 3 primeros meses de embarazo104. Cuando se compararon los resultados con lo ocurrido en embarazadas no sometidas a este tipo de tratamiento no se observaron diferencias significativas en cuanto a mortinatos, recién nacidos vivos, malformaciones congénitas importantes, peso al nacimiento, edad gestacional ni muerte neonatal. No obstante, el índice de abortos en mujeres expuestas al bupropión fue significativamente más alto que el de mujeres no expuestas (el 15,4 frente al 6,7%). Otro estudio ha evaluado la eficacia del tratamiento con bupropión para ayudar a dejar de fumar a embarazadas. Sus resultados han mostrado índices de éxito en la abstinencia en torno al 45% en el grupo activo frente al 13,6% en el grupo control105. Teniendo en cuenta estos resultados, 30


Separ 46

23/5/07

12:36

Página 31

la utilización de bupropión en embarazadas fumadoras no debe considerarse. Utilización de bupropión en fumadores con problemas ponderales La mayoría de los fumadores que abandonan el tabaco ganan peso. Aunque es muy amplio el rango de ganancia, en general se ganan entre 3 y 4 kg. No obstante, un 10% de los fumadores puede llegar a ganar entre 8 y 10 kg1. El bupropión ayuda a controlar la ganancia de peso asociada al abandono del tabaco (grado de evidencia B)1. En una reciente revisión de ensayos clínicos que incluyó a más de 8.000 fumadores tratados con bupropión, los autores establecen que el aumento de peso en los fumadores que recibieron tratamiento activo fue significativamente menor que en los que utilizaron placebo, sobre todo en 3 grupos: los que utilizaron bupropión a corto plazo pero mantuvieron la abstinencia continua, los que recibieron tratamiento a largo plazo y los que combinaron bupropión con parches de nicotina106. Utilización de bupropión en fumadores con EPOC Dos ensayos clínicos han analizado la eficacia del bupropión en el tratamiento de fumadores con EPOC107,108. En uno de ellos se encontró que el bupropión era significativamente más eficaz que el placebo para lograr la abstinencia continua a los 6 meses de seguimiento: el 16 frente al 9% (p < 0,05), aunque esta diferencia no se mantuvo al cabo del año107. Un estudio más reciente comparó la eficacia del bupropión con placebo y nortriptilina en fumadores con EPOC o con riesgo de padecer este proceso. Se encontró que el bupropión era más eficaz que el placebo para lograr la abstinencia continua a los 6 meses de seguimiento: el 27,9 frente al 14,6% en el grupo de fumadores con EPOC, pero no en el grupo de aquellos con riesgo de sufrirla108. En ninguno de estos estudios se encontró un incremento del número o la intensidad de los efectos adversos asociados a la toma de bupropión107,108. Utilización de bupropión en pacientes con enfermedad cardiovascular Dos estudios han mostrado eficacia, tolerabilidad y seguridad de uso de este fármaco en pacientes con enfermedad 31


Separ 46

23/5/07

12:36

Página 32

cardiovascular109,110. El bupropión obtuvo tasas de abstinencia continua a los 12 meses de seguimiento significativamente más altas que el placebo, en un estudio que incluyó más de 600 fumadores con problemas cardiovasculares: el 22 frente al 9%. Además no se encontró un incremento de las reacciones adversas en el grupo tratado con el fármaco en comparación con los que recibieron placebo109. Un reciente estudio ha analizado la incidencia de muerte súbita en más de 9.000 pacientes que han recibido bupropión. Se determinó que el cociente de incidencia no era significativo: 0,50 (0,12, 2,5)110. Utilización de bupropión en pacientes con problemas psiquiátricos Un estudio demostró que los fumadores con antecedentes de depresión o alcoholismo mejoraban sus tasas de abstinencia al cabo del año de seguimiento si utilizaban bupropión como tratamiento para su tabaquismo111. Otro estudio, realizado en pacientes diagnosticados de depresión, encontró una mejoría de los marcadores de esta enfermedad en fumadores que obtuvieron abstinencia a las 10-12 semanas de seguimiento. No obstante, se observó un rebrote de los síntomas de este proceso cuando se abandonó el tratamiento112. Diversos estudios que incluyeron un escaso número de pacientes han valorado la eficacia de bupropión en fumadores con esquizofrenia113-115. En ninguno se ha encontrado que el bupropión sea significativamente más eficaz que el placebo para lograr la abstinencia continua en cualquier momento del seguimiento. No obstante, en todos ellos se ha encontrado que las tasas de abstinencia puntual al final del tratamiento eran significativamente más altas con bupropión que con placebo, aunque esta diferencia no se mantuvo en el seguimiento113-115.

Vareniclina La Food and Drug Administration y la Agencia Europea del Medicamento aprobaron recientemente la vareniclina como tratamiento específico para dejar de fumar. En España está disponible para utilizarse con la misma indicación desde enero de 2007. 32


Separ 46

23/5/07

12:36

Página 33

La vareniclina es un fármaco específicamente desarrollado para ayudar a los fumadores a dejar de fumar. Actúa como agonista parcial selectivo de los receptores nicotínicos de las neuronas del área tegmental ventral del mesencénfalo. Al ser agonista parcial cumple características de los agonistas y de los antagonistas. Por ser un agonista tiene la capacidad de estimular el receptor nicotínico y por ello es capaz de controlar el craving y el síndrome de abstinencia. Pero, por ser un antagonista, es capaz de bloquear los efectos que la nicotina produce sobre el receptor; por ello la utilización de vareniclina, en un fumador que está dejando de fumar, facilita que las recaídas que pueda padecer no se acompañen de sensación placentera y recompensa, y por ello este fármaco ayuda a evitar que una recaída se convierta en fracaso116,117. Otra de sus características definitorias es que se elimina casi en su totalidad por la orina sin metabolización hepática. Ello hace que no presente problemas de interacción con otros medicamentos117. Un reciente metaanálisis ha revisado 4 ensayos clínicos que estudiaban la eficacia de vareniclina y ha encontrado que este fármaco es significativamente más eficaz que el placebo para obtener abstinencia continua, no sólo al final del tratamiento (OR = 3,75; IC del 95%, 2,65-5,30), sino también al año de seguimiento (OR = 2,96; IC del 95%, 2,124,12). En este mismo estudio se han analizado 3 ensayos clínicos que evaluaban la eficacia de vareniclina frente a bupropión. Se ha encontrado que la vareniclina es más eficaz que el bupropión, no sólo al final del tratamiento (OR = 1,61; IC del 95%, 1,16-2,21), sino también al cabo del año de seguimiento (OR = 1,58; IC del 95%, 1,22-2,05)118-122. La tabla 5 muestra la dosis, los principales efectos adversos y contraindicaciones de la vareniclina116-125. Utilización de vareniclina a largo plazo Hasta el momento se han realizado 2 estudios en los que se utilizaba vareniclina a largo plazo. Uno de ellos mostró que la prolongación del uso de vareniclina hasta completar 24 semanas de tratamiento producía un incremento significativo de los índices de abstinencia continua con respecto al placebo, tanto a los 6 como a los 12 meses de seguimiento: el 70,6 frente al 49,6% (OR = 2,48; IC del 95%, 1,95-3,16) a los 6 meses y el 43,6 frente al 36,9% (OR = 1,34; IC del 95%, 1,06-1,69) a los 12 meses123. Un hallazgo importante es que el incremento del tiempo de tratamiento no aumen33


Separ 46

23/5/07

12:36

Página 34

Tabla 5. Vareniclina Eficacia Eficacia frente a placebo: odds ratio = 3,22; intervalo de confianza del 95%, 2,43-4,27) Eficacia frente a bupropión: odds ratio = 1,66; intervalo de confianza del 95%, 1,28-2,16) Dosis Durante la primera semana los sujetos podrán fumar y deberán utilizar el fármaco a dosis de 0,5 mg una vez/día, durante los 3 primeros días y después a dosis de 0,5 mg cada 12 h hasta completar la primera semana. Pasado este tiempo, el sujeto deberá abandonar el consumo de tabaco y comenzar a utilizar el fármaco a dosis de 1 mg cada 12 h hasta completar 12 semanas de tratamiento Efectos adversos Náuseas (28%) Flatulencia (2-5%) Insomnio (13-15%) Sueños anormales (11-13%) Nota aclaratoria: las náuseas suelen aparecer en la primera semana de tratamiento. En más del 70% de los casos son leves y no obligan a suspender el tratamiento. Se autolimitan en el tiempo y no suelen requerir tratamiento Contraindicaciones Hipersensibilidad a vareniclina

tó los efectos adversos123. Estos resultados abogarían a favor de prolongar el tratamiento con vareniclina durante 24 semanas en aquellos fumadores que logren la abstinencia al cabo de las 12 primeras semanas de tratamiento. No obstante, son necesarios más estudios antes de establecer esta indicación. Otro estudio analizó la eficacia de vareniclina a las dosis habituales frente a placebo, pero utilizada de forma ininterrumpida durante 12 meses. El estudio incluyó a un total 34


Separ 46

23/5/07

12:36

Página 35

de 251 fumadores en el grupo activo frente a 126 en el grupo placebo. Los resultados fueron llamativos y se observó que la tasa de abstinencia puntual nunca fue menor del 35,1% y llegó a ser del 49% a las 8 semanas de tratamiento. Las diferencias con respecto a placebo fueron significativas en todo momento. No se detectó una mayor intensidad de los efectos adversos conocidos ni aparecieron nuevos124. Vareniclina. Revisión Cochrane El más reciente metaanálisis que la Cochrane Library ha realizado señala que la utilización de vareniclina en un intento por dejar de fumar triplica las posibilidades de éxito al cabo del año de seguimiento, en comparación con la utilización de placebo (OR = 3,22; IC del 95%, 2,43-4,27). Igualmente se encontró que este fármaco ayudó a más fumadores a dejar de serlo que el bupropión (OR = 1,66; IC del 95%, 1,28-2,16). Las náuseas fueron el efecto adverso más común, aunque la mayoría de las veces fueron de intensidad leve y con tendencia a la autolimitación en el tiempo125. La vareniclina es un fármaco con un mecanismo de acción diferente de la TSN y del bupropión. La información disponible hasta el momento la sitúa como un tratamiento farmacológico eficaz para ayudar a los fumadores a dejar el tabaco y posiblemente para prevenir las recaídas. No obstante, es deseable que todos los resultados obtenidos en los ensayos clínicos sean confirmados por estudios realizados en la práctica clínica diaria126.

Financiación de los tratamientos farmacológicos del tabaquismo Diferentes guías realizadas en distintos países sobre el tratamiento de la dependencia del tabaco establecen con el grado de evidencia más alto (A) que existen tratamientos farmacológicos eficaces para ayudar a los fumadores a dejar de serlo1-12. Además, con el mismo grado de evidencia, señalan que la relación coste/efectividad de este tipo de tratamientos es significativamente mejor que la de 35


Separ 46

23/5/07

12:36

Página 36

otros tratamientos de otras enfermedades crónicas, como la hipertensión arterial o la hipercolesterolemia. También refieren con el mismo grado de evidencia (A) que el tratamiento para el abandono del tabaco es la intervención “por excelencia” de todas las intervenciones preventivas112 . Resulta, pues, sorprendente observar cómo los tratamientos de la hipertensión arterial o la hipercolesterolemia son financiados por los sistemas de salud, tanto públicos como privados, mientras que se ponen numerosos obstáculos a la financiación de los tratamientos para dejar de fumar. La evidencia científica señala que cuando se financian, pública o privadamente, los tratamientos farmacológicos para dejar de fumar se consigue que un mayor número de fumadores realice un serio intento de abandono, con lo cual se incrementa el número de ex fumadores y, además, aumentan ligeramente las tasas de abstinencia prolongada sin demasiada elevación del gasto (grado de evidencia B)1,127. Se debe considerar que el tabaquismo no es sólo una enfermedad crónica, es también una adicción. La curación de esta enfermedad exige que el fumador se responsabilice de su estado de salud y se muestre dispuesto a realizar un serio esfuerzo por dejar de fumar. El mejor tratamiento farmacológico del tabaquismo no funcionaría si falta la motivación para dejar de fumar por parte del fumador. Es posible pensar que la financiación de los tratamientos farmacológicos del tabaquismo facilitaría que un número no determinado de fumadores con escasa motivación para dejar de serlo los utilizasen, realizando de esta forma un gasto innecesario e inútil128. Es más, la cobertura económica de los tratamientos para dejar de fumar podría dar lugar a que su prescripción se realizara siguiendo criterios menos rigurosos desde el punto de vista científico y, en algún caso, por el estímulo artificial de la demanda, o lo que es lo mismo, cuando no exista una adecuada motivación y compromiso por parte de los fumadores, e incluso, que la indicación de los diferentes tipos de tratamiento no fuera la más adecuada. Existen pocas experiencias en cuanto a la financiación pública de los tratamientos farmacológicos para dejar de fumar. El Sistema Nacional de Salud del Reino Unido (NHS), siguiendo las recomendaciones de las guías para dejar de fumar1,6, y más concretamente las de la Health Education Authority y la Health Development Agency129, ha sido uno de los primeros en llevar a cabo esta experiencia. Sus resul36


Separ 46

23/5/07

12:36

Página 37

tados fueron evaluados y parecen ser adecuados, por lo que en el momento actual la financiación de los tratamientos para dejar de fumar continúa en el Reino Unido130. En España, la Agencia para la Evaluación de las Tecnologías Sanitarias realizó en 2003 el informe Evaluación de la eficacia, efectividad y coste-efectividad de los distintos abordajes terapéuticos para dejar de fumar, que incluye entre sus recomendaciones finales que “los fumadores que desean dejar de fumar deberían poder acceder al tratamiento más adecuado a sus necesidades y características individuales” y que “los fumadores de alto riesgo (con enfermedades debidas o agravadas por el tabaquismo, mujeres embarazadas, etc.) deben constituir una prioridad en la facilitación del acceso a los tratamientos más eficaces disponibles”131. Dada la estructura sanitaria española, corresponde a las comunidades autónomas la adopción de las medidas que consideren más eficaces para ayudar a los fumadores a abandonar el tabaco. En España, Navarra comenzó a proporcionar este tipo de financiación a sus ciudadanos hace ya algunos años. No obstante, no existen aún estudios rigurosos acerca de la eficacia y eficiencia de su aplicación, y la escasa población de esta comunidad foral hace difícilmente extensiva esta experiencia a otras comunidades españolas con mayor número de habitantes. Recientemente, la Comunidad de Madrid ha creado una red funcional de consultas de tabaquismo distribuidas por todos sus hospitales. La financiación del tratamiento que se lleva a cabo en esta comunidad se hace basándose en las condiciones establecidas en un documento de consenso en el que se establecen las características de los fumadores, los tipos de tratamiento farmacológico y su forma de dispensación, el tiempo de financiación y otras condiciones132. Pero esta experiencia es muy reciente y todavía no se dispone de estudios que analicen el gasto que a esta comunidad le haya ocasionado la financiación de los tratamientos farmacológicos con las condiciones expuestas en este documento de consenso133. Probablemente, la decisión final sobre la financiación de los tratamientos farmacológicos del tabaquismo pase por la realización de estudios controlados y bien diseñados, similares a los realizados en otros países de nuestro entorno. A continuación exponemos dos propuestas de financiación de los tratamientos farmacológicos del tabaquismo que creemos deberían ser consideradas por el sistema público sanitario. 37


Separ 46

23/5/07

12:36

Página 38

Propuestas de financiación Una de las posibles soluciones al problema de la financiación puede basarse en la realización de contratos de riesgo compartido entre la industria farmacéutica y los sistemas de salud, en cuanto a los medicamentos para dejar de fumar134-136. Creemos que la incertidumbre sobre el impacto que en los presupuestos públicos podría tener una posible financiación de los tratamientos farmacológicos del tabaquismo hace que un contrato de este tipo, entre la industria y el sistema nacional de salud, pueda ser una solución. Un contrato en el que tanto la industria como el sistema sanitario público acepten sus propias responsabilidades. La industria farmacéutica debería aceptar un compromiso firme con los objetivos de sostenibilidad presupuestaria, la devolución del gasto en caso de prescripción inadecuada y el establecimiento de diferentes precios para distintos grupos poblacionales. El sistema sanitario público, por su parte, debería aceptar un precio sobre la base de la innovación incremental del producto, y que cualquier renegociación del precio debería realizarse de forma bilateral entre el sistema y la industria. Otra posible solución pasaría por el establecimiento de condiciones que deberían ser cumplidas por el fumador e incluso por el profesional sanitario prescriptor129. El tratamiento farmacológico sería financiado en las siguientes condiciones: 1. El tratamiento sólo debería prescribirse cuando el fumador expresa su compromiso para dejar de fumar y fija una fecha para hacerlo. 2. Con el fin de optimizar los recursos disponibles, se podría identificar, de la población de fumadores, algunos colectivos prioritarios. Entre ellos cabría destacar: – Pacientes con enfermedad producida por el tabaquismo, cuya historia natural es susceptible de revertir o detenerse, como la EPOC, la enfermedad cardiovascular de diferente índole de manifestación o el cáncer con perspectivas de remisión. – Pacientes con afección no producida por fumar pero que es agravada por el consumo de tabaco, como sucede con el asma bronquial, la diabetes, las bronquiectasias, la insuficiencia respiratoria crónica de cualquier etiología, el síndrome de apnea durante el sueño, etc. – Fumadores que, aún sin presentar afección, manifiestan deseos serios de dejar de fumar, han realizado intentos previos y que no son capaces de controlar su consumo, 38


Separ 46

23/5/07

12:36

Página 39

bien sea por la intensidad de la dependencia o por presentar comorbilidad psiquiátrica. – Profesionales considerados como modélicos por la influencia que su profesión ejerce sobre las conductas de la población, como los profesionales sanitarios o los docentes. Se utilizaría sólo el tratamiento farmacológico que ha demostrado ser eficaz y seguro, y es recomendado por las distintas guías nacionales e internacionales de tratamiento del tabaquismo. La prescripción y la forma de uso se realizarían de acuerdo con las indicaciones de estas guías. Para optimizar la utilización del tratamiento farmacológico, éste sería entregado al fumador de forma paulatina según acudiese a las consultas de seguimiento. En ningún caso se le entregaría toda la medicación al inicio del tratamiento. En caso de fracaso en el intento, no se volvería a financiar gratuitamente otro tratamiento hasta pasados 6 meses desde la fecha del fracaso anterior. Las siguientes situaciones serían consideradas como fracaso y obligarían a suspender la financiación del tratamiento: – Fumador diario de 1 o más cigarrillos a pesar de llevar 4 semanas de tratamiento. – Fumador ocasional de 3 o más cigarrillos a la semana a pesar de llevar 4 semanas de tratamiento. – Criterio del médico responsable. La puesta en marcha de cualquiera de estas dos opciones de financiación supondría un reconocimiento del tabaquismo como enfermedad crónica susceptible de ser tratada por el sistema sanitario público, a la vez que contribuiría a que un mayor número de fumadores realizara serios intentos de abandono del tabaco y con ello se incrementarían sensiblemente sus posibilidades de éxito. Igualmente, queremos destacar que el colectivo de profesionales sanitarios de la neumología está perfectamente formado para el cumplimiento de todas las recomendaciones que se han realizado y que pueden contribuir adecuadamente a la optimización de los recursos necesarios para la financiación de los tratamientos para dejar de fumar.

Agradecimientos Al Dr. Michel Fiore por su colaboración en la revisión y redacción de este documento. 39


Separ 46

23/5/07

12:36

Página 40

Bibliografía 1. Fiore MC, Bailey WC, Cohen SJ, Dorfman SF, Goldstein MG, Gritz ER, et al. Treating tobacco use and dependence. Clinical Practice guideline. Rockville, MD:US Department of Health and Human Services. Public Health Service; 2000. 2. World Health Organization. The European report on tobacco control policy. WHO European ministerial conference for a tobacco-free Europe. Warsaw: World Health Organization, 18-19 febrero 2002. 3. Andersson JE, Joremby DE, Scott WJ, Fiore MC. Treating tobacco use and dependence. Chest. 2002;121:932-41. 4. Tønnesen P, Carrozzi L, Fagerström KO, Gratziou C, Jimenez-Ruiz CA, Nardini S, et al. Task Force Recommendations: Smoking cessation in patients with respiratory diseases: A high priority, integral component of therapy. Eur Respir J. 2007;29:390-427. 5. Akehurst RL, Bernett D, Berry C, Bird S, Buxton M, Claxton K, et al. Guidance on the use of nicotine replacement therapy and bupropión for smoking cessation. National Institute for clinical excellence. Marzo 2002. Disponible en: www.nice.org.uk 6. West R, McNeill A, Raw M. Smoking cessation guidelines for health professionals: an update. Thorax. 2000;55:987-99. 7. The smoking cessation clinical practice guideline. Panel and staff. The Agency for Health Care Policy and Research. JAMA. 1996;275:1270-80. 8. Balbani AP, Montovani JC. Methods for smoking cessation and treatment of nicotine dependence. Rev Bras Otorrinolaringol (engl ed). 2005;71:820-7. 9. Pérez Trullen A, Clemente Jiménez L. Presente y futuro de los tratamientos para dejar de fumar. Arch Bronconeumol. 2001;37:241-6. 10. Jiménez Ruiz CA, Barrueco Ferrero M, Solano Reina S, Torrecilla García M, Domínguez Grandal F, Díaz-Maroto Muñoz JL, et al. Recomendaciones en el abordaje diagnóstico y terapéutico del tabaquismo. Documento de consenso. Arch Bronconeumol. 2003;39:35-41. 11. Jiménez Ruiz CA, Solano Reina S, González de Vega JM, Ruiz Pardo M, Florez Martín S, Ramos Pinedo A, et al. Normativa para el tratamiento del tabaquismo. Arch Bronconeumol. 1999;335:499-506. 12. Jiménez Ruiz CA, Granda Orive JI, Solano Reina S, Carrión Valero F, Romero Palacios J, Barrueco Ferrero M. Recomendaciones para el tratamiento del tabaquismo. Arch Bronconeumol. 2003;39:409-18. 13. Di Chiara C. Role of dopamine in the behavioural actions of nicotine related to addiction. Eur J Pharmacol. 2000;393:295-314. 14. Pontieri FE, Tanda G, Orzi F, Di Chiara G. Effects of nicotine on the nucleus accumbens and similarity to those of the addictive drugs. Nature. 1996;382:255-7. 15. Holmes S, Zwar N, Jiménez-Ruiz CA, Browning D, Bergmann L, Johnston A. Bupropion as an aid to smoking cessation: A review of real life effectiveness. Int J Clin Pract. 2004;58:285-91. 16. Jiménez Ruiz CA, Fagerström KO, Iglesias B, Galán M. Reducción del consumo del tabaco como paso previo a la cesación. Concepto. Razones que lo explican. Prev Tab. 2006;8 Supl:23-7. 17. Cornuz J, Pinget C, Gilbert A, Paccaud F. Cost-effectiveness analysis of the first line therapies for nicotine dependence. Eur J Clin Pharmacol. 2003;59:201-6. 18. Gilbert AR, Pinget C, Bovet P, Cornuz J, Shamlaye C, Paccaud F. The cost-effectiveness of pharmachological smoking cessation therapies in the developing countries: a case study in the Seychelles. Tob Control. 2004;13:190-5.

40


Separ 46

23/5/07

12:36

Página 41

19. De Granda Orive JI, Gutiérrez Jiménez T, Martínez Albiach JM. La financiación de los tratamientos para dejar de fumar a través del sistema nacional de salud puede incrementar su éxito. Arch Bronconeumol. 2006;42:666. 20. Fagerström KO, Balfour D. Neuropharmacology and potential efficacy of new treatments for tobacco dependence. Expert Opin Investig Drugs. 2006;15:107-16. 21. Cadoni C, Di Chiara G. Differential changes in the accumbens medial shell and core dopamine in behavioural sensitization to nicotine. Eur J Pharmacol. 2000;387:R23-5. 22. Corrigall WA, Coen KM, Adamson KL. Self-administered nicotine activates the mesolimbic dopamine system through the ventral tegmental area. Brain Res. 1994;653:278-84. 23. Caggiula AR, Donny EC, Chaudrin, Perkins KA, Evans Martin FF, Sved AF. Importance of nonpharmacological factors in nicotine selfadministration. Physiol Beba. 2002;77:683-7. 24. Rose JE, Behn FM, Levin ED. Role of nicotine dose and sensory cues in the regulation of smoke intake. Pharmacol Biochem Beba. 1993;44:891-900. 25. Rose JE, Behn FM, Westmen EC, Johnson M. Dissociating nicotine and nonnicotine components of cigarette smoking. Pharmacol. Biochem Beba. 2000;67:71-81. 26. Herrera N, Franco R, Herrera L, Partidas A, Rolando R, Fagerström KO. Nicotine gum, 2 and 4 mg, for nicotine dependence. A doubleblind placebo-controlled trial within a behaviour modification support program. Chest. 1995;108:447-51. 27. Paoletti P, Formai E, Maggiorelli F, Puntoni R, Viegi G, Carruzzi L, et al Importance of baseline cotinine plasma values in smoking cessation: results from a double blind study with nicotine patch. Eur Resp J. 1996;9:643-51. 28. Silagy C, Lancaster T, Stead L, Mant D, Fowler G. Nicotine replcemnet therapy for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev, 2004;3:CD000146. 29. Fagerström KO, Jiménez Ruiz CA. Tratamiento farmacológico del tabaquismo. En: Jiménez Ruiz CA, Solano Reina S, editores. Tabaquismo. Madrid: Monografías Neumomadrid; 2004. p. 101-10. 30. Shiffman S, Shadel WG, Niaura R, Khayrallah MA, Joremby DE, Ryan CF, et al. Efficacy of acute administration of nicotine gum in relief of cue- provoked cigarette craving. Psychopharmacology. 2003;166:343-50. 31. Cohen LM, Collins FL, Brt DM. The effect of chewing gum on tobacco withdrawal. Addict Beba. 1997;22:769-73. 32. Barrueco M, Otero MJ, Palomo L, Jiménez-Ruiz C, Torrecilla M, Romero P, et al. Adverse effects of pharmacological therapy for nicotine addiction in smokers following a smoking cessation program. Nicotine & Tobacco Research. 2005;7:1-8. 33. Dautzenberg M. Multicentre controlled study with nicotine pills. 3rd SRNT European Conference. Paris. 2001. 34. Shiffman S, Fant R, Buchhalter R, Girchell J, Henningfield J. Nicotine delivery systems. Expert Opin Drug Deliv. 2005;2:563-77. 35. George T, O’Malley SS. Current pharmacological treatment for nicotine dependence. Trends Pharmacol Sci. 2004;25:42-7. 36. Jiménez Ruiz CA, Ayesta J, Planchuelo MA, Abéngozar R, Torrecilla M, Quintas AM, et al. Recomendaciones de la Sociedad Española de Especialistas en Tabaquismo para el tratamiento farmacologico del tabaquismo. Prev Tab. 2001;3:78-85. 37. Tonnessen P, Paoletti P, Gustavsson G, Russell MA, Saracci R, Gulsvik A, et al. Higher dosage nicotine patches increase one-year smoking cessation rates: results from the European CEASE-trial. Eur Respir. 1999;13:238-46.

41


Separ 46

23/5/07

12:36

Página 42

38. Rose JE, Behm FM, Westman EC, Kukovich P. Precesation treatment with nicotine skin patch facilitates smoking cessation. Nicotine Tob Res. 2006;8:89-101. 39. Schuurmans MM, Diacon AH, Van Biljon X, Bolliger CT. Effect of pre-treatment with nicotine patch on withdrawal symptoms and abstinence rates in smokers subsequently quitting with the nicotine patch: a randomized controlled trial. Addiction. 2004;99:634-40. 40. Jorenby DE, Smith SS, Fiore MC, Hurt R, Offord KP, Croghan IT, et al. Varying nicotine patch dose and type of smoking cessation counseling. JAMA. 1995;274:1347-52. 41. Hughes JR, Lesmes GR, Hatsukami DK, Richmond RL, Lichenstein E, Joremby EF, et al. Are higher doses of nicotine replacement more effective for smoking cessation. Nicotine Tob Res. 1999;1:169-74. 42. Henningfield JE, Stapleton JM, Benowitz NL, Graysson RF, London E. Higher levels of nicotine in arterial than in venous blood after cigarette smoking. Drug Alcohol Depend. 1993;33:23-9. 43. Niaura R, Sayette MA, Shiffman S. Comparative efficacy of rapid-release nicotine gum vs. Nicorette in relieving smoking cue-provoked craving. Presented at: Annual Meeting of the Society for Research on Nicotine and Tobacco; February 19-22, 2003; New Orleans. 44. Fagerström KO, Schneider NG, Lunell E. Effectiveness of nicotine patch and nicotine gum as individual versus combined treatments for tobacco withdrawal symptoms. Psychopharmacology. 1993;111:271-7. 45. Kornitzer M, Boutsen M, Dramaix M, Thijs JK, Gusstavsson G. Combined use of nicotine patch and gum in smoking cessation: a placebo-controlled clinical trial. Prev Med. 1995;24:41-7. 46. Puska P, Korhonen H, Vartiainen E. Combined use of nicotine patch and gum compared with gum alone in smoking cessation: a clinical trial in North Karelia. Tob Control. 1995;4:231-5. 47. Blondal T, Frazon M, Westein A. A double blind randomized trial of nicotine nasal spray as an aid in smoking cessation. Eur Resp J. 1997;10:1585-90. 48. Barrueco M. Tratamiento del tabaquismo: situación actual y perspectivas futuras. Med Clin (Barc). 2000;115:341-2. 49. Sweeney CT, Fant RV, Fagerström KO, Mcgoverm JF, Henningfield JE. Combination nicotine replacement therapy for smoking cessation: rationale, efficacy and tolerability. CNS Drugs. 2001;15:453-67. 50. Barrueco M. Algunos aspectos de la terapia sustitutiva con nicotina (TSN) que podrían presentar dificultades para el clínico a partir de la información contenida en las fichas técnicas. Arch Bronconeumol. 2001;37:219-20. 51. Centers for Disease Control and Prevention. Trends in smoking initiation among adolescents and young adults. United Staes: 19801989. MMWR Morb Mortal Weekly Rep. 1995;44:521-5. 52. Moolchan ET, Robinson ML, Ernst M, Cadet JL, Pickworth WB, Heishman SJ, et al. Safety and efficacy of the nicotine patch and gum for the treatment of adolescents tobaco addiction. Pediatrics. 2005;115:407-14. 53. Hurt R, Croghan GA, Beede SD, Wolter TD, Croghan IT, Patten CA. Nicotine patch therapy in 101 adolescents smokers: efficacy withdrawal symptoms relief, and carbon monoxide and plasma cotinine levels. Arch Pediatr Adolesc Med. 2000;154:31-7. 54. Barrueco M, Gómez Cruz G, Torrecilla M, Pérez Trullén A, Bartolomé Moreno C. Valor de la intervención breve y los tratamientos farmacológicos para dejar de fumar en adolescentes. Arch Bronconeumol. 2007;43:334-9. 55. Benowitz NL, Dempsey DA. Pharmacotherapy for smoking cessation during pregnancy. Nicotine Tob Res. 2004;6 Suppl 2:S189-202.

42


Separ 46

23/5/07

12:36

Página 43

56. Melvin CL, Gafney CA. Treating nicotine use and dependence of pregnant and parenting smokers: an update. Nicotine Tob Res. 2004;6 Suppl 2:S107-24. 57. Jiménez Ruiz CA. Tratamiento sustitutivo con nicotina en el embarazo. Arch Bronconeumol. 2006;42:404-9. 58. Ershoff DH, Ashford TH, Goldenberg RL. Helping pregnant women quit smoking: an overview. Nicotine Tob Res. 2004;6 Suppl 2:S101-6. 59. Lumley J, Oliver SS, Chamberlain C, Oakley L. Interventions for promoting smoking cessation during pregnancy. The Cochrane database of systematic reviews 2004 Issue 4; CD001055. 60. Rayburn WF, Bogenschutz MP. Pharmacotherapy for pregnant women with addictions. Am J Obstet Gynecol. 2004;191:1885-97. 61. Coleman T, Britton J, Thornton J. Nicotine replacement therapy in pregnancy. BMJ. 2004;328:965-6. 62. Hurt R. Clinical Implications of long-term nicotine use. En: Ferrence R, Slade J, Room R, Pope M, editors. Nicotine and Public Health. Washington: American Public Health Association; 2000. p. 389-409. 63. Hajek P, Stead LF, West R, Jarvis M, Lancaster T. Relapse prevention interventions for smoking cessation. The Cochrane database of systematic reviews 2005 Issue 1, Art. No. CD003999. 64. Shiffman S, Scharf D. Milestones in smoking cessation: a process analysis. Presented at Eighth Annual Meeting of the Society for Research on Nicotine and Tobacco; February 20-23, 2002; Savannah, GA. 65. Jiménez Ruiz CA, Masa J, Miravitlles M, Gabriel R, Viejo JL, Villasante C, et al. Smoking. Characteristics. Differences in attitudes and dependence between healthy smokers and smokers with COPD. Chest. 2001;119:1365-70. 66. Tønnesen P, Mikkelsen KL. Routine smoking cessation with 4 nicotine regiments in a lung clinic. Eur Respir J. 2000;16:714-22. 67. Anthonisen NR, Connett JE, Kiley JP, Altose MD, Bailey W, Buist S, et al. Effects of smoking intervention and the use of an inhaled anticholinergic bronchodilator on the rate of decline of FEV1: The Lung Health Study. JAMA. 1994;272:1497-505. 68. Tønnesen P, Mikkelsen K, Bremann L. Nurse-conducted smoking cessation in patients with COPD, using nicotine sublingual tablets and behavioral support. Chest. 2006;130:334-42. 69. Murray PR, Bailey W, Daniels K, Bjoruson WM, Kurnov R, Connett J, et al. Safety of nicotine policrilex gum used by 3094 participants in the lung health study. Chest. 1996;109:438-45. 70. Joseph A, Norman S, Ferry L, Prochezke A, Westman E, Steel B, et al. The safety of transdermal nicotine as an aid to smoking cessation in patients with cardiac disease. N Engl J Med. 1996;335:1792-8. 71. Anda RF, Williamson DF, Escobedo LG, Mast EE, Giovino GA, Remington PL. Depression and the dynamics of smoking. A national prespective. JAMA. 1990;264:1541-5. 72. Breslau N, Kilbey MM, Andreski P. DSM-III R nicotine dependence in young adults: prevalence, correlated and associated with psychiatric disorders. Addiction. 1994;89:743-54. 73. Múltiple risk factor intervention trial research group. Multiple risk factor intervention trial risk factor changes and mortality results. JAMA. 1982;248:1465-77. 74. Browman GP, Wong G, Hodson I, Sathya L, Russell R, McAlpine L, et al. Influence of cigarette smoking on the efficacy of radiation therapy in head and neck cancer. N Engl J Med. 1993;328:159-63. 75. Gritz E. Smoking and smoking cessation in cancer patients. Bristish Journal of ADPIC. 1991;86:549-54.

43


Separ 46

23/5/07

12:36

Página 44

76. Chang L, Buncke G. Cigarette smoking, plastic surgery and microsurgery. J Reconstr Microsurg. 1996;12:474-6. 77. Rigotti NA, Munafo MR, Murphy MGF, Stead LF. Interventions for smoking cessation in hospitalised patients. The Cochrane database of systematic reviews. 2002 Issue 4. 78. Moller A, Villebro N. Interventions for preoperative smoking cessation. The Cochrane database of systematic reviews. 2005 Issue 3. 79. Etter JF, Perneger T, Ronchi A. Distributions of smokers by stage: international comparison and association with smoking prevalence. Prev Med. 1997;26:580-5. 80. Center for Disease Control and Prevention. Cigarette smoking among adults – United States, 2000. MMWR. 2002;51:642-5. 81. Jiménez Ruiz CA, Fagerström KO. Reducción hasta dejarlo: árbol de decisión. Prev Tab. 2006;8 Supl 1:34-7. 82. Falba T, Jofre-Bonet M, Busch S, Duchovny N, Sindelar J. Reduction of quantity smoked predicts future cessation among older smokers. Addiction. 2004;99:93-102. 83. Pisinger C, Vestbo J, Borch-Johnsen K, Jorgensen T. Smoking reduction intervention in a large population-based study. Prev Med. 2005;40:112-8. 84. Bolliger CT, Zellweger JP, Danielsson T, Van Biljon X, Robidou A, Westin A, et al. Smoking reduction with oral nicotine inhalers: double blind, randomized clinical trial of efficacy and safety. BMJ. 2000;321:329-33. 85. Etter JF, Laszlo E, Zellweger JP, Perrot C, Pemeger TV. Nicotine replacement to reduce cigarette consumption in smokers who are not prepared to quit smoking: a randomized trial. J Clin Psychopharm. 2002;22:487-95. 86. Wennike P, Danielsson T, Landfeldt B, Westin A, Tønnesen P. Smoking reduction promotes smoking cessation: results from a double blind, randomised, placebo-controlled trial of nicotine gum with 2year follow-up. Addiction. 2003;98:1395-402. 87. Haustein KO, Batra A, Landfeldt B, Westin Å. The effect of shortterm or long-term reduction on smoking cessation; Results from a placebo controlled smoking reduction study with the nicotine gum [abstract]. Nicotine & Tob Res. 2003;5:278. 88. Carpenter MJ, Hughes JR, Solomon LJ, Callas PW. Both smoking reduction with nicotine replacement therapy and motivational advice increase future cessation among smokers unmotivated to quit. J Consult Clin Psicol. 2004;72:371-81. 89. Batra A, Klinger K, Landfeldt B, Friederich H, Westin A, Danielsson T. Smoking reduction treatment with a 4 mg nicotine gum: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. Clin Pharmacol Ther. 2005;78:689-96. 90. Rennard SI, Glover E, Leischow S, DaughtoDM, Glover PM, Muramoto M, et al. Efficacy of nicotine inhaler in smoking reduction: a double-blind, randomized trial. Nicotine & Tob Res. 2006;8:555-64. 91. Farkas AJ. When does cigarette fading increase the likelihood of future cessation? Ann Behav Med. 1999;21:71-6. 92. Jiménez Ruiz CA, Fagerström KO. Un nuevo planteamiento del tratamiento del tabaquismo. Prev Tab. 2006;8 Supl 1:1. 93. Lerman C, Shields PG, Wileyto EP, Audrain J, Hawk LH, Pinto A, et al. Effects of dopamine transporter and receptor polymorphins on smoking cessation in a bupropion clinical trial. Health Psychol. 2003;22:541-8. 94. Cryan JF, Bruijnzeel AW, Skjei KL, Markou A. Bupropion enhances brain reward function and reverses the affective and somatic aspects of nicotine withdrawal in the rat. Psychopharmacology (Berl). 2003;168:347-58.

44


Separ 46

23/5/07

12:36

Pรกgina 45

95. Jarvis M, Powell S, Marsh H. A meta-analysis of clinical studies confirms the effectiveness of bupropion SR in smoking cessation. 7th Annual Conference of the Society for Research of Nicotine and Tobacco. Seattle, Washington, 2001. 96. Hughes JR, Stead LF, Lancaster T. Antidepressants for smoking cessation. The Cochrane database of systematic reviews. 2004 Issue 4. 97. Johnston JA, Fiedler-Kelly J, Glover ED, Pickman DE. Relationship between drug exposure and the efficacy and safety of bupropion SR for smoking cessation. Nicotine & Tob Res. 2001;23:744-52. 98. Zyban. Sustained relased tablets: product information. United Kingdom, GlaxoSmithKline, 2001. 99. Niederhofer H, Hubber M. Bupropion may support psico-social of nicotine-dependent adolescents: preliminary results. Pharmacotherapy. 2004;24:1524-8. 100. Killen JD, Robinson TN, Ammerman S, Hayward C, Rogers J, Stone C, et al. Randomised clinical trial of the efficacy of bupropion combined with nicotine patch in the treatment of adolescent smokers. J Consult Clin Psicol. 2004;72:729-35. 101. Davis WB, Perel JM, Rudolph GR, Axelson DA, Gilchrist R, Nuss S, et al. Steady-state pharmacokinetics of bupropion SR in juvenile patients. J Am Acad Chil Adolesc Psychiatry. 2005;44:349-57. 102. Hays JT, Hurt RD, Rigotti NA, Niaura R, Gonzales D, Durcam MJ, et al. Bupropion SR for pharmacologic relapse prevention after smoking cessation. A randomised controlled trial. Ann Intern Med. 2001;135:423-33. 103. Cox LS, Patten CA, Niaura R, Decker PA, Rigotti N, Sachs D, et al. Efficacy of bupropion for relapse prevention in smokers with and without a past history of major depresiรณn. J Gen Intern Med. 2004;19:828-34. 104. Chun-Fai-Chan B, Koren G, Fayez I, Kalra S, Voger-Lavigne S, Boshier A, et al. Pregnancy outcome of women exposure to bupropion during pregnancy: a prospective comparative study. Am J Obstet Gynecol. 2005;192:932-6. 105. Chan B, Einarson A, Koren G. Effectiveness of bupropion for smoking cessation during pregnancy. J Addict Dis. 2005;24:19-23. 106. Filozof C, Fernรกndez Pinilla M, Fernรกndez Cruz A. Smoking cessation and weight gain. Obes Rev. 2004;5:95-103. 107. Tashkin DP, Kanner R, Bailey W, Buist S, Andersson P, Nides M, et al. Smoking cessation in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a double-blind, placebo-controlled, randomised trial. Lancet. 2001;357:1571-5. 108. Wagena EJ, Knispchild PG, Huibers MJ, Wouters EF, Van Schayk CP. Efficacy of bupropion ad nortryptiline for smoking cessation among people at risk for or with COPD. Arch Intern Med. 2005;165:2286-92. 109. Tonstad S, Farsang D, Klaene G, Lewis K, Manolis A, Perrouchoud AP, et al. Bupropion SR for smoking cessation in smokers with cardiovascular disease: a multicentre, randomised study. Eur Heart J. 2003;24:946-55. 110. Hubbar R, Lewis S, West J, Smith C, Godfrey C, Smeeth L, et al. Bupropion and the risk of sudden death: a self- controlled case series analyses using the Health Improvement Network. Thorax. 2005;60:848-50. 111. Hayford KD, Patten CA, Rummans TA, Covey LS. Efficacy of bupropion for smoking cessation in smokers with a former history of major depression or alcoholism. Br J Psychiatry. 1999;174:173-8. 112. Lerman C, Niaura R, Collins BN, Wileyto P, Audrain-McGovern J, Pinto A, et al. Effects of bupropion on deperession symptoms in a smoking cessation clinical trial. Psychol Addict Beba. 2004;18:362-6.

45


Separ 46

23/5/07

12:36

P谩gina 46

113. Evins AE, Cather C, Dechersbach T, Freudenreich O, Culhane MA, Olm-Shipman CM, et al. A double blind of bupropion placebo controlled trial of Bupropion SR for smoking cessation in schizofrenia. J Clin Psychoparmacol. 2005;25:218-25. 114. George TP, Vessicchio JC, Termine A, Bregartner TA, Freingold A, Rounsaville BJ, et al. A placebo controlled trial of bupropion for smoking cessation in schizofrenia. Biological Psychiatry. 2002;52:53-61. 115. Weiner E, Ball MP, Summerfelt A, Gold J, Buchanan RW. Effects of bupropion SR and supportive group therapy on cigarette consumption in patients with schizofrenia. A J Psychiatry. 2001;158:635-7. 116. Tapper A, Knney SL, Nashimi R. Nicotine activation of alpha4 receptors: sufficient for reward, tolerance, and sensitization. Science. 2004;306:1029-32. 117. Zierler-Brown SL, Kyle JA. Oral varenicline for smoking cessation. Ann Pharmacother. 2007;41:95-9. 118. Oncken C, Gonzales D, Nides M, Rennard S, Watsky E, Billing CB, et al. Efficacy and safety of the novel selective nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, varenilcine, for smoking cessation. Arch Intern Med. 2006;166:1571-7. 119. Nides M, Oncken C, Gonzales D, Rennard S, Watsky EJ, Anziano R, et al. Smoking cessation with varenicline, a selective alpha4 beta2 nicotinic receptor partial agonist: results from a 7 week, randomized, placebo and bupropi贸n contolled trial with 1 year follow up. Arch Intern Med. 2006;166:1561-8. 120. Gonzales D, Rennard SI, Nides M, Oncken C, Azoulay S, Billing C, et al. Varenicline, an alpha4beta2 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, vs. sustained-release bupropion and placebo for smoking cessation: A randomized controlled trial. JAMA. 2006;296:4755. 121. Jorenby DE, Hays JT, Rigotti NA, Azoulay S, Watsky E, Williams K, et al. Efficacy of varenicline, an alpha4beta2 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, vs. placebo or sustained-release bupropion for smoking cessation: A randomized controlled trial. JAMA. 2006;296:56-63. 122. Win P, Wilson K, Dimoulas P, Mills EJ. Effectiveness of smoking cessation therapies: a systematic review and meta-analysis. BMC Public Health. 2006;11:300. 123. Tonstad S, Tonnesen P, Hajek P, Williams K, Billing C, Reeves K, et al. Effect of maintenance therapy with varenicline on smoking cessation: A randomized controlled trial. JAMA. 2006;296:64-71. 124. Willians KE, Reeves KE, Billing CB, Pennington AM, Gong J. A double-blind study evaluating the long-term safety of varenicline for smoking cessation. Current Med Res and Opinion. 2007;23:793-801. 125. Cahill K, Stead LF, Lancaster T. Nicotine receptor partial agonist for smoking cessation. Cochrane database of systematics reviews, 2007 Issue 1. 126. Robert C, Klesges RC, Johnson KC, Somes G. Varenicline for smoking cessation definite promise, but no panacea. JAMA. 2006;296:945. 127. Kaper J, Wagena EJ, Severens JL, Van Schayck CP. Healthcare financing systems for increasing the use of tobacco dependence treatment. The Cochrane database of systematic reviews, 2005 Issue 1. 128. Curry S, Grothaus L, MacAffee T, Pabiniak C. Use and cost effectiveness of smoking cessation services under four insurance plans in a health mantainace organization. N Engl J Med. 1998;339:675-9. 129. Parrott S, Godfrey C, Raw M, et al. Guidance for commissioners on the cost effectiveness of smoking cessation interventions. Thorax. 1998;53 Suppl 5:S1-38.

46


Separ 46

23/5/07

12:36

Página 47

130. Raw M, McNeill A, Coleman T. Lessons from the English Smoking Treatment Services. Addiction. 2005;100 Suppl:84-91. 131. Evaluación de la eficacia, efectividad y coste-efectividad de los distintos abordajes terapéuticos para dejar de fumar. Informe de Evaluación de Tecnologías Sanitarias N.º 40. Madrid, septiembre de 2003. 132. Jiménez Ruiz CA, Ortiz Marrón H, Camarelles Guillem F, Moreno Arnedillo J, Sánchez Suárez JL, Solano Reina S, et al. Organización y funcionamiento de las consultas de tabaquismo en una comunidad autónoma. Experiencia de la Comunidad de Madrid. Prev Tab. 2006;8:160-3. 133. De Granda JI, Carrión F, Alonso S, Márquez FL, Riesco JA, Sampablo I, et al. Atención y prestación de servicios en materia de tabaquismo. Arch Bronconeumol. 2006;42:600-4. 134. Pearce JW. Annual audits of IDS risk contract settlements improve payment accuracy. Health Financ Manage. 1999;53:31-4. 135. Cosway RG. Medicare choice cost and funding issues for medicare risk plans. Benefits Q. 1999;15:23-8. 136. Jiménez Ruiz CA, Granda Orive JI, Solano Reina S. “Pros y contras” para la financiación de los tratamientos farmacológicos del tabaquismo. Rev Patol Respir. 2006;9:173-4.

47

Normativa 46. Recomendaciones para el tratamiento farmacológico del tabaquismo.  

Normativa 46. Recomendaciones para el tratamiento farmacológico del tabaquismo. Propuestas de financiación

Normativa 46. Recomendaciones para el tratamiento farmacológico del tabaquismo.  

Normativa 46. Recomendaciones para el tratamiento farmacológico del tabaquismo. Propuestas de financiación