2 ª Edición. Manual de estadificación en oncología torácica

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INTERNATIONAL ASSOCIATION FOR THE STUDY OF LUNG CANCER ASOCIACIÓN INTERNACIONAL PARA EL ESTUDIO DEL CÁNCER DE PULMÓN

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EDITOR EJECUTIVO DR. RAMÓN RAMI-PORTA

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Manual de estadificación en oncología torácica

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CONQUERING THORACIC CANCERS WORLDWIDE VENCER A LOS CÁNCERES TORÁCICOS EN TODO EL MUNDO

Manual de estadificación en oncología torácia EDITOR EJECUTIVO DR. RAMÓN RAMI-PORTA NATIONAL ASSOCIATION FOR THE STUDY OF LUNG CANCER ASOCIACIÓN INTERNACIONAL PARA EL ESTUDIO DEL CÁNCER DE PULMÓN

Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón (International Association for the Study of Lung Cancer; Aurora, CO, EE. UU.).

Editor ejecutivo: Dr. Ramón Rami-Porta, presidente del Comité de Estadificación y Factores Pronósticos de la IASLC. Hospital Universitari Mútua de Terrassa, Universidad de Barcelona (Terrassa, España).

Una obra de la IASLC publicada por Editorial Rx Press.

Sede social de Editorial Rx Press: North Fort Myers, FL 33917. www.editorialrxpress.com Primera impresión por Editorial Rx Press 2016.

10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 Copyright © 2016 de la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón (International Association for the Study of Lung Cancer). Quedan reservados todos los derechos.

Capítulo 1: Se incluye con la autorización del American Joint Committee on Cancer (AJCC; Chicago, Illinois). La fuente original y principal de esta información es la obra Cancer Staging Manual, de la AJCC, 7.ª ed. (2010), publicada por Springer Science y Business Media.

Capítulos 2, 4, 11, 16 y 20: Se incluyen con la autorización de la Union for International Cancer Control (UICC; Ginebra, Suiza). La fuente original de este material es la obra TNM Classification of Malignant Tumours, de la UICC, 8.ª edición (2017), publicada por John Wiley & Sons, Ltd., www.wiley.com.

Capítulos 5, 6, 7, 12, 13 y 21: Se incluyen con la autorización de la Union for International Cancer Control (UICC; Ginebra, Suiza). La fuente original de este material es la obra TNM Supplement: A Commentary on Uniform Use, 4ª edición (2012), publicada por John Wiley & Sons, Ltd., www.wiley.com.

Capítulo 23: Se incluye con la autorización de la Union for International Cancer Control (UICC; Ginebra, Suiza). La fuente original de este material es la obra Prognostic Factors in Cancer, de la UICC, 3.ª ed. (2006), publicada por John Wiley & Sons, Ltd., www.wiley.com.

El diseño de la portada y el interior es de Amy Boches, Biographics. Los logotipos de la AJCC y la UICC se usan con autorización.

Copyright © 2019 de la traducción al español Editorial Respira/Fundación Respira.

SEPAR (Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica).

El logotipo de SEPAR se usa con autorización.

Apoyo a la traducción en castellano: Dr. Jesús Hernández Hernández, Dr. José María Matilla González, Dra. Elisabeth Martínez Téllez, Dr. Alberto Rodríguez Fuster, Dr. José Abal Arca, Dr. Miguel Zabaleta Murguiondo.

ISBN: 978-84-949729-1-1 Diseño de portada e interior: de Silvia Barrios para AlaOeste Communication Management (www.alaoeste.com)

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PRÓLOGO A LA TRADUCCIÓN ESPAÑOLA Uno de los principales objetivos de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR) es la difusión activa del conocimiento, tanto para sus asociados como para el resto de la comunidad científica de habla hispana. Una muestra más de esta estrategia se ha visto plasmada a la hora de liderar la traducción al español de la 8.ª edición de la Clasificación TNM del cáncer de pulmón.

Por segunda vez, la Union for International Cancer Control (UICC) y el American Joint Committee on Cancer (AJCC) han encargado a la International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) la elaboración de la nueva edición de la clasificación TNM de los tumores malignos torácicos. Así como la 7.ª edición se centró en el cáncer de pulmón, la 8.ª incluye también la estadificación de los tumores tímicos, el mesotelioma pleural maligno, el cáncer de esófago y el de la unión gastroesofágica.

El sistema internacional de clasificación TNM de los tumores malignos del tórax nos permite su correcta estadificación y proporciona las bases para conocer su pronóstico.

Asimismo, nos ayuda a seleccionar el tratamiento más adecuado para los pacientes.

En esta edición se incluyen procedimientos de estadificación como la tomografía computarizada (TC), la tomografía de emisión de positrones (PET) y otros métodos invasivos tales como la toma de biopsias por ultrasonografía endoscópica (EBUS) o la cirugía torácica videoasistida (VATS).

Esta nueva clasificación entró en vigor en enero del año 2017 y recoge los trabajos del Comité de Estadificación y Factores pronósticos de la IASLC, liderados por el Dr. Ramón Rami-Porta. Este nuevo sistema de estadificación se basa en los datos recogidos por múltiples investigadores con carácter multidisciplinar de más de 100.000 pacientes procedentes de distintas regiones geográficas del mundo.

La labor de varios grupos nacidos en el seno de SEPAR ha sido importante para el desarrollo de las últimas clasificaciones TNM del cáncer de pulmón. El Grupo Cooperativo del Carcinoma Broncogénico de SEPAR (GCCB-SEPAR I) registró prospectivamente casi 3.000 pacientes utilizando una hoja de recogida de datos específi-

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camente diseñada para estudiar la clasificación TNM del cáncer de pulmón. Los coordinadores de ese Grupo fueron los Dres. Ángel López Encuentra, José Luis Duque Medina y Ramón Rami-Porta. Al crearse la base de datos internacional de la IASLC, el GCCB-SEPAR I cedió todos los datos y su hoja de recogida fue modelo para la confeccionada por la IASLC. Los casos registrados, más de 80.000 evaluables, sirvieron para recomendar los cambios introducidos en la 7.ª edición de la clasificación TNM del cáncer de pulmón, publicada en 2009.

Con el objetivo de revisar la 7.ª edición, con vistas a la 8.ª, la IASLC revisó la hoja de recogida de datos. Al mismo tiempo, se creó en SEPAR el GCCB-SEPAR-II, cuyos coordinadores fueron los Dres. Julio Sánchez de Cos y Escuín, Jesús R. Hernández Hernández, Mireia Serra Mitjans y Helena Hernández. En esta ocasión, los participantes del GCCB-SEPAR-II registraron los casos online prospectivamente, llegando a más de 2.000 en el momento en el que se cerró la fecha para la revisión.

Estos constituyeron casi el 50 % de todos los casos registrados telemáticamente en el mundo. Además, la IASLC recibió más de 70.000 casos registrados de forma retro­ spectiva. Con estos casos (retro y prospectivos) se actualizó la 7.ª edición con los cambios que han aparecido en esta 8.ª clasificación.

No podemos terminar sin nuestro agradecimiento al Dr. Ramón Rami-Porta, director del Comité de Estadificación y Factores Pronósticos de la IASLC, que tanto ha facilitado la posibilidad de que sea SEPAR la que ofrezca esta traducción en español de la 8.ª edición de la Clasificación TNM de los Tumores Torácicos.

Asimismo, un especial agradecimiento al Dr. Jose María Matilla, anterior coordinador del Área de Oncología Torácica de SEPAR, director de este proyecto y sin cuya ayuda no hubiera sido posible. A la Dra. Inmaculada Alfageme Michavilla, anterior presidenta de SEPAR y a los Dres. Jesús Hernández, Elisabeth Martínez Téllez, José Abal, Miguel Zabaleta y Albert Rodríguez Fuster, coordinadores del III Grupo Cooperativo del Carcinoma Broncogénico de la SEPAR (III GCCB-SEPAR), quienes han realizado un gran trabajo a la hora de revisar la traducción del manual.

Dr. Carlos A. Jiménez-Ruiz Presidente de SEPAR

Dr. Juan Carlos Trujillo-Reyes Coordinador del Área de Oncología Torácica de SEPAR

DEDICATORIA

Al Prof. Peter Goldstraw, MBChB, FRCS Catedrático emérito de Cirugía Torácica del Instituto Nacional de Pulmón y Corazón, Imperial College; docente clínico de Cirugía Torácica en el Royal Brompton Hospital de Londres; presidente (2011-2013) de la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón (IASLC), presidente (1998-2009) y presidente anterior (2009-2016) del Comité de Estadificación y Factores Pronósticos de la IASLC.

Con gratitud, aprecio y respeto

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AGRADECIMIENTOS La Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón (International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC) expresa su más sincero agradecimiento a todos los investigadores e instituciones que desde tantos rincones del mundo han contribuido de manera voluntaria a los proyectos de estadificación de la IASLC, del International Mesothelioma Interest Group (IMIG), del International Thymic Malignancies Interest Group (ITMIG) y de la Worldwide Esophageal Cancer Collaboration (WECC). Sin su colaboración y los casos que han remitido no habría sido posible efectuar las actualizaciones empíricas que constituyen el germen de la octava edición de la clasificación TNM de los tumores torácicos malignos.

Investigadores e instituciones participantes en la base de datos del proyecto de la IASLC para la estadificación del cáncer de pulmón F. Abad Cavaco y E. Ansótegui Barrera, Hospital La Fe (Valencia, España); J. Abal Arca e I. Parente Lamelas, Complejo Hospitalario de Ourense (Ourense, España); A. Arnau Obrer y R. Guijarro Jorge, Hospital General Universitario de Valencia (Valencia, España); D. Ball, Peter MacCallum Cancer Centre (Melbourne, Australia); G. K. Bascom, Good Samaritan Hospital (Kearney, NE, Estados Unidos); A. I. Blanco Orozco y M. González Castro, Hospital Virgen del Rocío (Sevilla, España); M. G. Blum, Penrose Cancer Center (Colorado Springs, Estados Unidos); D. Chimondeguy, Hospital Universitario Austral (Argentina); V. Cvijanovic, Academia Médica Militar (Belgrado, Serbia); S. Defranchi, Hospital Universitario-Fundación Favaloro (Buenos Aires, Argentina); B. de Olaiz Navarro, Hospital de Getafe (Getafe, España); I. Escobar Campuzano e I. Macía Vidueira, Hospital de Bellvitge (L’Hospitalet de Llobregat, España); E. Fernández Araujo y F. Andreo García, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol (Badalona, España); K. M. Fong, Prince Charles Hospital (Brisbane, Australia); G. Francisco Corral y S. Cerezo González, Hospital La Mancha Centro (Ciudad Real, España); J. Freixinet Gilart, Hospital Universitario Dr. Negrín (Las Palmas de Gran Canaria, España); L. García Arangüena, Hospital Sierrallana (Torrelavega, España); S. García Barajas, Hospital Infanta Cristina (Badajoz, España); P. Girard, L’Institut Mutualiste Montsouris (París, Francia); T. Goksel, Sociedad Turca del Tórax (Turquía); M. T. González Budiño, Hospital General Universitario de Oviedo (Oviedo, España); G. González Casaurrán,

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Hospital Gregorio Marañón (Madrid, España); J. A. Gullón Blanco, Hospital San Agustín (Avilés, España); J. Hernández Hernández, Hospital de Ávila (Ávila, España); H. Hernández Rodríguez, Hospital Universitario de Tenerife (Santa Cruz de Tenerife, España); J. Herrero Collantes, Hospital Universitario Nuestra Señora de la Candelaria (Santa Cruz de Tenerife, España); M. Iglesias Heras, Hospital de Ávila (Ávila, España); J. M. Izquierdo Elena, Hospital Nuestra Señora de Aránzazu (Donostia, España); E. Jakobsen, Registro Danés de Cánceres de Pulmón (Dinamarca); S. Kostas, Facultad de Medicina de Atenas (Atenas, Grecia); P. León Atance y A. Núñez Ares, Complejo Hospitalario de Albacete (Albacete, España); M. Liao, Centro Clínico de Tumores de Pulmón de Shangái (Shangái, China); M. Losanovscky, Clínica y Maternidad Suizo Argentina (Buenos Aires, Argentina); G. Lyons, Hospital Británico de Buenos Aires (Buenos Aires, Argentina); R. Magaroles y L. de Esteban Júlvez, Hospital Joan XXIII (Tarragona, España); M. Mariñán Gorospe, Hospital de San Pedro de Logroño (Logroño, España); B. McCaughan y C. Kennedy, Universidad de Sídney (Sídney, Australia); R. Melchor Íñiguez, Fundación Jiménez Díaz (Madrid, España); L. Miravet Sorribes, Hospital La Plana (Castellón, España); S. Naranjo Gozalo y C. Álvarez de Arriba, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla (Santander, España); M. Núñez Delgado, Hospital de Meixoeiro (Vigo, España); J. Padilla Alarcón y J. C. Peñalver Cuesta, Instituto Valenciano de Oncología (Valencia, España); J. S. Park, Centro Médico Samsung (Seúl, Corea del Sur); H. Pass, New York University Langone Medical Center and Cancer Center (Nueva York, Estados Unidos); M. J. Pavón Fernández, Hospital Severo Ochoa (Leganés, España); M. Rosenberg, Instituto Alexander Fleming y Hospital de Rehabilitación Respiratoria (Buenos Aires, Argentina); E. Ruffini, Universidad de Turín (Turín, Italia); V. Rusch, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (Nueva York, Estados Unidos); J. Sánchez de Cos Escuín, Hospital de Cáceres (Cáceres, España); A. Saura Vinuesa, Hospital de Sagunto (Sagunto, España); M. Serra Mitjans, Hospital Universitari Mútua de Terrassa (Terrassa, España); T. E. Strand, Registro de Cánceres de Noruega (Noruega); D. Subotic, Centro Clínico de Serbia (Belgrado, Serbia); S. Swisher, M. D. Anderson Cancer Center (MDACC; Houston, Estados Unidos); R. Terra, Centro Médico de la Universidad de San Pablo (San Pablo, Brasil); C. Thomas, Mayo Clinic Rochester (Rochester, MN, Estados Unidos); K. Tournoy, Hospital Universitario de Gante (Bélgica); P. Van Schil, Hospital Universitario de Amberes (Edegem, Amberes, Bélgica); M. Velásquez, Fundación Clínica Valle del Lili (Cali, Colombia); Y. L. Wu, Hospital General de Cantón (Cantón, China); K. Yokoi, Comité Japonés Conjunto para el Registro de Cánceres de Pulmón (Osaka, Japón).

Investigadores e instituciones participantes en la base de datos del proyecto de la IASLC para la estadificación del mesotelioma H. Asamura, Universidad de Keio (Japón); H. Batirel, Universidad de Mármara (Turquía); A. Bille y U. Pastorino, Istituto Nazionale dei Tumori (Italia); S. Call Caja, Hos-

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pital Universitari Mútua de Terrassa (Terrassa, España); A. Cangir, Facultad de Medicina de la Universidad de Ankara (Turquía); S. Cedres, Hospital Universitario de la Vall d’Hebron (Barcelona, España); J. Friedberg, University of Pennsylvania-Penn-Presbyterian Medical Center (Estados Unidos); F. Galateau-Sallé, Centro Hospitalario Universitario de Caen (Registro MesoNAT) (Francia); S. Hasagawa, Facultad de Medicina de Hyogo (Japón); K. Kernstine, University of Texas Southwestern Medical Center (Estados Unidos); H. Kindler, Universidad de Chicago (Estados Unidos); B. McCaughan, Universidad de Sídney (Australia); T. Nakano, Facultad de Medicina de Hyogo (Japón); A. Nowak, Sir Charles Gairdner Hospital (Australia); C. Atinkaya Ozturk, Hospital Docente y de Investigación Sureyyapasa (Turquía); H. Pass, NYU Langone Medical Center (Estados Unidos); M. de Perrot, Toronto General Hospital y Princess Margaret Hospital, Universidad de Toronto (Canadá); F. Rea, Universidad de Padua (Italia); D. Rice, The University of Texas MD Anderson Cancer Center (Estados Unidos); R. Rintoul, Papworth Hospital NHS Foundation Trust (Reino Unido); E. Ruffini, Universidad de Turín (Italia); V. Rusch, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (Estados Unidos); L. Spaggiari y D. Galetta, Instituto Europeo de Oncología (Italia); K. Syrigos, Unidad de Oncología de la Universidad de Atenas (Grecia); C. Thomas, Mayo Clinic (Rochester, Estados Unidos); J. van Meerbeeck, Hospital Universitario de Amberes y Hospital Universitario de Gante (Bélgica); J. Vansteenkiste, Hospital Universitario de Lovaina (Bélgica); W. Weder e I. Opitz, UniversitätsSpital Zürich (Suiza); M. Yoshimura, Centro Oncológico de Hyogo (Japón).

Investigadores e instituciones participantes en la base de datos del proyecto de la IASLC y el ITMIG para la estadificación de los tumores tímicos S. Call Caja, Hospital Universitari Mútua de Terrassa (Terrassa, España); U. Ahmad y F. Detterbeck, Yale Cancer Center (New Haven, CT, Estados Unidos); N. Girard, Hospital Louis Pradel (Lyon, Francia); S. J. Haam, Hospital Gangnam Severance (Seúl, Corea); M. K. Bae, Hospital Severance (Seúl, Corea); D. R. Gómez y E. M. Marom, MD Anderson Cancer Center (Houston, TX, Estados Unidos); P. van Schil, Hospital Universitario de Amberes (Bélgica); P. Ströbel, Centro Médico Universitario de Gotinga (Gotinga, Alemania); A. Marx, Centro Médico Universitario de Mannheim (Mannheim, Alemania); S. Saita, Azienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico V. Emanuele (Catania, Italia); H. Wakelee, Universidad de Stanford (Stanford, CA, Estados Unidos); L. Bertolaccini, Cirugía Torácica, Azienda Ospedaliera S. Croce e Carle (Cuneo, Italia); E. Vallières, Swedish Cancer Institute (Seattle, WA, Estados Unidos); W. Scott y S. Su, Fox Chase Cancer Center (Filadelfia, PA, Estados Unidos); B. Park y J. Marks, Hackensack University Medical Center (Hackensack, NJ, Estados Unidos); S. Khella, Penn Presbyterian Medical Center (Filadelfia, PA, Estados Unidos); R. Shen, Mayo Clinic Rochester (Rochester, MN, Estados Unidos); M. Rosenberg, Instituto Alexander Fle-

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ming (Buenos Aires, Argentina); M. Rosenberg, Instituto María Ferrer (Buenos Aires, Argentina); V. Tomulescu, Instituto Clínico Fundeni (Bucarest, Rumanía); J. Huang, Memorial Sloan Kettering Cancer Center (Nueva York, NY, Estados Unidos); C. Foroulis, Hospital Universitario AHEPA de la Facultad de Medicina de la Universidad Aristóteles (Tesalónica, Grecia); L. Lang-Lazdunski y A. Billè, Guy’s & St. Thomas Hospital (Londres, Reino Unido); J. G. Maessen y M. Keijzers, Hospital Universitario de Maastricht (Maastricht, Países Bajos); H. van Veer, Hospitales Universitarios de Lovaina (Bélgica); C. Wright, Massachusetts General Hospital (Boston, MA, Estados Unidos); M. Marino y F. Facciolo, Instituto Oncológico Nacional Reina Elena (Roma, Italia); G. Palmieri y C. Buonerba, Università Degli Studi di Napoli Federico II (Nápoles, Italia); M. Ferguson, Universidad de Chicago (Chicago, IL, Estados Unidos); G. Marulli, Universidad de Padua (Padua, Italia); M. Lucchi, Universidad de Pisa (Pisa, Italia); P. Loehrer, Indiana University Simon Cancer Center (IN, Estados Unidos); M. Kalkat, Birmingham Heartlands Hospital (Birmingham, Reino Unido); K. Rohrberg y G. Daugaard, Rigshospitalet, Hospital Universitario de Copenhague (Copenhague, Dinamarca); A. Toker y S. Erus, Universidad Médica de Estambul (Estambul, Turquía); M. Kimmich, Klinik Schillerhöhe (Gerlingen, Alemania); A. Brunelli y M. Refai, Ospedali Riuniti (Ancona, Italia); A. Nicholson y E. Lim, Royal Brompton Hospital/Harefield NHS Foundation Trust (Londres, Reino Unido); I. K. Park, Hospital Nacional de Seúl (Seúl, Corea); J. Wagner y B. Tieu, Universidad de Salud y Ciencias de Oregón (Portland, Oregón, Estados Unidos); W. Fang y J. Zhang, Hospital del Tórax de Shangái, Centro Médico Universitario Jiaotong (Shangái, China); Z. Yu, Centro Oncológico Universitario de Tianjin (Tianjin, China); Y. Han, Hospital Oncológico de Sichuán (Chengdú, China); Y. Li, Hospital Oncológico de Henán (Zhengzhou, China); K. Chen, Hospital Oncológico de la Universidad de Pekín (Pekín, China); G. Chen, Hospital de Enfermedades Pulmonares de Shangái, Universidad Tongji (Shangái, China); M. Okumura, Universidad de Osaka (Osaka, Japón); Y. Fujii, Universidad de la Ciudad de Nagoya (Aichi, Japón); H. Asamura, Hospital Oncológico Nacional (Tokio, Japón); K. Nagai, Hospital Oncológico Nacional Oriental (Chiba, Japón); J. Nakajima, Universidad de Tokio (Tokio, Japón); N. Ikeda, Universidad Médica de Tokio (Tokio, Japón); S. Haraguchi, Universidad Médica del Japón (Tokio, Japón); T. Onuki, Universidad Médica Femenina de Tokio (Tokio, Japón); K. Suzuki, Universidad Juntendo (Tokio, Japón); I. Yoshino, Universidad de Chiba (Chiba, Japón); M. Tsuchida, Universidad de Niigata (Niigata, Japón); S. Takahashi, Centro Oncológico de Shizuoka (Shizuoka, Japón); K. Yokoi, Universidad de Nagoya (Aichi, Japón); M. Hanyuda, Universidad Médica de Aichi (Aichi, Japón); H. Niwa, Hospital General Seirei Mikatahara (Shizuoka, Japón); H. Date, Universidad de Kioto (Kioto, Japón); Y. Maniwa, Universidad de Kobe (Hyogo, Japón); S. Miyoshi, Universidad de Okayama (Okayama, Japón); K. Kondo, Universidad de Tokushima (Tokushima, Japón); A. Iwasaki, Universidad de Fukuoka (Fukuoka, Japón); T. Okamoto, Universidad de Kyusyu (Fukuoka, Japón); T. Nagayasu, Universidad de Nagasaki (Nagasaki, Japón); F. Tanaka, Universidad de Salud

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Ocupacional y Ambiental (Fukuoka, Japón); M. Suzuki, Universidad de Kumamoto (Kumamoto, Japón); K. Yoshida, Universidad de Shinsyu (Nagano, Japón); Y. Okuma y H. Horio, Centro Metropolitano de Oncología y Enfermedades Infecciosas de Tokio, Hospital Komagome (Tokio, Japón); A. Matsumura, Centro Médico de Enfermedades del Tórax Kinki Chuo (Osaka, Japón); M. Higashiyama, Centro Médico de Oncología y Enfermedades Cardiovasculares de Osaka (Osaka, Japón); H. Suehisa, Centro Oncológico Shikoku (Ehime, Japón); T. Onuki, Hospital Tsuchiura Kyodo (Ibaragi, Japón); Y. Sano, Universidad de Ehime (Ehime, Japón); K. Kondo, Centro Oncológico de Hokkaido (Hokkaido, Japón); K. Al Kattan, Hospital Universitario Rey Jaled (Riyad, Arabia Saudí); R. Cerfolio, Universidad de Alabama (Birmingham, AL, Estados Unidos); C. Gebitekin, Facultad de Medicina de la Universidad Uludag (Bursa, Turquía); D. Gómez de Antonio, Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda (Madrid, España); K. H. Kernstine, University of Texas Southwestern Medical Center and School of Medicine (SW; Dallas, Estados Unidos); N. Altorki, The New York Hospital, Cor­nell Medical Centre (Nueva York, Estados Unidos); N. Novoa, Hospital Universitario de Salamanca (Salamanca, España); E. Ruffini y P. L. Filosso, Universidad de Turín (Turín, Italia); S. Saita, Universidad de Catania (Catania, Italia); M. Scarci, Papworth Hospital NHS Foundation Trust, Papworth Everard (Cambridge, Reino Unido); L. Voltolini, Università di Siena (Siena, Italia); W. Weder, Hospital Universitario (Zúrich, Suiza); W. Zurek, Universidad Médica de Gdansk (Gdansk, Polonia); A. Arame, Hôpital Européen Georges-Pompidou y Hôpital Laennec (París, Francia); C. Casadio, Chirurgia Toracica (Novara, Italia); P. Carbognani, Università di Parma (Parma, Italia); G. Donati, Ospedale di Aosta (Aosta, Italia); S. Keshavjee, Universidad de Toronto (Toronto, Canadá); W. Klepetko y B. Moser, Universidad Médica de Viena (Viena, Austria); C. Lequaglie, Cirugía Torácica (Rionero in Vulture, Italia); M. Liberman, Centre Hospitalier de l’Université de Montréal (Montreal, Canadá); M. Mancuso, Ospedale Alessandria (Alejandría, Italia); M. Nosotti, Policlinico (Milán, Italia); L. Spaggiari, Istituto Europeo di Oncologia (IEO) (Milán, Italia); P. A. Thomas, Hôpital Nord - Université de la Méditerranée (Marsella, Francia); E. Rendina, Universidad La Sapienza, Ospedale Sant’ Andrea (Roma, Italia); F. Venuta y M. Anile, Policlinico Umberto I (Roma, Italia); J. Schützner, Hospital Docente Motol (Praga, República Checa); G. Rocco, Instituto Pascale (Nápoles, Italia).

Investigadores e instituciones participantes en la base de datos del proyecto de estadificación de la Worldwide Esophageal Cancer Collaboration K. N. Chen, Hospital Oncológico de Pekín, Universidad de Pekín (Pekín, China); T. W. Rice y E. H. Blackstone, Cleveland Clinic (Cleveland, OH, Estados Unidos); C. Apperson-Hansen, Universidad Case Western Reserve (Cleveland, OH, Estados Unidos); B. P. L. Wijnhoven, J. van Lanschot y S. Lagarde, Centro Médico Erasmo (Róterdam,

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Países Bajos); J.-F. Liu, Cuarto Hospital de la Universidad Médica de Hebei (Shijiazhuang, Hebei, China); W. J. Scott y D. Edmondson, Fox Chase Cancer Center (Filadelfia, PA, Estados Unidos); R. Burger, Groote Schuur Hospital, Universidad de la Ciudad del Cabo (Ciudad del Cabo, Sudáfrica); A. R. Davies y J. Zylstra, Guy’s & St. Thomas’ Hospitals (Londres, Reino Unido); J. V. Räsänen, J. A. Salo y Y. Sundstrom, Hospital Universitario de Helsinki (Helsinki, Finlandia); M. Pera, Hospital Universitario del Mar (Barcelona, España); X. B. D’Journo, Hôpital Nord (Marsella, Francia); K. A. Kesler, Indiana University Medical Center (Indianápolis, IN, Estados Unidos); W. L. Hofstetter, A. Correa y S. G. Swisher, University of Texas MD Anderson Hospital (Houston, TX, Estados Unidos); M. S. Allen, Mayo Clinic (Rochester, MN, Estados Unidos); C. E. Denlinger, Universidad Médica de Carolina del Sur (Charleston, SC, Estados Unidos); V. W. Rusch, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (Nueva York, NY, Estados Unidos); B. M. Smithers, D. Gotley, A. Barbour e I. Thomson, Universidad de Queensland, Princess Alexandra Hospital (Brisbane, Australia); S. M. Griffin y J. Shenfine, Universidad de Newcastle upon Tyne (Newcastle upon Tyne, Reino Unido); P. H. Schipper y J. G. Hunter, Universidad de Salud y Ciencias de Oregón (Portland, OR, Estados Unidos); W. H. Allum, Royal Marsden Hospital (Londres, Reino Unido); W. (Vincent) Fang, Hospital de Enfermedades del Tórax de Shangái (Shangái, China); G. E. Darling, Toronto General Hospital (Toronto, ON, Canadá); T. E. M. R. Lerut y P. R. Nafteux, Universidad Zeikenhuizen de Lovaina (Lovaina, Bélgica); R. van Hillegersberg, Centro Médico Universitario de Utrecht (Utrecht, Países Bajos); R. J. Cerfolio, Universidad de Alabama en Birmingham (Birmingham, AL, Estados Unidos); L. Durand y R. de Antón, Hospital de Clínicas, Universidad de Buenos Aires (Buenos Aires, Argentina); M. K. Ferguson, Universidad de Chicago, Departamento de Cirugía (Chicago, IL, Estados Unidos); S. Law, Centro Médico de la Universidad de Hong Kong, Queen Mary Hospital (Hong Kong, China); M. B. Orringer y B. L. Marshall, Universidad de Michigan (Ann Arbor, MI, Estados Unidos); A. Duranceau y S. Howson, Universidad de Montreal (Montreal, Quebec, Canadá); J. D. Luketich, A. Pennathur y K. Lovas, University of Pittsburgh Medical Center (Pittsburg, PA, Estados Unidos); T. J. Watson, Universidad de Rochester (Rochester, NY, Estados Unidos); Cecconello, Universidad de San Pablo (San Pablo, Brasil); L.-Q. Chen, Hospital de China Occidental de la Universidad de Sichuán (Chengdú, Sichuán, China).

ÂŤTal vez solo perdure la mutabilidadÂť.

Percy B. Shelley

ÍND I CE Prólogo a la traducción española Dedicatoria Agradecimientos Colaboradores Prólogo a la segunda edición Prólogo a la primera edición Introducción

v vii ix xix xxiv xxv xxvii

PARTE I GENERALIDADES 39 1. Análisis de la supervivencia en oncología 41 2. Los principios del sistema TNM 57 PARTE II CÁNCER DE PULMÓN 73 3. Historia de la estadificación TNM en el cáncer de pulmón 75 4. Octava edición de la clasificación TNM para el cáncer de pulmón 91 5. Notas aclaratorias para localizaciones específicas en el cáncer de pulmón 101 6. Recomendaciones sobre las categorías pT y pN en localizaciones específicas 125 7. Nuevas clasificaciones TNM experimentales 129 8. Nuevas recomendaciones de la IASLC sobre localizaciones específicas 135 9. Atlas de estadificación del cáncer de pulmón 145 PARTE III MESOTELIOMA PLEURAL 153 10. Historia de la estadificación TNM en el mesotelioma pleural maligno 155 11. Octava edición de la clasificación TNM para el mesotelioma pleural 163 12. Notas aclaratorias para localizaciones específicas en el mesotelioma pleural 169 13. Recomendaciones sobre las categorías pT y pN en localizaciones específicas 173 14. Atlas de estadificación del mesotelioma pleural 175 PARTE IV NEOPLASIAS TÍMICAS 179 15. Historia de la estadificación TNM en las neoplasias tímicas 181 16. Clasificación TNM de las neoplasias tímicas 191 17. Notas aclaratorias para localizaciones específicas en las neoplasias tímicas 195 18. Atlas de estadificación de las neoplasias tímicas 205 PARTE V CARCINOMA DE ESÓFAGO Y DE LA UNIÓN GASTROESOFÁGICA 211 19. Breve historia de la clasificación TNM del cáncer de esófago y de su agrupación en estadios 213 20. Octava edición de la clasificación TNM para el carcinoma de esófago y de la unión gastroesofágica 229 21. Notas aclaratorias para localizaciones específicas en el carcinoma de esófago y de la unión gastroesofágica 243 22. Atlas de estadificación del cáncer de esófago y de la unión gastroesofágica 253 PARTE VI FACTORES PRONÓSTICOS 259 23. Factores pronósticos: principios y aplicaciones 261 24. Desarrollo de un modelo de estimación pronóstica para el cáncer de pulmón 281 Índice alfabético

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COLABORADORES COMITÉ DE REDACCIÓN

Editor ejecutivo Ramón Rami-Porta

Editores asociados Hisao Asamura Frank C. Detterbeck Peter Goldstraw Thomas W. Rice Valerie W. Rusch

MIEMBROS Alex A. Adjei (redactor jefe, Journal of Thoracic Oncology), Mayo Clinic (Rochester, MN, Estados Unidos).

Hisao Asamura (presidente electo y presidente del Subcomité de Descriptores N del Comité de Estadificación y Factores Pronósticos de la IASLC, enlace con la Sociedad Japonesa para el Cáncer de Pulmón, Japan Lung Cancer Society), Universidad de Keio (Tokio, Japón).

Eugene H. Blackstone (miembro del Consejo Asesor del Área de Cáncer de Esófago del Comité de Estadificación y Factores Pronósticos de la IASLC y de la Worldwide Esophageal Cancer Collaboration), Cleveland Clinic (Cleveland, OH, Estados Unidos).

James Brierley (copresidente del Comité de TNM de la Union for International Cancer Control y enlace con dicha organización), Princess Margaret Cancer Centre/University Health Network, Universidad de Toronto (Toronto, ON, Canadá).

David Carbone (presidente de la IASLC), Ohio State’s Comprehensive Cancer Center-James Cancer Hospital and Research Institute (Columbus, OH, Estados Unidos).

John Crowley (jefe de Alianzas Estratégicas), Cancer Research and Biostatistics (Se­ attle, WA, Estados Unidos).

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Frank C. Detterbeck (presidente del Área de Neoplasias Tímicas y del Subcomité de Metodología y Validación del Comité de Estadificación y Factores Pronósticos de la IASLC, y enlace con el International Thymic Malignancies Interest Group), Universidad de Yale (New Haven, CT, Estados Unidos).

Wilfried E. E. Eberhardt (presidente del Subcomité de Descriptores M del Comité de Estadificación y Factores Pronósticos de la IASLC), Centro Oncológico Occidental Alemán, Hospital Universitario, Ruhrlandklinik, Universidad de Duisburg-Essen (Essen, Alemania).

Pier Luigi Filosso (miembro del Consejo Asesor del Área de Neoplasias Tímicas del Comité de Estadificación y Factores Pronósticos de la IASLC), Universidad de Turín (Turín, Italia).

Dorothy Giroux (bioestadística), Cancer Research and Biostatistics (Seattle, WA, Estados Unidos).

Peter Goldstraw (presidente anterior de la IASLC y del Comité de Estadificación y Factores Pronósticos de la IASLC), Royal Brompton Hospital, Imperial College (Londres, Reino Unido).

Mary K. Gospodarowicz (presidenta anterior de la UICC, copresidenta del Grupo Básico de TNM de la UICC), Princess Margaret Hospital/University Health Net­ work, Universidad de Toronto (Toronto, Canadá).

Fred R. Hirsch (director ejecutivo de la IASLC y enlace con la Junta Directiva), Universidad de Ciencias de la Salud de Colorado (Denver, Colorado, Estados Unidos).

Eng-Siew Koh, Princess Margaret Hospital/University Health Network, Universidad de Toronto (Toronto, Canadá).

Andrew G. Nicholson (presidente del Subcomité de Cáncer Pulmonar Microcítico del Comité de Estadificación y Factores Pronósticos de la IASLC), Royal Brompton Hospital y Harefield NHS Foundation Trust e Imperial College (Londres, Reino Unido).

Brian O’Sullivan (presidente del Comité de Factores Pronósticos de la UICC, miembro del Grupo Básico de TNM de la UICC), Princess Margaret Hospital/University Health Network, Universidad de Toronto (Toronto, Canadá).

Harvey I. Pass (miembro del Consejo Asesor del Área de Mesotelioma del Comité de Estadificación y Factores Pronósticos de la IASLC), Universidad de Nueva York (Nueva York, NY, Estados Unidos).

Ramón Rami-Porta (presidente del Comité de Estadificación y Factores Pronósticos del Área de Cáncer de Pulmón y del Subcomité de Descriptores T de la IASLC), Hospital Universitari Mútua de Terrassa, Universidad de Barcelona, y Grupo de Cáncer de Pulmón de los Centros de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Respiratorias (CIBERES) (Terrassa, Barcelona, España).

Thomas W. Rice (presidente del Área de Carcinoma de Esófago del Comité de Estadificación y Factores Pronósticos de la IASLC y enlace con la Worldwide Esophageal Cancer Collaboration), Cleveland Clinic (Cleveland, OH, Estados Unidos).

xxi

Valerie W. Rusch (presidenta del Área de Mesotelioma del Comité de Estadificación y Factores Pronósticos de la IASLC y enlace con el American Joint Committee on Cancer), Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (Nueva York, NY, Estados Unidos).

Nagahiro Saijo (presidente de la IASLC entre 2007 y 2009), ex director delegado del Centro Oncológico Nacional Oriental (Chiba, Japón) y director ejecutivo de la Sociedad Japonesa de Oncología Médica.

Jean-Paul Sculier (presidente del Subcomité de Factores Pronósticos del Comité de Estadificación y Factores Pronósticos de la IASLC), Institut Jules Bordet (Bruselas, Bélgica).

Lynn Shemanski (bioestadística sénior), Cancer Research and Biostatistics (Seattle, WA, Estados Unidos).

William D. Travis (presidente del Subcomité de Tumores Neuroendocrinos del Comité de Estadificación y Factores Pronósticos de la IASLC), Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (Nueva York, NY, Estados Unidos).

Ming S. Tsao (presidente del Subcomité de Factores Biológicos del Comité de Estadificación y Factores Pronósticos de la IASLC), Princess Margaret Cancer Centre (Toronto, Ontario, Canadá).

Comité de Estadificación y Factores Pronósticos de la IASLC Peter Goldstraw, presidente anterior, Royal Brompton Hospital e Imperial College (Londres, Reino Unido); Ramón Rami-Porta, presidente, Hospital Universitari Mútua de Terrassa (Terrassa, España); Hisao Asamura, presidente electo, Universidad de Keio (Tokio, Japón); David Ball, Peter MacCallum Cancer Centre (Melbourne, Australia); David Beer, Universidad de Michigan (Ann Arbor, MI, Estados Unidos); Ricardo Beyruti, Universidad de San Pablo (Brasil); Vanessa Bolejack, Cancer Research and Biostatistics (Seattle, WA, Estados Unidos); Kari Chansky, Cancer Research and Biostatistics (Seattle, WA, Estados Unidos); John Crowley, Cancer Research and Biostatistics (Seattle, WA, Estados Unidos); Frank C. Detterbeck, Universidad de Yale (New Haven, CT, Estados Unidos); Wilfried Ernst Erich Eberhardt, Centro Oncológico Occidental Alemán, Hospital Universitario, Ruhrlandklinik, Universidad de Duisburg-Essen (Essen, Alemania); John Edwards, Northern General Hospital (Sheffield, Reino Unido); Françoise Galateau-Sallé, Centre Hospitalier Universitaire (Caen, Francia); Dorothy Giroux, Cancer Research and Biostatistics (Seattle, WA, Estados Unidos); Fergus Gleeson, Churchill Hospital (Oxford, Reino Unido); Patti Groome, Queen’s Cancer Research Institute (Kingston, Ontario, Canadá); James Huang, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (Nueva York, NY, Estados Unidos); Catherine Kennedy, Universidad de Sídney (Sídney, Australia); Jhingook Kim, Centro Médico Samsung (Seúl, Corea); Young Tae Kim, Universidad Nacional de Seúl (Seúl, Corea del Sur); Laura Kingsbury, Cancer Research and Bio­

xxii

statistics (Seattle, WA, Estados Unidos); Haruhiko Kondo, Hospital de la Universidad de Kyorin (Tokio, Japón); Mark Krasnik, Hospital Gentofte (Copenhague, Dinamarca); Kaoru Kubota, Hospital de la Universidad Médica del Japón (Tokio, Japón); Toni Lerut, Hospitales Universitarios (Lovaina, Bélgica); Gustavo Lyons, Hospital Británico (Buenos Aires, Argentina); Mirella Marino, Instituto Oncológico Nacional Reina Elena (Roma, Italia); Edith M. Marom, MD Anderson Cancer Center (Houston, TX, Estados Unidos); Jan van Meerbeeck, Hospital Universitario de Amberes (Edegem, Amberes, Bélgica); Alan Mitchell, Cancer Research and Biostatistics (Seattle, WA, Estados Unidos); Takashi Nakano, Facultad de Medicina de Hyogo (Hyogo, Japón); Andrew G. Nicholson, Royal Brompton and Harefield NHS Foundation Trust and Imperial College (Londres, Reino Unido); Anna Nowak, Universidad de Australia Occidental (Perth, Australia); Michael Peake, Glenfield Hospital (Leicester, Reino Unido); Thomas W. Rice, Cleveland Clinic (Cleveland, OH, Estados Unidos); Kenneth Rosenzweig, Mount Sinai Hospital (Nueva York, NY, Estados Unidos); Enrico Ruffini, Universidad de Turín (Turín, Italia); Valerie W. Rusch, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (Nueva York, NY, Estados Unidos); Nagahiro Saijo, Hospital Oncológico Nacional Oriental (Chiba, Japón); Paul Van Schil, Hospital Universitario de Amberes (Edegem, Amberes, Bélgica); JeanPaul Sculier, Institut Jules Bordet (Bruselas, Bélgica); Lynn Shemanski, Cancer Research and Biostatistics (Seattle, WA, Estados Unidos); Kelly Stratton, Cancer Research and Biostatistics (Seattle, WA, Estados Unidos); Kenji Suzuki, Universidad Juntendo (Tokio, Japón); Yuji Tachimori, Centro Oncológico Nacional (Tokio, Japón); Charles F. Thomas Jr., Mayo Clinic (Rochester, MN, Estados Unidos); William D. Travis, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (Nueva York, NY, Estados Unidos); Ming S. Tsao, The Princess Margaret Cancer Centre (Toronto, Ontario, Canadá); Andrew Turrisi, Sinai Grace Hospital (Detroit, MI, Estados Unidos); Johan Vansteenkiste, Hospitales Universitarios (Lovaina, Bélgica); Hirokazu Watanabe, Hospital Oncológico Nacional (Tokio, Japón); Yi-Long Wu, Hospital General de Cantón (Cantón, República Popular de China).

Grupo de Trabajo para la Codificación Tumoral y la Medición del Tamaño en el Adenocarcinoma Preinvasivo y Lepídico

William D. Travis (presidente), Hisao Asamura, Alex Bankier, Mary Beth Beasley, Frank Detterbeck, Douglas B. Flieder, Heber MacMahon, Jin Mo Goo, David Naidich, Andrew Nicholson, Charles A. Powell, Mathias Prokop, Ramón Rami-Porta, Valerie Rusch, Paul van Schil, Yasushi Yatabe.

Grupo de Trabajo sobre la Afectación Pulmonar Múltiple

Frank Detterbeck (presidente), Douglas A. Arenberg, Hisao Asamura, Vanessa Bolejack, John Crowley, Jessica S. Donington, Wilbur A. Franklin, Nicolas Girard, Edith

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M. Marom, Peter J. Mazzone, Andrew G. Nicholson, Valerie W. Rusch, Lynn T. Tanoue, William D. Travis.

Consejo Asesor del Área de Mesotelioma de la IASLC

Paul Baas, Instituto Oncológico de los Países Bajos (Ámsterdam, Países Bajos); Jeremy Erasmus, MD Anderson Cancer Center (Houston, TX, Estados Unidos); Seiki Hasegawa, Facultad de Medicina de Hyogo (Hyogo, Japón); Kouki Inai, Escuela de Posgrados de la Universidad de Hiroshima (Hiroshima, Japón); Kemp Kernstine, City of Hope (Duarte, CA, Estados Unidos); Hedy Kindler, The University of Chicago Medical Center (Chicago, IL, Estados Unidos); Lee Krug, Memorial SloanKet­tering Cancer Center (Nueva York, NY, Estados Unidos); Kristiaan Nackaerts, Hospitales Universitarios (Lovaina, Bélgica); Harvey Pass, Universidad de Nueva York (NY, Estados Unidos); David Rice, MD Anderson Cancer Center (Houston, TX, Estados Unidos).

Consejo Asesor del Área de Neoplasias Tímicas de la IASLC

Conrad Falkson, Queen’s University (Ontario, Canadá); Pier Luigi Filosso, Universidad de Turín (Italia); Giuseppe Giaccone, Universidad de Georgetown (Washington, DC, Estados Unidos); Kazuya Kondo, Universidad de Tokushima (Tokushima, Japón); Marco Lucchi, Universidad de Pisa (Pisa, Italia); Meinoshin Okumura, Universidad de Osaka (Osaka, Japón).

Consejo Asesor del Área de Cáncer de Esófago de la IASLC

Eugene Blackstone, Cleveland Clinic (OH, Estados Unidos).

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PRÓLOGO A LA SEGUNDA EDICIÓN Por el Dr. David P. Carbone, presidente de la IASLC entre 2015 y 2017, y el Dr. Fred R. Hirsch, director general La estadificación del cáncer de pulmón y de otras neoplasias torácicas es importante para la toma de decisiones terapéuticas. El sistema propuesto por la Union for International Cancer Control (UICC), el American Joint Committee on Cancer (AJCC) y la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón (International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC) se utiliza en todo el mundo, y la IASLC se enorgullece de presentar la octava edición del sistema internacional de estadificación de las neoplasias malignas torácicas. Aunque la séptima se centraba en el cáncer de pulmón, esta octava edición incluye también la estadificación de las neoplasias malignas del timo, del mesotelioma pleural maligno y del carcinoma de esófago. El nuevo sistema de estadificación se basa en unos 100.000 casos recogidos por investigadores de múltiples disciplinas de todas las regiones geográficas del mundo.

Por segunda vez, la IASLC se ha encargado de proporcionar a la Union for International Cancer Control (UICC) y al American Joint Committee on Cancer (AJCC) recomendaciones empíricas para actualizar la clasificación TNM de las neoplasias malignas torácicas. Ambas organizaciones han aceptado esas recomendaciones y las han incorporado a la octava edición de sus respectivos manuales de estadificación, publicados en 2016.

El proyecto de estadificación de la IASLC ha estado a cargo del Comité de Estadificación y Factores Pronósticos de la IASLC, liderado por el Dr. Ramón Rami-Porta, de España, y no podría haberse hecho realidad sin la generosa beca de libre disponibilidad concedida por Lilly Oncology de Estados Unidos.

La IASLC se enorgullece de servir a la comunidad oncológica internacional y expresa su agradecimiento a la Union for International Cancer Control (UICC) y al American Joint Committee on Cancer (AJCC) por haberle confiado una responsabilidad tan compleja y a la vez tan gratificante en lo intelectual. Esperamos que la octava edición del sistema de estadificación sea una herramienta útil para el progreso investigador y para la labor cotidiana de las consultas de cáncer de pulmón en beneficio de las numerosas personas que padecen este tumor en todo el mundo.

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PRÓLOGO A LA PRIMERA EDICIÓN Por el Dr. Nagahiro Saijo, presidente de la IASLC entre 2007 y 2009 La Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón (IASLC) tiene el orgullo de presentar en este manual las novedades incorporadas al sistema de estadificación del cáncer de pulmón de la IASLC, la Union for International Cancer Control (UICC) y el American Joint Committee on Cancer (AJCC). La IASLC es la mayor organización profesional internacional dedicada en exclusiva a mitigar los efectos del cáncer de pulmón en todo el mundo. El sistema internacional de estadificación del cáncer de pulmón sirve de base para establecer el pronóstico y elegir el tratamiento de los enfermos. En ese sentido, no es posible insistir lo suficiente en su importancia, en especial dado el desarrollo de nuevos métodos de estadificación, tanto de tipo clínico (p. ej., las tomografías computarizadas y las tomografías de emisión de positrones) como de tipo anatomopatológico (p. ej., las biopsias por ecobroncoscopia y por videotoracoscopia). La IASLC es consciente de que el sistema de estadificación alcanzará su máximo valor y exactitud si se construye a partir de una gran cantidad de casos clínicos recogidos y analizados con minuciosidad. En la creación de este sistema de estadificación, de aceptación mundial, estamos en deuda con la diligente labor del Comité de Estadificación de la IASLC, presidido por el Dr. Peter Goldstraw y cuyos miembros se indican en el manual; con el laborioso esfuerzo del Cancer Research and Biostatistics (CRAB), con el Dr. John Crowley al frente; con el respaldo de la Junta Directiva de la IASLC, cuyos miembros figuran asimismo en el manual; con el apoyo económico de Eli Lilly and Company; y con el aval de la Union for International Cancer Control (UICC) y del American Joint Committee on Cancer (AJCC). Agradecemos a estas personas y organizaciones su apoyo, y confiamos en que esta actualización del sistema de estadificación mejorará el futuro de los enfermos de cáncer de pulmón y de sus familiares.

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INTRODUCCIÓN Por el Dr. Ramón Rami-Porta, FETCS, editor ejecutivo, presidente del Comité de Estadificación y Factores Pronósticos de la IASLC La segunda fase de los proyectos de estadificación impulsados por la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón (IASLC) culmina con la publicación de la segunda edición del Manual de estadificación en oncología torácica y el Cuaderno de estadificación en oncología torácica de la IASLC. En los ocho años transcurridos desde 2009 se han diseñado nuevas bases de datos para registrar casos de pacientes con cáncer de pulmón, mesotelioma pleural maligno y tumores tímicos, y se ha establecido un acuerdo de intenciones con el Dr. Thomas W. Rice, de la Cleveland Clinic (Cleveland, OH, Estados Unidos), para establecer una asociación educativa destinada a promover y difundir una clasificación TNM (tumor, ganglios y metástasis) del cáncer de esófago fundamentada en una nueva base de datos, que contiene los casos clínicos registrados por la Worldwide Esophageal Cancer Collaboration (WECC). Por otro lado, la IASLC ha colaborado con el International Thymic Malignancies Interest Group (ITMIG) en lo relativo a los datos de estadificación de esos tumores y con el International Mesothelioma Interest Group (IMIG) y otras organizaciones centradas en la estadificación de los tumores malignos, entre ellas la European Society of Thoracic Surgeons, la Japanese Association for Research on the Thymus y el Japanese Joint Committee for Lung Cancer Registry. Estas entidades y muchas otras instituciones de todo el mundo remitieron información de sus bases de datos a la oficina del Cancer Research and Biostatistics (CRAB), cuyos estadísticos la analizaron e interpretaron en estrecha colaboración con los miembros del Comité de Estadificación y Factores Pronósticos de la IASLC y con los miembros de los recién creados consejos asesores. Estos consejos asesores están integrados por otros especialistas que aportan su labor y sus conocimientos a los proyectos de estadificación de la IASLC. A efectos funcionales, los miembros del Comité de Estadificación y Factores Pronósticos de la IASLC se repartieron en cuatro áreas según sus campos de especialización: el Área de Cáncer de Pulmón, el Área de Mesotelioma Pleural Maligno, el Área de Tumores Tímicos y el Área de Cáncer de Esófago (apéndice). Cada área tiene un presidente que actúa como enlace con los miembros de los consejos asesores, y puede contar con varios subcomités dedicados a tareas específicas (Figuras 1 y 2).

La cantidad de datos acumulados es inmensa. En la Tabla 1 se presentan las cifras de pacientes evaluables que se emplearon para actualizar las clasificaciones TNM de

xxviii Figura 1. E structura del Comité de Estadificación y Factores Pronósticos de la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón (IASLC). Notas: n: cantidad; CA: Consejo asesor; UICC: Union for International Cancer Control; AJCC: American Joint Committee on Cancer; IMIG: International Mesothelioma Interest Group; ITMIG: International Thymic Malignancies Interest Group; WECC: Worldwide Esophageal Cancer Collaboration.

Comité de Estadificación y Factores Pronósticos de la IASLC Presidente anterior / Presidente / Presidente electo

Área de Cáncer de Pulmón Presidente

Dominio de Mesotelioma Presidente

Dominio de Tumores Tímicos Presidente

Dominio de Cáncer de Esófago Presidente

Subcomités (× n) - Presidente (× 1) - Miembros (× n) - Enlace con el CA (× 1)

Subcomités (× n) - Presidente (× 1) - Miembros (× n) - Enlace con el CA (× 1)

Subcomités (× n) - Presidente (× 1) - Miembros (× n) - Enlace con el CA (× 1)

Subcomités (× n) - Presidente (× 1) - Miembros (× n) - Enlace con el CA (× 1)

Consejo asesor

Consejo asesor

Consejo asesor

Consejo asesor

Vínculos con UICC, AJCC, IMIG, ITMIG, WECC y otras Figura 2. L a mayoría de los miembros del Comité de Estadificación y Factores Pronósticos de la IASLC se reunieron en Sídney (Australia) los días 25 y 26 de octubre de 2013, antes de la 15.ª Conferencia Mundial sobre el Cáncer de Pulmón, para tratar los últimos análisis de la base de datos de la IASLC y decidir las modificaciones que se recomendarían. Esta fotografía se tomó al término de las sesiones, el 25 de octubre de 2013.

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cáncer de pulmón, mesotelioma pleural maligno y carcinoma de esófago, así como para desarrollar una clasificación TNM de consenso internacional para las neoplasias tímicas. Los múltiples análisis de la base de datos de cáncer de pulmón se tradujeron en una serie de artículos originales que describían varios aspectos: las características de dicha base de datos;1 los análisis, los hallazgos y las recomendaciones de modificación de los componentes T,2 N3 y M4 de la clasificación; y las recomendaciones de modificación de los estadios.5 Además, las modificaciones propuestas, que estaban basadas en los casos de cáncer pulmonar no microcítico, se validaron en la población clínica de cáncer pulmonar microcítico y se constató su utilidad en ese tipo de neoplasia, si bien las curvas de supervivencia reflejan la evolución natural de este último tipo de tumor, que es diferente, así como su peor pronóstico.6 El problema de cómo clasificar los cánceres de pulmón con afectación múltiple se abordó a fondo en cuatro artículos originales sobre diversos patrones de la enfermedad: segundos tumores primarios simultáneos,7 nódulos tumorales separados,8 adenocarcinomas múltiples que aparecen como opacidades «en vidrio deslustrado» en la tomografía computarizada y con características anatomopatológicas lepídicas9 y adenocarcinoma con patrón neumónico.9 En un breve artículo se resumen las normas de clasificación y se ofrece información concisa sobre los criterios con los que se clasifican esas lesiones en la estadificación clínica y anatomopatológica.10 Otro trabajo aborda los tumores recién incorporados a la clasificación TNM (el adenocarcinoma in situ y el adenocarcinoma mínimamente invasivo) y

Tabla 1. C antidad de pacientes evaluables que se emplearon para actualizar las clasificaciones TNM de los tumores malignos torácicos.

Tumor

Cantidad de pacientes evaluables

Cáncer de pulmón*

77.156

Mesotelioma pleural maligno*

2.460

Neoplasias tímicas**

8.145

Cáncer de esófago***

22.654

*Registrados por la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón (IASLC) y analizados por el Cancer Research and Biostatistics (CRAB). **Registrados por el International Thymic Malignancies Interest Group y la IASLC y analizados por el CRAB. ***Registrados por la Worldwide Esophageal Cancer Collaboration y analizados en la Cleveland Clinic (Cleveland, OH, Estados Unidos).

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cómo se codifican en la octava edición de la clasificación TNM del cáncer de pulmón.11 Por último, otro artículo trata con detalle los aspectos metodológicos de los diversos análisis realizados para la octava edición.12 Aunque en las últimas décadas se han propuesto más de una docena de clasificaciones de las neoplasias tímicas, ninguna se ha considerado oficial ni se ha incorporado a los manuales de estadificación del American Joint Committee on Cancer ni de la Union for International Cancer Control. Por vez primera en la historia de la estadificación anatómica, la octava edición de la clasificación TNM de los tumores malignos será una clasificación de consenso mundial, de base empírica y multidisciplinaria. Esta clasificación de las neoplasias tímicas constituye, de hecho, la primera basada en el sistema TNM y aprobada a nivel internacional para esta localización tumoral. Los análisis de la base de datos de la IASLC y el ITMIG, que comprende más de 8.000 pacientes evaluables, dieron lugar a varios artículos originales sobre los componentes tumoral,13 ganglionar y metastásico,14 así como sobre los estadios,15 que han servido como base para la clasificación propuesta en la octava edición de los manuales de estadificación. Se ha recomendado asimismo un nuevo mapa ganglionar de uso exclusivo en las neoplasias tímicas16 y se han revisado los compartimentos mediastínicos.17 Al analizarse la primera base de datos de mesotelioma de la IASLC se detectaron algunas limitaciones de la clasificación TNM,18 por lo que se pidió la remisión de más casos y se logró reunir 2.460 casos evaluables. Sus análisis han dado lugar a cuatro artículos originales: uno sobre la propia base de datos,19 otro sobre el componente tumoral,20 otro sobre el componente ganglionar21 y otro sobre el componente metastásico y su agrupación en estadios.22 No se han solucionado todas las limitaciones, pero se han sugerido modificaciones en los componentes tumoral y ganglionar y en los estadios. Por otro lado, se ha publicado un artículo sobre recomendaciones para armonizar las definiciones de las intervenciones quirúrgicas según el consenso de la IASLC y el IMIG,23 y otro sobre factores pronósticos.24 Por segunda vez se ha empleado la base de datos de la Worldwide Esophageal Cancer Collaboration (WECC) para revisar la clasificación TNM del carcinoma de esófago. La primera base de datos, que se usó para la séptima edición de la clasificación, estaba integrada por 4.627 pacientes que habían sido sometidos a una resección esofágica sin tratamiento de inducción. Innovaciones importantes de esta clasificación fueron la unificación de las clases de cáncer de esófago y de la unión gastroesofágica y la introducción de parámetros extraanatómicos -como por ejemplo el tipo celular, el grado histopatológico y la localización del tumor- para ordenar las agrupaciones de estadio. Para la octava edición, la Worldwide Esophageal Cancer Collaboration (WECC) cuenta con datos de 22.654 pacientes, entre los cuales hay algunos cuyos tumores fueron objeto de estadificación clínica, estadificación anatomopatológica y estadificación anatomopatológica posterior al tratamiento de inducción. Los análisis de esas tres poblaciones

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clínicas se publicaron en tres artículos que sustentan la octava edición de la clasificación TNM para el cáncer de esófago y de la unión gastroesofágica.25-27 Dejo constancia de mi agradecimiento al Prof. Peter Goldstraw, anterior presidente del Comité de Estadificación y Factores Pronósticos de la IASLC. En lugar de sentarse a descansar en su sillón, ha participado activamente en todas las actividades que han dado lugar a la octava edición de la clasificación TNM de los tumores malignos torácicos, compartiendo sus conocimientos, su experiencia, su sentido común, su diplomacia, su corrección política y su tiempo, y aportando el más complicado artículo de la serie: el relativo a los estadios del cáncer de pulmón.5 Deb Whippen, nuestra editora de Editorial Rx Press, ya publicó la primera edición del Manual de estadificación en oncología torácica28 y del Cuaderno de estadificación en oncología torácica29 de la IASLC, y ha dirigido la producción de su segunda edición. Le agradezco su profesionalidad, su ilusión, su disponibilidad permanente y sus meditadas sugerencias. La Dra. Aletta Anne Frazier, radióloga y habilísima ilustradora médica, tuvo la gentileza de aceptar una vez más nuestra invitación a que aportara sus hermosas ilustraciones a los atlas de los diversos tumores malignos torácicos. Le estoy agradecido por su dedicación y buen gusto y por invertir tantas horas de su tiempo en los proyectos de estadificación de la IASLC. Ha sido un placer comentar con ella por teléfono las opciones ideales para ilustrar las numerosas categorías de los cuatro tumores que se incluyen en las obras de estadificación de la IASLC. Nada habría sido posible sin los datos de tantos y tantos colaboradores de todo el mundo; su generosidad es abrumadora. Todos están citados en el apartado «Agradecimientos» y de todo corazón les doy las gracias por su tiempo, dedicación y apoyo. Dolores Martínez, secretaria de nuestro Servicio de Cirugía Torácica, y Pat Vigués Frantzen, mi ayudante personal, han prestado atención a cada detalle y me han facilitado la vida en tantos aspectos que no podría agradecérselo lo suficiente. Por último, deseo dar las gracias al Dr. Fred Hirsch, director ejecutivo de la IASLC, a los presidentes de la IASLC en esta fase de los proyectos de estadificación (Dres. David Gandara, Peter Goldstraw, Tony Mok y David Carbone) y a todos los miembros de la Junta Directiva de la IASLC por su apoyo permanente a las actividades del Comité de Estadificación y Factores Pronósticos de la IASLC. Como sucedió en la primera edición, la producción de la segunda edición del Manual de estadificación en oncología torácica y del Cuaderno de estadificación en oncología torácica de la IASLC se ha hecho en colaboración con la Union for International Cancer Control y el American Joint Committee on Cancer. Ambas organizaciones nos concedieron autorización para reimprimir capítulos esenciales de sus obras, lo que garantiza la uniformidad de los tres manuales. Apreciamos sinceramente su cooperación.

Los proyectos de estadificación de la IASLC, concebidos en Londres en 1996 durante el Taller Internacional de Estadificación Intratorácica bajo la dirección del Prof. Peter

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Goldstraw y el patrocinio de la IASLC,30 tienen ya veinte años de trayectoria. Al cabo de estas dos décadas de labor dura y constante, es evidente que ha quedado consolidada la era en que las clasificaciones TNM de los tumores malignos torácicos se revisan con bases empíricas, pero la tarea no ha terminado. Para la tercera fase de los proyectos de estadificación de la IASLC (2017-2024), que dirigirá el Dr. Hisao Asamura como presidente del Comité de Estadificación y Factores Pronósticos de la IASLC, la actividad principal consistirá en atender el reto que supone combinar los elementos anatómicos y extraanatómicos (en especial los marcadores moleculares) para definir grupos de pronóstico y mejorar el pronóstico individualizado. De nuevo esperamos contar con los datos remitidos por nuestros compañeros de todo el mundo para que esta tercera fase, de la que surgirá la novena edición de la clasificación TNM de las neoplasias malignas torácicas, sea un éxito científico y constituya un aporte útil para nuestros pacientes.

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10. Detterbeck FC, Nicholson AG, Franklin WA, Marom EM, Travis WD, Girard N, et al.; IASLC Staging and Prognostic Factors Committee; Advisory Boards; Multiple Pulmonary Sites Workgroup; Participating Institutions. The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals for revisions of the classification of lung cancers with multiple pulmonary sites of involvement in the forthcoming eighth edition of the TNM classification. J Thorac Oncol. 2016;11(5):639–650.

11. Travis WD, Asamura H, Bankier A, Beasley MB, Detterbeck F, Flieder DB, et al.; International Association for the Study of Lung Cancer Staging and Prognostic Factors Committee and Advisory Board Members. The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals for coding T categories for subsolid nodules and assessment of tumor size in part-solid tumors in the forthcoming

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eighth edition of the TNM classification of lung cancer. J Thorac Oncol.

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12. Detterbeck F, Chansky K, Groome P, Bolejack V, Crowley J, Shemanski L, et al.; IASLC Staging and Prognostic Factors Committee, Advisory Boards, and Participating Institutions. The IASLC Lung Cancer Staging Project: methodology and validation used in the development of proposals for revision of the stage classification of non-small cell lung cancer in the forthcoming (eighth) edition of the TNM classification of lung cancer. J Thorac Oncol. 2016;11(9):1433–1446.

13. Nicholson AG, Detterbeck FC, Marino M, Kim J, Stratton K, Giroux D, et al.; Staging and Prognostic Factors Committee; Members of the Advisory Boards; Participating Institutions of the Thymic Domain. The IASLC/ITMIG Thymic Epithelial Tumors Staging Project: proposals for the T component for the forthcoming (8th) edition of the TNM classification of malignant tumors. J Thorac Oncol. 2014;9(9 Suppl 2):s73–s80.

14. Kondo K, Van Schil P, Detterbeck FC, Okomura M, Stratton K, Giroux D, et al.; Staging and Prognostic Factors Committee; Members of the Advisory Boards; Participating Institutions of the Thymic Domain. The IASLC/ITMIG Thymic Epithelial Tumors Staging Project: proposals for the N and M components for the forthcoming (8th) edition of the TNM classification of malignant tumors. J Thorac Oncol. 2014;9(9 Suppl 2):s81–s87.

15. Detterbeck FC, Stratton K, Giroux D, Asamura H, Crowley J, Falkson C, et al.; Staging and Prognostic Factors Committee; Members of the Advisory Boards; Participating Institutions of the Thymic Domain. The IASLC/ITMIG Thymic Epithelial Tumors Staging Project: proposal for an evidence-based stage classification system for the forthcoming (8th) edition of the TNM classification of malignant tumors. J Thorac Oncol. 2014;9(9 Suppl 2):s65–s72.

16. Bhora FY, Chen DJ, Detterbeck FC, Asamura H, Falkson C, Filosso PL, et al.; Staging and Prognostic Factors Committee; Advisory Boards. The ITMIG/ IASLC Thymic Epithelial Tumors Staging Project: a proposed lymph node map for thymic epithelial tumors in the forthcoming 8th edition of the TNM classification of malignant tumors. J Thorac Oncol. 2014;9(9 Suppl 2):s88–s96.

17. Carter BW, Tomiyama N, Bhora FY, Rosado de Christenson ML, Nakajima J, Boiselle PM, et al. A modern definition of mediastinal compartments. J Thorac Oncol. 2014;9(9 Suppl 2):s97–s101.

18. Rusch VW, Giroux D, Kennedy C, Ruffini E, Cangir AK, Rice D, et al.; IASLC Staging Committee. Initial analysis of the International Association for the Study of Lung Cancer Mesothelioma database. J Thorac Oncol.

2012;7(11):1631–1639.

xxxv

19. Pass H, Giroux D, Kennedy C, Ruffini E, Cangir AK, Rice D, et al.; IASLC Staging and Prognostic Factors Committee, Advisory Boards and Participating Institutions. The IASLC Mesothelioma Staging Project: improving staging of a rare disease through international participation. J Thorac Oncol.

2016;11(12):2082–2088.

20. Nowak AK, Chansky K, Rice DC, Pass HI, Kindler HL, Shemanski L, et al.; Staging and Prognostic Factors Committee, Advisory Boards and Participating Institutions. The IASLC Mesothelioma Staging Project: proposals for revisions of the T descriptors in the forthcoming eighth edition of the TNM classification for mesothelioma. J Thorac Oncol. 2016;11(12):2089–2099.

21. Rice D, Chansky K, Nowak A, Pass H, Kindler H, Shemanski L, et al.; Mesothelioma Domain of the IASLC Staging and Prognostic Factors Committee, advisory boards and participating institutions. The IASLC Mesothelioma Staging Project: proposals for revisions of the N descriptors in the forthcoming eighth edition of the TNM classification for pleural mesothelioma. J Thorac Oncol.

2016;11(12):2100–2111.

22. Rusch VW, Chansky K, Kindler HL, Nowak AK, Pass HI, Rice DC, et al.; IASLC Staging and Prognostic Factors Committee, advisory boards and participating institutions. The IASLC Mesothelioma Staging Project: proposals for the M descriptors and for the revision of the TNM stage groupings in the forthcoming (eighth) edition of the TNM classification for mesothelioma. J Thorac Oncol. 2016;11(12):2112–2119.

23. Rice D, Rusch V, Pass H, Asamura H, Nakano T, Edwards J, et al.; International Association for the Study of Lung Cancer International Staging Committee and the International Mesothelioma Interest Group. Recommendations for uniform definitions of surgical techniques for malignant pleural mesothelioma: a consensus report of the International Association for the Study of Lung Cancer International Staging Committee and the International Mesothelioma Interest Group. J Thorac Oncol. 2011;6(8):1304–1312.

24. Pass HI, Giroux D, Kennedy C, Ruffini E, Cangir AK, Rice D, et al.; IASLC Staging Committee and Participating Institutions. Supplementary prognostic variables for pleural mesothelioma: a report from the IASLC Staging Committee. J Thorac Oncol. 2014;9(6):856–864.

25. Rice TW, Apperson-Hansen C, DiPaola C, Semple ME, Lerut TE, Orringer MB, et al. Worldwide Esophageal Cancer Collaboration: clinical staging data.

Dis Esophagus. 2016;29(7):707–714.

26. Rice TW, Chen LQ, Hofstetter WL, Smithers BM, Rusch VW, Wijnhoven BP, et al. Worldwide Esophageal Cancer Collaboration: pathologic staging data. Dis Esophagus. 2016;29(7):724–733.

27. Rice TW, Lerut TEMR, Orringer MB, Chen LQ, Hofstetter WL, Smithers

xxxvi

BM, et al. Worldwide Esophageal Cancer Collaboration: neoadjuvant pathologic staging data. Dis Esophagus. 2016;29(7):715–723.

28. Goldstraw P (ed.). IASLC Staging Manual in Thoracic Oncology. Orange, FL, EE. UU.: Editorial Rx Press, 2009.

29. Goldstraw P (ed.). IASLC Staging Handbook in Thoracic Oncology. Orange, FL, EE. UU.: Editorial Rx Press, 2009.

30. Goldstraw P. Report on the international workshop on intrathoracic staging.

London, October 1996. Lung Cancer. 1997;18(1):107–111.

xxxvii

APÉNDICE. MIEMBROS Y ESTRUCTURA DEL COMITÉ DE ESTADIFICACIÓN Y FACTORES PRONÓSTICOS DE LA IASLC Presidente anterior: Peter Goldstraw Presidente: Ramón Rami-Porta Presidente electo: Hisao Asamura

ÁREA DE CÁNCER DE PULMÓN Presidente: Ramón Rami-Porta Subcomité de Descriptores T Ramón Rami-Porta (presidente), David Ball, Vanessa Bolejack, John Crowley, Dorothy J. Giroux, Jhingook Kim, Gustavo Lyons, Thomas Rice, Kenji Suzuki, Charles F. Thomas Jr, William D. Travis, Yi-Iong Wu Subcomité de Descriptores N Hisao Asamura (presidente), David Ball, Kari Chansky, John Crowley, Peter Goldstraw, Valerie Rusch, Paul Van Schil, Johan Vansteenkiste, Hirokazu Watanabe, Yi-Iong Wu, Marcin Zielinski Subcomité de Descriptores M Wilfried Eberhardt (presidente), Kari Chansky, John Crowley, Young Tae Kim, Haruhiko Kondo, Alan Mitchell, Andrew Turrisi Subcomité de Validación y Metodología Patti Groome (presidenta 2010-2015), Frank Detterbeck (presidente 2015-2017), Vanessa Bolejack, John Crowley, Catherine Kennedy, Mark Krasnik, Michael Peak Subcomité de Factores Pronósticos Jean-Paul Sculier (presidente), Kari Chansky, John Crowley, Dorothy J. Giroux, Fergus Gleeson, Jan van Meerbeeck Subcomité de Tumores Neuroendocrinos William D. Travis (presidente), Hisao Asamura, Kari Chansky, John Crowley, Dorothy J. Giroux Subcomité de Cáncer Pulmonar Microcítico Andrew Nicholson (presidente), Ricardo Beyruti, Kari Chansky, John Crowley, Kouru Kubota, Andrew Turrisi Subcomité de Factores Biológicos Ming S. Tsao (presidente), David G. Beer, John Crowley, Yi-Iong Wu Grupo de Trabajo para la Codificación Tumoral y la Medición del Tamaño en el Adenocarcinoma Preinvasivo y Lepídico William D. Travis (presidente), Hisao Asamura, Alex Bankier, Mary Beth Beasley, Frank Detterbeck, Douglas B. Flieder, Heber MacMahon, Jin Mo Goo, David Naidich, Andrew Nicholson, Charles A. Powell, Mathias Prokop, Ramón Rami-Porta, Valerie Rusch, Paul Van Schil, Yasushi Yatabe

xxxviii

Grupo de Trabajo sobre la Afectación Pulmonar Múltiple Frank Detterbeck (presidente), Douglas A. Arenberg, Hisao Asamura, Vanessa Bolejack, John Crowley, Jessica S. Donington, Wilbur A. Franklin, Nicolas Girard, Edith M. Marom, Peter J. Mazzone, Andrew G. Nicholson, Valerie W. Rusch, Lynn T. Tanoue, William D. Travis

ÁREA DE MESOTELIOMA PLEURAL MALIGNO Presidenta: Valerie Rusch Hisao Asamura, John Crowley, John G. Edwards, Françoise Galateau-Sallé, Dorothy Giroux, Catherine Kennedy, Jan van Meerbeeck, Takashi Nakano, Anna Nowack, E. Rosenzweig, William Travis, Johan Vansteenkiste Consejo Asesor sobre Mesotelioma Enlace con el Área de Mesotelioma Pleural Maligno: Valerie Rusch Miembros: Paul Baas, Jeremy Erasmus, Seiki Hasegawa, Kouki Inai, Kemp Kern­ stein, Hedy Kindler, Lee Krug, Kristiaan Nackaerts, Harvey Pass, David Rice

ÁREA DE NEOPLASIAS TÍMICAS Presidente: Frank Detterbeck Hisao Asamura, John Crowley, Dorothy Giroux, James Huang, Jhingook Kim, Mirella Marino, Edith Marom, Andrew Nicholson, Enrico Ruffini, Paul Van Schil Consejo Asesor sobre Neoplasias Tímicas Enlace con el Área de Neoplasias Tímicas: Frank Detterbeck Miembros: Conrad Falkson, Pier Luigi Filosso, Giuseppe Giaccone, Kazuya Kondo, Mario Lucchi, Meinoshin Okumura

ÁREA DE CÁNCER DE ESÓFAGO Presidente: Thomas Rice John Crowley, Toni Lerut, Yuji Tachimori Consejo Asesor sobre Carcinoma de Esófago Enlace con el Área de Carcinoma de Esófago: Thomas Rice Miembro: Eugene Blackstone

Parte I GENERALIDADES

Nota del editor ejecutivo: Uno de los fines de la clasificación TNM es «dar indicios sobre el pronóstico». Este capítulo, aportado por el American Joint Committee on Cancer (AJCC), realiza un repaso general de los principios estadísticos y las metodologías empleadas para evaluar el pronóstico. Se destacan las ventajas y los inconvenientes de cada método analítico con el ánimo de ilustrar la importancia de elegir la herramienta estadística adecuada para cada situación.

Reconocimiento: Se incluye con la autorización del American Joint Committee on Cancer (AJCC; Chicago, Illinois). La fuente original y principal de esta información es la obra de Edge S. B., Byrd D. R., Compton C. C., Fritz A. G., Greene F. L. y Trotti III A. (eds.) AJCC Cancer Staging Manual, séptima edición (2010), publicada por Springer Science + Business Media.

41

1 ANÁLISIS DE LA SUPERVIVENCIA EN ONCOLOGÍA Para evaluar los programas de tratamiento oncológico y vigilar la evolución de los programas regionales y nacionales de lucha contra el cáncer es preciso analizar los datos de supervivencia de esta enfermedad y las variables relacionadas. El uso adecuado de los datos de los registros de oncología para analizar los resultados exige saber cómo aplicar bien las herramientas cuantitativas, cuáles son las limitaciones que tienen los análisis en función del origen de la información, hasta qué punto los datos disponibles representan a la población y qué calidad e integridad tienen dichos datos del registro. En este capítulo se explica la metodología más habitual para los análisis de supervivencia, se define la terminología básica y se describen los elementos esenciales de la recopilación y la descripción de los datos. Aunque los principios básicos son los mismos con independencia de que la información proceda de registros de cáncer, de ensayos clínicos o de experimentos de laboratorio, este capítulo se centra en el empleo de los análisis de la supervivencia aplicados a los datos que se obtienen habitualmente en los registros de oncología. No se abordarán en detalle los principios estadísticos ni la metodología. Los interesados en conocer los fundamentos estadísticos o las aplicaciones experimentales pueden consultar los libros de texto que tratan a fondo esos temas.1-7

CONCEPTOS BÁSICOS Una tasa de supervivencia es un indicador estadístico que describe la frecuencia probable de un determinado desenlace en un grupo de pacientes en un momento concreto. Una curva de supervivencia es una gráfica que describe la evolución de las tasas de supervivencia. El concepto básico es sencillo. Por ejemplo, para un determinado grupo de pacientes, cabe preguntarse qué porcentaje seguirá probablemente con vida al cabo de un cierto tiempo; por ejemplo, 5 años. Cuanto mayor es el porcentaje de supervivientes, menor es el riesgo para esa categoría de pacientes. Sin embargo, el

42 | PARTE I | GENERALIDADES

análisis de la supervivencia es algo más complejo de lo que pueda parecer a primera vista. Si uno midiera el tiempo transcurrido entre el diagnóstico y la muerte o consignara la situación de supervivencia en el momento de la última observación para cada paciente de un grupo determinado, podría caer en la tentación de decir que la supervivencia del grupo es el porcentaje de aquellos que continúan con vida al término del período investigado. Este sencillo parámetro solo resulta informativo si la duración de la observación ha sido la misma para todos los pacientes.

En la mayoría de las situaciones reales, la observación no dura lo mismo para todos los miembros del grupo. Los pacientes diagnosticados hacia el final del período del estudio tienen más probabilidades de continuar con vida en el momento del último contacto, y su seguimiento habrá durado menos que el de los diagnosticados con anterioridad. Aunque no haya sido posible seguir a esas personas durante tanto tiempo como a las otras, su supervivencia quizá termine siendo igual de prolongada, o incluso más. No conocemos con certeza la duración de la supervivencia de esos sujetos, pero sí sabemos su valor mínimo (el tiempo transcurrido entre el diagnóstico y la última fecha de contacto conocida), y este dato sigue siendo valioso para estimar las tasas de supervivencia. A menudo tampoco se puede saber qué ha sucedido con todos los pacientes que estaban en el grupo en un principio. A algunos se les pierde de vista por numerosos motivos (por ejemplo, cambian de domicilio, de nombre o de médico); unos podrían haber fallecido, mientras que otros seguirán vivos. Por ello, para que una tasa de supervivencia describa con exactitud la evolución de todo un grupo, tiene que haber maneras de tratar el hecho de que no a todos los integrantes del grupo se los observe durante el mismo tiempo y de que de otros no se sepa si están vivos o no en el momento del análisis. En el lenguaje del análisis de la supervivencia, a los sujetos que siguen en observación hasta que presentan el suceso de interés para el análisis (p. ej., la recidiva o la muerte) se les llama casos no censurados, mientras que a los que siguen con vida al final del seguimiento o se les pierde de vista durante el seguimiento se les denomina casos censurados.

Dos métodos básicos de análisis que permiten determinar la supervivencia general del grupo contando tanto a los casos censurados como a los no censurados son el de la tabla de supervivencia (a veces llamada tabla actuarial) y el de Kaplan-Meier.8,9 El método de la tabla de supervivencia fue el primero que se generalizó para describir los resultados vitales de las personas con cáncer, y se usa la palabra actuarial por su semejanza con las tareas desempeñadas por los actuarios del sector de los seguros. Es muy útil cuando solo se cuenta con datos en categorías agrupadas como las que se describen en el siguiente apartado. El procedimiento de Kaplan-Meier se basa en la duración de la supervivencia de cada paciente y es preferible cuando los datos están en esta forma.

1 | Análisis de la supervivencia en oncología | 43

El método de cálculo concreto (es decir, el de la tabla de supervivencia o el de KaplanMeier) que se use para un estudio determinado debe indicarse con claridad en el informe para evitar confusiones derivadas de una terminología más imprecisa. Las tasas calculadas con cada método no son susceptibles de comparación directa. Cuando se comparan las supervivencias de diversos grupos de pacientes es imprescindible que las respectivas tasas se hayan calculado con el mismo método.

En este capítulo se presentan ejemplos que ilustran los conceptos del análisis de la supervivencia. Tales ejemplos corresponden a datos obtenidos de los archivos públicos del Programa de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales (Surveillance, Epidemiology, and End Results, SEER) del Instituto Nacional del Cáncer (National Cancer Institute) de los Estados Unidos. Los casos elegidos son una muestra aleatoria del 1% de la cifra total correspondiente a los centros elegidos y los años de diagnóstico. El seguimiento de esos pacientes duró hasta el final de 1999. Por lo tanto, para los que entraron primero, el seguimiento puede ser de hasta dieciséis años, mientras que para los diagnosticados hacia el final del período de estudio el seguimiento podría ser de apenas un año. Se utilizan estos datos porque son realistas en cuanto a las tasas de supervivencia que se obtienen y porque abarcan diversos casos que podrían observarse en un gran registro común de tumores a lo largo de un número parecido de años. Su único propósito es ilustrar la metodología y los conceptos del análisis de la supervivencia. Los resultados del SEER entre 1973 y 1997 están descritos con más exhaustividad en otras obras.10 Estas ilustraciones no pretenden ser un análisis de los patrones de supervivencia del cáncer de mama y del cáncer de pulmón en los Estados Unidos, y no deben usarse ni citarse como tales.

EL MÉTODO DE LA TABLA DE SUPERVIVENCIA Este método consiste en dividir en intervalos fijos (en general, meses o años) el período total de observación del grupo. Para cada intervalo se calcula el porcentaje de personas que sobrevivieron hasta el final del mismo a partir de la cantidad de los que se sabe que presentaron el suceso de interés (p. ej., la muerte) y la cantidad de personas que se calculaba que estaban en riesgo al comienzo del intervalo. De cada intervalo sucesivo se puede calcular la tasa acumulada de supervivencia, que es la probabilidad de sobrevivir en el último intervalo multiplicada por las probabilidades de sobrevivir en todos los intervalos anteriores. Así, si el porcentaje de pacientes que sobrevivieron al primer intervalo es del 90% y sigue siendo el mismo en el segundo y tercer intervalos, la tasa acumulada de supervivencia es del 72,9% (0,9 × 0,9 × 0,9 = 0,729).

44 | PARTE I | GENERALIDADES

Figura 1.1. Supervivencia de 2.819 pacientes con cáncer de mama del Programa de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales del Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos, 1983-1998. Cálculos según el método de la tabla de supervivencia.

Porcentaje de supervivientes

100 Tasa de supervivencia a 1 año = 95,6%

80

Tasa de supervivencia a 5 años = 76,8%

60

Tasa de supervivencia a 10 años = 61%

40 20 0

0

1

2

3

4

5

6

7

6

9

0

Años pasados desde el diagnóstico

Figura 1.2. S upervivencia de 2.347 pacientes con cáncer de pulmón del Programa de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales del Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos, 1983-1998. Cálculos según el método de la tabla de supervivencia.

Porcentaje de supervivientes

100 80 60 Mediana de supervivencia = 10 meses

40

Tasa de supervivencia a 5 años = 12,0%

Tasa de supervivencia a 1 año = 41,8%

20

Tasa de supervivencia a 10 años = 6,8%

0 0

1

2

3

4

5

6

7

Años pasados desde el diagnóstico

6

9

0

1 | Análisis de la supervivencia en oncología | 45

En la Figura 1.1 se muestran los resultados del método de la tabla de supervivencia para calcular dicho parámetro en el ejemplo del cáncer de mama. Se llevó a cabo un seguimiento hasta 1999 de 2.819 pacientes diagnosticadas entre 1983 y 1998. Según el método de la tabla de supervivencia, para cada año posterior al diagnóstico la tasa de supervivencia a 1 año es del 95,6%, y la tasa acumulada de supervivencia a 5 años es del 76,8%; a los 10 años, la tasa acumulada de supervivencia es del 61,0%. Los datos de cáncer de pulmón revelan un patrón muy distinto (Figura 1.2). Al cabo de 1 año del diagnóstico, la tasa de supervivencia es de apenas un 41,8%; al cabo de 5 años ha caído hasta el 12,0%, y se estima que solo el 6,8% de los enfermos de cáncer de pulmón continúan con vida a los 10 años del diagnóstico. Para los pacientes de este tipo de cáncer, la mediana de supervivencia es de 10,0 meses. La mediana de supervivencia es el momento en el que la mitad de ellos ha presentado el suceso de interés para la variable y la otra mitad no lo ha presentado. Si la tasa acumulada de supervivencia no desciende a menos del 50% resulta imposible calcular esta mediana a partir de los datos (como sucede con el citado ejemplo del cáncer de mama).

En el caso del cáncer de mama, la tasa de supervivencia a 10 años es importante porque el porcentaje de afectadas que continúan con vida pasados más de 5 años desde el diagnóstico es muy elevado. Para el cáncer de pulmón, el plazo de 10 años es menos significativo porque el porcentaje de personas de este grupo que mueren mucho antes de que transcurra todo ese tiempo es muy elevado.

Una suposición importante de todos los métodos actuariales de análisis de la supervivencia es que, con respecto al conjunto completo de los casos no censurados, los casos censurados no presentan ninguna diferencia sistemática que pueda afectar a su supervivencia. Por ejemplo, si los casos de la Figura 1.1 diagnosticados más recientemente (es decir, los que más probabilidades tienen de no haber fallecido aún) tendieron a ser detectados con su enfermedad en etapas más precoces que los casos no censurados, o si recibieron un tratamiento diferente, no podría hacerse la suposición de la semejanza de los casos censurados y no censurados, y el resultado obtenido para el grupo en conjunto sería inexacto. Por ello, cuando se incluye a pacientes en una tabla de supervivencia, es importante estar razonablemente seguro de que las diferencias en la cantidad de información disponible sobre supervivencia no se deben a disparidades susceptibles de influir en este parámetro.

EL MÉTODO DE KAPLAN-MEIER Si se cuenta con datos individuales de los pacientes, se pueden analizar con el método de Kaplan-Meier,9 que es parecido al de la tabla de supervivencia pero calcula la proporción de supervivientes hasta cada momento en que se produce el exitus, en lugar de en inter-

46 | PARTE I | GENERALIDADES

valos fijos. La principal diferencia evidente en una curva de supervivencia es que los cambios escalonados en la tasa acumulada de supervivencia se presentan independientemente de los intervalos del eje de «años transcurridos desde el diagnóstico». Cuando se puede emplear, este método estima con más exactitud la curva de supervivencia.

SUPERVIVENCIAS ESPECÍFICAS DEL PACIENTE, A LA ENFERMEDAD Y AL TRATAMIENTO Aunque la supervivencia general aporta datos, las comparaciones de la supervivencia general entre dos grupos suelen verse afectadas por factores de confusión, como las diferencias entre los pacientes, entre sus tumores o entre los tratamientos recibidos.

Por ejemplo, sería engañoso comparar la supervivencia general que se ilustra en la Figura 1.1 para la muestra de todos los casos de cáncer de mama con la supervivencia general correspondiente a una muestra de pacientes con diagnóstico de cáncer de mama más avanzado, cuya supervivencia cabe prever que sea menor. La estrategia más sencilla para tener en cuenta posibles diferencias intergrupales es ofrecer resultados de supervivencia que sean específicos para las categorías de enfermedad, de los pacientes o de tratamientos que puedan influir en los resultados. En la mayoría de las aplicaciones del método en oncología, la variable más importante por la que deben subdividirse los resultados de supervivencia es el estadio de la enfermedad. En la Figura 1.3 se presentan las curvas a los 5 años específicas para cada estadio correspondientes a las pacientes de cáncer de mama antes citadas. Estos datos revelan que la supervivencia de las mujeres con cáncer de mama difiere mucho en función del estadio del tumor en el momento del diagnóstico. Casi cualquier variable puede emplearse para subclasificar las tasas de supervivencia, pero unas son más relevantes que otras. Por ejemplo, cabe pensar en unas tasas de supervivencia específicas de la estación en que se hizo el diagnóstico (es decir, primavera, verano, otoño o invierno), pero lo más probable es que la estación en la que se hace un diagnóstico de cáncer de mama no tenga asociación biológica con el tiempo que sobreviven las pacientes. Por otro lado, las tasas de supervivencia específicas para razas y edades que se muestran en las Figuras 1.4 y 1.5 apuntan a que esas dos variables tienen relación con la supervivencia en el cáncer de mama. Las mujeres caucásicas tienen las mayores tasas de supervivencia y las afroamericanas tienen las menores. En el caso de la edad, estos datos indican que la supervivencia solo es escasa en las pacientes de más edad, y que convendría contemplar, mediante los ajustes que se describen más adelante, los efectos de otras causas de muerte que inciden en las personas de edad avanzada.

Aunque los factores que influyen en la supervivencia puedan ser singulares para cada tipo de cáncer, se admite en general que la descripción básica de la supervivencia en un cáncer concreto debe incluir los resultados específicos por estadio, edad y raza. Es

1 | Análisis de la supervivencia en oncología | 47

Figura 1.3. C álculos según el método de la tabla de supervivencia con estratificación por el estadio histórico de la enfermedad. Nota: No se incluyen 119 pacientes cuyo estadio de enfermedad se desconocía. En el SEER se usa una estadificación por grado de extensión de la enfermedad (GEE).

In situ (n = 365)

Porcentaje de supervivientes

100

Localizado (n = 1.495)

80

Regional (n = 708)

60 40

A distancia (n = 132)

20 0

0

1

2

3

4

5

6

7

6

9

0

Años pasados desde el diagnóstico

Figura 1.4. S upervivencia de 2.819 pacientes con cáncer de mama del Programa de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales del Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos, 19831998. Cálculos según el método de la tabla de supervivencia con estratificación por la raza.

Porcentaje de supervivientes

100 Caucásicas (n = 2467)

80

Otros/desconocido (n = 188)

60

Afroamericanas (n = 164)

40 20 0

0

1

2

3

4

5

6

7

Años pasados desde el diagnóstico

6

9

0

48 | PARTE I | GENERALIDADES

Figura 1.5. S upervivencia de 2.819 pacientes con cáncer de mama del Programa de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales del Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos, 19831998. Cálculos según el método de la tabla de supervivencia con estratificación por la edad en el momento del diagnóstico.

Porcentaje de supervivientes

100

< 50 años (n = 693)

80 50-59 años (n = 531)

60

60-69 años (n = 671)

≥ 70 años (n = 924)

40 20 0

0

1

2

3

4

5

6

7

6

9

0

Años pasados desde el diagnóstico

frecuente subdividir la supervivencia en función del tratamiento, pero debe tenerse presente que la elección de un tratamiento suele tener relación con otros factores que influyen en dicha supervivencia. Por ejemplo, el tratamiento oncológico suele elegirse en función del estadio de la enfermedad en el momento del diagnóstico. Para comparar debidamente las curvas de supervivencia entre los tratamientos es necesario un ensayo clínico aleatorizado.

TASA DE SUPERVIVENCIA AJUSTADA EN FUNCIÓN DE LA CAUSA Las tasas de supervivencia que se describen en los ejemplos tienen en cuenta todas las muertes sin importar su causa, lo cual se conoce como tasa de supervivencia observada. Aunque esta supervivencia observada refleja con fidelidad la mortalidad total del grupo de pacientes, a menudo nos interesa describir la mortalidad atribuible solo a la enfermedad que se investiga. En el pasado, esto solía calcularse mediante la tasa de supervivencia ajustada en función de la causa, que es el porcentaje de pacientes iniciales del grupo que no murieron debido a una causa específica (p. ej., el cáncer) en ausencia de otra causa de enfermedad. Esta técnica exige contar con información fiable sobre la causa de la muerte y ajusta las muertes debidas a causas ajenas a la

1 | Análisis de la supervivencia en oncología | 49

enfermedad investigada. Esto se lograba tratando como casos censurados a aquellos pacientes que murieron sin la enfermedad de interés.

RIESGOS COMPETITIVOS E INCIDENCIA ACUMULADA Considerar casos censurados a los pacientes fallecidos por otras causas es polémico, ya que los métodos estadísticos empleados en el contexto de los análisis de supervivencia parten de la base de que la censura estadística es independiente del resultado. Esto significa que si se hubiera seguido al paciente durante más tiempo se habría terminado observando el suceso de interés. Esta afirmación tiene sentido en el caso de los pacientes perdidos de vista para el seguimiento (si los localizáramos, terminaríamos viendo la verdadera duración de su supervivencia). Sin embargo, si un enfermo fallece por otra causa, jamás detectaremos su fallecimiento por el cáncer de interés. La estimación de la tasa ajustada antes descrita no distingue bien entre los pacientes que siguen vivos en la última fecha de contacto y los pacientes que se sabe que han muerto por otra causa. Estos últimos sucesos se denominan riesgos competitivos.

Cuando existen riesgos competitivos, en lugar del procedimiento de Kaplan-Meier se puede usar el método de la incidencia acumulada. Se trata de una técnica semejante a la de Kaplan-Meier en el tratamiento de las observaciones censuradas; si no hay riesgos competitivos es idéntica, pero en presencia de tales riesgos las demás causas de muerte se tratan de manera diferente.11

SUPERVIVENCIA RELATIVA A veces no se tienen datos sobre la causa de la muerte o la información no es fiable.

En tales casos no es posible calcular la tasa de supervivencia ajustada en función de la causa, pero se pueden hacer ajustes parciales en función de las diferencias en el riesgo de morir por causas ajenas a la enfermedad estudiada. Esto puede hacerse mediante la tasa de supervivencia relativa, que es el cociente entre la tasa de supervivencia observada y la tasa previsible para un grupo de personas de la población general cuya raza, sexo y edad sean semejantes a los del grupo de pacientes. La tasa de supervivencia relativa se calcula con un método descrito por Ederer y cols.12 Esta tasa representa la probabilidad de que un paciente no muera por causas asociadas específicamente con el cáncer pasado un determinado tiempo desde el diagnóstico. Siempre es mayor que la tasa de supervivencia observada para el mismo grupo de pacientes. Si el grupo es suficientemente amplio y los pacientes son, a grandes rasgos, representativos de la población de los Estados Unidos, por ejemplo (teniendo en

50 | PARTE I | GENERALIDADES

cuenta la raza, el sexo y la edad), la tasa de supervivencia relativa constituye un estimador útil de la probabilidad de no morir por el cáncer concreto que se estudia. No obstante, si se cuenta con datos fiables sobre la causa de la muerte, es preferible usar la tasa ajustada en función de la causa. Esto es especialmente cierto cuando la serie es pequeña o cuando un alto porcentaje de los pacientes proceden de un segmento socioeconómico específico de la población. Las tasas de supervivencia relativa pueden calcularse a partir de los resultados de la tabla de supervivencia o del método de Kaplan-Meier.

MÉTODOS DE REGRESIÓN Analizar la supervivencia en cada categoría concreta de paciente, enfermedad o tratamiento es el modo más sencillo de estudiar diversos factores asociados con la supervivencia, pero es una estrategia restringida a aquellos factores para los cuales es posible juntar a los pacientes en grupos genéricos y no facilita el estudio de los efectos de parámetros que varían en intervalos. Hay numerosos ejemplos de variables de intervalo en oncología, como la edad, la cantidad de ganglios positivos, los recuentos celulares y los valores de los marcadores de análisis clínicos. Si se dividiera la población de los pacientes en función de cada valor del intervalo, la cantidad de sujetos sería demasiado pequeña como para obtener un análisis fiable. Además, cuando se tiene en cuenta más de un factor, las numerosas curvas que se generan dan lugar a tantas comparaciones que se dificulta mucho la interpretación de los efectos.

Los análisis convencionales de regresión múltiple investigan los efectos conjuntos de diversas variables sobre un único resultado, pero no pueden tratar las observaciones censuradas, motivo por el cual se usan otros métodos estadísticos cuando hay que evaluar al mismo tiempo la relación entre la duración de la supervivencia y más de una variable. El más utilizado es el modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox,13 que permite estimar la influencia de diversas covariables sobre la distribución de la supervivencia a partir de datos que incluyen observaciones censuradas. Las covariables son los factores que se van a estudiar en asociación con la supervivencia. En ese modelo de Cox se pueden incluir covariables categóricas (p. ej., la raza), parámetros de intervalo (p. ej., la edad) y resultados de análisis clínicos.

Los detalles de estos métodos exceden el ámbito de este capítulo. Por fortuna, en la actualidad hay muchos paquetes informáticos de análisis estadístico fáciles de conseguir que permiten a un analista entendido aplicar con bastante sencillez los métodos.

Aunque los modelos multivariados de supervivencia generan abundante información útil, por lo general obligan a hacer otras suposiciones sobre la forma de la curva de

1 | Análisis de la supervivencia en oncología | 51

supervivencia y la naturaleza de los efectos de las covariables. Siempre debe valorarse la idoneidad del modelo empleado con respecto a las suposiciones que exige.

ERROR ESTÁNDAR DE UNA TASA DE SUPERVIVENCIA Las tasas de supervivencia que describen lo sucedido a un grupo concreto de pacientes suelen extrapolarse a poblaciones más grandes. Se postula la existencia de valores poblacionales reales, y tales valores se infieren a partir del grupo estudiado, que es apenas una muestra de la población más amplia. Si se calculara una tasa de supervivencia a partir de una segunda muestra tomada de la misma población, es poco probable que se obtuvieran resultados idénticos. La diferencia entre ambos resultados se denomina variación muestral (variación aleatoria o error muestral). El error estándar es un parámetro del grado de influencia que tiene la variación muestral en la tasa de supervivencia calculada. Si se hacen observaciones repetidas en las mismas condiciones, la tasa de supervivencia real o poblacional quedará alrededor de 95 de cada 100 veces dentro de un intervalo de dos errores estándar por encima y por debajo de la tasa calculada. A este intervalo se le denomina intervalo de confianza del 95%.

COMPARACIÓN DE LA SUPERVIVENCIA ENTRE GRUPOS DE PACIENTES Al comparar las tasas de supervivencia de dos grupos de pacientes es interesante conocer la significación estadística de la diferencia que se haya observado; la cuestión básica radica en saber cuál es la probabilidad de que la diferencia que hemos observado se deba al azar. El error estándar de la tasa de supervivencia permite responder a esta pregunta de manera sencilla. Si los intervalos de confianza del 95% de dos tasas de supervivencia no se solapan, lo habitual es considerar que la diferencia observada es estadísticamente significativa; es decir, que es improbable que se deba al azar. Esta afirmación es cierta con carácter general, pero cabe la posibilidad de que un análisis estadístico formal arroje una diferencia significativa incluso si se solapan los intervalos de confianza. Por otro lado, las comparaciones realizadas en un momento concreto deben hacerse con cautela. Si al planificar el estudio se expresa interés en un plazo determinado (por ejemplo, 5 años), es posible que tal comparación sea válida; pero señalar un momento concreto después de ver las curvas y elegir la diferencia más amplia invalida cualquier análisis formal de tal diferencia.

Cabe la posibilidad de que las diferencias entre dos grupos no sean significativas en cada momento de seguimiento semejante, pero que al analizar las curvas de supervivencia en conjunto se sumen todas las diferencias individuales no significativas y se

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alcance un patrón de supervivencia significativamente diferente. El método estadístico más habitual para estudiar el patrón total de diferencia entre las curvas de supervivencia es la prueba del orden logarítmico (a veces conocida por su nombre en inglés, log-rank test). Esta prueba pondera por igual los efectos de las diferencias que aparecen en cualquier momento del seguimiento y es la ideal en la mayoría de las situaciones. Otras pruebas ponderan las diferencias en función de la cantidad de personas que están en riesgo en cada momento, y pueden arrojar resultados diferentes en función de si las muertes tienden a producirse en momentos más iniciales o más avanzados del seguimiento.

Conviene ser cautos al interpretar las pruebas de significación estadística. Por ejemplo, si hay diferencias en las características de los pacientes y de la enfermedad entre ambos grupos de tratamiento, una diferencia estadísticamente significativa de la supervivencia podría deberse sobre todo a esas diferencias entre las dos series de pacientes más que a diferencias en la eficacia de los esquemas terapéuticos. Para evaluar con más certeza un tratamiento es necesario llevar a cabo un ensayo clínico aleatorizado que ayude a garantizar la semejanza de las características de los pacientes y de la enfermedad en los dos grupos de tratamiento.

Definición del momento de inicio del estudio. El momento a partir del cual se determina la supervivencia de los pacientes depende de la finalidad del estudio. Por ejemplo, el punto de partida para estudiar la evolución natural de un determinado cáncer podría definirse en relación con la aparición del primer síntoma. Para evaluar los efectos del tratamiento se emplean diversas fechas de referencia, a saber: 1) la fecha del diagnóstico; 2) la fecha de la primera visita al médico o al consultorio; 3) la fecha del ingreso hospitalario; 4) la fecha de inicio del tratamiento o de aleatorización en un ensayo clínico que evalúe la eficacia del tratamiento; y 5) otros momentos. En todo informe debe indicarse con claridad la fecha concreta de referencia.

Situación de supervivencia. En cualquier momento dado, la situación de supervivencia de cada paciente puede ser «vivo», «muerto» o «desconocido» (es decir, perdido de vista para el seguimiento). El punto final de la participación de cada paciente en el estudio es: 1) un suceso terminal concreto, como por ejemplo la muerte; 2) el final del estudio, en caso de supervivencia; o 3) la pérdida de vista para el seguimiento. En cada caso, el tiempo de seguimiento observado es el transcurrido entre el momento de comienzo y el suceso terminal, el final del estudio o la fecha de la última observación. Este seguimiento observado puede a su vez describirse en términos de la situación del paciente en el momento final, a saber: • Vivo, sin tumor y sin recidiva • Vivo, sin tumor, pero después de una recidiva

1 | Análisis de la supervivencia en oncología | 53

• Vivo con persistencia tumoral, recidiva o metástasis • Vivo con el tumor primario • Muerto, sin tumor • Muerto, con cáncer (primario, recidiva o metástasis) • Muerto, posquirúrgico • Se desconoce, perdido de vista para el seguimiento En todos los estudios de supervivencia es crucial mantener el seguimiento hasta el final, ya que la pérdida de vista para el seguimiento, incluso de pocos enfermos, puede provocar inexactitudes o sesgos de los resultados. El efecto máximo posible del sesgo derivado de los pacientes perdidos de vista para el seguimiento puede determinarse calculando la tasa máxima de supervivencia, previa suposición de que todos los casos perdidos de vista continuaron con vida hasta el final del estudio, mientras que la tasa mínima puede calcularse previa suposición de que todos los pacientes perdidos para el seguimiento murieron en el momento de perderse de vista.

Intervalos temporales. La duración total de la supervivencia suele dividirse en semanas, meses o años. La curva de supervivencia correspondiente a esos intervalos describe la población experimental en términos de la dinámica de supervivencia correspondiente a un lapso concreto. El intervalo cronológico empleado debe elegirse teniendo en cuenta la evolución natural de la enfermedad estudiada. En enfermedades con una evolución natural dilatada, el estudio podría durar entre 5 y 20 años, e intervalos de supervivencia de 6 a 12 meses ofrecen una descripción razonable de la dinámica de la supervivencia. Si la población estudiada tiene muy mal pronóstico (p. ej., los pacientes con carcinoma de esófago o de páncreas), el estudio podría durar en total de 2 a 3 años, y los intervalos de supervivencia pueden describirse en términos de 1 a 3 meses. Al interpretar las tasas de supervivencia debe tenerse también en cuenta la cantidad de personas que ingresan en un intervalo de supervivencia.

Resumen En este capítulo se han repasado los aspectos básicos del análisis de supervivencia que se suelen aplicar a los datos de registros de oncología y a los datos de los ensayos clínicos. El análisis complejo de los datos y de las hipótesis experimentales exige un grado de conocimiento y pericia mayor que el que puede transmitirse en este capítulo. Los análisis de la supervivencia se llevan a cabo hoy en día de manera automática, mediante numerosos programas de análisis estadístico y de gestión de datos de registro que pueden utilizarse en ordenadores personales. A todos aquellos que disponen de estos programas se les anima a explorar las distintas opciones analíticas con las que cuentan para comprobar la información que puede aportar un análisis de la supervivencia sobre los datos de los registros oncológicos. También para discernir las limita-

54 | PARTE I | GENERALIDADES

ciones que tienen tales análisis y, en particular, saber cómo afectan a su validez las características de las cohortes de pacientes y la calidad e integridad de los datos.

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Reconocimiento: Se incluye con la autorizaciรณn de la Union for International Cancer Control (UICC; Ginebra, Suiza). La fuente original de este material es la obra de Brierley J. B., Gospodarowicz M. K. y Wittekind C. (eds.) TNM Classification of Malignant Tumours de la UICC, octava ediciรณn (2017), publicada por John Wiley & Sons, Ltd. www.wiley.com.

57

2 LOS PRINCIPIOS DEL SISTEMA TNM La práctica de clasificar los casos de cáncer en grupos según el grado de afectación anatómica, los llamados estadios, surgió al observarse que las tasas de supervivencia eran mayores en los casos de enfermedad localizada que en aquellos en los que el cáncer se había extendido fuera de su lugar de origen. El estadio de la enfermedad en el momento del diagnóstico refleja no solo la velocidad de crecimiento y la diseminación de la neoplasia, sino también el tipo de tumor y la relación entre el tumor y el paciente.

Es importante consignar con exactitud en el momento del diagnóstico el grado de afectación anatómica en cada localización. Al hacerlo se atienden los siguientes objetivos: 1.

2.

3.

4.

5.

6.

Ayudar al médico a planificar el tratamiento.

Dar indicios sobre el pronóstico de supervivencia.

Contribuir a la evaluación de los resultados del tratamiento.

Facilitar el intercambio de información entre los centros asistenciales.

Fomentar la investigación oncológica permanente en los seres humanos.

Apoyar las actividades de lucha contra el cáncer.

La estadificación es esencial para la atención clínica, la investigación y la lucha contra el cáncer, entre cuyas actividades figuran las relacionadas con la atención directa a los pacientes, el desarrollo y la implementación de guías de práctica clínica y las actividades centralizadas, como por ejemplo la consignación del grado de afectación en registros de oncología con fines de vigilancia y planificación de sistemas oncológicos.

Dejar constancia del estadio es crucial para evaluar los resultados de la práctica clínica y los programas oncológicos, pero a la hora de evaluar los resultados poblacionales a largo plazo es importante que la clasificación permanezca estable. De ahí el conflicto que surge entre la necesidad de actualizarla con los últimos avances en el conoci-

58 | PARTE I | GENERALIDADES

miento médico y al mismo tiempo la necesidad de preservarla para facilitar los estudios longitudinales. El proyecto de TNM de la Union for International Cancer Control intenta atender ambas necesidades.

Gracias al concierto internacional sobre la clasificación de los cánceres por el grado de afectación, podemos contar con un método para comunicar a terceros, sin ambigüedades, el grado de afectación.

La clasificación de los tumores tiene numerosos ejes, entre ellos la localización anatómica, el grado de afectación clínica y anatomopatológica, la duración de los signos o síntomas, el sexo y la edad del paciente y el tipo y grado histológicos del tumor.

Todos ellos influyen en el desenlace de la enfermedad. El sistema TNM se centra en la clasificación por el grado de afectación anatómica.

La tarea inmediata del médico al recibir a un paciente recién diagnosticado de cáncer consiste en evaluar el pronóstico y decidir cuál será la pauta terapéutica más eficaz.

Para esta evaluación y esta decisión es imprescindible, entre otras cosas, valorar de manera objetiva el grado de afectación anatómica de la neoplasia.

A fin de satisfacer los citados objetivos se necesita un sistema de clasificación: 1. Que sea aplicable a todas las localizaciones con independencia del tratamiento; y 2. Que pueda complementarse más adelante conforme se disponga de más datos procedentes del examen histopatológico y/o de la cirugía.

El sistema TNM satisface esas exigencias.

REGLAS GENERALES DEL SISTEMA TNMa,b El sistema TNM para describir el grado de afectación anatómica de la neoplasia se basa en la evaluación de tres componentes: T: La extensión del tumor primario.

N: La ausencia o presencia de metástasis en los ganglios linfáticos regionales (y el alcance de dichas metástasis, si corresponde).

M: La ausencia o presencia de metástasis a distancia.

Los números que se agregan a esos tres componentes indican el grado de afectación neoplásica, y así se obtiene: T0, T1, T2, T3, T4, N0, N1, N2, N3, M0, M1

2 | Los principios del sistema TNM | 59

En suma, el sistema es una notación «taquigráfica» para describir el grado de afectación por un tumor maligno concreto.

Las reglas generales que se aplican a todas las localizaciones son: 1. Todos los casos deben confirmarse por microscopía. Cualquier caso que no cumpla este requisito debe informarse aparte.

2. Para cada localización se describen dos clasificaciones: a. Clasificación clínica: La clasificación clínica anterior al tratamiento, denominada TNM (o cTNM), es esencial para elegir el tratamiento y evaluarlo.

Esta clasificación se hace con base a los datos recabados antes del tratamiento, es decir, los que proceden de la exploración física, las imágenes de radiodiagnóstico, las endoscopias, las biopsias, la inspección intraoperatoria y otros estudios de interés. b. Clasificación anatomopatológica: La clasificación histopatológica posquirúrgica, denominada pTNM, se emplea para orientar el tratamiento adyuvante y proporciona información complementaria que permite estimar el pronóstico y los resultados finales. Se basa en los datos recogidos antes del tratamiento, que se complementan o modifican con otros datos obtenidos en la cirugía y en el examen anatomopatológico. La evaluación anatomopatológica del tumor primario (pT) requiere su resección o la obtención de una biopsia suficiente para evaluar cuál es la categoría máxima de pT. La de los ganglios linfáticos regionales (pN) requiere la extirpación de suficientes ganglios linfáticos como para confirmar la ausencia de metástasis ganglionares regionales (pN0) o evaluar la categoría máxima de pN. Una biopsia escisional de un ganglio linfático sin examen anatomopatológico del tumor primario no basta para evaluar bien la categoría de pN y constituye un elemento de clasificación clínica. La evaluación anatomopatológica de las metástasis a distancia (pM) requiere el examen microscópico del depósito metastásico.

3. Una vez asignadas las categorías de T, N y M y/o pT, pN y pM, se las puede agrupar en estadios. La clasificación TNM y el estadio se determinan en el momento del diagnóstico y deben mantenerse inalterados en la historia clínica. A efectos únicamente de vigilancia oncológica, los datos clínicos y anatomopatológicos se pueden combinar cuando solo se cuente con datos parciales de la clasificación anatomopatológica o de la clasificación clínica.

4. En caso de duda sobre cuál es la categoría T, N o M correcta a la que debe asignarse un caso concreto, debe elegirse la más baja (es decir, la menos avanzada). Esto se reflejará también en el estadio.

5. Si en un mismo órgano hay más de un tumor primario, el caso se consignará conforme al tumor de la máxima categoría T, y se indicará entre paréntesis la multiplicidad o la cantidad de tumores; p. ej., T2(m) o T2(5). En los cánceres

60 | PARTE I | GENERALIDADES

primarios bilaterales simultáneos de órganos pares se debe clasificar cada tumor por separado. En los tumores del hígado, el ovario y las trompas de Falopio la existencia de varios tumores se incluye entre los criterios de T, mientras que en los del pulmón puede incluirse entre los criterios de M. 6. Las definiciones de las categorías TNM y el estadio pueden restringirse o ampliarse con fines clínicos o de investigación, siempre y cuando no se alteren las definiciones básicas recomendadas. Por ejemplo, cualquier T, N o M puede dividirse en subgrupos.

Notas a El lector que desee más detalles sobre la clasificación debe consultar el suplemento a la clasificación TNM. b En la página web de la UICC (www.uicc.org) está disponible un módulo de formación.

REGIONES Y LOCALIZACIONES ANATÓMICAS Las localizaciones que se indican en esta clasificación vienen enumeradas según el código de la Clasificación Internacional de Enfermedades para Oncología (International Classification of Diseases for Oncology).1 Cada región o localización se describe bajo los siguientes epígrafes: • Reglas para la clasificación con los procedimientos de evaluación de las categorías de T, N y M • Localizaciones anatómicas (y sublocalizaciones, si corresponde) • Definición de los ganglios linfáticos regionales • Clasificación TNM (clínica) • Clasificación pTNM (anatomopatológica) • G (grado histopatológico), si difiere del descrito en el apartado «Determinación del grado histopatológico», que se presenta más adelante en este capítulo • Estadio y grupos de pronóstico • Matriz de factores pronósticos

CLASIFICACIÓN TNM (CLÍNICA) En este documento se usan las siguientes definiciones: T: Tumor primario TX No se puede evaluar el tumor primario T0 Ausencia de evidencia de tumor primario

2 | Los principios del sistema TNM | 61

Tis Carcinoma in situ T1-T4 Tamaño y/o afectación local crecientes del tumor primario N: Ganglios linfáticos regionales NX No se pueden evaluar los ganglios linfáticos regionales N0 Ausencia de metástasis en los ganglios linfáticos regionales N1-N3 Afectación creciente de los ganglios linfáticos regionales M: Metástasis a distancia* M0 Ausencia de metástasis a distancia M1 Presencia de metástasis a distancia Nota La categoría MX no se considera pertinente, ya que para la evaluación clínica de las metástasis puede bastar la exploración física. (El empleo de MX puede dar lugar a la exclusión de la estadificación.)

*

La categoría M1 se puede detallar más con la siguiente notación: Pulmón...................................PUL (C34) Médula ósea ...........................MOS (C42.1) Hueso......................................HUE (C40, 41) Pleura......................................PLE (C38.4) Hígado....................................HIG (C22) Peritoneo.................................PER (C48.1,2) Encéfalo..................................ENC (C71) Glándulas suprarrenales...........GSR (C74) Ganglios linfáticos ..................LIN (C77) Piel..........................................PIE (C44) Otras.......................................OTR

Subdivisiones de TNM Para los casos que requieren más especificidad se cuenta con subdivisiones de algunas categorías principales (p. ej., T1a y T1b o N2a y N2b).

CLASIFICACIÓN PTNM (ANATOMOPATOLÓGICA) En este documento se usan las siguientes definiciones:

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pT: Tumor primario pTX No se puede hacer análisis histológico del tumor primario pT0 Ausencia de evidencia histológica de tumor primario pTis Carcinoma in situ pT1-T4 Tamaño y/o afectación local crecientes del tumor primario según el análisis histológico

pN: Ganglios linfáticos regionales pNX No se puede hacer análisis histológico de los ganglios linfáticos regionales pN0 Ausencia de metástasis en los ganglios linfáticos regionales según el análisis histológico pN1-N3 Afectación creciente de los ganglios linfáticos regionales según el análisis histológico Notas • La extensión directa del tumor primario a los ganglios linfáticos se clasifica como metástasis ganglionar.

• Los depósitos tumorales (satélites, es decir, cúmulos o nódulos macro- o microscópicos) en el área de drenaje linfático de un carcinoma primario sin evidencia histológica de restos ganglionares en el nódulo pueden representar una diseminación discontinua, una invasión venosa (V1/2) o la sustitución completa de un ganglio linfático. Si el anatomopatólogo considera que un nódulo constituye un ganglio linfático totalmente sustituido (por lo general por tener un contorno liso), debe consignarlo como ganglio linfático positivo, y cada uno de estos nódulos debe contarse aparte como ganglio linfático en la determinación de la pN final.

• Las metástasis halladas en cualquier ganglio linfático que no sea regional se clasifican como metástasis a distancia.

• Cuando el tamaño es criterio para la clasificación pN, se mide la metástasis, no todo el ganglio linfático. La medición debe corresponder al diámetro mayor del tumor.

• Los casos que solo presenten micrometástasis (es decir, sin metástasis de más de 0,2 cm) se pueden indicar añadiendo «(mi)»; p. ej., pN1(mi).

GANGLIO LINFÁTICO CENTINELA El ganglio centinela es el primer ganglio linfático que recibe el drenaje linfático de un tumor primario. Si contiene células metastásicas del tumor, ello indica que otros ganglios linfáticos pueden contenerlas; si no las contiene, es poco probable que los demás ganglios linfáticos las contengan. A veces hay más de un ganglio centinela.

2 | Los principios del sistema TNM | 63

Cuando se evalúa el ganglio linfático centinela son de aplicación las siguientes designaciones: (p)NX(gc)

No se pudo evaluar el ganglio linfático centinela

(p)N0(gc)

Ausencia de metástasis en el ganglio linfático centinela

(p)N1(gc)

Presencia de metástasis en el ganglio linfático centinela

CÉLULAS TUMORALES AISLADAS Las células tumorales aisladas (CTA) son células o grupúsculos de células tumorales de como máximo 0,2 mm en su diámetro mayor que se pueden detectar con tinciones normales de hematoxilina-eosina o de inmunohistoquímica. En el caso del cáncer de mama se ha postulado un criterio más para incluir grupos de menos de 200 células en un único corte histológico transversal. Para otras localizaciones tumorales se ha planteado también que un grupo debe contener como máximo 20 células. Las definiciones de CTA varían en función de la localización del tumor. Las CTA no suelen presentar evidencia de actividad metastásica (p. ej., proliferación o reacción del estroma) ni penetración en las paredes de los sinusoides vasculares o linfáticos. La presencia de CTA en los ganglios linfáticos o en localizaciones a distancia debe clasificarse como N0 y M0, respectivamente. Lo mismo sucede cuando las técnicas no morfológicas (por ejemplo, la citometría de flujo o el análisis del ADN) revelan indicios de la presencia de células tumorales o de sus componentes. Las excepciones son el melanoma maligno cutáneo y el carcinoma de células de Merkel, en los que la presencia de CTA en un ganglio linfático se clasifica como N1. Estos casos deben analizarse aparte.2 Su clasificación es la siguiente: (p)N0

Ausencia de metástasis en los ganglios linfáticos regionales según el análisis histológico; no se han investigado posibles células tumorales aisladas (CTA)

(p)N0(i-)

Ausencia de metástasis en los ganglios linfáticos regionales según el análisis histológico; no hay hallazgos en los estudios morfológicos de CTA

(p)N0(i+)

Ausencia de metástasis en los ganglios linfáticos regionales según el análisis histológico; hay hallazgos en los estudios morfológicos de CTA

(p)N0(mol-)

Ausencia de metástasis en los ganglios linfáticos regionales según el análisis histológico; no hay hallazgos en los estudios no morfológicos de CTA

(p)N0(mol+)

Ausencia de metástasis en los ganglios linfáticos regionales según el análisis histológico; hay hallazgos en los estudios no morfológicos de CTA

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Los casos con CTA o en los que se estudian dichas células en los ganglios linfáticos centinela se pueden clasificar del siguiente modo: (p)N0(i-)(gc)

Ausencia de metástasis en el ganglio linfático centinela según el análisis histológico; no hay hallazgos en los estudios morfológicos de CTA

(p)N0(i+)(gc)

Ausencia de metástasis en el ganglio linfático centinela según el análisis histológico; hay hallazgos en los estudios morfológicos de CTA

(p)N0(mol-)(gc)

Ausencia de metástasis en el ganglio linfático centinela según el análisis histológico; no hay hallazgos en los estudios no morfológicos de CTA

(p)N0(mol+)(gc)

Ausencia de metástasis en el ganglio linfático centinela según el análisis histológico; hay hallazgos en los estudios no morfológicos de CTA

pM: Metástasis a distancia* pM1 Presencia de metástasis a distancia confirmada por microscopía Nota *Las categorías pM0 y pMX no son válidas.

La categoría pM1 puede especificarse de la misma manera que la M1 -véase el apartado «Clasificación TNM (clínica)», que figura en una parte anterior de este capítulo.

Las células tumorales aisladas que se detectan en la médula ósea mediante técnicas morfológicas se clasifican según el esquema correspondiente a N; p. ej., M0(i+). Para los hallazgos de los estudios no morfológicos se añade «mol» a M0; p. ej., M0(mol+).

GRADO HISTOPATOLÓGICO En la mayoría de las localizaciones se puede consignar más información sobre el tumor primario bajo el siguiente epígrafe: G: Grado histopatológico GX

No se puede evaluar el grado de diferenciación

G1

Bien diferenciado

G2

Moderadamente diferenciado

2 | Los principios del sistema TNM | 65

G3

Poco diferenciado

G4

Indiferenciado

Notas • En algunos casos, los grados 3 y 4 se pueden combinar como «G3-4, poco diferenciado o indiferenciado».

• Para los tumores de mama, cuerpo uterino y próstata se recomiendan sistemas especiales de descripción del grado.

OTROS DESCRIPTORES En la clasificación TNM o pTNM se pueden emplear los símbolos m, y, r y a para identificar casos especiales. Aunque no afectan a las agrupaciones de estadio, indican casos que precisan de un análisis aparte.

Símbolo m. El sufijo m, entre paréntesis, se usa para indicar la presencia de más de un tumor primario en una misma localización. Véase la regla 5 de TNM. Símbolo y. En los casos en que la clasificación se efectúa durante un tratamiento multimodal o después de este, la categoría cTNM o pTNM se identifica con el prefijo y. Los términos ycTNM e ypTNM clasifican la afectación tumoral que existe realmente en el momento de esa exploración. La y no estima la afectación tumoral existente antes del tratamiento multimodal.

Símbolo r. Los tumores en recidiva, cuando se clasifican después de un lapso sin enfermedad, se identifican con el prefijo r.

Símbolo a. El prefijo a indica que la clasificación se determina por primera vez en una autopsia.

DESCRIPTORES OPTATIVOS L: Invasión linfática LX No se puede evaluar la invasión linfática L0 Ausencia de invasión linfática L1 Presencia de invasión linfática

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V: Invasión venosa VX No se puede evaluar la invasión venosa V0 Ausencia de invasión venosa V1 Presencia de invasión venosa microscópica V2 Presencia de invasión venosa macroscópica Nota La afectación macroscópica de la pared venosa (sin presencia tumoral endovenosa) se clasifica como V2.

Pn: Invasión perineural PnX No se puede evaluar la invasión perineural Pn0 Ausencia de invasión perineural Pn1 Presencia de invasión perineural

CLASIFICACIÓN DEL TUMOR RESIDUAL (R)* La ausencia o presencia de tumor después del tratamiento se describe con el símbolo R. En el suplemento a la clasificación TNM pueden consultarse más detalles (véase la referencia 3 del prólogo).

Los códigos TNM y pTNM describen el grado de afectación anatómica neoplásica en general, sin tener en cuenta el tratamiento. Se pueden complementar con la clasificación R, que se refiere a la situación tumoral después del tratamiento. Dicha clasificación refleja los efectos del tratamiento, influye en las intervenciones terapéuticas posteriores y es un firme predictor del pronóstico.

Las definiciones de las categorías R son: RX No se puede evaluar la presencia de tumor residual R0 Ausencia de tumor residual R1 Presencia de tumor residual microscópico R2 Presencia de tumor residual macroscópico

Nota * Hay quienes consideran que la clasificación R solo se aplica al tumor primario y a su afectación locorregional, mientras que otros la han aplicado en sentido más general para incluir las metástasis a distancia. Cuando se emplee la R debe indicarse el uso concreto que se le esté dando.

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GRUPOS DE ESTADIO Y DE PRONÓSTICO El sistema TNM se usa para describir y consignar el grado de afectación anatómica de la neoplasia. A los efectos de tabulación y análisis resulta útil condensar esas categorías en grupos. Por motivos de homogeneidad, en el sistema TNM el carcinoma in situ se categoriza como estadio 0; en general, los tumores localizados en el órgano de origen se categorizan como estadios I y II; los que presentan diseminación local importante (sobre todo a los ganglios linfáticos regionales) se categorizan como estadio III, y los que presentan metástasis a distancia se categorizan como estadio IV. El estadio adoptado es tal que, en la medida de lo posible, cada grupo es más o menos homogéneo en cuanto a supervivencia, y para cada localización tumoral las tasas de supervivencia de esos grupos son específicas.

En el caso de los estadios anatomopatológicos, si se extirpó suficiente tejido como para hacer una evaluación anatomopatológica de las categorías T y N máximas, la categoría M1 puede ser clínica (cM1) o anatomopatológica (pM1). Sin embargo, basta que una metástasis a distancia tenga confirmación microscópica para que la clasificación sea anatomopatológica (pM1) y el estadio sea anatomopatológico.

Aunque el grado de afectación anatómica tumoral que se categoriza mediante el sistema TNM es un indicador pronóstico muy sólido en oncología, se admite que hay numerosos factores que influyen mucho a la hora de predecir el pronóstico, lo cual ha dado lugar a diversas agrupaciones en estadios. En el cáncer de tiroides hay definiciones diferentes de estadio para las diversas histologías y, por primera vez en esta edición, en el cáncer orofaríngeo asociado al VPH los estadios son diferentes a los que se emplean para ese cáncer cuando no está asociado al VPH. Al desarrollar las agrupaciones de estadio se han combinado algunos factores con la clasificación TNM; por ejemplo, para diferentes histologías (tiroides), para diferentes grupos de factores pronósticos importantes (la edad en el cáncer de tiroides) y para la etiología (cáncer orofaríngeo asociado al VPH). En esta edición, el término estadio se utiliza para definir el grado de afectación anatómica de la neoplasia, mientras que el término grupo de pronóstico se utiliza para clasificaciones que incorporan otros factores pronósticos. Por razones históricas, la edad en el caso del cáncer de tiroides diferenciado y el grado en el caso del sarcoma de partes blandas se combinan con la afectación anatómica para determinar el estadio, y en esas dos localizaciones se usa el estadio en lugar del grupo de pronóstico.

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CLASIFICACIÓN DE LOS FACTORES PRONÓSTICOS Los factores pronósticos se pueden encuadrar dentro de las siguientes clases: • Grado de afectación neoplásica: Describe el grado de afectación que tiene el paciente en el momento del diagnóstico. Lo habitual es que se refiera a la TNM, pero puede ser también un marcador tumoral que refleje la carga tumoral (p. ej., el antígeno prostático específico, o PSA, en el carcinoma de próstata o el antígeno carcinoembrionario, o CEA, en el carcinoma colorrectal).

• Características tumorales: Se refiere a las características anatomopatológicas (es decir, el grado) y moleculares de un tumor y a patrones de expresión génica que reflejan su comportamiento. Pueden ser: −− Factores predictivos −− Factores pronósticos −− Marcadores diagnósticos complementarios • Características del paciente: Incluye aspectos relacionados con el enfermo.

Pueden ser factores demográficos (edad, sexo, etc.) o adquiridos (p. ej., inmunodeficiencia y estado funcional).

• Entorno: Incluye aspectos relacionados con el tratamiento y la formación (conocimientos, acceso, asistencia sanitaria y discriminación por edad avanzada) y la calidad asistencial.

A la hora de describir factores pronósticos es importante mencionar cuál es el resultado final y en qué momento del devenir del paciente. El grado de afectación anatómica del tumor que se describe con el estadio TNM define el pronóstico en cuanto a supervivencia.

En la segunda edición de Prognostic Factors in Cancer de la entonces llamada International Union Against Cancer (UICC), para cada localización tumoral se elaboraron matrices que indicaban los factores de pronóstico de la supervivencia existentes en el momento del diagnóstico y su consideración como esenciales, accesorios o nuevos y prometedores.3 Esas matrices se actualizaron para la tercera edición4 y, tras una nueva actualización, se han incorporado a la novena edición del Manual of Clinical Oncology de la Union for International Cancer Control (UICC).5 Son factores esenciales aquellos que, según las guías de práctica clínica publicadas, resultan imprescindibles junto con el grado de afectación anatómica neoplásica para determinar el tratamiento. La tabla que figura a continuación es un ejemplo genérico de las matrices descriptivas de los factores pronósticos. En esta octava edición se reproducen las matrices de la novena edición del Manual of Clinical Oncology de la Union for International Cancer Control (UICC). Para algunos tumores infrecuentes no existen matrices.

2 | Los principios del sistema TNM | 69

Veamos ejemplos de la matriz de factores pronósticos de la Union for International Cancer Control (UICC).

Factores pronósticos

Relacionados con el tumor

Relacionados con el hospedador

Relacionados con el entorno

Esenciales*

Grado de afectación anatómica cancerosa

Edad

Acceso a radioterapia

Accesorios

Masa tumoral Concentración de marcador tumoral Receptor de muerte celular programada 1 (PD-1) y sus ligandos (PD-L1)

Raza Sexo Función cardíaca

Conocimiento del tratamiento al nivel específico (p. ej., cirugía o radioterapia)

Nuevos y prometedores

Receptor del factor de crecimiento epidérmico Patrones de expresión génica

Línea germinal p53

Acceso a información

*La consideración de que los factores esenciales son aquellos que resultan imperativos para tomar decisiones terapéuticas se basa en las guías de práctica clínica conocidas y públicas.

CLASE TNM ESENCIAL El dato del grado de afectación anatómica neoplásica en el momento del diagnóstico o del estadio es crucial para la vigilancia oncológica, ya que determina la carga tumoral y aporta información complementaria valiosa a los datos de incidencia y mortalidad.6 Sin embargo, en los países con ingresos bajos o medios los registros de oncología no suelen tener suficiente información como para determinar por completo la clase TNM, ya sea por la imposibilidad de realizar las pruebas necesarias o porque no se consigne la información. A raíz de ello, el proyecto de TNM de la International Union Against Cancer (UICC) desarrolló, junto con la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (International Agency for Research in Cancer) y el National Cancer Institute estadounidense, un nuevo sistema de clasificación denominado «TNM esencial» que se puede emplear para obtener datos de estadios cuando no se cuenta con información completa. Hasta la fecha se han elaborado esquemas de la clase TNM esencial para los cánceres de mama, cuello uterino, colon y próstata, los cuales se presentan en esta edición y pueden descargarse en www.uicc.org.

70 | PARTE I | GENERALIDADES

TUMORES INFANTILES Desde la cuarta edición, la clasificación TNM de tumores malignos de la International Union Against Cancer (UICC) no incluye clasificaciones para los tumores infantiles. Esta decisión se tomó por la falta de un sistema normalizado internacional de estadificación para numerosos tumores pediátricos. A fin de recopilar datos de estadios en los registros oncológicos poblacionales es necesario un acuerdo sobre la estadificación de estos cánceres. El reconocimiento de este problema llevó a la celebración de una reunión de consenso en 2014 y a la publicación de recomendaciones sobre la estadificación de los cánceres infantiles para la vigilancia poblacional.7 Las clasificaciones que se han publicado no pretenden sustituir a las que use el médico a la hora de tratar a un paciente concreto, sino facilitar la recopilación de datos del estadio en los registros oncológicos poblacionales.

CLASIFICACIONES RELACIONADAS La OMS lleva participando desde 1958 en un programa cuyo objetivo es ofrecer criterios internacionalmente aceptables para el diagnóstico histológico de los tumores. A raíz de ello surgió la International Histological Classification of Tumours, una clasificación internacional histológica de los tumores que contiene, en una serie ilustrada de varios volúmenes, definiciones de los tipos tumorales y la nomenclatura propuesta.

Este programa continúa con una nueva serie, la WHO Classification of Tumours–Pathology and Genetics of Tumours. (En www.iarc.fr puede encontrarse información sobre estas publicaciones.) La clasificación internacional de la OMS para las enfermedades oncológicas (WHO International Classification of Diseases for Oncology, CIE-O-3)1 es un sistema de codificación de las neoplasias ordenado por topografía y morfología y con indicación de su comportamiento (p. ej., malignas o benignas). Esta nomenclatura codificada es idéntica, en el campo de la morfología de las neoplasias, a la nomenclatura sistematizada de medicina (Systematized Nomenclature of Medicine, SNOMED).8 En aras a fomentar la colaboración nacional e internacional en la investigación oncológica y, específicamente, de facilitar la cooperación en los estudios clínicos, se recomienda que para clasificar y definir los tipos tumorales se emplee la Classification of Tumours de la OMS y para el almacenamiento y la recuperación de los datos se emplee el código CIE-O-3.

2 | Los principios del sistema TNM | 71

Bibliografía 1. Fritz A, Percy C, Jack A, Shanmugaratnam K, Sobin L, Parkin DM, et al. (eds.).

WHO International Classification of Diseases for Oncology ICD-O. 3.ª ed.

Ginebra: WHO, 2000.

2. Hermanek P, Hutter RV, Sobin LH, Wittekind Ch. International Union Against Cancer. Classification of isolated tumour cells and micrometastasis.

Cancer. 1999;86(12):2668–2673.

3. Gospodarowicz MK, Henson DE, Hutter RVP, O’Sullivan B, Sobin L, Wittekind C (eds.); Union Against Cancer (UICC). Prognostic Factors in Cancer. 2.ª ed. Nueva York: Wiley, 2001.

4. Gospodarowicz MK, O’Sullivan B, Sobin LH (eds.); International Union Against Cancer (UICC). Prognostic Factors in Cancer. 3.ª ed. Nueva York: Wiley, 2006.

5. O’Sullivan B, Brierley J, D’Cruz A, Fey M, Pollock R, Vermorken J, et al. Manual of Clinical Oncology. 9.ª ed. Oxford: Wiley-Blackwell, 2015.

6. The World Health Organization. Cancer Control Knowledge into Action, Guide for Effective Programs. Disponible en: www.who.int/cancer/modules/en/ (último acceso junio 2018).

7. Gupta S, Aitken J, Bartels U, Brierley J, Dolendo M, Friedrich P, et al. Paediatric cancer stage in population-based cancer registries: the Toronto consensus principles and guidelines. Lancet Oncol. 2016;17(4):e163–172.

8. SNOMED International: The Systematized Nomenclature of Human and Veterinary Medicine. Northfield, Ill: College of American Pathologists. Disponible en: www.cap.org (último acceso junio 2018).

Parte II CÁNCER DE PULMÓN

Nota del editor ejecutivo: El Prof. Peter Goldstraw llevaba ya trece años trabajando en el proyecto de estadificación de la IASLC cuando se publicó en 2009 la primera edición del Manual de estadificación en oncología torácica de la IASLC, del cual fue editor ejecutivo. En aquella época pudo conocer los orígenes y el desarrollo de la clasificación TNM para el cáncer de pulmón, el importante papel desempeñado por un puñado de visionarios laboriosos y la relación existente entre los dos entes que ahora gestionan el sistema en todo el mundo: la Union for International Cancer Control (UICC) y el American Joint Committee on Cancer (AJCC). Gracias a los buenos oficios de los Dres. Leslie Sobin, Brian O’Sullivan y Thierry le Chevalier, el Prof. Goldstraw pudo acceder a los archivos de la Union for International Cancer Control (UICC) y del Instituto Gustave Roussy, que se estaban degradando hasta el punto de haberse perdido ya muchos documentos importantes. Este capítulo permitirá al lector conocer los motivos que dieron origen al proyecto de estadificación de la IASLC y comprender por qué ha constituido tal hito en el desarrollo del sistema TNM, no solo en el caso del cáncer de pulmón sino también en el del mesotelioma pleural maligno y los tumores tímicos epiteliales, para los cuales fue el modelo sobre el cual acometer iniciativas similares.

75

3 HISTORIA DE LA ESTADIFICACIÓN TNM EN EL CÁNCER DE PULMÓN Peter Goldstraw Los esfuerzos por desarrollar un lenguaje internacional para la clasificación del cáncer en función del grado de afectación anatómica de la enfermedad se iniciaron al comienzo del siglo xx.1 Durante la primera mitad de ese siglo, diversas organizaciones intentaron desarrollar estos sistemas y se buscó el consenso internacional. A partir de 1929, el Subcomité de Radiología de la Comisión de Oncología de la Organización de Salud de la Liga de las Naciones tomó las riendas y elaboró normas y definiciones, creó una clasificación por grado de extensión anatómica de la enfermedad, determinó qué datos eran necesarios para evaluar los resultados terapéuticos y llegó a producir un atlas trilingüe que presentaba la clasificación de los cánceres por estadios.

Aunque esos principios se referían sobre todo al carcinoma cervicouterino, muchas otras organizaciones los aceptaron. En 1950 otras tres organizaciones instituyeron comités centrados en este aspecto del cáncer: el Comité de Expertos en Estadísticas Sanitarias de la Organización Mundial de la Salud creó un Subcomité sobre Registros de Casos de Cáncer y sobre su presentación estadística; en el 6.º Congreso Internacional de Radiología se creó la Comisión Internacional de Agrupaciones de Estadio del Cáncer y Presentación de los Resultados en Oncología (ICPR); y la Unión Internacional Contra el Cáncer (Union Internationale Contre le Cancer, UICC, fundada en París en 1934 y hoy en día denominada Union for International Cancer Control) instituyó su Comité de Nomenclatura y Estadísticas de Tumores (CTNS).

En aquella época, el profesor Pierre Denoix (Figura 3.1), cirujano del Instituto Gustave Roussy de París, desarrolló su sistema de clasificación de tumores malignos basado en los «TNM» y publicó una serie de artículos entre 1943 y 1952.2 En el 7.º Congreso Internacional de Radiología, celebrado en 1953, presentó su trabajo Técnica uniforme para la clasificación clínica mediante el sistema TNM, y en adelante la

76 | PARTE II | CÁNCER DE PULMÓN Figura 3.1. D r. Pierre Denoix (1912-1990). Cirujano oncológico del Instituto Gustave Roussy de París y director de esa institución entre 1956 y 1982.

Presidente del Comité de Clasificación de los Estadios Clínicos y Estadística Aplicada de la UICC entre 1954 y 1966. Presidente de la UICC entre 1973 y 1978. Comandante de la Legión de Honor.

ICPR adoptó el sistema TNM como base para su clasificación de los cánceres de laringe y mama. El año siguiente, la UICC sustituyó el CTNS por un nuevo comité especial, el Comité de Clasificación de los Estadios Clínicos y Estadística Aplicada (CCSCAS), y puso al frente al profesor Denoix como presidente. En los cuatro años siguientes, este comité refinó los principios generales del sistema TNM y recabó incontables opiniones internacionales sobre sus propuestas. La UICC emprendió entonces un programa de publicación en fascículos en los que se proponían clasificaciones TNM para cánceres de diversos órganos. Entre 1960 y 1967 se elaboraron nueve fascículos que abordaban 23 localizaciones, incluido el pulmón en uno publicado en 1966. La intención era actualizar las propuestas de cada localización al cabo de un plazo de cinco años de «pruebas de campo». En 1966 la entonces llamada International Union Against Cancer (UICC) sustituyó el CCSCAS por el Comité de la Clasificación TNM, presidido por el Sr. Michael Harmer. Por aquella época la International Union Against Cancer (UICC) seguía usando las versiones en francés e inglés de su denominación, pero poco a poco pasó a usar la forma en inglés y quedarse con la abreviatura francesa.

En 1968, las propuestas incluidas en los fascículos se consolidaron en una sola obra, la TNM Classification of Malignant Tumours3 de la UICC, en la que el cáncer de pulmón se abordaba en el apartado «Otras localizaciones». Las categorías T de esa primera clasificación para el cáncer de pulmón eran T0 para los casos en que no se encontraba evidencia del tumor primario, T1 para los tumores restringidos a un bronquio segmentario o a un segmento, T2 para los tumores limitados a un bronquio lobar o a un lóbulo, T3 para tumores que afectaran al bronquio principal o a más de un lóbulo y T4 para los tumores que se extendieran fuera del pulmón. Las categorías N eran NX, N0 y N1 en los casos en que había aumento de tamaño de los ganglios linfáticos «intratorácicos» según las exploraciones «clínicas, radiológicas o endoscópicas». Estos ganglios intratorácicos se subdividieron en «hiliares» y «periféricos», pero aún no se hablaba de los ganglios mediastínicos. La categoría M1 se subdividía en M1a (presencia de derrame pleural con células tumorales), M1b (presencia de ganglios cervicales «palpables») y M1c (presencia de otras metástasis a distancia). En aquel momento no se proponían agrupaciones de estadio y la clasifica-

3 | Historia de la estadificación TNM en el cáncer de pulmón | 77

ción se limitaba a consignar el grado de afectación anatómica neoplásica tras la evaluación clínica, lo que más adelante se denominaría «cTNM».

En 1959 se creó el American Joint Committee for Cancer Staging and End Results Reporting (AJC), que contó con representantes del American College of Radiology, el American College of Surgeons, el College of American Pathologists, el American College of Physicians, la American Cancer Society y el National Cancer Institute. En 1980 pasó a denominarse American Joint Committee on Cancer (AJCC). El AJC empleó un proceso independiente y diferenciado del de la UICC, recurriendo a grupos de trabajo para recabar datos sobre localizaciones tumorales concretas y emplearlos como fundamento de sus propuestas. La aparición de esta nueva organización reorientó la participación estadounidense y la apartó de la UICC, y así surgió la posibilidad de que ambas organizaciones emitieran recomendaciones distintas (y potencialmente discordantes) para la comunidad oncológica. En 1968 se celebraron diversas reuniones entre la AJC y la UICC y al cabo se logró un reacercamiento que garantizó que ninguna de ellas publicara más recomendaciones sin consultar a la otra. En 1969 este acuerdo se amplió para incluir «en la medida de lo factible a otros comités nacionales de clasificación TNM y organizaciones profesionales internacionales no gubernamentales».

En 1973 los Dres. Mountain, Carr y Anderson publicaron los resultados de un estudio auspiciado por el Grupo de Trabajo en Cáncer de Pulmón del AJC para el desarrollo de «un sistema de estadificación clínica del cáncer de pulmón».4 Sus propuestas partieron de una base de datos de 2.155 casos de cáncer de pulmón, de los que 1.712 eran cánceres pulmonares no microcíticos (CPNM), diagnosticados al menos 4 años antes del análisis. La práctica totalidad de los descriptores T que se usan hoy nacieron en aquel artículo, incluido el uso del límite de 3 cm para el tamaño; la repercusión de la invasión de la pleura visceral y parietal, la pared torácica, el diafragma y el mediastino sobre la categoría T; y los criterios broncoscópicos de la categoría T y los basados en el grado de atelectasia o neumonitis obstructiva. Se redujeron las categorías T propuestas por la UICC de modo que desapareció la T4, pero se agregó una categoría N2 para incluir las afectaciones ganglionares mediastínicas. El derrame pleural maligno se reclasificó de M1 a descriptor de T3. Por primera vez se introdujo el concepto de agrupaciones de estadio con subgrupos de TNM de pronóstico parecido «con el ánimo de reducir al mínimo la variabilidad intragrupal en la supervivencia y crear las máximas diferencias de pronóstico entre las agrupaciones de estadio». Había dieciocho permutaciones posibles de las categorías T, N y M, que se agruparon en los estadios I, II y III. En cuatro de los posibles grupos de TNM, el número de casos era demasiado reducido para ser analizado y otros siete incluían menos de cien casos (uno de ellos apenas veinticuatro).

El estadio I comprendió los grupos T1 N0 M0, T2 N0 M0 y T1 N1 M0; en el estadio II se incluyeron los casos T2 N1 M0; y los catorce grupos de TNM restantes quedaron

78 | PARTE II | CÁNCER DE PULMÓN Figura 3.2. D r. Clifton Fletcher Mountain (1924-2007). Cirujano torácico, jefe de Cirugía Torácica y presidente del Departamento de Cirugía de MD Anderson entre 1960 y 1996. Miembro fundador de la IASLC en 1973 y presidente en 1977.

en el estadio III. Las gráficas de la supervivencia a 5 años revelaban diferencias claras entre cada una de las categorías de T, N y M y las tres agrupaciones de estadio. Una tabla mostraba diferente supervivencia a los 12 y 18 meses entre los grupos de TNM para los cuales se contaba con datos, pero no se presentó validación alguna de ninguno de los descriptores individuales. Estas propuestas, si bien tenían algunos fallos si se analizan retrospectivamente, representaron el primer intento de actualizar con bases empíricas la clasificación TNM de los cánceres de pulmón. Las modificaciones se incorporaron a la segunda edición de la TNM Classification of Malignant Tumours de la UICC, publicada en 1975,5 y a la primera edición del Manual for Staging of Cancer, que publicó el AJC en 1977.6 La tercera edición del manual de la UICC, que se publicó en 19787 y se amplió y actualizó en 1982, contó con la aprobación de los comités nacionales de clasificación TNM de Canadá, Alemania y Japón, así como de la ICPR. En esta edición, el estadio I se subdividió en Ia y Ib (en aquella época los subestadios se indicaban en minúscula) y se asignó el estadio IV a los cánceres M1. Por primera vez se creó una clasificación aparte para registrar el grado de afectación anatomopatológica posoperatoria (pTNM) y se introdujeron descriptores complementarios: «y» para identificar las clasificaciones efectuadas durante un tratamiento multimodal inicial o después de él y «r» para clasificar los tumores que habían recidivado después de un período sin enfermedad. Asimismo, se permitió el empleo optativo del factor «C» para reflejar la validez de la clasificación en función de los métodos diagnósticos utilizados. Los estadounidenses, sin embargo, seguían usando la clasificación anterior, que se publicó sin cambios como segunda edición de su manual en 1983,8 ahora auspiciada por el AJCC. En 1986, el Dr. Mountain (Figura 3.2) publicó A new International Staging System for Lung Cancer,9 una obra fundamentada en su propia base de datos, que en aquel entonces contenía 3.753 casos de cáncer de pulmón seguidos durante un período mínimo de dos años. Sus propuestas fueron objeto de amplio debate en las reuniones celebradas en 1985 entre el AJCC, la UICC y los comités de oncología de Alemania y Japón. Tras su aceptación, actualizaron una vez más la clasificación de los cánceres de pulmón en la cuarta edición del manual de la UICC, publicado en 1987,10 y en la

3 | Historia de la estadificación TNM en el cáncer de pulmón | 79

tercera edición del manual estadounidense, publicado en 1988.11 Las modificaciones realizadas consistieron en clasificar como T1 los tumores superficiales en los que la invasión está limitada a la pared bronquial, con independencia de su localización; recomendar que se pudiera hacer caso omiso, a la hora de definir la categoría T, de los derrames pleurales ocasionales con citología negativa; recuperar la categoría T4; y crear una categoría N3. Los descriptores de T3 existentes se repartieron entre la categoría T3 y la nueva categoría T4, de suerte que en la primera se quedarían los tumores «candidatos a la resección completa», mientras que en la última se quedarían aquellos considerados «inoperables». El descriptor anterior de «invasión mediastínica» se dividió en sus componentes, de modo que las invasiones de la pleura mediastínica o del pericardio siguieron siendo descriptores de T3, mientras que las invasiones de los grandes vasos, el corazón, la tráquea, el esófago, la carina y los cuerpos vertebrales pasaron a ser descriptores de T4 junto con la presencia de derrame pleural. Los descriptores adicionales de las categorías T3 y T4 que figuraban en el texto resultaban confusos. Los tumores con extensión extrapulmonar limitada circunscrita quedaban dentro de la categoría T3, mientras que los que tenían una extensión extrapulmonar amplia quedaban ahora en la nueva categoría T4. Estas definiciones discordantes crearon cierta confusión. No quedaba claro si los tumores que invadían estructuras como el pericardio seguían incluidos como T3 aunque la invasión fuera amplia y se consideraban inoperables, o si en tales circunstancias pasaban a ser T4.

Tampoco se aclaraba si debía clasificarse como T3 o T4 un cáncer en el que la invasión del esófago estuviera limitada a una zona circunscrita de la pared muscular y pudiera extirparse por completo. Las metástasis en los ganglios mediastínicos y subcarínicos homolaterales permanecieron en la categoría N2, y se agregó una categoría N3 nueva para las metástasis en los ganglios mediastínicos contralaterales, en los ganglios hiliares contralaterales o en los ganglios supraclaviculares o escalenos homolaterales y contralaterales. Otros cambios efectuados en la clasificación fueron el traslado de los casos T1 N1 M0 del estadio I al estadio II y la división del estadio III en IIIA (casos de T3 y N2) y IIIB (categorías T4 y N3). Obsérvese que, aunque en el artículo original del Dr. Mountain se usaban minúsculas para los subestadios, ahora se usaban por primera vez mayúsculas tanto en el manual de la UICC como en el estadounidense. Se indicaba que existían diferencias en la supervivencia de los subgrupos de TNM clínicos y anatomopatológicos encuadrados en los estadios I a IIIA y en el estadio IV, pero no se presentó análisis estadístico. Sin embargo, en una gráfica se evidenciaban diferencias de supervivencia estadísticamente significativas entre las agrupaciones de estadio. Una vez más, no había validaciones de ninguno de los descriptores individuales incluidos en dichas recomendaciones.

El AJCC publicó la cuarta edición de su manual de TNM en 1992.12 No había cambios en lo tocante al cáncer de pulmón, pero por primera vez se incluyó el mesotelioma pleural en forma de capítulo independiente.

80 | PARTE II | CÁNCER DE PULMÓN

Para cuando se hizo la siguiente actualización, en 1997, la base de datos del Dr. Mountain había crecido hasta los 5.319 casos, y todos salvo 66 eran de CPNM. De ellos, 4.351 casos habían recibido tratamiento en el MD Anderson Cancer Center entre 1975 y 1988, y el Grupo Cooperativo para el Estudio del Cáncer de Pulmón del Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos había remitido otros 968 casos para la confirmación del estadio y la histología.13 Las tablas revelaban diferencias estadísticamente significativas en la supervivencia a 5 años entre los subgrupos de cTNM (clínica) y los de pTNM (anatomopatológica/posoperatoria) T1 N0 M0 y T2 N0 M0, que se dividieron en los nuevos estadios IA y IB, respectivamente. Del mismo modo, los casos T1 N1 M0 se clasificaron en un nuevo estadio IIA y los casos T2 N1 M0 y T3 N0 M0 pasaron a ser el estadio IIB. Los demás subconjuntos de TNM de los estadios IIIA, IIIB y IV permanecieron inalterados, aunque entre algunos de ellos se encontraron diferencias estadísticamente significativas. Un párrafo extra determinaba que la presencia de tumores «satélite» en el lóbulo pulmonar del tumor primario debía clasificarse como T4. Las metástasis intrapulmonares homolaterales en lóbulos pulmonares distantes (es decir, cualquier lóbulo diferente al del tumor primario) debían clasificarse como M1. No se presentaron datos para avalar estas sugerencias y la redacción empleada para describir estos nódulos pulmonares adicionales estaba llena de argumentos que subrayaban la aparente lógica de considerar que unos eran lesiones «satélite» (y por lo tanto correspondientes a la categoría T) y que los otros, de otros lóbulos, eran «metástasis» y se encuadraban, por lo tanto, en la categoría M. El AJCC y el Comité del Proyecto de TNM y Factores Pronósticos de la UICC aceptaron estas recomendaciones y las incorporaron a las quintas ediciones de sus manuales, publicados en 1997.14,15

EL PROYECTO DE ESTADIFICACIÓN DEL CÁNCER DE PULMÓN DE LA ASOCIACIÓN INTERNACIONAL PARA EL ESTUDIO DEL CÁNCER DE PULMÓN (IASLC) En un taller auspiciado por la International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) que se celebró en Londres en 1996,16 el Dr. Mountain presentó sus propuestas para la quinta edición del manual de clasificación TNM, que estaba en preparación. En aquel momento, la base de datos de Mountain había alcanzado la cifra aún relativamente pequeña de 5.319 casos, pero se habían recopilado a lo largo de un período de 20 años durante el cual se habían producido muchos avances en la estadificación clínica, en especial por la aplicación ordinaria de la tomografía computarizada (TC). Esta base de datos incluía sobre todo casos quirúrgicos que dejaban a muchos oncólogos con la incertidumbre de si el sistema TNM tendría algún interés para los casos no quirúrgicos. La base de datos reflejaba la práctica de una parte del mundo, pero servía de fundamento para una clasificación internacional. El hecho de que las ediciones anterio-

3 | Historia de la estadificación TNM en el cáncer de pulmón | 81

res de la clasificación TNM carecieran de validación provocó que muchos de los descriptores comenzaran a ser puestos en duda por los datos procedentes de otras fuentes.

Debido a estas limitaciones, los delegados asistentes al taller consideraron que había que desarrollar una nueva base de datos con la que fundamentar las futuras revisiones de la clasificación TNM. Se sugirió que la International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC), en su carácter de única organización mundial dedicada al estudio del cáncer de pulmón y representante de todos los aspectos clínicos y experimentales de la atención de este tipo de cáncer, tenía la responsabilidad de implicarse en el proceso de revisión. En las conclusiones del taller se incluyó una propuesta en ese sentido,16 que se sometió a la junta de la International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) durante la 8.ª Conferencia Mundial sobre Cáncer de Pulmón, celebrada en Dublín en 1997. En diciembre de 1998, la junta aceptó la propuesta y asignó fondos para la puesta en marcha del proyecto. En 1999 y 2000 se celebraron reuniones en Londres para elegir la composición del comité con vistas a garantizar la debida representación de especialistas y áreas geográficas y la implicación de las partes interesadas, como la Union for International Cancer Control (UICC), el American Joint Committee on Cancer (AJCC), el Grupo Europeo de Trabajo sobre el Cáncer de Pulmón y el grupo conjunto de sociedades japonesas de cáncer de pulmón. En la 9.ª Conferencia Mundial, celebrada en Tokio en 2000, se sumaron al comité colegas del Cancer Research and Biostatistics (CRAB), una organización sin ánimo de lucro dedicada a las estadísticas médicas y la gestión de datos que tiene su sede en Seattle y cuenta con amplia experiencia en la recopilación y el análisis de datos multicéntricos. En esa reunión, el sector farmacéutico comprometió fondos suficientes para celebrar una gran reunión en Londres en 2001, en la cual se ofreció a los titulares de las bases de datos la posibilidad de presentar sus datos. En los dos días del taller se presentó información de 80.000 casos procedentes de veinte bases de datos de todo el mundo. A los efectos de estimar el presupuesto necesario para proseguir el proyecto, se decidió partir de la suposición de que se recopilarían 30.000 casos idóneos y que el proyecto duraría los 5 años que tenía el ciclo de actualización propuesto en aquel entonces por la International Union Against Cancer (UICC) y el American Joint Committee on Cancer (AJCC).

Se pediría la remisión de casos de bases de datos de todo el mundo, cualquiera que fuera la modalidad de tratamiento, registrados entre 1990 y 2000, período durante el cual los métodos de estadificación habían permanecido relativamente inalterados. Con ello se garantizaría un seguimiento de 5 años en el momento del análisis. Los campos de datos y el diccionario de los datos se ultimaron con la colaboración del CRAB. Ese mismo año la IASLC ofreció una financiación completa gracias a un acuerdo de colaboración con un laboratorio farmacéutico.

Dado que tanto la International Union Against Cancer (UICC) como el American Joint Committee on Cancer (AJCC) conocían el progreso de esta iniciativa, decidieron no hacer cambio alguno en la clasificación del cáncer de pulmón de las sextas ediciones

82 | PARTE II | CÁNCER DE PULMÓN Tabla 3.1. R esumen de los casos remitidos al proyecto de estadificación de la IASLC. Total de casos remitidos

100.869

Casos excluidos de estos análisis

19.374

- Ajenos al período 1990-2000

5.467

- Datos de supervivencia incompletos

1.192

- Histología desconocida

2.419

- Datos de estadio incompletos

8.075

- Casos de recidiva y otros (p. ej., se desconoce si es recidiva o caso nuevo, tumores ocultos)

1.093

- Tumores carcinoides, sarcomas y otras histologías

1.128

Casos incluidos en los análisis

81.495

- CPM

13.032

- CPNM

68.463

de sus manuales, que se publicaron en 2002.17,18 El Comité de Estadificación de la International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) celebró reuniones anuales aprovechando en lo posible las conferencias mundiales, ahora bienales. En mayo de 2003 la International Union Against Cancer (UICC) y el American Joint Committee on Cancer (AJCC) ampliaron el ciclo de actualización a 7 años y propusieron que la séptima edición de la clasificación TNM se publicara a comienzos de 2009. Los procesos de revisión interna de esas dos organizaciones requerían que las propuestas de la International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) se remitieran a la International Union Against Cancer (UICC) en enero de 2007 y al American Joint Committee on Cancer (AJCC) en junio de 2008.

La recopilación de los datos se interrumpió en abril de 2005; para entonces, el centro de gestión de la base de datos (CRAB) había alcanzado más de 100.000 casos. Después de un cribado preliminar que excluyó aquellos que carecían de información suficiente sobre el estadio, el tratamiento o el seguimiento, aquellos que no respetaban el período del estudio y aquellos en los que el tipo celular no era el idóneo o no se conocía, quedaron para el análisis 81.495 casos: 68.463 de cáncer pulmonar no microcítico (CPNM) y 13.032 de cáncer pulmonar microcítico (CPM; Tabla 3.1). En la Figura 3.3 se refleja la distribución geográfica de las fuentes de datos, mientras que en la Figura 3.4 se muestra la diversidad de modalidades de tratamiento.

3 | Historia de la estadificación TNM en el cáncer de pulmón | 83

Figura 3.3. P rocedencia geográfica de los datos del proyecto de estadificación de la IASLC.

12.000 I II

10.000

III IV

8.,000

6.000 4.000 2.000 0

% aportado del total de casos

Europa 58%

Australia 7%

Norteamérica 21%

Asia 14%

Figura 3.4. M odalidades terapéuticas de los casos incluidos en el proyecto de estadificación de la IASLC.

Cirugía 41% Cirugía + Quimio 4%

Quimioterapia 23%

Cirugía + Radio 5% Trimodal 3% Quimio + Radio 12%

Radioterapia 11%

84 | PARTE II | CÁNCER DE PULMÓN Tabla 3.2. C omposición de los subcomités del proyecto de estadificación de la IASLC. Descriptores T Presidente: Ramón Rami-Porta David Ball John Crowley Peter Goldstraw James Jett William Travis Masahiro Tsuboi Eric Vallieres Descriptores N Presidenta: Valerie Rusch John Crowley Jung-Gi Im Peter Goldstraw Ryosuke Tsuchiya Johan Vansteenkiste Factores pronósticos Presidente: Jean-Paul Sculier John Crowley Peter Goldstraw Thierry Le Chevalier Jan van Meerbeeck Cáncer de pulmón microcítico Presidenta: Frances A. Shepherd Desmond Carney John Crowley Peter Goldstraw Paul Van Houtte Pieter E. Postmus Continúa en la página siguiente >

En la 11.ª Conferencia Mundial, celebrada en Barcelona en julio de 2005, se crearon subcomités de desarrollo de propuestas para aspectos clave del proyecto, y más adelante se sumaron otros subgrupos (Tabla 3.2). Se acordó que se informaría sobre los avances de los trabajos a los miembros de la International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) y a la comunidad general dedicada al cáncer de pulmón mediante artículos que se publicarían en el Journal of Thoracic Oncology (JTO), la revista oficial de la International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC).19 Para este proyecto resultaba crucial una validación exhaustiva, cuya falta en las ediciones anteriores había sido una de las motivaciones para desarrollarlo. Por ello se creó un subcomité de validación y metodología que estuvo directamente involucrado en los análisis efectuados por el CRAB y en el desarrollo de las propuestas de cada subcomité.20 La validez interna se abordó comprobando que todas las propuestas fueran viables en los distintos tipos de bases de datos y en la mayoría de las zonas geográficas. Para garantizar la validez externa, las nuevas propuestas se probaron en la base de datos del Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) para el período de interés.

Cuando los análisis mostraron descriptores que conllevaban un pronóstico diferente en cualquier categoría de T o M al indicado por los otros descriptores, se contemplaron dos estrategias alternativas. Una consistía en mantener al descriptor en la categoría actual pero identificado con subíndices alfabéticos.

Por ejemplo, la presencia de nódulos pulmonares adicionales en el lóbulo del tumor pri-

3 | Historia de la estadificación TNM en el cáncer de pulmón | 85

mario, que se consideraba T4 en la sexta edición del manual de TNM, pasaría a ser T4a, y la presencia de nódulos pulmonares adicionales en otros lóbulos homolaterales, que se definía como M1 en la sexta edición, pasaría a ser M1a. La otra estrategia consistía en permitir que los descriptores cambiaran de categoría para pasar a una en la que los descriptores existentes conllevaran un pronóstico semejante; p. ej., la presencia de nódulos pulmonares adicionales en el lóbulo del tumor primario pasaría de T4 a T3, y la presencia de nódulos pulmonares adicionales en otros lóbulos homolaterales pasaría de M1 a T4. La primera estrategia tenía la ventaja de permitir en gran medida la compatibilidad retrospectiva con las bases de datos existentes, pero desafortunadamente se generaban muchos descriptores (alrededor de 20) y una cantidad impracticable de subgrupos de TNM (más de 180), lo cual ponía en peligro la compatibilidad retrógrada e hizo que se optara por la segunda estrategia para el uso clínico. Las categorías de T, N y M resultantes se incorporaron a nuevos subgrupos de TNM, y mediante un algoritmo de partición y amalgamamiento recurrentes (PRA)21 se desarrollaron algunas posibles agrupaciones de estadio. El análisis agrupó los casos en función del tipo ideal de estadio (anatomopatológico si se tenía el dato o clínico en caso contrario) una vez determinados los puntos óptimos de división (según la supervivencia general) en términos de variables binarias para las categorías T y M recién propuestas y una variable ordinal para la categoría N, excluyendo los casos de NX. Este análisis se llevó a cabo con un grupo seleccionado al azar, integrado por dos tercios de los casos disponibles que cumplían las exigencias de conversión a las nuevas categorías

Validación y metodología Presidenta: Patti Groome John Crowley Peter Goldstraw Catherine Kennedy Mark Krasnik Leslie Sobin Mapas ganglionares Presidente: Ryosuke Tsuchiya David Ball John Crowley Peter Goldstraw Edward Patz

86 | PARTE II | CÁNCER DE PULMÓN

propuestas T y M (N = 17.726), y se dejaron 9.133 casos para una validación posterior. El proceso de selección aleatoria se estratificó por tipos de bases de datos registradas y por el período de entrada de los casos (1990-1995 o 1995-2000). Con el análisis por PRA se obtuvo un modelo ramificado de los datos de supervivencia en el cual se usaron pruebas estadísticas de rango logarítmico para particiones recurrentes, y para elegir las agrupaciones importantes se empleó un remuestreo con reposición a fin de ajustar por el carácter adaptativo del algoritmo de división. Empleando una relación ordenada orientativa de las agrupaciones presentes en los puntos terminales del «árbol de supervivencia», se propusieron varias agrupaciones de estadio combinando grupos adyacentes. La elección de las agrupaciones finales propuestas de entre las candidatas se hizo por consenso, teniendo en cuenta las propiedades estadísticas que mostraban en la población de estudio y su importancia para la práctica clínica.

Las propuestas del proyecto se enviaron al consejo de la IASLC en septiembre de 2006 y se aprobaron por unanimidad. Las recomendaciones sobre los descriptores T, N y M y sobre las agrupaciones de estadio TNM22-25 se remitieron a la UICC en diciembre de 2006 y al AJCC en junio de 2007. Más adelante el comité presentó otras propuestas para: a) confirmar y recalcar la validez de la clasificación TNM para la estadificación clínica del CPNM;26 b) demostrar el empleo del sistema TNM para la clasificación de los tumores carcinoides broncopulmonares,27 lo que se tradujo en que en la séptima edición del manual de TNM figuraran, por primera vez, los tumores carcinoides; c) incidir en el valor de otros factores pronósticos independientes para las poblaciones de TNM clínica y anatomopatológica;28,29 d) ofrecer propuestas de un mapa ganglionar internacional «de la IASLC» que por primera vez conciliara las diferencias entre los mapas de Naruke y Mountain/Dresler y facilitara su uso en todo el mundo, lo que se traduciría en una mejor recopilación y análisis de los datos;30 y e) ofrecer una definición clara de «invasión pleural visceral», que es un descriptor de T2a.31 El proyecto de estadificación del cáncer de pulmón de la International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) ha supuesto un enorme trabajo, no solo para los integrantes del comité y nuestros colegas del CRAB, sino también para las instituciones que han donado con generosidad sus datos para hacer posible el proyecto. Todos los interesados en el cáncer de pulmón tienen mucho que agradecer a estas personas.

La séptima edición de la clasificación TNM del cáncer de pulmón es singular: es la primera que se fundamenta en datos mundiales, datos de casos tratados con todas las modalidades terapéuticas, y la primera que ha sido objeto de una validación interna y externa exhaustiva. Surgirán dudas sobre los algoritmos terapéuticos existentes.32 Quizá se puedan extraer algunos datos del reanálisis de los estudios publicados, pero es seguro que harán falta nuevos ensayos prospectivos. En la siguiente fase del proyecto de estadificación de la International Association for the Study of Lung Cancer

3 | Historia de la estadificación TNM en el cáncer de pulmón | 87

(IASLC) se abordarán las limitaciones inherentes a un estudio que está basado en datos retrospectivos, en particular los desequilibrios y deficiencias en cuanto a reclutamiento geográfico y diversidad de las modalidades terapéuticas. El paquete de datos prospectivos está publicado33 y se está desarrollando un sistema cibernético de recopilación de datos. El proyecto se ampliará a los tumores neuroendocrinos del pulmón, que aparecieron en la clasificación de la OMS por primera vez en 1999,34-35 y al mesotelioma. Hacemos votos por que nuestros colegas de todo el mundo sigan apoyando esta iniciativa y haciendo sus aportaciones para que la clasificación TNM siga mejorando en las futuras ediciones.

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88 | PARTE II | CÁNCER DE PULMÓN

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2007;2(7):603–612.

24. Postmus PE, Brambilla E, Chansky K, Crowley J, Goldstraw P, Patz EF, et al.; International Association for the Study of Lung Cancer International Staging Committee; Cancer Research and Biostatistics; Observers to the Committee; Participating Institutions. The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals for revision of the M descriptors in the forthcoming (seventh) edition of the TNM classification of lung cancer. J Thorac Oncol. 2007;2(8):686–693.

25. Goldstraw P, Crowley JJ, Chansky K, Giroux DJ, Groome PA, Rami-Porta R, et al.; International Association for the Study of Lung Cancer International Stag­ ing Committee; Participating Institutions. The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals for revision of the stage groupings in the forthcoming (sev­ enth) edition of the TNM classification of malignant tumours. J Thorac Oncol.

2007;2(8):706–714.

3 | Historia de la estadificación TNM en el cáncer de pulmón | 89

26. Shepherd FA, Crowley J, Van Houtte P, Postmus PE, Carney D, Chansky K, et al.; International Association for the Study of Lung Cancer International Staging Committee and Participating Institutions. The International Association for the Stuy of Lung Cancer lung cancer staging project: proposals regarding the clinical staging of small-cell lung cancer in the forthcoming (seventh) edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol. 2007;2(12):1067–1077.

27. Travis WD, Giroux DJ, Chansky K, Crowley J, Asamura H, Brambilla E, et al.; International Staging Committee and Participating Institutions. The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals for the inclusion of bronchopulmonary carcinoid tumours in the forthcoming (seventh) edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol. 2008;3(11):1213–1223.

28. Sculier JP, Chansky K, Crowley JJ, van Meerbeeck JV, Goldstraw P; International Staging Committee and Participating Institutions. The impact of additional prognostic factors on survival and their relationship with the anatomical extent of disease expressed by the 6th edition of the TNM classification of malignant tumors and the proposals for the 7th edition. J Thorac Oncol. 2008;3(5):457–466.

29. Chansky K, Sculier JP, Crowley JJ, Giroux D, van Meerbeeck J, Goldstraw P; International Staging Committee and Participating Institutions. The International Association for the Study of Lung Cancer Staging Project. Prognostic factors and pathologic TNM stage in surgically managed non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol. 2009;4(7):792–801.

30. Rusch VW, Asamura H, Watanabe H, Giroux DJ, Rami-Porta R, Goldstraw P; IASLC Staging Committee. The IASLC Lung Cancer Staging Project. A proposal for a new international lymph node map in the forthcoming seventh edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol. 2009;4(5):568–577.

31. Travis WD, Brambilla E, Rami-Porta R, Vallieres E, Tsuboi M, Rusch V, et al.; International Staging Committee. Visceral pleural invasion: pathologic criteria and use of elastic stains: proposals for the 7th edition of the TNM Classification for Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2008;3(12):1384–1390.

32. Goldstraw P. The 7th Edition of TNM in Lung Cancer: What now? J Thorac Oncol. 2009;4(6):671–673.

33. Giroux DJ, Rami-Porta R, Chansky K, Crowley JJ, Groome PA, Postmus PE, et al.; International Association for the Study of Lung Cancer International Stag­ ing Committee. The IASLC Lung Cancer Staging Project: data elements for the prospective project. J Thorac Oncol. 2009;4(6):679–683.

34. Travis WD, Brambilla E, Muller-Hermelink HK, Harris CC. World Health Organisation Classification of Tumours: Pathology and Genetics of Tumors of the Lung, Pleura, Thymus and Heart. Lyon: IARC Press, 2004.

35. Lim E, Goldstraw P, Nicholson AG, Travis WD, Jett JR, Ferolla P, et al. Proceed­ ings of the IASLC International Workshop on Advances in Neuroendocrine Tumors 2007. J Thorac Oncol. 2008;3(10):1194–1201.

Reconocimiento: Se incluye con la autorizaciรณn de la Union for International Cancer Control (UICC; Ginebra, Suiza). La fuente original de este material es la obra de Brierley J. B., Gospodarowicz M. K. y Wittekind Ch. (eds.) TNM Classification of Malignant Tumours de la UICC, octava ediciรณn (2017), publicada por John Wiley & Sons, Ltd., www.wiley.com.

91

4 OCTAVA EDICIÓN DE LA CLASIFICACIÓN TNM PARA EL CÁNCER DE PULMÓN OBSERVACIONES PRELIMINARES La clasificación es aplicable a los carcinomas pulmonares, tanto microcíticos como no microcíticos, y a los tumores carcinoides broncopulmonares.

Cada localización se describe bajo los siguientes epígrafes: • Normas de clasificación, con los procedimientos de evaluación de las categorías T, N y M; se pueden emplear otros métodos cuando aumenten la exactitud de la evaluación antes del tratamiento • Sublocalizaciones anatómicas, cuando corresponda • Definición de los ganglios linfáticos regionales • Clasificación TNM (clínica) • Clasificación pTNM (anatomopatológica) • Estadio • Matriz de factores pronósticos

GANGLIOS LINFÁTICOS REGIONALES Los ganglios linfáticos regionales se ubican desde la región supraclavicular hasta el diafragma. La extensión directa del tumor primario a los ganglios linfáticos se clasifica como metástasis ganglionar.

92 | PARTE II | CÁNCER DE PULMÓN

PULMÓN (CIE-O-3 C34) NORMAS DE CLASIFICACIÓN La clasificación es aplicable a los carcinomas pulmonares, tanto microcíticos como no microcíticos, y a los tumores carcinoides broncopulmonares. No es aplicable a los sarcomas ni a otros tumores infrecuentes.

Las modificaciones de esta edición con respecto a la séptima se hicieron atendiendo las recomendaciones del proyecto de estadificación de la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón (International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC; véase la bibliografía).1-6 Debe haber confirmación histológica de la enfermedad y clasificación de los casos por tipo histológico.

A continuación se indican los procedimientos de evaluación de las categorías T, N y M: Categorías T Exploración física, radiodiagnóstico, endoscopia y/o exploración quirúrgica Categorías N Exploración física, radiodiagnóstico, endoscopia y/o exploración quirúrgica Categorías M Exploración física, radiodiagnóstico y/o exploración quirúrgica

SUBLOCALIZACIONES ANATÓMICAS 1.

2.

3.

4.

Bronquio principal (C34.0) Lóbulo superior (C34.1) Lóbulo medio (C34.2) Lóbulo inferior (C34.3)

GANGLIOS LINFÁTICOS REGIONALES Los ganglios linfáticos regionales son los intratorácicos (mediastínicos, hiliares, lobares, interlobares, segmentarios y subsegmentarios), los escalenos y los supraclaviculares.

4 | Octava edición de la clasificación TNM para el cáncer de pulmón | 93

CLASIFICACIÓN TNM (CLÍNICA) T: Tumor primario TX

No se puede evaluar el tumor primario, o existencia del tumor demostrada por la presencia de células tumorales en el esputo o el lavado bronquial pero sin visualización tumoral por radiodiagnóstico o broncoscopia

T0

Ausencia de evidencia del tumor primario

Tis

Carcinoma in situa Tumor de 3 cm o menos en su diámetro mayor, rodeado por pulmón o pleura visceral, sin evidencia broncoscópica de invasión más proximal que el bronquio lobar (es decir: no hay invasión en el bronquio principal)b

T1

T1mi Adenocarcinoma mínimamente invasivoc T1a Tumor de 1 cm o menos en su diámetro mayorb T1b Tumor de más de 1 cm pero de 2 cm o menos en su diámetro mayorb T1c Tumor de más de 2 cm pero de 3 cm o menos en su diámetro mayorb Tumor de más de 3 cm pero de 5 cm o menos en su diámetro mayor o tumor con cualquiera de las siguientes características:d • Afecta al bronquio principal, cualquiera que sea la distancia a la carina, pero sin afectar a esta

T2

• Invade la pleura visceral • Asociado con atelectasia o neumonitis obstructiva que se extiende hasta la región hiliar, tanto si afecta a parte del pulmón como si afecta al pulmón entero T2a Tumor de más de 3 cm pero de 4 cm o menos en su diámetro mayor T2b Tumor de más de 4 cm pero de 5 cm o menos en su diámetro mayor

T3

Tumor de más de 5 cm pero de 7 cm o menos en su diámetro mayor o tumor que invade directamente cualquiera de las siguientes estructuras: pleura parietal, pared torácica (incluyendo los tumores del surco pulmonar superior), nervio frénico, pericardio parietal; o existencia de nódulo/s tumoral/es separado/s del tumor primario pero en el mismo lóbulo que este

T4

Tumor de más de 7 cm o tumor de cualquier tamaño que invade cualquiera de las siguientes estructuras: diafragma, mediastino, corazón, grandes vasos, tráquea, nervio laríngeo recurrente, esófago, cuerpo vertebral o carina; o existencia de nódulo/s tumoral/es separado/s del tumor primario, en un lóbulo diferente del pulmón homolateral

94 | PARTE II | CÁNCER DE PULMÓN

N: Ganglios linfáticos regionales NX

No se pueden evaluar los ganglios linfáticos regionales

N0

Ausencia de metástasis en los ganglios linfáticos regionales

N1

Metástasis en los ganglios linfáticos peribronquiales homolaterales y/o hiliares e intrapulmonares homolaterales, incluida la afectación por extensión directa

N2

Metástasis en los ganglios linfáticos mediastínicos y/o subcarínicos homolaterales

N3

Metástasis en los ganglios linfáticos mediastínicos contralaterales, hiliares contralaterales o escalenos o supraclaviculares homolaterales o contralaterales

M: Metástasis a distancia M0

Ausencia de metástasis a distancia Presencia de metástasis a distancia M1a

Presencia de nódulo/s tumoral/es en un lóbulo contralateral; tumor con nódulos pleurales o pericárdicos o derrame pleural o pericárdico malignoe

M1b

Presencia de una sola metástasis extratorácica en un solo órganof

M1c

Presencia de más de una metástasis extratorácica en un órgano o en varios

M1

Notas Tis incluye el adenocarcinoma in situ y el carcinoma escamoso in situ. b También se clasifican como T1a los infrecuentes tumores de diseminación superficial de cualquier tamaño cuyo componente invasivo esté limitado a la pared bronquial y pueda extenderse proximalmente hasta el bronquio principal. c Adenocarcinoma solitario (no más de 3 cm en su diámetro mayor) con un patrón de crecimiento predominantemente lepídico y componente invasivo de 5 mm o menos en el diámetro mayor de cualquier foco. d Los tumores T2 que presenten estas características se clasifican como T2a si tienen 4 cm o menos o si no se puede determinar el tamaño, y como T2b si tienen más de 4 cm pero no más de 5 cm. e La mayoría de los derrames pleurales (y pericárdicos) asociados al cáncer de pulmón son debidos al tumor. Sin embargo, hay algunos pacientes en quienes los estudios citopatológicos repetidos del líquido pleural (o pericárdico) no revelan presencia de células malignas, y el líquido no es hemático ni es un exudado. Cuando estos elementos y el juicio clínico indiquen que el derrame no está relacionado con el tumor, debe excluirse como descriptor de estadificación. f Incluye la afectación de un único ganglio no regional. a

4 | Octava edición de la clasificación TNM para el cáncer de pulmón | 95

CLASIFICACIÓN PTNM (ANATOMOPATOLÓGICA) Las categorías pT y pN se corresponden con las categorías T y N. En cuanto a la pM, véase la página 64. pN0 En general, el estudio histológico de la/s muestra/s de linfadenectomía hiliar y mediastínica debe comprender al menos seis ganglios linfáticos o estaciones ganglionares. Tres de esos ganglios o estaciones deben ser mediastínicos, incluidos los ganglios subcarínicos, y tres deben ser ganglios o estaciones N1. Sería deseable que se identificaran según el diagrama y la tabla de definiciones de la International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) que se presentan en el suplemento a la clasificación TNM. Si todos los ganglios linfáticos analizados son negativos, pero no se alcanza el número habitualmente examinado, se clasificará como pN0.

ESTADIO Carcinoma oculto

TX

N0

M0

Estadio 0

Tis

N0

M0

Estadio IA

T1

N0

M0

T1mi

N0

M0

T1a

N0

M0

Estadio IA2

T1b

N0

M0

Estadio IA3

T1c

N0

M0

Estadio IB

T2a

N0

M0

Estadio IIA

T2b

N0

M0

T1a-c, T2a, b

N1

M0

T3

N0

M0

Estadio IA1

Estadio IIB

96 | PARTE II | CÁNCER DE PULMÓN

T1a-c, T2a, b

N2

M0

T3

N1

M0

T4

N0, N1

M0

T1a-c, T2a, b

N3

M0

T3, T4

N2

M0

Estadio IIIC

T3, T4

N3

M0

Estadio IV

Cualquier T

Cualquier N

M1

Estadio IVA

Cualquier T

Cualquier N

M1a, M1b

Estadio IVB

Cualquier T

Cualquier N

M1c

Estadio IIIA

Estadio IIIB

MATRIZ DE FACTORES PRONÓSTICOS PARA EL CARCINOMA PULMONAR NO MICROCÍTICO Factores pronósticos en pacientes de CPNM sometidos a resección quirúrgica Factores pronósticos

Relacionados con el tumor

Relacionados con el paciente

Relacionados con el entorno

Esenciales

Categoría T Categoría N Extensión ganglionar extracapsular

Pérdida ponderal Estado funcional

Márgenes de resección Adecuada disección mediastínica

Accesorios

Tipo histológico Grado Invasión vascular Tamaño tumoral

Sexo Carga sintomática

Nuevos y prometedores

Marcadores moleculares/ biológicos

Calidad de vida Estado civil

Fuente: Manual of Clinical Oncology (novena edición) de la UICC. Edición de Brian O’Sullivan, James D. Brierley, Anil K. D’Cruz, Martin F. Fey, Raphael Pollock, Jan B. Vermorken y Shao Hui Huang. © 2015 UICC. Publicado en 2015 por John Wiley & Sons, Ltd.

4 | Octava edición de la clasificación TNM para el cáncer de pulmón | 97

Factores pronósticos en pacientes de CPNM avanzado (localmente avanzado o metastásico) Factores pronósticos

Relacionados con el tumor

Relacionados con el paciente

Relacionados con el entorno

Esenciales

Obstrucción de la vena cava superior Enfermedad oligometastásica Número de localizaciones

Pérdida ponderal Estado funcional

Quimioterapia Tratamiento dirigido

Accesorios

Número de localizaciones metastásicas Derrame pleural Metástasis hepáticas Hemoglobina Lactato-deshidrogenasa (LDH) Albúmina

Sexo

Nuevos y prometedores

Marcadores moleculares/ biológicos

Calidad de vida Estado civil Ansiedad/depresión

Fuente: Manual of Clinical Oncology (novena edición) de la UICC. Edición de Brian O’Sullivan, James D. Brierley, Anil K. D’Cruz, Martin F. Fey, Raphael Pollock, Jan B. Vermorken y Shao Hui Huang. © 2015 UICC. Publicado en 2015 por John Wiley & Sons, Ltd.

98 | PARTE II | CÁNCER DE PULMÓN

MATRIZ DE FACTORES PRONÓSTICOS PARA EL CARCINOMA PULMONAR MICROCÍTICO Factores pronósticos en el CPM Factores pronósticos

Relacionados con el tumor

Relacionados con el paciente

Relacionados con el entorno

Esenciales

Estadio

Estado funcional Edad Comorbilidades

Quimioterapia Radioterapia torácica Radioterapia craneal profiláctica

Accesorios

LDH Fosfatasa alcalina Síndrome de Cushing M0, afectación mediastínica M1, número de localizaciones Afectación encefálica u ósea Recuento de leucocitos / recuento de plaquetas

Sexo Carga sintomática

Nuevos y prometedores

Marcadores moleculares/ biológicos

Fuente: Manual of Clinical Oncology (novena edición) de la UICC. Edición de Brian O’Sullivan, James D. Brierley, Anil K. D’Cruz, Martin F. Fey, Raphael Pollock, Jan B. Vermorken y Shao Hui Huang. © 2015 UICC.

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6. Nicholson AG, Chansky K, Crowley J, Beyruti R, Kubota K, Turrisi A, et al.; Staging and Prognostic Factors Committee, Advisory Boards, and Participating Institutions. The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals for the revision of the clinical and pathologic staging of small cell lung cancer in the forthcoming eighth edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol.

2016;11(3):300–311.

Nota del editor ejecutivo: Este capítulo se reimprime de la obra de Wittekind Ch., Compton C. C., Brierley J. y Sobin L. H. (eds.) titulada UICC TNM Supplement A Commentary on Uniform Use, cuarta edición, John Wiley & Sons, Ltd., Oxford, 2012. En los casos pertinentes se ha actualizado el texto conforme a la octava edición de la clasificación TNM del cáncer de pulmón.

101

5 NOTAS ACLARATORIAS PARA LOCALIZACIONES ESPECÍFICAS EN EL CÁNCER DE PULMÓN NORMAS DE CLASIFICACIÓN La clasificación es aplicable a todos los tipos de carcinoma, tanto microcíticos como no microcíticos, y a los tumores carcinoides broncopulmonares. No es aplicable a los sarcomas ni a otros tumores infrecuentes.

Las modificaciones realizadas a la séptima edición se basan en las recomendaciones del proyecto de estadificación del cáncer de pulmón de la IASLC.1-12 La clasificación clínica (clasificación clínica anterior al tratamiento), denominada TNM (o cTNM), es esencial para elegir el tratamiento y evaluarlo. Esta clasificación se hace con base en los datos recabados antes del tratamiento y procedentes de la exploración física, las técnicas de radiodiagnóstico (p. ej., la tomografía computarizada y la de emisión de positrones), las endoscopias (broncoscopia o esofagoscopia, con o sin biopsia dirigida por ecografía, como la EBUS o la EUS), las biopsias (incluida la mediastinoscopia, la mediastinotomía, la toracocentesis y la videotoracoscopia), la exploración quirúrgica y otros estudios de interés, tales como la aspiración pleural/pericárdica para el análisis citológico.

La clasificación anatomopatológica (clasificación posquirúrgica), denominada pTNM, ofrece los datos más precisos para estimar el pronóstico y los resultados finales. Se basa en los datos recabados antes del tratamiento, que se complementan o modifican con otros datos obtenidos en la cirugía y en el examen anatomopatológico. La evaluación anatomopatológica del tumor primario (pT) requiere la resección de dicho tumor o la obtención de una biopsia suficiente para evaluar cuál es la categoría máxima de pT. La

102 | PARTE II | CÁNCER DE PULMÓN

clasificación pN0 exige la extirpación de ganglios suficientes para validar la ausencia de metástasis en los ganglios linfáticos regionales. La evaluación anatomopatológica de las metástasis a distancia (pM) requiere el examen microscópico.

El estadio anatomopatológico depende del grado de afectación anatómica de la neoplasia que se ha constatado, tanto si se ha extirpado por completo la lesión primaria como si no. Si no es técnicamente posible extirpar un tumor primario biopsiado o no es razonable hacerlo, los criterios de la clasificación y estadificación anatomopatológica se satisfacen sin la extirpación total del tumor primario siempre y cuando: a) la biopsia haya confirmado una categoría de pT y exista confirmación microscópica de afectación ganglionar de cualquier grado (pN1-3); b) exista confirmación microscópica de la categoría N máxima (pN3); o c) exista confirmación microscópica de pM1.

La tercera regla general dice que los datos clínicos y anatomopatológicos se pueden combinar cuando para la clasificación anatomopatológica o la clasificación clínica solo se cuente con datos parciales; p. ej., la clasificación de un caso clasificado como cT1 pN2 cM1 o como pT2 cN0 cM1 se consideraría clínica, mientras que la de uno clasificado como pT2 pN2 cM1, cT2 pN3 cM0 o cT2 cN0 pM1 sería correcto considerarla anatomopatológica.

TIPO HISTOPATOLÓGICO Tabla 5.1. C lasificación de 2015 de la OMS para los tumores pulmonares.a,b,c Tipo y subtipos histológicos

Código del CIE-O

Tumores epiteliales Adenocarcinoma

8140/3

Adenocarcinoma lepídicoe

8250/3d

Adenocarcinoma acinar

8551/3d

Adenocarcinoma papilar

8260/3

Adenocarcinoma micropapilare

8265/3

Adenocarcinoma sólido

8230/3

Adenocarcinoma mucinoso invasivoe

8253/3d

5 | Notas aclaratorias para localizaciones específicas en el cáncer de pulmón | 103

Tipo y subtipos histológicos

Código del CIE-O

Adenocarcinoma mixto invasivo mucinoso y no mucinoso

8254/3d

Adenocarcinoma coloide

8480/3

Adenocarcinoma fetal

8333/3

Adenocarcinoma entéricoe

8144/3

Adenocarcinoma mínimamente invasivoe No mucinoso

8256/3d

Mucinoso

8257/3d

Lesiones preinvasivas Hiperplasia adenomatosa atípica

8250/0d

Adenocarcinoma in situe No mucinoso

8250/2d

Mucinoso

8253/2d

Carcinoma de células escamosas

8070/3

Carcinoma de células escamosas queratinizantee

8071/3

Carcinoma de células escamosas no queratinizantee

8072/3

Carcinoma de células escamosas basaloidee

8083/3

Lesiones preinvasivas Carcinoma de células escamosas in situ

8070/2

Tumores neuroendocrinos Carcinoma de células pequeñas Carcinoma combinado de células pequeñas

8041/3 8045/3

104 | PARTE II | CÁNCER DE PULMÓN

Tipo y subtipos histológicos Carcinoma neuroendocrino de células grandes Carcinoma combinado neuroendocrino de células grandes

Código del CIE-O 8013/3 8013/3

Tumores carcinoides Tumor carcinoide típico

8240/3

Tumor carcinoide atípico

8249/3

Lesiones preinvasivas Hiperplasia difusa idiopática de células neuroendocrinas pulmonares

8040/0d

Carcinoma de células grandes

8012/3

Carcinoma adenoescamoso

8560/3

Carcinomas sarcomatoides Carcinoma pleomórfico

8022/3

Carcinoma de células fusiformes

8032/3

Carcinoma de células gigantes

8031/3

Carcinosarcoma

8980/3

Blastoma pulmonar

8972/3

Otros carcinomas y carcinomas sin clasificar Carcinoma semejante a linfoepitelioma

8082/3

Carcinoma NUTe

8023/3d

Tumores de tipo glándula salival Carcinoma mucoepidermoide

8430/3

Carcinoma adenoide quístico

8200/3

5 | Notas aclaratorias para localizaciones específicas en el cáncer de pulmón | 105

Tipo y subtipos histológicos Carcinoma epitelial-mioepitelial

Código del CIE-O 8562/3

Adenoma pleomórfico

8940/0

Papilomas

8940/0

Papiloma de células escamosas

8052/0

Exofítico

8052/0

Invertido

8053/0

Papiloma glandular

8260/0

Papiloma glandular y de células escamosas mixto

8560/0

Adenomas Neumocitoma esclerosantee

8832/0

Adenoma alveolar

8251/0

Adenoma papilar

8260/0

Cistadenoma mucinoso

8470/0

Adenoma de glándulas mucosas

8480/0

Tumores mesenquimatosos Hamartoma pulmonar

8992/0d

Condroma

9220/0

Tumores PEComatosose Linfangioleiomiomatosis

9174/1

PEComa benigno

8714/0

Tumor de células claras PEComa malignoe

8005/0 8714/3

106 | PARTE II | CÁNCER DE PULMÓN

Tipo y subtipos histológicos Tumor miofibroblástico peribronquial congénito

Código del CIE-O 8827/1

Linfangiomatosis pulmonar difusa Tumor miofibroblástico inflamatorio

8825/1

Hemangioendotelioma epitelioide

9133/3

Blastoma pleuropulmonar

8973/3

Sarcoma sinovial

9040/3

Sarcoma intimal de la arteria pulmonar

9137/3

Sarcoma pulmonar mixoide con translocación EWSR1-CREB1e

8842/3d

Tumores mioepitelialese Mioepitelioma

8982/0

Carcinoma mioepitelial

8982/3

Tumores linfohistiocíticos Linfoma de células B de la zona marginal extranodal (linfoma de tipo MALT)

9699/3

Linfoma macrocítico difuso

9680/3

Granulomatosis linfomatoide

9766/1

Linfoma intravascular de células B grandese

9712/3

Histiocitosis pulmonar de células de Langerhans

9751/1

Enfermedad de Erdheim-Chester

9750/1

Tumores de origen ectópico Tumores de células germinales Teratoma maduro

9080/0

5 | Notas aclaratorias para localizaciones específicas en el cáncer de pulmón | 107

Tipo y subtipos histológicos

Código del CIE-O

Teratoma inmaduro

9080/1

Timoma intrapulmonar

8580/3

Melanoma

8270/3

Meningioma SAI

9530/0

Tumores metastásicos a Los códigos morfológicos proceden de la CIE-O (Fritz A, Percy C, Jack A, Shanmugaratnam K, Sobin LH, Parkin DM, et al. International Classification of Diseases for Oncology. Tercera edición. Ginebra: Organización Mundial de la Salud [OMS], 2000). El comportamiento se codifica como /0 para los tumores benignos; /1 para los de comportamiento no especificado, limítrofe o incierto; /2 para los carcinomas in situ y las neoplasias intraepiteliales de grado III y /3 para los tumores malignos. b La clasificación se modificó con respecto a la anterior de la OMS3 para recoger los últimos conocimientos sobre estas lesiones. c Esta tabla se reproduce de la clasificación de la OMS de 2015: Travis WD, Brambilla E, Burke AP, Marx A, Nicholson AG. WHO Classification of Tumours of the Lung, Pleura, Thymus and Heart. Lyon: International Agency for Research on Cancer, 2015. d Estos códigos nuevos fueron aprobados por la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer y el Comité de la OMS para la CIE-O. e Términos nuevos por modificación o entidades nuevas agregadas con respecto a la clasificación de la OMS de 2004: Travis WD, Brambilla E, Müller-Hermelink HK, Harris CC. Pathology and Genetics: Tumours of the Lung, Pleura, Thymus and Heart. Lyon: IARC, 2004.

Carcinoma neuroendocrino de células grandes, OMS, Organización Mundial de la Salud; ICDO, International Classification of Diseases for Oncology.

De Travis WD, Brambilla E, Nicholson AG, Yatabe Y, Austin JHM, Beasley MB, et al. The 2015 World Health Organization Classification of Lung Tumours. Impact of genetic, clinical and radiologic advances since the 2004 classification. J Thorac Oncol. 2015;10(9):1243-1260. Reproducido con autorización.13

Resumen para el cáncer de pulmón

TX

No se puede evaluar el tumor primario, o existencia del tumor demostrada por la presencia de células neoplásicas en el esputo o el lavado bronquial pero sin visualización tumoral por radiodiagnóstico o broncoscopia

T0

Ausencia de evidencia de tumor primario

Tis

Carcinoma in situ: Tis (AIS) para el adenocarcinoma in situ y Tis (SCIS) para el carcinoma escamoso in situ

108 | PARTE II | CÁNCER DE PULMÓN

Tumor de 3 cm o menos en su diámetro mayor, rodeado por pulmón o pleura visceral, sin evidencia broncoscópica de invasión más proximal que el bronquio lobar (es decir: no hay invasión en el bronquio principal). También se clasifican como T1a los infrecuentes tumores de diseminación superficial de cualquier tamaño cuyo componente invasivo esté limitado a la pared bronquial y pueda extenderse proximalmente hasta el bronquio principal T1

T1mi

Adenocarcinoma mínimamente invasivo

T1a

Tumor de 1 cm o menos en su diámetro mayor

T1b

Tumor de más de 1 cm pero de 2 cm o menos en su diámetro mayor

T1c

Tumor de más de 2 cm pero de 3 cm o menos en su diámetro mayor

Tumor de más de 3 cm pero de 5 cm o menos en su diámetro mayor o tumor con cualquiera de las características que se indican a continuación. Los tumores T2 que presentan estas características se clasifican como T2a si tienen 4 cm o menos o si no se puede determinar su tamaño, y como T2b si tienen más de 4 cm pero no más de 5 cm

T2

• Afecta al bronquio principal, cualquiera que sea la distancia a la carina, pero sin afectar a esta • Invade la pleura visceral • Asociado con atelectasia o neumonitis obstructiva que se extiende hasta la región hiliar, tanto si afecta a parte del pulmón como si afecta al pulmón entero T2a

Tumor de más de 3 cm pero de 4 cm o menos en su diámetro mayor

T2b

Tumor de más de 4 cm pero de 5 cm o menos en su diámetro mayor

T3

Tumor de más de 5 cm pero de 7 cm o menos en su diámetro mayor o tumor que invade directamente cualquiera de las siguientes estructuras: pleura parietal (PL3), pared torácica (incluyendo los tumores del surco pulmonar superior), nervio frénico o pericardio parietal; o existencia de nódulo/s tumoral/es separado/s asociados al tumor primario, en el mismo lóbulo que este

T4

Tumor de más de 7 cm o que invade cualquiera de las siguientes estructuras: diafragma, mediastino, corazón, grandes vasos, tráquea, nervio laríngeo recurrente, esófago, cuerpo vertebral o carina; o existencia de nódulo/s tumoral/es separado/s del tumor primario, en un lóbulo homolateral diferente

N: Ganglios linfáticos regionales NX

No se pueden evaluar los ganglios linfáticos regionales

N0

Ausencia de metástasis en los ganglios linfáticos regionales

5 | Notas aclaratorias para localizaciones específicas en el cáncer de pulmón | 109

N1

Metástasis en los ganglios linfáticos peribronquiales homolaterales y/o hiliares e intrapulmonares homolaterales, incluida la afectación por extensión directa

N2

Metástasis en los ganglios linfáticos mediastínicos y/o subcarínicos homolaterales

N3

Metástasis en los ganglios linfáticos mediastínicos contralaterales, hiliares contralaterales o escalenos o supraclaviculares homolaterales o contralaterales

M: Metástasis a distancia M0

Ausencia de metástasis a distancia Presencia de metástasis a distancia

M1a

Presencia de nódulo/s tumoral/es separado/s en un lóbulo contralateral; tumor con nódulos pleurales o derrame pleural o pericárdico maligno.e La mayoría de los derrames pleurales (y pericárdicos) asociados al cáncer de pulmón son debidos al tumor. Sin embargo, hay algunos pacientes en quienes los estudios citopatológicos repetidos del líquido pleural (o pericárdico) no revelan presencia de células malignas, y el líquido no es hemático ni es un exudado. Cuando estos elementos y el juicio clínico indiquen que el derrame no está relacionado con el tumor, debe excluirse como descriptor de estadificación

M1b

Presencia de una sola metástasis extratorácica en un solo órgano o afectación de un solo ganglio a distancia (extrarregional)

M1c

Presencia de más de una metástasis extratorácica en un órgano o en varios

M1

CLASIFICACIÓN T 1. Se considera invasión de la pleura visceral (T2) la «invasión más allá de la capa elástica, incluida la invasión de la superficie pleural visceral». Cuando el estudio histológico normal no deje claro este aspecto, se recomienda el uso de tinciones de la elastina.14 En el capítulo 7, bajo el epígrafe «Nuevas clasificaciones TNM experimentales», y en la Figura 1 de dicho capítulo puede consultarse más información.

2. Los tumores que presenten invasión directa de un lóbulo contiguo, atravesando la cisura o por extensión directa en un punto en el cual no haya cisura, deben clasificarse como T2a, salvo que haya otros criterios que los clasifiquen en una categoría T superior.

3. La invasión del nervio frénico se clasifica como T3.

4. La parálisis de cuerdas vocales (por la afectación de la rama recurrente del nervio vago), la obstrucción de la vena cava superior y la compresión de la tráquea o del

110 | PARTE II | CÁNCER DE PULMÓN

esófago pueden deberse a la extensión directa del tumor primario o a la afectación ganglionar. Si se deben a la extensión directa del tumor primario, se recomienda la clasificación T4. Si el tumor primario es periférico, la parálisis de las cuerdas vocales se suele deber a la existencia de afectación N2 y debe clasificarse como tal.

5. T4: Por grandes vasos se entiende: • La aorta • La vena cava superior • La vena cava inferior • La arteria pulmonar principal (tronco pulmonar) • Las porciones intrapericárdicas de las arterias pulmonares derecha e izquierda • Las porciones intrapericárdicas de las venas pulmonares derecha e izquierda La invasión de ramas más distales no cumple los criterios de clasificación como T4.

6. La denominación de tumor de Pancoast se refiere a un complejo de síntomas o síndrome causado por un tumor localizado en el surco pulmonar superior que afecta a las ramas inferiores del plexo braquial (C8 y/o T1) y, en algunos casos, al ganglio estrellado. Algunos tumores del surco superior tienen una localización más anterior y causan menos síntomas neurológicos, pero afectan a los vasos subclavios. El grado de afectación varía en estos tumores y deben ser clasificados según las reglas ya establecidas. Si existe evidencia de invasión del cuerpo vertebral o del conducto raquídeo, afectación de los vasos subclavios o afectación inequívoca de las ramas superiores del plexo braquial (C8 o superior) se clasifican como T4; si no hay criterios para T4, se clasifican como T3.

7. La extensión directa al pericardio parietal se clasifica como T3, y al pericardio visceral como T4.

8. Los tumores que se extienden a la costilla se clasifican como T3.

9. Se clasifican como T1a los infrecuentes tumores de diseminación superficial de cualquier tamaño cuyo componente invasivo esté limitado a la pared bronquial y pueda extenderse proximalmente hasta el bronquio principal.

10. La clasificación de los nódulos tumorales adicionales en el cáncer de pulmón depende de su aspecto histológico: a) En la mayoría de los casos en que se observan nódulos tumorales adicionales asociados con un cáncer primario de pulmón, son nódulos metastásicos de aspecto histológico idéntico al del tumor primario. Si se restringen al lóbulo del tumor primario, se clasifican como T3; cuando están en otros lóbulos homolaterales, son T4; y si son contralaterales, son M1a. b) Los tumores múltiples pueden considerarse primarios sincrónicos si son de un tipo histológico diferente. Los tumores múltiples de aspecto histológico semejante solo deben considerarse tumores primarios sincrónicos si el anatomopatólogo —teniendo en cuenta características como las diferencias en la morfología, la inmunohistoquímica y/o los estudios moleculares o, en el caso de los carcinomas escamosos, si están asociados con un carcinoma in situ— opina que representan subtipos diferentes del mismo tipo celular histopatológico. En tales casos no debe

5 | Notas aclaratorias para localizaciones específicas en el cáncer de pulmón | 111

haber evidencia de metástasis ganglionares mediastínicas ni de metástasis ganglionares con un drenaje ganglionar común. Estas circunstancias se dan sobre todo en los carcinomas bronquioloalveolares y en los adenocarcinomas de subtipo mixto con un componente bronquioloalveolar. Los tumores primarios sincrónicos deben estadificarse de forma separada. Deben asignarse el estadio y la categoría T más altos y debe indicarse entre paréntesis la multiplicidad o la cantidad de tumores; p. ej., T2(m) o T2. Esta distinción podría exigir, si es pertinente desde el punto de vista clínico, la confirmación histopatológica del tipo celular de más de un nódulo tumoral.

Nota del editor ejecutivo: En el capítulo 8 figuran más recomendaciones sobre la clasificación de los cánceres de pulmón que presentan lesiones múltiples.

En esta clasificación, la aplicación de la quinta regla general es diferente en los tumores pulmonares respecto a los de otras localizaciones, ya que la clasificación de los nódulos pulmonares adicionales no solo es aplicable a los tumores macroscópicos observables, sino también a los microscópicos o a los que por cualquier motivo se descubren solo en el estudio anatomopatológico, circunstancia nada infrecuente en el cáncer de pulmón.

11. La invasión de la grasa mediastínica se clasifica como T4. Sin embargo, si está claramente limitada a la grasa del hilio, es apropiado clasificar esa situación como T2a o T2b, en función del tamaño, si otras características no determinan una categoría T mayor.

CLASIFICACIÓN N 1. Los ganglios linfáticos regionales son los intratorácicos, los escalenos y los supraclaviculares.

2. Las definiciones de la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón (International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC) para los ganglios linfáticos son las que se recomiendan en la actualidad para describir la afectación ganglionar regional en el cáncer de pulmón15 (Tabla 5.2 y Figuras 5.1 y 5.2). La afectación homolateral o contralateral de los ganglios de la estación 1 de esta nomenclatura se clasifica como N3. La afectación de los ganglios mediastínicos se clasifica como N2 si solo implica las estaciones de la línea media o las estaciones homolaterales (estaciones de la 2 a la 9). La afectación homolateral de las estaciones de la 10 a la 14 se clasifica como N1, mientras que la afectación contralateral de las estaciones 2, 4, 5, 6, 8, 9 y de la 10 a la 14 se clasifica como N3.

112 | PARTE II | CÁNCER DE PULMÓN

3. La extensión directa del tumor primario a los ganglios linfáticos se clasifica como metástasis ganglionar.

4. Se ha adoptado el mapa ganglionar de la International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) como nueva referencia internacional para consignar las estaciones ganglionares en las estadificaciones clínicas o anatomopatológicas en las que se hayan evaluado con detalle los ganglios, por lo general mediante técnicas invasivas o durante la toracotomía. El concepto de zonas ganglionares se sugirió en la séptima edición de la clasificación TNM para el cáncer de pulmón como estrategia más sencilla y práctica para los casos de estadificación clínica en los que no se haya hecho la exploración quirúrgica de los ganglios linfáticos. En un análisis exploratorio se observó que la afectación ganglionar podía agruparse en tres categorías de diferente pronóstico: i) la afectación de una sola zona N1, que se clasifica como N1a; ii) la afectación de más de una zona N1, que se clasifica como N1b, o de una sola zona N2, que se clasifica como N2a; y iii) la afectación de más de una zona N2, que se clasifica como N2b. Se recomendó que, en los casos en que no se contara con más detalles sobre las estaciones ganglionares, los clínicos (incluidos los radiólogos y los oncólogos) emplearan la clasificación de manera prospectiva para evaluar la utilidad de dicha clasificación con vistas a futuras modificaciones.

Nota del editor ejecutivo: Para la octava edición, la cuantificación de la afectación ganglionar se basa en la cantidad de estaciones ganglionares afectadas. Los análisis de supervivencia de los pacientes en los que se practicó la resección tumoral y se hizo una evaluación intraoperatoria suficiente de los ganglios revelaron la existencia de cuatro categorías con pronósticos diferentes: i) la afectación de una sola estación N1, que se clasifica como N1a; ii) la afectación de más de una estación N1, que se clasifica como N1b, o la afectación de una sola estación N2 sin afectación N1 (metástasis «skip»), que se clasifica como N2a1; iii) la afectación de una estación N2 con afectación N1, que se clasifica como N2a2; y iv) la afectación de más de una estación N2, que se clasifica como N2b. Los análisis por zonas y estaciones ganglionares dejan claro que el grado de afectación ganglionar influye en el pronóstico. Se recomienda que la cuantificación de la afectación ganglionar se haga con los métodos disponibles en el momento de la estadificación clínica y mediante una extirpación ganglionar sistemática en el momento de la resección del pulmón, ya sea por cirugía abierta o videoasistida. Cuantificar la afectación ganglionar ayuda al médico a afinar el pronóstico y a planificar el tratamiento y las revisiones.

5 | Notas aclaratorias para localizaciones específicas en el cáncer de pulmón | 113

Tabla 5.2. Definiciones de las estaciones ganglionares según la IASLC. Estación ganglionar

Descripción

Definición

Núm. 1 (izquierda/derecha, L/R)

Ganglios cervicales bajos, supraclaviculares y de la horquilla esternal

Límite superior: margen inferior del cartílago cricoides Límite inferior: ambas clavículas y, en la línea media, el límite superior del manubrio L1 y R1 están limitadas por la línea media de la tráquea.

Ganglios paratraqueales altos

2R: Límite superior: ápex del pulmón y espacio pleural y, en la línea media, borde superior del manubrio Límite inferior: intersección del margen caudal de la vena braquiocefálica con la tráquea 2L: Límite superior: ápex del pulmón y espacio pleural y, en la línea media, borde superior del manubrio Límite inferior: borde superior del cayado aórtico Como para la núm. 4, en la núm. 2 la línea media oncológica recorre el borde lateral izquierdo de la tráquea.

Ganglios prevasculares y retrotraqueales

3a: Prevasculares A la derecha Límite superior: ápex del tórax Límite inferior: nivel de la carina Límite anterior: cara posterior del esternón Límite posterior: borde anterior de la vena cava superior A la izquierda Límite superior: ápex del tórax Límite inferior: nivel de la carina Límite anterior: cara posterior del esternón Límite posterior: arteria carótida izquierda 3p: Retrotraqueales Límite superior: ápex del tórax Límite inferior: carina

Núm. 2 (izquierda/derecha)

Núm. 3

114 | PARTE II | CÁNCER DE PULMÓN

Estación ganglionar

Descripción

Definición

Ganglios paratraqueales bajos

4R: comprende los ganglios paratraqueales derechos y los ganglios pretraqueales que llegan hasta el borde lateral izquierdo de la tráquea Límite superior: intersección del margen caudal de la vena braquiocefálica con la tráquea Límite inferior: borde inferior de la vena ácigos 4L: comprende los ganglios ubicados a la izquierda del borde lateral izquierdo de la tráquea, mediales al ligamento arterioso Límite superior: margen superior del cayado aórtico Límite inferior: límite superior de la arteria pulmonar principal izquierda

Núm. 5

Subaórticos (espacio subaórtico)

Ganglios linfáticos subaórticos laterales al ligamento arterioso Límite superior: borde inferior del cayado aórtico Límite inferior: borde superior de la arteria pulmonar principal izquierda

Núm. 6

Ganglios paraaórticos (aorta ascendente o frénico)

Ganglios linfáticos anteriores y laterales a la aorta ascendente y al cayado aórtico Límite superior: una línea tangencial al borde superior del cayado aórtico Límite inferior: el borde inferior del cayado aórtico

Ganglios subcarínicos

Límite superior: la carina de la tráquea Límite inferior: el borde superior del bronquio lobar inferior en el lado izquierdo y el borde inferior del bronquio intermedio en el lado derecho

Ganglios paraesofágicos (por debajo de la carina)

Ganglios adyacentes a la pared del esófago y a la derecha o a la izquierda de la línea media, excluidos los ganglios subcarínicos Límite superior: el borde superior del bronquio lobar inferior en el lado izquierdo y el borde inferior del bronquio intermedio en el lado derecho Límite inferior: el diafragma

Núm. 4 (izquierda/derecha)

Núm. 7

Núm. 8 (izquierda/derecha)

5 | Notas aclaratorias para localizaciones específicas en el cáncer de pulmón | 115

Estación ganglionar

Descripción

Definición

Núm. 9 (izquierda/derecha)

Ganglios del ligamento pulmonar

Ganglios ubicados dentro del ligamento pulmonar Límite superior: la vena pulmonar inferior Límite inferior: el diafragma

Ganglios hiliares

Comprenden los ganglios inmediatamente adyacentes al bronquio principal y a los vasos hiliares, incluidas las porciones proximales de las venas pulmonares y de la arteria pulmonar principal Límite superior: límite inferior de la vena ácigos a la derecha y límite superior de la arteria pulmonar a la izquierda Límite inferior: región interlobar a ambos lados

Núm. 11

Ganglios interlobares

Entre el origen de los bronquios lobares *Núm. 11s: a la derecha, entre el bronquio lobar superior y el bronquio intermedio *Núm. 11i: a la derecha, entre los bronquios lobares medio e inferior *Subcategorías optativas

Núm. 12

Ganglios lobares

Adyacentes a los bronquios lobares

Núm. 13

Ganglios segmentarios

Adyacentes a los bronquios segmentarios

Núm. 14

Ganglios subsegmentarios

Adyacentes a los bronquios subsegmentarios

Núm. 10 (izquierda/derecha)

116 | PARTE II | CÁNCER DE PULMÓN Figura 5.1. Mapa ganglionar de la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón (IASLC), con estaciones y zonas. Copyright © 2008 Dra. Aletta Ann Frazier.

Zona supraclavicular 1 Ganglios cervicales bajos, supraclaviculares y de la horquilla esternal

GANGLIOS MEDIASTÍNICOS SUPERIORES Zona alta 2R Paratraqueales altos (derecha) 2L Paratraqueales altos (izquierda) 3a Prevasculares 3p Retrotraqueales 4R Paratraqueales bajos (derecha) 4L Paratraqueales bajos (izquierda)

GANGLIOS AÓRTICOS Zona subaórtica 5 Subaórticos 6 Paraaórticos (aorta ascendente o frénico)

GANGLIOS MEDIASTÍNICOS INFERIORES Zona subcarínica 7 Subcarínicos Zona baja 8 Paraesofágicos (debajo de la carina) 9 Ligamento pulmonar

GANGLIOS N1 Zona hiliar/interlobar 10 Hiliares 11 Interlobares Zona periférica 12 Lobares 13 Segmentarios 14 Subsegmentarios

5 | Notas aclaratorias para localizaciones específicas en el cáncer de pulmón | 117

Figura 5.2. Mapa ganglionar de la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón (IASLC), con estaciones y zonas. Copyright © 2009 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center.

Zona supraclavicular 1 Ganglios cervicales bajos, supraclaviculares y de la horquilla esternal GANGLIOS MEDIASTÍNICOS SUPERIORES Zona alta 2R Paratraqueales altos (derecha) 2L Paratraqueales altos (izquierda) 3a Prevasculares 3p Retrotraqueales 4R Paratraqueales bajos (derecha) 4L Paratraqueales bajos (izquierda) GANGLIOS AÓRTICOS Zona subaórtica 5 Subaórticos 6 Paraaórticos (aorta ascendente o frénico)

GANGLIOS MEDIASTÍNICOS INFERIORES Zona subcarínica 7 Subcarínicos Zona baja 8 Paraesofágicos (debajo de la carina) 9 Ligamento pulmonar GANGLIOS N1 Zona hiliar/interlobar 10 Hiliares 11 Interlobares Zona periférica 12 Lobares 13 Segmentarios 14 Subsegmentarios

118 | PARTE II | CÁNCER DE PULMÓN

CLASIFICACIÓN M 1. Los derrames pleurales/pericárdicos se clasifican como M1a. La mayoría de los derrames pleurales (y pericárdicos) asociados al cáncer de pulmón son debidos al tumor.

Hay algunos pacientes en quienes los estudios citopatológicos repetidos del líquido pleural (o pericárdico) no revelan presencia de células malignas, y el líquido no es hemático ni es un exudado. Cuando estos elementos y el juicio clínico indiquen que el derrame no está relacionado con el tumor, debe excluirse como descriptor.

2. La presencia en la pleura parietal y visceral homolateral de focos tumorales discontinuos derivados de la invasión pleural directa del tumor primario se clasifica como M1a.

3. El derrame y los nódulos pericárdicos se clasifican como M1a, al igual que el derrame y los nódulos pleurales.

4. Los nódulos tumorales aislados de aspecto histológico similar se clasifican como M1a si están en el pulmón contralateral (véase lo indicado anteriormente sobre tumores primarios sincrónicos).

5. Las metástasis a distancia se clasifican como M1b si son aisladas y como M1c si son múltiples o multiorgánicas.

6. Los tumores discontinuos ubicados fuera de la pleura parietal en la pared torácica o el diafragma se clasifican como M1b o M1c en función de su cantidad.

7. En los casos clasificados como M1b o M1c debidos a las metástasis a distancia, es importante consignar todas las localizaciones metastásicas, ya sean aisladas o múltiples, y consignar para cada localización si las metástasis son aisladas o múltiples.

CLASIFICACIÓN V En el pulmón, el cáncer suele invadir las arteriolas, por lo que corresponde aplicar la clasificación V para indicar la invasión vascular, ya sea venosa o arteriolar.

CARCINOMA MICROCÍTICO La clasificación TNM y las agrupaciones de estadio deben emplearse para el cáncer pulmonar microcítico (CPM). El sistema TNM es importante para determinar el pronóstico del carcinoma microcítico6 y ofrece la ventaja de proporcionar una clasificación uniforme detallada de la diseminación tumoral. En los ensayos de CPM debe emplearse la clasificación TNM. Las categorías «limitado» y «extendido» que se empleaban antes para el CPM adolecían de heterogeneidad en su definición y empleo.

5 | Notas aclaratorias para localizaciones específicas en el cáncer de pulmón | 119

TUMORES CARCINOIDES BRONCOPULMONARES La clasificación TNM y las agrupaciones de estadio deben emplearse para los tumores carcinoides (tanto las variantes típicas como las atípicas).16

CÉLULAS TUMORALES AISLADAS Las células tumorales aisladas (CTA) son células o grupúsculos de células de un máximo de 0,2 mm en su diámetro mayor que se detectan con tinciones normales de histología, mediante inmunohistoquímica o con métodos moleculares. Los casos de presencia de CTA en los ganglios linfáticos o en localizaciones a distancia deben clasificarse como N0 y M0, respectivamente. Lo mismo sucede con los casos en los que las técnicas no morfológicas (por ejemplo, la citometría de flujo o el análisis del ADN) revelen hallazgos indicativos de la presencia de células tumorales o de sus componentes.

Para las CTA puede emplearse la siguiente clasificación:

N0

Ausencia de metástasis en los ganglios linfáticos regionales según el análisis histológico; no se han hecho estudios específicos para buscar CTA

N0(i-)

Ausencia de metástasis en los ganglios linfáticos regionales según el análisis histológico; no hay hallazgos en los estudios morfológicos de CTA

N0(i+)

Ausencia de metástasis en los ganglios linfáticos regionales según el análisis histológico; hay hallazgos en los estudios morfológicos de CTA

N0(mol-)

Ausencia de metástasis en los ganglios linfáticos regionales según el análisis histológico; no hay hallazgos en los estudios no morfológicos de CTA

N0(mol+)

Ausencia de metástasis en los ganglios linfáticos regionales según el análisis histológico; hay hallazgos en los estudios no morfológicos de CTA

AMPLIACIÓN DE LA CLASIFICACIÓN R RX No se puede evaluar la presencia de tumor residual R0 Resección completa Se cumplen todos los criterios siguientes:

120 | PARTE II | CÁNCER DE PULMÓN

a. El estudio microscópico confirma que los márgenes de la resección no presentan afectación. b. Se han extirpado o muestreado seis ganglios o seis estaciones ganglionares para el estudio histológico, incluidos tres ganglios o estaciones del mediastino (uno/a de los/las cuales debe ser subcarínico/a, núm. 7) y tres ganglios o estaciones del hilio u otras localizaciones N1.*

R1(ci+) Se cumplen los requisitos de R0 pero en la citología del lavado pleural (CLP) se detectan células malignas.

En un reciente metaanálisis17 se ha confirmado que la CLP, cuando se hace inmediatamente después de la toracotomía y revela la presencia de células neoplásicas, influye de manera adversa e independiente en el pronóstico de los pacientes sometidos a resección completa. Estos pacientes podrían ser candidatos a recibir quimioterapia adyuvante. Se insta a los cirujanos y anatomopatólogos a efectuar este sencillo estudio durante la estadificación intraoperatoria y a recabar datos sobre casos CLP+ y CLP-. Cuando la resección cumple todos los requisitos de clasificación como completa (R0) pero se ha hecho una CLP y sale positiva, la resección debe clasificarse como R1(ci+).

R1(is) Se han cumplido los requisitos de R0 pero en el margen de la resección bronquial se observa un carcinoma in situ.

R1 Resección incompleta según el estudio microscópico Existe evidencia microscópica de enfermedad residual en cualquiera de las siguientes localizaciones: 1. Márgenes de la resección 2. Extensión extracapsular en los márgenes de los ganglios extirpados 3. Citología positiva en el derrame pleural o pericárdico [R1(ci+)]

R2 Resección incompleta según la inspección macroscópica Existe evidencia macroscópica de enfermedad residual en cualquiera de las siguientes localizaciones: 1. Márgenes de la resección 2. Extensión extracapsular en los márgenes de los ganglios extirpados 3. Ganglios afectados que no se extirparon durante la intervención 4. Ganglios pleurales o pericárdicos *Si todos los ganglios linfáticos extirpados o muestreados son negativos pero no se llega a la cantidad ordinaria que suele incluir una pieza de linfadenectomía, se clasi-

5 | Notas aclaratorias para localizaciones específicas en el cáncer de pulmón | 121

ficará como pN0. Si se ha realizado una resección y cumple todos los demás criterios de resección completa, debe clasificarse como R0.

Se propone una nueva categoría, «R0(in)», para consignar aquellas otras características que encajan en la categoría propuesta de «resección incierta»; es decir, no hay evidencias macroscópicas o microscópicas de afectación residual, pero existe cualquiera de las siguientes dudas: i. E n el estudio ganglionar se han incluido menos ganglios o estaciones de las recomendadas para la resección completa. ii. El ganglio mediastínico más alto extirpado o muestreado presenta afectación.

Bibliografía 1. Rami-Porta R, Bolejack V, Giroux DJ, Chansky K, Crowley J, Asamura H, et al.; International Association for the Study of Lung Cancer Staging and Prognostic Factors Committee, Advisory Board Members and Participating Institutions. The IASLC Lung Cancer Staging Project: the new database to inform the eighth edition of the TNM classification of lung cancer. J Thorac Oncol.

2014;9(11):1618–1624.

2. Rami-Porta R, Bolejack V, Crowley J, Ball D, Kim J, Lyons G, et al.; IASLC Staging and Prognostic Factors Committee, Advisory Boards and Participating Institutions. The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals for the revisions of the T descriptors in the forthcoming eighth edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol. 2015;10(7):990–1003.

3. Asamura H, Chansky K, Crowley J, Goldstraw P, Rusch VW, Vansteenkiste JF, et al.; International Association for the Study of Lung Cancer Staging and Prognostic Factors Committee, Advisory Board Members, and Participating Institutions. The International Association for the Study of Lung Cancer Lung Cancer Staging Project: proposals for the revisions of the N descriptors in the forthcoming 8th edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol. 2015;10(12):1675–1684.

4. Eberhardt WEE, Mitchell A, Crowley J, Kondo H, Kim YT, Turrisi A 3rd, et al.; International Association for Study of Lung Cancer Staging and Prognostic Factors Committee, Advisory Board Members, and Participating Institutions.

The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals for the revisions of the M descriptors in the forthcoming eighth edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol. 2015;10(11):1515–1522.

5. Goldstraw P, Chansky K, Crowley J, Rami-Porta R, Asamura H, Eberhardt WE, et al.; International Association for Study of Lung Cancer Staging and Prognostic Factors Committee, Advisory Board Members, and Participating

122 | PARTE II | CÁNCER DE PULMÓN

Institutions. The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals for revision of the TNM stage groupings in the forthcoming (eighth) edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol. 2016;11(1):39–51.

6. Nicholson AG, Chansky K, Crowley J, Beyruti R, Kubota K, Turrisi A, et al.; Staging and Prognostic Factors Committee, Advisory Boards, and Participating Institutions. The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals for the revision of the clinical and pathologic staging of small cell lung cancer in the forthcoming eighth edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol.

2016;11(3):300–311.

7. Travis WD, Asamura H, Bankier A, Beasley MB, Detterbeck F, Flieder DB, et al.; International Association for the Study of Lung Cancer Staging and Prognostic Factors Committee and Advisory Board Members. The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals for coding T categories for subsolid nodules and assessment of tumor size in part-solid tumors in the forthcoming eighth edition of the TNM classification of lung cancer. J Thorac Oncol.

2016;11(8):1204–1223.

8. Detterbeck FC, Franklin WA, Nicholson AG, Girard N, Arenberg DA, Travis WD, et al.; IASLC Staging and Prognostic Factors Committee; Advisory Boards; Multiple Pulmonary Sites Workgroup. The IASLC Lung Cancer Stag­ ing Project: proposed criteria to distinguish separate primary lung cancers from metastatic foci in patients with two lung tumors in the forthcoming eighth edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol.

2016;11(5):651–665.

9. Detterbeck FC, Bolejack V, Arenberg DA, Crowley J, Donington JS, Franklin WA, et al.; IASLC Staging and Prognostic Factors Committee; Advisory Boards; Multiple Pulmonary Sites Workgroup; Participating Institutions. The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals for the classification of lung cancer with separate tumor nodules in the forthcoming eighth edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol. 2016;11(5):681–692.

10. Detterbeck FC, Marom EM, Arenberg DA, Franklin WA, Nicholson AG, Travis WD, et al.; IASLC Staging and Prognostic Factors Committee; Advisory Boards; Multiple Pulmonary Sites Workgroup. The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals for the application of TNM staging rules to lung cancer presenting as multiple nodules with ground glass or lepidic features or a pneumonic-type of involvement in the forthcoming eighth edition of the TNM classification. J Thorac Oncol. 2016;11(5):666–680.

11. Detterbeck FC, Nicholson AG, Franklin WA, Marom EM, Travis WD, Girard N, et al.; IASLC Staging and Prognostic Factors Committee; Advisory Boards; Multiple Pulmonary Sites Workgroup; Participating Institutions. The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals for revisions of the classification of lung cancers with multiple pulmonary sites of involvement in the forthcoming eigh-

5 | Notas aclaratorias para localizaciones específicas en el cáncer de pulmón | 123

th edition of the TNM classification. J Thorac Oncol. 2016;11(5):639–650.

12. Detterbeck F, Chansky K, Groome P, Bolejack V, Crowley J, Shemanski L, et al.; IASLC Staging and Prognostic Factors Committee, Advisory Boards, and Participating Institutions. The IASLC Lung Cancer Staging Project: methodology and validation used in the development of proposals for revision of the stage classification of non-small cell lung cancer in the forthcoming (eighth) edition of the TNM classification of lung cancer. J Thorac Oncol. 2016;11(9):1433–1446.

13. Travis WD, Brambilla E, Nicholson AG, Yatabe Y, Austin JHM, Beasley MB, et al.; WHO Panel. The 2015 World Health Organization Classification of Lung Tumors. Impact of genetic, clinical and radiologic advances since the 2004 classification. J Thorac Oncol. 2015;10(9):1243–1260.

14. Travis WD, Brambilla E, Rami-Porta R, Vallieres E, Tsuboi M, Rusch V, et al.; International Staging Committee. Visceral pleural invasion: pathologic criteria and use of elastic stains: proposals for the 7th edition of the TNM Classification for Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2008;3(12):1384–1390.

15. Rusch VW, Asamura H, Watanabe H, Giroux DJ, Rami-Porta R, Goldstraw P; Members of IASLC Staging Committee. The IASLC Lung Cancer Staging Project. A proposal for a new international lymph node map in the forthcoming seventh edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol.

2009;4(5):568–577.

16. Travis WD, Asamura H, Bankier A, Beasley MB, Detterbeck F, Flieder DB, et al.; International Association for the Study of Lung Cancer Staging and Prognostic Factors Committee and Advisory Board Members. The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals for coding T categories for subsolid nodules and assessment of tumor size in part-solid tumors in the forthcoming eighth edition of the TNM classification of lung cancer. J Thorac Oncol.

2016;11(8):1204–1223.

17. Lim E, Clough R, Goldstraw P, Edmonds L, Aokage K, Yoshida J, et al.; International Pleural Lavage Cytology Collaborators. Impact of positive pleural lavage cytology on survival of patients having lung resection for non-small-cell lung cancer: An international individual patient data meta-analysis. J Thorac Cardiovasc Surg. 2010;139(6):1441–1446.

Nota del editor ejecutivo: Este capítulo se reimprime de la obra de Wittekind Ch., Compton C. C., Brierley J. y Sobin L. H. (eds.) titulada UICC TNM Supplement A Commentary on Uniform Use, cuarta edición, John Wiley & Sons, Ltd., Oxford, 2012. En los casos pertinentes se ha actualizado el texto conforme a la octava edición de la clasificación TNM del cáncer de pulmón.

125

6 RECOMENDACIONES SOBRE LAS CATEGORÍAS PT Y PN EN LOCALIZACIONES ESPECÍFICAS PT: TUMOR PRIMARIO La evaluación anatomopatológica del tumor primario (pT) requiere una resección tumoral suficiente para evaluar cuál es la categoría máxima de pT. pT3 o inferior El estudio anatomopatológico del carcinoma primario revela ausencia de tumor macroscópico en los márgenes de la resección (con o sin afectación microscópica). La categoría pT3 puede incluir otro/s nódulo/s tumoral/es de aspecto histológico parecido que haya en el mismo lóbulo del tumor primario. pT4 Confirmación microscópica de invasión de cualquiera de las siguientes ubicaciones: diafragma, mediastino, corazón, grandes vasos, tráquea, nervio laríngeo recurrente, esófago, cuerpo vertebral o carina; o bien confirmación de nódulo/s tumoral/es separado/s que tenga/n aspecto histológico parecido y esté/n en un lóbulo homolateral distinto del lóbulo del tumor primario.

PN: GANGLIOS LINFÁTICOS REGIONALES No hay directrices de base empírica sobre la cantidad de ganglios linfáticos que deben extirparse durante la intervención quirúrgica para efectuar una estadificación adecuada. Sin embargo, se considera en general que para dicha estadificación ganglionar deben muestrearse o disecarse ganglios linfáticos de las estaciones 2R, 4R, 7, 10R y

126 | PARTE II | CÁNCER DE PULMÓN

11R en el caso de tumores del lado derecho y de las estaciones 5, 6, 7, 10L y 11L en el caso de tumores del lado izquierdo. Si el tumor está en el lóbulo inferior, deben analizarse también ganglios linfáticos de la estación 9. El anatomopatólogo suele analizar los ganglios linfáticos más externos de las estaciones 12 a 14 cuando recibe piezas de lobectomía o neumonectomía, pero a veces dichos ganglios se extirpan aparte cuando se efectúan resecciones sublobares (p. ej., segmentectomía). Deben clasificarse según el mapa y la tabla de definiciones de la International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC)1 (véanse la tabla y el mapa en las páginas 113 a 117).

Para poder clasificar el tumor como pN0, la International Union Against Cancer (UICC) recomienda la extirpación o muestreo de al menos seis ganglios linfáticos o estaciones con el fin de confirmar histológicamente que no presentan afectación. De esos ganglios o estaciones, tres deben ser mediastínicos, incluidos los subcarínicos (núm. 7) y tres deben ser de ganglios o estaciones N1.

Si todos los ganglios linfáticos extirpados o muestreados son negativos pero no se llega a la cantidad recomendada, se clasificará como pN0. Si se ha realizado una resección y cumple todos los demás criterios de resección completa, debe clasificarse como R0. pN1 Confirmación microscópica de metástasis en los ganglios linfáticos peribronquiales homolaterales y/o hiliares e intrapulmonares homolaterales, incluida la afectación por extensión directa. pN2 Confirmación microscópica de metástasis en los ganglios linfáticos mediastínicos y/o subcarínicos homolaterales. pN3 Confirmación microscópica de metástasis en los ganglios linfáticos mediastínicos contralaterales, hiliares contralaterales, escalenos homolaterales o contralaterales, o supraclaviculares.

Bibliografía 1. Rusch VW, Asamura H, Watanabe H, Giroux DJ, Rami-Porta R, Goldstraw P; Members of IASLC Staging Committee. The IASLC Lung Cancer Staging Project. A proposal for a new international lymph node map in the forthcoming seventh edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol.

2009;4(5):568–577.

Nota del editor ejecutivo: Este capítulo se reimprime de la obra de Wittekind Ch., Compton C. C., Brierley J. y Sobin L. H. (eds.) titulada UICC TNM Supplement A Commentary on Uniform Use, cuarta edición, John Wiley & Sons, Ltd., Oxford, 2012. En los casos pertinentes se ha actualizado el texto conforme a la octava edición de la clasificación TNM del cáncer de pulmón.

129

7 NUEVAS CLASIFICACIONES TNM EXPERIMENTALES a. Se han manifestado reservas en el sentido de que la definición de resección completa que da lugar a la clasificación de R0 es demasiado imprecisa y que aplicando la regla general 4 no es posible evaluar algunas características que pudieran suponer una afectación residual mínima y tener repercusión adversa sobre el pronóstico. Se ha propuesto con carácter experimental la categoría de «resección incierta».1 Aún se mantiene la categoría «R1(is)», que se aplica cuando se han cumplido los requisitos de R0 pero en el margen de resección bronquial se detecta carcinoma in situ.

Algo semejante sucede con la categoría «R1(ci+)», que resulta pertinente cuando se han cumplido los requisitos de R0 pero en la citología del lavado pleural (CLP) se detectan células malignas (véase más adelante). Se insta a usar más estos descriptores para facilitar la recopilación de datos y evaluar la repercusión pronóstica de estas características después de la resección. Se propone una nueva categoría, «R0(in)», para consignar aquellas otras características que encajan en la categoría propuesta de «resección incierta»; es decir, no hay evidencias macroscópicas o microscópicas pero existe cualquiera de las siguientes dudas: i. En el estudio ganglionar se han incluido menos ganglios o estaciones de las recomendadas para la resección completa. ii. El ganglio mediastínico más alto extirpado o muestreado presenta afectación. b. En un reciente metaanálisis2 se ha confirmado que la CLP, cuando se hace inmediatamente después de la toracotomía y revela la presencia de células tumorales, influye de manera adversa e independiente en el pronóstico de los pacientes sometidos a resección completa. Tales pacientes podrían ser candidatos a recibir quimioterapia adyuvante. Se insta a los cirujanos y anatomopatólogos a efectuar este sencillo estudio durante la estadificación intraoperatoria y a recabar datos sobre casos CLP+ y CLP-. Cuando la resección cumple todos los requisitos de clasificación como completa (R0), pero se ha hecho una CLP y es positiva, la resección debe clasificarse como R1(ci+).

130 | PARTE II | CÁNCER DE PULMÓN

c. En la séptima edición del manual de TNM se incorporó una definición normalizada de invasión de la pleura visceral (IPV), que se mantiene en la octava edición.

Se incluyen recomendaciones sobre el uso de tinciones de la elastina para determinar la IPV.3 Es importante que los datos se recaben empleando esta definición para poder evaluar con más exactitud la utilidad de este descriptor de pT2 en futuras ediciones. Se ha propuesto una subclasificación3 basada en un sistema publicado por la Sociedad Japonesa contra el Cáncer de Pulmón4 y por Hammar5 (Figura 7.1). Se propugna el uso de la categoría PL para describir el grado anatomopatológico de invasión pleural: • PL0 Tumor que no sale del parénquima pulmonar subpleural o que invade superficialmente el tejido conjuntivo de la pleura por debajo de la capa elástica.* • PL1 Tumor que invade más allá de la capa elástica.

• PL2 Tumor que invade la superficie pleural.

• PL3 Tumor que invade cualquier componente de la pleura parietal. *Nota: En la séptima y la octava ediciones del manual de TNM no se considera PL0 como descriptor del tumor primario y la categoría T debe determinarse por otras características. PL1 o PL2 indican «invasión de la pleura visceral» (es decir, T2a). PL3 indica invasión de la pleura parietal (es decir, T3).

Figura 7.1. Invasión de la pleura visceral. Copyright © 2016 Dra. Aletta Ann Frazier.

PL0 PL0 PL1 PL2 PL3

Se recomienda que los anatomopatólogos recopilen datos prospectivos basados en estas subcategorías con el fin de facilitar las futuras actualizaciones de la clasificación TNM.

7 | Nuevas clasificaciones TNM experimentales | 131

d. Hay indicios de que la profundidad de la invasión de la pared torácica podría influir en el pronóstico tras la resección del cáncer de pulmón. Se ha propuesto una subclasificación basada en los resultados anatomopatológicos de la muestra de la resección y en la cual se dividan estos tumores pT3 en pT3a si la invasión se limita a la pleura parietal (PL3), pT3b si afecta a la fascia endotorácica y pT3c si afecta a la costilla o al tejido blando. Se insta a los anatomopatólogos a recabar prospectivamente esta información para facilitar los análisis y las futuras actualizaciones. e. La evidencia radiológica de linfangitis carcinomatosa suele contraindicar el tratamiento quirúrgico, por lo que no corresponde la categoría «L» que se usa para evaluar la invasión linfática. Se considera que el grado radiológico de afectación linfangítica tiene importancia pronóstica. Se propone un análisis exploratorio de esta característica mediante la categoría «cLi», en la que cLi0 indica ausencia de evidencia radiológica de linfangitis, cLi1 indica presencia de linfangitis confinada a la zona que rodea al tumor primario, cLi2 indica presencia de linfangitis a distancia del tumor primario pero aún limitada al lóbulo del tumor primario, cLi3 indica presencia de linfangitis en otros lóbulos homolaterales y cLi4 indica presencia de linfangitis en el pulmón contralateral. Se insta a los radiólogos y a los clínicos a recabar esta información con vistas a futuros análisis. f. Todos los casos de metástasis a órganos distantes se clasifican como M1b si hay una sola metástasis o como M1c si hay varias metástasis extratorácicas en uno o más órganos. Sin embargo, existen diferencias claras de pronóstico en función de la carga tumoral y del grado de criticidad de las localizaciones orgánicas. Estas diferencias influirán en el tratamiento elegido y en la intención terapéutica con independencia de la modalidad de tratamiento. Algunos pacientes con metástasis aisladas en un solo órgano podrían beneficiarse del tratamiento quirúrgico. Se insta a clínicos, oncólogos y cirujanos a consignar con detalle el grado de afectación en los casos M1b y M1c, con indicación de todas las (presuntas) localizaciones metastásicas y de si tales órganos presentan uno o más depósitos. g. En la séptima edición de la clasificación TNM6 se reclasificó la nomenclatura de los nódulos tumorales pulmonares adicionales de aspecto histológico semejante, y en la octava edición se mantuvo tal nomenclatura;7 la International Union Against Cancer (UICC) no puede determinar que sea válida cuando se observan depósitos múltiples, y para validar bien esta reclasificación es preciso recopilar datos prospectivos. Se recomienda que radiólogos, oncólogos, cirujanos y anatomopatólogos consignen en su estadificación clínica y anatomopatológica la cantidad de nódulos existentes en el lóbulo del tumor primario, en otros lóbulos homolaterales y en el pulmón contralateral, junto con el diámetro del depósito mayor de cada localización. Cuando haya nódulo/s en el lóbulo del tumor primario (cáncer T3) debe consignarse también el tamaño del nódulo más próximo al tumor primario y la distancia a la que esté de él.

132 | PARTE II | CÁNCER DE PULMÓN

h. En las ediciones séptima y octava de la clasificación TNM se incluyen los tumores carcinoides, lo que valida el uso que vienen haciendo cirujanos y anatomopatólogos desde hace décadas. No obstante, hacen falta más detalles para evaluar la repercusión pronóstica de ciertas características de los tumores carcinoides:8 características típicas o atípicas, umbrales de tamaño del tumor primario, repercusión pronóstica de los depósitos múltiples y su posible asociación con el síndrome de hiperplasia difusa idiopática de células neuroendocrinas pulmonares (HDICNP). Por otro lado, en los tumores carcinoides, en los que cabe prever una supervivencia prolongada aunque existan nódulos tumorales pulmonares múltiples, es importante recopilar datos sobre la supervivencia específica, y se exhorta a clínicos, oncólogos, cirujanos y anatomopatólogos a su recopilación prospectiva. i. En la actualidad, la PET con FDG se usa mucho y ha mejorado la exactitud de la estadificación clínica y las indicaciones de tratamiento quirúrgico. Por otro lado, un metaanálisis reveló que algunos parámetros de la PET, como el valor de captación estandarizado máximo (SUVmáx) del tumor primario antes del tratamiento, constituyen un factor pronóstico independiente.9 Se insta a los especialistas en medicina nuclear, a los clínicos y a los oncólogos a registrar si se ha usado la PET en la estadificación clínica del cáncer de pulmón y a consignar parámetros como el SUVmáx del tumor primario y de todas las localizaciones nodulares o metastásicas.

Bibliografía 1. Rami-Porta R, Wittekind C, Goldstraw P; International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) Staging Committee. Complete resection in lung cancer surgery: proposed definition. Lung Cancer. 2005;49(1):25–33.

2. Lim E, Clough R, Goldstraw P, Edmonds L, Aokage K, Yoshida J, et al.; International Pleural Lavage Cytology Collaborators. Impact of positive pleural lavage cytology on survival of patients having lung resection for non-small-cell lung cancer: An international individual patient data meta-analysis. J Thorac Cardiovasc Surg. 2010;139(6):1441–1446.

3. Travis WD, Brambilla E, Rami-Porta R, Vallieres E, Tsuboi M, Rusch V, et al.; International Staging Committee. Visceral pleural invasion: pathologic criteria and use of elastic stains: proposals for the 7th edition of the TNM Classification for Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2008;3(12):1384–1390.

4. The Japan Lung Cancer Society. Classification of Lung Cancer: First English Edition. 1.ª ed. Chiba: Kanehara and Co., 2000.

5. Hammar SP. Common Tumors. En: Dail DH, Hammar SP (eds.). Pulmonary Pathology. 2.ª ed. Nueva York: Springer-Verlag, 1994:1138.

6. Rami-Porta R, Ball D, Crowley JJ, Giroux DJ, Jett JR, Travis WD, et al.; International Staging Committee; Cancer Research and Biostatistics; Observers to the Committee; Participating Institutions. The IASLC Lung Cancer Staging

7 | Nuevas clasificaciones TNM experimentales | 133

Project: proposals for the revision of the T descriptors in the forthcoming (seventh) edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol.

2007;2(7):593–602.

7. Rami-Porta R, Bolejack V, Crowley J, Ball D, Kim J, Lyons G, et al.; IASLC Staging and Prognostic Factors Committee, Advisory Boards and Participating Institutions. The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals for the revisions of the T descriptors in the forthcoming eighth edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol. 2015;10(7):990–1003.

8. Travis WD, Giroux DJ, Chansky K, Crowley J, Asamura H, Brambilla E, et al.; International Staging Committee and Participating Institutions. The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals for the inclusion of bronchopulmonary carcinoid tumours in the forthcoming (seventh) edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol. 2008;3(11):1213–1223.

9. Berghmans T, Dusart M, Paesmans M, Hossein-Foucher C, Buvat I, Castaigne C, et al.; European Lung Cancer Working Party for the IASLC Lung Cancer Staging Project. Primary tumour standardized uptake value (SUV max) measured on fluorodeoxyglucose emission tomography (PDG-PET) is of prognostic value for survival in non-small cell lung cancer (NSCLC): A systematic review and meta-analysis (MA) by the European Lung Cancer Working Party for the IASLC Lung Cancer Staging Project. J Thorac Oncol. 2008;3(1):6–12.

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8 NUEVAS RECOMENDACIONES DE LA IASLC SOBRE LOCALIZACIONES ESPECÍFICAS Ramón Rami-Porta, Frank C. Detterbeck, William D. Travis e Hisao Asamura Las recomendaciones para la clasificación del cáncer de pulmón que se formulan a continuación se fundamentan en los análisis de la base de datos de la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón (IASLC), una revisión bibliográfica y un amplio consenso internacional y multidisciplinario. La Union for International Cancer Control (UICC) y el American Joint Committee on Cancer (AJCC) han aceptado las nuevas categorías para el adenocarcinoma in situ y el adenocarcinoma mínimamente invasivo, que aparecerán en la octava edición de sus respectivos manuales de estadificación. Las demás recomendaciones se incluyen en la octava edición del Cancer Staging Manual del American Joint Committee on Cancer (AJCC), pero la International Union Against Cancer (UICC) aún las está evaluando y cabe prever que aparezcan en la quinta edición de la obra TNM Supplement – A Commentary on Uniform Use, de la UICC, que suele publicarse después de su TNM Classification of Malignant Tumours.

NUEVAS CATEGORÍAS PARA LOS ADENOCARCINOMAS NUEVOS El adenocarcinoma in situ se clasifica como «Tis (AIS)» para distinguirlo del carcinoma escamoso in situ o «Tis (SCIS)».1 Tanto el Tis (AIS) como el Tis (SCIS) N0 M0 se clasifican como estadio 0.2 El adenocarcinoma mínimamente invasivo se clasifica como T1mi.1 El T1mi N0 M0 se incluye en el estadio IA1 junto con el T1a N0 M0.2

136 | PARTE II | CÁNCER DE PULMÓN

MEDICIÓN DEL TAMAÑO DEL TUMOR EN LOS ADENOCARCINOMAS PARCIALMENTE SÓLIDOS NO MUCINOSOS Los adenocarcinomas parcialmente sólidos presentan un componente sólido y una opacidad «en vidrio deslustrado» en la tomografía computarizada (TC). En el estudio anatomopatológico, el componente sólido suele corresponder a la parte invasiva y la opacidad «en vidrio deslustrado» suele corresponder a la parte lepídica. A la hora de definir la categoría T por el tamaño del tumor, solo se tienen en cuenta las dimensiones del componente sólido que se aprecia en la TC o del componente invasivo que se aprecia en el estudio anatomopatológico, ya que lo que determina el pronóstico son las dimensiones del componente sólido/invasivo. Sin embargo, en los informes de radiología y anatomía patológica se recomienda consignar tanto las dimensiones del componente sólido o parte invasiva como el tamaño del tumor entero, incluido el componente lepídico y en vidrio deslustrado, respectivamente.1

MEDICIÓN DEL TAMAÑO DEL TUMOR DESPUÉS DEL TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN Este asunto casi nunca se ha tratado previamente en profundidad. La recomendación de la IASLC es que el tamaño del tumor se informe como resultado de la multiplicación del porcentaje de células tumorales viables por el tamaño total del tumor.1

CLASIFICACIÓN DE LOS CÁNCERES DE PULMÓN CON MÚLTIPLES PUNTOS DE AFECTACIÓN Para evitar ambigüedades y facilitar la clasificación homogénea de los cánceres de pulmón en los que hay múltiples puntos de afectación, un subcomité específico del Comité de Estadificación y Factores Pronósticos de la IASLC elaboró las recomendaciones que figuran a continuación apoyándose en los análisis de la base de datos de la IASLC (en los casos en que se contaba con datos), la revisión de artículos publicados y un amplio consenso internacional multidisciplinario. Estas recomendaciones son aplicables tanto a los tumores macroscópicos como a los detectados por microscopía, y varían en función del patrón de la afectación.3 • Cánceres de pulmón primarios sincrónicos y metacrónicos. Con independencia de la localización tumoral, para cada tumor se define una clase TNM específica. En la Tabla 8.14 se definen los criterios clínicos y anatomopatológicos con los que diferenciar entre los segundos tumores primarios y los tumores relacionados.

8 | Nuevas recomendaciones de la IASLC sobre localizaciones específicas | 137

Tabla 8.1. Criterios para los tumores pulmonares distintos y los relacionados entre sí.4 Criterios clínicos* Se puede considerar que los tumores son primarios distintos si: La biopsia indica que son de un tipo histológico claramente distinto (p. ej., un carcinoma escamoso y un adenocarcinoma) Se puede considerar que los tumores proceden de una sola fuente tumoral si: La técnica de hibridación genómica comparativa indica la existencia de puntos de corte totalmente concordantes Argumentos relativos que favorecen la tesis de que los tumores son distintos: Diferencias en el aspecto radiográfico o la captación metabólica Diferencias en el patrón de biomarcadores (mutaciones génicas driver u oncoiniciadoras) Diferencias en la velocidad de crecimiento (si se cuenta con imágenes anteriores) Ausencia de metástasis ganglionares o sistémicas Argumentos relativos que favorecen la tesis de que existe una sola fuente tumoral: Igualdad de aspecto radiográfico Semejanza en el patrón de crecimiento (si se cuenta con imágenes anteriores) Metástasis ganglionares o sistémicas destacables Igualdad en el patrón de biomarcadores (y mismo tipo histológico) Criterios anatomopatológicos (es decir, después de la resección)** Se puede considerar que los tumores son primarios distintos si: Son de un tipo histológico claramente distinto (p. ej., un carcinoma escamoso y un adenocarcinoma) El análisis histológico detallado revela que son claramente diferentes Son carcinomas escamosos desarrollados a partir de un carcinoma in situ Se puede considerar que los tumores proceden de una sola fuente tumoral si: La técnica de hibridación genómica comparativa indica la existencia de puntos de corte totalmente concordantes Argumentos relativos que favorecen la tesis de que los tumores son distintos (debe valorarse teniendo en cuenta también los factores clínicos): Diferencia en el patrón de biomarcadores Ausencia de metástasis ganglionares o sistémicas Argumentos relativos que favorecen la tesis de que los tumores proceden de una sola fuente tumoral (debe valorarse teniendo en cuenta también los factores clínicos): El estudio histológico detallado revela un mismo aspecto Igualdad en el patrón de biomarcadores Metástasis ganglionares o sistémicas importantes *En la estadificación clínica no se incluye estudio histológico detallado, puesto que requiere que se haya resecado la pieza entera. **Los datos anatomopatológicos deben complementarse con toda la información clínica disponible.

138 | PARTE II | CÁNCER DE PULMÓN

• Nódulos tumorales separados con características histopatológicas semejantes (metástasis intrapulmonares). La clasificación depende de la localización de los nódulos tumorales separados: es T3 si está/n en el mismo lóbulo que el tumor primario, T4 si está/n en otro lóbulo homolateral y M1a si está/n en el pulmón contralateral. Si hay más metástasis extratorácicas, el tumor se clasifica como M1b o M1c dependiendo de la cantidad de localizaciones metastásicas.

En la Tabla 8.25 se indican los criterios clínicos y anatomopatológicos con los que se categorizan los nódulos pulmonares separados (metástasis intratorácicas).

Tabla 8.2. Criterios para categorizar una lesión como nódulo tumoral separado (metástasis intrapulmonar).3,5 Criterios clínicos Se deberá considerar que el tumor presenta nódulos tumorales separados si: Se trata de un cáncer de pulmón sólido y hay uno o más nódulos separados que tienen un aspecto sólido semejante y se supone que tendrán un aspecto histológico concordante • Esto es de aplicación con independencia de que se hayan biopsiado las lesiones, siempre y cuando exista una firme presunción de que las lesiones serán histológicamente idénticas • Esto es de aplicación con independencia de que haya metástasis extratorácicas o no Y siempre que: NO se considere que las lesiones son cánceres pulmonares primarios sincrónicos Las lesiones NO sean un cáncer de pulmón multifocal VD/L (nódulos múltiples de aspecto en vidrio deslustrado / con características lepídicas) o un cáncer de pulmón de tipo neumónico Criterios anatomopatológicos Se deberá considerar que los tumores tienen nódulos pulmonares separados (metástasis intrapulmonar) si: Existe al menos un nódulo pulmonar neoplásico separado que tiene aspecto histológico semejante al del cáncer pulmonar primario Y siempre que: NO se considere que las lesiones son cánceres primarios sincrónicos de pulmón Las lesiones NO sean focos múltiples de adenocarcinoma predominantemente lepídico, adenocarcinoma mínimamente invasivo o adenocarcinoma in situ Nota: El aspecto radiológico de sólido y el subtipo histológico concreto de adenocarcinoma sólido denotan cosas distintas.

• Adenocarcinoma pulmonar multifocal con características lepídicas o aspecto «en vidrio deslustrado». Sin importar su localización, para estos tumores es de aplicación la regla de consignar la T máxima indicando la cantidad de tumores

8 | Nuevas recomendaciones de la IASLC sobre localizaciones específicas | 139

Tabla 8.3. Criterios de identificación del adenocarcinoma pulmonar multifocal en vidrio deslustrado o lepídico.6 Criterios clínicos Se deberá considerar que el tumor es un adenocarcinoma pulmonar multifocal en vidrio deslustrado o lepídico si: Hay más de un nódulo subsólido (es decir, por completo en vidrio deslustrado o parcialmente sólido) y al menos uno de ellos es presuntamente maligno o se ha confirmado que lo es.

• Esto es aplicable con independencia de que se hayan biopsiado los nódulos o no.

• Esto es aplicable si la biopsia indica que el/los otro/s nódulo/s es/son un adenocarcinoma in situ, un adenocarcinoma mínimamente invasivo o un adenocarcinoma predominantemente lepídico.

• Esto es aplicable si un nódulo ha pasado a ser sólido en más de un 50% pero se considera que ha surgido de un nódulo en vidrio deslustrado, siempre y cuando haya otros nódulos subsólidos.

• No se cuentan las lesiones nodulares en vidrio deslustrado de menos de 5 mm ni las lesiones que sean presuntas hiperplasias adenomatosas atípicas.

Criterios anatomopatológicos Se deberá considerar que el tumor es un adenocarcinoma pulmonar multifocal en vidrio deslustrado o lepídico si: • Hay más de un foco de adenocarcinoma in situ, un adenocarcinoma mínimamente invasivo o un adenocarcinoma predominantemente lepídico.

• Eso es aplicable tanto si un estudio histológico minucioso (es decir, proporción de subtipos, etc.) indica que el aspecto es idéntico como si indica que es diferente.

• Esto es aplicable si al menos una lesión es adenocarcinoma in situ, un adenocarcinoma mínimamente invasivo o un adenocarcinoma predominantemente lepídico y hay otros nódulos subsólidos que no se han biopsiado.

• Esto es aplicable tanto si los nódulos se identifican antes de la cirugía o solo en el estudio anatomopatológico.

• No se cuentan los focos de hiperplasia adenomatosa atípica.

Nota: El aspecto radiológico de sólido y el subtipo histológico concreto de adenocarcinoma sólido denotan cosas distintas.

presentes o una «(m)» entre paréntesis para indicar multiplicidad junto con una N y una M colectivas para todos esos tumores. En la Tabla 8.3 se presentan los criterios clínicos y anatomopatológicos con los que se definen estos tumores.6 • Adenocarcinoma pulmonar difuso de tipo neumónico. A) Un solo foco neoplásico. Se aplica la clasificación TNM general y la categoría T viene definida por el tamaño del tumor. B) Varios focos neoplásicos. La clasificación del tumor se basa en la localización (incluida la afectación miliar): es T3 si está en un lóbulo, T4 si está en otros lóbulos homolaterales y M1a si está afectado el pulmón contralateral, con la categoría T definida por el tamaño del mayor tumor. C) Si

140 | PARTE II | CÁNCER DE PULMÓN

es difícil determinar el tamaño del tumor, se clasifica como T4 si hay evidencia de afectación de otro lóbulo homolateral. Siempre debe consignarse la categoría N para todas las localizaciones pulmonares y la categoría M en función de la cantidad y localización de las metástasis. En la Tabla 8.46 se presentan los criterios clínicos y anatomopatológicos que definen estos tumores.

Tabla 8.5. Resumen esquemático de los patrones de afectación y clasificación TNM de los pacientes con cáncer de pulmón que presentan afectación pulmonar múltiple.3 Segundo cáncer de pulmón primario

Nódulo tumoral separado (metástasis intrapulmonar)

Nódulos multifocales VD/L

Adenocarcinoma de tipo neumónico

Imágenes

Dos o más masas nítidas con características radiológicas de cáncer de pulmón (p. ej., espiculadas)

Cáncer de pulmón típico (p. ej. sólido, espiculado) con nódulo sólido separado

Varios nódulos en vidrio deslustrado o parcialmente sólidos

Áreas parcheadas en vidrio deslustrado y de consolidación

Características anatomopatológicas

Tipo histológico diferente o morfología diferente según el estudio histológico completo

Masas nítidas con las mismas características morfológicas según el estudio histológico completo

Adenocarcinomas con componente lepídico predominante (lo típico es diversos grados de AIS, AMI y APL)

Las mismas características histológicas en todas las áreas (casi siempre es un adenocarcinoma mucinoso invasivo)

Clasificación TNM

cTNM y pTNM separados para cada tumor

La localización de los nódulos separados con respecto a la localización del primario determina si es T3, T4 o M1a; una sola N y una sola M

La T se basa en la lesión con mayor T y se acompaña del número o una letra m (entre paréntesis) para indicar la multiplicidad; una sola N y una sola M

La T se basa en el tamaño o es T3 si hay afectación en un solo lóbulo, y T4 o M1a si hay afectación en otros lóbulos homolaterales o contralaterales, respectivamente; una sola N y una sola M

8 | Nuevas recomendaciones de la IASLC sobre localizaciones específicas | 141

Visión conceptual

Tumores no relacionados

Tumor único, con metástasis intrapulmonares

Tumores distintos, aunque con semejanzas

Tumor único, con patrón pulmonar difuso

AIS = adenocarcinoma in situ; VD/L = en vidrio deslustrado o lepídico; APL = adenocarcinoma predominantemente lepídico; AMI = adenocarcinoma mínimamente invasivo; p = anatomopatológico; TNM = tumor, ganglios, metástasis.

En la Tabla 8.5 se resumen las características radiográficas y anatomopatológicas elementales, la clasificación TNM recomendada y la visión conceptual de los cuatro patrones del cáncer de pulmón con afectación múltiple.

CUANTIFICACIÓN DE LA AFECTACIÓN GANGLIONAR El grado de afectación ganglionar tiene repercusión pronóstica. Para la séptima edición de la clasificación TNM del cáncer de pulmón, la cuantificación de la afectación ganglionar se basó en la cantidad de zonas ganglionares afectadas.7 Para la octava edición, se basa en la cantidad de estaciones ganglionares afectadas.8 Ambos criterios separan grupos de tumores que presentan diferencias estadísticamente significativas, pero los dos se basan en hallazgos anatomopatológicos de la pieza de linfadenectomía que no podían validarse en la estadificación clínica. La Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón (International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC) recomienda cuantificar la afectación ganglionar en la estadificación anatomopatológica porque permite afinar el pronóstico posquirúrgico y facilita la toma de decisiones sobre tratamiento adyuvante, pero también recomienda intentar la cuantificación durante la estadificación clínica con los medios disponibles. La subclasificación ganglionar basada en la cantidad de estaciones ganglionares afectadas es la siguiente: • N1a: una sola estación N1 • N1b: más de una estación N1 • N2a1: una sola estación N2 sin afectación N1 (metástasis «skip») • N2a2: una sola estación N2 con afectación N1 • N2b: más de una estación N2 El pronóstico empeora a medida que aumenta la cantidad de estaciones ganglionares afectadas, pero el pronóstico de N1b y N2a1 es el mismo.8

142 | PARTE II | CÁNCER DE PULMÓN

Bibliografía 1. Travis WD, Asamura H, Bankier A, Beasley MB, Detterbeck F, Flieder DB, et al.; International Association for the Study of Lung Cancer Staging and Prognostic Factors Committee and Advisory Board Members. The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals for coding T categories for subsolid nodules and assessment of tumor size in part-solid tumors in the forthcoming eighth edition of the TNM classification of lung cancer. J Thorac Oncol.

2016;11(8):1204–1223.

2. Goldstraw P, Chansky K, Crowley J, Rami-Porta R, Asamura H, Eberhardt WE, et al.; International Association for Study of Lung Cancer Staging and Prognostic Factors Committee, Advisory Board Members, and Participating Institutions. The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals for revision of the TNM stage groupings in the forthcoming (eighth) edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol. 2016;11(1):39–51.

3. Detterbeck FC, Nicholson AG, Franklin WA, Marom EM, Travis WD, Girard N, et al.; IASLC Staging and Prognostic Factors Committee; Advisory Boards; Multiple Pulmonary Sites Workgroup; Participating Institutions. The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals for revisions of the classification of lung cancers with multiple pulmonary sites of involvement in the forthcoming eighth edition of the TNM classification. J Thorac Oncol. 2016;11(5):639–650.

4. Detterbeck FC, Franklin WA, Nicholson AG, Girard N, Arenberg DA, Travis WD, et al.; IASLC Staging and Prognostic Factors Committee; Advisory Boards; Multiple Pulmonary Sites Workgroup. The IASLC Lung Cancer Stag­ ing Project: proposed criteria to distinguish separate primary lung cancers from metastatic foci in patients with two lung tumors in the forthcoming eighth edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol.

2016;11(5):651–665.

5. Detterbeck FC, Bolejack V, Arenberg DA, Crowley J, Donington JS, Franklin WA, et al.; IASLC Staging and Prognostic Factors Committee; Advisory Boards; Multiple Pulmonary Sites Workgroup; Participating Institutions. The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals for the classification of lung cancer with separate tumor nodules in the forthcoming eighth edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol. 2016;11(5):681–692.

6. Detterbeck FC, Marom EM, Arenberg DA, Franklin WA, Nicholson AG, Travis WD, et al.; IASLC Staging and Prognostic Factors Committee; Advisory Boards; Multiple Pulmonary Sites Workgroup. The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals for the application of TNM staging rules to lung cancer presenting as multiple nodules with ground glass or lepidic features or a pneumonic-type of involvement in the forthcoming eighth edition of the TNM classification. J Thorac Oncol. 2016;11(5):666–680.

8 | Nuevas recomendaciones de la IASLC sobre localizaciones específicas | 143

7. Rusch VR, Crowley JJ, Giroux DJ, Goldstraw P, Im JG, Tsuboi M, et al.; International Staging Committee; Cancer Research and Biostatistics; Observers to the Committee; Participating Institutions. The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals for revision of the N descriptors in the forthcoming (seventh) edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol.

2007;2(7):603–612.

8. Asamura H, Chansky K, Crowley J, Goldstraw P, Rusch VW, Vansteenkiste JF, et al.; International Association for the Study of Lung Cancer Staging and Prognostic Factors Committee, Advisory Board Members, and Participating Institutions. The International Association for the Study of Lung Cancer Lung Cancer Staging Project: proposals for the revisions of the N descriptors in the forthcoming 8th edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol. 2015;10(12):1675–1684.

145

9 ATLAS DE ESTADIFICACIÓN DEL CÁNCER DE PULMÓN

146 | PARTE II | CÁNCER DE PULMÓN

T1a, T1b

T1c Tumor: > 2 cm, ≤ 3 cm

Tumor: ≤ 1 cm

Se clasifican como T1 los tumores con diseminación superficial de cualquier tamaño cuyo componente invasivo esté limitado a la pared bronquial y pueda extenderse proximalmente hasta el bronquio principal Tumor de ≤ 3 cm; cualquier invasión broncoscópica asociada no debe extenderse proximalmente al bronquio lobar

Tumor: > 1 cm, ≤ 2 cm

T2a T2b

Tumor en el bronquio principal a < 2 cm de la carina (sin afectación carínica) y/o asociado con atelectasia o neumonitis obstructiva de todo el pulmón

Tumor: > 3 cm, ≤ 4 cm Tumor de ≤ 4 cm, invasión de la pleura visceral El tumor afecta al bronquio principal, sin importar la distancia a la carina pero sin afectación carínica Asociado con atelectasia o neumonitis obstructiva que se extiende hasta la región hiliar, tanto si afecta a parte del pulmón como si afecta al pulmón entero

Tumor: > 4 cm, ≤ 5cm (con o sin otros descriptores T2)

Nota: Si el tumor se asocia con atelectasia o neumonitis, es una lesión T2a si la lesión tiene ≤ 4 cm o si no se puede medir el tamaño del tumor; y es T2b si la lesión tiene > 4 cm y ≤ 5 cm

Copyright © 2016 Dra. Aletta Ann Frazier.

9 | Atlas de estadificación del cáncer de pulmón | 147

T3

Invasión de la pared torácica, incluidos los tumores de Pancoast sin invasión de cuerpo vertebral ni del canal raquídeo, atrapamiento de los vasos subclavios o afectación inequívoca de las ramas superiores del plexo braquial (C8 o superior)

Tumor: > 5 cm, ≤ 7 cm

Invasión de la pleura parietal Invasión del nervio frénico o del pericardio parietal

Nódulo/s tumoral/es separado/s en el lóbulo del tumor primario

T4 El tumor invade la tráquea y/o la vena cava superior u otro gran vaso

El tumor invade la aorta y/o el nervio laríngeo recurrente

El tumor afecta a la carina

Tumor de > 7 cm

Invasión diafragmática El tumor invade el esófago, el mediastino o el corazón

Tumores de Pancoast con invasión de al menos una de las siguientes estructuras: - cuerpo vertebral o canal raquídeo - plexo braquial (C8 o superior) - vasos subclavios

Tumor acompañado de nódulos tumorales homolaterales separados en un lóbulo distinto

148 | PARTE II | CÁNCER DE PULMÓN

N1

N0

Metástasis en al menos un ganglio homolateral intrapulmonar/peribronquial/ hiliar, incluida la afectación ganglionar por extensión directa

Ausencia de metástasis ganglionares regionales

N2

Metástasis en al menos un ganglio linfático mediastínico o subcarínico homolaterales, incluidas las metástasis «skip» sin afectación N1

Metástasis en al menos un ganglio linfático mediastínico o subcarínico homolaterales asociadas con afectación N1

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9 | Atlas de estadificación del cáncer de pulmón | 149

N3

Metástasis en al menos un ganglio linfático hiliar/mediastínico/ escaleno/supraclavicular contralateral

Metástasis en al menos un ganglio linfático escaleno/ supraclavicular homolateral

150 | PARTE II | CÁNCER DE PULMÓN

M1a

Nódulo/s tumoral/es separado/s contralateral/es

Tumor primario

Derrame o nódulo/s maligno/s en la pleura

Derrame o nódulo/s maligno/s en el pericardio

M1b

Nota: Cuando el derrame pleural (o pericárdico) no presenta células malignas después de varios estudios microscópicos y el líquido no es hemático ni es un exudado, debe excluirse como descriptor para la estadificación.

Una sola metástasis extratorácica

Hígado

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9 | Atlas de estadificación del cáncer de pulmón | 151

M1b

Incluye la afectación de un único ganglio linfático a distancia (no regional)

M1c Cerebro Incluye la afectación de un único ganglio linfático a distancia (no regional) Ganglios linfáticos

Hueso

Hígado

Glándula suprarrenal

Parte III MESOTELIOMA PLEURAL

155

10 HISTORIA DE LA ESTADIFICACIÓN TNM EN EL MESOTELIOMA PLEURAL MALIGNO Valerie W. Rusch, Dorothy Giroux y Harvey I. Pass

PRIMEROS SISTEMAS DE ESTADIFICACIÓN DEL MESOTELIOMA PLEURAL MALIGNO A lo largo de los últimos 40 años se han propuesto diversos sistemas de estadificación para el mesotelioma pleural maligno (MPM). Los sistemas anteriores al postulado por el International Mesothelioma Interest Group (IMIG)1 eran imprecisos y no eran empíricos. La clasificación propuesta por Butchart consistía en simples estadios, no en un método basado en la evaluación del tumor primario, los ganglios y las metástasis. El grado de afectación ganglionar y de invasión de la pared torácica no estaba bien descrito.2 La clasificación de Mattson definía la presencia de tumor contralateral como estadio II en lugar de estadio III y dejó de usarse.3 Chahinian fue el primero en propugnar para el MPM un sistema de estadificación de tipo TNM que tenía en cuenta parámetros como la afectación ganglionar locorregional, las localizaciones concretas invadidas por el tumor y el grado de invasión.4

ORÍGENES DEL SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN DEL INTERNATIONAL MESOTHELIOMA INTEREST GROUP (IMIG) En 1994, en un taller copatrocinado por la International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) y el International Mesothelioma Interest Group (IMIG), los investigadores implicados en el MPM analizaron las bases públicas de datos quirúrgicos y los pequeños ensayos clínicos disponibles sobre esta enfermedad. Con los resultados se creó un sistema de tipo TNM susceptible de emplearse para la estadifi-

156 | PARTE III | MESOTELIOMA PLEURAL

cación clínica y anatomopatológica del MPM.5 Una de las características importantes del sistema de estadificación del IMIG era que, siguiendo la idea de Boutin,6 los pacientes con tumores incipientes quedaban separados en función del grado y la profundidad de la afectación pleural. La Union for International Cancer Control (UICC) y el American Joint Committee on Cancer (AJCC) aceptaron el sistema de estadificación del IMIG como primer sistema internacional para el MPM en las ediciones sexta y séptima de sus respectivos manuales de estadificación. Poco después de su adopción por el AJCC y la UICC, el sistema del IMIG se validó en dos series quirúrgicas de MPM, y a partir de ese momento se difundió su empleo en análisis retrospectivos y en ensayos clínicos prospectivos.1,7 Sin embargo, hubo dudas sobre la validez de este sistema, porque había surgido sobre todo de pequeñas series quirúrgicas retrospectivas y era difícil aplicarlo a la estadificación clínica de pacientes que no recibían tratamiento quirúrgico. Además, el componente ganglionar (N) no era empírico y simplemente se había tomado de la clasificación del cáncer de pulmón. En 1999, Sugarbaker y cols. propusieron como alternativa el sistema de estadificación de Brigham, basado en el tumor primario, la viabilidad de la resección y la afectación ganglionar.8 Sin embargo, también se trataba de una clasificación de origen quirúrgico e incluía factores ajenos al grado de afectación anatómica del tumor. En 2010 se publicó una reevaluación del sistema de Brigham, realizada en un solo centro, que estudió las características anatomopatológicas y analizó las correlaciones con la evolución clínica en 354 pacientes con MPM epitelioide sometidos a una neumonectomía extrapleural (NE).9 Los criterios de clasificación T se ajustaron en función de la situación de los márgenes (negativos para T1) y apenas concordaban con el sistema del IMIG en lo referente a la clasificación de T4. Se agruparon en el estadio I las afectaciones de la cadena ganglionar mamaria interna y de la estación mediastínica inferior, puesto que se asociaban con una supervivencia significativamente más prolongada que la observada en casos de afectación de los ganglios linfáticos mediastínicos superiores (que se agruparon en los estadios II, III o IV). Estos análisis suscitaron la cuestión de si los pacientes sometidos a resecciones distintas de la NE y los pacientes con histología tumoral no epitelioide debían estadificarse aparte. Se hizo evidente que para cimentar los cambios en el sistema de estadificación de esta enfermedad rara había que contar con una gran base de datos internacional de estadificación.

LA PRIMERA BASE DE DATOS DE LA IASLC SOBRE EL MESOTELIOMA PLEURAL MALIGNO Tomando como referencia las actualizaciones del sistema de estadificación del cáncer de pulmón que la International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC)

10 | Historia de la estadificación TNM en el mesotelioma pleural maligno | 157

propuso para la séptima edición de los manuales de la Union for International Cancer Control (UICC) y el American Joint Committee on Cancer (AJCC), la IASLC (en colaboración con miembros del International Mesothelioma Interest Group, IMIG) se propuso desarrollar una gran base de datos internacional. Se comenzó pidiendo datos a cirujanos de todo el mundo que tenían una experiencia demostrada en la atención de pacientes con MPM. Estos datos se remitieron al Cancer Research and Biostatistics (CRAB), un centro de estadística ubicado en Seattle (Washington, Estados Unidos). Tras la revisión de cada base de datos institucional se determinaron los elementos comunes de información y el primer período de análisis fue el transcurrido entre 1995 y 2009. El proyecto comenzó en 2009 durante el taller de la International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) sobre avances en el mesotelioma, momento que se aprovechó para elaborar un «libro blanco» con definiciones comunes para sistematizar la cirugía en el mesotelioma con el fin de estandarizar la descripción de las intervenciones quirúrgicas citorreductoras. Puesto que dicho «libro blanco» se formuló en paralelo al registro retrospectivo, las intervenciones quirúrgicas consignadas en la base de datos original se clasificaron solo como operaciones de intención paliativa o curativa. Las primeras incluían la exploración sin resección y la pleurectomía paliativa (es decir, parcial), mientras que las últimas eran la neumonectomía extrapleural (NE), la pleurectomía/decorticación (P/D) para la resección de todos los tumores macroscópicos y la P/D combinada con la resección pulmonar anatómica distinta de la neumonectomía. Se remitieron los datos de 3.101 pacientes de quince centros de cuatro continentes, que se publicaron en 2012.10 Dado que no se contaba con estadificación clínica (cTNM) y anatomopatológica (pTNM) para todos ellos, en 2.316 pacientes se combinaron los datos de cTNM y pTNM con el ánimo de indicar la estadificación «ideal» (bTNM) que mencionan las guías del American Joint Committee on Cancer (AJCC) y la Union for International Cancer Control (UICC). La mayoría de los pacientes (64,5%) habían sido sometidos a intervenciones con intención curativa, y aproximadamente a la mitad se les había hecho una NE. Aunque los datos de supervivencia general avalaban en gran medida que se siguiera usando el sistema original de estadificación del International Mesothelioma Interest Group (IMIG), se detectaron varios aspectos importantes susceptibles de mejora. Los resultados principales de los análisis fueron que: 1) la correlación entre las estadificaciones cTNM y pTNM fue escasa, sobre todo en los estadios clínicos I y II, lo que implica la necesidad de mejorar los métodos de estadificación clínica; 2) las agrupaciones en estadios clasificaban bien a los pacientes según su mediana de supervivencia, pero para revisar las categorías T y N hacían falta datos bastante más detallados; 3) la histología epitelioide se asoció con la mejor evolución, y la sarcomatoide con la peor; 4) la supervivencia estaba muy influida por el tipo de intervención quirúrgica -es decir, si era con intención curativa o paliativa (mediana de supervivencia de 18 y 12 meses, respectivamente)- y por el empleo de tratamiento adyuvante; 5) los tumores de estadio I tratados mediante NE con intención cura-

158 | PARTE III | MESOTELIOMA PLEURAL

tiva se asociaron con una mediana de supervivencia de 40 meses, mientras que los tratados mediante P/D (presumiblemente con intención curativa) se asociaron con una mediana de supervivencia de 23 meses, aunque no se detectaron diferencias en la supervivencia de los pacientes sometidos a NE o P/D que tenían un tumor en estadio avanzado. En los análisis multivariantes se determinaron factores independientes que afectaban a la supervivencia, como el estadio general del tumor, la categoría T, la categoría N, la histología del tumor, el sexo del paciente, su edad y el tipo de operación, pero no se detectaron diferencias significativas de supervivencia entre los estadios I y II, lo que pone de relieve la necesidad de revisar esas categorías de estadio.

El «libro blanco», publicado en 2011, constituyó una estrategia premeditada para abordar en el futuro los problemas de la clasificación en pacientes sometidos a técnicas citorreductoras.11 Las definiciones por intervención surgieron a partir de una ciberencuesta realizada a 62 cirujanos con experiencia en MPM procedentes de 39 centros médicos de 14 países. A raíz del «libro blanco», el Comité Internacional de Estadificación de la International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) recomendó que por NE se entendiera la resección completa del tumor macroscópico mediante la extirpación de toda la pleura y el pulmón, con o sin resección del pericardio y el diafragma; que por P/D se entendiera la extirpación de todo el tumor macroscópico que afecte a la pleura parietal y visceral; y que por P/D «extendida» (PDE) se entendiera la pleurectomía parietal y visceral unida a la resección del diafragma y/o el pericardio.

ANÁLISIS DE LAS VARIABLES PRONÓSTICAS COMPLEMENTARIAS DE LA PRIMERA BASE DE DATOS DE LA IASLC SOBRE EL MPM La base de datos contenía información de variables clínicas complementarias para el MPM, como el uso de quimioterapia o radioterapia en algún momento (tratamiento adyuvante), los antecedentes de tabaquismo, los antecedentes de exposición al amianto, los antecedentes de pérdida ponderal (clasificada como más del 5% o menos del 5% en los seis meses anteriores), el estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), el dolor torácico y la disnea. Los parámetros de análisis clínicos disponibles eran la hemoglobina y los recuentos leucocitario y de plaquetas.

Se pudieron aprovechar los datos de 2.141 pacientes con estadificación TNM ideal (anatomopatológica con o sin estadificación clínica) para desarrollar modelos pronósticos en tres casos hipotéticos: pacientes sometidos a cirugía citorreductora (caso A), pacientes con TNM exclusivamente clínica (caso B) y pacientes recién diagnosticados para los cuales apenas hay datos (caso C).12 Estos modelos pronósticos se definieron por casos. Caso A: estadificación anatomopatológica (ideal), histología, sexo, edad, tipo de cirugía, tratamiento adyuvante, recuento leucocitario (≥ 15,5 x 103 o

10 | Historia de la estadificación TNM en el mesotelioma pleural maligno | 159

no) y plaquetas (≥ 400.000 o no) (n = 550). Caso B: estadificación clínica, histología, sexo, edad, tipo de cirugía, tratamiento adyuvante, recuento leucocitario, hemoglobina (< 14,6 o no) y plaquetas (n = 627). Caso C: histología, sexo, edad, recuento leucocitario, hemoglobina y plaquetas (n = 906).

LA SEGUNDA BASE DE DATOS DE LA IASLC SOBRE EL MPM Para planificar las octavas ediciones de los sistemas de estadificación del AJCC y la UICC se creó una nueva base de datos de la International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) sobre el MPM capaz de abordar las polémicas suscitadas a raíz del primer análisis. Esta segunda base de datos se puso en marcha en julio de 2013, contenía información más pormenorizada sobre los descriptores T, N y M y recurría a un sistema de captura electrónica de datos desarrollado en el CRAB. Se reclutaron más investigadores capaces de aportar datos válidos sobre pacientes con estadificación clínica que no habían recibido tratamiento quirúrgico. Al cierre del plazo de envío de datos (junio de 2014) se habían recibido 3.519 casos de MPM procedentes de veintinueve centros de cuatro continentes, de los cuales se consideró —tras una depuración de los datos— que 2.460 eran aptos para el análisis. Se aceptaron casos de cierto tiempo atrás, hasta de 1995, siempre y cuando sus datos cumplieran los estándares de calidad, pero la mayoría de los pacientes se diagnosticaron entre los años 2000 y 2013. Se excluyeron los casos diagnosticados después del 30 de junio de 2013 y los análisis se hicieron a finales de 2014, de modo que el seguimiento potencial mínimo fuera de 18 meses. Los análisis de esta segunda base de datos de la International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) son el fundamento de las modificaciones efectuadas en las categorías de TNM y las agrupaciones por estadios que aparecen en las octavas ediciones de los sistemas de estadificación del American Joint Committee on Cancer (AJCC) y la Union for International Cancer Control (UICC) para el MPM.

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160 | PARTE III | MESOTELIOMA PLEURAL

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En: Chretien J, Hirsch A (eds.). Diseases of the Pleura. Nueva York: Masson, 1983:224–236.

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10. Rusch VW, Giroux D, Kennedy C, Ruffini E, Cangir AK, Rice D, et al.; IASLC Staging Committee. Initial analysis of the International Association for the Study of Lung Cancer Mesothelioma database. J Thorac Oncol.

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11. Rice D, Rusch V, Pass H, Asamura H, Nakano T, Edwards J, et al.; International Association for the Study of Lung Cancer International Staging Committee and the International Mesothelioma Interest Group. Recommendations for uniform definitions of surgical techniques for malignant pleural mesothelioma: a consensus report of the International Association for the Study of Lung Cancer International Staging Committee and the International Mesothelioma Interest Group. J Thorac Oncol. 2011;6(8):1304–1312.

12. Pass HI, Giroux D, Kennedy C, Ruffini E, Cangir AK, Rice D, et al.; IASLC Staging Committee and Participating Institutions. Supplementary prognostic variables for pleural mesothelioma: a report from the IASLC Staging Committee. J Thorac Oncol. 2014;9(6):856–864.

Reconocimiento: Se incluye con la autorizaciรณn de la Union for International Cancer Control (UICC; Ginebra, Suiza). La fuente original de este material es la obra de Brierley J. B., Gospodarowicz M. K. y Wittekind Ch. (eds.) TNM Classification of Malignant Tumours de la UICC, octava ediciรณn (2017), publicada por John Wiley & Sons, Ltd., www.wiley.com.

163

11 OCTAVA EDICIÓN DE LA CLASIFICACIÓN TNM PARA EL MESOTELIOMA PLEURAL OBSERVACIONES PRELIMINARES La clasificación es aplicable al mesotelioma maligno de la pleura. Cada localización se describe bajo los siguientes epígrafes: • Normas de clasificación, con los procedimientos de evaluación de las categorías T, N y M; se pueden emplear otros métodos cuando aumenten la exactitud de la evaluación antes del tratamiento • Sublocalizaciones anatómicas, cuando corresponda • Definición de los ganglios linfáticos regionales • Clasificación TNM (clínica) • Clasificación pTNM (anatomopatológica) • Estadio • Matriz de factores pronósticos

GANGLIOS LINFÁTICOS REGIONALES Los ganglios linfáticos regionales se ubican desde la región supraclavicular hasta el diafragma. La extensión directa del tumor primario a los ganglios linfáticos se clasifica como metástasis ganglionar.

164 | PARTE III | MESOTELIOMA PLEURAL

MESOTELIOMA PLEURAL (CIE-O C38.4) NORMAS DE CLASIFICACIÓN La clasificación es aplicable únicamente al mesotelioma maligno de la pleura. Debe haber confirmación histológica de la enfermedad.

Las modificaciones de esta edición con respecto a la séptima se hicieron atendiendo las recomendaciones del proyecto de estadificación de la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón (IASLC).1-5 A continuación se indican los procedimientos de evaluación de las categorías T, N y M: Categorías T Exploración física, radiodiagnóstico, endoscopia y/o exploración quirúrgica Categorías N Exploración física, radiodiagnóstico, endoscopia y/o exploración quirúrgica Categorías M Exploración física, radiodiagnóstico y/o exploración quirúrgica

GANGLIOS LINFÁTICOS REGIONALES Los ganglios linfáticos regionales son los intratorácicos, los de la cadena mamaria interna, los escalenos y los supraclaviculares.

CLASIFICACIÓN TNM (CLÍNICA) T: Tumor primario TX

No se puede evaluar el tumor primario.

T0

Ausencia de evidencia de tumor primario.

T1

El tumor afecta solo a la pleura parietal o visceral homolateral, con o sin afectación de la pleura visceral, mediastínica o diafragmática.

El tumor afecta a la pleura homolateral (parietal o visceral) y además hay al menos uno de los siguientes criterios:

T2

• invasión del músculo diafragmático • invasión del parénquima pulmonar

11 | Octava edición de la clasificación TNM para el mesotelioma pleural | 165

El tumor afecta a la pleura homolateral (parietal o visceral) y además hay al menos uno de los siguientes criterios: • invasión de la fascia endotorácica T3

• invasión de la grasa mediastínica • foco tumoral aislado que invade tejidos blandos de la pared torácica • afectación no transmural del pericardio El tumor afecta a la pleura homolateral (parietal o visceral) y además hay al menos uno de los siguientes criterios: • pared torácica, con o sin destrucción costal asociada (difusa o multifocal) • peritoneo (por extensión transdiafragmática directa)

T4

• pleura contralateral • órganos mediastínicos (esófago, tráquea, corazón o grandes vasos) • vértebras, foramen intervertebral, médula espinal • superficie interna del pericardio (invasión transmural con o sin derrame pericárdico)

N: Ganglios linfáticos regionales NX

No se pueden evaluar los ganglios linfáticos regionales

N0

Ausencia de metástasis en los ganglios linfáticos regionales

N1

Metástasis en los ganglios linfáticos intratorácicos (broncopulmonares, hiliares, subcarínicos, paratraqueales, aortopulmonares, paraesofágicos, peridiafragmáticos, de la grasa pericárdica, intercostales y de la cadena mamaria interna) homolaterales

N2

Metástasis en los ganglios linfáticos intratorácicos contralaterales. Metástasis en los ganglios linfáticos supraclaviculares homolaterales o contralaterales

M: Metástasis a distancia M0

Ausencia de metástasis a distancia

M1

Presencia de metástasis a distancia

166 | PARTE III | MESOTELIOMA PLEURAL

CLASIFICACIÓN PTNM (ANATOMOPATOLÓGICA) Las categorías pT y pN se corresponden con las categorías T y N. En la página 64 se aborda la categoría pM.

ESTADIOS DEL MESOTELIOMA PLEURAL Estadio IA

T1

N0

N0

Estadio IB

T2, T3

N0

M0

Estadio II

T1, T2

N1

Estadio IIIA

T3

N1

M0

Estadio IIIB

T1 T2, T3

N2

M0

T4

Cualquier N

M0

Cualquier T

Cualquier N

M1

Estadio IV

Bibliografía 1. Rusch VW, Giroux D, Kennedy C, Ruffini E, Cangir AK, Rice D, et al.; IASLC Staging Committee. Initial analysis of the International Association for the Study of Lung Cancer Mesothelioma database. J Thorac Oncol.

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2. Pass H, Giroux D, Kennedy C, Ruffini E, Cangir AK, Rice D, et al.; IASLC Staging and Prognostic Factors Committee, Advisory Boards and Participating Institutions. The IASLC Mesothelioma Staging Project: improving staging of a rare disease through international participation. J Thorac Oncol.

2016;11(12):2082–2088.

3. Nowak AK, Chansky K, Rice DC, Pass HI, Kindler HL, Shemanski L, et al.; Staging and Prognostic Factors Committee, Advisory Boards and Participating Institutions. The IASLC Mesothelioma Staging Project: proposals for revisions of the T descriptors in the forthcoming eighth edition of the TNM classification for mesothelioma. J Thorac Oncol. 2016;11(12):2089–2099.

4. Rice D, Chansky K, Nowak A, Pass H, Kindler H, Shemanski L, et al.; Mesothelioma Domain of the IASLC Staging and Prognostic Factors Committee, advisory boards and participating institutions. The IASLC Mesothelioma Staging

11 | Octava edición de la clasificación TNM para el mesotelioma pleural | 167

Project: proposals for revisions of the N descriptors in the forthcoming eighth edition of the TNM classification for pleural mesothelioma. J Thorac Oncol.

2016;11(12):2100–2111.

5. Rusch VW, Chansky K, Kindler HL, Nowak AK, Pass HI, Rice DC, et al.; IASLC Staging and Prognostic Factors Committee, advisory boards and participating institutions. The IASLC Mesothelioma Staging Project: proposals for the M descriptors and for the revision of the TNM stage groupings in the forthcoming (eighth) edition of the TNM classification for mesothelioma. J Thorac Oncol. 2016;11(12):2112–2119.

Nota del editor ejecutivo: Este capítulo se reimprime de la obra de Wittekind Ch., Compton C. C., Brierley J. y Sobin L. H. (eds.) titulada UICC TNM Supplement A Commentary on Uniform Use, cuarta edición, John Wiley & Sons, Ltd., Oxford, 2012. En los casos pertinentes se ha actualizado el texto conforme a la octava edición de la clasificación TNM del mesotelioma pleural maligno.

169

12 NOTAS ACLARATORIAS PARA LOCALIZACIONES ESPECÍFICAS EN EL MESOTELIOMA PLEURAL Con respecto a la sexta edición, se han hecho modificaciones en la clasificación TNM del mesotelioma pleural maligno a raíz de los análisis de la base de datos de la IASLC para este cáncer.1-4 1. El sistema de estadificación solo es aplicable al mesotelioma pleural maligno.

2. Los ganglios linfáticos regionales son los de las cadenas mamarias internas, los intratorácicos, los escalenos y los supraclaviculares.

T1

El tumor está limitado a la pleura homolateral parietal ± visceral ± mediastínica ± diafragmática

T2

El tumor afecta a todas las superficies pleurales homolaterales (parietal, mediastínica, diafragmática y visceral) y presenta al menos uno de los siguientes criterios: • afectación del músculo diafragmático • el tumor excede la pleura visceral y se extiende al parénquima pulmonar subyacente

T3

Describe un tumor localmente avanzado pero potencialmente resecable El tumor afecta todas las superficies pleurales homolaterales (parietal, mediastínica, diafragmática y visceral) y presenta al menos uno de los siguientes criterios: • afectación de la fascia endotorácica • extensión a la grasa mediastínica • foco tumoral aislado, completamente resecable, que se extiende a los tejidos blandos de la pared torácica • afectación no transmural del pericardio

170 | PARTE III | MESOTELIOMA PLEURAL

T4

Describe un tumor localmente avanzado pero técnicamente irresecable El tumor afecta todas las superficies pleurales homolaterales (parietal, mediastínica, diafragmática y visceral) y presenta al menos uno de los siguientes criterios: • extensión difusa o masas multifocales tumorales en la pared torácica, con o sin destrucción costal • extensión transdiafragmática directa del tumor al peritoneo • extensión directa del tumor a la pleura contralateral • extensión directa del tumor a órganos mediastínicos • extensión directa del tumor a la columna vertebral • el tumor se extiende hasta llegar a la superficie interna del pericardio, con o sin derrame pericárdico, o afecta al miocardio

N1

Ganglios linfáticos intratorácicos (broncopulmonares, hiliares, subcarínicos, paratraqueales, aortopulmonares, paraesofágicos, peridiafragmáticos, pericárdicos, intercostales y mamarios internos) homolaterales

N2

Ganglios intratorácicos contralaterales Metástasis en los ganglios linfáticos supraclaviculares homolaterales o contralaterales

Bibliografía 1. Pass H, Giroux D, Kennedy C, Ruffini E, Cangir AK, Rice D, et al.; IASLC Staging and Prognostic Factors Committee, Advisory Boards and Participating Institutions. The IASLC Mesothelioma Staging Project: improving staging of a rare disease through international participation. J Thorac Oncol.

2016;11(12):2082–2088.

2. Nowak AK, Chansky K, Rice DC, Pass HI, Kindler HL, Shemanski L, et al.; Staging and Prognostic Factors Committee, Advisory Boards and Participating Institutions. The IASLC Mesothelioma Staging Project: proposals for revisions of the T descriptors in the forthcoming eighth edition of the TNM classification for mesothelioma. J Thorac Oncol. 2016;11(12):2089–2099.

3. Rice D, Chansky K, Nowak A, Pass H, Kindler H, Shemanski L, et al.; Mesothelioma Domain of the IASLC Staging and Prognostic Factors Committee, advisory boards and participating institutions. The IASLC Mesothelioma Staging Project: proposals for revisions of the N descriptors in the forthcoming eighth edition of the TNM classification for pleural mesothelioma. J Thorac Oncol.

2016;11(12):2100–2111.

4. Rusch VW, Chansky K, Kindler HL, Nowak AK, Pass HI, Rice DC, et al.; IASLC Staging and Prognostic Factors Committee, advisory boards and participating institutions. The IASLC Mesothelioma Staging Project: proposals for the M descriptors and for the revision of the TNM stage groupings in the forthcoming (eighth) edition of the TNM classification for mesothelioma. J Thorac Oncol. 2016;11(12):2112–2119.

Nota del editor ejecutivo: Este capítulo se reimprime de la obra de Wittekind Ch., Compton C. C., Brierley J. y Sobin L. H. (eds.) titulada UICC TNM Supplement A Commentary on Uniform Use, cuarta edición, John Wiley & Sons, Ltd., Oxford, 2012. En los casos pertinentes se ha actualizado el texto conforme a la octava edición de la clasificación TNM del mesotelioma pleural maligno.

173

13 RECOMENDACIONES SOBRE LAS CATEGORÍAS PT Y PN EN LOCALIZACIONES ESPECÍFICAS PT: TUMOR PRIMARIO pT3 o inferior En el estudio anatomopatológico del mesotelioma no se observa tumor macroscópico en los márgenes de la resección (con o sin afectación microscópica). pT4 Confirmación microscópica de afectación de las superficies pleurales homolaterales y al menos uno de los siguientes criterios: • extensión difusa o masas multifocales tumorales en la pared torácica, con o sin destrucción costal • extensión transdiafragmática directa del tumor al peritoneo • extensión directa del tumor a la pleura contralateral • extensión directa del tumor a órganos mediastínicos • extensión directa del tumor a la columna vertebral • el tumor se extiende hasta llegar a la superficie interna del pericardio, con o sin derrame pericárdico; o el tumor afecta al miocardio

PN: GANGLIOS LINFÁTICOS REGIONALES pN1 Confirmación microscópica de metástasis en ganglios linfáticos intratorácicos (broncopulmonares, hiliares, subcarínicos, paratraqueales, aortopulmonares, paraesofági-

174 | PARTE III | MESOTELIOMA PLEURAL

cos, peridiafragmáticos, pericárdicos, intercostales y de la cadena mamaria interna) homolaterales. pN2 Confirmación microscópica de metástasis en ganglios linfáticos intratorácicos contralaterales. Metástasis en los ganglios linfáticos supraclaviculares homolaterales o contralaterales.

Bibliografía 1. Nowak AK, Chansky K, Rice DC, Pass HI, Kindler HL, Shemanski L, et al.; Staging and Prognostic Factors Committee, Advisory Boards and Participating Institutions. The IASLC Mesothelioma Staging Project: proposals for revisions of the T descriptors in the forthcoming eighth edition of the TNM classification for mesothelioma. J Thorac Oncol. 2016;11(12):2089–2099.

2. Rice D, Chansky K, Nowak A, Pass H, Kindler H, Shemanski L, et al.; Mesothelioma Domain of the IASLC Staging and Prognostic Factors Committee, advisory boards and participating institutions. The IASLC Mesothelioma Staging Project: proposals for revisions of the N descriptors in the forthcoming eighth edition of the TNM classification for pleural mesothelioma. J Thorac Oncol.

2016;11(12):2100–2111.

175

14 ATLAS DE ESTADIFICACIÃ&#x201C;N DEL MESOTELIOMA PLEURAL

176 | PARTE III | MESOTELIOMA PLEURAL

T1

T2

Afecta solo a la pleura parietal o visceral homolateral

Afecta a la pleura homolateral e invade el pulmón y/o el músculo diafragmático

T3

T4 Afecta a la pleura homolateral con invasión difusa multifocal de la pared torácica; invasión de la pleura contralateral, el peritoneo, órganos mediastínicos y la columna vertebral; e invasión transmural del pericardio (con o sin derrame pericárdico) y/o el miocardio

Afecta a la pleura homolateral, con invasión de la fascia endotorácica, la pared torácica (foco aislado y resecable que se extiende a tejido blando) y la grasa mediastínica, y/o invasión no transmural del pericardio

Copyright © 2016 Dra. Aletta Ann Frazier.

14 | Atlas de estadificaciรณn del mesotelioma pleural | 177

N1 Metรกstasis en los ganglios linfรกticos intratorรกcicos (broncopulmonares, hiliares, subcarรญnicos, paratraqueales, aortopulmonares, paraesofรกgicos, peridiafragmรกticos, pericรกrdicos, intercostales y mamarios internos) homolaterales

N2

Metรกstasis en los ganglios linfรกticos supraclaviculares homolaterales o contralaterales Metรกstasis en los ganglios linfรกticos intratorรกcicos contralaterales

Parte IV NEOPLASIAS TÍMICAS

181

15 HISTORIA DE LA ESTADIFICACIÓN TNM EN LAS NEOPLASIAS TÍMICAS Frank Detterbeck y Pier Luigi Filosso

HISTORIA DE LA CLASIFICACIÓN DE LOS ESTADIOS EN LAS NEOPLASIAS TÍMICAS Hasta la octava edición de la clasificación TNM de los tumores malignos no existía ningún sistema oficial de estadificación de las neoplasias tímicas, aunque desde 1978 se han propuesto no menos de quince sistemas diferentes, tal como se resume en una reciente revisión (Tabla 15.1).1 La mayoría de ellos se desarrollaron a partir de una cantidad muy reducida de pacientes (entre 16 y 250), y en general no se evaluó en una población independiente su capacidad de discriminación del pronóstico. Su grado de aceptación y uso no ha sido generalizado.

El más sobresaliente lo desarrolló en 1981 el Dr. Akira Masaoka (Figura 15.1),2 un gran experto clínico de las neoplasias tímicas.

Masaoka organizó la Japanese Association for Research in the Thymus (JART), una entidad que ha tenido gran repercusión en este campo y sigue generando aportaciones determinantes. El sistema de estadificación de Masaoka se basaba fundamentalmente en el grado de extensión macroscópica del tumor primario. La mayoría de los demás sistemas de clasificación son modificaciones expresas del sistema de Masaoka o bien lo toman claramente como punto de partida. El sistema de Masaoka es uno de los pocos que se sometió a validación externa, en particular en un estudio japonés con 1.320 pacientes.3

Figura 15.1.

Profesor Akira Masaoka (1930-2014).

182 | PARTE IV | NEOPLASIAS TÍMICAS

Varios sistemas incorporaron el grado de resección para la clasificación, como el sistema de Verley-Hoffmann y el del Groupe d’Études des Tumeurs Thymiques de Francia.4,5 Otros aspectos importantes de algunos sistemas son la inclusión de la presencia de adherencia a estructuras contiguas5 o el tamaño del tumor y la cantidad de estructuras invadidas.6 Moran y cols. consideraron que los tumores encapsulados eran estadio 0.7 En 1991, Yamakawa adaptó el sistema de Masaoka para que fuera una clasificación de tipo TNM.8 En general, los sistemas posteriores de tipo TNM han consistido en modificaciones de este.1 Tabla 15.1. Resumen de los sistemas anteriores de estadificación de las neoplasias tímicas.

Sistema

Año

Histotipo

n

Característica principal

De tipo ajeno al sistema TNM Bergh16

1978

43

Timoma

Cápsula, invasión de otros órganos

Wilkins17

1979

103

Timoma

Invasión pleural/pericárdica en estadio II

Masaoka2

1981

96

Timoma

Invasión, ganglios / metástasis a distancia

VerleyHoffmann5

1985

200

Timoma

Invasión macroscópica, R0-2

GETT4

1991

67

Timoma

Invasión macroscópica, grado macroscópico de resección

MasaokaKoga18

1994

79

Timoma

Microscópico < macroscópico en estadio II

ITMIG9

2011

—

Todos

Aclaración de ambigüedades del sistema de Masaoka-Koga

Asamura6

2004

138

Todos

Tamaño y número de estructuras invadidas

Moran7

2012

250

Timoma

Timoma en estadio 0; modificó a la baja los estadios del sistema de Masaoka

1991

226

Todos

Definió la categoría N; estadios semejantes a los del sistema de Masaoka

De tipo TNM Yamakawa8

15 | Historia de la estadificación TNM en las neoplasias tímicas | 183

Sistema

Año

Histotipo

Tsuchiya19

1994

16

CT

Gran influencia de la categoría N en el estadio

OMS20

2004

—

Todos

Nuevos tumores en estadio I (fusión de los «antiguos» estadios I y II)

Bedini21

2005

149

Todos

Los estadios dependen del abordaje terapéutico

Weissferdt22

2012

33

CT

IASLCITMIG12,14

2014

8.145

Todos

n

Característica principal

Redujo los grupos T1, 2 y N del sistema de Yamakawa

GETT = Groupe d’Études des Tumeurs Thymiques; CT = carcinoma tímico; R0-2 = grado de resección

Los sistemas propuestos fueron adoptados en diversa medida por cada centro y región. Otro de los problemas fue que, por lo general, los sistemas carecían de definiciones exhaustivas, lo que hizo que cada centro las interpretara a su manera a pesar de estar empleando un mismo sistema de clasificación.9 La imposibilidad de comunicar con claridad y de forma sistemática el grado de afectación anatómica de las neoplasias tímicas debido a la falta de una nomenclatura uniforme entorpeció mucho los avances. La necesidad de contar con un sistema oficial de clasificación de los estadios que estuviera avalado por el American Joint Committee on Cancer (AJCC) y la Union for International Cancer Control (UICC) fue haciéndose cada vez más evidente conforme empezaron a surgir proyectos cooperativos para fomentar la investigación sobre las neoplasias tímicas.

EL PROYECTO DE CLASIFICACIÓN DE LOS ESTADIOS DE LA IASLC Y EL ITMIG Estructura del proyecto El International Thymic Malignancies Interest Group (ITMIG) y la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón (IASLC) se pusieron a la tarea, por separado pero simultáneamente, de abordar la necesidad de contar con un sistema uniforme de clasificación de los estadios de las neoplasias tímicas. Pronto se convirtió en un proyecto común en el que el ITMIG aportaba la cooperación de clínicos de todo

184 | PARTE IV | NEOPLASIAS TÍMICAS

el mundo que trabajan en este campo y la IASLC aportaba la financiación y el conocimiento adquirido tras haber realizado un proyecto semejante para el cáncer de pulmón.

En 2010 se creó un Área de Neoplasias Tímicas en el Comité de Estadificación y Factores Pronósticos de la IASLC (TD-SPFC) junto con un consejo asesor de este tipo de neoplasias (Tabla 15.2). Se trata de un comité internacional multidisciplinario integrado por líderes reconocidos en este campo. El AJCC y la UICC respaldaron esta iniciativa para promover propuestas de clasificación de las neoplasias tímicas, que se incorporarán a la octava edición de la clasificación TNM. Se incorporó al proyecto como colaborador el Cancer Research and Biostatistics (CRAB) en el ámbito estadístico.

Tabla 15.2. Miembros del Área de Cánceres Tímicos y del Consejo Asesor sobre Cánceres Tímicos del Comité de Estadificación y Factores Pronósticos de la IASLC. Nombre

Especialidad

Centro

Ubicación

Frank Detterbeck, presidente

Cirugía torácica

Universidad de Yale

New Haven, Estados Unidos

Hisao Asamura

Cirugía torácica

Universidad de Keio

Tokio, Japón

John Crowley

Bioestadística

Cancer Research and Biostatistics

Seattle, Estados Unidos

Conrad Falkson

Oncología radioterápica

Queen’s University

Ontario, Canadá

Pier Luigi Filosso

Cirugía torácica

Universidad de Turín

Turín, Italia

Giuseppe Giaccone

Oncología médica

National Cancer Institute

Bethesda, Estados Unidos

Dorothy Giroux

Bioestadística

Cancer Research and Biostatistics

Seattle, Estados Unidos

James Huang

Cirugía torácica

Sloan Kettering Cancer Center

Nueva York, Estados Unidos

Jhingook Kim

Cirugía torácica

Centro Médico Samsung

Seúl, Corea del Sur

Kazuya Kondo

Cirugía torácica

Universidad de Tokushima

Tokushima, Japón

15 | Historia de la estadificación TNM en las neoplasias tímicas | 185

Nombre

Especialidad

Centro

Ubicación

Marco Lucchi

Cirugía torácica

Universidad de Pisa

Pisa, Italia

Mirella Marino

Anatomía patológica

Instituto Nacional del Cáncer Reina Elena

Roma, Italia

Edith Marom

Radiología

MD Anderson Cancer Center

Houston, Estados Unidos

Alan Mitchell

Bioestadística

Cancer Research and Biostatistics

Seattle, Estados Unidos

Andrew Nicholson

Anatomía patológica

Royal Brompton Hospital

Londres, Reino Unido

Meinoshin Okumura

Cirugía torácica

Universidad de Osaka

Osaka, Japón

El TD-SPFC estableció una serie de principios rectores: el sistema debía abordar únicamente el grado de afectación anatómica, debía servir para todos los tipos de neoplasias tímicas, debía permitir la estadificación tanto clínica como anatomopatológica y debía ser de tipo TNM.10 El proceso consistiría en un análisis de datos mundiales centrado en las recidivas (en el caso de los tumores sometidos a resección completa de los casos menos avanzados) y en la supervivencia general, cualquiera que fuera el tipo de resección (en los casos más avanzados). El comité admitió que el pronóstico es multifactorial y no solo se ve influido por el grado de afectación anatómica, sino también por factores y características del paciente, por el tratamiento recibido y quizá por la región geográfica y el marco cronológico. Por ello, para que pudiera considerarse una forma válida de categorizar las cohortes de tumores, el sistema de clasificación debía tener una capacidad de discriminación sistemática de los subgrupos y mantener la relevancia cuando se hacen ajustes en función de otros factores pronósticos. Además, debían tenerse presentes otras consideraciones prácticas y la semejanza con la clasificación de los estadios del cáncer de pulmón, sobre todo porque la escasa frecuencia de las neoplasias tímicas impone limitaciones a los análisis estadísticos.

El TD-SPFC propuso crear una base de datos para analizarla. El comité creó subgrupos dedicados a aspectos específicos (sistemas de clasificación propuestos con anterioridad, componentes T, N y M, tamaño y estadificación clínica). Los hallazgos y las consideraciones se debatieron en una serie de teleconferencias mensuales y reuniones presenciales periódicas celebradas entre 2013 y 2014. Las propuestas que fueron surgiendo se consultaron con los miembros del ITMIG y con todo el SPFC (es decir, para todas las

186 | PARTE IV | NEOPLASIAS TÍMICAS

neoplasias malignas torácicas). Las propuestas finales se publicaron en 201411-14 para que pudieran ser revisadas por la comunidad médica general y finalmente fueron aceptadas por el AJCC y la UICC para la octava edición de los manuales.

Creación de la base de datos El ITMIG desarrolló la infraestructura de una base de datos mundial destinada primordialmente a crear un sistema de clasificación por estadios.15 Se recopilaron con rapidez 6.097 casos (tras la depuración pertinente), lo que supone un fiel reflejo de la cultura de colaboración internacional que representa el ITMIG. El JART aportó otros 2.897 casos de su base de datos. Estos 8.994 casos de setenta y siete centros de dieciséis países se enviaron al CRAB para su análisis. La European Society of Thoracic Surgeons (ESTS) remitió otros 1.814 casos directamente al CRAB, con lo que se recopilaron en total 10.808 casos de neoplasias tímicas, procedentes de 105 centros de todo el mundo. Se excluyeron 2.663 casos (debido a falta de variables, errores en las fechas, tratamiento inicial anterior a 1990 y ausencia de otros datos), con lo que quedaron 8.145 para analizar.14 El diagnóstico de la mayoría (80%) de los pacientes se había hecho entre 2000 y 2010, y la mayoría (76%) habían sido sometidos a una resección quirúrgica (Figura 15.2). Se conocía la situación de supervivencia de todos los casos, la de recidiva en el 58% (4.732) y la de resección en el 95% (7.726) de los casos. Se conocía el estadio anatomopatológico del 99% (8.084) y el estadio clínico del 64% (5.232), mientras que de las estructuras afectadas se tenía información específica en el 88% (7.197) y el tamaño unidimensional se conocía en el 79% (6.441), pero había pocos datos sobre características más detalladas.14

Análisis y elaboración de propuestas para la clasificación por estadios El grupo de estadística del CRAB efectuó un análisis exhaustivo que dio lugar a cerca de 500 gráficas, en las que se ilustraban los resultados clínicos en función de un gran número de características anatómicas para los diversos grupos y subgrupos. La invasión de estructuras contiguas por el tumor primario se agrupó en varios «niveles». Se consideró que el tumor quedaba en una categoría T determinada si estaba afectada al menos una estructura anatómica incluida en ese nivel, con independencia de que estuviera afectada o no una estructura de un nivel inferior. Esto permitió abordar de manera práctica la multitud de posibles agrupaciones derivada de la cantidad de estructuras concretas que podían verse afectadas, solas o combinadas. Para determinar los límites de tamaño óptimos se empleó un estadístico de orden logarítmico dinámico, pero en la clasificación final se omitió el tamaño porque se constató que en esencia no era capaz de discriminar

15 | Historia de la estadificación TNM en las neoplasias tímicas | 187

Figura 15.2. Modalidades terapéuticas de los pacientes de la base de datos retrospectiva de la IASLC y el ITMIG (8.145 casos seleccionados).

Detalles de tratamiento incompletos 1.910, 23% Solo cirugía 3.227, 40%

Sin tratamiento 36

Cirugía + radio 1.545, 19% Cirugía + Cirugía + quimio quimio + 390, 5% radio 1.000, 12% dio 5 Solo olo ra S Quimio + quimio radio 12 20

los diversos resultados. El ITMIG estaba desarrollando un mapa ganglionar para los tumores tímicos, que se incorporó a las tareas del TD-SPFC. El mapa define dos regiones ganglionares: una peritímica anterior y otra ganglionar profunda.

La capacidad discriminatoria de los descriptores T, N y M y las agrupaciones en estadios que se postularon se evaluaron mediante modelos de regresión de riesgos proporcionales de Cox ajustados por otros factores, y además se evaluaron para la cohorte entera por un lado y para los casos de timoma o de carcinoma tímico por otro. Una vez evaluadas numerosas posibilidades y variables (p. ej., supervivencia general, recidiva, pacientes R0, pacientes con cualquier R), el TD-SPFC propuso el sistema TNM, que finalmente suscribieron la UICC y el AJCC y que se describe en el siguiente capítulo de este manual.

CONCLUSIÓN A lo largo de varios decenios se han ido propugnando sistemas de clasificación por estadios que han tenido un grado diverso de aceptación en diferentes centros. Se hizo cada vez más evidente la necesidad de contar con un sistema oficial de clasificación de base empírica. Se creó una base de datos internacional y se constituyó el Área de Neoplasias Tímicas en el seno del SPFC de la IASLC. Los análisis y revisiones exhaustivos se han traducido en la primera clasificación oficial por estadios para tumores tímicos en ser aceptada por el AJCC y la UICC.

188 | PARTE IV | NEOPLASIAS TÍMICAS

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12. Detterbeck F, Stratton K, Giroux D, Asamura H, Crowley J, Falkson C, et al.; Staging and Prognostic Factors Committee; Members of the Advisory Boards; Participating Institutions of the Thymic Domain. The IASLC/ITMIG Thymic Epithelial Tumors Staging Project: proposal for an evidence-based stage classification system for the forthcoming (8th) edition of the TNM classification of malignant tumors. J Thorac Oncol. 2014;9(9 Suppl 2):S65–S72.

13. Kondo K, Van Schil P, Detterbeck FC, Okomura M, Stratton K, Giroux D,

15 | Historia de la estadificación TNM en las neoplasias tímicas | 189

et al.; Staging and Prognostic Factors Committee; Members of the Advisory Boards; Participating Institutions of the Thymic Domain. The IASLC/ITMIG Thymic Epithelial Tumors Staging Project: proposals for the N and M components for the forthcoming (8th) edition of the TNM classification of malignant tumors. J Thorac Oncol. 2014;9(9 Suppl 2):s81–s87.

14. Nicholson AG, Detterbeck FC, Marino M, Kim J, Stratton K, Giroux D, et al.; Staging and Prognostic Factors Committee; Members of the Advisory Boards; Participating Institutions of the Thymic Domain. The IASLC/ITMIG Thymic Epithelial Tumors Staging Project: proposals for the T component for the forthcoming (8th) edition of the TNM classification of malignant tumors. J Thorac Oncol. 2014;9(9 Suppl 2):s73–s80.

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Reconocimiento: Se incluye con la autorizaciรณn de la Union for International Cancer Control (UICC; Ginebra, Suiza). La fuente original de este material es la obra de Brierley J. B., Gospodarowicz M. K. y Wittekind Ch. (eds.) TNM Classification of Malignant Tumours de la UICC, octava ediciรณn (2017), publicada por John Wiley & Sons, Ltd., www.wiley.com.

191

16 CLASIFICACIÓN TNM DE LAS NEOPLASIAS TÍMICAS OBSERVACIONES PRELIMINARES La clasificación es aplicable a los tumores tímicos.

Cada localización se describe bajo los siguientes epígrafes: • Normas de clasificación, con los procedimientos de evaluación de las categorías T, N y M; se pueden emplear otros métodos cuando aumenten la exactitud de la evaluación antes del tratamiento • Sublocalizaciones anatómicas, cuando corresponda • Definición de los ganglios linfáticos regionales • Clasificación TNM (clínica) • Clasificación pTNM (anatomopatológica) • Estadio • Matriz de factores pronósticos

GANGLIOS LINFÁTICOS REGIONALES Los ganglios linfáticos regionales se ubican desde la región supraclavicular hasta el diafragma. La extensión directa del tumor primario a los ganglios linfáticos se clasifica como metástasis ganglionar.

192 | PARTE IV | NEOPLASIAS TÍMICAS

TUMORES TÍMICOS (CIE-0-3 C37.9) NORMAS DE CLASIFICACIÓN La clasificación es aplicable a los tumores epiteliales del timo, incluidos los timomas, los carcinomas tímicos y los tumores neuroendocrinos del timo. No es aplicable a los sarcomas, los linfomas ni otros tumores poco frecuentes.

Esta clasificación aparece por primera vez en la octava edición y se basa en las recomendaciones del proyecto de estadificación de la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón (IASLC) y el International Thymic Malignancies Interest Group (ITMIG) (véanse las referencias).1-3 Debe haber confirmación histológica de la enfermedad y división de los casos por tipo histológico.

A continuación se indican los procedimientos de evaluación de las categorías T, N y M: Categorías T Exploración física, radiodiagnóstico, endoscopia y/o exploración quirúrgica Categorías N Exploración física, radiodiagnóstico, endoscopia y/o exploración quirúrgica Categorías M Exploración física, radiodiagnóstico y/o exploración quirúrgica

GANGLIOS LINFÁTICOS REGIONALES Los ganglios linfáticos regionales son los anteriores (peritímicos), los intratorácicos profundos y los cervicales.

CLASIFICACIÓN TNM (CLÍNICA) T: Tumor primario TX No se puede evaluar el tumor primario T0 Ausencia de evidencia de tumor primario T1 Tumor encapsulado o que infiltra la grasa mediastínica; puede afectar a la pleura mediastínica T1a Sin afectación de la pleura mediastínica T1b Con invasión directa de la pleura mediastínica T2 Tumor con afectación directa del pericardio (en parte o en todo su espesor)

16 | Clasificación TNM de las neoplasias tímicas | 193

T3 Tumor con invasión directa de cualquiera de las siguientes estructuras: pulmón, vena braquiocefálica, vena cava superior, nervio frénico, pared torácica o arteria o vena pulmonares extrapericárdicas T4 Tumor con invasión directa de cualquiera de las siguientes estructuras: aorta (ascendente, cayado aórtico o descendente), vasos del cayado, arteria pulmonar intrapericárdica, miocardio, tráquea o esófago N: Ganglios linfáticos regionales NX No se pueden evaluar los ganglios linfáticos regionales N0 Ausencia de metástasis en los ganglios linfáticos regionales N1 Metástasis en los ganglios linfáticos anteriores (peritímicos) N2 Metástasis en los ganglios intratorácicos profundos o cervicales M: Metástasis a distancia M0 Ausencia de metástasis pleurales, pericárdicas o a distancia M1 Metástasis a distancia M1a Nódulo/s pleural/es o pericárdico/s aislado/s M1b Metástasis a distancia más allá de la pleura o el pericardio

CLASIFICACIÓN TNM ANATOMOPATOLÓGICA Las categorías pT y pN se corresponden con las categorías T y N. En la página 64 se aborda la categoría pM.

ESTADIO DE LOS TUMORES TÍMICOS Estadio I

T1

N0

M0

Estadio II

T2

N0

M0

Estadio IIIA

T3

N0

M0

Estadio IIIB

T4

N0

M0

Cualquier T

N1

M0

Cualquier T

N0, N1

M1a

Estadio IVA

194 | PARTE IV | NEOPLASIAS TÍMICAS

Cualquier T

N2

M0, M1a

Cualquier T

Cualquier N

M1b

Estadio IVB

Bibliografía 1. Nicholson AG, Detterbeck FC, Marino M, Kim J, Stratton K, Giroux D, et al.; Staging and Prognostic Factors Committee; Members of the Advisory Boards; Participating Institutions of the Thymic Domain. The IASLC/ITMIG Thymic Epithelial Tumors Staging Project: proposals for the T component for the forthcoming (8th) edition of the TNM classification of malignant tumors. J Thorac Oncol. 2014;9(9 Suppl 2):s73–s80.

2. Kondo K, Van Schil P, Detterbeck FC, Okomura M, Stratton K, Giroux D, et al.; Staging and Prognostic Factors Committee; Members of the Advisory Boards; Participating Institutions of the Thymic Domain. The IASLC/ITMIG Thymic Epithelial Tumors Staging Project: proposals for the N and M components for the forthcoming (8th) edition of the TNM classification of malignant tumors. J Thorac Oncol. 2014;9(9 Suppl 2):s81–s87.

3. Detterbeck FC, Stratton K, Giroux D, Asamura H, Crowley J, Falkson C, et al.; Staging and Prognostic Factors Committee; Members of the Advisory Boards; Participating Institutions of the Thymic Domain. The IASLC/ITMIG Thymic Epithelial Tumors Staging Project: proposal for an evidence-based stage classification system for the forthcoming (8th) edition of the TNM classification of malignant tumors. J Thorac Oncol. 2014;9(9 Suppl 2):s65–s72.

195

17 NOTAS ACLARATORIAS PARA LOCALIZACIONES ESPECÍFICAS EN LAS NEOPLASIAS TÍMICAS Frank Detterbeck

CLASIFICACIÓN DEL ESTADIO CLÍNICO 1. En general no se ha definido hasta qué punto las características radiológicas permiten predecir con fiabilidad la invasión real de las estructuras mediastínicas, y se depende de la opinión del radiólogo. Un hemidiafragma elevado debe considerarse evidencia de afectación del nervio frénico.

2. Los ganglios linfáticos de al menos 1 cm en su eje menor deben considerarse afectados en términos de la estadificación clínica, y otro tanto sucede con los ganglios que presenten captación en el PET (si se cuenta con esta técnica).

3. Una exploración quirúrgica sin confirmación microscópica del grado de invasión ni de la afectación ganglionar define el estadio clínico. Se puede definir el estadio anatomopatológico si el tumor se ha resecado completamente o si se ha confirmado invasión de la categoría T más alta microscópicamente junto con un muestreo ganglionar.

CLASIFICACIÓN DEL ESTADIO ANATOMOPATOLÓGICO Componente T 1. Para la clasificación T anatomopatológica es necesaria la confirmación microscópica de la afectación de un tejido concreto. La observación quirúrgica de la adhesión del tumor a una estructura contigua no afecta a la clasificación T si no se constata microscópicamente la invasión de dicha estructura.

2. La presencia o ausencia de una cápsula o la invasión de la misma no constituye

196 | PARTE IV | NEOPLASIAS TÍMICAS

3.

4.

5.

6.

7.

8.

descriptor en la clasificación T. El análisis de una gran base de datos mundial llevado a cabo por el IASLC-ITMIG constató que esos descriptores no influyen en el desenlace,1 hecho que confirman también otros estudios.2 Existe controversia sobre la repercusión que tiene la invasión de la pleura mediastínica. En la base de datos del IASLC-ITMIG no se constataron diferencias,1 pero sí se apuntó la posible existencia de diferencias en la base de datos de la Japanese Association for Research on the Thymus (JART).1 El análisis se ve entorpecido por la dificultad de identificar la pleura mediastínica, tanto en la observación macroscópica como en el estudio microscópico de la pieza resecada. El ITMIG recomienda que el cirujano marque siempre la pleura mediastínica en el momento de la resección,3 y se recomienda el uso de tinciones de la elastina cuando no se pueda identificar claramente al microscopio la pleura mediastínica.

La invasión del pericardio se clasifica como T2 tanto si afecta a parte del espesor como a su totalidad.1 La clasificación es la misma con independencia de que haya afectación pericárdica parietal y visceral. (No hay datos que indiquen diferencia en el pronóstico, y en la estadificación clínica no es posible hacer esta distinción.)

Aunque se recomienda especificar el tamaño del tumor, no afecta a la clasificación T. Según la base de datos mundial del IASLC-ITMIG, la dimensión mayor del tumor no influye en el pronóstico.

La categoría T viene determinada por el «nivel» de la invasión. Se cuenta la invasión de estructuras en un nivel T concreto, con independencia de que haya o no invasión de estructuras de un nivel inferior.

Aunque el número de estructuras mediastínicas invadidas (de un nivel concreto) parece incidir en el pronóstico, no constituye un factor a la hora de determinar la categoría T. Ello se debe a la existencia de algunas discordancias y a la presunta ausencia —en los datos disponibles para el análisis— de cierta información sobre todas las estructuras invadidas. Se recomienda no consignar solo la categoría T, sino también todas las estructuras específicas que estén invadidas.

La invasión directa de la pleura o el pericardio se diferencian de la presencia de nódulos pleurales o pericárdicos aislados de la masa tumoral primaria (véanse las notas sobre la categoría M).

Componente N 1. La extensión directa del tumor primario a un ganglio linfático se cuenta como afectación ganglionar.4 2. Durante la resección de un timoma que invada otras estructuras (es decir, ≥ T2) se recomienda la extirpación ordinaria de los ganglios mediastínicos anteriores junto con la pieza y se insta al muestreo sistemático de los ganglios intratorácicos profundos. Durante la resección de un carcinoma tímico se recomienda la extirpación sistemática de los ganglios N1 y N2. Los anatomopatólogos deben analizar específicamente la presencia de afectación ganglionar e incluirla en su informe.3-5

17 | Notas aclaratorias para localizaciones específicas en las neoplasias tímicas | 197

Asimismo se recomienda la extirpación y descripción específica de los ganglios sospechosos detectados por métodos de radiodiagnóstico o en el transcurso de la intervención quirúrgica.

3. La afectación ganglionar se divide en las categorías de ganglios anteriores (peritímicos, N1) y profundos (N2), que se detallan en el mapa ganglionar del ITMIG-IASLC (Tablas 17.1 y 17.2 y Figuras 17.1-17.6).4,6 Tabla 17.1. Región anterior [N1] (ganglios mediastínicos anteriores y cervicales anteriores).

Límites de la región

Sup.: hueso hioides Lat. (cuello): borde medial de las vainas carotídeas Lat. (tórax): pleura mediastínica Ant.: esternón Post. (medialmente): grandes vasos, pericardio Post. (lateralmente): nervio frénico Inf.: xifoides, diafragma

Grupos ganglionares14,16

Límites de los grupos ganglionares

Cervicales anteroinferiores: pretraqueales, paratraqueales, peritiroideos, precricoideos/ délficos (nivel 6 de la AAO-HNS/ ASHNS, nivel 1 de la IASLC)

Sup.: borde inferior del cricoides Lat.: arterias carótidas comunes Inf.: borde superior del manubrio

Peritímicos

Proximidad al timo

Prevasculares (nivel 3a de la IASLC)

Sup.: ápex del tórax Ant.: diploe posterior del esternón Post.: vena cava superior anterior Inf.: carina

Paraaórticos, de la aorta ascendente, del frénico superior (nivel 6 de la IASLC)

Sup.: línea tangencial al borde superior del cayado aórtico Inf.: borde inferior del cayado aórtico

Supradiafragmáticos / del frénico inferior / pericárdicos (a lo largo de los polos inferiores del timo)

Sup.: borde inferior del cayado aórtico Ant.: diploe posterior del esternón Post.: nervio frénico (lateralmente) o pericardio (medialmente) Inf.: diafragma

Los límites de las regiones y grupos ganglionares se han adaptado directamente de las definiciones establecidas por la AAO-HNS, la ASHNS y la IASLC. AAO-HNS = Academia Estadounidense de Otorrinolaringología - Cirugía de Cabeza y Cuello (American Academy of Otolaryngology - Head and Neck Surgery); ASHNS = Sociedad Estadounidense de Cirugía de Cabeza y Cuello (American Society for Head and Neck Surgery); IASLC = Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón (International Association for the Study of Lung Cancer).

Sup. = superior; Ant. = anterior; Inf. = inferior; Lat. = lateral; Post. = posterior.

198 | PARTE IV | NEOPLASIAS TÍMICAS Tabla 17.2. Región profunda [N2] (ganglios mediastínicos medios y cervicales profundos).

Límites de la región

Sup.: a nivel del borde inferior del cartílago cricoides Anteromedial (cuello): borde lateral del esternohioideo, borde medial de la vaina carotídea Posterolateral (cuello): borde anterior del trapecio Ant. (tórax): cayado aórtico, espacio subaórtico; borde anterior de la vena cava superior Post. (tórax): esófago Lat. (tórax): hilios pulmonares Inf.: diafragma

Grupos ganglionares14,16

Límites de los grupos ganglionares

Yugulares inferiores (nivel 4 de la AAO-HNS/ ASHNS)

Sup.: a nivel del borde inferior del cartílago cricoides Anteromedial: borde lateral del esternohioides Posterolateral: borde lateral del esternocleidomastoideo Inf.: clavícula

Supraclaviculares / del ángulo venoso: confluencia de las venas yugular interna y subclavia (nivel 5b de la AAO-HNS/ ASHNS)

Sup.: a nivel del borde inferior del cartílago cricoides Anteromedial: borde posterior del esternocleidomastoideo Posterolateral: borde anterior del trapecio Inf.: clavícula

Ganglios mamarios internos

Proximidad a las arterias mamarias internas

Paratraqueales altos (nivel 2 de la IASLC)

Sup.: borde superior del manubrio, ápex pulmonares Inf.: intersección del borde inferior de la vena braquiocefálica con la tráquea; borde superior del cayado aórtico con la tráquea; borde superior del cayado aórtico

Paratraqueales bajos (nivel 4 de la IASLC)

Subaórticos / de la ventana interaortopulmonar (nivel 5 de la IASLC)

Sup.: intersección del borde inferior de la vena braquiocefálica Inf.: borde inferior de la vena ácigos, borde superior de la arteria pulmonar principal izquierda Sup.: borde inferior del cayado aórtico Inf.: borde superior de la arteria pulmonar principal izquierda

17 | Notas aclaratorias para localizaciones específicas en las neoplasias tímicas | 199

Límites de la región

Grupos ganglionares14,16

Límites de los grupos ganglionares

Subcarínicos (nivel 7 de la IASLC)

Sup.: carina Inf.: borde superior del bronquio lobar inferior en el lado izquierdo y borde inferior del bronquio intermedio en el lado derecho

Hiliares (nivel 10 de la IASLC)

Sup.: límite inferior de la vena ácigos a la derecha y límite superior de la arteria pulmonar a la izquierda Inf.: región interlobar bilateralmente

Los límites de las regiones y grupos ganglionares se han adaptado directamente de las definiciones establecidas por la AAO-HNS, la ASHNS y la IASLC. AAO-HNS = Academia Estadounidense de Otorrinolaringología - Cirugía de Cabeza y Cuello (American Academy of Otolaryngology - Head and Neck Surgery); ASHNS = Sociedad Estadounidense de Cirugía de Cabeza y Cuello (American Society for Head and Neck Surgery); IASLC = Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón (International Association for the Study of Lung Cancer).

Componente M 1. La presencia de nódulos pleurales o pericárdicos aislados de la masa tumoral primaria se clasifica como M1a.4 2. La presencia de nódulos individuales en el parénquima pulmonar se clasifica como M1b. Son nódulos tumorales rodeados de tejido pulmonar normal (es decir, no son contiguos a la pleura visceral ni son un tumor intraparenquimatoso que constituya una invasión directa por parte de la masa tumoral primaria).4

TIPO DE RESECCIÓN (R) El timo suele estar rodeado por un tejido areolar, laxo, que tiende a romperse durante la resección o al manipular la pieza. Además, la pieza de la timectomía no suele tener tejidos que permitan orientar específicamente la pieza quirúrgica, y por ello es preciso prestar atención específica al marcado intraoperatorio, a la manipulación y orientación de la pieza y a que el cirujano y el anatomopatólogo se comuniquen para indicar con precisión la situación relativa a los márgenes de los tumores resecados.3 1. Se recomienda el marcado intraquirúrgico inmediato de la pieza para definir las zonas dudosas y las zonas de tejido roto durante la manipulación que no sean los

200 | PARTE IV | NEOPLASIAS TÍMICAS

verdaderos márgenes, así como las caras específicas (p. ej., la pleura mediastínica izquierda o derecha, las zonas adyacentes a la vena braquiocefálica o el pericardio).

2. Se recomienda orientar la pieza resecada con claridad y analizar y consignar la situación de los márgenes de determinadas caras (p. ej., anterior, posterior, derecha, izquierda, adyacente al pericardio, etc.).3 El ITMIG sugiere que se disponga la pieza en un «diagrama mediastínico» que aclare la relación de sus diversas partes con las estructuras adyacentes (Figura 17.7).

3. Se recomienda que el cirujano y el anatomopatólogo se comuniquen en el momento de la resección para definir la orientación y las áreas de especial interés.

4. La distancia al margen más próximo debe indicarse en milímetros cuando el margen no supere los 3 mm.

Figura 17.1. Mediastino, corte sagital. Región anterior ( azul ); región profunda ( morado ).

Tr = tráquea; E = esófago; API = arteria pulmonar izquierda; A = aorta; D = diafragma; VI = ventrículo izquierdo; AI = aurícula izquierda.

Figura 17.2. Abertura torácica superior, corte axial. Región anterior ( azul ); región profunda (morado).

ACC = arteria carótida común; VYI = vena yugular interna; Tr = tráquea; Clav = clavícula; E = esófago.

17 | Notas aclaratorias para localizaciones específicas en las neoplasias tímicas | 201

Figura 17.3. Nivel paraaórtico, corte axial. Az=vena ácigos Región anterior ( azul ); región profunda ( morado ). Az=vena ácigos; VCS = vena cava superior; E = esófago; Tr = tráquea.

Figura 17.4. Nivel de la ventana interaortopulmonar, corte axial. Región anterior ( azul ); región profunda ( morado ). Nota: La región profunda incluye los ganglios del espacio subaórtico.

AA = aorta ascendente; AD = aorta descendente; API = arteria pulmonar izquierda; VCS = vena cava superior; VA = vena ácigos; BD = bronquio principal derecho; BI = bronquio principal izquierdo.

Figura 17.5. Nivel carínico, corte axial. Región anterior ( azul ); región profunda ( morado ). Nota: La región profunda incluye los ganglios del espacio subaórtico. AA = aorta ascendente; AD = aorta descendente; TP = tronco pulmonar; API = arteria pulmonar izquierda; APD = arteria pulmonar derecha; VCS = vena cava superior; VPSI = vena pulmonar superior izquierda; B = bronquio; E = esófago.

202 | PARTE IV | NEOPLASIAS TÍMICAS Figura 17.6. Nivel diafragmático, corte axial. Región anterior (azul); región profunda (morado).

VD = ventrículo derecho; VI = ventrículo izquierdo; VCI = vena cava inferior; AD = aorta descendente; E = esófago.

Figura 17.7. A) Diagrama mediastínico y B) Ejemplo de orientación de la pieza.

A

B

17 | Notas aclaratorias para localizaciones específicas en las neoplasias tímicas | 203

Bibliografía 1. Nicholson AG, Detterbeck FC, Marino M, Kim J, Stratton K, Giroux D, et al.; Staging and Prognostic Factors Committee; Members of the Advisory Boards; Participating Institutions of the Thymic Domain. The IASLC/ITMIG Thymic Epithelial Tumors Staging Project: proposals for the T component for the forthcoming (8th) edition of the TNM classification of malignant tumors. J Thorac Oncol. 2014;9(9 Suppl 2):s73–s80.

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205

18 ATLAS DE ESTADIFICACIÓN DE LAS NEOPLASIAS TÍMICAS

206 | PARTE IV | NEOPLASIAS TÍMICAS

Axial 1

Axial 2

Axial 3

Axial 4

Compartimento prevascular Compartimento visceral Compartimento paravertebral Límite visceral-paravertebral

Ao: aorta AP: arteria pulmonar; VCS: vena cava superior T: tráquea VA: vena ácigos E: esófago BPD: bronquio principal derecho BPI: bronquio principal izquierdo AI: aurícula izquierda VD: ventrículo derecho

18 | Atlas de estadificación de las neoplasias tímicas | 207

Estadio I T1 N0 M0 Tumor encapsulado Invasión de la grasa mediastínica (T1a)

TUMOR Invasión de la pleura mediastínica (T1b)

Compartimento fibroso

Pericardio

Pulmón Pleura visceral

Estadio II T2 N0 M0

Invasión del pericardio

TUMOR Compartimento fibroso

Pulmón

Pleura visceral

Pericardio

208 | PARTE IV | NEOPLASIAS TÍMICAS

Estadio IIIA

Vasos

T3 N0 M0

Invasión del pulmón, el nervio frénico, la vena braquiocefálica, la vena cava superior, la arteria y la vena pulmonares extrapericárdicas, la pared torácica

TUMOR

Pericardio Pulmón Pleura visceral

Estadio IIIB

Vasos

T4 N0 M0

Invasión de la aorta, los vasos del cayado, el miocardio, la arteria pulmonar intrapericárdica, la tráquea, el esófago

TUMOR

Miocardio

Pulmón Pleura visceral

18 | Atlas de estadificación de las neoplasias tímicas | 209

Estadio IVA

Vasos

Cualquier T N1 M0; cualquier T N0-1 M1a

Afectación de ganglios mediastínicos anteriores

TUMOR Tumor con nódulos pleurales o pericárdicos

Pericardio Pulmón Pleura visceral

Estadio IVB Cualquier T N2 M0-1a; Vasos cualquier T, cualquier N, M1b

TUMOR

Tumor con afectación de ganglios de la región profunda o metástasis a distancia, incluidos los nódulos pulmonares

Pulmón Pleura visceral

Parte V CARCINOMA DE ESÓFAGO Y DE LA UNIÓN GASTROESOFÁGICA

213

19 BREVE HISTORIA DE LA CLASIFICACIÓN TNM DEL CÁNCER DE ESÓFAGO Y DE SU AGRUPACIÓN EN ESTADIOS Thomas W. Rice y Eugene H. Blackstone Entre 1943 y 1952, Pierre Denoix, del Instituto Gustave Roussy, desarrolló el concepto TNM para describir empíricamente el grado de afectación anatómica de un cáncer. Se basaba en la observación de que, conforme aumenta el tamaño de un cáncer primario sin tratar (T), aumenta en primer lugar la frecuencia de las metástasis en los ganglios linfáticos regionales (N) y después la de las metástasis a distancia (M). En 1953 se adoptó el sistema TNM para la estadificación del cáncer. En 1958 se publicaron las primeras recomendaciones para la estadificación clínica del cáncer de mama y del de laringe,1 pero para la publicación del primer manual de estadificación del cáncer, obra de la International Union Against Cancer (UICC), hubo que esperar hasta 1968. Se trata de una colección de nueve fascículos que abarcaban 23 localizaciones, entre ellas el esófago.2

EL LIBRO DE BOLSILLO DE LA UICC DE 1968 Y LAS NORMAS GENERALES DE 1969 Para esta primera edición del manual de estadificación (el libro de bolsillo de 1968), la evaluación TNM se limitaba a «casos sin tratar, y el grado de afectación cancerosa debe determinarse exclusivamente mediante la exploración clínica».2 La insistencia en la exploración clínica exclusiva para todas las localizaciones (salvo el ovario, para el cual se incluían las observaciones quirúrgicas anteriores al tratamiento definitivo) se recogía en la obra acompañante que contenía las normas generales, en la que se leía que «el estado de muchos pacientes con cáncer no permite efectuar un tratamiento

214 | PARTE V | CARCINOMA DE ESÓFAGO Y DE LA UNIÓN GASTROESOFÁGICA

quirúrgico cuando acuden por primera vez a recibir tratamiento, por lo que quedarían excluidos de una clasificación universal si se exigieran únicamente evidencias obtenidas en una intervención quirúrgica».3 Las diferencias entre la asignación de categoría TNM y sus agrupaciones en estadios se especificaban con claridad: «La clasificación es un medio de consignar datos observados por el clínico, mientras que la estadificación implica la interpretación de tales datos en cuanto al pronóstico de la enfermedad».2 Sin embargo, se consideraba que era demasiado pronto para hacer agrupaciones en estadios de cánceres aparte del de mama y el de cuello uterino, y que eso excedía de la intención de la obra. En ambas publicaciones se proponía el objetivo de llevar a cabo ensayos clínicos a 5 años con los sistemas TNM propuestos en el libro de bolsillo.

La primera clasificación de la UICC para el esófago se propuso en 1966 y propugnaba un ensayo a 5 años entre 1967 y 1971.2 Las recomendaciones de estadificación solo eran aplicables a los carcinomas de esófago, y la clasificación TNM se determinaba mediante la exploración clínica, radiografías y endoscopias. El esófago se dividió en tres tercios desiguales denominados cervical, intratorácico y distal (este último incluía la porción abdominal). La categoría T se definía así: T1, el tumor está confinado a una región y no afecta al peristaltismo ni a la motilidad; T2, el tumor está confinado a una región y afecta al peristaltismo o a la motilidad; T3, el tumor se extiende fuera de una región; y T4, el tumor se extiende a estructuras contiguas. La categoría N solo se describía para el esófago cervical: N0, ausencia de ganglios palpables; N1, ganglios homolaterales libres; N2, ganglios contralaterales o bilaterales libres; y N3, ganglios adheridos a planos profundos. En relación con los ganglios linfáticos regionales intratorácicos o abdominales, se decía que «dada la imposibilidad de evaluar los ganglios linfáticos intratorácicos o abdominales, se empleará el símbolo NX para permitir la incorporación posterior de datos histológicos: NX- o NX+».2 La categoría M se limitaba a M0 en ausencia de evidencia clínica de metástasis a distancia y a M1 en presencia de metástasis a distancia.

No se propusieron agrupaciones en estadios para el cáncer de esófago.

LA SEGUNDA EDICIÓN DE LAS RECOMENDACIONES DE LA UICC DE 1974 La segunda edición de las recomendaciones de la Union for International Cancer Control (UICC) para el cáncer de esófago se basaba en la revisión de más de 1.000 casos clínicos que llevó a cabo el grupo de trabajo de cáncer de esófago del American Joint Committee on Cancer (AJCC).4 Estas tareas dieron lugar a un sistema TNM de clasificación clínica, otro de clasificación quirúrgica y otro de clasificación anatomopatológica posquirúrgica. Los autores de aquella segunda edición de la UICC

19 | Breve hist. de la clasificación TNM del cáncer de esófago y de su agrupación en estadios | 215

optaron por limitar la clasificación TNM al ámbito clínico. Estos TNM solo eran aplicables a los carcinomas de esófago con confirmación histológica. Las regiones esofágicas eran la cervical, la intratorácica y la inferior. El esófago intratorácico se dividió a su vez, por mediciones radiológicas, en la porción torácica superior (desde la abertura torácica superior hasta el borde inferior de la sexta vértebra torácica; a unos 26 cm de la arcada dentaria superior) y en la porción torácica media (desde el borde inferior de la sexta vértebra hasta el borde inferior de la octava vértebra; a unos 31 cm de la arcada dentaria superior). El esófago inferior, excluido de la porción intratorácica, se extendía desde el borde inferior de la octava vértebra torácica hasta el orificio del cardias (a unos 40 cm de la arcada dentaria superior). Se modificaron las definiciones de las categorías T, que quedaron así: TIS, carcinoma preinvasivo; T0, ausencia de evidencia de tumor primario; T1, tumor no circunferencial de 5 cm o menos de longitud sin obstrucción ni invasión extraesofágica; T2, tumor sin extensión extraesofágica que tiene más de 5 cm de longitud o es circunferencial u obstructivo; y T3, tumor con extensión extraesofágica (Figura 19.1). La obstrucción se confirmaba radiológica o endoscópicamente. La extensión extraesofágica se determinaba mediante la confirmación clínica de la afectación de los nervios laríngeo recurrente, frénico o simpático; fistulización; afectación traqueal o del árbol bronquial; obstrucción de las venas cava o ácigos; o derrame (pleural o pericárdico) maligno.

Los ganglios linfáticos regionales del esófago cervical se circunscribían únicamente a los cervicales, incluidos los supraclaviculares. En los cánceres del esófago intratorácico, las metástasis en los ganglios linfáticos intraabdominales y cervicales se consideraban metástasis a distancia. La afectación de los ganglios linfáticos regionales cervicales se caracterizaba como: N0, ausencia de ganglios palpables; N1, ganglios Figura 19.1. Definiciones de T en la segunda edición de las recomendaciones de la UICC (1974) y en la primera edición de las recomendaciones del AJCC (1977). Copyright © 2016 Cleveland Clinic Foundation. Cortesía del Dr. Thomas W. Rice.

≤ 5 cm • No circunferencial • No obstructivo

> 5 cm • Circunferencial • Obstructivo

Invasivo

216 | PARTE V | CARCINOMA DE ESÓFAGO Y DE LA UNIÓN GASTROESOFÁGICA

homolaterales móviles que se considera que no tienen «crecimiento» (N1a) o que sí tienen «crecimiento» (N1b); N2, ganglios bilaterales móviles que se considera que no tienen «crecimiento» (N2a) o que sí tienen «crecimiento» (N2b); y N3, ganglios fijos. Como en la edición anterior, los ganglios intratorácicos se clasificaban como NX- o NX+. Las metástasis a distancia se clasificaban como: M0, ausencia de evidencia de metástasis; y M1, presencia de metástasis a distancia, ya fuera en ganglios linfáticos a distancia (M1a) o en otras localizaciones (M1b).

Por primera vez se presentaban agrupaciones en estadios para el cáncer de esófago, pero no se ofrecía comentario alguno sobre la manera como se habían definido. El estadio I estaba integrado por los casos T1N0/N1a/N2a/NXM0; el estadio II por los casos T1N1b/N2bM0 y T2N0-2/NXM0; y el estadio III por cualquier T3, cualquier N3 o cualquier M1.

EL MANUAL DE ESTADIFICACIÓN DEL CÁNCER DEL AJCC DE 1977 Y LA TERCERA EDICIÓN DE LAS RECOMENDACIONES DE LA UICC (1978) Publicada en 1977, la primera edición del manual del American Joint Committee on Cancer (AJCC) para la estadificación del cáncer presentó las definiciones de TNM de esta organización y, en los casos posibles, agrupaciones en estadios para 18 localizaciones neoplásicas, entre ellas el esófago.5 Destaca la incorporación de las «normas generales y la relación entre el tiempo y la estadificación del cáncer». Aquellas «normas de clasificación» incluían datos obtenidos antes del tratamiento, que se definían como estadificación por diagnóstico clínico (cTNM); datos obtenidos en la exploración quirúrgica, que se denominaban estadificación por exploración quirúrgica (sTNM); datos del estudio macroscópico e histológico de la pieza extirpada, llamados estadificación anatomopatológica posterior al tratamiento (pTNM); datos obtenidos en el momento del fracaso del tratamiento y antes de la aplicación de tratamientos adicionales, denominados estadificación de retratamiento (rTNM); y datos obtenidos en una autopsia, definidos como estadificación autópsica (aTNM).

Aunque no existían agrupaciones en estadios para todas las localizaciones neoplásicas, en el caso del cáncer de esófago sí se agrupaban las clasificaciones TNM, y en el capítulo del cáncer de esófago se describía los aspectos de la supervivencia que sustentaban dichas agrupaciones: «Las diversas clasificaciones TNM pueden agruparse para representar tres conjuntos de pacientes: 1) aquellos que tienen bastante buen pronóstico si reciben tratamiento con las técnicas actuales; 2) aquellos cuya evolución es agresiva y provoca la muerte con rapidez; y 3) aquellos con una evolución intermedia, incluidos los que tienen una probabilidad escasa o nula de curación pero que con frecuencia sobreviven diferentes períodos de tiempo».

19 | Breve hist. de la clasificación TNM del cáncer de esófago y de su agrupación en estadios | 217

Figura 19.2. Agrupaciones en estadios para el cáncer de esófago torácico según la primera edición del manual del AJCC (1977).

TIS

T1

T2

T3

N0

I

I

II

III

N1

II

II

II

III

M1

III

III

III

III

Las definiciones de la T concordaban con las de la segunda edición de las recomendaciones de la UICC (Figura 19.1). Las definiciones de la N relativas a los ganglios cervicales se simplificaban con respecto a la citada segunda edición: N0, ausencia de ganglios linfáticos cervicales palpables; N1, ganglios palpables unilaterales; N2, ganglios palpables bilaterales; y N3, ganglios fijos. La N de los cánceres del esófago torácico era NX únicamente para la evaluación clínica. Si había evaluación quirúrgica, la N se limitaba a la ausencia de metástasis (N0) o a la presencia de metástasis (N1), y así se mantuvo a lo largo de 32 años y seis ediciones. Las metástasis a distancia se clasificaban simplemente como M0 (ausencia) o M1 (presencia). Debían señalarse las localizaciones de las metástasis a distancia. En la ficha de estadificación del cáncer de esófago se agregó el código «R» para indicar la presencia de tumor residual después del tratamiento, que debía definirse como R0, ausencia de tumor residual; R1, presencia de tumor residual microscópico; y R2, presencia de tumor residual macroscópico.

Entre las recomendaciones sobre recogida de datos figuraba el registro de datos histopatológicos extraanatómicos (no correspondientes a los TNM; «carcinoma escamoso» u «otro» en la hoja de datos), el grado de diferenciación (G1, G2, G3-4) y el estado funcional del paciente (escala del Eastern Cooperative Oncology Group/Zubrod).

Las agrupaciones en estadios se hicieron en función de la localización del tumor primario y reflejaban una supervivencia buena (estadio I), intermedia (estadio II) o mala (estadio III). Las agrupaciones fueron estadio I («TIS»-1N0M0), estadio II (T1N12M0 y T2N0-2M0) y estadio III (cualquier T3, cualquier N3 y cualquier M1). En el caso del esófago torácico, el estadio I era TIS-1N0-XM0; el estadio II era T2N0-XM0; y el estadio III era cualquier T3, cualquier N1 y cualquier M1 (Figura 19.2).

En la tercera edición de la obra de la UICC se exigía confirmación histológica del cáncer, y todos los casos sin confirmar debían indicarse aparte.6 Los datos procedentes de una exploración quirúrgica anterior al tratamiento definitivo se consideraban clínicos, pero debía consignarse esta otra fuente de información. La designación

218 | PARTE V | CARCINOMA DE ESÓFAGO Y DE LA UNIÓN GASTROESOFÁGICA

«TIS» se cambió a «Tis». Las definiciones de cTNM fueron idénticas a las de la primera edición de la obra del AJCC. Se agregó al manual una clasificación pTNM posquirúrgica y destacó que, por primera vez, se definiera pT en función de la profundidad de la invasión por parte del tumor primario: pTis, carcinoma preinvasivo (carcinoma in situ); pT1, invasión limitada a la mucosa o la submucosa; pT2, invasión limitada a la túnica muscular; y pT3, invasión más allá de la túnica muscular (pT3a) o que penetra en estructuras adyacentes (pT3b). La pN era semejante a la cN que se propugnaba para los cánceres del esófago cervical, pero para los del esófago intratorácico se definía como pN0 (ausencia de metástasis en ganglios linfáticos regionales) y pN1 (presencia de metástasis en ganglios linfáticos regionales) en caso de que se hubiera hecho exploración quirúrgica.

Las agrupaciones en estadios correspondientes a los cánceres del esófago cervical o intratorácico fueron análogas a las postuladas en la primera edición del manual del AJCC, salvo por la adición del estadio IV (en el que solo figuraban los cánceres M1).

LA TERCERA EDICIÓN AMPLIADA Y REVISADA DEL MANUAL DE LA UICC (1982) Y LA SEGUNDA EDICIÓN DEL MANUAL DEL AJCC (1983) En la tercera edición ampliada y actualizada del manual de la UICC, las recomendaciones para el cáncer de esófago no variaron con respecto a la tercera edición original.7 La segunda edición del manual del AJCC para la estadificación del cáncer se publicó en 1983 e incorporaba definiciones posquirúrgicas del tumor primario (pT) y de las metástasis a distancia (pM) semejantes a las de las terceras ediciones del manual de la UICC. Las definiciones de pN fueron exclusivas de esta obra: pN0, ausencia de afectación en los ganglios regionales; pN1, presencia de afectación unilateral en los ganglios regionales; pN2, presencia de afectación bilateral en los ganglios regionales; y pN3, presencia de gran afectación en múltiples ganglios regionales.

En el manual del AJCC se agregaron el estadio 0 (cTis) y el estadio IV (cM1 y pM1),8 y se presentaban datos de supervivencia a 5 años para los estadios I a IV: excelente 83%, regular 46%, mala 26% y diseminación a distancia 7%.9

LA CUARTA EDICIÓN COMPLETAMENTE ACTUALIZADA DEL MANUAL DE LA UICC (1987) Y LA TERCERA EDICIÓN DEL MANUAL DEL AJCC (1988) La cuarta edición completamente actualizada del manual de la UICC (1987)10 y la tercera edición del manual del AJCC (1987)11 afinaron aún más la estadificación del cáncer de esófago. Se modificaron las sublocalizaciones de los cánceres del esófago

19 | Breve hist. de la clasificación TNM del cáncer de esófago y de su agrupación en estadios | 219

intratorácico. Se consideraba que el esófago torácico superior iba desde la abertura torácica superior hasta la bifurcación traqueal, quedando el margen distal a unos 24 cm de la arcada dentaria superior. Se definía el esófago torácico medio como la mitad proximal del esófago, que va desde la bifurcación traqueal hasta la unión gastroesofágica, quedando el margen distal a unos 32 cm de la arcada dentaria superior; y el esófago torácico inferior como la mitad distal del esófago, que iba desde la bifurcación traqueal hasta la unión gastroesofágica, quedando el margen distal a unos 40 cm de la arcada dentaria superior. Los cambios en la clasificación T consistieron en sustituir el término muscular propia por el de túnica muscular en los cánceres T2, mantener la T3 solo para los cánceres que invadían la adventicia esofágica y añadir la T4 para los cánceres que invadían estructuras adyacentes (Figura 19.3). Los ganglios linfáticos regionales del esófago torácico pasaban a incluir los perigástricos, pero no los celíacos. La categoría N se simplificaba para todas las regiones: N0, ausencia de metástasis en ganglios linfáticos regionales; N1, presencia de metástasis en ganglios linfáticos regionales; y NX, no se pueden evaluar los ganglios linfáticos regionales.

Los grados histológicos G3-4 se separaron y se consignaron como G3 (poco diferenciado) y G4 (indiferenciado).

Se revisaron las agrupaciones de estadio y se ampliaron mediante la adición de subgrupos para el estadio II. El estadio 0 estaba integrado por los cánceres TisN0M0; el Tabla 19.3. Definiciones de T y N según la cuarta edición, completamente actualizada, del manual de la UICC (1987) y la tercera edición del manual del AJCC (1988). Copyright © 2016 Cleveland Clinic Foundation. Cortesía del Dr. Thomas W. Rice.

Epitelio Membrana basal Lámina propia Mucosa de la muscular Submucosa Muscular propia Adventicia

Aorta

220 | PARTE V | CARCINOMA DE ESÓFAGO Y DE LA UNIÓN GASTROESOFÁGICA

estadio I, por los T1N0M0; el estadio IIA, por los pT2-3N0M0; el estadio IIB, por los pT1-2N1M0; el estadio III, por los T3N1M0 y los T4 con cualquier NM0; y el estadio IV, por los tumores con cualquier M1 (Figura 19.4).

Figura 19.4. Agrupaciones en estadios de la cuarta edición, completamente actualizada, del manual de la UICC (1987) y la tercera edición del manual del AJCC (1988).

T1

T2

T3

T4

N0

I

IIA

IIA

III

N1

IIB

IIB

III

III

M1

IV

IV

IV

IV

LA SEGUNDA REVISIÓN DE LA CUARTA EDICIÓN DEL MANUAL DE LA UICC (1992) Y LA CUARTA EDICIÓN DEL MANUAL DEL AJCC (1992) Las cuartas ediciones, de 1992, no contenían cambios en la estadificación del cáncer de esófago,12,13 pero en el manual del AJCC se incluyó una curva de supervivencia correspondiente a 5.071 pacientes japoneses con cáncer de esófago conforme a los estadios del cáncer de esófago que figuraban en la cuarta edición.14

LAS QUINTAS EDICIONES DE LOS MANUALES DE LA UICC Y EL AJCC (1997) Se alcanzó un hito histórico en 1997, cuando al cabo de siete versiones del manual de la UICC y cuatro del manual del AJCC, se publicaron simultáneamente las quintas ediciones.15,16 En ellas se introducía la subclasificación de M1 en M1a (metástasis en ganglios linfáticos cervicales en el caso de cánceres del esófago torácico superior y metástasis en ganglios linfáticos celíacos en el caso de cánceres del esófago torácico inferior) y M1b (todas las demás metástasis a distancia).

En el manual del AJCC se indicaban factores pronósticos, como la localización en el esófago torácico inferior y el tipo histológico de adenocarcinoma en el caso de los cánceres pT1, que se asocian con mejor supervivencia que la localización en el esófago torácico superior o medio y el tipo histológico de carcinoma escamoso.

La subclasificación de la categoría M hizo necesario dividir el estadio IV en los subgrupos IVA (M1a) y IVB (M1b). En el manual del AJCC se presentaron las normas

19 | Breve hist. de la clasificación TNM del cáncer de esófago y de su agrupación en estadios | 221

básicas de las agrupaciones por estadios: la supervivencia debía ser diferente entre las agrupaciones de estadios y semejante en el seno de cada una de ellas.

LAS SEXTAS EDICIONES DE LOS MANUALES DE LA UICC Y EL AJCC (2002) Las sextas ediciones, publicadas en 2002, eran prácticamente iguales a las quintas ediciones.17,18 En el manual del AJCC se incluía un mapa ganglionar en el que se numeraban las diversas estaciones ganglionares.

LAS SÉPTIMAS EDICIONES DE LOS MANUALES DE LA UICC Y EL AJCC (2009) A petición del AJCC, en 2006 se creó la Worldwide Esophageal Cancer Collaboration (WECC). Se recopilaron datos de trece centros de cinco países y tres continentes y con ellos se creó una base de datos de 4.627 pacientes a los que se había practicado una esofaguectomía que no habían recibido tratamiento de inducción ni adyuvante.19 Con estos datos se llevó a cabo un innovador análisis de árboles de decisión aleatorios con aprendizaje automático que generó agrupaciones en estadios cuya supervivencia ajustada en función de los riesgos presentaba una disminución monótona a medida que aumentaba el grupo de estadios, y en función de los riesgos era distinta en los diversos grupos y homogénea dentro de cada grupo.20,21 Estos se usaron para sustentar las séptimas ediciones de los manuales de estadificación de la Union for International Cancer Control (UICC) y el American Joint Committee on Cancer (AJCC).22,23 En la Tabla 19.1 se presentan las definiciones de la séptima edición de los manuales de TNM. Se revisaron los criterios de los cánceres Tis y T4. Se redefinió Tis como displasia de alto grado y se incluyeron en esa categoría todas las neoplasias epiteliales no invasivas que antes se denominaban carcinoma in situ. Los cánceres T4 se subdividieron en T4a y T4b: T4a los cánceres resecables que invaden estructuras adyacentes (p. ej., la pleura, el pericardio o el diafragma) y T4b los cánceres irresecables que invaden otras estructuras adyacentes (p. ej., la aorta, un cuerpo vertebral o la tráquea). Se redefinieron los ganglios linfáticos regionales para incluir los ganglios paraesofágicos ubicados entre los cervicales periesofágicos y los celíacos. La categoría N se basó en la cantidad de ganglios con afectación tumoral: N0, ausencia de ganglios afectados; N1, uno o dos ganglios afectados; N2, de tres a seis ganglios afectados; y N3, siete o más ganglios afectados. Se eliminaron las subcategorías M1a y M1b, al igual que la MX. Las metástasis a distancia se clasificaron simplemente como M0 (ausencia de metástasis a distancia) y M1 (presencia de metástasis a distancia).

222 | PARTE V | CARCINOMA DE ESÓFAGO Y DE LA UNIÓN GASTROESOFÁGICA

Para las agrupaciones de los estadios tempranos, en la séptima edición se consideraron importantes los factores extraanatómicos de tipo histopatológico, el grado histológico y la localización del tumor (Tabla 19.1). El aumento del grado histológico se correlacionó con una disminución progresiva de la supervivencia en el caso de los carcinomas T1N0M0, mientras que el aumento del grado histológico y la localización torácica superior y media se correlacionaron con menos supervivencia en el caso de los carcinomas escamosos T2-3N0M0 del esófago.

La séptima edición armonizó la estadificación de los cánceres de la unión gastroesofágica. En los manuales anteriores se ofrecían agrupaciones en estadios distintas para esos cánceres en función de que se usaran las correspondientes al esófago o al estómago. La estadificación de la séptima edición era aplicable a los cánceres del esófago y de la unión gastroesofágica, incluidos los ubicados en los primeros 5 cm del estómago (cardias) que invaden la unión gastroesofágica (Siewert III).

En las Figuras 19.5 y 19.6 se ilustran las agrupaciones en estadios presentadas en la séptima edición. Los estadios 0 y IV fueron por definición (no por derivación empírica) TisN0M0 y cualquier T-cualquier N-M1, respectivamente. La diferencia en la supervivencia de los pacientes con adenocarcinoma y con carcinoma escamoso se tuvo en cuenta creando agrupaciones específicas para los estadios I y II. En los casos de T1N0M0 y T2N0M0, el subgrupo de los adenocarcinomas venía definido por el grado histológico: G1 y G2 (no G3) por un lado y G3 por el otro. En los casos de carcinoma escamoso T1N0M0, los subgrupos venían definidos por el grado histológico: G1 por un lado y G2-3 por el otro. En los carcinomas escamosos T2N0M0 y T3N0M0, la agrupación dependía del grado histológico y la localización. Las cuatro combinaciones varían entre el carcinoma escamoso de grado G1 localizado en el esófago torácico inferior (estadio IB), que se asocia con la mejor supervivencia, y el carcinoma escamoso de grado G2-G3 localizado en el esófago torácico superior o medio (estadio IIB), que se asocia con la peor. Los carcinomas escamosos de grado G2 o G3 localizados en el esófago torácico inferior y los de grado G1 localizados en el esófago superior o medio se combinaron en un grupo (estadio IIA) y se asocian con una supervivencia intermedia. Los adenocarcinomas y los carcinomas escamosos en estadios 0, III y IV se agruparon por estadios de manera idéntica. Los carcinomas adenoescamosos se estadificaron como carcinomas escamosos y los carcinomas G4 (indiferenciados) se estadificaron como carcinomas escamosos G3.

PREPARACIÓN DE LAS OCTAVAS EDICIONES Se han obtenido datos de 22.654 pacientes con cánceres del epitelio esofágico atendidos en 33 centros de la Worldwide Esophageal Cancer Collaboration (WECC)

19 | Breve hist. de la clasificación TNM del cáncer de esófago y de su agrupación en estadios | 223

Tabla 19.1. Definiciones de las categorías TNM y extraanatómicas en la séptima edición de los manuales de la UICC y el AJCC (2009).

TX

No se puede evaluar el tumor primario

T0

Ausencia de evidencia de tumor primario

Tis

Displasia de alto grado† El tumor invade la lámina propia, la muscular de la mucosa o la submucosa

T1

T1a El tumor invade la lámina propia o la muscular de la mucosa T1b El tumor invade la submucosa

T2

El tumor invade la muscular propia

T3

El tumor invade la adventicia El tumor invade estructuras adyacentes

T4

T4a Tumor resecable que invade la pleura, el pericardio o el diafragma T4b Tumor irresecable que invade otras estructuras adyacentes, como la aorta, un cuerpo vertebral, la tráquea, etc.

Ganglios linfáticos regionales (N)‡ NX

No se pueden evaluar los ganglios linfáticos regionales

N0

Ausencia de metástasis en ganglios linfáticos regionales

N1

Metástasis en 1 o 2 ganglios linfáticos regionales

N2

Metástasis en de 3 a 6 ganglios linfáticos regionales

N3

Metástasis en 7 o más ganglios linfáticos regionales

Metástasis a distancia (M) MX

No se pueden evaluar las metástasis a distancia

M0

Ausencia de metástasis a distancia

M1

Presencia de metástasis a distancia

224 | PARTE V | CARCINOMA DE ESÓFAGO Y DE LA UNIÓN GASTROESOFÁGICA

Tipo histopatológico Carcinoma escamoso Adenocarcinoma Grado histológico (G) GX

No se puede evaluar el grado; a los efectos de agrupaciones en estadios es G1

G1

Bien diferenciado

G2

Moderadamente diferenciado

G3

Poco diferenciado

G4

Indiferenciado; a los efectos de agrupaciones en estadios es un cáncer escamoso G3

Localización§ Superior o media: tumores ubicados por encima del borde inferior de la vena pulmonar inferior Inferior: tumores ubicados por debajo de la vena pulmonar inferior † Incluye todas las neoplasias epiteliales no invasivas que antes se denominaban carcinoma in situ.

Los tumores que se describen como in situ o no invasivos se clasifican como Tis. ‡ Debe consignarse la cantidad total de ganglios regionales resecados y la cantidad total de ganglios con metástasis. § La localización (ubicación del tumor primario) se define por la posición del borde superior (proximal) del tumor en el esófago.

Figura 19.5. Agrupaciones en estadios de la séptima edición de los manuales de la UICC y el AJCC (2009) para el adenocarcinoma de esófago.

T4

N0

T1

T2

T3

a

b

G1-2

IA

IB

G3

IB

IIA

IIB

IIIA

IIIC

N1

IIB

IIB

IIIA

IIIC

IIIC

N2

IIIA

IIIA

IIIB

IIIC

IIIC

N3

IIIC

IIIC

IIIC

IIIC

IIIC

19 | Breve hist. de la clasificación TNM del cáncer de esófago y de su agrupación en estadios | 225

Figura 19.6. Agrupaciones en estadios de la séptima edición de los manuales de la UICC y el AJCC (2009).

Inferior

T4

Superior o medio

T1 N0

T2

T3

a

b

IIIA

IIIC

IB G1-2

IA IIA IIA

G3

IB IIB

N1

IIB

IIB

IIIA

IIIC

IIIC

N2

IIIA

IIIA

IIIB

IIIC

IIIC

N3

IIIC

IIIC

IIIC

IIIC

IIIC

repartidos por trece países de seis continentes. Gracias a este trabajo se han identificado 39 variables con las que realizar en el futuro normalizaciones por riesgos. A 22.123 pacientes se les aplicó la estadificación clínica antes de la decisión terapéutica.24 A 13.300 se les hizo la estadificación anatomopatológica después de la esofagectomía o el tratamiento endoscópico sin tratamiento prequirúrgico25 y a 7.773 se les determinó la estadificación anatomopatológica después de haber recibido un tratamiento neoadyuvante.26 Con estos datos se efectuó un análisis de aprendizaje automático que permitió recomendar agrupaciones en estadios del cáncer de esófago para la futura octava edición de los manuales de estadificación.

VISIÓN GENERAL El sistema TNM se propuso como método de descripción del grado de afectación anatómica del cáncer cuando el paciente acude a la consulta por primera vez. Desde muy pronto se tuvo conciencia de que «interpretar esos datos en términos de pronóstico» permitía establecer los estadios. El desarrollo posterior de la teoría de estadificación permitió aplicar este proceso bifásico en diversos momentos del tratamiento de un cáncer. El ciclo de revisión y modificación ha permitido ir modificando las categorías TNM y, en el caso de algunos cánceres, introducir con cautela factores extraanatómicos.

226 | PARTE V | CARCINOMA DE ESÓFAGO Y DE LA UNIÓN GASTROESOFÁGICA

En tanto que describe el grado de afectación anatómica de un cáncer, el sistema TNM mantiene su gran relevancia en la atención de los pacientes oncológicos. Para el paciente, las agrupaciones en estadios por pronóstico que pueden hacerse gracias al sistema TNM y a unas pocas características extraanatómicas del cáncer tienen menos relevancia, sobre todo teniendo en cuenta que ya estamos en la era del tratamiento oncológico más personalizado. A pesar de ello, las agrupaciones en estadios mantienen su importancia a efectos de comunicación, investigación y determinación aproximada del pronóstico de los grupos de pacientes.

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TNM Classification of Malignant Tumors. 4.ª ed., 2.ª rev. Berlín: Springer-Verlag, 1992.

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19 | Breve hist. de la clasificación TNM del cáncer de esófago y de su agrupación en estadios | 227

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22. Sobin LH, Gospodarowicz MK, Wittekind C (eds.). International Union Against Cancer (UICC). TNM Classification of Malignant Tumors. 7.ª ed.

Nueva York: Wiley-Blackwell, 2009.

23. Edge SB, Byrd DR, Compton CC, Fritz AG, Greene FL, Trotti A 3rd (eds.).

AJCC Cancer Staging Manual. 7.ª ed. Nueva York: Springer-Verlag, 2009.

24. Rice TW, Apperson-Hansen C, DiPaola C, Semple ME, Lerut TE, Orringer MB, et al. Worldwide Esophageal Cancer Collaboration: clinical staging data.

Dis Esophagus. 2016;29(7):707–714.

25. Rice TW, Chen LQ, Hofstetter WL, Smithers BM, Rusch VW, Wijnhoven BP, et al. Worldwide Esophageal Cancer Collaboration: pathologic staging data. Dis Esophagus. 2016;29(7):724–733.

26. Rice TW, Lerut TEMR, Orringer MB, Chen LQ, Hofstetter WL, Smithers BM, et al. Worldwide Esophageal Cancer Collaboration: neoadjuvant pathologic staging data. Dis Esophagus. 2016;29(7):715–723.

Reconocimiento: Se incluye con la autorización de la Union for International Cancer Control (UICC; Ginebra, Suiza). La fuente original de este material es la obra de Brierley J. B., Gospodarowicz M. K., Wittekind Ch. (eds.) TNM Classification of Malignant Tumours de la UICC, octava edición (2017), publicada por John Wiley & Sons, Ltd., www.wiley.com. Hay diferencias entre las octavas ediciones de cada clasificación TNM de los carcinomas de esófago y de la unión gastroesofágica publicadas por la UICC y el American Joint Committee on Cancer. En el anexo editorial que sigue a este capítulo se explican tales diferencias.

229

20 OCTAVA EDICIÓN DE LA CLASIFICACIÓN TNM PARA EL CARCINOMA DE ESÓFAGO Y DE LA UNIÓN GASTROESOFÁGICA NORMAS DE CLASIFICACIÓN La clasificación solo es aplicable a los carcinomas, e incluye los adenocarcinomas de la unión gastroesofágica. Debe haber confirmación histológica de la enfermedad y división de los casos por localización topográfica y tipo histológico. Los tumores cuyo epicentro quede a no más de 2 cm de la unión gastroesofágica y se extiendan además al esófago se clasifican y estadifican con los criterios correspondientes al cáncer de esófago. Los cánceres que afecten a la unión gastroesofágica (UGE) y cuyo epicentro quede a no más de los 2 cm proximales del cardias (tipos I/II de Siewert) deben estadificarse como cánceres de esófago.

A continuación se indican los procedimientos de evaluación de las categorías T, N y M: Categorías T Exploración física, radiodiagnóstico, endoscopia (incluida la broncoscopia) y/o exploración quirúrgica Categorías N Exploración física, radiodiagnóstico y/o exploración quirúrgica Categorías M Exploración física, radiodiagnóstico y/o exploración quirúrgica

SUBLOCALIZACIONES ANATÓMICAS 1. Esófago cervical (C15.0): comienza en el borde inferior del cartílago cricoides y termina en la abertura torácica superior (horquilla esternal), a unos 18 cm de la arcada dentaria superior.

230 | PARTE V | CARCINOMA DE ESÓFAGO Y DE LA UNIÓN GASTROESOFÁGICA

a. Esófago intratorácico b. La porción torácica superior (C15.3) va desde la abertura torácica superior hasta la bifurcación traqueal, a unos 24 cm de la arcada dentaria superior. c. La porción torácica media (C15.4) es la mitad proximal del esófago, ubicada entre la bifurcación traqueal y la unión gastroesofágica. El nivel inferior queda a unos 32 cm de la arcada dentaria superior.

2. La porción torácica inferior (C15.5) tiene unos 8 cm de longitud (incluye el esófago abdominal) y constituye la mitad distal del esófago, ubicada entre la bifurcación traqueal y la unión gastroesofágica. El nivel inferior queda a unos 40 cm de la arcada dentaria superior.

3. Unión gastroesofágica (C16.0). Los cánceres que afecten a la unión gastroesofágica (UGE) y cuyo epicentro quede a no más de los 2 cm proximales del cardias (tipos I/II de Siewert) deben estadificarse como cánceres de esófago. Los cánceres cuyo epicentro esté a más de 2 cm distalmente de la UGE se estadifican con el sistema TNM correspondiente al cáncer de estómago aunque esté afectada la UGE.

GANGLIOS LINFÁTICOS REGIONALES Los ganglios linfáticos regionales, con independencia de la localización del tumor primario, son los del área de drenaje esofágico y comprenden los del tronco celíaco y los paraesofágicos del cuello, pero no los supraclaviculares.

CLASIFICACIÓN TNM (CLÍNICA) T: Tumor primario TX

No se puede evaluar el tumor primario

T0

Ausencia de evidencia de tumor primario

Tis

Carcinoma in situ / displasia de alto grado El tumor invade la lámina propia, la muscular de la mucosa o la submucosa

T1

T1a

El tumor invade la lámina propia o la muscular de la mucosa

T1b

El tumor invade la submucosa

T2

El tumor invade la muscular propia

T3

El tumor invade la adventicia

20 | 8.ª ed. de la clas. TNM para el carcinoma de esófago y de la unión gastroesofágica | 231

El tumor invade estructuras adyacentes T4

T4a

El tumor invade la pleura, el pericardio, la vena ácigos, el diafragma o el peritoneo

T4b

El tumor invade otras estructuras adyacentes, como la aorta, un cuerpo vertebral o la tráquea

N: Ganglios linfáticos regionales NX

No se pueden evaluar los ganglios linfáticos regionales

N0

Ausencia de metástasis en los ganglios linfáticos regionales

N1

Metástasis en 1 o 2 ganglios linfáticos regionales

N2

Metástasis en 3-6 ganglios linfáticos regionales

N3

Metástasis en 7 o más ganglios linfáticos regionales

M: Metástasis a distancia M0

Ausencia de metástasis a distancia

M1

Presencia de metástasis a distancia

CLASIFICACIÓN PTNM (ANATOMOPATOLÓGICA) Las categorías pT y pN se corresponden con las categorías T y N. En cuanto a la pM, véase la página 64. pN0 En general, el estudio histológico de una pieza de linfadenectomía regional debe comprender al menos siete ganglios linfáticos. Si todos los ganglios linfáticos analizados son negativos, pero no se llega a la cantidad que se analiza de ordinario, se clasificará como pN0.

232 | PARTE V | CARCINOMA DE ESÓFAGO Y DE LA UNIÓN GASTROESOFÁGICA

ESTADIO Y GRUPO DE PRONÓSTICO PARA LOS CARCINOMAS DE ESÓFAGO Y DE LA UNIÓN GASTROESOFÁGICA* Carcinoma escamoso Estadio clínico Estadio 0

Tis

N0

M0

Estadio I

T1

N0, N1

M0

T2

N0, N1

M0

T3

N0

M0

T1, T2

N2

M0

T3

N1, N2

M0

T4a, T4b

N0, N1, N2

M0

Cualquier T

N3

M0

Cualquier T

Cualquier N

M1

Estadio II

Estadio III

Estadio IVA

Estadio IVB

Estadio anatomopatológico Estadio 0

Tis

N0

M0

Estadio IA

T1a

N0

M0

Estadio IB

T1b

N0

M0

Estadio IIA

T2

N0

M0

T1

N1

M0

T3

N0

M0

T1

N2

M0

T2

N1

M0

Estadio IIB

Estadio IIIA

20 | 8.ª ed. de la clas. TNM para el carcinoma de esófago y de la unión gastroesofágica | 233

Estadio IIIB

Estadio IVA

Estadio IVB

T2

N2

M0

T3

N1, N2

M0

T4a

N0, N1

M0

T4a

N2

M0

T4b

Cualquier N

M0

Cualquier T

N3

M0

Cualquier T

Cualquier N

M1

Grupo anatomopatológico de pronóstico Grupo

T

N

M

Grado

Localización

Grupo 0

Tis

N0

M0

NC

Cualquiera

Grupo IA

T1a

N0

M0

1, X

Cualquiera

T1a

N0

M0

2-3

Cualquiera

T1b

N0

M0

Cualquiera

Cualquiera

T2

N0

M0

1

Cualquiera

T2

N0

M0

2-3, X

Cualquiera

T3

N0

M0

Cualquiera

Inferior

T3

N0

M0

1

Superior, medio

T3

N0

M0

2-3

Superior, medio

T3

N0

M0

Cualquiera

X

T3

N0

M0

X

Cualquiera

T1

N1

M0

Cualquiera

Cualquiera

T1

N2

M0

Cualquiera

Cualquiera

Grupo IB

Grupo IIA

Grupo IIB

Grupo IIIA

234 | PARTE V | CARCINOMA DE ESÓFAGO Y DE LA UNIÓN GASTROESOFÁGICA

Grupo

Grupo IIIB

Grupo IVA

Grupo IVB

T

N

M

Grado

Localización

T2

N1

M0

Cualquiera

Cualquiera

T2

N2

M0

Cualquiera

Cualquiera

T3

N1, N2

M0

Cualquiera

Cualquiera

T4a

N0, N1

M0

Cualquiera

Cualquiera

T4a

N2

M0

Cualquiera

Cualquiera

T4b

Cualquier N

M0

Cualquiera

Cualquiera

Cualquier T

N3

M0

Cualquiera

Cualquiera

Cualquier T

Cualquier N

M1

Cualquiera

Cualquiera

Adenocarcinoma Estadio clínico Estadio 0

Tis

N0

M0

Estadio I

T1

N0

M0

Estadio IIA

T1

N1

M0

Estadio IIB

T2

N0

M0

T2

N1

M0

T3, T4a

N0, N1

M0

T1-T4a

N2

M0

T4b

N0, N1, N2

M0

Cualquier T

N3

M0

Cualquier T

Cualquier N

M1

Estadio III

Estadio IVA

Estadio IVB

20 | 8.ª ed. de la clas. TNM para el carcinoma de esófago y de la unión gastroesofágica | 235

Estadio anatomopatológico Estadio 0

Tis

N0

M0

Estadio IA

T1a

N0

M0

Estadio IB

T1b

N0

M0

Estadio IIA

T2

N0

M0

T1

N1

M0

T3

N0

M0

T1

N2

M0

T2

N1

M0

T2

N2

M0

T3

N1, N2

M0

T4a

N0, N1

M0

T4a

N2

M0

T4b

Cualquier N

M0

Cualquier T

N3

M0

Cualquier T

Cualquier N

M1

Estadio IIB

Estadio IIIA

Estadio IIIB

Estadio IVA

Estadio IVB

Grupo anatomopatológico de pronóstico Grupo

T

N

M

Grado

Grupo 0

Tis

N0

M0

NC

Grupo IA

T1a

N0

M0

1, X

T1a

N0

M0

2

T1b

N0

M0

1, 2, X

Grupo IB

236 | PARTE V | CARCINOMA DE ESÓFAGO Y DE LA UNIÓN GASTROESOFÁGICA

T1a, T1b

N0

M0

3

T2

N0

M0

1, 2

T2

N0

M0

3, X

T1

N1

M0

Cualquiera

T3

N0

M0

Cualquiera

T1

N2

M0

Cualquiera

T2

N1

M0

Cualquiera

T2

N2

M0

Cualquiera

T3

N1, N2

M0

Cualquiera

T4a

N0, N1

M0

Cualquiera

T4a

N2

M0

Cualquiera

T4b

Cualquier N

M0

Cualquiera

Cualquier T

N3

M0

Cualquiera

Grupo IC

Grupo IIA

Grupo IIB

Grupo IIIA

Grupo IIIB

Grupo IVA

Nota: *El AJCC publica grupos de pronóstico para los pacientes con adenocarcinoma o carcinoma escamoso que han recibido tratamiento neoadyuvante (categorías con el prefijo «y»). Véase el apartado «Nota del editor ejecutivo» que figura al final de este capítulo.

20 | 8.ª ed. de la clas. TNM para el carcinoma de esófago y de la unión gastroesofágica | 237

Matriz de factores pronósticos para el cáncer de esófago Factores pronósticos de supervivencia en el cáncer de esófago Factores pronósticos

Relacionados con el tumor

Relacionados con el paciente

Relacionados con el entorno

Esenciales

Profundidad de la invasión

Afectación ganglionar

Presencia de invasión linfovascular (ILV)

Estado funcional

Edad

Estado nutricional

Calidad de la cirugía

Abordaje multimodal

Accesorios

Grado del tumor

Localización del tumor

Situación económica

Apoyo nutricional

Nuevos y prometedores

CEA, VEGF-C, HER-2

Fuente: UICC Manual of Clinical Oncology, novena edición. Edición de Brian O’Sullivan, James D. Brierley, Anil K. D’Cruz, Martin F. Fey, Raphael Pollock, Jan B. Vermorken y Shao Hui Huang. © 2015 UICC. Publicado en 2015 por John Wiley & Sons, Ltd.

238 | PARTE V | CARCINOMA DE ESÓFAGO Y DE LA UNIÓN GASTROESOFÁGICA

ANEXO EDITORIAL Dr. Thomas W. Rice y Dr. Eugene H. Blackstone En lo referente al carcinoma de esófago y de la unión gastroesofágica,1,2 las octavas ediciones de los manuales de estadificación están basadas en innovadores análisis con técnicas de aprendizaje automático de los datos de 22.654 pacientes recopilados por la Worldwide Esophageal Cancer Collaboration (WECC).3-8 Las definiciones de la Union for International Cancer Control (UICC) varían algo con respecto a las empleadas para desarrollar las recomendaciones de estadificación, y algunas categorías no están definidas por la UICC.

Localización (sublocalizaciones anatómicas) Las definiciones de las sublocalizaciones anatómicas que utiliza la International Union Against Cancer (UICC) difieren de las que emplean el American Joint Committee on Cancer (AJCC) y la Worldwide Esophageal Cancer Collaboration (WECC) para generar las recomendaciones de estadificación. En la Tabla 1 se indican los límites aplicados para definir las porciones cervical, torácica superior, torácica media y torácica inferior del esófago. El grupo de trabajo sobre cánceres del tubo digestivo alto del American Joint Committee on Cancer (AJCC) consensuó una redefinición de la unión gastroesofágica según la cual los tumores cuyos epicentros quedan hasta 2 cm dentro del estómago proximal se estadifican como esofágicos.

Tabla 1. S ublocalizaciones anatómicas (categoría de localización) según la posición del epicentro tumoral en el esófago.1 Categoría de localización X

Definición Localización desconocida

Cervical

Del borde inferior de la hipofaringe a la horquilla esternal, de 15 a 20 cm#

Superior

De la horquilla esternal al borde inferior de la vena ácigos, de > 20 a 25 cm#

Medio

Del borde inferior de la vena ácigos al borde inferior de la vena pulmonar inferior, de > 25 a 30 cm#

Inferior

Del borde inferior de la vena pulmonar inferior al estómago, incluida la unión gastroesofágica, de > 30 a 40 cm#

# Mediciones habituales desde la arcada dentaria superior.

20 | 8.ª ed. de la clas. TNM para el carcinoma de esófago y de la unión gastroesofágica | 239

GRADO HISTOLÓGICO Un aspecto crucial para la estadificación anatomopatológica de los tumores en fase inicial de carcinoma y adenocarcinoma de esófago es el grado histológico tumoral, que constituye una categoría extraanatómica. En las Tablas 2 y 3 se presentan las definiciones propuestas para su empleo con estas recomendaciones de estadificación.

Tabla 2. G rado histológico (categoría G) del carcinoma escamoso.* Categoría G

Criterios

G1

Bien diferenciado. Queratinización predominante con formación de perlas córneas y un componente menor de células basaloides no queratinizadas.

Las células tumorales se disponen en láminas y los índices mitóticos son bajos.

G2

Moderadamente diferenciado. Características histológicas variables, que van desde lesiones paraqueratósicas hasta otras poco queratinizadas. En general no hay formación de perlas córneas.

G3

Poco diferenciado. Predominio de células basaloides que forman nidos grandes o pequeños, a menudo con necrosis central. Los nidos están formados por células tumorales dispuestas a modo de láminas o pavimentos, con interrupción ocasional por pequeñas cantidades de células paraqueratósicas o queratinizadas. Si los estudios más detallados de un tumor «indiferenciado» revelan que tiene un componente escamoso o se mantiene la calificación de indiferenciado, se clasificará como carcinoma escamoso G3.

*Reproducido con autorización. Adaptado de Rice T. W., Ishwaran H., Ferguson M. K., Blackstone E. H. y Goldstraw P. Cancer of the esophagus and esophagogastric junction: an eighth edition staging primer. J Thorac Oncol. 2017;12(1):36-42.9

Estadios Al analizar los datos de la Worldwide Esophageal Cancer Collaboration (WECC)6-8 se hizo evidente la necesidad de separar las agrupaciones en estadios en función de las clasificaciones definidas por el American Joint Committee on Cancer (AJCC) (clínica, anatomopatológica y posneoadyuvante).1 Además, hacían falta agrupaciones independientes por tipo histopatológico para los tumores estadificados clínica- y anatomopatológicamente. La International Union Against Cancer (UICC) adoptó los grupos de estadio clínico sin modificación. Los grupos de estadio anatomopatológico de la International Union Against Cancer (UICC) para el carcinoma escamoso y el adenocarcinoma sin grado histológico ni localización, que son idénticos para ambos tipos celulares incluidos en este análisis, supusieron un agrupamiento subóptimo de

240 | PARTE V | CARCINOMA DE ESÓFAGO Y DE LA UNIÓN GASTROESOFÁGICA Tabla 3. G rado histológico (categoría G) para el adenocarcinoma.

Categoría G

Criterios

G1

Bien diferenciado. Más del 95% del tumor está formado por glándulas bien formadas.

G2

Moderadamente diferenciado. Del 50% al 95% del tumor presenta formación de glándulas.

G3

Poco diferenciado. Tumores compuestos por nidos y láminas de células, con formación glandular en menos del 50% del tumor. Si los estudios más detallados de un tumor «indiferenciado» revelan que tiene un componente glandular, se clasificará como adenocarcinoma G3.

*Reproducido con autorización. Adaptado de Rice T. W., Ishwaran H., Ferguson M. K., Blackstone E. H. y Goldstraw P. Cancer of the esophagus and esophagogastric junction: an eighth edition staging primer. J Thorac Oncol. 2017;12(1):36-42.9

los cánceres en estadio inicial (estadios 0 a IIB en los carcinomas escamosos y 0 a IIA en los adenocarcinomas) por la falta de homogeneidad.6 El agrupamiento anatomopatológico y la homogeneidad mejoran si se emplean los grupos anatomopatológicos de pronóstico y se dejan en X el grado histológico o la localización desconocidos.

Las categorías TNM específicas (ypTisN1-3M0 e ypT0N0-3M0), las diferencias en la composición de los estadios y los patrones de supervivencia claramente diferentes de los de los pacientes estadificados con criterios clínicos y anatomopatológicos exigían la creación de estadios independientes, idénticos para ambos tipos celulares histopatológicos, para los pacientes que hubieran recibido tratamiento neoadyuvante.

La International Union Against Cancer (UICC) no incluyó esos grupos.

Bibliografía 1. Rice TW, Kelsen D, Blackstone EH, Ishwaran H, Patil DT, Bass AJ, et al.

Esophagus and esophagogastric junction. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al. (eds.). AJCC Cancer Staging Manual. 8.ª ed. Nueva York, NY: Springer, 2017:185–202.

2. Oesophagus including oesophagogastric junction. En: Brierley JD, Gospodarowicz MK, Wittekind C (eds.). TNM Classification of Malignant Tumors. International Union Against Cancer. 8.ª ed. Oxford, Inglaterra: Wiley, 2017:57–62.

3. Rice TW, Apperson-Hansen C, DiPaola C, Semple ME, Lerut TE, Orringer MB, et al. Worldwide Esophageal Cancer Collaboration: clinical staging data.

Dis Esophagus. 2016;29(7):707–714.

20 | 8.ª ed. de la clas. TNM para el carcinoma de esófago y de la unión gastroesofágica | 241

4. Rice TW, Lerut TEMR, Orringer MB, Chen LQ, Hofstetter WL, Smithers BM, et al. Worldwide Esophageal Cancer Collaboration: neoadjuvant pathologic staging data. Dis Esophagus. 2016;29(7):715–723.

5. Rice TW, Chen LQ, Hofstetter WL, Smithers BM, Rusch VW, Wijnhoven BP, et al. Worldwide Esophageal Cancer Collaboration: pathologic staging data. Dis Esophagus. 2016;29(7):724–733.

6. Rice TW, Ishwaran H, Hofstetter WL, Kelsen DP, Apperson-Hansen C, Black­ stone EH; Worldwide Esophageal Cancer Collaboration Investigators. Recommendations for pathologic staging (pTNM) of cancer of the esophagus and esophagogastric junction for the 8th edition AJCC/ UICC staging manuals. Dis Esophagus. 2016;29(8):897–905.

7. Rice TW, Ishwaran H, Kelsen DP, Hofstetter WL, Apperson-Hansen C, Black­ stone EH; Worldwide Esophageal Cancer Collaboration Investigators. Recommendations for neoadjuvant pathologic staging (ypTNM) of cancer of the esophagus and esophagogastric junction for the 8th edition AJCC/UICC staging manuals. Dis Esophagus. 2016;29(8):906–912.

8. Rice TW, Ishwaran H, Blackstone EH, Hofstetter WL, Kelsen DP, Apperson-Hansen C; Worlwide Esophageal Cancer Collaboration Investigators.

Recommendations for clinical staging (cTNM) of cancer of the esophagus and esophagogastric junction for the 8th edition AJCC/UICC staging manuals. Dis Esophagus. 2016;29(8):913–919.

9. Rice TW, Ishwaran H, Ferguson MK, Blackstone EH, Goldstraw P. Cancer of the esophagus and esophagogastric junction: an eighth edition staging primer. J Thorac Oncol. 2017;12(1):36–42.

Nota del editor ejecutivo: Este capítulo se reimprime de la obra de Wittekind Ch., Compton C. C., Brierley J. y Sobin L. H. (eds.) titulada UICC TNM Supplement A Commentary on Uniform Use, cuarta edición, John Wiley & Sons, Ltd., Oxford, 2012. Las notas aclaratorias que contiene este capítulo se basan en la séptima edición de la clasificación TNM para el carcinoma de esófago o de la unión gastroesofágica. En la octava edición de la clasificación hay cambios importantes, sobre todo en la definición de la unión gastroesofágica, la clasificación de los ganglios linfáticos regionales y los estadios. En el anexo editorial a este capítulo se explican las novedades que contiene la octava edición, pero aquí se incluye la séptima para facilitar la comparación entre ambas.

243

21 NOTAS ACLARATORIAS PARA LOCALIZACIONES ESPECÍFICAS EN EL CARCINOMA DE ESÓFAGO Y DE LA UNIÓN GASTROESOFÁGICA NORMAS DE CLASIFICACIÓN La clasificación es aplicable a todos los tipos de carcinoma. Los tumores del estroma gastrointestinal y los tumores neuroendocrinos (carcinoides) tienen sus propias clasificaciones. Las modificaciones que contiene la octava edición se basan en los análisis de los datos de la Worldwide Esophageal Cancer Collaboration (WECC).1-6

Esófago Resumen para el cáncer de esófago (incluida la unión gastroesofágica) T1

Lámina propia, muscular de la mucosa (T1a), submucosa (T1b)

T2

Muscular propia

T3

Adventicia

T4a

Pleura, pericardio, diafragma

T4b

Aorta, cuerpo vertebral, tráquea

N1

1-2 ganglios regionales

N2

3-6 ganglios regionales

N3

7 o más ganglios regionales

244 | PARTE V | CARCINOMA DE ESÓFAGO Y DE LA UNIÓN GASTROESOFÁGICA

Los tumores cuyo epicentro quede en el estómago a no más de 5 cm de la unión gastroesofágica y se extiendan además al esófago se clasifican y estadifican con los criterios correspondientes al cáncer de esófago. Los tumores cuyo epicentro quede en el estómago a más de 5 cm de la unión gastroesofágica o que estén a no más de 5 cm de la unión gastroesofágica pero no se extiendan al esófago se clasifican y estadifican con los criterios correspondientes al carcinoma gástrico.

Hay una propuesta para dividir los carcinomas de la región de la unión gastroesofágica en tres entidades:7-9 • Adenocarcinoma del esófago distal (AEG I, llamado carcinoma de Barrett) • Carcinoma de cardias «propiamente dicho» (AEG II) • Carcinoma gástrico subcardial que se infiltra en el esófago distal (AEG III) Estas propuestas dan indicios de la epidemiología y la biología de los tumores. En el muestreo de datos mundiales de cánceres de esófago y de la unión gastroesofágica se ha comprobado que todos los pacientes con carcinoma, cualquiera que sea el tipo de Siewert, tienen un pronóstico adverso parecido al de los pacientes con cáncer de esófago,10,11 motivo por el cual esos diferentes tipos se estadifican conforme a la clasificación de los tumores de esófago.

La presencia de otros carcinomas primarios sincrónicos que solo se aprecian en el análisis histológico se clasifica como multifocalidad, y no se tiene en cuenta en la clasificación TNM. Para distinguir estos carcinomas de las metástasis «skip» (metástasis intramurales) se analizan la configuración de las células tumorales y la presencia de neoplasia intraepitelial. A diferencia de la multifocalidad, la multiplicidad (es decir, la presencia de carcinomas primarios sincrónicos detectables a simple vista) se indica entre paréntesis; p. ej., T2(m) o pT2(3).

Las denominadas metástasis «skip» (metástasis intramurales) son focos tumorales (proximales o distales) separados del carcinoma primario y ubicados en la pared esofágica o gástrica, sobre todo en la submucosa, y se detectan en un 10%-15% de las piezas de resección de los tumores esofágicos. Se consideran debidas a diseminación linfática en la pared esofágica y no se tienen en cuenta para la clasificación TNM o pTNM ni se consideran metástasis.

La invasión de la adventicia (cT3/pT3) se corresponde con una invasión del tejido blando periesofágico. No se considera invasión del mediastino ni de estructuras adyacentes (T4).

21 | Not. aclaratorias para loc. esp. en el carcinoma de esófago y de la unión gastroesofágica | 245

La invasión de la pleura, el pericardio o el diafragma (estructuras que en general se consideran resecables) se clasifica como T4a.

Un carcinoma de esófago que haya invadido el estómago y muestre una perforación se clasifica como pT4a (equivalente a los tumores del estómago). La invasión de los bronquios, los pulmones, el corazón, la aorta, la vena cava o la vena ácigos y la invasión del nervio (o nervios) recurrente, frénico o simpático (estructuras que en general se consideran irresecables) se clasifica como T4b.

La invasión en fístulas esofagotraqueales o esofagobronquiales o la compresión de la vena cava o la vena ácigos se clasifican como T4b.

GANGLIOS LINFÁTICOS (ESÓFAGO) En la séptima edición se simplificó la definición de los ganglios linfáticos regionales del esófago.

Con independencia de la localización del tumor primario, son los ubicados en la zona de drenaje esofágico e incluyen los del tronco celíaco y los paraesofágicos del cuello.

Los ganglios linfáticos paraesofágicos del cuello se consideran regionales. La afectación de cualquier otro ganglio linfático ubicado por encima de las clavículas (supraclaviculares) se considera metástasis a distancia.

En el manual de estadificación del American Joint Committee on Cancer (AJCC) de 2009 se presenta una relación detallada de los ganglios linfáticos regionales: Ganglios linfáticos regionales Zona

Número

Ubicación

Supraclavicular

1

Supraclaviculares

2

Paratraqueales altos

3p

Mediastínicos posteriores / paraesofágicos altos

4 (R, L)

Paratraqueales bajos (derechos, izquierdos)

Superior

246 | PARTE V | CARCINOMA DE ESÓFAGO Y DE LA UNIÓN GASTROESOFÁGICA

Zona

Número

Ubicación

5

Aortopulmonares interaortopulmonares

6

Mediastínicos anteriores (anteriores a la aorta ascendente o al tronco braquiocefálico)

7

Subcarínicos

8 (I, D)

Paraesofágicos medios (izquierda, derecha)

9 (I, D)

Del ligamento pulmonar (izquierda, derecha)

Hiliares

10 (D, I)

Traqueobronquiales (hiliares) (derecha, izquierda)

Torácica

15

Diafragmáticos

16

Paracardiales

17

A lo largo de la arteria gástrica izquierda

18

A lo largo de la arteria hepática común

19

A lo largo de la arteria esplénica

20

En la base del tronco celíaco

AP (aortopulmonar)

Subcarínica

Inferior

Abdominal

Los manuales difieren en la clasificación de la afectación ganglionar supraclavicular: el del American Joint Committee on Cancer (AJCC) la considera regional, mientras que el de la Union for International Cancer Control (UICC) la considera metástasis a distancia.

Otro problema surge de la norma general del sistema TNM que indica que, cuando un tumor afecta a más de una localización o sublocalización (p. ej., extensión a otra localización o sublocalización contigua), los ganglios linfáticos regionales incluyen los de todas las localizaciones o sublocalizaciones afectadas. Según esa norma, todos los ganglios regionales del estómago deben tenerse también por regionales para los tumores del esófago y la unión gastroesofágica. Sin embargo, en la relación del AJCC no figuran las siguientes estaciones: perigástrica/curvatura menor, perigástrica/curvatura mayor, suprapilórica, infrapilórica y del hilio esplénico.

21 | Not. aclaratorias para loc. esp. en el carcinoma de esófago y de la unión gastroesofágica | 247

AGRUPACIONES EN ESTADIOS Y AGRUPACIONES DE PRONÓSTICO Las categorías T, N y M de la Union for International Cancer Control (UICC) y el American Joint Committee on Cancer (AJCC) son idénticas. La Union for International Cancer Control (UICC) presenta dos opciones de agrupaciones en estadios: 1. Una con enfoque estrictamente anatómico que es aplicable a todos los tipos histológicos.

2. Otra con el enfoque pronóstico del American Joint Committee on Cancer (AJCC) que consiste en dos clasificaciones independientes para los carcinomas escamosos y los adenocarcinomas: la primera tiene en cuenta el grado histológico y la sublocalización, y la segunda solo tiene en cuenta el grado histológico. Las definiciones de la Union for International Cancer Control (UICC) y el American Joint Committee on Cancer (AJCC) sobre grupos de pronóstico correspondientes a los carcinomas escamosos y los adenocarcinomas son idénticas. El manual del American Joint Committee on Cancer (AJCC) solo tiene el diagrama de pronóstico.

En el capítulo 20 se presentan las tablas de los estadios y los grupos de pronóstico.

Bibliografía 1. Rice TW, Apperson-Hansen C, DiPaola C, Semple ME, Lerut TE, Orringer MB, et al. Worldwide Esophageal Cancer Collaboration: clinical staging data.

Dis Esophagus. 2016;29(7):707–714.

2. Rice TW, Chen LQ, Hofstetter WL, Smithers BM, Rusch VW, Wijnhoven BP, et al. Worldwide Esophageal Cancer Collaboration: pathologic staging data. Dis Esophagus. 2016;29(7):724–733.

3. Rice TW, Lerut TEMR, Orringer MB, Chen LQ, Hofstetter WL, Smithers BM, et al. Worldwide Esophageal Cancer Collaboration: neoadjuvant pathologic staging data. Dis Esophagus. 2016;29(7):715–723.

4. Rice TW, Ishwaran H, Hofstetter WL, Kelsen DP, Apperson-Hansen C, Black­ stone EH; Worldwide Esophageal Cancer Collaboration Investigators. Recommendations for pathologic staging (pTNM) of cancer of the esophagus and esophagogastric junction for the 8th edition AJCC/UICC staging manuals. Dis Esophagus. 2016;29(8):897–905.

5. Rice TW, Ishwaran H, Kelsen DP, Hofstetter WL, Apperson-Hansen C, Black­ stone EH; Worldwide Esophageal Cancer Collaboration Investigators. Recommendations for neoadjuvant pathologic staging (ypTNM) of cancer of the esophagus and esophagogastric junction for the 8th edition AJCC/UICC staging manuals. Dis Esophagus. 2016;29(8):906–912.

248 | PARTE V | CARCINOMA DE ESÓFAGO Y DE LA UNIÓN GASTROESOFÁGICA

6. Rice TW, Ishwaran H, Blackstone EH, Hofstetter WL, Kelsen DP, Apperson-Hansen C; Worlwide Esophageal Cancer Collaboration Investigators.

Recommendations for clinical staging (cTNM) of cancer of the esophagus and esophagogastric junction for the 8th edition AJCC/UICC staging manuals. Dis Esophagus. 2016;29(8):913–919.

7. Hermanek P, Henson DE, Hutter RVP, Sobin LH (eds.). UICC TNM Supplement 1993. A Commentary on Uniform Use. 1.ª ed. Nueva York: Wiley, 1993.

8. Sobin LH, Wittekind Ch (eds.). UICC TNM Classification of Malignant Tumours. 6.ª ed. Nueva York: Wiley, 2002.

9. Wittekind Ch, Henson DE, Hutter RVP, Sobin LH (eds.). UICC TNM Sup­ plement. A Commentary on Uniform Use. 3.ª ed. Nueva York: Wiley, 2003.

10. Rosenberg P, Friederichs J, Schuster T, Gertler R, Maak M, Becker K, et al.

Prognosis of patients with colorectal cancer is associated with lymph node ratio.

A single-center analysis of 3026 patients over a 25-year time period. Ann Surg.

2008;248(6):968–978.

11. Derwinger K, Carlsson G, Gustavsson B. Stage migration in colorectal cancer related to improved lymph node assessment. Eur J Surg Oncol.

2007;33(7):849–853.

21 | Not. aclaratorias para loc. esp. en el carcinoma de esófago y de la unión gastroesofágica | 249

ANEXO EDITORIAL Dr. Thomas W. Rice y Dr. Eugene H. Blackstone Esta reimpresión de un artículo publicado en 2012 hace referencia a materiales procedentes de la séptima edición del manual de estadificación de la Union for International Cancer Control (UICC). Aunque parte de ese material sigue siendo aplicable en la actualidad, en la octava edición hay muchos cambios importantes.

La unión gastroesofágica Para la octava edición se redefinió la unión gastroesofágica (UGE). La falta de una medición sencilla que defina si un cáncer es esofágico o gástrico lleva dificultando desde los años ochenta del siglo xx la estadificación de los cánceres de la UGE. El hecho de que los análisis estadísticos tuvieran resultados contradictorios exigió llegar a un consenso «arbitrario» para la octava edición. Los cánceres que afectan a la UGE y cuyo epicentro quede a no más de los 2 cm proximales del cardias deben estadificarse como cánceres de esófago, y los cánceres cuyo epicentro esté a más de 2 cm distalmente de la UGE se estadifican con el sistema TNM y las agrupaciones en estadios correspondientes al cáncer de estómago, aunque esté afectada la UGE.1 Los datos preliminares indican que la huella genética de los cánceres de la UGE será mucho más útil para estadificar bien el cáncer porque permitirá determinar la célula de origen en vez de tener que depender de su localización macroscópica.2,3 La definición «genética» de la UGE eliminará la necesidad de seguir dividiéndola en tercios (AEG I-III, Siewert I-III). La redefinición de la UGE será uno de los objetivos de la novena edición del manual de estadificación.

Ganglios linfáticos regionales En la octava edición del manual de estadificación del American Joint Committee on Cancer (AJCC) se afinó el mapa de los ganglios linfáticos regionales (Figura 22.2),1 cuyas estaciones se presentan en la Tabla 1. La citada edición del manual del American Joint Committee on Cancer (AJCC) considera que los ganglios supraclaviculares, perigástricos / de la curvatura mayor, suprapilóricos, infrapilóricos y del hilio esplénico no son ganglios linfáticos regionales.

Agrupaciones por estadio y pronóstico La reciente (séptima edición) separación de los grupos anatomopatológicos en estadio anatomopatológico y grupo anatomopatológico de pronóstico que hizo la Union for International Cancer Control (UICC) supone un alejamiento de los objetivos que la Union for International Cancer Control (UICC) formuló en un principio para las

250 | PARTE V | CARCINOMA DE ESÓFAGO Y DE LA UNIÓN GASTROESOFÁGICA

clasificaciones TNM y las agrupaciones en estadios, que rezaban que «la clasificación es un medio de consignar datos observados por el clínico, mientras que la estadificación implica la interpretación de tales datos en cuanto al pronóstico».4 Esta distinción superflua da lugar a una confusión innecesaria y menoscaba las agrupaciones en estadios (véase el apartado «Anexo editorial» del capítulo 20). Con la publicación de la octava edición del manual de estadificación del American Joint Committee on Cancer (AJCC) y la clasificación empírica de los cánceres de esófago y de la UGE de grado histológico o localización desconocidos, la frase «el manual del American Joint Committee on Cancer (AJCC) solo tiene el diagrama de pronóstico» carece de importancia.

Tabla 1. E staciones de ganglios linfáticos regionales para la estadificación de los cánceres de esófago y de la unión gastroesofágica.

Estación ganglionar

Nombre

Ubicación

1R

Ganglios paratraqueales cervicales bajos derechos

Entre el espacio paratraqueal supraclavicular y el ápex pulmonar

1L

Ganglios paratraqueales cervicales bajos izquierdos

Entre el espacio paratraqueal supraclavicular y el ápex pulmonar

2R

Ganglios paratraqueales altos derechos

Entre la intersección del margen caudal de la arteria braquiocefálica con la tráquea y el ápex pulmonar

2L

Ganglios paratraqueales altos izquierdos

Entre la parte superior del cayado aórtico y el ápex pulmonar

4R

Ganglios paratraqueales bajos derechos

Entre la intersección del margen caudal de la arteria braquiocefálica con la tráquea y el borde cefálico de la vena ácigos

4L

Ganglios paratraqueales bajos izquierdos

Entre la parte superior del cayado aórtico y la carina

7

Ganglios subcarínicos

Caudales a la carina de la tráquea

8A

Ganglios paraesofágicos torácicos altos

Del ápex pulmonar a la bifurcación traqueal

8M

Ganglios paraesofágicos torácicos medios

De la bifurcación traqueal al margen caudal de la vena pulmonar inferior

21 | Not. aclaratorias para loc. esp. en el carcinoma de esófago y de la unión gastroesofágica | 251

Estación ganglionar

Nombre

Ubicación

8B

Ganglios paraesofágicos torácicos bajos

Del margen caudal de la vena pulmonar inferior a la unión gastroesofágica

9R

Ganglios del ligamento pulmonar

En el ligamento pulmonar inferior derecho

9L

Ganglios del ligamento pulmonar

En el ligamento pulmonar inferior izquierdo

15

Ganglios diafragmáticos

Sobre la cúpula del diafragma y contiguos o posteriores a sus pilares

16

Ganglios paracardiales

Inmediatamente adyacentes a la unión gastroesofágica

17

Ganglios de la gástrica izquierda

A lo largo de la arteria gástrica izquierda

18

Ganglios de la hepática común

Inmediatamente sobre la arteria hepática común proximal

19

Ganglios esplénicos

Inmediatamente sobre la arteria esplénica proximal

20

Ganglios celíacos

En la base del tronco celíaco

Nota: Los ganglios linfáticos periesofágicos cervicales de los niveles VI y VII se denominan conforme al mapa ganglionar de cabeza y cuello.

Bibliografía 1. Rice TW, Kelsen D, Blackstone EH, Ishwaran H, Patil DT, Bass AJ, et al. Esophagus and esophagogastric junction. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, Byrd DR, Brookland RK, Washington MK, et al. (eds.). AJCC Cancer Staging Manual. 8.ª ed. Nueva York: Springer, 2017:185–202.

2. Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma. Nature. 2014;513(7517):202–209.

3. Hayakawa Y, Sethi N, Sepúlveda AR, Bass AJ, Wang TC. Oesophageal adenocarcinoma and gastric cancer: should we mind the gap? Nat Rev Cancer.

2016;16(5):305–318.

4. International Union Against Cancer (UICC). TNM Classification of Malignant Tumors. Ginebra, 1968.

22 ATLAS DE ESTADIFICACIÓN DEL CÁNCER DE ESÓFAGO Y DE LA UNIÓN GASTROESOFÁGICA

254 | PARTE V | CARCINOMA DE ESÓFAGO Y DE LA UNIÓN GASTROESOFÁGICA Figura 22.1. Categorías TNM de la octava edición. T se categoriza como Tis: displasia de alto grado (DAG); T1: tumor que invade la lámina propia, la muscular de la mucosa o la submucosa y que se subcategoriza en T1a (tumor que invade la lámina propia o la muscular de la mucosa) y T1b (tumor que invade la submucosa); T2: tumor que invade la muscular propia; T3: tumor que invade la adventicia; T4: tumor que invade estructuras locales y que se subcategoriza como T4a (tumor que invade estructuras adyacentes, como la pleura, el pericardio, la vena ácigos, el diafragma o el peritoneo) y T4b (tumor que invade estructuras adyacentes importantes, como la aorta, un cuerpo vertebral o la tráquea). N se categoriza como N0: ausencia de metástasis en ganglios linfáticos regionales; N1: presencia de metástasis en 1 o 2 ganglios linfáticos regionales; N2: presencia de metástasis en 3-6 ganglios linfáticos regionales; y N3: presencia de metástasis en 7 o más ganglios linfáticos regionales. M se categoriza como M0: ausencia de metástasis a distancia; y M1: presencia de metástasis a distancia. Copyright © 2016 Cleveland Clinic Foundation. Cortesía del Dr. Thomas W. Rice.

Epitelio Membrana basal Lámina propia Mucosa de la muscular Submucosa Muscular propia Adventicia

21 | Not. aclaratorias para loc. esp. en el carcinoma de esófago y de la unión gastroesofágica | 255

Figura 22.2. Mapas ganglionares para el cáncer de esófago. Estaciones de los ganglios linfáticos regionales para la estadificación del cáncer de esófago desde la proyección izquierda A), derecha B) y anterior C). 1R: Ganglios paratraqueales cervicales bajos derechos, entre el espacio paratraqueal supraclavicular y el ápex pulmonar. 1L: Ganglios paratraqueales cervicales bajos izquierdos, entre el espacio paratraqueal supraclavicular y el ápex pulmonar. 2R: Ganglios paratraqueales altos derechos, entre la intersección del margen caudal de la arteria braquiocefálica con la tráquea y el ápex pulmonar. 2L: Ganglios paratraqueales cervicales altos izquierdos, entre la parte superior del cayado aórtico y el ápex pulmonar. 4R: Ganglios paratraqueales bajos derechos, entre la intersección del margen caudal de la arteria braquiocefálica con la tráquea y el borde cefálico de la vena ácigos.

4L: Ganglios paratraqueales cervicales bajos izquierdos, entre la parte superior del cayado aórtico y la carina. 7: Ganglios subcarínicos, caudales a la carina de la tráquea. 8A: Ganglios paraesofágicos torácicos altos, del ápex pulmonar a la bifurcación traqueal. 8M: Ganglios paraesofágicos torácicos medios, de la bifurcación traqueal al margen caudal de la vena pulmonar inferior. 8B: Ganglios paraesofágicos torácicos bajos, del margen caudal de la vena pulmonar inferior a la unión gastroesofágica. 9R: Ganglios del ligamento pulmonar, en el ligamento pulmonar inferior derecho. 9L: Ganglios del ligamento pulmonar, en el ligamento pulmonar inferior izquierdo. 15: Ganglios diafragmáticos, sobre la cúpula del diafragma y contiguos o posteriores a sus pilares. 16: Ganglios paracardiales, inmediatamente adyacentes a la unión gastroesofágica. 17: Ganglios de la gástrica izquierda, a lo largo de la arteria gástrica izquierda. 18: Ganglios de la hepática común, inmediatamente sobre la

256 | PARTE V | CARCINOMA DE ESÓFAGO Y DE LA UNIÓN GASTROESOFÁGICA arteria hepática común proximal. 19: Ganglios esplénicos, inmediatamente sobre la arteria esplénica proximal. 20: Ganglios celíacos, en la base del tronco celíaco. Los ganglios linfáticos periesofágicos cervicales de los niveles VI y VII se denominan conforme al mapa ganglionar de cabeza y cuello.

Copyright © 2016 Cleveland Clinic Foundation. Cortesía del Dr. Thomas W. Rice.

21 | Not. aclaratorias para loc. esp. en el carcinoma de esófago y de la unión gastroesofágica | 257

Figura 22.3. Localización del tumor primario del esófago, incluidas las mediciones endoscópicas habituales de cada región con respecto a la arcada dentaria superior. Las mediciones exactas dependen de la constitución física y la estatura. La localización del tumor primario viene definida por el epicentro del cáncer. Los cánceres que afecten a la unión gastroesofágica (UGE) y cuyo epicentro quede a no más de los 2 cm proximales del cardias (tipos I/II de Siewert) deben estadificarse como cánceres de esófago. Los cánceres cuyo epicentro esté a más de 2 cm distalmente de la UGE se estadifican con el sistema TNM y los grupos de estadio correspondientes al cáncer de estómago, aunque esté afectada la UGE. Clave: EEI = esfínter esofágico inferior; EES = esfínter esofágico superior. Copyright © 2016 Cleveland Clinic Foundation. Cortesía del Dr. Thomas W. Rice.

Incisivos

EES Horquilla esternal Vena ácigos

Esófago cervical

Torácico superior

Torácico medio

Vena pulmonar inferior Torácico inferior

EEI

UGE

Parte VI FACTORES PRONÃ&#x201C;STICOS

Nota del editor ejecutivo: Siempre se tuvo conciencia de que el grado de afectación anatómica descrito por la clasificación TNM no es el único factor pronóstico. Con el paso del tiempo se han ido identificando cada vez más factores relacionados con el tumor, con el paciente y con el entorno, a los que en los últimos años se han sumado los marcadores moleculares. No ha habido una validación adecuada de la mayoría de estos factores, y en pocos estudios poblacionales se han incluido pacientes suficientes como para permitir análisis multifactoriales con los que evaluar los efectos confusores de otros factores. Este capítulo, aportado por la Union for International Cancer Control (UICC), resume los problemas que se han suscitado a raíz de estos otros marcadores pronósticos y ofrece orientación para investigaciones futuras.

Reconocimiento: Se incluye con la autorización de la Union for International Cancer Control (UICC; Ginebra, Suiza). La fuente original de este material es la obra de Gospodarowicz M. K., O’Sullivan B. y Sobin L. H. Prognostic Factors in Cancer, 3.ª edición (2006), publicada por John Wiley & Sons Ltd., www.wiley.com.

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23 FACTORES PRONÓSTICOS: PRINCIPIOS Y APLICACIONES Mary K. Gospodarowicz, Brian O’Sullivan y Eng-Siew Koh Desde tiempo inmemorial, los seres humanos han buscado pronosticar, es decir, «saber con antelación». En los estudios de cáncer y otras enfermedades, determinar los factores pronósticos es la forma moderna de predecir el futuro. Sin embargo, sería impensable creer que podemos formular una predicción precisa para un paciente concreto. En términos reales solo podemos enunciar probabilidades, e incluso estas alcanzan su máxima exactitud en el caso de grupos de pacientes, cuyo estudio nos aporta los conocimientos sobre el pronóstico. La atención práctica de los pacientes con tumores nos obliga a hacer predicciones y tomar decisiones para las personas, y la dificultad de pronosticar estriba en cómo relacionar a un paciente concreto con el conjunto de los que sufren esa misma enfermedad. En las páginas siguientes se explican el fundamento y las clasificaciones de los factores pronósticos, prestando atención a los empleados en esta obra. Se presentan las posibles variables de interés oncológico, la taxonomía de los factores pronósticos y sus aplicaciones prácticas y, sobre todo, se aborda el concepto de la situación clínica con base en el cual se define el pronóstico en un momento dado de la evolución de la enfermedad. La «situación clínica» corresponde a un contexto concreto, ya que el pronóstico varía en función de las circunstancias porque en él influyen tanto el entorno terapéutico como las características del hospedador y la enfermedad, además del desenlace específico que se estudia. Como sucede con los ensayos clínicos, para poder extraer conclusiones válidas de una investigación sobre factores pronósticos es imprescindible respetar principios esenciales de diseño experimental y análisis.

262 | PARTE VI | FACTORES PRONÓSTICOS

FUNDAMENTO DE LOS FACTORES PRONÓSTICOS La atención de los pacientes -es decir, la práctica clínica- tiene cuatro componentes principales. Tres implican acciones (el diagnóstico, el tratamiento y la prevención) y el cuarto es de tipo consultivo: el pronóstico. Estimar el pronóstico de un paciente forma parte de la práctica cotidiana, y el estudio de los factores pronósticos es esencial para la investigación del cáncer. Al plantearse la atención de un caso de cáncer, los datos fundamentales que se precisan son el origen (p. ej., pulmón o mama) y el tipo morfológico o histología (p. ej., adenocarcinoma o carcinoma escamoso).1-4 Además, el futuro de un paciente con cáncer depende de muchas variables denominadas factores pronósticos, que son parámetros responsables de parte de la heterogeneidad asociada con la evolución prevista y el desenlace de una enfermedad. Conocer los factores pronósticos nos ayuda a conocer la evolución natural del cáncer. En la Tabla 23.1 se presenta la gama de aplicaciones que tienen los factores pronósticos.

CLASIFICACIONES DE LOS FACTORES PRONÓSTICOS Existen clasificaciones aceptadas y bien definidas de enfermedades de tipo oncológico. La más conocida es la CIE-O, muy utilizada en los registros de oncología y por las entidades administrativas.

La clasificación de tumores de la Organización Mundial de la Salud (OMS) es

Tabla 23.1. A plicación de los factores pronósticos: conocimiento de la evolución natural de la enfermedad.

Atención clínica • Atención clínica • Selección de las pruebas diagnósticas pertinentes • Selección del plan terapéutico adecuado • Predicción de la evolución de un paciente concreto • Constatación de un consentimiento informado • Evaluación del resultado de la intervención terapéutica • Elección de las revisiones pertinentes • Instrucción del paciente y sus cuidadores Investigación • Aumento de la eficiencia de los diseños experimentales y el análisis de los datos • Aumento de la certeza de la predicción • Demarcación de fenómenos para su elucidación científica • Diseño de futuros estudios • Detección de los subgrupos de mala evolución con vistas al uso de tratamientos experimentales • Detección de los grupos de evolución excelente con vistas al uso de tratamiento simplificado • Búsqueda de candidatos para ensayos de preservación de órganos Programas de control del cáncer • Planificación de los recursos necesarios • Evaluación de la repercusión de los programas de cribado • Incorporación y seguimiento de las guías de práctica clínica • Vigilancia de los resultados • Instrucción del público • Explicación de la diversidad en los resultados observados

23 | Factores pronósticos: principios y aplicaciones | 263

la base para la clasificación histológica de los cánceres. Las clasificaciones TNM publicadas por la International Union Against Cancer (UICC) y el American Joint Committee on Cancer (AJCC) son el sistema estándar para la consignación del grado de afectación anatómica. A diferencia de esas clasificaciones, sustentadas por datos o producto de consensos, no existe acuerdo alguno sobre la clasificación ideal de los factores pronósticos. A pesar de la falta de un sistema oficial para clasificarlos, en la práctica clínica se han aplicado con éxito numerosos índices y nomogramas de pronóstico. En trabajos anteriores proponíamos un marco muy simple para describir los factores pronósticos en oncología,2,5 consistente en una clasificación temática desarrollada para destacar la importancia de los factores pronósticos extratumorales y una clasificación de interés clínico para destacar los factores que resultan indispensables para la práctica clínica ideal.

Clasificación temática La mayor parte de la bibliografía oncológica indica que el pronóstico depende de las características del tumor, como por ejemplo el tipo histológico, el grado, la magnitud de la invasión o la existencia de metástasis ganglionares. En general, la diversidad en los desenlaces del cáncer se debe a las características anatomopatológicas y al grado de afectación anatómica, pero también existen factores que no tienen relación directa con el tumor y afectan a la evolución de la enfermedad y a los desenlaces de interés. Para contemplar todos los factores pronósticos, proponíamos tres grandes grupos, que se detallarán en esta edición: los factores relacionados con la enfermedad o el tumor, los relacionados con el hospedador o paciente y los relacionados con el entorno en el que encontramos al paciente. En esta edición nos centramos en los factores pronósticos que interesan en el momento del diagnóstico y el tratamiento inicial, si bien la atención del paciente oncológico exige ir determinando el pronóstico en múltiples ocasiones a lo largo de su evolución. Estas ocasiones suelen constituir momentos de toma de decisiones, como por ejemplo sobre el empleo de tratamiento adyuvante, sobre el tratamiento de las recidivas o sobre la aplicación de cuidados paliativos de un cáncer terminal.

Factores pronósticos relacionados con el tumor. Son aquellos que guardan relación directa con la presencia del tumor o con sus efectos sobre el enfermo, y en general reflejan la anatomopatología del tumor, el grado de afectación anatómica o la biología tumoral (Tabla 23.2). El principal aspecto que debe tenerse en cuenta es la definición de un cáncer en particular como entidad nosológica específica. Aunque la clasificación actual de los tumores se basa en la histología, la reciente revolución en la medicina molecular ha cuestionado la clasificación histológica y ha hecho que muchos cánceres se redefinan por sus características moleculares y genéticas. Estos nuevos criterios están ya aceptados en la leucemia aguda y los subtipos del linfoma.

La mayoría de los nuevos factores moleculares relacionados con el tumor (por ejem-

264 | PARTE VI | FACTORES PRONÓSTICOS

plo, el patrón de expresión génica) abordan la caracterización de la enfermedad.

Tabla 23.2. E jemplos de factores pronósticos relacionados con el tumor.

El segundo grupo básico de factores pronósticos se relaciona con el grado de afectación anatómica —el llamado estadio—, que se clasifica con el método TNM de la UICC.6 Además de las categorías TNM y las agrupaciones en estadios, en el pronóstico influyen también otros factores que describen el grado de afectación (p. ej., la masa tumoral, la cantidad de sitios afectados y la afectación de determinados órganos) y la histología tumoral.7-10

1. Anatomía patológica Características moleculares del tumor; patrones de expresión génica Clasificación morfológica (p. ej., adenocarcinoma, escamoso) Grado histológico Patrón de crecimiento (p. ej., papilar o sólido; cribiforme o tubular o sólido) Patrón de invasión (p. ej., perineural, de vasos pequeños)

La anatomía patológica del tumor es crucial para establecer el pronóstico de un cáncer.

Solía considerarse que un tumor determinado venía definido por el tipo histológico, pero también existen otros factores que reflejan el tipo fundamental de la enfermedad concreta, como el grado, el patrón de crecimiento y el inmunofenotipo, a los que en los últimos tiempos se ha sumado el patrón de expresión génica. Por su parte, la multifocalidad, la presencia de invasión linfática o vascular y el patrón de infiltración —que también inciden en la evolución— se relacionan tanto con el tipo de enfermedad como con el grado de afectación.11,12 En la práctica cotidiana se emplean marcadores tumorales (por ejemplo, el antígeno prostático específico o PSA, la proteína fetal alfa o AFP y la gonadotropina coriónica humana beta o HCG), que guardan una estrecha correlación con la masa tumoral.13-15 Los receptores hormonales, los marcadores bioquímicos, la expresión de factores vinculados con la proliferación y, cada vez más, las características moleculares del tumor que se ha visto que influyen en la evolución de diversos tumores tienen relación con el tipo de cáncer.16-18 La

2. Grado de afectación anatómica Categorías TNM Masa tumoral Tumor aislado o multifocal Cantidad de sitios afectados Marcadores tumorales (p. ej., PSA, AFP, CEA) 3. Biología tumoral Marcadores tumorales (p. ej., HER2-neu, CD20) Índices de proliferación (p. ej., fracción de fase S, MiB-1) Marcadores moleculares (p53, rb, Bcl2) 4. Síntomas (relacionados con la presencia del tumor) Pérdida ponderal Dolor Edema Fiebre 5. Estado funcional

23 | Factores pronósticos: principios y aplicaciones | 265

Tabla 23.3. E jemplos de factores pronósticos relacionados con el hospedador.

1. Aspectos demográficos Edad Raza Sexo Nivel educativo Situación socioeconómica Religión 2. Comorbilidades Constantes -Inmunodeficiencia hereditaria -Enfermedad de Von Recklinghausen, etc. Mutables -Trastornos coexistentes (p. ej., enfermedad intestinal inflamatoria, vasculopatía colágena) -Peso -Afecciones cardiacas -Inmunodeficiencia adquirida -Infecciones -Salud psíquica 3. Estado funcional 4. Observancia Reacción social a la enfermedad Influencia de hábitos, consumo de drogas, alcohol o tabaco, etc.

Creencia en terapias alternativas

presencia de síntomas se ha considerado en general un factor del paciente, pero podría constituir también un factor relacionado con el tumor. Un ejemplo clásico es la presencia de síntomas B (diaforesis nocturna, fiebre y pérdida ponderal) en los afectados por el linfoma hodgkiniano.

Factores pronósticos relacionados con el paciente. Se trata de factores presentes en el organismo del paciente y que, aunque no tienen relación directa con el cáncer, inciden en el comportamiento del tumor o en el efecto del tratamiento, y por esa vía pueden alterar de manera importante la evolución.

En general cabe dividirlos en las características demográficas (p. ej., la edad,19 el sexo20 y el origen racial),21 la presencia de comorbilidades22,23 —sobre todo las que afectan al estado inmunitario—,24 el estado funcional relacionado con las comorbilidades y los factores referentes a la situación psíquica y la actitud del paciente y al cumplimiento del tratamiento.25,26 Haber sufrido ya algún cáncer y haber recibido tratamiento para él supone también un mayor riesgo de tener cáncer en el futuro (Tabla 23.3).

Factores pronósticos relacionados con el entorno. Son aquellos que actúan en el entorno del paciente, ya sean específicos para un enfermo concreto o, lo que es más frecuente, para grupos de personas que residen en una misma área geográfica. En lo relativo al entorno cabe contemplar tres categorías de factores: en primer lugar los centrados en la pericia médica, como por ejemplo la elección de un plan terapéutico determinado y la competencia profesional; en segundo lugar los centrados en el sistema de salud, como por ejemplo el acceso a la atención oncológica,27,28 la cali-

266 | PARTE VI | FACTORES PRONÓSTICOS

dad de los historiales clínicos, el acceso a internet,29 el grado de participación en ensayos clínicos y la existencia de discriminación por edad avanzada, factores todos ellos que pueden influir en la elección del tratamiento y en el desenlace; y en tercer lugar los de tipo social, como la situación socioeconómica del paciente,30 su estado nutricional y la calidad asistencial general, incluida la existencia de programas de control de la calidad,31 que pueden influir en el desenlace (Tabla 23.4).

Aunque repartir los factores por cada una de las tres categorías temáticas podría resultar un modelo funcional útil, no siempre están claros los límites entre esos grupos de factores pronósticos, y muchos de ellos pueden encuadrarse en más de una categoría. Por ejemplo, el estado funcional puede relacionarse con el tumor, pero cuando se ve menoscabado por una comorbilidad podría considerarse relacionado con el paciente. Del mismo modo, la calidad del tratamiento supone un factor relacionado con el enfermo en lo que tenga que ver con la observancia terapéutica por su parte, pero en general es un factor del entorno que tiene que ver con el acceso a una atención médica óptima. Un ejemplo de factor pronóstico que encaja en todas las categorías temáticas es la anemia,32 y las tres podrían darse en un mismo paciente. Una anemia puede ser consecuencia directa de la existencia de una masa tumoral (p. ej., en un cáncer superficial de vejiga o en un cáncer cervicouterino), debido a hemorragias profusas persistentes. También puede ser un factor del paciente, por ejemplo, porque sea talasémico o por tener un trastorno crónico totalmente independiente que cause anemia. Por último, en algunas partes del mundo la anemia es un factor pronóstico ambiental porque puede deberse a la desnutrición.

Es posible tomar factores pronósticos cuya capacidad predictiva individual sea relativamente baja y obtener por la combinación de ellos una sola variable de gran exactitud, que se conoce como índice pronóstico. Algunos ejemplos son el índice pronóstico internacional para el linfoma (International Lymphoma Prognostic Index, IPI)33 o la escala de estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

Clasificación por relevancia clínica A los efectos de analizar la relevancia de los factores pronósticos en la práctica clínica, los que aparecen en esta obra se reparten en tres categorías: esenciales, accesorios y nuevos y prometedores. Los esenciales son aquellos que resultan fundamentales para la toma de decisiones relativas a las metas terapéuticas y a la elección del tratamiento, e incluyen aspectos sobre la selección de la modalidad terapéutica y las intervenciones concretas. En esta edición les pedimos a los autores que solo clasificaran como esenciales los factores necesarios para atenerse a una guía de práctica clínica publicada. Ello no fue siempre posible y, en cuanto a los otros parámetros, cierta variabilidad en la interpretación de los factores accesorios propuestos permite un pronóstico más

23 | Factores pronósticos: principios y aplicaciones | 267

Tabla 23.4. E jemplos de factores pronósticos relacionados con el entorno.

Relacionados con

Médico

Sistema sanitario

Sociedad

el tratamiento

la educación

la calidad

Elección de médico o especialidad Calidad del diagnóstico Exactitud de la estadificación Tratamiento elegido Pericia del médico, «expertos hipercompartimentados» Oportunidad del tratamiento Discriminación por edad avanzada

Ignorancia de la profesión médica Acceso a internet Conocimientos e instrucción del paciente Participación en ensayos clínicos Participación en actividades de formación continua

Calidad del tratamiento Competencia del médico Verificación del tratamiento

Acceso a métodos diagnósticos adecuados Acceso a la asistencia sanitaria • Distancia • Listas de espera • Control monopolizado del acceso a la asistencia Existencia de programas de cribado con financiación pública

Existencia de programas de cribado con financiación pública Falta de revisión de los resultados locales Acceso a internet Desarrollo de guías clínicas Difusión de las novedades

Calidad del equipamiento Gestión de la calidad en las instalaciones de tratamiento Mantenimiento de historiales clínicos Disponibilidad de seguro médico universal Calidad de los servicios de diagnóstico Implementación de programas de cribado Promoción de entornos sin errores

Preferencia por terapias no convencionales Situación socioeconómica Distancia al centro oncológico Cobertura de seguro Acceso a transporte, coche, etc.

Discriminación por edad avanzada

Alfabetización Acceso a información

Acceso a seguros médicos asequibles Estado nutricional de la población

268 | PARTE VI | FACTORES PRONÓSTICOS

certero, pero no constituye una exigencia absoluta para la toma de decisiones de tipo terapéutico. Su función es transmitir el pronóstico, pero no influyen por sí mismos en la elección del tratamiento. Por último, nuestros factores nuevos y prometedores son aquellos que aportan novedades sobre la biología de la enfermedad o el pronóstico de los pacientes, pero para los cuales no hay por el momento pruebas claras (o siquiera indiciarias) de que tengan efectos independientes sobre la evolución o el pronóstico.

Factores pronósticos esenciales. Los factores fundamentales a la hora de tomar decisiones terapéuticas son el tipo de cáncer definido por su histología o sus características moleculares. El segundo grupo más importante de factores esenciales refleja el grado de afectación anatómica. Esto último lleva aceptándose durante los más de 75 años que han transcurrido desde que se hicieron los primeros intentos de clasificación por estadios. En la actualidad, las clasificaciones TNM de la Union for International Cancer Control (UICC)6 y del American Joint Committee on Cancer (AJCC)34 facilitan la comunicación internacional sobre el cáncer. Se han descrito muchos otros factores esenciales, como la anatomía patológica, la biología tumoral, los síntomas relacionados con el tumor, la edad del paciente, el estado funcional, las técnicas novedosas de radiodiagnóstico35-37 y los marcadores tumorales,38 que también son cruciales a la hora de decidir la modalidad de tratamiento.

Factores pronósticos accesorios. Aparte de los factores esenciales, hay muchas variables que contribuyen a prever el desenlace con más precisión, pero no son imprescindibles para las decisiones terapéuticas generales. Entre ellas están las características histológicas detalladas y factores relacionados con el paciente (p. ej., las comorbilidades y la funcionalidad de órganos vitales), que influyen en la aptitud de un paciente para someterse a cirugía, quimioterapia o radioterapia. Los factores relacionados con el entorno —como la elección de planes terapéuticos subóptimos, la mala calidad de las pruebas diagnósticas o los propios tratamientos— pueden afectar negativamente al desenlace.

Por ejemplo, en estudios poblacionales de cáncer de mama y de cáncer colorrectal se ha visto que la atención en una unidad especializada39 aumenta la supervivencia.

Factores pronósticos nuevos y prometedores. La enorme y rápida expansión de la biología molecular ha brindado un mar de oportunidades para estudiar nuevos factores pronósticos de tipo biológico,40,41 que prometen ser útiles para futuras aplicaciones.

Factores moleculares tales como la situación de expresión del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR)42,43 se pueden emplear para pronosticar la respuesta a una modalidad de tratamiento o constituir una diana terapéutica, como es el caso del imatinib en los tumores del estroma gastrointestinal.44 En otros casos ayudan a estratificar el tratamiento, como sucede con el estado del gen MGMT (gen de la O6-metilguanina-ADN-metiltransferasa), que permite pronosticar la respuesta a la quimiotera-

23 | Factores pronósticos: principios y aplicaciones | 269

Tabla 23.5. E jemplos de factores pronósticos en oncología.

Factores pronósticos

Relacionados con el tumor

Relacionados con el paciente

Relacionados con el entorno

Esenciales

Grado de afectación anatómica neoplásica Tipo histológico

Edad

Posibilidad de acceso a un centro de radioterapia

Adicionales

Masa tumoral Concentración del marcador tumoral

Raza Sexo Función cardíaca

Pericia del cirujano

Nuevos y prometedores

EGFR (pulmón, cabeza y cuello) Patrones de expresión genética

Mutación germinal de p53

Acceso a información

pia y la radioterapia en los pacientes con glioblastoma multiforme.45 En otra categoría se engloban los factores que apuntan a la existencia de metástasis a distancia ocultas.

Como se ilustra en la Tabla 23.5, para una determinada situación clínica se pueden combinar las clasificaciones temáticas y de relevancia clínica para resumir en términos sencillos los factores pronósticos de un caso clínico de cáncer.

SITUACIONES CLÍNICAS: TRANSVERSALIDAD DEL PRONÓSTICO Dado que la formulación del pronóstico es un proceso dinámico en el que no solo incide el tiempo sino también otros factores —por ejemplo, la enfermedad y la intervención—, resulta de utilidad aplicar el concepto de situación clínica, que fija los atributos pronósticos existentes en un momento determinado y con ello permite analizar cómo influyen en el pronóstico la elección de la intervención y la variable de interés (Figura 23.1). Por ejemplo, en la situación 1, en el transcurso de una exploración física normal anterior a una tumorectomía se observa que una paciente tiene un cáncer de mama de 2 cm. Considerando como variable de interés la supervivencia general, su pronóstico coincide con la supervivencia descrita para los cánceres de mama en estadio I en su grupo poblacional (de edad, raza y situación socioeconómica) y región geográfica. Una vez terminado el tratamiento inicial, la paciente está en la situación 2. Su tumor es pTlpN0. Su pronóstico es mejor que el de la situación 1.

Opta por tratarse solo mediante mastectomía parcial y por lo tanto su pronóstico en la situación 2 es menos favorable para conseguir un control local que si hubiera op-

270 | PARTE VI | FACTORES PRONÓSTICOS Figura 23.1. R epresentación de la interacción entre las tres áreas de factores pronósticos (el tumor, el paciente y el entorno). Los factores pronósticos se expresan en el contexto de la intervención terapéutica propuesta y para una variable de interés determinada (p. ej., la supervivencia, la respuesta, el control tumoral local o la preservación de órganos). El propio pronóstico debe además interpretarse en el contexto del tratamiento (ya que puede modificar el pronóstico) y la variable (que necesariamente tiene que tener relación con el pronóstico).

Situación clínica

Tumor

Paciente

Entorno Intervención

Consideración de los resultados de interés

Pronóstico

tado por recibir radioterapia adyuvante, pero es posible que su decisión no afecte al pronóstico de su supervivencia general. Al cabo de un tiempo cabe imaginar una situación 3, en la que tras varios años presenta una recidiva local y metástasis a distancia. Su pronóstico de supervivencia ha empeorado mucho con respecto al de las situaciones anteriores. El paso del tiempo puede incidir también positivamente en la probabilidad de supervivencia.

Puesto que el pronóstico difiere en cada situación, los factores pronósticos deben analizarse en cada contexto o situación concretos, por lo general antes de proponer un plan final de tratamiento. Las intervenciones terapéuticas influyen también mucho en el desenlace, y por ello es importante comentar los factores pronósticos en el marco de un plan de tratamiento o intervención terapéutica específicos.

VARIABLES DE INTERÉS EN LOS PACIENTES ONCOLÓGICOS Entre las variables de interés en los pacientes oncológicos figuran la probabilidad de curación, la duración de la supervivencia, la probabilidad de respuesta al tratamiento,

23 | Factores pronósticos: principios y aplicaciones | 271

la probabilidad de recidiva, el tiempo transcurrido hasta la recidiva, la probabilidad de lograr el control local del tumor, la probabilidad de preservar órganos y la posibilidad de obtener alivio sintomático en el contexto de los cuidados paliativos.46 Como se ve, las variables son de lo más heterogéneo. Por otro lado, algunos factores pronósticos facilitan la predicción de más de una variable y otros solo predicen ciertas variables.

Por ejemplo, la presencia de invasión de la pared muscular de la vejiga por parte de un carcinoma de células de transición predice la aparición de metástasis a distancia, mientras que su ausencia prácticamente elimina la probabilidad de que ello suceda.

Saber esto permite a los médicos descartar la posibilidad de aparición de metástasis a distancia en los pacientes con cáncer superficial de vejiga, tanto en las pruebas diagnósticas como en las intervenciones terapéuticas. Otro ejemplo es la cantidad de regiones ganglionares afectadas en el linfoma de Hodgkin en los estadios I y II, que predice el riesgo de fracaso terapéutico pero no la supervivencia. En el cáncer superficial de vejiga, la cantidad de tumores es predictora de la recidiva, pero no influye en la supervivencia general.

Respuesta al tratamiento y pronóstico. La respuesta al tratamiento es una variable de resultado y en ese sentido siempre refleja el pronóstico. Si una respuesta al tratamiento no tuviera efecto sobre el resultado, por definición se trataría de un tratamiento ineficaz. Sin embargo, puesto que no se sabe la respuesta hasta después de iniciado el tratamiento, no cabe considerar que la respuesta sea un factor pronóstico en la situación clínica anterior a dicha respuesta.

La respuesta tumoral es una variable temprana a la hora de evaluar la eficacia de un tratamiento. Las cuatro categorías de respuesta (respuesta completa, respuesta parcial, enfermedad estable y progresión de la enfermedad) las propuso inicialmente la Organización Mundial de la Salud (OMS).47 Aunque en su origen se concibieron para evaluar los efectos de un tratamiento farmacológico, se pueden aplicar con facilidad a los resultados de las intervenciones quirúrgicas o radioterapéuticas. Por ejemplo, la resección tumoral completa con márgenes negativos se podría considerar respuesta completa a la intervención quirúrgica, mientras que si los márgenes son positivos podría hablarse de respuesta parcial a tal intervención. En suma, el grado de respuesta es un indicador del grado de afectación anatómica al término del tratamiento, y en consecuencia constituye un factor pronóstico de la evolución posterior.

Puesto que no se sabe cómo ha respondido el tumor hasta después de finalizado el tratamiento, no cabe considerar que la respuesta sea un factor pronóstico en la situación anterior a dicha respuesta.

272 | PARTE VI | FACTORES PRONÓSTICOS

TAXONOMÍA DE LOS FACTORES PRONÓSTICOS En español, los términos predicción y pronóstico son sustantivos que aluden a la capacidad de conocer la probabilidad de que suceda algo en el futuro. En la bibliografía médica, sin embargo, con frecuencia se usan indistintamente las palabras predictivo, pronóstico y riesgo, sin pararse mucho a pensar en definiciones sistemáticas y precisas.

En 1994, Burke50 propuso que el término general factores predictivos englobara tres subtipos: los factores de riesgo, los factores diagnósticos y los factores pronósticos. En su definición, el factor de riesgo era aquel en el que la variable principal de interés es la incidencia, y la exactitud predictiva era inferior al 100%; el factor diagnóstico era aquel en el que la variable de interés era la incidencia, y la exactitud de predicción de la enfermedad era casi del 100%; y el factor pronóstico era aquel en el que la variable de interés era la muerte, y la exactitud predictiva era variable. Esta clasificación no contemplaba los atributos cronológicos de la predicción y conllevaba una visión demasiado restringida de las variables de interés para los pacientes con cáncer. En la bibliografía epidemiológica se define factor de riesgo como «un suceso o característica claramente definido que se ha asociado con una mayor frecuencia de aparición de una enfermedad posterior», y por lo tanto solo corresponde en pacientes que aún no tienen la enfermedad. Por su parte, un factor pronóstico se refiere a la probabilidad de que se den determinados sucesos en pacientes que ya están afectados por una enfermedad.

Henderson y Patek51 y otros definieron el término predictivo como «pronóstico de una respuesta medible» de reducción tumoral manifiesta posterior a una intervención, y distinguían los términos factor predictivo y factor pronóstico. Estos autores consideran un factor pronóstico en el contexto específico de probabilidad de curación o de prolongación de la supervivencia. Un ejemplo de factor pronóstico que no sería predictivo es la cantidad de ganglios linfáticos axilares afectados en el cáncer de mama.8 Una cantidad elevada se asocia con peor supervivencia, pero la cantidad de ganglios linfáticos afectados no influye en la respuesta al tratamiento. Por su parte, un factor tanto predictivo como pronóstico sería la presencia de receptores estrogénicos en el cáncer de mama, que predice la respuesta a la hormonoterapia y además pronostica una mayor supervivencia. Es lícito debatir si debe aceptarse tal distinción terminológica, centrada en una única variable intermedia (la respuesta medible al tratamiento citotóxico) en lugar de en una variable definida relacionada con el pronóstico global (p. ej., el control tumoral local o la supervivencia).

Algunas situaciones clínicas en las que la respuesta no indica el uso del tratamiento son la quimioterapia en un paciente asintomático con linfoma folicular de células pequeñas en estadio III, el tratamiento antiandrogénico en un paciente asintomático con cáncer de próstata Tl o la radioterapia en un linfoma hodgkiniano en estadio IV.

23 | Factores pronósticos: principios y aplicaciones | 273

Factores diagnósticos indirectos y factores pronósticos. Con la mejora de los conocimientos sobre los mecanismos que permiten predecir el futuro mediante los factores pronósticos, han surgido nuevas variables aparte de la supervivencia a largo plazo.

Por ejemplo, estimando la probabilidad de existencia de metástasis a distancia ocultas se conoce mejor el patrón de los fracasos y se diseñan mejor los esfuerzos terapéuticos. Sin embargo, cuando se trata de la probabilidad de que existan metástasis ocultas en el momento del diagnóstico, estos factores predicen la situación actual, y no los sucesos futuros. Dos ejemplos de estos factores son la cifra de PSA13 y la puntuación de Gleason en el cáncer de próstata localizado, que se consideran factores pronósticos cuando las variables de interés son la probabilidad de supervivencia o de fracaso del tratamiento y sin embargo son factores diagnósticos indirectos cuando ayudan a diferenciar entre estados en el momento de determinarse. Ello se debe a que pueden ayudar a precisar la probabilidad de que exista una enfermedad subclínica (p. ej., afectación ganglionar) como variable de interés.

Factores pronósticos cronodependientes. Los factores pronósticos cronodependientes son variables que van apareciendo en el transcurso de la enfermedad de un paciente. Aunque pueden ser muy predictivos del desenlace, también conllevan problemas porque pueden alterar tanto el contexto en que se evalúa el desenlace de interés como la toma de decisiones.52 Esto se debe a que, a veces, en la relación que guarda un factor cronodependiente con una variable de interés, es imposible separar la «causalidad» real de la mera «asociación» provocada por otro factor común a ambos. Por ende, si no se hace con cautela, la interpretación clínica de los factores pronósticos cronodependientes puede ser errónea. En algunos casos, los factores pronósticos asociados con una situación posterior al diagnóstico se han analizado junto con los factores pronósticos que había en el momento de ese diagnóstico. Por ejemplo, en modelos de Cox de factores pronósticos se ha incorporado el valor mínimo de PSA obtenido después de la radioterapia en pacientes con cáncer de próstata localizado.

En realidad, el valor mínimo del PSA es un indicador de la respuesta a la radioterapia,13 y en tal sentido pertenece a una situación clínica diferente que surge con posterioridad.

APLICACIÓN DE LOS FACTORES PRONÓSTICOS Los factores pronósticos se usan en la práctica clínica cotidiana, en la investigación y en el control del cáncer. En la práctica clínica habitual, los factores pronósticos influyen de manera decisiva en todas las etapas de toma de decisiones y en la atención integral de los pacientes oncológicos, como por ejemplo en la selección del objetivo asistencial principal, la modalidad de tratamiento más adecuada y la adaptación del tratamiento en función de la extensión de la enfermedad. Conocer los factores pro-

274 | PARTE VI | FACTORES PRONÓSTICOS

nósticos permite a los médicos elegir opciones terapéuticas encaminadas a preservar órganos o funciones sin perjudicar la curación o la supervivencia.

La aplicación de las guías empíricas de práctica clínica53 servirá también para mejorar la calidad de la toma de decisiones y, a su vez, los resultados en los pacientes oncológicos. Por eso, para evaluar el seguimiento de tales guías y después estudiar su repercusión, es necesario conocer los factores pronósticos en un contexto determinado.

Los factores pronósticos y el medio Los factores pronósticos que se definen como esenciales para la toma de decisiones lo son en tanto en cuanto sean de interés para la atención oncológica en un medio concreto; es decir, en países avanzados o en países en desarrollo,54 en los que los problemas principales son la prevención del cáncer y su detección precoz. Los factores que predicen la preservación de órganos y los que permiten afinar el pronóstico quizá no sean importantes en lugares en los que los equipos de diagnóstico sean escasos o no haya fondos para evaluar la respuesta al tratamiento. El medio en el que se encuentran el paciente y el profesional sanitario incide por lo tanto en la interrelación que existe entre los factores esenciales, accesorios y nuevos y prometedores. Por otro lado, en tales situaciones el progreso no exige nuevos descubrimientos, sino desarrollo económico, formación y un esfuerzo continuo para mejorar el acceso.

INVESTIGACIÓN FUTURA DE FACTORES PRONÓSTICOS Para que sean de interés en la práctica clínica, es imprescindible que los factores pronósticos tengan una repercusión importante sobre la evolución del cáncer o sean empleados para elegir los métodos de tratamiento. Es probable que, a medida que se avance en el tratamiento y mejoren los resultados, los factores pronósticos vayan adoptando más importancia a la hora de elegir el tratamiento, pero para reducir al mínimo el impacto de este es asimismo imprescindible conocer los factores pronósticos. La mejora de los métodos de estadificación y, en especial, la caracterización más precisa del grado de afectación microscópica, permitirán propugnar agrupaciones más homogéneas de pacientes con características patológicas similares, y es posible que para cánceres en concreto cambien los factores pronósticos relacionados con el tumor. El conocimiento de los factores genéticos contribuirá también a una mejor predicción del desenlace y a una mayor personalización de las intervenciones terapéuticas. Aun así, seguirá siendo necesario agrupar a los pacientes en categorías semejantes para evaluar la repercusión que tendrán los nuevos tratamientos y las nuevas tecnologías de evaluación clínica sobre el desenlace.

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281

24 DESARROLLO DE UN MODELO DE ESTIMACIÓN PRONÓSTICA PARA EL CÁNCER DE PULMÓN Frank Detterbeck «Es de lo más recomendable que el médico se entregue con diligencia al arte de vaticinar.»

Hipócrates No hay duda del fuerte deseo de la medicina por estimar pronósticos, y muy en especial en el caso de los pacientes de cáncer. Si bien la mayor parte de la gente tiene una idea intuitiva y general sobre el pronóstico, a nosotros nos gustaría que fuera algo más científico, pero no ha resultado fácil reunir una base científica sólida para lograrlo. Los factores pronósticos en el cáncer de pulmón se han abordado en concreto en toda una constelación de artículos, sin que se haya obtenido ningún modelo fiable y validado para estimar el pronóstico en esta enfermedad. En la inmensa mayoría de los artículos se sostiene que sus resultados son positivos, pero los métodos que se empleaban tenían fallos que daban lugar a resultados demasiado optimistas, y pocos se sometieron a validación posterior.1,2 A pesar de ello, se ha avanzado mucho en saber qué debe reunir una investigación sobre modelos predictivos para que tenga solidez científica, y es imprescindible que apliquemos dicho saber si queremos atender las necesidades de los pacientes y los médicos. En este capítulo se abordan los conceptos y las dificultades referentes a la estimación del pronóstico con el ánimo de adquirir un conocimiento más exhaustivo que contribuya a concebir en el futuro estrategias de creación de herramientas con las cuales predecir el pronóstico. Se centra en los pacientes de cáncer de pulmón y en las variables que se suelen considerar de mayor interés en los pacientes de cáncer.

282 | PARTE VI | FACTORES PRONÓSTICOS

En el capítulo se tratan los modelos de estimación del pronóstico, pero no se comenta la fase preliminar, consistente en determinar los candidatos a ser considerados como factor pronóstico. Los estudios de factores pronósticos se pueden clasificar en estudios de fase I (en los que se analiza la posible asociación entre el candidato a factor y un indicador indirecto del resultado), de fase II (en los que se analiza la asociación entre un candidato y los resultados) y de fase III (en los que se confirma en pacientes bien definidos que el marcador se asocia con resultados positivos o negativos).3 Esto es distinto a usar factores pronósticos para construir un modelo (que tenga en cuenta el grado de valor pronóstico y el de otros factores) para predecir resultados en los pacientes.

BENEFICIOS ESPERADOS DE UN MODELO PRONÓSTICO Lo primero es reflexionar qué metas debe atender el modelo pronóstico. En el nivel más básico está el deseo humano de saber lo que depara el futuro, un deseo tan antiguo como la humanidad y que ha dado pie a lectores de horóscopos, hojas de té o palmas de las manos. Lo que nos ocupa a nosotros en concreto es saber cuál es la probabilidad de curación o de supervivencia de los pacientes. Esto conlleva los deseos de efectuar la predicción relativa a una persona específica y de definir el desenlace real. Esta información puede ser útil para decidir prioridades sobre diversos aspectos de la vida de una persona.

Estimar un pronóstico se entrelaza enseguida con la predicción de los resultados de una estrategia terapéutica determinada (o de no dar tratamiento alguno). Las estrategias de tratamiento van cambiando a medida que se avanza, y ello no hace más que resaltar lo mutable que es por naturaleza la estimación del pronóstico. Por otro lado, para que un modelo de estimación del pronóstico tenga interés clínico debe ser aplicable a los pacientes en el presente. Nuestro objetivo es emplear los datos del pasado para formular predicciones que permitan saber los resultados que tendrán en el futuro los pacientes actuales. Por último, queremos una estimación del pronóstico aplicable a un paciente concreto, no el resultado medio que se da en una población clínica.

CONCEPTOS FUNDAMENTALES SOBRE LA ESTIMACIÓN DEL PRONÓSTICO La estimación del pronóstico es un proceso intrínsecamente diferente a la clasificación (p. ej., la estadificación de los pacientes con cáncer de pulmón).4 La estadificación es en esencia una nomenclatura que permite comunicar con claridad el grado de afectación anatómica de un tumor. Las nomenclaturas deben mantenerse constantes, salvo por algunas mejoras incorporadas de vez en cuando. Se deben poder aplicar sistemática-

24 | Desarrollo de un modelo de estimación pronóstica para el cáncer de pulmón | 283

Figura 24.1. D iagrama de las áreas de factores pronósticos. Factores ómicos, genómicos, transcriptómicos, proteómicos, metabolómicos.

Geográficos: diferencias de área geográfica, origen étnico, epidemiológicas

Factores del entorno

Anatómicos: TNM, localización específica Factores del tumor Biológicos: velocidad de crecimiento, tipo histológico, características, grado, potencial metastásico Ómicos: mutaciones, biomarcadores

Situación clínica específica

Variable de interés

Factores del paciente

Estructurales: sistema sanitario, acceso a la atención, calidad asistencial Variabilidad: estándares regionales Generales: causas competitivas de morbimortalidad Específicos: comorbilidades que inciden en las opciones terapéuticas o en el tratamiento elegido Personales: valores, posturas personales

Momento: p. ej., en el momento del diagnóstico, de la recidiva, antes o después de un tratamiento Tratamiento clínico: tratamiento elegido, observancia, calidad Detalle: cantidad y calidad de información disponible

Supervivencia, recidiva, control de metástasis locales o a distancia, tiempo transcurrido hasta la progresión, calidad de vida, respuesta al tratamiento, probabilidad de toxicidad, preservación de órganos, alivio sintomático

mente para que todas clasifiquen del mismo modo un tumor concreto si la información es la misma (p. ej., los datos de radiodiagnóstico o de la biopsia). La clasificación del estadio es la enunciación de un dato sobre un tumor en particular, mientras que la estimación del pronóstico es una conjetura sobre lo que le sucederá a un paciente; es per se de carácter especulativo (puesto que habla de desenlaces futuros) y lleva aparejado un grado de incertidumbre. Es mutable y, de hecho, cambia sin cesar a medida que evolucionan los tratamientos y en función de la atención que reciba el paciente. Personas diferentes con un tumor del mismo estadio no tienen por qué tener el mismo pronóstico, y a su vez el pronóstico de una misma persona (con un mismo tumor) varía según el contexto. Aunque el estadio del tumor influye en el pronóstico clínico y el pronóstico observado se usa como herramienta para decidir sobre un sistema de clasificación, la clasificación del estadio y la estimación del pronóstico siguen siendo procesos esencialmente diferentes. El pronóstico de un paciente con cáncer depende de numerosos factores, que se pueden agrupar en tres áreas principales: los relacionados con el tumor, los relacionados con el paciente y los relacionados con el entorno (Figura 24.1). Cada

284 | PARTE VI | FACTORES PRONÓSTICOS

una abarca muchos factores individuales que pueden ser importantes. Además, el pronóstico depende de la situación clínica (el tratamiento administrado o previsto, el momento con respecto al diagnóstico o el tratamiento, etc.) y de la variable de interés (supervivencia general, supervivencia específica a una enfermedad, recidiva, respuesta al tratamiento, toxicidad, calidad de vida, etc.).

Tanto la repercusión real como la relativa de un factor pronóstico determinado suelen depender de otros factores pronósticos y de la situación clínica. Por ejemplo, es probable que en un paciente con cáncer pulmonar microcítico avanzado los factores de comorbilidades o del entorno apenas tengan repercusión, mientras que el pronóstico de otro que se haya sometido a un tratamiento satisfactorio de intención curativa de un cáncer pulmonar no microcítico en estadio IA venga determinado principalmente por factores relacionados con el paciente y con el entorno, y menos por los factores relacionados con el tumor. Otro ejemplo es que la influencia real de una mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es completamente diferente en función de que se plantee el tratamiento con un inhibidor del EGFR o no.

En términos técnicos, un factor pronóstico es el que tiene influencia intrínseca en el resultado que experimentan los pacientes con independencia de los tratamientos que puedan haber recibido, mientras que un factor predictivo es aquel que predice la respuesta a un tratamiento en concreto (Tabla 24.1).5 Aunque se trata de una distinción útil en algunos casos, hay dudas de que se pueda hacer en el contexto de un modelo de estimación del pronóstico. Una predicción apenas tiene interés clínico si no hay un tratamiento. Si queremos una predicción para pacientes reales que van a recibir algún tipo de terapia, los factores que influyen son esenciales y poco importa que sean pronósticos o predictivos.

Para que un modelo pronóstico satisfaga las necesidades clínicas, hay que elegir con sabiduría su variable, y esta depende del uso que se quiera dar al modelo y de cuál sea la situación clínica. Un elemento diferenciador relevante es si el paciente es candidato a un tratamiento de intención curativa o si lo es a un tratamiento paliativo, ya que las variables de interés y su importancia relativa son distintas. Para los pacientes cuyo tratamiento puede ser curativo, la probabilidad de curación tiene acaso más interés que la supervivencia general, que recoge todas las causas de muerte. Este interés específico destaca la importancia de la supervivencia a la enfermedad específica (en la que la recidiva y la muerte debida a la enfermedad son acontecimientos definitorios) sobre la supervivencia sin enfermedad (en la que los acontecimientos definitorios son la recidiva y la muerte por cualquier causa). Cabe pensar que un deterioro breve de la calidad de vida debido al tratamiento tenga menos importancia si hay una gran probabilidad de curación, pero la calidad de vida a largo plazo (con respecto a la que la persona tuviera cuando no padecía la enfermedad) sigue siendo muy importante.

24 | Desarrollo de un modelo de estimación pronóstica para el cáncer de pulmón | 285

Por desgracia, a menudo no se cuenta con el dato de la causa de la muerte, y las recidivas se ven afectadas por las normas de seguimiento.

En el caso de los pacientes a los que se trata con intención paliativa, es probable que la duración prevista de la supervivencia sea importante (es decir, la mediana o la supervivencia al cabo de un plazo determinado, como por ejemplo 12 meses). La calidad de vida es muy importante y es ideal contar con un parámetro que represente tanto la duración de la vida como su calidad. Queda por aclarar cuál es la mejor forma de definir esto desde la perspectiva del paciente.

Es crucial tener claro el punto de partida para la estimación del pronóstico, ya que tiene una enorme influencia en dicha estimación. A medida que el paciente evoluciona surgen múltiples puntos de partida; de hecho, en esencia se trata de un proceso continuo.

Cuando se usa una estimación para facilitar la toma de decisiones terapéuticas, el punto obvio de partida es un momento anterior al tratamiento y cuando ya se han concluido las exploraciones de estadificación clínica. Como elemento auxiliar para establecer prioridades en la vida de un paciente son útiles diversos momentos: antes del tratamiento, antes de la finalización (satisfactoria o no) del tratamiento y en diversos momentos posteriores (p. ej., a los 6, 12 y 24 meses de la finalización), haya habido recidiva o no.

Tabla 24.1. G losario.

Término

Descripción

Parámetros concretos o ejemplos

Factor pronóstico

Factor asociado con un desenlace sin importar el tratamiento

Estadio, edad (para la supervivencia general)

Factor predictivo

Factor que predice si habrá (o no) efecto terapéutico

Mutación del EGFR (para el tratamiento con un inhibidor del EGFR)

Suceso de interés

Desde un punto de vista estadístico, lo que determina la potencia para analizar las variables es el más pequeño de dos valores: el de presencia del acontecimiento o el de ausencia de él Ausencia de muerte (supervivencia general); ausencia de muerte por la enfermedad en estudio (supervivencia específica a una enfermedad); muerte por la enfermedad de interés (mortalidad específica por una enfermedad)

Evento

286 | PARTE VI | FACTORES PRONÓSTICOS

Término

Dicotomización

Descripción División de una variable continua en dos grupos.

Aunque con ello se obtienen resultados más fáciles de interpretar desde el punto de vista conceptual, se desaconseja porque se desperdicia información y la forma de llevar a cabo tal división puede afectar a la validez.

Parámetros concretos o ejemplos

< 65 y ≥ 65 años de edad; < 4 o ≥ 4 cm de tamaño

Grado de concordancia entre el desenlace observado y el predicho por el modelo

Curva de calibración (valores observados en el eje de ordenadas y valores predichos en el de abscisas)

La ordenada en el origen describe una desviación sistemática

Ordenada en el origen (a veces denominada alfa o calibration-inthe-large)

La pendiente describe la concordancia con respecto al espectro de resultados

Pendiente (a veces denominada beta); p. ej., mejor resultado en pacientes de alto riesgo

Discriminación

Capacidad del modelo para predecir correctamente resultados positivos o negativos entre pares de sujetos

Índice C, estadístico D, área bajo la curva de ROC

Parámetros de funcionalidad general

Análisis estadístico general de la funcionalidad del modelo

Variación explicada (R2), puntuación de Brier

Técnicas que se aplican a la cohorte experimental para normalizar sobreajustes (es decir, una evaluación demasiado optimista de la funcionalidad del modelo)

Remuestreo con reposición (bootstrapping), validación cruzada (se desaconsejan los métodos de división muestral y funcionalidad aparente)

Calibración

Validación interna

Validación externa

Evaluación de la funcionalidad del modelo en otra cohorte clínica (externa)

EGFR = receptor del factor de crecimiento epidérmico; ROC = característica operativa del receptor (receiver operating characteristic)

24 | Desarrollo de un modelo de estimación pronóstica para el cáncer de pulmón | 287

SITUACIÓN DEL MODELADO PRONÓSTICO PARA EL CÁNCER DE PULMÓN EN 2016 Breve revisión de los modelos de estimación del pronóstico en el cáncer de pulmón desarrollados hasta ahora Hace poco, el American Joint Committee on Cancer (AJCC) llevó a cabo la revisión sistemática de los modelos pronósticos destinados al uso clínico en pacientes con cáncer de pulmón.1 De las 32 herramientas de pronóstico halladas, 25 eran para el CPNM y 7 para el CPM, y su calidad fue decepcionante. En general no se indicaba cómo se habían seleccionado los factores pronósticos que se analizarían, y con frecuencia los artículos se centraban en factores nuevos concretos sin incluir los factores ya conocidos y asequibles. Solo un 17% emplearon métodos fiables de validación interna. La mayoría recurrieron a técnicas de validación interna basadas en la funcionalidad «aparente» que daban lugar a estimaciones demasiado optimistas de la capacidad predictiva del modelo. En pocos modelos se evaluaron la calibración o la discriminación, y la mayoría partían de la premisa falaz de que la existencia de diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de riesgo reflejaba la validez interna.

Un tercio de los trabajos analizaron la validez externa con otra base de datos, pero apenas el 6%, el 16% y el 13% efectuaron una evaluación externa de la calibración, la discriminación o la funcionalidad general, respectivamente, mediante un método adecuado (los porcentajes no son aditivos porque en algunos estudios se hicieron varias de estas evaluaciones).1 En una reciente revisión sistemática de estudios sobre posibles proteínas biomarcadoras determinadas por inmunohistoquímica en pacientes con CPNM entre 2008 y 2013, se observó que la búsqueda fiable de tales factores está en pañales.6 En este trabajo se analizaron 347 artículos referentes a 342 proteínas. Casi el 40% de los estudios eran de menos de 100 pacientes y, aunque el 64% del conjunto decía haber encontrado un marcador con significación según el análisis multivariado, solo para 26 proteínas se constató asociación con el pronóstico en al menos dos cohortes independientes. El estudio confirmó asimismo datos sobre proteínas ya descritas (antes de 2008): en la mayoría de los estudios, la Ki67 y la NKX2-1 se correlacionaban con el desenlace, mientras que la repercusión de EGFR, la ciclina D1 y TP53 era errática y dudosa. Lo mismo sucede con los conjuntos de marcadores, de los que ninguno ha demostrado tener capacidad predictiva independiente.6 También se han hecho numerosos estudios sobre la capacidad pronóstica de las «firmas» de expresión génica, un campo complejo en el cual muchos detalles del diseño, del análisis genético y del análisis estadístico resultan cruciales. La trampa que supone asignar equivocadamente el carácter de pronóstico a un factor por un sobreajuste

288 | PARTE VI | FACTORES PRONÓSTICOS

(una evaluación demasiado optimista) se agiganta en los estudios de genómica, transcriptómica y proteómica, en los que hay muchas más variables que pacientes. Esto se refleja con toda claridad en el trabajo de Subramanian y cols.,7 en el cual, con una cohorte de 129 pacientes y 5.000 perfiles genéticos aleatorios, se logró identificar una impresionante cantidad de factores «pronósticos» (es decir, factores que se traducían en una diferencia de más del triple en la supervivencia general, p < 0,001) de manera totalmente aleatoria a partir de una base de datos de práctica, sin que se pudiera demostrar valor pronóstico para ninguno de ellos cuando se aplicó una validación interna por división.7 Estas revisiones indican la baja calidad de los estudios sobre los factores pronósticos en el cáncer de pulmón. Se trata sobre todo de investigaciones preliminares que generan hipótesis sobre factores pronósticos, pero es imprescindible seguirlos evaluando antes de que se puedan trasladar a la clínica (véase el siguiente apartado). En otras revisiones (tanto de cáncer de pulmón como de cánceres en general) se han descrito también problemas generalizados en la calidad de la descripción y el diseño de los estudios que limitan gravemente su capacidad para favorecer el progreso científico.2,8-13 Entre los problemas concretos que cabe destacar figuran el uso de muestras retrospectivas elegidas por tenerse «a mano», la escasa consideración de otras características (p. ej., la edad, el estadio y el tratamiento), el uso de estrategias estadísticas de resustitución (definir primero un punto de corte óptimo y evaluar después la significación estadística),14 la falta de pruebas idóneas para evaluar la capacidad predictiva adicional a la de factores pronósticos ya conocidos (p. ej., el estadístico de concordancia u otros parámetros), la descripción inadecuada del estudio (de los pacientes, del diseño o de los métodos, lo que impide su validación) y la falta de una validación interna y externa adecuada. La mala calidad de los trabajos y de su descripción persiste a pesar de los criterios que se establecieron en 2005 para la descripción de los estudios de marcadores tumorales (REMARK).15 Solo un puñado de modelos de predicción pronóstica para el cáncer de pulmón han pasado por una validación externa (Tabla 24.2). Liang y cols. publicaron en fechas recientes un modelo de pronóstico de la supervivencia general en pacientes con CPNM de estadio temprano sometidos a una resección R0.16 Se trataba de un estudio bien diseñado y descrito, ya que se observaban todas las normas del sistema TRIPOD (Transparent Reporting of a multivariable prediction model for Individual Prognosis or Diagnosis),17,18 se hizo con una cohorte de suficientes pacientes y se sometió a una validación externa con una cohorte grande y diversa (procedente de la base de datos de 1999 a 2010 de la IASLC). Los factores encontrados e incluidos en el modelo final fueron la edad, el sexo, la histología, la cantidad de ganglios muestreados y los estadios pT y pN. Tanto la calibración como la discriminación del modelo que se determinaron en las validaciones interna y externa fueron altas.

61%

65%

81%

Chansky19 (2009)

DehingOberjie21 (2009)

Mandrekar22 (2006)

61%

67%

Okayama25,26 (2014)

DehingOberjie20 (2011)

1, desarrollo

1, desarrollo

773 (700)

817 (?)

106 (71)

Adenocarcinoma pI tras resección

Q+RT para el CPNM en estadio cI-IIIB

782 (?)

2, validación CPNM en restringida estadio cIIIB-IV

CPNM avanzado

322 (?)

Q+RT para 2, validación el CPNM en restringidab estadio cI-IIIB

1, desarrollo

9.137 (?)

3, validación CPNM tras amplia resección

N Pacientes (acontecimientos) 5.261 (1.746)

Población

2, validación CPNM tras restringida resección

Nivel de evidencia

SG

SG

SG

SG

SG

SG

SG

Variable

PRA

Nomograma, grupos de riesgo

Nomograma, grupos de riesgo

Tercil

Ecuación, matriz de subgrupos

Vectores Nomograma, binormales, grupos de riesgo ROC

Cox

Cox, ROC

Cox

Vectores Nomograma, binormales, grupos de riesgo ROC

Cox, PRA

Cox, AIC

Método Tipo de modelo del modelo

Remuestreo con reposición

—

Remuestreo con reposición, división muestral

Remuestreo con reposición

Remuestreo con reposición

División interna de la muestrac

Ninguno

Ninguno

Calibración por subgrupos

ROC

Curvas de supervivencia

Índice C, calibración

Remuestreo con reposición, índice C, calibración Remuestreo con reposición

Métodos de validación externa

Métodos de validación interna

Factores encontrados

—

—

—

426 (?)

101 (?)

9.221 (?)

Cantidad de estaciones ganglionares afectadas, CEA, IL-6, sexo, estado funcional, FEV1, VTM

Grupo de riesgo de 4 genes, pIA o IB, edad, sexo

Edad, estadio, cirugía, quimioterapia, consumo de alcohol, albúmina, INR, proteínas, BUN, fosfatasa alcalina

Estado funcional, edad, hemoglobina, leucocitos

Sexo, estado funcional, FEV1, VTM, número de estaciones ganglionares afectadas

Edad, sexo, estadio anatomopatológico

Edad, sexo, histología, 2.148 (762) cantidad de ganglios muestreados, T, N

N Pacientes (acontecimientos)

c

a

Estudios que no siguieron expresa o deliberadamente los estándares TRIPOD; b incluye un artículo aparte, 20 cohortes eran pequeñas y eran cronológica y geográficamente muy parecidas a la cohorte de desarrollo; modelo afinado validado con una población objeto de división interna temporal; no se cuenta como validación externa por la escasa diferencia en el marco cronológico (de mayo de 2004 a mayo de 2006 y de junio de 2006 a noviembre de 2007).

AIC = criterio de información de Akaike; BUN = nitrógeno ureico sanguíneo; CEA = antígeno carcinoembrionario; FEV1 = volumen espiratorio forzado en el primer segundo; IL-6 = interleucina 6; INR = cociente internacional normalizado; CPNM = cáncer de pulmón no microcítico; SG = supervivencia global; ROC = curva de característica operativa del receptor (receiver operating characteristic); PRA = particionamiento recursivo y amalgamamiento; TRIPOD = sistema TRIPOD (Transparent Reporting of a multivariable prediction model for Individual Prognosis or Diagnosis); VTM = volumen tumoral macroscópico; Q = quimioterapia; RT = radioterapia.

79%

Zhang23 (2014)

Modelos no validados

79%

% de criterios de TRIPOD satisfechosa

Liang16 (2015)

Primer autor (año)

Tabla 24.2. M odelos pronósticos seleccionados para el cáncer de pulmón.

290 | PARTE VI | FACTORES PRONÓSTICOS

Junto con la séptima edición del manual de estadificación, el Comité de Estadificación y Factores Pronósticos (SPFC) de la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón (IASLC) desarrolló un modelo en pacientes con CPNM sometidos a resección y lo validó con enfermos análogos de la base de datos del SEER.19 El gran tamaño de la cohorte empleada para el desarrollo, su detallado análisis y el hecho de que los resultados se sostuvieran cuando se validaron con una gran base de datos que conllevaba diferencias geográficas y cronológicas, hace de este un modelo sólido. Sin embargo, el grado de descripción y el método de análisis empleado en la validación no se corresponden con lo que hoy en día se considera debidamente fiable.

Dehing-Oberjie y cols. desarrollaron un modelo para predecir la supervivencia global (SG) a dos años en pacientes con CPNM en estadio cI-IIIB tratados con quimioy radioterapia en el período 2002-2006.20 En todos los pacientes se hizo una estadificación con PET y TC, alrededor del 20% eran de estadio I y aproximadamente el 70% estaban en estadio IIIA-B. Se analizaron todos los factores pronósticos habituales (edad, sexo, estado funcional, comorbilidad, pérdida de peso, categorías T y N, estadio, histología, cantidad de estaciones ganglionares afectadas, volumen tumoral y tratamiento). Se hizo una validación externa del modelo en tres cohortes ajenas de pacientes holandeses y se calculó un área bajo la curva de ROC de 0,74, 0,75, 0,79 y 0,72 para la población de desarrollo y las tres poblaciones de validación, respectivamente.20,21 Sin embargo, las cohortes de validación incluían muchos menos acontecimientos de lo recomendado (es decir, entre 100 y 200) y tenían gran semejanza geográfica y cronológica con la cohorte de validación, lo que debilitó bastante tal validación. Este modelo se afinó más adelante para incluir las concentraciones sanguíneas de CEA e IL-6 una vez analizados ocho posibles biomarcadores, pero la validación del nuevo modelo fue muy insuficiente (muestra pequeña objeto de división interna).20 El North Central Cancer Treatment Group agrupó los resultados de nueve ensayos terapéuticos realizados en pacientes con CPNM en estadio IIIB-IV entre 1985 y 2003 a fin de desarrollar un modelo de predicción de la SG, que a continuación se validó en una cohorte procedente de ensayos realizados entre 1996 y 1998.22 En el modelo final se incluyó la edad, el estado funcional y las cifras de hemoglobina y leucocitos, que se seleccionaron de entre una gran cantidad de parámetros de análisis clínicos habituales y factores relacionados con el paciente y con el tumor. El modelo se desarrolló con minuciosidad. La validación se centró en la calibración, pero en el artículo no se describe la discriminación ni otros detalles, y ello dificulta la evaluación de la funcionalidad del modelo.

Hay algunos modelos pronósticos que merecen atención. Zhang y cols. desarrollaron uno para predecir la SG en el CPNM en los estadios IIIB o IV (séptima edición) en el cual se empleaban parámetros de análisis clínicos habituales y variables clínicas y

24 | Desarrollo de un modelo de estimación pronóstica para el cáncer de pulmón | 291

relacionadas con el tumor (Tabla 24.2).23 El artículo tenía una alta calidad per se, pero el estudio adolece de un fallo importante porque no se indica el estado funcional, y además solo se hizo una validación interna por división muestral.23 En este modelo se encontraron factores diferentes a los de otros modelos generados con cohortes más grandes de pacientes similares,22,24 lo cual pone de manifiesto las dificultades que conlleva el desarrollo de modelos adecuados para el uso clínico.

Un modelo reciente se centró en la expresión génica como factor de clasificación por pronóstico de los pacientes con adenocarcinoma en estadio I tras la resección.25,26 En el modelo final se incluyó el estadio (pIA o IB), la edad y un parámetro relativo a 4 genes que se habían escogido a partir de una lista de genes de probable valor pronóstico según los estudios preclínicos. Este parámetro de 4 genes se había validado en once cohortes independientes. El modelo pronóstico como tal no se validó, pero la calidad y la minuciosidad del análisis y la validación del parámetro de 4 genes como factor pronóstico constituyen un punto a favor de este modelo. Entre sus problemas figura el que la cantidad de acontecimientos fuera intrínsecamente pequeña (algo típico en el estadio I) y que las cohortes, aunque plurales y con diversidad geográfica y cronológica, fueran muestras que se tenían «a mano» (pacientes con cuyo tejido se contaba). Un obstáculo para su aplicación es que la evaluación requiere el empleo de tejido recién congelado.

Con todo, la exhaustividad de la evaluación del parámetro de 4 genes hace que sea un modelo prometedor si se confirma en una validación externa.

No se abordan aquí otros modelos recientes por la falta de validación externa y porque los defectos en la manera en que se desarrollaron o describieron dificultan su afinación o validación (es decir, solo respetan una pequeña parte de los criterios TRIPOD),27-30 o porque corresponden a estudios destinados a encontrar factores pronósticos, no a desarrollar un modelo.24

Estándares de calidad para modelar el pronóstico Hace tiempo que se establecieron los estándares para la derivación, descripción y validación adecuadas de los modelos de pronóstico. Para la generación de un modelo pronóstico existen los estándares formales postulados por el Evidence-Based Medicine Working Group en un artículo publicado en el JAMA en 2000 (Tabla 24.3)31 que contiene además estándares para la validación externa y enuncia los criterios que deben cumplirse para que un modelo pronóstico esté en condiciones de usarse en clínica (Tabla 24.4). Estos estándares han perdurado y se han ido incorporando sistemáticamente a otros estándares posteriores, que se han centrado sobre todo en cómo deben describirse los estudios (Tabla 24.5). Los últimos estándares para la descripción de los estudios de modelos pronósticos (TRIPOD)17,18 consisten en una lista de 22 elementos descriptivos y una amplia y detallada exposición de los matices

292 | PARTE VI | FACTORES PRONÓSTICOS Tabla 24.3. E stándares metodológicos para la generación de un modelo pronóstico de uso clínico.

1. ¿Se incluyeron en el proceso de generación todos los predictores importantes?

2. ¿Aparecían todos los predictores importantes en una proporción destacable de la población del estudio?

3. ¿Estaban definidos con claridad todos los acontecimientos de resultados y los predictores?

4. ¿Se ocultó a los evaluadores de los acontecimientos de resultados la presencia de los predictores y se ocultaron los acontecimientos de resultados a los evaluadores de los predictores?

5. ¿Tenía la muestra un tamaño suficiente (es decir, una cantidad suficiente de acontecimientos de resultados)?

6. ¿Es lógico el modelo desde el punto de vista clínico?

Tomado de McGinn TG, Guyatt GH, Wyer PC, Naylor CD, Stiell IG, Richardson WS. User’s Guide to the Medical Literature XXII: How to Use Articles About Clinical Decision Rules31

y las opciones (para usarlas o para no hacerlo) que elevan la calidad descriptiva. Estos estándares surgen a partir de una revisión sistemática y una ciencia rigurosa, y los elaboró un equipo internacional de expertos en el marco de un exhaustivo proceso formal de tres años de duración.17,18 Sorprende que la calidad general de los estudios de modelado pronóstico sea tan baja (corresponde al nivel inferior de evidencia que figura en la Tabla 24.4) a pesar del tiempo que llevan existiendo estándares estables y difundidos. Lo más probable es que se deba a que no es fácil cumplir las exigencias de solidez científica que se resumen en esos estándares. Hacen falta una base de datos suficientemente grande y detallada, unas técnicas sofisticadas y una validación exhaustiva. Resulta muy tentador publicar un factor que revela diferencias espectaculares en unas curvas de supervivencia a pesar de proceder de una muestra pequeña y de estadísticos imperfectos que dan lugar a una valoración más optimista de lo debido. Es frecuente la idea errónea de que detectar significación estadística en un análisis multivariado demuestra la utilidad de un modelo pronóstico. Esto no es así y debe quedar claro. Si las revistas científicas cumplieran los estándares de descripción existentes se publicarían muchísimos menos artículos. Sin embargo, teniendo en cuenta los magros avances que ha habido en la obtención de modelos fiables de predicción para el cáncer de pulmón a pesar de la abundancia de artículos, una menor cantidad y un mayor rigor científico sería una evolución positiva.

Se ha avanzado mucho en el desarrollo y el análisis estadístico de los modelos de pronóstico. Se destacan algunos aspectos. En el desarrollo de esos modelos es crucial definir con claridad los pacientes, los resultados y los factores que se van a analizar.

Es de la máxima importancia incluir los factores pronósticos habituales, como el es-

24 | Desarrollo de un modelo de estimación pronóstica para el cáncer de pulmón | 293

Tabla 24.4. N iveles de evidencia que guían el uso de los modelos de predicción.

Nivel de evidencia

Definición y estándares de evaluación

Implicaciones para el uso

1. Generación del modelo de predicción

Determinación de los predictores mediante análisis multivariante; evaluación enmascarada de los resultados

Para poder usarse en la atención clínica real precisa validación y más evaluación

2. Validación restringida del modelo de predicción

Verificación de los predictores analizados prospectivamente en una base de datos; evaluación enmascarada de los acontecimientos de resultados

Precisa validación en más bases de datos. Los predictores se pueden emplear con cautela en pacientes análogos a los de la muestra estudiada

3. Validación amplia del modelo de predicción

Verificación del modelo predictivo en bases de datos variadas con una amplia gama de pacientes y médicos

Es necesario analizar la repercusión del modelo. Se pueden usar las predicciones con seguridad de su exactitud

4. Análisis restringido de la repercusión del modelo de predicción cuando se emplea como modelo para las decisiones

Demostración prospectiva en una base de datos de que emplear el modelo de predicción mejora la toma de decisiones por parte de los médicos (calidad o costeeficacia asistencial)

Se puede usar con cautela para fundamentar decisiones en entornos clínicos semejantes a los estudiados

5. Análisis amplio de la repercusión del modelo de predicción cuando se emplea como modelo de decisiones

Demostración prospectiva en diversos entornos clínicos de que emplear el modelo de predicción mejora las decisiones clínicas para una amplia gama de pacientes

Se puede usar en diversos entornos clínicos con la seguridad de que hacerlo redundará en la calidad o la eficacia de la atención clínica

Adaptado de Reilly BM y Evans AT58 y el Evidence-Based Medicine Working Group31

tadio, la edad y el estado funcional. Más que la cantidad de pacientes, lo fundamental es la cantidad de acontecimientos (la cifra que resulte menor de los pacientes con o sin el acontecimiento en cuestión). Una regla general tradicional ha sido que la muestra tenga un tamaño suficiente como para alcanzar 10 acontecimientos por variable,32-34 pero datos recientes35 indican que hacen falta al menos 20 para que los parámetros de funcionalidad del modelo tengan la estabilidad mínima necesaria como para soportar la validación externa. Para la validación interna, la división en una base de datos de práctica y otra de validación es ineficiente y debe evitarse salvo que el tamaño muestral sea muy grande.17,35 Se recomienda emplear la técnica de remuestreo con reposición (o la de validación cruzada), ya que apenas da lugar a

294 | PARTE VI | FACTORES PRONÓSTICOS Tabla 24.5. E stándares formales para modelos pronósticos.

Sigla

User’s Guide31

REMARK

STREGA

15

45

GRIPS43,44

CHARMS

59

TRIPOD17

Año

Título

Descripción

2000

User’s Guides to the Medical Literature XXII: How to Use Articles About Clinical Decision Rules

Estándares de generación y validación externa de los modelos de pronóstico y definición de cuándo considerarlos adecuados para su empleo en clínica

2005

«REporting for tumor MARKer prognostic studies»

Describe los aspectos que debe incluir un artículo; trata específicamente los estudios con tejidos

2009

«STrengthening the REporting of Genetic Association/Studies – An Extension of the STROBE Statement»

Se centra en los detalles y aspectos que deben tenerse en cuenta y describirse en los estudios de asociación genética

2011

«Strengthening the reporting of Genetic RIsk Prediction Studies»

Se apega mucho a los estándares de diseño y descripción estadística relativos a los modelos de pronóstico en general y apenas aborda los aspectos correspondientes a los estudios genómicos

2014

«Critical Appraisal and Data Extraction for Systematic Reviews of Prediction Modelling Studies»

Criterios de descripción y valoración crítica de revisiones sistemáticas de estudios sobre modelos de pronóstico

2015

«Transparent Reporting of a multivariable prediction model for Individual Prognosis or Diagnosis»

Descripción detallada de lo que debe describirse

optimismos en comparación con la validación externa (al menos 200 muestras de remuestreo con reposición).17,35,36 Para conseguir la potencia necesaria para detectar diferencias destacables (p. ej., una potencia estadística del 80% de detectar una funcionalidad 1,5 veces demasiado alta o demasiado baja o una diferencia de al menos 0,1 en el área bajo la curva de ROC) ha-

24 | Desarrollo de un modelo de estimación pronóstica para el cáncer de pulmón | 295

cen falta muestras de validación externa suficientemente grandes. Varios estudios han demostrado que la muestra de validación debe incluir no menos de 100-200 acontecimientos.17,37,38 Para que la valoración sea adecuada deben determinarse la discriminación (p. ej., el índice C, la curva de ROC y el estadístico D), la calibración (p. ej., gráfica, ordenada en el origen y pendiente) y la funcionalidad general (p. ej., la R2 y la puntuación de Brier).17,37,39 Si la cohorte externa es muy parecida a la del desarrollo, el análisis de la funcionalidad es de reproducibilidad, mientras que si es parecida pero con diferencias (p. ej., en el marco cronológico o el contexto clínico), el análisis refleja la trasladabilidad. Recientemente se ha postulado un método estadístico para cuantificar el grado de semejanza de ambas cohortes, lo que facilita la interpretación de los estudios de validación externa.40 Además de los problemas estadísticos que conlleva el desarrollo y la evaluación del modelo, hay gran cantidad de problemas técnicos asociados con los biomarcadores (p. ej., los marcadores genéticos o inmunohistoquímicos). No se cuenta con estándares formales y de amplia aceptación para los análisis inmunohistoquímicos. En un artículo reciente se abordan numerosos detalles técnicos que están implicados y se recomiendan unos estándares,41 mientras que en otro artículo se ofrece una guía de siete pasos para validar un anticuerpo.42 En los estudios sobre alteraciones génicas surge un problema especial derivado de la abundancia de alteraciones. Se han desarrollado métodos para evitar los resultados demasiado optimistas y hay diversas estrategias que se pueden aplicar en función de la naturaleza de la pregunta y los datos que se tienen. No hay un único modo correcto de estructurar los estudios. Se han desarrollado estándares de calidad para la descripción de los factores pronósticos de tipo genético43-45 y se han definido para esta área experimental enfoques que permiten obtener una evaluación más realista del valor pronóstico.11 Otro problema que afecta al cáncer de pulmón es que los marcadores genéticos más destacados son en esencia factores predictivos aplicables a la situación específica de los pacientes tratados con terapias dirigidas.46 Fuera de ese contexto, su repercusión pronóstica general está peor definida. Es muy complicado desarrollar un modelo que incluya situaciones de tratamiento muy concretas o permita incluir diversos efectos de los marcadores genéticos en situaciones clínicas variadas, por lo que esta sigue siendo un área difícil.

El American Joint Committee on Cancer (AJCC) enumeró recientemente los criterios de aceptación para los modelos pronósticos (Tabla 24.6).47 El Staging and Prognostic Factors Committee (SPFC) de la IASLC anima a realizar investigaciones sobre modelado pronóstico, pero es imprescindible que los estudios tengan una firme base científica y estadística para que puedan tomarse en serio. Los criterios descritos en la Tabla 24.6 proporcionan un marco razonable a los investigadores.

296 | PARTE VI | FACTORES PRONÓSTICOS Tabla 24.6. C riterios de aceptación del AJCC para los modelos de estimación del pronóstico.

Criterios de inclusión (deben cumplirse todos) 1. La variable pronosticada debe ser la supervivencia general, la supervivencia específica a la enfermedad o la mortalidad específica por la enfermedad. Las demás variables (la progresión, la recidiva, etc.) conllevan complejidades extra (p. ej., en cuanto a definiciones y frecuencia de evaluación) que impiden su inclusión por el momento.

2. El modelo debe abordar una pregunta de interés clínico.

3. Deben tenerse en cuenta los factores «habituales»; es decir, aquellos que la mayoría de los médicos verían en el contexto concreto, como la edad, el estadio o el estado funcional. Es aceptable que tales factores se tengan expresamente en cuenta pero se eliminen por motivos justificados (p. ej., por falta de capacidad predictiva adicional).

4. El modelo debe identificar con precisión las características de los pacientes empleados para el proceso de desarrollo y validación (p. ej., los criterios de inclusión y exclusión).

5. Deben hacerse una evaluación de la generalizabilidad y una validación externa que permitan conocer la reproducibilidad y la trasladabilidad (es decir, la posibilidad de aplicar el modelo a poblaciones clínicas un tanto diferentes).

6. El punto de partida del modelo (el tiempo «cero») debe estar definido con claridad (p. ej., «el momento del diagnóstico» o «después del tratamiento»).

7. Todos los predictores deben ser conocidos y estar suficientemente definidos en el punto de partida del modelo.

8. Debe compartirse el detalle del modelo (p. ej., la ecuación) u ofrecerse acceso a él sin restricciones (p. ej., en un sitio web).

9. Debe indicarse un parámetro de la discriminación (p. ej., el índice de concordancia).

10. Debe proporcionarse la relación entre la probabilidad predicha y el resultado observado (es decir, la calibración subgrupal o «in the small»).

11. El modelo debe validarse en un marco cronológico y una situación clínica (p. ej., la del tratamiento, la del diagnóstico o la del proceso de evaluación del paciente) que resulte pertinente para los pacientes contemporáneos.

12. Debe quedar claro qué tratamientos iniciales se aplicaron. El modelo no tiene por qué restringirse a un tratamiento específico, pero debe indicarse cómo se trató a los pacientes de las bases de datos de desarrollo y validación.

13. El modelo debe publicarse en una revista científica que tenga revisión por pares.

Criterios de exclusión (presencia de cualquiera de ellos) 1. Para un porcentaje sustancial de los pacientes de la base de datos de validación faltan datos de seguimiento (ausentes o demasiado escuetos).

2. No hay información sobre los valores ausentes en la base de datos de validación.

3. La base de datos de validación tiene pocos eventos (p. ej., menos de 100).

Tomado de Kattan MW, Hess KR, Amin MB, Lu Y, Moons KG, Gershenwald JE, et al.47

24 | Desarrollo de un modelo de estimación pronóstica para el cáncer de pulmón | 297

PROBLEMAS SOBRE EL DESARROLLO DE UN MODELO DE PREDICCIÓN PRONÓSTICA A PARTIR DE UNA BASE DE DATOS MADURA Un modelo debe tener fundamento empírico, y eso exige contar con una base de datos sólida y madura. Para ser adecuada, una base de datos debe contener un colectivo de pacientes (y acontecimientos) suficientemente grande e incluir todos los factores importantes que se sepa o se suponga que inciden significativamente en el pronóstico; además, no puede haber demasiados datos ausentes. Si faltan los datos de factores importantes conocidos, la predicción del modelo podría ser errónea. Para desarrollar el modelo deben aplicarse los métodos estadísticos correctos ya citados, y la interpretación adecuada de la predicción que ofrece el modelo exige que dicha predicción venga acompañada de un parámetro que refleje el grado de incertidumbre (p. ej., los intervalos de confianza). Existen técnicas para lograrlo y deben formar parte del desarrollo estadístico de un buen modelo. Además, existe otro nivel de incertidumbre intrínseca derivado de que el grado de bondad en la evaluación de la mayoría de los factores pronósticos sea variable. Cabe preguntarse qué tipo de pruebas radiodiagnósticas o biopsias se usaron a la hora de definir la T, la N y la M, o qué grado de estandarización y reproducibilidad tiene, por ejemplo, el método analítico de un biomarcador. Lo ideal es que el modelo incluya un parámetro de la incertidumbre que refleje la variabilidad generalmente observada en la evaluación de los factores pronósticos, pero el usuario debe también tener en cuenta las diferencias existentes entre el contexto en el que opera y el contexto general en el cual se generó el modelo.

En uno de los extremos cabe construir el modelo a partir de una gran población mediante factores sencillos y comunes (p. ej., las categorías T, N y M, la edad y el sexo). Tales bases de datos suelen ser mayores y acceder a ellas es más fácil, tanto para el desarrollo de los modelos como para la validación externa. Sin embargo, la predicción en esencia solo es aplicable a esa otra población en su conjunto. Es dudoso que sea aplicable a un paciente que represente exactamente el promedio de la población empleada para generar el modelo, ya que la mayoría de los factores no se pueden definir en forma de medias (salvo quizá la edad): no hay un «sexo medio», una «raza media» ni un «tratamiento medio». Si al desarrollar el modelo no se evaluó el efecto de esos parámetros, no es posible saber a ciencia cierta cómo funciona en categorías específicas de pacientes. En el extremo opuesto, un modelo que incluya un alto grado de detalle y que por ello esté en condiciones de dar un pronóstico más exacto para un paciente con características equiparables tiene a su vez sus propios problemas. Hay pocas bases de datos tan detalladas. La cantidad de situaciones para las cuales hay que desarrollar (y validar) el modelo empieza a suponer un conflicto. Los modelos complejos con muchas variables tienden al sobreajuste,48 y el empleo de tamaños muestrales reducidos para desarrollar el modelo menoscaba su funcionalidad cuando se aplica a una cohorte diferente.

298 | PARTE VI | FACTORES PRONÓSTICOS

La cantidad de factores diferentes, cohortes específicas y situaciones en que pueden tener (o no) relevancia pronóstica crece vertiginosamente. Por ejemplo, una mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) tiene un alto valor pronóstico en pacientes con cáncer avanzado si van a ser tratados con un inhibidor del EGFR. Sin embargo, si alguna de esas circunstancias no se da, el valor pronóstico es menor. La relación de un factor puede ser sencilla (lineal) o exigir el empleo de una función compleja.

Con todo, aunque pensar en una base de datos que lo abarque todo y sea completa y detallada no sea probablemente realista, es fundamental acercarse a ello lo más posible. Se alienta a los investigadores a hacer estudios de identificación de factores pronósticos o a que desarrollen modelos, pero siempre que tengan suficiente rigor científico y los artículos publicados cumplan los estándares de descripción. Con ellos se puede determinar qué factores pronósticos son siempre significativos y se puede discernir cómo se comportan en diferentes poblaciones y subgrupos.

Tenemos que desarrollar herramientas y criterios que nos permitan tomar un factor definido en una población y aprovechar su potencia predictiva en otra. La capacidad de determinar cuándo es razonablemente posible hacerlo (o no) es importante para explotar al máximo los estudios bien hechos, pero sobre todo nos brindaría una base para ser flexibles y la capacidad de incluir debidamente factores futuros que por el momento no hemos detectado. Ser transparentes y explícitos sobre la incertidumbre asociada con una estimación pronóstica facilita el abordaje de los problemas estadísticos que conlleva la realidad práctica, como por ejemplo la búsqueda de modos convenientes de combinar datos de diferentes estudios.

PROBLEMAS SOBRE LA ESTIMACIÓN PROSPECTIVA DEL PRONÓSTICO Un modelo derivado de una base de datos madura (histórica) define el desenlace que habría tenido un paciente hipotético que hubiese sido diagnosticado en el marco cronológico de esa base de datos retrospectiva y en una situación clínica semejante, pero esto no constituye una estimación de gran interés clínico. Queremos predecir lo que les sucederá a los pacientes que vemos hoy, no conocer lo que le sucedió a un paciente hipotético diagnosticado y tratado en el pasado.

Formular predicciones para pacientes actuales -es decir, hacer una estimación prospectiva del pronóstico- conlleva varias dificultades que no tiene el modelo de predicción retrospectiva. El pronóstico ha ido mejorando mucho con el tiempo (alrededor del 30% al 100%, estadio por estadio, cuando se comparan las bases de datos de la IASLC para los períodos 1990-1999 y 1999-2010).49 Por ello, las predicciones que se

24 | Desarrollo de un modelo de estimación pronóstica para el cáncer de pulmón | 299

hayan hecho con base en experiencias anteriores deben ajustarse convenientemente para que reflejen este avance. Estimar cómo evolucionará una variable como la supervivencia lleva aparejada una incertidumbre. Algunos factores implicados quizá varíen de manera lineal, mientras que otros tendrán un efecto escalonado, y esto puede afectar de manera diferente a subgrupos clínicos concretos (p. ej., la repercusión del PET sobre el CPNM en estadios III y IV50-53 o el descubrimiento de un tratamiento dirigido para un subgrupo específico de pacientes). Es preciso desarrollar herramientas que permitan tener en cuenta los cambios generales previsibles. Winston Churchill decía que «hacer predicciones es complicado, sobre todo acerca del futuro».

Una validación externa -p. ej., cronológica o geográfica- podría revelar una deriva sistemática en todas las predicciones (es decir, alterar sistemáticamente la calibración en una misma dirección sin alterar la discriminación del modelo) o sacar a la luz discrepancias más complejas con respecto a los datos empleados para el desarrollo del modelo. Es posible ajustar el modelo mediante un proceso de actualización.17,54,55 Esto puede conllevar muy diversos grados de complejidad: un solo ajuste general del riesgo inicial (ordenada en el origen de la curva de calibración), un único ajuste general adicional de los coeficientes de regresión (pendiente de la curva de calibración), otros ajustes de los coeficientes de regresión específicos de un factor, la adición de nuevos factores pronósticos al modelo e incluso la reformulación de todo el modelo aplicando los datos de desarrollo y validación combinados (incorporando o no nuevos factores pronósticos).17 Hay polémica acerca de hasta qué punto son aceptables tales ajustes sin que el modelo sea en esencia nuevo y tenga que volver a pasar por la etapa de validación externa para poder quedar listo para su uso clínico.17,39,54-56 Sobre todo, en el caso de modelos predictivos pensados para aplicarse a pacientes actuales, todas las estimaciones del pronóstico deben ir acompañadas de un indicador de su incertidumbre. Puesto que la predicción del futuro tiene un carácter especulativo intrínseco, evaluar la incertidumbre no es una mera tarea cuantitativa (estadística). Es preciso desarrollar métodos para expresar de manera práctica esta incertidumbre.

PROBLEMAS SOBRE LA ESTIMACIÓN PERSONALIZADA DEL PRONÓSTICO El ideal de los médicos (y de los enfermos) es una predicción que esté personalizada para un paciente concreto. Este grado de detalle complica, y mucho, el desarrollo de los modelos. Por otro lado, los descriptores estadísticos convencionales de la incertidumbre expresan la concordancia que tendrán con la estimación unas cohortes aleatorias (muestras) de pacientes parecidos. Por ejemplo, un intervalo de confianza del 95% indica que el 95% de las muestras aleatorias adicionales tendrán un resultado

300 | PARTE VI | FACTORES PRONÓSTICOS

que quede dentro de ese intervalo, no que el 95% de los resultados de un paciente concreto quedarán en ese intervalo.

Cuanto más se personaliza la estimación del pronóstico, más difícil es que la predicción sea exacta y fiable.57 A nivel de grupo se puede recurrir a la frecuencia media de los sucesos aleatorios (p. ej., que te atropelle un autobús), pero a nivel individual esto se torna más difícil. Esto es parecido a la dificultad filosófica que hay para entender el significado de un resultado parcial (p. ej., una supervivencia del 30% a 5 años) -es decir, un parámetro pensado para una cohorte- cuando se aplica a un paciente concreto.

PROBLEMAS SOBRE LA APLICACIÓN DE UN MODELO DE INTERÉS CLÍNICO La validación interna adecuada -p. ej., mediante remuestreo con reposición- permite controlar el sobreajuste (es decir, cuando el modelo parece mejor de lo que en realidad es), pero un modelo debe ser sometido a una validación independiente de modo que se pueda confiar en él y se pueda plantear su uso clínico en determinadas situaciones (evidencia de nivel 2, Tabla 24.4). Para demostrar la aplicabilidad general (evidencia de nivel 3), lo ideal es que el modelo se valide con varias bases de datos independientes integradas por una amplia gama de pacientes con distintas situaciones clínicas. Mejor aún sería estudiar su repercusión y demostrar que usar el modelo en la atención clínica -p. ej., decidir si administrar quimioterapia adyuvante o no— logra de verdad el efecto buscado (evidencia de nivel 4). Per se, una estimación del pronóstico no garantiza que se vayan a tomar decisiones asistenciales adecuadas ni que las intervenciones terapéuticas vayan a marcar diferencia alguna.

Conseguir estos niveles superiores de evidencia constituye una dificultad, quizá insuperable, cuando se tiene en cuenta la cantidad de pacientes y el seguimiento que hacen falta, y a ello se le suma la complejidad, el ritmo de los cambios y la flexibilidad que debe tener un modelo de utilidad clínica. Es necesario contar con indicadores indirectos que se puedan conseguir con más facilidad que las evaluaciones formales citadas. No obstante, para poder sugerir la aplicación clínica de un modelo, como mínimo es preciso contar con al menos una validación externa (en otra base de datos madura que haya recogido experiencias anteriores).

Un modelo clínicamente interesante de predicción pronóstica debe ser aplicable a los pacientes actuales. Aplicar un modelo retrospectivo al futuro (en lugar de probarlo con otra cohorte retrospectiva para ver qué tal funciona) tiene problemas intrínsecos.

Aunque por un lado queremos tener un fundamento científico sólido para lo que hacemos, por el otro carecemos en esencia de la forma de comprobar o validar la

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bondad funcional de un modelo en los pacientes actuales; es decir, hasta que pasan a formar parte de una cohorte retrospectiva. Además, una vez que somos capaces de definir el pronóstico para una persona o un grupo de personas, enseguida nos damos a la tarea de mejorarlo, y para ello iniciamos labores que socavan la predicción. Esto supone también una limitación intrínseca de la capacidad para validar las estimaciones pronósticas prospectivas. Lo que buscamos es desarrollar indicadores adecuados para evaluar los modelos en su aplicación a los pacientes actuales y al mismo tiempo permitir el avance constante de los tratamientos.

Hay un conflicto ineludible entre la necesidad de mantener la simplicidad de un modelo para que pueda incorporarse a la práctica clínica y el deseo de personalizarlo lo suficiente como para satisfacer las necesidades de los médicos. Gracias a la informática se puede resolver en cierta medida la complejidad (es decir, los cálculos) de fondo mostrando estadísticos simplificados y acaso ofreciendo la posibilidad de acceder a más nivel de detalle para quienes lo deseen. Sin embargo, eso no evita el problema de que para obtener estimaciones pronósticas individualizadas hará falta recabar datos múltiples relacionados con el paciente, con el tumor, con el entorno y con el tratamiento, y eso llevará tiempo y podría hacer que el modelo no resultase práctico y fuese inservible en la vida real.

Es evidente que un modelo que tenga interés clínico y sea aplicable a pacientes actuales concretos será irremediablemente complejo y quizá caótico para los puristas de la estadística y la metodología. Tenemos que tener el fundamento más sólido posible, pero centrarnos en la precisión cuantitativa podría no ser el enfoque ideal. Hay que admitir que los problemas embrollados -decidir cuándo combinar (o no) los datos de diferentes procedencias, ponderar la repercusión de los factores pronósticos definidos en las diversas bases de datos, extrapolar al futuro, tener en cuenta los cambios que van surgiendo- ya los resolvemos a diario cada vez que tomamos decisiones clínicas en la atención a los pacientes. Es probable que sea más fácil desarrollar herramientas empíricas para apoyar el juicio clínico que conseguir un modelo preciso y verdaderamente riguroso que en esencia esté pensado para sustituir tal juicio clínico.

La expresión transparente del grado de incertidumbre y de la precisión de la aplicabilidad a pacientes concretos es una característica crucial de un sistema destinado a apoyar el juicio clínico. Esto fomentaría la interpretación adecuada de las estimaciones del pronóstico (es decir, la ponderación de su importancia) y además indicaría cuándo el modelo excede de lo que le permite su fundamento científico.

Lo común es que los médicos (y los pacientes) deseen sobre todo una estimación del pronóstico (p. ej., la supervivencia a 5 años) adaptada lo más posible a un paciente concreto. Desde este punto de vista, lo más importante es la calibración del modelo,

302 | PARTE VI | FACTORES PRONÓSTICOS

pero se trata de un logro difícil, sobre todo cuando se pasa de la definición retrospectiva del pronóstico a una predicción prospectiva. Por otro lado, a los efectos de orientar las decisiones sobre tratamiento, podría bastar con conocer el pronóstico de un paciente con respecto a otros (es decir, la discriminación). Se ha comprobado que es más fácil evaluar la discriminación y demostrar una trasladabilidad discriminante estable.49 Aunque no todas, muchas de las dificultades que conlleva la predicción prospectiva influyen en la discriminación mucho menos que en la calibración. Un mejor conocimiento de lo que de verdad necesitamos de un modelo pronóstico influirá en la forma de estructurarlo.

SIGUIENTES PASOS Un modelo pronóstico ideal estimaría resultados concretos para pacientes actuales concretos. Se basaría en datos empíricos -que por definición son históricos- pero los extrapolaría al futuro, lo que por definición supone especular. Tendría un grado de detalle suficiente como para ser razonablemente aplicable a una persona, pero habrá que contrapesar esto con que sea práctico, tenga un fundamento científico adecuado y estime el pronóstico con una fiabilidad y especificidad suficientes. Para poderse interpretar bien, el pronóstico estimado debe acompañarse de la incertidumbre que conlleva. El modelo facilitaría (sin sustituirla) la toma de decisiones clínicas, que es la capacidad de sopesar varios factores y aspectos para llegar a un plan de atención a un paciente.

No deben paralizarnos la complejidad ni los formidables retos que conlleva el desarrollo de tal modelo pronóstico. Centrémonos en ir mejorando poco a poco la forma en que se toman las decisiones clínicas, sin abrumarnos con la presión de conseguir un modelo perfecto. Tenemos que construir un marco para el proceso de desarrollo de un sistema de estimación del pronóstico que tenga interés clínico. Debemos descomponer la tarea en componentes más manejables y desarrollar herramientas y enfoques para cada uno de ellos. Es vital que apliquemos el máximo rigor posible para preservar el fundamento científico sólido en el sistema de estimación del pronóstico.

Debemos tener siempre muy presentes la evolución de las variables y los problemas que conllevan otros tipos de trasladabilidad. También necesitamos saber con exactitud de qué datos precisamos para mejorar la toma de decisiones clínicas, y cómo representar las limitaciones para poder interpretar bien los datos. Tenemos que estructurar nuestro pensamiento; combinar los datos, la ciencia estadística, la extrapolación meditada y las formas de presentar datos que se puedan integrar en la atención médica para así mejorar el juicio clínico. Ojalá este capítulo facilite una reflexión más lúcida sobre los numerosos aspectos y problemas que todo esto implica.

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El desarrollo de un modelo pronóstico de utilidad clínica es una labor compleja y dificultosa que llevará muchos años. Habrá que resolver incontables problemas para construir un marco, y este deberá tener suficiente flexibilidad como para permitir una evolución permanente. Es preciso centrarse con claridad en el usuario real, y esto exige que el proceso le resulte fácil de utilizar al usuario y rinda indicadores prácticos que mejoren la toma de decisiones clínicas. Como decía William Osler, «la medicina es una ciencia de la incertidumbre y un arte de la probabilidad».

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309

ÍNDICE ALFABÉTICO A “A Clinical Staging System for Lung Cancer”.....................................................................77 Adenocarcinoma in situ.....................................................................................................30 Adenocarcinoma mínimamente invasivo............................................................................29 Adenocarcinoma parcialmente sólido...............................................................................135 Afectación ganglionar, cuantificación de..........................................................................139 American Joint Committee for Cancer Staging and End Results Reporting........................77 American Joint Committee on Cancer..............................................................30, 32, 77-78 Análisis de la supervivencia................................................................................................41 Área de Cáncer de Esófago...........................................................................................27, 28 Área de Cáncer de Pulmón..........................................................................................27, 28 Área de Mesotelioma.........................................................................................................28 Área de Mesotelioma Pleural Maligno................................................................................27 Área de Neoplasias Tímicas del Comité de Estadificación y Factores Pronósticos (TD-SPFC) de la IASLC..............................................................181 Área de Timoma................................................................................................................28 Área de Tumores Tímicos...................................................................................................27 Asamura, Hisao.................................................................................................................32

B Base de datos de la WECC................................................................................................30 Base de datos madura, desarrollo de un modelo de estimación del pronóstico a partir de una..........................................................................................297

C Cáncer de pulmón, clasificación anatomopatológica pTNM..............................................95 Cáncer de pulmón, clasificación clínica TNM...................................................................93 Cáncer de pulmón, definiciones ganglionares de la IASLC...............................................113 Cáncer de pulmón, modelo de estimación del pronóstico................................................281 Cáncer de pulmón, normas de clasificación........................................................................91 Cancer Research and Biostatistics (CRAB)...........................................................27, 81, 181 Cánceres de pulmón con múltiples puntos de afectación, clasificación de los....................138 Carcinoides broncopulmonares (tumores)........................................................................119 Carcinoma de esófago, normas de clasificación........................................................229, 243 Carcinoma de esófago, notas aclaratorias para localizaciones específicas............................243 Carcinoma de esófago, octava edición de la clasificación TNM para el.............................229 Carcinoma de esófago, sublocalizaciones anatómicas........................................................229 Carcinoma microcítico....................................................................................................118

310 Carcinoma pulmonar microcítico, factores pronósticos......................................................98 Carcinoma pulmonar no microcítico, factores pronósticos.................................................96 Categorías pT y pN, recomendaciones para localizaciones específicas...............................126 Células tumorales aisladas..........................................................................................65, 119 Clasificación anatomopatológica pTNM............................................................................61 Clasificación anatomopatológica, definición......................................................................59 Clasificación clínica, definición..........................................................................................59 Clasificación de los factores pronósticos.............................................................................68 Clasificación del cáncer de esófago de la UICC, primera..................................................214 Clasificación del tumor residual (R)...................................................................................66 Clasificación TNM clínica.................................................................................................60 Clasificación TNM de tumores malignos de la UICC........................................................77 Clasificación TNM o pTNM, otros descriptores................................................................65 Clasificación TNM y agrupaciones de estadio para el cáncer de esófago, breve historia de la...........................................................................................................213 Clasificaciones TNM de los tumores malignos...................................................................76 Comisión Internacional de Agrupaciones de Estadio Canceroso y Presentación de los Resultados en Oncología...................................................................75 Comité de Expertos de Estadísticas Sanitarias de la Organización Mundial de la Salud......76 Committee on Tumor Nomenclature and Statistics............................................................75 Congreso Internacional de Radiología................................................................................75 Curva de supervivencia......................................................................................................41

D Denoix, Pierre.....................................................................................................75, 76, 213

E Esófago, factores pronósticos...........................................................................................233 Esófago, unión gastroesofágica, recomendaciones sobre las categorías pT y pN en localizaciones específicas..............................................................................................243 Estadios y grupos de pronóstico.........................................................................................66 European Lung Cancer Working Group............................................................................80 European Society of Thoracic Surgeons......................................................................27, 182 Expansión de la clasificación R........................................................................................119

F Factores pronósticos, aplicación de los.............................................................................273 Factores pronósticos, clasificaciones de los.......................................................................262 Factores pronósticos, fundamento....................................................................................262 Factores pronósticos, taxonomía......................................................................................272

G Goldstraw, Peter................................................................................................................32 Goldstraw, Peter, dedicación al proyecto de estadificación de la IASLC..............................74 Grado histopatológico.......................................................................................................64

| Índice alfabético | 311

I IASLC, base de datos de mesotelioma................................................................................30 IASLC, Comité de Estadificación y Factores Pronósticos..............................................27, 32 IASLC, primera base de datos de MPM...........................................................................156 IASLC, Proyecto de Estadificación del Cáncer de Pulmón.................................................86 IASLC, segunda base de datos de MPM..........................................................................159 IASLC/ITMIG, base de datos............................................................................................30 International Association for the Study of Lung Cancer, proyecto de estadificación................. 27 International Association for the Study of Lung Cancer, Proyecto de Estadificación del Cáncer de Pulmón............................................................................80 International Mesothelioma Interest Group.......................................................................27 International Mesothelioma Interest Group (IMIG), sistema de estadificación.................155 International Thymic Malignancies Interest Group....................................................27, 183 International Union Against Cancer..................................................................................75 Intervalos temporales.........................................................................................................53 Invasión de la pleura visceral............................................................................................130 ITMIG............................................................................................................................183

J Japanese Association for Research on the Thymus..............................................................27 Japanese Joint Committee for Lung Cancer Registry..........................................................27 Journal of Thoracic Oncology, revista oficial de la IASLC.....................................................84

M Manual de estadificación del cáncer...................................................................................77 Mapa ganglionar con estaciones y zonas...................................................................116, 117 Masaoka, Akira................................................................................................................181 Mesotelioma pleural, inclusión..........................................................................................79 Mesotelioma pleural, normas de clasificación...................................................................163 Mesotelioma pleural, notas aclaratorias sobre localizaciones específicas.............................169 Mesotelioma pleural, octava edición del manual de TNM................................................164 Mesotelioma pleural maligno, historia de la estadificación TNM.....................................155 Mesotelioma, recomendaciones sobre las categorías pT y pN en localizaciones específicas..............................................................................................173 Método de la tabla de supervivencia...................................................................................43 Métodos de análisis de la supervivencia, actuarial...............................................................46 Modelado del pronóstico, estándares de calidad para el....................................................291 Mountain, Clifton.............................................................................................................78

N Neoplasias tímicas, clasificación del estadio anatomopatológico.......................................195 Neoplasias tímicas, clasificación del estadio clínico...........................................................195 Neoplasias tímicas, clasificación TNM para las................................................................191 Neoplasias tímicas, historia de la estadificación TNM en las............................................181 Neoplasias tímicas, normas de clasificación......................................................................191

312 Neoplasias tímicas, notas aclaratorias sobre localizaciones específicas para las...................195 Normas generales del sistema TNM...................................................................................57 Nuevas clasificaciones TNM experimentales....................................................................129 Nuevos adenocarcinomas, nuevas categorías.....................................................................135

P Pronóstico, estimación individualizada del.......................................................................298 Pronóstico, estimación prospectiva del.............................................................................298 Punto de partida del estudio..............................................................................................51

R Registro de casos de cáncer................................................................................................75 Rice, Thomas.....................................................................................................................27 Riesgos competitivos.........................................................................................................49

S Sistema de Masaoka.................................................................................................181, 182 Situación de supervivencia.................................................................................................52 Subcomité de Radiología del Comité de Oncología, Organización de Salud de la Liga de Naciones.......................................................................................................75

T Tasa de supervivencia.........................................................................................................41 Tasa de supervivencia ajustada en función de la causa........................................................48 Tasa de supervivencia observada.........................................................................................48 Tasa de supervivencia relativa.............................................................................................49 TD-SPFC........................................................................................................................187 TNM esencial...................................................................................................................69 TNM para el cáncer de pulmón, octava edición.................................................................92 Tumores pediátricos...........................................................................................................70 Tumores pulmonares, notas aclaratorias sobre localizaciones específicas............................101 Tumores pulmonares, tipo histopatológico.......................................................................102

U Union for International Cancer Control......................................................................30, 31 Union Internationale Contre le Cancer..............................................................................75

W Worldwide Esophageal Cancer Collaboration....................................................................27