Figura 15.1. Esquema de la corrección mecánica de la molécula de AAT-Z para impedir la formación de polímeros. 1
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Inserción de un pequeño péptido análogo al bucle del centro reactivo, que impide su caída y bloquea la polimerización.
Bloqueo de cavidades de la superficie de la AAT-Z con pequeñas moléculas peptídicas que encajan en la cavidad alostérica limitada por la lámina beta 2 y las hélices D y E.
Phe-Leu-Glu-Ala-Ile-Gly (FLEAIG)
15.3.5. Fármacos favorecedores de la autofagia. En 2010, dos estudios publicaron por separado que la Rapamicina (también denominada Sirolimus), un potente inmunosupresor utilizado para prevenir el rechazo de órganos trasplantados, y la Carbamazepina (Tegretol®), un fármaco anticonvulsante y antijaquecoso muy utilizado en la clínica, redujeron eficazmente la carga de polímeros de AAT-Z y la fibrosis hepática en modelos de ratones PI*Z con cirrosis hepática24,25. La carbamazepina aumenta la degradación del mutante Z-AAT por el proteasoma, y además por otro lado, reduce la concentración de inositol libre en el hepatocito. El inositol es necesario para formar fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PIP2), que a su vez es metabolizado a inositol trifosfato (IP3), y éste a inositol difosfato (IP2) e inositol monofosfato (IP1). La disminución de la concentración de IP3 parece ser la responsable de la activación de la autofagia. Por otro lado, el litio y el ácido 303