5.5. SERPINOPATÍAS Las enfermedades derivadas de la polimerización de serpinas mutadas se agrupan actualmente bajo el epígrafe de serpinopatías, un término genérico que incluye un número creciente de patologías, cuya característica común es la formación de polímeros en las células sintetizadoras de las serpinas mutadas. La acumulación de polímeros en el RER, en forma de glóbulos y cuerpos de inclusión, causa inicialmente estrés y finalmente daño celular en las células productoras de serpinas anormales. Por otra parte, la retención de proteínas mal plegadas dentro de las células sintetizadoras reduce secundariamente los niveles séricos de las mismas, que pueden ser insuficientes para proteger al organismo de los efectos deletéreos de las proteinasas libres no neutralizadas. Este último efecto resulta agravado por la expresión de serpinas con marcados cambios conformacionales, que reducen su capacidad inhibitoria. La serpinopatía más típica y conocida es el déficit de AAT, una condición hereditaria en la que el acúmulo de polímeros de AAT en el hígado (que llega al 90% en la mutación Z) favorece el desarrollo de hepatopatías en niños y adultos, mientras que la falta de protección tisular frente a las proteasas favorece el desarrollo de enfisema pulmonar y de otras enfermedades de naturaleza inflamatoria en adultos. Las mutaciones de la antitrombina, del inhibidor del complemento y de la antiquimiotripsina también se caracterizan por la polimerización intrahepática de moléculas mal plegadas, aunque en cantidad mucho menor que en el déficit de AAT. Esta baja producción facilita la eliminación de los escasos polímeros formados por los potentes sistemas de depuración que poseen los hepatocitos, y explica la ausencia de daño hepático en este tipo de serpinopatías. Sin embargo, su déficit plasmático favorece el desarrollo de trombosis, angioedema y enfisema, respectivamente. Por otra parte, ciertas mutaciones de la neuroserpina se acompañan de formación de cuerpos de inclusión en las neuronas y reducción paralela de los niveles protectores en el espacio extracelular que las rodea, permitiendo la acción incontrolada de ciertas proteasas, fenómenos que se traducen por demencia y epilepsia familiares. Otras serpinas cuyas mutaciones pueden causar serpinopatías son la A6 y A7, serpinas noinhibitorias que transportan cortisol y tiroxina, respectivamente, de la sangre a los tejidos6. Su polimerización en pequeñas cantidades dentro del hígado no causa daño en este órgano, pero disminuye la cantidad de serpinas secretadas, y los bajos niveles plasmáticos de las mis-
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