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(PAD), de la que se han identificado 5 isoformas con expresión diferencial en tejidos y órganos(29). La citrulinación, tiene consecuencias funcionales con respecto a su inmunogenicidad, es desencadenada por el tabaquismo y parece ser característica de la artritis reumatoide. Los pacientes con anticuerpos contra péptidos cíclicos citrulinados (anti-PCC) son más propensos a tener anomalías pulmonares(30,31). Curiosamente, Fischer y cols.(32) demostraron que algunos pacientes anti-PPC positivo desarrollaron antes las anomalías pulmonares que la enfermedad de las articulaciones. Se establece que en los fumadores con artritis reumatoide existen péptidos citrulinados en las células del líquido de lavado broncoalveolar, que no están presentes en los no fumadores(33). Dos estudios recientes revelaron niveles más altos de anti-PPC específicos en pacientes con EPID asociada a artritis reumatoide (EPID-AR) que en pacientes con artritis reumatoide sin EPID(34,35), y también hubo una asociación con un patrón de neumonía intersticial usual en la tomografía computarizada de alta resolución. Estos hallazgos pueden ser indicativos de un papel importante del tabaquismo y la citrulinación en el desarrollo de EPID-AR y proporcionar nuevas herramientas de diagnóstico en relación con la afectación pulmonar(30,36).
ENVEJECIMIENTO PREMATURO El envejecimiento prematuro puede ser un importante mecanismo patogénico en las enfermedades pulmonares(37-40). La senescencia celular, el acortamiento de los telómeros, el estrés oxidativo y el daño del ADN se consideran características del proceso de envejecimiento(41). Los telómeros son repeticiones especiales de nucleótidos en los extremos de los cromosomas que proporcionan estabilidad cromosómica. Los telómeros se acortan progresivamente durante la replicación, sin perder la información de codificación. Sin embargo, cuando los telómeros alcanzan una longitud crítica, la célula muere. Se sabe que el tabaquismo favorece el acortamiento de los telómeros y este fenómeno se ha descrito en las células epiteliales alveolares y en las células sanguíneas periféricas en la FPI(42-44) Curiosamente, los leucocitos circulantes en los fumadores tienen telómeros más cortos de una manera dependiente de la dosis(45,46).
limpieza celular conduce a la senescencia o apoptosis(38,47,48). La autofagia es un proceso estrictamente regulado y selectivo responsable de la degradación de los componentes celulares a través de la vía lisosómica. Tiene varias funciones fisiológicas y fisiopatológicas que contribuyen a la patogénesis de la enfermedad humana(49-52). Mitofagia es la autofagia selectiva de las mitocondrias, que son centrales para el metabolismo de las células sanas, pero también puede infligir daño celular y desencadenar la apoptosis mediante la liberación de subproductos tóxicos de la fosforilación oxidativa. El estrés oxidativo causa la despolarización y disfunción mitocondrial y la acumulación de mitocondrias alteradas determina el destino y la función celular(53). Mitofagia es el principal mecanismo para la eliminación eficiente de las mitocondrias disfuncionales, por lo tanto, tiene un papel importante en la homeostasis(53-55). La exposición al humo aumenta la autofagia en los pulmones del ratón y conduce al enfisema, tal vez por el aumento de la apoptosis de las células epiteliales(56,57). Sin embargo, la autofagia es supuestamente específica al tipo de célula y, por lo tanto, en los macrófagos alveolares en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), parece haber un defecto selectivo en la autofagia, lo que resulta en un deterioro del aclaramiento de las mitocondrias dañadas y disfuncionales. Estudios recientes han demostrado que la exposición al humo del cigarrillo altera la estructura mitocondrial y su función. Mientras que una exposición leve produce elongación de la mitocondria sin autofagia(58), la exposición prolongada produce fragmentación mitocondrial y alteraciones de la función de las células epiteliales alveolares(59). Por el contrariom otro estudio(60) demostró la fragmentación mitocondrial en células epiteliales bronquiales humanas primarias tras la estimulación con extracto de humo de cigarrillo durante 48 horas. Patel y cols.(61,62) mostraron bajos niveles de autofagia en los pulmones con FPI. Se ha sugerido que la autofagia protege contra la fibrosis pulmonar y, por lo tanto, el tabaquismo puede suprimir la autofagia induciendo la producción de TGF-β1.
AUTOFAGIA Y MITOFAGIA
TABAQUISMO COMO FACTOR DE RIESGO Y DE PROGRESIÓN DE LA EPID
Durante el envejecimiento, las proteínas y los desechos celulares son ineficazmente despejados y se acumulan en la célula. Este defecto en los mecanismos de
En la FPI, el tabaquismo es ahora considerado un factor de riesgo, y probablemente interactúa con la predisposición genética y otros factores, como las infecciones