Synergi #2 2018 (Swedish)

Bättre läkemedel mot glioblastomcancer ETT MAGASIN FRÅN SCILIFELAB

#2 –– 2018

Dessutom Närmar sig svaret på gåtan om salamanderns unika förmågor Födseln – livsavgörande för immunsystemet Kartlägger åldrandets gåta Djupare kunskap om nyfunnen bakterie

Djupdykning i

textilåtervinning

Förord Forskarvärlden visar SciLifeLabs väg framåt

Foto: Mikael Wallerstedt

F

ör att kunna erbjuda svenska forskare ovärderlig teknik och kompetens inom life science arbetar vi kontinuerligt med att utveckla SciLifeLabs infrastruktur. Till vår hjälp har vi våra fantastiska forskare och experter inom faciliteterna, våra interna kommittéer och värduniversiteten, liksom en nationell och en internationell rådgivande kommitté. Den nationella kommittén består av representanter från de universitet utanför Stockholm-Uppsalaregionen där SciLifeLabs infrastruktur finns, medan den internationella består av toppforskare inom life science från olika universitet runt om i världen. Den internationella rådgivande kommittén har besökt SciLifeLab vid två tillfällen och under våren 2019 kommer de hit igen för att utvärdera verksamheten och ge råd om infrastrukturens fortsatta utveckling. Ett väldigt givande besök med ovärderlig rådgivning närmar sig, med andra ord!

I det här numret av Synergi kan du läsa om hur några av de tekniker SciLifeLab tillhandahåller har kommit det svenska forskarsamhället till nytta, och förhoppningsvis även få idéer kring hur just din forskning kan främjas av SciLifeLab. Vi möter Anna Peterson på Chalmers som försöker hitta nya metoder för att återvinna textilier, något som blir allt viktigare för både modeindustrin och konsumenten. András Simon på Karolinska Institutet berättar också om sitt arbete med att kartlägga salamanderns genom, som visar sig vara hela sex gånger större än människans! Vi träffar även Ulf Bremberg, forskningschef på företaget Beactica, som har fått hjälp av SciLifeLab att identifiera en substans som kan utvecklas till en ny behandling av patienter med en aggressiv form av hjärntumör.

Redaktionen

Synergi är ett magasin om forskning som ges ut av SciLifeLab två gånger per år, på svenska och ­p å engelska.

Magasinet kan beställas kostnadsfritt eller läsas online via scilifelab.se/infrastructure/synergy Redaktör: Karin Nedler Redaktionsråd: Camilla Breiler, Lars Johansson, Susanna Appel Design och produktion: zellout.se Tryck: Danagård Litho Kontakt: synergy@scilifelab.se

Häng med!

Annika Jenmalm Jensen, Infrastrukturdirektör SciLifeLab annika.jensen@scilifelab.se

SciLifeLab (Science for Life Laboratory) startade sin verksamhet 2010 och är ett samarbete mellan KTH, Karolinska Institutet, Stockholms universitet och Uppsala universitet. 2013 fick SciLifeLab i uppdrag av regeringen att skapa ett nationellt center för molekylära biovetenskaper. Syftet var att kunna erbjuda f­ orskare i hela Sverige tillgång till teknik och kompetens för avancerad forskning till en rimlig kostnad.

SciLifeLab är helt integrerat i lärosätenas ­verksamhet och är inte vinstdrivande. SciLifeLabs vision är att vara ett nationellt nav för molekylära biovetenskaper. I dag använder över tusen forskargrupper centrets tjänster varje år.

2

Synergi #2 –– 2018

Ett magasin från SciLifeLab

Innehåll 05 11 16

06

14

12 15

#2 –– 2018 02 / Förord

06 / Reportage

14 / Inblick – Glioblastomcancer

Forskarvärlden visar SciLifeLabs väg framåt

Kärlek till kläder och kemi lockade till forskning om textilåtervinning

Bättre läkemedel mot glioblastomcancer

Mobiliserad expertis, könscellers celldelning och SciLifeLab på LinkedIn

11 / Inblick – Immunförsvaret

Djupare kunskap om nyfunnen bakterie

05 / Inblick – Salamandern

12 / Porträtt

04 / I korthet

Närmar sig svaret på gåtan om salamanders unika förmågor

Ett magasin från SciLifeLab

Födseln – livsavgörande för immunsystemet

Kartlägger åldrandets gåta

15 / Inblick – Nyfunnen bakterie 16 / Hallå där!

Mattias Jakobsson, vars grupp upptäckt att den moderna människan funnits dubbelt så länge som forskare tidigare trott

Synergi #2 –– 2018

3

I korthet Visste du att SciLifeLabs facilitet NGI (National Genomics Infrastructure) har, under 2017, haft cirka…

Alla vetenskapliga publikationer som hör ihop med respektive artikel i Synergi hittar du på scilifelab.se/infrastructure/synergy

Foto: Johan Spinnell

500 13

individuella användare, och

Manliga och kvinnliga könscellers celldelning

typer av instrument för next generation sequencing och genotyping, och behandlat

49 478 32 sekvenseringsprover, och organiserat

utbildningsaktiviteter.

Ana Agostinho och Christer Höög på Karolinska Institutet har studerat hur manliga och kvinnliga könsceller skiljer sig åt i sitt maskineri för sortering av genetiskt material under celldelning.

Bilden visar spermatocyter från möss avbildade med hjälp av Stochastic Optical Reconstruction Microscopy, STORM, och togs av SciLifeLabs Advanced Light Microscopyfacilitet och Ana Agostinho, Karolinska Institutet.

Save the Date SciLifeLab Science Summit 2019, 15 maj, Uppsala.

Följ uppdateringarna på scilifelab.se

Håll kontakten med oss!

@SciLifeLab på LinkedIn

Tyck till!

Vad vill du läsa om?

Tipsa oss via synergy@scilifelab.se

Foto: Mikael Wallerstedt

Expertis och teknologier mobiliserade kring sju forskningsteman

4

Synergi #2 –– 2018

För att främja internationellt konkurrenskraftiga forskningssamarbeten stöttar SciLifeLab sju Research Community Programs – nätverk som länkar samman toppforskare runt om i Sverige med varandra och med SciLifeLabs infrastruktur.

Under 2018 öppnade SciLifeLab en utlysning för Research Community Programs (RCP:er) och sju ansökningar från olika forskningsområden godkändes av SciLifeLabs styrelse.

Programmen får en miljon kronor/ år under en treårsperiod för koordinering, vetenskaplig samverkan och uppbyggnad av nätverk runt sina respektive områden. Bland de forskningsområden som nu får stöd finns

precisionsmedicin, tumörmikromiljö och akvatiska mikrobiom.

– Jag är jätteglad över att vi har beviljat finansiering till de sju första RCP:erna och därigenom definierat vetenskapliga huvudområden inom SciLifeLabs forskarsfär, säger SciLifeLabs direktör Olli Kallioniemi.

– Vår infrastruktur kommer att fortsätta vara öppen och tillgänglig för forskare inom alla områden precis som tidigare, men dessa och framtida RCP:er representerar ett nytt sätt att knyta samman de bästa forskarna i landet både med varandra och med den infrastruktur som finns inom SciLifeLab.

Ett magasin från SciLifeLab

Inblick

Text: Lisa Thorsén / Foto: Mikael Wallerstedt

Närmar sig svaret på gåtan om salamanderns unika förmågor Nyligen lyckades en grupp forskare vid Karolinska Institutet kartlägga den spanska revbensalamanderns fullständiga genom. Med nya analysmetoder har de kommit närmare förståelsen för groddjurets unika förmåga att läka skador och återskapa förlorade kroppsdelar.

S

alamandrar är kända för att vara mästare på att regenerera, återskapa, tappade svansar och andra extremiteter, men även vävnad i exempelvis hjärta och hjärna. András Simon, professor i cell- och molekylärbiologi vid Karolinska Institutet, har studerat salamandrar i över 20 år. Tidigare har hans forskargrupp bland annat visat att salamandrar kan återskapa alla dopaminproducerande nervceller i mitthjärnan på en månad. Om motsvarade nervceller dör hos människor växer de aldrig tillbaka, vilket är den främsta orsaken till Parkinsons sjukdom.

I det aktuella projektet dyker forskarna djupare ner i den regenerativa gåtan. Eftersom salamanderns genom är mycket större än människans har kartläggningen varit en stor utmaning.

– Det som är mest spännande i det här projektet är själva analysen av sekvenseringsdata. Vi vet sedan tidigare mycket om salamanderns regenerativa förmåga, men vi har inte haft tillräckligt med molekylär information för att förstå hur återskapandeprocessen går till. Nu har vi kommit närmare den förståelsen, säger András Simon.

Det fynd han främst lyfter fram är upptäckten av ett stort antal kopior av en speciell grupp av mikroRNA-molekyler som hos däggdjur mest finns i embryonala stamceller, samt i cancerceller. De kan omprogrammera vanliga celler till pluripotenta stamceller, som kan utvecklas till flera olika celltyper.

– Vi ser att aktiviteten hos dessa mikroRNA-molekyler ökar som respons på en skada. Det är intressant inte minst när det gäller sårläkning. Nu går vi vidare och gör funktionella studier och fler DNA-analyser. Vi ska försöka se vad som händer i läkningsprocesser och vilka målgener den här gruppen mikoRNA interagerar med.

András Simon ägnar sig åt ren grundforskning, men hans arbete väcker många frågor om vad forskningen kan leda till.

Kommer förståelsen för salamandrarnas förmåga att återskapa dopaminbildande nervceller att leda till ny behandling för patienter med Parkinsons sjukdom? Väntar ny vård för patienter med brännskador? Är det till och med möjligt att få en förlorad arm att växa ut igen?

– Vårt mål är att förstå mer och våra fynd har potential, men vi är inte i närheten av kliniska prövningar. Så småningom kommer vi förhoppningsvis att kunna identifiera några nyckelmekanismer som är avgörande när det gäller att hitta nya strategier inom regenerativ medicin, säger András Simon.

Det var Manfred Grabherr, numera verksam vid NBIS (National Bioinformatics Infrastructure Sweden), SciLifeLabs plattform för bioinformatik, som hjälpte András Simons forskargrupp att analysera den spanska revbensalamanderns genom.

– Det vi framförallt har gjort är att skapa en miljö där forskare med olika bakgrund jobbar tillsammans. Till exempel är András expert i funktionell evolutionsbiologi och jag är bioinformatiker med bakgrund i mjukvaruutveckling och fysik. Genom att involvera forskare med olika bakgrund i samma projekt får man tillgång till expertis som en enskild forskargrupp kan sakna, säger han.

Ett magasin från SciLifeLab

Teknik och service Projektet har stöttats av bl.a. NBIS (National Bioinformatics Infrastructure Sweden), som bistått i analysarbetet. Dessutom har projektet fått värdefullt stöd genom den mångfald av forskningskompetens som SciLifeLabs nätverk erbjuder.

Synergi #2 –– 2018

5

Reportage

Kärlek till kläder + kemi = Forskning om textilåtervinning

6

Synergi # #22–– ––2018 2018

Ett magasin från SciLifeLab

Anna Peterson gjorde de första experimenten i det som utvecklats till processen Blend Re:wind, ett unikt sätt att återvinna blandtextilier av polyester och bomull.

– Jag blev förälskad i forskningsområdet. Det känns meningsfullt och rätt i tiden.

Text: Lisa Thorsén / Foto: Mikael Wallerstedt

Ett magasin från SciLifeLab

Synergi Synergi##2 2 –– 2018

7

Reportage

A

nna Peterson arbetar på Kemigården 4 på Chalmers campus i Johanneberg i Göteborg. Det är tydligt att hon känner sig hemma i den tekniska högskolans motto ”Chalmers – för en hållbar framtid”.

Idag doktorerar hon inom materialvetenskap där hon forskar på cellulosaförstärkta termoplastiska kompositer, som används i många branscher där det ställs krav på lätta, starka och miljötåliga komponenter.

Inom projektet Blend Re:wind arbetade hon också med blandningar av cellulosa och syntetiska polymerer, fast då handlade det om ett helt annat material, nämligen textilfibrer.

De tidiga experimenten som sedan utvecklades till Blend Re:wind var en del av Anna Petersons masterexamensarbete.

När resultaten publicerades fanns varken vetenskapliga artiklar som beskrev liknande resultat eller några patent, processen var unik.

– Det är jätteroligt att försöken blev så framgångsrika. När det visar sig att resultat kan tillämpas är forskning fantastiskt.

För mig var resultaten extra roliga eftersom arbetet var en del av mitt exjobb. I ett exjobb är man ofta bara en kugge i hjulet, med mindre självbestämmande och utan garanti för publikation. Jag såg det nog mer som en övning i att forska, än faktisk forskning, och hade inga förväntningar på resultaten, berättar Anna Peterson.

Projektet gav hennes intresse för kemi en extra dimension.

– Jag tycker att det är väldigt kul med kläder samtidigt som jag har problem med slit- och släng-kulturen. Att ha fått vara med i ett projekt som har chansen att leda

8

Synergi #2 –– 2018

till att vi faktiskt kan återvinna delar av våra kläder känns verkligen bra.

Merparten av de textilier vi använder består antingen av bomull eller polyester.

En hel del textilier består också av en blandning av dessa material, som de stora volymer lakan och handdukar som används inom sjukvården och hotellsektorn.

– Det är de stora volymerna i de här sektorerna som gör textilierna extra intressanta ur ett återvinningsperspektiv, säger Anna Peterson.

Generellt sett är vi inte särskilt bra på att ge textilier flera liv. Idag bränns mycket av det vi kasserar, eller så läggs det på depå. Ännu finns inga storskaliga processer för återvinning av blandtextilier av bomull och polyester. Att hitta lösningar på hur återvinningen ska gå till brukar ibland beskrivas som jakten på modebranschens heliga graal.

Det är flera aktörer som söker sätt att separera fibrerna på kemisk väg. Mistra Future Fashion, ett av världens största forskningsprogram om hållbart mode, initierade redan 2011 det arbete som nu lett till fram till den unika separationsprocessen Blend Re:wind. I arbetet har forskare från Chalmers, det statliga forskningsinstitutet RISE och skogsindustribolaget Södra deltagit. Projektet har letts av Hanna de la Motte, som verkar vid RISE och inom Mistra Future Fashion, och har resulterat i flera vetenskapliga publikationer. Anna Peterson har alltså gjort sitt exjobb inom ramen för projektet och Anna Palme, också hon på Chalmers, har doktorerat i projektet.

I Blend Re:wind återvinns tyg som består av en bomull- och polyestermix i tre cirkulära produktströmmar. Bomullen går i en ström och återvinns till viskosfilament

som antingen kan bli till tyg av viskos eller av lyocell. Den separerade resten från polyester går i två strömmar som kan bli till ny polyester.

Nästa steg är att försöka skala upp processen från labb till industri. Blend Re:wind har utvecklats med siktet inställt på att integreras i industriprocesser som redan finns på plats inom bland annat pappersmasseindustrin. På så sätt ska både de miljömässiga och ekonomiska kostnaderna minimeras.

I vilken fas kom du in i projektet?

– Vid de första försöken, där vi behövde se om idén överhuvudtaget höll. Framförallt jobbade jag i separationsdelen där vi ville skilja ut polyestern utan att förstöra bomullsdelen. Bomull är nämligen en naturlig polymer och om vi plockar isär den i småbitar kan vi inte göra en ny fiber av den. Polyester däremot är en syntetisk polymer och när vi plockar isär den finns det redan ett fungerande system för att bygga upp den och göra en fiber av den igen.

Tillsammans med framförallt Anna Palme utvecklade Anna Peterson sedan metoden för materialseparation. Det gällde att diskutera sig fram till vilka parametrar som var intressanta att ändra och sedan testa dem i relation till varandra – tid, vattentemperaturer och halt av kemikalier.

I de försök som lett fram till Blend Re:wind har lakan och handdukar från servicesektorn använts. På SciLifeLabs facilitet Swedish NMR Centre gjordes en del av materialkaraktäriseringen med NMR-teknik, kärnmagnetisk resonansspektroskopi. Man undersökte ren bomull, ren polyester och lakan av både bomull och polyester. Karaktäriseringen gav ett ”fingeravtryck” för vart och ett av de tre materialen.

“Det är jätteroligt att försöken blev så framgångsrika. När det visar sig att resultat kan tillämpas är forskning fantastiskt.”

Ett magasin från SciLifeLab

Reportage

I projektet jobbade Anna Peterson framförallt med att skilja ut polyestern utan att förstöra bomullen.

Bomull, som är en naturlig polymer, kan nämligen inte återskapas till ny fiber om den plockats isär.

Diana Bernin vid Swedish NMR Centre var en av dem som bistod projektet.

– Vi kan ge den expertis forskarna behöver och stödja med frågeställningar.

I det här fallet använde vi NMR-teknik för att verifiera att forskarna faktiskt hade de material de trodde att de hade innan försöken startade, och efteråt för att kontrollera vad de fått ut. De ville bland annat försäkra sig om att det inte fanns några detekterbara orenheter, säger hon.

I försöken, som startade 2014, jobbade Anna Petersson med minimala lakansbitar, som malts i kvarn så att en så stor del som möjligt av provet skulle kunna reagera på lösningen. Lösningen bestod av varmt vatten med natriumhydroxid, lut, som lakansbitarna lades ner i med en katalysator. I försök efter försök tittade hon sedan på samma parametrar för att slutligen hitta rätt avvägningar för optimal fiberkvalitet på bomullen. Hur mycket kemikalier ska användas? Hur varmt ska vätskebadet vara och hur länge ska tyget ligga i?

Ett magasin från SciLifeLab

Hur var det att göra de här försöken?

– Det är spännande eftersom vi ständigt prövar idéer som antingen bekräftas eller får förkastas. Vi har en huvudhypotes gällande hur vi ska separera bomull från polyester, utifrån det formulerar vi mindre hypoteser kring till exempel om vi kommer att få ut bomullsrester i lösningen, hur vi i sådana fall detekterar det och med vilken noggrannhet det kan göras.

Anna Peterson tilltalas både av den cirkulära visionen och mode, och tycker

att Mistra Future Fashion gör en stark insats genom att titta på alla aspekter av modeindustrin, från råvarutillverkning till återvinning. Om produkter ska återvinnas och återbrukas behöver både designers och tillverkare tänka till, långt innan själva produktionen startar. När modeskaparen Ralph Lauren sa att han inte designade kläder, utan drömmar, hade han säkert inte återvinning i åtanke. Men bevingade ord kan få nya innebörder.

– Produkter designas givetvis för användning, men det är nödvändigt att ➔

Synergi #2 –– 2018

9

Reportage

Visste du att...

Svenskar köper i genomsnitt cirka 13 kilo textilier per person varje år, och den genomsnittliga livslängden för ett klädesplagg är lite drygt två år, enligt Naturskyddsföreningen. Bomull står för 40–50 procent av världens textilfibrer, samtidigt som varje kilo bomull kräver 10 000–30 000 liter vatten och odlingarna finns i torra områden där vattenbrist råder. När det gäller polyester är den oftast gjord av fossil olja som inte är förnybar och fibern kan inte brytas ned på naturlig väg i naturen.

Källa: Naturskyddsföreningen

Anna Peterson har själv ett stort klädintresse, men hon tror inte att ett obegränsat konsumtionssamhälle skapar bestående lycka. Istället behöver vi skära ner på vår konsumtion och minska vårt klimatavtryck, menar hon.

“Ett obegränsat samhälle i termer av konsumtion och ekonomisk tillväxt skapar inte bestående lycka.”

10

Synergi #2 –– 2018

även ha återvinning och återbruk i åtanke.

När det gäller kemisk återvinning behöver vi generellt ha mycket rena fraktioner för att det ska fungera.

Att ge kläder ett längre liv genom att helt enkelt använda dem längre är ett sätt för konsumenter att tära mindre på jordens resurser. Själv testade Anna Peterson att klädbanta med en kompis när det gick upp för henne att vi årligen köper i snitt 50 plagg per person i Sverige. Tanken var att ge bort kläder och shoppa mindre.

– 50 plagg låter helt galet, men när vi började titta på vad vi köper själva stämde det nog. Då försökte vi dra ner radikalt på mängden kläder. Vi skulle inte ha mer än 40 plagg i garderoben, men det var svårt.

Jag fick känslan att inget fanns kvar.

Hur mycket tänker du på ditt eget köpbeteende?

– Ganska mycket. Om jag vill ha någon trovärdighet när jag säger att den forskning jag ägnar mig åt har en positiv miljöpåverkan måste det sammanfalla med hur jag gör själv.

Där ser Anna Peterson två tankesätt.

Det ena säger att ny teknik kommer att lösa allt så att vi får en utsläppsneutral transportsektor och el- och varuproduktion. Då skulle vi kunna fortsätta konsumera utan att det påverkar miljön

negativt. Det andra tankesättet säger att vi måste begränsa oss för att minska vårt klimat- och miljöavtryck – flyga mindre, köra bil mindre, konsumera mindre och äta mer vegetariskt.

– Då känner jag mig mer hemma i det senare tankesättet. Jag är tveksam till att ett obegränsat samhälle skulle vara det lyckligaste. Ett obegränsat samhälle i termer av konsumtion och ekonomisk tillväxt skapar inte bestående lycka.

Om vi istället hade varit obegränsade i vår omtanke till andra människor och tagit hänsyn till jordens resurser hade vi inte haft samma problem. Även om hon slutfört sitt arbete med Blend Re:wind är hon fortfarande mycket intresserad av projektet. Och genom doktorandstudierna inom materialvetenskap får hon också många möjligheter att fundera på återvinning.

– Det blir extra roligt att jobba med materialutveckling om man får bry sig om återvinningen också.

Teknik och service Swedish NMR Centre har bistått projektet med analys av textilmaterialen.

Ett magasin från SciLifeLab

Inblick

Text: Henrik Möller / Foto: Mikael Wallerstedt

Födseln – livsavgörande för immunsystemet Immunsystemets anpassning från mammans mage till världen utanför är den mest omvälvande i livet. Det menar barnläkaren och forskaren Petter Brodin.

– Precis som det är livsavgörande att barn öppnar upp sina lungor och börjar andas, är immunsystemets omställning också det.

P

etter Brodin har tidigare

visat att det nästan uteslutande är miljöfaktorer som bakterier, virus och kost som avgör hur vårt immunsystem utvecklas, inte ärftliga faktorer. I ett pågående projekt studerar hans forskargrupp hur immunsystemet utvecklas från födseln till tre års ålder.

Etthundra barn deltar i studien.

– Förhoppningen är att resultaten på sikt ska kunna hjälpa till att ge alla nyfödda barns immunsystem en optimal start i livet samt förhindra många av de allergier och inflammatoriska tillstånd som idag orsakas av felaktigt kalibrerade immunsystem, säger han.

Tidigare studier har baserats på blod från navelsträngen som ändå kastas.

Problemet är att navelsträngen tas bort innan immunförsvaret hunnit känna av den nya miljön utanför mammans mage.

– Det sker så otroligt mycket med immunförsvaret under de första timmarna och dagarna i livet. Vi har hittills studerat utvecklingen under barnets första tre månader och det händer saker hela tiden.

Det Petter Brodins grupp upptäckt är att barnens immunsystem vid födseln går igenom en omställning för att anpassa sig till de miljarder bakterier och virus som finns omkring oss. Forskarna studerade både fullgångna och för tidigt födda barn, då de senare har en högre risk för svåra infektioner och även inflammatoriska komplikationer.

– Vi såg dock till vår förvåning att barnen i båda grupperna följde samma

Ett magasin från SciLifeLab

snabba utveckling efter födseln och att deras immunsystem var likartade vid bara några dagars ålder.

Hittills pekar studien på att immunsystemets utveckling följer ett strikt mönster hos alla barn. Hur bra omställningen går beror på när förlossningen sker, om den sker med kejsarsnitt eller vaginalt samt vilka bakterier och andra miljöfaktorer barnet möter under den första tiden.

– Vi vet sedan tidigare att de bakterier som barn först kommer i kontakt med skiljer sig åt och vi vet även att risken för immunmedierade sjukdomar såsom allergier och typ 1 diabetes är högre vid kejsarsnitt.

Studien visar att immunsystemets omställning huvudsakligen drivs av bakterier från till exempel tarmfloran.

– Vid vaginal födsel möter barnet först mammans bakterier från förlossningskanalen och tarmfloran. Om barnet föds med kejsarsnitt möter det istället först bakterier som kommer från föräldrarnas eller sjukhuspersonalens hud. Det är troligen inte optimalt. Å andra sidan kan kejsarsnitt vara livräddande, konstaterar Petter Brodin.

Att studera det komplexa immunsystemet har blivit möjligt först nu med den färska cellanalystekniken masscytometri som finns på SciLifeLabs facilitet Mass Cytometry, där flera miljoner vita blodkroppar kan analyseras samtidigt.

Petter Brodin är ansvarig för faciliteten.

– Tack vare masscytometri-tekniken kan vi mäta cirka 50 olika markörer och proteiner för varje vit blodkropp. Mätningarna säger oss något om vilken celltyp och cellundergrupp vi har att göra med, samt om cellerna är aktiverade eller inte, om de delar sig, om de är stressade eller vilande.

Tekniken gör att forskarna kan studera vilka biologiska processer som aktiveras vid olika tidpunkter och också försöka förstå de bakomliggande mekanismerna.

Förhoppningen är att kunskapen i framtiden ska kunna användas till att hjälpa barnens immunsystem på traven om de faller utanför den förprogrammerade utvecklingen.

– Kanske kan vi i framtiden utveckla ett test som känner av om barnets immunsystem inte följer den förutbestämda ”koreografin” och i sådana fall tillsätta vaccin, vissa bakterier eller näringsämnen som får tillbaka barnet på banan igen, säger Petter Brodin hoppfullt.

Teknik och service Mass Cytometry har bistått med cellanalysteknik och avancerade blodkroppsanalyser. Plasma Profiling hjälpte till att generera och tolka högdimensionell plasma-proteomikdata.

Synergi #2 –– 2018

11

Porträtt

Text: Henrik Möller / Foto: Mikael Wallerstedt

Kartlägger åldrandets gåta Med ny teknik har Maria Erikssons forskargrupp hittat tusentals stamcellsmutationer som ligger bakom vårt normala åldrande. Upptäckten kan i förlängningen bidra till nya läkemedel och träningsprogram som hjälper kroppen att hålla sjukdomar borta på ålderns höst.

Ä

nda sedan doktorandåren inom neurologi på Karolinska Institutet har hon varit inriktad på gener och genetik och drömt om att leda en egen forskargrupp.

– Jag har alltid velat ha möjlighet att odla mina egna tankar och idéer. Då fanns det bara ett alternativ och det var att flytta utomlands och meritera sig, säger Maria Eriksson, professor vid Institutionen för biovetenskaper och näringslära på Karolinska Institutet.

Hon reste till National Institutes of Health, i Bethesda, USA för en post doc-tjänst och kom där i kontakt med genforskning kring åldrande. Under vistelsen upptäckte Maria Eriksson genen som orsakar progeria, en ovanlig sjukdom som gör att kroppen åldras i förtid. När hon kom tillbaka till Sverige år 2003 var intresset för hennes forskning stort, och hon kunde bilda en egen forskargrupp.

Hur känns det att leda en egen forskargrupp?

– Det är ett sant privilegium, jag älskar mitt jobb.

Att tänka fritt, nytt och ”utanför boxen” och bolla idéer med kompetenta och engagerade människor är extremt stimulerande.

Ni har nyligen publicerat en artikel i Nature Communications om mutationer i skelettmuskler, vad har ni upptäckt?

– Framförallt att det finns fler mutationer än man tidigare känt till. En frisk 70-årings skelettmuskler bär på mer än 1000 mutationer i varje stamcell. Men vissa regioner i genomet, som är viktiga för cellens funktion eller överlevnad, är mer skyddade från nedbrytning. Skyddet, som gör att cellerna kan reparera sitt DNA, avtar dock med åldern. Exakt hur och varför vet vi ännu inte.

12

Synergi #2 –– 2018

Kan man skjuta upp åldrandet?

– Vår forskning går mer ut på att skapa nycklar till att vi ska kunna ha en bra livskvalitet i en åldrande population så länge vi lever. Det här är viktig grundforskning som gör att vi förhoppningsvis kan förebygga åldersrelaterade sjukdomar.

I framtiden kanske det går att förebygga vissa cancerformer genom att förstå mekanismerna som leder till mutationsackumuleringen och begränsa dem. Själva åldrandeprocessen i sig kan vi inte påverka.

Varför har ingen gjort det här tidigare?

– Det har helt enkelt inte funnits teknik för den här typen av massiv kartläggning av mutationer i stamceller tidigare. Om man tittar på två stamceller som ligger bredvid varandra så har de tusentals olika mutationer, det är komplext och strukturen är extremt heterogen. Den strukturen kan vi idag kartlägga med ny sekvenseringsteknik på SciLifeLab. Hur har ni samarbetat med SciLifeLab? – Vi har skickat DNA till SciLifeLab för sekvensering.

SciLifeLab bjuder på sin kompetens och sina arbetskostnader, vi betalar bara för reagenserna som behövs. Vi har också fått mycket värdefullt stöd från NBIS i Linköping, Uppsala och Umeå i det bioinformatiska analysarbetet.

Björn Nystedt är ansvarig för Bioinformatics Long-term Support, en av NBIS:s (National Bioinformatics Infrastructure Sweden) faciliteter. Här har experter kombinerat och anpassat programvara för att undersöka mutationer och mutationsmönster i enskilda celler.

– Resultatet har gett exakta positioner i arvsmassan där det går att se hur en cell skiljer sig från alla andra celler, förklarar han.

Björn Nystedt tycker att projektet är ett bra exempel på hur SciLifeLab kan samarbeta med forskargrupper som

Ett magasin från SciLifeLab

inte tidigare arbetat med storskaliga sekvenseringsprojekt.

– Vi kan tillhandahålla teknologin men också lyfta kunskapsnivån i analysarbetet, säger han.

Karolinska Institutets hus i Flemingsberg där Maria Erikssons grupp vistas är nytt och heter därefter, Neo. Laboratorier och kontorsplatser är ljusa och färgglada, och det egna kontoret luktar nyuppackad plast. Bakom ett generöst tilltaget fönster vajar för tidigt gulnande björkar som ett resultat av den torra sommaren, och på bordet ligger en bunt A4-sidor med kommentarer i marginalen.

– Nu har vi gått vidare med en studie som kartlägger mutationer i njure, fettvävnad och hud, det är snart dags att skicka in den för publicering, förklarar hon.

De nya proverna av vävnad från njure och fett har tagits på människor genom ett samarbete med kliniska forskare från transplantationsenheten på Karolinska universitetssjukhuset i Huddinge. Här ger friska donatorer bort sin ena njure, ofta till en anhörig.

– Vi har haft förmånen att proven från både njure, fett och hud kommer från samma individ. Det är väldigt intressant eftersom de då har haft samma miljöexponering.

Genom att studera hela genomet har forskarna upptäckt tecken på att stamcellspopulationer har olika antal mutationer som följer olika mönster.

Nu vill Maria Eriksson gå vidare och sekvensera cellprov från individer som genomgått olika träningsprogram. Hypotesen är att en individ kan påverka nybildningen av celler, och därmed sin egen mutationsbörda, genom att träna.

– Är det bra för äldre att träna och rensa ut stamceller som drar på sig många mutationer? Det hoppas vi få svar på.

Ett magasin från SciLifeLab

“I framtiden kanske det går att förebygga vissa cancerformer genom att förstå mekanismerna som leder till mutationsackumuleringen och begränsa dem.”

Teknik och service NGI (National Genomics Infrastructure) har bistått projektet med DNA-bibliotek, helgenomsekvensering och bioinformatiskt stöd. NBIS (National Bioinformatics Infrastructure Sweden) har bidragit med ytterligare bioinformatiska analyser och expertis.

Synergi #2 –– 2018

13

Inblick

Text: Henrik Möller / Foto: Mikael Wallerstedt

Bättre läkemedel mot glioblastomcancer Glioblastomcancer är en aggressiv form av hjärntumör med dålig överlevnadsprognos för den som drabbas.

Uppsalabaserade företaget Beactica har siktet inställt på att ta fram en substans som får tumörens stamceller att gå in i apoptos – en programmerad celldöd.

P

atienter med cancerformen Glioblastoma Multiforme (GBM) överlever i snitt 15 månader efter att de fått sin diagnos. Den första åtgärden är vanligtvis att operera bort tumören, men det är svårt att bli av med alla cancerceller. Fortsatt behandling med Temozolomid, det vanligaste läkemedlet vid glioblastomcancer, dödar en stor del av cancercellerna som blir kvar efter operation, men de resistenta överlever och leder oftast till att tumören växer tillbaka.

Läkemedlet som Beactica håller på att utveckla, en substans som modulerar målproteinet LSD1, kan vara lösningen på problemet. Substansen har testats på över femtio cancerformer och visat sig vara särskilt effektiv mot glioblastomcancerceller.

– Det är just på resistenta cancerstamceller med förmågan att återskapa en mer svårbehandlad tumör som vårt preparat är mest effektivt, berättar Beacticas forskningschef Ulf Bremberg. Beacticas LSD1modulatorer ser till att cancerstamcellerna går i apoptos, självdör.

Beacticas projekt med de LSD1påverkande substanserna inleddes 2013.

Det har fått stöd av Vinnova och EUfonden SME Instrument, och genomförs i samarbete med Uppsala universitet och SciLifeLab. Med lång erfarenhet från läkemedels-

14

Synergi #2 –– 2018

branschen vet Ulf Bremberg att det är en bra bit kvar till ett färdigt läkemedel.

– Jag vet att vi har hittat något värdefullt, men det är svårt att veta om det leder ända fram till ett verkningsfullt läkemedel. Oavsett så är jag övertygad om att substanserna kan vara användbara för behandling av cancersjukdomar, och GBM är en angelägen sjukdom att börja med.

Att utveckla ett läkemedel är en strängt reglerad process som brukar ta tio till tolv år.

– Optimistiskt ser jag en klinisk prövning på patienter kring 2019–2020, men innan dess behöver mycket hända.

Vi har sett vad vi kan göra med odlade celler, men vi behöver också se att våra substanser kan bota den här cancerformen hos djur. Resultaten från en mycket spännande glioblastom-studie på möss kommer under hösten.

Beactica grundades 2006 utifrån forskning vid Uppsala universitet och har byggt en unik läkemedelsutvecklingsplattform som kan mäta extremt svaga interaktioner mellan målprotein och små fragment av läkemedelsliknande molekyler. Genom att undersöka bindningen av proteiner med sjukdomsinverkan och små fragment av molekyler, optimeras de lovande fragmenten med läkemedelskemi till läkemedelskandidater.

– Vi kan mäta väldigt svaga interaktioner och lägger sedan pussel med fragmenten för att kunna bygga ut dem till hela läkemedelsmolekyler. De behöver sedan justeras många gånger för att till slut bli ett godkänt läkemedel, säger Ulf Bremberg.

Det var när forskningen kring epigenetik tog fart på allvar under tidigt 2010-tal som Beactica började studera målproteinet LSD1. Epigenetik handlar om förändringar i genernas uttryck som är oberoende av DNA-sekvensen och fungerar som en länk mellan arv och miljö.

– Epigenetik är som ett lager ovanpå DNA. Våra substanser som påverkar LSD1 stör cancercellernas epigenetiska maskineri så att de dör, förklarar Ulf Bremberg.

Ett framtida läkemedel med LSD1-substanser kan också få extra verkningsgrad i kombination med de immunonkologiska preparat som nyligen revolutionerat cancerbehandling då de stimulerar immunförsvaret att självt angripa cancertumören. En synergieffekt med flera faktorer som samspelar, enligt Ulf Bremberg.

I det fortsatta arbetet med att utveckla läkemedlet är flera aspekter drivande.

– Om den här upptäckten kan hjälpa

Ett magasin från SciLifeLab

tusentals eller miljoner människor som annars skulle dö, är det väldigt meningsfullt. Det är också stimulerande intellektuellt att vara med på den här resan.

Bokstavligt sträcker den våra forskares förmåga och kreativitet till gränsen för vad vi kan åstadkomma.

I projektet har Beactica samarbetat med ett flertal faciliteter inom SciLifeLabs infrastruktur, däribland In Vitro and Systems Pharmacology vilket har varit avgörande för projektet. Vendela Parrow är facilitetsansvarig och har bistått projektet med att studera hur substanserna påverkar cellkulturer från olika tumörer.

– Att fastställa dos- och tidssamband är viktigt för läkemedelsutveckling. Vi har flera olika metoder för att mäta exempelvis celldöd över tid och vi analyserar förändringar i cellernas genuttryck för att förstå hur substanser fungerar, säger hon.

Ulf Bremberg är nöjd med samarbetet.

– Samarbetet med SciLifeLab är jätteviktigt för oss. Där finns en kritisk massa av forskare med expertis och avancerad utrustning som kan göra skillnad för hela Sverige, både för industrin och akademin.

Vi skulle inte ha kunnat göra det här utan SciLifeLab.

Teknik och service In Vitro and Systems Pharmacology har stöttat projektet med studier av verkningsmekanismer och cellulära effekter.

Cell Profiling och den tidigare SciLifeLab-faciliteten Fluorescence Correlation Spectroscopy har bidragit med mekanistiska utredningar. Faciliteterna Protein Expression and Characterization och Biophysical Screening and Characterization har bistått med instrument.

Inblick Text: Lisa Thorsén / Foto: Adobe Stock

Djupare kunskap om nyfunnen bakterie Christine Wennerås och hennes kolleger var bland de första i världen att upptäcka den fästingburna bakterien Candidatus Neoehrlichia mikurensis hos människa. Bakterien kan orsaka svåra besvär, särskilt hos personer med nedsatt immunförsvar. Nu har forskarna fått fart i arbetet med att bygga upp själva bakteriekromosomen.

Christine Wennerås är läkare och forskare inom infektionssjukdomar och hematologi vid Sahlgrenska akademin på Göteborgs universitet. Det var under 2009 som hon kom i kontakt med ett fall i Göteborg där en äldre man med nedsatt immunförsvar blivit sjuk under en paddeltur. Han hade drabbats av akut diarré, feber och förlorat medvetandet.

Väl på sjukhus upptäcktes också att mannen hade fått flera blodproppar.

Mannen sökte upprepade gånger akut vård under de följande månaderna, men trots misstanke om infektion hittades inte någon mikrob. Det var genom PCRteknik som Christine Wennerås forskarlag till slut lyckades upptäcka en stor mängd bakterie-DNA i patientens blod.

Själv blev hon förbryllad eftersom hon

Ett magasin från SciLifeLab

inte kände igen bakterien. När fyndet sedan matchades mot en webbaserad genbank visade det sig att den tidigare bara upptäckts hos fästingar och råttor, aldrig hos människor. Sensationen var ett faktum – mannen hade alltså drabbats av en tidigare odiagnostiserad infektionssjukdom. Bakterien beräknas finnas hos ungefär var tionde fästing och kan elimineras effektivt med rätt antibiotika.

– Sedan den upptäckten har jag studerat den här bakterien. Vi har lyckats bestämma sekvenserna för sex bakteriegener. Men det har varit svårt att gå vidare i sekvenseringen eftersom bakterien hittills har varit svårodlad, berättar Christine Wennerås.

Dessutom behöver bakterien växa inuti celler. Vid sekvensering gäller det alltså både att ha tillräckligt med material och att kunna avgöra vilket DNA som hör till bakterien och inte.

Per Sikora vid SciLifeLabs facilitet Clinical Genomics i Göteborg har stöttat projektet med bioinformatisk expertis.

Han har utvecklat en metod för att identifiera och sätta samman små mängder bakterie-DNA i de omfattande datamängder som Next Generation Sequencing, den nya teknologin för DNA-sekvensering, genererar.

– En av de saker vi har gjort är att tagga DNA-snuttar på nya sätt innan vi sekvenserar så att vi vet vilken DNAsträng de kommer ifrån. Då syns plötsligt vad som tillhör bakteriens DNA och inte.

Vi känner inte till att någon annan har använt sig av den här tekniken som vi gör, så det är spännande, säger han.

Nu bygger forskarna alltså upp själva bakteriekromosomen.

– Vi är oerhört glada att vi kan göra detta på plats i Göteborg och lära oss tillsammans. Det är oändligt mycket vi fortfarande inte vet om bakterien och det är fantastiskt att få undersöka den ännu djupare. Jag kan jämföra det med att foga samman hundratusentals pusselbitar. Förhoppningen är att vi nu ska kunna lära oss hur bakterien orsakar sjukdom och utveckla diagnostik för att upptäcka den, säger Christine Wennerås.

Teknik och service Clinical Genomics har stått för bioinformatiskt stöd, och anpassat utrustning för att kunna appliceras på studien. Faciliteten har också preparerat DNA-biblioteken och hjälpt till med sekvensering och analys.

Synergi #2 –– 2018

15

Hallå där!

Text: Henrik Möller / Foto: Mikael Wallerstedt

Mattias Jakobsson ... ... professor i genetik vid Uppsala universitet. Ni är en grupp som upptäckt att den moderna människan funnits dubbelt så länge som forskare tidigare trott. Hur har ni gått tillväga?

– Vad vi gjorde var att extrahera DNA från individer som levde för 2000 år sedan och tillhörde Sanfolket, en folkgrupp i södra Afrika. Vi förväntade oss att deras DNA skulle vara nära identiskt med dagens Sanfolk, men så var inte fallet. Dagens Sanfolk har ytterligare genetiskt material från Östafrika, via folkgrupper som migrerade dit för kanske 1 500 år sedan. Det innebär att tidigare beräkningar av hur länge den moderna människan funnits inte stämmer. Nästa steg var då att räkna om.

Hur gjorde ni det?

– Genom att använda populationsgenetiska beräkningsmetoder kunde vi uppskatta hur långt tillbaka i tiden förgreningarna bland folkgrupper i människans släktträd sträckte sig.

Enkelt beskrivet jämförde vi DNA från två individer och tittade på när den äldsta gemensamma släktingen levt. Tidigare jämförelser har baserats på DNA från

dagens Sanfolk, men eftersom individerna som levde för 2000 år sedan saknade det Östafrikanska genetiska materialet, utgick vi från deras DNA istället. Då blev det helt andra siffror.

Vad kunde ni dra för slutsatser?

– Att förgreningarna av folkgrupper i människosläktet sträckte sig mycket längre tillbaka än vad forskare tidigare trott, med gemensamma förfäder daterade ända tillbaka till 350 000–260 000 år sedan. Vad det säger oss är att det vi kallar moderna människor, både beteendemässigt och genetiskt, var fullt utvecklade redan då.

Hur går det till att analysera så gamla benprover?

– Det tog mer än två år att få tillstånd att ta proverna. Från Sydafrika fick vi ta några hundra milligram benmaterial från vilket vi extraherat DNA och byggt DNA-bibliotek med specialmetoder i vår Ancient DNA-facilitet. Sedan sekvenserade vi DNA-biblioteken hos SciLifeLabs

facilitet NGI. Sekvensdatan mappade vi därefter mot det mänskliga genomet och efter noggranna kontroller kunde vi bygga upp hela genomet hos några individer som levde i södra Afrika för 2000 år sedan. På så sätt har vi kunnat räkna ut hur långt tillbaka förgreningarna sträcker sig.

Hur går ni vidare nu?

– Vi har en ny studie på gång från en annan arkeologisk utgrävning i Afrika med ännu äldre material. Då ingen vet vilka människor som levde i de här områdena för många tusen år sedan vet vi inte vad vi kommer att hitta. Det är alltid lika spännande när vi gör de första preliminära analyserna och ser resultat som ingen tidigare har sett!

Teknik och service NGI (National Genomics Infrastructure) har bistått projektet med att sekvensera DNA-biblioteken och generera analysens rådata.