Лечение и профилактика by Roche-CMV

Вальцит® - новое слово в лечении и профилактике ЦМВ 900 мг Вальцита® внутрь 1 раз в сутки = 2 инфузии Цимевена (5 мг/кг) в сутки

Вальцит®: Активное вещество валганцикловир Кишечные и печеночные эстеразы

H2N

HCl

HN N

Гидролиз

O N

H 2N

O HO

H2N

N O

Валганцикловир HCl L-валиловый эфир ганцикловира

Ганцикловир

Механизм действия ганцикловира Вирусная протеинкиназа (UL97)

GCV

GCV-MP Внутри клетки1

Вне клетки

Клеточные ферменты

GCV-DP

GCV-TP

Ингибирует вирусную ДНК-полимеразу (UL54)

1. Накопление препарата идет только в клетках, зараженных вирусом

Вальцит®: механизм действия Виростатическая активность ганцикловира обусловлена подавлением синтеза вирусной ДНК в результате : конкурентного ингибирования встраивания дезоксигуанозинтрифосфата в ДНК под действием вирусной ДНК-полимеразы;

включения ганцикловиртрифосфата в вирусную ДНК, что приводит к прекращению удлинения или очень ограниченному удлинению вирусной ДНК

Резистентность к ганцикловиру/валганцикловиру при профилактике ЦМВ инфекции у пациентов после трансплантации органов: При приеме Вальцита® в рекомендованных суточных дозах не отмечено развитие резистентности. Резистентность к ганцикловиру спустя 3 месяца лечения составляет всего 2%

Генотипирование ЦМВ в полиморфноядерных лейкоцитах показало: отсутствие мутаций у пациентов из группы валганцикловира , обуславливающих резистентность к ганцикловиру, в образцах, полученных на 100-ый день после трансплантации к ганцикловиру резистентность выявлена у 2 (1.9%) из 104 больных Bovin G. Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC). 2002 Sept. Abstract

Вальцит®: Показания к применению Профилактика ЦМВ инфекции у реципиентов трансплантатов солидных органов из группы риска Лечение ЦМВ ретинита у больных СПИДом

Вальцит®: Противопоказания Повышенная чувствительность к валганцикловиру, ганцикловиру или любому компоненту препарата. Из-за сходного химического строения валганцикловира и ацикловира, валацикловира возможны реакции перекрестной чувствительности к этим препаратам. Дети до 12 лет

С осторожностью Пожилой возраст (безопасность и эффективность препарата не установлены).

Беременность - назначения препарата Вальцит® следует избегать, за исключением случаев, когда потенциальный положительный эффект лечения для матери оправдывает возможный риск для плода. Период лактации - решение об отмене препарата или о прекращении грудного вскармливания следует принимать на основании оценки потенциального положительного эффекта лечения для кормящей матери и риска для грудного ребенка.

Вальцит®: Побочное действие* Наиболее частые (≥5%) нежелательные реакция вне зависимости от серьезности, но по мнению исследователей связанные с приемом препарата (отдаленная, вероятная или возможная связь) у пациентов после трансплантации солидных органов (прием по 100-е сутки посттрансплантационного периода): – – – –

лейкопения, диарея, тошнота, нейтропения.

*Полный профиль безопасности см. в инструкции по медицинскому применению препарата Вальцит

Вальцит®: Особые указания по дозированию! Особые указания по дозированию: У больных, получавших препарат Вальцит® (и ганцикловир), отмечались случаи тяжелой лейкопении, нейтропении, анемии, тромбоцитопении, панцитопении, угнетения костного мозга и апластической анемии. Лечение не следует начинать, если абсолютное число нейтрофилов меньше 500 клеток /мкл число тромбоцитов меньше 25000 клеток/мкл гемоглобин ниже 80 г/л.

См. Инструкцию по применению

Причины цитопении: Сложность дифференцирования ЦМВ

Цитопения

Иммуно супрессия

Вальцит

Тромбоцитопения: < 200 000 клеток/мкл

< 100 000 клеток/мкл Лечение не следует начинать

< 25 000 клеток/мкл

Лейкопения:

< 6 000 клеток/мкл < 1 000 клеток/мкл Лечение не следует начинать

< 500 клеток/мкл

Вальцит®: форма выпуска и хранение Вальцит выпускается в виде розовых двояковыпуклых овальных, покрытых оболочкой таблеток, имеющих маркировку «VGC» с одной стороны и «450» с другой стороны. Каждая таблетка содержит 496,3 мг валганцикловирагидрохлорида, что эквивалентно 450 мг валганцикловира как свободного основания.

Вальцит поставляется в полиэтиленовых флаконах по 60 таблеток во флаконе. Условия хранения

При температуре не выше 30°С. В недоступном для детей месте.

Стандартный режим дозирования Профилактика ЦМВ инфекции после Тх органов Препарат Вальцит® следует принимать внутрь во время еды Больным, перенесшим трансплантацию почки, необходимо начать терапию препаратом Вальцит® в течение первых 10 дней после операции в дозе 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 1 раз в сутки и продолжать терапию по 200-е сутки посттрансплантационного периода. Больным, перенесшим трансплантацию других органов, необходимо начать терапию препаратом Вальцит® в течение первых 10 дней после операции в дозе 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 1 раз в сутки и продолжать терапию по 100-е сутки посттрансплантационного периода.

Лечение ЦМВ ретинита у больных СПИДом Индукционная терапия ЦМВ ретинита 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 2 раза в сутки в течение 21 дня. Поддерживающая терапия ЦМВ ретинита

После проведения курса индукционной терапии или у больных с неактивным ЦМВ ретинитом - 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 1 раз в сутки. Если течение ретинита ухудшается, курс индукционной терапии можно повторить

Дозирование Вальцита® при нарушении функции почек Клиренс креатинина (мл/мин)

Доза индукции

Доза для поддерживающей терапии/профилактики

≥ 60

900 мг х 2 раза

900 мг х 1 раз

40-59

450 мг х 2 раза

450 мг х 1 раз

25-39

450 мг х 1 раз

450 мг каждые 2 дня

10-24

450 мг каждые 2 дня

450 мг дважды в неделю

Вальцит®: дозирование в особых группах больных Дети и пожилые больные Эффективность и безопасность не установлены . Таблетки препарата Вальцит® не рекомендуются для применения у детей до 12 лет, так как эффективность и безопасность применения препарата Вальцит® у данной возрастной группы в соответствующих контролируемых клинических исследованиях не установлена Гемодиализ.

У больных, находящихся на гемодиализе, Вальцит применять нельзя. Это связано с тем, что суточная доза препарата, допустимая для таких больных, меньше минимальной выпускаемой (450 мг). Такие пациенты могут после диализа получать ганцикловир в дозе 500 мг 3 раза в неделю.

ЦИМЕВЕН (Ганцикловир) Противовирусный препарат для лечения ЦМВИ Включен в список ЖНВЛС МЗ РФ и программу ДЛО

Цимевен: Показания к применению Лечение угрожающей жизни или зрению манифестной ЦМВ инфекции у лиц с иммунодефицитами, включая СПИД. Профилактика манифестной ЦМВ инфекции у больных после трансплантации органов.

Цимевен: Противопоказания Гиперчувствительность к ганцикловиру, валганцикловиру или любому другому компоненту препарата.

Абсолютное число нейтрофилов меньше 500 клеток/мкл число тромбоцитов меньше 25000 клеток/мкл

уровень гемоглобина меньше 8 г/дл. Детский возраст до 12 лет. С осторожностью – почечная недостаточность.

Цимевен: Назначение при беременности/лактации Препарат категории С (по классификации FDA – U.S. Food and Drug Administration). Назначения препарата беременным женщинам следует избегать, если только потенциальная польза для матери не превышает возможный риск для плода. Во время лечения ганцикловиром следует рекомендовать женщинам детородного возраста использовать надежные методы контрацепции. Мужчинам рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции во время лечения и не менее 90 дней после его окончания. Кормящие матери должны быть проинструктированы о необходимости прекратить кормление грудью при приеме препарата Цимевен

Цимевен® (ганцикловир)

Расчет Цимевена на одного больного на курс: 2 инфузии / сут (2 флакона х 500 мг для в/в инфузий) 10 дней терапии = 20 флаконов 14 дней терапии = 28 флаконов Длительность терапии Цимевеном при необходимости продлевается до 1 месяца.

Anna Yaitskaya

Цимевен (ганцикловир) Противовирусный препарат для лечения ЦМВИ Включен в список ЖВЛС МЗ РФ и программу ДЛО Индукционная терапия:

 5 мг/кг - в/в инфузия в течение 1 часа 2 раза в сутки в течение 10-14 дней

 5 мг/кг - в/в инфузия в течение 1 часа 1 раз в сутки ежедневно либо Поддерживающая терапия: 6 мг/кг 5 раз в неделю

альтернатива до 2005 года: пероральный прием капсулы 3 г в сутки во время еды

Цимевен*: Побочное действие Больные после трансплантации Панцитопения, лейкопения; Диарея, тошнота, диспепсия, вздутие живота; повышение концентрации креатинина, активности «печеночных» трансаминаз, гипомагниемия, гипокальциемия, гипокалиемия; Отеки; Головная боль, спутанность сознания периферическая нейропатия; Плевральный выпот; Повышение артериального давления; Ухудшение функции почек, почечная недостаточность; Инфекции.

*Полный профиль безопасности см в инструкции по медицинскому применению препарата Цимевен

Подходы к терапии ЦМВ Профилактика – назначение всем пациентам после трансплантации до обнаружения активной ЦМВ инфекции Предупредительная (превентивная) терапия – раннее выявление риска ЦМВ и/или ранняя диагностика нарастания титра ЦМВ и начало терапии до появления симптомов заболевания Стандартная терапия – терапия активной ЦМВ инфекции с клиническими проявлениями

«Золотой стандарт»* лечения ЦМВИ

D+/R-: ганцикловир (Цимевен) в/в, 5 мг/кг x 12 ч, 14-21 день (A1)& «Золотой стандарт» профилактики ЦМВИ D+/R:- валганцикловир (Вальцит); 900 мг/сут (A1)& •Canadian Society of Transplantation Consensus Workshop on Cytomegalovirus Management in Solid Organ Transplantation Final Report American Journal of Transplantation 2005; 5: 218-227 •& - (A1) самый высокий уровень доказательности •(А)– очевидные доказательства эффективности и реального клинического преимущества •(1) – доказательство полученное как минимум в одном хорошо проведенном рандомизированном контролируемом исследовании

Профилактика ЦМВ после Тх Оценка риска и наличие виремии Высокий риск (D+/R-)

Средний риск

Общая профилактика

Превентивная терапия1 Контроль ПЦР каждые 14-21 день

Цимевен 5 мг/кг 2 р/сут, 10-14 дней Затем 5 мг/кг 1 раз/сут 7 дней/нед Или 6 мг/кг 1 раз/сут 5 дней/нед

Цимевен1 5 мг/кг х 2 р/сут до (-) ПЦР + 1 нед после достижения неопределяемого уровня ВН

или Вальцит 900 мг в течение 10 дней после Тх 1 раз/сутки по 200-е сутки (6 мес) [IMPACT 200 дней]

Вальцит 900 мг1 Х 2 р/сут до (-) ПЦР + 1 нед после достижения неопределяемого уровня ВН 1. off-label

Стратегия ведения ЦМВ - ретинита у ВИЧ-инфицированных пациентов

1.Индукционная терапия

2. Поддерживающая терапия Контроль ПЦР каждые 14-21 день

Цимевен 5 мг/кг 2 р/сут 10-14 дней или

Вальцит 900 мг (2 таб по 450 мг) х 2р/сут 21 день

Цимевен 5 мг/кг х 1 раз/сут 7 дней или 6 мг/кг/сут 5 дней или

Вальцит 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 1 р/сут

Противогерпетические препараты и лечение манифестной ЦМВ-инфекции

Противогерпетические препараты (ацикловир, валацикловир, фамцикловир) не должны использоваться для лечения клинически выраженной ЦМВИ. ЦМВ в 200 раз менее чувствителен к ацикловиру, чем ВПГ.

Сравнительная эффективность профилактики ЦМВ у пациентов из группы высокого риска после Тх солидных органов Вальцитом и Цимевеном p = 0.003

Paya C et al. Am J Transplant 2004; 4:611.

Эффективность профилактики ЦМВ Вальцитом в сравнении с Цимевеном p = 0.001

Paya C et al. Am J Transplant 2004; 4:611.

Пациенты с неопределяемой вирусной нагрузкой < BLQ (%)

Время до появления виремии (CMV DNA > BLQ, ITT, n = 364) 100 90

валганцикловир

80 70 60

Виремия во время терапии ганцикловиром у 10.4%; валганцикловиром у 2.9% p <0.01

ганцикловир

40 30 20 10 0

Период лечения

6 месяцев

0 20 40 60 80 100

200

12 месяцев 300

400

Время (дни) BLQ = ниже уровня подсчета;  400 копий/мм3 Paya C et al. Am J Transplant 2004; 4:611-20.

ЦМВ-профилактика ганцикловиром предупреждает возникновение виремии у пациентов всех групп риска

Группа пациентов

Среднее время возникновения виремии дни; n ± ДИ)

Профилактика

Превентивная терапия

Всего (n = 138)

310.8 ± 12.6

87.8 ± 6.6

< 0.0001

D+/R- (n = 44)

161.6 ± 11.9

44.4 ± 2.9

0.0037

D+/R+ (n = 65)

139.7 ± 2.1

91.0 ± 9.7

< 0.0001

D-/R+ (n = 29)

357.0 ± 0.0

47.1 ± 2.8

0.247

Kliem V et al. Am J Transplant 2008; 8:975-83.

Пациенты без клин. картины ЦМВ (%)

Время до проявления клинических симптомов ЦМВ (EC, ITT) n = 364 100

валганцикловир

ганцикловир

70 60 50 40 30 20 10 0

Период лечения 0

25 50 75 100 125 150 175 200 225 250 275 300 325 350

Время (дни) (Kaplan-Meier analysis)

Paya C et al. Am J Transplant 2004; 4:611-20.

Выживаемость трансплантата (%)

Улучшение выживаемости трансплантата почки при проведении профилактики ЦМВ D+/R-

100 90

Профилактика (n = 5426)

~ 10%

Без профилактики (n = 2908)

60 50 0 0

Время (годы) Opelz G et al. Am J Transplant 2004; 4:928-36.

Профилактика сокращает риск общей смертности и ЦМВ - осложнений -39%

Относительный риск

-58%

-74%

-37%

0.8 p < 0.02 p = 0.00004

0.6

p < 0.00001 0.4

p = 0.02

0.61 0.42

0.2

0.63

0.26

0 Placebo/ no treatment

CMV infection

CMV

Mortality

All-cause

disease

from CMV

mortality

Hodson et al. Cochrane Database Syst Rev 2008: Issue 2. Art. No: CD003774.

Снижение риска других инфекций при профилактике ЦМВ-инфекции -73%

-35%

-69%

-37%

Относительный риск

1,0 0,8

1.0 0,6 0,4

0.65

0,2

0.27 Плацебо

HSV, VZV

0.63 0.31

Бактер. инфекции

Hodson et al. Cochrane Database Syst Rev 2008: Issue 2. Art. No: CD003774.

Протозойные инфекции

Все причины смерти

Сравнение общей профилактики и превентивной терапии Клинические преимущества

Общая профилактика

Сокращение ЦМВБ Снижение риска отторжения трансплантата

Предотвращение ЦМВБ в группе высокого риска Сокращение бактериальных/грибковых инфекций Сокращение других вирусных инфекций Сокращение смертности

Kalil AC, et al. Ann Intern Med 2005;143:870-80.

Превентивная терапия

Пациенты с ЦМВ-инфекцией (%)

Продолжительная профилактика сокращает частоту ЦМВ-инфекции 35

p ≤ 0.01

30 25 20 15 10

5 0

12 недель

24 недели

Длительность профилактики

Doyle AM et al. Transplantation 2006; 81:1106-11.

Профилактика рецидивов манифестной ЦМВИ у ВИЧ-инфицированных больных (поддерживающая терапия) Ганцикловир (Цимевен): 5 мг/кг 1 раз в сутки в/в Или Валганцикловир (Вальцит) 900 мг 1 р/сут per os Подходы: 1.

Длительность поддерживающего курса на фоне АРВТ составляет не менее 1 месяца и прекращается при отсутствии ДНК ЦМВ в цельной крови. Контроль наличия ДНК ЦМВ ежемесячно (ФНМЦ ПБ СПИД, 2008)

2. Поддерживающая терапия продолжается до повышения числа CD4лимфоцитов более 100 кл/мкл, сохраняющееся в течение 3 - 6 месяцев на фоне АРВТ (J. Bartlett, 2007)

Рекомендации по профилактике ЦМВ у пациентов после SOT (the American Society of Transplantation (AST) Почка, печень, поджелудочная железа, сердце

D+/R-

Почка, печень, поджелудочная железа, сердце

R+

Профилактика: Вальцит/Ганцикловир внутрь или Ганцикловир в/в 3 -6 мес

Возможна превентивная терапия Вальцит/Ганцикловир внутрь, или Ганцикловир в/в 3 мес

Или Превентивная терапия для пациентов группы низкого риска (мониторинг ДНК или антигенемии)

Легкое, сердце-легкое

D+/R-

R+

Вальцит/Ганцикловир в/в 6 мес (в некоторых центрах более 6 мес)

Вальцит / Ганцикловир внутрь или в/в 3- 6 мес

American Journal of Transplantation 2009; 9 (Suppl. 10): S78-86

Препараты для лечения ЦМВИ

Цитотект/Неоцитотект (Immunoglobulin cytomegalovirus)

Biotest Pharma (Германия) Цитотект из них Ig G ≥ 95%, в т.ч. антител против ЦМВ 50 ЕД сравнительного препарата института Пауля Эрлиха Неоцитотект

Неоцитотект из них Ig G ≥ 95%, в т.ч. антител против ЦМВ 100 ЕД сравнительного препарата института Пауля Эрлиха Ig A не более 2,5 мг Иммуноглобулин человека антицитомегаловирусный

Цитотект/Неоцитотект Biotest Pharma (Германия) Фармакологическое действие - иммуномодулирующее. Повышает содержание в организме антител против ЦМВ человека. Показания Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВ): профилактика у пациентов с иммунодефицитом, иммуносупрессией (особенно после трансплантации) и лечение у больных с ослабленным иммунитетом (недоношенные младенцы, новорожденные или грудные дети, при СПИДе, приеме иммунодепрессантов и др.).

Противопоказания: Гиперчувствительность. Применение при беременности и кормлении грудью: с осторожностью.

Способ применения и дозы: Профилактика цитомегаловирусной инфекции: в разовой дозе 1 мл/кг, при трансплантации органов — в день трансплантации, при пересадке костного мозга — в день, предшествующий трансплантации.

У ЦМВ-сероположительных пациентов профилактику начинают за 10 дней до трансплантации. Курс — 6 разовых доз с интервалом 2–3 нед. Терапия цитомегаловирусной инфекции: в разовой дозе 2 мл/кг каждые 2 дня до исчезновения клинических симптомов. Стоимость 1 амп. 10-15 т.р.

Стоимость профилактического курса 60 т.р.

Фармакоэкономически не выгодно (Малая эффективность/высокая стоимость) Сложность проведения терапии необходимо: - достаточное потребление жидкости до начала инфузии; - контроль за диурезом; - контроль содержания креатинина сыворотки; - исключить одновременный прием диуретиков.

Существуют подозрения о взаимосвязи между в/в введением иммуноглобулинов и явлениями тромбоэмболии

Применение оправдано только у детей и беременных женщин

Вальцит (Валганцикловир, Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария) Валганцикловир высоко эффективен для предотвращения ЦМВ инфекции и является мировым стандартом в профилактике ЦМВИ При применении Валганцикловира не выявлено появления резистентности вируса Прост в применении, не требует дополнительных временных и трудозатрат. Стандартная и адекватная доза Валганцикловира - 900 мг в сутки однократно per os Доза Валганцикловира в первый месяц после трансплантации корректируется одновременно с проверкой функции почек

Лечение ЦМВИ у детей Информация о применении Вальцита у детей предоставляется только в ответ на поступивший запрос Поступивший от врача запрос о применении Вальцита у детей направляется в Медицинский отдел

Применение Вальцита у детей с 4 месяцев

FDA одобрило Вальцит для профилактики цитомегало-вирусной инфекции у детей в возрасте от 4 месяцев до 16 лет, перенесших операцию по трансплантации почки и сердца, при высоком риске развития ЦМВ инфекции. FDA также одобрило новую «детскую» форму Вальцита для перорального применения. http://www.roche.ru/content/ru/section-press/publication-2009-09-0713-10-03.html

IMPACT: Результаты исследования

200-дней профилактики ЦМВ препаратом Вальцит

Пациенты с виремией (%)

Риск виремии остается высоким после 100 дней профилактики ЦМВ 25

Профилактика 20 ганцикловиром или валганцикловиром

Достаточно ли 100 дней для профилактики ЦМВ?

15 10 5 0 25

100 125 140 155

Отсутствие / низкая виремия во время терапии Низкая виремия через 6 месяцев

180 240 360

Время (дни) Results from PV16000.

Пациенты без ЦМВ-инфекции

Необходимость длительной профилактики

Дни после трансплантации Профилактика Превентивная терапия n=65 p<0.0001

Дни после трансплантации Профилактика Превентивная терапия n=44 p<0.0037

«После окончания профилактики ганцикловиром частота ЦМВ-инфекции у пациентов D+R- была существенно выше, чем во всех других подгруппах, что доказывает обоснованность длительной профилактики у таких пациентов Kliem V et al. Am J Transplant 2008; 8:975-83.

Пациенты без ЦМВинфекции и болезни (%)

Преимущества длительной профилактики ЦМВ при трансплантации легкого 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10

< 100 дней (n = 18) 100-179 дней (n = 11) 180 дней (n = 21) 270 дней (n = 20) 365 дней (n = 20)

p < 0.02 for 180, 270 or 365 дней vs < 100 дней или 100-179 дней

90 Время (дни)

120

150

180

При трансплантации легкого нередко профилактика продолжается в течение года Zamora MR et al. Am J Transplant 2004; 4:1635-42.

IMPACT IMproved Protection Against Cytomegalovirus in Transplant Международное Рандомизированное Проспективное Двойное Слепое исследование 65 научных центра; 13 стран; 326 пациентов United States, Canada, Germany, France, Great Britain, Spain, Belgium, Italy, Poland, Romania, New Zealand, Australia

IMPACT – IMPACT Цель: Сравнить эффективность и безопасность профилактики ЦМВ-болезни препаратом Вальцит в течение 100 или 200 дней после трансплантации почки у пациентов из группы высокого риска (D+R-) .

“IMPACT 200”: Дизайн исследования NT18435 Общая продолжительность исследования: 2 года Первичная конечная точка: 1 год после трансплантации

100 дней:

Валганцикловир 900 мг/сут*

200 дней:

Валганцикловир 900 мг/сут*

Рандомизация

Плацебо

Валганцикловир 900 мг/сут

100 дней

•*Коррекция дозы при нарушении функции почек •** Наблюдение до 104 недели после Тх (ЦМВБ, ООПБ, гибель трансплантата, выживаемость пациентов и ЦМВ сероконверсия)

200 дней

12 мес После Тх**

Основные критерии Включения – Первичная или вторичная пересадка аллогенной почки пациентам старше 16 лет – Живая или трупная почка – D+/R– Стабильная функция почки (СКФ>15 mL/min) и нормальная картина крови после трансплантации Исключения – Подозрение на ЦМВ – Анти ЦМВ-терапия в течение последних 30 дней до включения в исследование – Мультиорганная трансплантация

Основные характеристики VGCV-100 days n = 163

VGCV-200 days n = 155

28 / 72

26 / 74

Средний возраст (± SD; годы)

48.4 ± 13.8

47.0 ± 13.6

Тип донора: трупные/ живые родственные / живые неродственные;%

68 / 17 / 15

64 / 20 / 16

Пациенты с индукционной терапией; %

Ингибиторы рецептора IL2

Анти-лимфоцитарные глобулины

Характеристики Пол, женщины/ мужчины; %

Первичная точка: Количество пациентов с развившейся ЦМВ-болезнью в течение первых 52 недель (12 месяцев) после трансплантации

Вторичные точки: - ЦМВ- болезнь после 12 месяцев после трансплантации и сроки ее развития - Виремия и сроки ее возникновения - Частота острых отторжений, подтвержденных биопсией - Выживаемость пациентов и трансплантатов - Оппортунистические инфекции - Сероконверсия и время ее появления - Резистентность к ганцикловиру - Посттрансплантационный сахарный диабет - Безопасность - Фармакокинетические/ Фармакодинамические параметры

Бессобытийная вероятность

IMPACT: Профилактика 200 дней Вальцитом увеличивает количество пациентов без ЦМВ болезни

84%

1.0

VGCV 200 дней 63% VGCV 100 дней

0.8 0.6 0.4 0.2

0 0

120

180

240

300

360

День исследования

Кол-во оставшихся пациентов VGCV-100 дней

163

161 161

157

151

125

110

104

102 101

VGCV-200 дней

155

154 152

150

149

147

145

143

136 130

125

122

120

p < 0.0001

40 Через 12 мес (%)

Доля пациентов с подтвержденной ЦМВ болезнью

IMPACT: Профилактика Вальцитом 200 дней снижает частоту ЦМВ-болезни на 56%

56%

30 20 10 0

36.8

16.1

VGCV-100 days

VGCV-200 days

* Patients without an assessable month 12 status are not assumed to have the event in this sensitivity analysis.

Безсобытийная вероятность

IMPACT: 200 дней профилактики Вальцитом увеличивают время до возникновения ЦМВболезни 1.0

Вальцит - 200 ней

0.8 0.6

Вальцит - 100 дней

0.4 0.2

0.0 0 Patients left

120

180

240

300

Valcyte - 100 days

163

161

157

151

125

110

104

102

101

Valcyte - 200 days

155

154

152

150

149

147

145

143

136

130

125

122

A. Humar et al Am J Transplantation 2010; 10:1228.

Дни 360 исследования 83 120

Безсобытийная вероятность

IMPACT: 200 дней профилактики Вальцитом продлевают время до появления виремии

Patients left

1.0 0.8

Вальцит – 200 дней

0.6 0.4

Вальцит – 100 дней

0.2 0.0

120

180

240

300

Valcyte - 100 days

163

160

154

148

147

117

Valcyte - 200 days

155

154

151

146

145

141

134

132

117

105

A. Humar et al Am J Transplantation 2010; 10:1228.

Дни 360 61исследования 85

Пациенты с ПБОО к 12 мксяцам (%)

p = 0.114

36%

12 8 4

17.2

11.0

Вальцит 100 дней

Вальцит 200 дней

ПБОО: подтвержденное биопсией острое отторжение

A. Humar et al Am J Transplantation 2010; 10:1228.

Пациенты с потерей органа к 12 месяцам (%)

IMPACT: Влияние продления профилактики на острое отторжение и потерю трансплантата 3

p = 0.934

1.8

1.9

Вальцит 100 дней

Вальцит 200 дней

IMPACT: 200 дней профилактики Вальцитом снижает частоту виремии на 26%

26%

A. Humar et al Am J Transplantation 2010; 10:1228.

IMPACT: Профилактика Вальцитом в течение 200 дней сопровождалась низкой частотой нежелательных явлений, приведших к отмене терапии VGCV-100 дней n = 164

VGCV-200 дней n = 156

10 (6)

17 (11)

Лейкопения

1 (<1)

7 (4)

Нейтропения

2 (1)

5 (3)

Агранулоцитоз

1 (<1)

Острая почечная недостаточность

1 (<1)

Тромбоз почечных вен

1 (<1)

Полиорганная недостаточность

1 (<1)

Отторжение трансплантата

1(<1)

Нежелательное явление; n (%) Всего

Тромбоцитопения

Профилактика Вальцитом в течение 200 дней сопровождалась низкой частотой нежелательных явлений

Не было значимой разницы в переносимости и частоте отклонений лабораторных показателей (число нейтрофилов, уровень гемоглобина и тромбоцитов) между сравниваемыми группами

Заключение Профилактика Вальцитом (900 мг) в течение 200 дней приводит к значительному снижению частоты ЦМВ болезни (на 56% ) по сравнению с профилактикой до 100 дня после трансплантации у реципиентов почечного трансплантата из группы высокого риска D+/RПрофилактика валганцикловиром с увеличенной продолжительностью хорошо переносится •

Не отмечено различий по частоте цитопений в двух группах сравнения

KDIGO (Kidney disease improving global outcomes)

Глава 13. Вирусные заболевания Ноябрь, 2009

Борьба с ЦМВ: Обоснование “ЦМВ-болезнь является существенной причиной заболеваемости и смертности " «Стратегии предупреждения ЦМВ-инфекции и болезни привела к заметным улучшениям результатов трансплантации" «ЦМВ-инфекция ассоциируется с острым отторжением»

KDIGO Clinical Practice Guideline for the Care of Kidney Transplant Recipients. Am J Transplant 2009; 9 (Suppl 3): S46-8.

Предотвращение ЦМВ-инфекции и болезни: Рекомендации «KDIGO рекомендует проводить профилактику ЦМВ-инфекции всем реципиентам трансплантата почки (за исключением реципиентов D-/R-) ганцикловиром внутрь или Вальцитом не менее 3-х месяцев после трансплантации (1В) и в течение 6-ти недель после лечения антителами к Тклеткам«(1С)

KDIGO Clinical Practice Guideline for the Care of Kidney Transplant Recipients. Am J Transplant 2009; 9 (Suppl 3): S46-8.

Превентивная терапия или общая профилактика «Общая профилактика ассоциируется с лучшей выживаемостью трансплантата в сравнении с превентивной п/вирусной терапией назначаемой в ответ на повышенный уровень ЦМВ- вируса в крови"

KDIGO Clinical Practice Guideline for the Care of Kidney Transplant Recipients. Am J Transplant 2009; 9 (Suppl 3): S47. Strippoli GF et al. Transplantation 2006; 81:139–45. 2. Cytomegalovirus. Am J Transplant 2004; 4 (Suppl 10): 51–8. 2. * KTR - Kidney transplant recipients –реципиенты почечного трансплантата

Вальцит®: Дозирование Адекватная Доза: Назначение Вальцита в адекватной дозе при лечении ЦМВ инфекции очень важно для эффективности лечения, предотвращения токсических эффектов и снижения риска развития резистентности

Стандартная доза Вальцита у пациентов с нормальной функцией почек 900 мг однократно в сутки Не рекомендуется снижать суточную дозу, т.к. это может приводить к возникновению резистентности и снижению эффективности лечения

ЦМВ-профилактика предотвращает возникновение виремии Профилактика: ганцикловир/внутрь

Отсутствие виремии (%)

100 80

Превентивная терапия: ганцикловир в/в (n = 65)

60 40

90 дней профилактики

20 0

120

180

240

300

Время после трансплантации (дни) Kliem V et al. Am J Transplant 2008; 8:975-83.

360

Профилактика ЦМВ ассоциируется с значительным улучшением выживаемости трансплантата Профилактика: ганцикловир/внутрь (n = 73)

100 Без потери органа (uncensored for death; %)

90 80 Превентивная терапия: ганцикловир в/в (n = 65)

70 60 50

p = 0.0425 Все пациенты после Тх D+/R-, D+/R+, D-/R+

Kliem V et al. Am J Transplant 2008; 8:975-83.

Время после Тх (годы)

Пациенты с высоким риском ЦМВ болезни D+/R«В настоящее время мониторирование вирусной нагрузки и назначение превентивной терапии не рекомендуется реципиентам трансплантата почки из группы высокого риска*. Заключение основано на недостаточном кол-ве данных по использованию превентивной терапии у реципиентов трансплантата почки D+/R-, невозможности соблюдать все рекомендации по мониторированию (важное ограничение для этой тактики) и относительной безопасности и эффективности универсальной профилактики у пациентов с высоким риском ЦМВ-болезни"

KDIGO Clinical Practice Guideline for the Care of Kidney Transplant Recipients. Am J Transplant 2009; 9 (Suppl 3): S47. *Hodson EM et al Cochrane Database Syst Rev 2007: CD005129.

Рекомендации по лечению ЦМВ-болезни 13.2.3.1: «KDIGO рекомендует всем пациентам с клинически выраженной ЦМВ - болезнью назначать в/в ганцикловир (включая пациентов с ткане-инвазивной формой ЦМВ болезни) (1D) 13.2.3.2: «Пациентам после трансплантации почки с нетяжелым течением ЦМВ-болезни (т.е. эпизоды ЦМВ-инфекции с невыраженными клиническими симптомами) может быть назначен как ганцикловир в/в, так и валганцикловир внутрь“ (1D) KDIGO Clinical Practice Guideline for the Care of Kidney Transplant Recipients. Am J Transplant 2009; 9 (Suppl 3): S46.

Рекомендации для пациентов с ЦМВ-болезнью Предлагается проводить контроль функции трансплантата вместе с мониторированием ЦМВ-болезни (1D) Эксперты KDIGO предлагают продолжать анти ЦМВ-терапию до достижения неопределяемой вирусной нагрузки

KDIGO Clinical Practice Guideline for the Care of Kidney Transplant Recipients. Am J Transplant 2009; 9 (Suppl 3): S46.

Лечение ЦМВ-болезни «На данный момент, большинство экспертов для лечения умеренно выраженной ЦМВ болезни у реципиентов трансплантата почки считают возможным назначать терапию внутрь. Соглашение не достигнуто в отношении того, каким пациентам с ткане-инвазивной формой заболевания возможно назначение терапии внутрь. Ясно, что пациенты с тяжелым течением заболевания, включая жизне-угрожающие состояния должны быть госпитализированы и им назначают ганцикловир в/в "

KDIGO Clinical Practice Guideline for the Care of Kidney Transplant Recipients. Am J Transplant 2009; 9 (Suppl 3): S47.

Нежелательные явления со стороны системы кроветворения

«Для лечения нейтропении и тромбоцитопении необходимо лечение основного заболевания»

KDIGO Clinical Practice Guideline for the Care of Kidney Transplant Recipients. Am J Transplant 2009; 9 (Suppl 3): S98-9.

Профилактика ЦМВ «Вальцит так же эффективен, как ганцикловир в/в для предотвращения ЦМВ-инфекции и ЦМВ-болезни"

KDIGO Clinical Practice Guideline for the Care of Kidney Transplant Recipients. Am J Transplant 2009; 9 (Suppl 3): S47.

Заключение Профилактика ганцикловиром или Вальцитом рекомендуется всем пациентам после трансплантации почки кроме пациентов D-/RВальцит так же эффективен, как ганцикловир в/в для предотвращения ЦМВ-инфекции и ЦМВ-болезни" Профилактика должна проводиться как минимум 3 месяца после трансплантации солидных органов, 6 месяцев после трансплантации почки у пациентов высокого риска

Применение Вальцита эффективно не только в профилактике ЦМВИ, но и позволяет снизить частоту оппортунистических инфекций, злокачественных опухолей, отторжение трансплантата и улучшить выживаемость реципиентов.