Ritmo Circadiano y Ataque Cerebro Vascular Isquémico

Ritmo Circadiano y Ataque Cerebrovascular Isquémico

Dr. José F. Vila, Dr. Carlos A. Ingino, Dr. Pedro Lylyk

Introducción

Los sucesos de recurrencia regular como el día y la noche fueron incorporados por el hombre como referencia relevante para inducir mecanismos fisiológicos anticipatorios de requerimientos frecuentes. Los cambios fisiológicos, bioquímicos y compartimentales periódicos que se producen en un ciclo de 24hs se denominan ritmos circadianos (RC). La palabra circadiano proviene del latín circa (alrededor) y diez (día), y su ritmo periódico se sincroniza con los ciclos ambientales que determinan liberación de hormonas, el sueño, el hambre, la temperatura corporal, la presión sanguínea, la frecuencia cardiaca, los contactos sociales y otras funciones biológicas.

Cada individuo tiene una preferencia horaria,

que se utiliza para clasificarlo en los cronoti-

pos matutinos, intermedio o vespertino, según la hora en que se acuestan, se levantan y están más alertas; la mayoría de las personas son de tipo intermedio. Actualmente se considera útil identificar el cronotipo para aprovechar su máximo rendimiento horario.

Los cambios fisiológicos horarios se conocían desde hace más de dos siglos, sin embargo el descubrimiento de los genes que regulan

el RC por Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash y Michael W. Young (Nobel de Medicina 2017),

fue decisivo para entender los mecanismos íntimos que ocurren en las diferentes horas del día. Los Laureados identificaron los genes que regulan con carácter anticipatorio los ciclos de retroalimentación que involucran la transcripción y la traducción, componentes básicos del reloj circadiano.

El RC tiene importante implicancias en el mantenimiento de la salud y la génesis de enfermedades como las que producen los ataques cerebrovasculares isquémicos (ACVi). Al nacer el hombre tiene un ritmo ultradiano (ciclos biológicos de menos de 20 horas de duración), que durante su maduración se vuelve circadiano. Esta condición, pero invertida, de circadiano a ultradiano, vuelve a aparecer en el hombre durante el envejecimiento.

El reloj interno es regulado por neuronas agru-

padas localizadas en los núcleos supraquias-

máticos (NSQ) que reciben información fótica de la retina, trasmitida por el tracto retiniano hipotalámico, que está conformado por axones de las células ganglionares de la retina que no participan de la visión. Esas células contienen fotopigmentos (melanopsina) con especial sensibilidad a la luz azul. Un mediador humoral de los NSQ es la melatonina, segregada principalmente por la glándula pineal que participa del RC sueño/vigilia, entre otras funciones.

Pero cada célula del cuerpo humano regula su RC por un reloj interno que reacciona a las señales con anticipación, a través de la síntesis de proteínas que controlan los procesos biológicos periódicos. El gen Period sintetiza pro-

teínas PER y el gen Timeless sintetiza proteína TIM, que se unen estrechamente formando conglomerados con instrucciones para que los ribosomas sinteticen esas proteínas. La proteína TIM permite el ingreso de la proteína PER al núcleo celular para realizar tareas que dependen del horario.

Resumidamente, a la mañana los complejos PER/TIM comienzan a separarse, formando parte de un circuito de retroalimentación que controla los genes Period y Timeless, que poseen las instrucciones para sintetizar proteínas PER y TIM. Durante el mediodía las proteínas Per y Tim se degradan, y otras dos proteínas CYCLE y CLOCK forman un complejo que se asocia a los genes Period y Timeless para inducirlos a sintetizar ARN mensajeros. Estos últimos migran al citoplasma celular donde se fijan a los ribosomas para que sinteticen proteínas PER y TIM durante el crepúsculo. Al llegar la noche, los complejos PER/TIM acumulados en el citoplasma ingresan al núcleo donde bloquean la actividad de CYCLE y CLOCK inhibiendo la producción de PER y TIM. Cuando al día siguiente aparece la luz, los complejos PER/TIM están separándose para reiniciar el ciclo.

Crono disrupción

Se denomina así a la alteración sostenida del orden temporal interno de los ritmos de variables fisiológicas y bioquímicas, que pueden causar diversas patologías, que no necesariamente involucran al sueño. La crono disrupción

se relaciona con: obesidad, diabetes, HTA, patología vascular, trastornos cognitivos y afectivos, ciertos tipos de cáncer (mama, colon y próstata), envejecimiento temprano y deterioro inmunológico.

Con relación a la patología vascular, la incidencia de eventos cardiacos es mayor durante la mañana, cuando aumenta la agregación plaquetaria, la frecuencia cardiaca, la secreción de catecolaminas y la actividad simpática. La adrenalina aumenta antes de levantarse, alcanzando su pico entre las 07.00 y las 09.00 horas. La secreción de cortisol plasmático desciende a casi cero durante la noche; la mitad del cortisol diario se secreta antes del amanecer, aumentando la liberación plasmática de hormona antidiurética por la neurohipofisis y del angiotensinógeno en el hígado, elevando la presión arterial y el gasto cardiaco. La acción vasoconstrictora de las catecolaminas sobre las arteriolas solo ocurre normalmente en presencia de cortisol. mento plasmático de adrenalina y noradrenalina entre las 06.00 y 09.00 horas, horario del incremento también de la angiotensina II.

El inhibidor del Plasminógeno Tisular tiene su pico de concentración entre las 24.00 y las 06.00 horas, mientras que sus activadores tienen sus valores más bajos en ese periodo, predisponiendo a eventos trombóticos. Los valores de presión sanguínea en monitoreos continuos, comienzan a aumentar en las primeras horas de la mañana para ser máximos al despertar y adquirir una postura erecta; luego descienden progresivamente por la tarde, hasta alcanzar los niveles más bajos hacia la medianoche.

Semejantes cambios ocurren con los valores plasmáticos de adrenalina y noradrenalina. La frecuencia cardiaca (FC) aumenta, alcanzando su pico máximo justo antes del despertar, cuando cambia el metabolismo rápidamente, modificando la contracción cardíaca, el tono vascular y la secreción de renina. La isquemia miocárdica predomina durante las primeras horas del despertar, mientras que el menor número de episodios ocurre durante la noche. El 26% de los infartos agudos de miocardio ocurre en las 2 primeras horas del despertar, independientemente de la severidad de la enfermedad coronaria y de la función ventricular izquierda. La incidencia de muerte cardiaca súbita es un 70% mayor entre las 07.00 y 09.00 horas.

En cuanto a la incidencia horaria de los ACVi, sin testigos es difícil precisar su hora de comienzo con precisión debido a que pueden cursar inicialmente con confusión, desorientación o afasia. En estos por ahora no se puede saber en qué momento del sueño ocurrió. Como la hora de comienzo es muy importante para elegir el tratamiento en estos casos, por convención, se considera como hora de comienzo la última hora en que fue visto sano.

Respecto de su preferencia horaria, para relacionarlos con los cambios que ocurren con el RC, sobre 300 ACVi consecutivos provenientes de la base de datos del Centro Integral de ACV de la Clínica La sagrada Familia, observamos que aproximadamente un tercio ocurrió en vigilia (105 casos), y la mitad de ellos (52 casos), entre las 09:00 y 12:00hs. El ACVi del despertar ocurrió en 35 casos, de los cuales 29 lo hicieron entre las 00.00 y 00.04hs. El comienzo de los ACVi predominan en horarios semejantes al de los incidentes cardíacos, lo que hace suponer que no son su consecuencia, sino que comparten las condiciones fisiopatológicas que los generan, con excepción de po-

En general, la mayor incidencia de eventos vasculares ocurre durante la mañana cuando aumentan las catecolaminas, el cortisol, el tono vascular, la presión arterial y las condi-

ciones de hipercoagulabilidad, cambios que podrían favorecer las complicaciones de una morbilidad frecuente como es la enfermedad de la pared arterial.

Estas observaciones llevaron hace más de 20 años a proponer considerar al RC en la administración de medicamentos, cuya absorción, distribución, metabolismo y excreción están influidas por él mismo (es el caso de las estatinas, hipotensores, antiagregantes y otros), así como para recomendar los hábitos de alimentación, como el ayuno prolongado, el horario para la actividad física y una mejor profilaxis del sueño. Asimismo, la inclusión del cronoti-

po individual se incorporó rápidamente en los contratos de trabajo con horario nocturno, con el propósito de obtener un máximo rendimiento y no elegir el candidato inapropiado.

En cuanto en la práctica médica, considerar el RC del paciente antes de optar por medidas terapéuticas, es una deuda pendiente que parece haber despertado por el impacto de las observaciones fisiológicas de los premios Nobel de Medicina del año 2017.